JP4814228B2 - 新規cis−イミダゾリン - Google Patents
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Description
X1が、低級アルコキシ、及びトリフロロメチル又はフッ素で置換された低級アルコキシから成るから群から選択され;
X2が、水素、ハロゲン、低級アルキル、-C(X4X5)-X6から成る群から選択され;
X3が、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、及び-C(X4X5)-X6から成る群から選択され;
但し、X2が、水素、ハロゲン、又は低級アルキルである場合、X3が-C(X4X5)-X6であり;
X4及びX5が低級アルキルであり、一緒に結合してシクロアルキルを形成することができ;
X6が、低級アルキル、シアノ、-CH2-OH、-CH2-O-低級アルキル、低級アルコキシによって置換された-CH2-O-低級アルキル、-C(O)X7、及び-CH2-NX8X9から成る群から選択され;
X7が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、モルホリノ、及び-NX8X9から成る群から選択され;
X8及びX9が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はシアノによって置換された低級アルキル、及び低級アルコキシから成る群から独立して選択され;
Y1及びY2が、ハロゲン、シアノ、及びアセチレンから成る群から独立して選択され;
Rが、5又は6員複素環によって置換されたピペリジニル、-NX8X9によって置換されたピペリジニル、及び以下の:
nが、1又は2であり;
R1が、水素、オキソ、R2によって置換された低級アルキル、-C(O)R3、及び-SO2-低級アルキルから成る群から選択された1又は複数の置換基であってもよく;
R2が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフロロメチル、-シアノ、-NH-SO2-低級アルキル、-NH-C(O)-低級アルキル、-C(O)-低級アルキル、-C(O)R4、-C(O)-NX8X9、-SO2-低級アルキル、-SO2-NX8X9から成る群から選択され;
R3が、5員複素環、低級アルキル、低級アルコキシ、及び低級アルコキシによって置換された低級アルキルから成る群から選択され;
R4が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、モルホリノ、及び-NX8X9から成る群から選択される。)から成る群から選ばれる。}によって表される少なくとも1つの化合物、並びに医薬として許容されるその塩及びエステルを提供する。
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-1-モルホリン-4-イル-エタノン塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチル-アセトアミド塩酸塩;
4-[(4S,5R)-4,5-ビス-(4-ブロモ-フェニル)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン;
1-[(4S,5R)-4,5-ビス-(4-ブロモ-フェニル)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-[1,4]ジアゼパン-5-オン;
[(4S,5R)-4,5-ビス-(4-ブロモ-フェニル)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-4,5-ビス-(4-ブロモ-フェニル)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-1-モルホリン-4-イル-エタノン塩酸塩;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-エチニル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン2-オン;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-エチニル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-エチニル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-1-モルホリン-4-イル-エタノン塩酸塩;
4-[(4S,5R)-2-(5-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン;
1-[(4S,5R)-2-(5-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-[1,4]ジアゼパン-5-オン;
[(4S,5R)-2-(5-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-(5-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-1-モルホリン-4-イル-エタノン塩酸塩;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[5-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-N-tert-ブチル・アセトアミド;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[5-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-アセトアミド;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[5-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[5-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[5-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピル-N-メチル-アセトアミド;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[5-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-N-(2-シアノ-エチル)-N-メチル-アセトアミド;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[5-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-N-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アセトアミド;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-カルボニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}-4-エトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル;
2-{3-[(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-4-エトキシ-フェニル}-2-メチル-プロピオニトリル;
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[5-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-エチル]-メタンスルホンアミド;
2-(3{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(3-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン-1-カルボニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}-4-エトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}-4-エトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}-4-エトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[5-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチル-アセトアミド;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチル-アセトアミド塩酸塩;
1-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-[1,4]ジアゼパン-5-オン塩酸塩;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2,5-ジエトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン塩酸塩;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2,5-ジエトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2,5-ジエトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-1-モルホリン-4-イル-エタノン塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2,5-ジエトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチル-アセトアミド塩酸塩;
1-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2,5-ジエトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-[1,4]ジアゼパン-5-オン塩酸塩;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル・エステル;
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エタノン塩酸塩;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-ピペラジン-1-イル-メタノン塩酸塩;
