ES2538714T3 - Derivados de 2,4,5-trifenil-imidazolina como inhibidores de la interacción entre las proteínas p53 y MDM2 para el uso en calidad de agentes anticancerosos - Google Patents

Derivados de 2,4,5-trifenil-imidazolina como inhibidores de la interacción entre las proteínas p53 y MDM2 para el uso en calidad de agentes anticancerosos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula**Fórmula** en la que: X1 y X2 son halógeno, acetileno, ciano, trifluormetilo o nitro; R1 y R2 se eligen entre el grupo formado por -CH3 y -CH2CH3; R3 es -H o -C(>=O)-R7; y si R6 es hidrógeno, entonces R4 es -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3 o -OCH(CH3)2; R5 es: -H -halógeno, -CH3, -CF3, -OCH3, -C(CH3)2, -ciclopropilo, -ciano, -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (en el que R es -H, -CH3 o -CH2CH3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (en el que R es -CH3), -C(CH3)2COOR (en el que R es -H, -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2), -C(CH3)2CONRaRb (en el que Ra es -H o -CH3 y Rb >= -H o -CH3), -SR (en el que R es -CH3 o -CH2CH3) o -SO2R (en el que R es -CH3, -CH2CH3, 1-pirrolidina, -NH-tert-butilo o -N(CH3)2); y si R6 no es hidrógeno, entonces R4 es -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3 o -OCH(CH3)2; R5 es hidrógeno, -Cl, -OCH3, tert-butilo o -N(CH3)2; R6 es -Cl, ciclopropilo, -SO2R (en el que R es -CH3, -CH2CH3, 1-pirrolidina, -NH-tert-butilo, -NH2 o -N(CH3)2); y R7 se elige entre el grupo formado por: i) -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, -CH2CH2Ph, 2-furanilo, fenilo o fenilo sustituido por cloro, -OCH3 o ciano, ii) 4-morfolinilo, 1-piperidinilo, 4-tiomorfolinilo o 1,1-dióxido de 4-tiomorfolinilo, iii) -NRc 2 (en el que Rc es hidrógeno, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 o -CH2CH(OH)CH2OH), iv) una piperazina sustituida de la fórmula:**Fórmula**

Description

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(2,3-dihidroxi-propil)-amida del ácido rac-(4S*,5R*)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-trifluormetil-fenil)-4,5-dimetil4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, 3-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-3-etoxi-fenil}-3-metil-butan-2-ona, 3-(4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2il}-3-etoxi-fenil)-3-metil-butan-2-ona, 3-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(1,1-dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dimetil4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-3-metil-butan-2-ona, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1,1-dimetil-2-oxo-propil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1carbonil}-piperazin-1-il)-acetamida, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol, rac-1-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]piperazin-1-il}-etanona, rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-isopropilpiperazin-1-il)-metanona, rac-4-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]piperazin-1-il}-butironitrilo, rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3metoxi-propil)-piperazin-1-il]-metanona, rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2morfolin-4-il-etil)-piperazin-1-il]-metanona, rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-piperazin-1-il]-metanona, rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona, rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(octahidropirido[1,2-a]pirazin-2-il)-metanona, bis-(2-metoxi-etil)-amida del ácido rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2metoxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-isopropil-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonilpropil)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonilpropil)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metanosulfonil-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metanosulfonil-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-ciclopropil-2-etoxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonilpropil)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-ciclopropil-2-etoxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonilpropil)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etanosulfonil-2-etoxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dietil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonilpropil)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-etilsulfanil-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonilpropil)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-metoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonilpropil)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-2-(4-cloro-2-etoxi-5-metanosulfonil-fenil)-4,5-bis-(4-clorofenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(1,1dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(1,1dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-etanosulfonilpropil)-piperazin-1-il]-metanona, 2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-etanosulfonil-propil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1Himidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo.
El término “alquilo” indica grupos hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 12, con mayor preferencia de 1 a aprox. 7 átomos de carbono. En ciertas formas de ejecución, los sustituyentes alquilo pueden ser sustituyentes alquilo inferior. El término alquilo C1-C6 indica grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y en ciertas formas de ejecución de 1 a 4 átomos de carbono. Los
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ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, npentilo y s-pentilo.
