KR20090090383A

KR20090090383A - 이미다조티아졸 유도체

Info

Publication number: KR20090090383A
Application number: KR1020097014594A
Authority: KR
Inventors: 하루코 가와토; 마사키 미야자키; 유우이치 스기모토; 히로유키 나이토; 도오루 오카야마; 츠네히코 소가; 고우이치 우오토
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2006-12-14
Filing date: 2007-12-12
Publication date: 2009-08-25
Also published as: EP2103619A1; CN101605798A; US20090312310A1; TW200831518A; BRPI0720546A2; JPWO2008072655A1; WO2008072655A1; EP2103619A4; CA2672565A1; AU2007332493A1; MX2009006397A

Abstract

Mdm2 (murine double minute 2) 단백질과 p53 단백질과의 상호 작용을 저해하고, 항종양 활성을 나타내는 신규 화합물을 제공하는 것.

본 발명은, Mdm2 단백질과 p53 단백질과의 상호 작용을 저해하고, 항종양 활성을 나타내는, 각종 치환기를 갖는 하기 식 (1) 로 나타내는 이미다조티아졸 유도체를 제공한다 (여기서, 식 (1) 중의 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는, 각각 명세서 중의 정의와 동일한 의미이다.)

Description

이미다조티아졸 유도체{IMIDAZOTHIAZOLE DERIVATIVES}

본 발명은 Mdm2 (murine double minute 2) 저해에 의한 항종양 활성을 갖는 이미다조티아졸 유도체에 관한 것이다.

세포의 암화를 억제하는 중요한 인자의 하나로서 p53 이 알려져 있다. p53 은, 세포 주기나 세포의 아포토시스에 관여하는 유전자의 발현을, 여러 가지 스트레스에 응답하여 유도하는 전사 인자이다. p53 은 이 전사 조절 기능에 의해 세포의 암화를 억제하는 것으로 생각되고 있으며, 실제, 인간의 암의 약 절반수에서 p53 유전자의 결실 또는 변이가 관찰되고 있다.

한편, p53 이 정상임에도 불구하고 암화되어 있는 세포의 암화의 요인의 하나로서, E3 유비퀴틴 리가아제의 1 종인 Mdm2 (murine double minute 2) 의 과잉 발현이 알려져 있다. Mdm2 는, p53 에 의해서 발현이 유도되는 단백질이다. Mdm2 는, p53 의 전사 활성 도메인에 결합하여 p53 의 전사 활성을 저하시킴과 함께, p53 을 핵 외로 배출하고, 또한, p53 에 대한 유비퀴틴화 리가아제로서 작용하여 p53 의 분해를 매개함으로써 p53 을 부(負)로 제어하고 있다. 이 때문에, Mdm2 가 과잉 발현되어 있는 세포에서는 p53 기능의 불활화 및 분해가 촉진되어, 암화가 야기되는 것으로 생각되고 있다 (비특허 문헌 1).

이러한 Mdm2 의 기능에 착안하여, Mdm2 에 의한 p53 의 기능 억제를 저해하는 물질을 항종양제의 후보로 하는 어프로치가 다수 이루어져 왔다. Mdm2 에 의한 p53 의 기능 억제를 저해하는 물질로는, 예를 들어, 각종 Mdm2 안티센스 올리고 뉴클레오티드 (예를 들어, 특허 문헌 1 을 참조할 것.) 나 저분자 화합물 등이 보고되어 있다 (예를 들어, 비특허 문헌 1∼14 및 특허 문헌 2∼17 을 참조할 것.). 최근에는, Mdm2 와 p53 의 결정 구조 해석의 결과를 이용하여, Mdm2 와 p53 의 결합 부위를 표적으로 한 Mdm2 저해제의 탐색이 이루어지고 있다 (예를 들어, 비특허 문헌 1, 2, 4∼14 를 참조할 것.). Mdm2 와 p53 의 결합 부위를 표적으로 한 Mdm2 저해제로서는, 예를 들어, 할로게노벤젠으로 2 군데 치환된 이미다졸린 유도체 (예를 들어, 비특허 문헌 1, 2 및 특허 문헌 5∼11 을 참조할 것.), 할로게노벤젠을 그 구조 중에 2 개 포함하는 벤조디아제핀 유도체 (예를 들어, 비특허 문헌 4∼11 및 특허 문헌 12∼16 을 참조할 것.) 또는 할로게노벤젠을 그 구조 중에 2 개 포함하는 스피로옥신돌 유도체 (예를 들어, 비특허 문헌 12∼14 및 특허 문헌 17 을 참조할 것.) 등을 들 수 있다. 그러나, 이들 화합물에 관해서 실제로 임상에서 유효성이 얻어졌다는 보고는 아직 없다.

비특허 문헌 1: Science, 2004, 303, 844-848

비특허 문헌 2: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2006, 103, 1888-1893

비특허 문헌 3: Analytical Biochemistry, 2004, 331, 138-146

비특허 문헌 4: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, 765- 770

비특허 문헌 5: Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, 909-912

비특허 문헌 6: Chemical Biology & Drug Design, 2006, 67, 201-205

비특허 문헌 7: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, 1857-1861

비특허 문헌 8: Molecular Cancer Therapeutics, 2006, 5(1), 160-169

비특허 문헌 9: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 3 115-3120

비특허 문헌 10: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 3310-3314

비특허 문헌 11: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 3463-3468

비특허 문헌 12: Journal of the American Chemical Society, 2005, 127, 10130-10131

비특허 문헌 13: Tetrahedron Letters, 2005, 46, 5949-5951

비특허 문헌 14: Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49, 3432-3435

특허 문헌 1: 국제 공개 제1999/49065호 팜플렛

특허 문헌 2: 국제 공개 제2000/15657호 팜플렛

특허 문헌 3: 국제 공개 제2006/24837호 팜플렛

특허 문헌 4: 국제 공개 제2004/80460호 팜플렛

특허 문헌 5: 국제 공개 제2003/51359호 팜플렛

특허 문헌 6: 국제 공개 제2003/51360호 팜플렛

특허 문헌 7: 국제 공개 제2005/3097호 팜플렛

특허 문헌 8: 국제 공개 제2005/2575호 팜플렛

특허 문헌 9: 국제 공개 제2005/110996호 팜플렛

특허 문헌 10: 국제 공개 제2005/123691호 팜플렛

특허 문헌 11: 국제 공개 제2006/97261호 팜플렛

특허 문헌 12: 국제 공개 제2003/41715호 팜플렛

특허 문헌 13: 국제 공개 제2003/95625호 팜플렛

특허 문헌 14: 미국 특허출원공개 제2004/197893호

특허 문헌 15: 미국 특허출원공개 제2004/220179호

특허 문헌 16: 국제 공개 제2004/96134호 팜플렛

특허 문헌 17: 국제 공개 제2006/91646호 팜플렛

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명은 신규한 골격을 갖는 Mdm2 저해 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 당해 Mdm2 저해 화합물을 함유하는 항종양제를 제공하는 것이다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은, 예의 검토한 결과, 식 (1) 로 나타내는 이미다조티아졸 구조를 갖는 신규 화합물이 강한 Mdm2 저해 활성 및 항종양 활성을 갖는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은,이하의 [1]∼[47] 에 관한 것이다.

[1]

식 (1)

[화학식 1]

[식 (1) 중,

R¹ 은 수소 원자, -V₁-V₂, -CO-W 또는 -CO-X₁-CO-X₂ 를 나타내고,

여기서,

V₁ 은 C₁∼C₆ 알킬렌기를 나타내고,

V₂, W 및 X₂ 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시기, 1 개 또는 2 개의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 가 치환되어 있어도 되는 아미노기, 하기의 A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기, 하기의 B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기, 하기의 C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 및 하기의 D 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

X₁ 은 NH-C₁∼C₆ 알킬렌기 (NH-C₁∼C₆ 알킬렌기의 NH 상에는, C₁∼C₆ 알킬기가 치환되어 있어도 된다.), 하기의 E 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 및 하기의 F 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

R² 는 수소 원자, 페닐기 및 하기의 G 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

R³ 및 R⁴ 는 각각 독립적으로, 하기의 H 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기, 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 및 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고 (단, R³ 및 R⁴ 가 동시에, 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기가 되는 일은 없다.),

R⁵ 는 수소 원자 또는 C₁∼C₆ 알킬기를 나타내고,

또, R⁴ 및 R⁵ 는 하나가 되어 R⁴ 및 R⁵ 가 결합하는 고리 상의 탄소 원자와 함께 3 원자∼7 원자의 스피로 고리를 형성하고 있어도 된다.]

로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

A 군 : C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알콕시기, 히드록시 C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, 히드록시기가 1 또는 복수 개 치환되어 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기, 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알킬아미노카르보닐기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬카르보닐기, 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.), 히드록시기 및 카르복시기

B 군 : C₁∼C₆ 알킬기 (C₁∼C₆ 알킬기는, 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기의 아미노기 상에 치환된다.), 포르밀기 및 C₂∼C₆ 알카노일기

C 군 : 할로겐 원자, 히드록시기, 히드록시기가 1 또는 복수 개 치환되어 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알콕시 C₁∼C₆ 알킬기 (그 C₁∼C₆ 알콕시 C₁∼C₆ 알킬기는 히드록시페닐기, 카르복시기 및 치환기를 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다), 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기, 카르복시 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기, 카르바모일 C₁∼C₆ 알킬기, 카르복시기, 포르밀기, C₂∼C₆ 알카노일기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기, 아미노기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, C₁∼C₆ 알킬술포닐기, 옥소기, 페닐기, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기 및 옥소기에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.), 및, C₁∼C₆ 알킬렌-4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기 및 옥소기에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.)

D 군 : C₁∼C₆ 알킬기 및 옥소기

E 군 : 할로겐 원자, 히드록시기, C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시기, 아미노기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, 시아노기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기 및 옥소기

F 군 : C₁∼C₆ 알킬기 및 옥소기

G 군 : C₁∼C₆ 알콕시기, 옥소기, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기가 치환되어 있어도 된다.), 히드록시기 및 C₃∼C₈ 시클로알킬기,

H 군 : 페닐기 및 C₃∼C₈ 시클로알킬기,

I 군 : 할로겐 원자, 아미노기, C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기 및 시아노기.

[2]

식 (1) 중, R¹ 이 -V₁-V₂ 이고, 여기서,

V₁ 은 C₁∼C₆ 알킬렌기를 나타내고,

V₂ 는 수소 원자, 히드록시기 및 C 군 (여기서, C 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내는 [1] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[3]

V₁ 이 메틸렌기 또는 에틸리덴기 (-CH(CH₃)-) 이고,

V₂ 가 C 군 (여기서, C 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기인 [2] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[4]

V₁ 이 메틸렌기 또는 에틸리덴기 (-CH(CH₃)-) 이고,

V₂ 가 피페라지닐기 또는 피롤리디닐기 (그 피페라지닐기 또는 피롤리디닐기는, 옥소기, 메틸기 및 에틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 인, [3] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[5]

식 (1) 중, R¹ 이 -CO-W 이고, 여기서,

W 는 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시기, 1 개 또는 2 개의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 가 치환되어 있어도 되는 아미노기, A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기, B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기, C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 및 D 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로 이루어지는 군 (여기서, A 군, B 군, C 군 및 D 군은 각각 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 기를 나타내는 [1] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[6]

W 가 A 군 (여기서, A 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기인 [5] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[7]

W 가 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기 또는 이소프로필메틸아미노기 (이들 기는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기 또는 시클로부틸기 (그 아제티디닐기, 피롤리디닐기 및 시클로부틸기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 가 치환되어 있어도 된다.) 인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[8]

W 가 B 군 (여기서, B 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기인 [5] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[9]

W 가 (2-아미노에틸)아미노기, (1-아미노프로필-2-일)아미노기 또는 (2-아미노프로필)아미노기 ((2-아미노에틸)아미노기, (1-아미노프로필-2-일)아미노기 또는 (2-아미노프로필)아미노기는, 1 또는 복수 개의 메틸기 (단, 메틸기는, 각 기의 아미노기 상에 치환된다.) 또는 아세틸기로 치환되어 있어도 된다.) 인 [8] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[10]

W 가 C 군 (여기서, C 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기인 [5] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[11]

W 가 피페라지닐기 또는 피롤리디닐기 (그 피페라지닐기 또는 피롤리디닐기는, 옥소기, 메틸기, 에틸기, 아세틸기, 디메틸아미노메틸기, (모르폴린-4-일)메틸기 및 카르바모일메틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 인 [10] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[12]

식 (1) 중, R¹ 이 -CO-X₁-CO-X₂ 이고, 여기서,

X₁ 은 NH-C₁∼C₆ 알킬렌기 (NH-C₁∼C₆ 알킬렌기의 NH 상에는, C₁∼C₆ 알킬기가 치환되어 있어도 된다.), E 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 및 F 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로 이루어지는 군 (여기서, E 군 및 F 군은 각각 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 기를 나타내고,

X₂ 는, 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시기, 1 개 또는 2 개의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 가 치환되어 있어도 되는 아미노기, A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기, B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기, C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 및 D 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로 이루어지는 군 (여기서, A 군, B 군, C 군 및 D 군은 각각 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 기를 나타내는 [1] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[13]

X₁ 이 NH-C₁∼C₆ 알킬렌기 (NH-C₁∼C₆ 알킬렌기의 NH 상에는, C₁∼C₆ 알킬기가 치환되어 있어도 된다.) 인 [12] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[14]

X₁ 이 NH-메틸렌기 (NH-메틸렌기의 NH 상에는, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 및 sec-부틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기가 치환되어 있어도 된다.) 인 [13] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[15]

X₁ 이 E 군 (여기서, E 군은 상기와 동일한 의미이다) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기인 [12] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[16]

X₁ 이 C₁∼C₃ 알킬기, 히드록시기 및 메톡시기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 피롤리딘-1,2-디일기인 [15] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[17]

X₂ 가 A 군 (여기서, A 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기인 [12] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[18]

X₂ 가 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기 또는 디에틸아미노기 (디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기 또는 디에틸아미노기는, 히드록시기, 메톡시기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 인 [17] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[19]

X₂ 가 B 군 (여기서, B 군은 상기와 동일한 의미이다) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기인 [12] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[20]

X₂ 가 (2-아미노에틸)아미노기, (1-아미노프로필-2-일)아미노기 또는 (2-아미노프로필)아미노기 ((2-아미노에틸)아미노기, (1-아미노프로필-2-일)아미노기 또는 (2-아미노프로필)아미노기는, 1 또는 복수 개의 메틸기 (단, 메틸기는, 각 기의 아미노기 상에 치환된다.) 또는 아세틸기로 치환되어 있어도 된다.) 인 [18] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[21]

X₂ 가 C 군 (여기서, C 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기인 [12] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[22]

X₂ 가 피페라지닐기, 피롤리디닐기 또는 모르폴리노기 (피페라지닐기, 피롤리디닐기 또는 모르폴리노기는, 옥소기, 메틸기, 에틸기, 시클로프로필기, 아세틸기, 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기 및 디메틸아미노기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 아미노기, 플루오로기 및 플루오로메틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 인 [21] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[23]

X₂ 가 D 군 (여기서, D 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기인 [12] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[24]

X₂ 가 옥타히드로피롤로피라질기 (옥타히드로피롤로피라질기는, 메틸기 또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 인, [23] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[25]

X₁ 이 NH-C₁∼C₆ 알킬렌기 (NH-C₁∼C₆ 알킬렌기의 NH 상에는, C₁∼C₆ 알킬기가 치환되어 있어도 된다) 또는 E 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기이고 (여기서, E 군은 상기와 동일한 의미이다.),

X₂ 가 A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기, B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기, C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 또는 D 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기인 (여기서, A 군, B 군, C 군 및 D 군은 각각 상기와 동일한 의미이다.) [12] 에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[26]

식 (1) 중, R² 가 G 군 (여기서, G 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 알킬기인 [1]∼[25] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[27]

식 (1) 중, R² 가 C₁∼C₄ 알킬기인 [1]∼[26] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[28]

식 (1) 중, R³ 이, I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기인 (여기서, I 군은 상기와 동일한 의미이다.) [1]∼[27] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[29]

식 (1) 중, R³ 이 4-클로로페닐기, 6-클로로피리딘-3-일기, 3-플루오로-4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 5-브로모피리딘-2-일기, 4-트리플루오로메틸페닐기 또는 4-브로모페닐기인 [1]∼[28] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[30]

식 (1) 중, R⁴ 가 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기인 (여기서, I 군은 상기와 동일한 의미이다.) [1]∼[29] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[31]

식 (1) 중, R⁴ 가 4-클로로페닐기, 6-클로로피리딘-3-일기, 4-클로로-3-메틸아미노페닐기, 3-플루오로-4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기 또는 3,4-디플루오로페닐기인, [1]∼[30] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[32]

식 (1) 중, R³ 과 R⁴ 의 조합이, R³ 및 R⁴ 의 양방이 4-클로로페닐기이거나, R³ 이 3-플루오로-4-클로로페닐기이고 R⁴ 가 4-클로로페닐기이거나, R³ 이 3-플루오로-4-클로로페닐기이고 R⁴ 가 6-클로로피리딘-3-일기인 [1]∼[31] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[33]

식 (1) 중, R⁵ 가 C₁∼C₃ 알킬기인, [1]∼[32] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

[34] 식 (1-A)

[화학식 2]

[식 (1-A) 중,

R^1A 는 -V₁-V₂ 를 나타내고, 여기서,

V₁ 은 C₁∼C₆ 알킬렌기를 나타내고,

V₂ 는 수소 원자, 히드록시기 및 하기의 C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

R² 는 하기의 G 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기를 나타내고,

R³ 및 R⁴ 는 각각 독립적으로, 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기를 나타내고,

R⁵ 는 수소 원자 또는 C₁∼C₆ 알킬기를 나타낸다.]

로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

G 군 : C₁∼C₆ 알콕시기, 옥소기, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.), 히드록시기 및 C₃∼C₈ 시클로알킬기,

I 군 : 할로겐 원자, 아미노기, C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기 및 시아노기

[35] 식 (1-B)

[화학식 3]

[식 (1-B) 중,

R^1B 는 -CO-W 를 나타내고, 여기서,

W 는 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시기, 1 개 또는 2 개의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 가 치환되어 있어도 되는 아미노기, 하기의 A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기, 하기의 B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기, 하기의 C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 및 하기의 D 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

R³ 및 R⁴ 는 각각 독립적으로, 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기를 나타내고,

R⁵ 는 수소 원자 또는 C₁∼C₆ 알킬기를 나타낸다.]

로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

D 군 : C₁∼C₆ 알킬기 및 옥소기

[36] 식 (1-C)

[화학식 4]

[식 (1-C) 중,

R^1C 는 -CO-X₁-CO-X₂ 를 나타내고, 여기서,

X₁ 은 NH-C₁∼C₆ 알킬렌기 (NH-C₁∼C₆ 알킬렌기의 NH 상에는, C₁∼C₆ 알킬기가 치환되어 있어도 된다), 하기의 E 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 및 하기의 F 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

X₂ 는 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시기, 1 개 또는 2 개의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 가 치환되어 있어도 되는 아미노기, 하기의 A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기, 하기의 B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기, 하기의 C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 및 하기의 D 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

R² 는 하기의 G 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

R³ 은 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 및 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

R⁴ 는 하기의 H 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기, 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 및 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

R⁵ 는 수소 원자 또는 C₁∼C₆ 알킬기를 나타내고,

또한, R⁴ 및 R⁵ 는 하나가 되어 R⁴ 및 R⁵ 가 결합하는 고리 상의 탄소 원자와 함께 3 원자∼7 원자의 스피로 고리를 형성하고 있어도 된다.]

로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

D 군 : C₁∼C₆ 알킬기 및 옥소기

F 군 : C₁∼C₆ 알킬기 및 옥소기

H 군 : 페닐기 및 C₃∼C₈ 시클로알킬기,

[37]

[1] ∼ [36] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 Mdm2 저해제.

[38]

[1] ∼ [36] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 Mdm2 유비퀴틴 리가아제 저해제.

[39]

[1] ∼ [36] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는, p53 과 Mdm2 의 결합 저해제.

[40]

[1] ∼ [36] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 p53 전사 활성 억제의 저해제.

[41]

[1] ∼ [36] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 p53 분해의 저해제.

[42]

[1] ∼ [36] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 의약.

[43]

[1] ∼ [36] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 항종양제.

[44]

[1] ∼ [36] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물 및 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물.

[45]

[1] ∼ [36] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.

[46]

[1] ∼ [36] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물의, 의약 제조를 위한 사용.

[47]

[1] ∼ [36] 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물의, 항종양제 제조를 위한 사용.

발명의 효과

본 발명에 의해서, Mdm2 저해 활성을 갖는, 식 (1) 로 나타내는 신규 이미다조티아졸 유도체가 제공된다. 이러한 신규 화합물은, 항종양제로서 유용하다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명에 있어서 「Mdm2」란, murine double minute 2 유전자에 의해서 코드되는 단백질을 말한다. 「Mdm2」는, 완전 길이(full-length)의 Mdm2 유전자에 의해 코드되는 Mdm2 단백질 또는 Mdm2 유전자 변이체 (결손 변이체, 치환 변이체 또는 부가 변이체를 포함한다) 에 의해 코드되는 Mdm2 단백질 등을 포함한다. 본 발명에 있어서 「Mdm2」란, 여러 가지 동물종 유래의 호모로그, 예를 들어 인간 Mdm2 호모로그 (HDM2) 도 포함한다.

본 발명에 있어서 「p53」이란, p53 유전자에 의해 코드되는 단백질을 말한다. 「p53」이란, 완전 길이의 p53 유전자에 의해 코드되는 p53 단백질 또는 변이 (결손, 치환, 부가에 의한 변이를 포함한다) 를 갖지만 정상으로 기능하는 p53 단백질을 의미한다.

본 발명에 있어서 「Mdm2 저해제」란, Mdm2 에 작용하고, p53 에 작용하거나 또는 p53 및 Mdm2 의 양쪽에 작용하여, Mdm2 에 의해서 억제되어 있는 p53 의 기능을 회복시키는 인자를 말한다. p53 의 기능이란, 정상적인 p53 이 본래 갖는 기능이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 세포 주기나 세포의 아포토시스에 관여하는 유전자의 발현을 유도하여 세포의 암화를 억제하는 것을 들 수 있다. Mdm2 저해제로서는, 예를 들어, Mdm2 가 p53 에 결합하는 것을 저해하는 인자 (이하, p53 과 Mdm2 의 결합 저해제라고 한다.) 또는 Mdm2 에 의한 p53 의 유비퀴틴화를 저해하는 인자 (이하, Mdm2 유비퀴틴 리가아제 저해제라고 한다.) 를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「p53 전사 활성 억제의 저해제」란, Mdm2 에 의해서 억제되어 있는 p53 의 전사 인자로서의 기능을 회복시키는 인자를 말한다.

본 발명에 있어서 「p53 분해의 저해제」란, Mdm2 에 의한 p53 의 유비퀴틴화를 저해함으로써 p53 의 프로테아좀에 있어서의 분해를 저해하는 인자를 말한다.

본 발명에 있어서 용어 「종양」 및 「암」은 교환 가능하게 사용된다. 또한, 본 발명에 있어서, 종양, 악성 종양, 암, 악성 신생물, 암종, 육종 등을 총칭하여 「종양」 또는 「암」으로 표현하는 경우가 있다.

이하에, 식 (1) 중의 각 치환기에 대하여 설명한다.

[화학식 5]

본 발명에 있어서 「C₁∼C₆ 알킬기」란, 특별히 언급되지 않는 한, 직사슬, 분기사슬 또는 고리형의 탄소수 1∼6 의 알킬기를 말한다. C₁∼C₆ 알킬기로는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 펜틸기 또는 헥실기를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「C₁∼C₆ 알콕시기」란, 특별히 언급되지 않는 한, 직사슬, 분기사슬 또는 고리형의 탄소수 1∼6 의 알킬기를 구성 성분으로서 함유하는 알콕시기를 말한다. C₁∼C₆ 알콕시기로는, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기 또는 펜톡시기를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「할로겐 원자」란, 특별히 언급되지 않는 한, 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 말한다.

본 발명에 있어서 「옥소기」란, 특별히 언급되지 않는 한, 「=O」로 나타내는 기를 말한다.

[I] R¹에 관해서

R¹ 은 수소 원자, -V₁-V₂, -CO-W 또는 -CO-X₁-CO-X₂를 나타낸다.

[I-1] V₁에 관해서

V₁ 은 C₁∼C₆ 알킬렌기를 나타낸다.

V₁에 있어서 「C₁∼C₆ 알킬렌기」란, 비치환의 직사슬, 분기사슬 또는 고리형의 탄소수 1∼6 의 알킬렌기를 말한다. 직사슬, 분기사슬 또는 고리형의 탄소수 1∼6 의 알킬렌기로는, 예를 들어, 메틸렌기, 에틸렌기 또는 에틸리덴기 (-CH(CH₃)-) 를 들 수 있다.

[I-2] V₂, W 및 X₂에 관해서

V₂, W 및 X₂ 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시기, 1 개 또는 2 개의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 가 치환되어 있어도 되는 아미노기, 하기의 A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기, 하기의 B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기, 하기의 C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 및 하기의 D 군 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 나타낸다.

C 군 : 할로겐 원자, 히드록시기, 히드록시기가 1 또는 복수 개 치환되어 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알콕시 C₁∼C₆ 알킬기 (그 C₁∼C₆ 알콕시 C₁∼C₆ 알킬기는 히드록시페닐기, 카르복시기 및 치환기를 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되 는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다), 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기, 카르복시 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기, 카르바모일 C₁∼C₆ 알킬기, 카르복시기, 포르밀기, C₂∼C₆ 알카노일기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기, 아미노기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, C₁∼C₆ 알킬술포닐기, 옥소기, 페닐기, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기, 또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.), 및, C₁∼C₆ 알킬렌-4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기 및 옥소기에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.)

D 군 : C₁∼C₆ 알킬기 및 옥소기

V₂, W 및 X₂에 있어서 「1 또는 2 개의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 가 치환되어 있어도 되는 아미노기」란, 비치환의 아미노기이거나, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기로 1 군데 또는 2 군데 치환된 아미노기를 말한다. 여기서, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기란, 고리 구조의 구성 원자로서 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자를 1 개 또는 복수 개 함유하는 4 원자∼7 원자의, 포화 또는 불포화의 복소고리 화합물로부터 유도되는 기를 말한다. 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, 어느 위치에서 결합하고 있어도 된다. 4 원자∼7 원자의 포화 복소고리기로는, 예를 들어, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 테트라히드로푸란, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모모르폴린 또는 호모피페라진 등으로부터 유도되는 기를 들 수 있다. 4 원자∼7 원자의 불포화 복소고리기로는, 예를 들어, 피롤, 디히드로피롤, 피라졸, 이미다졸, 티오펜, 푸란, 피리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피리다진, 피리미딘, 티아졸, 옥사디아졸 또는 테트라졸, 디히드로옥사디아졸 등으로부터 유도되는 기를 들 수 있다. 이들 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기에는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다. 여기서, C₁∼C₆ 알킬기란, 직사슬, 분기사슬 또는 고리형의 탄소수 1∼6 의 알킬기를 말하고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 펜틸기 또는 헥실기를 들 수 있다.

V₂, W 및 X₂에 있어서 「A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기」란, C₁∼C₆ 알킬기가 1 개 치환된 모노 C₁∼C₆ 알킬아미노기 또는 C₁∼C₆ 알킬기가 2 개 치환된 디 C₁∼C₆ 알킬아미노기를 말하고, C₁ ∼C₆ 알킬기 부분 또는 아미노기 부분에는 상기 A 군에서 선택되는 치환기가 1 또는 복수 개 치환되어 있어도 된다. C₁∼C₆ 알킬기 부분은, 직사슬형, 분기형 또는 고리형의 어느 것이어도 된다. C₁∼C₆ 알킬아미노기가 디 C₁∼C₆ 알킬아미노기인 경우, 2 개의 C₁∼C₆ 알킬기는 동일해도 되고 달라도 된다. 따라서, C₁∼C₆ 알킬아미노기로는, 예를 들어, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 메틸(에틸)아미노기, 이소프로필(메틸)아미노기 등을 들 수 있다.

「A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기」에 치환될 수 있는 C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알콕시기란, 상기의 C₁∼C₆ 알킬아미노기와 동일한 의미의 C₁∼C₆ 알킬아미노기를 구성 성분으로서 함유하는 C₁∼C₆ 알콕시기를 말한다. C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알콕시기로는, 예를 들어, 디메틸아미노메틸옥시기를 들 수 있다.

「A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기」에 치환될 수 있는 히드록시 C₁∼C₆ 알콕시기란, 1 개 또는 2 개의 히드록시기로 치환된 상기의 C₁∼C₆ 알킬기와 동일한 의미의 C₁∼C₆ 알킬기를 구성 성분으로서 함유하는 C₁∼C₆ 알콕시기를 말한다. 히드록시 C₁∼C₆ 알콕시기로는, 예를 들어, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기 등을 들 수 있다.

「A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기」에 치환될 수 있는 C₁∼C₆ 알킬아미노는, 상기의 C₁∼C₆ 알킬아미노기와 동일하게 정의된다. 예를 들어, 디메틸아미노기를 들 수 있다.

「A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기」에 치환될 수 있는 C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기란, 상기의 C₁∼C₆ 알콕시기와 동일한 의미의 C₁∼C₆ 알콕시기를 구성 성분으로서 함유하는 C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기를 말한다. C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기로는, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 이소프로폭시카르보닐기를 들 수 있다.

「A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기」에 치환될 수 있는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, 히드록시기가 1 또는 복수 개 치환되어 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기, 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알킬아미노카르보닐기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬카르보닐기, 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 에 있어서의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, V₂, W 및 X₂에 있어서의 아미노기 상의 치환기로서 설명한 상기 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 의 복소고리기와 동일한 의미인데, 치환할 수 있는 치환기로는, 상기에서 예시한 알킬기 및 옥소기에 추가하여, 또 히드록시기 (1 개이어도 되고 복수 개 이어도 된다) 로 치환되어 있는 C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기, 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알킬아미노카르보닐기 및 C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.

여기서 히드록시기 (1 개이어도 되고 복수 개 이어도 된다) 로 치환되어 있는 C₁∼C₆ 알킬기란, 상기 C₁∼C₆ 알킬기와 동일한 의미의 C₁∼C₆ 알킬기를 구성 성분으로서 함유하는 히드록시 C₁∼C₆ 알킬기를 말한다. 히드록시 C₁∼C₆ 알킬기로는, 예를 들어, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기 등을 들 수 있다. C₂∼C₆ 알카노일기란, 직사슬 또는 분기사슬의 탄소수 1∼5 의 알킬기를 구성 성분으로서 함유하는 탄소수 2∼6 의 알카노일기를 말하고, 예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기 또는 헥사노일기를 들 수 있다. C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기란, 상기의 C₁∼C₆ 알콕시기를 구성 성분으로서 함유하는 C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기를 말한다. C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기로는, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 제 3 급 부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다. C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기란, 상기에서 정의되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기로 치환된 C₁∼C₆ 알킬기를 말하고, 예를 들어 디메틸아미노메틸기를 들 수 있다. C₁∼C₆ 알킬아미노카르보닐기란, 상기에서 정의되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기로 치환된 카르보닐기를 말하고, 예를 들어 디메틸아미노카르보닐기를 들 수 있다. C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬카르보닐기란, 상기에서 정의되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기로 치환된 C₁∼C₆ 알킬카르보닐기이고, 예를 들어 디메틸아미노메틸카르보닐기를 들 수 있다.

V₂, W 및 X₂에 있어서 「B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기」란, 비치환의 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기, 또는, 상기 B 군에서 선택되는 치환기가 1 또는 복수 개 치환된, 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기를 말한다. 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기로는, 예를 들어, 아미노에틸아미노기 또는 아미노프로필아미노기를 들 수 있다.

여기서, 「B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기」에 치환될 수 있는 C₁∼C₆ 알킬기 (C₁∼C₆ 알킬기는, 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기의 아미노기 상에 치환된다.) 란, 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기의 어떠한 아미노기 상에 치환되는, 직사슬, 분기사슬 또는 고리형의 탄소수 1 ∼6 의 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 펜틸기 또는 헥실기) 를 말한다.

「B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기」에 치환될 수 있는 C₂∼C₆ 알카노일기란, 직사슬 또는 분기사슬의 탄소수 1∼5 의 알킬기를 구성 성분으로서 함유하는 탄소수 2∼6 의 알카노일기를 말하고, 예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기 또는 헥사노일기를 들 수 있다.

V₂, W 및 X₂에 있어서 「C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기」란, 비치환의 포화 또는 불포화의 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기, 또는, 상기 C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 갖는 포화 또는 불포화의 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기를 말한다. 여기서, 포화 또는 불포화의 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기란, 고리 구조의 구성 원자로서 질소 원자를 적어도 1 개 함유하는, 포화 또는 불포화의 4 원자∼7 원자의 복소고리 화합물로부터 유도되는 기를 말한다. 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기는 어느 위치에서 결합하고 있어도 된다. 4 원자∼7 원자의 함질소 포화 복소고리기로는, 예를 들어, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모모르폴린 또는 호모피페라진으로부터 유도되는 기를 들 수 있다. 4 원자∼7 원자의 함질소 불포화 복소고리기로는, 예를 들어, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피리다진 또는 피리미딘으로부터 유도되는 기를 들 수 있다.

여기서, 「C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기」에 치환될 수 있는 히드록시가 1 또는 복수 개 치환되어 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기란, 상기의 C₁∼C₆ 알킬기와 동일한 의미의 비치환 C₁∼C₆ 알킬기 또는, 상기의 C₁∼C₆ 알킬기와 동일한 의미의 C₁∼C₆ 알킬기를 구성 성분으로서 함유하는 히드록시 C₁∼C₆ 알킬기를 말한다. 히드록시 C₁∼C₆ 알킬기로는, 예를 들어, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 히드록시프로필기, 히드록시부틸기, 히드록시펜틸기 또는 히드록시헥실기를 들 수 있다. 히드록시기는 1 개이어도 되고 복수 개이어도 된다.

「C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기」에 치환될 수 있는 C₁∼C₆ 알콕시 C₁∼C₆ 알킬기란, 상기의 C₁∼C₆ 알콕시기와 동일한 의미의 C₁∼C₆ 알콕시기 및 상기의 C₁∼C₆ 알킬기와 동일한 의미의 C₁∼C₆ 알킬기를 구성 성분으로서 함유하는 C₁∼C₆ 알콕시 C₁∼C₆ 알킬기를 말한다. C₁∼C₆ 알콕시 C₁∼C₆ 알킬기로는, 예를 들어, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기 또는 이소프로폭시메틸기를 들 수 있다. 또한, 그 C₁∼C₆ 알콕시 C₁∼C₆ 알킬기는 히드록시페닐기, 카르복시기 및 치환기를 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다. 여기서, 치환기를 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기에 치환될 수 있는 치환기로는, C₁∼C₆ 알킬기 또는 히드록시를 들 수 있고, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기로서는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피리딜기 등을 들 수 있다.

「C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기」에 치환될 수 있는 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기란, 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 할로겐 원자를 1 또는 복수 개 갖는, 탄소수 1∼6 의 직사슬, 분기사슬 또는 고리형의 알킬기를 말한다. C₁∼C₆ 알킬기에 치환되는 할로겐 원자가 복수 개인 경우, 그 할로겐 원자들은 동일해도 되고 달라도 된다. 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기로는, 예를 들어, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 클로로에틸기 또는 클로로부틸기를 들 수 있다.

「C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기」에 치환될 수 있는 카르복시 C₁∼C₆ 알킬기란, 상기의 C₁∼C₆ 알킬기와 동일한 의미의 C₁∼C₆ 알킬기를 구성 성분으로서 함유하는 카르복시 C₁∼C₆ 알킬기를 말한다. 카르복시 C₁∼C₆ 알킬기로는, 예를 들어, 카르복시메틸 기, 카르복시에틸기, 카르복시프로필기, 카르복시부틸기, 카르복시펜틸기 또는 카르복시헥실기를 들 수 있다.

「C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기」에 치환될 수 있는 C₁∼C₆ 알콕시카르보닐 C₁∼C₆ 알킬기란, 상기의 C₁∼C₆ 알콕시기와 동일한 의미의 C₁∼C₆ 알콕시기 및 상기의 C₁∼C₆ 알킬기와 동일한 의미의 C₁∼C₆ 알킬기를 구성 성분으로서 함유하는 C₁∼C₆ 알콕시카르보닐 C₁∼C₆ 알킬기를 말한다. C₁∼C₆ 알콕시카르보닐 C₁∼C₆ 알킬기로는, 예를 들어, 메톡시카르보닐메틸기, 메톡시카르보닐에틸기, 에톡시카르보닐메틸기 또는 이소프로폭시카르보닐메틸기를 들 수 있다.

「C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기」에 치환될 수 있는 C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기란, 모노 C₁ ∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기 또는 디 C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기를 말한다. 여기서, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기에 있어서의 C₁∼C₆ 알킬기란, 상기의 C₁∼C₆ 알킬기와 동일하게 직사슬, 분기사슬 또는 고리형의 탄소수 1∼6 의 알킬기를 말한다. 각 C₁∼C₆ 알킬기는, 각각 동일해도 되고 달라도 된다. 따라서, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기로는, 예를 들어, 메틸아미노메틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸아미노에틸기, 에틸(메틸)아미노메틸기, 에틸(메틸) 아미노프로필기, 이소프로필아미노메틸기, 이소프로필(메틸)아미노메틸기 또는 디메틸아미노에틸기를 들 수 있다.

「C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기」에 치환될 수 있는 카르바모일 C₁∼C₆ 알킬기란, 상기의 C₁∼C₆ 알킬기와 동일한 의미의 C₁∼C₆ 알킬기를 구성 성분으로서 함유하는 카르바모일알킬기를 말한다. 카르바모일 C₁∼C₆ 알킬기로는, 예를 들어, 카르바모일메틸기, 카르바모일에틸기, 카르바모일프로필기, 카르바모일부틸기, 카르바모일펜틸기 또는 카르바모일헥실기를 들 수 있다.

