CN101605798A - 咪唑并噻唑衍生物 - Google Patents

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CN101605798A CNA2007800513481A CN200780051348A CN101605798A CN 101605798 A CN101605798 A CN 101605798A CN A2007800513481 A CNA2007800513481 A CN A2007800513481A CN 200780051348 A CN200780051348 A CN 200780051348A CN 101605798 A CN101605798 A CN 101605798A
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川户晴子
宫崎理树
杉本雄一
内藤博之
冈山彻
曾我恒彦
鱼户浩一
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

本发明提供了抑制鼠双微体2(Mdm2)蛋白与p53蛋白之间的相互作用并且表现出抗肿瘤活性的新化合物。本发明提供了抑制Mdm2蛋白与p53蛋白之间的相互作用并且表现出抗肿瘤活性的具有不同取代基的下式(1)代表的咪唑并噻唑衍生物，其中式(1)中的R1、R2、R3、R4和R5分别具有与说明书中所定义的相同含义。

Description

咪唑并噻唑衍生物
发明领域
[0001]
本申请涉及通过抑制鼠双微体2(Mdm2)而具有抗肿瘤活性的的咪唑并噻唑衍生物。
发明背景
[0002]
已知p53是抑制细胞癌变的重要因子。p53是一种转录因子，其诱导涉及细胞周期和细胞程序死亡的基因的表达而作为对于各种应力的反应。据信，p53通过其转录调控功能而抑制细胞癌变。石景山，在大约一般人癌症病例中观察到了p53基因的缺失或突变。
[0003]
期间，已知鼠双微体2(Mdm2)—一种E3型泛素连接酶的过表达是有关细胞癌变的因素，所述细胞尽管在正常p53存在下也癌变。Mdm2是一种蛋白，其表达是通过p53诱导的。Mdm2通过介导p53的降解来负调节p53，这是通过与p53的转录活性结构域结合以降低p53的转录活性，将p53运输到核外，并且进一步起抗p53的泛素化连接酶的作用而实现的。因此，据信在其中Mdm2过表达的细胞中，p53的功能失活和降解被促进，导致癌变(非专利文件1)。
[0004]
注意到Mdm2的这样的功能，已经使用抑制p53功能被Mdm2的阻抑的物质作为抗肿瘤剂的候选物而尝试了很多方法。作为抑制p53功能被Mdm2的阻抑的物质，例如，已经报道了各种抗-Mdm2反义寡核苷酸(例如参见专利文件1)、低分子量化合物(例如参见非专利文件1-14和专利文件2-17)等。最近，已经使用Mdm2和p53的晶体结构分析研究了靶向Mdm2-p53结合位点的Mdm2抑制剂(例如参见非专利文件1、2和4-14)。靶向Mdm2-p53结合位点的Mdm2抑制剂的实例包括具有两个被卤代苯取代的位点的咪唑啉衍生物(例如参见非专利文件1和2以及专利文件5-11)，在其结构中含有两个卤代苯部分的苯并二氮杂卓衍生物(例如参见非专利文件4-11以及专利文件12-16)或在其结构中含有两个卤代苯部分的螺羟吲哚衍生物(例如参见非专利文件12-14以及专利文件17)等。然而，没有报道证实这些化合物实际上在临床实践中表现出效力。
[0005]
非专利文件1：Science，2004，303，844-848
非专利文件2：Proceedings of the National Academy of Sciences ofthe United States of America，2006，103，1888-1893
非专利文件3：Analytical Biochemistry，2004，331，138-146
非专利文件4：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2005，15，765-770
非专利文件5：Journal of Medicinal Chemistry，2005，48，909-912
非专利文件6：Chemical Biology&Drug Design，2006，67，201-205
非专利文件7：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2005，15，1857-1861
非专利文件8：Molecular Cancer Therapeutics，2006，5(1)，160-169
非专利文件9：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2006，16，3115-3120
非专利文件10：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2006，16，3310-3314
非专利文件11：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2006，16，3463-3468
非专利文件12：Journal of the American Chemical Society，2005，127，10130-10131
非专利文件13：Tetrahedron Letters，2005，46，5949-5951
非专利文件14：Journal of Medicinal Chemistry，2006，49，3432-3435
专利文件1：WO1999/49065
专利文件2：WO2000/15657
专利文件3：WO2006/24837
专利文件4：WO2004/80460
专利文件5：WO2003/51359
专利文件6：WO2003/51360
专利文件7：WO2005/3097
专利文件8：WO2005/2575
专利文件9：WO2005/110996
专利文件10：WO2005/123691
专利文件11：WO2006/97261
专利文件12：WO2003/41715
专利文件13：WO2003/95625
专利文件14：U.S.美国专利申请公开2004/197893
专利文件15：U.S.美国专利申请公开2004/220179
专利文件16：WO2004/96134
专利文件17：WO2006/91646
发明公开
本发明所解决的问题
[0006]
本发明提供了具有新骨架的Mdm2抑制化合物。此外，本发明提供了含有Mdm2抑制化合物的抗肿瘤剂。
解决问题的手段
[0007]
本发明的发明者们进行了多项研究。结果发现，具有由式(1)代表的咪唑并噻唑结构的新化合物具有有效的Mdm2抑制活性和抗肿瘤活性，并且完成了本发明。
[0008]
具体来说，本发明涉及下面的[1]至[47]。
[0009]
[1]式(1)代表的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物：
[0010]
Figure A20078005134800171
[0011]
其中
R1代表氢原子、-V1-V2、-CO-W或-CO-X1-CO-X2，其中
V1代表C1-C6亚烷基，
V2、W和X2分别独立地代表选自下列的基团：氢原子、羟基、C1-C6烷氧基、可被1或2个4-7元饱和或不饱和杂环基取代的氨基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一个或多个选自下面组A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自下面组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自下面组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基和可具有一个或多个选自下面组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基，
X1代表选自下列的基团：NH-C1-C6亚烷基(所述NH-C1-C6亚烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)、可具有一个或多个选自下面组E的取代基的二价4-7元饱和或不饱和含氮杂环基和可具有一个或多个选自下面组F的取代基的二价8-11元二环稠合含氮杂环基，
R2代表选自下列的基团：氢原子、苯基和可具有一个或多个选自下面组G的取代基的C1-C6烷基，
R3和R4分别独立地代表选自下列的基团：可具有一个或多个选自下面组H的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自下面组I的取代基的苯基以及可具有一个或多个选自下面组I的取代基的5-6元芳族杂环基(条件是R3和R4不都代表可具有取代基的C1-C6烷基)，
R5代表氢原子或C1-C6烷基，以及
此外，R4和R5与R4和R5所键合的环上的碳原子可一起形成3-7元螺环：
[0012]
组A：C1-C6烷基氨基C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自下列的取代基：可被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、羟基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基和氧代基)、羟基和羧基；
组B：C1-C6烷基(所述C1-C6烷基是在氨基C1-C6烷基氨基的氨基上的取代基)、甲酰基和C2-C6烷酰基；
组C：卤素原子、羟基、可被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一个或多个选自下列的取代基：羟基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元饱和或不饱和杂环基)、卤代C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基甲酰基C1-C6烷基、羧基、甲酰基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氧代基、苯基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)和C1-C6亚烷基-4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)；
组D：C1-C6烷基和氧代基；
组E：卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和氧代基；
组F：C1-C6烷基和氧代基；
组G：C1-C6烷氧基、氧代基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可被C1-C6烷基和/或氧代基取代)、羟基和C3-C8环烷基；
组H：苯基和C3-C8环烷基；和
组I：卤素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基和氰基。
[2]根据[1]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R1代表-V1-V2，其中
V1代表C1-C6亚烷基、且
V2代表选自下列的基团：氢原子、羟基和可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基(其中组C具有如上所定义的相同含义)。
[0013]
[3]根据[2]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
V1代表亚甲基或1，1-亚乙基(-CH(CH3)-)，且
V2代表可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基(其中组C具有如上所定义的相同含义)。
[0014]
[4]根据[3]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
V1代表亚甲基或1，1-亚乙基(-CH(CH3)-)，且
V2代表哌嗪基或吡咯烷基(所述哌嗪基或吡咯烷基可具有一个或多个选自下列的取代基：氧代基、甲基和乙基)。
[0015]
[5]根据[1]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R1代表-CO-W，其中
W代表选自下列的基团：羟基、C1-C6烷氧基、可被1或2个4-7元饱和或不饱和杂环基取代的氨基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基和可具有一个或多个选自组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基(其中组A、B、C和D具有如上所定义的相同含义)。
[0016]
[6]根据[5]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
W代表可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基(其中组A具有如上所定义的相同含义)。
[0017]
[7]根据[6]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
W代表甲基氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基或异丙基甲基氨基(这些基团可以被氮杂环丁烷基、吡咯烷基或环丁基取代(所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基或环丁基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基))。
[0018]
[8]根据[5]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
W代表可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基(其中组B具有如上所定义的相同含义)。
[0019]
[9]根据[8]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
W代表(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基(所述(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基可具有一个或多个甲基(然而，所述甲基是在每一基团的氨基上的取代基)或乙酰基)。
[0020]
[10]根据[5]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
W代表可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基(其中组C具有如上所定义的相同含义)。
[0021]
[11]根据[10]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
W代表哌嗪基或吡咯烷基(所述哌嗪基或吡咯烷基可具有一个或多个选自下列的取代基：氧代基、甲基、乙基、乙酰基、二甲基氨基甲基、(吗啉-4-基)甲基和氨基甲酰基甲基)。
[0022]
[12]根据[1]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R1代表-CO-X1-CO-X2，其中
X1代表选自下列的基团：NH-C1-C6亚烷基(所述NH-C1-C6亚烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)、可具有一个或多个选自下面组E的取代基的二价4-7元饱和或不饱和含氮杂环基和可具有一个或多个选自组F的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基(其中组E和F具有如上所定义的相同含义)，并且
X2代表选自下列的基团：羟基、C1-C6烷氧基、可被1或2个4-7元饱和或不饱和杂环基取代的氨基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基和可具有一个或多个选自组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基(其中组A、B、C和D具有如上所定义的相同含义)。
[0023]
[13]根据[12]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X1代表NH-C1-C6亚烷基(所述NH-C1-C6亚烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)。
[0024]
[14]根据[13]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X1代表NH-亚甲基(所述NH-亚甲基可在NH上被选自乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和仲丁基的取代基取代)。
[0025]
[15]根据[12]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X1代表可具有一个或多个选自组E的取代基的二价4-7元饱和或不饱和含氮杂环基(其中组E具有如上所定义的相同含义)。
[0026]
[16]根据[15]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X1代表吡咯烷-1，2-二基，所述吡咯烷-1，2-二基可具有一个或多个选自下列的取代基：C1-C3烷基、羟基和甲氧基。
[0027]
[17]根据[12]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X2代表可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基(其中组A具有如上所定义的相同含义)。
[0028]
[18]根据[17]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X2代表二甲基氨基、乙基甲基氨基或二乙基氨基(所述二甲基氨基、乙基甲基氨基或二乙基氨基可具有一个或多个选自下列的取代基：羟基、甲氧基和羧基)。
[0029]
[19]根据[12]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X2代表可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基(其中组B具有如上所定义的相同含义)。
[0030]
[20]根据[19]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X2代表(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基(所述(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基可具有一个或多个甲基(然而，所述甲基是在每一基团的氨基上的取代基)或乙酰基)。
[0031]
[21]根据[12]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X2代表可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基(其中组C具有如上所定义的相同含义)。
[0032]
[22]根据[21]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X2代表哌嗪基、吡咯烷基或吗啉代基(所述哌嗪基、吡咯烷基或吗啉代基可具有一个或多个选自下列的取代基：氧代基、甲基、乙基、环丙基、乙酰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、二甲基氨基、羟基甲基、羟基乙基、氨基、氟和氟甲基)。
[0033]
[23]根据[12]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X2代表可具有一个或多个选自组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基(其中组D具有如上所定义的相同含义)。
[0034]
[24]根据[23]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X2代表八氢吡咯并吡唑基(所述八氢吡咯并吡唑基可具有一个或多个甲基或氧代基)。
[0035]
[25]根据[12]的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X1代表NH-C1-C6亚烷基(所述NH-C1-C6亚烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)或可具有一个或多个选自组E的取代基的二价4-7元饱和或不饱和含氮杂环基(其中组E具有如上所定义的相同含义)，并且
X2代表可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基或可具有一个或多个选自组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基(其中组A、B、C和D分别具有如上所定义的相同含义)。
[0036]
[26]根据[1]至[25]任一项的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R2代表可具有一个或多个选自组G的取代基的烷基(其中组G具有如上所定义的相同含义)。
[0037]
[27]根据[1]至[26]任一项的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R2代表C1-C4烷基。
[0038]
[28]根据[1]至[27]任一项的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R3代表可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或可具有一个或多个选自组I的取代基的5-6元芳族杂环基(其中组I具有如上所定义的相同含义)。
[0039]
[29]根据[1]至[28]任一项的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R3代表4-氯苯基、6-氯吡啶-3-基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、5-溴吡啶-2-基、4-三氟甲基苯基或4-溴苯基。
[0040]
[30]根据[1]至[29]任一项的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R4代表代表可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或可具有一个或多个选自组I的取代基的5-6元芳族杂环基(其中组I具有如上所定义的相同含义)。
[0041]
[31]根据[1]至[30]任一项的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R4代表4-氯苯基、6-氯吡啶-3-基、4-氯-3-甲基氨基苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基或3，4-二氟-苯基。
[0042]
[32]根据[1]至[31]任一项的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
在式(1)中，R3和R4都代表4-氯苯基，R3代表3-氟-4-氯苯基并且R4代表4-氯苯基，或者R3代表3-氟-4-氯苯基并且R4代表6-氯吡啶-3-基。
[0043]
[33]根据[1]至[32]任一项的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R5代表C1-C3烷基。
[0044]
[34]式(1-A)代表的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物：
[0045]
Figure A20078005134800261
[0046]
其中
R1A代表-V1-V2，其中
V1代表C1-C6亚烷基，
V2代表选自下列的基团：氢原子、羟基和可具有一个或多个选自下面组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基，
R2代表可具有一个或多个选自下面组G的取代基的C1-C6烷基，
R3和R4分别独立地代表可具有一个或多个选自下面组I的取代基的苯基，并且
R5代表氢原子或C1-C6烷基；
[0047]
组C：卤素原子、羟基、可被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一个或多个选自下列的取代基：羟基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元饱和或不饱和杂环基)、卤代C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基甲酰基C1-C6烷基、羧基、甲酰基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氧代基、苯基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)和C1-C6亚烷基-4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)；
组G：C1-C6烷氧基、氧代基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、羟基和C3-C8环烷基；以及
组I：卤素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基和氰基。
[35]式(1-B)代表的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物：
[0048]
Figure A20078005134800271
[0049]
其中
R1B代表-CO-W，其中
W代表选自下列的基团：羟基、C1-C6烷氧基、可被1或2个4-7元饱和或不饱和杂环基取代的氨基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一个或多个选自下面组A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自下面组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自下面组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基和可具有一个或多个选自下面组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基，
R2代表可具有一个或多个选自下面组G的取代基的C1-C6烷基，
R3和R4分别独立地代表可具有一个或多个选自下面组I的取代基的苯基或可具有一个或多个选自下面组I的取代基的5-6元芳族杂环基，并且
[0050]
R5代表氢原子或C1-C6烷基：
组A：C1-C6烷基氨基C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自下列的取代基：可被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、羟基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基和氧代基)、羟基和羧基；
组B：C1-C6烷基(所述C1-C6烷基是在氨基C1-C6烷基氨基的氨基上的取代基)、甲酰基和C2-C6烷酰基；
组C：卤素原子、羟基、可被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一个或多个选自下列的取代基：羟基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元饱和或不饱和杂环基)、卤代C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基甲酰基C1-C6烷基、羧基、甲酰基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氧代基、苯基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)和C1-C6亚烷基-4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)；
组D：C1-C6烷基和氧代基；
组G：C1-C6烷氧基、氧代基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、羟基和C3-C8环烷基；以及
组I：卤素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基和氰基。
[36]式(1-C)代表的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物：
[0051]
Figure A20078005134800281
[0052]
其中
R1C代表-CO-X1-CO-X2，其中
X1代表选自下列的基团：NH-C1-C6亚烷基(所述NH-C1-C6亚烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)，可具有一个或多个选自下面组E的取代基的二价4-7元饱和或不饱和含氮杂环基和可具有一个或多个选自下面组F的取代基的二价8-11元二环稠合含氮杂环基，
X2代表选自下列的基团：羟基、C1-C6烷氧基、可被1或2个4-7元饱和或不饱和杂环基取代的氨基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一个或多个选自下面组A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自下面组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自下面组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基和可具有一个或多个选自下面组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基，
R2代表选自下列的基团：可具有一个或多个选自下面组G的取代基的C1-C6烷基，
R3代表选自下列的基团：可具有一个或多个选自下面组I的取代基的苯基和可具有一个或多个选自下面组I的取代基的5-6元芳族杂环基，
R4代表选自下列的基团：可具有一个或多个选自下面组H的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自下面组I的取代基的苯基和可具有一个或多个选自下面组I的取代基的5-6元芳族杂环基，
R5代表氢原子或C1-C6烷基，
此外，R4和R5与R4和R5所键合的环上的碳原子可一起形成3-7元螺环：
[0053]
组A：C1-C6烷基氨基C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自下列的取代基：可被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、羟基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基和氧代基)、羟基和羧基；
组B：C1-C6烷基(所述C1-C6烷基是在氨基C1-C6烷基氨基的氨基上的取代基)、甲酰基和C2-C6烷酰基；
组C：卤素原子、羟基、可被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一个或多个选自下列的取代基：羟基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元饱和或不饱和杂环基)、卤代C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基甲酰基C1-C6烷基、羧基、甲酰基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氧代基、苯基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)和C1-C6亚烷基-4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)；
组D：C1-C6烷基和氧代基；
组E：卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和氧代基；
组F：C1-C6烷基和氧代基；
组G：C1-C6烷氧基、氧代基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、羟基和C3-C8环烷基；
组H：苯基和C3-C8环烷基；以及
组I：卤素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基和氰基。
[37]包含根据[1]至[36]任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物的Mdm2抑制剂。
[0054]
[38]包含根据[1]至[36]任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物的Mdm2泛素连接酶抑制剂。
[0055]
[39]包含根据[1]至[36]任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物的p53-Mdm2结合抑制剂。
[0056]
[40]包含根据[1]至[36]任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物的p53转录活性的阻抑的抑制剂。
[0057]
[41]包含根据[1]至[36]任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物的p53降解抑制剂。
[0058]
[42]包含根据[1]至[36]任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物作为活性组分的药物。
[0059]
[43]包含根据[1]至[36]任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物作为活性组分的抗肿瘤剂。
[0060]
[44]包含根据[1]至[36]任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物与可药用载体的药物组合物。
[0061]
[45]治疗癌症的方法，其特征在于施用根据[1]至[36]任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物。
[0062]
[46]根据[1]至[36]任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物在制备药物中的应用。
[0063]
[47]根据[1]至[36]任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物在制备抗肿瘤剂中的应用。
本发明的优点
[0064]
本发明提供了式(1)代表的新的咪唑并噻唑衍生物，所述咪唑并噻唑衍生物具有Mdm2抑制活性。这样的新化合物可用作抗肿瘤剂。
实施本发明的最佳方式
[0065]
在本发明中，“Mdm2”是指由鼠双微体2基因编码的蛋白。“Mdm2”包括由全长Mdm2基因编码的Mdm2蛋白，由突变的Mdm2基因(包括缺失突变体、取代突变体和添加突变体)编码的Mdm2蛋白等。在本发明中，“Mdm2”还包括源自不同动物的同源物例如人Mdm2同源物(HDM2)。
[0066]
在本发明中，“p53”是指由p53基因编码的蛋白。“p53”是指由全长p53基因编码的蛋白或者具有突变(包括通过缺失、取代和添加而导致的突变)但是保持正常功能的涂布的p53蛋白。
[0067]
在本发明中，“Mdm2抑制剂”是指通过作用于Mdm2或p53或者作用于Mdm2和p53来恢复被Mdm2阻抑的p53功能的因子。p53功能没有特别限制，只要它们是p53通常所具有的功能即可。其实例包括通过诱导参与细胞周期或细胞凋亡的基因表达来抑制细胞癌变。Mdm2抑制剂的实例包括抑制Mdm2与p53结合的因子(在下文中称为p53-Mdm2结合抑制剂)或抑制p53被Mdm2泛素化的因子(在下文中称为Mdm2泛素连接酶抑制剂)。
[0068]
在本发明中，“p53转录活性的阻抑的抑制剂”是指恢复被Mdm2阻抑的p53作为转录因子的功能。
[0069]
在本发明中，“p53降解抑制剂”是指通过抑制Mdm2对p53泛素化来抑制p53在蛋白酶体中降解的因子。
[0070]
在本发明中，术语“肿瘤”和“癌症”是可交换地使用的。此外，在本发明中，肿瘤、恶性肿瘤、癌症、恶性新生瘤、癌、肉瘤等可以统称为“肿瘤”或“癌症”。
[0071]
在下文中，将解释式(1)中的每个取代基。
[0072]
Figure A20078005134800321
[0073]
在本发明中，除非另有说明，“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基。C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、戊基和己基。
[0074]
在本发明中，除非另有说明，“C1-C6烷氧基”是指包含具有1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基作为构成部分的烷氧基。C1-C6烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。
[0075]
在本发明中，除非另有说明，“卤素原子”是指氯原子、氟原子、溴原子或碘原子。
[0076]
在本发明中，除非另有说明，“氧基”是指由“＝O”代表的基团。
[0077]
[I]关于R1
R1代表氢原子、-V1-V2、-CO-W或-CO-X1-CO-X2。
[0078]
[I-1]关于V1
V1代表C1-C6亚烷基。
[0079]
在V1中，“C1-C6亚烷基”是指具有1-6个碳原子的未取代的直链、支链或环状亚烷基。具有1-6个碳原子的直链、支链或环状亚烷基的实例包括亚甲基、1，2-亚乙基和1，1-亚乙基(-CH(CH3)-)。
[0080]
[I-2]关于V2、W和X2
V2、W和X2分别独立地代表选自下列的取代基：氢原子、羟基、C1-C6烷氧基、可被一个或两个4-7元饱和或不饱和杂环基取代的氨基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一个或多个选自下面组A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自下面组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自下面组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基以及可具有一个或多个选自下面组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基。
[0081]
组A：C1-C6烷基氨基C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自下列的取代基：可被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、羟基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基和氧代基)、羟基和羧基。
组B：C1-C6烷基(所述C1-C6烷基是在氨基C1-C6烷基氨基的氨基上的取代基)、甲酰基和C2-C6烷酰基。
组C：卤素原子、羟基、可被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基C1-C6烷基(所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一个或多个选自下列的取代基：羟基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元饱和或不饱和杂环基)、卤代C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基甲酰基C1-C6烷基、羧基、甲酰基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氧代基、苯基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基、C2-C6烷酰基或氧代基)和C1-C6亚烷基-4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)。
组D：C1-C6烷基和氧代基。
[0082]
在V2、W和X2中，“可被一个或两个4-7元饱和或不饱和杂环基取代的氨基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)”是指未取代的氨基或者在一个或两个位置上被4-7元饱和或不饱和杂环基取代的氨基。在此，4-7元饱和或不饱和杂环基是指衍生自4-7元饱和或不饱和杂环化合物的基团，所述杂环化合物含有一个或多个氧原子、氮原子或硫原子作为环结构的构成原子。4-7元饱和或不饱和杂环基可以在任何位置键合。4-7元饱和杂环基的实例包括衍生自以下化合物的那些：氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、三唑烷、四氢呋喃、恶唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、二氧杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、高吗啉、高哌嗪等。4-7元不饱和杂环基的实例包括衍生自以下化合物的那些：吡咯、二氢吡咯、吡唑、咪唑、噻吩、呋喃、吡啶、二氢吡啶、四氢吡啶、哒嗪、嘧啶、噻唑、恶二唑、四唑、二氢恶二唑等。这些4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基。在此，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基，并且其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、戊基和己基。
[0083]
在V2、W和X2中，“可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基”是指被一个C1-C6烷基取代的单-C1-C6烷基氨基或被两个C1-C6烷基取代的二-C1-C6烷基氨基，并且C1-C6烷基部分或氨基部分可以被一个或多个现在上述组A的取代基取代。C1-C6烷基部分可以是直链、支链或环状。当C1-C6烷基氨基是二-C1-C6烷基氨基时，这两个C1-C6烷基可以彼此相同或不同。因此，C1-C6烷基氨基的实例包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、甲基(乙基)氨基、异丙基(甲基)氨基等。
[0084]
可以作为“可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基”上的取代基存在的C1-C6烷基氨基C1-C6烷氧基是指含有与上述C1-C6烷基氨基具有相同含义的C1-C6烷基氨基作为构成部分的C1-C6烷氧基。C1-C6烷基氨基C1-C6烷氧基的实例包括二甲基氨基甲氧基。
[0085]
可以作为“可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基”上的取代基存在的羟基C1-C6烷氧基是指含有被一个或两个羟基取代的与上述C1-C6烷基具有相同含义的C1-C6烷基作为构成部分的C1-C6烷氧基。羟基C1-C6烷氧基的实例包括羟基甲基、羟基乙基等。
[0086]
可以作为“可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基”上的取代基存在的C1-C6烷基氨基与上述C1-C6烷基氨基具有相同含义，并且其实例包括二甲基氨基。
[0087]
可以作为“可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基”上的取代基存在的C1-C6烷氧基羰基是指含有与上述C1-C6烷氧基具有相同含义的C1-C6烷氧基作为构成部分的C1-C6烷氧基羰基。C1-C6烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和异丙氧基羰基。
[0088]
可以作为“可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基”上的取代基存在的4-7元饱和或不饱和杂环基中的4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自下列的取代基：可被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、羟基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基和氧代基)与作为V2、W和X2中的氨基上的取代基而解释的上述4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)中的杂环基具有相同含义。除了上述烷基和氧代基以外，可作为取代基存在的取代基可具有一个或多个选自下列的取代基：被羟基(可以是一个或多个)取代的C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、羟基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基和C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基。
[0089]
在此，被羟基(可以是一个或多个)取代的C1-C6烷基是指含有与上述C1-C6烷基具有相同含义的C1-C6烷基作为构成部分的羟基C1-C6烷基。羟基C1-C6烷基的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基等。C2-C6烷酰基是指具有2-6个碳原子的直链或支链烷酰基，其含有具有1-5个碳原子的烷基作为构成部分，并且其实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。C1-C6烷氧基羰基是指含有上述C1-C6烷氧基作为构成部分的C1-C6烷氧基羰基。C1-C6烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。C1-C6烷基氨基C1-C6烷基是指被如上所定义的C1-C6烷基氨基取代的C1-C6烷基，并且其实例包括二甲基氨基甲基。C1-C6烷基氨基羰基是指被如上所定义的C1-C6烷基氨基取代的羰基，并且其实例包括二甲基氨基羰基。C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基是指被如上所定义的C1-C6烷基氨基取代的C1-C6烷基羰基，并且其实例包括二甲基氨基甲基羰基。
[0090]
在V2、W和X2中，“可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基”是指未取代的氨基C1-C6烷基氨基或者被一个或多个选自上述组B的取代基取代的氨基C1-C6烷基氨基。氨基C1-C6烷基氨基的实例包括氨基乙基氨基和氨基丙基氨基。
[0091]
在此，可作为“可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基”上的取代基(所述氨基C1-C6烷基氨基是在氨基上被C1-C6烷基取代)存在的C1-C6烷基是指，作为氨基C1-C6烷基氨基的任一个烷基上的取代基存在的具有1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、戊基和己基)。
[0092]
可作为“可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基”上的取代基存在的C2-C6烷酰基是指，具有2-6个碳原子的烷酰基，其含有具有1-5个碳原子的直链或支链烷基作为构成部分，并且其实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
[0093]
在V2、W和X2中，“可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基”是指未被取代的饱和或不饱和4-7元含氮杂环基或者具有一个或多个选自上述组C的取代基的饱和或不饱和4-7元含氮杂环基。在此，饱和或不饱和4-7元含氮杂环基是指衍生自含有至少一个氮原子作为环结构的构成原子的饱和或不饱和4-7元杂环化合物的基团。所述4-7元含氮杂环基可以在任何位置键合。4-7元含氮饱和杂环基的实例包括衍生自氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、三唑烷、恶唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、高吗啉和高哌嗪的基团。4-7元含氮不饱和杂环基的实例包括衍生自吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噻唑、异噻唑、恶唑、异恶唑、吡啶、哒嗪和嘧啶的基团。
[0094]
在此，可作为“可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基”上的取代基存在的可被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基是指含有与上述C1-C6烷基具有相同含义的未取代的C1-C6烷基或者与上述C1-C6烷基具有相同含义的C1-C6烷基作为构成部分的羟基C1-C6烷基。羟基C1-C6烷基的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基戊基、羟基己基。可含有一个或多个羟基。
[0095]
可作为“可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基”上的取代基存在的C1-C6烷氧基C1-C6烷基是指含有与上述C1-C6烷氧基具有相同含义的C1-C6烷氧基和与上述C1-C6烷基具有相同含义的C1-C6烷基作为构成部分的C1-C6烷氧基C1-C6烷。C1-C6烷氧基C1-C6烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基和异丙氧基甲基。此外，所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一个或多个选自下列的取代基：羟基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元饱和或不饱和杂环基。在此，可作为可具有取代基的4-7元饱和或不饱和杂环基上的取代基存在的取代基的实例包括C1-C6烷基和羟基，并且4-7元饱和或不饱和杂环基的实例包括吡咯烷基、哌啶基、吡啶基等。
[0096]
可作为“可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基”上的取代基存在的卤代C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基，所述烷基具有一个或多个选自氯原子、氟原子、溴原子和碘原子的卤素原子。当C1-C6烷基被两个或更多个卤素原子取代时，这些卤素原子彼此可相同或不同。卤代C1-C6烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、氯乙基和氯丁基。
[0097]
可作为“可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基”上的取代基存在的羧基C1-C6烷基是指含有与上述C1-C6烷基具有相同含义的C1-C6烷基作为构成部分的羧基C1-C6烷基。羧基C1-C6烷基的实例包括羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、羧基丁基、羧基戊基和羧基己基。
[0098]
可作为“可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基”上的取代基存在的C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基是指含有与上述C1-C6烷氧基具有相同含义的C1-C6烷氧基和与上述C1-C6烷基具有相同含义的C1-C6烷基作为构成部分的C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基。C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基的实例包括甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基和异丙氧基羰基甲基。
[0099]
可作为“可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基”上的取代基存在的C1-C6烷基氨基C1-C6烷基是指单-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基或二-C1-C6烷基氨基C1-C6烷基。在此，C1-C6烷基氨基C1-C6烷基中的C1-C6烷基是指与上述C1-C6烷基具有相同含义的具有1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基。C1-C6烷基可彼此相同或不同。因此，C1-C6烷基氨基C1-C6烷基的实例包括甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、乙基(甲基)氨基甲基、乙基(甲基)氨基丙基、异丙基氨基甲基、异丙基(甲基)氨基甲基和二甲基氨基乙基。
[0100]
可作为“可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基”上的取代基存在的氨基甲酰基C1-C6烷基是指含有与上述C1-C6烷基具有相同含义的C1-C6烷基作为构成部分的氨基甲酰基烷基。氨基甲酰基C1-C6烷基的实例包括氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基甲酰基丙基、氨基甲酰基丁基、氨基甲酰基戊基和氨基甲酰基己基。
[0101]
可作为“可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基”上的取代基存在的C2-C6烷酰基是指，具有2-6个碳原子的烷酰基，其含有具有1-5个碳原子的直链或支链烷基作为构成部分，并且其实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
[0102]
可作为“可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基”上的取代基存在的C1-C6烷氧基羰基是指含有与上述C1-C6烷氧基具有相同含义的C1-C6烷氧基作为构成部分的C1-C6烷氧基羰基。C1-C6烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和异丙氧基羰基。
[0103]
可作为“可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基”上的取代基存在的C1-C6烷基氨基是指单-C1-C6烷基氨基或二-C1-C6烷基氨基。当C1-C6烷基氨基是二-C1-C6烷基氨基时，这两个C1-C6烷基可彼此相同或不同。因此，C1-C6烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基(甲基)氨基和异丙基(甲基)氨基。
[0104]
可作为“可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基”上的取代基存在的C1-C6烷基磺酰基是指含有与上述C1-C6烷基具有相同含义的C1-C6烷基作为构成部分的烷基磺酰基。C1-C6烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基和异丙基磺酰基。
[0105]
可作为“可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基”上的取代基存在的4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)与作为V2、W和X2中的氨基上的取代基部分而解释的4-7元饱和或不饱和杂环基具有相同含义。C1-C6烷基和C2-C6烷酰基也具有如上所定义的相同含义。
[0106]
可作为“可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基”上的取代基存在的C1-C6亚烷基-4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)是指这样的基团，所述基团含有具有1-6个碳原子的直链、支链或环状亚烷基和与作为V2、W和X2中的C1-C6氨基上的取代基而解释的4-7元饱和或不饱和杂环基具有相同含义的4-7元饱和或不饱和杂环基。可作为杂环基上的取代基存在的取代基的实例包括C1-C6烷基、乙酰基、氧代基等。C1-C6亚烷基-4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)的实例包括亚甲基-吗啉、亚乙基-吗啉、亚甲基-吡咯烷、亚甲基-哌嗪、亚甲基-甲基乙酰基哌嗪等。
[0107]
在V2、W和X2中，“可具有一个或多个选自组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基”是指未取代的8-11元二环稠合含氮杂环基或者具有一个或多个选自上述组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基。8-11元二环稠合含氮杂环基的实例包括呋喃并吡嗪(例如六氢呋喃并[3，4-b]吡嗪)或吡咯并吡嗪(例如八氢吡咯并[3，4-b]吡嗪)。
[0108]
[I-3]关于X1
X1代表选自下列的取代基：NH-C1-C6亚烷基(所述NH-C1-C6亚烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)、可具有一个或多个选自下面组E的取代基的二价4-7元饱和或不饱和含氮杂环基和可具有一个或多个选自下面组F的取代基的二价8-11元二环稠合含氮杂环基。
[0109]
组E：卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和氧代基。
组F：C1-C6烷基和氧代基。
[0110]
在X1中，“NH-C1-C6亚烷基(所述NH-C1-C6亚烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)”是指未取代的NH-C1-C6亚烷基或具有被C1-C6烷基取代的NH部分的NH-C1-C6亚烷基。C1-C6亚烷基是指具有1-6个碳原子的直链、支链或环状亚烷基。
[0111]
在X1中，“可具有一个或多个选自组E的取代基的二价4-7元饱和或不饱和含氮杂环基”是指未取代的二价4-7元饱和或不饱和含氮杂环基或者具有一个或多个选自上述组E的取代基的二价4-7元饱和或不饱和含氮杂环基。在此，二价4-7元含氮杂环基是指衍生自含有至少一个氮原子作为环结构的构成原子的饱和或不饱和杂环化合物的二价基团。该二价4-7元含氮杂环基可以在任何位置键合。二价4-7元含氮饱和杂环基的实例包括衍生自氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、三唑烷、恶唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、高吗啉和高哌嗪的二价基团。二价4-7元含氮不饱和杂环基的实例包括衍生自吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噻唑、异噻唑、恶唑、异恶唑、吡啶、哒嗪和嘧啶的二价基团。
[0112]
可作为“可具有一个或多个选自组E的取代基的二价4-7元含氮杂环基”上的取代基存在的C1-C6烷基氨基具有与作为V2、W和X2中的4-7元含氮饱和杂环基上的取代基而解释的C1-C6烷基氨基相同的含义。
[0113]
可作为“可具有一个或多个选自组E的取代基的二价4-7元含氮杂环基”上的取代基存在的C1-C6烷基氨基C1-C6烷基具有与作为V2、W和X2中的4-7元含氮饱和杂环基上的取代基而解释的C1-C6烷基氨基C1-C6烷基相同的含义。
[0114]
在X1中，“可具有一个或多个选自组F的取代基的二价8-11元二环稠合含氮杂环基”是指未取代的二价8-11元二环稠合含氮杂环基或者具有一个或多个选自上述组F的取代基的二价8-11元二环稠合含氮杂环基。在此，二环稠合含氮杂环基的实例包括衍生自呋喃并吡咯、吡咯并吡咯和环戊二烯并吡咯的基团。
[0115]
[II]关于R2
R2代表选自下列的取代基：氢原子、苯基和可具有一个或多个选自下面组G的取代基的C1-C6烷基。
[0116]
组G：C1-C6烷氧基、氧代基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、羟基、C3-C8环烷基。
[0117]
在R2中，“可具有一个或多个选自组G的取代基的C1-C6烷基”是指未取代的C1-C6烷基或者可具有上述一个或多个选自组G的取代基的C1-C6烷基。
[0118]
在此，作为“可具有一个或多个选自组G的取代基的C1-C6烷基”上的取代基存在的4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)具有与作为V2、W和X2中的氨基上的取代基而解释的4-7元饱和或不饱和杂环基相同的含义。
[0119]
作为“可具有一个或多个选自组G的取代基的C1-C6烷基”上的取代基存在的C3-C8环烷基是指具有3-8个碳原子的环烷基。具有3-8个碳原子的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0120]
[III]关于R3、R4和R5
R3和R4分别独立地代表选自下列的基团：可具有一个或多个选自下面组H的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自下面组I的取代基的苯基以及可具有一个或多个选自下面组I的取代基的5-6元芳族杂环基(条件是R3和R4不都代表可具有取代基的C1-C6烷基)。R5代表氢原子或C1-C6烷基。此外，R4和R5与R4和R5所键合的环上的碳原子可一起形成3-7元螺环。
[0121]
组H：C3-C8环烷基和苯基。
组I：卤素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基和氰基。
[0122]
在R3和R4中，“可具有一个或多个选自组H的取代基的C1-C6烷基”是指未取代的C1-C6烷基或者可具有一个或多个选自上述组H的取代基的C1-C6烷基。
[0123]
在此，可作为“可具有一个或多个选自组H的取代基的C1-C6烷基”上的取代基存在的C3-C8环烷基是指具有3-8个碳原子的环烷基。具有3-8个碳原子的环烷基的实例包括环丙基、环戊基和环己基。
[0124]
在R3和R4中，“可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基”是指未取代的苯基或者可具有一个或多个选自上述组I的取代基的苯基。
[0125]
在此，可作为“可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基”上的取代基存在的C1-C6烷基氨基具有与作为V2、W和X2中的4-7元含氮饱和杂环基上的取代基而解释的C1-C6烷基氨基相同的含义。
[0126]
可作为“可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基”上的取代基存在的卤代C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的直链、支链或环状烷基，所述烷基含有一个或多个选自氯原子、氟原子、溴原子和碘原子的卤素原子。当C1-C6烷基含有两个或更多个卤素原子时，这些卤素原子彼此可相同或不同。卤代C1-C6烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、氯乙基和氯丁基。
[0127]
在R3和R4中，“可具有一个或多个选自组I的取代基的5或6元芳族杂环基”是指未取代的5或6元芳族杂环基或者可具有一个或多个选自上述组I的取代基的5或6元芳族杂环基。在此，5或6元芳族杂环基是指衍生自含有一个或多个氧原子、氮原子或硫原子作为环结构的构成原子的5或6元芳族杂环化合物的基团。5或6元芳族杂环基可以在任何位置键合。5或6元芳族杂环基的实例包括衍生自吡啶、嘧啶、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、恶唑、噻唑、异噻唑、恶二唑和。三唑的基团。
[0128]
在此，可作为“可具有一个或多个选自组I的取代基的5或6元芳族杂环基”的取代基存在的C1-C6烷基氨基和卤代C1-C6烷基分别具有与作为R3和R4中的苯基上的取代基而解释的基团相同的含义。
[0129]
由R4、R5与R4和R5所键合的环上的碳原子形成的“3-7元螺环”是指由具有2-6个碳原子的亚烷基以及在式(1)中咪唑并噻唑环的第6位上的碳原子一起形成的螺环形式的环。
[0130]
在本发明的一个实施方案中，R1优选为-V1-V2、-CO-W或-CO-X1-CO-X2，更优选为-CO-X1-CO-X2。
[0131]
V1优选为亚甲基或亚乙基(-CH(CH3)-)，更优选为亚甲基。
[0132]
V2优选为氢原子、羟基或可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基，更优选为可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基。所述4-7元含氮杂环基优选为哌嗪基或吡咯烷基。选自组C的取代基优选为氧代基、甲基或乙基。
[0133]
W优选为羟基、C1-C6烷氧基、可被一个或两个4-7元饱和或不饱和杂环基取代的氨基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基或可具有一个或多个选自组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基。W更优选为可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基，可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基或可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基。W还更优选为可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基。
[0134]
可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基的C1-C6烷基部分优选为C2-C3烷基，并且C1-C6烷基氨基优选为甲基氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基或异丙基甲基氨基。选自组A的取代基优选为可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基的4-7元饱和或不饱和杂环基，更优选为可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或环丁基。
[0135]
可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基的氨基C1-C6烷基氨基优选为(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基。选自组B的取代基优选为甲基或乙酰基。
[0136]
可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基的4-7元含氮杂环基优选为衍生自哌嗪或吡咯烷的基团。选自组C的取代基优选为氧代基、甲基、乙基、乙酰基、二甲基氨基甲基、(吗啉-4-基)甲基或氨基甲酰基甲基。此外，当可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基的4-7元含氮杂环基是吡咯烷基时，在第2位具有取代基的吡咯烷基是优选的。
[0137]
X1优选为NH-C1-C6亚烷基(所述NH-C1-C6亚烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)、可具有一个或多个选自组E的取代基的二价4-7元饱和或不饱和含氮杂环基或可具有一个或多个选自组F的取代基的二价8-11元二环稠合含氮杂环基，更优选为NH-C1-C6亚烷基(所述NH-C1-C6亚烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)或可具有一个或多个选自组E的取代基的二价4-7元含氮杂环基，更优选为可具有一个或多个选自组E的取代基的二价4-7元含氮杂环基。
[0138]
NH-C1-C6亚烷基优选为NH-亚甲基。氮上的取代基优选为C2-C4烷基，更优选为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基。
[0139]
可具有一个或多个选自组E的取代基的二价4-7元含氮杂环基的二价4-7元含氮杂环基是吡咯烷-1，2-二基。选自组E的取代基优选为C1-C3烷基、羟基或甲氧基，更优选为乙基或甲基。
[0140]
X2优选为羟基、C1-C6烷氧基、可被一个或两个4-7元饱和或不饱和杂环基取代的氨基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基，可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基或可具有一个或多个选自组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基。X2更优选为可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基或可具有一个或多个选自组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基。X2还更优选为可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基或可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基。
[0141]
可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基的C1-C6烷基氨基优选为二甲基氨基、乙基甲基氨基或二乙基氨基，更优选为二甲基氨基。选自组A的取代基优选为羟基、甲氧基或羧基。
[0142]
可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基的氨基C1-C6烷基氨基优选为(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基。选自组B的取代基优选为甲基或乙酰基。
[0143]
可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元含氮杂环基的4-7元含氮杂环基优选为哌嗪基、吡咯烷基或吗啉代基。选自组C的取代基优选为氧代基、甲基、乙基、环丙基、乙酰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、二甲基氨基、羟基甲基、羟基乙基、氨基、氟或氟甲基。
[0144]
可具有一个或多个选自组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基的8-11元二环稠合含氮杂环基优选为衍生自八氢吡咯并吡嗪的基团。选自组D的取代基优选为甲基或氧代基。
[0145]
R2优选为C1-C4烷基，更优选为异丙基或仲丁基。
[0146]
R3和R4分别优选为可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或可具有一个或多个选自组I的取代基的5或6元芳族杂环基，更优选为可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或吡啶基。选自组I的取代基优选为卤素原子、卤代C1-C6烷基或C1-C6烷基氨基，更优选为氯原子、氟原子、溴原子、氟甲基、三氟甲基或甲基氨基。
[0147]
R3优选为可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或吡啶基。选自组I的取代基优选为卤素原子或卤代C1-C6烷基，更优选为氯原子、溴原子或三氟甲基。可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或吡啶基优选为4-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-溴苯基、6-氯吡啶-3-基或5-溴吡啶-2-基。
[0148]
R4优选为可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或吡啶基。选自组I的取代基优选为卤素原子或甲基氨基，并且卤素原子更优选为氯原子或氟原子。可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或吡啶基优选为4-氯苯基、6-氯吡啶-3-基、4-氯-3-甲基氨基苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基或3，4-二氟-苯基。
[0149]
此外，优选地，R3和R4都是4-氯苯基，R3是3-氟-4-氯苯基并且R4是4-氯苯基，或者R3是3-氟-4-氯苯基并且R4是6-氯吡啶-3-基。
[0150]
R5优选为C1-C6烷基，更优选为C1-C3烷基，还更优选为甲基。
[0151]
此外，R1至R5优选如下所述组合。
[0152]
[A]当R1代表-V1-V2(V1和V2具有如上所定义的相同含义.)
R2优选为可具有一个或多个选自组G的取代基的C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基，还更优选为异丙基或仲丁基。
[0153]
R3优选为可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基。选自组I的取代基优选为卤素原子、氯原子、氟原子或溴原子.所述可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基优选为4-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基或4-溴苯基。
[0154]
R4优选为可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基。选自组I的取代基优选为卤素原子，更优选为氯原子、氟原子或溴原子。所述可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基优选为4-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基或4-溴苯基。
[0155]
R5优选为氢原子或C1-C6烷基，更优选为C1-C3烷基，还更优选为甲基。
[0156]
[B]当R1是-CO-W(W具有如上所定义的相同含义)时。
R2优选为可具有一个或多个选自组G的取代基的C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基，还更优选为异丙基或仲丁基。
[0157]
R3优选为可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或可具有一个或多个选自组I的取代基的5或6元芳族杂环基。所述5或6元芳族杂环基特别优选为吡啶基。选自组I的取代基优选为卤素原子或卤代C1-C6烷基，更优选为氯原子、溴原子或三氟甲基。所述可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或可具有一个或多个选自组I的取代基的5或6元芳族杂环基优选为4-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-溴苯基、6-氯吡啶-3-基或5-溴吡啶-2-基。
[0158]
R4优选为可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或可具有一个或多个选自组I的取代基的5或6元芳族杂环基。5或6元芳族杂环基特别优选为吡啶基。选自组I的取代基优选为卤素原子或甲基氨基，并且卤素原子优选为氯原子或氟原子。所述可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或可具有一个或多个选自组I的取代基的5或6元芳族杂环基优选为4-氯苯基、6-氯吡啶-3-基、4-氯-3-甲基氨基苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基或3，4-二氟-苯基。
[0159]
此外，优选地，R3和R4都是4-氯苯基，R3是3-氟-4-氯苯基并且R4是4-氯苯基，或者R3是3-氟-4-氯苯基并且R4是6-氯吡啶-3-基。
[0160]
R5优选为氢原子或C1-C6烷基，更优选为C1-C3烷基，还更优选为甲基。
[0161]
[C]当R1是-CO-X1-CO-X2(X1和X2具有如上所定义的相同含义)时。
R2优选为可具有一个或多个选自组G的取代基的C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基，还更优选为异丙基或仲丁基。
[0162]
R3优选为可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或可具有一个或多个选自组I的取代基的5或6元芳族杂环基。5或6元芳族杂环基特别优选为吡啶基。选自组I的取代基优选为卤素原子或卤代C1-C6烷基，更优选为氯原子、溴原子或三氟甲基。所述可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或可具有一个或多个选自组I的取代基的5或6元芳族杂环基优选为4-氯苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-溴苯基、6-氯吡啶-3-基或5-溴吡啶-2-基。
[0163]
R4优选为可具有一个或多个选自组H的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或可具有一个或多个选自组I的取代基的5或6元芳族杂环基，更优选为可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或可具有一个或多个选自组I的取代基的5或6元芳族杂环基，还更优选为可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或吡啶基。选自组I的取代基优选为卤素原子或甲基氨基，并且卤素原子更优选为氯原子或氟原子。所述可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或吡啶基优选为4-氯苯基、6-氯吡啶-3-基、4-氯-3-甲基氨基苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基或3，4-二氟-苯基。
[0164]
此外，优选地，R3和R4都是4-氯苯基，R3是3-氟-4-氯苯基并且R4是4-氯苯基，或者R3是3-氟-4-氯苯基并且R4是6-氯吡啶-3-基。
[0165]
R5优选为氢原子或C1-C6烷基，更优选为C1-C3烷基，还更优选为甲基。
[0166]
或者，优选地，R4和R5与R4和R5所键合的环上的碳原子一起形成3-7元螺环。
[0167]
本发明式(1)代表的化合物可由于不对称碳原子而具有立体异构体或旋光异构体，并且所有这些立体异构体、旋光异构体及其混合物都包括在本发明范围内。
[0168]
在本发明的一个实施方案中，具有式(2)所代表的绝对构型的化合物是优选的：
[0169]
Figure A20078005134800501
[0170]
其中R1至R5具有如上所定义的相同含义.
[0171]
本发明的咪唑啉衍生物可以保持游离化合物或者呈盐形式。不对本发明式(1)代表的化合物的盐进行具体限定，只要其为可药用盐即可，并且其实例包括酸加成盐和羧基的盐。
[0172]
酸加成盐的实例包括无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和磷酸盐，和有机酸盐，例如乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐和乳酸盐。
[0173]
此外，羧基的盐的实例包括碱金属盐例如锂盐、钠盐和钾盐，碱土金属盐例如镁盐和钙盐，以及无机或有机盐例如铵盐，三乙胺盐，N-甲基葡萄糖胺盐和三-(羟基甲基)氨甲烷盐。
[0174]
下面解释制备本发明式(1)代表的化合物的代表性方法。下面的化合物(1a)-(1u)也是本发明化合物，并且在本发明化合物(1)的范围内。
[0175]
Figure A20078005134800511
[0176]
(在每个式中，R1-R5具有如上所定义的相同含义，并且X代表卤素原子例如氯原子或溴原子)
本发明咪唑并噻唑衍生物(1)可以这样获得：将二胺化合物(A)与二硫化碳反应，以获得咪唑啉-2-硫酮化合物(B)，然后将化合物(B)与α-卤代酮衍生物(C)反应。
[0177]
在上述两个步骤中，反应中的溶剂没有特别限制，并且优选为将反应原料和试剂溶解的溶剂，特别优选是醇溶剂例如乙醇。反应温度优选为室温至溶剂的沸点。
[0178]
在上述制备方法中，其中R1是酯基的化合物(1)可以通过对于化合物B使用α-卤代-β-酮基酯(D)来合成，并且酰胺衍生物(1b)可以通过将酯基水解，然后将产物与胺例如吗啉反应来获得。酰胺衍生物(1b)可以通过还原而进一步转化成氨基甲基衍生物(1c)。
[0179]
Figure A20078005134800521
[0180]
(在每个式中，R2-R5和X具有如上所定义的相同含义，并且R10代表C1-C6烷基)
其中R1是酯基的上述化合物(1)可以通过例如用碱例如氢氧化钠或氢氧化钾处理来水解成羧酸(1a)。溶剂优选为水与有机溶剂的混合溶液，并且有机溶剂优选为可在水中混溶的溶剂，例如乙醇或四氢呋喃。此外，反应温度优选为0-100℃，建议按照需要来调节温度。
[0181]
当使用其他胺来代替在上述实例中使用的吗啉时，各种相应的酰胺衍生物(1b)可以通过将羧酸(1a)转化成酰胺(1b)来合成。在由羧酸(1a)生成酰胺(1b)的反应中，在缩合剂存在下，在溶剂中，可以让等摩尔或摩尔过来的胺作用于羧酸(1a)。反应温度可以为-50℃至反应中所用溶剂的沸点，优选为0-30℃。反应时间为10分钟-72小时，优选为30分钟至大约12小时。缩合剂的实例包括N，N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、二乙基氰基磷酸酯、苯并三唑基氧基-三[吡咯烷子基]-鏻六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲翁六氟硼酸盐等。相对于羧酸(1a)，缩合剂以等摩尔或摩尔过量使用，优选1-5摩尔。用于该反应的溶剂的实例包括二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和乙酸乙酯及其混合物。此外，如果需要的话，该反应可在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或4-二甲基氨基吡啶存在下进行。此外，可以加入N-羟基化合物例如1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基邻苯二甲酰亚胺，或苯酚化合物例如4-硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、2，4，5-三氯苯酚或五氯苯酚作为反应促进剂。
[0182]
或者，各种酰胺衍生物(1b)可以这样进行：将羧酸(1a)与酸卤化剂在溶剂中或者在没有溶剂存在的情况下反应，以转化成酰卤(1d)，并且将该产物与相应的胺化合物在碱存在下反应。在酸卤化反应中，反应温度为-50℃至反应中所用溶剂的沸点，优选为-20至80℃。反应时间为10分钟至24小时，优选为30分钟至大约12小时。酸卤化试剂的实例包括亚硫酰氯、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷等。作为反应促进剂，可加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺。相对于羧酸(1a)，以等摩尔或摩尔过量使用，优选1-5摩尔。用于该反应的溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、苯和甲苯或其混合溶剂。在随后与胺化合物进行的酰胺化反应中，反应温度为-50℃至反应中所用溶剂的沸点，优选为0-50℃。反应时间为10分钟-72小时，优选为30分钟至大约12小时。使用的碱的实例包括有机碱例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺和二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，和无机碱例如碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠。用于该反应的溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、苯和甲苯或其混合溶剂。
[0183]
化合物(1c)可通过将上述酰胺衍生物(1b)还原来制得。在该还原反应中，可以在溶剂例如四氢呋喃中于大约0℃让还原剂例如氢化锂铝作用于衍生物(1b)。
[0184]
此外，羟基甲基衍生物(1d)可以通过将如下所示的其中R1是酯基的化合物(1)还原来制得。此外，氨基甲基衍生物(1e)可以通过将羟基甲基衍生物(1d)与胺例如哌嗪-2-酮反应来制得。
[0185]
[0186]
(在每个式中，R2-R5和R10具有如上所定义的相同含义.)
在上述其中R1是酯基的化合物(1)生成羟基甲基衍生物(1d)的还原反应中，可以在溶剂例如四氢呋喃中于大约0℃让还原剂例如氢化锂铝作用于化合物(1)。
[0187]
氨基甲基衍生物(1e)可以这样制得：通过在溶剂例如二氯甲烷中，在叔胺例如三乙胺存在下，让磺酰氯衍生物例如甲磺酰氯作用于所得羟基甲基衍生物(1d)来合成磺酰氧基衍生物，然后将产物与各种胺在叔胺例如三乙胺存在下反应。反应溶剂优选为二氯甲烷、氯仿等。-10℃至大约室温的反应温度是足够的。
[0188]
在羟基甲基衍生物(1d)转化成氨基甲基衍生物(1e)的反应中，通过使用其他胺来代替在上述实例中使用的哌嗪-2-酮，可获得与每种胺相对应的氨基甲基衍生物(1e)。
[0189]
此外，如下面的反应式中所示，酮衍生物(1g)可由羧酸(1a)制得，并且还原的化合物(1h)或其氨基甲基衍生物(1j)可以进一步制得。
[0190]
Figure A20078005134800551
[0191]
(在每个式中，R2-R5和R10具有如上所定义的相同含义.)
在羧酸(1a)转化成酮衍生物(1g)的反应中，甲基酮衍生物(1g)可以通过合成N-甲基-N-甲氧基酰胺(所谓的Weinreb酰胺)(1f)，并且让溴化甲基镁作用于其来制得。通过在该反应中使用其他格式试剂来代替溴化甲基镁，可以制得与这些格式试剂相对应的各种酮衍生物。反应溶剂优选为醚溶剂例如四氢呋喃或乙醚。反应温度优选为室温至这些溶剂的沸点。
[0192]
醇衍生物(在上述实例中的[1h])可以通过用还原剂例如硼氢化钠将如上所述获得的酮衍生物还原来制得。反应溶剂优选为醇溶剂例如乙醇。室温至溶剂沸点的反应温度是足够的。按照上述用于将羟基甲基衍生物(1d)转化成氨基甲基衍生物(1e)的方法，可将醇衍生物转化成氨基甲基衍生物(在上述实例中的[1j])。反应条件与上述的相同。
[0193]
此外，醛衍生物(1n)可以如下所示由其中R2是甲基的化合物(1k)合成，并且可进一步转化成羟基甲基衍生物(1o)。
[0194]
Figure A20078005134800552
[0195]
(在每个式中，R1和R3-R5具有如上所定义的相同含义.)
二溴甲基衍生物(1m)可以通过将化合物(1k)与N-溴琥珀酰亚胺在四氯化碳中于2，2′-偶氮二(异丁腈)存在下反应合成。醛衍生物(1n)可以通过将该二溴甲基衍生物(1m)与硝酸银在丙酮与水的混合溶剂中反应来合成。然后，羟基甲基衍生物(1o)可以通过将该醛衍生物(1n)与溴化甲基镁在四氢呋喃中反应来合成。通过使用其他格式试剂来代替溴化甲基镁，可以制得与这些格式试剂相对应的各种酮衍生物。反应条件与上述的相同。
[0196]
此外，酰胺衍生物(1q)可以这样制得：将醛衍生物(1n)氧化以获得羧酸衍生物(1p)，然后将产物与胺反应。
[0197]
Figure A20078005134800561
[0198]
(在每个式中，R1和R3-R5具有如上所定义的相同含义.)
在醛衍生物(1n)生成羧酸衍生物(1p)的氧化反应中，可以使用有机合成化学中常用的氧化剂。此外，羧酸衍生物(1p)转化成酰胺衍生物(1q)的反应条件和缩合剂与上述酰胺衍生物(1b)的那些相同。
[0199]
此外，上述羧酸衍生物(1p)还可以通过以下反应制得。具体来说，羧酸衍生物(1p)可以通过使用试剂(E)合成咪唑并噻唑衍生物(1r)并且将酯水解来合成。
[0200]
Figure A20078005134800571
[0201]
(在每个式中，R1和R3-R5具有如上所定义的相同含义，并且R11代表C1-C6烷基。)
用于制备咪唑并噻唑衍生物(1r)的反应条件等与关于上述咪唑并噻唑衍生物(1)的制备条件相同。此外，用于酯水解的条件与有关羧酸衍生物(1a)的条件相同。
[0202]
此外，其中咪唑并噻唑衍生物(1)中的R3和R4是氯苯基的化合物(1s)可以如下所示转化。
[0203]
Figure A20078005134800572
[0204]
(在每个式中，R1、R2和R5具有如上所定义的相同含义.)
其中R4是4-氯-3-硝基苯基的化合物(1t)可以通过将in which其中R4是4-氯-3-硝基苯基化合物(1s)与硝酸钾在浓硫酸中反应来合成。其中R4是3-氨基-4-氯苯基的化合物(1u)可以通过将in which R4是3-氨基-4-氯苯基化合物(1t)与铁粉在乙醇与乙酸的混合溶液中反应来合成。
[0205]
此外，通过与各种酰化剂反应，化合物(1u)还可以转化成各种酰基氨基衍生物。
[0206]
此外，其中R4是3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯苯基的化合物可以通过将化合物(1u)与二碳酸二叔丁酯在4-(N，N-二甲基氨基)吡啶存在下反应来合成，并且其中R4是3-[(烷基)(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氯苯基的化合物可通过将上述化合物与二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在四氢呋喃中反应，然后将产物与烷基卤反应来制得。之后，其中R4是3-烷基氨基-4-氯苯基的化合物可以通过将该化合物在三氟乙酸中反应来合成。
[0207]
为了立体选择性地合成式(1)代表的化合物，可使用具有所需构型的起始化合物(A)或(B)(在每个式中，R1-R5具有如上所定义的相同含义，并且X代表卤素原子例如氯原子或溴原子)。
具有所需构型的化合物(A)可以根据Synlett，1998，p.623中描述的方法来合成。此外，该化合物还可以通过以下方法来合成。
[0208]
Figure A20078005134800581
[0209]
化合物(A)还可以通过以下方法来合成。
合成化合物(G)
醇衍生物可以通过将化合物(E)与由镁和酮(F)产生的格式试剂反应来合成。对于该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括乙醚、四氢呋喃、甲苯等或其混合溶剂。反应温度通常为-78至100℃或溶剂的沸点，优选为50-80℃。
[0210]
化合物(G)可以通过在强酸性化合物例如对甲苯磺酸或(±)-樟脑-10-磺酸，路易斯酸例如四氯化钛或三溴化硼醚络合物，或酸性催化剂例如硫酸存在下，使用装置例如脱水管将该醇化合物脱水来合成。对于在该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括四氢呋喃、二氧杂环己烷、苯、甲苯等或其混合溶剂。然而，可通过共沸除去的溶剂是优选的。反应温度通常为-78至100℃或溶剂的沸点，优选为80-100℃。
[0211]
此外，化合物(G)可通过以下方法合成。化合物(G)可这样获得；用碱例如烷基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、氢化钠或叔丁醇钾处理得自化合物(E)和有机磷化合物例如三苯基膦或亚磷酸三乙酯的反应的鏻盐或膦酸酯，然后加入化合物(F)。对于该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括乙醚、四氢呋喃、甲苯、二甲亚砜等或其混合溶剂。然而，干燥的溶剂是优选的。反应温度通常为-78至100℃或溶剂的沸点，优选为-78℃至室温。
合成化合物(H)
化合物(H)可这样制得：将化合物(G)溶解在溶剂中，并且将该混合物与碘苯乙酸酯和氨基磺酸酯的混合物在可形成卡宾体络合物的金属催化剂(特别优选铑或铜)存在下根据已知方法反应(Tetrahedron Lett.，2005，vol.46，p.4031；J.Am.Chem.Soc.，2002，vol.124，p.136672；和J.Am.Chem.Soc.，2001，vol.123，p.7707)。对于该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈等或其混合溶剂。然而，干燥的溶剂是优选的。反应温度通常为-78至100℃或溶剂的沸点，优选为-20至80℃(R12代表三氯乙氧基、对甲苯基或对硝基芳基)。
合成化合物(I)
化合物(I)可通过将化合物(G)溶解在溶剂中，并且用氨处理混合物来制得。对于该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧杂环己烷等或其混合溶剂。然而，可以与水以任意比例混合的有机溶剂是优选的。反应温度通常为0至100℃或溶剂的沸点，优选为室温至80℃.
