KR101015073B1 - Ｍｄｍ2 억제제로서의시스-4,5-비아릴-2-헤테로시클릭-이미다졸린 - Google Patents

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Abstract

R, V1, V2 및 고리 A 가 본원에서 기술된 하기 화학식 (I) 의 화합물이 제공된다. 이 화합물은 항암 활성을 나타낸다.

Description

ＭＤＭ2 억제제로서의 시스-4,5-비아릴-2-헤테로시클릭-이미다졸린 {CIS-4,5-BIARYL-2-HETEROCYCLIC-IMIDAZOLINES AS MDM2 INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008051709396-pct00001
[식 중, V1, V2, R 및 고리 A 는 본 출원에서 설명된다].
이들 화합물은 MDM2 단백질과 p-53-유사 펩타이드의 상호작용을 억제하고, 항증식 활성을 지닌다고 여겨진다.
p53 은 암 발생으로부터 보호하는 중심 역할을 하는 종양 저해 단백질이다. 이는 세포 완전성을 지키고, 성장 정지 또는 세포자멸사의 유도에 의해 영구적으로 손상된 세포 클론의 증식을 방지한다. 분자 수준에서, p53 은 세포 주기 및 세포자멸사의 조절에 관련된 유전자 패널을 활성화할 수 있는 전사 인자이다. p53 는 세포 수준에서 MDM2 에 의해 철두철미하게 조절되는 강력한 세포 주기 억제제이다. MDM2 및 p53 은 피드백 제어 루프 (loop) 를 형성한다. MDM2 이 p53 에 결합하여 p53-조절된 유전자를 전사활성화시키는 능력을 억제할 수 있다. 또한 MDM2 은 p53의 유비퀴틴-의존 분해를 매개한다. p53 은 MDM2 유전자의 발현을 작동시켜, 이에 따라 MDM2 단백질의 세포 수준을 증가시킬 수 있다. 이러한 피드백 제어 루프는, 정상인 증식 세포들에서 MDM2 및 p53 모두가 낮은 수준을 유지하도록 책임진다. MDM2 는 또한 E2F 에 대한 보조인자인데, 이는 세포 주기 조절에서 중심적인 역할을 한다.
다수의 암에서는 MDM2 대 p53 (E2F) 의 비율은 조절곤란하다. p16INK4/p19ARF 유전자 위치 (locus) 에서 자주 발생하는 분자 결함은, 예를 들어 MDM2 단백질 분해에 영향을 주는 것으로 보고되어져 있다. 야생형 p53 을 갖는 종양 세포내에서는 MDM2-p53 상호작용의 억제로 p53 의 축적, 세포 주기의 정지 및/또는 세포자멸사를 야기해야 한다. 따라서, MDM2 안타고니스트 (antagonist) 는 단일제로서 또는 광범위한 기타 항암 요법과 병용하여 암치료에 신규한 접근법을 제공할 수 있다. MDM2-p53 상호작용 억제를 위한 상이한 거대분자 도구 (예를 들어, 항체, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 펩타이드) 의 사용을 통해 이러한 전략의 실행가능성을 보여왔다. MDM2 은 또한 p53 으로서 보존된 결합 영역을 통해 E2F 에 결합하여, 사이클린 A 의 E2F-의존 전사를 활성화시키는데, 이는 MDM2 안타고니스트가 p53 돌연변이 세포에 영향을 미칠 수 있음을 시사하는 것이다.
문헌 [Wells 등, J. Org. Chem., 1972, 37, 2158-2161] 은 이미다졸린의 합성을 보고한다. 문헌 [Hunter 등, Can. J. Chem., 1972, Vol. 50, pgs. 669-77] 은 이전에 화학발광에 있어서 연구된 (McCapra 등, Photochem. and Photobiol. 1965, 4, 1111-1121) 아마린 (amarine) 및 이소아마린 화합물의 제조를 보고한다. 문헌 [Zupanc 등, Bull. Soc. Chem. & Tech. (Yugoslavia) 1980-81, 27/28, 71-80] 는 EDTA 유도체의 제조에서 출발 물질로서의 트리아릴 이미다졸린의 용도를 보고한다.
Matsumoto 의 EP 363 061 는 면역조절제로 유용한 이미다졸린 유도체를 보고한다. 상기 화합물은 독성이 낮도록 지시되어 있다. 류마티스성 관절염, 다발경화증, 전신성 루푸스, 홍반 및 류마티스열의 치료 및/또는 예방이 포함되어 있다. "Choueiry 등의 WO 00/78725" 은 치환 아미딘 화합물의 생산 방법을 보고하고, 이미다졸린-형 화합물이 당뇨병, 또는 포도당 처리 부전를 포함하는 관련 질병의 치료에 유용할 수 있다는 것을 보인다.
US 6,617,346 B1 (2003 년 9 월 9 일 발행), US 6,734,302 B2 (2004 년 5 월 11 일 발행), US20040259884 A1 (2004 년 12 월 23 일 공개), US20040259867 A1 (2004 년 12 월 23 일 공개) 에는 관련 시스-이미다졸린이 개시되어 있다.
본 발명은 MDM2-p53 상호작용의 소분자 억제제인 시스-이미다졸린을 제공한다. 무세포 및 세포-기재 분석에서, 본 발명의 화합물은 MDM2 단백질과 p53-유사 펩타이드간의 상호작용을 억제하는 것으로 나타난다. 따라서, MDM2 안타고니스트의 활성은 아마도 그의 작용 메카니즘과 연결될 것이다. 이들 화합물은 효력이 있고 선별적인 항암제일 수 있다.
본 발명은 적어도 하나의 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 제공한다:
Figure 112008051709396-pct00002
[식 중,
고리 A 는
Figure 112008051709396-pct00003
또는
Figure 112008051709396-pct00004
이고,
X1 는
저급 알콕시, 및
트리플루오로메틸 또는 플루오르로 치환된 저급 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2 는
수소,
티오알킬,
저급 알킬,
저급 알콕시,
모르폴리노, 및
-NX3X4
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X3 및 X4 는
수소,
저급 알킬,
저급 알콕시 또는 시아노로 치환된 저급 알킬, 및
저급 알콕시
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y 및 Z 는
탄소, 및
질소
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
V1 및 V2 는
할로겐,
시아노, 및
아세틸렌
으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R 은
5 또는 6 원 헤테로사이클로 치환된 피페리디닐,
-NX3X4로 치환된 피페리디닐, 및
Figure 112008051709396-pct00005
[식 중 n = 1 또는 2]
으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1 은
수소,
옥소,
R2 로 치환된 저급 알킬,
-C(O)R3, 및
-SO2-저급 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기일 수 있고;
R2 는
히드록시,
저급 알콕시,
트리플루오로메틸,
-시아노,
-NH-SO2-저급 알킬,
-NH-C(O)-저급 알킬,
-C(O)-저급 알킬,
-C(O)R4,
-C(O)-NX3X4,
-SO2-저급 알킬,
-SO2-NX3X4
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3 은
5 원 헤테로사이클,
저급 알킬,
저급 알콕시, 및
저급 알콕시로 치환된 저급 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고
R4 은
히드록시,
저급 알콕시,
모르폴리노, 및
-NX3X4
로 이루어진 군으로부터 선택된다].
