MXPA06013246A - Nuevas imidazolinas cis. - Google Patents

Nuevas imidazolinas cis.

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MXPA06013246A
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ethoxy
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MXPA06013246A
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Stephen Evan Webber
Nader Fotouhi
Binh Thanh Vu
Gregory Jay Haley
Klaus B Simonsen
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invencion describe la formula (I) y las sales y esteres farmaceuticamente aceptables de la misma, en donde X1, X2, X3, Y1, Y2 y R se describen para inhibir la interaccion de la proteina MDM2 con un peptido similar a p53 y, de esta manera, tienen actividad anti-proliferativa.

Description

NUEVAS IMIDAZOLINAS CIS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con por lo menos un compuesto seleccionado entre los compuestos de la fórmula I: o con sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que Xi, X2, X3, R, Yi e Y2 tienen los significados que describen en esta solicitud. Se cree que estos compuestos inhiben la interacción de la proteina MDM2 y un péptido similar a la p-53 y tienen actividad antiproliferante. La p-53 es una proteina supresora tumoral que desempeña un papel central en la protección contra el desarrollo del cáncer. Guarda la integridad celular y previene la propagación de clones de células permanentemente dañados mediante la inducción de la interrupción del crecimiento o apoptosis. A nivel molecular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar un panel de genes implicados en la regulación del ciclo celular y la apoptosis. La p53 es REF.: 176990 un potente inhibidor del ciclo celular que está estrechamente regulado por la MDM2 a nivel celular. La DM2 y la p53 forman un ciclo de control de realimentación. La MDM2 puede fijar la p53 e inhibir su capacidad de transactivar los genes regulados por la p53. Además, la MDM2 media la degradación del la p53 dependiente de la ubiquitina. La p53 puede activar la expresión del gen MDM2, aumentando de este modo el nivel celular de la proteina MDM2. El ciclo de control de realimentación asegura que tanto la DM2 como la p53 se mantienen en un nivel bajo en las células proliferantes normales. La MDM2 es además un cofactor de la E2F que desempeña un papel esencial en la regulación del ciclo celular. La relación entre la MD 2 y la p53 (E2F) se halla desequilibrada en muchos cánceres. Los defectos moleculares que aparecen a menudo, por ejemplo, en el locus pl6INK4/pl9ARF se ha constatado que afectan a la degradación de la proteina MDM2. La inhibición de la interacción MDM2-p53 en células tumorales con el tipo salvaje de la p53 conducirla a la acumulación de la p53, la interrupción del ciclo celular y/o la apoptosis. Los antagonistas de la MDM2, por tanto, pueden ofrecer una nueva estrategia de terapia del cáncer en calidad de agentes individuales o en combinación con un amplio espectro de terapias antitumorales. La viabilidad de esta estrategia se ha puesto de manifiesto con el uso de diferentes herramientas macromoleculares para la inhibición de la interacción MDM2-p53 (p. ej . anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, péptidos) . La MD 2 fija por tanto la E2F mediante una región de fijación conservada en forma de p53 y activa la transcripción de la ciclina A dependiente de la E2F, lo que sugiere que los antagonistas de la MDM2 pueden tener efectos en las células mutantes p53. Wells et al., J. Org. Chem. 1972, 31, 2158-2161, describen la síntesis de las imidazolinas. Hunter et al., Can. J. Chem. vol. 50, pp. 669-77, 1972, describen la obtención de compuestos amarina e isoamarina, cuya quimioluminiscencia se ha estudiado previamente (McCapra et al., Photochem. and Photobiol. 4, 1111-1121, 1965). Zupanc et al., Bull. Soc. Chem. & Techn. (Yugoslavia), 27/28, 71-80, 1980-81, describen el uso de triaril imidazolinas como materiales iniciadores para la obtención de derivados de EDTA. En el documento EP 363 061 de Matsumoto se describen derivados de imidazolina que son útiles como inmunomoduladores. Se indica que los compuestos tienen una toxicidad baja. Se toman en consideración el tratamiento y/o la prevención de la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el lupus sistémico, la eritematodes y la fiebre reumática. En el documento WO 00/78725 de Choueiry et al., se describe un método para la obtención de compuestos amidina sustituida y se indica que los compuestos de tipo imidazolina pueden ser útiles para el tratamiento de la diabetes y enfermedades afines que implican una disposición desequilibrada de la glucosa. En el documento US 6 617 346 Bl, publicado el 9 de septiembre de 2003 y en US 6 734 302 B2, publicado el 11 de mayo de 2004, se describen cis-imidazolinas racémicas afines.
La presente invención proporciona por lo menos un compuesto de la fórmula I: y sales y esteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que Xi, X2, X3, R, Yi e Y2 tienen los significados que se describen en la presente. La presente invención proporciona cis-imidazolinas quirales que son inhibidores de moléculas pequeñas de la interacción MDM2-p53. En los ensayos sin células y en los basados en células, se constata que los compuestos de la presente invención inhiben la interacción de la proteina MDM2 con un péptido similar a la p53 con una potencia que es aproximadamente 100 veces mayor que la de un péptido derivado de la p53. En los ensayos basados en células, estos compuestos despliegan actividad mecanistica. La incubación de células cancerosas con la p53 de tipo salvaje conduce a la acumulación de la proteina p53, la inducción del gen p21 regulado por la p53 y la interrupción del ciclo celular en la fase Gl y G2, lo cual se traduce en una potente actividad antiproliferante in vi tro contra las células p53 de tipo salvaje. Por el contrario, estas actividades no se observan en células cancerosas con p53 mutante en concentraciones similares de compuesto. Por lo tanto, la actividad de los antagonistas de la MDM2 es probable que esté asociada a su mecanismo de acción. Estos compuestos pueden ser agentes anticancerosos potentes y selectivos. La presente invención proporciona por lo menos un compuesto de la fórmula I: y sales y esteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que Xi se elige entre el grupo formado por alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido por trifluorometilo o flúor; X2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, X3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi inferior, halógeno y -C (X4X5) -X6; con la condición de que cuando X2 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior, entonces X y X5 son alquilo inferior y pueden estar unidos entre si para formar un cicloalquilo; X6 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, ciano, -CH2-0H, -CH2-0-alquilo inferior, -CH2-0-alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior, -C(0)X7 y -CH2-NX8X9; X7 se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y -NX8X9; X8 y Xg se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior o ciano y alcoxi inferior; Yi e Y2 se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por halógeno, ciano y acetileno; R se elige entre el grupo formado por piperidinilo sustituido por un heterociclo de cinco o seis miembros, piperidinilo sustituido por -NX8X9, y R? X en el que n = 1 ó 2, Ri puede ser uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidrógeno, oxo, alquilo inferior sustituido por R2, -C(0)R3 y -S02-alquilo inferior; R2 se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometilo, -ciano, -NH-S02-alquilo inferior -NH-C (0) -alquilo inferior, -C (0) -alquilo inferior, -C(0)-NX8X9, -S02-alquilo inferior y -S02-NX8X9, R3 se elige entre el grupo formado por un heterociclo de cinco miembros, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior; R se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y -NX8X9. Se prefieren los compuestos de la fórmula I en la que Yx e Y2 con independencia entre si se eligen entre -Cl y -Br. También se prefieren los compuestos de la fórmula I en la que R es piperazinilo sustituido por oxo o alquilo inferior sustituido por R2. También se prefieren los compuestos en los que los dos átomos de hidrógeno del anillo imidazolina están en configuración cis entre si. Los compuestos pueden existir en forma racémica y pueden ser ópticamente activos. La estereoquímica absoluta preferida de las posiciones 4 y 5 del anillo imidazolina es S y R, respectivamente.
Tales compuestos son por ejemplo: clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-2-ona; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -1-morfolin-4-il-etanona; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-N,N-dimetil-acetamida; 4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-bromo-fenil) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-2-ona; 1- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-bromo-fenil) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -[1,4] diazepan-5-ona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-bromo-fenil) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-bromo-fenil) -2-(4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il }-l-morfolin-4-il-etanona; 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-etini1-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-2-ona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-etinil-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-etinil-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-l-morfolin-4-il-etanona; 4- [ (4S, 5R) -2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-2-ona; 1- [ (4S, 5R) -2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) ~4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -[1,4] diazepan-5-ona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il }-l-morfolin-4-il-etanona; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil} -piperazin-1-il) -N-ter-buti1-acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-1-il) -N, N-bis- (2-metoxi-etil) -acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-1-il) -N-metoxi-N-metil-acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-1-il) -N-isopropi1-N-metil-acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -N- (2-ciano-etil) -N-metil-acetamida; 2-(4-{ (4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil} -piperazin-1-il) -N- (2-metoxi-1-metil-etil) -acetamida; 2- (3-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-carbonil) -piperazina-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il } -4-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo; 2-{3- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- (4-etansulfonil-piperazina-1-carbonil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il] -4-etoxi-fenil } -2-metil-propionitrilo; N-[2-(4-{ (4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-di-metil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-1-il) -etil] -metansulfonamida; 2- (3-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (3-metansulfonil-propil) -piperazina-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo; 2-(3-{ (4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-l-[4-(2-metansulfonil-etil) -piperazina-1-carbonil] -4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il } -4-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo; 2- (3-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazina-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il } -4-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil} -piperazin-1-il) -N, N-dimetil-acetamida; clorhidrato de 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-2-ona; clorhidrato de 2- { 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il }-N, N-dimeti1-acetamida; clorhidrato de 1- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -[1,4] diazepan-5-ona; clorhidrato de 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-2-ona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-l-morfolin-4-il-etanona; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -N, N-dimetil-acetamida; clorhidrato de 1- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -[1,4] diazepan-5-ona; ter-butil éster del ácido 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazina-1-carboxilice- clorhidrato de l-{4-[ (4S,5R)-2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il} -etanona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) - 4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) - 4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il] -piperazin-1-i1-metanona; l-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -2-metoxi-etanona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-hidroxi-2-metil-propil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-propil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de 4-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -butan-2-ona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -metanona; clorhidrato del ácido 3-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il} -propiónico; clorhidrato de 3-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -propionitrilo; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il} -acetamida; clorhidrato de N-ter-butil-2-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -acetamida; clorhidrato del { 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -acetonitrilo; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- ( 4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il]- [4- ( 2,2,2-trifluoro-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (3, 3, 3-trifluoro-propil) -piperazin-1-il] -metanona; [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-1-il) -metanona; 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) - , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -1- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-2-ona; clorhidrato de l-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il} -3, 3-dimetil-butan-2-ona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (3-metansulfonil-propil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de 2- { 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -[1,4] diazepan-l-il}-l-morfolin-4-il-etanona; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -[1,4] diazepan-1-il } -N,N-dimetil-acetamida; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -[1,4] diazepan-1-il] -metanona; clorhidrato de N- (2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -etil) -metansulfonamida; clorhidrato de 2-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -N-metoxi-N-metil-acetamida; 4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-2-ona; clorhidrato de { (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-il } - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2-[2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil } -piperazin-1-il) -1-morfolin-4-il-etanona; clorhidrato de 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil } -piperazin-1-il) -N-metoxi-N-metil-acetamida; clorhidrato de { (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-il}- [4- (3-metansulfonil-propil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il] - [4-(2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de 2- { 4- ( (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l'-il}-N,N-dimetil-acetamida; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -1-morfolin-4-il-etanona; 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis-(4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-2-ona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4-(2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4- (3-metansulfonil-propil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de N- (2-{ 4- ( (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-l-il}-etil) -metansulfonamida; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il }-N, N-dimeti1-acetamida; clorhidrato de 2- { 4- ( (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il }-l-morfolin-4-il-etanona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il] - (4- (3-metansulfonil-propil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de N- (2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -etil) -metansulfonamida; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il] - (4-etansulfonil-piperazin-1-il) -metanona; clorhidrato de 2-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -N-metoxi-N-metil-acetamida; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -N-isopropil-N-metil-acetamida; 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4,5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-2-ona; clorhidrato de N- (2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -etil) -acetamida; clorhidrato de N- (2- { 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -etil) -acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil} -piperazin-1-il) -N-ter-butil-acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-1-il) -acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-1-il) -N, N-bis- (2-metoxi-etil) -acetamida; 2-(4-{ (4S,5R)-4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil} -piperazin-1-il) -N-metoxi-N-metil-acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil} -piperazin-1-il) -N-isopropil-N-metil-acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-1-il) -N- (2-ciano-etil) -N-metil-acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } <=piperazin=l=il) =N= (2=metoxi=l metil=etil) -acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (3, 5-dimetil-isoxazol=4=carbonil) =piperazina=l=carbonil] -4 , 5-dihidro-lH--imidazol=2=il}=3=etoxi*=fenil) =2=metil-propionitrilo; 2-{ 4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- (4-etansulfonil-piperazin=l-carbonil) =4, 5=dihidro-=lH=imidazol=2-=il] =3=etoxi*= fenil } -2-metil-propionitrilo; N- [2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } =piperazin=l=il) =etil] =metansulfonamida; 2-(4-{ (4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-l-[4-(3-metansulfonil=propil) -piperazin=l=carbonil] =4, 5=dihidro=lH= imidazol 2<=il}=3=etoxi=fenil) =2=metil=propionitrilo; 2-(4-{ (4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-l-[4-(2-metansulfonil=etil) =piperazin=l=carbonil] =4, 5-dihidro-lH-imidazol"2=il } =3=etoxi=fenil) =2=metil=propionitrilo; 2-(4-{ (4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-l-[4-(2-morfolin-4<=il=2=oxo=etil) =piperazin=l=carbonil] ~4, 