KR20180002748A - 아미도-치환된 시클로헥산 유도체 - Google Patents

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자라 바그너
필리프 부흐그라퍼
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닝슈 리우
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 아미도-치환된 시클로헥산 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 단독 작용제로서의 또는 다른 활성 성분과 조합된, 질환, 특히 신생물의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00764

여기서 A, R4, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

아미도-치환된 시클로헥산 유도체
본 발명은 본원에 기재 및 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 아미도-치환된 시클로헥산 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 단독 작용제로서의 또는 다른 활성 성분과 조합된, 질환, 특히 신생물의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
암은 선진국의 주요 사망 원인이며, 개발도상국의 두 번째 주요 사망 원인이다. 전세계에서 암으로 인한 사망은 2030년에 추정 1천2백만명의 사망으로 계속 상승할 것으로 예상된다. 효과적인 요법의 개발이 실질적으로 진전되어 왔지만, 암 및 관련 질환을 표적화하는 추가의 치료 양식이 필요하다.
암 질환의 복잡성은 생존 및/또는 아폽토시스에 대한 내성을 증진시키는 획득된 기능적 능력 및 무한 증식 잠재력을 갖는 세포에 대한 선택 과정 후에 발생한다. 또한, 암 세포 및 기질 세포의 양방향 상호작용은 암 세포 생존 및 2차 기관 및 조직으로의 원격 전이의 추가의 이점을 제공한다 [Liotta LA, Kohn EC. The microenvironment of the tumour-host interface. Nature 2001, 411:375]. 게다가, 암 줄기 세포 (CSC)는 종양 발생, 이질성 및 전이의 계층적 모델에서 정점을 나타낸다. CSC는 비제한적 자기재생 능력, 자손 세포 생산 능력, 및 또한 세포독성 치료제에 대한 선천성 내성을 보유한다 [Meacham CE and Morrison SJ. Tumour heterogeneity and cancer cell plasticity. Nature 2013, 501:328]. 따라서, 확립된 종양의 특징적 특색을 다루는 암 요법을 위한 약물을 개발하는 것이 필요하다.
드로소필라 절편 극성 유전자 윙리스(Wingless)가 뮤린 종양유전자 Int-1과 공통 기원을 갖는다는 발견으로 인해 19종 포유동물 Wnt 및 10종 Wnt 수용체의 Wnt 신호전달 경로 및 확인에 대한 집중 연구가 일어났다 [Rijsewijk F, Schuermann M, Wagenaar E, Parren P, Weigel D, Nusse R. The Drosophila homolog of the mouse mammary oncogene int-1 is identical to the segment polarity gene wingless. Cell. 1987, 50: 649]. Wnt는 세포 표면 수용체에 결합하여 신호전달 캐스케이드를 개시하는 분비 당단백질이다. Wnt 신호전달 캐스케이드는 2개의 카테고리: 정규 및 비-정규로 분류된 바 있으며, β-카테닌에 대한 의존성에 의해 구별된다. 비-정규 Wnt 경로, 예컨대 평면 세포 극성 (PCP) 및 Ca2 + 경로는 β-카테닌 비의존성 메카니즘을 통해 기능한다. 정규 Wnt 신호전달은 Wnt 리간드가 프리즐드 (Fzd)의 보조-수용체 및 저밀도 지단백질 수용체 관련 단백질 (LRP) 패밀리와 결합하는 경우에 개시되며, 궁극적으로 β-카테닌 안정화, 핵 전위 및 표적 유전자의 활성화를 유발한다 [Angers S, Moon RT. Proximal events in Wnt signal transduction. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009, 10: 468. Cadigan KM, Liu YI. Wnt signaling: complexity at the surface. J Cell Sci. 2006, 119: 395. Gordon MD, Nusse R. Wnt signaling: multiple pathways, multiple receptors, and multiple transcription factors. J Biol Chem. 2006, 281: 22429. Huang H, He X. Wnt/beta-catenin signaling: new (and old) players and new insights. Curr Opin Cell Biol. 2008, 20: 119. Polakis P. The many ways of Wnt in cancer. Curr Opin Genet Dev. 2007, 17: 45. Rao TP, Kuhl M. An updated overview on Wnt signaling pathways: a prelude for more. Circ Res. 2010, 106: 1798].
Wnt 자극의 부재 하에, β-카테닌은 선종성 결장 폴립증 (APC), Axin, 글리코겐 신타제 키나제 3β (GSK3β) 및 카세인 키나제 1α (CK1α)로 구성된 다량체 "파괴" 복합체에 의해 불활성 상태로 유지된다. APC 및 Axin은 β-카테닌 내의 결정적 잔기의 GSK3β- 및 CK1α-매개 인산화를 허용하는 스캐폴드로서 기능한다. 이들 인산화 사건은 E3 유비퀴틴 리가제 β-트랜스듀신-반복-함유 단백질에 의해 유비퀴틴화 인식에 대해 β-카테닌을 마킹하며, 후속 프로테아솜 분해를 유발한다 [He X, Semenov M, Tamai K, Zeng X. LDL receptor-related proteins 5 and 6 in Wnt/beta-catenin signaling: arrows point the way. Development.2004, 131:1663. Kimelman D, Xu W. beta-catenin destruction complex: insights and questions from a structural perspective. Oncogene 2006, 25: 7482].
Wnt 자극의 존재 하에, Axin, GSK3β 및 Dvl은 보조-수용체 복합체 Fzd 및 LRP5/6에 동원되며, β-카테닌 파괴 복합체의 붕괴를 유발한다. 따라서, β-카테닌은 안정화되고, 핵으로 전위된다. 일단 핵에서, β-카테닌이 전사 인자의 T-세포 인자/림프성 인핸서 인자 (TCF/LEF) 패밀리의 구성원과 복합체를 형성하면, 보조-인자, 예컨대 CBP, p300, TNIK, Bcl9 및 Pygopus를 동원하고, 궁극적으로 c-myc, Oct4, 시클린 D, 서바이빈을 포함한 표적 유전자의 전사를 유도한다. [Curtin JC and Lorenzi MV. Drug Discovery Approaches to Target Wnt Signaling in Cancer Stem Cells. Oncotarget 2010, 1: 552].
탄키라제는 속도-제한 AXIN 단백질, RNF146 및 탄키라제 그 자체의 안정성을 조절함으로써 파괴 복합체에서 주요 역할을 한다. E3 유비퀴틴 리가제 RNF146은 탄키라제-매개 PAR화를 인식하고, 프로테아솜-매개 분해에 대해 AXIN, 탄키라제 및 그 자체를 이어태깅한다. 따라서, 탄키라제는 파괴 복합체의 주요 성분의 단백질 안정성 및 턴오버, 및 결과적으로 β-카테닌의 세포 수준을 제어한다 [Huang SMA, Mishina YM, Liu S, Cheung A, Stegmeier F, et al. Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling. Nature 2009, 461:614, Zhang Y, Liu S, Mickanin C, Feng Y, Charlat O, et al. RNF146 is a poly(ADP-ribose)-directed E3 ligase that regulates axin degradation and Wnt signalling. Nature Cell Biology 2011, 13:623, 2011].
Wnt/β-카테닌 신호전달 경로의 이상 조절은 인간 암의 넓은 스펙트럼을 가로지르는 공통 특색이며, 암 생물학에서 중심 메카니즘으로서 진화하고 있다. 우선 첫 번째로, Wnt 과다발현은 마우스 유방 조직의 악성 형질전환을 유발할 수 있다 [Klaus A, BirchmeierW. Wnt signalling and its impact on development and cancer. Nat Rev Cancer 2008, 8: 387]. 두 번째로, 종양 게놈 서열분석은 Wnt/β-카테닌 경로 성분에서의 돌연변이 뿐만 아니라 Wnt/β-카테닌 경로와 관련된 유전자의 발현을 변경시키는 후성적 메카니즘을 발견하였다 [Ying Y. et al. Epigenetic disruption of the WNT/beta-catenin signaling pathway in human cancers. Epigenetics 2009, 4:307]. 세 번째로, Wnt/β-카테닌 경로는 또한 암에서 다른 종양원성 신호전달 경로와 협동하고, 종양발생, 성장 및 전이를 조절한다 [Klaus A, Birchmeier W. Wnt signalling and its impact on development and cancer. Nat Rev Cancer 8: 387-398, 2008]. 또한, 종양발생 및 전이로 이어지는 종양과 기질 세포 상호작용 사이에서 WNT 신호전달의 추가의 역할이 존재한다 [Shahi P, Park D, Pond AC, Seethammagari M, Chiou S-H, Cho K, et al. Activation of Wnt signaling by chemically induced dimerization of LRP5 disrupts cellular homeostasis. PLoS ONE 2012, 7: e30814]. 게다가, CSC에서의 β-카테닌의 결정적 역할을 나타내는 증거가 증가하고 있다 [Eaves CJ, Humphries RK. Acute myeloid leukemia and the Wnt pathway. N Engl J Med. 2010, 362: 2326; Nusse R, Fuerer C, Ching W, Harnish K, Logan C, Zeng A, ten Berge D, Kalani Y. Wnt signaling and stem cell control. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2008, 73: 59; Reya T, Clevers H. Wnt signalling in stem cells and cancer. Nature 2005, 434: 843]. 예를 들어, 높은 수준의 β-카테닌 신호전달을 갖는 줄기-유사 결장 세포는 낮은 β-카테닌 신호전달을 갖는 대응부 세포보다 훨씬 더 큰 종양발생 잠재력을 갖는다 [Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T, Tuynman JB, Todaro M, Merz C, Rodermond H, Sprick MR, Kemper K, Richel DJ, Stassi G, Medema JP. Wnt activity defines colon cancer stem cells and is regulated by the microenvironment. Nat Cell Biol. 2010, 12: 468]. 최종적으로, Wnt/β-카테닌 신호전달 경로의 활성화는 또한 종양 재발 및 약물 내성을 유발하는 주요 메카니즘 중 1종이다. 이들 모두는 암의 치료를 위해 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로를 표적화하는 치료제를 개발하는 것에 대해 명백한 근거를 제공한다.
Wnt/β-카테닌 신호전달 경로를 억제하는 접근법 중 1종은 약물성 탄키라제를 표적화하는 것이다. 탄키라제 1 (TNKS1) 및 탄키라제 2 (TNKS2)는 촉매 도메인의 구조적 특색, 및 멸균 a-모티프 다량체화 도메인 및 안키린 반복 단백질-상호작용 도메인의 존재에 의해 효소 패밀리의 다른 구성원과 구별가능한 폴리(ADP-리보실)아제이다. TNKS의 억제는 AXIN1 및 AXIN2의 PAR화를 차단하고, 그의 프로테아솜 분해를 방지한다. 그 결과, TNKS 억제는 β-카테닌 파괴 복합체의 활성을 증진시키고, β-카테닌 핵 전위 및 β-카테닌 표적 유전자의 발현을 억제한다.
Wnt 신호전달에서의 β-카테닌 파괴의 조정을 통한 그의 기능 이외에도, 탄키라제는 또한 텔로미어 항상성, 유사분열 방추 형성, 글루코스 대사와 연관된 소포 수송, 및 바이러스 복제를 포함한 다른 세포 기능에 연루되어 있다. 이들 과정에서, 탄키라제는 표적 단백질과 상호작용하고, 폴리 (ADP-리보실)화를 촉매하고, 단백질 상호작용 및 안정성을 조절한다. 예를 들어, TNKS1은 텔로미어 항상성을 제어하며, 이는 TRF1을 PAR화시킴으로써 텔로미어 연장을 증진시킨다. 이어서, TRF1은 E3 유비퀴틴 리가제에 의한 프로테아솜 분해에 대해 F-박스 단독 단백질 4 및/또는 RING 핑거 LIM 도메인-결합 단백질 (RLIM/RNF12)을 표적으로 하며, 이는 텔로미어 유지를 용이하게 한다 [Donigian JR and de Lange T. The role of the poly(ADP-ribose) polymerase tankyrase1 in telomere length control by the TRF1 component of the shelterin complex. J Biol Chem 2007, 282:22662]. 또한, 텔로미어 말단-캡핑은 또한 정규 DNA 복구 단백질, 예컨대 DNA-의존성 단백질 키나제 (DNAPK)를 필요로 한다. TNKS1은 PAR화에 의해 DNAPK의 촉매 서브유닛 (DNAPKcs)을 안정화시킨다 [Dregalla RC, Zhou J, Idate RR, Battaglia CL, Liber HL, Bailey SM. Regulatory roles of tankyrase 1 at telomeres and in DNA repair: suppression of T-SCE and stabilization of DNA-PKcs. Aging 2010, 2(10):691]. TNKS1 및/또는 TNKS2의 변경된 발현 뿐만 아니라 탄키라제 좌위에서의 유전자 변경은 다수의 종양, 예를 들어 섬유육종, 난소암, 교모세포종, 췌장 선암종, 유방암, 성상세포종, 폐암, 위암 및 결장암에서 검출된 바 있다 [Lehti L, Chi N-W and Krauss S. Tankyrases as drug targets. FEBS Journal 2013, 280: 3576]. 또한, 탄키라제는 바이러스 감염에 영향을 미치는 것으로 보인다. 예를 들어, HSV 감염에서, 바이러스는 TNKS1 및 TNKS2 둘 다의 고갈을 갖는 세포에서 효율적으로 복제할 수 없는 것으로 제시되었다 [Li Z, Yamauchi Y, Kamakura M, Murayama T, Goshima F, Kimura H, Nishiyama Y, Herpes Simplex Virus Requires Poly(ADP-Ribose) Polymerase Activity for Efficient Replication and Induces Extracellular Signal-Related Kinase-Dependent Phosphorylation and ICP0-Dependent Nuclear Localization of Tankyrase 1. Journal of Virology 2012, 86(1): 492].
게다가, 탄키라제와 글루코스 대사 사이의 관련성이 제시된 바 있다. 따라서, 탄키라제/메티오닌 술폭시드 리덕타제 A를 코딩하는 염색체 영역에서의 DNA 다형성은 조기 발병 비만과 강력하게 연관되어 있다. TNKS1 녹아웃 마우스는 지방 패드가 감소된 것으로 보였으며, 이는 TNKS 및 비만의 잠재적 관련성을 시사한다. TNKS는 또한 조직 섬유증에서 역할을 할 수 있다.
요약하면, 탄키라제는 WNT 신호전달, 텔로미어 길이 (예를 들어, 텔로미어 단축 및 DNA 손상은 세포 사멸을 유발함), 폐 섬유생성, 수초화 및 바이러스 감염을 조절함에 있어서 유망한 약물 표적이다. 본원에 제시된 본 발명은 탄키라제 억제제의 신규 클래스, 및 다양한 질환, 예컨대 암, 노화, 대사 질환 (예를 들어, 당뇨병 및 비만), 섬유증 (예를 들어, 폐 섬유생성) 및 바이러스 감염의 치료에 대한 그의 잠재적 임상 유용성을 기재하고 있다.
선택된 참고문헌의 하기 목록은 문헌 또는 특허에 기재된 TNKS1 및/또는 TNKS2의 억제제에 관한 것이다. 그러나, 이들 참고문헌에 기재된 억제제의 화학 구조 및 화합물 클래스는 본 발명의 화학 구조와 완전히 상이하다:
Cancer Research 2013, 73 (10): 3132; J Med Chem 2013, 56 (16): 6495; J Med Chem 2013, 56(3): 1341; J Med Chem 2013, 56(17): 7049; J Med Chem 2013, 56(24): 10003; J Med Chem 2013, 56(7): 3012; J Med Chem 2013, 56(20): 7880; J Med Chem 2013, 56(11): 4320; ChemMedChem 2013, 8(12): 1978; ACS Med Chem Lett 2013, 4(12): 1173; ACS Med Chem Lett 2013, 4(12): 1218; Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun 2012, 68(Part 2): 115; J Med Chem 2012, 55(3): 1360; WO 2009059994, WO2013164061, WO2014023390, WO 2012076898, WO 2013093508, WO 2013010092, WO 2013189905, WO 2013189865, WO 2013177349, WO 2013012723, WO 2013134079, WO 2013182546, ACS Med Chem Lett, 2014, 6(3): 254.
US2012/004227 (시오노기 & 캄파니)은 NPY Y5 수용체 길항제로서 아미도-치환된 시클로헥산 유도체를 개시하고 있다.
그러나, 상기 기재된 최신 기술은, 하기 구조의 기를 보유하며 본원에 기재 및 정의되고 이하에 "본 발명의 화합물"로 지칭된, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 (I)의 특정한 치환된 시클로헥산 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약리학적 활성을 기재하고 있지는 않다:
- 그의 1-위치에서, 하기 구조의 기:
Figure pct00001
(여기서
- *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
- A는
-
Figure pct00002
로부터 선택된 5원 질소 함유 헤테로방향족 모이어티이고,
- R4는 본원에 정의된 바와 같음); 및
- 그의 4-위치에서, 하기 구조의 기:
Figure pct00003
(여기서
- *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
- R10은 본원에 정의된 바와 같고,
- R11은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴임).
본 발명에 이르러, 본 발명의 상기 화합물이 놀랍고 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 본 발명의 기초를 구성한다.
특히, 본 발명의 상기 화합물은 놀랍게도 TNKS1 및/또는 TNKS2를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응의 질환, 또는 TNKS1 및/또는 TNKS2에 의해 매개되고/거나 Wnt 경로에 의해 매개되는 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응을 동반하는 질환, 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양 및 육종 및/또는 그의 전이의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 다른 PARP 억제에 의해 유도된 독성을 유발하지 않으면서 충분히 효과적인 용량에 도달함으로써 TNKS1 및/또는 TNKS2 유도 질환의 치료를 위해, TNKS1 및/또는 TNKS2에 대한 개선된 선택성 (예를 들어, 다른 PARP (폴리(ADP-리보스)-폴리머라제) 효소에 비해)을 추가적으로 나타낼 수 있다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
<화학식 I>
Figure pct00004
여기서
A는
Figure pct00005
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
Figure pct00006
는 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 C는, N, NH, 및 N(C1-C3-알킬)로부터 선택된 1개의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 N 원자에 의해 임의로 추가로 대체되고,
상기 고리 C는 1 또는 2개의 R5 기로 임의로 치환되고,
고리 D는 페닐 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 고리 D는 1, 2 또는 3개의 R12 기로 임의로 치환되고;
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
R1은
-OR13, 및 -N(R14)R15
로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는
수소, C1-C3-알킬, 및 C3-C4-시클로알킬
로부터 선택된 기를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5는 서로 독립적으로
할로겐, 히드록시, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 및 - C(O)OR13
으로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 C1-C4-알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C3-알콕시, -NH2, -NH(C1-C3-알킬) 및 -N(C1-C3-알킬)2로부터 독립적으로 선택된 기로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
R6은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시를 나타내고;
R7은 수소를 나타내거나; 또는
R6, R7은 서로 독립적으로 할로겐을 나타내고;
실시양태 a)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
R9는 수소, 할로겐, C1-C3-알콕시, 또는 C1-C3-알킬 (히드록시, 할로겐 및 C3-C4-시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는
R8 및 R9는 함께 기:
Figure pct00007
를 나타내고,
여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R10은 수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C3-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, (C1-할로알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C3-할로알킬, H2N-(C2-C3-알킬)-, (C1-알킬)N(H)(C2-C3-알킬)-, 또는 (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-을 나타내거나; 또는
실시양태 b)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
R9 및 R10은 함께
Figure pct00008
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는
할로겐, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시, 히드록시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-히드록시알킬
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R11은
아릴, 및 헤테로아릴
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR21)R22, -N(R14)R15, R14(R15)N-(C1-C6-알킬)-, R14(R15)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R16)C(=O)R17, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 아릴 기 중 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치인 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
여기서 C1-C6-알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, 및 -N(R18)R19로부터 서로 독립적으로 선택된 치환기로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
여기서 2개의 치환기 R12는, 이들이 부착되어 있는 고리의 인접한 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
R13은
C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬-, 및 (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-
로부터 선택된 기를 나타내고,
R14 및 R15는 서로 독립적으로
수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 여기서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, N(H)2, N(CH3)H, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 시클로부탄, 시클로펜탄, 아제티딘, 피롤리딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 티에탄 1-옥시드, 테트라히드로티오펜 1-옥시드, 티에탄 1,1-디옥시드 또는 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 기를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
상기 아제티딘 및 피롤리딘은 C1-C3-알킬 또는 C1-C3-할로알킬로 임의로 1회 치환되거나,
또는,
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00009
로부터 선택된 기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
R16은 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
R17은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 및 히드록시
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
R18 및 R19는
수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 및 헤테로아릴
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C3-알킬, 할로겐, 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는,
R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 상기 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, N(H)2, N(CH3)H, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 시클로부탄, 시클로펜탄, 아제티딘, 피롤리딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 티에탄 1-옥시드, 테트라히드로티오펜 1-옥시드, 티에탄 1,1-디옥시드 또는 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 기를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
상기 아제티딘 및 피롤리딘은 C1-C3-알킬 또는 C1-C3-할로알킬로 임의로 1회 치환되고;
R20은 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, 및 C3-C4-시클로알킬
로부터 선택된 기를 나타내고,
R21은 수소, 시아노, (C1-C3-알킬)-C(=O)-, 또는 (C1-C3-할로알킬)-C(=O)-를 나타내고,
R22는 C1-C4-알킬, 또는 C3-C4-시클로알킬을 나타낸다.
정의
본원에 언급된 바와 같이 임의로 치환된 구성성분은 달리 나타내지 않는 한, 임의의 가능한 위치에서 서로 독립적으로 1회 이상 치환될 수 있다. 임의의 가변기가 임의의 구성성분에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각각의 정의는 독립적이다.
임의의 가변기가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 임의의 화합물에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각각의 정의는 독립적이다. 예를 들어, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 및/또는 R25가 화학식 (I)의 임의의 화합물에서 1회 초과로 발생하는 경우에 R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 및 R25의 각각의 정의는 독립적이다.
구성성분의 시작 또는 말단에서의 하이픈은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시한다. 고리가 치환되면, 치환기는 고리의 임의의 적합한 위치에, 또한 적합한 경우에 고리 질소 원자 상에 존재할 수 있다.
본문에 언급된 바와 같은 용어는 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:
용어 "포함하는"이 명세서에 사용되는 경우에 "이루어진"을 포함한다.
설명 내에서 "상기 언급된 바와 같은" 또는 "상기 언급된"이 언급된 경우에, 이는 본 명세서 내에서 선행 페이지 중 임의의 것에 만들어진 개시내용 중 임의의 것을 언급하는 것이다.
설명 내에서 "본원에 언급된 바와 같은", "본원에 기재된 바와 같은", "본원에 정의된 바와 같은", "본원에 제공된 바와 같은" 또는 "본원에 명시된 바와 같은"이 언급된 경우에, 이는 본 명세서 내에서 이전 또는 이후 페이지 중 임의의 것에 만들어진 개시내용 중 임의의 것을 언급하는 것이다.
용어 "할로겐", "할로겐 원자", "할로-" 또는 "Hal-"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다.
용어 "C1-C6-알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 또는 1,2-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖고 ("C1-C4-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 기이고, 보다 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖고 ("C1-C3-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필- 또는 이소-프로필 기이고, 보다 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖고 ("C1-C2-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸 기이고, 보다 더 특히 1개의 탄소 원자 ("C1-알킬")를 갖고, 메틸 기이다.
용어 "C1-C6-히드록시알킬"은 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의되어 있고, 1개 이상의 수소 원자가 히드록시 기에 의해 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 1,3-디히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-메틸-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 1-히드록시-2-메틸-프로필 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다.
용어 "C1-C6-할로알킬"은 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의되어 있고, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 (즉, 1개의 할로겐 원자가 또 다른 것으로부터 독립적임) 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 C1-C6-할로알킬 기는, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, 또는 -CH2CH2CF3이다.
용어 "C1-C6-알콕시"는 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 용어 "알킬"이 상기 정의되어 있는 화학식 -O-알킬의 선형 또는 분지형, 포화, 1가, 탄화수소 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 이소-펜톡시, 또는 n-헥속시 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "C1-C6-할로알콕시"는 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시 기를 의미하는 것으로서 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 C1-C6-할로알콕시 기는, 예를 들어 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, 또는 -OCH2CF3이다.
용어 "C3-C6-시클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리 ("C3-C6-시클로알킬")를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C3-C6-시클로알킬 기는, 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리이다.
용어 "C3-C6-시클로알콕시"는 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하고, 용어 "시클로알킬"이 상기 정의되어 있는 화학식 -O-시클로알킬의 포화, 1가, 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 또는 시클로헥실옥시를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬" 및 "4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 각각 총 4 내지 7개 또는 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리이며, N, NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 헤테로원자-함유 기를 함유하는 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 하고, 여기서
- 1개의 고리 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 여기서 R20은 수소 원자, 또는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, 또는 C3-C4-시클로알킬 기를 나타내고,
- 1개의 추가의 고리 탄소 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고;
상기 헤테로시클로알킬 기가 탄소 원자 또는 존재하는 경우에 질소 원자의 임의의 것을 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다.
본원에 정의된 용어 "헤테로원자-함유 기"는 NR20 (여기서 R20은 본원에 정의된 바와 같음), S(=O) 및 S(=O)2와 같은 헤테로원자 함유 기 및/또는 N, O 및 S와 같은 헤테로원자 함유 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
특히, 이에 제한되지는 않지만, 상기 헤테로시클로알킬은 4-원 고리, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 또는 5-원 고리, 예컨대 테트라히드로푸라닐, 디옥솔리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 N-메틸피페라지닐일 수 있다. 임의로, 상기 헤테로시클로알킬은 벤조 융합될 수 있다. 특히, 이에 제한되지는 않지만, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피롤리디닐 및 1,1-디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택될 수 있다. 보다 특히, 이에 제한되지는 않지만, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 피페라진-1-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 아제티딘-1-일, 테트라히드로푸란-2-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일 및 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, R14 및 R15 및/또는 R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 고리 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 1개의 추가의 고리 탄소 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, N(H)2, N(CH3)H, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 시클로부타닐, 시클로펜타닐, 아제티딘, 피롤리딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 티에탄 1-옥시드, 테트라히드로티오펜 1-옥시드, 티에탄 1,1-디옥시드 또는 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 기를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
상기 아제티딘 및 피롤리딘은 C1-C3-알킬 또는 C1-C3-할로알킬로 임의로 1회 치환된다.
특히, 이에 제한되지는 않지만, 2개의 치환기가 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기의 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 하기 제시된 바와 같은 본 발명에 따른 기를 형성하도록 할 수 있다:
Figure pct00010
여기서
*는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
B1은 CH2, -CH2CH2-, NH, -CH2-NH-, N(C1-C3-알킬), -CH2-N(C1-C3-알킬), N(C1-C3-할로알킬), -CH2-N(C1-C3-할로알킬)-, O, -CH2-O-, S, -CH2-S-, S(O), -CH2-S(O)-, S(O)2, 또는 -CH2-S(O)2-를 나타낸다.
본 발명은 상기 기재된 모든 R14, R15 및 R18, R19 기를 포함한다.
용어 "아릴"은 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 1가, 방향족 또는 부분 방향족, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리 ("C6-C10-아릴" 기), 특히 6개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C6-아릴" 기), 예를 들어 페닐 기; 또는 9개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C9-아릴" 기), 예를 들어 인다닐 또는 인데닐 기, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C10-아릴" 기), 예를 들어 테트랄리닐, 디히드로나프틸, 또는 나프틸 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하며, 상기 헤테로원자가, 예컨대 산소, 질소, NH 또는 황인 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 1가, 모노시클릭 방향족 고리계 ("5- 내지 6-원 헤테로아릴" 기)를 의미하는 것으로 이해된다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 등 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등으로부터 선택된다. 보다 특히, 이에 제한되지는 않지만, 헤테로아릴은 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택될 수 있다. 보다 더 특히, 이에 제한되지는 않지만, 헤테로아릴은 옥사졸릴이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 티아졸릴로부터 선택될 수 있다.
일반적으로, 및 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 라디칼은 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어 그의 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비제한적 예를 들어, 용어 피리디닐 또는 피리디닐렌은 피리딘-2-일, 피리딘-2-일렌, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일렌, 피리딘-4-일 및 피리딘-4-일렌을 포함하거나; 또는 용어 티에닐 또는 티에닐렌은 티엔-2-일, 티엔-2-일렌, 티엔-3-일 및 티엔-3-일렌을 포함한다.
일반적으로, 및 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 라디칼은 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어 그의 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비제한적 예를 들어, 용어 피리디닐은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함한다.
일반적으로, 및 달리 언급되지 않는 한, 방향족 및 비-방향족 (헤테로)시클릭 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 치환기는, 예를 들어 상기 방향족 및 비-방향족 (헤테로)시클릭 기가 (단일) 구성성분, 예컨대 예를 들어 C3-C6-시클로알킬, 4-6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기로서, 또는 1개 초과의 부분으로 구성된 구성성분의 부분, 예컨대 예를 들어 (C3-C6-시클로알킬)-C1-C6-알킬-, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-, 아릴-(C1-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로서 존재하는 경우 둘 다에 존재할 수 있다. 본 발명은 (단일) 구성성분, 또는 1개 초과의 부분으로 구성된 구성성분의 부분 둘 다로서의 모든 적합하게 치환된 방향족 및 비-방향족 (헤테로)시클릭 기를 포함한다. 이러한 문맥에서, "적합하게"는 통상의 기술자의 지식 내의 방법에 의해 제조되는 것이 화학적으로 가능함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 기
Figure pct00011
는 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고, 여기서:
- *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내며, 상기 부착 지점은 고리 C의 탄소 원자이고;
- 고리 C는 N, NH, 및 N(C1-C3-알킬)로부터 선택된 1개의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 N 원자에 의해 임의로 추가로 대체되며, 상기 고리 C는 1 또는 2개의 R5 기로 임의로 치환되고,
- 고리 D는 페닐 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 고리 D는 1, 2 또는 3개의 R12 기로 임의로 치환되고,
- R5 및 R12는 본원에 정의된 바와 같다.
고리 C 내 질소 원자의 총 개수는 고리 D와 공유된 임의의 질소 원자를 포함한다.
동일하게, 고리 D 내 질소 원자의 총 개수는 고리 C와 공유된 임의의 질소 원자를 포함한다.
특히, 이에 제한되지는 않지만, 본 발명에 따른 상기
Figure pct00012
기는 하기 제시된 바와 같을 수 있다:
Figure pct00013
여기서
- *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 보여주며, 상기 부착 지점은 고리 C의 탄소 원자이고;
- 고리 C는 1 또는 2개의 R5 기로 임의로 치환되고,
- NH가 고리 C에 존재하는 경우에, 질소 원자는 C1-C3-알킬로 임의로 치환되고,
- 고리 D는 1, 2 또는 3개의 R12 기로 임의로 치환되고,
- R5 및 R12는 본원에 정의된 바와 같다.
상기
Figure pct00014
기가, 예를 들어
Figure pct00015
를 나타내는 경우에:
- *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내며, 상기 부착 지점은 고리 C의 탄소 원자이고;
- 고리 C는 N, NH, 및 N(C1-C3-알킬)로부터 선택된 1개의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 질소 원자에 의해 임의로 추가로 대체되며, 상기 고리 C는 1 또는 2개의 R5 기로 임의로 치환되고,
- 고리 D는 제시된 위치에 1개의 N 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 N 원자에 의해 임의로 추가로 대체되며, 상기 고리 D는 1, 2 또는 3개의 R12 기로 임의로 치환되고,
- R5 및 R12는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명은 상기 기재된 모든
Figure pct00016
기, 예컨대, 비제한적으로, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 및 A15를 포함한다.
본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C1-C6-알킬", "C1-C6-할로알킬", "C1-C6-히드록시알킬", "C1-C6-알콕시", 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C1-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5; 특히 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 보다 특히 C1-C4; "C1-C6-할로알킬" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 경우에는 보다 특히 C1-C2로 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
유사하게, 본원에 사용된 바와 같이, 본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C2-C6-알킬" 및 "C2-C6-히드록시알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 또는 히드록시알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C2-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; 특히 C2-C3으로서 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
추가로, 본원에 사용된 바와 같이, 본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C3-C6-시클로알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C3-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6 ; 특히 C3-C6으로 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 전제 하에, 나타낸 기로부터 선택되어 대체되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만, 허용가능하다.
용어 "임의로 치환된"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티에 의한 임의적인 치환을 의미한다.
고리계 치환기는, 예를 들어 고리계 상의 이용가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비방향족 고리계에 부착된 치환기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "1개 이상"은, 예를 들어 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기의 정의에서, "1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2, 3 또는 4개, 보다 특히 1, 2 또는 3개, 보다 보다 특히 1 또는 2개"를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 또한 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형, 예를 들어 1개 이상의 방사성 동위원소 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소화 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직하다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 통상적인 절차에 의해 예컨대 예시적인 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 제조법에 의해 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 제조될 수 있다.
단어 화합물, 염, 다형체, 수화물, 용매화물 등의 복수 형태가 본원에 사용된 경우에, 이는 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등도 또한 의미하는 것이다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라, 1개 이상의 비대칭 중심을 임의로 함유한다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배위로 존재하여, 단일 비대칭 중심의 경우에는 라세미 혼합물이 생성되고, 다수의 비대칭 중심의 경우에는 부분입체이성질체 혼합물이 생성된다. 특정 경우에, 비대칭은 또한 주어진 결합, 예를 들어 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리에 인접한 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의로 비대칭인 황 원자, 예컨대, 예를 들어 하기 구조의 비대칭 술폭시드를 함유한다.
Figure pct00017
여기서 *는 분자의 나머지 부분이 결합될 수 있는 원자를 나타낸다.
고리 상의 치환기는 또한 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 배위 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함)는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 화합물이다. 본 발명의 화합물의 분리되거나, 순수하거나 또는 부분 정제된 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유결합 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이를 기초로 하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 또는 포함하지 않는 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 수반한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은 다이셀에 의해 제조된 것, 예를 들어 특히 키랄셀 OD 및 키랄셀 OJ이며, 이들 모두는 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 또는 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해서도 마찬가지로 수득될 수 있다.
상이한 유형의 이성질체를 서로 제한하기 위해, IUPAC 규칙 섹션 E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참조한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 R- 또는 S- 이성질체 또는 E- 또는 Z-이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성된다.
특히, 중심 시클로헥산 고리 상의 아미노 (NR4) 및 카르보닐 기 치환기의 상대 배위는 하기와 같이 도시될 수 있다:
Figure pct00018
여기서 A, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11은 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같고, n은 1 또는 2이다.
시클로헥산 고리에 대해, 상기 시클로헥산 고리 상의 카르보닐 기 치환기에 대한 아미노 (NR4)의 상대 배위는 하기와 같이 이해되어야 한다:
- 용어 "시스"는 상기 아미노 (NR4) 및 카르보닐 기가 시클로헥산 고리의 동일한 측면에 있는 상대 배위로 이해되어야 한다 (치환기 R8 및 R9와 상관 없음).
- 용어 "트랜스"는 상기 아미노 (NR4) 및 카르보닐 기가 시클로헥산 고리의 반대 측면에 있는 상대 배위로 이해되어야 한다 (치환기 R8 및 R9와 상관 없음).
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 시스 및 트랜스 이성질체를 단일 이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기로서의 피라졸 모이어티를 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체 또는 2H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 2종의 호변이성질체, 즉 하기의 혼합물로서 존재할 수 있다.
Figure pct00019
특히, X1은 NR3을 나타내고, 여기서 R3은 수소 원자를 나타내는 경우에, 본 발명은 하기 호변이성질체 중 1종으로서, 또는 심지어 임의의 양의 2종의 호변이성질체, 즉 하기의 혼합물로 존재할 수 있다.
Figure pct00020
여기서 R1, R2, R4, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의되는 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및 공-침전물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 수화물로서, 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있거나, 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 통상적으로 제약학에 사용되는 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성인, 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 쇄 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하며, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산, 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 이황산, 인산 또는 질산과의, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타콘산, 술팜산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 헤미황산, 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 디시클로헥실아민, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크-염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과의 염이다. 추가적으로, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 수많은 공지된 방법 중 어느 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본문에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로 언급되는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득된 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우에 미지이다.
달리 명시되지 않는 한, 화학 명칭 또는 구조 화학식에 대한 접미어 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염", 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는, 예를 들어, 화학량론적 명시가 아니라, 단지 염 형태인 것으로 이해되어야 한다.
이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 방법에 의해, (정의된 경우에) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물, 예컨대 수화물로서 수득된 경우에 유사하게 적용된다.
본원에 사용된 용어 "생체내 가수분해성 에스테르"는 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르, 예를 들어 인간 또는 동물 신체에서 가수분해되어 모 산 또는 알콜을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르를 의미하는 것으로서 이해된다. 카르복시에 적합한 제약상 허용되는 에스테르는, 예를 들어 알킬, 시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐알킬, 특히 벤질 에스테르, C1-C6 알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1-C6 알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-C8 시클로알콕시-카르보닐옥시-C1-C6 알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-C6-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하며, 본 발명의 화합물의 임의의 카르복시 기에서 형성될 수 있다.
히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 무기 에스테르 예컨대 포스페이트 에스테르 및 [알파]-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르 분해의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모 히드록시 기를 제공하는 관련 화합물을 포함한다. [알파]-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르 제공), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트 제공), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 에스테르를 포함한다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
제2 측면에 따르면, 본 발명은
A는
Figure pct00021
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
Figure pct00022
는 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 C는, N, NH, 및 N(C1-C3-알킬)로부터 선택된 1개의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 N 원자에 의해 임의로 추가로 대체되고,
상기 고리 C는 1 또는 2개의 R5 기로 임의로 치환되고,
고리 D는 페닐 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 고리 D는 1, 2 또는 3개의 R12 기로 임의로 치환되고;
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
R1은
-OR13, 및 -N(R14)R15
로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는
수소, 및 C1-C3-알킬
로부터 선택된 기를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5는 서로 독립적으로
할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬, 및 -NH2
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 C1-C3-알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C3-알콕시, -NH2, -NH(C1-C3-알킬) 및 -N(C1-C3-알킬)2로부터 독립적으로 선택된 기로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
R6은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-알킬 또는 C1-알콕시를 나타내고;
R7은 수소를 나타내거나; 또는
R6, R7은 서로 독립적으로 할로겐을 나타내고;
실시양태 a)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
R9는 수소, 할로겐, C1-알콕시 또는 C1-C3-알킬 (히드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는
R8 및 R9는 함께 기:
Figure pct00023
를 나타내고,
여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R10은 수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C3-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, (C1-할로알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C3-할로알킬, H2N-(C2-C3-알킬)-, (C1-알킬)N(H)(C2-C3-알킬)-, 또는 (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-을 나타내거나; 또는
실시양태 b)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
R9 및 R10은 함께
Figure pct00024
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는
할로겐, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시, 히드록시, C1-C3-할로알킬, 및 C1-C3-히드록시알킬
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R11은
아릴, 및 헤테로아릴
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR21)R22, -N(R14)R15, R14(R15)N-(C1-C6-알킬)-, R14(R15)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R16)C(=O)R17, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 아릴 기 중 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치인 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
여기서 C1-C6-알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, -N(R18)R19로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
여기서 2개의 치환기 R12는 이들이 부착되어 있는 고리의 인접 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
R13은
C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬-, 및 (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-
로부터 선택된 기를 나타내고,
R14 및 R15는 서로 독립적으로
수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는,
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 여기서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, -N(H)2, N(CH3)H, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 시클로부탄, 시클로펜탄, 아제티딘, 피롤리딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 티에탄 1-옥시드, 테트라히드로티오펜 1-옥시드, 티에탄 1,1-디옥시드 또는 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 기를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
상기 아제티딘 및 피롤리딘은 C1-C3-알킬 또는 C1-C3-할로알킬로 1회 임의로 치환되고,
R16은 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
R17은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 및 히드록시
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
R18 및 R19는 서로 독립적으로
수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는,
R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 상기 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, N(H)2, N(CH3)H, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
R20은 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, 및 C3-C4-시클로알킬
로부터 선택된 기이고,
R21은 수소, 시아노, (C1-C3-알킬)-C(=O)-, 또는 (C1-C3-할로알킬)-C(=O)-를 나타내고,
R22는 C1-C4-알킬, 또는 C3-C4-시클로알킬을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
제3 측면에 따르면, 본 발명은
A는
Figure pct00025
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
Figure pct00026
는 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 C는, N, NH, 및 N(C1-C3-알킬)로부터 선택된 1개의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 N 원자에 의해 임의로 추가로 대체되고,
상기 고리 C는 1 또는 2개의 R5 기로 임의로 치환되고,
고리 D는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 고리 D는 1, 2 또는 3개의 R12 기로 임의로 치환되고;
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
R1은
-OR13, 및 -N(R14)R15
로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는
수소, 및 C1-C2-알킬
로부터 선택된 기를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5는 서로 독립적으로
할로겐, 히드록시, C1-알킬, 및 -NH2
로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소, 플루오린, 히드록시, C1-알킬 또는 C1-알콕시를 나타내고;
R7은 수소를 나타내거나; 또는
R6, R7은 플루오린을 나타내고;
실시양태 a)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
R9는 수소, 할로겐, 또는 C1-C3-알킬을 나타내거나; 또는
R8 및 R9는 함께 기:
Figure pct00027
를 나타내고,
여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R10은 수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C3-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, (C1-할로알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C3-할로알킬, H2N-(C2-C3-알킬)-, (C1-알킬)N(H)(C2-C3-알킬)-, 또는 (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-을 나타내거나; 또는
실시양태 b)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
R9 및 R10은 함께
Figure pct00028
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는
할로겐, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시, 히드록시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-히드록시알킬
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R11은
아릴, 및 헤테로아릴
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR21)R22, -N(R14)R15, R14(R15)N-(C1-C6-알킬)-, R14(R15)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R16)C(=O)R17, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 아릴 기 중 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치인 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
여기서 C1-C6-알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, 및 -N(R18)R19로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
여기서 2개의 치환기 R12는 이들이 부착되어 있는 고리의 인접 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
R13은
C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, C2-C3-히드록시알킬-, 및 (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-
로부터 선택된 기를 나타내고,
R14 및 R15는 서로 독립적으로
수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는,
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 여기서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, -N(H)2, -N(CH3)H, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 시클로부탄, 시클로펜탄, 아제티딘, 피롤리딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 티에탄 1-옥시드, 테트라히드로티오펜 1-옥시드, 티에탄 1,1-디옥시드 또는 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 기를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
상기 아제티딘 및 피롤리딘은 C1-C3-알킬 또는 C1-C3-할로알킬로 1회 임의로 치환되고,
R16은 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
R17은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 및 히드록시
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
R18 및 R19는 서로 독립적으로
수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는,
R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 상기 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, N(H)2, N(CH3)H, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
R20은 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, 및 C3-C4-시클로알킬
로부터 선택된 기를 나타내고,
R21은 수소, 시아노, (C1-C3-알킬)-C(=O)-, 또는 (C1-C3-할로알킬)-C(=O)-를 나타내고,
R22는 C1-C4-알킬, 또는 C3-C4-시클로알킬을 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
제4 측면에 따르면, 본 발명은
A는
Figure pct00029
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
Figure pct00030
는 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 C는, N 및 NH로부터 선택된 1개의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 임의로 추가로 대체되고, 상기 5-원 고리는 1 또는 2개의 R5 기로 임의로 치환되고,
고리 D는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 고리는 1, 2 또는 3개의 R12 기로 임의로 치환되고,
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
R1은
-OR13, 및 -N(R14)R15
로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는
수소, C1-C2-알킬
로부터 선택된 기를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5는 서로 독립적으로
할로겐, 히드록시, C1-C2-알킬, 및 -NH2
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 C1-C2-알킬은 히드록시 및 C1-알콕시로부터 선택된 기로 1회 임의로 치환되고;
R6은 수소, 플루오린, C1-알킬 또는 C1-알콕시를 나타내고;
R7은 수소를 나타내거나; 또는
R6, R7은 플루오린을 나타내고;
실시양태 a)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소를 나타내고,
R9는 수소, 플루오린 또는 C1-알킬을 나타내거나; 또는
R8 및 R9는 함께 기:
Figure pct00031
를 나타내고,
여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R10은 수소, C1-C3-알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C3-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, (C1-할로알콕시)-(C2-C3-알킬)-, 또는 C1-C3-할로알킬을 나타내거나; 또는
실시양태 b)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소를 나타내고,
R9 및 R10은 함께
Figure pct00032
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R11은
아릴, 및 헤테로아릴
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 히드록시, -C(=O)OR13, -N(R14)R15, R14(R15)N-(C1-C3-알킬)- 및 R14(R15)N-(C2-C3-알콕시)-
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 아릴 기 중 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치인 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
여기서 C1-C4-알킬은 할로겐으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 히드록시, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, -N(R18)R19로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
여기서 2개의 치환기 R12는 이들이 부착되어 있는 고리의 인접 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 프로판-1,3-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
R13은 C1-C2-알킬을 나타내고,
R14 및 R15는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C4-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C1-C3-할로알킬, H2N-(C2-C3-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C3-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는,
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, -N(H)2, -N(CH3)H, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 아제티딘, 또는 옥세탄을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
상기 아제티딘은 C1-알킬 또는 C1-할로알킬로 1회 임의로 치환되고,
R18 및 R19는 서로 독립적으로
수소, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C4-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C3-할로알킬, H2N-(C2-C3-알킬)-, (C1-알킬)N(H)(C2-C3-알킬)-, (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C3-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C3-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는,
R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
상기 5-6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, -NH2, -N(CH3)2, N(CH3)H, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
R20은 서로 독립적으로
수소, C1-알킬, 및 C1-C2-할로알킬
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
제5 측면에 따르면, 본 발명은
A는
Figure pct00033
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
Figure pct00034
는 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 C는, N 및 NH로부터 선택된 1개의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 임의로 추가로 대체되고, 상기 5-원 고리는 1 또는 2개의 R5 기로 임의로 치환되고,
고리 D는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 고리는 1, 2 또는 3개의 R12 기로 임의로 치환되고,
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
R1은
-OR13, 및 -N(R14)R15
로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는
수소, C1-C2-알킬
로부터 선택된 기를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5는 서로 독립적으로
할로겐, 히드록시, C1-알킬, 및 -NH2
로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소, 플루오린, C1-알킬 또는 C1-알콕시를 나타내고;
R7은 수소를 나타내거나; 또는
R6, R7은 플루오린을 나타내고;
실시양태 a)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소를 나타내고,
R9는 수소, 또는 C1-알킬을 나타내거나; 또는
R8 및 R9는 함께 기:
Figure pct00035
를 나타내고,
여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R10은 수소, C1-C3-알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C3-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, (C1-할로알콕시)-(C2-C3-알킬)-, 또는 C1-C3-할로알킬을 나타내거나; 또는
실시양태 b)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소를 나타내고,
R9 및 R10은 함께
Figure pct00036
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R11은
아릴, 및 헤테로아릴
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 히드록시, R14(R15)N-(C1-C3-알킬)-, 및 R14(R15)N-(C2-C3-알콕시)-
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 아릴 기 중 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치인 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
여기서 C1-C4-알킬은 할로겐으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 히드록시, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, -N(R18)R19로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
여기서 2개의 치환기 R12는 이들이 부착되어 있는 고리의 인접 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 프로판-1,3-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
R13은 C1-C2-알킬을 나타내고,
R14 및 R15는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C4-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C1-C3-할로알킬, H2N-(C2-C3-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C3-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는,
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, -N(H)2, -N(CH3)H, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 아제티딘, 또는 옥세탄을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
상기 아제티딘은 C1-알킬 또는 C1-할로알킬로 1회 임의로 치환되고,
R18 및 R19는 서로 독립적으로
수소, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C4-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C3-할로알킬, H2N-(C2-C3-알킬)-, (C1-알킬)N(H)(C2-C3-알킬)-, (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C3-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C3-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는,
R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
상기 5-6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, -NH2, -N(CH3)2, N(CH3)H, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
R20은 서로 독립적으로
수소, C1-알킬, 및 C1-C2-할로알킬
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
제6 측면에 따르면, 본 발명은
A는
Figure pct00037
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
R1은
-OR13, 및 -N(R14)R15
로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는 수소를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5'는 서로 독립적으로
수소, 할로겐, 히드록시, C1-알킬 및 -NH2
로부터 선택된 기를 나타내고,
R5"는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C2-히드록시알킬 및 (C1-알콕시)-(C2-알킬)-
로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소, 플루오린, C1-알킬 또는 C1-알콕시를 나타내고;
R7은 수소를 나타내거나; 또는
R6, R7은 플루오린을 나타내고;
실시양태 a)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소를 나타내고,
R9는 수소, 플루오린 또는 C1-알킬을 나타내거나; 또는
R8 및 R9는 함께 기:
Figure pct00038
를 나타내고,
여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R10은 수소, C1-C3-알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, 또는 C2-C3-히드록시알킬을 나타내거나; 또는
실시양태 b)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소를 나타내고,
R9 및 R10은 함께
Figure pct00039
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R11은
아릴, 및 헤테로아릴
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OR13, 및 -N(R14)R15
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R12'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
여기서 C1-C4-알킬은 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 히드록시, C1-C3-알콕시, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기 R12'는 이들이 부착되어 있는 고리의 인접 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 프로판-1,3-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
R13은 C1-C2-알킬을 나타내고,
R14 및 R15는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C4-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C1-C3-할로알킬, (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, (C1-C3-알킬)HN(C2-C3-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는,
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, -N(CH3)2, 히드록시 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 아제티딘, 티에탄 1,1-디옥시드, 또는 옥세탄을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
상기 아제티딘은 C1-알킬 또는 C1-할로알킬로 1회 임의로 치환되고,
R18 및 R19는 서로 독립적으로
수소 및 C1-알킬
로부터 선택되거나,
또는,
R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
R20은 서로 독립적으로
수소, C1-알킬, 및 C1-C2-할로알킬
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
제7 측면에 따르면, 본 발명은
A는
Figure pct00040
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
R1은
-OR13, 및 -N(R14)R15
로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는 수소를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5'는 서로 독립적으로
수소, 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬 및 -NH2
로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소, 플루오린, C1-알킬 또는 C1-알콕시를 나타내고;
R7은 수소를 나타내거나; 또는
R6, R7은 플루오린을 나타내고;
실시양태 a)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소를 나타내고,
R9는 수소, 또는 C1-알킬을 나타내거나; 또는
R8 및 R9는 함께 기:
Figure pct00041
를 나타내고,
여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R10은 수소, C1-C3-알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, 또는 C2-C3-히드록시알킬을 나타내거나; 또는
실시양태 b)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소를 나타내고,
R9 및 R10은 함께
Figure pct00042
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R11은
아릴, 및 헤테로아릴
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C1-C3-할로알킬, 할로겐 및, 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
R12'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
여기서 C1-C4-알킬은 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 히드록시, C1-C3-알콕시, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기 R12'는 이들이 부착되어 있는 고리의 인접 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 프로판-1,3-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
R13은 C1-C2-알킬을 나타내고,
R14 및 R15는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C4-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C1-C3-할로알킬, (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, (C1-C3-알킬)HN(C2-C3-알킬)-, 및 (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는,
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-알콕시, -N(CH3)2, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 아제티딘, 티에탄 1,1-디옥시드, 또는 옥세탄을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
상기 아제티딘은 C1-알킬 또는 C1-할로알킬로 1회 임의로 치환되고,
R18 및 R19는 서로 독립적으로
수소 및 C1-알킬
로부터 선택되거나,
또는,
R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
R20은 서로 독립적으로
수소, C1-알킬, 및 C1-C2-할로알킬
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
제8 측면에 따르면, 본 발명은
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디메톡시페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-브로모-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4,N4-디메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-이소프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-4-[(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
4-(아제티딘-1-일카르보닐)-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
4 N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[2-(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-4-{[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(6-브로모-2,3,4-트리플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(6-브로모-2,4-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드
메틸 4-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트
N4-{(1α,2α,4β)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-플루오로시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N4-{(트랜스)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2,2-디플루오로시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N4-{(1R,4R)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2,2-디플루오로시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N4-{(1S,4S)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2,2-디플루오로시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N4-{(1α,2β,4β)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-메톡시시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N4-{(1R,2R,4R)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-메톡시시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N4-{(1S,2S,4S)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-메톡시시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-메틸시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-메틸시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
6-아세틸-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
6-클로로-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(디메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-7-메틸-6-[1-(메틸아미노)에틸]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 포름산 염
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-7-메틸-6-[1-(메틸아미노)에틸]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-[1-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 포름산 염
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-[1-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-[(1R)-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(1-히드록시에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
2-아미노-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
7-tert-부틸-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-시클로프로필-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-4-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-시클로프로필에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-이소프로폭시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[2-(이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-4-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(2-시클로프로필에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
에틸 3-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-(모르폴린-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-메틸-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-[(2-히드록시프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N4-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-{4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-5-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N4-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N4-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(5-클로로피리미딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-(트랜스-4-{[4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르바모일}시클로헥실)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-6-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-6-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(에틸)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[메틸(페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(2-히드록시에틸)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로페닐)(에틸)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드)
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-이소프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N-[2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (이성질체 1)
N-{트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N4-메틸-N5-{트랜스-4-[메틸(페닐)카르바모일]시클로헥실}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(4-플루오로페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-6-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-{트랜스-4-[(4-클로로-3-메틸-1,2-티아졸-5-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(시클로프로필메틸)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[메틸(2-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-4-메틸시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{시스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-4-메틸시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N4-{시스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-4-메틸시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(6-메틸-1,1-디옥시도-1,4-티아제판-4-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(2-메틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥트-6-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드, 및
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드,
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-{[3-(디플루오로메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-{[3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N4-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N4-메틸-N5-{트랜스-4-[메틸(2-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-7-시클로프로필-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(시스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N4-[(트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-에틸-N4-[(트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(디플루오로메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
tert-부틸 4-(3-{[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 염산 염
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-2,5,7-트리메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(모르폴린-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-1-옥소-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
5,7-디메틸-N-[(트랜스)-1-옥소-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-1-옥소-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(4-클로로피리딘-3-일)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-아이오도-1H-인다졸-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-2-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드
N-[트랜스-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-1H-인돌-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-1H-인다졸-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-플루오로-1H-인다졸-3-카르복스아미드
2-클로로-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-{[3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N4-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N4-[(3R,트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N4-[(3S,트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-(프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
6-브로모-N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-(프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-4-{[3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-(프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(디플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-비스(디플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(디플루오로메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N5-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
N5-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N5-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1-(2-히드록시에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-1-옥소-2-(피리딘-2-일)-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
6-클로로-N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-8-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
메틸 3-({트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-카르복실레이트
메틸 3-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-카르복실레이트
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{(트랜스)-2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (C3에서 이성질체의 혼합물)
N-[(3S,트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(3R,트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-[1-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-[(1R)-1-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-[(1S)-1-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(2-히드록시프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-히드록시이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-1-옥소-2-(티오펜-2-일)-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
메틸 3-클로로-4-{(트랜스)-1-옥소-8-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]-2-아자스피로[4.5]데스-2-일}벤조에이트
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-메틸-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-히드록시-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-4-플루오로시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (단일 이성질체)
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-4-플루오로시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (단일 이성질체)
로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은
A는
Figure pct00043
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
R1은
-OR13, 및 -N(R14)R15
로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는 수소를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5'는
수소, 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬 및 -NH2
로부터 선택된 기를 나타내고,
R5"는 서로 독립적으로
수소, C1-알킬, C2-히드록시알킬 및 (C1-알콕시)-(C2-알킬)-
로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소, 플루오린, 또는 C1-알킬을 나타내고;
R7은 수소를 나타내거나;
또는
R6, R7은 플루오린을 나타내고;
실시양태 a)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소를 나타내고,
R9는 수소, 또는 C1-알킬을 나타내거나; 또는
R8 및 R9는 함께 기:
Figure pct00044
를 나타내고,
여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R10은 수소, C1-C3-알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, 또는 C2-C3-히드록시알킬을 나타내거나; 또는
실시양태 b)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소를 나타내고,
R9 및 R10은 함께
Figure pct00045
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R11은
페닐, 피리딜 및 피리미디닐
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 페닐, 피리딜 및 피리미디닐 기는
C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C1-C3-할로알킬, 할로겐 (바람직하게는 염소 및 플루오린으로부터 선택됨) 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,
R12'는 서로 독립적으로 수소, 염소, 플루오린 히드록시, C1-C2-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
여기서 C1-C2-알킬은 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되거나, 또는 히드록시, C1-알콕시, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기 R12'는 이들이 부착되어 있는 고리의 인접 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 프로판-1,3-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
R13은 C1-알킬을 나타내고,
R14 및 R15는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C3-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C3-할로알킬, (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는,
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, -N(CH3)2, 히드록시 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 아제티딘, 티에탄 1,1-디옥시드, 또는 옥세탄을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
상기 아제티딘은 C1-알킬 또는 C1-할로알킬로 1회 임의로 치환되고,
R18 및 R19는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C2-C3-히드록시알킬, 및 C1-C3-할로알킬
로부터 선택되거나,
또는,
R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
R20은 서로 독립적으로
수소 및 C1-알킬
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는
Figure pct00046
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
R1은
-OR13, 및 -N(R14)R15
로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는 수소를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5'는
수소, 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬 및 -NH2
로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소, 플루오린, C1-알킬 또는 C1-알콕시를 나타내고;
R7은 수소를 나타내거나; 또는
R6, R7은 플루오린을 나타내고;
실시양태 a)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소를 나타내고,
R9는 수소, 또는 C1-알킬을 나타내거나; 또는
R8 및 R9는 함께 기:
Figure pct00047
를 나타내고,
여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R10은 수소, C1-C3-알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, 또는 C2-C3-히드록시알킬을 나타내거나; 또는
실시양태 b)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소를 나타내고,
R9 및 R10은 함께
Figure pct00048
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R11은
아릴, 및 헤테로아릴
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C1-C3-할로알킬, 할로겐 및, 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환되고,
R12'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
여기서 C1-C3-알킬은 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 히드록시, C1-알콕시, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기 R12'는 이들이 부착되어 있는 고리의 인접 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 프로판-1,3-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
R13은 C1-알킬을 나타내고,
R14 및 R15는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C3-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C3-할로알킬, (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는,
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알콕시, -N(CH3)2, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 아제티딘, 티에탄 1,1-디옥시드, 또는 옥세탄을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
상기 아제티딘은 C1-알킬 또는 C1-할로알킬로 1회 임의로 치환되고,
R18 및 R19는 서로 독립적으로
수소 및 C1-알킬
로부터 선택되거나,
또는,
R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
R20은 서로 독립적으로
수소 및 C1-알킬
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물은 시스 배위를 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00049
여기서 n은 1 또는 2이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물은 시스 배위를 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00050
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물은 시스 배위를 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00051
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물은 시스 배위를 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00052
여기서 n이 1 또는 2이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물은 트랜스 배위를 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00053
여기서 n은 1 또는 2이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물은 트랜스 배위를 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00054
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물은 트랜스 배위를 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00055
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물은 트랜스 배위를 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00056
여기서 n은 1 또는 2이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는
Figure pct00057
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
Figure pct00058
는 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 C는, N, NH, 및 N(C1-C3-알킬)로부터 선택된 1개의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 N 원자에 의해 임의로 추가로 대체되고,
상기 고리 C는 1 또는 2개의 R5 기로 임의로 치환되고,
고리 D는 페닐 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 고리 D는 1, 2 또는 3개의 R12 기로 임의로 치환되고,
여기서 R1, R2, X1, R5 및 R12는 본원에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는 기 A1:
Figure pct00059
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
여기서 R1, R2, 및 X1은 본원에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는 기 A1:
Figure pct00060
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
여기서 X1은 NH 및 R1을 나타내고, R2는 본원에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는 기 A2:
Figure pct00061
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
여기서 R1, 및 R2는 본원에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는 기 A3:
Figure pct00062
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
Figure pct00063
는 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 C는, N, NH, 및 N(C1-C3-알킬)로부터 선택된 1개의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 N 원자에 의해 임의로 추가로 대체되고,
상기 고리 C는 1 또는 2개의 R5 기로 임의로 치환되고,
고리 D는 페닐 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 고리 D는 1, 2 또는 3개의 R12 기로 임의로 치환되고,
여기서 R5 및 R12는 본원에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는 기 A3:
Figure pct00064
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
Figure pct00065
는 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 C는, N, NH, 및 N(C1-C3-알킬)로부터 선택된 1개의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 N 원자에 의해 임의로 추가로 대체되고,
상기 고리 C는 1 또는 2개의 R5' 기로 임의로 치환되고,
고리 D는 페닐 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 고리 D는 1, 2 또는 3개의 R12' 기로 임의로 치환되고,
여기서 R5' 및 R12'는 본원에 정의된 바와 같으며, 단 R5' 및 R12'는 수소가 아닌 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는 기 A6:
Figure pct00066
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
Figure pct00067
는 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 C는, N 및 NH로부터 선택된 1개의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 임의로 추가로 대체되고, 상기 5-원 고리는 1 또는 2개의 R5 기로 임의로 치환되고,
고리 D는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 고리는 1, 2 또는 3개의 R12 기로 임의로 치환되고,
여기서 R5 및 R12는 본원에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는 기 A6:
Figure pct00068
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
Figure pct00069
는 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 C는, N 및 NH로부터 선택된 1개의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 임의로 추가로 대체되고, 상기 5-원 고리는 1 또는 2개의 R5' 기로 임의로 치환되고,
고리 D는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 고리는 1, 2 또는 3개의 R12' 기로 임의로 치환되고,
여기서 R5' 및 R12'는 본원에 정의된 바와 같으며, 단 R5' 및 R12'는 수소가 아닌 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는
Figure pct00070
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
여기서 R5', 및 R5", R12'는 본원에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는
Figure pct00071
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
여기서 R5' 및 R12'는 본원에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는
Figure pct00072
로부터 선택된 기를 나타내고,
X1은 NH를 나타내고,
R5'는
수소, 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬 및 -NH2
로부터 선택된 기를 나타내고,
R12'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
여기서 C1-C4-알킬은 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 히드록시, C1-알콕시, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기 R12'는 이들이 부착되어 있는 고리의 인접 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 프로판-1,3-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는
Figure pct00073
로부터 선택된 기를 나타내고,
X1은 NH를 나타내고,
R5'는
수소, 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬 및 -NH2
로부터 선택된 기를 나타내고,
R12'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
여기서 C1-C4-알킬은 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 히드록시, C1-알콕시, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기 R12'는 이들이 부착되어 있는 고리의 인접 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 프로판-1,3-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는
Figure pct00074
로부터 선택된 기를 나타내고,
R5'는
수소, 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬 및 -NH2
로부터 선택된 기를 나타내고,
R5"는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C2-히드록시알킬 및 (C1-알콕시)-(C2-알킬)-
로부터 선택된 기를 나타내고,
R12'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
여기서 C1-C4-알킬은 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 히드록시, C1-알콕시, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기 R12'는 이들이 부착되어 있는 고리의 인접 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 프로판-1,3-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는
Figure pct00075
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
여기서 R5' 및 R12'는 본원에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는
Figure pct00076
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
여기서 R5'는 서로 독립적으로 R5 또는 수소를 나타내고, R12'는 서로 독립적으로 R12 또는 수소를 나타내고, 여기서 R5 및 R12는 본원에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는
Figure pct00077
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
여기서
R5'는 서로 독립적으로 R5 또는 수소를 나타내고,
R5"는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C2-히드록시알킬 및 (C1-알콕시)-(C2-알킬)-
로부터 선택된 기를 나타내고,
R12'는 서로 독립적으로 R12 또는 수소를 나타내고,
여기서 R5 및 R12는 본원에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는 기 A4:
Figure pct00078
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
여기서 R5' 및 R12'는 본원에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는 기 A4:
Figure pct00079
를 나태내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
여기서 R5'는 서로 독립적으로 R5 또는 수소를 나타내고, R12'는 서로 독립적으로 R12 또는 수소를 나타내고, 여기서 R5 및 R12는 본원에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는 기 A5:
Figure pct00080
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
여기서 R5' 및 R12'는 본원에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는
Figure pct00081
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
여기서 R5'는 서로 독립적으로 R5 또는 수소를 나타내고, R12'는 서로 독립적으로 R12 또는 수소를 나타내고, 여기서 R5 및 R12는 본원에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는
Figure pct00082
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
Figure pct00083
는 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 C는, N 및 NH로부터 선택된 1개의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 임의로 추가로 대체되고, 상기 5-원 고리는 1 또는 2개의 R5 기로 임의로 치환되고,
고리 D는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 고리는 1, 2 또는 3개의 R12 기로 임의로 치환되고,
여기서 R1, R2, X1, R5 및 R12는 본원에 정의된 바와 같은 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
A는
Figure pct00084
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
Figure pct00085
는 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 C는, N 및 NH로부터 선택된 1개의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 임의로 추가로 대체되고, 상기 5-원 고리는 1 또는 2개의 R5' 기로 임의로 치환되고,
고리 D는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 고리는 1, 2 또는 3개의 R12' 기로 임의로 치환되고,
여기서 R1, R2, X1, R5' 및 R12'는 본원에 정의된 바와 같으며, 단 R5' 및 R12'는 수소가 아닌 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
X1은 NR3 또는 O를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
X1은 NR3을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
X1은 O를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R1은
-OR13, 및 -N(R14)R15
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R1은 -OR13을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R1은 -N(R14)R15를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R2는
수소, C1-C3-알킬, 및 C3-C4-시클로알킬
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R2는
수소, 및 C1-C3-알킬
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R2는
수소, 및 C1-C2-알킬
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R2는 수소를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R3은 수소 원자를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R4는 수소 원자를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R5는 서로 독립적으로
할로겐, 히드록시, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 및 - C(O)OR13
으로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 C1-C4-알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C3-알콕시, -NH2, -NH(C1-C3-알킬) 및 -N(C1-C3-알킬)2로부터 독립적으로 선택된 기로 1, 2 또는 3회 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R5는 서로 독립적으로
할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬, -NH2
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 C1-C3-알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C3-알콕시, -NH2, -NH(C1-C3-알킬) 및 -N(C1-C3-알킬)2로부터 독립적으로 선택된 기로 1, 2 또는 3회 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R5는 서로 독립적으로
할로겐, 히드록시, C1-알킬, 및 -NH2
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R5'는 서로 독립적으로
수소, 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬 및 -NH2
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R5'는 서로 독립적으로
수소, 히드록시, C1-알킬 및 -NH2
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R5'는 수소를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R5"는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C2-히드록시알킬 및 (C1-알콕시)-(C2-알킬)-
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R5"는 서로 독립적으로
수소, C1-알킬, C2-히드록시알킬 및 (C1-알콕시)-(C2-알킬)-
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R5"는 서로 독립적으로
수소, 및 C1-알킬
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R6은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시를 나타내고;
R7은 수소를 나타내거나; 또는
R6, R7은 서로 독립적으로 할로겐을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R6은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R6은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시를 나타내고;
R7은 수소를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R7은 수소를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R6, R7은 서로 독립적으로 할로겐, 바람직하게는 플루오린을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R6은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-알킬 또는 C1-알콕시를 나타내고;
R7은 수소를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R6은 수소, 할로겐, C1-알킬 또는 C1-알콕시를 나타내고;
R7은 수소를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 a)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소를 나타내고,
R9는 수소, 플루오린 또는 C1-알킬을 나타내거나; 또는
R8 및 R9는 함께 기:
Figure pct00086
를 나타내고,
여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R10은 수소, C1-C3-알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C3-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, (C1-할로알콕시)-(C2-C3-알킬)-, 또는 C1-C3-할로알킬을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 a)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소를 나타내고,
R9는 수소, 플루오린 또는 C1-알킬을 나타내거나; 또는
R8 및 R9는 함께 기:
Figure pct00087
를 나타내고,
여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R10은 수소, C1-C3-알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, 또는 C2-C3-히드록시알킬을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 a)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
R9는 수소, 할로겐, C1-C3-알콕시, 또는 C1-C3-알킬 (히드록시, 할로겐 및 C3-C4-시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는
R8 및 R9는 함께 기:
Figure pct00088
를 나타내고,
여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
R10은 수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C3-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, (C1-할로알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C3-할로알킬, H2N-(C2-C3-알킬)-, (C1-알킬)N(H)(C2-C3-알킬)-, 또는 (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 a)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소를 나타내고,
R9는 수소, 또는 C1-알킬을 나타내거나; 또는
R8 및 R9는 함께 기:
Figure pct00089
를 나타내고,
여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
R10은 수소, C1-C3-알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C3-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, (C1-할로알콕시)-(C2-C3-알킬)-, 또는 C1-C3-할로알킬을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 a)에서, R8, R9는 하기를 나타내고:
R8은 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
R9는 수소, 할로겐, C1-C3-알콕시, 또는 C1-C3-알킬 (히드록시, 할로겐 및 C3-C4-시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨)을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 a)에서, R8, R9는 하기를 나타내고:
R8은 수소를 나타내고,
R9는 수소를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 a)에서, R8, R9는 하기를 나타내고:
R8 및 R9는 함께 기:
Figure pct00090
를 나타내고,
여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 a)에서, R8은 하기를 나타내고:
R8은 수소, 또는 C1-C3-알킬, 바람직하게는 수소를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 a)에서, R9는 하기를 나타내고:
R9는 수소, 할로겐, C1-C3-알콕시, 또는 C1-C3-알킬 (히드록시, 할로겐 및 C3-C4-시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨)을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 a)에서, R9는 하기를 나타내고:
R9는 수소, 할로겐, C1-알콕시 또는 C1-C3-알킬 (히드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨)을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 a)에서, R9는 하기를 나타내고:
R9는 수소, 할로겐, 또는 C1-C3-알킬을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 a)에서, R9는 하기를 나타내고:
R9는 수소, 또는 C1-알킬, 바람직하게는 수소를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본원에 기재된 본 발명의 모든 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 a)에서, R10은 하기를 나타내고:
R10은 수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C3-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, (C1-할로알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C3-할로알킬, H2N-(C2-C3-알킬)-, (C1-알킬)N(H)(C2-C3-알킬)-, 또는 (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본원에 기재된 본 발명의 모든 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 a)에서, R10은 하기를 나타내고:
R10은 수소, C1-C3-알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C3-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, (C1-할로알콕시)-(C2-C3-알킬)-, 또는 C1-C3-할로알킬을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본원에 기재된 본 발명의 모든 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 a)에서, R10은 하기를 나타내고:
R10은 수소, C1-C3-알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, 또는 C2-C3-히드록시알킬을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본원에 기재된 본 발명의 모든 측면의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 b)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
R9 및 R10은 함께
Figure pct00091
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는
할로겐, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시, 히드록시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-히드록시알킬
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 b)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R8은 수소를 나타내고,
R9 및 R10은 함께
Figure pct00092
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 b)에서, R8은 하기를 나타내고:
R8은 수소, 또는 C1-C3-알킬, 바람직하게는 수소를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 b)에서, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R9 및 R10은 함께
Figure pct00093
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는
할로겐, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 히드록시, C1-C3-할로알킬, 및 C1-C3-히드록시알킬
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 b)에서, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R9 및 R10은 함께
Figure pct00094
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는
C1-알킬 및 히드록시
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 b)에서, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R9 및 R10은 함께
Figure pct00095
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
실시양태 b)에서, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
R9 및 R10은 함께
Figure pct00096
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
#는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11은
아릴, 및 헤테로아릴
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR21)R22, -N(R14)R15, R14(R15)N-(C1-C6-알킬)-, R14(R15)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R16)C(=O)R17, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 아릴 기 중 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치인 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11은
아릴, 및 헤테로아릴
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 히드록시, R14(R15)N-(C1-C3-알킬)-, 및 R14(R15)N-(C2-C3-알콕시)-
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 아릴 기 중 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치인 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11은
아릴, 및 헤테로아릴
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C1-C3-할로알킬, 할로겐 및, 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11은
페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 1,2-티아졸릴
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는
C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 히드록시, R14(R15)N-(C1-C3-알킬)-, 및 R14(R15)N-(C2-C3-알콕시)-
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 아릴 기 중 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치인 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11은
페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 1,2-티아졸릴
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는
C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR21)R22, -N(R14)R15, R14(R15)N-(C1-C6-알킬)-, R14(R15)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R16)C(=O)R17, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 아릴 기 중 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치인 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11은
페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 1,2-티아졸릴
로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는
C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C1-C3-할로알킬, 할로겐 및, 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11은 아릴, 바람직하게는 페닐을 나타내고,
여기서 아릴은
C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR21)R22, -N(R14)R15, R14(R15)N-(C1-C6-알킬)-, R14(R15)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R16)C(=O)R17, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 아릴 기 중 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치인 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11은 아릴, 바람직하게는 페닐을 나타내고,
여기서 아릴은
C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 히드록시, R14(R15)N-(C1-C3-알킬)-, 및 R14(R15)N-(C2-C3-알콕시)-
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 아릴 기 중 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치인 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11은 아릴, 바람직하게는 페닐을 나타내고,
여기서 아릴은
C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C1-C3-할로알킬, 할로겐 및, 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11은 헤테로아릴, 바람직하게는 피리디닐, 피리미디닐 또는 1,2-티아졸릴을 나타내고,
여기서 상기 기는
C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 히드록시, R14(R15)N-(C1-C3-알킬)-, 및 R14(R15)N-(C2-C3-알콕시)-
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11은 헤테로아릴, 바람직하게는 피리디닐, 피리미디닐 또는 1,2-티아졸릴을 나타내고,
여기서 상기 기는
C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR21)R22, -N(R14)R15, R14(R15)N-(C1-C6-알킬)-, R14(R15)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R16)C(=O)R17, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11은 헤테로아릴, 바람직하게는 피리디닐, 피리미디닐 또는 1,2-티아졸릴을 나타내고,
여기서 상기 기는
C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C1-C3-할로알킬, 할로겐 및, 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R11은 페닐, 피리디닐, 또는 피리미디닐을 나타내고,
여기서 상기 기는
C1-알킬, C1-알콕시, C3-히드록시알킬, C1-할로알킬, 시아노; 및 플루오린, 염소 및 브로민으로부터 독립적으로 선택된 할로겐
으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는, 3개의 기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
여기서 C1-C6-알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, 및 -N(R18)R19로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
여기서 2개의 치환기 R12는 이들이 부착되어 있는 고리의 인접 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
여기서 C1-C4-알킬은 할로겐으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 히드록시, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, -N(R18)R19로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
여기서 2개의 치환기 R12는 이들이 부착되어 있는 고리의 인접 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 프로판-1,3-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R12'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
여기서 C1-C4-알킬은 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 히드록시, C1-C3-알콕시, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기 R12'는 이들이 부착되어 있는 고리의 인접 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 프로판-1,3-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R13은
C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬-, 및 (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R13은
C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, C2-C3-히드록시알킬-, 및 (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R13은 C1-C2-알킬을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R14 및 R15는 서로 독립적으로
수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는,
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 여기서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, N(H)2, N(CH3)H, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 시클로부탄, 시클로펜탄, 아제티딘, 피롤리딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 티에탄 1-옥시드, 테트라히드로티오펜 1-옥시드, 티에탄 1,1-디옥시드 또는 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 기를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
상기 아제티딘 및 피롤리딘은 C1-C3-알킬 또는 C1-C3-할로알킬로 임의로 1회 치환되거나,
또는,
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00097
로부터 선택된 기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R14 및 R15는 서로 독립적으로
수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R14는 서로 독립적으로
수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
R15는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬,C1-C3-할로알킬 및 C3-C4-시클로알킬
로부터 선택되며, 바람직하게는 수소인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 여기서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, N(H)2, N(CH3)H, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 시클로부탄, 시클로펜탄, 아제티딘, 피롤리딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 티에탄 1-옥시드, 테트라히드로티오펜 1-옥시드, 티에탄 1,1-디옥시드 또는 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 기를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
상기 아제티딘 및 피롤리딘은 C1-C3-알킬 또는 C1-C3-할로알킬로 임의로 1회 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00098
로부터 선택된 기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R14 및 R15는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C4-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C1-C3-할로알킬, H2N-(C2-C3-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C3-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R14는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C4-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C1-C3-할로알킬, H2N-(C2-C3-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C3-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
R15는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬,C1-C3-할로알킬 및 C3-C4-시클로알킬
로부터 선택되며, 바람직하게는 수소인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, -N(H)2, -N(CH3)H, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 아제티딘, 또는 옥세탄을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
상기 아제티딘은 C1-알킬 또는 C1-할로알킬로 1회 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R14 및 R15는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C4-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C1-C3-할로알킬, (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, (C1-C3-알킬)HN(C2-C3-알킬)-, 및 (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R14는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C4-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C1-C3-할로알킬, (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, (C1-C3-알킬)HN(C2-C3-알킬)-, 및 (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
R15는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C3-C4-시클로알킬
로부터 선택되며, 바람직하게는 수소인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-알콕시, -N(CH3)2, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 아제티딘, 티에탄 1,1-디옥시드, 또는 옥세탄을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
상기 아제티딘은 C1-알킬 또는 C1-할로알킬로 1회 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R14 및 R15는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C4-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C1-C3-할로알킬, (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, (C1-C3-알킬)HN(C2-C3-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R14는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C4-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C1-C3-할로알킬, (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, (C1-C3-알킬)HN(C2-C3-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
R15는 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C3-C4-시클로알킬
로부터 선택되며, 바람직하게는 수소인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R16은 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R17은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 및 히드록시
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R17은 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-히드록시알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-C3-할로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C1-C3-알킬)-, 또는 페닐을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R18 및 R19는 서로 독립적으로
수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 및 헤테로아릴
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C3-알킬, 할로겐, 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는,
R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 상기 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, N(H)2, N(CH3)H, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 시클로부탄, 시클로펜탄, 아제티딘, 피롤리딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 티에탄 1-옥시드, 테트라히드로티오펜 1-옥시드, 티에탄 1,1-디옥시드 또는 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 기를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
상기 아제티딘 및 피롤리딘은 C1-C3-알킬 또는 C1-C3-할로알킬로 임의로 1회 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R18 및 R19는 서로 독립적으로
수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 및 헤테로아릴
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C3-알킬, 할로겐, 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R18은 서로 독립적으로
수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 및 헤테로아릴
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
C1-C3-알킬, 할로겐, 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
R19는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C3-할로알킬, 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 수소인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 상기 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, N(H)2, N(CH3)H, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 시클로부탄, 시클로펜탄, 아제티딘, 피롤리딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 티에탄 1-옥시드, 테트라히드로티오펜 1-옥시드, 티에탄 1,1-디옥시드 또는 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 기를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
상기 아제티딘 및 피롤리딘은 C1-C3-알킬 또는 C1-C3-할로알킬로 임의로 1회 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R18 및 R19는 서로 독립적으로
수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R18은 서로 독립적으로
수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
R19는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C3-할로알킬, 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 수소인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 상기 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, N(H)2, N(CH3)H, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R18 및 R19는 서로 독립적으로
수소, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C4-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C3-할로알킬, H2N-(C2-C3-알킬)-, (C1-알킬)N(H)(C2-C3-알킬)-, (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C3-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C3-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R18은 서로 독립적으로
수소, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C4-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C3-할로알킬, H2N-(C2-C3-알킬)-, (C1-알킬)N(H)(C2-C3-알킬)-, (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C3-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C3-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
로부터 선택되고,
여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
R19는 서로 독립적으로 수소, C1-C4-알킬, C1-C3-할로알킬, 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택되며, 바람직하게는 수소인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
상기 5-6-원 헤테로시클로알킬 기는
C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, -NH2, -N(CH3)2, N(CH3)H, 히드록시, 및 할로겐 원자
로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R18 및 R19는 서로 독립적으로
수소 및 C1-알킬
로부터 선택된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체된 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R20은 서로 독립적으로
수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, 및 C3-C4-시클로알킬
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R20은 서로 독립적으로
수소, C1-알킬, 및 C1-C2-할로알킬
로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R21은 수소, 시아노, (C1-C3-알킬)-C(=O)-, 또는 (C1-C3-할로알킬)-C(=O)-를 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은
R22는 C1-C4-알킬, 또는 C3-C4-시클로알킬을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 상기 언급된 실시양태 중 어느 실시양태에 따른 화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물 형태인 화합물에 과한 것이다.
본 발명이 상기 화학식 (I)의 화합물의 본 발명의 어느 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합에 관한 것임이 이해되어야 한다.
보다 특히, 본 발명은, 하기 본문의 실시예 섹션에 개시되는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본원의 실험 섹션에 기재된 바와 같은 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (C)이다:
Figure pct00099
여기서 R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 상기 또는 하기 실시예에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (C-b)이다:
Figure pct00100
여기서 R6, R7, 및 R11은 상기 또는 하기 실시예에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R8, R9 및 R10은 상기 또는 하기 실시예에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 실시양태 b)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (3-3)이다:
Figure pct00101
여기서 R1, R2, R6, R7, R8, R9 및 R13은 상기 또는 하기 실시예에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (3-4)이다:
Figure pct00102
여기서 R1, R2, R6, R7, R8, 및 R9는 상기 또는 하기 실시예에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (3-8)이다:
Figure pct00103
여기서 A는 A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 또는 A15를 나타내고, R6, R7, R8, R9, R13, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 및 A15는 상기 또는 하기 실시예에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (3-9)이다:
Figure pct00104
여기서 A는 A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 또는 A15를 나타내고, R6, R7, R8, R9, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 및 A15는 상기 또는 하기 실시예에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (3-12)이다:
Figure pct00105
여기서 R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 상기 또는 하기 실시예에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (1-19 (C))이다:
Figure pct00106
여기서 n은 1 또는 2이고, R6, R7, R8, 및 R11은 상기 또는 하기 실시예에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (1-18)이다:
Figure pct00107
여기서 n은 1 또는 2이고, R6, R7, R8, 및 R11은 상기 또는 하기 실시예에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (3-7)이다:
Figure pct00108
여기서 R24는 페닐을 나타내고, R2, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 상기 또는 하기 실시예에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (1-33)이다:
Figure pct00109
여기서 n은 1 또는 2이고, R6, R7, R8, 및 R11은 상기 또는 하기 실시예에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (I-PG)이다:
Figure pct00110
여기서, A, X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R16, R17, R21, 및 R22는 상기 또는 하기 실시예에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
R14는 상기 또는 하기 실시예에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 아민 보호기, 예컨대 BOC 기이고,
R15는 상기 또는 하기 실시예에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 아민 보호기, 예컨대 BOC 기이고,
R18은 상기 또는 하기 실시예에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 아민 보호기, 예컨대 BOC 기이고,
R19는 상기 또는 하기 실시예에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 아민 보호기, 예컨대 BOC 기이고,
R20은 상기 또는 하기 실시예에서 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 아민 보호기, 예컨대 BOC 기이고,
여기서 R14, R15, R18, R19, R20 중 적어도 1개는 아민 보호기, 예컨대 BOC 기를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 중간체, 및 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
하기 기재된 바와 같은 제1항 내지 제6항의 화합물의 합성에 사용된 중간체, 뿐만 아니라 제1항 내지 제6항의 화합물의 합성을 위한 그의 용도는 본 발명의 하나의 추가 측면이다. 바람직한 중간체는 하기 개시된 바와 같은 중간체 실시예이다.