「C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기」에 치환될 수 있는 C₂∼C₆ 알카노일기란, 직사슬 또는 분기사슬의 탄소수 1∼5 의 알킬기를 구성 성분으로서 함유하는 탄소수 2∼6 의 알카노일기를 말하고, 예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기 또는 헥사노일기를 들 수 있다.

「C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기」에 치환될 수 있는 C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기란, 상기의 C₁∼C₆ 알콕시기와 동일한 의미의 C₁∼C₆ 알콕시기를 구성 성분으로서 함유하는 C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기를 말한다. C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기로는, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 이소프로폭시카르보닐기를 들 수 있다.

「C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기」에 치환될 수 있는 C₁∼C₆ 알킬아미노기란, 모노 C₁∼C₆ 알킬아미노기 또는 디 C₁∼C₆ 알킬아미노기를 말한다. C₁∼C₆ 알킬아미노기가 디 C₁∼C₆ 알킬아미노기인 경우, 2 개의 C₁∼C₆ 알킬기는 동일해도 되고 달라도 된다. 따라서, C₁∼C₆ 알킬아미노기로는, 예를 들어, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 에틸(메틸)아미노기 또는 이소프로필(메틸)아미노기를 들 수 있다.

「C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기」에 치환될 수 있는 C₁∼C₆ 알킬술포닐기란, 상기의 C₁∼C₆ 알킬기와 동일한 의미의 C₁∼C₆ 알킬기를 구성 성분으로서 함유하는 알킬술포닐기를 말한다. C₁∼C₆ 알킬술포닐기로는, 예를 들어, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기 또는 이소프로필술포닐기를 들 수 있다.

「C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기」에 치환될 수 있는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기 및 옥소기에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 는, V₂, W 및 X₂에 있어서의 아미노기 상의 치환기 부분에서 설 명한 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기와 동일한 의미이다. C₁∼C₆ 알킬기 및 C₂∼C₆ 알카노일기에 대해서도 상기와 동일하다.

「C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기」에 치환될 수 있는 C₁∼C₆ 알킬렌-4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기 및 옥소기에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 란, 직사슬, 분기사슬 또는 고리형의 탄소수 1∼6 의 알킬렌기와, V₂, W 및 X₂에 있어서의 C₁∼C₆아미노기 상의 치환기로서 설명한 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기와 동일한 의미의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기로 구성되는 기를 말한다. 그 복소고리에 치환될 수 있는 치환기로는, C₁∼C₆ 알킬기, 아세틸기, 옥소기 등을 들 수 있다. C₁∼C₆ 알킬렌-4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기 및 옥소기에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 로는, 예를 들어, 메틸렌-모르폴린, 에틸렌-모르폴린, 메틸렌-피롤리딘, 메틸렌-피페라진, 메틸렌-메틸아세틸피페라진 등을 들 수 있다.

V₂, W 및 X₂에 있어서 「D 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기」란, 비치환의 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기, 또는, 상기 D 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 갖는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기를 말한다. 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로는, 예를 들어, 푸로피라진 (예를 들어, 헥사히드로푸로[3,4-b]피라진) 또는 피롤로피라진 (예를 들어, 옥타히드로피롤로[3,4-b]피라진) 을 들 수 있다.

[I-3] X₁에 관해서

X₁ 은, NH-C₁∼C₆ 알킬렌기 (NH-C₁∼C₆ 알킬렌기의 NH 상에는, C₁∼C₆ 알킬기가 치환되어 있어도 된다), 하기의 E 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 및 하기의 F 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 나타낸다.

F 군 : C₁∼C₆ 알킬기 및 옥소기

X₁ 에 있어서 「NH-C₁∼C₆ 알킬렌기 (NH-C₁∼C₆ 알킬렌기의 NH 상에는, C₁∼C₆ 알킬기가 치환되어 있어도 된다)」란, 비치환의 NH-C₁∼C₆ 알킬렌기, 또는, NH 부분 에 C₁∼C₆ 알킬기가 치환된 NH-C₁∼C₆ 알킬렌기를 말한다. C₁∼C₆ 알킬렌기란, 직사슬, 분기사슬 또는 고리형의 탄소수 1∼6 의 알킬렌기를 말한다.

X₁ 에 있어서 「E 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기」란, 비치환의 2 가의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기, 또는, 상기 E 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 갖는 2 가의 포화 또는 불포화의 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기를 말한다. 여기서, 2 가의 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기란, 고리 구조의 구성 원자로서 질소 원자를 적어도 1 개 함유하는 포화 또는 불포화의 복소고리 화합물로부터 유도되는 2 가의 기를 말한다. 이 2 가의 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기는 어느 위치에서 결합하고 있어도 된다. 2 가의 4 원자∼7 원자의 함질소 포화 복소고리기로는, 예를 들어, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모모르폴린 또는 호모피페라진으로부터 유도되는 2 가의 기를 들 수 있다. 2 가의 4 원자∼7 원자의 함질소 불포화 복소고리기로는, 예를 들어, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피리다진 또는 피리미딘으로부터 유도되는 2 가의 기를 들 수 있다.

「E 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기」에 치환될 수 있는 C₁∼C₆ 알킬아미노기는, V₂, W 및 X₂에 있어서의 4 원자∼7 원자의 함질소 포화 복소고리기 상의 치환기로서 설명한 C₁∼C₆ 알킬아미노기와 동일한 의미이다.

「E 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기」에 치환될 수 있는 C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기는, V₂, W 및 X₂에 있어서의 4 원자∼7 원자의 함질소 포화 복소고리기 상의 치환기로서 설명한 C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기와 동일한 의미이다.

X₁ 에 있어서 「F 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기」란, 비치환의 2 가의 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기, 또는, 상기 F 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 갖는 2 가의 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기를 말한다. 여기서, 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로는, 예를 들어, 푸로피롤, 피롤로피롤 또는 시클로펜타피롤로부터 유도되는 기를 들 수 있다.

[II] R²에 관해서

R² 는, 수소 원자, 페닐기 및 하기의 G 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 나타낸다.

G 군 : C₁∼C₆ 알콕시기, 옥소기, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.), 히드록시기, C₃∼C₈ 시클로알킬기.

R²에 있어서 「G 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기」란, 비치환의 C₁∼C₆ 알킬기, 또는, 상기 G 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기를 말한다.

여기서, 「G 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기」에 치환될 수 있는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 는, V₂, W 및 X₂에 있어서의 아미노기 상의 치환기로서 설명한 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기와 동일한 의미이다.

「G 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기」에 치환될 수 있는 C₃∼C₈ 시클로알킬기란, 탄소수 3∼8 의 시클로알킬기를 말한다. 탄소수 3∼8 의 시클로알킬기로는, 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기를 들 수 있다.

[III] R³, R⁴ 및 R⁵에 관해서

R³ 및 R⁴ 는, 각각 독립적으로, 하기의 H 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기, 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 및 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 나타낸다 (단, R³ 및 R⁴가, 동시에, 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기가 되는 일은 없다.). R⁵ 는, 수소 원자 또는 C₁∼C₆ 알킬기를 나타낸다. 또한, R⁴ 및 R⁵ 는 하나가 되어 R⁴ 및 R⁵ 가 결합하는 고리 상의 탄소 원자와 함께 3 원자∼7 원자의 스피로 고리를 형성하고 있어도 된다.

H 군 : C₃∼C₈ 시클로알킬기 및 페닐기

R³ 및 R⁴에 있어서 「H 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기」란, 비치환의 C₁∼C₆ 알킬기, 또는, 상기 H 군에서 선택되 는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기를 말한다.

여기서, 「H 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기」에 치환될 수 있는 C₃∼C₈시클로알킬기란, 탄소수 3∼8 의 시클로알킬기를 말한다. 탄소수 3∼8 의 시클로알킬기로는, 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기를 들 수 있다.

R³ 및 R⁴에 있어서 「I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기」란, 비치환의 페닐기, 또는, 상기 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기를 말한다.

여기서, 「I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기」에 치환될 수 있는 C₁∼C₆ 알킬아미노기는, V₂, W 및 X₂에 있어서의 4 원자∼7 원자의 함질소 포화 복소고리기 상의 치환기로서 설명한 C₁∼C₆ 알킬아미노기와 동일한 의미이다.

「I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기」에 치환될 수 있는 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기란, 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 할로겐 원자를 1 또는 복수 개 갖는, 탄소수 1∼6 의 직사슬, 분기사슬 또는 고리형의 알킬기를 말한다. C₁∼C₆ 알킬기에 치환되는 할로겐 원자가 복수 개인 경우, 그 할로겐 원자들은 동일해도 되고 달라도 된다. 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기로는, 예를 들어, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 클로로에틸기 또는 클로로부틸기를 들 수 있다.

R³ 및 R⁴에 있어서 「I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기」란, 비치환의 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기, 또는, 상기 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기를 말한다. 여기서, 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기란, 고리 구조의 구성 원자로서 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자를 1 개 또는 복수 개 함유하는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리 화합물로부터 유도되는 기를 의미한다. 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기는 어느 위치에서 결합하고 있어도 된다. 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기로는, 예를 들어, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸 또는 트리아졸로부터 유도되는 기를 들 수 있다.

여기서, 「I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기」에 치환될 수 있는 C₁∼C₆ 알킬아미노기 및 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기는, 각각, R³ 및 R⁴에 있어서의 페닐기 상의 치환기로서 설명한 것과 동일한 의미이다.

R⁴, R⁵, 그리고 R⁴ 및 R⁵ 가 결합하는 고리 상의 탄소 원자로 형성되는 「3 원자 내지 7 원자의 스피로 고리」란, 식 (1) 중의 이미다조티아졸 고리의 6 위치의 탄소 원자에 탄소수 2 내지 6 의 알킬렌기가 스피로형으로 결합하여 형성하는 고리를 말한다.

본 발명의 일 실시형태에 있어서, R¹ 은 -V₁-V₂, -CO-W 또는 -CO-X₁-CO-X₂가 바람직하고, -CO-X₁-CO-X₂가 보다 바람직하다.

V₁ 은 메틸렌기 및 에틸리덴기 (-CH(CH₃)-) 가 바람직하고, 메틸렌기가 보다 바람직하다.

V₂ 는 수소 원자, 히드록시기 또는 C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기가 바람직하고, C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기가 보다 바람직하다. 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기로는, 피페라지닐기 또는 피롤리디닐기가 바람직하다. C 군에서 선택되는 치환기로는, 옥소기, 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.

W 는, 바람직하게는, 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시기, 1 개 또는 2 개의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어 도 된다.) 가 치환되어 있어도 되는 아미노기, A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기, B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기, C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기 또는 D 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기이다. W 는, 보다 바람직하게는, A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기, B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기 또는 C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기이다. W 는, 보다 더 바람직하게는, C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기 이다.

A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기의 C₁∼C₆ 알킬 부분은, C₂∼C₃ 알킬인 것이 바람직하고, C₁∼C₆ 알킬아미노기로는, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기 또는 이소프로필메틸아미노기가 바람직하다. A 군에서 선택되는 치환기로는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기가 바람직하고, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지 고 있어도 되는 아제티디닐기, 피롤리디닐기 또는 시클로부틸기가 보다 바람직하다.

B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기의 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기로는, (2-아미노에틸)아미노기, (1-아미노프로필-2-일)아미노기 또는 (2-아미노프로필)아미노기가 바람직하다. B 군에서 선택되는 치환기로는, 메틸기 또는 아세틸기가 바람직하다.

C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기의 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기로는, 피페라진 또는 피롤리딘으로부터 유도되는 기가 바람직하다. C 군에서 선택되는 치환기로는, 옥소기, 메틸기, 에틸기, 아세틸기, 디메틸아미노메틸기, (모르폴린-4-일)메틸기 또는 카르바모일메틸기가 바람직하다. 또한, C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기의 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기가 피롤리디닐기인 경우, 2 위치에 치환기를 갖는 것이 바람직하다.

X₁ 은, NH-C₁∼C₆ 알킬렌기 (NH-C₁∼C₆ 알킬렌기의 NH 상에는, C₁∼C₆ 알킬기가 치환되어 있어도 된다), E 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 또는 F 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기가 바람직하고, NH-C₁∼C₆ 알킬렌기 (NH- C₁∼C₆ 알킬렌기의 NH 상에는, C₁∼C₆ 알킬기가 치환되어 있어도 된다) 또는 E 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기가 보다 바람직하고, E 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기가 보다 더 바람직하다.

NH-C₁∼C₆ 알킬렌기로는, NH-메틸렌기가 바람직하다. 질소 상의 치환기로는 C₂∼C₄ 알킬기가 바람직하고, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 또는 sec-부틸기가 보다 바람직하다.

E 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기의 2 가의 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기로는, 피롤리딘-1,2-디일기가 바람직하다. E 군에서 선택되는 치환기로는, C₁∼C₃ 알킬기, 히드록시기 또는 메톡시기가 바람직하고, 에틸기 또는 메틸기가 보다 바람직하다.

X₂ 는, 바람직하게는, 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시기, 1 개 또는 2 개의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 가 치환되어 있어도 되는 아미노기, A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기, B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기, C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 또는 D 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기이다. X₂ 는, 보다 바람직하게는 A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기, B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기, C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기 또는 D 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기이다. X₂ 는, 보다 더 바람직하게는 A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기 또는 C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기이다.

A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기의 C₁∼C₆ 알킬아미노기로는, 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기 또는 디에틸아미노기가 바람직하고, 디메틸아미노기가 보다 바람직하다. A 군에서 선택되는 치환기로는, 히드록시기, 메톡시기 또는 카르복시기가 바람직하다.

C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기의 4 원자∼7 원자의 함질소 복소고리기로는, 피페라지닐기, 피롤리디닐기 또는 모르폴리노기가 바람직하다. C 군에서 선택되는 치환기로는, 옥소기, 메틸기, 에틸기, 시클로프로필기, 아세틸기, 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 디메틸아미노기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 아미노기, 플루오로기 또는 플루오로메틸기가 바람직하다.

D 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기의 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로는, 옥타히드로피롤로피라진으로부터 유도되는 기가 바람직하다. D 군에서 선택되는 치환기로는, 메틸기 또는 옥소기가 바람직하다.

R²로서는, C₁∼C₄ 알킬기가 바람직하고, 이소프로필기 또는 sec-부틸기가 보다 바람직하다.

R³ 및 R⁴로서는, I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기가 바람직하고, I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 피리딜기가 보다 바람직하다. I 군에서 선택되는 치환기로는, 할로겐 원자, 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기 또는 C₁∼C₆ 알킬아미노기가 바람직하고, 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 메틸아미노기가 보다 바람직하다.

R³ 은, I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 피리딜기가 바람직하다. I 군에서 선택되는 치환기로는, 할로겐 원자 또는 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기가 바람직하고, 염소 원자, 브롬 원자 또는 트리플루오로메틸기가 보다 바람직하다. I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 피리딜기로는, 4-클로로페닐기, 3-플루오로-4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-브로모페닐기, 6-클로로피리딘-3-일기 또는 5-브로모피리딘-2-일기가 바람직하다.

R⁴ 는, I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 피리딜기가 바람직하다. I 군에서 선택되는 치환기로는, 할로겐 원자 또는 메틸아미노기가 바람직하고, 할로겐 원자로는 염소 원자 또는 불소 원자가 보다 바람직하다. I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 피리딜기로는, 4-클로로페닐기, 6-클로로피리딘-3-일기, 4-클로로-3-메틸아미노페닐기, 3-플루오로-4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기가 바람직하다.

또한, R³ 과 R⁴ 의 조합으로는, R³ 및 R⁴ 의 양방이 4-클로로페닐기이거나, R³ 이 3-플루오로-4-클로로페닐기이고 R⁴ 가 4-클로로페닐기이거나, R³ 이 3-플루오로-4-클로로페닐기이고 R⁴ 가 6-클로로피리딘-3-일기인 것이 바람직하다.

R⁵ 는 C₁∼C₆ 알킬기가 바람직하고, C₁∼C₃ 알킬기가 보다 바람직하고, 메틸기가 보다 더 바람직하다.

또한, R¹∼R⁵ 는 이하의 조합이 바람직하다.

[A] R¹이 -V₁-V₂ (V₁ 및 V₂ 는, 상기와 동일한 의미이다.) 인 경우

R² 는 G 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기가 바람직하고, C₁∼C₄ 알킬기가 보다 바람직하고, 이소프로필기 또는 sec-부틸기가 보다 더 바람직하다.

R³ 은 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기가 바람직하다. I 군에서 선택되는 치환기로는, 할로겐 원자가 바람직하고, 염소 원자, 불소 원자 또는 브롬 원자가 보다 바람직하다. I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기로는, 4-클로로페닐기, 3-플루오로-4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기 또는 4-브로모페닐기가 바람직하 다.

R⁴ 는 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기가 바람직하다. I 군에서 선택되는 치환기로는, 할로겐 원자가 바람직하고, 염소 원자, 불소 원자 또는 브롬 원자가 보다 바람직하다. I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기로는, 4-클로로페닐기, 3-플루오로-4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기 또는 4-브로모페닐기가 바람직하다.

R⁵ 는 수소 원자 또는 C₁∼C₆ 알킬기가 바람직하고, C₁∼C₃ 알킬기가 보다 바람직하고, 메틸기가 보다 더 바람직하다.

[B] R¹ 이 -CO-W (W 는, 상기와 동일한 의미이다.) 인 경우

R² 는, G 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기가 바람직하고, C₁∼C₄ 알킬기가 보다 바람직하고, 이소프로필기 또는 sec-부틸기가 보다 더 바람직하다.

R³ 은, I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기가 바람직하다. 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기로는 피리딜기가 특히 바람직하다. I 군에서 선택되는 치환기로는, 할로겐 원자 또는 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기가 바람직하고, 염소 원자, 브롬 원자 또는 트리플루오로메틸기가 보다 바람직하다. I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기로는, 4-클로로페닐기, 3-플루오로-4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-브로모페닐기, 6-클로로피리딘-3-일기 또는 5-브로모피리딘-2-일기가 바람직하다.

R⁴ 는, I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기가 바람직하다. 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기로는 피리딜기가 특히 바람직하다. I 군에서 선택되는 치환기로는, 할로겐 원자 또는 메틸아미노기가 바람직하고, 할로겐 원자로는 염소 원자 또는 불소 원자가 보다 바람직하다. I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기로는, 4-클로로페닐기, 6-클로로피리딘-3-일기, 4-클로로-3-메틸아미노페닐기, 3-플루오로-4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기가 바람직하다.

[C] R¹ 이 -CO-X₁-CO-X₂ (X₁ 및 X₂ 는, 상기와 동일한 의미이다.) 인 경우

R³ 은, I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기가 바람직하다. 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기로는 피리딜기가 특히 바람직하다. I 군에서 선택되는 치환기로는, 할로겐 원자 또는 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기가 바람직하고, 염소 원자, 브롬 원자 또는 트리플루오로메틸기가 보다 바람직하다. I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기로는, 4-클로 로페닐기, 3-플루오로-4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 4-브로모페닐기, 6-클로로피리딘-3-일기 또는 5-브로모피리딘-2-일기가 바람직하다.

R⁴ 는, H 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기, I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기가 바람직하고, I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기가 보다 바람직하고, I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 피리딜기가 보다 더 바람직하다. I 군에서 선택되는 치환기로는, 할로겐 원자 또는 메틸아미노기가 바람직하고, 할로겐 원자로는 염소 원자 또는 불소 원자가 보다 바람직하다. I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 피리딜기로는, 4-클로로페닐기, 6-클로로피리딘-3-일기, 4-클로로-3-메틸아미노페닐기, 3-플루오로-4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기가 바람직하다.

또한, R³ 과 R⁴ 의 조합으로는, R³ 및 R⁴ 의 양방이 4-클로로페닐기이거나, R³ 이 3-플루오로-4-클로로페닐기이고 R⁴ 가 4-클로로페닐기이거나, R³ 이 3-플루오로- 4-클로로페닐기이고 R⁴ 가 6-클로로피리딘-3-일기인 것이 바람직하다.

또는, 바람직하게는, R⁴ 및 R⁵ 는 하나가 되어 R⁴ 및 R⁵ 가 결합하는 고리 상의 탄소 원자와 함께 3 원자∼7 원자의 스피로 고리를 형성한다.

본 발명의 식 (1) 로 나타내는 화합물에는, 입체 이성체 또는 부제 탄소 원자에서 유래하는 광학 이성체가 존재하는 경우도 있지만, 이들 입체 이성체, 광학 이성체 및 이들의 혼합물 모두가 본 발명에 포함된다.

본 발명의 하나의 실시형태에 있어서, 식 (2)

[화학식 6]

(식 중, R¹∼R⁵ 는, 상기와 동일한 의미이다.) 로 나타내는 절대 배치를 갖는 화합물이 바람직하다.

본 발명의 이미다졸린 유도체는 유리체의 상태인 채여도 되고, 염의 형태여도 된다. 본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 염으로는 약학적으로 허 용할 수 있는 염이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 산 부가염으로서 또는 카르복시기의 염을 들 수 있다.

산 부가염으로 하는 경우의 예로서는, 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염류, 또는 아세트산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염 등의 유기산염류를 들 수 있다.

또한, 카르복시기의 염으로는, 예를 들어 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염, 트리에틸아민염, N-메틸글루카민염, 트리스-(히드록실메틸)아미노메탄염 등의 무기염류 또는 유기염류 중 어느 것이라도 된다.

다음으로, 식 (1) 로 나타내는 본 발명 중의 화합물의 대표적인 제조 방법에 관해서 설명한다. 또, 하기의 화합물 (1a) ∼(1u) 도 본 발명 중의 화합물이고, 화합물 (1) 에 포함되는 것이다.

[화학식 7]

(각 식 중, R¹ ∼R⁵는 상기와 동일한 의미이고, X 는, 염소 원자 또는 브롬 원자 등의 할로겐 원자를 나타낸다.)

디아민 화합물 (A) 를 2황화탄소와 반응시켜, 이미다졸린-2-티온 화합물 (B) 를 얻은 후, 화합물 (B) 를

-할로게노케톤 유도체 (C) 와 반응시킴으로써, 본 발명 중의 이미다조티아졸 유도체 (1) 을 얻을 수 있다.

상기의 2 공정의 반응에 있어서 사용하는 용매는 특별히 한정되지 않지만, 반응 원료나 시약을 용해하는 용매가 바람직하고, 에탄올 등의 알코올계 용매가 특히 바람직하다. 반응 온도는, 실온에서 용매의 비점까지의 온도가 바람직하다.

상기의 제조 방법에 있어서, 화합물 B 에 대하여

-할로게노-

-케토에스테르 (D) 를 사용하면, R¹이 에스테르기인 화합물 (1) 을 합성할 수 있고, 에스테르기를 가수분해 후, 예를 들어 모르폴린 등의 아민류와 반응시킴으로써 아미드 유도체 (1b) 로 유도할 수 있다. 아미드 유도체 (1b) 는, 환원시킴으로써 또 다시 아미노메틸 유도체 (1c) 로 변환할 수 있다.

[화학식 8]

(각 식 중, R²∼R⁵ 및 X 는 상기와 동일한 의미이고, R¹⁰ 은 C₁∼C₆ 알킬기를 나타낸다.)

상기의 R¹이 에스테르기인 화합물 (1) 에서 카르복실산 (1a) 으로의 가수분해 반응은, 예를 들어, 수산화나트륨이나 수산화칼륨 등의 알칼리로 처리하면 된다. 용매로는, 물과 유기 용매의 혼합액이 바람직하고, 유기 용매로는 에탄올이나 테트라히드로푸란 등의 물과 혼화되는 용매가 바람직하다. 또한, 반응 온도는 0℃ 에서 100℃ 가 바람직하고, 필요에 따라 온도를 조절하면 된다.

카르복실산 (1a) 에서 아미드 (1b) 로의 변환에 있어서는, 예시한 모르폴린을 대신하여 다른 아민을 사용하면, 대응하는 각종 아미드 유도체 (1b) 를 합성할 수 있다. 카르복실산 (1a) 에서 아미드 (1b) 로의 반응에 있어서는, 용매 중에서 카르복실산 (1a) 에 대하여 등몰 내지 과잉몰의 아민을 축합제의 존재하에 작용시키면 된다. 반응 온도는, -50℃ 내지 반응에 사용하는 용매의 비점까지를 사용할 수 있고, 바람직하게는 0℃ 에서 30℃ 이다. 반응 시간은, 10 분에서 72 시간, 바람직하게는 30 분에서 12 시간 정도이다. 축합제로는, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 시아노인산디에틸, 벤조트리아졸릴옥시-트리스[피롤리디노]-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 등을 들 수 있고, 카르복실산 (1a) 에 대하여 등몰 내지 과잉몰, 바람직하게는 1∼5 몰을 사용한다. 용매로는, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드 로푸란, 아세트산에틸 등의 용매, 또는 그들의 혼합물을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린이나 4-디메틸아미노피리딘 등의 염기의 존재하에서 실시할 수 있다. 그리고, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드 등의 N-히드록시 화합물 또는 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 2,4,5-트리클로로페놀, 펜타클로로페놀 등의 페놀 화합물을 반응 촉진제로서 첨가할 수 있다.

또는, 카르복실산 (1a) 을 용매 중 혹은 무용매로 산할로겐화 시약과 반응시켜, 산할로겐화물 (1d) 로 변환 후, 염기 존재하, 대응하는 아민 화합물과 반응시킴으로써 각종 아미드 유도체 (1b) 를 합성할 수 있다. 산할로겐화 반응에서는, 반응 온도는, -50℃ 내지 반응에 사용하는 용매의 비점까지를 사용할 수 있고, 바람직하게는 -20℃ 에서 80℃ 이다. 반응 시간은, 10 분에서 24 시간, 바람직하게는 30 분에서 12 시간 정도이다. 산할로겐화 시약으로는, 예를 들어 염화티오닐, 염화옥살릴, 3염화인 또는 5염화인 등을 들 수 있고, 반응 촉진제로는 N,N-디메틸포름아미드를 촉매량 첨가할 수 있으며, 카르복실산 (1a) 에 대하여 등몰 내지 과잉몰, 바람직하게는 1∼5 몰을 사용한다. 용매로는, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 등의 용매, 또는 그들의 혼합 용매를 들 수 있다. 이어서 아민 화합물과의 아미드화 반응에서는, 반응 온도는, -50℃ 내지 반응에 사용하는 용매의 비점까지를 사용할 수 있고, 바람직하게는 0℃ 에서 50℃ 이다. 반응 시간은, 10 분에서 72 시간, 바람직하게는 30 분에서 12 시간 정도이다. 사용하는 염기로는, 피리딘, 2,6-루티딘, 4-디메틸아민피리딘, 트리에틸아민, N-메 틸모르폴린, 디이소프로필에틸아민, 디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 용매로는, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔 등의 용매, 또는 그들의 혼합 용매를 들 수 있다.

상기의 아미드 유도체 (1b) 를 환원시키면, 화합물 (1c) 를 제조할 수 있다. 이 환원 반응에 있어서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서 아미드 유도체 (1b) 에 수소화리튬알루미늄 등의 환원제를 0℃ 부근에서 작용시키면 된다.

또한, 하기와 같이 R¹ 이 에스테르기인 화합물 (1) 을 환원시킴으로써, 히드록시메틸 유도체 (1d) 를 제조할 수 있다. 또한, 히드록시메틸 유도체 (1d) 와, 예를 들어 피페라진-2-온 등의 아민류를 반응시킴으로써 아미노메틸 유도체 (1e) 를 제조할 수 있다.

[화학식 9]

(각 식 중, R²∼R⁵ 및 R¹⁰은, 상기와 동일한 의미이다.)

상기의 R¹이 에스테르기인 화합물 (1) 에서 히드록시메틸 유도체 (1d) 로의 환원 반응에 있어서는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서 R¹이 에스 테르기인 화합물 (1) 에 수소화리튬알루미늄 등의 환원제를 0℃ 부근에서 작용시키면 된다.

얻어진 히드록시메틸 유도체 (1d) 에, 염화메틸렌 등의 용매 중에서 트리에틸아민 등의 3급 아민의 존재하에 메탄술폰산클로라이드 등의 술폰산클로라이드 유도체를 작용시킴으로써 술포닐옥시 유도체를 합성하고, 계속해서, 트리에틸아민 등의 3 급 아민의 존재하에 각종 아민류와 반응시킴으로써 아미노메틸 유도체 (1e) 를 제조할 수 있다. 반응 용매로서는, 염화메틸렌이나 클로로포름 등이 바람직하다. 반응 온도는, -10℃ 에서 실온 정도이면 된다.

히드록시메틸 유도체 (1d) 로부터 아미노메틸 유도체 (1e) 로의 변환에 있어서, 예시한 피페라진-2-온을 대신하여 다른 아민을 사용하면, 그 아민에 대응하는 아미노메틸 유도체 (1e) 를 얻을 수 있다.

또한, 하기의 반응식에 나타내는 바와 같이, 카르복실산 (1a) 으로부터 케톤 유도체 (1g) 를 제조할 수 있고, 또한, 그 환원체 (1h) 나 아미노메틸 유도체 (1j) 를 제조할 수 있다.

[화학식 10]

(각 식 중, R²∼R⁵ 및 R¹⁰ 은, 상기와 동일한 의미이다.)

카르복실산 (1a) 으로부터 케톤 유도체 (1g) 로의 변환 반응에 있어서는, N-메틸-N-메톡시아미드 (이른바, 와인렙 아미드 (Weinreb amide)) (1f) 를 합성한 후, 브롬화메틸마그네슘을 작용시킴으로써 메틸케톤 유도체 (1g) 를 제조할 수 있다. 이 반응에 있어서, 브롬화메틸마그네슘을 대신하여 다른 그리냐르 시약을 사용하면, 그 그리냐르 시약에 대응한 각종의 케톤 유도체를 제조할 수 있다. 반응 용매로서는, 테트라히드로푸란이나 디에틸에테르 등의 에테르계 용매가 바람직하다. 반응 온도는, 실온 내지 그 용매들의 비점이 바람직하다.

상기한 바와 같이 하여 얻어진 케톤 유도체를 수소화붕소나트륨 등의 환원제로 환원하면, 알코올 유도체 (상기 예에 있어서는, (1h)) 를 제조할 수 있다. 반응 용매로서는, 에탄올 등의 알코올계 용매가 바람직하다. 반응 온도는, 실온에서 용매의 비점까지의 온도이면 된다. 알코올 유도체는, 먼저 히드록시메틸 유도체 (1d) 로부터 아미노메틸 유도체 (1e) 로의 변환에서 서술한 바와 같이, 아민류와 반응시킴으로써 아미노메틸 유도체 (상기 예에 있어서는, (1j)) 로 유도할 수 있다. 반응 조건은, 상기의 것과 동일하다.

또한, 하기와 같이 R² 가 메틸기인 화합물 (1k) 로부터 알데히드 유도체 (1n) 를 합성할 수 있고, 또한, 그것을 히드록시메틸 유도체 (1o) 로 변환할 수 있다.

[화학식 11]

(각 식 중, R¹ 및 R³∼R⁵ 는, 상기와 동일한 의미이다.)

화합물 (1k) 을 4염화탄소 중에서 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)의 존재하에 N-브로모숙신이미드와 반응시킴으로써, 디브로모메틸 유도체 (1m) 를 합성할 수 있다. 이 디브로모메틸 유도체 (1m) 를 아세톤과 물의 혼합 용매 중에서 질산은과 반응시킴으로써, 알데히드 유도체 (1n) 를 합성할 수 있다. 이어서 이 알데히드 유도체 (1n) 를 테트라히드로푸란 중에서 브롬화메틸마그네슘과 반응시키면, 히드록시메틸 유도체 (1o) 를 합성할 수 있다. 브롬화메틸마그네슘을 대신하여 다른 그리냐르 시약을 사용하면, 그 그리냐르 시약에 대응한 각종 케톤 유도체를 제조할 수 있다. 반응 조건은, 상기 경우와 동일하다.

또한, 알데히드 유도체 (1n) 를 산화시켜 카르복실산 유도체 (1p) 로 한 후, 아민류와 반응시키면 아미드 유도체 (1q) 를 제조할 수 있다.

[화학식 12]

(각 식 중, R¹ 및 R³∼R⁵ 는, 상기와 동일한 의미이다.)

알데히드 유도체 (1n) 로부터 카르복실산 유도체 (1p) 로의 산화 반응에 있어서는, 유기 합성 화학에서 사용되는 일반적인 산화제를 사용하면 된다. 또한, 카르복실산 유도체 (1p) 로부터 아미드 유도체 (1q) 로의 변환에 있어서의 반응 조건이나 축합제 등은, 상기한 아미드 유도체 (1b) 에서 서술한 것과 동일하다.

또한, 상기의 카르복실산 유도체 (1p) 는, 하기의 반응에 의해서도 제조할 수 있다. 즉, 시약 (E) 을 사용하여 이미다조티아졸 유도체 (1r) 를 합성하고, 그 에스테르를 가수분해하면, 카르복실산 유도체 (1p) 를 제조할 수 있다.

[화학식 13]

(각 식 중, R¹ 및 R³∼R⁵ 는 상기와 동일한 의미이고, R¹¹은 C₁∼C₆ 알킬기를 나타낸다.)

이미다조티아졸 유도체 (1r) 를 제조하는 반응 조건 등은, 상기한 이미다조티아졸 유도체 (1) 의 제조 조건과 동일하다. 또, 에스테르의 가수분해에 관해서도, 카르복실산 유도체 (1a) 의 경우와 동일하다.

또한, 하기와 같이, 이미다조티아졸 유도체 (1) 에 있어서의 R³과 R⁴가 클로르페닐기인 화합물 (1s) 를 하기와 같이 변환할 수도 있다.

[화학식 14]

(각 식 중, R¹, R², 및 R⁵ 는, 상기와 동일한 의미이다.)

화합물 (1s) 를 농황산 중에서 질산칼륨과 반응시키면, R⁴가 4-클로로-3-니트로페닐기인 화합물 (1t) 를 합성할 수 있다. 이 화합물 (1t) 는, 에탄올과 아세트산의 혼합 용액 중에서 철분과 반응시키면, R⁴가 3-아미노-4-클로로페닐기인 화합물 (1u) 를 합성할 수 있다.

또, 화합물 (1u) 에 각종 아실화제를 작용시킴으로써, 각종 아실아미노 유도 체로 변환하는 것도 가능하다.

또한, 화합물 (1u) 을 아세토니트릴 중에서 4-(N,N-디메틸아미노) 피리딘의 존재하 디-tert-부틸디카르보네이트와 반응시키면, R⁴가 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-클로로페닐기인 화합물을 합성할 수 있고, 이 화합물을 테트라히드로푸란 중에서 비스(트리메틸실릴)아미드리튬과 반응시킨 후, 할로겐화알킬과 반응시키면, R⁴가 3-[(알킬)(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-클로로페닐기인 화합물을 합성할 수 있다. 이어서, 이 화합물을 트리플루오로아세트산 중에서 반응시키면, R⁴가 3-알킬아미노-4-클로로페닐기인 화합물을 합성할 수 있다.

입체 선택적으로 식 (1) 로 나타내는 화합물을 합성하기 위해서는, 원하는 입체 배치를 갖는 원료 화합물 (A) 또는 (B) 를 사용하면 된다. (각 식 중, R¹∼R⁵ 는, 상기와 동일한 의미이고, X 는, 염소 원자 또는 브롬 원자 등의 할로겐 원자를 나타낸다.)

원하는 입체 배치를 갖는 화합물 (A) 의 제조는, Synlett, 1998년, 623페이지에 기재되어 있는 방법에 준하여 합성할 수 있다. 또 하기의 방법을 사용해도 합성할 수 있다.

[화학식 15]

화합물 (A) 는 이하의 방법을 사용하여 합성할 수도 있다.

화합물 (G) 의 합성

화합물 (E) 와 마그네슘으로부터 생성되는 그리냐르 시약을 케톤 (F) 과 반응시켜 알코올 유도체를 얻을 수 있다. 반응에 사용하는 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 -78℃ 에서 100℃ 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 50℃ 에서 80℃ 까지의 범위이다.

이 알코올체를 p-톨루엔술폰산, (±)-캠퍼-10-술폰산 등의 강산성 화합물, 4염화티탄, 3불화붕소에테르 착물 등의 루이스산, 또는 황산 등의 산촉매 존재하, 탈수관 등의 장치를 사용하여 탈수시킴으로써 화합물 (G) 를 합성할 수 있다. 반응에 사용하는 용매는, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않지만, 공비함으로써 용이하게 물을 제거 가능한 용매가 바람직하다. 반응 온도는, 통상 -78℃ 에서 100℃ 혹은 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 80℃ 에서 100℃ 까지의 범위이다.

또, 화합물 (G) 는 이하의 방법으로도 합성할 수 있다. 화합물 (E) 와 트리페닐포스핀, 아인산트리에틸 등의 유기 인 화합물과의 반응에서 얻어지는 포스포늄염 또는 포스폰산에스테르를, 알킬리튬, 리튬디이소프로필아미드, 헥사메틸디실라잔리튬, 헥사메틸디실라잔나트륨, 수소화나트륨, 칼륨제3부톡시 등의 염기로 처리한 후, 화합물 (F) 를 첨가함으로써 화합물 (G) 를 얻을 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매는, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디메틸술폭사이드 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않지만, 건조시킨 것이 바람직하다. 반응 온도는, 통상 -78℃ 에서 100℃ 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 -78℃ 에서 실온까지의 범위이다.

화합물 (H) 의 합성

화합물 (G) 를 용매에 용해시키고, 공지의 방법 (Tetrahedron Lett., 2005년, 46권, 4031페이지, J. Am. Chem. Soc., 2002년, 124권, 136672페이지, 및 J. Am. Chem. Soc., 2001년, 123권, 7707페이지) 에 준하여, 카르베노이드 착물을 생성 가능한 금속 (특히 로듐, 구리가 바람직하다) 촉매 존재하, 아세트산요오드소벤젠 및 술파민산에스테르와 반응시킴으로써 화합물 (H) 를 얻을 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않지만, 건조시킨 것이 바람직하다. 반응 온도는 통상 -78℃ 에서 100℃ 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 -20℃ 에서 80℃ 까지의 범위이다 (R¹² 는 트리클로로에틸옥시, p-톨릴, p-니트로아릴기를 나타낸다.)