바람직한 화합물은 V1 및 V2 가 각각 독립적으로 -Cl 및 -Br 로부터 선택된 화학식 I 의 화합물이다.
추가 바람직한 화합물은 R 이 R2 로 치환된 저급 알킬 또는 옥소로 치환된 피페라지닐인 화학식 I 의 화합물이다.
또한 바람직한 화합물은 이미다졸린 고리의 2 개의 수소 원자가 서로에 대해 시스 배치 (configuration) 인 화합물이다. 화합물은 라세미 형일 수 있고 광학 활성일 수 있다. 이미다졸린 고리의 4 및 5 위치에서 바람직한 절대 입체화학은 각각 S 및 R 이다.
또한,
고리 A 는
Figure 112008051709396-pct00006
[식 중,
X1 는 에톡시이고;
X2 는 수소,
-O-(C1-C6)알킬,
-S-(C1-C6)알킬,
-(C1-C6)알킬, 또는
-CF3 이고,
Z 및 Y 는 둘 다 질소임] 이고;
V1 및 V2 는 -Cl 이고;
R 은
Figure 112008051709396-pct00007
[식 중,
R1 은 옥소,
-C(O)-(C1-6)알킬,
-C(O)-디메틸 이속사졸,
-S(O)2-(C1-C6)알킬, 또는
비치환 또는 하기로 1 회 치환된 -(C1-C6)알킬:
-OH,
-S(O)2-(C1-C6)알킬,
-C(O)-모르폴리노,
-C(O)-N[(C1-C6)알킬]2 (식 중, 각 알킬은 독립적으로 비치환 또는 시아노 또는 메톡시로 1 회 치환됨),
-C(O)-NH-(C1-C6)알킬 (식 중, 알킬은 비치환 또는 메톡시로 1 회 치환됨),
-C(O)-NH2,
-C(O)-N(C1-C4알킬)(C1-C4알콕시), 또는
-NH-S(O)2-(C1-C6)알킬이고,
n = 1 임] 인 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
특히 바람직한 화합물은 예를 들어 하기이다:
시스-4-[(4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
시스-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
시스-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
시스-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
시스-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
시스-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
시스-4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온 히드로클로라이드,
시스-2-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드 히드로클로라이드,
시스-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 히드로클로라이드,
시스-2-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
시스-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논,
시스-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논,
시스-1-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논,
시스-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논,
시스-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
시스-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
2-{4-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
4-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4,6-디에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온 히드로클로라이드,
시스-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4,6-디에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 히드로클로라이드,
2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-tert-부틸-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-시아노-에틸)-N-메틸-아세트아미드,
시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아세트아미드,
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-에탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논,
N-(2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-메탄술폰아미드,
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 및
2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논.
"유효량" 은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나, 또는 치료되는 대상의 생존을 연장하는데 효과적인 양을 의미한다.
"할로겐" 은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"헤테로 원자" 는 N, O 및 S 에서 선택되는 원자를 의미한다.
"IC50" 은 측정된 특이활성도의 50% 를 억제하는데 요구되는 특정 화합물의 농도를 지칭한다. IC50 는 특히 후에 기재되는 바와 같이 측정될 수 있다.
"알킬" 은 직쇄형 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 바람직하게는 상기“알킬”은 탄소수가 14, 더욱 바람직하게는 12, 가장 바람직하게는 8 개이다.
"시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 8 인 비(非)방향족, 부분 또는 완전히 포화된 1가 고리형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 시클로알킬기의 바람직한 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸이다.
"5 또는 6 원 헤테로사이클" 은 1 내지 3 개, 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로-원자로 대체된 방향족 또는 비방향족인, 5 또는 6 원 고리형 탄화수소를 의미한다. 바람직한 5 또는 6 원 헤테로사이클의 예에는, 이에 제한되지는 않지만, 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 등이 포함된다.
“저급 알킬”기는 C1-C6 알킬기를 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실, 등이 포함된다. 일반적으로, 저급 알킬은 C1-C4 알킬인 것이 바람직하고, C1-C3 알킬인 것이 더욱 바람직하다.
"알콕시" 란 -O-알킬을 의미한다. "저급 알콕시" 란 -O-저급 알킬을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르" 는 카르복실기를 갖는 통상적으로 에스테르화된 화학식 I 의 화합물을 지칭하는 것으로서, 여기서 에스테르는 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 해당 활성 카르복실산에 대해 인 비보 (in vivo; 생체 내) 에서 절단된다.
에스테르 및 약학적 화합물의 전달에서의 에스테르의 용도에 관한 정보는 문헌 [Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985)] 에서 얻을 수 있다. 문헌 [H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) pp. 108-109"; Krogsgaard-Larsen, 등, Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) pp. 152-191] 도 참고한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 통상적인 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭하고, 적합한 무독성 유기 및 무기산, 또는 유기 또는 무기염기로부터 형성된다. 샘플 산 부가염은 염산, 히드로브롬산, 히드로요오드산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산에서 유도된 것, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산에서 유도된 것을 포함한다. 샘플 염기 부가염은 예를 들어 암모늄, 포타슘, 소듐 및 4차 암모늄 히드록시드, 예컨대 테트라메틸암모늄 히드록시드에서 유도된 것을 포함한다. 약학적 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 변형은, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 개선시키기 위한, 약학자들에게 공지된 기술이다. 문헌 [H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) pp. 196 및 1456-1457] 또는 문헌 [Richard J. Bastin 등, Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435] 를 참고한다.
약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등에서와 같은 "약학적으로 허용가능한" 은, 특정 화합물이 투여되는 대상에게 약물학적으로 허용되고, 실질적으로 무독성인 것을 의미한다.
"치환된" 은 달리 지시하지 않는 이상, 하나 이상의 위치에서 치환이 일어날 수 있으며, 각 치환 부위에서의 치환기는 특정 선택사항들에서 독립적으로 선택되는 것을 의미한다.
"치료학적 유효량" 은, 인간 종양 세포주를 포함하는 인간 종양 세포의 현저한 증식 억제 및/또는 분화 예방하는, 하나 이상의 지정된 화합물의 양을 의미한다.
유리하게 예시되는 본 발명의 화합물은 약 0.030 uM 내지 약 7 uM 의 IC50 를 보인다.