실험 섹션
일반적 파트
화학 명칭은 ACD/명칭 배치 버전 12.02를 사용하여 작성하였다. 입체설명어는 수동적으로 상기 정의된 바와 같이 채택하였다. 화합물의 화학 명칭과 그의 화학 구조 사이에 불일치가 존재하는 경우에, 화학 구조가 우세할 것이다. 일부 경우에 상업적으로 입수가능한 시약의 일반적으로 허용되는 명칭을 ACD 생성명 대신 사용하였다.
하기 표는 본문 내에서 설명되지 않는 한, 본 단락 및 중간체 실시예 및 실시예 섹션에 사용되는 약어를 열거하고 있다. 관련 기술분야의 유기 화학자에 의해 이용되는 약어의 보다 포괄적인 목록은 문헌 [Journal of Organic Chemistry]의 각 권 중 제1 호에 나타나 있으며; 상기 목록은 전형적으로 제목 [Standard List of Abbreviations]의 표에 제시되어 있다. 그에 포함된 약어, 및 관련 기술분야의 유기 화학자에 의해 이용되는 모든 약어가 본원에 참조로 포함된다.
Figure pct00111
Figure pct00112
다른 약어는 통상의 기술자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 갖는다.
본 출원에 기재된 본 발명의 다양한 측면은 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.
1. 화합물의 합성 (개관):
본 발명의 화합물은 하기 섹션에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 1 내지 17 및 하기 기재된 절차는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물에 대한 일반적 합성 경로를 예시하며, 제한하도록 의도되지는 않는다. 반응식 1 내지 17에 예시된 바와 같은 변환의 순서는 다양한 방식으로 변형될 수 있는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 반응식 1 내지 17에 예시된 바와 같은 변환의 순서는 따라서 제한하도록 의도되지는 않는다. 또한, 임의의 치환기 R1, R2, R6, R7, R10, R11 및 -N(R10)R11의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 변환은, 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 교환, 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환기의 추가의 상호전환을 허용하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적 예는 후속 단락에 기재되어 있다. 추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 2개 이상의 연속 단계를 상기 단계 사이에 수행되는 후처리 없이 수행할 수 있는 것, 예를 들어 "원-포트" 반응이 가능하다.
입체이성질체, 예컨대, 예를 들어 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 시스/트랜스 이성질체의 혼합물이 반응 동안 형성되는 경우, 이들 이성질체는 본원에 기재된 방법에 의해 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대, 비제한적으로, 크로마토그래피, 키랄 크로마토그래피 및 결정화에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 모든 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
1.1 아민의 합성
본 발명의 화합물의 합성을 위한 중간체로서의 방향족 아민은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 반응식 1 내지 6 및 반응식 15 내지 17에 도시된 바와 같이 합성될 수 있다.
Figure pct00113
반응식 1: 4-아미노시클로헥산카르복실레이트 유도체의 합성, 여기서 R8, R9 및 R13은 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같고, 여기서 PG는 보호기, 예컨대 BOC 기를 나타내고, 알킬은 본원에 정의된 바와 같은 C1-C3-알킬 기를 나타냄.
상업적으로 입수가능하거나 문헌 절차 (예를 들어 참조: I.Z. Siemion et al. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 455)에 따라 제조될 수 있는 유형 1-1의 4-아미노시클로헥산카르복실레이트 (여기서 아미노 관능기는 보호기 예컨대, 예를 들어, BOC 기를 보유하고, 카르복실산이 보호됨, 예를 들어 에스테르 기)를 산화 시약 예컨대, 예를 들어 피리디늄 디크로메이트 (PDC)로 처리하여 유형 1-2의 화합물을 수득한다. 유형 1-2의 카르보닐 유도체와 플루오린화제, 예컨대 예를 들어 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (DAST)의 반응으로 유형 1-3의 화합물을 수득한다.
유형 1-1의 4-아미노시클로헥산카르복실레이트는, 예를 들어, 산화은 (I)의 존재 하에 알킬화제 예컨대, 예를 들어 알킬 할라이드, 바람직하게는 알킬 아이오다이드, 브로마이드 및 클로라이드로 처리되어 유형 1-4의 화합물을 수득할 수 있다.
유형 1-1의 4-아미노시클로헥산카르복실레이트를 적합한 염기, 예컨대 예를 들어, (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔) (DBU)의 존재 하에 플루오린화제, 예컨대 예를 들어 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드로 처리하여 유형 1-5의 화합물을 수득한다.
Figure pct00114
반응식 2: 4-아미노시클로헥산카르복실레이트 유도체의 합성, 여기서 R13은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R6은 임의로 치환된 C1-C3-알킬 기를 나타내며, 이는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음.
적합한 용매, 예컨대 예를 들어 에탄올 (이는 임의로 산성 공-용매, 예컨대 예를 들어 아세트산을 함유할 수 있음) 중 적합한 촉매, 예컨대 예를 들어, 목탄 상 로듐의 존재 하에 수소의 승압 하에 유형 1-6의 4-아미노벤조산 유도체의 수소화로 유형 1-7 (B)의 시클로헥산 유도체를 수득한다.
Figure pct00115
반응식 3: 4-아미노시클로헥산카르복실레이트 유도체의 합성, 여기서 R6, R7, 및 R13은 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같고, R8은 수소이고, 여기서 PG는 보호기, 예컨대 tert-부틸(디메틸)실릴 기를 나타내고, W-R9는 지방족 알킬화제이고, 여기서 R9는 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 C1-C3-알킬 기를 나타내고, W는 이탈기 예컨대, 예를 들어 브로마이드, 클로라이드, 아이오다이드 또는 O-토실 또는 O-메실 기를 나타냄.
유형 1-8의 시클로헥산카르복실레이트 유도체는 적절한 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 중 적합한 염기 예컨대 예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드로 처리하여 적절한 위치에서 알킬화될 수 있고, 이어서 유형 W-R9의 적합한 친전자체를 첨가하여 유형 1-9의 화합물 (여기서 R9는 임의로 치환된 C1-C3-알킬 기를 나타냄)을 수득한다.
대안적으로, 유형 1-8의 시클로헥산카르복실레이트 유도체를 적절한 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 중 적합한 염기 예컨대 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드와 반응시키고, 이어서 할로겐화제, 예컨대 예컨대 예를 들어 N-플루오로벤젠술폰이미드를 첨가하여 유형 1-9의 화합물 (여기서 R9는 할로겐, 바람직하게는 플루오라이드를 나타냄)을 수득한다.
tert-부틸(디메틸)실릴 기의 경우에, 예를 들어 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)를 이용하여 유형 1-9의 보호 알콜을 탈보호시켜 유형 1-10의 알콜 유도체를 생성한다.
미츠노부 반응 조건 하에 예를 들어 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 및 트리페닐포스핀을 시약으로서 이용하여 유형 1-10의 알콜 유도체를 프탈이미드와 반응시켜 유형 1-11의 화합물을 수득한다.
프탈이미드 기를 보유하는 유형 1-11의 보호된 아민은, 예를 들어, 승온 (예를 들어 환류)에서 히드라진 수화물 또는 메틸아민으로 처리하여 달성되어 유형 1-12 (B)의 아민 유도체를 수득할 수 있다.
Figure pct00116
반응식 4: 4-아미노시클로헥산카르복실레이트 유도체의 합성, 여기서 R6, R7, R11,및 R13은 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같고, R8은 수소이고, R9 및 R10 (제시되지 않음)은 함께
Figure pct00117
로부터 선택된 기를 나타내고 (즉 n은 1 또는 2임), 여기서 PG는 보호기, 예컨대 tert-부틸(디메틸)실릴 기를 나타내고, W는 이탈기 예컨대, 예를 들어 브로마이드, 클로라이드 또는 아이오다이드 또는 O-토실 또는 O-메실 기를 나타내고, V는 할라이드, 예를 들어 브로마이드, 클로라이드 또는 아이오다이드 또는 알킬옥시 기, 바람직하게는 메톡시 기를 나타내고, n은 1 또는 2임.
유형 1-8의 시클로헥산카르복실레이트 유도체는 적절한 용매 예컨대, 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 중 적합한 염기 예컨대, 예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드로 처리하여 적절한 위치에서 알킬화될 수 있고, 이어서 유형 1-13의 적합한 친전자체를 첨가하여 유형 1-14의 화합물을 수득한다.
염기, 예컨대, 예를 들어, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에 유형 1-14의 화합물 (여기서 V는 할라이드, 예컨대, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드를 나타냄)과 유형 1-15의 1급 방향족 또는 헤테로방향족 아민의 반응으로 유형 1-16의 화합물을 수득한다.
대안적으로 유형 1-16의 화합물은 루이스 산, 예컨대 예를 들어 디에틸알루미늄 클로라이드의 존재 하에 유형 1-14의 화합물 (여기서 V는 알콕시 기, 예컨대 예를 들어, 메톡시를 나타내고, PG는 바람직하게는 수소임)과 유형 1-15의 방향족 또는 헤테로방향족 아민의 반응에 의해 수득될 수 있다.
유형 1-19의 화합물은 반응식 3 및 반응식 15에 기재된 합성과 유사하게 유형 1-16의 화합물로부터 3 단계 또는 4 단계로 수득될 수 있다.
Figure pct00118
반응식 5: 대안적 4-아미노시클로헥산카르복실레이트 유도체의 합성, 여기서 R6, R7, R11,및 R13은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R8은 수소이고, R9 및 R10 (제시되지 않음)은 함께
Figure pct00119
로부터 선택된 기를 나타내고 (즉 n은 1 또는 2임), W는 이탈기 예컨대, 예를 들어 브로마이드, 클로라이드, 아이오다이드 또는 O-토실 또는 O-메실 기를 나타내고, V는 할라이드, 예를 들어, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드, 또는 알콕시 기, 바람직하게는 메톡시 기를 나타내고, n은 1 또는 2임.
유형 1-20의 시클로헥산카르복실레이트 유도체는 적절한 용매 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 중 적합한 염기 예컨대 예를 들어, 리튬 헥사메틸디실라지드로 처리하여 적절한 위치에서 알킬화될 수 있고, 이어서 적합한 친전자체 1-13을 첨가하여 유형 1-21의 화합물을 수득한다.
염기, 예컨대 예를 들어 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에 유형 1-21의 화합물 (여기서 V는 할라이드를 나타냄)과 유형 1-15의 1급 아민을 반응시켜 유형 1-22의 화합물을 수득한다.
유형 1-22의 화합물을 수성 무기 산으로 처리하여 유형 1-23의 화합물을 수득한다.
환원적 아미노화 반응을 위한 표준 반응 조건 하에 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 환원제로서 이용하여 유형 1-23의 케톤을 아민, 예컨대, 예를 들어, 벤질 아민과 반응시켜 유형 1-24의 보호된 아민 유도체를 수득한다.
벤질 보호기의 경우에, 예를 들어 목탄 상 팔라듐 촉매 및 수소 기체를 이용하여 유형 1-24의 보호된 아민을 탈보호시켜 유형 1-19 (C)의 아민 유도체를 수득한다.
Figure pct00120
반응식 6: 시클로헥실 아민 유도체의 합성, 여기서, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R13은 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같고, 여기서 PG는 보호기, 예컨대 BOC 기를 나타냄.
유형 (A)의 화합물은 여러 변환을 위해 출발 물질로서 기능할 수 있다:
유형 (A)의 4-아미노시클로헥산카르복실레이트 유도체 (여기서 아미노 관능기는 보호기 예컨대, 예를 들어, BOC 기를 보유하고, 카르복실산은, 예를 들어 에스테르 기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 에스테르로서 보호됨)를, 예를 들어, (mu-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-카파N1:카파N4) (헥사메틸)디알루미늄 (DABAL)의 존재 하에 유형 1-29의 아민과 반응시켜 유형 1-30의 화합물을 생성한다.
대안적으로 유형 1-30의 화합물은 화학식 (A)의 화합물로부터 출발하여 먼저, 보호된 카르복실산을, 예를 들어 염기성 조건 하에 예를 들어 수산화리튬을 사용하여 탈보호시켜 유형 1-28의 화합물을 수득하고, 이어서 커플링제 예컨대, 예를 들어, HATU, T3P 또는 유형 1-28의 화합물의 상응하는 산 클로라이드 중간체의 존재 하에 유형 1-29의 아민과의 표준 아미드 결합 형성 반응으로 유형 1-30의 화합물을 수득함으로써 2-단계 절차로 수득될 수 있다.
BOC-보호기의 경우에, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 염산을 이용하여 유형 1-30의 보호된 아민을 탈보호시켜 유형 1-31 (C)의 화합물을 생성한다.
대안적으로 화학식 1-28의 화합물의 보호된 아민은 BOC-보호기의 경우에, 예를 들어, 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용하여 탈보호되어 화학식 1-27 (D)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 (A)의 화합물에서 보호된 아민은, BOC-보호기의 경우에 예를 들어, 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용하여 탈보호시켜 화학식 1-26 (B)의 화합물을 수득하며, 이는, 예를 들어 염기성 조건 하에, 예를 들어, 수산화리튬을 사용하여 보호된 카르복실산을 탈보호시켜 유형 1-27 (D)의 화합물로 변환되어 화학식 1-27 (D)의 화합물을 수득할 수 있다.
1.2 헤테로방향족 카르복실산 유도체의 합성
Figure pct00121
반응식 7: 3,4 디카르복실산 치환된 이미다졸의 합성, 여기서 X1은 NR3을 나타내고, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같음.
상업적으로 입수가능한 벤젠-1,2-디아민 2-1은 승온 (예를 들어 200℃ 이하)에서 카르복실산과 반응하여 유형 2-2의 화합물을 수득할 수 있다.
산성 조건 및 승온 (예를 들어 약 120℃에서) 하에 유형 2-2의 화합물을 예를 들어 과산화수소로 처리하여 유형 2-3의 화합물을 수득한다.
Figure pct00122
반응식 8: 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 유도체의 합성, 여기서 R5, R12 및 R13은 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같음.
상업적으로 입수가능한, 임의로 치환된, 유형 2-4의 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실산은 적합한 용매 예컨대 예를 들어 아세트산 중에서 승온 (예를 들어 약 110℃)에서 유형 2-5의 디카르보닐 화합물과 축합되어 유형 2-6의 화합물을 수득할 수 있다.
표준 에스테르 가수분해 조건, 예컨대 예를 들어, 수성 무기 염기, 예컨대 예를 들어, 수산화리튬 또는 수산화칼륨을 이용하는 유형 2-6의 화합물의 에스테르 관능기의 가수분해 시, 유형 2-7의 카르복실산이 수득된다.
Figure pct00123
반응식 9: 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 유도체의 합성, 여기서 R5, R12, R18 및 R19는 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같고, R13은 수소를 나타내거나 또는 R13은 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같고, R23은 C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 N(R18)R19를 나타냄.
적합한 염기, 예를 들어 3급 아민 염기, 예컨대 예를 들어, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하에, 유형 2-8의 화합물을 친핵체 예컨대 알콜 또는 1급 또는 2급 아민과 반응시켜, 2급 아민과의 반응의 경우에 적합한 용매 예컨대 예를 들어 2-프로판올 중에서 승온 (예를 들어 환류)에서 반응시켜 유형 2-9의 화합물을 수득한다.
Figure pct00124
반응식 10: 디카르복실산 전구체로부터 출발하는 이미다졸 유도체의 합성, 여기서 R1, R2, R3 (H로 나타냄), R4 (H로 나타냄), R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14 및 R15는 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같음.
유형 2-3의 상응하는 1H-이미다졸-4,5-디카르복실산 유도체로부터 출발하여, 승온 (예를 들어 약 90℃)에서 티오닐클로라이드로 처리한 후, 유형 3-1의 5,10-디옥소-5H,10H-다이이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드가 수득된다.
유형 3-1의 화합물은 적합한 염기, 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하에 적합한 친핵체, 예컨대, 예를 들어 화학식 R1H의 아민 또는 알콜과 반응하여 화학식 3-2의 화합물을 수득할 수 있다.
유형 3-2의 화합물은 여러 변환을 위한 출발 물질로서 기능할 수 있다:
화학식 (I)의 화합물은 화학식 3-2의 화합물을 화학식 (C)의 완전 장식된 아민과 실온 또는 승온 (예를 들어 환류)에서 반응시켜 직접 수득될 수 있다.
대안적으로, 화학식 3-2의 화합물을 승온 (예를 들어 환류)에서 유형 (D)의 적합하게 치환된 아민과 반응시킴으로써 유형 3-4의 중간체가 수득되고, 이어서 예를 들어 커플링제 예컨대, 예를 들어, T3P 또는 HATU의 존재 하에 유형 1-29의 아민과 표준 아미드 결합 형성 반응시키거나, 또는 유형 1-29의 아민을 유형 3-4의 중간체의 상응하는 산 클로라이드와 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.
또 다른 대안적 합성 경로는 유형 (B)의 아민의 존재 하에 화학식 3-2의 화합물과 적합하게 보호된 카르복실산 관능기, 예컨대, 예를 들어 메틸-보호기를 실온 또는 승온에서 이용하여 유형 3-3의 화합물을 수득한다.
예를 들어 수산화리튬을 사용하는 염기성 조건 하에 보호된 카르복실산을 탈보호시켜 유형 3-4의 화합물을 생성한 다음, 이를 상기 기재된 바와 같이 추가로 변환하였다. 대안적으로, 유형 3-3의 화합물은 예를 들어 DABAL의 존재 하에 유형 1-29의 적합한 아민과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물로 직접 변환될 수 있다.
화학식 (I)의 에스테르 (즉 R1은 OR13을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물)는 임의로 염기, 예컨대, 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하에 또는 시약 예컨대 DABAL의 존재 하에, 예를 들어 화학식 HN(R14)R15의 상이한 아민으로 처리하거나, 또는 대안적으로 예를 들어 수산화나트륨을 사용하는 에스테르 가수분해에 이은 아민 및 커플링제 예컨대 HATU의 존재 하에 표준 아미드 결합 형성으로 이루어진 2-단계 절차로, 또는 대안적으로 에스테르의 가수분해 후에, 예를 들어 티오닐클로라이드를 사용하여 상응하는 산 클로라이드의 생성 및 염기성 조건 하에 예를 들어, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하에 아민과의 반응으로 3 단계 절차로 본 발명에 따른 화학식 (I)의 아미드 (즉, R1은 -N(R14)R15를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물)로 변환될 수 있다.
본 발명의 유도체의 대안적 합성 경로는 반응식 11에 도시된다.
Figure pct00125
반응식 11: 디카르복실산 전구체로부터 출발하는 이미다졸 유도체의 합성, 여기서 R24는 페닐을 나타내고, R2, R3 (H로 나타냄), R4 (H로 나타냄), R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14 및 R15는 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같음.
유형 3-1의 화합물 (상기 제조 참조)은 적합한 염기, 예를 들어 피리딘의 존재 하에 페놀과 반응하여, 화학식 3-5의 화합물을 수득할 수 있다.
유형 3-5의 화합물은 여러 변환을 위한 출발 물질로서 기능할 수 있다.
화학식 3-7의 화합물은 화학식 3-5의 화합물을 실온 또는 승온 (예를 들어 환류)에서 화학식 (C)의 완전 장식된 아민과 반응시킴으로써 직접 수득될 수 있다.
대안적으로, 유형 3-6의 중간체는 승온 (예를 들어 환류)에서 화학식 3-5의 화합물을 유형 (D)의 적합하게 치환된 아민과 반응시킴으로써 수득되고, 이어서 커플링제 예컨대, 예를 들어, T3P, HATU 또는 PyBOP의 존재 하에 유형 1-29의 아민과 표준 아미드 결합 형성 반응시킴으로써 또는 유형 1-29의 아민을 유형 3-6의 중간체의 상응하는 산 클로라이드와 반응시켜 유형 3-7의 화합물을 수득할 수 있다.
유형 3-7의 페닐 에스테르는, 임의로 염기, 예컨대, 예를 들어, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하에, 또는 시약 예컨대 DABAL의 존재 하에, 예를 들어 화학식 HN(R14)R15의 상이한 아민과의 처리에 의해, 또는 대안적으로 예를 들어 수산화나트륨을 사용하는 에스테르 가수분해에 이은 아민 및 커플링제 예컨대 HATU의 존재 하에 표준 아미드 결합 형성으로 이루어진 2-단계 절차로, 또는 대안적으로 에스테르의 가수분해 후, 예를 들어 티오닐클로라이드를 사용하는 상응하는 산 클로라이드의 생성 및 염기성 조건 하에 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하에 아민과의 반응으로 3 단계 절차로 본 발명에 따른 화학식 (I)의 아미드 (즉 R1은 -N(R14)R15를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물)로 변환될 수 있다.
본 발명의 헤테로시클릭 유도체의 대안적 합성 경로는 반응식 12에 도시된다.
Figure pct00126
반응식 12: 유형 (C)의 아미노시클로헥산 유도체로부터 출발하는 디카르보닐 화합물의 합성, 여기서 A는 기 A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 또는 A15를 나타내고, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R13은 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같고, 여기서 W는 히드록실 기 또는 클로라이드를 나타냄.
카르복실산이 예를 들어 에스테르 기로 보호된 것인 유형 (C)의 아미노 시클로헥산 유도체로부터 출발하여, 커플링제 예컨대, 예를 들어, PyBOP 또는 상응하는 산 클로라이드의 존재 하에 예를 들어 유형 2-10의 카르복실산을 사용하는 표준 아미드 결합 형성 반응 조건 상에서 유형 3-8의 화합물이 수득된다. 표준 에스테르 가수분해 조건, 예컨대, 예를 들어, 수성 무기 염기, 예컨대, 예를 들어, 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 이용하는 유형 3-8의 화합물의 에스테르 관능기의 가수분해 시, 유형 3-9의 카르복실산이 수득된다. 예를 들어 커플링제 예컨대, 예를 들어, PyBOP를 사용하는 표준 아미드 결합 형성 반응 조건 하에 유형 3-9의 카르복실산과 유형 1-29의 아민을 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득한다. 대안적으로, 유형 3-9의 카르복실산은 염소화제, 예컨대, 예를 들어, 티오닐 클로라이드 또는 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민을 적용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환되고, 이어서 유형 1-29의 아민과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.
대안적으로 유형 3-8의 화합물은, 예를 들어, DABAL의 존재 하에 유형 1-29의 아민과의 반응에 의해 화학식 (I)의 화합물로 직접 전환될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 유형 (B)의 아미노 시클로헥산 유도체로부터 출발하여 커플링제 예컨대, 예를 들어, PyBOP 또는 유형 2-10의 화합물의 상응하는 산 클로라이드의 존재 하에 유형 2-10의 카르복실산을 사용하는 표준 아미드 결합 형성 반응 조건 상에서 수득될 수 있다.
1.3 옥사졸 유도체의 합성
본 발명의 화합물에 대한 또 다른 가능한 합성 경로는 반응식 13 및 14에 도시된다.
Figure pct00127
반응식 13: 본 발명의 옥사졸 유도체의 합성, 여기서 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14 및 R15는 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같음.
유형 (B)의 화합물은 옥살릴 클로라이드와의 반응으로 유형 3-10의 화합물로 변환될 수 있다.
예를 들어, 이미다졸 및 트리에틸아민의 존재 하에 유형 3-10의 화합물과 알킬 이소시아노아세테이트의 반응으로 본 발명에 청구된 바와 같은 화학식 (I)의 에스테르 (즉 R1은 OR13을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물)를 수득한다.
화학식 (I)의 에스테르는, 예를 들어 임의로 염기, 예컨대 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하에 화학식 HN(R14)R15의 상이한 아민과의 처리에 의해, 또는 대안적으로 예를 들어 수산화나트륨을 사용하는 에스테르 가수분해에 이은 아민 및 커플링제 예컨대 HATU의 존재 하에 표준 아미드 결합 형성으로 이루어진 2 단계 절차로, 또는 대안적으로 에스테르의 가수분해 후, 예를 들어 티오닐클로라이드를 사용하는 상응하는 산 클로라이드의 생성 및 염기성 조건 하에 예를 들어, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하에 아민과의 반응으로 3 단계 절차로 본 발명에 따른 화학식 (I)의 아미드 (즉 R1은 -N(R14)R15를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물)로 변환될 수 있다.
Figure pct00128
반응식 14: 본 발명의 옥사졸 유도체의 합성, 여기서 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14 및 R15는 화학식 (I)의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같음.
유형 (B)의 화합물은 적합한 염기 예컨대 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 및 HATU의 존재 하에 포타슘 이소시아노아세테이트와의 반응에 의해 유형 3-12의 화합물로 변환될 수 있다.
예를 들어, 이미다졸 및 트리에틸아민의 존재 하에 화학식 3-12와 메틸 클로로(옥소)아세테이트를 반응시켜 본 발명에 청구된 바와 같은 화학식 (I)의 에스테르 (즉 R1은 OR13을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물)를 제공한다.
화학식 (I)의 에스테르는, 예를 들어 임의로 염기, 예컨대 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하에 화학식 HN(R14)R15의 상이한 아민으로 처리하여, 또는 대안적으로 예를 들어 수산화나트륨을 사용하는 에스테르 가수분해에 이어서 화학식 HN(R14)R15의 아민 및 커플링제 예컨대 HATU의 존재 하에 표준 아미드 결합 형성으로 이루어진 2-단계 절차로, 또는 대안적으로 에스테르의 가수분해 후, 예를 들어 티오닐클로라이드를 사용하는 상응하는 산 클로라이드의 생성 및 염기성 조건 하에 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하에 화학식 HN(R14)R15의 아민과의 반응으로 3 단계 절차로, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 아미드 (즉 R1은 -N(R14)R15를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물)로 변환될 수 있다.
1.4 아민의 대안적 합성
본 발명의 유도체의 대안적 합성 경로는 반응식 15에 도시된다.
Figure pct00129
반응식 15: 대안적 4-아미노시클로헥산카르복실레이트 유도체의 합성, 여기서 R6, R7 및 R11은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R8은 수소이고, R9 및 R10 (제시되지 않음)은 함께
Figure pct00130
로부터 선택된 기를 나타내고 (즉 n은 1 또는 2임), 여기서 W는 이탈기 예컨대, 예를 들어 O-토실 또는 O-메실 기를 나타내고, n은 1 또는 2임.
적합한 염기 예를 들어 피리딘의 존재 하에 예를 들어 W-Cl과 유형 1-17의 알콜 유도체의 반응으로 유형 1-32의 화합물을 수득한다. 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 DMF 중에서 유형 1-32의 화합물을 아지드화나트륨으로 처리하여 유형 1-33의 화합물을 수득한다. 예를 들어 트리페닐포스판에 의한 유형 1-33의 아지드 유도체의 환원으로 유형 1-19의 화합물을 수득한다.
Figure pct00131
반응식 16: 대안적 4-아미노시클로헥산카르복실레이트 유도체의 합성, 여기서 R6, R7, R11,및 R13은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R8은 수소이고, R9 및 R10 (제시되지 않음)은 함께
Figure pct00132
로부터 선택된 기를 나타내고 (즉 n은 1 또는 2임), 여기서 PG는 보호기, 예컨대 tert-부틸(디메틸)실릴 기를 나타내고, W는 이탈기 예컨대, 예를 들어 브로마이드, 클로라이드, 아이오다이드를 나타냄.
유형 1-8의 시클로헥산카르복실레이트 유도체는 적절한 용매 예컨대, 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 중에서 적합한 염기 예컨대, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드로 처리하여 적절한 위치에서 알킬화될 수 있고, 이어서 유형 1-36의 적합한 친전자체를 첨가하여 유형 1-34의 화합물을 수득한다.
유형 1-34의 화합물은 예를 들어 암모니아 중 라니 니켈을 사용하고 수소 분위기 하에 유형 1-35의 화합물로 환원 및 고리화될 수 있다.
유형 1-16의 화합물은 적합한 용매 예컨대 예를 들어 디옥산 중 촉매, 예컨대 예를 들어 아이오딘화구리 (I) 및 염기 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민 및 탄산칼륨의 존재 하에 유형 1-35의 화합물을 유형 1-37의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다.
유형 1-19의 화합물은 반응식 4 또는 반응식 15에 기재된 합성과 유사하게 유형 1-16의 화합물로부터 3 단계로 수득될 수 있다.
Figure pct00133
반응식 17: 치환된 4-아미노시클로헥산카르복실레이트 유도체의 합성, 여기서 R6, R7, R11,및 R13은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R8은 수소이고, R9 및 R10 (제시되지 않음)은 함께
Figure pct00134
로부터 선택된 기를 나타내고 (즉 n은 1 또는 2임), 여기서 PG는 보호기, 예컨대 tert-부틸(디메틸)실릴 기를 나타내고, W는 이탈기 예컨대, 예를 들어 브로마이드, 클로라이드, 아이오다이드를 나타내고, R25는 수소 원자 또는 C1-C3-알킬C1-C3-할로알킬 및 C1-C3-히드록시알킬로부터 선택된 기를 나타냄.
유형 1-8의 시클로헥산카르복실레이트 유도체는 적절한 용매 예컨대, 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르 중 적합한 염기 예컨대, 예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드로 처리하여 적절한 위치에서 알킬화될 수 있고, 이어서 유형 1-38의 적합한 친전자체를 첨가하여 유형 1-39의 화합물을 수득한다.
유형 1-39의 화합물의 가오존분해로 유형 1-40의 화합물을 수득한다. 유형 1-40의 화합물은 적합한 염기 예컨대 트리에틸 아민의 존재 하에 히드록실 아민과 반응시켜 유형 1-41의 화합물을 수득할 수 있다.
유형 1-41의 화합물은 예를 들어, 메탄올 중 Pd/C를 사용하고 수소 분위기 하에, 이어서 승온에서 적합한 용매 예컨대 톨루엔 중 적합한 염기 예컨대 트리에틸아민으로 처리하여 유형 1-42의 화합물로 환원 및 고리화될 수 있다.
유형 1-43의 화합물은 적합한 용매 예컨대 예를 들어 디옥산 중 촉매, 예컨대 예를 들어 아이오딘화구리 (I) 및 염기 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민 및 탄산칼륨의 존재 하에 유형 1-42의 화합물을 유형 1-37의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
유형 1-44 (C)의 화합물은 반응식 4 또는 반응식 15에 기재된 합성과 유사하게 유형 1-43의 화합물로부터 3 또는 4 단계로 수득될 수 있다.
NMR 데이터:
NMR 피크 형태는 이들이 스펙트럼에서 나타난 바와 같이 언급되며, 가능한 더 높은 차원의 효과는 고려된 바 없다.
선택된 실시예의 1H NMR 데이터는 1H NMR 피크리스트 형태로 열거된다. 각각의 신호 피크에 대해, ppm 단위의 δ 값에 이어서 둥근 괄호 안에 기록된 신호 강도가 주어진다. 상이한 피크로부터의 δ 값-신호 강도 쌍은 콤마에 의해 분리되어 있다. 따라서, 피크리스트는 하기 일반적 형태로 기재된다: δ1 (강도1), δ2 (강도 2), ... , δi (강도 i), ... , δn (강도 n).
예리한 신호의 강도는 인쇄된 NMR 스펙트럼에서 신호의 높이 (cm 단위)와 상관관계가 있다. 다른 신호와 비교 시에, 이러한 데이터는 신호 강도의 실제 비와 상관관계가 있을 수 있다. 넓은 신호의 경우에는, 1개 초과의 피크 또는 신호의 중심이, 스펙트럼에 표시된 가장 강력한 신호에 비한 그의 상대 강도와 함께 제시되어 있다. 1H NMR 피크리스트는 전형적 1H NMR 판독과 유사하며, 따라서 통상적으로는 전형적 NMR 해석에 열거된 모든 피크를 함유한다. 더욱이, 전형적 1H NMR 출력물과 유사하게, 피크리스트는 용매 신호, 목적 화합물 (또한 본 발명의 대상)의 입체이성질체로부터 유래한 신호, 및/또는 불순물의 피크를 제시할 수 있다. 입체이성질체의 피크 및/또는 불순물의 피크는 전형적으로 목적 화합물 (예를 들어, >90%의 순도를 가짐)의 피크에 비해 더 낮은 강도로 표시된다. 이러한 입체이성질체 및/또는 불순물은 특정한 제조 방법에 대해 전형적일 수 있으며, 따라서 그의 피크는 "부산물 핑거프린트"를 기초로 하여 본 발명자들의 제조 방법의 재현을 확인하는 것을 도울 수 있다. 공지된 방법 (MestReC, ACD 시뮬레이션, 또는 실험적으로 평가된 기대값의 사용에 의함)에 의해 목적 화합물의 피크를 계산하는 전문가는 임의로 추가의 강도 필터를 사용하여, 필요에 따라 목적 화합물의 피크를 단리시킬 수 있다. 이러한 작업은 전형적 1H NMR 해석에서의 피크-선별과 유사할 것이다. NMR 데이터를 피크리스트 형태로 기록하는 것에 대한 상세한 설명은 공개물 ["Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" (연구 개시내용 데이터베이스 번호 605005, 2014, 2014년 8월 1일, 또는 http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures] 참조)에서 찾아볼 수 있다. 연구 개시내용 데이터베이스 번호 605005에 기재된 바와 같은 피크 선별 상용법에서, 파라미터 "최소 높이"는 1% 내지 4%로 조정될 수 있다. 측정되는 화합물의 화학 구조에 따라 및/또는 농도에 따라, 파라미터 "최소높이"를 <1%로 설정하는 것이 합리적일 수 있다.
분석용 HPLC 방법:
방법 1:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1 부피% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60 ℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 2:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2 부피% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60 ℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 3:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2 부피% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60 ℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 4:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1 부피% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60 ℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 5:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: BEH C 18 (워터스) 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.05 부피% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05% 포름산; 구배: 0-0.2분 98% A, 0.2-1.7분 98-10% A, 1.7-1.9분 10% A, 1.9-2.0분 10-98% A, 2.0-2.5분 98% A; 유량 1.3 ml/분; 온도: 60 ℃; DAD 스캔: 210-400 nm
방법 6:
기기: 애질런트 1290 UHPLCMS Tof; 칼럼: BEH C 18 (워터스) 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.05 부피% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05% 포름산; 구배: 0-1.7분 98-10% A, 1.7-2.0분 10% A, 2.0-2.5분 10-98% A, 유량 1.2 ml/분; 온도: 60 ℃; DAD 스캔: 210-400 nm
방법 7:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 키네텍스 C 18 (페노메넥스) 2.6 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.05 부피% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05% 포름산; 구배: 0-0.2분 98% A, 0.2-1.7분 98-10% A, 1.7-1.9분 10% A, 1.9-2.0분 10-98% A, 2.0-2.5분 98% A; 유량 1.3 ml/분; 온도: 60 ℃; DAD 스캔: 210-400 nm
정제용 HPLC 방법:
방법 8:
기기: 워터스 자동정제 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 부피% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배 용리액 A/ 용리액 B, 유량 70 ml/분; 온도: 25 ℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 9:
기기: 워터스 자동정제 MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 부피% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 용리액 A / 용리액 B; 유량 70 ml/분; 온도: 25 ℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
분석용 GC-MS 방법:
방법 10
기기: 애질런트 7890A 및 워터스 GCT 프리미어; 칼럼: 29 m HP-5MS, 0.25 mm / 0.25μm; 기체: 헬륨 1 ml/분, 오븐: 출발 50℃ 1분, 선형으로 260℃, 10℃/분
구체적 광회전 방법:
방법 11
기기: JASCO P2000 편광계; 파장 589 nm; 온도: 20 ℃; 통합 시간 10초; 경로 길이 100 mm.
3. 중간체
중간체 I1
5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드
Figure pct00135
건조 플라스크에서, 톨루엔 334 ml 중 1H-이미다졸-4,5-디카르복실산 25 g (157 mmol)에, DMF 12.1 ml 및 티오닐 클로라이드 94 ml (1.29 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 톨루엔 100 ml를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 35.5 g을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 동일한 날 사용하였다.
중간체 I2
디페닐 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복실레이트
Figure pct00136
5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 20.0 g (조 생성물) 및 페놀 12.6 g (0.13 mol)을 디클로로메탄 380 ml 중에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 피리딘 10.8 ml (0.13 mol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수득된 고체 물질을 50℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 21.6 g을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I3
트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산-카르복실산
Figure pct00137
테트라히드로푸란 800 ml 중 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실산 7.58 g (97%, 51.4 mmol) 및 디페닐 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복실레이트 11 g (25.7 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 7.16 ml (51.4 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 7시간 동안 교반한 후, 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실산 2.00 g (97% 13.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 200 ml로 농축시켰다. 나머지 유기 상을 1 l 증류수에 붓고 혼합물을 pH 3으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 중성 pH에 도달할 때까지 물로 세척하였다. 수득된 고체 물질을 60℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 14.7 g을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 1): Rt = 0.84분; MS (ESIpos) m/z = 407.3 [M+H]+.
중간체 I4
페닐 5-({트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00138
디클로로메탄 20 ml 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산-카르복실산 250 mg (0.70 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 195 μl (1.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘 170 μl (2.10 mmol) 및 3-클로로피리딘-4-아민 92.7 mg (0.70 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 또 다른 배치를 이에 따라 제조하고 (출발 물질 1.4 mmol), 합한 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 390 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
중간체 I5
페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00139
디클로로메탄 140 ml 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산-카르복실산 3.00 g (8.40 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 2.31 ml (16.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘 2.04 ml (25.2 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로아닐린 1.11 ml (9.23 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 연화처리하여 표제 화합물 2.34 g을 고체 물질로서 수득하였다.
LCMS (방법 2): Rt = 1.01분; MS (ESIpos) m/z = 485.0 [M+H]+.
중간체 I6
tert-부틸 {트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트
Figure pct00140
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (8.7 ml, 66 mmol)을 디클로로메탄 (500 ml) 중 트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (10.0 g, 41.1 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (13 ml, 160 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로아닐린 (7.4 ml, 62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후, 디클로로메탄/2-프로판올의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (11.2 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.45 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.26-3.04 (m, 1H), 2.43-2.18 (m, 1H), 1.91-1.70 (m, 4H), 1.52-1.29 (m, 11H), 1.25-1.07 (m, 2H)
중간체I7
트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 염산 염
Figure pct00141
염산 (113 ml, 디옥산 중 4 M 용액, 450 mmol)을 디클로로메탄 (600 ml) 중 tert-부틸 {트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트 (11.2 g, 30.2 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (9.27 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.89분; MS (ESIPos): m/z = 271.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.54 (s, 1H), 7.94 (br. s., 3H), 7.59 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.21 (td, 1H), 3.06-2.91 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.07-1.79 (m, 4H), 1.57-1.28 (m, 4H)
중간체I8
tert-부틸 {트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트
Figure pct00142
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (4.0 ml, 33 mmol)을 디클로로메탄 (350 ml) 중 트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (5.05 g, 20.7 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (10 ml, 120 mmol) 및 4-클로로피리딘-3-아민 (3.7 ml, 31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올과 함께 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 표제 화합물 (6.88 g, 94% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.69 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.28-3.10 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 1.93-1.71 (m, 4H), 1.56-1.33 (m, 11H), 1.28-1.11 (m, 2H)
중간체I9
트랜스-4-아미노-N-(4-클로로피리딘-3-일)시클로헥산카르복스아미드 염산 염
Figure pct00143
염산 (73 ml, 디옥산 중 4 M, 290 mmol)을 디클로로메탄 (210 ml) 중 tert-부틸 {트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트 (6.88 g, 19.4 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (1.20 g, 21% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.65분; MS (ESIneg): m/z = 252 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.327 (0.79), 1.334 (0.85), 1.335 (0.88), 1.358 (2.37), 1.363 (2.65), 1.369 (2.23), 1.391 (3.48), 1.392 (3.48), 1.398 (3.25), 1.420 (2.37), 1.434 (2.58), 1.436 (2.42), 1.461 (3.66), 1.465 (3.74), 1.469 (3.30), 1.491 (2.88), 1.498 (3.27), 1.500 (3.25), 1.524 (1.09), 1.527 (1.04), 1.533 (0.99), 1.883 (0.76), 1.900 (3.30), 1.906 (3.90), 1.909 (3.97), 1.932 (2.88), 1.939 (3.20), 1.944 (3.06), 1.978 (3.44), 1.981 (3.62), 1.988 (3.43), 2.010 (3.55), 2.015 (3.27), 2.020 (2.98), 2.300 (0.76), 2.304 (1.08), 2.309 (0.78), 2.451 (1.47), 2.519 (1.64), 2.527 (0.88), 2.642 (0.81), 2.646 (1.09), 2.651 (0.78), 2.950 (0.69), 2.964 (1.04), 2.977 (1.40), 2.991 (1.41), 3.005 (1.02), 3.019 (0.64), 3.540 (0.85), 7.710 (9.68), 7.724 (10.21), 7.743 (0.69), 8.041 (5.81), 8.054 (5.81), 8.377 (12.03), 8.391 (11.60), 8.403 (0.95), 8.811 (16.00), 8.830 (1.06), 9.912 (8.14).
중간체 I10
트랜스-4-아미노-N-(3-클로로피리딘-4-일)시클로헥산카르복스아미드 염산 염
Figure pct00144
3-클로로피리딘-4-아민 (3.96 g, 30.8 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 트랜스-4-아미노-N-(4-클로로피리딘-3-일)시클로헥산카르복스아미드 염산의 합성과 유사하게 2 단계로 제조하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.74분; MS (ESIPos): m/z = 254.1 [M+H]+
중간체 I11
({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)(옥소)아세틸 클로라이드
Figure pct00145
디클로로메탄 200 ml 중 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐) 시클로헥산카르복스아미드 2.05 g (7.57 mmol)의 현탁액에 에탄디오일 디클로라이드 60 ml (121 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 2.72 mg을 고체 물질로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I12
메틸 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00146
디옥산 60 ml 중 ({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}아미노)(옥소)아세틸 클로라이드 2.72 g (7.53 mmol)의 현탁액에, 이미다졸 615 mg (9.04 mmol), 트리에틸아민 3.41 ml (24.5 mmol) 및 메틸 이소시아노아세테이트 721 μl (7.53 mmol)을 후속적으로 첨가하고 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 (3회)하여 표제 화합물 186 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LCMS (방법 1): Rt = 1.08분; MS (ESIpos) m/z = 424.0 [M+H]+.
중간체 I13
트랜스-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-[(이소시아노아세틸)아미노] 시클로헥산-카르복스아미드
Figure pct00147
무수 DMF 45 ml 중 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 1.50 g (4.88 mmol) 및 칼륨 이소시아노아세테이트 685 mg ( 5.56 mmol)의 현탁액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 2.6 ml (14.6 mmol) 및 HATU 2.2 g (5.76 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성 pH에 도달할 때까지 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질 1.54 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I14
메틸 4-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00148
무수 디옥산 40 ml 중 트랜스-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-[(이소시아노아세틸)아미노] 시클로헥산-카르복스아미드 1.65 g (4.89 mmol)의 현탁액에, 이미다졸 399 mg (5.86 mmol), 트리에틸아민 2.21 ml (15.9 mmol) 및 메틸클로로(옥소)아세테이트 468 μl (4.89 mmol)를 후속적으로 첨가하고 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 210 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LCMS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIpos) m/z = 424.0 [M+H]+.
중간체 I15
메틸 (1α,3β,4β)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00149
무수 테트라히드로푸란 10 ml 중 메틸 (1α,3β,4β)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (제조에 대한 참조: I.Z. Siemion et al. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 455) 400 mg (1.46 mmol)의 현탁액에 DBU 350 μl (2.34 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드 410 μl ( 2.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성 pH에 도달할 때까지 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질 450 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I16
메틸 (1α,3β,4β)-4-아미노-3-플루오로시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00150
디클로로메탄 5 ml 중 메틸 (1α,3β,4β)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로시클로헥산카르복실레이트 450 mg (1.63 mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 4.5 ml (58.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄/메탄올의 혼합물 (8:2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중성 pH에 도달할 때까지 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질 301 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I17
메틸(1α,3β,4β)-3-플루오로-4-({[4-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00151
디클로로메탄 18 ml 중 메틸 (1α,3β,4β)-4-아미노-3-플루오로시클로헥산카르복실레이트 301 mg (1.72 mmol) 및 트리에틸아민 479 μl (3.44 mmol)의 현탁액에 N,N'-디메틸-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 371 mg (0.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 240 mg을 고체 물질로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (방법 1): Rt = 0.84분; MS (ESIpos) m/z = 327.1 [M+H]+.
중간체 I18
메틸 (트랜스)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00152
무수 DMF 20 ml 중 (1α,3α,4β)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (제조에 대한 참조: I.Z. Siemion et al. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 455) 400 mg (1.46 mmol)의 현탁액에 피리디늄디크로메이트 3.30 g (8.78 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질 450 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I19
메틸(트랜스)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,3-디플루오로시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00153
디클로로메탄 14 ml 중 메틸 (트랜스)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소시클로헥산카르복실레이트 450 mg (1.66 mmol)의 현탁액에 디클로로메탄 1 ml 중 DAST 263 μl (1.99 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 중성 pH에 도달할 때까지 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질 510 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I20
메틸 (트랜스)-4-아미노-3,3-디플루오로시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00154
디클로로메탄 5 ml 중 메틸 (트랜스)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,3-디플루오로시클로헥산카르복실레이트 510 mg (1.74 mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 4.8 ml (62.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하였다. 수성 상을 디클로로메탄/메탄올의 혼합물 (8:2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 중성 pH에 도달할 때까지 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질 300 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I21
메틸 (트랜스)-3,3-디플루오로-4-({[4-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00155
디클로로메탄 17 ml 중 메틸 (트랜스)-4-아미노-3,3-디플루오로시클로헥산카르복실레이트 300 mg (1.55 mmol) 및 트리에틸아민 433 μl (3.11 mmol)의 현탁액에 N,N'-디메틸-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 335 mg (0.78 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 200 mg을 고체 물질로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 1): Rt = 0.86분; MS (ESIpos) m/z = 345.1 [M+H]+.
중간체 I22
메틸 (1α,3α,4β)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00156
디클로로메탄 6 ml 중 (1α,3α,4β)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (제조에 대한 참조: I.Z. Siemion et al. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 455) 400 mg (1.46 mmol)의 현탁액에 산화은(I) 1.01 g (4.39 mmol), 아이오도메탄 273 μl (4.39 mmol) 및 분자체 400 mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 물질 420 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I23
메틸 (1α,3α,4β)-4-아미노-3-메톡시시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00157
디클로로메탄 5 ml 중 메틸 (1α,3α,4β)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시시클로헥산카르복실레이트 420 mg (1.46mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 4.0 ml (52.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하였다. 수성 상을 디클로로메탄/메탄올의 혼합물 (8:2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 중성 pH에 도달할 때까지 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질 264 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I24
메틸(1α,3α,4β)-3-메톡시-4-({[4-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00158
디클로로메탄 15 ml 중 메틸 (1α,3α,4β)-4-아미노-3-메톡시시클로헥산카르복실레이트 264 mg (1.41 mmol) 및 트리에틸아민 393 μl (2.82 mmol)의 현탁액에 N,N'-디메틸-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 304 mg (0.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 210 mg을 고체 물질로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 1): Rt = 0.80분; MS (ESIpos) m/z = 339.1 [M+H]+.
중간체 I25
페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00159
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (748 mg, 5.60 mmol)을 디클로로메탄 (63 ml) 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 (1.00 g, 2.80 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (0.68 ml, 8.4 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로-5-메틸아닐린 (491 mg, 3.08 mmol, CAS No. 124185-35-9)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 실리콘 필터를 통한 여과에 의해 건조시키고 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올과 함께 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (445 mg, 32% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.18분; MS (ESIpos) m/z = 499.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.57 (br. s., 1H), 9.46-9.30 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.43-7.24 (m, 4H), 3.80-3.65 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.06-1.82 (m, 4H), 1.63-1.19 (m, 4H).
중간체 I26
페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00160
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (782 mg, 5.86 mmol)을 디클로로메탄 (75 ml) 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 (1.29 g, 3.36 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (0.82 ml, 10 mmol) 및 2-클로로-4,6-디플루오로아닐린 (550 mg, 3.36 mmol, CAS No. 36556-56-6)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 실리콘 필터를 통한 여과에 의해 건조시키고 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (50 g 스냅-카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배 50% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.05 g, 61% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.93분; MS (ESIpos) m/z = 503.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.54 (br. s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.43-9.10 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53-7.22 (m, 7H), 3.80-3.65 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.04-1.83 (m, 4H), 1.59-1.44 (m, 2H), 1.35-1.21 (m, 2H).
중간체 I27
페닐 5-({트랜스-4-[(5-클로로피리미딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00161
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (500 μl, 3.8 mmol)을 디클로로메탄 (45 ml) 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 (672 mg, 1.88 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 피리딘 (460 μl, 5.6 mmol) 및 5-클로로피리미딘-4-아민 (244 mg, 1.88 mmol, CAS No. 101257-82-3)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 실리콘 필터를 통한 여과에 의해 건조시키고 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅-카트리지, 에틸 아세테이트 / 에탄올 구배 0% -> 5% 에탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (140 mg, 16% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.68분; MS (ESIPos): m/z = 469.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.57 (br. s., 1H), 10.48 (br. s., 1H), 9.35 (br. s., 1H), 8.92 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 3H), 3.73 (d, 1H), 2.07-1.84 (m, 4H), 1.59-1.44 (m, 2H), 1.34-1.15 (m, 2H).
중간체 I28
페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00162
출발 물질로서 2-클로로-4,5-디플루오로아닐린 (1.00 g, 6.11 mmol, CAS No 2613-32-3)를 사용하여 페닐 5-({트랜스-4-[(5-클로로피리미딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트의 합성과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 메탄올과 함께 교반하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (1.14 g, 37% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.55 (br. s., 1H), 9.53 (s, 1H), 9.45-9.10 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.36-7.23 (m, 3H), 3.80-3.65 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.59-1.43 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 2H).
중간체 I29
페닐 5-[(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00163
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (748 mg, 5.60 mmol)을 디클로로메탄 (63 ml) 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 (1.00 g, 2.80 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (680 μl, 8.4 mmol) 및 2-클로로-5-(모르폴린-4-일)아닐린 (655 mg, 3.08 mmol, CAS No. 915921-20-9)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (1.22g, 76% 수율)을 수득하였다. 에틸 아세테이트 상을 염수로 세척하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올과 함께 교반하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물의 제2 분획 (0.35 g, 21% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 552.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.58 (br. s, 1H), 9.36 (d, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.94 (br. s, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.36-7.05 (m, 5H), 6.77 (dd, 1H), 3.81-3.64 (m, 5H), 3.10-2.98 (m, 4H), 2.15-1.74 (m, 4H), 1.62-1.09 (m, 4H).
중간체 I30
페닐 5-({트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00164
출발 물질로서 4-클로로피리딘-3-아민 (396 mg, 3.08 mmol, Cas No. 20511-15-3)을 사용하여 페닐 5-[(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 상 분리기를 통해 여과하였다. 감압 하에 농축 시 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (390 mg, 94% 순도, 28% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.80분; MS (ESIpos): m/z = 468.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.71 (s, 1H), 9.37 (br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.37-7.21 (m, 3H), 3.79-3.67 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.06-1.85 (m, 4H), 1.61-1.45 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 2H).
중간체 I31
에틸 5-메틸-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (주요 이성질체) 및 에틸 8-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (부차 이성질체)
Figure pct00165
아세트산 (5.0 ml) 중 에틸 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.00 g, 6.45 mmol) 및 2-아세틸시클로펜타논 (1.63 g, 12.9 mmol, CAS No. 1670-46-8)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 (바이오타지 이니시어터)중에서 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 디클로르메탄 사이에 분배하고, 유기 상을 물로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (50 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 12% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 5-메틸-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (주요 이성질체)를 이성질체 에틸 8-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (약 85/15) (1.28 g, 두 이성질체 모두에 대하여 81% 수율)와의 혼합물로서 수득하였다.
주요 이성질체:
LC-MS (방법 2): Rt = 0.94분; MS (ESIpos) m/z = 246.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.53 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.31-2.20 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 3H).
부차 이성질체 (특징적 신호 수득됨):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.50 (s, 1H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H).
중간체 I32
5-메틸-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (주요 이성질체) 및 8-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (부차 이성질체)
Figure pct00166
에틸 5-메틸-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (주요 이성질체) 및 에틸 8-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (부차 이성질체)의 혼합물 (1.28 g, 5.22 mmol, 이성질체 약 85/15의 비율)을 실온에서 수산화리튬 (26 ml, 26 mmol, 1 M 수용액), 테트라히드로푸란 (43 ml) 및 메탄올 (9.1 ml)의 혼합물 중에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 수성 염산 (2 M)을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 이성질체의 혼합물 (약 10:1) (770 mg, 68%)로서 수득하였다.
주요 이성질체:
LC-MS (방법 1): Rt = 0.71분; MS (ESIpos) m/z = 218.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.83-11.51 (br. s, 1H), 8.48 (s, 1H), 3.03 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 2H).
부차 이성질체 (특징적 신호 수득됨):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.45 (s, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H).
중간체 I33
에틸 5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (이성질체 1) 및 에틸 7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (이성질체 2)
Figure pct00167
아세트산 (5.0 ml) 중 에틸 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.00 g, 6.45 mmol) 및 1-메톡시펜탄-2,4-디온 (1.68 g, 12.9 mmol, CAS No. 6290-50-2)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 (바이오타지 이니시어터)중에서 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 디클로르메탄 사이에 분배하고, 유기 상을 물로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (50 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 이성질체 분획 1 (1.35 g, 5.42 mmol 이성질체1 / 이성질체 2의 1:1 혼합물) 및 분획 2 (80 mg, 0.32 mmol, 이성질체 1/ 이성질체 2의 85:15 혼합물)의 혼합물로서 수득하였다.
분획 2:
LC-MS (방법 2): Rt = 0.89분 (이성질체 1); 0.91분 (이성질체 2);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 이성질체 1): δ [ppm] = 8.62 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.33-4.25 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 1.31 (t, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 이성질체 2, 특징적 신호): δ [ppm] = 8.63 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.68 (s, 3H).
중간체 I34
5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (이성질체 1) 및 7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (이성질체 2)
Figure pct00168
에틸 5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (이성질체 1) 및 에틸 7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (이성질체 2)의 혼합물 (1.35 g, 5.42 mmol, 이성질체 약 1:1의 비율)을 실온에서 수산화리튬 (27 ml, 27 mmol, 1 M 수용액), 테트라히드로푸란 (35 ml) 및 메탄올 (9.4 ml)의 혼합물 중에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 수성 염산 (2 M)을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 이성질체의 혼합물 (약 1:1) (820 mg, 69%)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I35
에틸 7-tert-부틸-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
Figure pct00169
아세트산 (2.7 ml) 중 에틸 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (546 mg, 3.52 mmol) 및 5,5-디메틸헥산-2,4-디온 (1.03 g, 97% 순도, 7.03 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 (바이오타지 이니시어터)로 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 디클로르메탄 사이에 분배하고 유기 상을 물로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (850 mg, 93% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.25분; MS (ESIpos) m/z = 262.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.281 (2.05), 1.299 (4.51), 1.316 (2.11), 1.375 (0.78), 1.558 (16.00), 2.619 (8.39), 4.252 (0.66), 4.270 (2.08), 4.288 (2.05), 4.305 (0.61), 7.072 (2.38), 8.569 (2.97).
중간체 I36
7-tert-부틸-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
Figure pct00170
에틸 7-tert-부틸-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (320 μl, 1.8 mmol) 및 수산화리튬 (9.0 ml, 1 M 수용액, 9.0 mmol), 테트라히드로푸란 (12 ml) 및 메탄올의 혼합물 (3.1 ml)을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 염산 (2M)의 첨가에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (/308 mg, 72% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.56분; MS (ESIneg): m/z = 232 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.558 (16.00), 2.610 (8.22), 7.044 (2.36), 8.533 (2.91).
중간체 I37
에틸 7-시클로프로필-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 및 에틸 5-시클로프로필-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
Figure pct00171
출발 물질로서 1-시클로프로필부탄-1,3-디온 (910 μl, 7.9 mmol)을 사용하여 에틸 7-tert-부틸-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 12% -> 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 7-시클로프로필-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (549 mg, 55% 수율) 및 에틸 5-시클로프로필-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (295 mg, 30% 수율)를 수득하였다.
7-시클로프로필-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트:
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 246.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.135 (0.40), 1.147 (1.51), 1.153 (1.52), 1.159 (1.44), 1.166 (1.47), 1.176 (0.64), 1.285 (4.25), 1.293 (1.60), 1.300 (1.78), 1.303 (10.10), 1.314 (1.75), 1.321 (5.49), 1.332 (0.52), 2.523 (0.66), 2.539 (16.00), 2.778 (0.47), 2.786 (0.51), 2.799 (0.94), 2.812 (0.48), 2.820 (0.45), 4.245 (1.14), 4.263 (3.75), 4.280 (3.72), 4.298 (1.13), 6.845 (4.22), 8.554 (5.58).
에틸 5-시클로프로필-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트:
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 246.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.105 (1.33), 1.111 (4.14), 1.116 (3.07), 1.120 (3.11), 1.123 (8.04), 1.129 (2.74), 1.138 (2.08), 1.143 (4.39), 1.150 (1.69), 1.165 (0.50), 1.286 (6.99), 1.304 (15.77), 1.322 (7.28), 2.192 (0.44), 2.205 (0.83), 2.211 (0.85), 2.217 (0.67), 2.224 (1.81), 2.232 (0.68), 2.237 (0.85), 2.243 (0.78), 2.256 (0.41), 2.523 (1.66), 2.536 (0.87), 2.701 (16.00), 2.703 (15.53), 4.219 (2.19), 4.236 (7.14), 4.254 (7.06), 4.272 (2.16), 7.134 (4.38), 7.136 (4.35), 8.500 (9.32).
중간체 I38
7-시클로프로필-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
Figure pct00172
출발 물질로서 에틸 7-시클로프로필-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (545 mg, 2.22 mmol)를 사용하여 7-tert-부틸-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 합성과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 메탄올과 함께 교반하고, 침전물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물 (118 mg, LC-MS에 의해 47% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 218.0 [M+H]+
중간체 I39
5-시클로프로필-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
Figure pct00173
출발 물질로서 에틸 5-시클로프로필-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (290 mg, 1.18 mmol)를 사용하여 7-tert-부틸-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산의 합성과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (158 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.79분; MS (ESIpos): m/z = 218.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.072 (0.40), 1.085 (1.72), 1.093 (3.68), 1.098 (3.49), 1.104 (3.14), 1.111 (2.75), 1.118 (3.59), 1.124 (1.64), 1.131 (1.88), 1.138 (3.45), 1.145 (1.80), 1.158 (0.58), 1.987 (0.48), 2.187 (0.44), 2.199 (0.91), 2.207 (0.90), 2.213 (0.70), 2.219 (1.71), 2.227 (0.67), 2.231 (0.90), 2.238 (0.86), 2.523 (1.57), 2.532 (0.46), 2.665 (0.42), 2.669 (0.45), 2.694 (14.96), 2.696 (16.00), 7.083 (4.38), 7.086 (4.25), 8.464 (10.72).
중간체 I40
6-(에톡시카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
Figure pct00174
아세트산 (6.0 ml) 중 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실산 (1.00 g, 7.87 mmol) 및 에틸 2-포르밀-3-옥소프로파노에이트 (2.0 ml, 16 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 (바이오타지 이니시어터)중에서 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (900 mg, 48% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.68분; MS (ESIpos): m/z = 236.1 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.59 (s, 1H), 9.72 (d, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 4.41 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
중간체 I41
에틸 5-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
Figure pct00175
2-프로판올 (20 ml) 중 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (677 mg, 3.00 mmol), 1-메틸피페라진 (670 μl, 6.0 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.6 ml, 9.0 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 냉각되면, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (830 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.57분; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.71 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.81-3.70 (m, 4H), 2.43-2.37 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
중간체 I42
소듐 5-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
Figure pct00176
에틸 5-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (830 mg, 2.87 mmol), 수산화나트륨 (3.6 ml, 2 M 수용액, 7.2 mmol), 메탄올 (5.8 ml) 및 테트라히드로푸란 (19 ml)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 2회 공비혼합하여 표제 화합물 (1.17 g)을 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I43
에틸 5-(모르폴린-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
Figure pct00177
출발 물질로서 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (677 mg, 3.00 mmol) 및 모르폴린 (520 μl, 6.0 mmol)을 사용하여 에틸 5-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (779 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 277 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.76 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.80-3.66 (m, 8H), 1.28 (t, 3H).
중간체 I44
리튬 5-(모르폴린-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
Figure pct00178
에틸 5-(모르폴린-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (130 mg, 471 μmol), 수산화리튬 (1.2 ml, 1 M 수용액, 1.2 mmol), 메탄올 (0.82 ml) 및 테트라히드로푸란 (3.1 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 염산으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (130 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법1): Rt = 0.58분; MS (ESIneg): m/z = 247.1 [M-H]-
중간체 I45
에틸 5-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
Figure pct00179
출발 물질로서 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (677 mg, 3.00 mmol) 및 피롤리딘 (500 μl, 6.0 mmol)을 사용하여 에틸 5-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (770 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법1): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 261.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.258 (7.51), 1.276 (16.00), 1.294 (7.81), 1.339 (0.60), 1.930 (1.78), 1.944 (1.99), 1.990 (1.99), 2.005 (1.78), 2.074 (0.51), 2.523 (1.08), 3.471 (1.15), 3.490 (2.03), 3.507 (1.45), 3.583 (1.49), 3.601 (2.04), 3.618 (1.15), 4.153 (2.44), 4.170 (7.50), 4.188 (7.38), 4.206 (2.31), 6.494 (4.51), 6.513 (4.59), 8.168 (9.15), 8.661 (5.06), 8.680 (4.87).
중간체 I46
리튬 5-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
Figure pct00180
출발 물질로서 에틸 5-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (146 mg, 561 μmol)를 사용하여 리튬 5-(모르폴린-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 2회 공비혼합하여 표제 화합물 (175 mg)을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I47
메틸 4-({[5-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}아미노)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트
Figure pct00181
메틸 4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (220 mg, 1.20 mmol, Cas No 135908-33-7) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.31 ml, 1.8 mmol)을 테트라히드로푸란 (8.0 ml) 중 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 (188 mg, 0.600 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 6시간 후, 테트라히드로푸란 (8 ml) 중 메탄아민 (0.60 ml, 1.2 mmol, 테트라히드로푸란) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.31 ml, 1.8 mmol 중 2M 용액)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 침전물을 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배 50% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (198 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.89분; MS (ESIpos) m/z = 335.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.32-12.85 (m, 1H), 11.42-10.51 (m, 1H), 8.93-8.16 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.78 (d, 3H), 2.06-1.90 (m, 6H), 1.89-1.70 (m, 6H).
중간체 I48
4-({[5-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}아미노)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산
Figure pct00182
테트라히드로푸란 (1.6 ml) 및 메탄올 (6.4 ml) 중 메틸 4-({[5-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}아미노)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (350 mg, 1.05 mmol) 및 수산화리튬 (2.1 ml, 1.0 M 수용액, 2.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 수성 염산으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에탄올로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (167 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.71분; MS (ESIpos) m/z = 3212 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.780 (8.94), 1.795 (13.23), 1.797 (14.19), 1.810 (12.90), 1.821 (16.00), 1.865 (0.67), 1.904 (2.15), 1.920 (12.23), 1.931 (11.45), 1.945 (12.61), 1.961 (7.83), 2.317 (0.52), 2.322 (1.16), 2.326 (1.58), 2.331 (1.11), 2.336 (0.52), 2.465 (0.57), 2.522 (3.83), 2.659 (0.54), 2.664 (1.21), 2.668 (1.63), 2.673 (1.16), 2.678 (0.54), 2.769 (8.06), 2.782 (8.74), 2.831 (1.16), 7.760 (15.02), 8.551 (1.73), 8.564 (1.76), 11.070 (3.57), 12.072 (0.93), 13.041 (2.02).
중간체 I49
4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산
Figure pct00183
단계 1:
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (687 mg, 1.32 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (13 ml) 중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (196 mg, 1.20 mmol, CAS No. 25940-35-6), 메틸 4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (242 mg, 1.32 mmol, Cas No 135908-33-7) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.84 ml, 4.80 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배 0% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (453 mg, 115% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.97분; MS (ESIpos) m/z = 329.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.31 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.08-1.94 (m, 6H), 1.92-1.77 (m, 6H).
단계 2:
메틸 4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (275 mg, 0.837 mmol)의 혼합물을 실온에서 수산화리튬 (2.1 ml, 2.1 mmol, 1 M 수용액), 테트라히드로푸란 (5.5 ml) 및 메탄올 (1.5 ml)의 혼합물 중에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 냉각 하에 진한 염산으로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고 물 및 에탄올로 세척하고, 고진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제물 (171 mg, 65% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.10 (br. s, 1H), 9.31 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 2.04-1.93 (m, 6H), 1.87-1.75 (m, 6H).
중간체 I50
4-[(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일카르보닐)아미노]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산
Figure pct00184
이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (196 mg, 1.20 mmol) 및 메틸 4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (242 mg, 1.32 mmol, Cas No 135908-33-7)로부터 4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산의 합성과 유사하게 2 단계를 거쳐 제조하여 표제 화합물 (284 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.73분; MS (ESIpos) m/z = 315.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.14 (br. s., 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.37-8.33 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 6H), 1.89-1.79 (m, 6H).
중간체 I51
4-{[(5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카르보닐]아미노}비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산
Figure pct00185
5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (268 mg, 1.40 mmol) 및 메틸 4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (282 mg, 1.54 mmol, Cas No 135908-33-7)로부터 4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산의 합성과 유사하게 2 단계를 거쳐 제조하여 표제 화합물 (300 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIpos) m/z = 343.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.14 (br. s., 1H), 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 2.73 (d, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 6H), 1.87-1.78 (m, 6H).
중간체 I52
페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-5-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00186
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (748 mg, 5.60 mmol)을 디클로로메탄 (63 ml) 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 (1.00 g, 2.80 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (0.68 ml, 8.4 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로아닐린 (448 mg, 3.08 mmol, CAS No. 452-83-5)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 실리콘 필터를 통한 여과에 의해 건조시키고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올과 함께 교반하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (480 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.00분; MS (ESIpos) m/z = 485.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.66-13.46 (m, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.46-9.19 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.37-7.25 (m, 3H), 7.09-7.01 (m, 1H), 3.82-3.64 (m, 1H), 2.06-1.84 (m, 4H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.36-1.19 (m, 2H).
중간체 I53
트랜스-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산
Figure pct00187
단계 1:
1-클로르-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 (1.31 g, 9.81 mmol)을 디클로로메탄 (15 ml) 중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (800 mg, 4.90 mmol, CAS No. 25940-35-6)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (1.19 ml, 14.7 mmol) 및 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 (950 mg, 0.418 mmol, Cas No. 61367-07-5)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지,헥산/에틸 아세테이트 구배 40% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 트랜스-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실레이트 (722 mg, 48% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.32 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 3.89-3.73 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.07-1.89 (m, 4H), 1.59-1.28 (m, 4H).
단계 2:
메틸 트랜스-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실레이트 (711 mg, 2.39 mmol)의 혼합물을 실온에서 수산화리튬 (11.9 ml, 11.9 mmol, 1 M 수용액), 테트라히드로푸란 (15.6 ml) 및 메탄올 (4.2 ml)의 혼합물 중에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 물로 희석하고, 냉각 하에 진한 염산으로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제물 (586 mg, 83% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.67분; MS (ESIpos) m/z = 289.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.33-11.85 (m, 1H), 9.32 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 3.86-3.73 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.07-1.90 (m, 4H), 1.54-1.27 (m, 4H).
중간체 I54
트랜스-4-[(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산
Figure pct00188
단계 1:
1-클로르-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 (357 m g, 3.67 mmol)을 디클로로메탄 (4.2 ml) 중 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (218 mg, 1.34 mmol, Cas No 1308384-58-8)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (0.32 ml, 4.0 mmol) 및 메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 (259 mg, 1.34 mmol, Cas No. 61367-07-5)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켜 메틸 트랜스-4-[(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실레이트 (350 mg, 86% 수율)를 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.84분; MS (ESIpos) m/z = 303.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.78 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 3.93-3.76 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 4H), 1.57-1.33 (m, 4H).
단계 2:
메틸 트랜스-4-[(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실레이트 (350 mg, 1.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 수산화리튬 (5.8 ml, 5.8 mmol, 1 M 수용액), 테트라히드로푸란 (7.6 ml) 및 메탄올 (2.0 ml)의 혼합물 중에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 물로 희석하고, 냉각 하에 진한 염산으로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제물 (57 mg, 17% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.62분; MS (ESIpos) m/z = 289.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.89-11.56 (m, 1H), 8.81-8.76 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.37-8.33 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 4H), 1.57-1.33 (m, 4H).
중간체 I55
트랜스-4-{[(5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카르보닐]아미노} 시클로헥산카르복실산
Figure pct00189
단계 1:
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (980 mg, 1.88 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (9.8 ml) 중 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (300 mg, 1.57 mmol, CAS no 90349-23-8), 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 히드로클로라이드 (274 mg, 1.41 mmol, Cas No. 61367-07-5) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.1 ml, 6.3 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용해시키고, 유기 상을 물로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정치 시 결정화하여 메틸 트랜스-4-{[(5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실레이트 (237 mg, 45% 수율)를 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIneg) m/z = 329.2 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.49 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.86-3.70 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.74 (d, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 4H), 1.58-1.29 (m, 4H).
단계 2:
메틸 트랜스-4-{[(5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실레이트 (235 mg, 0.711 mmol)의 혼합물을 실온에서 수산화리튬 (3.6 ml, 3.6 mmol, 1 M 수용액), 테트라히드로푸란 (4.6 ml) 및 메탄올 (1.2 ml)의 혼합물 중에 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 물로 희석하고, 냉각 하에 진한 염산으로 산성화시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제물 (174 mg, 77% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.46분; MS (ESIpos) m/z = 317.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.97-10.65 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.86-3.69 (m, 1H), 2.74 (d, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.07-1.87 (m, 4H), 1.54-1.24 (m, 4H).
중간체 I56
에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물)
Figure pct00190
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (26.3 g, 174 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (36 ml) 중 에틸 4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (25.0 g, 145 mmol, 시스-/트랜스-이성질체의 혼합물, Cas No 17159-80-7) 및 이미다졸 (24.7 g, 363 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥산카르복실레이트 (43.1 g, 104% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 이성질체의 혼합물): δ [ppm] = 4.10-3.99 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 0.7H), 3.63-3.51 (m, 0.3H), 2.39-2.28 (m, 0.8H), 2.27-2.14 (m, 0.3H), 1.91-1.21 (m, 8H), 1.20-1.13 (m, 3H), 0.89-0.79 (m, 9H), 0.08-0.00 (m, 6H).
중간체 I57
에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-클로로에틸)시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물)
Figure pct00191
리튬 디이소프로필아미드 (20.9 ml, 41.9 mmol, 테트라히드로푸란 중 1.8 M 용액)를 테트라히드로푸란 (47 ml) 중 에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥산카르복실레이트 (10.0 g, 34.9 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-2-클로로에탄 (4.3 ml, 52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 2시간 동안 실온으로 가온하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 (12 g)을 플래쉬 크로마토그래피 (340 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-클로로에틸)시클로헥산카르복실레이트 (9.1 g, 이성질체의 혼합물로서 75% 수율, GC-MS에 의해 비율 5:1)를 수득하였다.
GC-MS (방법 10): Rt = 20.27분 (부차 이성질체); 20.50분 (주요 이성질체); MS (CI) m/z = 366.2 [M+NH4]+ 및 349.2 [M+H]+.
중간체 I58
8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00192
리튬 헥사메틸디실라지드 (22.9 ml, 22.9 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액)을 테트라히드로푸란 (60 ml) 중 2-클로로-4-플루오로아닐린 (1.84 g, 12.6 mmol, Cas No 2106-02-7)의 용액에 -78℃에서 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (60 ml) 중 에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-클로로에틸)시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물) (4.00 g, 11.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 물 및 포화 중탄산나트륨 용액의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 2개의 분획으로 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온을 수득하였다. 분획 1 (1.88 g, 이성질체 1, 약 20mol% 2-클로로-4-플루오로아닐린 함유) 및 분획 2 (485 mg, 이성질체 2).
분획 1 (이성질체 1):
LC-MS (방법 1): Rt = 1.68분; MS (ESIpos) m/z = 412.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.58 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.30 (td, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.59 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 4H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.92-0.86 (m, 9H), 0.08-0.03 (m, 6H).
분획 2 (이성질체 2):
LC-MS (방법 1): Rt = 1.67분; MS (ESIpos) m/z = 412.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.57 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 3.70-3.52 (m, 3H), 2.07 (t, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 4H), 1.42-1.28 (m, 2H), 0.89-0.83 (m, 9H), 0.07-0.01 (m, 6H)
중간체 I59
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00193
테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (9.1 ml, 9.1 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액)를 테트라히드로푸란 (43 ml) 중 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (1.88 g, 분획 1)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 20% -> 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (1.08 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.98분; MS (ESIpos) m/z = 298.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.58 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.30 (td, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.59 (t, 2H), 2.04 (t, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, 2H).
중간체 I60
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 2)
Figure pct00194
테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (2.3 ml, 2.3 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액)를 사용하여 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 2) (480 mg, 분획 2)으로부터 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)의 합성과 유사하게 제조하여 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 2) (300 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.90분; MS (ESIpos) m/z = 298.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.58 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.47-3.35 (m, 1H), 2.07 (t, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 4H), 1.35-1.18 (m, 2H).
중간체 I61
2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1)
Figure pct00195
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.1 ml, 5.4 mmol)를 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (1.08 g, 3.61 mmol), 프탈이미드 (797 mg, 5.42 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.42 g, 5.42 mmol)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1) (697 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.31분; MS (ESIpos) m/z = 427.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.90-7.82 (m, 4H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.32 (td, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.66 (t, 2H), 2.35-2.17 (m, 4H), 1.80-1.58 (m, 6H).
중간체 I62
2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 2)
Figure pct00196
출발 물질로서 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 2) (308 mg, 1.03 mmol)을 사용하여 2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1)과 유사하게 제조하여 2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 2) (190mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.34분; MS (ESIpos) m/z = 427.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.87-7.79 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.33 (td, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.00 (t, 2H), 1.62-1.49 (m, 4H).
중간체 I63
8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00197
에탄올 (12 ml) 중 2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1) (585 mg, 1.37 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.34 ml)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (457 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.94분; MS (ESIpos) m/z = 297.1 [M+H]+.
중간체 I64
8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 2)
Figure pct00198
에탄올 (4.0 ml) 중 2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 2) (188 mg, 0.440 mmol) 및 히드라진 수화물 (150 μl)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 디클로로메탄 (2x)으로 공증류시켜 표제 화합물 (200 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I65
페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1)
Figure pct00199
테트라히드로푸란 100 ml 중 디페닐 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복실레이트 (1.67 g, 3.90 mmol)의 현탁액에 트리메틸아민 1.08 ml (7.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 테트라히드로푸란 100 ml 중에 용해된 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (1.93 g, 6.50 mmol)을 45분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/테트라히드로푸란)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.30 g, 이성질체 1)을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.18분; MS (ESIpos) m/z = 511.1 [M+H]+.
중간체 I66
8-아미노-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00200
출발 물질로서 에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-클로로에틸)시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물) (2.00 g, 5.73 mmol) 및 2-클로로-4,5-디플루오로아닐린 (1.03 g, 6.30 mmol, CAS No 2613-32-3)으로부터 4 단계를 거쳐 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1, 중간체 I63)의 합성과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 조 생성물 (326 mg)으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.96분; MS (ESIpos) m/z = 315.1 [M+H]+.
중간체 I67
메틸 4-아미노-3-메틸시클로헥산카르복실레이트 염산 염 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00201
오토클레이브에 메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트 (10.0 g, 60.5 mmol, Cas No18595-14-7), 목탄 상 5% 로듐 (3.74 g, 50% 습윤), 아세트산 (5.2 ml) 및 에탄올 (100 ml)의 혼합물을 채우고 수소로 가압하였다 (12 bar). 혼합물을 80℃에서 22시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 촉매를 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (250 ml) 중에 용해시키고, 염산 (30 ml, 120 mmol, 디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔유물을 톨루엔 (2x)으로 공증류시켜 조 생성물을 이성질체의 혼합물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I68
메틸 3-메틸-4-({[5-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실레이트 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00202
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 메틸 4-아미노-3-메틸시클로헥산카르복실레이트 염산 염 (이성질체의 혼합물) (1.87 g, 9.00 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (3.9 ml, 23 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 (1.41 g, 4.5 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 6시간 후, 메탄아민 (4.5 ml, 9.0 mmol, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (2.4 ml, 14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (860 mg)을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.84분; MS (ESIpos) m/z = 232.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 모든 이성질체에 대해 수득된 특징적 신호): δ [ppm] = 13.28-13.01 (m, 1H), 11.32-10.73 (m, 1H), 8.65-8.45 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.67-3.55 (m, 3H), 2.86-2.73 (m, 3H), 0.95-0.79 (m, 3H).
중간체 I69
메틸 4-{[(5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카르보닐]아미노}-3-메틸시클로헥산카르복실레이트 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00203
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (3.33 g, 6.40 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (67 ml) 중 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (1.11 g, 5.82 mmol), 메틸 4-아미노-3-메틸시클로헥산카르복실레이트 염산 염 (이성질체의 혼합물) (1.33 g, 6.40 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (5.1 ml, 29 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.97 g, 3.78 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (2.5 ml, 15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 수성 상을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (4:1)로 추출하고, 합한 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 합한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (100 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 20% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (280 mg)을 이성질체의 혼합물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
중간체 I70
4-{[(5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카르보닐]아미노}-3-메틸시클로헥산카르복실산 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00204
테트라히드로푸란 (4.0 ml) 및 메탄올 (1.0 ml) 중 메틸 4-{[(5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카르보닐]아미노}-3-메틸시클로헥산카르복실레이트 (280 mg, 이성질체의 혼합물) 및 수산화나트륨 (2.0 ml, 2.0 M 수용액, 4.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물 (3 ml)을 첨가하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 염산 (2N)으로 산성화시킨 다음, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (4:1) (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (0.23 g)을 이성질체의 혼합물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I71
페닐 5-[(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00205
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (780 mg, 5.91 mmol)을 디클로로메탄 (66 ml) 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 (1.6 g, 2.96 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (0.72 ml, 8.9 mmol) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (636 mg, 3.25 mmol, CAS No. 121-50-6)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통한 여과에 의해 건조시키고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물과 함께 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (550 mg, 33% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.15분; MS (ESIneg) m/z = 533.3 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.57 (br. s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.50-9.18 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.37-7.26 (m, 3H), 3.81-3.67 (m, 1H), 2.06-1.83 (m, 4H), 1.62-1.44 (m, 2H), 1.38-1.17 (m, 2H).
중간체 I72
2-[(2-클로로-4-플루오로페닐)아미노]에탄올
Figure pct00206
톨루엔 10 ml 중 2-클로로-4-플루오로아닐린 1.47 g (10.0 mmol) 및 2-브로모에탄올 1.25 g (10.0 mmol)의 혼합물에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 1.74 (10.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 침전물을 여과하고 여과물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.05 g을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.96분; MS (ESIpos) m/z = 190.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 7.26 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.74 (dd, 1H), 5.04 (t, 1H), 4.84 (t, 1H), 3.59 (q, 2H), 3.16 (q, 2H).
중간체 I73
페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(2-히드록시에틸)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00207
디클로로메탄 10 ml 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산-카르복실산 200 mg (0.56 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 148 μl (1.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘 136 μl (1.68 mmol) 및 2-[(2-클로로-4-플루오로페닐)아미노]에탄올 106 mg (0.56 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트-구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 209 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.18분; MS (ESIneg) m/z = 527.3 [M+H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.57 (br. s., 1H), 9.36 (br. s., 1H), 7.93 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.04 (td, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.28 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.75-3.63 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 4H), 1.48-1.22 (m, 4H).
중간체 I74
페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로페닐)(에틸)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00208
디클로로메탄 50 ml 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산-카르복실산 1.00 g (2.80 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 555 μl (4.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 185 μl를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 피리딘 679 μl (8.39 mmol) 및 2-클로로-N-에틸아닐린 435 mg (2.79 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I75
N,N'-디메틸-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드
Figure pct00209
테트라히드로푸란 460 ml 중 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 35 g (조 생성물)에 테트라히드로푸란 중 2M 메탄아민 용액 153 ml (307 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 68 ml (391 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다.
침전물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수득된 고체 물질을 메탄올 중에 분해시키고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 15.2 g을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I76
에틸4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(3-클로로프로필)시클로헥산 카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물)
Figure pct00210
리튬 디이소프로필아미드 (10.5 ml, 21 mmol, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액)을 테트라히드로푸란 (24 ml) 중 에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥산카르복실레이트 (5.00 g, 17.5 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-2-클로로프로판 (2.6 ml, 26.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (100 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 에틸4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(3-클로로프로필)시클로헥산 카르복실레이트 (4.19 g, 이성질체의 혼합물로서, GC-MS에 의해 비율 5:1)를 수득하였다.
GC-MS (방법 10): Rt = 21.20분 (부차 이성질체); 21.51분 (주요 이성질체); MS (CI) m/z = 363.2 [M+H]+ 및 382.2 [M+NH4]+.
중간체 I77
9-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온
Figure pct00211
리튬 헥사메틸디실라지드 (13.7 ml, 13.7 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액)를 테트라히드로푸란 (45 ml) 중 2-클로로-4-플루오로아닐린 (1.10 g, 7.57 mmol, Cas No 2106-02-7)의 용액에 -78℃에서 5분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 에틸4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(3-클로로프로필)시클로헥산 카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물) (2.50 g, 6.89 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안, 이어서 실온에서 4일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 물 및 포화 중탄산나트륨 용액의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 9-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온을 2개의 분획으로 수득하였다. 분획 1 (700 mg, 이성질체 1) 및 분획 2 (420 mg, 이성질체 2).
분획 1 (이성질체 1):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.55 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.27 (td, 1H), 3.87 (br. s., 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 4H), 1.65-1.49 (m, 4H), 1.41-1.22 (m, 2H), 0.91-0.82 (m, 9H), 0.03 (s, 6H).
