KR100832277B1 - 신규 ｃｉｓ-이미다졸린 - Google Patents
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Abstract
화학식 I (식 중, X1, X2, X3, Y1, Y2 및 R 은 본원에 기재됨) 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르는, MDM2 단백질과 p53-유사 펩타이드의 상호작용을 억제하고, 따라서 항증식 활성을 가진다.
Description
본 발명은 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물에 관한 것이다:
[식 중, X1, X2, X3, R, Y1 및 Y2 는 본원에서 설명됨].
이러한 화합물은 MDM2 단백질과 p-53-유사 펩타이드의 상호작용을 억제하고, 항증식 활성을 지닌다고 여겨진다.
p53 은 암 발생으로부터 보호하는 중심 역할을 하는 종양 저해 단백질이다. 이는 세포 완전성을 지키고, 성장 정지 또는 세포자멸사를 통해 세포의 영구 손상된 클론의 증식을 예방한다. 분자 수준에서, p53 은 세포 주기 및 세포자멸사의 조절에 관련된 유전자 패널을 활성화할 수 있는 전사 인자이다. p53 는 세포 수준에서 MDM2 에 의해 정확하게 조절되는 강력한 세포 주기 억제제이다. MDM2 및 p53 은 피드백 제어 루프 (loop) 를 형성한다. MDM2 은 p53 에 결합하여, p53-조절 유전자를 전사촉진시키는 능력을 억제한다. 또한 MDM2 은 p53의 유비퀴틴-의존 분해를 매개한다. p53 은 MDM2 유전자의 발현을 작동시고, 따라서 MDM2 단백질의 세포내 수준을 증가시킨다. 이러한 피드백 제어 루프는, 정상인 증식 세포들에서 MDM2 및 p53 모두가 낮은 수준을 유지하도록 책임진다. MDM2 은 또한 세포 주기 조절에서 중심적 역할을 하는 E2F 에 대한 보조인자이다. 여러 암에서 MDM2 대 p53 (E2F) 의 비율은 조절되지 않는다. pl6INK4/pl9ARF 위치에서 자주 발생하는 분자 결함은, 예를 들어 MDM2 단백질 분해에 영향을 주는 것으로 알려져왔다. 야생형 p53 이 있는 종양 세포내에서 MDM2-p53 상호작용의 억제는 p53 의 축적, 세포 주기의 멈춤 및/또는 세포자멸사를 야기한다. MDM2 안타고니스트는 따라서, 단독 제제로서 또는 광범위한 기타 항암 요법과 병용하여 암치료에 새로운 접근방법을 제공할 수 있다. MDM2-p53 상호작용 억제를 위한 상이한 거대분자 도구 (예, 항체, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 펩타이드) 의 사용을 통해 이러한 전략의 타당성을 보여왔다. MDM2 은 또한 p53 과 같이 보존된 결합 부위에 결합하여, 사이클린 A 의 E2F-의존 전사를 작동시키며, 이는 MDM2 안타고니스트가 p53 돌연변이 세포에서 유효할 수도 있음을 시사한다.
"Wells 등, J. Org. Chem., 1972, 37, 2158-2161" 은 이미다졸린의 합성을 보고한다. "Hunter 등, Can. J. Chem., 1972, Vol. 50, pp. 669-77" 은 이전에 화학발광에 있어서 연구된 아마린 (amarine) 및 이소아마린 화합물 (McCapra 등, Photochem. 및 Photobiol. 1965, 4, 1111-1121) 의 제조를 보고한다. "Zupanc 등, Bull. Soc. Chem. & Tech. (유고슬라비아) 1980-81, 27/28, 71-80" 는 EDTA 유도체의 제조에서 출발 물질로서의 트리아릴 이미다졸린의 용도를 보고한다.
"Matsumoto 의 EP 363 061" 는 면역조절제로 유용한 이미다졸린 유도체를 보고한다. 상기 화합물은 낮은 독성을 지니는 것으로 나타났다. 류마티스성 관절염, 다발경화증, 전신성 루푸스, 홍반 및 류마티스열의 치료 및/또는 예방되는 것으로 나타났다. "Choueiry 등의 WO 00/78725" 은 치환 아미딘 화합물의 생산 방법을 보고하고, 이미다졸린-형 화합물이 당뇨병, 또는 포도당 이용 장애 관련 질병의 치료에 유용할 수 있다는 것을 보인다.
2003년 9월 9일에 발행된 US 6,617,346 Bl 및 2004년 5 월 11일에 발행된 US 6,734,302 B2 는 관련 라세미 cis-이미다졸린을 기재한다.
본 발명은 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르 하나 이상을 제공한다:
[식 중, X1, X2, X3, R, Y1 및 Y2 는 하기에 설명됨].
본 발명은 MDM2-p53 상호작용의 소분자 억제제인 키랄 cis-이미다졸린을 제공한다. 무세포 및 세포-기재 어세이에서 본 발명의 화합물은, p53-유도 펩타이드의 약 100 배 초과의 효력으로, MDM2 단백질과 p53-유사 펩타이드의 상호작용을 억제하는 것으로 나타난다. 세포-기재 어세이에서 이들 화합물은 기계적 활성을 보여준다. 야생형 p53 과의 암세포를 인큐베이션하면, p53 단백질의 축적되고, p53-조절 p21 유전자가 유도되고, 그리고 G1 및 G2 단계에서의 세포 주기가 멈추어, 인비트로에서 야생형 p53 세포에 대한 강력한 항증식성 활성이 야기된다. 반대로, 유사한 화합물 농도의 돌연변이 p53 과의 암세포에서는 이러한 활성이 관찰되지 않는다. 따라서, MDM2 안타고니스트의 활성은 그 작동 기작과 관련이 있을 것으로 보인다. 이러한 화합물은 강력하고 선택적인 항암제가 될 수 있다.
본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르의 하나 이상을 제공한다:
[식 중,
X1 은 저급 알콕시, 및 트리플루오로메틸 또는 불소로 치환된 저급 알콕시로 이루어지는 군에서 선택됨;
X2 는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 및 -C(X4X5)-X6 로 이루어지는 군에서 선택됨;
X3 는 수소, 저급 알콕시, 할로겐, 및 -C(X4X5)-X6 로 이루어지는 군에서 선택됨; 단 X2 가 수소, 할로겐 또는 저급 알킬일 때, X3 는 -C(X4X5)-X6 임;
X4 및 X5 는 저급 알킬이고, 서로 연결되어 사이클로알킬을 형성할 수 있음;
X6 는 저급 알킬, 시아노, -CH2-OH, -CH2-O-저급 알킬, 저급 알콕시로 치환된 -CH2-O-저급 알킬, -C(O)X7, 및 -CH2-NX8X9 이루어지는 군에서 선택됨;
X7 는 하이드록시, 저급 알콕시, 모르폴리노 및 -NX8X9 로 이루어지는 군에서 선택됨;
X8 및 X9 는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 시아노로 치환된 저급 알킬, 및 저급 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨;
Y1 및 Y2 는 할로겐, 시아노 및 아세틸렌으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨;
R 은 5 또는 6 원 헤테로사이클로 치환된 피페리디닐, -NX8X9 로 치환된 피페리디닐, 및 하기 화학식으로 이루어지는 군에서 선택됨:
{식 중 n 은 1 또는 2 임};
R1 은 수소, 옥소, R2 로 치환된 저급 알킬, -C(O)R3, 및 -SO2-저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기일 수 있음;
R2 는 하이드록시, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, -시아노, -NH-SO2-저급 알킬, -NH-C(O)-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, -C(O)R4, -C(O)-NX8X9, -SO2-저급 알킬, -SO2-NX8X9 로 이루어지는 군에서 선택됨;
R3 는 5원 헤테로사이클, 저급 알킬, 저급 알콕시, 및 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택됨;
R4 는 하이드록시, 저급 알콕시, 모르폴리노 및 -NX8X9 로 이루어지는 군에서 선택됨].
바람직한 화합물은, Y1 및 Y2 이 각각 -Cl 및 -Br 에서 독립적으로 선택되는 화학식 Ⅰ 의 화합물이다.
더 바람직한 화합물은, R 이 옥소로 치환된 피페라지닐 또는 R2 로 치환된 저급 알킬인 화학식 Ⅰ 의 화합물이다.
또한 바람직한 화합물은 이미다졸 고리의 2 개의 수소 원자가 서로 시스 (cis) 배열인 화합물이다. 화합물은 라세미 형태일 수 있고, 광학적으로 활성일 수 있다. 바람직하게, 화학식 I 의 이미다졸린 고리의 절대 입체화학은 4-위치에서 S 이고, 5-위치에서 R 이다.
이러한 화합물의 예는 하기와 같다:
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4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2,5-디에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온 하이드로클로라이드;
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2,5-디에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2,5-디에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2,5-디에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;
1-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2,5-디에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-[l,4]디아제판-5-온 하이드로클로라이드;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
l-{4[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논 하이드로클로라이드;
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논 하이드로클로라이드;
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-메톡시-에타논;
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;
4-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-부탄-2-온 하이드로클로라이드;
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논 하이드로클로라이드;
3-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-프로피온산 하이드로클로라이드;
3-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-프로피오니트릴 하이드로클로라이드;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드 하이드로클로라이드;
N-tert-부틸-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드 하이드로클로라이드;
{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세토니트릴 하이드로클로라이드;
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-메타논;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-1-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-2-온;
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-3,3-디메틸-부탄-2-온 하이드로클로라이드;
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-[1,4]디아제판-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;
4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-2-온;
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일}-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일}-[4-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드;
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드;
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-(4-에탄설포닐-피페라진-1-일)-메타논 하이드로클로라이드;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-아세트아미드 하이드로클로라이드;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-아세트아미드 하이드로클로라이드;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-tert-부틸-아세트아미드;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-(2-시아노-에틸)-N-메틸-아세트아미드;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아세트아미드;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3,5-디메틸-이족사졸-4-카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;
2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-(4-에탄설포닐-피페라진-1-카르보닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴;
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-메탄설폰아미드;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드;
N-tert-부틸-2-{4-[(4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-시아노-에틸)-N-메틸-아세트아미드;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아세트아미드;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3,5-디메틸-이족사졸-4-카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-2-클로로-5-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;
2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-(4-에탄설포닐-피페라진-1-카르보닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일]-2-클로로-5-에톡시-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-메탄설폰아미드;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-2-클로로-5-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-2-클로로-5-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-2-클로로-5-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드;
4-[(4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온;
[(4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;
[(4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-아세트아미드 하이드로클로라이드;
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드;
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드;
[(4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;
[l,4']비피페리디닐-l'-일-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-메타논;
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-메타논;
4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-2-온;
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일}-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-1-모르폴린-4-일-에타논;
cis-2-(4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-3에톡시-페닐)-N,N-디에틸-이소부티르아미드;
cis-2-(4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-N,N-디에틸-이소부티르아미드 및
[2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논 하이드로클로라이드.
본 발명의 바람직한 구현예는 화학식 I-A 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르이다:
[식 중, R1 은 하기에서 선택됨:
이러한 화합물의 예는 하기와 같다:
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드; 및
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드.
"유효량" 은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나, 또는 치료되는 대상의 생존을 연장하는데 효과적인 양을 의미한다.
"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"헤테로 원자" 는 N, O 및 S 에서 선택되는 원자를 의미한다.
"IC50" 은 고유의 측정된 활성의 50% 를 억제하는데 요구되는 특정 화합물의 농도를 지칭한다. IC50 는 특히 후에 기재되는 바와 같이 측정될 수 있다.
"알킬" 은 직쇄 또는 분지형 포화 지방족 탄화수소를 의미한다.
"사이클로알킬" 은 3 내지 8 개의 원자를 포함하는 비-방향족, 부분적 또는 완전 포화 1가 환형 탄화수소 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬기의 바람직한 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜틸이다.
"저급 알킬" 은 C1-C6 알킬기를 나타내고, 이는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 일반적으로, 저급 알킬은 바람직하게 C1-C4 알킬, 더 바람직하게 C1-C3 알킬이다.
"알콕시" 는 -O-알킬을 의미한다. "저급 알콕시" 는 -O-저급 알킬을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 에스테르" 는 통상적으로, 카르복실기를 가지는 에스테르화된 화학식 I 의 화합물을 지칭하는 것으로서, 여기서 에스테르는 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 인비보 (생체내) 에서 해당 활성 카르복실산으로 잘라진다.
에스테르 및 약학적 화합물의 전달에서의 에스테르의 용도에 관한 정보는 "Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985)" 에서 얻을 수 있다. "H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) pp. 108-109"; Krogsgaard-Larsen, 등, Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) pp. 152-191" 도 참고한다.
"약학적으로 허용되는 염" 은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 통상적인 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭하고, 적합한 무독성 유기 및 무기산, 또는 유기 또는 무기염기로부터 형성된다. 샘플 산 부가염은 염산, 하이드로브롬산, 하이드로요오드산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산에서 유도된 것, 및 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말르산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산에서 유도된 것을 포함한다. 샘플 염기 부가염은 예를 들어 암모늄, 포타슘, 소듐 및 4차 암모늄 하이드록시드, 예컨대 테트라메틸암모늄 하이드록시드에서 유도된 것을 포함한다. 약학적 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 변형은, 화합물의 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 개선시키기 위한, 약학자들에게 공지된 기술이다. "H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) pp. 196 및 1456-1457" 를 참고한다.
