JP4361798B2 - Mdm2インヒビターとしてのシス−イミダゾリン - Google Patents
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Description
R1は、-F, -OCH3, -N(CH3)2, 及びS, N及びOから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む不飽和5−員の環から選択され、
R2は、3−〜6−員の飽和環であり、そして
Y1及びY2は、-Cl, -Br, -NO2, -CN及び-CCHからそれぞれ独立して選択される]で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩及びエステルから選択された、少なくとも1つの化合物を提供する。
Q1は、-H, -NH2及びC1-C6アルキルから選択され、
Q2は、-H及びC1-C6アルキルから選択され、
Y1及びY2は、-Cl, -Br, -NO2, -CN及び-CCHから独立して選択され、但し、Y1及びY2の両者が-Clである場合、Z4は-Clではなく、そしてY1及びY2の両者が-NO2である場合、Z4は-NO2ではなく、そしてY1及びY2の両者が-CNである場合、Z4は-CNではない]
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩及びエステルから選択された、少なくとも1つの化合物を提供する。
本発明のさらにもう1つの目的は、それらの化合物の調製方法を提供することである。
“有効量”とは、疾病の徴候を妨げ、軽減し、そして改善するか、又は処理される対象の生存性を延長するために有効である量を意味する。
“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。
“ヘテロ原子”とは、N, O及びSから選択された原子を意味する。
“IC50”とは、特定の測定された活性の50%を阻害するために必要とされる特定の化合物の濃度を言及する。IC50は、中でも、続いて記載されるようにして、測定され得る。
“アルコキシ”とは、-O-アルキルを示す。
“低級アルコキシ”とは、-O-C1-C6アルキルを示す。
用語“5−又は6−員の飽和環”とは、利用できる原子価結合のすべてが満たされ、そして少なくとも1つの員がヘテロ原子、例えばS, N及びOである5−又は6−員の閉環により特徴づけられる構造を有する有機化合物を言及する。用語“5−員の飽和環”とは好ましくは、ジオキソール又はフランを言及する。用語“6−員の飽和環”とは好ましくはピランを言及する。
エステル、及び医薬化合物の供給のためへのエステルの使用に関する情報は、Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985) から入手できる。また、 H. Ansel など. , Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) 、 pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, など., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996)、 pp. 152-191を参照のこと。
置換されたアルキルにおけるように“置換された”とは、置換が1又は複数の位置で存在し、そして特にことわらない限り、個々の置換部位での置換基が特定されたオプションから独立して選択されることを意味する。
“治療的有効”とは、ヒト腫瘍細胞、例えばヒト腫瘍細胞系の増殖を有意に阻害し、そして/又はその分化を妨げる、少なくとも1つの企画された化合物の量を意味する。
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患、特に腫瘍学的障害の処理又は制御において有用である。それらの化合物及び前記化合物を含む製剤は、固形腫瘍、例えば乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の処理又は制御において有用である。
本発明の化合物の治療的有効量とは、疾病の徴候を妨げるか、軽減するか、又は改善するために効果的であるか、又は処理される対象の生存を延長するために効果的である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当業者の範囲内である。
Z1, Z2又はZ3の1つは-Hであり、そして他の2つは、それらが置換されているベンゼン環からの2つの炭素原子及びそれらの間の結合と共に、S、N、及びOから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む5−及び6−員の飽和環並びに5−及び6−員の不飽和環から選択された環を形成し、ここで
R2は、3−〜6−員の飽和環であり、そして
Y1及びY2は、-Cl, -Br, -NO2, -CN及び-CCHからそれぞれ独立して選択される]
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩及びエステルに関する。
本発明のもう1つの特定の態様は、Z1, Z2又はZ3の1つが-Hであり、そして他の2つがC1-C6アルコキシ、-OCH2CF3及び-OCH2CH2Fから独立して選択される、式Iの化合物に関する。
本発明のさらに好ましい態様は、Z1, Z2及びZ3がC1-C6アルコキシからそれぞれ独立して選択され、又はZ1, Z2又はZ3の1つが-Hであり、そして他の2つがC1-C2アルキル及びC1-C6アルコキシから独立して選択される、式Iの化合物に関する。
Q1は、-H, -NH2及びC1-C6アルキルから選択され、
Q2は、-H及びC1-C6アルキルから選択され、
Y1及びY2は、-Cl, -Br, -NO2, -C=N及び-C=CHから独立して選択され、但し、Y1及びY2の両者が-Clである場合、Z4は-Clではなく、そしてY1及びY2の両者が-NO2である場合、Z4は-NO2ではなく、そしてY1及びY2の両者が-CNである場合、Z4は-CNではない]
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩及びエステルから選択された少なくとも1つの化合物を提供する。
a)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
b)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
c)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
d)3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−安息香酸エチルエステル;
e)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
g)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,4−ジメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
h)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
i)2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
j)2−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
l)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
m)4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
n){3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−フェノキシ}−酢酸エチルエステル;
o)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−5−メチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
p)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
r)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−2−プロポキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
s)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジエトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
t)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジイソプロポキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
u)4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジエトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;及び
v)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−メトキシ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、トリフルオロ酢酸塩から成る群から選択された式Iの化合物に関する。
a)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−エトキシ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
b)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソブトキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
c)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−エトキシ−2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
d)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−5−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
e)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−5−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
f)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
h)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
i)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
j)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
k)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
l)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(1−エチル−プロポキシ)−メトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
m)4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
n)4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
o)4,5−ビス−(4−シアノ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
p)4−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
r)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−クロマン−8−イル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
s)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