5=dihidro=lH= imidazol^2-il}=3=etoxi=fenil) =2-metil=propionitrilo; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil} -piperazin=l=il) =N,N=dimetil=acetamida; N-ter-butil-2-{4- [ (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol=l=carbonil] =piperazin=l=il }=acetamida; 2-{4-[ (4S,5R)-2- 5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-bis- 4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] =piperazin=l il}=acetamida; 2-{4-[ (4S,5R)-2- 5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- 4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin=l=il } =N, N=bis= (2=metoxi-etil) acetamida; 2-{4-[ (4S,5R)-2- 5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- 4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] =piperazin-l=il } =N-=metoxi=N=metil=acetamida; 2-{4-[ (4S,5R)-2- ^5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- [ 4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] =piperazin=l 'il}=N=isopropil=N-=metil=acetamida; 2-{4-[ (4S,5R)-2- ^5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-eettooxxii--ffeenniill]] --44,, 55--bbiiss-- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] =piperazin=l=il }=N= (2=ciano=etil) =N=metil=acetamida; 2-{4- (4S, 5R) -2- (5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin=l=il}=N*= (2<=metoxi-=l=metil=etil) -acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- (4- (3, 5-dimetil-isoxazol=4=carbonil) =piperazina=l=carbonil] =4, 5=dihidro=lH= imidazol=2=il} =2=cloro-5=etoxi=fenil) =2=metil=propionitrilo; 2-{4- (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- (4-etansulfonil-piperazin=l=carbonil) =4 , 5=dihidro=lH=imidazol=2=il] =2*=cloro= 5=etoxi-fenil }=2=metil=propionitrilo; N- (2-{4- (4S, 5R) -2- (5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin=l=il} =etil) -metansulfonamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- (4- (3-metansulfonil-propil) =piperazin=l-carbonil] -4, 5=dihidro=lH-imidazol=2=il} =2=cloro=5=etoxi=fenil) -2=metil=propionitrilo; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- (4- (2-metansulfonil-etil) =piperazin=l-carbonil] -4 , 5-dihidro-lH--imidazol=2-il}=2*=cloro-5=etoxi=fenil) =2=metil=propionitrilo; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- (4- (2-morfolin-4=il=2=oxo=etil) =piperazin=l=carbonil] =4, 5=dihidro=lH= imidazol=2*=il}=2=cloro=5*=etoxi=fenil) =2=metil=propionitrilo; 2-{4- (4S, 5R) -2- (5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] =piperazin=l=il}=N,N=dimetil=acetamida; 4- (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] =piperazin=2=ona; clorhidrato de [ (4S, 5R} -2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi} -fenil] -4, 5-bis- ( 4-cloro-fenil } -4, 5-dihidro-imidazol=l=il] = [4= (2-metansulfonil-etil } -piperazin-l-il] -metanona; clorhidrato de [ (4S, 5R}-2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi}-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil}-4, 5-dihidro-imidazol-1-il] - [4= ( 3-metansulfoni1-propil } -piperazin-l-il] -metanona; clorhidrato de N- (2-{ 4- [ (4S, 5R}-2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi} -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -etil } -acetamida; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R} -2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi} -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -N,N-dimetil-acetamida; clorhidrato de 2- { 4- [ (4S, 5R} -2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi} -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol=l-carbonil] -piperazin=l-il } -1-morfolin-4=il-etanona; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R}-2- [4-ter-butil-2- (2-fluoroetoxi } -fenil] -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil }-4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -1-morfolin-4-il-etanona; clorhidrato de [ (4S, 5R} -2- [4-ter-butil-2- (2-fluoroetoxi } -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil} -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil } -piperazin-1-il] -metanona; [1,4' ]bipiperidinil-l' -il- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil}-4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] -metanona; [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5=dihidro=imidazol-l-il] - (4=morfolin=4=il-piperidin-1-il) -metanona; 4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-1, 1-dimetil-etil) -fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-2-ona; { (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-1, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-il } - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; 2-(4-{ (4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1, 1-dimetil-etil) -fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-1-il) =l-morfolin-4-il-etanona; cis-2-(4-{4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (2-metansulfoniletil) -piperazin-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol=2=il}-3-etoxi-fenil) -N,N-dietil-isobutiramida; cis-2- (4-{4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazin-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il } -3-etoxi-fenil) -N, N-dietil=isobutiramida y clorhidrato de [2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-bis-(4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4-dimetilamino-piperidin-1-il) -metanona. Una modalidad preferida de la presente invención son los compuestos de la fórmula I-A y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ri se elige de - Tales compuestos son por ejemplo: clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-l-il}-l-morfolin-4-il-etanona; y clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona. "Cantidad efectiva" significa una cantidad que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del paciente que se está tratando. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. "Heteroátomo" significa un átomo seleccionado entre N, 0 y S. "IC50" denota la concentración de un compuesto particular que se requiere para inhibir en un 50% una actividad especifica medida. La IC50 puede medirse, entre otros, por los métodos que se describen posteriormente. "Alquilo" denota un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada. "Cicloalquilo" significa un radical de hidrocarburo cíclico no aromático monovalente, total o parcialmente saturado, que contiene de 3 a 8 átomos. Los ejemplos preferidos de radicales cicloalquilo son el ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. "Alquilo inferior" indica grupos alquilo C1-C6 e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 2-butilo, pentilo, hexilo y similares. En general, alquilo inferior es con preferencia alquilo C1-C4 y con preferencia especial alquilo C1-C3. "Alcoxi" significa -O-alquilo. "Alcoxi inferior" significa -O-alquilo inferior. "Éster farmacéuticamente aceptable" significa cualquier compuesto de la fórmula I esterificado de modo convencional que tenga un grupo carboxilo, tales esteres conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la fórmula I y se descomponen in vivo (en el organismo) liberando el correspondiente ácido carboxilico activo. La información relativa a los esteres y al uso de los esteres para la liberación de compuestos farmacéuticos se encontrará en el manual Design of Prodrugs, Bundgaard, H. ed. Elsevier, 1985. Ver también, H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems ( 6th ed. 1995) en las pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug Design and Development (2th ed. 1996) en las pp. 152-191. "Sal farmacéuticamente aceptable" significa las sales convencionales de adición de ácido o de adición de base que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de la presente invención y se forman a partir de ácidos orgánico o inorgánicos no tóxicos apropiados o de bases inorgánicas. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluye las derivadas de ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido yodhidrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos, por ejemplo del ácido p-toluensulfónico, ácido salicilico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Los ejemplos de sales de adición de base incluyen las derivadas de amonio, de potasio, de sodio y de hidróxidos de amonio cuaternario, por ejemplo, del hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, un fármaco) para convertirlo en una sal es una técnica ya conocida de los químicos farmacéuticos cuando intentan obtener una mejor estabilidad fisica y química, una mejor higroscopia, una mejor fluidez y solubilidad de los compuestos. Ver, p. ejemplo, H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th ed. 1995) en pp. 196 y 1456-1457. "Farmacéuticamente aceptable" por ejemplo vehículo, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable significa que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el paciente al que se administra el compuesto particular. "Sustituido" significa que la sustitución puede tener lugar en una o en diferentes posiciones y, a menos que se indique lo contrario, que los sustituyentes de cada lugar de sustitución se eligen con independencia de las opciones especificadas . "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de por lo menos un compuesto mencionado, que inhibe de forma significativa la proliferación y/o previene la diferenciación de una célula tumoral humana, incluidas las lineas celulares tumorales humanas. Los compuestos de la presente invención que se ejemplifican como ventajosos tienen valores de IC50 que se sitúan entre 0.005 uM y 20 uM.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o control de los trastornos de proliferación celular, en especial los trastornos oncológicos. Estos compuestos y formulaciones que contienen tales compuestos pueden ser útiles para el tratamiento o control de tumores sólidos, por ejemplo, cáncer de mama, de colon, de pulmón o de próstata. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención significa una cantidad de compuesto que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o para prolongar la supervivencia del paciente tratado. La determinación de la cantidad terapéuticamente eficaz está dentro del experimentado en la técnica. La cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de amplios limites y puede determinarse por un método ya conocido de la técnica. Tales dosificaciones pueden ajustarse a las necesidades individuales, incluido el o los compuestos específicos a administrar, el estado patológico a tratar, asi como el paciente a tratar. En general, en el caso de la administración oral o parenteral a adultos humanos que pesen aproximadamente 70 kg, puede ser apropiada una dosis diaria de 10 mg a 10,000 mg, con preferencia de 200 mg a 1,000 mg, aunque el limite superior podrá rebasarse a criterio del facultativo. La dosificación diaria puede administrarse en forma de dosis única o puede dividirse en varias subdosis, en el caso de la administración parenteral podrá darse en forma de infusión continua. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula I o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable . Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción I.
ESQUEMA DE REACCIÓN I La síntesis comienza con la reacción de adición del éster del ácido benzoico 2 (Z = metilo, etilo, etc.) con una diamina de la fórmula 1, por ejemplo la meso-1, 2-bis- (4-clorofenil) -etan-1, 2-diamina (que se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito por Jenner ein, M. et al., Cáncer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E. Chem. Ber. 1976, 109, 1-40) empleando trimetil-aluminio como catalizador en un disolvente del tipo tolueno por ebullición a reflujo (Moormann, A. E. Et al., J. Med. Chem. 1990, 11, 614-626) . Los esteres del ácido benzoico 2 se obtienen aplicando los procedimientos ya conocidos de la técnica. Por tratamiento de la cis-imidazolina 3 con fosgeno en presencia de una base, por ejemplo la trietilamina, se obtiene el cloruro de carbamoilo racémico 4. El acoplamiento del cloruro de carbamoilo racémico 4 con los grupos amina R apropiados se obtienen los compuestos de la fórmula I en forma de mezclas racémicas. Muchos grupos amina R son están comercialmente disponibles. Si se desea, los grupos amina R pueden obtenerse por los métodos sintéticos ya conocidos de la técnica. Los procesos apropiados para obtener estos grupos amina R se describen en los ejemplos. Si se desea sintetizar los compuestos ópticamente activos de la fórmula I, los enantiómeros del cloruro de carbamoilo rac-4 pueden separarse realizando una cromatografía quiral. Puede usarse una fase estacionaria quiral R, R-Whelk-01, suministrada por Regis Technologies. La adición del enantiómero deseado 5A sobre los grupos amina R apropiados permite obtener los compuestos de la fórmula I. También pueden obtenerse los compuestos de la fórmula I por separación quiral de las mezclas racémicas de compuestos de la fórmula I. Puede usarse la fase estacionaria quiral Diacel Chiralpak OD o AD. La estereoquímica absoluta del enantiómero preferido de la fórmula I se determina en base a la estructura cristalina de su complejo con la MDM2 humana (Vassilev et al., Science, 2004, 303, 844-848. Los siguientes ejemplos y referencias se proporcionan para facilitar la comprensión de la presente invención, cuyo verdadero alcance se define en las reivindicaciones anexas.
Ejemplo 1 a) 4-ter-butil-2-etoxibenzoato de metilo Se añade una solución de 3-ter-butilfenol (100 g, 665.7 mmoles, TCI) e hidróxido potásico (37.35 g, 665.7 mmoles) en 260 mL de agua a una solución agitada vigorosamente de yodo (202.8 g, 798.8 mmoles) e hidróxido potásico (89.95 g, 1598 mmoles) en 1100 mL de agua. La solución resultante vira inmediatamente al blanco. Se agita durante 5 minutos. Se aparta una pequeña muestra de la mezcla de reacción, se acidifica y se extrae con acetato de etilo. La cromatografía de capa fina (gel de silice, cloruro de metileno al 30% en hexano) indica la presencia de producto (Rf inferior) y un poco de material iniciador. Se añade cloruro de metileno (450 mL) y se agrega una solución de ácido sulfúrico hasta que aparece un color marrón permanente (pH ~7) . Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua hasta que queda neutra. Se evaporan los disolventes a sequedad, obteniéndose un aceite rojizo (162 g) . Se purifica el aceite en bruto por cromatografía de columna instantánea (gel de silice, elución con hexano, cloruro de metileno al 5-10% en hexano) , obteniéndose el 5-ter-butil-2-yodo-fenol (132.7 g) en forma de aceite de color ámbar (que solidifica en reposo) . Se calienta a reflujo durante una noche una mezcla de 5-ter-butil-2-yodo-fenol (132.7 g, 480.6 mmoles), carbonato de potasio (265.7 g, 1923 mmoles) y yoduro de etilo (76.9 mL, 961.3 mmoles) en etanol (1.125 mL) . Se enfria la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con éter dietilico. Se separan por filtración los sólidos blancos y se concentra el liquido filtrado al vacio, obteniéndose el 4-ter-butil-2-etoxi-l-yodo-benceno (144.7 g) en forma de aceite de color amarillo pálido. Se introducen en un reactor de presión de 2 L el 4-ter-butil-2-etoxi-l-yodo-benceno (142 g, 466.9 mmoles), dimetilformamida (275 mL) , metanol (500 mL) y trietil-amina (130 mL, 933.7 mmoles) . Se hace burbujear argón a través de la mezcla durante 1 h. Se añade el cloruro de bis-(trifenilfosfina) -paladio (II) (19.69 g, 28.05 mmoles). Se conecta el reactor al vacio, después se presuriza con monóxido de carbono (40 psi, 2.75 bar) cinco veces. Se calienta la mezcla de reacción durante una noche a 65 °C con presión de monóxido de carbono (40 psi, 2.75 bar). Se enfria la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (1400 mL) y se lava con agua (2 x 600 ml), salmuera (1 x 200 ml) y se seca con sulfato de magnesio anhidro. Se separan los sólidos por filtración y se concentra el liquido filtrado a sequedad, obteniéndose un aceite oscuro (160 g) . Se recoge en acetato de etilo (160 mL) y se añade hexano (1200 mL) con agitación vigorosa. Una vez que ha sedimentado la mezcla, se separa el liquido sobrenadante. Se repite el mismo procedimiento dos veces más con acetato de etilo y hexano. Se reúnen los líquidos sobrenadantes, se tratan con carbón natural y después se filtran. Se concentra al vacio el liquido filtrado. Puede que sea necesario repetir el mismo procedimiento con acetato de etilo y hexano si continúa habiendo sólidos. Se purifica el producto en bruto por cromatografía instantánea (gel de silice, elución con acetato de etilo al 4% en hexano), obteniéndose 93.5 g de 4-ter-butil-2-etoxi-benzoato de metilo en forma de aceite de color rojo. b) 4-ter-butil-2, 5-dietoxibenzoato de metilo: se obtiene a partir de la 2-ter-butilhidroquinona de manera similar a la descrita en el ejemplo la.
Ejemplo 2 EtOaC- 5-ter-butil-2-etoxibenzoato de etilo Se recoge el 5-ter-butil-2-hidroxi-benzaldehido (1.4 g, 6,0 mmoles, obtenido de acuerdo con Smith W. E., J. Org. Chem. 1972, 37, 3972-3973) en 30 mL de una solución 2M de 2-metil-2-buteno en tetrahidrofurano. Se añade t-butanol (30 mL) . A continuación se añaden el dihidrogenofosfato sódico (2.6 g, 18.8 mmoles) y el clorito de sodio (1.4 g, 12.3 mmoles) en forma de solución en 12 mL de agua. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se diluye con acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico ÍN. Se extraen las fases acuosas tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de Na2S203, salmuera y se seca con sulfato de magnesio anhidro. Se separan los sólidos por filtración y se concentra el liquido filtrado, obteniéndose el ácido 5-ter-butil-2-hidroxi-benzoico (1.5 g, rendimiento cuantitativo) , que se usa en la etapa siguiente sin más purificación. Se añaden carbonato de potasio (9.4 g, 68.0 mmoles) y yodoetano (3.3 mL, 41.3 mmoles) a una solución agitada de ácido 5-ter-butil-2-hidroxi-benzoico (1.3 g, 6.8 mmoles) en 2-butanona (50 mL) . Se calienta la mezcla resultante a 80°C (baño de aceite) durante 16 h y después se deja enfriar. Se concentra la solución y se disuelve de nuevo en cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con agua, salmuera y se seca con sulfato de magnesio anhidro. Se separan los sólidos por filtración y se concentra el liquido filtrado. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía instantánea (gel de silice, elución con acetato de etilo al 5-10% en hexanos), obteniéndose el 5-ter-butil-2-etoxi-benzoato de etilo (1.2 g, 81%) en forma de aceite amarillo.
