TW202200543A - Mdm2降解劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供化合物、其組合物及其使用方法。

Description

MDM2降解劑及其用途
本發明係關於適用於經由泛蛋白化及/或降解調節小鼠雙微體2同源物(「MDM2」)蛋白之化合物，及利用根據本發明之化合物經由泛蛋白化及/或降解調節小鼠雙微體2同源物(「MDM2」)蛋白之方法。本發明亦提供包含本發明之化合物的醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物治療各種病症的方法。
泛蛋白-蛋白酶體路徑(UPP)為調控關鍵調控蛋白及降解錯誤摺疊或異常蛋白的關鍵路徑。UPP為多個細胞過程之中心，且若缺乏或不平衡，則其會引起多種疾病之發病機制。將泛蛋白共價連接至特定蛋白受質係經由E3泛蛋白連接酶之作用達成。
存在超過600種促進不同蛋白質之活體內泛蛋白化的E3泛蛋白連接酶，其可分成四個家族：HECT域E3、U-box E3、單體RING E3及多亞單元E3。一般參見Li等人(PLOS One, 2008, 3, 1487)，名稱為「Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN, a mitochondrial E3 that regulates the organelle's dynamics and signaling」；Berndsen等人(Nat. Struct. Mol. Biol., 2014, 21, 301-307)，名稱為「New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism」；Deshaies等人(Ann. Rev. Biochem., 2009, 78, 399-434)，名稱為「RING domain E3 ubiquitin ligases」；Spratt等人(Biochem. 2014, 458, 421-437)，名稱為「RBR E3 ubiquitin ligases: new structures, new insights, new questions」；及Wang等人(Nat. Rev. Cancer., 2014, 14, 233-347)，名稱為「Roles of F-box proteins in cancer」。
UPP在多種基礎細胞過程，包括細胞週期調節、細胞表面受體及離子通道的調節及抗原呈遞中至關重要的短壽命調控蛋白之降解中起關鍵作用。該路徑已牽涉到若干形式之惡性病、若干遺傳病(包括囊性纖維化、安裘曼氏症候群(Angelman's syndrome)及利德爾症候群(Liddle syndrome))之發病機制、免疫監視/病毒發病機制及肌肉萎縮之病理學。許多疾病與異常UPP相關且不利地影響細胞週期及分裂、細胞對應激及細胞外調節劑之反應、神經元網路之形態發生、細胞表面受體之調節、離子通道、分泌路徑、DNA修復及細胞器之生物發生。
該過程之偏差最近已牽涉到若干疾病(遺傳性及獲得性)之發病機制。此等疾病主要屬於兩組：(a)由功能喪失與某些蛋白之所得穩定化導致之疾病，及(b)由功能獲得，亦即蛋白目標之異常或加速降解導致之疾病。
UPP用於誘導選擇性蛋白降解，包括使用融合蛋白對目標蛋白及合成小分子探針進行人工泛蛋白化，以誘導蛋白酶體依賴性降解。由結合目標蛋白之配體及E3泛蛋白連接酶配體構成之雙官能化合物經由將所選蛋白募集至E3泛蛋白連接酶及後續泛蛋白化而誘導所選蛋白之蛋白酶體介導之降解。此等類藥物分子使得有可能暫時控制蛋白表現。此類化合物能夠在添加至細胞或向動物或人類投與時誘導所關注蛋白之不活化，且可適用作生物化學試劑且產生藉由移除致病或致癌蛋白而治療疾病之新範例(Crews C, Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555；Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(l):40-46)。
此項技術中仍需要針對疾病(尤其增殖及癌症，諸如乳癌)的有效治療。然而，非特異性作用及不能一起靶向及調節某些類別之蛋白質(諸如轉錄因子)仍為開發有效抗癌劑之障礙。因此，將E3連接酶介導之蛋白質降解利用於目標癌症相關蛋白(諸如小鼠雙微體2同源物(「MDM2」))的小分子治療劑擁有作為治療劑之前景。因此，仍需要尋找作為適用作治療劑之MDM2降解劑的化合物。
本申請案係關於新穎雙官能化合物，其用以將MDM2蛋白募集至E3泛蛋白連接酶以進行降解，以及其製備方法及用途。詳言之，本發明提供雙官能化合物，其適用作MDM2之靶向泛蛋白化的調節劑，MDM2隨後由如本文所描述之雙官能化合物降解及/或以其他方式抑制。亦提供單價化合物，其適用作MDM2之靶向泛蛋白化的誘導劑，MDM2隨後由如本文所描述之單價化合物降解及/或以其他方式抑制。本文所提供之化合物之優勢為大範圍的藥理學活性係可能的，與MDM2之降解/抑制相符。另外，本說明書提供使用有效量的如本文所描述之化合物來治療或改善疾病病況(諸如癌症，例如乳癌)之方法。
本申請案進一步係關於經由使用雙官能分子，包括將塞勒布隆(cereblon)結合部分連接至結合MDM2蛋白之配體的雙官能分子來靶向MDM2蛋白之降解。
現已發現本發明之化合物及其醫藥學上可接受之組合物作為MDM2蛋白之降解劑有效。此類化合物具有通式I :
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如本文所定義及描述。
本發明之化合物及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療與涉及MDM2蛋白之信號傳導路徑之調控相關的各種疾病、病症或病況。此類疾病、病症或病況包括本文所描述之彼等疾病、病症或病況。
本發明提供之化合物亦適用於研究生物及病理現象中之MDM2蛋白；研究身體組織中存在之細胞內信號轉導路徑；及活體外或活體內比較性評估細胞循環、轉移、血管生成及免疫細胞逃逸之新MDM2抑制劑或MDM2降解劑或其他調控劑。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年12月9日申請之美國臨時申請案第63/123,315號及2020年3月19日申請之美國臨時申請案第62/991,763號之權益，該等申請案中之每一者之內容以引用之方式併入本文中。 1. 本發明之某些實施例的整體描述 ：
本發明之化合物及其組合物適用作MDM2蛋白之降解劑及/或抑制劑。在一些實施例中，所提供化合物降解及/或抑制MDM2蛋白。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM為能夠結合MDM2蛋白之MDM2結合部分； L為將MBM連接至DIM的二價部分；且 DIM為降解誘導部分，諸如連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物或氫原子。 2. 化合物及定義：
本發明之化合物包括在本文中通常所描述，且藉由本文所揭示之類別、子類及物種進一步說明之彼等化合物。如本文所用，除非另外指示，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  1999；及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York:  2001，其全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「脂族」或「脂族基」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元的直鏈(亦即非分支鏈)或分支鏈經取代或未經取代烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳族(在本文中亦稱作「碳環」、「環脂族基」或「環烷基」)的單環、雙環、橋連雙環或螺環烴，其與分子之其餘部分具有單一連接點。除非另外規定，否則脂族基含有1至6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1至4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1至3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基含有1至2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族基」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族之單環C3 -C6 烴，其與分子之其餘部分具有單一連接點。適合之脂族基包括但不限於直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混雜基團，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所用，術語「橋連雙環」係指具有至少一個橋鍵之任何雙環系統，亦即碳環或雜環、飽和或部分不飽和雙環系統。如IUPAC所定義，「橋鍵」為多個原子或一個原子之未分支鏈或連接兩個橋頭之價鍵，其中「橋頭」為與三個或更多個骨架原子(除氫以外)鍵結之環系統之任何骨架原子。在一些實施例中，橋連雙環基團具有7至12個環成員及0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此類橋連雙環基團為此項技術中所熟知，且包括在下文中闡述之彼等基團，其中各基團在任何可取代碳或氮原子處與分子之其餘部分連接。除非另外規定，否則橋連雙環基團視情況經一或多個如關於脂族基所闡述之取代基取代。另外或替代地，橋連雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性橋連雙環包括：
Figure 02_image007
術語「低碳數烷基」係指C1-4 直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳數烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及三級丁基。
術語「低碳數鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C1-4 直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹽基態氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如吡咯啶基中)或NR+ (如經N取代之吡咯啶基中))。
如本文所用，術語「不飽和」意謂一個部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所用，術語「二價C1-8 (或C1-6 )飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文所定義為直鏈或分支鏈的二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即-(CH2 )n -，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子經取代基置換的聚亞甲基。適合之取代基包括下文關於經取代之脂族基所描述之彼等取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵的聚亞甲基基團，其中一或多個氫原子經取代基置換。適合之取代基包括下文關於經取代之脂族基所描述之彼等取代基。
如本文所用，術語「環伸丙基」係指以下結構之二價環丙基：
Figure 02_image009
。
術語「鹵素」」意謂F、Cl、Br或I。
單獨使用或如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中作為較大部分的一部分使用之術語「芳基」係指具有總共五至十四個環成員之單環或雙環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基及其類似基團之芳環系統，其可帶有一或多個取代基。如本文所用，在術語「芳基」範疇內亦包括芳環與一或多個非芳環稠合之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似基團。
單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之較大部分之一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子、在環狀陣列中共用6、10或14 π電子且除碳原子外具有一至五個雜原子之基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹽基態氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲
Figure 110110102-A0304-12-01
基、嘌呤基、萘啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳環與一或多個芳基、環脂族基或雜環基環稠合之基團，其中連接基或連接點在雜芳環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、4H-喹𠯤基、咔唑基、吖啶基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-㗁 𠯤-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。雜芳環可包括一或多個側氧基(=O)或硫酮基(=S)取代基。術語「雜芳基」可與術語「雜芳環」、「雜芳基基團」或「雜芳族基」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle/heterocyclic ring)」及「雜環基(heterocyclyl/heterocyclic radical)」可互換使用，且係指穩定的5員至7員單環或7員至10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子以外具有一或多個，較佳一至四個如上所定義之雜原子。當關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。作為一實例，在具有0至3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2H -吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或+ NR (如在經N取代之吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，從而產生穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、㗁唑啶基、哌𠯤基、二氧雜環己烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、㗁氮呯基、噻氮呯基、𠰌啉基及
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啶基。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環部分」在本文中可互換使用，且亦包括雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環稠合之基團，諸如吲哚啉基、3H -吲哚基、𠳭烷基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環、雙環、橋連雙環或螺環。雜環可包括一或多個側氧基(=O)或硫酮基(=S)取代基。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但並不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所描述，本發明之化合物可含有「視情況經取代」部分。一般而言，術語「經取代」意謂指定部分中之一或多個氫經適合的取代基置換。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在基團之各可取代位置處具有適合之取代基，且當任何既定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。本發明所設想之取代基之組合較佳為引起穩定或化學上可行之化合物形成的彼等取代基組合。如本文所用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及(在某些實施例中)其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之條件時不發生實質性改變。
「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上的適合之單價取代基獨立地為鹵素；-(CH2 )0-4 Ro ；-(CH2 )0-4 ORo ；-O(CH2 )0-4 Ro ；-O-(CH2 )0-4 C(O)ORo ；-(CH2 )0-4 CH(ORo )2 ；-(CH2 )0-4 SRo ；可經Ro 取代之-(CH2 )0-4 Ph；可經Ro 取代之-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 Ph；可經Ro 取代之-CH=CHPh；可經Ro 取代之-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 -吡啶基；-NO2 ；-CN；-N3 ；-(CH2 )0-4 N(Ro )2 ；-(CH2 )0-4 N(Ro )C(O)Ro ；-N(Ro )C(S)Ro ；-(CH2 )0-4 N(Ro )C(O)NRo 2 ；-N(Ro )C(S)NRo 2 ；-(CH2 )0-4 N(Ro )C(O)ORo ；-N(Ro )N(Ro )C(O)Ro ；-N(Ro )N(Ro )C(O)NRo 2 ；-N(Ro )N(Ro )C(O)ORo ；-(CH2 )0-4 C(O)Ro ；-C(S)Ro ；-(CH2 )0-4 C(O)ORo ；-(CH2 )0-4 C(O)SRo ；-(CH2 )0-4 C(O)OSiRo 3 ；-(CH2 )0-4 OC(O)Ro ；-OC(O)(CH2 )0-4 SRo ；-(CH2 )0-4 SC(O)Ro ；-(CH2 )0-4 C(O)NRo 2 ；-C(S)NRo 2 ；-C(S)SRo ；-SC(S)SRo ；-(CH2 )0-4 OC(O)NRo 2 ；-C(O)N(ORo )Ro ；-C(O)C(O)Ro ；-C(O)CH2 C(O)Ro ；-C(NORo )Ro ；-(CH2 )0-4 SSRo ；-(CH2 )0-4 S(O)2 Ro ；-(CH2 )0-4 S(O)2 ORo ；-(CH2 )0-4 OS(O)2 Ro ；-S(O)2 NRo 2 ；-(CH2 )0-4 S(O)Ro ；-N(Ro )S(O)2 NRo 2 ；-N(Ro )S(O)2 Ro ；-N(ORo )Ro ；-C(NH)NRo 2 ；-P(O)2 Ro ；-P(O)Ro 2 ；-OP(O)Ro 2 ；-OP(O)(ORo )2 ；SiRo 3 ；-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(Ro )2 ；或-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(Ro )2 ，其中各Ro 可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C1-6 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph、-CH2 -(5員至6員雜芳環)或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員飽和、部分不飽和或芳環，或不管上文之定義，兩個獨立出現之Ro 與其一或多個間插原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下文所定義經取代。
Ro (或兩個單獨出現之Ro 與其間插原子一起形成之環)上之適合單價取代基獨立地為鹵素、-(CH2 )0-2 Rl 、-(鹵基Rl )、-(CH2 )0-2 OH、-(CH2 )0-2 ORl 、-(CH2 )0-2 CH(ORl )2 、-O(鹵基Rl )、-CN、-N3 、-(CH2 )0-2 C(O)Rl 、-(CH2 )0-2 C(O)OH、-(CH2 )0-2 C(O)ORl 、-(CH2 )0-2 SRl 、-(CH2 )0-2 SH、-(CH2 )0-2 NH2 、-(CH2 )0-2 NHRl 、-(CH2 )0-2 NRl 2 、-NO2 、-SiRl 3 、-OSiRl 3 、-C(O)SRl 、-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)ORl 或-SSRl ，其中各Rl 未經取代或在冠有「鹵基」的情況下僅經一或多個鹵素取代，且係獨立地選自C1-4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員飽和、部分不飽和或芳環。R°之飽和碳原子上的適合二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上的適合二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR* 2 、=NNHC(O)R* 、=NNHC(O)OR* 、=NNHS(O)2 R* 、=NR* 、=NOR* 、-O(C(R* 2 ))2-3 O-或-S(C(R* 2 ))2-3 S-，其中R* 在每次單獨出現時選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6 脂族基或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和或芳環。鍵結至「視情況經取代」之基團之鄰位可取代碳的適合二價取代基包括：-O(CR* 2 )2-3 O-，其中R* 在每次單獨出現時各獨立地選自氫、可如下所定義經取代之C1-6 脂族基或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和或芳環。
R* 之脂族基上的適合取代基包括鹵素、-Rl 、-(鹵基Rl )、-OH、-ORl 、-O(鹵基Rl )、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl 、-NH2 、-NHRl 、-NRl 2 或-NO2 ，其中各Rl 未經取代或在冠有「鹵基」的情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1-4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員飽和、部分不飽和或芳環。
「視情況經取代」之基團之可取代氮上的適合取代基包括-R† 、-NR† 2 、-C(O)R† 、-C(O)OR† 、-C(O)C(O)R† 、-C(O)CH2 C(O)R† 、-S(O)2 R† 、-S(O)2 NR† 2 、-C(S)NR† 2 、-C(NH)NR† 2 或-N(R† )S(O)2 R† ；其中各R† 獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C1-6 脂族基、未經取代之-OPh或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和或芳環，或不管以上定義，兩個獨立出現之R† 與其一或多個間插原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R† 之脂族基上的適合取代基包括鹵素、-Rl 、-(鹵基Rl )、-OH、-ORl 、-O(鹵基Rl )、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl 、-NH2 、-NHRl 、-NRl 2 或-NO2 ，其中各Rl 未經取代或在冠有「鹵基」的情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1-4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員飽和、部分不飽和或芳環。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範疇內，適於與人類及低等動物的組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似情形且與合理效益/風險比相稱的鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼的彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成之胺陽離子。在一些實施例中，所提供化合物為方便及/或易於純化而以鹽形式純化，例如在層析期間使用酸性或鹼性移動相。在層析純化期間形成之所提供化合物之鹽形式經考慮於本文中且為熟習此項技術者顯而易見。
除非另有說明，本文中描繪之結構亦意在包括該結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構及幾何(或構形))形式；例如，各不對稱中心之R及S構形、Z及E雙鍵異構體及Z及E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何(或構形)混合物在本發明範疇內。除非另外說明，否則本發明之化合物之所有互變異構形式在本發明之範疇內。另外，除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦意在包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子的方面不同之化合物。舉例而言，包括氫由氘或氚置換或碳由13 C或14 C增濃之碳置換、具有本發明結構之化合物在本發明之範疇內。此類化合物適用作例如分析工具、用作生物分析中之探針或用作根據本發明之治療劑。
如本文所用，術語「所提供化合物」係指本文所闡述之任何屬、亞屬及/或物種。
如本文所用，術語「抑制劑」定義為以可量測親和力結合於及/或抑制MDM2蛋白的化合物。在某些實施例中，抑制劑之IC50 及/或結合常數小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM。
如本文所用，術語「降解劑」定義為以可量測親和力結合於及/或抑制MDM2蛋白及E3連接酶兩者，從而引起MDM2蛋白之泛蛋白化及後續降解的異雙官能化合物。在某些實施例中，降解劑之DC50 小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM。如本文所用，術語「單價」係指無附加之E3連接酶結合部分的降解劑化合物。
本發明之化合物可繫栓至可偵測部分。應瞭解，此類化合物適用作顯影劑。一般熟習此項技術者將認識到可偵測部分可經由適合之取代基連接至所提供化合物。如本文所用，術語「適合之取代基」係指能夠共價連接至可偵測部分之部分。此類部分已為一般熟習此項技術者所熟知且包括含有例如羧酸根部分、胺基部分、硫醇部分或羥基部分(僅舉數例)之基團。應瞭解，此類部分可直接或經由繫栓基團(諸如二價飽和或不飽和烴鏈)連接至所提供化合物。在一些實施例中，此類部分可經由點擊化學連接。在一些實施例中，此類部分可經由疊氮化物與炔烴視情況在銅催化劑存在下之1,3-環加成連接。使用點擊化學之方法在此項技術中已知且包括Rostovtsev等人, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41:2596-9及Sun等人, Bioconjugate Chem., 2006, 17:52-7描述之彼等方法。
如本文所用，術語「可偵測部分」與術語「標記」可互換使用且係指任何能夠偵測到之部分，例如一級標記及二級標記。一級標記，諸如放射性同位素(例如氚、32 P、33 P、35 S或14 C)、質量標記及螢光標記為可在不進一步修飾之情況下偵測到的信號產生報導基團。可偵測部分亦包括發光及磷光基團。
如本文所用之術語「二級標記」係指需要存在第二中間物以產生可偵測信號之諸如生物素及各種蛋白抗原之部分。就生物素而言，二級中間物可包括抗生蛋白鏈菌素-酶結合物。就抗原標記而言，二級中間物可包括抗體-酶結合物。一些螢光基團充當二級標記，因為其以非輻射螢光共振能量轉移(FRET)方法將能量轉移至另一基團，且第二基團產生被偵測信號。
如本文所用之術語「螢光標記」、「螢光染料」及「螢光團」係指以限定激發波長吸收光能且以不同波長發射光能之部分。螢光標記之實例包括但不限於：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G (Carboxyrhodamine 6G)、羧基-X-若丹明(ROX)、Cascade Blue、Cascade Yellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺醯基(Dansyl)、達珀西(Dapoxyl)、二烷基胺基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅(Eosin)、赤蘚紅(Erythrosin)、螢光素、FAM、羥基香豆素、IRDye (IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、麗絲胺若丹明B (Lissamine rhodamine B)、瑪麗娜藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘螢光素、俄勒岡綠(Oregon Green) 488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍(Pacific Blue)、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、Rhodol Green、2',4',5',7'-四-溴碸-螢光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克薩斯紅(Texas Red)、德克薩斯紅-X。
如本文所用之術語「質量標籤」係指任何能夠使用質譜(MS)偵測技術藉助於其質量唯一地偵測到之部分。質量標籤之實例包括電泳釋放標籤，諸如N-[3-[4'-[(對甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]異哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。此等質量標籤之合成及效用描述於美國專利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。質量標籤之其他實例包括但不限於具有不同長度及鹼基組成之核苷酸、雙脫氧核苷酸、寡核苷酸；具有不同長度及單體組成之寡肽、寡糖及其他合成聚合物。具有適當質量範圍(100至2000道爾頓)之多種多樣的有機分子(中性及帶電的(生物分子或合成化合物))亦可用作質量標籤。
如本文所用，術語「可量測親和力」及「可量測地抑制」意謂包含本發明之化合物或其組合物及MDM2蛋白之樣本與包含MDM2蛋白而不存在該化合物或其組合物之等效樣本之間的MDM2蛋白活性之可量測變化。 3. 例示性實施例之描述 ：
如上文所描述，在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物：
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或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM為能夠結合MDM2蛋白之MDM2結合部分； L為將MBM連接至DIM的二價部分；且 DIM為降解誘導部分，諸如連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物或氫原子。 MDM2 結合部分 (MBM)
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中MBM分別為式I-aaa-1 、I-aaa-2 、I-aaa-3 、I-aaa-4 、I-aaa-5 、I-aaa-6 、I-aaa-7 、I-aaa-8 、I-aaa-9 、I-aaa-10 、I-aaa-11 、I-aaa-12 、I-aaa-13 、I-aaa-14 、I-aaa-15 、I-aaa-16 、I-aaa-17 、I-aaa-18 、I-aaa-19 或I-aaa-20 之化合物：
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Figure 02_image017
Figure 02_image019
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X係選自-CR2 -、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -及-NR-； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和碳環或雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除其所連接之原子以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環； Y及Z係獨立地選自-CR=及-N=； 環W為選自苯并及具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員雜芳基的稠環； R1 及R2 獨立地為選自以下的視情況經取代之單環或雙環：苯基、5員至10員芳基及含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基； R3 及R4 係獨立地選自氫及C1-6 烷基； R5 係選自視情況經取代之單環或雙環，其選自苯基、5員至10員芳基及含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基； R6 選自氫、-C(O)R、-C(O)OR及-C(O)NR2 ； R7 係選自氫及RA ； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和碳環或雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； R8 係選自-C(O)R及RA ； R9 為環W上之單取代基、雙取代基或三取代基，其中該等取代基中之每一者係獨立地選自鹵素及視情況經取代之C1-6 脂族基； R10 係選自視情況經取代之單環或雙環，其選自苯基、5員至10員芳基及含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基； R11 為-C(O)OR或-C(O)NR2 ； R12 及R13 係獨立地選自氫及RA ，或： R12 及R13 視情況與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至8員飽和、部分不飽和碳環或雜環； R14 為RA ； R15 為-CN； R16 係選自RA 、-OR、-(CR2 )0-6 -C(O)R、-(CR2 )0-6 -C(O)OR、-(CR2 )0-6 -C(O)NR2 、-(CR2 )0-6 -S(O)2 R、-(CR2 )0-6 -N(R)S(O)2 R、-(CR2 )0-6 -S(O)2 NR2 ； R17 係選自-(CR2 )0-6 -C(O)NR2 ； R18 及R19 係獨立地選自氫及RA ； R20 及R21 係獨立地選自氫、RA 、 鹵素及-OR，或： R20 及R21 視情況與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5員至7員部分不飽和碳環或雜環或具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5員至6員雜芳環； R22 、R23 、R25 及R27 係獨立地選自氫、RA 、鹵素、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-NR2 、-OR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 ； R24 、R26 及R28 係獨立地選自氫、RA 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-S(O)R、-S(O)2 R及-S(O)2 NR2 ； R1′ 及R2′ 係獨立地選自鹵素、-C≡CR、-CN、-CF3 及-NO2 ； R3′ 為-OR； R4′ 、R5′ 、R6′ 係獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-CF3 、-NR2 、-OR、-SR及-S(O)2 R； R7′ 為單取代基、雙取代基或三取代基，其中該等取代基中之每一者係獨立地選自鹵素； R8′ 為單取代基、雙取代基或三取代基，其中該等取代基中之每一者係獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-C≡CR、-NO2 及-OR； R9′ 為RA ； Z1 係選自氫、鹵素及-OR； R10′ 及R11′ 係獨立地選自氫及RA ； R12′ 係選自-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-OR、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 及-S(O)R；且 R1″ 係選自氫及RA 。
如本文所定義及上文所描述，其中使用方括號描繪一式，例如
Figure 02_image021
，L係連接至MBM內之可修飾碳、氧、氮或硫原子，包括MBM中所定義基團之取代或置換。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中MBM分別為式I-bbb-1 、I-bbb-2 及I-bbb-3 之化合物：
Figure 02_image023
Figure 02_image025
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： R1″ 係選自氫及RA ； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和碳環或雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； R10 係選自視情況經取代之單環或雙環，其選自苯基、5員至10員芳基及含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基； R12 及R13 各獨立地選自氫及RA ，或： R12 及R13 視情況與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員至8員飽和、部分不飽和碳環或雜環； A5 係選自-C(R18a )=及-N=； A6 係選自-C(R18b )=及-N=； A7 係選自-C(R18d )=及-N=； R18a 、R18b 、R18c 及R18d 各獨立地選自氫、鹵素、RA 及-OR； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和碳環或雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； 環W為選自苯并及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳基的視情況經取代之稠環；且 Q1 為選自以下的視情況經取代之二價基團：伸烷基、伸苯基、伸雜芳基、伸環烷基及伸雜環基。
如上文所定義及本文所描述，X係選自-CR2 -、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -及-NR-。
在一些實施例中，X為-CR2 -。在一些實施例中，X為-O-。在一些實施例中，X為-S-。在一些實施例中，X為-S(O)-。在一些實施例中，X為-S(O)2 -。在一些實施例中，X為-NR-。在一些實施例中，X為-CH2 -。
在一些實施例中，X係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和碳環或雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或同一原子上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除其所連接之原子以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R為具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員至7員飽和或部分不飽和碳環或雜環。在一些實施例中，R為具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員雜芳環。在一些實施例中，同一原子上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除其所連接之原子以外具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環。
在一些實施例中，R為
Figure 02_image027
。在一些實施例中，R為
Figure 02_image029
。
在一些實施例中，R係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，Y及Z係獨立地選自-CR=及-N=。
在一些實施例中，Y為-CR=。在一些實施例中，Y為-N=。在一些實施例中，Z為-CR=。在一些實施例中，Z為-N=。
在一些實施例中，Y及Z係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，環W為選自苯并及具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員雜芳基的稠環。
在一些實施例中，環W為苯并。在一些實施例中，環W為具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員稠合雜芳環。
在一些實施例中，環W係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R1 及R2 獨立地為選自苯基、5員至10員芳基及含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基的視情況經取代之單環或雙環。
在一些實施例中，R1 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之5員至10員芳基。在一些實施例中，R1 為含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至10員雜芳基。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image031
。在一些實施例中，R1 為
Figure 02_image033
。在一些實施例中，R2 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之5員至10員芳基。在一些實施例中，R1 為含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至10員雜芳基。在一些實施例中，R2 為
Figure 02_image035
。在一些實施例中，R2 為
Figure 02_image037
。在一些實施例中，R2 為
Figure 02_image039
。
在一些實施例中，R1 及R2 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R3 及R4 係獨立地選自氫及C1-6 烷基。
在一些實施例中，R3 為氫。在一些實施例中，R3 為C1-6 烷基。在一些實施例中，R3 為甲基。在一些實施例中，R4 為氫。在一些實施例中，R4 為C1-6 烷基。在一些實施例中，R4 為甲基。
在一些實施例中，R3 及R4 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R5 係選自視情況經取代之單環或雙環，其選自苯基、5員至10員芳基及含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基。
在一些實施例中，R5 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R5 為視情況經取代之5員至10員芳基。在一些實施例中，R5 為含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至10員雜芳基。在一些實施例中，R5 為
Figure 02_image041
。
在一些實施例中，R5 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R6 係選自氫、-C(O)R、-C(O)OR及-C(O)NR2 。
在一些實施例中，R6 為氫。在一些實施例中，R6 為-C(O)R。在一些實施例中，R6 為-C(O)OR。在一些實施例中，R6 為-C(O)NR2 。在一些實施例中，R6 為
Figure 02_image043
。
在一些實施例中，R6 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R7 係選自氫及RA 。
在一些實施例中，R7 為氫。在一些實施例中，R7 為RA 。
在一些實施例中，R7 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，各RA 獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和碳環或雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環。
在一些實施例中，RA 為視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，RA 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，RA 為具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和碳環或雜環。在一些實施例中，RA 為具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員雜芳環。
在一些實施例中，RA 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R8 係選自-C(O)R及RA 。
在一些實施例中，R8 為-C(O)R。在一些實施例中，R8 為RA 。
在一些實施例中，R8 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R9 為環W上之單取代基、雙取代基或三取代基，其中取代基中之每一者係獨立地選自鹵素及視情況經取代之C1-6 脂族基。
在一些實施例中，R9 為環W上之單取代基。在一些實施例中，R9 為環W上之雙取代基。在一些實施例中，R9 為環W上之三取代基。在一些實施例中，各R9 係選自鹵素及視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R9 為氯基。
在一些實施例中，R9 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R10 係選自視情況經取代之單環或雙環，其選自苯基、5員至10員芳基及含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基。
在一些實施例中，R10 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R10 為視情況經取代之5員至10員芳基。在一些實施例中，R10 為含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至10員雜芳基。在一些實施例中，R10 為
Figure 02_image045
。在一些實施例中，R10 為
Figure 02_image047
。
在一些實施例中，R10 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R11 為-C(O)OR或-C(O)NR2 。
在一些實施例中，R11 為-C(O)NR2 。在一些實施例中，R11 為-C(O)OR。在一些實施例中，R11 為-C(O)OH。在一些實施例中，R11 為
Figure 02_image049
。在一些實施例中，R11 為
Figure 02_image051
。在一些實施例中，R11 為
Figure 02_image053
。在一些實施例中，R11 為
Figure 02_image055
。在一些實施例中，R11 為
Figure 02_image057
。
在一些實施例中，R11 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R12 及R13 係獨立地選自氫及RA ，或R12 及R13 視情況與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至8員飽和、部分不飽和碳環或雜環。
在一些實施例中，R12 為氫。在一些實施例中，R12 為RA 。在一些實施例中，R13 為氫。在一些實施例中，R13 為RA 。在一些實施例中，R12 及R13 與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至8員飽和、部分不飽和碳環或雜環。在一些實施例中，R12 及R13 一起形成
Figure 02_image059
。在一些實施例中，R12 及R13 一起形成
Figure 02_image061
。
在一些實施例中，R12 及R13 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R14 為RA 。
在一些實施例中，R14 為RA 。在一些實施例中，R14 為
Figure 02_image063
。
在一些實施例中，R14 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R15 為-CN。
在一些實施例中，R15 為-CN。
在一些實施例中，R15 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R16 係選自RA 、-OR、-(CR2 )0-6 -C(O)R、-(CR2 )0-6 -C(O)OR、-(CR2 )0-6 -C(O)NR2 、-(CR2 )0-6 -S(O)2 R、-(CR2 )0-6 -N(R)S(O)2 R、-(CR2 )0-6 -S(O)2 NR2 。
在一些實施例中，R16 為RA 。在一些實施例中，R16 為-OR。在一些實施例中，R16 為-(CR2 )0-6 -C(O)R。在一些實施例中，R16 為-(CR2 )0-6 -C(O)OR。在一些實施例中，R16 為-(CR2 )0-6 -C(O)NR2 。在一些實施例中，R16 為-(CR2 )0-6 -S(O)2 R。在一些實施例中，R16 為-(CR2 )0-6 -N(R)S(O)2 R。在一些實施例中，R16 為-(CR2 )0-6 -S(O)2 NR2 。在一些實施例中，
Figure 02_image065
。
在一些實施例中，R16 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R17 係選自-(CR2 )0-6 -C(O)NR2 。
在一些實施例中，R17 為-(CR2 )0-6 -C(O)NR2 。在一些實施例中，R17 為
Figure 02_image067
。在一些實施例中，R17 為
Figure 02_image069
。
在一些實施例中，R17 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R18 及R19 係獨立地選自氫及RA 。
在一些實施例中，R18 為氫。在一些實施例中，R18 為RA 。在一些實施例中，R18 為
Figure 02_image071
。在一些實施例中，R19 為氫。在一些實施例中，R19 為RA 。在一些實施例中，R18 為
Figure 02_image073
。
在一些實施例中，R18 及R19 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R20 及R21 係獨立地選自氫、RA 、鹵素及-OR，或R20 及R21 視情況與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5員至7員部分不飽和碳環或雜環或具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5員至6員雜芳環。
在一些實施例中，R20 為氫。在一些實施例中，R20 為RA 。在一些實施例中，R20 為鹵素。在一些實施例中，R20 為-OR。在一些實施例中，R20 為-OMe。在一些實施例中，R20 為-OiPr。在一些實施例中，R21 為氫。在一些實施例中，R21 為RA 。在一些實施例中，R21 為鹵素。在一些實施例中，R21 為-OR。在一些實施例中，R21 為-OMe。在一些實施例中，R21 為-OiPr。在一些實施例中，R20 及R21 與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5員至7員部分不飽和碳環或雜環或具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5員至6員雜芳環。
在一些實施例中，R20 及R21 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R22 、R23 、R25 及R27 係獨立地選自氫、RA 、鹵素、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-NR2 、-OR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 。
在一些實施例中，R22 、R23 、R25 及R27 中之一或多者為氫。在一些實施例中，R22 、R23 、R25 及R27 中之一或多者為RA 。在一些實施例中，R22 、R23 、R25 及R27 中之一或多者為鹵素。在一些實施例中，R22 、R23 、R25 及R27 中之一或多者為-C(O)R。在一些實施例中，R22 、R23 、R25 及R27 中之一或多者為-C(O)OR。在一些實施例中，R22 、R23 、R25 及R27 中之一或多者為-C(O)NR2 。在一些實施例中，R22 、R23 、R25 及R27 中之一或多者為-NR2 。在一些實施例中，R22 、R23 、R25 及R27 中之一或多者為-OR。在一些實施例中，R22 、R23 、R25 及R27 中之一或多者為-S(O)R。在一些實施例中，R22 、R23 、R25 及R27 中之一或多者為-S(O)2 R。在一些實施例中，R22 、R23 、R25 及R27 中之一或多者為-S(O)2 NR2 。
在一些實施例中，R22 、R23 、R25 及R27 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R24 、R26 及R28 係獨立地選自氫、RA 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-S(O)R、-S(O)2 R及-S(O)2 NR2 。
在一些實施例中，R24 、R26 及R28 中之一或多者為氫。在一些實施例中，R24 、R26 及R28 中之一或多者為RA 。在一些實施例中，R24 、R26 及R28 中之一或多者為-C(O)R。在一些實施例中，R24 、R26 及R28 中之一或多者為RA 。在一些實施例中，R24 、R26 及R28 中之一或多者為-C(O)OR。在一些實施例中，R24 、R26 及R28 中之一或多者為-C(O)NR2 。在一些實施例中，R24 、R26 及R28 中之一或多者為-S(O)R。在一些實施例中，R24 、R26 及R28 中之一或多者為-S(O)2 R。在一些實施例中，R24 、R26 及R28 中之一或多者為-S(O)2 NR2 。
在一些實施例中，R24 、R26 及R28 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R1′ 及R2′ 係獨立地選自鹵素、-C≡CR、-CN、-CF3 及-NO2 。
在一些實施例中，R1′ 為鹵素。在一些實施例中，R1′ 為-C≡CR。在一些實施例中，R1′ 為-CN。在一些實施例中，R1′ 為-CF3 。在一些實施例中，R1′ 為-NO2 。在一些實施例中，R1′ 為氯基。在一些實施例中，R2′ 為鹵素。在一些實施例中，R2′ 為-C≡CR。在一些實施例中，R2′ 為-CN。在一些實施例中，R2′ 為-CF3 。在一些實施例中，R2′ 為-NO2 。在一些實施例中，R2′ 為氯基。
在一些實施例中，R1′ 及R2′ 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R3′ 為-OR。
在一些實施例中，R3′ 為-OR。在一些實施例中，R3′ 為-OEt。
在一些實施例中，R3′ 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R4′ 、R5′ 及R6′ 係獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-CF3 、-NR2 、-OR、-SR及-S(O)2 R。
在一些實施例中，R4′ 、R5′ 及R6′ 中之一或多者為氫。在一些實施例中，R4′ 、R5′ 及R6′ 中之一或多者為鹵素。在一些實施例中，R4′ 、R5′ 及R6′ 中之一或多者為RA 。在一些實施例中，R4′ 、R5′ 及R6′ 中之一或多者為-CN。在一些實施例中，R4′ 、R5′ 及R6′ 中之一或多者為-CF3 。在一些實施例中，R4′ 、R5′ 及R6′ 中之一或多者為-NR2 。在一些實施例中，R4′ 、R5′ 及R6′ 中之一或多者為-OR。在一些實施例中，R4′ 、R5′ 及R6′ 中之一或多者為-SR。在一些實施例中，R4′ 、R5′ 及R6′ 中之一或多者為-S(O)2 R。在一些實施例中，R4′ 為三級丁基。
在一些實施例中，R4′ 、R5′ 及R6′ 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R7′ 為單取代基、雙取代基或三取代基，其中該等取代基中之每一者係獨立地選自鹵素。
在一些實施例中，R7′ 為單取代基。在一些實施例中，R7′ 為雙取代基。在一些實施例中，R7′ 為三取代基。在一些實施例中，R7′ 為鹵素。在一些實施例中，R7′ 為氯基。在一些實施例中，R7′ 為氟基。
在一些實施例中，R7′ 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R8′ 為單取代基、雙取代基或三取代基，其中該等取代基中之每一者係獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-C≡CR、-NO2 及-OR。
在一些實施例中，R8′ 為單取代基。在一些實施例中，R8′ 為雙取代基。在一些實施例中，R8′ 為三取代基。在一些實施例中，R8′ 為氫。在一些實施例中，R8′ 為鹵素。在一些實施例中，R8′ 為RA 。在一些實施例中，R8′ 為-CN。在一些實施例中，R8′ 為-C≡CR。在一些實施例中，R8′ 為-NO2 。在一些實施例中，R8′ 為-OR。在一些實施例中，R8′ 為氯基。在一些實施例中，R8′ 為氟基。
在一些實施例中，R8′ 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R9′ 為RA 。
在一些實施例中，R9′ 為RA 。
在一些實施例中，R9′ 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，Z1 係選自氫、鹵素及-OR。
在一些實施例中，Z1 為氫。在一些實施例中，Z1 為鹵素。在一些實施例中，Z1 為-OR。
如上文所定義及本文所描述，R10′ 及R11′ 係獨立地選自氫及RA 。
在一些實施例中，R10′ 為氫。在一些實施例中，R10′ 為RA 。在一些實施例中，R11′ 為氫。在一些實施例中，R11′ 為RA 。
在一些實施例中，R10′ 及R11′ 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R12′ 係選自-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-OR、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 及-S(O)R。
在一些實施例中，R12′ 為-C(O)R。在一些實施例中，R12′ 為-C(O)OR。在一些實施例中，R12′ 為-C(O)NR2 。在一些實施例中，R12′ 為-OR。在一些實施例中，R12′ 為-S(O)2 R。在一些實施例中，R12′ 為-S(O)2 NR2 。在一些實施例中，R12′ 為-S(O)R。
在一些實施例中，R12′ 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R1″ 係選自氫及RA 。
在一些實施例中，R1″ 為氫。在一些實施例中，R1″ 為RA 。在一些實施例中，R1″ 為正戊基。在一些實施例中，R1″ 為正己基。
在一些實施例中，R1″ 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，A5 係選自-C(R18a )=及-N=。
在一些實施例中，A5 為-C(R18a )=。在一些實施例中，A5 為-N=。
在一些實施例中，A5 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，A6 係選自-C(R18b )=及-N=。
在一些實施例中，A6 為-C(R18b )=。在一些實施例中，A6 為-N=。
在一些實施例中，A6 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，A7 係選自-C(R18d )=及-N=。
在一些實施例中，A7 為-C(R18d )=。在一些實施例中，A7 為-N=。
在一些實施例中，A7 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R18a 、R18b 、R18c 及R18d 各獨立地選自氫、鹵素、RA 及-OR。
在一些實施例中，R18a 、R18b 、R18c 及R18d 中之一或多者為氫。在一些實施例中，R18a 、R18b 、R18c 及R18d 中之一或多者為鹵素。在一些實施例中，R18a 、R18b 、R18c 及R18d 中之一或多者為RA 。在一些實施例中，R18a 、R18b 、R18c 及R18d 中之一或多者為-OR。在一些實施例中，R18c 為氯基。
在一些實施例中，R18a 、R18b 、R18c 及R18d 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，Q1 為選自以下的視情況經取代之二價基團：伸烷基、伸苯基、伸雜芳基、伸環烷基及伸雜環基；
在一些實施例中，Q1 為視情況經取代之伸烷基。在一些實施例中，Q1 為視情況經取代之伸苯基。在一些實施例中，Q1 為視情況經取代之伸雜芳基。在一些實施例中，Q1 為視情況經取代之伸環烷基。在一些實施例中，Q1 為視情況經取代之伸雜環基。在一些實施例中，Q1 為
Figure 02_image075
。在一些實施例中，Q1 為
Figure 02_image077
。在一些實施例中，Q1 為
Figure 02_image079
。在一些實施例中，Q1 為
Figure 02_image081
。在一些實施例中，Q1 為
Figure 02_image083
。在一些實施例中，Q1 為
Figure 02_image085
。在一些實施例中，Q1 為
Figure 02_image087
。在一些實施例中，Q1 為
Figure 02_image089
。在一些實施例中，Q1 為
Figure 02_image091
。在一些實施例中，Q1 為
Figure 02_image093
。在一些實施例中，Q1 為
Figure 02_image095
。
在一些實施例中，Q1 係選自表 1 中描繪之彼等基團。
在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image097
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image099
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image101
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image103
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image105
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image107
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image109
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image111
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image113
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image115
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image117
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image119
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image121
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image123
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image125
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image127
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image129
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image131
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image133
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image135
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image137
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image139
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image141
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image143
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image145
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image147
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image149
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image151
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image153
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image155
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image157
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image159
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image161
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image163
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image165
。 連接酶結合部分 (LBM)
在一些實施例中，LBM為E3連接酶配體。
如本文所定義及下文所描述，其中使用方括號描繪一式，例如
Figure 02_image167
，L係連接至DIM或LBM內之可修飾碳、氧、氮或硫原子，包括DIM或LBM中所定義基團之取代或置換。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式I-a 化合物：
Figure 02_image169
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文所描述，且其中： X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image171
； X2 為碳原子或矽原子； X3 為選自以下之二價部分：-CR2 -、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2 )-； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-N(R)2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)(R)2 、-Si(R)3 或視情況經取代之C1-4 脂族基； 各R2 獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 環A為選自以下之雙環或三環：
Figure 02_image173
Figure 02_image175
Figure 02_image177
Figure 02_image179
Figure 02_image181
，其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； R3 係選自氫、鹵素、-OR、-N(R)2 或-SR； 各R4 獨立地為氫、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； R5 為氫、C1-4 脂族基或-CN； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和碳環或雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； L1 為共價鍵或C1-3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S(O)2 -或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環。
當關於環B描繪-(R2 )m 之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R2 )m 之連接點可在環A上且亦可在環A上之任何可用碳或氮原子處，包括環B所稠合之環。當-R2 與結合至R4 或R5 之氮原子連接時，R4 或R5 不存在且-R2 替代R4 或R5 基團。當-R2 與結合至R3 之碳原子連接時，R3 不存在且-R2 替代R3 基團。
在一些實施例中，上文式I-a 化合物係以式I-aʹ 或式I-aʹʹ 化合物形式提供：
Figure 02_image183
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環A、L、L1 、R1 、R2 、X1 、X2 、X3 及m中之每一者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式I-b 化合物：
Figure 02_image185
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image187
； X2 為碳原子或矽原子； X3 為選自以下之二價部分：-CR2 -、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2 )-； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-N(R)2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)(R)2 、-Si(R)3 或視情況經取代之C1-4 脂族基； 各R2 獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 環A為選自以下之雙環或三環：
Figure 02_image189
(其中環B不為咪唑并或苯并)、
Figure 02_image191
(其中環B不為苯并)、
Figure 02_image193
(其中環B不為苯并)、
Figure 02_image195
Figure 02_image197
Figure 02_image199
(其中環B不為苯并)、
Figure 02_image201
Figure 02_image203
Figure 02_image205
，其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； R3 係選自氫、鹵素、-OR、-N(R)2 或-SR； 各R4 獨立地為氫、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； R5 為氫、C1-4 脂族基或-CN； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； m為0、1、2、3或4；且 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環。
當關於環B描繪-(R2 )m 之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R2 )m 之連接點可在環A上且亦可在環A上之任何可用碳或氮原子處，包括環B所稠合之環。當-R2 與結合至R4 或R5 之氮原子連接時，R4 或R5 不存在且-R2 替代R4 或R5 基團。當-R2 與結合至R3 之碳原子連接時，R3 不存在且-R2 替代R3 基團。
在一些實施例中，上文式I-b 化合物係以式I-bʹ 或式I-bʹʹ 化合物形式提供：
Figure 02_image207
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環A、L、R1 、R2 、X1 、X2 、X3 及m中之每一者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式I-c 化合物：
Figure 02_image209
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image211
； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 或視情況經取代之C1-4 脂族基； 各R2 獨立地為氫、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； 環A為選自以下之雙環或三環：
Figure 02_image213
Figure 02_image215
Figure 02_image217
Figure 02_image219
，其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； R3 係選自氫、鹵素、-OR、-N(R)2 或-SR； 各R4 獨立地為氫、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； R5 為氫、C1-4 脂族基或-CN； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； m為0、1、2、3或4；且 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環。
當關於環B描繪-(R2 )m 之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R2 )m 之連接點可在環A上且亦可在環A上之任何可用碳或氮原子處，包括環B所稠合之環。當-R2 與結合至R4 或R5 之氮原子連接時，R4 或R5 不存在且-R2 替代R4 或R5 基團。當-R2 與結合至R3 之碳原子連接時，R3 不存在且-R2 替代R3 基團。
在一些實施例中，上文式I-c 化合物係以式I-cʹ 或式I-cʹʹ 化合物形式提供：
Figure 02_image221
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環A、L、R1 、R2 、X1 及m中之每一者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式I-d 化合物：
Figure 02_image223
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image225
； X2 為碳原子或矽原子； X3 為選自以下之二價部分：-CR2 -、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2 )-； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、NR2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)(R)2 、-Si(R)3 或視情況經取代之C1-4 脂族基； 環C為選自以下之單環或雙環：
Figure 02_image227
Figure 02_image229
Figure 02_image231
Figure 02_image233
； R2 及R3a 各獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 環D係選自6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； 各R4 獨立地為氫、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； R5 為氫、C1-4 脂族基或-CN； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； L1 為共價鍵或C1-3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S(O)2 -或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0或1，其中當p為0時，連接環C及環D之鍵係連接至
Figure 02_image235
；且 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環。
在一些實施例中，上文式I-d 化合物係以式I-dʹ 或式I-dʹʹ 化合物形式提供：
Figure 02_image237
Figure 02_image239
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環C、環D、L、L1 、R1 、R2 、R3a 、X1 、X2 、X3 、n、m及p中之每一者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式I-e 化合物：
Figure 02_image241
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image243
； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 或視情況經取代之C1-4 脂族基； 環C為選自以下之單環或雙環：
Figure 02_image245
Figure 02_image247
Figure 02_image249
Figure 02_image251
； R2 及R3a 各獨立地為氫、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； 環D係選自6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； 各R4 獨立地為氫、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； R5 為氫、C1-4 脂族基或-CN； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； m為0、1或2； n為0、1、2、3或4； p為0或1，其中當p為0時，連接環C及環D之鍵係連接至
Figure 02_image253
；且 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環。
在一些實施例中，上文式I-e 化合物係以式I-eʹ 或式I-eʹʹ 化合物形式提供：
Figure 02_image255
Figure 02_image257
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環C、環D、L、R1 、R2 、R3a 、X1 、n、m及p中之每一者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式I-f 化合物：
Figure 02_image259
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image261
； X2 為碳原子或矽原子； X3 為選自以下之二價部分：-CR2 -、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2 )-； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、NR2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)(R)2 、-Si(R)3 或視情況經取代之C1-4 脂族基； 環C為選自以下之單環或雙環：
Figure 02_image263
Figure 02_image265
Figure 02_image267
Figure 02_image269
Figure 02_image271
Figure 02_image273
； R2 及R3a 各獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 環D係選自6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； 各R4 獨立地為氫、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； R5 為氫、C1-4 脂族基或-CN； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； L1 為共價鍵或C1-3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S(O)2 -或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0或1；且 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環。
在一些實施例中，上文式I-f 化合物係以式I-fʹ 或式I-fʹʹ 化合物形式提供：
Figure 02_image275
Figure 02_image277
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環C、環D、L、L1 、R1 、R2 、R3a 、X1 、X2 、X3 、m、n及p中之每一者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式I-g 化合物：
Figure 02_image279
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image281
； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 或視情況經取代之C1-4 脂族基； 環C為選自以下之單環或雙環：
Figure 02_image283
Figure 02_image285
Figure 02_image287
Figure 02_image289
Figure 02_image291
Figure 02_image293
； R2 、R3a 及R4 各獨立地為氫、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； 環D係選自6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； R5 為氫、C1-4 脂族基或-CN； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； m為0、1或2； n為0、1、2、3或4； p為0或1；且 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環。
在一些實施例中，上文式I-g 化合物係以式I-gʹ 或式I-gʹʹ 化合物形式提供：
Figure 02_image295
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環C、環D、L、R1 、R2 、R3a 、X1 、m、n及p中之每一者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式I-h 化合物：
Figure 02_image297
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image299
； X2 為碳原子或矽原子； X3 為選自以下之二價部分：-CR2 -、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2 )-； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-N(R)2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)(R)2 、-Si(R)3 或視情況經取代之C1-4 脂族基； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環； 各R2 獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； 環E、環F及環G各獨立地為選自以下之稠環：6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基，其中環E、環F及環G各獨立地及視情況進一步經1至2個側氧基取代； L1 為共價鍵或C1-3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S(O)2 -或-(C)=CH-；且 m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
當關於環E、環F或環G描繪
Figure 02_image301
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image303
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合的環上。
當關於環E、環F或環G描繪-(R2 )m 之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R2 )m 之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合之碳原子處。
當關於環E、環F或環G描繪
Figure 02_image305
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image307
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合之碳原子上。
在一些實施例中，上文式I-h 化合物係以式I-hʹ 或式I-hʹʹ 化合物形式提供：
Figure 02_image309
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環E、環F、環G、L、L1 、R1 、R2 、X1 、X2 、X3 及m中之每一者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式I-i 化合物：
Figure 02_image311
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image313
； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-N(R)2 、-Si(R)3 或視情況經取代之C1-4 脂族基； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環； 各R2 獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 或-N(R)S(O)2 R； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； 環E、環F及環G各獨立地為選自以下之稠環：含有0至3個氮之6員芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環或具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基，其中環E、環F及環G各獨立地且視情況進一步經1至2個側氧基取代；且 m為0、1、2、3或4。
當關於環E、環F或環G描繪
Figure 02_image315
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image317
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合的環上。
當關於環E、環F或環G描繪-(R2 )m 之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R2 )m 之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合之碳原子處。
在一些實施例中，上文式I-i 化合物係以式I-iʹ 或式I-iʹʹ 化合物形式提供：
Figure 02_image319
Figure 02_image321
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、L、環E、環F、環G、L、R1 、R2 、X1 及m中之每一者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式I-k 化合物：
Figure 02_image323
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image325
； X2 為碳原子或矽原子； X3 為選自以下之二價部分：-CR2 -、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2 )-； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-N(R)2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)(R)2 、-Si(R)3 或視情況經取代之C1-4 脂族基； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環； 各R2 獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； 環E為選自以下之稠環：6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； 環H為選自以下之稠環：具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的7員至9員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基環，其中環E視情況進一步經1至2個側氧基取代； L1 為共價鍵或C1-3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S(O)2 -或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4。
當關於環E或環H描繪
Figure 02_image327
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image329
之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子，包括環E及環H所稠合之碳原子上。
當關於環E及環H描繪-(R2 )m 之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R2 )m 之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子，包括環E及環H所稠合之碳原子上。
當關於環E及環H描繪
Figure 02_image331
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image333
之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子，包括環E及環H所稠合之碳原子上。
在一些實施例中，上文式I-k 化合物係以式I-kʹ 或式I-kʹʹ 化合物形式提供：
Figure 02_image335
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環E、環H、L、L1 、R1 、R2 、X1 、X2 、X3 及m中之每一者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式I-l 化合物：
Figure 02_image337
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image339
； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-N(R)2 、-Si(R)3 或視情況經取代之C1-4 脂族基； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環； 各R2 獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 或-N(R)S(O)2 R； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； 環E為選自以下之稠環：6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； 環H為選自以下之環：具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的7員至9員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基環，其中環E視情況進一步經1至2個側氧基取代；且 m為0、1、2、3或4。
當關於環E或環H描繪
Figure 02_image341
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image343
之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子，包括環E及環H所稠合之碳原子上。
當關於環E及環H描繪-(R2 )m 之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R2 )m 之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子，包括環E及環H所稠合之碳原子上。
當關於環E及環H描繪
Figure 02_image345
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image347
之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子，包括環E及環H所稠合之碳原子上。
在一些實施例中，上文式I-l 化合物係以式I-lʹ 或式I-lʹʹ 化合物形式提供：
Figure 02_image349
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環E、環H、L、R1 、R2 、X1 及m中之每一者如上文所定義。
在一些實施例中，上文式I-m 化合物係以式I-m-1 化合物形式提供：
Figure 02_image351
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、L、環E、X1 、R1 、R2 及m中之每一者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式I-n 化合物：
Figure 02_image353
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image355
； X2 為碳原子或矽原子； X3 為選自以下之二價部分：-CR2 -、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2 )-； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、NR2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)(R)2 、-Si(R)3 或視情況經取代之C1-4 脂族基； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環； 各R2 獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； 環I及J各獨立地為選自以下之稠環：6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； 環K為選自以下之稠環：具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的6員至12員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基環，其中環H視情況進一步經1至2個側氧基取代； L1 為共價鍵或C1-3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S(O)2 -或-(C)=CH-；且 m為0、1、2、3或4。
當關於環I、環J及環K描繪
Figure 02_image357
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image359
之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子，包括環I、環J及環K所稠合之碳原子上。
當關於環I、環J及環K描繪-(R2 )m 之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R2 )m 之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子，包括環I、環J及環K所稠合之碳原子上。
當關於環I、環J及環K描繪
Figure 02_image361
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image363
之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子，包括環I、環J及環K所稠合之碳原子上。
在一些實施例中，上文式I-n 化合物係以式I-nʹ 或式I-nʹʹ 化合物形式提供：
Figure 02_image365
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環I、環J、環K、L、L1 、R1 、R2 、X1 、X2 、X3 及m中之每一者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I-o 化合物：
Figure 02_image367
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image369
； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-N(R)2 、-Si(R)3 或視情況經取代之C1-4 脂族基； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環； 各R2 獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 或-N(R)S(O)2 R； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； 環I及J各獨立地為選自以下之稠環：6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； 環K為選自以下之稠環：具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的6員至12員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基環，其中環H視情況進一步經1至2個側氧基取代；且 m為0、1、2、3或4。
當關於環I、環J及環K描繪
Figure 02_image371
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image373
之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子，包括環I、環J及環K所稠合之碳原子上。
當關於環I、環J及環K描繪-(R2 )m 之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R2 )m 之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子，包括環I、環J及環K所稠合之碳原子上。
當關於環I、環J及環K描繪
Figure 02_image375
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image377
之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子，包括環I、環J及環K所稠合之碳原子上。
在一些實施例中，上文式I-o 化合物係以式I-oʹ 或式I-oʹʹ 化合物形式提供：
Figure 02_image379
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環I、環J、環K、L、R1 、R2 、X1 及m中之每一者如上文所定義。
在一些實施例中，上文式I-o 化合物係以式I-o-1 化合物形式提供：
Figure 02_image381
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、L、環I、環K、X1 、R1 、R2 及m中之每一者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式I-o-2 或I-o-3 化合物：
Figure 02_image383
Figure 02_image385
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： 各R2 獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)NR2 、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； 環E、環F及環G各獨立地為選自以下之稠環：6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基，其中環E、環F及環G各獨立地及視情況進一步經1至2個側氧基取代； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環； L1 為共價鍵或C1-3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -或-(C)=CH-； m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；且 R4 、R10 、R11 、R15 、W1 、W2 及X如全部內容以引用之方式併入本文中的WO 2019/099868中所定義。
當關於環E、環F或環G描繪
Figure 02_image387
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image389
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合的環上。
當關於環E、環F或環G描繪-(R2 )m 之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R2 )m 之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合之碳原子處。
當關於環E、環F或環G描繪
Figure 02_image391
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image393
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子，包括環E或環G與環F稠合之碳原子上。
如上文所描述，在另一態樣中，本發明提供一種式I -ii 化合物：
Figure 02_image395
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： 環M係選自：
Figure 02_image397
Figure 02_image399
； X1 、X6 及X7 各獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image401
； X3 及X5 各獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CR2 -、-NR-、-O-、-S-或-SiR2 -； X4 為選自以下之三價部分：
Figure 02_image403
Figure 02_image405
； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環； 各R3a 獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)NR2 、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； 各R7 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)R2 、-Si(OH)2 R、-SiR3 或視情況經取代之C1-4 脂族基；或 R7 及X1 或X3 與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和、部分不飽和碳環或雜環； 同一碳上之兩個R7 基團視情況與其間插原子一起形成3員至6員螺稠環或具有1至2個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的4員至7員雜環； 相鄰碳原子上之兩個R7 基團視情況與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的3員至7員飽和、部分不飽和碳環或雜環，或7員至13員飽和、部分不飽和橋接雜環，或具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的螺雜環； 環D係選自含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至10員芳基或雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； L1 為共價鍵或C1-3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -或-(C)=CH-； n為0、1、2、3或4；且 q為0、1、2、3或4。
如上文所定義及本文所描述，X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-C(R)2 -、-C(O)-、-C(S)-、-CH(R)-、-CH(CF3 )-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2 )-、-S(O)-、-S(O)2 -或
Figure 02_image407
。
在一些實施例中，X1 為共價鍵。在一些實施例中，X1 為-CH2 -。在一些實施例中，X1 為-C(R)2 -。在一些實施例中，X1 為-C(O)-。在一些實施例中，X1 為-C(S)-。在一些實施例中，X1 為-CH(R)-。在一些實施例中，X1 為-CH(CF3 )-。在一些實施例中，X1 為-P(O)(OR)-。在一些實施例中，X1 為-P(O)(R)-。在一些實施例中，X1 為-P(O)(NR2 )-。在一些實施例中，X1 為-S(O)-。在一些實施例中，X1 為-S(O)2 -。在一些實施例中，X1 為
Figure 02_image409
。
在一些實施例中，X1 係選自下文表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，X2 為碳原子或矽原子。
在一些實施例中，X2 為碳原子。在一些實施例中，X2 為矽原子。
在一些實施例中，X2 係選自下文表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，X3 為選自以下之二價部分：-CH2 -、-C(R)2 -、-N(R)-、-CF2 -、-CHF-、-S-、-CH(R)-、-Si(R2 )-或-O-。
在一些實施例中，X3 為-CH2 -。在一些實施例中，X1 為-C(R)2 -。在一些實施例中，X3 為-N(R)-。在一些實施例中，X3 為-CF2 -。在一些實施例中，X3 為-CHF-。在一些實施例中，X3 為-S-。在一些實施例中，X3 為-CH(R)-。在一些實施例中，X3 為-Si(R2 )-。在一些實施例中，X3 為-O-。
在一些實施例中，X3 係選自下文表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)(R)2 、-Si(R)3 、視情況經取代之C1-4 脂族基，或R1 及X1 或X4 與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至7員飽和、部分不飽和碳環或雜環。
在一些實施例中，R1 為氫。在一些實施例中，R1 為氘。在一些實施例中，R1 為鹵素。在一些實施例中，R1 為-CN。在一些實施例中，R1 為-OR。在一些實施例中，R1 為-SR。在一些實施例中，R1 為-S(O)R。在一些實施例中，R1 為-S(O)2 R。在一些實施例中，R1 為-NR2 。在一些實施例中，R1 為-P(O)(OR)2 。在一些實施例中，R1 為-P(O)(NR2 )OR。在一些實施例中，R1 為-P(O)(NR2 )2 。在一些實施例中，R1 為-Si(OH)2 R。在一些實施例中，R1 為-Si(OH)(R)2 。在一些實施例中，R1 為-Si(R)3 。在一些實施例中，R1 為視情況經取代之C1-4 脂族基。在一些實施例中，R1 及X1 或X4 與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至7員飽和、部分不飽和碳環或雜環。
在一些實施例中，R1 係選自下文表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，各R獨立地為氫、氘或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為氘。在一些實施例中，R為視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R為具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的視情況經取代之4員至7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有1至4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員雜芳環。在一些實施例中，同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環。
在一些實施例中，R係選自下文表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R2 及R3a 各獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-Si(OH)2 R、-Si(OH)R2 、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)NR2 、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)NR2 、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R。
在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為氫。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為氘。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-R6 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為鹵素。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-CN。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-NO2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-OR。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-Si(OH)2 R。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-Si(OH)R2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-SR。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-NR2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-SiR3 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-S(O)2 R。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-S(O)2 NR2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-S(O)R。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-C(O)R。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-C(O)OR。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-C(O)NR2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-C(R)2 N(R)C(O)R。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-C(R)2 N(R)C(O)NR2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-OC(O)R。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-OC(O)NR2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-OP(O)R2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-OP(O)(OR)2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-OP(O)(OR)NR2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-OP(O)(NR2 )2 -。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-N(R)C(O)NR2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-NP(O)R2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-N(R)P(O)(OR)2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-N(R)P(O)(OR)NR2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-N(R)P(O)(NR2 )2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-N(R)S(O)2 R。
在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-OH。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-NH2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-CH2 NH2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-CH2 NHCOMe。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-CH2 NHCONHMe。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-NHCOMe。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-NHCONHEt。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-SiMe3 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-SiMe2 OH。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-SiMe(OH)2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為
Figure 02_image411
。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為Br。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為Cl。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為F。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為Me。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-NHMe。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-NMe2 。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-NHCO2 Et。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-CN。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-CH2 Ph。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-NHCO2 t Bu。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-CO2 t Bu。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-OMe。在一些實施例中，R2 及R3a 獨立地為-CF3 。
在一些實施例中，R2 或R3a 係選自下文表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R3 為氫、氘、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-NR2 、-SR、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(NR2 )2 、-OP(O)(OR)NR2 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-N(R)S(O)2 NR2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)NR2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)(R)2 或-Si(R)3 。
在一些實施例中，R3 為氫。在一些實施例中，R3 為氘。在一些實施例中，R3 為鹵素。在一些實施例中，R3 為-CN。在一些實施例中，R3 為-NO2 。在一些實施例中，R3 為-OR。在一些實施例中，R3 為-NR2 。在一些實施例中，R3 為-SR。在一些實施例中，R3 為-S(O)2 R。在一些實施例中，R3 為-S(O)2 NR2 。在一些實施例中，R3 為-S(O)R。在一些實施例中，R3 為-C(O)R。在一些實施例中，R3 為-C(O)OR。在一些實施例中，R3 為-C(O)NR2 。在一些實施例中，R3 為-C(O)NR(OR)。在一些實施例中，R3 為-OC(O)R。在一些實施例中，R3 為-OC(O)NR2 。在一些實施例中，R3 為-OP(O)(OR)2 。在一些實施例中，R3 為-OP(O)(NR2 )2 。在一些實施例中，R3 為-OP(O)(OR)NR2 。在一些實施例中，R3 為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R3 為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R3 為-N(R)C(O)NR2 。在一些實施例中，R3 為-N(R)S(O)2 R。在一些實施例中，R3 為-N(R)S(O)2 NR2 。在一些實施例中，R3 為-N(R)P(O)(OR)2 。在一些實施例中，R3 為-N(R)P(O)(OR)NR2 。在一些實施例中，R3 為-P(O)(OR)2 。在一些實施例中，R3 為-P(O)(NR2 )OR。在一些實施例中，R3 為-P(O)(NR2 )2 。在一些實施例中，R3 為-Si(OH)2 R。在一些實施例中，R3 為-Si(OH)(R)2 。在一些實施例中，R3 為-Si(R)3 。
在一些實施例中，R3 為甲基。在一些實施例中，R3 為-OCH3 。在一些實施例中，R3 為氯基。
在一些實施例中，R3 係選自下文表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，各R4 獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR或-P(O)(NR2 )2 。
在一些實施例中，R4 為氫。在一些實施例中，R4 為-R6 。在一些實施例中，R4 為鹵素。在一些實施例中，R4 為-CN。在一些實施例中，R4 為-NO2 。在一些實施例中，R4 為-OR。在一些實施例中，R4 為-SR。在一些實施例中，R4 為-NR2 。在一些實施例中，R4 為-S(O)2 R。在一些實施例中，R4 為-S(O)2 NR2 。在一些實施例中，R4 為-S(O)R。在一些實施例中，R4 為-C(O)R。在一些實施例中，R4 為-C(O)OR。在一些實施例中，R4 為-C(O)NR2 。在一些實施例中，R4 為-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R4 為-OC(O)R。在一些實施例中，R4 為-OC(O)NR2 。在一些實施例中，R4 為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R4 為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R4 為-N(R)C(O)NR2 。在一些實施例中，R4 為-N(R)S(O)2 R。在一些實施例中，R4 為-P(O)(OR)2 。在一些實施例中，R4 為-P(O)(NR2 )OR。在一些實施例中，R4 為-P(O)(NR2 )2 。
在一些實施例中，R4 為甲基。在一些實施例中，R4 為乙基。在一些實施例中，R4 為環丙基。
在一些實施例中，R4 係選自下文表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，R5 為氫、氘、視情況經取代之C1-4 脂族基或-CN。
在一些實施例中，R5 為氫。在一些實施例中，R5 為氘。在一些實施例中，R5 為視情況經取代之C1-4 脂族基。在一些實施例中，R5 為-CN。
在一些實施例中，R5 係選自下文表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，各R6 獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5員至6員雜芳環。
在一些實施例中，R6 為視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R6 為具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的視情況經取代之4員至7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R6 為具有1至4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員雜芳環。
在一些實施例中，R6 係選自下文表 1 中描繪之彼等基團。
如上文一般所定義，各R7 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-N(R)2 、-P(O)(R)2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)R2 、-Si(OH)2 R、-SiR3 或視情況經取代之C1-4 脂族基，或R7 及X1 或X3 與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和、部分不飽和碳環或雜環，或同一碳上之兩個R7 基團視情況與其間插原子一起形成3員至6員螺稠環或具有1至2個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的4員至7員雜環，或相鄰碳原子上之兩個R7 基團視情況與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的3員至7員飽和、部分不飽和碳環或雜環，或7員至13員飽和、部分不飽和橋連雜環，或具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的螺雜環。
在一些實施例中，R7 為氫。在一些實施例中，R7 為氘。在一些實施例中，R7 為鹵素。在一些實施例中，R7 為-CN。在一些實施例中，R7 為-OR。在一些實施例中，R7 為-SR。在一些實施例中，R7 為-S(O)R。在一些實施例中，R7 為-S(O)2 R。在一些實施例中，R7 為-NR2 。在一些實施例中，R7 為-Si(R)3 。在一些實施例中，R7 為-P(O)(R)2 。在一些實施例中，R7 為-P(O)(OR)2 。在一些實施例中，R7 為-P(O)(NR2 )OR。在一些實施例中，R7 為-P(O)(NR2 )2 。在一些實施例中，R7 為-Si(OH)R2 。在一些實施例中，R7 為-Si(OH)2 R。在一些實施例中，R7 為視情況經取代之C1-4 脂族基。在一些實施例中，R7 及X1 或X3 與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和、部分不飽和碳環或雜環。在一些實施例中，同一碳上之兩個R7 基團視情況與其間插原子一起形成3員至6員螺稠環或具有1至2個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的4員至7員雜環。在一些實施例中，相鄰碳原子上之兩個R7 基團視情況與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的3員至7員飽和、部分不飽和碳環或雜環。在一些實施例中，相鄰碳原子上之兩個R7 基團視情況與其間插原子一起形成7員至13員飽和、部分不飽和橋連雜環或具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的螺雜環。
在一些實施例中，R7 係選自氫、鹵素、-CN、-OR、-NR2 或C1-4 烷基。在一些實施例中，R7 係選自氫、鹵素、-CN或C1-4 烷基。在一些實施例中，R7 為氟基。在一些實施例中，同一碳上之兩個R7 基團視情況與其間插原子一起形成3員或4員螺稠環。
在一些實施例中，R7 係選自下文表 1 中描繪之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，環A為選自以下之雙環或三環：
Figure 02_image413
Figure 02_image415
Figure 02_image417
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image419
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image421
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image423
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image425
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image427
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image429
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image431
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image433
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image435
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image437
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image439
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image441
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image443
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image445
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image447
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image449
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image451
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image453
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image455
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image457
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image459
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image461
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image463
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image465
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image467
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image469
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image471
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image473
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image475
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image477
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image479
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image481
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image483
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image485
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image487
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image489
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image491
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image493
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image495
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image497
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image499
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image501
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image503
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image505
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image507
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image509
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image511
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image513
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image515
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image517
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image519
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image521
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image523
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image525
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image527
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image529
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image531
。
在一些實施例中，環A係選自下文表 1 中描繪之彼等環。
如上文所定義及本文所描述，環B為選自以下之稠環：6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環B為稠合6員芳基。在一些實施例中，環B為含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的稠合6員雜芳基。在一些實施例中，環B為稠合5員至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環B為具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的稠合5員至7員飽和或部分飽和雜環基。在一些實施例中，環B為具有1至4個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的稠合5員雜芳基。
在一些實施例中，環B為
Figure 02_image533
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image535
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image537
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image539
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image541
。
在一些實施例中，各環B為
Figure 02_image543
。在一些實施例中，各環B為
Figure 02_image545
。在一些實施例中，各環B為
Figure 02_image547
。在一些實施例中，各環B為
Figure 02_image549
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image551
。
在一些實施例中，環B為
Figure 02_image553
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image555
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image557
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image559
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image561
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image563
。
在一些實施例中，環B為
Figure 02_image565
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image567
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image569
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image571
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image573
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image575
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image577
。
在一些實施例中，環B為
Figure 02_image579
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image581
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image583
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image585
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image587
。
在一些實施例中，環B係選自
Figure 02_image589
Figure 02_image591
Figure 02_image593
Figure 02_image595
。
在一些實施例中，環B係選自下文表 1 中描繪之彼等環。
如上文所定義及本文所描述，環C為選自以下之單環或雙環：
Figure 02_image597
Figure 02_image599
。
在一些實施例中，環C為
Figure 02_image601
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image603
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image605
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image607
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image609
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image611
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image613
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image615
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image617
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image619
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image621
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image623
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image625
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image627
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image629
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image631
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image633
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image635
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image637
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image639
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image641
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image643
。
在一些實施例中，環C為
Figure 02_image645
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image647
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image649
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image651
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image653
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image655
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image657
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image659
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image661
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image663
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image665
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image667
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image669
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image671
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image673
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image675
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image677
。
在一些實施例中，環C為選自以下之單環或雙環：
Figure 02_image679
Figure 02_image681
Figure 02_image683
Figure 02_image685
Figure 02_image687
Figure 02_image689
。
在一些實施例中，環C係選自
Figure 02_image691
Figure 02_image693
。
在一些實施例中，環C係選自
Figure 02_image695
Figure 02_image697
Figure 02_image699
。
在一些實施例中，環C係選自下文表 1 中描繪之彼等環。
如上文所定義及本文所描述，環D為選自以下之環：含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員至10員芳基或雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環D為6員至10員芳基。在一些實施例中，環D為含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員至10員雜芳基。在一些實施例中，環D為5員至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環D為具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分飽和雜環基。在一些實施例中，環D為具有1至4個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環D為異喹啉。在一些實施例中，環D為咪唑并[1,2-a]吡啶。
在一些實施例中，環D係選自下文表 1 中描繪之彼等環。
如上文所定義及本文所描述，環E、環F及環G各獨立地為選自以下之稠環：6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基，其中環E、環F及環G各獨立地及視情況進一步經1至2個側氧基取代。
在一些實施例中，各環E、環F及環G獨立地為6員芳基。在一些實施例中，各環E、環F及環G獨立地為含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，各環E、環F及環G獨立地為5員至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，各環E、環F及環G獨立地為具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基。在一些實施例中，各環E、環F及環G獨立地為具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，環E、環F及環G各獨立地且視情況進一步經1至2個側氧基取代。
在一些實施例中，環F為
Figure 02_image701
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image703
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image705
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image707
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image709
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image711
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image713
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image715
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image717
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image719
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image721
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image723
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image725
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image727
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image729
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image731
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image733
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image735
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image737
。
在一些實施例中，環F為
Figure 02_image739
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image741
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image743
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image745
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image747
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image749
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image751
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image753
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image755
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image757
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image759
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image761
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image763
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image765
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image767
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image769
。在一些實施例中，環F為
Figure 02_image771
。
在一些實施例中，各環E及環G獨立地為
Figure 02_image773
。在一些實施例中，各環E及環G獨立地為
Figure 02_image775
。在一些實施例中，各環E及環G獨立地為
Figure 02_image777
。在一些實施例中，各環E及環G獨立地為
Figure 02_image779
。在一些實施例中，環E及環G獨立地為
Figure 02_image781
。
在一些實施例中，環E及環G獨立地為
Figure 02_image783
。在一些實施例中，環E及環G獨立地為
Figure 02_image785
。在一些實施例中，環E及環G獨立地為
Figure 02_image787
。在一些實施例中，環E及環G獨立地為
Figure 02_image789
。在一些實施例中，環E及環G獨立地為
Figure 02_image791
。在一些實施例中，環E及環G獨立地為
Figure 02_image793
。在一些實施例中，環E及環G獨立地為
Figure 02_image795
。
在一些實施例中，環E及環G獨立地為
Figure 02_image797
。在一些實施例中，環E及環G獨立地為
Figure 02_image799
。在一些實施例中，環E及環G獨立地為
Figure 02_image801
。在一些實施例中，環E及環G獨立地為
Figure 02_image803
。在一些實施例中，環E及環G獨立地為
Figure 02_image805
。
在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image807
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image809
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image811
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image813
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image815
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image817
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image819
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image821
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image823
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image825
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image827
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image829
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image831
。
在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image833
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image835
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image837
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image839
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image841
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image843
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image845
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image847
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image849
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image851
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image853
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image855
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image857
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image859
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image861
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image863
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image865
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image867
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image869
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image871
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image873
。在一些實施例中，環E、環F及環G為
Figure 02_image875
。
在一些實施例中，環E、環F及環G係選自下文表 1 中描繪之彼等環。
如上文所定義及本文所描述，環H為選自以下之環：具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的7員至9員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基，其中環E視情況進一步經1至2個側氧基取代。
在一些實施例中，環H為選自以下之環：具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的7員至9員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基環，其中環H視情況進一步經1至2個側氧基取代。
在一些實施例中，環H為
Figure 02_image877
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image879
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image881
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image883
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image885
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image887
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image889
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image891
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image893
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image895
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image897
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image899
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image901
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image903
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image905
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image907
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image909
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image911
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image913
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image915
。在一些實施例中，環H為
Figure 02_image917
。
在一些實施例中，環E及環H為
Figure 02_image919
。
在一些實施例中，環E及環H係選自下文表 1 中描繪之彼等環。
如上文所定義及本文所描述，環I及環J各獨立地為選自以下之稠環：6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環I及環J各獨立地為6員芳基。在一些實施例中，環I及環J各獨立地為含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，環I及環J各獨立地為5員至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環I及環J各獨立地為具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環。在一些實施例中，環I及環J各獨立地為具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，各環I及環J獨立地為
Figure 02_image921
。在一些實施例中，各環I及環J獨立地為
Figure 02_image923
。在一些實施例中，各環I及環J獨立地為
Figure 02_image925
。在一些實施例中，各環I及環J獨立地為
Figure 02_image927
。在一些實施例中，環I及環J獨立地為
Figure 02_image929
。
在一些實施例中，環I及環J獨立地為
Figure 02_image931
。在一些實施例中，環I及環J獨立地為
Figure 02_image933
。在一些實施例中，環I及環J獨立地為
Figure 02_image935
。
如上文所定義及本文所描述，環K為選自以下之稠環：具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的6員至12員飽和或部分不飽和碳環基或雜環基環，其中環H視情況進一步經1至2個側氧基取代。
在一些實施例中，環K為選自6員至12員飽和或部分不飽和碳環基之稠環。在一些實施例中，環K為具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的6員至12員飽和或部分不飽和雜環基環。在一些實施例中，環K視情況進一步經1至2個側氧基取代。
在一些實施例中，環K為
Figure 02_image937
。在一些實施例中，環K為
Figure 02_image939
。在一些實施例中，環K為
Figure 02_image941
。在一些實施例中，環K為
Figure 02_image943
。在一些實施例中，環K為
Figure 02_image945
。在一些實施例中，環K為
Figure 02_image947
。在一些實施例中，環K為
Figure 02_image949
。在一些實施例中，環K為
Figure 02_image951
。在一些實施例中，環K為
Figure 02_image953
。在一些實施例中，環K為
Figure 02_image955
。在一些實施例中，環K為
Figure 02_image957
。在一些實施例中，環K為
Figure 02_image959
。在一些實施例中，環K為
Figure 02_image961
。在一些實施例中，環K為
Figure 02_image963
。在一些實施例中，環K為
Figure 02_image965
。
在一些實施例中，環I、環J及環K為
Figure 02_image967
。
在一些實施例中，環I、環J及環K係選自下文表 1 中描繪之彼等環。
如上文所定義及本文所描述，環M係選自
Figure 02_image969
Figure 02_image971
Figure 02_image973
。
在一些實施例中，環M為
Figure 02_image975
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image977
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image979
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image981
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image983
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image985
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image987
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image989
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image991
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image993
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image995
。
在一些實施例中，環M係選自下文表 1 中描繪之彼等環。
如上文所定義及本文所描述，L1 為共價鍵或C1-3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S(O)2 -或-(C)=CH-；
在一些實施例中，L1 為共價鍵。在一些實施例中，L1 為C1-3 脂族基。在一些實施例中，L1 為-CH2 -。在一些實施例中，L1 為-C(D)(H)-。在一些實施例中，L1 為-C(D)2 -。在一些實施例中，L1 為-CH2 CH2 -。在一些實施例中，L1 為-NR-。在一些實施例中，L1 為-CH2 NR-。在一些實施例中，L1 為-O-。在一些實施例中，L1 為-CH2 O-。在一些實施例中，L1 為-S-。在一些實施例中，L1 為-OC(O)-。在一些實施例中，L1 為-C(O)O-。在一些實施例中，L1 為-C(O)-。在一些實施例中，L1 為-S(O)-。在一些實施例中，L1 為-S(O)2 -。在一些實施例中，L1 為-NRS(O)2 -。在一些實施例中，L1 為-S(O)2 NR-。在一些實施例中，L1 為-NRC(O)-。在一些實施例中，L1 為-C(O)NR-。
在一些實施例中，環L1 係選自下文表 1 中描繪之彼等環。
如上文所定義及本文所描述，
Figure 02_image997
為單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，
Figure 02_image997
為單鍵。在一些實施例中，
Figure 02_image997
為雙鍵。
在一些實施例中，
Figure 02_image997
係選自下文表 1 中描繪之彼等鍵。
如上文所定義及本文所描述，m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。在一些實施例中，m為5。在一些實施例中，m為6。在一些實施例中，m為7。在一些實施例中，m為8。在一些實施例中，m為9。在一些實施例中，m為10。在一些實施例中，m為11。在一些實施例中，m為12。在一些實施例中，m為13。在一些實施例中，m為14。在一些實施例中，m為15。在一些實施例中，m為16。
在一些實施例中，m係選自下文表 1 中描繪之彼等值。
如上文所定義及本文所描述，n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。
在一些實施例中，n係選自下文表 1 中描繪之彼等值。
如上文所定義及本文所描述，p 為0或1。
在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。
在一些實施例中，p係選自下文表 1 中描繪之彼等值。
在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image999
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1001
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1003
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1005
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1007
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1009
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1011
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1013
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1015
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1017
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1019
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1021
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1023
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1025
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1027
,
Figure 02_image1029
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1031
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1033
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1035
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1037
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1039
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1041
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1043
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1045
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1047
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1049
。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而分別形成式I-p-1 、I-p-2 或I-p-3 化合物：
Figure 02_image1051
Figure 02_image1053
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文所描述，且其中變數R1 、R2 、R4 、R5 、R10 、R11 、R14 、R17 、W1 、W2 、X、
Figure 02_image1055
及n中之每一者如在全部內容以引用之方式併入本文中的WO 2017/197051中所定義，且其中
Figure 02_image1056
在如WO 2017/197051中所定義之R12 之連接位點處連接至R1 (由組合R1 及R2 形成之環)或R17 ，使得
Figure 02_image1058
替代R12 取代基。
在一些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而分別形成式I-p -4 、I-p-5 、I-p-6 或I-p-7 化合物：
Figure 02_image1060
Figure 02_image1062
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文所描述，且其中變數R1 、R4 、R10 、R11 、R14 、R16 、W1 、W2 、X、
Figure 02_image1064
及n中之每一者如在全部內容以引用之方式併入本文中的WO 2018/237026中所定義，且其中
Figure 02_image1066
在如WO 2018/237026所定義之R12 之連接位點處連接至R1 或R16 ，使得
Figure 02_image1068
替代R12 取代基。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為MDM2 (亦即，人類雙微體2或HDM2) E3連接酶結合部分，從而分別形成式I-q-1 、I-q-2 、I-q-3 、I-q-4 、I-q-5 、I-q-6 、I-q-7 、I-q-8 、I-q-9 、I-q-10 、I-q-11 、I-q-12 、I-q-13 、I-q-14 、I-q-15 、I-q-16 、I-q-17 或I-q-18 之化合物：
Figure 02_image1070
Figure 02_image1072
Figure 02_image1074
R4' 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MDM2如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R19 、R20 、R21 、R22 、R23 、R24 、R25 、R26 、R27 、R28 、R1' 、R2' 、R3' 、R4' 、R5' 、R6' 、R7' 、R8' 、R9' 、R10' 、R11' 、R12' 、R1'' 、A、A'、A''、X、Y及Z中之每一者如各自之全部內容以引用之方式併入本文中的WO 2017/011371及US 2017/008904中所定義及描述。
在一些實施例中，式I-q-1 、I-q-2 、I-q-3 、I-q-4 、I-q-5 、I-q-6 、I-q-7 、I-q-8 、I-q-9 、I-q-10 、I-q-11 、I-q-12 、I-q-13 、I-q-14 、I-q-15 、I-q-16 、I-q-17 或I-q-18 之化合物係由上文式I-aaa-1 、I-aaa-2 、I-aaa-3 、I-aaa-4 、I-aaa-5 、I-aaa-6 、I-aaa-7 、I-aaa-8 、I-aaa-9 、I-aaa-10 、I-aaa-11 、I-aaa-12 、I-aaa-13 、I-aaa-14 、I-aaa-15 、I-aaa-16 、I-aaa-17 、I-aaa-18 、I-aaa-19 或I-aaa-20 之定義進行定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為MDM2 (亦即，人類雙微體2或HDM2) E3連接酶結合部分，從而分別形成式I-q-19 、I-q-20 或I-q-21 之化合物：
Figure 02_image1076
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MDM2如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R12c 、R12d 、R13 、R17 、R18b 、R18c 、R18d 、A5 、A6 、A7 、Q1 及Ar中之每一者如各自之全部內容以引用之方式併入本文中的WO 2017/176957及US2019/127387中所定義及描述。
在一些實施例中，式I-q-19 、I-q-20 或I-q-21 之化合物係由上文式I-bbb-1 、I-bbb-2 及I-bbb-3 之定義進行定義。
在一些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而分別形成式I-r-1 或I-r-3 化合物：
Figure 02_image1078
Figure 02_image1080
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文所描述，且其中變數R1 、R14 及R16 中之每一者如全部內容以引用之方式併入本文中之WO 2018/237026中所定義，且其中
Figure 02_image1082
在如WO 2018/237026所定義之R12 之連接位點處連接至R1 或R16 ，使得
Figure 02_image1084
替代R12 取代基。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式I-s 化合物：
Figure 02_image1086
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數A、B、C、W、X、Y及Z中之每一者如全部內容以引用之方式併入本文中之US 5,721,246中所描述及定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式I-t 化合物：
Figure 02_image1088
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R1 、R2 及n中之每一者如全部內容以引用之方式併入本文中之WO 2019/043214中所描述及定義。
在一些實施例中，LBM為Varfolomeev, E.等人,IAP Antagonists Induce Autoubiquitination of c-IAPs, NF-κB activation, and TNFα-Dependent Apoptosis , Cell, 2007, 131(4): 669-81中敍述之IAP E3泛蛋白連接酶結合部分，諸如：
Figure 02_image1090
其中
Figure 02_image1092
連接至可修飾碳、氧、氮或硫原子。
在某些實施例中，本發明提供一種式I化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而分別形成式I-u-1 、I-u-2 、I-u-3 或I-u-4 化合物：
Figure 02_image1094
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 中之每一者如各自之全部內容以引用之方式併入本文中的WO 2017/011590及US 2007/037004中所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為IAP結合部分，從而形成式I-v 化合物：
Figure 02_image1096
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數W、Y、Z、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 中之每一者如各自之全部內容以引用之方式併入本文中之WO 2014/044622、US 2015/0225449、WO 2015/071393及US 2016/0272596中所描述及定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為MDM2結合部分，從而形成式I-w 化合物：
Figure 02_image1098
或其醫藥學上可接受之鹽，如全部內容以引用之方式併入本文中之Hines, J.等人,Cancer Res . (數位物件識別碼：10.1158/0008-5472.CAN-18-2918)中所描述及定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為DCAF16結合部分，從而形成式I-x 化合物：
Figure 02_image1100
或其醫藥學上可接受之鹽，如全部內容以引用之方式併入本文中之Zhang, X.等人,bioRxiv (數位物件識別碼：https://doi.org/10.1101/443804)中所描述及定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為RNF114結合部分，從而形成式I-y 化合物：
Figure 02_image1102
或其醫藥學上可接受之鹽，如全部內容以引用之方式併入本文中之Spradin, J.N.等人,bioRxiv (數位物件識別碼：https://doi.org/10.1101/436998)中所描述及定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為RNF4結合部分，從而形成式I-z 化合物：
Figure 02_image1104
或其醫藥學上可接受之鹽，如全部內容以引用之方式併入本文中之Ward, C.C.等人,bioRxiv (數位物件識別碼：https://doi.org/10.1101/439125)中所描述及定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為VHL結合部分，從而形成式I-aa-1 或I-aa-2 化合物：
Figure 02_image1106
Figure 02_image1108
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R1 、R2 、R3 、X及Y中之每一者如全部內容以引用之方式併入本文中之WO 2019/084026中所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為VHL結合部分，從而形成式I-aa-3 或I-aa-3 化合物：
Figure 02_image1110
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R1 、R3 及Y中之每一者如全部內容以引用之方式併入本文中之WO 2019/084030中所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式I-bb-1 、I-bb-2 、I-bb-3 或I-bb-4 化合物：
Figure 02_image1112
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文所描述，且其中變數R4 、R10 、R11 、R15 、R16 、R17 、W1 、W2 及X中之每一者如全部內容以引用之方式併入本文中之WO 2019/099868中所定義，且其中
Figure 02_image1114
在如WO 2018/237026所定義之R12 之連接位點處連接至R17 或R16 ，使得
Figure 02_image1116
替代R12 取代基。
在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1118
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1120
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1122
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1124
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1126
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1128
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1130
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1132
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1134
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1136
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1138
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1140
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1142
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1144
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1146
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1148
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1150
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1152
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1154
在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1156
在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1158
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1160
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1162
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1164
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1166
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1168
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1170
。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式I-cc 化合物：
Figure 02_image1172
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，其中： 各X1 獨立地為-CH2 -、-O-、-NR-、-CF2 -、
Figure 02_image1174
、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1176
； X2 及X3 獨立地為-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1178
； Z1 及Z2 獨立地碳原子或氮原子； 環Ax 為選自苯并及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環的稠環； Lx 為共價鍵或C1-3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CRF-、-CF2 -、-NR-或-S(O)2 -； 各Rx 係獨立地選自氫、氘、Rz 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-CF2 R、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-C(S)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、-Si(OR)R2 及-SiR3 ；或 兩個Rx 基團視情況一起形成具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5員至8員部分不飽和或芳基稠環； 各R係獨立地選自氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除碳或氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環； Ry 係選自
Figure 02_image1180
或氫； 環Bx 為苯基、具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至10員飽和或部分不飽和單環、雙環碳環或雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，其中環Bx 進一步視情況經1至2個側氧基取代； 各Rx 係獨立地選自氫、氘、Rz 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-CF2 R、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 及-SiR3 ； 各Rz 係獨立地選自視情況經取代之基團，該基團選自C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環；
Figure 02_image1182
為單鍵或雙鍵； x為0、1、2、3或4； y為0、1或2；且 w為0、1、2、3或4。
如上文所定義及本文所描述，各X1 獨立地為-CH2 -、-O-、-NR-、-CF2 -、
Figure 02_image1184
、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1186
。
在一些實施例中，X1 為共價鍵。在一些實施例中，X1 為-CH2 -。在一些實施例中，X1 為-O-。在一些實施例中，X1 為-NR-。在一些實施例中，X1 為-CF2 -。在一些實施例中，X1 為
Figure 02_image1188
。在一些實施例中，X1 為-C(O)-。在一些實施例中，X1 為-C(S)-。在一些實施例中，X1 為
Figure 02_image1190
。
在某些實施例中，X1 係選自表 1 之化合物中所示之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，X2 及X3 獨立地為-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1192
。
在一些實施例中，X2 及X3 獨立地為-CH2 -。在一些實施例中，X2 及X3 獨立地為-C(O)-。在一些實施例中，X2 及X3 獨立地為-C(S)-。在一些實施例中，X2 及X3 獨立地為
Figure 02_image1194
。
在某些實施例中，X2 及X3 係獨立地選自表 1 之化合物中所示之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，Z1 及Z2 獨立地為碳原子或氮原子。
在一些實施例中，Z1 及Z2 獨立地為碳原子。在一些實施例中，Z1 及Z2 獨立地為碳原子。
在某些實施例中，Z1 及Z2 係獨立地選自表 1 之化合物中所示之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，環Ax 為選自苯并或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環的稠環。
在一些實施例中，環Ax 為苯并。在一些實施例中，環Ax 為具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環。
在一些實施例中，環Ax 為
Figure 02_image1196
。在一些實施例中，環Ax 為
Figure 02_image1198
。在一些實施例中，環Ax 為
Figure 02_image1200
。在一些實施例中，環Ax 為
Figure 02_image1202
。
在某些實施例中，環Ax 係選自表 1 之化合物中所示之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，Lx 為共價鍵或C1-3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CRF-、-CF2 -、-NR-或-S(O)2 -。
在一些實施例中，Lx 為共價鍵。在一些實施例中，Lx 為C1-3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR2 -、-CRF-、-CF2 -、-NR-或-S(O)2 -。
在一些實施例中，Lx 為-C(O)-。
在某些實施例中，Lx 係選自表 1 之化合物中所示之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，各Rx 係獨立地選自氫、氘、Rz 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-CF2 R、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-C(S)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 、-Si(OR)R2 及-SiR3 ，或兩個Rx 基團視情況一起形成具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5員至8員部分不飽和或芳基稠環。
在一些實施例中，Rx 為氫。在一些實施例中，Rx 為氘。在一些實施例中，Rx 為Rz 。在一些實施例中，Rx 為鹵素。在一些實施例中，Rx 為-CN。在一些實施例中，Rx 為-NO2 。在一些實施例中，Rx 為-OR。在一些實施例中，Rx 為-SR。在一些實施例中，Rx 為-NR2 。在一些實施例中，Rx 為-S(O)2 R。在一些實施例中，Rx 為-S(O)2 NR2 。在一些實施例中，Rx 為-S(O)R。在一些實施例中，Rx 為-CF2 R。在一些實施例中，Rx 為-CF3 。在一些實施例中，Rx 為-CR2 (OR)。在一些實施例中，Rx 為-CR2 (NR2 )。在一些實施例中，Rx 為-C(O)R。在一些實施例中，Rx 為-C(O)OR。在一些實施例中，Rx 為-C(O)NR2 。在一些實施例中，Rx 為-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，Rx 為-OC(O)R。在一些實施例中，Rx 為-OC(O)NR2 。在一些實施例中，Rx 為-C(S)NR2 。在一些實施例中，Rx 為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，Rx 為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，Rx 為-N(R)C(O)NR2 。在一些實施例中，Rx 為-N(R)S(O)2 R。在一些實施例中，Rx 為-OP(O)R2 。在一些實施例中，Rx 為-OP(O)(OR)2 。在一些實施例中，Rx 為-OP(O)(OR)NR2 。在一些實施例中，Rx 為-OP(O)(NR2 )2 。在一些實施例中，Rx 為-Si(OR)R2 。在一些實施例中，Rx 為-SiR3 。在一些實施例中，兩個Rx 基團視情況一起形成具有0至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5員至8員部分不飽和或芳基稠環。
在一些實施例中，RX 為氟基。在一些實施例中，Rx 為溴基。在一些實施例中，Rx 為甲基。在一些實施例中，Rx 為-OH。在一些實施例中，Rx 為-NH2 。在一些實施例中，Rx 為-NHCH3 。在一些實施例中，Rx 為-N(CH3 )2 。在一些實施例中，Rx 為-NHCH(CH3 )2 。在一些實施例中，Rx 為-NHSO2 CH3 。在一些實施例中，Rx 為-CH2 OH。在一些實施例中，Rx 為-CH2 NH2 。在一些實施例中，Rx 為-C(O)NH2 。在一些實施例中，Rx 為-C(O)NHCH3 。在一些實施例中，Rx 為
Figure 02_image1204
。在一些實施例中，Rx 為
Figure 02_image1206
。在一些實施例中，Rx 為
Figure 02_image1208
。在一些實施例中，Rx 為
Figure 02_image1210
。在一些實施例中，Rx 為
Figure 02_image1212
。在一些實施例中，Rx 為
Figure 02_image1214
。在一些實施例中，Rx 為
Figure 02_image1216
。在一些實施例中，Rx 為
Figure 02_image1218
。在一些實施例中，Rx 為
Figure 02_image1220
。在一些實施例中，Rx 為
Figure 02_image1222
。
在某些實施例中，各Rx 係獨立地選自表 1 之化合物中所示之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，各R係獨立地選自氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除該碳或氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R為具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員至7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員雜芳環。在一些實施例中，同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除該碳或氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環。
如上文所定義及本文所描述，Ry 係選自
Figure 02_image1224
或氫。
在一些實施例中，Ry 為
Figure 02_image1226
。在一些實施例中，Ry 為氫。
在某些實施例中，Ry 係選自表 1 之化合物中所示之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，環Bx 為苯基、具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至10員飽和或部分不飽和單環、雙環碳環或雜環或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，其中環Bx 進一步視情況經1至2個側氧基取代。
在一些實施例中，環Bx 為苯基。在一些實施例中，環Bx 為具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至10員飽和或部分不飽和單環、雙環碳環或雜環。在一些實施例中，環Bx 為具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環。在一些實施例中，環Bx 進一步視情況經1至2個側氧基取代。
在一些實施例中，環Bx 為
Figure 02_image1228
。在一些實施例中，環Bx 為
Figure 02_image1230
。在一些實施例中，環Bx 為
Figure 02_image1232
。在一些實施例中，環Bx 為
Figure 02_image1234
。在一些實施例中，環Bx 為
Figure 02_image1236
。
在某些實施例中，環Bx 係選自表 1 之化合物中所示之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，各Rw 係獨立地選自氫、氘、Rz 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-CF2 R、-CF3 、-CR2 (OR)、-CR2 (NR2 )、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 及-SiR3 。
在一些實施例中，Rw 為氫。在一些實施例中，Rw 為氘。在一些實施例中，Rw 為Rz 。在一些實施例中，Rw 為鹵素。在一些實施例中，Rw 為-CN。在一些實施例中，Rw 為-NO2 。在一些實施例中，Rw 為-OR。在一些實施例中，Rw 為-SR。在一些實施例中，Rw 為-NR2 。在一些實施例中，Rw 為-S(O)2 R。在一些實施例中，Rw 為-S(O)2 NR2 。在一些實施例中，Rw 為-S(O)R。在一些實施例中，Rw 為-CF2 R。在一些實施例中，Rw 為-CF3 。在一些實施例中，Rw 為-CR2 (OR)。在一些實施例中，Rw 為-CR2 (NR2 )。在一些實施例中，Rw 為-C(O)R。在一些實施例中，Rw 為-C(O)OR。在一些實施例中，Rw 為-C(O)NR2 。在一些實施例中，Rw 為-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，Rw 為-OC(O)R。在一些實施例中，Rw 為-OC(O)NR2 。在一些實施例中，Rw 為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，Rw 為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，Rw 為-N(R)C(O)NR2 。在一些實施例中，Rw 為-N(R)S(O)2 R。在一些實施例中，Rw 為-OP(O)R2 。在一些實施例中，Rw 為-OP(O)(OR)2 。在一些實施例中，Rw 為-OP(O)(OR)NR2 。在一些實施例中，Rw 為-OP(O)(NR2 )2 。在一些實施例中，Rw 為-SiR3 。
在某些實施例中，Rw 係選自表 1 之化合物中所示之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，各Rz 獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環。
在一些實施例中，Rz 為視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，Rz 為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，Rz 為具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員至7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，Rz 為具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員雜芳環。
在一些實施例中，Rz 為
Figure 02_image1238
。在一些實施例中，Rz 為
Figure 02_image1240
。在一些實施例中，Rz 為
Figure 02_image1242
。在一些實施例中，Rz 為
Figure 02_image1244
。在一些實施例中，Rz 為
Figure 02_image1246
。在一些實施例中，Rz 為
Figure 02_image1248
。在一些實施例中，Rz 為
Figure 02_image1250
。
在某些實施例中，Rz 係選自表 1 之化合物中所示之彼等基團。
如上文所定義及本文所描述，
Figure 02_image1252
為單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，
Figure 02_image1252
為單鍵。在一些實施例中，
Figure 02_image1252
為雙鍵。
在某些實施例中，
Figure 02_image1252
係選自表 1 之化合物中所示之彼等鍵。
如上文所定義及本文所描述，w為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，w為0。在一些實施例中，w為1。在一些實施例中，w為2。在一些實施例中，w為3。在一些實施例中，w為4。
在某些實施例中，w係選自表 1 之化合物中所示之彼等值。
如上文所定義及本文所描述，x為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，x為0。在一些實施例中，x為1。在一些實施例中，x為2。在一些實施例中，x為3。在一些實施例中，x為4。
在某些實施例中，x係選自表 1 之化合物中所示之彼等值。
如上文所定義及本文所描述，y為0、1或2。
在一些實施例中，y為0。在一些實施例中，y為1。在一些實施例中，y為2。
在某些實施例中，y係選自表 1 之化合物中所示之彼等值。
在一些實施例中，本發明提供一種式I -cc 化合物，其中環Ax 為苯并，y為1，X1 為-CH2 -，X2 及X3 為-C(O)-，且Z1 及Z2 如所示為碳原子，以提供式I -cc-1 化合物：
Figure 02_image1256
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM、L、Lx 、Rx 、Ry 及x中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I -cc 化合物，其中環Ax 為咪唑基，y為1，X1 為-CH2 -，X2 及X3 為-C(O)-，且Z1 及Z2 如所示為碳原子，以提供式I -cc2 化合物：
Figure 02_image1258
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM、L、Lx 及Ry 中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I-cc 化合物，其中環Ax 為咪唑基，y為1，X1 為-CH2 -，X2 及X3 為-C(O)-，且Z1 及Z2 如所示為碳原子，以提供式I-cc-3 化合物：
Figure 02_image1260
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM、L、Lx 及Ry 中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I -cc 化合物，其中環Ax 為㗁唑基，y為1，X1 為-CH2- ，X2 及X3 為-C(O)-，且Z1 及Z2 如所示為碳原子，以提供式I -cc-4 化合物：
Figure 02_image1262
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM及L中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I-cc 化合物，其中環Ax 為苯并，y為0，X2 及X3 為-C(O)-，且Z1 及Z2 如所示為碳原子，以提供式I-cc-5 化合物：
Figure 02_image1264
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM、L、Lx 、Rx 、Ry 及x中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I-cc 化合物，其中環Ax 為苯并，y為1，X1 為-O-，X2 及X3 為-C(O)-，且Z1 及Z2 如所示為碳原子，以提供式I-cc-6 化合物：
