ES2314660T3 - Nuevas cis-imidazolinas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I (Ver fórmula) y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que X1 se elige entre el grupo formado por alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido por trifluormetilo o flúor; X2 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y -C(X4X5)-X6; X3 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alcoxi inferior, halógeno y -C(X4X5)-X6; con la condición de que cuando X2 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior, entonces X3 sea -C(X4X5)-X6; X4 y X5 son alquilo inferior y pueden estar unidos entre sí para formar un cicloalquilo; X6 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, ciano, -CH2-OH, -CH2-O-alquilo inferior, -CH2-O-alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior, -C(O)X7 y -CH2-NX8X9; X7 se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y -NX8X9; X8 y X9 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior o ciano y alcoxi inferior; Y1 e Y2 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por halógeno, ciano y acetileno; R se elige entre el grupo formado por piperidinilo sustituido por un heterociclo de cinco o seis eslabones, piperidinilo sustituido por -NX8X9, y (Ver fórmula) en la que n = 1 ó 2, R1 puede ser uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidrógeno, oxo, alquilo inferior sustituido por R2, -C(O)R3 y -SO2-alquilo inferior; R2 se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, trifluormetilo, ciano, -NH-SO2-alquilo inferior, -NH-C(O)-alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)R4, -C(O)-NX8X9, -SO2-alquilo inferior, -SO2-NX8X9; R3 se elige entre el grupo formado por un heterociclo de cinco eslabones, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior; R4 se elige entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y -NX8X9.
Description
Nuevas cis-imidazolinas.
Esta invención se refiere por lo menos a un
compuesto elegido entre los compuestos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
o a sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, R,
Y_{1} e Y_{2} tienen los significados que describen en esta
solicitud. Se cree que estos compuestos inhiben la interacción de
la proteína MDM2 y un péptido similar a la p-53 y
tienen actividad
antiproliferante.
La p-53 es una proteína
supresora tumoral que desempeña un papel central en la protección
contra el desarrollo del cáncer. Guarda la integridad celular y
previene la propagación de clones de células permanentemente dañados
mediante la inducción de la interrupción del crecimiento o
apóptosis. A nivel molecular, la p53 es un factor de transcripción
que puede activar un panel de genes implicados en la regulación del
ciclo celular y la apóptosis. La p53 es un potente inhibidor del
ciclo celular que está estrechamente regulado por la MDM2 a nivel
celular. La MDM2 y la p53 forman un bucle de control de
realimentación. La MDM2 puede fijar la p53 e inhibir su capacidad
de transactivar los genes regulados por la p53. Además, la MDM2
media la degradación del la p53 dependiente de la ubiquitina. La
p53 puede activar la expresión del gen MDM2, aumentando de este modo
el nivel celular de la proteína MDM2. El bucle de control de
realimentación asegura que tanto la MDM2 como la p53 se mantienen
en un nivel bajo en las células proliferantes normales. La MDM2 es
además un cofactor de la E2F que desempeña un papel esencial en la
regulación del ciclo celular.
La proporción entre la MDM2 y la p53 (E2F) se
halla desequilibrada en muchos cánceres. Los defectos moleculares
que aparecen a menudo por ejemplo en el lugar p16INK4/p19ARF se ha
constatado que afectan a la degradación de la proteína MDM2. La
inhibición de la interacción MDM2-p53 en células
tumorales con el tipo salvaje de la p53 conduciría a la acumulación
de la p53, la interrupción del ciclo celular y/o la apóptosis. Los
antagonistas de la MDM2, por tanto, pueden ofrecer una nueva
estrategia de terapia del cáncer en calidad de agentes individuales
o en combinación con un amplio espectro de terapias antitumorales.
La viabilidad de esta estrategia se ha puesto de manifiesto con el
uso de diferentes herramientas macromoleculares para la inhibición
de la interacción MDM2-p53 (p.ej. anticuerpos,
oligonucleótidos antisentido, péptidos). La MDM2 fija por tanto la
E2F mediante una región de fijación conservada en forma de p53 y
activa la transcripción de la ciclina A dependiente de la E2F,
sugiriendo que los antagonistas de la MDM2 pueden tener efectos en
las células mutantes p53.
Wells y col., J. Org. Chem. 37,
2158-2161, 1972, describen la síntesis de las
imidazolinas. Hunter y col., Can. J. Chem. vol. 50, pp.
669-77, 1972, describen la obtención de compuestos
amarina e isoamarina, cuya quimioluminiscencia se ha estudiado
previamente (McCapra y col., Photochem. and Photobiol. 4,
1111-1121, 1965). Zupanc y col., Bull. Soc. Chem.
& Techn. (Yugoslavia), 27/28, 71-80,
1980-81, describen el uso de
triaril-imidazolinas como materiales de partida
para la obtención de derivados de EDTA.
En el documento EP 363 061 de Matsumoto se
describen derivados de imidazolina que son útiles como
inmunomoduladores. Se indica que los compuestos tienen una
toxicidad baja. Se toman en consideración el tratamiento y/o la
prevención de la artritis reumatoides, la esclerosis múltiple, el
lupus sistémico, la eritematodes y la fiebre reumática. En el
documento WO 00/78725 de Choueiry y col. se describe un método para
la obtención de compuestos amidina sustituida y se indica que los
compuestos de tipo imidazolina pueden ser útiles para el tratamiento
de la diabetes y enfermedades afines que implican una disposición
desequilibrada de la glucosa.
En el documento US-6 617 346 B1,
publicado con fecha 9 de setiembre de 2003 y en el
US-6 734 302 B2, publicado el 11 de mayo de 2004,
se describen cis-imidazolinas racémicas afines.
\newpage
La presente invención proporciona por lo menos
un compuesto de la fórmula I
y sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables del
mismo,
en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, R, Y_{1}
e Y_{2} tienen los significados que describen en esta memoria.
La presente invención proporciona
cis-imidazolinas quirales que son inhibidores de
molécula pequeña de la interacción MDM2-p53. En los
ensayos sin células y en los basados en células, se constata que los
compuestos de la presente invención inhiben la interacción de la
proteína MDM2 con un péptido similar a la p53 con una potencia que
es aproximadamente 100 veces mayor que la de un péptido derivado de
la p53. En los ensayos basados en células, estos compuestos
despliegan actividad mecanística. La incubación de células
cancerosas con la p53 de tipo salvaje conduce a la acumulación de
la proteína p53, la inducción del gen p21 regulado por la p53 y la
interrupción del ciclo celular en la fase G1 y G2, lo cual se
traduce en una potente actividad antiproliferante "in
vitro" contra las células p53 de tipo salvaje. A diferencia
de ello, estas actividades no se observan en células cancerosas con
p53 mutante en concentraciones similares de compuesto. Por lo tanto,
la actividad de los antagonistas de la MDM2 es probable que esté
asociada a su mecanismo de acción. Estos compuestos pueden ser
agentes anticancerosos potentes y selectivos.
La presente invención proporciona por lo menos
un compuesto de la fórmula I
y sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables del mismo, en la
que
X_{1} se elige entre el grupo formado por
alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido por trifluormetilo o
flúor;
X_{2} se elige entre el grupo formado por
hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y
-C(X_{4}X_{5})-X_{6};
X_{3} se elige entre el grupo formado por
hidrógeno, alcoxi inferior, halógeno y
-C(X_{4}X_{5})-X_{6}; con la condición
de que cuando X_{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior,
entonces X_{3} sea
-C(X_{4}X_{5})-X_{6};
X_{4} y X_{5} son alquilo inferior y pueden
estar unidos entre sí para formar un cicloalquilo;
X_{6} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, ciano, -CH_{2}-OH,
-CH_{2}-O-alquilo inferior,
-CH_{2}-O-alquilo inferior
sustituido por alcoxi inferior, -C(O)X_{7} y
-CH_{2}-NX_{8}X_{9};
X_{7} se elige entre el grupo formado por
hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y
-NX_{8}X_{9};
X_{8} y X_{9} se eligen con independencia
entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior,
alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior o ciano y alcoxi
inferior;
Y_{1} e Y_{2} se eligen con independencia
entre sí entre el grupo formado por halógeno, ciano y acetileno;
R se elige entre el grupo formado por
piperidinilo sustituido por un heterociclo de cinco o seis
eslabones, piperidinilo sustituido por
-NX_{8}X_{9}, y
en el
que
n = 1 ó 2,
R_{1} puede ser uno o varios sustituyentes
elegidos entre el grupo formado por hidrógeno, oxo, alquilo inferior
sustituido por R_{2}, -C(O)R_{3} y
-SO_{2}-alquilo inferior;
R_{2} se elige entre el grupo formado por
hidroxi, alcoxi inferior, trifluormetilo, -ciano,
-NH-SO_{2}-alquilo inferior,
-NH-C(O)-alquilo inferior,
-C(O)-alquilo inferior,
-C(O)R_{4},
-C(O)-NX_{8}X_{9},
-SO_{2}-alquilo inferior y
-SO_{2}-NX_{8}X_{9},
R_{3} se elige entre el grupo formado por un
heterociclo de cinco eslabones, alquilo inferior, alcoxi inferior y
alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior;
R_{4} se elige entre el grupo formado por
hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y
-NX_{8}X_{9};
Son preferidos los compuestos de la fórmula I en
la que Y_{1} e Y_{2} con independencia entre sí se eligen entre
-Cl y -Br.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I en la que R es piperazinilo sustituido por oxo o alquilo
inferior sustituido por R_{2}.
Son también preferidos los compuestos en los que
los dos átomos de hidrógeno del anillo imidazolina están en
configuración cis entre sí. Los compuestos pueden existir en forma
racémica y pueden ser ópticamente activos. La estereoquímica
absoluta preferida de las posiciones 4 y 5 del anillo imidazolina es
S y R, respectivamente.
Tales compuestos son por ejemplo:
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
4-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
1-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-[1,4]diazepan-5-ona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-etinil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-etinil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-etinil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
4-[(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
1-[(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-[1,4]diazepan-5-ona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-tert-butil-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-metoxi-N-metil-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-isopropil-N-metil-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-(2-ciano-etil)-N-metil-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-(2-metoxi-1-metil-etil)-acetamida;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-{3-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-(4-etanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-4-etoxi-fenil}-2-metil-propionitrilo;
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etil]-metanosulfonamida;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N,N-dimetil-acetamida;
clorhidrato de la
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
clorhidrato de la
1-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-[1,4]diazepan-5-ona;
clorhidrato de la
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
clorhidrato de la
1-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-[1,4]diazepan-5-ona;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo;
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona
clorhidrato;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-2-metoxi-etanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
4-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-butan-2-ona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
clorhidrato del ácido
3-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-propiónico;
clorhidrato del
3-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-propionitrilo;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida;
clorhidrato de la
N-tert-butil-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida;
clorhidrato del
{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetonitrilo;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2,2,2-trifluor-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3,3,3-trifluor-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-1-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-2-ona;
clorhidrato de la
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-[1,4]diazepan-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-[1,4]diazepan-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-[1,4]diazepan-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-metanosulfonamida;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-metoxi-N-metil-acetamida;
4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-2-ona;
clorhidrato de la
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-1-morfolin-4-il-etanona;
clorhidrato de la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-metoxi-N-metil-acetamida;
clorhidrato de la
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-metanosulfonamida;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-metanosulfonamida;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-metoxi-N-metil-acetamida;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-isopropil-N-metil-acetamida;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
clorhidrato de la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-acetamida;
clorhidrato de la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-tert-butil-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-metoxi-N-metil-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-isopropil-N-metil-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-(2-ciano-etil)-N-metil-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-(2-metoxi-1-metil-etil)-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-{4-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-(4-etanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-3-etoxi-fenil}-2-metil-propionitrilo;
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etil]-metanosulfonamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N,N-dimetil-acetamida;
N-tert-butil-2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-acetamida;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-metoxi-N-metil-acetamida;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-isopropil-N-metil-acetamida;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-(2-ciano-etil)-N-metil-acetamida;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-(2-metoxi-1-metil-etil)-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-2-cloro-5-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-{4-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-(4-etanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-2-cloro-5-etoxi-fenil}-2-metil-propionitrilo;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-metanosulfonamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-2-cloro-5-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-2-cloro-5-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-2-cloro-5-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
4-[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-acetamida;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2-fluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2-fluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
[1,4']bipiperidinil-1'-il-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-metanona;
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-metanona;
4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-2-ona;
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-1-morfolin-4-il-etanona;
cis-2-(4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3etoxi-fenil)-N,N-dietil-isobutiramida;
cis-2-(4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-N,N-dietil-isobutiramida
y
clorhidrato de la
[2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Una forma preferida de ejecución de la presente
invención son los compuestos de la fórmula I-A
y las sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la
que
R_{1} se elige entre
Tales compuestos son por ejemplo:
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
y
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona.