분획 2 (이성질체 2):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.54 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.27 (td, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 1.93-1.56 (m, 10H), 1.43-1.30 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
중간체 I78
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00212
테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (3.43 ml, 3.43 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액)을 테트라히드로푸란 (13 ml) 중 9-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (730 mg, 분획 1)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (3.43 ml, 3.43 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (485 mg, 1.56 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.54 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.27 (td, 1H), 4.32 (d, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.96-1.75 (m, 4H), 1.69-1.46 (m, 4H), 1.41-1.20 (m, 2H).
중간체 I79
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 2)
Figure pct00213
테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 9-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 2) (445 mg, 분획 2)으로부터 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1)의 합성과 유사하게 제조하여 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 2) (242 mg, 0.78 mmol)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.54 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.27 (td, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 1.92-1.74 (m, 6H), 1.74-1.64 (m, 3H), 1.58 (dd, 1H), 1.38-1.22 (m, 2H).
중간체 I80
2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1)
Figure pct00214
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.46 ml, 1.03 mmol)를 테트라히드로푸란 (12 ml) 중 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (480 mg, 1.54 mmol), 프탈이미드 (340 mg, 2.31 mmol) 및 트리페닐포스핀 (606 mg, 2.31 mmol)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1) (270 mg, 0.56 mmol)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.35분; MS (ESIpos) m/z = 441.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.90-7.81 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.29 (td, 1H), 4.09-3.95 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.10-1.82 (m, 7H), 1.77 (d, 1H), 1.66-1.56 (m, 2H).
중간체 I81
9-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00215
에탄올 (9 ml) 중 2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1) (262 mg, 0.59 mmol) 및 히드라진 수화물 (146 μl)의 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 디클로로메탄 (2x)으로 공증류시킨 다음, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I82
페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1)
Figure pct00216
테트라히드로푸란 9 ml 중 9-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (0.59 mmol) 및 디페닐 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복실레이트 (127 mg, 030 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 99 μl (0.71 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고 여과물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I83
메틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure pct00217
메틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (5.00 g, 32.0 mmol), 에틸렌 글리콜 (5.4 ml, 96 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 수화물 (609 mg, 3.20 mmol)을 톨루엔 78 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 장치로 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반된 혼합물에 트리에틸아민 (450 μl, 3.2 mmol)을 적가하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기 상을 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.6 g, 12.98 mmol)을 수득하였다.
중간체 I84
메틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure pct00218
건조 테트라히드로푸란 44 ml 중 메틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2.50 g, 12.5 mmol)의 냉각 용액에 -78℃에서 리튬 헥사메틸디실라지드 (16 ml, 1.0 M, 16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 1-브로모-2-클로로에탄 (1.4 ml, 16 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 또 다른 배치를 이에 따라 제조하였다 (메틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 0.75 mmol로부터임). 합한 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 메틸 8-(2-클로로에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2.5 g)를 수득하였다.
중간체 I85
10-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-디옥사-10-아자디스피로[4.2.4.2]테트라데칸-9-온
Figure pct00219
리튬 헥사메틸디실라지드 (24 ml, 24 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액)를 테트라히드로푸란 (40 ml) 중 2-클로로-4-플루오로아닐린 (1.3 ml, 10 mmol, Cas No 2106-02-7)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (6 ml) 중 메틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2.50 g, 9.52 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 메탄올 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 또 다른 배치를 이에 따라 제조하였다 (메틸 8-(2-클로로에틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 0.38 mmol). 합한 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 10-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-디옥사-10-아자디스피로[4.2.4.2]테트라데칸-9-온 (500 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.11분; MS (ESIpos) m/z = 340.1 [M+H]+.
중간체 I86
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1,8-디온
Figure pct00220
아세톤 6 ml 중 10-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-디옥사-10-아자디스피로[4.2.4.2]테트라데칸-9-온 (500 mg, 1.47 mmol)의 용액에 물 중 4 M 염산 용액 (920 μl, 4.0 M, 3.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1,8-디온 (370 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.95분; MS (ESIpos) m/z = 296.1 [M+H]+.
중간체 I87
8-(벤질아미노)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00221
디클로로에탄 13 ml 중 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1,8-디온 (370 mg, 1.25 mmol)의 현탁액에 벤질아민 (140 μl, 99% 라인하이트(Reinheit), 1.3 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (410 mg, 1.88 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름/2-프로판올 (9:1)로 추출하고 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 8-(벤질아미노)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (500 mg)을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.38분; MS (ESIpos) m/z = 389.3 [M+H]+.
중간체 I88
8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00222
메탄올 중에 용해시킨 8-(벤질아미노)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (500 mg, 1.29 mmol)을 메탄올 7 ml 중 수산화팔라듐(II) (45 mg, 0.065 mmol, 목탄 상 20%)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에 4일 동안 교반하였다. 후처리를 위해 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I89
소듐 6-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트
Figure pct00223
메탄올 (2.9 ml) 중 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (190 mg, 962 μmol, CAS No. 1208084-53-0) 및 소듐 메탄올레이트 (660 μl, 메탄올 중 25%, 2.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 생성물 및 출발 물질의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 유사한 반응 조건에 재적용시켜 표제 화합물을 출발 물질과의 혼합물 (185 mg, 1H NMR에 의해 3:1)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.49분; MS (ESIpos) m/z = 194.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.90 (dd, 1H), 7.69-7.59 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H).
중간체 I90
2-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 리튬 / 및 또는 나트륨 염
Figure pct00224
에틸 2-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 485 μmol, CAS No 1260169-02-5), 수산화리튬 (0.97μl, 1 M 수용액, 0.97 mmol), 테트라히드로푸란 (3.2 ml) 및 메탄올 (0.97 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수산화나트륨 (0.65 ml, 2 M 수용액, 1.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔으로 2회 공비혼합하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (리튬 및/ 또는 나트륨 염)을 출발 물질과의 혼합물 (105 mg)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.52분; MS (ESIpos) m/z = 178.9 [M+H]+.
중간체 I91
2-클로로-N-에틸-4-플루오로아닐린
Figure pct00225
n-부틸리튬 (2.7 ml, 헥산 중 2.5 M, 6.9 mmol)을 테트라히드로푸란 (8.9 ml) 중 2-클로로-4-플루오로아닐린 (1.00 g, 6.9 mmol)의 용액에 -50℃에서 첨가하고, 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 브로모에탄 (510 μl, 6.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -50℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 후처리를 위해, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (417 mg, 34% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.30분; MS (ESIpos): m/z = 174 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.136 (7.35), 1.154 (16.00), 1.172 (7.60), 2.523 (0.80), 3.086 (0.97), 3.104 (3.08), 3.118 (3.37), 3.122 (3.27), 3.136 (3.13), 3.153 (0.97), 5.044 (0.64), 5.059 (1.15), 5.073 (0.67), 6.659 (1.73), 6.673 (1.84), 6.682 (2.09), 6.695 (2.06), 6.997 (0.97), 7.004 (1.05), 7.018 (1.69), 7.026 (1.86), 7.041 (0.88), 7.048 (0.93), 7.219 (2.56), 7.227 (2.56), 7.241 (2.70), 7.248 (2.52).
중간체 I92
2-클로로-4-플루오로-N-메틸아닐린
Figure pct00226
출발 물질로서 2-클로로-4-플루오로아닐린 (1.00 g, 6.9 mmol) 및 아이오도메탄 (430 μl, 6.9 mmol)을 사용하여 2-클로로-N-에틸-4-플루오로아닐린의 합성과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 160 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.23 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.60 (dd, 1H), 5.43-5.28 (m, 1H), 2.72 (d, 3H).
중간체 I93
2-클로로-4-플루오로-N,5-디메틸아닐린
Figure pct00227
출발 물질로서 2-클로로-4-플루오로-5-메틸아닐린 (1.00 g, 6.3 mmol) 및 아이오도메탄 (390 μl, 6.3 mmol)을 사용하여 2-클로로-N-에틸-4-플루오로아닐린의 합성과 유사하게 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.14 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.32-5.21 (m, 1H), 2.72 (d, 3H), 2.18 (d, 3H).
중간체 I94
2-클로로-N-(시클로프로필메틸)-4-플루오로아닐린
Figure pct00228
출발 물질로서 2-클로로-4-플루오로아닐린 (1.00 g, 6.9 mmol), (브로모메틸)시클로프로판 (670 μl, 6.9 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (670 μl, 6.9 mmol)을 사용하여 2-클로로-N-에틸-4-플루오로아닐린의 합성과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.38분; MS (ESIpos): m/z = 200 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.24 (dd, 1H), 7.02 (td, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.12-5.03 (m, 1H), 2.98 (t, 2H), 1.14-0.99 (m, 1H), 0.52-0.39 (m, 2H), 0.29-0.13 (m, 2H).
중간체 I95
2-(3-아미노-4-클로로페닐)프로판-2-올
Figure pct00229
메틸 마그네슘 브로마이드 (22 ml, 1 M, 22 mmol)를 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 메틸 3-아미노-4-클로로벤조에이트 (1.00 g, 5.39 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 55.0 mg (5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.87분; MS (ESIpos): m/z = 186 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.07 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 1.36 (s, 6H).
중간체 I96
에틸 1-메틸-4-({[5-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실레이트 (이성질체 1)
Figure pct00230
에틸 4-아미노-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (371 mg, 2.00 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.87 ml, 5.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (16 ml) 중 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 (313 mg, 1.00 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (16 ml) 중 메탄아민 (1.0 ml, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 2.0 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.52 ml, 3.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (513 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.35-12.94 (m, 1H), 11.30-10.67 (m, 1H), 8.74-8.32 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.81-3.54 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.13 (s, 3H).
중간체 I97
1-메틸-4-({[5-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 (이성질체 1)
Figure pct00231
에틸 시스-1-메틸-4-({[5-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실레이트 (510 mg, 1.52 mmol), 수산화리튬 (3.8 ml, 1 M 수용액), 테트라히드로푸란 (9.9 ml) 및 메탄올 (2.6 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 수산화나트륨 (1.9 ml, 2 M 수용액, 3.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 염산을 사용하여 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (350 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
중간체 I98
에틸 1-메틸-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실레이트 (이성질체 1)
Figure pct00232
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (572 mg, 1.10 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (11 ml) 중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (163 mg, 1.00 mmol), 에틸 4-아미노-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (204 mg, 1.10 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.70 ml, 4.0 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (348 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+
중간체 I99
1-메틸-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (이성질체 1)
Figure pct00233
출발 물질로서 에틸 1-메틸-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실레이트 (이성질체 1) (345 mg)를 사용하여 1-메틸-4-({[5-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 (이성질체 1)의 합성과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (185 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.75분; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.106 (16.00), 1.143 (0.58), 1.162 (0.99), 1.180 (1.54), 1.198 (0.82), 1.235 (0.65), 1.262 (3.73), 1.286 (4.81), 1.305 (2.16), 1.340 (0.61), 1.819 (1.08), 1.831 (2.01), 1.838 (2.25), 1.841 (2.28), 1.850 (1.63), 1.864 (1.12), 1.884 (0.68), 2.042 (1.66), 2.049 (1.68), 2.062 (2.15), 2.065 (2.15), 2.071 (1.94), 2.100 (0.49), 2.305 (0.48), 2.647 (0.50), 3.638 (1.15), 3.809 (0.76), 4.094 (0.60), 4.112 (0.60), 7.226 (2.43), 7.237 (2.66), 7.244 (2.55), 7.250 (0.60), 7.255 (2.55), 7.721 (1.83), 7.740 (1.73), 8.534 (9.15), 8.541 (0.53), 8.778 (0.41), 8.784 (0.45), 8.791 (2.75), 8.795 (3.01), 8.802 (2.88), 8.806 (2.76), 9.269 (3.00), 9.274 (2.83), 9.287 (3.15), 9.291 (2.73).
중간체 I100
에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물)
Figure pct00234
출발 물질로서 에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥산카르복실레이트 (2.50 g, 8.73 mmol) 및 아이오도메탄 (820 μl, 13 mmol)을 사용하여 에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-클로로에틸)시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물)의 합성과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (100 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.27 g)을 시스-/트랜스-이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
중간체 I101
에틸 4-히드록시-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물)
Figure pct00235
테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (8.5 ml, 8.5 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액)를 테트라히드로푸란 (40 ml) 중 에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물) (1.27 g, 4.23 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 20% -> 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (518 mg)을 시스-/트랜스-이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 두 이성질체 모두에 대하여 특징적인 신호): δ [ppm] = 4.48 (d, 0.75H), 4.44 (d, 0.25H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.61-3.45 (m, 0.25H), 1.11 (s, 1H), 1.07 (s, 2H).
중간체 I102
에틸 4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물)
Figure pct00236
출발 물질로서 에틸 4-히드록시-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물) (510 mg, 2.74 mmol)를 사용하여 2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1)의 합성과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (290 mg)을 시스-/트랜스-이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 두 이성질체 모두에 대하여 특징적인 신호): δ [ppm] = 7.90-7.80 (m, 4H), 4.17 (q, 0.5H), 4.08 (q, 1.50H), 4.03-3.92 (m, 1H), 1.27 (s, 2H), 1.20 (t, 2.2H), 1.13 (s, 0.6H).
중간체 I103
4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물)
Figure pct00237
에틸 4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물) (285 mg, 0.904 mmol), 수산화리튬 (2.3 ml, 1 M 수용액, 2.3 mmol), 테트라히드로푸란 (5.9 ml) 및 메탄올 (1.6 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수산화나트륨 (1.1 ml, 2 M 수용액, 2.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 물로 희석하고, 염산으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에탄올로 세척하고, 건조시켜 조 생성물 (453 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I104
N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1-메틸시클로헥산카르복스아미드 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물)
Figure pct00238
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (710 μl, 5.8 mmol)을 디클로로메탄 (20 ml) 중 4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물) (445 mg, 1.46 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 피리딘 (710 μl, 8.7 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로아닐린 (350 μl, 2.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (610 mg)을 시스-/트랜스-이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.29분 및 1.37분; MS (ESIpos): m/z = 415.3 [M+H]+
중간체 I105
4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸시클로헥산카르복스아미드 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물)
Figure pct00239
에탄올 (13 ml) 중 N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1-메틸시클로헥산카르복스아미드 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물) (610 mg, 1.47 mmol) 및 히드라진 수화물 (360 μl, 7.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켜, 표제 화합물 (308 mg)을 이성질체의 혼합물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I106
페닐 5-{[트랜스-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1)
Figure pct00240
디클로로메탄 (9.7 ml) 중 트랜스-8-아미노-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (500 mg, 1.59 mmol)의 혼합물에 디페닐 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복실레이트 (340 mg, 794 μmol) 및 트리에틸아민 (220 μl)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 생성물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (870 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIpos) m/z = 529.1 [M+H]+.
중간체 I107
tert-부틸 {트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트
Figure pct00241
반응을 2개의 배치에서 병행하여 수행하였다: 테트라히드로푸란 (500 mL) 중 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산-1-카르복실산 (25 g, 103 mmol)의 용액에 2-클로로-4-플루오로-아닐린 (14.96 g, 103 mmol) 및 피리딘 (163 g, 2.06 mol)을 첨가하였다. 이어서, 포스포릴 클로라이드 (94.2 g, 614 mmol)를 -20℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 15℃로 천천히 가온하고 추가로 3시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (2.5 l)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x 1 l)로 추출하였다. 합한 유기 상을 수성 염산 (1 M, 800 mL), 물 (1 l) 및 포화 염수 (800 ml)로 세척하였다. 두 배치 모두의 유기 상을 합하고, 진공 하에 농축시켜 대략 1/5 부피를 수득하였다. 형성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 제1 배치의 트랜스-tert-부틸 N-[4-[(2-클로로-4-플루오로-페닐)카르바모일]시클로헥실] 카르바메이트 (30 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 제2 배치의 트랜스-tert-부틸 N-[4-[(2-클로로-4-플루오로-페닐)카르바모일]시클로헥실] 카르바메이트 (10 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.35-8.31 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 4.45 (br. s, 1H), 3.25 (br. s, 1H), 2.25-2.05 (m, 5H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.21-1.18 (m, 2H).
중간체 I108
트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 염산 염
Figure pct00242
에틸 아세테이트 (150 ml) 중 트랜스-tert-부틸 N-[4-[(2-클로로-4-플루오로-페닐)카르바모일] 시클로헥실]카르바메이트 (40 g, 108 mmol)의 용액에 0℃에서 염산 (에틸 아세테이트 중 4 M 용액, 250 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 염산 염 (30.7 g, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.58 (s, 1H), 8.16 (s, 3H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 2.99 (br. s, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H),2.03-1.90 (m, 4H), 1.50-1.39 (m, 4H).
중간체 I109
8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure pct00243
리튬 헥사메틸디실라지드 (43 ml, 43 mmol, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액)을 -78℃에서 20분에 걸쳐 테트라히드로푸란 (190 ml) 중 4-플루오로아닐린 (2.63 g, 23.6 mmol, CAS No 371-40-4)의 용액에 적가하고, 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-클로로에틸) 시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물) (7.50 g, 21.5 mmol)를 1시간 동안 적가한 다음, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매량의 아이오딘화칼륨을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (340 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 0% -> 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온을 3개의 분획으로 수득하였다: 분획 1 (4.08 g, 이성질체 1), 분획 2 (0.66 g, 이성질체 1 및 이성질체 2의 혼합물, 6:4), 및 분획 3 (0.450 g, 이성질체 2).
분획 1 (이성질체 1): LC-MS (방법 2): Rt = 1.77분; MS (ESIpos) m/z = 378.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.76-7.63 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.75 (t, 2H), 2.04-1.88 (m, 4H), 1.70-1.52 (m, 6H), 1.32-1.20 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)
분획 3 (이성질체 2): LC-MS (방법 2): Rt = 1.74분; MS (ESIpos) m/z = 378.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.75-7.63 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.68-3.56 (m, 1H), 2.02 (t, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 4H), 1.43-1.26 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)
중간체 I110
2-(4-플루오로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00244
테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 (32 ml, 32 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액)을 테트라히드로푸란 (93 ml) 중 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (4.07 g, 10.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 함께 교반하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (1.37 g)을 수득하였다. 모액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (50 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트-구배, 0 -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물의 제2 분획 (1.08 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.96분; MS (ESIneg): m/z = 264.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.74-7.65 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.40 (d, 1H), 3.80-3.71 (m, 3H), 2.03-1.88 (m, 4H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H)
중간체 I111
2-[2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1)
Figure pct00245
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.5 ml, 7.8 mmol)를 테트라히드로푸란 (62 ml) 중 2-(4-플루오로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (1.37 g, 5.02 mmol), 프탈이미드 (1.15 g, 7.80 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.05 g, 7.80 mmol)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물과 함께 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.68 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 393.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.90-7.80 (m, 4H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.83 (t, 2H), 2.32-2.18 (m, 2H), 2.13 (t, 2H), 1.79-1.60 (m, 6H)
중간체 I112
8-아미노-2-(4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00246
에탄올 (14 ml) 중 2-[2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1) (650 mg, 1.66 mmol) 및 히드라진 수화물 (410 μl, 8.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (473 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.92분; MS (ESIneg): m/z = 263.2 [M+H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (0.96), 1.052 (2.14), 1.070 (1.47), 1.075 (1.34), 1.087 (1.34), 1.106 (3.66), 1.118 (3.61), 1.134 (3.91), 1.146 (3.78), 1.166 (1.89), 1.178 (1.83), 1.487 (1.53), 1.495 (1.75), 1.513 (11.79), 1.519 (13.89), 1.543 (5.00), 1.552 (5.79), 1.576 (1.26), 1.585 (1.40), 1.691 (4.46), 1.700 (4.54), 1.712 (2.46), 1.724 (4.21), 1.734 (3.86), 1.969 (8.64), 1.978 (1.78), 1.986 (14.80), 1.995 (1.80), 2.003 (8.99), 2.323 (0.73), 2.327 (0.99), 2.331 (0.74), 2.523 (3.96), 2.534 (4.15), 2.544 (2.18), 2.551 (1.29), 2.561 (1.95), 2.571 (0.98), 2.665 (0.82), 2.669 (1.10), 2.673 (0.85), 3.269 (2.76), 3.411 (0.98), 3.428 (1.31), 3.446 (1.20), 3.732 (9.69), 3.740 (1.89), 3.749 (15.42), 3.757 (1.95), 3.766 (9.36), 7.176 (0.73), 7.184 (9.43), 7.190 (2.88), 7.197 (1.29), 7.202 (3.56), 7.207 (16.00), 7.212 (3.80), 7.217 (1.51), 7.224 (3.03), 7.229 (10.48), 7.238 (0.96), 7.666 (0.87), 7.674 (10.20), 7.680 (3.37), 7.687 (10.70), 7.692 (5.38), 7.698 (9.95), 7.704 (3.23), 7.710 (9.38), 7.719 (0.95), 7.757 (1.66), 7.765 (1.48), 7.772 (1.51), 7.780 (1.94), 8.022 (2.00), 8.030 (1.53), 8.037 (1.50), 8.045 (1.61).
중간체 I113
페닐 4-{[2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (이성질체 1)
Figure pct00247
테트라히드로푸란 (10 ml) 중 8-아미노-2-(4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (190 mg, 652 μmol), 디페닐 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복실레이트 (140 mg, 326 μmol) 및 트리에틸아민 (110 μl, 789 μmol)의 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 농축시켜 표제 화합물 (0.47 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.95분; MS (ESIneg): m/z = 477.2 [M+H]+
중간체 I114
8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물)
Figure pct00248
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (43 ml, THF 중 1.0 M, 43 mmol)를 15분 동안 테트라히드로푸란 (200 ml) 중 아닐린 (2.20 g, 23.6 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (200 ml) 중 에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-클로로에틸)시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물) (7.50 g, 21.5 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 촉매량의 아이오딘화칼륨을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (340 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 0% -> 15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온을 3개의 분획으로 수득하였다: 분획 1 (4.22 g, 이성질체 1), 분획 2 (0.10 g, 이성질체 1 및 이성질체 2 약 7:3의 혼합물), 및 분획 3 (0.720 g, 이성질체 2).
분획 1 (이성질체 1):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.68-7.63 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.73 (t, 2H), 2.01-1.86 (m, 4H), 1.68-1.48 (m, 4H), 1.29-1.20 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)
분획 3 (이성질체 2):
LC-MS (방법 2): Rt = 1.75분; MS (ESIpos): m/z = 360.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.70-7.64 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 1H), 3.77 (t, 2H), 3.68-3.59 (m, 1H), 2.02 (t, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 4H), 1.41-1.28 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)
중간체 I115
8-히드록시-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00249
테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (35 ml, 35 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액)를 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (4.22 g, 11.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.57 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.94분; MS (ESIpos) m/z = 246.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.70-7.65 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.80-3.72 (m, 3H), 2.02-1.89 (m, 4H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H)
중간체 I116
2-[1-옥소-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1)
Figure pct00250
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (3.1 ml, 16 mmol)를 테트라히드로푸란 (120 ml) 중 8-히드록시-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (2.57 g, 10.5 mmol), 프탈이미드 (2.31 g, 15.7 mmol) 및 트리페닐포스핀 (4.12 g, 15.7 mmol)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (1.55 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 375.2 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.643 (1.29), 1.650 (1.67), 1.665 (4.54), 1.672 (5.19), 1.687 (5.97), 1.694 (10.51), 1.715 (5.81), 1.720 (6.64), 1.737 (4.60), 1.743 (3.98), 1.759 (0.83), 2.124 (6.62), 2.136 (11.32), 2.147 (6.91), 2.223 (1.34), 2.230 (1.72), 2.245 (3.87), 2.252 (4.25), 2.265 (4.01), 2.273 (3.87), 2.287 (1.43), 2.294 (1.29), 2.381 (1.05), 2.384 (1.43), 2.387 (1.08), 2.482 (3.87), 2.486 (5.43), 2.515 (4.28), 2.518 (4.57), 2.521 (5.00), 2.526 (3.04), 2.609 (1.05), 2.612 (1.37), 2.615 (0.99), 3.292 (3.58), 3.330 (2.93), 3.332 (2.02), 3.821 (7.07), 3.827 (2.21), 3.832 (12.83), 3.838 (1.94), 3.844 (6.96), 4.022 (0.83), 4.029 (1.67), 4.035 (1.05), 4.043 (1.83), 4.050 (3.20), 4.056 (1.77), 4.064 (1.02), 4.070 (1.56), 4.077 (0.81), 7.123 (1.86), 7.125 (3.04), 7.127 (2.07), 7.135 (4.17), 7.137 (6.67), 7.148 (2.61), 7.149 (3.60), 7.151 (2.42), 7.364 (1.48), 7.367 (7.34), 7.371 (3.04), 7.379 (10.03), 7.382 (10.08), 7.391 (3.07), 7.394 (7.26), 7.687 (10.49), 7.689 (11.19), 7.698 (4.22), 7.701 (10.81), 7.703 (8.61), 7.831 (4.95), 7.835 (5.08), 7.837 (6.10), 7.838 (6.13), 7.841 (7.07), 7.845 (15.35), 7.850 (7.37), 7.851 (7.72), 7.856 (16.00), 7.860 (7.64), 7.862 (5.89), 7.864 (6.10), 7.865 (5.24), 7.870 (5.08).
중간체 I117
8-아미노-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00251
에탄올 (35 ml) 중 2-[1-옥소-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1) (1.52 g, 4.06 mmol) 및 히드라진 수화물 (1.0 ml, 20 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 함께 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (958 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 245 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.064 (1.39), 1.076 (1.43), 1.096 (3.87), 1.107 (3.73), 1.124 (4.08), 1.135 (4.07), 1.156 (2.00), 1.168 (2.05), 1.486 (3.05), 1.496 (3.28), 1.517 (15.63), 1.526 (12.73), 1.548 (6.21), 1.557 (6.92), 1.581 (1.83), 1.590 (1.97), 1.686 (4.76), 1.695 (4.69), 1.707 (2.54), 1.719 (4.39), 1.729 (3.95), 1.974 (8.96), 1.983 (1.90), 1.991 (15.09), 2.000 (1.77), 2.009 (9.33), 2.323 (0.68), 2.327 (0.92), 2.523 (3.98), 2.541 (1.91), 2.665 (0.69), 2.669 (0.92), 2.674 (0.68), 3.742 (10.14), 3.751 (1.87), 3.759 (16.00), 3.767 (2.00), 3.776 (9.73), 5.760 (4.33), 7.096 (2.00), 7.098 (3.51), 7.101 (1.94), 7.117 (7.97), 7.132 (2.99), 7.135 (4.69), 7.138 (2.57), 7.336 (1.20), 7.341 (9.36), 7.346 (3.36), 7.354 (1.91), 7.360 (11.38), 7.363 (12.49), 7.368 (2.16), 7.376 (3.14), 7.381 (9.20), 7.386 (1.46), 7.652 (1.46), 7.658 (12.44), 7.660 (13.69), 7.663 (7.17), 7.674 (3.70), 7.679 (13.01), 7.683 (9.56), 7.687 (1.93).
중간체 I118
에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-메톡시에틸)시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00252
테트라히드로푸란 (59 ml) 중 에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물) (7.50 g, 26.2 mmol)의 용액을 25분에 걸쳐 테트라히드로푸란 (39 ml) 중 리튬 디이소프로필아민 (35 ml, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 71 mmol)의 용액에 -5℃에서 첨가하고, 혼합물을 그 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 2-브로모에틸 메틸 에테르 (6.6 ml, 71 mmol, CAS No 6482-24-2)를 20분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (340 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 0% -> 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-메톡시에틸)시클로헥산카르복실레이트를 이성질체의 혼합물로서 수득하였다: 분획 1 (5.30 g, 시스/트랜스 약 3.3:1, 1H NMR 기반); 분획 2 (2.10 g, 시스-이성질체, 1H NMR 기반).
분획 1 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 특징적 신호 트랜스-이성질체): δ [ppm] = 3.88-3.82 (m, 1H), 1.52-1.41 (m, 4H), 0.87 (s, 6H)
분획 2 (시스-이성질체):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.08 (q, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.10-1.97 (br. s., 2H), 1.76-1.51 (m, 4H), 1.28-1.12 (m, 7H), 0.84 (s, 9H), 0.02 (s, 9H)
중간체 I119
에틸 시스-4-히드록시-1-(2-메톡시에틸)시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00253
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (17 ml, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 17 mmol)를 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 에틸 시스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-메톡시에틸)시클로헥산카르복실레이트 (분획 2) (2.00 g, 5.80 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (50 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 40% -> 90% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.15 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.48 (d, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.25 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.89-1.49 (m, 5H), 1.22-1.02 (m, 7H)
중간체 I120
에틸 4-히드록시-1-(2-메톡시에틸)시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스 이성질체의 혼합물)
Figure pct00254
출발 물질로서 에틸 4-{[tert-부틸 (디메틸) 실릴]옥시}-1-(2-메톡시에틸)시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물) (4.10 g, 1.9 mmol, 시스/트랜스: 약 3.3:1, 1H NMR 기반)를 사용하여 에틸 시스-4-히드록시-1-(2-메톡시에틸)시클로헥산카르복실레이트의 합성과 유사하게 제조하여 에틸 4-히드록시-1-(2-메톡시에틸)시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스 이성질체의 혼합물) (2.27 g, 81% 수율, 약 2.8:1 시스-/트랜스-혼합물, 1H NMR 기반)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 유일한 특징적 신호 트랜스-이성질체): δ [ppm] = 4.41 (d, 1H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.16 (s, 3H)
중간체 I121
2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00255
톨루엔 (57 ml) 중 에틸 4-히드록시-1-(2-메톡시에틸)시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체) (2.50 g, 10.9 mmol), 2-클로로-4,6-디플루오로아닐린 (1.95 g, 11.9 mmol, CAS No 36556-56-6) 및 디메틸알루미늄클로라이드 (22 ml, 헥산 중 1 M 용액, 22 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반한 후, 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 20% -> 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.31 g)을 단일 이성질체 (이성질체 1)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 316.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.57-7.46 (m, 2H), 4.41 (d, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 2.07 (t, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 2H)
중간체 I122
2-[2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1)
Figure pct00256
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.2 ml, 11 mmol)를 테트라히드로푸란 (87 ml) 중 2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (2.31 g, 7.32 mmol), 프탈이미드 (1.61 g, 11.0 mmol, CAS No 85-41-6) 및 트리페닐포스핀 (2.88 g, 11.0 mmol)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (100 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 0% -> 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (38 mg)을 1H NMR을 기반으로 하여 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.34분; MS (ESIpos): m/z = 445.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.658 (1.11), 1.669 (2.14), 1.679 (1.46), 1.701 (3.50), 1.710 (3.71), 1.722 (3.83), 1.752 (2.68), 2.221 (2.53), 2.224 (2.57), 2.240 (4.74), 2.258 (4.04), 2.281 (1.52), 2.293 (1.46), 2.322 (1.19), 2.327 (1.52), 2.332 (1.01), 2.518 (4.43), 2.523 (2.76), 2.539 (0.91), 2.664 (0.86), 2.669 (1.26), 2.673 (0.91), 3.549 (1.63), 3.555 (1.38), 3.566 (1.07), 3.573 (1.94), 3.590 (0.99), 3.643 (1.05), 3.658 (1.75), 3.661 (1.54), 3.667 (1.15), 3.677 (1.38), 3.682 (1.54), 4.049 (1.30), 7.506 (1.13), 7.513 (1.67), 7.528 (1.50), 7.537 (2.90), 7.544 (2.41), 7.547 (2.08), 7.551 (1.46), 7.554 (1.85), 7.559 (2.47), 7.565 (2.47), 7.569 (2.02), 7.572 (1.11), 7.576 (1.44), 7.824 (1.85), 7.830 (1.26), 7.835 (3.58), 7.841 (3.79), 7.846 (14.58), 7.853 (16.00), 7.859 (5.25), 7.865 (3.67), 7.870 (1.32), 7.876 (1.79).
중간체 I123
8-아미노-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00257
에탄올 (25 ml, 430 mmol) 중 2-[2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1) (4.40 g, 9.89 mmol) 및 메탄아민 (7.1 ml, 40% 수용액, 99 mmol, CAS No 74-89-5)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴과 함께 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (4:1)과 함께 교반하고 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 표제 화합물 (627 mg, LC-MS에 의해 55% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 315.1 [M+H]+
중간체 I124
에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(시아노메틸)시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물)
Figure pct00258
리튬 디이소프로필아미드 (21 ml, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 42 mmol)를 테트라히드로푸란 (62 ml) 중 에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물) (13.2 g, 46.1 mmol)의 용액에 -73℃에서 적가하고, 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 브로모아세토니트릴 (4.8 ml, 69 mmol, CAS No 590-17-0)을 적가한 다음, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 2.5시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (340 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 10% -> 18% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 3개의 분획으로 수득하였다: 분획 1 (0.33 g, 2% 수율, 단일 이성질체, 1H NMR 기반, 이성질체 2), 분획 2 (4.26 g, 28% 수율, 이성질체 1 및 이성질체 2의 혼합물, 약 9:1, 1H NMR 기반), 분획 3 (3.17 g, 21% 수율, 단일 이성질체, 1H NMR 기반, 이성질체 1).
분획 1 (이성질체 2):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.14 (q, 2H), 3.87-3.80 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 1.87-1.67 (m, 4H), 1.62-1.42 (m, 4H), 1.20 (t, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)
분획 3 (이성질체 1):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.15 (q, 2H), 3.71-3.62 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.44-1.25 (m, 4H), 1.21 (t, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)
중간체 I125
8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00259
오토클레이브에 에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(시아노메틸)시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물) (7.40 g, 22.7 mmol), 라니-니켈 촉매 (4.67 g) 및 암모니아 (102 ml, 에탄올 중 2 M, 204 mmol)의 혼합물을 채운 다음 수소로 가압하였다 (30 bar). 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 촉매를 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (59 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (6 ml)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.40 g)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.41 (br. s., 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.09 (t, 2H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.62-1.39 (m, 4H), 1.13-1.03 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)
중간체 I126
8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00260
디옥산 (26 ml) 중 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (425 mg, 1.50 mmol), 1,3-디플루오로-5-아이오도벤젠 (360 mg, 1.50 mmol, CAS No 2265-91-0), 아이오딘화구리 (I) (143 mg, 0.750 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (164 μl, 1.50 mmol) 및 탄산칼륨 (435 mg, 3.15 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 160℃로 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트-구배, 0% -> 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (575 mg)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.79분; MS (ESIpos): m/z = 396.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.50-7.41 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.72 (t, 2H), 2.00-1.85 (m, 4H), 1.63-1.47 (m, 4H), 1.28-1.20 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)
중간체 I127
2-(3,5-디플루오로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00261
테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (4.4 ml, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 4.4 mmol)를 테트라히드로푸란 (12 ml) 중 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (575 mg, 1.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트-구배, 0% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (360 mg)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 282.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.172 (0.92), 1.225 (2.23), 1.236 (4.58), 1.246 (2.71), 1.258 (2.69), 1.269 (4.97), 1.279 (2.62), 1.493 (1.16), 1.501 (1.88), 1.510 (1.33), 1.534 (4.19), 1.555 (2.58), 1.564 (3.63), 1.572 (2.07), 1.623 (1.63), 1.635 (4.43), 1.647 (4.73), 1.658 (2.80), 1.669 (2.91), 1.681 (2.69), 1.693 (1.00), 1.892 (3.17), 1.902 (3.43), 1.925 (4.73), 1.932 (4.38), 1.954 (3.20), 1.963 (8.89), 1.980 (12.37), 1.988 (3.52), 1.997 (7.11), 2.327 (0.75), 2.523 (1.72), 2.669 (0.76), 3.735 (9.42), 3.745 (4.95), 3.752 (16.00), 3.770 (7.96), 4.404 (8.55), 4.411 (8.77), 6.958 (1.28), 6.964 (2.69), 6.970 (1.62), 6.981 (2.59), 6.987 (5.17), 6.993 (3.07), 7.004 (1.38), 7.010 (2.63), 7.016 (1.49), 7.460 (1.20), 7.467 (1.49), 7.472 (6.64), 7.478 (7.94), 7.482 (3.17), 7.498 (7.85), 7.504 (6.53), 7.509 (1.39), 7.515 (1.32).
중간체 I128
2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1)
Figure pct00262
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (370 μl, 1.9 mmol)를 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 2-(3,5-디플루오로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (355 mg, 1.26 mmol), 프탈이미드 (279 mg, 1.89 mmol, CAS No 85-41-6) 및 트리페닐포스핀 (497 mg, 1.89 mmol)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 0% -> 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제한 후, 메탄올로부터 재결정화하여 미지의 불순물과 함께 표제 화합물 (203 mg)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.40분; MS (ESIpos): m/z = 411.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.172 (0.71), 1.645 (1.93), 1.655 (2.38), 1.677 (1.77), 1.699 (4.64), 1.705 (4.64), 1.730 (3.01), 1.738 (2.67), 1.988 (1.06), 2.116 (3.10), 2.134 (5.42), 2.151 (3.27), 2.219 (1.57), 2.230 (1.87), 2.251 (1.70), 2.262 (1.65), 2.327 (1.01), 2.518 (2.97), 2.523 (2.08), 2.665 (0.71), 2.669 (1.02), 3.821 (3.42), 3.839 (5.73), 3.856 (3.34), 4.034 (0.94), 4.045 (1.42), 6.994 (1.39), 7.000 (0.91), 7.012 (1.42), 7.017 (2.81), 7.023 (1.73), 7.041 (1.34), 7.046 (0.83), 7.499 (3.35), 7.505 (4.00), 7.509 (1.54), 7.525 (3.96), 7.530 (3.34), 7.815 (12.58), 7.823 (2.53), 7.830 (1.68), 7.834 (3.76), 7.841 (4.21), 7.846 (14.71), 7.854 (16.00), 7.860 (5.45), 7.866 (3.96), 7.870 (1.65), 7.877 (2.20).
중간체 I129
8-아미노-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00263
에탄올 (4.2 ml) 중 2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1) (203 mg, 495 μmol) 및 히드라진 수화물 (120 μl, 2.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (105 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 281.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.030 (0.57), 1.048 (1.25), 1.065 (1.80), 1.082 (1.55), 1.092 (3.05), 1.108 (3.48), 1.123 (3.82), 1.141 (3.44), 1.151 (2.12), 1.168 (2.00), 1.507 (13.82), 1.516 (16.00), 1.524 (7.74), 1.533 (11.06), 1.541 (7.10), 1.566 (0.96), 1.575 (0.86), 1.683 (4.85), 1.693 (4.98), 1.705 (2.73), 1.717 (4.60), 1.726 (4.30), 1.766 (1.02), 1.973 (8.33), 1.990 (14.43), 2.008 (8.60), 2.318 (1.09), 2.323 (1.43), 2.327 (1.09), 2.331 (0.64), 2.525 (4.42), 2.535 (2.53), 2.544 (1.50), 2.553 (1.98), 2.563 (1.07), 2.659 (1.14), 2.665 (1.52), 2.669 (1.23), 3.317 (2.96), 3.424 (0.96), 3.442 (0.82), 3.742 (8.63), 3.752 (2.37), 3.761 (14.34), 3.768 (2.64), 3.778 (8.40), 6.961 (1.39), 6.967 (2.89), 6.973 (1.91), 6.984 (2.89), 6.990 (5.64), 6.996 (3.53), 7.008 (1.52), 7.013 (2.84), 7.019 (1.73), 7.450 (0.66), 7.456 (1.46), 7.462 (1.87), 7.467 (7.12), 7.473 (9.01), 7.493 (9.01), 7.499 (7.74), 7.504 (1.96), 7.511 (1.48), 7.518 (0.75), 7.758 (1.41), 7.766 (1.32), 7.773 (1.32), 7.781 (1.57), 8.018 (1.66), 8.026 (1.30), 8.032 (1.30), 8.041 (1.30).
중간체 I130
8-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(2-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물)
Figure pct00264
리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔-2-이드 (42 ml, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 42 mmol, CAS No 4039-32-1)를 테트라히드로푸란 (110 ml) 중 2-클로로아닐린 (2.5 ml, 23 mmol, CAS 95-51-2)의 용액에 5분 내에 -78℃에서 적가하고 혼합물을 그 온도에서 60분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (110 ml) 중 에틸 4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1-(2-클로로에틸)시클로헥산카르복실레이트 (시스/트랜스 이성질체의 혼합물) (10.0 g, 21.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응물을 물 및 중탄산나트륨의 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배, 0% -> 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 2개의 분획으로 수득하였다: 분획 1 (6.58 g, 단일 이성질체, 1H NMR 기반, 이성질체 1), 분획 2 (1.38 g, 단일 이성질체, 1H NMR 기반, 이성질체 2).
분획 1 (이성질체 1):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.67-7.55 (m, 5H), 7.52-7.30 (m, 9H), 3.97 (br s, 1H), 3.60 (t, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.04 (t, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.80분; MS (ESIpos): m/z = 518.3 [M+H]+
분획 2 (이성질체 2):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 7.68-7.60 (m, 4H), 7.57-7.30 (m, 10H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.60 (t, 2H), 2.09 (t, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.61-1.35 (m, 6H), 1.03 (s, 9H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.82분; MS (ESIpos): m/z = 518.2 [M+H]+
중간체 I131
2-(2-클로로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체1)
Figure pct00265
테트라히드로푸란 (100 ml) 중 8-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(2-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체1) (6.58 g, 12.7 mmol) 및 테트라-부틸암모늄 플루오라이드 (19 ml, 1.0 M, 19 mmol, CAS No 429-41-4)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 환류 가열하고, 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 구배, 0% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 분획을 함유하는 생성물을 농축시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물 (2.87 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 280.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.266 (1.31), 1.277 (2.48), 1.288 (1.54), 1.299 (1.50), 1.310 (2.68), 1.321 (1.50), 1.517 (1.13), 1.544 (2.15), 1.552 (2.32), 1.560 (1.32), 1.570 (1.50), 1.579 (2.09), 1.587 (1.23), 1.667 (2.31), 1.679 (2.44), 1.691 (1.47), 1.701 (1.59), 1.714 (1.43), 1.924 (1.88), 1.934 (1.98), 1.952 (2.17), 1.957 (2.50), 1.962 (2.31), 1.967 (2.07), 1.985 (1.68), 1.988 (1.48), 1.995 (1.43), 2.023 (4.60), 2.040 (8.41), 2.057 (4.78), 3.584 (5.50), 3.601 (9.02), 3.618 (5.21), 3.736 (1.68), 3.743 (1.66), 4.387 (6.30), 4.395 (6.08), 7.346 (1.34), 7.354 (1.75), 7.360 (1.85), 7.364 (1.31), 7.369 (4.25), 7.376 (1.80), 7.379 (3.50), 7.386 (12.67), 7.390 (16.00), 7.394 (8.00), 7.398 (1.43), 7.402 (2.42), 7.405 (2.71), 7.409 (1.23), 7.538 (0.76), 7.542 (3.23), 7.546 (3.78), 7.549 (2.58), 7.560 (2.60),7.563 (4.00), 7.567 (2.82).
중간체 I132
2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일 메탄술포네이트 (이성질체 1)
Figure pct00266
트리에틸아민 (1.7 ml)을 메틸렌 클로라이드 (24 ml) 중 2-(2-클로로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (2.86 g, 10.2 mmol)의 용액에 -20℃에서 첨가한 다음, 메탄술포닐 클로라이드 (960 μl, 12 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석한 다음, 중탄산나트륨 및 염화나트륨으로 세척하고, 유기 상을 소수성 필터를 통해 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.68 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 358.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.074 (1.35), 2.091 (2.54), 2.109 (1.41), 3.195 (16.00), 3.331 (10.85), 3.350 (1.28), 3.613 (1.63), 3.631 (2.80), 3.648 (1.56), 7.369 (0.85), 7.381 (1.17), 7.400 (2.48), 7.405 (3.41), 7.408 (4.42), 7.415 (1.22), 7.418 (1.60), 7.553 (1.01), 7.557 (1.49), 7.559 (0.85), 7.571 (0.82), 7.575 (1.27).
중간체 I133
8-아지도-2-(2-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00267
N,N-디메틸포름아미드 (32 ml) 중 2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일 메탄술포네이트 (이성질체 1) (3.67 g, 10.3 mmol) 및 아지드화나트륨 (867 mg, 13.3 mmol, CAS No 26628-22-8)의 현탁액을 80℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 15분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물 (2.58 g)을 수득하였으며, 이를 즉시 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 305.1 [M+H]+
중간체 I134
8-아미노-2-(2-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00268
테트라히드로푸란 (29 ml) 중 8-아지도-2-(2-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (2.58 g, 8.47 mmol)의 용액에 트리페닐포스판 (2.66 g, 10.2 mmol) 및 증류수 (460 μl)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안, 이어서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배, 0% -> 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.93 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 279.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.077 (0.64), 1.098 (1.28), 1.128 (2.06), 1.157 (1.61), 1.180 (0.91), 1.515 (2.39), 1.541 (5.41), 1.549 (6.94), 1.564 (6.62), 1.572 (7.02), 1.703 (2.34), 1.710 (2.38), 1.722 (1.34), 1.733 (2.18), 1.743 (2.04), 2.044 (5.13), 2.052 (0.81), 2.061 (8.77), 2.071 (0.84), 2.078 (5.31), 2.327 (0.53), 2.518 (3.70), 2.523 (1.79), 2.527 (1.36), 2.534 (0.76), 2.544 (1.03), 2.554 (0.48), 2.669 (0.55), 3.590 (5.77), 3.599 (0.92), 3.608 (8.73), 3.617 (0.92), 3.625 (5.57), 7.348 (1.09), 7.355 (1.57), 7.363 (2.48), 7.370 (5.30), 7.376 (3.51), 7.382 (6.60), 7.387 (16.00), 7.392 (7.51), 7.403 (3.80), 7.407 (0.94), 7.417 (0.59), 7.422 (0.75), 7.426 (0.50), 7.542 (5.55), 7.547 (3.46), 7.552 (1.73), 7.557 (1.18), 7.562 (4.24), 7.567 (2.31), 7.571 (0.87).
중간체 I135
페닐 5-{[2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1)
Figure pct00269
테트라히드로푸란 (55 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (1.00 g, 3.59 mmol)의 용액에, 디페닐 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복실레이트 (922 mg, 2.15 mmol) 및 트리에틸아민 (600 μl)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 스냅 카트리지, 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배, 0% -> 5% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.10 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 493.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.333 (0.61), 1.349 (0.70), 1.361 (0.81), 1.378 (0.73), 1.619 (2.61), 1.627 (2.93), 1.644 (2.04), 1.908 (0.89), 1.935 (0.83), 2.045 (1.43), 2.062 (2.70), 2.080 (1.48), 3.574 (1.66), 3.591 (2.92), 3.608 (1.60), 3.730 (0.40), 3.739 (0.47), 3.750 (0.43), 3.758 (0.48), 5.760 (16.00), 7.285 (2.51), 7.305 (3.01), 7.333 (1.70), 7.352 (1.20), 7.362 (0.88), 7.370 (1.46), 7.378 (1.47), 7.386 (6.03), 7.400 (1.63), 7.473 (2.25), 7.493 (2.86), 7.513 (1.37), 7.541 (1.06), 7.546 (1.37), 7.557 (0.82), 7.561 (1.43), 7.950 (4.39), 13.597 (0.58).
중간체 I136
8-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물)
Figure pct00270
리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔-2-이드 (42 ml, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 42 mmol, CAS No 4039-32-1)를 테트라히드로푸란 (110 ml) 중 2-클로로-4-플루오로-5-메틸아닐린 (3.79 g, 23.2 mmol, CAS No 124185-35-9)의 용액에 -78℃에서 5분 내에 적가하였다. 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (110 ml) 중 에틸 4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1-(2-클로로에틸)시클로헥산카르복실레이트 (시스/트랜스 이성질체의 혼합물) (10.0 g, 21.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응물을 물 및 중탄산나트륨의 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (100 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 5% -> 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 분획을 함유하는 생성물을 농축시킨 다음 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 5% -> 40% 에틸 아세테이트)에 의해 두 번째로 정제하여 표제 화합물을 2개의 분획으로 수득하였다: 분획 1 (5.85 g, 단일 이성질체, 1H NMR 기반, 이성질체 1), 분획 2 (1.21 g, 단일 이성질체, 1H NMR 기반, 이성질체 2).
분획 1 (이성질체 1):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.65-7.58 (m, 4H), 7.52-7.34 (m, 8H), 3.96 (br s, 1H), 3.56 (t, 2H), 2.23 (d, 3H), 2.09 (td, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).
분획 2 (이성질체 2):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 7.66-7.59 (m, 4H), 7.50-7.41 (m, 7H), 7.33 (d, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.20 (d, 3H), 2.07 (t, 2H), 1.77 (br dd, 2H), 1.58-1.33 (m, 6H), 1.02 (s, 9H).
중간체 I137
2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00271
테트라히드로푸란 (86 ml) 중 8-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (5.85 g, 10.6 mmol) 및 N,N,N-트리부틸부탄-1-아미늄 플루오라이드 (16 ml, 1.0 M, 16 mmol, CAS No 429-41-4)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 환류 가열하고, 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (100g 스냅 카트리지, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 구배, 0% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.08 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 312.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.908 (0.90), 1.251 (1.39), 1.262 (2.68), 1.275 (1.73), 1.283 (1.75), 1.295 (3.03), 1.307 (1.69), 1.503 (0.77), 1.511 (1.22), 1.520 (0.90), 1.537 (2.42), 1.545 (2.58), 1.564 (1.70), 1.572 (2.25), 1.582 (1.24), 1.648 (0.99), 1.659 (2.42), 1.672 (2.60), 1.683 (1.59), 1.693 (1.71), 1.705 (1.54), 1.911 (1.90), 1.921 (2.07), 1.944 (2.71), 1.953 (2.22), 1.972 (1.73), 1.982 (1.46), 1.988 (0.84), 2.007 (4.49), 2.024 (8.49), 2.041 (4.70), 2.215 (15.90), 2.220 (16.00), 2.518 (1.55), 2.523 (1.10), 3.545 (5.40), 3.553 (1.05), 3.563 (8.86), 3.571 (1.08), 3.579 (5.13), 3.731 (1.81), 3.738 (1.81), 4.385 (7.03), 4.392 (7.00), 7.345 (4.32), 7.347 (4.05), 7.364 (4.02), 7.367 (3.93), 7.471 (6.69), 7.495 (6.65).
중간체 I138
2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일 메탄술포네이트 (이성질체 1)
Figure pct00272
트리에틸아민 (1.7 ml)을 메틸렌 클로라이드 (23 ml) 중 2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (3.05 g, 9.78 mmol)의 용액에 -20℃에서 첨가한 다음, 메탄술포닐 클로라이드 (920 μl, 12 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유기 상을 소수성 필터를 통해 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.89 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 390.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.896 (0.42), 0.914 (1.00), 0.932 (0.49), 1.158 (0.67), 1.175 (1.45), 1.194 (0.73), 1.451 (0.89), 1.461 (0.53), 1.484 (0.82), 1.494 (0.52), 1.784 (0.82), 1.811 (0.58), 1.817 (0.98), 1.840 (1.02), 1.845 (0.99), 1.870 (0.97), 1.907 (0.46), 1.976 (0.70), 1.985 (0.69), 1.996 (0.59), 2.010 (0.64), 2.021 (0.53), 2.057 (1.35), 2.074 (2.55), 2.091 (1.38), 2.219 (5.20), 2.223 (5.27), 2.291 (1.15), 3.193 (16.00), 3.350 (0.94), 3.359 (1.43), 3.575 (1.57), 3.592 (2.72), 3.609 (1.50), 4.854 (0.59), 4.861 (0.72), 4.867 (0.59), 7.369 (1.34), 7.389 (1.33), 7.482 (1.97), 7.505 (1.97).
중간체 I139
8-아지도-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00273
N,N-디메틸포름아미드 (31 ml, 400 mmol) 중 2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일 메탄술포네이트 (이성질체 1) (3.88 g, 9.95 mmol) 및 아지드화나트륨 (841 mg, 12.9 mmol, CAS No 26628-22-8)의 혼합물을 80℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 15분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물 (3.23 g)을 수득하였으며, 이를 즉시 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I140
8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00274
테트라히드로푸란 (33 ml, 400 mmol) 중 8-아지도-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (3.23 g, 9.59 mmol)의 용액에 트리페닐포스판 (3.02 g, 11.5 mmol) 및 증류수 (520 μl, 29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안, 이어서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배, 0% -> 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.47 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 311.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.420 (1.60), 1.434 (2.04), 1.450 (1.93), 1.463 (2.30), 1.585 (1.11), 1.610 (2.98), 1.619 (2.98), 1.648 (5.92), 1.891 (2.48), 1.914 (2.24), 2.043 (3.71), 2.060 (7.26), 2.078 (3.98), 2.216 (15.15), 2.220 (16.00), 3.156 (3.78), 3.580 (4.20), 3.597 (7.23), 3.614 (4.07), 5.754 (13.93), 7.346 (4.03), 7.348 (4.01), 7.365 (4.04), 7.367 (3.87), 7.480 (5.98), 7.504 (5.98).
중간체 I141
페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1)
Figure pct00275
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (1.00 g, 3.22 mmol)의 용액에, 디페닐 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복실레이트 (827 mg, 1.93 mmol) 및 트리에틸아민 (540 μl)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음 농축시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (40 g 스냅 카트리지, 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배, 0% -> 5% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.39 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 525.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.357 (1.49), 1.604 (4.33), 1.613 (5.25), 1.631 (2.77), 1.639 (2.34), 1.906 (1.55), 1.929 (1.44), 2.028 (2.45), 2.046 (4.76), 2.063 (2.61), 2.207 (11.24), 2.211 (11.05), 2.221 (1.64), 3.534 (2.85), 3.552 (5.08), 3.569 (2.83), 5.759 (16.00), 7.282 (4.05), 7.284 (5.04), 7.287 (2.91), 7.297 (1.78), 7.303 (6.01), 7.306 (4.92), 7.311 (1.85), 7.314 (1.76), 7.328 (1.45), 7.332 (3.37), 7.343 (3.23), 7.348 (2.56), 7.351 (2.37), 7.354 (1.40), 7.363 (3.12), 7.471 (8.17), 7.476 (2.10), 7.485 (1.69), 7.490 (5.66), 7.494 (8.03), 7.506 (1.43), 7.511 (2.91), 7.950 (9.76).
중간체 I142
8-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물)
Figure pct00276
리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔-2-이드 (42 ml, 테트라히드로푸란 중 1 M 용액, 42 mmol, CAS No 4039-32-1)를 테트라히드로푸란 (110 ml) 중 2-클로로-4,5-디플루오로아닐린 (3.88 g, 23.2 mmol)의 용액에 -78℃에서 5분 내에 적가하고, 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (110 ml) 중 에틸 4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1-(2-클로로에틸)시클로헥산카르복실레이트 (10.0 g, 21.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 물 및 중탄산나트륨 용액의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (340 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 5% -> 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 5% -> 25% 에틸 아세테이트)에 의해 두 번째로 정제하여 표제 화합물을 2개의 분획으로 수득하였다: 분획 1 (7.53 g, 단일 이성질체, 1H NMR 기반, 이성질체 1, 아닐린 및 이성질체 2로부터의 불순물 함유), 분획 2 (1.13 g, 이성질체 2).
분획 1 (이성질체 1):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.67-7.55 (m, 5H), 7.52-7.30 (m, 9H), 3.97 (br s, 1H), 3.60 (t, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.04 (t, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.80분; MS (ESIpos): m/z = 518.3 [M+H]+
중간체 I143
2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00277
N,N,N-트리부틸부탄-1-아미늄 플루오라이드 (38 ml, THF 중 1.0 M, 38 mmol, CAS No 429-41-4)를 테트라히드로푸란 (200 ml) 중 8-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로 [4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (14.2 g, 25.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 및 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 스냅 카트리지, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 구배, 0% -> 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고 분획을 함유하는 생성물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 20% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 두 번째로 정제하여 표제 화합물 (5.31 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.87 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.74 (br d, 1H), 3.60 (t, 2H), 2.04 (t, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.69 (dq, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 2H)
중간체 I144
2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일 메탄술포네이트 (이성질체 1)
Figure pct00278
트리에틸아민 (1.6 ml) 및 메탄술포닐 클로라이드 (890 μl, 11 mmol)를 0℃에서 메틸렌 클로라이드 (23 ml) 중 2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (3.00 g, 9.50 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 중탄산나트륨 및 염화나트륨으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.37 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 394.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.88 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 4.92-4.80 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.09 (t, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.93-1.74 (m, 4H), 1.55-1.43 (m, 2H).
중간체 I145
8-아지도-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00279
아지드화나트륨 (1.23 g, 18.9 mmol, CAS No 26628-22-8)을 디메틸포름아미드 (45 ml) 중 2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일 메탄술포네이트 (이성질체 1) (5.74 g, 14.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물 (2.96 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 341.2 [M+H]+
중간체 I146
8-아미노-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00280
테트라히드로푸란 (30 ml) 중 8-아지도-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (2.96 g, 8.69 mmol) 및 트리페닐포스판 (2.73 g, 10.4 mmol)의 용액에 증류수 (470 μl)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (100 g 스냅 카트리지, 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배, 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (963 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.72분; MS (ESIpos): m/z = 315.2 [M+H]+
중간체 I147
에틸 4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00281
tert-부틸(클로로)디페닐실란 (18 ml, 68 mmol, CAS No 58479-61-1)을 디메틸포름아미드 (81 ml) 중 에틸 4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (9.4 ml, 57 mmol, CAS No 17159-80-7), 1H-이미다졸 (9.68 g, 142 mmol, CAS No 16681-56-4) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (348 mg, 2.85 mmol, CAS No 1122-58-3)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 pH=7에 도달할 때까지 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (340 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 5% -> 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (21 g)을 수득하였다.
중간체 I148
에틸 4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1-(3-클로로프로필)시클로헥산카르복실레이트 (시스/트랜스 이성질체의 혼합물)
Figure pct00282
테트라히드로푸란 (140 ml) 중 에틸 4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥산카르복실레이트 (시스/트랜스 이성질체의 혼합물) (38.9 g, 94.7 mmol)의 용액에 리튬 디(프로판-2-일)아자니드 (59 ml, 2.0 M (THF; 헵탄, 에틸벤젠), 120 mmol)를 <-70℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 1-브로모-3-클로로프로판 (14 ml, 140 mmol, CAS No 109-70-6)을 적가하였다. 용액을 2시간 내에 실온으로 가온하였다. 후처리를 위해 혼합물을 염화나트륨 용액에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 소수성 필터로 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (750 g 스냅 카트리지, 헥산 / 에틸 아세테이트, 0%->10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (45 g)을 수득하였다.
중간체 I149
9-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00283
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (46 ml, THF 중 1.0 M, 46 mmol)를 테트라히드로푸란 (250 ml) 중 2-클로로-4-플루오로-5-메틸아닐린 (4.05 g, 25.4 mmol, CAS No 124185-35-9)의 용액에 <-70℃에서 5분 동안 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (250 ml) 중 에틸 -4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1-(3-클로로프로필) 시클로헥산 카르복실레이트 (시스/트랜스 이성질체의 혼합물) (11.3 g, 23.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 5일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 및 중탄산나트륨 용액의 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (340 g 스냅 카트리지, 헥산 /에틸 아세테이트 구배, 0% -> 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.69 g, 1H NMR 기반으로 우세하게, 이성질체 1, 불순물로서 2-클로로-4-플루오로-5-메틸아닐린 함유)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (1.68), 1.043 (16.00), 1.201 (1.36), 1.219 (0.68), 2.016 (2.18), 2.119 (0.88), 2.124 (0.93), 2.248 (3.05), 2.251 (3.04), 7.332 (0.80), 7.352 (0.81), 7.443 (2.42), 7.462 (2.66), 7.469 (2.00), 7.473 (1.17), 7.485 (2.50), 7.508 (1.29), 7.616 (1.72), 7.618 (2.20), 7.620 (2.14), 7.622 (1.84), 7.635 (1.96), 7.638 (1.92), 7.641 (1.10).
중간체 I150
2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-9-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00284
테트라히드로푸란 (72 ml, 890 mmol) 중 9-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (6.69 g, 8.89 mmol) 및 N,N,N-트리부틸부탄-1-아미늄 플루오라이드 (13 ml, THF, 13 mmol, CAS No 429-41-4 중 1.0 M)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 환류 가열하고, 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (50g 스냅 카트리지, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 구배, 0% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.88 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 326.2 [M+H]+
중간체 I151
2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일 메탄술포네이트 (이성질체 1)
Figure pct00285
메탄술포닐 클로라이드 (480 μl, 6.2 mmol)를 피리딘 (10 ml, 120 mmol) 중 2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-9-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (1.66 g, 5.09 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 물에 붓고, 염화나트륨을 첨가하고, 용액을 15분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물 (1.87 g)을 조 생성물로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 404.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.413 (1.35), 1.514 (1.34), 1.824 (5.81), 1.875 (3.87), 1.888 (4.06), 2.055 (2.42), 2.090 (2.23), 2.214 (12.53), 3.162 (16.00), 3.521 (1.51), 4.785 (2.10), 7.324 (2.60), 7.343 (2.65), 7.443 (2.67), 7.467 (2.67).
중간체 I152
9-아지도-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00286
아지드화나트륨 (301 mg, 4.63 mmol)을 디메틸포름아미드 (14 ml) 중 2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일 메탄술포네이트 (이성질체 1) (1.87 g, 4.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 추가로 0.15 당량의 아지드화나트륨 (45 mg, 0.69 mmol)을 첨가하고, 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 물 및 인산염 완충액 pH8의 용액에 붓고, 물을 가만히 따르고, 잔류물을 테트라히드로푸란으로 희석하여 표제 화합물을 THF 중 용액으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I153
9-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00287
트리페닐포스판 (1.58 g, 6.02 mmol)을 테트라히드로푸란 (17 ml) 중 9-아지도-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (1.62 g, 4.63 mmol)의 조 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 메틸렌 클로라이드/에탄올 구배, 0% -> 100% 에탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (860 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (0.85), 1.052 (1.72), 1.070 (0.87), 1.250 (0.82), 1.277 (2.12), 1.311 (2.22), 1.338 (0.99), 1.580 (1.24), 1.613 (1.61), 1.658 (2.70), 1.698 (2.96), 1.729 (1.46), 1.740 (1.32), 1.764 (1.74), 1.774 (1.50), 1.798 (1.99), 1.808 (2.19), 1.833 (3.31), 1.841 (3.63), 1.854 (5.19), 1.864 (4.53), 1.876 (5.47), 1.888 (3.23), 2.205 (15.98), 2.209 (16.00), 2.669 (0.92), 2.678 (1.03), 2.696 (0.99), 2.706 (1.67), 2.735 (0.81), 3.312 (1.58), 3.325 (1.81), 3.339 (2.17), 3.428 (1.04), 3.445 (1.03), 3.472 (1.24), 3.485 (1.93), 3.500 (1.68), 3.514 (1.34), 7.294 (4.01), 7.314 (4.07), 7.437 (5.72), 7.460 (5.69).
중간체 I154
페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1)
Figure pct00288
트리에틸아민 (350 μl)을 테트라히드로푸란 (32 ml) 중 9-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (680 mg, 2.09 mmol) 및 디페닐 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복실레이트 (538 mg, 1.26 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 모액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.30 g)을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 539.2 [M+H]+
중간체 I155
9-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00289
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (46 ml, 1.0 M, 46 mmol)를 테트라히드로푸란 (250 ml) 중 2-클로로-4,5-디플루오로아닐린 (4.15 g, 25.4 mmol, CAS No 2613-32-3)의 용액에 <-70℃에서 5분 동안 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (250 ml) 중 에틸-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1-(3-클로로프로필) 시클로헥산카르복실레이트 (시스/트랜스 이성질체의 혼합물) (11.3 g, 23.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 5일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 및 중탄산나트륨의 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (340 g 스냅 카트리지, 헥산 /에틸 아세테이트 구배, 0% -> 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.68 g, 1H NMR 기반으로 우세하게, 이성질체 1, 불순물로서 2-클로로-4,5 디플루오로아닐린 함유)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.980 (1.18), 1.014 (16.00), 1.154 (0.74), 1.172 (1.60), 1.190 (0.81), 1.987 (2.73), 7.398 (0.81), 7.414 (2.57), 7.432 (2.82), 7.440 (2.06), 7.444 (1.32), 7.457 (1.39), 7.587 (2.26), 7.591 (2.21), 7.606 (2.18).
중간체 I156
2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-9-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00290
테트라히드로푸란 (67 ml) 중 9-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (6.69 g, 8.24 mmol) 및 N,N,N-트리부틸부탄-1-아미늄 플루오라이드 (12 ml, THF 중 1.0 M, 12 mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 환류 가열하고, 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (50g 스냅 카트리지, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 구배, 0% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.45 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 330.1 [M+H]+
중간체 I157
2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일 메탄술포네이트 (이성질체 1)
Figure pct00291
메탄술포닐 클로라이드 (410 μl, 5.3 mmol)를 피리딘 (8.6 ml, 110 mmol) 중 2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-9-히드록시-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (1.44 g, 4.37 mmol)의 용액에 적가한 다음, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 물에 붓고, 염화나트륨을 첨가하고, 용액을 15분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물 (1.87 g)을 수득하였으며, 이를 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 408.1 [M+H]+
중간체 I158
9-아지도-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00292
아지드화나트륨 (239 mg, 3.68 mmol)을 디메틸포름아미드 (11 ml) 중 2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일 메탄술포네이트 (이성질체 1) (1.50 g, 3.68 mmol)의 용액에 첨가하고, 70℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 추가로 0.15 당량의 아지드화나트륨 (39 mg, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 추가로 3시간 동안 교반한 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 물 및 인산염 완충액 pH8의 용액에 붓고, 물을 가만히 따르고, 잔류물을 테트라히드로푸란으로 희석하여 표제 화합물을 THF 중 용액으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 355.1 [M+H]+
중간체 I159
9-아미노-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00293
트리페닐포스판 (1.25 g, 4.78 mmol)을 테트라히드로푸란 (13 ml) 중 9-아지도-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (1.30 g, 3.68 mmol)의 조 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배, 0% -> 100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (780 mg)을 수득하였다.
중간체 I160
페닐 5-{[2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1)
Figure pct00294
트리에틸아민 (280 μl)을 테트라히드로푸란 (26 ml) 중 9-아미노-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (560 mg, 1.70 mmol) 및 디페닐 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복실레이트 (438 mg, 1.02 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 모액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.08 g, 60% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 543.2 [M+H]+
중간체 I161
2-(4-클로로피리딘-3-일)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00295
디옥산 (8.3 ml) 중 에틸 4-히드록시-1-(2-메톡시에틸)시클로헥산카르복실레이트 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물) (450 mg, 1.95 mmol), 4-클로로피리딘-3-아민 (377 mg, 2.93 mmol, CAS 20511-15-3) 및 디메틸알루미늄 클로라이드 (3.9 ml, 1.0 M, 3.9 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25g 스냅 카트리지, 에틸 아세테이트/메탄올 구배, 0% -> 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (222 mg)을 단일 이성질체 (이성질체 1)로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.59 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.67 (t, 2H), 2.07 (t, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.35-1.27 (m, 2H)
중간체 I162
2-[2-(4-클로로피리딘-3-일)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1)
Figure pct00296
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (400 μl, 2.0 mmol)를 테트라히드로푸란 (16 ml) 중 2-(4-클로로피리딘-3-일)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (380 mg, 1.35 mmol), 프탈이미드 (299 mg, 2.03 mmol) 및 트리페닐포스핀 (533 mg, 2.03 mmol)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트-구배, 0% -> 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 트리페닐포스핀 옥시드와 함께 표제 화합물을 단일 이성질체로서 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [기기: 워터스 오토퓨리피케이션시스템; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 부피% 트리플루오로아세트산 (99%); 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.00-0.50분 30% B (25->70ml/분), 0.51-5.50분 30-45% B (70ml/분), DAD 스캔: 210-400 nm]에 의해 정제하여 표제 화합물 (249 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 410.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.635 (0.48), 1.636 (0.60), 1.648 (1.13), 1.672 (2.22), 1.682 (2.42), 1.705 (1.37), 1.713 (2.68), 1.733 (2.12), 1.758 (5.28), 1.768 (3.65), 1.793 (1.69), 2.216 (3.45), 2.234 (6.88), 2.251 (4.71), 2.264 (2.15), 2.285 (1.88), 2.296 (1.57), 2.318 (0.96), 2.323 (1.09), 2.327 (1.33), 2.331 (1.16), 2.337 (0.50), 2.523 (2.12), 2.540 (0.77), 2.665 (0.73), 2.669 (0.99), 2.674 (0.70), 3.726 (4.06), 3.744 (6.93), 3.761 (3.94), 3.986 (4.12), 4.015 (4.87), 4.024 (5.02), 4.034 (4.46), 4.045 (4.37), 4.054 (4.63), 4.065 (3.55), 4.076 (2.80), 4.085 (2.77), 4.095 (2.15), 7.702 (6.06), 7.716 (6.34), 7.826 (1.81), 7.832 (1.28), 7.837 (3.47), 7.843 (3.82), 7.849 (14.72), 7.856 (16.00), 7.861 (4.88), 7.867 (3.55), 7.872 (1.33), 7.878 (1.76), 8.517 (7.45), 8.530 (7.15), 8.616 (11.27).
중간체 I163
8-아미노-2-(4-클로로피리딘-3-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00297
에탄올 (5.0ml) 중 2-[2-(4-클로로피리딘-3-일)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1) (240 mg, 586 μmol) 및 히드라진 수화물 (150 μl, 2.9 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 침전물을 디클로로메탄과 함께 교반하고, 고체를 여과하고, 여과물을 물로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (67.0 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.70분; MS (ESIneg): m/z = 480 [M+H]-
중간체 I164
에틸 4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1-(2-클로로에틸)시클로헥산카르복실레이트 (시스/트랜스 이성질체의 혼합물)
Figure pct00298
리튬 디(프로판-2-일)아자니드 (98 ml, 2.0 M, 200 mmol, CAS No 4111-54-0)를 테트라히드로푸란 (230 ml) 중 에틸 4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥산카르복실레이트 (64.2 g, 156 mmol)의 용액에 -78℃ 내지 -70℃에서 적가한 다음, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-2-클로로에탄 (20 ml, 230 mmol, CAS No 107-04-0)을 반응물에 적가하고, 혼합물을 2시간 내에 실온으로 가온한 다음, 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 반포화 염화나트륨 용액 (2x) 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 소수성 필터 상에서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (750 g 스냅 카트리지, 헥산 /에틸 아세테이트 구배, 0% -> 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (68.51 g)을 수득하였다.
중간체 I165
8-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(3-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (시스/트랜스 이성질체의 혼합물)
Figure pct00299
비스-(트리메틸실릴)-리튬아미드 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔-2-이드 (42 ml, THF 중 1.0 M, 42 mmol)를 테트라히드로푸란 (110 ml) 중 3-클로로아닐린 (2.5 ml, 23 mmol, CAS No 108-42-9)의 용액에 5분의 기간에 걸쳐 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (110 ml) 중 에틸 4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-1-(2-클로로에틸)시클로헥산카르복실레이트 (10.0 g, 21.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안, 이어서 실온에서 4일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 및 중탄산나트륨의 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (100 g 스냅 카트리지, 헥산 /에틸 아세테이트 구배, 7% -> 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 스냅 카트리지, 헥산 /에틸 아세테이트 구배, 5% -> 30% 에틸 아세테이트)에 의해 두 번째로 정제하여 표제 화합물을 2개의 분획으로 수득하였다: 분획 1 (6.41 g, 단일 이성질체, 1H NMR 기반, 이성질체 1), 분획 2 (1.58 g, 이성질체 2).
분획 1 (이성질체 1):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.94 (t, 1H), 7.66-7.55 (m, 5H), 7.52-7.37 (m, 7H), 7.20 (ddd, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.76 (t, 2H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.97 (t, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
중간체 I166
2-(3-클로로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00300
N,N,N-트리부틸부탄-1-아미늄 플루오라이드 (25 ml, THF 중 1.0 M, 25 mmol)를 실온에서 테트라히드로푸란 (120 ml) 중 8-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(3-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (6.41 g, 12.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 희석된 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (120 g 스냅 카트리지, 헥산 /에틸 아세테이트 구배, 20% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.1 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.90 (t, 1H), 7.58 (ddd, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.19 (ddd, 1H), 4.41 (d, 1H), 3.81-3.69 (m, 3H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 4H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.26 (dt, 2H).
중간체 I167
2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일 메탄술포네이트 (이성질체 1)
Figure pct00301
트리에틸아민 (1.9 ml) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.0 ml, 13 mmol)를 0℃에서 메틸렌 클로라이드 (26 ml) 중 2-(3-클로로페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (3.10 g, 11.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 유기 상을 중탄산나트륨 및 염화나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (3.68 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.89 (t, 1H), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.20 (ddd, 1H), 4.92-4.83 (m, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 4H), 1.92-1.74 (m, 4H), 1.51-1.42 (m, 2H).
중간체 I168
8-아지도-2-(3-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00302
아지드화나트륨 (869 mg, 13.4 mmol)을 디메틸포름아미드 (32 ml) 중 2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일 메탄술포네이트 (이성질체 1) (3.68 g, 10.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 65℃에서 10시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물 (3.22 g)을 수득하였으며, 이를 즉시 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I169
8-아미노-2-(3-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00303
테트라히드로푸란 (36 ml) 중 8-아지도-2-(3-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (3.22 g, 10.6 mmol) 및 트리페닐포스판 (3.33 g, 12.7 mmol)의 용액에, 증류수 (570 μl)를 첨가한 다음, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 디클로로메탄/ 메탄올, 10% ->100% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.1 g)을 수득하였다.
중간체 I170
페닐 5-{[2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1)
Figure pct00304
THF (27.5 ml) 중 디페닐 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복실레이트 (이성질체 1) (922 mg, 2.15 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (600 μl, 4.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. THF (27.5 ml) 중 8-아미노-2-(3-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (1.00 g, 3.59 mmol) (이성질체 1)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 구배, 0% -> 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.8 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.172 (0.43), 1.295 (1.16), 1.316 (3.01), 1.326 (3.26), 1.346 (3.65), 1.356 (3.57), 1.376 (2.00), 1.388 (1.78), 1.569 (3.24), 1.601 (11.47), 1.639 (5.13), 1.665 (1.53), 1.800 (0.64), 1.910 (3.89), 1.934 (3.78), 1.942 (3.74), 1.981 (5.80), 1.999 (9.82), 2.016 (5.37), 2.087 (0.80), 2.322 (0.77), 2.327 (1.09), 2.331 (0.84), 2.518 (4.12), 2.523 (2.69), 2.664 (0.75), 2.669 (1.05), 2.674 (0.73), 3.738 (7.84), 3.755 (13.01), 3.772 (7.75), 5.758 (16.00), 7.170 (5.00), 7.172 (5.69), 7.175 (5.54), 7.177 (5.18), 7.190 (6.53), 7.192 (6.55), 7.195 (6.77), 7.197 (6.21), 7.286 (10.63), 7.305 (13.08), 7.317 (3.42), 7.336 (6.34), 7.354 (3.76), 7.371 (7.19), 7.391 (12.80), 7.411 (7.26), 7.429 (0.67), 7.474 (9.04), 7.493 (11.34), 7.513 (5.28), 7.550 (5.50), 7.553 (5.45), 7.571 (4.38), 7.574 (4.92), 7.596 (0.64), 7.826 (0.54), 7.884 (6.92), 7.889 (11.00), 7.893 (5.78), 7.913 (0.58), 7.922 (0.56), 7.942 (14.35), 7.986 (0.82), 8.146 (0.75), 8.346 (0.41), 9.322 (0.47), 9.399 (4.62), 9.417 (4.47), 13.591 (5.91).
중간체 I171
5-(모르폴린-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
Figure pct00305
수산화나트륨 (3.5 ml, 2 M 수용액, 7.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (19 ml) 및 메탄올 (5.6 ml) 중 에틸 5-(모르폴린-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (775 mg, 2.80 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시킨 다음, 물에 붓고, 시트르산으로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (635 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.57분; MS (ESIpos): m/z = 249 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.699 (6.75), 3.703 (6.76), 3.708 (10.03), 3.726 (6.57), 6.836 (5.69), 6.852 (5.86), 8.188 (16.00), 8.739 (8.38), 8.755 (7.98).
중간체 I172
5-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
Figure pct00306
수산화나트륨 (3.7 ml, 2 M 수용액, 7.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 ml) 및 메탄올 (5.9 ml) 중 에틸 5-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (765 mg, 2.94 mmol)의 용액에 첨가한 다음 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시킨 다음, 물에 붓고, 시트르산으로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (630 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.907 (0.99), 1.938 (1.66), 1.992 (1.63), 2.518 (1.58), 2.522 (1.20), 3.498 (1.69), 3.589 (1.70), 6.496 (7.19), 6.512 (7.00), 8.151 (16.00), 8.669 (8.45), 8.685 (9.19).
중간체 I173
6-(2-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
Figure pct00307
수소화나트륨 (102 mg, 2.34 mmol)을 디메틸포름아미드 (4.4 ml) 중 6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (220 mg, 1.06 mmol, CAS No 725693-84-5)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (200 μl, 3.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄/이소프로필 알콜 4:1 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (4 ml), 메탄올 (1 ml) 및 수산화나트륨 (1.6 ml, 2.0 M, 3.2 mmol)의 혼합물 중에 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 시트르산으로 산성화시키고 혼합물을 디클로로메탄/이소프로필 알콜 4:1 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (130 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I174
메틸 4-[8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-2-일]-3-클로로벤조에이트 (이성질체 1)
Figure pct00308
o-크실롤 (25 ml) 중 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (331 mg, 1.17 mmol) (이성질체 1) 및 메틸 3-클로로-4-아이오도벤조에이트 (416 mg, 1.40 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 아이오딘화구리 (I) (44.5 mg, 234 μmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (51 μl, 470 μmol) 및 인산칼륨 (496 mg, 2.34 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 140℃로 24시간 동안 가열하였다. 냉각되면, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 또 다른 배치를 이에 따라 제조하고, 배치를 합하고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트-구배, 0% -> 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (497 mg)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.74분; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.831 (16.00), 0.838 (1.17), 2.027 (2.38), 2.034 (0.97), 3.623 (1.02), 3.828 (4.81), 7.519 (0.89), 7.540 (1.02), 7.894 (0.60), 7.899 (0.63), 7.919 (0.60), 7.978 (1.09), 7.983 (0.95).
중간체 I175
메틸 3-클로로-4-8-히드록시-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-2-일-벤조에이트 (이성질체 1)
Figure pct00309
테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (2.7 ml, THF 중 1.0 M, 2.7 mmol)를 THF (9.5 ml) 중 메틸4-[8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-2-일]-3-클로로벤조에이트 (497 mg, 1.10 mmol) (이성질체 1)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (2.7 ml, THF 중 1.0 M, 2.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트-구배, 50% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (178 mg)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.291 (1.26), 1.324 (1.35), 1.555 (1.26), 1.583 (1.08), 1.667 (1.20), 1.677 (1.28), 1.700 (0.84), 1.925 (0.86), 1.935 (0.97), 1.958 (1.37), 1.987 (1.28), 2.043 (1.86), 2.060 (3.63), 2.077 (1.95), 2.322 (0.95), 2.326 (1.28), 2.331 (0.93), 2.522 (4.03), 2.664 (0.95), 2.668 (1.31), 2.673 (0.93), 3.653 (2.12), 3.670 (3.85), 3.687 (2.04), 3.736 (0.91), 3.877 (16.00), 4.398 (1.88), 4.406 (1.90), 7.570 (2.94), 7.590 (3.30), 7.943 (1.88), 7.948 (2.10), 7.964 (1.66), 7.968 (1.90), 8.026 (3.47), 8.031 (3.12).
중간체 I176
메틸 3-클로로-4-[8-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-2-일]벤조에이트 (이성질체 1)
Figure pct00310
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (130 μl, 680 μmol)를 THF (7.4 ml) 중 메틸 3-클로로-4-[8-히드록시-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-2-일]벤조에이트 (306 mg, 50% 순도, 453 μmol) (이성질체 1), 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (100 mg, 679 μmol) 및 트리페닐포스핀 (178 mg, 679 μmol)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배, 20% -> 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (81 mg)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.31분; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.667 (1.00), 1.677 (1.13), 1.708 (1.04), 1.756 (2.15), 2.207 (1.53), 2.224 (3.21), 2.242 (1.74), 2.323 (0.88), 2.327 (1.25), 2.332 (0.81), 2.518 (4.07), 2.523 (2.87), 2.665 (0.76), 2.669 (1.06), 2.674 (0.72), 3.728 (1.71), 3.746 (3.00), 3.762 (1.64), 3.883 (16.00), 7.594 (3.03), 7.615 (3.22), 7.825 (0.97), 7.837 (1.80), 7.842 (1.89), 7.848 (7.21), 7.855 (8.07), 7.861 (2.59), 7.867 (1.83), 7.872 (0.67), 7.878 (0.92), 7.961 (2.01), 7.965 (2.24), 7.981 (1.73), 7.986 (2.03), 8.043 (3.65), 8.048 (3.30).
중간체 I177
메틸 4-[8-아미노-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-2-일]-3-클로로벤조에이트 (이성질체 1)
Figure pct00311
에탄올 (1.4 ml) 중 메틸 3-클로로-4-[8-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-2-일]벤조에이트 (79.0 mg, 169 μmol) (이성질체 1) 및 히드라진 수화물 (42 μl, 850 μmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (69 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+
중간체 I178
8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(티오펜-2-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00312
톨루엔 (12 ml) 중 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (500 mg, 1.76 mmol) (이성질체 1) 및 2-아이오도티오펜 (230 μl, 2.1 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 아이오딘화구리 (I) (67.2 mg, 353 μmol), N,N'-메틸에틸렌디아민 (77 μl, 710 μmol) 및 인산칼륨 (749 mg, 3.53 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 냉각되면, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트-구배, 0% -> 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 단일 이성질체 (604 mg)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.67분; MS (ESIneg): m/z = 366 [M+H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.852 (16.00), 3.748 (0.92), 6.595 (0.64), 6.845 (0.63), 6.855 (0.58), 6.859 (0.68), 6.869 (0.62), 7.000 (0.65), 7.004 (0.72), 7.014 (0.62).