예를 들어, 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 등에서와 같은 "약학적으로 허용되는" 은, 특정 화합물이 투여되는 대상에게 약물학적으로 허용되고, 실질적으로 무독성인 것을 의미한다.
"치환된" 은 달리 지시하지 않는 이상, 하나 이상의 위치에서 치환이 일어날 수 있음을 의미하고, 각 치환 부위에서의 치환체는 특정 선택사항들에서 독립적으로 선택된다.
"치료학적 유효량" 은, 인간 종양 세포주를 포함하는 인간 종양 세포의 현저한 증식 억제 및/또는 분화 예방을 하는, 하나 이상의 지정된 화합물의 양을 의미한다.
유리하게 예시되는 본 발명의 화합물은 약 0.005 uM 내지 약 20 uM 의 IC50 를 보인다.
본 발명의 화합물은 세포 증식 이상, 특히 종양학적 이상의 치료 또는 제어에 유용하다. 이러한 화합물 및 이러한 상기 화합물을 포함하는 제형은 고형 종양, 예컨대 유방, 대장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 제어에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키거나, 또는 치료되는 대상의 생존을 연장하는 양을 의미한다. 치료적 유효량은 당업자가 결정한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 넓은 제한 안에서 가변적이고, 당업계에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 이러한 투여량은, 투여되는 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 상태, 뿐 아니라 치료대상 환자를 포함한 각 경우마다의 개별적 요구사항에 맞게 조정될 것이다. 일반적으로, 약 70 kg 의 성인에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우, 1일 투여량은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 가 적합할 것이나, 별도 지시가 있을 땐 상한을 초과할 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로, 또는 비경구 투여로 투여될 수 있고, 이는 연속 주입으로 주어질 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 도식 Ⅰ 에 따라 제조될 수 있다.
[도식 Ⅰ]
이 합성은, 가열 환류하면서 톨루엔과 같은 용매 내에서 트리메틸알루미늄을 촉매로 사용하여, 벤조산 에스테르 2 (Z = 메틸, 에틸 등) 와 화학식 Ⅰ 의 디아민, 예를 들어 meso-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 공정에 따라 제조됨)을 커플링 반응시켜 시작된다. 벤조산 에스테르 2 는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조된다. 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 cis-이미다졸린 3 을 포스겐으로 처리하면 라세미 카바모일 클로라이드 4 가 제공된다. 라세미 카바모일 클로라이드 4 와 적합한 R 아민기의 반응은 화학식 Ⅰ의 화합물을 라세미 혼합물로 제공한다. 다수의 R 아민기가 시판된다. 만약 요구된다면, R 아민기를 당업계에 공지된 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 R 아민기를 만드는 적합한 방법은 하기 실시예에 제공된다.
광학적 활성인 화학식 I 의 화합물을 제조하는 것이 요구된다면, 카바모일 클로라이드 rac-4 의 거울상체를, 키랄 크로마토그래피를 사용하여 분리할 수 있다. Regis Technologies 를 통해 입수 가능한 키랄 고정상 R,R-Whelk-01 을 사용할 수 있다. 요구되는 거울상체 5A 와 적합한 R 아민기를 커플링시켜 화학식 Ⅰ 의 화합물이 제공된다.
또한 광학적으로 활성인 화학식 Ⅰ 의 화합물은, Ⅰ의 라세미 혼합물의 키랄 분리를 통해 수득할 수 있다. 키랄 고정상 Diacel ChiralPak OD 또는 AD 를 사용할 수 있다.
I 의 바람직한 거울상체의 절대 입체화학은 인간 MDM2 와의 착물의 결정 구조를 기초로 결정된다(Vassilev 등, Science, 2004, 303, 844-848).
하기 실시예 및 참조는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되는 것이고, 본 발명에 해당하는 범위는 첨부되는 청구항에서 설명된다.
실시예
1
a) 메틸 4- tert -부틸-2- 에톡시벤조에이트
260 mL 의 물 중 3-tert-부틸페놀 (100 g, 665.7 mmol, TCI) 및 포타슘 하이드록시드 (37.35 g, 665.7 mmol) 의 용액을, 강하게 교반한 1100 mL 의 물 중의 요오드 (202.8 g, 798.8 mmol) 및 포타슘 하이드록시드 (89.95 g, 1598 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 조합된 용액은 즉시 백색으로 변했다. 이를 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 소량 샘플을 제거하고, 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 박막 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산중 30% 메틸렌 클로라이드) 로 생성물 (낮은 Rf) 및 일부 출발 물질을 보였다. 메틸렌 클로라이드 (450 mL) 를 첨가하고, 영구적인 갈색이 나타날 때까지 (pH ~7) 황산 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층이 중성이 될 때까지 물로 세정하였다. 용매가 건조되도록 증발시켜 적색기미의 오일을 수득하였다 (162 g). 미정제 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 헥산으로 용리, 헥산 중 5-10% 메틸렌 클로라이드) 5-tert-부틸-2-요오도-페놀 (132.7 g) (정치하여 고체화시킴) 을 호박색 오일로 수득하였다.
에탄올 (1.125 mL) 중의 5-tert-부틸-2-요오도-페놀 (132.7 g, 480.6 mmol), 포타슘 카르보네이트 (265.7 g, 1923 mmol) 및 에틸 요오드 (76.9 mL, 961.3 mmol) 의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시켰다. 백색 고체를 여과 제거하고, 여과물을 진공하에서 농축하여 4-tert-부틸-2-에톡시-1-요오도-벤젠 (144.7 g) 을 담황색 오일로 수득하였다.
2L 의 압력 반응 플라스크에 4-tert-부틸-2-에톡시-1-요오도-벤젠 (142 g, 466.9 mmol), 디메틸포름아미드 (275 mL), 메탄올 (500 mL) 및 트리에틸아민 (130 mL, 933.7 mmol) 를 넣었다. 혼합물에 1 시간 동안 아르곤 방울을 통과시켰다. 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드 (19.69 g, 28.05 mmol) 를 첨가하였다. 플라스크를 비운 후, 일산화탄소 (40 psi) 로 5 회 가압하였다. 반응을 밤새 일산화탄소 압력 (40 psi) 하에서 65 ℃ 로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (1400 mL) 로 희석하고, 물 (2 x 600 mL), 염수 (1 x 200 mL) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과물이 건조되도록 농축하여 암색 오일 (160 g) 을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트 (160 mL) 에 넣고, 강하게 교반하면서 헥산 (1200 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 정치시킨 후, 상등액을 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산으로 동일한 공정을 2 회 더 반복하였다. 조합된 상등액을 차콜로 처리하고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시켰다. 여전히 고체가 존재한다면, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 동일한 공정을 반복할 필요가 있을 수 있다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 헥산 중 4% 에틸 아세테이트로 용리) 93.5 g 의 메틸 4-tert-부틸-2-에톡시-벤조에 이트를 적색 오일로 수득하였다.
b) 메틸 4- tert -부틸-2,5- 디에톡시벤조에이트: 실시예 1a 과 동일한 방식으로 2-tert-부틸하이드로퀴논으로부터 제조하였다.
실시예
2
에틸 5-
tert
-부틸-2-
에톡시벤조에이트
5-tert-부틸-2-하이드록시-벤즈알데하이드 (1.4 g, 6.0 mmol, Smith W. E. J. Org. Chem. 1972, 37, 3972-3973 에 기재된 공정에 따라 제조함) 를, 테트라하이드로푸란 중 2-메틸-2-부텐의 2M 용액 30 mL 에 첨가하였다. t-부탄올 (30 mL) 을 첨가하였다. 소듐 디하이드로겐포스페이트 (2.6 g, 18.8 mmol) 및 소듐 클로라이트 (1.4 g, 12.3 mmol) 을 용액으로 12 mL 의 물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1N 염산으로 세정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2S2O3 포화 용액, 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축하여 5-tert-부틸-2-하이드록시-벤조산 (1.5 g, quant.) 를 수득하여, 이를 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
포타슘 카르보네이트 (9.4 g, 68.0 mmol) 및 요오도에탄 (3.3 mL, 41.3 mmol) 을 2-부타논 (50 mL) 중의 5-tert-부틸-2-하이드록시-벤조산 (1.3 g, 6.8 mmol) 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃ 에서 16 시간 동안 가열 (오일조;oil bath) 하고, 이후 냉각되도록 하였다. 용액을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드에 재용해시켰다. 유기상을 물, 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 미정제 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 헥산 중에서 5-10% 에틸 아세테이트로 용리) 에틸 5-tert-부틸-2-에톡시-벤조에이트 (1.2 g, 81 %) 를 황색 오일로 수득하였다.
실시예
3
메틸
4-(
시아노
-
디메틸메틸
)-2-
에톡시
-
벤조에이트
2-(3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴을 하기 문헌에서 채택한 공정을 사용하여 제조하였다(Organic Syntheses, Vol. 79, pp. 209-215). 25 mL 톨루엔 중 1-에톡시-3-플루오로 벤젠 (3.0 g, 19.4 mmol) 의 용액에 고체 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (5.84g, 29.2 mmol, 1.5 당량), 이후 이소부티로니트릴 (7.08 mL, 77.8 mmol, 4 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 이것을 75 mL 의 에틸 아세테이트 및 75 mL 의 1N 수성 염산으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을을 물 (1 x 50 mL), 염수 (1 x 50 mL) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 잔여물을 5 mL 의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 40 g 실리카겔 카트리지에 적용시켰다. 생성물을 헥산 중에서 에틸 아세테이트 구배를 이용하여 용리시켜, 2.96 g (15.6mmol, 80%) 의 순수한 2-(3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴을 수득하였다. LR-MS: 190.12 [(M+H)+]
2-(3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (2.96 g, 15.65 mmol) 을 신선하게 제조한 요오드 모노클로라이드의 용액에 (아세트산 중의 20 mL 의 1.54 M 요오드 모노클로라이드 용액, 30.8 mmol) 용해시켰다. 반응은 약한 발열 반응이었다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 냉각되도록 정치시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분액 조작하였다. 유기층을 10% 소듐 카르보네이트 (1 x), 염수 (1 x) 로 세정하고, 건조시켰다 (무수 황산 마그네슘). 고체를 여과 제거하고, 여과물이 건조되도록 농축하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (110 g 의 실리카겔, 헥산 중에서에틸 아세테이트의 구배로 용리), 2-(3-에톡시-4-요오도-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (2.53 g, 51%) 을 수득하였다. LR-MS: 316.21 [(M+H)+].
메탄올 (10 mL) 중 (3-에톡시-4-요오도-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴 (2.53 g, 8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.09 mL, 12 mmol) 의 용액에 질소 기체 방울을 통과시켰다. 주사바늘이 장치된 일산화탄소 기체 (CO) 를 채운 풍선을 사용하여, 혼합물이 포화될 때까지 CO 방울을 통과시켰다. 팔라듐 (II) 아세테이트 (100 mg) 를 첨가하고, 60 ℃, CO 대기하에서 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드와 1.0 M 염산사이에서 분액 조작하였다. 유기층을 건조시키고 (무수 황산 마그네슘), 여과하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (120 g 의 실리카겔, 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배로 용리) 메틸 4-(시아노-디메틸메틸)-2-에톡시-벤조에이트 (1.09 g, 55%) 를 수득하였다. LR-MS: 248.19 [(M+H)+].
실시예
4
메틸
2-
에톡시
-4-(2-
하이드록시
-1,1-디메틸에틸)
벤조에이트
포타슘 카르보네이트 (65.3 g, 473 mmol) 및 요오도에탄 (25.5 mL,324 mmol) 를, 2-부타논 (125 mL) 중 3-하이드록시페닐아세트산 (12.0 g, 79 mmol) 의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 오일조 (80 ℃) 에서 16 시간 동안 가열한 후, 냉각되도록 정치시켰다. 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드를 첨가하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축하여, 에틸 3-에톡시페닐아세테이트 (12.7 g, 78%) 를 맑은 오일로 수득하였다.
포타슘 하이드라이드 (32 g, 240 mmol, 광유 중 30%) 를 헥산으로 2 회 세정하고, 건조시켰다. 여기에 빙냉 테트라하이드로푸란 (60 mL), 이어서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 에틸 3-에톡시페닐아세테이트의 용액 (12.7 g, 61 mmol), 그리고 마지막으로 메틸 요오드 (8.4 mL, 134 mmol) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 소듐 바이카르보네이트와 메틸렌 클로라이드 사이에서 분액 조작하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 에틸 디메틸-3-에톡시페닐아세테이트 (13.6 g, 94%) 를 담황색 오일로 수득하였다.
냉각시킨 (5 ℃) 아세트산 (40 mL) 중 에틸 디메틸-3-에톡시페닐아세테이트 (5.0 g, 21.1 mmol) 의 용액에 아세트산 중 요오드 모노클로라이드의 용액 (5.0 g, 30.9 mmol) 을 적가하였다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 조합된 유기층을 수성 소듐 티오설페이트, 수성 소듐 바이카르보네이트 및 염수로 세정하였다. 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 에틸 디메틸-(3-에톡시-4-요오도페닐)아세테이트 (6.25 g, 82%) 를 황색 오일로 수득하였다.