화합물 (I) 의 합성

화합물 (G) 를 용매에 용해시키고, 암모니아와 처리함으로써 화합물 (I) 를 얻을 수 있다. 반응에 사용하는 용매는, 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 디옥산 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않지만, 물과 임의의 비율로 혼합 가능한 유기 용매가 바람직하다. 반응 온도는, 통상 0℃ 에서 100℃ 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 실온에서 80℃ 까지의 범위이다.

화합물 (A) 의 합성

화합물 (I) 를 용매에 용해시키고, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 등으로 처리하고 탈보호를 실시하여, 화합물 (A) 를 제조할 수 있다. 반응에 사용하는 용매는, 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 디옥산 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 0℃ 에서 100℃ 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 실온에서 80℃ 까지의 범위이다.

또한, 본 반응은 아세트산 및 메탄올 등의 알코올계 용매의 혼합 용매 중, 아연-구리 합금을 사용해도 실시 가능하다. 반응 온도는, 통상 -10℃ 에서 100℃, 또는 용매의 비점까지의 범위가 바람직하다.

[화학식 16]

화합물 (B) 는 이하의 방법을 사용하여 합성할 수도 있다.

화합물 (J) 의 합성

화합물 (G) 를 용매에 용해 후, m-클로로과벤조산, tert-부틸히드로퍼옥사이드 등의 유기화 산화물, 과산화수소수, 옥손 등의 과산화물 (이들 과산화물과 촉매량의 바나듐, 몰리브덴, 텅스텐 등의 금속을 사용해도 된다) 로 처리함으로써 합성할 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매는, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 톨루엔, 아세톤, 아세토니트릴 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 -78℃ 에서 100℃ 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 -20℃ 에서 60℃ 까지의 범위이다.

화합물 (K) 의 합성

화합물 (J) 를 용매에 용해 후, 염화암모늄 등의 약산성 무기물 존재하, 아지화나트륨 등과 반응시켜 R³ 과 R⁴ 가 시스 배치인 화합물 (K) 를 합성할 수 있다. 본 공정에서는, 원료가 되는 화합물 (J) 의 치환기에 의해 목적으로 하는 화합물 (K) 가 주생성물로서 얻어지는데, 그 위치 이성체인 부생성물을 함유하는 경우도 있다. 그 경우에는, 혼합물인 채로 다음 공정에 사용할 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는 통상 -78℃ 에서 150℃, 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 실온에서 120℃, 또는 비점까지의 범위이다.

화합물 (L) 의 합성

화합물 (K) 를 용매에 용해 후, 트리페닐포스핀, 아세트산 또는 벤조산 등의 여러 가지 유기 카르복실산과의 혼합 용액에 예를 들어 아조디카르복실산디에틸 등의 Mitsunobu 반응 시약을 작용시킴으로써, R³ 과 R⁴ 가 트랜스 배치인 에스테르 유도체를 얻을 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않지만, 건조시킨 것이 바람직하다. 반응 온도는, 통상 -78℃ 에서 100℃, 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 -10℃ 에서 60℃, 또는 비점까지의 범위이다. 다음으로 상기 조작에 의해 합성한 에스테르 유도체를 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 염기와 처리함으로써 화합물 (L) 을 합성할 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매는 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, 디옥산 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않지만, 물과 임의의 비율로 혼합 가능한 유기 용매가 바람직하다. 반응 온도는, 통상 -10℃ 에서 100℃, 또는 용매의 비점까지의 범위이다.

화합물 (M) 의 합성

화합물 (L) 을 용매에 용해 후, 트리페닐포스핀, 디페닐포스포릴아지드와, 예를 들어 아조디카르복실산디에틸 등의 Mitsunobu 반응 시약을 작용시킴으로써, R³ 과 R⁴ 가 시스 배치인 화합물 (M) 을 얻을 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않지만, 건조시킨 것이 바람직하다. 반응 온도는, 통상 -78℃ 에서 100℃, 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 -10℃ 에서 60℃, 또는 비점까지의 범위이다. 또, 본 화합물은 이하의 방법으로도 합성할 수 있다. 예를 들어 디클로로메탄 등의 용매 중, 0℃ 이하에서, 트리에틸아민 등의 3급 아민 또는 피리딘 등의 염기성을 갖는 함질소 복소고리 존재하, 염화메탄술포닐, 염화 p-톨루엔술포닐, 무수 트리플루오로메탄술폰산 등과 처리하여 얻어진 술폰산에스테르체를, 예를 들어 디메틸포름아미드 등의 용매 중, 아지화나트륨을 작용시킴으로써 얻을 수 있다. 반응 온도는, 통상 -78℃ 에서 100℃, 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 -10℃ 에서 80℃ 의 범위이다.

화합물 (B) 의 합성

화합물 (M) 을 용매에 용해 후, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨, 수 소화디이소부틸알루미늄 등의 환원제와 처리함으로써 얻을 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않지만, 건조시킨 것이 바람직하다. 반응 온도는, 통상 -78℃ 에서 100℃, 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 -78℃ 에서 실온까지의 범위이다.

또한 별도의 합성법으로서, 팔라듐-탄소, 백금-탄소 등의 촉매를 사용한 수소 첨가 반응에서도 얻을 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 -78℃ 에서 100℃, 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 실온에서 50℃ 까지의 범위이다.

또 다른 방법으로서, 함수성 용매 중 트리페닐포스핀과 처리해도 합성할 수 있다. 이 반응에 사용하는 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세트산에틸, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 -78℃ 에서 100℃, 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 실온에서 50℃ 까지의 범위이다.

상기와 같이 하여 합성 가능한 화합물 (M) 을 사용해서, 앞서 나타낸 방법에 준하여 화합물 (B) 를 얻을 수 있다. 화합물 (K) 가 이성체의 혼합물이었던 경우, 상기 조작에 의해 합성한 화합물은, 칼럼 크로마토그래피 등의 공지된 분리 정제법을 사용하여 원하는 입체를 갖는 화합물 (B) 를 단일 생성물로서 얻을 수 있다.

그리고, 화합물 (B) 는 이하의 방법을 사용해도 합성할 수 있다.

[화학식 17]

화합물 (Q) 의 합성

여러 가지 알데히드와 아니시딘을 용매 중 또는 무용매로, 무수 황산나트륨, 무수 황산마그네슘, 몰레큘러 시브 등의 탈수제를 첨가하여 혼합하고, 생성된 이민 (O) 과 트리부틸아민 등의 염기 존재하, 가열시 (바람직하게는 70℃) 에 여러 가지 산 클로라이드 (P) 를 첨가하여 화합물 (Q) 를 얻을 수 있다. 반응에 사용하는 용매는, 4염화탄소, 벤젠, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않지만, 건조시킨 것이 바람직하다. 반응 온도는, 통상 50℃ 에서 100℃, 또는 용매의 비점까지의 범위이다.

화합물 (R) 의 합성

화합물 (Q) 를 용매에 용해시키고, -60℃ 이하에서 알킬리튬, 리튬디이소프로필아미드, 헥사메틸디실라잔리튬, 헥사메틸디실라잔나트륨 등의 염기와 처리한 후, 할로겐화메틸 (예를 들어 요오드화메틸) 을 첨가함으로써 R³ 과 R⁴ 가 시스 배치인 화합물 (R) 을 얻을 수 있다. 반응에 사용하는 용매는, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, n-헥산 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않지만, 건조시킨 것이 바람직하다. 반응 온도는, 통상 -78℃ 에서 100℃, 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 -78℃ 에서 실온까지의 범위이다.

화합물 (S) 의 합성

화합물 (R) 을 용매에 용해시키고, 질산 제2세륨암모늄 등의 산화제 또는, 그 수용액을 첨가함으로써 화합물 (S) 를 얻을 수 있다. 여기서, 반응에 사용하는 용매는, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 물, 아세톤 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 물과 임의의 비율로 혼합 가능한 유기 용매가 바람직하다. 반응 온도는, 통상 -78℃ 에서 100℃ 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 -20℃ 에서 실온까지의 범위이다.

화합물 (T) 의 합성

화합물 (S) 를 용매에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘 등의 염기의 존재하, 2탄산디-tert-부틸을 첨가함으로써 화합물 (T) 를 얻을 수 있다. 여기서, 반응에 사용하는 용매는, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않지만, 건조시킨 것이 바람직하다. 반응 온도는, 통상 -78℃ 에서 100℃ 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 0℃ 에서 60℃ 까지의 범위이다.

화합물 (U) 의 합성

화합물 (T) 를 용매에 용해시키고, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 염기로 처리함으로써 화합물 (U) 를 얻을 수 있다. 반응에 사용하는 용매는, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물, 디옥산 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 물과 임의의 비율로 혼합 가능한 유기 용매가 바람직하다. 반응 온도는, 통상 -78℃ 에서 100℃ 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 50℃ 에서 100℃ 까지의 범위이다.

화합물 (V) 의 합성

화합물 (U) 를 용매에 용해시키고, 트리에틸아민 등의 3급 아민 존재하 디페닐포스포릴아지드를 첨가하고, tert-부탄올과 반응시킴으로써 화합물 (V) 를 얻을 수 있다. 반응에 사용하는 용매는, tert-부탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디옥산, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 0℃ 에서 100℃ 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 50℃ 에서 100℃ 까지의 범위이다.

화합물 (W) 의 합성

화합물 (V) 을 용매에 용해하고 트리플루오로아세트산, 염산 등을 첨가함으로써 화합물 (W) 를 얻을 수 있다. 반응에 사용하는 용매는, 디클로로메탄, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 0℃ 에서 100℃ 또는 용매의 비점까지 의 범위인데, 바람직하게는 0℃ 에서 30℃ 까지의 범위이다.

화합물 (B) 의 합성

화합물 (W) 를 용매에 용해시키고 5황화 2인, Lawesson's 시약 등과 반응시킴으로써 화합물 (B) 를 얻을 수 있다. 반응에 사용하는 용매는, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 등, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 0℃ 에서 100℃ 또는 용매의 비점까지의 범위인데, 바람직하게는 50℃ 에서 100℃ 까지의 범위이다.

본 발명의 하나의 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은, p53 과 Mdm2 의 결합을 저해하고, Mdm2 에 의한 p53 의 유비퀴틴화를 저해하기 때문에, p53 과 Mdm2 의 결합 저해제 및/또는 Mdm2 유비퀴틴 리가아제 저해제로서 사용할 수 있다.

p53 과 Mdm2 의 결합 상태는, 단백질간의 결합 상태를 조사하기 위해서 당업자에게 통상적으로 사용되는 방법 (예를 들어, 면역학적 수법 또는 표면 플라즈몬 공명 기술 등) 을 사용하여 검출할 수 있다. 면역학적 수법을 사용하여 Mdm2 와 p53 의 결합 상태를 조사하는 방법으로는, 예를 들어, 면역 침강법 또는 ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay) 를 들 수 있다. 이러한 면역학적 수법에 사용되는 항체는, Mdm2 및/또는 p53 을 직접 검출할 수 있는 Mdm2 항체 및/또는 항 p53 항체이어도 되고, Mdm2 및/또는 p53 을 태그 (예를 들어, GST 태그 또는 히스티딘 태그) 등으로 표지하는 경우에는, 표지에 적합한 항체 (예를 들어 항 GST 항체 또는 항히스티딘 항체) 를 사용하면 된다. 면역학적 수법을 사용하여 p53 과 Mdm2 의 결합 상태를 조사하는 방법은, 예를 들어, 국제 공개 제2003/51359호 팜플렛, 국제 공개 제2003/51360호 팜플렛, 미국 특허출원 공개 제2004/259867호 명세서 또는 미국 특허출원 공개 제2004/259884호 명세서 또는 국제 공개 제2005/110996호 팜플렛에 기재되어 있다. 표면 플라즈몬 공명 기술을 사용하여 p53 과 Mdm2 의 결합 상태를 조사하는 방법에 관해서는, 예를 들어, Science, 제303권, 844-848페이지, 2004년에 기재되어 있다.

p53 에 대한 Mdm2 의 유비퀴틴 리가아제 활성은, 당업자에게 통상적으로 사용되는 유비퀴틴 리가아제 어세이를 이용하여 조사할 수 있다. 유비퀴틴 리가아제 활성은, 예를 들어, 유비퀴틴 활성화 효소 (E1), 유비퀴틴 결합 효소 (E2) 및 유비퀴틴 리가아제 (E3) (Mdm2) 에 의한 p53 의 유비퀴틴화를, 시험 화합물의 존재하와 비존재하에서 비교함으로써 검출할 수 있다 (예를 들어, 국제 공개 제2001/75145호 팜플렛 또는 국제 공개 제2003/76608호 팜플렛).

별도의 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은, p53 전사 활성화 도메인에 대한 Mdm2 의 결합을 저해함으로써, Mdm2 에 의해 억제되어 있던 p53 의 전사 인자로서의 기능을 회복시키기 때문에, p53 전사 활성 억제의 저해제로서 사용할 수 있다. p53 전사 활성 억제의 저해제는, 예를 들어, 시험 화합물의 존재하 또는 비존재하에 있어서 p53 에 의해서 전사가 제어되는 단백질 (예를 들어, p21^Waf1/Cip1) 의 mRNA 량 또는 단백질량을 당업자에게 통상적으로 사용되는 mRNA 측정법 (예를 들어, 노던 블롯법) 또는 단백질 측정법 (예를 들어, 웨스턴 블롯법) 을 사용하여 측정하고, 시험 화합물의 존재하에서의 그 mRNA 량 또는 단백질량이 시험 화합물의 비존재하에서의 경우와 비교하여 증가되어 있는 경우에, 그 시험 화합물을 p53 전사 활성 억제의 저해제로서 선택함으로써 얻을 수 있다. 또한, p53 전사 활성 억제의 저해제는, p53 응답 배열을 포함하는 리포터 유전자의 리포터 활성을 지표로 한 리포터 어세이에 의해 동정할 수도 있다.

별도의 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은, Mdm2 에 의한 p53 의 유비퀴틴화를 저해하여, p53 의 프로테아좀에 있어서의 분해를 방지하기 때문에, p53 분해의 저해제로서 사용할 수 있다. p53 분해의 저해제는, 예를 들어, 시험 화합물의 존재하 또는 비존재하에서, p53 의 mRNA 량 또는 단백질량을 당업자에게 통상적으로 사용되는 mRNA 측정법 (예를 들어, 노던 블롯법) 또는 단백질 측정법 (예를 들어, 웨스턴 블롯법) 을 사용하여 측정하고, 시험 화합물의 존재하에서의 그 mRNA 량 또는 단백질량이 시험 화합물의 비존재하에서의 경우와 비교하여 증가되어 있는 경우에, 그 시험 화합물을 p53 분해의 저해제로서 선택함으로써 얻을 수 있다.

별도의 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은, Mdm2 와 p53 의 결합 저해 및/또는 Mdm2 에 의한 p53 유비퀴틴화의 저해에 의해 p53 의 암 억제 유전자로서의 기능을 정상화시키기 때문에, 항종양제로서 사용할 수 있다.

세포의 증식 저해 활성은, 당업자에게 통상적으로 사용되는 증식 저해 시험법을 사용하여 조사할 수 있다. 세포의 증식 저해 활성은, 예를 들어, 하기 시험예 2 에 기재된 바와 같이, 시험 화합물의 존재하 또는 비존재하에서의 세포 (예를 들어, 종양 세포) 의 증식 정도를 비교함으로써 실시할 수 있다. 증식 정도 는, 예를 들어 생(生)세포를 측정하는 시험계를 사용하여 조사할 수 있다. 생세포의 측정 방법으로는, 예를 들어, [³H]-티미딘의 업테이크 시험, BrdU 법 또는 MTT 어세이 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물은, 종양 또는 암, 예를 들어, 폐암, 소화기암, 난소암, 자궁암, 유방암, 간암, 두경부암, 혈액암, 신장암 또는 고환 종양 등의 치료에 사용할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은, 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하고, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 주사 등의 각종 주사제로서, 또는, 경구 투여 또는 경피 투여 등의 여러 가지 방법에 의해 투여할 수 있다. 약학적으로 허용할 수 있는 담체란, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유한 조성물을 어떠한 기관 또는 장기로부터 다른 기관 또는 장기로 수송하는 것에 관여하는, 약학적으로 허용되는 재료 (예를 들어, 부형제, 희석제, 첨가제, 용매 등) 를 의미한다.

제제의 조제 방법으로는 투여법에 따라서 적당한 제제 (예를 들어, 경구제 또는 주사제) 를 선택하고, 통상적으로 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 경구제로는, 예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제 또는 유성 내지 수성의 현탁액 등을 예시할 수 있다. 경구 투여의 경우에서는 유리체의 상태인 채로, 또는 염의 형태 중 어느 것이어도 된다. 수성 제제는 약학적으로 허용되는 산과 산 부가물을 형성시키거나, 나트륨 등의 알칼리 금속염으로 함으로써 조제할 수 있다. 주사제의 경우에는 제제 중에 안정제, 방부제 또는 용해 보조제 등을 사용할 수도 있다. 이들 보조제 등을 함유하는 경우도 있는 용액을 용기에 수납한 후, 동결 건조 등에 의해서 고형 제제로서 용시 조제의 제제로 해도 된다. 또, 1 회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 되고, 또한 복수 회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 된다.

고형 제제로서는, 예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제 또는 트로키제를 들 수 있다. 이들 고형 제제는, 본 발명의 화합물과 함께 약학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 함유해도 된다. 첨가물로서는, 예를 들어, 충전제류, 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해 촉진제류, 습윤제류 또는 활택제류를 들 수 있고, 이들을 필요에 따라서 선택하고 혼합하여, 제제화할 수 있다.

액체 제제로서는, 예를 들어, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제 또는 현탁제를 들 수 있다. 이들 액체 제제는, 본 발명의 화합물과 함께 약학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 함유해도 된다. 첨가물로서는, 예를 들어, 현탁화제 또는 유화제를 들 수 있고, 이들을 필요에 따라서 선택하고 혼합하여, 제제화할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 포유류, 특히 인간의 암 치료에 사용할 수 있다. 투여량 및 투여 간격은, 질환의 장소, 환자의 신장, 체중, 성별 또는 병력에 의해서 의사의 판단에 따라 적절히 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물을 인간에게 투여하는 경우, 투여량의 범위는, 1 일당 약 0.01㎎/㎏ 체중∼약 500㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.1㎎/㎏ 체중∼약 100㎎/㎏ 체중이다. 인간에게 투여하는 경우, 바람직하게는 1 일당 1 회, 또는 2 내지 4 회로 나누어 투여되고, 적당한 간격으로 반복하는 것이 바람직하다. 또한, 1 일량은, 의사의 판단에 의해 필요에 따라서는 상기 양을 초과해도 된다.

이하에 나타내는 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않으며, 이들은 어떠한 의미에서도 한정적으로 해석되지 않는다. 또한, 본 명세서에 있어서, 특별히 기재가 없는 시약, 용매 및 출발 재료는 시판되는 공급원으로부터 용이하게 입수할 수 있다.

실시예

실시예 1

[화학식 18]

공정 1: (4S,5R)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4-메틸이미다졸리딘-2-티온

(1R,2S)-1,2-비스(4-클로로페닐)프로판-1,2-디아민 (2.00g, 6.77m㏖) 의 에탄올 (20㎖) 용액에, 2황화탄소 (2.04㎖, 33.9m㏖) 를 첨가하여, 4시간 가열 환류 하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물에 이소프로판올과 디이소프로필에테르를 첨가하고, 생성된 침전을 여과 채취하여, 표기 화합물 (1.91g, 84%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 2 : 에틸 (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.91g, 5.66m㏖) 의 에탄올 (20㎖) 용액에, 에틸 2-클로로-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 (1.42g, 7.36m㏖) 를 첨가하여, 18시간 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물에 이소프로판올과 디이소프로필에테르를 첨가하고, 생성된 침전을 여과 채취하여, 표기 화합물 (2.11g, 78%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 3 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (2.11g, 4.44m㏖) 의 에탄올 (20㎖) 용액에, 1 규정 수산화나트륨 수용액 (20㎖, 20m㏖) 을 첨가하여, 4시간 가열 환류하였다. 반응액에 1 규정 염산수 (22㎖) 를 첨가하고, 물로 희석하여, 교반 후, 석출된 불용물을 여과 채취하여, 표기 화합물 (1.54g, 78%) 을 무색 고체로서 얻었다.

MS(ESI)m/z: 447, 449

공정 4 : 4-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피페라진-2-온

상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (0.200g, 0.447m㏖), 피페라진-2-온 (53.7㎎, 0.536m㏖), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (0.129g, 0.671m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸 (72.5㎎, 0.536m㏖), 및 N,N-디메틸포름아미드 (10㎖) 로 이루어지는 혼합 용액을, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 → 아세트산에틸 : 에탄올 = 4 : 1) 에 의해 분리, 정제하여, 목적으로 하는 획분의 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 디에틸에테르와 헥산을 첨가하고, 생성된 침전을 여과 채취하여, 표기 화합물 (0.150g, 63%) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 2

[화학식 19]

공정 1 : 4,5-시스-4,5-비스(4-클로로페닐)이미다졸리딘-2-티온

메소-1,2-비스(4-클로로페닐)에탄-1,2-디아민 (1.16g, 4.13m㏖) 을 에탄올 (20㎖) 에 용해하고, 2황화탄소 (373㎕, 8.11m㏖) 를 적하하여, 12시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 분말상으로 해서 여과 채취하여, 표기 화합물 (1.08g, 81%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 2 : (5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-페닐-5,6-디히드로이미다 조[2,1-b][1,3]티아졸 브롬화수소산염

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (150㎎, 0.46m㏖) 을 에탄올 (15㎖) 에 거의 용해하고, 2-브로모아세토페논 (101.6㎎, 0.51m㏖) 을 첨가하여, 14시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 석출물을 여과 채취하고, 디에틸에테르로 세정하여, 표기 화합물 (16.6㎎, 84%) 을 무색 고체의 라세미체 혼합물로서 얻었다.

실시예 3

[화학식 20]

공정 1 : 에틸 (5R^*,6S^*)-3-tert-부틸-5,6-비스(4-클로로페닐)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 2 에 있어서, 실시예 1 의 공정 1 에서 얻은 화합물 대신에 실시예 2 의 공정 1 에서 얻은 화합물을 사용하고, 에틸 2-클로로-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 대신에 에틸 2-클로로-4,4-디메틸-3-옥소펜타노에이트를 사용하여 동일하게 반응시키고, 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 30 : 1, 이어서, 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물을 무색 고체의 라세미체 혼합물로서 얻었다.

공정 2 : 4-{[(5R^*,6S^*)-3-tert-부틸-5,6-비스(4-클로로페닐)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피페라진-2-온

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 대응하는 카르복실산을 얻었다. 이것을 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 피페라진-2-온과 반응시켜, 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해 정제 후, 디옥산으로 동결 건조시켜, 표기 화합물을 무색 고체의 라세미체 혼합물로서 얻었다.

실시예 4

[화학식 21]

공정 1 : 에틸 (5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

에틸 2-클로로-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 (11.90g, 61.8m㏖) 를 에탄올 (500㎖) 에 용해하고, 실시예 2 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (15.36g, 47.5m㏖) 을 첨가하여, 15시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 포화 중조수를 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실 리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 → 클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1 → 50 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (19.0g, 87%) 을 담황색 고체의 라세미체 혼합물로서 얻었다.

공정 2 : (5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

공정 3 : (5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-2-(모르폴린-4-일카르보닐)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 모르폴린을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 5

[화학식 22]

메틸 1-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피페리딘-4-카르복실레이트

실시예 4 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 메틸피페라진-4-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 6

[화학식 23]

2-(4-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피페라진-1-일)에탄올

실시예 4 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 2-(피페라진-1-일)에탄올을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 7

[화학식 24]

공정 1 : 에틸 (5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

실시예 2 의 공정 1 에서 얻은 화합물을, 에틸 2-클로로-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 대신에 에틸 2-클로로-3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트를 사용하여 실시예 4 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

공정 2 : (5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을, 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

공정 3 : 4-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-시클로프로필-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피페라진-2-온

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 피페라진-2-온과 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 8

[화학식 25]

공정 1 : 에틸 (5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-프로필-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-카르복실레이트

실시예 4 의 공정 1 에 있어서, 에틸 2-클로로-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 대신에 에틸 3-브로모-2-옥소헥사노에이트를 사용하여 동일하게 반응시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1 → 1 : 30, 이어서, 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1 → 2 : 1 → 1 : 1 → 1 : 2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물을 담등색 유상 물질의 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

공정 2 : 4-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-프로필-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일]카르보닐}피페라진-2-온

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 대응하는 카르복실산을 얻었다. 이것을 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 피페라진-2-온과 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체의 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 9

[화학식 26]

[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]메탄올

실시예 4 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (0.39g, 0.85m㏖) 을 테트라히드로푸란 (10㎖) 에 용해하고, 빙랭하, 수소화리튬알루미늄 (64㎎, 1.69m㏖) 을 조금씩 첨가하여, 동온에서 1시간 교반하였다. 물 (64㎕), 15% 수산화나트륨 수용액 (64㎕) 및 물 (192㎕) 을 순차적으로 첨가하고, 또한 무수 황산나트륨을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 불용물을 여과 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올= 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (193㎎, 54%) 을 무색 고체의 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 10

[화학식 27]

에틸 (4-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-2-옥소피페라진-1-일)아세테이트

실시예 4 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 메틸(2-옥소피페라진-1-일)아세테이트를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 11

[화학식 28]

공정 1 : 에틸 (5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소부틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

실시예 4 의 공정 1 에 있어서, 에틸 2-클로로-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 대신에 에틸 2-클로로-5-메틸-3-옥소헥사노에이트를 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

공정 2 : (5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소부틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

공정 3 : 4-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소부틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피페라진-2-온

실시예 12

[화학식 29]

공정 1 : 에틸 (5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-메톡시메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

실시예 2 의 공정 1 에서 얻은 화합물을, 실시예 4 의 공정 1 에 있어서의 에틸 2-클로로-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 대신에 에틸 2-클로로-4-메톡시-3-옥소부타노에이트를 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

공정 2 : (5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-메톡시메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

공정 3 : 4-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-메톡시메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피페라진-2-온

실시예 13

[화학식 30]

4-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피페라진-2-온 및 4-{[(5S,6R)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피페라진-2-온

실시예 4 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 피페라진-2-온과 반응시켜, 표기 화합물의 라세미체를 얻었다. 이어서, 광학 활성 칼럼 (CHIRALCEL OD (다이셀 화학사), 2㎝φx25㎝, 용출 용매는 헥산 : 이소프로판올 = 70 : 30) 으로 분할하여, 이성체 A (먼저 용출) 및 이성체 B 를 얻었다.

이성체 A

실시예 14

[화학식 31]

(4-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일카르보닐]-2-옥소피페라진-1-일}아세트산

실시예 10 에서 얻은 화합물 (169㎎, 0.29m㏖) 을 메탄올 (10㎖) 에 용해하고, 1 규정 수산화나트륨 수용액 (432㎕,0.43m㏖) 을 적하하여, 아르곤 기류하, 약 60℃ 에서 2시간 가열하였다. 냉각 후, 1 규정 염산수 (432㎕) 를 첨가하여 중화하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 물 = 8 : 3 : 0.5) 에 의해 정제 후, HPLC 칼럼은, 노무라 화학사 Develosil Combi-PR-5, 용출 용매는 물 : 아세토니트릴 = 84 : 16 → 46 ; 53 (0.1% 의 포름산을 함유한다)) 로 재정제하고, 디옥산으로 동결 건조시켜, 표기 화합물 (51.8㎎, 31%) 을 무색 고체의 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 15

[화학식 32]

1-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-1,4디아제판-5-온

실시예 4 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1,4디아제판-5-온을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 16

[화학식 33]

공정 1 : (4R^*,5S^*)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4-메틸이미다졸리딘-2-티온

실시예 1 의 공정 1 에 있어서, 광학 활성인 (1R,2S)-1,2-비스(4-클로로페닐)프로판-1,2-디아민 대신에 라세미체의 (1R^*,2S^*)-1,2-비스(4-클로로페닐)프로판-1,2-디아민을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

공정 2 : 에틸 (5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을, 실시예 1 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

공정 3 : (5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

공정 4 : (5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-{[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 시스-2,6-디메틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다

실시예 17

[화학식 34]

(5R^*,6S^*)-2-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-아세틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 18

[화학식 35]

공정 1 : [(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]메탄올

실시예 16 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 실시예 9 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

공정 2 : 4-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]메틸}피페라진-2-온

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (225㎎, 0.52m㏖) 을 염화메틸렌 (60㎖) 에 용해하고, 빙랭하 트리에틸아민 (115㎕, 1.04m㏖) 및 메탄술폰산클로라이드 (48㎕, 0.62m㏖) 를 적하하여, 동온에서 15분간 교반 후, 피페라진-2-온 (260㎎, 2.59m㏖) 을 첨가하여, 동온에서 2시간 교반 후, 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1, 이어서, 아세트산에틸 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해 정제 후, 디옥산으로 동결 건조시켜, 표기 화합물 (49.7㎎, 19%) 을 무색 고체의 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 19

[화학식 36]

공정 1 : (4R^*,5R^*)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4-메틸이미다졸리딘-2-티온

실시예 1 의 공정 1 에 있어서, (1R,2S)-1,2-비스(4-클로로페닐)프로판- 1,2-디아민 대신에 (1R^*,2R^*)-1,2-비스(4-클로로페닐)프로판-1,2-디아민을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

공정 2 : 에틸 (5R^*,6R^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

공정 3 : (5R^*,6R^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

공정 4 : 4-{[(5R^*,6R^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피페라진-2-온

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을, 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 피페라진-2-온과 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 20

[화학식 37]

(3R)-1-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,N-디메틸아미노피롤리딘-3-아민

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 디아스테레오 이성체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 21

[화학식 38]

(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 22

[화학식 39]

(5R^*,6S^*)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 글리신아미드를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 23

[화학식 40]

(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 24

[화학식 41]

1-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,N-디메틸아제티딘-3-아민

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 3-디메틸아미노아제티딘을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 25

[화학식 42]

(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-N,6-디메틸-N-(1-메틸아제티딘-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N,1-디메틸아제티딘-3-아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 26

[화학식 43]

(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-[(4-메틸술포닐피페라진-1-일)카르보닐]-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-메탄술포닐피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 27

[화학식 44]

1-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}이미다졸리딘-4-온

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 이미다졸리딘-4-온을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 28

[화학식 45]

(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-N-메톡시-N,6-디메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N,O-디메틸히드록시아민염산염을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 29

[화학식 46]

공정 1 : 1-[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]에탄온

빙랭하, 실시예 28 에서 얻은 화합물 (310㎎, 0.63m㏖) 의 테트라히드로푸란 (6㎖) 용액에 브롬화메틸마그네슘 (2.1㎖, 1.89m㏖ ; 0.89M 테트라히드로푸란 용 액) 을 적하한 후, 서서히 실온까지 승온하였다. 1시간 교반 후, 빙랭하고 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 혼합액을 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (241㎎, 86%) 을 황색 고체의 라세미체 혼합물로서 얻었다.

공정 2 : 1-[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]에탄올

실온하, 상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (214㎎, 0.48m㏖) 의 메탄올 (5㎖) 용액에 수소화붕소나트륨 (18㎎, 0.48m㏖) 을 서서히 첨가하였다. 반응 종료 후 용매를 감압 증류 제거하여, 잔류물에 물을 첨가하여 교반하고 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 저(低)극성 이성체 (58㎎, 27%) 및 고(高)극성 이성체 (95㎎, 44%) 를 각각 무색 고체로서 얻었다.

저극성 이성체 :

고극성 이성체 :

실시예 30

[화학식 47]

메틸 (3S)-1-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-3-카르복실레이트

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 메틸피롤리 딘-3-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 디아스테레오 이성체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 31

[화학식 48]

(3S)-1-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-3-카르복실산

실온하, 실시예 30 에서 얻은 화합물 (266㎎, 0.47m㏖) 의 디옥산 (3㎖) 용액에 0.25 규정 수산화나트륨 수용액 (2.90㎖, 0.71m㏖) 을 첨가하였다. 동온에서 6시간 교반 후, 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 물로 희석하고 1 규정 염산수를 첨가하여 산성으로 하고, 석출된 고체를여과 채취, 수세 후 건조시켜, 표기 화합물 (130㎎, 50%) 을 무색 고체의 디아스테레오 이성체 혼합물로서 얻었다.

실시예 32

[화학식 49]

4-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,N-디메틸피페라진-1-카르복사미드

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N,N-디메틸피페라진-1-카르복사미드를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 33

[화학식 50]

공정 1 : (3R)-1-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-3-올

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (3R)-피롤리딘-3-올을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 디아스테레오 이성체의 혼합물로서 얻었다.

공정 2 : (3R)-1-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]메틸}피롤리딘-3-올

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 9 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 디아스테레오 이성체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 34

[화학식 51]

4-{[(5S,6R)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피페라진-2-온

실시예 1 의 일련의 공정에 있어서, 출발 원료인 (1R,2S)-1,2-비스(4-클로로페닐)프로판-1,2-디아민 대신에 그 광학 이성체인 (1S,2R)-1,2-비스(4-클로로페닐)프로판-1,2-디아민을 사용하여, 동일하게 일련의 반응 조작을 실시해서, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 35

[화학식 52]

(3R,4S)-1-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-3,4-디올

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 시스-피롤리딘-3,4-디올을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 36

[화학식 53]

1-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-3-메틸아제티딘-3-올

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 3-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 37

[화학식 54]

(6S)-4-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-6-메틸피페라진-2-온

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 (6S)-6-메틸피페라진-2-온을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 38

[화학식 55]

에틸 N-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N-메틸글리시네이트

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 에틸 N-메틸글리시네이트를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 39

[화학식 56]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-N,N,6-트리메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 디메틸아민을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 40

[화학식 57]

(5S,6R)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-N,N,6-트리메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 34 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 디메틸아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 41

[화학식 58]

(4aR^*,7aS^*)-4-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}헥사히드로푸로[3,4-b]피라진- 2(1H)-온

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 (4aR^*,7aS^*)-헥사히드로푸로[3,4-b]피라진-2(1H)-온을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 디아스테레오 이성체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 42

[화학식 59]

(6R)-4-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-6-(메톡시메틸)피페라진-2-온

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 (6R)-6-(메톡시메틸)피페라진-2-온을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 43

[화학식 60]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-N,6-디메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 메틸아민을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 44

[화학식 61]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 염화암모늄을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 45

[화학식 62]

(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-(피롤리딘-1-일카르보닐)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 피롤리딘을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 46

[화학식 63]

4-{1-[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]에틸}피페라진-2-온

실시예 29 의 공정 2 에서 얻은 화합물의 고극성 이성체를 실시예 18 과 동일하게 피페라진-2-온과 반응시켜, 표기 화합물의 저극성 이성체와 고극성 이성체를 얻었다.

저극성 이성체

고극성 이성체

실시예 47

[화학식 64]

1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,N-디메틸-L-프롤린아미드

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 N,N-디메틸-L-프롤린아미드를 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 48

[화학식 65]

(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-2-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 디아스테레오 이성체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 49

[화학식 66]

1-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]피롤리딘}-N,N-디메틸-D-프롤린아미드

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N,N-디메틸-D-프롤린아미드를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 디아스테레오 이성체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 50

[화학식 67]

1-((2S)-1-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N,N-디메틸-1-[(2S)-피롤리딘-2-일]메탄아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 디아스테레오 이성체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 51

[화학식 68]

4-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-6,6-디메틸피페라진-2-온

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 6,6-디메틸피페라진-2-온을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 52

[화학식 69]

(3S)-1-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-3-히드록시-N,N-디메틸-L-프롤린아미드

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (3S)-3-히 드록시-N,N-디메틸-L-프롤린아미드를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 디아스테레오 이성체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 53

[화학식 70]

(2S)-1-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,N-디메틸피페리딘-2-카르복사미드

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2S)-N,N-디메틸피페라진-2-카르복사미드를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 디아스테레오 이성체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 54

[화학식 71]

(5R^*,6S^*)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-3-이소프로필-N,6-디메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N,N,N²-트리메틸글리신아미드를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 55

[화학식 72]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-{[(2S)-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 4-(L-프롤릴)모르폴린을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 56

[화학식 73]

(4S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,N-디메틸-4-히드록시-L-프롤린아미드

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 (4S)-N,N-디메틸-4-히드록시-L-프롤린아미드를 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 57

[화학식 74]

1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-L-프롤린아미드

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-L-프롤린아미드를 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 58

[화학식 75]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)-N,6-디메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 2-메톡시-N-메틸에탄아민을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 59

[화학식 76]

(3S)-4-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-3-메틸피페라진-2-온

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 (3S)-3-메틸피페라진-2-온을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 60

[화학식 77]

((2S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드 로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-2-일)메탄올

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 (2S)-피롤리딘-2- 일메탄올을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 61

[화학식 78]

공정 1 : tert-부틸 1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-L-프롤리네이트

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 tert-부틸 L-프롤리네 이트를 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : 1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-L-프롤린

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.34g, 2.23m㏖) 을 트리플루오로아세트산 (10㎖) 에 용해하고, 실온에서 1시간 교반한 후에 70℃ 로 승온하여 2시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 4 규정 염산-디옥산 용액 (10㎖) 을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반한 후에 반응 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 에탄올, 디에틸에테르를 첨가하여 고화시키고, 60℃ 에서 감압 건조시켜 표기 화합물 (1.23g, 100%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 3 : 4-(1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6- 디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-L-프롤릴)피페라진-2-온

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 피페라진-2-온과 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 62

[화학식 79]

(5R,6S)-2-({(2S)-2-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-1-일}카르보닐)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-아세틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었 다.