t)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−エチル−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
u)4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−エトキシ−4−エチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;及び
v)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−4−メチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールから成る群から選択された式Iの化合物にも関する。
a){4−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−3−エトキシ−フェニル}−ジメチル−アミン;
b)(2−{2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−フェノキシ}−エチル)−ジメチル−アミン;
c)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
d)1−(2−{2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−フェノキシ}−エチル)−1H−イミダゾール;
e)3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシメチル−安息香酸エチルエステル;
g)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−エトキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
h)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−メトキシ−5−メトキシメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
i)4−{3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンジル}−モルホリン;
j)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−エトキシメチル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
l)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(3−メトキシ−5−メトキシメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
m){3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシメチル−フェニル}−メタノール;
n){3−[5−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシメチル−フェニル}−メタノール;
p){3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−ヒドロキシメチル−フェニル}−メタノール;
q)ナトリウム3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシメチル−ベンゾエート;
r)ナトリウム{3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−フェノキシ]−アセテート;
t)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−6−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;及び
u)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、トリフルオロ酢酸塩から成る群から選択された式Iの化合物にも関する。
a)2−(4−クロロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1−イミダゾール;
b)2−(5−クロロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
c)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
d)4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−[4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
f)4,5−ビス−(4−エチニル−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;及び
g)4−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−エチニル−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールから成る群から選択された式Iの化合物に関する。
a)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
b)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−メチルスルファニル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
c)2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノール;
d)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
e)2−(2−クロロ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
g)3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−安息香酸エチルエステル;
h)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
i)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
j)2−(4−ブロモ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
l)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
m)4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
n)4−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノール;
o)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
q)2−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ビス−(4−シアノ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
r)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
s)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;及び
t)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−エトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールから成る群から選択された式IIの化合物に関する。
a)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
b)4−[2,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
c)4−[2−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
d)2,4−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
e)4−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
g)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
h)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
i)2−{2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノキシ}−アセトアミド;
j)4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
l){2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステル;
m)4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−エトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、塩酸塩;
n)4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(3−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、塩酸塩;
o)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
q)ナトリウム{4−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノキシ}−アセテート;
r)ナトリウム3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−ベンゾエート;
s)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−o−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;及び
t){2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェニル}−ジメチル−アミンから成る群から選択された式IIの化合物に関する。
医薬組成物は、経口又は非経口投与のために適切である。
本発明のもう1つの態様は、医薬化合物の調製のためへの式I又は式IIの化合物の使用に関する。好ましい態様においては、本発明の使用は、増殖性疾患の処理、より好ましくは癌の処理、及び最も好ましくは、乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍又は前立腺腫瘍の処理のためである。
好ましい態様においては、前記方法は、癌を処理するためである。最も好ましい態様においては、本発明の方法は、乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍又は前立腺腫瘍を処理するためである。
好ましくは、式I及び式IIの化合物は、治療に使用される。
本発明の化合物は、提供される方法に従って、次のスキームに従って調製され得る。出発化合物は、当業界において知られているか、又は市販されている。次の定義が、合成スキームに適用できる:
V1, V2は共に、任意にはV10により置換され得る、1又は複数のヘテロ原子と共に複素環式化合物の一部を形成することができ;
V2, V3は共に、任意にはV10により置換され得る、1又は複数のヘテロ原子と共に複素環式化合物の一部を形成することができ;
Y1, Y2は、-Cl, -Br, ニトロ、シアノ、及び-C=CHからそれぞれ独立して選択され;
V6は、水素、C1-C6アルキル(任意には、V11 により置換され得る)、及びシクロアルキルの群から選択され;
V8, V9は、水素、C1-C6アルキル及びシクロアルキルの群からそれぞれ独立して選択され;
V8, V9は共に、1又は複数のヘテロ原子と共に複素環式化合物の一部を形成でき;
V10は、水素、C1-C6アルキル及びシクロアルキルの群から選択され得;
V11は、-CONV8V9, -NV8V9, -COOV10, アリール、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、モルホリニル、及び5−員の複素環式化合物の群から選択される。