보란 디메틸설파이드 (33 mL, 66 mmol, 테트라하이드로푸란 중 2M) 를, 에틸 에테르 (40 mL) 중 에틸 디메틸-(3-에톡시-4-요오도페닐)아세테이트 (4.83 g, 13.3 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 2-프로판올 (10 mL) 과 함께 추가 1 시간 동안 교반하여 초과 보란을 켄치시켰다. 용 액을 수성 소듐 바이카르보네이트와 메틸렌 클로라이드 사이에서 분액 조작하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 농축시켜 2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)요오도벤젠 (4.23 g, 99%) 황색 오일로 수득하였다.
트리에틸아민 (3,5 mL, 25.1 mmol) 을 질소 대기하에서, 메탄올 (20 mL) 중 용액 2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)요오도벤젠 (4.0 g, 12.5 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응을 일산화탄소로 2 회 소제하고, 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.2 g, 0.9 mmol) 를 첨가하였다. 반응을 80 ℃, 일산화탄소의 양압하 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 에테르로 희석하고, 10% 염산, 수성 소듐 바이카르보네이트, 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 농축시켰다. 실리카겔에서 헥산 중 20-75% 에틸 아세테이트를 사용하여 미정제 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)벤조에이트 (1.5 g, 48%) 를 황색 오일로, 및 0.91 g 의 미반응 2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)요오도벤젠을 수득하였다.
실시예
5
에틸 4-
tert
-부틸-5-
클로로
-2-
에톡시벤조에이트
포타슘 카르보네이트 (8.0 g, 58.0 mmol) 및 요오도에탄 (3.0 mL, 37.7 mmol) 을, 2-부타논 (50 mL) 중 5-t-부틸-4-클로로-2-요오도페놀 (2.4 g, 8.1 mmol; Fukata 등, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994, 67, 592-594 에 따라 제조됨) 의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 오일조 (80 ℃) 에서 16 시간 동안 가열한 후, 냉각되도록 정치시켰다. 용액을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드에 재용해시켰다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 농축시켜, 4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-1-요오도벤젠 (2.2 g, 85%) 을 황색 오일로 수득하였다.
디옥산 (20 mL) 중 4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-1-요오도벤젠 (2.2 g, 6.4 mmol), 소듐 메톡시드 (0.52 g, 9.6 mmol) 및 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 (0.25 g, 0.4 mmol) 의 탈기 용액에 메틸포르메이트 (1.2 mL, 19.4 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 오일조 (60 ℃) 에서 18 시간 동안 가열한 후, 냉각되도록 정치시켰다. 용액을 디옥산으로 희석시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔에서 헥산 중 5-20 % 에틸 아세테이트를 사용하여 미정제 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시벤조에이트 (1.39 g, 80 %) 을 맑은 오일로 수득하였다.
실시예
6
메틸
4-
tert
-부틸-2-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)
벤조에이트
포타슘 카르보네이트 (3.8 g, 27.6 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플 루오로메탄설포네이트 (2.4 g, 10.3 mmol) 를, 2-부타논 (30 mL) 중 4-t-부틸-2-요오도페놀의 교반된 용액 (1.9 g, 6.9 mmol, 실시예 1a 에 기재된 공정에 따라 제조함) 에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 오일조 (60 ℃) 에서 16 시간 동안 가열한 후, 냉각되도록 정치시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축하여 4-tert-부틸-1-요오도-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)벤젠 (2.4 g, 96%) 을 황색 오일로 수득하였다.
디옥산 (6 mL) 중 4-tert-부틸-1-요오도-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)벤젠 (2.5 g, 6.9 mmol), 소듐 메톡시드 (0.57 g, 10.4 mmol) 및 디클로로비스트리페닐포스핀-팔라듐 (0.25 g, 0.3 mmol) 의 탈기 용액에 메틸포르메이트 (0.86 mL, 14.0 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 오일조 (60 ℃) 에서 18 시간 동안 가열한 후, 냉각되도록 정치시켰다. 용액을 디옥산으로 희석시키고, 셀라이트의 플러그를 통과시켜 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔에서 헥산 중 5-15 % 에틸 아세테이트를 사용하여 미정제 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트 (1.1 g, 55 %) 을 맑은 오일로 수득하였다.
실시예
7
메틸 4- tert -부틸-2-(2- 플루오로 - 에톡시 )- 벤조에이트: 실시예 6 에 기재된 것과 유사한 방식으로, 4-t-부틸-2-요오도페놀 및 1-브로모-2-플루오로-에탄으로부터 제조하였다.
메틸 4- tert -부틸-2- 이소프로폭시 - 벤조에이트: 실시예 6 에 기재된 것과 유사한 방식으로 4-t-부틸-2-요오도페놀 및 이소프로필 요오드로부터 제조하였다.
실시예
8
메틸 5-( 시아노 - 디메틸메틸 )-2- 에톡시 - 벤조에이트: 실시예 3 에 기재된 것과 유사한 방식으로 1-에톡시-4-플루오로-벤젠으로부터 제조하였다.
메틸 5-( 시아노 - 디메틸메틸 )-2- 에톡시 - 벤조에이트: 실시예 3 에 기재된 것과 유사한 방식으로 1-클로로-4-에톡시-2-플루오로-벤젠으로부터 제조하였다.
실시예
9
2-(4-
tert
-부틸-2-
에톡시
-
페닐
)-4,5-
비스
-(4-
클로로
-
페닐
)-4,5-
디하이드로
-1H-이
미다
졸
트리메틸알루미늄 (71.15 mL, 142.3 mmol, 톨루엔 중 2 M 용액, Aldrich) 을 플라스크에 시린지를 통해 넣고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 약 400-500 ml 의 톨루엔 중 meso-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민 (40 g, 142.3 mmol, Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 공정에 따라 제조됨) 의 혼합물을 30 분 동안 적가하였다. 첨가 완료 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안, 50-60 ℃ 에서 30 분 동안, 이후 80-90 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 온도가 60 ℃ 로 냉각되었을 때, 톨루엔 (100 ml) 중 메틸 4-tert-부틸-2-에톡시-벤조에이트 (40 g, 142.3 mmol, 실시예 1) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응의 진행은 박막 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트로 용리) 로 모니터하였다. 이후, 반응 혼합물을 얼음조에서 10 ℃ 로 냉각시키고, 로셀 염 용액 (300 mL, 1 M) 을 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 2상 혼합물을 강하게 30 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (300 mL) 를 첨가하고, 밤새 교반을 계속하였다. 층이 분리되었을 때, 유기층을 옮겨 따랐다. 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 로셀 염 용액 (200 mL, 1 M) 을 더 첨가하고, 혼합물을 개별 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하였다. 조합된 유기 추출물을 소듐 바이카르보네이트의 포화 용액 (200 ml), 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과물을 진공하에서 농축하여 황색 오일 (69 g) 을 수득하였다. 조생성물을 실리카겔 플러그로 정제하여 (600 g, 헥산 중 50% 메틸렌 클로라이드 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 이후 에틸 아세테이트 중 7.5% 메탄올로 용리), 2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 (51.5 g) 을 수득하였다. HR-MS (ES, m/z): C27H29N2OCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 467.1652, 관측치 467.1648.
실시예
10
실시예 9 와 유사한 방식으로, 하기를 수득하였다:
a) 2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 플루오로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 : 메틸 4-tert-부틸-2-에톡시-벤조에이트 (실시예 1a) 및 meso-1,2-비스-(4-플루오로페닐)-에탄-1,2-디아민 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 공정에 따라 제조함) 로부터 제조하였다. LR-MS: 435.4 [(M+H)+].
b) 4,5- 비스 -(4- 브로모 - 페닐 )-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 : 메틸 4-tert-부틸-2-에톡시-벤조에이트 (실시예 1a) 및 meso-1,2-비스-(4-브로모페닐)-에탄-1,2-디아민 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 공정에 따라 제조됨) 로부터 제조함. LR-MS: 557.1 [(M+H)+].
c) 2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 에티닐 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 : 메틸 4-tert-부틸-2-에톡시-벤조에이트 (실시예 1a) 및 meso-1,2-비스-(4-에티닐 페닐)-에탄-1,2-디아민 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 따른 공정으로 제조하였다) 로부터 제조하였다. LR-MS: 447.4 [(M+H)+].
d) 2-(5- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 : 에틸 5-tert-부틸-2-에톡시-벤조에이트 (실시예 2) 및 meso-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 공정에 따라 제조됨) 로부터 제조함. LR-MS: 467.3 [(M+H)+].
e) 2-(3-[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일]-4- 에톡시 - 페닐 -2- 메틸 - 프로피오니트릴: 메틸 5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-벤조에이트 (실시예 8a) 및 meso-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 공정에 따라 제조됨) 로부터 제조함. LR-MS: 478.2 [(M+H)+].
f) 2-(4- tert -부틸-2,5- 디에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸: 메틸 4-tert-부틸-2,5-디에톡시벤조에이트 (실시예 1b) 및 meso-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 공정에 따라 제조됨) 로부터 제조함. LR-MS: 511.3 [(M+H)+].
g) 2-4-[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일]-3- 에톡시 - 페닐 }-2- 메틸 -프로판-1-올: 메틸 2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)벤조에이트 (실시예 4) 및 meso-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 공정에 따라 제조됨)로부터 제조하였다. LR-MS: 483.3 [(M+H)+].
h) 2-(4- tert -부틸-5- 클로로 -2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 -페닐)-4,5-디하이드로-1H- 이미다졸: 메틸 4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-벤조에이트 (실시예 5) 및 meso-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 공정에 따라 제조됨) 로부터 제조함. LR-MS: 501.4 [(M+H)+].
i) 2-(4- tert -부틸-2- 이소프로폭시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸: 메틸 4-tert-부틸-2-이소프로폭시-벤조에이트 (실시예 7B) 및 meso-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 공정에 따라 제조됨) 로부터 제조함. LR-MS: 481.4 [(M+H)+].
j) 2-{4-[4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일]-3- 에 톡시 - 페닐 }-2- 메틸 - 프로피오니트릴: 메틸 4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-벤조에이트 (실시예 3) 및 meso-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 공정에 따라 제조됨) 로부터 제조함. LR-MS: 478.2 [(M+H)+].
k) 2-{4-[(4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일]-2-클로로-5- 에톡시 - 페닐- 2- 메틸 - 프로피오니트릴: 메틸 5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-벤조에이트 (실시예 8B) 및 meso-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 공정에 따라 제조됨) 로부터 제조함. LR-MS: 512.2 [(MH-H)+].
l) 2-(4- tert -부틸-2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )- 페닐] -4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸: 에틸 4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트 (실시예 6) 및 meso-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 공정에 따라 제조됨) 로부터 제조함. LR-MS: 521.4 [(M+H)+].
m) 2-(4- tert -부틸-2-(2- 플루오로 - 에톡시 )- 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로-1H- 이미다졸: 메틸 4-tert-부틸-2-(2-플루오로-에톡시)-벤조에이트 (실시예 7a) 및 meso-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민 (Jennerwein, M. 등, Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40 에 기재된 공정에 따라 제조됨) 로부터 제조함. LR-MS: 485.4 [(M+H)+].
실시예
11
(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-
에톡시
-
페닐
)-4,5-
비스
-(4-
클로로
-
페닐
)-4,5-
디하이드로
-
이미다졸
-1-카르보닐 클로라이드
0 ℃ 로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중 2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 (19.7 g, 42.144 mmol) 및 트리에틸아민 (17.6 mL, 126.432 mmol) 의 용액에, 포스겐 (44.6 mL, 84.288 mmol, 톨루엔 중 20% 용액, Fluka) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 건조되도록 농축하였다. 오렌지색 잔여물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 에 넣고, 용액을 실리카겔의 플러그 (~50 g) 를 통해 여과하였다. 이를 메틸렌 클로라이드 (-600 mL) 로 세정하였다. 여과물을 농축시키고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 로 용리) racemic-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 백색 고체로 (12.650 g) 수득하였다.
2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드의 거울상체를, R,R-Whelk-Ol 구형(spherical) Kromasil 실리카겔 (Regis Technologies 에서 구입) 을 패킹한 Waters Delta Prep 4000 및 Modcol spring 컬럼 (50 mm x 70 cm) 을 사용하여 키랄 크로마토그래피를 통해 분리하였다. 용리: 헥산중 30% 메틸렌 클로라이드. 유속: 85 mL/분. 로딩 규모: 2.4-3.0 g. 컬럼에서 나오는 첫 번째 피크가, 요구되는 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드이다.