중간체 I179
8-히드록시-2-(티오펜-2-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00313
테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (4.1 ml, THF 중 1.0 M, 4.1 mmol)를 THF (14 ml) 중 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(티오펜-2-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (602 mg, 1.65 mmol) (이성질체 1)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트-구배, 50% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (178 mg)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.92분; MS (ESIneg): m/z = 252 [M+H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.883 (0.65), 1.216 (0.82), 1.268 (2.80), 1.279 (5.52), 1.290 (3.36), 1.301 (3.32), 1.311 (5.87), 1.323 (3.23), 1.543 (1.55), 1.552 (2.50), 1.561 (1.73), 1.572 (2.46), 1.579 (4.96), 1.586 (5.18), 1.594 (2.76), 1.605 (3.15), 1.613 (4.44), 1.622 (2.59), 1.687 (2.07), 1.698 (5.13), 1.711 (5.43), 1.722 (3.36), 1.732 (3.54), 1.745 (3.19), 1.757 (1.25), 1.941 (4.05), 1.952 (4.27), 1.970 (4.74), 1.974 (5.56), 1.979 (5.13), 1.984 (4.74), 2.002 (3.45), 2.012 (3.02), 2.032 (1.47), 2.079 (8.93), 2.089 (2.29), 2.096 (14.62), 2.105 (2.29), 2.114 (9.49), 2.367 (0.82), 2.371 (1.16), 2.376 (0.82), 2.563 (4.10), 2.567 (2.63), 2.709 (0.86), 2.713 (1.16), 2.718 (0.82), 3.781 (3.71), 3.788 (3.71), 3.794 (2.93), 3.812 (11.00), 3.821 (2.33), 3.830 (16.00), 3.837 (2.33), 3.847 (10.05), 4.455 (8.97), 4.463 (9.14), 6.667 (8.84), 6.671 (9.40), 6.677 (9.88), 6.680 (9.62), 6.932 (9.32), 6.942 (8.67), 6.946 (10.35), 6.955 (9.79), 7.080 (10.39), 7.083 (10.78), 7.094 (8.67), 7.097 (8.67).
중간체 I180
2-[1-옥소-2-(티오펜-2-일)-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1)
Figure pct00314
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (410 μl, 2.1 mmol)를 THF (17 ml) 중 8-히드록시-2-(티오펜-2-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (353 mg, 1.40 mmol) (이성질체 1), 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (310 mg, 2.11 mmol) 및 트리페닐포스핀 (553 mg, 2.11 mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 트리페닐포스핀 (553 mg, 2.11 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (410 μl, 2.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배, 20% -> 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 연화처리 후 메탄올과 함께 표제 화합물 (167 mg)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.25분; MS (ESIneg): m/z = 381 [M+H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.657 (2.22), 1.667 (3.00), 1.686 (4.87), 1.695 (7.84), 1.711 (2.57), 1.742 (2.36), 1.751 (2.02), 1.987 (0.61), 2.192 (4.12), 2.209 (6.31), 2.227 (5.05), 2.238 (2.13), 2.254 (1.67), 2.268 (1.70), 2.327 (0.72), 2.518 (2.68), 2.523 (1.70), 2.669 (0.75), 3.849 (3.83), 3.859 (1.15), 3.868 (5.94), 3.875 (1.15), 3.884 (3.75), 4.017 (0.98), 4.038 (0.95), 4.047 (1.70), 4.057 (0.92), 4.078 (0.81), 6.672 (3.83), 6.675 (3.92), 6.681 (4.41), 6.685 (3.98), 6.908 (4.38), 6.918 (3.89), 6.922 (4.50), 6.931 (4.55), 7.064 (4.99), 7.068 (4.67), 7.078 (4.18), 7.081 (4.18), 7.823 (2.45), 7.830 (1.67), 7.834 (3.86), 7.841 (4.24), 7.846 (15.14), 7.854 (16.00), 7.860 (5.28), 7.866 (4.01), 7.870 (1.73), 7.877 (2.34).
중간체 I181
8-아미노-2-(티오펜-2-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00315
에탄올 (2.7 ml) 중 2-[(1-옥소-2-(티오펜-2-일)-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (158 mg, 415 μmol) (이성질체 1) 및 히드라진 수화물 (130 μl, 80% 순도, 2.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 침전물을 여과하였다. 물을 여과물에 첨가하고, 유기 상을 소수성 필터 상에서 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (68 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.88분; MS (ESIneg): m/z = 251 [M+H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.072 (1.60), 1.083 (1.65), 1.104 (4.40), 1.115 (4.19), 1.132 (4.58), 1.143 (4.77), 1.165 (2.49), 1.175 (2.37), 1.231 (1.95), 1.482 (2.51), 1.494 (2.19), 1.508 (7.40), 1.516 (15.74), 1.526 (11.51), 1.549 (6.51), 1.557 (7.26), 1.581 (1.95), 1.591 (2.09), 1.696 (5.23), 1.705 (5.33), 1.717 (3.00), 1.729 (5.05), 1.739 (4.58), 1.781 (1.16), 1.928 (0.79), 1.940 (0.79), 2.053 (10.40), 2.062 (2.93), 2.071 (15.51), 2.079 (2.79), 2.084 (3.35), 2.088 (10.77), 2.323 (1.12), 2.327 (1.49), 2.331 (1.09), 2.518 (5.81), 2.523 (4.02), 2.527 (3.00), 2.537 (4.58), 2.547 (2.49), 2.555 (1.53), 2.565 (2.16), 2.575 (1.09), 2.665 (1.09), 2.669 (1.47), 2.674 (1.05), 3.779 (11.70), 3.788 (2.67), 3.797 (16.00), 3.805 (2.77), 3.815 (11.23), 6.635 (9.74), 6.638 (10.28), 6.645 (10.86), 6.648 (10.44), 6.891 (10.26), 6.900 (9.49), 6.904 (12.09), 6.913 (11.56), 7.039 (10.93), 7.042 (11.79), 7.052 (9.70), 7.056 (9.16), 8.519 (0.77).
중간체 I182
암모늄 6-(2-히드록시프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
Figure pct00316
THF (7.5 ml) 중 6-아세틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (150 mg, 684 μmol, CAS 774183-58-3)의 현탁액에 0℃에서 브로모(메틸)마그네슘 (2.7 ml, 1.0 M, 2.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 49시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄/2-프로판올 (4:1)로 추출하였다. 수성 상을 염산으로 산성화시키고, 디클로로메탄/2-프로판올 (4:1)로 추출하였다. 합한 유기 상을 소수성 필터 상에서 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다.
중간체 I183
6-아세틸-N-[(2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (이성질체 1)
Figure pct00317
DMF (6.4 ml) 중 6-아세틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (336 mg, 1.53 mmol, CAS 774183-58-3) 및 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (500 mg, 1.68 mmol)의 혼합물에 PyBOP (877 mg, 1.68 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.3 ml, 7.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과하였다. 잔류물을 i-프로판올로 세척하여 건조시킨 후 표제 생성물 (633 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.13분; MS (ESIneg): m/z = 497 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.682 (2.11), 1.691 (2.33), 1.707 (1.53), 1.713 (1.28), 2.150 (1.29), 2.167 (2.42), 2.184 (1.35), 2.730 (16.00), 3.061 (10.67), 3.616 (1.39), 3.634 (2.39), 3.650 (1.30), 7.290 (0.60), 7.297 (0.62), 7.312 (0.93), 7.319 (1.03), 7.332 (0.70), 7.340 (0.73), 7.467 (1.28), 7.482 (1.35), 7.490 (1.07), 7.504 (0.99), 7.580 (1.31), 7.587 (1.30), 7.601 (1.29), 7.608 (1.29), 7.893 (1.13), 7.913 (1.07), 8.734 (6.89), 9.244 (4.69).
중간체 I184
에틸-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (시스/트랜스 이성질체의 혼합물)
Figure pct00318
THF 중 리튬 디이소프로필아미드 (21 ml, 2.0 M, 42 mmol)를 THF (47 ml) 중 에틸-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥산카르복실레이트 (10.0 g, 34.9 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔 (5.4 ml, 97% 순도, 52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 실온으로 가온하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 빙수를 첨가하고, 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 (12 g)을 플래쉬 크로마토그래피 (340 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 생성물 (9.5 g)을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
중간체 I185
에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-옥소프로필)시클로헥산카르복실레이트 (시스/트랜스 이성질체의 혼합물)
Figure pct00319
디클로로메탄 (270 ml) 중 에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (시스/트랜스 이성질체의 혼합물) (6.45 g, 18.9 mmol)의 용액을 -78℃에서 오존으로 35분 동안 퍼징하였다. 반응물을 -78℃에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 디메틸 술피드 (14 ml, 190 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 후처리를 위해 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄 (3 x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 생성물 (1.42 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.821 (1.54), 0.828 (16.00), 0.835 (1.34), 1.091 (1.53), 1.109 (3.17), 1.126 (1.57), 2.017 (5.69), 2.712 (2.46), 3.995 (1.49), 4.012 (1.46).
중간체 I186
에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-[2-(히드록시이미노)프로필]시클로헥산카르복실레이트 (시스/트랜스 이성질체의 혼합물)
Figure pct00320
메탄올 (11 ml) 중 에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(2-옥소프로필)시클로헥산카르복실레이트 (시스/트랜스 이성질체의 혼합물) (2.12 g, 6.18 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.6 ml, 19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (859 mg, 12.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배 20% ->50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물 (982 mg)을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (13.30), 0.004 (1.44), 0.816 (4.99), 0.819 (16.00), 0.843 (1.14), 1.151 (1.67), 1.165 (3.50), 1.179 (2.60), 1.629 (5.74), 1.661 (1.48), 2.059 (4.94), 2.276 (1.89), 2.503 (0.89), 4.045 (1.49), 4.059 (1.53).
중간체 I187
8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-메틸-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00321
오토클레이브에 메탄올 (20 ml) 중 에틸 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-[2-(히드록시이미노)프로필]시클로헥산카르복실레이트 (시스/트랜스 이성질체의 혼합물) (980 mg, 2.74 mmol) 및 Pd/C (10%) (171 mg)의 혼합물을 채운 다음 수소로 가압 (6.2 bar)하였다. 혼합물을 80℃에서 45시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (7.2 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (760 μl, 5.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 (329 mg)을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.48분; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.66-7.31 (m, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.59-3.42 (m, 1H), 2.15 (dd, 1H), 1.95 (td, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.52 (dt, 2H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.27-1.19 (m, 1H), 1.18-1.10 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 4H), 0.90-0.79 (m, 10H), 0.04--0.08 (m, 6H).
중간체 I188
8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00322
o-크실롤 (20 ml) 중 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-메틸-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체의 혼합물) (329 mg, 1.11 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로-1-아이오도벤젠 (340 mg, 1.33 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 아이오딘화구리 (I) (42.1 mg, 221 μmol), N,N'-메틸에틸엔디아민 (48 μl, 440 μmol) 및 인산칼륨 (469 mg, 2.21 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 140℃로 24시간 동안 가열하였다. 냉각되면, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트-구배, 0% -> 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (280 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.75분; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.55 (dd, 1H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.31-7.16 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 1H), 1.71-1.36 (m, 6H), 1.26-1.14 (m, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.88-0.80 (m, 9H), 0.01 (d, 6H)
중간체 I189
2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-8-히드록시-3-메틸-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00323
테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (1.9 ml, 1.0 M, 1.9 mmol)를 THF (5.6 ml) 중 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체의 혼합물) (275 mg, 645 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트-구배, 20% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (122 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.999 (15.70), 1.015 (16.00), 1.154 (0.70), 1.173 (1.79), 1.177 (0.96), 1.191 (2.02), 1.201 (1.13), 1.210 (1.10), 1.221 (1.86), 1.234 (1.29), 1.346 (0.86), 1.355 (1.73), 1.366 (1.06), 1.379 (1.06), 1.389 (1.89), 1.399 (1.06), 1.458 (2.99), 1.479 (4.12), 1.489 (3.78), 1.505 (1.56), 1.511 (3.75), 1.521 (0.93), 1.579 (1.39), 1.588 (2.76), 1.602 (4.32), 1.614 (4.75), 1.622 (2.09), 1.709 (1.49), 1.720 (1.63), 1.732 (1.13), 1.743 (1.29), 1.754 (1.16), 1.831 (1.06), 1.844 (1.13), 1.864 (1.43), 1.876 (1.03), 1.887 (0.93), 1.901 (0.73), 1.988 (2.46), 2.028 (1.26), 2.037 (1.46), 2.059 (1.89), 2.066 (1.73), 2.088 (1.23), 2.099 (0.96), 2.331 (1.53), 2.337 (0.73), 2.354 (2.52), 2.370 (2.76), 2.385 (2.56), 2.402 (2.42), 2.518 (8.20), 2.523 (5.58), 2.674 (1.46), 2.678 (0.66), 3.739 (2.32), 4.000 (0.73), 4.018 (1.63), 4.035 (1.73), 4.053 (0.90), 4.378 (7.27), 4.386 (7.20), 7.273 (1.96), 7.280 (2.16), 7.295 (3.82), 7.302 (4.22), 7.315 (2.95), 7.323 (3.09), 7.392 (1.39), 7.567 (3.95), 7.574 (3.92), 7.588 (3.98), 7.596 (3.78).
중간체 I190
2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (트랜스 이성질체, C3에서 이성질체의 혼합물)
Figure pct00324
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (110 μl, 580 μmol)를 THF (6.3 ml) 중 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-8-히드록시-3-메틸-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체의 혼합물) (120 mg, 385 μmol), 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (84.9 mg, 577 μmol) 및 트리페닐포스핀 (100 mg, 384 μmol)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 트리페닐포스핀 (151 mg, 577 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배, 0% -> 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (85 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.36분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
중간체 I191
8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (트랜스 이성질체, C3에서 이성질체의 혼합물)
Figure pct00325
에탄올 (1.6 ml) 중 2-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (트랜스 이성질체, C3에서 이성질체의 혼합물) (85.0 mg, 193 μmol) 및 히드라진 수화물 (48 μl, 98% 순도, 960 μmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 혼합물을 물로 세척하고, 유기 상을 소수성 필터 상에서 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (33 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.014 (14.95), 1.029 (16.00), 1.067 (1.41), 1.077 (0.87), 1.133 (1.09), 1.170 (8.34), 1.186 (8.80), 1.218 (1.09), 1.230 (1.64), 1.246 (0.64), 1.364 (0.96), 1.373 (1.09), 1.397 (1.73), 1.406 (1.91), 1.421 (1.69), 1.428 (2.51), 1.435 (3.24), 1.456 (3.42), 1.459 (3.28), 1.467 (2.92), 1.488 (1.96), 1.641 (2.05), 1.648 (2.10), 1.657 (1.19), 1.674 (2.10), 1.686 (3.78), 1.695 (4.65), 1.722 (6.11), 1.730 (3.65), 1.739 (2.01), 1.754 (1.91), 1.764 (1.28), 2.318 (0.77), 2.337 (0.82), 2.414 (2.14), 2.431 (2.51), 2.446 (2.42), 2.463 (2.96), 2.518 (10.26), 2.523 (7.89), 2.660 (0.82), 2.679 (0.82), 4.019 (1.09), 4.766 (0.68), 7.273 (1.82), 7.280 (2.14), 7.294 (3.51), 7.302 (3.78), 7.315 (2.87), 7.322 (3.19), 7.388 (1.37), 7.566 (3.65), 7.573 (3.78), 7.588 (3.74), 7.595 (3.74).
중간체 I192
8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00326
o-크실롤 (38 ml) 중 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (500 mg, 1.76 mmol) (이성질체 1) 및 3-클로로-4-아이오도페닐 트리플루오로메틸 에테르 (696 mg, 98% 순도, 2.12 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 아이오딘화구리 (I) (67.2 mg, 353 μmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (77 μl, 710 μmol) 및 인산칼륨 (749 mg, 3.53 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 140℃로 48시간 동안 가열하였다. 냉각되면, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 또 다른 배치를 이에 따라 제조하고, 배치를 합하고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트-구배, 50% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.0 g)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.78분; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.71 (d, 1H), 7.62-7.36 (m, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.62 (t, 2H), 2.07 (t, 2H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 4H), 1.33 (br d, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
중간체 I193
2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00327
테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (5.3 ml, THF 중 1.0 M, 5.3 mmol)를 THF (18 ml) 중 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (1.02 g, 2.13 mmol) (이성질체 1)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (2.12 ml, THF 중 1.0 M, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 전환이 완결된 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트-구배, 50% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (593 mg)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.95), 1.172 (1.90), 1.190 (0.95), 1.271 (2.99), 1.282 (5.53), 1.295 (3.76), 1.303 (3.67), 1.316 (5.85), 1.327 (3.35), 1.517 (2.86), 1.526 (2.04), 1.545 (5.30), 1.551 (5.48), 1.570 (3.49), 1.578 (4.76), 1.587 (2.86), 1.650 (2.27), 1.662 (5.26), 1.673 (5.62), 1.684 (3.63), 1.695 (3.67), 1.708 (3.17), 1.719 (1.36), 1.919 (3.81), 1.929 (4.17), 1.952 (5.94), 1.980 (3.54), 1.988 (6.16), 2.031 (7.89), 2.048 (15.32), 2.065 (8.25), 2.074 (1.45), 2.322 (1.90), 2.327 (2.63), 2.331 (1.95), 2.523 (9.34), 2.665 (2.04), 2.669 (2.67), 2.673 (1.95), 3.603 (8.88), 3.611 (2.76), 3.620 (16.00), 3.629 (2.86), 3.637 (8.39), 3.741 (3.76), 4.017 (0.86), 4.035 (0.82), 4.396 (7.66), 4.404 (7.80), 5.759 (7.98), 7.449 (2.99), 7.452 (3.44), 7.456 (3.49), 7.471 (4.71), 7.474 (5.21), 7.478 (5.44), 7.480 (4.71), 7.550 (15.68), 7.571 (9.84), 7.710 (8.97), 7.716 (8.34).
중간체 I194
2-{2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1)
Figure pct00328
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (480 μl, 2.4 mmol)를 THF (26 ml) 중 2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (593 mg, 1.63 mmol) (이성질체 1), 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (360 mg, 2.45 mmol) 및 트리페닐포스핀 (641 mg, 2.45 mmol)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배, 20% -> 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제한 후 HPLC 정제 (방법 9)하여 표제 화합물 (142 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.43분; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+
중간체 I195
8-아미노-2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00329
에탄올 (2.8 ml, 48 mmol) 중 2-{2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (162 mg, 329 μmol) (이성질체 1) 및 히드라진 수화물(82 μl, 1.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (131 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.006 (4.99), 1.024 (9.01), 1.041 (4.90), 1.141 (2.86), 1.157 (2.77), 2.040 (1.44), 2.045 (16.00), 2.490 (1.60), 2.494 (1.30), 3.400 (1.22), 3.417 (1.16), 3.599 (1.14), 5.729 (3.93), 7.514 (1.39), 7.536 (0.86).
중간체 I196
8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00330
톨루엔 (38 ml) 중 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (500 mg, 1.76 mmol) (이성질체 1) 및 1-클로로-2-아이오도-4-메톡시벤젠 (568 mg, 2.12 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 아이오딘화구리 (I) (67.2 mg, 353 μmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (77 μl, 710 μmol) 및 인산칼륨 (749 mg, 3.53 mmol)을 첨가하고, 반응물을 110℃로 18시간 동안 가열하였다. 냉각되면, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트-구배, 20% -> 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (564 mg)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.43 (d, 1H), 7.08-6.67 (m, 2H), 3.94 (br s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 2.15-1.89 (m, 4H), 1.73-1.54 (m, 4H), 1.43-1.27 (m, 2H), 0.93-0.80 (m, 9H), 0.16--0.03 (m, 6H).
중간체 I197
2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00331
THF 중 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (3.3 ml, 1.0 M, 3.3 mmol)를 THF (11 ml) 중 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (564 mg, 1.33 mmol) (이성질체 1)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. THF 중 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (0.66 ml, 1.0 M, 0.66 mmol)를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트-구배, 0% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (301 mg)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.010 (1.41), 2.027 (2.71), 2.044 (1.46), 2.075 (16.00), 2.523 (2.13), 3.159 (0.73), 3.171 (0.74), 3.577 (1.61), 3.595 (2.83), 3.612 (1.50), 3.764 (14.27), 4.380 (1.54), 4.388 (1.53), 6.936 (1.04), 6.944 (1.52), 6.958 (0.88), 6.966 (1.97), 6.975 (2.88), 6.983 (1.55), 7.421 (2.34), 7.443 (2.15).
중간체 I198
2-[2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1)
Figure pct00332
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (170 μl, 870 μmol)를 THF (9.4 ml) 중 2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-8-히드록시-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (180 mg, 581 μmol) (이성질체 1), 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (128 mg, 872 μmol) 및 트리페닐포스핀 (229 mg, 872 μmol)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배, 20% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (73 mg)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.30분; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.065 (0.64), 1.155 (0.77), 1.171 (2.75), 1.186 (2.32), 1.633 (0.68), 1.659 (1.43), 1.667 (1.56), 1.699 (1.45), 1.732 (3.05), 1.756 (2.22), 1.987 (1.19), 2.173 (1.81), 2.191 (3.48), 2.208 (2.01), 2.246 (1.19), 2.254 (1.28), 2.276 (1.11), 2.287 (1.07), 2.327 (1.24), 2.669 (1.15), 3.654 (1.98), 3.671 (3.58), 3.689 (1.86), 3.773 (16.00), 4.017 (0.66), 4.035 (0.87), 4.044 (0.94), 4.053 (0.64), 4.075 (0.43), 6.955 (1.26), 6.962 (1.64), 6.977 (1.28), 6.984 (1.94), 7.008 (3.35), 7.015 (2.37), 7.440 (2.97), 7.462 (2.71), 7.825 (0.96), 7.836 (1.81), 7.848 (7.55), 7.854 (7.85), 7.866 (1.75), 7.877 (0.87), 8.883 (0.47).
중간체 I199
8-아미노-2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00333
에탄올 (1.4 ml) 중 2-[2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (70.0 mg, 159 μmol) (이성질체 1) 및 히드라진 수화물 (48 μl, 80% 순도, 800 μmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (43 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 I200
7-(메톡시카르보닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
Figure pct00334
아세트산 (4.9 ml, 86 mmol) 중 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실산 (807 mg, 6.35 mmol) 및 메틸 2,4-디옥소펜타노에이트 (1.83 g, 12.7 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되면, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과하였다. 잔류물을 메탄올로 세척하여 미지의 불순물과 함께 표제 화합물 (615 mg, 85% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.62분; MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.906 (2.11), 2.666 (16.00), 2.855 (1.31), 2.857 (1.32), 3.962 (2.11), 4.003 (15.51), 7.570 (5.55), 8.583 (5.25), 8.753 (0.73).
중간체 I201
메틸 6-클로로-8-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트
Figure pct00335
오토클레이브에 메탄올 (50 ml) 및 THF (5.0 ml) 중 6-클로로-3-아이오도-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 (3.00 g, 7.68 mmol, WO2012032031에 기재됨)의 용액을 채웠다. 디클로로메탄 (1.25 g, 1.54 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 ml, 8.4 mmol)의 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)를 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 (3x)로 퍼징하였다. 반응물을 일산화탄소로 가압 (10.6 bar)하고, 실온에서 및 100℃에서 18시간 동안 교반하였다 (14.4 bar). 후처리를 위해 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 323 [M+H]+
중간체 I202
6-클로로-8-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산
Figure pct00336
메탄올 (1.1 ml) 및 THF (3.8 ml) 중 메틸 6-클로로-8-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (217 mg, 673 μmol)의 용액에 물 중 수산화리튬 용액 (1.7 ml, 1.0 M, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응물을 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 시트르산을 약산성 pH에 도달할 때까지 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄/2-프로판올 (4:1)로 추출하였다. 합한 유기 상을 소수성 필터 상에서 여과하고, 농축시켜 표제 생성물 (87 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+
중간체 I203
5,7-디에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
Figure pct00337
아세트산 (7.4 ml) 중 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실산 (1.00 g, 7.87 mmol) 및 헵탄-3,5-디온 (2.02 g, 15.7 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되면, 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 상을 물로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 생성물 (948 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 220 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.275 (6.90), 1.294 (16.00), 1.313 (6.78), 1.332 (6.44), 1.351 (13.58), 1.369 (6.57), 2.842 (1.89), 2.861 (5.72), 2.880 (5.54), 2.899 (1.71), 3.108 (1.17), 3.110 (1.18), 3.126 (3.58), 3.128 (3.68), 3.145 (3.31), 3.147 (3.47), 3.164 (1.08), 3.166 (1.11), 7.116 (5.07), 8.515 (8.35).
중간체 I204
8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(피리딘-2-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00338
톨루엔 (14 ml) 중 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (593 mg, 2.09 mmol) (이성질체 1) 및 2-아이오도피리딘 (515 mg, 2.51 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기 하에 아이오딘화구리 (I) (79.7 mg, 418 μmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (91 μl, 840 μmol) 및 인산칼륨 (888 mg, 4.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 냉각되면, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (751 mg)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.72분; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.843 (1.01), 0.850 (16.00), 1.924 (0.84), 1.941 (1.09), 3.869 (0.93), 8.263 (0.77), 8.283 (0.65).
중간체 I205
8-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00339
THF 중 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (5.2 ml, 1.0 M, 5.2 mmol)를 THF (18 ml) 중 8-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(피리딘-2-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (746 mg, 2.07 mmol) (이성질체 1)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 합한 유기 상을 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트-구배, 50% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (421 mg)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.82분; MS (ESIpos): m/z = 247 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.38 (ddd, 1H), 8.32 (dt, 1H), 7.87-7.59 (m, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.77 (br d, 1H), 2.07-1.86 (m, 4H), 1.74-1.61 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.31-1.18 (m, 2H).
중간체 I206
2-[1-옥소-2-(피리딘-2-일)-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (이성질체 1)
Figure pct00340
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (500 μl, 2.6 mmol)를 THF (28 ml) 중 8-히드록시-2-(피리딘-2-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (419 mg, 1.70 mmol) (이성질체 1), 1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (375 mg, 2.55 mmol) 및 트리페닐포스핀 (669 mg, 2.55 mmol)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 구배, 20% -> 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (551 mg)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+
중간체 I207
8-아미노-2-(피리딘-2-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1)
Figure pct00341
에탄올 (12 ml) 중 2-[1-옥소-2-(피리딘-2-일)-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (548 mg, 1.46 mmol) (이성질체 1) 및 히드라진 수화물 (440 μl, 80% 순도, 7.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (151 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 246 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.065 (1.30), 1.079 (1.35), 1.094 (3.29), 1.108 (3.59), 1.125 (3.90), 1.141 (3.59), 1.154 (2.10), 1.170 (3.76), 1.186 (2.43), 1.486 (2.25), 1.515 (2.34), 1.524 (2.74), 1.534 (13.35), 1.543 (16.00), 1.555 (5.88), 1.564 (6.00), 1.572 (6.19), 1.597 (1.16), 1.605 (1.28), 1.688 (4.42), 1.697 (4.44), 1.709 (2.46), 1.721 (4.16), 1.731 (3.76), 1.962 (9.12), 1.974 (3.29), 1.979 (12.74), 1.984 (3.31), 1.997 (9.45), 2.323 (0.99), 2.327 (1.37), 2.331 (0.97), 2.518 (7.78), 2.523 (4.06), 2.529 (2.32), 2.537 (1.28), 2.547 (1.77), 2.557 (0.85), 2.665 (1.02), 2.669 (1.39), 2.674 (0.97), 3.160 (1.06), 3.170 (1.11), 3.900 (10.54), 3.912 (3.31), 3.918 (13.14), 3.923 (3.64), 3.936 (10.02), 7.115 (4.25), 7.117 (4.37), 7.127 (4.61), 7.129 (5.13), 7.132 (5.08), 7.135 (4.80), 7.145 (4.77), 7.148 (4.58), 7.776 (4.06), 7.781 (4.40), 7.794 (4.44), 7.797 (5.44), 7.799 (5.18), 7.802 (4.66), 7.815 (3.95), 7.820 (4.28), 8.295 (5.22), 8.297 (9.97), 8.300 (5.72), 8.316 (4.92), 8.318 (8.63), 8.321 (5.36), 8.372 (4.61), 8.374 (5.27), 8.377 (5.62), 8.379 (4.66), 8.384 (4.87), 8.386 (5.29), 8.389 (4.99), 8.391 (4.54).
중간체 I208
페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 2)
Figure pct00342
THF (38 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (730 mg, 2.46 mmol) (이성질체 2) 및 디페닐 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복실레이트 (632 mg, 1.48 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (410 μl, 3.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.14 g, 이성질체 2)을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+
중간체 I209
에틸 5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
Figure pct00343
2-프로판올 (20 ml) 중 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (677 mg, 3.00 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (838 mg, 4.50 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 ml, 9.0 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 냉각되면, 빙수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+
중간체 I210
5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
Figure pct00344
THF (23 ml) 및 메탄올 (6.8 ml) 중 에틸 5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (1.28 g, 3.41 mmol)의 혼합물에, 수산화나트륨 (4.3 ml, 2.0 M, 8.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 시트르산을 약산성 pH에 도달할 때까지 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 잔류물을 물로 세척하여 표제 화합물 (658 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.46분; MS (ESIneg): m/z = 346 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.396 (0.70), 1.428 (16.00), 3.449 (1.26), 3.462 (0.98), 3.758 (1.07), 6.829 (0.91), 6.849 (0.92), 8.186 (2.54), 8.741 (1.21), 8.761 (1.18).
중간체 I211
5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
Figure pct00345
에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (677 mg, 3.00 mmol) 및 소듐 메틸레이트 (24 ml, 0.50 M, 12 mmol)의 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨 용액 (3.0 ml, 2.0 M, 6.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 시트르산을 약산성 pH에 도달할 때까지 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 잔류물을 물로 세척하여 표제 화합물 (172 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.518 (1.24), 2.522 (1.06), 4.002 (16.00), 4.019 (3.29), 6.717 (2.50), 6.736 (2.61), 6.756 (0.50), 6.774 (0.49), 8.366 (4.45), 8.428 (0.79), 8.987 (3.11), 9.005 (3.46), 9.016 (0.71), 9.035 (0.58).
중간체 I212
에틸 5-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
Figure pct00346
2-프로판올 (20 ml) 중 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (677 mg, 3.00 mmol), N-메틸메탄아민 히드로클로라이드 (489 mg, 6.00 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 ml, 9.0 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 냉각되면, 빙수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (674 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 235 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.261 (7.26), 1.278 (16.00), 1.296 (7.57), 3.182 (14.34), 4.157 (2.25), 4.175 (7.19), 4.193 (7.07), 4.211 (2.14), 6.691 (4.60), 6.710 (4.61), 8.181 (9.13), 8.673 (5.48), 8.693 (5.36).
중간체 I213
5-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
Figure pct00347
THF (19 ml) 및 메탄올 (5.8 ml) 중 에틸 5-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (674 mg, 2.88 mmol)의 혼합물에 수산화리튬 용액 (5.8 ml, 1.0 M, 5.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨 용액 (2.9 ml, 2.0 M, 5.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안, 이어서 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 시트르산을 약산성 pH에 도달할 때까지 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 잔류물을 물로 세척하여 표제 화합물 (520 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.63분; MS (ESIpos): m/z = 207 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 3.177 (16.00), 6.683 (3.22), 6.703 (3.24), 8.158 (6.06), 8.672 (3.59), 8.692 (3.45).
중간체 I214
에틸 5-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트
Figure pct00348
2-프로판올 (20 ml) 중 에틸 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (677 mg, 3.00 mmol), 메탄아민 (3.0 ml, 2.0 M, 6.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 ml, 9.0 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 냉각되면, 빙수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (570 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.74분; MS (ESIneg): m/z = 219 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.258 (7.44), 1.276 (16.00), 1.293 (7.62), 1.296 (2.96), 1.338 (1.13), 2.902 (6.89), 2.914 (6.83), 4.155 (3.10), 4.173 (9.99), 4.191 (9.82), 4.209 (2.93), 6.336 (1.70), 6.355 (1.74), 7.855 (1.41), 7.867 (1.40), 8.126 (5.66), 8.482 (1.60), 8.501 (1.56).
중간체 I215
5-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산
Figure pct00349
THF (17 ml) 및 메탄올 (5.1 ml) 중 에틸 5-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (565 mg, 2.57 mmol)의 혼합물에 수산화나트륨 용액 (3.2 ml, 2.0 M, 6.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨 용액 (2.9 ml, 2.0 M, 5.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 시트르산을 약산성 pH에 도달할 때까지 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 잔류물을 물로 세척하여 표제 화합물 (483 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.50분; MS (ESIpos): m/z = 193 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.907 (0.74), 2.322 (1.34), 2.327 (1.81), 2.332 (1.37), 2.518 (4.64), 2.523 (3.49), 2.665 (1.21), 2.669 (1.67), 2.673 (1.15), 2.891 (16.00), 2.903 (15.48), 6.332 (3.40), 6.351 (3.40), 7.879 (3.54), 7.891 (3.40), 8.109 (13.67), 8.488 (3.57), 8.506 (3.02), 8.735 (1.34), 11.638 (1.04).
중간체 I216
메틸 1-플루오로-4-({[5-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00350
THF (8 ml) 중 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 (313 mg, 1.00 mmol)의 현탁액에 메틸 4-아미노-1-플루오로시클로헥산카르복실레이트 (350 mg, 2.00 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (870 μl, 5.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. THF (8 ml) 중 메탄아민 (1.0 ml, 2.0 M, 2.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (520 μl, 3.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응물을 여과하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/ 에틸 아세테이트 구배, 50-> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (298 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.829 (1.12), 1.857 (2.09), 1.891 (1.08), 1.987 (0.79), 2.523 (1.93), 2.800 (5.67), 2.813 (5.68), 3.622 (0.80), 3.739 (16.00), 7.810 (6.68).
중간체 I217
1-플루오로-4-({[5-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산
Figure pct00351
수산화리튬 (2.2 ml, 1.0 M, 2.2 mmol)을 THF (5.8 ml) 및 메탄올 (1.5 ml) 중 메틸 1-플루오로-4-({[5-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실레이트 (290 mg, 889 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시킨 다음, 물에 붓고 염산으로 산성화시키고 혼합물을 디클로로메탄/2-프로판올로 추출하였다. 합한 유기 상을 소수성 필터를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 생성물 (217 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.66분; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.026 (15.84), 1.041 (16.00), 1.740 (2.02), 1.831 (3.60), 1.854 (3.67), 1.907 (1.01), 2.084 (1.82), 2.523 (3.98), 2.784 (10.74), 2.797 (11.03), 2.831 (1.41), 7.808 (6.79), 7.811 (8.40), 8.623 (1.58), 8.635 (1.61), 11.478 (1.88), 11.495 (1.89), 13.226 (1.84).
중간체 I218
메틸 1-플루오로-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실레이트
Figure pct00352
DMF (11 ml) 중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (163 mg, 1.00 mmol) 및 메틸 4-아미노-1-플루오로시클로헥산카르복실레이트 (193 mg)의 용액에 PyBOP (572 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (700 μl, 4.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/ 에틸 아세테이트 구배, 50-> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (294 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (4.34), 1.172 (9.22), 1.190 (4.65), 1.747 (1.39), 1.907 (2.49), 1.914 (1.70), 1.988 (16.00), 3.631 (0.68), 3.759 (14.93), 3.999 (1.23), 4.017 (3.72), 4.035 (3.69), 4.053 (1.19), 7.263 (1.55), 7.273 (1.52), 7.280 (1.55), 7.291 (1.56), 8.586 (5.15), 8.815 (1.76), 8.819 (1.92), 8.826 (1.83), 8.829 (1.61), 9.319 (1.83), 9.323 (1.73), 9.337 (1.76), 9.340 (1.71).
중간체 I219
1-플루오로-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산
Figure pct00353
수산화리튬 (2.3 ml, 1.0 M, 2.3 mmol)을 THF (5.9 ml) 및 메탄올 (1.6 ml) 중 메틸 1-플루오로-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실레이트 (290 mg, 905 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시킨 다음, 물에 붓고 염산으로 산성화시키고 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 에탄올로 세척하여 표제 생성물 (149 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.67분; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.754 (2.41), 1.874 (3.99), 1.898 (4.38), 1.907 (3.41), 2.043 (1.24), 2.077 (1.55), 2.116 (1.43), 2.145 (1.66), 2.523 (3.32), 4.145 (1.52), 7.257 (4.28), 7.268 (4.50), 7.275 (4.45), 7.286 (4.42), 8.097 (2.57), 8.116 (2.58), 8.582 (16.00), 8.793 (5.11), 8.797 (5.11), 8.804 (5.03), 8.808 (5.11), 9.314 (5.03), 9.318 (5.50), 9.331 (5.51), 9.336 (4.82).
4. 실시예
실시예 1
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00354
단계 1:
디클로로메탄 25 ml 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산-카르복실산 500 mg (1.40 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 312 μl (2.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 339 μl (4.20 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로아닐린 167 μl (1.40 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
단계 2:
조 반응 혼합물에 메탄아민 3.5 ml (테트라히드로푸란 중 2 M, 7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 20 ml로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 고체를 테트라히드로푸란 50 ml 및 몇 방울의 물 중에 용해시켰다. 물 200 ml를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 디에틸 에테르로 연화처리한 후 50℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 166 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.98분; MS (ESIpos) m/z = 422.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.17 (br. s., 1H), 11.31-10.88 (m, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.73-8.26 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 3.72 (br. s., 1H), 2.81 (br. s., 3H), 2.14-1.80 (m, 4H), 1.66-1.16 (m, 5H).
실시예 2
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00355
단계 1:
디클로로메탄 5 ml 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산-카르복실산 100 mg (0.28 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 62 μl (0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 68 μl (0.84 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로아닐린 33 μl (0.28 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
단계 2
조 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 5 ml 및 2-(피페리딘-1-일)에탄아민 200 μl (1.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 증류시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 및 물로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 45 mg (6% DCM 함유)을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.18분; MS (ESIpos) m/z = 519.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.20 (br. s., 1H), 11.16 (br. s., 1H), 9.49 (br. s., 1H), 8.64-8.17 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.73 (br. s., 1H), 3.40 (q, 2H), 2.48-2.35 (m, 6H), 2.13-1.79 (m, 4H), 1.66-1.20 (m, 10H).
실시예 3
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00356
단계 1:
디클로로메탄 5 ml 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산-카르복실산 100 mg (0.28 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 62 μl (0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 68 μl (0.84 mmol) 및 2-클로로-4,5-디플루오로아닐린 31 μl (0.28 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
단계 2
조 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 5 ml 및 메탄아민 700 μl (테트라히드로푸란 중 2 M, 1.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 55 mg (3.5% DCM 함유)을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.04분; MS (ESIpos) m/z = 440.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.17 (br. s., 1H), 11.55-10.74 (m, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.82-8.26 (m, 1H), 7.95-7.59 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 3.72 (br. s., 1H), 2.81 (d, 3H), 2.15-1.82 (m, 4H), 1.68-1.15 (m, 4H).
실시예 4
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00357
단계 1:
디클로로메탄 5 ml 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산-카르복실산 100 mg (0.28 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 62 μl (0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 68 μl (0.84 mmol) 및 2-클로로-4,5-디플루오로아닐린 31 μl (0.28 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
단계 2
조 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 5 ml 및 2-(피페리딘-1-일)에탄아민 200 μl (1.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 디이소프로필 에테르/아세톤으로 연화처리하여 디이소프로필 에테르로 세척하고 55℃에서 진공 하에 건조시킨 후 표제 화합물 64 mg (7% 테트라히드로푸란 함유)을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.25분; MS (ESIpos) m/z = 537.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.18 (br. s., 1H), 11.13 (br. s., 1H), 9.56 (br. s., 1H), 8.41 (br. s., 1H), 7.93-7.60 (m, 3H), 3.72 (br. s., 1H), 3.59 (s, 1H), 3.38 (q, 2H), 2.45-2.29 (m, 6H), 2.12-1.85 (m, 4H), 1.75 (s, 1H), 1.64-1.20 (m, 11H).
실시예 5
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디메톡시페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00358
단계 1:
디클로로메탄 5 ml 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산-카르복실산 100 mg (0.28 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 62 μl (0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 68 μl (0.84 mmol) 및 2-클로로-4,5-디메톡시아닐린 42 μl (0.28 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.90분; MS (ESIpos) m/z = 527.1 [M+H]+.
단계 2
조 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 5 ml 및 메탄아민 700 μl (테트라히드로푸란 중 2 M, 1.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 디클로로메탄으로 연화처리하여 55℃에서 진공 하에 건조시킨 후 표제 화합물 62 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.89분; MS (ESIpos) m/z = 464.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.13 (br. s., 1H), 11.34-10.94 (m, 1H), 9.28 (br. s., 1H), 8.68-8.27 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.80 (br. s., 3H), 2.14-1.82 (m, 4H), 1.69-1.17 (m, 6H).
실시예 6
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00359
단계 1:
디클로로메탄 5 ml 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산-카르복실산 100 mg (0.28 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 62 μl (0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 68 μl (0.84 mmol) 및 2-클로로-4,6-디플루오로아닐린 31 μl (0.28 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
단계 2
조 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 5 ml 및 메탄아민 700 μl (테트라히드로푸란 중 2 M, 1.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 물 및 DMSO로 연화처리하여 55℃에서 진공 하에 건조시킨 후 표제 화합물 50 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.87분; MS (ESIpos) m/z = 440.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.17 (br. s., 1H), 11.29-10.84 (m, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.86-8.16 (m, 1H), 7.87-7.73 (m, 1H), 7.49-7.30 (m, 2H), 3.73 (br. s., 1H), 2.81 (d, 3H), 2.42 (br. s., 1H), 1.94 (d, 4H), 1.61-1.20 (m, 4H).
실시예 7
N5-{트랜스-4-[(2-브로모-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00360
단계 1:
디클로로메탄 5 ml 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산-카르복실산 100 mg (0.28 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 62 μl (0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 68 μl (0.84 mmol) 및 2-브로모-4-클로로아닐린 31 μl (0.28 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
단계 2
조 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 5 ml 및 메탄아민 700 μl (테트라히드로푸란 중 2 M, 1.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 물 및 DMSO로 연화처리하여 55℃에서 진공 하에 건조시킨 후 표제 화합물 61 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.97분; MS (ESIpos) m/z = 468.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.14 (br. s., 1H), 11.42-10.82 (m, 1H), 9.43 (br. s., 1H), 8.73-8.24 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69-7.57 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.33-7.11 (m, 1H), 3.71 (br. s., 1H), 2.81 (br. s., 3H), 2.13-1.82 (m, 4H), 1.66-1.16 (m, 4H).
실시예 8
N5-{트랜스-4-[(4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00361
단계 1:
디클로로메탄 5 ml 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산-카르복실산 100 mg (0.28 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 62 μl (0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 68 μl (0.84 mmol) 및 4-클로로아닐린 27 μl (0.28 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
단계 2
조 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 5 ml 및 메탄아민 700 μl (테트라히드로푸란 중 2 M, 1.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 물 및 DMSO로 연화처리하여 55℃에서 진공 하에 건조시킨 후 표제 화합물 55 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.89분; MS (ESIpos) m/z = 388.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.13 (br. s., 1H), 11.33-10.76 (m, 1H), 9.88 (br. s., 1H), 8.66-8.30 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (dd, 2H), 7.11 (t, 2H), 3.70 (br. s., 1H), 2.80 (br. s., 3H), 2.32 (br. s., 1H), 2.10-1.79 (m, 4H), 1.65-1.18 (m, 4H).
실시예 9
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00362
단계 1:
디클로로메탄 20 ml 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산-카르복실산 250 mg (0.70 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 195 μl (1.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘 170 μl (2.10 mmol) 및 2-클로로-4-메틸아닐린 88 μl (0.70 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
조 생성물을 테트라히드로푸란 10 ml 중에 현탁시키고, 메탄아민 2.18 ml (테트라히드로푸란 중 2 M, 4.36 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄으로 연화처리 후 표제 화합물 136 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.07분; MS (ESIpos) m/z = 418.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.15 (br. s., 1H), 11.28-10.94 (m, 1H), 9.33 (br. s., 1H), 8.67-8.29 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.71 (br. s., 1H), 2.81 (br. s., 3H), 2.44 (d, 1H), 2.30-2.22 (m, 3H), 2.10-1.77 (m, 4H), 1.66-1.13 (m, 4H).
실시예 10
N5-{트랜스-4-[(2-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00363
단계 1:
디클로로메탄 20 ml 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산-카르복실산 250 mg (0.70 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 195 μl (1.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘 170 μl (2.10 mmol) 및 2-클로로피리딘-3-아민 91.7 mg (0.70 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
조 생성물을 테트라히드로푸란 10 ml 중에 현탁시키고, 메탄아민 2.12 ml (테트라히드로푸란 중 2 M, 4.23 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄으로 연화처리 후 표제 화합물 125 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.84분; MS (ESIpos) m/z = 403.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.16 (br. s., 1H), 11.36-10.75 (m, 1H), 9.69-9.53 (m, 1H), 8.72-8.31 (m, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.73 (br. s., 1H), 2.81 (d, 3H), 2.09-1.82 (m, 4H), 1.67-1.21 (m, 4H).
실시예 11
N5-{트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00364
페닐 5-({트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 390 mg (0.83 mmol)을 테트라히드로푸란 10 ml 중에 현탁시키고, 메탄아민 2.50 ml (테트라히드로푸란 중 2 M, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄으로 연화처리한 후 표제 화합물 41 mg (95% 순도)을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.81분; MS (ESIpos) m/z = 406 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.00-12.78 (m, 1H), 11.21-10.90 (m, 1H), 9.41-8.96 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.86-3.71 (m, 1H), 2.86 (d, 3H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.14-1.93 (m, 4H), 1.68-1.35 (m, 4H).
실시예 12
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00365
테트라히드로푸란 6 ml 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 200 mg (0.41 mmol)의 현탁액에 2-(4-메틸피페리딘-1-일)에탄아민 393 μl (2.47 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디에틸 에테르로 연화처리한 후 표제 화합물 133 mg (96% 순도)을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.89분; MS (ESIpos) m/z = 533 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.13 (br. s., 1H), 11.13 (br. s., 1H), 9.46 (s, 1H), 8.39 (br. s., 1H), 7.86-7.71 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 3.72 (br. s., 1H), 3.38 (q, 2H), 2.84 (d, 2H), 2.43 (t, 3H), 2.10-1.84 (m, 6H), 1.55 (d, 5H), 1.31 (td, 2H), 1.20-1.02 (m, 2H), 0.87 (d, 3H).
실시예 13
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00366
테트라히드로푸란 6 ml 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 200 mg (0.41 mmol)의 현탁액에 2-(모르폴린-4-일)에탄아민 325 μl (2.47 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디에틸 에테르로 연화처리한 후 표제 화합물 161 mg (96% 순도)을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.81분; MS (ESIpos) m/z = 521 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.11 (br. s., 1H), 11.13 (br. s., 1H), 9.48-9.37 (m, 2H), 8.46 (br. s., 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.80-3.63 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 4H), 3.41 (q, 2H), 2.47-2.35 (m, 5H), 2.09-1.85 (m, 4H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.64-1.22 (m, 4H).
실시예 14
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00367
테트라히드로푸란 6 ml 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 200 mg (0.41 mmol)의 현탁액에 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 468 mg (2.47 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 8시간 동안, 이어서 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄으로 연화처리한 후 표제 화합물 107 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; MS (ESIpos) m/z = 490.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.23 (br. s., 1H), 11.13 (d, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68-7.44 (m, 2H), 7.22 (td, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.75-4.60 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 3.79-3.63 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.09-1.85 (m, 4H), 1.73-1.52 (m, 2H), 1.40-1.10 (m, 2H).
실시예 15
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00368
테트라히드로푸란 6 ml 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 200 mg (0.41 mmol)의 현탁액에 에틸아민 용액 1.24 ml (테트라히드로푸란 중 2 M, 2.47 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디에틸 에테르로 연화처리한 후 표제 화합물 69 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.11분; MS (ESIpos) m/z = 436 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.16 (br. s., 1H), 11.26-10.94 (m, 1H), 9.46 (br. s., 1H), 8.71-8.17 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 3.89-3.57 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.13-1.84 (m, 4H), 1.63-1.17 (m, 5H), 1.17-1.04 (m, 3H).
실시예 16
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4,N4-디메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00369
테트라히드로푸란 6 ml 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 200 mg (0.41 mmol)의 현탁액에 N-메틸메탄아민 용액 1.24 ml (테트라히드로푸란 중 2 M, 2.47 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄으로 연화처리한 후 표제 화합물 119 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.88분; MS (ESIpos) m/z = 436.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 12.81 (br. s., 1H), 9.97-9.80 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.45-7.34 (m, 1H), 7.18 (td, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.10-1.89 (m, 4H), 1.67-1.50 (m, 2H), 1.43-1.25 (m, 2H).
실시예 17
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00370
테트라히드로푸란 6 ml 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 200 mg (0.41 mmol)의 현탁액에 시클로프로판아민 171 μl (2.47 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄으로 연화처리한 후 표제 화합물 129 mg (95% 순도)을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.11분; MS (ESIpos) m/z = 448 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.18 (br. s., 1H), 11.37-10.83 (m, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.63-8.30 (m, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.74 (br. s., 1H), 2.86 (br. s., 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.08-1.83 (m, 4H), 1.62-1.30 (m, 4H), 0.82-0.42 (m, 4H).
실시예 18
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00371
테트라히드로푸란 6 ml 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 200 mg (0.41 mmol)의 현탁액에 2-아미노에탄올 149 μl (2.47 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄으로 연화처리한 후 표제 화합물 137 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.95분; MS (ESIpos) m/z = 452 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 12.77-12.15 (m, 1H), 11.17 (br. s., 1H), 9.51 (s, 1H), 8.55-8.32 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 4.82 (br. s., 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.09-1.83 (m, 4H), 1.65-1.21 (m, 4H).
실시예 19
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00372
테트라히드로푸란 6 ml 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 200 mg (0.41 mmol)의 현탁액에 2-메톡시에탄아민 215 μl (2.47 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄으로 연화처리한 후 표제 화합물 24 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.07분; MS (ESIpos) m/z = 466 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] 13.20 (br. s., 1H), 11.25-10.99 (m, 1H), 9.47 (d, 1H), 8.56-8.28 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.52-7.41 (m, 1H), 7.20 (td, 1H), 3.86-3.66 (m, 1H), 3.46 (d, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.43 (br. s., 1H), 2.09-1.82 (m, 4H), 1.67-1.44 (m, 3H), 1.38-1.09 (m, 2H).
실시예 20
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-이소프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00373
테트라히드로푸란 6 ml 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 200 mg (0.41 mmol)의 현탁액에 프로판-2-아민 215 μl (2.47 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디에틸 에테르로 연화처리한 후 표제 화합물 175 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.17분; MS (ESIpos) m/z = 450 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.21 (br. s., 1H), 11.30-10.91 (m, 1H), 9.51 (d, 1H), 8.51-8.19 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69-7.56 (m, 1H), 7.56-7.44 (m, 1H), 7.22 (td, 1H), 4.25-3.94 (m, 1H), 3.87-3.62 (m, 1H), 2.45 (br. s., 1H), 2.20-1.79 (m, 4H), 1.64-1.23 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
실시예 21
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00374
테트라히드로푸란 6 ml 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 200 mg (0.41 mmol)의 현탁액에 2,2,2-트리플루오로에탄아민 194 μl (2.47 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 압력 튜브 중에서 130℃에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄으로 연화처리한 후 표제 화합물 111 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.20분; MS (ESIpos) m/z = 490 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.43 (br. s., 1H), 12.02-10.57 (m, 1H), 9.52 (br. s., 1H), 9.26-8.48 (m, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 4.30-4.00 (m, 2H), 3.92-3.63 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.14-1.82 (m, 4H), 1.32 (br. s., 4H).
실시예 22
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-4-[(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00375
테트라히드로푸란 6 ml 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 200 mg (0.41 mmol)의 현탁액에 1-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄 1,1-디옥시드 히드로클로라이드 454 mg (2.47 mmol) 및 트리에틸아민 345 μl를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄/디옥산/메탄올 (1:1:1)로 연화처리한 후 표제 화합물 145 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.03분; MS (ESIpos) m/z = 528 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.26 (br. s., 1H), 10.92 (d, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 5.11-4.81 (m, 2H), 4.53-4.32 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.71 (d, 1H), 2.48-2.36 (m, 3H), 2.14-1.88 (m, 4H), 1.57 (q, 2H), 1.42-1.17 (m, 2H).
실시예 23
4-(아제티딘-1-일카르보닐)-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00376
테트라히드로푸란 6 ml 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 200 mg (0.41 mmol)의 현탁액에 아제티딘 170 μl (2.47 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄으로 연화처리한 후 표제 화합물 64 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.07분; MS (ESIpos) m/z = 448 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.16 (br. s., 1H), 11.23 (d, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 4.62 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.77-3.60 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.36-2.19 (m, 2H), 2.09-1.86 (m, 4H), 1.64-1.46 (m, 2H), 1.38-1.19 (m, 2H).
실시예 24
4 N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00377
테트라히드로푸란 5 ml 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 150 mg (0.31 mmol)의 현탁액에 3-메톡시아제티딘 히드로클로라이드 115 mg (0.93 mmol) 및 트리에틸아민 129 μl (0.93 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디클로로메탄으로 연화처리하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 80 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; MS (ESIpos) m/z = 478.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.15 (br. s., 1H), 11.12 (d, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 4.79 (dd, 1H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 3.96-3.80 (m, 1H), 3.78-3.58 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.11-1.84 (m, 4H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.40-1.11 (m, 3H).
실시예 25
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[2-(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00378
테트라히드로푸란 6 ml 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 200 mg (0.41 mmol)의 현탁액에 2-(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)에탄아민 트리플루오로아세테이트 634 mg (2.48 mmol) 및 트리에틸아민 517 μl (3.71 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 3시간 동안 55℃에서 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하여 진공 하에 건조시킨 후 표제 화합물 101 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; MS (ESIpos) m/z = 533.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 11.19-11.00 (m, 1H), 9.46 (br. s., 1H), 8.39 (br. s., 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.71 (br. s., 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 3.23 (br. s., 2H), 3.04 (d, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.09-1.83 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.64-1.17 (m, 5H).
실시예 26
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-4-{[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00379
테트라히드로푸란 6 ml 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 200 mg (0.41 mmol)의 현탁액에 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 428 mg (2.48 mmol) 및 트리에틸아민 690 μl (4.95 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 2시간 동안 55℃에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 잔류물을 물로 연화처리하여 표제 화합물 124 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.79분; MS (ESIpos) m/z = 491.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.19 (br. s., 1H), 11.14 (d, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 4.62 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.75-3.50 (m, 1H), 3.12-2.97 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 2.06-1.86 (m, 4H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.37-1.17 (m, 2H).
실시예 27
N5-{트랜스-4-[(6-브로모-2,3,4-트리플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00380
단계 1:
디클로로메탄 10 ml 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산-카르복실산 200 mg (0.56 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 156 μl (1.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 75분 동안 교반하였다. 피리딘 136 μl (1.68 mmol) 및 6-브로모-2,3,4-트리플루오로아닐린 126 mg (0.56 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
단계 2
조 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 중 메탄아민 용액 1.4 ml (테트라히드로푸란 중 2 M, 2.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메탄올로 세척한 후 표제 화합물 23 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.93분; MS (ESIpos) m/z = 504.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.21 (br. s., 1H), 11.38-10.95 (m, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.74-8.32 (m, 1H), 7.90 (ddd, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 5.77 (s, 0.1H), 3.74 (br. s., 1H), 2.82 (d, 3H), 2.46 (br. s., 1H), 1.98 (d, 4H), 1.64-1.15 (m, 5H).
실시예 28
N5-{트랜스-4-[(6-브로모-2,4-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00381
단계 1:
디클로로메탄 10 ml 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산-카르복실산 200 mg (0.56 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 156 μl (1.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 75분 동안 교반하였다. 피리딘 136 μl (1.68 mmol) 및 6-브로모-2,4-디플루오로아닐린 116 mg (0.56 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
단계 2
조 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 중 메탄아민 용액 1.4 ml (테트라히드로푸란 중 2 M, 2.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메탄올로 세척한 후 표제 화합물 85 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.88분; MS (ESIpos) m/z = 484.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.22 (br. s., 1H), 11.36-10.83 (m, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.91-8.08 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.45 (td, 1H), 3.74 (br. s., 1H), 2.82 (d, 3H), 2.43 (br. s., 1H), 2.12-1.80 (m, 4H), 1.69-1.23 (m, 4H).
실시예 29
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00382
디옥산 2.5 ml 중 메틸 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 186 mg (0.44 mmol)의 현탁액에 테트라히드로푸란 중 메탄아민 용액 1.3 ml (테트라히드로푸란 중 2M, 2.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (3회)에 의해 정제하여 표제 화합물 10 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.03분; MS (ESIpos) m/z = 443.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 10.93 (d, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.74-8.64 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 3.80-3.57 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 3H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.10-1.89 (m, 4H), 1.64-1.19 (m, 5H).
실시예 30
메틸 4-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트
Figure pct00383
디옥산 3 ml 중 메틸 4-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 210 mg (0.50 mmol)의 현탁액에 테트라히드로푸란 중 메탄아민 용액 1.5 ml (테트라히드로푸란 중 2M, 3.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 (2회)하여 재결정화 (디클로로메탄)한 후 표제 화합물 16 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.03분; MS (ESIpos) m/z = 423.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 10.61 (d, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 5.76 (s, 0.4H), 3.90-3.72 (m, 1H), 2.86 (d, 3H), 2.44 (d, 1H), 2.00-1.83 (m, 4H), 1.63-1.40 (m, 4H).
실시예 31
N4-{(1α,2α,4β)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-플루오로시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00384
건조 테트라히드로푸란 12 ml 중 (뮤-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-카파N1:카파N4) (헥사메틸)디알루미늄 903 mg (3.52 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로아닐린 518 mg (3,52 mmol)을 마이크로웨이브 바이알 중에서 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란 2 ml 중 메틸 (1α,3β,4β)-3-플루오로-4-({[4-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실레이트 230 mg (0.71 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 및 암모늄클로라이드 용액의 혼합물에 부었다. 수성 상을 디클로로메탄/메탄올의 혼합물 (8:2)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 중성 pH에 도달할 때까지 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 (2회)하여 재결정화 (메탄올)한 후 표제 화합물 15 mg을 고체 물질 (라세미 혼합물)로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.95분; MS (ESIpos) m/z = 440.0 [M+H]+.
1H NMR (00 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.23 (br. s., 1H), 11.46 (d, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.61 (br. s., 1H), 7.88-7.77 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.23 (td, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.15-3.83 (m, 1H), 2.81 (d, 4H), 2.20 (br. s., 1H), 2.05-1.54 (m, 5H).
실시예 32
N4-{(트랜스)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2,2-디플루오로시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00385
건조 테트라히드로푸란 10 ml 중 (뮤-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-카파N1:카파N4) (헥사메틸)디알루미늄 744 mg (2.90 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로아닐린 427 mg (2.90 mmol)을 마이크로웨이브 바이알 중에서 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란 2 ml 중 메틸 (트랜스)-3,3-디플루오로-4-({[4-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실레이트 200 mg (0.58 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 및 암모늄클로라이드 용액의 혼합물에 부었다. 수성 상을 디클로로메탄/메탄올의 혼합물 (8:2)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 중성 pH에 도달할 때까지 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 (2회)하여 재결정화 (메탄올)한 후 표제 화합물 116 mg을 라세미 혼합물로서 수득하였다.
거울상이성질체 둘 다를 키랄 HPLC로 분리하여 표제 화합물의 거울상이성질체 1 (실시예 33) 30 mg 및 거울상이성질체 2 (실시예 34) 17 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
정제용 키랄 HPLC 방법: 기기: 세피아텍(Sepiatec): 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩(Chiralpak) IC 5μm 250x20 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올; 등용매: 15% B; 유량 80,0 ml/분 온도: 40℃; BPR: 150 bar; MWD:254 nm
키랄 분석용 HPLC 방법: 기기: 애질런트: 1260 AS, MWD, 오로라 SFC-모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 100x4,6 mm; 용리액 A: CO2, 용리액 B: 메탄올; 등용매: 15% B; 유량 4,0 ml/분; 온도: 37,5℃; 분사: 5 μl; BPR: 100bar; MWD:254nm
실시예 33
N4-{(트랜스)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2,2-디플루오로시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
키랄 HPLC (방법 참조: 실시예 32): Rt = 2.45분, 순도: UV에 의해 99.7%.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.96분; MS (ESIpos) m/z = 458.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.30 (br. s., 1H), 11.63 (d, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.24 (td, 1H), 4.40 (d, 1H), 2.86-2.76 (m, 4H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.26-1.95 (m, 3H), 1.80-1.48 (m, 2H).
실시예 34
N4-{(트랜스)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2,2-디플루오로시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
키랄 HPLC (방법 참조: 실시예 32): Rt = 3.96분, 순도: UV에 의해 97.7%.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.96분; MS (ESIpos) m/z = 458.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.30 (br. s., 1H), 11.63 (d, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.67 (br. s., 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.24 (td, 1H), 4.51-4.24 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 4H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.26-1.95 (m, 3H), 1.81-1.49 (m, 2H).
실시예 35
N4-{(1α,2β,4β)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-메톡시시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00386
건조 테트라히드로푸란 10 ml 중 (뮤-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-카파N1:카파N4) (헥사메틸)디알루미늄 795 mg (3.10 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로아닐린 456 mg (3.10 mmol)을 마이크로웨이브 바이알 중에서 1시간 동안 40℃에서 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란 2 ml 중 메틸 (1α,3α,4β)-3-메톡시-4-({[4-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실레이트 210 mg (0.62 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 수성 상을 디클로로메탄/메탄올의 혼합물 (8:2)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 중성 pH에 도달할 때까지 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 (2회)하여 디에틸 에테르로 연화처리한 후 표제 화합물 54 mg을 라세미체로서 수득하였다. 라세미체를 정제용 키랄 HPLC로 분리하여 거울상이성질체 1 (실시예 36) 14 mg 및 거울상이성질체 2 (실시예 37) 16 mg을 수득하였다.
정제용 키랄 HPLC 방법: 기기: 래보마틱 펌프 HD-5000, 래보마틱 SP-3000, 라보코드(Labocord) 5000, 래보마틱 랩콜 바리오 4000, 길슨 GX-241; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 250x30mm; 용리액 A: 에탄올, 용리액 B: 메탄올; 용리액 C: 디에틸아민, 등용매: 50:50:0.1 (v/v/v); 유량 35,0 ml/분 온도: 실온; MWD:254nm
키랄 분석용 HPLC 방법: 애질런트 1260, 칼럼: 키랄팩 IC 3 μm 100x4.6 mm, 용매: 메탄올 + 0.1% 디에틸아민 / 에탄올 50:50 (v/v), 유량: 1.0 ml/분, 온도: 25℃, 분사: 5.0 μl, 검출: DAD 254 nm.
실시예 36
N4-{(1α,2β,4β)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-메톡시시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
키랄 HPLC (방법 참조: 실시예 35): Rt = 1.68분, 순도: UV에 의해 99.9%.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.89분; MS (ESIpos) m/z = 452.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.15 (br. s., 1H), 11.28 (d, 1H), 9.51 (d, 1H), 8.66-8.40 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 7.48 (dt, 1H), 7.27-7.09 (m, 1H), 3.84-3.64 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 0.5H), 3.35-3.27 (m, 4H), 3.24-3.13 (m, 0.5H), 2.82 (dd, 3H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.40-2.19 (m, 1H), 2.13-1.81 (m, 2H), 1.65-1.19 (m, 3H).
실시예 37
N4-{(1α,2β,4β)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-메톡시시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (거울상이성질체 2):
키랄 HPLC (방법 참조: 실시예 35): Rt = 2.90분, 순도: UV에 의해 99.6%.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.89분; MS (ESIpos) m/z = 452.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.20 (br. s., 1H), 11.57-10.89 (m, 1H), 9.56 (d, 1H), 8.92-8.37 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.23 (td, 1H), 3.72 (br. s., 1H), 3.51 - 3.14 (m, 4H), 2.83 (br. s., 3H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.18-1.76 (m, 2H), 1.66-1.23 (m, 4H).
실시예 38
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-메틸시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00387
테트라히드로푸란 (34 ml) 중 (뮤-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-카파N1:카파N4)(헥사메틸)디알루미늄 (3.30 g, 12.9 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로아닐린 (1.5 ml, 13 mmol)의 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (6 ml) 중 메틸 3-메틸-4-({[5-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실레이트 (830 mg, 2.57 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안, 이어서 40℃에서 1일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 빙수 및 포화 수성 염화암모늄 용액의 혼합물에 부었다. 디클로로메탄/2-프로판올의 혼합물 (4:1)로 수성 상을 추출 (3x)한 후, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 구배, 0% -> 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (664 mg)을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
이성질체의 혼합물을 정제용 HPLC [기기: 워터스 오토퓨리피케이션시스템 SQD; 칼럼: YMC 트리아트 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 부피% 트리플루오로아세트산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.00-0.50분 35% B (25->70ml/분), 0.51-5.50분 35-40% B (70ml/분), 온도: 실온; DAD 스캔: 210-400 nm; MS ESI-Pos., 스캔 범위 160-1000 m/z]로 분리하여 3개의 분획을 수득하였다: 분획 1 (142 mg, 참조: 실시예 39), 분획 2 (170 mg, 참조: 실시예 40) 및 분획 3 (93 mg, 참조: 실시예 41).
분석용 LC-MS 방법: 기기: 애질런트 UHPLC 1290 MS; 칼럼: YMC 트리아트 C18 1.8μ 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1 부피% 트리플루오로아세트산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-4.5분 25-35% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 50℃; 분사: 1 μl; DAD @ 220, 254 nm; MS ESI-Pos., 스캔 범위 160-1000 m/z
실시예 39
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-메틸시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2의 혼합물)
실시예 38로부터의 분획 1: 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2의 혼합물 (51:49, UV 220 nM 기반), 142 mg
분석용 LC-MS (방법 참조: 220 nm에서 실시예 38): Rt = 2.87분 (부분입체이성질체 1); Rt = 2.91분 (부분입체이성질체 2), 비율: 51:49
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 두 이성질체 모두에 대하여 특징적인 신호가 수득됨): δ [ppm] = 13.19 (br. s., 1H), 11.43-10.87 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.85-8.43 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.21 (td, 1H), 4.03-3.93 (m, 0.5H), 2.84-2.78 (m, 3H), 2.27-2.12 (m, 0.5H), 0.99 (d, 1.5H), 0.95-0.82 (m, 1.5H).
실시예 40
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-메틸시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (부분입체이성질체 1, 부분입체이성질체 2 및 부분입체이성질체 3의 혼합물)
실시예 38로부터의 분획 2: 부분입체이성질체 1, 부분입체이성질체 2 및 부분입체이성질체 3의 혼합물 (22:56:21, UV 220 nM 기반), 170 mg
분석용 LC-MS (방법 참조: 220 nm에서 실시예 38): Rt = 2.87분 (부분입체이성질체 1); Rt = 2.91분 (부분입체이성질체 2); Rt = 3.10분 (부분입체이성질체 3), 비율: 22:56:21
실시예 41
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-메틸시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (부분입체이성질체2 및 부분입체이성질체 1의 혼합물)
실시예 38로부터의 분획 3: 부분입체이성질체 2 및 부분입체이성질체 3의 혼합물 (7:93, UV @ 220 nm 기반): 93 mg
분석용 LC-MS (방법 참조: 220 nm에서 실시예 38): Rt = 2.91분 (부분입체이성질체 2); Rt = 3.10분 (부분입체이성질체 3), 비율: 7:93
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 부분입체이성질체 3): δ [ppm] = 13.19 (br. s., 1H), 11.45-11.00 (m, 1H), 9.42 (br. s., 1H), 8.74-8.29 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.21 (td, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 2.78 (d, 3H), 1.97-1.45 (m, 8H), 0.91 (d, 3H).
실시예 42
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-메틸시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (입체이성질체의 혼합물)
Figure pct00388
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (140 mg, 1.04 mmol)을 디클로로메탄 (30 ml) 중 4-{[(5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카르보닐]아미노}-3-메틸시클로헥산카르복실산 (이성질체의 혼합물, 230 mg, 696 μmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-플루오로아닐린 (142 mg, 975 μmol) 및 피리딘 (170 μl, 2.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 상 분리기를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 20% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 220 mg (95% 순도, 66% 수율)을 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.19분; MS (ESINeg): m/z = 456.2 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.814 (0.40), 0.858 (3.57), 0.875 (3.56), 0.960 (1.18), 0.965 (2.47), 0.981 (2.58), 1.019 (0.89), 1.037 (0.99), 1.054 (3.46), 1.072 (3.56), 1.154 (0.62), 1.172 (1.24), 1.189 (0.64), 1.339 (0.45), 1.341 (0.51), 1.373 (0.56), 1.515 (0.82), 1.548 (1.18), 1.579 (1.03), 1.593 (0.90), 1.616 (1.10), 1.642 (0.82), 1.656 (0.81), 1.682 (1.29), 1.713 (0.87), 1.746 (0.79), 1.773 (1.38), 1.780 (1.38), 1.803 (1.04), 1.806 (1.15), 1.814 (1.21), 1.830 (1.51), 1.840 (1.38), 1.848 (1.34), 1.867 (2.13), 1.930 (0.57), 1.987 (2.22), 2.220 (0.45), 2.238 (0.50), 2.249 (0.42), 2.323 (0.65), 2.327 (0.92), 2.331 (0.67), 2.523 (2.22), 2.574 (0.47), 2.613 (4.32), 2.622 (12.29), 2.624 (16.00), 2.646 (10.41), 2.659 (0.67), 2.665 (0.92), 2.669 (1.09), 2.674 (0.75), 2.678 (0.40), 2.730 (3.56), 2.737 (13.55), 2.743 (11.34), 2.745 (10.70), 2.795 (0.62), 3.310 (0.53), 3.318 (0.75), 4.016 (0.75), 4.034 (0.84), 4.052 (0.53), 4.230 (0.45), 4.258 (0.47), 7.113 (3.28), 7.115 (3.01), 7.121 (1.77), 7.124 (1.66), 7.138 (2.87), 7.141 (2.92), 7.192 (1.03), 7.199 (1.52), 7.206 (0.84), 7.214 (1.60), 7.221 (2.61), 7.228 (1.32), 7.235 (1.15), 7.242 (1.69), 7.248 (0.84), 7.486 (2.41), 7.494 (2.55), 7.501 (0.71), 7.508 (2.45), 7.516 (2.52), 7.523 (0.48), 7.556 (0.40), 7.573 (1.35), 7.583 (1.24), 7.588 (1.96), 7.596 (1.68), 7.605 (1.38), 7.610 (1.71), 7.621 (0.99), 7.626 (0.67), 7.932 (0.65), 7.953 (0.62), 8.236 (1.04), 8.257 (1.04), 8.477 (5.39), 8.482 (1.71), 8.494 (7.60), 8.558 (0.92), 8.582 (0.92), 9.486 (1.20), 9.506 (2.08), 9.523 (0.61), 9.539 (1.66).
실시예 43
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00389
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.05 g, 2.02 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 20 ml 중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (299 mg, 1.84 mmol, CAS No. 25940-35-6), 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드 (620 mg, 2.02 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.6 ml, 9.2 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 및 메탄올의 혼합물과 함께 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (525 mg, 68% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIpos) m/z = 416.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.51 (s, 1H), 9.38-9.28 (m, 1H), 8.88-8.76 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.32-7.18 (m, 2H), 3.91-3.67 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.67-1.49 (m, 2H), 1.47-1.27 (m, 2H).
실시예 44
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00390
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (678 mg, 1.30 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (13 ml) 중 5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (226 mg, 1.18 mmol,CAS No. 90349-23-8), 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드 (400 mg, 1.32 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.83 ml, 4.7 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 및 메탄올의 혼합물과 함께 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (290 mg, 54% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIpos) m/z = 444.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.45 (br. s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (br. d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.43-1.28 (m, 2H).
실시예 45
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00391
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (83.0 mg, 0.160 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.6 ml) 중 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (23.7 mg, 0.145 mmol, CAS No. 1308384-58-8), 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드 (49.0 mg, 0.160 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (101 μl, 0.58 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 및 메탄올의 혼합물과 함께 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (47.0 mg, 76% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.98분; MS (ESIpos) m/z = 416.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.51 (s, 1H), 8.84-8.74 (m, 1H), 8.50-8.43 (m, 1H), 8.39-8.32 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.29-7.14 (m, 1H), 3.96-3.71 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 2H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.69-1.52 (m, 2H), 1.52-1.35 (m, 2H).
실시예 46
6-아세틸-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00392
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (716 mg, 1.38 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 14 ml 중 6-아세틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (274 mg, 1.25 mmol, CAS No. 774183-58-3), 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드 (422 mg, 1.38 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.1 ml, 6.3 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 및 메탄올의 혼합물과 함께 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (440 mg, 69% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIpos) m/z = 472.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.51 (br. s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.87 (br. d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 3.91-3.76 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.15-1.92 (m, 4H), 1.69-1.53 (m, 2H), 1.47-1.31 (m, 2H).
실시예 47
6-클로로-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00393
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (1.17 g, 3.30 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 33 ml 중 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (593 mg, 3.00 mmol, CAS No. 1208084-53-0), 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드 (307 mg, 3.30 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (2.6 ml, 15 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 및 메탄올의 혼합물과 함께 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (815 mg, 60% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos) m/z = 550.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.50 (br. s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27-8.21 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.23 (td, 1H), 3.90-3.76 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H).
실시예 48
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00394
디메틸술폭시드 2.5 ml 중 6-클로로-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.222 mmol), 모르폴린 (29 μl, 0.33 mmol) 및 탄산칼륨 (46.0 mg, 0.333 mmol)의 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (39.0 mg, 35% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.05분; MS (ESIpos) m/z = 501.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.50 (br. s, 1H), 8.57 (br. d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 3.88-3.71 (m, 5H), 3.54 (d, 4H), 2.19-2.07 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 2H), 1.43-1.27 (m, 2H).
실시예 49
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00395
디메틸술폭시드 1.6 ml 중 6-클로로-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (62.0 mg, 0.138 mmol), 1-메틸피페라진 (29 μl, 0.21 mmol) 및 탄산칼륨 (28.5 mg, 0.207 mmol)의 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (25.0 mg, 35% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.04분; MS (ESIpos) m/z = 514.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.49 (br. s, 1H), 8.63 (br. d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.20-2.07 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.68-1.51 (m, 2H), 1.41-1.25 (m, 2H).
실시예 50
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00396
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (226 mg, 0.435 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 4.4 ml 중 6-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (85.0 mg, 0.395 mmol), 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드 (133 mg, 0.435 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.34 ml, 2.0 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC [칼럼: 액퀴티 엑스브리지 C18 5μm 150x50 mm; 용리액 A: 물 + 0.1 부피% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-12분 25-55% B, 유량 150 ml/분; 온도: 실온; 분사: 5 x 1 ml DMSO-용액]에 의해 정제하여 표제 화합물 (55.5 mg, 31% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIpos) m/z = 446.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.49 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.89-3.76 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 2H).
실시예 51
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00397
디메틸술폭시드 2.5 ml 중 6-클로로-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg 0.222 mmol), 피롤리딘 (28 μl, 0.33 mmol) 및 탄산칼륨(46.0 mg, 0.333 mmol)의 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 직접 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (36.0 mg, 32% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIpos) m/z = 485.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.50 (br. s, 1H), 8.92 (br. d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.88-3.71 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 4H), 2.20-2.09 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.41-1.26 (m, 2H).
실시예 52
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(디메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00398
디메틸술폭시드 3.0 ml 중 6-클로로-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (120 mg, 0.266 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (65.2 mg, 0.799 mmol) 및 탄산칼륨 (184 mg, 1.33 mmol)의 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (16.5 mg, 13% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.02분; MS (ESIpos) m/z = 459.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.49 (br. s, 1H), 8.83 (br. d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.16 (s, 6H), 2.21-2.09 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 2H).
실시예 53
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00399
3.0 ml 디메틸술폭시드 중 6-클로로-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (120 mg, 0.266 mmol), 메탄아민 (0.40 ml, 0.80 mmol, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액) 및 탄산칼륨 (55.2 mg, 0.400 mmol)의 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.8 mg, 90% 순도, 8% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.95분; MS (ESIpos) m/z = 445.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.49 (br. s, 1H), 8.96 (br. d, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.70-7.46 (m, 3H), 7.27-7.18 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 2.87 (d, 3H), 2.24-2.09 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.42-1.24 (m, 2H).
실시예 54
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-7-메틸-6-[1-(메틸아미노)에틸]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 포름산 염
Figure pct00400
티타늄(IV) 이소프로폭시드 (146 μl, 0.487 mmol)를 테트라히드로푸란 1.2 ml 중 6-아세틸-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (115 mg, 0.244 mmol) 및 메탄아민 (244 μl, 0.49 mmol, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (38.0 mg, 0.604 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (20.0 mg, 15% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.86분; MS (ESIpos) m/z = 487.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.52 (br. s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (br. s, 1H), 7.88 (br. d, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.44-1.30 (m, 5H).
실시예 55
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-[1-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 포름산 염
Figure pct00401
티타늄(IV) 이소프로폭시드 (146 μl, 0.487 mmol)를 테트라히드로푸란 1.2 ml 중 6-아세틸-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (115 mg, 0.244 mmol) 및 디메틸 아민 (244 μl, 0.49 mmol, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (38.0 mg, 0.604 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (39 mg, 29% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.86분; MS (ESIpos) m/z = 501.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.51 (br. s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (br. d, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.11-2.02 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 2H), 1.44-1.29 (m, 5H).
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-[1-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 포름산 염 (60.0 mg)을 키랄 정제용 HPLC [기기: 래보마틱 펌프 HD-5000, 래보마틱 SP-3000, 라보코드 5000, 래보마틱 랩콜 바리오 4000, 길슨 GX-241,; 칼럼: 키랄팩 IA 5μm 250x30 mm Nr.029; 용매: 메틸 tert-부틸 에테르 / 에탄올 / 디에틸아민 90:10:0.1 (v/v/v/v); 유량: 40 ml/분; 온도: 실온; MWD 254 nm;]에 의해 거울상이성질체 둘 다로 분리하여 N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-[1-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 1) (13.5 mg, 실시예 56) 및 거울상이성질체 2 (15.7 mg 실시예 57)를 수득하였다.
키랄 분석용 HPLC 방법: 기기: 애질런트: 1260, MWD, 칼럼: 키랄팩 IA 5μm 100x4.6 mm; 용매: 메틸 tert-부틸 에테르 / 에탄올 / 디에틸아민 90:10:0.1; 유량 1.0ml/분; 온도: 실온; 분사: 5 μl; DAD: 254 nm; 용액: 1.0 mg/ml 메탄올
실시예 56
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-[1-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 거울상이성질체 1
Figure pct00402
키랄 분석용 HPLC (방법 참조: 실시예 55): Rt = 5.25분, UV에 의해 순도 99.9%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.52 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 3.89-3.74 (m, 1H), 3.64 (q, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.11-2.02 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.44-1.30 (m, 5H).
실시예 57
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-[1-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 거울상이성질체 2
키랄 분석용 HPLC (방법 참조: 실시예 55): Rt = 6.58분, UV에 의해 순도 99.9%
실시예 58
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(1-히드록시에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00403
티타늄(IV) 이소프로폭시드 (127 μl, 0.424 mmol)를 테트라히드로푸란 1.0 ml 중 6-아세틸-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (100 mg, 0.212 mmol) 및 모르폴린 (22 μl, 0.25 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로히드라이드 (33.0 mg, 0.525 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (34.5 mg, 34% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.95분; MS (ESIpos) m/z = 474.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.92-9.74 (m, 1H), 9.51 (br. s, 1H), 8.04-7.79 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.22 (td, 1H), 5.27-5.20 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.00-1.86 (m, 4H), 1.63-1.42 (m, 2H), 1.42-1.27 (m, 5H).
실시예 59
2-아미노-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00404
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (220 mg, 422 μmol)를 DMF (4.3 ml) 중 2-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 리튬 및/또는 나트륨 염 (86.2 mg, 82% 순도, 384 μmol), 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 염산 염 (130 mg, 422 μmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (330 μl, 1.9 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (18.0 m, 11% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 431.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.51 (s, 1H), 8.91 (dd, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.62-7.44 (m, 3H), 7.21 (td, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.52 (s, 2H), 3.86-3.68 (m, 1H), 2.13-1.86 (m, 4H), 1.66-1.48 (m, 2H), 1.42-1.27 (m, 2H).
실시예 60
7-tert-부틸-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00405
출발 물질로서 7-tert-부틸-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (55.2 mg, 237 μmol)을 사용하여 2-아미노-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 메탄올로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (73.0 mg, 63% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.38분; MS (ESIpos): m/z = 486.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.47 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.87-3.71 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.13-2.03 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 11H), 1.45-1.27 (m, 2H).
실시예 61
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00406
출발 물질로서 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (42.0 mg, 237 μmol, CAS No. 869941-96-8)을 사용하여 2-아미노-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (77.6 mg, 73% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.329 (0.60), 1.353 (1.53), 1.357 (1.64), 1.363 (1.58), 1.383 (1.75), 1.388 (1.91), 1.392 (1.86), 1.414 (0.87), 1.417 (0.87), 1.423 (0.76), 1.528 (0.66), 1.535 (0.82), 1.560 (1.86), 1.565 (1.91), 1.569 (1.75), 1.591 (1.75), 1.597 (1.86), 1.599 (1.86), 1.625 (0.71), 1.632 (0.66), 1.936 (2.18), 1.940 (2.18), 1.970 (1.80), 1.975 (1.58), 2.033 (1.86), 2.037 (1.97), 2.043 (2.08), 2.065 (1.97), 2.069 (1.86), 2.075 (1.75), 2.322 (0.49), 2.327 (0.66), 2.332 (0.55), 2.377 (15.78), 2.379 (16.00), 2.439 (0.87), 2.460 (1.20), 2.468 (1.86), 2.523 (4.10), 2.665 (0.49), 2.669 (0.60), 2.674 (0.44), 3.158 (1.09), 3.171 (1.09), 3.299 (0.60), 3.411 (0.60), 3.779 (0.44), 3.789 (0.76), 3.798 (0.93), 3.808 (0.82), 3.818 (0.93), 3.828 (0.76), 7.190 (1.04), 7.197 (1.15), 7.211 (1.86), 7.219 (1.97), 7.233 (1.20), 7.240 (1.20), 7.484 (2.08), 7.491 (2.18), 7.506 (2.18), 7.513 (2.08), 7.572 (2.02), 7.587 (2.18), 7.594 (2.02), 7.609 (1.80), 7.738 (2.35), 7.757 (2.35), 8.487 (9.17), 8.727 (4.31), 8.732 (4.31), 9.169 (2.84), 9.172 (4.04), 9.178 (2.84), 9.513 (4.15).
실시예 62
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-시클로프로필-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00407
출발 물질로서 5-시클로프로필-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (42.0 mg, 194 μmol)을 사용하여 2-아미노-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (48.0 mg, 51% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 470.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 3.81-3.69 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 2H), 1.37-1.18 (m, 4H), 1.15-1.08 (m, 2H).