Ej emplo 3 4- (ciano-dimetilmetil) -2-etoxi-benzoato de metilo Se obtiene el 2- (3-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo aplicando un procedimiento adaptado de la literatura (Organic Syntheses, vol. 79, pp. 209-215). A una solución de 1-etoxi-3-fluoro-benceno (3.0 g, 19.4 mmoles) en 25 mL de tolueno se añade bis (trimetilsilil) amida de potasio sólida (5.84 g, 29.2 mmoles, 1.5 eq. ) y después el isobutironitrilo (7.08 mL, 77.8 mmoles, 4 eq. ) . Se agita la mezcla de reacción a 100°C durante 12 h. Se diluye con 75 mL de acetato de etilo y 75 mL de ácido clorhídrico acuoso ÍN. Se separan las capas y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (1 x 50 mL) , salmuera (1 x 50 mL) y se secan con sulfato de magnesio anhidro. Se separan los sólidos por filtración y se concentra el liquido filtrado al vacio. Se disuelve el residuo en 5 mL de cloruro de metileno y se introduce en un cartucho de 40 g de gel de silice. Se eluye el producto usando un gradiente de acetato de etilo en hexanos, obteniéndose 2.96 g (15.6 mmoles, 80%) del 2- (3-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo puro. EM-LR: 190.12 [(M+H)+]. Se disuelve el 2- (3-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo (2.96 gramos, 15.65 mmoles) en una solución recién preparada de monocloruro de yodo en ácido acético (20 mL de una solución 1.54 M de monocloruro de yodo en ácido acético, 30.8 mmoles). La reacción es ligeramente exotérmica. Se deja la mezcla de reacción en reposo a temperatura ambiente durante 3 d. Se concentra la mezcla de reacción y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica con carbonato de sodio del 10 % (lx) , salmuera (lx) y se seca (sulfato de magnesio anhidro) . Se separan los sólidos por filtración y se concentra el liquido filtrado a sequedad. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea (110 g de gel de silice, elución con un gradiente de acetato de etilo en hexanos), obteniéndose el 2- (3-etoxi-4-yodo-fenil) -2-metil-propionitrilo (2.53 g, 51%). EM-LR: 316.21 [(M+H)+]. Se hace burbujear nitrógeno gaseoso a través de una solución de (3-etoxi-4-yodo-fenil) -2-metil-propionitrilo (2.53 gramos, 8 mmoles) y diisopropiletilamina (2.09 mL, 12 mmoles) en metanol (10 mL) . Usando un balón lleno de monóxido de carbono gaseoso (CO) y equipado con una aguja, se hace burbujear el CO a través de la mezcla hasta que quede saturada. Se añade acetato de paladio (II) (100 mg) y se agita la mezcla en una atmósfera de CO a 60°C durante 6 d. Se filtra la mezcla de reacción y se concentra. Se reparte el residuo entre cloruro de metileno y ácido clorhídrico 1.0 M. Se seca la fase orgánica (sulfato de magnesio anhidro) y se filtra. Se purifica el residuo por cromatografía instantánea (120 g de gel de silice, elución con un gradiente de acetato de etilo en hexanos), obteniéndose 4- (ciano-dimetilmetil) -2-etoxi-benzoato de metilo (1.09 g, 55%). EM-LR: 248.19 [(M+H)+] .
Ejemplo 4 2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) benzoato de metilo Se añaden el carbonato de potasio (65.3 g, 473 mmoles) y yodoetano (25.5 mL, 324 mmoles) a una solución agitada de ácido 3-hidroxifenilacético (12.0 g, 79 mmoles) en 2-butanona (125 mL) . Se calienta la mezcla resultante en un baño de aceite (80°C) durante 16 h y después se deja enfriar. Se concentra la mezcla y se añade cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con agua, salmuera y se seca con sulfato de magnesio anhidro. Se separan los sólidos por filtración y se concentra el liquido filtrado, obteniéndose el 3-etoxifenilacetato de etilo (12.7 g, 78%) en forma de aceite transparente.
Se lava el hidruro de potasio (32 g, 240 mmoles, 30% en aceite mineral) dos veces con hexanos y se seca. Se añade por goteo tetrahidrofurano enfriado con hielo (60 ml) , después una solución del 3-etoxifenilacetato de etilo (12.7 g, 61 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y finalmente yoduro de metilo (8.4 ml, 134 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y se reparte entre bicarbonato de sodio acuoso y cloruro de metileno. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se concentra, obteniéndose dimetil-3-etoxifenilacetato de etilo (13.6 g, 94%) en forma de aceite de color amarillo pálido. A una solución enfriada (5°C) de dimetil-3-etoxi-fenilacetato de etilo (5.0 g, 21.1 mmoles) en ácido acético (40 ml) se añade por goteo una solución de monocloruro de yodo (5.0 g, 30.9 mmoles) en ácido acético. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h y se diluye con agua y se extrae con cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con tiosulfato de sodio acuoso, bicarbonato de sodio acuoso y salmuera. Se seca la solución con sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra, obteniéndose el dimetil- (3-etoxi-4-yodofenil) acetato de etilo (6.25 g, 82%) en forma de aceite amarillo. Se añade borano-sulfuro de dimetilo (33 mL, 66 mmoles, 2M en tetrahidrofurano) a una solución de dimetil- (3-etoxi-4-yodofenil) acetato de etilo (4.83 g, 13.3 mmoles) en éter etílico (40 L) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 d y se agita durante una hora más con 2-propanol (10 mL) para eliminar el exceso de borano. Se reparte la solución entre bicarbonato de sodio acuoso y cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato de magnesio anhidro y se concentra, obteniéndose el 2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) yodobenceno (4.23 g, 99%) en forma de aceite amarillo. Se añade la trietilamina (3.5 mL, 25.1 mmoles) a una solución de 2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) yodobenceno (4.0 g, 12.5 mmoles) en metanol (20 mL) en atmósfera de nitrógeno. Se purga la mezcla de reacción dos veces con monóxido de carbono y se añade acetato de paladio (II) (0.2 g, 0.9 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a 80°C durante 18 h con una presión positiva de monóxido de carbono. Se diluye la mezcla de reacción con éter, se lava con ácido clorhídrico al 10%, bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, se seca con sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía instantánea a través de gel de silice con acetato de etilo al 20-75% en hexanos, obteniéndose el 2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) benzoato de metilo (1.5 g, 48%) en forma de aceite amarillo y 0.91 g de 2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) yodobenceno sin reaccionar, Ejemplo 5 4-ter-butil-5-cloro-2-etoxibenzoato de etilo Se añaden carbonato de potasio (8.0 g, 58.0 mmoles) y yodoetano (3.0 mL, 37.7 mmoles) a una solución agitada de 5-t-butil-4-cloro-2-yodofenol (2.4 g, 8.1 mmoles; obtenido de acuerdo con Fukata et al., Bull. Chem. Soco Jpn. 1994, 67, 592-594) en 2-butanona (50 mL) . Se calienta la mezcla resultante en un baño de aceite (80°C) durante 16 h y después se deja enfriar. Se concentra la solución y se vuelve a disolver en cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con agua, salmuera, se seca con sulfato de magnesio anhidro y se concentra, obteniéndose 4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-l-yodobenceno (2.2 g, 85%) en forma de aceite amarillo. A una solución desgasificada de 4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-1-yodobenceno (2.2 g, 6.4 mmoles), metóxido de sodio (0.52 g, 9.6 mmoles) y diclorobistrifenilfosfina-paladio (0.25 g, 0.4 mmoles) en dioxano (20 mL) se añade formiato de metilo (1.2 mL, 19.4 mmoles). Se calienta la mezcla resultante en un baño de aceite (60°C) durante 18 h y después se deja enfriar. Se diluye la solución con dioxano y se filtra a través de un cartucho de Celite y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía instantánea a través de gel de silice usando acetato de etilo al 5-20% en hexanos, asi se obtiene 4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-benzoato de etilo (1.39 g, 80%) en forma de aceite transparente.
Ejemplo 6 4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) benzoato de metilo Se añaden carbonato de potasio (3.8 g, 27.6 mmoles) y trifluorometansulfonato de 2, 2, 2-trifluoroetilo (2.4 g, 10.3 mmoles) a una solución agitada de 4-t-butil-2-yodofenol (1.9 g, 6.9 mmoles, obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo la) en 2-butanona (30 mL) . Se calienta la mezcla resultante en un baño de aceite (60°C) durante 16 h y después se deja enfriar. Se diluye la solución con acetato de etilo y se lava con agua, salmuera y se seca con sulfato de magnesio anhidro. Se separan los sólidos por filtración y se concentra el liquido filtrado, obteniéndose el 4-ter-butil-l-yodo-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) benceno (2.4 g, 96%) en forma de aceite amarillo. A una solución desgasificada de 4-ter-butil-l-yodo-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) benceno (2.5 g, 6.9 mmoles), metóxido sódico (0.57 g, 10.4 mmoles) y diclorobistrifenilfosfina-paladio (0.25 g, 0.3 mmoles) en dioxano (6 mL) se añade el formiato de metilo (0.86 mL , 14.0 mmoles). Se calienta la mezcla resultante en un baño de aceite (60°C) durante 18 h y después se deja enfriar. Se diluye la solución con dioxano y se filtra a través de un cartucho de Celite y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía instantánea a través de gel de silice empleando acetato de etilo al 5-15% en hexano, de este modo se obtiene 4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) benzoato de etilo (1.1 g, 55%) en forma de aceite transparente.
Ejemplo 7 4-ter-butil-2- (2-fluoro-etoxi) -benzoato de metilo: se prepara a partir de 4-t-butil-2-yodofenol y l-bromo-2-fluoro-etano de manera similar a la descrita en el ejemplo 6. 4-ter-butil-2-isopropoxi-benzoato de metilo: se prepara a partir de 4-t-butil-2-yodofenol y yoduro de isopropilo de manera similar a la descrita en el ejemplo 6.
Ejemplo 8 5- (ciano-dimetilmetil) -2-etoxi-benzoato de metilo: se prepara a partir de l-etoxi-4-fluoro-benceno de manera similar a la descrita en el ejemplo 3. 5- (ciano-dimetilmetil) -2-etoxi-benzoato de metilo: se prepara a partir de l-cloro-4-etoxi-2-fluoro-benceno de manera similar a la descrita en el ejemplo 3.
Ejemplo 9 2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5- dihidro-lH-imidazol Se añade trimetilaluminio (71.15 mL, 142.3 mmoles, solución 2 M en tolueno, Aldrich) con jeringuilla a un matraz y se enfria a 0°C. Se añade por goteo durante un periodo de 30 minutos una mezcla de meso-1, 2-bis- (4-clorofenil) -etan-1,2-diamina (40 g, 142.3 mmoles, que se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito por Jennerwein, M. et al., Cáncer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40) en aproximadamente 400-500 mL de tolueno. Una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min., a 50-60°C durante 30 min. y después a 80-90°C durante 30 min. Cuando la temperatura desciende de nuevo a 60 °C se añade una solución de 4-ter-butil-2-etoxi-benzoato de metilo (40 g, 142.3 mmoles, ejemplo 1) en tolueno (100 mL) . Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 3 h. Se hace el seguimiento de la reacción por cromatografía de capa fina (gel de silice, elución con acetato de etilo) . Después se enfria la mezcla de reacción en un baño de hielo a 10 °C y se añade una solución de la sal de Rochelle (300 mL, 1M) . Se retira el baño de hielo y se agita vigorosamente la mezcla bifásica durante 30 min. Se añade acetato de etilo (300 mL) y se prosigue la agitación durante una noche. Cuando se separan las capas, se retira la fase orgánica por decantación. Se añade más acetato de etilo (500 mL) y solución de sal de Rochelle (200 mL, 1M) y se transfiere la mezcla a un embudo de decantación. Se separan las capas. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una solución saturada de bicarbonato de sodio (200 mL) , salmuera (100 mL) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se separan los sólidos por filtración y se concentra el liquido filtrado al vacio, obteniéndose un aceite amarillo (69 g) . Se purifica el producto en bruto a través de un cartucho de gel de silice (600 g, elución con cloruro de metileno al 50% en hexano, cloruro de metileno, acetato de etilo, después metanol al 7.5% en acetato de etilo), obteniéndose el 2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol (51.5 g) . HR-EM ES, m/z) calculado para C27H29N2OCl2 [M+H)+] 467.1652, observado 467.1648. Ejemplo 10 De manera similar a la descrita en el ejemplo 9 se obtienen: a) 2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4 , 5-dihidro-lH-imidazol : se prepara a partir de 4-ter-butil-2-etoxi-benzoato de metilo (ejemplo la) y meso-1, 2-bis- (4-fluorofenil) -etan-1, 2-diamina (que se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito por Jennerwein, M. et al., Cáncer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40). EM-LR: 435.4 [(M+H)+] . b 4, 5-bis-{ 4-bromo-fenil) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol : se prepara a partir de 4-ter-butil-2-etoxi-benzoato de metilo (ejemplo la) y meso-1, 2-bis- (4-bromofenil) -etan-1, 2-diamina (que se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito por Jennerwein, M. et al., Cáncer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F. ; Goldschmitt , E . , Chem. Ber . 1976 , 109, 1-40 ) . EM-LR: 557 . 1 H M+H) +] . c] 2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-etinil-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol: se prepara a partir de 4-ter-butil-2-etoxi-benzoato de metilo (ejemplo la) y meso-1, 2-bis- (4-etinil-fenil) -etano-1, 2-diamina (que se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito por Jennerwein, M. et al., Cáncer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40). EM-LR: 447.4 [(M+H)+]. d_) 2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil ) -4 , 5-dihidro-lH-imidazol : se prepara a partir de 5-ter-butil-2-etoxi-benzoato de etilo (ejemplo 2) y meso-1, 2-bis-(4-clorofenil) -etan-1, 2-diamina (que se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito por Jennerwein, M. et al., Cáncer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40). EM-LR: 467.3 [(M+H)+] . ej 2-{3- [4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il] -4-etoxi-fenil }-2-metil-propionitrilo: se prepara a partir de 5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-benzoato de metilo (ejemplo 8a) y meso-1, 2-bis- (4-clorofenil) -etan-1,2-diamina (que se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito por Jennerwein, M. et al., Cáncer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40). EM-LR: 478.2 [(M+H)+]. 2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol: se prepara a partir de 4-ter-butil-2, 5-dietoxibenzoato de metilo (ejemplo lb) y meso-1,2-bis- (4-clorofenil) -etan-1, 2-diamina (que se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito por Jennerwein, M. et al., Cáncer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40). EM-LR: 511.3 [(M+H)+] . g) 2-{4- [4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il] -3-etoxi-fenil}-2-metil-propan-l-ol: se prepara a partir de 2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) benzoato de metilo (ejemplo 4) y meso-1, 2-bis- (4-clorofenil) -etano-1, 2-diamina (que se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito por Jennerwein, M. et al., Cáncer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40). EM-LR: 483.3 [(M+H)+]. h) 2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-lH-imidazol : se prepara a partir de 4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-benzoato de metilo (ejemplo 5) y meso-1, 2-bis- (4-clorofenil) -etan-1, 2-diamina (que se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito por Jennerwein, M. et al., Cáncer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40). EM-LR: 501.4 [(M+H)+]. i) 2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol: se prepara a partir de 4-ter-butil-2-isopropoxi-benzoato de metilo (ejemplo 7B) y meso-1, 2-bis- (4-clorofenil) -etan-1, 2-diamina (que se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito por Jennerwein, M. et al., Cáncer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40). EM-LR: 481.4 [(M+H)+] . j ) 2-{4- [4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il] -3-etoxi-fenil } -2-metil-propionitrilo: se prepara a partir de 4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-benzoato de metilo (ejemplo 3) y meso-1, 2-bis- (4-clorofenil) -etan-1, 2-diamina (que se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito por Jennerwein, M. et al., Cáncer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40). EM-LR: 478.2 [(M+H)+].
