KR20100129331A - 항암제로서 사용하기 위한 ｐ53 및 ｍｄｍ2 단백질 간 상호작용의 저해제로서의 2,4,5-트리페닐 이미다졸린 유도체 - Google Patents

항암제로서 사용하기 위한 ｐ53 및 ｍｄｍ2 단백질 간 상호작용의 저해제로서의 2,4,5-트리페닐 이미다졸린 유도체 Download PDF

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Abstract

Figure pat00248

X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 이 본원에 기재되는 상기 화학식 (I) 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 제공된다. 화합물은 항암제로서 활성을 나타낸다.

Description

항암제로서 사용하기 위한 Ｐ53 및 ＭＤＭ2 단백질 간 상호작용의 저해제로서의 2,4,5-트리페닐 이미다졸린 유도체 {2,4,5-TRIPHENYL IMIDAZOLINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF THE INTERACTION BETWEEN P53 AND MDM2 PROTEINS FOR USE AS ANTICANCER AGENTS}
단백질 p53 은 암의 성장에 대해 보호하는데 중요한 역할을 하는 종양 억제 단백질이다. 세포 보존을 보호하고, 성장 저지 또는 세포사멸의 유도에 의한 세포의 영구적 손상 클론의 증식을 방지한다. 분자 수준에서, p53 은 세포 순환 및 세포사멸의 조절에 포함된 유전자의 패널을 활성화시킬 수 있는 전사 인자이다. p53 은 세포 수준에서 MDM2 에 의해 충분히 조절되는 강한 세포 순환 저해제이다. MDM2 및 p53 는 피드백 억제 루프를 형성한다. MDM2 는 p53 을 결합할 수 있고, p53-조절된 유전자를 전사활성화시키는 능력을 저해할 수 있다. 또한, MDM2 는 p53 의 유비퀴틴 (ubiquitin)-의존성 퇴화를 매개한다. p53 은 MDM2 유전자의 발현을 활성화시킬 수 있어서, MDM2 단백질의 세포 수준을 증가시킨다. 이러한 피드백 억제 루프는 MDM2 및 p53 모두가 정상적인 세포 증식에 있어서 저수준으로 유지된다는 것을 보장한다. MDM2 는 또한 E2F 에 대한 공인자이고, 이는 세포 순환 조절에서 중요한 역할을 한다.
MDM2 대 p53 의 비율 (E2F) 은 다수의 암에서 조절곤란하다. p16INK4/p19ARF 유전자 좌 (locus) 에서 분자 결함을 종종 발생하는 것은, 예를 들어, MDM2 단백질 퇴화에 영향을 미치는 것으로 나타난다. 야생형 p53 을 갖는 종양 세포에 MDM2-p53 상호작용의 저해로 인해 p53 가 축적되고, 세포 순환이 저지되고/되거나 세포가 사멸되어야 한다. 따라서, MDM2 길항제는 단일제로서 또는 광범위한 다른 항종양 치료와 조합하여 암 치료에 신규 접근을 제공할 수 있다. 이러한 전략의 실행가능성은 MDM2-p53 상호작용의 저해를 위한 상이한 거대분자 수단 (예컨대, 항체, 안티센스 (antisense) 올리고뉴클레오티드, 펩티드) 의 사용으로 나타난다. MDM2 는 또한 p53 로서 보호된 결합 영역을 통해 E2F 를 결합하고, 사이클린 A 의 E2F-의존성 전사를 활성화시켜, MDM2 길항제가 p53 돌연변이체 세포에 영향을 미칠 수 있음을 제안한다.
[Wells 등, J. org . Chem . 1972, 37, 2158-2161] 에는 이미다졸린의 합성이 보고된다. [Hunter 등, Can . J. Chem . 1972, 50, 669-77] 에는 이전에 화학 발광에 대해 연구된 [McCapra 등, Photochem . and Photobiol . 1965, 4, 1111-1121] 아마린 및 이소아마린 화합물의 제조가 보고된다. [Zupanc 등, Bull . Soc . Chem. & Tech . (Yugoslavia) 1980-81, 27/28, 71-80] 에는 EDTA 유도체의 제조에서 출발 물질로서의 트리아릴 이미다졸린의 용도가 보고된다.
Matsumoto 의 EP 363 061 에는 면역조절인자로서 유용한 이미다졸린 유도체가 보고된다. 화합물은 독성이 낮도록 지시되어 있다. 류머티즘 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루프스 및 류머티즘열의 치료 및/또는 예방이 포함되어 있다. Choueiry 등의 WO 00/78725 에는 치환된 아미딘 화합물의 제조 방법이 보고되고, 이미다졸린-형 화합물이 당뇨병 또는 내당능처리를 포함한 관련 질환의 치료에 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
US 6,617,346 B1 (2003년 9월 9일에 발행됨), US 6,734,302 B2 (2004년 5월 11일에 발행됨), US20040259884A1 (2004년 12월 23일에 공개됨), US20040259867A1 (2004년 12월 23일에 공개됨), US20050282803A1 (2005년 12월 22일에 공개됨) 및 US20050288287A1 (2005년 12월 29일에 공개됨) 에는 관련된 시스-이미다졸린이 개시되어 있다.
본 발명은 MDM2-p53 상호작용의 소분자 저해제인 키랄성 시스-이미다졸린을 제공한다. 무세포 및 세포-기재 분석에서, 본 발명의 화합물은 p53-유도 펩티드보다 약 100 배 많은 가능성을 갖는 p53-형 펩티드와 MDM2 단백질의 상호작용을 저해하는 것으로 나타난다. 세포-기재 분석에서, 이러한 화합물은 기계적 활성을 설명한다. 야생형 p53 과 암 세포의 배양으로 인해 p53 단백질을 축적하고, p53-조절된 p21 유전자를 유도하고, G1 및 G2 상에서 세포 순환을 저지시켜, 생체 외 야생형 p53 세포에 대해 강한 항증식성 활성을 일으킨다. 대조적으로, 이러한 활성은 비교가능한 화합물 농도에서 돌연변이체 p53 을 갖는 암 세포에서 관찰되지 않는다.
따라서, MDM2 길항제의 활성은 이의 작용 메커니즘에 연결될지 모른다. 이러한 화합물은 효능있고 선택적인 항암제일 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I 의 하나 이상의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00001
[식 중,
X1 및 X2 는 할로겐, 아세틸렌, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고;
R1 및 R2 는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH 및 -CH2OCH3 으로 이루어진 군에서 선택되고, 단, R1 및 R2 모두는 수소가 아니고;
R3 은 -H 또는 -C(=O)-R7 이고;
R6 이 수소인 경우,
R4 는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
R5 는
-H,
-할로겐,
-CH3,
-CF3,
-OCH3,
-C(CH3)2,
-시클로프로필,
-시아노,
-C(CH3)3,
-C(CH3)2OR (식 중, R 은 -H, -CH3 또는 -CH2CH3 임),
-C(CH3)2CH-OR (식 중, R 은 -H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2OCH3 임),
-C(CH3)2CN,
-C(CH3)2COR (식 중, R 은 -CH3 임),
-C(CH3)2COOR (식 중, R 은 -H, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2 임),
-C(CH3)2CONRaRb (식 중, Ra 은 -H 또는 -CH3 이고, Rb = -H 또는 -CH3),
-SR (식 중, R 은 -CH3 또는 -CH2CH3 임), 또는
-SO2R (식 중, R 은 -CH3, -CH2CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸 또는 -N(CH3)2 임) 이고;
R6 가 수소가 아닌 경우,
R4 는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
R5 는 수소, -Cl, -OCH3, tert-부틸 또는 -N(CH3)2 이고;
R6 는 -Cl, 시클로프로필, -SO2R (식 중, R 은 -CH3, -CH2CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸, -NH2, 또는 -N(CH3)2 임) 이고;
R7 는 하기로 이루어진 군에서 선택됨:
i) -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2CH2Ph, 2-푸라닐, 페닐, 또는 클로로, -OCH3 또는 시아노로 치환된 페닐,
ii) 4-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 4-티오모르폴리닐, 또는 4-티오모르폴리닐-1,1-디옥사이드,
iii) -NRc 2 (식 중, Rc 는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2CH(OH)CH2OH 임),
iv) 하기 화학식의 치환 피페라진
Figure pat00002
(식 중, R 은 다음으로 이루어진 군에서 선택됨:
a) 수소,
b) 저급 알킬,
c) -CH(CH3)2,
d) -CH(CH2CH3)2,
e) 시클로펜틸,
f) -CH2CH(OH)CH3,
g) -CH2CF3,
h) -CH2CH(OH)CF3,
i) -CH2C(CH3)2OH,
j) -CH2-[4-N-메틸피페리디닐],
k) -CH2CH2Rd (식 중, Rd 는 -OH, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -CN, -CF3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CON(CH3)2, -NH2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 2-이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드, 또는 2-테트라히드로푸라닐임),
l) -CH2CH2CH2Re (식 중, Re 는 -OH, -OCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -CN, -N(CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 1-이미다조일, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CO-Rf (식 중, Rf 는 -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필, 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐임), -COCH2-Rg (식 중, Rg 는 H, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2N(CH3)2, 1-피페리디닐, 1-(피페리디닐-4-메탄올), 4-모르폴리닐, 또는 -N(CH3)-(3-(1-메틸피롤리디닐))임) 임),
m) -CH2-CO-Rh (식 중, Rh 는 -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH2CF3, -NH-시클로프로필, -NH-tert-부틸, -NHCH2CH2CH2OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OCH3)2, -N(CH3)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2OCH3, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(피페리디닐-4-메탄올), 1-(피페리디닐-3-카르복스아미드), 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐-1,1-디옥사이드, 1-피페라지닐, 1-(4-아세틸피페라지닐), 1-(3-옥소피페라지닐) 임),
n) -SO2Ri (식 중, Ri 는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 페닐, 4-메틸페닐, 4-프로필페닐, -CF3, 2-티에닐, 3-티에닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -N(CH2CH2OCH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라질-4-에탄올, 1-(4-아세틸피페라지닐), 1-(3-옥소피페라지닐) 임),
o) -CORj (식 중, Rj 는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 2-테트라히드로푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐-4-에탄올, 1-(4-아세틸피페라지닐), 또는 1-(3-옥소피페라지닐) 임),
p) 4-테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥사이드,
q) 4-피페리디닐-1-아세틸,
r) 4-피페리디닐-1-디메틸카르복스아미드, 및
s) 3-테트라히드로-티오페닐-1,1-디옥사이드);
v) 하기 화학식의 치환 옥소피페라진:
Figure pat00003
(식 중, R 은 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2OH, 또는 -CH2CH2OCH3 임);
및
vi) 하기 화학식의 치환 피페리딘:
Figure pat00004
(식 중, R 은 -H, -COOCH3, -COOCH2CH3, -CONH2, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-(1-피페라지닐), -CH2-(1-(3-옥소피페라지닐)), -NH2, -NHCOCH3, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OH)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2, -NHCOCH2NHCH2CH2OH, -NHCOCH2-(1-(4-아세틸피페라지닐)), -NHCOCH2-(1-(3-옥소피페라지닐)), -NHCOCH2-(1-피페리딘카르복스아미드), -NHCOCH2-(N,N-디에틸-1-피페리디닐카르복스아미드), -NHCOCH2-(1-(3-히드록시피페리디닐)), -NHCOCH2-(1-(피페리디닐-4-메탄올)), -NHCON(CH3)2, -NHCSNHCH3, -NHCSNHPh, -NHCH2CONH2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-메틸피페라지닐), 또는 4-모르폴리닐임)].
더욱 바람직한 화합물은 X1 및 X2 이 -Cl 인 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 R3 이 -C(=O)-R7 인 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 R6 이 수소이고; R4 가 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고; R5 가 -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (식 중, R 은 -H 또는 -CH3 임), -C(CH3)2CH-OR (식 중, R 은 -H 또는 -CH3 임), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (식 중, R 은 -CH3 임), -SO2R (식 중, R 은 -CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸 또는 -N(CH3)2 임) 인 화합물이다.
또한, 바람직한 화합물은 R4 가 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고; R5 가 -Cl 이고; R6 이 -SO2R (식 중, R 은 -CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸, -NH2, 또는 -N(CH3)2 임) 인 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 R7 이
Figure pat00005
이고, 여기서 R 이 -CH2CORh 인 화합물이다.
더욱더 바람직한 화합물은 Rh 가 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, -NH2, 또는 -N(CH3)2 인 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 R7 이
Figure pat00006
이고, 여기서 R 이 -CH2CH2CH2Re 인 화합물이다.
더욱더 바람직한 화합물은 Re 가 -SO2CH3 또는 -SO2CH2CH3 인 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 R7 이
Figure pat00007
이고, 여기서 R 이 -CH2CH2Rd 인 화합물이다.
더욱더 바람직한 화합물은 Rd 이 -SO2CH3 , -NHSO2CH3, -NHCOCH3, 또는 -CF3 인 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 R7 이
Figure pat00008
이고, 여기서 R 이 4-테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥사이드인 화합물이다.
본 발명의 추가의 구현예로서,
X1 및 X2 가 -Cl 이고;
R1 및 R2 이 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH 및 -CH2OCH3 로 이루어진 군에서 선택되고, 단, R1 및 R2 모두는 수소가 아니고;
R3 이 -C(O)-R7 이고;
R4 가 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
R5 가 -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (식 중, R 은 -H 또는 -CH3 임), -C(CH3)2CH-OR (식 중, R 은 -H 또는 -CH3 임), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (식 중, R 은 -CH3 임), -SO2R (식 중, R 은 -CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸 또는 -N(CH3)2 임) 이고;
R6 이 수소이고;
R7 가
Figure pat00009
(식 중, R 은 -CHCORh 임) 이고;
Rh 가 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, -NH2, 또는 -N(CH3)2 인 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또 다른 구현예로서,
X1 및 X2 가 -Cl 이고;
R1 및 R2 이 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH 및 -CH2OCH3 로 이루어진 군에서 선택되고, 단, R1 및 R2 모두는 수소가 아니고;
R3 이 -C(O)-R7 이고;
R4 가 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
R5 가 -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (식 중, R 은 -H 또는 -CH3 임), -C(CH3)2CH-OR (식 중, R 은 -H 또는 -CH3 임), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (식 중, R 은 -CH3 임), -SO2R (식 중, R 은 -CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸 또는 -N(CH3)2 임) 이고;
R6 이 수소이고;
R7 가
Figure pat00010
(식 중, R 은 -CH2CH2CH2Re 임) 이고;
Re 가 -SO2CH3 또는 -SO2CH2CH3 인 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또 다른 구현예로서,
X1 및 X2 가 -Cl 이고;
R1 및 R2 이 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH 및 -CH2OCH3 로 이루어진 군에서 선택되고, 단, R1 및 R2 모두는 수소가 아니고;
R3 이 -C(O)-R7 이고;
R4 가 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
R5 가 -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (식 중, R 은 -H 또는 -CH3 임), -C(CH3)2CH-OR (식 중, R 은 -H 또는 -CH3 임), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (식 중, R 은 -CH3 임), -SO2R (식 중, R 은 -CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸 또는 -N(CH3)2 임) 이고;
R6 이 수소이고;
R7 가
Figure pat00011
(식 중, R 은 -CH2CH2Rd 임) 이고;
Rd 가 -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, 또는 -CF3 인 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또 다른 구현예로서,
X1 및 X2 가 -Cl 이고;
R1 및 R2 이 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH 및 -CH2OCH3 로 이루어진 군에서 선택되고, 단, R1 및 R2 모두는 수소가 아니고;
R3 이 -C(O)-R7 이고;
R4 가 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
R5 가 -Cl 이고;
R6 이 -SO2R (식 중, R 은 -CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸, -NH2, 또는 -N(CH3)2 임) 이고;
R7 가
Figure pat00012
(식 중, R 은 -CHCORh 임) 이고;
Rh 가 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, -NH2, 또는 -N(CH3)2 인 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또 다른 구현예로서,
X1 및 X2 가 -Cl 이고;
R1 및 R2 이 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH 및 -CH2OCH3 로 이루어진 군에서 선택되고, 단, R1 및 R2 모두는 수소가 아니고;
R3 이 -C(O)-R7 이고;
R4 가 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
R5 가 -Cl 이고;
R6 이 -SO2R (식 중, R 은 -CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸, -NH2, 또는 -N(CH3)2 임) 이고;
R7 가
Figure pat00013
(식 중, R 은 -CH2CH2CH2Re 임) 이고;
Re 가 -SO2CH3 또는 -SO2CH2CH3 인 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 제공된다.
본 발명의 또 다른 구현예로서,
X1 및 X2 가 -Cl 이고;
R1 및 R2 이 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH 및 -CH2OCH3 로 이루어진 군에서 선택되고, 단, R1 및 R2 모두는 수소가 아니고;
R3 이 -C(O)-R7 이고;
R4 가 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
R5 가 -Cl 이고;
R6 이 -SO2R (식 중, R 은 -CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸, -NH2, 또는 -N(CH3)2 임) 이고;
R7 가
Figure pat00014
(식 중, R 은 -CH2CH2Rd 임) 이고;
Rd 가 -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, 또는 -CF3 인 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르가 제공된다.
특히 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
rac -(4S*,5R*)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
(4S, 5R)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드,
(4S, 5R)-4-[[4-[[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-[4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일]카르보닐]-1-피페라지닐]아세틸]-모르폴린,
(4S, 5R)-4-[[4-[[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-[4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일]카르보닐]-1-피페리딘,
(4S, 5R)-1-[[4-[[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-[4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일]]-카르보닐]-4-[3-(메틸술포닐)프로필]-피페라진,
(4S, 5R)-1-[[4-[[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-[4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일]]-카르보닐]-4-[3,3,3-트리플루오로프로필]-피페라진,
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논,
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-아세트아미드,
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-메탄술폰아미드,
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
(S)-4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-1-메틸-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르,
5-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-2-tert-부틸-4-에톡시-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드,
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-메탄술폰아미드,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-아세트아미드,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드,
2-[4-((4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-{4-[2-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-에틸]-피페라진-1-카르보닐}-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-에톡시-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-1-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴,
2-{4-[(4S,5R)-1-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴,
4-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필아미드,
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
rac-(4S*,5R*)-4-[(4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-N-tert-부틸-3-에톡시-벤젠술폰아미드,
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-1-피롤리딘-1-일-에타논,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-메탄술폰아미드,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-아세트아미드,
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-N-tert-부틸-3-에톡시-벤젠술폰아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸술파모일-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
rac-(4S*,5R*)-5-[4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-N-tert-부틸-2-클로로-4-에톡시벤젠술폰아미드,
5-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-N-tert-부틸-2-클로로-4-에톡시-벤젠술폰아미드,
5-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-1-[4-(2-메탄술포닐아미노에틸)피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-N-tert-부틸-2-클로로-4-에톡시벤젠술폰아미드,
N-{(4S,5R)-(2-{4-[2-(5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시페닐)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}에틸)아세트아미드,
5-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-1-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-N-tert-부틸-2-클로로-4-에톡시벤젠술폰아미드,
5-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-1-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-N-tert-부틸-2-클로로-4-에톡시벤젠술폰아미드,
2-{4-[(4S,5R)-2-(5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시페닐)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
(S)-4-[(4S,5R)-2-(5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시페닐)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-1-메틸피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르,
rac-(4S*,5R*)-2-[4-클로로-2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
5-{(4S, 5R)-2-[4-클로로-2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐프로필)-피페라진-1-일]메타논,
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-[2-에톡시-4-메톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-[2-에톡시-4-메톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-일}-[4-(3-메탄술포닐프로필)-피페라진-1-일]메타논,
rac-(4S*,5R*)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-메탄술포닐페닐)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
[(4S,5R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-메탄술포닐-페닐)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐프로필)-피페라진-1-일]메타논,
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-[2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-[2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-일}-[4-(3-메탄술포닐프로필)-피페라진-1-일]메타논,
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-벤조니트릴,
4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-1-[4-(3-메탄술포닐프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시벤조니트릴,
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논,
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논,
N-tert-부틸-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
rac-(4S*,5R*)-2-(4-브로모-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
rac-(4S*,5R*)-2-(4-브로모-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-프로판-2-올,
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드,
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-1-피롤리딘-1-일-에타논,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-아세트아미드,
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-메탄술폰아미드,
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드,
{rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-1-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-에타논,
1-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온,
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-시클로프로필-메타논,
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-시클로부틸-메타논,
1-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-3-메틸-부탄-1-온,
1-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-3-페닐-프로판-1-온,
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-벤조니트릴,
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-푸란-2-일-메타논,
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-페닐-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-클로로-페닐)-메타논,
rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
rac-(2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논,
rac-[1,4']비피페리디닐-1'-일-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논,
rac-{1-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
rac-1-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논,
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-에탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논,
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아미드,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-메타논,
rac-1-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드,
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 비스-(2-히드록시-에틸)-아미드,
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (2,3-디히드록시-프로필)-아미드,
3-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-3-메틸-부탄-2-온,
3-(4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-온,
3-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-온,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(1,1-디메틸-2-옥소-프로필)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드,
rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
rac-1-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논,
rac-4-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-부티로니트릴,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메톡시-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-메타논,
rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 비스-(2-메톡시-에틸)-아미드,
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-이소프로필-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(5-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메탄술포닐-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메탄술포닐-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-시클로프로필-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-시클로프로필-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에탄술포닐-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디에틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-에틸술파닐-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-메톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-메탄술포닐-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-피페라진-1-일]-메타논,
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-에탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-에탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴,
(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논,
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논,
1-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드,
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논,
rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
rac-4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
rac-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
rac-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논,
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rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(테트라히드로-푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논,
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rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논,
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
rac-1-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드,
rac-4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
rac-1-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드,
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(테트라히드로-푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논,
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논 및
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드.
용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 약 20, 바람직하게는 1 내지 12, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 7 의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 언급한다. 특정 구현예에서, 알킬 치환체는 저급 알킬 치환체일 수 있다. 용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6, 및 특정 구현예에서 탄소수 1 내지 4 의 알킬기를 언급한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 s-펜틸을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 "시클로알킬" 은, 임의 고리가 포화되는, 오직 탄소 원자로 이루어진 임의의 안정한 단환식 또는 다환식 시스템을 언급하는 의도이다. 바람직하게는, 상기 시클로알킬은 3 내지 14 원, 더욱 바람직하게는 3 내지 10 원 단환식 또는 2환식 시스템이다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, 비시클로알킬 (비시클로옥탄, 예컨대 [2.2.2]비시클로옥탄 또는 [3.3.0]비시클로옥탄, 비시클로노난, 예컨대 [4.3.0]비시클로노난, 및 비시클로데칸, 예컨대, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), 또는 스피로 화합물 포함) 을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다.