"Cantidad eficaz" significa una cantidad
que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la
enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se está
tratando.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
"Heteroátomo" significa un átomo
seleccionado entre N, O y S.
"IC_{50}" denota la concentración de un
compuesto concreto que se requiere para inhibir en un 50% una
actividad específica medida. La IC_{50} puede medirse, entre
otros, por los métodos que se describen posteriormente.
"Alquilo" denota un hidrocarburo alifático
saturado de cadena lineal o ramificada.
"Cicloalquilo" significa un resto
hidrocarburo cíclico no aromático monovalente, total o parcialmente
saturado, que contiene de 3 a 8 átomos. Los ejemplos preferidos de
restos cicloalquilo son el ciclopropilo, ciclobutilo y
ciclopentilo.
"Alquilo inferior" indica grupos alquilo
C1-C6 e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, t-butilo, 2-butilo,
pentilo, hexilo y similares. En general, alquilo inferior es con
preferencia alquilo C1-C4 y con preferencia
especial alquilo C1-C3.
"Alcoxi" significa
-O-alquilo. "Alcoxi inferior" significa
-O-alquilo inferior.
"Éster farmacéuticamente aceptable"
significa cualquier compuesto de la fórmula I esterificado de modo
convencional que tenga un grupo carboxilo, dichos ésteres conservan
la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la
fórmula I y se descomponen "in vivo" (en el organismo)
liberando el correspondiente ácido carboxílico activo.
\vskip1.000000\baselineskip
La información relativa a los ésteres y al uso
de los ésteres para la entrega de compuestos farmacéuticos se
encontrará en el manual Design of Prodrugs, Bundgaard, H. (coord.)
editorial Elsevier, 1985. Véase también, H. Ansel y col.,
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ª ed. 1995)
en las pp. 108-109;
Krogsgaard-Larsen y col., Textbook of Drug Design
and Development (2ª ed. 1996) en las pp.
152-191.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa
las sales convencionales de adición de ácido o de adición de base
que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los
compuestos de la presente invención y se forman a partir de ácidos
orgánico o inorgánicos no tóxicos idóneos o de bases inorgánicas.
Los ejemplos de sales de adición de ácido incluye las derivadas de
ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico,
ácido fosfórico y ácido nítrico y las derivadas de ácidos
orgánicos, por ejemplo del ácido p-toluenosulfónico,
ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido
fumárico y similares. Los ejemplos de sales de adición de base
incluyen las derivadas de amonio, de potasio, de sodio y de
hidróxidos de amonio cuaternario, por ejemplo, del hidróxido de
tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto
farmacéutico (es decir, un fármaco) para convertirlo en una sal es
una técnica ya conocida de los químicos farmacéuticos cuando
intentan obtener una mejor estabilidad física y química, una mejor
higroscopía, una mejor fluidez y solubilidad de los compuestos.
Véase, p.ej. H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug
Delivery Systems (6ª ed. 1995) en pp. 196 y
1456-1457.
"Farmacéuticamente aceptable," por ejemplo
vehículo, excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable significa
que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para
el sujeto al que se administra el compuesto concreto.
"Sustituido" significa que la sustitución
puede tener lugar en una o en varias posiciones y, a menos que se
indique lo contrario, que los sustituyentes de cada lugar de
sustitución se eligen con independencia de las opciones
especificadas.
"Cantidad terapéuticamente eficaz"
significa una cantidad de por lo menos un compuesto mencionado, que
inhibe de forma significativa la proliferación y/o previene la
diferenciación de una célula tumoral humana, incluidas las líneas
celulares tumorales humanas.
Los compuestos de la presente invención que se
ejemplifican como ventajosos tienen valores de IC50 que se sitúan
entre 0,005 \muM y 20 \muM.
Los compuestos de la presente invención son
útiles para el tratamiento o control de los trastornos de
proliferación celular, en especial los trastornos oncológicos.
Estos compuestos y formulaciones que contienen dichos compuestos
pueden ser útiles para el tratamiento o control de tumores sólidos,
por ejemplo, cáncer de mama, de colon, de pulmón o de próstata.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de esta invención significa una cantidad de compuesto que
es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la
enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto tratado. La
determinación de la cantidad terapéuticamente eficaz incumbe al
facultativo experto en la materia.
La cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de
un compuesto según esta invención puede variar dentro de amplios
límites y puede determinarse por un método ya conocido de la
técnica. Tales dosificaciones pueden ajustarse a las necesidades
individuales, incluido el o los compuestos específicos a
administrar, el estado patológico a tratar, así como el paciente a
tratar. En general, en el caso de la administración oral o
parenteral a adultos humanos que pesen aproximadamente 70 kg, puede
ser apropiada una dosis diaria de 10 mg a 10.000 mg, con preferencia
de 200 mg a 1.000 mg, aunque el límite superior podrá rebasarse a
criterio del facultativo. La dosificación diaria puede
administrarse en forma de dosis única o puede dividirse en varias
subdosis, en el caso de la administración parenteral podrá darse en
forma de infusión continua.
La presente invención proporciona además
composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto
de la fórmula I o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del
mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden
obtenerse con arreglo al siguiente esquema 1.
Esquema
1
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La síntesis comienza con la reacción de adición
del éster del ácido benzoico 2 (Z = metilo, etilo, etc.) con una
diamina de la fórmula 1, por ejemplo la
meso-1,2-bis-(4-clorofenil)-etano-1,2-diamina
(que se obtiene con arreglo al procedimiento descrito por
Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114,
347-58; Vogtle, F. y Goldschmitt, E. Chem. Ber.
1976, 109, 1-40) empleando
trimetil-aluminio como catalizador en un disolvente
del tipo tolueno por ebullición a reflujo (Moormann, A. E. y col.,
J. Med. Chem. 1990, 33, 614-626). Los
ésteres del ácido benzoico 2 se obtienen aplicando procedimientos ya
conocidos de la técnica. Por tratamiento de la
cis-imidazolina 3 con fosgeno en presencia de una
base, por ejemplo la trietilamina, se obtiene el cloruro de
carbamoílo racémico 4. Por adición del cloruro de carbamoílo
racémico 4 sobre grupos amina R apropiados se obtienen los
compuestos de la fórmula I en forma de mezclas racémicas. Muchos
grupos amina R son productos comerciales. Si se desea, los grupos
amina R pueden obtenerse por métodos sintéticos ya conocidos de la
técnica. Los procesos idóneos para obtener estos grupos amina R se
describen en los ejemplos.
Si se desea sintetizar los compuestos
ópticamente activos de la fórmula I, los enantiómeros del cloruro de
carbamoílo rac-4 pueden separarse realizando una
cromatografía quiral. Puede utilizarse una fase estacionaria quiral
R,R-Whelk-O1, suministrada por Regis
Technologies. La adición del enantiómero deseado 5A sobre los
grupos amina R apropiados permite obtener los compuestos de la
fórmula I.
También pueden obtenerse los compuestos de la
fórmula I por separación quiral de las mezclas racémicas de
compuestos de la fórmula I. Puede utilizarse la fase estacionaria
quiral Diacel ChiralPak OD o AD.
La estereoquímica absoluta del enantiómero
preferido de la fórmula I se determina en base a la estructura
cristalina de su complejo con la MDM2 humana (Vassilev y
col., Science, 2004, 303, 844-848.
Los siguientes ejemplos y referencias se
proporcionan para facilitar la comprensión de la presente invención,
cuya verdadero alcance se define en las reivindicaciones
anexas.
Se añade una solución de
3-tert-butilfenol (100 g, 665,7
mmoles, TCI) e hidróxido potásico (37,35 g, 665,7 mmoles) en 260 ml
de agua a una solución vigorosamente agitada de yodo (202,8 g, 798,8
mmoles) e hidróxido potásico (89,95 g, 1598 mmoles) en 1100 ml de
agua. La solución resultante vira inmediatamente al blanco. Se
agita durante 5 min. Se aparta una pequeña muestra de la mezcla
reaccionante, se acidifica y se extrae con acetato de etilo. La
cromatografía de capa fina (gel de sílice, cloruro de metileno al
30% en hexano) indica la presencia de producto (Rf inferior) y un
poco de material de partida. Se añade cloruro de metileno (450 ml)
y se añade una solución de ácido sulfúrico hasta que aparece un
color marrón permanente (pH \sim7). Se separan las capas y se
lava la fase orgánica con agua hasta que queda neutra. Se evaporan
los disolventes a sequedad, obteniéndose un aceite rojizo (162 g).
Se purifica el aceite en bruto por cromatografía de columna flash
(gel de sílice, elución con hexano, cloruro de metileno al
5-10% en hexano), obteniéndose el
5-tert-butil-2-yodo-fenol
(132,7 g) en forma de aceite de color ámbar (que solidifica en
reposo).
Se calienta a reflujo durante una noche una
mezcla de
5-tert-butil-2-yodo-fenol
(132,7 g, 480,6 mmoles), carbonato potásico (265,7 g, 1923 mmoles)
e yoduro de etilo (76,9 ml, 961,3 mmoles) en etanol (1,125 ml). Se
enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con
éter de dietilo. Se separan por filtración los sólidos blancos y se
concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el
4-tert-butil-2-etoxi-1-yodo-benceno
(144,7 g) en forma de aceite de color amarillo pálido.
Se introducen en un reactor de presión de 2 l el
4-tert-butil-2-etoxi-1-yodo-benceno
(142 g, 466,9 mmoles), la dimetilformamida (275 ml), el metanol
(500 ml) y la trietilamina (130 ml, 933,7 mmoles). Se hace burbujear
argón a través de la mezcla durante 1 h. Se añade el cloruro de
bis(trifenilfosfina)-paladio(II)
(19,69 g, 28,05 mmoles). Se conecta el reactor al vacío, después se
presuriza con monóxido de carbono (40 psi) cinco veces. Se calienta
la mezcla reaccionante durante una noche a 65ºC con presión de
monóxido de carbono (40 psi). Se enfría la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (1400 ml) y se
lava con agua (2 x 600 ml), salmuera (1 x 200 ml) y se seca con
sulfato magnésico anhidro. Se separan los sólidos por filtración y
se concentra el líquido filtrado a sequedad, obteniéndose un aceite
oscuro (160 g). Se recoge en acetato de etilo (160 ml) y se añade
hexano (1200 ml) con agitación vigorosa. Una vez se ha sedimentado
la mezcla, se separa el líquido sobrenadante. Se repite el mismo
procedimiento dos veces más con acetato de etilo y hexano. Se
reúnen los líquidos sobrenadantes, se tratan con carbón y después se
filtran. Se concentra con vacío el líquido filtrado. Puede que sea
necesario repetir el mismo procedimiento con acetato de etilo y
hexano si continúa habiendo sólidos. Se purifica el producto en
bruto por cromatografía flash (gel de sílice, elución con acetato
de etilo al 4% en hexano), obteniéndose 93,5 g de
4-tert-butil-2-etoxi-benzoato
de metilo en forma de aceite de color rojo.
b)
4-tert-butil-2,5-dietoxibenzoato
de metilo: se obtiene a partir de la
2-tert-butilhidroquinona de manera
similar a la descrita en el ejemplo 1a.
Se recoge el
5-tert-butil-2-hidroxi-benzaldehído
(1,4 g, 6,0 mmoles, obtenido con arreglo a Smith W. E., J. Org.
Chem. 1972, 37, 3972-3973) en 30 ml de una
solución 2M de
2-metil-2-buteno en
tetrahidrofurano. Se añade t-butanol (30 ml). A
continuación se añaden el dihidrogenofosfato sódico (2,6 g, 18,8
mmoles) y el clorito sódico (1,4 g, 12,3 mmoles) en forma de
solución en 12 ml de agua. Se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 2 h. Se diluye con acetato de etilo y
se lava con ácido clorhídrico 1N. Se extraen las fases acuosas tres
veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan
con una solución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}, salmuera y se
seca con sulfato magnésico anhidro. Se separan los sólidos por
filtración y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el
ácido
5-tert-butil-2-hidroxi-benzoico
(1,5 g, rendimiento cuantitativo), que se utiliza en el paso
siguiente sin más purificación.