合成化合物(A)
化合物(A)可这样制得：将化合物(I)溶解在溶剂中，用盐酸、硫酸、三氟乙酸等处理该混合物来脱保护。对于该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧杂环己烷等或其混合溶剂。反应温度通常为0-100℃或溶剂的沸点，优选为室温至80℃。
[0212]
此外，该反应还可以通过在乙酸和醇溶剂例如甲醇的混合溶剂中使用锌-铜合金来进行。反应温度通常为-10至100℃，优选至溶剂的沸点。
[0213]
Figure A20078005134800601
[0214]
化合物(B)还可以通过以下方法来合成。
合成化合物(J)
化合物(J)可这样合成：将化合物(G)溶解在溶剂中，用过氧化物例如有机过氧化物如间氯过苯甲酸或叔丁基过氧化氢，过氧化氢水溶液或oxone(可以使用这些过氧化物和催化量的金属例如钒、钼或钨)处理该混合物。对于该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯、丙酮、乙腈、等或其混合溶剂。反应温度通常为-78至100℃或溶剂的沸点，优选-20至60℃。
合成化合物(K)
其中R3和R4呈顺式构型的化合物(K)可以这样合成：将化合物(J)溶解在溶剂中，然后在弱酸性无机化合物例如氯化铵存在下将该混合物与叠氮化钠反应。在该步骤中，通过是原料的化合物(J)的取代基获得了作为主产物的目标化合物(K)，并且可以包含其位置异构体作为副产物。在这种情况下，混合物可以以自身的形式用于下面的步骤。对于该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙醚等或其混合溶剂。反应温度通常为-78至150℃或溶剂的沸点，优选为室温至120℃或沸点。
合成化合物(L)
其中R3和R4呈反式构型的酯衍生物可这样获得：将化合物(K)溶解在溶剂中，然后让Mitsunobu反应试剂例如例如偶氮二甲酸二乙酯作用于含有三苯基膦和不同有机羧酸例如乙酸和苯甲酸的混合物溶液。对于该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯等或其混合溶剂。然而，干燥的溶剂是优选的。反应温度通常为-78至100℃或溶剂的沸点，优选为-10至60℃或沸点。然后，可通过用碱例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂处理通过上述方法合成的酯衍生物来合成化合物(L)。对于该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧杂环己烷等或其混合溶剂。然而，可以以任意比例与水混合的有机溶剂是优选的。反应温度通常为-10至100℃或溶剂的沸点。
合成化合物(M)
其中R3和R4呈顺式构型的化合物(M)可这样获得：将化合物(L)溶解在溶剂中，然后让Mitsunobu反应试剂例如偶氮二甲酸二乙酯、三苯基膦和二苯基磷酰叠氮作用于该混合物。对于该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯等或其混合溶剂。然而，干燥的溶剂是优选的。反应温度通常为-78至100℃或溶剂的沸点，优选为-10至60℃或沸点。此外，该化合物还可以通过以下方法合成。该化合物可这样获得：在溶剂例如二氯甲烷中，于0℃或0℃以下温度，在具有含氮杂环基的碱例如吡啶或叔胺例如三乙胺存在下，让叠氮化钠作用于磺酸酯，所述磺酸酯是通过在溶剂例如二甲基甲酰胺中用甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或无水三氟甲磺酸处理而获得的。反应温度通常为-78至100℃或溶剂的沸点，优选为-10至80℃。
合成化合物(B)
化合物(B)可这样获得：将化合物(M)溶解在溶剂中，然后用还原剂例如氢化锂铝、硼氢化钠或氢化二异丁基铝处理该混合物。对于该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括乙醚，四氢呋喃，甲苯，等或其混合溶剂。然而，干燥的溶剂是优选的。反应温度通常为-78至100℃或溶剂的沸点，优选为-78℃至室温。
[0215]
此外，在另一种合成方法中，化合物(B)可通过使用催化剂披钯碳或披钯铂的氢化反应来获得。对于该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯等或其混合溶剂。反应温度通常为-78至100℃或溶剂的沸点，优选为室温至50℃。
[0216]
此外，在另一种方法中，化合物(B)还可以通过在无水溶剂中用三苯基膦处理来合成。对于该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、甲苯等或其混合溶剂。反应温度通常为-78至100℃或溶剂的沸点，优选为室温至50℃。
[0217]
化合物(B)可根据上述方法，使用可如上所述化合物(M)来制得。当化合物(K)是异构体混合物时，具有所需三维结构的化合物(B)可以根据已知分离纯化方法例如柱色谱法，使用通过上述方法合成的化合物，作为单一产物获得。
此外，化合物(B)还可以通过以下方法合成。
[0218]
Figure A20078005134800631
[0219]
合成化合物(Q)
化合物(Q)可以这样获得：在溶剂中或者在没有溶剂存在下，加入脱水剂例如无水硫酸钠、无水硫酸镁或分子筛，在碱例如三丁基胺存在下，采用加热(优选在70℃)，将通过把不同醛与茴香胺混合而获得的亚胺(O)与不同酰氯(P)反应。对于该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括四氯化碳、苯、甲苯等或其混合溶剂。然而，干燥的溶剂是优选的。反应温度通常为50至100℃或溶剂的沸点。
合成化合物(R)
其中R3和R4呈顺式构型的化合物(R)可这样获得：将化合物(Q)溶解在溶剂中，在-60℃或以下温度，并且加入甲基卤(例如甲基碘)，用碱例如烷基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂或六甲基二硅氮烷钠处理该混合物。对于该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括乙醚、四氢呋喃、甲苯、正己烷等或其混合溶剂。然而，干燥的溶剂是优选的。反应温度通常为-78至100℃或溶剂的沸点，优选为-78℃至室温。
合成化合物(S)
化合物(S)可以这样获得：将化合物(R)溶解在溶剂中，加入氧化剂例如硝酸铵高铈或其水溶液。在此，在该反应中使用的溶剂的实例包括乙腈、四氢呋喃、水、丙酮等或其混合溶剂。然而，可以与任意比例与水混合的有机溶剂是优选的。反应温度通常为-78至100℃或至溶剂的沸点，优选为-20℃至室温。
合成化合物(T)
化合物(T)可这样获得：将化合物(S)溶解在溶剂中，并且在碱例如4-二甲基氨基吡啶存在下加入二碳酸二叔丁酯。在此，在该反应中使用的溶剂的实例包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等或其混合溶剂，但是没有特别限制。然而，干燥的溶剂是优选的。反应温度通常是-78至100℃或溶剂的沸点，优选为0至60℃。
合成化合物(U)
化合物(U)可这样获得：将化合物(T)溶解在溶剂中，并且用碱例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂处理该混合物。在该反应中使用的溶剂的实例包括乙醇、四氢呋喃、水、二氧杂环己烷等或其混合溶剂。然而，可以与任意比例与水混合的有机溶剂是优选的。反应温度通常为-78至100℃或溶剂的沸点，优选为50至100℃。
合成化合物(V)
化合物(V)可这样获得：将化合物(U)溶解在溶剂中，在叔胺例如三乙胺存在下加入二苯基磷酰叠氮，并且将该混合物与叔丁醇反应。对于该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧杂环己烷、甲苯等或其混合溶剂。反应温度通常为0至100℃或溶剂的沸点，优选为50至100℃。
合成化合物(W)
化合物(W)可这样获得：将化合物(V)溶解在溶剂中，并且加入三氟乙酸、盐酸等。对于该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括二氯甲烷、二氧杂环己烷、乙醇、四氢呋喃等或其混合溶剂。反应温度通常为0至100℃或溶剂的沸点，优选为0至30℃。
合成化合物(B)
化合物(B)可这样获得：将化合物(W)溶解在溶剂中，并且将该混合物与五硫化二磷、Lawesson′s试剂等反应。对于该反应中使用的溶剂没有特别限制，并且其实例包括氯仿、四氢呋喃、二氧杂环己烷、苯、甲苯等或其混合溶剂。反应温度通常为0至100℃或溶剂的沸点，优选为50至100℃。
[0220]
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物可以用作p53-Mdm2结合抑制剂和/或Mdm2泛素连接酶抑制剂因为其抑制p53与Mdm2的结合以及p53被Mdm2的泛素化。
[0221]
可通过本领域技术人员常用于测定蛋白之间结合条件的方法(例如免疫技术、表面等离振子共振技术等)测定p53-Mdm2结合条件。使用免疫技术测定p53-Mdm2结合条件的方法的实例包括免疫沉降方法和酶联免疫吸附测定(ELISA)。用于这样的免疫技术的抗体可以是可直接检测Mdm2和/或p53的抗-Mdm2抗体和/或抗-p53抗体。当Mdm2和/或p53用标记(例如GST标记或组氨酸标记)等标记时，可使用适于标记的抗体(例如抗-GST抗体或抗-组氨酸抗体)。使用免疫技术测定p53-Mdm2结合条件的方法描述于例如WO2003/51359、WO2003/51360、U.S.专利申请2004/259867或2004/259884和WO2005/110996中。使用表面等离振子共振技术测定Mdm2-p53结合条件的方法描述于例如Science，vol.303，p.844-848，2004中。
[0222]
Mdm2抗p53的泛素连接酶活性可以通过本领域技术人员常用的泛素连接酶测定来检测。泛素连接酶活性可通过例如以下方法来检测：比较在存在和不存在测试化合物的情况下，泛素激活酶(E1)、泛素结合酶(E2)和泛素连接酶(E3)(Mdm2)对p53的泛素化(例如参见WO2001/75145和WO2003/76608)。
[0223]
在另一个实施方案中，本发明化合物可以用作p53转录活性阻抑的抑制剂，因为本发明化合物通过抑制Mdm2与p53转录激活结构域的结合而恢复了被Mdm2阻抑的p53作为转录因子的功能。p53转录活性阻抑的抑制剂可以通过例如以下方法获得：在存在或不存在测试化合物的情况下，通过本领域技术人员常用的mRNA测定法(例如Northern印迹)或蛋白测定法(例如Western印迹)测定其转录被p53调控的蛋白(例如p21Waf1/Cip1)的mRNA水平或蛋白水平，并且当与不存在测试化合物的mRNA水平或蛋白水平相比，在测试化合物存在下mRNA水平或蛋白水平提高时，选择测试化合物作为p53转录活性阻抑的抑制剂。此外，p53转录活性阻抑的抑制剂还可以通过使用作为指示剂的包括p53反应性元件的报道基因的报道基因活性，通过报道基因测定来确定。
[0224]
在另一个实施方案中，本发明化合物可以用作p53降解抑制剂，因为本发明化合物抑制Mdm2对p53的泛素化，以及由此阻止蛋白酶体中p53的降解。p53降解抑制剂可以通过例如以下方法获得：在存在或不存在测试化合物的情况下，通过本领域技术人员常用的mRNA测定法(例如Northern印迹)或蛋白测定法(例如Western印迹)测定p53的mRNA水平或蛋白水平，并且当与不存在测试化合物的mRNA水平或蛋白水平相比，在测试化合物存在下mRNA水平或蛋白水平提高时，选择测试化合物作为p53降解抑制剂。
[0225]
在另一个实施方案中，本发明化合物可以用作抗肿瘤剂，因为本发明化合物通过抑制Mdm2-p53结合和/或Mdm2对p52的泛素化而将p53作为癌症抑制基因的功能恢复正常。
[0226]
可以通过本领域技术人员常用的测定生长抑制的方法来测定细胞生长抑制活性。细胞生长抑制活性可以通过例如下述方法来测定：按照下面的测试实施例2中描述的方法，比较在存在或不存在测试化合物情况下细胞生长(例如肿瘤细胞)的水平。细胞生长水平可通过使用例如用于测定活细胞的测试系统来测定。测定活细胞的方法的实例包括[3H]-胸苷摄取测定、BrdU方法、MTT测定等。
[0227]
本发明化合物可用于治疗肿瘤或癌症，例如肺癌、消化系统癌、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、肝癌、头颈癌、血癌、肾癌和睾丸瘤。
[0228]
本发明药物组合物可包含本发明化合物和可药用载体，并且可作为各种注射剂例如静脉内注射剂、肌内注射剂和皮下注射剂等给药，或者通过各种方法例如口服给药和经皮给药来给予。可药用载体是指涉及将本发明化合物或包含本发明化合物的组合物从给予器官运送到另一器官的可药用材料(例如赋形剂、稀释剂、添加剂、溶剂等)。
[0229]
可依据给药方法选择合适的剂型(例如口服制剂或注射剂)以及使用各种常用的制备制剂的方法来制备制剂。口服制剂的实例包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、锭剂、溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂、油性或水性悬浮液等。在口服给药中，可以使用游离化合物或盐形式。含水制剂可以通过用可药用酸形成酸加成盐或者通过形成碱金属盐例如钠盐来制备。对于注射剂，可以在制剂中使用稳定剂、防腐剂、助溶剂等。将可含有这些辅助剂的溶液填充到容器中后，制剂可以通过冷冻干燥等制成固体制剂。此外，一个容器中可填充一个剂量，或一个容器可填充两个或多个剂量。
[0230]
固体制剂的实例包括片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、丸剂和锭剂。这些固体制剂可包含可药用添加剂和本发明化合物。添加剂的实例包括填充剂、膨胀剂、粘合剂、崩散剂、增溶剂、润湿剂和滑润剂，并且可根据需要选择性并且混合这些添加剂以制备制剂。
[0231]
液体制剂的实例包括溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮液。这些液体制剂可包含可药用添加剂和本发明化合物。添加剂的实例包括悬浮剂和乳化剂，并且可根据需要选择性并且混合这些添加剂以制备制剂。
[0232]
本发明化合物可用于治疗哺乳动物，尤其是人的癌症。可基于医生根据疾病的位置和患者的身高、体重、性别或病史的判断对剂量和给药间隔时间进行适当选择。当给予人本发明化合物时，每天剂量为约0.01-500mg/kg体重，优选约0.1-100mg/kg体重。优选地，本发明化合物每天对人给药一次，或者剂量分成2-4次给予，并且以合适的间隔时间重复给药。此外，基于医生的判断，如果需要每日剂量可超过上述剂量。
[0233]
在下文中，参考下述实施例对本发明进行具体描述。然而，本发明并不限于这些实施例，无论如何都不应将这些实施例认为是限定性的。此外，除非另有说明，否则说明书中的试剂、溶剂和原料可轻易地来自商业来源。
[实施例]
[0234]
实施例1
[0235]
Figure A20078005134800681
[0236]
步骤1：(4S，5R)-4，5-二(4-氯苯基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮
将二硫化碳(2.04ml，33.9mmol)加到(1R，2S)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺(2.00g，6.77mmol)的乙醇(20ml)溶液中，并且将所得混合物加热回流4小时。将溶剂减压蒸发，并且将异丙醇和二异丙基醚加到残余物中。通过过滤收集所得沉淀，获得了本标题化合物(1.91g，84％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.71(3H，s)，4.94(1H，s)，6.89(2H，dt，J＝8.9，2.1Hz)，6.97(2H，dt，J＝8.9，2.1Hz)，7.17-7.12(4H，m)，8.74(1H，s)，8.92(1H，s).
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(1.42g，7.36mmol)加到在上面步骤1中获得的化合物(1.91g，5.66mmol)的乙醇(20ml)溶液中，并且将所得混合物加热回流18小时。将溶剂减压蒸发，并且将异丙醇和二异丙基醚加到残余物中。通过过滤收集所得沉淀，获得了本标题化合物(2.11g，78％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(3H，d，J＝7.0Hz)，1.03(3H，d，J＝7.0Hz)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.10(3H，s)，3.28-3.47(1H，m)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，5.57(1H，s)，6.45-7.18(8H，m).
步骤3：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将1N氢氧化钠水溶液(20ml，20mmol)加到在上面步骤2中获得的化合物(2.11g，4.44mmol)的乙醇(20ml)溶液中，并且将所得混合物加热回流4小时。将1N盐酸水溶液(22ml)加到该反应混合物中，将所得混合物用水稀释，并且搅拌，然后通过过滤收集沉积的不溶物，获得了本标题化合物(1.54g，78％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.83(3H，d，J＝7.1Hz)，0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，1.78(3H，s)，2.99-3.67(1H，m)，5.79(1H，s)，6.44-7.43(8H，m).
MS(ESI)m/z：447，449.
步骤4：4-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮
将在上面步骤3中获得的化合物(0.200g，0.447mmol)、哌嗪-2-酮(53.7mg，0.536mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.129g，0.671mmol)和1-羟基苯并三唑(72.5mg，0.536mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物在室温搅拌18小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，分离出残余物，并且通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯→乙酸乙酯∶乙醇＝4∶1)，将溶剂从所需级份中减压蒸发。将乙醚和己烷加到残余物中，并且通过过滤收集所得沉淀，获得了本标题化合物(0.150g，63％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.41-2.62(1H，m)，3.44-3.51(2H，m)，3.79-3.87(2H，m)，4.28(2H，s)，4.97(1H，s)，6.15(1H，brs)，6.67-6.77(2H，m)，7.00-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：529，531.
实施例2
[0237]
Figure A20078005134800701
[0238]
步骤1：4，5-顺式-4，5-二(4-氯苯基)咪唑烷-2-硫酮
将内消旋-1，2-二(4-氯苯基)乙烷-1，2-二胺(1.16g，4.13mmol)溶解在乙醇(20ml)中，然后滴加二硫化碳(373μl，8.11mmol)，并且将所得混合物加热回流12小时。冷却后，将溶剂减压蒸发，并且将乙醚加到残余物中用于研制，并且通过过滤收集粉末，由此获得了本标题化合物(1.08g，81％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.33(2H，s)，6.25(2H，brs)，6.86(4H，d，J＝8.5Hz)，7.12(4H，d，J＝8.5Hz).
步骤2：(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-苯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑氢溴酸盐
将在上面步骤1中获得的化合物(150mg，0.46mmol)实质上溶解在乙醇(15ml)中，然后加入2-溴苯乙酮(101.6mg，0.51mmol)，并且将所得混合物加热回流14小时。冷却后，通过过滤收集沉积的物质，并且用乙醚洗涤，获得了本标题化合物(16.6mg，84％)，为白色固体外消旋混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.38(1H，d，J＝10.2Hz)，6.69(2H，d，J＝8.8Hz)，6.75(1H，d，J＝10.2Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(1H，s)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31-7.36(3H，m)，7.44-7.50(2H，m)，10.76(1H，brs).
MS(FAB)m/z：423，425.
实施例3
[0239]
Figure A20078005134800711
[0240]
步骤1：(5R*，6S*)-3-叔丁基-5，6-二(4-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
进行与实施例1步骤2所述相同的反应，使用在实施例2步骤1中获得的化合物替代在实施例1步骤1中获得的化合物，以及使用2-氯-4，4-二甲基-3-氧代戊酸乙酯替代2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯。使用硅胶薄层色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝30∶1，然后己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，获得了本标题化合物，为无色固体外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(9H，s)，1.36(3H，t，J＝7.3Hz)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，5.68(1H，d，J＝8.7Hz)，5.75(1H，d，J＝8.7Hz)，6.52(2H，brd，J＝7.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04-7.12(4H，m).
MS(FAB)m/z：475，477.
步骤2：4-{[(5R*，6S*)-3-叔丁基-5，6-二(4-氯苯基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了相应的甲酸。将其与哌嗪-2-酮按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，并且通过硅胶薄层色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)后，用二氧杂环己烷冻干，获得了本标题化合物，为无色固体外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(9H，s)，3.40-3.57(2H，m)，3.96-4.11(1H，m)，4.20(1H，d，J＝18.2Hz)，4.36(1H，d，J＝18.2Hz)，5.46(1H，d，J＝8.5Hz)，5.80(1H，d，J＝8.5Hz)，6.09(1H，s)，6.58(1H，brs)，6.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02-7.14(4H，m)。
MS(EI)m/z：528。
实施例4
[0241]
Figure A20078005134800721
[0242]
步骤1：(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(11.90g，61.8mmol)溶解在乙醇(500ml)中，然后加入在实施例2步骤1中获得的化合物(15.36g，47.5mmol)，并且将所得混合物加热回流15小时。冷却后，将溶剂减压蒸发，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且用氯仿萃取。用盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥后，将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿→氯仿∶甲醇＝100∶1→50∶1)，获得了本标题化合物(19.0g，87％)，为浅黄色固体外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.2Hz)，1.05(3H，d，J＝7.2Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，3.33-3.43(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，5.44(1H，d，J＝9.3Hz)，5.89(1H，d，J＝9.3Hz)，6.65(2H，brd，J＝7.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04-7.11(4H，m)。
步骤2：(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3-CD3OD(10∶1))δ：1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.10(3H，d，J＝7.1Hz)，3.37-3.47(1H，m)，6.01(1H，d，J＝9.5Hz)，6.17(1H，d，J＝9.5Hz)，6.64-6.71(2H，m)，6.97-7.04(2H，m)，7.09-7.19(4H，m).
步骤3：(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-2-(吗啉-4-基羰基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法使用吗啉替代哌嗪-2-酮进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，2.40-2.60(1H，m)，3.62-3.67(4H，m)，3.69-3.74(4H，m)，5.34(1H，d，J＝9.3Hz)，5.89(1H，d，J＝9.3Hz)，6.65(2H，d，J＝8.3Hz)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.11-7.04(4H，m).
MS(ESI)m/z：502，504。
实施例5
[0243]
Figure A20078005134800731
[0244]
1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌啶-4-甲酸甲酯
将在实施例4步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用哌啶-4-甲酸甲酯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96-0.99(6H，m)，1.72-1.74(2H，m)，2.00-2.03(2H，m)，2.51-2.60(2H，m)，3.10-3.12(2H，m)，3.70-3.72(3H，m)，4.15-4.19(2H，m)，5.32(1H，d，J＝9.3Hz)，5.89(1H，d，J＝9.3Hz)，6.65(2H，d，J＝8.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(FAB)m/z：558.
实施例6
[0245]
[0246]
2-(4-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-1-基)乙醇
将在实施例4步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用2-(哌嗪-1-基)乙醇替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，2.47-2.65(8H，m)，3.59-3.72(6H，m)，5.34(1H，d，J＝9.5Hz)，5.89(1H，d，J＝9.5Hz)，6.65(2H，d，J＝8.3Hz)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04-7.11(4H，m).
MS(ESI)m/z：545，547.
实施例7
[0247]
Figure A20078005134800751
[0248]
步骤1：(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-环丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在实施例2步骤1中获得的化合物按照与实施例4步骤1相同的方法进行反应，使用2-氯-3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯替代2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63-0.67(1H，m)，0.69-0.74(1H，m)，0.80-0.86(1H，m)，0.93-1.02(1H，m)，1.26-1.37(1H，m)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，4.21-4.30(2H，m)，5.44(1H，d，J＝9.8Hz)，5.87(1H，d，J＝9.5Hz)，6.68(2H，d，J＝8.3Hz)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：459.
步骤2：(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-环丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.52-0.59(1H，m)，0.75-0.80(1H，m)，0.82-0.90(2H，m)，1.55-1.63(1H，m)，5.87(2H，s)，6.79(2H，d，J＝8.3Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(ESI)m/z：431.
步骤3：4-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-环丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮
将在上面步骤2中获得的化合物与哌嗪-2-酮按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.35-0.39(1H，m)，0.58-0.63(3H，m)，0.95-1.01(1H，m)，3.43-3.51(2H，m)，3.69-3.74(1H，m)，3.98-4.03(1H，m)，4.25(2H，s)，5.45(1H，d，J＝10.0Hz)，5.90(1H，d，J＝10.0Hz)，6.10(1H，brs)，6.76(2H，d，J＝8.3Hz)，6.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.07(2H，d，J＝8.3Hz)，7.09(2H，d，J＝8.1Hz).
MS(ESI)m/z：513.
实施例8
[0249]
Figure A20078005134800761
[0250]
步骤1：(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-2-丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-甲酸乙酯
进行与实施例4步骤1所述相同的反应，使用3-溴-2-氧代己酸乙酯替代2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯。使用硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝50∶1→30∶1，然后己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1→1∶1→1∶2)，获得了本标题化合物，为外消旋浅橙色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.14(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.71(2H，m)，2.87(2H，t，J＝7.6Hz)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，5.67(1H，d，J＝9.3Hz)，5.81(1H，d，J＝9.3Hz)，6.60(2H，d，J＝8.5Hz)，6.97-7.07(6H，m).
步骤2：4-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-2-丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-基]羰基}哌嗪-2-酮
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了相应的甲酸。将其与哌嗪-2-酮按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋无色固体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.49-1.77(3H，m)，2.20-2.55(3H，m)，2.85-3.16(2H，m)，3.79(1H，d，J＝17.5Hz)，3.88(1H，d，J＝17.5Hz)，4.22(1H，d，J＝12.2Hz)，5.49(1H，d，J＝10.2Hz)，5.94(1H，d，J＝10.2Hz)，6.74(2H，d，J＝8.1Hz)，6.99-7.09(6H，m).
MS(FAB)m/z：515，517.
实施例9
[0251]
Figure A20078005134800771
[0252]
[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]甲醇
将在实施例4步骤1中获得的化合物(0.39g，0.85mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)中，然后在冰冷却下逐渐加入氢化锂铝(64mg，1.69mmol)，并且在同一温度下搅拌1小时。进一步依次加入水(64μl)、15％氢氧化钠水溶液(64μl)和水(192μl)，然后加入无水硫酸钠，并且在室温搅拌。将不溶物过滤后，将溶剂减压蒸发。通过硅胶薄层色谱纯化残余物(氯仿∶甲醇＝10∶1)，获得了本标题化合物(193mg，54％)，为外消旋无色固体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，2.47-2.58(1H，m)，3.65(1H，brs)，4.42(1H，d，J＝13.7Hz)，4.47(1H，d，J＝13.7Hz)，5.31(1H，d，J＝9.3Hz)，5.84(1H，d，J＝9.3Hz)，6.61(2H，d，J＝7.8Hz)，6.97(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03-7.09(4H，m).
MS(FAB)m/z：419，421.
实施例10
[0253]
Figure A20078005134800781
[0254]
(4-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸乙酯
将在实施例4步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2-氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，2.53-2.62(1H，m)，3.51(2H，t，J＝5.6Hz)，3.76(3H，s)，3.93(2H，t，J＝5.4Hz)，4.19(2H，d，J＝2.2Hz)，4.33(2H，d，J＝3.2Hz)，5.39(1H，d，J＝9.5Hz)，5.93(1H，d，J＝9.5Hz)，6.65(2H，d，J＝8.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.05-7.13(4H，m).
MS(FAB)m/z：587，589.
实施例11
[0255]
Figure A20078005134800791
[0256]
步骤1：(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丁基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
进行与实施例4步骤1所述相同的反应，使用2-氯-5-甲基-3-氧代己酸乙酯替代2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，1.52(9H，s)，1.56-1.59(1H，m)，1.87-1.94(1H，m)，2.99(1H，dd，J＝13.1，7.4Hz)，5.31(1H，d，J＝9.8Hz)，5.89(1H，d，J＝9.5Hz)，6.65(2H，d，J＝8.5Hz)，6.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：503.
步骤2：(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丁基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.82(3H，d，J＝6.6Hz)，0.85(3H，d，J＝6.6Hz)，1.56(1H，dd，J＝13.9，5.9Hz)，1.87-1.94(1H，m)，2.91(1H，dd，J＝13.3，8.7Hz)，5.94(1H，d，J＝9.8Hz)，6.00(1H，d，J＝9.8Hz)，6.85(2H，d，J＝7.6Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：447.
步骤3：4-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丁基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮
将在上面步骤2中获得的化合物与哌嗪-2-酮按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84(3H，d，J＝6.3Hz)，0.84(3H，d，J＝6.6Hz)，1.69(1H，dd，J＝14.0，5.4Hz)，1.76-1.83(1H，m)，2.41(1H，dd，J＝14.0，9.2Hz)，3.45-3.49(2H，m)，3.73-3.78(1H，m)，3.87-3.93(1H，m)，4.28(2H，d，J＝1.7Hz)，5.36(1H，d，J＝9.8Hz)，5.92(1H，d，J＝9.5Hz)，6.18(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.5Hz)，6.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：529.
实施例12
[0257]
[0258]
步骤1：(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-甲氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在实施例2步骤1中获得的化合物按照与实施例4步骤1相同的方法进行反应，使用2-氯-4-甲氧基-3-氧代丁酸乙酯替代2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，3.20(3H，s)，3.50(1H，d，J＝13.4Hz)，4.24-4.29(2H，m)，4.94(1H，d，J＝13.4Hz)，5.60(1H，d，J＝10.0Hz)，5.94(1H，d，J＝10.0Hz)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：463.
步骤2：(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-甲氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.07(3H，s)，3.45(1H，d，J＝13.2Hz)，4.81(1H，d，J＝12.9Hz)，5.86(1H，d，J＝10.0Hz)，5.99(1H，d，J＝10.0Hz)，6.83(2H，d，J＝7.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：435.
步骤3：4-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-甲氧基甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮
将在上面步骤2中获得的化合物与哌嗪-2-酮按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.12(3H，s)，3.42(1H，d，J＝12.9Hz)，3.44-3.50(2H，m)，3.75-3.81(1H，m)，3.87-3.94(1H，m)，4.21(1H，d，J＝12.9Hz)，4.22-4.31(2H，m)，5.56(1H，d，J＝10.0Hz)，5.94(1H，d，J＝10.0Hz)，6.41(1H，brs)，6.74(2H，d，J＝8.3Hz)，6.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：517.
实施例13
[0259]
Figure A20078005134800811
[0260]
4-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮和4-{[(5S，6R)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮
将在实施例4步骤2中获得的化合物与哌嗪-2-酮按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，获得了外消旋本标题化合物。然后，通过光学活性柱拆分本标题化合物(CHIRALCEL OD(Daicel ChemicalIndustries，ltd.)，2cmφ×25cm，洗脱溶剂；己烷∶2-丙醇＝70∶30)，获得了异构体A(较早洗脱下来的)和异构体B.
异构体A
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，2.52-2.62(1H，m)，3.46-3.53(2H，m)，3.81-3.91(2H，m)，4.29(2H，brs)，5.36(1H，d，J＝9.5Hz)，5.91(1H，d，J＝9.5Hz)，6.04(1H，brs)，6.66(2H，d，J＝8.3Hz)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.08(4H，dd，J＝11.0，8.3Hz).
MS(FAB)m/z：515，517.
实施例14
[0261]
[0262]
(4-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸
将在实施例10中获得的化合物(169mg，0.29mmol)溶解在甲醇(10ml)中，然后滴加1N氢氧化钠水溶液(432μl，0.43mmol)，并且将所得混合物在氩气氛下于约60℃加热2小时。冷却后，加入1N盐酸水溶液(432μl)以用于中和，并且将溶剂减压蒸发。通过硅胶薄层色谱纯化残余物(氯仿∶甲醇∶水＝8∶3∶0.5)后，通过HPLC再纯化残余物(该柱是由Nomura Chemical Company生产的Develosil Combi-PR-5，洗脱溶剂；水∶乙腈＝84∶16→46∶53(含有0.1％甲酸))，并且用二氧杂环己烷冻干，获得了本标题化合物(51.8mg，31％)，为外消旋无色固体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，2.52-2.62(1H，m)，3.56-3.66(2H，m)，3.85-3.93(2H，m)，4.12-4.19(2H，m)，4.26-4.30(2H，m)，5.49(1H，d，J＝9.7Hz)，5.99(1H，d，J＝9.7Hz)，6.63(2H，d，J＝8.3Hz)，6.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.08-7.16(4H，m).
MS(FAB)m/z：573，575.
实施例15
[0263]
Figure A20078005134800831
[0264]
1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮
将在实施例4步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1，4-二氮杂环庚烷-5-酮替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，2.50-2.59(1H，m)，2.67-2.72(2H，m)，3.33-3.40(2H，m)，3.76-3.83(4H，m)，5.38(1H，d，J＝9.4Hz)，5.92(1H，d，J＝9.4Hz)，6.02(1H，brs)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04-7.11(4H，m).
MS(ESI)m/z：529，531.
实施例16
[0265]
Figure A20078005134800841
[0266]
步骤1：(4R*，5S*)-4，5-二(4-氯苯基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮
进行实施例1步骤1所述的相同反应，使用外消旋(1R*，2S*)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺替代旋光性(1R，2S)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
步骤2：(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例1步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
步骤3：(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
步骤4：(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在上面步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用顺式-2，6-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.15(6H，brs)，1.84(3H，s)，2.40-2.62(3H，m)，2.72-2.92(2H，m)，4.11-4.25(2H，m)，4.97(1H，s)，6.74(2H，brd，J＝7.3Hz)，7.04-7.07(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(EI)m/z：542，544.
实施例17
[0267]
Figure A20078005134800851
[0268]
(5R*，6S*)-2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-乙酰基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.15(3H，s)，2.50(1H，m)，3.49-3.54(2H，m)，3.58-3.69(6H，m)，4.98(1H，s)，6.73(2H，brd，J＝6.8Hz)，7.02-7.11(6H，m).
MS(FAB)m/z：557，559.
实施例18
[0269]
[0270]
步骤1：[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]甲醇
将在实施例16步骤2中获得的化合物按照与实施例9相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.43-2.57(2H，m)，4.46(1H，d，J＝13.2Hz)，4.52(1H，d，J＝13.2Hz)，4.93(1H，s)，6.64-6.74(2H，m)，6.99-7.05(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤2：4-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]甲基}哌嗪-2-酮
将在上面步骤1中获得的化合物(225mg，0.52mmol)溶解在二氯甲烷(60ml)中，然后在冰冷却下滴加三乙胺(115μl，1.04mmol)和甲磺酰氯(48μl，0.62mmol)。在相同温度下搅拌15分钟后，加入哌嗪-2-酮(260mg，2.59mmol)，并且在同一温度下搅拌2小时，然后在室温搅拌13小时。将碳酸氢钠水溶液加到该反应混合物中，然后用氯仿萃取。将萃取液用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。通过硅胶薄层色谱纯化残余物(氯仿∶甲醇＝10∶1，然后乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，然后用二氧杂环己烷冻干，获得了本标题化合物(49.7mg，19％)，为外消旋无色固体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84(3H，d，J＝7.1Hz)，0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，2.45-2.54(1H，m)，2.70-2.75(2H，m)，3.23(2H，s)，3.40-3.46(4H，m)，4.94(1H，s)，5.79(1H，s)，6.64-6.75(2H，m)，6.99-7.06(4H，m)，7.10-7.14(2H，m).
MS(ESI)m/z：515，517.
实施例19
[0271]
Figure A20078005134800861
[0272]
步骤1：(4R*，5R*)-4，5-二(4-氯苯基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮
进行实施例1步骤1所述的相同反应，使用(1R*，2R*)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺替代(1R，2S)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，s)，4.89(1H，s)，6.27(1H，brs)，6.41(1H，brs)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，7.31-7.41(6H，m).
MS(ESI)m/z：337，339.
步骤2：(5R*，6R*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例1步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，d，J＝7.1)，0.95(3H，d，J＝7.1)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40(3H，s)，3.27(1H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，5.58(1H，s)，6.77(1H，brd，J＝5.9Hz)，7.34(1H，brd，J＝3.9Hz)，7.44-7.53(6H，m).
MS(FAB)m/z：475，477.
步骤3：(5R*，6R*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.79(6H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，s)，3.15(1H，m)，5.51(1H，s)，6.90(1H，brd，J＝7.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.50-7.57(4H，m)，7.64(1H，brs).
MS(EI)m/z：446，448.
步骤4：4-{[(5R*，6R*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮
将在上面步骤3中获得的化合物与哌嗪-2-酮按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(3H，s)，2.39-2.46(1H，m)，3.46-3.51(2H，m)，3.81-3.87(2H，m)，4.29(2H，s)，5.07(1H，s)，6.02(1H，s)，7.09(1H，brd，J＝6.6Hz)，7.20(1H，brd，J＝6.6Hz)，7.38-7.46(6H，m).
MS(EI)m/z：528，530.
实施例20
[0273]
Figure A20078005134800881
[0274]
(3R)-1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基氨基吡咯烷-3-胺
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(3R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-1.03(6H，m)，1.81(3H，s)，1.84-1.89(1H，m)，2.11-2.20(1H，m)，2.30(6H，s)，2.51-2.54(1H，m)，2.69-2.79(1H，m)，3.26-3.34(1H，m)，3.44-3.60(1H，m)，3.65-3.85(2H，m)，4.97和4.95(总1H，每个s)，6.66-6.72(2H，m)，7.00-7.05(4H，m)，7.07-7.12(2H，m).
MS(FAB)m/z：543，545.
实施例21
[0275]
Figure A20078005134800882
[0276]
(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，2.27(6H，s)，2.45-2.49(2H，m)，3.31-3.42(3H，m)，5.04(1H，s)，6.19(1H，brs)，6.65-6.73(2H，m)，7.00-7.05(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(FAB)m/z：517，519.
实施例22
[0277]
Figure A20078005134800891
[0278]
(5R*，6S*)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用甘氨酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，3.31-3.38(1H，m)，3.98-4.07(2H，m)，5.07(1H，s)，5.48(1H，brs)，5.94(1H，brs)，6.26(1H，brs)，6.57-6.75(2H，m)，7.01-7.06(4H，m)，7.09-7.11(2H，m).
MS(EI)m/z：502，504.
实施例23
[0279]
Figure A20078005134800901
[0280]
(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-甲基哌啶-4-胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18-1.27(1H，m)，1.47-1.52(1H，m)，1.80(3H，s)，1.94-2.01(2H，m)，2.01-2.07(2H，m)，2.28(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.26-3.33(1H，m)，3.77-3.87(1H，m)，5.04(1H，s)，5.26(1H，brd，J＝7.3Hz)，6.55-6.73(2H，brs)，6.99-7.04(4H，m)，7.09-7.11(2H，m).
MS(FAB)m/z：543，545.
实施例24
[0281]
[0282]
1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用3-二甲基氨基氮杂环丁烷替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，2.19(6H，s)，3.05-3.12(1H，m)，3.14-3.22(1H，m)，3.95-4.04(2H，m)，4.14-4.25(2H，m)，5.02(1H，s)，6.61-6.73(2H，m)，7.00-7.03(4H，m)，7.08-7.12(2H，m).
MS(FAB)m/z：529，531.
实施例25
[0283]
[0284]
(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-N，6-二甲基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N，1-二甲基氮杂环丁烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.37(3H，s)，2.42-2.49(1H，m)，3.11(3H，s)，3.13-3.19(2H，m)，3.58-3.66(2H，m)，4.67-4.73(1H，m)，4.94(1H，s)，6.70-6.72(2H，m)，6.99-7.11(6H，m).
MS(FAB)m/z：529，531.
实施例26
[0285]
Figure A20078005134800912
[0286]
(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2[(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)羰基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-甲烷磺酰基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，2.46-2.55(1H，m)，2.83(3H，s)，3.28(4H，t，J＝4.9Hz)，3.72(4H，t，J＝4.9Hz)，5.00(1H，s)，6.66-6.76(2H，m)，7.02-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：593，595.
实施例27
[0287]
Figure A20078005134800921
[0288]
1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}咪唑烷-4-酮
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用咪唑烷-4-酮替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.85(3H，s)，2.72-2.81(1H，m)，4.13(1H，d，J＝16.4Hz)，4.20(1H，d，J＝16.4Hz)，4.99-5.06(3H，m)，6.08(1H，brs)，6.66-6.75(2H，m)，7.02-7.12(6H，m).
MS(ESI)m/z：515，517.
实施例28
[0289]
Figure A20078005134800931
[0290]
(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-N-甲氧基-N，6-二甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，3.25(3H，s)，3.38(1H，sept，J＝7.1Hz)，3.75(3H，s)，5.07(1H，s)，6.68(2H，brd，J＝7.6Hz)，7.01-7.03(4H，m)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(FAB)m/z：490，492.
实施例29
[0291]
Figure A20078005134800932
[0292]
步骤1：1-[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]乙酮
在冰冷却下将溴化甲基镁(2.1ml，1.89mmol；0.89M四氢呋喃溶液)滴加到在实施例28中获得的化合物(310mg，0.63mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中，并且将温度缓慢地温热至室温。搅拌1小时后，用冰将该混合物冷却，然后加入饱和氯化铵水溶液，并且在室温搅拌。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，获得了本标题化合物(241mg，86％)，为黄色固体外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.81(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.32(3H，s)，3.39(1H，sept，J＝7.1Hz)，5.10(1H，s)，6.69(2H，brs)，7.02-7.06(4H，m)，7.09-7.12(2H，m).
MS(FAB)m/z：445，447.
步骤2：1-[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]乙醇
在室温将硼氢化钠(18mg，0.48mmol)缓慢地加到在上面步骤1中获得的化合物(214mg，0.48mmol)的甲醇(5ml)溶液中。反应完全后将溶剂减压蒸发。将水加到残余物中，并且搅拌，并且通过过滤收集沉积的固体。将所获得的固体通过硅胶柱色谱纯化，获得了低极性异构体(58mg，27％)和高极性异构体(95mg，44％)，各自为白色固体。
低极性异构体：
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.46(3H，d，J＝6.3Hz)，1.81(3H，s)，2.47(1H，sept，J＝7.1Hz)，4.89(1H，s)，5.04(1H，q，J＝6.3Hz)，6.69(2H，brd，J＝6.8Hz)，6.99-7.03(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(FAB)m/z：447，449.
高极性异构体：
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(3H，d，J＝7.1Hz)，0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.46(3H，d，J＝6.3Hz)，1.79(3H，s)，2.54(1H，sept，J＝7.1Hz)，4.91(1H，s)，5.02(1H，q，J＝6.3Hz)，6.68(2H，brs)，6.99-7.04(4H，td，J＝5.1，2.9Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(FAB)m/z：447，449.
实施例30
[0293]
Figure A20078005134800951
[0294]
(3S)-1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-3-甲酸甲酯
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用吡咯烷-3-甲酸甲酯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-1.00(6H，m)，1.82(3H，s)，2.20-2.25(2H，m)，2.54-2.61(1H，m)，3.09-3.17(1H，m)，3.53-3.86(7H，m)，4.97(1H，s)，6.66-6.72(2H，m)，7.00-7.06(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(FAB)m/z：558，560.
实施例31
[0295]
Figure A20078005134800952
[0296]
(3S)-1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-3-甲酸
在室温将0.25N氢氧化钠水溶液(2.90ml，0.71mmol)加到在实施例30中获得的化合物(266mg，0.47mmol)的二氧杂环己烷(3ml)溶液中。在相同温度下搅拌6小时之后，该反应混合物减压浓缩，然后将残余物用水稀释，并且加入1N盐酸水溶液以进行酸化。通过过滤收集沉积的固体，用水洗涤，然后干燥，获得了本标题化合物(130mg，50％)，为白色固体非对映体混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.75-0.81(3H，m)，0.94-0.99(3H，m)，2.00(3H，s)，2.04-2.19(2H，m)，2.55-2.62(1H，m)，3.09-3.17(1H，m)，3.41-3.53(2H，m)，3.58-3.70(2H，m)，6.03(1H，s)，6.78-7.26(8H，m).
MS(FAB)m/z：544，546.
实施例32
[0297]
Figure A20078005134800961
[0298]
4-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，2.42-2.51(1H，m)，2.87(6H，s)，3.24-3.30(4H，m)，3.61-3.66(4H，m)，4.98(1H，s)，6.67-6.77(2H，m)，7.01-7.12(6H，m).
MS(ESI)m/z：586.
实施例33
[0299]
Figure A20078005134800962
[0300]
步骤1：(3R)-1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-3-醇
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(3R)-吡咯烷-3-醇替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-1.02(6H，m)，1.81(3H，s)，1.97-2.10(2H，m)，2.54-2.65(1H，m)，3.50-3.81(5H，m)，4.55(1H，brs)，4.95和4.97(总1H，每个s)，6.66-6.73(2H，m)，6.99-7.12(6H，m).
MS(FAB)m/z：516，518.
步骤2：(3R)-1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]甲基}吡咯烷-3-醇
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例9相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83-0.90(6H，m)，1.80(3H，s)，2.15-2.64(6H，m)，2.70-2.74(1H，m)，2.89-2.96(1H，m)，3.41-3.54(2H，m)，4.35(1H，brs)，4.89(1H，s)，6.65-6.71(2H，m)，6.99-7.04(4H，m)，7.10-7.14(2H，m).
MS(FAB)m/z：502，504.
实施例34
[0301]
Figure A20078005134800971
[0302]
4-{[(5S，6R)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮
在实施例1的系列步骤中，将原料(1R，2S)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺用其旋光异构体(1S，2R)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺替换，并且以相同方式进行系列反应操作，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.48-2.55(1H，m)，3.44-3.52(2H，m)，3.84(2H，td，J＝5.4，2.1Hz)，4.28(2H，s)，4.97(1H，s)，6.03(1H，brs)，6.67-6.77(2H，m)，7.02-7.106H，m).
MS(ESI)m/z：529，531.
实施例35
[0303]
Figure A20078005134800981
[0304]
(3R，4S)-1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-3，4-二醇
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用顺式-吡咯烷-3，4-二醇替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，0.98(3H，d，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.55-2.68(1H，m)，3.54-3.62(2H，m)，3.72-3.85(2H，m)，4.26-4.34(2H，m)，4.98(1H，s)，6.64-6.73(2H，m)，7.00-7.09(6H，m).
MS(ESI)m/z：532，534.
实施例36
[0305]
Figure A20078005134800991
[0306]
1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用3-甲基氮杂环丁烷-3-醇替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.53(3H，s)，1.83(3H，s)，3.18-3.32(1H，m)，4.04-4.23(4H，m)，5.06(1H，s)，6.60-6.77(2H，m)，7.00-7.12(6H，m).
MS(ESI)m/z：516.
实施例37
[0307]
Figure A20078005134800992
[0308]
(6S)-4-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-6-甲基哌嗪-2-酮
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用(6S)-6-甲基哌嗪-2-酮替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.27(3H，d，J＝6.6Hz)，1.83(3H，s)，2.46-2.54(1H，m)，3.08(1H，dd，J＝13.5，8.9Hz)，3.71-3.75(1H，m)，4.05(1H，d，J＝18.1Hz)，4.20(1H，dd，J＝13.5，3.8Hz)，4.44(1H，d，J＝18.3Hz)，4.97(1H，s)，6.01(1H，brs)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：543.
实施例38
[0309]
Figure A20078005134801001
[0310]
N-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-甲基甘氨酸乙酯
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N-甲基甘氨酸乙酯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，2.46-2.54(1H，m)，3.15(3H，s)，4.09-4.18(2H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，4.96(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04(2H，d，J＝8.1Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：546.
实施例39
[0311]
[0312]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-N，N，6-三甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用二甲基胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.41-2.48(1H，m)，3.07(6H，s)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：474.
实施例40
[0313]
Figure A20078005134801011
[0314]
(5S，6R)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-N，N，6-三甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例34步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用二甲基胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.39-2.48(1H，m)，3.07(6H，s)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.1Hz)，7.01-7.05(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.1Hz).
MS(ESI)m/z：474.
实施例41
[0315]
Figure A20078005134801021
[0316]
(4aR*，7aS*)-4-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}六氢呋喃并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用(4aR*，7aS*)-六氢呋喃并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83-0.91(3H，m)，1.00(3H，dd，J＝12.0，7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.42-2.52(1H，m)，3.85-4.06(5H，m)，4.14-4.21(1H，m)，4.58(1H，dd，J＝17.6，5.1Hz)，4.97(1H，d，J＝3.4Hz)，5.17-5.28(1H，m)，6.07(1H，brs)，6.64-6.77(2H，m)，7.02-7.09(6H，m).
MS(ESI)m/z：571，573.
实施例42
[0317]
Figure A20078005134801022
[0318]
(6R)-4-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-6-(甲氧基甲基)哌嗪-2-酮
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用(6R)-6-(甲氧基甲基)哌嗪-2-酮替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.46-2.54(1H，m)，3.27-3.36(2H，m)，3.38(3H，s)，3.50(1H，dd，J＝9.4，4.3Hz)，3.75-3.80(1H，m)，4.09(1H，dd，J＝13.3，4.3Hz)，4.14(1H，d，J＝18.1Hz)，4.38(1H，d，J＝18.1Hz)，4.98(1H，s)，6.34(1H，brs)，6.70(2H，d，J＝7.8Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：573.
实施例43
[0319]
Figure A20078005134801031
[0320]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-N，6-二甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用甲基胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.89(3H，d，J＝4.9Hz)，3.35-3.42(1H，m)，5.06(1H，s)，5.45(1H，brs)，6.67-6.70(2H，m)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
实施例44
[0321]
Figure A20078005134801032
[0322]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用氯化铵替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82(3H，d，J＝7.3Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，3.39-3.46(1H，m)，5.08(1H，s)，5.37(2H，brs)，6.68-6.73(2H，m)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：446.
实施例45
[0323]
Figure A20078005134801041
[0324]
(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2(吡咯烷-1-基羰基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用吡咯烷替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，1.90-1.98(4H，m)，2.53-2.65(1H，m)，3.47-3.61(4H，m)，4.98(1H，s)，6.65-6.75(2H，m)，7.00-7.07(4H，m)，7.09-7.13(2H，m).
MS(ESI)m/z：500.
实施例46
[0325]
Figure A20078005134801051
[0326]
4-{1-[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]乙基}哌嗪-2-酮
将在实施例29步骤2中获得的化合物的高极性异构体与哌嗪-2-酮按照与实施例18相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
低极性异构体
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84(3H，d，J＝7.1Hz)，0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，1.81(3H，s)，2.47-2.60(2H，m)，2.94(1H，m)，3.13(1H，d，J＝16.4Hz)，3.33(1H，m)，3.49-3.53(3H，m)，4.89(1H，s)，6.12(1H，brs)，6.69(2H，brs)，6.99-7.03(4H，m)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz).
MS(EI)m/z：528，530.
高极性异构体
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83(3H，d，J＝7.1Hz)，0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.36(3H，d，J＝6.3Hz)，1.80(3H，s)，2.46-2.53(2H，m)，2.96(1H，m)，3.07(1H，d，J＝16.4Hz)，3.31(1H，m)，3.41-3.50(3H，m)，4.89(1H，s)，6.01(1H，brs)，6.70(2H，brs)，7.00-7.03(4H，m)，7.11-7.13(2H，m).
MS(EI)m/z：528，530.
实施例47
[0327]
Figure A20078005134801061
[0328]
1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(6H，d，J＝6.6Hz)，1.83(3H，s)，1.88-2.00(2H，m)，2.08-2.29(2H，m)，2.60-2.72(1H，m)，2.95(3H，s)，3.12(3H，s)，3.61-3.84(2H，m)，4.86-4.94(1H，m)，4.99(1H，s)，6.65-6.74(2H，m)，7.08-7.13(4H，m)，7.09-7.12(2H，m).
MS(ESI)m/z：571.
实施例48
[0329]
Figure A20078005134801062
[0330]
(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-2-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-1.04(6H，m)，1.81(3H，s)，1.82-1.87(1H，m)，1.97-2.04(3H，m)，2.50-2.61(1H，m)，3.32(3H，s)，3.42-3.68(4H，m)，4.24-4.30(1H，m)，4.96(1H，m)，6.70(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.04(4H，m)，7.09-7.12(2H，m).
MS(FAB)m/z：544.
实施例49
[0331]
Figure A20078005134801071
[0332]
1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]吡咯烷}-N，N-二甲基-D-脯氨酰胺
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N，N-二甲基-D-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91-0.99(6H，m)，1.81(3H，s)，1.89-1.98(2H，m)，2.13-2.26(2H，m)，2.65-2.74(1H，m)，2.95(3H，s)，3.12(3H，m)，3.69-3.83(2H，m)，4.89(1H，m)，4.97(1H，m)，6.68-6.71(2H，m)，7.01-7.06(4H，m)，7.10-7.13(2H，m).
MS(FAB)m/z：571.
实施例50
[0333]
Figure A20078005134801072
[0334]
1-((2S)-1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基)-N，N-二甲基甲胺
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N，N-二甲基-1-[(2S)-吡咯烷-2-基]甲胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-1.04(6H，m)，1.83-2.07(4H，m)，1.94(3H，m)，2.19-2.27(1H，m)，2.28(6H，s)，2.52-2.64(2H，m)，3.47-3.63(2H，m)，4.26-4.30(1H，m)，4.96(1H，m)，7.09-7.12(2H，m)，6.70(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01-7.04(4H，m).
MS(FAB)m/z：557.
实施例51
[0335]
Figure A20078005134801081
[0336]
4-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-6，6-二甲基哌嗪-2-酮
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用6，6-二甲基哌嗪-2-酮替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.32(6H，s)，1.83(3H，s)，2.48-2.56(1H，m)，3.58(1H，d，J＝13.2Hz)，3.69(1H，d，J＝13.2Hz)，4.20-4.29(2H，m)，4.97(1H，s)，6.34(1H，brs)，6.71(2H，d，J＝7.3Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，d，J＝9.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：557.
实施例52
[0337]
[0338]
(3S)-1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基-3-羟基-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(3S)-3-羟基-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85-1.00(6H，m)，1.81-1.81(3H，m)，1.98-2.01(1H，m)，2.27-2.30(1H，m)，2.59-2.62(1H，m)，2.93(3H，s)，3.14-3.16(3H，m)，3.75-4.04(2H，m)，4.35(1H，brs)，4.84(1H，brs)，4.99(1H，brs)，6.65-6.69(2H，m)，7.01-7.09(6H，m).
MS(FAB)m/z：587.
实施例53
[0339]
Figure A20078005134801092
[0340]
(2S)-1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基哌啶-2-甲酰胺
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2S)-N，N-二甲基哌啶-2-甲酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-1.00(6H，m)，1.41-1.51(1H，m)，1.66-1.97(8H，m)，2.40-2.48(1H，m)，2.88-3.07(6H，m)，3.87-3.79(1H，m)，4.01(1H，s)，4.95(1H，d，J＝1.5Hz)，5.34(1H，d，J＝13.7Hz)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.12(6H，m).
MS(FAB)m/z：585.
实施例54
[0341]
Figure A20078005134801101
[0342]
(5R*，6S*)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-异丙基-N，6-二甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例16步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N，N，N2-三甲基甘氨酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，1.82(3H，s)，2.52-2.57(1H，m)，2.96(3H，s)，3.01(3H，s)，3.18(3H，s)，4.18(1H，d，J＝17.1Hz)，4.24(1H，d，J＝16.6Hz)，4.96(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：545.
实施例55
[0343]
Figure A20078005134801102
[0344]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用4-(L-脯氨酰基)吗啉替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(6H，dd，J＝7.1，1.5Hz)，1.80(3H，s)，1.91-1.98(2H，m)，2.15-2.21(2H，m)，2.62-2.69(1H，m)，3.53-3.80(10H，m)，4.89(1H，dd，J＝7.6，4.6Hz)，4.94(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：613.
实施例56
[0345]
[0346]
(4S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-4-羟基-L-脯氨酰胺
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用(4S)-N，N-二甲基-4-羟基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，t，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，2.03(1H，d，J＝13.9Hz)，2.27-2.34(1H，m)，2.51-2.58(1H，m)，3.00(3H，s)，3.27(3H，s)，3.76(1H，dd，J＝11.5，4.1Hz)，3.91(1H，d，J＝11.5Hz)，4.39-4.44(1H，m)，4.94(1H，d，J＝9.5Hz)，4.97(1H，s)，6.02(1H，s)，6.71(2H，brd，J＝8.5Hz)，7.04(4H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(FAB)m/z：587.
实施例57
[0347]
Figure A20078005134801121
[0348]
1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-L-脯氨酰胺
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-0.99(6H，m)，1.81(3H，s)，1.89-1.94(1H，m)，2.15-2.22(1H，m)，2.59-2.65(1H，m)，2.96(1H，brs)，3.18和3.32(总3H，每个s)，3.37-3.40(2H，m)，3.52和3.58(总2H，每个t，J＝5.2和5.6Hz)，3.67-3.72和3.76-3.80(总2H，每个m)，4.87-4.90(1H，m)，4.950和4.954(总1H，每个s)，6.69(2H，d，J＝7.3Hz)，7.01-7.04(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：615.
实施例58
[0349]
Figure A20078005134801122
[0350]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)-N，6-二甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用2-甲氧基-N-甲基乙胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.40-2.46(1H，m)，3.13(3H，s)，3.33(3H，s)，3.56-3.70(4H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：518.
实施例59
[0351]
Figure A20078005134801131
[0352]
(3S)-4-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-3-甲基哌嗪-2-酮
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用(3S)-3-甲基哌嗪-2-酮替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.11(3H，d，J＝7.1Hz)，1.58(3H，s)，1.82(3H，s)，2.35-2.46(1H，m)，3.31-3.42(2H，m)，3.53-3.63(1H，m)，4.23-4.34(1H，m)，4.78-4.87(1H，m)，4.95(1H，s)，5.83(1H，brs)，6.67-6.75(2H，m)，6.99-7.13(6H，m).
MS(ESI)m/z：543.
实施例60
[0353]
Figure A20078005134801132
[0354]
((2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基)甲醇
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用(2S)-吡咯烷-2-基甲醇替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.68-1.86(2H，m)，1.82(3H，s)，1.93-2.02(1H，m)，2.08-2.16(1H，m)，2.49-2.57(1H，m)，3.55-3.74(4H，m)，4.21-4.27(1H，m)，4.41(1H，brs)，4.96(1H，s)，6.70(2H，brd，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(FAB)m/z：530.
实施例61
[0355]
Figure A20078005134801141
[0356]
步骤1：1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酸叔丁酯
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用L-脯氨酸叔丁酯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，1.81(3H，s)，1.93-2.04(3H，m)，2.23-2.28(1H，m)，2.58-2.63(1H，m)，3.61-3.66(1H，m)，3.71-3.76(1H，m)，4.41-4.45(1H，m)，4.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤2：1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酸
将在上面步骤1中获得的化合物(1.34g，2.23mmol)溶解在三氟乙酸(10ml)中，并且将所得混合物在室温搅拌1小时。然后让其温度温热至70℃，并且将该混合物在加热下搅拌2小时。该反应混合物返回室温，并且将该反应溶剂减压蒸发。将4N盐酸-二氧杂环己烷溶液(10ml)加到残余物中，将所得混合物在室温搅拌10分钟后，将该反应溶剂减压蒸发。将乙醇和乙醚加到残余物中，并且将固化混合物在60℃减压干燥，获得了本标题化合物(1.23g，100％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.79(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝6.1Hz)，1.89-1.95(3H，m)，2.04(3H，s)，2.22-2.27(1H，m)，2.63-2.68(1H，m)，3.56-3.62(2H，m)，4.30-4.34(1H，m)，6.14(1H，s)，7.20-7.26(8H，m).
MS(ESI)m/z：544.
步骤3：4-(1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酰基)哌嗪-2-酮
将在上面步骤2中获得的化合物与哌嗪-2-酮按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，d，J＝7.3Hz)，1.81(3H，s)，1.92-2.00(2H，m)，2.16-2.25(2H，m)，2.60-2.66(1H，m)，3.36-3.44(2H，m)，3.65-3.96(4H，m)，4.09-4.17(1H，m)，4.42(1H，t，J＝18.0Hz)，4.78-4.89(1H，m)，4.96(1H，s)，6.14(1H，brs)，6.70(2H，d，J＝7.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：626.
实施例62
[0357]
Figure A20078005134801161
[0358]
(5R，6S)-2-({(2S)-2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-乙酰基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(6H，t，J＝6.6Hz)，1.81(3H，s)，1.92-2.01(2H，m)，2.12(3H，s)，2.17-2.24(2H，m)，2.61-2.67(1H，m)，3.45-3.55(4H，m)，3.70-3.83(6H，m)，4.88-4.91(1H，m)，4.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：654.
实施例63
[0359]
Figure A20078005134801162
[0360]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-({(2S)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(6H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.91-1.95(2H，m)，2.16-2.22(2H，m)，2.31(3H，s)，2.37-2.42(2H，m)，2.55-2.65(1H，m)，3.49-3.77(8H，m)，4.90-4.93(1H，m)，4.95(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.1Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：626.
实施例64
[0361]
Figure A20078005134801171
[0362]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-[((2S)-2-{[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-1-基)羰基]-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用顺式-2，6-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，d，J＝7.3Hz)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，1.05-1.11(6H，m)，1.27(1H，brs)，1.81(3H，s)，1.90-1.95(2H，m)，2.11-2.24(3H，m)，2.66-3.02(4H，m)，3.70-3.81(3H，m)，4.45(1H，d，J＝11.7Hz)，4.87-4.91(1H，m)，4.95(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝7.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：640.
实施例65
[0363]
[0364]
步骤1：4，5-顺式-4，5-二(6-氯吡啶-3-基)咪唑烷-2-硫酮
将内消旋-1，2-二(6-氯吡啶-3-基)乙烷-1，2-二胺按照与实施例2步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.48(2H，s)，7.33-7.44(4H，m)，7.98-7.99(2H，m)，8.96(2H，s).
MS(ESI)m/z：325.
步骤2：(5R*，6S*)-5，6-二(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤1中获得的化合物与2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯按照与实施例4步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.08(3H，d，J＝7.1Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.39-3.46(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，5.62(1H，d，J＝9.3Hz)，6.01(1H，d，J＝9.3Hz)，7.02-7.17(3H，m)，7.33-7.35(1H，m)，7.86(1H，d，J＝2.4Hz)，8.18(1H，d，J＝2.4Hz).
MS(ESI)m/z：463.
步骤3：(5R*，6S*)-5，6-二(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
MS(ESI)m/z：435.
步骤4：1-{[(5R*，6S*)-5，6-二(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺
将在上面步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91-1.10(6H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.05-2.29(2H，m)，2.65-2.85(1H，m)，2.96(3H，s)，3.13(3H，s)，3.69-3.83(2H，m)，4.88-4.92(1H，m)，5.46-5.50(1H，m)，5.97-6.00(1H，m)，7.01-7.14(3H，m)，7.31-7.34(1H，m)，7.80-7.83(1H，m)，8.17-8.18(1H，m).
MS(FAB)m/z：559.
实施例66
[0365]
Figure A20078005134801191
[0366]
步骤1：(3aR，6aS)-5-(1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酰基)-2，2-二甲基四氢-3aH-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(3aR，6aS)-2，2-二甲基四氢-3aH-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(6H，d，J＝6.8Hz)，1.33(3H，s)，1.45(3H，s)，1.52(1H，d，J＝6.3Hz)，1.81(3H，s)，1.90-1.96(1H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.15-2.26(2H，m)，2.60-2.66(1H，m)，3.36-3.40(1H，m)，3.67-3.80(3H，m)，3.99(1H，d，J＝13.9Hz)，4.62-4.66(1H，m)，4.74(1H，t，J＝5.1Hz)，4.78-4.82(1H，m)，4.95(1H，s)，6.69(2H，d，J＝7.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：669.