Figure 02_image1266
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM、L、Lx 、Rx 、Ry 及x中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I-cc 化合物，其中環Ax 為苯并，y為1，X1 為-NR-，X2 及X3 為-C(O)-，且Z1 及Z2 如所示為碳原子，以提供式I-cc-7 化合物：
Figure 02_image1268
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM、L、Lx 、R、Rx 、Ry 及x中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I-cc 化合物，其中環Ax 為苯并，y為1，X1 為-CF2 -，X2 及X3 為-C(O)-，且Z1 及Z2 如所示為碳原子，以提供式I-cc-8 化合物：
Figure 02_image1270
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM、L、Lx 、Rx 、Ry 及x中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I-cc 化合物，其中環Ax 為苯并，y為1，X1 為
Figure 02_image1272
，X2 及X3 為-C(O)-，且Z1 及Z2 如所示為碳原子，以提供式I -cc-9 化合物：
Figure 02_image1274
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM、L、Lx 、Rx 、Ry 及x中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I -cc 化合物，其中環Ax 為吡啶基，y為1，X1 為-CH2 -，X2 及X3 為-C(O)-，且Z1 及Z2 如所示為碳原子，以提供式I -cc-10 化合物：
Figure 02_image1276
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM、L、Lx 、Rx 、Ry 及x中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I -cc 化合物，其中環Ax 為吡啶基，y為1，X1 為-CH2 -，X2 及X3 為-C(O)-，且Z1 及Z2 如所示為碳原子，以提供式I -cc-11 化合物：
Figure 02_image1278
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM、L、Lx 、Rx 、Ry 及x中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I-cc 化合物，其中環A為苯并，y為1，X1 、X2 及X3 為-C(O)-，且Z1 及Z2 如所示為碳原子，以提供式I-cc-12 化合物：
Figure 02_image1280
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM、L、Lx 、Rx 、Ry 及x中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1282
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1284
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1286
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1288
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1290
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1292
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1294
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1296
。
在一些實施例中，LBM係選自表 1 中之彼等基團。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為RPN13結合部分，從而形成式I-dd 化合物：
Figure 02_image1298
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數A、Y及Z中之每一者如全部內容以引用之方式併入本文中之WO 2019/165229中所描述及定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為如全部內容以引用之方式併入本文中之Shanmugasundaram, K.等人, J. Bio. Chem. 2019, 數位物件識別碼：10.1074/jbc.AC119.010790中所描述之Ubr1結合部分，從而形成式I-ee-1 或I-ee-2 化合物：
Figure 02_image1300
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為CRBN結合部分，從而形成式I-ff 化合物：
Figure 02_image1302
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、Q、X及n中之每一者如全部內容以引用之方式併入本文中之WO 2019/276474中所描述及定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中LBM為CRBN E3泛蛋白連接酶結合部分，從而形成式I-gg-1 、I-gg-2 、I-gg-3 或I-gg-4 化合物：
Figure 02_image1304
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數Y、A1 及A3 中之每一者如全部內容以引用之方式併入本文中之WO 2019/236483中所描述及定義。
在一些實施例中，本發明提供式I-c 化合物，其中MBM如所示為
Figure 02_image1306
，從而提供式I-hh-1 化合物：
Figure 02_image1308
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 、R1 、R2 、環A、m及L中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式I-c 化合物，其中環A為
Figure 02_image1310
，MBM如所示為
Figure 02_image1312
，從而提供式I-hh-2 化合物：
Figure 02_image1314
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 、R1 、R2 、m及L中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式I-c 化合物，其中MBM如所示為
Figure 02_image1316
，從而提供式I-hh-3 化合物：
Figure 02_image1318
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 、R1 、R2 、環A、m及L中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式I-c 化合物，其中環A為
Figure 02_image1320
，MBM如所示為
Figure 02_image1322
，從而提供式I-hh-4 化合物：
Figure 02_image1324
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 、R1 、R2 、m及L中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式I-c 化合物，其中MBM如所示為
Figure 02_image1326
，從而提供式I-hh-5 化合物：
Figure 02_image1328
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 、R1 、R2 、環A、m及L中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式I-c 化合物，其中環A為
Figure 02_image1330
，MBM如所示為
Figure 02_image1332
，從而提供式I-hh-6 化合物：
Figure 02_image1334
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 、R1 、R2 、m及L中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式I-c 化合物，其中MBM如所示為
Figure 02_image1336
，從而提供式I-hh-7 化合物：
Figure 02_image1338
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 、R1 、R2 、環A、m及L中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供式I-c 化合物，其中環A為
Figure 02_image1340
，MBM如所示為
Figure 02_image1342
，從而提供式I-hh-8 化合物：
Figure 02_image1344
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 、R1 、R2 、m及L中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I-ii 化合物，其中MBM如所示為
Figure 02_image1346
，以提供式I -ii-1 化合物：
Figure 02_image1348
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環M、環D、L、L1 、R3a 、R7 、n及q中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I-ii 化合物，其中如所示，MBM為
Figure 02_image1350
且LBM為
Figure 02_image1352
，以提供式I-ii-2 化合物：
Figure 02_image1354
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、R3a 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I-ii 化合物，其中如所示，MBM為
Figure 02_image1356
且LBM為
Figure 02_image1358
，以提供式I-ii-3 化合物：
Figure 02_image1360
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、R3a 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I-ii 化合物，其中MBM如所示為
Figure 02_image1362
，以提供式I-ii-4 化合物：
Figure 02_image1364
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環M、環D、L、L1 、R3a 、R7 、n及q中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I-ii 化合物，其中如所示，MBM為
Figure 02_image1366
且LBM為
Figure 02_image1368
，以提供式I-ii-5 化合物：
Figure 02_image1370
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、R3a 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I-ii 化合物，其中如所示，MBM為
Figure 02_image1372
且LBM為
Figure 02_image1374
，以提供式I-ii-6 化合物：
Figure 02_image1376
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、R3a 及n中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I-bbb-4 化合物：
Figure 02_image1378
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1″ 係選自氫及RA ； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和碳環或雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； R10 係選自視情況經取代之單環或雙環，其選自苯基、5員至10員芳基及含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基； R12 及R13 各獨立地選自氫及RA ，或： R12 及R13 視情況與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員至8員飽和、部分不飽和碳環或雜環； R18b 、R18c 及R18d 各獨立地選自氫、鹵素、RA 及-OR； Q1 為選自以下的視情況經取代之二價基團：伸烷基、伸苯基、伸雜芳基、伸環烷基及伸雜環基； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C1-20 烴鏈，其中L之0至6個亞甲基單元獨立地經-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2 -、-NRSO2 -、-SO2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-或-NRC(O)O-置換； 各-Cy-獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8員至10員雙環伸芳基、4員至7員飽和或部分不飽和伸碳環基、4員至11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8員至10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員伸雜芳基，或具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環伸雜芳基； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1380
； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 或視情況經取代之C1-4 脂族基； 各R2 獨立地為氫、R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； 環A為選自以下之雙環或三環：
Figure 02_image1382
Figure 02_image1384
Figure 02_image1386
Figure 02_image1388
； 環B為選自以下之稠環：6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； R3 係選自氫、鹵素、-OR、-N(R)2 或-SR； 各R4 獨立地為氫、R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； R5 為氫、C1-4 脂族基或-CN；且 m為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明提供一種呈下式中之任一者的式I -bbb-4 化合物：
Figure 02_image1390
Figure 02_image1392
Figure 02_image1394
或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1 、R1 、R2 、環A、m、L、R1'' 、R10 、R12 及R13 中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式I-bbb-4 化合物：
Figure 02_image1396
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1″ 係選自氫及RA ； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和碳環或雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； R10 係選自視情況經取代之單環或雙環，其選自苯基、5員至10員芳基及含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基； R12 及R13 各獨立地選自氫及RA ，或： R12 及R13 視情況與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員至8員飽和、部分不飽和碳環或雜環； R18b 、R18c 及R18d 各獨立地選自氫、鹵素、RA 及-OR； Q1 為選自以下的視情況經取代之二價基團：伸烷基、伸苯基、伸雜芳基、伸環烷基及伸雜環基； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和、直鏈或分支鏈C1-20 烴鏈，其中L之0至6個亞甲基單元獨立地經-Cy-、-O-、-NR-、-S-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2 -、-NRSO2 -、-SO2 NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-OC(O)NR-或-NRC(O)O-置換； 各-Cy-獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8員至10員雙環伸芳基、4員至7員飽和或部分不飽和伸碳環基、4員至11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8員至10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員伸雜芳基，或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員至10員雙環伸雜芳基， 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 環M係選自
Figure 02_image1398
Figure 02_image1400
； X1 、X6 及X7 各獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1402
； X3 及X5 各獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CR2 -、-NR-、-O-、-S-或-SiR2 -； X4 為選自以下之三價部分：
Figure 02_image1404
Figure 02_image1406
； 各R3a 獨立地為氫、氘、R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)NR2 、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； 各R7 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)R2 、-Si(OH)2 R、-SiR3 或視情況經取代之C1-4 脂族基；或 R7 及X1 或X3 與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和、部分不飽和碳環或雜環； 同一碳上之兩個R7 基團視情況與其間插原子一起形成3員至6員螺稠環或具有1至2個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的4員至7員雜環； 相鄰碳原子上之兩個R7 基團視情況與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的3員至7員飽和、部分不飽和碳環或雜環，或7員至13員飽和、部分不飽和橋接雜環，或具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的螺雜環； 環D係選自含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至10員芳基或雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； L1 為共價鍵或C1-3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -或-(C)=CH-； n為0、1、2、3或4；且 q為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明提供一種呈下式中之任一者的式I-bbb-15 化合物：
Figure 02_image1408
Figure 02_image1410
Figure 02_image1412
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a 、R7 、環D、n、q、L、R1'' 、R10 、R12 及R13 中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。 降解誘導部分 ( DIM )
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物：
Figure 02_image1414
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文及此處所描述，且DIM為選自LBM、離胺酸模擬物或氫原子之降解誘導部分。
在一些實施例中，DIM為如上文及此處所描述之 LBM。在一些實施例中，DIM為離胺酸模擬物。在一些實施例中，泛蛋白與MDM2蛋白之共價連接係經由離胺酸模擬物之作用而達成。在一些實施例中，在式I 化合物結合於MDM2後，模擬離胺酸之部分經歷泛蛋白化，從而標記MDM2以供經由泛蛋白-蛋白酶體路徑(UPP)降解。
在一些實施例中，DIM為
Figure 02_image1416
。在一些實施例中，DIM為
Figure 02_image1418
。在一些實施例中，DIM為
Figure 02_image1420
。
在一些實施例中，DIM係選自下文表 1 中描繪之彼等基團。
在一些實施例中，本發明提供呈式I -aaaa 化合物形式之式I 化合物：
Figure 02_image1422
或其醫藥學上可接受之鹽，其中STAT及L中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供呈式I-bbbb 化合物形式之式I 化合物：
Figure 02_image1424
或其醫藥學上可接受之鹽，其中STAT及L中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供呈式I-cccc 化合物形式之式I 化合物：
Figure 02_image1426
或其醫藥學上可接受之鹽，其中STAT及L中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中DIM為離胺酸模擬物
Figure 02_image1428
或
Figure 02_image1430
；從而分別形成式I-dddd-1 、I-dddd-2 或I-dddd-3 化合物：
Figure 02_image1432
Figure 02_image1434
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R1 、R4 、R5 、A、B、E、Y、Yʹ、Z、Zʹ及k中之每一者如全部內容以引用之方式併入本文中之美國專利第7,622,496號中所定義及描述。 氫原子
在一些實施例中，DIM為氫原子。在一些實施例中，泛蛋白與MDM2蛋白之共價連接係經由其中DIM為氫原子的所提供化合物而達成。在一些實施例中，在式I 化合物結合於MDM2後，為氫之部分完成泛蛋白化，從而標記STAT1以供經由泛蛋白-蛋白酶體路徑(UPP)降解。
在一些實施例中，DIM係選自下文表 1 中描繪之彼等基團。
在一些實施例中，本發明提供一種式I 化合物，其中DIM為氫原子，從而形成式I-dddd-4 化合物：
Figure 02_image1436
或其醫藥學上可接受之鹽，其中STAT及L中之每一者單獨及組合地如上文所定義及本文實施例中所描述。 連接子 (L)
如上文所定義及本文所描述，L為將MBM連接至LBM或MBM連接至DIM之二價部分。
在一些實施例中，L為將MBM連接至LBM之二價部分。在一些實施例中，L為將MBM連接至DIM之二價部分。在一些實施例中，L為將MBM連接至離胺酸模擬物之二價部分。
在一些實施例中，L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和直鏈或分支鏈C1-50 烴鏈，其中L之0至6個亞甲基單元獨立地經以下置換：-C(D)(H)-、-C(D)2 -、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2 -、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2 -、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2 )-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
Figure 02_image1438
Figure 02_image1440
，其中： 各-Cy-獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8員至10員雙環伸芳基、4員至7員飽和或部分不飽和伸碳環基、4員至11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8員至10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員伸雜芳基，或具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8員至10員雙環伸雜芳基， 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 同一氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環，且 r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些實施例中，L係選自下文表 1 中描繪之彼等基團。
在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價伸苯基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之8員至10員雙環伸芳基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之4員至7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之4員至11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之8員至10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員至7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員至11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5員至6員伸雜芳基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1至5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之8員至10員雙環伸雜芳基。
在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1442
。
在一些實施例中，-Cy-係選自下文表 1 或表 1A 中描繪之彼等基團。
在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，r為1。在一些實施例中，r為2。在一些實施例中，r為3。在一些實施例中，r為4。在一些實施例中，r為5。在一些實施例中，r為6。在一些實施例中，r為7。在一些實施例中，r為8。在一些實施例中，r為9。在一些實施例中，r為10。
在一些實施例中，r係選自下文表 1 或表 1A 中描繪之彼等值。
在一些實施例中，L為
Figure 02_image1444
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1446
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1448
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1450
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1452
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1454
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1456
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1458
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1460
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1462
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1464
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1466
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1468
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1470
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1472
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1474
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1476
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1478
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1480
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1482
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1484
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1486
。
在一些實施例中，L為
Figure 02_image1488
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1490
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1492
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1494
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1496
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1498
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1500
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1502
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1504
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1506
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1508
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1510
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1512
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1514
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1516
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1518
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1520
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1522
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1524
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1526
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1528
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1530
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1532
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1534
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1536
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1538
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1540
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1542
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1544
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1546
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1548
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1550
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1552
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1554
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1556
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1558
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1560
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1562
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1564
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1566
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1568
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1570
。
在一些實施例中，L為
Figure 02_image1572
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1574
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1576
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1578
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1580
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1582
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1584
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1586
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1588
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1590
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1592
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1594
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1596
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1598
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1600
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1602
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1604
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1606
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1608
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1610
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1612
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1614
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1616
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1618
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1620
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1622
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1624
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1626
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1628
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1630
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1632
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1634
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1636
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1638
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1640
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1642
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1644
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1646
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1648
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1650
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1652
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1654
。
在一些實施例中，L係選自下文表 1 或表 1A 中描繪之彼等基團。
非限制性地，例如當L為
Figure 02_image1656
時，L與MBM及DIM之連接點可為
Figure 02_image1658
。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1660
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1662
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1664
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1666
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1668
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1670
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1672
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1674
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1676
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1678
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1680
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1682
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1684
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1686
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1688
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1690
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1692
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1694
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1696
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1698
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1700
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1702
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1704
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image1706
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1708
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1710
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1712
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1714
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1716
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1718
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1720
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1722
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1724
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1726
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自其中MBM為
Figure 02_image1728
，LBM係選自下文表 A 中之彼等基團中之任一者，且L係選自下文表 B 中之彼等基團中之任一者的彼等化合物或其鹽。表 A. 例示之 E3 連接酶結合部分 (LBM)
Figure 02_image1730
Figure 02_image1732
Figure 02_image1734
Figure 02_image1736
Figure 02_image1738
表 B. 例示之連接子 (L)
Figure 02_image1740
Figure 02_image1742
Figure 02_image1744
Figure 02_image1746
Figure 02_image1748
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Figure 02_image1782
Figure 02_image1784
Figure 02_image1786
Figure 02_image1788
Figure 02_image1790
Figure 02_image1792
在一些實施例中，本發明提供一種具有本文所描述及揭示之MDM2結合部分、上文表 A 中所列舉之LBM及上文表B 中所列舉之連接子的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之例示性化合物列舉於下文表 1 中。表 1. 例示性化合物
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Figure 02_image1796
Figure 02_image1798
Figure 02_image1800
Figure 02_image1802
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Figure 02_image1868
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Figure 02_image1874
Figure 02_image1876
Figure 02_image1878
Figure 02_image1880
Figure 02_image1882
Figure 02_image1884
Figure 02_image1886
在一些實施例中，本發明提供上文表 1 中所列舉之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 4. 提供本發明化合物之一般方法
本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知的用於類似化合物之合成及/或半合成方法及藉由本文實例中詳細描述之方法製備或分離。
在下文流程中，當描繪特定保護基、離去基或轉化條件時，一般熟習此項技術者應瞭解，其他保護基、離去基及轉化條件亦為適合的且考慮在內。該等基團及轉化詳細描述於March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure , M. B. Smith及J. March, 第5版, John Wiley & Sons, 2001、Comprehensive Organic Transformations , R. C. Larock, 第2版, John Wiley & Sons, 1999及Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中，該等文獻中之每一者之全部內容在此以引用之方式併入本文中。
如本文所用，片語「氧保護基」包括例如羰基保護基、羥基保護基等。羥基保護基為此項技術中熟知且包括詳細描述於Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中之彼等保護基，該文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。適合之羥基保護基之實例包括但不限於酯、烯丙基醚、醚、矽烷基醚、烷基醚、芳烷基醚及烷氧基烷基醚。此類酯之實例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。特定實例包括甲酸酯、甲酸苯甲醯酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙醯基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯甲酸苯甲酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、諸如甲基之碳酸酯基、9-茀基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(苯磺醯基)乙基、乙烯基、烯丙基及對硝基苯甲基。此類矽烷基醚之實例包括三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基、三級丁基二苯基矽烷基、三異丙基矽烷基及其他三烷基矽烷基醚。烷基醚包括甲基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、三苯甲基、三級丁基、烯丙基及烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括縮醛，諸如甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基及四氫哌喃基醚。芳烷基醚之實例包括苯甲基、對甲氧基苯甲基(MPM)、3,4-二甲氧基苯甲基、O-硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基以及2-吡啶甲基及4-吡啶甲基。
胺基保護基為此項技術中熟知且包括Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等保護基，該文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。適合之胺基保護基包括但不限於芳烷基胺、胺基甲酸酯、環狀醯亞胺、烯丙基胺、醯胺及其類似物。此類基團之實例包括三級丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苯甲氧羰基(CBZ)、烯丙基、鄰苯二甲醯亞胺、苯甲基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基及其類似基團。
在以下流程中，當所提供之化合物經形成具有反應性部分(例如，胺、醇等)時，未展示但一般熟習此項技術者通常瞭解及熟知該反應性部分之反應性可藉由採用此後可原位或在單獨的合成步驟期間移除之適合保護基來掩蔽。
在某些實施例中，本發明之化合物一般係根據下文所述之流程1製備：流程 1 ： 式 I 化合物之合成
Figure 02_image1888
如以上流程1中所示，胺A-1 係使用偶合劑HATU在鹼DIPEA存在下於DMF中偶合至酸A-2 ，以形成具有包含醯胺鍵之連接子的式I 化合物。彎曲鍵
Figure 02_image1890
分別表示MBM與A-1 之末端胺基之間的連接子之部分或DIM與A-2 之末端羧基之間的連接子之部分。另外，可使用此項技術中已知之偶合試劑，諸如(但不限於)DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU，形成醯胺鍵。
在某些實施例中，本發明之化合物一般係根據下文所述之流程2製備：流程 2 ： 式 I 化合物之合成
Figure 02_image1892
如以上流程2中所示，胺A-1 係使用偶合劑PyBOP在鹼DIPEA存在下於DMF中偶合至酸A-2 ，以形成具有包含醯胺鍵之連接子的式I 化合物。彎曲鍵
Figure 02_image1890
分別表示MBM與A-1 之末端胺基之間的連接子之部分或DIM與A-2 之末端羧基之間的連接子之部分。另外，可使用此項技術中已知之偶合試劑，諸如(但不限於)DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU，形成醯胺鍵。
在某些實施例中，本發明之化合物一般係根據下文所述之流程3製備：流程 3 ： 式 I 化合物之合成
Figure 02_image1895
如以上流程3中所示，胺A-3 係使用偶合劑HATU在鹼DIPEA存在下於DMF中偶合至胺A-4 ，以形成具有包含醯胺鍵之連接子的式I 化合物。彎曲鍵
Figure 02_image1897
分別表示MBM與A-3 之末端羧基之間的連接子之部分或DIM與A-4 之末端胺基之間的連接子之部分。另外，可使用此項技術中已知之偶合試劑，諸如(但不限於)DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU，形成醯胺鍵。
在某些實施例中，本發明之化合物一般係根據下文所闡述之流程4製備：流程 4 ： 合成式 I 化合物
Figure 02_image1899
如以上流程4中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中使用偶合劑PyBOP使酸A-3 偶合至胺A-4 ，以形成具有包含醯胺鍵之連接子的式I 化合物。彎曲鍵
Figure 02_image1901
分別表示MBM與A-3 之末端羧基之間的連接子之部分或DIM與A-4 之末端胺基之間的連接子之部分。另外，可使用此項技術中已知之偶合劑形成醯胺鍵，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些實施例中，本發明之化合物一般係根據下文所闡述之流程5製備：流程 5 ： 合成式 I 化合物
Figure 02_image1903
如以上流程5中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中實現氟化物A-6 經胺A-5 之SN Ar置換，以形成具有包含二級胺之連接子的式I 化合物。彎曲鍵
Figure 02_image1905
表示MBM與A-5 之末端胺基之間的連接子之部分。
在某些實施例中，本發明之化合物一般係根據下文所闡述之流程6製備：流程 6 ： 合成式 I 化合物
Figure 02_image1907
如以上流程6中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中實現氟化物A-7 經胺A-8 之SN Ar置換，以形成具有包含二級胺之連接子的式I 化合物。彎曲鍵
Figure 02_image1905
表示DIM與A-8 之末端胺基之間的連接子之部分。流程 7 ： 合成式 I 化合物
Figure 02_image1910
如上文流程7中所描繪，在NaHB(OAc)3 及KOAc存在下於DMF/THF中實現醛A-9 及胺A-10 之混合物之還原胺化，以形成具有包含二級胺之連接子的式I 化合物。彎曲鍵
Figure 02_image1912
表示DIM與A-8 之末端胺基之間的連接子之部分。
熟習此項技術者應瞭解，存在於本發明化合物中之各種官能基(諸如脂族基、醇、羧酸、酯、醯胺、醛、鹵素及腈)可藉由包括(但不限於)還原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分還原、鹵化、脫水、部分水合及水合的此項技術中熟知之技術互相轉化。「March's Advanced Organic Chemistry」,第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001，該文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。此類相互轉化可能需要前述技術中之一或多者，且用於合成本發明之化合物之某些方法描述於下文範例中。 5. 使用、調配及投與 醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明之組合物中化合物之量使得有效地以可量測方式降解及/或抑制生物樣本或患者之MDM2蛋白或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物中化合物之量使得有效地以可量測方式降解及/或抑制生物樣本或患者之MDM2蛋白或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物經調配以用於向需要此類組合物之患者投與。在一些實施例中，本發明之組合物經調配以用於向患者經口投與。
如本文所用之術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明之組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素類物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意謂本發明之化合物之任何無毒鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物，其在投與至接受者後即能夠直接或間接提供本發明之化合物或其活性代謝物或殘餘物。
如本文所用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意謂亦為MDM2蛋白或其突變體之抑制劑之其代謝物或殘餘物。
如本文所用，術語「其減損活性代謝物或殘餘物」意謂亦為MDM2蛋白或其突變體之降解劑的其代謝物或殘餘物。
本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入式貯器投與。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物係經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中之溶液。可接受媒劑及溶劑可採用水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。另外，習知地採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。
為此，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受劑型經口投與，包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。就用於經口使用之錠劑而言，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦通常添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要將水性懸浮液用於經口使用時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。視需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合之非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此類物質包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時。用於此等區域或器官中之每一者的適合局部調配物容易製備。
用於低位腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合之灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用而言，所提供之醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的適合之軟膏形式調配。用於本發明之化合物之局部投與的載劑包括但不限於礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分的適合之洗劑或乳膏形式調配。適合之載劑包括但不限於礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於眼科使用而言，所提供的醫藥學上可接受之組合物可經調配為含或不含防腐劑(諸如氯苄烷銨)、於等張pH值經調整之無菌鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳於等張pH值經調整之無菌鹽水中的溶液。或者，對於眼科使用而言，醫藥學上可接受之組合物可以軟膏(諸如石蠟脂)形式調配。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入劑來投與。此類組合物係根據醫藥調配領域中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合之防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知增溶劑或分散劑製備為於生理鹽水中之溶液。
最佳地，本發明之醫藥學上可接受之組合物經調配以用於經口投與。此類調配物可與或不與食物一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物與食物一起投與。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型的組合物的本發明化合物之量將取決於所治療的宿主、特定投與模式而變化。較佳地，所提供之組合物應調配成使得可向接受此等組合物之患者投與介於0.01至100毫克/公斤體重/天之間的劑量之化合物。
亦應理解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療特定疾病之嚴重程度。組合物中本發明之化合物之量亦將視組合物中之特定化合物而定。 化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途
本文所描述之化合物及組合物一般適用於MDM2蛋白活性之降解及/或抑制。
由本文所描述之化合物及組合物降解及/或抑制且本文所描述之方法所適用的MDM2蛋白包括由MDM2基因編碼之小鼠雙微體2同源物(MDM2)蛋白或E3泛蛋白連接酶MDM2的彼等蛋白。MDM2為p53腫瘤抑制因子之重要負調控因子。p53腫瘤抑制因子為回應於大量細胞損傷的生長停滯、衰老及細胞凋亡之主要介體。因各種應激類型而快速誘導高p53蛋白含量可防止可能帶來突變、受損DNA的細胞之不當繁殖。p53可在細胞核中及粒線體處經由雙轉錄依賴性及非轉錄依賴性功能殺死細胞。已證實細胞p53蛋白含量為其功能之最重要決定因素。在正常未應激細胞中，p53為半衰期範圍在5至30 min的極不穩定蛋白質，其由於大部分由MDM2介導之連續降解而以極低細胞含量存在。反之，諸如DNA損傷、低氧、端粒縮短及致癌基因活化的許多細胞應激路徑之標誌為經由阻斷p53降解而使其快速穩定化。藉由限制p53腫瘤抑制因子功能，MDM2已以p53之主要細胞拮抗劑形式出現。Moll及Petrenko,Mol. Cancer Res. 2003, 1:1001。
MDM2係藉由p53轉錄活化，且MDM2又藉由至少三種機制抑制p53活性。Wu等人,Genes Dev. 1993, 7:1126。首先，MDM2蛋白直接結合於p53轉錄活化域且從而抑制p53介導之轉錄活化。其次，MDM2蛋白含有核輸出信號序列，且在結合於p53後誘導p53之核輸出，從而防止p53結合於靶向之DNA。再者，MDM2蛋白為E3泛蛋白連接酶，且在結合於p53後能夠促進p53降解。
可活體外、活體內或於細胞株中分析本發明中用作MDM2蛋白或其突變體之降解劑及/或抑制劑的化合物之活性。活體外分析包括確定活化MDM2蛋白或其突變體之活性及/或後續功能結果之抑制的分析。替代的活體外分析對抑制劑結合於MDM2蛋白之能力進行定量。可藉由在結合之前對抑制劑進行放射性標記、分離抑制劑/MDM2複合物及測定放射性標記結合量來量測抑制劑結合。或者，可藉由進行競爭實驗來測定抑制劑結合，其中將新抑制劑與結合至已知放射性配體之MDM2蛋白一起培育。適用於分析MDM2抑制劑的代表性活體外及活體內分析包括描述及揭示於例如Zhange等人, 「Fluorescence polarization assay and inhibitor design for MDM2/p53 interaction」Anal. Biochem. 2004, 333(1):138；Herman等人, 「Discovery of Mdm2-MdmX E3 Ligase Inhibitors Using a Cell-Based Ubiquitination Assay」Cancer Discovery. 2011, 1(4):312中之彼等分析。用於分析本發明中用作STAT蛋白或其突變體之降解劑及/或抑制劑之化合物的詳細條件闡述於以下實例中。
靶向p53-MDM2相互作用之代表性小分子抑制劑具有治療癌症及其他疾病的治療潛力。Chene,Nat. Rev. Cancer 2003, 3:102及Vassilev等人, Science 2004, 303:844。p53-MDM2相互作用之拮抗劑描述於以下中：美國專利第7,759,383號、第7,737,174號、第8,518,984號、第8,680,132號、第8,629,141號、第6,617,346號、第6,734,302號、第7,132,421號、第7,425,638號、第7,579,368號、第7,060,713號、第7,553,833號、第6,916,833號、第7,495,007號、第7,638,548號、第7,576,082號、第7,625,895號及第7,083,983號；以及美國專利申請案公開案第2005/0288287號、第2009/0143364號、第2009/0312310號、第2006/0211718號、第2010/0048593號、第2005/0227932號、第2008/0261917號、第2009/0227542號、第2008/0171723號、第2006/0211757號、第2005/0137137號、第2002/0132977號及第2009/0030181號，其中之每一者之全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「治療」係指逆轉、減輕如本文所描述的疾病或病症或其一或多種症狀，延遲其發作，或抑制其進展。在一些實施例中，可在已出現一或多種症狀之後投與治療。在其他實施例中，治療可在不存在症狀之情況下投與。舉例而言，可在症狀發作之前向易感個體投與治療(例如，根據症狀病史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。
所提供之化合物為MDM2蛋白之降解劑及/或抑制劑且因此適用於治療與MDM2蛋白之活性相關的一或多種病症。因此，在某些實施例中，本發明提供一種用於治療MDM2介導之病症的方法，其包含向有需要之患者投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
如本文所用，術語「MDM2介導」之病症、疾病及/或病況如本文所用意謂已知MDM2蛋白或其突變體起作用的任何疾病或其他有害病況。因此，本發明之另一實施例係關於治療已知MDM2蛋白或其突變體起作用的一或多種疾病或減輕其嚴重程度。
在一些實施例中，本發明提供一種治療一或多種病症、疾病及/或病況之方法，其中該病症、疾病或病況為癌症、神經退化性病症、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、遺傳性病症、激素相關疾病、代謝病症、與器官移植相關之病況、免疫缺陷病症、破壞性骨病、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、凝血酶誘發之血小板凝集、肝病、涉及T細胞活化之病理性免疫病況、心血管病症或CNS病症。
可根據本發明之方法治療的疾病及病況包括但不限於患者之癌症(參見例如Vassilev,Trends in Mol. Med. 2007, 13(1):23)；糖尿病(參見例如Secchiero等人,Acta Diabeto. 2013, 50:899)；心血管疾病；病毒性疾病(參見例如Yang等人,Protein & Cell 2013, 4:71)；自體免疫疾病，諸如紅斑狼瘡(參見例如Thomasova等人,Neoplasia 2012, 14(12):1097)及類風濕性關節炎(參見例如Zhang等人,Int. Immunopharm. 2016, 30:69)；自發炎症候群；動脈粥樣硬化(參見例如Ihling等人,J. Pathol. 1998, 185(3):303)；牛皮癬(參見例如Assmann等人,Rheumatol. Int. 2010, 30:1273)；過敏性病症(參見例如Han等人,J. Invest. Dermatol. 2014, 134(10):2521)；炎性腸病(參見例如Zimmer等人,Digestion 2019, 81:246)；發炎(參見例如Ebrahim等人,Histol. Histopathol. 2015, 31(11):1271)；急性及慢性痛風及痛風性關節炎；神經病症(參見例如Engel等人,Brain 2013, 136(2):577)；代謝症候群；免疫缺陷病症，諸如AIDS及HIV (參見例如Izumi等人,Retrovirology 2009, 6:1)；破壞性骨病(參見例如Jatiani等人,Genes & Can. 2011, 1(10):979)；骨關節炎(參見例如美國專利第9,993,472號)；增生性病症(參見例如美國專利第8,658,170號；華氏巨球蛋白血症(Waldenström's Macroglobulinemia)；感染性疾病，諸如敗血症(參見例如Kleiman等人,Am. J. Surg. 2009, 197(1):43)；與細胞死亡相關之病況；涉及T細胞活化之病理性免疫病況；及CNS病症。在一個實施例中，用本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑治療人類患者，其中該化合物呈以可量測方式降解及/或抑制MDM2蛋白或其突變體的量存在。
本發明之化合物適用於治療選自以下之增生性疾病：良性或惡性腫瘤、實體腫瘤、液體腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、肺癌、陰道癌、宮頸癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨癌或甲狀腺癌、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌(尤其結腸癌或大腸直腸腺瘤)、頸部及頭部之腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、瘤形成、上皮特徵之瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤(霍奇金氏(Hodgkin's)及非霍奇金氏)、乳癌、濾泡癌、未分化性瘤、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、IL-1驅動病症、MyD88驅動病症、惰性多發性骨髓瘤之潛伏或血液惡性病(包括白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性淋巴球性淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(WM)、脾緣帶淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma)、多發性骨髓瘤、漿細胞瘤、血管內大B細胞淋巴瘤)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療良性增生性病症之方法，該增生性病症諸如但不限於良性軟組織腫瘤、骨腫瘤、腦及脊髓腫瘤、眼瞼及眼眶腫瘤、肉芽腫、脂肪瘤、腦膜瘤、多發性內分泌瘤、鼻瘜肉、垂體腫瘤、促乳素瘤、腦假瘤、脂漏性角化症(seborrheic keratosis)、胃瘜肉、甲狀腺結節、胰臟囊性腫瘤、血管瘤、聲帶結節、瘜肉及囊腫、卡斯爾曼氏病(Castleman disease)、慢性潛毛病(chronic pilonidal disease)、皮膚纖維瘤、毛髮囊腫、化膿性肉芽腫及幼年型瘜肉症候群(juvenile polyposis syndrome)。
在另一態樣中，本發明提供藉由向有需要之個體，例如人類投與治療有效量之所提供化合物來治療病況或疾病的方法。可藉由降解MDM2蛋白治療所關注之疾病或病況，例如癌症、慢性自體免疫病症、發炎性病況、增生性病症、敗血症或病毒感染。亦提供預防個體之諸如癌症中不合需要之增殖細胞之增殖的方法，其包含向處於罹患以不合需要之增殖細胞為特徵之病況風險下的個體投與治療有效量之所提供化合物。在一些實施例中，所提供化合物藉由誘導不合需要之細胞的細胞凋亡而減少彼等細胞之增殖。
歸因於ARF 基因座之擴增/過度表現或突變失活的MDM2高度活化抑制野生型p53之功能且可引起多種癌症之出現。在一些實施例中，可根據本發明之方法治療的MDM2高度活化為人類癌症。在一些實施例中，可根據本發明之方法治療的人類癌症係選自神經膠質瘤、乳癌、前列腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、皮膚黑色素瘤及卵巢癌。
在一些實施例中，癌症係選自腎上腺癌、腺泡細胞癌(acinic cell carcinoma)、聽神經瘤、肢端小痣性黑色素瘤(acral lentigious melanoma)、汗腺頂端汗腺瘤(acrospiroma)、急性嗜酸性球白血病、急性紅血球性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性巨核母細胞白血病、急性單核球性白血病、急性前髓細胞性白血病、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、牙源性腺瘤樣腫瘤(adenomatoid odontogenic tumor)、腺鱗癌(adenosquamous carcinoma)、脂肪組織贅瘤(adipose tissue neoplasm)、腎上腺皮質癌、成年型T細胞白血病/淋巴瘤、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關淋巴瘤、齒槽橫紋肌肉瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、成釉細胞纖維瘤(ameloblastic fibroma)、退行性大細胞淋巴瘤、退行性甲狀腺癌、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形細胞瘤、非典型性畸胎橫紋肌樣瘤(atypical teratoid rhabdoid tumor)、B細胞慢性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、B細胞淋巴瘤、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、布倫納氏瘤(Brenner tumor)、棕色瘤(Brown tumor)、伯基特氏淋巴瘤、乳癌、腦癌、癌瘤、原位癌、癌肉瘤、軟骨腫瘤、齒堊質瘤、骨髓肉瘤、軟骨瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、脈絡叢乳頭狀瘤、腎透明細胞肉瘤(clear-cell sarcoma of the kidney)、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮頸癌、大腸直腸癌、德戈斯病(Degos disease)、結締組織增生性小圓細胞腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、胚胎發育不良性神經上皮瘤、惡性胚胎瘤、胚胎性癌、內分泌腺贅瘤(endocrine gland neoplasm)、內胚層竇瘤(endodermal sinus tumor)、腸病相關T細胞淋巴瘤(enteropathy-associated T-cell lymphoma)、食道癌、胎內胎(fetus in fetu)、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性甲狀腺癌、神經節細胞瘤、胃腸癌、生殖細胞瘤、妊娠性絨毛膜癌(gestational choriocarcinoma)、巨細胞纖維母細胞瘤、骨巨細胞瘤、神經膠質腫瘤、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、大腦神經膠瘤病(gliomatosis cerebri)、升糖素瘤、性腺母細胞瘤、粒層細胞瘤、半陰陽胚細胞瘤、膽囊癌、胃癌、毛細胞白血病、血管母細胞瘤、頭頸癌、血管外皮細胞瘤、血液惡性病、肝母細胞瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、侵襲性小葉癌、腸癌、腎癌、喉癌、惡性雀斑樣痣(lentigo maligna)、致死性中線癌(lethal midline carcinoma)、白血病、來狄吉細胞瘤(leydig cell tumor)、脂肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALT淋巴瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤、惡性神經肌肉缺陷瘤(malignant triton tumor)、套細胞淋巴瘤、緣帶B細胞淋巴瘤、肥胖細胞白血病(mast cell leukemia)、縱隔生殖細胞瘤(mediastinal germ cell tumor)、乳房髓質癌、甲狀腺髓質癌(medullary thyroid cancer)、髓母細胞瘤(medulloblastoma)、黑色素瘤、腦膜瘤、梅克爾細胞癌(merkel cell cancer)、間皮瘤、轉移性尿道上皮癌、混合米勒氏腫瘤(mixed Mullerian tumor)、黏液性腫瘤、多發性骨髓瘤、肌肉組織贅瘤、蕈狀肉芽腫、黏液樣脂肉瘤、黏液瘤、黏液肉瘤、鼻咽癌、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、神經瘤、結節性黑色素瘤、眼癌、寡樹突狀星形細胞瘤(oligoastrocytoma)、寡樹突神經膠質瘤(oligodendroglioma)、嗜酸細胞瘤(oncocytoma)、視神經鞘腦膜瘤、視神經腫瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上溝瘤、乳頭狀甲狀腺癌、副神經節瘤、松果體母細胞瘤(pinealoblastoma)、松果體細胞瘤(pineocytoma)、垂體細胞瘤(pituicytoma)、垂體腺瘤(pituitary adenoma)、垂體腫瘤、漿細胞瘤、多胚瘤(polyembryoma)、前驅T淋巴母細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、胰臟癌、咽癌、腹膜假性黏液瘤(pseudomyxoma periotonei)、腎細胞癌瘤、腎髓質癌(renal medullary carcinoma)、視網膜母細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、李希特氏轉化(Richter's transformation)、直腸癌、肉瘤、施萬瘤病(Schwannomatosis)、精原細胞瘤、支援細胞瘤(Sertoli cell tumor)、性腺間質腫瘤(sex cord-gonadal stromal tumor)、印戒細胞癌(signet ring cell carcinoma)、皮膚癌、小圓藍細胞腫瘤(small blue round cell tumor)、小細胞癌瘤、軟組織肉瘤、體抑素瘤(somatostatinoma)、煤煙疣(soot wart)、脊髓腫瘤(spinal tumor)、脾緣帶淋巴瘤、鱗狀細胞癌、滑膜肉瘤、塞澤里氏病(Sezary's disease)、小腸癌、鱗狀癌、胃癌、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、泡膜細胞瘤甲狀腺癌(thecoma thyroid cancer)、移行細胞癌、咽喉癌、臍尿管癌(urachal cancer)、泌尿生殖癌(urogenital cancer)、尿道上皮癌(urothelial carcinoma)、葡萄膜黑色素瘤、子宮癌、疣狀癌(verrucous carcinoma)、視覺路徑神經膠質瘤(visual pathway ghoma)、外陰癌、陰道癌、華氏巨球蛋白血症、沃辛氏瘤(Warthin's tumor)及威爾姆氏瘤(Wilms' tumor)。
在一些實施例中，癌症為白血病，例如選自急性單核球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病(MLL)之白血病。在另一實施例中，癌症為NUT中線癌。在另一實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。在另一實施例中，癌症為肺癌，諸如小細胞肺癌(SCLC)。在另一實施例中，癌症為神經母細胞瘤。在另一實施例中，癌症為伯基特氏淋巴瘤。在另一實施例中，癌症為子宮頸癌。在另一實施例中，癌症為食道癌。在另一實施例中，癌症為卵巢癌。在另一實施例中，癌症為大腸直腸癌。在另一實施例中，癌症為前列腺癌。在另一實施例中，癌症為乳癌。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之三陰性乳癌的方法，包含投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)的方法，其包含投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之胰臟癌的方法，其包含投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明之化合物適用於治療發炎性或阻塞性呼吸道疾病，使得例如組織損傷、呼吸道發炎、支氣管高反應性、重塑或疾病進展減少。本發明適用之發炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或成因之哮喘，包括內源性(非過敏性)哮喘及外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘發之哮喘。哮喘之治療亦應理解為涵蓋治療例如小於4歲或5歲之展現喘鳴症狀且經診斷或可診斷為「喘鳴嬰兒」之個體，此為主要醫療問題之確定患者類別且現常鑑別為初期或早期哮喘患者。
根據本發明之化合物適用於治療異種免疫疾病。此類異種免疫疾病之實例包括但不限於移植物抗宿主疾病、移植、輸注、過敏性休克、過敏(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食品、蟲毒、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼過敏)、I型超敏反應、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎及異位性皮膚炎。
哮喘治療之預防功效將由症狀發作、例如急性哮喘或支氣管收縮發作之頻率或嚴重程度下降、肺功能改善或呼吸道高反應性改善證明。其可進一步藉由對於其他症狀療法，諸如用於或意欲在症狀發作時限制或中止該症狀發作的療法，例如抗炎劑或支氣管擴張劑之需求減少來證明。對哮喘之預防益處可能尤其在易於「早間發作」之個體中明顯。「早間發作」為公認之哮喘症候群，係相當大百分比之哮喘患者中常見的，且特徵在於例如在上午約4點至6點之間哮喘發作，亦即哮喘在通常離任何預先投與之對症哮喘療法相當遠之時間點發作。
本發明之化合物可用於本發明適用之其他發炎性或阻塞性呼吸道疾病及病況，且該等疾病及病況包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺、氣管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與此相關之呼吸困難、肺氣腫以及由其他藥物治療，特定言之其他吸入藥物治療所致之呼吸道高反應性的惡化。本發明亦適用於治療任何類型或成因之支氣管炎，包括但不限於急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格魯布性(croupus)、慢性或結核性支氣管炎。本發明適用之其他發炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或成因之塵肺症(一種發炎性、通常職業性肺部疾病，經常伴有呼吸道阻塞，無論慢性抑或急性，且由重複吸入灰塵引起)，包括例如鋁質沈著病、炭末沈著病、石棉沈著病、石末沈著病、睫毛脫落、鐵末沈著病、矽肺病、菸草中毒及棉屑沈著病。
關於其抗炎活性，尤其關於對嗜酸性球活化之抑制，本發明之化合物亦適用於治療嗜酸性球相關病症，例如嗜酸性球增多症，尤其呼吸道之嗜酸性球相關病症(例如涉及肺部組織之病理性嗜酸性球滲入)，包括嗜酸性球過多，因為其影響呼吸道及/或肺；以及例如伴隨或隨呂氏症候群(Loffler's syndrome)發生之呼吸道之嗜酸性球相關病症、嗜酸性球性肺炎、寄生蟲(尤其後生動物)感染(包括熱帶嗜酸性球增多症)、支氣管肺麴黴病、結節性多動脈炎(包括查格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome))、嗜酸性球性肉芽腫及由藥物反應引起之影響呼吸道的嗜酸性球相關病症。
本發明之化合物亦適用於治療皮膚之發炎性或過敏性病況，例如牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮膚炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、尋常性天疱瘡、落葉型天疱瘡、伴腫瘤性天疱瘡、後天性水皰性表皮鬆解症、尋常痤瘡及其他發炎性或過敏性皮膚病況。
本發明之化合物亦可用於治療其他疾病或病況，諸如具有發炎成分之疾病或病況，例如治療眼部疾病及病況，諸如眼部過敏、結膜炎、乾性角膜結膜炎及春季結膜炎；影響鼻部之疾病，包括過敏性鼻炎；及自體免疫反應牽涉或具有自體免疫成分或病源學之發炎性疾病，包括自體免疫血液病症(例如溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅血球貧血及特發性血小板減少症)；全身性紅斑狼瘡；類風濕性關節炎；多軟骨炎；硬皮病；韋格納肉牙腫病(Wegener granulamatosis)；皮肌炎；慢性活動性肝炎；重症肌無力；史蒂芬-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)；特發性口炎性腹瀉；自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))；腸激躁症候群；乳糜瀉；牙周炎；玻璃膜病；腎病；腎小球疾病；酒精肝病；多發性硬化症；內分泌眼病變；格雷氏病(Grave's disease)；類肉瘤病；肺泡炎；慢性過敏性肺炎；多發性硬化症；原發性膽汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部及後部)；薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)；乾性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎；肺間質纖維化；牛皮癬性關節炎；全身型幼年特發性關節炎；隱熱蛋白相關週期性症候群；腎炎；血管炎；憩室炎；間質性膀胱炎；腎小球腎炎(具有或不具有腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)；慢性肉芽腫病；子宮內膜異位；鉤端螺旋體病腎病；青光眼；視網膜疾病；衰老；頭痛；疼痛；複雜區域疼痛症候群；心肥大；肌肉萎縮；分解代謝病症；肥胖；胎兒生長遲緩；高膽固醇血症；心臟病；慢性心衰竭；間皮瘤；無汗性外胚層發育不良；白塞氏病(Behcet's disease)；色素失禁症；佩吉特氏病(Paget's disease)；胰臟炎；遺傳性週期性發熱症候群；哮喘(過敏性及非過敏性、輕度、中度、重度、支氣管及運動誘發)；急性肺損傷；急性呼吸窘迫症候群；嗜酸性球增多症；過敏反應；過敏性休克；鼻竇炎；眼部過敏；二氧化矽誘發之疾病；COPD (減輕損傷、呼吸道發炎、支氣管高反應性、重塑或疾病進展)；肺病；囊性纖維化；酸誘發性肺損傷；肺高血壓；多發性神經病；白內障；與全身性硬化癥結合之肌肉發炎；包涵體肌炎；重症肌無力；甲狀腺炎；阿狄森氏病(Addison's disease)；扁平苔癬；1型糖尿病或2型糖尿病；闌尾炎；異位性皮膚炎；哮喘；過敏；瞼炎；細支氣管炎；支氣管炎；滑囊炎；子宮頸炎；膽管炎；膽囊炎；慢性移植排斥反應；結腸炎；結膜炎；克羅恩氏病；膀胱炎；淚腺炎；皮膚炎；皮肌炎；腦炎；心內膜炎；子宮內膜炎；腸炎；小腸結腸炎；上髁炎；附睪炎；筋膜炎；纖維組織炎；胃炎；腸胃炎；亨舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)；肝炎；化膿性汗腺炎；免疫球蛋白A腎病變；間質性肺病；喉炎；乳房炎；腦膜炎；脊髓炎心肌炎；肌炎；腎炎；卵巢炎；睾丸炎；骨炎；耳炎；胰臟炎；腮腺炎；心包炎；腹膜炎；咽炎；胸膜炎；靜脈炎；局部肺炎；肺炎；多發性肌炎；直腸炎；前列腺炎；腎盂腎炎；鼻炎；輸卵管炎；鼻竇炎；口腔炎；滑膜炎；肌腱炎；扁桃腺炎；潰瘍性結腸炎；葡萄膜炎；陰道炎；血管炎；或外陰炎。
在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之發炎性疾病為皮膚疾病。在一些實施例中，皮膚之發炎性疾病係選自接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮膚炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉型天疱瘡、伴腫瘤性天疱瘡、後天性水皰性表皮鬆解症及皮膚之其他發炎性或過敏性病況。
在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之發炎性疾病係選自急性及慢性痛風、慢性痛風性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎(SJIA)、隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS)及骨關節炎。
在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之發炎性疾病為TH17介導之疾病。在一些實施例中，TH17介導之疾病係選自全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症及發炎性腸病(包括克羅恩氏病或潰瘍性結腸炎)。
在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之發炎性疾病係選自：薛格連氏症候群；過敏性病症；骨關節炎；諸如眼過敏、結膜炎、乾性角膜結膜炎及春季結膜炎之眼部病況；及影響鼻部之疾病，諸如過敏性鼻炎。
可根據本發明之方法治療之心血管病包括但不限於再狹窄、心肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風、充血性心臟衰竭、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈旁路後再閉塞、主動脈冠狀動脈旁路後再狹窄、中風、暫時性局部缺血、周邊動脈閉塞症、肺栓塞及深度靜脈血塞。
在一些實施例中，可根據本發明之方法治療之神經退化性疾病包括但不限於阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、大腦缺血及由創傷性損傷、麩胺酸神經毒性、低氧症、癲癇症、糖尿病治療、代謝症候群、肥胖、器官移植及移植物抗宿主疾病引起之神經退化性疾病。
在一些實施例中，本發明提供一種治療、預防阿茲海默氏病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療發生通常與移植有關之疾病或病況的方法。在一些實施例中，發生通常與移植有關之疾病或病況係選自器官移植、器官移植排斥及移植物抗宿主疾病。
在一些實施例中，本發明提供一種治療代謝疾病的方法。在一些實施例中，代謝疾病係選自1型糖尿病、2型糖尿病、代謝症候群及肥胖症。
在一些實施例中，本發明提供一種藉由向需要此治療之哺乳動物，詳言之人類投與有效量之所提供化合物來治療諸如LPS誘導之內毒素休克及/或細菌誘導之敗血症的全身性發炎反應症候群的方法。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療病毒感染及疾病的方法。使用本文所描述之化合物及方法治療之病毒感染及疾病的實例包括基於游離基因體之DNA病毒，包括但不限於人類乳頭狀瘤病毒、疱疹病毒、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)、人類免疫缺陷病毒(HIV)、B型肝炎病毒及C型肝炎病毒。
在一些實施例中，本發明提供一種治療病毒性疾病的方法。在一些實施例中，病毒感染為HIV感染。
在一些實施例中，本發明提供一種藉由向需要此療法之個體投與治療有效量之所提供化合物來活體內調節上文所提及之疾病，詳言之癌症、發炎性疾病及/或病毒性疾病中的蛋白質甲基化、基因表現、細胞增殖、細胞分化及/或細胞凋亡的方法。
在一些實施例中，本發明提供一種藉由使細胞與所提供化合物接觸來調控內源或異源啟動子活性的方法。
此外，本發明提供根據本文之定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑合物的用途，其用於製備治療增生性疾病、發炎性疾病、阻塞性呼吸道疾病、心血管疾病、代謝疾病、神經疾病、神經退化性疾病、病毒性疾病或發生通常與移植有關之病症的藥物。 組合療法
視待治療之特定病況或疾病而定，通常投與以治療彼病況之其他治療劑可與本發明之化合物及組合物組合投與。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或病況之其他治療劑稱作「適於所治療之疾病或病況」。
在某些實施例中，所提供之組合或其組合物係與另一治療劑組合投與。
在一些實施例中，本發明提供一種治療所揭示疾病或病況之方法，其包含向有需要之患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及同時或依序共同投與有效量之一或多種其他治療劑，諸如本文所描述之彼等治療劑。在一些實施例中，該方法包括共同投與一種其他治療劑。在一些實施例中，該方法包括共同投與兩種其他治療劑。在一些實施例中，所揭示之化合物與一或多種其他治療劑之組合協同作用。
亦可與本發明之組合進行組合的藥劑之實例包括但不限於：用於阿茲海默氏病之治療，諸如Aricept® 及Excelon® ；用於HIV之治療，諸如利托那韋(ritonavir)；用於帕金森氏病之治療，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及阿曼他丁(amantadine)；用於治療多發性硬化症(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如Avonex® 及Rebif® )、Copaxone® 及米托蒽醌(mitoxantrone)；用於哮喘之治療，諸如沙丁胺醇(albuterol)及Singulair® ；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如金普薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫調節及免疫抑制劑，諸如環孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸嗎啉乙酯、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗帕金森氏病劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣離子通道阻斷劑及斯他汀(statin)；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；延長或改善藥物動力學之藥劑，諸如細胞色素P450抑制劑(亦即代謝分解之抑制劑)及CYP3A4抑制劑(例如酮康唑(ketokenozole)及利托那韋)，用於治療免疫缺陷病症之藥劑，諸如γ球蛋白。
在某些實施例中，本發明之組合療法或其醫藥學上可接受之組合物係與單株抗體或siRNA治療劑組合投與。
彼等其他藥劑可與所提供之組合療法分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明之化合物一起混合成單一組合物。若作為多次給藥方案的一部分投與，那麼兩種活性劑可同時、依序或彼此間隔一定時段(通常彼此間隔在五小時以內)提供。
如本文所用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依序投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明之組合可與另一治療劑以分開的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。
存在於本發明之組合物中之其他治療劑的量將不超過通常會以包含彼治療劑作為唯一活性劑之組合物投與的量。目前所揭示之組合物中其他治療劑之量較佳將在佔通常存在於包含彼藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量的約50%至100%的範圍內。
一或多種其他治療劑可與本發明之化合物或組合物分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，一或多種其他治療劑可為單一劑型之一部分，與本發明之化合物一起在單一組合物中混合。若作為多次給藥方案投與，則一或多種其他治療劑及本發明之化合物或組合物可同時、依次或彼此間隔一定時段(例如彼此間隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小時內)投與。在一些實施例中，一或多種其他治療劑及本發明之化合物或組合物係間隔超過24小時內以多次給藥方案投與。
在一個實施例中，本發明提供一種組合物，其包含所提供化合物及一或多種其他治療劑。治療劑可與所提供之化合物一起投與，或可在投與所提供之化合物之前或之後投與。適合之治療劑更詳細地描述於下文中。在某些實施例中，所提供之化合物可在治療劑之前至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。在其他實施例中，所提供之化合物可在治療劑之後至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。
在另一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種其他治療劑來治療發炎性疾病、病症或病況的方法。此類其他治療劑可為小分子或重組生物藥劑且包括：例如乙醯胺酚；非類固醇抗炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依託度酸(etodolac)(Lodine®)及塞內昔布(celecoxib)；秋水仙鹼(Colcrys®)；皮質類固醇，諸如普賴鬆(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)、甲基普賴蘇穠、氫化可的松(hydrocortisone)及其類似物；丙磺舒(probenecid)；別嘌呤醇(allopurinol)；非布司他(febuxostat)(Uloric®)；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；抗瘧疾藥，諸如羥氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；金鹽，諸如金硫代葡萄糖(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(auranofin)(Ridaura®)；D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環孢靈(Sandimmune®)；來氟米特(leflunomide)(Arava®)；及「抗TNF」劑，諸如依那西普(etanercept)(Enbrel®)、英利昔單抗(infliximab)(Remicade®)、戈利木單抗(golimumab)(Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)(Cimzia®)及阿達木單抗(adalimumab)(Humira®)；「抗IL-1」劑，諸如阿那白滯素(anakinra)(Kineret®)及利納西普(rilonacept)(Arcalyst®)；卡那吉努單抗(canakinumab)(Ilaris®)；抗Jak抑制劑，諸如托法替尼(tofacitinib)；諸如利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan®)之抗體；「抗T細胞」劑，諸如阿巴西普(abatacept)(Orencia®)；「抗IL-6」劑，諸如托西利單抗(tocilizumab)(Actemra®)；雙氯芬酸(diclofenac)；可的松；玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)；單株抗體，諸如他尼珠單抗(tanezumab)；抗凝劑，諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(warfarin)(Coumadin®)；止瀉藥，諸如苯乙哌啶(diphenoxylate)(Lomotil®)及洛哌丁胺(loperamide)(Imodium®)；膽酸結合劑，諸如消膽胺；阿洛司瓊(alosetron)(Lotronex®)；魯比前列酮(lubiprostone)(Amitiza®)；輕瀉劑，諸如鎂乳、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®；抗膽鹼劑或鎮痙劑，諸如雙環維林(dicyclomine)(Bentyl®)、Singulair®；β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate)(Maxair®)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)(Serevent®)及福莫特羅(formoterol)(Foradil®)；抗膽鹼劑，諸如異丙托溴銨(ipratropium bromide)(Atrovent®)及噻托銨(tiotropium)(Spiriva®)；吸入性皮質類固醇，諸如二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)(Azmacort®)、糠酸莫米松(mometasone)(Asthmanex®)、布地奈德(budesonide)(Pulmocort®)及氟尼縮松(flunisolide)(Aerobid®)；Afviar®；Symbicort®；Dulera®；色甘酸鈉(Intal®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(omalizumab)(Xolair®)；核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如齊多夫定(zidovudine)(Retrovir®)、阿巴卡韋(abacavir)(Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、地達諾新(didanosine)(Videx®)、恩曲他濱(emtricitabine)(Emtriva®)、拉米夫定(Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(Zerit®)及紮西他濱(Hivid®)；非核苷反轉錄酶抑制劑，諸如迪拉韋啶(delavirdine)(Rescriptor®)、依法韋侖(efavirenz)(Sustiva®)、奈韋拉平(nevairapine)(Viramune®)及依曲韋林(etravirine)(Intelence®)；核苷酸反轉錄酶抑制劑，諸如替諾福韋(tenofovir)(Viread®)；蛋白酶抑制劑，諸如安普那韋(amprenavir)(Agenerase®)、阿紮那韋(Reyataz®)、達盧那韋(darunavir)(Prezista®)、夫沙那韋(fosamprenavir)(Lexiva®)、茚地那韋(indinavir)(Crixivan®)、洛匹那韋及利托那韋(Kaletra®)、奈非那韋(nelfinavir)(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(saquinavir)(Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(Aptivus®)；進入抑制劑，諸如恩夫韋地(Fuzeon®)及馬拉維若(maraviroc)(Selzentry®)；整合酶抑制劑，諸如勞特雷韋(raltegravir)(Isentress®)；阿黴素(Hydrodaunorubicin®)；長春新鹼(Oncovin®)；硼替佐米(bortezomib)(Velcade®)；及地塞米松(dexamethasone)(Decadron®)與來那度胺(lenalidomide)(Revlimid®)之組合，或其任何組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療痛風的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種其他治療劑：非類固醇抗炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；秋水仙鹼(Colcrys®)；皮質類固醇，諸如普賴鬆、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、氫化可的松及其類似物；丙磺舒；別嘌呤醇；及非布司他(Uloric®)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療類風濕性關節炎的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種其他治療劑：非類固醇抗炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；皮質類固醇，諸如普賴鬆、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、氫化可體松及其類似物；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；抗瘧疾藥，諸如羥氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；金鹽，諸如金硫代葡萄糖(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(Ridaura®)；D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環孢靈(Sandimmune®)；來氟米特(Arava®)；及「抗TNF」劑，諸如依那西普(Enbrel®)、英利昔單抗(Remicade®)、戈利木單抗(Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(Cimzia®)及阿達木單抗(Humira®)；「抗IL-1」劑，諸如阿那白滯素(Kineret®)及利納西普(Arcalyst®)；抗體，諸如利妥昔單抗(Rituxan®)；「抗T細胞」劑，諸如阿巴西普(Orencia®)；及「抗IL-6」劑，諸如托西利單抗(Actemra®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療骨關節炎的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種其他治療劑：乙醯胺酚；非類固醇抗炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；雙氯芬酸；可的松；玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)；及單株抗體，諸如他尼珠單抗。
在一些實施例中，本發明提供一種治療狼瘡的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種其他治療劑：乙醯胺酚；非類固醇抗炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；皮質類固醇，諸如普賴鬆、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、氫化可的松及其類似物；抗瘧疾藥，諸如羥氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；及抗凝劑，諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(Coumadin®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療發炎性腸病的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種其他治療劑：美沙拉嗪(mesalamine)(Asacol®)；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；止瀉藥，諸如苯乙哌啶(diphenoxylate)(Lomotil®)及洛哌丁胺(Imodium®)；膽酸結合劑，諸如消膽胺；阿洛司瓊(Lotronex®)；魯比前列酮(Amitiza®)；輕瀉劑，諸如鎂乳、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®；及抗膽鹼劑或鎮痙劑，諸如雙環維林(Bentyl®)；抗TNF療法；類固醇；及抗生素，諸如甲硝噠唑(Flagyl)或環丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療哮喘的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種其他治療劑：Singulair®；β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)；抗膽鹼劑，諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)；吸入性皮質類固醇，諸如普賴鬆、普賴蘇穠、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、糠酸莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®；色甘酸鈉(Intal®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；及IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(Xolair®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療COPD的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種其他治療劑：β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)；抗膽鹼劑，諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；吸入性皮質類固醇，諸如普賴鬆、普賴蘇穠、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、糠酸莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®。
在一些實施例中，本發明提供一種治療HIV的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種其他治療劑：核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如齊多夫定(Retrovir®)、阿巴卡韋(Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、地達諾新(Videx®)、恩曲他濱(Emtriva®)、拉米夫定(Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(Zerit®)及紮西他濱(Hivid®)；非核苷反轉錄酶抑制劑，諸如迪拉韋啶(Rescriptor®)、依法韋侖(Sustiva®)、奈韋拉平(Viramune®)及依曲韋林(Intelence®)；核苷酸反轉錄酶抑制劑，諸如替諾福韋(Viread®)；蛋白酶抑制劑，諸如安普那韋(Agenerase®)、阿紮那韋(Reyataz®)、達盧那韋(Prezista®)、夫沙那韋(Lexiva®)、茚地那韋(Crixivan®)、洛匹那韋及利托那韋(Kaletra®)、奈非那韋(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(Aptivus®)；進入抑制劑，諸如恩夫韋地(Fuzeon®)及馬拉維若(Selzentry®)；整合酶抑制劑，諸如勞特雷韋(Isentress®)；及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療血液惡性病的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種其他治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、阿黴素(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴鬆、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療實體腫瘤的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種其他治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、阿黴素(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴鬆、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療血液惡性病的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及刺蝟(Hh)信號傳導路徑抑制劑。在一些實施例中，血液惡性病為DLBCL (Ramirez等人 「Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma」 Leuk. Res. (2012)，7月17日在線公開，且全部內容以引用之方式併入本文中)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種其他治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、阿黴素(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴鬆、刺蝟信號傳導抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療多發性骨髓瘤的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種其他治療劑：硼替佐米(Velcade®)及地塞米松(Decadron®)、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑與來那度胺(Revlimid®)之組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療華氏巨球蛋白血症的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種其他治療劑：苯丁酸氮芥(Leukeran®)、環磷醯胺(Cytoxan®、Neosar®)、氟達拉賓(fludarabine)(Fludara®)、克拉屈濱(cladribine)(Leustatin®)、利妥昔單抗(Rituxan®)、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑及SYK抑制劑。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為刺蝟路徑拮抗劑。可用於本發明中之經批准刺蝟路徑抑制劑包括索尼得吉(sonidegib)(Odomzo®，Sun Pharmaceuticals)；及維莫德吉(vismodegib) (Erivedge®，Genentech)，皆用於治療基底細胞癌。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。在一些實施例中，PARP抑制劑係選自奧拉帕尼(olaparib)(Lynparza®，AstraZeneca)；盧卡帕尼(rucaparib)(Rubraca®，Clovis Oncology)；尼拉帕尼(niraparib)(Zejula®，Tesaro)；拉唑帕尼(talazoparib)(MDV3800/BMN 673/LT00673，Medivation/Pfizer/Biomarin)；維利帕尼(veliparib)(ABT-888，AbbVie)；及BGB-290 (BeiGene, Inc.)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑。在一些實施例中，HDAC抑制劑係選自伏立諾他(vorinostat)(Zolinza®，Merck)；羅米地辛(romidepsin)(Istodax®，Celgene)；帕比司他(panobinostat)(Farydak®，Novartis)；貝林司他(belinostat)(Beleodaq®，Spectrum Pharmaceuticals)；恩替司他(entinostat)(SNDX-275，Syndax Pharmaceuticals)(NCT00866333)；以及西達本胺(chidamide)(Epidaza®，HBI-8000，Chipscreen Biosciences, China)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為CDK抑制劑，諸如CDK4/CDK6抑制劑。在一些實施例中，CDK 4/6抑制劑係選自帕博西尼(palbociclib)(Ibrance®，Pfizer)；瑞博西尼(ribociclib)(Kisqali®，Novartis)；玻瑪西尼(abemaciclib)(Ly2835219，Eli Lilly)；以及曲拉西尼(trilaciclib)(G1T28，G1 Therapeutics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為葉酸抑制劑。適用於本發明中之經批准葉酸抑制劑包括培美曲塞(pemetrexed)(Alimta®，Eli Lilly)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為CC趨化介素受體4 (CCR4)抑制劑。可適用於本發明中之正在研究之CCR4抑制劑包括莫格利珠單抗(mogamulizumab)(Poteligeo®，Kyowa Hakko Kirin，Japan)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為異檸檬酸去氫酶(IDH)抑制劑。可用於本發明中之正在研究之IDH抑制劑包括AG120 (Celgene；NCT02677922)；AG221 (Celgene，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032 (Bayer，NCT02746081)；IDH305 (Novartis，NCT02987010)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為精胺酸酶抑制劑。可用於本發明中之正在研究之精胺酸酶抑制劑包括AEB1102 (聚乙二醇化重組精胺酸酶，Aeglea Biotherapeutics)，其正在針對急性骨髓白血病及骨髓發育不良症候群(NCT02732184)及實體腫瘤(NCT02561234)之1期臨床試驗中進行研究；及CB-1158 (Calithera Biosciences)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為麩醯胺酸酶抑制劑。可用於本發明中之正在研究之麩醯胺酸酶抑制劑包括CB-839 (Calithera Biosciences)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為結合於腫瘤抗原，亦即在腫瘤細胞之細胞表面上表現之蛋白質的抗體。可用於本發明中的結合於腫瘤抗原的經批准抗體包括利妥昔單抗(Rituxan®，Genentech/BiogenIdec)；奧伐木單抗(ofatumumab) (抗CD20，Arzerra®，GlaxoSmithKline)；奧比珠單抗(obinutuzumab) (抗CD20，Gazyva®，Genentech)；替伊莫單抗(ibritumomab) (抗CD20及釔-90，Zevalin®，Spectrum Pharmaceuticals)；達雷木單抗(daratumumab) (抗CD38，Darzalex®，Janssen Biotech)；達妥昔單抗(dinutuximab) (抗糖脂GD2，Unituxin®，United Therapeutics)；曲妥珠單抗(trastuzumab) (抗HER2，Herceptin®，Genentech)；曲妥珠單抗-美坦新結合物(ado-trastuzumab emtansine) (抗HER2，與美坦新稠合，Kadcyla®，Genentech)；及帕妥珠單抗(pertuzumab) (抗HER2，Perjeta®，Genentech)；以及本妥昔單抗-維多汀結合物(brentuximab vedotin) (抗CD30藥物結合物，Adcetris®，Seattle Genetics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為拓樸異構酶抑制劑。適用於本發明之經批准拓樸異構酶抑制劑包括伊立替康(irinotecan) (Onivyde®，Merrimack Pharmaceuticals)；拓朴替康(topotecan) (Hycamtin®，GlaxoSmithKline)。可用於本發明中之正在研究之拓樸異構酶抑制劑包括匹杉瓊(pixantrone) (Pixuvri®，CTI Biopharma)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為抗凋亡蛋白，諸如BCL-2之抑制劑。可用於本發明中之經批准抗細胞凋亡劑包括維奈托克(venetoclax) (Venclexta®，AbbVie/Genentech)及布林莫單抗(blinatumomab) (Blincyto®，Amgen)。經過臨床測試且可用於本發明中之靶向細胞凋亡蛋白之其他治療劑包括納維托克(navitoclax) (ABT-263，Abbott)，一種BCL-2抑制劑(NCT02079740)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為雄激素受體抑制劑。適用於本發明之經批准雄激素受體抑制劑包括恩雜魯胺(enzalutamide) (Xtandi®，Astellas/Medivation)；經批准之雄激素合成抑制劑包括阿比特龍(abiraterone) (Zytiga®，Centocor/Ortho)；經批准之促性腺激素釋放激素(GnRH)受體之拮抗劑(degaralix，Firmagon®，Ferring Pharmaceuticals)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，其干擾雌激素之合成或活性。適用於本發明之經批准SERM包括雷諾昔芬(raloxifene) (Evista®，Eli Lilly)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為骨骼再吸收抑制劑。抑制骨骼再吸收之經批准治療劑為德諾單抗(Denosumab) (Xgeva®，Amgen)，一種結合於RANKL、防止與其受體RANK之結合、發現於蝕骨細胞、其前驅體及蝕骨細胞樣巨細胞之表面上的抗體，其調節有骨性轉移之實體腫瘤中之骨骼病理學。抑制骨骼再吸收之其他批准治療劑包括雙膦酸鹽，諸如唑來膦酸(Zometa®，Novartis)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為兩種原代p53抑制蛋白MDMX及MDM2之間的相互作用的抑制劑。可用於本發明中之正在研究的p53抑制蛋白之抑制劑包括ALRN-6924 (Aileron)，一種等位結合於MDMX及MDM2且干擾MDMX及MDM2與p53之相互作用的切段肽。ALRN-6924當前正在針對AML、晚期骨髓發育不良症候群(MDS)及周邊T細胞淋巴瘤(PTCL) (NCT02909972；NCT02264613)之治療的臨床試驗中進行評估。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為轉型生長因子β (TGF-β或TGFβ)之抑制劑。可用於本發明中之正在研究之TGF-β蛋白抑制劑包括NIS793 (Novartis)，一種在臨床中針對包括乳癌、肺癌、肝細胞癌、大腸直腸癌、胰臟癌、前列腺癌及腎癌之各種癌症(NCT 02947165)之治療進行測試的抗TGF-β抗體。在一些實施例中，TGF-β蛋白抑制劑為福萊索單抗(fresolimumab) (GC1008；Sanofi-Genzyme)，其正針對黑色素瘤(NCT00923169)、腎細胞癌(NCT00356460)及非小細胞肺癌(NCT02581787)進行研究。另外，在一些實施例中，其他治療劑為諸如描述於Connolly等人(2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978中之TGF-β捕獲劑。目前針對實體腫瘤之治療進行的臨床試驗中的一種治療性化合物為M7824 (Merck KgaA-原稱MSB0011459X)，其為一種雙特異性抗PD-L1/TGFβ捕獲化合物(NCT02699515)；以及(NCT02517398)。M7824包含針對與人類TGF-β受體II之細胞外域融合之PD-L1的完全人類IgG1抗體，其用作TGFβ「捕獲劑」。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自格雷巴單抗維多汀結合物-單甲基奧瑞他汀E (glembatumumab vedotin-monomethyl auristatin E，MMAE)(Celldex)，一種連接至細胞毒性MMAE之抗糖蛋白NMB(gpNMB)抗體(CR011)。gpNMB為由與癌症細胞之轉移能力相關的多個腫瘤類型過度表現之蛋白質。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為抗增生化合物。此類抗增生化合物包括但不限於：芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白去乙醯酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/減小蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性之化合物；高那瑞林促效劑(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性病之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3之活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如來自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(Temodal® )；紡錘體驅動蛋白抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之噴他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZd6 244、來自Pfizer之PD181461及甲醯四氫葉酸(leucovorin)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默氏病的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及選自以下之一或多種其他治療劑：多奈哌齊(donepezil)(Aricept® )、雷斯替明(rivastigmine)(Excelon® )、加蘭他敏(galantamine)(Razadyne® )、他可林(tacrine)(Cognex® )及美金剛(memantine)(Namenda® )。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為紫杉烷(taxane)化合物，其引起微管之破壞，此為細胞分裂所必需的。在一些實施例中，紫杉烷化合物係選自太平洋紫杉醇(paclitaxel)(Taxol®，Bristol-Myers Squibb)、多西他賽(docetaxel)(Taxotere®，Sanofi-Aventis；Docefrez®，Sun Pharmaceutical)、白蛋白結合之太平洋紫杉醇(Abraxane®；Abraxis/Celgene)、卡巴他賽(cabazitaxel)(Jevtana®，Sanofi-Aventis)及SID530 (SK Chemicals, Co.)(NCT00931008)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為核苷抑制劑，或干擾正常DNA合成、蛋白質合成、細胞複製或以其他方式抑制快速增殖之細胞的治療劑。
在一些實施例中，核苷抑制劑係選自曲貝替定(trabectedin)(胍烷化劑，Yondelis®，Janssen Oncology)；甲氮芥(烷化劑，Valchlor®，Aktelion Pharmaceuticals)；長春新鹼(Oncovin®，Eli Lilly；Vincasar®，Teva Pharmaceuticals；Marqibo®，Talon Therapeutics)；替莫唑胺(烷化劑5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲醯胺(MTIC)之前藥Temodar®，Merck)；阿糖胞苷注射劑(ara-C，抗代謝胞苷類似物，Pfizer)；洛莫司汀(烷化劑，CeeNU®，Bristol-Myers Squibb；Gleostine®，NextSource Biotechnology)；阿紮胞苷(胞苷之嘧啶核苷類似物，Vidaza®，Celgene)；高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)(三尖杉鹼酯)(蛋白質合成抑制劑，Synribo®；Teva Pharmaceuticals)；天冬醯胺酶菊歐文菌(Erwinia chrysanthemi )(消耗天冬醯胺之酶，Elspar®，Lundbeck；Erwinaze®，EUSA Pharma)；甲磺酸艾瑞布林(微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Halaven®，Eisai)；卡巴他賽(微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Jevtana®，Sanofi-Aventis)；卡帕塞春(capacetrine )(胸苷酸合成酶抑制劑，Xeloda®，Genentech)；苯達莫司汀(bendamustine)(雙官能甲氮芥衍生物，咸信形成股間DNA交聯，Treanda®，Cephalon/Teva)；伊沙匹隆(ixabepilone)(埃博黴素B之半合成類似物，微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Ixempra®，Bristol-Myers Squibb)；奈拉濱(去氧鳥苷類似物之前藥，核苷代謝抑制劑，Arranon®，Novartis)；氯伐拉濱(clorafabine)(核糖核苷酸還原酶抑制劑之前藥，去氧胞苷之競爭性抑制劑，Clolar®，Sanofi-Aventis)；以及曲氟尿苷(trifluridine)及替吡嘧啶(tipiracil)(基於胸苷之核苷類似物及胸苷磷酸化酶抑制劑，Lonsurf®，Taiho Oncology)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為激酶抑制劑或VEGF-R拮抗劑。適用於本發明之經批准VEGF抑制劑及激酶抑制劑包括：貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin®，Genentech/Roche)，一種抗VEGF單株抗體；雷莫蘆單抗(ramucirumab)(Cyramza®，Eli Lilly)，一種抗VEGFR-2抗體；及阿柏西普(ziv-aflibercept)，亦稱為VEGF捕獲劑(Zaltrap®；Regeneron/Sanofi)。VEGFR抑制劑，諸如瑞戈非尼(regorafenib)(Stivarga®，Bayer)；凡德他尼(vandetanib)(Caprelsa®，AstraZeneca)；阿西替尼(axitinib)(Inlyta®，Pfizer)；以及樂伐替尼(lenvatinib) (Lenvima®，Eisai)；Raf抑制劑，諸如索拉非尼(sorafenib) (Nexavar®，Bayer AG及Onyx)；達拉非尼(dabrafenib) (Tafinlar®，Novartis)；及維羅非尼(vemurafenib) (Zelboraf®，Genentech/Roche)；MEK抑制劑，諸如卡比替尼(cobimetanib) (Cotellic®，Exelexis/Genentech/Roche)；曲美替尼(trametinib) (Mekinist®，Novartis)；Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib) (Gleevec®，Novartis)；尼羅替尼(nilotinib) (Tasigna®，Novartis)；達沙替尼(dasatinib) (Sprycel®，BristolMyersSquibb)；伯舒替尼(bosutinib) (Bosulif®，Pfizer)；及普納替尼(ponatinib) (Inclusig®，Ariad Pharmaceuticals)；Her2及EGFR抑制劑，諸如吉非替尼(gefitinib) (Iressa®，AstraZeneca)；埃羅替尼(erlotinib) (Tarceeva®，Genentech/Roche/Astellas)；拉帕替尼(lapatinib) (Tykerb®，Novartis)；阿法替尼(afatinib) (Gilotrif®，Boehringer Ingelheim)；奧希替尼(osimertinib) (靶向活化EGFR，Tagrisso®，AstraZeneca)；及布加替尼(brigatinib) (Alunbrig®，Ariad Pharmaceuticals)；c-Met及VEGFR2抑制劑，諸如卡博替尼(cabozanitib) (Cometriq®，Exelexis)；以及多重激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(sunitinib) (Sutent®，Pfizer)；帕唑帕尼(pazopanib) (Votrient®，Novartis)；ALK抑制劑，諸如克卓替尼(crizotinib) (Xalkori®，Pfizer)；色瑞替尼(ceritinib) (Zykadia®，Novartis)；及艾樂替尼(alectinib) (Alecenza®，Genentech/Roche)；布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑(Bruton's tyrosine kinase inhibitor)，諸如依魯替尼(ibrutinib)(Imbruvica®，Pharmacyclics/Janssen)；以及Flt3受體抑制劑，諸如米哚妥林(midostaurin) (Rydapt®，Novartis)。
處於研發中且可用於本發明中的其他激酶抑制劑及VEGF-R拮抗劑包括替沃紮尼(tivozanib)(Aveo Pharmaecuticals)；凡塔藍尼(vatalanib) (Bayer/Novartis)；魯西坦布(lucitanib) (Clovis Oncology)；多韋替尼(dovitinib) (TKI258，Novartis)；西奧羅尼(Chiauanib) (Chipscreen Biosciences)；CEP-11981 (Cephalon)；立尼法尼(linifanib) (Abbott Laboratories)；來那替尼(neratinib) (HKI-272，Puma Biotechnology)；拉多替尼(radotinib) (Supect®，IY5511，Il-Yang Pharmaceuticals，S. Korea)；盧佐替尼(ruxolitinib) (Jakafi®，Incyte公司)；PTC299 (PTC Therapeutics)；CP-547,632 (Pfizer)；弗雷替尼(foretinib) (Exelexis，GlaxoSmithKline)；喹雜替尼(quizartinib) (Daiichi Sankyo)及莫替沙尼(motesanib) (Amgen/Takeda)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療器官移植排斥或移植物抗宿主疾病的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：類固醇、環孢素、FK506、雷帕黴素、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑及SYK抑制劑。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及BTK抑制劑，其中疾病係選自發炎性腸病；關節炎；全身性紅斑狼瘡(SLE)；血管炎；特發性血小板減少性紫癜(ITP)；類風濕性關節炎；牛皮癬性關節炎；骨關節炎；史迪爾氏病(Still's disease)；幼年型關節炎；糖尿病；重症肌無力；橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)；奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)；格雷氏病；自體免疫甲狀腺炎；薛格連氏症候群；多發性硬化症；全身性硬化症；萊姆神經螺旋體病(Lyme neuroborreliosis)；格-巴二氏症候群；急性瀰漫性腦脊髓炎；阿狄森氏病；眼陣攣肌陣攣症候群；僵直性脊柱炎；抗磷脂抗體症候群；再生障礙性貧血；自體免疫性肝炎；自體免疫性胃炎；惡性貧血；乳糜瀉；古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)；特發性血小板減少性紫癜；視神經炎；硬皮病；原發性膽汁性肝硬化；萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)；高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)；顳動脈炎；暖性自體免疫溶血性貧血；韋格納氏肉芽腫病；牛皮癬；普禿；白塞氏病；慢性疲勞；自主神經障礙；膜性腎小球腎病；子宮內膜異位；間質性膀胱炎；尋常性天疱瘡；大皰性類天疱瘡；神經肌強直；硬皮病；外陰疼痛；過度增生性疾病；移植器官或組織排斥；後天免疫缺陷症候群(AIDS，亦稱為HIV)；1型糖尿病；移植物抗宿主疾病；移植；輸注；過敏性休克；過敏(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食品、蟲毒、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼過敏)；I型超敏反應；過敏性結膜炎；過敏性鼻炎及異位性皮膚炎；哮喘；闌尾炎；異位性皮膚炎；哮喘；過敏；瞼緣炎；細支氣管炎；支氣管炎；滑囊炎；子宮頸炎；膽管炎；膽囊炎；慢性移植排斥反應；結腸炎；結膜炎；克羅恩氏病；膀胱炎；淚腺炎；皮膚炎；皮肌炎；腦炎；心內膜炎；子宮內膜炎；腸炎；小腸結腸炎；上髁炎；附睪炎；筋膜炎；纖維組織炎；胃炎；腸胃炎；亨舍二氏紫癜；肝炎；化膿性汗腺炎；免疫球蛋白A腎病變；間質性肺病；喉炎；乳房炎；腦膜炎；脊髓炎心肌炎；肌炎；腎炎；卵巢炎；睾丸炎；骨炎；耳炎；胰臟炎；腮腺炎；心包炎；腹膜炎；咽炎；胸膜炎；靜脈炎；局部肺炎；肺炎；多發性肌炎；直腸炎；前列腺炎；腎盂腎炎；鼻炎；輸卵管炎；鼻竇炎；口腔炎；滑膜炎；肌腱炎；扁桃腺炎；潰瘍性結腸炎；葡萄膜炎；陰道炎；血管炎或外陰炎；B細胞增生性病症，例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤；慢性淋巴球性淋巴瘤；慢性淋巴球性白血病；急性淋巴球性白血病；B細胞前淋巴球性白血病；淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症；脾緣帶淋巴瘤；多發性骨髓瘤(亦稱為漿細胞骨髓瘤)；非霍奇金氏淋巴瘤；霍奇金氏淋巴瘤；漿細胞瘤；結外緣帶B細胞淋巴瘤；結緣帶B細胞淋巴瘤；套細胞淋巴瘤；縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤；血管內大B細胞淋巴瘤；原發性滲出性淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤/白血病或類淋巴瘤肉芽腫；乳癌；前列腺癌或肥大細胞癌(例如肥胖細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、全身性肥大細胞增多症)；骨癌；大腸直腸癌；胰臟癌；骨及關節之疾病，包括但不限於類風濕性關節炎、血清陰性脊椎關節病變(包括僵直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎及萊特爾氏病)；白塞氏病；薛格連氏症候群；全身性硬化症；骨質疏鬆症；骨癌；骨轉移；血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈旁路後再閉塞、主動脈冠狀動脈旁路後再狹窄、中風、暫時性局部缺血、周邊動脈閉塞症、肺栓塞、深度靜脈血塞)；發炎性骨盆疾病；尿道炎；皮膚曬傷；鼻竇炎；局部肺炎；腦炎；腦膜炎；心肌炎；腎炎；骨髓炎；肌炎；肝炎；胃炎；腸炎；皮膚炎；齒齦炎；闌尾炎；胰臟炎；膽囊炎；無γ球蛋白血症；牛皮癬；過敏；克羅恩氏病；腸激躁症候群；潰瘍性結腸炎；薛格連氏病；組織移植排斥；超急性移植器官排斥；哮喘；過敏性鼻炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；自體免疫性多腺疾病(亦稱為自體免疫性多腺症候群)；自體免疫性禿頭症；惡性貧血；腎小球腎炎；皮肌炎；多發性硬化症；硬皮病；血管炎；自身免疫溶血性及血小板減少性病狀；古巴士德氏症候群；動脈粥樣硬化；阿狄森氏病；帕金森氏病；阿茲海默氏病；糖尿病；敗血性休克；全身性紅斑狼瘡(SLE)；類風濕性關節炎；牛皮癬性關節炎；幼年型關節炎；骨關節炎；慢性特發性血小板減少性紫癜；華氏巨球蛋白血症；重症肌無力；橋本氏甲狀腺炎；異位性皮膚炎；退化性關節病；白斑病；自體免疫性垂體機能減退；格-巴二氏症候群；白塞氏病；硬皮病；蕈狀肉芽腫；急性發炎反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及局部缺血/再灌注損傷)；及格雷氏病。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自癌症、神經退化性病症、血管生成性病症、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、激素相關疾病、與器官移植相關之病況、免疫缺陷病症、破壞性骨病、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之病況、凝血酶誘發之血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝病、涉及T細胞活化之病理性免疫病況、心血管病症及CNS病症。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自良性或惡性腫瘤；以下之癌瘤或實體腫瘤：腦、腎(例如腎細胞癌(RCC))、肝、腎上腺、膀胱、乳房、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰臟、肺、陰道、子宮內膜、宮頸、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮膚、骨或甲狀腺；肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌(尤其結腸癌或大腸直腸腺瘤)；或頸部及頭部之腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、瘤形成、上皮特徵之瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(亦稱為霍奇金氏病或霍奇金氏病))、乳癌、濾泡癌、未分化性瘤、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤或白血病；包括考登症候群(Cowden syndrome)、萊爾米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)及潘納揚-佐納納氏症候群(Bannayan-Zonana syndrome)之疾病；或PI3K/PKB路徑異常活化之疾病；任何類型或成因之哮喘，包括內源性(非過敏性)哮喘及外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘發之哮喘；急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺、氣管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與此相關之呼吸困難、肺氣腫以及由其他藥物治療，特定言之其他吸入藥物治療所致之呼吸道高反應性的惡化；任何類型或成因之支氣管炎，包括但不限於急性、花生仁吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結核性支氣管炎；任何類型或成因之塵肺症(一種發炎性、通常職業性肺部疾病，經常伴有呼吸道阻塞，無論慢性抑或急性，且由重複吸入灰塵引起)，包括例如鋁質沈著病、炭末沈著病、石棉沈著病、石末沈著病、睫毛脫落、鐵末沈著病、矽肺病、菸草中毒及棉屑沈著病；呂氏症候群、嗜酸性球性肺炎、寄生蟲(尤其後生動物)感染(包括熱帶嗜酸性球增多症)、支氣管肺麴黴病、結節性多動脈炎(包括查格-施特勞斯症候群)、嗜酸性球性肉芽腫及由藥物反應引起之影響呼吸道的嗜酸性球相關病症；牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮膚炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、紅斑狼瘡、天疱瘡、後天性水皰性表皮鬆解症；結膜炎、乾性角膜結膜炎及春季結膜炎；影響鼻部之疾病，包括過敏性鼻炎；及自體免疫反應牽涉或具有自體免疫成分或病源學之發炎性疾病，包括自體免疫血液病症(例如溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅血球貧血及特發性血小板減少症)；全身性紅斑狼瘡；類風濕性關節炎；多軟骨炎；硬皮病；韋格納肉牙腫病；皮肌炎；慢性活動性肝炎；重症肌無力；史蒂芬-約翰遜症候群；特發性口炎性腹瀉；自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)；內分泌眼病變；格雷氏病；類肉瘤病；肺泡炎；慢性過敏性肺炎；多發性硬化症；原發性膽汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部及後部)；乾性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎；肺間質纖維化；牛皮癬性關節炎及腎小球腎炎(具有或不具有腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)；再狹窄、心肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風及充血性心臟衰竭；阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病及大腦缺血；及由創傷性損傷、麩胺酸神經毒性及低氧症引起之神經退化性疾病。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑係選自艾德昔布(idelalisib)(Zydelig®，Gilead)、艾培昔布(alpelisib)(BYL719，Novartis)、泰尼昔布(taselisib)(GDC-0032，Genentech/Roche)、皮克昔布(pictilisib)(GDC-0941，Genentech/Roche)、考班昔布(copanlisib)(BAY806946，Bayer)、杜維昔布(duvelisib)(原稱IPI-145，Infinity Pharmaceuticals)、PQR309 (Piqur Therapeutics，Switzerland)以及TGR1202 (原稱RP5230，TG Therapeutics)。
根據本發明之方法之化合物及組合物可使用對於治療癌症、自體免疫性病症、增生性病症、發炎性疾病、神經退化性或神經病症、精神分裂症、骨相關病症、肝病或心臟病症或減輕其嚴重程度有效的任何量及任何投與途徑來投與。所需精確量將隨各個體而變化，視個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重程度、特定藥劑、其投與模式及其類似因素而定。較佳以單位劑型調配本發明之化合物以實現投與便利性及劑量均一性。如本文所用，表述「單位劑型」係指適於待治療患者之藥劑的物理離散單位。然而，應理解，本發明之化合物及組合物的每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。用於任何特定患者或生物體之特定有效劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括待治療病症及病症嚴重程度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；所用特定化合物之投與時間、投與途徑及排泄率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。如本文所用，術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療之疾病或病症之嚴重程度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰、作為經口或經鼻噴霧或其類似方式向人類及其他動物投與。在某些實施例中，本發明之化合物可以每天每公斤個體體重約0.01 mg至約50 mg及較佳約1 mg至約25 mg之劑量水準經口或非經腸投與，一天一或多次以獲得所需治療效果。
用於經口投與之液體劑型包括但不限於醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有：此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑以外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如1,3-丁二醇中之溶液。可接受之媒劑及溶劑可採用水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，習知地採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。另外，在製備可注射劑時使用脂肪酸，諸如油酸。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入在使用之前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌。
為延長本發明之化合物之作用，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。化合物之吸收率則視其溶解率而定，溶解率又可能視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物之延遲吸收。可注射積存形式係藉由在可生物降解聚合物(諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成化合物之微膠囊基質來製得。視化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放之速率。其他可生物降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酸酐)。積存可注射調配物亦藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明之化合物與在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物之適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物可與以下混合：至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣；及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如第四銨化合物；g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。就膠囊、錠劑及丸劑而言，劑型亦可包含緩衝劑。
亦可採用類似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用賦形劑，諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及類似物。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及殼層，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。亦可採用類似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑，所述膠囊使用賦形劑，諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及類似物。
活性化合物亦可呈具有一或多種如上文所指出之賦形劑之微膠囊化形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及殼層，諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。如在一般實踐中，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外之其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。就膠囊、錠劑及丸劑而言，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明之化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑混合。亦將眼科調配物、滴耳劑和滴眼劑考慮在本發明之範疇內。另外，本發明考慮經皮貼片之用途，該等經皮貼片具有向身體受控遞送化合物之附加優勢。此類劑型可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備。亦可使用吸收增強劑來增加化合物通過皮膚之通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
根據一個實施例，本發明係關於一種抑制蛋白激酶活性或降解生物樣本中之蛋白激酶的方法，其包含使該生物樣本與本發明之化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
根據另一實施例，本發明係關於一種抑制或降解MDM2或其突變體在生物樣本中之活性的方法，其包含使該生物樣本與本發明之化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
如本文所用，術語「生物樣本」包括但不限於細胞培養物或其提取物；由哺乳動物所獲得之活組織檢查材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。
抑制MDM2蛋白或其突變體在生物樣本中之活性及/或降解該蛋白或其突變體適用於熟習此項技術者所知之各種目的。此類目的之實例包括但不限於輸血、器官移植、生物樣品儲存及生物分析。
本發明之另一實施例係關於一種降解患者之蛋白激酶及/或抑制蛋白激酶活性的方法，其包含向該患者投與本發明之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。
根據另一實施例，本發明係關於一種降解患者之MDM2或其突變體及/或抑制其活性的方法，其包含向該患者投與本發明之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。在其他實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之患者的由MDM2或其突變體介導之病症的方法，其包含向該患者投與根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。此類病症詳細描述於本文中。
視待治療之特定病況或疾病而定，通常投與以治療彼病況之其他治療劑亦可存在於本發明之組合物中。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或病況之其他治療劑稱作「適於所治療之疾病或病況」。
本發明之化合物亦可有利地與其他抗增生化合物組合使用。此類抗增生化合物包括但不限於：芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白去乙醯酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性之化合物；高那瑞林促效劑(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性病之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3之活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如來自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(Temodal® )；紡錘體驅動蛋白抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之噴他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZD6244、來自Pfizer之PD181461及甲醯四氫葉酸(leucovorin)。
如本文所用之術語「芳香酶抑制劑」係指一種抑制雌激素產生，例如受質雄烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及雌二醇之化合物。該術語包括但不限於類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及尤其非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦係以商品名Aromasin™銷售。福美司坦係以商品名Lentaron™銷售。法屈唑係以商品名Afema™銷售。阿那曲唑係以商品名Arimidex™銷售。來曲唑係以商品名Femara™或Femar™銷售。胺魯米特係以商品名Orimeten™銷售。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為mTOR抑制劑，其抑制細胞增殖、血管生成及葡萄糖吸收。在一些實施例中，mTOR抑制劑為依維莫司(everolimus)(Afinitor®，Novartis)、坦羅莫司(temsirolimus)(Torisel®，Pfizer)及西羅莫司(sirolimus)(Rapamune®，Pfizer)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為芳香酶抑制劑。在一些實施例中，芳香酶抑制劑係選自依西美坦(Aromasin®，Pfizer)；阿那曲唑(Arimidex®，AstraZeneca)及來曲唑(Femara®，Novartis)。
如本文所用之術語「抗雌激素」係指在雌激素受體水準上拮抗雌激素效應之化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔芬及雷諾昔芬鹽酸鹽。他莫昔芬係以商品名Nolvadex™銷售。雷諾昔芬鹽酸鹽係以商品名Evista™銷售。可投與商品名為Faslodex™之氟維司群。包含作為抗雌激素之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雄激素」係指任何能夠抑制雄激素之生物效應之物質且包括但不限於比卡魯胺(bicalutamide)(Casodex™)。如本文所用之術語「性腺釋素促效劑」包括但不限於阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。可投與商品名為Zoladex™之戈舍瑞林。
如本文所用之術語「拓樸異構酶I抑制劑」包括但不限於拓樸替康、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼結合物PNU-166148。伊立替康可例如以其例如以商標Camptosar™銷售之形式投與。拓朴替康係以商品名Hycamptin™銷售。
如本文所用之術語「拓樸異構酶II抑制劑」包括但不限於蒽環黴素(anthracycline)，諸如阿黴素(包括脂質調配物，諸如Caelyx™)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)，及鬼臼毒素依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依託泊苷係以商品名Etopophos™銷售。替尼泊苷係以商品名VM 26-Bristol銷售。阿黴素係以商品名Acriblastin™或Adriamycin™銷售。表柔比星係以商品名Farmorubicin™銷售。艾達黴素係以商品名Zavedos™銷售。米托蒽醌係以商品名Novantron銷售。
術語「微管活性劑」係指微管穩定化、微管去穩定化化合物及微管聚合抑制劑，包括但不限於紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇及多西他賽；長春花生物鹼，諸如長春鹼或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼及長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇係以商品名Taxol™銷售。多西他賽係以商品名Taxotere™銷售。硫酸長春鹼係以商品名Vinblastin R.P™銷售。硫酸長春新鹼係以商品名Farmistin™銷售。
如本文所用之術語「烷化劑」包括但不限於環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea) (BCNU或Gliadel)。環磷醯胺係以商品名Cyclostin™銷售。異環磷醯胺係以商品名Holoxan™銷售。
術語「組蛋白去乙醯酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係指抑制組蛋白去乙醯酶且具有抗增生活性之化合物。此化合物包括但不限於辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括但不限於5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他濱係以商品名Xeloda™銷售。吉西他濱係以商品名Gemzar™銷售。
如本文所用之術語「鉑化合物」包括但不限於卡鉑、順鉑(cis-platin/cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。卡鉑可例如以其例如以商標Carboplat™銷售之形式投與。奧沙利鉑可例如以其例如以商標Eloxatin™銷售之形式投與。
如本文所用之術語「Bcl-2抑制劑」包括但不限於對B細胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性之化合物，包括但不限於ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、Ascenta之pan-Bcl-2抑制劑、薑黃素(及其類似物)、Bcl-2/Bcl-xL雙重抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根納三思(Genasense) (G3139)、HA14-1(及其類似物；參見WO2008118802)、納維托克(及其類似物，參見US7390799)、NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University)、奧布托克(obatoclax) (及其類似物，參見WO2004106328)、S-001 (Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ.of Michigan)及維奈托克。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為肽模擬物。
如本文所用之術語「靶向蛋白質或脂質激酶/降低其活性或靶向蛋白質或脂質磷酸酶活性/降低其活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包括但不限於：蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如a)靶向血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向PDGFR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向纖維母細胞生長因子受體(FGFR)、降低或抑制其活性的化合物；c)靶向似胰島素生長因子受體I (IGF-IR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向IGF-IR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制IGF-I受體之激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外域的抗體；d)靶向Trk受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，或肝配蛋白(ephrin) B4抑制劑；e)靶向AxI受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物；f)靶向Ret受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物；g)靶向Kit/SCFR受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向C-kit受體酪胺酸激酶(其為PDGFR家族之部分)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向c-Kit受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Kit受體之化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向c-Abl家族、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體之成員、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向c-Abl家族成員及其基因融合產物、降低或抑制其活性的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物(諸如伊馬替尼或尼羅替尼(AMN107))、PD180970、AG957、NSC 680410、來自ParkeDavis之PD173955或達沙替尼(BMS-354825)；j)靶向絲胺酸/蘇胺酸激酶之蛋白激酶C (PKC)及Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK及TEC家族之成員及/或週期蛋白依賴型激酶家族(CDK)之成員、降低或抑制其活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，諸如米哚妥林；其他化合物之實例包括UCN-01、，(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚抑素(Bryostatin) 1、哌立福新(Perifosine)、伊莫福新(llmofosine)、RO 318220及RO 320432、GO 6976、lsis 3521、LY333531/LY379196、異喹啉(isochinoline)化合物、FTIs、PD184352或QAN697 (一種P13K抑制劑)或AT7519 (CDK抑制劑)；k)靶向蛋白質酪胺酸激酶抑制劑、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向蛋白質酪胺酸激酶抑制劑、降低或抑制其活性的化合物，包括甲磺酸伊馬替尼(Gleevec™)或泰福斯汀(tyrphostin)，諸如泰福斯汀A23/RG-50810、AG 99、泰福斯汀AG 213、泰福斯汀AG 1748、泰福斯汀AG 490、泰福斯汀B44、泰福斯汀B44 (+)對映異構體、泰福斯汀AG 555、AG 494、泰福斯汀AG 556、AG957及阿達斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達斯汀)；l)靶向受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(EGFR1 ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈均二聚體或異二聚體形式)及其突變體、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向表皮生長因子受體家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員(諸如EGF受體ErbB2、ErbB3及ErbB4)或結合於EGF或EGF相關配體的化合物、蛋白質或抗體、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180、曲妥珠單抗(Herceptin™)、西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux™)、Iressa、Tarceva、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向c-Met受體、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向c-Met、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Met受體之激酶活性的化合物，或靶向c-Met之細胞外域或結合於HGF的抗體；n)靶向一或多個JAK家族成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或pan-JAK)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包括但不限於PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及盧佐替尼(ruxolitinib)；o)靶向PI3激酶(PI3K)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾德昔布(idelalisib)；及q)靶向刺蝟蛋白(Hh)或平滑受體(SMO)路徑、降低或抑制其信號傳導作用的化合物，包括但不限於環巴胺(cyclopamine)、維莫德吉、伊曲康唑、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926 (薩瑞德吉(saridegib))。
靶向蛋白質或脂質磷酸酶、降低或抑制其活性之化合物為例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，諸如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為生長因子拮抗劑，諸如血小板衍生生長因子(PDGF)或表皮生長因子(EGF)或其受體(EGFR)之拮抗劑。可用於本發明中之經批准PDGF拮抗劑包括奧拉單抗(olaratumab)(Lartruvo®；Eli Lilly)。可用於本發明中之經批准EGFR拮抗劑包括西妥昔單抗(Erbitux®，Eli Lilly)；萊西單抗(necitumumab) (Portrazza®，Eli Lilly)；帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix®，Amgen)；及奧希替尼(靶向活化EGFR，Tagrisso®，AstraZeneca)。
如本文所用之術語「PI3K抑制劑」包括但不限於對磷脂醯肌醇-3-激酶家族中之一或多種酶具有抑制活性之化合物，該等酶包括但不限於PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。適用於本發明之PI3K抑制劑之實例包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布、XL-147、XL-765及艾德昔布。
如本文所用之術語「BTK抑制劑」包括但不限於對布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase；BTK)具有抑制活性之化合物，包括但不限於AVL-292及依魯替尼。
如本文所用之術語「SYK抑制劑」包括但不限於對脾酪胺酸激酶(SYK)具有抑制活性之化合物，包括但不限於PRT-062070、R-343、R-333、艾塞萊爾(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物之組合治療之病況的其他實例可見於WO2008039218及WO2011090760中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
SYK抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病況的其他實例可見於WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
PI3K抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病況的其他實例可見於WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
JAK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物之組合治療之病況的其他實例可見於WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
其他抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關之活性)之化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(Thalomid™)及TNP-470。
適用於與本發明之化合物組合使用之蛋白酶體抑制劑之實例包括但不限於硼替佐米、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、鹽孢菌素(salinosporamide) A、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向蛋白質或脂質磷酸酶、降低或抑制其活性之化合物為例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，諸如岡田井酸或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物包括但不限於視黃酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚、或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用之術語環加氧酶抑制劑包括但不限於Cox-2抑制劑、經5-烷基取代之2-芳胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)(Celebrex™)、羅非考昔(rofecoxib)(Vioxx™)、依託昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸，諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸、魯米昔布(lumiracoxib)。
如本文所用之術語「雙膦酸鹽」包括但不限於依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸係以商品名Didronel™銷售。氯膦酸係以商品名Bonefos™銷售。替魯膦酸係以商品名Skelid™銷售。帕米膦酸係以商品名Aredia™銷售。阿侖膦酸係以商品名Fosamax™銷售。伊班膦酸係以商品名Bondranat™銷售。利塞膦酸係以商品名Actonel™銷售。唑來膦酸係以商品名Zometa™銷售。術語「mTOR抑制劑」係指抑制哺乳動物之雷帕黴素標靶(mammalian target of rapamycin；mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(Rapamune®)、依維莫司(CerticanTM )、CCI-779及ABT578。
如本文所用之術語「肝素酶抑制劑」係指靶向硫酸肝素、降低或抑制其降解之化合物。該術語包括但不限於PI-88。如本文所用之術語「生物反應調節劑」係關於淋巴介質或干擾素。
如本文所用之術語「Ras致癌同功異型物(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑」係指靶向Ras、降低或抑制其致癌活性之化合物；例如「法呢基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor)」，諸如L-744832、DK8G557或R115777 (Zarnestra™)。如本文所用之術語「端粒酶抑制劑」係指靶向端粒酶、降低或抑制其活性之化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，諸如特羅他汀(telomestatin)。
如本文所用之術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物。靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物包括但不限於苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文所用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向蛋白酶體、降低或抑制其活性之化合物。靶向蛋白酶體、降低或抑制其活性之化合物包括但不限於硼替佐米(Velcade™)、卡非唑米(Kyprolis®，Amgen)及依薩佐米(ixazomib)(Ninlaro®，Takeda)，及MLN 341。
如本文所用之術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括但不限於膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物，例如氫草醯胺酸酯肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口生物可用類似物馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用之術語「用於治療血液惡性病之化合物」包括但不限於FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性之化合物；干擾素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，其為靶向、減少或抑制退行性淋巴瘤激酶之化合物。
靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，諸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用之術語「HSP90抑制劑」包括但不限於靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶(ATPase)活性，經由泛蛋白-蛋白酶體路徑降解、靶向、減少或抑制HSP90客戶蛋白之化合物。靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG) (一種格爾德黴素衍生物)、其他格爾德黴素相關化合物、根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑。
如本文所用之術語「抗增生抗體」包括但不限於曲妥珠單抗(Herceptin™)、曲妥珠單抗-DM1、愛必妥(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin™)、利妥昔單抗(Rituxan® )、PRO64553 (抗CD40)及2C4抗體。抗體意謂完整單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體以及抗體片段，只要其展現所需生物活性即可。
為治療急性骨髓性白血病(AML)，本發明之化合物可與標準白血病療法組合，尤其與用於治療AML之療法組合使用。詳言之，本發明之化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或其他適用於治療AML之藥物，諸如道諾黴素、阿德力黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾達黴素、卡鉑及PKC412組合投與。
其他抗白血病化合物包括例如Ara-C，一種嘧啶類似物，其為去氧胞苷之2' -α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱之嘌呤類似物。靶向諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)之組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、降低或抑制其活性之化合物抑制稱為組蛋白去乙醯基酶之酶的活性。特定的HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228 (原稱FR901228)、曲古黴素A (Trichostatin A)及US 6,552,065中揭示之化合物，包括但不限於N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。如本文所用之體抑素受體拮抗劑係指靶向、處理或抑制體抑素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230。腫瘤細胞損傷方法係指諸如電離輻射之方法。上文及下文中所提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α粒子及β粒子)形式發生之電離輻射。電離輻射提供於(但不限於)輻射療法中且在此項技術中已知。參見Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita等人編, 第4版, 第1卷, 第248-275頁(1993)。
亦包括EDG結合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所用之術語「EDG結合劑」係指調節淋巴細胞再循環之一類免疫抑制劑，諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，其包括但不限於氟達拉賓及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6‑硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱、6-巰基嘌呤(尤其與ara-C組合抗ALL)及/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
亦尤其包括VEGF之彼等化合物、蛋白或單株抗體，諸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤或其醫藥學上可接受之鹽；1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤丁二酸鹽；Angiostatin™；Endostatin™；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，諸如rhuMAb及RHUFab；VEGF適體，諸如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)及貝伐單抗(Avastin™)。
如本文所用之光動力療法係指使用某些稱為光敏化合物之化學製品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括使用諸如Visudyne™及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物的治療。
如本文所用之血管生成抑制性類固醇(angiostatic steroid)係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫化可體松、11-α-表氫化皮質醇(11-α-epihydrocotisol)、脫氧皮醇(cortexolone)、17α-羥基孕酮(17-hydroxyprogesterone)、皮質酮(corticosterone)、去氧皮質酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮及地塞米松。
含有皮質類固醇之植入物係指諸如氟新龍(fluocinolone)及地塞米松之化合物。
其他化學治療化合物包括但不限於植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴介質或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本發明之化合物亦適用作輔助治療化合物，用於與諸如抗炎藥物、支氣管擴張藥物或抗組胺藥物之其他藥物物質組合，尤其用於治療諸如上文所提及之彼等阻塞性或發炎性呼吸道疾病，例如作為此類藥物之治療活性增強劑或作為減少此類藥物之所需劑量或潛在副作用的方法。本發明之化合物可與其他藥物物質以固定醫藥組合物形式混合或其可分開地在其他藥物物質之前、同時或之後投與。因此，本發明包括如上文描述之本發明之化合物與抗炎藥物物質、支氣管擴張藥物物質、抗組胺藥物物質或止咳藥物物質之組合，本發明之該化合物及該藥物物質之醫藥組成相同或不同。
適合之抗炎藥包括類固醇，尤其糖皮質類固醇，諸如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非類固醇糖皮質激素受體促效劑；LTB4拮抗劑，諸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗劑，諸如孟魯司特(montelukast)及紮魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，諸如西洛司特(cilomilast)(Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、阿羅茶鹼(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SeICID (TM)CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)；A2a促效劑；A2b拮抗劑；及β-2腎上腺素受體促效劑，諸如沙丁胺醇(albuterol/salbutamol)、間羥異丙腎上腺素、特布他林(terbutaline)、沙美特羅(salmeterol)、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)及尤其福莫特羅(formoterol)及其醫藥學上可接受之鹽。適合之支氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗毒蕈鹼化合物，特定言之異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽及CHF 4226 (Chiesi)及格隆溴銨(glycopyrrolate)。
適合之抗組胺藥物物質包括鹽酸西替利嗪(cetirizine)、乙醯胺苯酚、反丁烯二酸氯馬斯汀(clemastine)、普魯米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及鹽酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)及特非拉丁(tefenadine)。
本發明之化合物與抗炎藥之其他適用組合為與趨化介素受體之拮抗劑，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特定言之CCR-5拮抗劑，諸如先靈葆雅拮抗劑(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700及SCH-D，及武田拮抗劑(Takeda antagonist)，諸如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-哌喃-4-氯化銨(TAK-770)之彼等組合。
以編碼序號、類屬或商標名鑑別之活性化合物之結構可自正版標準概要「摩克索引(The Merck Index)」或自資料庫，例如專利國際組織(Patents International)(例如IMS世界公開案(IMS World Publications))獲得。
本發明之化合物亦可與已知治療方法(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施例中，所提供之化合物用作放射增敏劑，尤其用於治療對於放射線療法展現不良敏感性之腫瘤。
本發明之化合物可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能的組合療法採用固定組合形式或交錯或彼此獨立地提供本發明之化合物及一或多種其他治療化合物之投與，或組合投與固定組合及一或多種其他治療化合物。可此外或另外投與本發明之化合物，尤其與化學療法、放射線療法、免疫療法、光電療法、手術干預或此等之組合進行組合以用於腫瘤治療。如上文所描述，如其他治療策略之情形下之輔助療法一般，長期療法同樣為可能的。其他可能的治療為在腫瘤消退後維持患者狀態之療法，或甚至為例如針對有風險之患者的化學預防療法。
彼等其他藥劑可作為多次給藥方案之一部分與含有本發明化合物之組合物分開投與。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明之化合物一起混合成單一組合物。若作為多次給藥方案的一部分投與，那麼兩種活性劑可同時、依序或彼此間隔一定時段(通常彼此間隔在五小時以內)提供。
如本文所用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依序投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明之化合物可與另一治療劑以分開的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。因此，本發明提供一種包含本發明之化合物、其他治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。
可與載劑材料組合產生單一劑型的本發明化合物及其他治療劑(在包含如上文所描述之其他治療劑之彼等組合物中)的量將視所治療宿主及特定投與模式而變化。較佳地，應調配本發明之組合物以使得可投與劑量介於0.01-100毫克/公斤體重/天之間的本發明化合物。
在包含其他治療劑的彼等組合物中，彼其他治療劑及本發明之化合物可協同作用。因此，此類組合物中其他治療劑之量將小於僅利用彼治療劑之單一療法中所需之量。在此類組合物中，可投與劑量介於0.01-1,000微克/公斤體重/天之間的其他治療劑。
存在於本發明之組合物中之一或多種其他治療劑的量將不超過通常會以包含彼治療劑作為唯一活性劑之組合物投與的量。較佳地，本發明所揭示之組合物中一或多種其他治療劑之量將在包含彼藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量的約50%至100%範圍內。在一些實施例中，一或多種其他治療劑之投與劑量為通常投與彼藥劑之量的約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%。如本文所用，片語「通常投與」意謂提供FDA批准之治療劑以根據FDA標籤插頁給藥的量。
本發明之化合物或其醫藥組合物亦可併入用於包覆可植入醫療裝置的組合物中，該等可植入醫療裝置諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架及導管。血管支架例如已用於克服再狹窄(損傷後血管壁再變窄)。然而，使用支架或其他可植入裝置之患者具有凝塊形成或血小板活化之風險。可藉由用包含激酶抑制劑之醫藥學上可接受之組合物預包覆該裝置來預防或減輕此等有害效應。用本發明之化合物包覆之可植入裝置為本發明之另一實施例。 例示性免疫腫瘤學藥劑
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為免疫腫瘤學藥劑。如本文所用，術語「免疫腫瘤學藥劑」係指有效增強、刺激及/或上調個體之免疫反應的藥劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑與本發明之化合物一起投與在治療癌症方面具有協同作用。
免疫腫瘤學藥劑可為例如小分子藥物、抗體或生物分子或小分子。生物免疫腫瘤學藥劑之實例包括但不限於癌症疫苗、抗體及細胞介素。在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，單株抗體為人類化或人類抗體。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑或(ii) T細胞上抑制(包括共同抑制)信號之拮抗劑，兩者均引起擴大抗原特異性T細胞反應。
某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族(IgSF)成員。結合於共刺激或共抑制受體之膜結合配體之一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。結合於共刺激或共抑制受體之另一膜結合配體家族為結合於同源TNF受體家族成員之分子之TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制T細胞活化之細胞介素(例如IL-6、IL-10、TGF-ß、VEGF及其他免疫抑制性細胞介素)或刺激T細胞活化以便刺激免疫反應之細胞介素。
在一些實施例中，本發明之化合物與免疫腫瘤學藥劑之組合可刺激T細胞反應。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為：(i)抑制T細胞活化之蛋白質之拮抗劑(例如免疫檢查點抑制劑)，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質之促效劑，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為NK細胞上之抑制受體的拮抗劑或NK細胞上之活化受體的促效劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為KIR之拮抗劑，諸如利瑞路單抗(lirilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制或耗竭巨噬細胞或單核球之藥劑，包括但不限於CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗性抗體，包括RG7155 (WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008 (WO11/140249、WO13169264、WO14/036357)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自：連接陽性共刺激受體之促效劑；減弱經由抑制受體、拮抗劑及系統地增加抗腫瘤T細胞頻率之一或多種藥劑進行信號傳導的阻斷劑；克服腫瘤微環境內之獨特免疫抑制路徑(例如阻斷抑制受體接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗竭或抑制Tregs (例如使用抗CD25單株抗體(例如達利珠單抗)或藉由離體抗CD25珠粒耗竭)、抑制諸如IDO之代謝酶或逆轉/預防T細胞能量或耗竭)的藥劑；及觸發先天免疫活化及/或腫瘤位點處之發炎的藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為拮抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，拮抗CTLA-4抗體為YERVOY (伊匹單抗(ipilimumab))或曲美單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑。在一些實施例中，PD-1拮抗劑係藉由輸注投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為特異性結合於程式性死亡-1 (PD-1)受體且抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分。在一些實施例中，PD-1拮抗劑為拮抗PD-1抗體。在一些實施例中，拮抗PD-1抗體為OPDIVO (納武單抗(nivolumab))、KEYTRUDA (派立珠單抗(pembrolizumab))或MEDI-0680 (AMP-514；WO2012/145493)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑可為皮立珠單抗(pidilizumab)(CT-011)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為由PD-L2之細胞外域(B7-DC)與IgG1之Fc部分融合構成之重組蛋白，稱為AMP-224。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，PD-L1拮抗劑為拮抗PD-L1抗體。在一些實施例中，PD-L1抗體為MPDL3280A (RG7446；WO2010/077634)、德瓦魯單抗(durvalumab) (MEDI4736)、BMS-936559 (WO2007/005874)及MSB0010718C (WO2013/79174)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為LAG-3拮抗劑。在一些實施例中，LAG-3拮抗劑為拮抗LAG-3抗體。在一些實施例中，LAG3抗體為BMS-986016 (WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321 (WO08/132601、WO009/44273)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD137 (4-1BB)促效劑。在一些實施例中，CD137 (4-1BB)促效劑為促效CD137抗體。在一些實施例中，CD137抗體為烏瑞魯單抗(urelumab)或PF-05082566 (WO12/32433)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為GITR促效劑。在一些實施例中，GITR促效劑為促效GITR抗體。在一些實施例中，GITR抗體為BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166 (WO11/028683)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為吲哚胺(2,3)-二氧酶(IDO)拮抗劑。在一些實施例中，IDO拮抗劑係選自艾卡哚司他(epacadostat)(INCB024360，Incyte)；因多莫得(indoximod)(NLG-8189，NewLink Genetics Corporation)；卡博替尼(capmanitib)(INC280，Novartis)；GDC-0919 (Genentech/Roche)；PF-06840003 (Pfizer)；BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb)；Phy906/KD108 (Phytoceutica)；分解犬尿胺酸之酶(Kynase，Kyn Therapeutics)；及NLG-919 (WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40促效劑。在一些實施例中，OX40促效劑為促效OX40抗體。在一些實施例中，OX40抗體為MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40L拮抗劑。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為拮抗OX40抗體。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為RG-7888 (WO06/029879)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40促效劑。在一些實施例中，CD40促效劑為促效CD40抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40拮抗劑。在一些實施例中，CD40拮抗劑為拮抗CD40抗體。在一些實施例中，CD40抗體為魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD27促效劑。在一些實施例中，CD27促效劑為促效CD27抗體。在一些實施例中，CD27抗體為瓦里木單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為MGA271 (針對B7H3) (WO11/109400)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達木單抗(adecatumumab)、阿托珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、麻安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿特珠單抗(atezolimab)、阿維魯單抗(avelumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡妥索單抗(catumaxomab)、德瓦魯單抗、艾卡哚司他、依帕珠單抗(epratuzumab)、因多莫得、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、伊特魯單抗(intelumumab)、伊匹單抗、伊薩妥昔單抗(isatuximab)、蘭利珠單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、納武單抗、奧比珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗、奧拉他單抗(olatatumab)、派立珠單抗、皮立珠單抗、利妥昔單抗、替西單抗(ticilimumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)或曲美單抗。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為免疫刺激劑。舉例而言，阻斷PD-1及PD-L1抑制軸之抗體可釋放活化之腫瘤反應性T細胞且已在臨床試驗中顯示在數目增加之腫瘤組織結構(包括習知尚未認為對免疫療法敏感之一些腫瘤類型)中誘導持久抗腫瘤反應。參見例如Okazaki, T.等人 (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218；Zou等人 (2016) Sci. Transl. Med. 8。抗PD-1抗體納武單抗(Opdivo® ，Bristol-Myers Squibb，亦稱為ONO-4538、MDX1106及BMS-936558)已顯示提高在事先抗血管生成療法期間或之後經歷疾病進展之RCC患者的總存活率之潛能。
在一些實施例中，免疫調節治療劑特異性地誘導腫瘤細胞之細胞凋亡。可用於本發明中之經批准免疫調節治療劑包括泊利度胺(pomalidomide) (Pomalyst®，Celgene)；來那度胺(lenalidomide) (Revlimid®，Celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate) (Picato®，LEO Pharma)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗係選自西普魯塞-T (sipuleucel-T) (Provenge®，Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)，已批准其用於治療無症狀或最少症狀之轉移性耐去勢(激素難治性)前列腺癌；以及拉赫塔里(talimogene laherparepvec) (Imlygic®，BioVex/Amgen，先前稱為T-VEC)，一種批准用於治療黑色素瘤中不可切除之皮膚、皮下及結節病變的經基因修飾之溶瘤病毒療法。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自溶瘤病毒療法，諸如派替德瓦(pexastimogene devacirepvec) (PexaVec/JX-594，SillaJen/原稱Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現GM-CSF的用於肝細胞癌(NCT02562755)及黑色素瘤(NCT00429312)的缺乏胸苷激酶(TK)之痘瘡病毒；派拉瑞普(pelareorep) (Reolysin®，Oncolytics Biotech)，一種在包括大腸直腸癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、頭頸部鱗狀細胞癌(NCT01166542)、胰腺癌(NCT00998322)及非小細胞肺癌(NSCLC) (NCT 00861627)之多種癌症中於未經RAS活化之細胞中不複製的呼腸孤病毒(reovirus)之變體；恩那希瑞(enadenotucirev) (NG-348，PsiOxus，以前稱為ColoAd1)，一種在卵巢癌(NCT02028117)、轉移性或晚期上皮腫瘤(諸如大腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌及唾液腺癌)(NCT02636036)中的經工程改造以表現對T細胞受體CD3蛋白具有特異性之全長CD80及抗體片段的腺病毒；ONCOS-102 (Targovax/原稱Oncos)，一種黑色素瘤(NCT03003676)及腹膜疾病、大腸直腸癌或卵巢癌(NCT02963831)中經工程改造以表現GM-CSF之腺病毒；GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153，Genelux GmbH)，在腹膜癌病(NCT01443260)、輸卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中研究的經工程改造以分別表現β-半乳糖苷酶(β-gal)/β葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人類鈉碘共載子(human sodium iodide symporter；hNIS)的痘瘡病毒；或CG0070 (Cold Genesys)，一種在膀胱癌(NCT02365818)中經工程改造以表現GM-CSF的腺病毒。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自JX-929 (SillaJen/原稱Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現胞嘧啶脫胺酶之缺乏TK及痘瘡生長因子之痘瘡病毒，其能夠將前藥5-氟胞嘧啶轉化成細胞毒性藥物5-氟尿嘧啶；TG01及TG02 (Targovax/原稱Oncos)，靶向難以治療之RAS突變的基於肽之免疫治療劑；及TILT-123 (TILT Biotherapeutics)，一種經工程改造之腺病毒，其稱為：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；以及VSV-GP (ViraTherapeutics)，一種經工程改造以表現淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)之糖蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可進一步經工程改造以表現經設計以產生抗原特異性CD8+ T細胞反應之抗原。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為經工程改造以表現嵌合抗原受體或CAR之T細胞。經工程改造以表現此類嵌合抗原受體之T細胞稱為CAR-T細胞。