JO 2-{4- [ (4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il] -2-cloro-5-etoxi-fenil } -2-metil-propionitrilo: se prepara a partir de 5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-benzoato de metilo (ejemplo 8B) y meso-1, 2-bis- (4-clorofenil) -etan-1, 2-diamina (que se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito por Jennerwein, M. et al., Cáncer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40). EM-LR: 512.2 [(M+H)+]. 1) 2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol : se prepara a partir de 4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoretoxi) benzoato de etilo (ejemplo 6) y meso-1, 2-bis- (4-clorofenil) -etan-1, 2-diamina (que se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito Jennerwein, M. et al., Cáncer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F. ; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40). EM-LR: 521.4 [(M+H)+]. m) 2- [4-ter-butil-2- (2-fluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-lH-imidazol : se prepara a partir de 4-ter-butil-2- (2-fluoro-etoxi) -benzoato de metilo (ejemplo 7a) y meso-1, 2-bis- (4-clorofenil) -etan-1, 2-diamina (que se obtiene de acuerdo con el procedimiento descrito por Jennerwein, M. et al., Cáncer Res. Clin. Oncol. 1988, 114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber. 1976, 109, 1-40). EM-LR: 485.4 [(M+H)+].
Ejemplo 11 quiral Cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4- cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo A una solución de 2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis-(4-cloro-fenil)-4, 5-dihidro-lH-imidazol (19.7 g, 42.144 mmoles) y trietilamina (17.6 mL, 126.432 mmoles) en cloruro de metileno (200 mL) enfriada a 0°C se añade fosgeno (44.6 mL, 84.288 mmoles, solución al 20% en tolueno, Fluka). Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 30 min., después se concentra a sequedad. Se recoge el residuo anaranjado en cloruro de metileno (100 mL) y se filtra la solución a través de un cartucho de gel de silice (~50 g) . Se lava con cloruro de metileno (~600 mL) . Se concentra el liquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía instantánea (gel de silice, elución con acetato de etilo al 10% en hexano) , obteniéndose el cloruro de 2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo racémico en forma de sólido blanco (12.650 g) . Se separan los enantiómeros del cloruro de 2-(4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo por cromatografía quiral empleando una columna Waters Delta Prep 4000 y Modcol spring (50 mm x 70 cm) con un relleno de gel de silice R,R-Whelk-01 spherical Kromasil (suministrado por Regis Technologies). Eluyente: cloruro de metileno al 30% en hexano. Caudal: 85 ml/min. Escala de carga: 2.4-3.0 g. El primer pico de material que sale de la columna es el cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo deseado.
Ejemplo 12 De manera similar a la descrita en el ejemplo 11 se obtienen: a) cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo: se prepara a partir de 2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol (ejemplo 10a). b) cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-bromo-fenil) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo: se prepara a partir de 4, 5-bis- (4-bromo-fenil) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol (ejemplo 10b). c) cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-etinil-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo: se prepara a partir de 2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-etinil-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol (ejemplo 10c). d) cloruro de (4S, 5R) -2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo: se prepara a partir de 2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-lH-imidazol (ejemplo lOd) . e) cloruro de (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo: se prepara a partir de 2- { 3- [4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il] -4-etoxi-fenil }-2-metil-propionitrilo (ejemplo lOe) . f) cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo: se prepara a partir de 2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol (ejemplo lOf) . g) cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo: se prepara a partir de 2-{ 4- [4 , 5-bis-(4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il] -3-etoxi-fenil }-2-metil-propan-l-ol (ejemplo lOg) . h) cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo: se prepara a partir de 2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol (ejemplo lOh) . i) cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo: se prepara a partir de 2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol (ejemplo lOi) . j) cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo: se prepara a partir de 2-{4- [4, 5-bis- (4-clorofenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il] -3-etoxi-fenil }-2-metil-propionitrilo (ejemplo lOj ) . k) cloruro de (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetilmetil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo: se prepara a partir de 2-{ 4- [ (4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il] -2-cloro-5-etoxi-fenil}-2-metil-propionitrilo (ejemplo lOk) . 1) cloruro de (4S, 5R) -2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo: se prepara a partir de 2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol (ejemplo 101) . m) cloruro de (4S, 5R) -2- [4-ter-butil-2- (2-fluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo: se prepara a partir de 2- [4-ter-butil-2- (2-fluoroetoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol (ejemplo lOm) .
Ejemplo 13 (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -piperazin-1-il-metanona Se introduce en una ampolleta de 40 mL una solución de 1-ter-butiloxicarbonil-piperazina (4,581 mmoles, 0,9 eq. ) y diisopropiletilamina (5.09 mmoles, 1.0 eq. ) en cloruro de metileno (5 mL) . Se añade a la ampolleta cloruro de 3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonilo (5.09 mmoles, 1.0 eq. ) y se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción se diluye con cloruro de metileno (5 mL) y se lava con 4 mL de HCl ÍN y después con 4 mL de carbonato de potasio al 10%. Se concentra la fase orgánica al vacio. Se disuelve el residuo en bruto en 5 mL de dioxano y 5 mL de ácido clorhídrico 4M en dioxano. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y después se centrifuga. Se separa el liquido sobrenadante y se agita el sólido restante con hexano y después se centrifuga. Se separa el liquido sobrenadante, se recogen los sólidos y se secan in vacuo, obteniéndose la (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -piperazin-1-il-metanona. EM-LR: 210.2 ((M+H)+].
Ej emplo 14 Etansulfonil-piperazina: se prepara a partir de 1-ter-butiloxicarbonil-piperazina y cloruro de etiisulfonilo de manera similar a la descrita en el ejemplo 13.
Ejemplo 15 Diclorhidrato de N- (2-metoxi-l-metil-etil) -2-piperazin-l-il- acetamida Se diluyen la metoxi-1-metil-etilamina (15 mmoles, 1.15 eq. ) y diisopropiletilamina (17 mmoles, 1.3 eq. ) con cloruro de metileno, obteniéndose un volumen total de 8 mL. Se añade la solución de la amina en porciones con una jeringuilla a una solución de cloruro de cloroacetilo (13 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) enfriada a aproximadamente -40°C en una ampolleta sellada de 40 mL. Se agita la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura reducida. A continuación se acidifica la solución con HCl ÍN y después se diluye con 10 mL de cloruro de metileno. Se agita la ampolleta y se centrifuga. Se transfiere la fase orgánica a viales de 40 mL y se concentra al vacio. Se diluye el residuo (1.69 g, 10.21 mmoles) con 10 mL de dimetilformamida. Se añaden piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (8.67 mmoles, 0.85 eq.) y la diisopropiletil-amina (13.27 mmoles, 1.3 eq. ) . Se agita la mezcla de reacción a 65°C durante una noche y se concentra al vacio. Se disuelve el residuo en bruto en 10 mL de dioxano y 10 mL de ácido clorhídrico 4M en dioxano. Se agita la solución durante una noche a temperatura ambiente y después se centrifugan. Se separa el liquido sobrenadante y se agitan los sólidos restantes con hexano y después se centrifugan. Se separa el liquido sobrenadante, se recogen los sólidos y se secan al vacio, obteniéndose el diclorhidrato de N-(2-metoxi-1-metiletil) -2-piperazin-l-il-acetamida . EM-LR: 216.4 [(M+H)+] .
Ejemplo 16 a) Diclorhidrato de N,N-bis- (2-metoxi-etil) -2-piperazin- 1-il-acetamida : se prepara a partir de 1-ter-butiloxicarbonil-piperazina, cloruro de cloroacetilo y N,N-bis- (2-metoxi-etil) amina de manera similar a la descrita en el ejemplo 15. b) Diclorhidrato de N-metoxi-N-metil-2-piperazin-l-il-acetamida : se prepara a partir de 1-ter-butiloxicarbonil-piperazina, cloruro de cloroacetilo y N-metoxi-N-metilamina de manera similar a la descrita en el ejemplo 15. c) Diclorhidrato de N-isopropil-N-metil-2-piperazin-l-il-acetamida: se prepara a partir de 1-ter-butiloxicarbonil-piperazina, cloruro de cloroacetilo y N-isopropil-N-metilamina de manera similar a la descrita en el ejemplo 15. d) Diclorhidrato de N- (2-ciano-etil) -N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida : se prepara a partir de 1-ter-butiloxicarbonil-piperazina, cloruro de cloroacetilo y N-(2-cianoetil) -N-metilamina de manera similar a la descrita en el ejemplo 15. ej Diclorhidrato de l-{ 3-metansulfonil-propil) -piperazina: se prepara a partir de 1-ter-butiloxicarbonil-piperazina y metansulfonato de 3-metansulfonil-propilo (obtenido de acuerdo con Baerlocher, F. J. et al., Aust. J. Chem. 1999, 52, 167-172) de manera similar a la descrita en el ejemplo 15. f) Diclorhidrato del 3-piperazin-l-il-propionitrilo: se prepara a partir de 1-ter-butiloxicarbonil-piperazina y 3-bromopropionitrilo de manera similar a la descrita en el ejemplo 15. f~ V-N HN J* ?" X2HCI cj_) Diclorhidrato de N-ter-butil-2-piperazin-l-il-acetamida: se prepara a partir de 1-ter-butiloxicarbonil-piperazina, cloruro de cloroacetilo y N-ter-butilamina de manera similar a la descrita en el ejemplo 15. f~\ HN^N- X2HCI CN h) Diclorhidrato del piperazin-1-il-acetonitrilo: se prepara a partir de 1-ter-butiloxicarbonil-piperazina y bromoacetonitrilo de manera similar a la descrita en el ejemplo 15. i] Diclorhidrato de 1- (3, 3, 3-trifluoro-propil) -piperazina: se prepara a partir de 1-ter-butiloxicarbonil-piperazina y 3-bromo-l, 1, 1-trifluoropropano de manera similar a la descrita en el ejemplo 15. j) Diclorhidrato de 3, 3-dimetil-l-piperazin-l-il-butan- 2-ona: se prepara a partir de 1-ter-butiloxicarbonil-piperazina y l-cloro-3, 3-dimetil-butan-2-ona (1-cloropinacolona) de manera similar a la descrita en el ejemplo 15.
Ejemplo 17 2xHCI HN N-? -S02M? Diclorhidrato de 1- (2-metansulfoniletil) piperazina Se añade la metilvinilsulfona (1.8 mL, 20.1 mmoles) a una solución de 1- (ter-butiloxicarbonil) piperazina (1.50 g, 8 mmoles) en metanol (84 mL) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h y se concentra para obtener un sólido blanco. Se purifica el sólido por cromatografía de columna instantánea (gel de silice, elución con metanol al 1-5% en cloruro de metileno) , obteniéndose la 1-ter-butiloxicarbonil-4- (2-metansulfoniletil) piperazina en forma de sólido blanco (2.29 g, 95%). Se añade ácido clorhídrico (42 mL, 168 mmoles, 4 M en 1,4-dioxano) a una solución enfriada de la 1-ter-butiloxi-carbonil-4- (2-metansulfoniletil) piperazina (2.29 g, 7.8 mmoles) en 1,4-dioxano (42 mL) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y después se concentra, obteniéndose el diclorhidrato de l-(2-metansulfoniletil) piperazina en forma de sólido blanco (2.05 g) .
Ejemplo 18 a) Diclorhidrato del 2-metil-l-piperazin-l-il-propan-2-ol : se prepara a partir de 1-ter-butiloxicarbonil-piperazina y 2, 2-dimetil-oxirano (1, 2-epoxi-2-metilpropano) de manera similar a la descrita en el ejemplo 17. b) Diclorhidrato del 1, 1, 1-trifluoro-3-piperazin-l-il-propan-2-ol: se prepara a partir de 1-ter-butiloxicarbonil-piperazina y 1, 1, 1-trifluoro-2, 3-epoxipropano de manera similar a la descrita en el ejemplo 17. c) diclorhidrato de 4-piperazin-l-il-butan-2-ona: se prepara a partir de 1-ter-butiloxicarbonil-piperazina y metilvinilcetona de manera similar a la descrita en el ejemplo 17.
Ejemplo 19 Se obtiene el diclorhidrato del 1- (2-metansulfoniletil) - [1, 4] diazepan a partir de [1, 4] diazepan-1-carboxilato de ter-butilo y metilvinilsulfona aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 17.
Ej emplo 20 Diclorhidrato de 2- [1, 4] diazepan-l-il-l-morfolin-4-il-etanona: se prepara a partir de [1, 4] diazepan-1-carboxilato de ter-butilo, cloruro de cloroacetilo y morfolina de manera similar a la descrita en el ejemplo 15.
Diclorhidrato de 2- [1, 4] diazepan-l-il-N,N-dimetil-acetamida: se prepara a partir de [1, 4] diazepan-1-carboxilato de ter-butilo, cloruro de cloroacetilo y dimetilamina de manera similar a la descrita en el ejemplo 15.
Ejemplo 21 1- (2-metansulfoniletil) -piperazina-2-ona Se añade por goteo metilvinilsulfona (0.42 mL, 4.8 mmoles) a una solución enfriada del clorhidrato de N-ter-butiloxicarbonil-1, 2-etilendiamina (1.00 g, 5.1 mmoles) y trietilamina (1.4 mL, 10.7 mmoles) en metanol (20 mL) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de gel de silice con metanol al 0-5% en cloruro de metileno, obteniéndose la 2- (N-ter-butiloxi-carbonil-2-aminoetilamino) etil-metil-sulfona (1.05 g, 77%). Se añade por goteo el cloruro de cloroacetilo (0.47 mL, 6.0 mmoles) a una solución enfriada de la 2- (N-ter-butiloxi-carbonil-2-aminoetilamino) etil-metil-sulfona (1.05 g, 4.0 mmoles) y trietilamina (1.1 mL, 8.0 mmoles) en cloruro de metileno (50 mL) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se reparte la mezcla de reacción entre bicarbonato sódico acuoso y cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de gel de silice utilizando metanol al 0-10% en cloruro de metileno, de este modo se obtiene el {2- [ (2-cloro-acetil) - (2-metansulfonil-etil) -amino] -etil} -carbamato del ter-butilo (1.20 g, 89%). A una solución enfriada del { 2- [ (2-cloro-acetil) - (2-metansulfonil-etil) -amino] -etil} -carbamato de ter-butilo (1.20 g, 3.5 mmoles) en cloruro de metileno (20 mL) se añade ácido trifluoroacético (5.0 mL) , se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra. Se disuelve el residuo en acetonitrilo y se añade trietilamina (1.5 mL, 10.8 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra.
Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de gel de silice con metanol al 0-20% en cloruro de metileno, obteniéndose 1- (2-metansulfoniletil) -piperazina-2-ona (0.36 g, 49%). EM-LR: 206.9 [(M+H)+] Ejemplo 22 -NHS02 ? HN N—' v>— * 2HCI Diclorhidrato de N- (2-metansulfoniletil) -piperazina Se añade el cloruro de metansulfonilo (0.7 mL, 9.0 mmoles) a una solución enfriada del 4- (2-amino-etil) -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (1.33 g, 5.8 mmoles) en piridina (25.0 mL) . Se agita la mezcla de reacción durante 12 h y se reparte entre bicarbonato de sodio acuoso y cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con ácido clorhídrico 1M, bicarbonato de sodio acuoso, salmuera, se seca con sulfato magnésico anhidro y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a través de gel de silice con metanol al 0-5% en cloruro de metileno, obteniéndose el 4- (2-metansulfonilamino-etil) -piperazin-1-carboxilato de terbutilo (0.70 g, 70%) . A una solución enfriada del 4- (2-metansulfonilamino-etil) -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo (0.64 g, 0.2 mmoles) en dioxano (20 mL) se añade ácido clorhídrico (4M en dioxano, 10 mL) , se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 h y se concentra, obteniéndose el diclorhidrato de N- (2-metansulfoniletil) -piperazina en forma de sólido blanco (0.55 g, 95%).