步骤2：(3R，4S)-1-(1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酰基)吡咯烷-3，4-二醇)
将在上面步骤1中获得的化合物(200mg，0.30mmol)溶解在75％乙酸水溶液(4ml)中，将所得混合物加热，并且在70℃搅拌2天。将该反应溶剂减压蒸发后，在减压下重复加入甲苯和将溶剂蒸发的操作.将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝40∶1→20∶1)。加入乙酸乙酯和己烷以固化，获得了本标题化合物(134mg，71％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，0.94和0.95(总3H，每个d，J＝7.1Hz)，1.81和1.82(总3H，每个s)，1.92-2.02(2H，m)，2.17-2.24(2H，m)，2.58-2.64(1H，m)，3.41-3.56(2H，m)，3.61-3.79(3H，m)，3.84-3.90和4.03-4.07(总1H，每个m)，4.17-4.22和4.24-4.28(总1H，每个m)，4.26和4.34(总1H，每个dd，J＝9.4，4.3Hz)，4.57-4.62(1H，m)，4.95和4.96(1H，每个s)，6.69(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：629.
实施例67
[0367]
Figure A20078005134801201
[0368]
(2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-5-氧代哌嗪-2-甲酰胺
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用(2S)-N，N-二甲基-5-氧代哌嗪-2-甲酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(2H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，2.44-2.55(1H，m)，2.97(3H，s)，3.07(3H，s)，3.62-3.65(2H，m)，4.20-4.51(2H，m)，4.97(1H，s)，5.35-5.40(1H，m)，6.71(2H，d，J＝7.1Hz)，7.02-7.10(6H，m)，7.57(1H，d，J＝9.3Hz).
MS(FAB)m/z：600.
实施例68
[0369]
Figure A20078005134801211
[0370]
步骤1：1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酰基-L-脯氨酸甲酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用L-脯氨酸甲酯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(6H，d，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，1.88-2.28(8H，m)，2.62-2.65(1H，m)，3.60-3.89(4H，m)，3.71(3H，s)，4.58(1H，d，J＝4.9Hz)，4.70-4.73(1H，m)，4.96(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00-7.03(2H，m)，7.11(4H，d，J＝8.5Hz).
步骤2：1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酰基-L-脯氨酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例31相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91-1.10(6H，m)，1.90-2.79(8H，m)，2.12(3H，s)，3.55-3.89(4H，m)，4.34-4.78(2H，m)，5.49(1H，s)，7.05-7.09(6H，m)，7.21-7.23(2H，m).
MS(FAB)m/z：641.
实施例69
[0371]
Figure A20078005134801221
[0372]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用(2S)-2-(吗啉-4-基甲基)吡咯烷替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.81-2.05(4H，m)，2.29(1H，dd，J＝12.3，8.9Hz)，2.44-2.61(6H，m)，3.52-3.73(6H，m)，4.29-4.35(1H，m)，4.95(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02-7.12(6H，m).
MS(FAB)m/z：599.
实施例70
[0373]
Figure A20078005134801222
[0374]
1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二(2-羟基乙基)-L-脯氨酰胺
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用二(2-羟基乙基)胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.94-2.03(2H，m)，2.20-2.27(2H，m)，2.55-2.62(1H，m)，3.31-3.37(1H，m)，3.52-3.57(2H，m)，3.71-3.76(2H，m)，3.77-3.85(3H，m)，3.90-3.97(2H，m)，4.96(1H，s)，5.00-5.03(1H，m)，6.69(2H，d，J＝7.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：631.
实施例71
[0375]
Figure A20078005134801231
[0376]
步骤1：(5R*，6S*)-6-(4-氯-3-硝基苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸甲酯
在冰冷却下将硝酸钾(226mg，2.24mmol)缓慢地加到在实施例16步骤3中获得的化合物(0.91g，2.03mmol)的浓硫酸(10ml)溶液中。将所得混合物在相同温度下搅拌30分钟后，该反应混合物倒入冰冷的水，并且搅拌。通过过滤收集沉积的固体，用水洗涤，然后干燥。所得固体加到苯-甲醇(10∶1)(10ml)中，并且滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M己烷溶液)。反应完全后，该反应混合物浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱纯化，获得了本标题化合物(471mg，46％)，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，3.35(1H，m)，3.78(3H，s)，5.11(1H，s)，6.61-6.86(2H，brd)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(1H，t，J＝8.5Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，7.72(1H，d，J＝1.7Hz).
MS(ESI)m/z：506，508.
步骤2：(5R*，6S*)-6-(3-氨基-4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸甲酯
将乙酸(6ml)和铁粉(260mg，4.65mmol)加到在上面步骤1中获得的化合物(471mg，0.93mmol)的乙醇(3ml)溶液中，并且将所得混合物加热回流1小时。将该反应混合物冷却至室温后，将所得混合物用乙醇稀释，通过抽滤除去不溶物，并且将滤液减压浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将有机层分馏，用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，并且将残余物通过硅胶柱色谱纯化，获得了本标题化合物(426mg，96％)，为外消旋浅棕色固体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.75(3H，s)，3.31(1H，m)，3.77(3H，s)，3.84(2H，brs)，5.02(1H，s)，6.38(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.72(1H，d，J＝2.0Hz)，6.74(2H，brs)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(FAB)m/z：476，478.
步骤3：(5R*，6S*)-6-(3-氨基-4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.83(3H，d，J＝7.1Hz)，0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.65(3H，s)，3.15(2H，brs)，3.36(1H，m)，5.50(1H，s)，6.38(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，6.80(2H，d，J＝1.5Hz)，6.91(2H，brs)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(FAB)m/z：462，464.
步骤4：4-{[(5R*，6S*)-6-(3-氨基-4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}哌嗪-2-酮
将在上面步骤3中获得的化合物与哌嗪-2-酮按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.3Hz)，1.77(3H，s)，2.51(1H，m)，3.45-3.47(2H，m)，3.79-3.86(4H，m)，4.26(2H，brs)，4.92(1H，s)，6.09(1H，brs)，6.34(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.69(1H，d，J＝2.1Hz)，6.74(2H，brd，J＝7.6Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：544，546.
实施例72
[0377]
Figure A20078005134801251
[0378]
(3S，5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-5-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-3-胺
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用(3S，5S)-N，N-二甲基-5(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，d，J＝7.3Hz)，0.98(3H，d，J＝7.3Hz)，1.81(3H，s)，2.28(6H，s)，2.38-2.45(1H，m)，2.67-2.79(2H，m)，3.50-3.90(11H，m)，4.88(1H，t，J＝8.7Hz)，4.97(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.00-7.04(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(FAB)m/z：656.
实施例73
[0379]
Figure A20078005134801252
[0380]
N-{(2S)-2-[乙酰基(甲基)氨基]丙基}-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-甲基-L-脯氨酰胺
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(甲基氨基)乙基]乙酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-0.97(6H，m)，1.10(3H，d，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，1.89-1.96(1H，m)，2.01-2.02(1H，m)，2.03(3H，s)，2.11-2.17(2H，m)，2.63-2.68(1H，m)，2.79-2.83(1H，m)，2.83(3H，s)，3.13(3H，s)，3.63-3.69(1H，m)，3.75-3.82(1H，m)，4.11-4.16(1H，m)，4.79-4.84(1H，m)，4.96(1H，s)，4.97-5.01(1H，m)，6.69(2H，d，J＝7.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：670.
实施例74
[0381]
[0382]
(5R，6S)-N-{(1S)-2-[乙酰基(甲基)氨基]-1-甲基乙基}-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-N，6-二甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用N-甲基-N-[(2S)-2-(甲基氨基)丙基]乙酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.17(3H，d，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，2.07(3H，s)，2.35-2.40(1H，m)，2.99(3H，s)，2.99(3H，s)，3.00-3.01(1H，m)，4.02-4.21(1H，m)，4.92-4.95(1H，m)，4.92(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：573.
实施例75
[0383]
Figure A20078005134801271
[0384]
N-{(1S)-2-[乙酰基(甲基)氨基]-1-甲基乙基}-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-甲基-L-脯氨酰胺
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N-甲基-N-[(2S)-2-(甲基氨基)丙基]乙酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-1.03(6H，m)，1.13和1.19(总3H，每个d，J＝6.8Hz)，1.76-1.79(1H，m)，1.79和1.80(总3H，每个s)，1.90-1.95(1H，m)，2.02和2.16(总3H，每个s)，2.10-2.23(2H，m)，2.49-2.54(1H，m)，2.62-2.67(1H，m)，2.82和2.94(总3H，每个s)，3.00和3.06(总3H，每个s)，3.59-3.67(1H，m)，3.74-3.90(1H，m)，4.18-4.20和4.35-4.38(总1H，每个m)，4.71-4.75和4.78-4.81(总1H，每个m)，4.92和4.95(总1H，每个s)，4.95-4.99(1H，m)，6.68-6.71(2H，m)，7.00-7.04(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：670.
实施例76
[0385]
Figure A20078005134801281
[0386]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-2-{[(2S，4S)-4-甲氧基-2-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用4-[(4S)-4-甲氧基-L-脯氨酰基]吗啉替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，0.98(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.91-1.98(1H，m)，2.51-2.58(1H，m)，2.70(1H，t，J＝6.8Hz)，3.38(3H，s)，3.58-3.70(10H，m)，3.95-4.06(2H，m)，4.88(1H，t，J＝7.9Hz)，4.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(FAB)m/z：643.
实施例77
[0387]
Figure A20078005134801282
[0388]
(3S)-1-(1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酰基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺)
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(3S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(6H，d，J＝6.8Hz)，1.65-2.02(3H，m)，1.81(3H，s)，2.04-2.33(3H，m)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.55-2.88(2H，m)，3.16-3.25(1H，m)，3.34-3.48(1H，m)，3.63-3.83(3H，m)，3.97-4.13(1H，m)，4.64-4.73(1H，m)，4.96(1H，s)，6.65-6.74(2H，m)，6.98-7.06(4H，m)，7.08-7.13(2H，m).
MS(ESI)m/z：640.
实施例78
[0389]
Figure A20078005134801291
[0390]
(3R)-1-(1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酰基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(3R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(6H，d，J＝7.3Hz)，1.69-2.09(3H，m)，1.81(3H，s)，2.11-2.30(3H，m)，2.26(3H，s)，2.28(3H，s)，2.56-2.89(2H，m)，3.07-3.35(1H，m)，3.48-3.92(5H，m)，4.60-4.69(1H，m)，4.96(1H，s)，6.64-6.73(2H，m)，6.98-7.05(4H，m)，7.07-7.13(2H，m).
MS(ESI)m/z：640.
实施例79
[0391]
Figure A20078005134801301
[0392]
步骤1：[(3S，5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用[(3S，5S)-5-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
MS(ESI)m/z：850.
步骤2：(3S，5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-3-胺
将哌啶(1ml)加到在上面步骤1中获得的化合物(544mg，0.64mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶中，并且在室温搅拌1小时。水加到该反应混合物中，并且用乙酸乙酯萃取，并且用盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压蒸发。二异丙基醚加到所得残余物中，并且通过过滤收集固体，获得了本标题化合物(313mg，78％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94-0.98(6H，m)，1.75-1.81(2H，m)，1.81(3H，s)，2.57-2.68(1H，m)，3.53-3.68(10H，m)，3.82(1H，t，J＝7.8Hz)，3.93-3.97(1H，m)，4.89(1H，t，J＝7.3Hz)，4.96(1H，s)，6.69-6.71(2H，m)，7.01-7.12(6H，m).
MS(FAB)m/z：627.
实施例80
[0393]
[0394]
步骤1：1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酸酰肼
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用肼一水合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.90-1.96和2.02-2.08(1H，每个m)，2.12-2.17和2.36-2.40(总1H，每个m)，2.21(3H，s)，2.34-2.37(1H，m)，2.57-2.65(1H，m)，3.20-3.25(1H，m)，3.64-3.73(2H，m)，3.86(2H，brs)，4.49-4.55(1H，m)，4.96(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，brs).
MS(ESI)m/z：558.
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基)吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在上面步骤1中获得的化合物(90mg，0.16mmol)溶解在原乙酸三乙酯(4ml)中，并且将所得混合物在145℃加热回流20小时。该反应混合物返回室温，并且将该反应溶剂减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝40∶1)，并且用1，4-二氧杂环己烷冻干，获得了本标题化合物(5mg，5％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.95(3H，d，J＝7.3Hz)，1.81(3H，s)，2.05-2.10(1H，m)，2.21-2.25(1H，m)，2.35-2.38(1H，m)，2.48(3H，s)，2.61-2.65(1H，m)，3.72-3.76(1H，m)，3.86-3.89(1H，m)，4.95(1H，s)，5.02-5.06(1H，m)，5.37-5.40(1H，m)，6.65-6.70(2H，m)，7.00-7.06(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：582.
实施例81
[0395]
Figure A20078005134801321
[0396]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-2-{[(2S，4R)-4-甲氧基-2-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用4-[(4R)-4-甲氧基-L-脯氨酰基]吗啉替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.11-2.18(1H，m)，2.25-2.30(1H，m)，2.56-2.63(1H，m)，3.28(3H，s)，3.45-3.57(2H，m)，3.68-3.87(9H，m)，4.06-4.10(1H，m)，4.95(1H，s)，5.00(1H，t，J＝7.9Hz)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.04(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(FAB)m/z：643.
实施例82
[0397]
Figure A20078005134801322
[0398]
步骤1：1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-(2-氰基乙基)-L-脯氨酰胺
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用3-氨基丙腈替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，d，J＝7.0Hz)，1.00(3H，d，J＝7.0Hz)，1.80-2.20(3H，m)，1.82(3H，s)，2.30-2.42(1H，m)，2.50-2.73(3H，m)，3.39-3.80(4H，m)，4.56(1H，dd，J＝7.7，4.8Hz)，4.97(1H，s)，6.65-6.77(2H，m)，6.98-7.33(6H，m).
步骤2：3-[5-((2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基)-1H-四唑-1-基]丙烷腈
将在上面步骤1中获得的化合物(0.62g，1.04mmol)溶解在乙腈(20ml)中，然后在氩气氛下加入叠氮化钠(101mg，1.56mmol)和三氟甲磺酸酐(262μl，1.56mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后加入叠氮化钠(101mg，1.56mmol)和三氟甲磺酸酐(262μl，1.56mmol)，并且在室温搅拌15小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加到该反应混合物中，用乙酸乙酯萃取，并且将所得混合物用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并且将溶剂减压蒸发。通过硅胶薄层色谱纯化残余物(氯仿∶甲醇＝20∶1)，获得了本标题化合物(192mg，30％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.79(3H，d，J＝7.1Hz)，0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.76-1.84(2H，m)，1.88(3H，s)，2.26-2.36(2H，m)，2.68(3H，t，J＝6.5Hz)，3.10(2H，td，J＝6.7，3.4Hz)，3.62(2H，q，J＝6.5Hz)，4.43-4.50(1H，m)，5.08(1H，s)，6.72-6.81(2H，m)，6.98-7.15(6H，m).
步骤3：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在上面步骤2中获得的化合物(190mg，0.31mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，然后滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(229μl，1.53mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌15小时。加入DBU(229μl，1.53mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌9小时。然后加入DBU(229μl，1.53mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌24小时，再加入DBU(229μl，1.53mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌24小时。该反应混合物用氯仿稀释，用1N盐酸水溶液与饱和盐溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并且将溶剂减压蒸发。通过硅胶薄层色谱纯化残余物(氯仿∶甲醇∶水＝8∶3∶0.5)，然后通过HPLC再纯化(该柱是由NomuraChemical Co.，Ltd.生产的Develosil Combi-PR-5，展开溶剂；水∶乙腈＝69∶31→40∶60(含有0.1％甲酸))，并且用二氧杂环己烷冻干，获得了本标题化合物(6.1mg，4％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.87(3H，s)，2.02-2.15(1H，m)，2.26-2.48(2H，m)，2.56-2.67(1H，m)，3.72-3.82(1H，m)，3.81-3.92(1H，m)，4.71-5.39(2H，m)，5.50(1H，s)，6.55-6.85(2H，m)，6.96-7.14(7.5H，m)，8.21(0.5H，s).
MS(ESI)m/z：568，570.
实施例83
[0399]
Figure A20078005134801341
[0400]
步骤1：(4R*，5S*)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-4-苯基咪唑烷-2-硫酮
将(1R*，2S*)-1-(4-氯苯基)-2-苯基丙烷-1，2-二胺按照实施例1步骤1中描述的相同方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.87(3H，s)，4.92(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.3Hz)，6.82-7.29(9H，m).
MS(ESI)m/z：261.
步骤2：(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-6-苯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤1中获得的化合物与2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯按照与实施例4步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，3.33(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，5.07(1H，s)，6.68-6.72(2H，m)，6.96-7.06(5H，m)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(ESI)m/z：441.
步骤3：(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-6-苯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06(3H，d，J＝7.1Hz)，2.11(3H，s)，3.55-3.62(1H，m)，5.50(1H，s)，6.67-6.72(2H，m)，6.99-7.10(5H，m)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：413.
步骤4：(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}-6-苯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在上面步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用4-(L-脯氨酰基)吗啉替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-1.00(6H，m)，1.84(3H，s)，1.91-2.21(4H，m)，2.66-2.78(1H，m)，3.45-3.81(10H，m)，4.88-4.91(1H，m)，4.98(1H，m)，6.68-6.71(2H，m)，6.97-7.06(5H，m)，7.16(2H，d，J＝7.1Hz).
MS(FAB)m/z：579.
实施例84
[0401]
Figure A20078005134801351
[0402]
(4aS，7aS)-4-(1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酰基)-6-甲基八氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-2-酮
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(4aS，7aS)-6-甲基八氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-2-酮替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.89-1.95(1H，m)，2.03-2.19(3H，m)，2.31(3H，s)，2.32-2.36(1H，m)，2.49-2.58(2H，m)，2.73(1H，dd，J＝9.9，6.5Hz)，3.07-3.12(2H，m)，3.53(2H，d，J＝1.5Hz)，3.61-3.70(2H，m)，4.01-4.06(1H，m)，4.51(1H，dd，J＝7.8，4.4Hz)，4.95(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.6Hz)，6.98(1H，brs)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例85
[0403]
Figure A20078005134801361
[0404]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S，4S)-4-氟-2-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用4-[(4S)-4-氟-L-脯氨酰基]吗啉替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(6H，d，J＝5.6Hz)，1.82(3H，s)，2.25-2.70(3H，m)，3.49-3.71(8H，m)，4.03-4.10(2H，m)，5.00(2H，t，J＝10.1Hz)，5.28(1H，d，J＝53.4Hz)，6.71(2H，d，J＝7.1Hz)，7.01-7.11(6H，m).
MS(FAB)m/z：631.
实施例86
[0405]
Figure A20078005134801371
[0406]
步骤1：(4R*，5S*)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-5-苯基咪唑啉-2-硫酮
将(1R*，2S*)-2-(4-氯苯基)-1-苯基丙烷-1，2-二胺按照实施例1步骤1中描述的相同方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.88(3H，s)，4.98(1H，s)，6.49(1H，brs)，6.84-6.88(4H，m)，6.98(1H，brs)，7.03-7.14(5H，m).
MS(ESI)m/z：261.
步骤2：(5R*，6S*)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5-苯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤1中获得的化合物与2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯按照与实施例4步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.81(3H，s)，3.36-3.29(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，5.07(1H，s)，6.75(2H，brs)，6.97-7.12(7H，m).
MS(ESI)m/z：441.
步骤3：(5R*，6S*)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5-苯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06(3H，d，J＝7.1Hz)，2.11(3H，s)，3.55-3.62(1H，m)，5.50(1H，s)，6.67-6.72(2H，m)，6.99-7.10(5H，m)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：413.
步骤4：(5R*，6S*)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}-5-苯基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在上面步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用4-(L-脯氨酰基)吗啉替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87-0.97(6H，m)，1.82(3H，s)，1.91-1.98(2H，m)，2.13-2.23(2H，m)，2.66-2.74(1H，m)，3.64-3.83(10H，m)，4.89(1H，s)，4.98-4.99(1H，m)，6.74(2H，brs)，6.96-7.12(7H，m).
MS(FAB)m/z：579.
实施例87
[0407]
Figure A20078005134801381
[0408]
步骤1：N-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-异丁基甘氨酸乙酯
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用N-异丁基甘氨酸乙酯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，0.98(3H，d，J＝7.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，1.93-1.99(1H，m)，2.56-2.62(1H，m)，3.33(2H，d，J＝7.3Hz)，4.14-4.19(2H，m)，4.21(2H，q，J＝6.8Hz)，4.96(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03(4H，d，J＝8.3Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：588.
步骤2：N-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-异丁基甘氨酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例31相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.75-0.92(12H，m)，1.73(3H，s)，1.86-1.97(1H，m)，2.56-2.64(1H，m)，3.16-3.24(2H，m)，4.05-4.16(2H，m)，5.56(1H，s)，6.83-6.91(2H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(ESI)m/z：560.
步骤3：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-异丁基-3-异丙基-6-甲基-N-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用吗啉替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，1.93-2.00(1H，m)，2.65-2.71(1H，m)，3.37-3.40(2H，m)，3.45-3.48(2H，m)，3.58-3.62(2H，m)，3.68-3.72(4H，m)，4.18(1H，d，J＝16.0Hz)，4.25(1H，d，J＝16.0Hz)，4.96(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：629.
实施例88
[0409]
[0410]
(5R，6S)-N-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5，6-二(4-氯苯基)-N-异丁基-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例87步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-乙酰基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.93(3H，d，J＝6.6Hz)，0.96(3H，d，J＝6.6Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，1.93-2.00(1H，m)，2.13(3H，s)，2.64-2.71(1H，m)，3.37-3.41(2H，m)，3.46-3.50(2H，m)，3.51-3.56(2H，m)，3.60-3.70(4H，m)，4.18-4.27(2H，m)，4.96(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.0Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：670.
实施例89
[0411]
Figure A20078005134801401
[0412]
5-((2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基)-1，3，4-恶二唑-2(3H)-酮
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用5-((2S)-吡咯烷-2-基)-1，3，4-恶二唑-2(3H)-酮的盐酸盐替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.00-2.05(1H，m)，2.10-2.17(2H，m)，2.26-2.33(1H，m)，2.61-2.67(1H，m)，3.67-3.72(1H，m)，3.78-3.82(1H，m)，4.98(1H，s)，5.05(1H，dd，J＝7.8，3.9Hz)，6.68(2H，d，J＝8.0Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：584.
实施例90
[0413]
Figure A20078005134801411
[0414]
(3S，5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-3-醇
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用(3S，5R)-5-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-3-醇替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.03-2.09(1H，m)，2.17-2.22(1H，m)，2.71-2.77(1H，m)，3.45-3.49(1H，m)，3.55-3.71(6H，m)，3.77-3.81(3H，m)，4.48(1H，s)，4.99-5.04(2H，m)，6.67(2H，d，J＝7.3Hz)，7.01-7.10(6H，m).
MS(FAB)m/z：629.
实施例91
[0415]
Figure A20078005134801412
[0416]
步骤1：4-(4-氯苯基)-1，3-二氮杂螺[4，4]壬烷-2-硫酮
将1-[氨基(4-氯苯基)甲基]环戊胺按照实施例1步骤1中描述的相同方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17(1H，m)，1.34-1.59(3H，m)，1.66-1.75(2H，m)，1.85-1.92(1H，m)，2.03(1H，m)，4.79(1H，s)，6.05(1H，brs)，6.17(1H，brs)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(FAB)m/z：267，269.
步骤2：5′-(4-氯苯基)-3′-异丙基螺[环戊烷-1，6′-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2′-甲酸乙酯
将在上面步骤1中获得的化合物与2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯按照与实施例4步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60(1H，m)，1.74-1.84(2H，m)，1.91-2.00(2H，m)，2.10(1H，m)，2.32(1H，m)，3.31(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，5.26(1H，s)，6.77-7.14(2H，brd)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(FAB)m/z：405，407.
步骤3：5′-(4-氯苯基)-3′-异丙基螺[环戊烷-1，6′-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑]-2′-甲酸
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.16(1H，m)，1.39-1.52(2H，m)，1.66(1H，m)，1.75-1.82(2H，m)，2.03-2.17(2H，m)，3.20(1H，m)，5.87(1H，s)，7.30(2H，brs)，7.50(2H，d，J＝7.6Hz).
MS(FAB)m/z：377，379.
步骤4：1-{[5′-(4-氯苯基)-3′-异丙基螺[环戊烷-1，6′-咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑]-2′-基]羰基-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺
将在上面步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用4-(L-脯氨酰基)吗啉替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87-0.99(6H，m)，1.04-1.13(1H，m)，1.35-1.42(1H，m)，1.45-1.52(1H，m)，1.66-1.81(3H，m)，1.85-2.02(4H，m)，2.07-2.23(2H，m)，2.62-2.74(1H，m)，2.94(3H，s)，3.10和3.11(总3H，每个s)，3.66-3.77(2H，m)，4.78和4.79(总1H，每个s)，4.86-4.89(1H，m)，6.98-7.06(2H，m)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(FAB)m/z：501，503.
实施例92
[0417]
Figure A20078005134801431
[0418]
N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-甲基-L-脯氨酰胺
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]乙酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-0.98(6H，m)，1.81(3H，s)，1.89-1.96(2H，m)，2.05和2.12(总3H，每个s)，2.09-2.14(1H，m)，2.19-2.26(1H，m)，2.58-2.66(1H，m)，2.95和3.02(总3H，每个s)，3.10和3.17(总3H，每个s)，3.35-3.43(2H，m)，3.65-3.72(2H，m)，3.73-3.82(2H，m)，4.79-4.83(1H，m)，4.93和4.96(总1H，每个s)，6.70(2H，d，J＝7.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：656.
实施例93
[0419]
Figure A20078005134801441
[0420]
(2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基氮杂环丁烷-2-甲酰胺
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2S)-N，N-二甲基氮杂环丁烷-2-甲酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(3H，d，J＝7.3Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，2.22-2.28(1H，m)，2.57-2.62(1H，m)，3.00(3H，s)，3.03(3H，s)，3.24-3.31(1H，m)，4.13-4.17(1H，m)，4.38-4.43(1H，m)，5.02(1H，s)，5.20-5.24(1H，m)，6.65(2H，d，J＝7.3Hz)，7.02(4H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：557.
实施例94
[0421]
Figure A20078005134801442
[0422]
步骤1：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3，6-二甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
进行与实施例1步骤2中所述相同的反应，使用2-氯-3-氧代丁酸乙酯替代2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.82(3H，s)，2.03(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.97(1H，s)，6.66-6.80(2H，m)，7.01-7.07(6H，m).
MS(ESI)m/z：447.
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3，6-二甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.80(3H，s)，2.00(3H，s)，5.63(1H，s)，6.94-6.99(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝7.3Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：419.
步骤3：(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3，6-二甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(5R)-5-乙基-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.41-1.44(1H，m)，1.80(3H，s)，1.80-1.85(3H，m)，1.86(3H，brs)，2.18-2.26(2H，m)，2.91(3H，brs)，3.10(3H，s)，4.17-4.22(1H，m)，4.91(1H，s)，4.98(1H，d，J＝8.5Hz)，6.68-6.72(2H，m)，7.02(4H，d，J＝8.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：571.
实施例95
[0423]
Figure A20078005134801461
[0424]
(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用(5R)-5-乙基-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-1.04(9H，m)，1.35-1.43(1H，m)，1.58-1.64(1H，m)，1.79(3H，s)，1.79-1.85(2H，m)，2.14-2.20(1H，m)，2.25-2.32(1H，m)，2.69-2.77(2H，m)，2.95(3H，s)，3.11(3H，s)，4.37-4.40(1H，m)，4.94(1H，s)，4.95-4.99(1H，m)，6.66(2H，d，J＝7.8Hz)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(ESI)m/z：599.
实施例96
[0425]
Figure A20078005134801462
[0426]
步骤1：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
进行与实施例1步骤2中所述相同的反应，使用2-氯-3-氧代丙酸乙酯替代2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.84(3H，s)，4.22-4.27(2H，m)，4.99(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(1H，s)，7.09(2H，d，J＝8.0Hz).
MS(ESI)m/z：433.
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例31相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.72(3H，s)，5.35(1H，s)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，s).
MS(ESI)m/z：405.
步骤3：1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.84(3H，s)，1.88-1.92(1H，m)，1.95-2.00(1H，m)，2.09-2.14(1H，m)，2.20-2.25(1H，m)，2.95(3H，s)，3.14(3H，s)，3.65-3.71(2H，m)，4.93-4.98(1H，m)，4.97(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.3Hz)，6.77(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例97
[0427]
[0428]
步骤1：(4R*，5S*)-5-(4-氯苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮
进行与实施例1步骤1中所述相同的反应，使用(1R*，2S*)-1-(4-氯苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)丙烷-1，2-二胺替代(1R，2S)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.87(3H，s)，4.99(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.05-7.30(5H，m)，7.95(1H，s)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(ESI)m/z：338.
步骤2：(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例1步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.83(3H，s)，3.36(1H，t，J＝7.2Hz)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，5.13(1H，s)，6.65-6.81(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.3Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.21(1H，d，J＝2.4Hz).
MS(ESI)m/z：476.
步骤3：(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为外消旋混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.09(3H，d，J＝7.1Hz)，2.14(3H，s)，3.25-3.27(2H，m)，6.27(1H，s)，6.68(1H，s)，7.18-7.30(4H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，8.26(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(ESI)m/z：448.
步骤4：异构体A：(5S，6R)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑和异构体B：(5R，6S)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在上面步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用4-(L-脯氨酰基)吗啉替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物的非对映体混合物。然后，通过光学活性柱拆分本标题化合物(CHIRALCEL OD-H(Daicel Chemical Industries，ltd.)，2cmφ×25cm，洗脱溶剂；己烷∶乙醇＝80∶20)，获得了异构体A(较早洗脱下来的)和异构体B。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-1.02(6H，m)，1.84(3H，s)，1.91-1.99(2H，m)，2.14-2.25(2H，m)，2.63-2.77(1H，m)，3.45-3.81(10H，m)，4.87-4.90(1H，m)，5.02-5.04(1H，m)，6.71(2H，brs)，6.99(1H，d，J＝8.1Hz)，7.08(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.1，2.4Hz)，8.20-8.21(1H，m).
MS(FAB)m/z：614.
实施例98
[0429]
Figure A20078005134801501
[0430]
步骤1：(5R*，6S*)-和(5R*，6R*)-6-苄基-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将1-(4-氯苯基)-2-甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺的立体异构体混合物按照实施例1步骤1中描述的相同方法进行反应，然后与2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯按照与实施例1步骤2相同的方法进行系列反应，获得了分别作为外消旋化合物的本标题化合物的顺式异构体和反式异构体。
顺式异构体
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.28(2H，s)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，2.16(1H，d，J＝13.7Hz)，2.40(1H，d，J＝13.7Hz)，3.29-3.36(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.3Hz)，4.88(1H，s)，6.99(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.13-7.24(6H，m)，7.31-7.42(2H，m).
MS(ESI)m/z：455，457.
反式异构体
1H-NMR(CDCl3)δ：0.69(3H，d，J＝7.1Hz)，0.83(3H，d，J＝7.1Hz)，0.93(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，2.85(1H，d，J＝13.7Hz)，3.02-3.08(2H，m)，4.14-4.27(2H，m)，4.97(1H，s)，6.83-6.89(2H，m)，7.21-7.36(7H，m).
MS(ESI)m/z：455，457.
步骤2：1-{[(5R*，6S*)-6-苄基-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺
将在上面步骤1中获得的顺式异构体化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.81-1.08(6H，m)，1.17-1.39(3H，m)，1.84-2.01(2H，m)，2.05-2.30(3H，m)，2.39(1H，d，J＝13.2Hz)，2.58-2.84(1H，m)，2.95(3H，s)，3.05-3.18(3H，m)，3.61-3.88(2H，m)，4.71-5.01(2H，m)，6.99-7.56(9H，m).
MS(ESI)m/z：551，553.
步骤3：1-{[(5R*，6R*)-6-苄基-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺
将在上面步骤1中获得的反式异构体化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63-0.73(3H，m)，0.78-1.00(6H，m)，1.46-2.70(5H，m)，2.79-3.19(2H，m)，2.91-2.97(3H，m)，3.10(3H，s)，3.32-3.80(2H，m)，4.75-5.03(2H，m)，6.66-7.08(2H，m)，7.16-7.52(7H，m).
MS(ESI)m/z：551，553.
实施例99
[0431]
[0432]
步骤1：(5R*，6S*)-和(5R*，6R*)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-6-戊基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将1-(4-氯苯基)-2-甲基庚烷-1，2-二胺的立体异构体混合物按照实施例1步骤1中描述的相同方法进行反应，然后与2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯按照与实施例1步骤2相同的方法进行系列反应，获得了分别作为外消旋化合物的本标题化合物的顺式异构体和反式异构体。
顺式异构体
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84(3H，s)，0.87-0.93(6H，m)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.29-1.45(6H，m)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.64-1.72(2H，m)，3.28-3.37(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.88(1H，s)，6.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.31-7.38(2H，m).
MS(ESI)m/z：435.
反式异构体
1H-NMR(CDCl3)δ：0.78(3H，t，J＝7.2Hz)，0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，0.91-1.44(8H，m)，0.99(3H，d，J＝7.6Hz)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40(3H，s)，3.25-3.38(1H，m)，4.17-4.26(2H，m)，4.78(1H，s)，6.85-6.93(1H，m)，7.05-7.12(1H，m)，7.26-7.36(2H，m).
MS(ESI)m/z：435.
步骤2：1-{[(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-6-戊基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺
将在上面步骤1中获得的顺式异构体化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.78(3H，t，J＝7.3Hz)，0.83-1.29(11H，m)，1.40(3H，s)，1.58(3H，s)，1.86-1.98(2H，m)，2.06-2.27(2H，m)，2.61-2.79(1H，m)，2.94(3H，s)，3.11和3.12(总3H，每个s)，3.64-3.81(2H，m)，4.68和4.70(总1H，每个s)，4.84-4.92(1H，m)，6.87-6.96(1H，m)，7.02-7.11(1H，m)，7.25-7.34(2H，m).
MS(ESI)m/z：531.
步骤3：1-{[(5R*，6R*)-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-6-戊基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺
将在上面步骤1中获得的反式异构体化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N，N-二甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82和0.82(总3H，每个s)，0.84-0.95(6H，m)，1.01(3H，t，J＝8.0Hz)，1.23-1.37(4H，m)，1.38-1.47(2H，m)，1.57-1.71(3H，m)，1.86-1.97(2H，m)，2.05-2.28(1H，m)，2.62-2.79(1H，m)，2.95和2.95(总3H，每个s)，3.12和3.12(总3H，每个s)，3.66-3.81(2H，m)，4.78和4.79(总1H，每个s)，4.84-4.93(1H，m)，6.86-6.94(1H，m)，7.01-7.07(1H，m)，7.28-7.35(2H，m).
MS(ESI)m/z：531.
实施例100
[0433]
Figure A20078005134801531
[0434]
步骤1：(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3，6-二甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酸乙酯
将在实施例94步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(5R)-5-乙基-L-脯氨酸乙酯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35-1.45(2H，m)，1.79-1.86(2H，m)，1.80(3H，s)，1.82(3H，s)，2.07-2.21(2H，m)，4.14-4.26(3H，m)，4.60-4.66(1H，m)，4.92(1H，s)，6.68-6.74(2H，m)，7.01-7.05(4H，m)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：572.
步骤2：(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3，6-二甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.80(3H，t，J＝7.6Hz)，1.31-1.43(1H，m)，1.68-1.83(2H，m)，1.73(3H，s)，1.76(3H，s)，1.90-2.03(2H，m)，2.16-2.35(1H，m)，4.02-4.12(1H，m)，4.38-4.49(1H，m)，5.52(1H，s)，7.10-7.24(8H，m).
MS(ESI)m/z：544.
步骤3：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-({(2R，5S)-2-乙基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-3，6-二甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.45(1H，m)，1.74-1.82(3H，m)，1.80(3H，s)，1.86(3H，s)，2.13-2.24(2H，m)，2.31(3H，s)，2.35-2.43(3H，m)，2.49-2.54(1H，m)，3.48-3.54(2H，m)，3.60-3.67(2H，m)，4.17-4.22(1H，m)，4.92(1H，s)，5.00(1H，d，J＝7.3Hz)，6.67-6.72(2H，m)，7.01-7.09(6H，m).
MS(ESI)m/z：626.
实施例101
[0435]
Figure A20078005134801551
[0436]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
进行与实施例1步骤2中所述相同的反应，使用1-溴-3-甲基丁-2-酮替代2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯，获得了本标题化合物。
[0437]
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，1.11(3H，d，J＝6.8Hz)，1.82(3H，s)，1.91-1.97(1H，m)，4.91(1H，s)，5.38(1H，d，J＝1.2Hz)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(4H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例102
[0438]
Figure A20078005134801552
[0439]
步骤1：(5R，6S)-6-(3-氨基-4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸甲酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例71步骤1和步骤2中相同的方法，获得了本标题化合物。
步骤2：(5R，6S)-6-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氯苯基}-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸甲酯
将二碳酸二叔丁酯(1.05g，4.82mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.65g，5.31mmol)加到在上面步骤1中获得的化合物(2.30g，4.82mmol)的乙腈(25ml)溶液中，并且将所得混合物在室温搅拌6小时。将该反应混合物浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，获得了本标题化合物(1.46g，52％)，为浅黄色固体。
步骤3：(5R，6S)-6-{3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氯苯基}-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸甲酯
在冰冷却下将二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(1.0M；2.80ml)滴加到在上面步骤2中获得的化合物(1.46g，2.53mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中，并且将所得混合物在相同温度下搅拌40分钟，然后加入溴甲烷(0.32ml，5.06mmol)，并且让该混合物逐渐温热至室温。将该反应混合物搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液，并且将该反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，获得了本标题化合物(440mg，30％)，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，m)，1.00(3H，m)，1.29(9H，brs)，1.79-1.83(3H，m)，2.91-2.99(3H，m)，3.21-3.47(1H，m)，3.79(3H，s)，5.04-5.11(1H，m)，6.63-6.74(2H，brs)，7.00-7.12(5H，m).
步骤4：(5R，6S)-6-{3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氯苯基}-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.80-0.97(6H，m)，1.21(9H，brs)，1.80-1.93(3H，m)，2.78-2.93(3H，m)，3.74(1H，m)，5.90(1H，brs)，6.58-6.73(2H，m)，7.11-7.32(5H，m).
步骤5：{2-氯-5-[(5R，6S)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-({(2S)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基]苯基}甲基氨基甲酸叔丁酯
在上面步骤4中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-甲基-4-(L-脯氨酰基)哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(6H，brd，J＝7.1Hz)，1.32(9H，brs)，1.81(3H，brs)，1.87-1.94(2H，m)，2.09-2.25(2H，m)，2.30(3H，brs)，2.35-2.76(5H，m)，2.94(3H，brs)，3.47-3.86(6H，m)，4.89-5.00(2H，m)，6.66-6.79(2H，m)，7.00-7.11(5H，m).
MS(ESI)m/z：755，757.
步骤6：(5R，6S)-6-(3-氨基-4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-({(2S)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
在冰冷却下将三氟乙酸(3ml)滴加到在上面步骤5中获得的化合物(420mg，0.55mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中，并且在室温搅拌2小时。将溶剂减压蒸发后，将1N氢氧化钠水溶液加到残余物中以使溶液呈碱性，然后将该溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化，获得了本标题化合物(303mg，83％)，为浅棕色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，0.98(3H，d，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，1.90-1.95(2H，m)，2.07-2.22(2H，m)，2.30(3H，s)，2.33-2.34(4H，m)，2.67(1H，m)，2.77(3H，d，J＝3.7Hz)，3.55-3.67(4H，m)，3.71(1H，m)，3.79(1H，m)，4.08(1H，m)，4.93(1H，s)，4.94(1H，m)，6.42(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.49(1H，d，J＝2.0Hz)，6.74(2H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(FAB)m/z：655，657.
实施例103
[0440]
[0441]
步骤1：(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酸甲酯
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用(5R)-5-乙基-L-脯氨酸甲酯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91-0.96(6H，m)，0.98-1.04(3H，m)，1.35-1.43(1H，m)，1.77-1.83(2H，m)，1.80(3H，s)，1.99-2.04(1H，m)，2.11-2.19(1H，m)，2.25-2.31(1H，m)，2.68-2.77(1H，m)，3.69(3H，s)，4.29-4.35(1H，m)，4.95(1H，s)，6.65(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：586.
步骤2：(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.78-0.87(6H，m)，0.93-0.98(3H，m)，1.34-1.40(1H，m)，1.71-2.03(3H，m)，2.19-2.39(1H，m)，2.65-2.76(1H，m)，4.04-4.17(1H，m)，4.34-4.46和4.62-4.73(总1H，每个m)，5.74-5.84(1H，m)，7.13-7.18(4H，m)，7.21-7.29(4H，m).
MS(ESI)m/z：572.
步骤3：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-({(2R，5S)-2-乙基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91-0.96(6H，m)，1.02-1.06(3H，m)，1.38-1.44(1H，m)，1.66-1.85(2H，m)，1.79(3H，s)，2.22-2.43(6H，m)，2.31(3H，s)，2.51-2.59(1H，m)，2.70-2.77(1H，m)，3.52-3.66(4H，m)，4.38(1H，t，J＝8.7Hz)，4.94(1H，s)，4.99-5.02(1H，m)，6.63-6.68(2H，m)，6.99-7.03(4H，m)，7.12-7.15(2H，m).
MS(ESI)m/z：654.
实施例104
[0442]
Figure A20078005134801591
[0443]
(3S)-1-((5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酰基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺
将在实施例103步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(3S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-0.98(6H，m)，1.04(3H，d，J＝6.6Hz)，1.36-1.45(1H，m)，1.68-1.88(4H，m)，1.80(3H，s)，2.06-2.22(3H，m)，2.25(3H，s)，2.28(3H，s)，2.66-2.83(2H，m)，3.18-3.24(1H，m)，3.39-3.46(1H，m)，3.66-3.77(1H，m)，3.96-4.04(1H，m)，4.33-4.41(1H，m)，4.76-4.82(1H，m)，4.94(1H，s)，6.64-6.68(2H，m)，6.99-7.06(4H，m)，7.12-7.17(2H，m).
MS(ESI)m/z：668.
实施例105
[0444]
Figure A20078005134801601
[0445]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-[((2S，5R)-2-{[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基)羰基]-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例103步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用顺式-2，6-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91-0.97(6H，m)，1.02-1.11(9H，m)，1.37-1.45(1H，m)，1.62(1H，s)，1.69-1.83(3H，m)，2.12-2.29(3H，m)，2.65-2.88(4H，m)，3.65-3.72(1H，m)，4.34-4.41(1H，m)，4.42-4.49(1H，m)，4.94(1H，s)，5.00-5.06(1H，m)，6.67(2H，d，J＝7.6Hz)，7.00(2H，d，J＝7.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.1Hz)，7.12-7.16(2H，m).
MS(ESI)m/z：668.
实施例106
[0446]
Figure A20078005134801602
[0447]
(5R)-N-{(2S)-2-[乙酰基(甲基)氨基]丙基}-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-N-甲基-L-脯氨酰胺
将在实施例103步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(甲基氨基)]乙酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91-0.97(6H，m)，1.02-1.11(9H，m)，1.37-1.45(1H，m)，1.62(1H，s)，1.69-1.83(3H，m)，2.12-2.29(3H，m)，2.65-2.88(4H，m)，3.65-3.72(1H，m)，4.34-4.41(1H，m)，4.42-4.49(1H，m)，4.94(1H，s)，5.00-5.06(1H，m)，6.67(2H，d，J＝7.6Hz)，7.00(2H，d，J＝7.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.1Hz)，7.12-7.16(2H，m).
MS(ESI)m/z：698.
实施例107
[0448]
Figure A20078005134801611
[0449]
2-((2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基)乙酰胺
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用((2S)-吡咯烷-2-基)乙酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.76-1.89(1H，m)，1.81(3H，s)，1.93-2.07(2H，m)，2.12-2.25(1H，m)，2.46(1H，dd，J＝14.2，8.3Hz)，2.51-2.62(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝14.3，3.3Hz)，3.53-3.68(2H，m)，4.29-4.39(1H，m)，4.95(1H，s)，5.26(1H，brs)，6.00(1H，brs)，6.65-6.73(2H，m)，7.00-7.06(4H，m)，7.07-7.13(2H，m).
MS(ESI)m/z：557.
实施例108
[0450]
Figure A20078005134801621
[0451]
步骤1：(3aR，6aS)-5-((5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酰基)-2，2-二甲基四氢-3aH-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯
将在实施例103步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(3aR，6aS)-2，2-二甲基四氢-3aH-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(6H，t，J＝7.6Hz)，1.04(3H，d，J＝6.8Hz)，1.32(3H，s)，1.37-1.41(1H，m)，1.44(3H，s)，1.74-1.84(3H，m)，1.78(3H，s)，1.96-2.02(1H，m)，2.20-2.34(2H，m)，2.73-2.81(1H，m)，3.71-3.77(2H，m)，3.97(1H，d，J＝13.9Hz)，4.33-4.38(1H，m)，4.70-4.81(3H，m)，4.93(1H，s)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，6.98-7.04(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(ESI)m/z：697.
步骤2：(3R，4S)-1-((5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酰基)吡咯烷-3，4-二醇
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例66步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91-0.95(6H，m)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.36-1.44(1H，m)，1.73-1.81(2H，m)，1.80(3H，d，J＝2.9Hz)，1.87-1.94(1H，m)，2.13-2.21(1H，m)，2.27-2.34(1H，m)，2.71-2.77(1H，m)，3.39-3.46(1H，m)，3.52-3.59(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝10.5，5.9Hz)，3.69-3.76(1H，m)，4.18-4.37(3H，m)，4.70(1H，d，J＝7.8Hz)，4.93(1H，s)，6.64-6.68(2H，m)，6.99-7.04(4H，m)，7.07-7.13(2H，m).
MS(ESI)m/z：657.
实施例109
[0452]
Figure A20078005134801631
[0453]
(5R，6S)-2-({(2S，5R)-2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]-5-乙基吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例103步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-乙酰基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(6H，t，J＝7.3Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.36-1.46(1H，m)，1.77-1.84(3H，m)，1.78(3H，s)，2.10(3H，s)，2.20-2.31(2H，m)，2.72-2.79(1H，m)，3.44-3.52(4H，m)，3.61-3.75(4H，m)，4.35-4.39(1H，m)，4.93(1H，s)，4.95-4.99(1H，m)，6.67(2H，d，J＝8.3Hz)，6.98-7.03(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：682.
实施例110
[0454]
[0455]
步骤1：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-(二溴甲基)-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将N-溴琥珀酰亚胺(4.37g，24.5mmol)和2，2′-偶氮二(异丁腈)(0.161g，0.981mmol)加到在实施例94步骤1中获得的化合物(4.39g，9.81mmol)的四氯化碳(100ml)溶中，将气氛用氮气替换后，将所得混合物加热回流20小时。将该反应混合物冷却后，通过抽滤除去不溶物，并且将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，并且将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，获得了本标题化合物(2.50g，42％)，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，1.85(3H，s)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，5.68(1H，s)，6.73(1H，brs)，6.92(1H，brs)，7.04-7.08(4H，m)，7.15(2H，d，J＝9.1Hz)，7.79(1H，s).
MS(FAB)m/z：602，604，606，608.
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-甲酰基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
在室温将硝酸银(3.51g)的水溶液(10ml)加到在上面步骤1中获得的化合物(2.50g，4.13mmol)的丙酮(40ml)溶液中。将所得混合物搅拌10小时后，加入水和乙酸乙酯，将所得混合物搅拌10分钟，并且通过抽滤除去不溶物。将滤液用乙酸乙酯萃取，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，获得了本标题化合物(1.27g，67％)，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，5.51(1H，s)，6.76(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，10.06(1H，s).
MS(ESI)m/z：461，463.
步骤3：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-6-甲基-2-({(2S)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-甲醛
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应。然后，将所获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-甲基-4-(L-脯氨酰基)哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.79(3H，s)，1.89-2.04(2H，m)，2.09-2.54(9H，m)，3.44-3.79(6H，m)，4.96(1H，m)，5.45(1H，s)，6.66-6.79(2H，m)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，9.56(1H，s).
步骤4：1-[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-6-甲基-2-({(2S)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-3-基]乙醇
将在上面步骤3中获得的化合物(350mg，0.57mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液冷却至-78℃，然后在氮气氛下滴加溴化甲基镁(0.87M四氢呋喃溶液；0.79ml，0.68mmol)。将所得混合物在相同温度下搅拌2小时后，加入饱和氯化铵水溶液以终止反应，并且将所得混合物与水和乙酸乙酯搅拌。将有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶2-丙醇＝5∶1)，获得了本标题化合物(85mg，24％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，1.84(3H，s)，1.89-2.01(3H，m)，2.13-2.23(2H，m)，2.33(3H，s)，2.34-2.44(3H，m)，2.53(1H，m)，3.49-3.62(4H，m)，3.83-3.90(2H，m)，4.26(1H，s)，4.95(1H，m)，4.96(1H，s)，6.73(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00-7.08(6H，m).
MS(FAB)m/z：628，630.
实施例111
[0456]
Figure A20078005134801661
[0457]
(5R，6S)-2-[((2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基)羰基]-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例103步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2R)-1-乙酰基-2-甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，t，J＝6.8Hz)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(3H，brs)，1.39-1.46(1H，m)，1.78-1.84(3H，m)，1.79(3H，s)，2.09(3H，s)，2.15-2.20(2H，m)，2.33-2.37(1H，m)，2.73-2.80(1H，m)，2.89-2.96(1H，m)，3.12-3.19(1H，m)，3.41-3.49(1H，m)，3.68-3.77(1H，m)，3.96-4.01(1H，m)，4.31-4.37(2H，m)，4.94(1H，s)，4.95-4.99(1H，m)，6.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：696.
实施例112
[0458]
[0459]
(5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N，5-三甲基-L-脯氨酰胺
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用(5S)-N，N，5-三甲基-L-脯氨酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.3Hz)，0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，1.45(3H，d，J＝6.3Hz)，1.80(3H，s)，1.80-1.85(1H，m)，1.96-2.01(1H，m)，2.02-2.10(1H，m)，2.12-2.18(1H，m)，2.63-2.71(1H，m)，2.96(3H，s)，3.11(3H，s)，4.22-4.28(1H，m)，4.84-4.88(1H，m)，4.96(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00-7.04(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：585.
实施例113
[0460]
Figure A20078005134801671
[0461]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-({(2S)-2-[(4-环丙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-环丙基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.39-0.51(4H，m)，0.88(1H，t，J＝6.8Hz)，0.97(6H，d，J＝7.3Hz)，1.59-1.86(1H，m)，1.81(3H，s)，1.87-1.99(2H，m)，2.05-2.29(2H，m)，2.49-2.79(4H，m)，3.42-3.52(1H，m)，3.58(3H，s)，3.66-3.83(2H，m)，4.89-4.98(1H，m)，4.96(1H，s)，6.65-6.73(2H，m)，6.99-7.05(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：652.
实施例114
[0462]
Figure A20078005134801681
[0463]
(2S，3aR，6aS)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，N-二甲基六氢-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯-2-甲酰胺
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用(2S，3aR，6aS)-2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]六氢-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.78(3H，s)，2.11-2.14(2H，m)，2.11(3H，s)，2.71-2.78(1H，m)，3.13-3.20(1H，m)，3.43-3.50(4H，m)，3.61-3.77(7H，m)，3.91-3.96(1H，m)，4.90-4.93(1H，m)，4.94(1H，s)，5.15(1H，t，J＝5.5Hz)，6.66(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(4H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：696.
实施例115
[0464]
Figure A20078005134801682
[0465]
(5R，6S)-2-({(2S，3aR，6aS)-2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]六氢-1H-呋喃并[3，4-b]pyrrol-1-基}羰基)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
进行实施例1步骤4中的相同反应，使用(2S，3aR，6aS)-N，N-二甲基六氢-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯-2-甲酰胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-0.94(3H，m)，1.02(3H，d，J＝6.8Hz)，1.79(3H，s)，2.10-2.18(2H，m)，2.73-2.80(1H，m)，2.90(3H，s)，3.08-3.11(1H，m)，3.09(3H，s)，3.62-3.66(1H，m)，3.71-3.77(2H，m)，3.93-3.98(1H，m)，4.89-4.93(1H，m)，4.94(1H，s)，5.18-5.22(1H，m)，6.65(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(4H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：613.
实施例116
[0466]
Figure A20078005134801691
[0467]
4-((5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酰基)-1-甲基哌嗪-2-酮
将在实施例103步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，0.94(3H，d，J＝7.3Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.37-1.45(1H，m)，1.76-1.86(3H，m)，1.79(3H，s)，2.19-2.33(2H，m)，2.70-2.76(1H，m)，3.00(3H，s)，3.33-3.39(2H，m)，3.75-3.83(2H，m)，4.11-4.17(1H，m)，4.23-4.38(2H，m)，4.85-4.89(1H，m)，4.93(1H，s)，6.67(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：668.
实施例117
[0468]
[0469]
(5R，6S)-2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-乙酰基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，2.14(3H，s)，2.46-2.52(1H，m)，3.49-3.54(2H，m)，3.58-3.68(6H，m)，4.96(1H，s)，6.72(2H，d，J＝6.1Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：557.
实施例118
[0470]
Figure A20078005134801702
[0471]
(5R，6S)-2-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2R)-1-乙酰基-2-甲基哌嗪盐酸盐替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.22-1.27(3H，m)，1.82(3H，s)，2.11(3H，s)，2.50-2.57(1H，m)，2.97-3.04(1H，m)，3.12(1H，dd，J＝13.2，3.9Hz)，3.53-3.65(1H，m)，4.03-4.12(2H，m)，4.16-4.24(2H，m)，4.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝9.0Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：571.
实施例119
[0472]
Figure A20078005134801711
[0473]
(5R，6S)-2-{[(3S)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2S)-1-乙酰基-2-甲基哌嗪盐酸盐替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18-1.24(3H，m)，1.82(3H，s)，2.11(3H，s)，2.50-2.59(1H，m)，2.95-3.01(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝13.2，3.9Hz)，3.59-3.65(1H，m)，4.06-4.13(2H，m)，4.17-4.24(2H，m)，4.95(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：571.
实施例120
[0474]
[0475]
(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酰胺
将在实施例103步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用氯化铵替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，t，J＝7.7Hz)，0.97(3H，d，J＝7.3Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.36-1.44(1H，m)，1.76-1.88(2H，m)，1.81(3H，s)，2.04-2.11(1H，m)，2.19-2.30(2H，m)，2.75-2.83(1H，m)，4.25-4.30(1H，m)，4.69-4.72(1H，m)，4.95(1H，s)，5.28(1H，brs)，6.14(1H，brs)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：571.
实施例121
[0476]
Figure A20078005134801722
[0477]
步骤1：(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酰基-N-甲基甘氨酸乙酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例26步骤2中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-0.95(6H，m)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38-1.44(1H，m)，1.72-1.78(2H，m)，1.79(3H，s)，1.98-2.06(1H，m)，2.20-2.28(1H，m)，2.74-2.79(1H，m)，2.97(1H，d，J＝4.9Hz)，3.16(3H，s)，3.46(1H，d，J＝17.1Hz)，4.14(2H，dd，J＝16.2，9.1Hz)，4.36-4.38(1H，m)，4.66-4.69(1H，m)，4.93(1H，s)，5.01-5.07(1H，m)，6.66(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：671.
步骤2：(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酰基-N-甲基甘氨酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.85(6H，t，J＝7.2Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.38-1.43(1H，m)，1.61-1.67(1H，m)，1.71-1.88(3H，m)，1.79(3H，s)，1.94-2.01(1H，m)，2.25-2.33(1H，m)，2.73-2.82(3H，m)，3.67(1H，d，J＝16.8Hz)，4.13-4.19(2H，m)，5.00-5.04(1H，m)，5.60(1H，s)，6.87-6.89(2H，m)，7.11(2H，d，J＝9.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：643.
实施例122
[0478]
Figure A20078005134801731
[0479]
步骤1：[((2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基)甲氧基]乙酸甲酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例27步骤3中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.80-1.85(1H，m)，1.80(3H，s)，2.01-2.10(2H，m)，2.12-2.17(1H，m)，2.51-2.60(1H，m)，3.55-3.62(2H，m)，3.69(2H，d，J＝4.4Hz)，3.74(3H，s)，4.04-4.07(2H，m)，4.28-4.33(1H，m)，4.93(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：602.
步骤2：[((2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基)甲氧基]乙酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.85(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.69-1.77(4H，m)，1.94(3H，brs)，2.50-2.53(1H，m)，3.41-3.50(3H，m)，3.53-3.58(1H，m)，3.97(2H，brs)，4.11-4.18(1H，m)，5.48(1H，s)，6.82-6.92(2H，m)，7.09(2H，d，J＝8.3Hz)，7.15(2H，d，JJ＝8.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：588.
实施例123
[0480]
Figure A20078005134801741
[0481]
步骤1：[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基](1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)甲酮
将1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑(238mg，1.20mmol)溶解在四氢呋喃(5ml)中，然后在-78℃滴加1.6M正丁基锂/己烷溶液(0.83ml，1.32mmol)。将所得混合物在相同温度下搅拌25分钟后，滴加在实施例1步骤2中获得的化合物(475mg，1.00mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液，并且将所得混合物搅拌2.5小时，同时缓慢地温热至室温。将饱和氯化铵水溶液加到该反应混合物中，并且将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发，并且将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶1)，获得了本标题化合物(272mg，43％)，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.01(9H，s)，0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，0.95(2H，t，J＝8.4Hz)，1.08(3H，d，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，3.60(2H，t，J＝8.4Hz)，3.61-3.66(1H，m)，5.16(1H，s)，5.82(2H，d，J＝2.7Hz)，6.76(2H，brs)，7.04-7.06(4H，m)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(1H，s)，7.31(1H，s).
MS(ESI)m/z：627.
步骤2：[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基](1H-咪唑-2-基)甲酮
将在上面步骤1中获得的化合物(270mg，0.43mmol)溶解在乙醇(10ml)中，然后加入3N盐酸(20ml)，并且将所得混合物加热回流1.5小时。该反应混合物减压浓缩，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将残余物用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压蒸发，获得了本标题化合物(230mg，100％)，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06(3H，d，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，3.55-3.62(1H，m)，5.17(1H，s)，6.75(2H，brs)，7.02-7.05(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.2Hz)，7.17(1H，brs)，7.31(1H，brs)，1.1.71(1H，brs).
MS(ESI)m/z：497.
实施例124
[0482]
Figure A20078005134801761
[0483]
步骤1：[(2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基](1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)甲酮
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例28步骤2中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
MS(ESI)m/z：724.
步骤2：[(2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基](1H-咪唑-2-基)甲酮
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例123步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95-1.03(6H，m)，1.82(3H，s)，1.99-2.12(3H，m)，2.43-2.59(2H，m)，3.71-3.97(2H，m)，4.96(1H，s)，5.69(1H，s)，6.69(2H，brs)，7.00-7.06(5H，m)，7.12-7.17(3H，m)，13.14(1H，brs).
MS(ESI)m/z：594.
实施例125
[0484]
Figure A20078005134801762
[0485]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-[((2S)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-1-基)羰基]-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例61步骤2中获得的化合物，使用(2R)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(6H，d，J＝7.1Hz)，1.04-1.09(3H，m)，1.80(3H，s)，1.90-1.95(2H，m)，2.12-2.23(2H，m)，2.28(3H，s)，2.58-2.65(2H，m)，2.70-2.78(1H，m)，3.43-3.49(1H，m)，2.82-2.91(1H，m)，3.69-3.81(3H，m)，4.17-4.18(1H，m)，4.36-4.37(1H，m)，4.90-4.93(1H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：640.
实施例126
[0486]
Figure A20078005134801771
[0487]
步骤1：(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酸叔丁酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例30中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.03(6H，m)，1.20(3H，d，J＝6.1Hz)，1.45(9H，s)，1.66-1.68(1H，m)，1.80(3H，s)，1.96-2.00(1H，m)，2.23-2.29(2H，m)，2.62-2.68(1H，m)，4.47-4.59(2H，m)，4.95(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz).
步骤2：(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例61步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.92(3H，d，J＝7.3Hz)，0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，1.16(3H，d，J＝6.1Hz)，1.63-1.67(1H，m)，1.94(3H，s)，1.96-2.01(1H，m)，2.04-2.10(1H，m)，2.34-2.40(1H，m)，2.67-2.75(1H，m)，4.26-4.35(1H，m)，4.52-4.59(1H，m)，5.89(1H，s)，6.84-6.92(2H，m)，7.17(4H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：558.
步骤3：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-[((2S，5R)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基)羰基]-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2R)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.05-1.07(3H，m)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.51-1.54(1H，m)，1.61-1.66(1H，m)，1.79(3H，s)，1.83-1.87(1H，m)，1.97-2.01(1H，m)，2.17-2.26(3H，m)，2.29(3H，s)，2.71-2.79(2H，m)，2.83-2.88和3.40-3.45(总1H，每个m)，3.64-3.74(1H，m)，4.16-4.22和4.32-4.37(总1H，每个m)，4.52-4.57(1H，m)，4.93(1H，s)，4.99-5.04(1H，m)，6.68(2H，d，J＝7.6Hz)，7.01(4H，d，J＝8.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：654.
实施例127
[0488]
[0489]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-({(2S，5R)-2-[(4-环丙基哌嗪-1-基)羰基]-5-甲基吡咯烷-1-基}羰基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例32步骤2中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.40-0.48(4H，m)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.61-1.66(2H，m)，1.79(3H，s)，1.82-1.87(1H，m)，2.25-2.32(2H，m)，2.53-2.64(3H，m)，2.70-2.77(2H，m)，3.43-3.55(4H，m)，4.52-4.57(1H，m)，4.93(1H，s)，5.02(1H，d，J＝6.3Hz)，6.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(4H，d，J＝7.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：666.
实施例128
[0490]
Figure A20078005134801792
[0491]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-[((2S，5R)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基)羰基]-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例33步骤2中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(6H，t，J＝7.4Hz)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，1.05-1.08(3H，m)，1.37-1.44(1H，m)，1.79(3H，s)，1.79-1.83(3H，m)，2.17-2.26(3H，m)，2.29(3H，s)，2.76-2.84(3H，m)，3.40-3.46(1H，m)，3.66-3.74(1H，m)，4.17-4.21(1H，m)，4.35-4.39(2H，m)，4.93(1H，s)，4.99-5.02(1H，m)，6.66(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(4H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：668.
实施例129
[0492]
Figure A20078005134801801
[0493]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-[((2S，5S)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基)羰基]-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例34步骤2中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-0.93(3H，m)，0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.07(3H，d，J＝6.1Hz)，1.44(3H，d，J＝6.3Hz)，1.80(3H，s)，1.96-2.15(4H，m)，2.29(3H，s)，2.59-2.65(2H，m)，2.78-2.92(2H，m)，3.41-3.50(1H，m)，3.69-3.75(1H，m)，4.18-4.29(2H，m)，4.36-4.43(1H，m)，4.84-4.89(1H，m)，4.95(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：654.