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-2-メトキシ-エタノン;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
4-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-ブタン-2-オン塩酸塩;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン塩酸塩;
3-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-プロピオン酸塩酸塩;
3-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-プロピオニトリル塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-アセトアミド塩酸塩;
N-tert-ブチル-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-アセトアミド塩酸塩;
{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-アセトニトリル塩酸塩;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]メタノン塩酸塩;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-メタノン;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-1-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-2-オン;
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン塩酸塩;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(3-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-1-モルホリン-4-イル-エタノン塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-[1,4]ジアゼパン-1-イル}-N,N-ジメチル-アセトアミド塩酸塩;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-メタンスルホンアミド塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド塩酸塩;
4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-エトキシ-4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-2-オン;
{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-エトキシ-4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル}-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-エトキシ-4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-1-モルホリン-4-イル-エタノン塩酸塩;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-エトキシ-4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド塩酸塩;
{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-エトキシ-4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル}-[4-(3-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-5-クロロ-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-5-クロロ-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチル-アセトアミド塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-5-クロロ-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-1-モルホリン-4-イル-エタノン塩酸塩;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(3-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-メタンスルホンアミド塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチル-アセトアミド塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-イソプロポキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-1-モルホリン-4-イル-エタノン塩酸塩;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-5-クロロ-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(3-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-5-クロロ-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-メタンスルホンアミド塩酸塩;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-5-クロロ-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-メタノン塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-5-クロロ-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-5-クロロ-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-N-イソプロピル-N-メチル-アセトアミド塩酸塩;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-5-クロロ-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-2-オン;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-アセトアミド塩酸塩;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-5-クロロ-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-アセトアミド塩酸塩;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-N-tert-ブチル-アセトアミド;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-アセトアミド;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピル-N-メチル-アセトアミド;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-N-(2-シアノ-エチル)-N-メチル-アセトアミド;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-N-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アセトアミド;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-カルボニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}-3-エトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル;
2-{4-[(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-3-エトキシ-フェニル}-2-メチル-プロピオニトリル;
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-エチル]-メタンスルホンアミド;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(3-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン-1-カルボニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}-3-エトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}-3-エトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}-3-エトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチル-アセトアミド;
N-tert-ブチル-2-{4-[(4S,5R)-2-[5-クロロ-4-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-アセトアミド;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-クロロ-4-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-アセトアミド;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-クロロ-4-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アセトアミド;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-クロロ-4-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-クロロ-4-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-N-イソプロピル-N-メチル-アセトアミド;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-クロロ-4-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-N-(2-シアノ-エチル)-N-メチル-アセトアミド;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-クロロ-4-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-N-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-アセトアミド;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-カルボニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}-2-クロロ-5-エトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル;