실시예
12
실시예 11 와 유사한 방식으로 하기를 수득하였다:
a) (4R,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 플루오로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐 클로라이드: 2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 (실시예 10a) 로부터 제조함.
b) (4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 브로모 - 페닐 )-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5-디하이드로- 이미다졸 -1-카르보닐 클로라이드: 4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 (실시예 10b) 로부터 제조함.
c) (4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 에티닐 - 페닐 )-4,5-디하이드로- 이미다졸 -1-카르보닐 클로라이드: 2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-에티닐-페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 (실시예 10c) 로부터 제조함.
d) (4S,5R)-2-(5- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로- 이미다졸 -1-카르보닐 클로라이드: 2-(5-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 (실시예 1Od) 로부터 제조함.
e) (4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[(5-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 -페닐]-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐 클로라이드: 2-{3-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일]-4-에톡시-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴 (실시예 1Oe) 로부터 제조함.
f) (4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2,5- 디에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐 클로라이드: 2-(4-tert-부틸-2,5-디에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 (실시예 10f) 로부터 제조함.
g) (4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2- [2 - 에톡시 -4-(2- 하이드록시 -1.1-디메틸-에틸)- 페닐 -4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐 클로라이드: 2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-2-메틸-프로판-1-올 (실시예 1Og) 로부터 제조함.
h) (4S,5R)-2-(4- tert -부틸-5- 클로로 -2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페 닐)-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐 클로라이드: 2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 (실시예 1Oh) 로부터 제조함.
i) (4S,5R)-2-(4- tert 부틸-2- 이소프로폭시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐 클로라이드: 2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시- 페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 (실시예 1Oi) 로부터 제조함.
j) (4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 -페닐)-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐 클로라이드: 2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴 (실시예 1Oj) 로부터 제조함.
k) (4S,5R)-2-[5- 클로로 -4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐 -4,5- 비스 -(4-클로로- 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐 클로라이드: 2-{4-[(4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일]-2-클로로-5-에톡시-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴 (실시예 10k) 로부터 제조함.
1) (4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )- 페닐 -4,5- 비스 -(4-클로로- 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐 클로라이드: 2-[4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 (실시예 101) 로부터 제조함.
m) (4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2-(2- 플루오로 - 에톡시 )- 페닐 -4,5- 비스 -(4- 클로로 -페닐)-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐 클로라이드: 2-[4-tert-부틸-2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 (실시예 10m) 로부터 제조함.
실시예
13
(3,5-디메틸-
이족사졸
-4-일)-피페라진-1-일-
메타논
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진 (4.581 mmol, 0.9 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (5.09 mmol, 1.0 당량) 의 용액을 40 mL 바이알에 첨가하였다. 3,5-디메틸-이족사졸-4-카르보닐 클로라이드 (5.09 mmol, 1.0 당량) 을 바이알에 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 반응이 완결되었을 때, 이를 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 로 희석하고, 4 mL 의 1N HCl 이어서 4 mL 의 10% 포타슘 카르보네이트로 세정하였다. 유기층을 진공하에서 농축하였다. 미정제 잔여물을 5 mL 의 디옥산, 및 디옥산 중 4M 염산 5 mL 에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시키고, 이후 원심분리하였다. 상등액을 제거하고, 남은 고체를 밤새 헥산과 함께 진탕시키고 원심분리하였다. 상등액을 제거하고, 고체를 수집하고, 진공에서 건조시켜 (3,5-디메틸-이족사졸-4-일)-피페라진-1-일-메타논을 수득하였다. LR-MS: 210.2 [(M+H)+].
실시예
14
에탄설포닐 -피페라진: 실시예 13 에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-tert-부 틸옥시카르보닐-피페라진 및 에틸설포닐 클로라이드로부터 제조하였다.
실시예
15
N-(2-
메톡시
-1-
메틸
-에틸)-2-피페라진-1-일-
아세트아미드
디하이드로클로라
이드
메톡시-1-메틸-에틸아민 (15 mmol, 1.15 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (17 mmol, 1.3 당량) 을 메틸렌 클로라이드로 희석시켜 총 부피 8 mL 로 만들었다. 밀봉된 40 mL 의 바이알 내의 약 -40 ℃ 로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 클로로아세틸클로라이드 (13 mmol) 의 용액에 아민 용액을 시린지를 통해 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 낮춘 온도에서 교반하였다. 용액을 1N HCl 로 산성화한 후, 10 mL 의 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 바이알을 교반하고, 원심분리하였다. 유기층을 40 mL 바이알로 옮기고, 진공하에서 농축시켰다. 잔여물 (1.69 g, 10.21 mmol) 을 1O mL 의 디메틸포름아미드로 희석시켰다. 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.67 mmol, 0.85 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (13.27 mmol, 1.3 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 65 ℃ 에서 진탕시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 잔여물을 10 mL 의 디옥산 및 디옥산 중 4M 염산 10 mL 에 용해시켰다. 용액을 밤새 실온에서 진탕시키고, 이후 원심분리하였다. 상등액을 제거하고, 남은 고체를 헥 산과 함께 진탕시키고, 이후 원심분리하였다. 상등액을 제거하고, 고체를 수집하고, 진공하에서 건조시켜 N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 디하이드로클로라이드를 수득하였다. LR-MS: 216.4 [(M+H)+]
실시예
16
a) N,N- 비스 -(2- 메톡시 -에틸)-2-피페라진-1-일- 아세트아미드 디하이드로클로 라이드: 실시예 15 에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진, 클로로아세틸클로라이드 및 Ν,Ν-비스-(2-메톡시-에틸)아민으로부터 제조하였다.
b) N- 메톡시 -N- 메틸 -2-피페라진-1-일- 아세트아미드 디하이드로클로라이드: 실시예 15 에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진, 클로로아세틸클로라이드 및 N-메톡시-N-메틸아민으로부터 제조하였다.
c) N-이소프로필-N- 메틸 -2-피페라진-1-일- 아세트아미드 디하이드로클로라이 드: 실시예 15 에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진, 클로로아세틸클로라이드 및 Ν-이소프로필-Ν-메틸아민으로부터 제조하였다.
d) N-(2- 시아노 -에틸)-N- 메틸 -2-피페라진-1-일- 아세트아미드 디하이드로클로라이드: 실시예 15 에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진, 클로로아세틸클로라이드 및 Ν-(2-시아노에틸)-Ν-메틸아민으로부터 제조하였다.
e) 1-(3- 메탄설포닐 -프로필)-피페라진 디하이드로클로라이드: 실시예 15 에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진 및 메탄설폰산 3-메탄설포닐-프로필 에스테르 (Baerlocher, FJ. 등, Aust. J. Chem. 1999, 52, 167-172 에 따라 제조함) 로부터 제조하였다.
f) 3-피페라진-1-일- 프로피오니트릴 디하이드로클로라이드: 실시예 15 에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진 및 3-브로모프로피 오니트릴로부터 제조하였다.
g) N- tert -부틸-2-피페라진-1-일- 아세트아미드 디하이드로클로라이드: 실시예 15 에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진, 클로로아세틸클로라이드 및 N-tert-부틸아민으로부터 제조하였다.
h) 피페라진-1-일- 아세토니트릴 디하이드로클로라이드: 실시예 15 에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진 및 브로모아세토니트릴로부터 제조하였다.
i) 1-(3,3.3- 트리플루오로 -프로필)-피페라진 디하이드로클로라이드: 실시예 15 에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판으로부터 제조하였다.
j) 3,3-디메틸-1-피페라진-1-일-부탄-2-온 디하이드로클로라이드: 실시예 15 에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진 및 1-클로로-3,3-디메틸-부탄-2-온 (1-클로로피나콜론) 으로부터 제조하였다.
실시예
17
1-(2-
메탄설포닐에틸
)피페라진
디하이드로클로라이드
메틸 비닐 설폰 (1.8 mL, 20.1 mmol) 을 메탄올 (84 mL) 중 1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페라진 (1.50 g, 8 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 메틸렌 클로라이드 중 1-5% 메탄올로 용리) 1-tert-부틸옥시카르보닐-4-(2-메탄설포닐에틸)피페라진을 백색 고체로 수득하였다 (2.29 g, 95%).
염산 (42 mL, 168 mmol, 1,4-디옥산 중 4 M) 을 1,4-디옥산 (42 mL) 중 1-tert-부틸옥시카르보닐-4-(2-메탄설포닐에틸)피페라진 (2.29 g, 7.8 mmol) 의 냉각된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켜 1-(2-메탄설포닐에틸)피페라진 디하이드로클로라이드를 백색 고체로 수득하였다(2.05 g) .
실시예
18
a) 2- 메틸 -1-피페라진-1-일-프로판-2-올 디하이드로클로라이드: 실시예 17 에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진 및 2,2-디메틸-옥시란 (1,2-에폭시-2-메틸프로판) 으로부터 제조하였다.
b) 1,1,1- 트리플루오로 -3-피페라진-1-일-프로판-2-올 디하이드로클로라이드: 실시예 17 에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진 및 1,1,1-트리플루오로-2,3-에폭시프로판으로부터 제조하였다.
c) 4-피페라진-1-일-부탄-2-온 디하이드로클로라이드: 실시예 17 에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-tert-부틸옥시카르보닐-피페라진 및 메틸 비닐 케톤로부터 제조하였다.
실시예
19
실시예 17 과 동일한 공정을 사용하여 1-(2-메탄설포닐-에틸)-[l,4]디아제판 디하이드로클로라이드를 [l,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 메틸 비닐 설폰으로부터 제조하였다.
실시예
20
2-[1,4] 디아제판 -1-일-1-모르폴린-4-일- 에타논 디하이드로클로라이드: 실시예 15 에 기재된 바와 유사한 방식으로 [l,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 클로로아세틸클로라이드 및 모르폴린으로부터 제조하였다.
2-[1,4] 디아제판 -1-일-N,N-디메틸- 아세트아미드 디하이드로클로라이드: 실시예 15 에 기재된 바와 유사한 방식으로 [1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 클로로아세틸클로라이드 및 디메틸아민으로부터 제조하였다.
실시예
21
1-(2-
메타노설포닐에틸
)-피페라진-2-온
메탄올 (20 mL) 중 N-tert-부틸옥시카르보닐-1,2-에틸렌디아민 하이드로클로라이드 (1.00 g, 5.1 mmol) 및 트리에틸아민 (1.4 mL, 10.7 mmol) 의 냉각된 용액에 메틸 비닐 설폰 (42 mL, 4.8 mmol) 을 적가하였다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 미정제 잔여물을 메틸렌 클로라이드 중 0 - 5% 메탄올을 사용하여, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(N-tert-부틸옥시카르보닐-2-아미노에틸아미노)에틸 메틸 설폰 (1.05 g, 77% ) 을 수득하였다.
메틸렌 클로라이드 (50 mL) 중 2-(N-tert-부틸옥시카르보닐-2-아미노에틸아미노)에틸 메틸 설폰 (1.05 g, 4.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.1 mL, 8.0 mmol) 의 냉각된 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (0.47 mL, 6.0 mmol) 을 적가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 수성 소듐 바이카르보네이트 및 메틸렌 클로라이드 사이에서 분액 조작하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 농축시켰다. 미정제 잔여물을 메틸렌 클로라이드 0-10% 메탄올을 사용하여, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 {2-[(2-클로로-아세틸)-(2-메탄설포닐-에틸)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.20 g, 89%) 를 수득하였다.
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 {2-[(2-클로로-아세틸)-(2-메탄설포닐-에틸)-아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.20 g,3,5 mmol) 의 냉각된 용액에 트리플루오로아세트산 (5.0 mL) 을 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔여물을 아세토니트릴에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 미정제 잔여물을 메틸렌 클로라이드 중 0-20% 메탄올을 사용하여, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-메타노설포닐에틸)-피페라진-2-온 (0.36 g, 49%) 을 수득하였다. LR-MS: 206.9 [(M+H)+].
실시예
22
N-(2-
메타노설포닐에틸
)-피페라진
디하이드로클로라이드
피리딘 (25.0 mL) 중 4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.33 g, 5.8 mmol) 의 냉각된 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.7 mL, 9.0 mmol) 을 첨가하였다. 반응을 12 시간 동안 교반하고, 수성 소듐 바이카르보네이트 및 메틸렌 클로라이드 사이에서 분액 조작하였다. 유기상을 1M 염산, 수성 소듐 바이카르보네이트, 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 농축시켰다. 미정제 잔여물을 메틸렌 클로라이드 중 0-5% 메탄올을 사용하여, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-메탄설포닐아미노-에틸)-피페라진-1-카 르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.70 g, 70%) 를 수득하였다.
디옥산 (20 mL) 중 4-(2-메탄설포닐아미노-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.64 g, 0.2 mmol) 의 냉각된 용액에 염산 (디옥산 중 4M, 10 mL) 을 첨가하고, 반응을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 농축시켜 N-(2-메타노설포닐에틸)-피페라진 디하이드로클로라이드를 백색 고체로 (0.55 g, 95%) 수득하였다.
실시예
23
N-(2-피페라진-1-일-에틸)- 아세트아미드 하이드로클로라이드를 실시예 22 와 유사한 방식으로 4-(2-아미노-에틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 아세틸 클로라이드로부터 제조하였다.
실시예
24
1-(2,2,2-
트리플루오로에틸
)피페라진
디하이드로클로라이드
tert-부틸-1-피페라진카르복실레이트 (1.00 g, 5.37 mmol) 및 피리딘 (0.868 mL, 10.7 mmol) 를 메틸렌 클로라이드 (27 mL) 중에서 조합하고, 0 ℃ 로 냉각하였다. 이후, 트리플루오로아세트 무수물 (0.910 mL, 6.44 mmol) 를 첨가하고, 반 응 혼합물을 상온으로 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 희석시키고, 수성 포타슘 하이드로젠 설페이트 (2 x 50 mL), 포화 수성 소듐 바이카르보네이트 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세정한 후, 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시켜 tert-부틸 4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.50 g, 99%) 를 시간이 지남에 따라 고체화되는 오일로 수득하였다.