实施例130
[0494]
Figure A20078005134801811
[0495]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-[((2S)-2-{[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-1-基)羰基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，1.91-1.96(2H，m)，2.14-2.19(2H，m)，2.62-2.69(4H，m)，2.78-2.81(1H，m)，2.99(2H，q，J＝9.4Hz)，3.53-3.57(2H，m)，3.67-3.81(4H，m)，4.90(1H，dd，J＝7.9，4.5Hz)，4.94(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：694.
实施例131
[0496]
Figure A20078005134801812
[0497]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-({(2S，5R)-2-[(4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]-5-甲基吡咯烷-1-基}羰基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例35步骤2中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.62-1.75(2H，m)，1.79(3H，s)，1.81-1.89(4H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.21-2.47(6H，m)，2.71-2.78(2H，m)，3.48-3.61(4H，m)，4.53-4.57(1H，m)，4.93(1H，s)，5.00-5.03(1H，m)，6.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00-7.03(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：680.
实施例132
[0498]
Figure A20078005134801821
[0499]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-[((2S，-5R)-2-{[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基)羰基]-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例36步骤2中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.09-1.11(3H，m)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.61-1.64(1H，m)，1.79(3H，s)，1.82-1.86(1H，m)，2.07-2.12(2H，m)，2.22-2.27(1H，m)，2.29(3H，s)，2.71-2.80(2H，m)，2.98-3.05(1H，m)，3.27-3.33(1H，m)，3.59-3.64(1H，m)，3.76-3.82(1H，m)，4.23-4.27(1H，m)，4.52-4.58(1H，m)，4.93(1H，s)，5.00-5.03(1H，m)，6.68(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(4H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：654.
实施例133
[0500]
Figure A20078005134801831
[0501]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-2-({(2S)-2-[(4-异丙基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-异丙基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.80(3H，s)，1.89-1.97(2H，m)，2.09-2.22(2H，m)，2.46-2.52(3H，m)，2.62-2.74(3H，m)，3.48-3.82(6H，m)，4.91-4.93(1H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝7.3Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：654.
实施例134
[0502]
Figure A20078005134801841
[0503]
步骤1：(5R)-1-{[(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-1-基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酸甲酯
将在实施例97步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用(5R)-5-乙基-L-脯氨酸甲酯替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
MS(ESI)m/z：587.
步骤2：(5R)-1-{[(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-L-脯氨酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-1.02(9H，m)，1.21-1.37(1H，m)，1.75-2.35(9H，m)，2.56-2.64(1H，m)，4.19-4.26(1H，m)，5.13-5.55(1H，m)，6.54-6.82(1H，m)，6.97-7.14(4H，m)，7.47-7.56(1H，m)，8.19-8.22(1H，m).
MS(ESI)m/z：573.
步骤3：(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例97步骤4相同的方法进行反应，使用(2R)-1-乙酰基-2-甲基哌嗪替代4-(L-脯氨酰基)吗啉，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-0.97(6H，m)，1.06(3H，d，J＝7.1Hz)，1.20-1.26(3H，m)，1.38-1.45(1H，m)，1.65-1.86(5H，m)，1.82(3H，s)，2.12(3H，s)，2.90-3.75(9H，m)，4.77-4.85(1H，m)，4.91(1H，brs)，5.01(1H，s)，6.69(2H，brs)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，8.23(1H，s).
MS(ESI)m/z：697.
实施例135
[0504]
Figure A20078005134801851
[0505]
将在实施例134步骤2中获得的化合物按照与实施例97步骤4相同的方法进行反应，使用1-乙酰基哌嗪替代4-(L-脯氨酰基)吗啉，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93-0.97(6H，m)，1.04(3H，d，J＝6.8Hz)，1.36-1.47(1H，m)，1.71-1.86(3H，m)，1.82(3H，s)，2.12(3H，s)，2.18-2.32(2H，m)，2.69-2.76(1H，m)，3.43-3.79(8H，m)，4.37(1H，t，J＝7.8Hz)，4.98(1H，brs)，5.00(1H，s)，6.67-6.69(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.23(1H，brs).
MS(ESI)m/z：683.
实施例136
[0506]
[0507]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S)-2-{[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-1-基]羰基}-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-(2-氟乙基)哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(6H，d，J＝6.8Hz)，1.81(3H，s)，1.87-1.99(2H，m)，2.07-2.29(2H，m)，2.46-2.59(3H，m)，2.59-2.81(4H，m)，3.50-3.83(6H，m)，4.51(1H，t，J＝4.8Hz)，4.63(1H，t，J＝4.8Hz)，4.88-4.95(1H，m)，4.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.6Hz)，7.00-7.05(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(FAB)m/z：658，660.
实施例137
[0508]
[0509]
步骤1：(5R*，6S*)-6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在参考实施例37步骤10中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用4-L-脯氨酰基吗啉替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87-1.00(6H，m)，1.81(3H，s)，1.94-1.97(2H，m)，2.12-2.25(2H，m)，2.65(1H，m)，3.49-3.83(10H，m)，4.89(1H，m)，4.97(1H，m)，6.68-6.71(2H，m)，7.02-7.04(4H，m)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤2：4-[(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基]苄腈
将氰化铜(47mg，0.526mmol)加到在上面步骤1中获得的化合物(300mg，0.437mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，并且将所得混合物于140℃在氮气氛下加热20小时。将该反应混合物冷却后，1N氢氧化钠水溶液加到该反应混合物中，并且搅拌，然后将该反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，并且将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，获得了本标题化合物(134mg，51％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94-0.99(6H，m)，1.83(3H，s)，1.91-1.97(2H，m)，2.12-2.25(2H，m)，2.68(1H，m)，3.44-3.84(10H，m)，4.88(1H，m)，5.01(1H，m)，6.69(2H，brs)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29-7.36(4H，m).
MS(FAB)m/z：604，606.
实施例138
[0510]
Figure A20078005134801871
[0511]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S)-2-{[4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-1-基]羰基}-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-(2，2-二氟乙基)哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(6H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.86-2.00(2H，m)，2.07-2.28(2H，m)，2.50-2.75(5H，m)，2.76(2H，td，J＝14.9，4.2Hz)，3.47-3.83(6H，m)，4.87-4.93(1H，m)，4.96(1H，s)，5.88(1H，tt，J＝56.2，4.2Hz)，6.70(2H，d，J＝8.1Hz)，7.00-7.05(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(FAB)m/z：676，678.
实施例139
[0512]
Figure A20078005134801881
[0513]
(5R，6S)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在参考实施例38步骤9中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例31步骤3中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95-1.11(9H，m)，1.22-1.25(3H，m)，1.65-1.71(1H，m)，1.82-1.84(1H，m)，1.83(3H，s)，2.13-2.91(8H，m)，3.41-3.75(1H，m)，4.23-4.43(1H，m)，4.55(1H，t，J＝6.6Hz)，5.00(1H，s)，5.01-5.05(1H，m)，6.69-6.72(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.51(1H，d，J＝8.0Hz)，8.22(1H，d，J＝2.0Hz).
MS(ESI)m/z：655.
实施例140
[0514]
[0515]
步骤1：2-[(1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酰基)氨基]乙酸乙酯
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用2-氨基乙酸乙酯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.88-2.14(3H，m)，2.06(3H，s)，2.37-2.43(1H，m)，2.54-2.61(1H，m)，3.47-3.51(2H，m)，3.61-3.70(2H，m)，4.14(2H，t，J＝5.4Hz)，4.58(1H，dd，J＝7.8，4.2Hz)，4.94(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，6.88(1H，brs)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝7.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：629.
步骤2：1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-(2-羟基乙基)-L-脯氨酰胺
将在上面步骤1中获得的化合物(70mg，0.11mmol)溶解在甲醇(4.00ml)中，然后加入28％甲醇钠/甲醇溶液(2μl，0.01mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌1小时。将离子交换树脂加到该反应混合物中，并且将该反应混合物的pH调节至7。过滤后，将滤液减压蒸发，并且加入乙酸乙酯和己烷以固化所得残余物。将所得混合物在60℃减压干燥，获得了本标题化合物(65mg，100％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.3Hz)，1.81(3H，s)，1.88-1.94(1H，m)，2.03-2.09(1H，m)，2.11-2.18(1H，m)，2.33-2.39(1H，m)，2.55-2.62(1H，m)，3.32-3.37(1H，m)，3.41-3.48(1H，m)，3.64-3.74(4H，m)，4.51(1H，dd，J＝7.9，4.8Hz)，4.95(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，6.78(1H，brs)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(2H，d，J＝8.3Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：587.
实施例141
[0516]
Figure A20078005134801901
[0517]
(5R*，6S*)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-5-(4-氯苯基)-6-(3，4-二氟苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在参考实施例39步骤8中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例97中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.69-1.96(18H，m)，1.79(3H，s)，2.12(3H，s)，2.66-3.74(6H，m)，3.94-4.05(1H，m)，4.31-4.45(2H，m)，4.79-5.01(2H，m)，6.68(2H，d，J＝8.0Hz)，6.80-6.91(2H，m)，7.08-7.01(3H，m).
MS(ESI)m/z：698.
实施例142
[0518]
Figure A20078005134801902
[0519]
(5R，6S)-2-[((2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-5-乙基吡咯烷-1-基)羰基]-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例40步骤4中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，0.97(3H，d，J＝7.3Hz)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，1.27-1.29(3H，m)，1.34-1.41(1H，m)，1.69-1.73(1H，m)，1.80(3H，s)，2.06(3H，s)，2.09-2.23(4H，m)，2.42-2.46(1H，m)，2.66-2.72(1H，m)，2.74-2.88(3H，m)，3.34-3.49(2H，m)，3.91-4.00(1H，m)，4.16-4.19(1H，m)，4.27-4.35(1H，m)，4.30-4.33(1H，m)，4.71-4.76(1H，m)，4.95(1H，s)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：682.
实施例143
[0520]
Figure A20078005134801911
[0521]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2R，5S)-2-乙基-5-(吡啶-2-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例41步骤2中获得的化合物代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.07(3H，d，J＝7.1Hz)，1.33-1.40(1H，m)，1.67-1.95(5H，m)，1.81(3H，d，J＝4.6Hz)，2.74-2.82(1H，m)，2.86-2.92(1H，m)，3.19(1H，dd，J＝13.2，3.2Hz)，4.11-4.15(1H，m)，4.64-4.68(1H，m)，4.95(1H，s)，6.67(2H，d，J＝8.5Hz)，6.86-6.90(2H，m)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12-7.20(4H，m)，7.61(1H，td，J＝7.6，1.9Hz)，8.56(1H，d，J＝4.2Hz).
MS(ESI)m/z：619.
实施例144
[0522]
[0523]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-[((2S，5S)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基)羰基]-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例42步骤5中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-0.96(9H，m)，1.06-1.09(3H，m)，1.69-1.74(1H，m)，1.80(3H，s)，1.84-1.89(1H，m)，1.94-2.14(4H，m)，2.29(3H，s)，2.60-2.66(2H，m)，2.74-2.78(1H，m)，2.95-3.03(1H，m)，3.29-3.34(1H，m)，3.59-3.65(1H，m)，3.81-3.86(1H，m)，3.98-4.02(1H，m)，4.25-4.31(1H，m)，4.83-4.88(1H，m)，4.95(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：668.
实施例145
[0524]
[0525]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-N，6-二甲基-N-(1甲基氮杂环丁烷-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N，1-二甲基氮杂环丁烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.37(3H，s)，2.42-2.49(1H，m)，3.11(3H，s)，3.13-3.19(2H，m)，3.58-3.66(2H，m)，4.67-4.73(1H，m)，4.94(1H，s)，6.70-6.72(2H，m)，6.99-7.11(6H，m).
MS(FAB)m/z：529，531.
实施例146
[0526]
Figure A20078005134801932
[0527]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2R，5S)-2-乙基-5-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例43中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.02(3H，d，J＝7.3Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.33-1.40(1H，m)，1.64-1.76(3H，m)，1.82(3H，s)，1.86-1.94(2H，m)，2.60(1H，dd，J＝13.1，9.6Hz)，2.77-2.84(1H，m)，3.12(1H，dd，J＝13.3，3.3Hz)，4.15-4.19(1H，m)，4.48-4.51(1H，m)，4.97(1H，s)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，6.93(2H，d，J＝6.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13-7.16(4H，m)，8.54(2H，d，J＝5.9Hz).
MS(ESI)m/z：619.
实施例147
[0528]
Figure A20078005134801941
[0529]
(5R*，6S*)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在参考实施例44步骤10中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例97中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.71(1H，d，J＝6.8Hz)，0.87-0.99(5H，m)，0.99-1.33(6H，m)，1.34-1.55(1H，m)，1.57-1.98(4H，m)，1.78(3H，s)，2.02-2.43(4H，m)，2.67-3.84(5H，m)，3.90-4.20(1H，m)，4.24-4.50(2H，m)，4.75-5.03(3H，m)，6.70(2H，d，J＝6.3Hz)，6.84-6.95(1H，m)，7.01-7.10(4H，m).
MS(FAB)m/z：714.
实施例148
[0530]
Figure A20078005134801951
[0531]
(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在参考实施例45步骤8中获得的化合物按照与实施例97步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例97中获得的化合物替代4-(L-脯氨酰基)吗啉，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-0.96(6H，m)，1.10(3H，d，J＝6.8Hz)，1.17-2.24(6H，m)，1.83(3H，s)，2.12(3H，s)，2.33-4.51(8H，m)，4.92-5.06(2H，m)，5.42(1H，s)，6.59-6.61(1H，m)，6.79-6.85(2H，m)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：714.
实施例149
[0532]
[0533]
(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例147中获得的化合物(60mg)用光学活性柱拆分，获得了本标题化合物(27.2mg，45％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87-0.98(5H，m)，1.04(3H，d，J＝6.8Hz)，1.07-1.34(3H，m)，1.35-1.48(1H，m)，1.58-1.97(6H，m)，2.03-2.46(5H，m)，2.66-2.99(2H，m)，3.09-3.25(1H，m)，3.27-3.81(2H，m)，3.88-4.11(1H，m)，4.27-4.49(3H，m)，4.74-5.04(3H，m)，6.66-6.73(2H，m)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01-7.10(4H，m).
MS(FAB)m/z：714，716.
实施例150
[0534]
Figure A20078005134801961
[0535]
(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-6-(4-氯-2-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例46步骤7中获得的化合物按照与实施例97步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例97中获得的化合物替代4-(L-脯氨酰基)吗啉，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.78-0.88(6H，m)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.07-1.95(9H，m)，1.74(3H，s)，2.11(3H，s)，2.16-2.40(1H，m)，2.75-2.93(2H，m)，3.15-3.74(2H，m)，3.91-4.04(1H，m)，4.28-4.44(2H，m)，4.79-5.05(2H，m)，5.14(1H，s)，6.76(1H，d，J＝11.2Hz)，6.90-6.93(3H，m)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.66-7.72(1H，m).
MS(ESI)m/z：714.
实施例151
[0536]
Figure A20078005134801971
[0537]
步骤1：(5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-氰基-L-脯氨酸叔丁酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例47中获得的化合物(异构体A)替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，1.82(3H，s)，2.20-2.25(1H，m)，2.35-2.53(3H，m)，2.64-2.69(1H，m)，4.70(1H，d，J＝7.8Hz)，4.98(1H，s)，5.11-5.14(1H，m)，6.67(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：625.
步骤2：(5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-氰基-L-脯氨酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例61步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.75(3H，s)，2.13-2.18(1H，m)，2.24-2.34(2H，m)，2.42-2.47(1H，m)，2.64-2.71(1H，m)，4.72-4.74(1H，m)，5.08-5.11(1H，m)，5.51(1H，s)，6.83(2H，d，J＝7.3Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：569.
步骤3：(5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-氰基-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用二甲基胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H，d，J＝7.3Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.01-2.08(1H，m)，2.29-2.36(1H，m)，2.45-2.52(1H，m)，2.58-2.63(1H，m)，2.69-2.76(1H，m)，2.93(3H，s)，3.13(3H，s)，4.96(1H，s)，5.11-5.14(1H，m)，5.19(1H，d，J＝7.1Hz)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：596.
实施例152
[0538]
Figure A20078005134801981
[0539]
步骤1：(5S)1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-氰基-L-脯氨酸乙酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用(5S)-5-氰基-L-脯氨酸乙酯替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.13-2.18(1H，m)，2.22-2.27(1H，m)，2.31-2.40(1H，m)，2.46-2.53(1H，m)，2.64-2.71(1H，m)，4.15-4.22(2H，m)，4.80-4.83(1H，m)，4.98(1H，s)，5.12-5.15(1H，m)，6.66(2H，d，J＝8.0Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：597.
步骤2：(5S)-5-(氨基甲基)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酸乙酯
将在上面步骤1中获得的化合物(100mg，0.17mmol)溶解在甲醇(4ml)中，然后加入氯化钴(II)(22mg，0.17mmol)和硼氢化钠(34mg，0.90mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物过滤后，将滤液减压蒸发，并且将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿→氯仿∶甲醇＝50∶1)，获得了本标题化合物(99mg，94％)，为浅棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-0.96(3H，m)，1.02-1.05(3H，m)，1.25-1.29(3H，m)，1.80(3H，s)，1.93-2.02(2H，m)，2.12-2.20(1H，m)，2.33-2.37(1H，m)，2.68(1H，dd，J＝12.8，7.9Hz)，2.69-2.77(1H，m)，2.90-2.95(1H，m)，3.67-3.75(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.35-4.40(1H，m)，4.95(1H，s)，6.65(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02(7H，d，J＝8.5Hz)，7.12(7H，d，J＝8.8Hz).
步骤3：(5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)甲基]-L-脯氨酸乙酯
将在上面步骤2中获得的化合物(99mg，0.16mmol)溶解在1，4-二氧杂环己烷(4.00ml)中，然后加入35％甲醛水溶液(124μl，1.6mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(84mg，0.4mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌1小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，将该反应混合物过滤后，将滤液减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝15∶1)，获得了本标题化合物(45mg，45％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-0.95(3H，m)，1.08(3H，d，J＝7.1Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.79(3H，s)，2.03-2.13(3H，m)，2.24-2.34(3H，m)，2.28(6H，s)，2.75-2.82(1H，m)，3.65-3.72(1H，m)，4.07-4.18(2H，m)，4.45-4.50(1H，m)，4.95(1H，s)，6.67-6.69(2H，m)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤4：(5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)甲基]-L-脯氨酸
将在上面步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.79(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.71(3H，s)，1.89-1.97(4H，m)，2.17(6H，s)，2.22-2.31(2H，m)，2.76-2.81(1H，m)，4.26-4.29(1H，m)，4.48-4.52(1H，m)，5.45(1H，s)，6.84-6.88(2H，m)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝10.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：601.
步骤5：(5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)甲基]-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺
将在上面步骤4中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用二甲基胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83-0.88(3H，m)，1.10(3H，d，J＝7.1Hz)，1.47-1.63(2H，m)，1.78(3H，s)，1.86-1.91(1H，m)，2.13-2.30(3H，m)，2.34(6H，brs)，2.88(3H，brs)，2.89-2.93(1H，m)，3.11(3H，brs)，4.52-4.58(1H，m)，4.95(1H，s)，5.00-5.05(1H，m)，6.67(2H，d，J＝6.8Hz)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：628.
实施例153
[0540]
Figure A20078005134802001
[0541]
(2S，5S)-5-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-甲腈
将在实施例151步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2R)-1-乙酰基-2-甲基哌嗪盐酸盐替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.05(6H，m)，1.14-1.20(3H，m)，1.81(3H，s)，2.06-2.09(2H，m)，2.10(3H，s)，2.34-2.45(2H，m)，2.64-2.73(2H，m)，2.90-2.95(1H，m)，3.17-3.22(1H，m)，3.45-3.49(1H，m)，3.70-3.74(1H，m)，3.95-4.00(1H，m)，4.27-4.32(1H，m)，4.96(1H，s)，5.10-5.13(1H，m)，5.21(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(4H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：693.
实施例154
[0542]
Figure A20078005134802011
[0543]
步骤1：(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-氰基-L-脯氨酸叔丁酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例47中获得的化合物(异构体B)替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，1.51(9H，s)，1.82(3H，s)，2.27-2.41(4H，m)，2.73-2.81(1H，m)，4.59-4.62(1H，m)，4.87(1H，t，J＝6.6Hz)，5.01(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：625.
步骤2：(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-氰基-L-脯氨酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例61步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，2.10-2.23(2H，m)，2.35-2.44(2H，m)，2.66-2.73(1H，m)，4.63-4.66(1H，m)，4.92-4.96(1H，m)，5.70(1H，s)，6.86-6.88(2H，m)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：569.
步骤3：(2R，5S)-5-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-甲腈
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2R)-1-乙酰基-2-甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86-0.93(6H，m)，1.19-1.22(3H，m)，1.82(3H，s)，2.09(3H，s)，2.12-2.17(1H，m)，2.22-2.28(2H，m)，2.40-2.46(1H，m)，2.58-2.68(2H，m)，2.90-2.98(1H，m)，3.17-3.22(1H，m)，3.44-3.51(1H，m)，3.59-3.66(1H，m)，3.94-3.98(1H，m)，4.38-4.41(1H，m)，4.93-4.98(2H，m)，5.02(1H，s)，6.72(2H，d，J＝7.1Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：693.
实施例155
[0544]
Figure A20078005134802021
[0545]
(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-5-(4-溴苯基)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在参考实施例48步骤10中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例97中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-2.40(18H，m)，1.79(3H，s)，2.12(3H，s)，2.70-2.96(2H，m)，3.12-4.44(7H，m)，4.78-5.02(2H，m)，6.60-6.63(2H，m)，7.03(2H，d，J＝8.3Hz)，7.13-7.17(4H，m).
实施例156
[0546]
Figure A20078005134802031
[0547]
(2S，5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-2-甲腈
将在实施例151步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2R)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00-1.12(9H，m)，1.81(3H，s)，2.15-2.26(2H，m)，2.30(3H，s)，2.45-2.56(2H，m)，2.69-2.93(3H，m)，3.42-3.48(1H，m)，3.63-3.72(2H，m)，4.14(1H，d，J＝13.7Hz)，4.33(1H，d，J＝12.2Hz)，4.96(1H，s)，5.13(1H，d，J＝7.3Hz)，5.19(1H，d，J＝8.1Hz)，6.66(2H，d，J＝7.6Hz)，7.01-7.05(6H，m)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：665.
实施例157
[0548]
Figure A20078005134802041
[0549]
(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在参考实施例37步骤10中获得的化合物按照与实施例97步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例97中获得的化合物替代4-(L-脯氨酰基)吗啉，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91-0.96(6H，m)，1.04(3H，d，J＝6.8Hz)，1.12-2.33(10H，m)，1.80(3H，s)，2.12(3H，s)，2.74-3.73(4H，m)，3.94-4.43(2H，m)，4.80-5.02(1H，m)，4.95(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：740.
实施例158
[0550]
Figure A20078005134802042
[0551]
(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-基]羰基}-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在参考实施例50步骤6中获得的化合物按照与实施例97步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例97中获得的化合物替代4-(L-脯氨酰基)吗啉，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93-0.96(6H，m)，1.06(3H，d，J＝7.1Hz)，1.14-1.91(5H，m)，1.53(3H，brs)，1.80(3H，brs)，2.05-2.36(2H，m)，2.12(3H，brs)，2.74-3.73(4H，m)，4.00-4.38(2H，m)，4.81-5.03(2H，m)，4.93(1H，s)，6.48-6.54(2H，m)，7.17-7.04(5H，m).
MS(ESI)m/z：714.
实施例159
[0552]
[0553]
步骤1：(5S)-5-(氨基羰基)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酸
将在实施例151步骤1中获得的化合物(300mg，0.48mmol)悬浮在乙醇(10ml)中，然后加入1N氢氧化钠水溶液(2ml)，将所得混合物加热，并且在70℃搅拌16小时。该反应混合物返回室温，并且将该反应溶剂减压蒸发。将冰冷的水(10ml)加到所得残余物中并且将残余物溶解。加入1N盐酸水溶液(2ml)，并且通过过滤收集沉积的固体。将所得物质在60℃减压干燥，获得了包括本标题化合物的无色固体。
MS(ESI)m/z：587.
步骤2：(2S，5S)-5-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-甲酰胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2R)-1-乙酰基-2-甲基哌嗪盐酸盐替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，1.22-1.27(3H，m)，1.78(3H，s)，2.02-2.06(1H，m)，2.11(3H，s)，2.16-2.26(2H，m)，2.34-2.39(1H，m)，2.56-2.61(1H，m)，2.91-3.00(1H，m)，3.19-3.28(1H，m)，3.55-3.72(1H，m)，4.02-4.06(1H，m)，4.35-4.58(3H，m)，4.84-4.94(2H，m)，5.52(1H，s)，6.68(2H，d，J＝6.8Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06(2H，d，J＝9.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，9.34-9.47(2H，m).
MS(ESI)m/z：711.
实施例160
[0554]
Figure A20078005134802061
[0555]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-[((2R，5S)-2-乙基-5-{[(3R)-3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-1-基)羰基]-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例103步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用化在参考实施例49步骤2中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.21-1.24(3H，m)，1.38-1.45(1H，m)，1.73-1.76(1H，m)，1.79(3H，s)，1.81-1.86(2H，m)，2.14-2.18(1H，m)，2.34-2.38(1H，m)，2.73-2.80(1H，m)，2.85(3H，s)，2.94-2.99(1H，m)，3.27-3.30(1H，m)，3.43-3.47(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，4.01-4.03(1H，m)，413-4.15(1H，m)，4.28-4.33(2H，m)，4.94(1H，s)，4.94-4.98(1H，m)，6.68(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：732.
实施例161
[0556]
Figure A20078005134802071
[0557]
步骤1：3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(异丙基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例51步骤3中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3：60℃)δ：0.88-0.91(3H，m)，1.01-1.05(3H，m)，1.18-1.32(6H，m)，1.45(9H，s)，1.81(3H，s)，2.45(1H，m)，3.45(1H，m)，4.02-4.19(3H，m)，4.30-4.36(2H，m)，4.92(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.00-7.11(6H，m).
步骤2：(5R，6S)-N-氮杂环丁烷-3-基-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例102步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.17-1.30(6H，m)，1.80(3H，s)，2.40(1H，m)，3.38-3.51(2H，m)，3.63(1H，m)，4.16-4.24(2H，m)，4.92(1H，s)，6.69-6.71(2H，m)，6.98-7.11(6H，m).
步骤3：(5R，6S)-N-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将乙酸酐(58μl，0.62mmol)加到在上面步骤2中获得的化合物(305mg，0.56mmol)和三乙胺(0.12ml，0.84mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。将所得混合物在室温搅拌3小时，用二氯甲烷稀释，用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，并且将由此获得的残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝20∶1)，获得了本标题化合物(229mg，70％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88和0.91(总3H，总d，J＝7.1Hz)，1.05和1.09(总3H，总d，J＝7.1Hz)，1.22和1.25(总3H，总d，J＝6.8Hz)，1.29和1.31(总3H，每个d，J＝6.8Hz)，1.81和1.83(总3H，每个s)，1.90和1.91(总3H，每个s)，2.41-2.50(1H，m)，410-4.32(4H，m)，4.44-4.50(1H，m)，4.63-4.70(1H，m)，4.96和4.97(总1H，每个s)，6.69-6.76(2H，m)，7.03-7.12(6H，m).
MS(ESI)m/z：585，587.
实施例162
[0558]
Figure A20078005134802081
[0559]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，2.32(3H，s)，2.37-2.53(5H，m)，3.63(4H，t，J＝4.5Hz)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，6.99-7.13(6H，m).
MS(ESI)m/z：529，531.
实施例163
[0560]
[0561]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2S)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.11(3H，d，J＝6.1Hz)，1.82(3H，s)，2.01-2.11(1H，m)，2.17(1H，td，J＝11.6，3.2Hz)，2.31(3H，s)，2.41-2.51(1H，m)，2.73(1H，dd，J＝12.8，10.4Hz)，2.82(1H，dt，J＝11.6，3.2Hz)，3.18(1H，t，J＝11.6Hz)，3.97-4.18(2H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：543，545.
实施例164
[0562]
[0563]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-(顺式-3-羟基环丁基)-3-异丙基-N，6-二甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用3-顺式-(甲基氨基)环丁醇替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，d，J＝7.0Hz)，0.99(3H，d，J＝7.0Hz)，1.82(3H，s)，2.10-2.18(2H，m)，2.41-2.48(1H，m)，2.60-2.69(2H，m)，3.02(3H，s)，4.09-4.13(1H，m)，4.16-4.23(1H，m)，4.94(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.0Hz)，7.01-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：530，532.
实施例165
[0564]
Figure A20078005134802101
[0565]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-(反式-3-羟基环丁基)-3-异丙基-N，6-二甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用3-反式-(甲基氨基)环丁醇替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，2.20-2.26(1H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.41-2.55(3H，m)，2.98(3H，s)，4.47(1H，t，J＝6.2Hz)，4.95(1H，s)，5.04-5.10(1H，m)，6.72(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00-7.12(6H，m).
MS(ESI)m/z：530，532.
实施例166
[0566]
[0567]
步骤1：1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-氧代-L-脯氨酸叔丁酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物(3.0g，6.7mmol)悬浮在甲苯(10ml)中，加入亚硫酰氯(1.0ml)，将所得混合物加热，并且在70℃搅拌1小时。该反应混合物返回室温，将该反应溶剂减压蒸发后，将所得残余物用甲苯进行共沸操作。加入四氢呋喃和己烷进行固化，并且将所得混合物在60℃减压干燥，获得了酰氯(3.5g)，为浅橙色固体。
单独地，将5-氧代-L-脯氨酸叔丁酯(1.0g，5.4mmol)悬浮在甲苯(3ml)中，然后加入三乙胺(903μl，6.5mmol)。将所得混合物在100℃加热回流1小时后，在相同温度下滴加氯三甲基甲硅烷(818μl，6.5mmol)的甲苯(1ml)溶液，并且将所得混合物加热回流5小时。该反应混合物返回室温，将沉积物过滤后，将滤液减压蒸发，获得了N-甲硅烷基化合物(1.2g)，为浅橙色油状物。
将上述酰氯(1.17g，2.33mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)中，加入单独制备的N-甲硅烷基化合物和三乙胺(974μl，6.99mmol)，并且将所得混合物在70℃加热回流2天.该反应混合物返回室温，并且将所得混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，并且将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。加入乙酸乙酯和己烷以固化，并且将所得混合物在60℃减压干燥，获得了本标题化合物(586mg，41％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，d，J＝6.9Hz)，0.97(3H，d，J＝6.9Hz)，1.48(9H，s)，1.83(3H，s)，2.03-2.11(1H，m)，2.36-2.46(1H，m)，2.53-2.62(1H，m)，2.66-2.74(1H，m)，2.83-2.91(1H，m)，4.65(1H，dd，J＝8.7，5.5Hz)，5.01(1H，s)，6.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.02(2H，d，J＝8.3Hz)，7.05(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10(2H，d，J＝8.3Hz).
步骤2：1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-氧代-L-脯氨酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例61步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.81(3H，d，J＝7.1Hz)，0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.89(3H，s)，1.95-2.03(1H，m)，2.34-2.44(1H，m)，2.60(2H，t，J＝8.2Hz)，2.79-2.86(1H，m)，4.66(1H，dd，J＝9.0，4.4Hz)，5.99(1H，s)，7.17-7.25(8H，m).
MS(ESI)m/z：558.
步骤3：(5S)-5-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-酮
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2R)-2-甲基-1-乙酰基哌嗪盐酸盐替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-0.95(6H，m)，1.19-1.23(3H，m)，1.83(3H，s)，2.00-2.05(1H，m)，2.10(3H，s)，2.28-2.34(1H，m)，2.53-2.61(1H，m)，2.76-2.87(2H，m)，2.91-2.97(1H，m)，3.19-3.26(1H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.61-3.66(1H，m)，3.90-3.95(1H，m)，4.36-4.45(2H，m)，5.01(1H，s)，5.12-5.16(1H，m)，6.72(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：682.
实施例167
[0568]
Figure A20078005134802131
[0569]
(5R，6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在参考实施例50步骤6中获得的化合物按照与实施例97步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例31步骤3中获得的化合物替代4-(L-脯氨酰基)吗啉，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-1.12(6H，m)，1.17-1.27(6H，m)，1.58-2.02(5H，m)，2.09-2.42(5H，m)，2.48-2.94(3H，m)，3.37-3.77(4H，m)，4.19-4.44(1H，m)，4.50-4.61(1H，m)，4.87-5.06(2H，m)，6.43-6.57(2H，m)，7.00-7.18(5H，m).
MS(FAB)m/z：672.
实施例168
[0570]
Figure A20078005134802132
[0571]
步骤1：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2S，5S)-2，5-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.13(3H，d，J＝6.1Hz)，1.34(3H，d，J＝6.1Hz)，1.82(3H，s)，2.33-2.48(1H，m)，2.63-2.79(2H，m)，2.86(1H，dd，J＝12.2，1.3Hz)，2.95(1H，dd，J＝12.2，4.2Hz)，3.82-4.07(1H，m)，4.33-4.53(1H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.00-7.12(6H，m).
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-{[(2S，5S)-2，4，5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
在冰冷却下将1N盐酸/乙醇溶液(0.5ml，0.5mmol)、1M氰基硼氢化钠/四氢呋喃溶液(0.5ml，0.5mmol)和35％甲醛水溶液(4.2μl，0.55mmol)依次加到在上面步骤1中获得的化合物(150mg，0.28mmol)的乙醇(4ml)溶液中，并且将所得混合物搅拌18小时，同时缓慢地温热至室温。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并且将有机层用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发，所得残余物分离，通过薄层硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝97∶3)，并且将所需级份浓缩。将己烷加到所得残余物中，并且通过过滤收集所得沉淀，获得了本标题化合物(77mg，50％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.79(3H，s)，1.86-1.99(1H，m)，2.13-2.31(1H，m)，2.22(3H，s)，2.34-2.41(1H，m)，2.65(1H，d，J＝11.7Hz)，2.74-2.93(1H，m)，3.68-4.03(1H，m)，4.32-4.54(1H，m)，4.91(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.1Hz)，6.98-7.05(4H，m)，7.09(2H，d，J＝8.1Hz).
MS(ESI)m/z：557，559.
实施例169
[0572]
Figure A20078005134802141
[0573]
步骤1：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2S，5S)-2，5-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
MS(ESI)m/z：654，656.
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5-{[(2R，5S)-2-甲基-2-{[(2S，5S)-2，4，5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例168步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，70℃)δ：0.72-2.86(8H，m)，0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06-1：14(3H，m)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25-1.34(3H，m)，1.79(3H，s)，2.23(3H，s)，2.99-3.59(1H，m)，4.15-4.69(2H，m)，4.30(1H，s)，4.82-5.08(1H，m)，4.92(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00(4H，d，J＝8.3Hz)，7.10(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(ESI)m/z：668，670.
实施例170
[0574]
Figure A20078005134802151
[0575]
(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2R)-2-甲基-1-乙酰基哌嗪盐酸盐替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.19-1.21(3H，m)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.65-1.71(1H，m)，1.81(3H，s)，1.83-1.87(1H，m)，2.09(3H，s)，2.20-2.25(1H，m)，2.41-2.47(1H，m)，2.69-2.76(1H，m)，2.89-2.94(1H，m)，3.14-3.20(1H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.69-3.75(1H，m)，3.97-4.03(1H，m)，4.31-4.37(1H，m)，4.49-4.55(1H，m)，4.84-4.88(1H，m)，4.97(1H，s)，5.00-5.02(1H，m)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：682.
实施例171
[0576]
Figure A20078005134802161
[0577]
(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3S)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2S)-2-甲基-1-乙酰基哌嗪盐酸盐替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.17-1.20(3H，m)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.67-1.71(1H，m)，1.80(3H，s)，1.84-1.89(1H，m)，2.10(3H，s)，2.13-2.16(1H，m)，2.28-2.32(1H，m)，2.70-2.75(1H，m)，2.90-2.93(1H，m)，3.30-3.34(1H，m)，3.65-3.69(1H，m)，3.85-3.89(1H，m)，4.05-4.09(1H，m)，4.35-4.40(1H，m)，4.53-4.57(1H，m)，4.84-4.87(1H，m)，4.95(1H，s)，4.98-5.01(1H，m)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(ESI)m/z：682.
实施例172
[0578]
Figure A20078005134802171
[0579]
(5R，6S)-N-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-N，6-二甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-乙酰基-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(3H，d，J＝6.8Hz)，0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，1.81(3H，s)，1.90(3H，s)，2.50(1H，m)，3.11(3H，s)，4.06(1H，dd，J＝10.1，5.9Hz)，4.15(1H，m)，4.24(1H，m)，4.39(1H，dt，J＝16.4，7.3Hz)，4.95(1H，s)，4.97(1H，m)，6.69-6.71(2H，m)，7.00-7.09(6H，m).
MS(ESI)m/z：557，559.
实施例173
[0580]
Figure A20078005134802172
[0581]
步骤1：(2S)-2-{[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(异丙基)氨基]甲基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在实施例52中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.24(3H，d，J＝7.1Hz)，1.26(3H，d，J＝7.1Hz)，1.45(9H，s)，1.81(3H，s)，2.21-2.23(2H，m)，2.42(1H，m)，3.50(1H，m)，3.72-3.78(3H，m)，4.33-4.36(2H，m)，4.93(1H，s)，6.69-6.71(2H，m)，6.98-7.03(4H，m)，7.07-7.10(2H，m).
步骤2：(5R，6S)-N-{[(2S)-1-乙酰基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
在冰冷却下将三氟乙酸(4ml)滴加到在上面步骤1中获得的化合物(487mg，0.74mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中，并且将所得混合物在室温搅拌1小时。该反应混合物减压浓缩，并且将残余物用1N氢氧化钠水溶液中和，然后用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，将溶剂减压蒸发。所得残余物溶解在二氯甲烷(5ml)中，并且在室温滴加乙酸酐(48μl，0.51mmol)。将所得混合物搅拌2小时后，该反应混合物用二氯甲烷稀释，用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将该反应溶剂减压蒸发，并且将由此获得的残余物通过硅胶薄层色谱纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，获得了本标题化合物(113mg，26％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，0.98(3H，d，J＝7.1Hz)，1.24(3H，d，J＝6.8Hz)，1.28(3H，d，J＝6.8Hz)，1.81(3H，s)，1.83(3H，s)，2.36-2.39(2H，m)，3.69-3.72(2H，m)，3.95(1H，m)，4.01(1H，m)，4.33-4.39(2H，m)，4.93(1H，s)，6.68-6.70(2H，m)，7.00-7.04(4H，m)，7.06-7.09(2H，m).
MS(ESI)m/z：599，560.
实施例174
[0582]
Figure A20078005134802191
[0583]
(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N，5-二甲基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-L-脯氨酰胺
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N，1-二甲基氮杂环丁烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，60℃)δ：0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.79(3H，s)，2.25(1H，m)，2.34(3H，s)，2.39(3H，s)，2.72(1H，m)，3.01-3.35(5H，m)，3.57-3.71(2H，m)，4.53(1H，m)，4.67(1H，m)，4.91(1H，m)，4.92(1H，s)，6.68(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00(5H，dd，J＝8.5，8.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：640，642.
实施例175
[0584]
Figure A20078005134802192
[0585]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基]-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例53步骤2中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-0.98(6H，m)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.60-1.71(2H，m)，1.79(3H，s)，1.81-1.86(1H，m)，2.09-2.16(1H，m)，2.30(3H，s)，2.31-2.38(2H，m)，2.69-2.85(3H，m)，3.04-3.13(1H，m)，3.36-3.44(1H，m)，3.68-3.81(2H，m)，4.25-4.32(1H，m)，4.52-4.57(1H，m)，4.93(1H，s)，4.99-5.03(1H，m)，6.69(2H，d，J＝6.8Hz)，7.01(4H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz).
[0586]
实施例176
[0587]
Figure A20078005134802201
[0588]
(5S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-2-酮
将在实施例16步骤2中获得的化合物6按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2R)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(6H，d，J＝7.3Hz)，1.05-1.11(3H，m)，1.48-1.55(1H，m)，1.81(3H，s)，1.97-2.05(1H，m)，2.16-2.23(1H，m)，2.30(3H，s)，2.31-2.36(1H，m)，2.51-2.59(1H，m)，2.72-2.79(1H，m)，2.83-2.89(1H，m)，2.93-2.98(1H，m)，3.43-3.49(1H，m)，3.60-3.66(1H，m)，4.20-4.25(1H，m)，4.36-4.42(1H，m)，4.98(1H，s)，5.11-5.17(1H，m)，6.73(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
实施例177
[0589]
Figure A20078005134802211
步骤1：(5R，6S)}-N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)丙-2-胺替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.08(6H，s)，0.91(9H，s)，0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，d，J＝6.6Hz)，1.83(3H，s)，2.41(1H，m)，3.36-3.42(2H，m)，3.76-3.79(2H，m)，4.36(1H，m)，4.95(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02-7.06(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-(2-羟基乙基)-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将1M氟化四丁基铵/四氢呋喃溶液(0.29ml，0.290mmol)滴加到在上面步骤1中获得的化合物(170mg，0.262mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中。将所得混合物在室温搅拌1小时后，加入水，并且将所得混合物用乙酸乙酯萃取，用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，获得了本标题化合物(120mg，86％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，1.83(3H，s)，2.41(1H，m)，3.49-3.50(2H，m)，3.70-3.81(3H，m)，4.41(1H，m)，4.95(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.5Hz)，7.03-7.05(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz).
实施例178
[0590]
Figure A20078005134802221
[0591]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例161步骤2中获得的化合物按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.31(3H，d，J＝6.6Hz)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.83(3H，s)，2.42(3H，s)，2.47(1H，m)，3.36-3.39(2H，m)，3.66-3.70(2H，m)，4.17(1H，m)，4.30(1H，m)，4.95(1H，s)，6.73(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04-7.06(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：557，559.
实施例179
[0592]
[0593]
2-{(2S)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-2-甲基哌嗪-1-基}乙醇
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例54步骤2中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.80-4.11(20H，m)，0.94(3H，d，J＝7.3Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.79(3H，s)，4.48-4.59(1H，m)，4.92(1H，s)，5.00(1H，d，J＝8.3Hz)，6.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00(4H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：684.686.
实施例180
[0594]
Figure A20078005134802231
[0595]
(5R，6S)-6-(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-3-异丙基-6-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在参考实施例55步骤10中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例31步骤3中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85-1.13(9H，m)，1.22-1.29(3H，m)，1.62-2.04(6H，m)，2.08-2.44(5H，m)，2.52-2.97(3H，m)，3.39-3.49(1H，m)，3.62-3.81(1H，m)，4.20-4.33(1H，m)，4.34-4.47(1H，m)，4.52-4.61(1H，m)，4.96-5.07(1H，m)，5.01(1H，s)，6.82-6.89(2H，m)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06-7.14(2H，m)，7.26-7.33(2H，m).
MS(FAB)m/z：688.
实施例181
[0596]
[0597]
步骤1：(5R，6S)-N-{[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例56步骤2中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.11(6H，s)，0.92(9H，s)，0.93(3H，d，J＝6.4Hz)，0.96(3H，d，J＝6.4Hz)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.50-2.57(1H，m)，3.26(1H，d，J＝14.0Hz)，3.38(1H，d，J＝14.0Hz)，3.82(2H，AB type d，J＝10.0Hz)，4.27(2H，dd，J＝8.5，6.4Hz)，4.35-4.42(1H，m)，4.58(1H，d，J＝6.4Hz)，4.66(1H，d，J＝6.4Hz)，4.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.9Hz)，7.01-7.11(6H，m).
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-{[3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例177步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝6.9Hz)，0.99(3H，d，J＝6.9Hz)，1.19(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.46-2.53(1H，m)，3.58(2H，AB type d，J＝14.4Hz)，3.77-3.82(3H，m)，4.37(2H，d，J＝6.3Hz)，4.51(2H，t，J＝6.1Hz)，4.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.10(6H，m).
MS(ESI)m/z：588，590.
实施例182
[0598]
Figure A20078005134802251
[0599]
步骤1：(5R，6S)-N-[2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)乙基]-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例57步骤3中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，1.01(3H，d，J＝7.0Hz)，1.05(9H，s)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.32-2.43(1H，m)，3.39-3.47(2H，m)，3.54-3.58(2H，m)，3.61-3.65(2H，m)，3.78(2H，t，J＝5.1Hz)，4.31-4.37(1H，m)，4.93(1H，s)，6.72(2H，d，J＝7.5Hz)，7.01-7.69(16H，m).
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例177步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，1.99(1H，br)，2.36-2.43(1H，m)，3.43-3.51(2H，m)，3.57(2H，t，J＝4.5Hz)，3.64-3.67(2H，m)，3.71-3.73(2H，m)，4.35-4.41(1H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.3Hz)，7.01-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：576，578.
实施例183
[0600]
Figure A20078005134802261
[0601]
步骤1：(3S，4S)-3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(甲基)氨基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(3S，4S)-3-羟基-4-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(1H，t，J＝7.0Hz)，1.48(9H，s)，1.83(3H，s)，2.46-2.53(1H，m)，3.02(3H，s)，3.22(1H，dd，J＝11.2，6.6Hz)，3.25(1H，br)，3.72-3.77(2H，m)，4.37(1H，q，J＝6.6Hz)，4.63(1H，br)，4.97(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.6Hz)，7.02-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：645，647.
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[(3S，4S)-4-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基]-3-异丙基-N，6-二甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将三氟乙酸(1ml)加到在上面步骤1中获得的化合物(200mg，0.31mmol)的二氯甲烷(5ml)溶中，并且将所得混合物在室温搅拌40分钟。将该混合物浓缩后，所得残余物溶解在二氯甲烷(5ml)中，然后加入三乙胺(0.045ml，0.32mmol)，并且在室温搅拌10分钟。然后，加入35％甲醛水溶液(0.055ml，0.64mmol)、乙酸(0.027ml，0.47mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(105mg，0.50mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌3小时。该反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤出干燥剂，并且将溶剂减压浓缩。所得残余物通过硅胶薄层色谱纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)。加入乙醚/正己烷，并且通过过滤收集沉积的固体并干燥，获得了本标题化合物(109mg，63％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，2.35(3H，s)，2.41-2.53(2H，m)，2.70-2.74(1H，m)，2.82-2.87(1H，m)，2.96-3.00(1H，m)，3.08(3H，s)，4.18-4.21(1H，m)，4.42-4.45(1H，m)，4.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝6.8Hz)，7.00-7.10(6H，m).
MS(ESI)m/z：559，561.
实施例184
[0602]
Figure A20078005134802271
[0603]
(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-L-脯氨酰胺
将在实施例103步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N，1-二甲基哌啶-4-胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-1.07(10H，m)，1.41-1.43(2H，m)，1.61-1.63(4H，m)，1.73-1.79(5H，m)，1.92-2.07(3H，m)，2.24-2.28(4H，m)，2.69-2.96(5H，m)，4.39-4.43(2H，m)，4.93-4.94(2H，m)，6.67(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(4H，t，J＝8.2Hz)，7.14(2H，d，J＝7.6Hz).
MS(FAB)m/z：682.
实施例185
[0604]
Figure A20078005134802281
[0605]
{(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-1-甲基哌嗪-2-基}甲醇
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用[(2R)-1-甲基哌嗪-2-基]甲醇二盐酸盐替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，70℃)δ：0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.59-1.69(1H，m)，1.75-1.87(1H，m)，1.79(3H，s)，2.09-4.26(13H，m)，2.39(3H，s)，4.48-4.59(1H，m)，4.92(1H，s)，5.00-5.14(1H，m)，6.68(2H，d，J＝8.5Hz)，6.97-7.03(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：670，672.
实施例186
[0606]
Figure A20078005134802282
[0607]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-({(2S，5R)-2-[(3，3-二甲基哌嗪-1-基)羰基]-5-甲基吡咯烷-1-基}羰基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用2，2-二甲基哌嗪二盐酸盐替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.07-1：15(6H，m)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.62-1.69(1H，m)，1.79(3H，s)，1.83-1.88(1H，m)，2.22-2.39(2H，m)，2.72-2.78(1H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.20-3.27(1H，m)，3.38-3.55(3H，m)，4.52-4.56(1H，m)，4.93(1H，s)，5.01-5.04(1H，m)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(5H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：654.
实施例187
[0608]
Figure A20078005134802291
[0609]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-({(2R，5S)-2-甲基-5-[(3，3，4-三甲基哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例186中获得的化合物按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，0.95-1.02(6H，m)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，1.61-1.67(1H，m)，1.79(3H，s)，1.82-1.86(1H，m)，2.24(3H，s)，2.26-2.36(1H，m)，2.51-2.54(1H，m)，2.73-2.76(1H，m)，3.18-3.34(2H，m)，3.47-3.65(4H，m)，4.51-4.56(1H，m)，4.93(1H，s)，5.02-5.05(1H，m)，6.68(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01(4H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(ESI)m/z：668.
实施例188
[0610]
Figure A20078005134802301
[0611]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2R)-2-乙基-1-甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89-0.97(6H，m)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.63-1.67(2H，m)，1.79(3H，s)，1.84-1.87(1H，m)，2.18-2.26(3H，m)，2.29(3H，s)，2.72-3.02(3H，m)，3.39-3.46(1H，m)，3.67-3.72(2H，m)，4.24-4.30(2H，m)，4.50-4.57(1H，m)，4.93(1H，s)，4.98-5.02(1H，m)，6.68(2H，d，J＝7.6Hz)，7.01(4H，d，J＝8.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：668.
实施例189
[0612]
Figure A20078005134802302
[0613]
(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-N-甲基-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]-L-脯氨酰胺
将在实施例103步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例58中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-0.94(8H，m)，1.04(3H，dd，J＝6.7，3.1Hz)，1.25-1.40(3H，m)，1.78-1.80(6H，m)，2.22-2.31(6H，m)，2.72-2.89(4H，m)，3.09(2H，s)，4.36-4.39(1H，m)，4.92-4.95(2H，m)，6.66(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(4H，dd，J＝8.5，5.9Hz)，7.14(2H，d，J＝6.3Hz).
MS(FAB)m/z：668.
实施例190
[0614]
[0615]
(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-乙基-N-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-L-脯氨酰胺
将在实施例103步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例59中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88-1.04(10H，m)，1.31-1.41(3H，m)，1.58-1.60(2H，m)，1.78-1.80(5H，m)，2.26-2.89(9H，m)，3.10-3.13(2H，m)，4.35-4.38(2H，m)，4.92-4.95(2H，m)，6.67(2H，d，J＝8.3Hz)，7.02(4H，dd，J＝8.2，6.5Hz)，7.13-7.14(2H，m).
MS(FAB)m/z：668.
实施例191
Figure A20078005134802321
[0616]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例60步骤3中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85-1.05(7H，m)，1.25-1.28(6H，m)，1.51-1.56(5H，m)，1.82-1.85(4H，m)，2.23-2.40(5H，m)，2.69-2.72(2H，m)，4.00-4.28(1H，m)，4.55(1H，m)，4.94-5.00(2H，m)，6.68-6.69(2H，m)，7.00-7.03(4H，m)，7.13-7.15(2H，m).
MS(FAB)m/z：654.
实施例192
Figure A20078005134802322
[0617]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3S)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例61中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，70℃)δ：0.77-4.29(14H，m)，0.89(3H，t，J＝6.5Hz)，0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.79(3H，s)，4.48-4.59(1H，m)，4.92(1H，s)，5.01(1H，d，J＝7.1Hz)，6.68(2H，d，J＝8.3Hz)，6.96-7.03(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(ESI)m/z：668.
实施例193
Figure A20078005134802331
[0618]
步骤1：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-N-{2-[甲基(三氟乙酰基)氨基]乙基}-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例62步骤3中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18-1.24(3H，m)，1.26-1.29(3H，m)，1.83(3H，s)，2.39-2.46(1H，m)，3.23(3H，s)，3.42-3.45(2H，m)，3.55-3.62(2H，m)，4.35-4.41(1H，m)，4.95(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.00-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：641，643.
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将碳酸钾(140mg，1.0mmol)加到在上面步骤1中获得的化合物(620mg，0.966mmol)的甲醇(15ml)/水(1.5ml)溶液中，并且将所得混合物在室温搅拌14小时。浓缩后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥，然后过滤出干燥剂，并且将溶剂减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，获得了本标题化合物(505mg，96％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.20(3H，d，J＝6.8Hz)，1.27(3H，d，J＝6.8Hz)，1.82(3H，s)，2.38-2.44(1H，m)，2.47(3H，s)，3.35-3.38(2H，m)，4.36-4.39(1H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.0Hz)，7.01-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：544，546.
步骤3：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝6.9Hz)，1.02(3H，d，J＝6.9Hz)，1.20(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.29(6H，s)，2.37-2.44(1H，m)，2.46-2.50(2H，m)，3.32-3.43(2H，m)，4.33-4.40(1H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：559，561.
实施例194
Figure A20078005134802341
[0619]
3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(乙基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用3-(乙基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，1.84(3H，s)，2.47(1H，m)，3.59-3.63(2H，m)，3.99-4.01(2H，m)，4.18-4.26(2H，m)，4.77(1H，m)，4.97(1H，s)，6.73(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01-7.12(6H，m).
实施例195
[0620]
步骤1：(5R，6S)-N-氮杂环丁烷-3-基-5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例194中获得的化合物按照与实施例102步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.44(1H，m)，3.57-3.66(2H，m)，3.72-3.85(4H，m)，4.88(1H，m)，4.95(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02-7.12(6H，m).
步骤2：N-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应61，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(3H，td，J＝7.0，2.1Hz)，1.82(3H，s)，1.90和1.91(总3H，每个s)，2.49(1H，m)，3.54(1H，m)，3.66(1H，m)，4.09-4.29(3H，m)，4.41(1H，m)，4.71(1H，m)，4.96(1H，s)，6.68-6.75(2H，m)，7.01-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：571，573.
实施例196
Figure A20078005134802361
[0621]
5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-3-异丙基-6-甲基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例195步骤2中获得的化合物按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，2.37(3H，s)，2.43(1H，m)，3.01-3.06(2H，m)，3.54-3.63(2H，m)，3.66-3.74(2H，m)，4.57(1H，m)，4.94(1H，s)，6.68-6.76(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：543.
实施例197
Figure A20078005134802362
[0622]
5，6-二(4-氯苯基)-N-(1-环丙基氮杂环丁烷-3-基)-N-乙基-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例195步骤2中获得的化合物按照与实施例168步骤2相同的方法进行反应，使用1-乙氧基环丙基三甲基甲硅烷替代35％甲醛水溶液，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.76-0.84(2H，m)，0.92-1.06(7H，m)，1.13(3H，td，J＝7.1，2.2Hz)，1.82(3H，s)，2.63-2.74(2H，m)，2.76-2.95(2H，m)，3.31-3.47(2H，m)，3.60-3.76(2H，m)，4.98(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00-7.14(6H，m).
MS(ESI)m/z：569.
实施例198
Figure A20078005134802371
[0623]
5，6-二(4-氯苯基)-N-[1-(二甲基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-基]-N-乙基-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
在冰冷却下将三乙胺(80μl，0.57mmol)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(38μl，0.42mmol)加到在实施例195步骤2中获得的化合物(200mg，0.337mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。将所得混合物搅拌1小时后，将该混合物用氯仿萃取，用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发后，将残余物用乙醚固化，获得了本标题化合物(205mg，91％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，2.48(1H，m)，2.88(6H，s)，3.58-3.64(2H，m)，3.96-4.02(2H，m)，4.17-4.26(2H，m)，4.73(1H，m)，4.97(1H，s)，6.69-6.72(2H，m)，7.00-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：600，602.
实施例199
Figure A20078005134802372
[0624]
步骤1：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-乙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将(4S，5R)-4，5-二(4-氯苯基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮(2.00g，5.93mmol)加到2-氯-3-氧代戊酸乙酯(1.48g，8.30mmol)的乙醇(50ml)溶液中，并且将所得混合物加热回流2天。将该反应混合物减压浓缩后，所得残余物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后将有机层用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发，并且将所得残余物分离，并且通过硅胶柱色谱纯化(己烷→己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得了本标题化合物(2.90g，100％)，为浅黄色固体。
步骤2：(5R，6S)-3-(1-溴乙基)-5，6-二(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将N-溴琥珀酰亚胺(1.23g，6.91mmol)和2，2′-偶氮二(异丁腈)(50mg)加到在上面步骤1中获得的化合物(2.90g，6.29mmol)的四氯化碳(50ml)溶液中，并且将所得混合物加热回流18小时。将该反应混合物用氯仿稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发，并且将所得残余物分离，并且通过硅胶柱色谱纯化(己烷→己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，获得了本标题化合物(1.87g，55％)，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(3H，d，J＝7.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，1.83(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.3Hz)，5.59(1H，s)，6.27(1H，q，J＝7.6Hz)，6.64(1H，brs)，6.84(1H，brs)，7.01-7.07(4H，m)，7.11-7.16(2H，m).
步骤3：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-[1-羟基乙基]-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将硝酸银(1.18g，6.92mmol)的水(10ml)溶液加到在上面步骤2中获得的化合物(1.87g，3.46mmol)的丙酮(40ml)溶液中，并且将所得混合物在室温搅拌18小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且经由硅藻土垫过滤出不溶物，然后将滤液用盐水洗涤，并且将有机层用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发，并且将所得残余物分离，并且通过硅胶柱色谱纯化(己烷→己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得了本标题化合物(592mg，36％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.77(3H，d，J＝6.6Hz)，1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，4.24-4.40(3H，m)，5.06(1H，s)，5.35(1H，d，J＝12.0Hz)，6.63-7.09(8H，m).
步骤4：(5R，6S)-3-乙酰基-5，6-二(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将二氧化锰(1.84g，18.6mmol)加到在上面步骤3中获得的化合物(592mg，1.24mmol)的氯仿(20ml)溶液中，将所得混合物加热，并且在60℃搅拌10天.经由硅藻土垫过滤出不溶物，并且将滤液减压浓缩。将所得残余物分离，并且通过硅胶柱色谱纯化(己烷→己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得了本标题化合物(250mg，42％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.81(3H，s)，1.88(3H，s)，4.23-4.31(2H，m)，5.07(1H，s)，6.57-6.81(2H，m)，7.01-7.12(6H，m).
步骤5：(5R，6S)-3-乙酰基-5，6-二(4-氯苯基)-N，N，6-三甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将1N氢氧化钠水溶液(2.0ml)加到在上面步骤4中获得的化合物(225mg，0.473mmol)的乙醇(10ml)溶液中，并且将所得混合物加热回流20分钟。在冰冷却下将1N盐酸水溶液(2.0ml)和水(50ml)加到该反应混合物中，将该溶液搅拌后，通过过滤收集沉积的不溶物。所得固体(174mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)中，加入二甲基胺盐酸盐(63.4mg，0.778mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(149mg，0.778mmol)、1-羟基苯并三唑(52.6mg，0.389mmol)和三乙胺(54μl，0.39mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌2小时。该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液，将所得混合物搅拌后，通过过滤收集沉积的不溶物。所得固体分离，并且通过薄层硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，获得了本标题化合物(30mg，16％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.81(3H，s)，2.04(3H，s)，3.11(6H，s)，5.46(1H，s)，6.74(2H，d，J＝7.8Hz)，6.95-7.06(4H，m)，7.13(2H，d，J＝7.8Hz).
MS(ESI)m/z：474，476.
实施例200
Figure A20078005134802401
[0625]
步骤1：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-N-(2-{2-[甲基(三氟乙酰基)氨基]乙氧基}乙基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用实施例63步骤5中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.36-2.43(1H，m)，3.20-3.21(2H，m)，3.40-3.44(2H，m)，3.61-3.65(4H，m)，4.09-4.15(1H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.5Hz)，7.01-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：685，687.
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-N-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例193步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，1.02(3H，d，J＝7.0Hz)，1.20(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(3H，d，J＝6.6Hz)，1.83(3H，s)，2.36-2.41(1H，m)，2.50(3H，s)，2.80(2H，t，J＝5.6Hz)，3.42-3.53(2H，m)，3.59-3.64(4H，m)，4.34-4.41(1H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：589，561.
步骤3：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙基}-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝7.0Hz)，1.02(3H，d，J＝7.0Hz)，1.19(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.26(6H，s)，2.36-2.43(1H，m)，2.49(2H，t，J＝5.8Hz)，3.42-3.47(2H，m)，3.54(2H，t，J＝5.8Hz)，3.59-3.64(2H，m)，4.32-4.39(1H，m)，4.93(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：603，605.
实施例201
[0626]
1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用4-二甲基氨基哌啶替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ：0.84(1H，m)，0.85(3H，d，J＝7.1Hz)，0.93(1H，m)，0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，1.17(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25-1.42(3H，m)，1.58(1H，m)，1.72(3H，s)，1.73-1.82(4H，m)，2.04-2.16(2H，m)，2.20(6H，s)，2.27-2.36(2H，m)，2.71(1H，m)，3.98-4.12(2H，m)，4.32(1H，m)，4.97(1H，m)，5.38(1H，s)，6.88(2H，d，J＝7.6Hz)，7.06(2H，d，J＝7.6Hz)，7.11(2H，d，J＝7.6Hz)，7.25(2H，d，J＝7.6Hz).
MS(ESI)m/z：668，670.
实施例202
Figure A20078005134802421
[0627]
步骤1：(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3，3-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例186中获得的化合物按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，使用(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛替代35％甲醛水溶液，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.00(6H，s)，0.83-0.94(18H，m)，0.98(3H，d，J＝7.1Hz)，1.17(3H，d，J＝6.3Hz)，1.48-1.51(1H，m)，1.55-1.58(1H，m)，1.73(3H，s)，1.78-1.81(1H，m)，2.22-2.26(1H，m)，2.39-2.45(2H，m)，2.53-2.59(2H，m)，2.67-2.73(2H，m)，3.12-3.17(1H，m)，3.44-3.49(2H，m)，3.54-3.59(2H，m)，4.44-4.49(1H，m)，4.87(1H，s)，4.94-4.99(1H，m)，6.63(2H，d，J＝8.3Hz)，6.93-6.97(4H，m)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：813.
步骤2：2-{4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-2，2-二甲基哌嗪-1-基}乙醇
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例177步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99-1：10(9H，m)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.56-1.67(2H，m)，1.79(3H，s)，1.84-1.87(1H，m)，2.23-2.40(2H，m)，2.47-2.64(3H，m)，2.70-2.78(1H，m)，3.20-3.71(6H，m)，4.50-4.55(1H，m)，4.93(1H，s)，5.01-5.04(1H，m)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：698.
实施例203
[0628]
(5R，6S)-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-N，N，6-三甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在参考实施例64步骤12中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用2N二甲基胺/四氢呋喃溶液替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，2.41-2.49(1H，m)，3.07(6H，s)，4.94(1H，s)，6.72(2H，d，J＝7.6Hz)，6.95-7.06(5H，m)，7.19(1H，s).