본 발명의 화합물은 세포 증식 장애, 특히 종양학적 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 이러한 화합물 및 이러한 상기 화합물을 포함하는 제형물은 고형 종양, 예컨대 유방, 결장, 폐 및 전립샘 종양의 치료 또는 제어에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나, 또는 치료되는 대상의 생존을 연장시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량은 당업자가 결정한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 넓은 한도 안에서 가변적일 수 있고, 당업계에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 이러한 투여량은, 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 상태, 뿐 아니라 치료대상 환자를 포함한 각 경우마다의 개별적 요구사항에 맞게 조정될 것이다. 일반적으로, 약 70 kg 의 성인에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우, 1일 투여량은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 가 적합할 것이나, 별도 지시가 있을 땐 상한을 초과할 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로, 또는 비경구 투여로 투여될 수 있고, 이는 연속 주입으로 주어질 수 있다.
본 발명은 또한, 적어도 하나의 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 에 따라 제조될 수 있는데, 여기서 명쾌히 달리 기술되지 않는다면, 모든 치환기, 변수, 반응물 또는 시약은 상기 본원에서 주어진 의미를 갖거나 또는 당업자에게 익히 공지된 것이다.
[반응식 I]
Figure 112008051709396-pct00008
이 합성은 가열 환류하면서 톨루엔과 같은 용매 내에서 트리메틸알루미늄을 촉매로 사용하여, 에스테르 2 와 메소-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민 1 (문헌 [Jennerwein, M. 등 Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40] 에 기술된 절차에 따라 제조함) 과의 커플링 반응으로 착수된다 (Moormann, A. E. 등 J. Med. Chem. 1990, 33, 614-626). 에스테르 2 는 당업계에 공지된 절차를 이용해 제조한다. 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 이미다졸린 3 을 포스겐으로 처리해 라세미 카르바모일 클로라이드 4 를 수득한다. 상기 라세미 카르바모일 클로라이드 4 를 적절한 R 아민기와 커플링시켜 라세미 혼합물로서 화학식 I 의 화합물을 수득한다. 다수의 R 아민기는 시판중이다. 만약 요구된다면, R 아민기를 당업계에 공지된 합성법을 이용하여 제조할 수 있다. 이러한 R 아민기를 만드는 적합한 방법은 하기 실시예에 제공한다.
광학 활성인 화학식 I 의 화합물을 제조하는 것이 요구된다면, 카르바모일 클로라이드 rac-4 의 거울상체를, 키랄 크로마토그래피를 사용하여 분리할 수 있다. Regis Technologies 를 통해 입수 가능한 키랄 고정상 R,R-Whelk-O1 을 사용할 수 있다. 요구되는 거울상체 5A 를 적합한 R 아민기와 커플링시켜 화학식 Ⅰ 의 광학 활성 화합물을 수득한다.
또한 광학 활성인 화학식 Ⅰ 의 화합물은, Ⅰ의 라세미 혼합물의 키랄 분리를 통해 수득할 수 있다. 키랄 고정상 Diacel ChiralPak OD 또는 AD 를 사용할 수 있다.
I 의 바람직한 거울상체의 절대 입체화학은 인간 MDM2 와의 착물의 결정 구조를 기초로 결정된다 (Vassilev 등, Science, 2004, 303, 844-848).
하기 실시예 및 참조예를 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공하였으며, 이의 진정한 범위는 첨부된 청구항에 기재하였다.
실시예 1
시스 -4-[(4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 에톡시 -피리딘-3-일)-4,5- 디히드로 -이 미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure 112008051709396-pct00009
2-클로로니코틴산 (5 g, 31.7 mmol, Aldrich) 의 디메틸포름아미드 (50 mL) 중 용액에 포타슘 카르보네이트 (6.579 g, 47.6 mmol) 및 에틸 요오다이드 (3.8 mL, 47.7 mmol) 를 각각 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일간 교반했다. 물 (~50 mL) 을 첨가하고, 생성물을 에틸 에테르 (2 x 75 mL) 로 추출했다. 조합된 유기상을 염수 (1 x 50 mL) 로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 고체를 여과해내고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 2-클로로니코틴산 에틸 에스테르를 황색 오일로서 수득했다. 이어서, 이를 에탄올 (50 mL) 중에서 용해시키고, 소듐 에톡시드 (17.8 mL, 47.6 mmol, 에탄올 중 21%, Aldrich) 를 적가했다. 소듐 에톡시드를 첨가시 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (150 mL) 및 물 (50 mL) 사이에서 분획화했다. 수성층을 메틸렌 클로라이 드 (1 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (1 x 20 mL) 로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 고체를 여과해내고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (120 g 의 실리카 겔, 헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트) 로 정제해 2-에톡시니코틴산 에틸 에스테르를 오렌지색 오일로 수득했다 (4.04 g, 2 단계 동안 65% 수율).
트리메틸알루미늄 (1.156 mL, 2.312 mmol, 톨루엔 중 2M 용액, Aldrich) 을 주사기를 통해 플라스크에 첨가하고 0 ℃ 로 냉각시켰다. 약 8 mL 의 톨루엔 중 메소-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민 (650 mg, 2.312 mmol, [Jennerwein, M. 등. Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40] 에 기술된 절차에 따라 제조) 의 혼합물을 30 분 기간에 걸쳐 적가했다. 첨가를 완료한 후, 냉조 (cooling bath) 를 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안, 50-60 ℃ 에서 30 분 동안, 그 다음 80-90 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 온도를 60 ℃ 로 다시 냉각시켰을 때, 2-에톡시니코틴산 에틸 에스테르 (418.9 mg, 2.312 mmol) 의 톨루엔 (5 mL) 중 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 이어서 얼음조에서 10 ℃ 로 냉각시키고, 1 M Rochelle 염 용액 (10 mL) 을 첨가했다. 얼음조를 제거하고, 이상 (biphasic) 혼합물을 30 분 동안 격렬하게 교반했다. 에틸 아세테이트 (20 mL) 를 첨가하고, 하룻밤 교반을 지속했다. 층들을 분리하고 유기층을 염수 (1x) 로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 고체를 여과해내고, 여과액을 진공하에서 농축시켜 황색 오일을 수득했다 (950 mg). 미정제 (crude) 생성물을 플래시 크로마토그래피 (40 g, 헥산 중 15% 에틸 아세테이트, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트에 이어, 에틸 아세테이트로 용리) 로 정제해 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 백색 고체로서 수득했다 (481 mg, 51%).
0 ℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 (6 mL) 중 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (475 mg, 1.152 mmol) 및 트리에틸아민 (321 uL, 2.304 mmol) 의 용액에, 포스겐 (895 uL, 1.728 mmol, 톨루엔 중 20% 용액, Fluka) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 다음 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 고체를 여과해냈다. 여과액을 농축시켜 미정제 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 황색 고체로서 수득했다 (450 mg).
실온에서 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (100 mg, 0.211 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (88 uL) 및 2-피페라지논 (31.7 mg, 0.317 mmol, Tyger Scientific) 을 각각 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 얇은 층 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트 중 15% 메탄올)로 반응을 모니터링했다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 미정제 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피 (C18-실리카 겔, 수중 5-95% 아세토니트릴의 구배로 용리) 로 정제해 시스-4-[(4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5- 디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온을 백색 고체로서 (98 mg, 86%) 수득했다. C27H26N5O3Cl2[(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 538.1407, 실측치 538.1408.