Se añaden carbonato potásico (9,4 g, 68,0
mmoles) e yodoetano (3,3 ml, 41,3 mmoles) a una solución agitada de
ácido
5-tert-butil-2-hidroxi-benzoico
(1,3 g, 6,8 mmoles) en 2-butanona (50 ml). Se
calienta la mezcla resultante a 80ºC (baño de aceite) durante 16 h
y después se deja enfriar. Se concentra la solución y se disuelve
de nuevo en cloruro de metileno. Se lava la fase orgánica con agua,
salmuera y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se separan los
sólidos por filtración y se concentra el líquido filtrado. Se
purifica el residuo en bruto por cromatografía flash (gel de
sílice, elución con acetato de etilo al 5-10% en
hexanos), obteniéndose el
5-tert-butil-2-etoxi-benzoato
de etilo (1,2 g, 81%) en forma de aceite amarillo.
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Se obtiene el
2-(3-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo
aplicando un procedimiento adaptado de la bibliografía técnica
(Organic Syntheses, vol. 79, pp. 209-215). A una
solución de
1-etoxi-3-fluor-benceno
(3,0 g, 19,4 mmoles) en 25 ml de tolueno se le añade la
bis(trimetilsilil)amida potásica sólida (5,84 g, 29,2
mmoles, 1,5 eq.) y después el isobutironitrilo (7,08 ml, 77,8
mmoles, 4 eq.). Se agita la mezcla reaccionante a 100ºC durante 12
h. Se diluye con 75 ml de acetato de etilo y 75 ml de ácido
clorhídrico acuoso 1N. Se separan las capas y se extrae la fase
acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan
con agua (1 x 50 ml), salmuera (1 x 50 ml) y se secan con sulfato
magnésico anhidro. Se separan los sólidos por filtración y se
concentra el líquido filtrado con vacío. Se disuelve el residuo en 5
ml de cloruro de metileno y se introduce en un cartucho de 40 g de
gel de sílice. Se eluye el producto utilizando un gradiente de
acetato de etilo en hexanos, obteniéndose 2,96 g (15,6 mmoles, 80%)
del
2-(3-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo
puro. EM-LR: 190,12 [(M+H)^{+}].
Se disuelve el
2-(3-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo
(2,96 gramos, 15,65 mmoles) en una solución recién preparada de
monocloruro de yodo en ácido acético (20 ml de una solución 1,54 M
de monocloruro de yodo en ácido acético, 30,8 mmoles). La reacción
es ligeramente exotérmica. Se deja la mezcla reaccionante en reposo
a temperatura ambiente durante 3 d. Se concentra la mezcla
reaccionante y se reparte el residuo entre acetato de etilo y agua.
Se lava la fase orgánica con carbonato sódico del 10% (1x), salmuera
(1x) y se seca (sulfato magnésico anhidro). Se separan los sólidos
por filtración y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se
purifica el residuo por cromatografía flash (110 g de gel de sílice,
elución con un gradiente de acetato de etilo en hexanos),
obteniéndose el
2-(3-etoxi-4-yodo-fenil)-2-metil-propionitrilo
(2,53 g, 51%). EM-LR: 316,21
[(M+H)^{+}].
Se hace burbujear nitrógeno gaseoso a través de
una solución de
(3-etoxi-4-yodo-fenil)-2-metil-propionitrilo
(2,53 gramos, 8 mmoles) y diisopropiletilamina (2,09 ml, 12 mmoles)
en metanol (10 ml). Utilizando un globo lleno de monóxido de
carbono gaseoso (CO) y equipado con una aguja se hace burbujear el
CO a través de la mezcla hasta que quede saturada. Se añade acetato
de paladio (II) (100 mg) y se agita la mezcla en una atmósfera de
CO a 60ºC durante 6 d. Se filtra la mezcla reaccionante y se
concentra. Se reparte el residuo entre cloruro de metileno y ácido
clorhídrico 1,0 M. Se seca la fase orgánica (sulfato magnésico
anhidro) y se filtra. Se purifica el residuo por cromatografía
flash (120 g de gel de sílice, elución con un gradiente de acetato
de etilo en hexanos), obteniéndose el
4-(ciano-dimetilmetil)-2-etoxi-benzoato
de metilo (1,09 g, 55%). EM-LR: 248,19
[(M+H)^{+}].
Se añaden el carbonato potásico (65,3 g, 473
mmoles) y el yodoetano (25,5 ml, 324 mmoles) a una solución agitada
de ácido 3-hidroxifenilacético (12,0 g, 79 mmoles)
en 2-butanona (125 ml). Se calienta la mezcla
resultante en un baño de aceite (80ºC) durante 16 h y después se
deja enfriar. Se concentra la mezcla y se le añade cloruro de
metileno. Se lava la fase orgánica con agua, salmuera y se seca con
sulfato magnésico anhidro. Se separan los sólidos por filtración y
se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el
3-etoxifenilacetato de etilo (12,7 g, 78%) en forma
de aceite transparente.
Se lava el hidruro potásico (32 g, 240 mmoles,
30% en aceite mineral) dos veces con hexanos y se seca. Se le añade
por goteo tetrahidrofurano enfriado con hielo (60 ml), después una
solución del 3-etoxifenilacetato de etilo (12,7 g,
61 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y finalmente el yoduro de
metilo (8,4 ml, 134 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante una noche y se reparte entre
bicarbonato sódico acuoso y cloruro de metileno. Se seca la fase
orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra, obteniéndose
el dimetil-3-etoxifenilacetato de
etilo (13,6 g, 94%) en forma de aceite de color amarillo pálido.
A una solución enfriada (5ºC) de
dimetil-3-etoxifenilacetato de etilo
(5,0 g, 21,1 mmoles) en ácido acético (40 ml) se le añade por goteo
una solución de monocloruro de yodo (5,0 g, 30,9 mmoles) en ácido
acético. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 18 h y se diluye con agua y se extrae con cloruro de
metileno. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con tiosulfato
sódico acuoso, bicarbonato sódico acuoso y salmuera. Se seca la
solución con sulfato magnésico anhidro, se filtra y se concentra,
obteniéndose el
dimetil-(3-etoxi-4-yodofenil)acetato
de etilo (6,25 g, 82%) en forma de aceite amarillo.
Se añade borano-sulfuro de
dimetilo (33 ml, 66 mmoles, 2M en tetrahidrofurano) a una solución
de
dimetil-(3-etoxi-4-yodofenil)acetato
de etilo (4,83 g, 13,3 mmoles) en éter etílico (40 ml). Se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 d y se agita
durante una hora más con 2-propanol (10 ml) para
eliminar el exceso de borano. Se reparte la solución entre
bicarbonato sódico acuoso y cloruro de metileno. Se lava la fase
orgánica con salmuera, se seca con sulfato magnésico anhidro y se
concentra, obteniéndose el
2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)yodobenceno
(4,23 g, 99%) en forma de aceite amarillo.
Se añade la trietilamina (3,5 ml, 25,1 mmoles) a
una solución de
2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)yodobenceno
(4,0 g, 12,5 mmoles) en metanol (20 ml) en atmósfera de nitrógeno.
Se purga la mezcla reaccionante dos veces con monóxido de carbono y
se le añade acetato de paladio (II) (0,2 g, 0,9 mmoles). Se agita la
mezcla reaccionante a 80ºC durante 18 h con una presión positiva de
monóxido de carbono. Se diluye la mezcla reaccionante con éter, se
lava con ácido clorhídrico del 10%, bicarbonato sódico acuoso,
salmuera, se seca con sulfato magnésico anhidro y se concentra. Se
purifica el residuo en bruto por cromatografía flash a través de gel
de sílice con acetato de etilo al 20-75% en
hexanos, obteniéndose el
2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzoato
de metilo (1,5 g, 48%) en forma de aceite amarillo y 0,91 g de
2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)yodobenceno
sin reaccionar.
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Se añaden el carbonato potásico (8,0 g, 58,0
mmoles) y el yodoetano (3,0 ml, 37,7 mmoles) a una solución agitada
de
5-t-butil-4-cloro-2-yodofenol
(2,4 g, 8,1 mmoles; obtenido con arreglo a Fukata y col., Bull.
Chem. Soc. Jpn. 1994, 67, 592-594) en
2-butanona (50 ml). Se calienta la mezcla resultante
en un baño de aceite (80ºC) durante 16 h y después se deja enfriar.
Se concentra la solución y se vuelve a disolver en cloruro de
metileno. Se lava la fase orgánica con agua, salmuera, se seca con
sulfato magnésico anhidro y se concentra, obteniéndose el
4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-1-yodobenceno
(2,2 g, 85%) en forma de aceite amarillo.
A una solución desgasificada de
4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-1-yodobenceno
(2,2 g, 6,4 mmoles), metóxido sódico (0,52 g, 9,6 mmoles) y
diclorobistrifenilfosfina-paladio (0,25 g, 0,4
mmoles) en dioxano (20 ml) se le añade formiato de metilo (1,2 ml,
19,4 mmoles). Se calienta la mezcla resultante en un baño de aceite
(60ºC) durante 18 h y después se deja enfriar. Se diluye la
solución con dioxano y se filtra a través de un cartucho de Celite
y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía
flash a través de gel de sílice utilizando acetato de etilo al
5-20% en hexanos, así se obtiene el
4-tert-butil-5-cloro-2-etoxibenzoato
de etilo (1,39 g, 80%) en forma de aceite transparente.
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Se añaden carbonato potásico (3,8 g, 27,6
mmoles) y trifluormetanosulfonato de
2,2,2-trifluoretilo (2,4 g, 10,3 mmoles) a una
solución agitada de
4-t-butil-2-yodofenol
(1,9 g, 6,9 mmoles, obtenido con arreglo al procedimiento descrito
en el ejemplo 1a) en 2-butanona (30 ml). Se calienta
la mezcla resultante en un baño de aceite (60ºC) durante 16 h y
después se deja enfriar. Se diluye la solución con acetato de etilo
y se lava con agua, salmuera y se seca con sulfato magnésico
anhidro. Se separan los sólidos por filtración y se concentra el
líquido filtrado, obteniéndose el
4-tert-butil-1-yodo-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)benceno
(2,4 g, 96%) en forma de aceite amarillo.
A una solución desgasificada de
4-tert-butil-1-yodo-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)benceno
(2,5 g, 6,9 mmoles), metóxido sódico (0,57 g, 10,4 mmoles) y
diclorobistrifenilfosfina-paladio (0,25 g, 0,3
mmoles) en dioxano (6 ml) se le añade el formiato de metilo (0,86
ml, 14,0 mmoles). Se calienta la mezcla resultante en un baño de
aceite (60ºC) durante 18 h y después se deja enfriar. Se diluye la
solución con dioxano y se filtra a través de un cartucho de Celite
y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía
flash a través de gel de sílice empleando acetato de etilo al
5-15% en hexano, de este modo se obtiene el
4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluoretoxi)benzoato
de etilo (1,1 g, 55%) en forma de aceite transparente.
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4-tert-butil-2-(2-fluor-etoxi)-benzoato
de metilo: se prepara a partir de
4-t-butil-2-yodofenol
y
1-bromo-2-fluor-etano
de manera similar a la descrita en el ejemplo 6.
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4-tert-butil-2-isopropoxi-benzoato
de metilo: se prepara a partir de
4-t-butil-2-yodofenol
e yoduro de isopropilo de manera similar a la descrita en el
ejemplo 6.
5-(ciano-dimetilmetil)-2-etoxi-benzoato
de metilo: se prepara a partir de
1-etoxi-4-fluor-benceno
de manera similar a la descrita en el ejemplo 3.
5-(ciano-dimetilmetil)-2-etoxi-benzoato
de metilo: se prepara a partir de
1-cloro-4-etoxi-2-fluor-benceno
de manera similar a la descrita en el ejemplo 3.
Se añade trimetil-aluminio
(71,15 ml, 142,3 mmoles, solución 2 M en tolueno, Aldrich) con
jeringuilla a un matraz y se enfría a 0ºC. Se añade por goteo
durante un período de 30 min una mezcla de la
meso-1,2-bis-(4-clorofenil)-etano-1,2-diamina
(40 g, 142,3 mmoles, que se obtiene con arreglo al procedimiento
descrito por Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988,
114, 347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E.,
Chem. Ber. 1976, 109, 1-40) en unos
400-500 ml de tolueno. Una vez finalizada la
adición se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 15 min, a 50-60ºC
durante 30 min y después a 80-90ºC durante 30 min.