Ejemplo 23 xHCI Se obtiene el clorhidrato de N- (2-piperazin-l-il-etil) -acetamida a partir del 4- (2-amino-etil) -piperazin-1-carboxilato de ter-butilo y del cloruro de acetilo de una manera similar a la descrita en el ejemplo 22.
Ejemplo 24 HfW 2 HCl CF3 Diclorhidrato de 1- (2, 2, 2-trifluoroetil) piperazina Se combinan el 1-piperazincarboxilato de ter-butilo (1.00 g, 5.37 mmoles) y la piridina (0.868 mL, 10.7 mmoles) con cloruro de metileno (27 mL) y se enfrian a 0°C. A continuación se añade el anhídrido trifluoroacético (0.910 mL, 6.44 mmoles), se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Después se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (150 mL) y se lava con sulfato ácido de potasio acuoso (2 x 50 mL) , bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y salmuera (50 mL) , luego se seca con sulfato de sodio y se concentra, obteniéndose el 4- (2, 2, 2-trifluoroacetil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (1.50 g, 99%) en forma de aceite que solidifica con el tiempo. Se añade el 4- (2, 2, 2-trifluoroacetil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (0.908 g, 3.22 mmoles) a una solución de complejo de borano-tetrahidrofurano (8 mmoles) en tetrahidrofurano (24 mL) y se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h. Se enfria, se añade cuidadosamente ácido clorhídrico 2N (4 mL) y se agita la mezcla de reacción hasta que cesa el desprendimiento de gas y después se diluye con acetato de etilo (200 mL) . A continuación se añade hidróxido de sodio acuoso (0.2 M, 75 mL) y se separan las fases. Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (elución con acetato de etilo al 20% en hexanos) , obteniéndose el 4- (2, 2, 2-trifluoroetil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (0.627 g, 73%) en forma de sólido blanco.
Se añade una solución de ácido clorhídrico (4.0 M, 10 mL) en dioxano a una solución de 4- (2,2,2-trifluoroetil) piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (0.736 g, 2.74 mmoles) en dioxano (5 mL) . Se agita la mezcla de reacción hasta que el análisis por cromatografía de capa fina indique que la reacción ha finalizado (aprox. 3 h) . Se eliminan los componentes volátiles por evaporación y se seca el residuo al vacio, obteniéndose el diclorhidrato de 1- (2, 2, 2-trifluoroetil) piperazina (0.631 g, 95%) en forma de sólido blanco.
Ej emplo 25 Clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) - 4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] - piperazin-1-il } -1-morfolin-4-il-etanona A una solución de cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (7.967 g, 15.03 mmoles, ejemplo 11) en cloruro de metileno (60 mL) enfriada a 0°C se añade trietilamina (4.19 mL) y l-morfolin-4-il-2-piperazin-l-il-etanona (3.366 g, 15,78 mmoles, Oakwood Products), respectivamente. Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Se hace el seguimiento de la reacción por la cromatografía de capa fina (gel de silice, acetato de etilo al 20% en hexano) . Se concentra la mezcla de reacción a sequedad y se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna instantánea (gel de silice, elución con trietilamina al 0.1% en acetato de etilo), obteniéndose 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il }-l-morfolin-4-il-etanona en forma de espuma blanca. Se recoge la espuma blanca en 100 mL de acetato de etilo y después se filtra. Al liquido filtrado se añade por goteo cloruro de hidrógeno (18.04 mL, solución 1 M en éter de dietilo) . Se separan por filtración el sólido blanco que se ha formado y se seca al vacio, obteniéndose el clorhidrato de 2-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-l-morfolin-4-il-etanona (9.3 g) . EM-HR calculado para C38H46N504C12 [(M+H)+] 706.2922, observado: 706.2917.
Ejemplo 26 Clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona se preparó a partir de cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12a) y diclorhidrato de l-(2-metansulfoniletil) piperazina (ejemplo 17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 653.4 [(M+H)+].
Ejemplo 27 Se obtiene el clorhidrato de 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-2-ona a partir del cloruro de (4S,5R)-2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12a) y de 2-piperazinona (Avocado Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 561.4 [(M+H)+].
Ej emplo 28 Se obtiene el clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) ~4, 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-l-il}-l-morfolin-4-il-etanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12a) y de l-morfolin-4-il-2-piperazin-l-il-etanona (Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ej emplo 25 . EM-LR : 674 . 5 [ (M+H) +] Ej emplo 29 Se obtiene el clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il }-N,N-dimetil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12a) y de la N,N-dimetil-2-piperazin-l-il-acetamida (Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 632.8 [(M+H)+].
Ej emplo 30 Se obtiene la 4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-bromo-fenil) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-2-ona a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-bromo-fenil) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12b) y de la 2-piperazinona (Avocado Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 681.3 [(M+H)+].
Ejemplo 31 Se obtiene la 1- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-bromo-fenil) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] - [1, 4]diazepan-5-ona a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis-(4-bromo-fenil) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12b) y de la [1, 4 ] diazepan-5-ona (Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 695.3 [(M+H)+].
Ej emplo 32 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-bromo-fenil) -2- (4-ter-buti1-2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-bromo-fenil) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12b) y del diclorhidrato de l-(2-metansulfoniletil) piperazina (ejemplo 17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 773.3 [(M+H)+].
Ejemplo 33 Se obtiene el clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-bromo-fenil) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidroimidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il }-l-morfolin-4-il-etanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-bromo-fenil) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12b) y de la 1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona (Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 794.3 [(M+H)+].
Ejemplo 34 Se obtiene 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-etinil-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-2-ona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-etinil-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12c) y de la 2-piperazinona (Avocado Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 573.5 [(M+H)+].
Ejemplo 35 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-etinil-fenil) -4, 5-dihidroimidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) - 4, 5-bis- (4-etinil-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12c) y del diclorhidrato de 1- (2-metansulfoniletil) -piperazina (ejemplo 17) de manera similar a la descrita en el ej emplo 25 . EM-LR: 665 . 5 [ (M+H) +] Ej emplo 36 Se obtiene el clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-buti1-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-etinil-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -l-morfolin-4-il-etanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-etinil-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12c) y de l-morfolin-4-il-2-piperazin-l-il-etanona (Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 686.6 [(M+H)+].
Ej emplo 37 Se obtiene 4- [ (4S, 5R) -2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil) - , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-2-ona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12d) y de la 2-piperazinona (Avocado Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 593.3 [(M+H)+].
Ejemplo 38 Se obtiene la 1- [ (4S, 5R) -2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] - [1, 4] diazepan-5-ona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12d) y de la [1, 4] diazepan-5-ona (Oakwood products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 607.3 [(M+H)+].
Ejemplo 39 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil }-4 , 5-bis- (4-cloro-fenil }-4 , 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12d) y del diclorhidrato de l-(2-metansulfoniletil Jpiperazina (ejemplo 17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 685.3 [ (M+H}+] .
Ej emplo 40 Se obtiene el clorhidrato de 2- { 4- [ (4S, 5R) -2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -1-morfolin-4-il-etanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12d) y de la l-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona (Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 706.4 [(M+H)+].
Ejemplo 41 Se obtiene la 2- (4-{ (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil } -piperazin-1-il) -N-ter-butil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12e) y de 3-piperazin-l-il-propionitrilo (ejemplo 16f) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 703.4 [(M+H)+].
Ejemplo 42 Se obtiene la 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2-[5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12e) y de la 2-piperazin-l-il-acetamida (Matrix) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 647.2 [(M+H)+].
Ej emplo 43 Se obtiene la 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2-[5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil } -piperazin-1-il) -N, N-bis- (2-metoxi-etil) -acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5-(ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12e) y de la N, N-bis- (2-metoxi-etil) -2-piperazin-1-il-acetamida (ejemplo 16) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 763.4 [(M+H)+].
Ej emplo 44 Se obtiene la 2- (4- { (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -N-metoxi-N-metil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12e) y de N-metoxi-N-metil-2-piperazin-l-il-acetamida (ejemplo 16b) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 691.3 [(M+H)+].
Ejemplo 45 Se obtiene 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5-(ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -N-isopropil-N-metil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5-(ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12e) y de N-isopropil-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida (ejemplo 16c) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 703.4 [(M+H)+].
Ej emplo 46 Se obtiene la 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2-[5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -N- (2-ciano-etil) -N-metil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12e) y de N- (2-ciano-etil) -N-metil-2-piperazin-l-il-acetamida (ejemplo 16d) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 714.3 [( +H)+] .
Ej emplo 47 Se obtiene 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -N- (2-metoxi-l-metil-etil) -acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12e) y de N- (2-metoxi-l-metil-etil) -2-piperazin-1-il-acetamida (ejemplo 15) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 719.4 [(M+H)+].
Ejemplo 48 Se obtiene 2- (3-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1-[4- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-carbonil) -piperazina-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12e) y de (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -piperazin-1-il-metanona (ejemplo 13) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 713.3 [(M+H)+] .
Ej emplo 49 Se obtiene 2-{3- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- (4-etansulfonil-piperazin-1-carbonil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il] -4-etoxi-fenil} -2-metil-propionitrilo a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetilmetil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12e) y de 1-etansulfonil-piperazina (ejemplo 14) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 682.3 [(M+H)+].
Ej emplo 50 Se obtiene la N- [2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil} -piperazin-1-il) -etil] -metansulfonamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5-(ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12e) y del clorhidrato de N-(2- etansulfoniletil) -piperazina (ejemplo 22) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 711.4 [(M+H)+].
Ejemplo 51 Se obtiene 2- (3-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (3-metansulfonil-propil) -piperazin-1-carbonil] -4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12e) y de la 1- (3-metansulfonil-propil) -piperazina (ejemplo 16e) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 710.4 [(M+H)+].
Ejemplo 52 Se obtiene el 2- (3-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1-[4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12e) y del diclorhidrato de l-(2-metansulfoniletil) piperazina (ejemplo 17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 696.3 [(M+H)+].
Ejemplo 53 Se obtiene el 2- (3-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1-[4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazin-1-carbonil] -4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12e) y de l-morfolin-4-il-2-piperazin-l-il-etanona (Oakwood products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 717.3 [(M+H)+] .
Ej emplo 54 Se obtiene la 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -N,N-dimetil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12e) y de la N,N-dimetil-2-piperazin-l-il-acetamida (Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 675.3 [(M+H)+].
Ejemplo 55 Se obtiene el clorhidrato de 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-2-ona a partir del cloruro de (4S,5R)-2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 11) y de la 2-piperazinona (Avocado Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 593.4 [(M+H)+].
Ej emplo 56 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 11) y del diclorhidrato de 1- (2-metansulfonil-etil) piperazina (ejemplo 17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 685.3 [(M+H)+].
Ejemplo 57 Se obtiene el clorhidrato de 2-{4-[ (4S, 5R) -2- (4-ter-buti1-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -N, N-dimetil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de la N,N-dimetil-2-piperazin-l-il-acetamida (Oakwood products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 664.4 [(M+H)+].
Ej emplo 58 Se obtiene el clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il }-l-morfolin-4-il-etanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de la l-morfolin-4-il-2-piperazin-l-il-etanona (Oakwood products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 706.5 [(M+H)+], Ej emplo 59 Se obtiene el clorhidrato de 1- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] - [1, 4] diazepan-5-ona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de la [1, 4] diazepan-5-ona (Oakwood products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 607.4 [(M+H)+].
Ejemplo 60 Se obtiene el clorhidrato de 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-2-ona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12f) y de la 2-piperazinona (Avocado Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 637.4 [(M+H)+].
Ejemplo 61 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12f) y del diclorhidrato de l-(2-metansulfoniletil) piperazina (ejemplo 17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 729.4 [(M+H)+].
Ej emplo 62 Se obtiene el clorhidrato de 2-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -1-morfolin-4-il-etanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12f) y de la l-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona (Oakwood products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 750.4 [(M+H)+].
Ejemplo 63 Se obtiene el clorhidrato de 2-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il }-N, N-dimeti1-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12f) y de la N,N-dimetil-2-piperazin-l-il-acetamida (Oakwood products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 708.4 [(M+H) +].
Ejemplo 64 Se obtiene el clorhidrato de 1- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] - [1, 4] diazepan-5-ona a partir del cloruro de (4S,5R) -2-(4-ter-butil-2,5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil}-4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12f) y de [1, 4 ] diazepan-5-ona (Oakwood products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 651.4 [ (M+H}+] .
Ejemplo 65 Se obtiene el 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazina-1-carboxilato de ter-butilo a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4/5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de piperazina-1-carboxilato de ter-butilo de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 679.4 [(M+H)+].
Ejemplo 66 Se obtiene el clorhidrato de l-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -etanona a partir de cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de 1-acetil-piperazina de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 621.4 [(M+H)+].
Ejemplo 67 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de la 1- (2-metoxi-etil) -piperazina de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 637.4 [(M+H)+].
Ejemplo 68 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de la 1- (2-hidroxi-etil) -piperazina de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 623.4 [(M+H)4"].
Ejemplo 69 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] -piperazin-1-il-metanona a partir del cloruro de (4S,5R)-2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4/5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 11) y de la piperazina de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 579.4 [(M+H)+].
Ejemplo 70 Se obtiene la l-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il }-2-metoxi-etanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de la 2-metoxi-l-piperazin-l-il-etanona de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 651.4 [(M+H)+].
Ej emplo 71 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-hidroxi-2-metil-propil) -piperazin-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 11) y del 2-metil-l-piperazin-l-il-propan-2-ol (ejemplo 18a) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 651.4 [(M+H)+].
Ejemplo 72 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-propil) -piperazin-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y del 1, 1, 1-trifluoro-3-piperazin-l-il-propan-2-ol (ejemplo 18b) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 691.4 [(M+H)+], Ejemplo 73 Se obtiene el clorhidrato de 4-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -butan-2-ona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de la 4-piperazin-l-il-butan-2-ona (ejemplo 18c) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 649.4 [(M+H)+].
Ejemplo 74 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4-pirrolidin-l-il-piperidin-l-il) -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de la 4-pirrolidin-l-il-piperidina de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 647.4 [(M+H)+].
Ejemplo 75 Se obtiene el clorhidrato del ácido 3-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -propiónico a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 11) y del ácido 3-piperazin-l-il-propiónico de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 651.4 [(M+H)+].
Ejemplo 76 Se obtiene el clorhidrato del 3-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -propionitrilo a partir de cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis-(4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de 3-piperazin-l-il-propionitrilo (ejemplo 16f) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 632.4 [(M+H)+] .
Ejemplo 77 Se obtiene el clorhidrato de 2-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, S-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -acetamida a partir de cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de la 2-piperazin-l-il-acetamida (Oakwood products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 636.4 [(M+H)+] .
Ej emplo 78 Se obtiene el clorhidrato de N-ter-butil-2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, S-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, S-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 11) y de la N-ter-butil-2-piperazin-l-il-acetamida (ejemplo 16g) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 692.5 [(M+H)+], Ejemplo 79 Se obtiene el clorhidrato del { 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -acetonitrilo a partir de cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de piperazin-1-il-acetonitrilo (ejemplo 16h) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 618.5 [(M+H)+].
Ejemplo 80 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2,2, 2-trifluoro-etil) -piperazin-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y del diclorhidrato de 1- (2, 2, 2-trifluoro-etil) piperazina (ejemplo 26) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 661.4 [(M+H)+].