테트라하이드로푸란 (24 mL) 중 보란-테트라하이드로푸란 착물 (8 mmol) 의 용액에 tert-부틸 4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.908 g,3.22 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 시킨 후, 2 N 염산 (4 mL) 을 조심히 첨가하고, 기체 생성이 멈출 때까지 반응 혼합물을 교반한 후, 에틸 아세테이트 (200 mL) 로 희석시켰다. 이후 수성 소듐 하이드록시드 (0.2 M, 75 mL) 를 첨가하고, 상이 분리되었다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조 및 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리) tert-부틸 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.627 g, 73%) 를 백색 고체로 수득하였다.
디옥산 (5 mL) 중 tert--부틸 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.736 g, 2.74 mmol) 의 용액에, 디옥산 중 염산 (4.0 M, 10 mL) 의 용액을 첨가하였다. 박막 크로마토그래피를 통한 분석이 반응의 완결을 나타낼 때 까지 반응 혼합물을 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔여물을 진공하에서 건조시켜 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진 디하이드로클로라이드 (0.631 g, 95%) 를 백색 고체로 수득하였다.
실시예
25
2-(4-[(4S,5R)-2-(4-
tert
-부틸-2-
에톡시
-
페닐
)-4,5-
비스
-(4-
클로로
-
페닐
)-4,5-디
하이
드로-
이미다졸
-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-
에타논
하이드로클로라이드
0 ℃ 로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 (60 mL) 중 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (7.967 g, 15.03 mmol, 실시예 11) 의 용액에 트리에틸아민 (4.19 mL) 및 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (3.366 g, 15.78 mmol, Oakwood 제품) 을 각각 첨가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 박막 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트) 로 모니터하였다. 반응 혼합물이 건조되도록 농축시키고, 미정제 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 에틸 아세테이트 중 0.1% 트리 에틸아민으로 용리) 2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논을 백색 포말로 수득하였다. 백색 포말을 100 ml 의 에틸 아세테이트에 넣고, 여과하였다. 하이드로젠 클로라이드 (18.04 mL, 디에틸 에테르 중 1 M 용액) 를 여과물에 적가하였다. 생성된 백색 고체를 여과제거하고, 진공하에서 건조시켜, 2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드 (9.3 g) 를 수득하였다. HR-MS (ES, m/z): C38H46N5O4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 706.2922, 관측치 706.2917.
실시예
26
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 플루오로 - 페닐 )-4,5-디하이드로- 이미다졸 -1-일]-(4-(2- 메탄설포닐 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논 하이드 로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12a) 및 1-(2-메탄설 포닐에틸)피페라진 디하이드로클로라이드 (실시예 17) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 653.4 [(M+H)+]
실시예
27
4-[(4S,5 R)-2 - (4 - tert -부틸-2- 에톡시 -페닐)- 4 ,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐-피페라진-2-온 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12a) 및 2-피페라지논 (Avocado Organics) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 561.4 [(M+H)+].
실시예
28
2-{4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 플루오로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일- 에타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12a) 및 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood 제품) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 674.5 [(M+H)+].
실시예
29
2-(4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 플루오로 - 페닐 )- 4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸- 아세트아미드 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12a) 및 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Oakwood 제품) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 632.8 [M+H+]
실시예
30
4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 브로모 - 페닐 )-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5-디하이드로- 이미다졸 -1-카르보닐-피페라진-2-온을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12b) 및 2-피페라지논 (Avocado Organics) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 681.3 [(M+H)+]
실시예
31
1-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 브로모 - 페닐 )-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5-디하이드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-[1,4] 디아제판 -5-온을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12b) 및 [l,4]디아제판-5-온 (Oakwood 제품) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 695.3 [(M+H)+]
실시예
32
[ (4S ,5R)-4,5-비스-(4-브로모-페닐)- 2 -(4- tert -부틸-2- 에톡시 -페닐)- 4 ,5-디 하이드로- 이미다졸 -1- 일] -(4-(2- 메탄설포닐 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12b) 및 1-(2-메탄설포닐에틸)피페라진 디하이드로클로라이드 (실시예 17) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 773.3 [(M+H)+]
실시예
33
2-{4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 브로모 - 페닐 )-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일- 에타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12b) 및 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood 제품) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 794.3 [(M+H)+]
실시예
34
4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 에티닐 - 페닐 )-4,5-디하이드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-2-온을 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-에티닐-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12c) 및 2-피페라지논 (Avocado Organics) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 573.5 [(M+H)+]
실시예
35
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 에티닐 - 페닐 )-4,5- 디 하이드로- 이미다졸 -1-일]-(4-[2- 메탄설포닐 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-에티닐-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12c) 및 1-(2-메탄설포닐에틸)-피페라진 디하이드로클로라이드 (실시예 17) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 665.5 [(M+H)+]
실시예
36
2-(4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 에티닐 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일- 에타논 하 이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-에티닐-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12c) 및 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood 제품) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 686.6 [(M+H)+]
실시예
37
4-[(4S,5R)-2-(5- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디하이드로- 이미다졸 -1-카르보닐-피페라진-2-온을 (4S,5R)-2-(5-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12d) 및 2-피페라지논 (Avocado Organics) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 593.3 [(M+H)+]
실시예
38
1-[(4S,5R)-2-(5- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-[1, 41디아제판 -5-온을 (4S,5R)-2-(5-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12d) 및 [l,4]디아제판-5-온 (Oakwood 제품) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 607.3 [(M+H)+]
실시예
39
[(4S,5R)-2-(5- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디 하이드로- 이미다졸 -1-일]-(4-(2- 메탄설포닐 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(5-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12d) 및 1-(2-메탄설포닐에틸)피페라진 디하이드로클로라이드 (실시예 17) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 685.3 [(M+H)+]
실시예
40
2-(4-[(4S,5R)-2-(5- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일- 에타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(5-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12d) 및 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood 제품) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 706.4 [(M+H)+]
실시예
41
2-(4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2- [5 -( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡 시- 페닐 ]-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)- tert -부틸- 아세트아미드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12e) 및 3-피페라진-1-일-프로피오니트릴 (실시예 16f) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 703.4 [(M+H)+]
실시예
42
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[5-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일- 아세트아미드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12e) 및 2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Matrix) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 647.2 [(M+H)+]
실시예
43
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[5-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐 ]-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N,N- 비스 -(2- 메톡시 -에틸)- 아세트아미드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12e) 및 N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 763.4 [(M+H)+]
실시예
44
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[5-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡 시- 페닐 -4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N- 메톡시 -N- 메틸 - 아세트아미드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12e) 및 N-메톡시-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16b) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 691.3 [(M+H)+]
실시예
45
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[5-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐] -4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-이소프로필-N-메틸- 아세트아미드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12e) 및 N-이소프로필-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16c) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 703.4 [(M+H)+]
실시예
46
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[5-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐 -4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-(2- 시아노 -에틸)-N-메틸- 아세트아미드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12e) 및 N-(2-시아노-에틸)-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16d) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 714.3 [(M+H)+]
실시예
47
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[5-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐 ]-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-(2- 메톡시 -1-메 틸 -에틸)- 아세트아미드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12e) 및 N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 15) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 719.4 [(M+H)+]
실시예
48
2-(3-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-1-[4-(3,5-디메틸- 이족사졸 -4- 카르 복실)-피페라진-1-카르보닐]-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일}-4- 에톡시 - 페닐 )-2-메틸- 프로피오니트릴을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12e) 및 (3,5-디메틸-이족사졸-4-일)-피페라진-1-일-메타논 (실시예 13) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 713.3 [(M+H)+]
실시예
49
2-{3-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-1-(4- 에탄설포닐 -피페라진-1-카르보닐)-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일]-4- 에톡시 - 페닐 }2- 메틸 - 프로피오니트릴을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12e) 및 1-에탄설포닐-피페라진 (실시예 14) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 682.3 [(M+H)+]
실시예
50
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[5-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2-에톡시- 페닐] -4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]- 메탄설폰아미드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12e) 및 N-(2-메타노설포닐에틸)-피페라진 하이드로클로라이드 (실시예 22) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 711.4 [(M+H)+]
실시예
51
2-(3-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-1-[4-(3- 메탄설포닐 -프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일}-4- 에톡시 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로피오니트릴을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12e) 및 1-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진 (실시예 16e) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 710.4 [(M+H)+]
실시예
52
2-(3-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-1-(4-(2- 메탄설포닐 -에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일}-4- 에톡시 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로피오니트릴을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12e) 및 1-(2-메탄설포닐에틸)피페라진 디하이드로클로라이드 (실시예 17) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 696.3 [(M+H)+]
실시예
53
2-(3-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-1-(4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일}-4- 에톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -프 로피오니트릴을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12e) 및 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood 제품) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 717.3 [(M+H)+]
실시예
54
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[5-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐] -4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N,N-디메틸- 아세트 아미드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12e) 및 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Oakwood 제품) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 675.3 [(M+H)+]
실시예
55
4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -((4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디하이드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-2-온 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 2-피페라지논 (Avocado Organics) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 593.4 [(M+H)+]
실시예
56
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디 하이드로- 이미다졸 -1-일]-(4-(2- 메탄설포닐 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 1-(2-메탄설포닐에틸)피페라진 디하이드로클로라이드 (실시예 17) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 685.3 [(M+H)+]
실시예
57
2-{4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸- 아세트아미드 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Oakwood 제품) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 664.4 [(M+H)+]
실시예
58
2-{4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일- 에타논 하 이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood 제품) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 706.5 [(M+H)+]
실시예
59
1-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디하이드로- 이미다졸 -1-카르보닐-[1,4] 디아제판 -5-온 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 [l,4]디아제판-5-온 (Oakwood 제품) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. MS: 607.4 [(M+H)+]
실시예
60
4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2,5- 디에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-2-온 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2,5-디에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12f) 및 2-피페라지논 (Avocado Organics) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 637.4 [(M+H)+]
실시예
61
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2,5- 디에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )- 4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-일]-[4-(2- 메탄설포닐 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논 하 이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2,5-디에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12f) 및 1-(2-메탄설포닐-에틸)피페라진 디하이드로클로라이드 (실시예 17) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 729.4 [(M+H)+]
실시예
62
2-(4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2,5- 디에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페 닐)-4,5- 디하이드로 ]- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일- 에타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2,5-디에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12f) 및 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood 제품) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 750.4 [(M+H)+]
실시예
63
2-(4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2,5- 디에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸- 아세트아미 드 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2,5-디에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12f) 및 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Oakwood 제품) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 708.4 [(M+H)+]
실시예
64
1-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2,5- 디에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐-[1.4]- 디아제판 -5-온 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2,5-디에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12f) 및 [l,4]디아제판-5-온 (Oakwood 제품) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 651.4 [(M+H)+]
실시예
65
4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디하이드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 679.4 [(M+H)+]
실시예
66
1-{4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4.,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}- 에타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 1-아세틸-피페라진으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 621.4 [(M+H)+]
실시예
67
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-일]-(4-(2- 메톡시 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논 하이드로클로 라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 1-(2-메톡시-에틸)-피페라진으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 637.4 [(M+H)+]
실시예
68
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디 하이드로- 이미다졸 -1-일]-(4-(2- 하이드록시 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논 하이드로 클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 1-(2-하이드록시-에틸)-피페라진으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 623.4 [(M+H)+]
실시예
69
[4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 (4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하 이드로- 이미다졸 -1-일}-피페라진-1-일- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 피페라진으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 579.4 [(M+H)+]
실시예
70
1-{4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )- 4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2- 메톡시 - 에타논을 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 2-메톡시-1-피페라진-1-일-에타논으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 651.4 [(M+H)+]
실시예
71
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-일]-[4-(2- 하이드록시 -2- 메틸 -프로필)-피페라진-1-일]- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 2-메틸-1-피페라진-1-일-프로판-2-올 (실시예 18a) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 651.4 [(M+H)+]
실시예
72
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-일]-[4-(3,3,3- 트리플루오로 -2- 하이드록시 -프로필)-피페라진-1-일]- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 1,1,1-트리플루오로-3-피페라진-1-일-프로판-2-올 (실시예 18b) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 691.4 [(M+H)+]
실시예
73
4-{4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )- 4,5-디하이드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-부탄-2-온 하이드로클로라이드 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 4-피페라진-1-일-부탄-2-온 (실시예 18c) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 649.4 [(M+H)+]
실시예
74
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디 하이드로- 이미다졸 -1-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메타논 하이드로클로라 이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 647.4 [(M+H)+]
실시예
75
3-(4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-프로피온산 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 3-피페라진-1-일-프로피온산으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 651.4 [(M+H)+]
실시예
76
3-{4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )- 4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}- 프로피오니트릴 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 3-피페라진-1-일-프로피오니트릴 (실시예 16f) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 632.4 [(M+H)+]
실시예
77
2-(4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}- 아세트아미드 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Oakwood 제품) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 636.4 [(M+H)+]
실시예
78
N- tert -부틸-2-{4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}- 아세트아미드 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 N-tert-부틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16g) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 692.5 [(M+H)+]
실시예
79
{4-[4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}- 아세토니트릴 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 피페라진-1-일-아세토니트릴 (실시예 16h) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 618.5 [(M+H)+]
실시예
80
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-일]-[4-(2,2.2- 트리플루오로 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진 디하이드로클로라이드 (실시예 26) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 661.4 [(M+H)+]
실시예
81
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-일]-[4-(3,3,3- 트리플루오로 -프로필)-피페라진-1-일]- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페라진 (실시예 16i) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 675.4 [(M+H)+]
실시예
82
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-일]-(4- 메탄설포닐 -피페라진-1-일] 메타논을 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 1-메탄설포닐-피페라진으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 657.4 [(M+H)+]
실시예
83
4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디하이드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-1-(2- 메탄설포닐 -에틸)-피페라진-2-온을 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 1-(2-메타노설포닐에틸)-피페라진-2-온 (실시예 21) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 699.3 [(M+H)+]
실시예
84
1-{4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-3,3-디메틸-부탄-2-온 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 3,3-디메틸-1-피페라진-1-일-부탄-2-온 (실시예 16j) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 677.5 [(M+H)+]
실시예
85
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디 하이드로 - 이미다졸 -1-일]-[4-(3- 메탄설포닐 -프로필)-피페라진-1-일]- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 1-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진 (실시예 16e) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 699.3 [(M+H)+]
실시예
86
2-{4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-[1, 4]디아제판 -1-일}-1-모르폴린-4-일- 에타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 2-[l,4]디아제판-1-일-1-모르폴린-4-일-에타논 (실시예 20a) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 720.5 [(M+H)+]
실시예
87
2-(4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-[1,4]- 디아제판 -1-일}-N,N-디메틸- 아세트아미드 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 2-[l,4]디아제판-1-일-N,N-디메틸-아세트아미드 (실시예 20b) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 678.5 [(M+H)+]
실시예
88
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 ]-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디 하이드로- 이미다졸 -1-일]-[4-(2- 메탄설포닐 -에틸)-[1,4]- 디아제판 -1-일]- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 1-(2-메탄설포닐-에틸)-[l,4]디아제판 (실시예 19) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 699.4 [(M+H)+]