MS(ESI)m/z：474.
实施例204
Figure A20078005134802432
[0629]
2-{(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-2-甲基哌嗪-1-基}乙醇
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例65步骤2中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(2H，t，J＝7.0Hz)，0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06(1H，d，J＝6.1Hz)，1.12-1.15(1H，m)，1.23-1.30(4H，m)，1.48-1.80(8H，m)，2.06-2.71(5H，m)，2.99-3.11(2H，m)，3.61-3.67(3H，m)，4.54-4.56(1H，m)，4.94(1H，s)，4.98-5.00(1H，m)，6.69(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00-7.03(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(FAB)m/z：684.
实施例205
Figure A20078005134802441
[0630]
3-{(2S)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-2-甲基哌嗪-1-基}丙-1-醇
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例66步骤3中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6，100℃)δ：0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝5.3Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，1.55-1.62(3H，m)，1.69-1.78(1H，m)，1.73(3H，s)，2.03-2.38(3H，m)，2.40-2.54(6H，m)，2.63-2.81(2H，m)，3.47(2H，t，J＝6.2Hz)，3.66(2H，dd，J＝12.9，2.2Hz)，4.27-4.39(1H，m)，4.96(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，5.38(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03-7.13(4H，m)，7.23-7.28(2H，m).
MS(ESI)m/z：698，700.
实施例206
Figure A20078005134802451
[0631]
(2S)-3-{(2S)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-2-甲基哌嗪-1-基}丙烷-1，2-二醇
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例67步骤2中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6，100℃)δ：0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝4.9Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，1.51-1.62(1H，m)，1.70-1.79(1H，m)，1.73(3H，s)，2.03-2.13(1H，m)，2.22-2.40(2H，m)，2.46-2.58(1H，m)，2.62-2.75(1H，m)，2.83-3.01(5H，m)，3.18-3.44(3H，m)，3.60-3.66(3H，m)，4.03(1H，brs)，4.27-4.37(1H，m)，4.96(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，5.38(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03-7.12(4H，m)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(ESI)m/z：714，716.
实施例207
Figure A20078005134802461
[0632]
步骤1：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-N-[(3-{[甲基(三氟乙酰基)氨基]甲基}氧杂环丁烷-3-基)甲基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例68步骤5中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.49-2.56(1H，m)，3.29(1H，d，J＝13.9Hz)，3.37(3H，s)，3.64(1H，d，J＝13.9Hz)，3.75(1H，d，J＝9.0Hz)，4.38-4.49(3H，m)，4.59(1H，d，J＝7.1Hz)，4.65(1H，d，J＝7.1Hz)，4.96(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.3Hz)，7.01-7.12(6H，m).
MS(ESI)m/z：697，699.
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-N-({3-[(甲基氨基)甲基]氧杂环丁烷-3-基}甲基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例193步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，0.94(3H，d，J＝7.1Hz)，1.20(3H，d，J＝6.6Hz)，1.27(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.49(3H，s)，2.52-2.57(1H，m)，2.86(2H，s)，3.33(1H，d，J＝14.2Hz)，3.45(1H，d，J＝14.2Hz)，4.34-4.43(3H，m)，4.57(1H，d，J＝6.3Hz)，4.62(1H，d，J＝6.3Hz)，4.96(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.00-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：601，603.
步骤3：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-({3-[(二甲基氨基)甲基]氧杂环丁烷-3-基}甲基)-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，d，J＝7.0Hz)，0.95(3H，d，J＝7.0Hz)，1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.22(6H，s)，2.55-2.59(1H，m)，2.70(2H，s)，3.38(1H，d，J＝6.3Hz)，3.48(1H，d，J＝6.3Hz)，4.38(2H，d，J＝6.3Hz)，4.42-4.45(1H，m)，4.59(1H，d，J＝6.3Hz)，4.65(1H，d，J＝6.3Hz)，4.97(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.3Hz)，7.01-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：615，617.
实施例208
Figure A20078005134802471
[0633]
步骤1：(5R，6S)-N-[(3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁基]-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例69中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.15(3H，s)、-0.11(3H，s)，0.80(9H，s)，0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.07(9H，s)，1.12(3H，d，J＝6.8Hz)，1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，1.72-1.79(1H，m)，1.81(3H，s)，1.94-2.01(1H，m)，2.29-2.36(1H，m)，3.23-3.29(2H，m)，3.39-3.48(2H，m)，3.76-3.81(1H，m)，4.25-4.31(1H，m)，4.91(1H，s)，6.69(2H，d，J＝7.3Hz)，7.01-7.11(6H，m)，7.30-7.44(6H，m)，7.68-7.71(4H，m).
MS(ESI)m/z：928，930.
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[(3S)-3，4-二羟基丁基]-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例177步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝6.9Hz)，0.99(3H，d，J＝6.9Hz)，1.19(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.46-2.53(1H，m)，3.58(2H，AB type d，J＝14.4Hz)，3.77-3.82(3H，m)，4.37(2H，d，J＝6.3Hz)，4.51(2H，t，J＝6.1Hz)，4.96(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.10(6H，m).
MS(ESI)m/z：576，578.
实施例209
[0634]
2-[4-(1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-L-脯氨酰基)哌嗪-1-基]乙醇
将在实施例61步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用1-(2-羟基乙基)哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6，100℃)δ：0.89(6H，d，J＝7.1Hz)，1.62-2.04(3H，m)，1.73(3H，s)，2.18-2.32(1H，m)，2.39-2.53(6H，m)，2.58-2.69(1H，m)，3.41-3.63(8H，m)，4.00(1H，t，J＝5.4Hz)，4.87(1H，dd，J＝8.4，4.5Hz)，5.38(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03-7.15(4H，m)，7.24(2H，dt，J＝8.3，2.1Hz).
MS(ESI)m/z：656，658.
实施例210
Figure A20078005134802491
[0635]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-({(2S)-2-[(吡啶-4-基氧基)甲基]吡咯烷-1-基}羰基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例70中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.79(3H，s)，1.89(1H，m)，2.03-2.20(3H，m)，2.53(1H，m)，3.63-3.66(2H，m)，4.19-4.20(2H，m)，4.47(1H，m)，4.93(1H，s)，6.67-6.69(2H，m)，6.81(2H，dd，J＝4.6，1.5Hz)，7.01(4H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，8.41(2H，dd，J＝4.6，1.5Hz).
实施例211
Figure A20078005134802492
[0636]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-{[(2S)-2-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例71步骤2中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，60℃)δ：0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.56-1.66(2H，m)，1.76-1.87[6H，m(包括3H，s)]，1.99-2.08(3H，m)，2.12-2.17(2H，m)，2.25(3H，s)，2.52-2.64(3H，m)，3.28(1H，m)，3.53-3.67(4H，m)，4.28(1H，m)，4.93(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：627.
实施例212
Figure A20078005134802501
[0637]
步骤1：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-(1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-N-乙基-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例195步骤2中获得的化合物按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，使用(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛替代35％甲醛水溶液，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.36(3H，s)，1.43(3H，s)，1.82(3H，s)，2.43(1H，m)，2.59-2.68(2H，m)，3.06-3.13(2H，m)，3.52-3.64(3H，m)，3.77-3.82(3H，m)，4.24(1H，m)，4.64(1H，m)，4.94(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.1Hz)，7.00-7.10(6H，m).
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-{1-[(2S)-2，3-二羟基丙基]氮杂环丁烷-3-基}-N-乙基-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
在冰冷却下将1N盐酸水溶液(5ml)加到在上面步骤1中获得的化合物(322mg，0.50mmol)的甲醇(1ml)溶液中，然后将所得混合物的温度温热至室温。反应完全后，该反应混合物加到冰冷的1N氢氧化钠水溶液内，并且用氯仿萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，并且将乙醚和己烷加到残余物中，通过过滤收集所得固体并干燥，获得了本标题化合物(233mg，77％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，2.44(1H，m)，2.57(1H，dd，J＝12.1，3.8Hz)，2.72(1H，dd，J＝12.1，7.2Hz)，3.13(1H，t，J＝7.4Hz)，3.18(1H，t，J＝7.4Hz)，3.50-3.61(3H，m)，3.63-3.72(3H，m)，3.80(1H，m)，4.57(1H，m)，4.94(1H，s)，6.67-6.73(2H，m)，7.00-7.05(4H，m)，7.07-7.10(2H，m).
MS(ESI)m/z：603，605.
实施例213
Figure A20078005134802511
[0638]
(5R，6S)-6-(4-氯苯基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-N，N，6-三甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酰胺
将在参考实施例72步骤14中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用二甲基胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(3H，d，J＝7.3Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，2.39-2.48(1H，m)，3.07(6H，s)，4.99(1H，s)，6.99-7.02(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，s).
MS(EI)m/z：475，497.
实施例214
[0639]
(5S，6S)-5-(5-溴吡啶-2-基)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-N，N，6-三甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在参考实施例73步骤13中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用2N二甲基胺/四氢呋喃溶液替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，d，J＝7.3Hz)，0.95(3H，d，J＝7.3Hz)，1.84(3H，s)，2.42-2.54(1H，m)，3.07(6H，s)，5.18(1H，s)，6.62(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01-7.06(2H，m)，7.14-7.20(2H，m)，7.48(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.37(1H，d，J＝2.2Hz).
MS(ESI)m/z：519.
实施例215
Figure A20078005134802522
[0640]
步骤1：[(3R，4R)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用[(3R，4R)-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
步骤2：(3R，4R)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-(氟甲基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺
将在上面步骤1中获得的化合物(1.14g，1.46mmol)溶解在1，4-二氧杂环己烷(5ml)中，然后加入茴香醚(179μL，1.65mmol)和4N盐酸/1，4-二氧杂环己烷溶液(10ml)，并且将所得混合物在室温搅拌40分钟。将溶剂蒸发后，将残余物溶解在甲醇(20ml)中，然后加入37％甲醛水溶液(440μL，5.84mmol)和乙酸(334μL，5.84mmol)，并且将所得混合物在0℃搅拌10分钟。然后，加入氰基硼氢化钠(367mg，5.84mmol)，将所得混合物的温度温热至室温，并且将该混合物搅拌26小时。将溶剂蒸发，并且将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加到残余物中，并且让该混合物分离。将有机层用盐水洗涤，将该混合物用无水硫酸钠干燥后，将溶剂蒸发。通过硅胶柱色谱纯化(氯仿/甲醇＝100∶0→20∶1)后，加入乙醚和己烷。通过过滤收集沉积的固体，获得了本标题化合物(775mg，74％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87-1.03(7H，m)，1.23-1.25(3H，m)，1.56-1.58(3H，m)，1.67(1H，brs)，1.80(3H，s)，1.89(1H，brs)，2.22-2.24(6H，m)，2.69-2.70(3H，m)，3.75-3.78(2H，m)，4.26-4.75(4H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝7.8Hz)，7.00-7.07(4H，m)，7.10-7.13(2H，m).
MS(FAB)m/z：684.
实施例216
Figure A20078005134802531
[0641]
步骤1：[(3S，4S)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用[(3S，4S)-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
步骤2：(3S，4S)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-(氟甲基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例216步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-0.99(6H，m)，1.21-1.26(3H，m)，1.57-1.60(4H，m)，1.81-1.85(4H，m)，2.24(6H，d，J＝12.0Hz)，2.68-2.69(1H，m)，3.22-3.99(5H，m)，4.44-4.69(4H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝7.8Hz)，7.03-7.11(6H，m).
MS(FAB)m/z：684.
实施例217
Figure A20078005134802541
[0642]
步骤1：[(3R，4S)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例74步骤2中获得的化合物((3R，4S)-形式)替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
步骤2：(3R，4S)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-(氟甲基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例216步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.1Hz)，1.61-1.64(3H，m)，1.80(3H，s)，1.86-1.89(1H，m)，2.31(6H，d，J＝9.8Hz)，2.57-2.64(2H，m)，3.09-3.24(1H，m)，3.49-3.61(3H，m)，3.96-4.07(1H，m)，4.36-4.55(3H，m)，4.77-4.80(1H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.0Hz)，7.01-7.03(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz).
MS(FAB)m/z：684.
实施例218
Figure A20078005134802551
[0643]
步骤1：[(3S，4R)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例74步骤2中获得的化合物((3S，4R)-化合物)替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
步骤2：(3S，4R)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-(氟甲基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例216步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.61-1.63(3H，m)，1.80(3H，s)，1.86-1.89(1H，m)，2.28(3H，s)，2.35(2H，s)，2.57-2.82(2H，m)，3.29-3.31(1H，m)，3.41-3.59(1H，m)，3.71-3.76(1H，m)，4.40-4.41(1H，m)，4.49-4.60(1H，m)，4.75-4.78(1H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝7.3Hz)，7.02(4H，dd，J＝8.7，3.3Hz)，7.10-7.12(2H，m).
MS(FAB)m/z：684.
实施例219
[0644]
步骤1：{反式-3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(异丙基)氨基]环丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例75步骤5中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.0Hz)，1.07(3H，d，J＝7.0Hz)，1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，1.48(9H，s)，1.82(3H，s)，2.35-2.43(1H，m)，2.50-2.55(2H，m)，2.88-2.93(2H，m)，2.92(3H，s)，4.10-4.15(2H，m)，4.67-4.72(1H，m)，4.93(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.3Hz)，7.00-7.12(6H，m).
MS(ESI)m/z：671，673.
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[反式-3-(二甲基氨基)环丁基]-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将通过实施例1的方法获得的化合物按照与实施例183步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，1.29(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.18(6H，s)，2.16-2.22(2H，m)，2.33-2.39(1H，m)，2.72-2.76(2H，m)，2.85-2.88(1H，m)，4.05-4.08(1H，m)，4.20-4.23(1H，m)，4.92(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.1Hz)，7.01-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：585，587.
实施例220
Figure A20078005134802571
[0645]
(5R，6S)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-N，N，6-三甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在参考实施例38步骤9中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用二甲基胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，2.42-2.51(1H，m)，3.07(6H，s)，5.00(1H，s)，6.70-6.75(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.3Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.19(1H，d，J＝2.4Hz).
MS(ESI)m/z：475.
实施例221
Figure A20078005134802572
[0646]
(3R)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-N-环丙基-N-甲基吡咯烷-3-胺
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例76步骤2中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.43-0.52(4H，m)，0.96(3H，d，J＝7.3Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.58-1.65(7H，m)，1.80(3H，s)，1.88(1H，brs)，2.29-2.35(4H，m)，2.69-2.71(1H，m)，3.20-3.22(1H，m)，3.56-3.58(2H，m)，4.55(1H，t，J＝5.9Hz)，4.77(1H，brs)，4.94(1H，s)，6.66-6.69(2H，m)，7.00-7.03(4H，m)，7.11-7.14(2H，m).
MS(FAB)m/z：680.
实施例222
Figure A20078005134802581
[0647]
(3S)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-N-环丙基-N-甲基吡咯烷-3-胺
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(3R)-N-环丙基-N-甲基吡咯烷-3-胺替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.48-0.54(4H，m)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.59-1.62(6H，m)，1.80(3H，s)，1.88(1H，brs)，2.14-2.16(1H，m)，2.36(3H，d，J＝9.3Hz)，2.67-2.70(1H，m)，3.18-3.49(2H，m)，3.62-3.82(1H，m)，3.95-4.01(1H，m)，4.53-4.55(1H，m)，4.78-4.81(1H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(4H，dt，J＝8.5，3.2Hz)，7.10-7.13(2H，m).
MS(FAB)m/z：680.
实施例223
Figure A20078005134802591
[0648]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)氮杂环丁烷-3-基]-N-乙基-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例195步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用N，N-二甲基甘氨酸替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.81(3H，s)，2.27(6H，s)，2.47(1H，m)，2.98(2H，s)，3.52(1H，m)，3.65(1H，m)，4.12(1H，m)，4.24-4.30(2H，m)，4.51(1H，m)，4.73(1H，m)，4.95(1H，s)，6.69-6.71(2H，m)，7.02-7.08(6H，m).
MS(ESI)m/z：614.
实施例224
Figure A20078005134802592
[0649]
2-{(2S)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-1-甲基哌嗪-2-基}乙醇
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例77步骤2中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ：0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，1.40-1.64(2H，m)，1.67-1.82(2H，m)，1.73(3H，s)，2.01-2.39(4H，m)，2.24(3H，s)，2.62-2.77(2H，m)，2.88-3.07(2H，m)，3.52(2H，brs)，3.68-3.89(2H，m)，4.12(1H，brs)，4.25-4.37(1H，m)，4.95(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，5.38(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.05-7.11(4H，m)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(ESI)m/z：684，686.
实施例225
Figure A20078005134802601
[0650]
步骤1：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(2R，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2R，5R)-2，5-二甲基哌嗪二氢溴酸盐替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96-1.16(13H，m)，1.42-1.47(2H，m)，1.79-1.81(7H，m)，2.04-2.51(2H，m)，2.81-2.88(4H，m)，3.57-3.92(1H，m)，4.25-4.71(2H，m)，4.96-5.02(2H，m)，6.69(2H，d，J＝7.8Hz)，7.02(4H，dd，J＝8.3，5.1Hz)，7.11-7.13(2H，m).
MS(FAB)m/z：654.
步骤2：(5R，6R)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-2-{[(2R，5S)-2-甲基-5-{[(2R，5R)-2，4，5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}吡咯烷-1-基]羰基}-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例168步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99-1.16(13H，m)，1.50-1.70(10H，m)，2.12-2.23(6H，m)，2.69-2.72(2H，m)，3.96-4.17(1H，m)，4.56(1H，d，J＝6.1Hz)，4.96-5.01(2H，m)，6.69(2H，d，J＝6.1Hz)，7.01(4H，dd，J＝8.3，3.9Hz)，7.11-7.14(2H，m).
MS(FAB)m/z：668.
实施例226
Figure A20078005134802611
[0651]
步骤1：{顺式-3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(异丙基)氨基]环丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例78步骤6中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，1.25(3H，d，J＝7.0Hz)，1.30(3H，d，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，1.82(3H，s)，2.26-2.34(2H，m)，2.36-2.42(1H，m)，2.92(3H，s)，2.95-3.00(2H，m)，3.58-3.64(1H，m)，4.07-4.15(2H，m)，4.93(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，7.00-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：671，673.
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[顺式-3-(二甲基氨基)环丁基]-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
在实施例1的方法中获得的化合物按照与实施例183步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(3H，d，J＝7.0Hz)，1.05(3H，d，J＝7.0Hz)，1.36(3H，d，J＝6.8Hz)，1.38(3H，d，J＝6.8Hz)，1.82(3H，s)，2.16(6H，s)，2.17-2.23(2H，m)，2.33-2.46(4H，m)，3.85-3.89(1H，m)，4.04-4.11(1H，m)，4.93(1H，s)，6.72(2H，d，J＝7.6Hz)，7.00-7.12(6H，m).
MS(ESI)m/z：585，587.
实施例227
Figure A20078005134802621
[0652]
步骤1：(3R，4R)-3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(乙基)氨基]-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例79步骤2中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.62(6H，t，J＝7.6Hz)，0.88-0.97(15H，m)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，1.83(3H，s)，2.30-2.55(2H，m)，3.07(2H，q，J＝7.2Hz)，3.37-4.04(5H，m)，4.94(1H，s)，6.70(2H，d，J＝6.9Hz)，7.00-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：773，775.
步骤2：(3R，4R)-3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(乙基)氨基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例177步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝7.0Hz)，1.03(3H，d，J＝7.0Hz)，1.26(3H，d，J＝7.2Hz)，1.47(9H，s)，1.83(3H，s)，2.43(1H，br)，3.21(1H，dd，J＝10.2，7.0Hz)，3.46-3.51(4H，m)，3.70(1H，br)，3.80(1H，br)，4.29(1H，br)，4.54(1H，q，J＝7.0Hz)，4.96(1H，s)，6.71(2H，d，J＝6.9Hz)，7.00-7.10(6H，m).
MS(ESI)m/z：659，661.
步骤3：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-N-[(3R，4R)-4-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基]-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例183步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.26(3H，d，J＝7.0Hz)，1.83(3H，s)，2.35(3H，s)，2.40-2.46(1H，m)，2.59-2.66(2H，m)，2.88-2.94(2H，m)，3.53(2H，q，J＝7.0Hz)，4.20(1H，br)，4.29(1H，br)，4.95(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.8Hz)，7.00-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：573，575.
实施例228
[0653]
2-[(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基]乙醇
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例80步骤3中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ：0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，0.96(3H，d，J＝7.3Hz)，1.17(3H，d，J＝6.1Hz)，1.52-1.63(1H，m)，1.70-1.81(1H，m)，1.73(3H，s)，2.01-2.16(1H，m)，2.27-2.55(5H，m)，2.62-2.74(1H，m)，2.75-2.89(1H，m)，3.05-3.81(8H，m)，3.97-4.40(3H，m)，4.96(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，5.38(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03-7.14(4H，m)，7.26(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(ESI)m/z：700，702.
实施例229
Figure A20078005134802641
[0654]
步骤1：(2S，4S)-4-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(乙基)氨基]-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例81中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，60℃)δ：0.06(6H，s)，0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.91(9H，s)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，1.82(3H，s)，2.23-2.30(3H，m)，2.41(1H，m)，3.15(1H，m)，3.43-3.44(2H，m)，3.63(1H，m)，3.75(1H，m)，3.91(1H，m)，4.58(1H，m)，4.93(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00-7.04(4H，m)，7.09(3H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：787.
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-N-[(3S，5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将浓盐酸(3ml)加到在上面步骤1中获得的化合物(256mg，0.324mmol)中。将所得混合物加到冰冷的1N氢氧化钠水溶液内，30分钟后，并且通过过滤收集沉积的固体，用水洗涤，然后干燥，获得了本标题化合物(125mg，67％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.71-1.77(2H，m)，1.82(3H，s)，2.14(1H，m)，2.39(1H，m)，2.92(1H，dd，J＝11.2，7.1Hz)，3.13(1H，dd，J＝11.2，8.1Hz)，3.35(1H，m)，3.40-3.49(2H，m)，3.53(1H，dd，J＝11.0，5.7Hz)，3.68(1H，dd，J＝11.0，3.9Hz)，4.51(1H，m)，4.94(1H，s)，6.69-6.74(2H，m)，7.01-7.05(4H，m)，7.08-7.10(2H，m).
步骤3：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-N-[(3S，5S)-5-(羟基甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基]-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.80(3H，s)，2.05(1H，m)，2.24(1H，m)，2.28(3H，s)，2.32-2.41(2H，m)，2.56(1H，t，J＝10.1Hz)，3.03(1H，dd，J＝10.7，2.9Hz)，3.42-3.60(3H，m)，3.77(1H，dd，J＝11.3，3.3Hz)，4.71(1H，m)，4.92(1H，s)，6.96-6.71(2H，m)，7.00-7.03(4H，m)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：587，589.
实施例230
Figure A20078005134802651
[0655]
步骤1：4-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(乙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用4-(乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，1.61-1.76(4H，m)，1.79(3H，s)，2.38(1H，m)，2.57-2.85(2H，m)，3.30-3.40(2H，m)，410(1H，m)，4.16-4.32(2H，m)，4.93(1H，s)，6.67-6.71(2H，m)，7.00-7.04(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：657，659.
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-3-异丙基-6-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将浓盐酸(3ml)加到在上面步骤1中获得的化合物(265mg，0.402mmol)中。30分钟后，将所得混合物加到冰冷的1N氢氧化钠水溶液中，并且通过过滤收集沉积的固体，用水洗涤，然后干燥。所得固体(222mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中，然后加入35％甲醛水溶液(0.450ml)。将所得混合物搅拌1小时后，该反应混合物用冰冷却，加入三乙酰氧基硼氢化钠(101mg，0.477mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时后，加入1N氢氧化钠水溶液，然后将该混合物用氯仿萃取，并且用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，并且通过硅胶薄层色谱纯化残余物(氯仿∶甲醇＝20∶1)，获得了本标题化合物(193mg，58％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.63(3H，s)，1.74(1H，m)，1.81(3H，s)，1.84-1.95(3H，m)，2.06(1H，m)，2.30(3H，s)，2.36(1H，m)，2.91-2.98(2H，m)，3.32-3.42(2H，m)，3.96(1H，m)，4.92(1H，s)，6.96-6.71(2H，m)，7.01-7.04(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(ESI)m/z：571，573.
实施例231
Figure A20078005134802661
[0656]
{(2S)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-1-甲基哌嗪-2-基}甲醇
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用[(2S)-1-甲基哌嗪-2-基]甲醇替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝6.8Hz)，1.24(3H，t，J＝5.4Hz)，1.68(1H，brs)，1.79-1.82(6H，m)，2.24(1H，brs)，2.38-2.40(6H，m)，2.68-2.69(1H，m)，2.87-2.94(2H，m)，3.34-3.36(1H，m)，3.55(1H，brs)，3.73-3.84(2H，m)，4.54-4.56(1H，m)，4.95(1H，s)，5.00-5.03(1H，m)，6.69(2H，d，J＝6.6Hz)，7.00-7.03(4H，m)，7.12-7.14(2H，m).
MS(FAB)m/z：670.
实施例232
Figure A20078005134802671
[0657]
步骤1：[(2S)-4-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(异丙基)氨基]-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例82步骤6中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.15(3H，s)，0.83(3H，d，J＝6.8Hz)，1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，1.04(3H，d，J＝7.2Hz)，1.06(3H，d，J＝7.2Hz)，1.08(9H，s)，1.37，1.41(总9H，每个s)，1.80(3H，s)，1.82-1.85(1H，m)，2.30(1H，br)，2.56，2.66(总3H，每个s)，2.75-3.60(5H，m)，3.95-3.98(1H，m)，419(1H，br)，4.91(1H，s)，6.69(2H，d，J＝7.3Hz)，7.00-7.10(6H，m)，7.38-7.72(10H，m).
步骤2：(5R，6S)-N-[(3S)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-(二甲基氨基)丁基-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例183步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06(9H，s)，1.15(3H，d，J＝4.4Hz)，1.17(3H，d，J＝4.4Hz)，1.72(1H，br)，1.81(3H，s)，1.88(6H，s)，1.96(1H，br)，2.17-2.39(3H，m)，3.31-3.35(2H，m)，3.79-3.83(1H，m)，4.25-4.31(1H，m)，4.92(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.3Hz)，7.00-7.11(6H，m)，7.34-7.42(6H，m)，7.69-7.73(4H，m).
步骤3：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[(3S)-4-(二甲基氨基)-3-羟基丁基]-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例177步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.22(3H，d，J＝6.9Hz)，1.28(3H，d，J＝6.9Hz)，1.46-1.52(4H，m)，1.82(3H，s)，2.20-2.41(3H，m)，2.29(6H，s)，3.43-3.51(1H，m)，3.67-3.72(1H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，7.00-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：603，605.
实施例233
Figure A20078005134802691
[0658]
步骤1：(5R，6S)-N-{(3S)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-[甲基(三氟乙酰基)氨基]丁基-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例83步骤8中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(3H，d，J＝7.2Hz)，1.01(3H，d，J＝7.2Hz)，1.02(9H，s)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，1.21(3H，d，J＝6.9Hz)，1.81(3H，s)，1.80-1.90(2H，m)，2.34-2.37(1H，m)，3.06(3H，s)，3.13-3.20(2H，m)，3.65(2H，d，J＝6.6Hz)，4.30-4.37(1H，m)，4.70(1H，br)，4.92(1H，s)，6.69(2H，d，J＝7.2Hz)，7.01-7.12(6H，m)，7.38-7.63(10H，m).
步骤2：(5R，6S)-N-[(3S)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-(甲基氨基)丁基]-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例193步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06(9H，s)，1.16(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，1.69-1.74(2H，m)，1.81(3H，s)，2.34(6H，s)，2.33-2.40(1H，m)，2.54-2.57(1H，m)，3.23-3.33(1H，m)，3.62(2H，dq，J＝10.2，5.6Hz)，4.31-4.34(1H，m)，4.92(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00-7.11(6H，m)，7.36-7.44(6H，m)，7.64-7.66(4H，m).
步骤3：(5R，6S)-N-[(3S)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-(二甲基氨基)丁基]-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.05(9H，s)，1.17(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)，1.74-1.77(2H，m)，1.81(3H，s)，2.32(6H，s)，2.33-2.36(1H，m)，2.61(1H，br)，3.17(1H，br)，3.37(1，br)，3.60-3.63(1H，m)，3.73-3.77(1H，m)，4.92(1H，s)，6.70(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.11(6H，m)，7.36-7.45(6H，m)，7.65-7.67(4H，m).
步骤4：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-[(3S)-3-(二甲基氨基)-4-羟基丁基]-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤3中获得的化合物按照与实施例177步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.20(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(3H，d，J＝6.6Hz)，1.43-1.47(1H，m)，1.66-1.81(3H，m)，1.82(3H，s)，2.31(6H，s)，2.36-2.44(1H，m)，2.58-2.63(1H，m)，3.18-3.27(1H，m)，3.35-3.46(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，4.34-4.39(1H，m)，4.94(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.6Hz)，7.00-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：603，605.
实施例234
Figure A20078005134802701
[0659]
步骤1：(3S，4S)-3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(乙基)氨基]-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例84步骤2中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.50-0.63(6H，m)，0.86-1.01(15H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.48(9H，s)，1.82(3H，s)，2.46(2H，br)，3.02-3.07(2H，m)，3.36-4.13(5H，m)，4.95(1H，s)，6.70(2H，d，J＝6.8Hz)，7.00-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：773，775.
步骤2：(3S，4S)-3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(乙基)氨基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例177步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.26(3H，d，J＝7.2Hz)，1.48(9H，s)，1.83(3H，s)，2.41(1H，q，J＝7.1Hz)，3.19(1H，dd，J＝11.3，6.7Hz)，3.40-3.48(3H，m)，3.75-3.80(2H，m)，4.31-4.37(1H，m)，4.51(1H，br)，4.95(1H，s)，6.71(2H，d，J＝6.8Hz)，7.00-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：659，661.
步骤3：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-N-[(3S，4S)-4-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基]-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例183步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.25(3H，d，J＝7.1Hz)，1.82(3H，s)，2.36(3H，s)，2.37-2.45(1H，m)，2.59-2.63(2H，m)，2.87(1H，dd，J＝9.8，6.0Hz)，2.99(1H，t，J＝8.8Hz)，3.42-3.49(1H，m)，3.54-3.59(1H，m)，4.26-4.29(2H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.0Hz)，7.00-7.11(6H，m).
MS(ESI)m/z：573，575.
实施例235
Figure A20078005134802721
[0660]
3-{[(2S)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}吡咯烷-2-基]甲氧基}苯酚
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例85步骤2中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6，100℃)δ：0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，d，J＝7.3Hz)，1.73(3H，s)，1.77-1.90(1H，m)，1.96-2.12(3H，m)，2.46-2.57(1H，m)，3.52-3.59(2H，m)，4.00-4.05(2H，m)，4.31-4.41(1H，m)，5.38(1H，s)，6.30-6.40(3H，m)，6.87(2H，d，J＝8.1Hz)，6.98-7.12(5H，m)，7.24(2H，d，J＝8.1Hz)，8.98(1H，brs).
MS(ESI)m/z：622，624.
实施例236
[0661]
步骤1：N-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-异丙基甘氨酸叔丁酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用N-异丙基甘氨酸叔丁酯替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，1.48(9H，s)，1.82(3H，s)，2.40-2.49(1H，m)，3.88(2H，s)，4.40-4.49(1H，m)，4.95(1H，s)，6.71(2H，d，J＝7.8Hz)，7.01-7.06(4H，m)，7.08-7.12(2H，m).
步骤2：N-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-N-异丙基甘氨酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例126步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84(3H，d，J＝6.1Hz)，1.10(3H，d，J＝6.8Hz)，1.15-1.23(6H，m)，2.09(3H，s)，2.47-2.57(1H，m)，4.00-4.18(2H，m)，4.61-4.73(1H，m)，5.50(1H，s)，6.65-6.89(2H，m)，7.02-7.16(6H，m).
步骤3：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-{2-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用(2R)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.06，1.11(总3H，每个d，J＝6.1Hz)，1.18(3H，d，J＝6.8Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.82(3H，s)，2.11-4.36(9H，m)，2.30(3H，s)，2.46-2.57(1H，m)，4.41-4.52(1H，m)，4.96(1H，s)，6.69-6.74(2H，m)，7.00-7.05(4H，m)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI)m/z：642.
实施例237
Figure A20078005134802741
[0662]
(2S)-3-{(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-2-甲基哌嗪-1-基}丙烷-1，2-二醇
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例86步骤2中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97-1.01(6H，m)，1.07-1.09(3H，m)，1.23(3H，d，J＝6.1Hz)，1.68(4H，brs)，1.79-1.81(4H，m)，2.24-2.27(3H，m)，2.37-2.51(2H，m)，2.68-2.70(1H，m)，2.95-2.97(3H，m)，3.49-3.52(1H，m)，3.78(3H，d，J＝10.7Hz)，4.06-4.28(1H，m)，4.54-4.57(1H，m)，4.94(1H，s)，4.99(1H，brs)，6.69(2H，d，J＝7.8Hz)，7.02(4H，dd，J＝8.4，3.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(FAB)m/z：714.
实施例238
Figure A20078005134802742
[0663]
3-{(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-2-甲基哌嗪-1-基}丙烷-1-醇
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例87步骤3中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90-0.92(1H，m)，0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.08(2H，d，J＝6.1Hz)，1.15(1H，d，J＝5.1Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.65-1.66(5H，m)，1.79-1.84(5H，m)，2.21-2.24(2H，m)，2.41-2.44(2H，m)，2.66-2.73(1H，m)，3.01-3.04(3H，m)，3.58(1H，brs)，3.79-3.82(2H，m)，4.55(1H，t，J＝6.2Hz)，4.94(1H，s)，4.99(1H，t，J＝9.6Hz)，6.69(2H，d，J＝7.8Hz)，7.02(4H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(FAB)m/z：698.
实施例239
Figure A20078005134802751
[0664]
(3R，4R)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例88步骤2中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(3H，d，J＝7.1Hz)，0.95(3H，d，J＝7.1Hz)，1.15(3H，d，J＝6.3Hz)，1.55-1.60(1H，m)，1.71(3H，s)，1.70-1.73(1H，m)，2.23(6H，s)，2.13-2.30(2H，m)，2.66-2.73(2H，m)，3.01-3.66(4H，m)，4.17(1H，br)，4.32(1H，t，J＝5.1Hz)，4.74(1H，br)，4.88(1H，br)，5.37(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.04-7.15(6H，m).
MS(ESI)m/z：670，672.
实施例240
Figure A20078005134802761
[0665]
步骤1：{(3R，4R)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用[(3R，4R)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95-1.02(6H，m)，1.25(3H，d，J＝6.1Hz)，1.41(9H，s)，1.65-1.76(1H，m)，1.80(3H，s)，1.92-2.05(2H，m)，2.15-2.30(1H，m)，2.40-2.67(2H，m)，3.50-3.90(3H，m)，4.02-4.38(2H，m)，4.47-4.65(2H，m)，4.94(1H，s)，5.01-5.23(1H，m)，6.70(2H，d，J＝7.8Hz)，6.98-7.05(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz).
步骤2：(3R，4R)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟吡咯烷-3-胺
将在上面步骤1中获得的化合物(210mg，0.28mmol)溶解在甲醇(5ml)中，加入4N盐酸/1，4-二氧杂环己烷溶液(10ml)，并且将所得混合物在室温搅拌4小时。将溶剂蒸发，并且将饱和碳酸氢钠水溶液加到残余物中。将所得混合物用氯仿萃取，用盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发，并且将残余物用1，4-二氧杂环己烷冻干，获得了本标题化合物(169mg，93％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.42-1.73(3H，m)，1.79(3H，s)，1.84-2.58(3H，m)，2.59-2.72(1H，m)，3.28-3.90(4H，m)，3.98-4.36(1H，m)，4.48-4.82(2H，m)，4.82-5.01(1H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.0Hz)，6.98-7.05(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(FAB)m/z：644.
实施例241
Figure A20078005134802771
[0666]
步骤1：{(3S，4S)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用[(3S，4S)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.55(9H，s)，1.64-1.84(1H，m)，1.80(3H，s)，1.97-2.22(2H，m)，2.48-2.63(2H，m)，3.50(1H，dd，J＝27.0，14.8Hz)，3.70-3.97(2H，m)，4.11-4.26(2H，m)，4.46-4.54(1H，m)，4.57-4.63(1H，m)，4.93(1H，s)，5.00-5.18(1H，m)，5.64-5.73(1H，m)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，6.98-7.05(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤2：(3S，4S)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟吡咯烷-3-胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例214步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)，1.37-1.74(4H，m)，1.79(3H，s)，1.87-2.02(1H，m)，2.13-2.77(3H，m)，3.38-4.11(6H，m)，4.49-4.61(1H，m)，4.69-5.00(2H，m)，4.94(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.0Hz)，7.01(4H，d，J＝8.8Hz)，7.06-7.16(2H，m).
MS(FAB)m/z：644.
实施例242
[0667]
步骤1：{3，4-顺式-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(异构体A)
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例89步骤2中获得的化合物(异构体A)替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.02-3.15(1H，m)，0.92-1.05(6H，m)，1.20-1.27(3H，m)，1.42-1.96(3H，m)，1.46(9H，s)，1.80(3H，s)，2.16-2.74(2H，m)，3.47-4.18(3H，m)，4.22-4.47(1H，m)，4.50-4.85(2H，m)，4.90-5.24(2H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝6.6Hz)，6.99-7.05(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤2：3，4-顺式-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟吡咯烷-3-胺(异构体A)
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例214步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86-1.07(6H，m)，1.15-1.29(3H，m)，1.42-1.96(4H，m)，1.80(3H，s)，2.96-3.08(1H，m)，3.37-4.12(8H，m)，4.48-4.69(1H，m)，4.71-5.08(1H，m)，4.94(1H，s)，6.59-6.73(2H，m)，6.94-7.05(4H，m)，7.05-7.16(2H，m).
MS(FAB)m/z：644.
实施例243
Figure A20078005134802791
[0668]
步骤1：{3，4-顺式-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯](异构体B)
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例89步骤2中获得的化合物(异构体B)替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97-1.02(6H，m)，1.20-1.27(3H，m)，1.44-1.48(9H，m)，1.59-1.73(3H，m)，1.77-1.93(3H，m)，1.84(1H，d，J＝35.4Hz)，2.14-2.52(2H，m)，2.60-2.72(1H，m)，3.22(1H，t，J＝9.8Hz)，3.56-4.01(2H，m)，419-4.60(2H，m)，4.65-5.16(3H，m)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，6.98-7.05(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤2：3，4-顺式-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟吡咯烷-3-胺(异构体B)
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例214步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91-1.05(6H，m)，1.19-1.25(3H，m)，1.40-1.75(3H，m)，1.80(3H，s)，1.83-1.97(1H，m)，2.14-2.31(1H，m)，2.35-2.52(1H，m)，2.58-2.72(1H，m)，3.11-3.22(1H，m)，3.53-3.92(4H，m)，4.09-4.24(1H，m)，4.48-4.58(1H，m)，4.72-4.98(1H，m)，4.94(1H，s)，6.69(2H，d，J＝7.6Hz)，6.96-7.05(4H，m)，7.07-7.17(2H，m).
MS(FAB)m/z：644.
实施例244
Figure A20078005134802801
[0669]
(3R，4R)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺
将在实施例240步骤2中获得的化合物按照与实施例168步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85-0.91(3H，m)，0.92-1.05(4H，m)，1.18-1.32(4H，m)，1.61-2.01(1H，m)，1.80(3H，s)，2.17-2.76(3H，m)，2.29(6H，s)，2.85-3.20(1H，m)，3.35-3.94(2H，m)，3.99-4.33(1H，m)，4.49-4.60(1H，m)，4.64-4.86(1H，m)，4.88-5.26(1H，m)，4.94(1H，s)，6.61-6.74(2H，m)，6.98-7.05(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz).
MS(FAB)m/z：672.
实施例245
[0670]
(3S，4S)-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺
将在实施例241步骤2中获得的化合物按照与实施例168步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83-1.08(7H，m)，1.18-1.32(4H，m)，1.59-1.97(3H，m)，2.18-2.52(2H，m)，2.29(6H，s)，2.56-2.95(1H，m)，2.99-3.25(1H，m)，3.34-4.01(4H，m)，4.49-4.60(1H，m)，4.63-4.84(1H，m)，4.88-5.28(1H，m)，4.94(1H，s)，6.61-6.74(2H，m)，6.98-7.04(4H，m)，7.06-7.16(2H，m).
MS(FAB)m/z：672.
实施例246
[0671]
3，4-顺式-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(异构体A)
将在实施例242步骤2中获得的化合物按照与实施例168步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.20-1.27(4H，m)，1.60-2.00(1H，m)，1.80(3H，s)，2.17-2.76(4H，m)，2.35(6H，s)，3.27-3.36(1H，m)，3.47-3.88(2H，m)，3.98-4.18(1H，m)，4.50-4.72(2H，m)，4.94(1H，s)，5.03-5.28(1H，m)，6.69(2H，d，J＝7.6Hz)，6.99-7.05(4H，m)，7.09-7.16(2H，m).
MS(FAB)m/z：672.
实施例247
Figure A20078005134802812
[0672]
3，4-顺式-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(异构体B)
将在实施例243步骤2中获得的化合物按照与实施例168步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(3H，d，J＝7.2Hz)，1.01(3H，d，J＝7.2Hz)，1.21-1.28(4H，m)，1.60-1.97(2H，m)，1.81(3H，s)，2.18-2.56(2H，m)，2.38(6H，s)，2.59-2.80(1H，m)，3.45-3.53(1H，m)，3.54-3.78(1H，m)，3.89(1H，dd，J＝24.9，14.6Hz)，4.11-4.26(1H，m)，4.50-4.60(1H，m)，4.78-4.84(1H，m)，4.94(1H，s)，5.02-5.29(1H，m)，6.69(2H，d，J＝8.0Hz)，6.99-7.05(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(FAB)m/z：672.
实施例248
Figure A20078005134802821
[0673]
步骤1：(3R)-3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(乙基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用(3R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，60℃)δ：0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.48(9H，s)，1.82(3H，s)，2.05(2H，m)，2.42(1H，m)，3.26-3.31(2H，m)，3.38-3.42(2H，m)，3.60-3.66(2H，m)，4.65(1H，m)，4.93(1H，s)，6.71(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01-7.03(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-3-异丙基-6-甲基-N-[(3R)-甲基吡咯烷-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例231步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.84(1H，m)，2.14(1H，m)，2.34(1H，m)，2.35(3H，s)，2.47(1H，m)，2.60(1H，m)，2.67-2.76(2H，m)，3.36-3.53(2H，m)，4.71(1H，m)，4.92(1H，s)，6.66-6.73(2H，m)，6.99-7.09(6H，m).
MS(ESI)m/z：557，559.
实施例249
Figure A20078005134802831
[0674]
步骤1：(3S)-3-[{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}(乙基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将在实施例1步骤3中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用(3S)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，60℃)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，1.82(3H，s)，2.06-2.16(2H，m)，2.42(1H，m)，3.24-3.50(4H，m)，3.57-3.59(2H，m)，4.60-4.68(1H，m)，4.93(1H，s)，6.70(2H，d，J＝8.3Hz)，7.00-7.04(4H，m)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-乙基-3-异丙基-6-甲基-N-[(3S)-甲基吡咯烷-3-基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例231步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，1.88(1H，m)，2.21-2.32(3H，m)，2.33(3H，s)，2.45(1H，m)，2.54-2.60(2H，m)，2.74(1H，m)，3.46(2H，q，J＝7.1Hz)，4.70(1H，m)，4.91(1H，s)，6.67-6.73(2H，m)，6.98-7.09(6H，m).
MS(ESI)m/z：557，559.
实施例250
Figure A20078005134802841
[0675]
2-{(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-2-甲基哌嗪-1-基}乙醇
将在参考实施例50步骤8中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例65步骤2中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87-1.09(8H，m)，1.24-1.25(6H，m)，1.78-1.81(5H，m)，2.34(4H，brs)，2.55-2.66(2H，m)，2.93(2H，brs)，3.08(1H，brs)，3.57-3.64(3H，m)，3.94-4.07(1H，m)，4.55-4.58(1H，m)，4.92(1H，s)，5.00(1H，s)，6.49-6.52(2H，m)，7.06-7.12(5H，m).
MS(FAB)m/z：702.
实施例251
Figure A20078005134802842
[0676]
步骤1：4-[(5R，6S)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基]苄腈
将在参考实施例90步骤5中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例91步骤3中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，65℃)δ：0.06(6H，s)，0.91(9H，s)，0.93-0.96(3H，d，J＝6.3Hz)，1.05(6H，d，J＝7.1Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.44-1.51(2H，m)，1.64(1H，m)，1.82(3H，s)，1.83-1.88(2H，m)，2.20-2.54(4H，m)，2.78-2.98(4H，m)，3.41(1H，m)，3.70-3.74(3H，m)，3.99(1H，m)，4.53(1H，m)，4.98(1H，s)，5.01(1H，d，J＝9.8Hz)，6.69(2H，d，J＝8.3Hz)，7.03(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32-7.33(4H，m).
MS(ESI)m/z：789，791.
步骤2：4-[(5R，6S)-5-(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3R)-4-(2-羟基乙基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基]苄腈
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例177步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，100℃)δ：0.85(3H，d，J＝7.1Hz)，0.93-0.98(6H，m)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，1.32-1.38(2H，m)，1.53-1.66(2H，m)，1.73(1H，m)，1.75(3H，s)，2.09(1H，m)，2.32-2.43(3H，m)，2.67-2.78(2H，m)，2.91(1H，m)，3.18(1H，m)，3.48-3.54(2H，m)，3.66-3.79(2H，m)，4.31(1H，m)，4.95(1H，d，J＝7.8Hz)，5.45(1H，s)，6.88(2H，d，J＝7.8Hz)，7.09(2H，d，J＝7.8Hz)，7.44-7.46(4H，m).
MS(ESI)m/z：675.
实施例252
Figure A20078005134802861
[0677]
顺式-3-{4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]哌嗪-1-基}环丁醇
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例92步骤3中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6，100℃)δ：0.86(3H，d，J＝6.8Hz)，0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，1.52-1.79(5H，m)，1.73(3H，s)，1.99-2.41(8H，m)，2.63-2.78(1H，m)，3.34-3.56(4H，m)，3.72-3.90(1H，m)，4.23-4.40(1H，m)，4.58(1H，d，J＝6.1Hz)，4.95(1H，d，J＝6.6Hz)，5.38(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00-7.14(4H，m)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：696，698.
实施例253
Figure A20078005134802862
[0678]
步骤1：(5R，6S)-N-[(2S)-氮杂环丁烷-2-基甲基]-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例173步骤2中获得的化合物按照与实施例102步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，t，J＝6.6Hz)，1.81(3H，s)，2.11(1H，m)，2.29(1H，m)，2.39(1H，m)，3.26-3.34(2H，m)，3.45(1H，dd，J＝14.0，6.0Hz)，3.55(1H，q，J＝8.0Hz)，410(1H，m)，4.31(1H，m)，4.92(1H，s)，6.66-6.72(2H，m)，7.00-7.03(4H，m)，7.06-7.10(2H，m).
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-N-{[(2S)-1-甲基氮杂环丁烷-2-基]甲基}-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.19(3H，d，J＝6.6Hz)，1.21(3H，d，J＝6.6Hz)，1.80(3H，s)，1.95(1H，m)，2.06(1H，m)，2.33(3H，s)，2.42(1H，m)，2.70(1H，m)，3.13-3.25(2H，m)，3.35(1H，m)，3.43(1H，dd，J＝13.4，3.4Hz)，4.31(1H，m)，4.93(1H，s)，6.66-6.73(2H，m)，7.00-7.03(4H，m)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：571.
实施例254
Figure A20078005134802871
[0679]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-{[(2S)-1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-2-基]甲基}-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例2步骤1中获得的化合物53按照与实施例168步骤2相同的方法进行反应，使用叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛替代35％甲醛水溶液，然后按照与实施例177步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，d，J＝6.8Hz)，1.22(3H，d，J＝6.8Hz)，1.80(3H，s)，2.00(1H，m)，2.12(1H，m)，2.41(1H，m)，2.52(1H，td，J＝8.2，4.1Hz)，2.76-2.89(2H，m)，3.23(1H，dd，J＝13.4，7.1Hz)，3.42-3.62(5H，m)，4.32(1H，m)，4.93(1H，s)，6.68-6.70(2H，m)，7.00-7.02(4H，m)，7.07-7.09(2H，m).
MS(ESI)m/z：601.
实施例255
Figure A20078005134802881
[0680]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-{顺式-3-[环丁基(甲基)氨基]环丁基}-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例2步骤1中获得的化合物26按照与实施例168步骤2相同的方法进行反应，使用环丁酮替代35％甲醛水溶液，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(3H，d，J＝6.8Hz)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，1.36(3H，d，J＝6.8Hz)，1.59-1.72(2H，m)，1.82(3H，s)，1.92-2.41(9H，m)，2.05(3H，s)，2.43-2.53(1H，m)，2.77-2.87(1H，m)，3.86-4.02(2H，m)，4.93(1H，s)，6.69-6.75(2H，m)，7.01-7.06(4H，m)，7.08-7.12(2H，m).
MS(ESI)m/z：625.
实施例256
Figure A20078005134802882
[0681]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-{顺式-3-[环丙基(甲基)氨基]环丁基}-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例2步骤1中获得的化合物26按照与实施例197相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.42-0.50(4H，m)，0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.08(3H，d，J＝7.1Hz)，1.37(3H，d，J＝6.8Hz)，1.39(3H，d，J＝6.8Hz)，1.51-1.57(10H，m)，1.84(3H，s)，2.29(3H，s)，2.31-2.49(5H，m)，2.71-2.80(1H，m)，3.85-3.93(1H，m)，3.98-4.08(1H，m)，4.95(1H，s)，6.73-6.77(2H，m)，7.03-7.08(4H，m)，7.11-7.15(2H，m).
MS(ESI)m/z：611.
实施例257
Figure A20078005134802891
[0682]
(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-2-{[(2S，5R)-2-{[(3S)-3-(氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-基羰基}-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例93步骤3中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96-1.03(7H，m)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.59(8H，brs)，1.81(3H，s)，2.26-2.44(5H，m)，2.68-2.77(1H，m)，2.97-3.07(1H，m)，3.59-3.63(1H，m)，4.54-4.56(1H，m)，4.94-5.01(2H，m)，6.69(2H，d，J＝7.3Hz)，7.02-7.03(4H，m)，7.12-7.14(2H，m).
MS(FAB)m/z：672.
实施例258
Figure A20078005134802901
[0683]
步骤1：3，4-顺式-{1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯(异构体A)
将在实施例126步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例94步骤2中获得的化合物(异构体A)替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92-1.05(6H，m)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.48(9H，s)，1.48-1.51(1H，m)，1.59-1.78(1H，m)，1.80(3H，s)，1.84-1.97(1H，m)，2.18-2.55(1H，m)，2.60-3.04(2H，m)，2.91(3H，s)，3.45-3.81(2H，m)，3.81-4.07(2H，m)，4.51-4.88(2H，m)，4.94(1H，s)，5.04-5.36(1H，m)，6.69(2H，d，J＝6.3Hz)，6.98-7.05(4H，m)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz).
步骤2：3，4-顺式-1-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-4-氟-N-甲基吡咯烷-3-胺(异构体A)
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例214步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85-1.07(9H，m)，1.19-1.31(2H，m)，1.45-1.73(1H，m)，1.80(3H，s)，1.83-1.97(1H，m)，2.16-2.47(1H，m)，2.49-2.77(1H，m)，2.50(3H，s)，3.05(1H，t，J＝10.6Hz)，3.14-3.66(2H，m)，3.73-4.18(2H，m)，4.50-4.83(2H，m)，4.94(1H，s)，5.04-5.31(1H，m)，6.69(2H，d，J＝7.3Hz)，6.98-7.05(4H，m)，7.09-7.16(2H，m).
MS(FAB)m/z：658.
实施例259
Figure A20078005134802911
[0684]
步骤1：(5R，6S)-N-{顺式-3-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)(甲基)氨基]环丁基}-5，6-二(4-氯苯基)-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在实施例2步骤1中获得的化合物26按照与实施例168步骤2相同的方法进行反应，使用叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛替代35％甲醛水溶液，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.08(6H，d，J＝5.1Hz)，0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，0.91(9H，d，J＝1.7Hz)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，1.36(3H，d，J＝6.8Hz)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz)，1.82(3H，s)，2.12-2.20(1H，m)，2.20(3H，s)，2.27-2.49(5H，m)，2.55-2.63(1H，m)，2.93(1H，s)，3.62-3.66(1H，m)，3.69-3.75(3H，m)，3.87(1H，t，J＝6.8Hz)，4.03(1H，s)，4.93(1H，s)，6.72(2H，d，J＝7.3Hz)，7.03(6H，dd，J＝8.5，5.1Hz)，7.10(6H，t，J＝5.7Hz).
步骤2：(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-N-{顺式-3-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]环丁基}-N，3-二异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酰胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例177步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，1.05(3H，d，J＝7.1Hz)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.36(3H，d，J＝6.8Hz)，1.82(3H，s)，2.17(3H，s)，2.29-2.48(8H，m)，2.59-2.67(1H，m)，3.61(2H，t，J＝5.2Hz)，3.89-3.99(2H，m)，4.93(1H，s)，6.72(2H，d，J＝7.6Hz)，7.01-7.05(4H，m)，7.08-7.12(2H，m).
MS(ESI)m/z：615.
实施例260
Figure A20078005134802921
[0685]
2-{(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R，6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酰基]-2-甲基哌嗪-1-基}乙醇
将在参考实施例95步骤9中获得的化合物按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，使用在参考实施例65步骤2中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83-0.90(3H，m)，0.95-1.02(6H，m)，1.15(3H，d，J＝6.3Hz)，1.56-1.60(1H，m)，1.74-1.78(1H，m)，1.75(3H，s)，2.05-2.10(1H，m)，2.29-2.41(3H，m)，2.68-2.75(2H，m)，2.82-2.97(2H，m)，3.41-3.51(3H，m)，3.67-3.86(2H，m)，4.09-4.16(1H，m)，4.29-4.35(1H，m)，4.96(1H，d，J＝7.3Hz)，5.54(1H，s)，6.70-6.74(1H，m)，6.90-6.93(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，7.35(1H，t，J＝8.1Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.28(1H，d，J＝2.4Hz).
MS(ESI)m/z：703.
参考实施例1
[0686]
Figure A20078005134802922
[0687]
步骤1：3，4-二(4-氯苯基)-1，2，5-噻二唑1，1-二氧化物
将1，2-二(4-氯苯基)乙烷-1，2-二酮(80.0g，0.29mol)悬浮在乙醇(1.5l)中，加入三乙胺(15ml)和硫酰胺(55.1g，0.57mol)，并且将所得混合物加热回流19小时。冷却后，加入甲苯，并且将溶剂减压蒸发。乙酸乙酯加到残余物中，并且通过过滤除去不溶物。将滤液浓缩，并且通过过滤收集沉积的物质，几乎溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。将己烷和异丙基醚加到残余物中，并且通过过滤收集不溶物，获得了本标题化合物(59.5g，61％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47(4H，d，J＝8.8Hz)，7.53(4H，d，J＝8.8Hz).
步骤2：3，4-二(4-氯苯基)-3-甲基-2，3-二氢-1，2，5-噻二唑1，1-二氧化物
将在上面步骤1中获得的化合物(10.0g，29.5mmol)悬浮在甲苯(200ml)中，并且在0℃于氩气氛下滴加0.89M溴化甲基镁在四氢呋喃中的溶液(43.1ml，38.3mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后加入1N盐酸水溶液。用乙酸乙酯萃取后，将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，获得了本标题化合物(11.1g)，为无色物质。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.06(3H，s)，4.70(1H，s)，7.30-7.48(6H，m)，7.63(2H，d，J＝9.0Hz).
步骤3：(3R*，4S*)-3，4-二(4-氯苯基)-3-甲基-1，2，5-噻二唑烷1，1-二氧化物
将在上面步骤2中获得的化合物(11.1g)溶解在乙醇(300ml)中，在冰冷却下以少量多次方式加入硼氢化钠(4.5g，0.12mol)，并且将所得混合物在室温搅拌1小时。将溶剂减压蒸发，然后1N盐酸水溶液加到残余物中。用乙酸乙酯萃取后，将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并且将溶剂减压蒸发。将氯仿和乙酸乙酯加到残余物中，并且通过过滤收集不溶物，获得了本标题化合物(4.9g，47％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.85(3H，s)，4.63(1H，d，J＝6.8Hz)，4.72(1H，s)，4.93(1H，d，J＝6.8Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤4：(1R*，2S*)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺
将吡啶(55ml)和水(5.5ml)加到在上面步骤3中获得的化合物(14.2g，39.8mmol)中，并且将所得混合物加热回流34小时。冷却后，将溶剂减压蒸发，加入甲苯，并且将溶剂再次减压蒸发。将1N氢氧化钠水溶液加到残余物中。用乙酸乙酯萃取后，将萃取液浓缩，并且用1N盐酸水溶液萃取。在冰冷却下将萃取液用氢氧化钠碱化，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并且将溶剂减压蒸发。将己烷和乙醚加到残余物中，并且通过过滤收集不溶物，获得了本标题化合物(8.2g，70％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，s)，4.08(1H，s)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.28(4H，m).
步骤5：(1R，2S)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺和(1S，2R)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺
将L-酒石酸(5.05g，33.9mmol)加到在上面步骤4中获得的化合物(10.00g，33.9mmol)的乙醇(100ml)溶液中，并且将所得混合物加热回流直至不溶物溶解.该反应混合物浓缩，然后从乙醇和乙醚的混合溶剂中重结晶，并且通过过滤收集沉积的固体。通过加入1N氢氧化钠水溶液将所得固体制成碱性溶液，然后用乙醚萃取。将有机层用碳酸钾干燥，然后将溶剂减压蒸发，获得了一种本标题化合物，(1R，2S)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺(3.05g，31％)，为白色固体。
将上面获得的滤液浓缩，并且通过加入1N氢氧化钠水溶液制成碱性溶液，然后用乙醚萃取。将有机层用碳酸钾干燥，然后将溶剂减压蒸发。将D-酒石酸(3.56g，23.7mmol)加到残余物(7.00g，23.7mmol)的乙醇(100ml)溶液中，并且将所得混合物加热回流直至不溶物溶解。将该反应混合物浓缩，然后从乙醇和水的混合溶剂中重结晶，并且通过过滤收集沉积的固体。通过加入1N氢氧化钠水溶液将所得固体制成碱性溶液，然后用乙醚萃取。将有机层用碳酸钾干燥，然后将溶剂减压蒸发，获得了另一种本标题化合物(1S，2R)-1，2-二(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺(3.85g，39％)，为白色固体。
使用装置数据和手性柱，由HPLC分析结果证实了两种本标题化合物是不同异构体的单一化合物。
HPLC条件
柱：DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.，CHIRALPAK AS-H(0.46φ×25cm)
洗脱剂：己烷/异丙醇(4/1)
流速：1.0ml/min.
检测：UV 254nm
保留时间：8.73min.(f对于前面的异构体)；7.52min.(对于后面的异构体)
旋光性
前面的化合物：[α]23 D＝+69.2°(c.1.05，甲醇)
参考实施例2
[0688]
Figure A20078005134802951
[0689]
步骤1：(4aR*，7aS*)-3-氧代六氢呋喃并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-甲酸叔丁酯
将(3R，4S)-四氢呋喃-3，4-二胺二盐酸盐(1.41g，8.05mmol)和三乙胺(5.64ml，40.2mmol)在乙腈(50ml)中的悬浮液加到溴乙酸苯酯(1.94g，8.86mmol)的乙腈(20ml)溶液中，并且将所得混合物在室温搅拌18小时。该反应混合物浓缩，然后用氯仿稀释，并用碳酸钾干燥。将溶剂减压蒸发，并且将残余物溶解在氯仿(20ml)。加入二碳酸二叔丁酯(3.74ml，16.1mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌1小时。该反应混合物用氯仿稀释，用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→乙酸乙酯)，获得了本标题化合物(0.56g，29％)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(9H，s)，3.74-3.92(4H，m)，4.00(1H，t，J＝8.7Hz)，4.06-4.12(1H，m)，4.34(1H，d，J＝18.1Hz)，5.00(1H，brs)，6.66(1H，brs).
MS(ESI)m/z：187(M-55)+.
步骤2：(4aR*，7aS*)-六氢呋喃并[3，4-b]吡嗪-2(1H)-酮
将4N盐酸在1，4-二氧杂环己烷中的溶液(10ml)加到在上面步骤1中获得的化合物(0.56g，2.31mmol)的1，4-二氧杂环己烷(20ml)溶液中，并且将所得混合物在室温搅拌18小时。该反应混合物浓缩，用氯仿和甲醇(9∶1)的混合溶剂稀释，并用碳酸钾干燥。将溶剂减压蒸发，获得了本标题化合物(0.35g)，为浅橙色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.39(1H，d，J＝17.6Hz)，3.51(1H，d，J＝17.6Hz)，3.68-3.79(2H，m)，3.82(1H，dd，J＝9.9，2.8Hz)，3.88-3.97(2H，m)，4.01(1H，dd，J＝9.9，6.1Hz)，6.57(1H，brs).
MS(ESI)m/z：143.
参考实施例3
[0690]
Figure A20078005134802961
[0691]
内消旋-1，2-二(6-氯吡啶-3-基)乙烷-1，2-二胺
1，2-二(2-羟基苯基)乙烷-1，2-二胺(2.44g，10.0mmol)和6-氯烟碱醛(2.83g，20.0mmol)溶解在乙腈(50ml)和所得溶液加热回流14小时。该反应混合物静置以冷却至室温，然后在冰上冷却.通过过滤收集所沉积的二胺(步骤1)。将该沉积物悬浮在乙醇(18ml)中，加入4N硫酸(18ml)，将所得混合物在65℃加热10分钟，并且进一步在室温搅拌过夜。该反应混合物通过加入1N氢氧化钠水溶液来碱化，然后用氯仿萃取两次。将有机层合并，并用无水硫酸镁干燥，然后将溶剂减压蒸发，获得了黄色固体。该固体用乙醚洗涤，并且通过过滤来收集，获得了本标题化合物(1.82g，64％)，为浅黄色固体(步骤2)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.94(4H，brs)，4.01(2H，brs)，7.39(2H，d，J＝8.3Hz)，7.63(2H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.12(2H，d，J＝2.7Hz).
MS(ESI)m/z：283.