실시예 63

[화학식 80]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-({(2S)-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-1-일}카르보닐)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 64

[화학식 81]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-[((2S)-2-{[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}피롤리딘-1-일)카르보닐]-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 시스-2,6- 디메틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 65

[화학식 82]

공정 1 : 4,5-시스-4,5-비스(6-클로로피리딘-3-일)이미다졸리딘-2-티온

메소-1,2-비스(6-클로로피리딘-3-일)에탄-1,2-디아민을 실시예 2 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : 에틸 (5R^*,6S^*)-5,6-비스(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을, 실시예 4 의 공정 1 과 동일하게 하여, 에틸 2-클로로-4-메틸-3-옥소펜타노에이트와 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 3 : (5R^*,6S^*)-5,6-비스(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 4 : 1-{[(5R^*,6S^*)-5,6-비스(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,N-디메틸-L-프롤린아미드

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N,N-디메틸-L-프롤린아미드를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻 었다.

실시예 66

[화학식 83]

공정 1 : (3aR,6aS)-5-(1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-L-프롤릴)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (3aR,6aS)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (3R,4S)-1-(1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-L-프롤릴)피롤리딘-3,4-디올

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (200㎎, 0.30m㏖) 을 75% 아세트산 수용액 (4㎖) 에 용해하고, 70℃ 에서 2일간 가열 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거 후, 톨루엔을 첨가하여 용매를 감압 증류 제거하는 조작을 반복하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 40 : 1 → 20 : 1) 에 의해 정제하였다. 아세트산에틸과 헥산을 첨가하여 고체화시켜서, 표기 화합물 (134㎎, 71%) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 67

[화학식 84]

(2S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,N-디메틸-5-옥소피페라진-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 (2S)-N,N-디메틸-5-옥소피페라진-2-카르복사미드를 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 68

[화학식 85]

공정 1 : 메틸 1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-L-프롤릴-L-프롤리네이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 메틸 L-프롤리네이트를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : 1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-L-프롤릴-L-프롤린

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을, 실시예 31 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 69

[화학식 86]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-{[(2S)-2-(모르폴린-4-일메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 (2S)-2-(모르폴린-4-일메틸)피롤리딘을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 70

[화학식 87]

1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,N-비스(2-히드록시에틸)-L-프롤린아미드

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 비스(2-히드록시에틸)아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 71

[화학식 88]

공정 1 : 메틸 (5R^*,6S^*)-6-(4-클로로-3-니트로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

빙랭하, 실시예 16 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (0.91g, 2.03m㏖) 의 농황산 (10㎖) 용액에 질산칼륨 (226㎎, 2.24m㏖) 을 서서히 첨가하였다. 동온에서 30분간 교반 후, 반응액을 얼음물 중에 부어 교반하여, 석출된 고체를 여과 채취, 수 세 후 건조시켰다. 얻어진 고체를 벤젠-메탄올 (10:1) (10㎖) 중에 첨가하고, 트리메틸실릴디아조메탄 (2.0M 헥산 용액) 을 적하하였다. 반응 종료 후 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (471㎎, 46%) 을 라세미체 혼합물로서 얻었다.

공정 2 : 메틸(5R^*,6S^*)-6-(3-아미노-4-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (471㎎, 0.93m㏖) 의 에탄올 (3㎖) 용액에 아세트산 (6㎖) 및 철분 (260㎎, 4.65m㏖) 을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 에탄올로 희석하여 불용물을 흡인 여과에 의해 제거, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중조수로 중화하였다. 유기층을 분취하여, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (426㎎, 96%) 을 담갈색 고체의 라세미체 혼합물로서 얻었다.

공정 3 : (5R^*,6S^*)-6-(3-아미노-4-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

공정 4 : 4-{[(5R^*,6S^*)-6-(3-아미노-4-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피페라진-2-온

실시예 72

[화학식 89]

(3S,5S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,N-디메틸-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 (3S,5S)-N,N-디메틸-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 73

[화학식 90]

N-{(2S)-2-[아세틸(메틸)아미노]프로필}-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N-메틸-L-프롤린아미드

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N-메틸-N-[(1S)-1-메틸-2-(메틸아미노)에틸]아세트아미드를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 74

[화학식 91]

(5R,6S)-N-{(1S)-2-[아세틸(메틸)아미노]-1-메틸에틸}-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-N,6-디메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 N-메틸-N-[(2S)-2-(메틸아미노)프로필]아세트아미드를 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 75

[화학식 92]

N-{(1S)-2-[아세틸(메틸)아미노]-1-메틸에틸}-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N-메틸-L-프롤린아미드

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N-메틸-N-[(2S)-2-(메틸아미노)프로필]아세트아미드를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 76

[화학식 93]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-2-{[(2S,4S)-4-메톡시-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 4-[(4S)-4-메톡시-L-프롤릴]모르폴린을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 77

[화학식 94]

(3S)-1-(1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-L-프롤릴)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (3S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 78

[화학식 95]

(3R)-1-(1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-L-프롤릴)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 79

[화학식 96]

공정 1 : 9H-플루오렌-9-일메틸[(3S,5S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]카르바메이트

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 9H-플루오렌-9-일메틸 [(3S,5S)-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (3S,5S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (544㎎, 0.64m㏖) 의 디메틸포름아미드 (4㎖) 용액에 피페리딘 (1㎖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 고체를 여과 채취해서, 표기 화합물 (313㎎, 78%) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 80

[화학식 97]

공정 1 : 1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-L-프롤린히드라지드

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 히드라진 1수화물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-{[(2S)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (90㎎, 0.16m㏖) 을 오르토아세트산트리에틸 (4㎖) 에 용해하고, 145℃ 에서 20시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 40 : 1) 에 의해 정제하고, 1,4-디옥산을 사용하여 동결 건조시켜, 표기 화합물 (5㎎, 5%) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 81

[화학식 98]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-2-{[(2S,4R)-4-메톡시-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 4-[(4R)-4-메톡시-L-프롤릴]모르폴린을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 82

[화학식 99]

공정 1 : 1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N-(2-시아노에틸)-L-프롤린아미드

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 3-아미노프로피오니트릴을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : 3-[5-((2S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일]프로판니트릴

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (0.62g, 1.04m㏖) 을 아세토니트릴 (20㎖) 에 용해하고, 아르곤 기류하, 아지화나트륨 (101㎎, 1.56m㏖) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (262㎕, 1.56m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반 후, 아지화나트륨 (101㎎, 1.56m㏖) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (262㎕, 1.56m㏖) 을 추가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (192㎎, 30%) 을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 3 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-{[(2S)-2-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (190㎎, 0.31m㏖) 을 염화메틸렌 (5㎖) 에 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데세-7-엔 (DBU) (229㎕, 1.53m㏖) 을 적하하여, 실온에서 15시간 교반하였다. DBU (229㎕, 1.53m㏖) 를 추가하고 실온에서 9시간 교반 후, DBU (229㎕, 1.53m㏖) 을 추가하여 실온에서 24시간 교반하고, 또 다시 DBU (229㎕, 1.53m㏖) 를 추가하고 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 1 규정 염산수 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 : 물 = 8 : 3 : 0.5) 에 의해 정제 후, HPLC (칼럼은, 노무라 화학사 Develosil Combi-PR-5, 전개 용매는, 물 : 아세토니트릴 = 69 : 31 → 40 : 60 (0.1% 의 포름산을 함유한다)) 에 의해 재정제하고, 디옥산으로 동결 건조시켜, 표기 화합물 (6.1㎎, 4%) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 83

[화학식 100]

공정 1 : (4R^*,5S^*)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸-4-페닐이미다졸리딘-2-티온

(1R^*,2S^*)-1-(4-클로로페닐)-2-페닐프로판-1,2-디아민을 실시예 1 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : 에틸 (5R^*,6S^*)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-6-페닐-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

공정 3 : (5R^*,6S^*)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-6-페닐-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

공정 4 : (5R^*,6S^*)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-{[(2S)-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-페닐-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 4-(L-프롤릴)모르폴린을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 84

[화학식 101]

(4aS,7aS)-4-(1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-L-프롤릴)-6-메틸옥타히드로-2H-피롤로[3,4-b]피라진-2-온

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (4aS,7aS)-6-메틸옥타히드로-2H-피롤로[3,4-b]피라진-2-온을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 85

[화학식 102]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-{[(2S,4S)-4-플루오로-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 4-[(4S)-4-플루오로-L-프롤릴]모르폴린을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 86

[화학식 103]

공정 1 : (4R^*,5S^*)-4-(4-클로로페닐)-4-메틸-5-페닐이미다졸리딘-2-티온

(1R^*,2S^*)-2-(4-클로로페닐)-1-페닐프로판-1,2-디아민을 실시예 1 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : 에틸 (5R^*,6S^*)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5-페닐-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

공정 3 : (5R^*,6S^*)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5-페닐-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

공정 4 : (5R^*,6S^*)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-{[(2S)-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-페닐-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 87

[화학식 104]

공정 1 :에틸 N-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N-이소부틸글리시네이트

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 에틸 N-이소부틸글리시네이트를 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : N-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N-이소부틸글리신

공정 3 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-이소부틸-3-이소프로필-6-메틸-N-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 모르폴린을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 88

[화학식 105]

(5R,6S)-N-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-이소부틸-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 87 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-아세틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 89

[화학식 106]

5-((2S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 5-((2S)-피롤리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온의 염산염을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 90

[화학식 107]

(3S,5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-3-올

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 (3S,5R)-5-(모르폴린4-일카르보닐)피롤리딘-3-올을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 91

[화학식 108]

공정 1 : 4-(4-클로로페닐)-1,3-디아자스피로[4,4]노난-2-티온

1-[아미노(4-클로로페닐)메틸]시클로펜탄아민을 실시예 1 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : 에틸 5'-(4-클로로페닐)-3'-이소프로필스피로[시클로펜탄-1,6'-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸]-2'-카르복실레이트

공정 3 : 5'-(4-클로로페닐)-3'-이소프로필스피로[시클로펜탄-1,6'-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸]-2'-카르복실산

공정 4 : 1-{[5'-(4-클로로페닐)-3'-이소프로필스피로[시클로펜탄-1,6'-이미다조[2,1-b][1,3]티아졸]-2'-일]카르보닐}-N,N-디메틸-L-프롤린아미드

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 4-(L-프롤릴)모르폴린을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 디아스테레오 이성체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 92

[화학식 109]

N-{2-[아세틸(메틸)아미노]에틸}-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,칼티아졸-2-일]카르보닐}-N-메틸-L-프롤린아미드

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]아세트아미드를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 93

[화학식 110]

(2S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,N-디메틸아제티딘-2-카르복사미드

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2S)-N,N-디메틸아제티딘-2-카르복사미드를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 94

[화학식 111]

공정 1 :에틸 (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3,6-디메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 2 에 있어서, 에틸 2-클로로-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 대신에 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트를 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3,6-디메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 3 : (5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3,6-디메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-N,N-디메틸-L-프롤린아미드

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (5R)-5-에틸-N,N-디메틸-L-프롤린아미드를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 95

[화학식 112]

(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-N,N-디메틸-L-프롤린아미드

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 (5R)-5-에틸-N,N-디메틸-L-프롤린아미드를 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 96

[화학식 113]

공정 1 :에틸 (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 2 에 있어서, 에틸 2-클로로-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 대신에 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트를 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을, 실시예 31 과 동일하게 반응시켜, 표기 화 합물을 얻었다.

공정 3 : 1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,N-디메틸-L-프롤린아미드

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N,N-디메틸-L-프롤린아미드를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 97

[화학식 114]

공정 1 : (4R^*,5S^*)-5-(4-클로로페닐)-4-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸이미다졸리딘-2-티온

실시예 1 의 공정 1 에 있어서, (1R,2S)-1,2-비스(4-클로로페닐)프로판-1,2-디아민 대신에 (1R^*,2S^*)-1-(4-클로로페닐)-2-(6-클로로피리딘-3-일)프로판-1,2-디아민을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 라세미체의 혼합물로서 얻었다.

공정 2 : 에틸 (5R^*,6S^*)-5-(4-클로로페닐)-6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

공정 3 : (5R^*,6S^*)-5-(4-클로로페닐)-6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

공정 4 : 이성체 A : (5S,6R)-5-(4-클로로페닐)-6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-6-메틸-2-{[(2S)-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸 및 이성체 B : (5R,6S)-5-(4-클로로페닐)-6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-6-메틸-2-{[(2S)-2-(모르폴린-4-일카르 보닐)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 4-(L-프롤릴)모르폴린을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물의 디아스테레오 이성체 혼합물을 얻었다. 이어서, 광학 활성 칼럼 (CHIRALCEL OD-H (다이셀 화학사), 2㎝φx25㎝, 용출 용매는 헥산 : 에탄올 = 80 : 20) 으로 분할하여, 이성체 A (먼저 용출) 및 이성체 B 를 얻었다.

실시예 98

[화학식 115]

공정 1 :에틸 (5R^*,6S^*) 및 (5R^*,6R^*)-6-벤질-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

1-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민의 입체 이성체 혼합물을 실시예 1 의 공정 1 과 동일하게 반응시키고, 계속해서 실시예 1 의 공정 2 와 동일하게 에틸 2-클로로-4-메틸-3-옥소펜타노에이트와 반응시켜, 표기 화합물의 시스형 이성체와 트랜스형 이성체를 각각 라세미체로서 얻었다.

시스형 이성체

트랜스형 이성체

공정 2 : 1-{[(5R^*,6S^*)-6-벤질-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,N-디메틸-L-프롤린아미드

상기 공정 1 에서 얻은 시스형 이성체 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N,N-디메틸-L-프롤린아미드를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시키고, 표기 화합물을 디아스테레오 이성체의 혼합물로서 얻었다.

공정 3 : 1-{[(5R^*,6R^*)-6-벤질-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,N-디메틸-L-프롤린아미드

상기 공정 1 에서 얻은 트랜스형 이성체 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N,N-디메틸-L-프롤린아미드를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 디아스테레오 이성체의 혼합물로서 얻었다.

실시예 99

[화학식 116]

공정 1 :에틸 (5R^*,6S^*) 및 (5R^*,6R^*)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-6-펜틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

1-(4-클로로페닐)-2-메틸헵탄-1,2-디아민의 입체 이성체 혼합물을 실시예 1 의 공정 1 과 동일하게 반응시키고, 계속해서 실시예 1 의 공정 2 와 동일하게 에틸 2-클로로-4-메틸-3-옥소펜타노에이트와 반응시켜, 표기 화합물의 시스형 이성체와 트랜스형 이성체를 각각 라세미체로서 얻었다.

시스형 이성체

트랜스형 이성체

공정 2 : 1-{[(5R^*,6S^*)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-6-펜틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,N-디메틸-L-프롤린아미드

상기 공정 1 에서 얻은 시스형 이성체 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N,N- 디메틸-L-프롤린아미드를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 디아스테레오 이성체의 혼합물로서 얻었다.

공정 3 : 1-{[(5R^*,6R^*)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-6-펜틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,N-디메틸-L-프롤린아미드

실시예 100

[화학식 117]

공정 1 : 에틸 (5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3,6-디메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-L-프롤리네이트

실시예 94 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 에틸 (5R)-5-에틸-L-프롤리네이트를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3,6-디메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-L-프롤린

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을, 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 3 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-({(2R,5S)-2-에틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-1-일}카르보닐)-3,6-디메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 101

[화학식 118]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 2 에 있어서, 에틸 2-클로로-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 대신에 1-브로모-3-메틸부탄-2-온을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 102

[화학식 119]

공정 1 : 메틸 (5R,6S)-6-(3-아미노-4-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 실시예 71 의 공정 1 및 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : 메틸 (5R,6S)-6-{3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-클로로페닐}-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (2.30g, 4.82m㏖) 의 아세토니트릴 (25㎖) 용액에, 2탄산디-t-부틸 (1.05g, 4.82m㏖) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (0.65g, 5.31m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.46g, 52%) 을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 3 : 메틸 (5R,6S)-6-{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-4-클로로페닐}-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

빙랭하, 상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (1.46g, 2.53m㏖) 의 테트라히드로푸란 (20㎖) 용액에 비스(트리메틸실릴)아미드리튬의 테트라히드로푸란 용액 (1.0M; 2.80㎖) 을 적하하고, 동온 40분간 교반 후, 브롬화메틸 (0.32㎖, 5.06m㏖) 을 첨가하여 실온까지 승온시켰다. 1시간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (440㎎, 30%) 을 황색 고체로서 얻었다.

공정 4 : (5R,6S)-6-{3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-4-클로로페닐}-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을, 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 5 : tert-부틸{2-클로로-5-[(5R,6S)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-({(2S)-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-1-일}카르보닐)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일]페닐}메틸카르바메이트

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-메틸-4-(L-프롤릴)피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 6 : (5R,6S)-6-(3-아미노-4-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-({(2S)-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-1-일}카르보닐)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

빙랭하, 상기 공정 5 에서 얻은 화합물 (420㎎, 0.55m㏖) 의 디클로로메탄 (6㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (3㎖) 을 적하하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물에 1 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 (303㎎, 83%) 을 담갈색 고체로서 얻었다.

실시예 103

[화학식 120]

공정 1 : 메틸 (5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-L-프롤리네이트

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 메틸 (5R)-5-에틸-L-프롤리네이트를 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸- 5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-L-프롤린

공정 3 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-({(2R,5S)-2-에틸-5-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-1-일}카르보닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 104

[화학식 121]

(3S)-1-((5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-L-프롤릴)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민

실시예 103 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (3S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 105

[화학식 122]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-[((2S,5R)-2-{[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-에틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 103 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 시스-2,6-디메틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 106

[화학식 123]

(5R)-N-{(2S)-2-[아세틸(메틸)아미노]프로필}-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-N-메틸- L-프롤린아미드

실시예 103 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N-메틸-N-[(1S)-1-메틸-2-(메틸아미노)에틸]아세트아미드를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 107

[화학식 124]

2-((2S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-2-일)아세트아미드

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 ((2S)-피롤리딘-2-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 108

[화학식 125]

공정 1 : (3aR,6aS)-5-((5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-L-프롤릴)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤

실시예 103 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (3aR,6aS)-2,2-디메틸테트라히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (3R,4S)-1-((5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-L-프롤릴)피롤리딘-3,4-디올

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을, 실시예 66 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 109

[화학식 126]

(5R,6S)-2-({(2S,5R)-2-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]-5-에틸피롤리딘-1-일}카르보닐)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 103 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-아세틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻 었다.

실시예 110

[화학식 127]

공정 1 : 에틸 (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-(디브로모메틸)-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

실시예 94 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (4.39g, 9.81m㏖) 의 4염화탄소 (100㎖) 용액에 N-브로모숙신이미드 (4.37g, 24.5m㏖) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니 트릴) (0.161g, 0.981m㏖) 을 첨가하여, 질소 치환한 후 20시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 불용물을 흡인 여과에 의해 제거, 여과액을 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 20 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (2.50g, 42%) 을 황색 고체로서 얻었다.

공정 2 : 에틸 (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-포르밀-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

실온하, 상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (2.50g, 4.13m㏖) 의 아세톤 (40㎖) 용액에 질산은 (3.51g) 수용액 (10㎖) 을 첨가하였다. 10시간 교반 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 10분간 교반하고, 불용물을 흡인 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출 후 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 20 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.27g, 67%) 을 황색 고체로서 얻었다.

공정 3 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-6-메틸-2-({(2S)-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-1-일}카르보닐)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-카르브알데히드

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켰다. 이어서, 얻어진 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-메틸-4-(L-프롤릴)피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 4 : 1-[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-6-메틸-2-({(2S)-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-1-일}카르보닐)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일]에탄올

질소 분위기하, 상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (350㎎, 0.57m㏖) 의 테트라히드로푸란 (5㎖) 용액을 -78℃ 로 냉각 후, 브롬화메틸마그네슘 (0.87M 테트라히 드로푸란 용액 : 0.79㎖, 0.68m㏖) 을 적하하였다. 동온에서 2시간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 2-프로판올 = 5 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (85㎎, 24%) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 111

[화학식 128]

(5R,6S)-2-[((2S,5R)-2-{[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-에틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 103 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2R)-1-아세틸-2-메틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 112

[화학식 129]

(5S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,N,5-트리메틸-L-프롤린아미드

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 (5S)-N,N,5-트리메틸- L-프롤린아미드를 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 113

[화학식 130]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-({(2S)-2-[(4-시클로프로필피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-1-일}카르보닐)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-시클로프로필피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 114

[화학식 131]

(2S,3aR,6aS)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,N-디메틸헥사히드로-1H-푸로[3,4-b]피롤-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 (2S,3aR,6aS)-2-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]헥사히드로-1H-푸로[3,4-b]피롤을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 115

[화학식 132]

(5R,6S)-2-({(2S,3aR,6aS)-2-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]헥사히드로-1H-푸로[3,4-b]피롤1-일}카르보닐)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, 피페라진-2-온 대신에 (2S,3aR,6aS)-N,N-디메틸헥사히드로-1H-푸로[3,4-b]피롤-2-카르복사미드를 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 116

[화학식 133]

4-((5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-L-프롤릴)-1-메틸피페라진-2-온

실시예 103 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-메틸피페라진-2-온염산염을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 117

[화학식 134]

(5R,6S)-2-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-아세틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 118

[화학식 135]

(5R,6S)-2-{[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2R)-1-아세틸-2-메틸피페라진염산염을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 119

[화학식 136]

(5R,6S)-2-{[(3S)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2S)-1-아세틸-2-메틸피페라진염산염을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 120

[화학식 137]

(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-L-프롤린아미드

실시예 103 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 염화암모늄을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 121

[화학식 138]

공정 1 : 에틸(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-L-프롤릴-N-메틸글리시네이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 26 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-L-프롤릴-N-메틸글리신

실시예 122

[화학식 139]

공정 1 : 메틸 [((2S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-2-일)메톡시]아세테이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 27 의 공정 3 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : [((2S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-2-일)메톡시]아세트산

실시예 123

[화학식 140]

공정 1 : [(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일](1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-2-일)-메탄온

1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸 (238㎎, 1.20m㏖) 을 테트라히드로푸란 (5㎖) 에 용해하고, -78℃ 하, 1.6M n-부틸리튬/헥산 용액 (0.83㎖, 1.32m㏖) 을 적하하여 동온에서 25분간 교반 후, 또다시 실시예 1 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (475㎎, 1.00m㏖) 의 테트라히드로푸란 (4㎖) 용액을 적하하여, 서서히 실온으로 되돌리면서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1 → 1 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (272㎎, 43%) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : [(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일](1H-이미다졸-2-일)메탄온

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (270㎎, 0.43m㏖) 을 에탄올 (10㎖) 에 용해하고, 3 규정 염산수 (20㎖) 를 첨가하여 1.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 포화 중조수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (230㎎, 정량적) 을 황색 고체로서 얻었다.

실시예 124

[화학식 141]

공정 1 : [(2S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-2-일](1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H -이미다졸-2-일)메탄온

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 28 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : [(2S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-2-일](1H-이미다졸-2-일)메탄온

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 123 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 125

[화학식 142]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-[((2S)-2-{[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}피롤리딘-1-일)카르보닐]-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2R)-1,2-디메틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 126

[화학식 143]

공정 1 : tert-부틸 (5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤리네이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 30 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응 시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤린

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을, 실시예 61 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 3 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-[((2S,5R)-2-{[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2R)-1,2-디메틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었 다.

실시예 127

[화학식 144]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-({(2S,5R)-2-[(4-시클로프로필피페라진-1-일)카르보닐]-5-메틸피롤리딘-1-일}카르보닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 32 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동 일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 128

[화학식 145]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-[((2S,5R)-2-{[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-에틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 33 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 129

[화학식 146]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-[((2S,5S)-2-{[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 34 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 130

[화학식 147]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-[( (2S)-2-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]카르보닐}피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-(2,2,2- 트리플루오로에틸)피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 131

[화학식 148]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-({(2S,5R)-2-[(4-시클로부틸피페라진-1-일)카르보닐]-5-메틸피롤리딘-1-일}카르보닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 35 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 132

[화학식 149]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-[((2S,5R)-2-{[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 36 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 133

[화학식 150]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-2-({(2S)-2-[(4-이소프로필피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-1-일}카르보닐)-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-이소프로필피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 134

[화학식 151]

공정 1 : 메틸(5R)-1-{[(5R*,6S*)-5-(4-클로로페닐)-6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-L-프롤리네이트

실시예 97 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 메틸(5R)-5-에틸-L-프롤리네이트를 사용하여 실시예 112 와 동일하 게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R)-1-{[(5R*,6S*)-5-(4-클로로페닐)-6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-L-프롤린

공정 3 : (5R,6S)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-에틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-(4-클로로페닐)-6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 4-(L-프롤릴)모르폴린 대신에 (2R)-1-아세틸-2-메틸피페라진을 사용하여 실시예 97 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 135

[화학식 152]

실시예 134 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 4-(L-프롤릴)모르폴린의 대신에 1-아세틸피페라진을 사용하여 실시예 97 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 136

[화학식 153]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-{[(2S)-2-{[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]카르보닐}피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-(2-플루오로에틸)피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 137

[화학식 154]

공정 1 : (5R^*,6S^*)-6-(4-브로모페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-{[(2S)-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

참고예 37 의 공정 10 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 4-L-프롤릴모르폴린을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : 4-[(5R^*,6S^*)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-{[(2S)-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일]벤조니트릴

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (300㎎, 0.437m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3㎖) 용액에 시안화구리 (47㎎, 0.526m㏖) 를 첨가하여 질소 분위기하, 140℃ 에 서 20시간 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합액에 1 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 교반한 후, 반응 혼합액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (134㎎, 51%) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 138

[화학식 155]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-{[(2S)-2-{[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일]카르보닐}피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-(2,2-디플루오로에틸)피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표 기 화합물을 얻었다.

실시예 139

[화학식 156]

(5R,6S)-5-(4-클로로페닐)-6-(6-클로로피리딘-3-일)-2-{[( 2S,5R)-2-{[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

참고예 38 의 공정 9 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 31 의 공정 3 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 140

[화학식 157]

공정 1 : 2-[(1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-L-프롤릴)아미노]에틸아세테이트

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 2-아미노에틸아세테이트를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : 1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N-(2-히드록시에틸)-L-프롤린아미드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (70㎎, 0.11m㏖) 을 메탄올 (4.00㎖) 에 용해하고, 28% 나트륨메톡시드/메탄올 용액 (2㎕, 0.01m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 이온 교환 수지를 첨가하고, 반응액의 pH 를 7 로 조제하였다. 여과 후, 여과액 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸, 헥산을 첨가하여 고화시켰다. 60℃ 에서 감압 건조시켜 표기 화합물 (65㎎, 정량적) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 141

[화학식 158]

(5R*,6S*)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-에틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-(4-클로로페닐)-6-(3,4-디플루오로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

참고예 39 의 공정 8 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 97 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 142

[화학식 159]

(5R,6S)-2-[((2S,5R)-2-{[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-5-에틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 40 의 공정 4 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 143

[화학식 160]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-{[(2R,5S)-2-에틸-5-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 41 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 144

[화학식 161]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-[((2S,5S)-2-{[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-에틸피롤리딘-1-일)카르보닐]-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 42 의 공정 5 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 145

[화학식 162]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-N,6-디메틸-N-(1-메틸아제티딘-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N,1-디메틸아제티딘-3-아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 146

[화학식 163]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-{[(2R,5S)-2-에틸-5-(피리딘-4-일메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 43 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 147

[화학식 164]

(5R*,6S*)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-에틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

참고예 44 의 공정 10 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 97 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 148

[화학식 165]

(5R,6S)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-에틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

참고예 45 의 공정 8 에서 얻은 화합물을, 4-(L-프롤릴)모르폴린 대신에 참고예 97 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 97 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 149

[화학식 166]

(5R,6S)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-에틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 147 에서 얻은 화합물 (60㎎) 을 광학 활성 칼럼으로 분리하고, 표기 화합물 (27.2㎎, 45%) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 150

[화학식 167]

(5R,6S)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-에틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

참고예 46 의 공정 7 에서 얻은 화합물을, 4-(L-프롤릴)모르폴린 대신에 참고예 97 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 97 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 151

[화학식 168]

공정 1 : tert-부틸 (5S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-시아노-L-프롤리네이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 47 에서 얻은 화합물 (이성체 A) 을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸- 5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-시아노-L-프롤린

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 61 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 3 : (5S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-시아노-N,N-디메틸-L-프롤린아미드

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 디메틸아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 152

[화학식 169]

공정 1 : 에틸 (5S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-시아노-L-프롤리네이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 에틸 (5S)-5-시아노-L-프롤리네이트를 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : 에틸 (5S)-5-(아미노메틸)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-L-프롤리네이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (100㎎, 0.17m㏖) 을 메탄올 (4㎖) 에 용해하고, 염화코발트(Ⅱ) (22㎎, 0.17m㏖), 수소화붕소나트륨 (34㎎, 0.90m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 여과 후, 여과액 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 → 클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (99㎎, 94%) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : 에틸 (5S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-[(디메틸아미노)메틸]-L-프롤리네이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (99㎎, 0.16m㏖) 을 1,4-디옥산 (4.00㎖) 에 용해하고, 35% 포르말린 수용액 (124㎕, 1.6m㏖), 트리아세톡시히드로붕산나트륨 (84㎎, 0.4m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수의 순으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1) 에 의해 정제하여 표기 화합물 (45㎎, 45%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 4 : (5S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-[(디메틸아미노)메틸]-L-프롤린

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 5 : (5S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-[(디메틸아미노)메틸]-N,N-디메틸-L-프롤린아미드

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 디메틸아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 153

[화학식 170]

(2S,5S)-5-{[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-2-카르보니트릴

실시예 151 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2R)-1-아세틸-2-메틸피페라진-염산염을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 154

[화학식 171]

공정 1 : tert-부틸 (5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-시아노-L-프롤리네이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 47 에서 얻은 화합물 (이성체 B) 을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-시아노-L-프롤린

공정 3 : (2R,5S)-5-{[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-2-카르보니트릴

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2R)-1-아세틸-2-메틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 155

[화학식 172]

(5R,6S)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-에틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-(4-브로모페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

참고예 48 의 공정 10 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 97 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 156

[화학식 173]

(2S,5S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-{[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}피롤리딘-2-카르보니트릴

실시예 151 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2R)-1,2-디메틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 157

[화학식 174]

(5R,6S)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-에틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-(4-브로모페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

참고예 37 의 공정 10 에서 얻은 화합물을, 4-(L-프롤릴)모르폴린 대신에 참고예 97 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 97 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 158

[화학식 175]

(5R,6S)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-에틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

참고예 50 의 공정 6 에서 얻은 화합물을, 4-(L-프롤릴)모르폴린 대신에 참고예 97 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 97 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 159

[화학식 176]

공정 1 : (5S)-5-(아미노카르보닐)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-L-프롤린

실시예 151 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (300㎎, 0.48m㏖) 을 에탄올 (10㎖) 에 현탁하고, 1 규정 수산화나트륨 수용액 (2㎖) 을 첨가하여, 70℃ 에서 16시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 얼음물 (10㎖) 을 첨가하여 용해하고, 1 규정 염산 수용액 (2㎖) 을 첨가하여 석출된 고체를 여과 채취하였다. 60℃ 에서 감압 건조시켜 표기 화합물을 함유하는 무색 고체를 얻었다.

MS(ESI)m/z : 587.

공정 2 : (2S,5S)-5-{[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-2-카르복사미드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2R)-1-아세틸-2-메틸피페라진-염산염을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 160

[화학식 177]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-[((2R,5S)-2-에틸-5-{[(3R)-3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]카르보닐}피롤리딘-1-일)카르보닐]-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 103 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 49 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 161

[화학식 178]

공정 1 : tert-부틸 3-[{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 51 의 공정 3 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-N-아제티딘3-일-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 102 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 3 : (5R,6S)-N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (305㎎, 0.56m㏖) 및 트리에틸아민 (0.12㎖, 0.84m㏖) 의 디클로로메탄 (3㎖) 용액에, 무수 아세트산 (58㎕, 0.62m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 10% 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (229㎎, 70%) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 162

[화학식 179]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 163

[화학식 180]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-{[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보 닐}-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2S)-1,2-디메틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 164

[화학식 181]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(시스-3-히드록시시클로부틸)-3-이소프로필-N,6-디메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 3-시스-(메틸아미노)시클로부탄올을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 165

[화학식 182]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(트랜스-3-히드록시시클로부틸)-3-이소프로필-N,6-디메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 3-트랜스-(메틸아미노)시클로부탄올을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 166

[화학식 183]

공정 1 : tert-부틸 1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-옥소-L-프롤리네이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물 (3.0g, 6.7m㏖) 을 톨루엔 (10㎖) 에 현탁하고, 염화티오닐 (1.0㎖) 을 첨가하여, 70℃ 에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응 용매를 감압 증류 제거 후, 얻어진 잔류물에 톨루엔을 첨가하여 공비하였다. 테트라히드로푸란, 헥산을 첨가하여 고화시키고, 60℃ 에서 감압 건조시켜 산 클로라이드 (3.5g) 을 담등색 고체로서 얻었다.

또한, 별도 tert-부틸 5-옥소-L-프롤리네이트 (1.0g, 5.4m㏖) 를 톨루엔 (3㎖) 에 현탁하고, 트리에틸아민 (903㎕, 6.5m㏖) 을 첨가하여, 100℃ 에서 1시간 가열 환류한 후, 추가로 클로로트리메틸실란 (818㎕, 6.5m㏖) 의 톨루엔 (1㎖) 용액을 동온에서 적하하여, 5시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리 고, 석출물을 여과 제거 후, 여과액 용매를 감압 증류 제거하여 N-실릴체 (1.2g) 를 담등색 유상 물질로서 얻었다.