2-{4-[(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-1-(4-エタンスルホニル-ピペラジン-1-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-クロロ-5-エトキシ-フェニル}-2-メチル-プロピオニトリル;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[5-クロロ-4-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル-ピペラジン-1-イル}-エチル)-メタンスルホンアミド;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(3-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン-1-カルボニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}-2-クロロ-5-エトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}-2-クロロ-5-エトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}-2-クロロ-5-エトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-クロロ-4-(シアノ-ジメチル-メチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチル-アセトアミド;
4-[(4S,5R)-2-[4-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン2-オン;
[(4S,5R)-2-[4-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
[(4S,5R)-2-[4-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(3-メタンスルホニル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エチル)-アセトアミド塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-N,N-ジメチル-アセトアミド塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-ブチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-フェニル]-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-1-モルホリン-4-イル-エタノン塩酸塩;
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-ブチル-2-(2-フルオロ-エトキシ)-フェニル]-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-1-モルホリン-4-イル-エタノン塩酸塩;
[(4S,5R)-2-[4-tert-ブチル-2-(2-フルオロ-エトキシ)-フェニル]-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩;
[1,4']ビピペリジニル-1'-イル-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-メタノン;
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-(4-モルホリン-4-イル-ピペリジン-1-イル)-メタノン;
4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-エトキシ-4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-2-オン;
{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-エトキシ-4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル}-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-エトキシ-4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-1-モルホリン-4-イル-エタノン;
cis-2-(4-{4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}-3-エトキシ-フェニル)-N,N-ジエチル-イソブチルアミド;
cis-2-(4-{4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}-3-エトキシ-フェニル)-N,N-ジエチル-イソブチルアミド、及び
[2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-メタノン塩酸塩。
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-1-モルホリン-4-イル-エタノン塩酸塩;及び
[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン塩酸塩、
である。
260mLの水中、3-tert-ブチルフェノール(100g、665.7mmol、TCI)と水酸化カリウム(37.35g、665.7mmol)の溶液を、激しく撹拌した1100mLの水中、ヨウ素(202.8g、798.8mmol)と水酸化カリウム(89.95g、1598mmol)の溶液に加えた。混合した溶液はすぐに白くなった。それを5分間、撹拌した。反応混合物の少量サンプルを取り出し、酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、30%塩化メチレン/ヘキサン)は、生成物(低Rf)と多少の出発物質を示した。塩化メチレン(450mL)を加え、そして、消えない褐色が現れる(pH〜7)まで硫酸水溶液を加えた。層を分離し、そして有機層を中性になるまで水で洗浄した。溶媒を蒸発乾固して、やや赤色の油(162g)を得た。未精製の油をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンで溶出した、ヘキサン中に5-10%の塩化メチレン)によって精製して、(静置により凝固した)コハク色の油として5-tert-ブチル-2-ヨード-フェノール(132.7g)を得た。
5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(1.4g、6.0mmol、Smith W. E. J. Org. Chem. 1972年、37、3972-3973ページに従って調製した)を、テトラヒドロフラン中、2-メチルー2-ブテンの2M溶液、30mLの中に溶かした。t-ブタノール(30mL)を加えた。次に、リン酸二水素ナトリウム(2.6g、18.8mmol)と亜塩素酸ナトリウム(1.4g、12.3mmol)を、12mLの水溶液として加えた。反応混合物を、室温で2時間、撹拌した。それを、酢酸エチルで希釈し、1Nの塩酸で洗浄した。水層を、酢酸エチルによって3回抽出した。一まとめにした有機層を、Na2S2O3の飽和溶液、塩水によって洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。固体を濾過し、そして濾液を濃縮して、5-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-安息香酸(1.5g、量に関して)を得、次のステップで、それを更に精製することなく使用した。
2-(3-エトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルを、文献(Organic Syntheses、第79巻、209-215ページ)から適合させた手順を使って調製した。25mLのトルエン中、1-エトキシ-3-フルオロベンゼン(3.0g、19.4mmol)の溶液に、固体のカリウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(5.84g、29.2mmol、1.5eq)を、続いてイソブチロニトリル(7.08mL、77.8mmol、4eq)を加えた。反応混合物を100℃で12時間撹拌した。それを、75mLの酢酸エチル及び75mLの塩酸水溶液で希釈した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルによって抽出した。一まとめにした有機層を、水(1×50mL)、塩水(1×50mL)で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。固体を濾別し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣を、5mLの塩化メチレン中に溶かし、40gのシリカゲル・カートリッジに適用した。生成物を、酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントを使用して溶出して、2.96g(15.6mmol、80%)の純粋な2-(3-エトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルを得た。LR-MS:190.12[(M+H)+]。