Ej emplo 81 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (3, 3, 3-trifluoro-propil) -piperazin-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de la 1- (3, 3, 3-trifluoro-propil) -piperazina (ejemplo 16i) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 675.4 [(M+H)+].
Ej emplo 82 Se obtiene la [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-irr?idazol-1-il] - (4-metansulfonil-piperazin-1-il) -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de 1-metansulfonil-piperazina de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 657.4 [ (M+H}+] .
Ej emplo 83 Se obtiene la 4- ( (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -1- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-2-ona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de la 1- (2-metansulfoniletil) -piperazina-2-ona (ejemplo 21) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 699.3 [(M+H)+] .
Ej emplo 84 Se obtiene el clorhidrato de l-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-l-il}-3, 3-dimetil-butan-2-ona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 11) y de la 3, 3-dimetil-l-piperazin-l-il-butan-2-ona (ejemplo 16j) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 677.5 [(M+H)+].
Ej emplo 85 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (3-metansulfonil-propil) -piperazin-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) - 4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de la 1- (3-metansulfonil-propil) -piperazina (ejemplo 16e) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 699.3 [(M+H)+] Ejemplo 86 Se obtiene el clorhidrato de 2- { 4- [ (4S, 5R) -2- ( 4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -[1,4] diazepan-1-il }-l-morfolin-4-il-etanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de la 2- [1, 4] diazepan-l-il-1-morfolin-4-il-etanona (ejemplo 20a) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 720.5 [(M+H)+].
Ejemplo 87 Se obtiene el clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -[1,4] diazepan-l-il}-N,N-dimetil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de la 2- [1, 4] diazepan-1-il-N, N-dimetil-acetamida (ejemplo 20b) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 678.5 [(M+H)+].
Ejemplo 88 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -[1,4] diazepan-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- ( -cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de 1- (2-metansulfonil-etil) - [1, 4] -diazepan (ejemplo 19) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 699.4 [(M+H)+].
Ejemplo 89 Se obtiene el clorhidrato de N- (2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-l-il}-etil) -metansulfonamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de clorhidrato de N- (2-metansulfoniletil) -piperazina (ejemplo 22) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 700.4 [(M+H)+].
Ejemplo 90 Se obtiene el clorhidrato de 2-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-l-il}-N-metoxi-N-metil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de la N-metoxi-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida (ejemplo 16b) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 680.5 [(M+H)+].
Ejemplo 91 Se obtiene la 4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-2-ona a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12g) y de 2-piperazinona (Avocado Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 609.4 [(M+H)+].
Ejemplo 92 Se obtiene el clorhidrato de { (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4,5-dihidro-imidazol-1-il }- [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-l-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12g) y de diclorhidrato de 1- (2-metansulfoniletil) piperazina (ejemplo 17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 701.4 [ (M+H)+] .
Ejemplo 93 Se obtiene el clorhidrato de 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4,.5-dihidro-imidazol-1-carbonil} -piperazin-1-il) -1-morfolin-4-il-etanona a partir del cloruro de (4S,5R)-4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12g) y de l-morfolin-4-il-2-piperazin-l-il-etanona (Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 722.5 [(M+H)+].
Ej emplo 94 Se obtiene el clorhidrato de 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil } -piperazin-1-il) -N-metoxi-N-metil-acetamida a partir del cloruro de (4S,5R)-4,5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12g) y de N-metoxi-N-metil-2-piperazin-l-il-acetamida (ejemplo 16b) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 696.5 [(M+H)+].
Ejemplo 95 Se obtiene el clorhidrato de { (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4,5-dihidro-imidazol-1-il}- [4- (3-metansulfonil-propil) -piperazin-, 1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12g) y de 1-(3-metansulfonil-propil) -piperazina (ejemplo 16e) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 715.4 Ejemplo 96 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12h) y del diclorhidrato de 1-(2-metansulfoniletil) piperazina (ejemplo 17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 721.4 [(M+H)+] .
Ejemplo 97 Se obtiene el clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -N,N-dimeti1-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12h) y de la N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida (Oakwood products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 698.4 [(M+H)+].
Ej emplo 98 Se obtiene el clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -l-morfolin-4-il-etanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12h) y de la 1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona (Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 742.4 [(M+H)+].
Ejemplo 99 Se obtiene la 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-2-ona a partir del cloruro de (4S,5R)-2-(4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12i) y de la 2-piperazinona (Avocado Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 607.4 [(M+H)+].
Ejemplo 100 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12i) y del diclorhidrato de 1- (2-metansulfoniletil) piperazina (ejemplo 17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 699.4 [( +H)+] .
Ej emplo 101 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (3-metansulfonil-propil) -piperazin-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12i) y de la l-(3-metansulfonil-propil) -piperazina (ejemplo 16e) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 713.4 [(M+H)+] .
Ejemplo 102 Se obtiene el clorhidrato de N- (2-{ 4- [ (4S/5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -etil) -metansulfonamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4/5-bis- (4-cloro-fenil) -4/5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12i) y del clorhidrato de N- (2-metansulfoniletil) -piperazina (ejemplo 22) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 714.4 [(M+H)+] .
Ej emplo 103 Se obtiene el clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-buti1-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil} -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -N,N-dimeti1-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12i) y de la N, N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida (Oakwood products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 678.5 [(M+H)+].
Ej emplo 104 Se obtiene el clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -1-morfolin-4-il-etanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12i) y de la l-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona (Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 720.5 [(M+H)+].
Ejemplo 105 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (3-metansulfonil-propil) -piperazin-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12h) y de la 1- (3-metansulfonil-propil) -piperazina (ejemplo 16e) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 735.4 [(M+H)+] .
Ejemplo 106 Se obtiene el clorhidrato de N- (2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-l-il } -etil) -metansulfonamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12h) y del clorhidrato de N- (2-metansulfoniletil) -piperazina (ejemplo 22) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 734.4 [(M+H)+] .
Ejemplo 107 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il] - (4-etansulfonil-piperazin-l-il) -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12h) y de la 1-etansulfonil-piperazina (ejemplo 14) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 707.4 [(M+H)+].
Ej emplo 108 Se obtiene el clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -N-metoxi-N-metil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12h) y de la N-metoxi-N-metil-2-piperazin-l-il-acetamida (ejemplo 16b) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 716.4 [(M+H)+] .
Ejemplo 109 Se obtiene el clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -N-isopropil-N-metil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12h) y de la N-isopropil-N-metil-2-piperazin-l-il-acetamida (ejemplo 16c) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 728.4 [(M+H)+] .
Ejemplo 110 Se obtiene la 4- ( (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-2-ona a partir del cloruro de (4S,5R)-2-(4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12h) y de la 2-piperazinona (Avocado Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 629.3 [ (M+H) +] .
Ejemplo 111 Se obtiene el clorhidrato de N- (2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-buti1-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -etil) -acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis-(4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y del clorhidrato de N- (2-piperazin-l-il-etil) -acetamida (ejemplo 23) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 664.5 [(M+H)+].
Ej emplo 112 Se obtiene el clorhidrato de N- (2- { 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il }-etil) -acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12h) y del clorhidrato de N- (2-piperazin-1-il-etil) -acetamida (ejemplo 23) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 700.4 [(M+H)+].
Ej emplo 113 Se obtiene la 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2-[4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -N-ter-butil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12j ) y de la N-ter-butil-2-piperazin-l-il-acetamida (ejemplo 16g) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 703.3 [(M+H)+], Ejemplo 114 Se obtiene la 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12j) y de la 2-piperazin-l-il-acetamida (Matrix) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 647.3 [(M+H)+].
Ej emplo 115 Se obtiene la 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2-[4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -N, N-bis- (2-metoxi-etil) -acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4-(ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12j) y de la N, N-bis- (2-metoxi-etil) -2-piperazin-1-il-acetamida (ejemplo 16) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 763.4 [(M+H)+] Ej emplo 116 Se obtiene la 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2-[4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -N-metoxi-N-metil-acetamida a partir de cloruro de (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4-(ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12j) y de la N-metoxi-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida (ejemplo 16b) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 691.3 [(M+H)+].
Ejemplo 117 Se obtiene la 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol- 1-carbonil } -piperazin-1-il) -N-isopropil-N-metil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12j ) y de la N-isopropil-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida (ejemplo 16c) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 703.4 [(M+H)+].
Ejemplo 118 Se obtiene la 2- (4-{ (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -N- (2-ciano-etil) -N-metil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12j) y de la N- (2-ciano-etil) -N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida (ejemplo 16d) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 714.3 [ (M+H) +] .
Ej emplo 119 Se obtiene la 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2-[4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil }-piperazin-l-il) -N- (2-metoxi-l-metil-etil) -acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12j ) y de la N- (2-metoxi-l-metil-etil) -2-piperazin-l-il-acetamida (ejemplo 15) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 719.4 [(M+H)+] .
Ejemplo 120 Se obtiene el 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1-[4- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-carbonil) -piperazina-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12j ) y de la (3,5-dimetil-isoxazol-4-il) -piperazin-1-il-metanona (ejemplo 13) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 713.3 [(M+H)+].
Ej emplo 121 Se obtiene el 2- { 4- [ (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -1-(4-etansulfonil-piperazina-l-carbonil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il] -3-etoxi-fenil }-2-metil-propionitrilo a partir de cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12j) y de la 1-etansulfonil-piperazina (ejemplo 14) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 682.3 [(M+H) +] .
Ejemplo 122 Se obtiene la N- [2- (4-{ (4S, 5R) -4, S-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, S-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -etil] -metansulfonamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12j) y del clorhidrato de N-(2-metansulfoniletil) -piperazina (ejemplo 22) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 711.4 [(M+H)+].
Ejemplo 123 Se obtiene el 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (3-metansulfonil-propil) -piperazin-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo a partir del cloruro de (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12j) y de la l-(3-metansulfonil-propil) -piperazina (ejemplo 16e) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 710.4 [(M+H)+] .
Ejemplo 124 Se obtiene el 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazina-1-carbonil] -4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo a partir del cloruro de (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12j) y del diclorhidrato de l-(2-metansulfoniletil) piperazina (ejemplo 17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 696.3 [(M+H)+].
Ej emplo 125 Se obtiene el 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazin-1-carbonil] -4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il} -3-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo a partir del cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12j) y de la 1-morfolin-4-il-2-piperazin-l-il-etanona (Oakwood products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 717.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 126 Se obtiene la 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -N, N-dimetil-acetamida a partir de cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12j) y de la N,N-dimetil-2-piperazin-l-il-acetamida (Oakwood products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 675.3 [(M+H)+].
Ejemplo 127 Se obtiene la N-ter-butil-2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetilmetil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12k) y de la N-ter-butil-2-piperazin-1-il-acetamida (ejemplo 16g) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 737.4 [(M+H)+] Ejemplo 128 Se obtiene la 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] ~4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetilmetil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12k) y de la 2-piperazin-l-il-acetamida (Matrix) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 681.2 [(M+H)+].
Ejemplo 129 Se obtiene la 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetilmetil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-l-il}-N, N-bis- (2-metoxi-etil) -acetamida a partir del aloruro de (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12k) y de la N,N-bis- (2-metoxi-etil) -2-piperazin-l-il-acetamida (ejemplo 16) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 797.4 [(M+H)+].
Ejemplo 130 Se obtiene la 2- { 4- [ (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetilmetil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-i1 }-N-metoxi-N-metil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [5-cloro-4-(cianó-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12k) y de la N-metoxi-N-metil-2-piperazin-l-il-acetamida (ejemplo 16b) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 725.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 131 Se obtiene la 2- { 4- [ (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetilmetil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -N-isopropil-N-metil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12k) y de la N-isopropil-N-metil-2-piperazin-l-il-acetamida (ejemplo 16c) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 737.4 [(M+H)+] .
Ejemplo 132 Se obtiene la 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetilmetil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-l-il }-N- (2-ciano-etil) -N-metil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro^-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12k) y de la N- (2-ciano-etil) -N-metil-2-piperazin-l-il-acetamida (ejemplo 16d) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 748.3 [(M+H)+].
Ejemplo 133 Se obtiene la 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetilmetil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -N- (2-metoxi-1-meti1-etil) -acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-^dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12k) y de la N-(2-metoxi-1-metiletil) -2-piperazin-l-il-acetamida (ejemplo 15) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 753.4 [(M+H)+].
Ejemplo 134 Se obtiene el 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1-[4- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-carbonil) -piperazina-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-2-cloro-5-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12k) y de la (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -piperazin-1-il-metanona (ejemplo 13) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 747.3 [(M+H)+].
Ejemplo 135 Se obtiene el 2-{ 4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- (4-etansulfonil-piperazina-l-carbonil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il] -2-cloro-5-etoxi-fenil} -2-metil-propionitrilo a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetilmetil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12k) y de la 1-etansulfonil-piperazina (ejemplo 14) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 716.3 [(M+H)+], Ejemplo 136 Se obtiene la N- (2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-l-il}-etil) -metansulfonamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-di-metil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12k) y del clorhidrato de la N- (2-metansulfoniletil) -piperazina (ejemplo 22) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 745.4 [(M+H)+].
Ej emplo 137 Se obtiene el 2- (4-{ (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (3-metansulfonil-propil) -piperazina-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il } -2-cloro-5-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12k) y de la l-(3-metansulfonil-propil) -piperazina (ejemplo 16e) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 744.4 [(M+H)+].
Ejemplo 138 Se obtiene el 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1-[4- (2-metansulfonil-etil) -piperazina-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il } -2-cloro-5-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) - 4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 12k) y del clorhidrato de 1- (2-metansulfoniletil) piperazina (ejemplo 17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 730.3 [(M+H)+].
Ejemplo 139 Se obtiene 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazin-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-2-cloro-5-etoxi-fenil) -2-meti1-propionitrilo a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l carbonilo (ejemplo 12k) y de la 1-morfolin-4-il-2-piperazin-l-il-etanona (Oakwood products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 751.3 [(M+H)+] .
Ejemplo 140 Se obtiene la 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetilmetil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -N,N-dimetil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetilmetil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12k) y de la N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida (Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 709.3 [(M+H)+].
Ejemplo 141 Se obtiene la 4- [ (4S, 5R) -2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-2-ona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 121) y de la 2-piperazinona (Avocado Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 697.4 [(M+H)+].
Ej emplo 142 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fe il) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona a partir del Cloruro de (4S, 5R) -2- [4-tert-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 121) y del diclorhidrato de 1- (2-metansulfoniletil) piperazina (ejemplo 17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 739.4 [(M+H)+].
Ej emplo 143 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- [4-ter-butil-2-(2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (3-metansulfonil-propil) -piperazin-1-il] -métanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-clorofenil) -4 f 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 121) y de 1-(3-metansulfonil-propil) -piperazina (ejemplo 16e) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 753.4 [(M+H)+] .
Ej emplo 144 Se obtiene el clorhidrato de N- (2-{4- [ (4S, 5R) -2- [4-ter-butil-2- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il }-etil) -acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [4-ter-butil-2- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 121) y del clorhidrato de N- (2-piperazin-l-il-etil) -acetamida (ejemplo 23) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 718.5 [(M+H)+].
Ej emplo 145 Se obtiene el clorhidrato de 2-{4- [ (4S, 5R) -2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -4 , 5-bis- (4-clorofenil) -4, 5^-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-N,N-dimetil-acetamida a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -4, S-bis- (4-cloro-fehil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbo?ilo (ejemplo 121) y de N,N-dimetil-2-piperazin-l-il-acetamida (Oakwood products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 718.5 [(M+H)+] .