已構築如下CAR，其由可來源於天然配體之結合域、來源於對細胞表面抗原具有特異性之單株抗體的單鏈可變片段(scFv)與作為T細胞受體(TCR)之功能末端的胞內域、諸如能夠在T淋巴細胞中產生活化信號之來自TCR之CD3-ζ信號傳導域融合組成。在抗原結合時，此類CAR連接至效應細胞中之內源性信號傳導路徑且產生類似於由TCR複合物引發之活化信號的活化信號。
舉例而言，在一些實施例中，CAR-T細胞為描述於美國專利8,906,682(6月；以全文引用之方式併入本文中)中之彼等細胞中之一者，該專利揭示經工程改造以包含具有與T細胞抗原受體複合物ζ鏈(諸如CD3ζ)之胞內信號傳導域融合的抗原結合域(諸如結合於CD19之域)的細胞外域的CAR-T細胞。當在T細胞中表現時，CAR能夠基於抗原結合特異性重新引導抗原識別。就CD19而言，抗原表現於惡性B細胞上。當前超過200個在各種適應症中採用CAR-T之臨床試驗正在進展中。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1]。
在一些實施例中，免疫刺激劑為視黃酸受體相關孤兒受體γ (RORγt)之活化劑。RORγt為一種在CD4+ (Th17)及CD8+ (Tc17) T細胞之類型17效應亞群的分化及維持以及表現IL-17之先天性免疫細胞亞群(諸如NK細胞)之分化中起關鍵作用之轉錄因子。在一些實施例中，RORγt之活化劑為LYC-55716 (Lycera)，當前正在用於治療實體腫瘤(NCT02929862)之臨床試驗中對其進行評估。
在一些實施例中，免疫刺激劑為鐸樣受體(TLR)之促效劑或活化劑。適合之TLR活化劑包括TLR9之促效劑或活化劑，諸如SD-101 (Dynavax)。SD-101為一種免疫刺激CpG，正針對B細胞、濾泡性及其他淋巴瘤(NCT02254772)對其進行研究。可用於本發明中之TLR8之促效劑或活化劑包括莫托莫特(motolimod) (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)，正針對頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02124850)及卵巢癌(NCT02431559)對其進行研究。
可用於本發明中之其他免疫腫瘤學藥劑包括烏瑞魯單抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一種抗CD137單株抗體；瓦里木單抗(CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一種抗CD27單株抗體；BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗OX40單株抗體；利瑞路單抗(lirilumab)(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma，Bristol-Myers Squibb)，一種抗KIR單株抗體；莫納珠單抗(monalizumab)(IPH2201，Innate Pharma，AstraZeneca)，一種抗NKG2A單株抗體；安德西單抗(andecaliximab) (GS-5745，Gilead Sciences)，一種抗MMP9抗體；MK-4166 (Merck & Co.)，一種抗GITR單株抗體。
在一些實施例中，免疫刺激劑係選自埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、鐸樣受體之促效劑或活化劑及RORγt之活化劑。
在一些實施例中，免疫刺激治療劑為重組人介白素15 (rhIL-15)。rhIL-15已在臨床中作為黑色素瘤及腎細胞癌(NCT01021059及NCT01369888)及白血病(NCT02689453)之療法進行測試。在一些實施例中，免疫刺激劑為重組人類介白素12 (rhIL-12)。在一些實施例中，IL-15類免疫治療劑為異二聚體IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune)，一種由內源性IL-15之合成形式與可溶性IL-15結合蛋白IL-15受體α鏈複合構成之融合複合物(IL15:sIL-15RA)，已在1期臨床試驗中針對黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌及頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02452268)進行測試。在一些實施例中，重組人類介白素12 (rhIL-12)為NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.)、NCT02544724或NCT02542124。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人, 「Big opportunities for small molecules in immuno-oncology,」 Cancer Therapy 2015, 第14卷, 第603-622頁中所描述之免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人之表1中所描述之實例。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為選自Jerry L. Adams等人之表2中列出之彼等靶向免疫腫瘤學目標之小分子的小分子。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為選自Jerry L. Adams等人之表2中列出之彼等小分子藥劑的小分子藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Peter L. Toogood, 「Small molecule immuno-oncology therapeutic agents」, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, 第28卷, 第319-329頁中所描述之小分子免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為靶向如Peter L. Toogood中所描述之路徑的藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑係選自Sandra L. Ross等人, 「Bispecific T cell engager (BiTE® ) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing」, PLoS ONE 12(8): e0183390中所描述之免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體為CD19/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體為EGFR/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞，釋放誘導旁鄰細胞上細胞間黏附分子1 (ICAM-1)及FAS之上調的細胞介素。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞，誘導旁鄰細胞溶解。在一些實施例中，旁鄰細胞在實體腫瘤中。在一些實施例中，溶解之旁鄰細胞接近BiTE®活化之T細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含腫瘤相關抗原(TAA)陰性癌細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含EGFR陰性癌細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阻斷PD-L1/PD1軸及/或CTLA4之抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為離體擴增之腫瘤浸潤T細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為將T細胞與腫瘤相關之表面抗原(TAA)直接連接的雙特異性抗體構築體或嵌合抗原受體(CAR)。 例示性免疫檢查點抑制劑
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為如本文所描述之免疫檢查點抑制劑。
如本文所用之術語「檢查點抑制劑」係指適用於防止癌細胞避開患者之免疫系統的藥劑。抗腫瘤免疫破壞之主要機制之一稱為「T細胞耗盡」，其由長期暴露於引起抑制受體之上調的抗原引起。此等抑制受體用作免疫檢查點以便防止不受控制之免疫反應。
PD-1以及諸如細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)、B及T淋巴細胞衰減因子(BTLA；CD272)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (Tim-3)、淋巴細胞活化基因-3 (Lag-3；CD223)及其他受體之共抑制受體常常稱為檢查點調控因子。其充當允許細胞外資訊指示細胞週期進程及其他細胞內信號傳導過程是否將繼續的分子「守門因子(gatekeeper)」。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為對抗PD-1之抗體。PD-1結合於程式化細胞死亡1受體(PD-1)以預防受體結合於抑制性配體PDL-1，因此超越腫瘤抑制宿主抗腫瘤免疫反應之能力。
在一個態樣中，檢查點抑制劑為生物治療劑或小分子。在另一態樣中，檢查點抑制劑為單株抗體、人類化抗體、完全人類抗體、融合蛋白或其組合。在另一態樣中，檢查點抑制劑抑制選自以下之檢查點蛋白：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合。在一其他態樣中，檢查點抑制劑與選自以下之檢查點蛋白之配體相互作用：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合。在一態樣中，檢查點抑制劑為免疫刺激劑、T細胞生長因子、介白素、抗體、疫苗或其組合。在另一態樣中，介白素為IL-7或IL-15。在一特定態樣中，介白素為糖基化IL-7。在一態樣中，疫苗為樹突狀細胞(DC)疫苗。
檢查點抑制劑包括以統計學上顯著之方式阻斷或抑制免疫系統之抑制路徑的任何藥劑。此類抑制劑可包括小分子抑制劑，或可包括結合於免疫檢查點受體且阻斷或抑制免疫檢查點受體之抗體或其抗原結合片段，或結合於免疫檢查點受體配體且阻斷或抑制該等配體之抗體。可靶向以進行阻斷或抑制的說明性檢查點分子包括但不限於CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4 (屬於分子之CD2家族且表現於所有NK、γδ及記憶CD8+ (αβ) T細胞上)、CD160 (亦稱作BY55)、CGEN-15049、CHK 1及CHK2激酶、A2aR及各種B-7家族配體。B7家族配體包括但不限於B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6及B7-H7。檢查點抑制劑包括抗體或其抗原結合片段、其他結合蛋白、生物治療劑或小分子，其結合於以下中之一或多者且阻斷或抑制其活性：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160及CGEN-15049。說明性免疫檢查點抑制劑包括曲美單抗(CTLA-4阻斷抗體)、抗OX40、PD-Ll單株抗體(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475 (PD-1阻斷劑)、納武單抗(抗PDl抗體)、CT-011 (抗PDl抗體)、BY55單株抗體、AMP224 (抗PDLl抗體)、BMS-936559 (抗PDLl抗體)、MPLDL3280A (抗PDLl抗體)、MSB0010718C (抗PDLl抗體)及伊匹單抗(抗CTLA-4檢查點抑制劑)。檢查點蛋白配體包括但不限於PD-Ll、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86及TIM-3。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑及CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：納武單抗(Opdivo®)、伊匹單抗(Yervoy®)及派立珠單抗(Keytruda®)。在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自納武單抗(抗PD-1抗體，Opdivo®，Bristol-Myers Squibb)；派立珠單抗(抗PD-1抗體，Keytruda®，Merck)；伊匹單抗(抗CTLA-4抗體，Yervoy®，Bristol-Myers Squibb)；德瓦魯單抗(抗PD-L1抗體，Imfinzi®，AstraZeneca)；及阿特珠單抗(抗PD-L1抗體，Tecentriq®，Genentech)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑係選自由以下組成之群：蘭利珠單抗(lambrolizumab) (MK-3475)、納武單抗(BMS-936558)、皮立珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹單抗、利瑞路單抗、IPH2101、派立珠單抗(Keytruda®)及曲美單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為REGN2810 (Regeneron)，一種在患有基底細胞癌(NCT03132636)、NSCLC (NCT03088540)、皮膚鱗狀細胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)及黑色素瘤(NCT03002376)之患者中測試之抗PD-1抗體；皮立珠單抗(CureTech)，亦稱為CT-011，一種在臨床試驗中用於瀰漫性大型B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤的結合於PD-1之抗體；阿維魯單抗(Bavencio®，Pfizer/Merck KGaA)，亦稱為MSB0010718C)，一種臨床試驗中用於非小細胞肺癌、梅克爾細胞癌、間皮瘤、實體腫瘤、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸癌及胃癌之完全人類IgG1抗PD-L1抗體；或PDR001 (Novartis)，一種在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、黑色素瘤、三陰性乳癌及晚期或轉移性實體腫瘤的結合於PD-1之抑制性抗體。曲美單抗(CP-675,206；Astrazeneca)為已在針對多種適應症之臨床試驗中進行研究的針對CTLA-4之完全人類單株抗體，該等適應症包括：間皮瘤、大腸直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌及非小細胞肺癌、胰管腺癌、胰臟癌、生殖細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肝細胞癌、前列腺癌、子宮內膜癌、肝臟中之轉移癌、肝癌、大B細胞淋巴瘤、卵巢癌、子宮頸癌、轉移性退行性甲狀腺癌、尿道上皮癌、輸卵管癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤及黑色素瘤。AGEN-1884 (Agenus)為在針對晚期實體腫瘤(NCT02694822)之1期臨床試驗中研究的抗CTLA4抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為含有蛋白質-3之T細胞免疫球蛋白黏蛋白之抑制劑(TIM-3)。可用於本發明中之TIM-3抑制劑包括TSR-022、LY3321367及MBG453。TSR-022 (Tesaro)為在實體腫瘤(NCT02817633)中進行研究之抗TIM-3抗體。LY3321367 (Eli Lilly)為在實體腫瘤(NCT03099109)中進行研究之抗TIM-3抗體。MBG453 (Novartis)為在晚期惡性病(NCT02608268)中進行研究之抗TIM-3抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體或TIGIT (一種在某些T細胞及NK細胞上之免疫受體)的抑制劑。可用於本發明中之TIGIT抑制劑包括BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗TIGIT單株抗體(NCT02913313)；OMP-313M32 (Oncomed)；以及抗TIGIT單株抗體(NCT03119428)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)之抑制劑。可用於本發明中之LAG-3抑制劑包括BMS-986016及REGN3767以及IMP321。在神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中研究BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗LAG-3抗體。REGN3767 (Regeneron)亦為抗LAG-3抗體且在惡性病(NCT03005782)中進行研究。IMP321 (Immutep S.A.)為LAG-3-Ig融合蛋白，在黑色素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)及轉移性乳癌(NCT00349934)中進行研究。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括OX40促效劑。臨床試驗中研究之OX40促效劑包括：PF-04518600/PF-8600 (Pfizer)，一種轉移性腎癌(NCT03092856)及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812；NCT05082566)中之促效抗OX40抗體；GSK3174998 (Merck)，一種1期癌症試驗(NCT02528357)中之促效抗OX40抗體；MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca)，一種晚期實體腫瘤(NCT02318394及NCT02705482)中之促效抗OX40抗體；MEDI6469，一種患有大腸直腸癌(NCT02559024)、乳癌(NCT01862900)、頭頸癌(NCT02274155)及轉移性前列腺癌(NCT01303705)之患者中的促效抗OX40抗體(Medimmune/AstraZeneca)；以及BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種晚期癌症(NCT02737475)中之促效抗OX40抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD137 (亦稱作4-1BB)促效劑。臨床試驗中研究的CD137促效劑包括：烏圖木單抗(utomilumab)(PF-05082566，Pfizer)，一種瀰漫性大型B細胞淋巴瘤(NCT02951156)中及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812及NCT05082566)中之促效抗CD137抗體；烏瑞魯單抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一種黑色素瘤及皮膚癌(NCT02652455)以及神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中之促效抗CD137抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD27促效劑。臨床試驗中研究之CD27促效劑包括：瓦里木單抗(CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一種頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎細胞癌及神經膠母細胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)以及神經膠質瘤及星形細胞瘤(NCT02924038)中之促效抗CD27抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括糖皮質激素誘導之腫瘤壞死因子受體(GITR)促效劑。臨床試驗中研究之GITR促效劑包括：TRX518 (Leap Therapeutics)，一種惡性黑色素瘤及其他惡性實體腫瘤(NCT01239134及NCT02628574)中之促效抗GITR抗體；GWN323 (Novartis)，一種實體腫瘤及淋巴瘤(NCT 02740270)中之促效抗GITR抗體；INCAGN01876 (Incyte/Agenus)，一種晚期癌症(NCT02697591及NCT03126110)中之促效抗GITR抗體；MK-4166 (Merck)，一種實體腫瘤(NCT02132754)中之促效抗GITR抗體；及MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca)，一種晚期實體腫瘤(NCT02583165)中之具有人類IgG1 Fc域之促效六聚GITR配體分子。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括誘導性T細胞共刺激劑(ICOS，亦稱為CD278)促效劑。臨床試驗中研究之ICOS促效劑包括：MEDI-570 (Medimmune)，一種淋巴瘤(NCT02520791)中之促效抗ICOS抗體；GSK3359609 (Merck)，一種1期(NCT02723955)中之促效抗ICOS抗體；JTX-2011 (Jounce Therapeutics)，一種1期(NCT02904226)中之促效抗ICOS抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括殺手IgG樣受體(KIR)抑制劑。臨床試驗中研究之KIR抑制劑包括：利瑞路單抗(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb)，一種白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多發性骨髓瘤(NCT02252263)及淋巴瘤(NCT01592370)中之抗KIR抗體；骨髓瘤(NCT01222286及NCT01217203)中之IPH2101 (1-7F9，Innate Pharma)；以及IPH4102 (Innate Pharma)，一種淋巴瘤(NCT02593045)中之結合於長細胞質尾區之三個域的抗KIR抗體(KIR3DL2)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD47與信號調節蛋白α (SIRPa)之間的相互作用之CD47抑制劑。臨床試驗中研究之CD47/SIRPa抑制劑包括：ALX-148 (Alexo Therapeutics)，一種1期(NCT03013218)中結合於CD47且防止CD47/SIRPa介導之信號傳導的(SIRPa)之拮抗性變體；TTI-621 (SIRPa-Fc，Trillium Therapeutics)，一種1期臨床試驗(NCT02890368及NCT02663518)中的藉由連接SIRPa之CD47結合域之N端與人類IgG1之Fc域而產生、藉由結合人類CD47而起作用且預防其遞送其「不許吞噬(do not eat)」信號至巨噬細胞的可溶性重組融合蛋白；CC-90002 (Celgene)，一種白血病(NCT02641002)中之抗CD47抗體；以及大腸直腸贅瘤及實體腫瘤(NCT02953782)、急性骨髓性白血病(NCT02678338)以及淋巴瘤(NCT02953509)中之Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD73抑制劑。臨床試驗中研究之CD73抑制劑包括MEDI9447 (Medimmune)，一種實體腫瘤(NCT02503774)中之抗CD73抗體；以及BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb)，一種實體腫瘤(NCT02754141)中之抗CD73抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括干擾素基因蛋白刺激劑(STING，亦稱為跨膜蛋白173或TMEM173)之促效劑。臨床試驗中研究之STING之促效劑包括：MK-1454 (Merck)，一種淋巴瘤(NCT03010176)中之促效合成環狀二核苷酸；以及ADU-S100 (MIW815，Aduro Biotech/Novartis)，一種1期(NCT02675439及NCT03172936)中之促效合成環狀二核苷酸。
在一些實施例中，MDM2抑制/降解可顯著增強CDN誘導之STING信號傳導及抗腫瘤免疫性(Pei等人,Can. Lett. 2019, 450:110)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CSF1R抑制劑。臨床試驗中研究之CSF1R抑制劑包括：吡昔替尼(pexidartinib)(PLX3397，Plexxikon)，一種大腸直腸癌、胰臟癌、轉移性及晚期癌症(NCT02777710)以及黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃腸基質瘤(GIST)及卵巢癌(NCT02452424)中之CSF1R小分子抑制劑；以及IMC-CS4 (LY3022855，Lilly)，一種胰臟癌(NCT03153410)、黑色素瘤(NCT03101254)及實體腫瘤(NCT02718911)中之抗CSF-1R抗體；以及BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-羥基環己基胺基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基醯胺，Novartis)，一種晚期實體腫瘤(NCT02829723)中之CSF1R之經口有效抑制劑。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括NKG2A受體抑制劑。臨床試驗中研究之NKG2A受體抑制劑包括莫納珠單抗(IPH2201，Innate Pharma)，一種頭頸贅瘤(NCT02643550)及慢性淋巴球性白血病(NCT02557516)中之抗NKG2A抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自納武單抗、派立珠單抗、伊匹單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、阿特珠單抗或皮立珠單抗。 範例 縮寫 Ac：乙醯基 AcOH：乙酸 ACN：乙腈 Ad：金剛烷基 AIBN：2,2'-偶氮基雙異丁腈 Anhyd：無水 Aq：水溶液 B2 Pin2 ：雙(頻哪醇根基)二硼-4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊環) BINAP：2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基 BH3 ：硼烷 Bn：苯甲基 Boc：三級丁氧羰基 Boc2 O：二碳酸二三級丁酯 BPO：過氧化苯甲醯n BuOH：正丁醇 CDI：羰基二咪唑 COD：環辛二烯 d：天 DABCO：1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 DAST：三氟化二乙基胺基硫 dba：二苯亞甲基丙酮 DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCE：1,2-二氯乙烷 DCM：二氯甲烷 DEA：二乙胺 DHP：二氫哌喃 DIBAL-H：氫化二異丁基鋁 IPA：二異丙胺 DIPEA或DIEA：N,N-二異丙基乙胺 DMA：N,N-二甲基乙醯胺 DME：1,2-二甲氧基乙烷 DMAP：4-二甲基胺基吡啶 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMP：戴斯-馬丁高碘烷 DMSO-二甲亞碸 DPPA：疊氮磷酸二苯酯 dppf：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 EDC或EDCI：1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 ee：對映異構過量 ESI：電噴霧電離 EA：乙酸乙酯 EtOAc：乙酸乙酯 EtOH：乙醇 FA：甲酸 h或hr：小時 HATU：N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)
Figure 110110102-A0304-12-03
六氟磷酸鹽 HCl：鹽酸 HPLC：高效液相層析 HOAc：乙酸 IBX：2-碘氧基苯甲酸 IPA：異丙醇 KHMDS：六甲基二矽氮化鉀 K2 CO3 ：碳酸鉀 LAH：氫化鋰鋁 LDA：二異丙胺基鋰 m-CPBA：間氯過氧苯甲酸 M：莫耳 MeCN：乙腈 MeOH甲醇 Me2 S：二甲硫 MeONa：甲醇鈉 MeI：碘甲烷 min：分鐘 mL：毫升 mM：毫莫耳 mmol：毫莫耳 MPa：兆帕斯卡 MOMCl：甲基氯甲基醚 MsCl：甲磺醯氯 MTBE：甲基三級丁基醚 nBuLi：正丁基鋰 NaNO2 ：亞硝酸鈉 NaOH：氫氧化鈉 Na2 SO4 ：硫酸鈉 NBS：N-溴丁二醯亞胺 NCS：N-氯丁二醯亞胺 NFSI：N-氟苯磺醯亞胺 NMO：N-甲基嗎啉N-氧化物 NMP：N-甲基吡咯啶 NMR：核磁共振 ℃：攝氏度 Pd/C：鈀/碳 Pd(OAc)2 ：乙酸鈀 PBS：磷酸鹽緩衝生理鹽水 PE：石油醚 POCl3 ：氧氯化磷 PPh3 ：三苯基膦 PyBOP：六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻 Rel：相對 R.T.或rt：室溫 sat：飽和 SEMCl：氯甲基-2-三甲基矽烷基乙基醚 SFC：超臨界流體層析 SOCl2 ：二氯化硫 tBuOK：三級丁醇鉀 TBAB：溴化四丁基銨 TBAI：碘化四丁基銨 TEA：三乙胺 Tf：三氟甲烷磺酸酯 TfAA、TFMSA或Tf2 O：三氟甲烷磺酸酐 TFA：三氟乙酸 TIPS：三異丙基矽烷基 THF：四氫呋喃 THP：四氫哌喃 TLC：薄層層析 TMEDA：四甲基乙二胺 pTSA：對甲苯磺酸 wt：重量 Xantphos：4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基二苯并哌喃 通用合成方法
以下實例意欲說明本發明，且不應解釋為對其進行限制。溫度以攝氏度為單位給出。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，較佳在約15 mm Hg與100 mm Hg之間(= 20-133毫巴)進行。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)來確認。所用縮寫為此項技術中習知的縮寫。
用於合成本發明之化合物之所有起始物質、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售的或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, 第21卷)來產生。此外，本發明之化合物可藉由如以下實例中所示的一般熟習此項技術者已知之有機合成方法來產生。
除非另外說明，否則所有反應均在氮氣或氬氣下進行。
質子NMR (1 H NMR)為在氘化溶劑中進行。在本文所揭示之某些化合物中，一或多個1 H位移重疊，伴隨殘餘蛋白溶劑信號；此等信號尚未報導在下文所提供之實驗中。表 2 ：分析儀器
LCMS Shimadzu UFLC MS：LCMS-2020 安捷倫科技(Agilent Technologies) 1200系列MS：安捷倫科技6110 安捷倫科技1200系列MS：LC/MSD VL
NMR BRUKER AVANCE III/400；頻率(MHz) 400.13；核：1H；瞬變數目：8
製備型HPLC Gilson GX-281系統：儀器GX-A、GX-B、GX-C、GX-D、GX-E、GX-F、GX-G及GX-H
GCMS SHIMADZU GCMS-QP2010 Ultra
分析型cSFC 安捷倫科技1290 Infinity
製備型cSFC Waters SFC Prep 80
對於酸性LCMS資料：在Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS2020上記錄LCMS，其配備有電噴霧電離及四極MS偵測器[ES+ve得到MH+ ]且配備有Chromolith Flash RP-18e 25×2.0 mm，用0.0375 vol% TFA/水(溶劑A)及0.01875 vol% TFA/乙腈(溶劑B)溶離。在與Agilent 6120 Mass偵測器附接之Agilent 1290 Infinity RRLC上記錄其他LCMS。所使用之管柱為BEH C18 50×2.1 mm，1.7微米。管柱流量為0.55 ml/min，且使用移動相(A) 2 mM乙酸銨於0.1%甲酸/水中及(B) 0.1%甲酸/乙腈。
對於鹼性LCMS資料：在Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS 2020上記錄LCMS，其配備有電噴霧電離及四極MS偵測器[ES+ve得到MH+ ]且配備有裝填有5 mm C18塗佈之二氧化矽的Xbridge C18，2.1×50 mm管柱或裝填有5 mm C18塗佈之二氧化矽的Kinetex EVO C18 2.1×30 mm管柱，用0.05 vol% NH3 ·H2 O/水(溶劑A)及乙腈(溶劑B)溶離。
HPLC分析方法：在X Bridge C18 150×4.6 mm，5微米上進行HPLC。管柱流量為1.0 ml/min且使用移動相(A) 0.1%氨水及(B) 0.1%氨/乙腈。
製備型HPLC分析方法：在Shimadzu LC-20AP及UV偵測器上純化化合物。使用之管柱為X-BRIDGE C18 (250×19) mm，5μ。管柱流量為16.0 ml/min。使用移動相(A) 0.1%甲酸/水及(B)乙腈，鹼性方法使用(A) 5 mM碳酸氫銨及0.1% NH3/水及(B)乙腈，或(A)  0.1%氫氧化銨/水及(B)乙腈。在202 nm及254 nm處記錄UV光譜。
NMR方法：在Bruker Ultra Shield Advance 400 MHz/5 mm Probe  (BBFO)上記錄1H NMR光譜。以百萬分率報導化學位移。
如以下實例中所描繪，在某些例示性實施例中，根據以下通用程序來製備化合物。應瞭解，儘管通用方法描繪本發明之某些化合物的合成，但以下通用方法及一般熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所描述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類。中間物：
[1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ] 三氟甲烷磺酸酯 ( 中間物 A)
Figure 02_image1914
步驟 1-5- 側氧基四氫呋喃 -2- 甲酸
在-5℃下向2-胺基戊二酸(210 g，1.43 mol，CAS# 617-65-2)於H2 O (800mL)及HCl (12 M，210 mL)中之溶液中添加NaNO2 (147 g，2.13 mol)於H2 O (400 mL)中之溶液。在15℃下攪拌混合物12 hr。完成後，將混合物濃縮且隨後溶解於EA (500 mL)中，且過濾並用EA (3×100 mL)洗滌。濾液及經洗滌溶液經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(200 g，粗物質)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 6.43 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 2.67 - 2.38 (m, 4H)
步驟 2-N-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-5- 側氧基 - 四氫呋喃 -2- 甲醯胺
在0℃下向5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸(120 g，922 mmol)緩慢添加SOCl2 (246 g，2.07 mol)。在85℃下攪拌混合物3 hr，且隨後在15℃下攪拌混合物6 hr。真空濃縮混合物。在0℃下於N2 下將殘餘物溶解於無水DCM (1 L)中。此後，添加Et3 N (187 g，1.84 mol)及4-甲氧基苯甲基胺(101 g，738 mmol)於DCM (400 mL)中之溶液，隨後在15℃下攪拌混合物3 hr。完成後，添加水(600 mL)且用DCM (3×300 mL)萃取混合物。將合併之有機相用0.5 M HCl (500 mL)、鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。真空濃縮濾液且藉由急驟矽膠層析(PE:EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(138 g，產率60%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.22 - 7.20 (d,J = 8.0, 1H), 6.89 - 6.87 (d,J = 8.0, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H); LC-MS (ESI+ )m/z 272.0 (M+Na)+ 。
步驟 3-3- 羥基 -1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
將N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-側氧基-四氫呋喃-2-甲醯胺(138 g，553 mmol)於無水THF (1500 mL)中之溶液冷卻至-78℃。隨後，在-78℃下在氮氣氛圍下緩慢地逐滴添加含t-BuOK (62.7 g，559 mmol)之無水THF溶液(1000 mL)。在-40℃下攪拌所得反應混合物1 hr。完成後，用飽和NH4 Cl溶液(100 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3×1500 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾，且真空濃縮濾液。藉由矽膠層析(PE:EA = 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(128 g，產率92%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (dq,J = 4.8, 13.1 Hz, 1H)。
步驟 4-[1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ] 三氟甲烷磺酸酯
在0℃下向3-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2, 6-二酮(43.0 g，173 mmol)及吡啶(27.3 g，345 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸三氟甲基磺醯酯(73.0 g，258 mmol)。於N2 下在-10℃下攪拌混合物1.5小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 20:1/8:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色膠狀物之標題化合物(45.0 g，產率68%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.36 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H)。
3-(4- 溴 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 B)
Figure 02_image1916
步驟 1-2- 溴 -N- 甲基 -6- 硝基 - 苯胺
向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(40.0 g，181 mmol，CAS# 58534-94-4)於THF (40 mL)中之溶液中添加MeNH2 (2 M，400 mL)。在60℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，將反應混合物倒入飽和NaHCO3 (30 mL)中且用EA (3×200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈紅色油狀物之標題化合物(40.0 g，產率95%)。LC-MS (ESI+ )m/z 230.9 (M+H)+ 。
步驟 2-3- 溴 -N2- 甲基 - 苯 -1,2- 二胺
向2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺(23.0 g，99.5 mmol)於EA (300 mL)及H2 O (10 mL)中之混合物中添加AcOH (100 mL)。使混合物升溫至50℃。隨後將Fe (22.2 g，398 mmol)添加至反應混合物中且將混合物加熱至80℃，保持約4小時。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮。殘餘物用水(100 mL)稀釋且用EA (3×200 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到呈紅色油狀物之標題化合物(20.0 g，產率99%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.58 (s, 3H)。
步驟 3-4- 溴 -3- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 酮
向3-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(20.0 g，99.4 mmol)於ACN (300 mL)中之混合物中添加CDI (32.2 g，198 mmol)。在N2 氛圍下於85℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，真空濃縮反應混合物。用水(200 mL)稀釋反應混合物，其中形成固體沈澱物，濾出沈澱物。固體用水(1 L)洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(20.0 g，產率88%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 11.17 (s, 1H), 7.14 (dd,J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 3.55 (s, 3H)。
步驟 4-3-(4- 溴 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 )-1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(12.0 g，52.8 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中添加t-BuOK (7.12 g，63.4 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物0.5 hr。隨後，逐滴添加含[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(20.1 g，52.8 mmol，中間物IQ)之THF溶液(100 mL)。於N2 下在20℃下攪拌所得反應混合物0.5 hr。完成後，用飽和NH4 Cl (100 mL)將反應混合物淬滅且用乙酸乙酯(200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾，真空濃縮濾液。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物(13.3 g，產率55%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.38 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (dq,J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H)。
步驟 5-3-(4- 溴 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
用N2 使3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(13.3 g，29.0 mmol)於Tol. (80 mL)及甲磺酸(40 mL)之混合溶劑中之混合物脫氣且吹掃3次，且隨後在N2 氛圍下在120℃下攪拌混合物2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物以移除甲苯。向殘餘物添加200 mL冰水，且隨後形成白色固體沈澱物。過濾混合物且收集濾餅，且真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(7.30 g，產率74%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 11.13 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.41 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H)。
3-(4- 溴 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 C)
Figure 02_image1918
步驟 1-3- 溴 -2-( 溴甲基 ) 苯甲酸酯
在rt下向3-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(10.0 g，43.64 mmol，CAS#：99548-54-6)於苯(60 ml)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(6.1 g，52.37 mmol)及過氧化苯甲醯(1.05 g，4.36 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物12 h。將所得反應混合物倒入EtOAc (260 mL)中且有機層用水(200 ml)洗滌、分離、經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由急驟層析(以0-2%乙酸乙酯/己烷溶離)純化粗物質，得到3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯(12.0 g，39.33 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。
步驟 2-3-(4- 溴 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在rt下向3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸酯(12.0 g，39.33 mmol)於ACN (100 ml)中之溶液中添加3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(7.76 g，47.20 mmol，CAS #：24666-56-6)、TEA (11.95 g，117.9 mmol)。將反應混合物加熱至80℃，保持12 h，隨後冷卻至rt。添加EtOAc (250 ml)且將有機層用水(500 mL)洗滌、分離、經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(以4-6%甲醇/DCM溶離)純化所得粗物質，得到3-(4-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(5.60 g，17.33 mmol)。LCMS m/z：(ES+) 323.0 (M+1)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.7, 5.4 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 17.5, 4.3 Hz, 1H), 2.02 (dtd, J = 12.8, 5.4, 2.3 Hz, 1H)。
5- 溴 -3- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 酮 ( 中間物 D)
Figure 02_image1920
步驟 1-5- 溴 -N- 甲基 -2- 硝基 - 苯胺
將4-溴-2-氟-1-硝基-苯(230 g，1.05 mol，CAS#321-23-3)添加至甲胺於四氫呋喃(2 M，1.51 L)中之溶液中。在15℃下攪拌混合物10分鐘。完成後，將混合物用H2 O (250 mL)稀釋且用EtOAc (3×300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(200 g，產率83%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 2.95 (d,J = 4.8 Hz, 3H)。
步驟 2-4- 溴 -N2- 甲基 - 苯 -1,2- 二胺
向5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺(200 g，865 mmol)於EtOAc (1 L)及H2 O (500 mL)中之混合物中添加AcOH (1.00 L)。使混合物升溫至50℃，且隨後將Fe (174 g，3.11 mol)添加至反應混合物中。此後，在80℃下攪拌反應混合物6小時。完成後，經由矽藻土過濾混合物。真空濃縮濾液且將殘餘物用H2 O (250 mL)稀釋並用EtOAc (3×300 mL)萃取。合併之有機層用NaHCO3 水溶液及鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈黑色油狀物之標題化合物(130 g，產率75%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 6.55 - 6.52 (m, 1H), 6.48 - 6.45 (m, 1H), 6.43 - 6.42 (m, 1H), 4.89 - 4.88 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.70 (d,J = 4.0 Hz, 3H)。
步驟 3-5- 溴 -3- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 酮
向4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(110 g，547 mmol)於CH3 CN (1.3 L)中之溶液中添加CDI (177 g，1.09 mol)。於N2 下在80℃下攪拌混合物6小時。完成後，真空濃縮混合物。混合物用H2 O (1.0 L)稀釋且過濾。濾餅用水(3×200 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(106 g，產率85%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 11.00 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H)。
3-(5- 溴 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (3-(5- 溴 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H-1,3- 苯并二唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ) ( 中間物 E)
Figure 02_image1922
步驟 1-3-(5- 溴 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 )-1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在0℃下向5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(4.90 g，21.6 mmol，中間物D)於THF (300 mL)中之溶液中添加t-BuOK (3.63 g，32.3 mmol)。於N2 下在0-10℃下攪拌混合物1小時。隨後在0-10℃下在30分鐘內將[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2, 6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(9.87 g，25.9 mmol，中間物A)於THF (100 mL)中之溶液添加至反應混合物中。在0-10℃下於N2 下攪拌混合物30分鐘。在0-10℃下將另外的[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2, 6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(2.47 g，6.47 mmol)於THF (20 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。隨後於N2 下在0-10℃下再攪拌混合物30分鐘。完成後，用水(400 mL)將反應物淬滅且用EA (3×200 mL)萃取。真空濃縮合併之有機層。用EA (80 mL)濕磨殘餘物，且過濾。收集濾餅且真空乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(6.70 g，產率67%)。亦真空濃縮濾液，且藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之另一批次的標題化合物(1.80 g，產率18%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.47 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 3H), 7.01 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 1H)。
步驟 2-3-(5- 溴 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在室溫(15℃)下向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(8.50 g，18.6 mmol)於甲苯(50 mL)中之混合物中添加甲烷磺酸(33.8 g，351 mmol，25 mL)。在120℃下攪拌混合物2小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。將殘餘物倒入冰/水(200 mL)中且用EA (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。用EA (80 mL)濕磨殘餘物，且過濾。收集濾餅且真空乾燥，得到呈灰白色固體之標題化合物(4.20 g，產率67%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.12 (s, 1H), 7.47 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 1H)。
3-[4-(5- 胺基戊基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -1,3- 苯并二唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 H)
Figure 02_image1924
步驟 1-N -[5-[1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -1,3- 苯并二唑 -4- 基 ] 戊 -4- 炔 -1- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 F)
在室溫下向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(10 g，29.57 mmol，中間物B)及N -(戊-4-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯(8.13 g，44.3 mmol，CAS# 151978-50-6)於DMSO (100 mL)中之攪拌混合物中添加TEA (50 mL)、CuI (0.56 g，2.96 mmol)及Pd(PPh3 )4 (3.42 g，2.957 mmol)。在氮氣氛圍下在80℃下攪拌所得混合物2 h。冷卻至rt後，將反應混合物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (4×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且過濾。減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(移動相：EtOAc)純化殘餘物，得到呈棕色固體之標題化合物(11 g，84%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.15 (dd,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 5.34 (dd,J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.01-2.75 (m, 3H), 2.54 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.19 (dp,J = 10.3, 5.8, 5.2 Hz, 1H), 1.82 (p,J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M + 18)]+ = 458.2。
根據製備中間物H之程序之步驟1製備表 3 中之中間物。表 3. 根據步驟 1 使用用於偶合之對應溴化物及炔烴製備之中間物的表徵資料。
中間物 結構 化學名稱 溴化物 炔烴 MS: [(M + 1)]+ 1 H-NMR (400 MHz)
I
Figure 02_image1926
 N -[8-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-3H -異吲哚-4-基]辛-7-炔-1-基]胺基甲酸三級丁酯 C 辛-7-炔-1-基胺基甲酸三級丁酯(CAS# 1451262-84-2) 468.2
J
Figure 02_image1928
 N -[5-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]戊-4-炔-1-基]胺基甲酸三級丁酯 E N -(戊-4-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯(CAS# 151978-50-6) [M-1]- = 439.2 (DMSO-d 6 )δ 11.10 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (d,J = 1.1 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.38 (dd,J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.06 (q,J = 6.6 Hz, 2H), 3.00-2.84 (m, 1H), 2.79-2.58 (m, 2H), 2.41 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.66 (p,J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H)
K
Figure 02_image1930
 N -[5-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-3H -異吲哚-4-基]戊-4-炔-1-基]胺基甲酸三級丁酯 C N -(戊-4-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯(CAS# 151978-50-6) 426.2 (CD3 OD)δ 7.76 (dd,J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 5.19 (dd,J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.67-4.43 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 4H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
L
Figure 02_image1932
 (8-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)辛-7-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯 B 辛-7-炔-1-基胺基甲酸三級丁酯(CAS# 1451262-84-2) 483.3 (CDCl3 )δ 8.28 (S, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.98-0.94 (m, 1H), 6.72 (dd,J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 5.22 (dd,J = 12.5, 5.3 Hz, 1H), 4.56 (br, 1H),3.78 (s, 3H), 3.14 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.92-2.75 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.46 (td,J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 2.27-2.16 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.53-1.46 (m, 13H), 1.43-1.33 (m, 2H)
M
Figure 02_image1934
 (8-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)辛-7-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯 E 辛-7-炔-1-基胺基甲酸三級丁酯(CAS# 1451262-84-2) [M +1 - 56]+ = 427.15 (DMSO-d 6 )δ 11.10 (s, 1H), 7.24 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.37 (dd,J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.97-2.80 (m, 3H), 2.79-2.57 (m, 2H), 2.41 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 13H), 1.32-1.27 (m, 2H)
步驟 2-N -[5-[1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -1,3- 苯并二唑 -4- 基 ] 戊基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 G)
在氮氣氛圍下在室溫下向N -[5-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]戊-4-炔-1-基]胺基甲酸三級丁酯(5.50 g，12.48 mmol，中間物F)於MeOH (500 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (1.99 g，18.73 mmol)。在氫氣氛圍(1.5 atm)下在rt下攪拌所得混合物16 h。隨後過濾所得混合物且用MeOH (3×100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到呈白色固體之標題化合物(5 g，90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 11.12 (s, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.89-6.75 (m, 2H), 5.37 (dd,J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.90 (dq,J = 16.2, 8.3, 7.2 Hz, 6H), 2.79-2.56 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.59 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M + 1)]+ = 445.3。
根據製備中間物H之程序之步驟2製備表 4 中之中間物。表 4. 根據步驟 2 使用用於氫化之對應炔烴中間物製備之中間物的表徵資料。
中間物 結構 化學名稱 炔烴 MS: [(M + 1)]+ 1 H-NMR (400 MHz)
N
Figure 02_image1936
 N -[8-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]辛基]胺基甲酸三級丁酯 L 487.3 (DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 6.96 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.37 (dd,J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.00-2.82 (m, 5H), 2.80-2.56 (m, 2H), 2.00 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 1.58 (d,J = 9.5 Hz, 2H), 1.37-1.18 (m, 19H)
O
Figure 02_image1938
 N -[5-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]戊基]胺基甲酸三級丁酯 J 445.3 (DMSO-d 6 ) δ 11.07 (s, 1H), 7.08-6.94 (m, 2H), 6.86 (dd,J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.75 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 5.34 (dd,J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.32 (d,J = 2.4 Hz, 4H), 2.90 (q,J = 6.8 Hz, 3H), 2.72 (td,J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.00 (ddd,J = 10.9, 5.9, 3.7 Hz, 1H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.39-1.35 (m, 11H), 1.30-1.26 (m, 2H)。
P
Figure 02_image1940
 N -[8-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]辛基]胺基甲酸三級丁酯 M 487.3 (CDCl3 ) δ 6.89 (dd,J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (dd,J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 2H), 3.00-2.81 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 1H), 2.65 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.62 (h,J = 6.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 11H), 1.32 (t,J = 4.8 Hz, 8H)。
步驟 3-3-[4-(5- 胺基戊基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -1,3- 苯并二唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 H)
在25℃下向N -[5-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]戊基]胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，2.25 mmol，中間物G)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)，且在25℃下攪拌溶液2 h。減壓濃縮所得混合物，得到呈白色固體之粗標題化合物(1.00 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.16 (s, br, 3H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.89 (dd,J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.41 (dd,J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.00-2.83 (m, 3H), 2.81-2.54 (m, 4H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 2H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M + 1)]+ = 345.3。
根據製備中間物H之程序之步驟3製備表 5 中之中間物。表 5. 根據步驟 3 使用用於去除保護基之對應 NHBoc- 胺 中間物製備之中間物的表徵資料。
中間物 結構 化學名稱 NHBoc- 胺 MS: [(M + 1)]+ 1 H-NMR (400 MHz)
Q
Figure 02_image1942
 3-[4-(8-胺基辛基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮三氟乙酸酯 N 387.3 (DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.06 (br, 3H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.86 (dd,J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 5.40 (dd,J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.01-2.83 (m, 3H), 2.81-2.57 (m, 4H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.60-1.56 (m, 4H), 1.47-1.14 (m, 8H)
R
Figure 02_image1944
 3-[5-(5-胺基戊基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮三氟乙酸酯 O [M-1]- = 343.2 (DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.03 (br, 3H), 7.05 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd,J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.04-2.83 (m, 1H), 2.84-2.67 (m, 3H), 2.65-26.1 (m, 3H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 4H), 1.39-1.30 (m, 2H)   
S
Figure 02_image1946
 3-[5-(8-胺基辛基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮 三氟乙酸酯 P 387.3 (DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 8.05 (br, 3H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.86 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 5.36 (dd,J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 3H), 2.65-2.56 (m, 3H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 4H), 1.39 -1.20 (m, 8H)
T
Figure 02_image1948
 3-[4-(5-胺基戊-1-炔-1-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮 三氟乙酸酯 F 341.3 (CD3 OD) δ 7.15 (dd,J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.05 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 5.35 (dd,J = 12.3, 5.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.21-3.08 (m, 2H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.68 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 2H)。   
U
Figure 02_image1950
 3-[5-(5-胺基戊-1-炔-1-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基]哌啶-2,6-二酮 三氟乙酸酯 J 341.3 (CD3 OD) δ 7.21 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 7.17 (dd,J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 5.34 (dd,J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.14 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.60 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.28-2.13 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 2H)
V
Figure 02_image1952
 3-[4-(5-胺基戊-1-炔-1-基)-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮 三氟乙酸酯 K 326.1 (CD3 OD) δ 7.79 (dd,J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.20 (dd,J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.62-4.46 (m, 2H), 3.14 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.68 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 (qd,J = 13.3, 4.6 Hz, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.0.3-1.97 (m, 2H)
W
Figure 02_image1954
 3-[4-(8-胺基辛-1-炔-1-基)-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮 三氟乙酸酯 I 368.3 (DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 7.85 (s, 3H), 7.71 (dd,J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.63 (dd,J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (dd,J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d,J = 17.7 Hz, 1H), 4.32 (d,J = 17.7 Hz, 1H), 2.92 (ddd,J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 4H), 1.48-1.25 (m, 4H)   
1-[2-(4- 胺基丁醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 ]-4- 羥基 -N -[[4-(1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 X)
Figure 02_image1956
步驟 1-N -(3-[[(2S )-1-[(2S ,4R )-4- 羥基 -2-([[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ] 胺甲醯基 ] 丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下在25℃下向(2S,4R)-1-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(5.00 g，10.7 mmol，CAS# 1448189-80-7)及4-[(三級丁氧基羰基)胺基]丁酸(2.18 g，10.7 mmol，CAS# 57294-38-9)於DMA (133 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (5.54 g，42 mmol)。隨後向以上混合物添加HATU (5.29 g，13.9 mmol)且在25℃下再攪拌所得混合物30 min。將所得混合物用水(500 mL)稀釋且用EtOAc (3×600 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由逆相層析(管柱：Spherical C18 ，20至40 μm，330 g；移動相A：水(加10 mmol/L AcOH)，移動相B：ACN；流動速率：80 mL/min；梯度(B%)：30%至50%，25 min；偵測器：UV 220/254 nm；以48% B收集所需溶離份)純化殘餘物，且減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(3.9 g，34%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.56 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.40 (q,J = 8.2 Hz, 4H), 6.79 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 5.12 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.22 (dd,J = 15.9, 5.5 Hz, 1H), 3.77-3.57 (m, 2H), 3.00-2.81 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.17-1.98 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.72-1.50 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.94 (s, 9H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M + 1)]+ = 616.5。
步驟 2. 1-[2-(4- 胺基丁醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 ]-4- 羥基 -N -[[4-(1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺
經由中間物H之去除保護基步驟3製備標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.57 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 4H), 4.55 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.47-4.39 (m, 2H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.23 (dd,J = 15.8, 5.4 Hz, 1H), 3.73-3.59 (m, 2H), 2.72 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 2H), 0.95 (s, 9H) ; LC/MS (ESI,m/z ): [(M + 1)]+ = 516.3。
4- 胺基 -N -[7-[(4- 胺基苯基 ) 甲醯胺基 ] 庚基 ] 苯甲醯胺 ( 中間物 Y)
Figure 02_image1958
步驟 1-4- 硝基 -N -[7-[(4- 硝基苯基 ) 甲醯胺基 ] 庚基 ] 苯甲醯胺
根據使4-硝基苯甲酸(CAS# 62-23-7)與庚烷-1,7-二胺(CAS#646-19-5)偶合的中間物X之步驟1之程序製備標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 8.35-8.25 (m, 4H), 8.12-7.99 (m, 4H), 3.33 -3.24 (m, 4H), 1.55 (p,J = 6.9 Hz, 4H), 1.34 (d,J = 4.0 Hz, 6H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M + 1)]+ = 429.3。
根據中間物X之步驟1之程序製備表 6 中之中間物。 表 6. 根據中間物 X 之步驟 1 使用用於偶合之對應胺及 4- 硝基苯甲酸 製備之中間物的表徵資料。
中間物 結構 化學名稱 胺 MS: [(M + 1)]+ 1 H-NMR (400 MHz)
Z
Figure 02_image1960
 N -[5-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]戊-4-炔-1-基]-4-硝基苯甲醯胺 T 490.2 (DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.86 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.35-8.25 (m, 2H), 8.16-8.02 (m, 2H), 7.11 (dd,J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (dd,J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.98 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 5.38 (dd,J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (q,J = 6.5 Hz, 2H), 3.01-2.82 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.59 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 2H)
AA
Figure 02_image1962
 N -[5-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-3H -異吲哚-4-基]戊-4-炔-1-基]-4-硝基苯甲醯胺 V 475.3 (CD3 OD) δ 8.27 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 8.01 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 5.20 (dd,J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 4.62-4.46 (m, 2H), 3.64 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.04-2.88 (m, 1H), 282-2.75 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 3H), 2.21-2.17 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H)
AB
Figure 02_image1964
 N -[5-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]戊-4-炔-1-基]-4-硝基苯甲醯胺 U 490.2 (DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.86-6.67 (m, 3H), 5.24 (dd,J = 12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.36-3.34 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.96-2.81 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 3H), 2.51-2.48 (m, 1H), 1.91-1.67 (m, 2H)
AC
Figure 02_image1966
 N -[5-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]戊基]-4-硝基苯甲醯胺 H 494.2 (DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 8.78 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.38-8.24 (m, 3H), 8.09-8.04 (m, 2H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.87 (dd,J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 5.36 (dd,J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.94-2.87 (m, 3H), 2.79-2.58 (m, 2H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 4H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.16 (t,J = 4.7 Hz, 1H), 1.06-1.04 (m, 1H)
AD
Figure 02_image1968
 N -[5-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]戊基]-4-硝基苯甲醯胺 R 494.2 (DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 8.77 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.33-8.28 (m, 2H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.87 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 5.33 (dd,J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.98-2.82 (m, 1H), 2.750-2.68 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 3H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 4H), 1.44-1.30 (m, 2H)   
步驟 2-4- 胺基 -N -[7-[(4- 胺基苯基 ) 甲醯胺基 ] 庚基 ] 苯甲醯胺
在氮氣氛圍下在室溫下向4-硝基-N-[7-[(4-硝基苯基)甲醯胺基]庚基]苯甲醯胺(130 mg，0.31 mmol)於AcOH (10 mL)中之攪拌溶液中分批添加Fe (169 mg，3.03 mmol)。在氮氣氛圍下在rt下攪拌所得混合物4 h。過濾所得混合物，且用THF (3×60 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液且藉由逆相急驟層析(管柱：Spherical C18 ，20至40 μm，120 g；移動相A：水(加10 mmol/L HOAc)，移動相B：ACN；流動速率：45 mL/min；梯度(B%)：22%至40%，20 min；偵測器：UV 254/220 nm，以31% B收集所要產物)純化殘餘物，得到呈棕色固體之標題化合物(100 mg，89%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 7.68 (d,J = 7.9 Hz, 4H), 6.84 (d,J = 7.9 Hz, 4H), 5.51 (s, 4H), 3.20 (q,J = 6.3 Hz, 4H), 1.49 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 1.30 (d,J = 4.0 Hz, 6H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M + 1)]+ = 369.3。
根據製備中間物Y之程序之步驟2製備表 7 中之中間物。表 7. 根據中間物 Y 之步驟 2 使用用於還原之對應硝基製備之中間物的表徵資料。
中間物 結構 化學名稱 硝基 MS: [(M + 1)]+ 1 H-NMR
AE
Figure 02_image1970
 4-胺基-N -[5-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]戊-4-炔-1-基]苯甲醯胺 Z 460.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.11 (s, 1H), 8.05 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.12 (dd,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.56-6.50 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.39 (dd,J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 1H), 2.78-2.59 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H)
AF
Figure 02_image1972
 4-胺基-N -[5-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-3H -異吲哚-4-基]戊-4-炔-1-基]苯甲醯胺 AA 445.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.75 (dd,J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.49 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.66-6.56 (m, 2H), 5.16 (dd,J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.63-4.40 (m, 2H), 3.55 (td,J = 6.9, 1.9 Hz, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.63-2.46 (m, 3H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H)
AG
Figure 02_image1974
 4-胺基-N -[5-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]戊-4-炔-1-基]苯甲醯胺 AB 460.2   
AH
Figure 02_image1976
 4-胺基-N -[5-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]戊基]苯甲醯胺 AC 464.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 6.99-6.82 (m, 3H), 6.62-6.50 (m, 2H), 5.56 (br, 2H), 5.37 (dd,J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.22 (q,J = 6.6 Hz, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 4H), 1.45-1.39 (m, 2H)
AI
Figure 02_image1978
 4-胺基-N -[5-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-5-基]戊基]苯甲醯胺 AD 464.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (s, 1H), 7.95 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.86 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.59-6.50 (m, 2H), 5.55 (br, 2H), 5.33 (dd,J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 3.45 (qt,J = 6.9, 3.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.26-3.13 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 3H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.66-1.47 (m, 4H), 1.36-1.30 (m, 2H)
(2S,4R)-1-((S)-2-(8- 胺基辛醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯甲基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 AL)
Figure 02_image1980
步驟 1-N -(7-[[(2S )-1-[(2S ,4R )-4- 羥基 -2-([[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ] 胺甲醯基 ] 庚基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下在室溫下向8-[(三級丁氧基羰基)胺基]辛酸(300 mg，1.16 mmol，CAS# 30100-16-4)及(2S,4R)-1-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(598 mg，1.39 mmol，CAS# 1448189-80-7)於DMA(2 mL)中之攪拌溶液中分批添加Et3 N (351 mg，3.47 mmol)及HATU (660 mg，1.74 mmol)。在rt下再攪拌1 h之後，藉由逆相急驟層析(管柱，Spherical C18管柱，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加10 mmol/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；梯度：35%至45% B，10 min；偵測器：UV 254/220 nm，以43% B收集所需溶離份)純化所得混合物，且減壓濃縮並凍乾，得到呈白色固體之標題化合物(685 mg，88%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.99 (s, 1H), 8.56 (t,J = 6.1 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.41 (q,J = 8.5 Hz, 4H), 6.74 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 5.12 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.55 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.65 (t,J = 8.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.88 (q,J = 6.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.26-1.19 (m, 8H), 0.94 (s, 9H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M + 1)]+ = 672.5。
步驟 2-(2S ,4R )-1-[(2S )-2-(8- 胺基辛醯胺基 )-3,3- 二甲基丁醯基 ]-4- 羥基 -N -[[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺
在室溫下向N -(7-[[(2S )-1-[(2S ,4R )-4-羥基-2-([[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲醯基]庚基)胺基甲酸三級丁酯(1.70 g，2.53 mmol)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中分批添加TFA (15 mL)。在rt下攪拌所得混合物2 h。減壓濃縮所得混合物，得到呈白色固體之標題化合物(1.4 g，97%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.96 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 4H), 4.66 (s, 1H), 4.64-4.49 (m, 3H), 4.43-4.29 (m, 1H), 4.02-3.79 (m, 2H), 2.93 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.39-2.19 (m, 3H), 2.13-2.08 (m,  1H), 1.69-1.62 (m, 4H), 1.43-1.37 (m, 6H), 1.05 (s, 9H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M + 1)]+ = 572.5。
N-[3-(3- 胺基丙氧基 ) 丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 AQ)
Figure 02_image1982
步驟 1-N-[3-(2- 氰基乙氧基 ) 丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向N-(3-羥丙基)胺基甲酸三級丁酯(10.0 g，57.0 mmol，9.80 mL，CAS# 58885-58-8)及丙-2-烯腈(6.06 g，114 mmol，7.57 mL，CAS# 107-13-1)於THF (100 mL)中之混合物中添加NaOMe (308 mg，5.71 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用EA (2×200 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(9.70 g，產率74%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.77 (s, 1H), 3.64 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.59 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
步驟 2-N-[3-(3- 胺基丙氧基 ) 丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向N-[3-(2-氰基乙氧基)丙基]胺基甲酸三級丁酯(9.70 g，42.49 mmol)於MeOH (80 mL)中之混合物中添加NH3 •H2 O (910 mg，6.49 mmol，1 mL，25%溶液)及阮尼鎳(Raney-Ni)(3.68 g，43.0 mmol)。在H2 (50 Psi)氛圍下在25℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(9.00 g，產率91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.97 (s, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 4H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.80 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
N-[3-[3-[(4- 胺基苯甲醯基 ) 胺基 ] 丙氧基 ] 丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 AR)
Figure 02_image1984
在25℃下向N-[3-(3-胺基丙氧基)丙基]胺基甲酸三級丁酯(300 mg，1.29 mmol，中間物AQ)及4-胺基苯甲酸(136 mg，993 μmol，CAS# 150-13-0)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (453 mg，1.19 mmol)及DIEA (256 mg，1.99 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，向反應混合物添加0.5 mL H2 O且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% TFA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(250 mg，產率71%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.99 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 6H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 156 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)；LC-MS (ESI+) m/z 252.1 (M - 100 + H)+ 。
2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-4- 氟異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 AS)
Figure 02_image1986
步驟 1-5- 胺基 -2-(4- 氟 -1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-5- 側氧基戊酸
在rt下向4-氟異苯并呋喃-1,3-二酮(25 g，150 mmol，CAS# 652-39-1)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加L-麩醯胺酸(22 g，150 mmol)。將所得反應混合物加熱至90℃且攪拌2 h。隨後減壓蒸發反應混合物，轉移至4 N HCl水溶液中，且在rt下攪拌所得混合物36 h。隨後濾出固體沈澱物，用冷水洗滌且減壓乾燥，得到呈白色固體之5-胺基-2-(4-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸(28 g，63%)。LC-MS (ESI+ )m/z 295 (M+H)+ 。
步驟 2-2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-4- 氟異吲哚啉 -1,3- 二酮
在rt下向5-胺基-2-(4-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸(28 g，95 mmol)於乙腈(200 mL)中之攪拌溶液中添加CDI (19 g，110 mmol)及DMAP (0.14 g，1.1 mmol)。隨後將所得反應混合物加熱至90℃且攪拌5 h。隨後減壓蒸發反應混合物。使用矽膠管柱層析(2% MeOH-DCM)純化粗產物，得到呈黃色固體之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(12 g，46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 11.16 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H)。
4-[2-[2-[2-(2- 胺基乙醯基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基胺基 ]-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 AT)
Figure 02_image1988
步驟 1-N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(311 mg，1.13 mmol，中間物AS)及N-[2-[2-[2-(2-胺基乙醯基)乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(300 mg，1.03 mmol，CAS# 101187-40-0)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIEA (265 mg，2.05 mmol)。在130℃下攪拌反應混合物3小時。完成後，將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用EA (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(400 mg，產率71%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.73 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 6.60 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.05 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 10H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.04 (q,J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。
步驟 2-4-[2-[2-[2-(2- 胺基乙醯基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基胺基 ]-2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(400 mg，672 μmol，FA鹽)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，5 mL)。在20℃下攪拌反應混合物0.5小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(326 mg，產率99%，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 449.2。
4- 胺基 -N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 苯甲醯胺 ( 中間物 AU)
Figure 02_image1990
步驟 1-N-[4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基胺甲醯基 ] 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向4-(三級丁氧羰基胺基)苯甲酸(78.2 mg，329 μmol)及HATU (163 mg，428 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加4-[2-[2-[2-(2-胺基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙基胺基]-2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)異吲哚啉-1,3-二酮(160 mg，329 μmol，HCl鹽，中間物AT)及DIEA (127 mg，989 μmol)於DMF ( 5 mL)中之溶液。在20℃下攪拌反應混合物1小時。完成後，將反應混合物倒入水(25 mL)中且用EA (3×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×20 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(160 mg，產率71%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.09 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.32 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (dd,J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.59 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.56 - 3.34 (m, 15H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
步驟 2-4- 胺基 -N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 苯甲醯胺
向N-[4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基胺甲醯基]苯基]胺基甲酸三級丁酯(160 mg，239 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，3 mL)。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(144 mg，產率91%，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 568.3。
(4S,5R)-2-(4- 三級丁基 -2- 乙氧基 - 苯基 )-4,5- 雙 (4- 氯苯基 )-4,5- 二氫咪唑 -1- 甲醯氯 ( 中間物 AV)
Figure 02_image1992
步驟 1-N-[1,2- 雙 (4- 氯苯基 )-2-[(E)-(4- 氯苯基 ) 亞甲基胺基 ] 乙基 ]-4- 氯 - 苯甲醯胺
在120℃下攪拌4-氯苯甲醛(5 g，35.6 mmol，CAS# 104-88-1)及NH4 OAc (10.4 g，135 mmol)之混合物3小時。完成後，用5% NaOH水溶液(50 mL)洗滌混合物，過濾固體，且收集濾餅並真空乾燥，得到粗產物。藉由用PE/EA (3/1)濕磨來純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物(7.6 g，產率39%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 543.1 (M+H)+ 。
步驟 2-N-[(1S,2R)-2- 胺基 -1,2- 雙 (4- 氯苯基 ) 乙基 ] 胺基甲酸三級丁基酯
在180℃下攪拌N-[1,2-雙(4-氯苯基)-2-[(E)-(4-氯苯基)亞甲基胺基]乙基]-4-氯-苯甲醯胺(3.40 g，6.27 mmol)於H2 SO4 (3.0 mL)及H2 O (3.0 mL)之混合溶劑中之混合物4小時。完成後，將混合物冷卻至25℃，且隨後倒入冰水(100 mL)中。用EA (2×15 mL)萃取混合物，收集水相且藉由NH3 . H2 O鹼化直至pH = 10為止。此後，用DCM (3×20 mL)萃取混合物，合併之有機相經Na2 SO4 乾燥、過濾，且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體之標題化合物(1.2 g，產率50%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.27 - 7.16 (m, 8H), 3.92 (s, 2H), 0.00 (s, 4H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 264.0 (M-NH2 )+ 。
步驟 3-(4S,5R)-2-(4- 三級丁基 -2- 乙氧基 - 苯基 )-4,5- 雙 (4- 氯苯基 )-4,5- 二氫 -1H- 咪唑
在0℃下於N2 下向AlMe3 (2 M，2.59 mL)於甲苯(5.0 mL)中之混合物中逐滴添加N-[(1S,2R)-2-胺基-1,2-雙(4-氯苯基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(658 mg，1.73 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液。完成添加之後，在25℃下攪拌混合物30 min，且隨後在55℃下攪拌30 min，隨後在85℃下攪拌30 min。冷卻至60℃後，添加4-三級丁基-2-乙氧基-苯甲酸甲酯(407 mg，1.73 mmol，CAS# 870007-39-9)於甲苯(5 mL)中之溶液。在110℃下攪拌混合物3小時。完成後，在25℃下用羅謝爾鹽(Rochelle salt)(40 mL)將反應混合物淬滅，且攪拌2小時。隨後，用EA (3×20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 2/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(520 mg，產率64%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.19 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 5H), 6.95 - 6.88 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 1.42 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+ ) m/z 467.2 (M+H)+ 。
步驟 4-(4S,5R)-2-(4- 三級丁基 -2- 乙氧基 - 苯基 )-4,5- 雙 (4- 氯苯基 )-4,5- 二氫咪唑 -1- 甲醯氯
向(4S,5R)-2-(4-三級丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙(4-氯苯基)-4,5-二氫-1H-咪唑(150 mg，320 umol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加雙(三氯甲基)碳酸酯(190 mg，641 μmol)及TEA (97.4 mg，962 μmol，134 μL)。在0℃下攪拌混合物1.5小時。完成後，真空濃縮混合物，得到標題化合物(150 mg，產率88%)。
4- 丙 -2- 炔基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 AW)
Figure 02_image1994
向哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，10.7 mmol，CAS# 57260-71-6)3-溴丙-1-炔(1.53 g，12.8 mmol，1.11 mL)於THF (20 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (2.97 g，21.5 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，在25℃下用水(10.0 mL)將反應混合物淬滅，且隨後用DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10.0 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 10/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.0 g，產率41%)。
3-(4- 溴 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 AX)
Figure 02_image1996
步驟 1-3- 溴 -2-( 溴甲基 ) 苯甲酸甲酯
向3-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(3.00 g，13.1 mmol，CAS# 99548-54-6)於CCl4 (50 mL)中之混合物中添加NBS (2.80 g，15.7 mmol)及AIBN (215 mg，1.31 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(4.00 g，產率99%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.15 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 3H)。
步驟 2-3-(4- 溴 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向3-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.82 g，12.3 mmol)及3-胺基哌啶-2,6-二酮(1.70 g，10.3 mmol，HCl，CAS #2353-44-8)於DMF (50 mL)中之混合物中添加TEA (4.18 g，41.3 mmol，5.75 mL)。在75℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，將反應混合物用水(10 mL)稀釋且形成固體。隨後，過濾混合物，且收集濾餅並真空乾燥，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.60 g，產率47%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.03 (s, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 2H), 7.51 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 1H), 4.47 - 4.22 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 1H)。
3-[1- 側氧基 -4-(3- 哌 𠯤 -1- 基丙 -1- 炔基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 AY)
Figure 02_image1998
步驟 1-4-[3-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 丙 -2- 炔基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向3-(4-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(200 mg，618 μmol，中間物AX)及4-丙-2-炔基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(208 mg，928 μmol，中間物AW)於DMF (2.0 mL)中之混合物中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (43.4 mg，61.8 μmol)、CuI (11.8 mg，61.8 μmol)、Cs2 CO3 (403 mg，1.24 mmol)及4Å分子篩(100 mg)。在80℃下攪拌混合物2小時。完成後，用H2 O (0.5 mL)將混合物淬滅，且隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(240 mg，產率83%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 467.3 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[1- 側氧基 -4-(3- 哌 𠯤 -1- 基丙 -1- 炔基 ) 異吲哚啉 -2- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在25℃下向4-[3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]丙-2-炔基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(120 mg，257 μmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物中添加TFA (4.62 g，40.5 mmol，3.00 mL)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(90.0 mg，產率95%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 367.2 (M+H)+ 。
以下酸及胺係購自商業供應商： 2-((3R,5R,6S)-5-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-1-((S)-1-( 異丙基磺醯基 )-3- 甲基丁 -2- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基哌啶 -3- 基 ) 乙酸 (CAS# 1352066-68-2) ( 中間物 AJ)
Figure 02_image2000
十一烷 -1,11- 二胺 (CAS# 822-08-2) ( 中間物 AK)
Figure 02_image2002
4-[(3'R ,4'S ,5'R )-6''- 氯 -4'-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-2''- 側氧基 -1''H - 二螺 [ 環己烷 -1,2'- 吡咯啶 -3',3''- 吲哚 ]-5'- 基醯胺基 ] 苯甲酸 (CAS# 1410737-34-6) ( 中間物 AM)
Figure 02_image2004
4-[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-4-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-4- 氰基 -5-(2,2- 二甲基丙基 ) 吡咯啶 -2- 醯胺基 ]-3- 甲氧基苯甲酸 (CAS# 1229705-06-9) ( 中間物 AN)
Figure 02_image2006
2,2'-( 乙烷 -1,2- 二基雙 ( 氧基 )) 雙 ( 乙 -1- 胺 ) (CAS# 929-59-9) ( 中間物 AO)
Figure 02_image2008
辛烷 -1,8- 二胺 (CAS# 373-44-4) ( 中間物 AP)
Figure 02_image2010
N-(5- 胺基戊基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (CAS#51644-96-3) ( 中間物 AZ)
Figure 02_image2012
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[3-(4- 哌啶基氧基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BB)
Figure 02_image2014
步驟 1-4- 丙 -2- 炔氧基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
將4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.00 g，9.94 mmol，CAS# 109384-19-2)於無水THF (10 mL)中之溶液冷卻至0℃，且隨後添加NaH (477 mg，11.9 mmol，60%油狀分散液)。在0℃下攪拌反應混合物0.5 hr。隨後，添加3-溴丙-1-炔(1.18 g，9.94 mmol，856 μL)。在25℃下攪拌所得反應混合物12 hr。完成後，用水(1 mL)將反應混合物淬滅，隨後用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。有機層用鹽水(20 mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾，且真空濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(2.38 g，產率100%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 4.22 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.43 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
步驟 2-4-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 丙 -2- 炔氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(300 mg，887 μmol，中間物B)、4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(318 mg，1.33 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (124 mg，177 μmol)、CuI (33.8 mg，177 μmol)、4Å分子篩(400 mg)及Cs2 CO3 (1.16 g，3.55 mmol)於DMF (5 mL)中之懸浮液真空脫氣並用N2 吹掃若干次，且隨後於N2 下加熱至80℃，保持2小時。完成後，真空濃縮反應混合物以移除DMF。用EA (50 mL)及水(20 mL)稀釋殘餘物。之後，將有機層分離且用鹽水(5 mL×2)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(222 mg，產率48%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.10 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 6H), 3.09 - 3.03(m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), LC-MS (ESI+ )m/z 441.2 (M+H-56)+ 。
步驟 3-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[3-(4- 哌啶基氧基 ) 丙 -1- 炔基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.50 g，3.02 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物中添加TFA (23.1 g，202 mmol，15 mL)。在20℃下攪拌反應混合物1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.50 g，產率97%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 397.2 (M+H)+ 。
3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -4-( 哌啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BC)
Figure 02_image2016
步驟 1-   4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(9.00 g，26.6 mmol，中間物B)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(dioxaborolan)-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(12.3 g，39.9 mmol)及XPhos-Pd-G2 (2.09 g，2.66 mmol)於二㗁烷(150 mL)及H2 O (15 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (11.3 g，53.2 mmol)。於N2 下在80℃下攪拌反應混合物4小時。完成時，過濾反應混合物。濾液經無水Na2 SO4 乾燥且過濾。真空濃縮濾液。用飽和NH4 Cl (2×50 mL)、水(2×50 mL)及EA (2×50 mL)濕磨殘餘物且過濾。真空乾燥固體，得到呈灰白色固體之標題化合物(8.00 g，產率68%)。LC-MS (ESI+) m/z 441.1 (M+H)+
步驟 2-4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 - 2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(8.00 g，18.2 mmol)於DMF (20 mL)及THF (60 mL)中之溶液中添加H2 、Pd/C (1.00 g，10 wt%)及Pd(OH)2 (1.00 g，3.56 mmol，50 wt%)。使混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，隨後脫氣並用氫氣吹掃3次。在25℃下在氫氣(15 psi)氛圍下攪拌混合物16 hr。完成後，過濾反應混合物，且真空濃縮合併之濾液，得到呈白色固體之標題化合物(5.60 g，產率70%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 5.38 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 9H)。LC-MS (ESI+) m/z 287.4 (387.3)+ 。
步驟 3-3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -4-( 哌啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，226 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(1 mL)。在25℃下攪拌反應混合物0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(85.0 mg，產率99%)。LC-MS (ESI+) m/z 343.3 (M+H)+ 。
1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 甲醛 ( 中間物 BD)
Figure 02_image2018
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.48 mmol，中間物HP)於DMF (20 mL)中之溶液中添加TEA (448 mg，4.44 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (162 mg，221 μmol)及Et3 SiH (515 mg，4.44 mmol)。在CO (50 Psi)下在80℃下攪拌反應混合物16小時。完成後，將反應混合物真空濃縮且藉由逆相(0.1% FA)純化，得到呈白色固體之標題化合物(400 mg，產率47%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 288.0 (M+H)+ 。
3-[3- 甲基 -4-[[4-( 甲基胺基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BE)
Figure 02_image2020
步驟 1-N-[1-[[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
向1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-甲醛(160 mg，556 μmol，中間物BD)及N-甲基-N-(4-哌啶基)胺基甲酸三級丁酯(119 mg，556 μmol)於THF (3 mL)及DMF (1.5 mL)之混合溶劑中之溶液中添加AcOH，直至pH = 5-7為止。之後，在20℃下攪拌反應混合物3小時。將NaBH(OAc)3 (177 mg，835 μmol)添加至反應混合物中。在20℃下攪拌混合物12小時。完成後，用水(3滴)將反應混合物淬滅且過濾。真空濃縮濾液。藉由逆相(FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(220 mg，產率46%)。LC-MS (ESI+ )m/z 486.2 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[3- 甲基 -4-[[4-( 甲基胺基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[1-[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(200 mg，235 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。在15℃下攪拌反應混合物0.5小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(220 mg，產率100%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 386.2 (M+H)+ 。
2-(2- 溴乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 BF)
Figure 02_image2022
步驟 1-2-(2- 乙氧基 -2- 側氧基亞乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
在0℃下在攪拌下向2-二乙氧基磷醯基乙酸甲酯(2.64 g，12.5 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加NaH (501 mg，12.5 mmol，60%於礦物油中之分散液)0.5小時。接著添加2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(2.00 g，8.36 mmol，CAS# 203661-69-2)於DMF (10 mL)中之溶液。在攪拌下將混合物升溫至25℃，保持2小時。完成後，將混合物倒入150 mL飽和氯化銨水溶液中且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析[石油醚:乙酸乙酯= 10:1至3:1]純化殘餘物。獲得呈無色油狀物之標題化合物(2.00 g，產率80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.65 - 5.64 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.35 - 3.21 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.38 (m, 9H)。
步驟 2-2-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
於N2 下向2-(2-甲氧基-2-側氧基-亞乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.8 g，6.09 mmol)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加Pd(OH)2 /C (100 mg，10%wt )及Pd/C (100 mg，10%wt )。使懸浮液真空脫氣且用H2 吹掃若干次。在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，過濾反應混合物且濃縮濾液。獲得呈無色油狀物之標題化合物(1.7 g，純度80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.58 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 2.57 (td,J = 8.0, 16.0 Hz, 1H), 2.36 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 14H)。
步驟 3-2-(2- 羥乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
向2-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.70 g，5.72 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加LiBH4 (373 mg，17.1 mmol)，且在75℃下攪拌混合物4小時。完成後，將混合物冷卻至rt且倒入30 mL水中並用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。獲得呈無色油狀物之標題化合物(1.50 g，產率97%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.27 (d,J = 8.0, 16.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.61 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.52 - 1.45 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 13H)。
步驟 4-2-(2- 溴乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
在0℃下向2-(2-羥乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.50 g，5.57 mmol)及PPh3 (4.38 g，16.7 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加CBr4 (5.54 g，16.7 mmol)，且在25℃下攪拌混合物14小時。完成後，將混合物過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析[石油醚:乙酸乙酯= 100:1至3:1]純化殘餘物，且獲得呈無色油狀物之標題化合物(1.50 g，產率81%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.38 - 3.30 (m, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 2.40 (J = 8.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 4H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 13H)。
3-[4-[2-(7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BG)
Figure 02_image2024
步驟 1-2-(2-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 乙基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
向配備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加含3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.00 g，2.96 mmol，中間物B)、2-(2-溴乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(1.08 g，3.25 mmol，中間物BF)、雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+)；4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸鹽(33.1 mg，29.5 μmol)、NiCl2 .dtbbpy (5.88 mg，14.7 μmol)、TTMSS (735 mg，2.96 mmol)及Na2 CO3 (626 mg，5.91 mmol)之DME ((24 mL)。將小瓶密封且置於氮氣下。攪拌反應物且用34 W藍色LED燈(距離7 cm)照射，使用冷卻風扇以使反應溫度保持在25℃下4 hr。完成後，將混合物過濾且濃縮。藉由製備型HPLC:逆相(條件：0.1% FA)純化殘餘物。獲得呈紅色固體之標題化合物(400 mg，產率26%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 455.2 (M+H-56)+ 。
步驟 2-3-(4-(2-(7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向2-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(140 mg，274 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.08 mL)，且在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，濃縮混合物。獲得呈白色固體之標題化合物(110 mg，產率89%，HCl)。LC-MS (ESI+ ) m/z 411.0 (M+H)+ 。
4- 苯甲氧基 -3- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 酮 ( 中間物 BH)
Figure 02_image2026
步驟 1-2- 苯甲氧基 -6- 硝基 - 苯胺
在-10℃下向2-胺基-3-硝基-苯酚(60.0 g，389 mmol，CAS# 2835-97-4)及K2 CO3 (107 g，778 mmol)於DMF (1000 mL)中之溶液中添加BnBr (79.9 g，467 mmol)。隨後將反應物升溫至25℃且攪拌18小時。完成後，藉由添加H2 O (1000 mL)將反應混合物淬滅，且用乙酸乙酯(3×5000 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 3:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體之標題化合物(95.0 g，產率99%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.77 (dd,J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 5H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 6.61 (dd,J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 6.48 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), LC-MS (ESI+ )m/z 245.6 (M+H)+ 。
步驟 2-2- 苯甲氧基 -N- 甲基 -6- 硝基 - 苯胺
在0℃下向2-苯甲氧基-6-硝基-苯胺(85.0 g，348 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加NaH (13.9 g，348 mmol，60%於礦物油中之分散液)且在0℃下攪拌0.5 hr。隨後添加MeI (49.4 g，348 mmol，21.6 mL)且在25℃下攪拌反應混合物12 hr。完成後，藉由添加H2 O (200 mL)將反應混合物淬滅，且用乙酸乙酯(3×600 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(100 g，產率90%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.73 (dd,J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 5H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.60 (dd,J = 7.6, 8.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.16 (s, 3H)。
步驟 3-3- 苯甲氧基 -N2- 甲基 - 苯 -1,2- 二胺
向2-苯甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺(75.0 g，290 mmol)於EtOH (1500 mL)中之溶液中添加SnCl2 . 2H2 O (327 g，1.45 mol)。隨後在25℃下將反應混合物暴露於超音波輻射約30分鐘。隨後用1 M KOH溶液(5000 mL)將反應混合物鹼化且用DCM (3×5000 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×500 mL)洗滌，經NaSO4 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE: EA = 3:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(20.0 g，產率30%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.48 - 7.32 (m, 5H), 6.84 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 - 6.38 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.91 (br s, 2H), 2.70 (s, 3H), LC-MS (ESI+ )m/z 229.7 (M+H)+ 。
步驟 4-4- 苯甲氧基 -3- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -2- 酮
向3-苯甲氧基-N2-甲基-苯-1,2-二胺(20.0 g，87.6 mmol)於ACN (600 mL)中之溶液中添加CDI (14.2 g，87.6 mmol)，且在25℃下攪拌反應混合物16小時。完成後，過濾反應混合物，且收集固體，得到呈白色固體之標題化合物(17.0 g，產率76%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 10.83 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 6.64 (dd,J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), LC-MS (ESI+ )m/z 255.0 (M+H)+ 。
3-(4- 羥基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BI)
Figure 02_image2028
步驟 1-3-(4- 苯甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 )-1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
於N2 下在-10℃下經0.5 hr向4-苯甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(2.00 g，7.87 mmol，中間物BH)於THF (60 mL)中之混合物中添加KOtBu (1.77 g，15.7 mmol)。隨後逐滴添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(7.50 g，19.6 mmol，中間物A)於THF (20 mL)中之溶液，且在-10℃下於N2 下攪拌混合物1小時。完成後，將混合物倒入飽和氯化銨水溶液(100 mL)中且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(EA)純化殘餘物，得到呈藍色固體之標題化合物(2.20 g，產率57%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 4H), 6.66 (dd,J = 7.8, 13.6 Hz, 1H), 5.49 (dd,J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.87 - 4.73 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.10 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.64 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H)。
步驟 2-3-(4- 羥基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 向3-(4-苯甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(2.00 g，4.12 mmol)於TFA (10.0 mL)中之混合物中添加TfOH (17.0 g，113 mmol)。將反應混合物加熱至60℃且攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物以移除TFA。將殘餘物倒入水(100 mL)中，用飽和NaHCO3 水溶液中和，直至pH = 5為止，且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈灰白色固體之標題化合物(500 mg，產率43%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 11.07 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 6.60 - 6.54 (m, 2H), 5.30 (dd,J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H)。
2- 甲基磺醯氧基 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 BJ)
Figure 02_image2030
在0℃下向2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(2.00 g，8.29 mmol，CAS# 240401-28-9)及TEA (2.10 g，20.7 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl (1.14 g，9.95 mmol)。隨後在20℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，用水(50 mL)將混合物淬滅，隨後用DCM (2×50 mL)萃取。有機層用檸檬酸(100 ml)、鹽水(2×100 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾，且真空濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(2.60 g，產率98%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.04 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
3-[4-(7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基氧基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BK)
Figure 02_image2032
步驟 1-2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 氧基 -7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
向3-(4-羥基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(250 mg，908 μmol，中間物BI)及4Å分子篩(250 mg)於DMF (4.00 mL)中之混合物中添加Cs2 CO3 (887 mg，2.72 mmol)及2-甲基磺醯氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(870 mg，2.72 mmol，中間物BJ)，且在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，過濾混合物。用甲酸(0.05 mL)將濾液酸化且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(70.0 mg，產率15%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 11.07 (br s, 1H), 7.00 - 6.86 (m, 1H), 6.75 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.34 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.86 (q,J = 6.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.33 - 3.20 (m, 4H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.30 (m, 3H), 2.06 - 1.85 (m, 4H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
步驟 2-3-[4-(7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基氧基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(70.0 mg，140 μmol)於DCM (3.00 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4.00 M，1.00 mL)，且在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體之標題化合物(60.0 mg，產率98%，HCl)。LC-MS (ESI+ )m/z 399.2 (M+H)+ 。
4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 丁酸 ( 中間物 BL)
Figure 02_image2034
步驟 1-(E)-4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 丁 -3- 烯酸三級丁酯
於N2 下在攪拌下經16小時將3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3.00 g，8.87 mmol，中間物B)、丁-3-烯酸三級丁酯(2.52 g，17.74 mmol，CAS# 14036-55-6)、DIPEA (2.29 g，17.7 mmol)、三-鄰-甲苯基膦(8.10 g，26.6 mmol)及Pd(OAc)2 (199 mg，887 μmol)於ACN (50 mL)中之混合物加熱至100℃。完成後，將混合物過濾且濃縮。藉由製備型HPLC:逆相(條件：0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(2.00 g，產率56%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.14 - 6.95 (m, 3H), 6.24 - 6.03 (m, 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 5.38 (d,J = 5.2, 12.0 Hz, 1H), 3.88 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 3H), 3.26 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.44 (s, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.25 (s, 1H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 400.1 (M+H)+ 。
步驟 2-4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 丁酸三級丁酯
於N2 下向(E)-4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丁-3-烯酸三級丁酯(500 mg，1.25 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg，10% wt)及Pd(OH)2 /C (100 mg，10% wt)。使懸浮液真空脫氣且用H2 氣體吹掃若干次。在H2 (15 psi)下在20℃下攪拌混合物2小時。完成後，將混合物過濾且濃縮。獲得呈白色固體之標題化合物(400 mg，產率79%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 1H), 5.37 (dd,J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.31 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 3H), 1.41 (s, 9H)。
步驟 3-4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 丁酸
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丁酸三級丁酯(400 mg，996 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (4.62 g，40.5 mmol，3.0 mL)，且在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，濃縮混合物。獲得呈無色油狀物之標題化合物(250 mg，產率72%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 346.0 (M+H)+ 。
3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 側氧基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 丁基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BM)
Figure 02_image2036
步驟 1-4-(4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 丁醯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
在25℃下攪拌4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丁酸(150 mg，434 μmol，中間物BL)及HATU (247 mg，651 μmol)、DIPEA (280 mg，2.17 mmol)於DMF (1.0 mL)中之混合物10 min，且隨後添加哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(161 mg，868 μmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，用水(0.1 mL)將混合物淬滅且濃縮。藉由逆相(條件：0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(60.0 mg，產率26%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 414.2(M-100+H)+ 。
步驟 2-3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 側氧基 -4-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 丁基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丁醯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50 mg，97.3 μmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.0 mL)，且在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，濃縮混合物，得到呈白色固體之標題化合物(40.0 mg，產率91%，HCl)。LC-MS (ESI+ ) m/z 414.2 (M+H)+ 。
N-[2-( 胺基甲基 ) 螺 [3.5] 壬 -7- 基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯 ( 中間物 BN)
Figure 02_image2038
步驟 1-N- 甲基 -N-(4- 亞甲基環己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在-10℃下，將n-BuLi (2.5 M，66.0 mL)之溶液添加至溴化甲基三苯基鏻(58.9 g，165 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之混合物中。在-10℃下攪拌30 min後，將黃色懸浮液冷卻至-78℃且添加N-甲基-N-(4-側氧基環己基)胺基甲酸三級丁酯(25.0 g，110 mmol，CAS# 400899-84-5)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌10 min後，使反應混合物緩慢升溫至25℃且攪拌3 hr。完成後，用飽和氯化銨(20 mL)將反應混合物淬滅，隨後用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾，且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 40/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(23.7 g，產率96%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 4.66 (s, 2H), 4.33 - 3.94 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.48 (m, 9H)。
步驟 2-N- 甲基 -4- 亞甲基 - 環己胺
向N-甲基-N-(4-亞甲基環己基)胺基甲酸三級丁酯(5.00 g，22.2 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(7.70 g，67.5 mmol，5.00 mL)。在20℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈無色油狀物之標題化合物(5.31 g，產率100%，TFA鹽)。該產物不經純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 4.77 (s, 2H), 3.27 - 3.06 (m, 1H), 2.76 - 2.73 (m, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.22 - 2.05 (m, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 2H)。
步驟 3-N- 甲基 -N-(4- 亞甲基環己基 ) 胺基甲酸苯甲酯
向N-甲基-4-亞甲基-環己胺(5.31 g，22.2 mmol，TFA鹽)及NaHCO3 (6.53 g，77.7 mmol，3.02 mL)於ACN (50 mL)及H2 O (50 mL)之混合溶劑中之溶液中添加CbzCl (5.68 g，33.3 mmol，4.73 mL)。在25℃下攪拌反應混合物12 hr。完成後，真空濃縮反應混合物以移除ACN，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯=50:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(4.00 g，產率68%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.66 (t,J = 1.6 Hz, 2H), 4.33 - 4.01 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 2H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H)。LC-MS (ESI+ )m/z 260.2 (M+H)+ 。
步驟 4-N-(3,3- 二氯 -2- 側氧基 - 螺 [3.5] 壬 -7- 基 )-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯
向N-甲基-N-(4-亞甲基環己基)胺基甲酸苯甲酯(3.50 g，13.5 mmol)於二乙醚(70 mL)中之溶液中添加Zn/Cu錯合物(7 g)。隨後逐滴添加2,2,2-三氯乙醯氯(7.36 g，40.5 mmol，4.52 mL)於二乙醚(140 mL)中之混合物。在30℃下攪拌反應混合物16 hr。完成後，將反應混合物倒入飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)中且經由矽藻土墊過濾，且收集濾液。有機層經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 5/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(3.80 g，產率76%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.35 - 7.21 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 1.86 - 1.62 (m, 6H)。LC-MS (ESI+ )m/z 370.0 (M+H)+ 。
步驟 5-N- 甲基 -N-(2- 側氧基螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯
在15℃下向N-(3,3-二氯-2-側氧基-螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(3.30 g，8.91 mmol)於乙酸(10 mL)中之溶液中添加Zn (2.33 g，35.6 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物3 hr。完成後，過濾反應混合物，且用水(50 mL)稀釋濾液，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaHCO3 (30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈膠狀油狀物之標題化合物(2.40 g，產率89%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.46 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.20 - 3.84 (m, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 7H), 1.86 - 1.68 (m, 6H), 1.55 - 1.42 (m, 2H); LC-MS (ESI+ )m/z 302.2 (M+H)+ 。
步驟 6-N-(2- 羥基螺 [3.5] 壬 -7- 基 )-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯
在0℃下向N-甲基-N-(2-側氧基螺[3.5]壬烷-7-基)胺基甲酸苯甲酯(1.00 g，3.32 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加NaBH4 (151 mg，3.98 mmol)，且在25℃下攪拌混合物1 h。完成後，用水(5 mL)淬滅反應混合物。真空濃縮混合物以移除甲醇，隨後用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取溶液。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾，且真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.00 g，產率99%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.28 (q,J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.75 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 4H), 1.48 - 1.46 (m, 3H); LC-MS (ESI+ )m/z 304.1 (M+H)+ 。
步驟 7-[7-[ 苯甲氧羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 甲磺酸酯
在0℃下向N-(2-羥基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(1.00 g，3.30 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (1.00 g，9.89 mmol，1.38 mL)及MsCl (566 mg，4.94 mmol，383 μL)。在20℃下攪拌反應混合物3 hr。完成後，用水(10 mL)淬滅反應混合物。將有機層分離且用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.26 g，產率100%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.05 - 3.74 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.36 (m, 6H)。LC-MS (ESI+ )m/z 382.1 (M+H)+ 。
步驟 8-N-(2- 氰基螺 [3.5] 壬 -7- 基 )-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯
向[7-[苯甲氧羰基(甲基)胺基]螺[3.5]壬-2-基]甲磺酸酯(1.26 g，3.30 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加KCN (430 mg，6.61 mmol，283 μL)及TBAI (122 mg，330 μmol)。將反應混合物加熱至120℃，保持16 hr。完成後，將反應混合物用水(10 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾，且真空濃縮濾液。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 4/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(570 mg，產率55%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.45 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.07 - 3.73 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.78 (m, 1H), 1.62 - 1.59(m, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 4H)。LC-MS (ESI+ )m/z 313.1 (M+H)+ 。
步驟 9-N-[2-( 胺基甲基 ) 螺 [3.5] 壬 -7- 基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸苯甲酯
在N2 下向N-(2-氰基螺[3.5]壬-7-基)-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(370 mg，1.18 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液中添加阮尼鎳(101 mg，1.18 mmol)、NH3 •H2 O (3.37 g，31.7 mmol，3.70 mL，33%溶液)。使懸浮液真空脫氣且用H2 吹掃若干次。在H2 (50 Psi)下在25℃下攪拌混合物4小時。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(300 mg，產率84%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.47 - 7.29 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.89 - 4.50 (m, 2H), 4.04 - 3.78 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.02 - 1.73 (m, 6H), 1.48 - 1.31 (m, 6H); LC-MS (ESI+ )m/z 317.1 (M+H)+ 。
甲基 (2- 亞甲基螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 胺基甲酸苯甲酯 ( 中間物 BO)
Figure 02_image2040
在0℃下向溴化甲基(三苯基)鏻(1.69 g，4.74 mmol)於THF (15 mL)於中之溶液中添加t-BuOK (532 mg，4.74 mmol)，隨後使混合物升溫至40℃且攪拌3 hr。隨後在0℃下添加含N-甲基-N-(2-側氧基螺[3.5]壬-7-基)胺基甲酸苯甲酯(650 mg，2.16 mmol，經由中間物BN之步驟1至5合成)之THF (5 mL)，且使混合物升溫至40℃，保持1 hr。完成後，用NH4 Cl水溶液(10 mL)淬滅反應物。用EA (3×20 mL)萃取水溶液。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(PE:EA = 100:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(400 mg，產率62%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.89 - 4.76 (m, 2H), 4.09 - 3.76 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.41 - 2.37 (m, 4H), 1.79 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 4H)。
3-(3- 甲基 -4-((7-( 甲基胺基 ) 螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BP)
Figure 02_image2042
步驟 1-(2-((1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 甲基 ) 螺 [3.5] 壬 -7- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苯甲酯
在25℃下攪拌N-甲基-N-(2-亞甲基螺[3.5]壬-7-基)胺基甲酸苯甲酯(1.30 g，4.34 mmol，中間物BO)及9-BBN (0.5 M，8.68 mL，CAS# 280-64-8)於THF (10 mL)中之混合物3 hr。將以上混合物添加至3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.20 g，6.51 mmol，中間物B)、二三級丁基(環戊基)膦；二氯化鈀；鐵(282 mg，434 μmol)及K3 PO4 (2.30 g，10.8 mmol)於二㗁烷(20 mL)及H2 O (2 mL)之混合物中的混合物中。隨後在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物4 hr。完成後，過濾反應物。藉由逆相(FA)純化濾液，得到呈黃色固體之標題化合物(1.10 g，產率45%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 8.52 (s, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 7.04 - 6.91 (m, 1H), 6.85 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.22 (dd,J = 4.8, 12.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.73 - 3.46 (m, 3H), 3.20 - 2.74 (m, 7H), 2.60 - 2.35 (m, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.68 - 1.38 (m, 9H)。
步驟 2-3-(3- 甲基 -4-((7-( 甲基胺基 ) 螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 甲基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在N2 氛圍下向N-[2-[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]甲基]螺[3.5]壬-7-基]-N-甲基-胺基甲酸苯甲酯(1.00 g，1.79 mmol)於EA (10 mL)及THF (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg，10 wt%)。使懸浮液脫氣且用H2 氣體吹掃3次。在H2 (15 psi)氛圍下在25℃下攪拌混合物4 hr。完成後，過濾反應物。濃縮濾液，得到呈白色固體之標題化合物(700 mg，產率92%，純度90%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.85 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 - 5.15 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.67 (m, 4H), 1.63 - 1.42 (m, 4H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.20 - 1.02 (m, 2H)。
3-[4-(3- 胺基丙 -1- 炔基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BQ)
Figure 02_image2044
步驟 1-N-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 丙 -2- 炔基 ] 胺基甲酸苯甲酯
在N2 氛圍下向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.48 mmol，中間物B)、CuI (28.1 mg，147 μmol)、Cs2 CO3 (1.45 g，4.44 mmol)、4Å分子篩(50.0 mg)及二氯化鈀;三苯基膦(103 mg，147 μmol)於DMF (5.00 mL)中之混合物中。隨後將N-丙-2-炔基胺基甲酸三級丁酯(344 mg，2.22 mmol，CAS# 92136-39-5)於DMF (5.00 mL)中之溶液添加至以上溶液中。在80℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，真空濃縮混合物。將殘餘物用水(15 mL)稀釋且用EA (3×15 mL)萃取。有機相經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×40 mm×15 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：22%-52%，9 min)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(290 mg，產率37%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 11.18 (s, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 5.50 - 5.40 (m, 1H), 4.00 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
步驟 2-3-[4-(3- 胺基丙 -1- 炔基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]胺基甲酸三級丁酯(30.0 mg，72.7 μmol)於DCM (1.00 mL)中之溶液中添加TFA (308 mg，2.70 mmol)，且在25℃下攪拌混合物0.5 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(31 mg，產率99%，TFA)。LC-MS (ESI+ ) m/z 335.1 (M+Na)+ 。
3-[3- 甲基 -4-[2-[(2R)- 𠰌 啉 -2- 基 ] 乙炔基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BR)
Figure 02_image2046
步驟 1-(2S)-2- 甲醯基 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁酯
在0℃下向(2S)-2-(羥甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯(1.00 g，4.60 mmol，CAS# 135065-76-8)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMP (2.15 g，5.06 mmol)。隨後使混合物升溫至25℃且攪拌16小時。完成後，將混合物用飽和硫代硫酸鈉溶液(50 mL)淬滅且用碳酸氫鈉飽和溶液(20 mL)將pH調節至7-8，且隨後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用氯化鈉溶液(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色膠狀物之標題化合物(1.5 g，粗物質)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.56 (s, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 4H), 3.56 - 3.54 (m, 2H), 3.50 - 3.40(m, 2H), 0.98 (s, 9H)。
步驟 2-(2R)-2- 乙炔基 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁酯
在0℃下向(2S)-2-甲醯基𠰌啉-4-甲酸三級丁酯(1.50 g，6.97 mmol)及K2 CO3 (2.89 g，20.9 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中逐滴添加1-重氮-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(1.34 g，6.97 mmol)。隨後在25℃下攪拌混合物且攪拌16 hr。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 1:0至50:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(630 mg，產率42%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.75 - 3.52 (m, 2H), 3.50 - 3.31 (m, 2H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
步驟 3-(2R)-2-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 乙炔基 ] 𠰌 啉 -4- 甲酸三級丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.01 g，2.98 mmol，中間物B)、Cs2 CO3 (2.91 g，8.95 mmol)、CuI (56.8 mg，298 μmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (209 mg，298 μmol)及4Å分子篩(2.98 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液脫氣且用氮氣吹掃3次，隨後添加(2R)-2-乙炔基𠰌啉-4-甲酸三級丁酯(630 mg，2.98 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液。隨後在氮氣氛圍下在80℃下攪拌混合物3 hr。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯= 20:1至1:2)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(700 mg，產率46%，純度93%)。LC-MS (ESI+) m/z 413.3 (M - 56)+ 。
步驟 4-3-[3- 甲基 -4-[2-[(2R)- 𠰌 啉 -2- 基 ] 乙炔基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在25℃下向(2R)-2-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]乙炔基]𠰌啉-4-甲酸三級丁酯(40.0 mg，85.3 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (4.05 mmol，0.3 mL)。隨後在25℃下攪拌反應混合物1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(40.0 mg，產率97%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 369.2 (M + H)+ 。
3-[5-(4- 胺基丁 -1- 炔基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BS)
Figure 02_image2048
步驟 1-N-[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 丁 -3- 炔基 ] 胺基甲酸三級丁酯
使3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(400 mg，1.18 mmol，中間物B)、Cs2 CO3 (1.16 g，3.55 mmol)、CuI (22.5 mg，118 μmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (83.0 mg，118 μmol)及4Å分子篩(1.18 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液脫氣且用氮氣吹掃三次。接著，添加N-丁-3-炔基胺基甲酸三級丁酯(240 mg，1.42 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液，且隨後在80℃下攪拌混合物3 hr。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈綠色固體之標題化合物(300 mg，產率41%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.40 - 3.17 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.03 - 2.01 (m, 1H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 427.3 (M + H)+ 。
步驟 2-3-[5-(4- 胺基丁 -1- 炔基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在25℃下向N-[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丁-3-炔基]胺基甲酸三級丁酯(40.0 mg，93.7 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (5.94 mmol，439 μL)。隨後在25℃下攪拌反應混合物1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(40.0 mg，產率96%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 327.1 (M + H)+ 。
3-[4-(5- 胺基戊 -1- 炔基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BT)
Figure 02_image2050
步驟 1-N -[5-[1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -1,3- 苯并二唑 -4- 基 ] 戊 -4- 炔 -1- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在rt下向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(10.00 g，29.57 mmol，中間物B)於DMSO (100 mL)中之攪拌溶液中添加N-(戊-4-炔-1-基)胺基甲酸三級丁酯(8.13 g，44.36 mmol，CAS# 151978-50-6)、TEA (50 mL)、CuI (0.56 g，2.96 mmol)及Pd(PPh3 )4 (3.42 g，2.96 mmol)。在氮氣氛圍下在80℃下攪拌所得混合物3 h。完成後，使所得混合物冷卻至rt且過濾。用EtOAc (3×20 mL)洗滌濾餅。將濾液用EtOAc (600 mL)稀釋且用鹽水(8×100 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用80% EtOAc/石油醚溶離來純化殘餘物，得到呈棕色固體之標題化合物(11 g，85%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.15 (dd,J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 5.34 (dd,J = 5.4, 12.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.23 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.99-2.75 (m, 3H), 2.54 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 2-3-[4-(5- 胺基戊 -1- 炔 -1- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -1,3- 苯并二唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮三氟乙酸酯
Figure 02_image2052
在rt下向N -[5-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-1,3-苯并二唑-4-基]戊-4-炔-1-基]胺基甲酸三級丁酯(5.50 g，12.47 mmol)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (10 mL)。在rt下攪拌所得混合物2 h。完成後，減壓濃縮所得混合物，且用Et2 O濕磨殘餘物，得到呈黃色半固體之標題化合物(5.70 g)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.16-7.07 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 5.33 (dd,J = 5.5, 12.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.66 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M + 1)]+ = 341.1。
N- 甲基 -N-(3- 丙 -2- 炔氧基丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 BU)
Figure 02_image2054
向3-溴丙-1-炔(1.32 g，11.1 mmol，CAS# 106-96-7)及N-(3-羥丙基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(2.00 g，10.6 mmol，CAS# 98642-44-5)於THF (20 mL)中之溶液中添加TBAI (234 mg，634 μmol)及KI (263 mg，1.59 mmol)。隨後將KOH (698 mg，10.6 mmol，純度85%)添加至以上混合物中。在25℃下攪拌反應混合物12 hr。完成後，真空濃縮混合物以移除溶劑，將殘餘物用水(30 mL)稀釋，隨後用EA (3×40 mL)萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥、過濾，且真空濃縮濾液。藉由矽膠層析(SiO2 )純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.15 g，產率48%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 4.15 - 4.11 (m, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.29 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.42 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
3-[3- 甲基 -4-[3-[3-( 甲基胺基 ) 丙氧基 ] 丙基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BV)
Figure 02_image2056
步驟 1-N-[3-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 丙 -2- 炔氧基 ] 丙基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
於N2 下在80℃下加熱含3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(300 mg，887 μmol，中間物B)、N-甲基-N-(3-丙-2-炔氧基丙基)胺基甲酸三級丁酯(504 mg，2.22 mmol，中間物BU)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (125 mg，177 μmol)、Cs2 CO3 (1.45 g，4.44 mmol)、CuI (33.8 mg，177 μmol)及4Å分子篩(150 mg)之DMF (8 mL) 2 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，產率40%)。LC-MS (ESI+ )m/z 507.3 (M+Na)+ 。
步驟 2-N-[3-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 丙氧基 ] 丙基 -N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
向N-[3-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔氧基]丙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(200 mg，351 μmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.100 g，10%wt )及Pd(OH)2 /C (0.100 g，10%wt )。在H2 (15 Psi)氛圍下在25℃下攪拌反應混合物10 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，產率93%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 5.44 - 5.24 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 - 3.40 (m, 4H), 3.22 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); LC-MS (ESI+ ) m/z 511.3 (M+Na)+ 。
步驟 3-3-[3- 甲基 -4-[3-[3-( 甲基胺基 ) 丙氧基 ] 丙基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[3-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙氧基]丙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(200 mg，327 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，3.20 mL)。在25℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體之標題化合物(160 mg，產率100%，HCl)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.44-5.24 (dd,J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.49 - 3.43 (m, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 4H), 2.74 - 2.53 (m, 6H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 4H); LC-MS (ESI+ )m/z 389.2 (M+H)+ 。
3-(7- 溴 -2- 側氧基 -1,3- 苯并㗁唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BW)
Figure 02_image2058
步驟 1-3-(3- 溴 -2- 羥基苯基胺基 )-1-(4- 甲氧基苯甲基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在r.t.下向3-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(145 mg，0.77 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加2-胺基-6-溴苯酚(200 mg，0.64 mmol)。加熱反應混合物且在140℃下在微波照射下攪拌25 min。減壓濃縮反應混合物。經由逆相管柱層析(ACN/H2 O，含0.1% TFA)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(80 mg，產率30%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (s, 1H), 7.18 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (dd,J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.59 (m, 2H), 5.48 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 4.76 (q,J = 14.3 Hz, 2H), 4.58 - 4.40 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.83 - 2.61 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H)。LC-MS (ESI+ ): m/z 421.1 (M+H)+ 。
步驟 2-3-(7- 溴 -2- 側氧基苯并 [d] 㗁唑 -3(2H)- 基 )-1-(4- 甲氧基苯甲基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
於N2 下在r.t.下向3-(3-溴-2-羥基苯基胺基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(80 mg，0.19 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加CDI (46 mg，0.284 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。在35℃下攪拌反應混合物12 h。隨後減壓濃縮反應混合物，且經由管柱層析(石油醚/EtOAc= 2/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(70 mg，產率74%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.39 (dd,J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 6.86 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 5.56 (dd,J = 13.3, 5.3 Hz, 1H), 4.89 - 4.70 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H)。LC-MS (ESI+ ): m/z 445.1 (M+H)+ 。
步驟 3-3-(7- 溴 -2- 側氧基苯并 [d] 㗁唑 -3(2H)- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在r.t.下向3-(7-溴-2-側氧基苯并[d]㗁唑-3(2H)-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(80 mg，0.180 mmol)於CH3 CN (2 mL)中之溶液中逐滴添加CAN (690 mg，1.26 mmol)於0.5 mL水中之溶液。在r.t.下攪拌反應混合物2小時。隨後用EtOAc (15 mL×2)萃取反應混合物，將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。經由製備型TLC (石油醚/EtOAc= 1/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(9.7 mg，產率17%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.26 (s, 1H), 7.39 (dd,J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 5.42-5.38 (m, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 1H)。LC-MS (ESI+ ): m/z 325.1 (M+H)+ 。
3-[2- 側氧基 -7-[3-(4- 哌啶基氧基 ) 丙基 ]-1,3- 苯并㗁唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BX)
Figure 02_image2060
步驟 1-4-[3-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 側氧基 -1,3- 苯并㗁唑 -7- 基 ] 丙 -2- 炔氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-2-側氧基-1,3-苯并㗁唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.54 mmol，中間物BW)及4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(441 mg，1.85 mmol，經由中間物BB之步驟1合成)於DMF (10 mL)中之溶液中添加TEA (1.56 g，15.3 mmol，2.14 mL)、CuI (29.3 mg，153 μmol)、4Å分子篩(100 mg)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (107 mg，153 μmol)。於N2 下在80℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，將混合物用H2 O (20 mL)稀釋，隨後用EA (2×50 mL)萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥、隨後過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(260 mg，產率34.9%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.23 (s, 1H), 7.31 (dd,J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 5.39 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI+ ) m/z 506.2 (M +Na)+ 。