상기 산 클로라이드 (1.17g, 2.33m㏖) 를 테트라히드로푸란 (10㎖) 에 용해하고, 별도 조제한 N-실릴체, 트리에틸아민 (974㎕, 6.99m㏖) 을 첨가하여, 70℃ 에서 2일간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1) 에 의해 정제하였다. 아세트산에틸, 헥산을 사용하여 고화시키고, 60℃ 에서 감압 건조시켜 표기 화합물 (586㎎, 41%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 2 : 1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-옥소-프롤린

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을, 실시예 61 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

공정 3 : (5S)-5-{[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-2-온

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2R)-2-메틸-1-아세틸피페라진-염산염을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 167

[화학식 184]

(5R,6S)-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-클로로페닐)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

참고예 50 의 공정 6 에서 얻은 화합물을, 4-(L-프롤릴)모르폴린 대신에 참고예 31 의 공정 3 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 97 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 168

[화학식 185]

공정 1 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-{[(2S,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2S,5S)-2,5-디메틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-{[(2S,5S)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (150㎎, 0.28m㏖) 의 에탄올 (4㎖) 용액에, 빙랭하 1 규정 염산/에탄올 용액 (0.5㎖, 0.5m㏖), 1M 시아노트리히드로붕산나트륨/테트라히드로푸란 용액 (0.5㎖, 0.5m㏖), 및 35% 포르말린 수용액 (4.2㎕, 0.55m ㏖) 을 순차적으로 첨가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 18시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 박층 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 97 : 3) 에 의해 분리·정제하여, 목적으로 하는 획분을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 헥산을 첨가하고, 생성된 침전을 여과 채취하여, 표기 화합물 (77㎎, 50%) 을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 169

[화학식 186]

공정 1 ; (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-{[(2S,5R)-2-{[(2S,5S)-2,5-디 메틸피페라진-1-일]-카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2S,5S)-2,5-디메틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

MS(ESI)m/z : 654, 656.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-{[(2R,5S)-2-메틸-5-{[(2S,5S)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 168 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 170

[화학식 187]

(5R,6S)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2R)-2-메틸-1-아세틸피페라진염산염을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 171

[화학식 188]

(5R,6S)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3S)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2S)-2-메틸-1-아세틸피페라진염산염을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 172

[화학식 189]

(5R,6S)-N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-N,6-디메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-아세틸-N-메틸아제티딘-3-아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 173

[화학식 190]

공정 1 : tert-부틸(2S)-2-{[{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로 필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]메틸}아제티딘-1-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 52 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-N-{[(2S)-1-아세틸아제티딘-2-일]메틸}-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

빙랭하, 상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (487㎎, 0.74m㏖) 의 디클로로메탄 (8㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (4㎖) 을 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 감압 농축하고 잔류물을 1 규정 수산화나트륨 수용액으로 중화 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (5㎖) 에 용해하고, 실온하 무수 아세트산 (40㎕, 0.51m㏖) 을 적하하였다. 2시간 교반 후, 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석하여 10% 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올= 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (]13㎎, 26%) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 174

[화학식 191]

(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N,5-디메틸-N-(1-메틸아제티딘-3-일)-L-프롤린아미드

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N,1-디메틸아제티딘-3-아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 175

[화학식 192]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3S)-3-에틸-4-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 53 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 176

[화학식 193]

(5S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-{[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}피롤리딘-2-온

실시예 166 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2R)-1,2-디메틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 177

[화학식 194]

공정 1 : (5R,6S)-N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)프로판-2-아민을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(2-히드록시에틸)-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (170㎎, 0.262m㏖) 의 테트라히드로푸란 (3㎖) 용액에 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라히드로푸란 용액 (0.29㎖, 0.290m㏖) 을 적하하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하여, 10% 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (120㎎, 86%) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 178

[화학식 195]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-N-(1-메틸아제티딘-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복사미드

실시예 161 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 179

[화학식 196]

2-{(2S)-4-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸- 5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-2-메틸피페라진-1-일}에탄올

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 54 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 180

[화학식 197]

(5R,6S)-6-(4-클로로페닐)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-이소프로필-6-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

참고예 55 의 공정 10 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 31 의 공정 3 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 181

[화학식 198]

공정 1 : (5R,6S)-N-{[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥세탄-3-일]메틸}-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 56 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-{[3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일]메틸}-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 177 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 182

[화학식 199]

공정 1 : (5R,6S)-N-[2-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에톡시)에틸]-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 57 의 공정 3 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을, 실시예 177 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 183

[화학식 200]

공정 1 : tert-부틸(3S,4S)-3-[{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}메틸)아미노]-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 tert-부틸(3S,4S)-3-히드록시-4-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-[(3S,4S)-4-히드록시-1-메틸피롤리딘-3-일]-3-이소프로필-N,6-디메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (200㎎, 0.31m㏖) 의 디클로로메탄 (5㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (l㎖) 을 첨가하여 실온에서 40분 교반하였다. 농축 후, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (5㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.045㎖, 0.32m㏖) 을 첨가하여 실온에서 10 분 교반한 후, 35% 포르말린 수용액 (0.055㎖, 0.64m㏖), 아세트산 (0.027㎖, 0.47m㏖) 및 트리아세톡시히드로붕산나트륨 (105㎎, 0.50m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축, 아세트산에틸로 희석하고 포화 중조수, 포화 식염수의 순으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해 전개·정제하였다. 에테르/n-헥산을 첨가하여 석출된 고체를 여과 채취, 건조시킴으로써, 표기 화합물 (109㎎, 63%) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 184

[화학식 201]

(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-L-프롤린아미드

실시예 103 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 N, 1-디메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 185

[화학식 202]

{(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-1-메틸피페라진-2-일}메탄올

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 [(2R)-1- 메틸피페라진-2-일]메탄올 2염산염을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 186

[화학식 203]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-({(2S,5R)-2-[(3,3-디메틸피페라진-1-일)카르보닐]-5-메틸피롤리딘-1-일}카르보닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 2,2-디메틸피페라진 2염산염을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 187

[화학식 204]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-({(2R,5S)-2-메틸-5-[(3,3,4-트리메틸피페라진-1-일)카르보닐]피롤리딘-1-일}카르보닐)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 186 에서 얻은 화합물을, 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 188

[화학식 205]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3R)-3-에틸-4-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2R)-2- 에틸-1-메틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 189

[화학식 206]

(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-N-메틸-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-L-프롤린아미드

실시예 103 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 58 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 190

[화학식 207]

(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-에틸-N-메틸-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-L-프롤린아미드

실시예 103 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 59 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 191

[화학식 208]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-{[(2S,5R)-2-{[(2R)-2,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 60 의 공정 3 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 192

[화학식 209]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3S)-4-에틸-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 61 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 193

[화학식 210]

공정 1 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-N-{2-[메틸(트리플루오로아세틸)아미노]에틸}-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 62 의 공정 3 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동 일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (620㎎, 0.966m㏖) 의 메탄올 (15㎖)/물 (1.5㎖) 용액에, 탄산칼륨 (140㎎, 1.0m㏖) 을 첨가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 농축 후, 아세트산에틸로 희석, 포화 중조수, 포화 식염수의 순으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (505㎎, 96%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 3 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N,3-디 이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 194

[화학식 211]

tert-부틸 3-[{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}(에틸)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 tert-부틸3-(에틸아미노)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 195

[화학식 212]

공정 1 : (5R,6S)-N-아제티딘-3-일-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-에틸-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 194 에서 얻은 화합물을 실시예 102 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : N-(1-아세틸아제티딘-3-일)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-에틸-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 161 의 공정 3 과 동일하게 반응시 켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 196

[화학식 213]

5,6-비스(4-클로로페닐)-N-에틸-3-이소프로필-6-메틸-N-(1-메틸아제티딘-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 195 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 197

[화학식 214]

5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(1-시클로프로필아제티딘-3-일)-N-에틸-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 195 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 35% 포르말린 수용액 대신에 1-에톡시시클로프로필트리메틸실란을 사용하여 실시예 168 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 198

[화학식 215]

5,6-비스(4-클로로페닐)-N-[1-(디메틸carbamo일)아제티딘-3-일]-N-에틸-3-이 소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

빙랭하, 실시예 195 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (200㎎, 0.337m㏖) 의 디클로로메탄 (3㎖) 용액에, 트리에틸아민 (80㎕, 0.57m㏖) 및 N,N-디메틸카르바모일클로라이드 (38㎕,0.42m㏖) 를 첨가하였다. 1시간 교반 후, 클로로포름으로 추출하고, 10% 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르로 고화시켜, 표기 화합물 (205㎎, 91%) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 199

[화학식 216]

공정 1 : 에틸 (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-에틸-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

에틸 2-클로로-3-옥소펜타노에이트 (1.48g, 8.30m㏖) 의 에탄올 (50㎖) 용액에, (4S,5R)-4,5-비스(4-클로로페닐)-4-메틸이미다졸리딘-2-티온 (2.00g, 5.93m㏖) 을 첨가하여, 2일간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 → 헥산 : 아세트산에틸 = 1 ; l) 로 분리·정제하여, 표기 화합물 (2.90g, 정량적) 을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 2 : 에틸 (5R,6S)-3-(1-브로모에틸)-5,6-비스(4-클로로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (2.90g, 6.29m㏖) 의 4염화탄소 (50㎖) 용액 에, N-브로모숙신산이미드 (1.23g, 6.91m㏖) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (50㎎) 을 첨가하여, 18시간 가열 환류하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 → 헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1) 에 의해 분리·정제하여, 표기 화합물 (1.87g, 55%) 을 황색 고체로서 얻었다.

공정 3 : 에틸 (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-[1-히드록시에틸]-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (1.87g, 3.46m㏖) 의 아세톤 (40㎖) 용액에, 질산은 (1.18g, 6.92m㏖) 의 물 (10㎖) 용액을 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트 패드를 통과시켜 불용물을 여과 제거 후, 여과액을 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 → 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 에 의해 분리·정제하여, 표기 화합물 (592㎎, 36%) 을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 4 : 에틸 (5R,6S)-3-아세틸-5,6-비스(4-클로로페닐)-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (592㎎, 1.24m㏖) 의 클로로포름 (20㎖) 용액에, 2산화망간 (1.84g, 18.6m㏖) 을 첨가하여, 60℃ 하 10일간 가열 교반하였다. 셀라이트 패드를 통과시켜 불용물을 여과 제거 후, 여과액을 감압하 농축하거, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 → 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 에 의해 분리·정제하여 표기 화합물 (250㎎, 42%) 을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 5 : (5R,6S)-3-아세틸-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,N,6-트리메틸5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 4 에서 얻은 화합물 (225㎎, 0.473m㏖) 의 에탄올 (10㎖) 용액에, 1 규정 수산화나트륨 수용액 (2.0㎖) 을 첨가하여, 20분간 가열 환류하였다. 빙랭하, 반응액에 1 규정 염산수 (2.0㎖) 및 물 (50㎖) 을 첨가하고, 교반 후, 석출된 불용물을 여과 채취하였다. 얻어진 고체 (174㎎) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2.0㎖) 에 용해하고, 디메틸아민염산염 (63.4㎎, 0.778m㏖), 1-(3-디메틸아미 노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (149㎎, 0.778m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸 (52.6㎎, 0.389m㏖), 및 트리에틸아민 (54㎕, 0.39m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을, 포화 중조수 중에 붓고, 교반 후, 석출된 불용물을 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 박층 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2) 에 의해 분리·정제하여, 표기 화합물 (30㎎, 16%) 을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 200

[화학식 217]

공정 1 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-N-(2-{2-[메틸-(트리플올로아세틸)아미노]에톡시}에틸)-5,6-디히드로이미다조[2,1- b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 63 의 공정 5 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-N-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에틸}-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을, 실시예 193 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 3 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-{2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에틸}-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 201

[화학식 218]

1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 4-디메틸 아미노피페리딘을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 202

[화학식 219]

공정 l : (5R,6S)-2-{(2S,5R)-2-{[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3,3-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 186 에서 얻은 화합물을, 35% 포르말린 수용액 대신에 (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드를 사용하여 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응 시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : 2-{4-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-2,2-디메틸피페라진-1-일}에탄올

실시예 203

[화학식 220]

(5R,6S)-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-N,N,6-트리메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

참고예 64 의 공정 12 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 2 규정 디메틸아민/테트라히드로푸란 용액을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 204

[화학식 221]

2-{(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-2-메틸 피페라진-1-일}에탄올

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 65 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 205

[화학식 222]

3-{(2S)-4-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-2-메틸피페라진-1-일}프로판-1-올

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 66 의 공정 3 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 206

[화학식 223]

(2S)-3-{(2S)-4-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-2-메틸피페라진-1-일}프로판-1,2-디올

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 67 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시 켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 207

[화학식 224]

공정 1 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-N-[(3-{[메틸(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}옥세탄-3-일)메틸]-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화 합물 대신에 참고예 68 의 공정 5 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-N-({3-[(메틸아미노)메틸]옥세탄-3-일}메틸)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 193 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 3 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-({3-[(디메틸아미노)메틸]옥세 탄-3-일}메틸)-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 208

[화학식 225]

공정 1 : (5R,6S)-N-[(3S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화 합물 대신에 참고예 69 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-[(3S)-3,4-디히드록시부틸]-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 209

[화학식 226]

2-[4-(1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-L-프롤릴)피페라진-1-일]에탄올

실시예 61 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 1-(2-히드록시에틸)피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 210

[화학식 227]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-({(2S)-2-[(피리딘-4-일옥시)메틸]피롤리딘-1-일}카르보닐)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 70 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 211

[화학식 228]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-{[(2S)-2-{[(1-메틸피페라진-4-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 71 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 212

[화학식 229]

공정 1 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-(1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]메틸}아제티딘-3-일)-N-에틸-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 195 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 35% 포르말린 수용액 대신에 4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-카르브알데히드를 사용하여 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-{1-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]아제티딘-3-일}-N-에틸-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

빙랭하, 상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (322㎎, 0.50m㏖) 의 메탄올 (l㎖) 용액에 1 규정 염산수 (5㎖) 를 첨가한 후, 실온까지 승온하였다. 반응 종료 후, 빙랭시킨 1 규정 수산화나트륨 수용액 중에 반응액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 디에틸에테르 및 헥산을 첨가하여 얻어진 고체를 여과 채취하고, 건조시켜 표기 화합물 (233㎎, 77%) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 213

[화학식 230]

(5R,6S)-6-(4-클로로페닐)-5-(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-N,N,6-트리메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복사미드

참고예 72 의 공정 14 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 디메틸아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 214

[화학식 231]

(5S,6S)-5-(5-브로모피리딘-2-일)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-N,N,6-트리메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

참고예 73 의 공정 13 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 2 규정 디메틸아민/테트라히드로푸란 용액을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 215

[화학식 232]

공정 1 : tert-부틸[(3R,4R)-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)- 3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일]카르바메이트

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 tert-부틸[(3R,4R)-4-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (3R,4R)-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-(플루오로메틸)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.14g, 1.46m㏖) 을 1,4-디옥산 (5㎖) 에 용해하고, 아니솔 (179㎕, 1.65m㏖), 4규정 염산/1,4-디옥산 용액 (10㎖) 을 첨가하여, 실온에서 40 분 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 잔류물을 메탄올 (20㎖) 에 용해하고, 37% 포름알데히드 수용액 (440㎕, 5.84m㏖), 아세트산 (334㎕, 5.84m㏖) 을 첨가하여 0℃ 에서 10분 교반하였다. 이어서, 시아노트리히드로붕산나트륨 (367㎎, 5.84m㏖) 을 첨가하고, 실온으로 승온시켜 26시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 아세트산에틸, 포화 중조수를 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 100 : 0 → 20 : 1) 에 의해 정제 후, 디에틸에테르, 헥산을 첨가하고 석출된 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 (775㎎, 74%) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 216

[화학식 233]

공정 1 : tert-부틸[(3S,4S)-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일]카르바메이트

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 tert-부틸[(3S,4S)-4-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (3S,4S)-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-(플루오로메틸)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 216 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 217

[화학식 234]

공정 1 : tert-부틸 [(3R,4S)-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일]카르바메이트

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 74 의 공정 2 에서 얻은 화합물 ((3R,4S)-체) 를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (3R,4S)-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로 필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-(플루오로메틸)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민

실시예 218

[화학식 235]

공정 1 : tert-부틸 [(3S,4R)-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일]카르바메이트

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 74 의 공정 2 에서 얻은 화합물 ((3S,4R)-체) 을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (3S,4R)-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-(플루오로메틸)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민

실시예 219

[화학식 236]

공정 1 : tert-부틸 {트랜스-3-[{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}(이소프로필-)아미노]시클로부틸}메틸카르바메이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 75 의 공정 5 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-[트랜스-3-(디메틸아미노)시클로부틸]-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정에서 얻은 화합물을 실시예 183 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 220

[화학식 237]

(5R,6S)-5-(4-클로로페닐)-6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-N,N,6-트리메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

참고예 38 의 공정 9 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 디메틸아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 221

[화학식 238]

(3R)-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-N-시클로프로필-N-메틸피롤리딘-3-아민

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 76 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 222

[화학식 239]

(3S)-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-N-시클로프로필-N-메틸피롤리딘-3-아민

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (3R)-N- 시클로프로필-N-메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 223

[화학식 240]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-[1-(N,N-디메틸글리실)아제티딘-3-일)아제티딘-3-일]-N-에틸-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 195 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (N,N-디메틸글리신을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 224

[화학식 241]

2-{(2S)-4-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-1-메틸피페라진-2-일}에탄올

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 77 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 225

[화학식 242]

공정 1 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-{[(2S,5R)-2-{[(2R,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일]-카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2R,5R)-2,5-디메틸피페라진 2브롬화수소산염을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6R)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-2-{[(2R,5S)-2-메틸-5-{[(2R,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}피롤리딘-1-일]카르보닐}-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 226

[화학식 243]

공정 1 : tert-부틸 {시스-3-[{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]시클로부틸}메틸카르바메이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 78 의 공정 6 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-[시스-3-(디메틸아미노)시클로부틸]-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 227

[화학식 244]

공정 1 : tert-부틸 (3R,4R)-3-[{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}(에틸)아미노]-4-[(트리에틸실릴)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 79 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : tert-부틸 (3R,4R)-3-[{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}(에틸)아미 노]-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트

공정 3 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-에틸-N-[(3R,4R)-4-히드록시-1-메틸피롤리딘-3-일]-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 183 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 228

[화학식 245]

2-[(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일]에탄올

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 80 의 공정 3 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 229

[화학식 246]

공정 1 : tert-부틸 (2S,4S)-4-[{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}(에틸)아미노]-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 81 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-에틸-N-[(3S,5S)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일]-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (256㎎, 0.324m㏖) 에 진한 염산 (3㎖) 을 첨가하였다. 30분 후, 얼음 1 규정 수산화나트륨 수용액에 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취, 수세 후 건조시켜 표기 화합물 (125㎎, 67%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 3 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-에틸-N-[(3S,5S)-5-(히드록시메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일]-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 230

[화학식 247]

공정 1 : tert-부틸 4-[{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}(에틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 tert-부틸 4-(에틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-에틸-3-이소프로필-6-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (265㎎, 0.402m㏖) 에 진한 염산 (3㎖) 을 첨가하였다. 30분 후, 빙랭한 1 규정 수산화나트륨 수용액에 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취, 수세 후 건조시켰다. 얻어진 고체 (222㎎) 를 디클로로메탄 (3㎖) 에 용해하고, 35% 포르말린 (0.450㎖) 을 첨가하여 1시간 교반 후, 반응 혼합액을 빙랭시키고 트리아세톡시히드로붕산나트륨 (101㎎, 0.477m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반후, 1 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 박층 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1) 에 의해 정제하여 표기 화합물 (193㎎, 58%) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 231

[화학식 248]

{(2S)-4-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-1-메틸피페라진-2-일}메탄올

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 [(2S)-1- 메틸피페라진-2-일]메탄올을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 232

[화학식 249]

공정 1 : tert-부틸 [(2S)-4-[{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]메틸카르바메이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 82 의 공정 6 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-N-[(3S)-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-4-(디메틸아미노)부틸]-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

공정 3 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-[(3S)-4-(디메틸아미노)-3-히드록시부틸]-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 실시예 177 의 공정 2 와 동일하게 반응시 켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 233

[화학식 250]

공정 1 : (5R,6S)-N-{(3S)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-3-[메틸(트리플루오로아세틸)아미노]부틸}-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 83 의 공정 8 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-N-[(3S)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-3-(메틸아미노) 부틸]-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

공정 3 : (5R,6S)-N-[(3S)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-3-(디메틸아미노)부틸]-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시 켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 4 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-[(3S)-3-(디메틸아미노)-4-히드록시부틸]-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 실시예 177 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 234

[화학식 251]

공정 1 : tert-부틸 (3S,4S)-3-[{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}(에틸)아미노]-4-[(트리에틸실릴)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 84 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : tert-부틸 (3S,4S)-3-[{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}(에틸)아미노]-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트

공정 3 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-에틸-N-[(3S,4S)-4-히드록시-1-메틸피롤리딘-3-일]-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 실시예 183 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 235

[화학식 252]

3-{[(2S)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}피롤리딘-2-일]메톡시}페놀

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 85 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 236

[화학식 253]

공정 1 : tert-부틸 N-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N-이소프로필글리시네이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 tert-부틸 N-이소프로필글리시네이트를 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : N-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-N-이소프로필글리신

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 126 의 공정 2 와 동일하게 반응시 켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 3 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-{2-[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]-2-oxo에틸}-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 (2R)-1,2-디메틸피페라진을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 237

[화학식 254]

(2S)-3-{(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-2-메틸피페라진-1-일}프로판-1,2-디올

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 86 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 238

[화학식 255]

3-{(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-2-메틸피페라진-1-일}프로판-1-올

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 87 의 공정 3 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 239

[화학식 256]

(3R,4R)-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-(디메틸아미노)피롤리딘-3-올

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 88 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 240

[화학식 257]

공정 1 : tert-부틸 {(3R,4R)-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-플루오로피롤리딘-3-일}카르바메이트

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 tert-부틸 [(3R,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (3R,4R)-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-플루오로피롤리딘-3-아민

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (210㎎, 0.28m㏖) 을 메탄올 (5㎖) 에 용해하 고, 4 규정 염산/1,4-디옥산 용액 (10㎖) 을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 포화 중조수를 첨가하며, 클로로포름으로 추출, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여, 1,4-디옥산으로 동결 건조시켜, 표기 화합물 (169㎎, 93%) 을 무색 고체로서 얻었다.

실시예 241

[화학식 258]

공정 1 : tert-부틸 {(3S,4S)-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-플루오로피롤리딘-3-일}카르바메이트

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 tert-부틸 [(3S,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일]카르바메이트를 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (3S,4S)-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-플루오로피롤리딘-3-아민

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 214 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 242

[화학식 259]

공정 1 : tert-부틸 {3,4-시스-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-플루오로피롤리딘-3-일}카르바메이트 (이성체 A)

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 89 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (이성체 A) 을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : 3,4-시스-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-플루오로피롤리딘-3-아민 (이성체 A)

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 214 의 공정 2 와 동일하게 반응시 켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 243

[화학식 260]

공정 1 : tert-부틸 {3,4-시스-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-플루오로피롤리딘-3-일}카르바메이트 (이성체 B)

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 89 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (이성체 B) 을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : 3,4-시스-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-플루오로피롤리딘-3-아민 (이성체 B)

실시예 244

[화학식 261]

(3R,4R)-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-플루오로-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민

실시예 240 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 실시예 168 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 245

[화학식 262]

(3S,4S)-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-플루오로-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민

실시예 241 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 실시예 168 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 246

[화학식 263]

3,4-시스-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-플루오로-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (이성체 A)

실시예 242 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 실시예 168 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 247

[화학식 264]

3,4-시스-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-플루오로-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (이성체 B)

실시예 243 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 실시예 168 의 공정 2 와 동일하 게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 248

[화학식 265]

공정 1 : tert-부틸 (3R)-3-[{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}(에틸)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 tert-부틸 (3R)-3-(에틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-에틸-3-이소프로필-6-메틸-N-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을, 실시예 231 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 249

[화학식 266]

공정 1 : tert-부틸 (3S)-3-[{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}(에틸)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 tert-부틸 (3S)-3-(에틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-에틸-3-이소프로필-6-메틸-N-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 231 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 250

[화학식 267]

2-{(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-2-메틸피페라진-1-일}에탄올

참고예 50 의 공정 8 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 65 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 251

[화학식 268]

공정 1 :4-[(5R,6S)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3R)-4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일]벤조니트릴

참고예 90 의 공정 5 에서 얻은 화합물을, 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 91 의 공정 3 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : 4-[(5R,6S)-5-(4-클로로페닐)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3R)-4-(2-히드록시 에틸)-3-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일]벤조니트릴

실시예 252

[화학식 269]

시스-3-{4-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]피페라진-1-일}시클로부탄올

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 92 의 공정 3 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 253

[화학식 270]

공정 1 : (5R,6S)-N-[(2S)-아제티딘-2-일메틸]-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 173 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 실시예 102 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-N-{[(2S)-1-메틸아제티딘-2-일]메틸}-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 254

[화학식 271]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-{[(2S)-1-(2-히드록시에틸)아제티딘-2-일]메틸}-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 253 의 공정 1 에서 얻은 화합물을, 35% 포르말린 수용액 대신에 tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드를 사용하여 실시예 168 의 공정 2 와 동일하게 반응시키고, 이어서 실시예 177 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 255

[화학식 272]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-{시스-3-[시클로부틸(메틸)아미노]시클로부틸}-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 226 의 공정 1 에서 얻은 화합물을, 35% 포르말린 수용액 대신에 시클로부탄온을 사용하여 실시예 168 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 256

[화학식 273]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-{시스-3-[시클로프로필(메틸)아미노]시클로부틸}-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 226 의 공정 1 에서 얻은 화합물을, 실시예 197 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 257

[화학식 274]

(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-2-{[(2S,5R)-2-{[(3S)-3-(플루오로메틸)-4-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-일]카르보닐}-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 93 의 공정 3 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 258

[화학식 275]

공정 1 : 3,4-시스-tert-부틸 {1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-플루오로피롤리딘-3-일}메틸카르바메이트 (이성체 A)

실시예 126 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 94 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (이성체 A) 을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : 3,4-시스-1-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-4-플루오로-N-메틸피롤리딘-3-아민 (이성체 A)

실시예 259

[화학식 276]

공정 1 :(5R,6S)-N-{시스-3-[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)(메틸)아미노]시클로부틸}-5,6-비스(4-클로로페닐)-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

실시예 226 의 공정 1 에서 얻은 화합물을, 35% 포르말린 수용액 대신에 tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드를 사용하여 실시예 168 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-N-{시스-3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]시클로부틸}-N,3-디이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복사미드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을, 실시예 177 의 공정 2 와 동일하게 반응시 켜, 표기 화합물을 얻었다.

실시예 260

[화학식 277]

2-{(2R)-4-[(5R)-1-{[(5R,6S)-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(6-클로로피리딘-3-yl)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤릴]-2-메틸피페라진1-일}에탄올

참고예 95 의 공정 9 에서 얻은 화합물을, 피페라진-2-온 대신에 참고예 65 의 공정 2 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 1

[화학식 278]

공정 1 : 3,4-비스(4-클로로페닐)-1,2,5-티아디아졸 1,1-디옥사이드

1,2-비스(4-클로로페닐)에탄-1,2-디온 (80.0g, 0.29㏖) 을 에탄올 (1.5ℓ) 에 현탁시키고, 트리에틸아민 (15㎖), 술파미드 (55.1g, 0.57㏖) 를 첨가하여, 19시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 톨루엔을 첨가하여 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하여 석출물을 여과 채취하고, 아세트산에틸로 거의 용해시키고, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산과 이소프로필에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 채취하여, 표기 화합물 (59.5g, 61%) 을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 2 : 3,4-비스(4-클로로페닐)-3-메틸-2,3-디히드로-1,2,5-티아디아졸 1,1-디옥사이드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (10.0g, 29.5m㏖) 을 톨루엔 (200㎖) 에 현탁시키고, 아르곤 기류하, 0℃ 에서 0.89M 메틸마그네슘브로마이드의 테트라히드로푸란 용액 (43.1㎖, 38.3m㏖) 을 10분간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 1 규정 염산수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (11.1g) 을 무색 물질로서 얻었다.

공정 3 : (3R^*,4S^*)-3,4-비스(4-클로로페닐)-3-메틸-1,2,5-티아디아졸리딘 1,1-디옥사이드

상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (11.1g) 을 에탄올 (300㎖) 에 용해하고, 빙랭하, 수소화붕소나트륨 (4.5g, 0.12㏖) 을 조금씩 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물에 1 규정 염산수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 클로로포름과 아세트산에틸을 첨가하여, 불용물을 여과 채취하여, 표기 화합물 (4.9g, 47%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 4 : (1R^*,2S^*)-1,2-비스(4-클로로페닐)프로판-1,2-디아민

상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (14.2g, 39.8m㏖) 에 피리딘 (55㎖) 및 물 (5.5㎖) 을 첨가하여, 34시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔을 첨가하여 다시 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 1 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 농축하여, 1 규정 염산수로 추출하였다. 빙랭하, 수산화나트륨에 의해 알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산과 디에틸에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 채취하여, 표기 화합물 (8.2g, 70%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 5 : (1R,2S)-1,2-비스(4-클로로페닐)프로판-1,2-디아민 및 (1S,2R)-1,2-비스(4-클로로페닐)프로판-1,2-디아민

상기 공정 4 에서 얻은 화합물 (10.00g, 33.9m㏖) 의 에탄올 (100㎖) 용액에, L-타르타르산 (5.05g, 33.9m㏖) 을 첨가하고, 불용물이 용해할 때까지 가열 환류하였다. 반응액을 농축한 후, 에탄올과 디에틸에테르로 이루어지는 혼합 용매로부터 재결정하여, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체에 1 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 액성을 알칼리성으로 한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 탄산칼륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 일방의 표기 화합물 (1R,2S)-1,2-비스(4-클로로페닐)프로판-1,2-디아민 (3.05g, 31%) 을 무색 고체로서 얻었다. 앞의 여과액을 농축하고, 1 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 액성을 알칼리성으로 한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 탄산칼륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물 (7.00g, 23.7m㏖) 의 에탄올 (100㎖) 용액에, D-타르타르산 (3.56g, 23.7m㏖) 을 첨가하여, 불용물이 용해될 때까지 가열 환류하였다. 반응액을 농축시킨 후, 에탄올과 물로 이루어지는 혼합 용매로부터 재결정을 실시하여, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체에 1 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하여, 액성을 알칼리성으로 한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 탄산칼륨으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 다른 일방의 표기 화합물 (1S,2R)-1,2-비스(4-클로로페닐)-1,2-프로판디아민 (3.85g, 39%) 을 무색 고체로서 얻었다.

양 표기 화합물은, 기기 데이터 및 키랄 칼럼을 사용한 HPLC 해석의 결과로부터, 상이한 이성체의 단일 화합물인 것을 확인하였다.

HPLC 조건

칼럼 : DAICELCHEMICAL INDUSTRIES CHIRALPAK AS-H (0.46φ×2㎝)

용출액 : 헥산/이소프로판올 (4/1,)

유속 : 1.0㎖/분

검출 : UV 254㎚

유지 시간 : 8.73분 (전자) ; 7.52분 (후자)

선광도 (旋光度)

전자의 화합물 : [

]²³ _D=＋69.2°(c.1.O5, 메탄올)

참고예 2

[화학식 279]

공정 1 : tert-부틸 (4aR^*,7aS^*)-3-옥소헥사히드로푸로[3,4-b]피라진-1(2H)-카르복실레이트

브로모아세트산페닐 (1.94g, 8.86m㏖) 의 아세토니트릴 (20㎖) 용액에, (3R,4S)-테트라히드로푸란-3,4-디아민의 2염산염 (1.41g, 8.05m㏖), 트리에틸아민 (5.64㎖, 40.2m㏖), 및 아세토니트릴 (50㎖) 로 이루어지는 현탁액을 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 클로로포름으로 희석하고, 탄산칼륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 잔류물을 클로로포름 (20㎖) 에 용해하고, 2탄산디-t-부틸 (3.74㎖, 16.1m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 1 규정 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1 → 아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (0.56g, 29%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : (4aR^*,7aS^*)-헥사히드로푸로[3,4-b]피라진-2(1H)-온

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (0.56g, 2.31m㏖) 의 1,4-디옥산 (20㎖) 용액에, 4규정 염산/1,4-디옥산 용액 (10㎖) 을 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 클로로포름과 메탄올 (9 : 1) 로 이루어지는 혼합 용매로 희석하여, 탄산칼륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 (0.35g) 을 담등색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 3

[화학식 280]

메소-1,2-비스(6-클로로피리딘-3-일)에탄-1,2-디아민

1,2-비스(2-히드록시페닐)에탄-1,2-디아민 (2.44g, 10.0m㏖) 과 6-클로로니코틴알데히드 (2.83g, 20.0m㏖) 를 아세토니트릴 (50㎖) 에 용해하고, 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 방랭 후, 빙랭하여 석출된 디이민을 여과 채취하였다 (공정 1). 이것을 에탄올 (18㎖) 에 현탁하고, 4 규정 황산 (18㎖) 을 첨가하여 65℃ 에서 10분간 가열하고, 다시 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 1 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 증류 제거하여 황색 고체를 얻었다. 이것을 디에틸에테르로 세정하고, 여과 채취하여 표기 화합물 (1.82g, 64%) 을 담황색 고체로서 얻었다.

참고예 4

[화학식 281]

공정 1 : 4-tert-부틸 1-메틸 N-[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸]-L-아스파르테이트

4-tert-부틸 1-메틸 L-아스파르테이트의 염산염 (19.6g, 81.8m㏖) 을 아세토니트릴 (150㎖) 에 현탁시키고, 실온 교반하 탄산칼륨 (27.6g, 200m㏖) 및 브로모아세트산벤질 (24.3g, 106m㏖) 을 첨가하여, 45℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 무수 황산으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 헥산 4 : 1 → 2 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (25.4g, 89%) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : 1-메틸 N-[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸]-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-아스파르테이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (25.4g, 72.3m㏖) 을 얼음-메탄올욕(浴) (－10℃) 에서 냉각시키고, 95% 트리플루오로아세트산 수용액 (50㎖) 을 첨가하여, 실온으로 되돌려 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여, 빙랭 교반하 5 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 약 3 으로 조정하였다. 석출된 유상 물질을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 포화 중조수에 용해하고, 디에틸에테르로 세정 후, 빙랭 교반하 진한 염산을 적하하여 pH 를 약 3 으로 조정하고, 다시 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여, 무색 유상 물질을 얻었다. 이것을 디클로로메탄 (100㎖) 에 용해하고, 빙랭 교반하 트리에틸아민 (7.32㎖, 52m㏖) 및 2탄산디-t-부틸 (11.4g, 52.3m㏖) 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 1 규정 염산수와 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여 표기 화합물 (16.6g, 65%) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : 메틸 3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-N-[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸]-N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라니네이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (16.5g, 41.7m㏖) 을 벤젠 (100㎖) 에 용해하고, 실온 교반하 아지화디페닐포스포릴 (11.0g, 40.0m㏖), 이어서 트리에틸아민 (5.6㎖, 40.0m㏖) 을 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 45분간 교반 후, 45분간 가열 환류하였다. 이것에 벤질알코올 (10.3㎖, 100m㏖) 을 첨가하고, 다시 하룻밤 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후 감압 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸에 용해하여 1 규정 염산수, 포화 중조수, 이어서 포화 식염수의 순으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 헥산 = 4 : 1 → 2 : 1) 에 의해정제하여, 표기 화합물 (4.95g, 25%) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 4 : 1-tert-부틸 2-메틸(2S)-5-옥소피페라진-1,2-디카르복실레이트

상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (4.95g, 9.89m㏖) 을 메탄올 (50㎖) 에 용해하고, 5% 팔라듐탄소 (2.00g) 를 첨가하여, 수소 분위기하 실온에서 1.5시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물에 톨루엔을 첨가하여 용매를 다시 감압 증류 제거하였다. 얻어진 유상 물질을 디메틸포름아미드 (100㎖) 에 용해하고, 빙랭 교반하 1-히드록시벤조트리아졸 (1.49g, 11.0m㏖), 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (2.49g, 13.0m㏖) 을 첨가하고, 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 포화 중조수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (3.13g) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 5 : (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-옥소피페라진-2-카르복실산

상기 공정 4 에서 얻은 화합물 (3.13g, 9.45m㏖) 을 메탄올 (35㎖) 에 용해하고, 1 규정 수산화나트륨 수용액 (15㎖) 을 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 빙랭 교반하 1 규정 염산수를 적하하여 pH 를 7 로 조정 후, 메탄올을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 수용액에 1 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 약 12 로 조정 후, 디에틸에테르로 세정하고, 빙랭 교반하 1 규정 염산수를 첨가하여 pH 를 약 2 로 조정하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 헥산을 첨가하고 고화시켜, 표기 화합물 (1.79g, 78%) 을 백색 고체로서 얻었다.

공정 6 : (2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-N,N-디메틸-5-옥소피페라진-2-카르복사미드

상기 공정 5 에서 얻은 화합물 (244㎎, 1.00m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (203㎎, 1.50m㏖) 을 디메틸포름아미드 (2㎖) 에 용해하고, 빙랭 교반하 50 % 디메틸아민 수용액 (0.16㎖, 1.5m㏖), 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (288㎎, 1.50m㏖) 을 첨가하여, 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 포화 중조수를 첨가한 후, 식염을 포화될 때까지 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 40 : 1 → 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (270㎎, 99%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

표기 화합물은, 참고예 9 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜서 tert-부톡시카 르보닐기를 제거하고 아민 화합물로 유도하여, 실시예에 나타내는 반응에 그대로 사용하였다.

참고예 5

[화학식 282]

공정 1 : tert-부틸(2S,4R)-4-히드록시-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트

(4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-L-프롤린 (11.6g, 500m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (8.11g, 60.0m㏖)을 디메틸포름아미드 (100㎖) 에 용해하고, 빙랭 교반하 모르폴린 (5.25㎖, 60m㏖), 이어서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (12.5g, 65.Om㏖) 을 첨가하여, 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 포화 중조수를 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1 → 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (10.4g, 69%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : tert-부틸 (2S,4S)-4-아지드-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (2.40g, 7.99m㏖) 을 건조 테트라히드로푸란 (50㎖) 에 용해하고, 빙랭 교반하 트리페닐포스핀 (2.62g, 9.99m㏖), 아조디카르복실산디이소프로필 (2.16㎖, 10.4m㏖), 이어서 디페닐포스포릴아지드 (2.15㎖, 9.99m㏖) 를 첨가하여, 그대로 10분간 교반 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸에 용해하여 1 규정 염산수, 포화 중조수, 포화 식염수의 순으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (2.03g, 78%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : (3S,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-N,N-디메틸-5-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-3-아민

상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (1.00g, 3.07m㏖) 을 메탄올 (15㎖) 에 용해하고, 5% 팔라듐탄소 (0.5g) 를 첨가하여 수소 분위기하 실온에서 1시간 40분간 교반하였다. 촉매를 여과 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물에 1,2-디 클로로에탄을 첨가하여 감압 농축하였다. 잔류물을 1,2-디클로로에탄 (15㎖) 에 용해하고, 빙랭 교반하 37% 포르말린 용액 (0.572㎖, 7.68m㏖), 이어서 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (1.82g, 8.60m㏖) 을 첨가하여, 실온까지 서서히 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 클로로포름을 첨가하고 포화 중조수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 40 : 1 → 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (703㎎, 70%) 을 백색 고체로서 얻었다.

표기 화합물은, 참고예 9 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜 tert-부톡시카르보닐기를 제거하고 아민 화합물로 유도하여, 실시예에 나타내는 반응에 그대로 사용하였다.

참고예 6

[화학식 283]

공정 1 : tert-부틸 {(1S)-2-[(디페닐메틸)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}카르바메이트

N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌 (3.8g, 0.02㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (40㎖) 에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸 (270㎎, 2.0m㏖) 과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (4.6g, 0.024㏖) 을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 벤즈히드릴아민 (4.4g, 0.024㏖) 을 첨가하고, 55℃ 에서 5시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려, 얼음물 (100㎖) 과 포화 중조수(50㎖) 를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸에 용해하고, 유기층을 10% 시트르산 수용액, 포화 중조수, 포화 식염수의 순으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 디에틸에테르, 헥산을 사용하여 재결정하고, 60℃ 에서 감압 건조시켜 표기 화합물 (4.78g, 67%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 2 : tert-부틸 {(1S)-2-[(디페닐메틸)아미노]-1-메틸에틸}카르바메이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (4.1g, 0.012㏖) 을 질소 분위기하, 테트라히드로푸란 (20㎖) 에 용해하고, 보란-테트라히드로푸란 복합체의 1M 테트라히드로푸란 용액 (51㎖, 0.051㏖) 을 빙랭하에서 적하하고, 그 후 실온에서 20시간 교반하 였다. 반응액을 재차 빙랭하고, 메탄올 (20㎖) 을 적하하여, 1시간 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸= 7 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.21g, 30%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 3 : tert-부틸 {(1S)-2-[(디페닐메틸)(메틸)아미노]-1-메틸에틸}메틸카르바메이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (1.85g, 5.43m㏖) 을 테트라히드로푸란 (20㎖) 에 용해하고, 수소화나트륨 (60% 유성, 650㎎, 16.3m㏖) 과 요오드화메틸 (2.0㎖, 32.6m㏖) 을 첨가한 후에 70℃ 에서 2일간 가열 환류하였다. 반응액을 한번 빙랭하고, 다시 수소화나트륨 (60% 유성, 440㎎, 10.9m㏖) 과 요오드화메틸 (2.0㎖, 32.6m㏖) 을 첨가한 후에 70℃ 에서 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸= 20 : 1) 에 의해 정제하여 표기 화합물 (695㎎, 35%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 4 : (2S)-N,N²-디메틸-N-(디페닐메틸)프로판-1,2-디아민 2염산염

상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (350㎎, 0.95m㏖) 을 디옥산 (6㎖) 에 용해하고, 4N 염산-디옥산 용액 (2㎖) 을 첨가하여, 40℃ 에서 4시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응 용매를 감압 증류 제거하여 표기 화합물 (325㎎, 100%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 5 : N-{(1S)-2-[(디페닐메틸)(메틸)아미노]-1-메틸에틸}-N-메틸아세트아미드

상기 공정 4 에서 얻은 화합물 (325㎎, 0.95m㏖) 을 테트라히드로푸란 (10㎖) 에 용해하여, 트리에틸아민 (530㎕, 3.8m㏖) 과 염화아세틸 (101㎕, 1.43m㏖) 을 빙랭하에 첨가하고, 그 후 실온에서 16시간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (329㎎, 100%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 6 : N-메틸-N-[(1S)-1-메틸-2-(메틸아미노)에틸]아세트아미드

상기 공정 5 에서 얻은 화합물 (320㎎, 1.03m㏖) 을 에탄올 (4㎖) 에 용해하고, 20 % 수산화팔라듐-탄소 (50㎎) 를 첨가하여, 상압 수소 분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 → 클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (130㎎, 88%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 7

[화학식 284]

공정 1 : tert-부틸 (2S,4S)-4-히드록시-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트

참고예 5 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (4.51g, 15.0m㏖), 트리페닐포스핀 (4.72g, 18.0m㏖) 및 4-니트로벤조산 (3.04g, 18.2m㏖) 을 건조 테트라히드로푸란 (100㎖) 에 용해하고, 빙랭 교반하 아조디카르복실산디이소프로필 (3.73㎖, 18.0m㏖) 을 첨가하여, 그대로 5분간 교반 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 7) 에 의해 정제하고, 4-니트로벤조산에스테르 (9.38g) 를 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란 (70㎖) 에 용해하고, 수산화리튬 (479㎎, 20m㏖) 의 수용액 (20㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 1 규정 염산수를 첨가하여 pH 를 약 7 로 조정 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1 → 20 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (3.84g, 85%) 을 백색 고체로서 얻었다.