Cuando la temperatura desciende de nuevo a 60ºC se añade una
solución de
4-tert-butil-2-etoxi-benzoato
de metilo (40 g, 142,3 mmoles, ejemplo 1) en tolueno (100 ml). Se
calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 3 h. Se hace el
seguimiento de la reacción por cromatografía de capa fina (gel de
sílice, elución con acetato de etilo). Entonces se enfría la mezcla
reaccionante en un baño de hielo a 10ºC y se le añade una solución
de la sal de Rochelle (300 ml, 1 M). Se aparta el baño de hielo y
se agita vigorosamente la mezcla bifásica durante 30 min. Se añade
acetato de etilo (300 ml) y se prosigue la agitación durante una
noche. Cuando se separan las capas, se retira la fase orgánica por
decantación. Se añade más acetato de etilo (500 ml) y solución de
sal de Rochelle (200 ml, 1 M) y se transfiere la mezcla a un embudo
de decantación. Se separan las capas. Se reúnen los extractos
orgánicos, se lavan con una solución saturada de bicarbonato sódico
(200 ml), salmuera (100 ml) y se secan con sulfato magnésico
anhidro. Se separan los sólidos por filtración y se concentra el
líquido filtrado con vacío, obteniéndose un aceite amarillo (69 g).
Se purifica el producto en bruto a través de un cartucho de gel de
sílice (600 g, elución con cloruro de metileno al %0 % en hexano,
cloruro de metileno, acetato de etilo, después metanol al 7,5% en
acetato de etilo), obteniéndose el
2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(51,5 g). EM-HR (ES, m/z) del
C_{27}H_{29}N_{2}OCl_{2} [(M+H)^{+}] calculado:
467,1652; hallado: 467,1648.
De manera similar a la descrita en el ejemplo 9
se obtienen:
a)
2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol:
se prepara a partir de
4-tert-butil-2-etoxi-benzoato
de metilo (ejemplo 1a) y
meso-1,2-bis-(4-fluorfenil)-etano-1,2-diamina
(que se obtiene con arreglo al procedimiento descrito por
Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114,
347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber.
1976, 109, 1-40). EM-LR:
435,4
[(M+H)^{+}].
b)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol:
se prepara a partir de
4-tert-butil-2-etoxi-benzoato
de metilo (ejemplo 1a) y
meso-1,2-bis-(4-bromofenil)-etano-1,2-diamina
(que se obtiene con arreglo al procedimiento descrito por
Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114,
347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber.
1976, 109, 1-40). EM-LR:
557,1
[(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
c)
2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-etinil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol:
se prepara a partir de
4-tert-butil-2-etoxi-benzoato
de metilo (ejemplo 1a) y
meso-1,2-bis-(4-etinil-fenil)-etano-1,2-diamina
(que se obtiene con arreglo al procedimiento descrito por
Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114,
347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber.
1976, 109, 1-40). EM-LR:
447,4 [(M+H)^{+}].
d)
2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol:
se prepara a partir de
5-tert-butil-2-etoxi-benzoato
de etilo (ejemplo 2) y
meso-1,2-bis-(4-clorofenil)-etano-1,2-diamina
(que se obtiene con arreglo al procedimiento descrito por
Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114,
347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber.
1976, 109, 1-40). EM-LR:
467,3
[(M+H)^{+}].
e)
2-{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-4-etoxi-fenil}-2-metil-propionitrilo:
se prepara a partir de
5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-benzoato
de metilo (ejemplo 8a) y
meso-1,2-bis-(4-clorofenil)-etano-1,2-diamina
(que se obtiene con arreglo al procedimiento descrito por
Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114,
347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber.
1976, 109, 1-40). EM-LR:
478,2
[(M+H)^{+}].
f)
2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol:
se prepara a partir de
4-tert-butil-2,5-dietoxibenzoato
de metilo (ejemplo 1b) y
meso-1,2-bis-(4-clorofenil)-etano-1,2-diamina
(que se obtiene con arreglo al procedimiento descrito por
Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114,
347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem.
Ber. 1976, 109, 1-40).
EM-LR: 511,3
[(M+H)^{+}].
g)
2-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-3-etoxi-fenil}-2-metil-propan-1-ol:
se prepara a partir de
2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzoato
de metilo (ejemplo 4) y
meso-1,2-bis-(4-clorofenil)-etano-1,2-diamina
(que se obtiene con arreglo al procedimiento descrito por
Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114,
347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber.
1976, 109, 1-40). EM-LR:
483,3
[(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
h)
2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol:
se prepara a partir de
4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-benzoato
de metilo (ejemplo 5) y
meso-1,2-bis-(4-clorofenil)-etano-1,2-diamina
(que se obtiene con arreglo al procedimiento descrito por
Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114,
347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber.
1976, 109, 1-40). EM-LR:
501,4
[(M+H)^{+}].
i)
2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol:
se prepara a partir de
4-tert-butil-2-isopropoxi-benzoato
de metilo (ejemplo 7B) y
meso-1,2-bis-(4-clorofenil)-etano-1,2-diamina
(que se obtiene con arreglo al procedimiento descrito por
Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114,
347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber.
1976, 109, 1-40). EM-LR:
481,4
[(M+H)^{+}].
j)
2-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-3-etoxi-fenil}-2-metil-propionitrilo:
se prepara a partir de
4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-benzoato
de metilo (ejemplo 3) y
meso-1,2-bis-(4-clorofenil)-etano-1,2-diamina
(que se obtiene con arreglo al procedimiento descrito por
Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114,
347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber.
1976, 109, 1-40). EM-LR:
478,2
[(M+H)^{+}].
k)
2-{4-[(4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-2-cloro-5-etoxi-fenil}-2-metil-propionitrilo:
se prepara a partir de
5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-benzoato
de metilo (ejemplo 8B) y
meso-1,2-bis-(4-clorofenil)-etano-1,2-diamina
(que se obtiene con arreglo al procedimiento descrito por
Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114,
347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber.
1976, 109, 1-40). EM-LR:
512,2
[(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
l)
2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol:
se prepara a partir de
4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluoretoxi)benzoato
de etilo (ejemplo 6) y
meso-1,2-bis-(4-clorofenil)-etano-1,2-diamina
(que se obtiene con arreglo al procedimiento descrito por
Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114,
347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber.
1976, 109, 1-40). EM-LR:
521,4
[(M+H)^{+}].
m)
2-[4-tert-butil-2-(2-fluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol:
se prepara a partir de
4-tert-butil-2-(2-fluor-etoxi)-benzoato
de metilo (ejemplo 7a) y
meso-1,2-bis-(4-clorofenil)-etano-1,2-diamina
(que se obtiene con arreglo al procedimiento descrito por
Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 1988, 114,
347-58; Vogtle, F.; Goldschmitt, E., Chem. Ber.
1976, 109, 1-40). EM-LR:
485,4
[(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(19,7 g, 42,144 mmoles) y trietilamina (17,6 ml, 126,432 mmoles) en
cloruro de metileno (200 ml) enfriada a 0ºC se le añade fosgeno
(44,6 ml, 84,288 mmoles, solución al 20% en tolueno, Fluka). Se
agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 30 min, después se
concentra a sequedad. Se recoge el residuo anaranjado en cloruro de
metileno (100 ml) y se filtra la solución a través de un cartucho
de gel de sílice (\sim50 g). Se lava con cloruro de metileno
(\sim600 ml). Se concentra el líquido filtrado y se purifica el
residuo por cromatografía flash (gel de sílice, elución con acetato
de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el cloruro de
2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
racémico en forma de sólido blanco (12,650 g). Se separan los
enantiómeros del cloruro de
2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
por cromatografía quiral empleando una columna Waters Delta Prep
4000 y Modcol spring (50 mm x 70 cm) con un relleno de gel de
sílice R,R-Whelk-O1 spherical
Kromasil (suministrado por Regis Technologies). Eluyente: cloruro
de metileno al 30% en hexano. Caudal: 85 ml/min. Escala de carga:
2,4-3,0 g. El primer pico de material que sale de
la columna es el cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
deseado.
De manera similar a la descrita en el ejemplo 11
se obtienen:
a) Cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo:
se prepara a partir de
2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 10a).
b) Cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo:
se prepara a partir de
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 10b).
c) Cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-etinil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo:
se prepara a partir de
2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-etinil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 10c).
d) Cloruro de
(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo:
se prepara a partir de
2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 10d).
e) Cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo:
se prepara a partir de
2-{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-4-etoxi-fenil}-2-metil-propionitrilo
(ejemplo 10e).
f) Cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo:
se prepara a partir de
2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 10f).
g) Cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo:
se prepara a partir de
2-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-3-etoxi-fenil}-2-metil-propan-1-ol
(ejemplo 10g).
h) Cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo:
se prepara a partir de
2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 10h).
i) Cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo:
se prepara a partir de
2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 10i).
j) Cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo:
se prepara a partir de
2-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-3-etoxi-fenil}-2-metil-propionitrilo
(ejemplo 10j).
k) Cloruro de
(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo:
se prepara a partir de
2-{4-[(4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-2-cloro-5-etoxi-fenil}-2-metil-propionitrilo
(ejemplo 10k).
l) cloruro de
(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo:
se prepara a partir de
2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 10l).
m) Cloruro de
(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2-fluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo:
se prepara a partir de
2-[4-tert-butil-2-(2-fluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol
(ejemplo 10m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se introduce en un vial de 40 ml una solución de
1-tert-butiloxicarbonil-piperazina
(4,581 mmoles, 0,9 eq.) y diisopropiletilamina (5,09 mmoles, 1,0
eq.) en cloruro de metileno (5 ml). Se añade al vial el cloruro de
3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonilo
(5,09 mmoles, 1,0 eq.) y se agita la mezcla reaccionante durante una
noche a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción se
diluye con cloruro de metileno (5 ml) y se lava con 4 ml de HCl 1N
y después con 4 ml de carbonato potásico del 10%. Se concentra la
fase orgánica con vacío. Se disuelve el residuo en bruto en 5 ml de
dioxano y 5 ml de ácido clorhídrico 4M en dioxano. Se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y
después se centrifuga. Se separa el líquido sobrenadante y se agita
el sólido restante con hexano y después se centrifuga. Se separa el
líquido sobrenadante, se recogen los sólidos y se secan con vacío,
obteniéndose la
(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-piperazin-1-il-metanona.
EM-LR: 210,2 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Etanosulfonil-piperazina:
se prepara a partir de
1-tert-butiloxicarbonil-piperazina
y cloruro de etilsulfonilo de manera similar a la descrita en el
ejemplo 13.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Se diluyen la
metoxi-1-metil-etilamina
(15 mmoles, 1,15 eq.) y diisopropiletilamina (17 mmoles, 1,3 eq.)
con cloruro de metileno, obteniéndose un volumen total de 8 ml. Se
añade la solución de la amina en porciones con una jeringuilla a
una solución de cloruro de cloroacetilo (13 mmoles) en cloruro de
metileno (10 ml) enfriada a aproximadamente -40ºC en un
vial sellado de 40 ml. Se agita la mezcla reaccionante durante 1 h a
temperatura reducida. A continuación se acidifica la solución con
HCl 1N y después se diluye con 10 ml de cloruro de metileno. Se
agita el vial y se centrifuga. Se transfiere la fase orgánica a
viales de 40 ml y se concentra con vacío. Se diluye el residuo
(1,69 g, 10,21 mmoles) con 10 ml de dimetilformamida. Se añaden el
piperazina-1-carboxilato de
tert-butilo (8,67 mmoles, 0,85 eq.) y la
diisopropiletilamina (13,27 mmoles, 1,3 eq.). Se agita la mezcla
reaccionante a 65ºC durante una noche y se concentra con vacío. Se
disuelve el residuo en bruto en 10 ml de dioxano y 10 ml de ácido
clorhídrico 4M en dioxano. Se agita la solución durante una noche a
temperatura ambiente y después se centrifugan. Se separa el líquido
sobrenadante y se agitan los sólidos restantes con hexano y después
se centrifugan. Se separa el líquido sobrenadante, se recogen los
sólidos y se secan con vacío, obteniéndose el diclorhidrato de la
N-(2-metoxi-1-metiletil)-2-piperazin-1-il-acetamida.
EM-LR: 216,4 [(M+H)^{+}].
a) Diclorhidrato de la
N,N-bis-(2-metoxi-etil)-2-piperazin-1-il-acetamida:
se prepara a partir de
1-tert-butiloxicarbonil-piperazina,
cloruro de cloroacetilo y
N,N-bis-(2-metoxi-etil)amina
de manera similar a la descrita en el ejemplo
15.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Diclorhidrato de la
N-metoxi-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida:
se prepara a partir de
1-tert-butiloxicarbonil-piperazina,
cloruro de cloroacetilo y
N-metoxi-N-metilamina
de manera similar a la descrita en el ejemplo
15.