式4(Y1=Y2)のイソ−1,2−ジアミンは、既知の化合物であり、そして文献の方法に従って調製される(Jennerwein, M.など. Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58 ; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40を参照のこと)。
式9(Vは、いずれかの適切な基、例えばV1, V2, V3, V4又はV5であり得る)のベンゾニトリルは、従来の方法(スキームV)を用いて、V6X(X=Cl, Br, I)によるフェノール8のアルキル化により調製され得る。フェノキシドアニオンは、塩基、例えば炭酸セシウム又は炭酸カリウムにより生成される。この反応は典型的には、溶媒、例えばエタノールの環流温度で行われる。V6はまた、Mitsunobu反応(例えば、Hughes, D. L. Org. React. 1992,42, 335-656を参照のこと)を用いて、導入され得る。
塩化水素ガスを、無水エタノール(125ml)中、2−メトキシ−ベンゾニトリル(760mg, 5.708mモル)の溶液に0℃で通した。3.5時間後、塩化水素ガスを止め、そして反応混合物を室温で一晩、攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣をジエチルエーテル中で粉砕し、エチル2−メトキシ−ベンズイミデート塩酸塩(865mg, 70%)を得た。それを、さらに精製しないで用いた。
例1に記載されるのと類似する態様で、次の化合物を得た:
a)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び2−メチルスルファニル−ベンゾニトリルからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−メチルスルファニル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C22Hl6N2SCl2についてのHR-MS (ES, m/z) [(M-2H)+]の計算値:410.0411;実測値: 410.0423。
b)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び2−ヒドロキシ−ベンゾニトリルからの2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノール:C2lHl4N20Cl2 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M-2H)+]の計算値:380.0483;実測値:380.0481。
d)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び2−クロロ−ベンゾニトリルからの2−(2−クロロ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C2lHi6N2Cl3 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H)+]の計算値:401.0375;実測値:401.0377。
f)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び3−シアノ−安息香酸からの3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−安息香酸エチルエステル:C24H2ON202Cl2 についてのHR-MS (EI, m/z) (M+)の計算値: 438.0902;実測値: 438.0901。
h)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び3−メメトキシ−ベンゾニトリルからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(3−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C22H18N2OCl2についてのHR-MS (EI, m/z) (M+)の計算値: 396.0789;実測値:396.0796。
j)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び4−メチル−ベンゾニトリルからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−p−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C22Hl6N2Cl2 についてのHR-MS (EI, m/z) [(M-2H)+] の計算値: 378.0690;実測値:378.0689。
l)Jennerwein, M. など. Cancer Res. Clin. Oncol. 1988,114, 347-8; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976,109, 1-40により記載される方法に従って調製されたメソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び4−クロロ−ベンゾニトリルからの4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C21Hl6N2ClBr2についてのHR-MS (FAB, m/z) [(M+H)+] の計算値:488.9368;実測値:488.9368。
n)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C22Hl5N2Cl2 F3 についてのHR-MS (EI, m/z) (M+) の計算値:434.0565;実測値: 434.0567。
p)Jennerwein, M. など. Cancer Res. Clin. Oncol. 1988,114, 347-8; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976,109, 1-40により記載される方法に従って調製されたメソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び4−クロロ−ベンゾニトリルからの2−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ビス−(4−シアノ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C23Hl5N4ClについてのHR-MS (EI, m/z) (M+) の計算値:382.0985;実測値:382.0990。
r)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び4−フルオロ−ベンゾニトリルからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C2lHlSN2CI2 F についてのHR-MS (EI, m/z) (M+) の計算値: 384.0596;実測値:384.0605。
s)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び4−エトキシ−ベンゾニトリルからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−エトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C23H2lN20Cl2についてのHR-MS (EI, m/z) [(M+H) +] の計算値:411.1025;実測値:411.1029。
u)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び2,3,4−トリメトキシ−ベンゾニトリルからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C24H23N203C13についてのHR-MS (EI, m/z) [(M+H) +] の計算値:457.1081;実測値:457.1084。
w)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び2,5−ジメトキシ−ベンゾニトリルからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C23H2lN202Cl2についてのHR-MS (EI, m/z) [(M+H) +] の計算値:427.0979;実測値:427.0975。
y)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び2−フルオロ−6−メトキシ−ベンゾニトリルからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C22Hl8N2OCl2 F についてのHR-MS (EI, m/z) [(M+H) +] の計算値:415.0775;実測値:415.0778。
aa)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び3,4−ジメチル−ベンゾニトリルからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,4−ジメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C23Hl8N2Cl2 についてのHR-MS (EI, m/z) [(M-2H) +] の計算値:392.0847;実測値:392.0847。
cc)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及びベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニトリルからの2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C22Hl4N202Cl2 についてのHR-MS (EI, m/z) [(M-2H) +] の計算値:408.0432;実測値:408.0432。
ee)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び3,5−ジメトキシ−ベンゾニトリルからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C23Hl8N202C12 についてのHR-MS (EI, m/z) [(M-2H) +] の計算値:424.0745;実測値:424.0742。
gg)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び2,4−ジメトキシ−ベンゾニトリルからの4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C23Hl9N202Br2 についてのHR-MS (EI, m/z) [(M-2H) +] の計算値:511.9735;実測値:511.9740。
アセトニトリル中、Vogtle, F. ; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976,109, 1-40により記載される方法に従って調製された、メソ−1,2−ビス−(2−ヒドロキシ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン(5.38g, 22mモル)の溶液に、4−シアノベンズアルデヒド(268.4mg, 2.047mモル)及び4−クロロベンズアルデヒド(287.7mg, 2.047mモル)を添加した。その反応混合物を軽い還流下で12時間、加熱した。室温への冷却に基づいて、溶媒を真空下で除去した。残渣を、3Nの硫酸に懸濁し、そしてその反応混合物を還流下で2時間、加熱した。室温への冷却に基づいて、サリチルアルデヒド副生成物を、エーテル(1×5ml)による抽出により除去した。透明な水性層を、5%水酸化ナトリウム溶液により中和し、ジアミン生成物(pH>9)を沈殿せしめた。4−[1,2−ジアミノ−2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−ベンゾニトリル(300mg、56%)を、濾過により集め、水により洗浄し、そして真空下で一晩、乾燥した。それを、さらに精製しないで使用した。
例3に記載されるのと類似する態様で、次の化合物を得た:
a)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン、4−クロロベンズアルデヒド、4−シアノベンズアルデヒド及び4−クロロ−ベンゾニトリルからの4−[2−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル:C22Hl5N402ClについてのHR-MS (ES, m/z) (M+)の計算値: 402.0883;実測値:402.0884。