정의에서 사용된 바와 같은 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 및 염소를 의미한다.
"알콕시, 알콕실 또는 저급 알콕시" 는 산소 원자에 조합된 임의의 상기 저급 알킬기를 언급한다. 전형적인 저급 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시 등을 포함한다. 또한, 다중 알콕시 측쇄, 예를 들어, 에톡시 에톡시, 메톡시 에톡시, 메톡시 에톡시 에톡시 등 및 치환 알콕시 측쇄, 예를 들어, 디메틸아미노 에톡시, 디에틸아미노 에톡시, 디메톡시-포스포릴 메톡시 등이 알콕시의 범위 내에 포함된다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 화학식 I 의 화합물 뿐만 아니라 이의 염은 라세미 혼합물 또는 상이한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 각종 이성질체가 공지된 분리 방법, 예를 들어, 크로마토그래피로 단리될 수 있다.
본원에 개시되고 상기 화학식 I 에 의해 포함되는 화합물은 호변이성 또는 구조적 이성을 나타낼 수 있다. 본 발명이 상기 화합물의 임의의 호변이성 또는 구조적 이성 형태나, 또는 상기 형태의 혼합물을 포함하지만, 상기 화학식 I 에 묘사된 임의의 호변이성 또는 구조적 이성 형태로 한정되지 않는다는 의도이다.
본 발명의 화합물은 세포 증식 장애, 특히 종양학적 장애의 치료 또는 억제에 유용하다. 상기 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형물은 고형 종양, 예컨대, 예를 들어, 유방 종양, 결장 종양, 폐 종양 및 전립선 종양의 치료 또는 억제에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적 유효량은 질병의 증상을 예방, 경감 또는 개선하거나, 또는 치료받는 대상의 생존을 연장시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 약학적 유효량의 측정은 당업 기술의 범위내이다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적 유효량 또는 투여량은 광범위 내에서 가변적일 수 있고 종래 기술에 공지된 방식으로 측정될 수 있다. 상기 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료 조건 뿐만 아니라 치료 환자를 포함하는 각각의 특별한 경우에 있어서 개별 요건에 따라 조정될 것이다. 일반적으로, 약 70 Kg 체중의 성인에 경구 또는 비경구 투여의 경우, 상한이 지시될 때 초과될 수 있어도, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 의 1일 투여량이 적합해야 한다. 1일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여에 대해, 연속식 주입으로 제공될 수 있다.
본 발명의 제형물은 경구, 비강, 국소 (구강 및 설하 포함), 직장, 질내 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제형물은 종래 단위 투여 형태로 존재할 수 있고 제약 분야에서 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 활성 구성성분의 양은 치료 숙주 뿐만 아니라 특정 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생산하는 화학식 I 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 % 중에서, 상기 양은 활성 성분의 약 1 % 내지 약 99 %, 바람직하게는 약 5 % 내지 약 70 %, 가장 바람직하게는 약 10 % 내지 약 30 % 범위일 것이다.
상기 제형물 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물과 담체 및, 임의로, 하나 이상의 보조 성분의 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미세 분할 고체 담체, 혹은 모두와 균일하게 그리고 밀접하게 회합시키고, 그 다음, 필요하면, 생성물을 성형시킴으로써 제형물은 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형물은 캡슐, 교갑 (cachet), 향낭, 환제, 정제, 마름모꼴 정제 (풍미 기재, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 이용), 분제, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비(非)수성 액체내 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 유화액으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 향정 (불활성 기재, 예컨대, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아 이용) 및/또는 구강 세척제 등으로서 존재할 수 있고, 각각은 본 발명의 화합물의 소정량을 활성 성분으로서 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 환괴 (bolus), 연질약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르" 는 카르복실기를 갖는 종래 화학식 I 의 에스테르화 화합물을 언급하고, 여기에서 에스테르는 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 상응하는 활성 카르복실산에 대해 (유기체 내에서) 생체내 분리된다.
에스테르에 관한 정보 그리고 약학 화합물의 전달에 대한 에스테르의 용도는 [Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985)] 에서 이용가능하다. 또한 하기 참조, [H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 108-109]; [Krogsgaard-Larsen, 등, Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) at pp. 152-191].
"약학적으로 허용가능한 염" 은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 적합한 비독성 유기 또는 무기 산 혹은 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 종래 산 부가염 또는 염기 부가염을 언급한다. 샘플 산 부가염은 무기 산, 예컨대, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것, 그리고 유기 산, 예컨대, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 샘플 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4차 암모늄 히드록시드, 예컨대, 예를 들어, 테트라메틸암모늄 히드록시드로부터 유도된 것을 포함한다. 약학적 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 변형은 화합물의 향상된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 달성하기 위해 약학 화학자에게 널리 공지된 기술이다. 예를 들어, [H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 및 1456-1457] 참조.
"약학적으로 허용가능한", 예컨대, 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등은 특정 화합물이 투여되는 대상에 대해 약물학적으로 허용가능하고 실질적으로 비독성임을 의미한다.
"치환" 은 하나 이상의 위치에서 치환이 발생할 수 있음을 의미하고, 다른 지시가 없는 한, 각 치환 위치에서의 치환체가 독립적으로 특정 옵션으로부터 선택됨을 의미한다.
"약학적 유효량" 은, 인간 종양 세포주를 포함하여, 인간 종양 세포의 증식을 상당히 억제시키고/거나 분화를 예방하는 하나 이상의 지정 화합물의 양을 의미한다.
유리하게 예시된 바와 같은 본 발명의 화합물은 약 1 nM 내지 약 1000 nM 의 IC50s 을 보여준다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
화학식 (I) 의 화합물의 일반 제조 방법은 반응식 1, 2, 3 및 4 에서 제공되고, 여기에서, 다른 명확한 언급이 없는 한, 전체 치환체 (X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6) 는 상기 제공된 의미를 갖는다.
간단히, 공정은 방향족 산 (III) 과 4치환 1,2-디아민 (II) 을 축합시켜 모노아미드 유도체 (IV) 를 형성한 다음 고리화탈수 (방법 1, 반응식 1) 에 의한, 또는 트리알킬 알루미늄의 존재 하에서 방향족 에스테르 (VI) 와 4치환 1,2-디아민 (II) 의 반응 (방법 2, 반응식 2) 에 의한 이미다졸린 (V) 의 형성을 포함한다.
이미다졸린 (V) 를 포스겐과 반응시켜 카르바모일 클로라이드 (VII) 를 형성하고, 그 다음 이것을 화학식 RaRbNH 의 아민과 반응시켜 화학식 (I) 의 상응하는 우레아 유도체, 즉 R3 이 기 -C(O)-R7, (식중, R7 은 상기 정의된 바와 같은 단락 ii) 내지 vi) 에 따른 의미를 갖는다) 인 유도체를 형성한다 (반응식 3 의 경로 (A)).
또한, 염기, 예컨대, 트리에틸아민의 존재 하에 이미다졸린 (V) 를 화학식 (VIII) 의 산 클로라이드와 반응시켜 화학식 (I) 의 상응하는 아미드 유도체, 즉 R3 이 기 -C(O)-R7 (식중, R7 은 상기 정의된 바와 같은 단락 i) 에 따른 의미를 갖는다) 인 유도체를 형성한다 (반응식 3 의 경로 (B)).
(I) 의 활성 거울상이성질체의 절대 입체화학은 인간 MDM2 와 이의 착물 사이의 결정성 구조에 기초하여 측정된다 (Vassilev, L. 등. Science 2004, 303, 844-848 참조).
이미다졸린의 제조
방법 1: 산을 이용한 디아민
[반응식 1]
Figure pat00015
방법 2: 에스테르를 이용한 디아민
[반응식 2]
Figure pat00016
이미다졸린의 유도체화
[반응식 3]
Figure pat00017
반응식 3 에서 기 RaRbNH 는 각각 단락 ii) 내지 vi) 에서 R7 의 정의에 따른 1차 또는 2차 (또한 환식) 아민을 의미한다.
반응식 3 의 화학식 (VIII) 에 있어서 기 R" 는 상기 정의된 바와 같은 R7 의 항목 i) 에 따른 기이다.
디아민 중간체의 제조
Volckaerts [B. Bracke, E. Volckaerts, A. T. H. Lenstra, H. J. Geise, H. J., Bulletin des Societes Chimiques Belges, 1990, 99, 797-801] 에 의해 기재된 방법을 통한 이민의 환원성 커플링 (방법 3) 에 의해 또는 Pansare [S. V. Pansare, A. N. Rai, S. N. Kate, Synlett, 1998, 623-624] 에 의해 기재된 방법을 통한 1,2,5-티아디아졸 1,1-디옥사이드와 그리냐르 시약과의 반응 (방법 4) 에 의해 디아민 중간체를 제조하였다.
방법 3:
[반응식 4]
Figure pat00018
방법 4:
[반응식 5]
Figure pat00019
하기 실시예 및 참조는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되고, 이의 진정한 범위는 첨부된 청구범위에 설정된다.
일반: 실시예에서 온도는 섭씨로 표시된다. 질량 스펙트럼 데이터에 대해, Micromass Platform II 질량 분석계 상에서 측정된 양성 모드 전기분무에서 수득된 MH+/Z 이온으로서 값을 제공한다.
MDM2 길항제의 활성은 이의 작용 메커니즘에 연결될지 모른다. 이러한 화합물은 효능있고 선택적인 항암제일 수 있다.
실시예 1
메소-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민
Figure pat00020
15.0 g (97.3 mmol) 의 티타늄 트리클로라이드 및 480 mL 의 테트라히드로푸란의 혼합물을 아르곤 대기 하에서 -15 ℃ 로 냉각시킨 다음, 테트라히드로푸란내 48.64 mL 의 리튬 알루미늄 히드리드 1 M 용액을 적가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반시킨 다음, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 192 mL 의 테트라히드로푸란내 50 mL 의 암모니아 용액 및 240 mL 의 테트라히드로푸란내 15.04 g (97.3 mmol) 의 4-클로로아세토페논을 40분에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 0 ℃ 로 냉각시키고, 2 M 염화수소산의 첨가로 산성화시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출시킨 다음, 2 M 수산화나트륨 용액의 첨가로 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출시켰다. 후자 디클로로메탄 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 메소 및 dl-이성질체의 혼합물로서 4.64 g 의 2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민을 생성하였다. 상기 재료를 추가 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다.
실시예 2
rac -(4S*,5R*)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸.
Figure pat00021
방법 1:
2 mL 의 디클로로메탄내 메소-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (70 mg, 0.226 mmol, 실시예 1) 및 트리에틸아민 (62 uL, 0.226 mmol) 의 혼합물을 30 분 동안 실온에서 0.225 mmol 의 4-(tert-부틸)-2-에톡시-벤조일 클로라이드 (0.225 mmol 의 4-(tert-부틸)-2-에톡시-벤조산 및 0.34 mmol 의 옥살릴 클로라이드의 반응으로부터 제조) 와 반응시켰다. 혼합물을 10% 중탄산나트륨 용액과 디클로로메탄 사이에서 분할시켰다. 디클로로메탄 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 아미드 혼합물을 생성하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (3:1) 로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제로 20 mg 의 N-[2-아미노-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-1-메틸-프로필]-4-(tert-부틸)-2-에톡시-벤즈아미드를 생성하였다. 중간체를 아르곤 하에 0.5 mg 의 톨루엔술폰산 1수화물 및 7 mL 의 톨루엔으로 3.5 시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 흡수하고, 계속해서 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트, 그 다음 에틸 아세테이트-메탄올 (95:5) 로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제로, 9.5 mg 의 rac -(4S*,5R*)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 생성하였다. LR-MS: 495.0 [(M+H)+]
방법 2:
100 mL 의 톨루엔내 메소-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (2.5 g, 8.08 mmol, 실시예 1) 의 용액을 0 ℃ 에서 24 mL 의 톨루엔내 트리메틸알루미늄의 용액 (4 mL, 톨루엔내 2M 용액, Aldrich) 에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 및 실온에서 20 분 동안 교반시킨 다음, 10 mL 의 톨루엔내 4-(tert-부틸)-2-에톡시-벤조산 메틸 에스테르 (2.1 g, 8.9 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 가열 환류시킨 다음, 0 ℃ 로 냉각시키고, 포화 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액의 적가로 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 에틸 아세테이트 층을 계속해서 10 % 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 (1:1) 로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제로, 710 mg 의 rac -(4S*,5R*)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 생성하였다. LR-MS: 495.0 [(M+H)+]
실시예 3
rac -(4S*,5R*)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00022
0 ℃ 에서 12 mL 의 디클로로메탄내 rac -(4S*,5R*)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (710 mg, 1.43 mmol, 실시예 2) 및 트리에틸아민 (400 uL, 2.86 mmol) 의 용액에 톨루엔 용액 (Fluka) 내 1.13 mL 의 1.9 M 포스겐을 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 혼합물을 디클로로메탄에 취하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 헥산-에틸 아세테이트 (4:1) 로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제로, 689 mg 의 rac -(4S*,5R*)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 백색 고체로서 생성하였다.
실시예 4
(4S,5R)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00023
초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35 ℃, 100 bar, 이산화탄소내 15 % 아세토니트릴로 용리) 에 의한 rac -(4S*,5R*)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 4) 의 키랄 분리로 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 5
(4S,5R)-4-[[4-[[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-[4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일]카르보닐]-1-피페라지닐]아세틸]-모르폴린
Figure pat00024
0 ℃ 에서 5 mL 의 디클로로메탄내 rac -(4S*,5R*)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (50 mg, 0.09 mmol, 실시예 4) 의 용액에 트리에틸아민 (165 uL, 1.186 mmol) 및 4-(1-피페라지닐아세틸)-모르폴린 (20 mg, 0.097 mmol, Oakwood Products) 을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 반응시킨 다음, 디클로로메탄에 취하고, 계속해서 10 % 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 디클로로메탄 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트-메탄올 (95:5) 로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제로, 55.4 mg 의 rac -(4S*,5R*)-4-[[4-[[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-[4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일]카르보닐]-1-피페라지닐]아세틸]-모르폴린을 생성하였다. 키랄 HPLC 에 의한 거울상이성질체의 분리로 24 mg 의 (4S,5R)-4-[[4-[[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-[4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일]카르보닐]-1-피페라지닐]아세틸]-모르폴린을 생성하였다. HR-MS (ES, m/z) C40H50N5O4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 734.3235, 측정치 734.3237.
실시예 6
(4S,5R)-4-[[4-[[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-[4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일]카르보닐]-1-피페리딘
Figure pat00025
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac -(4S*,5R*)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (50 mg, 0.09 mmol) 를 피페리딘 (Aldrich) 과 반응시켜 키랄 분리 후 24 mg 의 표제 화합물을 생성하였다. HR-MS (ES, m/z) C35H42N3O2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 606.2649, 측정치 606.2650.
실시예 7
(4S,5R)-1-[[4-[[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-[4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일]]-카르보닐]-4-[3-(메틸술포닐)프로필]-피페라진
Figure pat00026
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac -(4S*,5R*)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (50 mg, 0.09 mmol) 를 4-[3-(메틸술포닐)프로필]-피페라진 (0.09 mmol, Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조) 과 반응시켜 키랄 분리 후 24 mg 의 표제 화합물을 생성하였다. HR-MS (ES, m/z) C38H49N4O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 727.2846, 측정치 727.2846.
실시예 8
(4S,5R)-1-[[4-[[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-[4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일]]-카르보닐]-4-[3,3,3-트리플루오로프로필]-피페라진
Figure pat00027
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac -(4S*,5R*)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (50 mg, 0.09 mmol) 를 4-[3-(메틸술포닐)-프로필]-피페라진 (0.09 mmol, Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조) 과 반응시켜 키랄 분리 후 38 mg 의 표제 화합물을 생성하였다. HR-MS (ES, m/z) C37H44N4O2F3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 727.2846, 측정치 727.2846.
실시예 9
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드
Figure pat00028
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 4) 를　2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Matrix Scientific) 와 반응시켜 표제 화합물을 생성하였다. HR-MS (ES, m/z) C36H44N5O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 664.2816, 측정치 664.2810.
실시예 10
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논
Figure pat00029
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 4) 를 2-피페라진-1-일-1-피롤리딘-1-일-에타논 (Aldrich) 과 반응시켜 표제 화합물을 생성하였다. HR-MS (ES, m/z) C40H50N5O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 718.3285, 측정치 718.3286.
실시예 11 　
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-아세트아미드
Figure pat00030
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 4) 를 N-(2-피페라진-1-일-에틸)-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조) 와 반응시켜 표제 화합물을 생성하였다. HR-MS (ES, m/z) C38H48N5O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 692.3129, 측정치 692.3125.
실시예 12
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-메탄술폰아미드
Figure pat00031
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 4) 를 N-(2-피페라진-1-일-에틸)-메탄술폰아미드 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조) 와 반응시켜 표제 화합물을 생성하였다. HR-MS (ES, m/z) C37H48N5O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 782.2799, 측정치 782.2787.
실시예 13
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00032
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 4) 를 2-피페라진-1-일-에탄올 (Chemical Dynamics) 과 반응시켜 표제 화합물을 생성하였다. HR-MS (ES, m/z) C36H45N4O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 651.2863, 측정치 651.2863.
실시예 14
(S)-4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-1-메틸-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pat00033
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 4) 를 (S)-1-메틸-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (Aldrich) 와 반응시켜 표제 화합물을 생성하였다. HR-MS (ES, m/z) C37H45N4O4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 679.2813, 측정치 679.2805.
실시예 15
5-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-2-tert-부틸-4-에톡시-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드
Figure pat00034
실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 트리메틸알루미늄의 존재 하에 메소-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (실시예 1) 을 4-tert-부틸-5-디메틸술파모일-2-에톡시-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 43 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조) 와 반응시켜 rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-2-tert-부틸-4-에톡시-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드를 생성하였다.
실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 트리에틸아민의 존재 하에 rac-5-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-2-tert-부틸-4-에톡시-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드를 포스겐과 반응시켜 rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-디메틸술파모일-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 생성하였다. 그 다음 트리에틸아민의 존재 하에 카르바모일 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조) 와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 생성하였다. 그 다음, 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35 ℃, 100 bar, 이산화탄소내 30 % 메탄올로 용리) 로 분리시켰다. HR-MS (ES, m/z) C40H53N5O6S2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 834.2887, 측정치 834.2878.
실시예 16
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴
Figure pat00035
실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 트리메틸알루미늄의 존재 하에 메소-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민을 4-(시아노디메틸-메틸)-2-에톡시벤조산 메틸 에스테르 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조) 와 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. LR-MS: 506.0 [(M+H)+]
실시예 17
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00036
실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 트리에틸아민의 존재 하에 2-{4-[rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴 (실시예 17) 을 포스겐과 반응시켜 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 18
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴
Figure pat00037
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조) 와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 생성하였다. 그 다음, 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35 ℃, 100 bar, 이산화탄소내 35 % 메탄올로 용리) 로 분리시켰다. LR-MS: 738.0 [(M+H)+]
실시예 19
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-메탄술폰아미드
Figure pat00038
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 N-(2-피페라진-1-일-에틸)-메탄술폰아미드 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조) 와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 생성하였다. 그 다음, 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35 ℃, 100 bar, 이산화탄소내 35 % 메탄올로 용리) 로 분리시켰다. LR-MS: 739.3 [(M+H)+]
실시예 20
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-아세트아미드
Figure pat00039
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 N-(2-피페라진-1-일-에틸)-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조) 와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 생성하였다. 그 다음, 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35 ℃, 100 bar, 이산화탄소내 35 % 메탄올로 용리) 로 분리시켰다. LR-MS: 703.3 [(M+H)+]
실시예 21
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴
Figure pat00040
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진-1-일-에탄올 (Chemical Dynamics) 과 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 생성하였다. 그 다음, 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35 ℃, 100 bar, 이산화탄소내 35 % 메탄올로 용리) 로 분리시켰다. LR-MS: 662.2 [(M+H)+]
실시예 22
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴
Figure pat00041
50 mL 의 에틸 아세테이트내 테트라히드로티오피란-4-온 (5.30 g, 43.1 mmol, Aldrich) 의 교반 용액에 환류를 피하기 위한 속도로 32 % 과아세트산 (24 g, 110 mmol) 을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과시켜 1,1-디옥소-테트라히드로-티오피란-4-온을 백색 고체 (5.69 g, 89%) 로서 생성하였다.
가열의 일부 도움으로 테트라히드로-4H-티오피란-4-온 (6 g, 40.5 mmol) 을 1,2-디클로로에탄 (250 mL) 에 용해시켰다. 온도가 실온으로 되돌아가는 경우, 1-Boc-피페라진 (7.62 g, 41 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (17.01 g, 56.7 mmol) 다음 빙초산 (2.4 g, 41 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이것을 물로 퀀칭시키고, 층을 분리시켰다. 수층을 1,2-디클로로에탄 (3 x 20 mL) 으로 추출시켰다. 조합된 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 백색 고체를 생성하였다. 백색 고체를 플래시 크로마토그래피 (ISCO machine, 실리카 겔, 30 분 기간내에 2 - 7 % 메탄올-에틸 아세테이트로 용리) 로 정제시켜 4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체 (9.3 g, 69%) 로서 생성하였다. LR-MS: 334 [(M+H)+]
45 ℃ 에서 메탄올 (150 mL) 내 4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.02 g, 25 mmol) 의 용액에 1,4-디옥산 (100 mmol, 25 mL, Aldrich) 내 4 N 염화수소산을 첨가하였다. 반응이 완료되었음을 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트내 5 % 메탄올) 가 표시할 때까지 혼합물을 45 ℃ 에서 7 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거시켜 1-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진 디히드로클로라이드를 백색 고체 (7.24 g, 99.5%) 로서 생성하였다. LR-MS: 218 [(M+H)+]
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진 디히드로클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 생성하였다. 그 다음, 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35 ℃, 100 bar, 이산화탄소내 35 % 메탄올로 용리) 로 분리시켰다. LR-MS: 749.63 [(M+H)+]
실시예 23
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure pat00042
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Matrix Scientific) 와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 35% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. LR-MS: 675.2 [(M+H)+]
실시예 24
2-[4-((4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-{4-[2-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-에틸]-피페라진-1-카르보닐}-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-에톡시-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴
Figure pat00043
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 1-Boc-4-(2-아미노에틸)-피페라진 (1.26 g, 6.8 mmol, Aldrich) 및 트리에틸아민 (1 mL) 의 교반 용액에, 3-클로로-프로필술포닐 클로라이드 (0.68 mL, 6.94 mmol, Aldrich) 을 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 반응을 물로 퀀칭시켰다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 진공으로 농축시켜, 4-[2-(3-클로로-프로판-1-술포닐아미노)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 산출하였다. 이것을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중에 취하고, 세슘 카르보네이트 (500 mg) 나트륨 요오다이드 (80 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 식히고, 물에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 15 mL), 추출물을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 진공으로 농축시켜, 2.01 g 의 4-[2-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 고체로서 산출하였다. LR-MS: 334 [(M+H)+]
4-[2-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-에틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.01 g) 를 디클로로메탄 (10 mL) 중의 30% 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공으로 농축시켜, 2.46 g 의 1-[2-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-에틸]-피페라진 트리플루오로아세테이트를 고체로서 산출하였다. LR-MS: 234 [(M+H)+]
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-[2-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-에틸]-피페라진 트리플루오로아세테이트와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 35% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. LR-MS: 765.0 [(M+H)+]
실시예 25
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-1-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴
Figure pat00044
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진-1-일-1-피롤리딘-1-일-에타논 (Aldrich) 과 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 20% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. LR-MS: 729.4 [(M+H)+]
실시예 26
2-{4-[(4S,5R)-1-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴
Figure pat00045
N-tert-부톡시카르보닐-피페라진 (1.86 g, 10 mmol, Lancaster), N-Fmoc-4-옥소-피페리딘 (3.21 g, 10 mmol, Aldrich) 및 티타늄(IV) 이소프로폭시드 (3.72 mL, Aldrich) 를 조합하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 알코올 (10 mL) 을 첨가한 후, 나트륨 시아노보로히드리드 (0.47 g, 7.48 mmol, Aldrich) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물 (2 mL) 을 첨가하고 혼합물을 여과하였다. 고체를 에틸 알코올로 세척하고, 여과액을 조합하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 속성 크로마토그래피 (ISCO 기계, 실리카 겔, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 30 분 동안 용출) 로 정제하여, 4-(1-Fmoc-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 포말로서 산출하였다 (1.02 g).
4-(1-Fmoc-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 0.61 mmol) 를 메틸렌 클로라이드 중의 20% 피페리딘과 함께 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 건조 상태로 농축시켜, 4-피페리딘-4-일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 산출하였다. 그 다음 이것을 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (308 mg, 3.05 mmol) 및 무수 아세트산 (86 mg, 0.9 mmol) 을 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 농축시켜 4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 산출하였다. 이것을 메틸렌 클로라이드 (7 mL) 에 용해하고, 얼음 배쓰로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 저작하고, 용매를 제거하여 1-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에타논 트리플루오로아세테이트를 담황색 포말로서 산출하였다 (151 mg, 76%). LR-MS: 212 [(M+H)+]