\vskip1.000000\baselineskip
c) Diclorhidrato de la
N-isopropil-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida:
se prepara a partir de
1-tert-butiloxicarbonil-piperazina,
cloruro de cloroacetilo y
N-isopropil-N-metilamina
de manera similar a la descrita en el ejemplo
15.
\vskip1.000000\baselineskip
d) Diclorhidrato de la
N-(2-ciano-etil)-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida:
se prepara a partir de
1-tert-butiloxicarbonil-piperazina,
cloruro de cloroacetilo y
N-(2-cianoetil)-N-metilamina
de manera similar a la descrita en el ejemplo
15.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
e) Diclorhidrato de la
1-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina:
se prepara a partir de
1-tert-butiloxicarbonil-piperazina
y metanosulfonato de
3-metanosulfonil-propilo (obtenido
con arreglo a Baerlocher, F.J. y col., Aust. J. Chem. 1999,
52, 167-172) de manera similar a la descrita
en el ejemplo
15.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
f) Diclorhidrato del
3-piperazin-1-il-propionitrilo:
se prepara a partir de
1-tert-butiloxicarbonil-piperazina
y 3-bromopropionitrilo de manera similar a la
descrita en el ejemplo
15.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
g) Diclorhidrato de la
N-tert-butil-2-piperazin-1-il-acetamida:
se prepara a partir de
1-tert-butiloxicarbonil-piperazina,
cloruro de cloroacetilo y
N-tert-butilamina de manera similar
a la descrita en el ejemplo
15.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
h) Diclorhidrato del
piperazin-1-il-acetonitrilo:
se prepara a partir de
1-tert-butiloxicarbonil-piperazina
y bromoacetonitrilo de manera similar a la descrita en el ejemplo
15.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
i) Diclorhidrato de la
1-(3,3,3-trifluor-propil)-piperazina:
se prepara a partir de
1-tert-butiloxicarbonil-piperazina
y
3-bromo-1,1,1-trifluorpropano
de manera similar a la descrita en el ejemplo
15.
\vskip1.000000\baselineskip
j) Diclorhidrato de la
3,3-dimetil-1-piperazin-1-il-butan-2-ona:
se prepara a partir de
1-tert-butiloxicarbonil-piperazina
y
1-cloro-3,3-dimetil-butan-2-ona
(1-cloropinacolona) de manera similar a la descrita
en el ejemplo
15.
Se añade la metilvinilsulfona (1,8 ml, 20,1
mmoles) a una solución de
1-(tert-butiloxicarbonil)piperazina (1,50 g,
8 mmoles) en metanol (84 ml). Se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 4 h y se concentra para obtener un
sólido blanco. Se purifica el sólido por cromatografía de columna
flash (gel de sílice, elución con metanol al 1-5%
en cloruro de metileno), obteniéndose la
1-tert-butiloxicarbonil-4-(2-metanosulfoniletil)piperazina
en forma de sólido blanco (2,29 g, 95%).
Se añade ácido clorhídrico (42 ml, 168 mmoles, 4
M en 1,4-dioxano) a una solución enfriada de la
1-tert-butiloxicarbonil-4-(2-metanosulfoniletil)piperazina
(2,29 g, 7,8 mmoles) en 1,4-dioxano (42 ml). Se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y después
se concentra, obteniéndose el diclorhidrato de la
1-(2-metanosulfoniletil)piperazina en forma
de sólido blanco (2,05 g).
a) Diclorhidrato del
2-metil-1-piperazin-1-il-propan-2-ol:
se prepara a partir de
1-tert-butiloxicarbonil-piperazina
y 2,2-dimetil-oxirano
(1,2-epoxi-2-metilpropano)
de manera similar a la descrita en el ejemplo
17.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Diclorhidrato del
1,1,1-trifluor-3-piperazin-1-il-propan-2-ol:
se prepara a partir de
1-tert-butiloxicarbonil-piperazina
y
1,1,1-trifluor-2,3-epoxipropano
de manera similar a la descrita en el ejemplo
17.
\vskip1.000000\baselineskip
c) Diclorhidrato de la
4-piperazin-1-il-butan-2-ona:
se prepara a partir de
1-tert-butiloxicarbonil-piperazina
y metilvinilcetona de manera similar a la descrita en el ejemplo
17.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el diclorhidrato del
1-(2-metanosulfonil-etil)-[1,4]diazepano
a partir de
[1,4]diazepano-1-carboxilato
de tert-butilo y metilvinilsulfona aplicando el
mismo procedimiento descrito en el ejemplo 17.
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Diclorhidrato de la
2-[1,4]diazepan-1-il-1-morfolin-4-il-etanona:
se prepara a partir de
[1,4]diazepano-1-carboxilato
de tert-butilo, cloruro de cloroacetilo y morfolina
de manera similar a la descrita en el ejemplo 15.
Diclorhidrato de la
2-[1,4]diazepan-1-il-N,N-dimetil-acetamida:
se prepara a partir de
[1,4]diazepano-1-carboxilato
de tert-butilo, cloruro de cloroacetilo y
dimetilamina de manera similar a la descrita en el ejemplo 15.
Se añade por goteo la metilvinilsulfona (0,42
ml, 4,8 mmoles) a una solución enfriada del clorhidrato de la
N-tert-butiloxicarbonil-1,2-etilenodiamina
(1,00 g, 5,1 mmoles) y trietilamina (1,4 ml, 10,7 mmoles) en metanol
(20 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente
durante 18 h y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por
cromatografía a través de gel de sílice con metanol al
0-5% en cloruro de metileno, obteniéndose la
2-(N-tert-butiloxicarbonil-2-aminoetilamino)etil-metil-sulfona
(1,05 g, 77%).
Se añade por goteo el cloruro de cloroacetilo
(0,47 ml, 6,0 mmoles) a una solución enfriada de la
2-(N-tert-butiloxicarbonil-2-aminoetilamino)etil-metil-sulfona
(1,05 g, 4,0 mmoles) y trietilamina (1,1 ml, 8,0 mmoles) en cloruro
de metileno (50 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 2 h. Se reparte la mezcla reaccionante entre
bicarbonato sódico acuoso y cloruro de metileno. Se lava la fase
orgánica con salmuera, se seca con sulfato magnésico anhidro y se
concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a
través de gel de sílice utilizando metanol al 0-10%
en cloruro de metileno, de este modo se obtiene el
{2-[(2-cloro-acetil)-(2-metanosulfonil-etil)-amino]-etil}-carbamato
del tert-butilo (1,20 g, 89%).
A una solución enfriada del
{2-[(2-cloro-acetil)-(2-metanosulfonil-etil)-amino]-etil}-carbamato
de tert-butilo (1,20 g, 3,5 mmoles) en cloruro de
metileno (20 ml) se le añade el ácido trifluoracético (5,0 ml), se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h y
se concentra. Se disuelve el residuo en acetonitrilo y se le añade
trietilamina (1,5 ml, 10,8 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante
a temperatura ambiente durante 18 h y se concentra. Se purifica el
residuo en bruto por cromatografía a través de gel de sílice con
metanol al 0-20% en cloruro de metileno,
obteniéndose la
1-(2-metanosulfoniletil)-piperazina-2-ona
(0,36 g, 49%). EM-LR: 206,9
[(M+H)^{+}].
Se añade el cloruro de metanosulfonilo (0,7 ml,
9,0 mmoles) a una solución enfriada del
4-(2-amino-etil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (1,33 g, 5,8 mmoles) en piridina
(25,0 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante 12 h y se
reparte entre bicarbonato sódico acuoso y cloruro de metileno. Se
lava la fase orgánica con ácido clorhídrico 1M, bicarbonato sódico
acuoso, salmuera, se seca con sulfato magnésico anhidro y se
concentra. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía a
través de gel de sílice con metanol al 0-5% en
cloruro de metileno, obteniéndose el
4-(2-metanosulfonilamino-etil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (0,70 g, 70%).
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A una solución enfriada del
4-(2-metanosulfonilamino-etil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (0,64 g, 0,2 mmoles) en dioxano (20
ml) se le añade ácido clorhídrico (4M en dioxano, 10 ml), se agita
la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 h y se
concentra, obteniéndose el diclorhidrato de la
N-(2-metanosulfoniletil)-piperazina
en forma de sólido blanco (0,55 g, 95%).
Se obtiene el clorhidrato de la
N-(2-Piperazin-1-il-etil)-acetamida
a partir del
4-(2-amino-etil)-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo y del cloruro de acetilo de una
manera similar a la descrita en el ejemplo 22.
Se combinan el
1-piperazinacarboxilato de
tert-butilo (1,00 g, 5,37 mmoles) y la piridina
(0,868 ml, 10,7 mmoles) con cloruro de metileno (27 ml) y se
enfrían a 0ºC. A continuación se añade el anhídrido trifluoracético
(0,910 ml, 6,44 mmoles), se deja calentar la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Después se diluye la
mezcla reaccionante con acetato de etilo (150 ml) y se lava con
hidrogenosulfato potásico acuoso (2 x 50 ml), bicarbonato sódico
acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), luego se seca con
sulfato sódico y se concentra, obteniéndose el
4-(2,2,2-trifluoracetil)piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (1,50 g, 99%) en forma de aceite que
solidifica con el tiempo.
Se añade el
4-(2,2,2-trifluoracetil)piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (0,908 g, 3,22 mmoles) a una solución
de complejo de borano-tetrahidrofurano (8 mmoles)
en tetrahidrofurano (24 ml) y se calienta la mezcla reaccionante a
reflujo durante 2 h. Se enfría, se añade cuidadosamente ácido
clorhídrico 2 N (4 ml) y se agita la mezcla reaccionante hasta que
cesa el desprendimiento de gas y después se diluye con acetato de
etilo (200 ml). A continuación se añade hidróxido sódico acuoso
(0,2 M, 75 ml) y se separan las fases. Se seca la fase orgánica con
sulfato sódico y se concentra. Se purifica el residuo por
cromatografía de columna (elución con acetato de etilo al 20% en
hexanos), obteniéndose el
4-(2,2,2-trifluoretil)piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (0,627 g, 73%) en forma de sólido
blanco.
Se añade una solución de ácido clorhídrico (4,0
M, 10 ml) en dioxano a una solución de
4-(2,2,2-trifluoretil)piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo (0,736 g, 2,74 mmoles) en dioxano (5
ml). Se agita la mezcla reaccionante hasta que el análisis por
cromatografía de capa fina indique que la reacción ha finalizado
(aprox. 3 h). Se eliminan los componentes volátiles por evaporación
y se seca el residuo con vacío, obteniéndose el diclorhidrato de la
1-(2,2,2-trifluoretil)piperazina (0,631 g,
95%) en forma de sólido blanco.
A una solución de cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(7,967 g, 15,03 mmoles, ejemplo 11) en cloruro de metileno (60 ml)
enfriada a 0ºC se le añade trietilamina (4,19 ml) y
1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona
(3,366 g, 15,78 mmoles, Oakwood Products), respectivamente. Se
aparta el baño de hielo y se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 30 min. Se hace el seguimiento de la
reacción por la cromatografía de capa fina (gel de sílice, acetato
de etilo al 20% en hexano). Se concentra la mezcla reaccionante a
sequedad y se purifica el residuo en bruto por cromatografía de
columna flash (gel de sílice, elución con trietilamina al 0,1% en
acetato de etilo), obteniéndose la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona
en forma de espuma blanca. Se recoge la espuma blanca en 100 ml de
acetato de etilo y después se filtra. Al líquido filtrado se le
añade por goteo cloruro de hidrógeno (18,04 ml, solución 1 M en éter
de dietilo). Se separan por filtración el sólido blanco que se ha
formado y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona
(9,3 g). EM-HR (ES, m/z) del
C_{38}H_{46}N_{5}O_{4}Cl_{2} [(M+H)^{+}]
calculado: 706,2922; hallado: 706,2917.