c)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン、4−クロロベンズアルデヒド、4−ニトロベンズアルデヒド及び4−メトキシ−ベンゾニトリルからの4−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5−(4−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C22Hl8N303ClについてのHR-MS (ES, m/z) (M+)の計算値:407.1037;実測値:407.1037。
エタノール3ml中、2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノール(30mg, 0.0783mモル)の溶液に、炭酸カリウム(16mg、0.117mモル)、臭化ベンジル(11μl、0.0940mモル)及び沃化テトラブチルアンモニウム(3mg, 0.1mモル)を添加した。反応混合物を、軽い環流下で54時間、加熱した。追加の臭化ベンジル(11μl)及び炭酸カリウム(16mg)を、24時間ごとに添加した。室温への冷却に基づいて、溶媒を除去し、そして残渣を塩化メチレンに取った。
例5に記載されるのに類似する態様で、次の化合物を得た:
a)2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールー2−イル]−フェノール及びヨードエタンからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C23H2lN2OC12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値:411.1024;実測値: 411.1030。
c)2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールー2−イル]−フェノール及び2−ブロモアセトアミドからの2−{2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノキシ}−アセトアミド:C23H20N302C12についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値:440.0927;実測値:440.0931。
アセトン(80ml)中、2−シアノフェノール(5.0g, 41.55mモル)、炭酸セシウム(27.1g、83.10mモル)及び2−ヨードプロパン(7.634ml、74.79mモル)の反応混合物を、激しく攪拌しながら、60℃で加熱した。45分後、灰褐色の混合物をデカントし、そしてアセトン層を真空下で濃縮した。水を添加し、炭酸セシウムを溶解し、そしてその生成物を、ジエチルエーテル(3×200ml)により抽出した。有機層を、水、1Nの水酸化アンモニウム及びブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、5%酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system, KP-SilTM 32-63μm、60Åシリカゲル)による粗残渣の精製により、無色の液体として2−イソプロポキシ−ベンゾニトリル(6.6g、99%)を得た。
ジメチルホルムアミド(10ml)中、4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(1g, 8.395mモル)の溶液に、それぞれ炭酸カリウム(2.321g, 16.79mモル)及びエチルブロモアセテート(1.117ml, 10.07mモル)を添加した。反応混合物を、室温で23時間、攪拌した。それを、酢酸エチル及びジエチルエーテル(1:1の比)に取り、そして固形物を濾過した。濾液を水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、エチル(4−シアノ−フェノキシ)−アセテートを得た。それを、さらに精製しないで使用した。
例8に記載されるのに類似する態様で、次の化合物を得た:
a)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び2−ヒドロキシ−ベンゾニトリルからの{2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステル:C25H23N203C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値:469.1080;実測値: 469.1083。
b)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び2−ヒドロキシ−ベンゾニトリルからの4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−エトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、塩酸塩:C23H2lN2OBr2 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値:499.0015;実測値:499.0023。
d)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び3−ヒドロキシ−5−メトキシ−ベンゾニトリルからの{3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−フェノキシ}−酢酸エチルエステル:C26H24N204C12 についてのHR-MS (ES, m/z) (M+)の計算値: 498.1113;実測値:498.1117。
アセトン(10ml)中、2−ブロモ−4−メチル−フェノール(1g, 5.346mモル)の溶液に、炭酸カリウム(740mg、5.346mモル)及び沃化エチル(868μl, 10.69mモル)を添加した。その反応混合物を軽い還流下で12時間、加熱した。溶媒を除去し、白色のペーストを得た。それを、ジエチルエーテル(5ml)及び水(2ml)に取った。生成物を、ジエチルエーテル(2×20ml)により抽出した。有機相をブライン(1×5ml)により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、5%の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル)による粗残渣の精製は、2−ブロモ−1−エトキシ−4−メチル−ベンゼン(940mg, 82%)を生成した。
例10に記載されるのに類似する態様で、次の化合物を得た:
a)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び2−ブロモ−5−フルオロ−フェノールからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C23H20N2OFC12についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値:429.031;実測値: 429.0936。
b)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び2−ブロモ−5−フルオロ−フェノールからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C24H22N20FC12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値:443.1088;実測値:443.1089。
アセトン(10ml)中、4−ブロモレソルシノール(1g, 5.291mモル)の溶液に、それぞれ、炭酸カリウム(732mg、5.291mモル)及び1−ヨードプロパン(1.799g, 10.58mモル)を添加した。その反応混合物を軽い還流下で6時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、ジエチルエーテル(50ml)に取った。白色固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、10%の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル)による粗残渣の精製は、白色固形物として、4−ブロモ−3−プロポキシ−フェノール(693mg, 57%)を生成した。
例12に記載されるのに類似する態様で、下記化合物を得た:
a)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び4−ブロモ−レソルシノールからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジエトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C25H25N202C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値:455.1288;実測値:455.1292。
b)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び4−ブロモ−レソルシノールからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジイソプロポキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C27H29N202Cl2 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値:483.1601;実測値:483.1604。
d)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び4−ブロモ−レソルシノールからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−メトキシ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、トリフルオロ酢酸塩:C25H25N203C12についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値:471.1237;実測値:471.1239。
f)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び4−ブロモ−レソルシノールからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソブトキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C26H26N202CI2 についてのHR-MS (ES, m/z) (M+) の計算値:469.1444;実測値: 469.1449。
h)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び2−ブロモ−ベンゼン−1,4−ジオールからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−5−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C24H23N202C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値: 441.1131;実測値:441.1136。
j)メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び2−ブロモ−ベンゼン−1,4−ジオールからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C26H27N202C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値:469.1444;実測値:469.1446。
エタノール(10ml)中、4−クロロ−2−フルオロ−ベンゾニトリル(1g、6.428mモル)の溶液に、ナトリウムエトキシド溶液(4.8ml, 12.86mモル、エタノール中、21重量%)を添加した。その反応混合物を、軽い還元下で12時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣を、水(10ml)とジエチルエーテル(20ml)との間に分けた。層を分離し、そして生成物を、ジエチルエーテル(20ml)により抽出した。有機層をブライン(5ml)により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、5%の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル)による粗残渣の精製は、4−クロロ−2−エトキシ−ベンゾニトリル(670mg, 57%)を生成した。