炭酸カリウム(65.3g、473mmol)とヨードエタン(25.5mL、324mmol)を、2-ブタノン(125mL)中、3-ヒドロキシフェニル酢酸(12.0g、79mmol)の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を、油浴(80℃)中で16時間、加熱し、その後で冷ました。混合物を濃縮し、そして塩化メチレンを加えた。有機層を、水、塩水で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。固体を濾別し、そして濾液を濃縮して、透明な油として3-エトキシフェニル酢酸エチル(12.7g、78%)を得た。
炭酸カリウム(8.0g、58.0mmol)及びヨードエタン(3.0mL、37.7mmol)を、2-ブタノン(50mL)中、5-t-ブチル-4-クロロ-2-ヨードフェノール(2.4g、8.1mmol;Fukataら、Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994年、67、592-594ページに従って調製した)の撹拌溶液に追えた。得られた混合物を、油浴(80℃)中で16時間、加熱し、その後に冷ました。溶液を濃縮し、そして塩化メチレン中に再溶解させた。有機層を、水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして濃縮して、黄色の油として4-tert-ブチル-5-クロロ-2-エトキシ-1-ヨードベンゼン(2.2g、85%)を得た。
炭酸カリウム(3.8g、27.6mmol)及び2,2,2-トリフルオロエチル・トリフルオロメタンスルホナート(2.4g、10.3mmol)を、2-ブタノン(30mL)中、4-t-ブチル-2-ヨードフェノール(1.9g、6.9mmol、実施例1aに記載した手順に従って、調製した)の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を油浴(60℃)中で16時間、加熱し、その後に冷ました。溶液を、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。固体を濾別し、そして濾液を濃縮して、黄色の油として4-tert-ブチル-1-ヨード-2-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)ベンゼン(2.4g、96%)を得た。
トリメチルアルミニウム(71.15mL、142.3mmol、トルエン中、2Mの溶液、Aldrich)を、シリンジを介してフラスコに加え、そして0℃に冷やした。約400〜500mlのトルエン中、meso-1,2-ビス-(4-クロロフェニル)-エタン-1,2-ジアミン(40g、142.3mmol、Jennerwein, M.ら、Cancer Res. Clin. Oncol. 1988年、114、347-58ページ;Vogtle, F.;Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976年、109、1-40ページによって記載されてい手順に従って調製した)の混合物を、30分間にわたって滴下して加えた。添加が終了した後に、冷却バスを取り外し、そして混合物を室温で15分間、50〜60℃で30分間、その後80〜90℃で30分間、撹拌した。温度を60℃に冷まして戻した時点で、トルエン(100ml)中、4-tert-ブチル-2-エトキシ-安息香酸メチル(40g、142.3mmol、実施例1)の溶液を加えた。反応混合物を、還流状態で3時間、加熱した。反応の経過を、薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルにより溶出した)によって観察した。その後、反応混合物を、氷浴中で10℃まで冷やし、ロッシェル塩溶液(300mL、1M)を加えた。氷浴は取り外し、そして、二相性混合物を30分間、激しく撹拌した。酢酸エチル(300mL)を加え、そして撹拌を一晩続けた。層を分離させた時点で、有機層をデカントして移した。より多くの酢酸エチル(500mL)とロッシェル塩溶液(200mL、1M)を加え、そして混合物を分液漏斗に移した。層を分離させた。一まとめにした有機抽出物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(200ml)、塩水(100mL)によって洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して、黄色の油(69g)を得た。未精製の生成物を、シリカゲル・プラグ(600g、ヘキサン中、50%の塩化メチレン、塩化メチレン、酢酸エチル、そして酢酸エチル中、7.5%のメタノールにより溶出した)によって精製して、2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(51.5g)を得た。HR-MS(ES、m/z)は、C27H29N2OCl2[(M+H)+]についての理論値467.1652、実測値467.1648。
実施例9に記載されているのと類似の方法により、それらを得た:
0℃に冷やした塩化メチレン(200mL)中、2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(19.7g、42.144mmol)とトリエチルアミン(17.6mL、126.432mmol)の溶液に、ホスゲン(44.6mL、84.288mmol、20%のトルエン溶液、Fluka)を加えた。反応混合物を0℃で30分間、撹拌し、その後濃縮乾固した。オレンジ色の残渣を、塩化メチレン(100mL)中に入れ、そして、その溶液をシリカゲル(〜50g)のプラグを通して濾過した。それを塩化メチレン(〜600mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、そして残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中、10%の酢酸エチルで溶出した)によって精製して、白色の固体としてracemic-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル・クロライド(12.650g)を得た。
実施例11に記載したものと類似の方法により、これらを得た:
a)(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル・クロライド:2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(実施例10a)から調製した。
塩化メチレン(5mL)中、1-tert-ブチルオキシカルボニル-ピペラジン(4.581mmol、0.9eq)とジイソプロピルエチルアミン(5.09mmol、1.0eq)の溶液を、40mLバイアルに入れた。3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-カルボニル・クロライド(5.09mmol、1.0eq)を、前記バイアルに加え、そして反応物を室温で一晩、振盪した。反応が完了した時点で、それを塩化メチレン(5mL)で希釈し、4mLの1N HClで、続いて4mLの10%の炭酸カリウムで洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。未精製残渣を、ジオキサン中、5mLのジオキサン及び5mLの4M塩酸の中に溶かした。反応混合物を室温で一晩、振盪し、その後遠心分離した。上清を取り除き、そして残った固体をヘキサンと一緒に振盪し、その後遠心分離した。上清を取り除き、そして固体を回収し、真空中で乾燥させて、(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-ピペラジン-1-イル-メタノンを得た。LR-MS:210.2[(M+H)+]。
メトキシ-1-メチル-エチルアミン(15mmol、1.15eq)とジイソプロピルエチルアミン(17mmol、1.3eq)を、塩化メチレンで希釈して、8mLの総量を得た。前記アミン溶液を、密閉した40mLバイアルの中で約−40℃に冷やした塩化メチレン(10mL)中、クロロアセチルクロライド(13mmol)の溶液にシリンジを通して分割して加えた。反応混合物を換算温度で1時間、撹拌した。その後、溶液を1NのHClを用いて酸性にし、そして10mLの塩化メチレンで希釈した。バイアルを振り混ぜ、遠心分離した。有機層を40mLバイアルに移し、そして真空中で濃縮した。残渣(1.69g、10.21mmol)を、10mLのジメチルホルムアミドで希釈した。ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル・エステル(8.67mmol、0.85eq)及びジイソプロピルエチルアミン(13.27mmol、1.3eq)を加えた。反応混合物を65℃で一晩、振盪し、そして真空中で濃縮した。未精製残渣を、10mLのジオキサン、及び10 mLの、ジオキサン中、4Mの塩酸の中に溶かした。溶液を室温で一晩、振盪し、その後遠心分離した。上清を取り除き、そして残っている固体をヘキサンと一緒に振盪し、その後遠心分離した。上清を取り除き、固体を回収し、そして真空中で乾燥させて、N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-2-ピペラジン-1-イル-アセトアミド二塩酸塩を得た。LR-MS:216.4[(M+H)+]。
メチル・ビニル・スルホン(1.8mL、20.1mmol)を、メタノール(84mL)中、1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペラジン(1.50g、8mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、室温で4時間、撹拌し、白色固体へと濃縮した。フラッシュ・カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1−5%メタノール/塩化メチレンで溶出した)による前記固体の精製が、白色の固体として1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-(2-メタンスルホニルエチル)ピペラジンをもたらした(2.29g、95%)。
メチル・ビニル・スルホン(0.42mL、4.8mmol)を、メタノール(20mL)中、N-tert-ブチルオキシカルボニル-1,2-エチレンジアミン塩酸塩(1.00g、5.1mmol)及びトリエチルアミン(1.4mL、10.7mmol)の冷やした溶液に滴下して加えた。反応物を室温で18時間、撹拌し、そして濃縮した。0−5%メタノール/塩化メチレンを使用し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる未精製残渣の精製が、2-(N-tert-ブチルオキシカルボニル-2-アミノエチルアミノ)エチル・メチル・スルホン(1.05g、77%)をもたらした。