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-에타논 트리플루오로아세테이트와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 35% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. LR-MS: 743.4 [(M+H)+]
실시예 27
4-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필아미드
Figure pat00046
디클로로메탄 (2 mL) 중의 4-피페리딘-4-일-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (108 mg, 0.4 mmol, 실시예 27) 의 용액에 이소프로필 이소시아네이트를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물로 퀀칭시켰다. 물 및 디클로로메탄으로 수성 워크업 (workup) 후, 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 농축하여, 4-(1-이소프로필카르바모일-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 점성 오일로서 산출하였다.
실시예 27 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, 4-(1-이소프로필카르바모일-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 4-피페라진-1-일-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필아미드 트리플루오로아세테이트를 황색 고체로서 산출하였다. LR-MS: 255 [(M+H)+]
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 4-피페라진-1-일-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필아미드 트리플루오로아세테이트와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 30% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. LR-MS: 786.0 [(M+H)+]
실시예 28
2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00047
2-에톡시-4-티올-벤조산 (1.6 g, 8.08 mmol, [Robertson, D. 등, J. Med. Chem. 1985, 28, 717-727] 에 따라 제조됨) 을 메탄올 (80 mL) 중에 취하고, 0℃ 로 냉각하였다. 티오닐 클로라이드 (1.2 mL, 16.2 mmol) 를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 술피드 및 디술피드 메틸 에스테르 (1.9 g, 100%) 의 혼합물을 황색 오일로서 산출하였고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다. 상기 미정제 술피드/디술피드 에스테르를 아세트산에 취하고 0℃ 로 냉각하였다. 소량의 톨루엔을 반응 혼합물에 첨가하여 반응 혼합물이 어는 것을 방지하였다. 염소 기체 (Cl2) 로 반응 혼합물 내에 박층 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트) 가 출발 물질의 소비를 보일 때까지 기포를 발생시켰다. 아르곤 기체 (Ar) 로 반응 혼합물 내에 기포를 발생시켜 과량의 염소를 제거하였다. 반응 혼합물을 진공으로 건조 상태로 농축시켜, 메틸 4-클로로술포닐-2-에톡시-벤조에이트 정량 수율을 산출하였다. 이것을 무수 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 에 취하고, 0℃ 로 냉각하였다. 트리에틸아민 (8.5 mL, 62 mmol) 및 피롤리딘 (2.7 mL, 32.3 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 속성 컬럼 크로마토그래피 (40 g 의 실리카 겔, 헥산 중 15-30% 에틸 아세테이트로 용출) 에 의한 미정제 잔류물의 정제로 에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-벤조산 메틸 에스테르를 산출하였다. HR-MS (ES, m/z) C14H20NO5 [(M+H)+] 에 대한 계산치 314.1057, 관찰치 314.1056.
실시예 29
4-tert-부틸술파모일-2-에톡시-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00048
실시예 29 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, 메틸 4-클로로술포닐-2-에톡시-벤조에이트를 tert-부틸아민과 반응시켜 4-tert-부틸술파모일-2-에톡시-벤조산 메틸 에스테르를 산출하였다.
실시예 30
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸
Figure pat00049
실시예 2 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민을 트리메틸알루미늄의 존재하에서 2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-벤조산 메틸 에스테르와 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다. HR-MS (ES, m/z) C29H32N3O3SCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 572.1536, 관찰치 572.1534.
실시예 31
rac-(4S*,5R*)-4-[(4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-N-tert-부틸-3-에톡시-벤젠술폰아미드
Figure pat00050
실시예 2 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민을 트리메틸알루미늄의 존재하에서 4-tert-부틸술파모일-2-에톡시-벤조산 메틸 에스테르와 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다. HR-MS (ES, m/z) C29H34N3O3SCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 574.1693, 관찰치 574.1589.
실시예 32
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00051
실시예 3 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로 rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (실시예 31) 을 트리에틸아민의 존재하에서 포스겐과 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 33
rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸술파모일-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00052
실시예 3 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4-[(4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-N-tert-부틸-3-에톡시-벤젠술폰아미드 (실시예 32) 를 트리에틸아민의 존재하에서 포스겐과 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 34
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00053
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조됨) 와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 25% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) C38H47N6O5S2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 804.2418, 관찰치 804.2413.
실시예 35
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure pat00054
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Matrix Scientific) 와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 25% 의 1:1 에탄올/아세토니트릴로 용출) 로 분리하였다.
HR-MS (ES, m/z) C36H42N6O5SCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 741.2387, 관찰치 741.2379.
실시예 36
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-1-피롤리딘-1-일-에타논
Figure pat00055
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진-1-일-1-피롤리딘-1-일-에타논 (Aldrich) 과 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 30% 의 1:1 에탄올/아세토니트릴로 용출) 로 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) C40H48N6O5SCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 795.2857, 관찰치 795.2851.
실시예 37
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-메탄술폰아미드
Figure pat00056
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 N-(2-피페라진-1-일-에틸)-메탄술폰아미드 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조됨) 와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 35% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) C37H46N6O6S2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 805.2370, 관찰치 805.2372.
실시예 38
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-아세트아미드
Figure pat00057
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 N-(2-피페라진-1-일-에틸)-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조됨) 와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 25% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) C38H46N6O5SCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 769.2700, 관찰치 769.2697.
실시예 39
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00058
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진-1-일-에탄올 (Chemical Dynamics) 과 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 30% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) C36H43N5O5SCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 728.2435, 관찰치 728.2431.
실시예 40
4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-N-tert-부틸-3-에톡시-벤젠술폰아미드
Figure pat00059
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸술파모일-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조됨) 과 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 35% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) C38H49N5O6S2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 806.2574, 관찰치 806.2579.
실시예 41
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸술파모일-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드
Figure pat00060
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸술파모일-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Matrix Scientific) 와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 35% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) C36H44N6O5SCl2 [(M+H)+] 에 대한 계산치 743.2544, 관찰치 743.2538.
실시예 42
5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00061
4-클로로살리실산 (15 g, Aldrich, 87.5 mmol) 및 에틸 요오다이드 (35.7 g, 230 mmol) 를 디메틸포름아미드 (400 mL) 에 용해하고 용액을 양호한 패달로 교반하면서 0℃ (아세톤-얼음 배쓰) 로 냉각시켰다. 나트륨 하이드리드 (10.5 g, Aldrich, 오일 중 50%, 220 mmol) 를 2 부분 첨가하였다. 10 분 후 냉각을 퀀칭하고, 반응을 천천히 30℃ 로 가온시키고, 그 시점에서 가열을 50-60℃ 로 2 시간 동안 증가시켰다. 반응을 냉각시키고, 빙수에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 500 mL) 내로 추출하였다. 유기 층을 물로 (2 x 500 mL) 세척하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 건조 상태로 증발시켜, 4-클로로-2-에톡시벤조산 에틸 에스테르를 산출하였다.
4-클로로-2-에톡시벤조산 에틸 에스테르 (약 18 g) 를 에탄올 (500 mL) 에 현탁시켰다. 이것을 수산화칼륨 (200 mL, 2 M 용액) 으로 처리하고, 1 시간 동안 환류하였다. 반응을 냉각시키고, 냉각 수성 염산 (300 mL, 3 M 용액) 에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 500 mL) 내로 추출하였다. 디클로로메탄을 물 (500 mL) 로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조 상태로 증발시켜, 4-클로로-2-에톡시-벤조산을 고체로서 산출하였다.
4-클로로-2-에톡시벤조산 (9.4 g, 47 mmol) 을 여러 부분으로 냉각 클로로술폰산 (55 mL, Aldrich) 에 0-10℃ 에서 교반하면서 첨가하고, 수득 용액을 약 60℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 수득된 어두운 용액을 얼음 (800 g) 내에 부은 다음, 500 mL 의 디클로로메탄을 첨가하였다. 15 분 동안 교반 후, 층을 분리하고, 수성층을 200 mL 의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 차례로 염수로 세척하고, 조합하고 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 실온에서 농축하였다. 에테르/헥산으로부터의 결정화는 3.4 g 의 4-클로로-5-클로로술포닐-2-에톡시벤조산을 산출하였다.
20 mL 의 테트라히드로푸란 중의 4-클로로-6-클로로술포닐-2-에톡시벤조산 (1.0 g, 3.34 mmol) 및 tert-부틸 아민 (2.0 mL) 의 용액을 4 시간 동안 환류하고 농축시켰다. 물 중의 잔류물을 산성화하고, 에테르로 추출하며, 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 에테르/헥산으로부터의 침전으로 0.8 g 의 미정제 5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시벤조산이 제공되었다.
10 mL 의 테트라히드로푸란 중의 5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시벤조산 (0.8 g, 24 mmol) 을 디아조메탄 (15 mL, 에테르 중 약 2-3 M, N-메틸-N-니트로소-p-톨루엔술폰아미드로부터 제조됨, Aldrich) 으로 실온에서 처리하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 속성 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출) 로 정제하여, 0.45 g 의 5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시벤조산 메틸 에스테르를 고체로서 산출하였다.
실시예 43
rac-(4S*,5R*)-5-[4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-N-tert-부틸-2-클로로-4-에톡시벤젠술폰아미드
Figure pat00062
실시예 2 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (실시예 1) 을 트리메틸알루미늄의 존재하에서 5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시벤조산 메틸 에스테르 (실시예 43) 와 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다. HR-MS (ES, m/z) C29H33N3O3SCl3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 608.1303, 관찰치 608.1300.
실시예 44
rac-(4S*,5R*)-2-(5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시페닐)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸--4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00063
실시예 3 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-5-[4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-N-tert-부틸-2-클로로-4-에톡시벤젠-술폰아미드 (실시예 44) 를 트리에틸아민의 존재하에서 포스겐과 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 45
5-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-N-tert-부틸-2-클로로-4-에톡시-벤젠술폰아미드
Figure pat00064
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 rac-(4S*,5R*)-2-(5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (260 mg, 0.39 mmol, 실시예 45) 및 트리에틸아민 (350 mg, 3.34 mmol) 을 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (110 mg, 0.39 mmol, Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조됨) 로 처리하여, 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 30% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) C38H49N5O6S2Cl3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 840.2185, 관찰치 840.2179
실시예 46
5-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-1-[4-(2-메탄술포닐아미노에틸)피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-N-tert-부틸-2-클로로-4-에톡시벤젠술폰아미드
Figure pat00065
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 45) 를 N-(2-피페라진-1-일-에틸)-메탄술폰아미드 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조됨) 와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 35% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) C37H48N6O6S2Cl3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 841.2137, 관찰치 841.2129.
실시예 47
N-{(4S,5R)-(2-{4-[2-(5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시페닐)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}에틸)아세트아미드
Figure pat00066
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 45) 를 N-(2-피페라진-1-일-에틸)-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조됨) 와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 25% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) C37H48N6O5SCl3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 805.2460, 관찰치 805.2467.
실시예 48
5-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-1-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-N-tert-부틸-2-클로로-4-에톡시벤젠술폰아미드
Figure pat00067
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 45) 를 2-피페라진-1-일-에탄올 (Chemical Dynamics) 과 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 25% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) C36H45N5O5SCl3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 764.2202, 관찰치 764.2198.
실시예 49
5-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-1-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-N-tert-부틸-2-클로로-4-에톡시벤젠술폰아미드
Figure pat00068
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 45) 를 2-피페라진-1-일-1-피롤리딘-1-일-에타논 (Aldrich) 과 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OJ-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 15% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) C40H50N6O5SCl3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 831.2624, 관찰치 831.2625.
실시예 50
2-{4-[(4S,5R)-2-(5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시페닐)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드
Figure pat00069
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 45) 를 2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Matrix Scientific) 와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 25% 의 1:1 아세토니트릴/에탄올로 용출) 로 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) C36H44N6O5SCl3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 777.2154, 관찰치 777.2146.
실시예 51
(S)-4-[(4S,5R)-2-(5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시페닐)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-1-메틸피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pat00070
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 45) 를 (S)-1-메틸-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 25% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) C37H45N5O6SCl3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 792.2151, 관찰치 792.2148.
실시예 52
rac-(4S*,5R*)-2-[4-클로로-2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸
Figure pat00071
실시예 2 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (실시예 1) 을 트리메틸알루미늄의 존재하에서 4-클로로-2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)벤조산 메틸 에스테르 (실시예 43 에서 기재된 바와 유사한 방법으로 제조됨) 와 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다. HR-MS (ES, m/z) C29H33N3O3SCl3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 608.1303, 관찰치 608.1300.
실시예 53
rac-(4S*,5R*)-[-2-[4-클로로-2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00072
실시예 3 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-[4-클로로-2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (실시예 53) 을 트리에틸아민의 존재하에서 포스겐과 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 54
5-{(4S,5R)-2-[4-클로로-2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐프로필)-피페라진-1-일]메타논
Figure pat00073
실시예 5 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-[4-클로로-2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 54) 를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조됨) 와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 산출하였다. 그 다음 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 35% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. HR-MS (ES, m/z) C38H47N5O6S2Cl3 [(M+H)+] 에 대한 계산치 838.2028, 관찰치 838.2025.
실시예 55
2-에톡시-4-메톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00074
4-메톡시살리실산 (10 g, 59 mmol, Aldrich) 및 에틸 요오다이드 (23.2 g, 150 mmol, Aldrich) 를 디메틸포름아미드 (300 mL) 에 용해하고, 용액을 양호한 패달로 교반하면서 0℃ (얼음 배쓰) 로 냉각시켰다. 나트륨 하이드리드 (6.2 g, 130 mmol, 광유 중 50 %, Aldrich) 를 2 부분 첨가하였다. 10 분 후 얼음 배쓰를 제거하고, 반응을 천천히 30℃ 로 가온시키고, 그 시점에서 가열을 50-60℃ 로 증가시켰다. 2 시간 후, 반응을 냉각시키고, 빙수에 붓고, 디클로로메탄 (2 x 500 mL) 내로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 500 mL), 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 건조 상태로 증발시켜 2-에톡시-4-메톡시벤조산 에틸 에스테르를 산출하였다.
2-에톡시-4-메톡시벤조산 에틸 에스테르 (13 g, 58 mmol) 를 에탄올 (150 mL) 에 현탁시켰다. 이것을 수산화칼륨 (40 mL, 약 4 M) 으로 처리하고, 1 시간 동안 환류시켰다. 반응을 냉각시키고 냉각 수성 염산 (300 mL, 2 M) 에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 200 mL) 내로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 건조 상태로 증발시켜 2-에톡시-4-메톡시벤조산 (9.5 g, 백색 고체) 을 산출하였다.
2-에톡시-4-메톡시벤조산 (9.5 g, 48.5 mmol) 을 -3 내지 0℃ (얼음-아세톤 배쓰) 에서 15 분에 걸쳐 교반하면서 냉각 클로로술폰산 (60 mL, Aldrich) 에 부분적으로 첨가하고, 실온으로 천천히 가온시키고 60-65℃ 로 40 분 동안 가열하였다. 수득된 어두운 용액을 교반하면서 조심스럽게 과량의 얼음에 부은 다음, 500 mL 의 디클로로메탄을 첨가하였다. 15 분 동안 교반 후, 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (3 x 250 mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 적은 부피로 증발시켰다. 이것을 에테르/헥산으로 저작하고 여과하여, 5-클로로술포닐-2-에톡시-4-메톡시벤조산을 무색 고체로서 산출하였다 (13.4 g, 94%).
테트라히드로푸란 중의 5-클로로술포닐-2-에톡시-4-메톡시벤조산 (13 g, 44 mmol) 의 용액을 5℃ 로 냉각시키고, 에테르 용액 중의 과량의 디아조메탄 (N-메틸-N-니트로소-p-톨루엔술폰아미드로부터 제조됨, Aldrich) 로 처리하고, 10 분 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 디아조메탄을 회전 증발에 의해 증발시켰다. 수득 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 실리카 겔 플러그를 통해 여과하고 증발시켰다. 고체를 에테르/헥산으로 저작하여, 13 g 의 5-클로로술포닐-2-에톡시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 무색 고체로서 산출하였다.
실시예 33 에서 기재된 방법과 유사한 방법으로, 5-클로로술포닐-2-에톡시-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 피롤리딘과 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 56
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-[2-에톡시-4-메톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸
Figure pat00075
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 트리메틸알루미늄의 존재하에서 메소-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민을 2-에톡시-4-메톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)벤조산 메틸 에스테르와 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다. LR-MS: 602 (M+H)+.
실시예 57
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-[2-에톡시-4-메톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00076
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 트리에틸아민의 존재하에서 rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-[2-에톡시-4-메톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 포스겐과 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 58
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-[2-에톡시-4-메톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-일}-[4-(3-메탄술포닐프로필)-피페라진-1-일]메타논
Figure pat00077
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-[2-에톡시-4-메톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996에 기재된 것과 같이 제조)와 반응시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물을 산출하였다. 그 다음 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35℃, 이산화탄소 내 30%의 메탄올로 용출)로 분리하였다. C39H50N5O7S2Cl2[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 834.2523, 관찰치 834.2524.
실시예 59
4-클로로-2-에톡시-5-메탄술포닐-벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00078
70-75℃에서 물 내 나트륨 비카르보네이트 (5.0 g, 60 mmol) 및 나트륨 술파이트 (2.4 g, 19 mmol)의 용액에 Imamura, S.등 (Bioorg . Med . Chem . 2005, 13, 397-416)에 기재된 과정에 따라 조금씩 4-클로로-5-클로로술포닐-2-에톡시-벤조산 (6.2 g, 21 mmol, 실시예 43)으로 처리하였다. 75℃에서 한 시간 후, 클로로아세트산 (3.0 g, 32 mmol)을 수성 나트륨 히드록사이드 (1.28 g, 32 mmol/물 4 mL)에 이어서 3 분할하여 조심스럽게 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 냉각시키고, 2N 염산 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조하여 여과시키고, 실온에서 적은 부피로 농축하였다. 이를 에테르로 분말화하고, 여과시켜 무색 고체로서 4-클로로-2-에톡시-5-메탄술포닐-벤조산 메틸 에스테르를 산출하였다 (5.2 g, 89%).
테트라히드로푸란 내 4-클로로-2-에톡시-5-메탄술포닐벤조산 (2.5 g, 9.0 mmol)의 용액을 5℃로 냉각하고, 에테르 용액 내 과량의 디아조메탄 (N-메틸-N-니트로소-p-톨루엔술폰아미드로부터 제조, Aldrich) 으로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 디아조메탄을 회전 증발로 제거하였다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 증발시켰다. 고체를 에테르/헥산으로 분말화하여 4-클로로-2-에톡시-5-메탄술포닐-벤조산 메틸 에스테르 (2.1 g, 무색 고체)를 산출하였다.
실시예 60
rac-(4S*,5R*)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-메탄술포닐페닐)4,5-비스-(4-클로로페닐)4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸
Figure pat00079
실시예 2에 기재된 것 방법과 유사하게, 트리메틸알루미늄의 존재하에서 메소-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민을 4-클로로-2-에톡시-5-메탄술포닐-벤조산 메틸 에스테르와 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다. HR-MS (ES, m/z) C26H26N2O3SCl3[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 551.0724, 관찰치 551.0721.
실시예 61
rac-(4S*,5R*)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-메탄술포닐-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00080
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 트리에틸아민의 존재하에서 rac-(4S*,5R*)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-메탄술포닐-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 포스겐과 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 62
[(4S,5R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-메탄술포닐-페닐)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포니프로필)-피페라진-1-일]메타논
Figure pat00081
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, 2-(4-클로로-2-에톡시-5-메탄술포닐페닐)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996에 기재된 것과 같이 제조)와 반응시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물을 산출하였다. 그 다음 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35℃, 이산화 탄소 내 30%의 1:1 에탄올/아세토니트릴로 용출)로 분리하였다. C35H42N4O6S2Cl3 [(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 783.1606, 관찰치 783.1596.
실시예 63
2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)벤조산 에틸 에스테르
Figure pat00082
테트라히드로푸란 (10 mL) 내 5-클로로술포닐-2-히드록시벤조산 (0.52 g, 2.0 mmol, Matrix Scientific)의 용액을 피롤리딘 (1.5 g, 21 mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 환류시켰다. 이를 냉각하고, 희석된 수성 염산에 붓고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL) 내로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하고 농축시켜 고체를 산출하였다. 이를 에테르로 분말화시켜 고체로서 2-히드록시-5-(피롤리딘-1-술포닐)벤조산을 산출하였다. 이어서 실시예 33에 기재된 방법과 유사하게, 이를 2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)벤조산 에틸 에스테르로 전환시켰다.
실시예 64
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-[2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸
Figure pat00083
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 트리메틸알루미늄의 존재하에서 메소-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민을 2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)벤조산 에틸 에스테르과 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 65
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-[2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00084
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 트리에틸아민의 존재하에서 rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-[2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 66
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-[2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-일}-[4-(3-메탄술포닐프로필)-피페라진-1-일]메타논
Figure pat00085
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996에 기재된 것과 같이 제조)와 반응시켜 라세미 혼합물로 표제 화합물을 산출하였다. 그 다음 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35℃, 이산화탄소 내 35%의 메탄올로 용출)로 분리하였다. C38H48N5O6S2Cl2[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 804.2418, 관찰치 804.2413
실시예 67
4-시아노-2-에톡시벤조산 메틸 에스테르
Figure pat00086