실시예 63
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00408
테트라히드로푸란 (5.0 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.200 mmol) 및 메탄아민 (0.50 ml, 1.0 mmol, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 메탄올과 함께 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (52.0 mg, 60% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.02분; MS (ESIpos) m/z = 436.2 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.61-12.72 (m, 1H), 11.53-10.66 (m, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.83-3.62 (m, 1H), 2.82 (d, 3H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.21 (d, 3H), 2.12-1.87 (m, 4H), 1.65-1.17 (m, 4H).
실시예 64
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00409
테트라히드로푸란 (5.7 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (113 mg, 0.226 mmol) 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (115 mg, 1.13 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (47.0 mg, 41% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.1.11분; MS (ESIpos) m/z = 506.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.22 (br. s., 1H), 11.41-10.93 (m, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.66-8.15 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.21 (d, 3H), 2.13-1.68 (m, 8H), 1.68-1.19 (m, 4H).
실시예 65
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00410
테트라히드로푸란 (5.7 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 93% 순도, 0.370 mmol) 및 1-메톡시프로판-2-아민 (1.65 mg, 1.85 mmol, CAS No 37143-54-7)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 50% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (79.0 mg, 42% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.98분; MS (ESIpos) m/z = 498.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.20-13.02 (m, 1H), 11.24-10.89 (m, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.46-8.12 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.47-7.34 (m, 2H), 4.26-4.01 (m, 1H), 3.88-3.61 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.14-1.80 (m, 4H), 1.60-1.25 (m, 4H), 1.15 (d, 3H).
실시예 66
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00411
출발 물질로서 (2S)-(+)-1-메톡시프로판-2-아민 [CAS No: 99636-32-5]을 사용하여 N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하고 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
비광회전 (방법 11): +1.9 (c = DMSO 중 1.0 g/ 100 ml)
실시예 67
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00412
출발 물질로서 (2R)-(-)1-메톡시프로판-2-아민 히드로클로라이드 (93 mg, 0.74 mmol) 및 외부 염기로서 트리에틸아민 (103 μl)을 사용하여 N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다.
비광회전 (방법 11): -3.1 (c = DMSO 중 1.0 g/ 100 ml)
실시예 68
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00413
테트라히드로푸란 (3.8 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (125 mg, 0.249 mmol), 2-메톡시프로판-1-아민 히드로클로라이드 (156 mg, 1.24 mmol, CAS No 70807-90-8) 및 트리에틸아민 (173 μl, 1.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (54.0 mg, 43% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.97분; MS (ESIpos) m/z = 498 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.21 (br. s., 1H), 11.33-10.88 (m, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.38 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50-7.36 (m, 2H), 3.93-3.64 (m, 1H), 3.63-3.36 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.16-1.72 (m, 4H), 1.67-1.18 (m, 4H), 1.11 (d, 3H).
실시예 69
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00414
테트라히드로푸란 (3.6 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (125 mg, 93% 순도, 0.231 mmol) 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (117 mg, 1.16 mmol, CAS No 4795-29-3)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (53.0 mg, 45% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.97분; MS (ESIpos) m/z = 510.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.13 (br. s, 1H), 11.41-10.78 (m, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.60-8.06 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50-7.31 (m, 2H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.84-3.55 (m, 3H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.16-1.16 (m 12H).
실시예 70
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00415
출발 물질로서 (R)-(-)-1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (117 mg, 1.26 mmol, Cas No: 7202-43-9)을 사용하여 N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다.
비광회전 (방법 11): -9.6 (c = DMSO 중 1.0 g/ 100 ml)
실시예 71
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00416
출발 물질로서 (S)-(+)-1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (117 mg, 1.16 mmol, CAS No: 7175-81-7)을 사용하여 N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다.
비광회전 (방법 11): +9.3 (c = DMSO 중 1.0 g/ 100 ml)
실시예 72
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-4-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00417
테트라히드로푸란 (3.2 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.206 mmol), 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (134 mg, 1.03 mmol, CAS No 288315-03-7) 및 트리에틸아민 (144 μl, 1.03 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 (73.0 mg, 73% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.08분; MS (ESIpos) m/z = 484.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.41 (br. s, 1H), 10.86 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65-7.44 (m, 2H), 7.26-7.15 (m, 1H), 5.01 (t, 2H), 4.53 (t, 2H), 3.81-3.65 (m, 1H), 2.17-1.81 (m, 4H), 1.67-1.44 (m, 2H), 1.42-1.20 (m, 2H).
실시예 73
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00418
테트라히드로푸란 (4.8 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.309 mmol) 및 2-메톡시-2-메틸프로판-1-아민 (160 mg, 1.55 mmol, CAS No 89282-70-2)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 에틸 아세테이트/에탄올 구배, 0% -> 5% 에탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (18.0 mg, 12 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.08분; MS (ESIpos) m/z = 494.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.20-12.45 (m, 1H), 11.43-10.70 (m, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.69-7.89 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 3.89-3.66 (m, 1H), 3.37 (d, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.10-1.75 (m, 4H), 1.71-1.32 (m, 4H), 1.14 (s, 6H).
실시예 74
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-시클로프로필에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00419
테트라히드로푸란 (3.2 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.206 mmol) 및 2-시클로프로필에탄아민 (88 mg, 1.03 mmol, CAS No 62893-54-3)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 재결정화하여 표제 화합물 (57.0 mg, 58% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.18분; MS (ESIpos) m/z = 476.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.23-12.80 (m, 1H), 11.55-10.78 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.92-8.12 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 3.86-3.62 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 4H), 1.65-1.19 (m, 6H), 0.79-0.60 (m, 1H), 0.47-0.37 (m, 2H), 0.12-0.03 (m, 2H).
실시예 75
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00420
테트라히드로푸란 (4.8 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.309 mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (138 mg, 1.55 mmol, CAS No 2854-16-2)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (42.0 mg, 28% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.94분; MS (ESIpos) m/z = 480.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.35-13.12 (m, 1H), 11.19-11.04 (m, 1H), 9.56-9.45 (m, 1H), 8.42-8.32 (m, 0.5H), 8.24-8.17 (m, 0.5H), 7.82 (d, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 1H), 4.76 (s, 0.5), 4.54 (s, 0,5H), 3.89-3.65 (m, 1H), 3.27 (d, 2H), 2.11-1.78 (m, 4H), 1.64-1.44 (m, 3H), 1.38-1.20 (m, 1H), 1.13 (s, 6H).
실시예 76
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-이소프로폭시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00421
테트라히드로푸란 (3.2 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.206 mmol) 및 2-(프로판-2-일옥시)에탄아민 (106 mg, 1.03 mmol, CAS No 81731-43-3)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (70.0 mg, 69% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 1.08분; MS (ESIpos) m/z = 494.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.51-13.00 (m, 1H), 11.42-10.85 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.68-8.14 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 3.82-3.66 (m, 1H), 3.59 (spt, 1H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.15-1.80 (m, 4H), 1.66-1.21 (m, 4H), 1.10 (d, 6H).
실시예 77
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[2-(이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00422
테트라히드로푸란 (3.2 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.206 mmol) 및 N-(프로판-2-일)에탄-1,2-디아민 (105 mg, 1.03 mmol, CAS No 19522-67-9)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (70.0 mg, 69% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.71분; MS (ESIpos) m/z = 493.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.39-11.22 (m, 0.4H), 11.15-10.99 (m, 0.6H), 9.59-9.45 (m, 1H), 8.84-8.66 (m, 0.6H), 8.58-8.38 (m, 0.4H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 3.87-3.63 (m, 1H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.18-2.99 (m, 1H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.16-1.78 (m, 4H), 1.66-1.20 (m, 4H), 1.12 (d, 6H).
실시예 78
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00423
테트라히드로푸란 (3.0 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 93% 순도, 0.192 mmol) 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (97 mg, 0.96 mmol, CAS No 4795-29-3)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (53.0 mg, 55% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.03분; MS (ESIpos) m/z = 492.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.84-11.95 (m, 1H), 11.56-10.67 (m, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.80-8.17 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.85-3.68 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 2H), 2.17-1.69 (m, 7H), 1.68-1.20 (m, 5H).
실시예 79
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00424
출발 물질로서 (S)-(+)-1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (104 mg, 1.03 mmol, CAS No: 7175-81-7)을 사용하여 N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다.
비광회전 (방법 11): +7.7 (c = DMSO 중 1.0 g/ 100 ml)
실시예 80
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00425
출발 물질로서 (R)-(-)-1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (104 mg, 1.03 mmol, Cas No: 7202-43-9)을 사용하여 N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다.
비광회전 (방법 11): -9.6 (c = DMSO 중 1.0 g/ 100 ml)
실시예 81
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00426
테트라히드로푸란 (3.2 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.206 mmol), 2-메톡시프로판-1-아민 히드로클로라이드 (126 mg, 1.03 mmol, CAS No 70807-90-8) 및 트리에틸아민 (144 μl, 1.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25g 스냅-카트리지, 에틸 아세테이트/에탄올 구배 0% -> 5% 에탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (70.0 g, 67% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.03분; MS (ESIpos) m/z = 480.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.32-13.13 (m, 1H), 11.27-11.02 (m, 1H), 9.60-9.42 (m, 1H), 8.47-8.28 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.54-7.42 (m, 1H), 7.27-7.14 (m, 1H), 3.99-3.64 (m, 1H), 3.58-3.35 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.10-1.1.18 (m, 8H), 1.17-1.00 (m, 3H).
실시예 82
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00427
테트라히드로푸란 (3.0 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 93% 순도, 0.192 mmol) 및 1-메톡시프로판-2-아민 (85 mg, 0.96 mmol, CAS No 37143-54-7)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15.0 mg, 16% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.05분; MS (ESIpos) m/z = 480.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.31-13.13 (m, 1H), 11.29-11.00 (m, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.56-8.14 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.28-7.16 (m, 1H), 4.33-4.05 (m, 1H), 3.93-3.60 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.16-1.78 (m, 4H), 1.70-1.22 (m, 4H), 1.16 (d, 3H).
실시예 83
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00428
출발 물질로서 (2S)-(+)-1-메톡시프로판-2-아민 (92 mg, 1.03 mmol, CAS No: 99636-32-5)을 사용하여 N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다.
비광회전 (방법 11): +1.8 (c = DMSO 중 1.0 g/ 100 ml)
실시예 84
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00429
출발 물질로서 (2R)-(-)1-메톡시프로판-2-아민 히드로클로라이드 (130 mg, 1.03 mmol) 및 추가의 염기로서 트리에틸아민 (144 μl, 1.03 mmol)을 사용하여 N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다.
비광회전 (방법 11): -3.4 (c = DMSO 중 1.0 g/ 100 ml)
실시예 85
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00430
테트라히드로푸란 (5.0 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.199 mmol) 및 2-메톡시-2-메틸프로판-1-아민 (103 mg, 0.994 mmol, CAS No 89282-70-2)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (10 g 스냅 카트리지, 에틸 아세테이트/에탄올 구배, 0% -> 5% 에탄올)에 의해 정제한 후, 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (46.0 mg, 45% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.15분; MS (ESIpos) m/z = 512.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.38-13.09 (m, 1H), 11.25-10.90 (m, 1H), 9.67-9.53 (m, 1H), 8.52-8.25 (m, 0.5H), 8.21-7.95 (m, 0.5H), 7.87-7.75 (m, 3H), 3.92-3.59 (m, 1H), 3.37 (d, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.15-1.77 (m, 4H), 1.65-1.20 (m, 4H), 1.14 (s, 6H).
실시예 86
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00431
테트라히드로푸란 (5.0 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.199 mmol) 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (101 mg, 0.994 mmol, CAS No 4795-29-3)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여 정제하여 표제 화합물 (35.0 mg, 35% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.11분; MS (ESIpos) m/z = 510.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.04-12.49 (m, 1H), 11.47-10.77 (m, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.71-8.09 (m, 1H), 7.90-7.67 (m, 3H), 4.03-3.87 (m, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.13-1.70 (m, 7H), 1.64-1.16 (m, 6H).
실시예 87
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00432
테트라히드로푸란 (5.0 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.199 mmol) 및 1-메톡시프로판-2-아민 (89 mg, 0.994 mmol, CAS No 37143-54-7)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (49.5 mg, 50% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.11분; MS (ESIpos) m/z = 498.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.19 (br. s., 1H), 9.61 (s, 1H), 7.87-7.74 (m, 3H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.84-3.65 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.14-1.81 (m, 4H), 1.65-1.28 (m, 4H), 1.16 (d, 3H).
실시예 88
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00433
테트라히드로푸란 (5.5 ml) 중 페닐 5-[(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.217 mmol) 및 메탄아민 (0.54 ml, 1.1 mmol, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (63.0 mg, 59% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.93분; MS (ESIpos) m/z = 489.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.12-9.34 (m, 2H), 9.31 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.23-7.12 (m, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 3.84-3.57 (m, 5H), 3.13-3.02 (m, 4H), 2.77 (d, 3H), 2.05-1.83 (m, 4H), 1.59-1.43 (m, 2H), 1.42-1.28 (m, 2H).
실시예 89
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00434
테트라히드로푸란 (4.6 ml) 중 페닐 5-[(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.181 mmol) 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (92 mg, 0.906 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.0 mg, 10% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.01분; MS (ESIpos) m/z = 559.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.39-13.09 (m, 1H), 11.52-10.71 (m, 1H), 9.36-9.28 (m, 1H), 8.66-8.15 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.81-6.76 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.85-3.60 (m, 7H), 3.14-2.99 (m, 4H), 2.10-1.72 (m, 7H), 1.65-1.22 (m, 5H).
실시예 90
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00435
테트라히드로푸란 (4.6 ml) 중 페닐 5-[(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.181 mmol) 및 2-메톡시-2-메틸프로판-1-아민 (93 mg, 0.906 mmol, CAS No 89282-70-2)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5.2 mg, 5% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.08분; MS (ESIpos) m/z = 561.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.07-9.57 (m, 1H), 9.51-9.04 (m, 2H), 7.35-7.11 (m, 3H), 6.81-6.76 (m, 1H), 3.82-3.61 (m, 5H), 3.15 (s, 3H), 3.13-3.03 (m, 4H), 2.02-1.86 (m, 4H), 1.62-1.43 (m, 2H), 1.42-1.27 (m, 2H), 1.13 (s, 6H).
실시예 91
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00436
테트라히드로푸란 (4.6 ml) 중 페닐 5-[(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.181 mmol), 1-메톡시프로판-2-아민 (81 mg, 0.906 mmol, CAS No 37143-54-7)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 용리액을 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.0 mg, 11% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.03분; MS (ESIpos) m/z = 547.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.34-12.96 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35-7.21 (m, 2H), 6.82-6.72 (m, 1H), 4.26-4.09 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 5H), 3.46-3.39 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.11-3.00 (m, 4H), 2.06-1.84 (m, 4H), 1.65-1.31 (m, 4H), 1.16 (d, 3H).
실시예 92
N-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-4-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00437
테트라히드로푸란 (4.5 ml) 중 페닐 5-[(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.181 mmol), 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (117 mg, 0.906 mmol, CAS No 288315-03-7) 및 트리에틸아민 (126 μl, 0.906 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 (50.0 mg, 50% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.09분; MS (ESIpos) m/z = 551.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.27-11.00 (m, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.32-7.20 (m, 3H), 6.83-6.73 (m, 1H), 4.98-4.84 (m, 2H), 4.51-4.34 (m, 2H), 3.78-3.66 (m, 5H), 3.12-3.00 (m, 4H), 2.11-1.87 (m, 4H), 1.65-1.40 (m, 2H), 1.40-1.21 (m, 2H).
실시예 93
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(2-시클로프로필에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00438
테트라히드로푸란 (4.6 ml) 중 페닐 5-[(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.181 mmol) 및 2-시클로프로필에탄아민 (77 mg, 0.906 mmol, CAS No 62893-54-3)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (14.0 mg, 14% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.17분; MS (ESIpos) m/z = 543.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.27-13.14 (m, 1H), 11.26-11.12 (m, 1H), 9.36-9.25 (m, 1H), 8.64-8.34 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 6.83-6.74 (m, 1H), 3.86-3.62 (m, 5H), 3.12-3.03 (m, 4H), 2.10-1.79 (m, 5H), 1.63-1.19 (m, 7H), 0.91-0.61 (m, 1H), 0.46-0.37 (m, 2H), 0.13-0.02 (m, 2H).
실시예 94
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00439
테트라히드로푸란 (4.6 ml) 중 페닐 5-[(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.181 mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (81 mg, 0.906 mmol, CAS No 2854-16-2)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (12.0 mg, 12% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.93분; MS (ESIpos) m/z = 547.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.35-12.98 (m, 1H), 11.45-10.73 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.75-7.88 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.34-7.20 (m, 2H), 6.85-6.73 (m, 1H), 4.86-4.41 (m, 1H), 3.83-3.66 (m, 5H), 3.27 (d, 2H), 3.14-2.99 (m, 4H), 2.15-1.65 (m, 4H), 1.65-1.19 (m, 4H), 1.13 (s, 6H).
실시예 95
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00440
테트라히드로푸란 (4.6 ml) 중 페닐 5-[(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.181 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (90 mg, 0.906 mmol, CAS No 753-90-2) 및 트리에틸아민 (126 μl, 0.906 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.9 mg, 3% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.03분; MS (ESIpos) m/z = 557.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.59-13.25 (m, 1H), 11.93-11.75 (m, 0.5H), 10.83-10.65 (m, 0.5H), 9.39-9.06 (m, 1.5H), 8.67-8.44 (m, 0.5H), 7.97-7.81 (m, 1H), 7.35-7.17 (m, 2H), 6.84-6.74 (m, 1H), 4.31-3.98 (m, 2H), 3.91-3.62 (m, 5H), 3.13-2.99 (m, 4H), 2.14-1.78 (m, 4H), 1.66-1.18 (m, 4H).
실시예 96
N5-{트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00441
테트라히드로푸란 (5.6 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (105 mg, 0.224 mmol) 및 메탄아민 (0.56 ml, 1.1 mmol, THF 중 2 M 용액)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (32.0 mg, 35% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.66분; MS (ESIpos) m/z = 405.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.19 (br. s., 1H), 11.38-10.84 (m, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.79-8.28 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 3.92-3.65 (m, 1H), 2.82 (d, 3H), 2.21-1.80 (m, 4H), 1.69-1.14 (m, 4H).
실시예 97
N5-{트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00442
테트라히드로푸란 (5.1 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (95.0 mg, 0.203 mmol) 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (103 mg, 1.02 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (35.0 mg, 36% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.81분; MS (ESIpos) m/z = 475.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.31-12.89 (m, 1H), 11.45-10.69 (m, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60-8.29 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.86-3.69 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.14-1.70 (m, 7H), 1.68-1.13 (m, 5H).
실시예 98
N5-{트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00443
테트라히드로푸란 (5.2 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (95.0 mg, 0.203 mmol) 및 2-메톡시-2-메틸프로판-1-아민 (105 mg, 1.02 mmol, CAS No 89282-70-2)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (32.0 mg, 33% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.83분; MS (ESIpos) m/z = 477.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.24 (br. s, 1H), 11.24-10.95 (m, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.47-8.29 (m, 1.5H), 8.15-7.90 (m, 0.5H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 3.90-3.62 (m, 1H), 3.37 (d, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.19-1.78 (m, 4H), 1.75-1.20 (m, 4H), 1.14 (s, 6H).
실시예 99
N5-{트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00444
테트라히드로푸란 (4.8ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (90.0 mg, 0.192 mmol) 및 1-메톡시프로판-2-아민 (86 mg, 0.862 mmol, CAS No 37143-54-7)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (25.0 mg, 27% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.79분; MS (ESIpos) m/z = 463.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.63-11.56 (m, 1H), 11.43-10.68 (m, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.52-8.12 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 4.25-4.05 (m, 1H), 3.87-3.64 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.15-1.75 (m, 4H), 1.67-1.24 (m, 4H), 1.15 (d, 3H).
실시예 100
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00445
테트라히드로푸란 (5.0 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.200 mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (89 mg, 1.02 mmol, CAS No 2854-16-2)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (48.0 mg, 48% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.01분; MS (ESIpos) m/z = 494.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.22 (br. s., 1H), 11.76-9.72 (m, 0.3H), 9.46 (s, 1H), 9.08-7.91 (m, 0.4H), 7.81 (s, 1H), 7.57-7.31 (m, 2H), 4.77-4.55 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 1H), 3.27 (d, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.21 (d, 3H), 2.07-1.86 (m, 4H), 1.65-1.27 (m, 4H), 1.13 (s, 6H).
실시예 101
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00446
테트라히드로푸란 (5.0 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.200 mmol) 및 2-메톡시-2-메틸프로판-1-아민 (103 mg, 1.00 mmol, CAS No 89282-70-2)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (48.0 mg, 48% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.16분; MS (ESIpos) m/z = 508.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.37-13.15 (m, 1H), 11.22-10.96 (m, 1H), 9.46 (br. s., 1H), 8.47-7.96 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 3.90-3.56 (m, 1H), 3.37 (d, 2H), 3.15 (br. s., 3H), 2.21 (d, 3H), 2.14-1.79 (m, 4H), 1.64-1.47 (m, 3H), 1.40-1.21 (m, 1H), 1.14 (s, 6H).
실시예 102
N-{트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00447
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (261 mg, 0.502 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (0.60 ml) 중 5,7-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (80.0 mg, 0.418 mmol, CAS No. 90349-23-8), 트랜스-4-아미노-N-(3-클로로피리딘-4-일)시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드 (109 mg, 0.377 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (292 μl, 1.67 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 조 생성물을 메탄올/물로부터 재결정화하여 표제 화합물 (103 mg, 58% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.95분; MS (ESIpos) m/z = 427.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.64 (br. s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.88-3.72 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 2H), 1.45-1.29 (m, 2H).
실시예 103
N-{트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00448
출발 물질로서 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (68.2 mg, 0.418 mmol, CAS No. 1308384-58-8)을 사용하여 N-{트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드와 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (151 mg, 90% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.76분; MS (ESIpos) m/z = 399.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.68 (br. s, 1H), 8.82-8.77 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 3.94-3.79 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.15-1.94 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 2H), 1.51-1.36 (m, 2H).
실시예 104
N-{트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00449
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (179 mg, 0.345 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (3.5 ml) 중 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (55.5 mg, 0.313 mmol, CAS No. 869941-96-8), 트랜스-4-아미노-N-(3-클로로피리딘-4-일)시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드 (100 mg, 0.345 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (218 μl, 1.25 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 및 메탄올로 세척하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제한 후 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (9.8 mg, 8% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.87분; MS (ESIpos) m/z = 413.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.67 (br. s, 1H), 9.21-9.16 (m, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 3.90-3.76 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 1H), 2.39 (d, 3H), 2.12-2.02 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 2H), 1.46-1.29 (m, 2H).
실시예 105
N-{트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00450
1-클로르-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 (112 mg, 0.836 mmol)을 디클로로메탄 (5.3 ml) 중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (68.2 mg, 0.418 mmol, CAS No. 25940-35-6)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (101 μl, 1.25 mmol) 및 트랜스-4-아미노-N-(3-클로로피리딘-4-일)시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드 (121 mg, 0.418 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (30 mg, 18% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.86분; MS (ESIpos) m/z = 399.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.67 (br. s, 1H), 9.32 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 3.90-3.76 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.12-1.90 (m, 4H), 1.65-1.49 (m, 2H), 1.46-1.31 (m, 2H).
실시예 106
에틸 3-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
Figure pct00451
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (261 mg, 0.502 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (7.0 ml) 중 6-(에톡시카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (1.00 g, 4.25 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (3.0 ml, 17 mmol)의 혼합물에 첨가한 후, 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드 (1.18 g, 3.83 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (2.0 ml)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (1.32 g, 62% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.19분; MS (ESIpos) m/z = 488.32 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.78 (d, 1H), 9.53 (br. s, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 4.41 (q, 2H), 3.92-3.76 (m, 1H), 2.12-1.92 (m, 4H), 1.67-1.51 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 5H).
실시예 107
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-(모르폴린-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00452
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (129 mg, 0.247 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 2.5 ml 중 리튬 5-(모르폴린-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (68 mg, 84% 순도, 0.225 mmol) 및 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드 (75.9 mg, 0.247 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (196 μl, 1.12 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제한 후, 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (32.5 mg, 29% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.04분; MS (ESIpos) m/z = 501.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.49 (br. s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 6.89 (d, 1H), 3.87-3.59 (m, 9H), 2.14-2.01 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.66-1.47 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 2H).
실시예 108
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00453
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (160 mg, 0.308 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 3.1 ml 중 리튬 5-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (92.6 mg, 72% 순도, 0.280 mmol) 및 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드 (94.6 mg, 0.308 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (244 μl, 1.40 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (17.5 mg, 13% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.16분; MS (ESIpos) m/z = 485.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.48 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 4H), 2.16-1.88 (m, 8H), 1.66-1.50 (m, 2H), 1.36-1.20 (m, 2H).
실시예 109
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00454
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (160 mg, 0.308 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 3.1 ml 중 리튬 5-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (99.0 mg, 75% 순도, 0.278 mmol) 및 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드 (93.9 mg, 0.306 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (242 μl, 1.39 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (20.0 mg, 14% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.02분; MS (ESIpos) m/z = 514.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.46 (s, 1H), 9.01-8.80 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.75-7.56 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 1H), 7.04-6.81 (m, 1H), 4.84-4.05 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 1H), 2.19-1.87 (m, 4H), 1.70-1.51 (m, 2H), 1.42-1.15 (m, 2H).
실시예 110
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00455
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (226 mg, 0.434 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 5.0 ml 중 5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (이성질체 1) 및 7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (이성질체 2) (80 mg, 0.362 mmol) 및 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드 (100 mg, 0.325 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (252 μl, 1.45 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로르메탄으로 추출하였다. 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (50.0 mg)을 N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (30.0 mg) (참조: 실시예 111)와 함께 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIpos) m/z = 474.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.49 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.29-7.16 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.86-3.67 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.68-1.49 (m, 2H), 1.43-1.28 (m, 2H).
실시예 111
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00456
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성 (실시예 110) 중 생성물로서 단리되었다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos) m/z = 474.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.49 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 7.16 (br. s, 1H), 4.96 (d, 2H), 3.88-3.69 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.13-1.86 (m, 4H), 1.68-1.48 (m, 2H), 1.45-1.27 (m, 2H).
실시예 112
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00457
출발 물질로서 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 염산 염 (37.0 mg, 114 μmol)을 사용하여 N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (41.0 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.07분; MS (ESIpos) m/z = 492.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.61 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.23 (br. s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.87-3.70 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.13-1.88 (m, 4H), 1.67-1.51 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 2H).
실시예 113
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-메틸-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00458
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (172 mg, 0.331 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 2.0 ml 중 5-메틸-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (주요 이성질체) 및 8-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (부차 이성질체) (60.0 mg, 0.276 mmol, 이성질체의 비율: 10/1), 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드 (76.4 mg, 0.249 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 192 μl (1.11 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (103 mg)을 그의 이성질체 N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐 포함)카르바모일]시클로헥실}-8-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (1H NMR에 의해 이성질체의 비율 약 10/1)와 함께 수득하였다. 2종의 이성질체를 정제용 HPLC [기기: 래보마틱 펌프 HD-5000, 래보마틱 SP-3000, 라보코드 5000, 래보마틱 랩콜 바리오 4000, 길슨 GX-241; 칼럼: 키랄팩 IE 5μm 250x30 mm Nr.027; 용매: 에탄올 / 메탄올 / 디에틸아민 50:50:0.1 (v/v/v), 유량: 30 ml/분; 온도: 실온; MWD 254 nm]에 의해 분리하여 N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-메틸-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (76.0 mg, 57% 수율)를 수득하였다. 부차 이성질체는 순수한 형태에서 단리되지 않았다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.23분; MS (ESIpos) m/z = 470.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.51 (br. s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.23 (td, 1H), 3.87-3.72 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 2H), 1.47-1.32 (m, 2H).
실시예 114
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-[(2-히드록시프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00459
출발 물질로서 (rac)-1-아미노프로판-2-올 (25.0 mg, 0.333 mmol)를 사용하여 N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드와 유사하게 제조하였다. 조 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 2회 정제하여 표제 화합물 (15.0 mg, 14% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): t = 0.92분; MS (ESIpos) m/z = 489.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체): δ [ppm] = 9.58-9.46 (m, 1H), 8.83 (d, 0.7H), 8.79 (d, 0.2H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 1.7H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 0.3H), 7.27-7.18 (m, 1H), 6.99 (d, 0.3H), 6.92 (d, 0.7H), 4.91 (d, 0.7H), 4.80 (d, 0.3H), 4.17-3.72 (m, 2H), 3.29-3.04 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 1.5H), 2.01-1.50 (m, 5H), 1.45-1.14 (m, 4.5H), 1.07 (d, 0.6H).
실시예 115
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00460
트리메틸알루미늄 (0.60 ml, 1.2 mmol, 톨루엔 중 2 M 용액)을 톨루엔 (2.5 ml) 중 2-클로로-4-플루오로아닐린 (174 mg, 1.20 mmol, Cas No 2106-02-7)의 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 기체 발생이 검출되지 않을 때까지 교반하였다. 메틸 4-({[5-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}아미노)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.239 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각되면, 메탄올 (1.4 ml)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배에 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 9:1)에 이어서 정제용 HPLC [워터스 오토퓨리피케이션시스템: 펌프 254, 샘플 매니저 2767, CFO; DAD 2996, SQD 3100; 엑스브리지 C18 5μm 100x30 mm; 용리액 A = 물 + 0.1% 포름산 (99%); B = 아세토니트릴; 0-0,5분 25 ml/분 내지 70 ml/분 33% B; 0,5-5,5분 33-53% B; 70 ml/분; 실온; 분사: 25 mg / 2 ml; 2 x 1 ml; DAD 스캔 범위 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, 스캔 범위 160-1000 m/z]에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.7 mg, 7% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.08분; MS (ESIneg) m/z = 446.2 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.42-12.31 (m, 1H), 11.19-11.00 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.74-8.45 (m, 1H), 7.92-7.72 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.22 (td, 1H), 2.87-2.73 (m, 3H), 2.06-1.89 (m, 12H).
실시예 116
N4-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00461
1-클로르-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 (97 μl, 800 μmol)을 디클로로메탄 (5.0 ml) 중 4-({[5-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}아미노)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (85.0 mg, 265 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (110 μl, 1.3 mmol) 및 2-클로로-4,6-디플루오로아닐린 (86.8 mg, 531 μmol, CAS No. 36556-56-6)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 15.0 mg (97% 순도, 12% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 466.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.08 (br. s., 1H), 11.33-10.77 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.82-8.11 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 2.79 (d, 3H), 2.07-1.85 (m, 12H).
실시예 117
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00462
1-클로르-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 (35.7 mg, 0.267 mmol)을 디클로로메탄 (1.7 ml) 중 4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (28.0 mg, 0.089 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (36 μl, 0.45 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로아닐린 (25.9 mg, 0.178 mmol, Cas No 2106-02-7)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 및 2-프로판올의 혼합물 (4:1)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (27.5 mg, 95% 순도, 66% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.10분; MS (ESIpos) m/z = 442.1 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.32 (dd, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.82-8.80 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.22 (td, 1H), 2.08-1.91 (m, 12H).
실시예 118
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00463
1-클로르-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 (70.1 mg, 0.525 mmol)을 디클로로메탄 (3.3 ml) 중 4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (55.0 mg, 0.175 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (71 μl, 0.875 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로-5-메틸아닐린 (55.8 mg, 0.350 mmol, CAS No. 124185-35-9)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (55.5 mg, 69% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.20분; MS (ESIpos) m/z = 456.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.32 (dd, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 2.21 (d, 3H), 2.09-1.90 (m, 12H).
실시예 119
N-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00464
4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (55.0 mg, 0.175 mmol) 및 2-클로로-4,6-디플루오로아닐린 (57.2 mg, 0.350 mmol, CAS No. 36556-56-6)으로부터 N-{4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드와 유사하게 제조하여 표제 화합물 (37.5 mg, 46% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.03분; MS (ESIpos) m/z = 460.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.32 (dd, 1H), 9.16 (br. s, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 2.09-1.90 (m, 12H)
실시예 120
N-{4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00465
4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (55.0 mg, 0.175 mmol) 및 4-클로로피리딘-3-아민 (45.0 mg, 0.350 mmol, Cas No. 20511-15-3)으로부터 N-{4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드와 유사하게 제조하여 표제 화합물 (38.5 mg, 51% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.86분; MS (ESIpos) m/z = 425.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.34-9.28 (m, 2H), 8.83-8.79 (m, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.39 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 2.13-1.91 (m, 12H).
실시예 121
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00466
4-[(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일카르보닐)아미노]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (70.0 mg, 0.223 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로아닐린 (64.8 mg, 0.445 mmol, Cas No 2106-02-7)으로부터 N-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드와 유사하게 정제용 HPLC (방법 8)를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (60.0 mg, 60% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.08분; MS (ESIpos) m/z = 442.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.07 (br. s, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.39-8.33 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.22 (td, 1H), 2.14-1.93 (m, 12H).
실시예 122
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00467
4-[(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일카르보닐)아미노]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (70.0 mg, 0.223 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로-5-메틸아닐린 (71.1 mg, 0.445 mmol, CAS No. 124185-35-9)으로부터 N-{4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드와 유사하게 정제용 HPLC (방법 8)를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (27.5 mg, 27% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESneg) m/z = 454.2 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.02 (s, 1H), 8.81-8.77 (m, 1H), 8.40-8.33 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 2.22 (d, 3H), 2.12-1.91 (m, 12H).
실시예 123
N-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00468
4-[(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일카르보닐)아미노]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (70.0 mg, 0.223 mmol) 및 2-클로로-4,6-디플루오로아닐린 (72.8 mg, 0.445 mmol, CAS No. 36556-56-6)으로부터 N-{4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드와 유사하게 정제용 HPLC (방법 8)를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (55.5 mg, 54% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.00분; MS (ESIneg) m/z = 458.2 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.18 (s, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.41-8.32 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.52-7.37 (m, 3H), 2.14-1.89 (m, 12H).
실시예 124
N-{4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00469
4-[(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일카르보닐)아미노]비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (70.0 mg, 0.223 mmol) 및 4-클로로피리딘-3-아민 (57.3 mg, 0.445 mmol, Cas No. 20511-15-3)으로부터 N-{4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드와 유사하게 정제용 HPLC (방법 8)를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (19.5 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.82분; MS (ESIneg) m/z = 423.1 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.32 (s, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42-8.33 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 2.14-1.93 (m, 12H).
실시예 125
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00470
4-{[(5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카르보닐]아미노}비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (70.0 mg, 2.04 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로아닐린 (59.5 mg, 0.409 mmol, Cas No 2106-02-7)으로부터 N-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드와 유사하게 정제용 HPLC (방법 8)를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (58.0 mg, 60% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.25분; MS (ESIneg) m/z = 468.3 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.05 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 2.74 (d, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.12-1.92 (m, 12H).
실시예 126
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00471
4-{[(5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카르보닐]아미노}비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (61.0 mg, 0.178 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로-5-메틸아닐린 (56.9 mg, 0.356 mmol, CAS No. 124185-35-9)으로부터 N-{4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드와 유사하게 정제용 HPLC (방법 8)를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (29.5 mg, 34% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.33분; MS (ESIpos) m/z = 484.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.00 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 2.74 (d, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.22 (d, 3H), 2.09-1.91 (m, 12H).
실시예 127
N-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00472
4-{[(5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카르보닐]아미노}비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (61.0 mg, 0.178 mmol) 및 2-클로로-4,6-디플루오로아닐린 (58.3 mg, 0.356 mmol, CAS No. 36556-56-6)으로부터 N-{4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드와 유사하게 정제용 HPLC (방법 8)를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (64.5 mg, 73% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos) m/z = 488.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.16 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 2.74 (d, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.08-1.91 (m, 12H).
실시예 128
N-{4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00473
4-{[(5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카르보닐]아미노}비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (86.0 mg, 0.251 mmol) 및 4-클로로피리딘-3-아민 (64.6 mg, 0.502 mmol, Cas No. 20511-15-3)으로부터 N-{4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드와 유사하게 정제용 HPLC (방법 8)를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (20.5 mg, 18% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIpos) m/z = 453.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.29 (br. s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.11-1.94 (m, 12H).
실시예 129
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-5-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00474
테트라히드로푸란 (5.2 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-5-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.206 mmol) 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (104 mg, 1.03 mmol, CAS No 4795-29-3)을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (39.0 mg, 38% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.09분; MS (ESIpos) m/z = 492.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.22 (br. s., 1H), 11.41-10.91 (m, 1H), 9.54 (br. s., 1H), 8.58-8.26 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 4.08-3.87 (m, 1H), 3.85-3.57 (m, 3H), 3.42-3.35 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.16-1.72 (m, 7H), 1.64-1.14 (m, 5H).
실시예 130
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00475
1-클로르-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 (64.9 mg, 0.486 mmol)을 디클로로메탄 (3.1 ml) 중 트랜스-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (70.0 mg, 0.243 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (59 μl, 0.0.73 mmol) 및 2-클로로-4,5-디플루오로아닐린 (39.7 mg, 0.243 mmol, CAS No 2613-32-3)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 다이 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.8 mg, 4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.10분; MS (ESIpos) m/z = 434.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.62 (s, 1H), 9.32 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.86-7.76 (m, 3H), 7.28 (dd, 1H), 3.90-3.76 (m, 1H), 2.12-1.91 (m, 4H), 1.66-1.50 (m, 2H), 1.45-1.31 (m, 2H).
실시예 131
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00476
트랜스-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (70.0 mg, 0.243 mmol) 및 2-클로로-4,6-디플루오로아닐린 (39.7 mg, 0.243 mmol, CAS No. 36556-56-6)으로부터 N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드와 유사하게 제조하여 표제 화합물 (1.2 mg, 1% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.94분; MS (ESIpos) m/z = 434.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.62 (s, 1H), 9.32 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 3.89-3.76 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 2H), 1.47-1.33 (m, 2H).
실시예 132
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00477
트랜스-4-[(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (34.0 mg, 0.118 mmol) 및 2-클로로-4,5-디플루오로아닐린 (19.3 mg, 0.118 mmol, CAS No 2613-32-3)으로부터 N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드와 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (12.0 mg, 23% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.05분; MS (ESIpos) m/z = 434.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.63 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.49-8.43 (m, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87-7.75 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 1H), 3.95-3.79 (m, 1H), 2.16-1.89 (m, 4H), 1.67-1.36 (m, 4H).
실시예 133
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00478
트랜스-4-[(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (57.0 mg, 0.198 mmol) 및 2-클로로-4,6-디플루오로아닐린 (32.3 mg, 0.198 mmol, CAS No. 36556-56-6)으로부터 N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드와 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (61.0 mg, 70% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIpos) m/z = 434.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.63 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.51-7.38 (m, 3H), 3.94-3.81 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.13-1.93 (m, 4H), 1.68-1.38 (m, 4H).
실시예 134
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00479
트랜스-4-{[(5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 (70.0 mg, 0.221 mmol) 및 2-클로로-4,5-디플루오로아닐린 (36.2 mg, 221 mmol, CAS No 2613-32-3)으로부터 N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드와 유사하게 제조하여 표제 화합물 (4.1 mg, 4% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.18분; MS (ESIpos) m/z = 462.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.88-7.75 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 3.87-3.72 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.15-1.89 (m, 4H), 1.68-1.50 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H).
실시예 135
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00480
트랜스-4-{[(5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 (70.0 mg, 0.221 mmol) 및 2-클로로-4,6-디플루오로아닐린 (36.2 mg, 0.221 mmol, CAS No. 36556-56-6)으로부터 N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드와 유사하게 제조하여 표제 화합물 (11.2 mg, 11% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.06분; MS (ESIpos) m/z = 462.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 3.85-3.71 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.48-1.30 (m, 2H).
실시예 136
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00481
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (134 mg, 0.257 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (2.6 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1,중간체 I63) (69.4 mg, 조 생성물), 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (47.7 mg, 0.293 mmol, CAS No. 25940-35-6) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.20 ml, 1.2 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 물 및 에탄올로 세척하고 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (스냅 카트리지, 디클로로메탄/메탄올 구배)에 이어서 정제용 HPLC [기기: 워터스 오토퓨리피케이션시스템 SQD; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 부피% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0,00-0,50분 5% B (25-70ml/분), 0,51-5,50분 60% B (70ml/분); 온도: 실온; DAD 스캔: 210-400 nm; MS ESIPos., 스캔 범위 160-1000 m/z]에 의해 정제하여 표제 화합물 (12.5 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; MS (ESIpos) m/z = 442.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.33 (dd, 1H), 8.84 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.37-7.24 (m, 2H), 3.92-3.79 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 2.17 (t, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 4H), 1.58-1.41 (m, 2H).
실시예 137
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00482
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (141 mg, 271 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (3.7 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1,중간체 I63) (73.0 mg, 246 μmol), 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (54.5 mg, 307 μmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (210 μl, 1.2 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (78.0 mg, 98% 순도, 68% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 456.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.21 (br. s., 1H), 8.96-8.40 (m, 2H), 8.01-7.65 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 3.91-3.73 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 2.46-2.35 (m, 3H), 2.16 (t, 2H), 2.04-1.87 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 4H), 1.57-1.37 (m, 2H).
실시예 138
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00483
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (216 mg, 415 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5.6 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1, 중간체 I63) (160 mg, 70% 순도, 377 μmol), 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (77.0 mg, 472 μmol, CAS No 1308384-58-8) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (330 μl, 1.9 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (92.6 mg, 98% 순도, 54% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 442.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.79 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.31 (td, 1H), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 2.16 (t, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 4H), 1.62-1.45 (m, 2H).
실시예 139
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00484
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (216 mg, 415 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5.6 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1, 중간체 I63) (160 mg, 70% 순도, 377 μmol), 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (90.2 mg, 472 μmol, CAS no 90349-23-8) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (330 μl, 1.9 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 건조시켰다. 디메틸술폭시드를 첨가하고; 형성된 침전물을 여과에 의해 수집한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (10 g 스냅 카트리지, 디클로로메탄/메탄올 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 (18.0 mg, 98% 순도, 10% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 470.30 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.50 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.17 (t, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 4H), 1.58-1.39 (m, 2H).
실시예 140
N4-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00485
8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1, 중간체 I63) (73.0 mg, 조 생성물)을 디클로로메탄 (3.1 ml) 중 N,N'-디메틸-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (37.2 mg, 1.23 mmol) 및 트리에틸아민 (69 μl, 0.49 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15.0 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.02분; MS (ESIpos) m/z = 448.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.71-12.45 (m, 0.6H), 11.92-10.24 (m, 0.3H), 9.23-8.15 (m, 0.5H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.32 (td, 1H), 3.82-3.69 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 2.82 (d, 3H), 2.15 (t, 2H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 4H), 1.59-1.34 (m, 2H).
실시예 141
N4-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00486
단계 1:
테트라히드로푸란 (21 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1, 중간체 I63) (415 mg mg, 조 생성물), 디페닐 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복실레이트 (290 mg, 678 μmol) 및 트리에틸아민 (0.23 ml)의 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 농축시켜 페닐 4-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (이성질체 1) (749 mg)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2:
에틸아민 (1.8 ml, 테트라히드로푸란 중 2.0 M 용액, 3.7 mmol)을 테트라히드로푸란 (5.0 ml) 중 페닐 4-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (이성질체 1) (375 mg, 734 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 불용성 물질을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (66.0 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 462.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.19 (br. s., 1H), 11.71-10.49 (m, 1H), 9.63-8.50 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 3.85-3.68 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 2.14 (t, 2H), 2.01-1.77 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 4H), 1.57-1.38 (m, 2H), 1.13 (t, 3H)
실시예 142
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00487
테트라히드로푸란 (5.0 ml) 중 페닐 5-[(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.187 mmol) 및 메탄아민 (0.47 ml, 0.94 mmol, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 메탄올과 함께 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (49.0 mg, 55% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.11분; MS (ESIpos) m/z = 472.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.21 (br. s., 1H), 11.65-10.89 (m, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.73-8.30 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 3.74 (br. s., 1H), 2.81 (d, 3H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.14-1.88 (m, 4H), 1.64-1.25 (m, 4H).
실시예 143
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00488
테트라히드로푸란 (0.42 ml) 중 페닐 5-[(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.187 mmol) 및 1-메톡시프로판-2-아민 (83 mg, 0.935 mmol, CAS No 37143-54-7)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (54.8 mg, 55% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.21분; MS (ESIpos) m/z = 530.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.23 (br. s., 1H), 11.89-10.33 (m, 0.5H), 9.73 (s, 1H), 9.11-8.19 (m, 0.5H), 8.18-8.09 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 4.26-4.11 (m, 1H), 3.84-3.66 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.11-1.82 (m, 4H), 1.69-1.28 (m, 4H), 1.16 (d, 3H).
실시예 144
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00489
테트라히드로푸란 (0.51 ml) 중 페닐 5-[(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (123 mg, 0.230 mmol) 및 2-메톡시-2-메틸프로판-1-아민 (119 mg, 1.15 mmol, CAS No 89282-70-2)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 메탄올과 함께 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (41.0 mg, 32% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.25분; MS (ESIpos) m/z = 544.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.01-11.91 (m, 1H), 11.23-10.98 (m, 1H), 9.79-9.67 (m, 1H), 8.48-8.35 (m, 0.5H), 8.19-8.12 (m, 1H), 8.11-8.00 (m, 0.5H), 7.83 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 3.88-3.55 (m, 1H), 3.37 (d, 2H), 3.19-3.12 (m, 3H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.14-1.79 (m, 4H), 1.66-1.45 (m, 3H), 1.43-1.21 (m, 1H), 1.14 (s, 6H).
실시예 145
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00490
테트라히드로푸란 (0.51 ml) 중 페닐 5-[(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (123 mg, 0.230 mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (102 mg, 1.15 mmol, CAS No 2854-16-2)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (47.0 mg, 39% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.09분; MS (ESIpos) m/z = 530.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.39-13.12 (m, 1H), 11.27-10.95 (m, 1H), 9.82-9.58 (m, 1H), 8.49-8.09 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 4.84-4.46 (m, 1H), 3.91-3.63 (m, 1H), 3.27 (d, 2H), 2.14-1.80 (m, 4H), 1.69-1.44 (m, 3H), 1.41-1.20 (m, 1H), 1.13 (s, 6H).
실시예 146
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00491
테트라히드로푸란 (5.0 ml) 중 페닐 5-[(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.187 mmol) 및 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (88 mg, 0.87 mmol, CAS No 4795-29-3)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 메탄올과 함께 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (74.0 mg, 78% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.20분; MS (ESIpos) m/z = 542.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.34-13.01 (m, 1H), 11.55-10.77 (m, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.75-8.23 (m, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 4.07-3.91 (m, 1H), 3.87-3.69 (m, 2H), 3.64 (d, 1H), 3.37 (d, 2H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.14-1.70 (m, 7H), 1.69-1.17 (m, 5H).
실시예 147
N5-{트랜스-4-[(5-클로로피리미딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00492
메탄아민 (320 μl, 테트라히드로푸란 중 2.0 M 용액, 640 μmol)을 디클로로메탄 (3.0 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(5-클로로피리미딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (60.0 mg, 128 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제한 후 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (9.50 mg, 91% 순도, 17% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.73분; MS (ESIpos): m/z = 406.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.48-12.63 (m, 1H), 11.56-10.25 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.78-8.25 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 3.83-3.58 (m, 1H), 2.85-2.77 (m, 3H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.19-1.82 (m, 4H), 1.64-1.19 (m, 4H).
실시예 148
N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00493
8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 2, 중간체 I63) (131 mg, 조 생성물)으로부터 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (스냅 카트리지, 디클로로메탄/메탄올 구배)에 이어서 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (38.0 mg, 99% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos) m/z = 442.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.32 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.06 (br. d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.37-7.23 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 2.09 (t, 2H), 2.03-1.86 (m, 4H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H).
실시예 149
N-(트랜스-4-{[4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르바모일}시클로헥실)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00494
1-클로르-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 (139 mg, 1.04 mmol)을 디클로로메탄 (6.6 ml) 중 트랜스-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (100 mg, 0.347 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (140 μl, 1.7 mmol) 및 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (136 mg, 0.694 mmol, CAS No. 1196153-86-2)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새, 이어서 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (65.6 mg, 40% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.05분; MS (ESIpos) m/z = 467.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.04 (br. s., 1H), 9.32 (dd, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 3.91-3.77 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.14-1.93 (m, 4H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.47-1.33 (m, 2H).
실시예 150
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00495
1-클로르-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 (139 mg, 1.04 mmol)을 디클로로메탄 (6.6 ml) 중 트랜스-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (100 mg, 0.347 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (140 μl, 1.7 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로-5-메틸아닐린 (111 mg, 0.694 mmol, CAS No. 124185-35-9)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새, 이어서 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디메틸 술폭시드와 함께 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 세척하고 건조시켜 표제 화합물 (119 mg, 78% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.09분; MS (ESIpos) m/z = 430.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.46 (br. s, 1H), 9.32 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 3.92-3.74 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.21 (d, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H).
실시예 151
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-6-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00496
1-클로르-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 (139 mg, 1.04 mmol)을 디클로로메탄 (6.6 ml) 중 트랜스-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (100 mg, 0.347 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (140 μl, 1.7 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로-6-메틸아닐린 (111 mg, 0.694 mmol, CAS No. 332903-47-6)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새, 이어서 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (65.6 mg, 40% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; MS (ESIpos) m/z = 430.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.44 (s, 1H), 9.32 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 3.91-3.74 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.92 (m, 4H), 1.69-1.54 (m, 2H), 1.46-1.33 (m, 2H).
실시예 152
N-{트랜스-4-[(2-클로로-6-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00497
출발 물질로서 2-아미노-3-클로로-5-플루오로벤조니트릴 (82.8 mg, 486 μmol, CAS No: 1263277-06-0)을 사용하여 N-(트랜스-4-{[4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르바모일}시클로헥실)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.8 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 441.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.15 (s, 1H), 9.32 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.60-8.55 (m, 1H), 8.06-7.95 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.12-1.94 (m, 4H), 1.69-1.54 (m, 2H), 1.51-1.32 (m, 2H).
실시예 153
N-{트랜스-4-[(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00498
출발 물질로서 5-클로로-2-메틸피리딘-4-아민 디히드로클로라이드 (67.3 mg, 312 μmol) 및 3일의 반응 시간을 사용하여 N-(트랜스-4-{[4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르바모일}시클로헥실)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 실리콘 필터를 통한 여과에 의해 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.3 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 413.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.209 (0.95), 1.333 (0.95), 1.339 (0.95), 1.342 (0.95), 1.363 (1.06), 1.367 (1.11), 1.372 (1.11), 1.395 (0.53), 1.401 (0.48), 1.405 (0.48), 1.494 (0.42), 1.502 (0.48), 1.527 (1.11), 1.529 (1.11), 1.536 (1.01), 1.557 (1.01), 1.564 (1.01), 1.566 (1.06), 1.590 (0.42), 1.880 (0.95), 1.905 (1.11), 1.912 (1.27), 1.943 (1.06), 1.949 (0.95), 2.016 (1.01), 2.020 (1.11), 2.026 (1.17), 2.049 (1.11), 2.052 (1.06), 2.059 (0.95), 2.295 (0.64), 2.299 (1.38), 2.304 (1.96), 2.309 (1.43), 2.314 (0.64), 2.403 (16.00), 2.612 (0.48), 2.637 (1.06), 2.642 (2.28), 2.646 (2.44), 2.651 (1.96), 2.656 (0.85), 2.671 (0.42), 3.346 (0.64), 3.777 (0.48), 3.787 (0.58), 3.797 (0.48), 3.806 (0.58), 3.816 (0.42), 7.236 (1.91), 7.247 (1.80), 7.254 (1.85), 7.264 (1.85), 7.766 (1.54), 7.786 (1.54), 7.886 (4.98), 8.415 (5.83), 8.555 (6.94), 8.795 (2.07), 8.800 (2.38), 8.806 (2.23), 8.810 (1.96), 9.284 (2.23), 9.288 (2.17), 9.302 (2.23), 9.306 (1.85), 9.553 (2.17).
실시예 154
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(에틸)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00499
출발 물질로서 2-클로로-N-에틸-4-플루오로아닐린 (96.4 mg, 555 μmol)을 사용하여 N-(트랜스-4-{[4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르바모일}시클로헥실)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (62.9 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 444.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.35-9.25 (m, 1H), 8.84-9.68 (m, 1H), 8.60-8.50 (m, 1H), 7.84-7.50 (m, 3H), 7.37 (td, 1H), 7.30-7.17 (m, 1H), 3.88-3.65 (m, 2H), 2.11-1.78 (m, 3H), 1.75-1.35 (m, 4H), 1.17-0.92 (m, 5H).
실시예 155
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00500
1-클로르-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 (96 μl, 730 μmol)을 디클로로메탄 (4.6 ml) 중 트랜스-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (70.0 mg, 243 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (98 μl, 1.2 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로-N-메틸아닐린 (77.5 mg, 486 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (68.0 mg, 92% 순도, 60% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 430.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.35-9.23 (m, 1H), 8.83-8.69 (m, 1H), 8.62-8.48 (m, 1H), 7.84-7.52 (m, 3H), 7.37 (td, 1H), 7.30-7.19 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.11-1.81 (m, 3H), 1.77-1.35 (m, 4H), 1.18-0.94 (m, 2H).
실시예 156
N-{트랜스-4-[메틸(페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00501
출발 물질로서 N-메틸아닐린 (66.9 mg, 624 μmol)을 사용하여 N-(트랜스-4-{[4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르바모일}시클로헥실)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (99.0 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; MS (ESIpos): m/z = 378.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.28 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 3H), 7.23 (dd, 1H), 3.86-3.63 (m, 1H), 3.14 (br. s., 3H), 2.22-2.04 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.12-0.87 (m, 2H).
실시예 157
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(2-히드록시에틸)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00502
테트라히드로푸란 5 ml 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(2-히드록시에틸)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 207 mg (0.39 mmol)의 현탁액에 메탄아민 319 μl (테트라히드로푸란 중 2 M, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 58 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.15분; MS (ESIpos) m/z = 466.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.20 (br. s., 1H), 11.24 (br. s., 1H), 8.61 (br. s., 1H), 7.80 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.81 (dd, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.70 (br. s., 1H), 3.40 (q, 2H), 2.81 (d, 3H), 1.94 (d, 4H), 1.58-1.14 (m, 4H).
실시예 158
N5-{트랜스-4-[(2-클로로페닐)(에틸)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00503
테트라히드로푸란 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로페닐)(에틸)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 1.38 g (2.79 mmol)의 현탁액에 메탄아민 7 ml (테트라히드로푸란 중 2 M, 13.9 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트-구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 40 mg (90% 순도)을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos) m/z = 432.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.26-12.99 (m, 1H), 11.17-10.87 (m, 1H), 8.60-8.50 (m, 0.7H), 8.26-8.14 (m, 0.3H), 7.76 (d,0.6), 7.75-7.73 (m, 0.4H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.55-7.27 (m, 3H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.73-3.53 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.81 (d, 1.2H), 2.72 (d, 1.8H), 1.94-1.33 (m, 7H), 1.25-1.05 (m, 1H), 1.02-0.96 (m, 3H), 0.96-0.76 (m, 1H).
실시예 159
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드)
Figure pct00504
페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (0.59 mmol)의 조 반응 혼합물에 메탄아민 1.5 ml (테트라히드로푸란 중 2 M, 3.00 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올-구배) 및 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 15 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.08분; MS (ESIpos) m/z = 462.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 12.89 (br. s., 1H), 11.21-10.70 (m, 1H), 8.40-8.08 (m, 1H), 7.76-7.63 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.23 (td, 1H), 3.87-3.70 (m, 1H), 3.49 (d, 2H), 2.86 (d, 3H), 2.07-1.85 (m, 7H), 1.84-1.37 (m, 5H).
실시예 160
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00505
테트라히드로푸란 2 ml 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (100 mg, 196 μmol)에 (4-메틸피페리딘-1-일)에탄아민 (55.7 mg, 391 μmol) 및 트리에틸아민 (82 μl, 590 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 아세토니트릴을 감압 하에 제거하고, 디에틸 에테르를 수용액에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 진공 하에 건조시킨 후 표제 화합물 8 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.79분; MS (ESIpos) m/z = 559.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.19 (br. s., 1H), 11.32-10.89 (m, 1H), 8.49-8.20 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.53-7.38 (m, 1H), 7.38-7.23 (m, 1H), 3.76 (br. s., 1H), 3.63 (t, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.86 (d, 2H), 2.15 (br. s., 2H), 2.01-1.91 (m, 3H), 1.82 (br. s., 1H), 1.76-1.51 (m, 7H), 1.48-1.03 (m, 5H), 0.89 (d, 3H).
실시예 161
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00506
테트라히드로푸란 2 ml 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (100 mg, 196 μmol)에 2-(피페리딘-1-일)에탄아민 (50 mg, 391 μmol) 및 트리에틸아민 (82 μl, 590 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 아세토니트릴을 감압 하에 제거하고, 디에틸 에테르를 수용액에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 진공 하에 건조시킨 후 표제 화합물 18 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.85분; MS (ESIpos) m/z = 545.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.23 (br. s., 1H), 11.30-10.96 (m, 1H), 8.60-8.31 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.32 (td, 1H), 3.75 (br. s., 1H), 3.63 (t, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 2.47-2.35 (m, 5H), 2.14 (t, 2H), 2.07-1.59 (m, 7H), 1.55-1.29 (m, 7H).
실시예 162
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-이소프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00507
테트라히드로푸란 2 ml 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (100 mg, 196 μmol)에 프로판-2-아민 (23.1 mg, 391 μmol) 및 트리에틸아민 (82 μl, 590 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시키고, 생성된 침전물을 여과하여 진공 하에 건조시킨 후 표제 화합물 30 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIpos) m/z = 476.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.22 (br. s., 1H), 11.45-10.63 (m, 1H), 8.51-8.14 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.32 (td, 1H), 4.22-3.97 (m, 1H), 3.90-3.69 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 2.14 (br. s., 2H), 1.98 (br. s., 1H), 1.84-1.58 (m, 6H), 1.51-1.34 (m, 1H), 1.19 (d, 6H).
실시예 163
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00508
테트라히드로푸란 2 ml 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (100 mg, 196 μmol)에 2-메톡시에탄아민 (29.4 mg, 391 μmol) 및 트리에틸아민 (82 μl, 590 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르를 수용액에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 진공 하에 건조시킨 후 표제 화합물 45 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIpos) m/z = 492.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.25 (br. s., 1H), 11.31-10.94 (m, 1H), 8.61-8.33 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.32 (td, 1H), 3.90-3.69 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.52-3.42 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.20-2.07 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.87-1.57 (m, 6H), 1.42 (d, 1H).
실시예 164
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00509
테트라히드로푸란 2 ml 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (100 mg, 196 μmol)에 (rac)-1-메톡시프로판-2-아민 (34.9 mg, 391 μmol) 및 트리에틸아민 (82 μl, 590 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시키고, 생성된 침전물을 여과하여 진공 하에 건조시킨 후 표제 화합물 30 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.08분; MS (ESIpos) m/z = 506.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.21 (br. s., 1H), 11.12 (br. s., 1H), 8.49-8.10 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 4.28-4.06 (m, 1H), 3.94-3.71 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.49-3.33 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.15 (t, 2H), 2.00 (br. s., 1H), 1.80 (br. s., 6H), 1.43 (br. s., 1H), 1.17 (d, 3H).
실시예 165
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00510
테트라히드로푸란 2 ml 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (100 mg, 196 μmol)에 시클로프로판아민 (22.3 mg, 391 μmol) 및 트리에틸아민 (82 μl, 590 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시키고, 생성된 침전물을 여과하여 진공 하에 건조시킨 후 표제 화합물 40 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.05분; MS (ESIpos) m/z = 474.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.22 (br. s., 1H), 11.51-11.04 (m, 1H), 8.78-8.28 (m, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 3.78 (br. s., 1H), 3.63 (t, 2H), 2.87 (br. s., 1H), 2.15 (br. s., 2H), 2.00 (br. s., 1H), 1.89-1.57 (m, 6H), 1.43 (br. s., 1H), 0.91-0.30 (m, 4H).
실시예 166
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00511
테트라히드로푸란 2 ml 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (100 mg, 196 μmol)에 3-플루오로아제티딘히드로클로라이드 (43.7 mg, 391 μmol) 및 트리에틸아민 (82 μl, 590 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시키고, 생성된 침전물을 여과하여 진공 하에 건조시킨 후 표제 화합물 36 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.03분; MS (ESIpos) m/z = 492.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.28 (br. s., 1H), 11.07 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 5.67-5.22 (m, 1H), 5.06-4.84 (m, 1H), 4.74-4.54 (m, 1H), 4.51-4.28 (m, 1H), 4.21-4.01 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 2.14 (t, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.77-1.59 (m, 4H), 1.48-1.32 (m, 2H).
실시예 167
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00512
테트라히드로푸란 2 ml 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (100 mg, 196 μmol)에 1-(트리플루오로메틸)피페라진 (65.8 mg, 391 μmol) 및 트리에틸아민 (82 μl, 590 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시키고, 생성된 침전물을 여과하여 진공 하에 건조시킨 후 표제 화합물 25 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIpos) m/z = 585.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.26-12.92 (m, 1H), 9.94 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 4.00 (br. s., 1H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.62 (t, 3H), 3.25 (q, 2H), 2.78-2.59 (m, 4H), 2.13 (t, 2H), 1.98 (d, 1H), 1.89-1.20 (m, 7H).
실시예 168
N-[2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (이성질체 1)
Figure pct00513
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (296 mg, 570 μmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5.8 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (326 mg), 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (106 mg, 647 μmol, CAS No. 25940-35-6), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (450 μl, 2.6 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/에탄올 구배 0% -> 10% 에탄올)에 의해 정제하였다. DMSO를 수득된 생성물에 첨가하고, 이에 따라 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (38.5 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1) Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 460.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.32 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93-7.78 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 3.92-3.77 (m, 1H), 3.64 (t, 2H), 2.16 (t, 2H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 4H), 1.58-1.39 (m, 2H).
실시예 169
N-{트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00514
출발 물질로서 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (58.6 mg, 306 μmol) 및 트랜스-4-아미노-N-(4-클로로피리딘-3-일)시클로헥산카르복스아미드 염산 염 (80.0 mg, 276 μmol)을 사용하여 N-{트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (95.0 mg, 71% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 427.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.358 (0.81), 1.364 (0.81), 1.368 (0.81), 1.388 (0.81), 1.394 (0.92), 1.397 (0.92), 1.420 (0.46), 1.580 (0.92), 1.586 (0.92), 1.589 (0.92), 1.610 (0.81), 1.617 (0.92), 1.619 (0.92), 1.957 (0.92), 1.964 (1.04), 1.966 (1.04), 1.993 (0.92), 1.997 (0.92), 2.002 (0.81), 2.069 (0.92), 2.078 (1.04), 2.101 (1.04), 2.104 (0.92), 2.111 (0.92), 2.327 (0.46), 2.523 (3.11), 2.533 (1.61), 2.543 (0.92), 2.562 (0.46), 2.623 (16.00), 2.635 (0.46), 2.669 (0.58), 2.726 (1.38), 2.733 (9.21), 2.735 (9.78), 2.886 (0.92), 3.332 (0.46), 3.340 (0.69), 3.346 (0.81), 3.351 (0.69), 3.356 (1.38), 3.443 (1.27), 3.449 (1.04), 3.454 (0.69), 3.461 (0.58), 3.466 (0.58), 3.789 (0.46), 3.798 (0.46), 3.808 (0.46), 7.119 (3.11), 7.121 (3.22), 7.606 (2.99), 7.620 (3.22), 7.991 (1.38), 8.011 (1.38), 8.338 (3.57), 8.351 (3.57), 8.494 (7.37), 8.731 (5.64), 9.752 (1.96).
실시예 170
N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00515
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (782 mg, 5.86 mmol)을 디클로로메탄 (3.7 ml) 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 (70.6 mg, 197 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF (0.5 ml) 중 용액으로서 피리딘 (80 μl, 990 μmol) 및 2-(3-아미노-4-클로로페닐)프로판-2-올 (55.0 mg, 296 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄아민 (0.49 ml, 0.99 mmol, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액)을 반응물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (45.0 mg, 47% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIpos): m/z = 462.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.50-12.63 (m, 1H), 11.81-10.16 (m, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.13-8.01 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.86-3.60 (m, 1H), 2.81 (d, 3H), 2.12-1.82 (m, 4H), 1.67-1.22 (m, 10H).
실시예 171
N4-메틸-N5-{트랜스-4-[메틸(페닐)카르바모일]시클로헥실}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00516
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (112 mg, 0.839 mmol)을 디클로로메탄 (5.3 ml) 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 (100 mg, 280 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (110 μl, 1.4 mmol) 및 N-메틸아닐린 (60.0 mg, 560 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새, 이어서 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄아민 (700 μl, 1.4 mmol, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (49.1 mg, 99% 순도, 45% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.94분; MS (ESIpos): m/z = 384.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.15 (br. s., 1H), 11.71-10.24 (m, 1H), 9.19-8.02 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56-7.24 (m, 5H), 3.73-3.54 (m, 1H), 3.14 (br. s., 3H), 2.77 (d, 3H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.93-1.58 (m, 4H), 1.56-1.37 (m, 2H), 0.97 (d, 2H).
실시예 172
N5-{트랜스-4-[(4-플루오로페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00517
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (112 mg, 0.839 mmol)을 디클로로메탄 (5.3 ml) 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 (100 mg, 280 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (110 μl, 1.4 mmol) 및 4-플루오로-N-메틸아닐린 (70.0 mg, 560 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새, 이어서 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄아민 (700 μl, 1.4 mmol, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (23.0 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.96분; MS (ESIneg): m/z = 400.3 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.15 (br. s., 1H), 11.48-10.27 (m, 1H), 9.11-8.17 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46-7.25 (m, 4H), 3.76-3.55 (m, 1H), 3.11 (br. s, 3H), 2.77 (d, 3H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.93-1.60 (m, 4H), 1.58-1.36 (m, 2H), 1.09-0.89 (m, 2H).
실시예 173
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00518
단계 1: 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (134 mg, 1.25 mmol)을 디클로로메탄 (15ml) 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 (224 mg, 627 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 피리딘 (150 μl, 1.9 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로-N-메틸아닐린 (100 mg, 627 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오타지, 25 g 스냅 카트리지, 에틸 아세테이트 / 메탄올 구배, 0% -> 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (135 mg, 43% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
단계 2
메탄아민 (810 μl, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 1.6 mmol)을 테트라히드로푸란 (4.0 ml) 중 페닐 5-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (135 mg, 271 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (37.5 mg, 90% 순도, 29% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 436.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.40-12.71 (m, 1H), 11.57-10.33 (m, 1H), 8.77-8.05 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.37 (td, 1H), 3.71-3.55 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.76 (d, 3H), 1.95-1.32 (m, 7H), 1.21-0.85 (m, 2H).
실시예 174
N5-{트랜스-4-[(2-클로로-6-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00519
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (101 mg, 760 μmol)을 디클로로메탄 (4.8 ml) 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 (90.0 mg, 252 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (100 μl, 1.3 mmol) 및 2-아미노-3-클로로-5-플루오로벤조니트릴 (85.9 mg, 504 μmol, CAS No. 1263277-06-0)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 메탄아민 (630 μl, 테트라히드로푸란 중 2 M 용액, 1.26 mmol) 및 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.30 mg, 97% 순도, 3% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.89분; MS (ESIpos): m/z = 447.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.17 (br. s., 1H), 11.41-10.84 (m, 1H), 10.16 (br. s., 1H), 8.86-8.16 (m, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.87-3.58 (m, 1H), 2.88-2.71 (m, 3H), 2.47-2.39 (m, 1H), 2.14-1.74 (m, 4H), 1.68-1.25 (m, 4H).
실시예 175
N5-{트랜스-4-[(4-클로로-3-메틸-1,2-티아졸-5-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00520
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (135 mg, 1.01 mmol)을 디클로로메탄 (15 ml) 중 트랜스-4-({[4-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 (213 mg, 93% 순도, 673 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (0.160 μl, 2.0 mmol) 및 4-클로로-3-메틸-1,2-티아졸-5-아민 (100 mg, 673 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하였다. 유기 상을 실리콘 필터를 통한 여과에 의해 건조시키고 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.00 mg, 99% 순도, 1% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.95분; MS (ESIPos): m/z = 425.2 [M+H]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.33-13.03 (m, 1H), 11.65-10.94 (m, 2H), 8.68-8.37 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 3.89-3.60 (m, 1H), 2.94-2.71 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.13-1.80 (m, 4H), 1.66-1.14 (m, 4H).
실시예 176
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00521
1-클로르-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 (97.3 mg, 0.728 mmol)을 디클로로메탄 (4.6 ml) 중 트랜스-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (70.0 mg, 0.243 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (98 μl, 1.2 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로-N,5-디메틸아닐린 (84.3 mg, 486 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새, 이어서 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (67.4 mg, 95% 순도, 59% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 444.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체 존재): δ [ppm] = 9.32 (dd, 0.1H), 9.28 (dd, 0.9H), 8.82 (dd, 0.1H) 8.73 (dd, 0.9H), 8.58 (s, 0.1H), 8.52 (m, 0.9H), 7.81 (d, 0.1H), 7.68 (d, 0.9H), 7.62 (d, 0.9H), 7.56 (d, 0.9H),7.45 (d, 0.1H), 7.30-7.26 (m, 0.2H), 7.23 (dd, 0.9H), 3.90-3.65 (m, 1H), 3.28 (s, 0.3H), 3.04 (s, 2.7H), 2.25 (d, 2.7H), 2.22 (d, 0.3H), 2.11-1.83 (m, 3H), 1.79-0.76 (m, 6H).
실시예 177
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(시클로프로필메틸)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00522
1-클로르-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 (97.3 mg, 0.728 mmol)을 디클로로메탄 (4.6 ml) 중 트랜스-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (70.0 mg, 0.243 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (98 μl, 1.2 mmol) 및 2-클로로-N-(시클로프로필메틸)-4-플루오로아닐린 (97.0 mg, 486 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새, 이어서 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (51.8 mg, 96% 순도, 44% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 470.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체 존재): δ [ppm] = 9.35 (dd, 0.06H), 9.29 (dd, 0.95H), 8.85-8.81 (m, 0.06H), 8.74 (dd, 0.95H), 8.60-8.58 (m, 0.06H), 8.55 (s, 0.95H), 7.83 (d, 0.06H), 7.75-7.67 (m, 1.88H), 7.63 (dd, 1H), 7.58-7.52 (m, 0.08H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 1.1H), 3.84-3.65 (m, 2H), 3.18 (dd, 1H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.79-1.34 (m, 4H), 1.21-0.76 (m, 3H), 0.48-0.23 (m, 2H), 0.08-0.11 (m, 2H).
실시예 178
N-{트랜스-4-[메틸(2-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00523
1-클로르-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 (97.3 mg, 0.728 mmol)을 디클로로메탄 (4.6 ml) 중 트랜스-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (70.0 mg, 0.243 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (98 μl, 1.2 mmol) 및 N,2-디메틸아닐린 (58.8 mg, 486 μmol, CAS No. 611-21-2)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새, 이어서 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (37.6 mg, 97% 순도, 38% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 392.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 회전이성질체 존재): δ [ppm] = 9.32 (dd, 0.07H), 9.27 (dd, 0.93H), 8.84-8.81 (m, 0.05H), 8.72 (dd, 0.95H), 8.58 (s, 0.05H), 8.52 (s, 0.95H), 7.81 (d, 0.05H), 7.66 (d, 0.95H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.36-7.07 (m, 4H), 3.88-3.65 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.76-1.36 (m, 4H), 1.11-0.82 (m, 2H).
실시예 179
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-4-메틸시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00524
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 (181 mg, 348 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.5 ml) 중 4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸시클로헥산카르복스아미드 (시스-/트랜스-이성질체의 혼합물, 중간체 I105) (100 mg, 90% 순도, 316 μmol), 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (64.4 mg, 395 μmol, CAS No. 25940-35-6), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (280 μl, 1.6 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (30.0 mg, 99% 순도, 17% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 403.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.33 (dd, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.31-7.18 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 4H), 1.30 (s, 3H).
실시예 180
N-{시스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-4-메틸시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00525
1-클로르-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 (241 mg, 0.1.81 mmol)을 디클로로메탄 (11 ml) 중 1-메틸-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (이성질체 1, 중간체 I99) (182 mg, 602 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (240 μl, 3.0 mmol) 및 2-클로로-4-플루오로아닐린 (140 μl, 1.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄/2-프로판올의 혼합물 (4:1)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (80.0 mg, 90% 순도, 28% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 430.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.33-9.25 (m, 2H), 8.80-8.74 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.75 (br. d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 3.93-3.77 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.56-1.27 (m, 4H), 1.24 (s, 3H).
실시예 181
N4-{시스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-4-메틸시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00526
출발 물질로서 1-메틸-4-({[5-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 (이성질체 1, 중간체 I97) (350 mg, 1.14 mmol)을 사용하여 N-{시스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-4-메틸시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (실시예 180)의 합성과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (129 mg, 26% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 436.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.17 (br. s., 1H), 11.36-10.86 (m, 1H), 9.27 (br. s., 1H), 8.76-8.09 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.49-7.33 (m, 1H), 7.24 (td, 1H), 3.85-3.65 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 3H), 2.36-2.19 (m, 2H), 1.90-1.25 (m, 6H), 1.21 (s, 3H).
실시예 182
N5-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00527
디클로로메탄 (13 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (중간체 I88) (350 mg, 1.18 mmol) 및 트리에틸아민 (490 μl, 3.5 mmol)의 용액에 N,N'-디메틸-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (182 mg, 590 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 93% 순도)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 448.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.18 (br. s., 1H), 11.35 (br. s., 1H), 8.59 (br. s., 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 3.93 (br. s., 1H), 3.62 (t, 2H), 2.84-2.75 (m, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 2.03-1.86 (m, 4H), 1.75 (td, 2H), 1.51 (dt, 2H).
실시예 183
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(6-메틸-1,1-디옥시도-1,4-티아제판-4-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00528
테트라히드로푸란 2 ml 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (100 mg, 196 μmol)에 6-메틸-1,4-티아제판 1,1-디옥시드 히드로클로라이드 (78.2 mg, 391 μmol) 및 트리에틸아민 (82 μl, 590 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르를 수용액에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 진공 하에 건조시킨 후 표제 화합물 23 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.99분; MS (ESIpos) m/z = 580.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.24 (br. s., 1H), 9.77 (br. s., 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 4.54-4.10 (m, 1H), 3.72 (br. s., 2H), 3.62 (t, 2H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.32-3.04 (m, 2H), 3.11 (d, 1H), 2.13 (t, 2H), 2.03-1.84 (m, 2H), 1.67 (br. s., 4H), 1.52-1.21 (m, 3H), 1.08 (d, 2H), 0.99-0.75 (m, 2H).
실시예 184
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(2-메틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥트-6-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00529
테트라히드로푸란 2 ml 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (100 mg, 196 μmol)에 2-메틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄 에탄디오에이트 (84.6 mg, 391 μmol) 및 트리에틸아민 (82 μl, 590 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시키고, 수득된 고체를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르를 수용액에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 진공 하에 건조시킨 후 표제 화합물 12mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.78분; MS (ESIpos) m/z = 543.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.20 (br. s., 1H), 10.92 (d, 0.5H), 10.85 (d, 0.5H), 7.82 (s, 0.6H), 7.79 (s, 0.4) 7.59 (dd, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.37-7.20 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.95 (t, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.66-3.58 (m, 3H), 3.54 (t, 1H), 3.17-3.00 (m, 4H), 2.23 (s, 1.3H), 2.20 (s, 1.7H) 2.14 (t, 2H), 2.08-1.93 (m, 4H), 1.67 (d, 4H), 1.46-1.29 (m, 2H).
실시예 185
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00530
테트라히드로푸란 2 ml 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (100 mg, 196 μmol)에 2-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (61.5 mg, 196 μmol) 및 트리에틸아민 (82 μl, 590 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르를 수용액에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 고체를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 진공 하에 건조시킨 후 표제 화합물 13 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.77분; MS (ESIpos) m/z = 529.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.23 (br. s., 1H), 11.19 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.32 (td, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.28-3.21 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (t, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 4H), 1.44-1.29 (m, 2H).
실시예 186
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00531
페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (195 mg, 382 μmol)를 암모니아 (19 ml, THF 중 0.40 M, 7.6 mmol, Cas No 7664-41-7) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간, 이어서 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 80℃로 2시간 동안 및 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (79 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 434.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.88), 1.382 (1.48), 1.657 (11.87), 1.783 (1.48), 1.986 (1.83), 2.074 (1.92), 2.107 (8.38), 2.124 (16.00), 2.142 (8.66), 2.322 (1.39), 2.326 (1.89), 2.331 (1.32), 2.336 (0.63), 2.518 (5.51), 2.522 (3.50), 2.659 (0.66), 2.664 (1.42), 2.668 (1.92), 2.673 (1.39), 3.600 (8.76), 3.617 (15.59), 3.627 (2.52), 3.634 (8.31), 3.752 (1.26), 7.282 (3.56), 7.289 (3.78), 7.303 (5.98), 7.312 (6.33), 7.325 (4.28), 7.332 (4.57), 7.457 (5.98), 7.471 (6.39), 7.479 (5.17), 7.493 (4.69), 7.573 (7.87), 7.580 (8.00), 7.594 (8.00), 7.601 (7.72), 7.768 (1.95), 7.800 (7.18), 7.971 (1.26), 8.360 (0.72), 10.435 (0.82), 11.291 (1.10), 13.200 (5.01).
실시예 187
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00532
테트라히드로푸란 (1.9 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (100 mg, 196 μmol), 1-메틸아제티딘-3-아민 디히드로클로라이드 (62.3 mg, 391 μmol, Cas No 959918-41-3) 및 트리에틸아민 (82 μl)의 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (11g NH2 카트리지, 디클로로메탄 /메탄올 -구배, 0% -> 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 6% 디에틸 에테르 함유)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81분; MS (ESIpos): m/z = 503.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.25 (br s, 1H), 11.68-10.86 (m, 1H), 8.98-8.38 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 4.58-4.29 (m, 1H), 4.03-3.67 (m, 1H), 3.67-3.45 (m, 4H), 3.16-2.99 (m, 1H), 2.88 (br s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (br t, 2H), 1.97 (br d, 1H), 1.88-1.60 (m, 6H), 1.37 (br d, 1H), 1.23 (s, 1H).
실시예 188
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00533
테트라히드로푸란 (1.6 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (85.0 mg, 166 μmol)의 혼합물에 3-메톡시아제티딘 염산 염 (41.1 mg, 333 μmol, Cas No 148644-09-1) 및 트리에틸아민 (70 μl)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (48 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 504.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.651 (1.33), 1.661 (1.68), 1.675 (1.64), 1.683 (1.59), 2.116 (1.12), 2.133 (2.07), 2.150 (1.18), 3.240 (16.00), 3.599 (1.20), 3.617 (2.17), 3.634 (1.18), 4.245 (1.17), 4.248 (1.53), 7.291 (0.60), 7.306 (0.84), 7.313 (0.95), 7.326 (0.66), 7.333 (0.72), 7.460 (1.14), 7.475 (1.22), 7.482 (1.00), 7.497 (0.93), 7.575 (1.20), 7.582 (1.22), 7.597 (1.19), 7.604 (1.21), 7.809 (5.17), 11.154 (0.90).
실시예 189
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00534
테트라히드로푸란 (1.6 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (85.0 mg, 166 μmol), 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (43.1 mg, 333 μmol, Cas No 288315-03-7) 및 트리에틸아민 (70 μl)의 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (42 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 510.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.349 (1.09), 1.380 (1.84), 1.400 (1.28), 1.410 (1.31), 1.658 (4.48), 1.667 (5.47), 1.680 (4.80), 1.689 (4.68), 1.957 (1.93), 1.966 (2.05), 1.978 (1.35), 1.989 (1.91), 1.998 (1.70), 2.075 (2.77), 2.116 (3.37), 2.133 (6.35), 2.151 (3.56), 2.327 (0.91), 2.518 (2.69), 2.523 (1.94), 2.669 (0.91), 3.600 (3.68), 3.618 (6.31), 3.634 (3.49), 3.731 (0.99), 3.749 (0.99), 4.496 (2.01), 4.527 (3.95), 4.558 (1.87), 4.974 (1.90), 5.006 (3.77), 5.037 (1.78), 7.285 (1.66), 7.292 (1.73), 7.307 (2.43), 7.314 (2.87), 7.327 (1.94), 7.335 (2.04), 7.460 (3.46), 7.475 (3.69), 7.482 (3.02), 7.497 (2.80), 7.575 (3.56), 7.582 (3.48), 7.597 (3.56), 7.604 (3.51), 7.861 (16.00), 10.887 (2.64), 10.905 (2.54), 13.391 (2.66).
실시예 190
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-{[3-(디플루오로메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00535
테트라히드로푸란 (1.6 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (85.0 mg, 166 μmol), 3-(디플루오로메틸)아제티딘 히드로클로라이드 (47.8 mg, 333 μmol, Cas No 1354792-76-9) 및 트리에틸아민 (70 μl)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (45 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 524.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.343 (1.17), 1.354 (1.24), 1.374 (2.00), 1.404 (1.46), 1.653 (4.43), 1.663 (5.74), 1.676 (5.67), 1.685 (5.40), 1.955 (2.24), 1.979 (2.12), 2.118 (3.74), 2.135 (7.17), 2.152 (4.03), 2.327 (0.85), 2.518 (2.63), 2.523 (1.78), 2.669 (0.86), 3.600 (4.11), 3.618 (7.24), 3.635 (3.99), 3.715 (1.12), 3.732 (1.12), 3.978 (1.43), 3.992 (1.47), 4.004 (1.92), 4.019 (1.75), 4.161 (1.68), 4.185 (2.47), 4.210 (1.26), 4.534 (1.38), 4.548 (1.42), 4.562 (1.89), 4.576 (1.78), 4.693 (1.69), 4.715 (2.01), 4.742 (1.24), 6.242 (0.97), 6.253 (0.93), 6.383 (1.78), 6.394 (1.86), 6.535 (0.85), 7.284 (1.92), 7.291 (1.92), 7.306 (2.78), 7.313 (3.25), 7.326 (2.17), 7.334 (2.43), 7.461 (3.92), 7.475 (4.13), 7.482 (3.33), 7.497 (3.08), 7.575 (4.15), 7.582 (4.11), 7.596 (4.11), 7.604 (4.11), 7.826 (16.00), 11.105 (3.31), 11.123 (3.17), 13.290 (3.29).