步驟 2-4-[3-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 側氧基 -1,3- 苯并㗁唑 -7- 基 ] 丙氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[3-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-側氧基-1,3-苯并㗁唑-7-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(240 mg，496 μmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg，605 μmol，10 wt%)及Pd(OH)2 /C (100 mg，10 wt%)。在H2 (15 psi)下在20℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈白色固體之標題化合物(220 mg，產率91%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.20 (s, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.35 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.00 ( t,J = 9.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.76 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.34 - 1.27 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 510.1 (M +Na)+ 。
步驟 3-3-[2- 側氧基 -7-[3-(4- 哌啶基氧基 ) 丙基 ]-1,3- 苯并㗁唑 -3- 基 ] 哌啶 - 2,6- 二酮
向4-[3-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-側氧基-1,3-苯并㗁唑-7-基]丙氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(220 mg, 451 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2 mL)。在20℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(190 mg，產率99%，HCl)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.22 (s, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (dd,J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 5.39 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.45 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 3H), 2.77 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 388.2 (M+H)+ 。
3-[4-(3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BY)
Figure 02_image2062
步驟 1-4- 溴 -3- 甲基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -2- 酮
在0℃下向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(50.0 g，220 mmol，經由中間物B之步驟1至3合成)於DMF (500 mL)中之混合物中添加NaH (13.2 g，330 mmol，60%於礦物油中之分散液)，且攪拌反應混合物30 min。隨後在0℃下逐滴添加SEMCl (44.0 g，264 mmol)，且攪拌反應混合物16小時。完成後，將混合物倒入水(500 mL)中。藉由DCM (3×200 mL)萃取混合物，且藉由Ns2 SO4 乾燥合併之有機層。過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯= 20/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(60.0 g，產率76%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.34 - 7.21 (m, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 0.85 - 0.81 (m, 2H), 0.07 (s, 9H)。
步驟 2-9-[3- 甲基 -2- 側氧基 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -4- 基 ]-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸三級丁酯
向4-溴-3-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-酮(5.0 g，13.9 mmol)及3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(3.74 g，14.6 mmol，CAS# 173405-78-2)於甲苯(50 mL)中之溶液中添加RuPhos (1.31 g，2.80 mmol)、Pd2 (dba)3 (1.28 g，1.40 mmol)、t-BuONa (3.36 g，34.9 mmol)，且在80℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(4.4 g，產率59%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 531.5(M+1)+ 。
步驟 3-9-(3- 甲基 -2- 側氧基 -1H- 苯并咪唑 -4- 基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸三級丁酯
向9-[3-甲基-2-側氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]- 3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(4.4 g，8.29 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加TBAF (10.8 g，41.4 mmol)，且在75℃下攪拌反應混合物24小時。完成後，將反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋，且隨後用EA (2×100 mL)萃取，用鹽水(2×200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至2/1，PE/EA = 1/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(2.3 g，產率69%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.21 (s, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.47 - 3.40 (m, 4H), 3.04 - 2.86 (m, 4H), 1.79 - 1.58 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.46 - 1.35 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 401.2(M+1)+ 。
步驟 4-9-[1-[1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸三級丁酯
在0℃下向9-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(2.2 g，5.49 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加t-BuOK (924 mg，8.24 mmol)，在0℃下攪拌混合物0.5小時。隨後將[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(2.30 g，6.04 mmol，中間物A)於THF (20 mL)中之溶液逐滴添加至混合物，且在20℃下攪拌反應混合物16小時。完成後，用HCOOH將混合物酸化至pH = 3-5，用水(100 mL)稀釋，隨後用EA (2×100 mL)萃取。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌且隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(2.3 mg，產率66%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.40 - 7.34 (m, 2H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.81 (m, 2H), 6.28 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.21 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.50 - 3.38 (m, 4H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 4H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.46 - 1.37 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 632.5(M+1)+ 。
步驟 5-3-[4-(3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向9-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(500 mg，791 μmol)於TFA (2.4 mL)中之溶液中添加TfOH (850 mg，5.66 mmol，500 μL)，且在65℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(250 mg，產率69%，FA鹽)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.95 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 5.35 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 4H), 2.95 - 2.81 (m, 5H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 4H), 1.63 - 1.45 (m, 4H)。
3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -4- 乙烯基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 BZ)
Figure 02_image2064
在氮氣下在90℃下攪拌3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(10.0 g，29.5 mmol，中間物B)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(11.8 g，88.7 mmol，CAS# 13682-77-4)、Cs2 CO3 (2 M於水中，29.5 mL)及Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (1.69 g，2.07 mmol)於二㗁烷(300 mL)中之混合物2 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯= 1:2)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(5.70 g，產率67%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.40 (dd,J = 10.8, 17.2 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 5.72 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 5.47 - 5.31 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 1H)。
2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]乙醛( 中間物 CA)
Figure 02_image2066
於N2 下在25℃下向3-(3-甲基-2-側氧基-4-乙烯基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.00 g，3.51 mmol，中間物BZ)於DMF (20 mL)及H2 O (2 mL)之混合溶劑中之溶液中添加PdCl2 (1.24 g，7.01 mmol，CAS# 7647-10-1)。在25℃下攪拌混合物18小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。將殘餘物用水(20 mL)稀釋且用EA (3×20 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到呈深棕色油狀物之標題化合物(260 mg，產率24%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 301.9 (M+H)+ 。
3-[4-[2-(2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CB)
Figure 02_image2068
步驟 1-2-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 乙基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
在25℃下向2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]乙醛(200 mg，663 μmol，中間物CA)及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(187 mg，663 μmol，CAS# 896464-16-7)於THF (5 mL)中之混合物中一次性添加HOAc (39.8 mg，663 μmol)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。隨後將NaBH(OAc)3 (281 mg，1.33 mmol)添加至混合物中。在25℃下攪拌混合物1.5小時。完成後，用25℃之水(0.5 mL)將反應混合物淬滅，且隨後真空濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Shim-pack C18 150×25×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：6%-36%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(35.0 mg，產率10%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 512.4 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[4-[2-(2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在25℃下向2-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]乙基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(15.0 mg，29.3 μmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加TFA (3.00 mL)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(15.0 mg，產率97%，FA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 412.3 (M+H)+ 。
3-[4-(2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基甲基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CC)
Figure 02_image2070
步驟 1-7-[[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 甲基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯
向2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(133 mg，591 μmol，CAS# 236406-55-6)於THF (15 mL)及DMF (3 mL)中之溶液中添加HOAc (591 μmol，33.8 μL)及1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-甲醛(170 mg，591 μmol，中間物BD)。在80℃下攪拌反應混合物20分鐘，隨後在0℃下將NaBH(OAc)3 (250 mg，1.18 mmol)添加至混合物中。在25℃下攪拌反應混合物45 hr。完成後，用1 mL H2 O將反應混合物淬滅且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(115 mg，產率39%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.06 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.44 - 5.29 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.51 (s, 6H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.63 (s, 5H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+ ) m/z 498.3 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[4-(2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基甲基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在25℃下向7-[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(50.0 mg，100 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (54.0 mmol，4 mL)。在25℃下攪拌反應混合物1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈無色油狀物之標題化合物(38 mg，產率95%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 398.2 (M+H)+ 。
3-(4- 胺基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CD)
Figure 02_image2072
步驟 1-2-( 甲基胺基 )-3- 硝基 - 苯甲酸
在0℃下向MeNH2 /EtOH (54.0 mmol，200 mL，30%溶液)之溶液中分批添加2-氟-3-硝基-苯甲酸(10.0 g，54.0 mmol)。隨後在20℃下攪拌反應混合物2 hr。完成後，真空濃縮混合物。將殘餘物用水(100 mL)稀釋，用檸檬酸酸化至pH = 3-5，攪拌且過濾。真空乾燥濾餅，得到呈黃色固體之標題化合物(9.60 g，產率91%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.41 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04 (dd,J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.72 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H)。
步驟 2-3- 甲基 -4- 硝基 -1H- 苯并咪唑 -2- 酮
在0℃下向2-(甲基胺基)-3-硝基-苯甲酸(8.60 g，43.8 mmol)及DIPEA (17.0 g，132 mmol)於t-BuOH (200 mL)中之溶液中逐滴添加DPPA (12.1 g，43.8 mmol)。隨後在85℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，將混合物用MeOH (100 mL)稀釋，冷卻至10-20℃，過濾，且真空乾燥濾餅，得到呈黃色固體之標題化合物(6.80 g，產率80%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.61 (s, 1H), 7.58 (dd,J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 1H), 3.34 (s, 3H)。
步驟 3-1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-3-(3- 甲基 -4- 硝基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在-10-0℃下向3-甲基-4-硝基-1H-苯并咪唑-2-酮(7.20 g，37.3 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中添加t-BuOK (8.37 g，74.6 mmol)。一小時後，將[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(21.3 g，55.9 mmol，中間物A)於THF (50 mL)中之溶液添加至以上混合物中，且在0-20℃下攪拌反應混合物12 hr。完成後，用FA將混合物酸化至pH = 3-5，用水(300 mL)稀釋，且用EA (2×300 mL)萃取。將有機層用鹽水(200 mL)洗滌，隨後真空濃縮。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(5.80 g，產率37%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.69 (dd,J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 6.93 - 6.78 (m, 2H), 5.67 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.94 - 4.62 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H)。
步驟 4-3-(3- 甲基 -4- 硝基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(3-甲基-4-硝基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.00 g，4.71 mmol)於TFA (20 mL)中之溶液中添加TfOH (2 mL)。在60℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(900 mg，產率63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.19 (s, 1H), 7.68 (dd,J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 5.51 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H)。
步驟 5-3-(4- 胺基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向3-(3-甲基-4-硝基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(850 mg，2.79 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg，10%wt )。在H2 (15 Psi)氛圍下在20℃下攪拌反應混合物12 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈粉紅色固體之標題化合物(0.70 g，產率91%)。LC-MS (ESI+ )m/z 275.1 (M+H)+ 。
3-[4-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基甲基胺基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CE)
Figure 02_image2074
步驟 1-6-( 甲氧基亞甲基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在0℃下向氯-(甲氧基甲基)-三苯基-膦(6.33 g，18.4 mmol，CAS# 1181816-12-5)於甲苯(45 mL)中之懸浮液中添加t-BuOK (2 g，18.4 mmol)。在10℃下攪拌反應混合物0.5小時。在10℃下向混合物添加6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(3.00 g，14.2 mmol，CAS# 4009-98-7)於甲苯(35 mL)中之溶液。在70℃下攪拌混合物4小時。隨後用飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)淬滅反應物。將殘餘物用水(20 mL)稀釋且用EA (3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 50:1 -15:1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(1.20 g，產率35%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.81 (J = 2.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.56 (s, 3H), 2.87 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 2.79 (d,J = 1.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步驟 2-6- 甲醯基 -2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在25℃下向6-(甲氧基亞甲基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(400 mg，1.67 mmol)於DCM (4 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)淬滅反應物。將混合物真空濃縮，且用水(10 mL)稀釋，隨後用EA (3×45 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 50:1 -15:1)純化粗產物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(137 mg，產率36%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.73 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
步驟 3-6-[[[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 胺基 ] 甲基 ]-2 - 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸三級丁酯
在25℃下經16小時向6-甲醯基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(80.0 mg，355 μmol)、3-(4-胺基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(97.4 mg，355 μmol，中間物CD)於二㗁烷(4.5 mL)中之溶液中添加Ti(OEt)4 (162 mg，710.22 μmol)。隨後向混合物添加NaBH3 CN (44.6 mg，710 μmol)，且在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，將反應物用水(20 mL)淬滅且用EA (3×60 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色固體之標題化合物(137 mg，產率79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (s, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.45 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 3.13 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 3H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.05 (s, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.08 (s, 1H) ; LC-MS (ESI+ ) m/z 384.2 (M+H)+ 。
步驟 4-3-[4-(2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -6- 基甲基胺基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在25℃下向6-[[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]胺基]甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(70.0 mg，145 μmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈白色固體之標題化合物(70.0 mg，產率97，TFA鹽)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.06 (s, 1H), 8.58 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 6.86 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 6.42 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 5.28 (dd,J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.98 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.04 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.50 (d,J = 1.6, 3.5 Hz, 11H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 3H), 1.53 (s, 1H)。
3-(3- 甲基 -4-(4-( 甲基胺基 ) 丁 -1- 炔 - 1- 基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CF)
Figure 02_image2076
步驟 1- 丁 -3- 炔 -1- 基 ( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向N-丁-3-炔基胺基甲酸三級丁酯(7 g，41.4 mmol，CAS# 149990-27-2)於THF (50 mL)中之溶液中添加NaH (1.99 g，49.6 mmol，60%於礦物油中之分散液)。在0℃下攪拌混合物0.5 hr，隨後添加MeI (11.7 g，82.7 mmol)，且在40℃下攪拌混合物15.5 hr。完成後，藉由飽和氯化銨水溶液(250 mL)將反應混合物淬滅且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併之有機層用氯化鈉溶液(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯= 100:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(4.5 g，產率59%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 3.38 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 1.97 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。
步驟 2-(4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 丁 -3- 炔 -1- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.54 g，4.55 mmol，中間物B)、Cs2 CO3 (4.45 g，13.7 mmol)、CuI (86.6 mg，455 μmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (319 mg，455 μmol)及4Å分子篩(500 mg)於DMF (10 mL)中之溶液脫氣且用氮氣吹掃3次，隨後添加N-丁-3-炔基-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(1 g，5.46 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液。在氮氣氛圍下在80℃下攪拌混合物3 hr。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (FA條件)純化殘餘物，得到呈綠色固體之標題化合物(1.40 g，產率61%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.28 (s, 1H), 7.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.21 (dd,J = 12.8, 5.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.94 - 2.63 (m, 6H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。LC-MS (ESI+ )m/z 341.1 (M+H-Boc)+ 。
步驟 3-3-(3- 甲基 -4-(4-( 甲基胺基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丁-3-炔基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(100 mg，227 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.1 mL)。在25℃下攪拌混合物0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(100 mg，產率96%)。LC-MS (ESI+ )m/z 341.3 (M+H)+ 。
3-[5-(5- 胺基戊基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CG)
Figure 02_image2078
步驟 1 ： 3-(5- 溴 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 )-1- 甲基 - 哌啶 -2,6- 二酮
向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1 g，2.96 mmol，中間物E)於DMF (30 mL)中之溶液中添加MeI (848 mg，5.97 mmol，371 μL)及K2 CO3 (2.05 g，14.8 mmol)，且在氮氣氛圍下在25℃下攪拌反應混合物12 h。完成後，將反應混合物分配於EtOAc (100×2 mL)與水(50 mL)之間，且用鹽水(50 mL)洗滌經分離有機層。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由管柱(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 10:1至3:7)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之標題化合物(518 mg，1.47 mmol，產率50%)。1 H NMR (400 MHz, CHCl3 ) δ ppm 7.21 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 (dd,J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.69 (qd,J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.21 (dtd,J = 12.8, 5.2, 5.2, 2.8 Hz, 1H)。
步驟 2 ： N-[5-[3- 甲基 -1-(1- 甲基 -2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊 -4- 炔基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下在25℃下向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-甲基-哌啶-2,6-二酮(0.3 g，851 μmol)及N-戊-4-炔基胺基甲酸三級丁酯(240.00 mg，1.31 mmol，CAS# 151978 -50 -6)於DMSO (5 mL)中之溶液中分批添加Pd(PPh3 )4 (110 mg，95.2 μmol)、CuI (20 mg，105 μmol)及TEA (872.40 mg，8.62 mmol，1.20 mL)。在氮氣氛圍下在80℃下攪拌所得混合物6 h。完成後，將反應物分配於乙酸乙酯(100 mL×2)與水(50 mL)之間。將經分離有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且蒸發至乾燥。藉由管柱(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 5:1至1:1)純化殘餘物，得到呈淡紅色固體之標題化合物(290 mg，638 μmol，產率75%)。1 H NMR (400 MHz, CHCl3 ) δ ppm 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.15 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.70 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (dd,J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.72 (qd,J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.49 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.82 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.47 (s, 9H)。
步驟 3 ： N-[5-[3- 甲基 -1-(1- 甲基 -2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ) -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ] 胺基甲酸三級丁酯
於N2 下向N-[5-[3-甲基-1-(1-甲基-2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊-4-炔基]胺基甲酸三級丁酯(120 mg，264 umol)於THF (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (300.00 mg，253.31 μmol，10 wt%)。使懸浮液真空脫氣且用H2 吹掃若干次。在H2 氛圍下在25℃下攪拌所得混合物12 h。完成後，將殘餘物用MeOH洗滌，過濾，且蒸發至乾燥。藉由製備型TLC (SiO2 ，二氯甲烷:甲醇= 10:1)純化粗產物，得到呈淺黃色固體之標題化合物(110 mg，240 μmol，產率91%)。LC-MS (ESI+) m/z: 459.3 (M+H)+ 。
步驟 4 ： 3-[5-(5- 胺基戊基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -2,6- 二酮
在氮氣氛圍下向N-[5-[3-甲基-1-(1-甲基-2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊基]胺基甲酸三級丁酯(110 mg，240 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中一次性緩慢添加TFA (308 mg，2.70 mmol，0.2 mL)，且在25℃下攪拌所得溶液12 h。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除DCM及TFA。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×30 mm×5 μm；移動相：[水(0.1% TFA)-ACN]；B%：1%-45%，8 min)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(60 mg，167.39 μmol，產率69.78%)。LC-MS (ESI+) m/z: 359.2 (M+H)+ 。
3-[5-[2-[1-(3- 胺基環丁烷羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CH)
Figure 02_image2080
步驟 1-3-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙炔基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸三級丁酯
使3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(800 mg，2.37 mmol，中間物E)、3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(857 mg，4.73 mmol CAS# 287093-01-5)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (166 mg，236 μmol)、CuI (22.5 mg，118 μmol)及Cs2 CO3 (2.31 g，7.10 mmol)於DMF (16 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次，且隨後在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物6 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈棕色固體之標題化合物(900 mg，產率78%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.66 (tt, J = 6.1, 8.6 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.59 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.43- 1.38 (m, 9H)。
步驟 2-3-[5-[2-( 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.14 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.1 mmol，1 mL)，且在25℃下攪拌混合物2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物，從而得到呈棕色油狀物之標題化合物(360 mg，粗物質)。LC-MS (ESI+ ) m/z 339.1 (M+H)。
步驟 3-N-[3-[3-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙炔基 ] 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ] 環丁基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向HATU (525 mg，1.38 mmol)、3-(三級丁氧羰基胺基)環丁烷甲酸(229 mg，1.06 mmol CAS# 1008773-79-2)、DIEA (687 mg，5.32 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加3-[5-[2-(氮雜環丁烷-3-基)乙炔基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(360 mg，1.06 mmol)，且在25℃下攪拌混合物2 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 3:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(100 mg，產率17%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.14 - 10.84 (m, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 3H), 5.29 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 4H), 3.76 (dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1H), 3.06 (J = 4.0, 7.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 4H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 4H), 1.28 (s, 9H)。
步驟 4-3-[5-[2-[1-(3- 胺基環丁烷羰基 ) 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[3-[3-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-羰基]環丁基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，186 umol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (616 mg，5.40 mmol)，且在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物，從而得到呈黃色油狀物之標題化合物(80 mg，產率95%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 436.2 (M+H)。
氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸 ( 中間物 CI)
Figure 02_image2082
步驟 1-(3E)-6- 氯 -3-[(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 ) 亞甲基 ] 吲哚啉 -2- 酮
向500 mL 3頸圓底燒瓶中裝入6-氯吲哚啉-2-酮(89.6 g，535 mmol，CAS# 56341-37-8)、3-氯-2-氟-苯甲醛(84.8 g，535 mmol，CAS# 85070-48-0)、MeOH (1700 mL)及哌啶(9.11 g，107 mmol)。在65℃下攪拌混合物5 h，隨後在25℃下12 h。完成後，過濾反應混合物，且減壓乾燥濾餅，得到標題產物(160 g，產率94%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ = 10.87 (s, 1H), 7.82 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.77 (m, 2H)。
步驟 2- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 二苯基 - 二螺 [BLAH] 二酮
在140℃下經12小時將(3E)-6-氯-3-[(3-氯-2-氟-苯基)亞甲基]吲哚啉-2-酮(50 g，162 mmol)、(5R,6S)-5,6-二苯基𠰌啉-2-酮(49.3 g，194 mmol，CAS# 282735-66-4)及環己酮(31.8 g，324 mmol，33.6 mL)溶解於THF (75 mL)及甲苯(750 mL)中。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 8/1至5/1)純化殘餘物，得到標題化合物(160 g，純度97%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ = 10.79 (s, 1H), 7.95 ( t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 4H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.86 - 6.75 (m, 3H), 6.66 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.35 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.44 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.90 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 4.58 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.42 - 1.18 (m, 4H), 1.10 - 0.78 (m, 1H)。
步驟 3- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-[(1R,2S)-2- 羥基 -1,2- 二苯基 - 乙基 ]- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸甲酯
將H2 SO4 (9.07 g，92.5 mmol，4.93 mL)添加至中間物氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二苯基-二螺[BLAH]二酮(9.0 g，14.03 mmol)溶解於MeOH (70 mL)中之溶液，且將所得溶液加熱至50℃，保持5小時。完成後，將反應混合物冷卻至0℃且用飽和碳酸氫鈉溶液緩慢中和。用乙酸乙酯萃取水溶液，且有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟[ACN/(0.1% FA/水)，0%至90%]純化殘餘物，得到標題化合物(7.0 g，純度84.2%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 7.2 Hz, 4H), 7.25 (d,J = 7.6 Hz, 6H), 7.19 - 7.11 (m, 6H), 7.10 - 6.98 (m, 4H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.65 - 6.58 (m, 1H), 5.39 - 5.27 (m, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 4.04 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 3H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.28 - 1.13 (m, 3H)。
步驟 4- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸甲酯
將所得中間物氯-(3-氯-2-氟-苯基)-[(1R,2S)-2-羥基-1,2-二苯基-乙基]-側氧基-二螺[BLAH]甲酸甲酯(7.0 g，10.3 mmol)溶解於ACN (78 mL)中，隨後添加CAN (11.3 g，20.7 mmol)，之後添加H2 O (78 mL)。在25℃下攪拌反應物30 min。完成後，藉由添加混合物至低溫飽和NaHCO3 水溶液(50 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取水層。將有機層分離，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 50/1至5/1)純化殘餘物，得到標題化合物(1.58 g，純度31%)。LC-MS (ESI+ )m/z 477.2 (M+H)+ 。
步驟 5- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸
將氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸甲酯(2.00 g，4.19 mmol)溶解於THF (14 mL)，且添加LiOH.H2O (527 mg，12.5 mmol)，之後添加水(14 mL)及MeOH (2 mL)，且在25℃下攪拌反應物15 min。完成後，添加水(20 mL)，且用2 M HCl緩慢中和反應物，且攪拌懸浮液15 min。將所得沈澱物過濾，用水洗滌，得到標題化合物(1.50 g，產率70%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ = 10.75 - 10.57 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 3H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 1H)。LC-MS (ESI+ )m/z 463.2 (M+H)+ 。
N -[(1S )-1-[[(2S )-1-[(3S )-7-(2- 胺基乙醯基 )-3-[[(1R )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ] 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1H - 異喹啉 -2- 基 ]-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ]-N - 甲基胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 CJ)
Figure 02_image2084
步驟 1-(S )-7- 羥基 -6,8- 二碘 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -3- 甲酸鹽酸鹽
在氮氣氛圍下在0℃下向3,5-二碘酪胺酸(264 g，609.72 mmol，CAS# 18835-59-1)於濃HCl(3 L)中之攪拌溶液中分批添加DME (300 mL)、聚甲醛(329 g，3658.38 mmol)。在氮氣氛圍下在70℃下攪拌所得混合物16 h。冷卻至0℃後，沈澱固體且藉由過濾收集。濾餅用DME (3×100 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(170 g，產率63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 14.04 (s, 1H), 10.23 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 4.31 (dd,J = 4.9, 11.0 Hz, 1H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M +1)]+ = 445.8。
步驟 2-(S )-2-( 三級丁氧基羰基 )-7- 羥基 -6,8- 二碘 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -3- 甲酸
在氮氣氛圍下在0℃下向(3S)-7-羥基-6,8-二碘-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸鹽酸鹽(300 g，623.12 mmol)於1 N NaOH (2.00 L)中之攪拌溶液中添加二碳酸二三級丁酯(149 g，685.41 mmol)於THF (500 mL)中之溶液。在rt下攪拌6 h，用HCl (水溶液)將混合物酸化至pH 4。藉由過濾收集沈澱固體且用水(3×20 mL)洗滌。用EtOAc (3×500 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(2×300 mL)洗滌且經無水MgSO4 乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。將此殘餘物與來自濾餅之固體合併，且自水層進行回收，得到呈淺黃色固體之標題化合物(320 g，產率94%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 12.49 (s, 1H), 9.35 (s, 1H),7.59 (s, 1H), 4.72 (ddd,J = 3.0, 6.2, 50.7 Hz, 1H), 4.44 (dd,J = 17.3, 20.0 Hz, 1H), 4.20 (dd,J = 10.4, 17.3 Hz, 1H), 3.13-2.90 (m, 2H), 1.43 (d,J = 23.8 Hz, 9H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M -1)]- =543.9。
步驟 3-(S )-2-( 三級丁氧基羰基 )-7- 羥基 -1,2,3,4- 四氫異喹啉 -3- 甲酸
在氮氣氛圍下向(3S )-2-(三級丁氧基羰基)-7-羥基-6,8-二碘-3,4-二氫-1H -異喹啉-3-甲酸(320 g，587.03 mmol)於MeOH (800 mL)中之溶液中添加TEA (131 g，1291.43 mmol)及Pd/C (62.47 g，10 wt%)。在使用氫氣球之氫氣氛圍下在rt下將混合物氫化24 h。完成後，反應混合物經由矽藻土墊過濾且減壓濃縮。將殘餘物用水(1.5 L)稀釋且用HCl (水溶液)將混合物酸化至pH 4。藉由過濾收集沈澱固體且用水(3×50 mL)洗滌。真空乾燥固體，得到呈淺黃色固體之標題化合物(150 g，產率87%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 12.49 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 6.97 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 6.62-6.50 (m, 2H), 4.87-4.22 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 1.43 (d,J = 26.0 Hz, 9H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M -1)]- =292.1。
步驟 4 ： (S )-7- 羥基 -3-(((R )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ) 胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H )- 甲酸三級丁酯
在0℃下向(3S )-2-(三級丁氧基羰基)-7-羥基-3,4-二氫-1H -異喹啉-3-甲酸(150 g，511.39 mmol)及(1R )-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(90.34 g，613.67 mmol，CAS# 23357-46-2)於DMF (1.5 L)中之攪拌混合物中分批添加DIEA (198 g，1.53 mol)及HATU (233 g，613.67 mmol)。在rt下攪拌所得混合物2 h。用水(3 L)將所得混合物淬滅且用Et2 O (5×200 mL)萃取。將合併之有機層用水(5×1 L)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用2%至30%乙酸乙酯/石油醚純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(190 g，產率88%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.69-7.63 (m, 1H), 7.12-6.98 (m, 4H), 6.76 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.93 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.53 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.86-2.64 (m, 3H), 2.04-1.83 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.51 (s, 9H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M +1)]+ = 423.3。
步驟 5-(S)-7- 羥基 -N-((R)-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉 -3- 甲醯胺鹽酸鹽
在0℃下向(3S )-7-羥基-3-[[(1R )-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺甲醯基]-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-甲酸三級丁酯(190 g，450 mmol)於THF (500 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(250 Ml，4 M)。在rt下攪拌反應混合物16 h。完成後，減壓濃縮混合物。LC/MS (ESI,m/z ): [(M +1)]+ =232.3。
步驟 6-((S )-1-((S )-7- 羥基 -3-(((R )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ) 胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H )- 基 )-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向(2S )-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二甲基丁酸(182 g，786.13 mmol)及(3S )-7-羥基-N -[(1R )-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽(235 g，655.11 mmol)於DMF (1 L)中之攪拌混合物中分批添加DIEA (254 g，1.96 mol)及HATU (299 g，786.13 mmol)。在rt下攪拌所得混合物2 h。完成後，用水(3 L)將反應物淬滅且用乙酸乙酯(3×1 L)萃取。將合併之有機層用水(2×2 L)及鹽水(2×500 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用1%至30%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(154.5 g，產率44%)。LC/MS (ESI,m/z ): [(M +1)]+ =536.3。
步驟 7-((S )-1-(((S )-1-((S )-7-((2,2- 二甲基 -3,3- 二苯基 -4,7,10- 三氧雜 -3- 矽雜十二烷 -12- 基 ) 氧基 )-3-(((R )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ) 胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H )- 基 )-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向N -[(2S )-1-[(3S )-7-羥基-3-[[(1R )-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺甲醯基]-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺基甲酸三級丁酯(154 g，288.23 mmol)於二㗁烷(700 mL)及DCM (200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含4 M HCl (氣體)之1,4-二㗁烷(350 mL)。在rt下攪拌所得混合物16 h。完成後，減壓濃縮混合物，得到標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.33 (dd,J = 2.1, 7.1 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 5H), 6.87 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.72 (dd,J = 2.5, 8.1 Hz, 1H), 5.03 (dd,J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 4.95 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 4.67 (dd,J = 5.8, 9.1 Hz, 1H), 4.63-4.58 (m, 2H), 3.37 (s, 4H), 3.15 (dd,J = 5.9, 15.0 Hz, 1H), 3.04 (dd,J = 9.2, 15.0 Hz, 1H), 2.88-2.71 (m, 2H), 1.96 (ddt,J = 4.3, 10.8, 13.3 Hz, 2H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.15 (d,J = 10.2 Hz, 2H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M +1)]+ =436.3。
步驟 8-((S )-1-(((S )-1-((S )-7- 羥基 -3-(((R )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ) 胺甲醯基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H )- 基 )-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向(3S )-2-[(2S )-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基]-7-羥基-N -[(1R )-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-3,4-二氫-1H -異喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽(145 g，307.18 mmol)及(2S )-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙酸(74.92 g，368.62 mmol)於DMF (1.5 L)中之攪拌混合物分批添加DIEA (119 g，921.55 mmol)及HATU (140 g，368.62 mmol)。在rt下攪拌所得混合物2 h。完成後，用水(5 L)將反應物淬滅且用乙酸乙酯(3×1 L)萃取。將合併之有機層用水(2×2 L)、鹽水(2×500 mL)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用1%至50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物(110 g，產率58%)。LC/MS (ESI,m/z ): [(M +1)]+ = 621.4。
步驟 9-N -[(1S )-1-[[(2S )-1-[(3S )-7-[2-(1,3- 二側氧基異吲哚 -2- 基 ) 乙氧基 ]-3-[[(1R )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ] 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1H - 異喹啉 -2- 基 ]-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ]-N - 甲基胺基甲酸三級丁酯
在rt下向N -[(1S )-1-[[(2S )-1-[(3S )-7-羥基-3-[[(1R )-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺甲醯基]-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲醯基]乙基]-N -甲基胺基甲酸三級丁酯(10.00 g，16.11 mmol)及4-甲基苯磺酸2-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)乙酯(8.35 g，24.16 mmol)於乙腈(200 mL)中之攪拌混合物中分批添加K2 CO3 (4.45 g，32.22 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物16 h。減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，用1%至50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(11 g，產率86%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.00-7.67 (m, 4H), 7.33-7.00 (m, 4H), 6.99-6.58 (m, 3H), 5.13-4.90 (m, 2H), 4.70-4.50 (m, 3H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.93-2.68 (m, 4H), 1.95-1.55 (m, 4H), 1.58-1.40 (m, 10H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.09 (s, 9H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M +1)]+ = 794.4。
步驟 10-N -[(1S )-1-[[(2S )-1-[(3S )-7-(2- 胺基乙醯基 )-3-[[(1R )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ] 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1H - 異喹啉 -2- 基 ]-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ]-N - 甲基胺基甲酸三級丁酯
在rt下攪拌N -[(1S )-1-[[(2S )-1-[(3S )-7-[2-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)乙氧基]-3-[[(1R )-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺甲醯基]-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲醯基]乙基]-N -甲基胺基甲酸三級丁酯(11.00 g，13.86 mmol)及NH2 NH2 .H2 O (5.00 mL，102.87 mmol)於EtOH (150.00 mL)中之溶液2 h。過濾所得混合物，且用乙醇(3×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。藉由逆相急驟層析(管柱：Spherical C18 Column，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加10 mM FA)；移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25 min內30% B至50% B；偵測器：UV 254/220 nm，以43% B收集含有所需產物之溶離份)純化粗產物且減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(6.7 g，產率73%)。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17-7.00 (m, 4H), 6.97-6.79 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.23-4.90 (m, 2H), 4.78-4.50 (m, 3H), 4.31-4.03 (m, 2H), 3.33-3.17 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 5H), 2.01-1.59 (m, 4H), 1.50-1.47 (m, 10H), 1.37-1.23 (m, 2H), 1.11-1.08 (m, 9H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M +1)]+ =664.4。
4-[[2-[(3R,5R,6S)-5-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-1-[(1S)-1-( 異丙基磺醯基甲基 )-2- 甲基 - 丙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 -3- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 胺基 ] 苯甲酸 ( 中間物 CK)
Figure 02_image2086
步驟 1-4-[[2-[(3R,5R,6S)-5-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-1-[(1S)-1-( 異丙基磺醯基甲基 )-2- 甲基 - 丙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 -3- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 胺基 ] 苯甲酸甲酯
向2-[(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-(異丙基磺醯基甲基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-側氧基-3-哌啶基]乙酸(250 mg，439 μmol，CAS# 1352066-68-2)、1-甲基咪唑(126 mg，1.54 mmol，122 μL)及六氟磷酸[氯(二甲胺基)亞甲基]-二甲基-銨(148 mg，527 μmol)於ACN (2 mL)中之混合物中添加4-胺基苯甲酸甲酯(79.7 mg，527 μmol，CAS# 619-45-4)。在25℃下攪拌反應混合物5 hr。完成後，用水(10 mL)稀釋反應混合物，其中過濾沈澱之白色固體，得到呈淡黃色固體之標題化合物(300 mg，產率97%)。LC-MS (ESI+ )m/z 723.4 (M+Na)+ 。
步驟 2-4-[[2-[(3R,5R,6S)-5-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-1-[(1S)-1-( 異丙基磺醯基甲基 )-2- 甲基 - 丙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 -3- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 胺基 ] 苯甲酸
向4-[[2-[(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1- (異丙基磺醯基甲基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-側氧基-3-哌啶基]乙醯基]胺基]苯甲酸甲酯(280 mg，399 μmol)於THF (4 mL)及H2 O (0.5 mL)中之混合物中添加LiOH.H2 O (83.7 mg，2.00 mmol)，且在25℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用HCl (1 N)酸化至pH = 5-6，隨後用EA (2×10 mL)萃取殘餘物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色固體之標題化合物(350 mg，產率90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.69 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.98 - 7.62 (m, 5H), 7.52 - 6.97 (m, 5H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 5.03 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.18 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.65 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 3H), 0.87 (t,J = 7.6 Hz, 9H), 0.57 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.44 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
N-[1-[1-[1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3,5- 二甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-4- 哌啶基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 CL)
Figure 02_image2088
步驟 1-4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在N2 氛圍下向4-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，1.71 mmol，經由中間物CT之步驟1合成)於THF (50 mL)中之溶液中添加Pd/C (408 mg，171 μmol，10 wt%)及Pd(OH)2 (120 mg，171 μmol，20 wt%)。使懸浮液脫氣且用H2 吹掃三次，且在25℃下在H2 (15 psi)下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(730 mg，1.55 mmol，產率90%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 371.1 (M-100)+ 。
步驟 2-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-[2-(4- 哌啶基 ) 乙基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(700 mg，1.49 mmol)之溶液中添加TFA (508 mg，4.46 mmol)及DCM (28 mL)，且在25℃下攪拌混合物1.5小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(950 mg，TFA)。LC-MS (ESI+ ) m/z 371.0 (M+H)+ 。
步驟 3-N-[4-[[4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-5-[2-(4-哌啶基)乙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(430 mg，887 μmol TFA)及4Å分子篩(87.0 mg，21.7 mmol)於DMA (12 mL)及THF (6 mL)中之溶液中添加DIEA (114 mg，887 μmol)。攪拌所得混合物0.25小時。隨後添加AcOH (53.3 mg，887 μmol)，且添加N-(4-甲醯基苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.96 g，8.88 mmol)以將pH調節至6。在25℃下攪拌混合物0.25小時。接著，在0℃下將NaBH(OAc)3 (940 mg，4.44 mmol)添加至混合物中且在60℃下攪拌7.5小時。完成後，用水(5 mL)將混合物淬滅且用DCM (3×5 mL)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/甲醇= 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(70.0 mg，產率13%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 576.4 (M+H)+ 。
步驟 4-N-[1-[1-[1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-3,5- 二甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-4- 哌啶基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
向N-[4-[[4-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙基]-1-哌啶基]甲基]苯基]胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，121 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (41.5 mg，364 μmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(100 mg，TFA)。LC-MS (ESI+ ) m/z 476.3 (M+H)+ 。
4- 胺基 -N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ] 環己烷甲醯胺 ( 中間物 CM)
Figure 02_image2090
步驟 1-N-[4-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基胺甲醯基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在25℃下向4-(三級丁氧羰基胺基)環己烷甲酸(76.6 mg，315 μmol，CAS# 53292-89-0)及3-[5-(5-胺基戊基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(100 mg，262 μmol，HCl鹽，中間物R)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加HATU (129 mg，341 μmol)及DIEA (169 mg，1.31 mmol)。在25℃下攪拌反應溶液2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟[ACN/(含0.1% FA之水)，0%至90%]純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(80.0 mg，產率50%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.07 (s, 1H), 7.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 2.8, 8.0 Hz, 1H), 3.00 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 4H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.77 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.52 (m, 4H), 1.43 - 1.35 (m, 11H), 1.32 - 1.21 (m, 3H), 1.19 - 1.03 (m, 2H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 570.4 (M+H)+ 。
步驟 2-4- 胺基 -N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ] 環己烷甲醯胺
於N2 下在25℃下向N-[4-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊基胺甲醯基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(30.0 mg，52.6 μmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.2 mL)，且在25℃下攪拌混合物30 min。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(25 mg，產率99%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 470.2 (M+H)+ 。
氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 二甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸 ( 中間物 CN)
Figure 02_image2092
步驟 1- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 二甲基 - 二苯基 - 二螺 [BLAH] 二酮
向(3E)-6-氯-3-[(3-氯-2-氟-苯基)亞甲基]吲哚啉-2-酮(1.00 g，3.25 mmol，經由中間物CI之步驟1合成)於THF (2 mL)及甲苯(20 mL)中之溶液中添加4,4-二甲基環己酮(819 mg，6.49 mmol)及(5R,6S)-5,6-二苯基𠰌啉-2-酮(986 mg，3.89 mmol，CAS# 282735-66-4)。隨後在140℃下攪拌混合物3 hr。完成後，藉由乙酸乙酯(25mL)將混合物稀釋，且用鹽水(25 mL)洗滌。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 3:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(1.00 g，產率34%)。LC-MS (ESI+ )m/z 689 (M+H)+ 。
步驟 2- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-[(1R,2S)-2- 羥基 -1,2- 二苯基 - 乙基 ]- 二甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸甲酯
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二甲基-二苯基-二螺[BLAH]二酮(1.00 g，1.49 mmol)於MeOH (12 mL)中之溶液中添加H2 SO4 (1.10 g，11.2 mmol，0.6 mL)，且在50℃下攪拌混合物12 hr。完成後，向混合物添加碳酸氫鈉以將pH調節為＜7，且隨後用乙酸乙酯(200 mL)萃取混合物。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 2:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(400 mg，產率32%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.43 (s, 1H), 7.52 (d,J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.40 ( d,J = 6.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 9H), 7.08 - 6.97 (m, 3H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.63 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.50 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.33 ( s, 1H), 4.75 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.31 - 1.12 (m, 3H), 1.01 - 0.92 (m, 4H), 0.88 - 0.82 (m, 3H), 0.80 - 0.75 (m, 1H), 0.52 (s, 3H); LC-MS (ESI+ )m/z 701 (M+H)+ 。
步驟 3- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 二甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸甲酯
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-[(1R,2S)-2-羥基-1,2-二苯基-乙基]-二甲基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸甲酯(350 mg，498 μmol)於H2 O (2.0 mL)及ACN (2.0 mL)中之溶液中添加CAN (546 mg，997 μmol)，且在25℃下攪拌混合物15 hr。完成後，將混合物倒入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取。藉由硫酸鈉乾燥有機層，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 2:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(140 mg，產率56%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.56 (s, 1H), 7.56 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d,J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.76 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.56 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.04 (m,J = 8.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.57 - 1.37 (m, 3H), 1.25 - 1.03 (m, 4H), 1.01 - 0.93 (m, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)。
步驟 4- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 二甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二甲基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸甲酯(140 mg，277 μmol)於THF (3.0 mL)及H2 O (3.0 mL)中之溶液中添加LiOH.H2O (23.3 mg，554 μmol)，且在25℃下攪拌混合物12 hr。完成後，向混合物添加鹽酸鹽以將pH調節至6。隨後將混合物過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(100 mg，產率66%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.71 - 10.43 (m, 1H), 7.63 - 7.43 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 6.87 - 6.62 (m, 2H), 4.69 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.39 - 4.38 (m, 1H) , 1.69 - 1.41 (m, 4H), 1.38 - 1.13 (m, 4H), 0.87 (d,J = 10.4 Hz, 3H), 0.63 (d,J = 8.0 Hz, 3H); LC-MS (ESI+ )m/z 491 (M+H)+ 。
3-[5-[2-[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CO)
Figure 02_image2094
步驟 1-N-[4-[[4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙炔基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
繼而向3-[3-甲基-2-側氧基-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，545 μmol，中間物CT)於THF (3 mL)中之溶液中添加N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(124 mg，546 μmol，CAS# 181308-56-5)、AcOH (65.06 mg，1.09 mmol)及NaBH(OAc)3 (173 mg，819 μmol)。在25℃下攪拌混合物2 hr。完成後，用NH4 Cl (2 mL)及鹽水(4 mL)將混合物淬滅，隨後用EA (20 mL)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淡黃色粉末之標題化合物(110 mg，產率34%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 578.2(M+H)+ 。
步驟 2-3-[5-[2-[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[4-[[4-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]-1-哌啶基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(60.0 mg，104 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (385 mg，3.38 mmol)，且在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，濃縮混合物，得到呈紅色固體之標題化合物(40.0 mg，產率68%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 478.3(M+H)+ 。
3-[5-[2-[1-(4- 胺基環己烷羰基 )-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CP)
Figure 02_image2096
步驟 1-N-[4-[4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙炔基 ] 哌啶 -1- 羰基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將3-[3-甲基-2-側氧基-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(70.0 mg，145 μmol，TFA鹽，中間物CT)及DIEA (94.1 mg，728 μmol)混合於DMF (1.5 mL)中，繼而將4-(三級丁氧羰基胺基)環己烷甲酸(35.5 mg，145.7 μmol，CAS# 130309-46-5)及HATU (66.5 mg，175 μmol)添加至混合物中。隨後在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，用鹽水(10 mL)將混合物淬滅，隨後用EtOAc (20 mL)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗物質。藉由Pre-TLC (DCM: MeOH= 20:1)純化粗物質，得到呈白色粉末之標題化合物(70.0 mg，產率79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.19 - 8.04 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.45 - 3.42 (m, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.00 - 2.66 (m, 4H), 2.51 - 2.37 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.05 (s, 2H), 1.90 (dd,J = 2.4, 12.8 Hz, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 6H), 1.45 (s, 11H), 1.19 - 1.08 (m, 2H); LC-MS (ESI-) m/z 536.3 (M-C4H9)+ 。
步驟 2-3-[5-[2-[1-(4- 胺基環己烷羰基 )-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[4-[4-[2-[1-(2, 6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-羰基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，118 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (385 mg，3.38 mmol)，且在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(50.0 mg，產率56%)。LC-MS (ESI+ )m/z 492.4 (M+H)+ 。
C4- 胺基 -N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ] 苯甲醯胺 ( 中間物 CQ)
Figure 02_image2098
步驟 1-N-[4-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基胺甲醯基 ] 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[5-(5-胺基戊基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(450 mg，1.31 mmol，中間物R)及4-(三級丁氧羰基胺基)苯甲酸(281 mg，1.19 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIEA (767 mg，5.94 mmol)及HATU (587 mg，1.54 mmol)。在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，過濾反應混合物，真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到標題化合物380 mg，產率48%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ11.08 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.27 (m,J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 - 6.95 (m, 2H), 6.87 (J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 5.33 (d,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.39 - 1.32 (m, 2H),LC-MS (ESI+ )m/z 564.2 (M+H)+ 。
步驟 2-C4- 胺基 -N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ] 苯甲醯胺
向N-[4-[5-[1-(2.6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊基胺甲醯基]苯基]胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，141 μmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.60 mL)，且在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到標題化合物(50 mg，產率60%)。LC-MS (ESI+ )m/z 464.2 (M+H)+ 。
3-[5-[2-[1-[(4- 胺基苯基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CR)
Figure 02_image2100
步驟 1-3-[3- 甲基 -5-[2-[1-[(4- 硝基苯基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[3-甲基-2-側氧基-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(1.00 g，2.08 mmol，TFA)於ACN (15 mL)中之溶液中添加TEA (421 mg，4.16 mmol)、KI (34.5 mg，208 μmol)及1-(氯甲基)-4-硝基-苯(357 mg，2.08 mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，二氯甲烷:甲醇= 1:0至10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(712 mg，產率60%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 602.2 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[5-[2-[1-[(4- 胺基苯基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[3-甲基-5-[2-[1-[(4-硝基苯基)甲基]-4-哌啶基]乙炔基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(20.0 mg，39.8 μmol)於AcOH (0.5 mL)及THF (2.5 mL)中之溶液中添加Zn (26.0 mg，398 μmol)，且在25℃下攪拌混合物2小時。過濾混合物且濃縮濾液，得到呈白色固體之標題化合物(20.0 mg，產率94%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 472.1 (M+H)+ 。
3-[5-[2-[1-(5- 胺基四氫哌喃 -2- 羰基 )-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CS)
Figure 02_image2102
步驟 1-N-[6-[4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙炔基 ] 哌啶 -1- 羰基 ] 四氫哌喃 -3- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
用1-甲基咪唑(214 mg，2.60 mmol)將3-[3-甲基-2-側氧基-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(300 mg，624 μmol，中間物CT)及(2S,5R)-5-(三級丁氧羰基胺基)四氫哌喃-2-甲酸(128 mg，520 μmol，CAS# 603130-13-8)於ACN (6 mL)中之溶液調節至pH =8，且隨後添加[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(438 mg，1.56 mmol)。在25℃下攪拌混合物0.5 hr。完成後，用水(10 mL)將混合物淬滅且用EA (2×20 mL)萃取。隨後用鹽水(2×10 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，真空濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(EA，溶離約100%)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(120 mg，產率36%)。LC-MS (ESI+ )m/z 594.4(M+H)+ 。
步驟 2-3-[5-[2-[1-(5- 胺基四氫哌喃 -2- 羰基 )-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[6-[4-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-羰基]四氫哌喃-3-基]胺基甲酸三級丁基酯(50 mg，84.2 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TFA (154 mg，1.35 mmol)，且在0℃下攪拌混合物1 hr。完成後，濃縮混合物，得到呈紅色固體之標題化合物(50 mg，產率98%)。LC-MS (ESI-) m/z 494.2 (M+H)+ 。
乙基 3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-[2-(4- 哌啶基 ) 乙炔基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CT)
Figure 02_image2104
步驟 1-4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙炔基 ] 哌啶 -1- 甲酸乙基三級丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3.00 g，8.87 mmol，中間物E)及4-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.23 g，10.6 mmol，CAS# 287192-97-6)於ACN (30 mL)中之溶液中添加TEA (4.49 g，44.4 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (622 mg，887 μmol)及CuI (84.4 mg，443 μmol)，使其脫氣且用N2 吹掃三次，且隨後在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物16 hr。將混合物過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 5:1至1:1.5)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(2.70 g，產率65%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (s, 1H), 7.15 (dd,J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.26 (ddd,J = 3.2, 8.4, 13.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.73 (dd,J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.69 (tdd,J = 4.0, 8.4, 12.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。
步驟 2- 乙基 3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-[2-(4- 哌啶基 ) 乙炔基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.07 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加TFA (6.16 g，54.02 mmol)。在25℃下攪拌混合物6 hr。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(490 mg，產率100%)。LC-MS (ESI+ )m/z 367.1 (M+H)+ 。
乙基 3-[5-[2-[1-(4- 胺基苯甲醯基 )-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CU)
Figure 02_image2106
步驟 1-N-[4-[4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙炔基 ] 哌啶 -1- 羰基 ] 苯基 ] 胺基甲酸乙基三級丁酯
向4-(三級丁氧羰基胺基)苯甲酸(222 mg，936 μmol，CAS# 66493-39-8)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIEA (484 mg，3.75 mmol)及HATU (356.14 mg，936.65 μmol)。攪拌反應混合物30分鐘，隨後添加3-[3-甲基-2-側氧基-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(300 mg，624 μmol，TFA，中間物CT)，且在25℃下攪拌混合物2 hr。完成後，用水(10 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗物質。藉由管柱層析(SiO2 ，二氯甲烷:甲醇= 100:1至20:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之化合物(300 mg，產率57%)。LC-MS (ESI+ )m/z 586.2 (M+H)+ 。
步驟 2- 乙基 3-[5-[2-[1-(4- 胺基苯甲醯基 )-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在25℃下攪拌N-[4-[4-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-羰基]苯基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，170 μmol)於TFA (1 mL)及DCM (5 mL)中之溶液1 hr。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之化合物(100 mg，產率97%，TFA)。LC-MS (ESI+ )m/z 486.2 (M+H)+ 。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[[4-(4- 哌啶基氧基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CV)
Figure 02_image2108
步驟 1-4-[[1-[[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-甲醛(200 mg，696 μmol，中間物BD)、4-(4-哌啶基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(218 mg，766 μmol，CAS # 845305-83-1)於DMF (2.00 mL)及THF (2.00 mL)中之溶液中添加HOAc (83.6 mg，1.39 mmol)。在80℃下攪拌混合物0.5 hr。隨後添加NaBH(OAc)3 (295 mg，1.39 mmol)，隨後在20℃下攪拌混合物16 hr。完成後，藉由添加水(0.5 mL)將反應物淬滅，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(180 mg，產率46%)。LC-MS (ESI+ )m/z 556.3 (M+H)+
步驟 2-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[[4-(4- 哌啶基氧基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[[1-[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg, 270 μmol)於DCM (3.00 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，3.00 mL)，隨後在20℃下攪拌混合物1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(100 mg，產率75%，HCl)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.12 (s, 1H), 9.36 - 9.07 (m, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.45 (dd,J = 4.6, 12.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.47 (m, 1H), 4.02 - 3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.88 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.14 - 1.91 (m, 5H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 2H)。
N- 甲基 -N-[[(2R)-4- 丙 -2- 炔基 𠰌 啉 -2- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 CW)
Figure 02_image2110
步驟 1-(2R)-2-( 羥甲基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸苯甲酯
在0℃下向[(2R)-𠰌啉-2-基]甲醇(2.50 g，16.2 mmol，HCl，CAS# 156925-22-3)、NaHCO3 (4.10 g，48.8 mmol)於ACN (80.0 mL)及H2 O (80.0 mL)之混合溶劑中之溶液中逐滴添加CbzCl (4.16 g，24.4 mmol，3.47 mL)。隨後在25℃下攪拌混合物16 hr。完成後，真空濃縮混合物以移除ACN。隨後用EA (2×20 mL)萃取混合物，且真空濃縮合併之有機層。藉由矽膠管柱(PE:EA=1:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(3.7 g，產率90%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.42 - 7.33 (m, 5H), 5.17 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 3H), 3.13 - 2.73 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 1H)。
步驟 2-(2R)-2-( 甲基磺醯氧基甲基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸苯甲酯
在0℃下向(2R)-2-(羥甲基)𠰌啉-4-甲酸苯甲酯(3.70 g，14.7 mmol)及TEA (4.47 g，44.1 mmol)於DCM (40.0 mL)中之溶液中添加MsCl (2.53 g，22.0 mmol)，隨後在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，將混合物用DCM (20 mL)稀釋且用H2 O (3×30 mL)洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(4.85 g，產率100%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.43 - 7.33 (m, 5H), 5.20 - 5.15 (m, 2H), 4.26 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.10 - 3.83 (m, 3H), 3.80 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.07 - 2.75 (m, 2H)。
步驟 3-(2S)-2-( 甲基胺基甲基 ) 𠰌 啉 -4- 甲酸苯甲酯
向(2R)-2-(甲基磺醯氧基甲基)𠰌啉-4-甲酸苯甲酯(4.3 g，13.0 mmol)於EtOH (10.0 mL)中之溶液中添加MeNH2 (40.5 g，391 mmol，30%乙醇溶液)，且於100 mL高壓釜中在80℃下攪拌混合物16 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(3.45 g，產率100%)。LC-MS (ESI+ )m/z 265.1 (M+H)+ 。
步驟 4-(2S)-2-[[ 三級丁氧羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 甲基 ] 𠰌 啉 -4- 甲酸苯甲酯
向(2S)-2-(甲基胺基甲基)𠰌啉-4-甲酸苯甲酯(3.45 g，13.0 mmol)於MeOH (50.0 mL)中之溶液中添加TEA (1.58 g，15.6 mmol，2.18 mL)。隨後將(Boc)2 O (4.27 g，19.5 mmol，4.50 mL)逐滴添加至以上混合物中。在25℃下攪拌混合物2 hr。完成後，真空濃縮混合物。藉由矽膠管柱(PE:EA= 5:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(4.10 g，產率86%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H), 5.24 - 5.09 (m, 2H), 4.11 - 3.83 (m, 3H), 3.68 - 3.34 (m, 3H), 3.30 - 3.14 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.80 - 2.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
步驟 5-N- 甲基 -N-[[(2R)- 𠰌 啉 -2- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向(2S)-2-[[三級丁氧羰基(甲基)胺基]甲基]𠰌啉-4-甲酸苯甲酯(4.10 g，11.2 mmol)於MeOH (40.0 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.00 g，10%wt )，且在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌混合物16 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈無色油狀物之標題化合物(2.54 g，產率98%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.70 - 2.53 (m, 4H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
步驟 6-N- 甲基 -N-[[(2R)-4- 丙 -2- 炔基 𠰌 啉 -2- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向N-甲基-N-[[(2R)-𠰌啉-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，4.34 mmol)、3-溴丙-1-炔(516 mg，4.34 mmol，CAS# 106-96-7)於DMF (10.0 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (3.00 g，21.7 mmol)。在25℃下攪拌混合物2 hr。完成後，將混合物用H2 O (20 mL)稀釋，隨後用EA (2×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾，且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱(PE:EA= 5:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(960 mg，產率82%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 3.85 - 3.76 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 3H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
3-[3- 甲基 -5-[3-[(2S)-2-( 甲基胺基甲基 ) 𠰌 啉 -4- 基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 CX)
Figure 02_image2112
步驟 1-N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 丙 -2- 炔基 ] 𠰌 啉 -2- 基 ] 甲基 ]-N 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
向N-甲基-N-[[(2R)-4-丙-2-炔基𠰌啉-2-基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(571 mg，2.13 mmol，中間物CW)、3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(400 mg，1.18 mmol，中間物E)於DMF (15.0 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (83.0 mg，118 μmol)、4Å分子篩(50.0 mg)、Cs2 CO3 (1.93 g，5.91 mmol)及CuI (22.5 mg，118 μmol)。於N2 下在80℃下攪拌混合物2 hr。完成後，過濾混合物且真空濃縮濾液。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(400 mg，產率64%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.28 (s, 1H), 7.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.74 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 2-3-[3- 甲基 -5-[3-[(2S)-2-( 甲基胺基甲基 ) 𠰌 啉 -4- 基 ] 丙 -1- 炔基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[[(2R)-4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]𠰌啉-2-基]甲基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(150 mg，285 μmol)於DCM (5.00 mL)中之溶液中添加TFA (7.70 g，67.5 mmol，5.00 mL)。在20℃下攪拌混合物1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(150 mg，產率97%，TFA鹽)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 11.15 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.37 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 5.47 - 5.37 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 3H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.60 - 2.57 (m, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H)。
5-(3-(2-(2- 胺基乙醯基 ) 乙氧基 ) 丙基 )-2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮 ( 中間物 CY)
Figure 02_image2114
步驟 1-N-[2-(2- 丙 -2- 炔氧基乙氧基 ) 乙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向N -[2-(2-羥基乙氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(5.00 g，24.4 mmol，CAS# 139115-91-6)及3-溴丙-1-炔(2.90 g，24.4 mmol，2.10 mL)於THF (40 mL)中之溶液中添加TBAI (540 mg，1.46 mmol)、KI (606 mg，3.65 mmol)及KOH (1.61 g，24.4 mmol，85% wt%)。在rt下攪拌反應混合物16 h。完成後，過濾混合物，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物用H2 O (20 mL)稀釋且用EA (2×50 mL)萃取。真空濃縮有機相，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 5:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(4.00 g，產率67%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 5.02 (s, 1H), 4.17 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.51 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 3.28 (q,J = 5.2 Hz, 2H), 2.43 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。
步驟 2-(2-(2-((3-(2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向5-溴-2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(300 mg，890 μmol，中間物CO)及N -[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(433 mg，1.78 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (62.5 mg，88.9 μmol)、TEA (1.62 g，16.0 mmol，2.23 mL)及CuI (16.9 mg，88.9 μmol)。於微波下在80℃下加熱反應混合物30分鐘。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 5:1至1:0)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(440 mg，產率89%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 400.1 (M+H-100)+ 。
步驟 3-(2-(2-(3-(2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1,3- 二側氧基異吲哚啉 -5- 基 ) 丙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向N -[2-[2-[3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(580 mg，1.16 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (300 mg，10 wt%)及Pd(OH)2 /C (300 mg，10 wt%)。在氫氣氛圍(15 psi壓力)下在rt下攪拌反應混合物12 h。完成後，過濾殘餘物且真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之標題化合物(500 mg，產率85%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 526.1 (M +Na)+ 。
步驟 4-5-(3-(2-(2- 胺基乙醯基 ) 乙氧基 ) 丙基 )-2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮
向N -[2-[2-[3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]丙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(200 mg，397 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(4 M，2.00 mL)，且在rt下攪拌反應混合物20分鐘。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(160 mg，產率99%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 404.0 (M+H)+ 。
6- 溴 -3H-1,3- 苯并㗁唑 -2- 酮 ( 中間物 CZ)
Figure 02_image2116
向2-胺基-5-溴-苯酚(4.50 g，23.9 mmol，CAS# 38191-34-3)於THF (120 mL)中之溶液中添加CDI (4.66 g，28.7 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，將反應混合物添加至水(240 mL)中，且用2.0 M HCl水溶液將混合物調節至pH = 6至7，隨後添加乙酸乙酯(150 mL)。將有機層分離且用飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物在甲苯(60 mL)中再結晶，得到呈灰白色固體之標題化合物(3.75 g，產率90%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 7.58 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 1H)。LC-MS (ESI+ )m/z 216.0 & 214.0 (M + Na)+ 。
3-(6- 溴 -2- 側氧基 -1,3- 苯并㗁唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 DA)
Figure 02_image2118
步驟 1-3-(6- 溴 -2- 側氧基 -1,3- 苯并㗁唑 -3- 基 )-1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向6-溴-3H-1,3-苯并㗁唑-2-酮(2.00 g，9.35 mmol，中間物OY)於THF (50 mL)中之溶液中添加t-BuOK (1.26 g，11.2 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物0.5小時。隨後，逐滴添加含[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(4.81 g，12.6 mmol，中間物A)之THF溶液(30 mL)。於N2 下在20℃下攪拌所得反應混合物0.5小時。完成後，用飽和NH4 Cl (100 mL)將反應混合物淬滅且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。真空濃縮濾液。藉由矽膠層析(PE:EA:DCM = 5:1:2)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(3.75 g，產率90%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.22 - 7.20 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.87 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H)。LC-MS (ESI+ )m/z 466.9 & 468.9 (M + Na)+ 。
步驟 2-3-(6- 溴 -2- 側氧基 -1,3- 苯并㗁唑 -3- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向3-(6-溴-2-側氧基-1,3-苯并㗁唑-3-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(2.00 g，4.49 mmol)於ACN (60 mL)中之混合物中添加含CAN (7.39 g，13.4 mmol)之H2 O溶液(20 mL)，且使反應混合物脫氣且用N2 吹掃3次。隨後在N2 氛圍下於20℃下攪拌混合物3小時。完成後，過濾反應混合物。收集濾餅且真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(900 mg，產率61%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 11.24 (s, 1H), 7.74 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.39 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.18 - 2.15 (m Hz, 1H)。LC-MS (ESI+ )m/z 325.0 &327.0 (M+H)+ 。
2-3-[6-[3-[2-(2- 胺基乙醯基 ) 乙氧基 ] 丙基 ]-2- 側氧基 -1,3- 苯并㗁唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 DB)
Figure 02_image2120
步驟 1-N-[2-[2-[3-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 側氧基 -1,3- 苯并㗁唑 -6- 基 ] 丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
於N2 下在80℃下攪拌含3-(6-溴-2-側氧基-1,3-苯并㗁唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(400 mg，1.23 mmol，中間物DA)、N-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(898 mg，3.69 mmol，經由中間物CY之步驟1合成)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (86.3 mg，123 μmol)、CuI (23.4 mg，123 μmol)、4Å MS (400 mg，307 μmol)及Cs2 CO3 (2.00 g，6.15 mmol)之DMF (6 mL) 2小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液。藉由管柱層析(ACN)純化殘餘物，得到不純的產物。藉由逆相(0.1% FA條件)再純化不純的產物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(340 mg，產率54%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 11.23 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.40 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 3.07 - 3.02 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.18 - 2.16 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.37 - 1.36 (m, 1H)。LC-MS (ESI+ )m/z 510.2 (M + Na)+ 。
步驟 2-N-[2-[2-[3-[3-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-2- 側氧基 -1,3- 苯并㗁唑 -6- 基 ] 丙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
於N2 下向N-[2-[2-[3-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-側氧基-1,3-苯并㗁唑-6-基]丙-2-炔氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(420 mg，861 μmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.1 g，10%wt )及Pd(OH)2 /C (0.1 g，10%wt )。使懸浮液真空脫氣且用H2 氣體吹掃若干次。在H2 (15 psi)下在20℃下攪拌混合物12小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之標題化合物(440 mg，產率93%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ 11.25 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.40 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 4H), 3.46 - 3.43 (m, 4H), 3.13 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 4H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.43 - 1.42 (m, 9H)。LC-MS (ESI+ )m/z 514.2 (M+ Na)+ 。
步驟 3-2-3-[6-[3-[2-(2- 胺基乙醯基 ) 乙氧基 ] 丙基 ]-2- 側氧基 -1,3- 苯并㗁唑 -3- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[2-[2-[3-[3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-2-側氧基-1,3-苯并㗁唑-6-基]丙氧基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，305 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，7.50 mL)。在20℃下攪拌反應混合物1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體之標題化合物(130 mg，產率99%，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 392.2 (M+H)+ 。
7- 丙 -2- 炔基 -2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 DC)
Figure 02_image2122
向2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(200 mg，884 μmol，CAS# 236406-55-6)及3-溴丙-1-炔(158 mg，1.06 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (244 mg，1.77 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物5 hr。完成後，將反應物過濾且真空濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用水(20 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到無色油狀物(200 mg，產率86%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.62 (s, 4H), 3.28 (d,J = 2.5 Hz, 2H), 2.47 (br s, 4H), 2.24 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 1.79 (t,J = 5.5 Hz, 4H), 1.45 (s, 9H)。
3-[4-[3-(2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 丙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 DD)
Figure 02_image2124
步驟 1-7-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 丙 -2- 炔基 ]- 2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯
於N2 下向7-丙-2-炔基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(300 mg，1.13 mmol，中間物DC)及3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(384 mg，1.13 mmol，中間物B)於DMF (6 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (79.7 mg，113 μmol)、Cs2 CO3 (1.48 g，4.54 mmol)及CuI (21.6 mg，113 μmol)。在80℃下攪拌所得混合物2 hr。完成後，將混合物過濾且藉由逆相(0.1% FA)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(450 mg，產率76%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.35 (br s, 1H), 7.16 (dd,J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 5.21 (dd,J = 5.6, 12.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 4H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.90 (t,J = 5.6 Hz, 4H), 1.84 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H); LC-MS (ESI+ ) m/z 522.4 (M+H)+ 。
步驟 2-7-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 丙基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -2- 甲酸三級丁酯
向7-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(150 mg，288 μmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg，10 wt%)及Pd(OH)2 /C (50 mg，10 wt%)。在H2 (15 Psi)下在20℃下攪拌所得混合物12 hr。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體之標題化合物(150 mg，產率99%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 526.4 (M+H)+ 。
步驟 3-3-[4-[3-(2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 丙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在20℃下攪拌7-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(150 mg，285 μmol)於HCl/二㗁烷(1 mL)中之溶液1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色固體之標題化合物(120 mg，產率99%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 426.4 (M+H)+ 。
1-3-[4-[3-(2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 丙 -1- 炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 DE)
Figure 02_image2126
向7-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(50.0 mg，95.8 μmol，經由中間物DD之步驟1合成)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (109 mg，958 μmol)。在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(46.0 mg，產率95%，TFA)。LC-MS (ESI+ )m/z 422.1 (M+H)+ 。
步驟 1-4- 丙 -2- 炔氧基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 DF)
Figure 02_image2128
將4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.00 g，9.94 mmol，CAS# 109384-19-2)於無水THF (10 mL)中之溶液冷卻至0℃，且隨後添加NaH (477 mg，11.9 mmol，60%油狀分散液)。在0℃下攪拌反應混合物0.5 hr。隨後，添加3-溴丙-1-炔(1.18 g，9.94 mmol，856 μL)。在25℃下攪拌所得反應混合物12 hr。完成後，用水(1 mL)將反應混合物淬滅，隨後用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。有機層用鹽水(20 mL)洗滌、經無水硫酸鈉乾燥、過濾，且真空濃縮濾液。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(2.38 g，產率100%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 4.22 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.43 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[3-(4- 哌啶基氧基 ) 丙基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 DG)
Figure 02_image2130
步驟 1-4-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 丙 -2- 炔氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
使3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(300 mg，887 μmol，中間物B)、4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(318 mg，1.33 mmol，中間物DF)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (124 mg，177 μmol)、CuI (33.8 mg，177 μmol)、4Å分子篩(400 mg)及Cs2 CO3 (1.16 g，3.55 mmol)於DMF (5 mL)中之懸浮液真空脫氣並用N2 吹掃若干次，且隨後於N2 下加熱至80℃，保持2小時。完成後，真空濃縮反應混合物以移除DMF。用EA (50 mL)及水(20 mL)稀釋殘餘物。之後，將有機層分離且用鹽水(5 mL×2)洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(222 mg，產率48%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.10 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 6H), 3.09 - 3.03(m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), LC-MS (ESI+ )m/z 441.2 (M+H-56)+ 。
步驟 2-4-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 丙氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙- 2-炔氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(370 mg，745 μmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.1 g，10%wt )及Pd(OH)2 /C (0.1 g，10%wt )。使懸浮液真空脫氣且用H2 吹掃若干次。在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌混合物12小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到呈白色固體之標題化合物(330 mg，產率88%)。1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ 8.03 (s, 1H), 6.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.44 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.06 - 3.04(m, 2H), 2.98 - 2.93 (m, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); LC-MS (ESI+ )m/z 523.1 (M+Na)+ 。
步驟 3-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[3-(4- 哌啶基氧基 ) 丙基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，199 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2 mL)。在25℃下攪拌反應混合物0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體之標題化合物(87.0 mg，產率100%，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 401.1 (M+H)+ 。
N- 甲基 -N- 戊 -4- 炔基 - 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 DH)
Figure 02_image2132
用冰/水浴使N-戊-4-炔基胺基甲酸三級丁酯(200 mg，1.09 mmol，CAS# 151978-50-6)於THF (5.50 mL)中之混合物冷卻。隨後分3份添加NaH (52.3 mg，1.31 mmol，60%於礦物油中之分散液)，且在25℃下攪拌所得混合物20分鐘。接著，緩慢添加MeI (929 mg，6.55 mmol)，且攪拌所得混合物72 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至5/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(200 mg，產率93.0%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ = 3.29 (s, 3H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)。
3-[3- 甲基 -5-[5-( 甲基胺基 ) 戊基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 DI)
Figure 02_image2134
步驟 1 N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊 -4- 炔基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
向N-甲基-N-戊-4-炔基-胺基甲酸三級丁酯(175 mg，887 μmol，中間物DH)、3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(200 mg，591 μmol，中間物E)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加TEA (581 mg，5.75 mmol)。用氮氣吹掃溶液5 min，隨後添加CuI (11.2 mg，59.1 μmol)及Pd(PPh3 )4 (68.3 mg，59.1 μmol)。在80℃下攪拌所得溶液12 hr。完成後，藉由將混合物添加至低溫飽和H2 O水溶液(3 ml)來淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(5 ml×2)萃取水層，且分離有機層。藉由逆相急驟[ACN/(含0.1% FA之水)，0%至90%]純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(60.0 mg，產率21%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ = 11.11 (s, 1H), 7.30 - 7.00 (m, 3H), 5.38 (dd,J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 3H), 2.81 (s, 4H), 2.73 - 2.63 (m, 3H), 2.41 (t,J = 6.8 Hz, 3H), 2.33 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.74 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。
步驟 2 N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
於N2 下在25℃下向N-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊-4-炔基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(60.0 mg，132 μmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg，132 μmol，10 wt%)及Pd(OH)2 (31.2 mg，222 μmol)。在H2 (15 psi)下在40℃下攪拌反應溶液4 hr。完成後，過濾反應混合物且濃縮濾液，得到標題化合物(50.0 mg，產率73%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ = 11.18 (s, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 5.44 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.71 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.60 - 2.60 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.87 (td,J = 3.2, 6.4 Hz, 1H), 1.72 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 3H)。
步驟 3 3-[3- 甲基 -5-[5-( 甲基胺基 ) 戊基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
於N2 下在25℃下向N-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，109 μmol)於DCM (1.5 mL)中之混合物中一次性添加HCl/二㗁烷(4 M，0.3 mL)且在25℃下攪拌混合物30 min。完成後，真空濃縮反應混合物，得到標題化合物(40.0 mg，粗物質產率99%，TFA)。LC-MS (ESI+ )m/z 359.2 (M+H)+ 。
(1-(3,5- 二甲基 -2- 側氧基 -1-((2-(( 三甲基矽烷基 )) 乙氧基 ) 甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 DJ)
Figure 02_image2136
步驟 1-N- [4-[4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙炔基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-1- 雙環 [2.2.2] 辛烷基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(1.00 g，2.08 mmol，TFA鹽，中間物CT)於DMF (20 mL)中之溶液中添加DIEA (1.08 g，8.33 mmol)以將pH調節至8，隨後添加4-(三級丁氧羰基胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(560 mg，2.08 mmol，CAS# 863304-76-1)及HATU (1.58 g，4.16 mmol)。在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，將混合物添加至水(100 mL)中且過濾。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/乙酸乙酯= 1:0至1:4)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(300 mg，485 μmol，產率23%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.24 - 8.05 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 1H), 5.28 - 5.11 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 5H), 2.91 - 2.70 (m, 3H), 2.02 - 1.84 (m, 16H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.46 - 1.41 (m, 9H)。
步驟 2-(1-(3,5- 二甲基 -2- 側氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向N-[4-[4-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-羰基]-1-雙環[2.2.2]辛烷基]胺基甲酸三級丁酯(200 mg，273 μmol，TFA)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (520 mg，4.56 mmol)。在25℃下攪拌混合物0.5 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(170 mg，粗物質產率99%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 518.4 (M+H)+ 。
4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 乙基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 甲酸 (CAS# 1818393-16-6) ( 中間物 DK)
Figure 02_image2138
3- 胺基 -N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ] 苯甲醯胺 ( 中間物 DL)
Figure 02_image2140
步驟 1-N-[3-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基胺甲醯基 ] 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[5-(5-胺基戊基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(120 mg，348 μmol，中間物R)、3-(三級丁氧羰基胺基)苯甲酸(100 mg，421 μmol，CAS# 51524-84-6)及DIEA (185 mg，1.44 mmol，250 μL)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加HATU (180 mg，473 μmol)，且在20℃下攪拌反應物12小時。將反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯= 0:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(80.0 mg，產率39%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ = 11.07 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.34 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.32 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.31 - 3.30 (m, 3H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 2.66 (d,J = 4.4 Hz, 4H), 1.98 (s, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.32 (d,J = 7.6 Hz, 2H)。
步驟 2-3- 胺基 -N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ] 苯甲醯胺
向N-[3-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊基胺甲醯基]苯基]胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，142 μmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)，且在20℃下攪拌反應物1小時。濃縮反應混合物，得到呈棕色固體之標題化合物(90 mg，產率99%，TFA)。LC-MS (ESI+ ) m/z 464.5 (M+H)+ 。
氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸 ( 中間物 DM)
Figure 02_image2142
步驟 1- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸甲酯
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸甲酯(2.00 g，4.19 mmol，經由中間物CI之步驟1至4合成)於THF (40 mL)中之溶液中添加NaBH3 CN (1.32 g，20.9 mmol)、多聚甲醛(4.00 g，41.9 mmol)及TFA (3.26 g，28.6 mmol)。在25℃下攪拌混合物12 hr。完成後，將碳酸氫鈉添加至反應混合物中以將pH調節至8。混合物隨後用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 10:1至5:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(800 mg，產率38%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 4.25 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 4H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.30 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟 2- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸甲酯(800 mg，1.63 mmol)於THF (8 mL)及H2 O (8 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (136 mg，3.26 mmol)，且在25℃下攪拌混合物12 hr。完成後，用鹽酸鹽將混合物調節至pH = 6，且隨後過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (水(0.225% FA)-ACN))純化混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(100 mg，產率11%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.60 - 10.52 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.64 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.09 - 1.88 (m, 2H), 1.60 - 1.34 (m, 6H), 1.06 - 0.89 (m, 2H)。
氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 三甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸 ( 中間物 DN)
Figure 02_image2144
步驟 1- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 三甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸甲酯
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二甲基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸甲酯(1 g，1.98 mmol，經由中間物CN之步驟1至4合成)於THF (20 mL)中之溶液中添加NaBH3 CN (621 mg，9.89 mmol)、多聚甲醛(2.0 g)及TFA (1.54 g，13.5 mmol)。在25℃下攪拌混合物12 hr。完成後，將碳酸氫鈉溶液添加至混合物中以將pH調節為＞7，且隨後用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取溶液。有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 3:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(220 mg，產率17%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 7.60 (m, J = 6.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.09 (d, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.63 - 1.37 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 1.10 (dt, J = 4.8, 13.4 Hz, 2H), 0.92 (s, 4H), 0.61 (s, 3H); LC-MS (ESI+ ) m/z 519 (M+H)+ 。
步驟 2- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 三甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-三甲基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸甲酯(200 mg，385 μmol)於THF (2 mL)及H2 O (2 mL)中之溶液中添加LiOH.H2O (32.1 mg，770 μmol)，且在25℃下攪拌混合物12 hr。完成後，過濾反應混合物，且真空乾燥濾餅。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物(70.0 mg，110 μmol，產率28%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 - 10.37 (m, 1H), 7.56 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (m, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.82 -1.52 (m, 4H), 1.30 - 1.11 (m, 4H), 0.91 - 0.78 (m, 3H), 0.57 (s, 3H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 505.2 (M+H)+ 。
4- 胺基 -N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊 -4- 炔基 ] 環己烷甲醯胺 ( 中間物 DO)
Figure 02_image2146
步驟 1-N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊 -4- 炔基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(5.00 g，14.8 mmol，中間物E)、N-戊-4-炔基胺基甲酸三級丁酯(4.06 g，22.2 mmol，CAS# 151975-50-6)、CuI (282 mg，1.48 mmol)及Pd(PPh3 )4 (1.71 g，1.48 mmol)之混合物中添加DMSO (90 mL)。用氮氣吹掃溶液5 min，隨後添加TEA (14.5 g，144 mmol，20 mL)，且在80℃下攪拌所得溶液12 hr。完成後，將水(100 mL)添加至反應混合物中。用乙酸乙酯(50 ml×5)萃取水層。將有機層分離且減壓濃縮，得到粗物質。藉由矽膠層析，用PE:EtOAc (1:9)溶離來純化粗產物，隨後用EtOAc (20 mL×2)在25℃下濕磨兩次，得到呈白色固體之標題化合物(6.00 g，產率78%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.11 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 - 7.08 (d, 1H), 6.89 - 6.77 (d, 1H), 5.40-5.35 (dd,J = 5.2, 8.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.08 - 3.05 (m, 2H), 3.03 - 3.02 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.43 - 2.39 (m, 2H), 2.00 - 2.02 (m, 1H), 1.68 - 1.64 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 385.1 (M+H-56)+ 。
步驟 2-3-[5-(5- 胺基戊 -1- 炔基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向含N-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基戊-4-炔基]胺基甲酸三級丁酯(400 mg，908 μmol)之DCM (4 mL)中添加TFA (1.23 g，10.8 mmol，0.8 mL)，且在25℃下攪拌溶液2 hr。完成後，減壓濃縮溶液，得到呈綠色油狀物之標題化合物(400 mg，產率68%，TFA)。LC-MS (ESI+ ) m/z 341.1 (M+H)+ 。
步驟 3-N-[4-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊 -4- 炔基胺甲醯基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[5-(5-胺基戊-1-炔基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(400 mg，880.28 μmol，TFA)、4-(三級丁氧羰基胺基)環己烷甲酸(321 mg，1.32 mmol，CAS# 130309-46-5)及DIEA (569 mg，4.40 mmol，0.77 mL)之混合物中添加DMF (6 mL)。攪拌混合物2分鐘，隨後添加HATU (435 mg，1.14 mmol)，且在25℃下攪拌混合物12 hr。完成後，將水(20 mL)逐滴添加至反應混合物。隨後，過濾混合物，且用5 mL ACN洗滌濾餅，隨後真空乾燥，得到呈綠色固體之標題化合物(220 mg，產率38%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.14 (s, 1H), 7.77 - 7.76 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 5.37 (br dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.16 - 3.13 (m, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.57 (m, 2H), 2.41 (br t,J = 7.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.52 (m, 5H), 1.38 (s, 9H), 1.14 - 1.13 (m, 2H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 510.2 (M+H-56)+ 。
步驟 4-4- 胺基 -N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊 -4- 炔基 ] 環己烷甲醯胺
向N-[4-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊-4-炔基胺甲醯基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，124 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (924 mg，8.10 mmol，0.6 mL)，且在25℃下攪拌溶液40 min。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除DCM及TFA，得到呈紅色油狀物之標題化合物(71.5 mg，產率85%，TFA)。LC-MS (ESI+ ) m/z 466.2 (M+H)+ 。
2-[2-(2- 溴乙氧基 ) 乙基 ] 異吲哚 -1,3- 二酮 ( 中間物 DP)
Figure 02_image2148
步驟 1-2-[2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙基 ] 異吲哚 -1,3- 二酮
在氮氣氛圍下在rt下向鄰苯二甲酸酐(133 g，897.94 mmol)於甲苯(1 L)中之攪拌溶液中添加2-(2-胺基乙醯基)乙醇(94.41 g，897.94 mmol)。在氮氣氛圍下使所得混合物回流隔夜。完成後，將混合物冷卻至rt，隨後減壓濃縮所得混合物。隨後將混合物用乙酸乙酯(3L)稀釋，用鹽水(3×1 L)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈淺黃色固體之標題化合物(200 g，產率95%)。1 H NMR (400 MHz,CDCl3 )δ 7.78 (dd,J = 3.1, 5.5 Hz, 2H), 7.67 (dd,J = 3.1, 5.5 Hz, 2H), 3.85 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.70 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.63 (dd,J = 3.7, 5.2 Hz, 2H), 3.55 (dd,J = 3.7, 5.2 Hz, 2H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M +1)]+ = 236.1。
步驟 2-2-[2-(2- 溴乙氧基 ) 乙基 ] 異吲哚 -1,3- 二酮
在氮氣氛圍下在0℃下向2-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]異吲哚-1,3-二酮(100 g，425 mmol)及CBr4 (211 g，637 mmol)於THF (1 L)中之攪拌溶液中分批添加PPh3 (167 g，637 mmol)。在氮氣氛圍下在rt下攪拌所得混合物隔夜。減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析(用20%乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(110 g，產率87%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.85 (dd,J = 3.1, 5.5, Hz, 2H), 7.72 (dd,J = 3.1, 5.5 Hz, 2H), 3.92 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.41 (t,J = 6.2 Hz, 2H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M +1)]+ = 298.0, 300.0。
N -[(1S )-1-[[(2S )-1-[(3S )-7-[2-(2- 胺基乙醯基 ) 乙氧基 ]-3-[[(1R )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ] 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1H - 異喹啉 -2- 基 ]-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ]-N - 甲基胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 DQ)
Figure 02_image2150
步驟 1- N -[(1S )-1-[[(2S )-1-[(3S )-7-[2-[2-(1,3- 二側氧基異吲哚 -2- 基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ]-3-[[(1R )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ] 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1H - 異喹啉 -2- 基 ]-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ]-N - 甲基胺基甲酸三級丁酯
在rt下向N -[(1S )-1-[[(2S )-1-[(3S )-7-羥基-3-[[(1R )-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺甲醯基]-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲醯基]乙基]-N -甲基胺基甲酸三級丁酯(10.00 g，16.11 mmol，經由中間物CJ之步驟1至8合成)及2-[2-(2-溴乙氧基)乙基]異吲哚-1,3-二酮(7.18 g，24.16 mmol，中間物DP)於乙腈(200 mL)中之攪拌混合物中分批添加K2 CO3 (4.45 g，32.22 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物16 h。完成後，減壓濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析(移動相A：DCM，移動相B：MeOH；梯度：50 min內20% B至50% B；偵測器：UV 254 nm；以49% B收集含有所需產物之溶離份)純化粗產物且減壓濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(12 g，產率92%)。LC/MS (ESI,m/z ): [(M +1)]+ = 838.4。
步驟 2-N -[(1S )-1-[[(2S )-1-[(3S )-7-[2-(2- 胺基乙醯基 ) 乙氧基 ]-3-[[(1R )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 基 ] 胺甲醯基 ]-3,4- 二氫 -1H - 異喹啉 -2- 基 ]-3,3- 二甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ]-N - 甲基胺基甲酸三級丁酯
向N -[(1S )-1-[[(2S )-1-[(3S )-7-[2-[2-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)乙氧基]乙氧基]-3-[[(1R )-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺甲醯基]-3,4-二氫-1H -異喹啉-2-基]-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基]胺甲醯基]乙基]-N -甲基胺基甲酸三級丁酯(12.00 g，14.32 mmol)於乙醇(150 mL)中之溶液中添加NH2 NH2 .H2 O (7.00 mL，82%於水中)。在70℃下攪拌所得混合物2 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且過濾。用乙醇(3×20 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。藉由逆相急驟層析(管柱：Spherical C18 Column，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加10 mm甲酸)；移動相B：ACN；流動速率：100 mL/min；梯度：25 min內25% B至50% B；偵測器：UV 254 nm，以42% B收集含有所需產物之溶離份)純化粗產物且減壓濃縮並凍乾，得到呈黃色固體之標題化合物(10 g，產率99%)。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17-7.00 (m, 4H), 6.97-6.79 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.23-4.90 (m, 2H), 4.78-4.50 (m, 3H), 4.31-4.03 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 2 H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.33-3.17 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 5H), 2.02-1.58 (m, 4H), 1.51-1.48 (m, 10H), 1.38-1.24 (m, 2H), 1.12-1.09 (m, 9H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M +1)]+ = 708.4。
N- 甲基 -N- 戊 -4- 炔基 - 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 DR)
Figure 02_image2152
步驟 1-N- 甲基 -N-(4- 側氧基丁基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向N-(4-羥丁基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(1.16 g，5.71 mmol，CAS# 99207-32-6)於DCM (10 mL)及THF (10 mL)中之溶液中添加DMP (3.63 g，8.56 mmol，CAS# 87413-09-0)。在25℃下攪拌混合物16 hr。完成後，用硫代硫酸鈉溶液(20 mL)將混合物淬滅，且用二氯甲烷(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1:0至1:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之化合物(1.00 g，產率87%)。1 H NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 9.80 (s, 1H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。
步驟 2-N- 甲基 -N- 戊 -4- 炔基 - 胺基甲酸三級丁酯
向N-甲基-N-(4-側氧基丁基)胺基甲酸三級丁酯(2.13 g，10.6 mmol)於MeOH (60 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (4.39 g，31.8 mmol)及1-重氮-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(2.44 g，12.7 mmol，CAS# 90965-06-3)。在25℃下攪拌混合物14 hr。完成後，用水(30 mL)將混合物淬滅，且用二氯甲烷(3×25 mL)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1:0至10:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(608 mg，產率29%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.20 (dt, J = 2.8, 7.2 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.74 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
3-[5-[5-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 戊基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 DS)
Figure 02_image2154
步驟 1-N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊 -4- 炔基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
使3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(357 mg，1.06 mmol，中間物E)、N-甲基-N-戊-4-炔基-胺基甲酸三級丁酯(250 mg，1.27 mmol，中間物DR)、CuI (10.0 mg，52.8 μmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (74.1 mg，105 μmol)及TEA (534 mg，5.28 mmol)於DMF (17 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次，且隨後在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物3 hr。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。首先藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1:0至1:2)、隨後藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：37%-67%，11 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(67.0 mg，147 μmol，產率14%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 - 6.96 (m, 1H), 6.92 - 6.40 (m, 1H), 5.32 - 5.04 (m, 1H), 4.76 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 3H), 3.54 - 3.48 (m, 6H), 3.48 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 4H), 3.20 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.20 (tt, J = 3.2, 12.0 Hz, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 399.2 (M+H)+ 。
步驟 2-N-[5-[1-(2, 6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
在氬氣下向N-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊-4-炔基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(52.0 mg，114 μmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (2.73 mg，11.4 μmol)及Pd(OH)2 (1.61 mg，11.4 μmol)。使懸浮液真空脫氣且用H2 吹掃若干次。在H2 (15 Psi)下在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物，從而得到呈白色油狀物之化合物(52.0 mg，產率99%)。LC-MS (ESI+) m/z 481.2 (M+Na)+ 。
步驟 3-3-[3- 甲基 -5-[5-( 甲基胺基 ) 戊基 ]-2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(250 mg，545 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.4 mL)，且在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物，得到呈白色固體之化合物(195 mg，產率99%)。LC-MS (ESI+) m/z 359.1 (M+H)+ 。
步驟 4-N-[4-[[5-[1-(2, 6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 - 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在25℃下經0.5小時向3-[3-甲基-5-[5-(甲基胺基)戊基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(195 mg，493 μmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加KOAc (242 mg，2.47 mmol)，直至pH為5-6為止。隨後在0℃下經0.5小時添加N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(112 mg，493 μmol，CAS# 181308-56-5)及NaBH(OAc)3 (156 mg，740 μmol)。隨後在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用DCM (3×20 mL)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，從而得到呈黃色固體之化合物(200 mg，產率71%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.07 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 5.37 - 5.29 (m, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 5H), 2.05 - 1.95 (m, 5H), 1.91 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 1.78 - 1.67 (m, 7H), 1.64 - 1.52 (m, 4H), 1.37 (s, 9H); LC-MS (ESI+ ) m/z 570.5 (M+H)+ 。
步驟 5-3-[5-[5-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 戊基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2, 6- 二酮
向N-[4-[[5-[1-(2, 6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊基甲基-胺基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，87.7 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，175 μL)。在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，濃縮混合物，得到呈白色固體之標題化合物(41.2 mg，產率93%，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 470.4 (M+H)+ 。
N -[(1S )-1-[[(1S )-1- 環己基 -2-[(2S )-2-[4-(3- 羥基苯甲醯基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 側氧基乙基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ]-N - 甲基胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 DT)
Figure 02_image2156
步驟 1-(2S )-2- 硫代胺甲醯基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向(2S )-2-胺甲醯基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(500 g，2.33 mol)於DCM (2.50 L)中之溶液中分批添加勞森試劑(Lawesson's Reagent)(566.31 g，1.40 mol)。隨後在rt下攪拌混合物16 h。藉由在0℃下添加飽和NaHCO3 (水溶液)(2 L)淬滅反應物。藉由過濾收集沈澱之固體且用DCM (3×200 mL)洗滌。將濾液用鹽水(2×500 mL)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。用二乙醚(500 mL)濕磨殘餘物30 min。藉由過濾收集沈澱之固體，得到呈白色固體之標題化合物(410 g，產率76%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.49 (s, 1H), 9.08-9.06 (m, 1H), 4.42 (dd,J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.39-1.36 (m, 9H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M + H - 56)]+ = 175.1。
步驟 2-2-[(2S )-1-( 三級丁氧基羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸乙酯
在25℃下向(2S )-2-硫代胺甲醯基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(400 g，1.74 mol)於EtOH (2 L)中之溶液中添加3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(474 g，2.43 mol)。隨後在60℃下攪拌混合物3 h。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於THF (1 L)中，隨後添加NaHCO3 (295 g，3.47 mol)於H2 O (1 L)中之溶液，之後在0℃下逐滴添加Boc2 O (568 g，2.61 mol)。在rt下攪拌混合物16 h。完成後，減壓濃縮混合物以移除THF。用乙酸乙酯(3×1 L)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(3×1 L)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。用石油醚(2 L)濕磨殘餘物30 min。藉由過濾收集沈澱之固體且用石油醚(2×500 mL)洗滌，得到呈淺色固體之標題化合物(370 g，產率66%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.32 (s, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.40 (q,J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (dt,J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 3.51 (dd,J = 10.4, 7.8 Hz, 1H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 9H), 1.40 (t,J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M +H)]+ = 327.2。
步驟 3-2-[(2S )-1-( 三級丁氧基羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 ]-1,3- 噻唑 -4- 甲酸
在0℃下向2-[(2S )-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(460 g，1.41 mol)於THF (2.3 L)中之溶液中逐滴添加NaOH (169 g，4.23 mol)於H2 O (2.30 L)中之溶液。在rt下攪拌混合物2 h。完成後，減壓濃縮混合物以移除THF。用0.5 N HCl (水溶液)將水層酸化至pH 3至5。用二氯甲烷(3×1.5 L)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(3×1 L)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體之標題化合物(420 g，產率100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 13.03 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.35-2.32-2.30 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.42-1.26 (m, 9H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M +H)]+ = 299.2。
步驟 4-(2S )-2-[4-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向2-[(2S )-1-(三級丁氧基羰基)吡咯啶-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸(400 g，1.34 mol)於DMF (2 L)中之溶液中添加甲氧基(甲基)胺鹽酸鹽(196 g，2.01 mol)、DIEA (518 g，4.01 mol)及HATU (661 g，1.74 mmol)。隨後在rt下攪拌混合物2 h。將所得混合物用乙酸乙酯(5 L)稀釋且用鹽水(10×1 L)洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用25%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之標題化合物(400 g，產率88%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.10 (s, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.41-1.25 (m, 9H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M +H)]+ = 342.2。
步驟 5-(2S )-2-[4-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
在N2 氛圍下在-10℃下向三級丁基(3-碘苯氧基)二甲基矽烷(352 g，1.05 mol)於THF (500 mL)中之溶液中逐滴添加氯化異丙基鎂(539 mL，1.08 mol，2 M)。在0℃下攪拌反應混合物30 min。隨後在0℃下添加(2S)-2-[4-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-1,3-噻唑-2-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 g，585.77 mmol)於THF (1 L)中之溶液。在0℃下攪拌混合物30 min，隨後升溫至室溫且攪拌4 h。反應完成後，接著將混合物冷卻至-5℃，且用飽和氯化銨溶液(2 L)淬滅。將混合物分配於水(3 L)與乙酸乙酯(1 L)之間。分離有機相，且用乙酸乙酯(3×2 L)進一步萃取水相。將有機相合併，用鹽水(2 L)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。將脫水溶液過濾且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析，用3%至10%乙酸乙酯/己烷溶離來純化粗產物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(176 g，產率62%)：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.12 (s, 1H), 7.78 (dt,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.02  (s, 9H), 0.28 (s, 6H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M +H)]+ = 489.3。
步驟 6-4-[3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 苯甲醯基 ]-2-[(2S )- 吡咯啶 -2- 基 ]-1,3- 噻唑