2-에톡시-4-니트로벤조산 (20 g, 94 mmol, Aldrich)를 에탄올 (170 mL)에 현탁시키고, 염화암모늄 포화 수용액 (100 mL)과 조합시켰다. 이를 신속하게 교반하면서, 철 더스트 (13.3 g, 239 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 온도를 1시간 동안 80℃까지 가온하였다. 냉각된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 케이크를 디클로로메탄 (150 mL)으로 세정하였다. 여과물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 염수로 세정하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하여 증발시켰다. 갈색 고체를 디클로로메탄으로 분말화하고, 여과하여 15g의 4-아미노-2-에톡시벤조산 (88%)을 산출하였다.
2N 염산 (200 mL) 내 4-아미노-2-에톡시벤조산 (20 g, 110 mmol)의 현탁액을 얼음조로 냉각하면서 잘 교반하였다. 22 mL의 물 내 나트륨 니트라이트 (7.68 g, 111 mmol)을 이에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 고체 나트륨 카르보네이트를 첨가하여 pH를 9-10으로 조절하였다. 단독으로, 200 mL의 물 내 염화구리 (14.2 g, 143 mmol)를 0-5℃에서 200 mL의 물 내 나트륨 시아나이드 (18.28 g, 371 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 차가운 니트라이트 용액을 시아나이드 용액에 서서히 첨가하고, 0-5℃에서 15분 동안, 이어서 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기를 여과하고, 수용액을 농축된 염산으로 pH 2로 조절하였다. 이를 에틸 아세테이트 (4 L)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 고체를 여과해내고, 여과물을 농축하여 19g의 미정제 4-시아노-2-에톡시벤조산을 산출하였다.
미정제 4-시아노-2-에톡시벤조산 (19 g)을 벤젠 (446 mL) 및 메탄올 (111 mL) 의 혼합물에 용해시켰다. 0℃에서 (트리메틸실릴)디아조메탄 (76 mL, 에테르 내 2.0 M , Aldrich)을 서서히 첨가한 다음, 실온에서도 첨가하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산에서 25%의 에틸 아세테이드로 용출)로 정제하여 고체로서 4-시아노-2-에톡시벤조산 메틸 에스테르를 산출하였다 (15.5 g, 74%).
실시예 68
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-벤조니트릴
Figure pat00087
건조 톨루엔 (6 mL)에 트리메틸알루미늄 (0.7 mL, 0.14 mmol, 톨루엔 내 2.0 M, Aldrich)을 첨가하였다. 0℃에서, 톨루엔 (7 mL) 내 메소-2,3-비스-(4-클로로페닐)-부탄-2,3-디아민 (0.28 g, 0.091 mmol)를 10분 동안 첨가하였다. 이를 실온으로 1시간 동안 데웠다. 톨루엔 (6 mL) 내 현탁된 4-시아노-2-에톡시벤조산 메틸 에스테르 (0.34 g, 0.166 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류로 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 냉각하고, 3 mL의 Rochelle 염을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 20-50%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)로 잔류물을 정제하여 250mg의 표제화합물을 산출하였다.
실시예 69
4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-1-[4-(3-메탄술포닐프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시벤조니트릴
Figure pat00088
디클로로메탄 내 rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-벤조니트릴 (190 mg, 0.31 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 포스겐 (2.5 mL, 0.47 mmol, 톨루엔 내 1.9 M) 및 트리에틸아민 (0.66 g, 0.65 mmol)으로 처리하였다. 한 시간 후, 반응물을 동일한 양의 포스겐 및 트리에틸아민으로 채웠다. 0℃에서 추가 한 시간 후, 반응물을 얼음물 및 디클로로메탄에서 워크업하였다. 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켜 오일을 산출하였다. 이를 실리카겔의 짧은 플러그 (20%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)를 통해 정제하여 rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-시아노-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 산출하였다.
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 및 트리에틸아민 (0.35 g, 3.34 mmol) 내 rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-시아노-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (약 175 mg, 0.26 mmol)의 용액을 0.5시간 동안 1-(3-메탄술포닐프로필)피페라진 (0.11 g, 0.39 mmol, Fotouhi, N. 등 WO 2005110996에 기재된 것과 같이 제조)으로 처리하였다. 반응물을 차가운 물로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 고체를 산출하였다. 에테르로 분말화하고 여과로 표제 화합물을 라세미 혼합물로 산출하였다. 그 다음, 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35℃, 이산화탄소 내 35%의 메탄올로 용출)로 분리하였다. C35H40N5O4SCl2[(M+H)+]에 대해 HR-MS (ES, m/z) 계산치 696.2173, 관찰치 696.2167.
실시예 70
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pat00089
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 4)를 피페라진 (Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다.
HR-MS (ES, m/z) C34H41N4O2Cl2에 대해[(M+H)+] 계산치 607.2601, 관찰치 607.2603.
실시예 71
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논
Figure pat00090
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 4)를 1-아세틸-피페라진 (Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다. LR-MS: 649.2 [(M+H)+]
실시예 72
N-tert-부틸-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드
Figure pat00091
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 4)를 N-tert-부틸-2-피페라진-1-일-아세트아미드 (Enamine-BB)와 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 73
4-브로모-2-에톡시-벤조산 에틸 에스테르
Figure pat00092
나트륨 (1.815 g, 78.9 mmol, Aldrich)을 작은 조각으로 절단하고, 에탄올 (100 mL)에 첨가하였다. 모든 조각이 용해된 후, 투명한 용액을 0℃로 냉각된 에탄올 (20 mL) 내 4-브로모-2-플루오로-벤조에이트 (13 g, 52.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음 얼음조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 물 및 20%의 에틸 아세테이트-헥산에서 취하였다. 유기층을 나트륨 비카르보네이트의 포화 용액, 염수로 세정하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 고체를 여과해내고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (120 g의 실리카겔, 헥산 내 10-15% 에틸 아세테이트로 용출)로 미정제 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 4-브로모-2-에톡시-벤조산 에틸 에스테르를 산출하였다 (11.020 g, 77%).
실시예 74
rac-(4S*,5R*)-2-(4-브로모-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸
Figure pat00093
0℃로 냉각된 톨루엔 내 메소-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (3 g, 실시예 1)의 용액에 톨루엔 내 트리메틸알루미늄 (5.33 mL, 10.66 mmol)의 2M 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 얼음조를 제거하였다. 30분 후, 혼합물을 약 30분 동안 80-100℃까지 데우고, 서서히 실온으로 냉각시켰다. 실온에서, 톨루엔 (10 mL) 내 4-브로모-2-에톡시-벤조산 에틸 에스테르 (3.18 g, 11.64 mmol)를 첨가하고, 황색 반응 혼합물을 48시간 동안 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각 시, 1 M Rochelle 용액 (약 20 mL) 및 에틸 아세테이트 (약 50 mL)를 첨가하였다. 2상 혼합물을 격렬하게 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (1 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 비카르보네이트의 포화 용액 (1 x 20 mL), 염수 (1 x 20 mL)로 세정하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 고체를 여과해내고, 여과물을 건조될 때까지 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (120 g의 실리카겔, 헥산 내 5-10%, 20%, 40% 이어서 80%의 에틸 아세테이트로 용출)로 미정제 잔류물을 정제하여 담황색 포말로서 표제 화합물을 산출하였다 (3.25 g, 65%). C25H24N2OCl2Br[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 517.0444, 관찰치 517.0443.
실시예 75
rac-(4S*,5R*)-2-(4-브로모-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00094
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 트리에틸아민의 존재하에 rac-(4S*,5R*)-2-(4-브로모-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 포스겐과 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 76
rac-(4S*,5R*)-2-(4-브로모-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00095
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, rac-(4S*,5R*)-2-(4-브로모-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996에 기재된 것과 같이 제조)와 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다. C36H41N5O4Cl2Br[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 756.1714, 관찰치 756.1720.
실시예 77
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-프로판-2-올
Figure pat00096
-78℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 내 n-부틸리튬 (11.6 mL, 28.95 mmol, 헥산 내 2.5 M 용액, Aldrich)의 용액에 테트라히드로푸란 (50 mL) 내 rac-(4S*,5R*)-2-(4-브로모-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (1.5 g, 2.894 mmol, 실시예 74)을 적가하였다. 갈색 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 아세톤 (2.12 mL, 28.94 mmol)을 적가하였다. 첨가의 종점에서 색이 황색으로 변하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 물로 반응을 퀀칭시켰다. 얼음조를 제거하여 반응물을 실온으로 데웠다. 반응을 물 및 에틸 아세테이트로 워크업하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조하였다. 고체를 여과해내고, 여과물을 농축하여 황색 잔류물을 산출하였다. 플래시 크로마토그래피 (120 g의 실리카겔, 100% 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 내 2-5% 메탄올로 용출)로 미정제 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 산출하였다 (702 mg, 49%). C28H31N2O2Cl2[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 497.1757, 관찰치 497.1758.
또한 소량의 부가 생성물, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 수득하였다 (187 mg, 15%). C25H25N2OCl2[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 439.1339, 관찰치 439.1339.
실시예 78
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00097
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 트리에틸아민의 존재하에 rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-프로판-2-올을 포스겐과 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 79
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 트리에틸아민의 존재 하에 rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 포스겐과 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 80
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00099
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996에 기재된 것과 같이 제조)와 반응시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물을 산출하였다. 그 다음, 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35℃, 이산화탄소 내 25%의 1:1 에탄올/아세토니트릴로 용출)로 분리하였다. C34H41N4O4SCl2[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z)계산치 671.2220, 관찰치 671.2218.
실시예 81
2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드
Figure pat00100
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Matrix Scientific)와 반응시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물을 산출하였다. 그 다음 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35℃, 이산화탄소 내 35%의 1:1 에탄올/아세토니트릴로 용출)로 분리하였다. C32H36N5O3Cl2[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 608.2190, 관찰치 608.2190.
실시예 82
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00101
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996에 기재된 것과 같이 제조)와 반응시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물을 산출하였다. 그 다음 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35℃, 이산화탄소 내 35%의 1:1 에탄올/아세토니트릴로 용출)로 분리하였다. C37H47N4O5SCl2[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 729.2639, 관찰치 729.2634.
실시예 83
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure pat00102
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Matrix Scientific)과 반응시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물을 산출하였다. 그 다음 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35℃, 이산화탄소 내 45%의 1:1 에탄올/아세토니트릴로 용출)로 분리하였다. C35H42N5O4Cl2[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 666.2609, 관찰치 666.2606.
실시예 84
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00103
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진-1-일-에탄올 (Chemical Dynamics)과 반응시켜 라세미 혼합물로 표제 화합물을 산출하였다. 그 다음 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35℃, 이산화탄소 내 30%의 메탄올로 용출)로 분리하였다. C35H43N4O4Cl2[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 653.2656, 관찰치 653.2657.
실시예 85
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-1-피롤리딘-1-일-에타논
Figure pat00104
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진-1-일-1-피롤리딘-1-일-에타논(Aldrich)과 반응시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물을 산출하였다. 그 다음 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35℃, 이산화 탄소 내 25%의 메탄올로 용출)로 분리하였다. C39H48N5O4Cl2[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 720.3078, 관찰치 720.3072.
실시예 86
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-아세트아미드
Figure pat00105
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 N-(2-피페라진-1-일-에틸)-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996에 기재된 것과 같이 제조)과 반응시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물을 산출하였다. 그 다음 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35℃, 이산화탄소 내 30%의 메탄올로 용출)로 분리하였다. C37H46N5O4Cl2[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 694.2922, 관찰치 694.2918.
실시예 87
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-메탄술폰아미드
Figure pat00106
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 N-(2-피페라진-1-일-에틸)-메탄술폰아미드 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996에 기재된 것과 같이 제조)와 반응시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물을 산출하였다. 그 다음 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35℃, 이산화탄소 내 30%의 메탄올로 용출)로 분리하였다. C36H45N5O5SCl2[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 730.2591, 관찰치 730.2585.
실시예 88
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00107
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진 디히드로클로라이드 (실시예 22)와 반응시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물을 산출하였다. 그 다음 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35℃, 이산화탄소 내 35%의 1:1 에탄올/아세토니트릴로 용출)로 분리하였다. C38H47N4O5SCl2[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 741.2639, 관찰치 741.2637.
실시예 89
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸
Figure pat00108
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 트리메틸알루미늄의 존재하에 메소-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민을 2-이소프로폭시-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (실시예 56에 기재된 방법과 유사하게 제조)와 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다. C29H34N3O3SCl2[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 574.1693, 관찰치 574.1589.
실시예 90
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00109
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 트리에틸아민의 존재하에 rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 포스겐과 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 91
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00110
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996에 기재된 것과 같이 제조)과 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다. C36H45N4O5SCl2[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 715.2482, 관찰치 715.2485.
실시예 92
　rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Matrix Scientific)와 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다. C34H40N5O4Cl2[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 652.2452, 관찰치 652.2451.
실시예 93
　rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure pat00112
실시예 5에 기재된 방법과 유사하게, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논(Oakwood Products)과 반응시켜 표제 화합물을 산출하였다. C38H46N5O5Cl2[(M+H)+]에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 722.2871, 관찰치 722.2874.
실시예 94
　rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure pat00113
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라지논 (Avocado Organics) 과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C32H35N4O4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 609.2030, 측정값 609.2025.
실시예 95
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00114
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996 에 기재된 대로 제조) 과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C35H43N4O5SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 701.2326, 측정값 701.2325.
실시예 96
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸
Figure pat00115
-78 ℃ 로 냉각된 무수 테트라히드로푸란 (300 mL) 속의 1-브로모-3-에톡시-벤젠 (20 g, 99.473 mmol) 의 용액에 헥산 (39.8 mL, 99.473 mmol, Aldrich) 속의 2.5 M 의 n-부틸리튬을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 5 분 동안 교반하고, 아세톤 (43.8 mL, 596.838 mmol) 을 첨가하였다. -78 ℃ 에서 30 분 후에, 얼음 배스를 제거하고, 암모늄 클로라이드 포화 용액을 첨가하여 반응을 퀀칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 150 mL). 조합된 유기층을 염수로 세척하고 (1 x 50 mL), 무수 나트륨 술페이트로 건조하였다. 고형물을 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마트그래피 (실리카 겔, 헥산 속의 15-25% 에틸 아세테이트로 용출) 로 정제하여, 투명한 오일로서 2-(3-에톡시-페닐)-프로판-2-올 (10.930 g, 61%) 을 얻었다.
나트륨 히드리드 (3.261 g, 81.54 mmol, 미네랄 오일 속의 60%, Aldrich) 을 헥산으로 2 회 세척하고, 테트라히드로푸란 (60 mL) 을 첨가하였다. 상기 현탁액에, 2-(3-에톡시-페닐)-프로판-2-올 (4.9 g, 27.18 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 거품이 빠질때까지 45 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 0 ℃ 로 냉각시키고 요오도메탄 (5.08 mL, 81.54 mmol, Aldrich) 를 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반 후, 다른 부분의 요오도메탄 (5.08 mL, 81.54 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하고, 이어서 0 ℃ 에서 차가운 20% 암모늄 클로라이드 용액으로 퀀칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 1 L). 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 나트륨 술페이트로 건조하였다. 고형물을 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하여 1-에톡시-3-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤젠 (5.15 g, 97%) 을 얻었다.
아세토니트릴 (60 mL) 속의 1-에톡시-3-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤젠 (5.15 g, 26.51 mmol) 용액에 N-요오도숙신이미드 (8.349 g, 37.11 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1.02 mL, 13.26 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 진공 하에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣었다. 나트륨 비카르보네이트, 물 및 염수의 포화 용액으로 세척 후, 유기층을 무수 나트륨 술페이트로 건조하였다. 고형물을 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하여, 담갈색 오일로서 9.39 g 의 2-에톡시-1-요오도-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤젠을 얻었다.
디이소프로필에틸아민 (10.15 mL, 58.10 mmol) 을 메탄올 (60 mL) 속의 2-에톡시-1-요오도-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤젠 (9.3 g, 29.05 mmol) 용액에 첨가하였다. 아르곤을 상기 혼합물을 통해 30 분 동안 버블링하고, 팔라듐 (II) 아세테이트 (653 mg, 2.91 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 플래시를 일산화탄소로 여러 번 흘러내리게 하고, 이어서 일산화 탄소의 압력 (40 psi) 하에, 60 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣었다. 물, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시켜 농축하였다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 속의 10-30% 에틸 아세테이트로 30 분 동안 용출) 로 정제하여 2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤조산 메틸 에스테르 (2.81 g) 를 얻었다.
실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 트리메틸알루미늄의 존재 하에, 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민을 2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-벤조산 메틸 에스테르와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 97
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00116
실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 트리에틸아민의 존재 하에, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 포스겐과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 98
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure pat00117
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Matrix Scientific) 과 반응시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다. 이어서, 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 bar 35 ℃ 에서, 이산화탄소 속의 30% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. C36H44N5O4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 680.2765, 측정값 680.2767.
실시예 99
{rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00118
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996 에 기재된 대로 제조) 와 반응시켜 라세미 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다. 이어서, 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 bar 35 ℃ 에서, 이산화탄소 속의 30% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. C38H49N4O5SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 743.2795, 측정값 743.2795.
실시예 100
{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00119
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를　1-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진 디히드로클로라이드 (실시예 22) 와 반응시켜, 라세미 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다. 이어서, 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 bar 35 ℃ 에서, 이산화탄소 속의 35% 메탄올로 용출) 로 분리하였다. C39H49N4O5SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 755.2795, 측정값 755.2792.
실시예 101
rac-1-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-에타논
Figure pat00120
메틸렌 클로라이드 (3 mL) 속의 rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (70 mg, 0.13 mmol, 실시예 2) 및 트리에틸아민 (92 uL, 0.65 mmol) 의 용액에 아세틸 클로라이드 (59 uL, Aldrich) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마트그래피 (12 g 의 실리카 겔, 헥산 속의 5-30% 에틸 아세테이트로 용출) 로 정제하여, 표제 화합물 (56.1 mg, 80%) 을 얻었다. C31H34N2O2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 537.2070, 측정값 537.2068.
실시예 102
1-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온
Figure pat00121
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 이소부티릴 클로라이드 (Aldrich) 와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C33H37N2O2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 565.2383, 측정값 565.2384.
실시예 103
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-시클로프로필-메타논
Figure pat00122
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (Aldrich) 와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C33H37N2O2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 563.2227, 측정값 563.2224.
실시예 104
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-시클로부틸-메타논
Figure pat00123
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (Aldrich) 와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C34H39N2O2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 577.2383, 측정값 577.2382.
실시예 105
1-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-3-메틸-부탄-1-온
Figure pat00124
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 3-메틸-부티릴 클로라이드 (Aldrich) 와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C34H41N2O2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 579.2540, 측정값 579.2543.
실시예 106
1-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-3-페닐-프로판-1-온
Figure pat00125
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 3-페닐-프로피오닐 클로라이드 (Aldrich) 와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C38H41N2O2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 627.2540, 측정값 627.2541.
실시예 107
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-벤조니트릴
Figure pat00126
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 4-시아노-벤조일 클로라이드 (Aldrich) 와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C37H36N3O2Cl [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 624.2179, 측정값 624.2177.
실시예 108
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-푸란-2-일-메타논
Figure pat00127
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 푸란-2-카르보닐 클로라이드 (Aldrich) 와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C34H35N2O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 589.2019, 측정값 589.2017.
실시예 109
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-페닐-메타논
Figure pat00128
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 벤조일 클로라이드 (Aldrich) 와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C36H37N2O2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 599.2227, 측정값 599.2223.
실시예 110
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논
Figure pat00129
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 4-메톡시벤조일 클로라이드 (Aldrich) 와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C37H39N2O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 629.2332, 측정값 629.2337.
실시예 111
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-클로로-페닐)-메타논
Figure pat00130
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 4-클로로벤조일 클로라이드 (Aldrich) 와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C36H36N2O3Cl3 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 633.1837, 측정값 633.1838.
실시예 112
rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸
Figure pat00131
실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 트리메틸알루미늄의 존재 하에, 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민을 4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-벤조산 메틸 에스테르 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996 에 기재된 대로 제조) 와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 113
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00132
실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 트리에틸아민의 존재 하에, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 포스겐과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 114
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00133
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996 에 기재된 대로 제조) 와 반응시켜 라세미체 rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논을 얻었다. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 bar 35 ℃ 에서, 이산화탄소 속의 25% 메탄올로 용출) 로 키랄 분리 (Chiral separation) 하여 표제 화합물을 얻었다. C38H48N4O4SCl3 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 761.2457, 측정값 761.2460.