실시예 2
시스 -2-{4-[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 에톡시 -피리딘-3-일)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸- 아세트아미드
Figure 112008051709396-pct00010
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 1) 를 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Oakwood Products) 와 반응시켜 시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드를 수득했다. C31H35N6O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 609.2142, 실측치 609.2146.
실시예 3
시스 -[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 에톡시 -피리딘-3-일)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-일]-[4-(2- 메탄술포닐 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논
Figure 112008051709396-pct00011
메틸 비닐 술폰 (1.8 mL, 20.1 mmol) 을 1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페라진 (1.50 g, 8 mmol) 의 메탄올 (84 mL) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하고 백색 고체로 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드 중 1-5% 메탄올으로 용리) 로 고체를 정제해 1-tert-부틸옥시카르보닐-4-(2-메탄술포닐에틸)피페라진을 백색 고체로서 수득했다 (2.29 g, 95%).
염산 (42 mL, 168 mmol, 1,4-디옥산 중 4 M) 을 1-tert-부틸옥시카르보닐-4-(2-메탄술포닐에틸)피페라진 (2.29 g, 7.8 mmol) 의 1,4-디옥산 (42 mL) 중 냉각된 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 다음 농축시켜 1-(2-메탄술포닐에틸)피페라진 디히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득했다 (2.05 g).
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 1) 를 1-(2-메탄술포닐에틸)피페라진 디히드로클로라이드와 반응시켜 시스-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논을 수득했다. C30H34N5O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 630.1703, 실측치 603.1705.
실시예 4
시스 -2-{4-[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2- 에톡시 -피리딘-3-일)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일- 에타논
Figure 112008051709396-pct00012
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 1) 를 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood Products) 과 반응시켜 시스-2- {4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논을 수득했다. C33H37N6O4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 651.2248, 실측치 651.2250.
실시예 5
시스 -4-[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(4- 에톡시 -2- 트리플루오로메틸 -피리미딘-5-일)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure 112008051709396-pct00013
4-히드록시-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산 (1g, 4.828 mmol, Oakwood Products) 을 디메틸포름아미드 (10 mL) 중에 용해시키고, 포타슘 카르보네이트 (1.668 g, 12.070 mmol) 를 첨가했다 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 요오도에탄 (0.966 mL, 12.070 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반했다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2x) 로 추출했다. 유기층을 물 (1x), 염수 (1x) 로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과해내고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 5-50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리) 로 정 제해 4-에톡시-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르를 수득했다 (852 mg, 67%).
실시예 1 에서 기술한 바와 유사한 방식으로 하여, 4-에톡시-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르를 메소-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민과 반응시켜 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 수득했다. C22H18N4OF3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 481.0805, 실측치 481.0806.
실시예 1 에 기술한 절차를 이용해, 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 포스겐과 반응시켜 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 수득했다. 이어서 카르보닐 클로라이드를 2-피페라지논과 커플링시켜 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온을 수득했다. C27H24N6O3F3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 607.1234, 실측치 607.1231.
실시예 6
시스 -[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(4- 에톡시 -2- 트리플루오로메틸 -피리미딘-5-일)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-일]-[4-(2- 메탄술포닐 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타 논
Figure 112008051709396-pct00014
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 5) 를 1-(2-메탄술포닐에틸)피페라진 디히드로클로라이드 (실시예 3) 와 반응시켜 시스-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논을 수득했다. C30H32N6O4SF3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 699.1530, 실측치 699.1533.
실시예 7
시스 -2-{4-[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(4- 에톡시 -2- 트리플루오로메틸 -피리미딘-5-일)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에 타논
Figure 112008051709396-pct00015
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 5) 를 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood Products) 과 반응시켜 시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논을 수득했다. C33H35N7O4F3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 720.2074, 실측치 720.2075.
실시예 8
시스 -4-[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2,4- 디에톡시 -피리미딘-5-일)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure 112008051709396-pct00016
에틸 4-클로로-5-피리미딘 카르복실레이트 (5 g, 21.488 mmol, Aldrich) 의 에탄올 (50 mL) 중 용액에 소듐 에톡시드 (12 mL, 32.232 mmol, 에탄올 중 21% 용액, Aldrich) 를 적가했다. 침전이 소듐 에톡시드를 첨가할 때 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 ~60 ℃ 에서 2 시간 동안 가열했다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 고체를 여과해내고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (120 g 의 실리카 겔, 헥산 중 10-50% 에틸 아세테이트의 구배) 로 정제하여 2,4-디에톡시-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.679 g) 및 4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.764 g) 를 수득했다.
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 2,4-디에톡시-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르를 메소-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민과 반응시켜 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 수득했다. C23H23N4O2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산 치 457.1193, 실측치 457.1193.
실시예 1 에 기술한 절차를 이용해, 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 포스겐과 반응시켜 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 수득했다. 카르보닐 클로라이드를 이어서 2-피페라지논 (Alfa) 과 커플링시켜 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온을 수득했다. C28H29N6O4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 583.1622, 실측치 583.1621.
실시예 9
시스 -2-{4-[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2,4- 디에톡시 -피리미딘-5-일)-4,5-디히드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸- 아세트아미드
Figure 112008051709396-pct00017
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 8) 를 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Oakwood Products) 과 반응시켜 시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드를 수득했다. C32H37N7O4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 654.2357, 실측치 654.2355.
실시예 10
시스 -[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2,4- 디에톡시 -피리미딘-5-일)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-일]-[4-(2- 메탄술포닐 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논
Figure 112008051709396-pct00018
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이 드 (실시예 8) 를 1-(2-메탄술포닐에틸)-피페라진 디히드로클로라이드 (실시예 3) 와 반응시켜 시스-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논을 수득했다. C31H37N6O5SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 675.1918, 실측치 675.1914.
실시예 11
시스 -2-{4-[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(2,4- 디에톡시 -피리미딘-5-일)-4,5-디히드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일- 에타논
Figure 112008051709396-pct00019
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 8) 를 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood Products) 과 반응시켜 시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)- 4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논을 수득했다. C34H40N7O5Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 696.2463, 실측치 696.2463.
실시예 12
시스 -4-[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(4- 에톡시 -2- 메틸술파닐 -피리미딘-5-일)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure 112008051709396-pct00020
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로 4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 8) 를 메소-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민과 반응시켜 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 수득했다. C22H21N4OSCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 459.0808, 실측치 459.0808.
실시예 1 에 기술한 절차를 이용해, 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 포스겐과 반 응시켜 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 수득했다. 카르보닐 클로라이드를 이어서 2-피페라지논 (Alfa) 과 커플링해 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온을 수득했다. C27H27N6O3SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 585.1237, 실측치 585.1236.