メタンスルホニル・クロライド(0.7mL、9.0mmol)を、ピリジン(25.0mL)中、4-(2-アミノ-エチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル・エステル(1.33g、5.8mmol)の冷やした溶液に加えた。反応物を12時間、撹拌し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化メチレンの間で分配させた。有機相を、1Mの塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして濃縮した。0−5%メタノール/塩化メチレンを使用し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる未精製残渣の精製が、4-(2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル・エステルをもたらした(0.70g、70%)。
tert-ブチル-1-ピペラジンカルボキシラート(1.00g、5.37mmol)とピリジン(0.868mL、10.7mmol)を、塩化メチレン(27mL)中で混ぜ合わせ、そして0℃に冷やした。その後、トリフルオロ酢酸無水物(0.910mL、6.44mmol)を加え、そして反応混合物に室温まで温度を上げさせ、そして1時間、撹拌した。その後、反応混合物を、酢酸エチル(150mL)で希釈し、硫酸水素カリウム水溶液(2×50mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)、そして塩水(50mL)で洗浄し、その後硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして留去して、時間が経つと固まる油としてtert-ブチル4-(2,2,2-トリフルオロアセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.50g、99%)を得た。
0℃に冷やした、塩化メチレン(60mL)中、(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル・クロライド(7.967g、15.03mmol、実施例11)の溶液に、トリエチルアミン(4.19mL)と1-モルホリン-4-イル-2-ピペラジン-1-イル-エタノン(3.366g、15.78mmol、Oakwood Products)をそれぞれ加えた。氷浴は取り外し、そして、反応混合物を室温で30分間、撹拌した。反応を、薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中に20%の酢酸エチル)によって観察した。反応混合物を濃縮乾固し、そして未精製残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル中に0.1%のトリエチルアミンで溶出した)によって精製して、白色の泡として2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-1-モルホリン-4-イル-エタノンを得た。白色の泡を、100mlの酢酸エチル中に入れ、その後で濾過した。塩化水素(18.04mL、ジエチルエーテル中に1Mの溶液)を、濾液に滴下して加えた。形成した白色の固体を、濾別し、そして減圧下で乾燥させて、2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-ブチル-2-エトキシ-フェニル)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-1-モルホリン-4-イル-エタノン塩酸塩(9.3g)を得た。HR-MS(ES、m/z):C38H46N5O4Cl2[(M+H)+]についての理論値706.2922、実測値706.2917。
0℃に冷やした、テトラヒドロフラン中、2-エトキシ-4-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)ヨードベンゼン(1.0g、3.123mmol、実施例4)の溶液に、水素化ナトリウム(150mg、6.246mmol、鉱油中に60%)を加えた。ヨードメタン(0.58mL、9.369mmol)を15分後に加えた。その後、氷浴を取り外し、そして反応混合物を室温で12時間、撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、そして混合物を酢酸エチル(20mL)と水(5mL)の間で分配させた。生成物を酢酸エチル(2×)によって抽出した。有機層を、水(1×)、塩水(1×)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュ・カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0−60%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出する)による未精製残渣の精製が、透明な油として2-エトキシ-4-(2-メトキシ-1,1-ジメチルエチル)にヨードベンゼン(891mg、85%の収率)をもたらした。
4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-エトキシ-4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール(580mg、1.166mmol)を、実施例12に記載した手順を用いてホスゲン(725μL、1.399mmol、トルエン中に20%の溶液)と反応させて、白色の固体として4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-エトキシ-4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル・クロライド(370mg、57%の収率)を得た。
4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-エトキシ-4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル・クロライド(60mg、0.107mmol、実施例153)を、実施例25に記載した手順を用いて1-(2-メタンスルホニル-エチル)ピペラジン二塩酸塩(42.5mg、0.161mmol、実施例17)と反応させて、白色の固体として4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-エトキシ-4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル}-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン(70.8mg)を得た。鏡像異性体を、キラル・クロマトグラフィー(Diacel Chiral Pak OD、40/60ヘキサン/エタノールで溶出した)によって分離した。カラムを抜け出る最初のピークが、所望の{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-エトキシ-4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル}-[4-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン(32.1mg、白色の固体)である。HR-MS(ES、m/z):実測値715.2485、C36H45Cl2N4O5S[(M+H)+]についての理論値715.2482。
4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-エトキシ-4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル・クロライド(60mg、0.107mmol)を、実施例25に記載した手順を用いて1-モルホリン-4-イル-2-ピペラジン−1−イル-エタノン(34.2mg、0.161mmol、Oakwood products)と反応させて、白色の固体として4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-エトキシ-4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-1-モルホリン-4-イル-エタノン(70.1mg)を得た。鏡像異性体を、キラル・クロマトグラフィー(Diacel ChiralPak OD、40/60ヘキサン/エタノールで溶出した)によって分離した。カラムを抜け出る最初のピークが、所望の2-(4-{(4S,5R)-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-エトキシ-4-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-1-モルホリン-4-イル-エタノン(31.6mg、白色の固体)である。HR-MS(ES、m/z):実測値736.3029、C39H48Cl2N5O5[(M+H)+]についての理論値736.3027。
塩化チオニル(5mL)中、ジメチル-(3-エトキシ-4-ヨードフェニル)酢酸エチル(実施例4)の鹸化によって調製した2-(4-ヨード-3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸(326mg、0.976mmol)の溶液を、還流状態で1時間、加熱した。それを濃縮乾固し、その後5mLのテトラヒドロフラン中に入れた。ジエチルアミン(1mL、2mmol、テトラヒドロフラン中に2Mの溶液)を加えた。反応混合物を、室温で一晩、撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、塩水(1×)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュ・カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、IntelliFlash 280、ヘキサン中に5−95%の酢酸エチルのグラジエントで溶出した)による未精製残渣の精製が、透明な油としてN,N-ジエチル-2-(4-ヨード-3-メトキシ-フェニル)-イソブチルアミド(361.4mg、95%)をもたらした。
2-{4-[4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル]-3-エトキシ-フェニル}-N,N-ジエチル-イソブチルアミド(90mg、0.163mmol)を、実施例12に記載した手順を用いてホスゲン(101μL、0.196mmol、トルエン中に20%溶液)と反応させて、白色の固体としてcis-4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(1-ジエチルカルバモイル-1-メチル-エチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル・クロライド(56mg、56%の収率)を得た。