Tal como se emplea aquí, “cicloalquilo” indica cualquier sistema monocíclico o policíclico estable, que esté formado solamente por átomos de carbono, todos los anillos del sistema son saturados. Tales cicloalquilos tienen con preferencia de 3 a 14 eslabones, con mayor preferencia de 3 a 10 eslabones, y son sistemas mono- o bicíclicos. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, bicicloalquilos, incluidos los biciclooctanos tales como el [2.2.2]biciclooctano o el [3.3.0]biciclooctano, los biciclononanos tales como el [4.3.0]biciclononano y los biciclodecanos tales como el [4.4.0]biciclodecano (decalina) o los compuestos espiro.
El término “halógeno” empleado en las definiciones significa flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor y cloro.
“Alcoxi”, “alcoxilo” o “alcoxi inferior” indica cualquiera de los grupos alquilo inferior anteriores que están unidos a un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi inferior típicos incluyen al metoxi, etoxi, isopropoxi o propoxi, butiloxi y similares. Se incluyen también dentro de la definición de alcoxi las cadenas laterales de alcoxi múltiple, p. ej. etoxietoxi, metoxi-etoxi, metoxi-etoxi-etoxi y similares y las cadenas laterales de alcoxi sustituido, p. ej. dimetilamino-etoxi, dietilamino-etoxi, dimetoxi-fosforil-metoxi y similares.
Los compuestos de la fórmula I así como sus sales, que tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico, pueden estar presentes en forma de mezclas racémicas o de estereoisómeros diferentes. Los diversos isómeros pueden aislarse por métodos de separación conocidos, p. ej. por cromatografía.
Los compuestos aquí descritos y que se ajustan a la anterior fórmula I pueden presentar tautomería o isomería estructural. Se pretende que la invención abarque todas las formas tautómeras o isómeras estructurales de estos compuestos o mezclas de tales formas y no se limita a las formas tautómeras o isómeras estructurales representadas por la anterior fórmula I.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o control de trastornos de proliferación celular, en particular los trastornos oncológicos. Estos compuestos y las formulaciones que contienen dichos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento o control de tumores sólidos, por ejemplo, los tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención significa una cantidad de compuesto que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto que está siendo tratado. La determinación de la cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la competencia técnica del facultativo.
La cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención puede variar dentro de amplios límites y podrá determinarse por métodos ya conocidos de la técnica. Tales dosis pueden ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular, incluidos el compuesto o compuestos específicos que se administran, la vía de administración, el estado patológico que se trata así como el paciente sometido al tratamiento. En general, en el caso de la administración oral o parenteral a adultos humanos que pesan aproximadamente 70 kg, podría ser apropiada una dosis diaria aprox. de 10 mg a 10.000 mg, con preferencia de 200 mg a 1.000 mg, aunque el límite superior podrá rebasarse si se considera indicado. La dosis diaria puede administrarse en forma de dosis única o de dosis divididas o, en el caso de la administración parenteral, puede administrarse en forma de infusión continua.
Las formulaciones de la presente invención incluyen a las que son apropiadas para la administración oral, nasal, tópica (incluidas las bucal y la sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en forma de dosis unitaria y pueden fabricarse por cualquier método ya conocido de la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo, que puede combinarse con el material de vehículo para producir una dosis unitaria, puede variar en función del paciente a tratar así como del modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo, que puede combinarse con el material de vehículo para producir una forma de dosificación unitaria, será en general aquella cantidad de compuesto de la fórmula I, que produce el efecto terapéutico. En general, aparte del uno por ciento, esta cantidad podrá situarse entre aprox. el 1 por ciento y el noventa y nueva por ciento de ingrediente activo, con preferencia entre aprox. el 5 por ciento y el 70 por ciento, con preferencia especial entre aprox. el 10 por ciento y el 30 por ciento.