エタノール(24ml)中、2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(4.052g, 18mモル)の溶液に、ナトリウムエトキシド溶液(13.4ml, 36mモル、エタノール中、21重量%)を、30分間にわたって滴下した。その反応混合物を室温で1時間、攪拌した。水(50ml)を添加し、そして得られる混合物を15分間、攪拌した。固形物を濾過し、水により洗浄し、そして真空下で3日間、乾燥し、ベージュ色の固体として、2−エトキシ−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(2.85g, 74%)を得た。それを、さらに精製しないで使用した。
4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールを、例15に記載されるのに類似する態様で、2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル及びメソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミンから調製した:C25H22N2OF3C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値:493.1056;実測値: 493.1061。
テトラヒドロフラン(10ml)中、3−ブロモ−ベンゾニトリル(0.91g, 5mモル)、トリス(ジベンジリデン−セトン)−ジパラジウム(229mg)、(S)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(311mg, 0.5mモル)、ナトリウムtert−ブトキシド(740mg, 7.7mモル)、ピロリジン(0.58ml, 6.9mモル)の反応混合物を、密封された管において、80℃で6時間、加熱した。その反応混合物を、水及びジエチルエーテルにより処理した。有機層をブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、0〜5%の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル)による粗残渣の精製は、3−ピロリジン−1−イル−ベンゾニトリル(45mg, 5%)を生成した。
氷酢酸(100ml)中、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(20g, 128.8mモル)、酢酸ナトリウム(35.05g, 257.6mモル)及びニトロエタン(19ml, 257.6mモル)の混合物を、軽い還元下で12時間、加熱した。次に、反応混合物を、約1000mlの氷水(1:1の比での氷及び水)中に注いだ。生成物を酢酸エチル(3×200ml)により抽出した。有機抽出物を、水性層が約8のpHになるまで、炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄した。次に、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、黄色の油状物として2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾニトリル(16.5g, 86%)を得た。
例18に記載されるのに類似する態様で、次の化合物を得た:
a)2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾニトリル及びメソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミンからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C24H23N202C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値: 441. 1131;実測値:441.1136。
b)2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾニトリル及びメソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミンからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(1−エチル−プロポキシ)−メトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C27H29N202C12についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値:483.1601;実測値:483.1606。
d)2−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンゾニトリル及びメソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミンからの4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C25H25N202Br2についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値:543.0278;実測値:543.0284。
f)2−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンゾニトリル及び4−[1,2−ジアミノ−2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−ベンゾニトリルからの4−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル:C26H25N302C1についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +]の計算値:446.1630;実測値:446. 1631。
室温で、ジメチルホルムアミド(10ml)中、Thomas, G. H. など. Tetrahedron Lett. 1998,39, 2219-22により報告される方法を用いて、2,6−ジブロモ−フェノールから調製された8−ブロモ−クロマン(1.454g, 6.730mモル)の溶液に、シアン化亜鉛(790mg, 6.730mモル)を添加した。その反応混合物を、アルゴンを2時間、通すことにより脱泡し、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(778mg, 0.673mモル)を添加した。その反応混合物を、90℃で12時間、加熱した。室温への冷却に基づいて、それをジエチルエーテル(100ml)により希釈し、そして炭酸水素ナトリウム、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、10〜20%の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル)による粗残渣の精製は、クロマン−8−カーボニトリル(370mg, 35%)を生成した。
4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールを、Thomas, G. H. et al. Tetrahedron Lett. 1998,39, 2219-22により報告される方法を用いて、2,6−ジブロモ−フェノールから調製された7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン、及びメソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミンから、例20に記載されるのに類似する態様で調製した:C23Hl9N20Cl2についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H)+] の計算値:409.0869;実測値:409.0871。
塩化メチレン(360ml)中、沃素(6.35g、25mモル)を、塩化メチレン(300ml)中、3−エチル−フェノール(3.05g, 25mモル)及び酢酸タリウム(I)(7.90g, 30mモル)の攪拌懸濁液に3時間にわたって滴下した。その得られる混合物を室温で24時間、攪拌し、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そしてヘキサン中、0〜5%の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル)による残渣の精製は、5−エチル−2−ヨードフェノール(3.49g, 56%)を生成した。
例22に記載されるのに類似する態様で、次の化合物を得た:
a)5−エチル−2−ヨードフェノール及びメソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミンからの4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−エトキシ−4−エチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C25H25N20CI2 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値:439.1339;実測値:439.1343 。
c)3−ジメチルアミノ−フェノール及びメソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミンからの{4−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−3−エトキシ−フェニル}−ジメチル−アミン:C25H26N30C12についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値:454.1448;実測値:454.1452。
室温でのテトラヒドロフラン(30ml)中、3−メトキシ−フェノール(1g, 8.055mモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.478g, 8.055mモル)を、数回に分けて添加した。黄色の反応混合物を室温で12時間、攪拌した。炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)を添加し、そして生成物をジエチルエーテル(2×100ml)により抽出した。
-78℃に冷却されたトリヒドロフラン(3ml)中、2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾニトリル(90mg, 0.573mモ)、シクロペンタノール(55mg, 0.63mモル)及びトリフェニルホスフィン(167mg, 0.63mモル)の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.16ml, 0.860mモル)を添加した。冷却槽を除去し、そして反応を1.5時間にわたって室温に暖めた。反応混合物を真空下で濃縮し、そしてヘキサン中、0〜8%ジエチルエーテルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー(Biotag system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル)による残渣の精製は、透明な液体として2−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンゾニトリル(125mg, 96%)を付与した。
1−(2−{2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−フェノキシ}−エチル)−1H−イミダゾールを、2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンゾニトリル、及びメソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミンから、例25に記載されるのに類似する態様で調製した:C27H25N402C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H)+] の計算値:507.1349;実測値:507.1349。
室温での塩化メチレン(6ml)中、活性化された二酸化マンガン(1.75g, 2mモル)及びセライト(約50mg)の混合物に、塩化メチレン(2ml)中、3−ヒドロキシメチル−5−メトキシメチル−ベンゾニトリル(178mg, 1mモル)を添加した。その反応混合物を室温で4時間、攪拌し、次に固形物を濾過し、そして塩化メチレン及び酢酸エチルにより洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、3−ホルミル−5−メトキシメチル−ベンゾニトリル(128mg, 73%)を得た。