실시예 115
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드
Figure pat00134
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Matrix Scientific) 와 반응시켜 2-rac-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드 라세미체를 얻었다. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 bar 35 ℃ 에서, 이산화탄소 속의 25% 메탄올로 용출) 로 키랄 분리하여 표제 화합물을 얻었다. C36H43N5O3Cl3 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 698.2426, 측정값 698.2431.
실시예 116
rac-(2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure pat00135
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood Products) 과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C40H49N5O4Cl3 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 768.2845, 측정값 768.2845.
실시예 117
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논
Figure pat00136
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 디메틸-피페리딘-4-일-아민 (Aldrich) 와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C37H46N4O2Cl3 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 683.2681, 측정값 683.2681.
실시예 118
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논
Figure pat00137
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 4-피롤리딘-1-일-피페리딘 (Aldrich) 과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C39H48N4O2Cl3 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 709.2838, 측정값 709.2836.
실시예 119
rac-[1,4']비피페리디닐-1'-일-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논
Figure pat00138
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 [1,4']비피페리디닐 (Aldrich) 과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C40H50N4O2Cl3 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 723.2994, 측정값 723.2997.
실시예 120
rac-{1-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pat00139
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Aldrich) 와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C40H50N4O4Cl3 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 755.2892, 측정값 755.2895.
실시예 121
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸
Figure pat00140
에탄올 (50 mL) 속의 2-히드록시-4-트리플루오로메틸-벤조산 (5 g, 24.258 mmol, Matrix Scientific) 용액에 탄산 칼륨 (8.38 g, 60.645 mmol) 및 요오드화 에틸 (7.68 mL, 97.032 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 온화한 환류에서 4 시간 동안 가열하고, 이어서 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 및 물에 넣고, 층을 분리하였다. 생성물을 석유 에테르로 추출하였다 (1x). 유기층을 염수로 세척하고 (1x), 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (40 g 의 실리카 겔, 헥산 속의 10% 에틸 아세테이트로 용출) 로 정제하여, 무색의 오일로서 2-에톡시-4-트리플루오로메틸-벤조산 에틸 에스테르를 얻었다 (4.68 g, 74%).
실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 트리메틸알루미늄의 존재 하에, 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민을 2-에톡시-4-트리플루오로메틸-벤조산 에틸 에스테르와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C26H24N2OF3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 507.1213, 측정값 507.1207.
실시예 122
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00141
실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, 트리에틸아민의 존재 하에, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 포스겐과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 123
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure pat00142
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진온 (Avocado Organics) 과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C31H30N4O3F3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 633.1642, 측정값 633.1638.
실시예 124
rac-1-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논
Figure pat00143
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-아세틸-피페라진 (Aldrich) 과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C33H34N4O3F3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 661.1955, 측정값 661.1947.
실시예 125
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00144
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996 에 기재된 대로 제조) 와 반응시켜 rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논 라세미체를 얻었다. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 bar 35 ℃ 에서, 이산화탄소 속의 25% 메탄올로 용출) 로 키랄 분리하여 표제 화합물을 얻었다. C35H40N4O4SF3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 739.2094, 측정값 739.2094.
실시예 126
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure pat00145
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood Products) 과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C37H41N5O4F3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 746.2482, 측정값 746.2483.
실시예 127
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-에탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00146
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-에탄술포닐-피페라진 (Aldrich) 과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C33H36N4O4SF3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 711.1781, 측정값 711.1786.
실시예 128
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아미드
Figure pat00147
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-메탄술포닐-피페리딘-4-일아민 (Bartkovitz, D. J. 등 WO2004069139 에 기재된 대로 제조) 과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C33H36N4O4SF3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 711.1781, 측정값 711.1778.
실시예 129
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-메타논
Figure pat00148
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-메틸-4-피페리딘-4-일-피페라진 (Oakwood Products) 과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C37H43N5O2F3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 716.2741, 측정값 716.2746.
실시예 130
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-메타논
Figure pat00149
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 4-피페리딘-4-일-모르폴린 (Aldrich) 과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C36H40N4O3F3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 703.2424, 측정값 703.2419.
실시예 131
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논
Figure pat00150
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 4-히드록시-피페리딘 (Aldrich) 과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C32H33N3O3F3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 634.1846, 측정값 634.1846.
실시예 132
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-메타논
Figure pat00151
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 피페리딘-4-일-메탄올 (Lancaster) 과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C33H35N43O3F3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 648.2002, 측정값 648.2006.
실시예 133
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-메타논
Figure pat00152
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 피페리딘-4-일-에탄올 (Aldrich) 과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C34H37N3O3F3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 662.2159, 측정값 662.2158.
실시예 134
rac-1-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드
Figure pat00153
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 피페리딘-4-카르복실산 아미드 (이소니페코트아미드, Aldrich) 과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C33H34N4O3F3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 661.1955, 측정값 662.1955.
실시예 135
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 비스-(2-히드록시-에틸)-아미드
Figure pat00154
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방식으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 비스-(2-히드록시에틸)-아민 (Sigma) 과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C31H33N3O4F3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 638.1795, 측정값 638.1797.
실시예 136
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (2,3-디히드록시-프로필)-아미드
Figure pat00155
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 3-아미노-프로판-1,2-디올 (Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. C30H31N3O4F3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 624.1638, 관측치 624.1641.
실시예 137
3-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-3-메틸-부탄-2-온
Figure pat00156
나트륨 히드리드 (3.65 g, 91.347 mmol, 광유 중 60%, Aldrich)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 헥산으로 세정했다. 테트라히드로푸란 (80 mL)을 그후 첨가했다. 0 ℃로 냉각시킨 나트륨 히드리드의 테트라히드로푸란 중 현탁액에 1-(3-메톡시-페닐)-프로판-2-온 (6 g, 36.539 mmol, Lancaster)의 1 mL 의 테트라히드로푸란 중 용액을 첨가했다. 얼음 배스를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 메틸 요오디드 (6.82 mL, 109.6 mmol, Aldrich)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반했다. 반응을 암모늄 클로라이드 포화 용액으로 퀀칭하고 물 및 에틸 아세테이트에 취했다. 생성물을 에틸 아세테이트 (1x)로 추출했다. 유기층을 염수 (1x)로 세정하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(40 g 의 실리카 겔, 헥산 중 3-5% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 3-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-온을 투명한 오일 (6.603 g, 94%)로서 수득했다.
-78 ℃로 냉각시킨 3-(3-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-온 (6.570 g, 34.172 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중 용액에 보론 트리브로미드 (102 mL, 메틸렌 클로라이드 중 1 M 용액, Aldrich)를 첨가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 1시간 동안 0 ℃로 데운 후 냉동고 (-20 ℃) 내에 72 시간 동안 놔뒀다. 0 ℃에서, 물을 첨가하여 잉여 보론 트리브로미드를 퀀칭했다 (주의: 격렬한 반응). 생성물을 석유 에테르로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 농축했다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피(40 g 의 실리카 겔, 헥산 중 5-20% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 3-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-부탄-2-온을 황색 오일 (5 g, 82%)로서 수득했다.
3-(3-히드록시-페닐)-3-메틸-부탄-2-온 (3.4 g, 19.08 mmol), 디이소프로필아민 (16.7 mL, 95.4 mmoL) 및 에틸 요오디드 (6.2 mL, 76.32 mmol)의 60 mL 의 에탄올 중 혼합물을 환류하에 밤새 가열했다. 박층 크로마토그래피가 여전히 개시 물질을 나타냈다. 포타슘 카르보네이트 (9 g)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 12 시간 동안 가열했다. 이를 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 취했다. 물 및 염수로 세정한 후, 유기층을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조했다. 고체를 여과제거하고, 여과물을 농축하여 3.727g 의 3-(3-에톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-온을 담갈색 오일로서 수득했다. 이것을 추가 정제 없이 사용했다.
3-(3-에톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-온 (3.720 g, 18.03 mmol) 의 아세토니트릴 (40 mL) 중 용액에 N-요오도숙신이미드 (5.679 g, 25.24 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (0.7 mL, 9.02 mmol)을 아르곤 하에 교반하면서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 그후 50 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 희석하고 셀리트 및 실리카 겔 층을 통해 여과했다. 여과물을 물 (1x), 나트륨 비카르보네이트 포화용액 (1x), 나트륨 티오술페이트의 5% 용액 (1x), 염수 (1x)로 세정하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축했다. 미정제 잔류물의 플래시 크로마토그래피 (330 g 의 실리카 겔, 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 30 분에 걸쳐 용리)에 의한 정제로 4.83 g 의 3-(3-에톡시-4-요오도-페닐)-3-메틸-부탄-2-온을 회색이 도는 흰색(off-white) 고체로서 수득했다.
건조 압력 튜브로 무수 아세토니트릴 (10 mL), 3-(3-에톡시-4-요오도-페닐)-3-메틸-부탄-2-온 (450 mg, 1.35 mmol), 디페닐프로필포스핀 (77 mg, 0.34 mmol) 및 트리에틸아민 (470 uL, 3.37 mmol)을 각각 교반하면서 첨가했다. 아르곤을 용액을 통해 10분 동안 버블링시킨 후 팔라듐 아세테이트 (76 mg, 0.34 mmol)를 첨가했다. 시스템을 고압 하에 배기시키고 일산화탄소 (40 psi)로 보충했다. 10분 후, 트리헥실실란 (960 uL, 2.7 mmol)을 첨가했다. 시스템을 일산화탄소 (60 psi)로 재충전하고 60 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 취했다. 이를 짧은 실리카 겔 플러그(plug)를 통해 여과했다. 여과물을 물 (2x), 염수 (1x)로 세정하고, 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조했다. 고체를 여과 제거하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피(80 g 의 실리카 겔, 헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트로 35 분에 걸쳐 용리)로 정제하여 150 mg 의 4-(1,1-디메틸-2-옥소-프로필)-2-에톡시-벤즈알데히드를 수득했다.
0 ℃로 냉각시킨 4-(1,1-디메틸-2-옥소-프로필)-2-에톡시-벤즈알데히드 (145 mg, 0.62 mmol)의 무수 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 용액에 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (191 mg, 0.62 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반했다. N-브로모숙신이미드 (x mg, x mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 나트륨 카르보네이트의 포화용액을 첨가하여 이것을 염기성으로 만들고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 무수 나트륨 술페이트 상에서 건조하고 진공에서 농축했다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피(45 g 의 실리카 겔, 헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트로 25 분에 걸쳐 용리)로 정제하여 217 mg 의 표제 생성물을 담황색 고체로서 수득했다.
실시예 138
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(1,1-디메틸-2-옥소-프로필)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00157
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 3-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-3-메틸-부탄-2-온을 트리에틸아민의 존재 하에 포스겐과 반응시켜 표제 화합물을 수득했다.
실시예 139
3-(4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-온
Figure pat00158
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(1,1-디메틸-2-옥소-프로필)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기술된 바와 같이 제조)와 반응시켜 표제 생성물을 라세미 혼합물로서 수득했다. 거울상 이성질체를 그후 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35 ℃, 이산화탄소 중 25% 메탄올로 용리)로 분리했다. C39H49N4O5SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 775.2795, 관측치 775.2795.
실시예 140
3-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-온
Figure pat00159
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(1,1-디메틸-2-옥소-프로필)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진 디히드로클로라이드 (실시예 22)와 반응시켜 표제 생성물을 라세미 혼합물로서 수득했다. 거울상 이성질체를 그후 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35 ℃, 이산화탄소 중 35% 메탄올로 용리)로 분리했다. C40H49N4O5SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 767.2795, 관측치 767.2790.
실시예 141
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(1,1-디메틸-2-옥소-프로필)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure pat00160
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(1,1-디메틸-2-옥소-프로필)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Matrix Scientific)와 반응시켜 표제 생성물을 라세미 혼합물로서 수득했다. 거울상 이성질체를 그후 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35 ℃, 이산화탄소 중 30% 메탄올로 용리)로 분리했다. C37H44N5O4Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 692.2765, 관측치 692.2762.
실시예 142
rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸
Figure pat00161
실시예 2 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민을 트리메틸알루미늄의 존재 하에 4-tert-부틸-2-이소프로폭시-벤조산 메틸 에스테르 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기술된 바와 같은 3-tert-부틸-페놀 및 이소프로필 요오디드로부터 제조)와 반응시켜 표제 화합물을 수득했다. C30H35N2OCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 509.2121, 관측치 509.2121.
실시예 143
rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00162
실시예 3 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 트리에틸아민의 존재 하에 포스겐과 반응시켜 표제 화합물을 수득했다.
실시예 144　
rac-1-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논
Figure pat00163
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-아세틸-피페라진 (Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 수득했다. C37H55N4O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 663.2863, 관측치 663.2857.
실시예 145
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00164
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-이소프로필-피페라진 (Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 수득했다. C38H49N4O2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 663.3227, 관측치 663.3228.
실시예 146
rac-4-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-부티로니트릴
Figure pat00165
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 4-피페라진-1-일-부티로니트릴 (Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 수득했다. C39H48N5O2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 688.3180, 관측치 688.3186.
실시예 147
　rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메톡시-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00166
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메톡시-프로필)-피페라진 (Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 수득했다. C39H51N4O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 693.3333, 관측치 693.3334.
실시예 148
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00167
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 4-(2-피페라진-1-일-에틸)-모르폴린 (Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 수득했다. C41H54N5O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 734.3598, 관측치 734.3600.
실시예 149
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00168
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-피페라진 (Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. C40H51N4O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 705.3333, 관측치 705.3332.
실시예 150
　rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-메타논
Figure pat00169
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 옥타히드로-피롤로[1,2-a]피라진 (Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 수득했다. C38H47N4O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 661.3071, 관측치 661.3073.
실시예 151
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-메타논
Figure pat00170
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진 (Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. C39H49N4O2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 675.3227, 관측치 675.3224.
실시예 152
rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 비스-(2-메톡시-에틸)-아미드
Figure pat00171
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 비스-(2-메톡시에틸)-아민 (Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 수득했다. C37H49N4O5SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 668.3017, 관측치 668.3010.
실시예 153
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00172
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(2-메톡시-에틸)-피페라진 (Aldrich) 과 반응시켜 표제 화합물을 수득했다. C38H49N4O3Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 679.3176, 관측치 679.3180.
실시예 154
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00173
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기술된 바와 같이 제조)와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득했다. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35 ℃, 이산화탄소 중 25% 이소프로판올로 용리)로 분리하여 표제 화합물을 수득했다. C39H51N4O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 741.3003, 관측치 741.2998.
실시예 155　
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-이소프로필-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00174
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-이소프로필-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 2-에톡시-4-이소프로필-벤조일 클로라이드 (2-히드록시-4-이소프로필-벤조산으로부터 3 단계로 제조) 및 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (실시예 1)으로부터 실시예 2 (방법 1)에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조했다.
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-이소프로필-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 트리에틸아민의 존재하에 포스겐과 반응시켜 상응하는 카르바모일 클로라이드를 수득했다.
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-이소프로필-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기술된 바와 같이 제조)와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득했다. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OJ-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35 ℃, 이산화탄소 중 15% 의 1:1 에탄올/아세토니트릴로 용리)로 분리하여 표제 화합물을 수득했다. C37H47N4O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 713.2690, 관측치 713.2692.
실시예 156 　
[(4S,5R)-2-(5-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00175
rac-(4S*,5R*)-2-(5-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 5-tert-부틸-2-에톡시-벤조일 클로라이드 (5-tert-부틸-2-히드록시-벤조산으로부터 제조 ) 및 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (실시예 1)으로부터 실시예 2 (방법 1)에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조했다.
rac-(4S*,5R*)-2-(5-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 트리에틸아민의 존재하에 포스겐과 반응시켜 상응하는 카르바모일 클로라이드를 수득했다.
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(5-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기술된 바와 같이 제조)와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득했다. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35 ℃, 이산화탄소 중 20% 의 1:1 에탄올/아세토니트릴로 용리)로 분리하여 표제 화합물을 수득했다. C38H49N4O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 727.2846, 관측치 727.2847.
실시예 157 　
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메탄술포닐-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00176
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메탄술포닐-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 2-에톡시-5-메탄술포닐-벤조일 클로라이드 (2-에톡시-벤조산으로부터 실시예 59 에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조) 및 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (실시예 1)으로부터 실시예 2 (방법 1)에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조했다.
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메탄술포닐-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 트리에틸아민의 존재하에 포스겐과 반응시켜 상응하는 카르바모일 클로라이드를 수득했다.
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메탄술포닐-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등, WO 2005110996 에 기술된 바와 같이 제조)와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득했다. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35 ℃, 이산화탄소 중 25% 의 1:1 에탄올/아세토니트릴로 용리)로 분리하여 표제 화합물을 수득했다. C35H43N4O6S2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 749.1996, 관측치 749.1991.
실시예 158
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메탄술포닐-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00177
rac -(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메탄술포닐-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 2-에톡시-4-메탄술포닐-벤조일 클로라이드 (에틸 2-에톡시-4-플루오로-벤조에이트 및 나트륨 티오메톡시드로부터 4 단계로 제조) 및 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (실시예 1)으로부터 실시예 2 (방법 1)에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조했다.
rac -(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메탄술포닐-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 트리에틸아민의 존재하에 포스겐과 반응시켜 상응하는 카르바모일 클로라이드를 수득했다.
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac -(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메탄술포닐-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996 에 기술된 바와 같이 제조)와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득했다. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35 ℃, 이산화탄소 중 30% 메탄올로 용리)로 분리하여 표제 화합물을 수득했다. C35H43N4O6S2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 749.1996, 관측치 749.1995.
실시예 159
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-시클로프로필-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00178
rac -(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-시클로프로필-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 4-시클로프로필-2-에톡시-벤조일 클로라이드 (4-브로모-2-히드록시-벤조산으로부터 요오도에탄에 의한 알킬화, 시클로프로필 보론산과의 Suzuki 커플링, 그후 비누화 및 클로라이드로의 전환에 의해 제조) 및 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (실시예 1)으로부터 실시예 2 (방법 1)에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조했다.
rac -(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-시클로프로필-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 트리에틸아민의 존재하에 포스겐과 반응시켜 상응하는 카르바모일 클로라이드를 수득했다.
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac -(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-시클로프로필-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르바모일 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996 에 기술된 바와 같이 제조)와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득했다. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35 ℃, 이산화탄소 중 30% 메탄올로 용리)로 분리하여 표제 화합물을 수득했다. C37H44N4O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 711.2533, 관측치 711.2533.
실시예 160 　
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-시클로프로필-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00179