在0℃下向(2S )-2-(4-[3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]苯甲醯基]-1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(176 g，360.12 mmol)於二㗁烷(500 mL)中之溶液中逐滴添加含4 M HCl之1,4-二㗁烷(500 mL)。在rt下攪拌所得混合物4 h。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物再溶解至二氯甲烷(1.50 L)中，之後添加咪唑(123 g，1.80 mol)及三級丁基二甲基矽烷基氯(70 g，468 mmol)。在rt下攪拌所得混合物16 h。完成後，用H2 O (1 L)將反應混合物淬滅且用二氯甲烷(3×1 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×1 L)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用20%至100%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(100 g，產率72%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.38 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.44 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 4.52 (dd,J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.80-1.63 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.24 (s, 6H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M +H)]+ = 389.2。
步驟 7-N -[(1S )-1-[[(1S )-2-[(2S )-2-(4-[3-[( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 苯甲醯基 ]-1,3- 噻唑 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ]-1- 環己基 -2- 側氧基乙基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ]-N - 甲基胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向4-[3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]苯甲醯基]-2-[(2S )-吡咯啶-2-基]-1,3-噻唑(137 g，353 mmol)於乙酸乙酯(2 L)中之溶液中添加(S )-[(2S )-2-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙醯胺基](環己基)乙酸(157 g，458 mmol，CAS# 894789-27-6)、N -甲基𠰌啉(71.32 g，705.1 mmol)及氯化4-(4,6-二甲氧基[1.3.5]三𠯤-2-基)-4-甲基嗎福啉鎓(127 g，458 mmol)。在rt下攪拌混合物4 h。藉由過濾移除沈澱之固體。將濾液用鹽水(3×1 L)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用15%至50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(250 g，產率99%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.35 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.42 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dd,J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 5.52-5.49 (m, 1H), 5.54-5.47 (m, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.43-2.28 (m, 2H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.39-1.29 (m, 3H), 1.23-1.18 (m, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.27 (s, 6H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M +H)]+ = 713.3。
步驟 8-N -[(1S )-1-[[(1S )-1- 環己基 -2-[(2S )-2-[4-(3- 羥基苯甲醯基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 側氧基乙基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ]-N - 甲基胺基甲酸三級丁酯
在rt下用氟化四丁銨(110 g，420.75 mmol)將N -[(1S )-1-[[(1S )-2-[(2S )-2-(4-[3-[(三級丁基二甲基矽烷基)氧基]苯甲醯基]-1,3-噻唑-2-基)吡咯啶-1-基]-1-環己基-2-側氧基乙基]胺甲醯基]乙基]-N -甲基胺基甲酸三級丁酯(250 g，350.62 mmol)於THF (2 L)中之溶液處理2 h。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(1 L)中，用鹽水(5×1 L)洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，用15%至50%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體之標題化合物(200 g，產率95%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.08 (s, 1H), 7.71- 7.52 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 5.62-5.58(m, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.76 (s, 1H), 2.53-2.07 (m, 4H), 1.67-1.56 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.42-1.35 (m, 3H), 1.21-0.94 (m, 5H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M +1)]+ = 599.4。
N -[(1S )-1-[[(1S )-2-[(2S )-2-[4-(3-[2-[2-(2- 胺基乙醯基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ] 苯甲醯基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 吡咯啶 -1- 基 ]-1- 環己基 -2- 側氧基乙基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ]-N - 甲基胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 DU)
Figure 02_image2158
步驟 1-2-[2-[2-(2- 羥基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 ] 異吲哚 -1,3- 二酮
在100℃下攪拌2-[2-(2-胺基乙醯基)乙氧基]乙醇(35 g，234.60 mmol)及鄰苯二甲酸酐(34.75 g，234.60 mmol)於甲苯(400 mL)中之混合物16 h。完成後，減壓濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(1500 mL)中，且用水(3×300 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。用二乙醚(200 mL)濕磨此粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物(59 g，產率90%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 7.92-7.77 (m, 4H), 3.89 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 (dd,J = 5.7, 3.2 Hz, 2H), 3.61-3.57 (m, 4H), 3.49 (dd,J = 5.6, 3.2 Hz, 2H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M +1)]+ = 280.2。
步驟 2-4- 甲基苯磺酸 2-[2-[2-(1,3- 二側氧基異吲哚 -2- 基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酯
在0℃下向2-[2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙基]異吲哚-1,3-二酮(41 g，146.80 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中分批添加TEA (29.71 g，293.60 mmol)及TsCl (30.79 g，161.48 mmol)。在rt下攪拌所得混合物16 h。完成後，用水(500 mL)稀釋混合物，且用DCM (3×300 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(3×300 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體之標題化合物(57 g，產率89%)。LC/MS (ESI,m/z ): [(M + NH4 )]+ = 451.2。
步驟 3-N -[(1S )-1-[[(1S )-1- 環己基 -2-[(2S )-2-[4-[3-(2-[2-[2-(1,3- 二側氧基異吲哚 -2- 基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ) 苯甲醯基 ]-1,3- 噻唑 - 2- 基 ] 吡咯啶 -1- 基 ]-2- 側氧基乙基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ]-N - 甲基胺基甲酸三級丁酯
在rt下向N -[(1S )-1-[[(1S )-1-環己基-2-[(2S )-2-[4-(3-羥基苯甲醯基)-1,3-噻唑-2-基]吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基]胺甲醯基]乙基]-N -甲基胺基甲酸三級丁酯(10 g，16.70 mmol，中間物DT)於乙腈(150 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸2-[2-[2-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)乙氧基]乙氧基]乙酯(10.86 g，20.05 mmol)及K2 CO3 (4.62 g，33.40 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物16 h。完成後，將反應混合物冷卻至rt且過濾。用乙腈(3×20 mL)洗滌濾餅且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(用以下條件溶離：移動相A：石油醚；移動相B：乙酸乙酯；梯度：25 min內50% B至80% B；偵測器：UV 254/220 nm；以75% B收集含有所需產物之溶離份)純化殘餘物且減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(13 g，產率90%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.33 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.40 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 5.49 (td,J = 7.7, 4.0 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.86 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.81-3.70 (m, 4H), 3.67-3.56 (m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.45-2.09 (m, 4H), 1.83-1.55 (m, 4H), 1.49-1.43 (m, 12H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.21-0.98 (m, 6H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M +H)]+ = 860.4。
步驟 4-N -[(1S )-1-[[(1S )-2-[(2S )-2-[4-(3-[2-[2-(2- 胺基乙醯基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ] 苯甲醯基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 吡咯啶 -1- 基 ]-1- 環己基 -2- 側氧基乙基 ] 胺甲醯基 ] 乙基 ]-N - 甲基胺基甲酸三級丁酯
在70℃下攪拌N -[(1S )-1-[[(1S )-1-環己基-2-[(2S )-2-[4-[3-(2-[2-[2-(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)乙氧基]乙氧基]乙氧基)苯甲醯基]-1,3-噻唑-2-基]吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基]胺甲醯基]乙基]-N -甲基胺基甲酸三級丁酯(13.00 g，15.12 mmol)及80% NH2 NH2 . H2 O水溶液(6.00 mL)於EtOH (150 mL)中之混合物2 h。完成後，使所得混合物冷卻至rt且過濾。用乙醇(5×10 mL)洗滌濾餅且減壓濃縮濾液。藉由逆相急驟層析(管柱：Spherical C18 Column，20-40 μm，330 g；移動相A：水(加10 mmol/L FA)；移動相B：ACN；流動速率：100 mL/min；梯度：25 min內25% B至45% B；偵測器：UV 254/220 nm，以33% B收集含有所需產物之溶離份)純化粗產物，濃縮且凍乾，得到呈黃色固體之標題化合物(10.1 g，產率92%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.35 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.47 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 5.61-5.45 (m, 1H), 4.65-4.49 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 4H), 3.79-3.63 (m, 4H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.52-2.02 (m, 4H), 1.88-1.54 (m, 4H), 1.53-1.42 (m, 12H), 1.41-1.28 (m, 2H), 1.21-0.98 (m, 8H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M +H)]+ = 730.4。
2-[4-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 苯基 ]-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮 ( 中間物 DW)
Figure 02_image2160
步驟 1-N-[4-[(4- 碘苯胺基 ) 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向4-碘苯胺(3.07 g，14.0 mmol，CAS# 540-37-4)於DCM (88 mL)中之溶液中添加AcOH (1.68 g，28.0 mmol)、N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(3.50 g，15.4 mmol，CAS# 181308-57-6)及NaBH(OAc)3 (5.93 g，28.0 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，將反應混合物倒入水(50 mL)中且用DCM (3×15 mL)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(5.80 g，產率96%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.37 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.93 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.12 - 1.03 (m, 4H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 374.9 (M-56)+ 。
步驟 2-N-[4-[(4- 碘 -N- 甲基 - 苯胺基 ) 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向N-[4-[(4-碘苯胺基)甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(5.80 g，13.4 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加AcOH (1.62 g，26.9 mmol，1.5 mL)及甲醛(809 mg，26.9 mmol)及NaBH(OAc)3 (5.71 g，26.9 mmol)。在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，將反應混合物用DCM (50 mL)稀釋且用2 M Na2 CO3 水溶液(2×50 mL)洗滌。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 100:1至85:15)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(4.40g，產率73%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.38 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 6.49 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.11 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.74 (d,J = 10.9 Hz, 2H), 1.61 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.09 - 0.93 (m, 4H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 444.8 (M+H)+ 。
步驟 3-N-[4-[[4-[1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ]-N- 甲基 - 苯胺基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-異喹啉-3-酮(500 mg，1.45 mmol，CAS# 1313366-29-8)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加N-[4-[(4-碘-N-甲基-苯胺基)甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(770 mg，1.74 mmol)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(12.7 mg，144 μmol)、CuI (13.7 mg，72.2 μmol)及K2 CO3 (399 mg，2.89 mmol)，且在120℃下攪拌混合物16小時。完成後，將反應混合物倒入水(20 mL)中且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 1:0至10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(250 mg，產率26%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.35 (s, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.45 (quin,J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (d,J = 19.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (d,J = 20.0 Hz, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.64 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.23 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 5.6 Hz, 3H), 1.09 - 0.94 (m, 4H); LC-MS (ESI+ ) m/z 662.2 (M+H)+ 。
步驟 4-2-[4-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 苯基 ]-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮
向N-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-1,4-二氫異喹啉-2-基]-N-甲基-苯胺基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(240 mg，362 μmol)中添加HCl/二㗁烷(1.0 mL)，且在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，334 μmol，產率92%，HCl)。LC-MS (ESI+ ) m/z 562.2 (M+H)+ 。
2- 氯 -N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ] 乙醯胺 ( 中間物 DX)
Figure 02_image2162
將3-[5-(5-胺基戊基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(250 mg，656 μmol，HCl，中間物R)溶解於DCM (3 mL)中。隨後將2-氯乙醯氯(222 mg，1.97 mmol，CAS# 79-04-9)添加至TEA (199 mg，1.97 mmol, 16.3 μL)中，且將此混合物添加至3-[5-(5-胺基戊基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮溶液中。隨後在25℃下攪拌混合物3小時。完成後，將反應混合物倒入水(5 mL)中且用DCM (3×5 mL)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀物之標題化合物(250 mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (s, 1H), 6.89 (dd,J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.72 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.21 (dd,J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.67 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.53 (m, 10H), 1.43 - 1.36 (m, 2H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 421.3 (M+H)+ 。
5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊醛 ( 中間物 DY)
Figure 02_image2164
步驟 1-3-[5-(5- 羥基戊 -1- 炔基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
使3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.00 g，2.96 mmol，中間物E、戊-4-炔-1-醇(1.24 g，14.8 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (208 mg，296 μmol)、CuI (28.2 mg，148 μmol)及Et3 N (1.50 g，14.8 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次。隨後在N2 氛圍下在100℃下攪拌混合物16小時。用鹽水(20 mL)將混合物淬滅且用二氯甲烷(20 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 1:0至0:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(533 mg，產率50%)。LC-MS (ESI+ )m/z 342.0 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[5-(5- 羥戊基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在氬氣下向3-[5-(5-羥基戊-1-炔基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(830 mg，2.43 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (579 mg，243 μmol，10 wt%)及Pd(OH)2 (171 mg，20 wt%)。使懸浮液真空脫氣且用H2 吹掃三次。在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，濃縮混合物且藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1:0至10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(500 mg，產率90%)。LC-MS (ESI+ )m/z 346.1 (M+H)+ 。
步驟 3-5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊醛
向3-[5-(5-羥戊基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(100 mg，289 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加DMP (184 mg，434 μmol)，且在25℃下攪拌混合物2小時。用飽和硫代硫酸鈉(10 mL)將混合物淬滅，隨後用二氯甲烷(20 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之化合物(90.0 mg，產率91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.75 - 9.70 (m, 1H), 6.89 - 6.77 (m, 2H), 6.73 - 6.67 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 6H)。
1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2-[4-[ 甲基 -[[4-( 甲基胺基 ) 環己基 ] 甲基 ] 胺基 ] 苯基 ]-1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮 ( 中間物 DZ)
Figure 02_image2166
步驟 1-  N-[4-[(4- 碘 -N- 甲基 - 苯胺基 ) 甲基 ] 環己基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
在0℃向N-[4-[(4-碘-N-甲基-苯胺基)甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.13 mmol，經由中間物DW之步驟1至2合成)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (135 mg，3.38 mmol，於礦物油中之60%分散液)，攪拌30分鐘。隨後添加CH3 I (798 mg，5.63 mmol，350 μL)且在25℃攪拌混合物16小時。在完成時，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(TFA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(260 mg，產率49%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.44 - 7.32 (m, 2H), 6.55 - 6.46 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.14 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.50 (td,J = 1.6, 3.6 Hz, 4H), 1.69 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.11 - 0.98 (m, 1H)。LC-MS (ESI+ )m/z 459.3 (M+H)+ 。
步驟 2-   N-[4-[[4-[1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ]-N- 甲基 - 苯胺基 ] 甲基 ] 環己基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
向1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-異喹啉-3-酮(138 mg，399 μmol，CAS# 1313366-29-8)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加N-[4-[(4-碘-N-甲基-苯胺基)甲基]環己基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(220 mg，479 μmol)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(3.53 mg，40.0 μmol，4.30 μL)、CuI (3.81 mg，20.0 μmol)及K2 CO3 (110 mg，799 μmol)。在120℃攪拌混合物16小時。在完成時，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% TFA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(110 mg，產率39)。LC-MS (ESI+ )m/z 676.2 (M+H)+ 。
步驟 3-   1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2-[4-[ 甲基 -[[4-( 甲基胺基 ) 環己基 ] 甲基 ] 胺基 ] 苯基 ]-1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮
於N2 下在25℃向N-[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-1,4-二氫異喹啉-2-基]-N-甲基-苯胺基]甲基]環己基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(30.0 mg，44.3 μmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.0 mL)。在25℃攪拌混合物30分鐘。在完成時，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：22%-52%，11.5 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(6.09 mg，產率18%，FA鹽)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.35 (s, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.56 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.45 (td,J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.11 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.94 (d,J = 10.0 Hz, 2H), 1.69 (d,J = 12.0 Hz, 3H), 1.23 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.11 - 0.92 (m, 4H)。LC-MS (ESI+ )m/z 576.5 (M+H)+ 。
6-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 己醛 ( 中間物 EA)
Figure 02_image2168
步驟 1-3-[5-(6- 羥基己 -1- 炔基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.00 g，2.96 mmol，中間物E)及己--5-炔-1-醇(348.27 mg，3.55 mmol，CAS# 928-90-5)於ACN (10 mL)中之混合物中添加TEA (1.50 g，14.8 mmol)、CuI (28.2 mg，148 μmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (208 mg，296 μmol)。使混合物脫氣且用N2 吹掃3次，且在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，二氯甲烷:乙酸乙酯= 1:0至1:2)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(760 mg，產率72%)。LC-MS (ESI+ )m/z 356.1 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.01 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.00 - 2.65 (m, 4H), 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 4H)。
步驟 2-3-[5-(6- 羥己基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
於N2 下向3-[5-(6-羥基己-1-炔基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(600 mg，1.69 mmol)於THF (18 mL)中之溶液中添加Pd/C (600 mg，1.69 mmol，10 wt%)及Pd(OH)2 (600 mg，854 μmol，20 wt%)。使懸浮液真空脫氣且用H2 吹掃若干次。在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到呈白色油狀物之標題化合物(500 mg，產率82%)。LC-MS (ESI+ )m/z 360.3 (M+H)+ 。
步驟 3-6-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 己醛
向3-[5-(6-羥己基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(60.0 mg，167 μmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加DMP (106 mg，250 μmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，用Na2 SO3 水溶液(4 mL)將混合物淬滅，且用二氯甲烷(3 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色油狀物之標題化合物(59.0 mg，產率98%)。LC-MS (ESI+ )m/z 358.3 (M+H)+ 。
1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2-[4-[ 甲基 (4- 哌啶基甲基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮 ( 中間物 EC)
Figure 02_image2170
步驟 1-4-[(4- 碘苯胺基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-碘苯胺(3.91 g，17.9 mmol，CAS# 540-37-4)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.91 g，17.9 mmol，CAS# 137076-22-3)及AcOH (1.07 g，17.9 mmol)。在25℃下攪拌混合物3小時。隨後在0℃下緩慢分批添加氰基硼氫化鈉(1.12 g，17.9 mmol)，隨後在25℃下攪拌溶液13小時。自溶液沈澱出化合物。完成後，過濾混合物，得到呈白色固體之標題化合物(5.4 g，產率62%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 361.3 (M+H-56)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.46 - 7.40 (m, 2H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.24 - 1.09 (m, 2H)。
步驟 2-4-[(4- 碘 -N- 甲基 - 苯胺基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[(4-碘苯胺基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.00 g，4.80 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中分批添加NaH (961 mg，24.0 mmol，60%於礦物油中之分散液)，隨後在0℃下攪拌混合物0.5小時。接著，在25℃下將CH3 I (3.41 g，24.0 mmol)添加至混合物中，且在25℃下攪拌混合物14小時。完成後，用水(80 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1:0至8:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(1.75 g，產率79%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 375.0 (M+H-56)+ 。
步驟 3-4-[[4-[1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ]-N- 甲基 - 苯胺基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-異喹啉-3-酮(386 mg，1.12 mmol，CAS# 1313366-29-8))於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加4-[(4-碘-N-甲基-苯胺基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.20 g，2.79 mmol)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(9.83 mg，111 μmol)、CuI (10.6 mg，55.8 μmol)及K2 CO3 (308 mg，2.23 mmol)。使混合物脫氣且用N2 吹掃三次，且隨後在N2 氛圍下在120℃下攪拌混合物20小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1:0至1:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(219 mg，產率30%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 592.2 (M+H-56)+ 。
步驟 4-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2-[4-[ 甲基 (4- 哌啶基甲基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮
向4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-1,4-二氫異喹啉-2-基]-N-甲基-苯胺基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，92.6 μmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(33.8 mg，4 M)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，濃縮混合物，得到呈紅色固體之標題化合物(54.0 mg，產率99%，HCl)。LC-MS (ESI+ ) m/z 548.5 (M+H)+ 。
6-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 己醛 ( 中間物 ED)
Figure 02_image2172
步驟 1-3-[4-(6- 羥基己 -1- 炔基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(400 mg，1.18 mmol，中間物B))及己-5-炔-1-醇(139 mg，1.42 mmol，CAS# 928-90-5)於ACN (8.0 mL)中之混合物中添加TEA (598 mg，5.91 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (83.0 mg，118 μmol)及CuI (11.3 mg，59.1 μmol)。隨後在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物真空濃縮且藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 10:1至1:1)純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(270 mg，產率66%)。LC-MS (ESI+ )m/z 356.3 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[4-(6- 羥己基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[4-(6-羥基己-1-炔基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(250 mg，703 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (250 mg，703 μmol)及Pd(OH)2 (250 mg，356 μmol)。在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌所得混合物1小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(294 mg，粗物質)。LC-MS (ESI+ )m/z 360.2 (M+H)+ 。
步驟 3-6-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 己醛
向3-[4-(6-羥己基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(42.0 mg，116 μmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加DMP (74.3 mg，175 μmol)，且在25℃下攪拌所得混合物0.5小時。完成後，用H2 O (2.0 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(1.5 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(42.0 mg，粗物質)。LC-MS (ESI+ )m/z 358.1 (M+H)+ 。
5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 戊醛 ( 中間物 EE)
Figure 02_image2174
步驟 1-3-[4-(5- 羥基戊 -1- 炔基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
使3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.00 g，5.91 mmol，中間物B)、戊-4-炔-1-醇(2.49 g，29.5 mmol，CAS# 5390-04-5)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (415 mg，591 μmol)、CuI (56.3 mg，295 μmol)及Et3 N (2.99 g，29.5 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次。隨後在N2 氛圍下在100℃下攪拌混合物16小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/IPA = 30/1至20/1)純化殘餘物，且隨後在25℃下用EA濕磨5分鐘，得到呈黃色固體之標題化合物(1.45 g，產率71%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.12 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 5.40 (dd,J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.11 - 1.91 (m, 1H), 1.72 (q,J = 6.4 Hz, 2H)。LC-MS (ESI+ )m/z 342.3 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[4-(5- 羥戊基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在氬氣下向3-[4-(5-羥基戊-1-炔基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(300 mg，878 μmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg，10 wt%)及Pd(OH)2 (50.5 mg，72.0 μmol，20 wt%)。使懸浮液真空脫氣且用H2 吹掃若干次。在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% TFA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(205 mg，產率67%)。LC-MS (ESI+ )m/z 346.1 (M+H)+ 。
步驟 3-5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 戊醛
向3-[4-(5-羥戊基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(85.0 mg，246 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (156 mg，369 μmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，用飽和硫代硫酸鈉(5 mL)將混合物淬滅，隨後用二氯甲烷(5 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體之粗標題化合物(85.0 mg，產率80%)。LC-MS (ESI+ )m/z 481.3 (M+H)+ 。
1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2-(4- 哌 𠯤 -1- 基苯基 )-1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮 ( 中間物 EF)
Figure 02_image2176
步驟 1-4-[4-[1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ] 苯基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
使含1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-異喹啉-3-酮(200 mg，578 μmol，CAS# 1313366-29-8、4-(4-碘苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(269 mg，694 μmol，CAS# 151978-66-4)、K2 CO3 (160 mg，1.16 mmol)及CuI (5.51 mg，28.9 μmol)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(5.10 mg，57.8 μmol)之二㗁烷(2.0 mL)脫氣，且隨後於N2 下加熱至120℃，保持12小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/1至0/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(150 mg，產率37%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.17 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 7.04 - 6.90 (m, 5H), 6.61 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.80 - 3.78 (m, 3H), 3.77 - 3.49 (m, 6H), 3.10 (d,J = 1.2 Hz, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.41 (s, 9H)。
步驟 2-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2-(4- 哌 𠯤 -1- 基苯基 )-1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮
於N2 下在25℃下向4-[4-[1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-1,4-二氫異喹啉-2-基]苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(20.0 mg，33.0 μmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.3 mL)。在25℃下攪拌混合物30分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(20.0 mg，產率80%)。LC-MS (ESI+) m/z 506.2 (M+H)+ 。
(2S,5R)-5- 胺基 -N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ] 四氫哌喃 -2- 甲醯胺 ( 中間物 EH)
Figure 02_image2178
步驟 1-N-[(3R,6S)-6-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基胺甲醯基 ] 四氫哌喃 -3- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[5-(5-胺基戊基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，525 μmol，中間物R)、(2S,5R)-5-(三級丁氧羰基胺基)四氫哌喃-2-甲酸(154 mg，630 μmol，CAS# 603130-13-8)及DIEA (339 mg，2.63 mmol，0.5 mL)於DMF (1.5 mL)中之混合物中添加HATU (259 mg，683 μmol)。在25℃下攪拌混合物5分鐘。完成後，藉由逆相急驟(0.1% FA條件)直接純化反應混合物，得到呈白色固體之標題化合物(200 mg，產率63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.12 - 6.72 (m, 4H), 5.46 - 5.20 (m, 1H), 4.01 - 3.74 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.04 (s, 4H), 2.60 (s, 4H), 2.07 - 1.81 (m, 3H), 1.58 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 - 1.18 (m, 15H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 572.3 (M+H)+ 。
步驟 2-(2S,5R)-5- 胺基 -N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ] 四氫哌喃 -2- 甲醯胺
向N-[(3R,6S)-6-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑- 5-基]戊基胺甲醯基]四氫哌喃-3-基]胺基甲酸三級丁酯(65.0 mg，113 μmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.2 mL)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除DCM及HCl/二㗁烷，得到呈黃色固體之標題化合物(57.0 mg，產率90%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 472.4 (M+H)+ 。
3-[5-[5-[(4- 胺基苯基 ) 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 戊基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 EI)
Figure 02_image2180
步驟 1-N-[4-[[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 - 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯 (HCl)
向3-[3-甲基-5-[5-(甲基胺基)戊基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(80.0 mg，202 μmol，HCl，中間物DI)於THF (2 mL)中之溶液中添加KOAc (99.4 mg，1.01 mmol)，且攪拌所得混合物0.25小時。隨後添加N-(4-甲醯基苯基)胺基甲酸三級丁酯(67.2 mg，303 μmol，CAS# 144072-30-0)，且在25℃下攪拌混合物0.25小時。隨後將NaBH(OAc)3 (85.8 mg，405 μmol)添加至反應混合物中，隨後在80℃下攪拌7.5小時。完成後，用水(5 mL)將混合物淬滅且用DCM (5×3 mL)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1:1至0:1)純化殘餘物且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(120 mg，粗物質)。1 H NMR (400MHz,氯仿-d ) δ = 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.71 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (dd,J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.93 - 2.79 (m, 2H), 2.59 (td,J = 7.6, 18.8 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 4H), 1.51 - 1.47 (m, 9H), 1.35 - 1.25 (m, 2H)。LC-MS (ESI+ )m/z 564.3 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[5-[5-[(4- 胺基苯基 ) 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 戊基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在25℃下向N-[4-[[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊基-甲基-胺基]甲基]苯基]胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，124 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，31.0 μL)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(50.0 mg，產率80%)。LC-MS (ESI+ )m/z 464.3 (M+H)+ 。
乙基 N-[4-( 胺基甲基 ) 環己基 ]- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲醯胺 ( 中間物 EK)
Figure 02_image2182
步驟 1-N-[[4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 環己基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(150 mg，324 μmol，中間物CI)溶解於DMF (9 mL)中。隨後添加EDCI (93.1 mg，486 μmol)、HOBt (65.6 mg，486 μmol)及DIEA (209 mg，1.62 mmol)。在25℃下攪拌混合物0.5小時，隨後添加N-[(4-胺基環己基)甲基]胺基甲酸三級丁酯(148 mg，647 μmol)。在25℃下攪拌混合物14小時。完成後，用鹽水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 30:1至1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(175 μmol，產率54%)。LC-MS (ESI+ )m/z 673.3 (M+H)+ 。
步驟 2- 乙基 N-[4-( 胺基甲基 ) 環己基 ]- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲醯胺
向N-[[4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]羰基]胺基]環己基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，74.2 μmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，186 μL)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，濃縮混合物，得到呈白色固體之標題化合物(40.0 mg，產率88%，HCl)。LC-MS (ESI+ )m/z 573.0 (M+H)+ 。
3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -4-( 哌啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 EL)
Figure 02_image2184
步驟 1-4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(9.00 g，26.6 mmol，中間物B、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(12.3 g，39.9 mmol，CAS# 286961-14-6) 及XPhos-Pd-G2 (2.09 g，2.66 mmol)於二㗁烷(150 mL)及H2 O (15 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (11.3 g，53.2 mmol)。於N2 下在80℃下攪拌反應混合物4小時。完成後，過濾反應混合物。濾液經無水Na2 SO4 乾燥且過濾。真空濃縮濾液。用飽和NH4 Cl (2×50 mL)、水(2×50 mL)及EA (2×50 mL)濕磨殘餘物且過濾。真空乾燥固體，得到呈灰白色固體之標題化合物(8.00 g，產率68%)。LC-MS (ESI+ )m/z 441.1 (M+H)+
步驟 2-4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(8.00 g，18.2 mmol)於DMF (20 mL)及THF (60 mL)中之溶液中添加H2 、Pd/C (1.00 g，10 wt%)及Pd(OH)2 (1.00 g，3.56 mmol，50 wt%)。使混合物脫氣且用氮氣吹掃3次，隨後脫氣並用氫氣吹掃3次。在25℃下在氫氣(15 psi)氛圍下攪拌混合物16 hr。完成後，過濾反應混合物，且真空濃縮合併之濾液，得到呈白色固體之標題化合物(5.60 g，產率70%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 5.38 (m, 1H), 4.18 - 3.96 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 9H)。LC-MS (ESI+ )m/z 287.4 (387.3)+ 。
步驟 3-3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -4-( 哌啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，226 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(1 mL)。在25℃下攪拌反應混合物0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(85.0 mg，產率99%)。LC-MS (ESI+ )m/z 343.3 (M+H)+ 。
3-[4-[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 EM)
Figure 02_image2186
步驟 1-N-[4-[[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在-10℃下向3-[3-甲基-2-側氧基-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(75.0 mg，219 μmol，中間物EL)於THF (2.0 mL)及DMF (0.5 mL)中之溶液中添加DIEA (56.6 mg，438 μmol)、AcOH (39.4 mg，657 μmol)及N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(44.8 mg，197 μmol，CAS# 181308-57-6)。在-10℃下攪拌反應液體1小時。隨後在-10℃下將NaBH(OAc)3 (139 mg，657 μmol)添加至反應混合物中。在-10℃下攪拌混合物5小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：10%-40%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(100 mg，產率82%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.09 (s, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 3H), 6.72 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (dd,J = 5.2, 12 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.23 - 3.06 (m, 5H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.96 - 2.01 (m, 1H), 1.85 (s, 4H), 1.78 (d,J = 10.8 Hz, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 0.99 - 0.88 (m, 2H)。LC-MS (ESI+ )m/z 554.5 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[4-[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，126 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2.0 mL)，且在25℃下攪拌混合物4小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈白色固體之標題化合物(50.0 mg，產率80%，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 454.4 (M+H)+ 。
N-[4-[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 羰基 ] 環己基 ] 胺基甲酸酯 ( 中間物 EN)
Figure 02_image2188
步驟 1-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在0℃下向3-[3-甲基-2-側氧基-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(30 mg，87.62 μmol，中間物EL)、4-(三級丁氧羰基胺基)環己烷甲酸(21.3 mg，87.6 μmol)於DMF (3 mL)中之混合物中添加DIEA (11.3 mg，87.6 μmol)，直至pH = 13為止，且攪拌混合物0.5小時。接著，添加HATU (39.9 mg，105 μmol)，且在0℃下攪拌混合物1小時。完成後，將反應混合物過濾且藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體之標題化合物(30.0 mg，產率60%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 568.5 (M+H)+ 。
步驟 2-N-[4-[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 羰基 ] 環己基 ] 胺基甲酸酯
向N-[4-[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-羰基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(10 mg，17.6 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.5 mL)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體之標題化合物(8.00 mg，產率97%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 468.2 (M+H)+ 。
氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-N-(4- 甲醯基苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲醯胺 ( 中間物 EO)
Figure 02_image2190
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(300 mg，647 μmol，中間物CI)、4-胺基苯甲醛(78.4 mg，647 μmol，CAS# 556-18-3)及[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(218 mg，777 μmol)於ACN (6 mL)中之混合物中添加1-甲基咪唑(186 mg，2.27 mmol)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，用水(30 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(365 mg，產率99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.70 - 1.48 (m, 6H), 1.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 556.4 (M+H)+ 。
4-[ 三級丁氧羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 環己烷甲酸 ( 中間物 EP)
Figure 02_image2192
步驟 1-4-[ 三級丁氧羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 環己烷甲酸甲酯
在0℃下向4-(三級丁氧羰基胺基)環己烷甲酸甲酯(200 mg，777 μmol，CAS# 146307-51-9)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (93.2 mg，2.33 mmol)，且在25℃下攪拌混合物1小時。將混合物冷卻至0℃，隨後用CH3 I (132 mg，932 μmol)處理，且在25℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，將混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液中且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機相用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 100:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體之標題化合物(100 mg，產率47%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.78 - 2.59 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 4H), 1.44 - 1.35 (m, 9H)。
步驟 2-4-[ 三級丁氧羰基 ( 甲基 ) 胺基 ] 環己烷甲酸
向4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]環己烷甲酸甲酯(180 mg，663 μmol)於THF (5 mL)及H2 O (5 mL)中之溶液中添加NaOH (53.1 mg，1.33 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，濃縮溶劑，且將殘餘物溶解於水中並用1 N HCl酸化，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層分離，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(150 mg，產率50%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 202.1 (M+H-56)+ 。
N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ]-4-( 甲基胺基 ) 環己烷甲醯胺 ( 中間物 EQ)
Figure 02_image2194
步驟 1-N-[4-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基胺甲醯基 ] 環己基 ]-N- 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
向4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]環己烷甲酸(100 mg，388 μmol，中間物EP)、3-[5-(5-胺基戊基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(133 mg，388 μmol，中間物R)於DMF (1 mL)中之溶液中添加HATU (192 mg，505 μmol)及DIEA (150 mg，1.17 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟(0.1% TFA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(60.0 mg，產率24%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.68 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 5.34 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.47 (m, 1H), 3.32 - 3.30 (m, 3H), 3.01 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (d,J = 1.6 Hz, 3H), 1.99 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 1.73 (d,J = 10.0 Hz, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 4H), 1.42 (s, 4H), 1.40 (s, 12H), 1.32 - 1.17 (m, 2H)。LC-MS (ESI+ )m/z 584.3 (M+H)+ 。
步驟 2-N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ]-4-( 甲基胺基 ) 環己烷甲醯胺
於N2 下在25℃下向N-[4-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊基胺甲醯基]環己基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(40.0 mg，68.5 μmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.5 mL)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體之標題化合物(33.0 mg，產率91%)。LC-MS (ESI+ )m/z 484.3 (M+H)+ 。
3-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 EJ)
Figure 02_image2196
在25℃下向六氫嘧啶-2,4-二酮(3.0 g，26.3 mmol，CAS# 504-07-4)於DMF (60 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (17.1 g，52.6 mmol)，隨後在25℃下將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.71 g，23.6 mmol)緩慢地逐滴添加至混合物中。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應物且藉由EA (30 mL×2)洗滌濾餅。將濾液倒入水(150 mL)中且用EA (100 mL×2)萃取。用水(100 mL)及飽和鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層。有機層經Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮，得到粗產物。將粗產物懸浮於EA/PE (1/1，80 mL)中且攪拌0.5小時。過濾懸浮液，乾燥濾餅，得到呈白色固體之化合物(2.80 g，產率45%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.42 - 7.30 (m, 2H), 6.90 - 6.62 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (dt,J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 2.71 (t,J = 6.8 Hz, 2H)。
1-(7- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 ER)
Figure 02_image2198
步驟 1-7- 溴 -3- 碘 - 咪唑并 [1,2-a] 吡啶
在25℃下向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(9.50 g，48.2 mmol，CAS# 808744-34-5)於DMF (150 mL)中之溶液中添加NIS (13.0 g，57.8 mmol)。在100℃下攪拌混合物1小時。完成後，將反應混合物倒入400 mL水中且用EtOAc (200 mL×2)萃取。將有機層用水(200 mL)及飽和鹽水(200 mL)洗滌，隨後經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由急驟矽膠層析(120 g管柱，溶離劑0至5%乙酸乙酯/石油醚梯度，150 mL/min)純化粗產物，得到呈黑棕色固體之化合物(11.6 g，產率74%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.00 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.04 (dd,J = 2.0, 7.3 Hz, 1H)。
步驟 2-1-(7- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-3-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
於N2 下在25℃下向3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(4 g，17.08 mmol，中間物EJ)、7-溴-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶(6.62 g，20.49 mmol)於1,4-二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (11.1 g，34.1 mmol)、CuI (650 mg，3.42 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(485 mg，3.42 mmol，CAS# 68737-65-5)。隨後在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，將反應混合物倒入200 mL水中且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用水(200 mL)及飽和鹽水(200 mL)洗滌，隨後經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠層析(用石油醚/乙酸乙酯= 10/1至0/1溶離)純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物(2.00 g，產率27%)。
步驟 3-1-(7- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
在65℃下攪拌1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(2.30 g，5.36 mmol)於TfOH (1.5 mL)中之溶液4小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物，隨後在0℃下用TEA將殘餘物之pH調節至6-7。隨後濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物懸浮於EtOAc (30 mL)中且攪拌0.5小時。接著，過濾懸浮液且濃縮濾餅，得到呈白色固體之標題化合物(1.55 g，產率84%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.69 (s, 1H), 8.32 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.15 (dd,J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 3.81 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t,J = 6.4 Hz, 2H)。
1-[7-[3-(4- 哌啶基氧基 ) 丙 -1- 炔基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 ES)
Figure 02_image2200
步驟 1-4-[3-[3-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ] 丙 -2- 炔氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(500 mg，1.62 mmol，中間物ER)、4-丙-2-炔氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(580 mg，2.43 mmol，中間物DF)、CuI (30.8 mg，161 μmol)及Pd(PPh3 )4 (186 mg，161 μmol)於DMSO (5 mL)中之混合物中添加TEA (1.59 g，15.7 mmol)。在80℃下攪拌混合物5小時。完成後，向反應混合物添加水(100 mL)，且用乙酸乙酯(20 mL×5)萃取水層。將有機層分離且減壓濃縮，得到粗物質。藉由矽膠層析，用PE:EA = 1:1至0:1溶離來純化粗產物，且隨後用EtOAc (20 mL)濕磨兩次，得到呈白色固體之標題化合物(500 mg，產率56%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.70 (s, 1H), 8.34 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.97 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.81 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 3H), 3.06 (t,J = 9.6 Hz, 2H), 2.83 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.40 (m, 11H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 468.2 (M+H)+ 。
步驟 2-1-[7-[3-(4- 哌啶基氧基 ) 丙 -1- 炔基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[3-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，427 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加TFA (616 mg，5.40 mmol)，且在25℃下攪拌混合物30分鐘。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，產率87%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 368.0 (M+H)+ 。
1-[7-[3-[[1-(4- 胺基苯甲醯基 )-4- 哌啶基 ] 氧基 ] 丙 -1- 炔基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 ET)
Figure 02_image2202
步驟 1-N-[4-[4-[3-[3-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ] 丙 -2- 炔氧基 ] 哌啶 -1- 羰基 ] 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向1-[7-[3-(4-哌啶基氧基)丙-1-炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(200 mg，415 μmol，TFA鹽，中間物ES)、4-(三級丁氧羰基胺基)苯甲酸(118 mg，498 μmol，CAS# 66493-39-8)及DIEA (268 mg，2.08 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加HATU (205 mg，540 μmol)。在25℃下攪拌混合物10分鐘。完成後，藉由逆相(0.1% FA條件)直接純化反應物，得到呈綠色固體之標題化合物(125 mg，產率50%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.73 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 - 7.64 (m, 1H), 7.51 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.1 - 3.4(m, 7H), 2.84 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.49 (m, 11H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 587.4 (M+H)+ 。
步驟 2-1-[7-[3-[[1-(4- 胺基苯甲醯基 )-4- 哌啶基 ] 氧基 ] 丙 -1- 炔基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向N-[4-[4-[3-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]丙-2-炔氧基]哌啶-1-羰基]苯基]胺基甲酸三級丁酯(92.0 mg，156 μmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物中添加TFA (308 mg，2.70 mmol)。在25℃攪拌混合物30 min。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(94.0 mg，產率97%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 487.1 (M+H)+ 。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[2-(4- 哌啶基 ) 乙炔基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 EU)
Figure 02_image2204
步驟 1-4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 乙炔基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3.00 g，8.87 mmol，中間物B)及4-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.23 g，10.6 mmol，CAS# 287192-97-6)於ACN (30 mL)中之混合物中添加TEA (4.49 g，44.4 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (622 mg，887 μmol)及CuI (84.5 mg，444 μmol)。使混合物脫氣且用N2 吹掃三次，且在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，二氯甲烷:乙酸乙酯= 1:0至2:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(1.97 g，產率47%)。LC-MS (ESI+ )m/z 411.0 (M+H-55)+ 。
步驟 2-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[2-(4- 哌啶基 ) 乙炔基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]乙炔基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.07 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL)。在0℃下攪拌混合物1小時。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(514 mg，產率99%，TFA)。LC-MS (ESI+ )m/z 367.0 (M+H)+ 。
3-[4-[2-[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
Figure 02_image2206
步驟 1-N-[4-[[4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 乙炔基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-4-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(510 mg，1.06 mmol，TFA，中間物EU)於THF (6 mL)及DMF (2 mL)中之溶液中添加AcOK (1.04 g，10.6 mmol)，隨後在25℃下攪拌混合物10分鐘。接著，將N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(289 mg，1.27 mmol，CAS# 181308-56-5)添加至混合物中，且在25℃下攪拌混合物5分鐘。最後，在25℃下將NaBH(OAc)3 (270 mg，1.27 mmol)添加至混合物中，且在25℃下攪拌反應混合物14小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相CC (0.1% TFA條件)純化殘餘物，得到呈棕色固體之標題化合物(347 mg，產率56%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ = 8.13 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 1H), 6.77 (dd,J = 7.6, 18.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 3H), 3.61 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.44 - 3.26 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 3H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.30 - 1.08 (m, 4H)。LC-MS (ESI+ )m/z 578.2 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[4-[2-[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[4-[[4-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]乙炔基]-1-哌啶基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，173 μmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL)。在0℃下攪拌混合物1小時。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(102 mg，產率99%，TFA)。LC-MS (ESI+ )m/z 478.2 (M+H)+ 。
氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 二苯基 - 二螺 [BLAH] 二酮 ( 中間物 EW)
Figure 02_image2208
步驟 1-(3E)-6- 氯 -3-[(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 ) 亞甲基 ] 吲哚啉 -2- 酮
向3-[3-甲基-2-側氧基-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(300 mg，876 μmol，中間物EL)於THF (3 mL)中之溶液中添加TEA (88.6 mg，876 μmol)，直至pH = 8-9為止，隨後添加AcOH (52.6 mg，876 μmol)，直至pH = 5-7為止。接著，添加N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(199 mg，876 μmol，CAS# 181308-56-5)，且在0℃下攪拌反應混合物1小時。最後，添加NaBH(OAc)3 (278 mg，1.31 mmol)且在25℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% TFA條件)純化粗產物，得到標題化合物(135 mg，產率26%)。LC-MS (ESI+ )m/z 554.5 (M+H)+ 。
步驟 2- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 二苯基 - 二螺 [BLAH] 二酮
於N2 下在25℃向N-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(135 mg，243 μmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.3 mL)。在25℃下攪拌混合物30分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到標題化合物(135 mg，產率100%)。LC-MS (ESI+ )m/z 454.4 (M+H)+ 。
3-[5-[3-[4-[(4- 胺基苯基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙 -1- 炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 EX)
Figure 02_image2210
步驟 1-4-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 丙 -2- 炔基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
使3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.00 g，2.96 mmol，中間物E)、4-丙-2-炔基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(994 mg，4.44 mmol，CAS# 199538-99-3)、CuI (56.3 mg，295 μmol)、TEA (2.91 g，28.74 mmol)及Pd(PPh3 )4 (341 mg，295 μmol)於DMSO (12 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次。隨後在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物12小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 0:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體之標題化合物(1.20 g，產率67%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.73 - 7.59 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.13 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.39 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 3H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.48 (d,J = 4.8 Hz, 3H), 2.42 - 2.22 (m, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。
步驟 2-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-(3- 哌 𠯤 -1- 基丙 -1- 炔基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
於N2 下在25℃下向4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.04 mmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物中一次性添加TFA (0.2 ml)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(390 mg，產率90%)。LC-MS (ESI+ )m/z 382.0 (M+H)+ 。
步驟 3-N-[4-[[4-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 丙 -2- 炔基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-5-(3-哌𠯤-1-基丙-1-炔基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(220 mg，576 μmol)、N-[4-(溴甲基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(198 mg，692 μmol)於ACN (2 mL)中之溶液中添加TEA (175 mg，1.73 mmol)。在40℃下攪拌混合物10分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟(0.1% TFA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物(120 mg，產率34%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.13 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.53 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 5.39 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 3H), 3.38 - 3.30 (m, 6H), 2.75 - 2.62 (m, 7H), 1.48 (s, 9H)。LC-MS (ESI+ )m/z 587.5 (M+H)+ 。
步驟 4-3-[5-[3-[4-[(4- 胺基苯基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙 -1- 炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
於N2 下在25℃下向N-[4-[[4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]哌𠯤-1-基]甲基]苯基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，170 μmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物中一次性添加TFA (0.2 ml)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物，從而得到呈黃色油狀物之標題化合物(80 mg，產率83%)。LC-MS (ESI+ )m/z 487.4 (M+H)+ 。
3-[4-[[4-[[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 氧基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 EY)
Figure 02_image2212
步驟 1-N-[4-[[4-[[1-[[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 氧基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-4-[[4-(4-哌啶基氧基)-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(250 mg，549 μmol，中間物CV)於THF (12 mL)及DMF (4 mL)中之溶液中添加AcOK (323 mg，3.29 mmol)，隨後在25℃下攪拌混合物10分鐘。接著，將N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，659 μmol，CAS# 181308-56-5)添加至混合物中且在25℃下攪拌5分鐘。最後，在25℃下將NaBH(OAc)3 (349 mg，1.65 mmol)添加至混合物中。在25℃下攪拌反應混合物14小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相管柱層析(0.5% HCl條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(267 mg，產率55%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.12 (s, 1H), 8.08 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 5.49 - 5.41 (m, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.65 (t,J = 3.6 Hz, 5H), 3.45 (dd,J = 10.0, 12.0 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 7H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 9H), 1.85 - 1.65 (m, 4H), 1.42 - 1.27 (m, 3H), 1.04 (s, 3H)。LC-MS (ESI+ )m/z 667.3 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[4-[[4-[[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 氧基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[4-[[4-[[1-[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(200 mg，300 μmol)於DCM (4 mL中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.3 mL)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(180 mg，產率99%，HCl)。LC-MS (ESI+ )m/z 567.4 (M+H)+ 。
3-[4-[2-[7-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 乙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 EZ)
Figure 02_image2214
步驟 1-N-[4-[[2-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 乙基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[4-[2-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(80.0 mg，195 μmol，中間物BG)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加KOAc (115 mg，1.17 mmol)，攪拌10分鐘，隨後添加N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(53.2 mg，233 μmol，CAS# 181308-56-5)，攪拌5分鐘。接著，添加NaBH(OAc)3 (61.9 mg，292 μmol)，且在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，用水(5 mL)將混合物淬滅且用DCM (5 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(120 mg，產率99%)。LC-MS (ESI+ )m/z 622.5 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[4-[2-[7-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 乙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[4-[[2-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]乙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，129 μmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2.0 mL)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(67.0 mg，產率93%，HCl)。LC-MS (ESI+ )m/z 522.5 (M+H)+ 。
4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ]- 甲基 - 胺基 ] 苯甲酸 ( 中間物 FA)
Figure 02_image2216
步驟 1-4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ]- 甲基 - 胺基 ] 苯甲酸甲酯
在25℃下向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(150 mg，323 μmol，中間物CI)及4-(甲基胺基)苯甲酸甲酯(106 mg，647 μmol)於吡啶(2.0 mL)中之溶液中添加POCl3 (148 mg，971 μmol)。在25℃下攪拌反應溶液30 min。完成後，添加5.0 ml MeOH且攪拌10 min，隨後真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到標題化合物(160 mg，產率63%)。LC-MS (ESI+ )m/z 610.4 (M+H)+ 。
步驟 2-4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ]- 甲基 - 胺基 ] 苯甲酸
將4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]羰基]-甲基-胺基]苯甲酸甲酯(85.0 mg，139 μmol)溶解於MeOH (0.4 mL)中；隨後添加含LiOH. H2 O (35.0 mg，835 μmol)、NaOH (33.4 mg，835 μmol)之THF (0.4 mL)及H2 O (0.2 mL)。在25℃下攪拌混合物30 min。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (TFA條件)純化殘餘物，得到標題化合物(45.0 mg，產率58%)。LC-MS (ESI+ )m/z 596.3 (M+H)+ 。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-(3- 哌 𠯤 -1- 基丙基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 FB)
Figure 02_image2218
步驟 1-4-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 丙基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
於N2 下向4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(760 mg，1.58 mmol，經由中間物EX之步驟1合成)於THF (50 mL)中之混合物中添加Pd/C (200 mg，10 wt%)及Pd(OH)2 (200 mg，20 wt%)。在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌混合物24小時。過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體之標題化合物(500 mg，產率45%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.13 (s, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 5.39 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.61 (m, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 5H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.44 (m, 10H), 1.00 - 0.88 (m, 1H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 486.4 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-(3- 哌 𠯤 -1- 基丙基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丙基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，617 μmol)於DCM (3.0 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.0 mL)。在25℃下攪拌混合物30分鐘。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(350 mg，產率100%，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 386.4 (M+H)+ 。
3-[5-[3-[4-(4- 胺基環己烷羰基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 FC)
Figure 02_image2220
步驟 1-N-[4-[[4-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 丙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-5-(3-哌𠯤-1-基丙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(280 mg，663 μmol，HCl鹽，中間物FB)於THF (2.5 mL)及DMF (2.5 mL)中之溶液中添加TEA (67.1 mg，663 μmol，92.4 μL)，直至pH= 8-9為止。隨後在0℃下添加AcOH(39.8 mg，663 μmol，37.9 μL)，直至pH= 5-7為止。接著，在0℃下在攪拌下經1小時添加N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，663 μmol，CAS# 181308-56-5)，隨後添加NaBH(OAc)3 (210 mg，995 μmol)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，藉由逆相(0.1% TFA條件)直接純化反應混合物，得到呈白色固體之標題化合物(180 mg，產率40%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (dd,J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.55 - 3.75 (m, 6H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.23 - 2.82 (m, 7H), 2.78 - 2.58 (m, 5H), 2.07 - 1.86 (m, 3H), 1.76 (s, 4H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 9H), 1.24 - 1.05 (m, 2H), 1.02 - 0.84 (m, 2H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 597.4 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[5-[3-[4-(4- 胺基環己烷羰基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[4-[[4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丙基]哌𠯤-1-基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，134 μmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.50 mL)。在25℃下攪拌混合物30分鐘。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈白色固體之標題化合物(75.0 mg，產率100%，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 497.3 (M+H)+ 。
癸 -9- 炔醛 ( 中間物 FD)
Figure 02_image2222
在0℃下向癸-9-炔-1-醇(500 mg，3.24 mmol，CAS#17643-36-6)於DCM (15 mL)中之溶液中添加DMP (1.65 g，3.89 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，用飽和硫代硫酸鈉(20 mL)淬滅反應混合物且分離有機層。隨後，將有機層用飽和碳酸氫鈉(2×10 mL)洗滌，用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(490 mg，產率99%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.78 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 2H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 1.95 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.55 - 1.51 (m, 2H), 1.39 - 1.30 (m, 6H)。
(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4- 氰基 -5-(2,2- 二甲基丙基 )-N-[2- 甲氧基 -4-( 甲基胺甲醯基 ) 苯基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 FE)
Figure 02_image2224
向4-[[3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯啶-2-羰基]胺基]-3-甲氧基-苯甲酸(40.0 mg，64.8 μmol，中間物AN)於MeCN (2 mL)中之溶液中添加MeNH2 (10.0 mg，148 μmol，2.28當量，HCl)、HATU (25.0 mg，65.7 μmol)、DMF (0.4 mL)及DIEA (37.1 mg，287 μmol)。在20℃下攪拌反應物12小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。用石油醚/MeOH = 20:1濕磨殘餘物5分鐘，得到呈白色固體之標題化合物(31.0 mg，產率75%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 629.3 (M+H)+ 。
3-[4-[1-[(4- 胺基苯基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 FF)
Figure 02_image2226
步驟 1-N-[4-[[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯
於N2 下在0℃下向三級丁基3-[3-甲基-2-側氧基-4-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(300 mg，876 μmol，中間物EL)及N-[4-(溴甲基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(250 mg，876 μmol CAS# 239074-27-2)於ACN (2 mL)中之混合物中添加TEA (88.6 mg，876 μmol)。在40℃下攪拌混合物10分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(TFA條件)純化粗產物，得到標題化合物(70.0 mg，產率13%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.10 (s, 1H), 9.67 - 9.53 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.92 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (dd,J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.39 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.27 (d,J = 3.6 Hz, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 5H), 3.22 - 3.10 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 3H), 2.11 - 1.87 (m, 5H), 1.29 (t,J = 7.2 Hz, 4H)。LC-MS (ESI+ )m/z 548.5 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[4-[1-[(4- 胺基苯基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
於N2 下在25℃下向N-[4-[[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-1-哌啶基]甲基]苯基]胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，128 μmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.3 mL)。在25℃下攪拌混合物30分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到標題化合物(50.0 mg，產率88%)。LC-MS (ESI+ )m/z 448.2 (M+H)+ 。
3-[4-[2-[1-[[4-( 胺基甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 FG)
Figure 02_image2228
步驟 1-N-[[4-[[4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 乙炔基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-4-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(510 mg，1.39 mmol，中間物EU)及N-[[4-(溴甲基)苯基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(836 mg，2.78 mmol，CAS# 187283-17-6)於ACN (5 mL)中之混合物中添加TEA (422 mg，4.18 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相CC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(254 mg，產率28%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.16 - 11.07 (m, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 7.32 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.03 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 4.16 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.44 - 3.25 (m, 3H), 3.15 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.82 (m, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.20 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 2.02 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。LC-MS (ESI+ )m/z 586.3 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[4-[2-[1-[[4-( 胺基甲基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[[4-[[4-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]乙炔基]-1-哌啶基]甲基]苯基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(180 mg，307 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (701 mg，6.15 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之化合物(184 mg，產率99%，TFA)。LC-MS (ESI+ )m/z 486.3 (M+H)+ 。
1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 甲醛 ( 中間物 FH)
Figure 02_image2230
步驟 1-3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -5- 乙烯基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
使3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.00 g，5.91 mmol，中間物E)、三氟-鉀-乙烯基-硼(2.38 g，17.74 mmol，CAS# 13682-77-4)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (483 mg，591 μmol)、Cs2 CO3 (5.78 g，17.7 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次。隨後在N2 氛圍下在120℃下攪拌混合物16小時。完成後，用硫代硫酸鈉溶液(20 mL)將混合物淬滅，且用二氯甲烷(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 1:0至0:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(1.00 g，產率59%)。LC-MS (ESI+ )m/z 286.2 (M+H)+ 。
步驟 2-1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 甲醛
在0℃下攪拌3-(3-甲基-2-側氧基-5-乙烯基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.00 g，3.51 mmol)、OsO4 (26.7 mg，105 μmol)、NaIO4 (3.00 g，14.0 mmol)及2,6-二甲基吡啶(751 mg，7.01 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H2 O (10 mL)之混合溶劑中之混合物1小時。完成後，用水(30 mL)將混合物淬滅，且用二氯甲烷(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。在25℃下用Na2 S2 O3 (25 mL)濕磨粗產物10分鐘，得到呈白色固體之標題化合物(320 mg，產率31%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.16 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 5.48 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H)。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-[[4-(4- 哌啶基氧基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 FI)
Figure 02_image2232
步驟 1-4-[[1-[[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
將4-(4-哌啶基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(348 mg，1.23 mmol，CAS# 845305-83-1)溶解於THF (5 mL)及DMF (5 mL)中。隨後，在25℃下經0.5小時將AcOH (2 mL)添加至反應混合物中，直至pH為5-6為止。接著，在0℃下將1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-甲醛(320 mg，1.11 mmol，中間物FH)及NaBH(OAc)3 (472 mg，2.23 mmol)添加至混合物中且攪拌混合物0.5小時。隨後在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(189 mg，產率30%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.12 (s, 1H), 9.36 - 9.08 (m, 1H), 7.32 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 5.40 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.32 (dd,J = 4.4, 11.6 Hz, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 3.16 - 2.84 (m, 7H), 2.84 - 2.58 (m, 3H), 2.16 - 1.96 (m, 6H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 4H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.39 - 1.36 (m, 10H), 1.36 - 1.20 (m, 3H); LC-MS (ESI+ )m/z 556.5 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-[[4-(4- 哌啶基氧基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[[1-[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]甲基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(189 mg，340 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，850 μL)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物，從而得到呈白色固體之標題化合物(167 mg，產率99%，HCl)。LC-MS (ESI+ )m/z 456.5 (M+H)+
3-[5-[[4-[[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 氧基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 FJ)
Figure 02_image2234
步驟 1-N-[4-[[4-[[1-[[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 氧基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將3-[3-甲基-2-側氧基-5-[[4-(4-哌啶基氧基)-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(167 mg，339 μmol，HCl，中間物FI)溶解於THF (8 mL)中。接著，將KOAc (333 mg，3.39 mmol)添加至溶液中，直至pH為5-6為止，隨後在25℃下攪拌混合物0.5小時。隨後，在25℃下經0.5小時添加N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(77.2 mg，339 μmol)及NaBH(OAc)3 (216 mg，1.02 mmol)。隨後在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取，合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.5% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(75.0 mg，產率33%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.42 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 5.42 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.32 - 3.17 (m, 4H), 3.12 - 2.60 (m, 9H), 2.26 (dd,J = 4.8, 6.0 Hz, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 4H), 1.96 - 1.72 (m, 10H), 1.38 (s, 9H), 1.32 - 1.00 (m, 5H); LC-MS (ESI+) m/z 667.6 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[5-[[4-[[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 氧基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[4-[[4-[[1-[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]甲基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(75.0 mg，112 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，28 μL)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(67.0 mg，111 μmol，產率99%，HCl)。LC-MS (ESI+) m/z 567.6 (M+H)+ 。
9- 碘壬 -1- 炔 ( 中間物 FK)
Figure 02_image2236
步驟 1-4- 甲基苯磺酸壬 -8- 炔酯
向壬-8-炔-1-醇(1.00 g，7.13 mmol，CAS# 10160-28-8)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMAP (87.1 mg，713 μmol)、TEA (2.16 g，21.3 mmol)及4-甲基苯磺醯氯(1.63 g，8.56 mmol，CAS# 98-59-9)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，將反應混合物倒入水(10 mL)中且用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀物之標題化合物(2.00 g，6.79 mmol，產率95%)。
步驟 2-9- 碘壬 -1- 炔
向壬-8-炔基4-甲基苯磺酸酯(1.00 g，3.40 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加NaI (610 mg，4.08 mmol，CAS# 7681-82-5)。在60℃下攪拌混合物12小時。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1:0至99:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(700 mg，2.80 mmol，產率82%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d )δ = 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.19 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.94 (t,J = 2.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 4H), 1.36 - 1.30 (m, 2H)。
3-[4-[2-[1-[[4-( 胺基甲基 ) 環己基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙烯基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 FL)
Figure 02_image2238
步驟 1-N-[[4-[[4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 乙烯基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-4-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(473 mg，1.29 mmol，TFA，中間物EU)於DMF (3 mL)及THF (9 mL)中之溶液中添加AcOK (1.27 g，12.9 mmol)，隨後在25℃下攪拌混合物10分鐘。接著，將N-[(4-甲醯基環己基)甲基]胺基甲酸三級丁酯(467 mg，1.94 mmol，CAS# 181308-56-5)添加至混合物中且在25℃下攪拌5分鐘。最後，在25℃下將NaBH(OAc)3 (1.37 g，6.45 mmol)添加至混合物中，且在25℃下攪拌反應混合物14小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相CC (0.1% TFA條件)純化殘餘物，得到呈棕色固體之標題化合物(473 mg，產率59%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.23 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.83 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.73 (dd,J = 10.0, 11.2 Hz, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.46 (d,J = 3.6 Hz, 3H), 3.01 - 2.91 (m, 4H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 4H), 2.61 - 2.46 (m, 3H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.02 - 1.66 (m, 9H)。LC-MS (ESI+ )m/z 594.4 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[4-[2-[1-[[4-( 胺基甲基 ) 環己基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙烯基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[[4-[[4-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]乙烯基]-1-哌啶基]甲基]環己基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(201 mg，338 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (617 mg，5.41 mmol)，且在0℃下攪拌混合物2小時。完成後，濃縮混合物，得到呈白色油狀物之標題化合物(205 mg，產率99%，TFA)。LC-MS (ESI+ )m/z 494.2 (M+H)+ 。
1-[7-[2-(4- 哌啶基 ) 乙炔基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 FM)
Figure 02_image2240
步驟 1-4-[2-[3-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ] 乙炔基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(400 mg，1.29 mmol，中間物ER)及4-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯(269 mg，1.29 mmol CAS# 287192-97-6)、4Å分子篩(100 mg)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )Cl2 (90.3 mg，129 μmol)、CuI (24.5 mg，129 μmol)、TEA (1.31 g，12.9 mmol)。在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物8小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由逆相HPLC (0.1% TFA條件)純化混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(400 mg，產率70%)。LC-MS (ESI+ )m/z 438.3(M+H)+ 。
步驟 2-1-[7-[2-(4- 哌啶基 ) 乙炔基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 (TFA)
在25℃下攪拌4-[2-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]乙炔基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，342 μmol)、DCM (2 mL)、TFA (39.0 mg，342 μmol)之溶液2小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(120 mg，產率77%)。LC-MS (ESI+ )m/z 338.3(M+H)+ 。
1-[7-[2-[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 FN)
Figure 02_image2242
步驟 1-N-[4-[[4-[2-[3-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ] 乙炔基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向1-[7-[2-(4-哌啶基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(120 mg，265 μmol，TFA，中間物FM)於THF (2 mL)中之溶液中添加TEA (26.9 mg，265 μmol)。攪拌所得混合物0.25小時。隨後添加AcOH (15.9 mg，265 μmol)以將pH調節至6。接著，添加N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(60.4 mg，265 μmol，CAS# 181308-56-5)，且在0℃下攪拌混合物0.25小時。最後，在0℃下將NaBH(OAc)3 (112 mg，531 μmol)添加至反應混合物中，且隨後在25℃下攪拌3.5小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由逆相HPLC (0.1% FA)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(100 mg，產率68%)。LC-MS (ESI+ )m/z 549.5(M+H)+ 。
步驟 2-1-[7-[2-[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 (TFA)
在25℃下攪拌N-[4-[[4-[2-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]乙炔基]-1-哌啶基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(75.0 mg，136 μmol)、DCM (1 mL)、TFA (15.5 mg，136 μmol)之溶液1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(60.0 mg，產率78%，TFA)。LC-MS (ESI+ )m/z 449.3(M+H)+ 。
4-( 甲基胺基 ) 環己烷甲酸甲酯 ( 中間物 FO)
Figure 02_image2244
於N2 下在25℃下向4-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]環己烷甲酸甲酯(800 mg，2.95 mmol，經由中間物EP之步驟1合成)於DCM (4 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(2 mL)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體之標題化合物(500 mg，粗物質產率100%)。LC-MS (ESI+ )m/z 172.1 (M+H)+ 。
4-[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ]- 甲基 - 胺基 ] 環己烷甲酸 ( 中間物 FP)
Figure 02_image2246
步驟 1-4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ]- 甲基 - 胺基 ] 環己烷甲酸甲酯
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(300 mg，647 μmol，中間物CI)、4-(甲基胺基)環己烷甲酸甲酯(400 mg，2.34 mmol，中間物FO)於ACN (4 mL)中之溶液中添加[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(454 mg，1.62 mmol)及1-甲基咪唑(1.70 g，20.7 mmol)。在25℃下攪拌混合物5分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% TFA條件)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(200 mg，產率46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.71 - 7.38 (m, 3H), 7.33 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.00 - 4.62 (m, 1H), 4.28 - 3.85 (m, 1H), 3.77 (d,J = 5.2 Hz, 3H), 3.64 (s, 4H), 2.78 - 2.71 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.94 - 1.93 (m, 3H), 1.64 - 1.58 (m, 12H), 1.27 - 1.10 (m, 2H)。LC-MS (ESI+ )m/z 616.3 (M+H)+ 。
步驟 2-4-[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ]- 甲基 - 胺基 ] 環己烷甲酸
向4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]羰基]-甲基-胺基]環己烷甲酸甲酯(200 mg，324 μmol)於THF (3 mL)、H2 O (1.5 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (81.6 mg，1.95 mmol)及NaOH (77.8 mg，1.95 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟(0.1% TFA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(53.0 mg，產率27%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.31 - 10.88 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.31 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (dd,J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.69 - 5.18 (m, 1H), 4.96 - 4.72 (m, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 4.04 - 3.74 (m, 2H), 2.78 - 2.61 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.72 - 1.31 (m, 12H), 1.06 (d,J = 3.2 Hz, 2H)。
3-[5-[3-[4-[(4- 胺基苯基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 FQ)
Figure 02_image2248
步驟 1-N-[4-[[4-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 丙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 甲基 ] 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-5-(3-哌𠯤-1-基丙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(290 mg，752 μmol，中間物FB)、N-[4-(溴甲基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(215 mg，75.0 μmol，CAS# 239074-27-2)於ACN (6 mL)中之溶液中添加DIEA (291 mg，2.26 mmol)。在25℃下攪拌混合物20分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟(0.1% TFA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，產率40%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.09 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 - 7.30 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 6.90 (dd,J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 5.35 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.18 - 3.87 (s, 2H), 3.68 - 3.46 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 3H), 2.06 - 1.90 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)。LC-MS (ESI+ )m/z 591.7 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[5-[3-[4-[(4- 胺基苯基 ) 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
於N2 下在25℃下向N-[4-[[4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丙基]哌𠯤-1-基]甲基]苯基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，253 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加TFA (0.4 ml)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(110 mg，產率90%)。LC-MS (ESI+ )m/z 491.1 (M+H)+ 。
3-[5-[2-[1-(4- 胺基雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 羰基 )-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 FR)
Figure 02_image2250
步驟 1-N-[4-[4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙炔基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-1- 雙環 [2.2.2] 辛烷基 ] 胺基甲酸三級丁酯
用DIEA (538 mg，4.16 mmol)將3-[3-甲基-2-側氧基-5-[2-(4-哌啶基)乙炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.04 mmol，TFA，中間物CT)及4-(三級丁氧羰基胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(280 mg，1.04 mmol，CAS# 863304-76-1)於DMF (12 mL)中之溶液調節至pH = 8，隨後將HATU (399 mg，1.05 mmol)添加至混合物中。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，將混合物倒入水(60 ml)中，且出現許多沈澱物。藉由過濾收集沈澱物，且藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/EA= 1:0至1:2)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(549 mg，產率85%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.03 (s, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 6H), 1.86 - 1.77 (m, 9H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.36 (s, 9H)。
步驟 2-3-[5-[2-[1-(4- 胺基雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 羰基 )-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[4-[4-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-羰基]-1-雙環[2.2.2]辛烷基]胺基甲酸三級丁酯(300 mg，486 μmol)於DCM (6 mL)中之混合物中添加TFA (3.08 g，27.0 mmol)。在0℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色半固體之標題化合物(306 mg，產率99%，TFA)。LC-MS (ESI+ )m/z 518.4 (M+H)+ 。
3-[5-[2-[1-[(3- 胺基環丁基 ) 甲基 ] 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 FS)
Figure 02_image2252
步驟 1-N-[3-[[3-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙炔基 ] 氮雜環丁烷 -1- 基 ] 甲基 ] 環丁基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[5-[2-(氮雜環丁烷-3-基)乙炔基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(220 mg，650 μmol，經由中間物CH之步驟1至2合成)於DMF (1.0 mL)及THF (3.0 mL)之混合溶劑中之溶液中添加TEA (197 mg，1.95 mmol)，直至pH = 8-9為止。接著，添加AcOH (117 mg，1.95 mmol)，直至pH = 5-7為止。接著添加N-(3-甲醯基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(259 mg，1.30 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後分批添加NaBH(OAc)3 (206 mg，975 μmol)。隨後在0℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟(0.1% TFA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(30.0 mg，產率8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.18 - 11.10 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 5.46 - 5.33 (m, 1H), 4.49 - 4.25 (m, 2H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 3.35 (s, 4H), 3.21 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 3H), 2.12 - 1.95 (m, 4H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.37 (s, 9H)。LC-MS (ESI+ )m/z 522.1 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[5-[2-[1-[(3- 胺基環丁基 ) 甲基 ] 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
於N2 下在25℃下向N-[3-[[3-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]氮雜環丁烷-1-基]甲基]環丁基]胺基甲酸三級丁酯(30.0 mg，57.5 μmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物中添加TFA (0.3 ml)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(22 mg)。LC-MS (ESI+ )m/z 422.4 (M+H)+ 。
N-(4- 甲醯基 -1- 雙環 [2.2.2] 辛烷基 ) 胺基甲酸三級丁酯 ( 中間物 FT)
Figure 02_image2254
向N-[4-(羥甲基)-1-雙環[2.2.2]辛烷基]胺基甲酸三級丁酯(0.50 g，1.96 mmol，CAS# 1333384-43-2)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (913 mg，2.15 mmol)。在0℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，用水(5 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(450 mg，產率90%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1 H), 1.83 - 1.79 (m, 6 H), 1.67 - 1.35 (m, 6 H), 1.35 (s, 1H)。
3-[5-[5-[(4- 胺基 -1- 雙環 [2.2.2] 辛烷基 ) 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 戊基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 FU)
Figure 02_image2256
步驟 1-N-[4-[[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基胺基 ] 甲基 ]-1- 雙環 [2.2.2] 辛烷基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在20℃下向3-[5-(5-胺基戊基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(257 mg，674 μmol，HCl鹽，中間物R)、N-(4-甲醯基-1-雙環[2.2.2]辛烷基)胺基甲酸三級丁酯(170 mg，674 μmol，中間物FT)及KOAc (397 mg，4.05 mmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加NaBH(OAc)3 (286 mg，1.35 mmol)。在20℃下攪拌混合物3小時。完成後，用H2 O (10 mL)將混合物淬滅，隨後用EtOAc (3×10 mL)萃取。EtOAc溶液經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(320 mg，產率81%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.28 (s, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 6.75 - 6.66 (m, 1H), 5.26 - 5.20 (m, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 3H), 2.91 (d,J = 9.2 Hz, 3H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.55 (m, 5H), 2.32 - 2.13 (m, 1H), 1.82 (s, 8H), 1.62 (s, 8H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (d,J = 6.4 Hz, 2H)。
步驟 2-N-[4-[[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 - 甲基 - 胺基 ] 甲基 ]-1- 雙環 [2.2.2] 辛烷基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在20℃下向N-[4-[[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊基胺基]甲基]-1-雙環[2.2.2]辛烷基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，257 μmol)及KOAc (75.9 mg，773 μmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加多聚甲醛(150 mg)及NaBH(OAc)3 (81.9 mg，386 μmol)。在20℃下攪拌混合物3小時。完成後，用H2 O (10 mL)將混合物淬滅，隨後用EtOAc (3×10 mL)萃取。EtOAc溶液經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(110 mg，產率71%)。LC-MS (ESI+ )m/z 596.3 (M+H)+ 。
步驟 3-3-[5-[5-[(4- 胺基 -1- 雙環 [2.2.2] 辛烷基 ) 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 戊基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在20℃下向N-[4-[[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊基-甲基-胺基]甲基]-1-雙環[2.2.2]辛烷基]胺基甲酸三級丁酯(90.0 mg，151 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，188 μL)。在20℃下攪拌混合物3小時。完成後，濃縮混合物，得到呈白色固體之標題化合物(80 mg，產率99%，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 496.5 (M+H)+ 。
氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 三甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸 ( 中間物 FV)
Figure 02_image2258
步驟 1- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 三甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸甲酯
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二甲基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸甲酯(300 mg，593 μmol經由中間物CN之步驟1至3合成)於DCM (5 mL)、AcOH (5 mL)中之混合物中添加多聚甲醛(300 mg，5.94 mmol)及NaBH(OAc)3 (1.26 g，5.94 mmol)。在50℃下攪拌混合物2小時。完成後，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取混合物。有機相經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(300 mg，產率97%)。LC-MS (ESI+ )m/z 519.4 (M+H)+ 。
步驟 2- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 三甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-三甲基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸甲酯(300 mg，577 μmol)於H2 O (5 mL)、THF (5 mL)及MeOH (5 mL)中之混合物中添加NaOH (115 mg，2.89 mmol)。在50℃下攪拌混合物2小時。完成後，用HCl (1 N HCl)將混合物調節至pH = 3-4，且用DCM (3×10 mL)萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(180 mg，產率61%)。LC-MS (ESI+ )m/z 505.1 (M+H)+ 。
1-[7-(3- 胺基丙基胺基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 FW)
Figure 02_image2260
步驟 1-8- 氟 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲酸乙酯
使1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(1.30 g，3.03 mmol，經由中間物ER之步驟1至2合成)、二苯基甲亞胺(1.10 g，6.06 mmol，CAS# 1013-88-3)、Pd2 (dba)3 (277 mg，303 μmol)、XantPhos (350 mg，605 μmol)及Cs2 CO3 (2.96 g，9.09 mmol)於二㗁烷(25 mL)中之溶液脫氣且用N2 吹掃三次。隨後在N2 氛圍下在100℃下攪拌混合物16小時。完成後，用飽和NH4 Cl (800 mL)及水(20 mL)將混合物淬滅，隨後用DCM (25×3 mL)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，隨後真空濃縮殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/甲醇= 1:0至0:1)純化混合物，得到呈黑色固體之標題化合物(1.30 g，產率81%)。LC-MS (ESI+) m/z 530.2 (M+H)+ 。
步驟 2-1-(7- 胺基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-3-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向1-[7-(二苯亞甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(1.20 g，2.27 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加甲酸(108 mg，2.27 mmol)。隨後在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由逆相HPLC (0.1% FA)純化混合物，得到呈綠色固體之標題化合物(600 mg，產率52%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.32 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 7.13 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 6.87 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.83 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), LC-MS (ESI+ )m/z 366.0 (M+H)+ 。
步驟 3-N-[3-[[3-[3-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ] 胺基 ] 丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向1-(7-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(300 mg，821 μmol)、N-(3-側氧基丙基)胺基甲酸三級丁酯(213 mg，1.23 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加四異丙氧基鈦(233 mg，821 μmol)。在80℃下攪拌所得混合物11.5小時。隨後添加NaBH3 CN (103 mg，1.64 mmol)，且在25℃下攪拌所得混合物0.5小時。完成後，將混合物分配於DMF (5 mL)與H2 O (5 mL)之間。將經分離有機層用DCM水溶液(5 mL×3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相HPLC (0.1% TFA)純化混合物，得到呈白色固體之標題化合物(65.0 mg，產率15%)，LC-MS (ESI+ )m/z 523.4 (M+H)+ 。
步驟 4-1-[7-(3- 胺基丙基胺基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
在25℃下攪拌N-[3-[[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]胺基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(20.0 mg，38.2 μmol)、TFA (87.2 mg，765 μmol)及TfOH (5.74 mg，38.2 μmol)1小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150×25 mm 10 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：0%-15%，11 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(6.75 mg，產率57%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.99 - 10.82 (m, 1H), 6.48 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 2.32 (t,J = 6.8 Hz, 4H), 1.66 (s, 4H), 1.39 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 0.36 - 0.27 (m, 2H)。LC-MS (ESI+ )m/z 303.1 (M+H)+ 。
3- 胺基 -1- 甲基 - 環丁醇 ( 中間物 FX) (CAS#1363381-26-3)
Figure 02_image2262
3-[5-[2-[1-(2- 胺基乙基 )-4- 哌啶基 ] 乙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 FY)
Figure 02_image2264
步驟 1-N-[2-[4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙基 ]-1- 哌啶基 ] 乙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
向N-(2-溴乙基)胺基甲酸苯甲酯(227 mg，881 μmol，CAS# 53844-02-3)、3-[3-甲基-2-側氧基-5-[2-(4-哌啶基)乙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(395 mg，734 μmol，TFA，經由中間物CL之步驟1至2合成)於ACN (15 mL)中之溶液中添加TEA (743 mg，7.34 mmol)。隨後在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化混合物，得到呈白色固體之標題化合物(180 mg，產率45%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 12.19 - 11.96 (m, 1H), 8.31 - 8.14 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 5H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 6.74 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62 - 6.52 (m, 1H), 5.27 - 5.18 (m, 1H), 5.17 - 5.08 (m, 2H), 3.80 - 3.52 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 3.24 - 3.04 (m, 2H), 3.03 - 2.54 (m, 8H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 5H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 1H)。
步驟 2-3-[5-[2-[1-(2- 胺基乙基 )-4- 哌啶基 ] 乙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[2-[4-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙基]-1-哌啶基]乙基]胺基甲酸苯甲酯(120 mg，219 μmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加HBr/HOAC (219 μmol，3.0 mL)。隨後在25℃下攪拌混合物12小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(113 mg，產率100%)。LC-MS (ESI+ )m/z 414.3 (M+H)+ 。
3-[4-[[4-[[1-[(4- 胺基苯基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 氧基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 FZ)
Figure 02_image2266
步驟 1-4-[[1-[[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在80℃下攪拌1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-甲醛(1.00 g，3.48 mmol，中間物BD)及4-(4-哌啶基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(990 mg，3.48 mmol，CAS# 845305-83-1)於THF (5 mL)、5 mL)及HOAc (3 mL)中之溶液1小時。接著，在25℃下添加NaBH(OAc)3 (1.48 g，6.96 mmol)，隨後在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，用硫代硫酸鈉溶液(20 mL)將混合物淬滅，且用二氯甲烷(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.5% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(500 mg，產率26%)。LC-MS (ESI+) m/z 556.3 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[[4-(4- 哌啶基氧基 )-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[[1-[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，450 μmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，112 μL)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(220 mg，產率99%，HCl鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 456.3 (M+H)+ 。
步驟 3-N-[4-[[4-[[1-[[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 氧基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在25℃下向N-[4-(溴甲基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(78.5 mg，274 μmol，CAS# 239074-27-2)及3-[3-甲基-2-側氧基-4-[[4-(4-哌啶基氧基)-1-哌啶基]甲基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(150 mg，305 μmol，HCl)於ACN (8 mL)中之溶液中添加DIEA (39.4 mg，305 μmol)。在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.5% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(30.0 mg，產率15%)。LC-MS (ESI+) m/z 661.4 (M+H)+ 。
步驟 4-3-[4-[[4-[[1-[(4- 胺基苯基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 氧基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[4-[[4-[[1-[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]甲基]-4-哌啶基]氧基]-1-哌啶基]甲基]苯基]胺基甲酸三級丁酯(30.0 mg，45.4 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，100 μL)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(27.0 mg，產率99%，HCl鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 561.4 (M+H)+ 。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(3- 哌 𠯤 -1- 基丙基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 GA)
Figure 02_image2268
步驟 1-4- 丙 -2- 炔基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
在25℃下攪拌3-溴丙-1-炔(1.28 g，10.7 mmol，CAS# 106-96-7)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(2.39 g，10.7 mmol，CAS# 57260-71-6)及DIEA (2.50 g，19.3 mmol)於ACN (20 mL)中之混合物2小時。完成後，向反應混合物添加水(100 mL)。用乙酸乙酯(50 ml×5)萃取水層。將有機層分離且減壓濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至2/1)純化粗產物，減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之產物(1.90 g，產率85%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.37 - 3.29 (m, 4H), 3.28 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 3.13 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)。
步驟 2-4-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 丙 -2- 炔基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
於N2 下向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.15 g，6.36 mmol，中間物B)、CuI (121 mg，635 μmol)及Pd(PPh3 )4 (734 mg，635 μmol)於DMSO (10 mL)中之混合物中添加4-丙-2-炔基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.71 g，7.63 mmol)及TEA (6.25 g，61.8 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時。完成後，向反應混合物添加水(300 mL)。用乙酸乙酯(180 mL×5)萃取水層。將有機層分離且減壓濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至0/1)純化粗產物，減壓濃縮，得到呈黃色固體之產物(2.50 g，產率80%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.18 (s, 1H), 7.80 - 7.50 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 5.45 (dd,J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.64 (s, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 4H), 3.37 (s, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 12H); LC-MS (ESI+ ) m/z 482.2 (M+H)+ 。
步驟 3-4-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 丙基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
於N2 下向4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙-2-炔基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，2.08 mmol)於THF (80 mL)中之混合物中添加Pd/C (250 mg，10 wt%)及Pd(OH)2 (250 mg，356 μmol，20 wt%)。在H2 (15 Psi)下在25℃下攪拌混合物24小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮濾液。用逆相急驟(0.1% TFA條件)純化粗產物。將殘餘水溶液凍乾，得到呈白色固體之標題化合物(600 mg，產率53%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.91 (dd,J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 5.38 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.55 - 3.42 (m, 3H), 3.15 - 2.88 (m, 7H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 10H); LC-MS (ESI+ ) m/z 486.2 (M+H)+ 。
步驟 4-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(3- 哌 𠯤 -1- 基丙基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，823 μmol)於DCM (16 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，3 mL)。在25℃下攪拌混合物30分鐘。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除DCM及HCL/二㗁烷。獲得呈白色固體之標題化合物(350 mg，產率90%，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 386.3 (M+H)+ 。
3-[4-[3-[4-(3- 胺基丙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 GB)
Figure 02_image2270
步驟 1-N-[3-[4-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 丙基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在25℃下向3-[3-甲基-2-側氧基-4-(3-哌𠯤-1-基丙基)苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(350 mg，829 μmol，HCl鹽，中間物GA)於ACN (10 mL)中之溶液中添加DIEA (107 mg，829 μmol，144 μL)，直至pH = 8-9為止。隨後一次性添加N-(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁酯(296 mg，1.24 mmol，CAS# 83948-53-2)，且在40℃下攪拌反應物12小時。完成後，藉由逆相急驟層析(0.1% TFA條件)直接純化反應混合物。將殘餘水溶液凍乾，得到呈黃色固體之標題化合物(300 mg，產率56%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.18 (s, 1H), 9.28 - 8.67 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 5.46 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.47 (m, 7H), 3.17 - 2.89 (m, 8H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.06 (dd,J = 5.4, 10.4 Hz, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.38 - 1.29 (m, 4H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 543.4 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[4-[3-[4-(3- 胺基丙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[3-[4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]丙基]哌𠯤-1-基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，276 μmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.60 mL)。隨後在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除DCM及HCl/二㗁烷。獲得呈白色固體之標題化合物(130 mg，產率88%，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 443.4 (M+H)+ 。
4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 環己烷甲酸 ( 中間物 GC)
Figure 02_image2272
步驟 1-4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 環己烷甲酸甲酯
向4-胺基環己烷甲酸甲酯(209 mg，1.08 mmol，CAS# 62456-15-9)及氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(500 mg，1.08 mmol，來自中間物CI)於ACN (10 mL)中之混合物中添加1-甲基咪唑(265 mg，3.24 mmol)及[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(605 mg，2.16 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(TFA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(900 mg，產率100%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 602.3 (M+H)+ 。
步驟 2-4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 環己烷甲酸
向4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]羰基]胺基]環己烷甲酸甲酯(900 mg，1.49 mmol，TFA鹽)於THF (9 mL)、MeOH (9 mL)及H2 O (9 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (313 mg，7.47 mmol)。在50℃下攪拌混合物5小時。完成後，用稀鹽酸將混合物調節至pH = 4-5，且隨後用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。乙酸乙酯溶液經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(480 mg，產率54%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 1H), 1.97 - 1.62 (m, 8H), 1.62 - 1.29 (m, 10H), 1.03 - 0.90 (m, 1H), 0.85 - 0.71 (m, 1H)。
3-[1- 側氧基 -4-[2-(4- 哌啶基 ) 乙炔基 ] 異吲哚啉 -2- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 GD)
Figure 02_image2274
步驟 1-4-[2-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 乙炔基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
於N2 下向3-(4-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(950 mg，2.94 mmol，CAS# 2093387-36-9)及4-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯(922 mg，4.41 mmol，CAS# 287192-97-6)於DMF (25 mL)中之混合物添加Pd(PPh3 )2 Cl2 (206 mg，293 μmol)、CuI (111 mg，587 μmol)及TEA (5.95 g，58.8 mmol)。在80℃下攪拌混合物12小時。完成後，將混合物倒入水(80 mL)中，隨後用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 3:1至0:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體之標題化合物(1.20 g，產率90%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
步驟 2-3-[1- 側氧基 -4-[2-(4- 哌啶基 ) 乙炔基 ] 異吲哚啉 -2- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]乙炔基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，332 μmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加TFA (189 mg，1.66 mmol)。隨後在0℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，濃縮混合物，得到呈白色固體之標題化合物(154 mg，產率99%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 351.9 (M+H)+ 。
3-[4-[2-[1-(4- 胺基雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 羰基 )-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 GE)
Figure 02_image2276
步驟 1-N-[4-[4-[2-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 乙炔基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-1- 雙環 [2.2.2] 辛烷基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向4-(三級丁氧羰基胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(298 mg，1.11 mmol，CAS# 863304-76-1)於DMF (10 mL)中之混合物中添加DIEA (429 mg，3.32 mmol)及HATU (462 mg，1.22 mmo)。隨後將3-[1-側氧基-4-[2-(4-哌啶基)乙炔基]異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(515 mg，1.11 mmol，中間物GD)添加至混合物中且在20℃下攪拌1小時。完成後，將混合物倒入水(30 mL)中且過濾，得到濾餅。乾燥濾餅，得到呈棕色固體之標題化合物(520 mg，產率77%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.92 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.60 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.94 - 1.65 (m, 16H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
步驟 2-3-[4-[2-[1-(4- 胺基雙環 [2.2.2] 辛烷 -1- 羰基 )-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 - 2- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[4-[4-[2-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-4-基]乙炔基]哌啶-1-羰基]-1-雙環[2.2.2]辛烷基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，248 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加TFA (141 mg，1.24 mmol)。在0℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(153 mg，產率99%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 503.1(M+H)+ 。
(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4- 氰基 -5-(2,2- 二甲基丙基 ) 吡咯啶 -2- 甲酸 ( 中間物 GF) 及 (2S,3R,4S,5R)-3-(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4- 氰基 -5-(2,2- 二甲基丙基 ) 吡咯啶 -2- 甲酸 ( 中間物 JN)
Figure 02_image2278
步驟 1-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4- 氰基 -5-(2,2- 二甲基丙基 ) 吡咯啶 -2- 甲酸三級丁酯及 (2S,3R,4S,5R)-3-(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4- 氰基 -5-(2,2- 二甲基丙基 ) 吡咯啶 -2- 甲酸三級丁酯
向2-[(Z)-3,3-二甲基亞丁基胺基]乙酸三級丁酯(14.0 g，65.6 mmol，中間物JL)及(Z)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-2-(4-氯-2-氟-苯基)丙-2-烯腈(14.8 g，47.9 mmol，中間物JM)於DCM (1000 mL)中之溶液中添加TEA (17.2 g，170 mmol)及AgF (4.16 g，32.8 mmol)。隨後在25℃下攪拌混合物18小時。完成後，濃縮混合物，且將殘餘物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮。將殘餘物溶解於三級丁醇(70 mL)中，且添加DBU (70.7 g，464 mmol)。在100℃下加熱混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除三級丁醇。隨後將殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮。藉由矽膠管柱層析，用石油醚/乙酸乙酯(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至15/1)溶離來預純化粗產物，得到外消旋產物。隨後藉由SFC (管柱：REGIS(S,S)WHELK-O1(250 mm×25 mm，10 μm)；移動相：[0.1%NH3 H2 O IPA]；B%：8%-8%，2.5；60 min)進一步分離外消旋產物。獲得呈白色固體之(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯啶-2-甲酸三級丁酯(7.00 g，產率19%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.54 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 4.60 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.26 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 3.50 (dd,J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 1.50 (dd,J = 9.2, 14.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.20 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 0.86 (s, 9H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 524.6 (M+H)+ 。獲得呈白色固體之(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯啶-2-甲酸三級丁酯(7.00 g，產率19%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.53 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 4.60 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.26 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 3.50 (dd,J = 6.8, 8.8 Hz, 1H), 1.50 (dd, J = 9.2, 14.0 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.25 - 1.19 (m, 1H), 0.86 (s, 9H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 524.6 (M+H)+ 。
步驟 2-(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4- 氰基 -5-(2,2- 二甲基丙基 ) 吡咯啶 -2- 甲酸
在25℃下攪拌(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯啶-2-甲酸三級丁酯(200 mg，382 μmol)於TFA (1.0 mL)中之溶液8小時。完成後，濃縮反應混合物，得到粗產物。藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm×30 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O IPA]；B%：20%-20%，1.6；60 min)進一步純化粗物質。將殘餘水溶液凍乾，得到呈白色固體之標題化合物(18.5 mg，產率9.1%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 4.65 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.34 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 1.52 (dd,J = 9.2, 14 Hz, 1H), 1.21 (d,J = 14 Hz, 1H), 0.85 (s, 9H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 467.3 (M+H)+ 。SFC ee之峰1 = 100%。
步驟 3-(2S,3R,4S,5R)-3-(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4- 氰基 -5-(2,2- 二甲基丙基 ) 吡咯啶 -2- 甲酸
在25℃下攪拌(2S,3R,4S,5R)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)- 4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯啶-2-甲酸三級丁酯(200 mg，382 μmol)於TFA (1.0 mL)中之溶液8小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除TFA。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：48%-78%，10 min)純化化合物。將殘餘水溶液凍乾，得到呈白色固體之標題化合物(23.5 mg，產率12%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 4.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 1H), 1.24 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 0.86 (s, 9H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 467.0 (M+H)+ 。SFC ee之峰2 = 99%。
1-[7-(4- 哌啶基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 GG)
Figure 02_image2280
步驟 1-4-[3-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向配備有攪拌棒之8 mL小瓶中添加1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(400 mg，1.29 mmol，中間物ER)、4-溴哌啶-1-甲酸三級丁酯(444 mg，1.68 mmol，CAS#180695-79-8)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (14.5 mg，12.9 μmol)、NiCl2 . dtbbpy (2.58 mg，6.47 μmol)、TTMSS (321 mg，1.29 mmol)、2,6-二甲基吡啶(277 mg，2.59 mmol)及DME (7 mL)。將小瓶密封且置於氮氣下。攪拌反應物且用34 W藍色LED燈(距離7 cm)照射，使用冷卻風扇以使反應溫度保持在25℃下14小時。完成後，真空濃縮濾液。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(300 mg，產率52%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 414.4 (M+H)+ 。