Ejemplo 146 Se obtiene el clorhidrato de (4S, 5R) -2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -1-?rAorfolin-4-il-etanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [4-ter- util-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil}-4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo ' 121) y de la 1-morfolin-4-il-2-piperazin-l-il-etanona (Oakwood products) de ínanera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 760.5 [(M+H)+] .
Ejemplo 147 Se obtiene el clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S/5R) -2- [4-ter-butil-2- (2-fluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-^1-il} -1-morfolin-4-il-etanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [4-ter-butil-2- (2-fluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12m) y de la l-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona (Oakwood products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 724.5 [(M+H)+].
Ejemplo 148 Se obtiene el clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- [4-ter-bütil-2- (2-fluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- [4-ter-butil-2- (2-fluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 12m) y del clorhidrato de l-(2-metansulfoniletil) -piperazina (ejemplo 17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 703.5 [(M+H)+].
Ejemplo 149 Se obtiene la [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4-morfolin-4-il-piperidin-l-il) -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de la 4-morfolinopiperidina (Aldrich) de manera simil r a la descrita en el ejemplo 25. EM-HR (ES, mfz) : observado: 663.2859, calculado para C37H45C12N403 [(M+H)+] 663.2863.
Ej emplo 150 Se obtiene la [1, 4' ]bipiperidinil-l' -il- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il] -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil^2-etoxi-fenil}-4, 5-bis- (4-cloro-fenil}-4, 5-dihidró-imidazol-1-carbonilo (ejemplo 11) y de la 4-piperidinopiperidina (Aldrich) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-HR (ES, m z) : observado: 661.3071, calculado para C38H47C12N403 [(M+H)+]: 661.3071.
Ejemplo 151 Se obtiene el clorhidrato de [2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4-dimetilamino-piperidin-1-il) -metanona a partir del cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (ejemplo 11) y de la 4-dimetilaminopiperidina (Aldrich) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-HR (ES, mfz) : encontrado: 621 . 2755 , calculado para C35H42C12N 02 [ (M+H) +] : 621 . 2758 Ej emplo 152 4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2-*- [2-etoxi-4- (2-metoxi-l, 1-dimetiletil) -fenil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol A una solución de 2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetiletil) yodobenceno (1.0 g, 3.123 mmoles, ejemplo 4) en tetrahidrofurano enfriada a 0°C se añade hidruro sódico (150 mg, 6,246 mmoles, 60% en aceite mineral). Después de 15 min. se añade el yodometano (0.58 mL, 9.369 mmoles). A continuación se retira el baño de hielo y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 h. Se añade una solución saturada de cloruro amónico y se reparte la mezcla entre acetato de etilo (20 mL) y agua (5 ml) . Se extrae el producto con acetato de etilo (2x) . Se lavan las fases orgánicas con agua (lx), salmuera (lx) , se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna instantánea (gel de sílice, elución con un gradiente de acetato de etilo al 0-60% en hexanos), obteniéndose el 2-etoxi-4- (2-metoxi-l, 1-dimetiletil) yodobenceno (891 mg, rendimiento: 85%) en forma de aceite transparente. Aplicando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4 se convierte el 2-etoxi-4- (2-metoxi-l, 1-dimetiletil) yodobenceno (891 mg, 2.666 mmoles) en el metil éster del ácido 2-etoxi-4- (2-metoxi-l, 1-dimetiletil) -benzoico (510 mg, rendimiento: 72%) en forma de aceite amarillo. Aplicando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 9, se hace reaccionar metil éster del ácido 2-etoxi-4- (2-metoxi-l, 1-dimetiletil) -benzoico (483 mg, 1.814 mmoles) con meso-1, 2-bis- (4-clórofenil) -etan-1, 2-diamina (510 mg, 1.814 mmoles) en presencia de trimetilaluminio (907 uL, 1.814 mmoles, solución 2M en tolueno), obteniéndose el 4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol (581 mg, rendimiento: 64%) en forma de aceite de color amarillo pálido. EM-LR: 497.2 [(M+H)+].
Ejemplo 153 4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-1, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-2-ona Se hace reaccionar 4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4 , 5-dihidro-lH-imidazol (580 mg, 1.166 mmoles) con fosgeno (725 uL, 1.399 mmoles, solución al 20% en tolueno) aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo 12, de este modo se obtiene el cloruro de 4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (370 mg, rendimiento: 57%) en forma de sólido blanco. Se hace reaccionar el cloruro de 4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (60 mg, 0.107 inmoles) con la 2-piperazinona (16.1 mg, 0.161 mmoles) aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo 25, de este modo se obtiene la 4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-1, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-2-ona (64.7 mg) en forma de sólido blanco. Se separan los enantiómeros por cromatografía quiral (Diacel Chiralpak OD, elución Con una mezcla 40/60 de hexano/etanol) . El primer pico de material que sale de la columna es de la 4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-2-ona deseada (26.6 mg, sólidos blancos). EM-HR ( ES , mfz) : encontrado : 623 . 2189, calculado para C33H3 C?2N404 [ (M+H) +] : 623 . 2187 . Ej emplo 154 { (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-il}- [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona Se hace reaccionar el cloruro de 4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidró-imidazol-1-carbonilo (60 mg, 0.107 mmoles, ejemplo 153) con el diclorhidrato de 1- (2-metansulfonil-etil) piperazina (42.5 mg, 0.161 mmoles, ejemplo 17) aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo 25, de este modo se obtiene la 4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-1, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-il} - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona (70.8 mg) en forma de sólido blanco. Se separan los enantiómeros por cromatografía quiral (Diacel ChiralPak OD, elución con una mezcla 40/60 de hexano/etanol) . El primer pido de material que sale de la columna es la { (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro->imidazol-l-il}- [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il]-metanona deseada (32.1 mg, sólido blanco). EM-HR (ES, mfz) : encontrado: 715.2485, calculado para C36H45C12 405S [(M+H)+]: 715.2482.
Ejemplo 155 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-1, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-1-il) -1-morfolin-4-il-etanona Se hace reaccionar el cloruro de 4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (60 mg, 0,107 mmoles) con la 1-morfolin-4-il-2-piperazin-l-il-etanona (34.2 mg, 0.161 mmoles, Oakwood Products) aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo 25, de este modo se obtiene la 4, 5-bis- (4-cloro-fénil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -1-morfolin-4-il-etanona (70.1 mg) en forma de sólido blanco. Se separan los enantiómeros por cromatografía quiral (Diácel ChiralPak OD, elución con una mezcla 40/60 de hexano/etanol) . El primer pico del material que sale de la columna es la 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil-) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-1-il) -l-morfolin-4-il-etanona deseada (31.6 mg, sólido blanco). EM-HR (ES, mfz) : encontrado: 736.3029, calculado del C39H48C12N505 [(M+H)+] 736.3027.
Ejemplo 156 2-{4- [4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il] -3-etoxj-fenil } -N, N-dietil-isobutiramida Se calienta a reflujo durante 1 h una solución del ácido 2- (4-yodo-3-metoxi-fenil) -2-metil-propiónico (326 mg, 0.976 mmoles, obtenido por saponificación de dimetil- (3-etoxi-4-yodofenil) acetato de etilo, ejemplo 4) en cloruro de tipnilo (5 mL) . Se concentra a sequedad y después se recoge en 5 mL de tetrahidrofurano. Se añade dietilamina (1 mL, 2 mmoles, solución 2M en tetrahidrofurano) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye con acetato de etilo, se lava con salmuera (lx) , se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna instantánea (gel de silice, IntelliFlash 280, elución con un gradiente de acetato de etilo al 5-95% en hexanos), obteniéndose la N,N-dietil-2- (4-yodo-3-metoxi-fenil) -isobutiramida (361.4 mg, 95%) en forma de aceite transparente. Aplicando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4 se convierte la N, N-dietil-2- (4-yodo-3-metoxi-fenil) -isobutiramida (361 mg, 0.927 mmoles) en 4-(l-dietil-carbamoil-1-metil-etil) -2-metoxi-benzoato de metilo (166 mg, rendimiento: 56%) en forma de aceite amarillo. Aplicando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 9, se hace reaccionar el 4- ( -dietilcarbamoil-l-metil-etil) -2-metoxi-benzoato de metilo (166 mg, 0.590 mmoles) con meso-1, 2-bis- (4-clorofenil) -etano-1, 2-diamina (510 mg, 1.814 mmoles) en presencia de trimetilaluminio (295 uL, 0.590 mmoles, solución 2M en tolueno), obteniéndose la 2-{ 4- [4, 5-bis- (4 cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il] -3-etoxi-fenil}-N,N-dietil-isobutiramida (90 mg, rendimiento: 28%) en forma de vidrio de color amarillo pálido. EM-LR: 552.2 [(M+H)+].
Ejemplo 157 cis-2- (4-{4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil) -N, N-dietil-isobutiramida Se hace reaccionar la 2-{ 4- [4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il] -3-etoxi-fenil}-N, N-dietil-isobutiramida (90 mg, 0.163 mmoles) con fosgeno (101 uL, 0.196 mmoles, solución al 20% en tolueno) aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo 12, para dar cloruro de cis-4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (1-dietilcarbamoil-l-metil-etil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (56 mg, rendimiento: 56%) en forma de sólido blanco. Se hace reaccionar el cloruro de cis-4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (1-dietilcarbamoil-l-metil-etil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (27 mg, 0.0439 mmoles) con el diclorhidrato de 1- (2-metansulfonil-etil) piperazina (17.5 mg, 0.0659 mmoles, ejemplo 17) aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo 25, de este modo se obtiene cis-2-(4-{4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il } -3-etoxi-fenil) -N, N-dietil-isobutiramida (29.5 mg, rendimiento: 87%) en forma de sólido blanco. EM-HR (ES, mfz) : encontrado: 770.2909, calculado del C39H5oCl2N5?5S [(M+H)+]: 770.2904.
Ejemplo 158 cis-2- (4-{4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazin-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil) -N, N-dietil-isobutiramida Se hace reaccionar el cloruro de 4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (1-dietilcarbamoil-l-metil-etil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo (27 mg, 0.0439 mmoles, ejemplo 157) con la l-morfolin-4-il-2-piperazin-l-il-etanoha (14 mg, 0.0659 mmoles, Oakwood Products) aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo 25, de este modo se obtiene la cis-2- (4-{4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazina-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il} -3-etoxi-fenil) -N, N-dieti1-iSobutiramida (29.4 mg, rendimiento: 85%) en forma de sólido blanco. EM-HR (ES, m z) : encontrado: 791.3445, calculado del C42H52C?2N605 [ (M+H)+] : 791.3449.
Ejemplo 159 Prueba de actividad in vi tro Se mj.de la capacidad de los compuestos para inhibir la interacción entre las proteinas p53 y MDM2 mediante una prueba HTRF (homogeneous time-resolved fluorescence) , en la que la MDMD2 marcada con GST recombinante se fija sobre un péptido que se asemeja a la región de la p53 que interacciona con la MDM2 (Lañe et al.,). La fijación de la proteina GST-MDM2 y el péptido p53 (biotinilado en su extremo N) se registra mediante la transferencia FRET (fluorescence resonance energy transfer) entre el anticuerpo anti-GST margado con europio (Eu) y la aloficocianina conjugada con estreptavidina (APC) . La prueba se realiza en placas de 384 pozos de fondo plano negro (Costar) , en un volumen total de 40 ul por pozo que contiene: péptido biotinilado 90 nM, 160 ng/ml de GST-MDM2, APC-estreptavidina 20 nM (PerkinElmer allac) , 2 nM anticuerpo anti-GST marcado con Eu (PerkinElmer allac) , 0.2% de albúmina de suero de bovino (BSA) , ditiotreitol 1 mM (DTT) y amortiguador salino Tris-barato 20 mM (TBS) del siguiente modo: se añaden 10 uL de GST-MDM2 (640 ng/ml de solución de trabajo) en el amortiguador de reacción a cada pozo. Se añaden 10 ul de los compuestos diluidos (dilución 1:5 en el amortiguador de reacción) a cada pozo, se mezcla por agitación. Se añaden 20 ul de péptido p53 biotinilado (solución de trabajo 180 nM) en el amortiguador de reacción a cada pozo y se mezcla en el agitador. Se incuba a 37 °C durante lh. Se añaden 20 ul de la mezcla de APC-estreptavidina y anticuerpo anti-GST marcado con Eu (Eu-anti-GST 6 nM y solución de trabajo de APC-estreptavidina 60 nM) en el amortiguador TBS con 0.2% de BSA, se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y se realiza la lectura mediante un aparato lector de placas idóneo para la TRF a 665 y 615 nm (Víctor 5, Perkin Elmer allac) . Si no se indica lo contrario, los reactivos se adquieren en Sigma Chemical Co. Los valores de la IC50 que demuestran actividad biológica correspondiente a los compuestos que son objeto de esta invención se sitúan entre 0.005 uM y 2 uM. Los datos específicos de algunos ejemplos son los siguientes: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1 L Un compuesto de la fórmula I : y las sales y esteres del mismo farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque: Xi se elige entre el grupo formado por alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido por trifluorometilo o flúor; X2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y -C(X4Xs)-X6; X3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi inferior, halógeno y -C(XXs)-X6; con la condición de que cuando X2 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior, X3 es - C(X4X5)-X6; X4 y X5 son alquilo inferior y pueden estar unidos entre si para formar un cicloalquilo; Xß se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, ciano, -CH2-OH, -CH2-0-alquilo inferior, -CH2-0-alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior, -C(0)X7 y -CH2-NX8X9; X7 se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y -NX8X9," X8 y X9 se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior o ciano y alcoxi inferior; Yi e Y2 se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por halógeno, ciano y acetileno; R se elige entre el grupo formado por piperidinilo sustituido por un heterociclo de cinco o seis miembros, piperidinilo sustituido por -NX8X9, y en el que n = 1 ó 2, Ri puede ser uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidrógeno, oxo, alquilo inferior sustituido por R2, -C(0)R3 y -S02-alquilo inferior; R2 se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometilo, -ciano, -NH-S02-alquilo inferior -NH-C (O) -alquilo inferior, -C (O) -alquilo inferior, -C(0)-NX8X9, -S02-alquilo inferior y -S02-NX8X9; R3 se elige entre el grupo formado por un heterociclo de cinco miembros, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior; R4 se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y -NX8X9. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la estereoquímica absoluta en el anillo de imidazolina de la fórmula I es S en la posición 4 y R en la posición 5. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Yi e Y2 se seleccionan de -Cl o -Br. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Xi se selecciona de etoxi, isopropoxi, -OCH2CF3 o -OCH2CH2F. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque X2 es -C(X4X5)-X6 en donde Xß es metilo, ciano o CH20H. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque X3 es hidrógeno. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R es piperazinilo sustituido por oxo o alquilo inferior sustituido por R2 en donde R2 es S02-alquilo inferior o -C(0)R4. 8. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son: clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-2-ona; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -l-morfolin-4-il-etanona; clorhidrato dé 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-N,N-dimetil-acetamida; 4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-bromo-fenil) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-2-ona; 1- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-bromo-fenil) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbónil] - [1, 4] diazepan-5-ona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-bromo-fenil) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, S-dihidro-imidazol-^l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -4 , 5-bis- (4-bromo-fenil) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-l-morfolin-4-il-etanona; 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-etinil-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-darbonil] -piperazin-2-ona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-etinil-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-etinil-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-l-morfolin-4-il-etanona; 4- [ (4S, 5R) -2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-2-ona; 1- [ (4S, 5R) -2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) ~4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] - [1, 4] diazepan-5-ona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (5-ter-butil-2-etoxi-feníl) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de 2-{4- [ (4S, 5R) -2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-l-morfolin-4-il-etanona; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-1-il) -N-ter-butil-acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil }-piperazin-l-il) -acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil} -piperazin-1-il) -N, N-bis- (2-metoxi-etil) -acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -N-metoxi-N-metil-acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil }- iperazin-l-il) -N-isopropil-N-metil-acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-1-il) -N- (2-ciano-etil) -N-metil-acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-1-il) -N- (2-metoxi-l-metil-etil) -acetamida; 2- (3-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-carbonil) -piperazina-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo; 2-{3- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- (4-etansulfonil-piperazina-1-carbonil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il] -4-etoxi-fenil }-2-metil-propionitrilo; N- [2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-di-metil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-1-il) -etil] -metansulfonamida; 2-(3-{ (4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-l-[4-(3-metansulfonil-propil) -piperazina-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il } -4-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo; 2-(3-{ (4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-l-[4-(2-metansulfonil-etil) -piperazina-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-4-etoxi-f nil) -2-metil-propionitrilo; 2- (3-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazina-1-carbonil] -4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-1-il) -N, N-dimetil-acetamida; clorhidrato de 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-2-ona; clorhidrato de 2-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-N, N-dimetil-acetamida; clorhidrato de 1- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -[1, 4] diazepan-5-ona; clorhidrato de 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-2-ona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, d^-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de 2-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-l-morfolin-4-il--etanona; clorhidrato de 2-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -N, N-dimetil-acetamida; clorhidrato de 1- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -[1,4] diazepan-5-ona; . ter-butil éster del ácido 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazina-1-carboxilico; clorhidrato de l-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il} -etanona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metoxi-etil) -piperazi.n-1-il] -metanona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il] -piperazin-1-il-metanona; l-{4-[ (4S,5R)-2-(4-ter-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il}-2-metoxi-etanona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-hidroxi-2-metil-propil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (3, 3, 3-trifluoro-2-hidroxi-propil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de 