공정 2 : 4-[(4S)-1-tert -부톡시카르보닐-4-메톡시-L-프롤릴]모르폴린

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.05g, 3.50m㏖) 을 건조 디메틸포름아미드 (5㎖) 에 용해하고, 빙랭 교반하 수소화나트륨 (50% 유성, 235㎎, 4.90m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 빙랭 교반하 요오드화메틸 (1.09㎖, 17.5m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 45분간 교반 후, 얼음물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (773㎎, 70%) 을 백색 고체로서 얻었다.

참고예 8

[화학식 285]

공정 1 : 1-클로로-4-[(1E)-2-페닐프로-1-엔-1-일]벤젠마그네슘 분말 (3.65g, 150m㏖) 과 디에틸에테르 (80㎖) 를, 환류 냉각기가 달린 300㎖ 3 구 플라스크에 넣고, 실온 (때때로 빙랭하여 반응을 제어) 에서 격하게 교반하면서 4-클로로벤질클로라이드 (25.0g, 155m㏖) 의 디에틸에테르 (15㎖) 용액을, 적절한 환류를 유지하면서 17분간 적하하였다. 적하 종료 후 실온에서 20분 교반하고, 아세토페논 (21.6g, 140m㏖) 의 디에틸에테르 (80㎖) 용액을 40 분간 적하하였다. 적하 종료 후 4시간 가열 환류하고, 얻어진 백색 슬러리에 빙랭 교반하 1 규정 염산 수 (170㎖) 을 적하하였다 (슬러리는 서서히 용해). 유기층을 분리하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 황색 유상 물질을 얻었다. 이것을 벤젠 (200㎖) 에 용해하고, p-톨루엔술폰산 1수화물 (2.0g) 을 첨가하여 Dean-Stark water separator 로 생성되는 물을 계외로 제거하면서 하룻밤 가열 환류하였다. 실온까지 방랭 후 반응액을 1 규정 수산화나트륨 수용액과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물에 헥산을 첨가하고 빙랭하에서 결정화시켜, 표기 화합물 (16.2g, 51%) 을 담갈색 고체로서 얻었다.

공정 2 : (2R^*,3R^*)-3-(4-클로로페닐)-2-메틸-2-페닐옥실란

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (8.00g, 35.0m㏖) 을 아세토니트릴 (210㎖) 에 용해하고, 실온 교반하 0.4M 에틸렌디아민 4아세트산나트륨 수용액 (140㎖) 을 첨가하였다. 얻어진 현탁액에 테트라히드로-4H-티오피란-4-온 1,1-디옥사이드 (317㎎, 2.5m㏖) 를 첨가한 후, 실온 교반하 옥손 (34.4g, 56.0m㏖) 와 중조 14.1g (168m㏖) 의 혼합물을 5시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 그 후 추가로 실온에서 30분 교반 후 불용물을 여과 분리하고, 불용물을 디에틸에테르로 세정하였다. 여과액을 합하여 디에틸에테르로 2회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합 물 (8.50g) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : (1R^*,2S^*)-2-아지드-1-(4-클로로페닐)-2-페닐프로판-1-올

상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (8.44g, 34.5m㏖) 을 디메틸포름아미드 (100㎖) 에 용해하고, 아지화나트륨 (6.83g, 105m㏖) 및 염화암모늄 (3.74g, 70.0m㏖) 을 첨가하여 105℃ 에서 14시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 물을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산 = 9 : 1 → 4 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (9.78g) 을 무색 유상 물질로서 얻었다. 이것은 불순물로서, 구조 이성체를 약 12% 함유하고 있었다.

공정 4 : (1R^*,2R^*)-2-아지드-1-(4-클로로페닐)-2-페닐프로판-1-올

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 7 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다. 이것은 불순물로서 구조 이성체를 함유하고 있었다.

공정 5 : 1-클로로-4-[(1R^*,2S^*)-1,2-디아지드-2-페닐프로필]벤젠

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을, 참고예 5 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 6 : (4R^*,5S^*)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸-4-페닐이미다졸리딘-2-티온

상기 공정 5 에서 얻은 화합물 (675㎎, 2.16m㏖) 을 무수 테트라히드로푸란 (40㎖) 에 용해하고, 빙랭하에서 수소화리튬알루미늄 분말 (328㎎, 8.63m㏖) 을 첨가하였다. 그대로 15분간 교반 후, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 빙랭 교반하, 물 (330㎕), 5 규정 수산화나트륨 수용액 (330㎕), 물 (990㎕) 의 순으로 첨가하고, 불용물을 여과 제거 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 디아민 화합물을 얻었다. 본 화합물을 에탄올 (15㎖) 에 용해하고, 2황화탄소 (1㎖, 16m㏖) 를 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭 후, 감압 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (326㎎, 50%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

본 화합물은 실시예 83 의 공정 1 에서 얻은 화합물이다.

참고예 9

[화학식 286]

공정 1 : 벤질 (3R,4R)-3,4-비스[(메틸술포닐)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트

(3R,4R)-1-벤질피롤리딘-3,4-디일 디메탄술포네이트 (7.7g, 0.022㏖) 를 디클로로메탄 (100㎖) 에 용해하고, 염화벤질옥시카르보닐 (4.7㎖, 0.033㏖) 을 첨가하여, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 → 1 : 2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (7.77g, 90%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 2 : 벤질 (3S,4S)-3,4-디아지드피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (7.77g, 0.02㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (64㎖) 와 물 (16㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 아지화나트륨 (10.45g, 0.16㏖) 을 첨가하여, 100℃ 에서 24시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 물, 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 6 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (3.65g, 64%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : 벤질 (3S,4S)-3,4-디아미노피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (3.65g, 0.013㏖) 을 아세트산에틸 (40㎖) 에 용해하고, 린들라 촉매 (3.5g) 를 첨가하여, 상압 수소 분위기하, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (2.87g, 94%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 4 : 벤질 (3S,4S)-3-아미노-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (1.69g, 5.88m㏖) 을 테트라히드로푸란 (80㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (983㎕, 7.06m㏖) 을 첨가한 후에, 2탄산디-t-부틸 (1.35㎖, 5.88m㏖) 의 테트라히드로푸란 (10㎖) 희석 용액을 0℃ 에서 적하하여, 1시간 빙랭하 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 40 : 1 → 20 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (875㎎, 48%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 5 : 벤질 (3S,4S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-[(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 4 에서 얻은 화합물 (870㎎, 2.6m㏖) 을 아세토니트릴 (10㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (540㎎, 3.9m㏖), 브로모아세트산에틸 (346㎕, 3.12m㏖) 을 첨가하여, 55℃ 에서 16시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응 용매를 감압 증류 제거하였다. 아세트산에틸에 용해하고, 물, 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 70 : 1 → 50 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (757㎎, 69%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 6 : 벤질 (3S,4S)-3-아미노-4-[(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 염산염

상기 공정 5 에서 얻은 화합물 (750㎎, 1.72m㏖) 을 1,4-디옥산 (10㎖) 에 용해하고, 4N 염산-디옥산 용액 (4㎖) 을 첨가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물을 함유하는 조(粗)정제물을 그대로 다음 반응에 사용하였다.

공정 7 : 벤질 (4aS,7aS)-2-옥소옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피라진-6-카르복실레이트

상기 공정 6 에서 얻은 화합물을 에탄올 (8㎖) 에 용해하고, 트리에틸아민 (2㎖) 을 첨가하여 85℃ 에서 3일간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 슬러리 상태로 하여 여과하였다. 여과액 용매를 감압 증류 제거하고, 표기 화합물을 함유하는 조정제물을 담갈색 고체로서 얻어, 그대로 다음 반응에 사용하였다.

공정 8 : 6-벤질 1-tert-부틸(4aS,7aS)-3-옥소옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진-1,6(2H)-디카르복실레이트

상기 공정 7 에서 얻은 화합물을 테트라히드로푸란 (10㎖) 에 용해하고, 트 리에틸아민 (288㎕, 2.06m㏖), 2탄산디-t-부틸 (474㎕, 2.06m㏖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 1 시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (600㎎, 93%, 3 공정) 을 옅은 복숭아색 고체로서 얻었다.

공정 9 : tert-부틸(4aS,7aS)-3-옥소옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트

상기 공정 8 에서 얻은 화합물 (590㎎, 1.57m㏖) 을 에탄올 (10㎖) 에 용해하고, 10 % 팔라듐탄소 촉매 (100㎎) 를 첨가하여, 상압 수소 분위기하, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (351㎎, 93%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 10 : tert-부틸 (4aS,7aS)-6-메틸-3-옥소옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b] 피라진-1-카르복실레이트

상기 공정 9 에서 얻은 화합물 (350㎎, 1.45m㏖) 을 1,4-디옥산 (10㎖) 과 메탄올 (2㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 트리아세톡시히드로붕산나트륨 (614㎎, 2.90m㏖) 을 0℃ 에서 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물에 클로로포름을 첨가하여 슬러리 상태로 하여 여과하였다. 여과액 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 40 : 1 → 9 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (100㎎, 27%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 11 : (4aS,7aS)-6-메틸옥타히드로-2H-피롤로[3,4-b]피라진-2-온 2염산염

상기 공정 10 에서 얻은 화합물 (100㎎, 0.39m㏖) 을 1,4-디옥산 (4㎖) 에 용해하고, 4N 염산-디옥산 용액 (2㎖) 을 첨가하여, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물에 에탄올을 첨가하여 슬러리 상태로 하여 여과 채취하고, 60℃ 에서 감압 건조시켜, 표기 화합물 (83㎎, 94%) 을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 10

[화학식 287]

공정 1 : 1-클로로-4-[(E)-1-메틸-2-페닐비닐]벤젠

벤질클로라이드와 4'-클로로아세토페논을 참고예 8 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

공정 2 : (2R^*,3R^*)-2-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-페닐옥시란

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 8 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : (1R^*,2S^*)-2-아지드-2-(4-클로로페닐)-1-페닐프로판-1-올

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 참고예 8 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다. 이것은 불순물로서, 구조 이성체를 함유하고 있었다.

공정 4 : (1R^*,2R^*)-2-아지드-2-(4-클로로페닐)-1-페닐프로판-1-올

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 7 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다. 이것은 불순물로서, 구조 이성체를 함유하고 있었다.

공정 5 : 1-클로로-4-[(1R^*,2S^*)-1,2-디아지드-2-페닐-1-메틸에틸]벤젠

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 참고예 5 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

본 화합물은 참고예 8 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 실시예 86 의 공정 1 에 나타내는 화합물을 얻었다.

참고예 11

[화학식 288]

공정 1 : tert-부틸(2S)-2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 (2S)-2-히드라지노카르보닐피롤리딘-1-카르복실레이트 (600㎎, 2.62m㏖) 를 테트라히드로푸란 (10㎖) 에 용해하여, 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 (422㎎, 2.62m㏖) 을 빙랭하에 첨가하고, 그 후 실온에서 3시간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 50 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (567㎎, 85%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 2 : 5-((2S)-피롤리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을, 참고예 9 의 공정 11 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 12

[화학식 289]

공정 1 : tert-부틸(1-시아노시클로펜틸)카르바메이트

1-아미노시클로펜탄카르보니트릴 (8.05g, 54.9m㏖) 의 디옥산 (250㎖) 현탁액에 1N 수산화나트륨 수용액 (100㎖) 및 2탄산디-t-부틸 (14.4g, 65.9m㏖) 을 첨가하여 19시간 실온에서 교반하였다. 물로 희석하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (7.61g, 66%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 2 : tert-부틸 {1-[아미노(4-클로로페닐)메틸]시클로펜틸}카르바메이트

빙랭하, 상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (3.86g, 18.3m㏖) 의 톨루엔 (120㎖) 용액에 브롬화4-클로로페닐마그네슘 (1.0M 디에틸에테르 용액; 42㎖, 42m㏖) 을 적하하였다. 실온으로 되돌리고, 3시간 교반한 후, 재차 빙랭하고 수소화붕소나트륨 (1.38g, 36.4m㏖) 의 메탄올 (10㎖) 현탁액을 적하하였다. 3시간 교반 후, 반응 혼합액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (4.69g, 79%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : 1-[아미노(4-클로로페닐)메틸]시클로펜탄아민

빙랭하, 상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (4.69g, 14.4m㏖) 의 디클로로메탄 (60㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (60㎖) 을 적하하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거 후, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 규정 수산화나트륨 수용액에 의해 약염기성으로 하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (2.56g, 79%) 을 갈색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 13

[화학식 290]

공정 1 : 1-벤질 2-tert-부틸 (2S,5R)-5-에틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트

질소 치환한 용기에 디에틸에테르 (50㎖), 브로모(디메틸술파이드)구리(I) (2.45g, 11.9m㏖) 를 첨가하고, 거기에 0.5M 에틸리튬의 벤젠/시클로헥산 (9 : 1) 용액 (22.4㎖, 11.9m㏖) 을 -78℃ 에서 적하하여, 30분간 교반하였다. 그 후 3불화붕소-디에틸에테르 (1.51㎖, 11.9m㏖) 를 -78℃ 에서 첨가하여, 5분간 교반하였다. 이어서, 1-벤질 2-tert-부틸 (2S)-5-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.0g, 5.96m㏖) 의 테트라히드로푸란 (10㎖) 용액을 -78℃ 에서 적하한 후에, 실온까지 승온시켜 3시간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액 (100㎖) 을 첨가하고, 석출물을 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 8 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.25g, 63%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : (5R)-1-[(벤질옥시)카르보닐]-5-에틸-L-프롤린

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.1g, 3.3m㏖) 을 클로로포름 (10㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (4㎖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반한 후에 60℃ 로 승온시켜, 다시 1시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액 용매를 감압 증류 제거하여 표기 화합물 (1.0g) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : 벤질 (2S,5R)-2-[(디메틸아미노)카르보닐]-5-에틸피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (437㎎, 1.58m㏖) 을 디메틸포름아미드 (6㎖) 에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸 (21㎎, 0.158m㏖), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (454㎎, 2.37m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서, 디메틸아민염산염 (258㎎, 3.16m㏖), 디이소프로필에틸아민 (550㎕, 3.16m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2일간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중조수, 포화 식염수의 순으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 80 : 1) 에 의해 정제하여 표기 화합물 (377㎎, 78%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 4 : (5R)-5-에틸-N,N-디메틸-L-프롤린아미드

상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (370㎎, 1.22m㏖) 을 메탄올 (10㎖) 에 용해하고, 10 % 팔라듐탄소 (100㎎) 를 첨가하여, 상압 수소하, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여과액 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1) 를 실 시하여, 표기 화합물 (204㎎, 98%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 14

[화학식 291]

공정 1 : 2-클로로-5-[(E)-2-(4-클로로페닐)-1-메틸비닐]피리딘 4-클로로벤질클로라이드와 1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온을 참고예 8 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 2 : 2,2,2-트리클로로에틸 (2R^*,3R^*)-3-(4-클로로페닐)-2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸아지리딘-1-술포네이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (2.64g, 10.0m㏖), 2,2,2-트리클로로에톡시술폰아미드 (2.50g, 11.0m㏖), 로듐비스(퍼플루오로부티릴아미드)다이머 (238㎎, 0.226m㏖), 산화마그네슘 (0.93g, 23.0m㏖) 및 요오드벤젠디아세테이트 (4.18g, 13.0m㏖) 를 벤젠 (20㎖) 에 현탁하고, 질소 분위기하 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고 불용물을 여과 분리하여, 여과액을 포화 중조수와 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9: 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.68g, 34%) 을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 3 : 2,2,2-트리클로로에틸 [(1R^*,2S^*)-2-아미노-2-(4-클로로페닐)-1-(6-클로로피리딘-3-일)-1-메틸에틸]술파메이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (923㎎, 1.88m㏖) 을 7M 암모니아/메탄올 용액 (30㎖) 에 현탁하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 또 50℃ 에서 1시간 교반 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (1.06g, 정량적) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.

공정 4 : (1R^*,2S^*)-1-(4-클로로페닐)-2-(6-클로로피리딘-3-일)프로판-1,2-디아민

상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (1.06g) 을 0.5 규정 염산/메탄올 용액에 용해하고, 관을 밀봉한 가운데 60℃ 에서 20시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 1 규정 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 식염을 포화될 때까지 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 49 : 1 → 9: 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (386㎎, 69%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 15

[화학식 292]

공정 1 : tert-부틸 (1-시아노-1-메틸-2-페닐에틸)카르바메이트

2-아미노-2-메틸-3-페닐프로판니트릴을 참고예 12 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : 1-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을, 참고예 12 의 공정 2 와 동일하게 반응시키고, 이어서 참고예 12 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 디아스테레오 이성체의 혼합물로서 얻었다.

참고예 16

[화학식 293]

공정 1 : tert-부틸(1-시아노-1-메틸헥실)카르바메이트

2-아미노-2-메틸헵탄니트릴을 참고예 12 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 17

[화학식 294]

공정 1 : 1-벤질 2-에틸(2S,5R)-5-에틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트

참고예 13 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (400㎎, 1.2m㏖) 을 참고예 13 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 얻어진 유상 물질을 에탄올 (10㎖) 에 용해하고, p-톨루엔술폰산 1수화물 (23㎎, 0.12m㏖) 을 첨가하여, 85℃ 에서 16시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (275㎎, 75%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : 에틸 (5R)-5-에틸-L-프롤리네이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을, 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색의 유상 물질로서 얻었다.

참고예 18

[화학식 295]

공정 1 : tert-부틸 (2S,5S)-2-[(디메틸아미노)카르보닐]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트

(5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-L-프롤린을 참고예 13 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색의 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : (5S)-N,N,5-트리메틸-L-프롤린아미드 염산염

참고예 19

[화학식 296]

공정 1 : (3aS,5S,8aS,9aR)-5-페닐옥타히드로-8H-푸로[3',4' : 4,5]피롤 로[2,1-c][1,4]옥사진-8-온

(알릴옥시)아세트알데히드 (1.77g, 0.018㏖) 를 벤젠 (20㎖) 에 용해하고, (5S)-5-페닐모르폴린-2-온 (2.9g, 0.016㏖) 의 벤젠 (20㎖) 용액을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후 몰레큘러 시브 3A 를 채운 적하 깔대기를 장착하여, 생성되는 수분을 제거하면서 100℃ 에서 16시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 반응 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 4: 1) 에 의해 정제하였다. 디에틸에테르, 헥산을 사용하여 고체화시키고, 60℃ 에서 감압 건조시켜 표기 화합물 (1.08g, 23%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 2 : (2S,3aR,6aS)-1-(tert-부톡시카르보닐)헥사히드로-1H-푸로[3,4-b]피롤-2-카르복실산

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.08g, 4.17m㏖) 을 메탄올 (100㎖) 에 용해하고, 20% 수산화팔라듐탄소 (500㎎), 트리플루오로아세트산 (2㎖) 을 첨가하여, 상압 수소하, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 셀라이트로 여과하고, 여과액 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 1,4-디옥산 (30㎖) 에 용해하고, 탄산수소나트륨 (1.74g, 20.9m㏖), 물 (20㎖), 2탄산디-t-부틸 (1.09g, 5.0m㏖) 을 0℃ 에서 첨가하고, 실온으로 승온시켜 2일간 교반하였다. 반응액에 10% 시트르산 수용액을 첨가하여 pH 를 3∼4 로 조제하고, 아세트산에틸로 희석하였다. 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 9: 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (811㎎, 76%) 을 옅은 복숭아색 고체로서 얻었다.

공정 3 : tert-부틸 (2S,3aR,6aS)-2-[(디메틸아미노)카르보닐]헥사히드로-1H-푸로[3,4-b]피롤-1-카르복실레이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 참고예 13 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 4 : (2S,3aR,6aS)-N,N-디메틸헥사히드로-1H-푸로[3,4-b]피롤2-카르복사미드염산염

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을, 참고예 9 의 공정 11 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다.

참고예 20

[화학식 297]

N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-L-프롤린아미드염산염

1-(tert-부톡시카르보닐)-1-프롤린과 (2-메톡시에틸)메틸아민을, 참고예 5 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 아미드 화합물을 얻었다. 이어서, 참고예 9 의 공정 11 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 21

[화학식 298]

tert-부틸 (2S,4S)-4-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트

참고예 5 의 공정 2 에서 얻은 화합물 (0.80g, 2.46m㏖) 을 메탄올 (15㎖) 에 용해하고, 5% 팔라듐탄소 (0.5g) 를 첨가하여 수소 분위기하 실온에서 3시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (20㎖) 에 용해하고, 빙랭 교반하, N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐옥시]숙신이미드 (843㎎, 2.50m㏖), 이어서 트리에틸아민 (350㎕, 2.50m㏖) 을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 1 규정 염산수와 포화 중조수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.25g, 98%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

표기 화합물은, 참고예 9 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜 tert-부톡시카르보닐기를 제거하고 아민 화합물로 유도하여, 실시예에서 나타내는 반응에 그대로 사용하였다.

참고예 22

[화학식 299]

tert-부틸 (2S,4R)-4-메톡시-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트

참고예 5 의 공정 1 에서 얻은 화합물을, 참고예 7 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 23

[화학식 300]

tert-부틸 (2S,4S)-4-플루오로-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트

(4S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-플루오로-L-프롤린을 참고예 5 의 공정 1 과 동일하게 하여 모르폴린과 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

참고예 24

[화학식 301]

tert-부틸 (2R,4S)-4-히드록시-2-(모르폴린-4-일카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트

(4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-D-프롤린을 참고예 5 의 공정 1 과 동일하게 하여 모르폴린과 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 25

[화학식 302]

공정 1 : tert-부틸 (2S,3aR,6aS)-2-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]헥사히드로-1H-푸로[3,4-b]피롤-1-카르복실레이트

참고예 19 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 모르폴린 대신에 1-아세틸피페라진을 사용하여 참고예 5 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색의 고체로서 얻었다.

공정 2 : (2S,3aR,6aS)-2-[(4-아세틸피페라진-1-일)카르보닐]헥사히드로-1H-푸로[3,4-b]피롤염산염

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 9 의 공정 11 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 26

[화학식 303]

공정 1 : 에틸 (5R)-1-[(벤질옥시)카르보닐]-5-에틸-L-프롤릴-N-메틸글리시네이트

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산 대신에 참고예 13 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 또 피페라진-2-온 대신에 살코신에틸염산염을 사용하여 동일하게 반응시켜서 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : 에틸 (5R)-5-에틸-L-프롤릴-N-메틸글리시네이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 27

[화학식 304]

공정 1 : 벤질 (2S)-2-[(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)메틸]피롤리딘-1-카르 복실레이트

벤질 (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0g, 425m㏖) 를 벤젠 (20㎖) 에 용해하고, 40% 수산화나트륨 수용액 (10㎖), 브로모아세트산 tert-부틸 (1.57㎖, 10.6m㏖), 황산수소테트라-n-부틸암모늄 (361㎎, 1.06m㏖) 을 빙랭하 첨가하고, 5℃ 에서 24시간 교반하였다. 반응액에 1 규정 염산수 (60㎖) 를 첨가하여, 10분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 4: 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.84g, 정량적) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : 벤질 (2S)-2-[(2-메톡시-2-옥소에톡시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.50g, 4.25m㏖) 을 클로로포름 (20㎖) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (5㎖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 1시간 가열 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 메탄올 (30㎖) 에 용해 후, p-톨루엔술폰산 1수화물 (120㎎, 0.64m㏖) 을 첨가하여, 70℃ 에서 16시간 가 열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 2: 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.23g, 94%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : 메틸 [(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]아세테이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 28

[화학식 305]

공정 1 : tert-부틸 (2S)-2-[(1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다조1-2-일)카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트

1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸을 실시예 123 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : tert-부틸 (2S)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (680㎎, 1.72m㏖) 을 4 규정 염산/디옥산 (8㎖) 에 용해하고, 실온에서 20분 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 클로로포름에 용해하여 포화 중조수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하여 표기 화합물을 얻었다. 본 화합물은, 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.

참고예 29

[화학식 306]

1-벤질 2-tert-부틸 (2S,5R)-5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트

1-벤질 2-tert-부틸(2S)-5-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 참고예 13 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 30

[화학식 307]

tert-부틸 (5R)-5-메틸-L-프롤리네이트

1-벤질 2-tert-부틸 (2S,5R)-5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 31

[화학식 308]

공정 1 : (5R)-1-[(벤질옥시)카르보닐]-5-메틸-L-프롤린

1-벤질 2-tert-부틸 (2S,5R)-5-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 실시예 61 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : 벤질 (2S,5R)-2-{[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산 대신에 참고예 13 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 또 피페라진-2-온 대신에 (2R)-1,2-디메틸피페라진을 사용하여, 동일하게 반응시켜서 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : (2R)-1,2-디메틸-4-[(5R)-5-메틸-L-프롤릴]피페라진

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

참고예 32

[화학식 309]

공정 1 :벤질 (2S,5R)-2-[(4-시클로프로필피페라진-1-일)카르보닐]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산 대신에 참고예 13 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 또 피페라진-2-온 대신에 1-시클로프로필피페라진을 사용하여, 동일하게 반응시켜서 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : 1-시클로프로필-4-[(5R)-5-메틸-L-프롤릴]피페라진

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시 켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 33

[화학식 310]

공정 1 :벤질 (2S,5R)-2-{[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-에틸피롤리딘-1-카르복실레이트

MS(ESI)m/z : 374.

공정 2 : (2R)-4-[(5R)-5-에틸-L-프롤릴]-1,2-디메틸피페라진

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시 켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

참고예 34

[화학식 311]

공정 1 : tert-부틸 (2S,5S)-2-{[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산 대신에 참고예 18 의 공정 1 에서 얻은 화합물을, 또 피페라진-2-온 대신에 (2R)-1,2-디메틸피페라진을 사용하여, 동일하게 반응시켜서 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

MS(ESI)m/z : 326.

공정 2 : (2R)-1,2-디메틸-4-[(5S)-5-메틸-L-프롤릴]피페라진

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 214 의 공정 2 와 동일하게 반응시 켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 35

[화학식 312]

공정 1 : 벤질 (2S,5R)-2-[(4-시클로부틸피페라진-1-일)카르보닐]-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산 대신에 참고예 31 의 공정 1 에서 얻은 화합물을, 또 피페라진-2-온 대신에 1-시클로부틸피페라진을 사용하여, 동일하게 반응시켜서 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : 1-시클로부틸-4-[(5R)-5-메틸-L-프롤릴]피페라진

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담등색 고체로서 얻었다.

참고예 36

[화학식 313]

공정 1 : 벤질 (2S,5R)-2-{[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산 대신에 참고예 31 의 공정 1 에서 얻은 화합물을, 또 피페라진-2-온 대신에 (2S)-1,2-디메틸피페라진을 사용하여, 동일하게 반응시켜서 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : (2S)-1,2-디메틸-4-[(5R)-5-메틸-L-프롤릴]피페라진

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

참고예 37

[화학식 314]

공정 1 : (3R^*,4S^*)-3-(4-브로모페닐)-4-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온

(4-브로모페닐)아세트산 (27.4g, 127m㏖) 의 디클로로메탄 (150㎖) 현탁액에, 염화옥살릴 (12.0㎖, 140m㏖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1㎖) 를 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 (4-브로모페닐)아세틸클로라이드의 톨루엔 용액 (100㎖) 을, 80℃ 에서 N-(4-클로로벤질리덴)-4-메톡시아닐린 (20.0g, 80.5m㏖) 및 n-부틸아민 (29㎖, 127m㏖) 의 톨루엔 용액 (400㎖) 에 적하하여, 13시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 1 규정 염산수 (250㎖) 중에 반응 혼합액을 첨가하여 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 석출하고 고체를 여과 채취하고, 건조시켜, 표기 화합물 (21.3g, 60%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 2 : (3S^*,4R^*)-3-(4-브로모페닐)-4-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸아제티딘-2-온

질소 분위기하, -78℃ 에서 상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (40.0g, 90.3m㏖) 의 테트라히드로푸란 (400㎖) 용액에 1M 비스(트리메틸실릴)아미드리튬/테트라히드로푸란 용액 (100㎖, 100m㏖) 을 적하하였다. 1시간 교반 후, 요오드화메틸 (8.5㎖, 135m㏖) 을 적하하고, 30분간 교반 후 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반 후, 아세트산에틸로 추출, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 4: 1) 에 의해 정제하여 표기 화합물 (34.8g, 84%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 3 : (3S^*,4R^*)-3-(4-브로모페닐)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸아제티딘-2-온

빙랭하, 상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (32.2g, 70.4m㏖) 의 테트라히드로푸란 (400㎖), 아세토니트릴 (900㎖) 및 물 (100㎖) 의 혼합 용액에 질산2암모늄세륨(Ⅳ) (116g, 211m㏖) 의 수용액 (100㎖) 을 적하하였다. 반응 종료 후, 탄산칼륨 (30.0g, 217m㏖) 및 물 (100㎖) 을 첨가하여 교반한 후, 반응 혼합액을 아세트산에틸로 희석하고, 불용물을 셀라이트를 사용하여 제거하였다. 여과액을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고 교반하여, 석출된 고체를 여과 채취, 건조시켜 표기 화합물 (11.1g, 45%) 을 담갈색 고체로서 얻었다.

공정 4 : tert-부틸 (2R^*,3S^*)-3-(4-브로모페닐)-2-(4-클로로페닐)-3-메틸-4-옥소아제티딘-1-카르복실레이트

상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (11.1g, 31.6m㏖) 의 아세토니트릴 (120㎖) 현탁액에 2탄산디-tert-부틸 (8.80g, 40.3m㏖), 트리에틸아민 (7.10㎖, 50.9m㏖) 및 디메틸아미노피리딘 (0.41g, 3.35m㏖) 을 첨가하여 15시간 교반하였다. 반응 혼합액을 감압 농축 후, 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고 10% 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1) 에 의해 정제하여 표기 화합물 (14.1g, 99%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 5 : (2S^*,3R^*)-2-(4-브로모페닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(4-클로로페닐)-2-메틸프로피온산

상기 공정 4 에서 얻은 화합물 (14.1g, 31.2m㏖) 의 디옥산 (200㎖) 용액에 1 규정 수산화나트륨 수용액 (62㎖) 및 물 (130㎖) 을 첨가하여 17시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 감압 농축하고 잔류물을 물로 희석 후 1 규정 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

공정 6 : tert-부틸 (4S^*,5R^*)-4-(4-브로모페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-옥소이미다조피리딘-카르복실레이트

상기 공정 5 에서 얻은 화합물 및 트리에틸아민 (10.9㎖, 78.0m㏖) 의 tert-부탄올 (150㎖) 용액에 디페닐포스포릴아지드 (8.10㎖, 8.05m㏖) 를 적하하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 4시간 가열 환류하였다. 냉각 후 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸로 희석하여 10% 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 에 의해 정제하여 표기 화합물 (8.65g, 60%) 을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 7 : (4S^*,5R^*)-4-(4-브로모페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸이미다졸리딘-2-온

상기 공정 6 에서 얻은 화합물을 실시예 102 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 8 : (4S^*,5R^*)-4-(4-브로모페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸이미다조피리딘-2-티온

상기 공정 7 에서 얻은 화합물 (928㎎, 2.53m㏖) 의 디옥산 (20㎖) 용액에 5황화 2인 (677㎎, 3.05m㏖) 을 첨가하고 4시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 포화 중조수로 중화시키고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해 정제하여 표기 화합물 (931㎎, 96%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 9 : 에틸 (5R^*,6S^*)-6-(4-브로모페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 8 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 10 : (5R^*,6S^*)-6-(4-브로모페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 10 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 38

[화학식 315]

공정 1 : 2-클로로-5-[(E)-2-(4-클로로페닐)-1-메틸-비닐]-피리딘

분말상 마그네슘 (11.4g, 470m㏖) 의 디에틸에테르 (270㎖) 혼합액에, 세게 교반하면서 4-클로로벤질클로라이드 (75.0g, 466m㏖)/디에틸에테르 (60㎖) 용액을 적하하였다. 적하 종료 후 실온에서 25분 교반 후, 1-(6-클로로-피리딘-3-일)-에탄온 (66.0g, 424m㏖)/테트라히드로푸란 (300㎖) 용액을 적하하였다. 2시간 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 벤젠 (700㎖) 에 용해하고, p-톨루엔술폰산 1수화물 (89.4g, 470m㏖) 을 첨가하고, 탈수관을 사용하여 3일간 가열 환류하였다. 빙랭하, 반응액에 5 규정 수산화나트륨 수용액 (100㎖) 을 첨가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 19: 1) 에 의해 정제 후, 헥산으로 재결정하여 표기 화합물 (20.0g, 17%) 을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 2 : 2,2,2-트리클로로에틸 (2R^*,3R^*)-3-(4-클로로페닐)-2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸아지리딘-1-술파메이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (2.64g, 10.0m㏖), 2,2,2-트리클로로에톡시술폰아미드 (2.50g, 11.0m㏖), 로듐비스(퍼플루오로부티릴아미드)다이머 (238㎎, 0.226m㏖), 산화마그네슘 (0.93g, 23.0m㏖) 및 요오드벤젠디아세테이트 (4.18g, 13.0m㏖) 를 벤젠 (20㎖) 에 현탁하고, 질소 분위기하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고 불용물을 여과 제거하여, 여과액을 포화 중조수와 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1) 에 의해 정제하고 표기 화합물 (1.68g, 34%) 을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 3 : 2,2,2-트리클로로에틸[(1S^*,2R^*)-2-아미노-2-(4-클로로페닐)-1-(6- 클로로피리딘-3-일)-1-메틸에틸]술파메이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (923㎎, 1.88m㏖) 을 7M 암모니아/메탄올 용액 (30㎖) 에 현탁하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 또 50℃ 에서 1시간 교반 후, 용매를 감압 증류 제거하여 표기 화합물 (1.06g, 정량적) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.

공정 4 : (1R^*,2S^*)-1-(4-클로로페닐)-2-(6-클로로피리딘-3-일)-프로판-1,2-디아민

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 0.5 규정 염산/메탄올 용액에 용해하고, 밀봉한 관을 중에서 60℃ 에서 20시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 1 규정 수산화나트륨을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 49 : 1 → 9 : 1) 에 의해 정제하여 표기 화합물 (386㎎, 69%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 5 : (4S^*,5R^*)-5-(4-클로로페닐)-4-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸-이미다조피리딘-2-티온

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 6 : (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 (4S,5R)-5-(4-클로로페닐)-4-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸-2-티오옥소-이미다조피리딘-1-카르복실레이트 및 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 (4R,5S)-5-(4-클로로페닐)-4-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸-2-티오옥소-이미다조피리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 5 에서 얻은 화합물 (1.48g, 4.38m㏖) 의 디클로로메탄 (40㎖) 현탁액에, 트리에틸아민 (0.735㎖, 5.25m㏖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (104㎎, 0.85m㏖) 을 첨가한 후, 빙랭하 클로로탄산-(-)-멘틸 (1.13㎖, 5.25m㏖) 을 적하하였다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응액을 감압 농축하고, 아세트산에틸을 첨가하여, 1 규정 염산, 포화 중조수, 포화 식염수의 순으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 → 2 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (이성체 A : 1.07g, 46%) 및 (이성체 B : 1.08g, 47%) 을 각각 무색 고체로서 얻었다.

공정 7 : (4S,5R)-5-(4-클로로페닐)-4-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸-이미다조피리딘-2-티온

상기 공정 6 에서 얻은 이성체 A (1.05g, 2.02m㏖) 의 메탄올 (45㎖) 용액에, 1 규정 수산화나트륨 (15㎖) 을 첨가하여 48시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1 → 50 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (466㎎, 68%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 8 : 에틸 (5R,6S)-5-(4-클로로페닐)-6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 7 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 9 : (5R,6S)-5-(4-클로로페닐)-6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 8 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 39

[화학식 316]

공정 1 : 4-[(E)-2-(4-클로로페닐)-1-메틸비닐]-1,2-디플루오로벤젠

아르곤 분위기하, 1-클로로-4-프로프-1-인-1-일벤젠 (1.51g, 10.0m㏖) 의 피롤리딘 (100㎖) 용액에 (3,4-디플루오로페닐)보란산 (3.97g, 25.0m㏖), 히드록시(1,5-시클로옥타디엔)로듐(Ⅰ) 다이머 (91㎎, 0.20m㏖) 및 3,3',3''-포스파노트리일벤젠카르복실산트리리튬요오드화구리 (171㎎, 0.90m㏖) 를 첨가하고, -78℃ 에서 프로핀을 불어 넣은 후, 실온까지 서서히 승온시키면서 밤새 교반하였다. 불용물을 셀라이트에 의해 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 포화 염화암모늄, 1 규정 염산, 포화 식염수의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1) 에 의해 정제하여 표기 화합물 (1.66g, 62%) 을 백색 고체로서 얻었다.