실시예 13
시스 -2-{4-[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(4- 에톡시 -2- 메틸술파닐 -피리미딘-5-일)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸- 아세트아미드
Figure 112008051709396-pct00021
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12) 를 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Oakwood Products) 와 반응시켜 시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드를 수득했다. C31H36N7O3SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 656.1972, 실측치 656.1973.
실시예 14
시스 -[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(4- 에톡시 -2- 메틸술파닐 -피리미딘-5-일)-4,5-디 히 드로- 이미다졸 -1-일]-[4-(2- 메탄술포닐 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논
Figure 112008051709396-pct00022
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12) 를 1-(2-메탄술포닐에틸)-피페라진 디히드로클로라이드 (실시예 3) 과 반응시켜 시스-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진 -1-일]-메타논을 수득했다. C30H35N6O4S2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 677.1533, 실측치 677.1532.
실시예 15
시스 -2-{4-[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(4- 에톡시 -2- 메틸술파닐 -피리미딘-5-일)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일- 에타논
Figure 112008051709396-pct00023
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12) 를 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood Products) 과 반응시켜 시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논을 수득했다. C33H38N7O4SCl2 [(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 698.2078, 실측치 698.2078.
실시예 16
시스 -4-[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(4- 에톡시 -2- 메틸 -피리미딘-5-일)-4,5-디히드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure 112008051709396-pct00024
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (문헌 [Baxter, R. L. 등. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1990, 2963-2966] 및 [Dostert, P. 등. Eur. J. Med. Chem. 1982, 17, 437-444] 에 기술된 절차에 따라 제조) 를 메소-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민과 반응시켜 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 수득했다. C22H21N4OSCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 459.0808, 실측치 459.0808.
실시예 1 에 기술한 절차를 이용해, 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 포스겐과 반응시켜 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드 로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 수득했다. 카르보닐 클로라이드를 이어서 2-피페라지논 (Alfa) 과 커플링시켜 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온을 수득했다. C27H27N6O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 553.1516, 실측치 553.1515.
실시예 17
시스 -2-{4-[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(4- 에톡시 -2- 메틸 -피리미딘-5-일)-4,5-디 히 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸- 아세트아미드
Figure 112008051709396-pct00025
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 16) 를 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Oakwood Products) 과 반응시켜 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세 트아미드를 수득했다. C31H36N7O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 624.2251, 실측치 624.2253.
실시예 18
시스 -[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(4- 에톡시 -2- 메틸 -피리미딘-5-일)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-일]-[4-(2- 메탄술포닐 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논
Figure 112008051709396-pct00026
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 16) 를 1-(2-메탄술포닐-에틸)피페라진 디히드로클로라이드 (실시예 3) 와 반응시켜 시스-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논을 수득했다. C30H34N6O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 645.1812, 실측치 645.1814.
실시예 19
시스 -2-{4-[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(4- 에톡시 -2- 메틸 -피리미딘-5-일)-4,5-디 히 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일- 에타논
Figure 112008051709396-pct00027
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 16) 를 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood Products) 과 반응시켜 시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논을 수득했다. C33H38N7O4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 666.2357, 실측치 666.2358.
실시예 20
시스 -4-[2-(2- tert -부틸-4- 에톡시 -피리미딘-5-일)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디히드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-2-온 히드로클로라이드
Figure 112008051709396-pct00028
4-히드록시-2-tert-부틸-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (3 g, 13.377 mmol, 2-에틸-4-히드록시-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로 제조함, Dostert, P. 등. Eur. J. Med. Chem. 1982, 17, 437-444) 의 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 용액을 서서히 0 ℃ 로 냉각한 소듐 히드라이드 (800 mg, 광물유 중 60%, Aldrich) 의 디메틸포름아미드 중 현탁액에 첨가했다. 첨가 후, 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 켄칭 (quenching) 했다. 이를 에틸 아세테이트 (2x) 로 추출했다. 유기 추출액을 염수 (1x) 로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (120 g 의 실리카 겔, 헥산 중 5-60% 에틸 아세테이트 구배로 용리) 로 정제해 4-에톡시-2-tert-부틸-피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르를 수득했다 (1.12 g, 30%).
실시예 1 에 기술된 바와 유사한 방식으로, 2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘- 5-카르복실산 에틸 에스테르를 메소-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민과 반응시켜 시스-4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 수득했다. C22H21N4OSCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 459.0808, 실측치 459.0808.
실시예 1 에 기술한 절차를 이용해, 시스-4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 포스겐과 반응시켜 시스-4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 수득했다. 카르보닐 클로라이드를 이어서 2-피페라지논 (Alfa) 과 커플링하여 시스-4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온 히드로클로라이드를 수득했다. C30H33N6O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 595.1986, 실측치 595.1985.
실시예 21
시스 -2-{4-[2-(2- tert -부틸-4- 에톡시 -피리미딘-5-일)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸- 아세트아미드 히드로클로라이드
Figure 112008051709396-pct00029
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 20) 를 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Oakwood Products) 과 반응시켜 시스-2-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드 히드로클로라이드를 수득했다. C34H42N7O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 666.2721, 실측치 666.2721.
실시예 22
시스 -[2-(2- tert -부틸-4- 에톡시 -피리미딘-5-일)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 히 드로- 이미다졸 -1-일]-[4-(2- 메탄술포닐 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논 히드 로클로라이드
Figure 112008051709396-pct00030
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스--4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 20) 를 1-(2-메탄술포닐-에틸)피페라진 디히드로클로라이드 (실시예 3) 와 반응시켜 시스-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 히드로클로라이드를 수득했다. C33H41N6O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 687.2282, 실측치 687.2286.
실시예 23
시스 -2-{4-[2-(2- tert -부틸-4- 에톡시 -피리미딘-5-일)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일- 에타논
Figure 112008051709396-pct00031
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 20) 를 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood Products) 과 반응시켜 시스-2-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논을 수득했다. C36H44N7O4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 708.2827, 실측치 708.2830.
실시예 24
시스 -[2-(2- tert -부틸-4- 에톡시 -피리미딘-5-일)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 히 드로- 이미다졸 -1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)- 메타논
Figure 112008051709396-pct00032
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 20) 를 4-디메틸아미노-피페리딘 (Aldrich) 과 반응시켜 시스-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논을 수득했다. C33H41N6O2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 623.2663, 실측치 623.2665.
실시예 25
시스 -[2-(2- tert -부틸-4- 에톡시 -피리미딘-5-일)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 히 드로- 이미다졸 -1-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메타 논
Figure 112008051709396-pct00033
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 20) 를 4-피롤리딘-1-일-피페리딘 (Aldrich) 과 반응시켜 시스-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논을 수득했다. C35H42N6O2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 649.2819, 실측치 649.2822.
실시예 26
시스 -1-{4-[2-(2- tert -부틸-4- 에톡시 -피리미딘-5-일)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}- 에타논
Figure 112008051709396-pct00034
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 20) 를 1-아세틸-피페라진 (Aldrich) 과 반응시켜 시스-1-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논을 수득했다. C32H37N6O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 623.2299, 실측치 623.2303.