실시예 192
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00536
테트라히드로푸란 (1.6 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (85.0 mg, 166 μmol), 및 트리에틸아민 (70 μl)의 혼합물에 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (36.5 mg, 333 μmol Cas No 18621-18-6)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (5 ml) 중에 용해시키고, 물 (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 수성 상을 농축시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (28 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 490.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.233 (1.50), 1.370 (5.34), 1.395 (4.44), 1.662 (16.00), 1.674 (15.94), 1.948 (6.42), 1.979 (6.03), 2.117 (6.87), 2.135 (13.15), 2.151 (7.83), 2.327 (2.04), 2.668 (1.89), 3.601 (7.29), 3.617 (13.15), 3.634 (7.62), 3.725 (3.06), 3.770 (3.84), 3.780 (3.96), 3.797 (4.17), 3.807 (4.08), 4.257 (3.27), 4.275 (4.65), 4.289 (5.58), 4.301 (7.74), 4.329 (4.32), 4.478 (3.99), 4.492 (4.11), 4.777 (3.48), 4.793 (3.69), 4.803 (3.90), 4.820 (3.03), 5.727 (8.35), 5.744 (8.59), 7.283 (2.28), 7.290 (2.85), 7.305 (4.83), 7.312 (5.67), 7.326 (3.18), 7.333 (3.48), 7.460 (4.77), 7.475 (5.61), 7.482 (5.37), 7.497 (4.05), 7.575 (4.95), 7.581 (5.70), 7.596 (5.28), 7.603 (5.61), 7.804 (14.98), 11.201 (6.27), 11.218 (6.21), 13.231 (7.80).
실시예 193
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-{[3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00537
테트라히드로푸란 (1.6 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (85.0 mg, 166 μmol), 3-(디플루오로메톡시)아제티딘 (41.0 mg, 333 μmol) 및 트리에틸아민 (70 μl)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (52 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 540.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.373 (1.55), 1.401 (1.27), 1.653 (3.95), 1.663 (5.00), 1.676 (4.78), 1.685 (4.65), 1.953 (1.81), 1.961 (1.65), 1.973 (1.58), 1.984 (1.69), 2.116 (3.24), 2.133 (6.03), 2.151 (3.52), 2.327 (0.73), 2.518 (2.30), 2.523 (1.57), 2.669 (0.73), 3.600 (3.59), 3.617 (6.38), 3.634 (3.43), 4.005 (1.12), 4.014 (1.26), 4.037 (1.43), 4.046 (1.32), 4.406 (1.14), 4.410 (1.15), 4.423 (1.40), 4.426 (1.43), 4.434 (1.18), 4.438 (1.17), 4.455 (1.14), 4.523 (1.07), 4.532 (1.20), 4.556 (1.30), 4.561 (1.36), 4.911 (1.00), 4.927 (1.38), 4.931 (1.43), 4.960 (1.28), 5.002 (1.26), 5.010 (1.33), 5.019 (1.80), 5.028 (1.14), 6.614 (2.63), 6.801 (5.50), 6.988 (2.32), 7.284 (1.69), 7.291 (1.74), 7.306 (2.36), 7.313 (2.83), 7.326 (1.95), 7.333 (2.06), 7.460 (3.37), 7.475 (3.63), 7.482 (2.96), 7.497 (2.75), 7.575 (3.59), 7.582 (3.62), 7.596 (3.60), 7.604 (3.47), 7.826 (16.00), 11.067 (2.59), 11.085 (2.49), 13.297 (2.61).
실시예 194
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00538
테트라히드로푸란 (1.6 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (85.0 mg, 166 μmol), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1) (48 mg, 166 μmol Cas No 1045709-32-7) 및 트리에틸아민 (70 μl)의 혼합물을 실온에서 2일, 이어서 50℃에서 4시간 동안, 및 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (44 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 516.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.364 (1.74), 1.393 (1.24), 1.648 (3.78), 1.658 (4.93), 1.672 (4.98), 1.680 (4.81), 1.936 (1.94), 1.944 (2.02), 1.967 (1.93), 1.976 (1.73), 2.115 (3.35), 2.133 (6.33), 2.150 (3.55), 2.327 (0.81), 2.523 (1.50), 2.669 (0.84), 3.600 (3.65), 3.618 (6.26), 3.634 (3.47), 3.704 (1.00), 4.249 (9.17), 4.674 (2.75), 4.691 (11.49), 4.699 (11.42), 4.717 (2.68), 4.768 (8.67), 7.284 (1.64), 7.292 (1.77), 7.306 (2.51), 7.313 (2.81), 7.326 (1.83), 7.334 (2.18), 7.460 (3.54), 7.475 (3.75), 7.482 (3.04), 7.497 (2.80), 7.575 (3.61), 7.582 (3.65), 7.596 (3.54), 7.604 (3.64), 7.811 (16.00), 11.165 (2.72), 11.183 (2.58), 13.242 (2.78).
실시예 195
N4-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00539
테트라히드로푸란 (13 ml) 중 (뮤-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-카파N1:카파N4)(헥사메틸) 디알루미늄 (282 mg, 1.10 mmol, Cas No 137203-34-0) 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민 (86 μl, 1.1 mmol Cas No 753-90-2)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 40℃에서 1시간, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (375 mg, 734 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄 (3x)으로 추출하고, 합한 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 2회 정제하여 표제 화합물 (20.5 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.39 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.62 (t, 2H), 2.13 (t, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.72-1.45 (m, 6H).
실시예 196
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00540
테트라히드로푸란 (3.8 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 284 μmol) 및 메탄아민 (710 μl, THF 중 2.0 M, 1.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (28g NH2-카트리지, 디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (94 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 466.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.94 (br s, 1H), 11.40-10.89 (m, 1H), 8.76-8.18 (m, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.65 (t, 2H), 2.83 (br d, 3H), 2.15 (t, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.69 (br s, 5H), 1.46 (br s, 1H).
실시예 197
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00541
테트라히드로푸란 (3.1 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (100 mg, 1.9 mmol) 및 에탄아민 (470 μl, THF 중 2.0 M, 950 μmol)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (28g NH2-카트리지, 디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (48 mg, 부산물로서 페놀 함유)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 480.1 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.073 (0.41), 1.103 (0.50), 1.114 (0.89), 1.126 (0.50), 1.650 (0.81), 2.119 (0.69), 2.479 (13.27), 2.482 (16.00), 2.485 (12.20), 3.295 (0.75), 3.307 (0.50), 3.608 (0.53), 3.619 (0.95), 3.630 (0.52), 7.783 (1.11).
실시예 198
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00542
테트라히드로푸란 (3.1 ml) 중 페닐 5-{[ 2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (100 mg, 189 μmol) 및 프로판-2-아민 (81 μl, 950 μmol, Cas No 75-31-0)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (28g NH2-카트리지, 디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 헥산/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (59 mg, 부산물로서 페놀 함유)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 494.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.91 (br s, 1H), 11.38-10.91 (m, 1H), 8.56-8.23 (m, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), 4.14-3.99 (m, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.62 (t, 2H), 2.12 (t, 2H), 2.02-1.72 (m, 2H), 1.65 (br s, 5H), 1.17 (d, 6H)
실시예 199
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00543
테트라히드로푸란 (3.1 ml) 중 페닐 5-{[ 2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (100 mg, 189 μmol) 및 시클로프로판아민 (65 μl, 950 μmol, Cas No 765-30-0)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (28g NH2-카트리지, 디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (66 mg, 부산물로서 페놀 함유)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 492.2 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.521 (1.87), 0.721 (5.55), 1.087 (1.41), 1.429 (1.69), 1.658 (16.00), 1.776 (2.05), 1.982 (1.89), 2.134 (8.96), 2.361 (1.47), 2.634 (1.54), 2.864 (3.21), 3.385 (0.88), 3.620 (8.23), 3.634 (14.28), 3.648 (8.21), 3.766 (2.09), 6.734 (7.24), 6.752 (9.66), 6.769 (2.42), 7.137 (4.12), 7.151 (6.98), 7.167 (3.72), 7.694 (3.48), 7.713 (5.22), 7.732 (3.57), 7.806 (8.96), 7.860 (4.14), 7.881 (5.90), 7.897 (4.25), 8.401 (0.88), 8.569 (0.95), 9.324 (5.00), 11.200 (1.21), 13.169 (1.72).
실시예 200
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00544
테트라히드로푸란 (6.7 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (220 mg, 416 μmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (92.8 mg, 832 μmol, Cas No 617718-46-4) 및 트리에틸아민 (170 μl)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (28g NH2-카트리지, 디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (139 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 510.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (6.55), 1.357 (1.42), 1.379 (2.20), 1.407 (1.74), 1.658 (5.91), 1.667 (7.13), 1.681 (6.50), 1.689 (6.02), 1.961 (2.53), 1.969 (2.34), 1.983 (2.20), 1.992 (2.27), 2.118 (4.03), 2.136 (7.52), 2.153 (4.14), 3.620 (4.37), 3.627 (1.62), 3.637 (7.80), 3.654 (4.04), 3.716 (1.07), 3.726 (1.31), 3.735 (1.11), 3.743 (1.27), 3.754 (0.98), 4.069 (0.71), 4.076 (1.00), 4.081 (0.73), 4.099 (0.89), 4.104 (1.20), 4.111 (0.92), 4.132 (0.80), 4.138 (1.06), 4.144 (0.73), 4.163 (0.88), 4.168 (1.16), 4.175 (0.78), 4.375 (0.77), 4.379 (0.78), 4.390 (0.92), 4.394 (0.89), 4.405 (0.71), 4.410 (0.75), 4.420 (0.79), 4.425 (0.95), 4.429 (0.96), 4.434 (0.86), 4.444 (0.90), 4.449 (0.85), 4.459 (0.71), 4.464 (0.75), 4.475 (0.64), 4.479 (0.63), 4.590 (0.88), 4.620 (1.08), 4.651 (0.91), 4.681 (1.03), 4.891 (0.68), 4.902 (0.79), 4.943 (0.80), 4.958 (0.77), 5.353 (0.84), 5.360 (1.12), 5.368 (1.29), 5.375 (1.02), 5.382 (0.66), 5.497 (0.75), 5.505 (1.09), 5.512 (1.27), 5.519 (1.05), 5.527 (0.72), 7.685 (2.73), 7.705 (3.10), 7.713 (2.90), 7.733 (2.73), 7.824 (16.00), 7.843 (2.83), 7.863 (3.15), 7.869 (3.14), 7.890 (2.90), 8.314 (0.73), 11.072 (2.33), 11.090 (2.21), 13.295 (2.53).
실시예 201
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00545
피리딘 (5.0 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 284 μmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 (192 mg, 1.42 mmol, Cas No 373-88-6)의 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 170℃에서 90분 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (28g NH2-카트리지, 디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (76 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 534.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 0.000 (16.00), 1.124 (2.22), 1.141 (4.59), 1.159 (2.39), 1.344 (0.98), 1.367 (2.51), 1.405 (3.31), 1.438 (2.92), 1.473 (2.15), 1.498 (0.97), 1.550 (8.19), 1.663 (3.62), 1.697 (4.88), 1.871 (3.56), 1.880 (4.16), 1.905 (5.92), 1.914 (6.37), 1.939 (2.57), 1.948 (2.57), 2.077 (3.33), 2.096 (8.41), 2.113 (10.88), 2.131 (7.78), 2.151 (6.29), 2.168 (3.36), 3.386 (0.80), 3.403 (2.23), 3.421 (2.21), 3.438 (0.77), 3.598 (8.05), 3.616 (14.04), 3.633 (7.70), 3.905 (0.80), 3.935 (2.16), 3.945 (2.22), 3.954 (2.21), 3.963 (2.13), 3.973 (1.55), 3.985 (1.74), 4.007 (3.00), 4.025 (5.72), 4.040 (4.17), 4.047 (5.53), 4.063 (3.24), 4.084 (0.96), 7.061 (3.06), 7.064 (2.78), 7.080 (3.50), 7.085 (4.76), 7.106 (3.10), 7.109 (2.56), 7.223 (3.29), 7.243 (3.94), 7.246 (4.97), 7.267 (3.25), 7.474 (2.80), 7.494 (2.75), 7.560 (9.35), 7.566 (11.52), 7.890 (1.10), 7.907 (2.16), 7.924 (1.04), 10.716 (2.00), 10.733 (1.97), 11.597 (1.05), 11.791 (0.92), 11.833 (1.48), 11.849 (2.52), 11.864 (1.37).
실시예 202
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00546
테트라히드로푸란 (3.4 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (100 mg, 189 μmol) 및 2-메톡시에탄아민 (82 μl, 950 μmol, Cas No 109-85-3)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (28g NH2-카트리지, 디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (68 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.08min; MS (ESIpos): m/z = 510.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 0.000 (0.67), 1.124 (1.65), 1.141 (3.58), 1.159 (1.79), 1.438 (0.76), 1.448 (0.72), 1.476 (0.86), 1.572 (1.26), 1.657 (1.18), 1.691 (1.56), 1.863 (0.96), 1.871 (1.13), 1.897 (1.60), 1.905 (1.74), 1.930 (0.70), 1.940 (0.69), 2.092 (2.06), 2.109 (2.12), 2.119 (2.48), 2.127 (1.91), 2.136 (3.04), 2.154 (1.54), 3.341 (16.00), 3.358 (9.08), 3.386 (0.58), 3.403 (1.74), 3.421 (1.71), 3.438 (0.54), 3.495 (0.85), 3.498 (0.94), 3.509 (2.43), 3.521 (2.16), 3.551 (1.65), 3.558 (1.36), 3.562 (1.62), 3.564 (1.67), 3.572 (1.90), 3.587 (3.21), 3.595 (1.89), 3.604 (3.74), 3.612 (2.38), 3.621 (2.05), 3.629 (1.24), 7.060 (1.45), 7.079 (1.58), 7.085 (1.58), 7.104 (1.44), 7.223 (1.51), 7.242 (1.63), 7.247 (1.66), 7.267 (1.46), 7.527 (2.59), 7.539 (4.81), 7.874 (0.85), 11.080 (0.91), 11.098 (0.88).
실시예 203
N4-메틸-N5-{트랜스-4-[메틸(2-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00547
1-클로로-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 (161 μl, 1.32 μmol)을 디클로로메탄 (8.3 ml) 중 트랜스-4-({[4-(페녹시카르보닐)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 (158 mg, 441 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. N,2-디메틸아닐린 (107 mg, 881 μmol, CAS 611-21-2) 및 피리딘 (178 μl, 2.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안, 이어서 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 메탄아민 (1.1 ml, 테트라히드로푸란 중 2.0 M, 2.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배, 10% -> 20% 메탄올)에 이어서 정제용 HPLC [기기: 워터스 오토퓨리피케이션시스템; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 부피% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.00-0.50분 11% B (25->70mL/분), 0.51-5.50분 22-38% B (70mL/분), DAD 스캔: 210-400 nm]에 의해 정제하여 표제 화합물 (52 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (11.36), 1.305 (0.86), 1.579 (1.64), 2.062 (0.96), 2.185 (14.01), 2.327 (0.74), 2.523 (1.64), 2.669 (0.79), 2.752 (2.66), 2.762 (2.64), 3.049 (16.00), 3.285 (1.36), 4.196 (0.96), 7.254 (0.89), 7.261 (1.09), 7.273 (1.31), 7.277 (2.25), 7.304 (1.85), 7.310 (2.89), 7.319 (2.13), 7.328 (2.82), 7.333 (1.77), 7.383 (1.71), 7.399 (1.08), 7.405 (0.85), 7.754 (6.36).
실시예 204
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-7-시클로프로필-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00548
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (129 mg, 248 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.1 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.4 ml) 중 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 (61.1 mg, 226 μmol) 및 7-시클로프로필-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (123 mg, 282 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하였다. 잔류물을 정제용 HPLC [기기: 워터스 오토퓨리피케이션시스템; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 부피% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.00-0.50분 40% B (25->70mL/분), 0.51-5.50분 40-60% B (70mL/분), DAD 스캔: 210-400 nm]에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.85 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법: 기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2 부피% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400nm): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 470
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.178 (2.03), 1.185 (2.03), 1.191 (1.96), 1.197 (1.99), 1.207 (0.81), 1.307 (1.02), 1.316 (2.17), 1.323 (1.80), 1.328 (1.39), 1.337 (2.80), 1.344 (2.45), 1.369 (1.07), 1.567 (1.07), 1.941 (1.13), 2.327 (0.76), 2.523 (1.67), 2.579 (16.00), 2.669 (0.76), 2.807 (1.18), 6.833 (5.44), 7.192 (0.74), 7.199 (0.81), 7.212 (1.15), 7.221 (1.18), 7.235 (0.83), 7.242 (0.85), 7.487 (1.39), 7.494 (1.43), 7.509 (1.44), 7.516 (1.39), 7.588 (1.43), 7.603 (1.52), 7.610 (1.37), 7.625 (1.25), 8.002 (1.37), 8.021 (1.34), 8.500 (7.42).
실시예 205
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00549
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (161 mg, 310 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μl, 1.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.9 ml) 중 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 (70 mg, 259 μmol) 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (52.4 mg, 323 μmol, Cas No 16205-46-2)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (83.5 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.49 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.61-8.57 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.98 (br d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.23 (td, 1H), 7.06 (td, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 4H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.46-1.36 (m, 2H)
실시예 206
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00550
출발 물질로서 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (52.4 mg, 323 μmol, Cas No 6200-60-8)을 사용하여 N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (59 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.00분; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.58 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (br d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (br t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.32 (br t, 1H), 7.24 (td, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 2.00 (br t, 4H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 2H)
실시예 207
N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00551
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (637 mg, 1.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (970 μl, 5.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (12 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 2) (298 mg, 1.11 mmol) 및 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (266 mg, 1.39 mmol, Cas No 90349-23-8)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 /메탄올 구배, 0% -> 20% 메탄올)에 이어서 정제용 HPLC [기기: 래보마틱 HD5000, 라보코드-5000; 길슨 GX-241, 랩콜 바리오 4000, 칼럼: 키랄팩 IA 5μ 250x30mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1 부피% 디에틸 아민; 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 50%A+50%B; 유량 40.0 ml/분; 검출: UV 254 nm]에 의해 정제하여 N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (83 mg) 및 N-[(시스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (141 mg)를 수득하였다.
N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드:
HPLC: [기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IA 3μ 100x4,6mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1 부피% 디에틸 아민; 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 50%A+50%B; 유량 1.4 ml/분; 온도: 25℃; 검출: DAD @ 254 nm]: 3.75분
LC-MS (방법 6): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 470.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.62 (br d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.32 (td, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.64 (t, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (t, 2H), 2.02-1.86 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.62-1.50 (m, 2H)
실시예 208
N-[(시스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00552
N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성 중 부산물 (141 mg)로서 단리시켰다.
HP-LC: [기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IA 3μ 100x4,6mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1 부피% 디에틸 아민; 용리액 B: 2-프로판올; 등용매: 50%A+50%B; 유량 1.4 ml/분; 온도: 25℃; 검출: DAD @ 254 nm]: 6.12분
LC-MS (방법 6): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 436.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.65 (br d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 4H), 1.55-1.47 (m, 2H)
실시예 209
N-[(트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00553
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (193 mg, 371 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (270 μl, 1.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.4 ml) 중 8-아미노-2-(4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (90.0 mg, 309 μmol) 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (63.0 mg, 386 μmol, Cas No 25940-35-6)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (74 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 408.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.458 (2.05), 1.468 (2.12), 1.487 (2.31), 1.497 (2.45), 1.518 (1.12), 1.615 (1.32), 1.650 (7.07), 1.659 (5.36), 1.683 (2.58), 1.691 (2.98), 1.940 (2.51), 1.949 (2.64), 1.972 (2.45), 1.981 (2.18), 2.080 (4.10), 2.098 (7.40), 2.115 (4.30), 2.322 (0.93), 2.326 (1.19), 2.332 (0.86), 2.523 (2.78), 2.664 (0.86), 2.669 (1.26), 2.673 (0.93), 2.888 (0.73), 3.772 (4.43), 3.789 (7.74), 3.807 (4.56), 3.832 (1.32), 3.851 (1.26), 5.758 (1.12), 7.200 (5.16), 7.206 (1.65), 7.218 (2.25), 7.223 (8.73), 7.227 (2.38), 7.239 (1.79), 7.245 (5.62), 7.259 (4.10), 7.270 (3.97), 7.277 (4.03), 7.288 (4.17), 7.700 (5.42), 7.706 (2.12), 7.713 (5.75), 7.718 (3.17), 7.724 (5.29), 7.730 (1.92), 7.736 (4.89), 7.813 (3.44), 7.832 (3.37), 8.579 (16.00), 8.818 (4.69), 8.822 (5.02), 8.828 (4.69), 8.832 (4.56), 9.308 (4.76), 9.312 (5.02), 9.326 (4.96), 9.330 (4.56).
실시예 210
N-[(트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00554
커플링 파트너로서 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (68.4 mg, 386 μmol, Cas No 869941-96-8)을 사용하여 N-[(트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (115 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 422.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.450 (1.54), 1.461 (1.49), 1.480 (1.64), 1.490 (1.64), 1.648 (4.87), 1.657 (3.47), 1.681 (1.83), 1.689 (1.98), 1.936 (1.78), 1.945 (1.83), 1.968 (1.69), 1.978 (1.49), 2.080 (2.94), 2.097 (5.16), 2.114 (2.94), 2.323 (1.06), 2.327 (1.35), 2.332 (1.11), 2.381 (16.00), 2.383 (15.42), 2.518 (2.75), 2.523 (1.93), 2.669 (0.96), 2.727 (1.98), 2.888 (2.36), 3.269 (1.98), 3.770 (3.28), 3.788 (5.54), 3.805 (3.33), 7.200 (3.76), 7.206 (1.30), 7.218 (1.64), 7.223 (6.17), 7.228 (1.45), 7.239 (1.30), 7.245 (4.14), 7.700 (4.10), 7.706 (1.54), 7.713 (4.29), 7.718 (2.27), 7.724 (3.95), 7.730 (1.45), 7.736 (3.61), 7.759 (2.51), 7.778 (2.41), 8.491 (13.98), 8.727 (4.92), 8.732 (4.87), 9.174 (3.28), 9.177 (3.90), 9.179 (4.00), 9.182 (3.04).
실시예 211
N-[(트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00555
커플링 파트너로서 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (73.8 mg, 386 μmol Cas No 90349-23-8)을 사용하여 N-[(트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (99 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.16분; MS (ESIneg): m/z = 434.5 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.657 (2.51), 1.667 (1.93), 1.691 (1.11), 1.699 (1.21), 2.086 (1.63), 2.103 (3.00), 2.121 (1.74), 2.518 (3.20), 2.522 (2.72), 2.631 (16.00), 2.735 (9.29), 2.737 (9.66), 3.372 (2.39), 3.774 (1.93), 3.792 (3.39), 3.809 (2.04), 7.123 (3.02), 7.126 (3.16), 7.200 (2.09), 7.223 (3.55), 7.245 (2.32), 7.702 (2.16), 7.714 (2.37), 7.720 (1.25), 7.725 (2.18), 7.738 (2.02), 8.008 (1.37), 8.027 (1.35), 8.496 (6.83).
실시예 212
N4-[(트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00556
테트라히드로푸란 (1.4 ml) 중 페닐 4-{[2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (이성질체 1) (121 mg, 80% 순도, 203 μmol) 및 메탄아민 (0.51 ml, 테트라히드로푸란 중 2.0 M, 1.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (43 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 414.4 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.11 (br s, 1H), 11.83-10.54 (m, 1H), 9.14-8.10 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 3.82-3.72 (m, 3H), 2.81 (d, 3H), 2.07 (t, 2H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 4H), 1.47 (br s, 2H)
실시예 213
N5-에틸-N4-[(트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00557
커플링 파트너로서 에탄아민 (510 μl, 테트라히드로푸란 중 2.0 M, 1.0 mmol)을 사용하여 N4-[(트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (56 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 428.4 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.115 (7.47), 1.129 (15.52), 1.143 (7.68), 1.631 (8.78), 1.657 (2.87), 2.057 (4.31), 2.071 (7.84), 2.085 (4.49), 2.357 (0.77), 2.361 (1.07), 2.365 (0.82), 2.518 (3.19), 2.522 (2.35), 2.539 (1.32), 2.634 (1.05), 2.638 (0.80), 3.282 (1.51), 3.296 (4.92), 3.308 (5.95), 3.311 (6.08), 3.323 (7.86), 3.768 (6.08), 3.783 (9.85), 3.796 (5.42), 7.201 (6.16), 7.206 (2.08), 7.215 (2.64), 7.219 (10.32), 7.223 (2.82), 7.232 (2.07), 7.236 (6.31), 7.697 (6.22), 7.702 (2.42), 7.707 (6.82), 7.712 (3.76), 7.716 (6.22), 7.721 (2.30), 7.726 (5.63), 7.805 (16.00).
실시예 214
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00558
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (206 mg, 396 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (290 μl, 1.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.7 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (100 mg, 330 μmol) 및 6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (85.5 mg, 413 μmol, Cas No 725693-84-5)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.5 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 486.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.460 (1.28), 1.483 (2.05), 1.503 (1.71), 1.670 (6.35), 1.679 (7.10), 1.695 (4.79), 1.965 (2.43), 1.988 (2.24), 2.074 (1.15), 2.148 (3.70), 2.166 (7.19), 2.183 (3.95), 2.298 (1.34), 2.323 (1.40), 2.327 (1.90), 2.331 (1.40), 2.523 (4.26), 2.665 (1.40), 2.669 (1.90), 2.674 (1.34), 2.831 (3.08), 2.846 (6.63), 2.862 (3.30), 3.609 (3.95), 3.627 (7.00), 3.643 (3.77), 3.669 (1.99), 3.685 (4.98), 3.698 (4.86), 3.714 (1.84), 3.828 (1.12), 3.847 (1.12), 4.782 (2.15), 4.795 (5.01), 4.809 (2.18), 7.288 (1.53), 7.295 (1.68), 7.309 (2.65), 7.317 (2.89), 7.331 (1.87), 7.338 (2.05), 7.466 (3.46), 7.481 (3.70), 7.488 (2.99), 7.503 (2.77), 7.579 (3.46), 7.586 (3.58), 7.600 (3.55), 7.607 (3.49), 7.794 (3.33), 7.814 (3.24), 8.512 (16.00), 8.762 (6.91), 8.767 (6.88), 9.157 (5.85), 9.162 (5.70).
실시예 215
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00559
커플링 파트너로서 5-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (80.9 mg, 421 μmol)을 사용하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라 수득된 고체를 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.358 (0.93), 1.369 (2.19), 1.377 (2.29), 1.389 (2.50), 1.397 (2.27), 1.409 (1.13), 1.417 (0.95), 1.660 (1.13), 1.675 (7.34), 1.681 (10.28), 1.695 (3.66), 1.700 (3.84), 1.717 (0.88), 2.042 (2.81), 2.057 (2.71), 2.063 (2.50), 2.072 (5.59), 2.123 (4.56), 2.134 (8.43), 2.146 (4.77), 2.381 (1.29), 2.384 (1.78), 2.387 (1.29), 2.474 (1.93), 2.477 (2.94), 2.480 (3.71), 2.482 (3.92), 2.485 (4.46), 2.515 (7.63), 2.518 (6.70), 2.521 (5.23), 2.526 (2.01), 2.609 (1.47), 2.612 (1.91), 2.615 (1.37), 2.923 (15.51), 2.931 (16.00), 3.164 (7.09), 3.173 (7.11), 3.287 (0.82), 3.327 (0.88), 3.609 (4.95), 3.614 (1.60), 3.620 (8.86), 3.631 (4.87), 3.727 (1.24), 3.734 (1.52), 3.739 (1.29), 3.746 (1.52), 3.753 (1.19), 4.074 (1.78), 4.082 (1.75), 6.355 (3.45), 6.368 (3.53), 7.289 (1.65), 7.294 (1.91), 7.303 (3.12), 7.308 (3.30), 7.318 (2.01), 7.322 (2.19), 7.463 (3.53), 7.472 (3.89), 7.477 (3.40), 7.487 (3.07), 7.571 (3.56), 7.575 (3.53), 7.585 (3.61), 7.590 (3.50), 7.990 (2.65), 8.002 (2.58), 8.076 (11.98), 8.533 (3.22), 8.545 (3.27).
실시예 216
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00560
커플링 파트너로서 2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (73.1 mg, 413 μmol, Cas No 96319-38-9)을 사용하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라 수득된 고체를 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (39 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.440 (0.45), 1.447 (0.44), 1.464 (0.78), 1.481 (0.55), 1.488 (0.53), 1.672 (2.07), 1.680 (2.41), 1.691 (1.78), 1.697 (1.77), 1.966 (0.77), 1.972 (0.81), 1.982 (0.51), 1.991 (0.76), 1.998 (0.70), 2.150 (1.47), 2.165 (2.70), 2.178 (1.56), 2.361 (0.42), 2.515 (1.17), 2.518 (1.14), 2.522 (0.82), 2.635 (0.47), 2.639 (0.41), 2.649 (16.00), 3.160 (0.63), 3.171 (0.61), 3.611 (1.60), 3.626 (2.73), 3.639 (1.59), 3.830 (0.41), 3.845 (0.41), 7.196 (1.94), 7.205 (1.56), 7.210 (1.78), 7.219 (1.63), 7.293 (0.68), 7.299 (0.76), 7.310 (0.98), 7.317 (1.10), 7.327 (0.79), 7.333 (0.88), 7.471 (1.41), 7.482 (1.48), 7.489 (1.26), 7.500 (1.18), 7.581 (1.42), 7.587 (1.48), 7.598 (1.40), 7.604 (1.35), 8.004 (1.20), 8.019 (1.17), 8.754 (1.88), 8.758 (1.84), 8.763 (1.88), 8.766 (1.80), 9.196 (2.07), 9.200 (1.69), 9.210 (2.03), 9.213 (1.69).
실시예 217
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00561
커플링 파트너로서 5-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (85.1 mg, 413 μmol)을 사용하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라 수득된 고체를 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (39 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.362 (0.41), 1.375 (0.45), 1.666 (1.41), 1.674 (1.71), 1.688 (0.89), 1.695 (0.68), 2.021 (0.51), 2.028 (0.54), 2.047 (0.51), 2.054 (0.48), 2.118 (0.97), 2.132 (1.78), 2.146 (0.99), 2.515 (0.76), 2.518 (0.66), 2.522 (0.50), 3.160 (0.86), 3.171 (0.91), 3.208 (16.00), 3.604 (1.03), 3.618 (1.80), 3.631 (1.02), 6.717 (1.80), 6.733 (1.83), 7.290 (0.42), 7.296 (0.43), 7.308 (0.64), 7.313 (0.72), 7.324 (0.50), 7.330 (0.53), 7.463 (0.90), 7.475 (0.91), 7.480 (0.81), 7.492 (0.74), 7.578 (0.86), 7.584 (0.89), 7.595 (0.92), 7.601 (0.93), 7.884 (0.81), 7.898 (0.79), 8.133 (4.04), 8.729 (2.34), 8.744 (2.32).
실시예 218
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00562
커플링 파트너로서 5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (79.7 mg, 413 μmol)을 사용하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (91 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.06 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 2.15 (t, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 4H), 1.53-1.38 (m, 2H)
실시예 219
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00563
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (206 mg, 396 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (290 μl, 1.7 mmol)을 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (100 mg, 330 μmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.7 ml) 중 5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (이성질체 1) 및 7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (이성질체 2) (91.3 mg, 413 μmol)의 위치이성질체의 혼합물의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC [기기: 워터스 오토퓨리피케이션시스템 SQD; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μm 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 부피% 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0,00-0,50분 10% B (25->70ml/분), 0,51-5,50분 10-20% B (70ml/분), 온도: Rt; DAD 스캔: 210-400 nm; MS ESI-Pos., 스캔 범위 160-1000 m/z]에 의해 정제하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (12.1 mg Rt = 3.9-4.3분) 및 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (51.0 mg Rt = 3.2-3.5분)를 수득하였다.
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드:
LC-MS (방법 2): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.681 (2.15), 1.689 (2.43), 1.706 (1.56), 2.155 (1.32), 2.172 (2.51), 2.189 (1.38), 2.323 (0.87), 2.327 (1.22), 2.331 (0.87), 2.523 (2.41), 2.665 (0.93), 2.669 (1.26), 2.674 (0.93), 2.695 (11.88), 3.521 (16.00), 3.614 (1.40), 3.632 (2.47), 3.648 (1.32), 4.962 (4.36), 4.965 (4.20), 7.165 (2.70), 7.310 (0.95), 7.317 (1.03), 7.339 (0.69), 7.470 (1.24), 7.485 (1.30), 7.492 (1.03), 7.507 (0.97), 7.579 (1.22), 7.587 (1.24), 7.601 (1.24), 7.608 (1.22), 7.981 (1.07), 8.000 (1.03), 8.504 (4.93).
실시예 220
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00564
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성 중 부산물로서 단리시켰다 (51.0 mg Rt = 3.2-3.5분).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 500.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (1.29), 1.473 (0.49), 1.489 (0.44), 1.684 (1.69), 1.693 (1.93), 1.710 (1.27), 2.000 (0.60), 2.008 (0.64), 2.020 (0.44), 2.031 (0.60), 2.041 (0.56), 2.151 (1.06), 2.168 (1.98), 2.185 (1.13), 2.543 (0.76), 2.806 (6.01), 2.808 (6.16), 3.311 (0.85), 3.468 (16.00), 3.620 (1.13), 3.637 (1.97), 3.654 (1.09), 4.669 (6.75), 7.243 (2.01), 7.245 (1.99), 7.289 (0.50), 7.297 (0.52), 7.311 (0.76), 7.318 (0.84), 7.332 (0.58), 7.339 (0.67), 7.470 (1.07), 7.485 (1.15), 7.492 (0.94), 7.507 (0.87), 7.576 (1.10), 7.584 (1.10), 7.598 (1.08), 7.605 (1.11), 7.960 (0.85), 7.979 (0.83), 8.561 (4.95).
실시예 221
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00565
커플링 파트너로서 5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (74.6 mg, 421 μmol, Cas No 62908-85-4)을 사용하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 이에 따라 수득된 고체를 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (29 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 456.1 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.14 (d, 1H), 8.49-8.45 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.82 (tdt, 1H), 3.66-3.61 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.17 (t, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 2H)
실시예 222
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00566
커플링 파트너로서 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (74.6 mg, 421 μmol, CAS No 1016505-59-1, WO2012007375에 기재됨)을 사용하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (17 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.474 (1.13), 1.483 (1.27), 1.492 (1.44), 1.502 (1.37), 1.512 (0.83), 1.680 (5.01), 1.686 (5.51), 1.692 (3.10), 1.697 (3.69), 1.703 (2.50), 1.975 (1.72), 1.981 (1.79), 1.989 (1.17), 1.996 (1.72), 2.003 (1.55), 2.157 (2.90), 2.169 (5.34), 2.181 (3.06), 2.381 (0.83), 2.384 (1.15), 2.387 (0.83), 2.480 (2.31), 2.484 (3.50), 2.515 (4.70), 2.518 (4.57), 2.521 (4.05), 2.526 (1.84), 2.609 (0.97), 2.612 (1.25), 2.615 (0.92), 2.807 (16.00), 3.616 (3.15), 3.628 (5.36), 3.639 (3.01), 3.833 (0.71), 3.840 (0.89), 3.846 (0.75), 3.852 (0.89), 7.232 (2.49), 7.234 (2.45), 7.240 (2.57), 7.241 (2.57), 7.292 (1.01), 7.297 (1.04), 7.306 (1.76), 7.311 (1.84), 7.320 (1.18), 7.325 (1.15), 7.468 (2.10), 7.478 (2.26), 7.483 (1.97), 7.493 (1.72), 7.574 (2.02), 7.578 (2.07), 7.588 (2.03), 7.593 (2.02), 7.897 (2.24), 7.909 (2.16), 8.592 (7.41), 8.715 (4.43), 8.722 (4.16).
실시예 223
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00567
커플링 파트너로서 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (38.4 mg, 237 μmol, Cas No 6200-60-8)을 사용하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제한 후 2-프로판올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (41 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.04분; MS (ESIneg): m/z = 439 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.485 (1.61), 1.498 (2.09), 1.515 (2.01), 1.529 (2.29), 1.558 (1.05), 1.631 (1.07), 1.656 (3.36), 1.665 (3.45), 1.685 (6.39), 1.695 (5.71), 1.876 (2.46), 1.884 (2.60), 1.907 (2.37), 1.917 (2.09), 2.126 (4.04), 2.144 (7.55), 2.161 (4.18), 2.323 (0.73), 2.327 (1.02), 2.332 (0.71), 2.518 (3.28), 2.523 (2.26), 2.665 (0.73), 2.669 (1.02), 3.159 (1.41), 3.171 (1.55), 3.622 (4.52), 3.630 (1.30), 3.640 (7.75), 3.649 (1.27), 3.657 (4.27), 3.828 (0.96), 3.838 (1.22), 3.847 (0.99), 3.857 (1.16), 3.867 (0.90), 5.760 (1.33), 7.093 (2.15), 7.097 (2.12), 7.110 (4.38), 7.114 (4.24), 7.128 (2.35), 7.131 (2.32), 7.291 (1.87), 7.299 (2.01), 7.313 (2.97), 7.320 (3.31), 7.333 (2.20), 7.341 (2.46), 7.425 (2.60), 7.428 (2.60), 7.442 (2.32), 7.445 (2.63), 7.447 (2.97), 7.450 (2.97), 7.464 (6.53), 7.468 (3.17), 7.479 (4.47), 7.487 (3.56), 7.501 (3.28), 7.582 (4.21), 7.589 (4.16), 7.603 (4.18), 7.611 (4.01), 7.686 (3.22), 7.689 (5.43), 7.692 (3.14), 7.708 (2.57), 7.712 (4.69), 7.714 (2.57), 8.292 (3.42), 8.312 (3.34), 8.359 (16.00), 9.471 (2.91), 9.474 (4.81), 9.477 (2.94), 9.488 (2.66), 9.492 (4.49), 9.495 (2.54).
실시예 224
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(디플루오로메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00568
커플링 파트너로서 7-(디플루오로메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (95.7 mg, 421 μmol, Cas No 438218-14-5)을 사용하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (91 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.60 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.76-7.45 (m, 4H), 7.31 (td, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.17 (t, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 2H)
실시예 225
tert-부틸 4-(3-{[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00569
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (168 mg, 323 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μl, 1.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (80.0 mg, 270 μmol) 및 5-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (117 mg, 337 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (112 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 626.6 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.432 (16.00), 1.669 (1.03), 1.678 (1.18), 2.159 (1.25), 2.518 (1.42), 2.523 (1.10), 3.502 (1.18), 3.518 (1.03), 3.633 (1.21), 3.762 (1.19), 6.860 (0.90), 6.880 (0.93), 7.468 (0.69), 7.483 (0.72), 7.579 (0.70), 7.587 (0.69), 7.601 (0.70), 7.608 (0.69), 8.172 (3.23), 8.801 (1.42), 8.821 (1.36).
실시예 226
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 염산 염
Figure pct00570
염산 (330 μl, 디옥산 중 4.0 M, 1.3 mmol)을 디클로로메탄 (1.4 ml) 중 tert-부틸 4-(3-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트 (이성질체 1) (82.0 mg, 131 μmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (73 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 526.6 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.390 (1.11), 1.404 (1.26), 1.420 (1.45), 1.433 (1.30), 1.447 (0.76), 1.463 (0.57), 1.664 (4.66), 1.673 (5.38), 1.690 (3.13), 1.698 (2.33), 1.907 (0.80), 1.995 (1.72), 2.003 (1.79), 2.026 (1.72), 2.034 (1.53), 2.133 (2.90), 2.151 (5.54), 2.168 (3.05), 2.323 (0.76), 2.327 (1.07), 2.332 (0.76), 2.518 (2.98), 2.523 (2.02), 2.665 (0.76), 2.669 (1.07), 2.673 (0.73), 3.254 (4.01), 3.266 (5.58), 3.278 (4.32), 3.385 (0.42), 3.565 (0.42), 3.608 (3.13), 3.626 (5.42), 3.642 (2.98), 3.710 (0.69), 3.720 (0.84), 3.729 (0.73), 3.738 (0.88), 3.748 (0.65), 3.956 (4.20), 3.969 (5.58), 3.981 (3.93), 6.929 (4.12), 6.948 (4.20), 7.294 (1.45), 7.301 (1.53), 7.315 (2.14), 7.322 (2.41), 7.336 (1.72), 7.343 (1.79), 7.464 (2.98), 7.478 (3.25), 7.486 (2.60), 7.501 (2.41), 7.583 (3.09), 7.591 (3.28), 7.605 (3.25), 7.612 (3.28), 7.626 (2.60), 7.644 (2.41), 8.218 (16.00), 8.231 (0.42), 8.881 (6.45), 8.900 (6.00), 9.190 (0.61).
실시예 227
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-2,5,7-트리메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00571
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (168 mg, 323 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μl, 1.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (80.0 mg, 270 μmol) 및 2,5,7-트리메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (69.1 mg, 337 μmol, Cas No 1158269-53-4)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 구배, 0% -> 30% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (65 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.24분; MS (ESIneg): m/z = 482 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.434 (0.50), 1.456 (0.71), 1.477 (0.61), 1.678 (2.39), 1.687 (2.74), 1.703 (1.78), 1.999 (0.88), 2.008 (0.92), 2.019 (0.61), 2.031 (0.86), 2.040 (0.79), 2.149 (1.51), 2.166 (2.85), 2.183 (1.57), 2.327 (0.42), 2.518 (1.45), 2.523 (0.92), 2.605 (14.41), 2.632 (16.00), 2.645 (0.53), 2.658 (0.46), 2.669 (0.47), 2.698 (8.44), 2.700 (8.86), 3.611 (1.60), 3.629 (2.82), 3.646 (1.53), 3.800 (0.43), 3.818 (0.42), 7.053 (3.02), 7.055 (3.05), 7.288 (0.66), 7.295 (0.76), 7.310 (1.08), 7.317 (1.18), 7.331 (0.80), 7.338 (0.91), 7.470 (1.48), 7.485 (1.58), 7.492 (1.29), 7.507 (1.21), 7.578 (1.53), 7.585 (1.58), 7.600 (1.57), 7.607 (1.53), 8.252 (1.24), 8.271 (1.20).
실시예 228
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00572
커플링 파트너로서 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카르복실산 (55.0 mg, 337 μmol, Cas No 1260648-73-4)을 사용하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.0 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.98분; MS (ESIneg): m/z = 440 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.82), 1.489 (1.15), 1.520 (2.67), 1.543 (4.35), 1.561 (3.77), 1.592 (1.97), 1.691 (14.24), 1.700 (16.00), 1.717 (10.13), 1.897 (0.57), 1.995 (5.13), 2.004 (5.37), 2.027 (4.92), 2.036 (4.43), 2.074 (4.35), 2.160 (8.04), 2.177 (15.34), 2.194 (8.41), 2.318 (0.90), 2.323 (1.81), 2.327 (2.42), 2.331 (1.72), 2.337 (0.86), 2.523 (5.46), 2.660 (0.82), 2.665 (1.68), 2.669 (2.38), 2.674 (1.64), 2.678 (0.74), 3.616 (8.62), 3.633 (15.14), 3.650 (8.25), 3.868 (1.03), 3.887 (1.93), 3.898 (2.42), 3.906 (2.05), 3.916 (2.38), 3.926 (1.85), 3.945 (0.90), 5.759 (0.70), 7.290 (3.12), 7.298 (3.57), 7.312 (5.70), 7.319 (6.15), 7.333 (3.90), 7.340 (4.23), 7.472 (7.51), 7.481 (7.79), 7.486 (8.78), 7.493 (10.99), 7.503 (7.71), 7.509 (6.85), 7.514 (7.55), 7.581 (7.38), 7.588 (7.30), 7.602 (7.38), 7.610 (7.18), 8.163 (5.91), 8.166 (5.91), 8.185 (5.70), 8.629 (4.06), 8.648 (3.98), 8.682 (8.53), 8.685 (8.70), 8.693 (8.33), 8.696 (7.71).
실시예 229
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00573
커플링 파트너로서 소듐 5-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (127 mg, 337 μmol)를 사용하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (24.0 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.347 (1.13), 1.363 (1.27), 1.379 (1.44), 1.391 (1.25), 1.406 (0.72), 1.662 (4.48), 1.671 (5.39), 1.688 (2.93), 1.697 (2.19), 1.825 (0.76), 2.003 (1.68), 2.012 (1.77), 2.036 (1.68), 2.043 (1.54), 2.120 (2.58), 2.137 (4.95), 2.154 (2.72), 2.241 (16.00), 2.304 (0.60), 2.323 (0.70), 2.327 (0.93), 2.331 (0.67), 2.442 (4.17), 2.454 (6.05), 2.467 (4.60), 2.523 (2.28), 2.665 (0.66), 2.669 (0.89), 2.673 (0.64), 3.609 (2.83), 3.626 (4.94), 3.643 (2.66), 3.725 (4.66), 3.738 (5.93), 3.750 (4.28), 6.882 (3.39), 6.901 (3.45), 7.287 (1.02), 7.294 (1.12), 7.308 (1.83), 7.316 (1.97), 7.330 (1.25), 7.337 (1.30), 7.462 (2.28), 7.477 (2.45), 7.485 (1.97), 7.499 (1.80), 7.578 (2.29), 7.585 (2.34), 7.599 (2.34), 7.606 (2.25), 7.770 (2.29), 7.788 (2.22), 8.156 (9.57), 8.758 (4.37), 8.779 (4.26).
실시예 230
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00574
커플링 파트너로서 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (36.5 mg, 225 μmol, Cas No 16205-46-2)을 사용하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제한 후 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물 (32.0 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.05분; MS (ESIneg): m/z = 439 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.459 (1.77), 1.471 (2.26), 1.489 (2.15), 1.502 (2.46), 1.532 (1.11), 1.620 (1.15), 1.644 (3.54), 1.654 (3.47), 1.674 (6.80), 1.684 (5.97), 1.864 (2.60), 1.873 (2.74), 1.896 (2.50), 1.905 (2.22), 2.075 (1.39), 2.123 (4.37), 2.140 (8.12), 2.158 (4.55), 2.322 (0.80), 2.327 (1.11), 2.332 (0.80), 2.518 (3.23), 2.523 (2.39), 2.665 (0.80), 2.669 (1.11), 2.673 (0.76), 3.620 (4.86), 3.628 (1.35), 3.637 (8.36), 3.655 (4.72), 3.795 (1.01), 3.805 (1.28), 3.814 (1.08), 3.824 (1.25), 7.026 (2.43), 7.030 (2.33), 7.043 (4.65), 7.047 (4.55), 7.060 (2.64), 7.064 (2.60), 7.290 (2.12), 7.297 (2.33), 7.311 (3.19), 7.319 (3.64), 7.333 (2.46), 7.340 (2.88), 7.426 (2.78), 7.429 (2.98), 7.443 (2.92), 7.446 (3.02), 7.449 (3.26), 7.451 (3.33), 7.463 (5.24), 7.468 (3.12), 7.478 (5.00), 7.485 (3.99), 7.500 (3.71), 7.581 (4.72), 7.588 (4.86), 7.603 (4.82), 7.610 (4.65), 8.008 (3.68), 8.028 (3.57), 8.197 (3.05), 8.200 (4.93), 8.203 (3.19), 8.219 (2.78), 8.222 (4.41), 8.226 (2.74), 8.574 (16.00), 8.744 (3.37), 8.747 (6.39), 8.749 (3.44), 8.761 (3.47), 8.764 (6.11), 8.766 (3.19).
실시예 231
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(모르폴린-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00575
커플링 파트너로서 5-(모르폴린-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (83.6 mg, 337 μmol)을 사용하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제한 후 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물 (58.0 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.358 (1.37), 1.372 (1.54), 1.388 (1.74), 1.401 (1.54), 1.657 (5.47), 1.666 (6.53), 1.683 (3.73), 1.692 (2.70), 1.993 (2.02), 2.003 (2.12), 2.014 (1.40), 2.026 (2.02), 2.035 (1.81), 2.119 (3.38), 2.137 (6.46), 2.154 (3.56), 2.518 (3.25), 2.523 (2.05), 2.669 (0.89), 3.604 (3.69), 3.622 (6.39), 3.639 (3.49), 3.722 (7.21), 3.730 (10.32), 3.748 (10.36), 3.755 (7.01), 3.759 (6.53), 6.875 (5.06), 6.894 (4.99), 7.286 (1.57), 7.294 (1.61), 7.308 (2.46), 7.315 (2.70), 7.328 (1.81), 7.336 (1.95), 7.461 (3.42), 7.476 (3.62), 7.483 (2.91), 7.498 (2.70), 7.577 (3.35), 7.584 (3.52), 7.598 (3.49), 7.605 (3.42), 7.721 (3.01), 7.739 (2.87), 8.175 (16.00), 8.798 (7.18), 8.817 (6.91).
실시예 232
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00576
커플링 파트너로서 5-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (78.3 mg, 337 μmol)을 사용하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (78.0 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.340 (1.17), 1.349 (1.39), 1.360 (3.35), 1.369 (3.61), 1.380 (3.95), 1.388 (3.69), 1.399 (1.96), 1.408 (1.69), 1.683 (14.38), 1.697 (6.02), 1.702 (5.87), 1.719 (1.66), 2.024 (10.84), 2.030 (11.07), 2.052 (6.10), 2.057 (5.35), 2.128 (6.02), 2.139 (11.29), 2.151 (6.48), 2.384 (1.28), 2.460 (1.02), 2.514 (16.00), 2.517 (14.68), 2.612 (1.54), 3.279 (1.05), 3.292 (2.90), 3.330 (11.71), 3.352 (2.48), 3.542 (5.95), 3.599 (6.06), 3.614 (8.73), 3.625 (12.24), 3.637 (6.81), 3.727 (1.77), 3.733 (2.15), 3.739 (1.92), 3.745 (2.18), 3.751 (1.81), 6.518 (7.12), 6.531 (7.15), 7.291 (1.77), 7.295 (1.96), 7.305 (3.73), 7.309 (3.92), 7.319 (2.33), 7.324 (2.33), 7.463 (3.76), 7.473 (4.18), 7.478 (3.69), 7.488 (3.31), 7.571 (3.73), 7.576 (3.80), 7.586 (3.92), 7.590 (3.76), 7.945 (5.08), 7.957 (5.08), 8.117 (12.27), 8.704 (6.89), 8.717 (7.12).
실시예 233
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00577
커플링 파트너로서 7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (77.9 mg, 337 μmol, Cas No 869947-41-1)을 사용하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (31.0 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.18분; MS (ESIneg): m/z = 508 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.484 (1.28), 1.514 (2.25), 1.534 (1.78), 1.675 (6.51), 1.684 (7.52), 1.706 (4.92), 1.951 (2.40), 1.960 (2.48), 1.983 (2.32), 1.991 (2.09), 2.149 (3.99), 2.166 (7.63), 2.183 (4.26), 2.323 (0.93), 2.327 (1.32), 2.331 (0.97), 2.518 (4.69), 2.523 (2.94), 2.665 (0.93), 2.669 (1.28), 2.673 (0.93), 3.612 (4.22), 3.630 (7.52), 3.647 (4.11), 3.856 (1.20), 3.876 (1.16), 7.289 (1.70), 7.296 (1.78), 7.310 (2.79), 7.318 (3.14), 7.331 (2.05), 7.339 (2.21), 7.466 (3.80), 7.480 (4.03), 7.488 (3.33), 7.502 (3.06), 7.579 (3.84), 7.586 (3.87), 7.600 (3.87), 7.608 (3.72), 7.829 (3.84), 7.835 (6.35), 7.847 (7.86), 8.753 (16.00), 9.017 (5.66), 9.028 (5.31).
실시예 234
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00578
테트라히드로푸란 (8.2 ml) 중 (뮤-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-카파N1:카파N4) (헥사메틸) 디알루미늄 (124 mg, 483 μmol, Cas No 137203-34-0) 및 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (143 mg, 483 μmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 40℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 483 μmol, Cas No 926663-00-5)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄 (3x)으로 추출하고, 합한 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.8 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.61분; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.70), 1.417 (1.25), 1.429 (1.48), 1.448 (1.40), 1.460 (1.64), 1.610 (0.86), 1.634 (2.26), 1.644 (2.19), 1.665 (4.53), 1.862 (1.80), 1.886 (1.64), 1.907 (2.03), 2.115 (2.89), 2.133 (5.39), 2.150 (2.97), 2.318 (1.40), 2.322 (3.20), 2.327 (4.53), 2.332 (3.28), 2.336 (1.48), 2.518 (16.00), 2.523 (10.07), 2.539 (5.46), 2.660 (1.48), 2.664 (3.20), 2.669 (4.60), 2.673 (3.36), 2.678 (1.48), 3.613 (3.28), 3.631 (5.54), 3.648 (3.04), 3.753 (0.86), 3.772 (0.86), 6.094 (0.78), 7.288 (1.48), 7.295 (1.56), 7.309 (2.26), 7.317 (2.50), 7.330 (1.72), 7.337 (1.87), 7.460 (3.12), 7.475 (3.28), 7.482 (2.65), 7.497 (2.34), 7.578 (3.12), 7.586 (3.12), 7.601 (3.12), 7.608 (3.12), 8.090 (0.86), 8.233 (1.48), 8.516 (0.70).
실시예 235
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00579
커플링 파트너로서 에틸 7-옥소-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 483 μmol, Cas No 104556-86-7)를 사용하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-옥소-4,5-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (6.0 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.71분; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.11 (br d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (br d, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.85 (br d, 1H), 3.86-3.73 (m, 1H), 3.64 (t, 2H), 2.14 (t, 2H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.54-1.40 (m, 2H)
실시예 236
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00580
커플링 파트너로서 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (301 mg, 1.85 mmol, Cas No 860496-20-4)을 사용하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 물과 함께 교반하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하여 표제 화합물 (324 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.14분; MS (ESIneg): m/z = 439 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.447 (1.09), 1.455 (1.19), 1.467 (1.34), 1.477 (1.90), 1.496 (1.54), 1.682 (6.04), 1.691 (6.89), 1.707 (4.55), 1.713 (4.09), 1.997 (2.19), 2.005 (2.28), 2.016 (1.47), 2.028 (2.12), 2.036 (1.96), 2.164 (3.79), 2.181 (7.10), 2.198 (4.00), 2.327 (0.86), 2.518 (2.95), 2.523 (1.87), 2.669 (0.88), 3.612 (4.09), 3.630 (7.10), 3.647 (3.93), 3.841 (1.07), 3.860 (1.07), 7.236 (3.90), 7.248 (3.82), 7.257 (3.99), 7.268 (4.02), 7.288 (1.78), 7.295 (1.81), 7.310 (2.66), 7.317 (3.08), 7.330 (2.07), 7.338 (2.22), 7.470 (3.73), 7.485 (3.88), 7.492 (3.16), 7.506 (2.93), 7.578 (3.87), 7.585 (3.91), 7.600 (3.90), 7.607 (3.70), 7.906 (4.93), 7.909 (4.96), 7.926 (4.52), 7.930 (4.52), 8.166 (16.00), 8.474 (4.55), 8.478 (4.61), 8.486 (4.52), 8.489 (4.15), 8.715 (3.23), 8.734 (3.11).
실시예 237
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00581
커플링 파트너로서 6-(2-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (91.3 mg, 413 μmol)을 사용하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 HPLC [기기: 워터스 오토퓨리피케이션시스템; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 부피% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.00-0.50분 24% B (25->70mL/분), 0.51-5.50분 24-55% B (70ml/분), DAD 스캔: 210-400 nm]에 의해 정제하여 표제 화합물 (10.5 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (2.06), 1.459 (0.41), 1.484 (0.68), 1.503 (0.54), 1.669 (1.96), 1.677 (2.20), 1.693 (1.52), 1.962 (0.74), 1.986 (0.71), 2.147 (1.15), 2.165 (2.16), 2.182 (1.22), 2.323 (1.42), 2.327 (2.00), 2.332 (1.42), 2.518 (7.48), 2.523 (4.67), 2.665 (1.45), 2.669 (2.00), 2.673 (1.42), 2.935 (0.95), 2.950 (2.06), 2.966 (1.05), 3.263 (16.00), 3.607 (2.20), 3.622 (3.79), 3.638 (1.69), 3.643 (1.39), 7.289 (0.47), 7.296 (0.58), 7.311 (0.85), 7.317 (0.91), 7.331 (0.61), 7.338 (0.61), 7.466 (1.12), 7.481 (1.18), 7.489 (0.98), 7.503 (0.85), 7.580 (1.12), 7.587 (1.12), 7.601 (1.12), 7.609 (1.08), 7.780 (1.01), 7.800 (0.98), 8.518 (4.74), 8.773 (2.16), 8.779 (2.20), 9.196 (1.79), 9.201 (1.73).
실시예 238
N-[(트랜스)-1-옥소-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00582
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (179 mg, 344 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (250 μl, 1.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.2 ml) 중 8-아미노-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (70.0 mg, 286 μmol) 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (58.4 mg, 358 μmol, Cas No 25940-35-6)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (69 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.02분; MS (ESIneg): m/z = 388 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.430 (0.53), 1.440 (0.71), 1.461 (1.86), 1.471 (1.94), 1.492 (2.03), 1.501 (2.12), 1.522 (1.06), 1.532 (0.88), 1.620 (1.24), 1.655 (5.39), 1.665 (4.15), 1.690 (2.39), 1.698 (2.65), 1.723 (0.71), 1.731 (0.71), 1.943 (2.21), 1.952 (2.30), 1.963 (1.41), 1.976 (2.12), 1.984 (1.94), 2.085 (3.80), 2.102 (6.81), 2.119 (3.98), 2.322 (0.62), 2.327 (0.88), 2.332 (0.62), 2.518 (2.83), 2.523 (1.94), 2.665 (0.62), 2.669 (0.88), 2.673 (0.62), 2.727 (1.86), 2.888 (2.21), 3.299 (0.44), 3.306 (0.71), 3.309 (0.71), 3.376 (0.88), 3.385 (0.62), 3.783 (4.24), 3.800 (7.25), 3.817 (4.51), 3.834 (1.15), 3.844 (0.88), 3.854 (1.15), 3.864 (0.88), 3.873 (0.44), 3.882 (0.44), 7.111 (1.06), 7.114 (1.94), 7.117 (1.15), 7.133 (4.24), 7.148 (1.50), 7.151 (2.56), 7.154 (1.50), 7.260 (4.07), 7.271 (3.80), 7.278 (3.80), 7.288 (4.07), 7.351 (0.71), 7.357 (5.04), 7.361 (1.86), 7.375 (5.66), 7.378 (6.45), 7.392 (1.59), 7.397 (4.86), 7.682 (6.28), 7.685 (7.34), 7.704 (6.36), 7.707 (5.04), 7.817 (3.09), 7.836 (3.01), 8.580 (16.00), 8.820 (4.69), 8.824 (4.95), 8.830 (4.51), 8.834 (4.51), 9.307 (4.77), 9.312 (5.04), 9.325 (5.04), 9.330 (4.51).
실시예 239
5,7-디메틸-N-[(트랜스)-1-옥소-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00583
커플링 파트너로서 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (68.5 mg, 358 μmol, Cas No 90349-23-8)을 사용하여 N-[(트랜스)-1-옥소-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (106 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.15분; MS (ESIneg): m/z = 416 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.443 (0.74), 1.453 (0.74), 1.473 (0.80), 1.482 (0.85), 1.504 (0.43), 1.625 (0.53), 1.659 (1.86), 1.664 (1.81), 1.672 (1.44), 1.698 (0.96), 1.705 (1.06), 1.985 (0.85), 1.993 (0.90), 2.005 (0.58), 2.017 (0.85), 2.026 (0.74), 2.090 (1.54), 2.107 (2.76), 2.125 (1.65), 2.518 (1.12), 2.523 (0.80), 2.632 (16.00), 2.669 (0.43), 2.728 (1.44), 2.734 (8.61), 2.737 (9.14), 2.887 (1.01), 3.316 (0.43), 3.321 (0.43), 3.325 (0.48), 3.375 (1.12), 3.384 (0.64), 3.386 (0.69), 3.390 (0.58), 3.394 (0.80), 3.785 (1.91), 3.803 (3.14), 3.820 (1.91), 7.111 (0.48), 7.114 (0.96), 7.117 (0.69), 7.122 (3.03), 7.124 (3.08), 7.133 (1.97), 7.148 (0.64), 7.151 (1.17), 7.154 (0.64), 7.357 (2.23), 7.361 (0.74), 7.375 (2.34), 7.378 (2.76), 7.392 (0.64), 7.397 (2.13), 7.683 (2.60), 7.686 (3.08), 7.700 (0.74), 7.705 (2.76), 7.708 (2.07), 8.013 (1.28), 8.031 (1.22), 8.497 (7.65).
실시예 240
N-[(트랜스)-1-옥소-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00584
커플링 파트너로서 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (58.4 mg, 358 μmol, Cas No 1308384-58-8)을 사용하여 N-[(트랜스)-1-옥소-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (29.0 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.99분; MS (ESIneg): m/z = 388 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.484 (0.84), 1.495 (1.02), 1.515 (2.91), 1.526 (2.95), 1.546 (3.24), 1.556 (3.36), 1.577 (1.60), 1.586 (1.56), 1.633 (1.76), 1.667 (10.70), 1.700 (3.60), 1.707 (3.94), 1.733 (0.95), 1.740 (0.93), 1.964 (3.56), 1.971 (3.74), 1.995 (3.42), 2.002 (3.11), 2.088 (5.21), 2.105 (9.65), 2.123 (5.47), 2.327 (1.08), 2.669 (1.08), 3.791 (5.56), 3.808 (9.91), 3.825 (5.38), 3.854 (0.74), 3.873 (1.38), 3.884 (1.73), 3.892 (1.44), 3.902 (1.69), 3.912 (1.33), 3.930 (0.63), 7.116 (2.41), 7.134 (5.47), 7.153 (3.25), 7.358 (5.99), 7.380 (9.19), 7.398 (5.70), 7.451 (4.55), 7.462 (4.44), 7.474 (4.67), 7.485 (4.87), 7.687 (9.85), 7.707 (8.68), 8.306 (16.00), 8.338 (5.30), 8.342 (5.52), 8.361 (4.98), 8.365 (5.03), 8.479 (4.21), 8.498 (4.12), 8.786 (4.85), 8.789 (5.07), 8.797 (4.98), 8.800 (4.69).
실시예 241
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00585
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (218 mg, 419 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (300 μl, 1.7 mmol)을 8-아미노-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (200 mg, 55% 순도, 349 μmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3.9 ml) 중 5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (이성질체 1) 및 7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (이성질체 2) (92.8 mg, 419 μmol)의 위치이성질체의 혼합물의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC [기기: 워터스 오토퓨리피케이션시스템; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 부피% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.00-0.50분 38% B (25->70ml/분), 0.51-5.50분 38-60% B (70ml/분), DAD 스캔: 210-400 nm]에 의해 정제하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (19.9 mg, 11% 수율, Rt = 4.54 - 4.79분) 및 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (61.7 mg, 34% 수율, Rt = 3.78-4.03분)를 수득하였다.
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드:
LC-MS (방법 2): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.469 (0.51), 1.481 (0.55), 1.499 (0.61), 1.510 (0.58), 1.671 (1.16), 1.681 (1.29), 1.694 (1.25), 1.710 (0.75), 1.722 (0.45), 1.994 (0.66), 2.003 (0.68), 2.013 (0.46), 2.025 (0.65), 2.035 (0.59), 2.059 (0.55), 2.197 (0.88), 2.214 (1.81), 2.232 (1.04), 2.327 (0.43), 2.518 (1.24), 2.523 (0.88), 2.669 (0.47), 2.693 (11.36), 3.521 (16.00), 3.540 (0.41), 3.547 (0.75), 3.633 (0.68), 3.640 (0.43), 3.651 (0.50), 3.657 (0.56), 4.961 (3.83), 4.964 (3.79), 7.165 (2.56), 7.504 (0.44), 7.511 (0.63), 7.527 (0.60), 7.535 (1.09), 7.542 (0.87), 7.546 (0.77), 7.549 (0.58), 7.554 (0.66), 7.558 (0.88), 7.564 (0.87), 7.568 (0.73), 7.571 (0.43), 7.575 (0.49), 7.983 (0.96), 8.002 (0.92), 8.504 (4.99), 8.514 (0.41).
실시예 242
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00586
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성 중 부산물로서 단리시켰다 (61.7 mg, 34% 수율, Rt = 3.78-4.03분).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.453 (0.47), 1.464 (0.51), 1.483 (0.56), 1.493 (0.53), 1.672 (1.08), 1.682 (1.21), 1.694 (1.17), 1.710 (0.74), 1.722 (0.44), 1.994 (0.61), 2.003 (0.64), 2.026 (0.60), 2.035 (0.55), 2.190 (0.84), 2.207 (1.74), 2.224 (0.99), 2.518 (1.05), 2.523 (0.69), 2.802 (5.97), 2.804 (6.34), 3.463 (16.00), 3.527 (0.58), 3.532 (0.47), 3.551 (0.69), 3.636 (0.64), 3.654 (0.45), 3.660 (0.54), 4.665 (6.91), 7.242 (2.03), 7.244 (2.05), 7.512 (0.57), 7.528 (0.53), 7.536 (0.99), 7.543 (0.80), 7.547 (0.71), 7.550 (0.54), 7.554 (0.63), 7.558 (0.80), 7.565 (0.81), 7.568 (0.68), 7.575 (0.48), 7.960 (0.89), 7.979 (0.85), 8.560 (4.95).
실시예 243
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00587
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (164 mg, 315 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μl, 1.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.9 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (150 mg, 55% 순도 262 μmol) 및 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (53.4 mg, 328 μmol, Cas No 1308384-58-8)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (22.5 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.502 (0.46), 1.515 (0.48), 1.531 (1.52), 1.544 (1.59), 1.561 (1.93), 1.573 (1.84), 1.591 (1.08), 1.603 (0.95), 1.677 (3.95), 1.686 (4.32), 1.694 (4.10), 1.710 (2.69), 1.721 (1.59), 1.734 (0.56), 1.744 (0.48), 1.976 (2.04), 1.984 (2.17), 2.007 (2.04), 2.014 (1.87), 2.193 (2.60), 2.211 (5.51), 2.230 (3.28), 2.322 (0.76), 2.326 (1.06), 2.332 (0.78), 2.518 (8.68), 2.522 (6.51), 2.539 (1.74), 2.664 (0.76), 2.669 (1.09), 2.673 (0.80), 3.509 (0.80), 3.527 (1.93), 3.532 (1.67), 3.544 (1.26), 3.551 (2.35), 3.567 (1.17), 3.618 (1.19), 3.634 (2.11), 3.637 (1.78), 3.642 (1.39), 3.653 (1.61), 3.658 (1.87), 3.677 (0.85), 3.861 (0.43), 3.871 (0.48), 3.879 (0.85), 3.889 (1.06), 3.898 (0.87), 3.908 (1.04), 3.917 (0.82), 3.937 (0.41), 7.450 (5.01), 7.461 (4.56), 7.473 (4.78), 7.485 (5.14), 7.504 (1.41), 7.511 (2.00), 7.527 (1.84), 7.535 (3.45), 7.542 (2.69), 7.546 (2.41), 7.549 (1.89), 7.553 (2.21), 7.558 (2.87), 7.564 (2.80), 7.568 (2.34), 7.570 (1.39), 7.575 (1.80), 8.303 (16.00), 8.338 (4.97), 8.342 (5.49), 8.361 (5.01), 8.364 (4.62), 8.480 (2.93), 8.499 (2.89), 8.787 (3.80), 8.791 (3.95), 8.798 (3.93), 8.802 (3.65).
실시예 244
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00588
커플링 파트너로서 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (71.3 mg, 437 μmol, Cas No 25940-35-6)을 사용하여 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드의 합성과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (47.0 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.33 (dd, 1H), 8.84 (dd, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.22 (t, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.57-1.44 (m, 2H)
실시예 245
N-[(트랜스)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00589
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (100 mg, 193 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 μl, 800 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.8 ml) 중 8-아미노-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (50.0 mg, 161 μmol) 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (28.8 mg, 177 μmol, Cas No 25940-35-6)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (44.7 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.443 (0.92), 1.460 (2.48), 1.472 (2.67), 1.490 (3.02), 1.502 (2.97), 1.520 (1.46), 1.532 (1.31), 1.650 (8.75), 1.658 (11.43), 1.680 (3.50), 1.688 (3.70), 1.713 (0.83), 1.947 (3.50), 1.969 (3.21), 2.092 (4.81), 2.109 (8.85), 2.127 (5.06), 2.323 (2.19), 2.327 (2.82), 2.331 (2.09), 2.523 (8.56), 2.665 (2.24), 2.669 (2.92), 2.673 (2.19), 3.159 (4.23), 3.172 (4.33), 3.788 (5.11), 3.806 (9.48), 3.823 (5.84), 3.835 (1.85), 3.845 (1.41), 3.854 (1.60), 3.865 (1.26), 4.098 (0.97), 4.110 (1.02), 6.982 (0.97), 6.989 (1.85), 6.994 (1.22), 7.006 (2.04), 7.011 (3.70), 7.017 (2.24), 7.034 (1.80), 7.041 (1.07), 7.260 (4.18), 7.271 (4.33), 7.277 (4.33), 7.288 (4.33), 7.500 (4.91), 7.506 (5.98), 7.526 (5.79), 7.531 (5.06), 7.543 (1.02), 7.810 (4.18), 7.830 (4.09), 8.580 (16.00), 8.816 (4.91), 8.821 (5.25), 8.827 (5.06), 8.831 (4.77), 9.309 (5.01), 9.314 (4.72), 9.327 (4.91), 9.331 (4.81).
실시예 246
N-[(트랜스)-2-(4-클로로피리딘-3-일)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00590
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (105 mg, 201 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μl, 840 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (710 μl) 중 8-아미노-2-(4-클로로피리딘-3-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (67.0 mg, 168 μmol) 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (30.1 mg, 184 μmol, Cas No 25940-35-6)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (24.0 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.84분; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.33 (dd, 1H), 8.84 (dd, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 3.72 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 4H), 1.59-1.44 (m, 2H)
실시예 247
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드
Figure pct00591
N-메틸피롤리돈 (1.0 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (44.5 mg, 150 μmol)의 용액에 N-메틸피롤리돈 (1.0 ml) 중 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산 (34.4 mg, 195 μmol)을 첨가하였다. N-메틸피롤리돈 (0.5 ml) 중 HATU (74.1 mg, 195 μmol) 및 N-메틸피롤리돈 (0.5 ml) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (50.4 mg, 390 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC 정제에 추가의 후처리 없이 적용하여 표제 화합물 14.7 mg (22%)을 수득하였다.
기기 MS: 워터스 ZQ; 기기 HPLC: 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 액퀴티 BEH C18 (워터스), 50mm x 2.1mm, 1.7μm; 용리액 A: 물 +0,1부피% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 (리크로솔브 머크); 구배: 0.0분 99% A-1.6분 1% A-1.8분 1%A - 1.81분 99% A - 2.0분 99% A; 온도: 60℃; 유량: 0.8 mL/분; UV-검출 PDA 210-400nm.
LC-MS: Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+.
하기 실시예를 실시예 247과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00592
Figure pct00593
Figure pct00594
실시예 256
N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00595
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (187 mg, 359 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μl, 1.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.3 ml) 중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (54.8 mg, 326 μmol Cas No Cas No 25940-35-6) 및 8-아미노-2-(2-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (100 mg, 359 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 (50 ml) 및 염화나트륨을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (123 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 424.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.471 (1.43), 1.496 (2.10), 1.514 (1.91), 1.678 (7.16), 1.686 (8.14), 1.703 (5.20), 1.963 (2.53), 1.971 (2.64), 1.994 (2.46), 2.003 (2.30), 2.156 (4.42), 2.173 (8.35), 2.190 (4.72), 2.523 (1.96), 3.630 (4.70), 3.648 (8.33), 3.665 (4.63), 3.837 (1.25), 3.856 (1.20), 7.262 (4.32), 7.272 (4.20), 7.279 (4.28), 7.290 (4.37), 7.362 (1.10), 7.373 (2.04), 7.375 (1.87), 7.380 (1.03), 7.386 (3.44), 7.390 (1.65), 7.394 (1.97), 7.400 (1.75), 7.404 (7.11), 7.408 (10.86), 7.412 (12.76), 7.419 (3.82), 7.422 (4.75), 7.426 (1.75), 7.559 (3.02), 7.562 (4.95), 7.566 (2.85), 7.577 (2.43), 7.581 (3.87), 7.584 (2.37), 7.818 (3.48), 7.838 (3.41), 8.581 (16.00), 8.823 (4.75), 8.827 (5.36), 8.833 (4.95), 8.838 (4.83), 9.311 (4.94), 9.315 (5.14), 9.328 (4.98), 9.333 (5.03).
실시예 257
N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00596
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (187 mg, 359 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μl, 1.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.3 ml) 중 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (65.6 mg, 326 μmol, Cas No 90349-23-8) 및 8-아미노-2-(2-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (100 mg, 359 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 (35 ml)을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (125 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 452.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.765 (2.78), 1.774 (2.11), 1.805 (1.20), 2.215 (1.71), 2.232 (3.19), 2.249 (1.84), 2.572 (1.37), 2.679 (16.00), 2.786 (9.37), 2.788 (9.83), 3.688 (1.89), 3.705 (3.26), 3.723 (1.86), 7.093 (3.17), 7.095 (3.17), 7.381 (0.65), 7.388 (0.78), 7.396 (1.46), 7.401 (0.91), 7.405 (1.50), 7.413 (5.09), 7.415 (5.99), 7.420 (3.48), 7.429 (1.24), 7.430 (1.22), 7.552 (1.26), 7.555 (1.57), 7.559 (0.88), 7.569 (0.86), 7.572 (1.60), 7.576 (0.90), 8.046 (1.28), 8.065 (1.25), 8.265 (6.38), 8.496 (7.10).
실시예 258
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00597
테트라히드로푸란 (4.2 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 259 μmol) 및 에탄아민 (650 μl, 2.0 M, 1.3 mmol, Cas No 75-04-7)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25g 스냅 -카트리지, 디클로로메탄 /에탄올-구배, 0% -> 18% 에탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (43.0 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 444.1 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.115 (5.09), 1.129 (9.50), 1.143 (5.04), 1.669 (8.55), 1.987 (1.27), 2.131 (4.09), 2.145 (7.70), 2.159 (4.24), 2.361 (1.53), 2.518 (3.63), 2.522 (2.61), 2.634 (1.46), 3.284 (1.44), 3.298 (4.72), 3.310 (6.55), 3.628 (6.09), 3.641 (10.96), 3.655 (5.87), 7.364 (1.46), 7.371 (1.97), 7.376 (2.17), 7.383 (3.95), 7.387 (1.90), 7.391 (2.63), 7.398 (7.38), 7.405 (16.00), 7.411 (4.77), 7.416 (3.73), 7.419 (2.19), 7.557 (4.72), 7.560 (6.33), 7.573 (4.12), 7.574 (4.97), 7.810 (14.59), 13.206 (2.46).
실시예 259
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00598
테트라히드로푸란 (4.2 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 259 μmol) 및 2-메톡시에탄아민 (97.1 mg, 1.29 mmol, Cas No 109-85-3)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 염수를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (2x) (11g NH2-카트리지, 디클로로메탄/에탄올-구배, 0% -> 14% 에탄올에 이어서 12g 스냅 카트리지, 디클로로메탄/에탄올-구배, 0% -> 25% 에탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (69 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.98분; MS (ESIpos): m/z = 474.2 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (0.47), 1.171 (0.91), 1.186 (0.50), 1.669 (1.30), 1.987 (1.96), 2.130 (0.57), 2.143 (1.03), 2.157 (0.57), 3.274 (16.00), 3.332 (9.69), 3.626 (1.13), 3.640 (1.98), 3.654 (1.12), 7.375 (0.46), 7.382 (0.91), 7.386 (0.40), 7.390 (0.50), 7.397 (1.73), 7.404 (2.65), 7.407 (2.10), 7.410 (0.80), 7.416 (0.81), 7.419 (0.50), 7.557 (0.80), 7.559 (1.32), 7.561 (0.72), 7.572 (0.75), 7.574 (0.91), 7.576 (0.66), 7.823 (2.53), 13.241 (0.65).
실시예 260
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00599
테트라히드로푸란 (4.2 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 259 μmol) 및 2-(4-메틸피페리딘-1-일)에탄아민 (184 mg, 1.29 mmol, Cas No 14156-95-7)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (2x) (11g NH2-카트리지, 디클로로메탄 /에탄올-구배, 0% -> 18% 에탄올에 이어서 25g 스냅-카트리지, 디클로로메탄 /에탄올-구배, 0% -> 30% 에탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (56 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 541.4 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.874 (14.56), 0.888 (15.19), 1.133 (1.58), 1.309 (1.15), 1.553 (2.88), 1.577 (2.63), 1.669 (5.85), 1.897 (2.00), 1.920 (3.56), 1.941 (2.12), 2.129 (3.20), 2.142 (6.07), 2.156 (3.37), 2.357 (0.79), 2.361 (1.15), 2.365 (0.83), 2.441 (4.93), 2.455 (2.79), 2.514 (3.28), 2.518 (2.92), 2.522 (2.29), 2.630 (0.76), 2.634 (1.08), 2.638 (0.79), 2.841 (3.65), 2.864 (3.53), 3.375 (1.96), 3.387 (4.95), 3.399 (4.88), 3.412 (1.87), 3.626 (5.13), 3.641 (9.05), 3.654 (5.11), 7.364 (1.78), 7.371 (1.94), 7.375 (2.11), 7.379 (1.69), 7.382 (4.07), 7.386 (1.91), 7.390 (2.45), 7.397 (8.13), 7.404 (12.11), 7.407 (10.28), 7.411 (3.91), 7.416 (3.98), 7.419 (2.48), 7.557 (4.00), 7.559 (6.26), 7.561 (3.64), 7.572 (3.28), 7.574 (4.39), 7.576 (3.35), 7.815 (16.00), 13.219 (2.47).
실시예 261
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00600
THF 중 암모니아 용액 (4.8 ml, 0.40 M, 1.9 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5.0 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (95.0 mg, 193 μmol)를 마이크로웨이브 중에서 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. THF 중 암모니아 (4.8 ml, 0.40 M, 19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 100℃로 90분 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 합한 생성물의 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (41 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 416.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.391 (0.93), 1.663 (8.60), 1.787 (0.91), 1.986 (1.23), 2.115 (6.11), 2.123 (1.65), 2.132 (11.61), 2.149 (6.45), 2.322 (0.81), 2.327 (1.17), 2.332 (0.85), 2.518 (3.59), 2.523 (2.56), 2.665 (0.87), 2.669 (1.23), 2.673 (0.85), 3.622 (6.49), 3.630 (1.79), 3.639 (11.41), 3.649 (1.71), 3.656 (6.27), 3.760 (0.91), 7.359 (1.69), 7.368 (2.52), 7.372 (2.58), 7.376 (1.69), 7.381 (5.42), 7.385 (2.10), 7.390 (2.72), 7.392 (3.53), 7.396 (4.47), 7.400 (12.01), 7.402 (16.00), 7.405 (15.60), 7.411 (5.98), 7.416 (4.82), 7.421 (1.95), 7.547 (0.73), 7.554 (4.72), 7.558 (8.00), 7.561 (3.77), 7.572 (3.77), 7.576 (5.78), 7.579 (3.75), 7.771 (1.31), 7.803 (5.74), 7.976 (0.73), 13.194 (2.44).
실시예 262
N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00601
테트라히드로푸란 (5 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (95.0 mg, 193 μmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (43.0 mg, 385 μmol, Cas No 617718-46-4) 및 트리에틸아민 (81 μl)의 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 합한 생성물의 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (56 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 474.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.353 (1.51), 1.381 (2.22), 1.406 (1.77), 1.662 (6.55), 1.671 (7.81), 1.684 (6.56), 1.693 (6.35), 1.959 (2.61), 1.968 (2.40), 1.981 (2.26), 1.991 (2.40), 2.124 (4.58), 2.141 (8.59), 2.158 (4.83), 2.327 (0.78), 2.669 (0.82), 3.623 (5.00), 3.640 (9.05), 3.657 (4.75), 3.711 (1.12), 3.721 (1.39), 3.730 (1.12), 3.739 (1.36), 3.749 (1.05), 4.076 (1.03), 4.105 (1.28), 4.112 (0.93), 4.138 (1.11), 4.168 (1.24), 4.379 (0.83), 4.389 (0.94), 4.394 (0.91), 4.410 (0.79), 4.429 (1.01), 4.444 (0.93), 4.448 (0.89), 4.464 (0.78), 4.588 (0.94), 4.619 (1.19), 4.641 (0.78), 4.648 (1.01), 4.680 (1.12), 4.899 (0.94), 4.903 (0.90), 4.940 (0.89), 4.954 (0.87), 5.351 (0.86), 5.358 (1.16), 5.365 (1.36), 5.373 (1.10), 5.503 (1.16), 5.510 (1.36), 5.517 (1.12), 5.525 (0.79), 7.360 (1.06), 7.369 (1.69), 7.373 (1.69), 7.377 (1.07), 7.382 (3.41), 7.387 (1.44), 7.393 (2.42), 7.397 (3.31), 7.401 (8.19), 7.404 (12.89), 7.407 (12.68), 7.413 (4.25), 7.417 (3.57), 7.422 (1.39), 7.555 (3.04), 7.559 (5.04), 7.562 (2.94), 7.573 (2.26), 7.577 (4.01), 7.580 (2.37), 7.832 (16.00), 11.072 (3.63), 11.091 (3.47), 13.301 (3.64).
실시예 263
N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00602
테트라히드로푸란 (1.9 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (95.0 mg, 193 μmol), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1) (55.6 mg, 193 μmol, Cas No 1045709-32-7) 및 트리에틸아민 (81 μl)의 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (27.8 mg, 96.5 μmol, Cas No 1045709-32-7)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 생성물을 물/아세토니트릴로부터 결정화하고 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.95분; MS (ESIpos): m/z = 498.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.369 (1.75), 1.388 (1.21), 1.398 (1.25), 1.656 (4.17), 1.666 (5.16), 1.679 (4.75), 1.687 (4.65), 1.939 (1.87), 1.948 (1.95), 1.959 (1.34), 1.971 (1.89), 1.981 (1.69), 2.123 (3.41), 2.140 (6.31), 2.157 (3.52), 2.322 (0.84), 2.327 (1.21), 2.332 (0.88), 2.518 (3.35), 2.523 (2.45), 2.665 (0.84), 2.669 (1.25), 2.673 (0.86), 3.622 (3.70), 3.640 (6.33), 3.657 (3.52), 4.251 (8.97), 4.674 (2.57), 4.692 (11.37), 4.700 (11.25), 4.717 (2.53), 4.768 (8.10), 7.359 (0.99), 7.369 (1.58), 7.373 (1.44), 7.377 (0.90), 7.383 (3.06), 7.386 (1.21), 7.391 (1.32), 7.393 (1.93), 7.397 (2.80), 7.401 (6.50), 7.404 (9.54), 7.407 (9.03), 7.413 (3.17), 7.418 (2.86), 7.422 (1.13), 7.556 (2.74), 7.559 (4.32), 7.562 (2.41), 7.573 (2.12), 7.577 (3.31), 7.580 (2.04), 7.811 (16.00), 11.167 (2.43), 11.185 (2.28), 13.242 (2.37).