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Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12a) y del diclorhidrato de la
1-(2-metanosulfoniletil)piperazina (ejemplo
17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 653,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el clorhidrato de la
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12a) y de la 2-piperazinona (Avocado
Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 561,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12a) y de la
1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR: 674,5 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12a) y de la
N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR: 632,8 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
4-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12b) y de la 2-piperazinona (Avocado
Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 681,3 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
1-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-[1,4]diazepan-5-ona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12b) y de la
[1,4]diazepan-5-ona (Oakwood
Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 695,3 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12b) y del diclorhidrato de la
1-(2-metanosulfoniletil)piperazina (ejemplo
17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 773,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12b) y de la
1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR: 794,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene la
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-etinil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-etinil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12c) y de la 2-piperazinona (Avocado
Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 573,5 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-etinil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-etinil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12c) y del diclorhidrato de la
1-(2-metanosulfoniletil)-piperazina
(ejemplo 17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 665,5 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-etinil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-etinil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12c) y de la
1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR: 686,6 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
4-[(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12d) y de la 2-piperazinona (Avocado
Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 593,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene la
1-[(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-[1,4]diazepan-5-ona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12d) y de la
[1,4]diazepan-5-ona (Oakwood
Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 607,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12d) y del diclorhidrato de la
1-(2-metanosulfoniletil)piperazina (ejemplo
17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 685,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12d) y de la
1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR: 706,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-tert-butil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12e) y del
3-piperazin-1il-propionitrilo
(ejemplo 16f) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 703,4 [(M+H)^{+}].
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Se obtiene la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12e) y de la
2-piperazin-1-il-acetamida
(Matrix) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 647,2 [(M+H)^{+}].
Se obtiene la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12e) y de la
N,N-bis-(2-metoxi-etil)-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR:
763,4 [(M+H)^{+}].
763,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-metoxi-N-metil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12e) y de la
N-metoxi-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16b) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 691,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-isopropil-N-metil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12e) y de la
N-isopropil-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16c) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 703,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-(2-ciano-etil)-N-metil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12e) y de la
N-(2-ciano-etil)-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16d) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 714,3 [(M+H)^{+}].
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Se obtiene la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-(2-metoxi-1-metil-etil)-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12e) y de la
N-(2-metoxi-1-metiletil)-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 15) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 719,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el
2-(3-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12e) y de la
(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-piperazin-1-il-metanona
(ejemplo 13) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 713,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el
2-{3-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-(4-etanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-4-etoxi-fenil}-2-metil-propionitrilo
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12e) y de la
1-etanosulfonil-piperazina (ejemplo
14) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 682,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene la
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etil]-metanosulfonamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12e) y del clorhidrato de la
N-(2-metanosulfoniletil)-piperazina
(ejemplo 22) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR:
711,4 [(M+H)^{+}].
711,4 [(M+H)^{+}].
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Se obtiene el
2-(3-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12e) y de la
1-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina
(ejemplo 16e) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 710,4 [(M+H)^{+}].
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Se obtiene el
2-(3-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12e) y del diclorhidrato de la
1-(2-metanosulfoniletil)piperazina (ejemplo
17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR:
696,3 [(M+H)^{+}].
696,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el
2-(3-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12e) y de la
1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR:
717,3 [(M+H)^{+}].
717,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N,N-dimetil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12e) y de la
N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR: 675,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la 2-piperazinona (Avocado
Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 593,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y del diclorhidrato de la
1-(2-metanosulfoniletil)piperazina (ejemplo
17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 685,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR: 664,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR: 706,5 [(M+H)^{+}].
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Se obtiene el clorhidrato de la
1-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-[1,4]diazepan-5-ona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
[1,4]diazepan-5-ona (Oakwood
Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 607,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
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Se obtiene el clorhidrato de la
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12f) y de la 2-piperazinona (Avocado
Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 637,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12f) y del diclorhidrato de la
1-(2-metanosulfoniletil)piperazina (ejemplo
17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 729,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12f) y de la
1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR: 750,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12f) y de la
N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR: 708,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el clorhidrato de la
1-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-[1,4]diazepan-5-ona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12f) y de la
[1,4]diazepan-5-ona (Oakwood
Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 651,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y del
piperazina-1-carboxilato de
tert-butilo de manera similar a la descrita en el
ejemplo 25. EM-LR: 679,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
1-acetil-piperazina de manera
similar a la descrita en el ejemplo 25. EM-LR: 621,4
[(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
1-(2-metoxi-etil)-piperazina
de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 637,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
1-(2-hidroxi-etil)-piperazina
de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 623,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la piperazina de manera similar a la descrita en
el ejemplo 25. EM-LR: 579,4
[(M+H)^{+}].
Se obtiene la
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-2-metoxi-etanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
2-metoxi-1-piperazin-1-il-etanona
de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 651,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y del
2-metil-1-piperazin-1-il-propan-2-ol
(ejemplo 18a) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 651,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y del
1,1,1-trifluor-3-piperazin-1-il-propan-2-ol
(ejemplo 18b) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 691,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
4-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-butan-2-ona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
4-piperazin-1-il-butan-2-ona
(ejemplo 18c) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 649,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
4-pirrolidin-1-il-piperidina
de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 647,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato del ácido
3-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-propiónico
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y del ácido
3-piperazin-1-il-propiónico
de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 651,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato del
3-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-propionitrilo
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y del
3-piperazin-1-il-propionitrilo
(ejemplo 16f) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 632,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
2-piperazin-1-il-acetamida
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR: 636,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
N-tert-butil-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
N-tert-butil-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16g) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 692,5 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato del
{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetonitrilo
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y del
piperazin-1-il-acetonitrilo
(ejemplo 16h) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 618,5 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2,2,2-trifluor-etil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y del diclorhidrato de la
1-(2,2,2-trifluoretil)piperazina (ejemplo 26)
de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 661,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3,3,3-trifluor-propil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
1-(3,3,3-trifluor-propil)-piperazina
(ejemplo 16i) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 675,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
1-metanosulfonil-piperazina de
manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 657,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene la
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-1-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-2-ona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
1-(2-metanosulfoniletil)-piperazina-2-ona
(ejemplo 21) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 699,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
3,3-dimetil-1-piperazin-1-il-butan-2-ona
(ejemplo 16j) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 677,5 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
1-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina
(ejemplo 16e) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 699,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-[1,4]diazepan-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
2-[1,4]diazepan-1-il-1-morfolin-4-il-etanona
(ejemplo 20a) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 720,5 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-[1,4]diazepan-1-il}-N,N-dimetil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
2-[1,4]diazepan-1-il-N,N-dimetil-acetamida
(ejemplo 20b) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 678,5 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-[1,4]diazepan-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y del
1-(2-metanosulfonil-etil)-[1,4]diazepano
(ejemplo 19) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 699,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-metanosulfonamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y del clorhidrato de la
N-(2-metanosulfoniletil)-piperazina
(ejemplo 22) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 700,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-metoxi-N-metil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la
N-metoxi-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16b) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 680,5 [(M+H)^{+}].
Se obtiene la
4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-2-ona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12g) y de la 2-piperazinona (Avocado
Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 609,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12g) y del diclorhidrato de la
1-(2-metanosulfoniletil)piperazina (ejemplo
17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 701,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-1-morfolin-4-il-etanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12g) y de la
1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR: 722,5 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-metoxi-N-metil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12g) y de la
N-metoxi-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16b) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 696,5 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12g) y de la
1-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina
(ejemplo 16e) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 715,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12h) y del diclorhidrato de la
1-(2-metanosulfoniletil)piperazina (ejemplo
17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 721,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12h) y de la
N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR:
698,4 [(M+H)^{+}].
698,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12h) y de la
1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR:
742,4 [(M+H)^{+}].
742,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12i) y de la 2-piperazinona (Avocado
Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 607,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12i) y del diclorhidrato de la
1-(2-metanosulfoniletil)piperazina (ejemplo
17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR:
699,4 [(M+H)^{+}].
699,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12i) y de la
1-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina
(ejemplo 16e) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 713,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
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Se obtiene el clorhidrato de la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-metanosulfonamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12i) y del clorhidrato de la
N-(2-metanosulfoniletil)-piperazina
(ejemplo 22) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR:
714,4 [(M+H)^{+}].
714,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12i) y de la
N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR: 678,5 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12i) y de la
1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR: 720,5 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12h) y de la
1-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina
(ejemplo 16e) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 735,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-metanosulfonamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12h) y del clorhidrato de la
N-(2-metanosulfoniletil)-piperazina
(ejemplo 22) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 734,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12h) y de la
1-etanosulfonil-piperazina (ejemplo
14) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 707,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-metoxi-N-metil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12h) y de la
N-metoxi-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16b) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR:
716,4 [(M+H)^{+}].
716,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-isopropil-N-metil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12h) y de la
N-isopropil-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16c) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 728,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene la
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12h) y de la 2-piperazinona (Avocado
Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 629,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y del clorhidrato de la
N-(2-piperazin-1-il-etil)-acetamida
(ejemplo 23) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 664,5 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el clorhidrato de la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12h) y del clorhidrato de la
N-(2-piperazin-1-il-etil)-acetamida
(ejemplo 23) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 700,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-tert-butil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12j) y de la
N-tert-butil-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16g) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 703,3 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12j) y de la
2-piperazin-1-il-acetamida
(Matrix) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 647,3 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12j) y de la
N,N-bis-(2-metoxi-etil)-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR:
763,4 [(M+H)^{+}].
763,4 [(M+H)^{+}].
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-metoxi-N-metil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12j) y de la
N-metoxi-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16b) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 691,3 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
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Se obtiene la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-isopropil-N-metil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12j) y de la
N-isopropil-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16c) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 703,4 [(M+H)^{+}].
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Se obtiene la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-(2-ciano-etil)-N-metil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12j) y de la
N-(2-ciano-etil)-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16d) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 714,3 [(M+H)^{+}].
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Se obtiene la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-(2-metoxi-1-metil-etil)-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12j) y de la
N-(2-metoxi-1-metiletil)-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 15) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 719,4 [(M+H)^{+}].
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Se obtiene el
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12j) y de la
(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-piperazin-1-il-metanona
(ejemplo 13) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 713,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el
2-{4-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-(4-etanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-3-etoxi-fenil}-2-metil-propionitrilo
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12j) y de la
1-etanosulfonil-piperazina (ejemplo
14) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 682,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene la
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etil]-metanosulfonamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12j) y del clorhidrato de la
N-(2-metanosulfoniletil)-piperazina
(ejemplo 22) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR:
711,4 [(M+H)^{+}].
711,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12j) y de la
1-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina
(ejemplo 16e) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 710,4 [(M+H)^{+}].
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Se obtiene el
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12j) y del diclorhidrato de la
1-(2-metanosulfoniletil)piperazina (ejemplo
17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR:
696,3 [(M+H)^{+}].
696,3 [(M+H)^{+}].
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Se obtiene el
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12j) y de la
1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR:
717,3 [(M+H)^{+}].
717,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N,N-dimetil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12j) y de la
N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR: 675,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene la
N-tert-butil-2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12k) y de la
N-tert-butil-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16g) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 737,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12k) y de la
2-piperazin-1-il-acetamida
(Matrix) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 681,2 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
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Se obtiene la
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12k) y de la
N,N-bis-(2-metoxi-etil)-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 797,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-metoxi-N-metil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12k) y de la
N-metoxi-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16b) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 725,3 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-isopropil-N-metil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12k) y de la
N-isopropil-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16c) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 737,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-(2-ciano-etil)-N-metil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12k) y de la
N-(2-ciano-etil)-N-metil-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 16d) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 748,3 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-(2-metoxi-1-metil-etil)-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12k) y de la
N-(2-metoxi-1-metiletil)-2-piperazin-1-il-acetamida
(ejemplo 15) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 753,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-2-cloro-5-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12k) y de la
(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-piperazin-1-il-metanona
(ejemplo 13) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 747,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el
2-{4-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-(4-etanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-2-cloro-5-etoxi-fenil}-2-metil-propionitrilo
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12k) y de la
1-etanosulfonil-piperazina (ejemplo
14) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 716,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-metanosulfonamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12k) y del clorhidrato de la
N-(2-metanosulfoniletil)-piperazina
(ejemplo 22) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 745,4 [(M+H)^{+}].
Se obtiene el
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-2-cloro-5-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12k) y de la
1-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina
(ejemplo 16e) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 744,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-2-cloro-5-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12k) y del clorhidrato de la
1-(2-metanosulfoniletil)piperazina (ejemplo
17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 730,3 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-2-cloro-5-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12k) y de la
1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR: 751,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene la
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12k) y de la
N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR:
709,3 [(M+H)^{+}].
709,3 [(M+H)^{+}].