공정 2 : 2,2,2-트리클로로에틸 (2R^*,3R^*)-3-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)-2-메틸아지리딘-1-술파메이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 38 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

공정 3 : 2,2,2-트리클로로에틸[(1S^*,2R^*)-2-아미노-2-(4-클로로페닐)-1-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸에틸]술파메이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 참고예 38 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.

공정 4 : (1R^*,2S^*)-1-(4-클로로페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)프로판-1,2-디아민

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 38 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 5 : (4S^*,5R^*)-5-(4-클로로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸이미다 조피리딘-2-티온

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.

MS(ESI)m/z : 339.

공정 6 : 에틸 (5R^*,6S^*)-5-(4-클로로페닐)-6-(3,4-디플루오로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 5 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 7 : (5R^*,6S^*)-5-(4-클로로페닐)-6-(3,4-디플루오로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 6 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 40

[화학식 317]

공정 1 : [(2S,5R)-5-에틸피롤리딘-2-일]메탄올

tert-부틸 (5R)-5-에틸-L-프롤리네이트를 실시예 9 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.

공정 2 : (3aS,6R)-6-에틸테트라히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사티아졸1,1-디옥사이드

상기 공정 1 에서 얻은 화합물의 디클로로메탄 (400㎖) 용액에, 트리에틸아민 (11.7㎖, 84.0m㏖) 을 첨가하여, -78℃ 로 냉각하고, 염화술푸릴 (3.37㎖, 42.0m㏖) 의 디클로로메탄 (100㎖) 용액을 적하 후, 실온에서 16시간 교반하였다. 클로로포름으로 희석하고, 유기층을 1 규정 염산수, 포화 식염수의 순으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (2.75g, 29%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : 벤질 (2S,5R)-2-{[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-5-에틸피롤리딘-1-카르복실레이트

(2R)-1-아세틸-2-메틸피페라진 (440㎎, 3.12m㏖) 의 클로로포름 (15㎖) 용액에, (3aS,6R)-6-에틸테트라히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사티아졸1,1-디옥사이드 (200㎎, 1.04m㏖), 트리플루오로아세트산 (1 방울) 을 첨가하고, 65℃ 에서 24시간 가열 환류하였다. 이어서, 빙랭하 염화벤질옥시카르보닐 (742㎕, 5.2m㏖) 을 첨가하고, 트리에틸아민 (870㎕, 6.24m㏖) 을 적하하였다. 30분간 교반 후, 클로로포름으로 희석하고, 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수의 순으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 5: 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (220㎎, 55%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 4 : (2R)-1-아세틸-4-{[(2S,5R)-5-에틸피롤리딘-2-일]메틸}-2-메틸피페라진

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 41

[화학식 318]

2-{[(2S,5R)-5-에틸피롤리딘-2-일]메틸}피리딘

질소 분위기하, -78℃ 에서 2-브로모피리딘 (180㎕, 1.88m㏖) 의 테트라히드로푸란 (8㎖) 용액에, 1.6Mn-부틸리튬/헥산 용액 (1.18㎖, 1.88 m㏖) 을 적하하고 1시간 교반 후, (3aS,6R)-6-에틸테트라히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사티아졸1,1-디옥사이드 (300㎎, 1.57m㏖) 의 테트라히드로푸란 (1㎖) 용액을 적하하였다. 동온에서 2시간 교반 후, 또 실온에서 16시간 교반하고, 용매를 감압 증류 제거 후, 얻어진 잔류물을 에탄올 (4㎖) 에 용해하였다. 2 규정 염산수 (6㎖) 를 첨가하고, 100℃ 에서 20시간 가열 환류하였다. 빙랭하, 반응 혼합액에 5 규정 수산화나트륨 수용액 (8㎖) 을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 90 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (247㎎, 83%) 을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 42

[화학식 319]

공정 1 : 벤질 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-옥소헵탄카르복실레이트

질소 분위기하, -78℃ 에서 2-벤질 1-tert-부틸(2S)-5-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (6.5g, 20.0m㏖) 의 테트라히드로푸란 (80㎖) 용액에, 0.5M 에틸리튬/벤젠 : 시클로헥산 (9 : 1) 용액 (41.0㎖, 200m㏖) 을 적하 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 (100㎖) 을 첨가하고, 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시 켜, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 3: 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (3.45g, 49%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : (5S)-5-에틸-L-프롤린

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 102 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다. 본 화합물은, 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.

공정 3 : (5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-에틸-L-프롤린

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 참고예 9 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다.

공정 4 : tert-부틸(2S,5S)-2-{[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-5-에틸피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산 대신에 상기 공정 3 에서 얻은 화합물을, 또 피페라진-2-온 대신에 (2R)-1,2-디메틸피페라진을 사용하여, 동일하게 반응시켜서 표기 화합물을 얻었다.

공정 5 : (2R)-4-[(5S)-5-에틸-L-프롤릴]-1,2-디메틸피페라진

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 실시예 214 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 43

[화학식 320]

4-{[(2S,5R)-5-에틸피롤리딘-2-일]메틸}피리딘

(3aS,6R)-6-에틸테트라히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사티아졸 1,1-디옥사이드를 참고예 41 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담등색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 44

[화학식 321]

공정 1 : (3R^*,4S^*)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온

4-클로로-3-플루오로페닐아세트산을 참고예 37 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 적등색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : (3S^*,4R^*)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸아제티딘-2-온

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 2 와 동일하게 반응시 켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 3 : (3S^*,4R^*)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸아제티딘-2-온

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 적등색 유상 물질로서 얻었다.

공정 4 : tert-부틸 (2R^*,3S^*)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(4-클로로페닐)-3-메틸-4-옥소아제티딘-1-카르복실레이트

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 적등색 고체로서 얻었다.

공정 5 : (2S^*,3R^*)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(4-클로로페닐)-2-메틸프로피온산

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 5 와 동일하게 반응시켜서, 표기 화합물을 담등색 고체로서 얻었다.

MS(ESI)m/z : 464(M+23)⁺.

공정 6 : tert-부틸 (4S^*,5R^*)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-옥소이미다조피리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 5 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 7 : (4S^*,5R^*)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸이미다졸리딘-2-온

공정 8 : (4S^*,5R^*)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸이미다조피리딘-2-티온

상기 공정 7 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 8 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 9 : 에틸 (5R^*,6S^*)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 8 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 10 : (5R^*,6S^*)-6-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 9 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 45

[화학식 322]

공정 1 : 4-클로로-2-플루오로-1-프로핀-1-일벤젠

4-클로로-2-플루오로-1-요오드벤젠 (5.00g, 19.5m㏖), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) (421㎎, 0.60m㏖), 트리페닐포스핀 (315㎎, 1.2m㏖) 및 요오드화구리 (190㎎, 1.00m㏖) 의 디이소프로필에틸아민 (50㎖) 혼합액을, -78℃ 로 냉각하고, 프로핀을 불어 넣은 후, 실온에서 30 분, 또 85℃ 에서 밤새 교반하였다. 방랭 후, 불용물을 셀라이트로 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하여 얻 어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 1 규정 염산수, 포화 식염수의 순으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (3.21g, 98%) 을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 2 : 4-클로로-1-[(1E)-2-(4-클로로페닐)프로펜-1-일]-2-플루오로벤젠

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 39 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 3 : 2,2,2-트리클로로에틸(2R^*,3R^*)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(4-클로로페닐)-2-메틸아지리딘-1-술파메이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 참고예 14 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 4 : 2,2,2-트리클로로에틸[(1S^*,2R^*)-2-아미노-2-(4-클로로-2- 플루오로페닐)-1-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]술파메이트

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 14 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

공정 5 : (1R^*,2S^*)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(4-클로로페닐)프로판-1,2-디아민

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 참고예 14 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

공정 6 : (4S^*,5R^*)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로페닐)-4-메틸이미다조피리딘-2-티온

상기 공정 5 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

공정 7 : 에틸 (5R^*,6S^*)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3- 이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 6 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 8 : (5R^*,6S^*)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 7 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 46

[화학식 323]

공정 1 : 4-클로로-1-[(E)-2-(4-클로로페닐)-1-메틸비닐]-2-플루오로벤젠

참고예 39 의 공정 1 에 있어서, (3,4-디플루오로페닐)보란산 대신에 (4-클로로-2-플루오로페닐)보란산을 사용하여 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : 2,2,2-트리클로로에틸 (2R^*,3R^*)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-클로로페닐)-2-메틸아지리딘-1-술파메이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 14 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

공정 3 : 2,2,2-트리클로로에틸[(1S^*,2R^*)-2-아미노-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]술파메이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 참고예 14 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

공정 4 : (1R^*,2S^*)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(4-클로로페닐)프로판-1,2-디아민

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 14 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

공정 5 : (4S^*,5R^*)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸이미다조피리딘-2-티온

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

공정 6 : 에틸(5R^*,6S^*)-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

공정 7 : (5R^*,6S^*)-6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

참고예 47

[화학식 324]

tert-부틸 (5S)-5-시아노-L-프롤리네이트 및 tert-부틸 (5R)-5-시아노-L-프롤리네이트

질소 분위기하, -20℃ 에서 tert-부틸 5-옥소-L-프롤리네이트 (5.0g, 0.027㏖) 의 테트라히드로푸란 (60㎖) 용액에, 비스(시클로펜타디에닐)지르코늄클로라이드하이드라이드 (9.05g, 0.035㏖) 의 테트라히드로푸란 (40㎖) 현탁액을 적하하였다. 실온에서 3시간 교반 후, 트리메틸시아나이드 (3.96㎖, 0.030㏖) 를 적하하였다. 1시간 교반 후, 탄산칼륨 (5.0g) 을 첨가하고 교반하여, 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1 → 2 : 3) 에 의해 정제하여, 표기 화합물의 이성체 A (3.06g, 58%) 및 이성체 B (275㎎, 5%) 를 각각 무색 고체로서 얻었다.

tert-부틸 (5S)-5-시아노-L-프롤리네이트 (이성체 A) :

tert-부틸 (5R)-5-시아노-L-프롤리네이트 (이성체 B)

참고예 48

[화학식 325]

공정 1 : 1-브로모-4-프로핀-1-일벤젠

참고예 45 의 공정 1 에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-1-요오드벤젠 대신에 1-브로모-4-요오드벤젠을 사용하고, 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 유 상 물질로서 얻었다.

공정 2 : 1-브로모-4-[(1E)-2-(4-클로로페닐)프로펜-1-일]벤젠

공정 3 : 2,2,2-트리클로로에틸 (2R^*,3R^*)-3-(4-브로모페닐)-2-(4-클로로페닐)-2-메틸아지리딘-1-술파메이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 참고예 14 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 4 : 2,2,2-트리클로로에틸{(1S^*,2R^*)-2-아미노-1-(4-브로모페닐)-1-메틸-2-(4-클로로페닐)에틸}술파메이트

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 14 의 공정 3 과 동일하게 반응시 켜, 표기 화합물을 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

공정 5 : (1R^*,2S^*)-1-(4-브로모페닐)-2-(4-클로로페닐)프로판-1,2-디아민

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 참고예 14 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

공정 6 : (4S^*,5R^*)-5-(4-브로모페닐)-4-(4-클로로페닐)-4-메틸이미다조피리딘-2-티온

상기 공정 5 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 7 : (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실(4S,5R)-5-(4-브로모페닐)-4-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-티오옥소이미다조피리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 6 에서 얻은 화합물을 참고예 38 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 8 : (4S,5R)-5-(4-브로모페닐)-4-(4-클로로페닐)-4-메틸이미다조피리딘-2-티온

상기 공정 7 에서 얻은 화합물을 참고예 38 의 공정 7 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 9 : 에틸(5R,6S)-5-(4-브로모페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 8 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 10 : (5R,6S)-5-(4-브로모페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

참고예 49

[화학식 326]

공정 1 : tert-부틸(3R)-3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르복실레이트

빙랭하, tert-부틸 (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3.0g, 15.0m㏖) 및 트리에틸아민 (3.2㎖, 23.0m㏖) 의 테트라히드로푸란 (30㎖) 용액에, 메탄술포닐클로라이드 (1.28㎖, 16.0m㏖) 를 적하하였다. 1시간 교반 후, 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 10% 시트르산 수용액, 포화 중조수, 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (4.4g, 정량적) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 2 : (2R)-2-메틸-1-(메틸술포닐)피페라진

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 214 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 50

[화학식 327]

공정 1 : 1-클로로-4-[2-(4-클로로페닐)프로펜-1-일]-2-플루오로벤젠

질소 분위기하, -20℃ 에서 (4-클로로-3-플루오로벤질)트리페닐포스포늄브로마이드 (112g, 231m㏖) 의 테트라히드로푸란 (400㎖) 현탁액에, 2.77Mn-부틸리튬/헥산 용액 (100㎖, 277m㏖) 을 적하하였다. 30분간 교반 후, 4-클로로아세토페논 (33㎖, 254m㏖) 의 테트라히드로푸란 용액 (300㎖) 을 적하하고, 실온에서 17시 간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (39g, 60%) 을 이성체 혼합물 (E : Z = 3 : 1) 의 담갈색 고체로서 얻었다.

공정 2 : 2,2,2-트리클로로에틸 (2R^*,3R^*)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(4-클로로페닐)-2-메틸아지리딘-1-술파메이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 14 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 3 :1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(4-클로로페닐)프로판-1,2-디아민

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 참고예 14 의 공정 3 과 동일하게 반응시킨 후, 정제하지 않고 참고예 14 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담 황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 4 : (4S^*,5R^*)-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(4-클로로페닐)-4-메틸이미다조피리딘-2-티온

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

공정 5 : 에틸 (5R^*,6S^*)-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 6 : (5R^*,6S^*)-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 5 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 7 : tert-부틸 (5R)-1-{[(5R,6S)-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤리네이트

상기 공정 6 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 에서 얻은 화합물 대신에, 또 참고예 18 의 공정 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 30 에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 112 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 8 : (5R)-1-{[(5R,6S)-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤린

상기 공정 7 에서 얻은 화합물을 실시예 102 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 51

[화학식 328]

공정 1 : N-[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]-2,2,2-트리플루오로-N-이소프로필아세트아미드

빙랭하, 1-(디페닐메틸)-N-이소프로필아제티딘-3-아민 (2.14g, 7.63m㏖) 및 트리에틸아민 (2.20㎖, 15.3m㏖) 의 디클로로메탄 (40㎖) 용액에 무수 트리플루오로아세트산 (1.16㎖, 8.39m㏖) 을 적하하였다. 동온에서 1시간 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물의 조생성물 (3.35g) 을 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

공정 2 : tert-부틸 3-[이소프로필-(트리플루오로아세틸)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻은 조생성물을 참고예 6 의 공정 6 과 동일하게 반응시킨 후, 이어서 참고예 9 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : tert-부틸 3-(이소프로필아미노)아제티딘-1-카르복실레이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 실시예 193 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 52

[화학식 329]

tert-부틸 (2S)-2-[(이소프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 (2S)-2-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (3.41g, 9.98m㏖) 의 이소프로필알코올 (50㎖) 용액에 이소프로필아민 (9㎖) 을 첨가하여 70℃ 에서 16시간 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합액을 감압 농축 하여, 표기 화합물 (1.91g, 68%) 를 황색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 53

[화학식 330]

공정 1 : (2S)-4-벤질-2-에틸-1-메틸피페라진

(3S)-1-벤질-3-에틸피페라진을 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담등색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : (2S)-2-에틸-1-메틸피페라진

(2S)-4-벤질-2-에틸-1-메틸피페라진을 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

참고예 54

[화학식 331]

공정 1 : tert-부틸 (3S)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트

(S)-4-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피페라진 (3.00g, 15.0m㏖) 의 아세토니트릴 (50㎖) 용액에, 탄산칼륨 (2.07g, 15.0m㏖) 및 에틸브로모아세테이트 (2.16㎖, 19.5m㏖) 를 첨가하여, 60℃ 에서 18시간 가열 교반하였다. 셀라이트 패드를 통과시켜 불용물을 여과 제거 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (5.30g, 정량적) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : 2-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]에탄올

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 9 와 동일하게 반응시킨 후, 얻어진 알코올체를 실시예 214 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 갈색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 55

[화학식 332]

공정 1 : 1-프로프-1-인-1-일-4-(트리플루오로메틸)벤젠

참고예 45 의 공정 1 에 있어서, 4-클로로-2-플루오로-1-요오드벤젠 대신에 4-요오드벤조트리플오라이드를 사용하여, 동일하게 반응시켜서, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : 1-클로로-4-{(E)-1-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤젠

공정 3 : 2,2,2-트리클로로에틸(2R^*,3R^*)-2-(4-클로로페닐)-2-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아지리딘-1-술포네이트

공정 4 : 2,2,2-트리클로로에틸{(1S^*,2R^*)-2-아미노-1-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}술파메이트

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 14 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.

공정 5 : (1R^*,2S^*)-2-(4-클로로페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판-1,2-디아민

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 참고예 14 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다. 본 화합물은 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.

공정 6 : (4S^*,5R^*)-4-(4-클로로페닐)-4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-2-티온

공정 7 : (2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 (4S,5R)-4-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-티옥소-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-1-카르복실레이트

공정 8 : (4S,5R)-4-(4-클로로페닐)-4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]이미다졸리딘-2-티온

공정 9 : 에틸 (5R,6S)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

공정 10 : (5R,6S)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 9 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담등색 고체로서 얻었다.

참고예 56

[화학식 333]

공정 1 : {3-[(이소프로필아미노)메틸-]옥세탄-3-일}메탄올

[3-(브로모메틸)옥세탄-3-일]메탄올 (6.00g, 33m㏖) 을 이소프로판올 (60㎖) 에 용해하고, 이소프로필아민 (28.5㎖, 0.33㏖) 을 첨가하여 70℃ 에서 16시간 가열 교반하였다. 농축 후, 얻어진 잔류물을 에탄올 (50㎖) 에 용해하고 수산화칼륨 (2.2g, 33m㏖) 을 첨가하여 1시간 교반, 불용물을 여과 제거하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거함으로써, 표기 화합물 (5.05g, 96%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 2 : N-{[3-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)옥세탄-3-일]메틸}프로판-2-아민

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (107㎎, 0.67m㏖) 및 이미다졸 (91.5㎎, 1.34m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5㎖) 용액에, tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (102㎎, 0.68m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을, 물, 포화 식염수의 순으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하여, 표기 화합물 (187㎎, 정량적) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 57

[화학식 334]

공정 1 : tert-부틸 [2-(2-히드록시에톡시)에틸]이소프로필카르바메이트

2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에탄올을 참고예 9 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : tert-부틸 [2-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에톡시)에틸]이소프로필카르바메이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 56 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : tert-부틸 [2-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에톡시)에틸]이소프로필카르바메이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 실시예 102 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 58

[화학식 335]

tert-부틸메틸 [(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]카르바메이트

tert-부틸메틸 [(3R)-피롤리딘-3-일]카르바메이트를 실시예 168 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 59

[화학식 336]

tert-부틸메틸 [(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]카르바메이트

tert-부틸메틸 [(3R)-피롤리딘-3-일]카르바메이트를 실시예 168 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 60

[화학식 337]

공정 1 :벤질 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트

(R)-2-메틸피페라진-1-카르복실산벤질에스테르를 실시예 168 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : tert-부틸 (2R)-2,4-디메틸피페라진-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시키고, 얻어진 아민체를 참고예 9 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 갈색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : (3R)-1,3-디메틸피페라진

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 실시예 214 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 갈색 유상 물질로서 얻었다.

MS(ESI)m/z : 115.

참고예 61

[화학식 338]

(2S)-1-에틸-2-메틸피페라진

(S)-4-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피페라진을 37% 포르말린 수용액 대신에 아세트알데히드를 사용하여, 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시킨 후, 이어서 상기 화합물을 30% 염산수로 처리한 후, 디클로로메탄으로 세정 후, 수층을 감압하 농축하여, 표기 화합물을 등색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 62

[화학식 339]

공정 1 : tert-부틸 이소프로필{2-[(트리플루오로아세틸)아미노]에틸}카르바메이트

빙랭하, N-이소프로필에틸렌디아민 (2.04g, 20m㏖) 의 테트라히드로푸란 ( 2㎖) 용액에, 에틸트리플루오로아세테이트 (2.40㎖, 20m㏖) 를 적하하여 동온에서 30 분 교반하였다. 이어서, 2탄산디-tert-부틸 (4.85㎖, 21m㏖) 을 첨가하여 실온으로 되돌리고, 다시 4시간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석, 물, 포화 식염수의 순으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거하여, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 9) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (5.92g, 99%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : tert-부틸 이소프로필{2-[메틸(트리플루오로아세틸)아미노]에틸}카르바메이트

빙랭하, 수소화나트륨 (55% 유성, 500㎎, 11.5m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15㎖) 현탁 용액에, 상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (3.00g, 10m㏖) 의 테트라히드로푸란 (15㎖) 용액을 적하하였다. 20분 후, 요오드화메틸 (1.0㎖, 16m㏖) 을 첨가하고 실온으로 되돌려 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출, 물, 포화 식염수의 순으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 4) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (2.72g, 87%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : 2,2,2-트리플루오로-N-[2-(이소프로필아미노)에틸]-N-메틸아세트아미드

참고예 63

[화학식 340]

공정 1 : tert-부틸[2-(2-히드록시에톡시)에틸]이소프로필카르바메이트

2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에탄올을 참고예 9 의 공정 4 와 동일하게 반응 시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : tert-부틸[2-(2-아지드에톡시)에틸]이소프로필카르바메이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (2.35g, 9.50m㏖) 및 트리에틸아민 (1.35㎖, 9.70m㏖) 의 톨루엔 (25㎖) 용액에, 빙랭하 메탄술포닐클로라이드 (0.74㎖, 9.56m㏖) 를 첨가하여 15분 교반하였다. 이어서, 아지화나트륨 (4.94g, 76m㏖) 의 수용액 (20㎖) 및 브롬화테트라-n-부틸암모늄 (323㎎, 1.0m㏖) 득 첨가하여, 60℃ 에서 24시간 가열 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 물로 희석, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수의 순으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거하며, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 10) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (2.20g, 85%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : tert-부틸 이소프로필-(2-{2-[(트리플루오로아세틸)아미노]에톡시}에틸)카르바메이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 린들라 촉매 대신에 5% 팔라듐탄소를 사용 하여, 참고예 9 의 공정 3 과 동일하게 반응시킨 후, 이어서, 참고예 51 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 4 : tert-부틸 이소프로필(2-{2-[메틸(트리플루오로아세틸)아미노]에톡시}에틸)카르바메이트

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 62 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 5 : 2,2,2-트리플루오로-N-{2-[2-(이소프로필아미노)에톡시]에틸}-N-메틸아세트아미드

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 실시예 102 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 64

[화학식 341]

공정 1 : (3R^*,4S^*)-3-(3-클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)아제티딘-2-온

3-클로로페닐아세트산을 참고예 37 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 2 : (3S^*,4R^*)-3-(3-클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸아제티딘-2-온

공정 3 : (3S^*,4R^*)-3-(3-클로로페닐)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸아제티딘-2-온

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 4 : tert-부틸 (2R^*,3S^*)-3-(3-클로로페닐)-2-(4-클로로페닐)-3-메틸-4-옥소아제티딘-1-카르복실레이트

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 9 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 5 : (2S^*,3R^*)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(3-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)-2-메틸프로피온산

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 5 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 적색 고체로서 얻었다.

공정 6 : tert-부틸 (4S^*,5R^*)-4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-옥소이미다조피리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 5 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 7 : (4S^*,5R^*)-4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸이미다졸리딘-2-온

공정 8 : (4S^*,5R^*)-4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸이미다조피리딘-2-티온

상기 공정 7 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 8 과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

공정 9 : (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 (4S,5R)-4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-티오옥소이미다조피리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 8 에서 얻은 화합물을 참고예 38 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜서, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 10 : (4S,5R)-4-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸이미다조피리딘-2-티온

상기 공정 9 에서 얻은 화합물을 참고예 38 의 공정 7 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 11 : 에틸 (5R,6S)-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 10 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 12 : (5R,6S)-6-(3-클로로페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 11 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 65

[화학식 342]

공정 1 : tert-부틸 (3R)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트

tert-부틸 (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 참고예 54 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : 2-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]에탄올

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 9 와 동일하게 반응시킨 후, 얻어진 알코올체를 실시예 214 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 66

[화학식 343]

공정 1 : (3S)-4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트

(S)-4-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피페라진 (3.00g, 15.0m㏖) 의 에탄올 (50㎖) 용액에, 에틸아크릴레이트 (3.25㎖, 30.0m㏖) 를 첨가하여, 5시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 → 아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (4.64g, 정량적) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : tert-부틸(3S)-4-(3-히드록시프로필)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 9 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : 3-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]프로판-1-올

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 참고예 61 과 동일하게 반응시켜서, 표기 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 67

[화학식 344]

공정 1 : tert-부틸 (3S)-4-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]메틸}-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트

(S)-4-N-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피페라진을 35% 포르말린 수용액 대신에 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-카르브알데히드를 사용하여, 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : (2S)-3-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]프로판-1,2-디올

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 66 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 68

[화학식 345]

공정 1 : 벤질 {[3-(히드록시메틸)옥세탄-3-일]메틸}이소프로필카르바메이트

참고예 56 의 공정 1 에서 얻은 화합물 (1.40g, 8.79m㏖) 의 l,4-디옥산 (20㎖)/포화 중조수 (20㎖) 용액에, N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드 (2.30g, 9.23m㏖) 를 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석, 포화 중조수, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.75g, 68%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : 벤질 {[3-(아지드메틸)옥세탄-3-일]메틸}이소프로필카르바메이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 63 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : 벤질 이소프로필[(3-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}옥세탄-3-일)메틸]카르바메이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을, 린들라 촉매 대신에 5% 팔라듐탄소를 사용하여, 참고예 9 의 공정 3 과 동일하게 반응시킨 후, 이어서, 참고예 51 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 4 : 벤질 이소프로필[(3-{[메틸(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}옥세탄-3-일)메틸]-카르바메이트

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 62 의 공정 2 와 동일하게 반응시 켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 5 : 2,2,2-트리플루오로-N-({3-[(이소프로필아미노)메틸]옥세탄-3-일}메틸)-N-메틸아세트아미드

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 69

[화학식 346]

(3S)-4-t[tert-부틸(디메틸-)실릴]옥시}-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-N-이소프로필부탄-1-아민

(3S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}부탄-1-아민을 35% 포르말린 수용액 대신에 아세톤을 사용하고, 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 70

[화학식 347]

4-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피리딘

tert-부틸 (2S)-2-[(피리딘-4-일옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 실시예 102 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 황색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 71

[화학식 348]

공정 1 : tert-부틸 (2S)-2-{[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 (2S)-2-[(피리딘-4-일옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.00g, 3.59m㏖) 의 아세톤 (10㎖) 용액에 요오드화메틸 (1.20㎖, 19.2m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 4-{[(2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일]메톡시}-1-메틸피리디늄요오디드를 조체(粗體)로서 얻었다. 본 화합물을 에탄올 (20㎖) 에 용해하고, 산화백금 (200㎎) 을 첨가하여 수소 분위기하, 20시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 농축 후 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (857㎎, 80%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : 1-메틸-4-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]피페리딘

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 102 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 황색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 72

[화학식 349]

공정 1 : [1-(6-클로로피리딘-3-일)-(E)-메틸리덴]-(4-메톡시페닐)아민

6-클로로피리딘-3-카르브알데히드 (13.2g, 93.5m㏖) 의 에탄올 (150㎖) 용액에 p-아니시딘 (14.4g, 117m㏖) 을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 15시간 교반하였다. 석출물을 여과 채취 후, 감압하 건조시킴으로써, 표기 화합물 (19.8g, 69%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 2 : (3R^*,4S^*)-3-(4-클로로페닐)-4-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐)-아제티딘-2-온

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 갈색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : (3S^*,4R^*)-3-(4-클로로페닐)-4-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸아제티딘-2-온

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 4 : (3S^*,4R^*)-3-(4-클로로페닐)-4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-메틸아제티딘-2-온

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 5 : tert-부틸 (2R^*,3S^*)-3-(4-클로로페닐)-2-(6-클로로피리딘-3-일)-3-메틸-4-옥소아제티딘-l-카르복실레이트

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 참고예 9 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 6 : 메틸 (2S^*,3R^*)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-클로로페닐)-3-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로피오네이트

상기 공정 5 에서 얻은 화합물 (3.5g, 8.6m㏖) 의 메탄올 (70㎖) 용액에 시안화칼륨 (56㎎, 0.86m㏖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축 후, 포화 중조수 (50㎖) 를 첨가하고, 아세트산에틸 (50㎖× 3) 로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수 (50㎖) 로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 6 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (2.6g, 69%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 7 : (2S^*,3R^*)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-클로로페닐)-3-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로피온산

상기 공정 6 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 8 : tert-부틸 (4S^*,5R^*)-4-(4-클로로페닐)-5-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 7 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 9 : (4S^*,5R^*)-4-(4-클로로페닐)-5-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸이미다졸리딘-2-온

상기 공정 8 에서 얻은 화합물을 실시예 102 의 공정 6 과 동일하게 반응시키고, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 10 : (4S^*,5R^*)-4-(4-클로로페닐)-5-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸이미다조리딘-2-티온

상기 공정 9 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 8 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 황색 고체로서 얻었다. 본 화합물은, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

공정 11 : (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 (4S,5R)-4-(4-클로로페닐)-5-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸-2-티옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 10 에서 얻은 화합물을 참고예 38 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 12 : (4S,5R)-4-(4-클로로페닐)-5-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸이미다졸리딘-2-티온

상기 공정 11 에서 얻은 화합물을 참고예 38 의 공정 7 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 13 : 에틸 (5R,6S)-6-(4-클로로페닐)-5-(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 12 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 14 : (5R,6S)-6-(4-클로로페닐)-5-(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 13 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

참고예 73

[화학식 350]

공정 1 : N-[(1E)-(5-클로로피리딘-2-일)메틸리덴]-4-메톡시아닐린

5-클로로피리딘-2-카르브알데히드를 참고예 72 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.

공정 2 : (3R^*,4S^*)-4-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시 페닐)아제티딘-2-온

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 적색 고체로서 얻었다.

공정 3 : (3S^*,4R^*)-4-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸아제티딘-2-온

공정 4 : (3S^*,4R^*)-4-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(4-클로로페닐)-3-메틸아제티딘-2-온

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 적색 고체로서 얻었다.

공정 5 : tert-부틸 (2R^*,3S^*)-2-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(4-클로로페닐)-3-메틸-4-옥소아제티딘-1-카르복실레이트

공정 6 : (2S^*,3R^*)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-(3-클로로페닐)-3-(4-클로로페닐)-2-메틸프로피온산

상기 공정 5 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

공정 7 : tert-부틸 (4S^*,5R^*)-5-(5-브로모피리딘-2-일)-4-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-옥소이미다조피리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 6 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 8 : (4S^*,5R^*)-5-(5-브로모피리딘-2-일)-4-(4-클로로페닐)-4-메틸이미다조피리딘-2-온

상기 공정 7 에서 얻은 화합물을 실시예 102 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 9 : (4S^*,5R^*)-5-(5-브로모피리딘-2-일)-4-(4-클로로페닐)-4-메틸이미다조피리딘-2-티온

상기 공정 8 에서 얻은 화합물을 참고예 37 의 공정 8 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

공정 10 : (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 (4S,5S)-5-(5-브로모피리딘-2-일)-4-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-티오옥소이미다조피리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 9 에서 얻은 화합물을 참고예 38 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 11 : (4S,5S)-5-(5-브로모피리딘-2-일)-4-(4-클로로페닐)-4-메틸이미다조피리딘-2-티온

상기 공정 10 에서 얻은 화합물을 참고예 38 의 공정 7 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 12 : 에틸 (5S,6S)-5-(5-브로모피리딘-2-일)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 11 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 13 : (5S,6S)-5-(5-브로모피리딘-2-일)-6-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 12 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 74

[화학식 351]

공정 1 : 벤질 (3S,4R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 벤질 (3R,4S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트

벤질 (3R^*,4S^*)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-(플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.0g, 2.83m㏖) 를 광학 활성 칼럼을 사용하여 분할하고, 표기 화합물 (3S,4R) 체 (0.47g, 47%) 및 (3R,4S) 체 (0.46g, 46%) 를, 각각 무색 고체로서 얻었다.

공정 2 : tert-부틸 [(3S,4R)-4-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일]카르바메이트 및 tert-부틸-[(3R,4S)-4-(플루오로메틸)피롤리딘-3-일]카르바메이트

상기 공정 1 에서 얻은 (3S,4R) 체 및 (3R,4S) 체를 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 각각 표기 화합물을 얻었다. 이들 화합물은 각각 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

참고예 75

[화학식 352]

공정 1 ; tert-부틸 시스-3-(벤질옥시)시클로부틸(메틸)카르바메이트

빙랭하, tert-부틸 시스-3-(벤질옥시)시클로부틸카르바메이트 (2.75g, 9.92m㏖) 의 테트라히드로푸란 (55㎖) 용액에 수소화리튬알루미늄 (600㎎, 15.8m㏖) 을 조금씩 첨가하고, 실온으로 되돌린 후, 또 1 시간 가열 환류하였다. 방랭 후, 반응액을 빙랭하고, 물 (0.6㎖), 15% 수산화나트륨 수용액 (0.6㎖), 물 (1.8㎖) 의 순으로 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 여과액에 2탄산디tert-부틸(2.50㎖, 10.9m㏖) 를 첨가하여 24시간 교반하였다. 용매를 감압 농축하고 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 9 → 4 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (2.32g, 80%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : tert-부틸 시스-3-히드록시시클로부틸(메틸)카르바메이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : 시스-3-[(tert-부톡시카르보닐)메틸)아미노]시클로부틸메탄이술파메이트

빙랭하, 상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (900㎎, 4.47m㏖) 및 트리에틸아민 (0.95㎖, 6.81m㏖) 의 디클로로메탄 (20㎖) 용액에, 메탄술포닐클로라이드 (0.42㎖, 5.43m㏖) 를 첨가하여 60분 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석, 포화 중조수, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정 후, 무수 황산나트륨로 건조시키고, 건조제를 여과 제거, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 4) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.15g, 92%) 을 무색 고체로서 얻었다.

공정 4 : tert-부틸 (트랜스-3-아지드시클로부틸)메틸카르바메이트

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 9 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 5 : tert-부틸 [트랜스-3-(이소프로필아미노)시클로부틸]메틸카르바메이트

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을, 린들라 촉매 대신에 5% 팔라듐탄소를 사용하고, 참고예 9 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 얻어진 아민체를 37% 포르말린 수용액 대신에 아세톤을 사용하여, 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 76

[화학식 353]

공정 1 : (3S)-1-벤질-N-시클로프로필-N-메틸피리딘-3-아민

(3S)-1-벤질-N-메틸피롤리딘-3-아민을 실시예 197 과 동일하게 하여 반응시 켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : (3S)-N-시클로프로필-N-메틸피롤리딘-3-아민

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 6 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 황색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 77

[화학식 354]

공정 1 : 2-[(2S)-4-벤질-1-메틸피페라진-2-일]에탄올

2-[(2S)-4-벤질피페라진-2-일]에탄올을 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : 2-[(2S)-1-메틸피페라진-2-일]에탄올

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 6 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 78

[화학식 355]

공정 1 : tert-부틸 트랜스-3-(벤질옥시)시클로부틸카르바메이트

트랜스-3-(벤질옥시)시클로부탄카르복실레이트를 참고예 4 의 공정 3 에 있어서, 벤질알코올 대신에 tert-부탄올을 사용하여, 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 2 : tert-부틸 트랜스3-(벤질옥시)시클로부틸(메틸)카르바메이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 62 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : tert-부틸 트랜스-3-히드록시시클로부틸(메틸)카르바메이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 4 : 트랜스-3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로부틸메탄술파메이트

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 75 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 5 : tert-부틸 (시스-3-아지드시클로부틸)메틸카르바메이트

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 참고예 9 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 6 : tert-부틸 [시스-3-(이소프로필아미노)시클로부틸]메틸카르바메이트

상기 공정 5 에서 얻은 화합물을, 린들라 촉매 대신에 5% 팔라듐탄소를 사용하고, 참고예 9 의 공정 3 과 동일하게 반응시키고, 얻어진 아민체를 37% 포르말린 수용액 대신에 아세톤을 사용하여, 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 79

[화학식 356]

공정 1 : tert-부틸 (3R,4R)-3-[벤질(에틸)아미노]-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 (3R,4R)-3-(벤질아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 37% 포르말린 수용액 대신에 아세트알데히드를 사용하여, 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : tert-부틸 (3R,4R)-3-(에틸아미노)-4-[(트리에틸실릴)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을, 20% 수산화팔라듐탄소 대신에 5% 팔라듐탄소를 사용하고, 참고예 6 의 공정 6 과 동일하게 반응시킨 후, 이어서, tert-부틸디메틸실릴클로라이드 대신에 트리에틸실릴클로라이드를 사용하여, 참고예 56 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 80

[화학식 357]

공정 1 : 에틸 [(2R)-4-벤질-2-[(벤질옥시)메틸]피페라진-1-일}아세테이트

(3R)-1-벤질-3-[(벤질옥시)메틸]피페라진을 참고예 54 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : 2-{(2R)-4-벤질-2-[(벤질옥시)메틸]피페라진-1-일}에탄올

공정 3 : 2-[(2R)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-일]에탄올

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 참고예 6 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 황색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 81

[화학식 358]

tert-부틸 (2S,4S)-2-({[tert-부틸(디메틸-)실릴]옥시}메틸)-4-(에틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 (2S,4R)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-[(메틸술포닐)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.50g, 10.9m㏖) 의 이소프로필알코올 (5O㎖) 용액에 70% 에틸아민 수용액 (10㎖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 22시간 가열하였다. 감압하 반응 혼합액을 농축한 후, 잔류물에 포화 중조수를 첨가하여 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (2.20g, 56%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 82

[화학식 359]

공정 1 : 벤질 [(3S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]이소프로필카르바메이트

(3S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-N-이소프로필부탄-1-아민을 참고예 68 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : 벤질 [(3S)-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-4-히드록시부틸]이소프로필카르바메이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (2.90g, 4.57m㏖) 을 메탄올 (60㎖) 에 용해하고, p-톨루엔술폰산 1수화물 (1.00g, 5.26m㏖) 을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수로 희석하고 아세트산에틸로 추출, 물, 포화 식염수의 순으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 4) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (2.20g, 93%) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : 벤질 [(3S)-4-아지드-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]이소프로필카르바메이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 참고예 68 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 4 : 벤질 [(3S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]-이소프로필카르바메이트

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 9 의 공정 3 과 동일하게 반응시킨 후, 이어서, 얻어진 아민체를 참고예 9 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 5 : 벤질 [(3S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-3-[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]이소프로필카르바메이트

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 참고예 62 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 6 : tert-부틸 [(2S)-2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-4-(이소프로필 아미노)부틸]메틸카르바메이트

상기 공정 5 에서 얻은 화합물을 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 83

[화학식 360]

공정 1 : (2R)-4-아지드-1-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}부탄-2-올

(2R)-4-아지드부탄-1,2-디올 (2.30g, 17.5m㏖), 트리에틸아민 (2.65㎖, 19.0m㏖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (85㎎) 의 디클로로메탄 (23㎖) 용액에, tert- 부틸디페닐실릴클로라이드 (4.86㎖, 19.0m㏖) 를 첨가하여 실온에서 75시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중조수, 포화 식염수의 순으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 10) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (6.45g, 정량적) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : (2R)-4-아미노-1-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}부탄-2-올

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 린들라 촉매 대신에 5% 팔라듐탄소를 사용하고, 참고예 9 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 갈색 유상 물질로서 얻었다.