4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-(1-ジエチルカルバモイル-1-メチル-エチル)-2-エトキシ-フェニル]-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル・クロライド(27mg、0.0439mmol、実施例157)を、実施例25に記載した手順を用いて、1-モルホリン-4-イル-2-ピペラジン-1-イル-エタノン(14mg、0.0659mmol、Oakwood Products)と反応させて、白色の固体としてcis-2-(4-{4,5-ビス-(4-クロロ-フェニル)-1-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル}-3-エトキシ-フェニル)-N,N-ジエチル-イソブチルアミド(29.4mg、85%の収率)を得た。HR-MS(ES、m/z):実測値791.3445、C42H52Cl2N6O5[(M+H)+]についての理論値791.3449。
インビトロにおける活性のアッセイ
p53とMDM2タンパク質の相互作用を抑制する化合物の能力を、組換え型GSTでタグ付けしたMDM2がp53のMDM2相互作用領域に似ているペプチドに結合するHTRF(均一時間分解蛍光)アッセイによって計測した(Laneら)。GST-MDM2タンパク質と(そのN末端をビオチン化した)p53-ペプチドの結合を、ユーロピウム(Eu)で標識した抗GST抗体とストレプトアビジン抱合型アロフィコシアニン(APC)の間のFRET(蛍光共鳴エネルギー転移)によって記録した。
Claims (21)
- 式Iの化合物
X1が、低級アルコキシ、及びトリフロロメチル又はフッ素で置換された低級アルコキシから成るから群から選択され;
X2が、水素、ハロゲン、低級アルキル、−C(X4X5)−X6から成る群から選択され;
X3が、水素、低級アルコキシ、ハロゲン、及び−C(X4X5)−X6から成る群から選択され;
但し、X2が、水素、ハロゲン、又は低級アルキルである場合、X3が−C(X4X5)−X6であり;
X4及びX5が低級アルキルであり、一緒に結合してシクロアルキルを形成することができ;
X6が、低級アルキル、シアノ、−CH2−OH、−CH2−O−低級アルキル、低級アルコキシによって置換された−CH2−O−低級アルキル、−C(O)X7、及び−CH2−NX8X9から成る群から選択され;
X7が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、モルホリノ、及び−NX8X9から成る群から選択され;
X8及びX9が、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はシアノによって置換された低級アルキル、及び低級アルコキシから成る群から独立して選択され;
Y1及びY2が、ハロゲン、シアノ、及びアセチレンから成る群から独立して選択され;
Rが、ピロリジン、モルホリン及びピペリジンからなる群より選択される5又は6員複素環によって置換されたピペリジニル、−NX8X9によって置換されたピペリジニル、並びに以下の:
nが、1又は2であり;
R1が、水素、オキソ、R2によって置換された低級アルキル、−C(O)R3、及び−SO2−低級アルキルから成る群から選択された1又は複数の置換基であってもよく;
R2が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、トリフロロメチル、シアノ、−NH−SO2−低級アルキル、−NH−C(O)−低級アルキル、−C(O)−低級アルキル、−C(O)R4、−C(O)−NX8X9、−SO2−低級アルキル、−SO2−NX8X9から成る群から選択され;
R3が、ジメチルイソキサゾール、低級アルキル、低級アルコキシ、及び低級アルコキシによって置換された低級アルキルから成る群から選択され;
R4が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、モルホリノ、及び−NX8X9から成る群から選択される。)から成る群から選ばれる}、並びに医薬として許容されるその塩。 - 式Iのイミダゾリン環の絶対立体化学が4位ではSであり、そして5位ではRである、請求項1に記載の化合物。
- Y1及びY2が−Cl又は−Brから選択される、請求項1に記載の化合物。
- X1が、エトキシ、イソプロポキシ、−OCH2CF3又は−OCH2CH2Fから選択される、請求項3に記載の化合物。
- X2が、−C(X4X5)−X6(ここで、X6はメチル、シアノ又は−CH2OHである)、請求項4に記載の化合物。
- X3が水素である、請求項5に記載の化合物。
- Rが、オキソによって置換されたピペラジニル、又はR2によって置換された低級アルキルであり、ここで、R2が、SO2−低級アルキル又は−C(O)R4である、請求項6に記載の化合物。
- [(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−2−オン塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩;
4−[(4S,5R)−4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−2−オン;
1−[(4S,5R)−4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン;
[(4S,5R)−4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩;
4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−エチニル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン2−オン;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−エチニル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−エチニル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩;
4−[(4S,5R)−2−(5−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−2−オン;
1−[(4S,5R)−2−(5−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン;
[(4S,5R)−2−(5−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−(5−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[5−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−N−tert−ブチル・アセトアミド;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[5−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−アセトアミド;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[5−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[5−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[5−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−N−イソプロピル−N−メチル−アセトアミド;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[5−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−N−(2−シアノ−エチル)−N−メチル−アセトアミド;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[5−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アセトアミド;
2−(3−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−[4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル}−4−エトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル;
2−{3−[(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−4−エトキシ−フェニル}−2−メチル−プロピオニトリル;
N−[2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[5−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−エチル]−メタンスルホンアミド;
2−(3{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−[4−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル}−4−エトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル;
2−(3−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル}−4−エトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル;
2−(3−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル}−4−エトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[5−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−2−オン塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩;
1−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン塩酸塩;