Los métodos de fabricación de estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de la asociación del compuesto de la presente invención con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes adicionales. En general, las formulaciones se fabrican por asociación uniforme e íntima de un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o con ambos y después, si fuera necesario, por moldeo del producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse en forma de cápsulas, sellos, bolsitas, píldoras, tabletas, pastillas (empleando una base aromatizada, por lo general sucrosa y acacia o
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Método 1
Se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 30 min una mezcla de la meso-2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3butanodiamina (70 mg, 0,226 mmoles, ejemplo 1) y la trietilamina (62 µl, 0,226 mmoles) en 2 ml de diclorometano con 0,225 mmoles del cloruro de 4-(tert-butil)-2-etoxi-benzoílo (obtenido por reacción de 0,225 mmoles de ácido 4(tert-butil)-2-etoxi-benzoico y 0,34 mmoles de cloruro de oxalilo). Se reparte la mezcla entre una solución de bicarbonato sódico al 10 % y diclorometano. Se lava el extracto de diclorometano con agua, se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose la mezcla de la amida en bruto. Por purificación mediante cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con hexano - acetato de etilo (3:1) se obtienen 20 mg de la N-[2-amino-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-1-metil-propil]4-(tert-butil)-2-etoxi-benzamida. En atmósfera de argón se calienta a reflujo durante 3,5 h el compuesto intermedio con 0,5 mg de ácido toluenosulfónico monohidratado y 7 ml de tolueno, después se enfría, se recoge en acetato de etilo y se lava sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera. Se seca la fase de acetato de etilo con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Por purificación mediante cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo y después con acetato de etilo - metanol (95:5) se obtienen 9,5 mg del rac-(4S*,5R*)4,5-bis(4-clorofenil)-2-(4-(tert-butil)-2-etoxifenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol. EM-LR: 495,0 [(M+H)+].
Método 2
Se añade a 0 ºC una solución de la meso-2,3-bis-(4-clorofenil)-2,3-butanodiamina (2,5 g, 8,08 mmoles, ejemplo 1) en 100 ml de tolueno a una solución de trimetilaluminio (4 ml, solución 2M en tolueno, Aldrich) en 24 ml de tolueno. Se agita la mezcla a 0 ºC durante 10 min, a temperatura ambiente durante 20 min y después se añade el 4-(tert-butil)-2etoxi-benzoato de metilo (2,1 g, 8,9 mmoles) en 10 ml de tolueno. Se calienta la mezcla a reflujo durante 2,5 h, se enfría a 0 ºC y se trata por adición de goteo de una solución saturada de tartrato sódico-potásico. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y se lava la fase de acetato de etilo sucesivamente con una solución de bicarbonato sódico al 10 % y salmuera, después se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Por purificación mediante cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con hexano - acetato de etilo (1:1) se obtienen 710 mg del rac-(4S*,5R*)-4,5-bis(4-clorofenil)2-(4-(tert-butil)-2-etoxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1Himidazol. EM-LR: 495,0 [(M+H)+].
Ejemplo 3
cloruro de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis(4-clorofenil)-2-(4-(tert-butil)-2-etoxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1carbonilo
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A una solución del rac-(4S*,5R*)-4,5-bis(4-clorofenil)-2-(4-(tert-butil)-2-etoxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol (710 mg, 1,43 mmoles, ejemplo 2) y la trietilamina (400 µl, 2,86 mmoles) en 12 ml de diclorometano se le añaden a 0 ºC 1,13 ml de una solución 1,9 M de fosgeno en tolueno (Fluka). Se agita la mezcla durante 30 min, se recoge en diclorometano, se lava con agua, se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Por purificación mediante cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con hexano - acetato de etilo (4:1) se obtienen 689 mg del cloruro de rac-(4S*,5R*)-4,5-bis(4-clorofenil)-2-(4-(tert-butil)-2-etoxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro1H-imidazol-1-carbonilo en forma de sólido blanco.
Ejemplo 4
cloruro de (4S, 5R)-4,5-bis(4-clorofenil)-2-(4-(tert-butil)-2-etoxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-1-carbonilo
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Claims (4)

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    [(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-ciclopropil-2-etoxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonilpropil)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etanosulfonil-2-etoxi-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona,
    5 [(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dietil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonilpropil)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-etilsulfanil-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonilpropil)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-metoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonil
    10 propil)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-2-(4-cloro-2-etoxi-5-metanosulfonil-fenil)-4,5-bis-(4-clorofenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(1,1dioxo-tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-piperazin-1-il]-metanona, [(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(1,1dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
    15 [(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dimetil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-etanosulfonilpropil)-piperazin-1-il]-metanona y 2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-etanosulfonil-propil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dimetil-4,5-dihidro-1Himidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo.