실시예
89
N-(2-(4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)- 메탄설폰아미드 하이 드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 N-(2-메타노설포닐에틸)-피페라진 하이드로클로라이드 (실시예 22) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 700.4 [(M+H)+]
실시예
90
2-{4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N- 메톡시 -N- 메틸 - 아세트아미드 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 N-메톡시-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16b) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 680.5 [(M+H)+]
실시예
91
4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[2- 에톡시 -4-(2- 하이드록시 -1,1-디메틸-에틸)- 페닐] -4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-2-온을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12g) 및 2-피페라지논 (Avocado Organics) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 609.4 [(M+H)+]
실시예
92
{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[2- 에톡시 -4-(2- 하이드록시 -1,1-디메틸-에틸)- 페닐 ]-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-일}-[4-(2- 메탄설포닐 -에틸)-피페라진-1-일}- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12g) 및 1-(2-메탄설포닐에틸)피페라진 디하이드로클로라이드 (실시예 17) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 701.4 [(M+H)+]
실시예
93
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[2- 에톡시 -4-(2- 하이드록시 -1.1-디메틸-에틸)- 페닐] -4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)-1- 모르폴 린-4-일- 에타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12g) 및 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood 제품) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 722.5 [(M+H)+]
실시예
94
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[2- 에톡시 -4-(2- 하이드록시 -1,1-디메틸-에틸)- 페닐 ]-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N- 메톡 시-N- 메틸 - 아세트아미드 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12g) 및 N-메톡시-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16b) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 696.5 [(M+H)+]
실시예
95
{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )--[2- 에톡시 -4-(2- 하이드록시 -1.1-디메틸-에틸)- 페닐 ]-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-일}-[4-(3- 메탄설포닐 -프로필)-피페라진-1- 일] -메타논 하이드로 클로라이드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12g) 및 1-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진 (실시예 16e) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 715.4 [(M+H)+]
실시예 96
{(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-5- 클로로 -2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-일]-[4-(2- 메탄설포닐 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12h) 및 1-(2-메탄설포닐에틸)피페라진 디하이드로클로라이드 (실시예 17) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 721.4 [(M+H)+]
실시예
97
2-{4[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-5- 클로로 -2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 -페닐)-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸- 아세트아미드 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12h) 및 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Oakwood 제품) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 698.4 [(M+H)+]
실시예
98
2-{4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-5- 클로로 -2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 -페닐)-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12h) 및 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood 제품) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 742.4 [(M+H)+]
실시예
99
4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 이소프로폭시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-2-온을 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12i) 및 2-피페라지논 (Avocado Organics) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 607.4 [(M+H)+]
실시예
100
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 이소프로폭시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-일]-(4-(2- 메탄설포닐 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12i) 및 1-(2-메탄설포닐에틸)피페라진 디하이드로클로라이드 (실시예 17) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 699.4 [(M+H)+]
실시예
101
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 이소프로폭시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-일}-[4-(3- 메탄설포닐 -프로필)-피페라진-1-일]- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12i) 및 1-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진 (실시예 16e) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 713.4 [(M+H)+]
실시예
102
N-(2-(4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 이소프로폭시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 -페닐)-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)- 메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12i) 및 N-(2-메타노설포닐에틸)-피페라진 하이드로클로라이드 (실시예 22) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 714.4 [(M+H)+]
실시예
103
2-{4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 이소프로폭시 -페닐)-4,5- 비스 -(4- 클로로 -페 닐)-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸- 아세트아미드 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12i) 및 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Oakwood 제품) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 678.5 [(M+H)+]
실시예
104
2-{4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 이소프로폭시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일- 에타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12i) 및 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood 제품) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 720.5 [(M+H)+]
실시예
105
[(4S,5R)-2-(4- tert - ButvI -5- 클로로 -2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-일]-[4-(3- 메탄설포닐 -프로필)-피페라진-1-일]- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12h) 및 1-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진 (실시예 16e) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 735.4 [(M+H)+]
실시예
106
N-(2-(4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-5- 클로로 -2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클 로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)- 메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12h) 및 N-(2-메타노설포닐에틸)-피페라진 하이드로클로라이드 (실시예 22) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 734.4 [(M+H)+]
실시예
107
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-5- 클로로 -2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-일]-(4- 에탄설포닐 -피페라진-1-일)- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12h) 및 1-에탄설포닐-피페라진 (실시예 14) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 707.4 [(M+H)+]
실시예 108
2-{4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-5- 클로로 -2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 -페닐)-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N- 메톡시 -N- 메틸 -아세 트아미드 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12h) 및 N-메톡시-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16b) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 716.4 [(M+H)+]
실시예 109
2-{4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-5- 클로로 -2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 -페닐)-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-이소프로필-N- 메틸 -아세트아미드 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12h) 및 N-이소프로필-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16c) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 728.4 [(M+H)+]
실시예
110
4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-5- 클로로 -2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-2-온을 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12h) 및 2-피페라지논 (Avocado Organics) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 629.3 [(M+H)+]
실시예
111
N-(2-(4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5-디 하이 드로- 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)- 아세트아미드 하이드 로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 N-(2-피페라진-1-일-에틸)-아세트아미드 하이드로클로라이드 (실시예 23) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 664.5 [(M+H)+]
실시예
112
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-5- 클로로 -2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)- 아세트아미드 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12h) 및 N-(2-피페라진-1-일-에틸)-아세트아미드 하이드로클로라이드 (실시예 23) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 700.4 [(M+H)+]
실시예
113
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(4-[ 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐] -4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N- tert -부틸- 아세트아미드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12j) 및 N- tert-부틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16g) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 703.3 [(M+H)+]
실시예
114
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2[(4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐 ]-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)- 아세트아미드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12j) 및 2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Matrix) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 647.3 [(M+H)+]
실시예
115
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡 시- 페닐 ]-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N,N- 비스 -(2- 메톡 시-에틸)- 아세트아미드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12j) 및 N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 763.4 [(M+H)+]
실시예
116
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-(4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐 -4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N- 메톡시 -N- 메틸 -아세트아미드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12j) 및 N-메톡시-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16b) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 691.3 [(M+H)+]
실시예
117
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐 ]-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-이소프로필-N- 메틸 - 아세트아미드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12j) 및 N-이소프로필-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16c) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 703.4 [(M+H)+]
실시예
118
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐 ]-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-(2- 시아노 -에틸)-N-메틸- 아세트아미드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12j) 및 N-(2-시아노-에틸)-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16d) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 714.3 [(M+H)+]
실시예
119
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐 ]-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-(2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)- 아세트아미드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12j) 및 N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 15) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 719.4 [(M+H)+]
실시예
120
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-1-[4-(3,5-디메틸- 이족사졸 -4-카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -일)-3- 에톡시 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로피오니트릴을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12j) 및 (3,5-디메틸-이족사졸-4-일)-피페라진-1-일-메타논 (실시예 13) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 713.3 [(M+H)+]
실시예
121
2-{4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-1-(4- 에탄설포닐 -피페라진-1-카르보닐)-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일]-3- 에톡시 - 페닐 }-2- 메틸 - 프로피오니트릴을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12j) 및 1-에탄설포닐-피페라진 (실시예 14) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 682.3 [(M+H)+]
실시예
122
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐] -4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]- 메탄설폰 아미드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12j) 및 N-(2-메타노설포닐에틸)-피페라진 하이드로클로라이드 (실시예 22) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 711.4 [(M+H)+]
실시예
123
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-1-[4-(3- 메탄설포닐 -프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일}-3- 에톡시 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로피오니트릴을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12j) 및 1-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진 (실시예 16e) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 710.4 [(M+H)+]
실시예
124
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-1-[4-(2- 메탄설포닐 -에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일}-3- 에톡시 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로피오 니트릴을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12j) 및 1-(2-메탄설포닐에틸)피페라진 디하이드로클로라이드 (실시예 17) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 696.3 [(M+H)+]
실시예
125
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-3- 에톡시 - 페닐 )-2-메 틸 - 프로피오니트릴을 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12j) 및 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood 제품) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 717.3 [(M+H)+]
실시예
126
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-2-[4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐 ]-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N,N-디메틸- 아세트아미드를 (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12j) 및 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Oakwood 제품) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 675.3 [(M+H)+]
실시예
127
N- tert -부틸-2-{4-[(4S,5R)-2-[5- 클로로 -4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 -페닐]-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}- 아세트아미드를 (4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12k) 및 N-tert-부틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16g) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 737.4 [(M+H)+]
실시예
128
2-{4-[(4S,5R)-2-[5- 클로로 -4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐 ]-4,5- 비스 -(4-클로로- 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}- 아세트 아미드를 (4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12k) 및 2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Matrix) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 681.2 [(M+H)+]
실시예
129
2-{4-[(4S,5R)-2-[5- 클로로 -4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐] -4,5- 비스 -(4-클로로- 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N- 비스 -(2-메톡시-에틸)- 아세트아미드를 (4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12k) 및 N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 797.4 [(M+H)+]
실시예
130
2-{4-[(4S,5R)-2-[5- 클로로 -4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐 ]-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N- 메톡시 -N- 메틸 - 아세트아미드를 (4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12k) 및 N-메톡시-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16b) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 725.3 [(M+H)+]
실시예
131
2-{4-[(4S,5R)-2-[5- 클로로 -4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐 ]-4,5- 비스 -(4-클로로- 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N- 이소프 로필-N- 메틸 - 아세트아미드를 (4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12k) 및 N-이소프로필-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16c) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 737.4 [(M+H)+]
실시예
132
2-{4-[(4S,5R)-2-[5- 클로로 -4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐 ]-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-시 아노 -에틸)-N- 메틸 - 아세트아미드를 (4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12k) 및 N-(2-시아노-에틸)-N-메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 16d) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 748.3 [(M+H)+]
실시예 133
2-{4-[(4S,5R)-2-[5- 클로로 -4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐 ]-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)- 아세트아미드를 (4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12k) 및 N-(2-메톡시-1-메틸에틸)-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (실시예 15) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 753.4 [(M+H)+]
실시예
134
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-1-(4-(3,5-디메틸- 이족사졸 -4-카르보닐]-피페라진-1-카르보닐]-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일}-2- 클로로 -5- 에톡시 -페닐)-2- 메틸 - 프로피오니트릴을 (4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12k) 및 (3,5-디메틸-이족사졸-4-일)-피페라진-1-일-메타논 (실시예 13) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 747.3 [(M+H)+]
실시예
135
2-{4-[(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-1-(4- 에탄설포닐 -피페라진-1-카르보닐)-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일]-2- 클로로 -5- 에톡시 - 페닐 }-2- 메틸 - 프로피오니트릴을 (4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12k) 및 1-에탄설포닐-피페라진 (실시예 14) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 716.3 [(NH-H)+]
실시예
136
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[5- 클로로 -4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐} -4,5-비스-(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-메 탄설폰아미드를 (4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12k) 및 N-(2-메타노설포닐에틸)-피페라진 하이드로클로라이드 (실시예 22) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 745.4 [(M+H)+]
실시예
137
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-1-[4-(3- 메탄설포닐 -프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일}-2- 클로로 -5- 에톡시 - 페닐 )-2-메 틸 -프 로피오니트릴을 (4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12k) 및 1-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진 (실시예 16e) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 744.4 [(M+H)+]
실시예
138
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-1-[4-(2- 메탄설포닐 -에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일}-2- 클로로 -5- 에톡시 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로피오니트릴을 (4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12k) 및 1-(2-메탄설포닐에틸)피페라진 디하이드로클로라이드 (실시예 17) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 730.3 [(M+H)+]
실시예
139
2-(4-{(4S,5R)-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일}-2- 클로로 -5- 에톡시 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로피오니트릴을 (4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12k) 및 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood 제품) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 751.3 [(M+H)+]
실시예
140
2-{4-[(4S,5R)-2-[5- 클로로 -4-( 시아노 -디메틸- 메틸 )-2- 에톡시 - 페닐] -4,5- 비스 -(4-클로로- 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸- 아세트아미드를 (4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12k) 및 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Oakwood 제품) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 709.3 [(M+H)+]
실시예
141
4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2-(2,2.2- 트리플루오로 - 에톡시 )- 페닐 ]-4,5- 비스 -(4-클로로- 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-2-온을 (4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12l) 및 2-피페라지논 (Avocado Organics) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 697.4 [(M+H)+]
실시예 142
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )- 페닐 -4,5- 비스 -(4-클로로- 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-일]-[4-(2- 메탄설포닐 -에틸)-피페라진-1-일]- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12l) 및 1-(2-메탄설포닐에틸)피페라진 디하이드로클로라이드 (실시예 17) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 739.4 [(M+H)+]
실시예
143
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )- 페닐] -4,5- 비스 -(4-클로로- 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-일]-4-(3- 메탄설포닐 -프로필)-피페라진-1-일]- 메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12l) 및 1-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진 (실시예 16e) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 753.4 [(M+H)+]
실시예
144
N-(2-{4-[{(4S,5R)-2-[4- tert -부틸-2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )- 페닐] -4,5-비스-(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)- 아세트아미드 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12l) 및 N-(2-피페라진-1-일-에틸)-아세트아미드 하이드로클로라이드 (실시예 23) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 718.5 [(M+H)+]
실시예
145
2-{4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )- 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸- 아세트아미드 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12l) 및 N,N-디메틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Oakwood 제품) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 718.5 [(M+H)+]
실시예 146
(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2-(2,2,2- 트리플루오로 - 에톡시 )- 페닐 ]-4,5- 비스 -(4-클로로- 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일- 에타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12l) 및 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood 제품) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 760.5 [(M+H)+]
실시예
147
2-(4-[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2-(2- 플루오로 - 에톡시 )- 페닐 ]-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에 타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12m) 및 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood 제품) 으로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 724.5 [(M+H)+]
실시예
148
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2-(2- 플루오로 - 에톡시 )- 페닐] -4,5- 비스 -(4- 클로로 -페닐)-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-일]-[4-(2- 메탄설포닐 -에틸)-피페라진-1-일]- 메 타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 12m) 및 1-(2-메탄설포닐에틸)-피페라진 디하이드로클로라이드 (실시예 17) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. LR-MS: 703.5 [(M+H)+]
실시예
149
[(4S,5R)-2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-일]-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)- 메타논을 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 4-모르폴리노피페리딘 (Aldrich) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z): 관측치 663.2859, C37H45Cl2N4O3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 663.2863.