75℃でのピリジン(27ml)及び水(80ml)中、2−ブロモ−1−メトキシ−4−メチル−ベンゼン(10g, 49.74mモル)の溶液に、過マンガン酸カリウム(25.39g, 160.7mモル)を、数回に分けて添加した。その反応混合物を、還流下で24時間、加熱し、そして室温で2日間、攪拌した。黒色の固形物を、セライトを用いて濾過し、そして多量の水により洗浄した。濾液を真空下で濃縮し(ピリジンを除去するために)、約100〜200mlの水溶液を得た。ジエチルエーテル(2×50ml)による抽出の後、その水溶液を、1Nの塩化水素により酸性化し、3−ブロモ−4−メトキシ−安息香酸(8.202g, 71%)を、白色固形物として沈殿せしめた。
0℃に冷却されたトルエン(10ml)中、5−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−ベンゾニトリル(500mg、3.064mモル)の溶液に、塩化チオニル(338μl、4.596mモル)を添加した。その反応混合物を、還流下で3時間、加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮し、白色固体として、5−クロロメチル−2−メトキシ−ベンゾニトリル(500mg、90%)を得た。その生成物を、さらに精製しないで使用した。
0℃に冷却されたテトラヒドロフラン(5ml)中、(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−メタノール(500mg, 1.304mモル、例28)の溶液に、水素化ナトリウム(70mg, 2.765mモル)を添加した。5分後、沃化メチル(287μl, 4.608mモル)を添加した。次に、反応物を室温で30分間、攪拌した。薄層クロマトグラフィー(KP-SilTM 32-63 pm, 60 Aシリカゲル、ヘキサン中、40%酢酸エチル)は、出発材料及び生成物の混合物を示した(高いRf点)。
室温でのテトラヒドロフラン(10ml)中、5−クロロメチル−2−メトキシ−ベンゾニトリル(246mg、1.354mモル、例29)の溶液に、モルホリン(1.193ml、13.54mモル)を添加した。その反応混合物を、還流下で4時間、加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮し(加熱しながら)、黄色の油状物として、2−メトキシ−5−モルホリン−4−イルメチル−ベンゾニトリル(311.2mg、99%)を得た。その粗生成物を、さらに精製しないで使用した。
ジメチルホルムアミド(30ml)中、5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ−安息香酸(5g, 21.46mモル)の溶液に、硫酸ジメチル(3.413g, 42.92mモル)及び炭酸カリウム(8.907g、64.38mモル)を添加した。その反応混合物を、80〜90℃で12時間、加熱した。室温への冷却に基づいて、白色の固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。生成物を、ジエチルエーテル(2×100ml)により抽出した。
室温でのジメチルホルムアミド(3ml)中、Claudi, F. et al. J. Med. Chem. 2000,43, 599-608により報告される方法に従って調製された5−メトキシ−フェニル−メタノール(460mg, 2.119mモル)の溶液に、シアン化亜鉛(149mg, 1.271mモル)を添加した。その反応混合物を、アルゴンを30分間、通すことにより脱泡し、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(147mg, 0.127mモル)を添加した。その反応混合物を、100℃で12時間、加熱した。
0℃に冷却されたテトラヒドロフラン(5ml)中、3−ヒドロメチル−5−メトキシ−ベンゾニトリル(261.1mg, 1.6mモル、例33)の溶液に、水素化ナトリウム(43mg, 1.68mモル)を添加した。氷槽を除去し、そして反応混合物を、室温で15分間、攪拌し、その後、沃化メチル(149μl、2.4mモル)を添加した。反応混合物を、室温で3時間、攪拌し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液の数滴により停止した。
アルゴン下で0℃に冷却された塩化メチレン(50ml)中、5−ブロモ−イソフタル酸ジメチルエステル(4.54g, 16.63mモル)の溶液に、注射器を通して、ジイソブチルアルミニウム水素化物(80ml、80mモル、トルエン中、1M)を添加した。その反応を、0℃での1時間の攪拌の後、Rochelle塩溶液により停止した。次に、二相性混合物を室温で12時間、攪拌した。生成物を、ジエチルエーテル(2×50ml)により抽出した。有機層を、水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、白色固形物として、(3−ブロモ−5−ヒドロキシメチル−フェニル)−メタノールを得た。
{3−[5−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシメチル−フェニル}−メタノールを、3−ヒドロキシメチル−5−メトキシメチル−ベンゾニトリル、及び1−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−ニトロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミンから、例35に記載されるのに類似する態様で調製した:LR-MS (ES): 452 [(M+H) +], 493 [(M+H-CH3CN)+]。
0℃に冷却されたテトラヒドロフラン(12ml)中、(3−ブロモ−5−ヒドロキシメチル−フェニル)−メタノール(500mg, 2.304mモル、例35)の溶液に、水素化ナトリウム(125mg, 4.954mモル)を添加した。15分後、沃化メチル(430μl, 6.912mモル)を添加した。次に、反応を、室温で12時間、攪拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残渣を酢酸エチル(20ml)及び水(30ml)に取った。層を分離し、そして生成物を酢酸エチル(2×20ml)により抽出した。有機層を、ブライン(1×5ml)により洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、1−ブロモ−3,5−ビス−メトキシメチル−ベンゼン(522mg, 92%)を得た。それを、さらに精製しないで使用した。
室温でのジメチルホルムアミド(8ml)中、1−ブロモ−3,5−ビス−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ベンゼン(2.05g, 4.601mモル)の溶液に、シアン化亜鉛(324mg, 2.761mモル)を添加した。その反応混合物を、アルゴンを1時間、通すことにより脱泡し、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(319mg, 0.276mモル)を添加した。
{2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステル(35mg, 0.075mモル)を、1.5mlのジオキサンに溶解し、そして0.5Mの水酸化ナトリウム溶液(1.5ml、0.75mモル)を、添加した。その反応混合物を室温で23時間、攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を、水中、0〜25%アセトニトリルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー(Biotageシステム、12S−C18逆相)により精製し、ナトリウム{2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノキシ}−アセテート(22mg, 63%)を得た:C23Hl9N203Cl2 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M-Na+2H)+] の計算値:441.0767;実測値:441.0767。
例39に記載されるのに類似する態様で、次の化合物を得た。
a){4−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステル(例8)からのナトリウム{4−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノキシ}−アセテート(43%):C23Hl9N202CI2についてのHR-MS (ES, m/z) [(M-H) +] の計算値:441.0768;実測値:441.0772。
c)3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシメチル−安息香酸エチルエステル(例27)からのナトリウム3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシメチル−ベンゾエート(75%):C24H2lN203C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+ Na+2H) +]の計算値:455.0929;実測値:455.0925。
e)3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−安息香酸エチルエステル(例2x)からのナトリウム3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾエート(61%):C23Hl9N203CI2 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M-Na+2H)+] の計算値:441.0767;実測値:441.0771。
塩化メチレン(5ml)中、o−トルアミド(1.35g, 9.788mモル)の脱泡された懸濁液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート(9.788ml, 9.788mモル、塩化メチレン中、1M)を添加した。その透明な溶液を室温で一晩、攪拌した後、それを真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン及びジエチルエーテルにおいて粉砕した。白色固形物を、ジエチルエーテルにより洗浄し、エチル2−メチル−ベンズイミデートテトラフルオロボレート(1.4g, 80%)を得た。それを、さらに精製しないで使用した。
メタノール(20ml)中、メチル2−ジメチルアミノ−ベンゾエート(1.79g, 10mモル)の2Mアンモニア溶液を、密封された反応容器において80℃で3日間、加熱した。室温への冷却に基づいて、それを水により希釈した。生成物をジエチルエーテルにより抽出した。エーテル性抽出物をブラインにより洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、20%の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル)による粗残渣の精製は、2−ジメチルアミノ−ベンズアミド(85mg, 5%)を生成した。
ジメチルホルムアミド(100ml)中、2,6−ジヒドロキシベンズアミド(2g、12.66mモル)の溶液に、炭酸セシウム(3.922g, 12.03mモル)及び沃化メチル(756μl、12.3mモル)を添加した。その反応混合物を室温で36時間、攪拌し、そして酢酸エチル及びジエチルエーテル(1:1の比)の混合物200mlに取った。それを水、ブラインにより洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。次に、固形物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。ヘキサン中、25%の酢酸エチルにより溶出するフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system, KP-SilTM 32-63μm, 60Åシリカゲル)による残渣の精製は、2−ヒドロキシ−6−メトキシ−ベンズアミド(1.4g, 66%)を生成した。