步驟 2-1-[7-(4- 哌啶基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，725 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，5 mL)。隨後在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(160 mg，產率63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 - 10.86 (m, 1H), 8.93 - 8.68 (m, 1H), 8.40 - 8.23 (m, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.45 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 3H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.91 (s, 1H)。
1-[7-[1-(4- 胺基苯甲醯基 )-4- 哌啶基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 GH)
Figure 02_image2282
步驟 1-N-[4-[4-[3-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ] 哌啶 -1- 羰基 ] 苯基 ] 胺基甲酸三級丁酯
將1-[7-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(150 mg，478 μmol，中間物GG)、4-(三級丁氧羰基胺基)苯甲酸(113 mg，478 μmol，CAS#66493-39-8)及DIEA (185 mg，1.44 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中攪拌10分鐘。向混合物添加HATU (218 mg，574 μmol)且在25℃下攪拌1小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由逆相HPLC (0.1% HCl條件)純化粗產物，得到呈棕色固體之標題化合物(60.0 mg，產率21%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 533.2 (M+H)+ 。
步驟 2-1-[7-[1-(4- 胺基苯甲醯基 )-4- 哌啶基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向N-[4-[4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-羰基]苯基]胺基甲酸三級丁酯(60.0 mg，112 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，6.00 mL)。隨後在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮濾液，得到呈黃色固體之標題化合物(40.0 mg，產率66%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 - 10.88 (m, 1H), 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.81 - 8.71 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 ( d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 3.86 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.59 (s, 1H)。
氯 -(2- 氯 -3- 氟 -4- 吡啶基 )- 二甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸 ( 中間物 GI)
Figure 02_image2284
步驟 1-(3E)-6- 氯 -3-[(2- 氯 -3- 氟 -4- 吡啶基 ) 亞甲基 ] 吲哚啉 -2- 酮
向6-氯吲哚啉-2-酮(10.0 g，59.6 mmol，CAS# 56341-37-8)於MeOH (600 mL)中之溶液中添加DIEA (1.54 g，11.9 mmol，2.0 mL)及2-氯-3-氟-吡啶-4-甲醛(10.0 g，62.6 mmol，CAS# 329794-28-7)。在70℃下攪拌混合物16小時。完成後，藉由過濾收集沈澱物，得到呈棕色固體之標題化合物(16.6 g，53.7 mmol，產率90%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.92 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 308.8 (M+H)+ 。
步驟 2- 氯 -(2- 氯 -3- 氟 -4- 吡啶基 )- 二甲基 - 二苯基 - 二螺 [BLAH] 二酮
向(3E)-6-氯-3-[(2-氯-3-氟-4-吡啶基)亞甲基]吲哚啉-2-酮(8.00 g，25.8 mmol)於2-甲基四氫呋喃(130 mL)中之溶液中添加(5R,6S)-5,6-二苯基𠰌啉-2-酮(7.21 g，28.4 mmol，CAS# 282735-66-4)、4,4-二甲基環己酮(3.59 g，28.4 mmol，CAS# 4255-62-3)、BF3 . Et2 O (734 mg，5.18 mmol，638 μL)及4Å分子篩(14.3 g)。在N2 氛圍下在70℃下攪拌混合物16小時。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1:0至4:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(15.5 g，產率89%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d )δ = 8.30 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 7.16 - 7.06 (m, 6H), 6.94 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 6.67 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.87 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.59 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.29 (dd,J = 2.8, 14.2 Hz, 1H), 1.78 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 1.06 - 0.90 (m, 3H), 0.53 (s, 3H), 0.22 (s, 3H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 670.5 (M+H)+ 。
步驟 3- 氯 -(2- 氯 -3- 氟 -4- 吡啶基 )-[(1R,2S)-2- 羥基 -1,2- 二苯基 - 乙基 ]- 二甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸
向氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-二苯基-二螺[BLAH]二酮(15.4 g，22.9 mmol)於ACN (300 mL)及H2 O (120 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (3.81 g，27.5 mmol)。在85℃下攪拌混合物16小時。完成後，添加MgSO4 (2.76 g，22.9 mmol)，且在25℃下攪拌混合物0.5小時。隨後，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取反應混合物。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(19.0 g)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 7.71 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 4H), 7.23 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 3H), 7.07 - 6.99 (m, 5H), 6.97 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 4.95 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.91 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 4.76 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.61 (m, 1H), 4.16 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 1H), 1.09 (s, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.87 (s, 1H), 0.65 (s, 3H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 688.3 (M+H)+ 。
步驟 4- 氯 -(2- 氯 -3- 氟 -4- 吡啶基 )- 二甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸
向氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-[(1R,2S)-2-羥基-1,2-二苯基-乙基]-二甲基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(15.0 g，21.7 mmol)於MeOH (600 mL)及H2 O (160 mL)中之溶液中添加CAN (35.8 g，65.3 mmol，CAS# 16774-21-3)。在0℃下攪拌混合物1小時。完成後，在0℃下添加K2 CO3 (18.0 g，131 mmol)且攪拌1小時。接著，真空濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物倒入水(100 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，二氯甲烷/甲醇= 1:0至9:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(4.60 g，9.34 mmol，產率42%)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ = 8.12 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.98 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 2.36 (dd,J = 2.4, 14.0 Hz, 1H), 2.07 (dt,J = 4.0, 14.0 Hz, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.76 (dt,J = 3.2, 14.0 Hz, 1H), 1.58 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 1.47 (dd,J = 3.6, 14.0 Hz, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.30 (dt,J = 4.4, 14.0 Hz, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 492.0 (M+H)+ 。
(3R,4'S,5'R)-6- 氯 -4'-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-2- 側氧基 -2'',3'',5'',6''- 四氫二螺 [ 吲哚啉 -3,3'- 吡咯啶 -2',4''- 哌喃 ]-5'- 甲酸 ( 中間物 GJ)
Figure 02_image2286
步驟 1- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 二苯基 - 二螺 [BLAH] 二酮
將(3E)-6-氯-3-[(3-氯-2-氟-苯基)亞甲基]吲哚啉-2-酮(5.00 g，16.2 mmol，經由中間物CI之步驟1合成)、四氫哌喃-4-酮(3.25 g，32.4 mmol，3 mL，CAS#143562-54-3)及(5R,6S)-5,6-二苯基𠰌啉-2-酮(4.93 g，19.4 mmol CAS#282735-66-4)溶解於THF (8 mL)及甲苯(75 mL)中，在140℃下攪拌反應混合物5小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 20/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(6.69 g，產率64%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.85 (s, 1H), 7.95 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 4H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.8, 6.4 Hz, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 3H), 6.68 (dd, J = 2.1, 8.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 2H), 3.04 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.11 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 1H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 643.4 (M+H)+ 。
步驟 2- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-[(1R,2S)-2- 羥基 -1,2- 二苯基 - 乙基 ]- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸甲酯
向溶解於MeOH (80 mL)中之氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二苯基-二螺[BLAH]二酮(5.92 g，9.20 mmol)之溶液中添加H2 SO4 (5.95 g，60.7 mmol，3 mL)，且將所得溶液加熱至50℃，保持5小時。完成後，將反應混合物冷卻至0℃且用飽和碳酸氫鈉溶液緩慢中和。用乙酸乙酯萃取水溶液。乙酸乙酯溶液經硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(8.09 g，產率67%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 675.4 (M+H)+ 。
步驟 3- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸三級丁酯
將氯-(3-氯-2-氟-苯基)-[(1R,2S)-2-羥基-1,2-二苯基-乙基]-側氧基-二螺[BLAH]甲酸甲酯(6.21 g，9.19 mmol)溶解於ACN (70 mL)中，隨後添加CAN (10.0 g，18.3 mmol)，且攪拌反應物5 min，隨後添加H2 O (70 mL)。在25℃下攪拌反應物30分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% TFA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物(2.00 g，產率32%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.72 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 3H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 2.03 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 1H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 481.3 (M+H)+ 。
步驟 4- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸
將氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸甲酯(880 mg，1.84 mmol)溶解於THF (7 mL)中，且添加LiOH.H2 O (231 mg，5.51 mmol)，接著添加H2 O (7 mL)及MeOH (1 mL)。在25℃下攪拌反應物15分鐘。完成後，添加水(20 mL)，且用2 M HCl緩慢中和反應物，且攪拌懸浮液15分鐘。將所得沈澱物過濾且用水洗滌。藉由逆相(0.1% TFA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(360 mg，產率41%)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 2.8, 4.9, 8.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.49 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.26 (td, J = 8.5, 14.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 5.3, 13.2 Hz, 1H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 465.2 (M+H)+ 。
3-(4- 甲氧基苯甲基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 ( 中間物 GK)
Figure 02_image2288
在25℃下向二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10.0 g，87.6 mmol，CAS# 504-07-4)於DMF (100 mL)中之混合物中添加PMB-Cl (13.7 g，87.6 mmol，11.9 mL)、Cs2 CO3 (28.5 g，87.6 mmol)。隨後在50℃下攪拌混合物3小時。完成後，用水(100 mL)將反應混合物淬滅，且用EtOAc(3×50 mL)萃取。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由在25℃下自EA/PE (20 mL，v/v = 1/1)再結晶來純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(9.40 g，產率45%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.81 (s, 1H), 7.18 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 2.63 (t,J = 6.8 Hz, 2H)。
1-(8- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 GL)
Figure 02_image2290
步驟 1-8- 溴 -3- 碘咪唑并 [1,2-a] 吡啶
在25℃下向8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(5.00 g，25.3 mmol，CAS# 850349-02-9)於CH3 CN (30 mL)中之溶液中添加NIS (5.71 g，25.3 mmol)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由矽膠管柱純化混合物，得到呈淺綠色固體之標題化合物(7.30 g，產率89%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.38 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (t,J = 7.2 Hz, 1H)。
步驟 2-1-(8- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 )-3-(4- 甲氧基苯甲基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H) 二酮
於N2 下在60℃下攪拌8-溴-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶(500 mg，1.55 mmol)及3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(362 mg，1.55 mmol，中間物GK)、CuI (58.9 mg，309 μmol)、Cs2 CO3 (1.01 g，3.10 mmol)及(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(44.0 mg，309 μmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物6小時。完成後，經由矽藻土過濾混合物，且真空濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟(120 g急驟管柱，Welch Ultimate XB_C18，20-40 μm；120 A，5%至35% MeCN/H2 O，0.5% FA/H2 O)純化，且隨後藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge，150 mm×25 mm×10 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-MeCN]；B%：22%-52%，10 min)進一步純化，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，產率10%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.35 (dd,J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.84 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.02 (s, 2H)。
步驟 3-1-(8- 溴咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮
在70℃下攪拌1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮(50.0 mg，116 μmol)於TFA (0.5 mL)及TfOH (0.01 mL)中之溶液2.5小時。完成後，真空濃縮混合物。殘餘物藉由製備型HPLC (Waters xbridge，150 mm×25 mm×10 μm，水(10mM NH4 HCO3 )-MeCN，1%至30% MeCN/H2 O，11 min)純化，且隨後藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18，150 mm×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-MeCN]；MeCN%：0%-20%，11 min)進一步純化，得到呈白色固體之標題化合物(3.19 mg，產率77%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.70 (s, 1H), 8.38 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 2H), 6.91 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 3.81 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t,J =5.2 Hz, 2H); LC-MS (ESI+ )m/z 308.9 (M+H)+ 。
1-[8-[2-(4- 哌啶基 ) 乙炔基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 GM)
Figure 02_image2292
步驟 1-4-[2-[3-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ] 乙炔基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(300 mg，970 μmol，中間物GL)、4-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯(243 mg，1.16 mmol，CAS#287192-97-6)於DMF (3 mL)中之混合物中添加TEA (491 mg，4.85 mmol)、二氯化鈀;三苯基膦(68.1 mg，97.0 μmol)、CuI (9.24 mg，48.5 μmol)及DMF (3 mL)。使反應物脫氣且用N2 吹掃三次，且隨後在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物12小時。用水(10 mL)將混合物淬滅，且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮，得到粗產物。藉由逆相(0.1% TFA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(100 mg，產率23%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 438.2 (M+H)+ 。
步驟 2-1-[8-[2-(4- 哌啶基 ) 乙炔基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向25℃的4-[2-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]乙炔基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，914 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加0℃的TFA (1 mL)。在0℃下攪拌混合物0.5小時。濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(400 mg，產率96%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 338.1 (M+H)+ 。
1-[8-[2-[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 GN)
Figure 02_image2294
步驟 1-N-[4-[[4-[2-[3-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ] 乙炔基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向1-[8-[2-(4-哌啶基)乙炔基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(400 mg，886 μmol，TFA鹽，中間物GM)於THF (6 mL)及DMF (2 mL)中之溶液中添加AcOK (869 mg，8.86 mmol)，隨後在25℃下攪拌混合物10分鐘。接著，將N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(201 mg，886 μmol，CAS#181308-57-6)添加至混合物中且在25℃下攪拌5分鐘。最後，在25℃下將NaBH(OAc)3 (281 mg，1.33 mmol)添加至混合物中，且在25℃下攪拌反應混合物14小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% TFA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(200 mg，產率41%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.75 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.23 - 1.12 (m, 2H), 1.08 - 0.94 (m, 2H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 549.4 (M+H)+ 。
步驟 2-1-[8-[2-[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向25℃的N-[4-[[4-[2-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]乙炔基]-1-哌啶基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，273 μmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加0℃的TFA (0.5 mL)。在0℃下攪拌混合物1小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(150 mg，產率97%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 449.4 (M+H)+ 。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-[2-(4- 哌啶基 ) 乙基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 GO)
Figure 02_image2296
經由中間物CL之步驟1至2合成標題化合物。
氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-( 氯甲基 )- 甲基 - 二螺 [BLAH] 酮 ( 中間物 GP)
Figure 02_image2298
步驟 1- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-( 羥甲基 )- 甲基 - 二螺 [BLAH] 酮
於N2 下在0℃下向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸甲酯(800 mg，1.63 mmol，經由中間物DM之步驟1合成)於THF (10 mL)中之混合物中添加LiAlH4 (247 mg，6.51 mmol)。在25℃下攪拌混合物30分鐘。完成後，藉由在0℃下添加H2 O (0.24 mL)、15% NaOH (0.24 mL)及H2 O (0.72 mL)淬滅反應混合物。隨後過濾反應混合物且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。藉由逆相急驟[ACN/(含0.1% FA之水)，0%至90%]純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(400 mg，產率47%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.48 - 10.33 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.10 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd,J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.25 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.43 (dd,J = 4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.26 (dd,J = 4.0, 11.2 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.97 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.64 - 1.41 (m, 6H), 1.00 - 0.88 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 464.3 (M+H)+ 。
步驟 2- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-( 氯甲基 )- 甲基 - 二螺 [BLAH] 酮
將MsCl (96.4 mg，842 μmol)逐滴添加至氯-(3-氯-2-氟-苯基)-(羥甲基)-甲基-二螺[BLAH]酮(300 mg，647 μmol)、TEA (131 mg，1.29 mmol)及DMAP (6.33 mg，51.8 μmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物30分鐘。完成後，藉由將混合物倒入低溫飽和碳酸鈉水溶液(5.0 ml)來淬滅反應混合物。用DCM (3.0 ml×2)萃取水層。將有機層分離，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(400 mg，產率70%)。LC-MS (ESI+) m/z 480.9 (M+H)+ 。
4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 基 ] 甲基胺基 ] 環己烷甲酸 ( 中間物 GQ)
Figure 02_image2300
步驟 1-4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 基 ] 甲基胺基 ] 環己烷甲酸甲酯
使氯-(3-氯-2-氟-苯基)-(氯甲基)-甲基-二螺[BLAH]酮(250 mg，519 μmol，中間物GP)、4-胺基環己烷甲酸甲酯(301 mg，1.56 mmol，CAS# 61367-07-5)、K2 CO3 (143 mg，1.04 mmol)及KI (8.61 mg，51.9 μmol)於DMF (4.0 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次。隨後在N2 氛圍下在60℃下攪拌混合物12小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相急驟[ACN/(含0.1% TFA之水)，0%至90%]純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(60 mg，產率20%)。LC-MS (ESI+) m/z 602.2 (M+H)+ 。
步驟 2-4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 基 ] 甲基胺基 ] 環己烷甲酸
在N2 氛圍下在25℃下攪拌4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-側氧基-二螺[BLAH]基]甲胺基]環己烷甲酸甲酯(50.0 mg，83.0 μmol)、LiOH. H2 O (20.9 mg，498 μmol)及NaOH (19.9 mg，498 μmol)於MeOH (0.4 mL)、H2 O (0.2 mL)及THF (0.4 mL)中之混合物12小時。完成後，將2 N HCl添加至反應混合物中以調節至pH = 6。隨後真空濃縮反應物，得到殘餘物。藉由逆相急驟[ACN/(含0.1% TFA之水)，0%至90%]純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(40 mg，產率65%)。LC-MS (ESI+) m/z 588.2 (M+H)+ 。
2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙醛 ( 中間物 GR)
Figure 02_image2302
步驟 1-3-[5-(1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基甲基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向配備有攪拌棒之40 mL小瓶添加含3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3.00 g，8.87 mmol，中間物E)、2-(溴甲基)-1,3-二氧雜環戊烷(1.93 g，11.5 mmol，CAS# 4360-63-8)、Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbpy)(PF6 ) (99.5 mg，88.7 μmol)、NiCl2 . dtbbpy (17.6 mg，44.3 μmol)、TTMSS (2.21 g，8.87 mmol)、2,6-二甲基吡啶(1.90 g，17.7 mmol)之DME (87 mL)。將小瓶密封且置於氮氣下。攪拌反應物且用40 W [455 nm]藍色LED燈(距離7 cm)照射，使用冷卻風扇以使反應溫度保持在25℃下14小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除DME。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，二氯甲烷/乙酸乙酯= 0/1至1/1)純化，減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(1.90 g，產率47%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.96 (s, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.80 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd,J = 4.8, 11.6 Hz, 1H), 4.84 (t,J = 4.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.85 - 2.71 (m, 3H), 2.64 - 2.45 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 346.3 (M+H)+ 。
步驟 2-2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙醛
向3-[5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基甲基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.45 mmol)中添加HCOOH (25 mL)，且在25℃下攪拌混合物15分鐘。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除HCOOH。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(430 mg，產率69%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 302.3 (M+H)+ 。
3-[5-[2-(2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 GS)
Figure 02_image2304
步驟 1-2-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸三級丁酯
向2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙醛(430 mg，1.43 mmol，中間物GR)、三級丁基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(322 mg，1.43 mmol，CAS# 896464-16-7)及KOAc (840 mg，8.56 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc)3 (907 mg，4.28 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除THF。用逆相急驟(0.1% FA條件)純化粗產物。將殘餘水溶液凍乾，得到呈白色固體之標題化合物(730 mg，產率89%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 11.09 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 5.34 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.54 (m, 5H), 3.24 (s, 4H), 3.00 (s, 4H), 2.70 - 2.63 (m, 3H), 2.60 ( d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 512.4 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[5-[2-(2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ) 乙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向2-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(350 mg，684 μmol)於DCM (7 mL)中之溶液中添加TFA (1.4 mL)。在25℃下攪拌混合物40分鐘。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除TFA及DCM。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(359 mg，產率79%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 412.2 (M+H)+ 。
3-[5-[2-[7-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 乙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 GT)
Figure 02_image2306
步驟 1-N-[4-[[2-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙基 ]- 2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[5-[2-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(359 mg，683 μmol，TFA鹽，中間物GS)、N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(232 mg，1.02 mmol，CAS# 181308-57-6)及KOAc (402 mg，4.10 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc)3 (434 mg，2.05 mmol)。隨後在25℃下攪拌混合物20分鐘。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除THF。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)合併粗產物。將殘餘水溶液凍乾，得到呈白色固體之標題化合物(300 mg，產率66%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.10 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.33 - 3.24 (m, 6H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.63 (d,J = 17.2 Hz, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 4H), 1.77 - 1.66 (t, J = 13.2 Hz, 4H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 10H), 1.16 - 1.04 (m, 2H), 0.96 - 0.81 (m, 2H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 623.6 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[5-[2-[7-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 乙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[4-[[2-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg，80.2 μmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol，0.50 mL)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除DCM及TFA。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(50.0 mg，產率88%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 523.6 (M+H)+ 。
3-[4-[2-[7-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 乙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 GU)
Figure 02_image2308
步驟 1-N-[4-[[2-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 乙基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸酯
向3-[4-[2-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)乙基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(100 mg，190 μmol，TFA鹽，中間物CB)於THF (5 mL)中之混合物添加AcOK (112.1 mg，1.14 mmol)。在25℃下攪拌混合物15分鐘，隨後將N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(43.3 mg，190 μmol，CAS# 181308-56-5)添加至混合物中，且在25℃下攪拌混合物15分鐘。接著，在25℃下將NaBH(OAc)3 (121 mg，571 μmol)添加至混合物中，且攪拌混合物0.5小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% TFA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(80.0 mg，產率63%)。LC-MS (ESI+ )m/z 623.6 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[4-[2-[7-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 乙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[4-[[2-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]乙基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，128 μmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)，隨後在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。獲得呈黃色油狀物之標題化合物(80.0 mg，126 μmol，產率97.8%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 523.3 (M+H)+ 。
1-[7-(5- 胺基戊基胺基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 GV)
Figure 02_image2310
步驟 1-N-[5-[[3-[3-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 - 六氫嘧啶 -1- 基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ] 胺基 ] 戊基 ] 胺基甲酸三級丁酯
使1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(400 mg，931 μmol，經由中間物ER之步驟1至2合成)、N-(5-胺基戊基)胺基甲酸三級丁酯(377 mg，1.86 mmol，CAS# 51644-96-3)、Cs2 CO3 (607 mg，1.86 mmol)及Pd-PEPPSI-IHept (70.0 mg，18.4 μmol)於二㗁烷(20 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次。隨後在N2 氛圍下在110℃下攪拌混合物16小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% TFA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(476 mg，產率58%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.90 (s, 1H), 8.29 ( d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.18 - 3.13 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.92 (q, J = 6.4 Hz, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.43 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 551.4 (M+H)+ 。
步驟 2-1-[7-(5- 胺基戊基胺基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向N-[5-[[3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]胺基]戊基]胺基甲酸三級丁酯(456 mg，828 μmol)於TFA (1.89 g，16.5 mmol)中之溶液中添加TfOH (124 mg，828 μmol)。隨後在80℃下攪拌混合物1小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之粗產物(400 mg，產率100%，TfOH鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 331.2 (M+H)+ 。
氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-N-(4- 甲醯基環己基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲醯胺 ( 中間物 GW)
Figure 02_image2312
步驟 1- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-N-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲醯胺
向(4-胺基環己基)甲醇(139 mg，1.08 mmol，CAS# 1467-84-1)、氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(500 mg，1.08 mmol，中間物CI)及[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(302 mg，1.08 mmol)於ACN (20 mL)中之混合物中添加1-甲基咪唑(2.66 g，32.4 mmol)。隨後在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% TFA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(600 mg，產率96%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.78 - 6.67 (m, 1H), 4.96 - 4.73 (m, 1H), 4.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.66 - 1.48 (m, 6H), 1.29 - 1.18 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 2H), 0.94 - 0.84 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 576.4 (M+H)+ 。
步驟 2- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-N-(4- 甲醯基環己基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲醯胺
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-[4-(羥甲基)環己基]-側氧基-二螺[BLAH]甲醯胺(600 mg，1.04 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DMP (531 mg，1.25 mmol)。隨後在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：36%-66%)純化殘餘物，得到呈白色油狀物之標題化合物(70.0 mg，產率12%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.52 (s, 1H), 9.57 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 1.97 - 1.69 (m, 6H), 1.64 - 1.40 (m, 6H), 1.39 - 1.21 (m, 5H), 1.04 - 0.87 (m, 1H), 0.84 - 0.74 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 572.1 (M+H)+ 。
3-[5-[5-[(4- 胺基 -3- 甲氧基 - 苯基 ) 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 戊基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 GX)
Figure 02_image2314
步驟 1-3-[5-[5-[(3- 甲氧基 -4- 硝基 - 苯基 ) 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 戊基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-甲氧基-4-硝基-苯甲醛(227 mg，1.26 mmol，CAS# 80410-57-7)於THF (10 mL)及DMF (2 mL)之混合溶劑中之混合物中添加DIEA (162 mg，1.26 mmol)，直至pH = 8為止。攪拌混合物10分鐘，隨後添加AcOH (75.4 mg，1.26 mmol)，直至pH = 6為止。攪拌混合物10分鐘。隨後，將3-[3-甲基-5-[5-(甲基胺基)戊基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2, 6-二酮(450 mg，1.26 mmol，中間物DI)添加至反應混合物中。接著，一次性添加NaBH(OAc)3 (532 mg，2.51 mmol)，且在25℃下攪拌所得反應混合物3小時。完成後，真空濃縮濾液。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(290 mg，產率42%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 524.3 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[5-[5-[(4- 胺基 -3- 甲氧基 - 苯基 ) 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 戊基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[5-[5-[(3-甲氧基-4-硝基-苯基)甲基-甲基-胺基]戊基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(290 mg，553 μmol)於THF (10 mL)及DCM (10 mL)之混合溶劑中之溶液添加Pt/V/C (101 mg，387 μmol)。用H2 吹掃混合物三次，且隨後在H2 氛圍(15 psi)下在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物且用DCM (30 mL)洗滌濾餅。真空濃縮濾液，得到呈淡黃色固體之標題化合物(230 mg，產率84%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 494.3 (M+H)+ 。
3-[5-[5-[(4- 胺基 -3- 氟 - 苯基 ) 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 戊基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 GY)
Figure 02_image2316
步驟 1-3-[5-[5-[(3- 氟 -4- 硝基 - 苯基 ) 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 戊基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[3-甲基-5-[5-(甲基胺基)戊基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，557 μmol，中間物DI)於THF (5.0 mL)及DMF (0.5 mL)中之溶液中添加KOAc (273 mg，2.79 mmol)。攪拌所得混合物0.25小時，隨後添加3-氟-4-硝基-苯甲醛(94.3 mg，557 μmol，CAS# 160538-51-2)。在25℃下攪拌混合物0.25小時。接著，將NaBH(OAc)3 (236 mg，1.12 mmol)添加至反應混合物中，隨後在25℃下攪拌2小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由逆相HPLC (0.1% TFA條件)純化混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(160 mg，產率56%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.08 (s, 1H), 8.28 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 7.58 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H), 6.88 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.28 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.34 (s, 6H), 3.12 (dq,J = 4.8, 7.2 Hz, 4H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.78 (td,J = 3.4, 6.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.36 - 1.22 (m, 6H), 1.18 (t,J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS (ESI+ )m/z 512.3(M+H)+ 。
步驟 2-3-[5-[5-[(4- 胺基 -3- 氟 - 苯基 ) 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 戊基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌3-[5-[5-[(3-氟-4-硝基-苯基)甲基-甲基-胺基]戊基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(80.0 mg，156 μmol)、Pt/V/C (15.4 mg，156 μmol)於THF (0.5 mL)中之溶液2小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(60.0 mg，產率79%)。LC-MS (ESI+ )m/z 482.4(M+H)+ 。
3-[5-[5-[(6- 胺基 -3- 吡啶基 ) 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 戊基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 GZ)
Figure 02_image2318
步驟 1-N-[5-[[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 - 甲基 - 胺基 ] 甲基 ]-2- 吡啶基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-5-[5-(甲基胺基)戊基]-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(230 mg，641 μmol，中間物DI)於DMF (1.0 mL)及THF (5.0 mL)中之溶液中添加KOAc (314 mg，3.21 mmol)。攪拌所得混合物0.25小時。隨後添加N-(5-甲醯基-2-吡啶基)胺基甲酸三級丁酯(142 mg，641 μmol，CAS# 199296-40-7)。隨後在25℃下攪拌混合物0.25小時。接著，將NaBH(OAc)3 (272 mg，1.28 mmol)添加至反應混合物中，隨後在25℃下攪拌7.5小時。完成後，真空濃縮混合物。藉由逆相HPLC (0.1% TFA)純化粗產物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(200 mg，產率55%)。LC-MS (ESI+ )m/z 565.5 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[5-[5-[(6- 胺基 -3- 吡啶基 ) 甲基 - 甲基 - 胺基 ] 戊基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 (HCl)
向N-[5-[[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊基-甲基-胺基]甲基]-2-吡啶基]胺基甲酸三級丁酯(55.0 mg，97.4 μmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(1 mL，4 M)且在25℃下攪拌2小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(48.0 mg，產率98%，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 465.3(M+H)+ 。
5-( 三級丁氧羰基胺基 )-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -8- 甲酸 ( 中間物 HA)
Figure 02_image2320
步驟 1-6,7- 二溴 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -5- 甲酸
在25℃下向2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-甲酸(5.00 g，27.7 mmol，CAS# 4442-53-9)於AcOH (50 mL)中之溶液中逐滴添加Br2 (13.3 g，83.2 mmol)。在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% TFA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(2.00 g，產率21%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.85 - 13.55 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.30 (s, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 336.7 (M+H)+ 。
步驟 2-6,7- 二溴 -5- 硝基 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -8- 甲酸
在0℃下向6,7-二溴-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-甲酸(1.80 g，5.33 mmol)於AcOH (27 mL)中之溶液中添加H2 SO4 (18 mL)。隨後在0℃下逐滴添加HNO3 (671 mg，10.6 mmol)。隨後將混合物升溫至25℃，保持2小時。完成後，濃縮混合物，得到呈白色固體之標題化合物(1.90 g，產率93%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 2H)。
步驟 3-5- 胺基 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -8- 甲酸
在N2 氛圍下向6,7-二溴-5-硝基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-8-甲酸(900 mg，2.35 mmol)於H2 O (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (300 mg，10 wt%)及Na2 CO3 (124 mg，1.18 mmol)。使懸浮液脫氣且用H2 氣體吹掃三次。在H2 (1 MPa)下在50℃下攪拌混合物16小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(300 mg，產率65%)；LC-MS (ESI+) m/z 196.0 (M+H)+。
步驟 4-5-( 三級丁氧羰基胺基 )-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -8- 甲酸
向5-胺基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-8-甲酸(300 mg，1.54 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加Boc2 O (503 mg，2.31 mmol)及TEA (466 mg，4.61 mmol)。在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(120 mg，產率26%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
5- 胺基 -N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ]-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -8- 甲醯胺 ( 中間物 HB)
Figure 02_image2322
步驟 1-N-[8-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基胺甲醯基 ]-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -5- 基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向5-(三級丁氧羰基胺基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-8-甲酸(100 mg，338 μmol，中間物HA)及3-[5-(5-胺基戊基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(128 mg，338 μmol，HCl，中間物R)於ACN (10 mL)中之溶液中添加1-甲基咪唑(834 mg，10.2 mmol)及[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(190 mg，677 μmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(80 mg，產率38%)。LC-MS (ESI+) m/z 522.2 (M+H)+ 。
步驟 2-5- 胺基 -N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ]-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -8- 甲醯胺
向N-[8-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊基胺甲醯基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基]胺基甲酸三級丁酯(70.0 mg，112 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，濃縮混合物，得到呈白色固體之標題化合物(60 mg，產率95%，HCl鹽)；LC-MS (ESI+) m/z 522.2 (M+H)+ 。
3-[5- 氯 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 HC)
Figure 02_image2324
步驟 1-4-[5- 氯 -1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，2.26 mmol，經由中間物BC之步驟1至2合成)於DCE (50.0 mL)中之溶液中添加PhI(OAc)2 (727 mg，2.26 mmol)及HCl (1 M，11.30 mL)。在50℃下攪拌混合物12 hr。完成後，用NaHCO3 (2×50 mL)及Na2 S2 O3 飽和溶液(2×50 mL)洗滌反應混合物。將有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，隨後經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化殘餘物，得到粗產物。藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate XB-SiOH 250×50×10 μm；移動相：[己烷-EtOH]；B%：1%-40%，15 min)再純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(250 mg，產率23%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ 8.20 (s, 1H), 7.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (dd,J = 4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.16 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.90 - 2.65 (m, 6H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。
步驟 2-3-[5- 氯 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[5-氯-1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(30.0 mg，62.9 μmol)於DCM (2.00 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol，0.50 mL)。在25℃下攪拌混合物0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體之標題化合物(30.0 mg，產率97%，TFA)。LC-MS (ESI+ )m/z 377.3 (M+H)+ 。
3-[3,5- 二甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 HD)
Figure 02_image2326
步驟 1-4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3,5- 二甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[5-氯-1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(95.0 mg，199 μmol，經由中間物HC之步驟1合成)於甲苯(4 mL)中之混合物中添加MeB(OH)2 (238 mg，3.98 mmol)、Cs2 CO3 (194 mg，597 μmol)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀；二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(15.4 mg，19.9 μmol)。隨後在100℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC (管柱Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm，條件：水(0.225% FA)-ACN)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(20.0 mg，產率21%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 479.1 (M+Na)+ 。
步驟 2-3-[3,5- 二甲基 -2- 側氧基 -4-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3,5-二甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(20.0 mg，43.8 μmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加TFA (770 mg，6.75 mmol，0.5 mL)，隨後在25℃下攪拌反應混合物0.5小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈紅色油狀物之標題化合物(20.0 mg，產率97%，TFA)。LC-MS (ESI+ ) m/z 357.0 (M+H)+ 。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 HE)
Figure 02_image2328
步驟 1-4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向配備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加含3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.00 g，2.96 mmol，中間物E)、4-溴哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.02 g，3.84 mmol，CAS# 180695-79-8)、Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbpy)(PF6 ) (33.18 mg，29.57 μmol)、NiCl2 .dtbbpy (5.88 mg，14.7 μmol)、TTMSS (735 mg，2.96 mmol)、2,6-二甲基吡啶(633.75 mg，5.91 mmol)之DME (15 mL)。將小瓶密封且置於氮氣下。攪拌反應物且用50 W [455 nm]藍色LED燈(距離3 cm)照射，使用冷卻水以使反應溫度保持在25℃下14小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/乙酸乙酯= 1:0至1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(1.13 g，產率86%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.18 - 10.94 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 4H), 1.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.55 (dq, J = 4.0, 12.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 443.2 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-(4- 哌啶基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，338 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (773 mg，6.78 mmol)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，過濾混合物，得到呈無色油狀物之標題化合物(150 mg，產率96.95%，TFA鹽)；LC-MS (ESI+) m/z 343.1 (M+H)+ 。
2-[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 基 ] 㗁唑 -4- 甲酸 ( 中間物 HF)
Figure 02_image2330
步驟 1-2-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸甲酯
在50℃下將CDI (1.05 g，6.47 mmol)、DMAP (263 mg，2.16 mmol)及IEA (1.39 g，10.7 mmol)之溶液添加至氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(1 g，2.16 mmol，中間物CI)於DCE (20 ml)中之懸浮液中。30分鐘後，添加(2R)-2-胺基-3-羥基-丙酸甲酯鹽酸鹽(1.68 g，10.7 mmol)，且使反應物回流12小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(600 mg，產率46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.55 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 1H), 7.12 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd,J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 1H), 5.76 (s, 3H), 5.20 (s, 1H), 4.61 - 4.37 (m, 4H), 4.19 - 3.97 (m, 2H), 1.76 - 1.42 (m, 6H), 1.36 - 1.10 (m, 3H), 1.04 - 0.89 (m, 1H)。
步驟 2-2-[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 基 ] 㗁唑 - 4- 甲酸甲酯
在−20℃下，將2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟-λ4-硫基)乙胺(303 mg，1.37 mmol)添加至2-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]羰基]胺基]-3-羥基-丙酸甲酯(300 mg，531 μmol)於THF (6 mL)中之溶液中。30分鐘後，添加溴(三氯)甲烷(6.03 g，30.4mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶並[1,2-a]氮呯(2.42 g，15.9 mmol)，且使反應物升溫至25℃。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(25 mg，產率6.9%)。LC-MS (ESI+ )m/z 544.1 (M+H)+ 。
步驟 3-2-[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 基 ] 㗁唑 -4- 甲酸 向2-[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]基]㗁唑-4-甲酸甲酯(20.0 mg，36.7 μmol)於THF (1.5 mL)及H2 O (1.5 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (40.0 mg，953 μmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(10.0 mg，產率43.6%)。LC-MS (ESI+ )m/z 530.2 (M+H)+ 。
3-(5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-( 哌啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 HG)
Figure 02_image2332
步驟 1-2- 溴 -3- 氟 -1- 甲氧基 -4- 硝基苯
在0℃下向2-溴-1, 3-二氟-4-硝基-苯(1 g，4.20 mmol，來自CAS# 103977-78-2)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加MeONa (226 mg，4.20 mmol)。將混合物升溫至20℃且攪拌2 hr。完成後，將混合物倒入水(10 mL)中，且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水相。將合併之有機相分離、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾，且真空濃縮濾液，得到粗產物。用PE:EA=20:1 (20 mL)濕磨粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(130 mg，產率12%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.13 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (dd,J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H)。
步驟 2-2- 溴 -3- 甲氧基 -N- 甲基 -6- 硝基苯胺
向2-溴-3-氟-1-甲氧基-4-硝基-苯(3 g，12.00 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加30% MeNH2 (1.86 g，18.00 mmol)/EtOH，且在25℃下攪拌反應物2 hr。完成後，真空濃縮反應物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 50/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(3 g，產率95%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.08 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.45 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.13 - 3.09 (m, 3H)。
步驟 3-6- 溴 -5- 甲氧基 -N1- 甲基苯 -1,2- 二胺
向2-溴-3-甲氧基-N-甲基-6-硝基-苯胺(100 mg，383 μmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pt/V/C (30.0 mg，10 wt%)。在25℃下於H2 (15 psi)下攪拌反應混合物2 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到呈棕色油狀物之標題化合物(80 mg，產率90%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.58 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
步驟 4-7- 溴 -6- 甲氧基 -1- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2(3H)- 酮
向3-溴-4-甲氧基-N2-甲基-苯-1,2-二胺(1.7 g，7.36 mmol)於CH3 CN (30 mL)中之溶液中添加CDI (1.79 g，11.03 mmol)，且在90℃下攪拌混合物3 hr。完成後，真空濃縮混合物以移除MeCN，隨後添加H2 O (20 mL)。過濾混合物，得到濾餅。用PE:EA=3:1 (40 mL)濕磨濾餅，得到呈黃色固體之標題化合物(1.7 g，產率90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.94 (s, 1H), 6.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 3H)。
步驟 5-4-(5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2, 3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 )-5, 6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸三級丁酯
於N2 下在80℃下攪拌4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(300 mg，1.17 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(541 mg，1.75 mmol，CAS# 286961-14-6)、Xphos-PD-G2 (91.8 mg，116 μmol)及K3 PO4 (495 mg，2.33 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液16 hr。完成後，用EtOAc (2×40 mL)萃取反應混合物。將合併之有機層用水(2×30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(130 mg，產率31%)。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.94 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 4H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 2.60 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.52 (s, 10H)。
步驟 6-4-(5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-(5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，278 μmol)於HCOOH (0.05 mL)及MeOH (50 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg，10 wt%)及Pd(OH)2 /C(50 mg，10 wt%)。在60℃下於H2 (50 psi)下攪拌反應混合物48 hr。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮濾液，得到呈白色固體之標題化合物(80 mg，產率79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。
步驟 7-T4-(5- 甲氧基 -1-(1-(4- 甲氧基苯甲基 )-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2, 3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向4-(5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，193 μmol)及t-BuOK (43.4 mg，387 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(147 mg，387 μmol，中間物A)於THF (0.5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物2 h。完成後，用飽和NH4 Cl溶液(0.5 mL)將反應物淬滅，隨後用EtOAc (50 mL)稀釋。將有機層用鹽水(2×20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由製備型TLC (PE:EA=3:2，Rf=0.3)純化殘餘物，得到標題化合物(70.0 mg，產率60%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 6.40 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 4H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。
步驟 8-3-(5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 -4-( 哌啶 -4- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
在70℃下攪拌4-[5-甲氧基-1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2, 6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(60 mg，101 μmol)於TFA (1 mL)及TfOH (0.2 mL)中之溶液1 h。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.1% TFA)-ACN]；B%：2%-32%，10 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(25 mg，產率66%)。LC-MS (ESI+ )m/z 373.0 (M+H)+ 。
2-[2-[(1- 三級丁氧羰基 -4- 哌啶基 ) 甲氧基 ] 乙氧基 ] 乙酸 ( 中間物 HH)
Figure 02_image2334
步驟 1-4-[(2- 乙氧基 -2- 側氧基 - 乙氧基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(10.0 g，46.4 mmol，CAS# 123855-51-6)及Rh(OAc)2 (513 mg，2.32 mmol)於DCM (80 ml)中之溶液中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(7.95 g，69.6 mmol，CAS# 623-73-4)於DCM (30 ml)中之溶液。將混合物升溫至20℃且攪拌12小時。完成後，將混合物倒入水(80 ml)中，且用乙酸乙酯(20 ml×3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20 mL×3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(13.0 g，產率92%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.92 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.63 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 1.19 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 - 0.96 (m, 2H)。
步驟 2 4-(2- 羥基乙氧基甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向4-[(2-乙氧基-2-側氧基-乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，3.32 mmol)於MeOH (10 ml)及H2 O (1.0 ml)中之溶液中添加LiBH4 (216 mg，9.95 mmol)。隨後使混合物升溫至20℃且攪拌2小時。完成後，將混合物倒入水(40 ml)中，且用乙酸乙酯(20 ml×3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20 ml×3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物，從而得到呈棕色油狀物之標題化合物(720 mg，產率83%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 4.55 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 3.93 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.24 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.64 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.07 - 0.92 (m, 2H)。
步驟 3-4-[2-(2- 乙氧基 -2- 側氧基 - 乙氧基 ) 乙氧基甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向4-(2-羥基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(700 mg，2.70 mmol)及Rh(OAc)2 (59 mg，269 μmol)於DCM (10 ml)中之溶液中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(461 mg，4.05 mmol)於DCM (10 ml)中之溶液。將混合物升溫至20℃且攪拌12小時。完成後，將混合物倒入水(80 mL)中，且用乙酸乙酯(20 ml×3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20 ml×3)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(623 mg，產率66%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.26 - 4.19 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.32 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 1.72 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.31 - 1.27 (m, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 2H)。
步驟 4-2-[2-[(1- 三級丁氧羰基 -4- 哌啶基 ) 甲氧基 ] 乙氧基 ] 乙酸
向4-[2-(2-乙氧基-2-側氧基-乙氧基)乙氧基甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(550 mg，1.59 mmol)於THF (5.0 ml)、MeOH (5.0 mL)及H2 O (2.0 mL)中之溶液中添加NaOH (318 mg，7.96 mmol)且在50℃下攪拌2小時。完成後，將混合物冷卻至20℃且調節至pH = 5-6，隨後用乙酸乙酯(3×10 ml)萃取混合物。將合併之有機相用鹽水(3×20 ml)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀物之標題化合物(425 mg，產率84%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.99 - 7.57 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.35 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.71 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.19 - 1.07 (m, 2H)。
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3- 二甲基 -2-[[2-[2-(4- 哌啶基甲氧基 ) 乙氧基 ] 乙醯基 ] 胺基 ] 丁醯基 ]-4- 羥基 -N-[[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 HI)
Figure 02_image2336
步驟 1-4-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4- 羥基 -2-[[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基胺甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 羰基 ]-2,2- 二甲基 - 丙基 ] 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙氧基 ] 乙氧基甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向2-[2-[(1-三級丁氧羰基-4-哌啶基)甲氧基]乙氧基]乙酸(200 mg，630 μmol，中間物HH)及(2S,4R)-1-[(2S)-2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基]-4-羥基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(271 mg，630 μmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加DIEA (407 mg，3.15 mmol)及HATU (263 mg，693 μmol)，並在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，用水(15 mL)將混合物淬滅且用EA (15 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(340 mg，產率73%)。LC-MS (ESI+ )m/z 730.6 (M+H)+ 。
步驟 2-(2S,4R)-1-[(2S)-3,3- 二甲基 -2-[[2-[2-(4- 哌啶基甲氧基 ) 乙氧基 ] 乙醯基 ] 胺基 ] 丁醯基 ]-4- 羥基 -N-[[4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺
向4-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S, 4R)-4-羥基-2[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基胺甲醯基]吡咯啶-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基]胺基]-2-側氧基-乙氧基]乙氧基甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(100 mg，137 μmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.1 mL)。在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(90.0 mg，產率98%，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 630.6 (M+H)+ 。
5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊酸 ( 中間物 HJ)
Figure 02_image2338
步驟 1-5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 丙酸三級丁酯
向配備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加含3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.48 mmol，中間物E)、5-溴戊酸三級丁酯(455 mg，1.92 mmol，CAS# 88987-42-2)、雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+);4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶;六氟磷酸鹽(16.5 mg，14.7 μmol)、4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶二氯化鎳(2.94 mg，7.39 μmol)、雙(三甲基矽烷基)矽烷基-三甲基-矽烷(367 mg，1.48 mmol，456 μL)、2,6-二甲基吡啶(316 mg，2.96 mmol，344 μL)之DME (15 mL)。將小瓶密封且置於氮氣下。攪拌反應物且用50 W藍色LED燈(距離3 cm)照射，使用冷卻水以使反應溫度保持在25℃下14小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 20/1至0/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(470 mg，產率76%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.07 (s, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 5H), 3.31 (s, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.23 - 2.18 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.63 - 1.46 (m, 4H), 1.37 (s, 4H)。LC-MS (ESI+ )m/z 831.3 (M*2+H)+ 。
步驟 2-5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊酸
於N2 下在25℃下向5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊酸三級丁酯(200 mg，481 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物中一次性添加TFA (1.08 g，9.45 mmol，0.7 mL)。在25℃下攪拌混合物30分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體之標題化合物(300 mg)。LC-MS (ESI+ )m/z 676.2 (M+H)+ 。
3-[5-[4-(4- 胺基 -1- 哌啶基 ) 丁 -1- 炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 HK)
Figure 02_image2340
步驟 1-N-(1- 丁 -3- 炔基 -4- 哌啶基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向N-(4-哌啶基)胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，4.99 mmol，CAS# 73874-95-0)於ACN (10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2.07 g，14.9 mmol)及4-碘基丁-1-炔(898 mg，4.99 mmol，CAS# 43001-2-8)。隨後在25℃下攪拌混合物12小時。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/MeOH = 1:0至95:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(500 mg，1.98 mmol，產率39%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ = 4.42 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 2.84 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.14 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 1.97 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 1.93 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.36 (m, 2H)。
步驟 2-N-[1-[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 丁 -3- 炔基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向N-(1-丁-3-炔基-4-哌啶基)胺基甲酸三級丁酯(450 mg，1.78 mmol)於ACN (10 mL)中之溶液中添加CuI (16.9 mg，89.1 μmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (125 mg，178 μmol)、TEA (902 mg，8.92 mmol)及3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(603 mg，1.78 mmol，中間物E)。隨後在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，藉由過濾移除不可溶物質且真空濃縮濾液。藉由逆相CC (水(0.1% FA)-ACN)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(160 mg，313 μmol，產率17%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 510.4 (M+H)+ 。
步驟 3-3-[5-[4-(4- 胺基 -1- 哌啶基 ) 丁 -1- 炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[1-[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丁-3-炔基]-4-哌啶基]胺基甲酸三級丁酯(160 mg，313 μmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。隨後在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(160 mg，產率97%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 410.3 (M+H)+ 。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-[5-(4- 哌啶基氧基 ) 戊基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 HL)
Figure 02_image2342
步驟 1-4- 戊 -4- 炔氧基哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，9.94 mmol，CAS# 109384-19-2)於DMF (20 mL)中之溶液中分批添加NaH (795 mg，19.9 mmol)，隨後在0℃下攪拌混合物0.5小時。接著，在25℃下將5-氯基戊-1-炔(1.53 g，14.9 mmol，CAS# 14267-92-6)添加至混合物中。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1:0至20:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(416 mg，產率15%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.61 - 3.58 (m, 2H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.12 - 2.91 (m, 2H), 2.76 - 2.74 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.63 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 - 1.30 (m, 2H)。
步驟 2-4-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊 -4- 炔氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
使4-戊-4-炔氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，1.50 mmol)、3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基苯并咪唑-基)哌啶-2,6-二酮(505 mg，1.50 mmol，中間物E)、CuI (28.4 mg，149 μmol)、Cs2 CO3 (1.46 g，4.49 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (105 mg，149 μmol)於ACN (9 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次，且隨後在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物12小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析，用石油醚/乙酸乙酯(DCM/EA = 1:0至2:1)溶離來純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物(500 mg，產率50%)。LC-MS (ESI+) m/z 469.2 (M+H-56)+。
步驟 3-4-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊氧基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
於N2 下向4-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊-4-炔氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，953 μmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加Pd/C (100 mg，953 μmol)及Pd(OH)2 (669 mg，953 μmol)。在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌混合物12小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物(120 mg，產率23%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 5H), 3.39 (t,J = 6.4 Hz, 3H), 3.09 - 2.83 (m, 3H), 2.76 - 2.56 (m, 4H), 2.00 (td,J = 5.2, 10.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 4H), 1.41 - 1.26 (m, 13H)。
步驟 4-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-[5-(4- 哌啶基氧基 ) 戊基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
於N2 下在25℃下向4-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(30.0 mg，56.7 μmol)於DCM (0.5 mL)中之混合物中一次性添加TFA (0.1 ml)。隨後在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(24.0 mg，產率99%)。LC-MS (ESI+ )m/z 429.3 (M+H)+ 。
1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2-[4-( 甲基胺基 ) 苯基 ]-1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮 ( 中間物 HM)
Figure 02_image2344
步驟 1-N-[4-[1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ] 苯基 ]-N- 甲基胺基甲酸三級丁酯
在0℃下向N-(4-碘苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，3.13 mmol，CAS# 159217-89-7)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (376 mg，9.40 mmol，60%於礦物油中之分散液)，攪拌30 min，且添加CH3 I (2.22 g，15.7 mmol)。隨後在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，將反應混合物倒入H2 O (10 mL)中，隨後用EtOAc (6.0 mL×3)萃取。將有機層分離，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至2/3)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(840 mg，產率75%)。LC-MS (ESI+) m/z 278.2 (M+H-56)+ 。
步驟 2-N-[4-[1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ] 苯基 ]-N- 甲基胺基甲酸三級丁酯
向N-(4-碘苯基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(840 mg，2.52 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-異喹啉-3-酮(726 mg，2.10 mmol，CAS# 1313366-29-8)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(18.5 mg，210 μmol)、CuI (20.0 mg，105 μmol)及K2 CO3 (581 mg，4.20 mmol)，隨後在120℃下攪拌混合物16小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 5/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(420 mg，產率32%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.50 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.24 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 1H), 3.90 (d,J = 20.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (d,J = 20.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.19 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS (ESI+) m/z 551.2 (M+H)+ 。
步驟 3-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2-[4-( 甲基胺基 ) 苯基 ]-1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮 於N2 下在25℃下向N-[4-[1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-1,4-二氫異喹啉-2-基]苯基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(120 mg，218 μmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.5 mL)。在25℃下攪拌混合物30 min。完成後，真空濃縮反應混合物，得到標題化合物(100 mg，產率80%)。LC-MS (ESI+) m/z 451.1 (M+H)+ 。
3- 側氧基 -4- 戊 -4- 炔基 - 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 HN)
Figure 02_image2346
在0℃下向3-側氧基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(10.0 g，49.9 mmol，CAS# 76003-29-7)於DMF (100 mL)中之溶液中逐滴添加NaH (3.00 g，74.9 mmol)。添加之後，在此溫度下攪拌混合物30分鐘，且隨後在25℃下添加5-氯基戊-1-炔(5.12 g，49.9 mmol，CAS# 14267-92-6)。在25℃下攪拌所得混合物12小時。完成後，將反應混合物倒入水(50 mL)中且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相管柱層析(水(0.1% NH3 H2 O-ACN)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(5.00 g，18.7 mmol，產率37%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 533.3 (2M+H)+ 。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[5-(2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 戊基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 HO)
Figure 02_image2348
步驟 1-3- 側氧基 -4- 戊 -4- 炔基 - 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向3-側氧基-4-戊-4-炔基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1 g，3.75 mmol，中間物HN)於DMF (15 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (6.12 g，18.7 mmol)、XPhos-Pd-G3 (317 mg，375 μmol)及3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.27 g，3.75 mmol，中間物B)。在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物14小時。將反應混合物倒入水(20 ml)中且用乙酸乙酯(3×15 ml)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相管柱層析(水(0.1% FA)-ACN)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(1.00 g，產率44%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.17 (s, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 5.48 - 5.41 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 5H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 9H)。LC-MS (ESI+ )m/z 424.2 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-(3- 哌 𠯤 -1- 基丙基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
於N2 下向4-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]戊-4-炔基]-3-側氧基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，1.91 mmol)於THF (4.0 mL)中之混合物中添加Pd/C (100 mg，1.91 mmol)及Pd(OH)2 (100 mg，142 μmol)。在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌混合物12小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且真空濃縮濾液，得到殘餘物。分離呈黃色固體之標題化合物(700 mg，產率59%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 582.2 (M+H)+ 。
步驟 3-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -4-[5-(2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 戊基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
4-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]戊基]-3-側氧基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(280 mg，530 μmol)於TFA (1.08 g，9.45 mmol，0.7 mL)及DCM (4 mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮，得到呈棕色油狀物之標題化合物(220 mg，產率96%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 428.2 (M+H)+ 。
4-[4-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ]-3- 側氧基 - 哌 𠯤 -1- 基 ] 環己烷甲醛 ( 中間物 HP)
Figure 02_image2350
步驟 1-3-[5-[5-[4-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-2- 側氧基 - 哌 𠯤 -1- 基 ] 戊基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[3-甲基-2-側氧基-4-[5-(2-側氧基哌𠯤-1-基)戊基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(220 mg，514 μmol，中間物HO)於DMSO (1.0 mL)及THF (4.0 mL)中之溶液中添加4Å分子篩(60 mg，514 μmol)以將pH調節至5-6。添加之後，向混合物添加4-(羥甲基)環己酮(65.9 mg，514 mmol)及NaBH(OAc)3 (218 mg，1.03 mmol)，隨後在40℃下攪拌混合物12小時。接著，在25℃下添加AcOK (392 mg，4.00 mmol)，且在25℃下攪拌所得混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物且藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈棕色固體之標題化合物(230 mg，產率49%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.10 (s, 1H), 7.12 - 6.74 (m, 3H), 5.37 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.45 - 3.13 (m, 8H), 2.95 - 2.83 (m, 3H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.54 (m, 8H), 1.50 - 1.27 (m, 5H), 0.96 (d,J = 11.2 Hz, 1H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 540.5 (M+H)+ 。
步驟 2-4-[4-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ]-3- 側氧基 - 哌 𠯤 -1- 基 ] 環己烷甲醛
向3-[5-[5-[4-[4-(羥甲基)環己基]-2-側氧基-哌𠯤-1-基]戊基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(50.0 mg，92.0 μmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加DMP (39.3 mg，92.6 μmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，在25℃下用飽和NaS2 O3 水溶液(5.0 mL)將反應混合物淬滅，且用DCM (3×10 mL)萃取。將合併之有機層用NaHCO3 (3×5 mL)洗滌，隨後真空濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(30.0 mg，產率48%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 538.1 (M+H)。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-[5-(2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 戊基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 HQ)
Figure 02_image2352
步驟 1-4-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊 -4- 炔基 ]-3- 側氧基 - 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向3-側氧基-4-戊-4-炔基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.00 g，7.51 mmol，中間物HN)於DMF (36 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (12.2 g，37.5 mmol)及XPhos-Pd-G3 (635 mg，750 μmol)以及3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.54 g，7.51 mmol，中間物E)。在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物14小時。完成後，將反應混合物倒入水(20 mL)中且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相管柱層析(水(0.1% FA)-ACN)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(1.55 g，2.96 mmol，產率39%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 524.4 (M+H)+ 。
步驟 2-4-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ]-3- 側氧基 - 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
在N2 氛圍下向4-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊-4-炔基]-3-側氧基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.55 g，2.96 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (705 mg，296 μmol)及Pd(OH)2 (207 mg，296 μmol)。使懸浮液脫氣且用H2 氣體吹掃三次。在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，藉由過濾移除不可溶物質，且真空濃縮濾液，得到呈棕色油狀物之標題化合物(1.60 g)。LC-MS (ESI+ ) m/z 528.3 (M+H)+ 。
步驟 3-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-[5-(2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 戊基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊基]-3-側氧基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.50 g，4.74 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中添加TFA (7.70 g，67.5 mmol，5 mL)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(2.50 g，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 428.5 (M+H)+ 。
4-[4-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ]-3- 側氧基 - 哌 𠯤 -1- 基 ] 環己烷甲醛 ( 中間物 HR)
Figure 02_image2354
步驟 1-3-[5-[5-[4-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-2- 側氧基 - 哌 𠯤 -1- 基 ] 戊基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[3-甲基-2-側氧基-5-[5-(2-側氧基哌𠯤-1-基)戊基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(2.50 g，4.62 mmol，中間物HQ)於THF (25 mL)及DMSO (5 mL)中之溶液中添加AcOK (1.36 g，13.8 mmol)及4Å分子篩(100 mg)。隨後添加AcOH (277 mg，4.62 mmol，264 μL)以將pH調節至6。添加之後，向混合物添加4-(羥甲基)環己酮(591 mg，4.62 mmol，CAS# 38580-68-6)且在40℃下攪拌16小時。接著，在25℃下添加NaBH(OAc)3 (1.96 g，9.23 mmol)，且在25℃下攪拌所得混合物2小時。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相管柱層析(水(0.1% FA)-ACN)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(900 mg，1.67 mmol，產率36%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d ) δ = 8.23 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 6.71 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 3.56 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 3.48 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 4H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.89 - 2.70 (m, 4H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.01 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 1.93 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.54 (m, 9H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 3H), 1.10 - 1.00 (m, 1H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 540.2 (M+H)+ 。
步驟 2-4-[4-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ]-3- 側氧基 - 哌 𠯤 -1- 基 ] 環己烷甲醛
向3-[5-[5-[4-[4-(羥甲基)環己基]-2-側氧基-哌𠯤-1-基]戊基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，370 μmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加DMP (314 mg，741 μmol，229 μL)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，藉由硫代硫酸鈉溶液(5.0mL)淬滅混合物。隨後藉由碳酸氫鈉溶液將殘餘物之pH調節至8。藉由DCM (3×10 mL)萃取混合物。真空濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體之標題化合物(130 mg，241 μmol，產率65%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 9.69 - 9.62 (m, 1H), 8.21 - 7.94 (m, 1H), 6.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.71 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (dd,J = 5.4, 12.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.60 (m, 6H), 2.43 - 1.97 (m, 6H), 1.71 - 1.51 (m, 8H), 1.38 - 1.26 (m, 4H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 538.5 (M+H)+ 。
4-[4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙基 ]-1- 哌啶基 ] 環己烷甲醛 ( 中間物 HS)
Figure 02_image2356
步驟 1-3-[5-[2-[1-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]-4- 哌啶基 ] 乙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[3-甲基-2-側氧基-5-[2-(4-哌啶基)乙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.35 mmol，中間物GO)於THF (10 mL)及DMSO (2 mL)中之溶液中添加KOAc (662 mg，6.75 mmol)及HOAc (81.0 mg，1.35 mmol)、4Å分子篩(1.35 mmol)及4-(羥甲基)環己酮(345 mg，2.70 mmol，CAS# 38580-68-6)。在40℃下攪拌混合物14小時。隨後，添加NaBH(OAc)3 (572 mg，2.70 mmol)，且在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮。藉由逆相HPLC (0.1% TFA)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(200 mg，產率31%)。LC-MS (ESI+ )m/z 483.1 (M+H)+ 。
步驟 2-4-[4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙基 ]-1- 哌啶基 ] 環己烷甲醛
向3-[5-[2-[1-[4-(羥甲基)環己基]-4-哌啶基]乙基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑并l-1-基]哌啶-2,6-二酮(80.0 mg，165 μmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加DMP (140 mg，331 μmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，用水(5.0 mL)將混合物淬滅且用EA (8 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(70.0 mg，產率88%)。LC-MS (ESI+ )m/z 481.4 (M+H)+ 。
2-[2-[2-( 硫基甲氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酸三級丁酯 ( 中間物 HT)
Figure 02_image2358
向2-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙酸三級丁酯(300 mg，1.36 mmol，CAS# 149299-82-1)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TEA (413 mg，4.09 mmol)以調節至pH = 8，隨後在0℃下添加MsCl (470 mg，4.10 mmol)。隨後在0-25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用DCM (25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(360 mg，產率99%)。
2-[2-[2-[[4-[[4-[1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ]-N- 甲基 - 苯胺基 ] 甲基 ] 環己基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酸 ( 中間物 HU)
Figure 02_image2360
步驟 1-2-[2-[2-[[4-[[4-[1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ]-N- 甲基 - 苯胺基 ] 甲基 ] 環己基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酸三級丁酯
向2-[2-[2-(硫基甲氧基)乙氧基]乙氧基]乙酸三級丁酯(58.6 mg，220 μmol，中間物HT)及1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[4-[甲基-[[4-(甲基胺基)環己基]甲基]胺基]苯基]-1,4-二氫異喹啉-3-酮(90.0 mg，146 μmol，中間物DZ)於ACN (2.0 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (60.9 mg，440 μmol)及KI (2.44 mg，14.6 μmol)。在60℃下攪拌混合物12小時。完成後，將混合物用水(1 mL)淬滅且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% TFA條件)純化混合物，得到呈白色固體之標題化合物(70 mg，產率61%)。LC-MS (ESI+ )m/z 778.4 (M+H)+ 。
步驟 2-2-[2-[2-[[4-[[4-[1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ]-N- 甲基 - 苯胺基 ] 甲基 ] 環己基 ]- 甲基 - 胺基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙酸
向2-[2-[2-[[4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-1,4-二氫異喹啉-2-基]-N-甲基-苯胺基]甲基]環己基]-甲基-胺基]乙氧基]乙氧基]乙酸三級丁酯(70.0 mg，89.9 μmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TFA (770 mg，6.75 mmol，0.5 mL)。隨後在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(70.0 mg，產率93%)。
癸 -9- 炔醛 ( 中間物 HV)
Figure 02_image2362
向癸-9-炔-1-醇(540 mg，3.50 mmol，CAS# 17643-36-6)於DCM (2 mL)中之混合物中添加DMP (1.78 g，4.20 mmol)。在20℃下攪拌混合物1小時。完成後，用飽和硫代硫酸鈉溶液(10 mL)及碳酸氫鈉水溶液(10 mL)淬滅混合物，隨後攪拌混合物10分鐘，且用EtOAc (3×10 mL)萃取混合物。有機相經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體之標題化合物(450 mg，產率84%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.76 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 1.94 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 1.64 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.55 - 1.50 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 4H)。
4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 苯甲酸 ( 中間物 HW)
Figure 02_image2364
步驟 1-4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 苯甲酸甲酯
在25℃下向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(440 mg，949 μmol，中間物CI)及4-胺基苯甲酸甲酯(143 mg，949 μmol，CAS# 619-45-4)於ACN (8 mL)中之溶液中添加1-甲基咪唑(2.34 g，28.4 mmol，2.27 mL)及[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(666 mg，2.37 mmol)。在25℃下攪拌反應溶液30 min。完成後，將混合物倒入水(30 mL)中，且過濾懸浮液。隨後將濾餅用水(5 mL×3)洗滌，且真空乾燥，得到標題化合物(560 mg，產率24%)。LC-MS (ESI+ )m/z 596.1 (M+H)+ 。
步驟 2-4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 苯甲酸
將4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]羰基]胺基]苯甲酸甲酯(500 mg，838 μmol)溶解於THF (2.0 mL)中，隨後添加LiOH. H2 O (211 mg，5.03 mmol)及NaOH (201 mg，5.03 mmol)於H2 O (1 mL)及MeOH (2 mL)中之混合物。在25℃下攪拌混合物30 min。完成後，藉由添加至低溫飽和H2 O水溶液(5.0 ml)來淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(10 ml×3)萃取水層。將有機層分離，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。藉由逆相急驟[ACN/(0.1% FA/水)，0%至90%]純化殘餘物，得到標題化合物(15 mg，產率20%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.95 - 12.49 (m, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.46 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.15 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.43 (m, 6H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.03 - 0.79 (m, 2H)。LC-MS (ESI+ )m/z 582.0 (M+H)+ 。
4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 炔基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 苯甲酸 ( 中間物 HX)
Figure 02_image2366
步驟 1-4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 炔基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 苯甲酸甲酯
在20℃下攪拌4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]羰基]胺基]苯甲酸甲酯(500 mg，838 μmol，經由中間物HW之步驟1合成)及癸-9-炔醛(127 mg，838 μmol，中間物HV)於HOAc (5 mL)中之混合物1小時。隨後將混合物冷卻至20℃。接著，將NaBH(OAc)3 (266 mg，1.26 mmol)添加至混合物中且在20℃下攪拌12小時。完成後，將混合物倒入水(20 mL)中且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗化合物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 10:1至5:1)純化粗化合物，得到呈棕色固體之標題化合物(60.0 mg，產率9.7%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.79 (s, 1H), 8.03 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.17 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.55 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.40 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.51 - 3.26 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 4H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 4H), 1.52 - 1.43 (m, 3H), 1.36 (d,J = 4.4 Hz, 4H), 1.28 (s, 4H), 1.20 - 1.08 (m, 1H), 1.06 - 0.95 (m, 1H)。
步驟 2-4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 癸 -9- 炔基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 苯甲酸
4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-癸-9-炔基-側氧基-二螺[BLAH]羰基]胺基]苯甲酸甲酯(150 mg，204 μmol)及LiOH (24.5 mg，1.02 mmol)於MeOH (1.0 mL)、THF (1.0 mL)及H2 O (1.0 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。完成後，用HCl (1 N)將混合物調節至pH= 3-4，且用EtOAc (3×10 mL)萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體之標題化合物(130 mg，產率88%)。LC-MS (ESI+ )m/z 718.0(M+H)+ 。
(5- 胺基 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -8- 基 ) 甲醇 ( 中間物 HY)
Figure 02_image2368
步驟 1-6,7- 二溴 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -5- 甲酸
在25℃下向2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-甲酸(4.40 g，24.4 mmol，CAS# 4442-53-9)於AcOH (27 mL)中之溶液中逐滴添加Br2 (11.7 g，73.2 mmol)。在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。將合併之有機相用NaHCO3 溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色固體之標題化合物(10.5 g，產率100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 14.43 - 12.43 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 4H)。
步驟 2-6,7- 二溴 -5- 硝基 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -8- 甲酸
在0℃下向6,7-二溴-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-甲酸(10.5 g，31.0 mmol)於AcOH (100 mL)中之溶液中添加H2 SO4 (30 mL)。隨後在0℃下逐滴添加HNO3 (3.92 g，62.1 mmol)。使混合物升溫至40℃，保持16小時。完成後，在0℃下用H2 O (200 mL)濕磨粗產物5分鐘。隨後過濾混合物，乾燥濾餅以得到呈無色油狀物之標題化合物(8.00 g，產率67%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 14.82 - 13.43 (m, 1H), 4.45 (s, 4H)。
步驟 3-5- 胺基 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -8- 甲酸
在N2 氛圍下向6,7-二溴-5-硝基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-8-甲酸(2.00 g，5.22 mmol)於H2 O (25 mL)中之溶液中添加Pd/C (400 mg，10 wt%)及Na2 CO3 (276 mg，2.61 mmol)。使懸浮液脫氣且用H2 吹掃三次。在H2 (1 MPa)下在50℃下攪拌混合物16小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(520 mg，產率51%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.96 - 11.08 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 4H)。
步驟 4-5- 胺基 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -8- 甲酸甲酯
在0℃下向5-胺基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-8-甲酸(400 mg，2.05 mmol)於MeOH (8 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl2 (487 mg，4.10 mmol)。在60℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，產率46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.26 - 4.23 (m, 4H), 3.67 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 210.0 (M+H)+ 。
步驟 5-(5- 胺基 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -8- 基 ) 甲醇
在0℃下向5-胺基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-8-甲酸甲酯(200 mg，956 μmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (72.5 mg，1.91 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，用水(0.4 mL)、15% NaOH (0.4 mL)及水(1.2 mL)淬滅混合物，濃縮混合物，得到呈棕色固體之標題化合物(150 mg，產率86%)；LC-MS (ESI+) m/z 182.1 (M+H)+ 。
氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-N-(8- 甲醯基 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -5- 基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲醯胺 ( 中間物 HZ)
Figure 02_image2370
步驟 1- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-N-[8-( 羥甲基 )-2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -5- 基 ]- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲醯胺
向(5-胺基-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-8-基)甲醇(100 mg，551 μmol，中間物HY)及氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(255 mg，551 μmol，中間物CI)於ACN (4 mL)中之溶液中添加1-甲基咪唑(1.36 g，16.5 mmol)及[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(309 mg，1.10 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(100 mg，產率29%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.57 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.02 - 0.94 (m, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 626.1 (M+H)+ 。
步驟 2- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-N-(8- 甲醯基 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -5- 基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲醯胺
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-[8-(羥甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-5-基]-側氧基-二螺[BLAH]甲醯胺(50.0 mg，79.8 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (40.6 mg，95.7 μmol)。在25℃下攪拌混合物0.25小時。完成後，用飽和Na2 SO3 (20 mL)將混合物淬滅，且用DCM (25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(40.0 mg，產率80.26%)。LC-MS (ESI+) m/z 624.3 (M+H)+ 。
4-(4- 甲醯基環己基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 IA)
Figure 02_image2372
步驟 1-4-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
經0.25小時向哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.50 g，8.05 mmol，CAS# 143238-38-4)於DCM (10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (5.39 g，39.0 mmol)。接著，將HOAc (5.0 mL)及4-(羥甲基)環己酮(500 mg，3.90 mmol，CAS# 38580-68-6)添加至混合物中，隨後攪拌混合物0.25小時。隨後，添加NaBH(OAc)3 (1.65 g，7.80 mmol)，且在25℃下攪拌混合物2.5小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用DCM (25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(300 mg，產率26%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 3.60 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.47 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.57 (m, 4H), 1.86 - 1.59 (m, 6H), 1.56 - 1.33 (m, 13H)。
步驟 2 4-(4- 甲醯基環己基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[4-(羥甲基)環己基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(250 mg，837 μmol)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加DMP (532 mg，1.26 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，用水(5.0 mL)將混合物淬滅且用DCM (5.0 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(240 mg，產率97%)。LC-MS (ESI+ )m/z 297.4 (M+H)+ 。
(1S)-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2-[4-( 甲基胺基 ) 苯基 ]-1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮 ( 中間物 IB)
Figure 02_image2374
步驟 1-N-[4-[(1S)-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ] 苯基 ]-N 甲基 - 胺基甲酸三級丁酯
向(1S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-異喹啉-3-酮(800 mg，2.31 mmol，中間物IG)於二㗁烷(15.0 mL)中之溶液中添加N-(4-碘苯基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(1.60 g，4.81 mmol，經由中間物HM之步驟1至2合成)、CuI (44.0 mg，231 μmol)、K2 CO3 (639 mg，4.63 mmol)及N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(20.3 mg，231 μmol)。在N2 氛圍下在120℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(591 mg，產率46%)。LC-MS (ESI+ )m/z 551.2 (M+H)+ 。
步驟 2-(1S)-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2-[4-( 甲基胺基 ) 苯基 ]-1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮
向N-[4-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-1,4-二氫異喹啉-2-基]苯基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(80.0 mg，145 μmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，36 μL)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(70.0 mg，產率98%，HCl)。LC-MS (ESI+ )m/z 451.4 (M+H)+ 。
(1S)-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2-[4-[ 甲基 -[(4- 哌 𠯤 -1- 基環己基 ) 甲基 ] 胺基 ] 苯基 ]-1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮 ( 中間物 IC)
Figure 02_image2376
步驟 1-4-[4-[[4-[(1S)-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ]-N- 甲基 - 苯胺基 ] 甲基 ] 環己基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向(1S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(甲基胺基)苯基]-1,4-二氫異喹啉-3-酮(70.0 mg，155 μmol，中間物IB)於ACN (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (276 mg，2.43 mmol)、4-(4-甲醯基環己基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(240 mg，809 μmol，中間物IA)、Et3 SiH (282 mg，2.43 mmol)、NaBH(OAc)3 (343 mg，1.62 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，將混合物過濾且真空濃縮。藉由逆相HPLC (0.1% FA)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(80.0 mg，產率13.5%)。LC-MS (ESI+ )m/z 731.2 (M+H)+ 。
步驟 2-(1S)-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2-[4-[ 甲基 -[(4- 哌 𠯤 -1- 基環己基 ) 甲基 ] 胺基 ] 苯基 ]-1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮
向4-[4-[[4-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-1,4 -二氫異喹啉-2-基]-N-甲基-苯胺基]甲基]環己基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(40.0 mg，54.6μmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.1 mL)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(34.0 mg，產率98%)。LC-MS (ESI+ )m/z 631.7 (M+H)+ 。
4-[[4-[1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ] 苯基 ]- 甲基 - 胺甲醯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 ID)
Figure 02_image2378
步驟 1-4-[[4-[1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ] 苯基 ]- 甲基 - 胺甲醯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(甲基胺基)苯基]-1,4-二氫異喹啉-3-酮(90 mg，199.58 μmol，中間物HM)及1-三級丁氧羰基哌啶-4-甲酸(68.64 mg，299.36 μmol，CAS# 174286-31-8)於ACN (3 mL)中之溶液中添加[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(1.79 g，6.39 mmol)及1-甲基咪唑(40.9 mg，499 μmol，39.8 μL)。在20℃下攪拌混合物15分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(60.0 mg，產率45%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 6H), 6.99 (br s, 1H), 6.88 (s, 1H), 8.38 - 6.07 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.11 (br s, 3H), 2.61 - 2.39 (m, 36H), 1.61 - 1.31 (m, 1H), 1.59 - 1.29 (m, 1H), 1.57 - 1.29 (m, 13H), 1.62 - 1.29 (m, 1H), 1.21 (dd,J = 6.0, 17.4 Hz, 5H)。LC-MS (ESI+) m/z 662.3 (M+H)+ 。
步驟 2-4-[[4-[1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ] 苯基 ]- 甲基 - 胺甲醯基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-1,4-二氫異喹啉-2-基]苯基]-甲基-胺甲醯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(20.0 mg，30.20 μmol)之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.1 mL)。在20℃下攪拌混合物30分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體之標題化合物(22.0 mg，粗物質，產率90%)。LC-MS (ESI+) m/z 562.3 (M+H)+ 。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-( 哌 𠯤 -1- 基甲基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 IE)
Figure 02_image2380
步驟 1-4-[[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 甲基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-甲醛(100 mg，348 μmol，中間物FH)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(97.2 mg，522 μmol，CAS# 143238-38-4)於THF (3.0 mL)中之溶液中添加KOAc (204 mg，2.09 mmol)及NaBH(OAc)3 (110 mg，522 μmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物(120 mg，產率67%)。LC-MS (ESI+ )m/z 458.0 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-( 哌 𠯤 -1- 基甲基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
於N2 下在25℃下向4-[[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]甲基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，174 μmol)於DCM (0.5 mL)中之混合物中一次性添加TFA (616 mg，5.40 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(60 mg，產率76.8%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 358.2 (M+H)+ 。
4-[(4- 碘 -N- 甲基 - 苯胺基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 IF)
Figure 02_image2382
步驟 1-4-[(4- 碘苯胺基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-碘苯胺(3.91 g，17.9 mmol，CAS# 540-37-4)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加4-甲醯基哌啶-1-甲酸三級丁酯(3.91 g，17.9 mmol，CAS# 137076-22-3)及AcOH (1.07 g，17.9 mmol)。在25℃下攪拌混合物3小時。隨後在0℃下緩慢分批添加氰基硼氫化鈉(1.12 g，17.9 mmol)，且在25℃下攪拌反應混合物13小時。出現許多沈澱物。完成後，過濾混合物，得到呈白色固體之標題化合物(5.4 g，產率62%)。LC-MS (ESI+ )m/z 361.3 (M+H-56)+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.46 - 7.40 (m, 2H), 6.43 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.00 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.24 - 1.09 (m, 2H)。
步驟 2-4-[(4- 碘苯胺基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向4-[(4-碘苯胺基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.80 g，4.32 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (864 mg，21.6 mmol，60%於礦物油中之分散液)，攪拌30分鐘。隨後，添加MeI (3.07 g，21.6 mmol)，且在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至0/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(1.86 g，產率67%)。LC-MS (ESI+ )m/z 430.9 (M+H)+ 。
(1S)-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -3- 酮 ( 中間物 IG) 及 (1R)-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -3- 酮 ( 中間物 JO)
Figure 02_image2384
藉由SFC純化1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-異喹啉-3-酮(500 mg，1.45 mmol，CAS# 1313366-29-8)，得到呈黃色固體之(1R)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-異喹啉-3-酮(180 mg，產率36%)及呈黃色固體之(1S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-異喹啉-3-酮(230 mg，產率45%)。
(1S)-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2-[4-[ 甲基 (4- 哌啶基甲基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮 ( 中間物 IH)
Figure 02_image2386
步驟 1-4-[[4-[(1S)-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ]-N- 甲基 - 苯胺基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[(4-碘-N-甲基-苯胺基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(253 mg，589 μmol，中間物IF)、(1S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-異喹啉-3-酮(170 mg，491 μmol，中間物IG)之溶液中添加二㗁烷(5.0 mL)。隨後添加N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(4.33 mg，49.1 μmol)、碳酸鉀(135 mg，983 μmol)及CuI (4.68 mg，24.5 μmol)，且在120℃下攪拌混合物16小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型TLC (SiO2 ，PE:EA = 0:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(120 mg，產率34%)。LC-MS (ESI+ )m/z 648.3 (M+H)+ 。
步驟 2-(1S)-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2-[4-[ 甲基 (4- 哌啶基甲基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮
於N2 下在25℃下向4-[[4-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-1,4-二氫異喹啉-2-基]-N-甲基-苯胺基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(70.0 mg，107 μmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物中一次性添加HCl/二㗁烷(4 M，1.0 mL)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(59.0 mg，產率89%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.42 (s, 4H), 7.10 (s, 1H), 6.97 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.64 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.51 (td,J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.95 (d,J = 19.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.70 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.27 (dd, J = 6.0, 19.6 Hz, 8H); LC-MS (ESI+ )m/z 548.5 (M+H)+ 。
4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 丁酸 ( 中間物 II)
Figure 02_image2388
步驟 1-4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 丁酸三級丁酯
向配備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加含3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.48 mmol，中間物E)、4-溴丁酸三級丁酯(428 mg，1.92 mmol，CAS# 1100611-91-1)、雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+)；4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶；六氟磷酸鹽(16.5 mg，14.7 μmol)、NiCl2 . dtbbpy (2.94 mg，7.39 μmol)、TTMSS (367 mg，1.48 mmol)、2,6-二甲基吡啶(316 mg，2.96 mmol)之DME (15 mL)。將小瓶密封且置於氮氣下。攪拌反應物且用40 W藍色LED燈(距離3 cm)照射，使用冷卻水以使反應溫度保持在25℃下14小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/乙酸乙酯= 1:0至0:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(1.00 g，產率84%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.11 - 11.05 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 4H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 402.1 (M+H)+ 。
步驟 2-4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 丁酸
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丁酸三級丁酯(35.0 mg，87.1 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (198 mg，1.74 mmol)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(40.0 mg，產率99%，TFA鹽)；LC-MS (ESI+) m/z 346.1 (M+H)+ 。
2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙酸 ( 中間物 IJ)
Figure 02_image2390
步驟 1-2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙酸三級丁酯
向配備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加含3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.48 mmol，中間物E)、2-氯乙酸三級丁酯(334 mg，2.22 mmol)、Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbpy)(PF6 ) (16.5 mg，14.7 μmol)、NiCl2 . dtbbpy (29.4 mg，73.9 μmol)、TTMSS (551 mg，2.22 mmol)及2,6-二甲基吡啶(396 mg，3.70 mmol)之DME (15 mL)。將小瓶密封且置於氮氣下。攪拌反應物且用50 W藍色LED燈(距離3 cm)照射，使用冷卻水以使反應溫度保持在25℃下14小時。完成後，藉由過濾移除不可溶解物質，且將濾液用鹽水洗滌，隨後經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮。藉由逆相管柱層析(水(0.1% FA)-ACN)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(200 mg，產率36%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 8.09 (s, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.76 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.21 (dd,J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.99 - 2.68 (m, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 374.0 (M+H)+ 。
步驟 2-2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙酸
向2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙酸三級丁酯(100 mg，267 μmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(100 mg，產率86%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 318.3 (M+H)+ 。
3-[5-(7- 羥庚基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 IK)
Figure 02_image2392
步驟 1-3-[5-(7- 羥基庚 -1- 炔基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
使3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.00 g，2.96 mmol，中間物E)、庚-6-炔-1-醇(398 mg，3.55 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (103 mg，147 μmol)、TEA (2.99 g，29.5 mmol)及CuI (56.3 mg，295 μmol)於DMF (10 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次，且隨後在N2 氛圍下在85℃下攪拌混合物12小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相管柱層析(水(0.1% FA)-ACN)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(600 mg，產率54%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 8.22 - 8.02 (m, 1H), 7.14 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.72 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.89 - 2.65 (m, 4H), 2.44 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.67 - 1.62 (m, 4H)。LCMS (ESI+ ) m/z 370.2 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[5-(7- 羥庚基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在N2 氛圍下向3-[5-(7-羥基庚-1-炔基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，378 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加Pd/C (90.2 mg，37.9 μmol，10 wt%)及Pd(OH)2 (26.6 mg，37.9 μmol，20 wt%)。使懸浮液脫氣且用H2 氣體吹掃三次。在H2 (15 psi)下在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈無色油狀物之標題化合物(80.0 mg，產率56%)。LCMS (ESI+ ) m/z 374.4 (M+H)+ 。
步驟 3-3-[5-(7- 羥庚基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[5-(7-羥庚基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(50.0 mg，133μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加DMP (85.1 mg，200 μmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相管柱層析(水(0.1% FA)-ACN)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(40.0 mg，產率80%)。LCMS (ESI+) m/z 372.2 (M+H)+ 。
4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 環己烷甲酸 ( 中間物 IL)
Figure 02_image2394
步驟 1-4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 環己烷甲酸甲酯
向4-胺基環己烷甲酸甲酯(407 mg，2.59 mmol，CAS# 175867-59-1)、氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(1.00 g，2.16 mmol，中間物CI)於ACN (20.0 mL)中之溶液中添加[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(1.52 g，5.40 mmol)及1-甲基咪唑(5.68 g，69.1 mmol)。隨後在25℃下攪拌混合物10分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% HCl條件)純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物(800 mg，產率49%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.67 (s, 1H), 7.59 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 6H), 1.64 - 1.18 (m, 10H), 1.02 - 0.88 (m, 1H), 0.84 - 0.72 (m, 1H)。
步驟 2-4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 環己烷甲酸
向4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]羰基]胺基]環己烷甲酸甲酯(500 mg，829 μmol)於H2 O (2.0 mL)、MeOH (4.0 mL)、THF (4.0 mL)中之溶液中添加LiOH.H2 O (208 mg，4.98 mmo)及NaOH (199 mg，4.98 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，將混合物倒入水(20 mL)中，且過濾懸浮液。將濾餅用ACN (5 mL×3)洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(200 mg，產率41%)。LC-MS (ESI+ )m/z 588.2 (M+H)+ 。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-(2- 哌 𠯤 -1- 基乙基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 IM)
Figure 02_image2396
步驟 1-4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙醛(260 mg，862 μmol，中間物GR)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(230 mg，1.04 mmol，CAS# 57260-71-6)於THF (20 mL)中之溶液中添加KOAc (508 mg，5.18 mmol)。隨後，添加NaBH(OAc)3 (548 mg，2.59 mmol)，且在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除THF。藉由逆相急驟(0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(200 mg，產率39%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.49 - 3.44 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 4H), 2.40 (t,J = 4.8 Hz, 5H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。LC-MS (ESI+ )m/z 472.3 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-(2- 哌 𠯤 -1- 基乙基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(30.0 mg，63.6 μmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.0 mL)。完成後，在25℃下攪拌混合物3小時。減壓濃縮反應混合物以移除HCl/二㗁烷及DCM，得到呈白色固體之標題化合物(26.0 mg，粗物質，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 372.1 (M+H)+ 。
6-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 己酸 ( 中間物 IO)
Figure 02_image2398
步驟 1-6-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 己酸三級丁酯
向配備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加含3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.48 mmol，中間物E)、6-溴己酸三級丁酯(482 mg，1.92 mmol，CAS# 65868-63-5)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (16.5 mg，14.7 μmol)、NiCl2 . dtbbpy (2.94 mg，7.39 μmol)、TTMSS (367 mg，1.48 mmol)及2,6-二甲基吡啶(316 mg，2.96 mmol)之DME (15 mL)。將小瓶密封且置於氮氣下。攪拌反應物且用50 W藍色LED燈(距離3 cm)照射，使用冷卻水以使反應溫度保持在25℃下14小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (TFA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(280 mg，產率40%)。LC-MS (ESI+ )m/z 37402 (M-56+H)+ 。
步驟 2-6-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 己酸
於N2 下在25℃下向6-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]己酸三級丁酯(100 mg，232 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物中一次性添加TFA (1.08 g，9.45 mmol)。在25℃下攪拌混合物30分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體之標題化合物(100 mg)。LC-MS (ESI+ )m/z 374.1 (M+H)+ 。
4- 丁 -3- 炔基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯 ( 中間物 IP)
Figure 02_image2400
向4-碘基丁-1-炔(1.45 g，8.05 mmol，CAS# 43001-25-8)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.50 g，8.05 mmol，CAS# 143238-38-4)於ACN (10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (3.34 g，24.1 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.00 g，產率52.1%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.27 (s, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 4H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 4H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 1.98 (t,J = 2.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 8H), 1.48 - 1.42 (m, 1H)。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-(4- 哌 𠯤 -1- 基丁 -1- 炔基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 IQ)
Figure 02_image2402
步驟 1-4-[4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 丁 -3- 炔基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(300 mg，887 μmol，中間物E)及4-丁-3-炔基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(422 mg，1.77 mmol，中間物IP)於DMF (10 mL)中之混合物中添加4Å分子篩(50.0 mg，887 μmol)、Cs2 CO3 (867 mg，2.66 mmol)及XPhos Pd G3 (75.0 mg，88.7 μmol)。在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物8小時。完成後，將混合物過濾且真空濃縮。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈棕色固體之標題化合物(200 mg，產率45%)。LC-MS (ESI+ )m/z 496.5 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-(4- 哌 𠯤 -1- 基丁 -1- 炔基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 (TFA)
向4-[4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丁-3-炔基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，100 μmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TFA (115 mg，1.01 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，將混合物過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(50.0 mg，產率97%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 396.4 (M+H)+ 。
3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -5- 哌 𠯤 -1- 基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 IR)
Figure 02_image2404
步驟 1-4-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
使3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.00 g，5.91 mmol，中間物E)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.97 g，8.87 mmol，CAS# 143238-38-4)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(918 mg，1.18 mmol)、4A MS (400 mg)、RuPhos (551 mg，1.18 mmol)及LiHMDS (1 M, 35 mL)於甲苯(20 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次。隨後在N2 氛圍下在100℃下攪拌混合物16小時。完成後，用FA將混合物酸化至pH = 3-5，過濾且真空濃縮濾液。藉由逆相管柱層析(水(0.1% FA)-ACN)純化殘餘物，得到呈棕色固體之標題化合物(440 mg，產率16%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 8.07 (s, 1H), 6.76 - 6.57 (m, 3H), 5.20 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 2.99 - 2.63 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 444.3 (M+H)+ 。
步驟 2-3-(3- 甲基 -2- 側氧基 -5- 哌 𠯤 -1- 基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，225 μmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(100 mg，218 μmol，產率97%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 344.1 (M+H)+ 。
3-(4- 溴 -5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 IS)
Figure 02_image2406
步驟 1-3-(4- 溴 -5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 )-1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在0℃下向[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(2.22 g，5.83 mmol，中間物A)及t-BuOK (654 mg，5.83 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中添加4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(1.00 g，3.89 mmol，經由中間物HG之步驟1至4合成)。隨後使混合物升溫至rt且攪拌12小時。完成後，將混合物倒入水(30 mL)中且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體之標題化合物(1.50 g，產率78%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 6.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.19 (dd,J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.58 (dd,J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.19 - 2.15 (m, 1H)。
步驟 2-3-(4- 溴 -5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮
向3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(3.00 g，6.14 mmol)於TFA (36 mL)中之溶液中添加TfOH (1.8 mL)。隨後在65℃下攪拌混合物3小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物，隨後在0℃下藉由TEA將殘餘物之pH調節至6-7。濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈灰色固體之標題化合物(600 mg，產率26%)。H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 11.11 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.82 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.26 (m, 1H), 3.64 (s, 4H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H)。LC-MS (ESI+ )m/z 370.0 (M+H)+ 。
5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 戊 -4- 炔醛 ( 中間物 IT)
Figure 02_image2408
步驟 1-3-[4-(5- 羥基戊 -1- 炔基 )-5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
使3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.36 mmol，中間物IS)、戊-4-炔-1-醇(342.69 mg，4.07 mmol)、Cs2 CO3 (1.33 g，4.07 mmol)及XPhos Pd G3 (115 mg，136 μmol)於DMF (5 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次。隨後在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物12小時。將混合物過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物(200 mg，產率35%，FA鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 372.2 (M+H)+ 。