Se obtiene la
4-[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12l) y de la 2-piperazinona (Avocado
Organics) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 697,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12l) y del diclorhidrato de la
1-(2-metanosulfoniletil)piperazina (ejemplo
17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 739,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
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Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12l) y de la
1-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina
(ejemplo 16e) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 753,4 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el clorhidrato de la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12l) y del clorhidrato de la
N-(2-piperazin-1-il-etil)-acetamida
(ejemplo 23) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR: 718,5 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12l) y de la
N,N-dimetil-2-piperazin-1-il-acetamida
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR: 718,5 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el clorhidrato de la
(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12l) y de la
1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR: 760,5 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2-fluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2-fluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12m) y de la
1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona
(Oakwood Products) de manera similar a la descrita en el ejemplo
25. EM-LR:
724,5 [(M+H)^{+}].
724,5 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2-fluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2-fluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 12m) y del clorhidrato de la
1-(2-metanosulfoniletil)-piperazina
(ejemplo 17) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-LR:
703,5 [(M+H)^{+}].
703,5 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la 4-morfolinopiperidina
(Aldrich) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-HR (ES, m/z): hallado: 663,2859,
calculado del C_{37}H_{45}Cl_{2}N_{4}O_{3}
[(M+H)^{+}]: 663,2863.
Se obtiene la
[1,4']bipiperidinil-1'-il-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la 4-piperidinopiperidina
(Aldrich) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-HR (ES, m/z): hallado: 661,3071,
calculado del C_{38}H_{47}Cl_{2}N_{4}O_{3}
[(M+H)^{+}]: 661,3071.
Se obtiene el clorhidrato de la
[2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona
a partir del cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(ejemplo 11) y de la 4-dimetilaminopiperidina
(Aldrich) de manera similar a la descrita en el ejemplo 25.
EM-HR (ES, m/z): hallado: 621,2755, calculado
del C_{35}H_{42}Cl_{2}N_{4}O_{2} [(M+H)^{+}]:
621,2758.
A una solución de
2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)yodobenceno
(1,0 g, 3,123 mmoles, ejemplo 4) en tetrahidrofurano enfriada a 0ºC
se le añade hidruro sódico (150 mg, 6,246 mmoles, 60% en aceite
mineral). Después de 15 min. se añade el yodometano (0,58 ml, 9,369
mmoles). A continuación se retira el baño de hielo y se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 12 h. Se añade
una solución saturada de cloruro amónico y se reparte la mezcla
entre acetato de etilo (20 ml) y agua (5 ml). Se extrae el producto
con acetato de etilo (2x). Se lavan las fases orgánicas con agua
(1x), salmuera (1x), se secan con sulfato sódico anhidro y se
concentran. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de
columna flash (gel de sílice, elución con un gradiente de acetato
de etilo al 0-60% en hexanos), obteniéndose el
2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)yodobenceno
(891 mg, rendimiento: 85%) en forma de aceite transparente.
Aplicando un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 4 se convierte el
2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-
etil)yodobenceno (891 mg, 2,666 mmoles) en el 2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-benzoato de metilo (510 mg, rendimiento: 72%) en forma de aceite amarillo.
etil)yodobenceno (891 mg, 2,666 mmoles) en el 2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-benzoato de metilo (510 mg, rendimiento: 72%) en forma de aceite amarillo.
Aplicando un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 9 se hace reaccionar el
2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetiletil)-benzoato
de metilo (483 mg, 1,814 mmoles) con la
meso-1,2-bis-(4-clorofenil)-etano-1,2-diamina
(510 mg, 1,814 mmoles) en presencia de
trimetil-aluminio (907 \mul, 1,814 mmoles,
solución 2M en tolueno), obteniéndose el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
(581 mg, rendimiento: 64%) en forma de aceite de color amarillo
pálido. EM-LR: 497,2 [(M+H)^{+}].
Se hace reaccionar el
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
(580 mg, 1,166 mmoles) con fosgeno (725 \mul, 1,399 mmoles,
solución al 20% en tolueno) aplicando el procedimiento descrito en
el ejemplo 12, de este modo se obtiene el cloruro de
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(370 mg, rendimiento: 57%) en forma de sólido blanco.
Se hace reaccionar el cloruro de
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(60 mg, 0,107 mmoles) con la 2-piperazinona (16,1
mg, 0,161 mmoles) aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo
25, de este modo se obtiene la
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-2-ona
(64,7 mg) en forma de sólido blanco. Se separan los enantiómeros
por cromatografía quiral (Diacel ChiralPak OD, elución con una
mezcla 40/60 de hexano/etanol). El primer pico de material que sale
de la columna es de la
4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-2-ona
deseada (26,6 mg, sólido blanco). EM-HR (ES,
m/z): hallado: 623,2189, calculado del
C_{33}H_{37}Cl_{2}N_{4}O_{4} [(M+H)^{+}]:
623,2187.
Se hace reaccionar el cloruro de
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(60 mg, 0,107 mmoles, ejemplo 153) con el diclorhidrato de la
1-(2-metanosulfonil-etil)piperazina
(42,5 mg, 0,161 mmoles, ejemplo 17) aplicando el procedimiento
descrito en el ejemplo 25, de este modo se obtiene la
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona
(70,8 mg) en forma de sólido blanco. Se separan los enantiómeros
por cromatografía quiral (Diacel ChiralPak OD, elución con una
mezcla 40/60 de hexano/etanol). El primer pico de material que sale
de la columna es la
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona
deseada (32,1 mg, sólido blanco). EM-HR (ES,
m/z): hallado: 715,2485, calculado del
C_{36}H_{45}Cl_{2}N_{4}O_{5}S [(M+H)^{+}]:
715,2482.
Se hace reaccionar el cloruro de
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(60 mg, 0,107 mmoles) con la
1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona
(34,2 mg, 0,161 mmoles, Oakwood Products) aplicando el
procedimiento descrito en el ejemplo 25, de este modo se obtiene la
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-1-morfolin-4-il-etanona
(70,1 mg) en forma de sólido blanco. Se separan los enantiómeros
por cromatografía quiral (Diacel ChiralPak OD, elución con una
mezcla 40/60 de hexano/etanol). El primer pico del material que sale
de la columna es la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-1-morfolin-4-il-etanona
deseada (31,6 mg, sólido blanco). EM-HR (ES,
m/z): hallado: 736,3029, calculado del
C_{39}H_{48}Cl_{2}N_{5}O_{5} [(M+H)^{+}]
736,3027.
Se calienta a reflujo durante 1 h una solución
del ácido
2-(4-yodo-3-metoxi-fenil)-2-metil-propiónico
(326 mg, 0,976 mmoles, obtenido por saponificación del
dimetil-(3-etoxi-4-yodofenil)acetato
de etilo, ejemplo 4) en cloruro de tionilo (5 ml). Se concentra a
sequedad y después se recoge en 5 ml de tetrahidrofurano. Se añade
dietilamina (1 ml, 2 mmoles, solución 2M en tetrahidrofurano). Se
agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una
noche. Se diluye con acetato de etilo, se lava con salmuera (1x), se
seca con sulfato sódico anhidro y se concentra. Se purifica el
residuo en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice,
IntelliFlash 280, elución con un gradiente de acetato de etilo al
5-95% en hexanos), obteniéndose la
N,N-dietil-2-(4-yodo-3-metoxi-fenil)-isobutiramida
(361,4 mg, 95%) en forma de aceite transparente.
Aplicando un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 4 se convierte la
N,N-dietil-2-(4-yodo-3-metoxi-fenil)-isobutiramida
(361 mg, 0,927 mmoles) en el
4-(1-dietilcarbamoil-1-metil-etil)-2-metoxi-benzoato
de metilo (166 mg, rendimiento: 56%) en forma de aceite
amarillo.
Aplicando un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 9 se hace reaccionar el
4-(1-dietilcarbamoil-1-metil-etil)-2-metoxi-benzoato
de metilo (166 mg, 0,590 mmoles) con la
meso-1,2-bis-(4-clorofenil)-etano-1,2-diamina
(510 mg, 1,814 mmoles) en presencia de trimetilaluminio (295
\mul, 0,590 mmoles, solución 2M en tolueno), obteniéndose la
2-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-3-etoxi-fenil}-N,N-dietil-isobutiramida
(90 mg, rendimiento: 28%) en forma de vidrio de color amarillo
pálido. EM-LR: 552,2 [(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace reaccionar la
2-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-3-etoxi-fenil}-N,N-dietil-isobutiramida
(90 mg, 0,163 mmoles) con fosgeno (101 \mul, 0,196 mmoles,
solución al 20% en tolueno) aplicando el procedimiento descrito en
el ejemplo 12, obteniéndose
cis-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1-dietilcarbamoil-1-metil-etil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
cloruro (56 mg, rendimiento: 56%) en forma de sólido blanco.
Se hace reaccionar el cloruro de
cis-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1-dietilcarbamoil-1-metil-etil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(27 mg, 0,0439 mmoles) con el diclorhidrato de la
1-(2-metanosulfonil-etil)piperazina
(17,5 mg, 0,0659 mmoles, ejemplo 17) aplicando el procedimiento
descrito en el ejemplo 25, de este modo se obtiene la
cis-2-(4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-N,N-dietil-isobutiramida
(29,5 mg, rendimiento: 87%) en forma de sólido blanco.
EM-HR (ES, m/z): hallado: 770,2909, calculado
del C_{39}H_{50}Cl_{2}N_{5}O_{5}S [(M+H)^{+}]:
770,2904.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hace reaccionar el cloruro de
4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1-dietilcarbamoil-1-metil-etil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
(27 mg, 0,0439 mmoles, ejemplo 157) con la
1-morfolin-4-il-2-piperazin-1-il-etanona
(14 mg, 0,0659 mmoles, Oakwood Products) aplicando el procedimiento
descrito en el ejemplo 25, de este modo se obtiene la
cis-2-(4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-N,N-dietil-isobutiramida
(29,4 mg, rendimiento: 85%) en forma de sólido blanco.
EM-HR (ES, m/z): hallado: 791,3445, calculado
del C_{42}H_{52}Cl_{2}N_{6}O_{5} [(M+H)^{+}]:
791,3449.
Se mide la capacidad de los compuestos para
inhibir la interacción entre las proteínas p53 y MDM2 mediante un
ensayo HTRF (homogeneous time-resolved
fluorescence), en el que la MDMD2 marcada con GST recombinante se
fija sobre un péptido que se asemeja a la región de la p53 que
interacciona con la MDM2 (Lane y col.). La fijación de la proteína
GST-MDM2 y el péptido p53 (biotinilado en su extremo
N) se registra mediante la transferencia FRET (fluorescence
resonance energy transfer) entre el anticuerpo
anti-GST marcado con europio (Eu) y la
aloficocianina conjugada con estreptavidina (APC).
El ensayo se realiza en placas de 384 hoyos de
fondo plano negro (Costar), en un volumen total de 40 \mul por
hoyo que contiene: 90 nM péptido biotinilado, 160 ng/ml
GST-MDM2, 20 nM APC-estreptavidina
(PerkinElmerWallac), 2 nM anticuerpo anti-GST
marcado con Eu (PerkinElmerWallac), 0,2% de albúmina de suero bovino
(BSA), 1 mM ditiotreitol (DTT) y 20 mM tampón
Tris-borato salino (TBS) del modo siguiente: se
añaden 10 \mul de GST-MDM2 (640 ng/ml de solución
de trabajo) en el tampón de reacción a cada hoyo. Se añaden 10
\mul de los compuestos diluidos (dilución 1:5 en el tampón de
reacción) a cada hoyo, se mezcla por agitación. Se añaden 20 \mul
de péptido p53 biotinilado (180 nM solución de trabajo) en el tampón
de reacción a cada hoyo y se mezcla en el agitador. Se incuba a
37ºC durante 1 h. Se añaden 20 \mul de la mezcla de
APC-estreptavidina y anticuerpo
anti-GST marcado con Eu (6 nM
Eu-anti-GST y 60 nM
APC-estreptavidina solución de trabajo) en tampón
TBS con un 0,2% de BSA, se agita a temperatura ambiente durante 30
minutos y se realiza la lectura mediante un aparato lector de
placas idóneo para la TRF a 665 y 615 nm (Victor 5, Perkin
ElmerWallac). Si no se indica lo contrario, los reactivos se
adquieren en Sigma Chemical Co.