エタノール中、2,6−ジメトキシ−安息香酸(1.295gl, 7.110ml)及びメソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン(200mg、0.711mモル)の混合物を、圧力管において100℃で3日間、加熱した。黄色の混合物を、丸底フラスコに移し、そしてエタノールを除去した。残渣を塩化メタレン(10ml)及び飽和炭酸ナトリウム溶液(5ml)に取った。生成物を、塩化メチレン(2×10ml)により抽出した。有機層を、飽和炭酸ナトリウム溶液(1×5ml)、ブライン(1×5ml)により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
2−(4−クロロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1−イミダゾールを、4−クロロ−2−フルオロ−ベンゾニトリル及びメソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミンから、例14に記載されるのに類似する態様で調製した:C24H22N20C13についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値:459.0792;実測値:459.0797。
2−(5−クロロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールを、メソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミン及び2−ブロモ−4−クロロ−フェノールから、例10に記載されるのに類似する態様で調製した:C24H22N20C13についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値:459.0792;実測値:459.0795。
例18に記載されるのに類似する態様で、次の化合物を得た:
a)2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド及びメソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミンからの4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール:C24H20N202F3C12についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値:495.0849;実測値:495.0854。
c)2−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド及びメソ−1,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−エタン−1,2−ジアミンからの2−{2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−フェノキシ}−プロパン−1−オール:C25H25N203C12 についてのHR-MS (ES, m/z) [(M+H) +] の計算値:471.1237;実測値:471.1236。
p53とMDM2タンパク質との相互作用を阻害する化合物の能力を、組換えGST−標識されたMDM2がp53のMDM2−相互作用領域に類似するペプチドに結合するELISA(酵素−連結された免疫吸着アッセイ)により測定した(Bottgerなど., J. Mol. Bio. 1997, Vol. 269, p.744-756)。このペプチドを、ストレプタビジン被覆されたウェルに結合するN−末端ビオチンを通して96ウェルプレートの表面に固定する。MDM2を、抗−MDM2マウスモノクローナル抗体(SMP-14, Santa Cruz Biotech)の存在下で個々のウェルに添加する。結合されなかったMDM2タンパク質の除去の後、ペルオキシダーゼ結合された第2抗体(抗−マウスIgG, Roche Molecular Biochemicals)及びペプチド結合されたMDM2の量を、ペルオキシダーゼ基質(MTB Microwell Peroxydase Substrate System, Kirkegaard & Perry Labs)の添加により比色的に決定する。
次の成分を含む錠剤を、従来の態様で製造することができる:
成分 錠剤当たりのmg
式I又は式IIの化合物 200−1,000
ラクトース 125.0
トウモロコシ澱粉 75.0
タルク 4.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
次の成分を含むカプセルを、従来の態様で製造することができる:
成分 カプセル当たりのmg
式I又は式II 10.0
化合物 150.0
ラクトース 20.0
タルク 5.6
Claims (11)
- 下記式I:
Z1, Z2又はZ3の1つは-Hであり、そして他の2つは、それらが置換されているベンゼン環からの2つの炭素原子及びそれらの間の結合と共に、S、N、及びOから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む5−及び6−員の飽和環及び5−及び6−員の不飽和環から選択された環を形成し、ここで
R1は、-F, -OCH3, -N(CH3)2, 並びにS, N及びOから選択された少なくとも1つのヘテロ原子を含む不飽和5−員の環から選択され、
R2は、3−〜6−員の飽和環であり、そして
Y1及びY2は、-Cl, -Br, -NO2, -CN及び-CCHからそれぞれ独立して選択される]
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩及びエステル。 - Y1及びY2がそれぞれ独立して、-Cl及び-Brから選択される請求項1記載の化合物。
- Z1, Z2又はZ3の1つが-Hであり、そして他の2つがC1-C6アルコキシ、-OCH2CF3及び-OCH2CH2Fから独立して選択される請求項2記載の化合物。
- Z1, Z2及びZ3がC1-C6アルコキシからそれぞれ独立して選択され、又はZ1, Z2又はZ3の1つが-Hであり、そして他の2つがC1-C2アルキル及びC1-C6アルコキシから独立して選択される請求項1記載の化合物。
- 下記式II:
Q1は、-H, -NH2及びC1-C6アルキルから選択され、
Q2は、-H及びC1-C6アルキルから選択され、
Y1及びY2は、-Cl, -Br, -NO2, -CN及び-CCHから独立して選択され、但し、Y1及びY2の両者が-Clである場合、Z4は-Clではなく、そしてY1及びY2の両者が-NO2である場合、Z4は-NO2ではなく、そしてY1及びY2の両者が-CNである場合、Z4は-CNではない]
で表される化合物、及び医薬的に許容できるその塩及びエステル。 - a)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
b)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
c)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
d)3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−安息香酸エチルエステル;
e)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−フルオロ−6−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
f)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−ナフタレン−2−イル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
g)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,4−ジメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
h)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
i)2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
j)2−(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
k)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
l)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
m)4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
n){3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−フェノキシ}−酢酸エチルエステル;
o)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−5−メチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
p)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
q)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−フルオロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
r)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−2−プロポキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
s)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジエトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
t)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,4−ジイソプロポキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
u)4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2,4−ジエトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;及び
v)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−メトキシ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、トリフルオロ酢酸塩、
からなる群から選択される請求項1記載の化合物。 - a)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−エトキシ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
b)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソブトキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
c)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−エトキシ−2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
d)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−5−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
e)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−5−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
f)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
g)2−(4−クロロ−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
h)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
i)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
j)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
k)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
l)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(1−エチル−プロポキシ)−メトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