    20 21. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula
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    en la que X1 y X2 son halógeno, acetileno, ciano, trifluormetilo o nitro;
    25 R1 y R2 se eligen entre el grupo formado por -CH3 y -CH2CH3; R3 es -H o -C(=O)-R7;
    y si R6 es hidrógeno, entonces
    R4 es -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3 o -OCH(CH3)2;
    30 R5 es: -H -halógeno, -CH3, -CF3,
    35 -OCH3, -C(CH3)2, -ciclopropilo, -ciano, -C(CH3)3,
    40 -C(CH3)2OR (en el que R es -H, -CH3 o -CH2CH3), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (en el que R es -CH3), -C(CH3)2COOR (en el que R es -H, -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2), -C(CH3)2CONRaRb (en el que Ra es -H o -CH3 y Rb = -H o -CH3),
    45 -SR (en el que R es -CH3 o -CH2CH3) o -SO2R (en el que R es -CH3, -CH2CH3, 1-pirrolidina, -NH-tert-butilo o -N(CH3)2);
    y si R6 no es hidrógeno, entonces R4 es -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3 o -OCH(CH3)2;
    50 R5 es hidrógeno, -Cl, -OCH3, tert-butilo o -N(CH3)2; R6 es -Cl, ciclopropilo, -SO2R (en el que R es -CH3, -CH2CH3, 1-pirrolidina, -NH-tert-butilo, -NH2 o -N(CH3)2);
    y R7 se elige entre el grupo formado por:
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    en la que R es -H, -COOCH3, -COOCH2CH3, -CONH2, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-(1piperazinilo), -CH2-(1-(3-oxopiperazinilo)), -NH2, -NHCOCH3, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCO-CH2N(CH3)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OH)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2, -NHCOCH2NHCH2CH2OH, -NHCOCH2-(1(4-acetilpiperazinilo)), -NHCOCH2-(1-(3-oxopiperazinilo)), -NHCOCH2-(1-piperidinacarboxamida), -NHCOCH2-(N,N
    5 dietil-1-piperidinilcarboxamida), -NHCOCH2-(1-(3-hidroxipiperidinilo)), -NHCOCH2-(1-(piperidinil-4-metanol)), -NHCON(CH3)2, -NHCSNHCH3, -NHCSNHPh, -NHCH2CONH2, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-(4-metilpiperazinilo) o 4morfolinilo;
    y las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo junto con un excipiente farmacéuticamente 10 aceptable.
  2. 22. La composición farmacéutica de la reivindicación 21 para el tratamiento o control del cáncer, en particular de tumores sólidos, más en particular de tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata.
    15 23. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para el uso como medicamento.
  3. 24. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para el uso en el tratamiento o control del cáncer, en particular de tumores sólidos, más en particular de tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata.
    20 25. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 20 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o control del cáncer, en particular de tumores sólidos, más en particular de tumores de mama, de colon, de pulmón y de próstata.
  4. 26. El proceso de síntesis de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que
    25 a) se obtiene una imidazolina de la fórmula (V), por lo tanto un compuesto de la fórmula (I), en la que R3 es hidrógeno,
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    i) por condensación de una 1,2-diamina tetrasustituida de la fórmula (II)
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    con un ácido aromático de la fórmula (III)
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    para formar un derivado monoamida de la fórmula (IV)
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    y posterior ciclodeshidratación, para obtener un compuesto de la fórmula (V) o
    10 ii) por reacción de una 1,2-diamina tetrasustituida de la fórmula (II) indicada en el anterior apartado i) con un éster aromático de la fórmula (VI)
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    en presencia de un trialquil-aluminio para obtener también una imidazolina de la fórmula (V); y b) dicho compuesto de la fórmula (V) se hace reaccionar con fosgeno para formar un cloruro de carbamoílo de la fórmula (VII)
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    que después se hace reaccionar con aminas primarias o secundarias para formar el correspondiente compuesto de la fórmula (I), en el que R3 es diferente de hidrógeno; y
    25 c) si se desea, se convierte dicho compuesto de la fórmula (I) en una sal aceptable farmacéuticamente aceptable; y
    todos los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
    115
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