步驟 2-5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-5- 甲氧基 -3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 戊 -4- 炔醛
向3-[4-(5-羥基戊-1-炔基)-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(180 mg，484 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (308 mg，727 μmol)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，用低張溶液(5 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液將混合物淬滅，隨後用DCM (10 mL)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥、真空濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(140 mg，產率78%%)。LC-MS (ESI+ )m/z 370.2 (M+H)+ 。
4-[[ 氯 -(2- 氯 -3- 氟 -4- 吡啶基 )- 二甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 環己烷甲酸 ( 中間物 IU)
Figure 02_image2410
步驟 1-4-[[ 氯 -(2- 氯 -3- 氟 -4- 吡啶基 )- 二甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 環己烷甲酸甲酯
在25℃下向氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(1.00 g，2.03 mmol，中間物GI)及4-胺基環己烷甲酸甲酯(319 mg，2.03 mmol，CAS# 3685-25-4)於ACN (15 mL)中之溶液中添加[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(1.42 g，5.08 mmol)及1-甲基咪唑(5.34 g，64.9 mmol)。在25℃下攪拌反應溶液30分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (FA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(500 mg，產率36%)。LC-MS (ESI+ )m/z 631.4 (M+H)+ 。
步驟 2-4-[[ 氯 -(2- 氯 -3- 氟 -4- 吡啶基 )- 二甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 環己烷甲酸
將4-[[氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-側氧基-二螺[BLAH]羰基]胺基]環己烷甲酸甲酯(100 mg，158 μmol)溶解於MeOH (0.4 mL)中，隨後添加LiOH. H2 O (39.8 mg，950 μmol)、NaOH (38.00 mg，950 μmol)及THF (0.4 mL)。隨後在25℃下添加H2 O (0.2 mL)且攪拌30分鐘。完成後，添加水(5 mL)，且用2 M HCl水溶液緩慢中和反應物，且攪拌懸浮液15分鐘。過濾所得沈澱物，用水洗滌，隨後乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(50.0 mg，產率45%)。LC-MS (ESI+ )m/z 617.4 (M+H)+ 。
氯 -(2- 氯 -3- 氟 -4- 吡啶基 )-N-(4- 甲醯基環己基 )- 二甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲醯胺 ( 中間物 IV)
Figure 02_image2412
步驟 1- 氯 -(2- 氯 -3- 氟 -4- 吡啶基 )-N-[4-( 羥甲基 ) 環己基 ]- 二甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲醯胺
向氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(3.00 g，6.09 mmol，中間物GI)及(4-胺基環己基)甲醇(787 mg，6.09 mmol)於ACN (40 mL)中之溶液中添加1-甲基咪唑(1.50 g，18.3 mmol)及[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(3.42 g，12.2 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。用水(10 mL)將混合物淬滅，且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，真空濃縮，得到粗物質。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 1:0至0:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.70 g，產率46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.16 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.36 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.52 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.20 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 8H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.28 (m, 2H), 1.24 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.60 (s, 3H); LC-MS (ESI+ ) m/z 603.2 (M+H)+ 。
步驟 2- 氯 -(2- 氯 -3- 氟 -4- 吡啶基 )-N-(4- 甲醯基環己基 )- 二甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲醯胺
在0℃下向氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-N-[4-(羥甲基)環己基]-二甲基-側氧基-二螺[BLAH]甲醯胺(1.20 g，1.99 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMP (1.26 g，2.98 mmol)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。用飽和硫代硫酸鈉(10 mL)及碳酸氫鈉水溶液將混合物淬滅，隨後用DCM (20 mL)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗物質。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 1:0至1:4)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(600 mg，997 μmol，產率50%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.60 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.18 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 5H), 1.60 - 1.40 (m, 4H), 1.36 - 1.08 (m, 8H), 0.88 (s, 3H), 0.60 (s, 3H); LC-MS (ESI+ ) m/z 601.4 (M+H)+ 。
1-[8-(4- 哌 𠯤 -1- 基丁 -1- 炔基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 IW)
Figure 02_image2414
步驟 1-4-[4-[3-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ] 丁 -3- 炔基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(140 mg，452 μmol，中間物GL)及4-丁-3-炔基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(323 mg，1.36 mmol，中間物IP)於DMF (6 mL)中之溶液中添加4Å分子篩(50 mg)、[2-(2-胺基苯基)苯基]鈀(1+)；二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦；甲烷磺酸鹽(38.3 mg，45.2 μmol)及Cs2 CO3 (442 mg，1.36 mmol)。在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用DCM (25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% TFA條件)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(200 mg，產率94%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.73 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.32 - 3.26 (m, 4H), 3.13 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 3H), 1.41 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 467.3 (M+H)+ 。
步驟 2-1-[8-(4- 哌 𠯤 -1- 基丁 -1- 炔基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[4-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]丁-3-炔基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(47.0 mg，100 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (114 mg，1.01 mmol)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(48 mg，產率99%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 367.1 (M+H)+ 。
5-[3-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ] 戊 -4- 炔醛 ( 中間物 IX)
Figure 02_image2416
步驟 1-1-[8-(5- 羥基戊 -1- 炔基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
於N2 下向1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(500 mg，1.62 mmol，中間物GL)、CuI (15.4 mg，80.9 μmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (114 mg，162 μmol)於DMF (2.0 mL)中之混合物中添加戊-4-炔-1-醇(544 mg，6.47 mmol，CAS# 5390-04-5)及TEA (819 mg，8.09 mmol)。在100℃下攪拌混合物5小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/I-PrOH = 15/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(150 mg，產率30%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 309.0 (M+H)+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.08 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (dd,J = 5.4, 12.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.55 (m, 5H), 2.40 (m, 5H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。
步驟 2-5-[3-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ] 戊 -4- 炔醛
使1-[8-(5-羥基戊-1-炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(60.0 mg，192 μmol)及DMP (122 mg，288 μmol)於DCM (2.0 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次，且隨後在N2 氛圍下在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，藉由添加飽和Na2 S2 O3 水溶液(2.0 mL)來淬滅反應混合物。用DCM (2.0 mL×2)萃取水層。用飽和NaHCO3 水溶液(5 mL×3)洗滌有機層，將有機層分離、經無水Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題產物(60.0 mg)。LC-MS (ESI+ ) m/z 311.1 (M+H)+ 。
N-[4-( 胺基甲基 ) 環己基 ]-3-(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4- 氰基 -5-(2,2- 二甲基丙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間物 IY)
Figure 02_image2418
步驟 1-N-[[4-[[3-(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4- 氰基 -5-(2,2- 二甲基丙基 ) 吡咯啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 環己基 ] 甲基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯啶-2-甲酸(400 mg，855 μmol，中間物GF)、N-[(4-胺基環己基)甲基]胺基甲酸三級丁酯(293 mg，1.28 mmol，CAS# 192323-07-2)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (423 mg，1.11 mmol)及DIEA (553 mg，4.28 mmol)。在25℃下攪拌混合物5分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(400 mg，產率66%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 677.5 (M+H)+ 。
步驟 2-N-[4-( 胺基甲基 ) 環己基 ]-3-(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4- 氰基 -5-(2,2- 二甲基丙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
於N2 下在25℃下向N-[[4-[[3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯啶-2-羰基]胺基]環己基]甲基]胺基甲酸三級丁酯(50.0 mg, 73.7 umol)於DCM (0.5 mL)中之混合物中一次性添加TFA (0.1 ml)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體之化合物(40.0 mg，產率84%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 577.5 (M+H)+ 。
5-[3-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ] 戊 -4- 炔醛 ( 中間物 IZ)
Figure 02_image2420
步驟 1-1-[7-(5- 羥基戊 -1- 炔基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
使1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(1.20 g，3.88 mmol，中間物ER)、戊-4-炔-1-醇(1.31 g，15.5 mmol)、CuI (36.9 mg，194 μmol)、TEA (1.96 g，19.4 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (272 mg，388 μmol)於DMF (8 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次。隨後在N2 氛圍下在100℃下攪拌混合物12小時。真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:THF:IPA= 8:8:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(700 mg，產率51%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.68 (s, 1H), 8.85 - 8.18 (m, 1H), 8.14 - 7.10 (m, 2H), 6.92 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.57 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H)。
步驟 2-5-[3-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ] 戊 -4- 炔醛
使1-[7-(5-羥基戊-1-炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(50.0 mg，160 μmol)及DMP (101 mg，240 μmol)於DMF (2.0 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次，且隨後在N2 氛圍下在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，藉由添加飽和Na2 S2 O3 水溶液(2 ml)來淬滅反應混合物。用DCM (5 ml×2)萃取水層。藉由飽和NaHCO3 水溶液(5 ml×2)洗滌有機層，分離，經無水Na2 S04 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(30.0 mg)。LC-MS (ESI+ ) m/z 386.4 (M+H)+ 。
(1R)-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2-[4-[ 甲基 (4- 哌啶基甲基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮 ( 中間物 JA)
Figure 02_image2422
步驟 1-4-[[4-[(1R)-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ]-N- 甲基 - 苯胺基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向4-[(4-碘-N-甲基-苯胺基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(253 mg，589 μmol，中間物IF)、(1S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-異喹啉-3-酮(170 mg，491 μmol，中間物JO)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加CuI (4.68 mg，24.5 μmol)，隨後添加N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(4.33 mg，49.1 μmol)及碳酸鉀(135 mg，983 μmol)。在120℃下攪拌混合物16小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 20/1至0/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(130 mg，產率37%)。LC-MS (ESI+ )m/z 648.2 (M+H)+ 。
步驟 2-(1R)-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2-[4-[ 甲基 (4- 哌啶基甲基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮
於N2 下在25℃向4-[[4-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-1,4-二氫異喹啉-2-基]-N-甲基-苯胺基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(10.0 mg，15.4 μmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.1 mL)。在25℃下攪拌混合物30分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 µm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：23%-53%，11.5 min)純化殘餘物。得到呈白色固體之標題化合物(4.17 mg，產率48%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.35 (s, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 6.83 - 6.83 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.57 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.45 (td,J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 0.5H), 3.54 (s, 0.5H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.15 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.23 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.17 - 1.10 (m, 2H); LC-MS (ESI+ )m/z 548.3 (M+H)+ 。
1-(7- 氯異喹啉 -4- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮 ( 中間物 JB)
Figure 02_image2424
步驟 1-4- 溴 -7- 氯異喹啉
向7-氯異喹啉(5.00 g，30.5 mmol，CAS# 34784-06-0)於DCE (50 mL)中之溶液中添加PhI(OAc)2 (14.7 g，45.8 mmol)及KBr (18.1 g，152 mmol)，且在50℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物倒入水(100 mL)中且用EA (300 mL)萃取。將有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱純化混合物，得到呈白色固體之標題化合物(5.50 g，產率65%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.13 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd,J = 2.0, 9.2 Hz, 1H)。
步驟 2-1-(7- 氯 -4- 異喹啉基 )-3-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-溴-7-氯異喹啉(2.00 g，8.25 mmol)及3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.93 g，8.25 mmol，中間物GK)於DMF (20 mL)中之溶液中添加(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(234 mg，1.65 mmol)、CuI (314 mg，1.65 mmol)及K2 CO3 (3.42 g，24.7 mmol)。隨後於N2 下在100℃下攪拌混合物16小時。完成後，將反應溶液用水(100 mL)稀釋，且隨後用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相急驟(C18，10%至40% MeCN/H2 O，含有0.1% FA/H2 O)純化混合物，得到呈淺黃色固體之標題化合物(200 mg，產率5%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.39 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (dd,J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 1H)。
步驟 3-1-(7- 氯異喹啉 -4- 基 ) 二氫嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮
將1-(7-氯異喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50.0 mg，126 μmol)添加至TFA (0.5 mL)及TfOH (0.01 mL)中，且在60℃下攪拌混合物2小時。完成後，將反應溶液用水(5 mL)稀釋，且隨後用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×5 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-MeCN]；MeCN%：8%-38%)；11 min)進一步純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(5.18 mg，產率14%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.56 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (dd,J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H)。LC-MS (ESI+ )m/z 275.9 (M+H)+ 。
5-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-7- 異喹啉基 ] 戊 -4- 炔醛 ( 中間物 JC)
Figure 02_image2426
步驟 1-1-[7-(5- 羥基戊 -1- 炔基 )-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
使1-(7-氯-4-異喹啉基)六氫嘧啶-2,4-二酮(50.0 mg，181 μmol，中間物JB)、戊-4-炔-1-醇(18.3 mg，217 μmol)、XPhos-Pd-G3 (15.3 mg，18.1 μmol)、TEA (55.0 mg，544 μmol)於DMF (2 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次。隨後在N2 氛圍下於80℃下攪拌混合物3小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 0/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(50.0 mg，產率68%)。LC-MS (ESI+ )m/z 324.1 (M+H)+ 。
步驟 2-5-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-7- 異喹啉基 ] 戊 -4- 炔醛
使1-[7-(5-羥基戊-1-炔基)-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(50.0 mg，154 μmol)及DMP (98.4 mg，231 μmol)於DCM (2 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次，且隨後在N2 氛圍下在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，藉由添加飽和Na2 S2 O3 水溶液(5 ml)淬滅反應混合物，且用DCM (5 ml×2)萃取水層。藉由飽和NaHCO3 水溶液(5 ml×3)洗滌有機層，將有機層分離，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(50.0 mg，產率80%)。LC-MS (ESI+ )m/z 322.2 (M+H)+ 。
3-[5-[2-[4-(4- 胺基 -1- 哌啶基 ) 環己基 ] 乙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 JD)
Figure 02_image2428
步驟 1-3-[5-[2-(1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 乙炔基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.48 mmol，中間物E)、8-乙炔基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(368 mg，2.22 mmol，CAS# 96184-86-0)、CuI (28.16 mg，148 μmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (103 mg，147 μmol)及TEA (1.50 g，14.7 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在N2 氛圍80℃下攪拌12小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 20:1至1:9)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(255 mg，產率40%)。LC-MS (ESI+ )m/z 425.2 (M+H)+ 。
步驟 2-3-[5-[2-(1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 乙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
在N2 氛圍下向3-[5-[2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙炔基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(230 mg，543 μmol)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg，10 wt%)及Pd(OH)2 (50 mg，71.2 μmol，20 wt%)。使懸浮液脫氣且用H2 氣體吹掃三次。在H2 (15 Psi)下在25℃下攪拌混合物4小時。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(220 mg，產率94%)。LC-MS (ESI+ )m/z 428.5 (M+H)+ 。
步驟 3-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-[2-(4- 側氧基環己基 ) 乙基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-[5-[2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，467 μmol)於ACN (2.0 mL)及H2 O (2.0 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(161 mg，935 μmol)。在25℃下攪拌混合物1 hr。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1:0至1:1)純化混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(120 mg，產率66%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.73 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 3H), 2.48 - 2.31 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H); LC-MS (ESI+ )m/z 384.1 (M+H)+ 。
步驟 4-N-[1-[4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙基 ] 環己基 ]-4- 哌啶基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向3-[3-甲基-2-側氧基-5-[2-(4-側氧基環己基)乙基]苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(100 mg，260 μmol)於THF (2.0 mL)及DMSO (0.4 mL)中之溶液中添加AcOK (76.7 mg，782 μmol)及4Å分子篩(5.00 mg)。隨後將AcOH (15.6 mg，260 μmol)添加至混合物中。接著，添加N-(4-哌啶基)胺基甲酸三級丁酯(52.2 mg，260 μmol)，且在40℃下攪拌混合物12小時。最後，在0℃下添加NaBH(OAc)3 (55.2 mg，260 mmol)，且在25℃下攪拌所得混合物4小時。完成後，將混合物用水(0.4 mL)淬滅且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% TFA條件)純化混合物，得到呈白色固體之標題化合物(40.0 mg，產率27%)。LC-MS (ESI+ )m/z 568.5 (M+H)+ 。
步驟 5 3-[5-[2-[4-(4- 胺基 -1- 哌啶基 ) 環己基 ] 乙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向N-[1-[4-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙基]環己基]-4-哌啶基]胺基甲酸三級丁酯(40.0 mg，70.4 μmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (462 mg，4.05 mmol)。隨後在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(40.0 mg，產率97%)。LC-MS (ESI+ )m/z 468.4 (M+H)+ 。
氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 -N-(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 二螺 [BLAH] 甲醯胺 ( 中間物 JE)
Figure 02_image2430
步驟 1-6-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ]-3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -2- 甲酸三級丁酯
向6-胺基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(300 mg，1.21 mmol，CAS# 164148-92-9)於ACN (8 mL)中之溶液中添加1-甲基咪唑(495 mg，6.04 mmol)、[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(1.02 g，3.62 mmol)及氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(559 mg，1.21 mmol，中間物CI)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 1:0至3:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(500 mg，576 μmol，產率47%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 10.62 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.63 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.03 (dd,J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 2.73 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 2.04 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.68 - 1.48 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.07 - 0.90 (m, 2H), 0.89 - 0.77 (m, 2H); LC-MS (ESI+ ) m/z 693.5 (M+H)+ 。
步驟 2- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 -N-(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基 ) 二螺 [BLAH] 甲醯胺
向6-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]羰基]胺基]-3,4-二氫- 1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯(250 mg，288 μmol)中添加HCl/二㗁烷(2.0 mL)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色固體之標題化合物(180 mg，285 μmol，產率99%，HCl鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 593.2 (M+H)+ 。
1-(8- 氯 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 JF)
Figure 02_image2432
步驟 1-4- 溴 -8- 氯 - 異喹啉
向8-氯異喹啉(5.00 g，30.5 mmol，CAS# 34784-07-1)於AcOH (50 mL)中之溶液中添加NBS (7.07 g，39.7 mmol)，隨後在50℃下攪拌反應混合物40 min。完成後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋，隨後用EA (3×80 mL)萃取。用NaHCO3 鹼化合併之有機層，直至pH = 6-7為止，隨後用EA (2×60 mL)萃取混合物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，PE:EA = 100:1至PE:EA = 50:1，PE:EA = 10:1，P1:R f = 0.74)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(1.00 g，產率37%)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.56 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H)。LC-MS (ESI+ )m/z 241.9 (M+H)+ 。
步驟 2-1-(8- 氯 -4- 異喹啉基 )-3-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-溴-8-氯-異喹啉(100 mg，412 μmol)及3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(96.6 mg，412.37 μmol，中間物EJ)於DMF (1 mL)中之溶液中添加CuI (7.85 mg，41.2 μmol)、(1S,2S)-N1 ,N2 -二甲基環己烷-1,2-二胺(5.87 mg，41.2 μmol)及K3 PO4 (175 mg，824 μmol)，隨後在110℃下攪拌混合物8 hr。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物用水(50 mL)稀釋且用EA (5×30 mL)萃取。隨後，合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(15 mg，產率3.06%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.89 - 9.56 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.43 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 2H); LC-MS (ESI+ )m/z 396.1 (M+H)+ 。
步驟 3-1-(8- 氯 -4- 異喹啉基 ) 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(40.0 mg，101 μmol)於TFA (0.49 mL)及TfOH (0.01 mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物，且藉由製備型HPLC (0.1% FA)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(3 mg，產率10.77%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 10.59 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.03 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H)。LC-MS (ESI+ )m/z 276.0 (M+H)+ 。
1-[8-[2-(4- 哌啶基 ) 乙炔基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 JG)
Figure 02_image2434
步驟 1-4-[2-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ] 乙炔基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(8-氯-4-異喹啉基)六氫嘧啶-2,4-二酮(400 mg，1.45 mmol，中間物JF)及4-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯(455 mg，2.18 mmol，CAS# 287192-97-6)於DMF (12 mL)中之混合物中添加Cs2 CO3 (2.36 g，7.25 mmol)及XPhos-Pd-G3 (122 mg，145 μmol)。隨後在80℃下攪拌所得混合物3小時。完成後，用水(50 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，二氯甲烷:乙酸乙酯= 1:0至1:4)純化殘餘物，得到呈棕色固體之標題化合物(550 mg，產率84%)。LC-MS (ESI+ )m/z 449.3 (M+H)+ 。
步驟 2-1-[8-[2-(4- 哌啶基 ) 乙炔基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[2-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]乙炔基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.11 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (5.39 g，47.3 mmol)，隨後在25℃下攪拌所得混合物30分鐘。完成後，濃縮混合物，得到呈綠色油狀物之標題化合物(520 mg，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 349.1 (M+H)+ 。
1-[8-[2-[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 JH)
Figure 02_image2436
步驟 1-N-[4-[[4-[2-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-8- 異喹啉基 ] 乙炔基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在25℃下向1-[8-[2-(4-哌啶基)乙炔基]-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(520 mg，1.12 mmol，中間物JG)於THF (10 mL)中之混合物中添加AcOK (1.10 g，11.2 mmol)且攪拌15分鐘。隨後添加N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(306 mg，1.35 mmol，CAS# 181308-57-6)，且攪拌混合物20分鐘。最後，在25℃下將NaBH(OAc)3 (1.19 g，5.62 mmol)添加至混合物中且攪拌12小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(200 mg，產率31%)。LC-MS (ESI+ )m/z 560.5 (M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.58 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 6.74 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.23 - 2.93 (m, 6H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.19 - 1.84 (m, 5H), 1.78 (d,J = 10.8 Hz, 5H), 1.54 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.21 - 1.12 (m, 1H), 1.11 (s, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 2H)。
步驟 2-1-[8-[2-[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向N-[4-[[4-[2-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]乙炔基]-1-哌啶基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(112 mg，200 μmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (456 mg，4.00 mmol)，隨後在25℃下攪拌所得混合物30分鐘。完成後，濃縮混合物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(114 mg，產率99%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 460.3 (M+H)+ 。
1-[7-[2-(4- 哌啶基 ) 乙炔基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 JI)
Figure 02_image2438
步驟 1-4-[2-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-7- 異喹啉基 ] 乙炔基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(7-氯-4-異喹啉基)六氫嘧啶-2,4-二酮(300 mg，1.09 mmol，中間物JB)及4-乙炔基哌啶-1-甲酸三級丁酯(342 mg，1.63 mmol，CAS# 287192- 97-6)於DMF (12 mL)中之混合物中添加XPhos-Pd-G3 (92.1 mg，109 μmol)及Cs2 CO3 (1.77 g，5.44 mmol)，隨後在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物3小時。完成後，用水(50 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(15.0 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，二氯甲烷:乙酸乙酯= 1:0至1:4)純化殘餘物，得到呈棕色固體之標題化合物(402 mg，產率68%)。LC-MS (ESI+ )m/z 449.2 (M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 9.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 3H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.87 (tt,J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 1.92 (ddd,J = 3.2, 6.4, 9.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
步驟 2-1-[7-[2-(4- 哌啶基 ) 乙炔基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[2-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-7-異喹啉基]乙炔基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，892 μmol)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.22 g，10.7 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。完成後，濃縮混合物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(412 mg，產率99%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 349.3 (M+H)+ 。
1-[7-[2-[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 JJ)
Figure 02_image2440
步驟 1-N-[4-[[4-[2-[4-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 )-7- 異喹啉基 ] 乙炔基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基甲酸三級丁酯
向1-[7-[2-(4-哌啶基)乙炔基]-4-異喹啉基]六氫嘧啶-2,4-二酮(412 mg，891 μmol，TFA鹽，中間物JI)於THF (9 mL)中之溶液中添加AcOK (874 mg，8.91 mmol)，隨後在25℃下攪拌混合物10分鐘。接著，將N-(4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(243 mg，1.07 mmol，CAS# 181308-57-6)添加至混合物中，且在25℃下攪拌混合物5分鐘。最後，在0℃下將NaBH(OAc)3 (378 mg，1.78 mmol)添加至混合物中。在25℃下攪拌反應混合物2小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(363 mg，產率72%)。LC-MS (ESI+ )m/z 560.4 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.56 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 1H), 3.96 (ddd, J = 5.2, 10.0, 12.0 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 4.4, 6.8 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J = 6.0, 10.0, 16.4 Hz, 2H), 2.76 (td, J = 5.2, 16.8 Hz, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.77 (d, J = 9.2 Hz, 7H), 1.66 - 1.50 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30 - 0.78 (m, 6H)。
步驟 2-1-[7-[2-[1-[(4- 胺基環己基 ) 甲基 ]-4- 哌啶基 ] 乙炔基 ]-4- 異喹啉基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向N-[4-[[4-[2-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-7-異喹啉基]乙炔基]-1-哌啶基]甲基]環己基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，179 μmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (306 mg，2.68 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。完成後，濃縮混合物，得到呈白色油狀物之標題化合物(102 mg，產率99%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ )m/z 460.3 (M+H)+ 。
4-[3-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ] 丁醛 ( 中間物 JK)
Figure 02_image2442
步驟 1-1-[7-[3-(1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 丙基 ] 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向配備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加含1-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(500 mg，1.62 mmol，中間物ER)、2-(3-溴丙基)-1,3-二氧雜環戊烷(315.50 mg，1.62 mmol)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)(PF6) (18.2 mg，16.2 μmol)、NiCl2 . dtbbpy (3.22 mg，8.09 μmol)、TTMSS (402 mg，1.62 mmol，0.5 mL)之DME (8 mL)。將小瓶密封且置於氮氣下。攪拌反應物且用50 W藍色LED燈(距離3 cm)照射，使用冷卻水以使反應溫度保持在25℃下14小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，DCM/異丙醇= 10/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之化合物(150 mg，產率30%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 10.77 (s, 1H), 8.69 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (dd,J = 1.7, 7.2 Hz, 1H), 7.39 (dd,J = 1.2, 6.9 Hz, 1H), 4.70 (t,J = 4.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.43 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 345.0 (M+H)+ 。
步驟 2-4-[3-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ] 丁醛
在20℃下攪拌1-[7-[3-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]六氫嘧啶-2,4-二酮(100 mg，290 μmol)於HCOOH (1.5 mL)中之混合物40分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈棕色固體之化合物(87.0 mg，產率80%)。LC-MS (ESI+) m/z 301.0 (M+H)+ 。
2-[(Z)-3,3- 二甲基亞丁基胺基 ] 乙酸三級丁酯 ( 中間物 JL)
Figure 02_image2444
在25℃下攪拌2-胺基乙酸三級丁酯(10.0 g，76.2 mmol，CAS# 6456-74-2)及3,3-二甲基丁醛(8.02 g，80.0 mmol，10 mL, CAS# 2987-16-8)於DCM (150 mL)中之溶液12小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除DCM。獲得呈綠色油狀物之標題化合物(16.0 g，產率83%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.75 - 7.68 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.10 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 0.95 (s, 9H)。
(Z)-3-(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-2-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 ) 丙 -2- 烯腈 ( 中間物 JM)
Figure 02_image2446
向3-氯-2-氟-苯甲醛(10.0 g，63.1 mmol，CAS# 85070-48-0)及2-(4-氯-2-氟-苯基)乙腈(10.0 g，58.9 mmol，CAS# 75279-53-7)於MeOH (250 mL)中之混合物中緩慢添加NaOMe/MeOH試劑(5.4 M，32.7 mL)。隨後在45℃下攪拌混合物12小時。完成後，過濾反應混合物，且將濾餅用H2 O (6 mL)及MeOH (10 mL)洗滌，且真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(18.0 g，產率88%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 3H)。
氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 -N-(4- 哌啶基 ) 二螺 [BLAH] 甲醯胺 ( 中間物 JP)
Figure 02_image2448
步驟 1-4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
在25℃下向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(300 mg，647 μmol，中間物CI)及4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(129 mg，647 μmol，CAS# 502482-34-0)於ACN (2 mL)中之溶液中添加1-甲基咪唑(1.70 g，20.7 mmol)及[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(454 mg，1.62 mmol)。在25℃下攪拌反應溶液30分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由逆相(0.1% FA條件)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(380 mg，產率81%)。LC-MS (ESI+ )m/z 645.2 (M+H)+ 。
步驟 2- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 -N-(4- 哌啶基 ) 二螺 [BLAH] 甲醯胺
於N2 下在25℃下向4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]羰基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，77.4 μmol)於DCM (0.5 mL)中之混合物中一次性添加HCl/二㗁烷(4 M，0.1 mL)。在25℃下攪拌混合物30分鐘。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體之標題化合物(50.0 mg)。LC-MS (ESI+ )m/z 545.2 (M+H)+ 。
7-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 庚 -6- 炔醛 ( 中間物 JQ)
Figure 02_image2450
步驟 1-3-[5-(7- 羥基庚 -1- 炔基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(300 mg，887 μmol，中間物E)、庚-6-炔-1-醇(119 mg，1.06 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加CuI (8.45 mg，44.3 μmol)、TEA (897 mg，8.87 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (62.2 mg，88.7 μmol)，在80℃下攪拌混合物5小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至0/1)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(380 mg，產率81%)。LC-MS (ESI+ )m/z 370.1 (M+H)+ 。
步驟 2-7-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 庚 -6- 炔醛
向3-[5-(7-羥基庚-1-炔基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(40.0 mg，108 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加DMP (68.8 mg，162 μmol)。在25℃下攪拌反應物30分鐘。完成後，用硫代硫酸鈉(2 mL)及NaHCO3 (2 ml)將混合物淬滅，隨後用二氯甲烷(5 mL×3)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(35.0 mg)。LC-MS (ESI+ )m/z 368.2 (M+H)+ 。
3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-[3-(2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 丙基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 ( 中間物 JR)
Figure 02_image2452
步驟 1-3- 側氧基 -4- 丙 -2- 炔基 - 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
在N2 氛圍下在25℃下向3-側氧基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.00 g，14.9 mmol，CAS# 76003-29-7)於THF (25 mL)中之溶液中添加NaH (1.00 g，25.0 mmol，60%於礦物油中之分散液)，隨後在25℃下攪拌混合物1小時。接著，在25℃下添加3-溴丙-1-炔(1.96 g，16.4 mmol，CAS# 106-96-7)，且在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，用水(200 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1:0至0:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物之標題化合物(3.06 g，產率86%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d )δ 4.29 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
步驟 2-4-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 丙 -2- 炔基 ]-3- 側氧基 - 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
使3-側氧基-4-丙-2-炔基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.50 g，6.30 mmol)、3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.06 g，3.15 mmol，中間物E)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (220 mg，314 μmol)、TEA (3.18 g，31.4 mmol)及CuI (119 mg，629 μmol)於DMF (15 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次。隨後在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(700 mg，產率45%，FA鹽)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 11.11 (s, 1H), 7.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 496.2 (M+H)+ 。
步驟 3-4-[3-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 丙基 ]-3- 側氧基 - 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
在N2 氛圍下向4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丙-2-炔基]-3-側氧基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，605 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (80.0 mg，10 wt%)及Pd(OH)2 (80 mg)。使懸浮液脫氣且用H2 吹掃三次。在H2 (15 Psi)下在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(290 mg，產率96%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 444.5 (M-56)+ 。
步驟 4-3-[3- 甲基 -2- 側氧基 -5-[3-(2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 丙基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮
向4-[3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丙基]-3-側氧基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50.0 mg，100 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(38.0 mg，產率87%，HCl鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 400.2 (M+H)+ 。
1-[8-(3- 哌 𠯤 -1- 基丙 -1- 炔基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮 ( 中間物 JS)
Figure 02_image2454
步驟 1-4-[3-[3-(2,4- 二側氧基六氫嘧啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ] 丙 -2- 炔基 ] 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
使1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)六氫嘧啶-2,4-二酮(185 mg，598 μmol，中間物GL)、4-丙-2-炔基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(268 mg，1.20 mmol，中間物AW)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (42.0 mg，59.8 μmol)、TEA (605 mg，5.98 mmol)及CuI (22.8 mg，119 μmol)於DMF (12 mL)中之混合物脫氣且用N2 吹掃三次。隨後在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(230 mg，產率85%，FA鹽)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 10.72 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 1.41 (d, J = 2.0 Hz, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 453.2 (M+H)+ 。
步驟 2-1-[8-(3- 哌 𠯤 -1- 基丙 -1- 炔基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 六氫嘧啶 -2,4- 二酮
向4-[3-[3-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶- 8-基]丙-2-炔基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，132 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (151 mg，1.33 mmol)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，將混合物過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(60.0 mg，產率97%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 353.2 (M+H)+ 。
2-[4-[(1S)-1-(4- 氯苯基 )- 7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ]-N- 甲基 - 苯胺基 ] 乙酸 ( 中間物 JT)
Figure 02_image2456
步驟 1-2-[4-[(1S)-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ]-N- 甲基 - 苯胺基 ] 乙酸乙酯
於N2 下在80℃下向(1S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[4-(甲基胺基)苯基]-1,4-二氫異喹啉-3-酮(80.0 mg，177 μmol，中間物IB)、2-溴乙酸乙酯(88.8 mg，532 μmol)於EtOH (2 mL)中之混合物中一次性添加Na2 CO3 (56.4 mg，532 μmol)。隨後在80℃下攪拌混合物14小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體之標題化合物(90.0 mg，產率93%)。LC-MS (ESI+ )m/z 537.2 (M+H)+ 。
步驟 2-2-[4-[(1S)-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ]-N- 甲基 - 苯胺基 ] 乙酸
於N2 下在25℃下向2-[4-[(1S)-1-(4-氯苯基)-7 -異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-1,4-二氫異喹啉-2-基]-N-甲基-苯胺基]乙酸三級丁酯(80.0 mg，148 μmol)於EtOH (2 mL)及H2 O (2 mL)中之混合物中一次性添加LiOH水溶液(1 M，1.0 mL)。隨後在25℃下攪拌混合物3小時。完成後，用EA (5 mL×3)萃取混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(70.0 mg，產率87%)。LC-MS (ESI+ )m/z 509.2 (M+H)+ 。
2-[4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸 ( 中間物 JU)
Figure 02_image2458
步驟 1-2-[4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸三級丁酯
於N2 下在25℃下向2-溴乙酸三級丁酯(160 mg，824 μmol，CAS# 5292-43-3)、氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-N-(4-哌啶基)二螺[BLAH]甲醯胺(90.0 mg，164 μmol，中間物JP)於EtOH (1 mL)中之混合物中一次性添加Na2 CO3 (52.4 mg，494 μmol)。隨後在25℃下攪拌混合物3小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物倒入水(10 mL)中且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(90.0 mg)。LC-MS (ESI+ )m/z 689.3 (M+H)+ 。
步驟 2-2-[4-[[ 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸
於N2 下在25℃下向2-[4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]羰基]胺基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯(70.0 mg，106 μmol)於DCM (1 mL)中之混合物中一次性添加TFA (12.1 mg，106 μmol)。在25℃下攪拌混合物12小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體之標題化合物(60.0 mg)。LC-MS (ESI+ )m/z 603.6 (M+H)+ 。
1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2-[4-[ 甲基 (4- 哌啶基甲基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮 ( 中間物 JV)
Figure 02_image2460
步驟 1-4-[[4-[1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ]-N- 甲基 - 苯胺基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2,4-二氫-1H-異喹啉-3-酮(386 mg，1.12 mmol，CAS# 1313366-29-8)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加4-[(4-碘-N-甲基-苯胺基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.20 g，2.79 mmol，中間物IF)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(9.83 mg，111 μmol)、CuI (10.6 mg，55.8 μmol)及K2 CO3 (308 mg，2.23 mmol)。使混合物脫氣且用N2 吹掃三次，且隨後在N2 氛圍下在120℃下攪拌混合物20小時。完成後，用水(20 mL)將混合物淬滅且用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1:0至1:1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(219 mg，產率30%)。LC-MS (ESI+ )m/z 592.2 (M+H-56)+ 。
步驟 2-1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -2-[4-[ 甲基 (4- 哌啶基甲基 ) 胺基 ] 苯基 ]-1,4- 二氫異喹啉 -3- 酮
向4-[[4-[1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-3-側氧基-1,4-二氫異喹啉-2-基]-N-甲基-苯胺基]甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(60.0 mg，92.6 μmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(33.8 mg，4 M)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，濃縮混合物，得到呈紅色固體之標題化合物(54.0 mg，產率99%，HCl)。LC-MS (ESI+ )m/z 548.5 (M+H)+ 。
氯 -(2- 氯 -3- 氟 -4- 吡啶基 )- 二甲基 - 側氧基 -N-(4- 哌啶基 ) 二螺 [BLAH] 甲醯胺 ( 中間物 JW)
Figure 02_image2462
步驟 1-4-[[ 氯 -(2- 氯 -3- 氟 -4- 吡啶基 )- 二甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
向氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(1.00 g，2.03 mmol，中間物GI)及4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(406 mg，2.03 mmol，CAS# 502482-34-0)於ACN (10 mL)中之溶液中添加1-甲基咪唑(1.67 g，20.3 mmol)及[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(1.99 g，7.11 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相管柱層析(水(0.1% FA)-ACN)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(570 mg，產率28%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 10.62 (s, 1H), 8.17 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (dd,J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.57 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.45 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.50 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 2.84 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.70 (d,J = 11.6 Hz, 4H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.33 (dd,J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 1.25 - 1.07 (m, 3H), 1.02 - 0.93 (m, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); LC-MS (ESI+ ) m/z 674.3 (M+H)+ 。
步驟 2- 氯 -(2- 氯 -3- 氟 -4- 吡啶基 )- 二甲基 - 側氧基 -N-(4- 哌啶基 ) 二螺 [BLAH] 甲醯胺
向4-[[氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-側氧基-二螺[BLAH]羰基]胺基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，222 μmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (924 mg，8.10 mmol)。在25℃下攪拌混合物30分鐘。完成後，濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(120 mg，產率93%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 574.6 (M+H)+ 。
2-[4-[[ 氯 -(2- 氯 -3- 氟 -4- 吡啶基 )- 二甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸 ( 中間物 JX)
Figure 02_image2464
步驟 1-2-[4-[[ 氯 -(2- 氯 -3- 氟 -4- 吡啶基 )- 二甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸三級丁酯
向氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-側氧基-N-(4-哌啶基)二螺[BLAH]甲醯胺(120 mg，174 μmol，TFA鹽，中間物JW)於ACN (2.0 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (240 mg，1.74 mmol)及2-溴乙酸三級丁酯(40.7 mg，209 μmol，CAS# 5292-43-3)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物倒入水(10 mL)中且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之標題化合物(180 mg，產率99%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 688.3 (M+H)+ 。
步驟 2-2-[4-[[ 氯 -(2- 氯 -3- 氟 -4- 吡啶基 )- 二甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 羰基 ] 胺基 ]-1- 哌啶基 ] 乙酸
向2-[4-[[氯-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-二甲基-側氧基-二螺[BLAH]羰基]胺基]-1-哌啶基]乙酸三級丁酯(90.0 mg，130 μmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (231 mg，2.03 mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(90.0 mg，產率92%，TFA鹽)。LC-MS (ESI+ ) m/z 632.3 (M+H)+ 。實例 1 ( 方法 1) ：合成 4-[2-[(3R ,5R ,6S )-5-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-3- 甲基 -1-[(2S )-3- 甲基 -1-( 丙烷 -2- 磺醯基 ) 丁 -2- 基 ]-2- 側氧基哌啶 -3- 基 ] 乙醯胺基 ]-N -[7-[(4-[2-[(3R ,5R ,6S )-5-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-3- 甲基 -1-[(2S )-3- 甲基 -1-( 丙烷 -2- 磺醯基 ) 丁 -2- 基 ]-2- 側氧基哌啶 -3- 基 ] 乙醯胺基 ] 苯基 ) 甲醯胺基 ] 庚基 ] 苯甲醯胺 (I-8)
Figure 02_image2466
在室溫下向4-胺基-N-[7-[(4-胺基苯基)甲醯胺基]庚基]苯甲醯胺(30 mg，0.081 mmol，中間物Y)及[(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-3-甲基-1-[(2S)-3-甲基-1-(丙烷-2-磺醯基)丁-2-基]-2-側氧基哌啶-3-基]乙酸(93 mg，0.16 mmol，中間物AJ)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (42 mg，0.33 mmol)及HATU (43 mg，0.12 mmol)。在rt下攪拌所得混合物隔夜，且隨後藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(加10 mmol/L FA)；移動相B：CH3 CN；流動速率：60 mL/min；梯度：7 min內65% B至85% B；偵測器：UV 254/220 nm；在6.3 min收集所需溶離份)純化且減壓濃縮並凍乾，得到呈白色固體之標題化合物(7.9 mg，7%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.91-7.76 (m, 8H), 7.30-7.20 (m, 8H), 7.11-7.00 (m, 4H), 6.88-6.84 (m, 4H), 5.12 (d,J = 11.0 Hz, 2H), 4.03 (dd,J = 13.9, 10.5 Hz, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 6H), 3.18-3.09 (m, 2H), 3.07 (d,J = 13.3 Hz, 2H), 2.63 (d,J = 13.3 Hz, 2H), 2.34 (t,J = 13.7 Hz, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.16 (dd,J = 13.7, 3.1 Hz, 2H), 1.67-1.64 (m, 4H), 1.51-1.25 (m, 26H), 0.70 (d,J = 6.6 Hz, 6H), 0.58 (d,J = 6.9 Hz, 6H); LC/MS (ESI,m/z ): [(M + 1)]+ = 1468.9。表 8. 使用用於偶合之對應胺及酸經由方法 1 合成之化合物
I-# 胺 酸 LCMS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ 1 H NMR (400 MHz) δ
I-2b AZ AN 700.3 (DMSO-d6 ) 10.40 (s, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 8.31 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.96 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 3H), 2.71 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.58 - 1.48 (m, 4H), 1.39 - 1.31 (m, 2H), 1.27 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 0.98 (s, 9H)
I-3b AZ AJ 652.3 (DMSO-d6) 8.46 (s, 1H), 8.24 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 5.00 (d,J = 11.2Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.24 - 2.94 (m, 5H), 2.82 (d,J = 13.2Hz, 1H), 2.63 (t,J = 7.6Hz, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.34 (d,J = 13.2Hz, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 4H), 1.33 - 1.23 (m, 9H), 1.22 (s, 3H), 0.55 (d,J = 6.4Hz, 3H), 0.40 (d,J = 6.8 Hz, 3H)
I-7a AQ AN 730.4 (DMSO-d6 ) 10.40 (s, 1H), 8.48 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 4.62 - 4.56 (m, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.96 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.77 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 4H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.27 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 0.97 (s, 9H)。
I-9 R AM 910.4 (CD3 OD) 7.79 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.73-7.64 (m, 3H), 7.46 (dd,J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 7.00 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 6.75 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.85 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.75 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.40 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 2.94- 2.72 (m, 2H), 2.12 (d,J = 13.3 Hz, 2H), 1.99 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 1.87-1.47 (m, 13H), 1.17-0.86 (m, 2H)
I-10 AL AJ 1121.9 (CD3 OD) 8.89 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 4H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.16-7.06 (m, 2H), 7.05- 6.99 (m, 2H), 5.11 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.60-5.56 (m, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.38 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.92 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 3.82 (dd,J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.68-3.46 (m, 1H), 3.32-3.18 (m, 5H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.89 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 2.52-2.48 (m, 4H), 2.35-2.15 (m, 4H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.72-1.47 (m, 2H), 1.42 (d,J = 6.8 Hz, 7H), 1.38-1.34 (m, 11H), 1.05 (s, 9H), 0.68 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.54 (d,J = 6.9 Hz, 3H)
I-11 X AJ 1067.2 (CD3 OD) 8.89 (s, 1H), 7.54-7.38 (m, 4H), 7.35-7.26 (m, 4H), 7.17-6.92 (m, 4H), 5.11 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 4.66-4.56 (m, 2H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.38 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 4.02 (dd,J = 13.9, 10.4 Hz, 1H), 3.93 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.83 (dd,J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.59 (q,J = 14.4, 12.1 Hz, 1H), 3.31-3.17 (m, 5H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.89 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 2.52-2.48 (m, 4H), 2.42 -2.14 (m, 4H), 2.10 (tq,J = 10.5, 3.5, 2.5 Hz, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.42 (dd,J = 6.8, 1.2 Hz, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.68 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 0.52 (d,J = 6.9 Hz, 3H)
I-12 AL AM 1135.9 (CD3 OD) 8.89 (s, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.74-7.65 (m, 3H), 7.55-7.38 (m, 5H), 7.33-7.21 (m, 1H), 7.13-7.00 (m, 2H), 6.75 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 4.82 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.73 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.63-4.46 (m, 3H), 4.37 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 3.92 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.81 (dd,J = 11.0, 3.9 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.39-2.18 (m, 3H), 2.17-1.88 (m, 3H), 1.87-1.52 (m, 10H), 1.41-1.37 (m, 6H), 1.05-1.02 (m, 11H)
I-13 X AM 1079.8 (CD3 OD) 8.88 (s, 1H), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.75-7.61 (m, 3H), 7.55-7.36 (m, 5H), 7.25 (td,J = 7.5, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.75 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.83 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.74 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 4.65-4.52 (m, 4H), 4.36 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 3.94 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd,J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (td,J = 7.4, 2.1 Hz, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 3H), 1.80-1.76 (m, 4H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 11H)
I-14 AI AJ 1013 (CD3 OD) 7.84-7.73 (m, 4H), 7.37-7.18 (m, 4H), 7.12-7.04 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.87 (t,J = 3.8 Hz, 2H), 5.30 (dt,J = 12.4, 5.0 Hz, 1H), 5.12 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 4.03 (dd,J = 13.9, 10.5 Hz, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 5H), 3.32-3.29 (m, 3H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.84-2.57 (m, 4H), 2.34 (t,J = 13.6 Hz, 1H), 2.27-2.10 (m, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.50-1.29 (m, 11H), 0.70 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.58 (d,J = 7.0 Hz, 3H)
I-15 Q AJ 938.1 (CD3 OD) 8.19 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.13 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.09-6.99 (m, 3H), 6.97 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 5.34 (dd,J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 5.11 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 4.02 (dd,J = 13.9, 10.5 Hz, 1H), 3.63 (d,J = 3.7 Hz, 3H), 3.55 (t,J = 12.6 Hz, 1H), 3.33-3.19 (m, 5H), 3.11 (d,J = 13.8 Hz, 1H), 3.00-2.73 (m, 6H), 2.47 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 2.37-2.11 (m, 2H), 2.05 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 1.72-1.46 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 17H), 0.68 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.54 (d,J = 6.9 Hz, 3H)
I-16 R AN 942.5 (DMSO-d 6 ) 11.07 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.40 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 8.34-8.27 (m, 1H), 7.78-7.67 (m, 1H), 7.64-7.51 (m, 3H), 7.47 (dt,J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 5.33 (dd,J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.64-4.51 (m, 2H), 4.43-4.27 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.26 (q,J = 6.7 Hz, 2H), 2.97-2.81 (m, 1H), 2.77-2.57 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.72-1.50 (m, 5H), 1.48-1.21 (m, 3H), 0.98 (s, 9H)
I-17 U AN 938.6 (CD3 OD) 8.25 (dd,J = 8.4, 3.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (dd,J = 5.7, 1.9 Hz, 1H), 7.47-7.33 (m, 4H), 7.27 (ddd,J = 10.6, 8.4, 3.1 Hz, 2H), 7.13 (dt,J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.38-5.26 (m, 1H), 4.78 (dd,J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.07 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 3.95 (d,J = 5.7 Hz, 3H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.01-2.69 (m, 3H), 2.56 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.95 (p,J = 6.7 Hz, 2H), 1.72 (dd,J = 14.4, 9.9 Hz, 1H), 1.50-1.27 (m, 2H), 1.05 (s, 9H)
I-18 U AM 904.2 (CD3 OD) 7.82 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.73-7.61 (m, 3H), 7.45 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 7.3 Hz, 1H), 7.15-6.93 (m, 6H), 6.75 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 5.32 (dd,J = 10.1, 3.7 Hz, 1H), 4.83 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 4.74 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 3.76 (d,J = 2.7 Hz, 3H), 3.58 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.99-2.70 (m, 2H), 2.62 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.25-2.07 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 3H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.22-0.92 (m, 2H)
I-19 AL AN 1169.9 (CD3 OD) 8.88 (s, 1H), 8.37 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 4.78 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.65 (dd,J = 8.7, 3.8 Hz, 2H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.52 (d,J = 10.5 Hz, 2H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.09 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.81 (dd,J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.39 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30-2.25 (m, 3H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.72 -1.59 (m, 5H), 1.40-1.36 (m, 7H), 1.05 (d,J = 6.2 Hz, 18H)
I-20 X AN 1113.8 (CD3 OD) 8.88 (s, 1H), 8.38 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 -7.39 (m, 5H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 2H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.69-4.55 (m, 3H), 4.52 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 4.36 (d,J = 15.4 Hz, 1H), 4.09 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.82 (dd,J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.52-3.36 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (td,J = 7.6, 7.2, 2.4 Hz, 2H), 2.23 (dd,J = 13.2, 7.7 Hz, 1H), 2.10 (ddd,J = 13.3, 9.1, 4.5 Hz, 1H), 1.93 (dq,J = 13.7, 6.9 Hz, 2H), 1.72 (dd,J = 14.2, 10.0 Hz, 1H), 1.38 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 1.06 (d,J = 2.1 Hz, 18H)
I-21 S AJ 938.1 (CD3 OD) 8.19 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 4H), 7.16-7.06 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 4H), 6.96-6.90 (m, 1H), 5.33 (dd,J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 5.11 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 4.02 (dd,J = 13.9, 10.4 Hz, 1H), 3.62-3.47 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.32-3.18 (m, 4H), 3.13-3.08 (m, 1H), 3.02-2.74 (m, 4H), 2.67 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 2.38-2.13 (m, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.76 -1.47 (m, 4H), 1.42 (d,J = 6.9 Hz, 6H), 1.36-1.31 (m, 11H), 0.68 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.54 (d,J = 6.9 Hz, 3H)
I-22 AG AJ 1009.7 (CD3 OD) 7.30-7.13 (m, 5H), 7.10-7.05 (m, 5H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 3H), 5.35-5.16 (m, 1H), 5.09 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.63 -3.40 (m, 3H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.99 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 2.93-2.61 (m, 5H), 2.54 (dd,J = 13.5, 8.6 Hz, 1H), 2.35-2.02 (m, 5H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.49-1.27 (m, 10H), 0.69 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.53 (d,J = 6.9 Hz, 3H)
I-23 AK AJ 1287.3 (CDCl3 ) 7.30-7.21 (m, 8 H), 7.14-7.04 (m, 4H), 7.04 (d,J = 2.1 Hz, 2H), 6.97 (t,J = 4.2 Hz, 2H), 6.31 (s, 2H), 5.12 (d,J = 11.0 Hz, 2H), 4.07 (dd,J = 13.5, 10.3 Hz, 2H), 3.51 (t,J = 12.3 Hz, 2H), 3.39-3.22 (m, 6H), 3.13 (p,J = 6.9 Hz, 2H), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.58 (d,J = 14.0 Hz, 2H), 2.33 (t,J = 13.6 Hz, 2H), 2.23 (dt,J = 13.7, 6.9 Hz, 2H), 2.11 (dd,J = 13.5, 3.2 Hz, 2H), 1.66 -1.50 (m, 6H), 1.47 (dd,J = 6.9, 1.3 Hz, 12H), 1.38-1.28 (m, 18H), 0.68 (d,J = 6.6 Hz, 6H), 0.51 (d,J = 6.9 Hz, 6H)
I-24 AH AJ 1013.2 (CD3 OD) 7.92-7.76 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 4H), 7.11-7.04 (m, 2H), 7.00 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.86 (dd,J = 5.8, 3.9 Hz, 2H), 5.45-5.28 (m, 1H), 5.12 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 4.03 (dd,J = 13.9, 10.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.42 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 3.35-3.32 (m, 2H), 3.17-2.96 (m, 4H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.63 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 2.34 (t,J = 13.7 Hz, 1H), 2.28-2.08 (m, 3H), 1.79-1.68 (m, 4H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 11H), 0.70 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.58 (d,J = 6.9 Hz, 3H)
I-25 AE AJ 1009.2 (CD3 OD) 7.86 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 3.3 Hz, 2H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.14-6.97 (m, 6H), 6.92-6.85 (m, 2H), 5.34 (dd,J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 5.12 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.76 (d,J = 1.4 Hz, 3H), 3.59 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 3H), 2.34 (t,J = 13.7 Hz, 1H), 2.24-2.18 (m, 3H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 11H), 0.70 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.57 (d,J = 6.9 Hz, 3H)
I-26 W AJ 917 (CD3 OD) 7.75 (dd,J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.14 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (dq,J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 2H), 5.18 (ddd,J = 13.3, 5.2, 2.4 Hz, 1H), 5.10 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 4.58-4.41 (m, 2H), 4.01 (dd,J = 13.9, 10.4 Hz, 1H), 3.65-3.47 (m, 1H), 3.35-3.21 (m, 5H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.60-2.39 (m, 4H), 2.34-2.12 (m, 3H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.68-1.45 (m, 6H), 1.46-1.27 (m, 11H), 0.68 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.56-0.48 (m, 3H)
I-27 AF AJ 995.7 (DMSO-d 6 ) 11.00 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.43 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 3H), 7.63 (dd,J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.20 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.92 (dd,J = 4.1, 2.2 Hz, 2H), 5.16 (dd,J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 5.04 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 4.51 (d,J = 17.9 Hz, 1H), 4.36 (d,J = 17.9 Hz, 1H), 3.87 (t,J = 12.1 Hz, 1H), 3.60 (t,J = 13.0 Hz, 1H), 3.41 (dt,J = 13.7, 6.8 Hz, 3H), 3.19 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 3.08 (d,J = 13.8 Hz, 2H), 2.93 (t,J = 14.0 Hz, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 3H), 2.24-2.06 (m, 3H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.83 (p,J = 7.0 Hz, 2H), 1.39-1.21 (m, 10H), 0.58 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.44 (d,J = 6.9 Hz, 3H)
I-28 H AN 942.7 ( CD3 OD) 8.36 (dd,J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.54 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.47-7.32 (m, 4H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.07-6.91 (m, 3H), 5.36-5.27 (m, 1H), 4.78 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.66 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.41 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.02 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 2.92-2.71 (m, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.75 (td,J = 15.2, 7.8 Hz, 6H), 1.54 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 1.44-1.26 (m, 1H), 1.06 (s, 9H)
I-29 V AM 891 (CD3 OD) 7.83-7.68 (m, 4H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.26 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 2H), 6.75 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 5.15 (dt,J = 13.4, 4.7 Hz, 1H), 4.83-4.81 (m, 1H), 4.75 (dd,J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 4.49-4.35 (m, 2H), 3.61 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 3.01-2.73 (m, 2H), 2.62 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.27-2.07 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 3H), 1.88-1.69 (m, 4H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.22- 0.91 (m, 2H)
I-30 T AN 938.6 ( CD3 OD) 8.30 (dd,J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.75 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.34 (m, 4H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.18-6.95 (m, 3H), 5.30 (dq,J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 4.78 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.09 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 3.97 (d,J = 1.0 Hz, 3H), 3.77 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 3.58 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 3.01-2.70 (m, 3H), 2.63 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.99 (p,J = 7.0 Hz, 2H), 1.72 (dd,J = 14.4, 9.8 Hz, 1H), 1.38 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 1.06 (s, 9H)
I-31 V AN 923.6 (CD3 OD) 8.41-8.24 (m, 1H), 7.83-7.66 (m, 3H), 7.55 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.49-7.32 (m, 6H), 7.29-7.26 (m, 2H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.79 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.40 (d,J = 10.5 Hz, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.90 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 3.73-3.52 (m, 2H), 2.98-2.71 (m, 2H), 2.63 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 2.58-2.54 (m, 1 H), 2.22-2.19 (m, 1H), 1.97 (d,J = 6.9 Hz, 2H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.42-1.38 (m, 1H), 1.08 (d,J = 7.0 Hz, 9H)
I-32 AP AN 1341.7 ( CDCl3 ) 10.38 (s, 2H), 8.45 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.55-7.52 (m, 4H), 7.34 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 7.16 (dd,J = 22.4, 10.3 Hz, 10H), 6.19-6.17 (m, 2H), 4.79 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 4.57 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 4.12 ((d,J = 9.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.47-3.45 (m, 4H), 2.82 (s, 1H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.48-1.19 (m, 12H), 1.03 (s, 18H)
I-33 AO AN 1345.6 (CDCl3 ) 10.42 (s, 1H), 8.45 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.58-7.45 (m, 4H), 7.34 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.28-7.09 (m, 10H), 6.64 (s, 2H), 4.77 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 4.11 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 6H), 3.69-3.64 (m, 12H), 1.59 (dd,J = 14.5, 9.8 Hz, 2H), 1.39 (d,J = 14.4 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.02 (s, 18H)
I-34c CJ AN 1161.5 (CD3 OD) 8.48 - 8.04 (m, 2H), 7.75 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 4H), 7.30 - 6.83 (m, 9H), 5.15 - 5.10 (m, 1H), 5.08 - 4.90 (m, 2H), 4.78 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 - 4.63 (m, 3H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 4.10 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 3H), 3.92 (q,J = 7.4 Hz, 1H), 3.79 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.28 - 3.06 (m, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 2H), 2.69 - 2.63 (m, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 3H), 1.48 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 3H), 1.20 - 1.02 (m, 18H)
I-35 CG AM 922.3 (CD3 OD) (7.76 - 7.68 (m, 4H), 7.66 - 7.52 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 5.32 (dd, 13.2, 5.2 Hz, 2H), 4.99 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.02 - 2.90 (m, 3H), 2.72 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.85 - 1.57 (m, 9H), 1.47 - 1.35 (m, 3H), 1.25 (s, 2H)
I-36c DU AN 615.0 (CD3 OD) 8.23 - 8.33 (m, 2 H) ,7.62 - 7.82 (m, 3 H) , 7.35 - 7.54 (m, 6 H) , 7.26 - 7.32 (m, 2 H) , 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 5.48 (d, J=7.2, 3.2 Hz, 1 H) , 4.75 - 4.85 (m, 2 H) , 4.53 - 4.62 (m, 1 H) , 4.22 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 4.13 - 4.17 (m, 2 H) , 3.81 - 4.02 (m, 8 H) , 3.76 (d, J=5.2 Hz, 2 H) , 3.68 - 3.73 (m, 4 H) , 3.56 - 3.62 (m, 2 H) , 3.37 (s, 1 H) , 2.66 - 2.70 (m, 3 H) , 2.03 - 2.41 (m, 4 H) , 1.77 (d, J=14.4 Hz, 5 H), 1.56 - 1.68 (m, 2 H), 1.50 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 1.39 - 1.48 (m, 2 H) , 1.29 (d, J=6.8 Hz, 1 H) , 1.08 - 1.20 (m, 3 H) , 1.03 (s, 9 H)
I-37c DQ AN 1205.5 (CDCl3 ) 10.35 (d,J =6.8 Hz, 1 H) 8.32 - 8.48 (m, 1 H) 7.73 - 7.86 (m, 1 H) 7.46 - 7.57 (m, 2 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 6.96 - 7.26 (m, 8 H) 6.85 - 6.95 (m, 1 H) 6.79 (dd,J =8.0, 2.57 Hz, 1 H) 6.72 (d,J =2.4 Hz, 1 H) 6.58 - 6.65 (m, 1 H) 6.18 - 6.45 (m, 1 H) 5.07 - 5.15 (m, 1 H) 4.98 - 5.05 (m, 1 H) 4.88 - 4.96 (m, 1 H) 4.65 - 4.79 (m, 1 H) 4.47 - 4.57 (m, 1 H) 4.27 - 4.41 (m, 1 H) 4.05 - 4.17 (m, 3 H) 3.93 (d,J =4.8 Hz, 3 H) 3.87 (s, 2 H) 3.66 - 3.80 (m, 4 H) 3.52 (d,J =14.8 Hz, 1 H) 2.87 - 3.25 (m, 2 H) 2.62 - 2.84 (m, 3 H) 2.27 (d,J =11.6 Hz, 3 H) 1.83 - 2.01 (m, 2 H) 1.49 - 1.81 (m, 6 H) 1.40 (br d,J =14.8 Hz, 1 H) 1.27 (d,J =6.8 Hz, 2 H) 1.20 (d,J =6.8 Hz, 1 H) 0.95 - 1.08 (m, 18 H)
I-38c CJ CK 1234.4 (DMSO-d6 ) 10.41 (s, 1H), 8.65 - 8.57 (m, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 2H), 7.86 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 6.95 (m, 8H), 6.94 - 6.87 (m, 3H), 6.86 - 6.69 (m, 2H), 5.03 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 1H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 2H), 4.08 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.90 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 3H), 3.11 - 3.05 (m, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 3H), 2.28 - 2.04 (m, 7H), 1.92 - 1.45 (m, 5H), 1.32 - 1.26 (m, 9H), 1.15 - 1.10 (m, 3H), 1.04 (s, 6H), 0.95 (s, 3H), 0.57 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.43 (d,J = 6.8 Hz, 3H)
I-39 辛烷-1,8-二胺(CAS# 373-44-4) AM 1273.4 (DMSO-d6 ) 10.60 (s, 2H), 10.22 (s, 2H), 8.33 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 7.81 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 7.69 - 7.60 (m, 6H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 6.31 (m, 2H),7.19 - 6.10 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 4.89 - 4.54 (m, 4H), 3.68 (s, 1H), 3.2 - 3.18 (m, 4H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.60 - 1.58 (m, 8H), 1.53 - 1.40 (m, 8H), 1.29 (s, 8H), 0.99 - 0.95 (m, 2H), 0.85 - 0.83 (m, 2H)
I-40 DI AM 922.3 (DMSO-d6 ) 10.19 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 7.46 (dd,J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.23 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.94 - 6.81 (m, 1H), 6.70 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.33 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.81 - 4.63 (m, 2H), 3.30 (s, 9H), 2.90 (s, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.08 (s, 5H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.71 - 1.44 (m, 9H), 1.24 (s, 1H), 0.97 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 1H)
I-41 2-[2-(2-胺基乙醯基)乙氧基]乙胺(CAS# 929-59-9) AM 1278.3 (DMSO-d6 ) 10.57 (s, 2H), 10.28 - 10.17 (m, 2H), 8.40 (t,J = 5.2 Hz, 2H), 7.82 (d,J = 8.8 Hz, 4H), 7.71 - 7.60 (m, 6H), 7.46 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.15 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 2H), 4.81 - 4.62 (m, 4H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 4H), 3.42 - 3.37 (m, 4H), 3.17 (s, 4H), 1.99 (s, 4H), 1.81 (d,J = 1.2 Hz, 4H), 1.60 (d,J = 11.6 Hz, 10H), 1.36 (s, 2H), 1.23 (s, 4H)
I-42 R DK 968.3 (DMSO-d6 ) 11.08 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 7.62 (t,J = 7.2 Hz, 1 H), 7.22 - 7.47 (m, 4 H), 7.12 (t,J = 8.4 Hz, 1 H), 6.93 - 7.05 (m, 3 H), 6.80 - 6.88 (m, 1 H), 6.64 (d,J = 2.0 Hz, 1 H), 5.32 (dd,J = 12.8, 5.32 Hz, 1 H), 4.29 (d,J = 9.2 Hz, 1 H), 3.92 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 2.97 - 3.04 (m, 2 H), 2.83 - 2.91 (m, 1 H), 2.54 - 2.74 (m, 6 H), 1.97 - 2.11 (m, 2 H), 1.91 (d,J = 13.6 Hz, 1 H), 1.67 - 1.78 (m, 10 H), 1.55 (dt,J = 14.8, 7.2 Hz, 6 H), 1.35 - 1.43 (m, 2 H), 1.20 - 1.28 (m, 2 H), 1.03 - 1.06 (m, 8 H), 0.72 - 0.87 (m, 1 H)
I-134d GD GC 923.3 11.00 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 2H), 3.95 - 3.72 (m, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.94 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.52 (m, 6H), 1.52 - 1.20 (m, 8H), 1.03 - 0.90 (m, 1H), 0.87 - 0.74 (m, 1H)
I-135 FN GF 897.6 10.67 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.80 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.26 - 2.03 (m, 4H), 1.96 - 1.72 (m, 7H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.27 - 1.07 (m, 4H), 1.03 - 0.89 (m, 2H), 0.86 (s, 9H)
I-136 IQ IL 965.4 11.15 - 11.05 (m, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 6H), 3.32 - 3.32 (m, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 5H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 4H), 1.62 - 1.54 (m, 4H), 1.50 - 1.20 (m, 9H), 1.01 - 0.90 (m, 1H), 0.86 - 0.72 (m, 1H)
I-215 IM JT 862.3 11.08 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.92 - 6.81 (m, 2H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.45 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.44 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 3.36 - 3.35 (m, 3H), 2.90 (s, 5H), 2.82 - 2.74 (m, 4H), 2.70 - 2.63 (m, 5H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
I-216 GS JT 902.4 11.09 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.10 - 6.96 (m, 3H), 6.94 - 6.80 (m, 4H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.42 - 5.33 (m, 1H), 4.45 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.25 - 3.22 (m, 3H), 2.97 - 2.81 (m, 8H), 2.78 - 2.60 (m, 10H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
a 在rt下使用含TFA之DCM進一步脫除方法1之步驟1之產物的保護基，持續30 min。經由製備型HPLC純化最終產物。b 步驟1之後，在rt下用含HCl/二㗁烷(4 M)之DCM脫除產物之保護基，持續1 hr。藉由製備型HPLC純化最終產物。c 在rt下用含TFA之DCM進一步脫除偶合產物之保護基，持續0.5 -2 hr。藉由製備型HPLC純化最終產物。d LCMS以(M+3H)+ 離子形式報導。實例 2. 合成 (3'R,4'S,5'R)-N-(4-((5- 胺基戊基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 )-6''- 氯 -4'-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-2''- 側氧基二螺 [ 環己烷 -1,2'- 吡咯啶 -3',3''- 吲哚啉 ]-5'- 甲醯胺 (I-1)
Figure 02_image2468
步驟 1-(5-(4-((3'R,4'S,5'R)-6''- 氯 -4'-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-2''- 側氧基二螺 [ 環己烷 -1,2'- 吡咯啶 -3',3''- 吲哚啉 ]-5'- 甲醯胺基 ) 苯甲醯胺基 ) 戊基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向N-(5-胺基戊基)胺基甲酸三級丁酯(20.8 mg，103 μmol，21.4 uL，中間物AZ)於DMF (2 mL)中之溶液中添加DIEA (39.9 mg，309 μmol，53.8 μL)及碘化2-氯-1-甲基-吡啶-1-鎓(31.58 mg，123 μmol，CAS# 51644-96-3)。在25℃下攪拌混合物30分鐘，隨後添加4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]羰基]胺基]苯甲酸(60.0 mg，103 μmol，中間物AM)，且在25℃下攪拌反應混合物1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：56%-86%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(50.0 mg，產率63%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 766.1(M+1)+ 。
步驟 2-(3'R,4'S,5'R)-N-(4-((5- 胺基戊基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 )-6''- 氯 -4'-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-2''- 側氧基二螺 [ 環己烷 -1,2'- 吡咯啶 -3',3''- 吲哚啉 ]-5'- 甲醯胺 (I-1)
向(5-(4-((3'R,4'S,5'R)-6''-氯-4'-(3-氯-2-氟苯基)-2''-側氧基二螺[環己烷-1,2'-吡咯啶-3',3''-吲哚啉]-5'-甲醯胺基)苯甲醯胺基)戊基胺基甲酸三級丁酯(45.0 mg，58.6 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1 mL)。在25℃下攪拌反應混合物0.5 hr。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：19%-49%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(25.8 mg，產率66%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.24 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (dd,J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.15 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 5H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.04 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.44 (m, 9H), 1.42 - 1.28 (m, 3H), 1.05 - 0.90 (m, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 1H); LC-MS (ESI+ ) m/z 666.3 (M+1)+ 。實例 3. 合成 3-[4-[3-[4-[(4S,5R)-2-(4- 三級丁基 -2- 乙氧基 - 苯基 )-4,5- 雙 (4- 氯苯基 )-4,5- 二氫咪唑 -1- 羰基 ] 哌 𠯤 -1- 基 ] 丙 -1- 炔基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 (I-4)
Figure 02_image2470
在0℃下向3-[1-側氧基-4-(3-哌𠯤-1-基丙-1-炔基)異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(150 mg，312 μmol，TFA鹽，中間物AY)及(4S,5R)-2-(4-三級丁基-2-乙氧基-苯基)-4,5-雙(4-氯苯基)-4,5- 二氫咪唑-1-甲醯氯(165 mg，312 μmol，中間物AV)於DCM (10.0 mL)中之混合物中添加DIEA (121 mg，936 μmol，163 μL)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，在25℃下用H2 O (10.0 mL)將反應混合物淬滅，且隨後用DCM (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Shim-pack C18 150×25×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：37%-67%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(20.0 mg，產率7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 - 11.00 (m, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 5H), 6.96 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 5.71 - 5.66 (m, 1H), 5.57 - 5.52 (m, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 4.46 - 4.23 (m, 2H), 4.09 (d,J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 5H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 12H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 861.5 (M+H)+ 。實例 4. 合成 N-[3-(3- 胺基丙氧基 ) 丙基 ]-4-[[2-[(3R,5R,6S)-5-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-1-[(1S)-1-( 異丙基磺醯基甲基 )-2- 甲基 - 丙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 -3- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 胺基 ] 苯甲醯胺 (I-5)
Figure 02_image2472
步驟 1-N-[3-[3-[[4-[[2-[(3R,5R,6S)-5-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-1-[(1S)-1-( 異丙基磺醯基甲基 )-2- 甲基 - 丙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 -3- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 丙氧基 ] 丙基 ] 胺基甲酸三級丁酯
在25℃下向2-[(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-(異丙基磺醯基甲基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-側氧基-3-哌啶基]乙酸(50.0 mg，87.9 μmol，中間物AJ)於ACN (2 mL)中之溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(14.1 mg，105 μmol)，且攪拌混合物0.5小時。隨後在25℃下將含N-[3-[3-[(4-胺基苯甲醯基)胺基]丙氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(53.2 mg，114 μmol，TFA鹽，中間物AR)及N,N-二甲基吡啶-2-胺(32.2 mg，263 μmol)之ACN (2 mL)添加至反應混合物中，且攪拌反應混合物2.5 hr。完成後，向混合物添加0.5 mL H2 O且真空濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：51%-81%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(31.0 mg，產率39%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 901.2 (M+H)+ 。
步驟 2-N-[3-(3- 胺基丙氧基 ) 丙基 ]-4-[[2-[(3R,5R,6S)-5-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-1-[(1S)-1-( 異丙基磺醯基甲基 )-2- 甲基 - 丙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 -3- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 胺基 ] 苯甲醯胺 (I-5)
在25℃下向N-[3-[3-[[4-[[2-[(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-(異丙基磺醯基甲基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-側氧基-3-哌啶基]乙醯基]胺基]苯甲醯基]胺基]丙氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(20.0 mg，22.1 μmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2.50 mL)，且在25℃下攪拌混合物2 hr。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Synergi C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：25%-55%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(16.2 mg，產率86%，FA鹽)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.44 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 1H), 7.82 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 5.03 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 8H), 3.13 - 3.02 (m, 3H), 2.75 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 4H), 1.32 - 1.26 (m, 9H), 0.57 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.43 (d,J = 6.4 Hz, 3H); LC-MS (ESI+ ) m/z 801.2 (M+H)+ 。實例 5. 合成 4-[[2-[(3R,5R,6S)-5-(3- 氯苯基 )-6-(4- 氯苯基 )-1-[(1S)-1-( 異丙基磺醯基甲基 )-2- 甲基 - 丙基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 -3- 哌啶基 ] 乙醯基 ] 胺基 ]-N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 苯甲醯胺 (I-6)
Figure 02_image2474
向2-[(3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-[(1S)-1-(異丙基磺醯基甲基)-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-側氧基-3-哌啶基]乙酸(20.0 mg，35.1 μmol，中間物AJ)於ACN (0.5 mL)中之溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(5.64 mg，42.2 μmol)，且在20℃下攪拌反應混合物1小時。隨後向以上溶液中添加4-胺基-N-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]苯甲醯胺(21.2 mg，35.1 μmol，HCl鹽，中間物AU)及N,N-二甲基吡啶-2 -胺(12.8 mg，105 μmol)於ACN (0.5 mL)中之溶液。在20℃下攪拌反應混合物1小時。完成後，用水(0.1 mL)將反應混合物淬滅，且真空濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Shim-pack C18 150×25×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN)純化殘餘物，得到不純的產物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN)純化不純的產物，得到呈黃色固體之標題化合物(15.5 mg，產率38%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.23 - 10.64 (m, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.66 (m, 5H), 7.56 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.00 (m, 5H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 10.4, 14.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 3H), 3.56 -3.52 (m, 4H), 3.52 - 3.50 (m, 4H), 3.50 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.40- 3.37(m , 2H), 3.26 -3.16 (m, 1H), 3.12 -3.02(m, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.57 -2.53 (m, 2H), 2.21 - 1.96 (m, 4H), 1.32 - 1.25 (m, 9H), 0.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.43 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LC-MS (ESI+ )m/z 1117.6 (M+H)+ 。實例 6 ( 方法 2) ：合成 (3'R,4'S,5'R)-6''- 氯 -4'-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-N-(4-(4-((3-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-2''- 側氧基二螺 [ 環己烷 -1,2'- 吡咯啶 -3',3''- 吲哚啉 ]-5'- 甲醯胺 (I-43)
Figure 02_image2476
向3-[3-甲基-2-側氧基-4-[3-(4-哌啶基氧基)丙-1-炔基]苯并咪唑-1-基]哌啶- 2,6-二酮(40 mg，78.3 μmol，TFA，中間物BB)及4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]羰基]胺基]苯甲酸(45.6 mg，78.3 μmol，中間物AM)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIEA (50.6 mg，391 μmol，68.2 μL)及CMPI (24.0 mg，94.0 μmol)，且在25℃下攪拌反應混合物30 min。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30 mm×3 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：42%-72%，8 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(7.86 mg，產率10%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.43 - 10.35 (m, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 3H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 7.08 - 6.98(m, 2H), 6.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (dd,J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.10 - 3.78 (m, 2H), 3.69 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 3H), 1.69 - 1.43 (m, 7H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.09 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 1H); LC-MS (ESI+ ) m/z 960.3 (M+H)+ 。表 9. 使用用於偶合之對應胺及酸經由方法 2 合成之化合物
I-#a 胺 酸 (ESI, m/z): [(M + 1)]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ
I-44 BK AM 962.5 11.17 - 10.96 (m, 1H), 10.70 - 10.48 (m, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.15 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.73 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.58 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 - 5.29 (m, 1H), 4.95 - 4.82 (m, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 2H), 3.78 - 3.60 (m, 1H), 3.56 - 3.52 (m, 3H), 3.49 - 3.39 (m, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 8H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.04 - 0.91 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 1H)
I-45 BP AM 988.6 11.09 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.88 - 7.58 (m, 3H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 7.15 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.14 - 1.92 (m, 3H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.70 - 1.26 (m, 14H), 1.23 - 0.71 (m, 4H)
I-46 BQ AM 876.4 11.10 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.98 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 3H), 6.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 4.81 - 4.64 (m, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 4H), 1.53 - 1.32 (m, 2H), 1.04 - 0.79 (m, 2H)
I-47 BR AM 932.4 11.13 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.22 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 7.49 - 7.31 (m, 5H), 7.21 - 7.10 (m, 3H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.68 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.44 - 5.35 (m, 1H), 4.83 - 4.65 (m, 3H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 3H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.70 - 1.46 (m, 6H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.88 - 0.76 (m, 1H)
I-48 BS AM 890.5 11.15 - 11.06 (m, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.63 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.63 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.36 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.04 (dd,J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.71 - 6.66 (m, 1H), 5.42 - 5.32 (m, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 2H), 3.76 - 3.59 (m, 2H), 3.48 - 3.45 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.66 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.70 - 1.47 (m, 6H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.89 - 0.78 (m, 1H)
I-49 CV AM 1021.3 (M+3)+ 11.10 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.46 (dd,J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.15 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.96 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 5H), 3.62 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.67 (br s, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.20 - 1.94 (m, 5H), 1.93 - 1.71 (m, 6H), 1.71 - 1.32 (m, 12H), 1.07 - 0.79 (m, 2H)
I-50 BM AM 977.6 11.36 - 10.28 (m, 2H), 10.22 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.15 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.97 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 6.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 3.69 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.50 (s, 5H), 3.44 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.85 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 5H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 1.02 - 0.93 (m, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 1H)
I-51 BT AM 904.4 11.14 - 11.09 (m, 1H), 10.66 - 10.48 (m, 1H), 10.32 - 10.17 (m, 1H), 8.49 - 8.41 (m, 1H), 7.83 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.48 - 7.29 (m, 2H), 7.13 - 6.95 (m, 5H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 5.38 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.63 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.39 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.71 - 2.69 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.87 - 1.80 (m, 3H), 1.68 - 1.56 (m, 4H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 1H), 1.02 - 0.93 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 1H)
I-52 BV AM 952.5 11.16 - 11.03 (m, 1H), 10.68 - 10.56 (m, 1H), 10.30 - 10.05 (m, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.04 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.89 - 6.76 (m, 1H), 6.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.36 (dd,J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.82 - 4.59 (m, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 2.97 - 2.79 (m, 6H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.44 (m, 11H), 1.40 - 1.26 (m, 1H), 1.02 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.76 (m, 1H)
I-53 BG AM 974.5 11.09 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.45 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.15 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.35 (dd,J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.51 - 3.38 (m, 2H), 3.29 - 3.08 (m, 2H), 2.94 - 2.61 (m, 5H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 4H), 1.92 - 1.26 (m, 16H), 1.02 - 0.90 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 1H)
I-54 BX AM 951.6 11.21 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 3H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.20 - 7.06 (m, 3H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.66 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.30(m, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.01 - 3.71 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.44 (m, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.72 (m, 5H), 1.70 - 1.54 (m, 4H), 1.53 - 1.33 (m, 4H), 1.02 - 0.80 (m, 2H)
I-55 BY AM 975.6 11.11 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 3H), 7.50 - 7.30 (m, 4H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 1H), 5.46 - 5.27 (m, 1H), 4.87 - 4.60 (m, 2H), 3.95 - 3.58 (m, 7H), 2.98 - 2.81 (m, 5H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 1.31 (m, 12H), 1.29 - 1.09 (m, 1H), 1.07 - 0.78 (m, 2H)
I-56 CX AM 989.2 11.13 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 7.45 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.8 Hz, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 7.04 (br d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 3.93 - 3.41 (m, 11H), 2.97 (s, 3H), 2.93 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.56 (m, 4H), 2.18 - 1.95 (m, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.70 - 1.43 (m, 5H), 1.41 - 1.29 (m, 1H), 1.02 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 1H)
I-57 DB AM 955.5 11.22 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.44 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.70 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 - 5.30 (m, 1H), 4.80 - 4.74 (m, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 4H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 3.42 (s, 6H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 4H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 3H), 1.70 - 1.53 (m, 4H), 1.49 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 1.42 - 1.13 (m, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 1H)
I-58 BC AM 906.4 11.10 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.68 (d,J = 7.6 Hz, 4H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.35 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.75 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.13 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.16 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 1H)
I-59 CE AM 947.4 11.27 - 10.86 (m, 1H), 10.76 - 10.39 (m, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 5H), 7.45 (dd,J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.14 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.85 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 3.93 (m, 2H), 3.68 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.09 - 3.08 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.74 - 1.42 (m, 6H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.03 - 0.91 (m, 1H), 0.88 - 0.80 (m, 1H)
I-60 DE AM 985.4 11.12 (s, 1H), 10.67 - 10.57 (m, 1H), 10.25 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 5H), 7.45 (dd,J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.55 - 2.47 (m, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 5H), 1.70 - 1.44 (m, 6H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 1H)
I-61 CB AM 975.6 11.10 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.45 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 7.15 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.87 (dd,J = 2.4, 6.4 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 - 5.33 (m, 1H), 4.79 - 4.64 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.99 (s, 4H), 2.93 - 2.82 (m, 3H), 2.77 - 2.60 (m, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 3H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.74 - 1.44 (m, 10H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.90 - 0.79 (m, 1H)
I-62 CF AM 904.3 11.11 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 3H), 7.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 6.95 (m, 3H), 6.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 3.80 - 3.48 (m, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.93 - 2.70 (m, 4H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 4H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.04 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 1H)
I-63 BE AM 949.2 11.25 - 10.95 (m, 1H), 10.63 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 7.46 (dd,J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.15 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.94 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 1H), 6.70 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 5.37 (dd,J = 5.8, 12.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 3H), 1.89 - 1.70 (m, 4H), 1.68 - 1.54 (m, 6H), 1.54 - 1.44 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.90 - 0.80 (m, 1H)
I-64 DG AM 964.5 11.09 (s, 1H), 10.72 - 10.37 (m, 1H), 9.34 - 8.93 (m, 1H), 7.72 - 7.42 (m, 4H), 7.38 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 1H), 5.37 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.93 - 4.77 (m, 1H), 4.05 - 3.78 (m, 1H), 3.57 (s, 4H), 3.49 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 10H), 1.98 (dd,J = 5.2, 10.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 4H), 1.69 - 1.38 (m, 6H), 1.18 - 0.91 (m, 2H)
I-65 CC AM 947.5 11.09 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.76 - 7.59 (m, 5H), 7.46 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.82 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 5.35 - 5.32 (m, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.87 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.70 - 3.68 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.07 - 2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.12 - 1.78 (m, 9H), 1.71 - 1.46 (m, 6H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.01 - 0.80 (m, 2H)
I-66 DS CN 944.6 11.08 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.11 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (dd,J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.33 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.71 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 3H), 1.85 - 1.67 (m, 6H), 1.64 - 1.54 (m, 3H), 1.51 - 1.36 (m, 5H), 1.34 - 1.04 (m, 8H), 1.00 - 0.80 (m, 6H), 0.59 (s, 3H)
I-93 DS CI 914.6 11.06 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.32 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.05 - 1.87 (m, 5H), 1.80 - 1.69 (m, 5H), 1.65 - 1.50 (m, 6H), 1.40 (dd, J = 7.8, 13.8 Hz, 4H), 1.32 - 1.22 (m, 4H), 0.90 - 0.74 (m, 3H
I-94b CP CI 954.6 11.15 (s, 1H), 11.09 - 10.89 (m, 1H), 8.61 - 8.21 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.46 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 3H), 2.90 (dd, J = 5.3, 16.8 Hz, 1H), 2.80 - 2.60 (m, 3H), 2.20 - 1.87 (m, 5H), 1.80 - 1.25 (m, 15H), 1.76 - 1.23 (m, 1H), 1.17 - 1
I-95 FW AM 866.4 12.89 - 12.78 (m, 1H), 10.8 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.48 - 8.41 (m, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 3H), 7.73 - 7.58 (m, 5H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 4.83 - 4.60 (m, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 4H), 1.70 - 1.54 (m, 6H), 1.29 - 1.20 (m, 3H), 1.17 - 1.14 (m, 2H), 0.98 - 0.80 (m, 4H)
a 反應在rt下進行0.5至2 hr。在包括具有適當溶劑條件之逆HPLC及製備型TLC的標準純化技術下分離最終產物。b 此經還原化合物在偶合期間形成。實例 8 ( 方法 3) ：合成 (3'R,4'S,5'R)-6''- 氯 -4'-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-N-((1r,4R)-4-((5-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 戊基 ) 胺甲醯基 ) 環己基 )-2''- 側氧基二螺 [ 環己烷 -1,2'- 吡咯啶 -3',3''- 吲哚啉 ]-5'- 甲醯胺 (I-67)
Figure 02_image2478
於N2 下在25℃下向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(20.0 mg，43.2 μmol，中間物CI)及HOBt (8.75 mg，64.7 μmol)於DMF (0.5 mL)中之混合物中添加EDCI (12.4 mg，64.8 μmol)及DIEA (27.9 mg，214 μmol)。在25℃下攪拌混合物10 min，隨後添加4-胺基-N-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊基]環己烷甲醯胺(20.3 mg，43.2 μmol，中間物CM)，且在25℃下攪拌混合物30 min。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC [管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：水(0.225% FA)-ACN]；B%：30%-60%，11.5 min]純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(6.80 mg，產率17%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.08 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.78 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.33 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 3H), 6.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.33 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.52 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.01 (q,J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.66 (d,J = 16.0 Hz, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.08 - 1.85 (m, 4H), 1.78 - 1.68 (m, 3H), 1.64 - 1.51 (m, 6H), 1.42 - 1.33 (m, 4H), 1.31 - 1.19 (m, 8H), 0.83 - 0.75 (m, 1H)。LC-MS (ESI+ )m/z 914.3 (M+H)+ 。表 10. 使用用於偶合之對應胺及酸經由方法 3 合成之化合物
I-#a 胺 酸 LCMS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ
I-68 CO CN 950.5 11.14 - 11.08 (m, 1H), 10.56 - 10.48 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 4H), 5.43 - 5.28 (m, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.29 (s, 4H), 2.68 - 2.66 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 6H), 1.91 - 1.71 (m, 10H), 1.64 - 1.54 (m, 4H), 1.51 - 1.39 (m, 4H), 1.26 - 1.09 (m, 6H), 0.89 (s, 3H), 0.61 - 0.57 (m, 3H)
I-69 CP CI 936.4 11.32 - 10.89 (m, 1H), 10.66 - 10.32 (m, 1H), 7.77 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 3H), 7.02 (dd,J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.37 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.55 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 1H), 3.98 - 3.69 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.22 - 3.02 (m, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.06 - 1.77 (m, 6H), 1.58 (d,J = 8.8 Hz, 8H), 1.50 - 1.22 (m, 8H), 1.03 - 0.72 (m, 2H)
I-70 CO CI 922.4 11.11 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (dd,J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.37 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.55 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.65 - 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.58 (m, 2H), 2.08 (d,J = 5.6 Hz, 4H), 1.88 - 1.72 (m, 8H), 1.60 - 1.43 (m, 8H), 1.30 - 1.08 (m, 5H), 0.94 - 0.77 (m, 4H)
I-71 CP CN 964.5 11.23 - 11.11 (m, 1H), 10.64 - 10.51 (m, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 5.44 (dd,J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.62 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 4.03 - 3.76 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 3H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 8H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 6H), 1.39 - 1.27 (m, 4H), 1.24 - 1.14 (m, 2H), 1.03 (s, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.69 - 0.64 (m, 3H)
I-72 CM CN 942.3 11.08 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H), 7.74 -7.81 (dJ = 8.2, 1 H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1 H), 7.48 - 7.41 (m, 1 H), 7.35 - 7.28 (m, 1 H), 7.13 - 7.08 (m, 1 H), 7.06 - 6.96 (m, 3 H), 6.89 - 6.83 (m, 1 H), 6.71 - 6.66 (m, 1 H), 5.36 - 5.28 (m, 1 H), 4.60 - 4.53 (dd,J = 0.2,J = 9.2, 1 H), 4.32 - 4.40 (d,J = 9.2, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 3.15 - 3.10 (m, 2 H), 2.98 - 2.82 (m, 2 H), 2.75 - 2.57 (m, 4 H), 2.12 - 1.95 (m, 2 H), 1.90 - 1.70 (m, 6 H) 1.52 - 1.50 (m, 4 H), 1.40 - 1.29 (m, 5 H), 1.20 - 1.00 (m, 7 H), 1.00- 0.89 (m, 4 H), 0.60 (s, 3 H)
I-73 CT DK 990.3 10.90 - 11.19 (m, 1 H), 10.51 (dd,J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 2H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 7.06 - 7.14 (m, 3H), 7.01 (dd,J = 8.4, 2.00 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 2.00 Hz, 1H), 5.30 - 5.40 (m, 1H), 4.29 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.82 - 4.01 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.81 - 2.97 (m, 4H), 2.69 - 2.74 (m, 1H), 2.62 - 2.68 (m, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.41 - 1.67 (m, 8H), 1.23 (s, 2H), 1.14 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 1.07 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 - 0.87 (m, 1 H)
I-96b R FA 922.6 11.08 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.16 (m, 4H), 7.12 - 6.96 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.57 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.17 - 4.95 (m, 1H), 4.68 - 4.46 (m, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.23 - 3.07 (m, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 4H), 2.36 - 2.18 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.91 - 1.71 (m, 1H), 1.70 - 1.46 (m, 6H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 1.30 - 1.19 (m, 1H), 0.99 - 0.81 (m, 1H), 0.80 - 0.66 (m, 1H)
a 反應在rt下進行0.5至16 hr。在包括具有適當溶劑條件之逆HPLC及製備型TLC的標準純化技術下分離最終產物。b 將含EDCI及DMAP之吡啶用於在rt下偶合30 min。實例 9 ( 方法 4) ：合成 (3'R,4'S,5'R)-6''- 氯 -4'-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-N-(4-((5-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 戊基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 )-4,4- 二甲基 -2''- 側氧基二螺 [ 環己烷 -1,2'- 吡咯啶 -3',3''- 吲哚啉 ]-5'- 甲醯胺 (I-74)
Figure 02_image2480
向4-胺基-N-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊基]苯甲醯胺(35.0 mg，75.5 μmol，中間物CQ)及氯-(3-氯-2-氟-苯基)-二甲基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(40.8 mg，83.0 μmol，中間物CN)於ACN (1.0 mL)中之溶液中添加TCFH (5.44 mg，151 μmol)及1-甲基咪唑(61.9 mg，755 μmol)，且在25℃下攪拌混合物12 hr。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：水(0.225% FA)-ACN]；B%：54%-84%，11 min]純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(12.93 mg，產率18%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.08 (s, 1H), 10.60 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 10.38 - 10.04 (m, 1H), 10.34 - 10.03 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.82 ( d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 - 7.59 (m, 3H), 7.52 ( d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.86 ( d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 ( s, 1H), 5.33 (m,J = 5.2, 12.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.50 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.67 ( s, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 6H), 1.50 - 1.21 (m, 4H), 1.20 - 0.97 (m, 2H), 0.92 (s, 3H), 0.62 ( s, 3H)。LC-MS (ESI+ )m/z 936.2 (M+H)+ 。表 11. 使用用於偶合之對應胺及酸經由方法 4 合成之化合物
I-#a 胺 酸 LCMS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ
I-75 DJ CI 962.3 11.16 - 11.06 (m, 1H), 10.62 - 10.45 (m, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 2H), 6.74 - 6.61 (m, 1H), 5.44 - 5.29 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 2.97 - 2.80 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.74 (m, 15H), 1.72 - 1.40 (m, 10H), 1.05 - 0.69 (m, 2H)
I-76 CU CN 958.3 11.19 - 10.99 (m, 1H), 10.02 - 9.86 (m, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.08 - 7.96 (m, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 3H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.15 (m, 3H), 7.14 - 7.03 (m, 3H), 6.77 - 6.67 (m, 1H), 5.44 - 5.29 (m, 1H), 4.90 - 4.74 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.10 - 1.77 (m, 6H), 1.74 - 1.43 (m, 6H), 1.41 - 1.01 (m, 6H), 0.96 - 0.87 (m, 3H), 0.67 - 0.56 (m, 3H)
I-77 CL CI 934.4 11.06 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.55 - 7.53 (m,  2H), 7.46 - 7.44 (m,  1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 3H), 6.86 - 6.84 (m,\ 1H), 6.64 (m, 1H), 5.33 - 5.30 (m, 1H), 4.56 - 4.53 (m, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 6H), 2.16 - 1.97 (m, 8H), 1.71 - 1.49 (m, 11H), 1.23 - 1.15 (m, 4H), 1.04 - 0.98 (m, 2H);
I-78 DL CI 908.5 11.07 (s, 1H), 10.70 - 10.37 (m, 1H), 10.33 - 9.96 (m, 1H), 8.49 - 8.36 (m, 1H), 8.09 - 7.89 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.39 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.03 (m, 2H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.61 (m, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 5.09 - 4.41 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 4H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.41 (m, 9H), 1.40 - 1.21 (m, 3H), 1.14 - 0.80 (m, 2H)