실시예 264
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00603
테트라히드로푸란 (4.9 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 304 μmol) 및 테트라히드로푸란 중 메탄아민 (760 μl, 2.0 M, 1.5 mmol, Cas No 74-89-5)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 염수를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 /에틸 아세테이트 구배 0% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (16 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 430.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.87), 1.171 (1.76), 1.189 (0.87), 1.669 (7.71), 1.987 (4.24), 2.129 (3.68), 2.146 (6.95), 2.163 (3.89), 2.322 (1.16), 2.326 (1.61), 2.332 (1.13), 2.518 (10.03), 2.522 (8.03), 2.664 (1.18), 2.669 (1.58), 2.673 (1.13), 2.810 (7.08), 2.820 (7.18), 3.625 (5.29), 3.642 (9.50), 3.660 (5.24), 4.017 (0.71), 4.034 (0.71), 7.359 (1.45), 7.369 (2.16), 7.373 (2.08), 7.377 (1.53), 7.383 (4.42), 7.386 (1.97), 7.393 (3.05), 7.397 (4.24), 7.401 (9.76), 7.404 (14.26), 7.407 (13.71), 7.413 (4.79), 7.418 (4.32), 7.422 (1.92), 7.556 (3.82), 7.559 (6.42), 7.563 (3.34), 7.573 (3.13), 7.577 (4.82), 7.580 (3.03), 7.811 (16.00), 13.213 (1.66).
실시예 265
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00604
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (251 mg, 483 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (310 μl, 1.8 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4.5 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (150 mg, 483 μmol) 및 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (73.8 mg, 439 μmol, Cas No, 1308384-58-8)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 (50 ml)을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (188 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 456.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.517 (1.42), 1.546 (2.07), 1.562 (2.08), 1.591 (1.07), 1.674 (7.31), 1.682 (8.14), 1.699 (4.65), 1.982 (2.69), 2.005 (2.53), 2.140 (3.93), 2.157 (7.57), 2.174 (4.17), 2.224 (15.84), 2.229 (16.00), 3.597 (4.25), 3.615 (7.46), 3.632 (3.98), 3.880 (1.20), 3.899 (1.17), 7.373 (4.11), 7.393 (4.03), 7.450 (4.25), 7.462 (4.02), 7.473 (4.09), 7.485 (4.61), 7.492 (6.04), 7.515 (5.84), 8.304 (14.79), 8.339 (4.51), 8.343 (4.73), 8.362 (4.32), 8.366 (4.26), 8.478 (3.30), 8.497 (3.23), 8.786 (3.90), 8.790 (4.12), 8.798 (3.98), 8.801 (3.72).
실시예 266
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00605
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (251 mg, 483 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (310 μl, 1.8 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4.5 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (150 mg, 483 μmol) 및 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (88.3 mg, 439 μmol, Cas No 90349-23-8)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 (35 ml)을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물 (114 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.27분; MS (ESIpos): m/z = 484.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.672 (2.68), 1.681 (3.36), 2.004 (1.11), 2.075 (0.70), 2.143 (1.61), 2.160 (3.12), 2.177 (1.70), 2.224 (6.52), 2.229 (6.51), 2.632 (16.00), 2.737 (9.38), 2.739 (9.61), 3.595 (1.72), 3.613 (3.04), 3.629 (1.63), 7.126 (3.10), 7.129 (3.23), 7.375 (1.70), 7.396 (1.65), 7.491 (2.44), 7.514 (2.42), 8.012 (1.35), 8.031 (1.34), 8.496 (6.82).
실시예 267
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00606
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (251 mg, 483 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (310 μl, 1.8 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4.5 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (150 mg, 483 μmol) 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (73.8 mg, 439 μmol, Cas No 25940-35-6)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 (50 ml)을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (127 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 456.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.463 (1.65), 1.478 (1.91), 1.492 (2.20), 1.507 (2.12), 1.663 (7.21), 1.672 (8.23), 1.689 (4.77), 1.965 (2.71), 1.988 (2.65), 2.138 (4.04), 2.155 (7.72), 2.172 (4.38), 2.223 (16.00), 2.228 (15.99), 2.522 (4.73), 2.729 (1.31), 2.888 (1.69), 3.591 (4.30), 3.608 (7.64), 3.625 (4.21), 3.831 (1.24), 3.851 (1.23), 7.261 (4.13), 7.272 (3.90), 7.279 (3.98), 7.289 (4.19), 7.371 (4.06), 7.390 (4.14), 7.490 (5.98), 7.514 (5.94), 7.815 (3.50), 7.834 (3.43), 8.579 (15.54), 8.820 (4.40), 8.824 (5.14), 8.830 (4.81), 8.835 (4.51), 9.311 (4.76), 9.315 (4.84), 9.328 (4.77), 9.333 (4.77).
실시예 268
N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00607
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (272 mg, 523 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (330 μl, 1.9 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4.8 ml) 중 8-아미노-2-(3-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (146 mg, 523 μmol) 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (80.0 mg, 476 μmol, Cas No 25940-35-6)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (2x) (25g 이솔레라 -카트리지 디클로로메탄/메탄올-구배 0% -> 10% 메탄올)에 의해 정제하여 메탄올로부터의 재결정화한 후 표제 화합물 (129.2 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 424.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.458 (1.90), 1.470 (2.00), 1.489 (2.25), 1.500 (2.26), 1.519 (1.07), 1.531 (0.99), 1.626 (0.91), 1.635 (1.02), 1.658 (7.63), 1.684 (2.40), 1.691 (2.75), 1.942 (2.38), 1.950 (2.52), 1.962 (1.53), 1.974 (2.34), 1.983 (2.12), 2.086 (3.88), 2.104 (7.16), 2.121 (4.11), 2.523 (1.15), 2.727 (0.97), 2.888 (1.24), 3.794 (4.28), 3.802 (1.45), 3.811 (7.57), 3.828 (4.77), 3.835 (1.66), 3.846 (1.07), 3.855 (1.22), 3.865 (0.94), 5.759 (9.05), 7.184 (2.27), 7.186 (2.54), 7.189 (2.56), 7.191 (2.41), 7.204 (2.86), 7.206 (3.13), 7.209 (3.18), 7.211 (2.98), 7.259 (4.03), 7.270 (3.99), 7.277 (4.03), 7.287 (4.17), 7.389 (3.73), 7.410 (6.78), 7.430 (3.76), 7.580 (2.57), 7.582 (3.01), 7.585 (2.86), 7.588 (2.80), 7.601 (2.16), 7.603 (2.29), 7.606 (2.45), 7.608 (2.13), 7.811 (3.43), 7.831 (3.34), 7.909 (4.02), 7.914 (7.48), 7.919 (3.93), 8.580 (16.00), 8.817 (4.68), 8.821 (4.88), 8.828 (4.64), 8.831 (4.41), 9.309 (4.72), 9.312 (4.80), 9.326 (4.69), 9.330 (4.66).
실시예 269
N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00608
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (267 mg, 512 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (320 μl, 1.9 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4.7 ml) 중 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (80.0 mg, 466 μmol, Cas No 1308384-58-8) 및 8-아미노-2-(3-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (143 mg, 512 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 물, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제한 후 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물 (156.6 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 424.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.76 (d, 1H), 8.40 (br d, 1H), 8.34-8.22 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (br d, 1H), 7.50-7.32 (m, 2H), 7.19 (br d, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.83 (t, 2H), 2.14 (br t, 2H), 2.05 (br d, 2H), 1.82-1.49 (m, 7H).
실시예 270
N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00609
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (228 mg, 437 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중 8-아미노-2-(3-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (122 mg, 437 μmol) 및 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (80.0 mg, 398 μmol, Cas No 90349-23-8)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 물, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 잔류물을 아세토니트릴로부터의 재결정화하여 표제 화합물 (125.7 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 452.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.470 (1.28), 1.478 (1.22), 1.508 (1.41), 1.530 (0.65), 1.539 (0.58), 1.651 (1.07), 1.685 (2.50), 1.713 (1.60), 1.721 (1.52), 1.745 (1.73), 1.753 (1.64), 1.777 (0.55), 2.037 (1.53), 2.047 (1.49), 2.069 (1.41), 2.107 (2.15), 2.125 (3.88), 2.143 (2.17), 2.635 (16.00), 2.753 (12.55), 3.046 (9.59), 3.800 (2.48), 3.818 (4.43), 3.835 (2.73), 3.848 (0.75), 3.858 (0.63), 3.867 (0.69), 3.877 (0.53), 7.059 (4.35), 7.162 (1.41), 7.167 (1.34), 7.181 (1.66), 7.187 (1.63), 7.373 (1.48), 7.393 (2.92), 7.414 (1.51), 7.567 (1.69), 7.572 (1.63), 7.588 (1.35), 7.593 (1.32), 7.875 (2.26), 7.880 (3.56), 7.885 (1.84), 7.945 (1.30), 7.962 (1.30), 8.459 (5.71).
실시예 271
N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00610
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (187 mg, 359 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μl, 1.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.3 ml) 중 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (54.8 mg, 326 μmol Cas No, 1308384-58-8) 및 8-아미노-2-(2-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (100 mg, 359 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 (50 ml)을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (128 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.99분; MS (ESIpos): m/z = 424.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.526 (1.57), 1.548 (2.75), 1.567 (2.35), 1.598 (1.25), 1.688 (8.62), 1.696 (9.83), 1.712 (6.17), 1.987 (3.25), 2.009 (2.94), 2.157 (4.94), 2.174 (9.25), 2.191 (5.10), 3.637 (5.25), 3.655 (9.19), 3.672 (4.95), 3.886 (1.50), 3.905 (1.45), 7.364 (1.14), 7.374 (2.32), 7.381 (1.23), 7.386 (3.38), 7.392 (2.06), 7.395 (2.41), 7.405 (7.64), 7.411 (12.62), 7.414 (13.88), 7.423 (5.32), 7.428 (2.06), 7.451 (4.63), 7.463 (4.46), 7.475 (4.52), 7.486 (4.68), 7.561 (3.28), 7.564 (5.32), 7.578 (2.58), 7.582 (4.14), 7.585 (2.74), 8.305 (16.00), 8.339 (4.76), 8.343 (5.14), 8.362 (4.84), 8.366 (4.81), 8.482 (3.79), 8.501 (3.72), 8.789 (4.41), 8.793 (4.57), 8.800 (4.61), 8.804 (4.32).
실시예 272
N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00611
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (153 mg, 294 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (190 μl, 1.1 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.7 ml) 중 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카르복실산 (45.0 mg, 268 μmol, Cas No 1260648-73-4) 및 8-아미노-2-(2-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (82.1 mg, 294 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25g 이솔레라-카트리지 디클로로메탄/메탄올-구배 0% -> 10% 메탄올)에 의해 정제하여 조 생성물을 디클로로메탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (59.4 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 424.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.488 (0.72), 1.519 (1.89), 1.532 (2.34), 1.545 (2.87), 1.561 (2.69), 1.575 (1.62), 1.592 (1.27), 1.693 (9.80), 1.702 (11.00), 1.719 (6.74), 1.994 (3.44), 2.003 (3.58), 2.026 (3.33), 2.035 (3.03), 2.162 (5.39), 2.179 (10.36), 2.196 (5.72), 2.318 (0.64), 2.323 (0.90), 2.327 (0.64), 2.660 (0.66), 2.665 (0.89), 2.670 (0.63), 3.156 (1.36), 3.166 (1.38), 3.632 (5.78), 3.650 (10.33), 3.667 (5.59), 3.867 (0.67), 3.886 (1.33), 3.896 (1.64), 3.905 (1.41), 3.915 (1.64), 3.924 (1.25), 5.756 (3.59), 7.361 (1.30), 7.372 (3.42), 7.378 (1.38), 7.384 (3.82), 7.390 (2.84), 7.392 (2.90), 7.402 (7.78), 7.409 (14.36), 7.412 (16.00), 7.421 (6.62), 7.425 (2.86), 7.482 (4.25), 7.492 (4.17), 7.503 (4.31), 7.514 (4.43), 7.558 (3.90), 7.561 (5.68), 7.576 (3.04), 7.580 (5.00), 7.583 (2.92), 8.162 (3.42), 8.183 (3.24), 8.634 (1.96), 8.652 (1.94), 8.682 (5.21), 8.685 (5.43), 8.694 (5.30), 8.697 (4.74), 13.897 (0.55).
실시예 273
N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00612
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (138 mg, 265 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (170 μl, 970 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ml) 중 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (45.0 mg, 241 μmol) 및 8-아미노-2-(2-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (74.0 mg, 265 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25g 이솔레라-카트리지 디클로로메탄/메탄올-구배 0% -> 10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (68.3 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 438.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.463 (0.98), 1.487 (1.42), 1.504 (1.31), 1.535 (0.64), 1.674 (4.95), 1.682 (5.53), 1.691 (3.18), 1.699 (3.61), 1.707 (3.12), 1.723 (1.65), 1.732 (0.83), 1.740 (0.77), 1.962 (1.75), 1.971 (1.82), 1.993 (1.70), 2.003 (1.54), 2.152 (2.81), 2.169 (5.27), 2.186 (2.87), 2.323 (0.50), 2.665 (0.57), 2.801 (16.00), 2.993 (0.58), 3.000 (1.02), 3.009 (1.00), 3.016 (0.57), 3.625 (3.00), 3.642 (5.24), 3.660 (2.83), 3.821 (0.69), 3.831 (0.85), 3.841 (0.72), 3.850 (0.82), 3.860 (0.65), 5.755 (0.85), 7.231 (2.70), 7.233 (2.75), 7.242 (2.63), 7.244 (2.74), 7.358 (0.66), 7.369 (1.32), 7.376 (0.73), 7.381 (2.02), 7.386 (1.18), 7.389 (1.35), 7.395 (1.49), 7.399 (4.73), 7.404 (7.35), 7.407 (8.06), 7.414 (2.56), 7.417 (3.00), 7.421 (1.17), 7.554 (1.91), 7.558 (3.11), 7.561 (1.89), 7.572 (1.57), 7.576 (2.46), 7.579 (1.54), 7.897 (2.29), 7.917 (2.24), 8.593 (9.94), 8.713 (4.88), 8.724 (4.47).
실시예 274
N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00613
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (154 mg, 296 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (190 μl, 1.1 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.7 ml) 중 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (45.0 mg, 269 μmol, Cas No 860496-20-4) 및 트랜스-8-아미노-2-(2-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온8-아미노-2-(2-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (75.0 mg, 269 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25g 이솔레라-카트리지 디클로로메탄/메탄올-구배 0% -> 10% 메탄올)에 의해 정제하여 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (44.4 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 423.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.427 (0.69), 1.458 (1.74), 1.470 (2.01), 1.484 (2.44), 1.500 (2.25), 1.513 (1.42), 1.530 (1.13), 1.688 (8.53), 1.697 (9.56), 1.705 (5.36), 1.714 (6.23), 1.720 (4.69), 2.000 (3.07), 2.008 (3.17), 2.019 (2.04), 2.031 (2.94), 2.041 (2.67), 2.169 (5.22), 2.186 (9.74), 2.197 (1.43), 2.204 (5.47), 2.323 (0.52), 2.327 (0.73), 2.332 (0.53), 2.523 (1.51), 2.665 (0.52), 2.669 (0.72), 2.673 (0.54), 3.159 (0.47), 3.172 (0.55), 3.634 (5.66), 3.641 (1.55), 3.651 (9.70), 3.660 (1.47), 3.668 (5.36), 3.815 (0.62), 3.825 (0.70), 3.834 (1.21), 3.844 (1.50), 3.853 (1.26), 3.863 (1.45), 3.872 (1.14), 3.891 (0.55), 7.238 (5.12), 7.250 (4.91), 7.259 (5.03), 7.270 (5.25), 7.363 (1.31), 7.375 (3.81), 7.381 (1.28), 7.386 (4.13), 7.392 (2.75), 7.394 (2.64), 7.405 (7.62), 7.412 (13.02), 7.414 (16.00), 7.424 (6.15), 7.428 (2.72), 7.561 (3.71), 7.565 (5.57), 7.567 (3.79), 7.578 (2.92), 7.582 (5.12), 7.585 (3.08), 7.906 (6.18), 7.910 (6.16), 7.927 (5.77), 7.931 (5.81), 8.166 (9.57), 8.174 (9.28), 8.478 (5.84), 8.482 (6.16), 8.490 (5.97), 8.493 (5.37), 8.718 (4.30), 8.737 (4.14), 11.949 (2.78).
실시예 275
N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00614
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (154 mg, 296 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (190 μl, 1.1 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.7 ml) 중 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (45.0 mg, 269 μmol, Cas No 860496-20-4) 및 8-아미노-2-(3-클로로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (75.0 mg, 269 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25g 이솔레라-카트리지 디클로로메탄/메탄올-구배 0% -> 10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (79.1 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIpos): m/z = 423.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.088 (0.47), 1.220 (2.56), 1.238 (13.85), 1.253 (16.00), 1.268 (9.32), 1.446 (0.57), 1.458 (0.60), 1.476 (0.66), 1.487 (0.66), 1.668 (2.28), 1.695 (0.85), 1.703 (0.92), 1.711 (0.99), 1.720 (1.02), 1.728 (2.21), 1.735 (1.13), 1.744 (0.87), 1.990 (0.79), 2.013 (0.73), 2.104 (1.00), 2.121 (1.86), 2.139 (1.05), 2.522 (1.21), 2.988 (0.52), 2.998 (0.88), 3.005 (1.42), 3.014 (1.45), 3.021 (0.83), 3.031 (0.49), 3.117 (0.50), 3.125 (1.23), 3.136 (1.29), 3.143 (1.28), 3.154 (1.22), 3.162 (0.51), 3.594 (0.77), 3.604 (0.85), 3.611 (1.07), 3.620 (1.06), 3.627 (0.85), 3.637 (0.75), 3.799 (1.10), 3.816 (1.99), 3.833 (1.27), 7.188 (0.71), 7.192 (0.73), 7.209 (0.86), 7.212 (0.87), 7.238 (0.71), 7.249 (0.72), 7.258 (0.77), 7.270 (0.74), 7.392 (0.79), 7.412 (1.46), 7.432 (0.78), 7.585 (0.83), 7.589 (0.83), 7.606 (0.65), 7.610 (0.69), 7.906 (0.96), 7.909 (1.01), 7.919 (1.20), 7.924 (2.13), 7.929 (1.87), 8.166 (1.56), 8.174 (1.61), 8.473 (1.04), 8.476 (1.10), 8.484 (1.03), 8.488 (0.98), 8.711 (0.88), 8.731 (0.86), 11.951 (0.64).
실시예 276
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00615
테트라히드로푸란 (4.9 ml) 중 페닐 5-{[2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 304 μmol), THF 중 메탄아민 (760 μl, 2.0 M, 1.5 mmol, Cas No 74-89-5)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (24g 스냅-카트리지, 디클로로메탄/ 메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (91.3 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 430.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.071 (2.91), 1.088 (5.69), 1.105 (2.96), 1.229 (0.52), 1.334 (0.83), 1.364 (2.29), 1.376 (2.57), 1.392 (2.88), 1.407 (2.60), 1.422 (1.48), 1.437 (1.17), 1.620 (12.68), 1.641 (11.06), 1.651 (12.26), 1.667 (6.47), 1.677 (4.73), 1.763 (3.04), 1.960 (3.58), 1.983 (3.32), 2.045 (2.52), 2.068 (6.57), 2.085 (9.01), 2.103 (4.55), 2.323 (1.14), 2.327 (1.53), 2.332 (1.17), 2.523 (6.16), 2.665 (1.22), 2.669 (1.58), 2.673 (1.25), 2.794 (15.90), 2.807 (16.00), 2.836 (9.19), 2.848 (8.86), 3.353 (1.51), 3.371 (2.94), 3.388 (2.78), 3.406 (0.94), 3.706 (1.27), 3.717 (1.61), 3.734 (1.61), 3.746 (1.35), 3.791 (6.94), 3.808 (11.43), 3.826 (6.39), 7.185 (5.09), 7.189 (5.32), 7.205 (6.23), 7.209 (6.39), 7.388 (5.97), 7.409 (10.94), 7.429 (5.90), 7.579 (5.95), 7.598 (4.94), 7.808 (11.35), 7.819 (6.42), 7.901 (4.18), 7.906 (3.48), 7.912 (5.14), 7.918 (7.53), 7.923 (4.36), 8.401 (2.10), 8.423 (2.03), 8.622 (2.88), 8.635 (2.86), 11.050 (1.51), 11.061 (1.45), 11.262 (3.87), 11.281 (3.79), 13.206 (4.26), 13.253 (1.22).
실시예 277
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00616
테트라히드로푸란 (4.9 ml) 중 페닐 5-{[2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 304 μmol), THF 중 에탄아민 (760 μl, 2.0 M, 1.5 mmol, Cas No 75-04-7)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (24g 스냅-카트리지, 디클로로메탄/ 메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 444.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.099 (7.47), 1.116 (16.00), 1.129 (8.09), 1.135 (9.04), 1.147 (12.95), 1.165 (6.44), 1.363 (1.79), 1.376 (2.04), 1.392 (2.31), 1.406 (2.11), 1.421 (1.25), 1.436 (1.01), 1.624 (13.57), 1.639 (10.18), 1.650 (10.42), 1.666 (5.75), 1.676 (4.50), 1.765 (2.73), 1.952 (2.68), 1.960 (2.85), 1.985 (2.73), 1.992 (2.53), 2.046 (2.70), 2.064 (6.88), 2.085 (8.21), 2.102 (4.10), 2.322 (1.08), 2.326 (1.43), 2.331 (1.11), 2.522 (11.06), 2.664 (1.11), 2.668 (1.47), 2.673 (1.13), 3.270 (1.18), 3.288 (4.15), 3.302 (7.03), 3.315 (5.43), 3.320 (7.62), 3.351 (2.19), 3.705 (1.08), 3.715 (1.30), 3.733 (1.33), 3.742 (1.11), 3.789 (5.78), 3.807 (10.18), 3.824 (5.97), 7.183 (4.42), 7.188 (4.69), 7.204 (5.53), 7.208 (5.65), 7.387 (5.68), 7.407 (10.40), 7.428 (5.68), 7.574 (5.09), 7.579 (5.21), 7.595 (4.18), 7.600 (4.28), 7.806 (8.90), 7.816 (6.81), 7.898 (2.88), 7.903 (4.99), 7.911 (5.04), 7.917 (6.71), 7.922 (3.81), 8.391 (2.41), 8.413 (2.41), 8.637 (1.52), 8.652 (2.95), 8.668 (1.57), 11.123 (1.13), 11.136 (2.04), 11.150 (1.13), 11.245 (3.32), 11.262 (3.24), 13.205 (3.96), 13.229 (1.70).
실시예 278
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00617
테트라히드로푸란 (4.9 ml) 중 페닐 5-{[2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 304 μmol), 프로판-2-아민 (130 μl, 1.5 mmol Cas No 75-31-0)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (24g 스냅-카트리지, 디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (48.3 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.24분; MS (ESIpos): m/z = 458.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.071 (0.56), 1.088 (1.20), 1.105 (0.65), 1.176 (15.63), 1.192 (16.00), 1.378 (0.56), 1.392 (0.63), 1.407 (0.58), 1.625 (5.57), 1.650 (3.20), 1.763 (1.33), 1.962 (0.76), 1.985 (0.75), 2.048 (1.16), 2.066 (2.83), 2.084 (2.68), 2.103 (1.08), 3.370 (0.75), 3.388 (0.59), 3.789 (1.75), 3.803 (3.15), 3.820 (2.06), 3.985 (0.45), 4.003 (0.73), 4.019 (0.71), 4.036 (0.45), 7.188 (1.50), 7.209 (1.76), 7.387 (1.64), 7.407 (3.01), 7.428 (1.68), 7.579 (1.78), 7.599 (1.50), 7.806 (2.76), 7.811 (3.24), 7.901 (1.20), 7.907 (2.17), 7.912 (2.19), 7.917 (1.90), 7.922 (1.10), 8.285 (0.76), 8.306 (0.73), 8.376 (1.03), 8.399 (1.04), 11.087 (0.88), 11.104 (0.88), 11.208 (0.83), 11.227 (0.84), 13.219 (1.41).
실시예 279
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00618
테트라히드로푸란 (4.9 ml) 중 페닐 5-{[2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 304 μmol), 시클로프로판아민 (110 μl, 1.5 mmol Cas No 765-30-0)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (78.1 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIPOS): m/z = 456.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.505 (5.06), 0.682 (11.40), 0.755 (4.60), 0.770 (4.41), 1.410 (2.17), 1.620 (16.00), 1.647 (10.12), 1.744 (3.73), 1.966 (2.80), 2.042 (3.06), 2.059 (5.56), 2.077 (5.45), 2.096 (5.21), 2.113 (2.89), 2.326 (1.30), 2.670 (1.32), 2.834 (2.02), 3.800 (8.90), 3.810 (8.81), 7.188 (4.84), 7.207 (5.71), 7.388 (4.15), 7.408 (7.53), 7.428 (4.02), 7.578 (5.71), 7.599 (4.58), 7.794 (5.58), 7.823 (5.84), 7.905 (5.21), 8.404 (2.37), 8.425 (2.32), 8.575 (2.50), 11.183 (2.37), 11.200 (2.37), 11.248 (2.61), 13.233 (3.23).
실시예 280
N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00619
테트라히드로푸란 (4.9 ml) 중 페닐 5-{[2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 304 μmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (67.9 mg, 609 μmol, Cas No 617718-46-4) 및 트리에틸아민 (130 μl)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (103.7 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 474.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.54-12.78 (m, 1H), 11.09 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66-7.54 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.28-7.05 (m, 1H), 5.55-5.29 (m, 1H), 5.08-4.83 (m, 1H), 4.70-4.56 (m, 1H), 4.52-4.34 (m, 1H), 4.22-3.99 (m, 1H), 3.87-3.64 (m, 3H), 2.08 (t, 2H), 1.96 (br dd, 2H), 1.73-1.51 (m, 4H), 1.38 (dt, 2H)
실시예 281
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00620
테트라히드로푸란 (4.1 ml) 중 페닐 5-{[2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 304 μmol), 2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 (247 mg, 1.83 mmol, Cas No 373-88-6) 및 트리에틸아민 (260 μl)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 실온에서 1일 동안, 이어서 80℃에서 1일 동안 및 130℃에서 2일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (37.9 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 498.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.071 (1.11), 1.088 (2.19), 1.105 (1.16), 1.391 (1.43), 1.636 (16.00), 1.763 (3.54), 1.965 (1.80), 2.068 (7.34), 2.327 (1.58), 2.669 (1.61), 3.371 (1.72), 3.389 (1.35), 3.406 (0.45), 3.788 (7.45), 3.805 (12.91), 3.822 (7.84), 4.079 (1.69), 4.216 (2.59), 7.185 (4.88), 7.188 (4.96), 7.204 (5.91), 7.208 (5.89), 7.388 (4.94), 7.408 (9.27), 7.428 (5.12), 7.576 (5.49), 7.600 (4.62), 7.907 (8.92), 8.545 (1.95), 8.567 (1.95), 9.157 (1.21), 10.777 (1.16), 11.832 (2.06), 13.396 (1.69), 13.454 (1.98).
실시예 282
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00621
테트라히드로푸란 (4.1 ml) 중 페닐 5-{[2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 304 μmol) 및 2-메톡시에탄아민 (130 μl, 1.5 mmol, Cas No 109-85-3)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (2x) (디클로로메탄/메탄올-구배, 0% -> 10% 메탄올에 이어서 디클로로메탄/ 메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (50.8 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6) Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 474.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.070 (0.92), 1.088 (1.87), 1.105 (0.94), 1.392 (0.59), 1.631 (3.71), 1.763 (0.74), 1.963 (0.75), 1.986 (0.70), 2.066 (1.80), 2.082 (2.06), 2.099 (0.94), 3.274 (16.00), 3.333 (11.88), 3.352 (0.61), 3.370 (0.98), 3.388 (0.94), 3.788 (1.90), 3.805 (3.45), 3.822 (2.06), 7.184 (1.27), 7.188 (1.36), 7.204 (1.58), 7.208 (1.65), 7.387 (1.41), 7.407 (2.65), 7.428 (1.44), 7.579 (1.50), 7.599 (1.25), 7.821 (2.42), 7.915 (1.63), 8.503 (0.62), 11.136 (0.64), 11.153 (0.66), 13.249 (1.48).
실시예 283
N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00622
테트라히드로푸란 (4.9 ml) 중 페닐 5-{[2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 304 μmol) 및 1-메틸피페라진 (170 μl, 1.5 mmol, Cas No 109-01-3)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (98.1 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.76분; MS (ESIpos): m/z = 499.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.155 (0.79), 1.173 (0.40), 1.696 (0.74), 1.705 (0.88), 2.130 (0.73), 2.262 (2.15), 2.412 (0.64), 2.425 (0.69), 2.558 (5.59), 2.563 (11.84), 2.567 (16.00), 2.572 (11.89), 2.576 (5.84), 3.401 (6.10), 3.437 (0.43), 3.849 (0.50), 3.867 (0.88), 3.884 (0.49), 7.452 (0.47), 7.473 (0.87), 7.493 (0.48), 7.868 (0.86), 7.971 (0.51), 7.976 (0.65).
실시예 284
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00623
테트라히드로푸란 (4.9 ml) 중 페닐 5-{[2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 304 μmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (71 μl, 1.5 mmol, Cas No 2854-16-2)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (24g 스냅-카트리지, 디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (109.9 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 488.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.119 (14.69), 1.125 (16.00), 1.382 (0.54), 1.624 (4.40), 1.638 (2.67), 1.649 (2.50), 1.771 (0.91), 1.962 (0.66), 1.986 (0.63), 2.047 (0.98), 2.057 (1.29), 2.065 (2.05), 2.075 (2.03), 2.082 (1.35), 2.092 (1.04), 2.522 (1.00), 3.258 (2.88), 3.272 (2.77), 3.788 (1.67), 3.805 (2.95), 3.820 (1.63), 4.535 (3.36), 4.752 (3.10), 5.760 (1.11), 7.183 (1.24), 7.185 (1.30), 7.188 (1.27), 7.203 (1.50), 7.206 (1.57), 7.208 (1.48), 7.386 (1.77), 7.407 (3.17), 7.427 (1.72), 7.577 (1.52), 7.597 (1.21), 7.818 (2.49), 7.828 (2.41), 7.898 (0.97), 7.903 (1.78), 7.908 (1.63), 7.915 (1.70), 7.920 (0.89), 8.202 (0.76), 8.355 (0.85), 8.376 (0.82), 11.118 (1.14), 11.135 (1.49), 13.209 (0.62), 13.280 (0.87).
실시예 285
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00624
테트라히드로푸란 (4.9 ml) 중 페닐 5-{[2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 304 μmol) 및 1-메톡시프로판-2-아민 (160 μl, 1.5 mmol, Cas No 37143-54-7)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (88.4 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 488.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.070 (0.99), 1.088 (2.00), 1.105 (1.15), 1.149 (6.29), 1.165 (6.33), 1.394 (0.70), 1.636 (6.72), 1.765 (1.04), 1.966 (0.89), 2.076 (3.08), 2.670 (0.50), 3.333 (16.00), 3.370 (1.54), 3.388 (1.66), 3.405 (1.27), 3.788 (2.92), 3.805 (4.99), 3.822 (2.98), 4.126 (0.49), 7.188 (2.03), 7.207 (2.39), 7.387 (1.75), 7.407 (3.30), 7.428 (1.78), 7.578 (2.34), 7.599 (1.90), 7.819 (5.10), 7.911 (3.44), 8.287 (0.53), 8.400 (0.55), 11.141 (1.08), 13.240 (1.48).
실시예 286
N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00625
테트라히드로푸란 (4.9 ml) 중 페닐 5-{[2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 304 μmol) 및 모르폴린 (130 μl, 1.5 mmol, Cas No 110-91-8)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (24g 스냅-카트리지, 디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디클로로메탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (48.1 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; MS (ESIpos): m/z = 486.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.382 (0.96), 1.630 (6.48), 1.929 (1.08), 2.045 (3.03), 2.062 (5.55), 2.080 (3.23), 2.327 (0.54), 2.523 (5.22), 2.669 (0.57), 3.333 (16.00), 3.615 (2.89), 3.700 (1.48), 3.782 (3.39), 3.800 (5.93), 3.817 (3.36), 4.025 (0.75), 5.760 (2.99), 7.184 (2.26), 7.187 (2.28), 7.204 (2.75), 7.207 (2.72), 7.386 (2.46), 7.406 (4.58), 7.426 (2.49), 7.572 (2.61), 7.576 (2.60), 7.596 (2.19), 7.803 (5.49), 7.903 (3.24), 7.908 (5.21), 7.913 (3.09).
실시예 287
N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00626
테트라히드로푸란 (3.9 ml) 중 페닐 5-{[2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (120 mg, 243 μmol) 및 2-(모르폴린-4-일)에탄아민 (160 μl, 1.2 mmol, Cas No 2038-03-1)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (85.9 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.90분; MS (ESIpos): m/z = 529.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 0.000 (7.52), 1.124 (7.71), 1.141 (16.00), 1.159 (7.13), 1.425 (0.93), 1.463 (0.88), 1.601 (1.35), 1.636 (1.68), 1.852 (1.00), 1.877 (1.23), 1.885 (1.65), 2.032 (0.76), 2.049 (1.63), 2.059 (2.14), 2.067 (1.80), 2.076 (3.85), 2.086 (1.53), 2.094 (2.42), 2.108 (0.95), 2.448 (1.90), 2.460 (2.81), 2.469 (2.91), 2.491 (1.17), 2.541 (1.58), 2.556 (3.65), 2.572 (2.37), 2.591 (0.87), 3.385 (2.49), 3.403 (7.04), 3.420 (7.23), 3.438 (2.39), 3.465 (0.80), 3.479 (1.89), 3.494 (1.88), 3.509 (0.92), 3.529 (0.82), 3.543 (0.81), 3.659 (1.87), 3.674 (4.07), 3.682 (4.17), 3.687 (5.71), 3.697 (3.77), 3.705 (3.50), 3.713 (1.88), 3.723 (1.94), 3.730 (0.94), 7.035 (0.89), 7.038 (1.01), 7.040 (1.36), 7.043 (1.27), 7.056 (1.13), 7.058 (1.23), 7.061 (1.67), 7.063 (1.63), 7.201 (1.75), 7.205 (0.95), 7.222 (2.75), 7.225 (1.60), 7.242 (1.42), 7.245 (0.81), 7.498 (1.35), 7.501 (1.56), 7.504 (1.46), 7.507 (1.11), 7.519 (1.23), 7.522 (1.42), 7.525 (1.50), 7.529 (3.41), 7.538 (6.34), 7.666 (1.94), 7.672 (3.45), 7.677 (1.77), 7.961 (0.94), 11.075 (0.97), 11.094 (0.95).
실시예 288
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00627
테트라히드로푸란 (4.3 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 263 μmol) 및 메탄아민 (660 μl, 테트라히드로푸란 중 2 M, 1.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 실리콘 필터을 통해 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25g NH2-카트리지, 디클로로메탄 /에탄올-구배, 0% -> 21% 에탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (78 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 462.1 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.157 (2.62), 1.172 (5.57), 1.186 (2.37), 1.656 (5.44), 1.987 (9.50), 2.116 (2.27), 2.130 (4.13), 2.143 (2.30), 2.221 (15.68), 2.225 (16.00), 2.357 (0.76), 2.361 (1.07), 2.365 (0.77), 2.514 (2.57), 2.518 (2.43), 2.522 (1.85), 2.631 (0.72), 2.634 (0.99), 2.638 (0.74), 2.813 (4.11), 3.589 (4.11), 3.603 (7.29), 3.617 (3.95), 4.004 (0.64), 4.019 (2.12), 4.033 (1.88), 4.047 (0.67), 7.367 (3.32), 7.383 (3.36), 7.488 (6.20), 7.507 (6.20), 7.810 (11.84), 13.206 (0.91).
실시예 289
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00628
테트라히드로푸란 (4.3 ml) 중 페닐 5-{[ 2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 263 μmol) 및 테트라히드로푸란 중 에탄아민 (660 μl, 2.0 M, 1.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25g 스냅-카트리지, 디클로로메탄 /에탄올-구배, 0% -> 18% 에탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (23 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.14min; MS (ESIpos): m/z = 476.1 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.103 (5.09), 1.117 (10.67), 1.131 (8.43), 1.146 (7.77), 1.160 (3.73), 1.172 (0.70), 1.396 (1.31), 1.421 (0.94), 1.637 (5.93), 1.657 (4.17), 1.665 (4.53), 1.674 (3.58), 1.682 (3.37), 1.773 (1.55), 1.972 (1.48), 1.987 (2.16), 2.104 (1.45), 2.118 (3.08), 2.124 (2.79), 2.131 (2.25), 2.138 (4.40), 2.151 (2.28), 2.222 (15.39), 2.226 (16.00), 2.358 (0.77), 2.361 (1.07), 2.365 (0.78), 2.518 (3.46), 2.522 (2.56), 2.631 (0.73), 2.635 (1.06), 2.639 (0.78), 3.277 (0.66), 3.291 (2.71), 3.306 (4.45), 3.320 (3.66), 3.591 (2.93), 3.601 (3.87), 3.605 (4.94), 3.614 (2.23), 3.618 (2.69), 3.731 (0.68), 7.361 (1.55), 7.373 (2.66), 7.387 (2.25), 7.489 (5.06), 7.507 (4.99), 7.805 (4.89), 7.807 (4.98), 7.815 (3.39), 7.817 (3.31), 8.389 (1.31), 8.406 (1.24), 8.637 (0.85), 8.650 (1.69), 8.661 (0.83), 11.130 (1.04), 11.243 (1.94), 11.257 (1.84), 13.193 (2.08).
실시예 290
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00629
테트라히드로푸란 (4.3 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 263 μmol) 및 2-(4-메틸피페리딘-1-일)에탄아민 (187 mg, 1.31 mmol, Cas No 14156-95-7)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (NH2-카트리지, 디클로로메탄 /에탄올-구배, 0% -> 14% 에탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (122 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.34분; MS (ESIpos): m/z = 573.4[M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.874 (11.38), 0.888 (11.91), 1.135 (1.31), 1.553 (2.32), 1.654 (5.21), 1.919 (2.83), 2.113 (2.45), 2.126 (4.57), 2.140 (2.49), 2.222 (15.89), 2.225 (16.00), 2.358 (0.86), 2.361 (1.26), 2.365 (0.86), 2.441 (3.88), 2.515 (3.80), 2.518 (3.23), 2.522 (2.38), 2.631 (0.80), 2.635 (1.14), 2.639 (0.82), 2.841 (2.99), 2.864 (2.85), 3.373 (1.54), 3.386 (3.86), 3.398 (3.82), 3.589 (3.92), 3.602 (7.04), 3.616 (3.84), 7.368 (3.16), 7.383 (3.14), 7.488 (6.11), 7.507 (5.86), 7.815 (13.11), 13.218 (2.23).
실시예 291
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00630
THF 중 암모니아 용액 (4.5 ml, 0.40 M, 1.8 mmol) 및 테트라히드로푸란 (4.7 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (95.0 mg, 181 μmol)를 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. THF 중 암모니아 (4.5 ml, 0.40 M, 1.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 3일 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 아세토니트릴을 감압 하에 제거하고, 생성물을 물/아세토니트릴로부터 결정화하고 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (52 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 448.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.380 (0.74), 1.652 (5.40), 1.779 (0.86), 1.974 (0.96), 2.098 (3.88), 2.115 (7.41), 2.132 (4.03), 2.221 (15.86), 2.224 (16.00), 2.322 (0.71), 2.327 (1.00), 2.332 (0.73), 2.518 (3.07), 2.523 (1.99), 2.664 (0.69), 2.669 (1.01), 2.673 (0.73), 3.583 (4.03), 3.591 (1.25), 3.601 (7.11), 3.610 (1.22), 3.617 (3.85), 7.364 (3.17), 7.383 (3.16), 7.486 (6.36), 7.509 (6.28), 7.727 (0.68), 7.799 (2.36), 7.973 (0.83), 11.286 (0.66), 13.203 (2.51).
실시예 292
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00631
테트라히드로푸란 (4.7 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (95.0 mg, 181 μmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (40.4 mg, 362 μmol, Cas No 617718-46-4) 및 트리에틸아민 (76 μl)의 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 생성물을 물/아세토니트릴로부터 결정화하고 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (62 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 606.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.348 (1.37), 1.376 (1.97), 1.648 (6.16), 1.657 (7.01), 1.672 (5.18), 1.954 (2.26), 1.975 (2.04), 1.984 (2.17), 2.074 (0.61), 2.107 (3.70), 2.124 (6.97), 2.142 (3.92), 2.221 (16.00), 2.226 (15.33), 2.323 (0.94), 2.327 (1.30), 2.331 (0.94), 2.523 (2.69), 2.665 (0.99), 2.669 (1.30), 2.674 (0.92), 3.583 (3.94), 3.601 (7.33), 3.618 (3.83), 3.705 (0.96), 3.716 (1.17), 3.733 (1.21), 4.073 (0.94), 4.103 (1.12), 4.136 (1.01), 4.165 (1.12), 4.376 (0.72), 4.387 (0.87), 4.422 (0.85), 4.441 (0.81), 4.461 (0.69), 4.585 (0.81), 4.616 (0.96), 4.645 (0.83), 4.676 (0.94), 5.351 (0.72), 5.358 (0.99), 5.365 (1.19), 5.373 (0.94), 5.502 (1.03), 5.509 (1.17), 5.517 (0.96), 7.367 (4.21), 7.386 (4.17), 7.486 (5.78), 7.509 (5.74), 7.829 (14.41), 11.069 (2.53), 11.087 (2.42), 13.295 (2.24).
실시예 293
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00632
테트라히드로푸란 (1.8 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (95.0 mg, 181 μmol), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1) (52.2 mg, 181 μmol, Cas No 1045709-32-7) 및 트리에틸아민 (76 μl)의 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1) (26.1 mg, 90.5 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 생성물을 물/아세토니트릴로부터 결정화하고 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (52 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 530.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.333 (1.17), 1.343 (1.15), 1.363 (1.94), 1.383 (1.37), 1.393 (1.33), 1.643 (5.30), 1.652 (6.14), 1.665 (4.66), 1.673 (4.57), 1.934 (2.05), 1.943 (2.17), 1.954 (1.50), 1.966 (2.05), 1.976 (1.83), 2.075 (0.89), 2.106 (3.38), 2.123 (6.56), 2.140 (3.63), 2.221 (14.30), 2.225 (14.34), 2.327 (1.00), 2.332 (0.73), 2.518 (3.65), 2.523 (2.39), 2.669 (1.04), 3.583 (3.67), 3.601 (6.50), 3.618 (3.54), 3.701 (1.04), 3.720 (1.02), 4.248 (9.88), 4.674 (2.90), 4.691 (12.15), 4.699 (12.05), 4.717 (2.85), 4.768 (9.50), 7.366 (3.82), 7.385 (3.65), 7.386 (3.73), 7.487 (5.81), 7.510 (5.75), 7.811 (16.00), 11.165 (2.96), 11.183 (2.78), 13.240 (3.12).
실시예 294
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00633
테트라히드로푸란 (2.9 ml) 중 페닐 5-{[ 2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (95.0 mg, 181 μmol), 1-메틸피페라진 (100 μl, 900 μmol)의 혼합물을 50℃에서 21시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 생성물을 물/아세토니트릴로부터 결정화하고 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (59 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; MS (ESIpos): m/z = 532.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.352 (1.55), 1.650 (5.56), 1.955 (1.88), 2.097 (3.04), 2.114 (5.23), 2.130 (3.28), 2.197 (13.63), 2.224 (16.00), 2.361 (5.75), 2.668 (1.01), 3.580 (3.71), 3.597 (6.59), 3.614 (4.23), 3.661 (3.12), 3.965 (2.44), 7.363 (3.01), 7.383 (3.04), 7.485 (3.96), 7.509 (3.97), 7.802 (3.43), 8.146 (2.27), 9.913 (1.44), 9.930 (1.39), 13.212 (1.14).
실시예 295
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00634
테트라히드로푸란 (2.9 ml) 중 페닐 5-{[(2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (95.0 mg, 181 μmol), 시클로프로판아민 (63 μl, 900 μmol, Cas No 765-30-0)의 혼합물을 50℃에서 21시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 생성물을 물/아세토니트릴로부터 결정화하고 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (67 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 488.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.504 (1.56), 0.683 (3.41), 0.752 (1.48), 1.414 (0.86), 1.636 (5.41), 1.757 (1.28), 1.975 (1.08), 2.074 (1.20), 2.131 (2.35), 2.222 (16.00), 2.227 (15.55), 2.327 (0.79), 2.523 (2.17), 2.669 (0.74), 2.881 (0.76), 3.586 (2.70), 3.603 (4.83), 3.620 (2.67), 7.365 (2.10), 7.384 (2.07), 7.486 (4.97), 7.509 (4.86), 7.797 (1.80), 7.817 (1.70), 8.418 (0.63), 8.574 (0.80), 11.183 (0.74), 11.247 (0.86), 13.224 (1.16).
실시예 296
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-{[3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00635
테트라히드로푸란 (1.6 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (85.0 mg, 162 μmol), 3-(디플루오로메톡시)아제티딘 (39.9 mg, 324 μmol) 및 트리에틸아민 (68 μl)의 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 3-(디플루오로메톡시)아제티딘 (19.95 mg, 162 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 생성물을 물/아세토니트릴로부터 결정화하고 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (44 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 554.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.347 (1.19), 1.375 (1.72), 1.397 (1.29), 1.647 (5.36), 1.657 (6.12), 1.670 (4.49), 1.679 (4.22), 1.951 (1.95), 1.960 (1.81), 1.973 (1.76), 1.983 (1.83), 2.107 (3.44), 2.124 (6.33), 2.142 (3.62), 2.221 (14.39), 2.225 (14.19), 2.327 (1.03), 2.518 (2.90), 2.523 (2.10), 2.669 (1.03), 2.673 (0.72), 3.583 (3.71), 3.601 (6.68), 3.618 (3.55), 3.713 (1.03), 4.008 (1.30), 4.014 (1.38), 4.036 (1.56), 4.045 (1.41), 4.405 (1.25), 4.409 (1.30), 4.421 (1.48), 4.426 (1.52), 4.433 (1.25), 4.437 (1.30), 4.454 (1.18), 4.522 (1.14), 4.532 (1.29), 4.554 (1.41), 4.561 (1.43), 4.914 (1.09), 4.927 (1.52), 4.931 (1.54), 4.956 (1.36), 5.002 (1.36), 5.010 (1.45), 5.019 (1.94), 5.028 (1.19), 5.035 (0.92), 6.614 (2.82), 6.801 (5.90), 6.987 (2.52), 7.366 (3.67), 7.367 (3.76), 7.385 (3.76), 7.387 (3.69), 7.487 (5.88), 7.510 (5.85), 7.825 (16.00), 11.067 (2.84), 11.085 (2.66), 13.297 (2.95).
실시예 297
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00636
피리딘 (10 ml, 120 mmol) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 263 μmol) 및 2,2,2-트리플루오로에탄아민 히드로클로라이드 (178 mg, 1.31 mmol, Cas No 373-88-6)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 130℃에서 15분 동안, 이어서 170℃에서 75분 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올-구배 0% -> 13% 에탄올)에 이어서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올-구배 0% -> 20% 에탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (33 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 530.1 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (1.37), 1.650 (6.39), 2.123 (4.41), 2.221 (15.93), 2.225 (16.00), 2.361 (1.51), 2.518 (4.41), 2.522 (3.27), 2.634 (1.35), 3.587 (4.09), 3.601 (7.41), 3.615 (4.02), 7.364 (2.81), 7.380 (2.86), 7.487 (5.60), 7.506 (5.57), 7.911 (1.72).
실시예 298
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00637
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (267 mg, 512 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (325 μl, 1.9 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4.7 ml) 중 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (80.0 mg, 466 μmol, Cas No 1308384-58-8) 및 8-아미노-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (161 mg, 512 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배 0% -> 10% 메탄올)에 의해 정제하여 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (138.6 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 460.1[M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 0.000 (2.80), 1.422 (0.81), 1.431 (0.79), 1.451 (0.79), 1.460 (0.93), 1.566 (16.00), 1.668 (0.91), 1.703 (1.20), 1.900 (0.69), 1.909 (0.80), 1.934 (1.16), 1.944 (1.28), 2.140 (2.01), 2.148 (1.20), 2.157 (3.97), 2.175 (2.27), 2.181 (1.10), 2.191 (0.89), 3.605 (1.99), 3.622 (3.27), 3.640 (1.90), 5.233 (0.72), 7.064 (1.06), 7.084 (1.17), 7.090 (1.14), 7.109 (1.10), 7.160 (1.42), 7.171 (1.46), 7.183 (1.52), 7.226 (1.15), 7.245 (1.18), 7.250 (1.20), 7.270 (1.07), 8.061 (1.53), 8.065 (1.55), 8.084 (1.44), 8.088 (1.49), 8.342 (0.71), 8.361 (0.70), 8.438 (1.30), 8.443 (1.37), 8.450 (1.37), 8.454 (1.33), 8.463 (5.15).
실시예 299
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00638
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (228 mg, 437 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (280 μl, 1.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ml) 중 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (80.0 mg, 398 μmol Cas No 90349-23-8), 8-아미노-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (138 mg, 437 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배 0% -> 10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (119.2 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 488.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 0.000 (1.11), 1.552 (16.00), 1.691 (0.90), 1.926 (0.89), 1.935 (0.94), 2.139 (1.43), 2.156 (2.85), 2.173 (1.73), 2.588 (11.50), 2.724 (6.82), 2.726 (6.76), 3.599 (1.48), 3.617 (2.44), 3.634 (1.42), 6.641 (1.97), 6.644 (1.97), 7.066 (0.78), 7.085 (0.87), 7.091 (0.85), 7.110 (0.81), 7.221 (0.85), 7.240 (0.89), 7.245 (0.89), 7.265 (0.80), 8.554 (3.62).
실시예 300
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00639
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (96 mg, 185 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.7 ml) 중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (28 mg, 168 μmol, Cas No 25940-35-6) 및 9-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (60.0 mg, 185 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 (50 ml) 및 염수를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (72 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 470.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.517 (2.15), 1.661 (1.56), 1.695 (1.85), 1.755 (1.34), 1.788 (1.95), 1.858 (4.79), 1.887 (4.47), 1.912 (6.75), 1.943 (6.66), 1.978 (2.36), 2.221 (16.00), 2.326 (0.96), 2.668 (0.99), 3.507 (1.88), 3.520 (1.62), 3.808 (1.28), 7.257 (2.67), 7.268 (2.91), 7.275 (2.99), 7.285 (2.82), 7.320 (3.86), 7.339 (3.81), 7.450 (4.41), 7.474 (4.40), 7.833 (3.15), 7.852 (3.11), 8.567 (9.22), 8.812 (3.21), 8.816 (3.71), 8.823 (3.68), 8.827 (3.51), 9.305 (3.24), 9.309 (3.39), 9.323 (3.36), 9.326 (3.41).
실시예 301
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00640
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (96 mg, 185 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.7 ml) 중 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (28 mg, 168 μmol, Cas No 1308384-58-8), 9-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (60 mg, 185 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (72 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 470.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.575 (1.94), 1.673 (1.35), 1.700 (1.60), 1.764 (1.14), 1.797 (1.68), 1.867 (4.26), 1.892 (4.06), 1.919 (5.95), 1.935 (4.04), 1.949 (6.21), 1.986 (2.00), 2.218 (15.88), 2.222 (16.00), 3.355 (1.48), 3.371 (1.68), 3.513 (1.74), 3.525 (1.43), 3.859 (1.17), 7.321 (4.12), 7.341 (4.11), 7.449 (5.67), 7.452 (6.48), 7.460 (4.38), 7.472 (5.65), 7.476 (6.42), 7.484 (4.46), 8.293 (14.74), 8.335 (4.27), 8.339 (4.57), 8.358 (4.37), 8.362 (4.30), 8.497 (3.36), 8.517 (3.27), 8.778 (3.94), 8.782 (4.08), 8.790 (4.02), 8.793 (3.69).
실시예 302
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00641
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (96.1 mg, 185 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.7 ml) 중 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (33.1 mg, 168 μmol, Cas No 90349-23-8) 및 9-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (60.0 mg, 185 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 (50 ml) 및 혼합물을 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (86 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.29분; MS (ESIpos): m/z = 498.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.883 (1.78), 1.909 (3.02), 1.933 (3.21), 1.945 (3.58), 1.961 (2.00), 2.218 (7.61), 2.222 (7.37), 2.634 (16.00), 2.736 (11.09), 7.110 (3.65), 7.307 (1.96), 7.327 (1.96), 7.422 (2.62), 7.446 (2.58), 8.011 (1.58), 8.031 (1.52), 8.301 (1.90), 8.474 (6.34).
실시예 303
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00642
테트라히드로푸란 (4.5 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 278 μmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (62.1 mg, 557 μmol, Cas No 617718-46-4) 및 트리에틸아민 (120 μl)의 혼합물을 실온에서 2 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 디클로로메탄 /메탄올 -구배 (0% -> 7% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 DMSO 중에 용해시키고, 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (65 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1,17분; MS (ESIpos): m/z = 518.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (1.45), 1.395 (1.88), 1.419 (1.55), 1.643 (1.23), 1.678 (1.35), 1.735 (1.02), 1.769 (1.59), 1.838 (3.04), 1.864 (4.58), 1.904 (10.16), 1.951 (1.33), 2.075 (1.00), 2.213 (15.98), 2.217 (16.00), 2.322 (0.80), 2.326 (1.08), 2.332 (0.82), 2.522 (3.27), 2.664 (0.80), 2.668 (1.08), 2.673 (0.82), 3.358 (2.10), 3.502 (1.53), 3.531 (1.19), 3.702 (1.12), 4.071 (0.86), 4.102 (1.08), 4.135 (0.90), 4.165 (1.04), 4.373 (0.72), 4.387 (0.82), 4.423 (0.90), 4.443 (0.80), 4.458 (0.67), 4.582 (0.92), 4.614 (1.12), 4.619 (0.94), 4.644 (0.94), 4.675 (1.06), 4.884 (0.72), 4.894 (0.88), 4.915 (0.67), 4.930 (0.80), 4.941 (0.78), 4.950 (0.84), 4.972 (0.69), 5.350 (0.78), 5.357 (1.06), 5.364 (1.27), 5.372 (1.00), 5.501 (1.02), 5.509 (1.23), 5.516 (1.02), 5.523 (0.74), 7.317 (3.88), 7.336 (3.84), 7.448 (5.84), 7.471 (5.74), 7.823 (9.24), 7.826 (9.17), 11.069 (3.45), 11.088 (3.29), 13.297 (3.70).
실시예 304
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00643
페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 278 μmol) 및 테트라히드로푸란 중 메탄아민 (2.0 ml, 2.0 M, 4.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 디클로로메탄 /메탄올-구배 (0% -> 7% 메탄올))에 의해 정제하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 476.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.415 (1.08), 1.653 (2.37), 1.769 (1.52), 1.914 (7.31), 2.214 (16.00), 2.218 (15.81), 2.322 (0.83), 2.327 (1.16), 2.332 (0.85), 2.523 (2.99), 2.539 (0.89), 2.664 (0.89), 2.669 (1.21), 2.673 (0.89), 2.796 (4.16), 2.807 (4.95), 3.359 (1.72), 3.504 (1.37), 7.317 (2.53), 7.336 (2.47), 7.449 (5.78), 7.472 (5.74), 7.804 (4.47), 8.616 (0.93), 11.262 (1.04), 13.196 (1.37).
실시예 305
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00644
페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 278 μmol) 및 테트라히드로푸란 중 에탄아민 (2.0 ml, 2.0 M, 4.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올-구배, 0% -> 9% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (67 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.23분; MS (ESIpos): m/z = 490.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.108 (3.27), 1.126 (6.16), 1.143 (3.32), 1.651 (2.24), 1.677 (2.07), 1.737 (1.09), 1.769 (1.60), 1.914 (6.59), 2.214 (16.00), 2.218 (15.73), 2.322 (0.71), 2.327 (0.98), 2.332 (0.71), 2.518 (3.23), 2.523 (1.99), 2.664 (0.71), 2.669 (1.01), 2.673 (0.72), 3.272 (1.16), 3.290 (3.76), 3.304 (4.61), 3.308 (4.40), 3.323 (5.14), 3.359 (1.55), 3.371 (1.06), 3.501 (1.36), 7.316 (3.17), 7.335 (3.17), 7.449 (6.42), 7.472 (6.30), 7.806 (7.11), 13.200 (1.73).
실시예 306
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00645
테트라히드로푸란 (4.5 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 278 μmol), 2-메톡시에탄아민 (41.8 mg, 557 μmol, Cas No 109-85-3) 및 트리에틸아민 (120 μl)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 디클로로메탄 /메탄올-구배, 0% -> 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (62 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 520.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.651 (1.32), 1.846 (0.97), 1.912 (3.57), 2.214 (8.45), 2.218 (8.25), 2.523 (1.14), 3.271 (16.00), 3.455 (4.84), 3.465 (5.70), 7.319 (1.13), 7.338 (1.10), 7.449 (3.30), 7.472 (3.26), 7.815 (2.17), 13.236 (1.41).
실시예 307
N4-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (C3에서 이성질체의 혼합물)
Figure pct00646
tert-부탄올 (6.0 ml) 및 1 M 수성 황산 (6.0 ml) 중 N4-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 140) (300 mg, 670 μmol)의 혼합물에 황산세륨(IV) (667 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 물 (20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 40 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 발수 필터를 통한 통과에 의해 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하고, 정제용 HPLC에 의해 정제한 후 표제 화합물 (8 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.86분; MS (ESIpos): m/z = 464.4 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (6.90), 1.116 (0.41), 1.234 (0.66), 1.362 (0.74), 1.368 (0.81), 1.387 (1.15), 1.408 (0.86), 1.497 (0.75), 1.517 (0.90), 1.534 (0.56), 1.569 (1.22), 1.586 (2.10), 1.622 (2.56), 1.642 (1.94), 1.672 (1.00), 1.694 (1.26), 1.715 (1.75), 1.735 (1.30), 1.768 (1.23), 1.783 (1.92), 1.797 (2.06), 1.909 (1.62), 1.913 (1.76), 1.931 (1.79), 1.936 (1.80), 1.984 (1.22), 1.990 (1.17), 2.075 (1.76), 2.087 (3.33), 2.098 (1.87), 2.384 (0.50), 2.387 (0.71), 2.390 (0.56), 2.415 (0.43), 2.426 (0.46), 2.437 (0.47), 2.449 (0.85), 2.460 (0.97), 2.471 (1.03), 2.482 (1.30), 2.518 (3.13), 2.521 (2.68), 2.524 (2.06), 2.543 (4.48), 2.612 (0.51), 2.615 (0.70), 2.619 (0.53), 2.805 (4.87), 2.813 (5.15), 2.842 (2.41), 2.849 (2.23), 3.569 (0.44), 3.595 (2.21), 3.606 (3.69), 3.618 (2.05), 3.716 (0.59), 3.728 (0.60), 5.353 (1.53), 5.758 (16.00), 6.328 (0.89), 7.285 (0.77), 7.291 (1.61), 7.296 (1.37), 7.300 (1.64), 7.305 (3.34), 7.310 (2.57), 7.314 (1.46), 7.319 (2.14), 7.324 (1.60), 7.376 (1.29), 7.386 (1.61), 7.400 (0.86), 7.449 (1.47), 7.460 (1.56), 7.464 (1.35), 7.474 (1.26), 7.569 (1.62), 7.573 (1.84), 7.578 (2.33), 7.583 (3.69), 7.588 (2.22), 7.593 (2.27), 7.598 (2.19), 7.807 (3.72), 7.817 (1.65), 8.389 (0.55), 8.403 (0.55), 8.621 (1.01), 8.629 (1.03), 11.047 (0.48), 11.053 (0.48), 11.255 (1.27), 11.267 (1.22), 13.198 (0.63).
실시예 308
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00647
테트라히드로푸란 (2.3 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (125 mg, 139 μmol), 시클로프로판아민 (15.9 mg, 278 μmol, Cas No 765-30-0)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 디클로로메탄 /메탄올-구배 (0% -> 22% 메탄올))에 의해 정제하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 물을 첨가하고 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.18분; MS (ESIpos): m/z = 502.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.499 (1.57), 0.684 (3.14), 0.744 (1.55), 0.759 (1.36), 1.433 (0.74), 1.641 (2.21), 1.758 (1.17), 1.897 (4.62), 1.908 (4.74), 1.921 (6.14), 1.961 (1.24), 2.214 (16.00), 2.218 (16.00), 2.323 (1.00), 2.327 (1.43), 2.332 (1.00), 2.518 (4.00), 2.523 (2.81), 2.665 (1.02), 2.669 (1.45), 2.673 (1.02), 2.837 (0.67), 3.359 (1.48), 3.509 (1.19), 7.316 (2.00), 7.335 (1.98), 7.449 (6.19), 7.473 (6.05), 7.791 (1.60), 7.818 (1.64), 8.439 (0.67), 8.459 (0.67), 8.571 (0.76), 11.181 (0.69), 11.201 (0.67), 11.260 (0.86), 13.221 (1.14).
실시예 309
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00648
THF 중 암모니아 용액 (3.9 ml, 0.40 M, 1.6 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5.0 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (85.0 mg, 158 μmol)를 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. THF 중 암모니아 (3.9 ml, 0.40 M, 1.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃로 90분 동안, 이어서 80℃에서 3일 동안 가열하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 생성물을 물/아세토니트릴로부터 결정화하고 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (27 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 462.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.378 (0.75), 1.387 (0.72), 1.397 (0.86), 1.405 (1.07), 1.424 (0.86), 1.432 (0.79), 1.640 (3.14), 1.660 (3.72), 1.725 (1.22), 1.760 (1.73), 1.793 (0.72), 1.807 (0.67), 1.826 (0.79), 1.849 (1.84), 1.855 (1.81), 1.896 (8.65), 1.902 (7.82), 1.919 (5.13), 1.952 (1.51), 1.972 (0.79), 2.213 (16.00), 2.218 (15.65), 2.323 (0.75), 2.327 (1.02), 2.331 (0.74), 2.518 (3.39), 2.523 (2.20), 2.665 (0.75), 2.669 (1.01), 2.674 (0.72), 3.357 (1.86), 3.504 (1.39), 3.532 (0.92), 3.722 (0.69), 3.741 (0.86), 7.310 (2.06), 7.318 (2.45), 7.328 (2.16), 7.338 (2.33), 7.446 (5.42), 7.469 (5.35), 7.700 (1.31), 7.709 (1.29), 7.774 (1.86), 7.784 (6.17), 7.813 (4.28), 7.815 (4.19), 7.962 (1.71), 8.388 (1.61), 8.410 (1.56), 10.442 (1.29), 10.450 (1.17), 11.280 (1.91), 11.298 (1.81), 13.196 (2.58).
실시예 310
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-(프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00649
테트라히드로푸란 (1.5 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (85.0 mg, 158 μmol), 프로판-2-아민 (68 μl, 790 μmol, Cas No 75-31-0) 및 트리에틸아민 (66 μl)의 혼합물을 50℃에서 22시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 생성물을 물/아세토니트릴로부터 결정화하고 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (32 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.28분; MS (ESIpos): m/z = 504.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.171 (15.96), 1.187 (16.00), 1.233 (0.74), 1.417 (0.74), 1.651 (3.02), 1.764 (1.35), 1.843 (1.61), 1.912 (5.78), 2.074 (1.72), 2.214 (15.04), 2.219 (14.67), 2.323 (0.98), 2.327 (1.33), 2.331 (0.93), 2.518 (4.24), 2.523 (2.76), 2.665 (0.98), 2.669 (1.33), 2.674 (0.93), 3.347 (1.37), 3.360 (1.54), 3.510 (1.22), 3.994 (0.74), 4.010 (0.74), 7.312 (1.89), 7.331 (1.89), 7.448 (5.43), 7.471 (5.35), 7.804 (5.13), 8.274 (0.76), 8.297 (0.76), 8.408 (1.04), 8.430 (1.02), 11.097 (0.98), 11.115 (0.96), 11.206 (0.85), 11.225 (0.78), 13.199 (2.02).
실시예 311
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00650
테트라히드로푸란 (1.5 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (85.0 mg, 158 μmol), 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1) (90.95 mg, 315 μmol, Cas No 1045709-32-7) 및 트리에틸아민 (66 μl)의 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1) (45.5 mg, 157.5 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 생성물을 물/아세토니트릴로부터 결정화하고 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 544.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.352 (1.36), 1.362 (1.23), 1.381 (1.92), 1.411 (1.54), 1.643 (1.27), 1.675 (1.40), 1.735 (1.05), 1.769 (1.54), 1.833 (3.05), 1.840 (2.83), 1.859 (3.84), 1.869 (3.03), 1.886 (4.73), 1.904 (9.32), 1.912 (6.49), 1.925 (4.01), 1.947 (1.36), 2.213 (15.68), 2.218 (16.00), 2.323 (0.85), 2.327 (1.17), 2.331 (0.85), 2.518 (4.39), 2.523 (2.89), 2.665 (0.87), 2.669 (1.21), 2.673 (0.87), 3.344 (1.33), 3.359 (1.70), 3.490 (0.83), 3.503 (1.56), 3.513 (1.19), 3.532 (1.13), 3.681 (0.91), 3.690 (1.09), 3.708 (1.11), 3.719 (0.87), 4.248 (11.21), 4.676 (2.99), 4.693 (14.12), 4.700 (13.94), 4.717 (2.99), 4.766 (11.25), 7.316 (4.17), 7.336 (4.17), 7.447 (5.97), 7.471 (5.85), 7.804 (9.22), 7.806 (8.92), 11.161 (3.50), 11.179 (3.30), 13.234 (3.70).
실시예 312
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00651
테트라히드로푸란 (4.5 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 278 μmol), 2-(4-메틸피페리딘-1-일)에탄아민 (79.2 mg, 557 μmol, Cas No 14156-95-7) 및 트리에틸아민 (120 μl)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올 -구배, 0% -> 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (57 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 590.6 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.860 (3.31), 0.875 (9.04), 0.892 (6.35), 1.103 (1.36), 1.134 (1.99), 1.164 (1.40), 1.410 (1.17), 1.556 (2.60), 1.587 (1.62), 1.663 (3.10), 1.767 (1.59), 1.912 (9.37), 2.213 (16.00), 2.217 (15.99), 2.327 (0.85), 2.449 (3.16), 2.518 (2.94), 2.523 (1.93), 2.669 (0.88), 2.846 (2.37), 3.367 (2.69), 3.383 (4.45), 3.398 (4.29), 3.415 (1.59), 3.509 (1.30), 7.319 (2.41), 7.339 (2.31), 7.447 (6.00), 7.471 (5.91), 7.811 (11.01), 8.374 (0.82), 8.395 (0.83), 8.437 (1.39), 11.147 (0.79), 11.190 (1.54), 11.208 (1.45), 13.221 (1.81).
실시예 313
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00652
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (95.0 mg, 182 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 660 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.7 ml) 중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (27.9 mg, 166 μmol, Cas No 25940-35-6) 및 9-아미노-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (60.0 mg, 182 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 (50 ml) 및 염수를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물을 메탄올/물로부터 재결정화하여 표제 화합물 (23 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 474.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.487 (1.40), 1.520 (1.98), 1.549 (1.62), 1.660 (1.33), 1.695 (1.57), 1.772 (1.06), 1.811 (2.15), 1.844 (3.72), 1.857 (3.12), 1.869 (3.70), 1.878 (3.46), 1.916 (5.78), 1.928 (4.93), 1.952 (3.24), 1.960 (2.73), 1.969 (2.18), 1.993 (1.93), 2.323 (1.06), 2.327 (1.47), 2.332 (1.06), 2.518 (5.73), 2.523 (3.72), 2.665 (1.04), 2.669 (1.47), 2.673 (1.06), 3.354 (1.62), 3.368 (1.64), 3.551 (1.52), 3.562 (1.31), 3.579 (1.18), 3.800 (0.97), 3.810 (1.18), 3.820 (1.04), 3.829 (1.16), 7.259 (4.23), 7.269 (3.96), 7.276 (3.99), 7.287 (4.33), 7.663 (2.78), 7.684 (3.12), 7.691 (2.97), 7.711 (2.80), 7.830 (3.77), 7.836 (4.01), 7.850 (4.13), 7.856 (6.36), 7.877 (3.05), 8.568 (16.00), 8.812 (4.64), 8.817 (5.32), 8.823 (4.95), 8.827 (4.57), 9.307 (5.05), 9.311 (4.98), 9.325 (4.76), 9.329 (4.93).
실시예 314
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00653
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (95.0 mg, 182 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 660 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.7 ml) 중 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (27.9 mg, 166 μmol, Cas No 1308384-58-8) 및 9-아미노-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (60.0 mg, 182 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 (50 ml) 및 염수를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물을 메탄올/물로부터 재결정화하여 표제 화합물 (32 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 474.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.546 (1.38), 1.579 (2.07), 1.608 (1.66), 1.671 (1.29), 1.705 (1.54), 1.818 (1.91), 1.850 (3.51), 1.858 (2.81), 1.877 (4.24), 1.912 (4.78), 1.923 (5.99), 1.934 (4.79), 1.957 (2.97), 1.967 (2.69), 1.979 (1.87), 1.991 (1.44), 2.002 (1.88), 2.327 (0.90), 2.523 (2.37), 2.669 (0.90), 3.358 (1.51), 3.372 (1.60), 3.556 (1.51), 3.566 (1.31), 3.584 (1.22), 3.851 (0.97), 3.861 (1.19), 3.871 (1.04), 3.880 (1.19), 7.450 (4.62), 7.461 (4.31), 7.473 (4.29), 7.484 (4.63), 7.664 (2.74), 7.684 (3.06), 7.692 (2.93), 7.712 (2.79), 7.831 (2.78), 7.851 (3.07), 7.858 (3.19), 7.878 (2.90), 8.293 (16.00), 8.336 (4.97), 8.340 (5.10), 8.359 (4.59), 8.364 (4.53), 8.500 (3.46), 8.520 (3.37), 8.777 (4.12), 8.782 (4.28), 8.789 (4.22), 8.793 (3.84).
실시예 315
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00654
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (95.0 mg, 182 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 660 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.7 ml) 중 5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (32.7 mg, 166 μmol, Cas No 90349-23-8) 및 9-아미노-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (60.0 mg, 182 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 물 (50 ml) 및 염수를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물을 메탄올/물로부터 재결정화하여 표제 화합물 (28 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.26분; MS (ESIpos): m/z = 502.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.500 (0.92), 1.854 (1.22), 1.882 (2.26), 1.913 (2.79), 1.927 (3.33), 1.957 (1.76), 1.988 (0.91), 2.630 (16.00), 2.730 (10.43), 2.732 (10.40), 7.118 (3.46), 7.121 (3.51), 7.661 (1.13), 7.682 (1.32), 7.689 (1.25), 7.709 (1.17), 7.826 (1.17), 7.846 (1.32), 7.853 (1.33), 7.872 (1.22), 8.016 (1.56), 8.036 (1.51), 8.482 (6.67).
실시예 316
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00655
테트라히드로푸란 (2.2 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (125 mg, 138 μmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (30.8 mg, 276 μmol, Cas No 617718-46-4) 및 트리에틸아민 (58 μl)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 디클로로메탄 /메탄올 -구배, 0% -> 20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (39 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 524.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.367 (1.22), 1.394 (1.86), 1.420 (1.29), 1.643 (1.11), 1.677 (1.18), 1.787 (1.58), 1.824 (2.42), 1.851 (3.81), 1.898 (6.00), 1.915 (5.13), 1.925 (4.99), 1.958 (1.34), 2.323 (0.99), 2.327 (1.39), 2.332 (0.99), 2.518 (4.12), 2.523 (2.94), 2.665 (0.99), 2.669 (1.41), 2.673 (0.99), 3.358 (1.58), 3.548 (1.27), 3.559 (1.20), 3.576 (0.96), 3.706 (1.04), 3.724 (1.04), 4.071 (0.87), 4.102 (1.06), 4.135 (0.89), 4.164 (0.99), 4.583 (0.85), 4.615 (1.01), 4.619 (0.85), 4.644 (0.87), 4.674 (0.96), 4.894 (0.80), 4.899 (0.78), 5.350 (0.78), 5.357 (1.04), 5.365 (1.20), 5.372 (0.94), 5.502 (0.96), 5.509 (1.15), 5.517 (0.96), 7.660 (2.07), 7.681 (2.35), 7.688 (2.26), 7.708 (2.07), 7.825 (16.00), 7.846 (2.89), 7.852 (3.04), 7.872 (2.85), 11.072 (3.22), 11.090 (3.04), 13.299 (3.22).
실시예 317
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00656
페닐 5-{[2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (125 mg, 138 μmol) 및 THF 중 메탄아민 (990 μl, 2.0 M, 2.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 디클로로메탄 /메탄올 -구배, 0% -> 20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (55 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 480.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.052 (0.74), 1.232 (1.59), 1.416 (2.72), 1.653 (6.30), 1.678 (5.73), 1.791 (5.73), 1.904 (16.00), 2.318 (1.13), 2.322 (2.38), 2.327 (3.35), 2.332 (2.44), 2.337 (1.02), 2.518 (12.88), 2.523 (8.62), 2.660 (1.19), 2.665 (2.55), 2.669 (3.46), 2.673 (2.50), 2.679 (1.08), 2.808 (13.16), 3.361 (4.31), 3.546 (3.63), 3.575 (2.78), 3.729 (1.93), 5.760 (4.48), 7.660 (4.03), 7.681 (5.11), 7.687 (4.88), 7.708 (3.97), 7.806 (14.35), 7.820 (2.44), 7.827 (7.94), 7.847 (8.17), 7.853 (8.51), 7.873 (7.94), 8.454 (1.02), 8.628 (2.21), 11.055 (1.08), 11.265 (2.44), 11.281 (2.33), 13.197 (3.63).
실시예 318
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00657
페닐 5-{[2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (125 mg, 138 μmol) 및 THF 중 에탄아민 (990 μl, 2.0 M, 2.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 디클로로메탄 /에탄올 -구배, 0% -> 20% 에탄올)에 의해 정제하여 메탄올로부터 재결정화한 후 표제 화합물 (8 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESIpos): m/z = 494.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (7.81), 1.126 (14.63), 1.144 (8.00), 1.232 (1.23), 1.417 (1.85), 1.651 (5.59), 1.677 (5.21), 1.794 (5.07), 1.906 (13.40), 2.323 (2.22), 2.327 (3.03), 2.331 (2.22), 2.523 (7.01), 2.665 (2.27), 2.669 (3.08), 2.673 (2.27), 3.272 (2.65), 3.290 (8.38), 3.305 (10.89), 3.360 (3.64), 3.546 (3.17), 3.574 (2.41), 3.739 (1.37), 5.759 (0.62), 7.657 (3.98), 7.678 (4.83), 7.685 (4.59), 7.705 (3.98), 7.805 (16.00), 7.825 (6.20), 7.845 (6.63), 7.852 (6.72), 7.871 (6.20), 8.432 (0.85), 8.643 (1.47), 11.141 (1.04), 11.251 (1.51), 13.198 (4.21).
실시예 319
6-브로모-N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복스아미드
Figure pct00658
출발 물질로서 (트랜스)-8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 및 6-브로모-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복실산을 사용하여 실시예 247과 유사하게 제조하였다.
LC-MS (방법 참조: 실시예 247): Rt = 1.41분; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+
실시예 320
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00659
THF 중 암모니아 용액 (3.9 ml, 0.40 M, 1.6 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5.0 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (85.0 mg, 157 μmol)를 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 생성물을 물/아세토니트릴로부터 결정화하고 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (37 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1,02분; MS (ESIpos): m/z = 466.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.87), 1.379 (1.75), 1.411 (2.55), 1.436 (1.90), 1.462 (0.80), 1.640 (6.45), 1.660 (8.09), 1.753 (1.90), 1.779 (5.47), 1.838 (2.95), 1.862 (6.16), 1.899 (16.00), 1.925 (9.51), 1.957 (2.66), 1.966 (2.70), 1.986 (1.64), 2.074 (5.61), 2.318 (0.69), 2.323 (1.57), 2.327 (2.19), 2.331 (1.60), 2.337 (0.69), 2.518 (8.09), 2.523 (5.25), 2.660 (0.80), 2.665 (1.64), 2.669 (2.22), 2.674 (1.57), 2.678 (0.73), 3.344 (3.97), 3.359 (3.61), 3.547 (2.99), 3.567 (2.30), 3.747 (2.04), 3.759 (1.97), 7.650 (2.81), 7.660 (3.57), 7.671 (3.50), 7.681 (5.03), 7.688 (4.12), 7.699 (5.47), 7.709 (6.23), 7.774 (4.23), 7.783 (13.89), 7.787 (11.92), 7.813 (9.55), 7.816 (9.51), 7.823 (5.76), 7.844 (6.09), 7.850 (6.05), 7.870 (5.61), 7.963 (3.90), 8.389 (3.57), 8.411 (3.46), 10.440 (2.88), 10.448 (2.62), 11.284 (4.23), 11.302 (4.08), 13.197 (5.83).
실시예 321
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-(프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00660
테트라히드로푸란 (1.5 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (85.0 mg, 157 μmol), 프로판-2-아민 (67 μl, 780 μmol, Cas No 75-31-0) 및 트리에틸아민 (65 μl)의 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 생성물을 물/아세토니트릴로부터 결정화하고 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (32 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 508.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.172 (16.00), 1.188 (15.87), 1.650 (2.31), 1.791 (1.43), 1.911 (4.02), 2.074 (1.32), 2.323 (0.69), 2.327 (0.96), 2.332 (0.66), 2.518 (3.00), 2.523 (1.98), 2.665 (0.69), 2.669 (0.96), 2.674 (0.66), 3.348 (1.04), 3.360 (1.09), 3.543 (0.90), 7.656 (0.93), 7.681 (1.27), 7.704 (0.95), 7.804 (5.72), 7.825 (2.10), 7.845 (2.25), 7.851 (2.28), 7.871 (2.17), 13.199 (1.62).
실시예 322
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-4-{[3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00661
테트라히드로푸란 (1.5 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (85.0 mg, 157 μmol), 3-(디플루오로메톡시)아제티딘 (38.5 mg, 313 μmol) 및 트리에틸아민 (65 μl)의 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 8)에 의해 정제하였다. 생성물을 물/아세토니트릴로부터 결정화하고 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (35 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 572.6 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.366 (1.17), 1.394 (1.79), 1.419 (1.29), 1.642 (1.06), 1.677 (1.17), 1.789 (1.56), 1.824 (2.35), 1.851 (3.79), 1.897 (5.83), 1.914 (5.08), 1.924 (4.96), 1.957 (1.33), 2.323 (0.88), 2.327 (1.25), 2.332 (0.88), 2.518 (3.58), 2.523 (2.50), 2.665 (0.90), 2.669 (1.27), 2.673 (0.88), 3.358 (1.54), 3.548 (1.23), 3.558 (1.17), 3.705 (1.02), 3.724 (1.02), 4.004 (1.33), 4.013 (1.42), 4.034 (1.60), 4.043 (1.52), 4.406 (1.33), 4.423 (1.54), 4.435 (1.25), 4.451 (1.25), 4.519 (1.27), 4.528 (1.44), 4.552 (1.56), 4.558 (1.60), 4.908 (1.21), 4.912 (1.21), 4.924 (1.73), 4.928 (1.71), 4.937 (1.08), 4.941 (1.02), 4.957 (1.50), 5.002 (1.46), 5.010 (1.54), 5.019 (2.02), 5.028 (1.29), 5.035 (0.98), 6.615 (2.98), 6.801 (6.10), 6.988 (2.63), 7.660 (2.02), 7.681 (2.29), 7.688 (2.15), 7.708 (2.04), 7.820 (16.00), 7.825 (3.40), 7.846 (3.04), 7.852 (3.06), 7.872 (2.90), 11.067 (3.23), 11.086 (3.02), 13.294 (3.31).
실시예 323
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00662
테트라히드로푸란 (1.6 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (88.0 mg, 162 μmol), 모르폴린 (70.6 mg, 810 μmol) 및 트리에틸아민 (68 μl)의 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 9)에 의해 정제하였다. 생성물을 물/아세토니트릴로부터 결정화하고 여과에 의해 수집하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (25 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 536.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.233 (1.40), 1.384 (2.09), 1.630 (2.99), 1.660 (2.84), 1.772 (3.39), 1.858 (5.13), 1.892 (10.42), 1.905 (10.07), 2.318 (0.95), 2.322 (2.09), 2.327 (2.99), 2.332 (2.19), 2.337 (0.95), 2.518 (10.52), 2.523 (6.98), 2.660 (0.95), 2.665 (2.14), 2.669 (2.94), 2.673 (2.09), 2.679 (0.90), 3.207 (0.60), 3.356 (3.24), 3.542 (3.14), 3.554 (2.99), 3.571 (2.69), 3.666 (16.00), 4.034 (3.74), 7.657 (3.74), 7.677 (4.34), 7.684 (4.09), 7.705 (3.69), 7.803 (5.83), 7.825 (5.43), 7.845 (5.73), 7.851 (5.88), 7.871 (5.38), 9.975 (1.84), 13.235 (2.29).