실시예 150
[1,4'] 비피페리디닐 - l' -일-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비 스-(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 - 이미다졸 -1-일]- 메타논을 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 4-피페리디노피페리딘 (Aldrich) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z): 관측치 661.3071, C38H47Cl2N4O3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 661.3071.
실시예
151
[2-(4- tert -부틸-2- 에톡시 - 페닐 )-4,5- 비스 -(4- 클로로 - 페닐 )-4,5- 디하이드로 -이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1- 일)-메타논 하이드로클로라이드를 (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 11) 및 4-디메틸아미노피페리딘 (Aldrich) 로부터 실시예 25 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. HR-MS (ES, m/z): 관측치 621.2755, C35H42Cl2N4O2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 621.2758.
실시예
152
4,5-
비스
-(4-
클로로
-
페닐
)-2-[2-
에톡시
-4-(2-
메톡시
-1,1-디메틸-에틸)-
페닐
]-4,5-디
하이
드로-1H-
이미다졸
0 ℃ 로 냉각시킨 테트라하이드로푸란 중 2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)요오도벤젠 (1.0 g, 3.123 mmol, 실시예 4) 의 용액에 소듐 하이드라이드 (150 mg, 6.246 mmol, 광유 중 60%) 를 첨가하였다. 15 분 후, 요오도메탄 (0.58 mL, 9.369 mmol) 를 첨가하였다. 이후 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (5 mL) 사이에서 분액 조작하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2x) 로 추출하였다. 유기층을 물 (1x), 염수 (1x) 로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축시켰다. 미정제 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, 헥산 중 0-60% 에틸 아세테이트 구배로 용리) 2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)요오도벤젠 (891 mg, 85% 수율) 을 맑은 오일로 수득하였다.
실시예 4 에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여, 2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)요오도벤젠 (891 mg, 2.666 mmol) 을, 2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1- 디메틸에틸)-벤조산 메틸 에스테르 (510 mg, 72% 수율) 황색 오일로 전환시켰다.
실시예 9 에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여, 2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸에틸)-벤조산 메틸 에스테르 (483 mg, 1.814 mmol) 를 트리메틸알루미늄 (907 uL, 1.814 mmol, 톨루엔 중 2M 용액) 의 존재하에서 meso-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민 (510 mg, 1.814 mmol) 와 반응시켜 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 (581 mg, 64% 수율) 를 담황색 오일로 수득하였다. LR-MS: 497.2 [(M+H)+].
실시예
153
4-{
(4S
,5
R)-4
,5-비스-(4-
클로로
-페닐)-
2
-
[2
-
에톡시
-4-(2-메
톡시
-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-
디하이드로
-
이미다졸-1-카르보닐}-피페라진
-2-온
실시예 12 에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 (580 mg, 1.166 mmol) 를 포스겐 (725 uL, 1.399 mmol, 톨루엔 중 20% 용액) 과 반응시켜 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (370 mg, 57% 수율) 를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 25 에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (60 mg, 0.107 mmol) 를 2-피페라지논 (16.1 mg, 0.161 mmol) 과 반응시켜 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-2-온 (64.7 mg) 를 백색 고체로 수득하였다. 거울상체는 키랄 크로마토그래피를 통해 분리하였다 (Diacel ChiralPak OD, 40/60 헥산/에탄올로 용리). 컬럼에서 나오는 첫 번째 피크가, 요구되는 4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-2-온 (26.6 mg, 백색 고체) 이다. HR-MS (ES, m/z): 관측치 623.2189, C33H37Cl2N4O4 [(M+H)+] 에 대한 계산치 623.2187.
실시예
154
{(4S,5R)-4,5-
비스
-(4-
클로로
-
페닐
)-2-[2-
에톡시
-4-(2-
메톡시
-1,1-디메틸-에 틸)-
페닐
-4,5-
디하이드로
-
이미다졸
-1-일)-[4-(2-
메탄설포닐
-에틸)-피페라진-1-일]-메타논
실시예 25 에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (60 mg, 0.107 mmol, 실시예 153) 를 1-(2-메탄설포닐-에틸)피페라진 디하이드로클로라이드 (42.5 mg, 0.161 mmol, 실시예 17) 와 반응시켜 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일}-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 (70.8 mg) 를 백색 고체로 수득하였다. 거울상체는 키랄 크로마토그래피를 통해 분리하였다 (Diacel ChiralPak OD, 40/60 헥산/에탄올로 용리). 컬럼에서 나오는 첫 번째 피크가, 요구되는 {(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일}-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 (32.1 mg, 백색 고체) 이다. HR-MS (ES, m/z): 관측치 715.2485, C36H45Cl2N4O5S [(M+H)+] 에 대한 계산치 715.2482.
실시예
155
2-(4-{(4S,5R)-4,5-
비스
-(4-
클로로
-
페닐
)-2-[2-
에톡시
-4-(2-
메톡시
-1,1-디메틸-에틸)-
페닐
]-4,5-
디하이드로
-
이미다졸
-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-모르폴린-4-일-
에타논
실시예 25 에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (60 mg, 0.107 mmol) 를 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (34.2 mg, 0.161 mmol, Oakwood 제품) 와 반응시켜 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-1-모르폴린-4-일-에타논 (70.1 mg) 를 백색 고체로 수득하였다. 거울상체는 키랄 크로마토그래피를 통해 분리하였다 (Diacel ChiralPak OD, 40/60 헥산/에탄올로 용리). 컬럼에서 나오는 첫 번째 피크가, 요구되는 2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-1-모르폴린-4-일-에타논 (31.6 mg, 백색 고체) 이다. HR-MS (ES, m/z): 관측치 736.3029, C39H48Cl2N5O5 [(M+H)+] 에 대한 계산치 736.3027.
실시예
156
2-(4-[4,5-
비스
-(4-
클로로
-
페닐
)-4,5-
디하이드로
-1H-
이미다졸
-2-일]-3-
에톡시
-
페닐
}-N,N-
디에틸
-
이소부티르아미드
티오닐 클로라이드 (5 mL) 중 2-(4-요오도-3-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온산 (326 mg, 0.976 mmol, 에틸 디메틸-(3-에톡시-4-요오도페닐)아세테이트의 비누화를 통해 제조, 실시예 4) 의 용액을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 이를 건조되도록 증발시키고, 5 mL 의 테트라하이드로푸란에 넣었다. 디에틸아민 (1 mL, 2 mmol, 테트라하이드로푸란 중 2M 용액) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수 (1x) 로 세정하고, 무수 소듐 설페이트로 건조 및 농축시켰다. 미정제 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔, IntelliFlash 280, 헥산 중 5-95% 에틸 아세테이트의 구배로 용리) N,N-디에틸-2-(4-요오도-3-메톡시-페닐)-이소부티르아미드 (361.4 mg, 95%) 를 맑은 오일로 수득하였다.
실시예 4 에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여, N,N-디에틸-2-(4-요오도- 3-메톡시-페닐)-이소부티르아미드 (361 mg, 0.927 mmol) 를 4-(1-디에틸카바모일-1-메틸-에틸)-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (166 mg, 56% 수율) 황색 오일로 전환시켰다.
실시예 9 에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여, 트리메틸알루미늄 (295 uL, 0.590 mmol, 톨루엔 중 2M 용액) 의 존재하에서 4-(1-디에틸카바모일-1-메틸-에틸)-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (166 mg, 0.590 mmol) 를 meso-1,2-비스-(4-클로로페닐)-에탄-1,2-디아민 (510 mg, 1.814 mmol) 와 반응시켜 2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-N,N-디에틸-이소부티르아미드 (90 mg, 28% 수율) 를 담황색 유리로 수득하였다. LR-MS: 552.2 [(M+H)+].
실시예
157
cis
-2-(4-(4,5-
비스
-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[4-(2-
메탄설포닐
-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-
디하이드로
-
lH
-
이미다졸
-2-일}-3-
에톡시
-
페닐
)-
N,N
-
디에틸
-
이소부티르아미드
실시예 12 에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여 2-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-N,N-디에틸-이소부티르아미드 (90 mg, 0.163 mmol) 를 포스겐 (101 uL, 0.196 mmol, 톨루엔 중 20 % 용액) 과 반응시켜 cis-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(1-디에틸카바모일-1-메틸-에틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (56 mg, 56% 수율) 를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 25 에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여 cis-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(1-디에틸카바모일-1-메틸-에틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (27 mg, 0.0439 mmol) 를 1-(2-메탄설포닐-에틸)피페라진 디하이드로클로라이드 (17.5 mg, 0.0659 mmol, 실시예 17) 와 반응시켜 cis-2-(4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-N,N-디에틸-이소부티르아미드 (29.5 mg, 87% 수율) 를 백색 고체로 수득하였다. HR-MS (ES, m/z): 관측치 770.2909, C39H50Cl2N5O5S [(M+H)+] 에 대한 계산치 770.2904.
실시예
158
cis
-2-(4-{4,5-
비스
-(4-
클로로
-
페닐
)-1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-
디하이드로
-1H-
이미다졸
-2-일}-3-
에톡시
-
페닐
)-N,N-
디에틸
-
이소부티르아미드
실시예 25 에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(1-디에틸카바모일-1-메틸-에틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (27 mg, 0.0439 mmol, 실시예 157) 를 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (14 mg, 0.0659 mmol, Oakwood 제품) 와 반응시켜 cis-2-(4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-S-에톡시-페닐)-N,N-디에틸-이소부티르아미드 (29.4 mg, 85% 수율) 를 백색 고체로 수득하였다. HR-MS (ES, m/z): 관측치 791.3445, C42H52Cl2N6O5 [(M+H)+] 에 대한 계산치 791.3449.