MS(ESI)m/z : 344.

공정 3 : (2R)-4-아미노-1-{[tert--부틸(디페닐)실릴]옥시}부탄-2-올

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 37% 포르말린 수용액 대신에 아세톤을 사용하여, 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 갈색 유상 물질로서 얻었다.

MS(ESI)m/z : 386.

공정 4 : tert-부틸[(3R)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-3-히드록시부틸]이소프로필카르바메이트

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 9 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 5 : tert-부틸 [(3S)-3-아지드-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}부틸]이소프로필카르바메이트

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 참고예 63 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 6 : tert-부틸 {(3S)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-3-[(트리플루오로아세틸)아미노]부틸}-이소프로필카르바메이트

상기 공정 5 에서 얻은 화합물을, 린들라 촉매 대신에 5% 팔라듐탄소를 사용하고, 참고예 9 의 공정 3 과 동일하게 반응시킨 후, 이어서 참고예 51 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 7 : tert-부틸 {O3S)-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-3-[메틸(트리플루오로아세틸)아미노]-부틸}이소프로필카르바메이트

상기 공정 6 에서 얻은 화합물을 참고예 62 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 8 : N-[(1S)-1-({[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-(이소프로필아미노)프로필]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드

상기 공정 7 에서 얻은 화합물을 참고예 9 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 84

[화학식 361]

공정 1 : tert-부틸 (3S,4S)-3-[벤질(에틸)아미노]-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 (3S,4S)-3-(벤질아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 37% 포르말린 수용액 대신에 아세트알데히드를 사용하여, 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : tert-부틸 (3S,4S)-3-(에틸아미노)-4-[(트리에틸실릴)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 20% 수산화팔라듐탄소 대신에 5% 팔라듐탄소를 사용하고, 참고예 6 의 공정 6 과 동일하게 반응시킨 후, 이어서, tert-부틸디메틸실릴클로라이드 대신에 트리에틸실릴클로라이드를 사용하여, 참고예 56 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 85

[화학식 362]

공정 1 : 벤질 (2S)-2-{[3-(벤질옥시)페녹시]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트

벤질 (2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-카르복실레이트 (3.00g, 12.8m㏖) 의 톨루엔 (50㎖) 용액에, 빙랭하 트리페닐포스핀 (4.01g, 15.3m㏖), 3-(벤질옥시)페놀 (2.81g, 14.0m㏖) 및 아조디카르복실산디이소프로필 (3.17㎖, 15.0m㏖) 을 첨가하여, 서서히 실온으로 되돌리면서 4일간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 얻어진 잔류물에 헥산 : 디에틸에테르 (1 : 1) 로 이루어지는 혼합 용매를 첨가하여, 교반 후, 석출된 불용물을 여과 제거하였다. 얻어진 여과액을 1 규정 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 → 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (2.80g, 53%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : 3-[(2S)-피롤리딘-2-일메톡시]페놀

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 13 의 공정과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담자색 고체로서 얻었다.

참고예 86

[화학식 363]

공정 1 : tert-부틸 (3R)-4-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]메틸}-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트

tert-부틸 (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 37% 포르말린 수용액 대 신에 (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-카르브알데히드를 사용하고, 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 2 : (2S)-3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]프로판-1,2-디올

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 66 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

MS(ESI)m/z : 175.

참고예 87

[화학식 364]

공정 1 : tert-부틸 (3R)-4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트

tert-부틸 (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 참고예 66 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 2 : tert-부틸 (3R)-4-(3-히드록시프로필)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 9 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : 3-[(2R)-2-메틸피페라진-1-일]프로판-1-올

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 실시예 214 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

MS(ESI)m/z : 158.

참고예 88

[화학식 365]

공정 1 : tert-부틸 (3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트

tert-부틸 (3R,4R)-3-(벤질아미노)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (500㎎, 1.71m㏖) 의 에탄올 (20㎖) 용액에, 20% 수산화팔라듐탄소 (0.2g) 를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 3시간 교반하였다. 이어서, 37% 포르말린 수용액 (2.0㎖, 23.3m㏖) 을 첨가하고, 수소 분위기하, 추가로 3시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과 제거한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (405㎎, 정량적) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : (3R,4R)-4-(디메틸아미노)피롤리딘-3-올

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 102 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 89

[화학식 366]

공정 1 : 벤질 3,4-시스-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-플루오로피리딘-1-카르복실레이트 (이성체 A) 및 벤질 3,4-시스-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-플루로오피리딘-1-카르복실레이트 (이성체 B)

벤질 (3S^*,4R^*)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.60g) 를 광학 활성 칼럼을 사용하여 분할하여, 표기 화합물 이성체 A (0.98g, 28%) 및 이성체 B (0.86g, 25%) 를 각각 무색 고체로서 얻었다.

이성체 A :

이성체 B :

공정 2 : tert-부틸 (3,4-시스-4-플루오로피리딘-3-일)카르바메이트 (이성체 A) 및 tert-부틸 (3,4-시스-4-플루오로피롤리딘-3-일)카르바메이트 (이성체 B)

상기 공정 1 에서 얻은 화합물, 이성체 A 및 이성체 B 를 각각, 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 각각 무색 고체로서 얻었다.

참고예 90

[화학식 367]

공정 1 : (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로노헥실 (4S,5R)-4-(4-브로모 페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-티오옥소이미다조피리딘-1-카르복실레이트

참고예 37 의 공정 8 에서 얻은 화합물을 참고예 38 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 2 : (4S,5R)-4-(4-브로모페닐)-5-(4-클로로페닐)-4-메틸이미다조피리딘-2-티온

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 38 의 공정 7 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 3 : 에틸 6-(4-브로모페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 4 : 에틸 (5R,6S)-5-(4-클로로페닐)-6-(4-시아노페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 실시예 137 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 5 : (5R,6S)-5-(4-클로로페닐)-6-(4-시아노페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 91

[화학식 368]

공정 1 : tert-부틸 (3R)-4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트

tert-부틸 (3R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 37% 포르말린 수용액 대신에 {[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}아세트알데히드를 사용하고, 실시예 152 의 공정 3 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : (2R)-1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-메틸피페라진

빙랭하, 상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 실시예 102 의 공정 6 과 동일하게 반응시킨 후, 이어서, 참고예 56 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : (2R)-1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-2-메틸-4-[(5R)-5-메틸-L-프롤릴]피페라진

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산 대신에 참고예 31 의 공정 1 에서 얻은 화합물을, 또 피페라진-2-온 대신에 상기 공정 2에서 얻은 화합물을 사용하고, 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 황색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 92

[화학식 369]

공정 1 : tert-부틸 4-[시스-3-(벤질옥시)시클로부틸]피페라진-1-카르복실레이트

tert-부틸 비스(2-옥소에틸)카르바메이트 (0.830g, 4.12m㏖) 의 메탄올 (10㎖) 용액에, (시스-3-(벤질옥시)시클로부탄아민 (872㎎, 4.92m㏖), 아세트산 (0.847㎖, 14.8m㏖), 및 1M 수소화시아노붕소나트륨/테트라히드로푸란 용액 (14.8㎖, 14.8m㏖) 을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.04g, 61%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : tert-부틸 4-(시스-3-히드록시시클로부틸)피페라진-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 3 : 시스-3-피페라진-1-일시클로부탄올

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 실시예 214 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담황색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 93

[화학식 370]

공정 1 : tert-부틸 (3S)-3-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-카르복실레이트

(2S)-4-벤질-2-[(벤질옥시)메틸]-1-메틸피페라진을 참고예 6 의 공정 6 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : tert-부틸 (3S)-3-(플루오로메틸)-4-메틸피페라진-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (135㎎, 0.59m㏖) 의 디클로로메탄 (6㎖) 용액에, 빙랭하, 트리에틸아민 (122㎕, 0.88m㏖), 메탄술포닐클로라이드 (59㎕, 0.76m㏖) 를 첨가하여 1시간 교반하였다. 실온에서 30분 교반 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 메실체를 테트라히드로푸란 (6㎖) 에 용해하고, 빙랭하, 1M 테트라-n-부틸암모늄플로라이드/테트라히드로푸란 용액 (1.76㎖, 1.76m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반 하였다. 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸을 첨가하여, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 ; 아세트산에틸 = 100 : 0 → 30 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (109㎎, 80%) 를 담황색 유상 물질로서 얻었다.

공정 3 : (2S)-2-(플루오로메틸)-1-메틸피페라진

참고예 94

[화학식 371]

공정 1 : 벤질 3,4-시스-3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (이성체 A)

벤질 3,4-시스-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-플루오로피리딘-1-카르복실레이트 (이성체 A) 를 참고예 62 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.

공정 2 : tert-부틸 (3,4-시스-4-플루오로피롤리딘-3-일)메틸카르바메이트 (이성체 A)

상기 공정 1 에서 얻은 화합물을 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 담등색 유상 물질로서 얻었다.

참고예 95

[화학식 372]

공정 1 : 2-클로로-5-[(E)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-메틸비닐]피리딘

브로모(4-클로로-3-플루오로벤질)트리페닐포스포란을 참고예 50 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 2 : 2,2,2-트리클로로에틸 (2R^*,3R^*)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(6-클로로피리딘-3-일)-2-메틸아지리딘-1-술파메이트

공정 3 : (1R^*,2S^*)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(6-클로로피리딘-3-일) 프로판-1,2-디아민

상기 공정 2 에서 얻은 화합물을 참고예 14 의 공정 3 과 동일하게 반응시킨 후, 정제하지 않고 참고예 14 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 4 : (1R,2S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(6-클로로피리딘-3-일)프로판-1,2-디아민

상기 공정 3 에서 얻은 화합물을 참고예 1 의 공정 5 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 5 : (4S,5R)-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸이미다조피리딘-2-티온

상기 공정 4 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 1 과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 6 : 에틸 (5R,6S)-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실레이트

상기 공정 5 에서 얻은 화합물을 실시예 1 의 공정 2 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

공정 7 : (5R,6S)-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산

공정 8 : tert-부틸 (5R)-1-{[(5R,6S)-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤리네이트

상기 공정 7 에서 얻은 화합물을 참고예 18 의 2 에서 얻은 화합물 대신에 참고예 30 에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 112 와 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

공정 9 : (5R)-1-{[(5R,6S)-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(6-클로로피리딘-3-일)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일]카르보닐}-5-메틸-L-프롤린

상기 공정 8 에서 얻은 화합물을 실시예 102 의 공정 6 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.

참고예 96

[화학식 373]

(2R)-1-아세틸-4-[(5R)-5-에틸-L-프롤릴]-2-메틸피페라진

실시예 1 의 공정 4 에 있어서, (5R,6S)-5,6-비스(4-클로로페닐)-3-이소프로필-6-메틸-5,6-디히드로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-카르복실산 대신에 참고예 13 의 공정 2 에서 얻은 화합물을, 또 피페라진-2-온 대신에 (2R)-1-아세틸-2-메틸피페라진을 사용하여, 동일하게 반응시킨 후, 이어서 얻어진 아미드체를 참고예 13 의 공정 4 와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.

(시험예 1 Mdm2/p53 결합 어세이)

단백질 완충액 (20mM HEPES pH 7.4, 150mM NaCl, 0.1% BSA) 을 사용하여, His-p53 (p53 의 1∼132 번째 아미노산으로 이루어지는 p53 부분 단백질과 히스티딘 단백질과의 융합 단백질) 및 GST-Mdm2 (Mdm2 의 25∼108번째 아미노산으로서, 33번째 류신 잔기를 글루타민산으로 변환한 Mdm2 부분 단백질과 글루타티온 트랜스페라아제의 융합 단백질) 의 단백질을 각각 6.25nM 함유하는 단백질 희석 용액을 제조하였다. 이 단백질 희석 용액을, 384웰 플레이트 (384-well low volume NBC, Corning, 카탈로그 번호 3676) 의 각 웰에 8㎕ 씩 첨가하였다.

다음으로, 10% DMSO 를 함유하는 단백질 완충액을 사용하여 시험 화합물을 희석하고, 이 시험 화합물 희석 용액을 각 웰에 4㎕ 씩 첨가하였다.

계속해서, 항체 희석 완충액 (20mM HEPES pH 7.4, 150mM NaCl, 0.1% BSA, 0.5M KF) 를 사용하고, XL665 표지 항 His 항체 (HTRF monoclonal anti-6HIS antibody labeled with XL665 (카탈로그 번호 61HISXL), Schering) 및 유로퓸 (Eu) 표지 항 GST 항체 (HTRF monoclonal anti-GST antibody labeled with europium cryptate, Schering, 카탈로그 번호 61GSTKL) 를 각각 2.5㎍/㎖ 및 0.325㎍/㎖ 의 농도로 함유하는 희석 용액을 제작하였다. 이들 희석 용액을 각 웰에 8㎕ 식 첨가하였다 (반응액 총량 : 20㎕/웰). 그 후, 플레이트를 25℃ 에서 1시간 방치하였다.

여기 파장 320㎚ 에 있어서의 620㎚ 및 665㎚ 의 시간 분해 형광을 플레이트 리더 (ARVOsx, Perkin Elmer) 를 사용하여 측정하였다. 계측값 (cps 620㎚ 과 cps 662㎚) 을 사용하여, 이하의 식으로 Ratio (R) 를 산출하였다.

R = (cps 665㎚－BI-C×cps 620㎚) / cps 620㎚

BI : 각 단백질, 화합물, 및 항체를 첨가하지 않은 반응액 (각 완충액만) 의 665㎚ 의 게측치

C (보정 계수) = (A-BI) / D

A 및 D 는, Eu 표지 항 GST 항체 용액만을 첨가한 반응액의 665㎚ 및 620㎚ 의 각 계측값

His-p53, GST-Mdm2, 시험 화합물 및 각 항체를 첨가한 웰로부터 산출한 R 값을 R(sample) 로 하고, His-p53, GST-Mdm2 및 각 항체를 첨가하였지만 시험 화합물을 첨가하지 않은 웰로부터 산출한 R 값을 R(control) 로 하고, GST-Mdm2, 시험 화합물 및 각 항체를 첨가하였지만 His-p53 을 첨가하지 않은 웰로부터 산출한 R 값을 R(background) 로 하여, 하기 식으로부터 T/C 를 산출하고, Prism (Graph Pad) 에 의해 시그모이드 핏팅을 실시하여, Mdm2/p53 결합에 대한 IC₅₀ 값을 산출하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다

T/C = (R(sample)－R(background)) / (R(control)－R(background))

	IC₅₀ 값 (μM)
실시예 18 의 화합물	0.087
실시예 39 의 화합물	0.051
실시예 68 의 화합물	0.046
실시예 73 의 화합물	0.018
실시예 74 의 화합물	0.023
실시예 88 의 화합물	0.029
실시예 89 의 화합물	0.143
실시예 93 의 화합물	0.135
실시예 95 의 화합물	0.018
실시예 97 의 화합물 (이성체 B)	0.010
실시예 99 의 화합물 (시스 이성체)	0.194
실시예 102 의 화합물	0.080
실시예 105 의 화합물	0.018
실시예 111 의 화합물	0.058
실시예 112 의 화합물	0.014
실시예 126 의 화합물	0.020
실시예 155 의 화합물	0.030
실시예 164 의 화합물	0.084
실시예 167 의 화합물	0.010
실시예 180 의 화합물	0.013
실시예 204 의 화합물	0.019
실시예 211 의 화합물	0.012
실시예 219 의 화합물	0.004
실시예 220 의 화합물	0.076
실시예 240 의 화합물	0.013
실시예 260 의 화합물	0.015

(시험예 2 항세포 시험)

2 종류의 세포 (야성형 p53 을 갖는 인간 폐암 유래 세포주 NCI-H460 및 변이 p53 을 갖는 인간 대장암 유래 세포주 DLD-1) 를 사용하여 항세포 시험을 실시하였다.

각 세포를, 각각, 배지 (10% 소태아 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지) 에 현탁하고, 96웰의 멀티 웰 플레이트에 각각 500세포/150㎕/웰 및 1000세포/150㎕/웰로 파종하였다. 시험 화합물을 DMSO 에 용해하고, 이것을 배지에서 희석하여 검체 용액으로 하였다 (DMSO 농도 1% 이하). 파종 다음 날, 시험 화합물을 첨가하지 않은 DMSO 함유 배지 (이하, DMSO 희석액이라고 한다. DMSO 농도 1% 이하) 또는 검체 용액을, 각 웰에 50㎕ 씩 첨가하였다. MTT 어세이를, 검체 용액 또는 DMSO 희석액을 세포에 첨가한 직후와, 검체 용액 또는 DMSO 희석액을 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO₂ 에서 72시간 배양한 후에 실시하였다. MTT 어세이는 다음과 같이 실시하였다.

인산 완충액 (Dulbecco's Phosphate-buffered Salines) 을 사용하여 5㎎/㎖ 의 MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨브로마이드, Sigma, M-2128) 용액을 제작하고, 이 MTT 용액을 20㎕ 씩 각 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 37℃, 5% CO₂ 하에서 4시간 배양하였다. 플레이트를 1200rpm 으로 5분간 원심 처리한 후, 배양 상청을 디스펜서로 흡인 제거하였다. DMSO 를 각 웰에 150㎕ 씩 첨가하고, 생성된 포마잔을 용해하였다. 플레이트 믹서를 사용하여 플레이트를 교반함으로써, 각 웰의 발색(發色)을 균일하게 하였다. 각 웰의 흡광도를 OD 540㎚, reference 660㎚ 의 조건하, 플레이트 리더 (Spectra Max PLUS384, Molecular Devices, CA USA) 를 사용하여 측정하였다.

검체 용액의 첨가 직후에 측정한 OD 값을 S 로 하고, 검체 용액 첨가 72시간 후에 측정한 OD 값을 T 로 하고, DMSO 희석액 첨가 72시간 후에 측정한 OD 값을 C 로 하여, 하기 계산식으로부터 각 농도에 있어서의 T/C (%) 를 구하고 용량 반응 곡선을 그려, 50% 증식 억제 농도 (GI₅₀ 값) 를 산출하였다.

T/C (%) = (T－S)/(C－S) × 100

결과를 표 2 에 나타낸다.

	GI₅₀ 값 (μM)
	NCI-H460 세포	DLD-1 세포
실시예 73 의 화합물	1.75	>50
실시예 97 의 화합물 (이성체 B)	2.81	>50
실시예 112 의 화합물	1.38	40.7

Claims

식 (1)

[화학식 1]

[식 (1) 중,

R¹ 은 수소 원자, -V₁-V₂, -CO-W 또는 -CO-X₁-CO-X₂ 를 나타내고,

여기서,

V₁ 은 C₁∼C₆ 알킬렌기를 나타내고,

V₂, W 및 X₂ 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시기, 1 개 또는 2 개의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 가 치환되어 있어도 되는 아미노기, 하기의 A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기, 하기의 B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼ C₆ 알킬아미노기, 하기의 C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 및 하기의 D 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

X₁ 은 NH-C₁∼C₆ 알킬렌기 (그 NH-C₁∼C₆ 알킬렌기의 NH 상에는, C₁∼C₆ 알킬기가 치환되어 있어도 된다.), 하기의 E 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 및 하기의 F 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

R² 는 수소 원자, 페닐기 및 하기의 G 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

R³ 및 R⁴ 는 각각 독립적으로, 하기의 H 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기, 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 및 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고 (단, R³ 및 R⁴ 가 동시에, 치환기를 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기가 되는 일은 없다.),

R⁵ 는 수소 원자 또는 C₁∼C₆ 알킬기를 나타내고,

또, R⁴ 및 R⁵ 는 하나가 되어 R⁴ 및 R⁵ 가 결합하는 고리 상의 탄소 원자와 함께 3 원자∼7 원자의 스피로 고리를 형성하고 있어도 된다.]

로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

A 군 : C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알콕시기, 히드록시 C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, 히드록시기가 1 또는 복수 개 치환되어 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기, 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알킬아미노카르보닐기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬카르보닐기, 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.), 히드록시기 및 카르복시기

B 군 : C₁∼C₆ 알킬기 (C₁∼C₆ 알킬기는, 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기의 아미노기 상에 치환된다.), 포르밀기 및 C₂∼C₆ 알카노일기

C 군 : 할로겐 원자, 히드록시기, 히드록시기가 1 또는 복수 개 치환되어 있 어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알콕시 C₁∼C₆ 알킬기 (그 C₁∼C₆ 알콕시 C₁∼C₆ 알킬기는 히드록시페닐기, 카르복시기 및 치환기를 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다), 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기, 카르복시 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기, 카르바모일 C₁∼C₆ 알킬기, 카르복시기, 포르밀기, C₂∼C₆ 알카노일기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기, 아미노기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, C₁∼C₆ 알킬술포닐기, 옥소기, 페닐기, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기 및 옥소기에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.), 및, C₁∼C₆ 알킬렌-4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기 및 옥소기에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.)

D 군 : C₁∼C₆ 알킬기 및 옥소기

E 군 : 할로겐 원자, 히드록시기, C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시기, 아미노기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, 시아노기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기 및 옥소기

F 군 : C₁∼C₆ 알킬기 및 옥소기

G 군 : C₁∼C₆ 알콕시기, 옥소기, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기가 치환되어 있어도 된다.), 히드록시기 및 C₃∼C₈ 시클로알킬기,

H 군 : 페닐기 및 C₃∼C₈ 시클로알킬기,

I 군 : 할로겐 원자, 아미노기, C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기 및 시아노기
제 1 항에 있어서,

식 (1) 중, R¹ 이 -V₁-V₂ 이고, 여기서,

V₁ 은 C₁∼C₆ 알킬렌기를 나타내고,

V₂ 는 수소 원자, 히드록시기 및 C 군 (여기서, C 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 2 항에 있어서,

V₁ 이 메틸렌기 또는 에틸리덴기 (-CH(CH₃)-) 이고,

V₂ 가 C 군 (여기서, C 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 3 항에 있어서,

V₁ 이, 메틸렌기 또는 에틸리덴기 (-CH(CH₃)-) 이고,

V₂ 가 피페라지닐기 또는 피롤리디닐기 (그 피페라지닐기 또는 피롤리디닐기는, 옥소기, 메틸기 및 에틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 인, 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 1 항에 있어서,

식 (1) 중, R¹ 이 -CO-W 이고, 여기서,

W 는 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시기, 1 또는 2 개의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 가 치환되어 있어도 되는 아미노기, A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기, B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기, C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 및 D 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로 이루어지는 군 (여기서, A 군, B 군, C 군 및 D 군은 각각 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 기를 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 5 항에 있어서,

W 가 A 군 (여기서, A 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 6 항에 있어서,

W 가 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기 또는 이소프로필메틸아미노기 (이들 기는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기 또는 시클로부틸기 (그 아제티디닐기, 피롤리디닐기 및 시클로부틸기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 가 치환되어 있어도 된다.) 인, 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 5 항에 있어서,

W 가 B 군 (여기서, B 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 8 항에 있어서,

W 가 (2-아미노에틸)아미노기, (1-아미노프로필-2-일)아미노기 또는 (2-아미노프로필)아미노기 ((2-아미노에틸)아미노기, (1-아미노프로필-2-일)아미노기 또는 (2-아미노프로필)아미노기는, 1 또는 복수 개의 메틸기 (단, 메틸기는, 각 기의 아미노기 상에 치환된다.) 또는 아세틸기로 치환되어 있어도 된다.) 인, 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 5 항에 있어서,

W 가 C 군 (여기서, C 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 10 항에 있어서,

W 가 피페라지닐기 또는 피롤리디닐기 (그 피페라지닐기 또는 피롤리디닐기는, 옥소기, 메틸기, 에틸기, 아세틸기, 디메틸아미노메틸기, (모르폴린-4-일)메틸기 및 카르바모일메틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 인, 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 1 항에 있어서,

식 (1) 중, R¹ 이 -CO-X₁-CO-X₂ 이고, 여기서,

X₁ 은 NH-C₁∼C₆ 알킬렌기 (NH-C₁∼C₆ 알킬렌기의 NH 상에는, C₁∼C₆ 알킬기가 치환되어 있어도 된다.), E 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 및 F 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로 이루어지는 군 (여기서, E 군 및 F 군은 각각 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 기를 나타내고,

X₂ 는 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시기, 1 개 또는 2 개의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 가 치환되어 있어도 되는 아미노기, A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기, B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가 지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기, C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 및 D 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로 이루어지는 군 (여기서, A 군, B 군, C 군 및 D 군은 각각 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 기를 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 12 항에 있어서,

X₁ 이 NH-C₁∼C₆ 알킬렌기 (NH-C₁∼C₆ 알킬렌기의 NH 상에는, C₁∼C₆ 알킬기가 치환되어 있어도 된다.) 인, 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 13 항에 있어서,

X₁ 이 NH-메틸렌기 (NH-메틸렌기의 NH 상에는, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 및 sec-부틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기가 치환되어 있어도 된다.) 인, 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 12 항에 있어서,

X₁ 이 E 군 (여기서, E 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포 화의 함질소 복소고리기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 15 항에 있어서,

X₁ 이 C₁∼C₃ 알킬기, 히드록시기 및 메톡시기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 피롤리딘-1,2-디일기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 12 항에 있어서,

X₂ 가 A 군 (여기서, A 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 17 항에 있어서,

X₂ 가 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기 또는 디에틸아미노기 (디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기 또는 디에틸아미노기는, 히드록시기, 메톡시기 및 카르복시기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 인, 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 12 항에 있어서,

X₂ 가 B 군 (여기서, B 군은 상기와 동일한 의미이다) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 19 항에 있어서,

X₂ 가 (2-아미노에틸)아미노기, (1-아미노프로필-2-일)아미노기 또는 (2-아미노프로필)아미노기 ((2-아미노에틸)아미노기, (1-아미노프로필-2-일)아미노기 또는 (2-아미노프로필)아미노기는, 1 또는 복수 개의 메틸기 (단, 메틸기는, 각 기의 아미노기 상에 치환된다.) 또는 아세틸기로 치환되어 있어도 된다.) 인, 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 12 항에 있어서,

X₂ 가 C 군 (여기서, C 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 21 항에 있어서,

X₂ 가 피페라지닐기, 피롤리디닐기 또는 모르폴리노기 (그 피페라지닐기, 피 롤리디닐기 또는 모르폴리노기는, 옥소기, 메틸기, 에틸기, 시클로프로필기, 아세틸기, 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 디메틸아미노기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, 아미노기, 플루오로기 및 플루오로메틸기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 인, 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 12 항에 있어서,

X₂ 가 D 군 (여기서, D 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 23 항에 있어서,

X₂ 가 옥타히드로피롤로피라질기 (옥타히드로피롤로피라질기는, 메틸기 또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 인, 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 12 항에 있어서,

X₁ 이 NH-C₁∼C₆ 알킬렌기 (NH-C₁∼C₆ 알킬렌기의 NH 상에는, C₁∼C₆ 알킬기가 치환되어 있어도 된다) 또는 E 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기이고 (여기서, E 군은 상기와 동일한 의미이다.),

X₂ 가 A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기, B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기, C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 또는 D 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기인 (여기서, A 군, B 군, C 군 및 D 군은 각각 상기와 동일한 의미이다.), 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,

식 (1) 중, R² 가 G 군 (여기서, G 군은 상기와 동일한 의미이다.) 에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 알킬기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,

식 (1) 중, R² 가 C₁∼C₄ 알킬기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,

식 (1) 중, R³ 이, I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기인 (여기서, I 군은 상기와 동일한 의미이다.), 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,

식 (1) 중, R³ 이 4-클로로페닐기, 6-클로로피리딘-3-일기, 3-플루오로-4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기, 5-브로모피리딘-2-일기, 4-트리플루오로메틸페닐기 또는 4-브로모페닐기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,

식 (1) 중, R⁴ 가 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기인 (여기서, I 군은 상기와 동일한 의미이다.), 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,

식 (1) 중, R⁴ 가 4-클로로페닐기, 6-클로로피리딘-3-일기, 4-클로로-3-메틸아미노페닐기, 3-플루오로-4-클로로페닐기, 2-플루오로-4-클로로페닐기 또는 3,4-디플루오로페닐기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,

식 (1) 중, R³ 과 R⁴ 의 조합이, R³ 및 R⁴ 의 양방이 4-클로로페닐기이거나, R³ 이 3-플루오로-4-클로로페닐기이고 R⁴ 가 4-클로로페닐기이거나, R³ 이 3-플루오로-4-클로로페닐기이고 R⁴ 가 6-클로로피리딘-3-일기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,

식 (1) 중, R⁵ 가 C₁∼C₃ 알킬기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
식 (1-A)

[화학식 2]

[식 (1-A) 중,

R^1A 는 -V₁-V₂ 를 나타내고, 여기서,

V₁ 은 C₁∼C₆ 알킬렌기를 나타내고,

V₂ 는 수소 원자, 히드록시기 및 하기의 C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

R² 는 하기의 G 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기를 나타내고,

R³ 및 R⁴ 는 각각 독립적으로, 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기를 나타내고,

R⁵ 는 수소 원자 또는 C₁∼C₆ 알킬기를 나타낸다.]

로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

C 군 : 할로겐 원자, 히드록시기, 히드록시기가 1 또는 복수 개 치환되어 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알콕시 C₁∼C₆ 알킬기 (그 C₁∼C₆ 알콕시 C₁∼C₆ 알킬기는 히드록시페닐기, 카르복시기 및 치환기를 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되 는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다), 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기, 카르복시 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기, 카르바모일 C₁∼C₆ 알킬기, 카르복시기, 포르밀기, C₂∼C₆ 알카노일기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기, 아미노기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, C₁∼C₆ 알킬술포닐기, 옥소기, 페닐기, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기 및 옥소기에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.), 및, C₁∼C₆ 알킬렌-4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기 및 옥소기에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.)

G 군 : C₁∼C₆ 알콕시기, 옥소기, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.), 히드록시기 및 C₃∼C₈ 시클로알킬기,

I 군 : 할로겐 원자, 아미노기, C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기 및 시아노기.
식 (1-B)

[화학식 3]

[식 (1-B) 중,

R^1B 는 -CO-W 를 나타내고, 여기서,

W 는 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시기, 1 개 또는 2 개의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 가 치환되어 있어도 되는 아미노기, 하기의 A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기, 하기의 B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기, 하기의 C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 및 하기의 D 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

R² 는 하기의 G 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기를 나타내고,

R³ 및 R⁴ 는 각각 독립적으로, 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 또는 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기를 나타내고,

R⁵ 는 수소 원자 또는 C₁∼C₆ 알킬기를 나타낸다.]

로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

A 군 : C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알콕시기, 히드록시 C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, 히드록시기가 1 또는 복수 개 치환되어 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기, 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알킬아미노카르보닐기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬카르보닐기, 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.), 히드록시기 및 카르복시기

B 군 : C₁∼C₆ 알킬기 (C₁∼C₆ 알킬기는, 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기의 아미노기 상에 치환된다.), 포르밀기 및 C₂∼C₆ 알카노일기

C 군 : 할로겐 원자, 히드록시기, 히드록시기가 1 또는 복수 개 치환되어 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알콕시 C₁∼C₆ 알킬기 (그 C₁∼C₆ 알콕시 C₁∼C₆ 알킬기는 히드록시페닐기, 카르복시기 및 치환기를 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다), 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기, 카르복시 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기, 카르바모일 C₁∼C₆ 알킬기, 카르복시기, 포르밀기, C₂∼C₆ 알카노일기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기, 아미노기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, C₁∼C₆ 알킬술포닐기, 옥소기, 페닐기, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기 및 옥소기에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.), 및, C₁∼C₆ 알킬렌-4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기 및 옥소기에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.)

D 군 : C₁∼C₆ 알킬기 및 옥소기

G 군 : C₁∼C₆ 알콕시기, 옥소기, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.), 히드록시기 및 C₃∼C₈ 시클로알킬기,

I 군 : 할로겐 원자, 아미노기, C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기 및 시아노기.
식 (1-C)

[화학식 4]

[식 (1-C) 중,

R^1C 는 -CO-X₁-CO-X₂ 를 나타내고, 여기서,

X₁ 은 NH-C₁∼C₆ 알킬렌기 (NH-C₁∼C₆ 알킬렌기의 NH 상에는, C₁∼C₆ 알킬기가 치환되어 있어도 된다), 하기의 E 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지 고 있어도 되는 2 가의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 및 하기의 F 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 2 가의 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

X₂ 는 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시기, 1 개 또는 2 개의 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.) 가 치환되어 있어도 되는 아미노기, 하기의 A 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬아미노기, 하기의 B 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기, 하기의 C 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 함질소 복소고리기 및 하기의 D 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 8 원자∼11 원자의 2고리성 축합형 함질소 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

R² 는 하기의 G 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

R³ 은 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 및 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

R⁴ 는 하기의 H 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기, 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 페닐기 및 하기의 I 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 되는 5 원자 또는 6 원자의 방향족 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고,

R⁵ 는 수소 원자 또는 C₁∼C₆ 알킬기를 나타내고,

또한, R⁴ 및 R⁵ 는 하나가 되어 R⁴ 및 R⁵ 가 결합하는 고리 상의 탄소 원자와 함께 3 원자∼7 원자의 스피로 고리를 형성하고 있어도 된다.]

로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

A 군 : C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알콕시기, 히드록시 C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, 히드록시기가 1 또는 복수 개 치환되어 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기, 히드록시기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알킬아미노카르보닐기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬카르보닐기, 및 옥소기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.), 히드록시기 및 카르복시기

B 군 : C₁∼C₆ 알킬기 (C₁∼C₆ 알킬기는, 아미노 C₁∼C₆ 알킬아미노기의 아미노기 상에 치환된다.), 포르밀기 및 C₂∼C₆ 알카노일기

C 군 : 할로겐 원자, 히드록시기, 히드록시기가 1 또는 복수 개 치환되어 있어도 되는 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알콕시 C₁∼C₆ 알킬기 (그 C₁∼C₆ 알콕시 C₁∼C₆ 알킬기는 히드록시페닐기, 카르복시기 및 치환기를 가지고 있어도 되는 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다), 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기, 카르복시 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐 C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기, 카르바모일 C₁∼C₆ 알킬기, 카르복시기, 포르밀기, C₂∼C₆ 알카노일기, C₁∼C₆ 알콕시카르보닐기, 아미노기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, C₁∼C₆ 알킬술포닐기, 옥소기, 페닐기, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기 및 옥소기에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.), 및, C₁∼C₆ 알킬렌-4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기, C₂∼C₆ 알카노일기 및 옥소기에서 선택되는 치환기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.)

D 군 : C₁∼C₆ 알킬기 및 옥소기

E 군 : 할로겐 원자, 히드록시기, C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시기, 아미노기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, 시아노기, C₁∼C₆ 알킬아미노 C₁∼C₆ 알킬기 및 옥소기

F 군 : C₁∼C₆ 알킬기 및 옥소기

G 군 : C₁∼C₆ 알콕시기, 옥소기, 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기 (그 4 원자∼7 원자의 포화 또는 불포화의 복소고리기는, C₁∼C₆ 알킬기 및/또는 옥소기를 1 또는 복수 개 가지고 있어도 된다.), 히드록시기 및 C₃∼C₈ 시클로알킬기,

H 군 : 페닐기 및 C₃∼C₈ 시클로알킬기,

I 군 : 할로겐 원자, 아미노기, C₁∼C₆ 알킬기, C₁∼C₆ 알콕시기, C₁∼C₆ 알킬아미노기, 할로게노 C₁∼C₆ 알킬기 및 시아노기.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 Mdm2 저해제.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 Mdm2 유비퀴틴 리가아제 저해제.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 p53 과 Mdm2 의 결합 저해제.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 p53 전사 활성 억제의 저해제.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 p53 분해의 저해제.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 의약.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 유효 성분으로 하는 항종양제.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물 및 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물의, 의약 제조를 위한 사용.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물의, 항종양제 제조를 위한 사용.