参考实施例4
[0692]
Figure A20078005134802971
步骤1：N-[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]-L-天冬氨酸4-叔丁酯1-甲酯
将L-天冬氨酸4-叔丁酯1-甲酯盐酸盐(19.6g，81.8mmol)悬浮在乙腈(150ml)中，在室温于搅拌下加入碳酸钾(27.6g，200mmol)和溴乙酸苄酯(24.3g，106mmol)，并且将所得混合物在45℃搅拌过夜。将该混合物静置以冷却至室温，然后通过过滤除去不溶物。将滤液用无水硫酸镁干燥，并且将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1→2∶1)，获得了本标题化合物(25.4g，89％)，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，2.33(1H，brs)，2.60-2.72(2H，m)，3.49(1H，d，J＝17.3Hz)，3.57(1H，d，J＝17.6Hz)，3.63(1H，t，J＝7.0Hz)，3.71(3H，d，J＝3.4Hz)，5.15(2H，s)，7.32-7.36(5H，m).
步骤2：N-[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]-N-(叔丁氧基羰基)-L-天冬氨酸1-甲酯
将在上面步骤1中获得的化合物(25.4g，72.3mmol)在冰-甲醇浴(-10℃)中冷却，加入95％三氟乙酸水溶液(50ml)，让所得混合物达到室温，并且搅拌3小时。该反应混合物减压浓缩，并且在搅拌下于冰冷却下加入5N氢氧化钠水溶液以将其pH调节至大约3。将该混合物用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用乙醚洗涤。然后，在搅拌下于冰冷却下滴加浓盐酸以将其pH调节至大约3，然后再次用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，获得了无色油状物。将该物质溶解在二氯甲烷(100ml)中，在搅拌下于冰冷却下加入三乙胺(7.32ml，52mmol)和二碳酸二叔丁酯(11.4g，52.3mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用1N盐酸水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并且将溶剂减压蒸发，获得了本标题化合物(16.6g，65％)，为黄色油状物。
MS(ESI)m/z：396.
步骤3：3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-N-[2-(苄氧基)-2-氧代乙基]-N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸甲酯
将在上面步骤2中获得的化合物(16.5g，41.7mmol)溶解在苯(100ml)中，并且在室温于搅拌下加入二苯基磷酰叠氮(11.0g，40.0mmol)，然后加入三乙胺(5.6ml，40.0mmol)。将所得混合物在室温搅拌45分钟，然后加热回流45分钟。加入苄基醇(10.3ml，100mmol)，并且将所得混合物进一步加热回流过夜。该反应混合物静置以冷却，然后减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯，并且用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)，获得了本标题化合物(4.95g，25％)，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(9H，s)，1.40(9H，s)，3.11-3.22(2H，m)，3.71(3H，s)，3.72(3H，s)，3.80-4.20(4H，m)，4.68(1H，dd，J＝10.0，4.4Hz)，4.89(1H，dd，J＝10.0，4.4Hz)，5.06-5.23(8H，m)，5.98-6.13(2H，m)，7.28-7.38(20H，m).
MS(ESI)m/z：501.
步骤4：(2S)-5-氧代哌嗪-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
将在上面步骤3中获得的化合物(4.95g，9.89mmol)溶解在甲醇(50ml)中，加入5％钯-碳(2.00g)，并且将所得混合物在室温于氢气氛下搅拌1.5小时。通过过滤除去催化剂，并且将溶剂减压蒸发。甲苯加到残余物中，并且将溶剂再次减压蒸发。将所得油状物溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中，在搅拌下于冰冷却下加入1-羟基苯并三唑(1.49g，11.0mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.49g，13.0mmol)，并且将所得混合物搅拌过夜，同时逐渐加热至室温。该反应混合物减压浓缩，并且将饱和碳酸氢钠水溶液加到残余物中，然后用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，获得了本标题化合物(3.13g)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46-1.49(9H，m)，3.64-3.68(1H，m)，3.73-3.82(1H，m)，3.78(3H，s)，3.96-4.05(1H，m)，4.19-4.24(1H，m)，4.76-4.99(1H，m)，7.02-7.18(1H，m).
MS(ESI)m/z：259.
步骤5：(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-氧代哌嗪-2-甲酸
将在上面步骤4中获得的化合物(3.13g，9.45mmol)溶解在甲醇(35ml)中，加入1N氢氧化钠水溶液(15ml)，并且将所得混合物在室温搅拌1.5小时。在搅拌下于冰冷却下滴加1N盐酸水溶液以调节其pH至7。然后，将甲醇减压蒸发。将1N氢氧化钠水溶液加到所得水溶液中以调节其pH至大约12。用乙醚洗涤后，在搅拌下于冰冷却下加入1N盐酸水溶液以将其pH调节至大约2。用乙酸乙酯萃取后，将有机层用无水硫酸镁干燥，然后将溶剂减压蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯，并且通过加入己烷来固化，获得了本标题化合物(1.79g，78％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.37-1.41(9H，m)，3.40-3.54(2H，m)，3.61-4.04(2H，m)，4.52-4.64(1H，m)，8.10(1H，d，J＝4.4Hz)，13.13(1H，brs).
MS(ESI)m/z：245.
步骤6：(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-N，N-二甲基-5-氧代哌嗪-2-甲酰胺
将在上面步骤5中获得的化合物(244mg，1.00mmol)和1-羟基苯并三唑(203mg，1.50mmol)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中，在搅拌下于冰冷却下加入50％二甲基胺水溶液(0.16ml，1.5mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(288mg，1.50mmol)，并且将所得混合物搅拌过夜，同时逐渐加热至室温。将该反应混合物减压浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加到残余物中，然后加入食盐直至饱和，然后用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝40∶1→10∶1)，获得了本标题化合物(270mg，99％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，2.97(3H，s)，3.08(3H，s)，3.54-3.69(2H，m)，4.08-4.31(2H，m)，5.17-5.19(1H，m)，6.75(1H，brs).
MS(ESI)m/z：272.
通过经由与参考实施例9步骤6相同的反应除去叔丁氧基羰基，将本标题化合物转化成胺化合物，其直接用于实施例中所示的反应中。
参考实施例5
[0693]
[0694]
步骤1：(2S，4R)-4-羟基-2-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-L-脯氨酸(11.6g，50.0mmol)和1-羟基苯并三唑(8.11g，60.0mmol)溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中，在搅拌下于冰冷却下加入吗啉(5.25ml，60mmol)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.5g，65.0mmol)，并且将所得混合物搅拌过夜，同时逐渐加热至室温。该反应混合物减压浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液加到残余物中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝50∶1→10∶1)，获得了本标题化合物(10.4g，69％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41-1.45(9H，m)，1.95-2.24(2H，m)，2.67-2.91(1H，m)，3.46-3.82(9H，m)，4.48-4.54(1H，m)，4.69-4.81(1H，m).
MS(ESI)m/z：301.
步骤2：(2S，4S)-4-叠氮基-2-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤1中获得的化合物(2.40g，7.99mmol)溶解在无水四氢呋喃(50ml)中，在搅拌下于冰冷却下加入三苯基膦(2.62g，9.99mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(2.16ml，10.4mmol)，然后加入二苯基磷酰叠氮(2.15ml，9.99mmol)，并且将所得混合物在该温度下搅拌10分钟，然后在室温搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝100∶1)，获得了本标题化合物(2.03g，78％)，为无色油状物。
步骤3：(3S，5S)-1-(叔丁氧基羰基)-N，N-二甲基-5-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-3-胺
将在上面步骤2中获得的化合物(1.00g，3.07mmol)溶解在甲醇(15ml)中，加入5％钯-碳(0.5g)，并且将所得混合物在室温于氢气氛下搅拌100分钟。通过过滤除去催化剂，然后将溶剂减压蒸发。将1，2-二氯乙烷加到残余物中，并且将所得混合物减压浓缩。将残余物溶解在1，2-二氯乙烷(15ml)中，在搅拌下于冰冷却下加入37％甲醛水溶液(0.572ml，7.68mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.82g，8.60mmol)，并且将所得混合物搅拌过夜，同时逐渐加热至室温。将氯仿加到该反应混合物中，并且将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝40∶1→10∶1)，获得了本标题化合物(703mg，70％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41-1.46(9H，m)，1.65-1.80(2H，m)，2.23-2.24(6H，m)，2.32-2.41(1H，m)，2.61-2.74(1H，m)，3.21-3.27(1H，m)，3.48-3.91(8H，m)，4.49-4.63(1H，m).
MS(ESI)m/z：328.
通过经由与参考实施例9步骤6相同的反应除去叔丁氧基羰基，将本标题化合物转化成胺化合物，其直接用于实施例中所示的反应中。
参考实施例6
[0695]
Figure A20078005134803021
[0696]
步骤1：{(1S)-2-[(二苯基甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯
将N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(3.8g，0.02mol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，加入1-羟基苯并三唑(270mg，2.0mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.6g，0.024mol)，并且将所得混合物在室温搅拌10分钟。加入二苯甲胺(4.4g，0.024mol)，并且将所得混合物加热，并且在55℃搅拌5小时。让该反应混合物达到室温，加入冰水(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，并且将沉积固体过滤。将所得固体溶解在乙酸乙酯中。将有机层用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将所得有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压蒸发。将残余物用乙醚和己烷重结晶，并且在60℃减压干燥，获得了本标题化合物(4.78g，67％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，d，J＝7.1Hz)，1.43(9H，s)，4.21(1H，brs)，4.92(1H，brs)，6.21(1H，d，J＝8.1Hz)，6.97(1H，brs)，7.21-7.34(10H，m).
MS(ESI)m/z：377.
步骤2：{(1S)-2-[(二苯基甲基)氨基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下将在上面步骤1中获得的化合物(4.1g，0.012mol)溶解在四氢呋喃(20ml)中，在冰冷却下滴加1M硼烷-四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(51ml，0.051mol)，然后将所得混合物在室温搅拌20小时。该反应混合物在冰上再次冷却，滴加甲醇(20ml)，并且将所得混合物搅拌1小时。将该反应溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)，获得了本标题化合物(1.21g，30％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，d，J＝6.8Hz)，1.44(9H，s)，2.53(1H，dd，J＝12.0，6.6Hz)，2.61(1H，dd，J＝12.0，4.9Hz)，3.74-3.87(1H，m)，4.54-4.66(1H，m)，4.81(1H，s)，7.18-7.23(2H，m)，7.27-7.33(4H，m)，7.37-7.40(4H，m).
MS(ESI)m/z：341.
步骤3：{(1S)-2-[(二苯基甲基)(甲基)氨基]-1-甲基乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯
将在上面步骤2中获得的化合物(1.85g，5.43mmol)溶解在四氢呋喃(20ml)中，加入氢化钠(60％油，650mg，16.3mmol)和甲基碘(2.0ml，32.6mmol)，然后将所得混合物在70℃加热回流2天。将该反应混合物在冰上冷却一次，再次加入氢化钠(60％油，440mg，10.9mmol)和甲基碘(2.0ml，32.6mmol)，然后将所得混合物在70℃加热回流3小时。让该反应混合物达到室温，用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，获得了本标题化合物(695mg，35％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(3H，d，J＝6.8Hz)，1.48和1.50(总9H，每个s)，2.08-2.12(1H，m)，2.19(3H，s)，2.38-2.42(1H，m)，2.52和2.56(总3H，每个s)，4.36-4.44(1H，m)，4.53-4.61(1H，m)，7.16-7.20(2H，m)，7.24-7.28(4H，m)，7.36-7.39(4H，m).
MS(ESI)m/z：369.
步骤4：(2S)-N，N2-二甲基-N-(二苯基甲基)丙烷-1，2-二胺二盐酸盐
将在上面步骤3中获得的化合物(350mg，0.95mmol)溶解在二氧杂环己烷(6ml)中，加入4N盐酸在二氧杂环己烷中的溶液(2ml)，并且将所得混合物加热，并且在40℃搅拌4小时。让该反应混合物达到室温，并且将该反应溶剂减压蒸发，获得了本标题化合物(325mg，100％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21(3H，brs)，2.74-2.88(2H，m)，3.40(3H，brs)，3.43(3H，brs)，4.03-4.05(1H，m)，5.66-5.68(1H，m)，7.22-7.59(6H，m)，7.66-8.00(4H，m)，9.17(1H，brs)，9.53(1H，brs).
MS(ESI)m/z：269.
步骤5：N-{(1S)-2-[(二苯基甲基)(甲基)氨基]-1-甲基乙基}-N-甲基乙酰胺
将在上面步骤4中获得的化合物(325mg，0.95mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)中，在冰冷却下加入三乙胺(530μl，3.8mmol)和乙酰氯(101μl，1.43mmol)，然后将所得混合物在室温搅拌16小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，获得了本标题化合物(329mg，100％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01和1.11(总3H，每个d，J＝6.8Hz)，2.12和2.19(总3H，每个s)，2.13-2.18(2H，m)，2.20(3H，s)，2.40和2.54(总1H，每个dd，J＝12.4，9.3Hz)，2.53和2.66(总3H，每个s)，3.99-4.04和5.02-5.09(总1H，每个m)，4.35和4.41(总1H，每个s)，7.17-7.20(2H，m)，7.24-7.30(4H，m)，7.33-7.38(4H，m).
步骤6：N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-(甲基氨基)乙基]乙酰胺
将在上面步骤5中获得的化合物(320mg，1.03mmol)溶解在乙醇(4ml)中，加入20％氢氧化钯-碳(50mg)，并且将所得混合物在室温在氢气氛下于常压下搅拌2小时。该反应混合物经由硅藻土过滤，并且将滤液减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿→氯仿∶甲醇＝9∶1)，获得了本标题化合物(130mg，88％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08和1.16(总3H，每个d，J＝6.8Hz)，2.11和2.15(总3H，每个s)，2.41和2.44(总3H，每个s)，2.49-2.58(1H，m)，2.63-2.73(1H，m)，2.76和2.83(总3H，每个s)，3.97-4.05和4.83-4.91(总1H，每个m)，4.35和4.41(总1H，每个s)，7.17-7.20(2H，m)，7.24-7.30(4H，m)，7.33-7.38(4H，m).
MS(ESI)m/z：145.
参考实施例7
[0697]
Figure A20078005134803051
[0698]
步骤1：(2S，4S)-4-羟基-2-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将在参考实施例5步骤1中获得的化合物(4.51g，15.0mmol)、三苯基膦(4.72g，18.0mmol)和4-硝基苯甲酸(3.04g，18.2mmol)溶解在无水四氢呋喃(100ml)中，在搅拌于冰冷却下加入偶氮二甲酸二异丙酯(3.73ml，18.0mmol)，并且将所得混合物在该温度下搅拌5分钟，然后在室温搅拌过夜，将该反应混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶7)，获得了4-硝基苯甲酸酯(9.38g)。将该酯溶解在四氢呋喃(70ml)中，加入氢氧化锂(479mg，20mmol)的水溶液(20ml)，并且将所得混合物搅拌2.5小时。将1N盐酸水溶液加到该反应混合物中以将其pH调节至大约7。然后，将溶剂减压蒸发。将饱和碳酸氢钠水溶液加到残余物中，然后用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝100∶1→20∶1)，获得了本标题化合物(3.84g，85％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.61(9H，m)，1.93-1.99(1H，m)，2.22-2.34(1H，m)，3.46-3.98(10H，m)，4.31-4.37(1H，m)，4.65-4.72(1H，m)，4.79(1H，d，J＝9.5Hz)，5.70(1H，d，J＝11.7Hz).
MS(ESI)m/z：301.
步骤2：4-[(4S)-1-叔丁氧基羰基-4-甲氧基-L-脯氨酰基]吗啉
将在上面步骤1中获得的化合物(1.05g，3.50mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(5ml)中，并且在搅拌于冰冷却下加入氢化钠(50％油，235mg，4.90mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后在搅拌于冰冷却下加入甲基碘(1.09ml，17.5mmol)。将所得混合物在室温搅拌45分钟，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝100∶1)，获得了本标题化合物(773mg，70％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41-1.46(9H，m)，1.84-1.92(1H，m)，2.45-2.56(1H，m)，3.31(3H，s)，3.49-3.36(3H，m)，3.49-4.00(8H，m)，4.49-4.63(1H，m).
MS(ESI)m/z：315.
通过经由与参考实施例9步骤6相同的反应除去叔丁氧基羰基，将本标题化合物转化成胺化合物，其直接用于实施例中所示的反应中。
参考实施例8
[0699]
Figure A20078005134803061
[0700]
步骤1：1-氯-4-[(1E)-2-苯基丙-1-烯-1-基]苯
将镁粉(3.65g，150mmol)和乙醚(80ml)置于300-ml装配有回流冷凝器的三颈烧瓶内，并且在室温于剧烈搅拌下用17分钟滴加4-氯苄基氯(25.0g，155mmol)的乙醚(15ml)溶液(通过不时地冰冷却来控制反应)同时保持适度回流。滴加完成后，将所得混合物在室温搅拌20分钟，并且用40分钟滴加苯乙酮(21.6g，140mmol)的乙醚(80ml)溶液。滴加完成后，将所得混合物加热回流4小时。在搅拌于冰冷却下将1N盐酸水溶液(170ml)加到所得白色浆液中(浆液逐渐溶解)。将有机层分离，用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发，获得了黄色油状物。将该物质溶解在苯(200ml)中，加入对甲苯磺酸一水合物(2.0g)，并且将所得混合物加热回流过夜，同时使用迪安斯榻克分水器从系统中除去所产生的水。将该反应混合物静置以冷却至室温，然后用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将己烷加到残余物中，并且将所得混合物在冰冷却下结晶，获得了本标题化合物(16.2g，51％)，为浅棕色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，brs)，6.76(1H，s)，7.25-7.39(7H，m)，7.52(2H，d，J＝8.1Hz).
步骤2：(2R*，3R*)-3-(4-氯苯基)-2-甲基-2-苯基环氧乙烷
将在上面步骤1中获得的化合物(8.00g，35.0mmol)溶解在乙腈(210ml)中，在室温于搅拌下加入0.4M乙二胺四乙酸钠水溶液(140ml)。将四氢-4H-噻喃-4-酮1，1-二氧化物(317mg，2.5mmol)加到所得悬浮液中，然后在室温于搅拌下经由5小时逐渐加入oxoneTM(34.4g，56.0mmol)和碳酸氢钠(14.1g，168mmol)的混合物。然后，将所得混合物进一步在室温搅拌30分钟。然后，通过过滤除去不溶物，并且将不溶物用乙醚洗涤。将滤液合并，然后用乙醚萃取两次。将有机层用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压蒸发，获得了本标题化合物(8.50g)，为无色油状物。
步骤3：(1R*，2S*)-2-叠氮基-1-(4-氯苯基)-2-苯基丙-1-醇
将在上面步骤2中获得的化合物(8.44g，34.5mmol)溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中，加入叠氮化钠(6.83g，105mmol)和氯化铵(3.74g，70.0mmol)，并且将所得混合物在105℃搅拌14小时。将该混合物静置以冷却至室温，然后将溶剂减压蒸发。将水加到残余物中，然后用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)，获得了本标题化合物(9.78g)，为无色油状物。该化合物含有大约12％作为杂质的结构异构体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73(3H，s)，2.34(1H，d，J＝3.7Hz)，4.68(1H，d，J＝3.7Hz)，6.99(2H，d，J＝8.3Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23-7.32(5H，m).
步骤4：(1R*，2R*)-2-叠氮基-1-(4-氯苯基)-2-苯基丙-1-醇
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例7步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。该化合物含有作为杂质的结构异构体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61(3H，s)，4.76(1H，d，J＝2.4Hz)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11-7.34(7H，m).
步骤5：1-氯-4-[(1R*，2S*)-1，2-二叠氮基-2-苯基丙基]苯
将在上面步骤4中获得的化合物按照与参考实施例5步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.76(3H，s)，4.61(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.31(5H，m).
步骤6：(4R*，5S*)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-4-苯基咪唑烷-2-硫酮
将在上面步骤5中获得的化合物(675mg，2.16mmol)溶解在无水四氢呋喃(40ml)中，并且在冰冷却下加入氢化锂铝粉末(328mg，8.63mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌15分钟，然后在室温搅拌1.5小时。在搅拌于冰冷却下将水(330μl)、5N氢氧化钠水溶液(330μl)和水(990μl)加到该反应混合物中。通过过滤除去不溶物，然后将残余物用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发以获得二胺化合物。将该化合物溶解在乙醇(15ml)中，加入二硫化碳(1ml，16mmol)，并且将所得混合物加热回流2小时。将该反应混合物静置以冷却，然后减压浓缩，并且通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，获得了本标题化合物(326mg，50％)，为无色油状物。
[0701]
该化合物是在实施例83步骤1中获得的化合物。
参考实施例9
[0702]
Figure A20078005134803091
[0703]
步骤1：(3R，4R)-3，4-二[(甲基磺酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸苄酯
将二甲磺酸(3R，4R)-1-苄基吡咯烷-3，4-二基酯(7.7g，0.022mol)溶解在二氯甲烷(100ml)中，加入苄氧基羰基氯(4.7ml，0.033mol)，并且将所得混合物在室温搅拌20小时。将该反应溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶2)，获得了本标题化合物(7.77g，90％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.10(6H，s)，3.79-3.90(4H，m)，5.16(2H，s)，5.20-5.23(2H，brm)，7.35-7.39(5H，m).
步骤2：(3S，4S)-3，4-二叠氮基吡咯烷-1-甲酸苄酯
将在上面步骤1中获得的化合物(7.77g，0.02mol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(64ml)和水(16ml)的混合溶剂中，加入叠氮化钠(10.45g，0.16mol)，将所得混合物加热，并且在100℃搅拌24小时。让该反应混合物达到室温，用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，获得了本标题化合物(3.65g，64％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.51(2H，m)，3.74(2H，m)，3.98-4.01(2H，m)，5.15(2H，s)，7.31-7.38(5H，m).
步骤3：(3S，4S)-3，4-二氨基吡咯烷-1-甲酸苄酯
将在上面步骤2中获得的化合物(3.65g，0.013mol)溶解在乙酸乙酯(40ml)中，加入Lindlar催化剂(3.5g)，并且将所得混合物在室温在氢气氛下于常压下搅拌16小时。该反应混合物经由硅藻土过滤，并且将滤液减压蒸发，获得了本标题化合物(2.87g，94％)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(4H，brs)，3.07-3.10(2H，m)，3.09-3.13(2H，m)，3.75-3.81(2H，m)，5.13(2H，s)，7.29-7.38(5H，m).
步骤4：(3S，4S)-3-氨基-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸苄酯
将在上面步骤3中获得的化合物(1.69g，5.88mmol)溶解在四氢呋喃(80ml)中，加入三乙胺(983μl，7.06mmol)，然后在0℃滴加二碳酸二叔丁酯(1.35ml，5.88mmol)的四氢呋喃(10ml)稀释液。将所得混合物在冰冷却下搅拌1小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，并且将有机层用水和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝40∶1→20∶1)，获得了本标题化合物(875mg，48％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(2H，brs)，1.44(9H，s)，3.13-3.18(1H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.30-3.38(1H，m)，3.67-3.72(1H，m)，3.77-3.82(1H，m)，3.85-3.92(1H，m)，4.61(1H，brs)，5.12(2H，s)，7.31-7.37(5H，m).
步骤5：(3S，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]吡咯烷-1-甲酸苄酯
将在上面步骤4中获得的化合物(870mg，2.6mmol)溶解在乙腈(10ml)中，加入碳酸钾(540mg，3.9mmol)和溴乙酸乙酯(346μl，3.12mmol)，并且将所得混合物加热，并且在55℃搅拌16小时。让该反应混合物达到室温，并且将该反应溶剂减压蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝70∶1→50∶1)，获得了本标题化合物(757mg，69％)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(9H，s)，1.78(1H，brs)，3.16-3.27(3H，m)，3.41(2H，d，J＝17.6Hz)，3.49(2H，d，J＝17.6Hz)，3.66-3.72(1H，m)，3.84-3.93(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，4.69(1H，m)，5.12(2H，s)，7.30-7.36(5H，m).
步骤6：(3S，4S)-3-氨基-4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]吡咯烷-1-甲酸苄酯盐酸盐
将在上面步骤5中获得的化合物(750mg，1.72mmol)溶解在1，4-二氧杂环己烷(10ml)中，加入4N盐酸在二氧杂环己烷中的溶液(4ml)，并且将所得混合物在室温搅拌16小时。将该反应溶剂减压蒸发，并且将含有本标题化合物的粗产物直接用于进行下一反应。
步骤7：(4aS，7aS)-2-氧代八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-6-甲酸苄酯
将在上面步骤6中获得的化合物溶解在乙醇(8ml)中，加入三乙胺(2ml)，并且将所得混合物在85℃加热回流3天.该反应混合物达到室温，并且将该反应溶剂减压蒸发。然后，乙酸乙酯加到残余物中，并且将所得浆液过滤。将滤液减压蒸发，获得了粗产物，为浅棕色固体含有本标题化合物，其直接用于进行下一反应。
步骤8：(4aS，7aS)-3-氧代八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-1，6(2H)-二甲酸6-苄酯1-叔丁酯
将在上面步骤7中获得的化合物溶解在四氢呋喃(10ml)中，加入三乙胺(288μl，2.06mmol)和二碳酸二叔丁酯(474μl，2.06mmol)，将所得混合物加热，并且在60℃搅拌1小时。让该反应混合物达到室温，用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，获得了本标题化合物(600mg，93％，3个步骤)，为浅粉红色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46和1.48(总9H，每个s)，3.17-3.24(1H，m)，3.43-3.49(2H，m)，3.70-3.76(1H，m)，3.87-3.94(1H，m)，4.09-4.14(2H，m)，4.31-4.35(1H，m)，5.12(1H，d，J＝12.5Hz)，5.17(1H，d，J＝12.2Hz)，6.64和6.81(总1H，每个brs)，7.32-7.37(5H，m).
步骤9：(4aS，7aS)-3-氧代八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤8中获得的化合物(590mg，1.57mmol)溶解在乙醇(10ml)中，加入10％钯-碳催化剂(100mg)，并且将所得混合物在室温在氢气氛下于常压下搅拌24小时。该反应混合物经由硅藻土过滤，并且将滤液减压蒸发，获得了本标题化合物(351mg，93％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45和1.46(总9H，每个s)，3.34-3.54(2H，m)，3.65-3.76(1H，m)，3.90-4.24(5H，m)，6.33(1H，brs).
步骤10：(4aS，7aS)-6-甲基-3-氧代八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤9中获得的化合物(350mg，1.45mmol)溶解在1，4-二氧杂环己烷(10ml)和甲醇(2ml)的混合溶剂中，在0℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(614mg，2.90mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌1小时。将该反应溶剂减压蒸发。氯仿加到残余物中，并且将所得浆液过滤。将滤液减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝40∶1→9∶1)，获得了本标题化合物(100mg，27％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.50(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝10.1，8.7Hz)，3.00-3.07(2H，m)，3.38-3.50(2H，m)，3.72-3.81(1H，m)，4.09(2H，d，J＝1.2Hz)，6.35(1H，brs).
步骤11：(4aS，7aS)-6-甲基八氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-2-酮二盐酸盐
将在上面步骤10中获得的化合物(100mg，0.39mmol)溶解在1，4-二氧杂环己烷(4ml)中，加入4N盐酸在二氧杂环己烷中的溶液(2ml)，并且将所得混合物在室温搅拌3天。将该反应溶剂减压蒸发。将乙醇加到残余物中，并且通过过滤来收集所得浆液，并在60℃减压干燥，获得了本标题化合物(83mg，94％)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.92(3H，s)，3.53-3.57(2H，m)，3.60-3.63(1H，m)，3.87-3.95(2H，m)，3.96-4.04(2H，m)，4.17-4.23(1H，m).
参考实施例10
[0704]
Figure A20078005134803121
[0705]
步骤1：1-氯-4-[(E)-1-甲基-2-苯基乙烯基]苯
将苄基氯和4′-氯苯乙酮按照与参考实施例8步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，d，J＝1.5Hz)，6.81(1H，brs)，7.21-7.27(1H，m)，7.30-7.39(6H，m)，7.45(2H，d，J＝8.8Hz).
步骤2：(2R*，3R*)-2-(4-氯苯基)-2-甲基-3-苯基环氧乙烷
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例8步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
步骤3：(1R*，2S*)-2-叠氮基-2-(4-氯苯基)-1-苯基丙-1-醇
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例8步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。该化合物含有作为杂质的结构异构体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.74(3H，s)，2.31(1H，d，J＝3.4Hz)，4.71(1H，d，J＝3.4Hz)，7.02-7.27(9H，m).
步骤4：(1R*，2R*)-2-叠氮基-2-(4-氯苯基)-1-苯基丙-1-醇
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例7步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。该化合物含有作为杂质的结构异构体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64(3H，s)，2.60(1H，d，J＝2.9Hz)，4.76(1H，d，J＝2.7Hz)，6.92(2H，d，J＝7.6Hz)，7.16-7.30(7H，m).
步骤5：1-氯-4-[(1R*，2S*)-1，2-二叠氮基-2-苯基-1-甲基乙基]苯
将在上面步骤4中获得的化合物按照与参考实施例5步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75(3H，brs)，4.62(1H，s)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.30(7H，m).
将该化合物按照与参考实施例8步骤6相同的方法进行反应，获得了化合物在实施例86步骤1中显示的化合物。
参考实施例11
[0706]
[0707]
步骤1：(2S)-2-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-恶二唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S)-2-肼基羰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，2.62mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)中，在冰冷却下加入1，1′-羰基二-1H-咪唑(422mg，2.62mmol)，然后将所得混合物在室温搅拌3小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，获得了本标题化合物(567mg，85％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40和1.46(1H，每个s)，1.92-1.99(1H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.18-2.27(1H，m)，3.42-3.58(2H，m)，4.63-4.67和4.74-4.79(总1H，每个m).
步骤2：5-((2S)-吡咯烷-2-基)-1，3，4-恶二唑-2(3H)-酮盐酸盐
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例9步骤11相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.92-2.05(2H，m)，2.11-2.19(1H，m)，2.21-2.28(1H，m)，3.22-3.26(2H，m)，4.64(1H，t，J＝7.7Hz)，10.12(1H，s)，12.69(1H，s).
MS(ESI)m/z：156.
参考实施例12
[0708]
[0709]
步骤1：(1-氰基环戊基)氨基甲酸叔丁酯
将1N氢氧化钠水溶液(100ml)和二碳酸二叔丁酯(14.4g，65.9mmol)加到1-氨基环戊烷甲腈(8.05g，54.9mmol)的二氧杂环己烷(250ml)悬浮液中，并且将所得混合物在室温搅拌19小时。将该混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。然后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，获得了本标题化合物(7.61g，66％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(9H，s)，1.82-1.88(4H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.31-2.34(2H，m)，4.76(1H，brs).
MS(EI)m/z：210.
步骤2：{1-[氨基(4-氯苯基)甲基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯
将在冰冷却下溴化4-氯苯基镁(1.0M乙醚溶液；42ml，42mmol)滴加在上面步骤1中获得的化合物(3.86g，18.3mmol)的甲苯(120ml)溶液中。将所得混合物达到室温，搅拌3小时，然后在冰上再次冷却，并且滴加硼氢化钠(1.38g，36.4mmol)的甲醇(10ml)悬浮液。将所得混合物搅拌3小时，然后该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。然后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，获得了本标题化合物(4.69g，79％)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.53-1.87(8H，m)，4.32(1H，s)，4.47(1H，s)，7.25-7.28(4H，m).
步骤3：1-[氨基(4-氯苯基)甲基]环戊胺
在冰冷却下将三氟乙酸(60ml)滴加到在上面步骤2中获得的化合物(4.69g，14.4mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中，并且将所得混合物在室温搅拌3小时。该反应混合物减压蒸发。然后，将残余物用二氯甲烷稀释，并且用1N氢氧化钠水溶液让其呈弱碱性，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，获得了本标题化合物(2.56g，79％)，为棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97-1.02(1H，m)，1.34-1.94(7H，m)，3.86(1H，s)，7.27-7.34(4H，m).
参考实施例13
[0710]
Figure A20078005134803161
[0711]
步骤1：(2S，5R)-5-乙基吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-叔丁酯
将乙醚(50ml)和溴(二甲硫)铜(I)(2.45g，11.9mmol)加到提前进行氮气置换的容器中。在-78℃滴加0.5M乙基锂在苯/环己烷(9∶1)中的溶液(22.4ml，11.9mmol)，并且将所得混合物搅拌30分钟。然后，在-78℃加入三氟化硼-乙醚(1.51ml，11.9mmol)，并且将所得混合物搅拌5分钟。然后，在-78℃滴加(2S)-5-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-叔丁酯(2.0g，5.96mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，然后将所得混合物加热至室温，并且搅拌3小时。将氯化铵水溶液(100ml)加到该反应混合物中，并且将沉积物过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释，并且将有机层用盐水洗涤。将所得有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，获得了本标题化合物(1.25g，63％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83和0.89(总3H，每个t，J＝7.4Hz)，1.33和1.44(总9H，每个s)，1.66-1.73(2H，m)，1.83-1.94(2H，m)，1.99-2.07(1H，m)，2.15-2.23(1H，m)，3.92-3.99(1H，m)，4.24(1H，t，J＝7.8Hz)，5.06-5.20(2H，m)，7.27-7.36(5H，m).
MS(ESI)m/z：356(M+23).
步骤2：(5R)-1-[(苄氧基)羰基]-5-乙基-L-脯氨酸
将在上面步骤1中获得的化合物(1.1g，3.3mmol)溶解在氯仿(10ml)中，并且加入三氟乙酸(4ml)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后加热至60℃，进一步加热，并且搅拌1小时。让该反应混合物达到室温，并且将该反应溶剂减压蒸发。乙酸乙酯加到残余物中，并且将有机层用盐水洗涤。将所得有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压蒸发，获得了本标题化合物(1.0g)，为浅棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85和0.89(总3H，每个t，J＝7.6和7.9Hz)，1.31-1.48(2H，m)，1.73-1.79和1.82-1.89(总1H，每个m)，2.02-2.32(3H，m)，3.89-3.94和3.96-4.02(总1H，每个m)，4.41(1H，dd，J＝13.5，8.9Hz)，5.06-5.23(2H，m)，7.20-7.38(5H，m).
MS(ESI)m/z：278(M+23).
步骤3：(2S，5R)-2-[(二甲基氨基)羰基]-5-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯
将在上面步骤2中获得的化合物(437mg，1.58mmol)溶解在二甲基甲酰胺(6ml)中，加入1-羟基苯并三唑(21mg，0.158mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(454mg，2.37mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌10分钟。然后，加入二甲基胺盐酸盐(258mg，3.16mmol)和二异丙基乙基胺(550μl，3.16mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌2天。将该混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝80∶1)，获得了本标题化合物(377mg，78％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84和0.90(总3H，每个t，J＝7.4Hz)，1.33-1.41(1H，m)，1.66-1.93(3H，m)，2.15-2.25(2H，m)，2.83和2.88(总3H，每个s)，2.97和3.08(总3H，每个s)，4.00-4.04和4.06-4.10(总1H，每个m)，4.63和4.71(总1H，每个d，J＝8.3Hz)，4.96和5.07(总1H，每个d，J＝12.2Hz)，5.12和5.23(总1H，每个d，J＝12.2Hz)，7.26-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：305.
步骤4：(5R)-5-乙基-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺
将在上面步骤3中获得的化合物(370mg，1.22mmol)溶解在甲醇(10ml)中，加入10％钯-碳(100mg)，并且将所得混合物在室温在氢气氛下于常压下搅拌5小时。该反应混合物经由硅藻土过滤，并且将滤液减压蒸发。将残余物进行硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝9∶1)，获得了本标题化合物(204mg，98％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37-1.49(3H，m)，1.60-1.70(1H，m)，1.89-1.97(1H，m)，2.17-2.27(1H，m)，2.97(3H，s)，3.00(3H，s)，3.16-3.23(1H，m)，3.98(1H，t，J＝7.7Hz).
MS(ESI)m/z：171.
参考实施例14
[0712]
Figure A20078005134803181
[0713]
步骤1：2-氯-5-[(E)-2-(4-氯苯基)-1-甲基乙烯基]吡啶
将4-氯苄基氯和1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮按照与参考实施例8步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，d，J＝1.2Hz)，6.78(1H，s)，7.26-7.37(5H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.4，2.7Hz)，8.52(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz).
步骤2：(2R*，3R*)-3-(4-氯苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基氮丙啶-1-磺酸2，2，2-三氯乙酯
将在上面步骤1中获得的化合物(2.64g，10.0mmol)、2，2，2-三氯乙氧基磺酰胺(2.50g，11.0mmol)、铑二(全氟丁酰氨基)二聚物(238mg，0.226mmol)、氧化镁(0.93g，23.0mmol)和二乙酸碘苯(4.18g，13.0mmol)悬浮在苯(20ml)中，并且将所得溶液在室温于氮气氛下搅拌过夜。将乙酸乙酯加到该反应混合物中。通过过滤除去不溶物，并且将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，获得了本标题化合物(1.68g，34％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，s)，4.64(1H，s)，4.80(2H，s)，7.38-7.45(5H，m)，7.94(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.62(1H，d，J＝2.7Hz).
步骤3：[(1R*，2S*)-2-氨基-2-(4-氯苯基)-1-(6-氯吡啶-3-基)-1-甲基乙基]氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯
将在上面步骤2中获得的化合物(923mg，1.88mmol)悬浮在7M氨的甲醇溶液(30ml)中，并且将所得溶液在室温搅拌20小时。将该溶液在50℃再搅拌1小时，然后将溶剂减压蒸发，获得了本标题化合物(1.06g，定量)，为浅棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72(3H，s)，3.49(2H，d，J＝1.0Hz)，3.75(1H，s)，4.36(2H，s)，4.64(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.19(1H，d，J＝2.2Hz).
步骤4：(1R*，2S*)-1-(4-氯苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)丙烷-1，2-二胺
将在上面步骤3中获得的化合物(1.06g)溶解在0.5N盐酸的甲醇溶液中，并且将所得溶液在密封管中于60℃搅拌20小时。将该反应混合物减压浓缩，把1N氢氧化钠水溶液加到残余物中，加入食盐直至饱和，然后用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝49∶1→9∶1)，获得了本标题化合物(386mg，69％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(3H，s)，4.07(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，d，J＝8.5Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，8.33(1H，d，J＝2.7Hz).
参考实施例15
[0714]
Figure A20078005134803191
[0715]
步骤1：(1-氰基-1-甲基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯
将2-氨基-2-甲基-3-苯基丙烷腈按照与参考实施例12步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，1.59(3H，s)，3.17(1H，d，J＝13.4Hz)，3.31(1H，d，J＝13.4Hz)，4.58(1H，brs)，7.25-7.38(5H，m).
步骤2：1-(4-氯苯基)-2-甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例12步骤2相同的方法进行反应，然后按照与参考实施例12步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.79-1.04(3H，m)，2.55-2.85(2H，m)，3.74-3.91(1H，m)，7.14-7.40(9H，m).
参考实施例16
[0716]
[0717]
步骤1：(1-氰基-1-甲基己基)氨基甲酸叔丁酯
将2-氨基-2-甲基庚烷腈按照与参考实施例12步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，t，J＝7.0Hz)，1.30-1.37(4H，m)，1.43-1.54(11H，m)，1.59和1.63(总3H，每个s)，1.74-1.94(2H，m)，4.42和4.69(总1H，每个brs).
步骤2：1-(4-氯苯基)-2-甲基庚烷-1，2-二胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例12步骤2相同的方法进行反应，然后按照与参考实施例12步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为非对映体混合物。
参考实施例17
[0718]
Figure A20078005134803202
[0719]
步骤1：(2S，5R)-5-乙基吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-乙酯
将在参考实施例13步骤1中获得的化合物(400mg，1.2mmol)按照与参考实施例13步骤2相同的方法进行反应。将所得油状物溶解在乙醇(10ml)中，加入对甲苯磺酸一水合物(23mg，0.12mmol)，并且将所得混合物在85℃加热回流16小时。让该反应混合物达到室温，并且将该反应溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，获得了本标题化合物(275mg，75％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，2.04-2.11(1H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.47-2.55(1H，m)，2.61-2.70(1H，m)，4.12-4.19(2H，m)，4.67(1H，dd，J＝9.5，2.7Hz)，5.23(1H，d，J＝12.4Hz)，5.32(1H，d，J＝12.4Hz)，7.32-7.41(5H，m).
MS(ESI)m/z：306.
步骤2：(5R)-5-乙基-L-脯氨酸乙酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47-1.57(2H，m)，1.66-1.74(1H，m)，1.87-1.93(1H，m)，1.95-2.02(1H，m)，2.27-2.34(1H，m)，3.24-3.31(1H，m)，4.03(1H，dd，J＝8.4，6.2Hz)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz).
MS(ESI)m/z：172.
参考实施例18
[0720]
Figure A20078005134803211
[0721]
步骤1：(2S，5S)-2-[(二甲基氨基)羰基]-5-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-甲基-L-脯氨酸按照与参考实施例13步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，d，J＝6.1Hz)，1.40和1.46(总9H，每个s)，1.66-1.75(1H，m)，1.87-1.93(1H，m)，2.01-2.12(2H，m)，2.97(3H，s)，3.07和3.11(总3H，每个s)，3.91-3.95和4.02-4.07(总1H，每个m)，4.53-4.58和4.68-4.72(总1H，每个m).
MS(ESI)m/z：157(M-99).
步骤2：(5S)-N，N，5-三甲基-L-脯氨酰胺盐酸盐
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例9步骤11相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，1.49-1.58(1H，m)，1.81-1.90(1H，m)，2.03-2.11(1H，m)，2.32-2.42(1H，m)，2.89(3H，s)，2.98(3H，s)，3.57-3.61(1H，m)，4.55-4.60(1H，m).
MS(ESI)m/z：157.
参考实施例19
[0722]
Figure A20078005134803221
[0723]
步骤1：(3aS，5S，8aS，9aR)-5-苯基八氢-8H-呋喃并[3′，4′：4，5]吡咯并[2，1-c][1，4]恶嗪-8-酮
将(烯丙氧基)乙醛(1.77g，0.018mol)溶解在苯(20ml)中，加入(5S)-5-苯基吗啉-2-酮(2.9g，0.016mol)的苯(20ml)溶液，并且将所得混合物在室温搅拌1小时。然后，连接上填充了分子筛3A的滴液漏斗，并且将该混合物加热回流16小时，同时除去所生成的水。让该反应混合物达到室温，并且将该反应溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。将纯化的产物使用乙醚和己烷固化，并且在60℃减压干燥，获得了本标题化合物(1.08g，23％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.04-2.11(1H，m)，2.61-2.68(1H，m)，2.86-2.93(1H，m)，3.34(1H，dd，J＝9.3，5.1Hz)，3.48-3.55(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝9.3，6.6Hz)，3.71(1H，dd，J＝9.1，3.0Hz)，3.92(1H，dd，J＝10.6，4.8Hz)，4.16-4.27(3H，m)，7.31-7.44(5H，m).
MS(ESI)m/z：260.
步骤2：(2S，3aR，6aS)-1-(叔丁氧基羰基)六氢-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯-2-甲酸
将在上面步骤1中获得的化合物(1.08g，4.17mmol)溶解在甲醇(100ml)中，加入20％氢氧化钯-碳(500mg)和三氟乙酸(2ml)，并且将所得混合物在室温在氢气氛下于常压下搅拌2天。将该反应混合物经由硅藻土过滤，并且将滤液减压蒸发。将残余物溶解在1，4-二氧杂环己烷(30ml)中，在0℃加入碳酸氢钠(1.74g，20.9mmol)，水(20ml)和二碳酸二叔丁酯(1.09g，5.0mmol)，并且将所得混合物加热至室温，并且搅拌2天。将10％柠檬酸水溶液加到该反应混合物中以调节其pH至3-4，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝9∶1)，获得了本标题化合物(811mg，76％)，为浅粉红色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.33和1.37(总9H，每个s)，1.91-2.13(2H，m)，2.81-2.89(1H，m)，3.42-3.56(2H，m)，3.59(1H，d，J＝8.0Hz)，3.75(1H，d，J＝9.8Hz)，4.18-4.28(2H，m)，12.63(1H，brs).
MS(ESI)m/z：280(M+23).
步骤3：(2S，3aR，6aS)-2-[(二甲基氨基)羰基]六氢-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例13步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39和1.45(总9H，每个s)，2.00-2.09(2H，m)，2.95和2.97(总3H，每个s)，2.99-3.04(1H，m)，3.03和3.06(总3H，每个s)，3.53-3.57(1H，m)，3.60-3.64(1H，m)，3.68-3.73(1H，m)，3.96和4.07(总1H，每个d，J＝9.8Hz)，4.51和4.60(总1H，每个t，J＝6.1Hz)，4.72和4.84(总1H，每个t，J＝5.4Hz).
步骤4：(2S，3aR，6aS)-N，N-二甲基六氢-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯-2-甲酰胺盐酸盐
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例9步骤11相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.86-1.94(1H，m)，2.28-2.34(1H，m)，2.88(3H，s)，3.00-3.05(1H，m)，3.01(3H，s)，3.57-3.64(2H，m)，3.84(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，4.23(1H，d，J＝10.7Hz)，4.33-4.39(1H，m)，4.41-4.47(1H，m).
MS(ESI)m/z：185.
参考实施例20
[0724]
[0725]
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-L-脯氨酰胺盐酸盐
将1-(叔丁氧基羰基)-l-脯氨酸和(2-甲氧基乙基)甲基胺按照与参考实施例5步骤1相同的方法进行反应，获得了酰胺化合物。然后，该化合物按照与参考实施例9步骤11相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.68-1.77(1H，m)，1.83-1.94(2H，m)，2.34-2.43(1H，m)，2.89和3.01(总3H，每个s)，3.10-3.17(1H，m)，3.23和3.26(总3H，每个s)，3.45-3.58(5H，m)，4.48-4.56(1H，m)，8.40(1H，brs)，10.22(1H，brs).
MS(EI)m/z：187.
参考实施例21
[0726]
Figure A20078005134803251
[0727]
(2S，4S)-4-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}-2-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将在参考实施例5步骤2中获得的化合物(0.80g，2.46mmol)溶解在甲醇(15ml)中，加入5％钯-碳(0.5g)，并且将所得混合物在室温在氢气氛下搅拌3小时。通过过滤除去催化剂，然后将溶剂减压蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷(20ml)中，在搅拌下于冰冷却下加入N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基氧基]琥珀酰亚胺(843mg，2.50mmol)，然后加入三乙胺(350μl，2.50mmol)，然后将所得混合物在室温搅拌过夜。该反应混合物用1N盐酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝100∶1)，获得了本标题化合物(1.25g，98％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.47(9H，m)，1.86-1.90(1H，m)，2.37-2.44(1H，m)，3.52-3.84(10H，m)，4.22-4.77(5H，m)，6.39-7.77(8H，m).
通过经由与参考实施例9步骤6相同的反应除去叔丁氧基羰基，将本标题化合物转化成胺化合物，其直接用于实施例中所示的反应中。
参考实施例22
[0728]
[0729]
(2S，4R)-4-甲氧基-2-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将在参考实施例5步骤1中获得的化合物按照与参考实施例7步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41-1.45(9H，m)，1.97-2.28(2H，m)，3.32(3H，s)，3.51-3.81(10H，m)，3.98-4.10(1H，m)，4.63-4.77(1H，m).
通过经由与参考实施例9步骤6相同的反应除去叔丁氧基羰基，将本标题化合物转化成胺化合物，其直接用于实施例中所示的反应中。
参考实施例23
[0730]
Figure A20078005134803261
[0731]
(2S，4S)-4-氟-2-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(4S)-1-叔丁氧基羰基-4-氟-L-脯氨酸与吗啉按照与参考实施例5步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43-1.47(10H，m)，2.16-2.52(2H，m)，3.23-3.95(10H，m)，4.60-4.73(1H，m)，5.15-5.29(1H，m).
通过经由与参考实施例9步骤6相同的反应除去叔丁氧基羰基，将本标题化合物转化成胺化合物，其直接用于实施例中所示的反应中。
参考实施例24
[0732]
Figure A20078005134803262
[0733]
(2R，4S)-4-羟基-2-(吗啉-4-基羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-D-脯氨酸与吗啉按照与参考实施例5步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.45(9H，m)，1.93-2.06(1H，m)，2.13-2.23(1H，m)，3.37-3.69(11H，m)，4.46-4.51(1H，m)，4.69-4.79(1H，m).
通过经由与参考实施例9步骤6相同的反应除去叔丁氧基羰基，将本标题化合物转化成胺化合物，其直接用于实施例中所示的反应中。
参考实施例25
[0734]
Figure A20078005134803271
[0735]
步骤1：(2S，3aR，6aS)-2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]六氢-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯-1-甲酸叔丁酯
将在参考实施例19步骤2中获得的化合物按照与参考实施例5步骤1相同的方法进行反应，使用1-乙酰基哌嗪替代吗啉，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39和1.45(总9H，每个s)，2.01-2.06(1H，m)，2.12和2.14(总3H，每个s)，2.94-2.99和3.05-3.10(总1H，每个m)，3.41-3.80(12H，m)，3.97和4.08(总1H，每个d，J＝10.3Hz)，4.48-4.52和4.57-4.61(总1H，每个m)，4.70-4.74和4.81-4.85(总1H，每个m).
MS(ESI)m/z：368.
步骤2：(2S，3aR，6aS)-2-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]六氢-1H-呋喃并[3，4-b]吡咯盐酸盐
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例9步骤11相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00-2.05(1H，m)，2.03(3H，s)，2.27-2.32(1H，m)，3.03-3.09(1H，m)，3.47-3.53(8H，m)，3.64-3.69(2H，m)，3.85(1H，dd，J＝9.2，3.1Hz)，4.20(1H，d，J＝10.7Hz)，4.39-4.44(1H，m)，4.52-4.59(1H，m).
MS(ESI)m/z：268.
参考实施例26
Figure A20078005134803281
[0736]
步骤1：(5R)-1-[(苄氧基)羰基]-5-乙基-L-脯氨酰基-N-甲基甘氨酸乙酯
使用参考实施例13步骤2中获得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用肌氨酸乙基盐酸盐替代哌嗪-2-酮，来按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85和0.90(总3H，每个t，J＝7.4Hz)，1.25-1.29(3H，m)，1.33-1.40(1H，m)，1.68-1.74(1H，m)，1.86-1.97(1H，m)，2.14-2.23(2H，m)，2.96和3.14(总3H，每个s)，3.49(1H，dd，J＝17.4，5.5Hz)，3.98-4.07(1H，m)，4.13-4.21(2H，m)，4.45-4.81(2H，m)，5.04-5.23(2H，m)，7.28-7.35(5H，m).
MS(ESI)m/z：377.
步骤2：(5R)-5-乙基-L-脯氨酰基-N-甲基甘氨酸乙酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.89-0.94(3H，m)，1.14-1.24(3H，m)，1.57-1.70(2H，m)，1.72-1.84(2H，m)，2.04-2.13(1H，m)，2.50-2.57(1H，m)，3.06(3H，s)，3.42-3.50(1H，m)，4.01-4.29(4H，m)，4.64-4.73(1H，m).
MS(ESI)m/z：243.
参考实施例27
Figure A20078005134803291
[0737]
步骤1：(2S)-2-[(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸苄酯
将(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.0g，4.25mmol)溶解在苯(20ml)中，在冰冷却下加入40％氢氧化钠水溶液(10ml)、溴乙酸叔丁酯(1.57ml，10.6mmol)和硫酸氢四正丁基铵(361mg，1.06mmol)，并且将所得混合物在5℃搅拌24小时。将1N盐酸水溶液(60ml)加到该反应混合物中，并且将所得混合物搅拌10分钟。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将有机层用盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，获得了本标题化合物(1.84g，定量)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.82-1.86(1H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.07-2.11(1H，m)，3.38-3.46(2H，m)，3.56-3.70(2H，m)，3.90-4.10(3H，m)，5.10-5.16(2H，m)，7.30-7.38(5H，m).
MS(ESI)m/z：372(M+23)+.
步骤2：(2S)-2-[(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸苄酯
将在上面步骤1中获得的化合物(1.50g，4.25mmol)溶解在氯仿(20ml)中，加入三氟乙酸(5ml)，并且将所得混合物加热，并且在60℃搅拌1小时。将溶剂减压蒸发。所得残余物溶解在甲醇(30ml)，然后加入对甲苯磺酸一水合物(120mg，0.64mmol)，并且将所得混合物在70℃加热回流16小时。将溶剂减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，获得了本标题化合物(1.23g，94％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.82-1.87(1H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.04-2.10(1H，m)，3.39-3.45(2H，m)，3.57-3.63(1H，m)，3.69-3.75(4H，m)，4.02和4.11(总3H，每个s)，5.08-5.19(2H，m)，7.29-7.38(5H，m).
MS(ESI)m/z：308.
步骤3：[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]乙酸甲酯
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为淡棕色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.57-1.64(1H，m)，1.79-1.91(2H，m)，1.95-2.02(1H，m)，3.10-3.16(2H，m)，3.63-3.67(2H，m)，3.66(3H，s)，3.70-3.74(1H，m)，4.17-4.23(2H，m).
参考实施例28
Figure A20078005134803301
[0738]
步骤1：(2S)-2-[(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)羰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑按照实施例123步骤1中描述的相同方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.01(9H，s)，0.91-1.02(2H，m)，1.28和1.47(总9H，每个s)，1.88-2.02(3H，m)，2.41(1H，m)，3.46-3.68(4H，m)，5.54-5.95(3H，m)，7.22-7.38(2H，m).
步骤2：(2S)-2-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤1中获得的化合物(680mg，1.72mmol)溶解在4N盐酸/二氧杂环己烷(8ml)中，并且将所得溶液在室温搅拌20分钟。该反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在氯仿，并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，获得了本标题化合物。该化合物不用纯化直接用于下一反应。
参考实施例29
Figure A20078005134803311
[0739]
(2S，5R)-5-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-叔丁酯
将(2S)-5-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-叔丁酯按照与参考实施例13步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15和1.23(总3H，每个d，J＝6.3Hz)，1.33和1.44(总9H，每个s)，1.51-1.57(1H，m)，1.89-1.95(1H，m)，2.09-2.29(2H，m)，4.13-4.28(2H，m)，5.02-5.22(2H，m)，7.22-7.38(5H，m).
MS(ESI)m/z：342(M+23)+.
参考实施例30
Figure A20078005134803312
[0740]
(5R)-5-甲基-L-脯氨酸叔丁酯
将(2S，5R)-5-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-叔丁酯按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，d，J＝6.1Hz)，1.38-1.43(1H，m)，1.47(9H，s)，1.80-1.88(1H，m)，1.88-1.95(1H，m)，2.23-2.31(1H，m)，3.38-3.46(1H，m)，3.87(1H，dd，J＝8.7，6.2Hz).
MS(ESI)m/z：186.
参考实施例31
Figure A20078005134803321
[0741]
步骤1：(5R)-1-[(苄氧基)羰基]-5-甲基-L-脯氨酸
将(2S，5R)-5-甲基吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄酯2-叔丁酯按照与实施例61步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.28(3H，m)，1.53-1.63(1H，m)，2.05-2.34(3H，m)，4.12-4.25(1H，m)，4.38-4.47(1H，m)，5.06-5.23(2H，m)，7.25-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：264.
步骤2：(2S，5R)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
使用参考实施例13步骤2中获得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用(2R)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，来按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
步骤3：(2R)-1，2-二甲基-4-[(5R)-5-甲基-L-脯氨酰基]哌嗪
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
参考实施例32
Figure A20078005134803331
[0742]
步骤1：(2S，5R)-2-[(4-环丙基哌嗪-1-基)羰基]-5-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
使用参考实施例13步骤2中获得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用1-环丙基哌嗪替代哌嗪-2-酮，来按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.35-0.49(4H，m)，1.18和1.26(总3H，每个d，J＝6.3Hz)，1.49-1.54(1H，m)，1.76-1.81(1H，m)，2.21-2.28(1H，m)，2.30-2.37(1H，m)，2.52-2.73(4H，m)，3.30-3.43(2H，m)，3.55-3.64(3H，m)，4.23-4.31(1H，m)，4.66和4.73(总1H，每个d，J＝7.8Hz)，5.00和5.07(总1H，每个d，J＝12.4Hz)，5.11和5.25(总1H，每个d，J＝12.4Hz)，7.27-7.35(5H，m).
MS(ESI)m/z：372.
步骤2：1-环丙基-4-[(5R)-5-甲基-L-脯氨酰基]哌嗪
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.31-0.35(2H，m)，0.41-0.45(2H，m)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，1.55-1.66(2H，m)，1.70-1.76(1H，m)，2.01-2.08(1H，m)，2.55-2.60(1H，m)，3.34-3.49(8H，m)，3.59-3.65(1H，m)，4.61(1H，t，J＝8.4Hz).
MS(ESI)m/z：238.
参考实施例33
[0743]
步骤1：(2S，5R)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯
使用参考实施例13步骤2中获得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用(2R)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，来按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
MS(ESI)m/z：374.
步骤2：(2R)-4-[(5R)-5-乙基-L-脯氨酰基]-1，2-二甲基哌嗪
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.09-1.11(3H，m)，1.59-1.69(2H，m)，1.78-1.88(2H，m)，2.08-2.14(1H，m)，2.34(3H，brs)，2.42-2.47(1H，m)，2.88-3.11(5H，m)，3.46-3.55(1H，m)，3.74-3.82(1H，m)，4.03-4.20(1H，m)，4.58-4.66(1H，m).
MS(ESI)m/z：240.
参考实施例34
Figure A20078005134803342
[0744]
步骤1：(2S，5S)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
使用参考实施例18步骤1中获得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用(2R)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，来按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
MS(ESI)m/z：326.
步骤2：(2R)-1，2-二甲基-4-[(5S)-5-甲基-L-脯氨酰基]哌嗪
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例214步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.22(1H，m)，1.30-1.37(6H，m)，1.50-1.58(1H，m)，1.92-1.99(1H，m)，2.02-2.15(1H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.68-2.73(1H，m)，2.73-2.76(3H，m)，2.98-3.09(1H，m)，3.22-3.32(1H，m)，3.42-3.51(1H，m)，3.57-3.69(1H，m)，4.00和4.10(总1H，每个d，J＝13.9Hz)，4.37和4.43(总1H，每个d，J＝14.2Hz)，4.56-4.67和4.74-4.82(总1H，每个m).
MS(ESI)m/z：226.
参考实施例35
[0745]
步骤1：(2S，5R)-2-[(4-环丁基哌嗪-1-基)羰基]-5-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
使用在参考实施例31步骤1中获得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用1-环丁基哌嗪替代哌嗪-2-酮，来按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17和1.25(总3H，每个d，J＝6.3Hz)，1.64-1.90(6H，m)，1.99-2.08(4H，m)，2.24-2.37(4H，m)，2.70-2.77(1H，m)，3.34-3.49(2H，m)，3.55-3.70(2H，m)，4.22-4.31(1H，m)，4.65和4.72(总1H，每个d，J＝7.8Hz)，4.98-5.27(2H，m)，7.28-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：386.
步骤2：1-环丁基-4-[(5R)-5-甲基-L-脯氨酰基]哌嗪
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅橙色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.05(3H，d，J＝6.3Hz)，1.26-1.32(1H，m)，1.58-1.66(3H，m)，1.76-1.84(3H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.12-2.17(1H，m)，2.18-2.24(4H，m)，2.68-2.76(1H，m)，3.28-3.34(1H，m)，3.42-3.46(4H，m)，4.01(1H，t，J＝7.6Hz).
MS(ESI)m/z：252.
参考实施例36
Figure A20078005134803361
[0746]
步骤1：(2S，5R)-2-{[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯
使用在参考实施例31步骤1中获得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用(2S)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，来按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.99和1.09(总3H，每个dd，J＝13.0，6.2Hz)，1.18和1.25(总3H，每个d，J＝6.3Hz)，1.51-1.58(1H，m)，1.75-1.88(1H，m)，2.04-2.31(5H，m)，2.37-2.54(1H，m)，2.61-2.81(2H，m)，2.96-3.07(1H，m)，3.17-3.32(1H，m)，3.46-3.81(1H，m)，4.19-4.36(2H，m)，4.61-4.75(1H，m)，4.95-5.26(2H，m)，7.28-7.36(5H，m).
MS(ESI)m/z：360.
步骤2：(2S)-1，2-二甲基-4-[(5R)-5-甲基-L-脯氨酰基]哌嗪
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.96-1.02(3H，m)，1.17(3H，d，J＝6.6Hz)，1.38-1.49(1H，m)，1.61-1.73(1H，m)，1.89-1.99(2H，m)，2.18(3H，s)，2.24-2.34(1H，m)，2.68-2.74(1H，m)，2.80-2.88(1H，m)，3.28-3.53(3H，m)，3.59-3.76(1H，m)，3.96-4.12(1H，m)，4.22-4.31(1H，m).
MS(ESI)m/z：226.
参考实施例37
Figure A20078005134803371
[0747]
步骤1：(3R*，4S*)-3-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将草酰氯(12.0ml，140mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1ml)加到(4-溴苯基)乙酸(27.4g，127mmol)的二氯甲烷(150ml)悬浮液中，并且将所得混合物在室温搅拌4小时。通过减压浓缩除去溶剂。在80℃将所获得的(4-溴苯基)乙酰氯的甲苯溶液(100ml)滴加到N-(4-氯亚苄基)-4-甲氧基苯胺(20.0g，80.5mmol)和正丁基胺(29ml，127mmol)的甲苯溶液(400ml)中，并且将所得混合物加热回流13小时。冷却后，该反应混合物加到1N盐酸水溶液(250ml)中，并且将所得混合物搅拌，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并且将溶剂减压蒸发。乙醚加到残余物中，并且通过过滤收集沉积的固体并干燥，获得了本标题化合物(21.3g，60％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.76(3H，s)，4.18(1H，d，J＝2.4Hz)，4.84(1H，d，J＝2.4Hz)，6.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤2：(3S*，4R*)-3-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮
在-78℃于氮气氛下将1M二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在四氢呋喃中的溶液(100ml，100mmol)滴加到在上面步骤1中获得的化合物(40.0g，90.3mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液内。将所得混合物搅拌1小时，然后滴加甲基碘(8.5ml，135mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，然后加入饱和氯化铵水溶液。将所得混合物在室温搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，获得了本标题化合物(34.8g，84％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.86(3H，s)，3.74(3H，s)，4.97(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24-7.26(2H，m).