I-79 CR CI 916.3 11.07 - 11.14 (m, 1 H), 10.52 - 10.61 (m, 1 H), 10.52 - 10.61 (m, 1 H), 10.52 - 10.61 (m, 1 H), 10.02 - 10.14 (m, 1 H), 8.12 - 8.14 (m, 1 H), 7.55 - 7.67 (m, 3 H), 7.44 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.28 - 7.39 (m, 3 H), 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 7.06 - 7.18 (m, 3 H), 7.00 - 7.06 (m, 1 H), 6.67 - 6.71 (m, 1 H), 5.38 (s, 1 H), 4.60 - 4.78 (m, 2 H), 3.16 - 3.26 (m, 3 H), 2.80 - 2.98 (m, 4 H), 2.57 - 2.74 (m, 4 H), 1.89 - 2.13 (m, 5 H), 1.79 - 1.87 (m, 1 H), 1.53 - 1.75 (m, 7 H), 1.45 - 1.52 (m, 1 H), 1.32 - 1.41 (m, 1 H), 1.11 - 1.26 (m, 2 H), 0.75 - 1.08 (m, 3 H)
I-80 CU DM 944.3 11.33 - 10.91 (m, 1H), 10.82 - 10.41 (m, 1H), 10.16 - 9.88 (m, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 3H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 3H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 6H), 2.74 - 2.62 (m, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.73 - 1.42 (m, 9H), 1.08 - 0.95 (m, 2H), 0.90 - 0.80 (m, 1H)
I-81 CQ DN 952.2 11.08 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.74 - 7.61 (m, 3H), 7.50 (dd,J = 2.8, 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.16 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 6.67 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.33 (dd,J = 5.6, 12.5 Hz, 1H), 4.60 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.48 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 3.31 (br s, 9H), 3.23 (br d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 4H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.59 (m, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 3H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 2H), 1.10 (br s, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)
I-82 DO CI 910.4 11.11 (s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 7.80 - 7.79 (m, 2H), 7.59 - 7.57 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.10-7.02 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 5.38 (dd,J = 5.2, 12.4, 1H),  4.57 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.36 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.17 - 3.14 (m, 2H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.44 - 2.40 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 5H), 1.66 - 1.52 (m, 5H), 1.47 - 1.34 (m, 5H), 1.30 - 1.11 (m, 3H), 1.01 - 0.91 (m, 1H), 0.86 - 0.76 (m, 1H)
I-83 CS CN 968.7 (M+3)+ 11.10 (s, 1 H), 10.47 - 10.57 (m, 1 H), 10.47 - 10.57 (m, 1 H), 7.73 - 7.91 (m, 1 H), 7.57 ( t,J =6.88 Hz, 1 H), 7.40 - 7.50 (m, 1 H)，7.29 - 7.37 (m, 1 H)，  7.25 (s, 1 H), 7.10 (s, 3 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 6.69 ( s, 1 H), 5.31 - 5.42 (m, 1 H), 4.50 - 4.64 (m, 1 H), 4.35 - 4.47 (m, 1 H), 4.06 - 4.21 (m, 1 H), 3.61 - 3.78 (m, 3 H),3.26 (s, 3 H), 2.81 - 2.89 (m 3 H), 2.55 - 2.56 (m, 2 H), 1.92 (s 3 H), 1.78 - 1.89 (m 3 H), 1.68 - 1.78 (m, 4 H), 1.43 - 1.62 (m, 6 H), 1.07 - 1.31 (m, 4 H), 0.87 - 0.92 (m, 3 H), 0.57 - 0.63 (m, 3 H)
I-97 CQ CI 910.4 11.44 - 11.11 (m, 1H), 11.08 (s, 1H), 10.85 - 10.04 (m, 1H), 9.47 - 8.96 (m, 1H), 8.39 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 - 7.63 (m, 3H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.69 - 4.99 (m, 2H), 4.93 - 4.74 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 3H), 2.08 - 1.82 (m, 3H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.44 (m, 8H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.18 - 0.98 (m, 2H)
I-98 EH CN 944.4 11.08 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.96 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 6.95 (m, 4H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.57 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.52 (m, 1H), 4.51 - 4.29 (m, 1H), 3.86 - 3.60 (m, 3H), 3.32 - 3.31 (m, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 3.08 - 2.85 (m, 3H), 2.75 - 2.58 (m, 4H), 2.03 - 1.71 (m, 5H), 1.65 - 1.54 (m, 3H), 1.65 - 1.33 (m, 5H), 1.32 - 0.99 (m, 5H), 0.91 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)
I-99 EI CI 908.4 11.08 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.63 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 7H), 1.49 - 1.38 (m, 4H), 1.36 - 1.19 (m, 4H)
I-100 CH CN 908.2 11.5 - 11.0 (s, 1H), 10.7-10.5 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.10 (m, 2H), 7.19 - 7.06 (m, 3H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 4.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.30 - 3.09 (m, 3H), 3.08 - 2.77 (m, 2H), 2.72 - 2.54 (m, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 2H), 1.60 - 1.37 (m, 3H), 1.23 - 1.20 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 1H), 1.05 - 0.94 (m, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)
I-101 CQ DM 922.4 11.08 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 4H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 3H), 2.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.42 (m, 10H), 1.41 - 1.28 (m, 3H), 1.02 (m, 2H)
I-102b CL CI 920.3 11.07 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 5.3, 12.8 Hz, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.30 - 3.29 (m, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.68 - 2.65 (m, 3H), 2.35 - 2.29 (m, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 6H), 1.55 - 1.44 (m, 4H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.25 - 1.13 (m, 4H), 0.88 - 0.79 (m, 1H)
I-103 EM CN 926.5 11.09 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 3H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 5.2, 11.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 4H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.13 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.85 - 1.64 (m, 11H), 1.62 - 1.38 (m, 5H), 1.27 - 1.07 (m, 5H), 0.91-0.94 (m, 2H), 0.89 (s, 3H), 0.60 (s, 3H)
I-104 EN CI 912.5 11.10 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.78 ( d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 ( t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 ( t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 ( t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.93 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 5.38 ( dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 2H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 3H), 2.05 - 1.67 (m, 10H), 1.62 - 1.58 (m, 4H), 1.54 - 1.27 (m, 8H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.86 - 0.73 (m, 1H)
I-105 EQ CI 928.3 11.37 - 11.19 (m, 1H), 11.08 (s, 1H), 10.59 - 10.23 (m, 1H), 8.96 - 8.62 (m, 1H), 7.75 - 7.57 (m, 3H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.60 - 5.28 (m, 2H), 4.93 - 4.75 (m, 1H), 4.28 - 4.02 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 3H), 2.71 - 2.60 (m, 6H), 2.09 - 1.91 (m, 4H), 1.79 - 1.67 (m, 4H), 1.65 - 1.53 (m, 6H), 1.50 - 1.36 (m, 5H), 1.32 - 1.19 (m, 3H), 1.18 - 0.99 (m, 3H)
I-106 ET CI 931.3 10.74 - 10.57 (m, 2H), 10.23 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 4H), 7.47 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.64 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.02 - 3.62 (m, 5H), 3.61 - 3.47 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.83 ( t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 3H), 1.73 - 1.47 (m, 7H), 1.39 (m, 1H), 0.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 0.93 - 0.76 (m, 1H)
I-107 CR DM 930.3 11.13 - 11.08 (m, 1H), 10.48 - 10.46 (m, 1H), 9.96 - 9.90 (m, 1H), 7.68 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.02 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.46 - 5.28 (m, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.34 - 3.33 (m, 1H), 3.33 ( s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 3H), 1.92 - 1.74 (m, 3H)
I-108 EV CI 922.4 11.11 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.2, 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 - 6.96 (m, 4H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.35 (m, 1H), 4.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 3H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 3H), 2.25 - 2.12 (m, 4H), 1.91 (s, 4H), 1.85 - 1.67 (m, 8H), 1.63 - 1.45 (m, 8H), 1.39 - 1.33 (m, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 2H), 0.92 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 0.83 - 0.77 (m, 1H)
I-109 EW CI 898.6 11.09 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.76 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.85 (m, 4H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.98 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.13 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 1.88 (m, 4H), 1.87 - 1.71 (m, 8H), 1.62 - 1.44 (m, 5H), 1.29 - 1.14 (m, 3H), 1.03 - 0.83 (m, 3H), 0.83 - 0.74 (m, 1H)
I-110 EX CI 931.3 11.12 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 4H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.46 - 5.33 (m, 1H), 4.79 - 4.58 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.30 - 3.19 (m, 4H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.47 (m, 5H), 1.44 - 1.29 (m, 2H), 1.00 - 0.82 (m, 2H)
I-111 EY CN 1039.6 11.12 - 11.06 (m, 1H), 10.55 - 10.50 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.72 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (br d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.37 (br dd, J = 5.9, 12.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 6H), 2.16 - 1.92 (m, 8H), 1.82 - 1.55 (m, 12H), 1.51 - 1.30 (m, 8H), 1.27 - 1.08 (m, 5H), 0.92 - 0.83 (m, 5H), 0.59 (s, 3H)
I-112 EZ CI 967.4 11.12 - 11.03 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.26 (m, 1H), 4.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.92 - 2.73 (m, 6H), 2.30 - 2.09 (m, 4H), 2.06 - 1.88 (m, 6H), 1.83 - 1.66 (m, 8H), 1.64 - 1.43 (m, 11H), 1.40 - 1.32 (m, 3H), 1.27 - 1.09 (m, 3H), 0.95 - 0.81 (m, 3H)
I-113 EY CI 1013.5 11.10 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 4H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.75 (m, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 4H), 2.36 - 2.22 (m, 3H), 2.20 - 2.06 (m, 3H), 2.00 (dd, J = 5.2, 10.4 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 10H), 1.61 - 1.54 (m, 3H), 1.49 (d, J = 17.6 Hz, 4H), 1.41 - 1.31 (m, 3H), 1.25 - 1.15 (m, 2H), 1.00 - 0.84 (m, 3H), 0.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 0.10 - -0.01 (m, 1H)
I-114 FC CI 941.5 11.08 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 3H), 6.87 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 3H), 2.45 - 2.27 (m, 10H), 2.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 - 1.98 (m, 1H), 1.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.66 (m, 8H), 1.66 - 1.53 (m, 4H), 1.53 - 1.40 (m, 3H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 2H), 1.03 - 0.90 (m, 2H), 0.88 - 0.73 (m, 2H)
I-115 FF CI 892.5 11.09 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 3H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 3H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.77 (s, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 4H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 1H)
I-116 FG CI 930.4 11.11 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.40 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (td, J = 4.0, 7.6 Hz, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 7.2, 14.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 5.6, 14.8 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.72 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 4H), 1.77 - 1.60 (m, 4H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 2H), 1.33 - 1.26 (m, 1H), 0.96 - 0.73 (m, 2H)
I-117 FJ CI 1013.6 11.12 - 11.04 (m, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 3H), 2.12 - 1.88 (m, 10H), 1.84 - 1.68 (m, 10H), 1.64 - 1.54 (m, 4H), 1.48 - 1.32 (m, 8H), 1.24 - 1.06 (m, 4H), 1.00 - 0.72 (m, 5H)
I-118 FL CI 938.4 11.16 (s, 1H), 10.57 - 10.48 (m, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 3H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.68 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 4H), 2.77 - 2.59 (m, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 4H), 1.83 - 1.70 (m, 3H), 1.62 (s, 5H), 1.56 - 1.43 (m, 6H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.03 - 0.90 (m, 1H), 0.85 - 0.76 (m, 4H)
I-119 FN CI 893.5 10.68 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 4H), 1.97 - 1.89 (m, 4H), 1.83 - 1.73 (m, 6H), 1.67 - 1.56 (m, 6H), 1.53 - 1.46 (m, 3H), 1.39 - 1.18 (m, 6H), 0.99 - 0.90 (m, 3H), 0.82 - 0.77 (m, 1H)
I-120 3-[5-(5-胺基戊-1-炔基)-3-甲基-2 -側氧基-苯并咪唑- 1-基] 哌啶-2,6-二酮c FP 924.5 11.35 - 11.02 (m, 1H), 10.67 - 10.40 (m, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 1H), 7.64 (td, J = 7.2, 14.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 4H), 6.71 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.48 - 5.31 (m, 2H), 4.82 - 4.53 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 3H), 2.78 - 2.64 (m, 4H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 4H), 1.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 4H), 1.59 - 1.39 (m, 10H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 1H), 0.85 - 0.78 (m, 1H)
I-121 FQ CI 935.6 11.09 (s, 2H), 10.89 - 10.28 (m, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 3H), 7.60 - 7.38 (m, 4H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 2H), 4.93 - 4.75 (m, 1H), 4.41 - 4.10 (m, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.26 - 3.02 (m, 6H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 5H), 2.16 - 1.92 (m, 6H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 4H), 1.14 - 1.00 (m, 2H)
I-122 FS CN 894.6 11.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 - 3.46 (m, 1H), 3.37 - 3.35 (m, 3H), 3.06 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.49 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 2H), 1.07 - 1.02 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (s, 1H), 0.66 (s, 3H)
I-123 CO FV 964.4 11.18 - 10.98 (m, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 3H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 4.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.66 - 2.57 (m, 3H), 2.16 - 1.97 (m, 6H), 1.91 - 1.73 (m, 8H), 1.73 - 1.56 (m, 4H), 1.54 - 1.39 (m, 3H), 1.25 - 1.01 (m, 6H), 0.91 (s, 3H), 0.89 - 0.82 (m, 2H), 0.58 (s, 3H)
I-124 FX I-132 939.7 11.11 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 5H), 5.37 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.47 ( d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28 - 2.10 (m, 6H), 2.05 - 1.95 (m, 3H), 1.90 (dd, J = 9.2, 10.4 Hz, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 4H), 1.35 - 1.23 (m, 6H), 1.18 (s, 6H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 4H)
I-137 EN CN 940.2 11.10 (s, 1H), 10.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.43 - 5.35 (m, 1H), 4.57 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.64 (m, 11H), 1.55 - 1.39 (m, 6H), 1.35 - 1.22 (m, 4H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 0.90 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)
I-138 FY CI 858.3 11.08 (s, 1H), 10.71 - 10.24 (m, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (s, 4H), 6.91 (s, 1H), 6.81 - 6.61 (m, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 4.76 - 4.58 (m, 1H), 4.56 - 4.32 (m, 1H), 3.49 - 3.46 (m, 4H), 3.12 - 3.00 (m, 3H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 6H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.68 - 1.19 (m, 14H), 1.15 - 0.89 (m, 2H)
I-139 FZ CI 1005.7 11.14 - 11.04 (m, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.44 - 5.28 (m, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.16 - 1.94 (m, 10H), 1.80 - 1.68 (m, 5H), 1.66 - 1.52 (m, 5H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 6H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 0.94 - 0.80 (m, 2H)
I-140 FL CI 936.6 11.11 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 4H), 2.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 4H), 1.95 - 1.84 (m, 3H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.63 (dd, J = 10.4, 13.2 Hz, 6H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 1.48 - 1.29 (m, 5H), 0.97 - 0.73 (m, 6H)
I-141 GB CI 887.6 12.28 - 11.76 (m, 1H), 11.10 (s, 2H), 10.66 - 10.26 (m, 1H), 9.05 - 8.76 (m, 1H), 7.62 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.31 - 4.88 (m, 1H), 4.69 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 2H), 3.60 (s, 5H), 3.35 - 3.17 (m, 6H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 3.04 - 2.84 (m, 5H), 2.78 - 2.60 (m, 3H), 2.07 (s, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 3H), 1.80 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 3H), 1.08 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 2H)
I-142 JJ CI 904.4 10.54 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 9.29 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 4.8, 10.0, 12.0 Hz, 1H), 3.71 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 2.97 (ddd, J = 6.0, 10.0, 16.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 4H), 2.34 - 2.23 (m, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 3H), 1.84 - 1.67 (m, 7H), 1.63 - 1.44 (m, 6H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 1.01 - 0.86 (m, 3H), 0.79 (dt, J = 4.0, 12.4 Hz, 1H)
I-143 GE CI 947.4 10.99 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 3H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.46 - 4.24 (m, 3H), 3.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.50 (m, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.84 (s, 14H), 1.73 - 1.42 (m, 10H), 1.05 - 0.89 (m, 1H), 0.87 - 0.72 (m, 1H)
I-144 GH CI 877.1 10.63 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 3.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.48 (m, 8H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 1.06 - 0.76 (m, 3H)
I-145 CQ GI 939.6 11.08 (s, 3H), 8.65 - 8.10 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 - 7.56 (m, 4H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.24 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 4H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.69 (m, 3H), 1.68 - 1.42 (m, 6H), 1.40 - 1.30 (m, 3H), 1.28 - 1.10 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.64 (s, 3H)
I-146 JH CI 904.4 10.54 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 9.56 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 3H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 3H), 2.88 - 2.71 (m, 3H), 2.43 (dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 7H), 1.64 - 1.48 (m, 5H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 2H), 1.01 - 0.87 (m, 3H), 0.84 - 0.74 (m, 1H)
I-147 FC GI 970.4 (甲醇-d4) δ 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.47 (m, 7H), 3.44 (s, 3H), 3.32 - 3.28 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 3.08 - 2.89 (m, 3H), 2.86 - 2.76 (m, 4H), 2.69 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.24 - 1.95 (m, 7H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.48 (m, 4H), 1.48 - 1.36 (m, 3H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.23 - 1.06 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)
I-148 EV GI 951.4 11.10 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.58 - 3.40 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 3H), 2.15 - 1.96 (m, 5H), 1.95 - 1.54 (m, 12H), 1.54 - 1.39 (m, 3H), 1.27 - 1.17 (m, 3H), 1.16 - 1.08 (m, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 2H), 0.89 (s, 3H), 0.88 - 0.82 (m, 1H), 0.59 (s, 3H)
I-149 CO GI 952.2 11.11 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.60 - 3.40 (m, 3H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 7H), 1.88 - 1.69 (m, 10H), 1.67 - 1.53 (m, 5H), 1.52 - 1.39 (m, 4H), 1.26 - 1.17 (m, 4H), 1.12 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 0.89 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)
I-150 GN CI 895.5 10.67 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.80 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.38 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 4H), 1.84 - 1.72 (m, 6H), 1.67 - 1.53 (m, 6H), 1.53 - 1.42 (m, 4H), 1.28 - 1.15 (m, 3H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 2H)
I-151 CM GI 945.3 11.15 - 11.00 (m, 1H), 10.75 - 10.24 (m, 1H), 8.45 - 8.08 (m, 1H), 7.80 - 7.50 (m, 4H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.76 - 4.25 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.94 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 3H), 1.85 - 1.69 (m, 6H), 1.62 - 1.54 (m, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 6H), 1.29 - 1.17 (m, 6H), 0.91 (s, 3H), 0.61 (s, 3H)
I-152 CO GJ 944.5 11.15 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 3H), 7.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.42 (s, 7H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 3.00 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.76 (d, J = 13.2 Hz, 7H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 2SH), 1.11 - 1.01 (m, 1H), 1.00 - 0.87 (m, 2H)
I-153 CO GJ 926.3 11.11 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 4H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.45 - 5.33 (m, 1H), 4.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.43 (s, 1Hs), 3.34 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 4H), 2.12 - 2.01 (m, 4H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.80 - 1.74 (m, 3H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.17 (s, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 2H), 0.89 - 0.81 (m, 4H)
I-154 GT CI 967.5 11.09 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 7.17 - 6.99 (m, 4H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 5H), 3.27 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 3H), 2.78 - 2.63 (m, 4H), 2.32 - 2.20 (m, 3H), 2.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.65 (m, 9H), 1.65 - 1.43 (m, 6H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.26 - 1.10 (m, 2H), 1.02 - 0.71 (m, 4H)
I-155 GN GI 922.4 10.66 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 5H), 1.95 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.63 (m, 10H), 1.53 - 1.40 (m, 4H), 1.28 - 1.18 (m, 4H), 1.17 - 1.08 (m, 2H), 0.89 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)
I-156 GO GQ 940.4 11.08 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 3H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.40 - 5.28 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 3H), 2.97 (dd, J = 2.2, 12.2 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.73 - 2.70 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.58 (m, 4H), 1.56 - 1.50 (m, 4H), 1.48 - 1.41 (m, 3H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 2H), 1.09 - 1.04 (m, 1H), 0.96 - 0.86 (m, 2H)
I-157 EH GI 945.4 11.06 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 1H), 4.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.68 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.18 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 4H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 4H), 1.47 - 1.36 (m, 4H), 1.30 - 1.14 (m, 4H), 1.13 - 0.94 (m, 2H), 0.89 (s, 3H), 0.58 (s, 3H)
I-158 GT DM 981.3 11.08 (s, 1H), 10.53 - 10.47 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.16 - 6.94 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.34 (m, 4H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.95 - 2.79 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.72 - 2.57 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.09 - 1.88 (m, 5H), 1.87 - 1.56 (m, 9H), 1.56 - 1.32 (m, 6H), 1.26 - 1.07 (m, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 2H), 0.92 - 0.77 (m, 2H)
I-159 GU CI 967.7 11.08 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 2.8, 6.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 4.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.91 (s, 4H), 2.90 - 2.84 (m, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 4H), 2.04 - 1.89 (m, 5H), 1.85 - 1.69 (m, 6H), 1.66 - 1.53 (m, 8H), 1.49 - 1.31 (m, 4H), 1.28 - 1.12 (m, 3H), 1.01 - 0.73 (m, 5H)
I-160 GX CI 934.4 11.08 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.69 (m, 1H), 4.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 6H), 2.06 - 1.93 (m, 3H), 1.75 - 1.51 (m, 10H), 1.42 - 1.23 (m, 4H), 1.05 - 0.94 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 1H)
I-161 GY CI 926.6 11.08 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 4H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 4.78 - 4.70 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 4H), 2.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 4H), 1.56 - 1.44 (m, 4H), 1.36 - 1.24 (m, 4H), 1.08 - 0.78 (m, 3H)
I-162 GZ CI 909.6 11.04 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 2H), 4.01 - 3.86 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 3H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 2.00 - 1.96 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 6H), 1.52 - 1.44 (m, 4H), 1.32 - 1.24 (m, 4H), 1.08 - 0.94 (m, 3H), 0.92 - 0.76 (m, 2H)
I-163 HB CI 968.2 11.13 - 11.00 (m, 1H), 10.64 - 10.50 (m, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 3H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 4.8, 12.0 Hz, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 4H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.67 - 1.58 (m, 5H), 1.54 (dd, J = 6.8, 7.6 Hz, 4H), 1.42 - 1.30 (m, 4H), 1.23 (s, 1H), 1.02 - 0.80 (m, 3H)
I-164 FN GI 922.6 10.76 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.96 - 8.74 (m, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 3.46 (d, J = 1.3 Hz, 7H), 3.28 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 4H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.16 (dd, J = 3.4, 16.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 6H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.32 - 1.16 (m, 4H), 1.12 - 0.96 (m, 4H), 0.92 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)
I-165 GO HF 884.2 11.09 (s, 1H), 11.06 - 10.69 (m, 1H), 8.70 - 8.41 (m, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.07 (m, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 2H), 5.19 - 5.06 (m, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.00 - 2.83 (m, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 5H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 3H), 1.65 - 1.42 (m, 9H), 1.23 - 0.85 (m, 5H)
I-166 FN AJ 998.8 10.67 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.05 ( d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.48 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 1.2, 7.1 Hz, 1H), 5.02 ( d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 3H), 3.70 - 3.44 (m, 3H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.06 ( t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.85 - 2.66 (m, 6H), 2.31 - 2.05 (m, 6H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 4H), 1.78 - 1.61 (m, 5H), 1.54 - 1.39 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (s, 4H), 1.18 - 1.04 (m, 2H), 1.01 - 0.80 (m, 2H), 0.54 ( d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.41 ( d, J = 6.8 Hz, 3H)
I-167 GN GF 897.2 10.67 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 2.0, 12.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 3H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 3H), 2.52 (s, 4H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.66 (m, 7H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.25 - 1.11 (m, 4H), 1.07 - 0.92 (m, 2H), 0.86 (s, 9H)
I-168 DZ HJ 917.8 11.43 - 10.59 (m, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.06 - 6.95 (m, 3H), 6.92 - 6.82 (m, 4H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.30 (dd, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 5.3, 10.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 4H), 2.75 (s, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 5H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.62 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 4H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 - 0.98 (m, 2H)。
I-169 HK CI 854.1 11.14 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 2.8, 4.4 Hz, 2H), 6.80 - 6.65 (m, 1H), 5.43 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.58 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 6H), 2.12 - 1.83 (m, 8H), 1.66 - 1.45 (m, 6H), 1.15 (s, 1H)
I-170 GN AJ 998.8 10.67 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 3H), 5.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.72 (m, 3H), 3.65 - 3.45 (m, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 4H), 3.16 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 4H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 6H), 1.92 - 1.55 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.22 (s, 4H), 1.19 - 1.08 (m, 2H), 1.08 - 0.91 (m, 2H), 0.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
I-171 JD CI 912.1 11.08 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 3H), 6.91 - 6.82 (m, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.32 ( s, 3H), 2.97 - 2.77 (m, 3H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 4H), 1.65 - 1.32 (m, 18H), 1.28 - 1.12 (m, 1H), 1.04 - 0.90 (m, 1H), 0.87 - 0.73 (m, 1H)
I-172 HL HF 940.4 11.35 - 10.71 (m, 2H), 8.67 - 8.48 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.98 - 5.39 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.70 (m, 3H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 4H), 1.69 - 1.48 (m, 9H), 1.45 - 1.30 (m, 5H), 1.13 - 0.94 (m, 2H)
I-173 CO AJ 1027.3 11.10 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 3H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 3H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.80 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.19 - 1.98 (m, 10H), 1.93 - 1.71 (m, 8H), 1.61 (s, 6H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (s, 2H), 0.93 - 0.81 (m, 4H), 0.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
I-174 IN IL 912.7 11.09 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 7.92 - 7.74 (m, 1H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 3H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 3H), 2.17 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.52 (m, 13H), 1.51 - 1.39 (m, 4H), 1.38 - 1.06 (m, 4H), 1.03 - 0.89 (m, 1H), 0.86 - 0.73 (m, 1H)
I-175 (2S,4R)-1- [(2S)-2-胺基 -3,3-二甲基 丁醯基]-4- 羥基-N- [[4-(4-甲基- 1,3-噻唑-5-基)苯基] 甲基] 吡咯啶-2- 甲醯胺(CAS# 1448189-80-7) HU 1134.6 9.50 - 9.30 (m, 1H), 9.01 - 8.96 (m, 1H), 8.64 - 8.55 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 4H), 7.34 (s, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.65 - 6.50 (m, 2H), 5, 2H), 3.89 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 - 3.58 (m, 8H), 3.16 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.69 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.41 - 1.36 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 - 0.98 (m, 2H), 0.97 - 0.89 (m, 11H)
I-176 HE HW 906.6 11.08 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.36 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.30 (m, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 1H), 4.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.98 - 2.78 (m, 3H), 2.76 - 2.58 (m, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 3H), 1.74 - 1.52 (m, 7H), 1.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.90 - 0.77 (m, 1H)
I-177 HE IU 941.4 11.08 (s, 2H), 9.28 - 8.45 (m, 1H), 8.41 - 8.10 (m, 1H), 7.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.50 (m, 2H), 4.25 - 3.94 (m, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.74 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.61 (m, 9H), 1.54 - 1.38 (m, 5H), 1.37 - 1.16 (m, 5H), 0.92 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)
I-178 IR IL 913.7 11.06 (s, 1H), 10.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 3.2, 6.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 2H), 5.30 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 17.6 Hz, 4H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 4H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.28 (m, 16H), 1.04 - 0.71 (m, 2H)
I-179 IH IO 903.4 11.08 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.11 - 6.97 (m, 3H), 6.93 - 6.81 (m, 4H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.34 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 2H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 3H), 3.57 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 5H), 2.77 - 2.60 (m, 5H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.66 - 1.49 (m, 6H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.21 (dd, J = 6.0, 19.6 Hz, 6H), 1.11 - 0.93 (m, 2H)
I-180 IM IL 941.4 11.09 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 7H), 3.36 - 3.35 (m, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.55 (m, 5H), 2.44 (s, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 4H), 1.58 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 1.49 - 1.26 (m, 7H), 1.03 - 0.90 (m, 1H), 0.80 (dt, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H)
I-181 IH IJ 847.5 11.09 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.06 - 7.01 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.34 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 4.00 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.14 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.62 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.46 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 1H), 1.59 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 11.6 Hz, 2H)
I-182 IH II 875.4 11.11 - 11.03 (m, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 6.92 - 6.82 (m, 4H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 3.89 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.32 - 3.32 (m, 3H), 3.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.76 - 2.62 (m, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.25 - 1.17 (m, 6H), 1.16 - 0.92 (m, 3H)
I-183 IE IL 927.2 11.10 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 2H), 7.16 - 6.95 (m, 5H), 6.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 5.3, 12.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.45 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.21 (m, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.56 (m, 3H), 2.38 (s, 2H), 2.33 - 2.29 (m, 2H), 2.07 - 1.79 (m, 4H), 1.78 - 1.54 (m, 8H), 1.53 - 1.29 (m, 7H), 1.02 - 0.88 (m, 1H), 0.84 - 0.73 (m, 1H)
I-217 FI IL 1027.5 11.14 (s, 1H), 10.61 - 10.16 (m, 1H), 9.37 - 8.98 (m, 1H), 8.82 - 8.42 (m, 1H), 7.69 - 7.05 (m, 7H), 6.87 - 6.55 (m, 1H), 5.42 (dd, J = 5.0, 12.5 Hz, 1H), 5.14 - 4.79 (m, 1H), 4.74 - 4.50 (m, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 3.78 - 3.75 (m, 1H), 3.97 - 3.74 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.38 ( s, 5H), 3.22 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 4H), 2.16 - 1.88 (m, 4H), 1.85 - 1.47 (m, 11H), 1.46 - 1.19 (m, 6H), 1.17 - 0.69 (m, 3H)
I-218 FI HW 1021.5 11.08 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.44 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (dt, J = 2.8, 5.2 Hz, 2H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 4.76 - 4.72 (m, 1H), 4.72 - 4.68 (m, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 6H), 3.00 - 2.82 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.64 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 6H), 1.70 - 1.54 (m, 5H), 1.52 - 1.36 (m, 6H), 1.08 - 0.78 (m, 2H)
I-219 IM JU 956.5 11.13 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 3H), 3.54 (s, 5H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 3H), 2.80 - 2.61 (m, 10H), 2.11 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.74 (m, 4H), 1.73 - 1.54 (m, 6H), 1.51 (dd, J = 6.4, 8.0 Hz, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.08 - 0.93 (m, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 1H)
I-225 IM JX 985.4 11.08 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 2.99 - 2.72 (m, 6H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.42 (td, J = 1.6, 3.6 Hz, 4H), 2.28 - 1.94 (m, 6H), 1.83 - 1.36 (m, 12H), 1.27 - 0.95 (m, 4H), 0.87 (s, 3H), 0.60 - 0.52 (m, 3H)
a 反應在rt下進行3至16 hr。在包括具有適當溶劑條件之逆HPLC及製備型TLC的標準純化技術下分離最終產物。b 將4Å分子篩用於偶合，省略NMI。c 此胺經由中間物DO之步驟1至2合成。實例 10 ( 方法 5) ：合成 3-[4-[6-[4-[[4-[1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ]-N- 甲基苯甲胺 ] 甲基 ]-1- 哌啶基 ] 己基 ]-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮 (I-84)
Figure 02_image2482
向1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[4-[甲基(4-哌啶基甲基)胺基]苯基]-1,4-二氫異喹啉-3-酮(51.0 mg，93.0 μmol，TFA，中間物EC)於THF (1.0 mL)及DMF (0.5 mL)中之溶液中添加AcOK (91.3 mg，930 μmol)，隨後在25℃下攪拌混合物10分鐘。接著，將6-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基苯并咪唑-4-基]己醛(49.9 mg，139.6 μmol，中間物ED)添加至混合物中，且在25℃下攪拌5分鐘，隨後在0℃下將NaBH(OAc)3 (29.6 mg，1396 μmol)添加至混合物中。在25℃下攪拌反應混合物0.5小時。完成後，將混合物濃縮且藉由製備型HPLC純化(管柱：Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.1% TFA)-ACN]；B%：33%-63%，10 min)，得到呈灰白色固體之標題化合物(23.8 mg，產率28%，TFA)。LC-MS (ESI+ )m/z 889.5 (M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 2H), 6.91 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 6.60 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.20 (d,J = 6.5 Hz, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 6H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 3H), 1.68 - 1.56 (m, 5H), 1.44 - 1.30 (m, 5H), 1.23 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。表 12. 使用用於偶合之對應胺及醛經由方法 5 合成之化合物
I-#a 胺 醛 LCMS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ
I-85b DZ DY 903.3 11.07 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 6.91 - 6.82 (m, 4H), 6.55 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.33 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.45 (td,J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 0.5H), 3.54 (s, 0.5H), 3.31 (s, 3H), 3.09 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 4H), 2.45 - 2.40 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 4H), 1.62 - 1.53 (m, 3H), 1.47 - 1.46 (m, 2H), 1.26 (s, 2H), 1.23 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 5H), 1.01 - 0.91 (m, 2H)
I-86 JV EA 889.5 11.07 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 6.91 - 6.81 (m, 4H), 6.56 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.33 (dd,J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 4.45 (quin,J = 6.0 Hz, 1H), 3.89 (d,J = 20.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.31 (s, 8H), 2.87 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.25 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.57 (d,J = 9.6 Hz, 4H), 1.41 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 1.29 (br d,J = 1.6 Hz, 4H), 1.23 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H)
I-87c DZ EE 903.7 11.08 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.86 - 6.82 (m, 4H), 6.55 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.36 (dd,J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.45 (td,J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.89 (d,J = 20.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.32 - 3.31 (m, 3H), 3.09 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 6H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.69 (d,J = 9.6 Hz, 4H), 1.63 - 1.52 (m, 3H), 1.38 (t,J = 10.4 Hz, 4H), 1.23 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.20 - 1.09 (m, 5H), 1.03 - 0.87 (m, 2H)
I-88c EF ED 847.3 11.08 (s, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 4H), 6.89 - 6.81 (m, 4H), 5.98 (s, 1H), 5.36 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.44 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 3.89 (d,J = 20.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.08 (d,J = 4.8 Hz, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.46 (d,J = 4.4 Hz, 4H), 2.28 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 6H), 1.23 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d,J = 6.0 Hz, 3H)
I-125d EK DY 900.3 11.16 - 11.02 (m, 1H), 10.94 - 10.67 (m, 1H), 8.37 - 8.16 (m, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 3H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.39 - 5.28 (m, 1H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.86 (s, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 5H), 1.67 - 1.42 (m, 13H), 1.39 - 1.12 (m, 6H), 1.10 - 0.83 (m, 6H)
I-126d R EO 894.4 11.14 - 10.98 (m, 1H), 10.72 - 10.48 (m, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 3H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.10 (m, 16H), 1.04 - 0.92 (m, 1H), 0.88 - 0.76 (m, 1H)
I-127e FE FD 763.3 8.52 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 3H), 1.87 (dd, J = 5.6, 16.0 Hz, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 4H), 1.34 - 1.27 (m, 6H), 0.63 (s, 9H)
I-184 GV GW 886.2 10.58 - 10.51 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47 - 6.42 (m, 1H), 6.20 - 6.14 (m, 2H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 4H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 6H), 1.64 - 1.54 (m, 6H), 1.53 - 1.45 (m, 4H), 1.44 - 1.36 (m, 4H), 1.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 2H), 1.02 - 0.90 (m, 3H), 0.83 - 0.75 (m, 1H)
I-185 HD GW 912.3 11.08 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.78 ( d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 6.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 5.6, 12.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.54 - 3.41 (m, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.31 - 2.14 (m, 5H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 8H), 1.64 - 1.52 (m, 5H), 1.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.16 (m, 2H), 1.06 - 0.88 (m, 3H), 0.80 (dt, J = 3.4, 12.2 Hz, 1H)
I-186 HE GW 898.2 11.09 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.38 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 3.00 - 2.82 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.04 - 1.68 (m, 12H), 1.66 - 1.41 (m, 6H), 1.40 - 1.13 (m, 4H), 1.08 - 0.88 (m, 3H), 0.86 - 0.74 (m, 1H)
I-187 HG GW 928.4 11.07 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.37 - 5.26 (m, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.38 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 5H), 1.88 - 1.68 (m, 6H), 1.66 - 1.40 (m, 9H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 2H), 1.01 - 0.88 (m, 3H), 0.84 - 0.71 (m, 1H)
I-188 HI GW 1187.8 10.52 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.63 - 8.57 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 5H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 4.56 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.54 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 2.00 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 2H), 1.75 (d, J = 16.8 Hz, 8H), 1.64 - 1.54 (m, 6H), 1.53 - 1.43 (m, 4H), 1.22 - 1.05 (m, 6H), 0.95 (s, 9H), 0.86 - 0.76 (m, 4H)
I-189 JE DY 920.1 11.08 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 7.63 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 4.63 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 4H), 2.11 - 1.91 (m, 4H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.49 (m, 10H), 1.43 - 1.28 (m, 4H), 1.15 (s, 1H)
I-190 IY JC 882.8 10.62 - 10.47 (m, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 3H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 6H), 1.86 - 1.73 (m, 6H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 1.11 (s, 4H), 1.02 - 0.92 (m, 2H), 0.85 (s, 9H)。
I-191 IY IZ 873.3 10.28 (s, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 4H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.80 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.69 - 3.40 (m, 4H), 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 - 2.72 (m, 1H), 1.92 - 1.66 (m, 6H), 1.55 (dd, J = 9.2, 14.4 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.25 - 1.09 (m, 3H), 1.06 - 0.92 (m, 2H), 0.89 - 0.74 (m, 9H)
I-192f HM HP 972.9 11.22 - 10.92 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 4H), 7.08 - 6.81 (m, 7H), 6.61 - 6.49 (m, 2H), 5.98 - 5.91 (m, 1H), 5.47 - 5.25 (m, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 4H), 3.21 - 3.16 (m, 2H), 3.13 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 6H), 2.75 - 2.59 (m, 4H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 3H), 1.68 - 1.47 (m, 5H), 1.40 - 1.29 (m, 4H), 1.25 - 1.23 (m, 1H), 1.27 - 1.22 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 1.02 - 0.93 (m, 1H)
I-193f HM HR 972.8 11.07 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 7.05 - 6.96 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.45 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.06 (m, 8H), 3.02 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 2.71 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 5H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 5.2, 10.8 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 3H), 1.52 - 1.26 (m, 6H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.15 - 1.07 (m, 1H), 1.02 - 0.88 (m, 1H)
I-194g HM HS 915.8 11.08 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 6.92 - 6.82 (m, 4H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 4.48 (quin, J = 6.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 4H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 7H), 1.60 - 1.44 (m, 4H), 1.28 - 1.12 (m, 12H), 1.02 - 0.80 (m, 2H)
I-195 DZ GR 861.5 11.15 (s, 1H), 7.42 (s, 4H), 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.40 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.52 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 4H), 2.80 - 2.68 (m, 5H), 2.40 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.78 (t, J = 9.6 Hz, 4H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.24 - 1.18 (m, 1H), 1.11 - 0.98 (m, 2H)
I-196 IM IV 956.4 11.08 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.80 - 2.62 (m, 4H), 2.51 (s, 2H), 2.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 4H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 2.00 (dd, J = 5.2, 10.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 6H), 1.57 (s, 1H), 1.48 - 1.41 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 3H), 1.17 - 1.10 (m, 2H), 1.00 - 0.94 (m, 1H), 0.94 - 0.91 (m, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.87 (s, 1H), 0.60 (s, 3H)
I-197 JA EA 889.8 11.09 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 6.93 - 6.82 (m, 4H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.34 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.45 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 3.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 6H), 2.76 - 2.60 (m, 4H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.84 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 1.41 (s, 2H), 1.29 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 5H)。
I-198 IQ IV 980.7 11.12 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 5.0, 12.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.12 (s, 5H), 1.86 - 1.68 (m, 7H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 4H), 1.30 - 1.18 (m, 4H), 1.18 - 1.06 (m, 3H), 1.04 - 0.84 (m, 7H), 0.60 (s, 3H)
I-199 IY JC 882.3 10.87 - 10.31 (m, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 4.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.85 - 3.66 (m, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 2.68 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.69 (m, 7H), 1.60 - 1.54 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.24 - 1.22 (m, 1H), 1.17 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.04 - 0.95 (m, 2H), 0.86 (s, 9H)
I-200 IY JC 1188.6 10.55 (s, 2H), 9.25 - 9.16 (m, 2H), 8.55 - 8.48 (m, 2H), 8.21 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 - 7.57 (m, 5H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 3H), 4.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 5H), 2.21 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 3H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.18 - 1.07 (m, 3H), 1.01 - 0.91 (m, 2H), 0.86 - 0.81 (m, 1H), 0.77 (s, 9H)
I-201 IH EA 889.8 11.08 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.09 - 6.96 (m, 3H), 6.92 - 6.78 (m, 4H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.34 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 1H), 3.89 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 6H), 2.77 - 2.58 (m, 4H), 2.26 - 2.21 (m, 2H), 1.99 (dd, J = 6.4, 13.6 Hz, 2H), 1.81 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 5H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
I-202 IY IX 871.3 10.72 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 3H), 3.21 - 3.10 (m, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 4H), 2.68 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 4H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.87 (s, 9H)
I-203 IW IV 951.8 10.66 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 2.67 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 1.87 - 1.62 (m, 19H), 1.51 - 1.43 (m, 4H), 1.28 - 1.10 (m, 8H), 0.89 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)
I-204 IR IV 930.6 11.05 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 8H), 1.63 - 1.38 (m, 6H), 1.29 - 1.05 (m, 8H), 0.95 (s, 2H), 0.89 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)
I-205 IE IV 942.8 11.09 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 6.93 (m, 4H), 6.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.33 (s, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 4H), 1.84 - 1.39 (m, 14H), 1.26 - 1.06 (m, 6H), 1.01 - 0.92 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.59 (s, 3H)
I-206 DZ IT 929.5 11.09 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.35 - 5.29 (m, 1H), 4.45 (td, J = 6.1, 12.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 3.63 - 3.59 (m, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.09 ( d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.72 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.23 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.18 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 1.01 - 0.93 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 4H)
I-207f IR GW 899.4 11.05 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 1H), 5.34 - 5.23 (m, 1H), 4.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.08 (s, 4H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 5H), 1.64 - 1.41 (m, 7H), 1.40 - 1.10 (m, 4H), 1.04 - 0.86 (m, 3H), 0.85 - 0.74 (m, 1H)
I-208 IB IK 806.4 11.07 (s, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.05 - 6.96 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.66 - 6.56 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.32 (dd, J = 5.2, 12.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.89 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.70 (s, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.29 (s, 5H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
I-209 ID EA 903.3 11.08 (s, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 8H), 7.09 - 6.95 (m, 3H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 12.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 3.96 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 4H), 2.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 4H), 1.46 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.28 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
I-210 DI HZ 966.3 11.13 - 11.00 (m, 1H), 10.57 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.36 - 5.29 (m, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 3H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 3H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 4H), 2.04 - 1.96 (m, 3H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.42 (m, 9H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.34 - 1.19 (m, 3H), 1.06 - 0.92 (m, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 1H)
I-211 IC GR 916.8 11.08 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 4.46 (quin, J = 6.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 5H), 2.06 - 1.96 (m, 3H), 1.86 - 1.65 (m, 6H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.30 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.15 (s, 2H), 1.06 - 0.91 (m, 2H)
I-212 DZ JK 860.5 10.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.03 (s, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 4H), 6.55 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.44 (td, J = 6.0, 12.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.77 (br t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.09 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.81 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.67 (br s, 4H), 2.33 (br s, 2H), 2.20 (br s, 2H), 1.72 (br s, 5H), 1.64 - 1.54 (m, 3H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 1.23 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.06 - 0.87 (m, 3H)
I-220 JR GW 955.4 11.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.41 - 5.22 (m, 1H), 4.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 3H), 2.87 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 6H), 2.12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.85 - 1.69 (m, 7H), 1.63 - 1.54 (m, 3H), 1.53 - 1.39 (m, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 1.25 - 1.13 (m, 3H), 1.08 - 0.70 (m, 5H)
I-221 JS IV 937.3 10.72 - 10.49 (m, 2H), 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 4H), 2.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 6H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 4H), 1.28 - 1.16 (m, 4H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H), 0.88 (s, 3H), 0.88 - 0.83 (m, 1H), 0.59 (s, 3H)
I-222 FI IV 1042.3 11.09 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 5.5, 12.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.44 - 3.43 (m, 2H), 3.39 - 3.38 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 7H), 2.13 - 1.97 (m, 8H), 1.82 - 1.69 (m, 11H), 1.48 - 1.41 (m, 4H), 1.40 - 1.34 (m, 3H), 1.23 ( d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.18 - 1.08 (m, 2H), 0.89 (s, 5H), 0.60 (s, 3H)
I-223 IC JK 915.5 10.66 - 10.58 (m, 1H), 8.26 - 8.14 (m, 1H), 7.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.86 - 6.82 (m, 2H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.97 - 5.89 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.18 - 3.16 (m, 3H), 3.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.90 - 2.85 (m, 4H), 2.84 - 2.79 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 7H), 1.48 - 1.31 (m, 8H), 1.25 - 1.21 (m, 6H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 1.15 (s, 2H)
a 反應在-10℃至rt下進行2 hr。在包括具有適當溶劑條件之逆HPLC及製備型TLC的標準純化技術下分離最終產物。b 將含AcOH之DCM用於偶合。c 將含KOAc之DCM用於偶合。d 將含AcOH及TEA之DCM用於偶合。e 將含AcOH之DMP用於偶合。f 在rt下經2 hr使用含NaBH(OAc)3 、Et3 SiH、TFA之ACN進行還原胺化。g 在rt下經12 h使用含Me4 NBH(OAc)3 、KOAc (2當量)及HOAc (20當量)之DCE進行還原胺化。實例 11 ：合成 (3'R,4'S,5'R)-6''- 氯 -4'-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-N-((1r,3R)-3-(3-((1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 乙炔基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 環丁基 )-2''- 側氧基二螺 [ 環己烷 -1,2'- 吡咯啶 -3',3''- 吲哚啉 ]-5'- 甲醯胺 (I-89)
Figure 02_image2484
將氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(40 mg，86.3 μmol，中間物CI)、3-[5-[2-[1-(3-胺基環丁烷羰基)氮雜環丁烷-3-基]乙炔基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(37.6 mg，86.3 μmol，中間物CH)、EDCI (19.8 mg，103 μmol)及DMAP (1.05 mg，8.63 μmol)溶解於吡啶(1 mL)中，且將所得溶液加熱至50℃。30分鐘後，將另外的3-[5-[2-[1-(3-胺基環丁烷羰基)氮雜環丁烷-3-基]乙炔基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(37.6 mg，86.3 μmol)添加至反應物中，且在50℃下攪拌混合物1 h。完成後，真空濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：水(0.225% FA)-ACN]；B%：30%-60%，11 min]純化粗產物，得到呈黃色固體之標題化合物(7.12 mg，產率8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.22 - 10.95 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.45 - 5.32 (m, 1H), 4.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 3H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.10 - 1.77 (m, 4H), 1.64 - 1.52 (m, 4H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 1H), 0.86 - 0.74 (m, 1H); LC-MS (ESI+ ) m/z 880.2 (M+1)+ 。實例 12. 合成 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-4- 氰基 -5-(2,2- 二甲基丙基 )-1- 己基 - 吡咯啶 -2- 羰基 ] 胺基 ]-3- 甲氧基 - 苯甲酸 (I-90)
Figure 02_image2486
在20℃下以10 min之時間間隔向4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯啶-2-羰基]胺基]-3-甲氧基-苯甲酸(50.0 mg，81.1 μmol，中間物AN)及己醛(208 mg，2.08 mmol，CAS# 66-25-1)於AcOH (4 mL)中之溶液中分五份添加NaBH(OAc)3 (250 mg，1.18 mmol)。隨後在rt下攪拌反應混合物12小時。完成後，濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：水(0.225% FA)-ACN]；B%：85%-100%，11.5 min]純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(9.00 mg，產率16%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ = 13.05 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.35 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 4H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 4.75 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.13 (dd,J = 9.6, 15.2 Hz, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 5H), 1.07 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.85 (s, 3H); LC-MS (ESI+ ) m/z 700.4 (M+1)+ 。實例 13. 合成 4-[(5S,6R,7S,7aR)-7-(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-6-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-6- 氰基 -5-(2,2- 二甲基丙基 )-1- 側氧基 -3- 戊基 -3,5,7,7a- 四氫吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -2- 基 ]-3- 甲氧基 - 苯甲酸 (I-91)
Figure 02_image2488
在20℃下以10 min之時間間隔向4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)吡咯啶-2-羰基]胺基]-3-甲氧基-苯甲酸(50.0 mg，81.1 μmol，中間物AN)及己醛(208 mg，2.08 mmol，CAS# 66-25-1)於AcOH (4.0 mL)中之溶液中分五份添加NaBH(OAc)3 (250 mg，1.18 mmol)。隨後在20℃下攪拌反應混合物12小時。完成後，濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：水(0.225% FA)-ACN]；B%：85%-100%，11.5 min]純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(18 mg，產率31%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ = 13.43 - 12.82 (m, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 4.89 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.72 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.64 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.09 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.89 (dd,J = 6.0, 16.0 Hz, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 5H), 0.89 - 0.82 (m, 3H), 0.64 (s, 9H)。MS (ESI+ ) m/z 698.4 (M+1)+ 。實例 14. 合成 2-[[4-[[4-[1-(4- 氯苯基 )-7- 異丙氧基 -6- 甲氧基 -3- 側氧基 -1,4- 二氫異喹啉 -2- 基 ]-N- 甲基 - 苯胺基 ] 甲基 ] 環己基 ] 胺基 ]-N-[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 ] 乙醯胺 (I-92)
Figure 02_image2490
向2-[4-[(4-胺基環己基)甲基-甲基-胺基]苯基]-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫異喹啉-3-酮(142 mg，237 μmol，HCl，中間物DW)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加TEA (72.1 mg，712 μmol)、KI (3.94 mg，23.7 μmol)及2-氯-N-[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊基]乙醯胺(100 mg，237 μmol，中間物DX)。隨後在40℃下攪拌混合物12小時。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：25%-55%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(6.05 mg，產率3%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.07 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 4H), 6.54 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 6H), 2.86 (s, 3H), 2.73 - 2.54 (m, 4H), 2.33 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 5H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.27 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 4H); LC-MS (ESI+ ) m/z 946.7 (M+H)+ 。實例 15 ：合成 (3'R,4'S,5'R)-6''- 氯 -4'-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-N-((1s,3S)-3- 羥基 -3- 甲基環丁基 )-1'- 甲基 -1''-( 壬 -8- 炔 -1- 基 )-2''- 側氧基二螺 [ 環己烷 -1,2'- 吡咯啶 -3',3''- 吲哚啉 ]-5'- 甲醯胺 (I-128)
Figure 02_image2492
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-壬-8-炔基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(50.0 mg，83.3 μmol，I-129)於ACN (3 mL)中之溶液中添加N-甲基咪唑(34.2 mg，416 μmol)、[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(70.2 mg，250 μmol)及3-胺基-1-甲基-環丁醇(17.2 mg，125 μmol，CAS# 1363381-26-3)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：65%-95%，10 min)純化殘餘物，得到呈棕色固體之標題化合物(5.87 mg，8.60 μmol，產率10%%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 3H), 6.89 - 6.89 (m, 1H), 4.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.72 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 4H), 1.94 - 1.80 (m, 4H), 1.69 - 1.51 (m, 4H), 1.43 - 1.34 (m, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 12H), 1.00 - 0.95 (m, 2H)。LC-MS (ESI+) m/z 682.5 (M+H)+ 。實例 16 ：合成 (3'R,4'S,5'R)-6''- 氯 -4'-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-1'- 甲基 -1''-( 壬 -8- 炔 -1- 基 )-2''- 側氧基二螺 [ 環己烷 -1,2'- 吡咯啶 -3',3''- 吲哚啉 ]-5'- 甲酸 (I-129)
Figure 02_image2494
步驟 1- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 甲基 - 壬 -8- 炔基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸甲酯
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸甲酯(300 mg，610 μmol，中間物CI)於DMF (15 mL)中之溶液中添加DBU (278 mg，1.83 mmol，276 μL)及9-碘基壬-1-炔(458 mg，1.83 mmol，中間物FK)。在120℃下攪拌所得混合物16小時。完成後，將反應混合物倒入水(20 mL)中且用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯= 1:0至95:5)純化殘餘物，得到呈棕色油狀物之標題化合物(60.0 mg，產率16%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d )δ = 7.57 - 7.37 (m, 2H), 7.14 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.61 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 4.80 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 3H), 1.45 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.13 (m, 10H), 1.02 - 0.95 (m, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 1H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 613.4 (M+H)+ 。
步驟 2- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )- 甲基 - 壬 -8- 炔基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-壬-8-炔基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸甲酯(60.0 mg，97.7 μmol)於H2 O (2 mL)及THF (2 mL)中之溶液中添加LiOH (7.03 mg，293 μmol)。在40℃下攪拌混合物6小時。完成後，將反應混合物倒入水(5 mL)中且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相HPLC (管柱：Waters xbridge 150×25 mm 10 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：35%-65%，11 min)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(10.3 mg，產率17%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.60 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.27 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.21 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.71 (m, 1H), 2.15 - 2.11 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 4H), 1.43 - 1.35 (m, 4H), 1.30 - 1.13 (m, 8H), 1.01 (d,J = 8.0 Hz, 2H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 599.4 (M+H)+ 。實例 17 ：合成 (3'R,4'S,5'R)-6''- 氯 -4'-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-N-(4-(4-((1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 乙炔基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-1'- 甲基 -2''- 側氧基二螺 [ 環己烷 -1,2'- 吡咯啶 -3',3''- 吲哚啉 ]-5'- 甲醯胺 (I-130)
Figure 02_image2496
步驟 1- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-N-[4-[4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙炔基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-1- 雙環 [2.2.2] 辛烷基 ]- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲醯胺
向3-[5-[2-[1-(4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-羰基)-4-哌啶基]乙炔基]-3-甲基- 2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(306 mg，484 μmol，TFA，中間物FR)及氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(190 mg，410 μmol，中間物CI)於ACN (10 mL)中之溶液中添加1-甲基咪唑(1.01 g，12.3 mmol)以調節至pH = 8。隨後添加[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(345 mg，1.23 mmol)，且在25℃下攪拌混合物0.5小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (0.1% TFA條件)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(125 mg，產率32%)。LC-MS (ESI+ )m/z 962.3 (M+H)+ 。
步驟 2- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-N-[4-[4-[2-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 乙炔基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-1- 雙環 [2.2.2] 辛烷基 ]- 甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲醯胺
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-[4-[4-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基- 2-側氧基-苯并咪唑-5-基]乙炔基]哌啶-1-羰基]-1-雙環[2.2.2]辛烷基]-側氧基-二螺[BLAH]甲醯胺(125 mg，129 μmol)、CH3 COOH (1.31 g，21.9 mmol)及多聚甲醛(125 mg)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc)3 (138 mg，649 μmol)。在25℃下攪拌混合物12小時。完成後，用飽和NaHCO3 (10 mL)將混合物淬滅且隨後用DCM (25 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：47%-78%，10 min)純化混合物，得到呈黃色固體之標題化合物(33.4 mg，產率24%，FA)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.11 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 3H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.64 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 - 6.25 (m, 1H), 5.47 - 5.30 (m, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.80 (d,J = 7.6 Hz, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.84 (d,J = 8.4 Hz, 15H), 1.65 - 1.41 (m, 8H), 1.05 - 0.80 (m, 2H); LC-MS (ESI+ )m/z 976.2 (M+H)+ 。實例 18 ：合成 (3'R,4'S,5'R)-6''- 氯 -4'-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-N-(4-(((5-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 戊基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 雙環 [2.2.2] 辛 -1- 基 )-1'- 乙基 -2''- 側氧基二螺 [ 環己烷 -1,2'- 吡咯啶 -3',3''- 吲哚啉 ]-5'- 甲醯胺 (I-131)
Figure 02_image2498
步驟 1- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-N-[4-[[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 - 甲基 - 胺基 ] 甲基 ]-1- 雙環 [2.2.2] 辛烷基 ]- 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲醯胺
在25℃下向3-[5-[5-[(4-胺基-1-雙環[2.2.2]辛烷基)甲基-甲基-胺基]戊基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(80.0 mg，150 μmol，HCl，中間物FU)、氯-(3-氯-2-氟-苯基)-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(69.6 mg，150 μmol，中間物CI)及1-甲基咪唑(370 mg，4.51 mmol)於ACN (1 mL)中之混合物中添加[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨；六氟磷酸鹽(84.3 mg，300 μmol)，且攪拌混合物0.5小時。完成後，用H2 O (1 mL)將混合物淬滅，且濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(85.0 mg，產率60%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.08 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.09 - 6.93 (m, 4H), 6.87 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 4.48 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 4H), 1.80 (s, 5H), 1.68 - 1.41 (m, 20H), 1.34 - 1.21 (m, 6H), 1.06 - 0.60 (m, 5H)。
步驟 2- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-N-[4-[[5-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 戊基 - 甲基 - 胺基 ] 甲基 ]-1- 雙環 [2.2.2] 辛烷基 ]- 乙基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲醯胺
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-N-[4-[[5-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基- 2-側氧基-苯并咪唑-5-基]戊基-甲基-胺基]甲基]-1-雙環[2.2.2]辛烷基]-側氧基-二螺[BLAH]甲醯胺(70.0 mg，74.3 μmol)及乙醛(204 mg，1.86 mmol，40%溶液)於AcOH (5 mL)中之混合物中添加NaBH(OAc)3 (157 mg，743 μmol)且在25℃下攪拌12小時。完成後，將混合物倒入水(10 mL)中且用DCM (3×10 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Waters xbridge 150×25 mm 10 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：65%-95%，11 min及管柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5 μm；移動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：26%-46%，10 min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(3.44 mg，產率4.9%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.08 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.63 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.63 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 4.29 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.90 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.30 - 2.24 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.80 - 1.69 (m, 6H), 1.69 - 1.49 (m, 8H), 1.48 - 1.35 (m, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 5H), 1.07 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 - 0.76 (m, 2H); LC-MS (ESI+ )m/z 968.5 (M+H)+ 。實例 19 ：合成 (3'R,4'S,5'R)-6''- 氯 -4'-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-1''-(9-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 壬 -8- 炔 -1- 基 )-1'- 甲基 -2''- 側氧基二螺 [ 環己烷 -1,2'- 吡咯啶 -3',3''- 吲哚啉 ]-5'- 甲酸 (I-132)
Figure 02_image2500
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-壬-8-炔基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(150 mg，250 μmol，I-129)於DMF (6 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (407 mg，1.25 mmol)、Xphos-Pd-G3 (21.1 mg，25.0 μmol)及3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(84.6 mg，250 μmol，中間物E)。在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，將反應混合物倒入水(10 mL)中且用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.1% TFA)-ACN]；B%：42%-72%，10 min)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(80.0 mg，56.0 μmol，產率22%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 856.3 (M+H)+ 。實例 20 ：合成 C(3'R,4'S,5'R)-6''- 氯 -4'-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-1''-(9-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 )non-8- 炔 -1- 基 )-N-((1s,3S)-3- 羥基 -3- 甲基環丁基 )-1'- 甲基 -2''- 側氧基二螺 [ 環己烷 -1,2'- 吡咯啶 -3',3''- 吲哚啉 ]-5'- 甲醯胺 (I-133)
Figure 02_image2502
步驟 1- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-[9-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 壬 -8- 炔基 ]- 甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲酸
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-甲基-壬-8-炔基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(120 mg，200 μmol，I-129)於DMF (6 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (326 mg，1.00 mmol)、XPhos-Pd-G3 (16.9 mg，20.0 μmol)及3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(67.6 mg，200 μmol，中間物B)。在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物14小時。將反應混合物倒入水(10 ml)中且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相CC (水(0.1% TFA)-ACN)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之標題化合物(10.0 mg，11.6 μmol，產率5.8%)。LC-MS (ESI+ ) m/z 857.2 (M+2)+ 。
步驟 2- 氯 -(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-[9-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -4- 基 ] 壬 -8- 炔基 ]-N-(3- 羥基 -3- 甲基 - 環丁基 )- 甲基 - 側氧基 - 二螺 [BLAH] 甲醯胺
向氯-(3-氯-2-氟-苯基)-[9-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]壬-8-炔基]-甲基-側氧基-二螺[BLAH]甲酸(10.0 mg，11.6 μmol)於ACN (1.0 mL)中之溶液中添加1-甲基咪唑(958 ug, 11.6 μmol)、[氯(二甲基胺基)亞甲基]-二甲基-銨;六氟磷酸鹽(3.27 mg，11.6 μmol)及3-胺基-1-甲基-環丁醇(1.18 mg，11.6 μmol，CAS# 1363381-26-3)。在25℃下攪拌混合物1小時。藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.1% TFA)-ACN]；B%：46%-76%，10 min)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(1.81 mg，1.93 μmol，產率16%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ = 7.53 (s, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 3H), 6.74 (dd,J = 2.8, 4.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.30 - 5.17 (m, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 3H), 3.01 - 2.64 (m, 6H), 2.47 (t,J = 6.4 Hz, 6H), 2.33 - 2.18 (m, 6H), 1.63 - 1.57 (m, 5H), 1.42 (dd,J = 1.6, 3.2 Hz, 4H), 1.27 (s, 3H), 1.19 (d,J = 6.4 Hz, 4H), 1.06 - 0.80 (m, 2H)。LC-MS (ESI+ ) m/z 941.6 (M+3)+ 。實例 21 ：合成 4-[(5S,6R,7S,7aR)-7-(3- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-6-(4- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-6- 氰基 -5-(2,2- 二甲基丙基 )-3-[9-[1-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 壬 -8- 炔基 ]-1- 側氧基 -3,5,7,7a- 四氫吡咯并 [1,2-c] 咪唑 -2- 基 ]-3- 甲氧基 -N- 甲基 - 苯甲醯胺 (I-213)
Figure 02_image2504
使3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(6.91 mg，20.4 μmol，中間物E)、4-[(5S,6R,7S,7aR)-7-(3-氯-2-氟-苯基)-6-(4-氯-2-氟-苯基)-6-氰基-5-(2,2-二甲基丙基)-3-壬-8-炔基-1-側氧基-3,5,7,7a-四氫吡咯并[1,2-c]咪唑-2-基]-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺(13.0 mg，17.0 μmol，實例I-127)、Cs2 CO3 (16.6 mg，51.0 μmol)、XPhos Pd G3 (1.44 mg，1.70 μmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液脫氣且用N2 吹掃三次，且隨後在N2 氛圍下在80℃下攪拌混合物3 hr。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：65%-95%，10 min)純化殘餘物，得到呈黃色固體之標題化合物(4.58 mg，產率26%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.59 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.49 (dd,J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 4.85 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.08 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.31 - 3.31 (m, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.80 (d,J = 4.4 Hz, 3H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.52 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.59 - 1.46 (m, 4H), 1.44 - 1.28 (m, 7H), 0.62 (s, 9H)。LC-MS (ESI+ )m/z 1020.6 (M+H)+ 。實例 22 ：合成 4-((3'R,4'S,5'R)-6''- 氯 -4'-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-1'-(10-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 癸 -9- 炔 -1- 基 )-2''- 側氧基二螺 [ 環己烷 -1,2'- 吡咯啶 -3',3''- 吲哚啉 ]-5'- 甲醯胺基 ) 苯甲酸 (I-214)
Figure 02_image2506
向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(42.3 mg，125 μmol，中間物E)及4-[[氯-(3-氯-2-氟-苯基)-癸-9-炔基-側氧基-二螺[BLAH]羰基]胺基]苯甲酸(90.0 mg，125 μmol，中間物HX)於DMF (2 mL)中之混合物中添加Cs2 CO3 (122 mg，375 μmol)及[2-(2-胺基苯基)苯基]鈀(1+)；二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦；甲烷磺酸鹽(10.6 mg，12.5 μmol)。於N2 下在80℃下攪拌混合物12小時。完成後，用H2 O (10 mL)將混合物淬滅，且用EtOAc (3×10 mL)萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗化合物。藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：67%-97%)純化粗化合物，得到呈黃色固體之標題化合物(3.79 mg，產率2.9%)。LC-MS (ESI+ )m/z 975.3 (M+H)+ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.00 - 12.54 (m, 1H), 11.11 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (t,J = 6.8 Hz, 1H), 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.36 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.65 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 4.61 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.40 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.93 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 4H), 1.57 - 1.48 (m, 5H), 1.46 - 1.38 (m, 3H), 1.31 (br d,J = 1.0 Hz, 4H), 1.27 - 1.17 (m, 6H), 1.15 (s, 1H), 1.03 - 0.89 (m, 2H)。實例 23. 細胞活力 CTG 分析
第0天：以培養盤圖譜形式將化合物或DMSO 60 nL搗壓於細胞培養盤。將RS411細胞以800 rpm離心5 min，用培養基懸浮，且用Countess (Invitrogen)計數。將細胞密度調節至推薦資訊。以培養盤圖譜形式將30 µL細胞溶液(1000個細胞/孔)添加至分析盤中且以培養盤圖譜形式將30 μL培養基添加至管柱2及管柱23中。簡單地快速離心培養盤。化合物之最終濃度起始於10 µM (3倍稀釋及11次劑量)，且最終DMSO濃度為0.2%。簡單地快速離心培養盤，且在37℃、5% CO2 下培育1至4天。
第1天至第4天：將分析培養盤平衡至RT，保持約10 min，且在96 h時觀測到化合物沈澱。將30 µL CellTiter Glo試劑添加至各孔中，且以1000 rpm將培養盤離心30秒。將培養盤振盪1 min且以1000 rpm離心30秒。在RT下培育培養盤10 min以使發光信號穩定，且藉由EnVision讀取發光。
RS411 IC50 結果展示於表 13 中。IC50 之字母編碼指示影響50%細胞所需之化合物的濃度：A (＜0.05 µM)，B (0.05 - 0.1 µM)，C (0.1 - 0.5 µM)，D (0.5 - 1.0 µM)，及E (＞1.0 µM)。表 13. CTG 結果
I-# CTG 細胞活力分析-RS411 ：IC50 ( µM) CTG 細胞活力分析-RS411 ：持續時間( 天)
I-4 B 4
I-5 E 4
I-6 C 4
I-7 E 4
I-8 E 4
I-9 A 4
I-10 C 4
I-11 E 4
I-12 B 4
I-13 D 4
I-14 A 4
I-15 B 3
I-16 A 4
I-17 A 4
I-18 A 2
I-19 A 4
I-20 C 4
I-21 B 4
I-22 D 4
I-23 E 4
I-24 A 4
I-25 C 4
I-26 B 4
I-27 C 3
I-28 A 3
I-29 A 4
I-30 A 4
I-31 A 4
I-32 C 4
I-33 E 4
I-42 A 1
I-43 A 1
I-44 A 1
I-45 C 1
I-46 A 1
I-47 B 1
I-48 A 1
I-49 A 1
I-50 A 1
I-51 A 1
I-52 A 1
I-53 B 1
I-54 B 1
I-55 B 1
I-56 A 1
I-57 A 1
I-58 A 1
I-59 A 1
I-60 A 1
I-61 A 1
I-62 B 1
I-63 A 1
I-64 A 1
I-65 A 1
I-66 A 1
I-67 A 1
I-68 A 1
I-69 A 1
I-70 A 1
I-71 A 1
I-72 A 1
I-74 A 1
I-75 A 1
I-76 C 1
I-77 A 1
I-78 A 1
I-79 A 1
I-80 A 1
I-81 A 1
I-82 A 1
I-83 A 1
I-84 A 1
I-85 A 1
I-86 A 1
I-87 A 1
I-88 E 1
I-89 A 1
I-91 E 1
I-92 A 1
I-93 A 1
I-94 A 1
I-96 E 1
I-97 A 1
I-98 A 1
I-99 A 1
I-100 A 1
I-101 A 1
I-102 A 1
I-103 A 1
I-104 A 1
I-105 E 1
I-106 A 1
I-109 A 1
I-110 A 1
I-111 A 1
I-112 A 1
I-113 A 1
I-114 A 1
I-115 A 1
I-116 E 1
I-117 A 1
I-118 B 1
I-119 A 1
I-120 E 1
I-121 A 1
I-122 A 1
I-123 A 1
I-124 E 1
I-125 A 1
I-126 A 1
I-127 E 1
I-128 E 1
I-129 E 1
I-130 A 1
I-131 B 1
I-134 A 1
I-135 E 1
I-136 A 1
I-137 A 1
I-138 E 1
I-139 A 1
I-140 D 1
I-141 E 1
I-142 B 1
I-143 A 1
I-144 B 1
I-146 C 1
I-147 A 1
I-148 A 1
I-149 A 1
I-150 A 1
I-151 C 1
I-152 D 1
I-153 A 1
I-154 A 1
I-155 A 1
I-156 E 1
I-157 A 1
I-158 A 1
I-159 A 1
I-160 A 1
I-161 A 1
I-163 A 1
I-164 A 1
I-165 E 1
I-166 D 1
I-167 E 1
I-168 A 1
I-169 E 1
I-170 C 1
I-171 A 1
I-172 E 1
I-173 C 1
I-174 A 1
I-175 E 1
I-176 A 1
I-177 A 1
I-178 A 1
I-179 A 1
I-180 A 1
I-181 E 1
I-182 A 1
I-183 A 1
I-184 B 1
I-185 A 1
I-186 A 1
I-187 A 1
I-188 E 1
I-189 A 1
I-190 E 1
I-191 E 1
I-192 A 1
I-193 A 1
I-194 A 1
I-195 E 1
I-196 A 1
I-197 E 1
I-198 A 1
I-199 E 1
I-200 E 1
I-201 A 1
I-202 E 1
I-203 A 1
I-204 A 1
I-205 A 1
I-206 A 1
I-207 A 1
I-208 E 1
I-209 E 1
I-210 A 1
I-211 A 1
I-212 E 1
I-213 E 1
I-214 B 1
I-224 A 1
儘管吾人已描述多個本發明實施例，但顯而易知，可改變吾人之基礎實例以提供利用本發明之化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明範疇應由隨附申請專利範圍而非以實例方式表示之特定實施例來界定。
Figure 110110102-A0101-11-0001-1

Claims (30)

  1. 一種式I 化合物：
    Figure 03_image2508
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM為能夠結合於MDM2蛋白之MDM2結合部分，該式I化合物為選自下式之化合物：
    Figure 03_image2510
    Figure 03_image2512
    Figure 03_image2514
    Figure 03_image2516
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X係選自-CR2 -、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -及-NR-； 各R獨立地為氫或選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 在同一原子上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除其所連接之原子以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環； Y及Z係獨立地選自-CR=及-N=； 環W為稠環，其選自苯并及具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員雜芳基； R1 及R2 獨立地為選自以下的視情況經取代之單環或雙環：苯基、5員至10員芳基，及含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基； R3 及R4 係獨立地選自氫及C1-6 烷基； R5 係選自視情況經取代之單環或雙環，其選自苯基、5員至10員芳基，及含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基； R6 選自氫、-C(O)R、-C(O)OR及-C(O)NR2 ； R7 係選自氫及RA ； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； R8 係選自-C(O)R及RA ； R9 為環W上之單取代基、雙取代基或三取代基，其中該等取代基各獨立地選自鹵素及視情況經取代之C1-6 脂族基； R10 係選自視情況經取代之單環或雙環，其選自苯基、5員至10員芳基，及含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基； R11 為-C(O)OR或-C(O)NR2 ； R12 及R13 係獨立地選自氫及RA ，或： R12 及R13 視情況與其間插原子一起形成視情況經取代之具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至8員飽和、部分不飽和碳環或雜環； R14 為RA ； R15 為-CN； R16 係選自RA 、-OR、-(CR2 )0-6 -C(O)R、-(CR2 )0-6 -C(O)OR、-(CR2 )0-6 -C(O)NR2 、-(CR2 )0-6 -S(O)2 R、-(CR2 )0-6 -N(R)S(O)2 R、-(CR2 )0-6 -S(O)2 NR2 ； R17 係選自-(CR2 )0-6 -C(O)NR2 ； R18 及R19 係獨立地選自氫及RA ； R20 及R21 係獨立地選自氫、RA 、鹵素及-OR，或： R20 及R21 視情況與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5員至7員部分不飽和碳環或雜環，或具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5員至6員雜芳環； R22 、R23 、R25 及R27 係獨立地選自氫、RA 、鹵素、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-NR2 、-OR、-S(O)R、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 ； R24 、R26 及R28 係獨立地選自氫、RA 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-S(O)R、-S(O)2 R及-S(O)2 NR2 ； R1′ 及R2′ 係獨立地選自鹵素、-C≡CR、-CN、-CF3 及-NO2 ； R3′ 為-OR； R4′ 、R5′ 、R6′ 係獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-CF3 、-NR2 、-OR、-SR及-S(O)2 R； R7′ 為單取代基、雙取代基或三取代基，其中該等取代基各獨立地選自鹵素； R8′ 為單取代基、雙取代基或三取代基，其中該等取代基各獨立地選自氫、鹵素、RA 、-CN、-C≡CR、-NO2 及-OR； R9′ 為RA ； Z1 係選自氫、鹵素及-OR； R10′ 及R11′ 係獨立地選自氫及RA ； R12′ 係選自-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-OR、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 及-S(O)R； R1″ 係選自氫及RA ； L為共價鍵，或二價飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C1-50 烴鏈，其中L之0至6個亞甲基單元獨立地經以下置換：-C(D)(H)-、-C(D)2 -、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2 -、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2 -、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2 )-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
    Figure 03_image2518
    Figure 03_image2520
    ； 各-Cy-獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8員至10員雙環伸芳基、4員至7員飽和或部分不飽和伸碳環基、4員至11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8員至10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基，具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基，具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員伸雜芳基，或具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且 DIM為選自E3泛蛋白連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物及氫的降解部分。
  2. 一種式I 化合物：
    Figure 03_image2522
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM為能夠結合於MDM2蛋白之MDM2結合部分，該式I化合物為選自下式之化合物：
    Figure 03_image2524
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1″ 係選自氫及RA ； 各RA 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； R10 係選自視情況經取代之單環或雙環，其選自苯基、5員至10員芳基，及含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至10員雜芳基； R12 及R13 各獨立地選自氫及RA ，或： R12 及R13 視情況與其間插原子一起形成視情況經取代之具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至8員飽和、部分不飽和碳環或雜環； A5 係選自-C(R18a )=及-N=； A6 係選自-C(R18b )=及-N=； A7 係選自-C(R18d )=及-N=； R18a 、R18b 、R18c 及R18d 各獨立地選自氫、鹵素、RA 及-OR； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； 環W為視情況經取代之稠環，其選自苯并及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳基； Q1 為選自以下的視情況經取代之二價基團：伸烷基、伸苯基、伸雜芳基、伸環烷基及伸雜環基； L為共價鍵，或二價飽和或不飽和、直鏈或分支鏈C1-50 烴鏈，其中L之0至6個亞甲基單元獨立地經以下置換：-C(D)(H)-、-C(D)2 -、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R)2 -、-Si(OH)(R)-、-Si(OH)2 -、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR2 )-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2 -、-N(R)S(O)2 -、-S(O)2 N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
    Figure 03_image2526
    Figure 03_image2528
    ； 各-Cy-獨立地為選自以下的視情況經取代之二價環：伸苯基、8員至10員雙環伸芳基、4員至7員飽和或部分不飽和伸碳環基、4員至11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基、8員至10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基，具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基，具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基，具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員伸雜芳基，或具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；且 DIM為選自E3泛蛋白連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物及氫的降解部分。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，其中LBM為塞勒布隆(cereblon) E3泛蛋白連接酶結合部分、VHL E3泛蛋白連接酶結合部分、IAP E3泛蛋白連接酶結合部分，或MDM2 E3泛蛋白連接酶結合部分。
  4. 如請求項3之化合物，其中LBM為塞勒布隆E3泛蛋白連接酶結合部分，且該化合物具有式I-a ：
    Figure 03_image2530
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-或
    Figure 03_image2532
    ； X2 為碳原子或矽原子； X3 為選自以下之二價部分：-CR2 -、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2 )-； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-N(R)2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)(R)2 、-Si(R)3 ，或視情況經取代之C1-4 脂族基； 各R2 獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 環A為選自以下之雙環或三環：
    Figure 03_image2534
    Figure 03_image2536
    Figure 03_image2538
    Figure 03_image2540
    ，其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基、5員至7員飽和或部分不飽和碳環基、具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環，及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； R3 係選自氫、鹵素、-OR、-N(R)2 或-SR； 各R4 獨立地為氫、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； R5 為氫、C1-4 脂族基或-CN； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和碳環或雜環，及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； L1 為共價鍵，或C1-3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S(O)2 -或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 在同一氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環。
  5. 如請求項3之化合物，其中LBM為塞勒布隆E3連接酶結合部分，且該化合物具有式I-d ：
    Figure 03_image2542
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-或
    Figure 03_image2544
    ； X2 為碳原子或矽原子； X3 為選自以下之二價部分：-CR2 -、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2 )-； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、NR2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)(R)2 、-Si(R)3 或視情況經取代之C1-4 脂族基； 環C為選自以下之單環或雙環：
    Figure 03_image2546
    Figure 03_image2548
    Figure 03_image2550
    Figure 03_image2552
    ； R2 及R3a 各獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 環D係選自6員芳基、含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基，5員至7員飽和或部分不飽和碳環基，具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； 各R4 獨立地為氫、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； R5 為氫、C1-4 脂族基或-CN； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； L1 為共價鍵，或C1-3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S(O)2 -或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0或1，其中當p為0時，連接環C及環D之鍵係連接至
    Figure 03_image2554
    ；且 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 在同一氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環。
  6. 如請求項3之化合物，其中LBM為塞勒布隆E3連接酶結合部分，且該化合物具有式I-f ：
    Figure 03_image2556
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-或
    Figure 03_image2558
    ； X2 為碳原子或矽原子； X3 為選自以下之二價部分：-CR2 -、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2 )-； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、NR2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)(R)2 、-Si(R)3 或視情況經取代之C1-4 脂族基； 環C為選自以下之單環或雙環：
    Figure 03_image2560
    Figure 03_image2562
    Figure 03_image2564
    Figure 03_image2566
    Figure 03_image2568
    Figure 03_image2570
    ； R2 及R3a 各獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 環D係選自6員芳基，含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基，5員至7員飽和或部分不飽和碳環基，具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； 各R4 獨立地為氫、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR2 、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 或-N(R)S(O)2 R； R5 為氫、C1-4 脂族基或-CN； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； L1 為共價鍵，或C1-3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S(O)2 -或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0或1；且 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基，具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 在同一氮上之兩個R基團視情況與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環。
  7. 如請求項1之化合物，其中LBM為塞勒布隆E3連接酶結合部分，且該化合物具有式I-h ：
    Figure 03_image2572
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X1 為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-或
    Figure 03_image2574
    ； X2 為碳原子或矽原子； X3 為選自以下之二價部分：-CR2 -、-NR-、-O-、-S-或-Si(R2 )-； R1 為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-N(R)2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)2 R、-Si(OH)(R)2 、-Si(R)3 或視情況經取代之C1-4 脂族基； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 在同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環； 各R2 獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-N(R)2 、-Si(R)3 、-S(O)2 R、-S(O)2 N(R)2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)(NR2 )、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)(NR2 )、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； 環E、環F及環G各獨立地為選自以下之稠環：6員芳基，含有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的6員雜芳基，5員至7員飽和或部分不飽和碳環基，具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基環，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基，其中環E、環F及環G各獨立地及視情況進一步經1至2個側氧基(oxo)取代； L1 為共價鍵，或C1-3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S(O)2 -或-(C)=CH-；且 m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
  8. 如請求項1之化合物，其中LBM為塞勒布隆E3連接酶結合部分，且該化合物為式I-ii 化合物：
    Figure 03_image2576
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環M係選自：
    Figure 03_image2578
    Figure 03_image2580
    ； X1 、X6 及X7 各獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH2 -、-CHCF3 -、-SO2 -、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR2 -、-C(O)-、-C(S)-或
    Figure 03_image2582
    ； X3 及X5 各獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CR2 -、-NR-、-O-、-S-或-SiR2 -； X4 為選自以下之三價部分：
    Figure 03_image2584
    Figure 03_image2586
    ； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環，或： 在同一氮上之兩個R基團與其間插原子一起形成除該氮以外，具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳環； 各R3a 獨立地為氫、氘、-R6 、鹵素、-CN、-NO2 、-OR、-SR、-NR2 、-SiR3 、-S(O)2 R、-S(O)2 NR2 、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2 、-C(O)N(R)OR、-C(R)2 N(R)C(O)R、-C(R)2 N(R)C(O)N(R)2 、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2 、-OP(O)R2 、-OP(O)(OR)2 、-OP(O)(OR)NR2 、-OP(O)(NR2 )2 -、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR2 、-N(R)S(O)2 R、-NP(O)R2 、-N(R)P(O)(OR)2 、-N(R)P(O)(OR)NR2 、-N(R)P(O)(NR2 )2 或-N(R)S(O)2 R； 各R6 獨立地為選自以下的視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、苯基、具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳環； 各R7 獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2 R、-NR2 、-P(O)(OR)2 、-P(O)(NR2 )OR、-P(O)(NR2 )2 、-Si(OH)R2 、-Si(OH)2 R、-SiR3 或視情況經取代之C1-4 脂族基；或 R7 及X1 或X3 與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和、部分不飽和碳環或雜環； 在同一碳上之兩個R7 基團視情況與其間插原子一起形成3員至6員螺稠環，或具有1至2個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的4員至7員雜環； 相鄰碳原子上之兩個R7 基團視情況與其間插原子一起形成具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的3員至7員飽和、部分不飽和碳環或雜環，或7員至13員飽和、部分不飽和橋連雜環，或具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的螺雜環； 環D係選自含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至10員芳基或雜芳基，5員至7員飽和或部分不飽和碳環基，具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽或硫之雜原子的5員至7員飽和或部分不飽和雜環基，或具有1至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基； L1 為共價鍵，或C1-3 二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地及視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R)2 -、-CH(R)-、-C(F)2 -、-N(R)-、-S-、-S(O)2 -或-(C)=CH-； n為0、1、2、3或4；且 q為0、1、2、3或4。
  9. 如請求項3至8中任一項之化合物，其中該塞勒布隆E3泛蛋白連接酶結合部分係選自：
    Figure 03_image2588
    Figure 03_image2590
    Figure 03_image2592
    。
  10. 如請求項3之化合物，其中LBM為VHL E3泛蛋白連接酶結合部分，且該化合物係選自下式中之任一者： (i )
    Figure 03_image2594
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數R1 、R2 、R3 、X及Y如WO 2019/084026中所定義及描述，其全部內容以引用之方式併入本文中；及 (ii )
    Figure 03_image2596
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數R1 、R3 及Y如WO 2019/084030中所定義及描述，其全部內容以引用之方式併入本文中。
  11. 如請求項3或請求項10之化合物，其中VHL E3泛蛋白連接酶結合部分係選自：
    Figure 03_image2598
    Figure 03_image2600
    Figure 03_image2602
    Figure 03_image2604
    。
  12. 如請求項3之化合物，其中LBM為IAP E3泛蛋白連接酶結合部分，且該化合物係選自下式中之任一者： (i )
    Figure 03_image2606
    Figure 03_image2608
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R7 如WO 2017/011590及US 2007/037004中所定義及描述；及 (ii )
    Figure 03_image2610
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數W、Y、Z、R1 、R2 、R3 、R4 及R5 如WO 2014/044622、US 2015/0225449、WO 2015/ 071393及US 2016/0272596中所定義及描述。
  13. 如請求項3或請求項12之化合物，其中該IAP E3泛蛋白連接酶結合部分係選自：
    Figure 03_image2612
    Figure 03_image2614
    。
  14. 如請求項3之化合物，其中該MDM2 E3泛蛋白連接酶結合部分係選自：
    Figure 03_image2616
    Figure 03_image2618
    。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中該化合物係選自表 1 中所示化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項15之化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  17. 如請求項16之醫藥組合物，其進一步包含其他治療劑。
  18. 一種降解患者或生物樣本中之MDM2蛋白的方法，其包含向該患者投與或使該生物樣本接觸如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥組合物。
  19. 一種治療患者之MDM2介導病症、疾病或病況的方法，其包含向該患者投與如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥組合物。
  20. 如請求項19之方法，其進一步包含投與其他治療劑。
  21. 一種治療患者的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者患有癌症、慢性自體免疫病症、發炎性病況、增生性病症、敗血症或病毒感染。
  22. 如請求項21之方法，其中該患者患有癌症。
  23. 如請求項22之方法，其中該癌症係選自腎上腺癌、腺泡細胞癌(acinic cell carcinoma)、聽神經瘤、肢端小痣性黑色素瘤(acral lentigious melanoma)、汗腺頂端汗腺瘤(acrospiroma)、急性嗜酸性球白血病、急性紅血球性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性巨核母細胞白血病、急性單核球性白血病、急性前髓細胞性白血病、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、牙源性腺瘤樣腫瘤(adenomatoid odontogenic tumor)、腺鱗癌(adenosquamous carcinoma)、脂肪組織贅瘤(adipose tissue neoplasm)、腎上腺皮質癌、成年型T細胞白血病/淋巴瘤、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關淋巴瘤、齒槽橫紋肌肉瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、成釉細胞纖維瘤(ameloblastic fibroma)、退行性大細胞淋巴瘤、退行性甲狀腺癌、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形細胞瘤、非典型性畸胎橫紋肌樣瘤(atypical teratoid rhabdoid tumor)、B細胞慢性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、B細胞淋巴瘤、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、布倫納氏瘤(Brenner tumor)、棕色瘤(Brown tumor)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、乳癌、腦癌、癌瘤、原位癌、癌肉瘤、軟骨腫瘤、齒堊質瘤、骨髓肉瘤、軟骨瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、脈絡叢乳頭狀瘤、腎透明細胞肉瘤(clear-cell sarcoma of the kidney)、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮頸癌、大腸直腸癌、德戈斯病(Degos disease)、結締組織增生性小圓細胞腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、胚胎發育不良性神經上皮瘤、惡性胚胎瘤、胚胎性癌、內分泌腺贅瘤(endocrine gland neoplasm)、內胚層竇瘤(endodermal sinus tumor)、腸病相關T細胞淋巴瘤(enteropathy-associated T-cell lymphoma)、食道癌、胎內胎(fetus in fetu)、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性甲狀腺癌、神經節細胞瘤、胃腸癌、生殖細胞瘤、妊娠性絨毛膜癌(gestational choriocarcinoma)、巨細胞纖維母細胞瘤、骨巨細胞瘤、神經膠質腫瘤、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、大腦神經膠瘤病(gliomatosis cerebri)、升糖素瘤、性腺母細胞瘤、粒層細胞瘤、半陰陽胚細胞瘤、膽囊癌、胃癌、毛細胞白血病、血管母細胞瘤、頭頸癌、血管外皮細胞瘤、血液惡性病、肝母細胞瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、侵襲性小葉癌、腸癌、腎癌、喉癌、惡性雀斑樣痣(lentigo maligna)、致死性中線癌(lethal midline carcinoma)、白血病、來狄吉細胞瘤(leydig cell tumor)、脂肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALT淋巴瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤、惡性神經肌肉缺陷瘤(malignant triton tumor)、套細胞淋巴瘤、緣帶B細胞淋巴瘤、肥胖細胞白血病(mast cell leukemia)、縱隔生殖細胞瘤(mediastinal germ cell tumor)、乳房髓質癌、甲狀腺髓質癌(medullary thyroid cancer)、髓母細胞瘤(medulloblastoma)、黑色素瘤、腦膜瘤、梅克爾細胞癌(merkel cell cancer)、間皮瘤、轉移性尿道上皮癌、混合米勒氏腫瘤(mixed Mullerian tumor)、黏液性腫瘤、多發性骨髓瘤、肌肉組織贅瘤、蕈狀肉芽腫、黏液樣脂肉瘤、黏液瘤、黏液肉瘤、鼻咽癌、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、神經瘤、結節性黑色素瘤、眼癌、寡樹突狀星形細胞瘤(oligoastrocytoma)、寡樹突神經膠質瘤(oligodendroglioma)、嗜酸細胞瘤(oncocytoma)、視神經鞘腦膜瘤、視神經腫瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上溝瘤(Pancoast tumor)、乳頭狀甲狀腺癌、副神經節瘤、松果體母細胞瘤(pinealoblastoma)、松果體細胞瘤(pineocytoma)、垂體細胞瘤(pituicytoma)、垂體腺瘤(pituitary adenoma)、垂體腫瘤、漿細胞瘤、多胚瘤(polyembryoma)、前驅T淋巴母細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、胰臟癌、咽癌、腹膜假性黏液瘤(pseudomyxoma periotonei)、腎細胞癌瘤、腎髓質癌(renal medullary carcinoma)、視網膜母細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、李希特氏轉化(Richter's transformation)、直腸癌、肉瘤、施萬瘤病(Schwannomatosis)、精原細胞瘤、支援細胞瘤(Sertoli cell tumor)、性腺間質腫瘤(sex cord-gonadal stromal tumor)、印戒細胞癌(signet ring cell carcinoma)、皮膚癌、小圓藍細胞腫瘤(small blue round cell tumor)、小細胞癌瘤、軟組織肉瘤、體抑素瘤(somatostatinoma)、煤煙疣(soot wart)、脊髓腫瘤(spinal tumor)、脾緣帶淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma)、鱗狀細胞癌、滑膜肉瘤、塞澤里氏病(Sezary's disease)、小腸癌、鱗狀癌、胃癌、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、泡膜細胞瘤甲狀腺癌(thecoma thyroid cancer)、移行細胞癌、咽喉癌、臍尿管癌(urachal cancer)、泌尿生殖癌(urogenital cancer)、尿道上皮癌(urothelial carcinoma)、葡萄膜黑色素瘤、子宮癌、疣狀癌(verrucous carcinoma)、視覺路徑神經膠質瘤(visual pathway ghoma)、外陰癌、陰道癌、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、沃辛氏瘤(Warthin's tumor)及威爾姆氏瘤(Wilms' tumor)。
  24. 如請求項23之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性單核球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、混合系白血病、NUT中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌(SCLC)、神經母細胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、子宮頸癌、食道癌、卵巢癌、大腸直腸癌、前列腺癌及乳癌。
  25. 如請求項21至24中任一項之方法，其進一步包含投與其他治療劑。
  26. 一種如請求項1至15中任一項之化合物的用途，其用於製造供治療患者之MDM2介導病症、疾病或病況的藥物。
  27. 如請求項26之用途，其進一步包含其他治療劑。
  28. 如請求項26之用途，其中該MDM2介導病症、疾病或病況為癌症。
  29. 如請求項28之用途，其中該癌症係選自腎上腺癌、腺泡細胞癌、聽神經瘤、肢端小痣性黑色素瘤、汗腺頂端汗腺瘤、急性嗜酸性球白血病、急性紅血球性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性巨核母細胞白血病、急性單核球性白血病、急性前髓細胞性白血病、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、牙源性腺瘤樣腫瘤、腺鱗癌、脂肪組織贅瘤、腎上腺皮質癌、成年型T細胞白血病/淋巴瘤、侵襲性NK細胞白血病、AIDS相關淋巴瘤、齒槽橫紋肌肉瘤、肺泡狀軟組織肉瘤、成釉細胞纖維瘤、退行性大細胞淋巴瘤、退行性甲狀腺癌、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形細胞瘤、非典型性畸胎橫紋肌樣瘤、B細胞慢性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、B細胞淋巴瘤、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、布倫納氏瘤、棕色瘤、伯基特氏淋巴瘤、乳癌、腦癌、癌瘤、原位癌、癌肉瘤、軟骨腫瘤、齒堊質瘤、骨髓肉瘤、軟骨瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、脈絡叢乳頭狀瘤、腎透明細胞肉瘤、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮頸癌、大腸直腸癌、德戈斯病、結締組織增生性小圓細胞腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、胚胎發育不良性神經上皮瘤、惡性胚胎瘤、胚胎性癌、內分泌腺贅瘤、內胚層竇瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤、食道癌、胎內胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性甲狀腺癌、神經節細胞瘤、胃腸癌、生殖細胞瘤、妊娠性絨毛膜癌、巨細胞纖維母細胞瘤、骨巨細胞瘤、神經膠質腫瘤、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、大腦神經膠瘤病、升糖素瘤、性腺母細胞瘤、粒層細胞瘤、半陰陽胚細胞瘤、膽囊癌、胃癌、毛細胞白血病、血管母細胞瘤、頭頸癌、血管外皮細胞瘤、血液惡性病、肝母細胞瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、侵襲性小葉癌、腸癌、腎癌、喉癌、惡性雀斑樣痣、致死性中線癌、白血病、來狄吉細胞瘤、脂肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALT淋巴瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤、惡性神經肌肉缺陷瘤、套細胞淋巴瘤、緣帶B細胞淋巴瘤、肥胖細胞白血病、縱隔生殖細胞瘤、乳房髓質癌、甲狀腺髓質癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、梅克爾細胞癌、間皮瘤、轉移性尿道上皮癌、混合米勒氏腫瘤、黏液性腫瘤、多發性骨髓瘤、肌肉組織贅瘤、蕈狀肉芽腫、黏液樣脂肉瘤、黏液瘤、黏液肉瘤、鼻咽癌、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、神經瘤、結節性黑色素瘤、眼癌、寡樹突狀星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、嗜酸細胞瘤、視神經鞘腦膜瘤、視神經腫瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上溝瘤、乳頭狀甲狀腺癌、副神經節瘤、松果體母細胞瘤、松果體細胞瘤、垂體細胞瘤、垂體腺瘤、垂體腫瘤、漿細胞瘤、多胚瘤、前驅T淋巴母細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、胰臟癌、咽癌、腹膜假性黏液瘤、腎細胞癌瘤、腎髓質癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、李希特氏轉化、直腸癌、肉瘤、施萬瘤病、精原細胞瘤、支援細胞瘤、性腺間質腫瘤、印戒細胞癌、皮膚癌、小圓藍細胞腫瘤、小細胞癌瘤、軟組織肉瘤、體抑素瘤、煤煙疣、脊髓腫瘤、脾緣帶淋巴瘤、鱗狀細胞癌、滑膜肉瘤、塞澤里氏病、小腸癌、鱗狀癌、胃癌、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、泡膜細胞瘤甲狀腺癌、移行細胞癌、咽喉癌、臍尿管癌、泌尿生殖癌、尿道上皮癌、葡萄膜黑色素瘤、子宮癌、疣狀癌、視覺路徑神經膠質瘤、外陰癌、陰道癌、華氏巨球蛋白血症、沃辛氏瘤及威爾姆氏瘤。
  30. 如請求項29之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性單核球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、混合系白血病、NUT中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌(SCLC)、神經母細胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、子宮頸癌、食道癌、卵巢癌、大腸直腸癌、前列腺癌及乳癌。
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