4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2,5−ジエトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−2−オン塩酸塩;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2,5−ジエトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2,5−ジエトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2,5−ジエトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩;
1−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2,5−ジエトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−[1,4]ジアゼパン−5−オン塩酸塩;
4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル・エステル;
1−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン塩酸塩;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−ピペラジン−1−イル−メタノン塩酸塩;
1−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−2−メトキシ−エタノン;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
4−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−ブタン−2−オン塩酸塩;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン塩酸塩;
3−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−プロピオン酸塩酸塩;
3−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−プロピオニトリル塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−アセトアミド塩酸塩;
N−tert−ブチル−2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−アセトアミド塩酸塩;
{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−アセトニトリル塩酸塩;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]メタノン塩酸塩;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−1−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−2−オン;
1−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン塩酸塩;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−[1,4]ジアゼパン−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−[1,4]ジアゼパン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
N−(2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−メタンスルホンアミド塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド塩酸塩;
4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−エトキシ−4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−2−オン;
{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−エトキシ−4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−エトキシ−4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−エトキシ−4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド塩酸塩;
{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−エトキシ−4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−[4−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−5−クロロ−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−5−クロロ−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−5−クロロ−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩;
4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−2−オン;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
N−(2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−メタンスルホンアミド塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−5−クロロ−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
N−(2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−5−クロロ−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−メタンスルホンアミド塩酸塩;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−5−クロロ−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−メタノン塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−5−クロロ−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−5−クロロ−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−N−イソプロピル−N−メチル−アセトアミド塩酸塩;
4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−5−クロロ−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−2−オン;
N−(2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−アセトアミド塩酸塩;
N−(2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−5−クロロ−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−アセトアミド塩酸塩;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−N−tert−ブチル−アセトアミド;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−アセトアミド;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−N−イソプロピル−N−メチル−アセトアミド;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−N−(2−シアノ−エチル)−N−メチル−アセトアミド;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アセトアミド;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−[4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル}−3−エトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル;
2−{4−[(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−3−エトキシ−フェニル}−2−メチル−プロピオニトリル;
N−[2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−エチル]−メタンスルホンアミド;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−[4−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル}−3−エトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル}−3−エトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル}−3−エトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチル−アセトアミド;
N−tert−ブチル−2−{4−[(4S,5R)−2−[5−クロロ−4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−アセトアミド;
2−{4−[(4S,5R)−2−[5−クロロ−4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−アセトアミド;
2−{4−[(4S,5R)−2−[5−クロロ−4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アセトアミド;
2−{4−[(4S,5R)−2−[5−クロロ−4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミド;
2−{4−[(4S,5R)−2−[5−クロロ−4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−N−イソプロピル−N−メチル−アセトアミド;