m)4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
n)4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
o)4,5−ビス−(4−シアノ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
p)4−[5−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
q)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、塩酸塩;
r)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−クロマン−8−イル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
s)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
t)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−エチル−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
u)4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(2−エトキシ−4−エチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;及び
v)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−4−メチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
からなる群から選択される請求項1記載の化合物。 - a){4−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−3−エトキシ−フェニル}−ジメチル−アミン;
b)(2−{2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−フェノキシ}−エチル)−ジメチル−アミン;
c)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
d)1−(2−{2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−フェノキシ}−エチル)−1H−イミダゾール;
e)3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシメチル−安息香酸エチルエステル;
f)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
g)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−エトキシメチル−2−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
h)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−メトキシ−5−メトキシメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
i)4−{3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンジル}−モルホリン;
j)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(5−エトキシメチル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
k){3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−フェニル}−メタノール;
l)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(3−メトキシ−5−メトキシメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
m){3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシメチル−フェニル}−メタノール;
n){3−[5−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシメチル−フェニル}−メタノール;
o)2−(3,5−ビス−メトキシメチル−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
p){3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−ヒドロキシメチル−フェニル}−メタノール;
q)ナトリウム3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシメチル−ベンゾエート;
r)ナトリウム{3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−フェノキシ]−アセテート;
s)ナトリウム3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−4−メトキシ−ベンゾエート;
t)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−エトキシ−6−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;及び
u)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール トリフルオロ酢酸塩、
からなる群から選択される請求項1記載の化合物。 - a)2−(4−クロロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1−イミダゾール;
b)2−(5−クロロ−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
c)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
d)4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−[4−メトキシ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
e)2−{2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−5−メトキシ−フェノキシ}−プロパン−1−オール;
f)4,5−ビス−(4−エチニル−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;及び
g)4−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−エチニル−フェニル)−2−(2−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
からなる群から選択される請求項1記載の化合物。 - b)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−メチルスルファニル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
c)2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノール;
d)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
e)2−(2−クロロ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
f)3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノール;
g)3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−安息香酸エチルエステル;
h)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
j)2−(4−ブロモ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
k)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−p−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
m)4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
n)4−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノール;
o)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
p)2−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ビス−(4−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
q)2−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ビス−(4−シアノ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
r)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;及び
s)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
からなる群から選択される請求項5記載の化合物。 - a)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
b)4−[2,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
c)4−[2−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−3H−イミダゾール−4−イル]−ベンゾニトリル;
d)2,4−ビス−(4−クロロ−フェニル)−5−(4−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
f)2−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−ニトロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
i)2−{2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノキシ}−アセトアミド;
k){4−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステル;
l){2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステル;
o)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−(3−ピロリジン−1−イル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;
p)ナトリウム{2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノキシ}−アセテート;
q)ナトリウム{4−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェノキシ}−アセテート;
r)ナトリウム3−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−ベンゾエート;
s)4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−o−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール;及び
t){2−[4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−フェニル}−ジメチル−アミン、
からなる群から選択される請求項5記載の化合物。
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