실시예
159
인비트로
(
In
Vitro
) 활성
어세이
p53 및 MDM2 단백질 사이의 상호 작용을 억제하는 화합물의 능력을 HTRF (균일시간분해형광법; homogeneous time-resolved fluorescence) 어세이로 측정하였으며, 여기서 재조합 GST-태깅된 MDM2 는, p53 의 MDM2-상호작용 부위와 유사한 펩타이드에 부착된다 (Lane 등). GST-MDM2 단백질과 p53-펩타이드 (N-말단에 비오티닐화됨(biotinylated)) 의 결합은, 유로퓸 (Eu)-표지된 항-GST 항체 및 스트렙타비딘-컨쥬게이션된 알로피코시아닌 (APC) 사이의 FRET (형광공명에너지전달; fluorescence resonance energy transfer) 로 기록된다. 시험은 검은색의 평평한 바닥 384-웰 플레이트 (Costar) 에서, 하기를 포함하여 총부피 40 uL 로 수행된다: 90 nM 비오티닐화 펩타이드, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM 스트렙타비딘-APC (PerkinElmerWallac), 2 nM Eu-표지된 항-GST-항체 (PerkinElmerWallac), 0.2% 우혈청 알부민 (BSA), 1 mM 디티오트레이톨 (DTT) 및 20 mM 트리스-보레이트 염수 (TBS) 를 하기와 같이 첨가함: 각 웰에 반응 완충액 중 GST-MDM2 10 uL (640 ng/ml 작업 용액) 을 첨가함 각 웰에 희석된 화합물 10 uL (반응 완충액 중 1:5 로 희석) 을 첨가, 진탕시켜 혼합함. 각 웰에 반응 완충액 중 비오티닐화 p53 펩타이드 20 uL (180 nM 작업 용액) 를 첨가 및 진탕기에서 혼합함. 37℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션 함. 0.2% BSA 와의 TBS 완충액 중 20 uL 스트렙타비딘-APC 및 Eu- 항-GST 항체 혼합물 (6 nM Eu-항-GST 및 60 nM 스트렙타비딘-APC 작업 용액) 을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 진탕시키고, TRF-가능 플레이트 판독기로 665 및 615 nm 에서 판독한다 (Victor 5, Perkin ElmerWallac). 만약 명시되지 않는다면 시약은 Sigma Chemical Co. 에서 구매한 것이다.
본 발명의 대상 물질의 화합물에 적용되는 생물학적 활성을 보이는 IC50 범위는 약 0.005 uM 내지 약 2 uM 이다. 일부 실시예의 특정 데이터는 하기와 같다:
Claims (28)
- 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르:
[식 중,X1 은 C1-6 알콕시, 및 트리플루오로메틸 또는 불소로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택됨;X2 는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 및 -C(X4X5)-X6 로 이루어지는 군에서 선택됨;X3 는 수소, C1-6 알콕시, 할로겐, 및 -C(X4X5)-X6 로 이루어지는 군에서 선택됨; 단 X2 가 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬일 때, X3 는 -C(X4X5)-X6 임;X4 및 X5 는 C1-6 알킬이고, 서로 연결되어 사이클로알킬을 형성할 수 있음;X6 는 C1-6 알킬, 시아노, -CH2-OH, -CH2-O-C1-6 알킬, C1-6 알콕시로 치환된 -CH2-O-C1-6 알킬, -C(O)X7, 및 -CH2-NX8X9 이루어지는 군에서 선택됨;X7 는 하이드록시, C1-6 알콕시, 모르폴리노 및 -NX8X9 로 이루어지는 군에서 선택됨;X8 및 X9 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노로 치환된 C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨;Y1 및 Y2 는 할로겐, 시아노 및 아세틸렌으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨;R 은 하기 화학식임:
{식 중 n = 1 인 경우,R1 은 R2로 치환된 C1-6 알킬 및 -C(O)R3 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기일 수 있음;R2 는 C1-6 알콕시, 트리플루오로메틸, -시아노, -NH-SO2-C1-6 알킬, -NH-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)R4, -C(O)-NX8X9, -SO2-C1-6 알킬, -SO2-NX8X9 로 이루어지는 군에서 선택됨;R3 는 5원 헤테로사이클, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시로 치환된 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택됨;R4 는 하이드록시, C1-6 알콕시, 모르폴리노 및 -NX8X9 로 이루어지는 군에서 선택됨; 또는n = 2 인 경우,R1 은 수소, 옥소, R2로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)R3, 및 -SO2-C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기일 수 있음;R2 는 하이드록시, C1-6 알콕시, 트리플루오로메틸, -시아노, -NH-SO2-C1-6 알킬, -NH-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)R4, -C(O)-NX8X9, -SO2-C1-6 알킬, -SO2-NX8X9 로 이루어지는 군에서 선택됨;R3 는 5원 헤테로사이클, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시로 치환된 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택됨;R4 는 하이드록시, C1-6 알콕시, 모르폴리노 및 -NX8X9 로 이루어지는 군에서 선택됨}]. - 제 1 항에 있어서, 화학식 Ⅰ 의 이미다졸린 고리에서의 절대 입체화학이 4-위치에서 S 이고, 5-위치에서 R 인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, Y1 및 Y2 가 -Cl 또는 -Br 에서 선택되는 화합물.
- 제 3 항에 있어서, X1 이 에톡시, 이소프로폭시, -OCH2F3 또는 -OCH2CH2F 에서 선택되는 화합물.
- 제 4 항에 있어서, X2 가 -C(X4X5)-X6 이며, 여기서 X6 는 메틸, 시아노 또는 CH2OH 인 화합물.
- 제 5 항에 있어서, X3 가 수소인 화합물.
- 제 6 항에 있어서, R 이 R2 로 치환된 C1-6 알킬로 치환된 피페라지닐이며, 여기서 R2 는 SO2-C1-6 알킬 또는 -C(O)R4 인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;1-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-5-온;[(4S,5R)-4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-브로모-페닐)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드;[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-에티닐-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-에티닐-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드;1-[(4S,5R)-2-(5-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-[l,4]디아제판-5-온;[(4S,5R)-2-(5-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-(5-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-tert-부틸-아세트아미드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-(2-시아노-에틸)-N-메틸-아세트아미드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아세트아미드;2-(3-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3,5-디메틸-이족사졸-4-카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-4-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-메탄설폰아미드;2-(3-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-4-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;2-(3-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-4-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;2-(3-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-4-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[5-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드;2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;1-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-[l,4]디아제판-5-온 하이드로클로라이드;[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2,5-디에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2,5-디에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2,5-디에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;1-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2,5-디에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-[l,4]디아제판-5-온 하이드로클로라이드;4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일}-메타논 하이드로클로라이드;l-{4[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-2-메톡시-에타논;4-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-부탄-2-온 하이드로클로라이드;3-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-프로피온산 하이드로클로라이드;3-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-프로피오니트릴 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드 하이드로클로라이드;N-tert-부틸-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드 하이드로클로라이드;{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세토니트릴 하이드로클로라이드;[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-3,3-디메틸-부탄-2-온 하이드로클로라이드;[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-[1,4]디아제판-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-[1,4]디아제판-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일}-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일}-[4-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드;[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드;[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-아세트아미드 하이드로클로라이드;N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-아세트아미드 하이드로클로라이드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-tert-부틸-아세트아미드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-(2-시아노-에틸)-N-메틸-아세트아미드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아세트아미드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3,5-디메틸-이족사졸-4-카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-메탄설폰아미드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-N,N-디메틸-아세트아미드;N-tert-부틸-2-{4-[(4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드;2-{4-[(4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드;2-{4-[(4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아세트아미드;2-{4-[(4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드;2-{4-[(4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-이소프로필-N-메틸-아세트아미드;2-{4-[(4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-시아노-에틸)-N-메틸-아세트아미드;2-{4-[(4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아세트아미드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3,5-디메틸-이족사졸-4-카르보닐)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-2-클로로-5-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-메탄설폰아미드;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-2-클로로-5-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-2-클로로-5-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-2-클로로-5-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴;2-{4-[(4S,5R)-2-[5-클로로-4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드;[(4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;[(4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄설포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-아세트아미드 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드;2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하이드로클로라이드;[(4S,5R)-2-[4-tert-부틸-2-(2-플루오로-에톡시)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드;{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일}-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논;2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(2-메톡시-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-1-모르폴린-4-일-에타논;cis-2-(4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-3에톡시-페닐)-N,N-디에틸-이소부티르아미드; 및cis-2-(4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-N,N-디에틸-이소부티르아미드.
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- 제 1 항에 있어서, 화학식 Ⅰ-A 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르:,
[여기서 R1 은 하기에서 선택됨:및
].
- 제 12 항에 있어서, 하기의 화합물:2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 하 이드로클로라이드; 및[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄설포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논 하이드로클로라이드.
- 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르의 제조 방법으로서:
[식 중,X1 은 C1-6 알콕시, 및 트리플루오로메틸 또는 불소로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택됨;X2 는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 및 -C(X4X5)-X6 로 이루어지는 군에서 선택됨;X3 는 수소, C1-6 알콕시, 할로겐, 및 -C(X4X5)-X6 로 이루어지는 군에서 선택됨; 단 X2 가 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬일 때, X3 는 -C(X4X5)-X6 임;X4 및 X5 는 C1-6 알킬이고, 서로 연결되어 사이클로알킬을 형성할 수 있음;X6 는 C1-6 알킬, 시아노, -CH2-OH, -CH2-O-C1-6 알킬, C1-6 알콕시로 치환된 -CH2-O-C1-6 알킬, -C(O)X7, 및 -CH2-NX8X9 이루어지는 군에서 선택됨;X7 는 하이드록시, C1-6 알콕시, 모르폴리노 및 -NX8X9 로 이루어지는 군에서 선택됨;X8 및 X9 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노로 치환된 C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨;Y1 및 Y2 는 할로겐, 시아노 및 아세틸렌으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨;R 은 하기 화학식임:
{식 중 n = 1 인 경우,R1 은 R2로 치환된 C1-6 알킬 및 -C(O)R3 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기일 수 있음;R2 는 C1-6 알콕시, 트리플루오로메틸, -시아노, -NH-SO2-C1-6 알킬, -NH-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)R4, -C(O)-NX8X9, -SO2-C1-6 알킬, -SO2-NX8X9 로 이루어지는 군에서 선택됨;R3 는 5원 헤테로사이클, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시로 치환된 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택됨;R4 는 하이드록시, C1-6 알콕시, 모르폴리노 및 -NX8X9 로 이루어지는 군에서 선택됨; 또는n = 2 인 경우,R1 은 수소, 옥소, R2로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)R3, 및 -SO2-C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기일 수 있음;R2 는 하이드록시, C1-6 알콕시, 트리플루오로메틸, -시아노, -NH-SO2-C1-6 알킬, -NH-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)R4, -C(O)-NX8X9, -SO2-C1-6 알킬, -SO2-NX8X9 로 이루어지는 군에서 선택됨;R3 는 5원 헤테로사이클, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시로 치환된 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택됨;R4 는 하이드록시, C1-6 알콕시, 모르폴리노 및 -NX8X9 로 이루어지는 군에서 선택됨}],이미다졸린 고리의 4 및 5 위치의 절대 입체화학은 각각 S 및 R 이며, 라세미 카르바모일 클로라이드의 거울상체를 분리한 후:,
요구되는 거울상체를 적합한 R 아민기와 커플링시키는 것을 포함하는 방법. - 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 하나 이상, 및 약학적으로 적합한 담체를 포함하는 암치료용 약학적 조성물:
[식 중,X1 은 C1-6 알콕시, 및 트리플루오로메틸 또는 불소로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택됨;X2 는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 및 -C(X4X5)-X6 로 이루어지는 군에서 선택됨;X3 는 수소, C1-6 알콕시, 할로겐, 및 -C(X4X5)-X6 로 이루어지는 군에서 선택됨; 단 X2 가 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬일 때, X3 는 -C(X4X5)-X6 임;X4 및 X5 는 C1-6 알킬이고, 서로 연결되어 사이클로알킬을 형성할 수 있음;X6 는 C1-6 알킬, 시아노, -CH2-OH, -CH2-O-C1-6 알킬, C1-6 알콕시로 치환된 -CH2-O-C1-6 알킬, -C(O)X7, 및 -CH2-NX8X9 이루어지는 군에서 선택됨;X7 는 하이드록시, C1-6 알콕시, 모르폴리노 및 -NX8X9 로 이루어지는 군에서 선택됨;X8 및 X9 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 시아노로 치환된 C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨;Y1 및 Y2 는 할로겐, 시아노 및 아세틸렌으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨;R 은 하기 화학식임:
{식 중 n = 1 인 경우,R1 은 R2로 치환된 C1-6 알킬 및 -C(O)R3 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기일 수 있음;R2 는 C1-6 알콕시, 트리플루오로메틸, -시아노, -NH-SO2-C1-6 알킬, -NH-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)R4, -C(O)-NX8X9, -SO2-C1-6 알킬, -SO2-NX8X9 로 이루어지는 군에서 선택됨;R3 는 5원 헤테로사이클, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시로 치환된 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택됨;R4 는 하이드록시, C1-6 알콕시, 모르폴리노 및 -NX8X9 로 이루어지는 군에서 선택됨; 또는n = 2 인 경우,R1 은 수소, 옥소, R2로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)R3, 및 -SO2-C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기일 수 있음;R2 는 하이드록시, C1-6 알콕시, 트리플루오로메틸, -시아노, -NH-SO2-C1-6 알킬, -NH-C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)R4, -C(O)-NX8X9, -SO2-C1-6 알킬, -SO2-NX8X9 로 이루어지는 군에서 선택됨;R3 는 5원 헤테로사이클, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알콕시로 치환된 C1-6 알킬로 이루어지는 군에서 선택됨;R4 는 하이드록시, C1-6 알콕시, 모르폴리노 및 -NX8X9 로 이루어지는 군에서 선택됨}]. - 삭제
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| Date | Code | Title | Description |
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| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
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| A107 | Divisional application of patent | ||
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Payment date: 20120427 Year of fee payment: 5 |
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