rac -(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-시클로프로필-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 5-시클로프로필-2-에톡시-벤조일 클로라이드 (5-브로모-2-히드록시-벤조산으로부터 요오도에탄에 의한 알킬화, 시클로프로필 보론산과의 Suzuki 커플링, 그후 비누화 및 클로라이드로의 전환에 의해 제조) 및 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (실시예 1)으로부터 실시예 2 (방법 1)에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조했다.
rac -(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-시클로프로필-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 트리에틸아민의 존재하에 포스겐과 반응시켜 상응하는 카르바모일 클로라이드를 수득했다.
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac -(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-시클로프로필-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996 에 기술된 바와 같이 제조)와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득했다. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35 ℃, 이산화탄소 중 30% 이소프로판올로 용리)로 분리하여 표제 화합물을 수득했다. C37H44N4O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 711.2533, 관측치 711.2536.
실시예 161
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에탄술포닐-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00180
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에탄술포닐-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 4-에탄술포닐-2-에톡시-벤조일 클로라이드 (에틸 2-에톡시-4-플루오로-벤조에이트 및 나트륨 에탄티올레이트로부터 제조) 및 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (실시예 1)으로부터 실시예 2 (방법 1)에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조했다.
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에탄술포닐-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 트리에틸아민의 존재하에 포스겐과 반응시켜 상응하는 카르바모일 클로라이드를 수득했다.
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에탄술포닐-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996 에 기술된 바와 같이 제조)와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득했다. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35 ℃, 이산화탄소 중 30% 메탄올로 용리)로 분리하여 표제 화합물을 수득했다. C36H53N4O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 763.2152, 관측치 763.2150.
실시예 162
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디에틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00181
1-(4-클로로페닐)프로판-1-온 (8.4 g, 50 mmol)을 히드록실아민 히드로클로라이드 (4.0 g, 58 mmol), 피리딘 (4.6 g, 58 mmol), 및 에탄올 (75 mL)과 배합했다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물로 희석하고 디에틸 에테르/헥산 (1:1)으로 추출했다. 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조했다. 냉(cold) 헥산으로부터의 결정화로 5.0 g 의 1-(4-클로로페닐)프로판-1-온 옥심을 수득했다.
1-(4-클로로페닐)프로판-1-온 옥심 (5.0 g, 27.3 mmol)을 아세토니트릴 (200 mL) 중에 용해하고 아연 분진(zinc dust) (8.8 g, 136 mmol)을 첨가했다. -15 ℃에서 기계적으로 교반하면서 메탄술폰산 (13 g, 136 mmol)을 0.5 시간에 걸쳐 첨가했다. 교반을 실온에서 16 시간 동안 계속했다. 물 (100 mL)을 교반하면서 첨가하고 혼합물을 셀리트를 통해 여과했다. 휘발성 물질을 증발시키고 수성 부분을 3 N 의 나트륨 히드록시드 (100 mL)로 희석했다. 혼합물을 디에틸 에테르 (2 x)로 추출했다. 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고 농축했다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 부분적으로 정제하여 약 2 g 의 트레오(threo ) 및 에리트로(erythro ) 이성질체 (8:1 비율)의 혼합물을 수득했다. 디에틸 에테르/헥산으로부터의 결정화로 순수한(pure) 트레오 이성질체 (1.4 g)를 수득하고 모액의 결정화로 에리트로-3,4-비스-(4-클로로페닐)헥산-3,4-디아민 (310 mg, 순도 90%)을 수득했다.
rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디에틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 4-tert-부틸-2-에톡시-벤조일 클로라이드 및 메조-3,4-비스-(4-클로로-페닐)-헥산-3,4-디아민으로부터 실시예 2 (방법 1)에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조했다.
rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디에틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 트리에틸아민의 존재하에 포스겐과 반응시켜 상응하는 카르바모일 클로라이드를 수득했다.
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 카르바모일 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996 에 기술된 바와 같이 제조)와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득했다. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35 ℃, 이산화탄소 중 25% 이소프로판올로 용리)로 분리하여 표제 화합물을 수득했다. C40H53N4O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 755.3159, 관측치 755.3157.
실시예 163 　
[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-에틸술파닐-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00182
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-에틸술파닐-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 2-에톡시-4-에틸술파닐-벤조일 클로라이드 (에틸 2-에톡시-4-플루오로-벤조에이트 및 나트륨 에탄티올레이트로부터 제조) 및 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (실시예 1)으로부터 실시예 2 (방법 1)에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조했다.
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-에틸술파닐-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 트리에틸아민의 존재하에 포스겐과 반응시켜 상응하는 카르바모일 클로라이드를 수득했다.
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-에틸술파닐-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996 에 기술된 바와 같이 제조)와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득했다. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35 ℃, 이산화탄소 중 35% 메탄올로 용리)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다. C36H45N4O4S2Cl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 731.2254, 관측치 731.2259.
실시예 164
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-메톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00183
rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-메톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 4-tert-부틸-2-메톡시-벤조일 클로라이드 (4-tert-부틸-2-히드록시-벤조산으로부터 제조) 및 메조-2,3-비스-(4-클로로페닐)-2,3-부탄디아민 (실시예 1)으로부터 실시예 2 (방법 1)에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조했다.
rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-메톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 트리에틸아민의 존재하에 포스겐과 반응시켜 상응하는 카르바모일 클로라이드를 수득했다.
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-메톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996 에 기술된 바와 같이 제조)와 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득했다. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35 ℃, 이산화탄소 중 35% 메탄올로 용리)로 분리하여 표제 화합물을 수득했다. C37H47N4O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 713.2690, 관측치 713.2690.
실시예 165
[(4S,5R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-메탄술포닐-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00184
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-메탄술포닐-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 61)를 1-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진 디히드로클로라이드 (실시예 22)와 반응시켜 　표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득했다. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Regis Technologies Whelk-01 3 x 25 cm, 100 바에서 35 ℃, 이산화탄소 중 40% 메탄올로 용리)로 분리하여 표제 화합물을 수득했다. C36H42N4O6S2Cl3 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 795.1606, 관측치 795.1605.
실시예 166
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00185
실시예 5 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, rac -(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸 을 1-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-피페라진 (Enamine-BB)과 반응시켜 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 수득했다. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OJ-H 3 x 25 cm, 100 바에서 35 ℃, 이산화탄소 중 20% 이소프로판올로 용리)로 분리하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득했다. C38H46N4O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산치 725.2690, 관측치 725.2692.
실시예 167
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-에탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00186
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (실시예 4) 을 1-(3-에탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 3-에틸술파닐-프로판-1-올로부터 제조됨) 와 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. C39H51N4O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 741.3003, 측정값 741.2998.
실시예 168
2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-에탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴
Figure pat00187
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 17) 의 거울상이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 18% 아세토니트릴로 용출) 로 분리하였다.
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, (4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-에탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (실시예 167) 와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C38H48N5O4SCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 752.2799, 측정값 752.2799.
실시예 169
3,4-비스(4-클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸-1,1-디옥사이드
Figure pat00188
메탄올 144 mL 중의 4-클로로벤즈알데히드 (240 g, 1.707 mol) 의 용액에 6분 동안 물 4.8 mL 중의 시안화칼륨 2.40 g 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가 50 분 동안 환류하고 (혼합물은 진홍색이 되었다), 냉각한 후, 감압 하에 농축시켰다. 홍색 잔여물을 헥산-에틸 아세테이트 (1:1) 1500 mL 에 넣고, 이어서 물 (1 x 150 mL), 20% 중아황산 나트륨 (6 x 150 mL), 염수 (1 x 150 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압 하에서 여과 및 농축 후에, 상기 생성물을 헥산 400 mL 중에서 비등하여, 4-클로로벤즈알데히드 소량을 제거하였다. 상기 혼합물을 냉각시켜, 백색 고체를 흡입 여과로 수집하여, 4,4'-디클로로벤조인 (76%) 183.94 g 을 얻었다. 상기 과정은 Lutz 등 J. Am . Chem . Soc . 1949, 71, 478 으로부터 개선되었다.
에틸 아세테이트 1400 mL 중의 4,4'-디클로로벤조인 (183.94 g, 0.645 mol) 용액에 2 분 동안 브롬 109.785 g (0.687 mol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 어두운 브롬 색이 밝아지는 1.5 시간 동안 교반하였고, 용액으로부터 결정을 얻었다 (기계적 교반기의 사용을 추천함). 상기 혼합물을 10 분 동안 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 고체를 흡입 여과로 수집하고, 디에틸 에테르 800 mL 로 세정하여, 4,4'-디클로로벤질 149.01 g (81%) 을 황색 결정으로써 얻었다.
4,4'-디클로로벤질 (55.824 g, 0.20 mol), 술파미드 (24.028 g, 0.25 mol), 트리에틸아민 (8.36 mL, 0.06 mol) 및 무수 에탄올 (1200 mL) 의 혼합물을 18 시간 동안 아르곤 하에서 환류시킨 후, 약 600 mL 까지 증류시키고, 잔류 휘발물은 감압하에서 제거하였다. LC-MS 는 불완전한 반응을 나타내므로, 술파미드 (4.806 g, 0.05 mol), 트리에틸아민 (8.36 mL, 0.06 mol) 및 무수 에탄올 (1200 mL) 의 추가량을 첨가하였다. 상기 혼합물을 22 시간 동안 아르곤 하에서 환류하였다. 휘발물 약 600 mL 가 증류되었고, 잔여물은 감압 하에서 제거되었다. 아세토니트릴을 추가로 첨가하였고, 상기 혼합물을 감압하에서 다시 농축시켰다. 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 1000 mL 에 넣고, 연속하여 포화 중탄산나트륨 (1 x 250 mL), 물 (3 x 250 mL), 염수 (1 x 250 mL) 로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 상기 잔여물을 아세토니트릴로 재증발시킨 후, 디에틸 에테르 450 mL 에 넣고, 30 분 동안 교반하였다. 고체를 흡입 여과에 의해 수집하여, 3,4-비스-(4-클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸-1,1-디옥사이드 56.14 g (82%) 을 황갈색 고체로서 얻었다.
실시예 170
rac-(1R*,2S*)-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-프로판-1,2-디아민
Figure pat00189
무수 테트라히드로푸란 55 mL 중의 3,4-비스-(4-클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸-1,1-디옥사이드 5.0 g (14.7 mmol) 의 용액을 아르곤 하에서 0℃ 까지 냉각시킨 후, 1.4 M 메틸 마그네슘 브로마이드 용액 (1:3 테트라히드로푸란-톨루엔) 12.9 mL 를 5 분 동안 적가하였다. 상기 혼합물을 35 분 동안 교반한 후, 1 M 염산 55 mL 및 얼음 100 g 에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 1000 mL 에 넣고, 유기 층을 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 감압 하에서 여과 및 농축 후에, 2,3-디히드로-3-메틸-3,4-비스(4-클로로페닐-1,2,5-티아디아졸-1,1-디옥사이드 5.38 g 을 수득하였다. 상기 물질은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
0℃ 까지 냉각된 에탄올 91 mL 중의 3,4-비스-(4-클로로-페닐)-3-메틸-2,3-디히드로-[1,2,5]-티아디아졸 1,1-디옥사이드 (5.38 g, 15.1 mmol) 의 용액에 수소화붕소나트륨 (0.30 g, 61 mmol) 을 7 분 동안 분할 첨가하였다. 추가의 45 분 동안 0℃ 에서 교반 후에, 상기 혼합물을 실온까지 데우고, 3.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응은 0℃ 까지 냉각시키고, 1 M 염산 (38 mL) 을 적가하여 퀀칭하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 500 mL 에 넣은 후, 물 (300 mL) 및 염수 (300 mL) 로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조하고, 농축시켰다. 미정제 잔여물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3:1 헵탄-에틸 아세테이트로 용출) 로 정제하여, rac-(3R*,4S*)-3,4-비스(4-클로로페닐)-3-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드 (4.3 g) 를 얻었다.
48% 브롬화수소산 (13.56 mL) 및 아세트산 (46.44 mL) 중의 rac-(3R*,4S*)-3,4-비스(4-클로로페닐)-3-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드 (3.71 g, 10.4 mmol) 및 페놀 (4.86 g, 52 mmol) 의 현탁액을 40분 동안 130℃ 에서 교반한 후 (TLC 에 의해 반응 진행을 관찰함), 실온까지 냉각시켰다. 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분할하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2 회 세정하였다. 그 후, 고체 수산화나트륨 (60 g; 주의! 발열성) 을 천천히 첨가하여 염기성으로 만들고, 디에틸 에테르 (3 x 500 mL) 로 추출하였다. 조합된 에테르성 추출물을 2M 수산화나트륨 (100 mL) 으로 세정한 후, 무수 황산나트륨 (고체 수산화나트륨의 펠렛 몇 개와 함께) 으로 건조시키고, 증발시켜, 표제 화합물 (1.56 g) 을 얻었다. 상기 물질은 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 수행된다.
실시예 171
(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸
Figure pat00190
실시예 2 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(1R*,2S*)-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-프로판-1,2-디아민을 트리메틸알루미늄의 존재 하에서, 4-tert-부틸-2-에톡시-벤조산 메틸 에스테르 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조함) 와 반응시켜, 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 얻었다.
광학이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 25% 메탄올 및 0.2% 이소프로필아민으로 용출) 로 분리하여, (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 얻었다. C28H31N2OCl2 [(M+H)+] 에 대한 HR-MS (ES, m/z) 계산값 481.1808, 관찰값 481.1801.
실시예 172
rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00191
실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 트리에틸아민의 존재 하에서 포스겐과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 173
(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드
Figure pat00192
실시예 3 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 트리에틸아민의 존재하에서 포스겐과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 174
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pat00193
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조함) 와 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. C37H47N4O4SCl2 [(M+H)+]HR-MS (ES, m/z) 계산값 713.2690, 측정값 713.2687.
실시예 175
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pat00194
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 피페라진 (Aldrich) 과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 593.2 [(M+H)+]
실시예 176
1-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드
Figure pat00195
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-피페리딘-4-일-에타논 (Aldrich) 와 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 635.2 [(M+H)+]
실시예 177
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논
Figure pat00196
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-아세틸-피페라진 (Aldrich) 과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 635.2 [(M+H)+]
실시예 178
rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
*
Figure pat00197
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 N,N-디메틸-1,2-에탄디아민 (Aldrich) 과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 595.2 [(M+H)+]
실시예 179
rac-4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure pat00198
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진온 (Avocado Organics) 과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 607.2 [(M+H)+]
실시예 180
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure pat00199
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood Products) 과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 720.3 [(M+H)+]
실시예 181
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00200
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-메틸술포닐-피페라진 (Aldrich) 과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 671.2 [(M+H)+]
실시예 182
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논
Figure pat00201
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진-1-일-1-피롤리딘-1-일-에타논 (Aldrich) 와 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 704.3 [(M+H)+]
실시예 183
rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(테트라히드로-푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00202
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 피페라진-1-일-(테트라히드로-푸란-2-일)-메타논 (Aldrich) 과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 691.3 [(M+H)+]
실시예 184
rac-4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드
Figure pat00203
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드 (Aldrich) 와 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 664.3 [(M+H)+]
실시예 185
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드
Figure pat00204
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를　2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Matrix Scientific) 와 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 650.3 [(M+H)+]
실시예 186
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논
Figure pat00205
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 트리메틸알루미늄의 존재 하에서 실시예 2 에 기재된 방법을 사용하여, rac-(1R*,2S*)-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-프로판-1,2-디아민 및 메틸 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤조에이트로부터 제조하였다. 그 후, 트리에틸아민의 존재 하에서 포스겐과 반응시켜, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 3) 를 얻었다.
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진-1-일-1-피롤리딘-1-일-에타논 (Aldrich) 와 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 692.3 [(M+H)+]
실시예 187
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure pat00206
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여, 트리메틸알루미늄의 존재 하에서 rac-(1R*,2S*)-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-프로판-1,2-디아민 및 메틸 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤조에이트로부터 제조하였다. 그 후, 트리에틸아민의 존재 하에서 포스겐과 반응시켜, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드 (실시예 3) 를 생성하였다.
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진온 (Avocado Organics) 과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 595.2 [(M+H)+]
실시예 188
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure pat00207
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood Products) 과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 708.3 [(M+H)+]
실시예 189
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논
Figure pat00208
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-메틸술포닐-피페라진 (Aldrich) 과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 659.2 [(M+H)+]
실시예 190
rac-1-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논
Figure pat00209
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-아세틸-피페라진 (Aldrich) 와 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 623.2 [(M+H)+]
실시예 191
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(테트라히드로-푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00210
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 피페라진-1-일-(테트라히드로-푸란-2-일)-메타논 (Aldrich) 과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 679.2 [(M+H)+]
실시예 192
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드
Figure pat00211
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를　2-피페라진-1-일-아세트아미드 디히드로클로라이드 (Matrix Scientific) 와 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 638.2 [(M+H)+]
실시예 193
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드
Figure pat00212
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드 (Aldrich) 와 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 652.2 [(M+H)+]
실시예 194
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00213
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조됨) 와 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 701.2 [(M+H)+]
실시예 195
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논
Figure pat00214
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 피페라진 (Aldrich) 과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 581.2 [(M+H)+]
실시예 196
rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드
Figure pat00215
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 N,N-디메틸-1,2-에탄디아민 (Aldrich) 과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 583.2 [(M+H)+]
실시예 197
rac-1-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드
Figure pat00216
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-피페리딘-4-일-에타논 (Aldrich) 과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 623.3 [(M+H)+]
실시예 198
rac-4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온
Figure pat00217
rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 실시예 2 에 기재된 방법을 사용하여 트리메틸알루미늄의 존재 하에, rac-(1R*,2S*)-1,2-비스-(4-클로로-페닐)-부탄-1,2-디아민 (실시예 170 에 기재된 바와 같이, 3,4-비스-아릴-1,2,5-티아디아졸-1,1-디옥사이드 및 에틸마그네슘 브로마이드로부터 제조됨) 및 메틸 2-이소프로폭시-4-메톡시-벤조에이트로부터 제조하였다. 그 후, 트리에틸아민의 존재 하에서 포스겐과 반응시켜, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 얻었다.
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 2-피페라진온 (Avocado Organics) 과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 621.2 [(M+H)+]
실시예 199
rac-1-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드
Figure pat00218
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-피페리딘-4-일-에타논 (Aldrich) 와 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 649.3 [(M+H)+]
실시예 200
rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(테트라히드로-푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00219
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 피페라진-1-일-(테트라히드로-푸란-2-일)-메타논 (Aldrich) 과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 693.3 [(M+H)+]
실시예 201
rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논
Figure pat00220
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-모르폴린-4-일-2-피페라진-1-일-에타논 (Oakwood Products) 과 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 722.3 [(M+H)+]
실시예 202
rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드
Figure pat00221
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드 (Aldrich) 와 반응시켜, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 666.3 [(M+H)+]
실시예 203
[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pat00222
메조-2,3-비스-(4-플루오로페닐)-2,3-부탄디아민을 실시예 169 및 170 에 기재된 유사한 방법으로 4,4'-디플루오로벤질로부터 제조하였다. 그 후, 실시예 2에 기재된 과정 (방법 1) 을 사용하여, 2-에톡시-벤조일 클로라이드와 반응시켜, rac-(4S*, 5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 얻었다.
그 후, rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 트리에틸아민의 존재 하에서 포스겐과 반응시켜, rac-(4S*, 5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 얻었다.
실시예 5 에 기재된 방법과 유사한 방법으로, rac-(4S*, 5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐 클로라이드를 1-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진 디히드로클로라이드 (Fotouhi, N. 등 WO 2005110996 에 기재된 바와 같이 제조함) 와 반응시켜, 표제 화합물을 라세미 혼합물로서 얻었다. 거울상 이성질체를 초임계 유체 크로마토그래피 (Berger Instrument Multi-Gram II, Daicel ChiralPak OD-H 3 x 25 cm, 35℃, 100 bar 에서, 이산화탄소 중 30% 메탄올로 용출) 로 분리하여, 표제 화합물을 얻었다. C38H49N4O4SF2 [(M+H)+] HR-MS (ES, m/z) 계산값 695.3437, 측정값 695.3433.
실시예 204
생체외 활성 분석
p53 및 MDM2 단백질 사이의 상호작용을 저해하는 화합물의 능력을, HTRF (균일시간-분해 형광법; homogeneous time-resolved fluorescence) 분석법으로 측정하였으며, 여기서 재조합 GST-태깅된 MDM2 는 p53 의 MDM2-상호작용 부위와 유사한 펩티드에 부착된다 (Lane 등). GST-MDM2 단백질과 p53-펩티드 (그의 N-말단에 비오티닐화됨(biotinylated)) 의 결합을 유로퓸 (Eu)-표지된 항-GST 항체 및 스트렙트아비딘-컨쥬게이션된 알로피코시아닌(Allophycocyanin, APC) 사이에서 FRET (형광공명에너지전달; fluorescence resonance energy transfer)) 로 기록하였다.
하기를 포함하는 총부피 40 uL 의 검은색의 평평한 바닥 384-웰 플레이트 (Costar) 에서 시험을 수행하였다: 90 nM 비오티닐화 펩티드, 160 ng/ml GST-MDM2, 20 nM 스트렙트아비딘-APC (PerkinElmerWallac), 2 nM Eu-표지된 항-GST-항체 (PerkinElmerWallac), 0.2% 우혈청 알부민 (BSA), 1 mM 디티오트레이톨 (DTT) 및 20 mM 트리스-보레이트 식염수 (TBS) 를 하기와 같이 완충시킴: 각 웰에 반응 완충액 중 GST-MDM2 10 uL (640 ng/ml 수행 용액) 을 첨가한다. 각 웰에 희석된 화합물 10 uL (반응 완충액 중 1:5 로 희석) 을 첨가, 진탕시켜 혼합한다. 각 웰에 반응 완충액 중 비오티닐화 p53 펩티드 20 uL (180 nM 작업 용액) 를 첨가 및 진탕기에서 혼합한다. 37℃ 에서 1시간 동안 배양한다. 0.2% BSA 와의 TBS 완충액 중 20 uL 스트렙트아비딘-APC 및 Eu-항-GST 항체 혼합물 (6 nM Eu-항-GST 및 60 nM 스트렙트아비딘-APC 작업 용액) 을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 진탕시키고, TRF-가능 플레이트 판독기로 665 및 615 nm 에서 판독한다 (Victor 5, Perkin ElmerWallac). 명시되지 않는 경우, 시약을 Sigma Chemical Co. 에서 구매하였다.
본 발명의 대상 물질의 화합물에 적용되는 생물학적 활성을 보이는 IC50 범위는 약 1 nM 내지 약 1000 nM 이다. 일부 실시예의 특정 데이터는 하기와 같다:
Figure pat00223