2−{4−[(4S,5R)−2−[5−クロロ−4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−N−(2−シアノ−エチル)−N−メチル−アセトアミド;
2−{4−[(4S,5R)−2−[5−クロロ−4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−N−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アセトアミド;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−[4−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル}−2−クロロ−5−エトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル;
2−{4−[(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−2−クロロ−5−エトキシ−フェニル}−2−メチル−プロピオニトリル;
N−(2−{4−[(4S,5R)−2−[5−クロロ−4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル−ピペラジン−1−イル}−エチル)−メタンスルホンアミド;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−[4−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル}−2−クロロ−5−エトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル}−2−クロロ−5−エトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル}−2−クロロ−5−エトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオニトリル;
2−{4−[(4S,5R)−2−[5−クロロ−4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド;
4−[(4S,5R)−2−[4−tert−ブチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン2−オン;
[(4S,5R)−2−[4−tert−ブチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
[(4S,5R)−2−[4−tert−ブチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(3−メタンスルホニル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
N−(2−{4−[(4S,5R)−2−[4−tert−ブチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−アセトアミド塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−[4−tert−ブチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−[4−tert−ブチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩;
2−{4−[(4S,5R)−2−[4−tert−ブチル−2−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩;
[(4S,5R)−2−[4−tert−ブチル−2−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩;
[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−メタノン;
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−メタノン;
4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−エトキシ−4−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−2−オン;
{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−エトキシ−4−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル}−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン;
2−(4−{(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−エトキシ−4−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル}−ピペラジン−1−イル)−1−モルホリン−4−イル−エタノン;
cis−2−(4−{4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル}−3−エトキシ−フェニル)−N,N−ジエチル−イソブチルアミド;
cis−2−(4−{4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−1−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル}−3−エトキシ−フェニル)−N,N−ジエチル−イソブチルアミド、及び
[2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−メタノン塩酸塩
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - MDM2タンパク質対p53ペプチドの比の調節不全に起因する疾患を処置するための組成物であって、請求項1に記載の式Iの化合物を含んで成る組成物。
- 疾患が癌である、請求項9に記載の組成物。
- (4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル・クロライド
(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル・クロライド
(4S,5R)−4,5−ビス−(4−ブロモ−フェニル)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル・クロライド
(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−エチニル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル・クロライド
(4S,5R)−2−(5−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル・クロライド
(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[5−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル・クロライド
(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2,5−ジエトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル・クロライド
(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[2−エトキシ−4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル・クロライド
(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−5−クロロ−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル・クロライド
(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−イソプロポキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル・クロライド
(4S,5R)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル・クロライド
(4S,5R)−2−[5−クロロ−4−(シアノ−ジメチル−メチル)−2−エトキシ−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル・クロライド
(4S,5R)−2−[4−tert−ブチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル・クロライド及び
(4S,5R)−2−[4−tert−ブチル−2−(2−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4.5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル・クロライド
からなる群より選択される化合物。 - 2−{4−[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノン塩酸塩;及び
[(4S,5R)−2−(4−tert−ブチル−2−エトキシ−フェニル)−4,5−ビス−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−イミダゾール−1−イル]−[4−(2−メタンスルホニル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン塩酸塩
からなる群より選択される、請求項12に記載の化合物。 - 少なくとも1つの請求項1記載の化合物を含んで成る医薬組成物。
- p53とMDM2タンパク質の相互作用を抑制するための請求項15に記載の医薬組成物。
- 癌の処置のための請求項15に記載の医薬組成物。
- 固形腫瘍の処置のための請求項15に記載の医薬組成物。
- p53とMDM2タンパク質の相互作用を抑制するための薬物の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
- 癌の処置のための薬物の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
- 固形腫瘍の処置のための薬物の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
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