실시예 27
시스 -[2-(2- tert -부틸-4- 에톡시 -피리미딘-5-일)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 히 드로- 이미다졸 -1-일]-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 메타논
Figure 112008051709396-pct00035
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 20) 를 1-메틸-피페라진 (Aldrich) 과 반응시켜 시스-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논을 수득했다. C32H37N6O2Cl2 [(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 595.2350, 실측치 595.2351.
실시예 28
시스 -[2-(2- tert -부틸-4- 에톡시 -피리미딘-5-일)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 히 드로- 이미다졸 -1-일]-[4-(3- 메탄술포닐 -프로필)-피페라진-1-일]- 메타논
Figure 112008051709396-pct00036
N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (실시예 40) 제조에 대해 기술한 바와 유사한 방식으로 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드를 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진 및 메탄술폰산 3-메탄술포닐-프로필 에스테르 (Baerlocher, F.J. 등. Aust. J. Chem. 1999, 52, 167-172 에 따라 제조) 로부터 제조했다.
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 20) 를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드와 반응시켜 시스-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논을 수득했다. C34H43N6O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 701.2438, 실측치 701.2439.
실시예 29
시스 -[2-(2- tert -부틸-4- 에톡시 -피리미딘-5-일)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 히 드로- 이미다졸 -1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]- 메타논
Figure 112008051709396-pct00037
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 20) 를 2-피페라진-1-일-에탄올 (Aldrich) 과 반응시켜 시스-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논을 수득했다. C32H39N6O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 625.2455, 실측치 625.2457.
실시예 30
2-{4-[(4S,5R)-2-(2- tert -부틸-4- 에톡시 -피리미딘-5-일)-4,5- 비스 -(4- 클로로 -페닐)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일- 에타논
Figure 112008051709396-pct00038
시스-2-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 (실시예 23) 의 거울상체를 ChiralPak OD 컬럼. 용리액: 헥산 중 60% 에탄올을 이용한 키랄 크로마토그래피로 분리했다. 컬럼에서 나온 제 1 피크는 원하는 거울상체인, 2-{4-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클 로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논이다. LR-MS: 708.0 [(M+H)+]
실시예 31
4-[(4S,5R)-2-(2- tert -부틸-4- 에톡시 -피리미딘-5-일)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페 닐)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure 112008051709396-pct00039
시스-4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온 (실시예 20) 의 거울상체를 ChiralPak OD 컬럼. 용리액: 헥산 중 60% 에탄올을 이용한 키랄 크로마토그래피로 분리했다. 컬럼에서 나온 제 1 피크는 원하는 거울상체인 4-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온이다. LR-MS: 595.2 [(M+H)+]
실시예 32
시스 -4-[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(4,6- 디에톡시 -피리딘-3-일)-4,5- 디히 드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-2-온 히드로클로라이드
Figure 112008051709396-pct00040
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 2,4-디에톡시-5-카르브에톡시피리딘 (Nesnow, S. 등. J. Med. Chem. 1973, 16, 524 에 기술한 절차를 이용해 2,4-디클로로-5-카르브에톡시피리딘 및 소듐 에톡시로부터 제조) 을 메소-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민과 반응시켜 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4,6-디에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 수득했다.
실시예 1 에 기술한 절차를 이용해, 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4,6-디에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 포스겐과 반응시켜 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4,6-디에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 수득했다. 카르보닐 클로라이드를 이어서 2-피페라지논 (Alfa) 과 커플링시켜 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4,6-디에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온 히드로클로라이드를 수득했다.
실시예 33
시스 -[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(4,6- 디에톡시 -피리딘-3-일)-4,5- 디히드 로- 이미다졸 -1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]- 메타논 히드로클로라이드
Figure 112008051709396-pct00041
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4,6-디에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 32) 를 2-피페라진-1-일-에탄올 (Aldrich) 과 반응시켜 시스-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4,6-디에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 히드로클로라이드를 수득했다.
실시예 34
2-{4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(3- 에톡시 -티오펜-2-일)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N- tert -부틸- 아세트아미드
Figure 112008051709396-pct00042
N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (실시예 40) 제조에 대해 기술한 바와 유사한 방식으로, N-tert-부틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드를 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진, 클로로아세틸클로라이드 및 N-tert-부틸아민으로부터 제조했다.
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 3-에톡시-티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (3-히드록시-티오펜-2-카르복실산으로부터 제조) 를 메소-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민과 반응시켜 시스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 수득했다.
실시예 1 에 기술한 절차를 이용해, 시스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 포스겐과 반응시켜 시스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 수득했다. 시스-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드의 거울상체를 R,R-Whelk-O1 구형 Kromasil 실리카 겔 (Regis Technologies, 용리액: 헥산 중 30% 메틸렌 클로라이드, 유속: 85 mL/min) 로 패킹한 Modcol spring 컬럼 (50 mm x 70 cm) 을 이용한 키랄 크로마토그래피로 분리해 원하는 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 수득했다.
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 N-tert-부틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드와 반응시켜 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-tert-부틸-아세트아미드를 수득했다. LR-MS: 642.3 [(M+H)+]
실시예 35
2-{4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(3- 에톡시 -티오펜-2-일)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}- 아세트아미드
Figure 112008051709396-pct00043
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 34) 를 2-피페라진-1-일-아세트아미드 히드로클로라이드 (Matrix) 와 반응시켜 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드를 수득했다. LR-MS: 586.2 [(M+H)+]
실시예 36
2-{4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(3- 에톡시 -티오펜-2-일)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N- 비스 -(2- 메톡시 -에틸)- 아세트아미 드
Figure 112008051709396-pct00044
N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (실시예 40) 제조에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드를 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진, 클로로아세틸클로라이드 및 N,N-비스-(2-메톡시-에틸)아민으로부터 제 조했다.
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 2--{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 34) 를 N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드와 반응시켜 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드를 수득했다. LR-MS: 702.3 [(M+H)+]
실시예 37
2-{4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(3- 에톡시 -티오펜-2-일)-4,5- 디 히드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N- 메톡시 -N- 메틸 - 아세트아미드
Figure 112008051709396-pct00045
N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (실시예 40) 제조에 대해 기술한 바와 유사한 방식으로, N-메톡시-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드를 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라 진, 클로로아세틸클로라이드 및 N-메톡시-N-메틸아민으로부터 제조했다.
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 2--{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 34) 를 N-메톡시-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드와 반응시켜 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드를 수득했다. LR-MS: 630.3 [(M+H)+].
실시예 38
2-{4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(3- 에톡시 -티오펜-2-일)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-이소프로필-N- 메틸 - 아세트아미드
Figure 112008051709396-pct00046
N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (실시예 40) 제조에 대해 기술한 바와 유사한 방식으로, N-이소프로필-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드를 1-tert-부틸옥시카르보닐-피 페라진, 클로로아세틸클로라이드 및 N-이소프로필-N-메틸아민으로부터 제조했다.