Claims (46)

  1. 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르:
    Figure pat00224

    [식 중,
    X1 및 X2 는 할로겐, 아세틸렌, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고;
    R1 및 R2 는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH 및 -CH2OCH3 으로 이루어진 군에서 선택되고, 단, R1 및 R2 모두는 수소가 아니고;
    R3 은 -H 또는 -C(=O)-R7 이고;
    R6 이 수소인 경우,
    R4 는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
    R5 는
    -H,
    -할로겐,
    -CH3,
    -CF3,
    -OCH3,
    -C(CH3)2,
    -시클로프로필,
    -시아노,
    -C(CH3)3,
    -C(CH3)2OR (식 중, R 은 -H, -CH3 또는 -CH2CH3 임),
    -C(CH3)2CH-OR (식 중, R 은 -H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2OCH3 임),
    -C(CH3)2CN,
    -C(CH3)2COR (식 중, R 은 -CH3 임),
    -C(CH3)2COOR (식 중, R 은 -H, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2 임),
    -C(CH3)2CONRaRb (식 중, Ra 은 -H 또는 -CH3 이고, Rb = -H 또는 -CH3),
    -SR (식 중, R 은 -CH3 또는 -CH2CH3 임), 또는
    -SO2R (식 중, R 은 -CH3, -CH2CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸 또는 -N(CH3)2 임) 이고;
    R6 가 수소가 아닌 경우,
    R4 는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
    R5 는 수소, -Cl, -OCH3, tert-부틸 또는 -N(CH3)2 이고;
    R6 는 -Cl, 시클로프로필, -SO2R (식 중, R 은 -CH3, -CH2CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸, -NH2, 또는 -N(CH3)2 임) 이고;
    R7 는 하기로 이루어진 군에서 선택됨:
    i) -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2CH2Ph, 2-푸라닐, 페닐, 또는 클로로, -OCH3 또는 시아노로 치환된 페닐,
    ii) 4-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 4-티오모르폴리닐, 또는 4-티오모르폴리닐-1,1-디옥사이드,
    iii) -NRc 2 (식 중, Rc 는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2CH(OH)CH2OH 임),
    iv) 하기 화학식의 치환 피페라진
    Figure pat00225

    (식 중, R 은 다음으로 이루어진 군에서 선택됨:
    a) 수소,
    b) 저급 알킬,
    c) -CH(CH3)2,
    d) -CH(CH2CH3)2,
    e) 시클로펜틸,
    f) -CH2CH(OH)CH3,
    g) -CH2CF3,
    h) -CH2CH(OH)CF3,
    i) -CH2C(CH3)2OH,
    j) -CH2-[4-N-메틸피페리디닐],
    k) -CH2CH2Rd (식 중, Rd 는 -OH, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -CN, -CF3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CON(CH3)2, -NH2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 2-이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드, 또는 2-테트라히드로푸라닐임),
    l) -CH2CH2CH2Re (식 중, Re 는 -OH, -OCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -CN, -N(CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 1-이미다조일, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CO-Rf (식 중, Rf 는 -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필, 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐임), -COCH2-Rg (식 중, Rg 는 H, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2N(CH3)2, 1-피페리디닐, 1-(피페리디닐-4-메탄올), 4-모르폴리닐, 또는 -N(CH3)-(3-(1-메틸피롤리디닐))임) 임),
    m) -CH2-CO-Rh (식 중, Rh 는 -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH2CF3, -NH-시클로프로필, -NH-tert-부틸, -NHCH2CH2CH2OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OCH3)2, -N(CH3)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2OCH3, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(피페리디닐-4-메탄올), 1-(피페리디닐-3-카르복스아미드), 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐-1,1-디옥사이드, 1-피페라지닐, 1-(4-아세틸피페라지닐), 1-(3-옥소피페라지닐) 임),
    n) -SO2Ri (식 중, Ri 는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 페닐, 4-메틸페닐, 4-프로필페닐, -CF3, 2-티에닐, 3-티에닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -N(CH2CH2OCH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라질-4-에탄올, 1-(4-아세틸피페라지닐), 1-(3-옥소피페라지닐) 임),
    o) -CORj (식 중, Rj 는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 2-테트라히드로푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐-4-에탄올, 1-(4-아세틸피페라지닐), 또는 1-(3-옥소피페라지닐) 임),
    p) 4-테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥사이드,
    q) 4-피페리디닐-1-아세틸,
    r) 4-피페리디닐-1-디메틸카르복스아미드, 및
    s) 3-테트라히드로-티오페닐-1,1-디옥사이드);
    v) 하기 화학식의 치환 옥소피페라진:
    Figure pat00226

    (식 중, R 은 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2OH, 또는 -CH2CH2OCH3 임);
    및
    vi) 하기 화학식의 치환 피페리딘:
    Figure pat00227