步骤3：(3S*，4R*)-3-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮
在冰冷却下将硝酸铵高铈(116g，211mmol)的水溶液(100ml)滴加到在上面步骤2中获得的化合物(32.2g，70.4mmol)在四氢呋喃(400ml)、乙腈(900ml)和水(100ml)内的混合物中。反应完全后，加入碳酸钾(30.0g，217mmol)和水(100ml)，并且将所得混合物搅拌。然后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且使用硅藻土除去不溶物。将滤液用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。将乙醚加到残余物中，并且通过过滤收集沉积的固体并干燥，获得了本标题化合物(11.1g，45％)，为浅棕色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.84(3H，s)，4.74(1H，s)，6.07(1H，brs)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，6.97(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤4：(2R*，3S*)-3-(4-溴苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(8.80g，40.3mmol)，三乙胺(7.10ml，50.9mmol)和二甲基氨基吡啶(0.41g，3.35mmol)加到在上面步骤3中获得的化合物(11.1g，31.6mmol)的乙腈(120ml)悬浮液中，并且将所得混合物搅拌15小时。将该反应混合物减压浓缩。然后，将残余物用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，获得了本标题化合物(14.1g，99％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(9H，s)，1.84(3H，s)，4.94(1H，s)，6.89(2H，d，J＝8.5Hz)，6.91(2H，t，J＝8.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤5：(2S*，3R*)-2-(4-溴苯基)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸
将1N氢氧化钠水溶液(62ml)和水(130ml)加到在上面步骤4中获得的化合物(14.1g，31.2mmol)的二氧杂环己烷(200ml)溶液中，并且将所得混合物加热回流17小时。冷却后，将该混合物减压浓缩。将残余物用水稀释，然后通过加入1N盐酸来酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，获得了本标题化合物，为浅棕色固体。该化合物不用纯化直接用于下一反应。
步骤6：(4S*，5R*)-4-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代咪唑并吡啶-1-甲酸叔丁酯
将二苯基磷酰叠氮(8.10ml，8.05mmol)滴加到在上面步骤5中获得的化合物和三乙胺(10.9ml，78.0mmol)的叔丁醇(150ml)溶液中。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后加热回流4小时。冷却后，将该混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，获得了本标题化合物(8.65g，60％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(9H，s)，1.88(3H，s)，4.99(1H，s)，5.52(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤7：(4S*，5R*)-4-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑烷-2-酮
将在上面步骤6中获得的化合物按照与实施例102步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.84(3H，s)，4.67(1H，brs)，4.78(1H，brs)，4.82(1H，brs)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤8：(4S*，5R*)-4-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮
将五硫化二磷(677mg，3.05mmol)加到在上面步骤7中获得的化合物(928mg，2.53mmol)的二氧杂环己烷(20ml)溶液中，并且将所得混合物加热回流4小时。冷却后，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，获得了本标题化合物(931mg，96％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.87(3H，s)，4.96(1H，s)，6.11(1H，brs)，6.33(1H，brs)，6.78-6.83(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.9Hz)，7.25-7.28(2H，m).
步骤9：(5R*，6S*)-6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤8中获得的化合物按照与实施例1步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.10(3H，s)，3.37(1H，m)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，5.50(1H，brs)，6.50-6.85(2H，m)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(3H，d，J＝8.5Hz).
步骤10：(5R*，6S*)-6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤10中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，2.04(3H，s)，3.27(1H，m)，6.29(1H，s)，6.65-6.68(2H，m)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(2H，brs)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz).
参考实施例38
Figure A20078005134803411
步骤1：2-氯-5-[(E)-2-(4-氯苯基)-1-甲基-乙烯基]-吡啶
在剧烈搅拌下将4-氯苄基氯(75.0g，466mmol)的乙醚(60ml)溶液滴加到镁粉(11.4g，470mmol)在乙醚(270ml)内的混合物中。滴加完成后，将该混合物在室温搅拌25分钟，然后滴加1-(6-氯吡啶-3-基)-乙酮(66.0g，424mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层分离并用无水硫酸镁干燥，然后将溶剂减压蒸发。将所得残余物溶解在苯(700ml)中，加入对甲苯磺酸一水合物(89.4g，470mmol)，并且使用脱水管将所得混合物加热回流3天。在冰冷却下将5N氢氧化钠水溶液(100ml)加到该反应混合物中，然后用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)，然后从己烷中重结晶，获得了本标题化合物(20.0g，17％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.24(3H，d，J＝1.2Hz)，6.78(1H，s)，7.26-7.37(5H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.4，2.7Hz)，8.52(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz).
步骤2：(2R*，3R*)-3-(4-氯苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基氮丙啶-1-氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯
将在上面步骤1中获得的化合物(2.64g，10.0mmol)、2，2，2-三氯乙氧基磺酰胺(2.50g，11.0mmol)、铑二(全氟丁酰氨基)二聚物(238mg，0.226mmol)、氧化镁(0.93g，23.0mmol)和二乙酸碘苯(4.18g，13.0mmol)悬浮在苯(20ml)中，并且将所得溶液在室温于氮气氛下搅拌过夜。将乙酸乙酯加到该反应混合物中。通过过滤除去不溶物，并且将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，获得了本标题化合物(1.68g，34％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，s)，4.64(1H，s)，4.80(2H，s)，7.38-7.45(5H，m)，7.94(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.62(1H，d，J＝2.7Hz).
步骤3：[(1S*，2R*)-2-氨基-2-(4-氯苯基)-1-(6-氯吡啶-3-基)-1-甲基乙基]氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯
将在上面步骤2中获得的化合物(923mg，1.88mmol)悬浮在7M氨的甲醇溶液(30ml)中，并且所得溶液在室温搅拌20小时。将该溶液在50℃再搅拌1小时。然后，将溶剂减压蒸发，获得了本标题化合物(1.06g，定量)，为浅棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72(3H，s)，3.49(2H，d，J＝1.0Hz)，3.75(1H，s)，4.36(2H，s)，4.64(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.19(1H，d，J＝2.2Hz).
步骤4：(1R*，2S*)-1-(4-氯苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-丙烷-1，2-二胺
将在上面步骤3中获得的化合物溶解在0.5N盐酸的甲醇溶液中，并且在密封管中将所得溶液在60℃搅拌20小时。将该反应混合物减压浓缩，并且加入1N氢氧化钠，然后用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后将溶剂减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝49∶1→9∶1)，获得了本标题化合物(386mg，69％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(3H，s)，4.07(1H，s)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，d，J＝8.5Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，8.33(1H，d，J＝2.7Hz).
步骤5：(4S*，5R*)-5-(4-氯苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-咪唑并吡啶-2-硫酮
将在上面步骤4中获得的化合物按照实施例1步骤1中描述的相同方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.92(3H，s)，5.01(1H，s)，6.42(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.1，0.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.27(2H，m)，7.97(1H，d，J＝2.0Hz).
MS(ESI)m/z：519.
步骤6：(4S，5R)-5-(4-氯苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-2-硫代咪唑并吡啶-1-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯和(4R，5S)-5-(4-氯苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-2-硫代咪唑并吡啶-1-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己基酯
将三乙胺(0.735ml，5.25mmol)和4-二甲基氨基吡啶(104mg，0.85mmol)加到在上面步骤5中获得的化合物(1.48g，4.38mmol)的二氯甲烷(40ml)悬浮液中，然后在冰冷却下滴加氯甲酸(-)-薄荷基酯(1.13ml，5.25mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后将该反应混合物减压浓缩。加入乙酸乙酯，并且将有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→2∶1)，分别获得本标题化合物(异构体A：1.07g，46％；和异构体B：1.08g，47％)，为白色固体。
异构体A：1H-NMR(CDCl3)δ：0.37(1H，dd，J＝11.8，5.9Hz)，0.71(3H，d，J＝6.6Hz)，0.74-0.78(2H，m)，0.75(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝10.0Hz)，0.92-1.02(1H，m)，1.21-1.36(3H，m)，1.59(3H，s)，1.60-1.64(1H，m)，1.84-1.92(1H，m)，1.96(3H，s)，4.57(1H，td，J＝10.9，4.4Hz)，5.30(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，7.56(1H，brs)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz).
异构体B：1H-NMR(CDCl3)δ：0.39(3H，d，J＝6.6Hz)，0.48(3H，d，J＝6.6Hz)，0.51-0.57(1H，m)，0.71-1.07(5H，m)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，1.37-1.55(2H，m)，1.60(3H，s)，1.97(3H，s)，2.09-2.12(1H，m)，4.56(1H，td，J＝10.7，4.4Hz)，5.31(1H，s)，6.80(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，7.73(1H，s)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz).
步骤7：(4S，5R)-5-(4-氯苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-咪唑并吡啶-2-硫酮
将1N氢氧化钠(15ml)加到在上面步骤6中获得的异构体A(1.05g，2.02mmol)的甲醇(45ml)溶液中，并且将所得混合物加热回流48小时。冷却后，该反应混合物减压浓缩。将水加到所得残余物中，然后用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝100∶1→50∶1)，获得了本标题化合物(466mg，68％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.92(3H，s)，5.01(1H，s)，6.62(1H，s)，6.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，7.98(1H，d，J＝2.7Hz).
步骤8：(5R，6S)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤7中获得的化合物按照与实施例1步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，1.86(3H，m)，3.40-3.33(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，5.12(1H，s)，6.81-6.64(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.3Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.20(1H，d，J＝2.4Hz).
步骤9：(5R，6S)-5-(4-氯苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤8中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，d，J＝6.8Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，2.10(3H，s)，3.51-3.43(1H，m)，5.65(1H，s)，6.62-6.51(2H，m)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.26(1H，d，J＝2.0Hz).
参考实施例39
[0748]
Figure A20078005134803451
步骤1：4-[(E)-2-(4-氯苯基)-1-甲基乙烯基]-1，2-二氟苯
在氩气氛下将(3，4-二氟苯基)硼酸(3.97g，25.0mmol)、羟基(1，5-环辛二烯)铑(I)二聚物(91mg，0.20mmol)和3，3′，3″-膦三基(phosphanotriyl)苯甲酸三锂铜碘化物(171mg，0.90mmol)加到1-氯-4-丙-1-炔-1-基苯(1.51g，10.0mmol)的吡咯烷(100ml)溶液中，在-78℃向其中通入丙炔，然后将所得混合物搅拌过夜，同时逐渐加热至室温。通过经由硅藻土过滤除去不溶物，并且将滤液减压浓缩。乙醚加到残余物中，并且将有机层用饱和氯化铵、1N盐酸和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，获得了本标题化合物(1.66g，62％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.21(3H，d，J＝1.2Hz)，6.72(1H，s)，7.11-7.36(7H，m).
步骤2：(2R*，3R*)-3-(4-氯苯基)-2-(3，4-二氟苯基)-2-甲基氮丙啶-1-磺酸2，2，2-三氯乙酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例38步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，s)，4.59(1H，s)，4.78(2H，d，J＝2.0Hz)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.34-7.46(6H，m).
步骤3：[(1S*，2R*)-2-氨基-2-(4-氯苯基)-1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例38步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。该化合物不用纯化直接用于下一反应。
步骤4：(1R*，2S*)-1-(4-氯苯基)-2-(3，4-二氟苯基)丙烷-1，2-二胺
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例38步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，s)，1.61(4H，brs)，4.06(1H，brs)，6.98-7.07(4H，m)，7.16-7.22(3H，m).
步骤5：(4S*，5R*)-5-(4-氯苯基)-4-(3，4-二氟苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮
将在上面步骤4中获得的化合物按照实施例1步骤1中描述的相同方法进行反应，获得了本标题化合物，为白色固体。该化合物不用纯化直接用于下一反应。
MS(ESI)m/z：339.
步骤6：(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-6-(3，4-二氟苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤5中获得的化合物按照与实施例1步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.81(3H，s)，3.29-3.37(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.06(1H，s)，6.71(1H，brs)，6.80-6.90(2H，m)，7.08-7.02(3H，m).
步骤7：(5R*，6S*)-5-(4-氯苯基)-6-(3，4-二氟苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤6中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(4H，d，J＝6.8Hz)，1.03(4H，d，J＝6.8Hz)，2.08(3H，brs)，3.44-3.51(1H，m)，5.54(1H，s)，6.86-7.15(6H，m)，7.36(1H，s).
参考实施例40
[0749]
步骤1：[(2S，5R)-5-乙基吡咯烷-2-基]甲醇
将(5R)-5-乙基-L-脯氨酸叔丁酯按照与实施例9相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。该化合物不用纯化直接用于下一反应。
步骤2：(3aS，6R)-6-乙基四氢-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]恶噻唑1，1-二氧化物
将三乙胺(11.7ml，84.0mmol)加到在上面步骤1中获得的化合物的二氯甲烷(400ml)溶液中，并且将所得混合物冷却至-78℃。滴加硫酰氯(3.37ml，42.0mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液，并且将所得混合物在室温搅拌16小时。将该混合物用氯仿稀释，并且将有机层用1N盐酸水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，将溶剂减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，获得了本标题化合物(2.75g，29％)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50-1.57(1H，m)，1.63-1.82(3H，m)，2.12-2.26(2H，m)，3.81-3.87(1H，m)，4.11(1H，dd，J＝8.7，5.2Hz)，4.23-4.29(1H，m)，4.53(1H，dd，J＝8.8，6.6Hz).
MS(ESI)m/z：192.
步骤3：(2S，5R)-2-{[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-5-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯
将(3aS，6R)-6-乙基四氢-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]恶噻唑1，1-二氧化物(200mg，1.04mmol)和三氟乙酸(1滴)加到(2R)-1-乙酰基-2-甲基哌嗪(440mg，3.12mmol)的氯仿(15ml)溶液中，并且将所得混合物在65℃加热回流24小时。然后，在冰冷却下加入苄氧基羰基氯(742μl，5.2mmol)，并且滴加三乙胺(870μl，6.24mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，然后用氯仿稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，获得了本标题化合物(220mg，55％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83-0.86(3H，m)，1.17-1.23(2H，m)，1.25-1.33(1H，m)，1.66-1.71(2H，m)，1.88-1.93(1H，m)，1.94(3H，s)，2.03(3H，s)，2.12-2.19(2H，m)，2.53-2.69(2H，m)，2.81-2.92(1H，m)，3.03-3.11(1H，m)，3.31-3.43(1H，m)，3.72-3.92(3H，m)，4.09-4.32(1H，m)，5.04-5.16(2H，m)，7.28-7.36(5H，m).
MS(ESI)m/z：388.
步骤4：(2R)-1-乙酰基-4-{[(2S，5R)-5-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-2-甲基哌嗪
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.20-1.23(3H，m)，1.56-1.66(3H，m)，1.77-1.91(2H，m)，1.97(3H，s)，2.07-2.17(3H，m)，2.41(1H，dd，J＝13.1，5.5Hz)，2.62(1H，dd，J＝13.1，8.9Hz)，2.72(1H，d，J＝11.2Hz)，2.91-2.95(1H，m)，3.08-3.18(3H，m)，3.41-3.49(1H，m)，3.71-3.78(1H，m).
MS(ESI)m/z：254.
参考实施例41
Figure A20078005134803481
[0750]
2-{[(2S，5R)-5-乙基吡咯烷-2-基]甲基}吡啶
在-78℃于氮气氛下，将1.6M正丁基锂的己烷溶液(1.18ml，1.88mmol)滴加到2-溴吡啶(180μl，1.88mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液中，并且将所得混合物搅拌1小时。然后，滴加(3aS，6R)-6-乙基四氢-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]恶噻唑1，1-二氧化物(300mg，1.57mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液。将所得混合物在相同温度下搅拌2小时，然后进一步在室温搅拌16小时。将溶剂减压蒸发，然后所得残余物溶解在乙醇(4ml)中。加入2N盐酸水溶液(6ml)，并且将所得混合物在100℃加热回流20小时。在冰冷却下将5N氢氧化钠水溶液(8ml)加到该反应混合物中，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后，将溶剂减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝90∶1)，获得了本标题化合物(247mg，83％)，为浅棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30-1.38(2H，m)，1.44-1.53(2H，m)，1.87(1H，brs)，1.90-2.01(2H，m)，2.84-2.93(2H，m)，3.08-3.15(1H，m)，3.60-3.66(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝7.6，4.9Hz)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.59(1H，td，J＝7.6，1.8Hz)，8.53(1H，d，J＝4.9Hz).
MS(ESI)m/z：191.
参考实施例42
Figure A20078005134803491
[0751]
步骤1：(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧代庚烷甲酸苄酯
在-78℃于氮气氛下，将0.5M乙基锂在苯∶环己烷(9∶1)中的溶液(41.0ml，20.0mmol)滴加到(2S)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸2-苄酯1-叔丁酯(6.5g，20.0mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液中，然后将所得混合物在室温搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(100ml)，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥，并且将溶剂减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，获得了本标题化合物(3.45g，49％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(9H，s)，1.88-1.96(1H，m)，2.09-2.15(1H，m)，2.37(2H，q，J＝7.3Hz)，2.38-2.52(2H，m)，4.32(1H，brs)，5.11(1H，brs)，5.13(1H，d，J＝12.2Hz)，5.19(1H，d，J＝12.2Hz)，7.34-7.38(5H，m).
MS(ESI)m/z：372.
步骤2：(5S)-5-乙基-L-脯氨酸
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例102步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。该化合物不用纯化直接用于下一反应。
步骤3：(5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-乙基-L-脯氨酸
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例9步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅棕色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39-1.45(1H，m)，1.48(9H，s)，1.71-1.77(2H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.09-2.11(1H，brm)，2.33-2.35(1H，m)，3.79-3.82(1H，m)，4.32-4.34(1H，m).
MS(ESI)m/z：266.
步骤4：(2S，5S)-2-{[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-5-乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
使用在上面步骤3中获得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用(2R)-1，2-二甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，来按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.05-1.11(3H，m)，1.46(9H，s)，1.50-1.53(1H，m)，1.71-1.77(2H，m)，1.89-1.99(3H，m)，2.07-2.13(2H，m)，2.29(3H，s)，2.49-2.55和3.23-3.30(总1H，每个m)，2.76-2.81(1H，m)，2.87-2.94(1H，m)，3.67-3.89(2H，m)，4.31和4.44(总1H，每个d，J＝13.2Hz)，4.54-4.71(1H，m).
MS(ESI)m/z：340.
步骤5：(2R)-4-[(5S)-5-乙基-L-脯氨酰基]-1，2-二甲基哌嗪
将在上面步骤4中获得的化合物按照与实施例214步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.35-1.37(3H，m)，1.55-1.71(2H，m)，1.82-1.90(1H，m)，1.93-2.01(1H，m)，2.09-2.16(1H，m)，2.32-2.40(1H，m)，2.75(3H，s)，3.06-3.22(3H，m)，3.36-3.48(2H，m)，3.99-4.15(1H，m)，4.30-4.43(1H，m)，4.60-4.72(2H，m)，7.93(1H，brs).
MS(ESI)m/z：240.
参考实施例43
Figure A20078005134803511
[0752]
4-{[(2S，5R)-5-乙基吡咯烷-2-基]甲基}吡啶
将(3aS，6R)-6-乙基四氢-3H-吡咯并[1，2-c][1，2，3]恶噻唑1，1-二氧化物按照与参考实施例14相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅橙色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35-1.48(3H，m)，1.66-1.72(1H，m)，1.90-1.99(2H，m)，2.61-2.69(1H，m)，2.73-2.79(1H，m)，3.07-3.14(1H，m)，3.40-3.48(1H，m)，7.12-7.14(2H，m)，8.50-8.51(2H，m).
MS(ESI)m/z：191.
参考实施例44
Figure A20078005134803521
[0753]
步骤1：(3R*，4S*)-3-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将4-氯-3-氟苯基乙酸按照与参考实施例37步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为红橙色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.76(3H，s)，4.19(1H，d，J＝2.4Hz)，4.84(1H，d，J＝2.4Hz)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，7.07(1H，d，J＝8.3Hz)，7.14(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，7.21-7.28(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36-7.44(3H，m).
步骤2：(3S*，4R*)-3-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例37步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.87(3H，s)，3.75(3H，s)，4.98(1H，s)，6.80(3H，d，J＝9.0Hz)，7.09-7.16(3H，m)，7.10-7.15(3H，m)，7.25(2H，d，J＝9.0Hz).
步骤3：(3S*，4R*)-3-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例37步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为红橙色油状物。
步骤4：(2R*，3S*)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例37步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为红橙色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(9H，s)，1.83(3H，s)，4.92(1H，s)，6.71(1H，dd，J＝8.3，2.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝10.1，2.1Hz)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09-7.19(3H，m).
步骤5：(2S*，3R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(4-氯-3-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸
将在上面步骤4中获得的化合物按照与参考实施例37步骤5相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅橙色固体。
MS(ESI)m/z：464(M+23)+.
步骤6：(4S*，5R*)-4-(4-氯-3-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代咪唑并吡啶-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤5中获得的化合物按照与参考实施例37步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(9H，s)，1.89(3H，s)，4.99(1H，s)，6.48(1H，brs)，6.80(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，6.83-6.91(3H，m)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，t，J＝8.0Hz).
MS(ESI)m/z：461(M+23)+.
步骤7：(4S*，5R*)-4-(4-氯-3-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑烷-2-酮
将在上面步骤6中获得的化合物按照与实施例102步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.84(3H，s)，4.75(1H，brs)，4.78(1H，s)，4.91(1H，brs)，6.71(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，6.81(1H，dd，J＝10.7，1.7Hz)，6.88(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(1H，t，J＝8.0Hz).
步骤8：(4S*，5R*)-4-(4-氯-3-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮
将在上面步骤7中获得的化合物按照与参考实施例37步骤8相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.88(3H，s)，4.96(1H，s)，6.24(1H，brs)，6.53(1H，brs)，6.68(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，6.75(1H，dd，J＝10.2，1.5Hz)，6.85(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10-7.19(3H，m).
步骤9：(5R*，6S*)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤8中获得的化合物按照与实施例1步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，d，J＝7.2Hz)，0.99(3H，d，J＝7.2Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.79(3H，s)，3.26-3.39(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，5.06(1H，s)，6.62-6.82(2H，m)，6.88(2H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.02-7.11(4H，m).
步骤10：(5R*，6S*)-6-(4-氯-3-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤9中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.96(3H，s)，3.37-3.50(1H，m)，5.29(1H，s)，6.62-6.84(1H，m)，6.93(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，7.06(1H，dd，J＝10.2，1.8Hz)，7.07-7.14(4H，m).
参考实施例45
Figure A20078005134803551
[0754]
步骤1：4-氯-2-氟-1-丙炔-1-基苯
将4-氯-2-氟-1-碘苯(5.00g，19.5mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(421mg，0.60mmol)、三苯基膦(315mg，1.2mmol)和碘化铜(190mg，1.00mmol)在二异丙基乙基胺(50ml)中的混合物冷却至-78℃，向其中通入丙炔，然后将所得混合物在室温搅拌30分钟，并且进一步在85℃搅拌过夜。将该混合物静置以冷却。然后，通过经由硅藻土过滤除去不溶物，并且将滤液减压浓缩。将乙醚加到所得残余物中，并且将有机层用1N盐酸水溶液和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷)，获得了本标题化合物(3.21g，98％)，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.09(3H，s)，7.04-7.09(2H，m)，7.30(1H，t，J＝8.1Hz).
步骤2：4-氯-1-[(1E)-2-(4-氯苯基)丙烯-1-基]-2-氟苯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例39步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.16(3H，t，J＝1.2Hz)，6.70(1H，s)，7.10-7.16(2H，m)，7.27(1H，t，J＝7.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤3：(2R*，3R*)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-2-甲基氮丙啶-1-氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例14步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，s)，4.65(1H，d，J＝10.7Hz)，4.65(1H，s)，4.75(1H，d，J＝10.7Hz)，7.20-7.24(2H，m)，7.38-7.41(1H，m)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤4：[(1S*，2R*)-2-氨基-2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例14步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
该化合物不用纯化直接用于下一反应。
步骤5：(1R*，2S*)-1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺
将在上面步骤4中获得的化合物按照与参考实施例14步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
该化合物不用纯化直接用于下一反应。
步骤6：(4S*，5R*)-5-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮
将在上面步骤5中获得的化合物按照实施例1步骤1中描述的相同方法进行反应，获得了本标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.95(3H，s)，5.31(1H，s)，6.49(1H，s)，6.76(1H，s)，6.85-6.90(3H，m)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz).
步骤7：(5R*，6S*)-5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤6中获得的化合物按照与实施例1步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，d，J＝7.3Hz)，1.06(3H，d，J＝7.3Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.81(3H，s)，3.39-3.46(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.50(1H，s)，6.60(1H，t，J＝8.0Hz)，6.88-6.81(2H，m)，7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz).
步骤8：(5R*，6S*)-5-(4-氯-2-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤7中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(3H，d，J＝7.1Hz)，1.10(3H，d，J＝7.1Hz)，2.02(3H，s)，3.62-3.69(1H，m)，5.70(1H，s)，6.54(1H，t，J＝8.0Hz)，6.85(1H，dd，J＝9.5，2.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，8.64(1H，s).
参考实施例46
Figure A20078005134803571
[0755]
步骤1：4-氯-1-[(E)-2-(4-氯苯基)-1-甲基乙烯基]-2-氟苯
使用(4-氯-2-氟苯基)硼酸替代(3，4-二氟苯基)硼酸，按照与参考实施例39步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(1H，s)，2.21(3H，t，J＝1.6Hz)，6.57(1H，s)，7.09-7.14(2H，m)，7.23-7.35(7H，m).
步骤2：(2R*，3R*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基氮丙啶-1-氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例14步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，s)，4.53(1H，d，J＝2.2Hz)，4.80(2H，s)，7.18-7.26(2H，m)，7.42-7.41(4H，m)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz).
步骤3：(1S*，2R*)-2-氨基-1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例14步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
该化合物不用纯化直接用于下一反应。
步骤4：(1R*，2S*)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例14步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
该化合物不用纯化直接用于下一反应。
步骤5：(4S*，5R*)-4-(4-氯-2-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮
将在上面步骤4中获得的化合物按照实施例1步骤1中描述的相同方法进行反应，获得了本标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.89(3H，d，J＝1.5Hz)，4.96(1H，d，J＝2.7Hz)，6.62(1H，brs)，6.79(1H，dd，J＝11.2，2.0Hz)，6.98-7.10(6H，m)，7.21-7.26(1H，m).
步骤6：(5R*，6S*)-6-(4-氯-2-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤5中获得的化合物按照与实施例1步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.75(3H，s)，3.31-3.38(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，5.24(1H，d，J＝3.4Hz)，6.74(1H，dd，J＝11.0，2.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.04-7.08(4H，m)，7.63(1H，t，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：493.
步骤7：(5R*，6S*)-6-(4-氯-2-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤6中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，d，J＝7.1Hz)，1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.96(3H，s)，3.50-3.57(1H，m)，5.51(1H，d，J＝3.4Hz)，6.79(1H，dd，J＝11.0，2.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.08-7.12(4H，m)，7.60(1H，t，J＝8.5Hz)，8.62(1H，brs).
参考实施例47
Figure A20078005134803591
[0756]
(5S)-5-氰基-L-脯氨酸叔丁酯和(5R)-5-氰基-L-脯氨酸叔丁酯
在-20℃于氮气氛下，将氯化氢化二(环戊二烯基)锆(9.05g，0.035mol)的四氢呋喃(40ml)悬浮液滴加到5-氧代-L-脯氨酸叔丁酯(5.0g，0.027mol)的四氢呋喃(60ml)溶液中。将所得混合物在室温搅拌3小时，然后滴加三甲基甲硅烷基氰化物(3.96ml，0.030mol)。将所得混合物搅拌1小时，然后加入碳酸钾(5.0g)，并且将所得混合物搅拌。通过过滤除去不溶物，并且将滤液减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→2∶3)，分别获得本标题化合物(异构体A：3.06g，58％；和异构体B：275mg，5％)，为白色固体。
(5S)-5-氰基-L-脯氨酸叔丁酯(异构体A)：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.93-2.00(1H，m)，2.11-2.16(2H，m)，2.28-2.36(1H，m)，2.65(1H，brs)，3.82-3.86(1H，m)，4.19(1H，q，J＝6.2Hz).
MS(ESI)m/z：196.
(5R)-5-氰基-L-脯氨酸叔丁酯(异构体B)：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(9H，s)，2.07-2.18(3H，m)，2.22-2.28(1H，m)，2.65(1H，s)，3.75-3.79(1H，m)，4.00-4.05(1H，m).
MS(ESI)m/z：196.
参考实施例48
[0757]
步骤1：1-溴-4-丙炔-1-基苯
使用1-溴-4-碘苯替代4-氯-2-氟-1-碘苯按照与参考实施例45步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(3H，s)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤2：1-溴-4-[(1E)-2-(4-氯苯基)丙烯-1-基]苯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例39步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.22(3H，d，J＝1.2Hz)，6.72(1H，brs)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz).
步骤3：(2R*，3R*)-3-(4-溴苯基)-2-(4-氯苯基)-2-甲基氮丙啶-1-磺酸2，2，2-三氯乙酯
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例14步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，s)，4.59(1H，s)，4.69(1H，d，J＝11.0Hz)，4.76(1H，d，J＝11.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤4：{(1S*，2R*)-2-氨基-1-(4-溴苯基)-1-甲基-2-(4-氯苯基)乙基}氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例14步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。该化合物不用纯化直接用于下一反应。
步骤5：(1R*，2S*)-1-(4-溴苯基)-2-(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺
将在上面步骤4中获得的化合物按照与参考实施例14步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。该化合物不用纯化直接用于下一反应。
步骤6：(4S*，5R*)-5-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮
将在上面步骤5中获得的化合物按照实施例1步骤1中描述的相同方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.86(3H，t，J＝7.4Hz)，4.94(1H，s)，6.29(1H，s)，6.57(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.5Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(3H，d，J＝8.8Hz).
步骤7：(4S，5R)-5-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-硫代咪唑并吡啶-1-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯
将在上面步骤6中获得的化合物按照与参考实施例38步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.33(1H，dd，J＝11.7，11.7Hz)，0.68-0.98(2H，m)，0.72(3H，d，J＝6.8Hz)，0.75(3H，d，J＝6.8Hz)，0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，1.19-1.32(3H，m)，1.56-1.89(3H，m)，1.91(3H，s)，4.52-4.59(1H，m)，5.23(1H，s)，6.72(2H，d，J＝8.5Hz)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，s).
步骤8：(4S，5R)-5-(4-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮
将在上面步骤7中获得的化合物按照与参考实施例38步骤7相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.86(3H，s)，4.94(1H，s)，6.64(1H，s)，6.75(2H，d，J＝8.3Hz)，6.87(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24(2H，d，J＝8.3Hz).
步骤9：(5R，6S)-5-(4-溴苯基)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤8中获得的化合物按照与实施例1步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.80(3H，s)，3.32(1H，s)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，5.05(1H，s)，6.65(2H，brs)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤10：(5R，6S)-5-(4-溴苯基)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤9中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
参考实施例49
Figure A20078005134803621
[0758]
步骤1：(3R)-3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在冰冷却下将甲磺酰氯(1.28ml，16.0mmol)滴加到(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0g，15.0mmol)和三乙胺(3.2ml，23.0mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中。将所得混合物搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释。将有机层用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发，获得了本标题化合物(4.4g，定量)，为白色固体。
步骤2：(2R)-2-甲基-1-(甲基磺酰基)哌嗪
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例214步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，2.91(1H，td，J＝12.3，3.7Hz)，3.03(3H，s)，3.08-3.12(1H，m)，3.15-3.18(1H，m)，3.29-3.33(2H，m)，3.62(1H，d，J＝14.4Hz)，4.10-4.14(1H，m).
MS(ESI)m/z：179.
参考实施例50
Figure A20078005134803631
[0759]
步骤1：1-氯-4-[2-(4-氯苯基)丙烯-1-基]-2-氟苯
在-20℃于氮气氛下，将2.77M正丁基锂的己烷溶液(100ml，277mmol)滴加到溴化(4-氯-3-氟苄基)三苯基鏻(112g，231mmol)的四氢呋喃(400ml)悬浮液中。将所得混合物搅拌30分钟，然后滴加4-氯苯乙酮(33ml，254mmol)的四氢呋喃溶液(300ml)，并且将所得混合物在室温搅拌17小时。将饱和氯化铵水溶液加到该反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，获得了本标题化合物(39g，60％；E∶Z＝3∶1)，为浅棕色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.17(0.75H，d，J＝1.5Hz，Me：Z isomer)，2.23(2.25H，d，J＝1.2Hz，Me：E isomer)，6.39(0.25H，s，CH＝C：Zisomer)，6.64(0.25H，dd，J＝8.3，1.7Hz，Ar-H：Z isomer)，6.68-6.71(1H，m)，7.04-7.14(2.25H，m)，7.26(0.5H，m)，7.31-7.43(3.75H，m)
步骤2：(2R*，3R*)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氯苯基)-2-甲基氮丙啶-1-氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例14步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(3H，s)，4.60(1H，s)，4.73(2H，dd，J＝29.1，10.9Hz)，7.21(1H，d，J＝8.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，7.42(2H，dt，J＝8.8，2.0Hz)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52-7.55(2H，m).
步骤3：1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例14步骤3相同的方法进行反应，然后不用纯化而进行与参考实施例14步骤4相同的反应，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，s)，1.53(4H，brs)，4.07(1H，s)，6.74(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，6.93(1H，dd，J＝10.5，2.0Hz)，7.19(1H，t，J＝7.9Hz)，7.26(4H，s).
步骤4：(4S*，5R*)-5-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮
将在上面步骤3中获得的化合物按照实施例1步骤1中描述的相同方法进行反应，获得了本标题化合物。该化合物不用纯化直接用于下一反应。
步骤5：(5R*，6S*)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤4中获得的化合物按照与实施例1步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.3Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.80(3H，s)，3.35-3.37(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.03(1H，s)，6.54(2H，brs)，7.07-7.12(5H，m).
步骤6：(5R*，6S*)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤5中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.91(3H，d，J＝7.3Hz)，0.98(3H，d，J＝7.1Hz)，1.18(1H，td，J＝7.1，0.9Hz)，1.89(3H，s)，5.98(1H，s)，7.20-7.38(7H，m).
步骤7：(5R)-1-{[(5R，6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酸叔丁酯
使用在上面步骤6中获得的化合物替代在实施例1步骤3中获得的化合物，并且使用在参考实施例30中获得的化合物替代在实施例18步骤2中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02-1.05(6H，m)，1.21(3H，d，J＝6.3Hz)，1.45(9H，s)，1.68(1H，brs)，1.80(3H，s)，1.98(1H，brs)，2.27(2H，brs)，2.62(1H，brs)，4.52(2H，brs)，4.92(1H，s)，6.53(2H，dd，J＝15.3，7.6Hz)，7.06-7.08(3H，m)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤8：(5R)-1-{[(5R，6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酸
将在上面步骤7中获得的化合物按照与实施例102步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，0.95-0.97(3H，m)，1.08(3H，d，J＝7.1Hz)，1.25-1.26(3H，m)，2.05(3H，d，J＝3.2Hz)，2.24(3H，m)，4.47-4.50(2H，m)，5.33-5.35(1H，m)，7.07-7.23(7H，m).
参考实施例51
[0760]
步骤1：N-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2，2，2-三氟-N-异丙基乙酰胺
在冰冷却下将无水三氟乙酸(1.16ml，8.39mmol)滴加到1-(二苯基甲基)-N-异丙基氮杂环丁烷-3-胺(2.14g，7.63mmol)和三乙胺(2.20ml，15.3mmol)的二氯甲烷(40ml)溶中。将所得混合物在相同温度下搅拌1小时，然后加入饱和氯化铵水溶液，然后用氯仿萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，获得了本标题化合物的粗产物(3.35g)。该化合物不用纯化直接用于下一反应。
步骤2：3-[异丙基(三氟乙酰基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤1中获得的粗产物按照与参考实施例6步骤6相同的方法进行反应，然后进行与参考实施例9步骤4相同的反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(6H，d，J＝6.6Hz)，1.45(9H，s)，3.97-4.05(2H，m)，4.10-4.27(2H，m)，4.51-4.83(1H，m).
步骤3：3-(异丙基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例193步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(6H，d，J＝6.3Hz)，1.42(9H，s)，2.80(1H，m)，3.56-3.66(3H，m)，4.06-4.11(2H，m).
参考实施例52
Figure A20078005134803671
[0761]
(2S)-2-[(异丙基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将异丙基胺(9ml)加到(2S)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.41g，9.98mmol)的2-丙醇(50ml)溶液中，并且将所得混合物在70℃加热16小时。冷却后，该反应混合物减压浓缩，获得了本标题化合物(1.91g，68％)，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(6H，d，J＝6.2Hz)，1.43(9H，s)，1.94(1H，m)，2.23(1H，m)，2.75-2.90(3H，m)，3.74-3.86(2H，m)，4.32(1H，m).
参考实施例53
Figure A20078005134803672
[0762]
步骤1：(2S)-4-苄基-2-乙基-1-甲基哌嗪
将(3S)-1-苄基-3-乙基哌嗪按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅橙色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(3H，t，J＝7.6Hz)，1.33-1.40(1H，m)，1.58-1.66(1H，m)，1.94(1H，t，J＝10.2Hz)，1.99-2.06(1H，m)，2.19(1H，td，J＝10.9，2.4Hz)，2.27(3H，s)，2.32(1H，td，J＝11.1，2.4Hz)，2.69-2.80(3H，m)，3.44(1H，d，J＝13.2Hz)，3.55(1H，d，J＝12.9Hz)，7.24-7.26(1H，m)，7.30-7.33(4H，m).
MS(ESI)m/z：219.
步骤2：(2S)-2-乙基-1-甲基哌嗪
将(2S)-4-苄基-2-乙基-1-甲基哌嗪按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.91(3H，t，J＝7.6Hz)，1.64-1.71(1H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.80(3H，s)，3.40-3.52(7H，m).MS(ESI)m/z：129.
参考实施例54
Figure A20078005134803681
[0763]
步骤1：(3S)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将碳酸钾(2.07g，15.0mmol)和溴乙酸乙酯(2.16ml，19.5mmol)加到(S)-4-N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪(3.00g，15.0mmol)的乙腈(50ml)溶液中，将所得混合物加热，并且在60℃搅拌18小时。通过经由硅藻土垫过滤除去不溶物，然后将滤液减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，获得了本标题化合物(5.30g，定量)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(3H，d，J＝6.1Hz)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，2.56-2.80(4H，m)，3.04-3.11(1H，m)，3.37(2H，dd，J＝35.6，16.6Hz)，3.63-3.94(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz).
步骤2：2-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]乙醇
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例9相同的方法进行反应。然后，将所获得的醇形式按照与实施例214步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为棕色油状物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，3.13-3.79(12H，m)，10.07(2H，brs)，11.55(1H，brs).
参考实施例55
Figure A20078005134803691
[0764]
步骤1：1-丙-1-炔-1-基-4-(三氟甲基)苯
使用4-碘三氟甲苯替代4-氯-2-氟-1-碘苯按照与参考实施例45步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.07(3H，s)，7.47(2H，d，J＝8.3Hz)，7.53(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(ESI)m/z：185.
步骤2：1-氯-4-{(E)-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例39步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.25(3H，d，J＝1.5Hz)，6.81(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43-7.46(4H，m)，7.62(2H，d，J＝8.3Hz).
MS(ESI)m/z：297.
步骤3：(2R*，3R*)-2-(4-氯苯基)-2-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]氮丙啶-1-磺酸2，2，2-三氯乙酯
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例14步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，s)，4.69(1H，s)，4.71(1H，d，J＝11.0Hz)，4.78(1H，d，J＝11.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55-7.61(4H，m)，7.71(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：522.
步骤4：{(1S*，2R*)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例14步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。该化合物不用纯化直接用于下一反应。
步骤5：(1R*，2S*)-2-(4-氯苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙烷-1，2-二胺
将在上面步骤4中获得的化合物按照与参考实施例14步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。该化合物不用纯化直接用于下一反应。
步骤6：(4S*，5R*)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2-硫酮
将在上面步骤5中获得的化合物按照实施例1步骤1中描述的相同方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.91(3H，s)，5.04(1H，s)，6.36(1H，s)，6.60(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：371.
步骤7：(4S，5R)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-硫代-5-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-1-甲酸(2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯
将在上面步骤6中获得的化合物按照与参考实施例38步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.17-0.26(1H，m)，0.61-0.68(1H，m)，0.69(3H，d，J＝6.6Hz)，0.70(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，0.92-0.99(1H，m)，1.16-1.28(2H，m)，1.51-1.61(3H，m)，1.85-1.90(1H，m)，1.94(3H，s)，4.55(1H，td，J＝10.9，4.3Hz)，5.32(1H，s)，6.96-7.00(4H，m)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73(1H，s).
MS(ESI)m/z：553.
步骤8：(4S，5R)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2-硫酮
将在上面步骤7中获得的化合物按照与参考实施例38步骤7相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.92(3H，s)，5.04(1H，s)，6.39(1H，s)，6.63(1H，s)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz).
MS(ESI)m/z：371.
步骤9：(5R，6S)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤8中获得的化合物按照与实施例1步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，d，J＝7.3Hz)，0.98(3H，d，J＝7.3Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.84(3H，s)，3.29-3.37(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.13(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz).
MS(ESI)m/z：509.
步骤10：(5R，6S)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤9中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅橙色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，2.05(3H，s)，3.46-3.57(1H，m)，4.81(1H，brs)，5.40(1H，s)，6.82-6.98(2H，m)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz).
参考实施例56
Figure A20078005134803721
[0765]
步骤1：{3-[(异丙基氨基)甲基]氧杂环丁烷-3-基}甲醇
将[3-(溴甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇(6.00g，33mmol)溶解在异丙醇(60ml)中，加入异丙基胺(28.5ml，0.33mol)，将所得混合物加热，并且在70℃搅拌16小时。浓缩后，所得残余物溶解在乙醇(50ml)中，加入氢氧化钾(2.2g，33mmol)，并且将所得混合物搅拌1小时。通过过滤除去不溶物。用二氯甲烷萃取后，将萃取液用无水硫酸钠干燥，然后将溶剂减压蒸发，获得了本标题化合物(5.05g，96％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08(6H，d，J＝6.3Hz)，2.72-2.82(1H，m)，3.15(2H，s)，4.02(2H，s)，4.41(2H，d，J＝6.1Hz)，4.47(2H，d，J＝6.1Hz).
步骤2：N-{[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}丙-2-胺
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(102mg，0.68mmol)加到在上面步骤1中获得的化合物(107mg，0.67mmol)和咪唑(91.5mg，1.34mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，并且将所得混合物在室温搅拌19小时。该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。然后，将有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，获得了本标题化合物(187mg，定量)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(6H，s)，0.90(9H，s)，1.05(6H，d，J＝6.3Hz)，2.70-2.80(1H，m)，2.90(2H，s)，3.81(2H，s)，4.41(4H，s).
参考实施例57
Figure A20078005134803731
[0766]
步骤1：[2-(2-羟基乙氧基)乙基]异丙基氨基甲酸叔丁酯
将2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙醇按照与参考实施例9步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(6H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，3.29(2H，m)，3.55-3.59(5H，m)，3.71-3.75(2H，m).
MS(ESI)m/z：270(M+23)+.
步骤2：[2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)乙基]异丙基氨基甲酸叔丁酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例56步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(9H，s)，1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.11(3H，d，J＝6.8Hz)，1.45(9H，s)，3.22(2H，br)，3.54-3.58(5H，m)，3.78(2H，t，J＝5.5Hz)，7.35-7.44(6H，m)，7.67-7.72(4H，m).
步骤3：[2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)乙基]异丙基氨基甲酸叔丁酯
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例102步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04-1.07(15H，m)，2.74-2.82(3H，m)，3.55-3.60(4H，m)，3.81(2H，t，J＝5.1Hz)，7.35-7.44(6H，m)，7.67-7.72(4H，m).
MS(ESI)m/z：386.
参考实施例58
Figure A20078005134803741
[0767]
[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基甲基酯
将[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基甲基酯按照与实施例168步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.75-1.87(1H，m)，2.09-2.23(1H，m)，2.39(3H，s)，2.40-2.49(1H，m)，2.56-2.91(3H，m)，2.82(3H，s)，4.70-4.82(1H，m).
参考实施例59
Figure A20078005134803742
[0768]
[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基甲基酯
将[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基甲基酯按照与实施例168步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.81(1H，td，J＝13.7，7.5Hz)，2.15(1H，s)，2.39(3H，s)，2.42-2.48(1H，m)，2.66(2H，s)，2.82(4H，s)，4.76(1H，s).
参考实施例60
Figure A20078005134803751
[0769]
步骤1：(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-甲酸苄酯
将(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸苄基酯按照与实施例168步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，d，J＝6.8Hz)，1.92(1H，td，J＝11.8，3.4Hz)，2.11(1H，dd，J＝11.4，4.0Hz)，2.24(3H，s)，2.59(1H，d，J＝11.5Hz)，2.73(1H，d，J＝10.0Hz)，3.18(1H，td，J＝12.8，3.3Hz)，3.91(1H，d，J＝12.9Hz)，4.30(1H，t，J＝4.9Hz)，5.13(2H，dd，J＝15.4，12.5Hz)，7.28-7.38(5H，m).
步骤2：(2R)-2，4-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应。所获得的胺形式按照与参考实施例9步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(1H，t，J＝6.8Hz)，1.24(3H，d，J＝7.1Hz)，1.46(9H，d，J＝0.5Hz)，1.90(1H，td，J＝11.8，3.5Hz)，2.10(1H，dd，J＝11.2，4.2Hz)，2.24(3H，s)，2.58(1H，d，J＝11.2Hz)，2.72(1H，d，J＝11.2Hz)，3.10(1H，td，J＝12.8，3.3Hz)，3.81(1H，d，J＝13.4Hz)，4.20(1H，s).
步骤3：(3R)-1，3-二甲基哌嗪
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例214步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为棕色油状物。
MS(ESI)m/z：115.
参考实施例61
[0770]
(2S)-1-乙基-2-甲基哌嗪
将(S)-4-N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，使用乙醛替代37％甲醛水溶液。然后，将上述化合物用30％盐酸水溶液处理，然后用二氯甲烷洗涤。然后，将水层减压浓缩，获得了本标题化合物，为橙色油状物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，3.05-3.63(9H，m)，10.04(2H，brs)，12.00(1H，brs).
参考实施例62
Figure A20078005134803761
[0771]
步骤1：异丙基{2-[(三氟乙酰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将三氟乙酸乙酯(2.40ml，20mmol)滴加到N-异丙基乙二胺(2.04g，20mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中，并且将所得混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后，加入二碳酸二叔丁酯(4.85ml，21mmol)，并且将所得混合物达到室温，并且进一步搅拌4小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并且通过减压浓缩除去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)，获得了本标题化合物(5.92g，99％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(6H，d，J＝6.9Hz)，1.47(9H，s)，3.41-3.45(4H，m)，4.11(1H，br)，8.45(1H，br).
MS(ESI)m/z：321(M+23)+.
步骤2：异丙基{2-[甲基(三氟乙酰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将在上面步骤1中获得的化合物(3.00g，10mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液滴加到氢化钠(55％油，500mg，11.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)悬浮液中。20分钟后，加入甲基碘(1.0ml，16mmol)，并且让所得混合物达到室温，并且搅拌1小时。饱和氯化铵水溶液加到该反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并且通过减压浓缩除去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，获得了本标题化合物(2.72g，87％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.14(6H，m)，1.48(9H，s)，3.10和3.19(总3H，每个brs)，3.25(2H，br)，3.54(2H，t，J＝7.0Hz)，4.11和4.37(总1H，每个m)
步骤3：2，2，2-三氟-N-[2-(异丙基氨基)乙基]-N-甲基乙酰胺
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例102步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08和1.13(总6H，每个d，J＝6.2Hz)，2.59(1H，br)，2.82-2.88(1H，m)，2.91-2.99(2H，m)，3.07和3.18(总3H，每个s)，3.52和3.58(总2H，每个t，J＝6.6Hz).
MS(ESI)m/z：213.
参考实施例63
[0772]
步骤1：[2-(2-羟基乙氧基)乙基]异丙基氨基甲酸叔丁酯
将2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙醇按照与参考实施例9步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(6H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，3.29(2H，m)，3.55-3.59(5H，m)，3.71-3.75(2H，m).
MS(ESI)m/z：270(M+23)+.
步骤2：[2-(2-叠氮基乙氧基)乙基]异丙基氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将甲磺酰氯(0.74ml，9.56mmol)加到在上面步骤1中获得的化合物(2.35g，9.50mmol)和三乙胺(1.35ml，9.70mmol)的甲苯(25ml)溶液中，并且将所得混合物搅拌15分钟。然后，加入叠氮化钠(4.94g，76mmol)和溴化四正丁基铵(323mg，1.0mmol)的水溶液(20ml)，将所得混合物加热，并且在60℃搅拌24小时。将该混合物静置以冷却，然后该反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并且通过减压浓缩除去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，获得了本标题化合物(2.20g，85％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(6H，d，J＝6.6Hz)，1.46(9H，s)，3.28(2H，m)，3.37(2H，t，J＝5.1Hz)，3.56(2H，t，J＝5.8Hz)，3.64(2H，t，J＝5.1Hz)，4.29(1H，m).
步骤3：异丙基(2-{2-[(三氟乙酰基)氨基]乙氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例9步骤3相同的方法进行反应，使用5％钯-碳替代Lindlar催化剂，然后进行与参考实施例51步骤1相同的反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(6H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，3.28(2H，br)，3.54-3.59(6H，m)，4.32(1H，m).
步骤4：异丙基(2-{2-[甲基(三氟乙酰基)氨基]乙氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例62步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(6H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，3.10和3.21(总3H，每个s)，3.20-3.27(2H，m)，3.51(2H，m)，3.61-3.66(4H，m)，4.25(1H，m).
步骤5：2，2，2-三氟-N-{2-[2-(异丙基氨基)乙氧基]乙基}-N-甲基乙酰胺
将在上面步骤4中获得的化合物按照与实施例102步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10和1.15(总6H，每个d，J＝7.4Hz)，2.31(1H，m)，2.81-2.98(3H，m)，3.09和3.20(总3H，每个s)，3.58-3.69(6H，m).
MS(ESI)m/z：257.
参考实施例64
[0773]
步骤1：(3R*，4S*)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将3-氯苯基乙酸按照与参考实施例37步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.76(3H，s)，4.19(1H，d，J＝2.8Hz)，4.87(1H，d，J＝2.3Hz)，6.80-6.84(2H，m)，7.20-7.40(10H，m).
步骤2：(3S*，4R*)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例37步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.89(3H，s)，3.75(3H，s)，4.98(1H，s)，6.78-6.82(2H，m)，6.91-6.96(3H，m)，6.99-7.07(2H，m)，7.09-7.14(3H，m)，7.24-7.29(2H，m).
步骤3：(3S*，4R*)-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例37步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.75(3H，s)，4.77(1H，s)，6.92-7.23(8H，m)，8.67(1H，s).
步骤4：(2R*，3S*)-3-(3-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例9步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(9H，s)，1.85(3H，s)，4.93(1H，s)，6.81-6.85(1H，m)，6.91(2H，d，J＝8.5Hz)，6.98-7.08(3H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤5：(2S*，3R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸
将在上面步骤4中获得的化合物按照与参考实施例37步骤5相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为红色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(9H，s)，1.84(3H，s)，4.73(1H，s)，6.30(1H，s)，6.84-6.87(1H，m)，6.94-7.07(5H，m)，7.11-7.16(2H，m).
步骤6：(4S*，5R*)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代咪唑并吡啶-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤5中获得的化合物按照与参考实施例37步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(9H，d，J＝5.4Hz)，1.89(3H，s)，4.99(1H，s)，5.27(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，6.89-6.93(1H，m)，7.00-7.08(5H，m).
步骤7：(4S*，5R*)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑烷-2-酮
将在上面步骤6中获得的化合物按照与实施例102步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.70(3H，s)，4.72(1H，s)，6.92-7.00(4H，m)，7.04(1H，s)，7.07-7.16(5H，m).
步骤8：(4S*，5R*)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮
将在上面步骤7中获得的化合物按照与参考实施例37步骤8相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.72(3H，s)，4.94(1H，s)，6.84-7.18(8H，m)，8.78(1H，s)，8.94(1H，s).
步骤9：(4S，5R)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-硫代咪唑并吡啶-1-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯
将在上面步骤8中获得的化合物按照与参考实施例38步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.35(1H，q，J＝11.2Hz)，0.73(3H，d，J＝7.1Hz)，0.75(3H，d，J＝6.6Hz)，0.81(3H，d，J＝6.8Hz)，0.95-1.00(1H，m)，1.20-1.47(2H，m)，1.59-1.71(4H，m)，1.89-1.99(1H，m)，1.92(3H，s)，4.57(1H，td，J＝10.8，4.3Hz)，5.24(1H，s)，6.76-6.80(2H，m)，6.88-6.96(2H，m)，6.99-7.10(5H，m).
步骤10：(4S，5R)-4-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮
将在上面步骤9中获得的化合物按照与参考实施例38步骤7相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.89(3H，s)，4.95(1H，s)，6.29(1H，s)，6.49(1H，s)，6.81-6.85(3H，m)，6.90(1H，t，J＝1.8Hz)，7.04-7.13(4H，m).
步骤11：(5R，6S)-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤10中获得的化合物按照与实施例1步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(6H，t，J＝7.1Hz)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.12(3H，s)，3.35-3.44(1H，m)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，5.57(1H，s)，7.07-7.17(8H，m).
步骤12：(5R，6S)-6-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤11中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.96(6H，d，J＝7.1Hz)，2.05(3H，s)，3.25-3.33(1H，m)，6.26(1H，s)，6.61-6.78(1H，brm)，7.16-7.30(7H，m).
参考实施例65
Figure A20078005134803821
[0774]
步骤1：(3R)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照与参考实施例54步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.05(3H，d，J＝6.1Hz)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，2.55-2.65(3H，m)，2.79(1H，dt，J＝11.4，3.2Hz)，3.04-3.11(1H，m)，3.37(2H，dd，J＝35.9，16.6Hz)，3.83(2H，d，J＝10.7Hz)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz).
步骤2：2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]乙醇
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例9相同的方法进行反应。然后，将所获得的醇形式按照与实施例214步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，3.11-3.19(1H，m)，3.26-3.39(3H，m)，3.41-3.59(5H，m)，3.65-3.68(1H，m)，3.78-3.85(3H，m).
参考实施例66
Figure A20078005134803822
[0775]
步骤1：(3S)-4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸酯将丙烯酸乙酯(3.25ml，30.0mmol)加到(S)-4-N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪(3.00g，15.0mmol)的乙醇(50ml)溶液中，并且将所得混合物加热回流5小时。该反应混合物减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷→乙酸乙酯)，获得了本标题化合物(4.64g，定量)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(3H，d，J＝6.1Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(9H，s)，2.23-2.29(1H，m)，2.36-2.50(3H，m)，2.65-2.76(3H，m)，2.98-3.15(2H，m)，3.48-3.88(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz).
步骤2：(3S)-4-(3-羟基丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例9相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(3H，d，J＝6.1Hz)，1.46(9H，s)，1.79-1.89(2H，m)，2.13-2.29(1H，m)，2.38-2.51(2H，m)，2.78-3.05(3H，m)，3.12-3.29(1H，m)，3.64-3.84(5H，m).
步骤3：3-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]丙-1-醇
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例61相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：1.35(3H，d，J＝6.3Hz)，1.70-1.86(2H，m)，2.88-3.80(12H，m)，8.55-13.06(3H，m).
参考实施例67
Figure A20078005134803831
[0776]
步骤1：(3S)-4-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲基}-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(S)-4-N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，使用(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛替代35％甲醛水溶液，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(3H，d，J＝6.3Hz)，1.35(3H，s)，1.41(3H，s)，1.45(9H，s)，2.23-2.34(1H，m)，2.38-2.52(2H，m)，2.66-2.84(2H，m)，2.89(1H，dt，J＝11.6，3.6Hz)，3.05-3.16(1H，m)，3.56-3.64(1H，m)，3.69-3.83(2H，m)，4.01-4.10(1H，m)，4.21-4.29(1H，m).
步骤2：(2S)-3-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]丙烷-1，2-二醇
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例66步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1HNMR(DMSO-d6，100℃)δ：1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，2.95(1H，dd，J＝13.9，8.8Hz)，3.20-4.02(14H，m).
参考实施例68
Figure A20078005134803841
[0777]
步骤1：{[3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}异丙基氨基甲酸苄酯
将N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(2.30g，9.23mmol)加到在参考实施例56步骤1中获得的化合物(1.40g，8.79mmol)在1，4-二氧杂环己烷(20ml)/饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)内的溶液中，并且将所得混合物在室温搅拌20小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并且通过减压浓缩除去溶剂.所得残余物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，获得了本标题化合物(1.75g，68％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(6H，d，J＝6.8Hz)，3.62(2H，br)，3.77-3.83(3H，m)，4.36(2H，d，J＝5.8Hz)，4.48(2H，d，J＝6.3Hz)，5.16(2H，s)，7.33-7.40(5H，m).
步骤2：{[3-(叠氮基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}异丙基氨基甲酸苄酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例63步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(6H，d，J＝6.8Hz)，3.33(2H，s)，3.67(2H，brs)，3.91-3.98(1H，m)，4.27(2H，br)，4.54(2H，m)，5.11(2H，s)，7.30-7.40(5H，m).
步骤3：异丙基[(3-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基甲酸苄酯
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例9步骤3相同的方法进行反应，使用5％钯-碳替代Lindlar催化剂，然后进行与参考实施例51步骤1相同的反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(6H，d，J＝6.8Hz)，3.57(2H，s)，3.65(2H，d，J＝5.9Hz)，3.81-3.88(1H，m)，4.37(2H，d，J＝6.3Hz)，4.46(2H，d，J＝6.3Hz)，5.16(2H，s)，7.33-7.39(5H，m).
步骤4：异丙基[(3-{[甲基(三氟乙酰基)氨基]甲基}氧杂环丁烷-3-基)甲基]-氨基甲酸苄酯
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例62步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(6H，d，J＝6.6Hz)，3.16(3H，brs)，3.33(2H，brs)，3.66(2H，brs)，3.91-3.98(1H，m)，4.38(2H，m)，4.58(2H，d，J＝6.8Hz)，5.12(2H，s)，7.32-7.37(5H，m).
MS(ESI)m/z：403.
步骤5：2，2，2-三氟-N-({3-[(异丙基氨基)甲基]氧杂环丁烷-3-基}甲基)-N-甲基乙酰胺
将在上面步骤4中获得的化合物按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(6H，d，J＝5.6Hz)，2.80(1H，m)，2.89(2H，s)，3.18(3H，s)，3.80(2H，s)，4.42(2H，d，J＝6.1Hz)，4.60(2H，d，J＝6.1Hz).
参考实施例69
[0778]
(3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-N-异丙基丁-1-胺
将(3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁-1-胺按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，使用丙酮替代35％甲醛水溶液，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.13(3H，s)、-0.09(3H，s)，0.80(9H，s)，0.97(3H，d，J＝3.1Hz)，0.98(3H，d，J＝3.1Hz)，1.05(9H，s)，1.61-1.78(2H，m)，2.55-2.71(3H，m)，3.39-3.48(2H，m)，3.79(1H，t，J＝5.1Hz)，7.34-7.43(6H，m)，7.68(4H，d，J＝7.6Hz).
参考实施例70
Figure A20078005134803862
[0779]
4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]吡啶
将(2S)-2-[(吡啶-4-基氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯按照与实施例102步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(1H，m)，1.73-1.89(3H，m)，1.96(1H，m)，2.94-3.06(2H，m)，3.55(1H，m)，3.89(1H，dd，J＝9.1，7.0Hz)，3.95(1H，dd，J＝9.1，5.0Hz)，6.81(2H，dd，J＝4.9，1.7Hz)，8.42(2H，dd，J＝4.9，1.7Hz).
参考实施例71
Figure A20078005134803871
[0780]
步骤1：(2S)-2-{[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将甲基碘(1.20ml，19.2mmol)加到(2S)-2-[(吡啶-4-基氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.59mmol)的丙酮(10ml)溶液中，并且将所得混合物在室温搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，获得了粗产物形式的4-{[(2S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-1-甲基吡啶翁碘化物。将该化合物溶解在乙醇(20ml)中，加入氧化铂(200mg)，并且将所得混合物在氢气氛下搅拌20小时。通过过滤除去催化剂，并且将滤液减压浓缩。然后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，获得了本标题化合物(857mg，80％)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，60℃)δ：1.46(9H，s)，1.85-1.97(6H，m)，2.39-2.41(2H，m)，2.65(3H，s)，3.08-3.11(4H，m)，3.30(1H，m)，3.37-3.44(2H，m)，3.57(1H，m)，3.68(1H，m)，3.90(1H，m).
步骤2：1-甲基-4-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]哌啶
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例102步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(1H，m)，1.57-1.66(2H，m)，1.68-1.90(6H，m)，2.04-2.13(2H，m)，2.24(3H，s)，2.61-2.70(2H，m)，2.84(1H，m)，2.98(1H，m)，3.19-3.33(3H，m)，3.43(1H，dd，J＝9.0，4.6Hz).
参考实施例72
Figure A20078005134803881
步骤1：[1-(6-氯吡啶-3-基)-(E)-亚甲基]-(4-甲氧基苯基)胺
将对茴香胺(14.4g，117mmol)加到6-氯吡啶-3-甲醛(13.2g，93.5mmol)的乙醇(150ml)溶液中，并且将所得混合物在室温搅拌15小时。通过过滤收集沉积的物质，然后减压干燥，获得了本标题化合物(19.8g，69％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.85(3H，s)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝8.3Hz)，8.28(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.50(1H，s)，8.75(1H，d，J＝2.4Hz).
步骤2：(3R*，4S*)-3-(4-氯苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-氮杂环丁烷-2-酮
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例37步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.77(3H，s)，4.22(1H，d，J＝2.4Hz)，4.90(1H，d，J＝2.4Hz)，6.82-6.85(2H，m)，7.20-7.40(7H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.2，2.6Hz)，8.44(1H，d，J＝2.2Hz).
步骤3：(3S*，4R*)-3-(4-氯苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例37步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.91(3H，s)，3.76(3H，s)，5.04(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99-7.08(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，d，J＝2.4Hz).
步骤4：(3S*，4R*)-3-(4-氯苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例37步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.86(3H，s)，4.77(1H，s)，6.22(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz).
步骤5：(2R*，3S*)-3-(4-氯苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤4中获得的化合物按照与参考实施例9步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(9H，s)，1.87(3H，s)，4.96(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07-7.09(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，8.15(1H，t，J＝1.5Hz).
步骤6：(2S*，3R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-氯苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯
将氰化钾(56mg，0.86mmol)加到在上面步骤5中获得的化合物(3.5g，8.6mmol)的甲醇(70ml)溶液中，并且将所得混合物在室温搅拌2天。将该反应混合物减压浓缩，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，然后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。将萃取液用盐水(50ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，获得了本标题化合物(2.6g，69％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(9H，s)，1.74(3H，s)，3.69(3H，s)，5.08(1H，d，J＝10.2Hz)，6.98(2H，d，J＝7.8Hz)，7.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.23-7.28(3H，m)，7.94(1H，d，J＝2.2Hz).