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 34) 를 N-이소프로필-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드와 반응시켜 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드를 수득했다. LR-MS: 642.3 [(M+H)+].
실시예 39
2 -{4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(3- 에톡시 -티오펜-2-일)-4,5- 디 히드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2- 시아노 -에틸)-N- 메틸 - 아세트아미 드
Figure 112008051709396-pct00047
N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (실시예 40) 제조에 대해 기술한 바와 유사한 방식으로, N-(2-시아노-에틸)-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드를 1-tert-부틸옥시카르보 닐-피페라진, 클로로아세틸클로라이드 및 N-(2-시아노에틸)-N-메틸아민으로부터 제조했다.
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 34) 를 N-(2-시아노-에틸)-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드와 반응시켜 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-시아노-에틸)-N-메틸-아세트아미드를 수득했다. LR-MS: 653.2 [(M+H)+].
실시예 40
시스 -2-{4-[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(3- 에톡시 -티오펜-2-일)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)- 아세트아미드
Figure 112008051709396-pct00048
2-메톡시-1-메틸-에틸아민 (15 mmol, 1.15 eq) 및 디이소프로필에틸아민 (17 mmol, 1.3 eq) 을 메틸렌 클로라이드로 희석시켜 총 부피를 8 mL 로 만들었다. 아민 용액을 40 mL 의 밀봉된 바이알 내에 있는 약 -40℃ 로 냉각시킨 클로로아세틸 클로라이드 (13 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 용액에 주사기를 통해 분할해서 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 감압하에서 교반했다. 이어서 용액을 1N 염산으로 산성화시킨 다음 10 mL 의 메틸렌 클로라이드로 희석했다. 바이알을 교반하고 원심분리했다. 유기층을 40 mL 바이알에 옮기고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물 (1.69 g, 10.21 mmol) 을 10 mL 의 디메틸포름아미드로 희석했다. 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.67 mmol, 0.85 eq) 및 디이소프로필에틸아민 (13.27 mmol, 1.3 eq) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 65 ℃ 에서 하룻밤 진탕하고 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 디옥산 중 10 mL 의 4M 염산 및 10 mL 의 디옥산에서 용해시켰다.
용액을 실온에서 하룻밤 진탕시킨 다음 원심분리했다. 상층액을 제거하고, 잔류하는 고체를 헥산으로 진탕시킨 다음 원심분리했다. 상층액을 제거하고, 고체를 수집하고 진공하에서 건조시켜 N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드를 수득했다. LR-MS: 216.4 [(M+H)+].
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 34) 를 N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드와 반응시켜 시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아세트아미드를 수득했다. LR-MS: 658.2 [(M+H)+].
실시예 41
[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(3- 에톡시 -티오펜-2-일)-4,5- 디히드로 -이 미다졸 -1-일]-[4-(3,5-디메틸- 이속사졸 -4-카르보닐)-피페라진-1-일]- 메타논
Figure 112008051709396-pct00049
1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진 (4.581 mmol, 0.9 eq) 및 디이소프로필에틸아민 (5.09 mmol, 1.0 eq) 의 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 용액을 40 mL 바이알에 첨가했다. 3,5-디메틸-이속사졸-4-카르보닐 클로라이드 (5.09 mmol, 1.0 eq) 를 바이알에 첨가하고 반응물을 실온에서 하룻밤 진탕시켰다. 반응이 완결되었을 때, 이를 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 로 희석하고, 4 mL 의 1N 염산에 이어 4 mL 의 10% 포타슘 카르보네이트으로 세정했다. 유기층을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 디옥산 중 5 mL 의 4M 염산 및 5 mL 의 디옥산에서 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 진탕한 다음 원심분리했다. 상층액을 제거하고 잔류한 고체를 헥산으로 진탕시킨 다음 원심분리했다. 상층액을 제거하고, 고체를 수집하고 진공하에서 건조시켜 (3,5-디메틸-이속사졸-4-일)- 피페라진-1-일-메타논을 수득했다. LR-MS: 210.2 [(M+H)+].
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 34) 를 (3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-피페라진-1-일-메타논과 반응시켜 [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논을 수득했다. LR-MS: 652.2 [(M+H)+].
실시예 42
[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(3- 에톡시 -티오펜-2-일)-4,5- 디히드로 -이 미다졸 -1-일]-(4- 에탄술포닐 -피페라진-1-일)- 메타논
Figure 112008051709396-pct00050
실시예 41 에서 (3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-피페라진-1-일-메타논의 제조에 대해 기술한 바와 유사한 방식으로 에탄술포닐-피페라진을 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진 및 에틸술포닐 클로라이드로부터 제조했다.
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 34) 를 1-에탄술포닐-피페라진과 반응시켜 [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-에탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논을 수득했다. LR-MS: 621.2 [(M+H)+]
실시예 43
N-(2-{4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(3- 에톡시 -티오펜-2-일)-4,5-디히드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)- 메탄술폰아미드
Figure 112008051709396-pct00051
메탄술포닐 클로라이드 (0.7 mL, 9.0 mmol) 를 4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.33 g, 5.8 mmol) 의 피리딘 (25.0 mL) 중 냉각 용액에 첨가했다. 반응물을 12 시간 동안 교반하고, 수성 소듐 비카르보네이트 및 메틸렌 클로라이드 사이에서 분획화하였다. 유기상을 1M 염산, 수성 소듐 비카르보네이트, 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축 하였다. 미정제 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중 0-5% 메탄올을 이용하여 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-메탄술포닐아미노-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득했다 (0.70 g, 70%).
4-(2-메탄술포닐아미노-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.64 g, 0.2 mmol) 의 디옥산 (20 mL) 중 냉각 용액에 염산 (디옥산 중 4M, 10 mL) 을 첨가하고, 반응물을 실온에서 12 시간 교반하고 농축시켜 N-(2-메타노술포닐에틸)-피페라진 디히드로클로라이드를 백색 고체로서 수득했다 (0.55 g, 95% ).
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 34) 를 N-(2-메타노술포닐에틸)-피페라진 디히드로클로라이드와 반응시켜 N-(2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-메탄술폰아미드를 수득했다. LR-MS: 650.1 [(M+H)+].
실시예 44
[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(3- 에톡시 -티오펜-2-일)-4,5- 디히드로 -이 미다졸 -1-일]-[4-(3- 메탄술포닐 -프로필)-피페라진-1-일]- 메타논
Figure 112008051709396-pct00052
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 34) 를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (실시예 28) 와 반응시켜 [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논를 수득했다. LR-MS: 649.2 [(M+H)+].
실시예 45
[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(3- 에톡시 -티오펜-2-일)-4,5- 디히드로 -이 미다졸 -1-일]-[4-(2- 메탄술포닐 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논
Figure 112008051709396-pct00053
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(2-메탄술포닐에틸)피페라진 디히드로클로라이드 (실시예 3) 와 반응시켜 [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논을 수득했다. LR-MS: 635.1 [(M+H)+].