4-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -butan-2-ona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol^l-il] - (4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il) -metanona; clorhidrato del ácido 3-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -propiónico; clorhidrato de 3-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il} -propionitrilo; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il} -acetamida; clorhidrato de N-ter-butil-2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidaz:ol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -acetamida; clorhidrato del { 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5^bis- (4->-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il} -acetonitrilo; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2,2,2-trifluoro-etil) -piperazin-1-il] -i-metanona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2^etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (3, 3, 3-trifluoro-propi1) -piperazin-1-il] -metanona; [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il] - (4-metansUlfonil-piperazin-1-il) -metanona; 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -1- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-2-ona; clorhidrato de l-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -3, 3-dimetil-butan-2-ona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (3-metansulfonil-propil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] - [1, 4] diazepan-l-il}-l-morfolin-4-il-etanona; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] - [1, 4] diazepan-l-il}-N, N-dimetil-acetamida; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil) -[1,4] diazepan-1-il] -metanona; clorhidrato de N- (2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-etil) -metansulfonamida; clorhidrato de 2-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-N-metoxi-N-metil-acetamida; 4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-2-ona; clorhidrato de { (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-il}- [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2-[2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil} -piperazin-1-il) -l-morfolin-4-il-etanona; clorhidrato de 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil } -piperazin-1-il) -N-metoxi-N-metil-acetamida; clorhidrato de { (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- (2-etoxi-4- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-1-il}- [4- (3-metansulfonil-propil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4-(2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de 2-{4- ( (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -N, N-dimetil-acetamida; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il }-l-morfolin-4-il-etanona; 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis-(4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-2-ona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4-(2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4- (3-metansulfonil-propil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de N- (2-{4- ( (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-l-il}-etil) -metansulfonamida; clorhidrato de 2-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-l-il}-N, N-dimetil-acetamida; clorhidrato dé 2-{4- ( (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-l-il}-l-morfolin-4-il-etanona; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-il] - (4-(3-metansulfonil-propil) -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de N- (2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-l-il}-etil) -metansulfonamida; clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4-etansulfonil-piperazin-l-il) -metanona; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il }-N-metoxi-N-metil-acetamida; clorhidrato de 2-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il} -N-isopropil-N-metil-acetamida; 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-2-ona; clorhidrato de N- (2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) ^4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-etil) -acetamida; clorhidrato de N- (2-{4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -etil) -acetamida; 2-(4-{ (4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-1-il) -N-ter-butil-acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-1-il) -acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2-Í4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -N,N-bis- (2-metoxi-etil) -acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -N-metoxi-N-metil-acetámida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-1-il) -N-isopropil-N-metil-acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-1-il) -N- (2-cJ,ano-etil) -N-metil-acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil } -piperazin-1-il) -N- (2-metoxi-l-metil-etil) -acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-biS- (4-cloro-fenil) -1- [4- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-carbonil) -piperazina-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo; 2-{4- [ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- (4-etansulfonil-piperazin-1-carbonil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il] -3-etoxi-fenil } -2-metil-propionitrilo; N- [2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil} -piperazin-1-il) -etil] -metansulfonamida; 2-(4-{ (4S,5R) -4,5-bis-(4-cloro-fenil)-l-[4-(3-metansulfonil-propil) -piperazin-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il } -3-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-carbonil] -4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il } -3-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazin-1-carbonil] ~4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo; 2-(4-{ (4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil}-piperazin-l-il) -N, N-dimetil-acetamida; N-ter-butil-2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetilmetil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-ifenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il} -acetamida; 2-{4-[ (4S,5R)-2- 5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- 4-cloró-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -^piperazin-l-il} -acetamida; 2-{4-[ (4S,.5R)-2- 5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- 4-cloro^fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -N, N-bis- (2-metoxi-etil) -acetamida; 2-{4-[ (4S,5R)-2- 5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- 4-cloro-fenil) -4, 5r-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-N-metoxi-N-metil-acetamida; 2-{4-[ (4S,5R)-2- 5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-bis- 4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il} -N-isopropil-N-metil-acetamida; 2-{4-[ (4S,5R)-2- i5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- ;4-cloro-fénil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-N- (2-ciano-etil) -N-metil-acetamida; 2-{4- (4S, 5R) -2- (5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-N- (2-metoxi-l-metil-etil) -acetamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- (4- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-carbonil) -piperazina-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il} -2-cloro-5-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo; 2-{4- (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- (4-etansulfonil-piperazin-1-carbonil) -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il] -2-cloro-5-etoxi-fenil}-2-metil-propionitrilo; N- (2-{4- (4S, 5R) -2- (5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -etil) -metansulfonamida; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- (4- (3-metansulfonil-propil) -piperazin-1-carbonil] -4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il} -2-cloro-5-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- (4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-carbonil] -4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-2-cloro-5-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- (4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazin-
1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il } -2-cloro-5-etoxi-fenil) -2-metil-propionitrilo;
2-{4- (4S, 5R) -2- (5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4 , 5-bis- (4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-1-il } -N, N-dimetil-acetamida; 4- (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-2-ona; clorhidrato de [ (4S, 5R}-2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi} -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil}-4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil}-piperazin-l-il] -metanona; clorhidrato de [ (4S, 5R}-2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi}-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil}-4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (
3-metansulfonil-propil} -piperazin-1-il] -metanona; clorhidrato de N- (2-{
4- [ (4S, 5R}-2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi} -fenil] -4,
5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il } -etil} -acetamida; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R}-2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi} -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-l-il}-N, N-dimetil-acetamida; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R}-2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi}-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonil] -piperazin-1-il }-l-morfolin-4-i1-etanona; clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R}-2- [4-ter-butil-2- (2-fluoro-etoxi}-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil}-4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -pip?razin-l-il}-l-morfolin-4-il-etanona; clorhidrato de [ (4S, 5R}-2- [4-ter-butil-2- (2-fluoro-etoxi}-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil}-4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-metansulfonil-etil} -piperazin-1-il] -metanona; [1,4' ]bipiperidinil-l' -il- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil}-4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] -metanona; [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4-morfolin-4-il-piperidin-1-il) -metanona; 4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-1, 1-dimetil-etil) -fértil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil }-piperazin-2-ona; { (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-1, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-il }- [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona; 2- (4-{ (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4- (2-metoxi-1, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil} -piperazin-1-il) -l-morfolin- -il-etanona; cis-2- (4-{4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (2-metansulfonil-etil) -piperazin-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil) -N, N-dietil-isobutiramida; cis-2- (4-{4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -1- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazin-1-carbonil] -4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil) -N, N-dietil-isobutiramida y clorhidrato de [2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis-(4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - (4-dimetilamino-piperidin-l-il) -metanona. 9. Un método para el tratamiento de una enfermedad basado en la interacción de la proteina MDM2 con un péptido similar a p53, caracterizado porque comprende administrar a un paqiente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto' seleccionado de un compuesto de la fórmula I y las sales y esteres del mismo farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Xi se elige entre el grupo formado por alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido por trifluorometilo o flúor; X2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y -C(XX5)-X6; X3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi inferior, halógeno y -C(X4Xs)-X6; con la condición de que cuando X2 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior, X3 es - C(X4X5)-X6; X4 y X5 son alquilo inferior y pueden estar unidos entre si para formar un cicloalquilo; X6 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, ciano, -CH2-OH, -CH2-0-alquilo inferior, -CH2-0-alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior, -C(0)X7 y -CH2-NX8X9; X7 se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y -NX8X9; X8 y X9 se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior o ciano y alcoxi inferior; Yx e Y2 se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por halógeno, ciano y acetileno; R se elige entre el grupo formado por piperidiniló sustituido por un heterociclo de cinco o seis miembros, piperidinilo sustituido por -NX8X9, y en el que n = 1 ó 2, Ri puede ser uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidrógeno, oxo, alquilo inferior sustituido por R2, -C(0)R3 y -S02-alquilo inferior; R2 se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometilo, -ciano, -NH-S02-alquilo inferior — NH-C (o) -alquilo inferior, -C (O) -alquilo inferior, C(0)R4, -C(0)-NX8X9/ -S02-alquilo inferior, -S0-NX8X9; R3 se elige entre el grupo formado por un heterociclo de cinco miembros, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior; R4 se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y -NX8X9. 10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la enfermedad es cáncer. 11. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son: Cloruró de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo; Cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-fluoro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo; Cloruro de (4S, 5R) -4> 5-bis- (4-bromo-fenil) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4 , 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo; Cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-etinil-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-1-carbonilo; Cloruro de (4S, 5R) -2- (5-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo; cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [5- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo; cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2, 5-dietoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo; cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [2-etoxi-4-(2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) -fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo; cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo; cloruro de (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-isopropoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo; cloruro de (4S, 5R) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -2- [4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo; cloruro de (4S, 5R) -2- [5-cloro-4- (ciano-dimetil-metil) -2-etoxi-fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo; cloruro de (4S, 5R) -2- [4-ter-butil-2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo y cloruro de (4S, 5R) -2- [4-ter-butil-2- (2-fluoro-etoxi) -fenil] -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonilo. 12. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula I-A y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizados porque Ri se selecciona de: 13. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque son: clorhidrato de 2-{ 4- [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fehil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-carbonil] -piperazin-l-il}-l-morfolin-4-il-etanona; y clorhidrato de [ (4S, 5R) -2- (4-ter-butil-2-etoxi-fenil) -4, 5-bis- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-imidazol-l-il] - [4- (2-jtietansulfonil-etil) -piperazin-1-il] -metanona. 14. Un proceso para producir un compuesto de la fórmula I: y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque Xi se elige entre el grupo formado por alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido por trifluorometilo o flúor; X2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y -C(X4X5)-X6; X3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi inferior, halógeno y -C(X4Xs)-X6; con la condición de que cuando X2 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior, X3 es - C(X4X5)-X6; X4 y X5 son alquilo inferior y pueden estar unidos entre si para formar un cicloalquilo; Xß se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, ciano, -CH2-OH, -CH2-0-alquilo inferior, -CH2-0-alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior, -C(0)X7 y -CH2-NX8X9; X7 se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, morfolinó y -NX8X9; X8 y X9 se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior o ciano y alcoxi inferior; Yi e Y2 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por halógeno, ciano y acetileno; R se elige entre el grupo formado por piperidinilo sustituido por un heterociclo de cinco o seis miembros, piperidinilo sustituido por -NX8Xg, y en el que n = 1 ó 2, Ri puede ser uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidrógeno, oxo, alquilo inferior sustituido por R2, -C(0)R3 y -S02-alquilo inferior; R2 se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometilo, -ciano, -NH-S02-alquilo inferior — NH-C (o) -alquilo inferior, -C (O) -alquilo inferior, C(0)R , • -C(0)-NX8X9, -S02-alquilo inferior, -S02-NX8X9; R3 se elige entre el grupo formado por un heterociclo de cinco miembros, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior; R se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y -NX8X9; la estereoquímica absoluta en la posición 4 y 5 del anillo de imidazolina son S y R, respectivamente, que comprende separar los enantiómeros del cloruro de carbamoilo racémico posteriormente acoplar el enantiómero deseado con un grupo amina R apropiado. 15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de la fórmula: y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Xi se elige entre el grupo formado por alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido por trifluorometilo o flúor; X2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y -C(X4X5)-X6; X3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi inferior, halógeno y -C(X4X5)-X6; con la condición de que cuando X2 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior, X3 es - C(X4X5)-X6; X4 y X5 son alquilo inferior y pueden estar unidos entre sí para formar un cicloalquilo; X? se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, ciano, -CH2-OH, -CH2-0-alquilo inferior, -CH2-0-alquilo inferior sustituido por alsoxi inferior, -C(0)X7 y -CH2-NX8X9; X se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y -NX8X9; X8 y X9 se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior o ciano y alcoxi inferior; Yi e Y2 se eligen con independencia entre si entre el grupo formado por halógeno, ciano y acetileno; R se elige entre el grupo formado por piperidinilo sustituido por un heterociclo de cinco o seis miembros, piperidinilo sustituido por -NX8Xg, y en el que n = 1 ó 2, Ri puede ser uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidrógeno, oxo, alquilo inferior sustituido por R2, -C(0)R3 y -S02-alquilo inferior; R2 se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometilo, -ciano, -NH-S02-alquilo inferior -NH-C (O) -alquilo inferior, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) -NX8X9, -S02-alquilo inferior, -S02-NX8X9; R3 se elige entre el grupo formado por un heterociclo de cinco miembros, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior; R4 se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y -NX8X9; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 16. El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15 para el tratamiento de una enfermedad basada en la interacción de la proteina MDM2 con un péptido similar a p53. 17. El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15 para el tratamiento de una enfermedad basada en la interacción de la proteina MDM2 con el péptido p53. 18. El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15 para el tratamiento de cáncer. 19. El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15 para el tratamiento de tumores sólidos. 20. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento de una enfermedad basada en la interacción de la proteína MDM2 con un péptido similar a p53. 21. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento de una enfermedad basada en la interacción de la proteina MDM2 con el péptido p53. 22. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento de cáncer. 23. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para el tratamiento de tumores sólidos. 24. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de una enfermedad basada en la interacción de la proteina MDM2 con un péptido similar a p53. 25. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de una enfermedad basada en la interacción de la proteina MDM2 con el péptido p53. 26. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de cáncer. 27. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de tumores sólidos.
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