步骤7：(2S*，3R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-氯苯基)-3-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸
将在上面步骤6中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(9H，s)，1.84(3H，s)，5.11(1H，brs)，5.85(1H，brs)，7.06-7.28(6H，m)，8.34(1H，brs).
步骤8：(4S*，5R*)-4-(4-氯苯基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤7中获得的化合物按照与参考实施例37步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(9H，s)，1.89(3H，s)，5.04(1H，s)，5.49(1H，brs)，6.96-7.04(3H，m)，7.09-7.24(4H，m)，7.99(1H，d，J＝2.4Hz).
步骤9：(4S*，5R*)-4-(4-氯苯基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基咪唑烷-2-酮
将在上面步骤8中获得的化合物按照与实施例102步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.87(3H，s)，4.82(1H，s)，4.95(1H，brs)，5.09(1H，brs)，6.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10-7.16(3H，m)，8.05(1H，d，J＝2.0Hz).
步骤10：(4S*，5R*)-4-(4-氯苯基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮
将在上面步骤9中获得的化合物按照与参考实施例37步骤8相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为黄色固体。该化合物不用纯化直接用于下一反应。
步骤11：(4S，5R)-4-(4-氯苯基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基-2-硫代咪唑烷-1-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯
将在上面步骤10中获得的化合物按照与参考实施例38步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.36-2.01(9H，m)，0.73(3H，d，J＝7.1Hz)，0.78(3H，d，J＝6.8Hz)，0.91(3H，d，J＝7.6Hz)，1.93(3H，s)，4.56-4.65(1H，m)，5.29(1H，s)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，d，J＝8.3Hz)，7.11-7.18(3H，m)，7.94(1H，d，J＝2.4Hz).
步骤12：(4S，5R)-4-(4-氯苯基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基咪唑烷-2-硫酮
将在上面步骤11中获得的化合物按照与参考实施例38步骤7相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.91(3H，s)，5.00(1H，s)，6.22(1H，brs)，6.45(1H，brs)，6.91(2H，d，J＝8.5Hz)，7.06-7.08(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(1H，d，J＝2.0Hz).
步骤13：(5R，6S)-6-(4-氯苯基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤12中获得的化合物按照与实施例1步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.03(3H，d，J＝7.1Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，3.32-3.43(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.12(1H，s)，6.96-7.16(6H，m)，7.92(1H，s).
步骤14：(5R，6S)-6-(4-氯苯基)-5-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤13中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.96-0.98(9H，m)，2.01-2.08(1H，m)，6.31(1H，s)，7.23-7.35(7H，m).
参考实施例73
Figure A20078005134803921
[0781]
步骤1：N-[(1E)-(5-氯吡啶-2-基)亚甲基]-4-甲氧基苯胺
将5-氯吡啶-2-甲醛按照与参考实施例7步骤1相同的方法进行反应2，获得了本标题化合物。
步骤2：(3R*，4S*)-4-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例37步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为红色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.76(3H，s)，4.36(1H，d，J＝2.3Hz)，5.03(1H，d，J＝2.8Hz)，6.80-6.84(2H，m)，7.23-7.28(3H，m)，7.35(4H，s)，7.84(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，8.71(1H，d，J＝2.3Hz).
步骤3：(3S*，4R*)-4-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例37步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.89(3H，s)，3.75(3H，s)，4.98(1H，s)，6.78-6.82(2H，m)，6.91-6.96(3H，m)，6.99-7.07(2H，m)，7.09-7.14(3H，m)，7.24-7.29(2H，m).
步骤4：(3S*，4R*)-4-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-氯苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-2-酮
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例37步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为红色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.88(3H，s)，4.90(1H，s)，6.18(1H，brs)，6.86(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99-7.04(2H，m)，7.05-7.09(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，8.51(1H，d，J＝2.2Hz).
步骤5：(2R*，3S*)-2-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-氯苯基)-3-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤4中获得的化合物按照与参考实施例9步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，1.89(3H，s)，5.09(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，8.49(1H，d，J＝2.2Hz).
步骤6：(2S*，3R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸
将在上面步骤5中获得的化合物按照与参考实施例37步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(9H，s)，1.72(3H，s)，5.32(1H，d，J＝10.0Hz)，5.52(1H，d，J＝10.0Hz)，7.10-7.18(4H，m)，7.33(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.37-8.39(1H，m).
步骤7：(4S*，5R*)-5-(5-溴吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代咪唑并吡啶-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤6中获得的化合物按照与参考实施例37步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(9H，d，J＝2.4Hz)，2.05(3H，d，J＝2.4Hz)，5.19(1H，d，J＝2.2Hz)，5.68(1H，s)，6.74(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.99-7.10(4H，m)，7.51(1H，dt，J＝8.3，2.2Hz)，8.38(1H，s).
步骤8：(4S*，5R*)-5-(5-溴吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑烷-2-酮
将在上面步骤7中获得的化合物按照与实施例102步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.95(3H，s)，4.95(1H，s)，4.96(1H，s)，5.03(1H，s)，6.80(1H，d，J＝8.3Hz)，6.95-7.00(2H，m)，7.06-7.10(2H，m)，7.50(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.44(1H，d，J＝2.2Hz).
步骤9：(4S*，5R*)-5-(5-溴吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮
将在上面步骤8中获得的化合物按照与参考实施例37步骤8相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.98(3H，s)，5.14(1H，s)，6.48(1H，s)，6.63(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8.3Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.07-7.11(2H，m)，7.26(2H，s)，7.52(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.44(1H，d，J＝2.2Hz).
步骤10：(4S，5S)-5-(5-溴吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基-2-硫代咪唑并吡啶-1-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯
将在上面步骤9中获得的化合物按照与参考实施例38步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.24(1H，q，J＝11.7Hz)，0.63-0.68(1H，m)，0.72(3H，d，J＝7.1Hz)，0.74(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝7.1Hz)，0.91-1.01(1H，m)，1.15-1.31(2H，m)，1.51-1.63(2H，m)，1.86-1.94(2H，m)，1.96(3H，s)，4.55(1H，td，J＝10.9，4.2Hz)，5.43(1H，s)，6.74(1H，d，J＝8.3Hz)，7.05-7.11(4H，m)，7.52(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.35(1H，d，J＝2.2Hz)，8.42(1H，brs).
步骤11：(4S，5S)-5-(5-溴吡啶-2-基)-4-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮
将在上面步骤10中获得的化合物按照与参考实施例38步骤7相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.96(3H，s)，5.13(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8.3Hz)，6.90-6.95(2H，m)，7.05-7.09(2H，m)，7.15(1H，s)，7.39(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.41(1H，d，J＝2.2Hz).
步骤12：(5S，6S)-5-(5-溴吡啶-2-基)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤11中获得的化合物按照与实施例1步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.80(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.83(3H，s)，3.41-3.50(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，5.31(1H，s)，6.60(1H，d，J＝8.5Hz)，7.02-7.06(2H，m)，7.16-7.20(2H，m)，7.48(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，8.38(1H，d，J＝1.7Hz).
步骤13：(5S，6S)-5-(5-溴吡啶-2-基)-6-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤12中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.79(3H，d，J＝7.1Hz)，1.08(3H，d，J＝7.1Hz)，2.07(3H，s)，3.58-3.67(1H，m)，5.58(1H，s)，6.69(1H，s)，7.03-7.09(3H，m)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.37(1H，d，J＝2.2Hz).
参考实施例74
Figure A20078005134803951
[0782]
步骤1：(3S，4R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯和(3R，4S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
使用光学活性柱将(3R*，4S*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(氟甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.0g，2.83mmol)拆分，分别获得本标题化合物((3S，4R)形式：0.47g，47％；和(3R，4S)形式：0.46g，46％)，为白色固体。
(3S，4R)形式：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，2.34-2.52(1H，m)，3.17-3.28(1H，m)，3.34(1H，dd，J＝11.2，7.6Hz)，3.68-3.77(1H，m)，3.81-3.89(1H，m)，4.01-4.14(1H，m)，4.35-4.64(3H，m)，5.13(2H，s)，7.29-7.38(5H，m).
(3R，4S)形式：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，2.33-2.53(1H，m)，3.16-3.28(1H，m)，3.34(1H，dd，J＝11.5，7.6Hz)，3.67-3.78(1H，m)，3.80-3.88(1H，m)，4.02-4.12(1H，m)，4.34-4.66(3H，m)，5.13(2H，s)，7.29-7.39(5H，m).
步骤2：[(3S，4R)-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯和[(3R，4S)-4-(氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将在上面步骤1中获得的(3S，4R)和(3R，4S)形式按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，分别获得本标题化合物。这些化合物不用纯化而单独用于下面的反应。
参考实施例75
Figure A20078005134803961
[0783]
步骤1：顺式-3-(苄氧基)环丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在冰冷却下将氢化锂铝(600mg，15.8mmol)以少量多次方式加到顺式-3-(苄氧基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(2.75g，9.92mmol)的四氢呋喃(55ml)溶液中，并且将所得混合物达到室温，然后进一步加热回流1小时。将该混合物静置以冷却，然后该反应混合物在冰上冷却。加入水(0.6ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.6ml)和水(1.8ml)，并且将所得混合物在室温搅拌1小时。通过过滤除去不溶物，然后将二碳酸二叔丁酯(2.50ml，10.9mmol)加到滤液中，并且将所得混合物搅拌24小时。通过减压浓缩除去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9→1∶4)，获得了本标题化合物(2.32g，80％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，2.02-2.10(2H，m)，2.47-2.54(2H，m)，2.80(3H，s)，3.70-3.77(1H，m)，4.02(1H，m)，4.42(2H，s)，7.28-7.35(5H，m).
MS(ESI)m/z：314(M+23)+.
步骤2：顺式-3-羟基环丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.84(1H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.54-2.61(2H，m)，2.81(3H，s)，3.97-4.05(1H，m)，4.07(1H，m).
步骤3：甲磺酸顺式-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丁基酯
在冰冷却下将甲磺酰氯(0.42ml，5.43mmol)加到在上面步骤2中获得的化合物(900mg，4.47mmol)和三乙胺(0.95ml，6.81mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，并且将所得混合物搅拌60分钟。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并且通过减压浓缩除去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，获得了本标题化合物(1.15g，92％)，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.37-2.46(2H，m)，2.61-2.76(2H，m)，2.82(3H，s)，3.00(3H，s)，4.11(1H，m)，4.67-4.74(1H，m).
步骤4：(反式-3-叠氮基环丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例9步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.26-2.32(2H，m)，2.45-2.52(2H，m)，2.81(3H，s)，4.00-4.04(1H，m)，4.69(1H，m).
步骤5：[反式-3-(异丙基氨基)环丁基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将在上面步骤4中获得的化合物按照与参考实施例9步骤3相同的方法进行反应，使用5％钯-碳替代Lindlar催化剂.所获得的胺形式按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，使用丙酮替代37％甲醛水溶液，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(6H，d，J＝6.3Hz)，1.45(9H，s)，2.02-2.09(2H，m)，2.31-2.39(2H，m)，2.76-2.82(1H，m)，2.84(3H，s)，3.36-3.41(1H，m)，4.65(1H，m).
MS(ESI)m/z：242.
参考实施例76
Figure A20078005134803981
[0784]
步骤1：(3S)-1-苄基-N-环丙基-N-甲基吡咯烷-3-胺
将(3S)-1-苄基-N-甲基吡咯烷-3-胺按照与实施例197相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.39-0.48(4H，m)，1.57-1.62(1H，m)，1.82(1H，m)，1.94-2.04(1H，m)，2.29(3H，s)，2.43-2.52(2H，m)，2.69(1H，m)，2.82(1H，m)，3.21(1H，m)，3.53(1H，d，J＝12.9Hz)，3.66(1H，d，J＝12.9Hz)，7.21-7.33(5H，m).
步骤2：(3S)-N-环丙基-N-甲基吡咯烷-3-胺
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例6步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.42-0.53(4H，m)，1.62-1.67(1H，m)，1.78-1.83(1H，m)，1.97-2.05(1H，m)，2.34(3H，s)，2.91(1H，dd，J＝10.7，7.8Hz)，3.01-3.16(3H，m)，3.22(1H，dd，J＝10.7，6.7Hz)，5.16(1H，s).
参考实施例77
Figure A20078005134803991
[0785]
步骤1：2-[(2S)-4-苄基-1-甲基哌嗪-2-基]乙醇
将2-[(2S)-4-苄基哌嗪-2-基]乙醇按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.57(1H，m)，2.02(1H，m)，2.15-2.52(5H，m)，2.36(3H，s)，2.62-2.72(2H，m)，2.81(1H，m)，3.48(2H，s)，3.63-3.71(1H，m)，3.87(1H，m)，7.18-7.32(5H，m).
步骤2：2-[(2S)-1-甲基哌嗪-2-基]乙醇
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例6步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1HNMR(DMSO-d6)δ：1.69-1.85(1H，m)，2.10(1H，brs)，2.81(3H，s)，3.18-3.75(10H，m)，10.00(2H，brs)，11.89(1H，brs).
MS(ESI)m/z：145.
参考实施例78
Figure A20078005134803992
[0786]
步骤1：反式-3-(苄氧基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
将反式-3-(苄氧基)环丁烷甲酸酯按照与参考实施例4步骤3相同的方法进行反应，使用叔丁醇替代苄基醇，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，2.11-2.14(2H，m)，2.43(2H，m)，4.15-4.21(2H，m)，4.40(2H，s)，4.66(1H，m)，7.27-7.36(5H，m).
步骤2：反式-3-(苄氧基)环丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例62步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，2.32-2.36(4H，m)，2.82(3H，s)，4.08-4.12(1H，m)，4.42(2H，s)，4.73(1H，m)，7.28-7.35(5H，m).
MS(ESI)m/z：314(M+23)+.
步骤3：反式-3-羟基环丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.96(1H，m)，2.17-2.24(2H，m)，2.38-2.45(2H，m)，2.81(3H，s)，4.40(1H，m)，4.78(1H，m).
步骤4：甲烷氨基磺酸反式-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]环丁基酯
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例75步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.55-2.68(4H，m)，2.82(3H，s)，3.01(3H，s)，4.76(1H，m)，5.09-5.12(1H，m).
步骤5：(顺式-3-叠氮基环丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将在上面步骤4中获得的化合物按照与参考实施例9步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.11-2.17(2H，m)，2.52-2.59(2H，m)，2.81(3H，s)，3.51-3.60(1H，m)，4.21(1H，m).
步骤6：[顺式-3-(异丙基氨基)环丁基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将在上面步骤5中获得的化合物按照与参考实施例9步骤3相同的方法进行反应，使用5％钯-碳替代Lindlar催化剂.所获得的胺形式按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，使用丙酮替代37％甲醛水溶液，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(6H，d，J＝6.3Hz)，1.45(9H，s)，1.68-1.77(2H，m)，2.46-2.54(2H，m)，2.79(3H，s)，2.80-2.87(1H，m)，2.93-3.00(1H，m)，4.06(1H，m).
MS(ESI)m/z：242.
参考实施例79
Figure A20078005134804011
[0787]
步骤1：(3R，4R)-3-[苄基(乙基)氨基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3R，4R)-3-(苄基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，使用乙醛替代37％甲醛水溶液，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(9H，s)，1.95(1H，br)，2.55-2.70(2H，m)，3.08-3.26(2H，m)，3.52-3.81(4H，m)，4.12(1H，m)，7.25-7.34(5H，m).
MS(ESI)m/z：321.
步骤2：(3R，4R)-3-(乙基氨基)-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例6步骤6相同的方法进行反应，使用5％钯-碳替代20％氢氧化钯-碳，然后进行与实施例56步骤2相同的反应，使用三乙基甲硅烷基氯替代叔丁基二甲基甲硅烷基氯，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.57-0.63(6H，m)，0.93-0.97(9H，m)，1.10(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，2.63-2.69(2H，m)，3.07-3.22(3H，m)，3.51-3.66(2H，m)，4.03(1H，brs).
参考实施例80
Figure A20078005134804021
[0788]
步骤1：{(2R)-4-苄基-2-[(苄氧基)甲基]哌嗪-1-基}乙酸乙酯
将(3R)-1-苄基-3-[(苄氧基)甲基]哌嗪按照与参考实施例54步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，2.12(1H，t，J＝9.8Hz)，2.24-2.30(1H，m)，2.59-2.71(2H，m)，2.74-2.82(2H，m)，2.93-3.03(1H，m)，3.37-3.55(6H，m)，4.07(2H，q，J＝7.1Hz)，4.43(2H，dd，J＝14.5，12.1Hz)，7.20-7.32(10H，m).
步骤2：2-{(2R)-4-苄基-2-[(苄氧基)甲基]哌嗪-1-基}乙醇
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例9相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，60℃)δ：1.45(1H，brs)，2.27-3.07(9H，m)，3.40-3.73(6H，m)，4.46(2H，s)，7.05-7.48(10H，m).
步骤3：2-[(2R)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基]乙醇
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例6步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为黄色油状物。
1HNMR(DMSO-d6，100℃)δ：3.26(1H，dt，J＝14.0，5.1Hz)，3.35(1H，dd，J＝14.0，10.3Hz)，3.42-3.56(4H，m)，3.57-3.65(1H，m)，3.71(1H，dt，J＝14.0，3.4Hz)，3.77-3.91(6H，m).
MS(ESI)m/z：131.
参考实施例81
Figure A20078005134804031
[0789]
(2S，4S)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-(乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将70％乙基胺水溶液(10ml)加到(2S，4R)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-[(甲基磺酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.50g，10.9mmol)的2-丙醇(50ml)溶液中，并且将所得混合物在60℃加热22小时。该反应混合物溶液减压浓缩。然后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液来中合残余物，然后用氯仿萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝95∶5)，获得了本标题化合物(2.20g，56％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，60℃)δ：0.05(6H，s)，0.89(9H，s)，1.10(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，1.78(1H，m)，2.24(1H，m)，2.63-2.65(2H，m)，2.96(1H，m)，3.23(1H，m)，3.73-3.81(4H，m).
参考实施例82
Figure A20078005134804032
[0790]
步骤1：[(3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁基]异丙基氨基甲酸苄酯
将(3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-N-异丙基丁-1-胺按照与参考实施例68步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：-0.18(3H，s)、-0.13(3H，s)，0.78(9H，s)，1.04(9H，s)，1.06(6H，d，J＝7.2Hz)，1.77-1.85(2H，m)，3.09-3.24(2H，m)，3.39(2H，m)，3.71(1H，m)，4.11-4.25(1H，m)，5.10(2H，s)，7.24-7.66(15H，m).
步骤2：[(3S)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-羟基丁基]异丙基氨基甲酸苄酯
将在上面步骤1中获得的化合物(2.90g，4.57mmol)溶解在甲醇(60ml)中，加入对甲苯磺酸一水合物(1.00g，5.26mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。通过过滤除去干燥剂，并且通过减压浓缩除去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)，获得了本标题化合物(2.20g，93％)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(6H，d，J＝6.9Hz)，1.07(9H，s)，1.24-1.28(2H，m)，2.98-4.25(6H，m)，5.07(2H，s)，7.30-7.68(15H，m).
步骤3：[(3S)-4-叠氮基-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁基]异丙基氨基甲酸苄酯
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例68步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(6H，d，J＝6.8Hz)，1.07(9H，s)，1.67-1.81(2H，m)，2.90-3.25(4H，m)，3.80(2H，m)，5.07(2H，s)，7.31-7.52(11H，m)，7.67-7.73(4H，m).
步骤4：[(3S)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁基]-异丙基氨基甲酸苄酯
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例9步骤3相同的方法进行反应。然后，将所获得的胺形式按照与参考实施例9步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，1.05(9H，s)，1.39(9H，s)，1.71(2H，m)，3.09(4H，m)，3.79-4.50(3H，m)，5.08(2H，s)，7.30-7.64(15H，m).
MS(ESI)m/z：641(M+23)+.
步骤5：[(3S)-4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁基]异丙基氨基甲酸苄酯
将在上面步骤4中获得的化合物按照与参考实施例62步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(6H，brs)，1.05(9H，s)，1.40(9H，s)，1.62(2H，m)，2.54(3H，brs)，2.88-4.17(6H，m)，5.06(2H，s)，7.24-7.65(15H，m).
MS(ESI)m/z：655(M+23)+.
步骤6：[(2S)-2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-(异丙基氨基)丁基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将在上面步骤5中获得的化合物按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(9H，s)，1.39(9H，s)，1.41(6H，d，J＝6.8Hz)，1.71(1H，m)，2.25(1H，m)，2.44(3H，s)，2.66(1H，m)，2.97(1H，m)，3.13(2H，m)，3.58(1H，m)，3.90(1H，m)，7.36-7.65(10H，m).
MS(ESI)m/z：499.
参考实施例83
[0791]
步骤1：(2R)-4-叠氮基-1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁-2-醇
将叔丁基二苯基甲硅烷基氯(4.86ml，19.0mmol)加到(2R)-4-叠氮基丁烷-1，2-二醇(2.30g，17.5mmol)、三乙胺(2.65ml，19.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(85mg)的二氯甲烷(23ml)溶液中，并且将所得混合物在室温搅拌75小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)，获得了本标题化合物(6.45g，定量)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(9H，s)，1.62-1.71(2H，m)，2.49(1H，d，J＝3.9Hz)，3.44(2H，t，J＝6.Hz)，3.49-3.53(1H，m)，3.65-3.68(1H，m)，3.82-3.86(1H，m)，7.38-7.47(6H，m)，7.64-7.67(4H，m).
步骤2：(2R)-4-氨基-1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁-2-醇
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例9步骤3相同的方法进行反应，使用5％钯-碳替代Lindlar催化剂，获得了本标题化合物，为棕色油状物。
MS(ESI)m/z：344.
步骤3：(2R)-4-氨基-1-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁-2-醇
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，使用丙酮替代37％甲醛水溶液，获得了本标题化合物，为棕色油状物。
MS(ESI)m/z：386.
步骤4：[(3R)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-羟基丁基]异丙基氨基甲酸叔丁酯
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例9步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(9H，s)，1.13(6H，brs)，1.44(9H，s)，1.62(1H，m)，3.13(2H，m)，3.61(2H，brs)，3.69(2H，brs)，4.10(1H，m)，7.36-7.44(6H，m)，7.64-7.67(4H，m).
MS(ESI)m/z：508(M+23)+.
步骤5：[(3S)-3-叠氮基-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}丁基]异丙基氨基甲酸叔丁酯
将在上面步骤4中获得的化合物按照与参考实施例63步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(9H，s)，1.10(6H，d，J＝6.8Hz)，1.43(9H，s)，1.67(1H，br)，3.13(2H，br)，3.41(2H，br)，3.63-3.74(3H，m)，7.38-7.46(6H，m)，7.66-7.69(4H，m).
步骤6：{(3S)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-[(三氟乙酰基)氨基]丁基}-异丙基氨基甲酸叔丁酯
将在上面步骤5中获得的化合物按照与参考实施例9步骤3相同的方法进行反应，使用5％钯-碳替代Lindlar催化剂，然后进行与参考实施例51步骤1相同的反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.06(9H，s)，1.08(3H，d，J＝5.6Hz)，1.10(3H，d，J＝5.6Hz)，1.44(9H，s)，1.90(1H，br)，1.92-1.98(1H，m)，3.06-3.12(2H，m)，3.70-3.72(2H，m)，3.97-4.01(2H，m)，7.37-7.64(10H，m).
MS(ESI)m/z：603(M+23)+.
步骤7：{(3S)-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-3-[甲基(三氟乙酰基)氨基]-丁基}异丙基氨基甲酸叔丁酯
将在上面步骤6中获得的化合物按照与参考实施例62步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(9H，s)，1.07(6H，d，J＝5.9Hz)，1.43(9H，s)，1.76(1H，m)，2.97(2H，m)，3.03(3H，s)，3.67(2H，d，J＝6.6Hz)，4.05-4.63(3H，m)，7.38-7.64(10H，m).
MS(ESI)m/z：617(M+23)+.
步骤8：N-[(1S)-1-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(异丙基氨基)丙基]-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺
将在上面步骤7中获得的化合物按照与参考实施例9步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(9H，s)，1.14(6H，d，J＝7.1Hz)，1.74-1.79(2H，m)，2.59-2.71(2H，m)，2.83-2.86(2H，m)，2.98(3H，s)，3.67-3.71(2H，m)，4.62-4.66(1H，m)，7.37-7.62(10H，m).
MS(ESI)m/z：495.
参考实施例84
Figure A20078005134804081
[0792]
步骤1：(3S，4S)-3-[苄基(乙基)氨基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3S，4S)-3-(苄基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，使用乙醛替代37％甲醛水溶液，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(9H，s)，1.95(1H，m)，2.56-2.71(2H，m)，3.08-3.25(2H，m)，3.52-3.80(4H，m)，4.13(1H，m)，7.23-7.34(5H，m).
MS(ESI)m/z：321.
步骤2：(3S，4S)-3-(乙基氨基)-4-[(三乙基甲硅烷基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例6步骤6相同的方法进行反应，使用5％钯-碳替代20％氢氧化钯-碳，然后进行与实施例56步骤2相同的反应，使用三乙基甲硅烷基氯替代叔丁基二甲基甲硅烷基氯，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.56-0.62(6H，m)，0.92-0.98(9H，m)，1.11(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(9H，s)，2.63-2.68(2H，m)，3.07-3.21(3H，m)，3.51-3.67(2H，m)，4.01(1H，brs).
参考实施例85
[0793]
步骤1：(2S)-2-{[3-(苄氧基)苯氧基]甲基}吡咯烷-1-甲酸苄酯
在冰冷却下将三苯基膦(4.01g，15.3mmol)、3-(苄氧基)苯酚(2.81g，14.0mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(3.17ml，15.0mmol)加到(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(3.00g，12.8mmol)的甲苯(50ml)溶液中，并且将所得混合物搅拌4天，同时逐渐达到至室温。将该反应混合物减压浓缩。然后，将己烷∶乙醚(1∶1)混合溶剂加到所得残余物中，并且将所得混合物搅拌。然后，通过过滤除去沉积的不溶物。所获得的滤液用1N氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。然后，将有机层用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷→己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，获得了本标题化合物(2.80g，53％)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80-2.14(4H，m)，3.36-3.56(2H，m)，3.69-4.01(1H，m)，4.02-4.28(2H，m)，5.03(2H，d，J＝7.8Hz)，5.08-5.20(2H，m)，6.39-6.63(3H，m)，7.09-7.18(1H，m)，7.30-7.43(10H，m).
MS(ESI)m/z：418.
步骤2：3-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯酚
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅紫色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ：1.65-1.77(1H，m)，1.82-2.01(2H，m)，2.05-2.13(1H，m)，3.11-3.24(2H，m)，3.84(1H，dq，J＝16.1，3.9Hz)，4.06(1H，t，J＝9.4Hz)，4.15(1H，dd，J＝10.4，3.9Hz)，6.35-6.45(3H，m)，7.07(1H，t，J＝7.9Hz)，9.32(1H，brs)，9.54(1H，s).
参考实施例86
Figure A20078005134804101
[0794]
步骤1：(3R)-4-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲基}-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，使用(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醛替代37％甲醛水溶液，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03(3H，d，J＝6.3Hz)，1.37(4H，d，J＝11.0Hz)，1.41(4H，d，J＝11.0Hz)，1.46(9H，s)，2.38(2H，m)，2.46(1H，m)，2.84(2H，m)，3.22(1H，s)，3.61-3.64(2H，m)，4.06(1H，dd，J＝7.9，6.5Hz)，4.21-4.28(1H，m).
步骤2：(2S)-3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]丙烷-1，2-二醇
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例66步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
MS(ESI)m/z：175.
参考实施例87
Figure A20078005134804102
[0795]
步骤1：(3R)-4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照与参考实施例66步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04(3H，d，J＝6.3Hz)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(9H，s)，2.23-2.29(1H，m)，2.37-2.40(1H，m)，2.44(2H，t，J＝7.4Hz)，2.65-2.76(3H，m)，3.02-3.10(2H，m)，3.72(2H，d，J＝12.9Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz).
步骤2：(3R)-4-(3-羟基丙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例9相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09(3H，d，J＝6.3Hz)，1.46(9H，s)，1.59-1.63(1H，m)，1.79-1.89(1H，m)，2.21(1H，brs)，2.40-2.43(2H，m)，2.93-2.96(3H，m)，3.20(1H，brs)，3.64-3.77(2H，m)，3.80(2H，dd，J＝6.5，4.0Hz)，5.01(1H，brs).
步骤3：3-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]丙-1-醇
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例214步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
MS(ESI)m/z：158.
参考实施例88
Figure A20078005134804111
[0796]
步骤1：(3R，4R)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将20％氢氧化钯-碳(0.2g)加到(3R，4R)-3-(苄基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.71mmol)的乙醇(20ml)溶液中，并且将所得混合物在室温于氢气氛下搅拌3小时。然后，加入37％甲醛水溶液(2.0ml，23.3mmol)，并且将所得混合物进一步在氢气氛下搅拌3小时。通过经由硅藻土过滤除去不溶物，然后将滤液减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，获得了本标题化合物(405mg，定量)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.33(6H，s)，2.77(1H，m)，3.19(1H，m)，3.26(1H，m)，3.59(1H，m)，3.72(1H，m)，4.27(1H，q，J＝6.3Hz).
步骤2：(3R，4R)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例102步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(D2O)δ：2.90(6H，s)，3.21(1H，s)，3.28(1H，dd，J＝12.7，5.4Hz)，3.42-3.48(1H，m)，3.57(1H，dd，J＝12.7，6.8Hz)，3.81-3.94(2H，m)，4.69-4.73(1H，m).
参考实施例89
Figure A20078005134804121
[0797]
步骤1：3，4-顺式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(异构体A)和3，4-顺式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(异构体B)
使用光学活性柱将(3S*，4R*)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(2.60g)拆分，分别获得本标题化合物(异构体A：0.98g，28％；和异构体B：0.86g，25％)，为白色固体。
异构体A：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44-1.48(9H，m)，3.15(1H，q，J＝10.7Hz)，3.52-4.00(3H，m)，4.23-4.44(1H，m)，4.82-5.01(1H，m)，5.08-5.19(3H，m)，7.30-7.40(5H，m).
异构体B：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43-1.47(9H，m)，3.15(1H，q，J＝10.6Hz)，3.52-3.99(3H，m)，4.23-4.42(1H，m)，4.83-5.01(1H，m)，5.08-5.18(3H，m)，7.29-7.40(5H，m).
步骤2：(3，4-顺式-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(异构体A)和(3，4-顺式-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(异构体B)
将在上面步骤1中获得的化合物(异构体A和B)单独进行与参考实施例13步骤4相同的反应，分别获得本标题化合物，为白色固体。
参考实施例90
Figure A20078005134804131
[0798]
步骤1：(4S，5R)-4-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-硫代咪唑并吡啶-1-甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基酯
将在参考实施例37步骤8中获得的化合物按照与参考实施例38步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.35(1H，q，J＝11.7Hz)，0.68(1H，m)，0.72(3H，d，J＝7.1Hz)，0.75(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(1H，m)，1.23-1.29(2H，m)，1.56-1.61(4H，m)，1.88(1H，m)，1.90(3H，s)，4.57(1H，td，J＝10.9，4.3Hz)，5.24(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(5H，d，J＝8.8Hz).
步骤2：(4S，5R)-4-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例38步骤7相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.87(3H，s)，4.96(1H，s)，6.11(1H，brs)，6.33(1H，brs)，6.78-6.83(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.9Hz)，7.25-7.28(2H，m).
步骤3：6-(4-溴苯基)-5-(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例1步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.02(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.10(3H，s)，3.37(1H，m)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，5.50(1H，brs)，6.50-6.85(2H，m)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(3H，d，J＝8.5Hz).
步骤4：(5R，6S)-5-(4-氯苯基)-6-(4-氰基苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤3中获得的化合物按照与实施例137步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.87(3H，d，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝7.1Hz)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.78(3H，s)，3.31(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，5.04(1H，s)，6.70(2H，brs)，6.99-7.18(6H，m).
MS(ESI)m/z：466，468.
步骤5：(5R，6S)-5-(4-氯苯基)-6-(4-氰基苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤4中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.93(6H，d，J＝7.1Hz)，2.01(3H，s)，3.26(1H，m)，6.22(1H，brs)，7.18-7.21(4H，m)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.64(2H，d，J＝8.3Hz).
参考实施例91
Figure A20078005134804151
[0799]
步骤1：(3R)-4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照与实施例152步骤3相同的方法进行反应，使用{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醛替代37％甲醛水溶液，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，60℃)δ：0.06(6H，s)，0.91(9H，s)，1.04(3H，d，J＝6.3Hz)，1.46(9H，s)，2.38(1H，m)，2.43-2.54(2H，m)，2.75-2.82(3H，m)，3.12(1H，m)，3.66-3.76(4H，m).
步骤2：(2R)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-甲基哌嗪
将在上面步骤1中获得的化合物按照与实施例102步骤6相同的方法进行反应在冰冷却下，然后进行与实施例56步骤2相同的反应，获得了本标题化合物，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.06(6H，s)，0.90(9H，s)，1.06(3H，d，J＝5.4Hz)，2.50-2.56(4H，m)，2.83-2.90(5H，m)，3.69-3.75(2H，m).
步骤3：(2R)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-2-甲基-4-[(5R)-5-甲基-L-脯氨酰基]哌嗪
使用在参考实施例31步骤1中获得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用在上面步骤2中获得的化合物替代哌嗪-2-酮，来按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，65℃)δ：0.05(6H，s)，0.90(9H，s)，1.05(3H，d，J＝6.1Hz)，1.12(3H，d，J＝6.1Hz)，1.36-1.49(2H，m)，1.69(1H，m)，1.89(1H，m)，2.17(1H，m)，2.40(1H，m)，2.48-2.54(2H，m)，2.77-2.87(3H，m)，3.43(1H，m)，3.68-3.71(2H，m)，3.98(1H，m).
参考实施例92
Figure A20078005134804161
[0800]
步骤1：4-[顺式-3-(苄氧基)环丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将顺式-3-(苄氧基)环丁胺(872mg，4.92mmol)、乙酸(0.847ml，14.8mmol)和1M氰基硼氢化钠在四氢呋喃中的溶液(14.8ml，14.8mmol)依次加到二(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.830g，4.12mmol)的甲醇(10ml)溶液中，并且将所得混合物在室温搅拌18小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后，将有机层用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，获得了本标题化合物(1.04g，61％)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.86(2H，ddd，J＝16.6，8.4，2.8Hz)，2.26-2.35(5H，m)，2.40-2.46(2H，m)，3.43(4H，t，J＝4.9Hz)，3.75-3.82(1H，m)，4.42(2H，s)，7.26-7.36(5H，m).
步骤2：4-(顺式-3-羟基环丁基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(9H，s)，1.98-2.17(2H，m)，2.69-2.88(2H，m)，3.08-3.48(6H，m)，3.77-4.09(3H，m)，5.34-5.55(1H，m)，10.75(1H，brs).
步骤3：顺式-3-哌嗪-1-基环丁醇
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例214步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.06-2.26(2H，m)，3.00-3.67(12H，m)，3.79-3.86(1H，m)，9.85(2H，brs)，12.21(1H，brs).
参考实施例93
Figure A20078005134804171
[0801]
步骤1：(3S)-3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(2S)-4-苄基-2-[(苄氧基)甲基]-1-甲基哌嗪按照与参考实施例6步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.14-2.18(2H，m)，2.27(2H，td，J＝11.0，3.3Hz)，2.35(3H，s)，2.79(1H，d，J＝11.0Hz)，3.05(2H，m)，3.50(1H，dd，J＝11.4，2.1Hz)，3.84(2H，dd，J＝11.4，4.5Hz).
步骤2：(3S)-3-(氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在冰冷却下将三乙胺(122μl，0.88mmol)和甲磺酰氯(59μl，0.76mmol)加到在上面步骤1中获得的化合物(135mg，0.59mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中，并且将所得混合物搅拌1小时。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后加入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。所获得的甲磺酸酯溶解在四氢呋喃(6ml)中，在冰冷却下加入1M氟化四正丁基铵在四氢呋喃中的溶液(1.76ml，1.76mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌3小时。将溶剂蒸发，并且将加入乙酸乙酯。将有机层用盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→30∶1)，获得了本标题化合物(109mg，80％)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.21-2.34(3H，m)，2.38(3H，s)，2.99-3.11(1H，m)，3.63-3.69(1H，m)，3.85-3.90(2H，m)，4.43(1H，d，J＝3.4Hz)，4.55(1H，d，J＝3.7Hz).
MS(ESI)m/z：233.
步骤3：(2S)-2-(氟甲基)-1-甲基哌嗪
将在上面步骤2中获得的化合物按照与实施例214步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为棕色油状物。
参考实施例94
Figure A20078005134804181
[0802]
步骤1：3，4-顺式-3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(异构体A)
将3，4-顺式-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(异构体A)按照与参考实施例62步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，d，J＝2.0Hz)，2.91(3H，d，J＝5.4Hz)，3.48-3.83(4H，m)，4.30-4.89(1H，m)，5.05-5.24(3H，m)，7.29-7.39(5H，m).
步骤2：(3，4-顺式-4-氟吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(异构体A)
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为浅橙色油状物。
参考实施例95
Figure A20078005134804191
[0803]
步骤1：2-氯-5-[(E)-2-(4-氯-3-氟苯基)-1-甲基乙烯基]吡啶
将溴(4-氯-3-氟苄基)三苯基正膦按照与参考实施例50步骤1相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.26(3H，d，J＝1.5Hz)，6.73(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝10.3，2.0Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.4，0.6Hz)，7.40(1H，t，J＝8.1Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.51(1H，d，J＝2.7Hz).
MS(ESI)m/z：282.
步骤2：(2R*，3R*)-3-(4-氯-3-氟苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基氮丙啶-1-氨基磺酸2，2，2-三氯乙酯
将在上面步骤1中获得的化合物按照与参考实施例14步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，s)，4.62(1H，s)，4.80(2H，s)，7.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.26(1H，dd，J＝9.3，2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz)，7.50(1H，t，J＝7.8Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.60(1H，d，J＝2.4Hz).
MS(ESI)m/z：508.
步骤3：(1R*，2S*)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)丙烷-1，2-二胺
将在上面步骤2中获得的化合物按照与参考实施例14步骤3相同的方法进行反应，然后不用纯化而进行与参考实施例14步骤4相同的反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54(3H，s)，1.58(4H，brs)，4.08(1H，s)，6.72(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.96(1H，dd，J＝10.3，2.0Hz)，7.21(1H，t，J＝7.9Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.3，0.7Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，8.36(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz).
MS(ESI)m/z：314.
步骤4：(1R，2S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(6-氯吡啶-3-基)丙烷-1，2-二胺
将在上面步骤3中获得的化合物按照与参考实施例1步骤5相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54(3H，s)，1.56(4H，brs)，4.08(1H，s)，6.72(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.96(1H，dd，J＝10.4，2.1Hz)，7.20-7.24(2H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.36(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz).
MS(ESI)m/z：314.
步骤5：(4S，5R)-5-(4-氯-3-氟苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基咪唑并吡啶-2-硫酮
将在上面步骤4中获得的化合物按照实施例1步骤1中描述的相同方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.75(3H，s)，5.02(1H，s)，6.77(1H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，dd，J＝10.4，1.8Hz)，7.31(1H，d，J＝8.5Hz)，7.38(1H，t，J＝8.1Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.2，2.6Hz)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz)，8.95(1H，brs)，9.06(1H，brs).
步骤6：(5R，6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯
将在上面步骤5中获得的化合物按照与实施例1步骤2相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，d，J＝7.1Hz)，1.04(3H，d，J＝7.1Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，1.83(3H，s)，3.35-3.45(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10(1H，s)，6.51-6.59(2H，m)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，t，J＝7.8Hz)，7.51-7.55(1H，m)，8.21-8.22(1H，m).
MS(EEI)m/z：494.
步骤7：(5R，6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸
将在上面步骤6中获得的化合物按照与实施例1步骤3相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.82(3H，d，J＝7.1Hz)，0.99(3H，d，J＝7.1Hz)，1.79(3H，s)，3.39-3.44(1H，m)，5.80(1H，s)，6.41-6.45(1H，m)，7.26(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36-7.44(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.28(1H，d，J＝2.4Hz).
MS(ESI)m/z：466.
步骤8：(5R)-1-{[(5R，6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酸叔丁酯
将在上面步骤7中获得的化合物按照与实施例112相同的方法进行反应，使用在参考实施例30中获得的化合物替代在参考实施例18步骤2中获得的化合物，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01(3H，d，J＝7.1Hz)，1.07(3H，d，J＝6.8Hz)，1.21(3H，d，J＝6.3Hz)，1.45(9H，s)，1.65-1.68(1H，m)，1.82(3H，s)，1.97-2.01(1H，m)，2.23-2.27(2H，m)，2.67-2.71(1H，m)，4.47-4.51(1H，m)，4.54-4.57(1H，m)，4.97(1H，s)，6.52-6.57(2H，m)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，7.12(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.23(1H，d，J＝2.4Hz).
MS(ESI)m/z：633.
步骤9：(5R)-1-{[(5R，6S)-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-(6-氯吡啶-3-基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基]羰基}-5-甲基-L-脯氨酸
将在上面步骤8中获得的化合物按照与实施例102步骤6相同的方法进行反应，获得了本标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.91(3H，d，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝7.1Hz)，1.17(3H，d，J＝6.3Hz)，1.62-1.67(1H，m)，1.88(3H，s)，1.92-1.97(1H，m)，2.06-2.12(1H，m)，2.32-2.37(1H，m)，2.67-2.76(1H，m)，4.30-4.33(1H，m)，4.52-4.55(1H，m)，5.77(1H，s)，6.72-6.76(1H，m)，6.95-7.00(1H，m)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，7.37(1H，t，J＝7.9Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.28(1H，d，J＝2.2Hz).
MS(ESI)m/z：577.
参考实施例96
Figure A20078005134804221
[0804]
(2R)-1-乙酰基-4-[(5R)-5-乙基-L-脯氨酰基]-2-甲基哌嗪
使用参考实施例13步骤2中获得的化合物替代(5R，6S)-5，6-二(4-氯苯基)-3-异丙基-6-甲基-5，6-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸，并且使用(2R)-1-乙酰基-2-甲基哌嗪替代哌嗪-2-酮，来按照与实施例1步骤4相同的方法进行反应。然后，将所获得的酰胺形式按照与参考实施例13步骤4相同的方法进行反应，获得了本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.92和0.94(总3H，每个d，J＝7.6Hz)，1.04(3H，t，J＝7.0Hz)，1.57-1.77(2H，m)，1.81-1.90(1H，m)，2.00和2.02(总3H，每个s)，2.04-2.14(1H，m)，2.38-2.49(1H，m)，2.81-2.98(1H，m)，3.30-3.37(2H，m)，3.38-3.49(3H，m)，3.71和3.89(总1H，每个m)，4.11-4.20(1H，m)，4.50-4.57(1H，m)，4.77-4.83(1H，m).
(测试实施例1Mdm2/p53结合测定)
使用蛋白缓冲液(20mM HEPES pH 7.4，150mM NaCl，0.1％BSA)制备含有各6.25nM的His-p53(在位置1-132具有p53氨基酸的p53部分蛋白与组氨酸蛋白的融合蛋白)和GST-Mdm2(在位置25-108具有Mdm2氨基酸，并且亮氨酸残基33被谷氨酸取代的Mdm2部分蛋白与谷胱甘肽转移酶的融合蛋白)蛋白的蛋白稀释液。将该蛋白稀释液以8μL/孔的量加到384-孔平板(384-孔低体积NBC，Corning Inc.，目录号：3676)中。
[0805]
然后，用含有10％DMSO的蛋白缓冲液稀释测试化合物，并且将该测试化合物稀释液以4μL/孔的量加到平板中。
[0806]
之后，使用抗体稀释缓冲液(20mM HEPES pH 7.4，150mM NaCl，0.1％BSA，0.5M KF)制备含有浓度分别为2.5μg/mL和0.325μg/mL的XL665-标记的抗-His抗体(用XL665标记的HTRF单克隆抗-6HIS抗体(目录号：61HISXL)，Schering-Plough Corp.)和铕(Eu)-标记的抗-GST抗体(用铕穴状化合物标记的HTRF单克隆抗-GST抗体，Schering-Plough Corp.，目录号：61GSTKL)的稀释液。将这些稀释液以8μL/孔的量加入(总反应溶液体积：20μl/孔)。然后将平板在25℃放置1小时。
[0807]
使用平板读数器(ARVOsx，PerkinElmer Co.，Ltd.)以320nm的激发波长测定在620和665nm的时间分辨荧光。使用测定的值(cps 620nm和cps 665nm)，根据以下公式计算比例(R)：
R＝(cps 665nm-BI-C×cps 620nm)/cps 620nm
BI：在665nm测定的没有补充每一蛋白、化合物和抗体的反应溶液(仅每一缓冲液)的值
C(校正因子)＝(A-BI)/D
A和D：仅补充Eu-标记的抗-GST抗体溶液的反应溶液的在665nm和620nm测定的值
由补充了His-p53、GST-Mdm2、测试化合物和每一抗体的孔计算的R值定义为R(样本)。由补充了His-p53、GST-Mdm2和每一抗体，但是没有测试化合物的孔计算的R值定义为R(对照)。由补充了GST-Mdm2、测试化合物和每一抗体，但是没有His-p53的孔计算的R值定义为R(背景)。由如下所示的公式计算T/C值。通过使用Prism(GraphPad Software)的S形拟合(sigmoid fitting)来计算有关Mdm2/p53结合的IC50值。结果如表1所示。
T/C＝(R(样本)-R(背景))/(R(对照)-R(背景))
[0808]
[表]
 IC50值(μM)
  实施例18的化合物   0.087
  实施例39的化合物   0.051
  实施例68的化合物   0.046
  实施例73的化合物   0.018
  实施例74的化合物   0.023
  实施例88的化合物   0.029
  实施例89的化合物   0.143
  实施例93的化合物   0.135
  实施例95的化合物   0.018
  实施例97的化合物(异构体B)   0.010
  实施例99的化合物(顺式异构体)   0.194
  实施例102的化合物   0.080
  实施例105的化合物   0.018
  实施例111的化合物   0.058
  实施例112的化合物   0.014
  实施例126的化合物   0.020
  实施例155的化合物   0.030
  实施例164的化合物   0.084
  实施例167的化合物   0.010
  实施例180的化合物   0.013
  实施例204的化合物   0.019
  实施例211的化合物   0.012
  实施例219的化合物   0.004
  实施例220的化合物   0.076
  实施例240的化合物   0.013
  实施例260的化合物   0.015
[0809]
(测试实施例2：细胞生长抑制测试)
使用两种细胞(具有野生型p53的人肺癌衍生细胞系NCI-H460和具有突变体p53的人结肠癌衍生细胞系p53)进行抗细胞测试。
[0810]
将各细胞系的细胞悬浮在培养基(含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基)中，并且将这些悬浮液分别以500个细胞/150μL/孔和1000个细胞/150μL/孔的量接种到96-孔多孔平板中。将测试化合物溶解在DMSO中，并且将该溶液用培养基稀释以制备样本溶液(DMSO浓度：1％或更低)。在接种的第二天，将未补充测试化合物的含有DMSO的培养基(下文称为DMSO稀释液，DMSO浓度：1％或更低)或样本溶液以50μL/孔的量加入。向细胞中加入样本溶液或DMSO稀释液并且将细胞培养物(加入样本溶液或DMSO稀释液后)于37℃在5％CO2气氛下培养72小时后，立即进行MTT测定。如下所示进行MTT测定。
[0811]
使用磷酸盐缓冲液(Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水)制备5mg/mL MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑翁溴化物，Sigma-Aldrich Co.，M-2128)溶液。将该MTT溶液以20μL/孔的量加入。然后将平板在于37℃在5％CO2气氛下培养4小时。将平板以1200rpm离心5分钟，然后使用分液器通过抽吸除去培养物上清液。将DMSO以150μL/孔的量加入以溶解产生的甲
Figure A20078005134804251
。使用平板混合器搅拌平板以从每个孔发展出均匀颜色。使用平板读数器(SpectraMax PLUS384，Molecular Devices，CA，USA)，在OD 540nm和参考660nm条件下测定每个孔的吸收度。
[0812]
加入样本溶液之后立即测定OD值，并且定义为S。将加入样本溶液后72小时测定的OD值定义为T。将加入DMSO稀释液后72小时测定的OD值定义为C。根据下面显示的计算公式确定在每一浓度的T/C(％)，以制作剂量反应曲线，由剂量反应曲线计算出50％生长抑制浓度(GI50值)。
T/C(％)＝(T-S)/(C-S)×100
结果如表2所示。
[表2]

Claims (47)

1.式(1)代表的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物：
Figure A2007800513480002C1
其中
R1代表氢原子、-V1-V2、-CO-W或-CO-X1-CO-X2，其中
V1代表C1-C6亚烷基，
V2、W和X2分别独立地代表选自下列的基团：氢原子、羟基、C1-C6烷氧基、可被1或2个4-7元饱和或不饱和杂环基取代的氨基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一个或多个选自下面组A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自下面组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自下面组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基和可具有一个或多个选自下面组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基，
X1代表选自下列的基团：NH-C1-C6亚烷基(所述NH-C1-C6亚烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)、可具有一个或多个选自下面组E的取代基的二价4-7元饱和或不饱和含氮杂环基和可具有一个或多个选自下面组F的取代基的二价8-11元二环稠合含氮杂环基，
R2代表选自下列的基团：氢原子、苯基和可具有一个或多个选自下面组G的取代基的C1-C6烷基，
R3和R4分别独立地代表选自下列的基团：可具有一个或多个选自下面组H的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自下面组I的取代基的苯基以及可具有一个或多个选自下面组I的取代基的5-6元芳族杂环基(条件是R3和R4不都代表可具有取代基的C1-C6烷基)，
R5代表氢原子或C1-C6烷基，以及
此外，R4和R5与R4和R5所键合的环上的碳原子可一起形成3-7元螺环：
组A：C1-C6烷基氨基C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自下列的取代基：可被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、羟基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基和氧代基)、羟基和羧基；
组B：C1-C6烷基(所述C1-C6烷基是在氨基C1-C6烷基氨基的氨基上的取代基)、甲酰基和C2-C6烷酰基；
组C：卤素原子、羟基、可被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一个或多个选自下列的取代基：羟基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元饱和或不饱和杂环基)、卤代C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基甲酰基C1-C6烷基、羧基、甲酰基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氧代基、苯基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)和C1-C6亚烷基-4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)；
组D：C1-C6烷基和氧代基；
组E：卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和氧代基；
组F：C1-C6烷基和氧代基；
组G：C1-C6烷氧基、氧代基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可被C1-C6烷基和/或氧代基取代)、羟基和C3-C8环烷基；
组H：苯基和C3-C8环烷基；和
组I：卤素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基和氰基。
2.根据权利要求1的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R1代表-V1-V2，其中
V1代表C1-C6亚烷基、且
V2代表选自下列的基团：氢原子、羟基和可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基(其中组C具有如上所定义的相同含义)。
3.根据权利要求2的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
V1代表亚甲基或1，1-亚乙基(-CH(CH3)-)，且
V2代表可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基(其中组C具有如上所定义的相同含义)。
4.根据权利要求3的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
V1代表亚甲基或1，1-亚乙基(-CH(CH3)-)，且
V2代表哌嗪基或吡咯烷基(所述哌嗪基或吡咯烷基可具有一个或多个选自下列的取代基：氧代基、甲基和乙基)。
5.根据权利要求1的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R1代表-CO-W，其中
W代表选自下列的基团：羟基、C1-C6烷氧基、可被1或2个4-7元饱和或不饱和杂环基取代的氨基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基和可具有一个或多个选自组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基(其中组A、B、C和D具有如上所定义的相同含义)。
6.根据权利要求5的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
W代表可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基(其中组A具有如上所定义的相同含义)。
7.根据权利要求6的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
W代表甲基氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基或异丙基甲基氨基(这些基团可以被氮杂环丁烷基、吡咯烷基或环丁基取代(所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基或环丁基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基))。
8.根据权利要求5的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
W代表可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基(其中组B具有如上所定义的相同含义)。
9.根据权利要求8的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
W代表(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基(所述(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基可具有一个或多个甲基(然而，所述甲基是在每一基团的氨基上的取代基)或乙酰基)。
10.根据权利要求5的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
W代表可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基(其中组C具有如上所定义的相同含义)。
11.根据权利要求10的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
W代表哌嗪基或吡咯烷基(所述哌嗪基或吡咯烷基可具有一个或多个选自下列的取代基：氧代基、甲基、乙基、乙酰基、二甲基氨基甲基、(吗啉-4-基)甲基和氨基甲酰基甲基)。
12.根据权利要求1的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R1代表-CO-X1-CO-X2，其中
X1代表选自下列的基团：NH-C1-C6亚烷基(所述NH-C1-C6亚烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)、可具有一个或多个选自下面组E的取代基的二价4-7元饱和或不饱和含氮杂环基和可具有一个或多个选自组F的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基(其中组E和F具有如上所定义的相同含义)，并且
X2代表选自下列的基团：羟基、C1-C6烷氧基、可被1或2个4-7元饱和或不饱和杂环基取代的氨基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基和可具有一个或多个选自组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基(其中组A、B、C和D具有如上所定义的相同含义)。
13.根据权利要求12的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X1代表NH-C1-C6亚烷基(所述NH-C1-C6亚烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)。
14.根据权利要求13的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X1代表NH-亚甲基(所述NH-亚甲基可在NH上被选自乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和仲丁基的取代基取代)。
15.根据权利要求12的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X1代表可具有一个或多个选自组E的取代基的二价4-7元饱和或不饱和含氮杂环基(其中组E具有如上所定义的相同含义)。
16.根据权利要求15的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X1代表吡咯烷-1，2-二基，所述吡咯烷-1，2-二基可具有一个或多个选自下列的取代基：C1-C3烷基、羟基和甲氧基。
17.根据权利要求12的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X2代表可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基(其中组A具有如上所定义的相同含义)。
18.根据权利要求17的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X2代表二甲基氨基、乙基甲基氨基或二乙基氨基(所述二甲基氨基、乙基甲基氨基或二乙基氨基可具有一个或多个选自下列的取代基：羟基、甲氧基和羧基)。
19.根据权利要求12的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X2代表可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基(其中组B具有如上所定义的相同含义)。
20.根据权利要求19的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X2代表(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基(所述(2-氨基乙基)氨基、(1-氨基丙基-2-基)氨基或(2-氨基丙基)氨基可具有一个或多个甲基(然而，所述甲基是在每一基团的氨基上的取代基)或乙酰基)。
21.根据权利要求12的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X2代表可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基(其中组C具有如上所定义的相同含义)。
22.根据权利要求21的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X2代表哌嗪基、吡咯烷基或吗啉代基(所述哌嗪基、吡咯烷基或吗啉代基可具有一个或多个选自下列的取代基：氧代基、甲基、乙基、环丙基、乙酰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、二甲基氨基、羟基甲基、羟基乙基、氨基、氟和氟甲基)。
23.根据权利要求12的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X2代表可具有一个或多个选自组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基(其中组D具有如上所定义的相同含义)。
24.根据权利要求23的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X2代表八氢吡咯并吡唑基(所述八氢吡咯并吡唑基可具有一个或多个甲基或氧代基)。
25.根据权利要求12的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
X1代表NH-C1-C6亚烷基(所述NH-C1-C6亚烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)或可具有一个或多个选自组E的取代基的二价4-7元饱和或不饱和含氮杂环基(其中组E具有如上所定义的相同含义)，并且
X2代表可具有一个或多个选自组A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基或可具有一个或多个选自组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基(其中组A、B、C和D分别具有如上所定义的相同含义)。
26.根据权利要求1至25任一项的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R2代表可具有一个或多个选自组G的取代基的烷基(其中组G具有如上所定义的相同含义)。
27.根据权利要求1至26任一项的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R2代表C1-C4烷基。
28.根据权利要求1至27任一项的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R3代表可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或可具有一个或多个选自组I的取代基的5-6元芳族杂环基(其中组I具有如上所定义的相同含义)。
29.根据权利要求1至28任一项的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R3代表4-氯苯基、6-氯吡啶-3-基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、5-溴吡啶-2-基、4-三氟甲基苯基或4-溴苯基。
30.根据权利要求1至29任一项的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R4代表代表可具有一个或多个选自组I的取代基的苯基或可具有一个或多个选自组I的取代基的5-6元芳族杂环基(其中组I具有如上所定义的相同含义)。
31.根据权利要求1至30任一项的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R4代表4-氯苯基、6-氯吡啶-3-基、4-氯-3-甲基氨基苯基、3-氟-4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基或3，4-二氟-苯基。
32.根据权利要求1至31任一项的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
在式(1)中，R3和R4都代表4-氯苯基，R3代表3-氟-4-氯苯基并且R4代表4-氯苯基，或者R3代表3-氟-4-氯苯基并且R4代表6-氯吡啶-3-基。
33.根据权利要求1至32任一项的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物，其中
式(1)中的R5代表C1-C3烷基。
34.式(1-A)代表的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物：
Figure A2007800513480009C1
其中
R1A代表-V1-V2，其中
V1代表C1-C6亚烷基，
V2代表选自下列的基团：氢原子、羟基和可具有一个或多个选自下面组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基，
R2代表可具有一个或多个选自下面组G的取代基的C1-C6烷基，
R3和R4分别独立地代表可具有一个或多个选自下面组I的取代基的苯基，并且
R5代表氢原子或C1-C6烷基；
组C：卤素原子、羟基、可被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一个或多个选自下列的取代基：羟基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元饱和或不饱和杂环基)、卤代C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基甲酰基C1-C6烷基、羧基、甲酰基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氧代基、苯基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)和C1-C6亚烷基-4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)；
组G：C1-C6烷氧基、氧代基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、羟基和C3-C8环烷基；以及
组I：卤素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基和氰基。
35.式(1-B)代表的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物：
其中
R1B代表-CO-W，其中
W代表选自下列的基团：羟基、C1-C6烷氧基、可被1或2个4-7元饱和或不饱和杂环基取代的氨基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一个或多个选自下面组A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自下面组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自下面组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基和可具有一个或多个选自下面组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基，
R2代表可具有一个或多个选自下面组G的取代基的C1-C6烷基，
R3和R4分别独立地代表可具有一个或多个选自下面组I的取代基的苯基或可具有一个或多个选自下面组I的取代基的5-6元芳族杂环基，并且
R5代表氢原子或C1-C6烷基：
组A：C1-C6烷基氨基C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自下列的取代基：可被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、羟基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基和氧代基)、羟基和羧基；
组B：C1-C6烷基(所述C1-C6烷基是在氨基C1-C6烷基氨基的氨基上的取代基)、甲酰基和C2-C6烷酰基；
组C：卤素原子、羟基、可被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一个或多个选自下列的取代基：羟基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元饱和或不饱和杂环基)、卤代C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基甲酰基C1-C6烷基、羧基、甲酰基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氧代基、苯基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)和C1-C6亚烷基-4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)；
组D：C1-C6烷基和氧代基；
组G：C1-C6烷氧基、氧代基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、羟基和C3-C8环烷基；以及
组I：卤素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基和氰基。
36.式(1-C)代表的化合物，所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物：
其中
R1C代表-CO-X1-CO-X2，其中
X1代表选自下列的基团：NH-C1-C6亚烷基(所述NH-C1-C6亚烷基可在NH上被C1-C6烷基取代)，可具有一个或多个选自下面组E的取代基的二价4-7元饱和或不饱和含氮杂环基和可具有一个或多个选自下面组F的取代基的二价8-11元二环稠合含氮杂环基，
X2代表选自下列的基团：羟基、C1-C6烷氧基、可被1或2个4-7元饱和或不饱和杂环基取代的氨基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、可具有一个或多个选自下面组A的取代基的C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自下面组B的取代基的氨基C1-C6烷基氨基、可具有一个或多个选自下面组C的取代基的4-7元饱和或不饱和含氮杂环基和可具有一个或多个选自下面组D的取代基的8-11元二环稠合含氮杂环基，
R2代表选自下列的基团：可具有一个或多个选自下面组G的取代基的C1-C6烷基，
R3代表选自下列的基团：可具有一个或多个选自下面组I的取代基的苯基和可具有一个或多个选自下面组I的取代基的5-6元芳族杂环基，
R4代表选自下列的基团：可具有一个或多个选自下面组H的取代基的C1-C6烷基、可具有一个或多个选自下面组I的取代基的苯基和可具有一个或多个选自下面组I的取代基的5-6元芳族杂环基，
R5代表氢原子或C1-C6烷基，
此外，R4和R5与R4和R5所键合的环上的碳原子可一起形成3-7元螺环：
组A：C1-C6烷基氨基C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自下列的取代基：可被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、羟基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基羰基和氧代基)、羟基和羧基；
组B：C1-C6烷基(所述C1-C6烷基是在氨基C1-C6烷基氨基的氨基上的取代基)、甲酰基和C2-C6烷酰基；
组C：卤素原子、羟基、可被一个或多个羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(所述C1-C6烷氧基C1-C6烷基可具有一个或多个选自下列的取代基：羟基苯基、羧基和可具有取代基的4-7元饱和或不饱和杂环基)、卤代C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基甲酰基C1-C6烷基、羧基、甲酰基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氧代基、苯基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)和C1-C6亚烷基-4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个选自C1-C6烷基、C2-C6烷酰基和氧代基的取代基)；
组D：C1-C6烷基和氧代基；
组E：卤素原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、氰基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基和氧代基；
组F：C1-C6烷基和氧代基；
组G：C1-C6烷氧基、氧代基、4-7元饱和或不饱和杂环基(所述4-7元饱和或不饱和杂环基可具有一个或多个C1-C6烷基和/或氧代基)、羟基和C3-C8环烷基；
组H：苯基和C3-C8环烷基；以及
组I：卤素原子、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、卤代C1-C6烷基和氰基。
37.包含根据权利要求1至36任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物的Mdm2抑制剂。
38.包含根据权利要求1至36任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物的Mdm2泛素连接酶抑制剂。
39.包含根据权利要求1至36任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物的p53-Mdm2结合抑制剂。
40.包含根据权利要求1至36任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物的p53转录活性的阻抑的抑制剂。
41.包含根据权利要求1至36任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物的p53降解抑制剂。
42.包含根据权利要求1至36任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物作为活性组分的药物。
43.包含根据权利要求1至36任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物作为活性组分的抗肿瘤剂。
44.包含根据权利要求1至36任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物与可药用载体的药物组合物。
45.治疗癌症的方法，其特征在于施用根据权利要求1至36任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物。
46.根据权利要求1至36任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物在制备药物中的应用。
47.根据权利要求1至36任一项的化合物、所述化合物的盐或者所述化合物或盐的溶剂化物在制备抗肿瘤剂中的应用。
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