    (식 중, R 은 -H, -COOCH3, -COOCH2CH3, -CONH2, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-(1-피페라지닐), -CH2-(1-(3-옥소피페라지닐)), -NH2, -NHCOCH3, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OH)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2, -NHCOCH2NHCH2CH2OH, -NHCOCH2-(1-(4-아세틸피페라지닐)), -NHCOCH2-(1-(3-옥소피페라지닐)), -NHCOCH2-(1-피페리딘카르복스아미드), -NHCOCH2-(N,N-디에틸-1-피페리디닐카르복스아미드), -NHCOCH2-(1-(3-히드록시피페리디닐)), -NHCOCH2-(1-(피페리디닐-4-메탄올)), -NHCON(CH3)2, -NHCSNHCH3, -NHCSNHPh, -NHCH2CONH2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-메틸피페라지닐), 또는 4-모르폴리닐임)].
  2. 제 1 항에 있어서, X1 및 X2 이 -Cl 인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R3 이 -C(=O)-R7 인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R6 이 수소이고; R4 가 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고; R5 가 -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (식 중, R 은 -H 또는 -CH3 임), -C(CH3)2CH-OR (식 중, R 은 -H 또는 -CH3 임), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (식 중, R 은 -CH3 임), -SO2R (식 중, R 은 -CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸 또는 -N(CH3)2 임) 인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서, R4 가 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고; R5 가 -Cl 이고; R6 이 -SO2R (식 중, R 은 -CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸, -NH2, 또는 -N(CH3)2 임) 인 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서, R7 이
    Figure pat00228
    이고, 여기서 R 이 -CHCORh 인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, Rh 가 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, -NH2, 또는 -N(CH3)2 인 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서, R7 이
    Figure pat00229
    이고, 여기서 R 이 -CH2CH2CH2Re 인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, Re 가 -SO2CH3 또는 -SO2CH2CH3 인 화합물.
  10. 제 3 항에 있어서, R7 이
    Figure pat00230
    이고, 여기서, R 이 -CH2CH2Rd 인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, Rd 가 -SO2CH3 , -NHSO2CH3, -NHCOCH3, 또는 -CF3 인 화합물.
  12. 제 3 항에 있어서, R7 이
    Figure pat00231
    이고, R 이 4-테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥사이드인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    X1 및 X2 가 -Cl 이고;
    R3 이 -C(O)-R7 이고;
    R4 가 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
    R5 가 -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (식 중, R 은 -H 또는 -CH3 임), -C(CH3)2CH-OR (식 중, R 은 -H 또는 -CH3 임), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (식 중, R 은 -CH3 임), -SO2R (식 중, R 은 -CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸 또는 -N(CH3)2 임) 이고;
    R6 이 수소이고;
    R7 이
    Figure pat00232
    (식 중, R 은 -CHCORh 임) 이고;
    Rh 가 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, -NH2, 또는 -N(CH3)2 이고;
    R1 및 R2 가 제 1 항에 제공된 의미를 갖는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르.
  14. 제 1 항에 있어서,
    X1 및 X2 가 -Cl 이고;
    R3 이 -C(O)-R7 이고;
    R4 가 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
    R5 가 -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (식 중, R 은 -H 또는 -CH3 임), -C(CH3)2CH-OR (식 중, R 은 -H 또는 -CH3 임), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (식 중, R 은 -CH3 임), -SO2R (식 중, R 은 -CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸 또는 -N(CH3)2 임) 이고;
    R6 이 수소이고;
    R7 이
    Figure pat00233
    (식 중, R 은 -CH2CH2CH2Re 임) 이고;
    Re 가 -SO2CH3 또는 -SO2CH2CH3 이고;
    R1 및 R2 가 제 1 항에 제공된 의미를 갖는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르.
  15. 제 1 항에 있어서,
    X1 및 X2 가 -Cl 이고;
    R3 이 -C(O)-R7 이고;
    R4 가 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
    R5 가 -C(CH3)3, -C(CH3)2OR (식 중, R 은 -H 또는 -CH3 임), -C(CH3)2CH-OR (식 중, R 은 -H 또는 -CH3 임), -C(CH3)2CN, -C(CH3)2COR (식 중, R 은 -CH3 임), -SO2R (식 중, R 은 -CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸 또는 -N(CH3)2 임) 이고;
    R6 이 수소이고;
    R7 이
    Figure pat00234
    (식 중, R 은 -CH2CH2Rd 임) 이고;
    Rd 가 -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, 또는 -CF3 이고;
    R1 및 R2 가 제 1 항에 제공된 의미를 갖는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르.
  16. 제 1 항에 있어서,
    X1 및 X2 가 -Cl 이고;
    R3 이 -C(O)-R7 이고;
    R4 가 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
    R5 가 -Cl 이고;
    R6 이 -SO2R (식 중, R 은 -CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸, -NH2, 또는 -N(CH3)2 임) 이고;
    R7 이
    Figure pat00235
    (식 중, R 은 -CHCORh 임) 이고;
    Rh 가 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, -NH2, 또는 -N(CH3)2 이고;
    R1 및 R2 가 제 1 항에 제공된 의미를 갖는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르.
  17. 제 1 항에 있어서,
    X1 및 X2 가 -Cl 이고;
    R3 이 -C(O)-R7 이고;
    R4 가 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
    R5 가 -Cl 이고;
    R6 이 -SO2R (식 중, R 은 -CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸, -NH2, 또는 -N(CH3)2 임) 이고;
    R7 이
    Figure pat00236
    (식 중, R 은 -CH2CH2CH2Re 임) 이고;
    Re 가 -SO2CH3 또는 -SO2CH2CH3 이고;
    R1 및 R2 가 제 1 항에 제공된 의미를 갖는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르.
  18. 제 1 항에 있어서,
    X1 및 X2 가 -Cl 이고;
    R3 이 -C(O)-R7 이고;
    R4 가 -OCH3, -OCH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
    R5 가 -Cl 이고;
    R6 이 -SO2R (식 중, R 은 -CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸, -NH2, 또는 -N(CH3)2 임) 이고;
    R7 이
    Figure pat00237
    (식 중, R 은 -CH2CH2Rd 임) 이고;
    Rd 가 -SO2CH3, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, 또는 -CF3 이고;
    R1 및 R2 가 제 1 항에 제공된 의미를 갖는 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르.
  19. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    rac -(4S*,5R*)-4,5-비스(4-클로로페닐)-2-(4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
    (4S, 5R)-4-[[4-[[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-[4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일]카르보닐]-1-피페라지닐]아세틸]-모르폴린,
    (4S, 5R)-4-[[4-[[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-[4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일]카르보닐]-1-피페리딘,
    (4S, 5R)-1-[[4-[[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-[4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일]]-카르보닐]-4-[3-(메틸술포닐)프로필]-피페라진,
    (4S, 5R)-1-[[4-[[4,5-비스(4-클로로페닐)-2-[4-(tert-부틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일]]-카르보닐]-4-[3,3,3-트리플루오로프로필]-피페라진,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논, 및
    N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-아세트아미드.
  20. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에틸)-메탄술폰아미드,
    [(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    (S)-4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-1-메틸-피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르,
    5-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-2-tert-부틸-4-에톡시-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드,
    rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴,
    2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴,
    N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-메탄술폰아미드,
    N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-아세트아미드, 및
    2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴.
  21. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴,
    2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    2-[4-((4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-{4-[2-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-에틸]-피페라진-1-카르보닐}-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-3-에톡시-페닐]-2-메틸-프로피오니트릴,
    2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-1-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴,
    2-{4-[(4S,5R)-1-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴,
    4-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 이소프로필아미드,
    rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸, 및
    rac-(4S*,5R*)-4-[(4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-N-tert-부틸-3-에톡시-벤젠술폰아미드.
  22. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    {(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-1-피롤리딘-1-일-에타논,
    N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-메탄술폰아미드,
    N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-아세트아미드,
    {(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-N-tert-부틸-3-에톡시-벤젠술폰아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸술파모일-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
    rac-(4S*,5R*)-5-[4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-N-tert-부틸-2-클로로-4-에톡시벤젠술폰아미드, 및
    5-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-N-tert-부틸-2-클로로-4-에톡시-벤젠술폰아미드.
  23. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    5-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-1-[4-(2-메탄술포닐아미노에틸)피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-N-tert-부틸-2-클로로-4-에톡시벤젠술폰아미드,
    N-{(4S,5R)-(2-{4-[2-(5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시페닐)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}에틸)아세트아미드,
    5-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-1-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-N-tert-부틸-2-클로로-4-에톡시벤젠술폰아미드,
    5-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-1-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-N-tert-부틸-2-클로로-4-에톡시벤젠술폰아미드,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시페닐)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
    (S)-4-[(4S,5R)-2-(5-tert-부틸술파모일-4-클로로-2-에톡시페닐)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-카르보닐]-1-메틸피페라진-2-카르복실산 메틸 에스테르,
    rac-(4S*,5R*)-2-[4-클로로-2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
    5-{(4S, 5R)-2-[4-클로로-2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐프로필)-피페라진-1-일]메타논, 및
    rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-[2-에톡시-4-메톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸.
  24. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    {(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-[2-에톡시-4-메톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-일}-[4-(3-메탄술포닐프로필)-피페라진-1-일]메타논,
    rac-(4S*,5R*)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-메탄술포닐페닐)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
    [(4S,5R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-메탄술포닐-페닐)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐프로필)-피페라진-1-일]메타논,
    rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-[2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
    {(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-2-[2-에톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로이미다졸-1-일}-[4-(3-메탄술포닐프로필)-피페라진-1-일]메타논,
    rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-벤조니트릴, 및
    4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로페닐)-1-[4-(3-메탄술포닐프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시벤조니트릴.
  25. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    [(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논,
    1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논,
    N-tert-부틸-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
    rac-(4S*,5R*)-2-(4-브로모-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
    rac-(4S*,5R*)-2-(4-브로모-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-프로판-2-올, 및
    [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논.
  26. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    2-{4-[(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
    {(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    {(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-1-피롤리딘-1-일-에타논,
    N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-아세트아미드,
    N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-에틸]-메탄술폰아미드,
    {(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸.
  27. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
    rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
    rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
    rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메탄술포닐-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
    2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    {rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논, 및
    {(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[2-에톡시-4-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일}-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논.
  28. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    rac-1-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-에타논,
    1-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-2-메틸-프로판-1-온,
    [(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-시클로프로필-메타논,
    [(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-시클로부틸-메타논,
    1-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-3-메틸-부탄-1-온,
    1-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-3-페닐-프로판-1-온,
    4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-벤조니트릴,
    [(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-푸란-2-일-메타논,
    [(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-페닐-메타논, 및
    rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메톡시-페닐)-메타논.
  29. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-클로로-페닐)-메타논,
    rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
    [(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
    rac-(2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
    rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-메타논,
    rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메타논,
    rac-[1,4']비피페리디닐-1'-일-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-메타논, 및
    rac-{1-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-5-클로로-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
  30. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
    rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
    rac-1-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논,
    [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
    rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-에탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논,
    rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-아미드,
    rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-메타논, 및
    rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-메타논.
  31. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-메타논,
    rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-히드록시메틸-피페리딘-1-일)-메타논,
    rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-메타논,
    rac-1-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드,
    rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 비스-(2-히드록시-에틸)-아미드,
    rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (2,3-디히드록시-프로필)-아미드,
    3-{4-[4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일]-3-에톡시-페닐}-3-메틸-부탄-2-온,
    3-(4-{4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-온, 및
    3-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-3-메틸-부탄-2-온.
  32. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-[4-(1,1-디메틸-2-옥소-프로필)-2-에톡시-페닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐}-피페라진-1-일)-아세트아미드,
    rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸,
    rac-1-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논,
    rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메타논,
    rac-4-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-부티로니트릴,
    　rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메톡시-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-피페라진-1-일]-메타논, 및
    rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-일)-메타논.
  33. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(옥타히드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-메타논,
    rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 비스-(2-메톡시-에틸)-아미드,
    rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-이소프로폭시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-이소프로필-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(5-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-5-메탄술포닐-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-메탄술포닐-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-시클로프로필-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논, 및
    [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(5-시클로프로필-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논.
  34. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(4-에탄술포닐-2-에톡시-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디에틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-에톡시-4-에틸술파닐-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-메톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(4-클로로-2-에톡시-5-메탄술포닐-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(1,1-디옥소-테트라히드로-티오펜-3-일)-피페라진-1-일]-메타논,
    [(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4,5-디메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-에탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    2-(4-{(4S,5R)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-1-[4-(3-에탄술포닐-프로필)-피페라진-1-카르보닐]-4,5-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일}-3-에톡시-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴, 및
    (4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸.
  35. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    [(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논,
    [(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논,
    1-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드,
    1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논,
    rac-(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    rac-4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
    rac-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
    rac-[(4S,5R)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논,
    rac-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논, 및
    rac-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(테트라히드로-푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논.
  36. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    rac-4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드,
    rac-2-{4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드,
    rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-피롤리딘-1-일-에타논,
    rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
    rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논,
    rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-메타논,
    rac-1-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-에타논,
    rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(테트라히드로-푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-아세트아미드, 및
    rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드.
  37. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:
    rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(3-메탄술포닐-프로필)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-피페라진-1-일-메타논,
    rac-(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드,
    rac-1-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드,
    rac-4-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-2-온,
    rac-1-[(4S*,5R*)-2-(4-tert-부틸-2-에톡시-페닐)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페리딘-4-카르복실산 아미드,
    rac-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-일]-[4-(테트라히드로-푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-메타논,
    rac-2-{4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-일}-1-모르폴린-4-일-에타논, 및
    rac-4-[(4S*,5R*)-4,5-비스-(4-클로로-페닐)-4-에틸-2-(2-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-이미다졸-1-카르보닐]-피페라진-1-카르복실산 디메틸아미드.
  38. 하기 화학식의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물:
    Figure pat00238

    [식 중, X1 및 X2 는 할로겐, 아세틸렌, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고;
    R1 및 R2 는 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2OH 및 -CH2OCH3 로 이루어진 군에서 선택되고, 단, R1 및 R2 는 모두 수소가 아니고;
    R3 가 -H 또는 -C(=O)-R7 이고;
    R6 이 수소인 경우,
    R4 는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
    R5 는
    -H
    -할로겐,
    -CH3,
    -CF3,
    -OCH3,
    -C(CH3)2,
    -시클로프로필,
    -시아노,
    -C(CH3)3,
    -C(CH3)2OR (식 중, R 은 -H, -CH3 또는 -CH2CH3 임),
    -C(CH3)2CH-OR (식 중, R 은 -H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2OH 또는 -CH2CH2OCH3 임),
    -C(CH3)2CN,
    -C(CH3)2COR (식 중, R 은 -CH3 임),
    -C(CH3)2COOR (식 중, R 은 -H, -CH3, -CH2CH3 또는 -CH(CH3)2 임),
    -C(CH3)2CONRaRb (식 중, Ra 는 -H 또는 -CH3 이고, Rb = -H 또는 -CH3),
    -SR (식 중, R 은 -CH3 또는 -CH2CH3 임), 또는
    -SO2R (식 중, R 은 -CH3, -CH2CH3, 1-피롤리딘, NH-tert-부틸 또는 N(CH3)2 임) 이고;
    R6 이 수소가 아닌 경우,
    R4 는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3, 또는 -OCH(CH3)2 이고;
    R5 는 수소, -Cl, -OCH3, tert-부틸 또는 -N(CH3)2 이고;
    R6 은 -Cl, 시클로프로필, -SO2R (식 중, R 은 -CH3, -CH2CH3, 1-피롤리딘, -NH-tert-부틸, -NH2, 또는 -N(CH3)2 임) 이고;
    R7 은 하기로 이루어진 군에서 선택됨:
    i) -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2CH2Ph, 2-푸라닐, 페닐, 또는 클로로, -OCH3 또는 시아노로 치환된 페닐,
    ii) 4-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 4-티오모르폴리닐, 또는 4-티오모르폴리닐-1,1-디옥사이드,
    iii) -NRc 2 (식 중, Rc 는 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2CH(OH)CH2OH 임),
    iv) 하기 화학식의 치환 피페라진:
    Figure pat00239

    (식 중, R 은 하기로 이루어진 군에서 선택됨:
    a) 수소,
    b) 저급 알킬,
    c) -CH(CH3)2,
    d) -CH(CH2CH3)2,
    e) 시클로펜틸,
    f) -CH2CH(OH)CH3,
    g) -CH2CF3,
    h) -CH2CH(OH)CF3,
    i) -CH2C(CH3)2OH,
    j) -CH2-[4-N-메틸피페리디닐],
    k) -CH2CH2Rd (식 중, Rd 는 -OH, -OCH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -CN, -CF3, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, -CONH2, -CON(CH3)2, -NH2, -NHCOCH3, -NHSO2CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 2-이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드, 또는 2-테트라히드로푸라닐임),
    l) -CH2CH2CH2Re (식 중, Re 는 -OH, -OCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2N(CH3)2, -CN, -N(CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, 1-이미다조일, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CO-Rf (식 중, Rf 는 -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필, 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐임), -COCH2-Rg (식 중, Rg 는 -H, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2N(CH3)2, 1-피페리디닐, 1-(피페리디닐-4-메탄올), 4-모르폴리닐, 또는 -N(CH3)-(3-(1-메틸피롤리디닐))임) 임),
    m) -CH2-CO-Rh (식 중, Rh 는 -OCH3, OCH2CH3, -NH2, -NHCH2CH(CH3)2, -NHCH2CF3, -NH-시클로프로필, -NH-tert-부틸, -NHCH2CH2CH2OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH2CH2OCH3)2, -N(CH3)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2OCH3, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(피페리디닐-4-메탄올), 1-(피페리디닐-3-카르복스아미드), 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐-1,1-디옥사이드, 1-피페라지닐, 1-(4-아세틸피페라지닐), 1-(3-옥소피페라지닐) 임),
    n) -SO2Ri (식 중, Ri 는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 페닐, 4-메틸페닐, 4-프로필페닐, -CF3, 2-티에닐, 3-티에닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2OCH3, -N(CH2CH2OCH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라질-4-에탄올, 1-(4-아세틸피페라지닐), 1-(3-옥소피페라지닐)임),
    o) -CORj (식 중, Rj 는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 2-테트라히드로푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐-4-에탄올, 1-(4-아세틸피페라지닐), 또는 1-(3-옥소피페라지닐) 임),
    p) 4-테트라히드로-2H-티오피라닐-1,1-디옥사이드,
    q) 4-피페리디닐-1-아세틸,
    r) 4-피페리디닐-1-디메티카르복스아미드, 및
    s) 3-테트라히드로-티오페닐-1,1-디옥사이드);
    v) 하기 화학식의 치환 옥소피페라진
    Figure pat00240

    (식 중, R 은 H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2OH, 또는 -CH2CH2OCH3 임)
    및
    vi) 하기 화학식의 치환 피페리딘
    Figure pat00241

    (식 중, R 은 H, -COOCH3, -COOCH2CH3, -CONH2, -OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2-N(CH2CH3)2, -CH2-(1-피페라지닐), -CH2-(1-(3-옥소피페라지닐)), -NH2, -NHCOCH3, -NHCOCH2NH2, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CH3)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OH)2, -NHCOCH2N(CH2CH2OCH3)2, -NHCOCH2NHCH2CH2OH, -NHCOCH2-(1-(4-아세틸피페라지닐)), -NHCOCH2-(1-(3-옥소피페라지닐)), -NHCOCH2-(1-피페리딘카르복스아미드), -NHCOCH2-(N,N-디에틸-1-피페리디닐카르복스아미드), -NHCOCH2-(1-(3-히드록시피페리디닐)), -NHCOCH2-(1-(피페리디닐-4-메탄올)), -NHCON(CH3)2, -NHCSNHCH3, -NHCSNHPh, -NHCH2CONH2, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-(4-메틸피페라지닐), 또는 4-모르폴리닐임)].
  39. 제 38 항에 있어서, 암의 치료 또는 억제용 약학적 조성물.
  40. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하는 화합물.
  41. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료 또는 억제용 화합물.
  42. 하기를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 합성 방법:
    a) 하기 화학식 (V) 의 이미다졸린, 즉 R3 이 수소인 화학식 (I) 의 화합물이 하기에 의해 수득되고:
    Figure pat00242

    i) 하기 화학식 (II) 의 4치환된 1,2-디아민과 하기 화학식 (III) 의 방향족 산을 축합시켜
    Figure pat00243
    Figure pat00244
    ,
    하기 화학식 (IV) 의 모노아미드 유도체를 형성한 후
    Figure pat00245
    ,
    고리화탈수반응하여, 상기 화학식 (V) 의 화합물을 수득하거나,
    ii) 트리알킬 알루미늄의 존재 하에 상기 i) 에 나타낸 화학식 (II) 의 4치환된 1,2-디아민과 하기 화학식 (VI) 의 방향족 에스테르를 반응시켜
    Figure pat00246
    ,
    화학식 (V) 의 이미다졸린을 또한 수득함;
    b) 상기 화학식 (V) 의 화합물을 포스겐과 반응시켜, 하기 화학식 (VII) 의 카르바모일 클로라이드를 형성한 후
    Figure pat00247
    ,
    이를 1 차 또는 2 차 아민과 반응시켜, R3 이 수소가 아닌 상응하는 화학식 (I) 의 화합물을 형성하고;
    c) 원하는 경우, 상기 화학식 (I) 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하고;
    모든 치환기는 제 1 항에 제공된 의미를 가짐.
  43. 제 39 항에 있어서, 고형 종양의 치료 또는 억제용 약학적 조성물.
  44. 제 43 항에 있어서, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 억제용 약학적 조성물.
  45. 제 41 항에 있어서, 고형 종양의 치료 또는 억제용 화합물.
  46. 제 45 항에 있어서, 유방, 결장, 폐 및 전립선 종양의 치료 또는 억제용 화합물.
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