Los valores de la IC_{50} que demuestran
actividad biológica correspondiente a los compuestos que son objeto
de esta invención se sitúan entre 0,005 \muM y 2 \muM. Los datos
específicos de algunos ejemplos son los siguientes:
Claims (17)
1. Un compuesto de la fórmula I
y las sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
X_{1} se elige entre el grupo formado por
alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido por trifluormetilo o
flúor;
X_{2} se elige entre el grupo formado por
hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y
-C(X_{4}X_{5})-X_{6};
X_{3} se elige entre el grupo formado por
hidrógeno, alcoxi inferior, halógeno y
-C(X_{4}X_{5})-X_{6}; con la condición
de que cuando X_{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior,
entonces X_{3} sea
-C(X_{4}X_{5})-X_{6};
X_{4} y X_{5} son alquilo inferior y pueden
estar unidos entre sí para formar un cicloalquilo;
X_{6} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, ciano, -CH_{2}-OH,
-CH_{2}-O-alquilo inferior,
-CH_{2}-O-alquilo inferior
sustituido por alcoxi inferior, -C(O)X_{7} y
-CH_{2}-NX_{8}X_{9};
X_{7} se elige entre el grupo formado por
hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y
-NX_{8}X_{9};
X_{8} y X_{9} se eligen con independencia
entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior,
alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior o ciano y alcoxi
inferior;
Y_{1} e Y_{2} se eligen con independencia
entre sí entre el grupo formado por halógeno, ciano y acetileno;
R se elige entre el grupo formado por
piperidinilo sustituido por un heterociclo de cinco o seis
eslabones, piperidinilo sustituido por
-NX_{8}X_{9}, y
en la
que
n = 1 ó 2,
R_{1} puede ser uno o varios sustituyentes
elegidos entre el grupo formado por hidrógeno, oxo, alquilo inferior
sustituido por R_{2}, -C(O)R_{3} y
-SO_{2}-alquilo inferior;
R_{2} se elige entre el grupo formado por
hidroxi, alcoxi inferior, trifluormetilo, ciano,
-NH-SO_{2}-alquilo inferior,
-NH-C(O)-alquilo inferior,
-C(O)-alquilo inferior,
-C(O)R_{4},
-C(O)-NX_{8}X_{9},
-SO_{2}-alquilo inferior,
-SO_{2}-NX_{8}X_{9};
R_{3} se elige entre el grupo formado por un
heterociclo de cinco eslabones, alquilo inferior, alcoxi inferior y
alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior;
R_{4} se elige entre el grupo formado por
hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y
-NX_{8}X_{9};
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que la estereoquímica absoluta del anillo imidazolina de la fórmula
I es S en la posición 4 y R en la posición 5.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
Y_{1} e Y_{2} se eligen entre -Cl y
-Br.
4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que
X_{1} se elige entre etoxi, isopropoxi, -OCH_{2}CF_{3} y
-OCH_{2}CH_{2}F.
5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que
X_{2} es
-C(X_{4}X_{5})-X_{6} en el que X_{6}
es metilo, ciano o CH_{2}OH.
6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que
X_{3} es hidrógeno.
7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que
R es piperazinilo sustituido por oxo o alquilo inferior sustituido
por R_{2} en el que R_{2} es SO_{2}-alquilo
inferior o -C(O)R_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Los compuestos según la reivindicación 1,
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
4-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
1-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-[1,4]diazepan-5-ona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-etinil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-etinil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-etinil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
4-[(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
1-[(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-[1,4]diazepan-5-ona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-tert-butil-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-metoxi-N-metil-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-isopropil-N-metil-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-(2-ciano-etil)-N-metil-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-(2-metoxi-1-metil-etil)-acetamida;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-{3-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-(4-etanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-4-etoxi-fenil}-2-metil-propionitrilo;
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etil]-metanosulfonamida;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-(3-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-4-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N,N-dimetil-acetamida;
clorhidrato de la
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
clorhidrato de la
1-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-[1,4]diazepan-5-ona;
clorhidrato de la
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
clorhidrato de la
1-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-[1,4]diazepan-5-ona;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carboxilato
de tert-butilo;
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona
clorhidrato;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-2-metoxi-etanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
4-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-butan-2-ona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
clorhidrato del ácido
3-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-propiónico;
clorhidrato del
3-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-propionitrilo;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida;
clorhidrato de la
N-tert-butil-2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida;
clorhidrato del
{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetonitrilo;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2,2,2-trifluor-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3,3,3-trifluor-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-1-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-2-ona;
clorhidrato de la
1-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-[1,4]diazepan-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-[1,4]diazepan-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-[1,4]diazepan-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-metanosulfonamida;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-metoxi-N-metil-acetamida;
4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-2-ona;
clorhidrato de la
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-1-morfolin-4-il-etanona;
clorhidrato de la
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-metoxi-N-metil-acetamida;
clorhidrato de la
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-metanosulfonamida;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-metanosulfonamida;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-metoxi-N-metil-acetamida;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-isopropil-N-metil-acetamida;
4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
clorhidrato de la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-acetamida;
clorhidrato de la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-tert-butil-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-metoxi-N-metil-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-isopropil-N-metil-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-(2-ciano-etil)-N-metil-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N-(2-metoxi-1-metil-etil)-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-{4-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-(4-etanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-3-etoxi-fenil}-2-metil-propionitrilo;
N-[2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etil]-metanosulfonamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-N,N-dimetil-acetamida;
N-tert-butil-2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-acetamida;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-bis-(2-metoxi-etil)-acetamida;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-metoxi-N-metil-acetamida;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-isopropil-N-metil-acetamida;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-(2-ciano-etil)-N-metil-acetamida;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N-(2-metoxi-1-metil-etil)-acetamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-carbonil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-2-cloro-5-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-{4-[(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-(4-etanosulfonil-piperazina-1-carbonil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-2-cloro-5-etoxi-fenil}-2-metil-propionitrilo;
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-metanosulfonamida;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-2-cloro-5-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-2-cloro-5-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-2-cloro-5-etoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo;
2-{4-[(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
4-[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
clorhidrato de la
N-(2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etil)-acetamida;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-N,N-dimetil-acetamida;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2-fluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2-fluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
[1,4']bipiperidinil-1'-il-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-metanona;
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-metanona;
4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-2-ona;
{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
2-(4-{(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-1-morfolin-4-il-etanona;
cis-2-(4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3etoxi-fenil)-N,N-dietil-isobutiramida;
cis-2-(4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il}-3-etoxi-fenil)-N,N-dietil-isobutiramida
y
clorhidrato de la
[2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Los compuestos según la reivindicación 1,
cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo;
cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo;
cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo;
cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-etinil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo;
cloruro de
(4S,5R)-2-(5-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo;
cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[5-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo;
cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2,5-dietoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo;
cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-etoxi-4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo;
cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-5-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo;
cloruro de
(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo;
cloruro de
(4S,5R)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo;
cloruro de
(4S,5R)-2-[5-cloro-4-(ciano-dimetil-metil)-2-etoxi-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo;
cloruro de
(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo
y
cloruro de
(4S,5R)-2-[4-tert-butil-2-(2-fluor-etoxi)-fenil]-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Los compuestos según la reivindicación 1, de
la fórmula I-A
y las sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la
que
R_{1} se elige entre
11. Los compuestos según la reivindicación
10,
clorhidrato de la
2-{4-[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-1-morfolin-4-il-etanona;
y
clorhidrato de la
[(4S,5R)-2-(4-tert-butil-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-metanosulfonil-etil)-piperazin-1-il]-metanona.
12. Un proceso para obtener un compuesto de la
fórmula I
y las sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
X_{1} se elige entre el grupo formado por
alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido por trifluormetilo o
flúor;
X_{2} se elige entre el grupo formado por
hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y
-C(X_{4}X_{5})-X_{6};
X_{3} se elige entre el grupo formado por
hidrógeno, alcoxi inferior, halógeno y
-C(X_{4}X_{5})-X_{6}; con la condición
de que cuando X_{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior,
entonces X_{3} sea
-C(X_{4}X_{5})-X_{6};
X_{4} y X_{5} son alquilo inferior y pueden
estar unidos entre sí para formar un cicloalquilo;
X_{6} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, ciano, -CH_{2}-OH,
-CH_{2}-O-alquilo inferior,
-CH_{2}-O-alquilo inferior
sustituido por alcoxi inferior, -C(O)X_{7} y
-CH_{2}-NX_{8}X_{9};
X_{7} se elige entre el grupo formado por
hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y
-NX_{8}X_{9};
X_{8} y X_{9} se eligen con independencia
entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior,
alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior o ciano y alcoxi
inferior;
Y_{1} e Y_{2} se eligen con independencia
entre sí entre el grupo formado por halógeno, ciano y acetileno;
R se elige entre el grupo formado por
piperidinilo sustituido por un heterociclo de cinco o seis
eslabones, piperidinilo sustituido por
-NX_{8}X_{9}, y
en la
que
n = 1 ó 2,
R_{1} puede ser uno o varios sustituyentes
elegidos entre el grupo formado por hidrógeno, oxo, alquilo inferior
sustituido por R_{2}, -C(O)R_{3} y
-SO_{2}-alquilo inferior;
R_{2} se elige entre el grupo formado por
hidroxi, alcoxi inferior, trifluormetilo, ciano,
-NH-SO_{2}-alquilo inferior,
-NH-C(O)-alquilo inferior,
-C(O)-alquilo inferior,
-C(O)R_{4},
-C(O)-NX_{8}X_{9},
-SO_{2}-alquilo inferior
y-SO_{2}-NX_{8}X_{9};
R_{3} se elige entre el grupo formado por un
heterociclo de cinco eslabones, alquilo inferior, alcoxi inferior y
alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior;
\global\parskip0.850000\baselineskip
R_{4} se elige entre el grupo formado por
hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y
-NX_{8}X_{9};
la estereoquímica absoluta de las posiciones 4 y
5 del anillo imidazolina son S y R, respectivamente, que consiste
en separar los enantiómeros del cloruro de carbamoílo racémico
después unir el enantiómero deseado
con un grupo amina R
apropiado.
13. Una composición farmacéutica que contiene
por lo menos un compuesto de la fórmula
y las sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
X_{1} se elige entre el grupo formado por
alcoxi inferior y alcoxi inferior sustituido por trifluormetilo o
flúor;
X_{2} se elige entre el grupo formado por
hidrógeno, halógeno, alquilo inferior y
-C(X_{4}X_{5})-X_{6};
X_{3} se elige entre el grupo formado por
hidrógeno, alcoxi inferior, halógeno y
-C(X_{4}X_{5})-X_{6}; con la condición
de que cuando X_{2} es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior,
entonces X_{3} sea
-C(X_{4}X_{5})-X_{6};
X_{4} y X_{5} son alquilo inferior y pueden
estar unidos entre sí para formar un cicloalquilo;
X_{6} se elige entre el grupo formado por
alquilo inferior, ciano, -CH_{2}-OH,
-CH_{2}-O-alquilo inferior,
-CH_{2}-O-alquilo inferior
sustituido por alcoxi inferior, -C(O)X_{7} y
-CH_{2}-NX_{8}X_{9};
X_{7} se elige entre el grupo formado por
hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y
-NX_{8}X_{9};
X_{8} y X_{9} se eligen con independencia
entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior,
alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior o ciano y alcoxi
inferior;
Y_{1} e Y_{2} se eligen con independencia
entre sí entre el grupo formado por halógeno, ciano y acetileno;
R se elige entre el grupo formado por
piperidinilo sustituido por un heterociclo de cinco o seis
eslabones, piperidinilo sustituido por
-NX_{8}X_{9}, y
en el que n = 1 ó
2,
\global\parskip1.000000\baselineskip
R_{1} puede ser uno o varios sustituyentes
elegidos entre el grupo formado por hidrógeno, oxo, alquilo inferior
sustituido por R_{2}, -C(O)R_{3} y
-SO_{2}-alquilo inferior;
R_{2} se elige entre el grupo formado por
hidroxi, alcoxi inferior, trifluormetilo, -ciano,
-NH-SO_{2}-alquilo inferior,
-NH-C(O)-alquilo inferior,
-C(O)-alquilo inferior,
-C(O)R_{4},
-C(O)-NX_{8}X_{9},
-SO_{2}-alquilo inferior y
-SO_{2}-NX_{8}X_{9};
R_{3} se elige entre el grupo formado por un
heterociclo de cinco eslabones, alquilo inferior, alcoxi inferior y
alquilo inferior sustituido por alcoxi inferior;
R_{4} se elige entre el grupo formado por
hidroxi, alcoxi inferior, morfolino y
-NX_{8}X_{9};
y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
14. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos destinados al
tratamiento de una enfermedad basada en la interacción de la
proteína MDM2 con un péptido similar al p53.
15. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos destinados al
tratamiento de una enfermedad basada en la interacción de la
proteína MDM2 con el péptido p53.
16. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos destinados al
tratamiento del cáncer.
17. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de medicamentos destinados al
tratamiento de tumores sólidos.
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