실시예 46
2-{4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(3- 에톡시 -티오펜-2-일)-4,5- 디히드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일- 에타논
Figure 112008051709396-pct00054
실시예 1 에 기술한 바와 유사한 방식으로, 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 28) 를 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood Products) 과 반응시켜 2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논을 수득했 다. LR-MS: 656.3 [(M+H)+].
실시예 47
인 비트로 (In Vitro) 활성 어세이
p53 및 MDM2 단백질 사이의 상호 작용을 억제하는 화합물의 능력을 HTRF (균일시간분해형광법; homogeneous time-resolved fluorescence) 어세이로 측정하였으며, 여기서 재조합 GST-태깅된 MDM2 는, p53 의 MDM2-상호작용 부위와 유사한 펩타이드에 부착된다 (Lane 등). GST-MDM2 단백질과 p53-펩타이드 (이의 N-말단에 비오티닐화됨) 의 결합은, 유로퓸 (Eu)-표지된 항-GST 항체 및 스트렙타비딘-컨쥬게이션된 알로피코시아닌 (APC) 사이의 FRET (형광공명에너지전달; fluorescence resonance energy transfer) 로 기록된다. 시험은 흑색의 평평한 바닥 384-웰 플레이트 (Costar) 에서, 90 nM 비오티닐레이트 펩타이드, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM 스트렙타비딘-APC (PerkinElmerWallac), 2 nM Eu-표지된 항-GST-항체 (PerkinElmerWallac), 0.2% 소혈청 알부민 (bovine serum albumin; BSA), 1 mM 디티오트레이톨 (DTT) 및 20 mM 트리스-보레이트 염수 (TBS) 를 하기와 같이 함유해 총부피를 40 uL 로 하여 수행한다: 각 웰에 반응 완충액 중 GST-MDM2 10 uL (640 ng/ml 작업 용액) 을 첨가함. 각 웰에 희석된 화합물 10 uL (반응 완충액 중 1:5 로 희석) 을 첨가, 진탕시켜 혼합함. 각 웰에 반응 완충액 중 비오티닐화 p53 펩타이드 20 uL (180 nM 작업 용액) 를 첨가 및 진탕기에서 혼합함. 37℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션 함. 0.2% BSA 와의 TBS 완충액 중 20 uL 스트렙 타비딘-APC 및 Eu-항-GST 항체 혼합물 (6 nM Eu-항-GST 및 60 nM 스트렙타비딘-APC 작업 용액) 을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 진탕시키고, TRF-가능 플레이트 판독기로 665 및 615 nm 에서 판독한다 (Victor 5, Perkin ElmerWallac). 만약 명시되지 않는다면 시약은 Sigma Chemical Co. 에서 구매한 것이다.
본 발명의 대상 물질의 화합물에 적용되는 생물학적 활성을 보이는 IC50 범위는 약 0.030 uM 내지 약 7 uM 이다. 일부 실시예의 특정 데이터는 하기와 같다:
Figure 112008051709396-pct00055

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물:
    Figure 112010057453504-pct00071
    [식 중,
    고리 A 는
    [식 중,
    X1 는 에톡시이고;
    X2 는 수소,
    -O-(C1-C6)알킬,
    -S-(C1-C6)알킬,
    -(C1-C6)알킬, 또는
    -CF3 이고,
    Z 및 Y 는 둘 다 질소임] 이고;
    V1 및 V2 는 -Cl 이고;
    R 은
    Figure 112010057453504-pct00073
    [식 중,
    R1 은 옥소,
    -C(O)-(C1-6)알킬,
    -C(O)-디메틸 이속사졸,
    -S(O)2-(C1-C6)알킬, 또는
    비치환 또는 하기로 1 회 치환된 -(C1-C6)알킬:
    -OH,
    -S(O)2-(C1-C6)알킬,
    -C(O)-모르폴리노,
    -C(O)-N[(C1-C6)알킬]2 (식 중, 각 알킬은 독립적으로 비치환 또는 시아노 또는 메톡시로 1 회 치환됨),
    -C(O)-NH-(C1-C6)알킬 (식 중, 알킬은 비치환 또는 메톡시로 1 회 치환됨),
    -C(O)-NH2,
    -C(O)-N(C1-C4알킬)(C1-C4알콕시), 또는
    -NH-S(O)2-(C1-C6)알킬이고,
    n = 1 임]임].
  2. 제 1 항에 있어서, 이미다졸린 고리의 2 개의 수소가 서로 시스 배치에 있는 화합물.
  3. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    시스-4-[(4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
    시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
    시스-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
    시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
    시스-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
    시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
    시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
    시스-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
    시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온 및
    시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드.
  4. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    시스-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸술파닐-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
    시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
    시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드,
    시스-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에톡시-2-메틸-피리미딘-5-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
    시스-4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온 히드로클로라이드,
    시스-2-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드 히드로클로라이드,
    시스-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 히드로클로라이드,
    시스-2-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
    시스-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논,
    시스-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논 및
    시스-1-{4-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논.
  5. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    시스-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논,
    시스-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    시스-[2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
    4-[(4S,5R)-2-(2-tert-부틸-4-에톡시-피리미딘-5-일)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
    시스-4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4,6-디에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온 히드로클로라이드,
    시스-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4,6-디에톡시-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 히드로클로라이드,
    2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-tert-부틸-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-시아노-에틸)-N-메틸-아세트아미드,
    시스-2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아세트아미드 및
    [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논.
  6. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물;
    [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-에탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논,
    N-(2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-메탄술폰아미드,
    [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 및
    2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(3-에톡시-티오펜-2-일)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논.
  7. 제 1 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  8. a) 하기 화학식 3 의 화합물:
    Figure 112008051775120-pct00074
    을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 포스겐과 반응시켜 하기 화학식 4 의 라세미 카르바모일 클로라이드:
    Figure 112008051775120-pct00075
    를 수득하는 단계,
    b) 화학식 4 의 라세미 카르바모일 클로라이드를 R-아민과 추가로 반응시켜 라세미 혼합물로서 화학식 I 의 각 화합물을 수득하는 단계, 및
    c) 상기 라세미 혼합물을 키랄 크로마토그래피로 분리하여 화학식 I 의 특정 거울상체를 수득하는 단계인, 제 1 항의 화합물의 제조 방법으로,
    여기서,
    V1, V2, R 및 고리 A 는 제 1 항에서 나타낸 의미를 지니는 방법.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서, 암 치료를 위한 화합물.
  11. 암 치료용 약제 제조를 위한 제 1 항에 따른 화합물의 이용 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, 고형 종양 치료를 위한 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, 유방 종양, 결장 종양, 폐 종양 및 전립샘 종양 치료를 위한 화합물.
  14. 제 11 항에 있어서, 고형 종양 치료용 약제 제조를 위한 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 유방 종양, 결장 종양, 폐 종양 및 전립샘 종양 치료용 약제 제조를 위한 방법.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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