실시예 324
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00663
페닐 5-{[2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (125 mg, 138 μmol) 및 시클로프로판아민 (15.8 mg, 276 μmol, Cas No 765-30-0) 및 테트라히드로푸란 (2.2 ml)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 시클로프로판아민 (15.8 mg, 276 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 디클로로메탄 /에탄올 -구배, 0% -> 19% 에탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (32 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.20분; MS (ESIpos): m/z = 506.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.497 (3.63), 0.687 (7.03), 0.742 (4.22), 1.232 (2.08), 1.437 (2.04), 1.643 (6.75), 1.790 (5.48), 1.910 (16.00), 2.323 (2.04), 2.327 (2.81), 2.331 (2.04), 2.523 (6.93), 2.540 (1.41), 2.665 (2.08), 2.669 (2.81), 2.674 (2.04), 2.852 (2.18), 3.347 (4.17), 3.360 (4.03), 3.547 (3.76), 3.749 (1.86), 5.759 (0.73), 7.657 (3.76), 7.678 (5.08), 7.684 (4.90), 7.704 (3.81), 7.805 (4.99), 7.825 (8.25), 7.845 (7.75), 7.852 (7.75), 7.871 (7.07), 8.453 (1.50), 8.569 (1.77), 11.185 (1.59), 11.261 (1.95), 13.229 (3.72).
실시예 325
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00664
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (170 mg, 327 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 ml) 중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (50.0 mg, 297 μmol, Cas No 25940-35-6) 및 9-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (127 mg, 327 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25g 이솔레라-카트리지 디클로로메탄/메탄올-구배 0% -> 10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 작은 불순물을 갖는 표제 화합물 (86.2 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 456.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 0.000 (11.20), 1.124 (0.51), 1.141 (1.16), 1.158 (0.60), 1.349 (5.16), 1.366 (5.19), 1.386 (5.19), 1.389 (2.11), 1.402 (5.17), 1.408 (3.28), 1.426 (1.66), 1.455 (1.34), 1.464 (1.66), 1.471 (1.51), 1.480 (1.65), 1.493 (1.66), 1.498 (1.82), 1.508 (1.52), 1.526 (0.86), 1.532 (0.93), 1.549 (3.15), 1.663 (1.30), 1.670 (1.35), 1.698 (1.48), 1.705 (1.59), 1.734 (2.70), 1.741 (2.68), 1.750 (7.18), 1.758 (2.72), 1.767 (2.87), 1.786 (1.39), 1.793 (1.30), 1.821 (1.59), 1.828 (1.53), 1.883 (0.87), 1.899 (1.60), 1.907 (1.50), 1.914 (1.72), 1.922 (2.37), 1.928 (2.35), 1.949 (3.92), 1.959 (1.90), 1.963 (1.65), 1.976 (1.84), 1.988 (2.98), 1.997 (4.08), 2.011 (2.52), 2.021 (4.08), 2.032 (2.51), 2.048 (1.67), 2.084 (1.24), 2.094 (1.16), 2.118 (2.17), 2.128 (1.86), 2.140 (1.32), 2.151 (1.98), 2.161 (0.93), 2.174 (2.19), 2.184 (1.89), 2.208 (1.02), 2.218 (0.79), 3.070 (2.08), 3.073 (1.12), 3.079 (3.04), 3.081 (2.79), 3.087 (5.75), 3.090 (2.65), 3.092 (2.93), 3.096 (5.93), 3.100 (2.30), 3.104 (2.89), 3.112 (2.35), 3.402 (1.03), 3.407 (0.85), 3.419 (2.25), 3.436 (2.62), 3.449 (2.78), 3.462 (2.60), 3.478 (1.74), 3.491 (0.75), 3.621 (0.55), 3.631 (0.55), 4.006 (1.05), 4.016 (1.34), 4.026 (1.07), 4.036 (1.34), 4.046 (1.00), 6.910 (4.42), 6.921 (4.70), 6.928 (5.28), 6.933 (2.71), 6.938 (4.84), 6.945 (2.58), 6.948 (3.04), 6.952 (2.69), 6.955 (3.43), 6.968 (2.67), 6.974 (2.97), 7.122 (5.12), 7.127 (4.86), 7.134 (5.56), 7.136 (5.95), 7.144 (4.29), 7.147 (5.14), 7.154 (4.82), 7.158 (4.22), 7.705 (2.15), 7.724 (2.11), 8.556 (5.07), 8.560 (5.81), 8.567 (5.50), 8.571 (5.39), 8.618 (16.00), 8.699 (5.93), 8.703 (5.82), 8.717 (5.77), 8.721 (5.05).
실시예 326
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00665
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (167 mg, 320 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (200 μl, 1.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 ml) 중 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (50.0 mg, 291 μmol, Cas No 1308384-58-8) 및 9-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[5.5]운데칸-1-온 (이성질체 1) (124 mg, 320 μmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25g 이솔레라-카트리지 디클로로메탄/ 메탄올-구배 0% -> 10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 불순물을 갖는 표제 화합물 (99.8 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 456.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 0.000 (9.65), 1.123 (0.73), 1.141 (1.57), 1.158 (0.76), 1.343 (11.70), 1.359 (11.85), 1.375 (12.66), 1.391 (12.20), 1.396 (8.33), 1.414 (3.41), 1.481 (1.00), 1.491 (1.30), 1.496 (1.18), 1.509 (1.25), 1.519 (1.33), 1.524 (1.42), 1.535 (1.18), 1.552 (0.64), 1.558 (0.63), 1.567 (0.58), 1.585 (4.96), 1.674 (0.98), 1.680 (1.00), 1.708 (1.27), 1.715 (1.28), 1.734 (6.05), 1.743 (6.33), 1.751 (16.00), 1.760 (6.32), 1.768 (6.35), 1.784 (0.85), 1.795 (1.18), 1.802 (0.99), 1.830 (1.22), 1.837 (1.17), 1.880 (0.50), 1.892 (0.76), 1.907 (1.18), 1.918 (1.37), 1.931 (1.95), 1.954 (3.26), 1.966 (1.40), 1.989 (1.90), 2.001 (2.46), 2.022 (2.26), 2.035 (2.31), 2.041 (1.95), 2.046 (2.02), 2.064 (0.99), 2.074 (0.91), 2.090 (1.11), 2.100 (0.86), 2.124 (1.59), 2.134 (1.39), 2.146 (1.02), 2.156 (1.34), 2.168 (0.73), 2.179 (1.64), 2.189 (1.39), 2.213 (0.76), 2.223 (0.59), 3.061 (4.95), 3.064 (2.25), 3.070 (6.78), 3.078 (13.59), 3.081 (6.77), 3.084 (6.23), 3.087 (12.94), 3.090 (6.13), 3.095 (6.67), 3.097 (4.50), 3.104 (4.57), 3.109 (2.14), 3.116 (0.82), 3.127 (0.57), 3.402 (0.93), 3.415 (0.64), 3.419 (1.06), 3.427 (1.45), 3.444 (2.13), 3.453 (1.82), 3.466 (2.06), 3.482 (1.31), 3.495 (0.55), 3.588 (0.42), 3.594 (0.93), 3.605 (0.98), 3.611 (1.24), 3.621 (1.25), 3.628 (0.96), 3.638 (0.89), 4.046 (0.79), 4.056 (1.01), 4.066 (0.80), 4.075 (1.02), 4.085 (0.77), 6.931 (1.72), 6.938 (1.61), 6.950 (1.88), 6.953 (2.05), 6.957 (2.03), 6.960 (2.29), 6.972 (1.70), 6.980 (1.88), 7.127 (3.86), 7.130 (3.92), 7.137 (3.46), 7.141 (3.78), 7.150 (4.68), 7.156 (4.74), 7.158 (4.09), 7.163 (3.16), 7.167 (3.71), 7.179 (3.56), 8.052 (3.58), 8.056 (3.62), 8.075 (3.28), 8.080 (3.28), 8.348 (1.57), 8.367 (1.56), 8.436 (3.20), 8.441 (3.23), 8.448 (3.78), 8.453 (12.91).
실시예 327
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00666
테트라히드로푸란 (2.0 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (65.0 mg, 124 μmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (1:1) (27.6 mg, 248 μmol, Cas No 617718-46-4) 및 트리에틸아민 (52 μl)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (10g NH2-카트리지, 디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (47.4 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 506.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 0.000 (4.30), 1.141 (0.89), 1.159 (0.46), 1.427 (0.80), 1.450 (1.43), 1.460 (2.16), 1.471 (1.49), 1.490 (2.34), 1.499 (1.64), 1.523 (1.08), 1.541 (16.00), 1.651 (1.38), 1.685 (1.55), 1.778 (1.32), 1.813 (1.65), 1.858 (1.46), 1.873 (1.81), 1.880 (2.31), 1.886 (2.39), 1.893 (2.37), 1.914 (2.86), 1.936 (2.76), 1.952 (3.33), 1.961 (3.92), 1.971 (4.42), 1.995 (2.89), 2.044 (1.19), 2.053 (1.14), 2.077 (2.04), 2.087 (1.79), 2.111 (1.70), 2.141 (1.91), 2.151 (1.73), 2.174 (0.86), 2.184 (0.71), 3.399 (0.78), 3.403 (0.87), 3.410 (1.86), 3.428 (3.14), 3.435 (2.25), 3.441 (2.49), 3.447 (3.19), 3.462 (2.01), 3.477 (0.76), 3.908 (1.12), 3.919 (1.41), 3.929 (1.08), 3.937 (1.39), 3.947 (1.08), 4.198 (0.66), 4.206 (0.89), 4.211 (0.73), 4.229 (0.97), 4.236 (1.23), 4.242 (1.03), 4.260 (0.74), 4.267 (0.89), 4.272 (0.72), 4.290 (0.99), 4.295 (1.22), 4.303 (0.94), 4.369 (0.88), 4.374 (0.86), 4.384 (0.97), 4.389 (0.97), 4.399 (0.66), 4.405 (0.69), 4.420 (1.55), 4.425 (1.01), 4.435 (0.98), 4.439 (0.97), 4.450 (0.66), 4.455 (0.69), 4.466 (0.66), 4.470 (0.66), 4.702 (0.73), 4.707 (0.85), 4.710 (0.91), 4.715 (0.78), 4.733 (0.99), 4.738 (1.15), 4.741 (1.21), 4.746 (1.06), 4.762 (0.81), 4.767 (0.88), 4.770 (0.91), 4.775 (0.76), 4.793 (0.98), 4.798 (1.14), 4.802 (1.14), 4.807 (0.96), 4.923 (0.88), 4.927 (0.88), 4.937 (1.10), 4.942 (1.03), 4.954 (0.69), 4.959 (0.73), 4.969 (0.88), 4.975 (1.43), 4.980 (1.00), 4.990 (1.04), 4.996 (0.98), 5.008 (0.73), 5.012 (0.76), 5.022 (0.75), 5.027 (0.74), 5.225 (0.95), 5.232 (1.17), 5.240 (1.59), 5.249 (1.04), 5.255 (0.79), 5.368 (0.87), 5.374 (1.12), 5.383 (1.56), 5.391 (1.08), 5.398 (0.88), 6.923 (1.69), 6.930 (2.14), 6.943 (2.44), 6.945 (2.69), 6.952 (2.92), 6.964 (2.16), 6.971 (2.33), 7.114 (3.76), 7.125 (5.60), 7.132 (4.91), 7.135 (3.86), 7.146 (4.53), 7.149 (4.01), 7.153 (4.48), 7.516 (12.61), 10.968 (2.95), 10.987 (2.89), 11.478 (1.91).
실시예 328
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00667
테트라히드로푸란 (2 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (65.0 mg, 124 μmol), 시클로프로판아민 (43 μl, 620 μmol, Cas No 765-30-0)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (24g NH2-카트리지, 디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (28.7 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14분; MS (ESIpos): m/z = 488.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 0.000 (1.80), 0.602 (0.62), 0.612 (0.92), 0.616 (1.82), 0.620 (2.24), 0.624 (2.02), 0.629 (2.71), 0.632 (2.98), 0.637 (1.68), 0.642 (2.26), 0.647 (1.64), 0.650 (1.46), 0.659 (0.71), 0.759 (0.67), 0.769 (0.89), 0.772 (1.40), 0.775 (1.21), 0.777 (1.91), 0.787 (0.95), 0.790 (1.88), 0.793 (1.21), 0.796 (1.28), 0.809 (1.16), 0.820 (1.05), 0.822 (1.85), 0.827 (2.31), 0.837 (1.17), 0.841 (2.43), 0.845 (1.61), 0.858 (0.61), 1.124 (0.74), 1.141 (1.59), 1.159 (0.75), 1.509 (0.78), 1.529 (16.00), 1.541 (0.87), 1.697 (0.78), 1.819 (0.78), 1.828 (0.85), 1.866 (1.14), 1.878 (0.92), 1.892 (1.80), 1.904 (2.12), 1.928 (2.35), 1.937 (2.34), 1.942 (2.27), 1.954 (2.12), 1.961 (2.24), 1.971 (2.03), 1.982 (1.79), 1.994 (1.63), 2.016 (0.80), 2.047 (0.74), 2.081 (0.85), 2.091 (1.07), 2.114 (0.88), 2.124 (1.03), 2.148 (0.93), 2.156 (1.14), 2.820 (0.52), 2.830 (0.73), 2.838 (1.15), 2.848 (1.18), 2.856 (0.96), 2.866 (0.94), 2.873 (0.96), 2.883 (0.92), 3.403 (1.09), 3.415 (1.07), 3.420 (1.30), 3.428 (1.38), 3.433 (1.31), 3.441 (1.64), 3.453 (1.98), 3.468 (1.22), 3.925 (0.73), 6.924 (1.35), 6.931 (1.52), 6.944 (1.67), 6.947 (1.79), 6.951 (1.84), 6.954 (2.02), 6.966 (1.62), 6.973 (1.73), 7.117 (3.12), 7.126 (3.22), 7.131 (3.91), 7.133 (3.68), 7.139 (2.94), 7.147 (3.19), 7.153 (5.01), 7.415 (0.85), 7.436 (0.83), 7.491 (4.91), 7.513 (4.12), 7.599 (1.08), 7.609 (1.06), 10.936 (1.00), 10.955 (0.99).
실시예 329
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-(프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00668
테트라히드로푸란 (2.0 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (65.0 mg, 124 μmol), 프로판-2-아민 (53 μl, 620 μmol, Cas No 75-31-0)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (24g NH2-카트리지, 디클로로메탄/메탄올-구배 (0% -> 10% 메탄올))에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (36.6 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIpos): m/z = 490.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 0.000 (0.68), 1.124 (7.60), 1.141 (16.00), 1.159 (7.38), 1.212 (9.32), 1.229 (9.67), 1.237 (7.44), 1.253 (7.27), 1.551 (4.91), 1.897 (0.92), 1.904 (0.94), 1.928 (1.22), 1.942 (1.29), 1.961 (1.24), 1.975 (1.17), 1.984 (1.24), 1.994 (1.11), 3.385 (2.61), 3.403 (7.48), 3.420 (7.35), 3.438 (3.12), 3.453 (1.03), 6.924 (0.83), 6.931 (0.94), 6.944 (1.00), 6.946 (1.11), 6.951 (1.09), 6.954 (1.19), 6.966 (0.98), 6.973 (1.07), 7.118 (1.50), 7.127 (1.57), 7.133 (2.57), 7.140 (1.34), 7.147 (1.56), 7.154 (2.76), 7.434 (1.02), 7.498 (4.49), 7.501 (3.42).
실시예 330
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(디플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00669
DMSO (2.6 ml) 중 N-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (이성질체 1) (200 mg, 453 μmol) 및 아연 비스(디플루오로메탄술피네이트) (268 mg, 905 μmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (37 μl, 480 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, tert-부틸 히드로퍼옥시드 (190 μl, 70% 순도, 0.0 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 닫힌 마이크로웨이브 바이알 중에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 EDTA/포화 중탄산나트륨 용액의 용액 (40 mL, 150 mL 포화 중탄산나트륨 용액 중 18 g EDTA)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하였다. 유기 상을 소수성 필터 상에서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC [기기: 워터스 오토퓨리피케이션시스템; 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.2 부피% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.00-0.50분 19% B (25->70mL/분), 0.51-5.50분 39-65% B (70mL/분), DAD 스캔: 210-400 nm]에 의해 정제하여 표제 화합물 (19 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (1.62), 1.107 (16.00), 1.144 (0.97), 1.176 (0.48), 1.209 (0.65), 1.232 (0.48), 1.457 (0.40), 1.480 (0.81), 1.489 (0.81), 1.510 (1.37), 1.531 (1.05), 1.560 (0.57), 1.613 (0.48), 1.675 (3.88), 1.683 (4.53), 1.698 (2.91), 1.705 (2.91), 1.957 (1.37), 1.965 (1.45), 1.988 (1.37), 1.997 (1.29), 2.150 (2.51), 2.167 (4.53), 2.185 (2.59), 2.337 (0.73), 2.518 (9.21), 2.523 (6.55), 2.633 (0.57), 2.674 (1.78), 2.679 (0.81), 3.298 (0.81), 3.351 (1.45), 3.611 (2.75), 3.629 (4.77), 3.646 (2.59), 3.838 (0.57), 3.848 (0.73), 3.857 (0.57), 3.867 (0.73), 3.877 (0.57), 4.192 (0.97), 7.289 (1.29), 7.296 (1.45), 7.311 (1.94), 7.318 (2.10), 7.331 (1.54), 7.338 (1.70), 7.466 (2.59), 7.480 (2.67), 7.488 (2.26), 7.502 (2.02), 7.544 (1.37), 7.579 (4.69), 7.586 (3.47), 7.592 (2.83), 7.601 (2.91), 7.608 (2.75), 7.675 (3.15), 7.805 (1.29), 7.820 (2.10), 7.840 (2.02), 8.704 (10.26), 8.711 (0.57), 8.971 (4.36), 8.982 (3.88).
실시예 331
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-비스(디플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00670
표제 생성물 (10 mg)을 N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(디플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드의 합성 중 부산물로서 단리시켰다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.25분; MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (2.08), 1.167 (1.13), 1.179 (2.26), 1.191 (1.02), 1.471 (0.98), 1.490 (1.79), 1.499 (2.08), 1.508 (2.30), 1.518 (2.08), 1.527 (1.31), 1.539 (1.02), 1.626 (0.47), 1.669 (0.62), 1.700 (8.31), 1.706 (9.08), 1.717 (6.05), 1.721 (4.56), 1.739 (0.44), 1.867 (0.44), 1.990 (4.41), 2.000 (2.92), 2.006 (3.03), 2.013 (2.04), 2.021 (2.88), 2.027 (2.62), 2.117 (0.47), 2.129 (0.84), 2.140 (0.55), 2.154 (5.03), 2.166 (9.11), 2.177 (5.14), 2.387 (0.55), 2.390 (0.73), 2.393 (0.51), 2.521 (1.79), 2.524 (1.68), 2.527 (1.31), 2.615 (0.51), 2.618 (0.69), 2.621 (0.51), 3.316 (0.44), 3.323 (1.79), 3.374 (0.44), 3.621 (0.77), 3.632 (5.98), 3.643 (9.55), 3.654 (5.07), 3.840 (0.62), 3.846 (0.69), 3.852 (1.17), 3.859 (1.42), 3.865 (1.20), 3.871 (1.42), 3.877 (1.09), 3.884 (0.62), 3.890 (0.55), 4.024 (0.98), 4.036 (0.87), 5.746 (1.57), 7.140 (3.10), 7.229 (6.78), 7.290 (1.97), 7.295 (2.04), 7.304 (3.57), 7.309 (3.43), 7.319 (4.30), 7.323 (2.44), 7.470 (4.19), 7.480 (4.26), 7.485 (3.54), 7.495 (3.17), 7.560 (0.66), 7.565 (4.30), 7.571 (3.97), 7.574 (0.91), 7.580 (4.12), 7.585 (3.94), 7.617 (2.19), 7.703 (4.85), 7.764 (10.46), 7.790 (1.90), 7.826 (3.94), 7.839 (3.79), 7.954 (1.02), 8.309 (2.59), 8.832 (16.00).
실시예 332
N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00671
DMF (2.7 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 2) (80.0 mg, 270 μmol)의 용액에 PYBOP (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(피롤리딘-1-일)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (154 mg, 297 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (190 μl, 1.1 mmol) 및 1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (43.7 mg, 270 μmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 염수 (45 ml)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 조 생성물을 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 물로 연화처리한 후, 표제 생성물 (19 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.88분; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.233 (1.03), 1.525 (3.09), 1.534 (3.20), 1.546 (4.23), 1.559 (3.36), 1.568 (3.63), 1.578 (2.98), 1.765 (2.12), 1.777 (2.33), 1.787 (4.34), 1.797 (4.50), 1.810 (3.63), 1.820 (4.01), 1.889 (2.66), 1.899 (3.36), 1.907 (4.61), 1.926 (3.42), 1.940 (2.71), 1.960 (5.37), 1.970 (3.25), 1.983 (3.58), 1.993 (5.26), 2.003 (3.31), 2.016 (2.93), 2.025 (2.22), 2.078 (6.40), 2.095 (12.58), 2.112 (6.62), 2.318 (1.03), 2.323 (2.33), 2.327 (3.25), 2.332 (2.28), 2.337 (0.98), 2.518 (13.02), 2.523 (9.27), 2.540 (0.49), 2.660 (1.03), 2.665 (2.39), 2.669 (3.31), 2.674 (2.28), 2.679 (0.98), 3.611 (8.19), 3.628 (15.02), 3.644 (7.70), 4.076 (2.28), 4.085 (2.33), 4.093 (2.22), 7.221 (9.22), 7.233 (8.57), 7.242 (8.89), 7.254 (9.49), 7.287 (4.07), 7.294 (4.61), 7.308 (5.75), 7.316 (6.94), 7.329 (4.94), 7.336 (5.10), 7.478 (8.46), 7.492 (8.89), 7.500 (7.43), 7.514 (7.00), 7.575 (8.41), 7.582 (8.57), 7.596 (8.46), 7.603 (8.03), 7.898 (10.68), 7.902 (11.01), 7.919 (10.14), 7.922 (9.93), 8.148 (16.00), 8.156 (15.84), 8.445 (10.25), 8.448 (11.12), 8.456 (10.47), 8.460 (9.27), 9.034 (3.42), 9.053 (3.36), 11.927 (4.01).
실시예 333
N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(디플루오로메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00672
DMF (2.4 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 2) (70.0 mg, 236 μmol)의 용액에 PYBOP (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(피롤리딘-1-일)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (135 mg, 259 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 940 μmol) 7-(디플루오로메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (53.6 mg, 236 μmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 염화나트륨 용액 (45 ml)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 조 생성물을 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 물로 연화처리한 후, 표제 생성물 (27 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.22분; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.548 (1.22), 1.559 (0.79), 1.571 (0.78), 1.582 (1.36), 1.803 (2.56), 1.814 (2.87), 1.924 (0.81), 1.942 (1.16), 1.959 (1.09), 1.976 (1.13), 1.995 (0.48), 2.074 (0.51), 2.124 (1.50), 2.141 (2.91), 2.158 (1.56), 2.323 (0.40), 2.327 (0.56), 2.331 (0.40), 2.518 (1.80), 2.523 (1.17), 2.540 (4.17), 2.665 (0.40), 2.669 (0.56), 2.755 (16.00), 3.616 (1.87), 3.633 (3.43), 3.650 (1.79), 4.200 (0.62), 4.210 (0.68), 4.220 (0.60), 7.290 (0.83), 7.298 (0.93), 7.312 (1.37), 7.319 (1.56), 7.332 (1.00), 7.340 (1.10), 7.479 (1.87), 7.493 (2.12), 7.500 (2.11), 7.515 (5.03), 7.579 (1.83), 7.586 (1.91), 7.600 (1.89), 7.607 (1.85), 7.628 (2.38), 7.759 (0.93), 8.198 (0.54), 8.444 (0.80), 8.465 (0.78), 8.596 (7.47).
실시예 334
N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00673
THF (4.3 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 1) (150 mg, 92% 순도, 263 μmol) 및 2-메톡시에탄아민 (98.7 mg, 1.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 염화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 소수성 필터 상에서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 /에탄올 -구배, 0% -> 17% 에탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (23 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.656 (0.89), 1.987 (0.95), 2.129 (0.54), 2.222 (2.91), 2.225 (2.83), 3.273 (13.59), 3.331 (16.00), 3.588 (0.75), 3.602 (1.32), 3.616 (0.72), 7.367 (0.43), 7.382 (0.43), 7.487 (1.14), 7.506 (1.11), 7.822 (1.38), 13.238 (0.51).
실시예 335
N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00674
DMF (2.6 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 2) (75.0 mg, 253 μmol)의 용액에 PYBOP (145 mg, 278 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (180 μl, 1.0 mmol) 및 5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (44.8 mg, 253 μmol, CAS 62908-85-4)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 염화나트륨 용액 (45 ml)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 잔류물을 DMSO로부터 재결정화하여 표제 생성물 (47 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.10분; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.540 (1.03), 1.574 (1.18), 1.771 (1.15), 1.782 (2.12), 1.794 (2.16), 1.802 (2.13), 1.812 (1.22), 1.943 (1.11), 2.124 (1.35), 2.141 (2.64), 2.158 (1.41), 2.539 (1.85), 2.679 (16.00), 3.613 (1.68), 3.630 (3.07), 3.648 (1.60), 7.138 (3.31), 7.157 (3.33), 7.289 (0.72), 7.295 (0.90), 7.310 (1.21), 7.317 (1.29), 7.331 (0.94), 7.338 (1.08), 7.476 (1.72), 7.491 (1.79), 7.499 (1.50), 7.513 (1.40), 7.577 (1.66), 7.584 (1.66), 7.598 (1.65), 7.606 (1.61), 8.470 (7.39), 9.144 (3.65), 9.162 (3.51).
실시예 336
N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00675
DMF (2.6 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 2) (75.0 mg, 253 μmol)의 용액에 PYBOP (145 mg, 278 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (180 μl, 1.0 mmol) 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (44.8 mg, 253 μmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 염화나트륨 용액 (45 ml)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 조 생성물을 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 생성물 (62 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.09분; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.527 (1.10), 1.537 (1.18), 1.548 (1.67), 1.560 (1.22), 1.573 (1.26), 1.580 (1.05), 1.788 (1.53), 1.798 (1.62), 1.809 (1.45), 1.821 (1.22), 1.885 (0.98), 1.895 (1.20), 1.903 (1.74), 1.921 (2.07), 1.929 (2.86), 1.944 (1.76), 1.954 (1.98), 1.964 (1.16), 1.976 (1.05), 2.066 (2.21), 2.074 (1.09), 2.083 (4.36), 2.100 (2.27), 2.540 (1.21), 2.795 (15.89), 2.797 (16.00), 3.607 (2.79), 3.624 (5.14), 3.641 (2.64), 4.054 (0.80), 4.063 (0.84), 4.071 (0.80), 7.222 (2.73), 7.224 (2.60), 7.233 (2.63), 7.235 (2.80), 7.285 (1.22), 7.292 (1.40), 7.306 (1.98), 7.314 (2.16), 7.327 (1.50), 7.334 (1.62), 7.474 (2.73), 7.488 (2.87), 7.496 (2.40), 7.511 (2.22), 7.572 (2.58), 7.580 (2.73), 7.594 (2.65), 7.601 (2.65), 8.144 (1.38), 8.164 (1.34), 8.196 (0.67), 8.589 (11.71), 8.690 (5.58), 8.701 (5.32).
실시예 337
N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00676
DMF (2.4 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 2) (70.0 mg, 236 μmol)의 용액에 PYBOP (135 mg, 259 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μl, 940 μmol) 5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (52.2 mg, 236 μmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 염화나트륨 용액 (45 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 소수성 필터 상에서 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 /에틸 아세테이트 -구배, 0% -> 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (21 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.17분; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.788 (1.31), 1.799 (2.14), 1.811 (2.43), 1.822 (1.19), 1.987 (1.16), 2.116 (1.15), 2.133 (2.28), 2.151 (1.22), 2.801 (8.45), 2.803 (8.83), 3.330 (16.00), 3.615 (1.44), 3.632 (2.67), 3.649 (1.38), 4.674 (9.07), 7.245 (2.64), 7.247 (2.76), 7.290 (0.66), 7.297 (0.74), 7.312 (1.07), 7.319 (1.18), 7.333 (0.82), 7.340 (0.87), 7.483 (1.41), 7.498 (1.52), 7.506 (1.26), 7.520 (1.17), 7.579 (1.42), 7.586 (1.46), 7.601 (1.51), 7.608 (1.41), 8.554 (6.18).
실시예 338
N5-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00677
THF (1.9 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 2) (100 mg, 196 μmol) 및 시클로프로판아민 (22.3 mg, 391 μmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (82 μl, 590 μmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 생성물 (50 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 1.15분; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.678 (4.71), 1.232 (0.86), 1.488 (2.78), 1.499 (3.37), 1.509 (4.89), 1.522 (3.40), 1.534 (3.58), 1.742 (4.19), 1.751 (4.25), 1.764 (3.55), 1.904 (3.82), 1.922 (6.88), 1.936 (6.33), 1.948 (6.30), 1.967 (3.98), 2.049 (6.82), 2.065 (13.67), 2.082 (7.19), 2.337 (0.58), 2.518 (5.32), 2.523 (3.73), 2.873 (2.23), 3.596 (8.50), 3.613 (16.00), 3.630 (8.29), 3.925 (2.05), 7.282 (4.44), 7.289 (4.93), 7.302 (5.72), 7.304 (6.24), 7.311 (7.59), 7.324 (5.29), 7.331 (5.57), 7.471 (9.27), 7.485 (9.61), 7.493 (8.05), 7.508 (7.46), 7.570 (8.84), 7.578 (9.42), 7.592 (9.15), 7.599 (9.24), 7.789 (10.40), 8.532 (0.98), 11.255 (0.95), 13.205 (1.47).
실시예 339
N5-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00678
THF (1.9 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 2) (100 mg, 196 μmol) 및 에탄아민 (17.6 mg, 391 μmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (82 μl, 590 μmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 생성물 (47 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.08분; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.086 (3.58), 1.103 (6.62), 1.120 (4.31), 1.232 (1.00), 1.499 (2.96), 1.523 (2.33), 1.718 (1.63), 1.730 (1.90), 1.739 (3.58), 1.749 (3.61), 1.762 (2.85), 1.772 (2.66), 1.933 (4.37), 2.049 (5.13), 2.066 (10.33), 2.083 (5.42), 2.518 (5.26), 2.523 (3.53), 3.275 (3.06), 3.291 (4.42), 3.308 (3.58), 3.594 (6.24), 3.611 (11.69), 3.628 (5.94), 3.924 (1.38), 7.282 (3.17), 7.289 (3.53), 7.302 (4.37), 7.309 (4.72), 7.324 (3.66), 7.331 (4.34), 7.469 (6.56), 7.483 (6.81), 7.491 (5.64), 7.506 (5.23), 7.570 (6.62), 7.578 (7.11), 7.592 (6.86), 7.599 (6.92), 7.796 (16.00), 8.599 (1.11), 11.326 (1.14), 13.170 (1.27).
실시예 340
N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00679
THF (1.9 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 2) (100 mg, 196 μmol) 및 3-플루오로아제티딘 (980 μl, 390 μmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (82 μl, 590 μmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 생성물 (49 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.03분; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.26 (br s, 1H), 11.15 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (td, 1H), 5.61-5.24 (m, 1H), 5.03-4.82 (m, 1H), 4.70-4.51 (m, 1H), 4.48-4.27 (m, 1H), 4.19-3.99 (m, 1H), 3.98-3.84 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 4H), 1.74 (br s, 2H), 1.55-1.40 (m, 2H).
실시예 341
N5-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00680
THF (1.9 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 2) (100 mg, 196 μmol) 및 2-메톡시에탄아민 (29.4 mg, 391 μmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (82 μl, 590 μmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 생성물 (49 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.07분; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.501 (1.31), 1.525 (1.04), 1.742 (1.58), 1.753 (1.55), 1.765 (1.24), 1.775 (1.15), 1.931 (1.88), 2.051 (2.22), 2.068 (4.39), 2.085 (2.31), 2.518 (1.89), 2.523 (1.26), 3.254 (16.00), 3.456 (11.66), 3.593 (2.66), 3.610 (5.00), 3.627 (2.59), 7.281 (1.41), 7.289 (1.45), 7.303 (2.07), 7.309 (2.06), 7.323 (1.64), 7.331 (1.80), 7.468 (2.71), 7.482 (2.87), 7.490 (2.40), 7.504 (2.24), 7.570 (3.00), 7.577 (3.13), 7.591 (3.05), 7.598 (2.98), 7.808 (9.38).
실시예 342
N5-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00681
THF (1.9 ml) 중 페닐 5-{[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (이성질체 2) (100 mg, 196 μmol) 및 디옥산 중 암모니아 (780 μl, 0.50 M, 390 μmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (82 μl, 590 μmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 디옥산 중 암모니아 (3 ml, 0.50 M, 1.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 생성물 (42 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.96분; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.233 (0.70), 1.458 (2.69), 1.477 (2.49), 1.492 (3.42), 1.543 (0.84), 1.718 (1.74), 1.742 (3.73), 1.751 (3.94), 1.775 (3.28), 1.857 (3.94), 1.880 (2.94), 1.891 (2.60), 1.909 (4.41), 1.943 (4.48), 1.969 (2.29), 2.052 (1.38), 2.071 (5.70), 2.074 (5.18), 2.088 (8.64), 2.106 (4.19), 2.327 (1.38), 2.332 (1.11), 2.522 (4.37), 2.539 (1.43), 2.669 (1.40), 2.673 (1.13), 3.587 (4.73), 3.604 (9.57), 3.613 (4.39), 3.620 (5.34), 3.973 (2.31), 7.277 (1.88), 7.284 (2.51), 7.299 (3.58), 7.306 (4.55), 7.319 (2.51), 7.326 (3.10), 7.456 (4.21), 7.470 (5.00), 7.478 (4.01), 7.487 (1.70), 7.492 (4.03), 7.508 (1.04), 7.566 (4.28), 7.573 (4.89), 7.587 (4.41), 7.594 (4.73), 7.754 (0.97), 7.782 (16.00), 7.811 (7.81), 7.939 (3.80), 8.047 (1.09), 8.067 (1.04), 10.314 (0.91), 11.448 (3.15), 11.465 (3.10), 13.174 (2.53).
실시예 343
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00682
DMF (1.0 ml) 중 N-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (이성질체 1) (50.0 mg, 113 μmol) 및 탄산칼륨 (78.4 mg, 567 μmol)의 혼합물에 아이오도메탄 (14 μl, 230 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 4시간 동안, 및 실온에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄/2-프로판올 (4:1)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 유기 상을 소수성 필터 상에서 여과하고, 농축시켜 표제 생성물 (47 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.20분; MS (ESIneg): m/z = 455 [M+H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.450 (0.59), 1.472 (0.93), 1.491 (0.77), 1.522 (0.44), 1.677 (3.04), 1.686 (3.45), 1.702 (2.24), 1.990 (1.08), 1.998 (1.13), 2.010 (0.72), 2.022 (1.05), 2.030 (0.98), 2.161 (1.90), 2.178 (3.60), 2.195 (2.01), 2.326 (0.41), 2.518 (1.13), 2.522 (0.77), 2.668 (0.41), 2.727 (0.51), 2.888 (0.62), 3.610 (2.06), 3.617 (0.54), 3.627 (3.55), 3.644 (1.98), 3.822 (0.46), 3.832 (0.57), 3.841 (0.46), 3.851 (0.57), 3.860 (0.49), 3.885 (16.00), 7.286 (0.95), 7.291 (2.14), 7.294 (1.18), 7.303 (2.06), 7.308 (1.62), 7.312 (2.37), 7.315 (1.67), 7.324 (2.14), 7.329 (1.05), 7.336 (1.16), 7.468 (1.90), 7.483 (2.03), 7.490 (1.65), 7.505 (1.52), 7.577 (1.93), 7.584 (1.98), 7.599 (1.98), 7.605 (1.88), 8.034 (2.34), 8.037 (2.32), 8.055 (2.24), 8.058 (2.16), 8.210 (6.77), 8.500 (2.16), 8.503 (2.32), 8.512 (2.29), 8.515 (2.01), 8.633 (1.59), 8.653 (1.54).
실시예 344
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1-(2-히드록시에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00683
DMF (860 μl) 중 N-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (이성질체 1) (70.0 mg, 159 μmol) 및 탄산칼륨 (110 mg, 794 μmol)의 혼합물에 2-브로모에탄올 (23 μl, 320 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 4시간 동안, 및 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄/2-프로판올 (4:1)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 유기 상을 소수성 필터 상에서 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.5 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (2.98), 1.230 (1.19), 1.348 (0.72), 1.452 (1.33), 1.475 (2.01), 1.494 (1.73), 1.525 (0.93), 1.681 (6.54), 1.691 (7.37), 1.706 (4.85), 1.713 (4.31), 1.990 (2.37), 2.000 (2.44), 2.023 (2.30), 2.031 (2.12), 2.164 (4.10), 2.181 (7.80), 2.198 (4.35), 2.332 (1.51), 2.518 (6.65), 2.522 (4.31), 2.673 (1.51), 3.504 (1.01), 3.510 (0.86), 3.612 (4.42), 3.620 (1.22), 3.630 (7.69), 3.646 (4.24), 3.703 (1.80), 3.716 (4.71), 3.729 (4.82), 3.742 (1.91), 3.829 (0.97), 3.838 (1.19), 3.848 (0.97), 3.858 (1.19), 3.868 (0.90), 4.303 (3.74), 4.317 (6.36), 4.330 (3.49), 4.919 (2.09), 4.932 (4.57), 4.945 (1.98), 7.265 (4.28), 7.277 (3.96), 7.286 (4.60), 7.288 (3.13), 7.295 (3.13), 7.297 (4.67), 7.310 (3.06), 7.317 (3.34), 7.331 (2.27), 7.338 (2.66), 7.470 (4.21), 7.485 (4.42), 7.492 (3.60), 7.507 (3.31), 7.579 (4.31), 7.586 (4.39), 7.601 (4.39), 7.608 (4.17), 8.069 (4.85), 8.072 (5.00), 8.090 (4.64), 8.093 (4.64), 8.197 (16.00), 8.482 (4.93), 8.485 (5.07), 8.494 (4.93), 8.497 (4.46), 8.666 (3.60), 8.686 (3.49).
실시예 345
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00684
DMF (1.1 ml) 중 N-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드 (이성질체 1) (90.0 mg, 204 μmol) 및 탄산칼륨 (141 mg, 1.02 mmol)의 혼합물에 2-브로모에틸 메틸 에테르 (52 μl, 410 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 4시간 동안, 및 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄/2-프로판올 (4:1)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 유기 상을 소수성 필터 상에서 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (45 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.23분; MS (ESIneg): m/z = 497 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.681 (1.90), 1.690 (2.10), 1.705 (1.40), 1.712 (1.26), 2.163 (1.18), 2.181 (2.20), 2.198 (1.21), 3.205 (16.00), 3.612 (1.27), 3.630 (2.21), 3.647 (1.32), 3.654 (1.32), 3.667 (2.07), 3.680 (1.28), 4.436 (1.18), 4.449 (1.91), 4.461 (1.09), 7.275 (1.15), 7.287 (1.39), 7.296 (1.61), 7.308 (1.70), 7.317 (0.94), 7.338 (0.68), 7.470 (1.14), 7.485 (1.21), 7.492 (0.98), 7.507 (0.92), 7.580 (1.17), 7.587 (1.21), 7.601 (1.21), 7.608 (1.15), 8.089 (1.31), 8.092 (1.32), 8.110 (1.24), 8.113 (1.21), 8.201 (4.45), 8.491 (1.33), 8.494 (1.37), 8.502 (1.30), 8.505 (1.15), 8.663 (1.00), 8.682 (0.97).
실시예 346
N-[(트랜스)-1-옥소-2-(피리딘-2-일)-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00685
DMF (3.4 ml) 중 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (62.3 mg, 382 μmol) 및 8-아미노-2-(피리딘-2-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (75.0 mg, 306 μmol)의 용액에 PyBOP (175 mg, 336 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (270 μl, 1.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 생성물 (26 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.93분; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.463 (2.10), 1.474 (2.18), 1.493 (2.61), 1.505 (2.39), 1.524 (1.17), 1.536 (1.02), 1.658 (1.17), 1.681 (7.75), 1.709 (2.61), 1.717 (2.97), 1.947 (2.57), 1.956 (2.70), 1.968 (1.64), 1.980 (2.50), 1.988 (2.27), 2.073 (4.48), 2.090 (6.96), 2.108 (4.66), 2.323 (0.77), 2.327 (1.06), 2.331 (0.76), 2.518 (3.58), 2.523 (2.30), 2.665 (0.76), 2.669 (1.06), 3.835 (1.04), 3.845 (1.29), 3.854 (1.06), 3.864 (1.28), 3.874 (1.01), 3.941 (4.84), 3.953 (2.03), 3.959 (7.28), 3.964 (2.27), 3.976 (4.71), 7.131 (2.53), 7.133 (2.62), 7.143 (2.48), 7.145 (2.86), 7.149 (2.89), 7.151 (2.66), 7.161 (2.68), 7.163 (2.80), 7.260 (4.22), 7.271 (4.03), 7.277 (4.04), 7.288 (4.30), 7.795 (2.30), 7.800 (2.41), 7.814 (2.93), 7.819 (5.07), 7.821 (6.20), 7.835 (3.18), 7.840 (5.34), 8.323 (2.80), 8.325 (5.54), 8.328 (3.43), 8.344 (2.84), 8.347 (4.89), 8.349 (3.18), 8.386 (2.73), 8.389 (3.07), 8.391 (3.34), 8.394 (2.77), 8.399 (2.89), 8.401 (3.15), 8.403 (3.04), 8.406 (2.64), 8.581 (16.00), 8.821 (4.67), 8.824 (5.07), 8.831 (4.73), 8.835 (4.58), 9.308 (4.69), 9.312 (4.87), 9.326 (4.84), 9.330 (4.55).
실시예 347
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00686
DMF (3.5 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (100 mg, 337 μmol) 및 칼륨 [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-카르복실레이트 (81.8 mg, 404 μmol)의 용액에 PyBOP (193 mg, 371 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (290 μl, 1.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 농축시키고, 에탄올을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 침전물을 물 및 에탄올로 세척하여 표제 생성물 (99 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.92분; MS (ESIneg): m/z = 441 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (0.68), 1.052 (1.48), 1.070 (0.80), 1.542 (0.97), 1.558 (1.54), 1.572 (2.33), 1.585 (3.30), 1.614 (4.67), 1.639 (5.98), 1.665 (9.22), 1.674 (10.48), 1.682 (10.02), 1.699 (10.70), 1.890 (4.61), 1.904 (4.33), 1.921 (4.73), 1.930 (4.44), 2.114 (8.65), 2.121 (2.16), 2.131 (16.00), 2.149 (8.88), 2.318 (1.08), 2.323 (2.51), 2.327 (3.47), 2.331 (2.45), 2.337 (1.08), 2.518 (10.59), 2.523 (7.12), 2.660 (1.14), 2.665 (2.56), 2.669 (3.47), 2.674 (2.45), 2.678 (1.08), 3.613 (9.34), 3.620 (2.39), 3.630 (15.89), 3.639 (2.28), 3.647 (8.77), 3.848 (0.91), 3.876 (2.11), 3.886 (1.88), 3.896 (1.94), 3.907 (1.65), 3.924 (0.85), 3.998 (0.57), 5.759 (3.42), 7.289 (3.70), 7.296 (4.33), 7.311 (6.04), 7.318 (6.55), 7.332 (4.61), 7.339 (5.24), 7.463 (8.60), 7.470 (12.36), 7.478 (9.62), 7.481 (11.84), 7.485 (7.69), 7.493 (10.99), 7.499 (7.12), 7.504 (12.58), 7.580 (8.37), 7.587 (8.65), 7.601 (8.65), 7.608 (8.37), 8.483 (11.56), 8.487 (12.24), 8.507 (10.76), 8.510 (10.82), 8.779 (9.96), 8.783 (10.19), 8.790 (9.62), 8.793 (9.17), 8.914 (6.78), 8.934 (6.72).
실시예 348
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00687
DMF (1.0 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (100 mg, 337 μmol) 및 5,7-디에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (94.2 mg, 98% 순도, 421 μmol)의 용액에 PyBOP (210 mg, 404 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (290 μl, 1.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과하여 2-프로판올로 연화처리한 후 표제 화합물 (18 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.33분; MS (ESIneg): m/z = 496 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.331 (6.72), 1.341 (7.02), 1.349 (16.00), 1.360 (15.25), 1.368 (7.14), 1.379 (6.72), 1.443 (1.14), 1.686 (3.84), 1.694 (4.44), 1.712 (2.70), 1.720 (1.92), 2.030 (1.38), 2.039 (1.44), 2.062 (1.35), 2.072 (1.23), 2.137 (2.43), 2.154 (4.65), 2.171 (2.61), 2.327 (0.84), 2.518 (2.55), 2.523 (1.77), 2.669 (0.84), 2.943 (1.89), 2.962 (5.91), 2.980 (5.85), 2.998 (1.71), 3.128 (1.23), 3.145 (3.63), 3.147 (3.63), 3.164 (3.63), 3.184 (1.14), 3.613 (2.61), 3.630 (4.59), 3.647 (2.52), 7.122 (5.58), 7.287 (1.11), 7.295 (1.20), 7.310 (1.74), 7.317 (1.92), 7.330 (1.29), 7.338 (1.47), 7.466 (2.37), 7.480 (2.52), 7.488 (2.07), 7.502 (1.92), 7.577 (2.46), 7.585 (2.55), 7.599 (2.49), 7.606 (2.49), 8.143 (2.07), 8.161 (1.98), 8.501 (11.38).
실시예 349
6-클로로-N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-8-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00688
DMF (2.4 ml, 31 mmol) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (63.8 mg, 215 μmol) 및 6-클로로-8-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (83.0 mg, 269 μmol)의 용액에 PyBOP (134 mg, 0.258 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (190 μl, 1.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC [기기: 래보마틱 HD5000, 라보코드-5000; 길슨 GX-241, 랩콜 바리오 4000, 칼럼: 엑스브리지 C18 5μ 150x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 부피% 포름산 (99%); 용리액 C: 아세토니트릴; 구배: 0-7분 25-95%C; 유량 50.0 ml/분; UV @ 254 nm]에 의해 정제하여 메탄올로 연화처리한 후 표제 생성물 (7.8 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.37분; MS (ESIneg): m/z = 585 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (0.62), 1.456 (1.32), 1.481 (1.86), 1.496 (1.63), 1.526 (0.93), 1.683 (6.21), 1.693 (7.15), 1.707 (4.50), 2.011 (2.25), 2.020 (2.41), 2.042 (2.25), 2.052 (2.02), 2.084 (9.71), 2.139 (4.04), 2.155 (7.69), 2.172 (4.27), 2.318 (1.48), 2.322 (3.26), 2.327 (4.66), 2.332 (3.34), 2.336 (1.55), 2.518 (15.22), 2.523 (9.63), 2.660 (2.41), 2.664 (3.65), 2.669 (6.37), 2.673 (4.27), 2.678 (2.17), 2.687 (3.50), 2.698 (1.86), 2.704 (2.02), 2.715 (3.26), 2.732 (1.79), 2.744 (1.09), 3.159 (6.76), 3.171 (7.69), 3.611 (5.59), 3.629 (9.09), 3.646 (5.20), 3.824 (1.01), 3.833 (1.17), 3.852 (1.17), 4.083 (0.54), 4.096 (1.79), 4.109 (1.63), 6.570 (5.05), 7.288 (1.86), 7.295 (2.17), 7.309 (2.95), 7.317 (3.11), 7.330 (2.17), 7.337 (2.49), 7.466 (3.96), 7.481 (4.19), 7.489 (3.50), 7.503 (3.18), 7.578 (4.19), 7.585 (4.35), 7.599 (4.19), 7.606 (4.12), 8.045 (16.00), 8.312 (2.56), 8.385 (2.25), 8.404 (2.10).
실시예 350
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
Figure pct00689
DMF (3.5 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (100 mg, 337 μmol) 및 5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복실산 (68.7 mg, 421 μmol)의 용액에 PyBOP (210 mg, 404 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (290 μl, 1.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 (6.8 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.02분; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.470 (1.33), 1.493 (2.08), 1.512 (1.79), 1.543 (0.87), 1.678 (6.82), 1.687 (7.51), 1.703 (4.91), 1.880 (1.04), 1.983 (2.43), 1.991 (2.54), 2.015 (2.37), 2.022 (2.14), 2.161 (4.10), 2.178 (7.74), 2.195 (4.27), 2.318 (1.21), 2.323 (2.48), 2.327 (3.47), 2.331 (2.43), 2.337 (1.10), 2.518 (12.71), 2.523 (8.14), 2.660 (1.16), 2.665 (2.54), 2.669 (3.47), 2.674 (2.43), 2.678 (1.16), 3.611 (4.45), 3.628 (7.68), 3.638 (1.21), 3.645 (4.22), 3.839 (0.98), 3.849 (1.21), 3.859 (0.98), 3.868 (1.21), 3.878 (0.87), 7.288 (1.73), 7.296 (2.02), 7.310 (2.89), 7.317 (3.12), 7.331 (2.19), 7.338 (2.37), 7.469 (3.87), 7.483 (4.16), 7.491 (3.41), 7.505 (3.18), 7.580 (4.04), 7.587 (4.10), 7.601 (4.10), 7.608 (3.93), 8.098 (3.52), 8.118 (3.41), 8.384 (6.12), 8.391 (6.47), 8.410 (16.00), 8.539 (6.41), 8.545 (5.60).
실시예 351
메틸 3-({트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-카르복실레이트
Figure pct00690
DMF (1.9 ml) 중 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 염산 염 (74.7 mg, 230 μmol)의 용액에 PYBOP (159 mg, 306 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (180 μl, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 7-(메톡시카르보닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (60.0 mg, 255 μmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과하였다. 잔류물을 물로 세척하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 (18 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.106 (0.85), 1.381 (1.44), 1.396 (1.02), 1.420 (1.10), 1.954 (1.19), 2.518 (4.89), 2.523 (3.70), 2.716 (15.46), 4.013 (16.00), 7.400 (0.73), 7.416 (0.93), 7.424 (1.30), 7.447 (1.70), 7.451 (1.10), 7.469 (0.96), 7.472 (1.02), 7.600 (6.19), 7.898 (1.47), 7.918 (1.41), 8.574 (6.25), 9.600 (2.60).
실시예 352
메틸 3-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-카르복실레이트
Figure pct00691
DMF (1.9 ml) 중 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드 (70.5 mg, 230 μmol)의 용액에 PyBOP (159 mg, 306 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (180 μl, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 7-(메톡시카르보닐)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (60.0 mg, 255 μmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (71 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.404 (1.13), 1.565 (1.13), 1.603 (1.13), 1.938 (1.35), 1.968 (1.13), 2.060 (1.13), 2.083 (1.13), 2.523 (3.15), 2.710 (16.00), 3.508 (2.70), 3.987 (0.90), 4.008 (15.32), 7.188 (0.68), 7.195 (0.68), 7.210 (1.13), 7.217 (1.35), 7.231 (0.90), 7.238 (0.90), 7.478 (1.35), 7.486 (1.35), 7.500 (1.35), 7.507 (1.35), 7.578 (1.35), 7.591 (7.44), 7.600 (1.58), 7.614 (1.35), 7.909 (1.35), 7.929 (1.35), 8.569 (6.54), 9.510 (2.70).
실시예 353
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00692
DMF (1.5 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (42.0 mg, 136 μmol) 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (27.7 mg, 170 μmol)의 용액에 PyBOP (77.9 mg, 150 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μl, 680 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC [기기: 워터스 오토퓨리피케이션시스템; 칼럼: YMC 트리아트 C18 5μ 100x30mm; 용리액 A: 물 + 0.1 부피% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.00-0.50분 20% B (25->70mL/분), 0.51-5.50분 36-56% B (70mL/분), DAD 스캔: 210-400 nm]에 의해 정제하여 표제 생성물 (42 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.32 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.68-6.77 (m, 6H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (t, 2H), 2.16 (t, 2H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 4H), 1.49 (br s, 2H).
실시예 354
N-{(트랜스)-2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00693
DMF (4.3 ml) 중 8-아미노-2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (131 mg, 361 μmol) 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (73.6 mg, 451 μmol)의 용액에 PyBOP (225 mg, 433 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (310 μl, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응물을 빙수에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하여 건조시킨 후 표제 생성물 (43 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.19분; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.32 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.35-7.18 (m, 1H), 3.95-3.79 (m, 1H), 3.67 (t, 2H), 2.18 (t, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.69 (dd, 4H), 1.59-1.42 (m, 2H).
실시예 355
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (C3에서 이성질체의 혼합물)
Figure pct00694
DMF (1.2 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (트랜스 이성질체, C3에서 이성질체의 혼합물) (31.0 mg, 99.7 μmol) 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (20.3 mg, 125 μmol)의 용액에 PyBOP (62.3 mg, 120 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (87 μl, 500 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/ 에틸 아세테이트 -구배, 50% -> 100% 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/ 메탄올 -구배, 0->100% 에탄올)에 이어서 HPLC 정제에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.11분; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+
표제 화합물 (12 mg)을 키랄 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하여 거울상이성질체 1 (Rt 10.9-11.9분) 및 거울상이성질체 2 (Rt 11.9-14.1분)를 수득하였다.
정제용 키랄 HPLC 방법: 기기: 래보마틱 HD5000, 라보코드-5000; 길슨 GX-241, 랩콜 바리오 4000, 칼럼: 키랄팩 IB 5μ 250x30mm; 용리액 A: 헥산; 용리액 B: 에탄올; 등용매: 70%A+30%B+ 0.1 부피% 디에틸 아민 (99%); 유량 50.0 ml/분; UV 254 nm
분석용 키랄 HPLC 방법: 기기: 애질런트 HPLC 1260; 칼럼: 키랄팩 IB 3μ 100x4,6mm; 용리액 A: 헥산 + 0.1 부피% 디에틸 아민 (99%); 용리액 B: 에탄올; 등용매: 70%A+30%B; 유량 1.4 ml/분; 온도: 25℃; DAD 254 nm
실시예 356
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
키랄 분리 (방법 참조: 실시예 355 Rt 10.9-11.9분)로 표제 생성물 (5 mg)을 86%의 순도로 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC (방법 참조: 실시예 355): Rt = 4.18분, ee = >99.9%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.041 (3.93), 1.057 (3.97), 1.070 (0.50), 1.084 (0.62), 1.124 (7.33), 1.142 (16.00), 1.160 (7.83), 1.232 (1.43), 1.259 (1.08), 1.403 (0.46), 1.434 (0.46), 1.535 (1.23), 1.556 (1.77), 1.566 (1.73), 1.589 (1.20), 1.775 (0.58), 1.799 (0.46), 1.831 (0.50), 1.856 (0.62), 1.865 (0.69), 1.906 (1.04), 1.959 (0.73), 1.981 (1.04), 2.337 (0.69), 2.518 (8.37), 2.523 (6.05), 2.537 (0.66), 2.546 (0.89), 2.564 (0.73), 2.579 (0.62), 2.596 (0.54), 2.679 (0.69), 2.868 (1.62), 2.886 (4.86), 2.904 (4.74), 2.922 (1.50), 7.263 (1.70), 7.274 (1.58), 7.281 (1.58), 7.291 (2.31), 7.298 (0.69), 7.312 (1.04), 7.319 (1.16), 7.333 (0.81), 7.340 (0.89), 7.585 (1.16), 7.592 (1.16), 7.607 (1.16), 7.615 (1.08), 7.818 (1.31), 7.838 (1.27), 8.577 (7.06), 8.819 (1.93), 8.823 (2.20), 8.829 (2.00), 8.834 (1.89), 9.311 (2.08), 9.315 (2.20), 9.328 (2.20), 9.333 (1.93).
실시예 357
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
키랄 분리 (방법 참조: 실시예 355 Rt 11.9-14.1분)로 표제 생성물 (6 mg)을 60%의 순도로 수득하였다.
분석용 키랄 HPLC (방법 참조: 실시예 355): Rt = 5.46분, ee = >99.9%
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 1.133 (3.89), 1.149 (3.81), 1.260 (1.19), 1.317 (7.51), 1.335 (16.00), 1.353 (7.81), 1.475 (0.41), 1.660 (0.56), 1.851 (1.14), 1.860 (1.25), 1.884 (2.17), 2.170 (0.42), 2.179 (0.99), 2.206 (0.82), 2.215 (0.57), 2.555 (0.56), 2.572 (0.62), 2.587 (0.56), 2.604 (0.53), 2.993 (1.42), 3.011 (2.17), 3.024 (2.14), 3.041 (1.34), 4.109 (0.47), 4.126 (0.40), 6.993 (1.01), 7.003 (1.01), 7.006 (0.41), 7.010 (0.99), 7.017 (0.63), 7.020 (1.10), 7.024 (0.62), 7.037 (0.58), 7.039 (0.71), 7.044 (0.66), 7.046 (0.82), 7.058 (0.65), 7.065 (0.69), 7.166 (0.74), 7.179 (0.78), 7.187 (0.59), 7.202 (0.55), 7.219 (0.96), 7.226 (0.93), 7.239 (0.92), 7.246 (0.87), 7.785 (0.47), 7.804 (0.46), 8.637 (1.23), 8.641 (1.40), 8.647 (1.14), 8.651 (1.16), 8.702 (3.65), 8.785 (1.26), 8.790 (1.28), 8.803 (1.32), 8.808 (1.17).
실시예 358
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-[1-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (라세미체)
Figure pct00695
THF (6.0 ml) 중 6-아세틸-N-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (이성질체 1) (633 mg, 1.27 mmol) 및 N-메틸메탄아민 (1.3 ml, 2.0 M, 2.5 mmol)의 혼합물에 티타늄(4+) 테트라프로판-2-올레이트 (760 μl, 2.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. (200 mg, 3.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 용액에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄/2-프로판올 (4:1)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 소수성 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (방법 9)에 의해 정제하여 표제 화합물 (70 g)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.25분; MS (ESIneg): m/z = 525 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.373 (3.51), 1.390 (3.54), 1.671 (1.83), 1.680 (2.07), 1.695 (1.38), 1.702 (1.29), 2.143 (1.20), 2.160 (2.31), 2.178 (3.21), 2.183 (16.00), 2.854 (9.38), 3.610 (1.23), 3.628 (2.25), 3.637 (1.32), 3.645 (1.32), 3.654 (1.05), 7.287 (0.57), 7.294 (0.60), 7.309 (0.81), 7.316 (0.96), 7.329 (0.66), 7.336 (0.69), 7.464 (1.17), 7.478 (1.23), 7.486 (0.99), 7.501 (0.90), 7.576 (1.20), 7.583 (1.26), 7.597 (1.26), 7.604 (1.23), 7.887 (1.02), 7.906 (0.99), 8.553 (6.74), 8.781 (3.99).
실시예 359
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(2-히드록시프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00696
DMF (2.6 ml) 중 암모늄 6-(2-히드록시프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (60.0 mg, 238 μmol) 및 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 염산 염 (80.4 mg, 262 μmol)의 용액에 PyBOP (136 mg, 262 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (210 μl, 1.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 또 다른 배치와 합하고, 이를 이에 따라 합성하였다. 합한 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 (14 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.06분; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.755 (16.00), 1.905 (1.56), 1.933 (1.15), 2.193 (6.60), 2.327 (0.72), 2.518 (6.51), 2.523 (5.26), 2.669 (0.74), 3.159 (0.94), 3.172 (0.89), 5.760 (1.25), 7.482 (0.84), 7.489 (0.86), 7.504 (0.88), 7.511 (0.86), 7.575 (0.84), 7.590 (0.91), 7.597 (0.82), 7.612 (0.75), 7.907 (1.17), 9.500 (1.56).
실시예 360
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-히드록시이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
Figure pct00697
DMSO (2.5 ml) 중 6-클로로-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (100 mg, 222 μmol), 프로판-2-아민 (28 μl, 330 μmol) 및 탄산칼륨 (46.0 mg, 333 μmol)의 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 여과하였다. 그리고 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 메탄올로 연화처리한 후 표제 생성물 (9 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (0.55), 1.357 (1.16), 1.386 (3.28), 1.415 (3.76), 1.443 (1.78), 1.536 (1.78), 1.564 (4.10), 1.599 (3.90), 1.626 (1.44), 1.907 (3.01), 1.947 (4.58), 1.975 (3.76), 2.038 (4.24), 2.063 (4.03), 2.323 (3.15), 2.327 (4.24), 2.331 (3.21), 2.405 (1.64), 2.433 (3.21), 2.523 (14.15), 2.540 (3.90), 2.665 (3.21), 2.669 (4.31), 2.673 (3.21), 3.811 (1.71), 3.821 (2.05), 3.831 (1.78), 3.840 (1.98), 3.851 (1.57), 6.932 (7.11), 6.956 (7.32), 7.197 (2.26), 7.205 (2.46), 7.219 (3.97), 7.226 (4.17), 7.240 (2.53), 7.247 (2.53), 7.494 (4.38), 7.502 (4.44), 7.516 (4.44), 7.523 (4.24), 7.577 (4.65), 7.592 (4.99), 7.600 (4.51), 7.614 (4.10), 8.030 (16.00), 8.102 (6.29), 8.126 (6.09), 8.610 (2.60), 8.629 (2.53), 9.514 (8.68).
실시예 361
N-[(트랜스)-1-옥소-2-(티오펜-2-일)-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00698
DMF (780 μl) 중 8-아미노-2-(티오펜-2-일)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (66.0 mg, 264 μmol) 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (53.8 mg, 330 μmol)의 용액에 PyBOP (165 mg, 316 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μl, 1.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과하였다. 잔류물을 물 및 메탄올로 세척하고, 조 생성물을 DMSO로 연화처리하여 진공 하에 건조시킨 후 표제 생성물 (62 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.99분; MS (ESIneg): m/z = 394 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.461 (1.69), 1.471 (1.69), 1.491 (1.81), 1.500 (1.98), 1.614 (1.35), 1.646 (3.69), 1.659 (2.97), 1.669 (2.64), 1.693 (2.21), 1.701 (2.44), 1.943 (1.95), 1.952 (2.08), 1.963 (1.29), 1.976 (1.95), 1.985 (1.73), 2.164 (3.30), 2.182 (5.38), 2.200 (3.46), 2.327 (0.89), 2.518 (3.02), 2.523 (1.98), 2.540 (16.00), 2.669 (0.89), 3.820 (3.95), 3.828 (1.49), 3.838 (6.28), 3.846 (1.96), 3.855 (4.29), 3.863 (1.24), 6.665 (3.48), 6.669 (3.79), 6.675 (3.95), 6.678 (3.88), 6.906 (3.88), 6.915 (3.36), 6.919 (4.52), 6.929 (4.43), 7.061 (4.48), 7.065 (4.81), 7.075 (4.05), 7.079 (3.68), 7.260 (3.49), 7.271 (3.46), 7.277 (3.51), 7.288 (3.66), 7.817 (2.79), 7.837 (2.71), 8.582 (13.87), 8.819 (4.28), 8.823 (4.40), 8.829 (4.18), 8.833 (3.97), 9.309 (4.35), 9.313 (4.51), 9.326 (4.52), 9.331 (3.94).
실시예 362
메틸 3-클로로-4-{(트랜스)-1-옥소-8-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]-2-아자스피로[4.5]데스-2-일}벤조에이트
Figure pct00699
DMF (2.5 ml) 중 메틸 4-[8-아미노-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-2-일]-3-클로로벤조에이트 (이성질체 1) (69.0 mg, 205 μmol) 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (41.8 mg, 256 μmol)의 용액에 PyBOP (128 mg, 246 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (180 μl, 1.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응물을 빙수에 붓고, 생성된 침전물을 여과하였다. 잔류물을 물 및 메탄올로 세척하여 진공 하에 건조시킨 후 표제 생성물 (16 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 1.05분; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.476 (0.62), 1.497 (1.06), 1.527 (1.12), 1.549 (0.45), 1.695 (3.02), 1.709 (2.63), 1.717 (2.57), 1.974 (1.17), 1.997 (1.06), 2.075 (16.00), 2.085 (0.67), 2.177 (1.73), 2.195 (3.36), 2.212 (1.85), 2.323 (2.35), 2.327 (3.24), 2.332 (2.29), 2.456 (1.51), 2.518 (15.50), 2.523 (10.85), 2.665 (2.46), 2.669 (3.36), 2.673 (2.41), 2.728 (1.12), 2.889 (1.34), 3.287 (0.62), 3.368 (0.73), 3.698 (1.85), 3.716 (3.19), 3.733 (1.68), 3.842 (0.56), 3.852 (0.50), 3.861 (0.62), 3.883 (14.15), 7.263 (1.73), 7.273 (1.62), 7.280 (1.62), 7.290 (1.73), 7.595 (2.74), 7.615 (3.02), 7.822 (1.57), 7.841 (1.51), 7.958 (1.96), 7.964 (2.01), 7.979 (1.62), 7.984 (1.79), 8.042 (3.52), 8.047 (2.97), 8.581 (6.60), 8.822 (1.96), 8.826 (2.07), 8.832 (1.90), 8.837 (1.85), 9.311 (2.13), 9.316 (2.01), 9.329 (2.07), 9.333 (1.90).
실시예 363
N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-메틸-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00700
DMF (2.0 ml) 중 트랜스-4-아미노-N-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)시클로헥산카르복스아미드 히드로클로라이드 (80.8 mg, 249 μmol)의 용액에 PyBOP (172 mg, 331 μmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (190 μl, 1.1 mmol)을 첨가한 후, 5-메틸-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (60.0 mg, 276 μmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과하였다. 잔류물을 물로 세척하고, 조 생성물을 HPLC [기기: 래보마틱 펌프 HD-5000, 래보마틱 SP-3000, 라보코드 5000, 래보마틱 랩콜 바리오 4000, 길슨 GX-241, 칼럼: 키랄팩 IE 5μm 250x30 mm Nr.027; 용매: 에탄올 / 메탄올 / 디에틸아민 50:50:0.1 (v/v/v)유량: 30 mL/분; 온도: RT; MWD 254 nm]에 의해 정제하여 표제 생성물 (78 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.380 (1.03), 1.410 (1.20), 1.578 (1.20), 1.616 (1.14), 1.955 (1.37), 1.983 (1.09), 2.077 (1.26), 2.083 (1.83), 2.101 (1.20), 2.250 (1.37), 2.268 (1.94), 2.287 (1.49), 2.327 (0.80), 2.518 (3.71), 2.523 (2.40), 2.596 (16.00), 2.669 (0.80), 3.015 (1.43), 3.034 (2.29), 3.051 (1.31), 3.377 (2.06), 7.400 (0.80), 7.416 (1.03), 7.424 (1.43), 7.447 (1.83), 7.451 (1.26), 7.459 (0.86), 7.468 (1.03), 7.472 (1.09), 7.479 (0.80), 8.037 (1.66), 8.057 (1.60), 8.458 (7.49), 9.604 (1.83).
실시예 364
N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-히드록시-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure pct00701
DMF (3.0 ml) 중 8-아미노-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-아자스피로[4.5]데칸-1-온 (이성질체 1) (80.0 mg, 270 μmol) 및 7-히드록시-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (65.1 mg, 337 μmol)의 용액에 PyBOP (168 mg, 323 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (230 μl, 1.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 잔류물을 물 및 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물 (3.5 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 0.78분; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.456 (1.43), 1.466 (1.64), 1.487 (1.71), 1.496 (1.86), 1.515 (0.86), 1.527 (0.82), 1.615 (1.07), 1.639 (2.64), 1.648 (2.57), 1.681 (5.50), 1.713 (1.18), 1.880 (2.21), 1.907 (2.71), 2.120 (3.11), 2.138 (5.96), 2.155 (3.29), 2.322 (1.18), 2.326 (1.54), 2.332 (1.18), 2.380 (16.00), 2.522 (6.11), 2.664 (1.14), 2.668 (1.54), 2.673 (1.18), 3.158 (0.61), 3.171 (0.64), 3.619 (3.21), 3.636 (5.68), 3.653 (3.07), 3.783 (0.96), 3.803 (0.96), 5.742 (4.18), 7.289 (1.18), 7.296 (1.29), 7.311 (2.32), 7.317 (2.46), 7.331 (1.50), 7.339 (1.54), 7.459 (2.79), 7.473 (2.96), 7.480 (2.43), 7.495 (2.18), 7.578 (2.82), 7.585 (2.89), 7.600 (2.89), 7.607 (2.79), 8.184 (2.18), 8.203 (2.14), 8.361 (6.75), 11.703 (3.39).
실시예 365
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-4-플루오로시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (단일 이성질체)
Figure pct00702
1-클로로-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 (180 μl, 1.5 mmol)을 디클로로메탄 (9.2 ml) 중 1-플루오로-4-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]시클로헥산카르복실산 (149 mg, 486 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-플루오로아닐린 (120 μl, 970 μmol) 및 피리딘 (200 μl, 2.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄/i-프로판올 (4:1)로 추출하였다. 합한 유기 상을 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 유기 상을 소수성 필터를 통해 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (142 g)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS 방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.880 (3.51), 1.912 (4.61), 1.923 (3.90), 1.946 (6.30), 1.966 (3.20), 1.976 (3.03), 2.140 (1.30), 2.169 (1.69), 2.211 (1.50), 2.249 (1.66), 2.523 (6.00), 4.219 (1.89), 7.231 (2.05), 7.239 (2.36), 7.250 (5.60), 7.253 (4.13), 7.260 (8.28), 7.267 (5.06), 7.274 (3.33), 7.277 (5.60), 7.281 (3.21), 7.516 (4.00), 7.531 (4.49), 7.538 (7.92), 7.546 (4.70), 7.553 (4.00), 7.560 (4.69), 7.568 (4.41), 8.175 (3.32), 8.193 (3.30), 8.588 (16.00), 8.787 (5.28), 8.791 (5.69), 8.798 (5.53), 8.802 (5.06), 9.312 (5.15), 9.316 (5.54), 9.330 (5.55), 9.334 (5.09), 9.799 (3.74), 9.808 (3.69).
실시예 366
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-4-플루오로시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (단일 이성질체)
Figure pct00703
1-클로로-1-디메틸아미노-2-메틸-1-프로펜 (330 μl, 2.7 mmol)을 디클로로메탄 (13 ml, 200 mmol) 중 1-플루오로-4-({[5-(메틸카르바모일)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}아미노)시클로헥산 카르복실산 (214 mg, 685 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-플루오로아닐린 (250 μl, 2.1 mmol) 및 피리딘 (330 μl, 4.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄/i-프로판올 (4:1)로 추출하였다. 합한 유기 상을 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 유기 상을 소수성 필터를 통해 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (방법 8)에 의해 정제하여 표제 화합물 (96 g)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
LC-MS(방법 1): Rt = 1.12분; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.890 (9.46), 2.074 (2.41), 2.180 (1.42), 2.202 (1.15), 2.263 (1.39), 2.323 (1.60), 2.327 (2.08), 2.331 (1.51), 2.518 (15.88), 2.523 (13.08), 2.665 (1.48), 2.669 (1.99), 2.674 (1.39), 2.779 (12.87), 2.791 (12.96), 4.098 (1.90), 7.231 (2.14), 7.238 (2.41), 7.251 (3.13), 7.260 (3.59), 7.273 (2.56), 7.280 (2.71), 7.521 (4.10), 7.536 (5.24), 7.538 (5.91), 7.545 (6.51), 7.560 (6.30), 7.567 (4.73), 7.803 (16.00), 9.741 (2.74).
추가로, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 본원에 기재된 바와 같은 임의의 염으로 전환시킬 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 임의의 염을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 목적하는 약리학적 효과를 달성하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 환자는 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 제약 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 바람직하게는 담체로 인한 어떠한 부작용도 활성 성분의 유익한 효과를 해치지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 비교적 비-독성이고 무해한 담체이다. 화합물의 제약 유효량은 바람직하게는 치료될 특정한 상태에 대해 결과를 제공하거나 또는 영향을 발휘하는 양이다. 본 발명의 화합물은 즉시 방출, 느린 방출 및 지연 방출 제제를 포함한 임의의 유효한 통상적인 투여 단위 형태를 사용하여 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체와 함께, 경구로, 비경구로, 국소로, 비강으로, 안과적으로, 눈으로, 설하로, 직장으로, 질 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 화합물은 고체 또는 액체 제제 예컨대 캡슐, 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 용융물, 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있으며, 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 통상의 경질- 또는 연질-쉘 젤라틴 유형의 것일 수 있는 캡슐일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통상적인 정제 베이스 예컨대 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분과 함께, 결합제 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여 후 정제의 파괴 및 용해를 보조하도록 의도된 붕해제 예컨대 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분, 및 구아 검, 트라가칸트 검, 아카시아, 정제 과립화의 유동을 개선시키고 정제 다이 및 펀치의 표면에 대한 정제 물질의 부착을 방지하도록 의도된 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산, 또는 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 정제의 미적 품질을 증진시키고 정제를 환자에게 더 허용되게 하도록 의도된 염료, 착색제, 및 향미제 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향미제와 조합되어 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여 형태에 사용하는데 적합한 부형제는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제를 첨가하거나 첨가하지 않은, 인산이칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜을 포함한다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 다르게는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 이들 둘 다로 코팅될 수 있다.
분산성 분말 및 과립은 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 활성 성분을 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일 예컨대 액체 파라핀 또는 식물성 오일의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 자연 발생 검 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, (2) 자연 발생 포스파티드 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 감미제 및 향미제를 또한 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일 예컨대, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 또는 미네랄 오일 예컨대, 액상 파라핀에 활성 성분을 현탁시켜 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제 예컨대, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 현탁액은 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 1종 이상의 착색제; 1종 이상의 향미제; 및 1종 이상의 감미제 예컨대 수크로스 또는 사카린을 또한 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 완화제, 및 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필 파라벤, 및 향미제 및 착색제를 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 제약상 허용되는 계면활성제 예컨대 비누 또는 세제, 현탁화제 예컨대 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 다른 제약 아주반트를 첨가하거나 첨가하지 않은, 액체 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알콜 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 또는 헥사데실 알콜, 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈 예컨대 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는, 지방산 글리세리드, 또는 아세틸화 지방산 글리세리드의 멸균 액체 또는 혼합물일 수 있는 제약 담체와 함께, 바람직하게는 생리학상 허용되는 희석제 중 화합물의 주사가능한 투여량으로서, 비경구로, 즉 피하로, 정맥내로, 안구내로, 활막내로, 근육내로, 또는 복막내로 투여될 수 있다.
본 발명의 비경구 제제에 사용될 수 있는 오일의 예시는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 페트롤라툼 및 미네랄 오일이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트; 비-이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염, 뿐만 아니라 혼합물을 포함한다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중에 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 활성 성분을 함유할 것이다. 보존제 및 완충제가 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위에서의 자극을 최소화 또는 제거하기 위해, 이러한 조성물은 바람직하게는 약 12 내지 약 17의 친수성-친지성 평형 (HLB)을 갖는 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 중 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나, 또는 원하는 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.
비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예시는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 부류, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 에틸렌 옥시드와, 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된 소수성 기재의 고분자량 부가물이다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 방법에 따라, 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제 예컨대, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 자연 발생 포스파티드 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카-에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있는 분산제 또는 습윤제를 사용하여 제제화될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는, 예를 들어 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극, 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을, 통상의 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이며 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시킬 적합한 비-자극 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 제제는 경피 전달 디바이스 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양으로의 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 1991년 6월 11일에 허여된 미국 특허 번호 5,023,252를 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함됨). 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 필요시 전달을 위해 구성될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제어 방출 제제는 관련 기술분야에 공지된 리포솜, 중합체 마이크로구체 및 중합체 겔 제제를 포함한다.
제약 조성물을 기계적 전달 디바이스를 통해 환자에게 도입하는 것이 바람직하거나 또는 필요할 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 기계적 전달 디바이스의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 약물을 뇌에 직접 투여하기 위한 직접 기술은 통상적으로 혈액-뇌 장벽을 우회하도록 약물 전달 카테터를 환자의 심실계 내에 배치하는 것을 수반한다. 신체의 특정한 해부학적 부위로 작용제를 수송하는데 사용되는 하나의 이러한 이식형 전달 시스템은 1991년 4월 30일에 허여된 미국 특허 번호 5,011,472에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 필요하거나 또는 원하는 경우에 일반적으로 담체 또는 희석제로 지칭되는 다른 통상적인 제약상 허용되는 배합 성분을 또한 함유할 수 있다. 이러한 조성물을 적절한 투여 형태로 제조하기 위한 통상적인 절차가 이용될 수 있다. 상기 성분 및 방법은 하기 문헌 (각각은 본원에 참조로 포함됨)에 기술되어 있는 것을 포함한다: Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ; 및 Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
적절한 경우에 조성물을 그의 의도된 투여 경로를 위해 제제화하는데 사용될 수 있는 흔히 사용되는 제약 성분은 하기를 포함한다:
산성화제 (예는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
알칼리화제 (예는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
흡착제 (예는 분말화 셀룰로스 및 활성탄을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
에어로졸 추진제 (예는 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
공기 대체제 (예는 질소 및 아르곤을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
항진균 보존제 (예는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
항미생물 보존제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 질산페닐제2수은 및 티메로살을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
항산화제 (예는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
결합 물질 (예는 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
완충제 (예는 메타인산칼륨, 인산이칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 무수 및 시트르산나트륨 2수화물을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
운반제 (예는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지색 시럽, 시럽, 옥수수 오일, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 정박테리아 염화나트륨 주사 및 정박테리아 주사용수를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
킬레이트화제 (예는 에데테이트 디소듐 및 에데트산을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
착색제 (예는 FD&C 레드 3호, FD&C 레드 20호, FD&C 옐로우 6호, FD&C 블루 2호, D&C 그린 5호, D&C 오렌지 5호, D&C 레드 8호, 카라멜 및 산화제2철 레드를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정화제 (예는 벤토나이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
유화제 (예는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
캡슐화제 (예는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음)
향미제 (예는 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지색 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
함습제 (예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
연화제 (예는 미네랄 오일 및 글리세린을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
오일 (예는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일 및 식물성 오일을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
연고 베이스 (예는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 페트롤라툼, 친수성 페트롤라툼, 백색 연고, 황색 연고 및 장미수 연고를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
침투 증진제 (경피 전달) (예는 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 1가 또는 다가 알콜, 포화 또는 불포화 지방 알콜, 포화 또는 불포화 지방산 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 에센셜 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하나 이에 제한되지는 않음)
가소제 (예는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
용매 (예는 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 글리세롤, 이소프로판올, 미네랄 오일, 올레산, 땅콩 오일, 정제수, 주사용수, 주사용 멸균수 및 관류용 멸균수를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
강화제 (예는 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 백색 왁스 및 황색 왁스를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
좌제 베이스 (예는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
계면활성제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 술페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
현탁화제 (예는 한천, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트라가칸트 및 비검을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
감미제 (예는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 소듐, 소르비톨 및 수크로스를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 부착방지제 (예는 스테아르산마그네슘 및 활석을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 결합제 (예는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 압축 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교 폴리비닐 피롤리돈, 및 예비젤라틴화 전분을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 및 캡슐 희석제 (예는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 코팅제 (예는 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 직접 압축 부형제 (예는 이염기성 인산칼슘을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 붕해제 (예는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 활택제 (예는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 윤활제 (예는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 스테아르산 및 스테아르산아연을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제/캡슐 불투명화제 (예는 이산화티타늄을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 연마제 (예는 카르누바 왁스 및 백색 왁스를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
증점제 (예는 밀랍, 세틸 알콜 및 파라핀을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
장성 작용제 (예는 덱스트로스 및 염화나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
점도 증가제 (예는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트라가칸트를 포함하나 이에 제한되지는 않음); 및
습윤제 (예는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음).
본 발명에 따른 제약 조성물은 하기와 같이 예시될 수 있다:
멸균 IV 용액: 본 발명의 목적 화합물의 5 mg/ml 용액을 살균 주사가능한 물을 사용하여 제조할 수 있으며, 필요할 경우 pH를 조정하였다. 투여를 위해 용액을 멸균 5% 덱스트로스로 1 - 2 mg/mL로 희석하고, 약 60분에 걸쳐 IV 주입으로 투여한다.
IV 투여를 위한 동결건조된 분말: 멸균 제제는 (i) 100 - 1000 mg의 동결건조된 분말로서의 본 발명의 목적 화합물, (ii) 32- 327 mg/ml 시트르산나트륨, 및 (iii) 300 - 3000 mg 덱스트란 40을 사용하여 제조될 수 있다. 제제를 멸균 주사가능한 염수 또는 덱스트로스 5%를 사용하여 10 내지 20 mg/ml의 농도로 재구성하고, 이를 염수 또는 덱스트로스 5%를 사용하여 0.2 - 0.4 mg/ml로 추가로 희석하고, 15 - 60분에 걸쳐 IV 볼루스 또는 IV 주입으로 투여한다.
근육내 현탁액: 하기 용액 또는 현탁액을 근육내 주사를 위해 제조할 수 있다:
50 mg/ml의 본 발명의 목적하는 수불용성 화합물
5 mg/ml 소듐 카르복시메틸셀룰로스
4 mg/ml 트윈 80
9 mg/ml 염화나트륨
9 mg/ml 벤질 알콜.
경질 쉘 캡슐: 표준의 2조각의 경질 젤라틴 캡슐 각각을 100 mg의 분말형 활성 성분, 150 mg의 락토스, 50 mg의 셀룰로스 및 6 mg의 스테아르산마그네슘으로 충전시킴으로써 다수의 단위 캡슐을 제조하였다.
연질 젤라틴 캡슐: 소화가능한 오일, 예컨대 대두 오일, 면실 오일 또는 올리브 오일 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 정변위 펌프에 의해 용융 젤라틴 내로 주입하여 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성하였다. 캡슐은 세척 및 건조된다. 수혼화성 의약 혼합물을 제조하기 위해 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물 내에 용해시킬 수 있다.
정제: 다수의 정제를, 통상적인 절차에 의해 투여 단위가 100 mg의 활성 성분, 0.2 mg의 콜로이드성 이산화규소, 5 mg의 스테아르산마그네슘, 275 mg의 미세결정질 셀룰로스, 11 mg의 전분 및 98.8 mg의 락토스이도록 제조한다. 적절한 수성 및 비-수성 코팅이 적용되어 식미성을 증가시키거나, 우아함 및 안정성을 개선시키거나, 또는 흡수를 지연시킬 수 있다.
즉시 방출 정제/캡슐: 이들은 통상적이고 신규한 방법에 의해 제조된 고체 경구 투여 형태이다. 이들 단위는 의약의 즉시 용해 및 전달을 위해 물 없이 경구로 섭취된다. 활성 성분은 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제와 같은 성분을 함유하는 액체 내에 혼합된다. 이들 액체는 동결 건조 및 고체 상태 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 캐플릿으로 고체화된다. 약물 화합물은 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 발포성 성분과 함께 압축되어 물의 필요 없이 즉시 방출을 위해 의도된 다공성 매트릭스를 생성할 수 있다.
조합 요법
본 발명에서 용어 "조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트로서 제공될 수 있다.
본 발명에서 "고정 조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 1개의 단위 투여량 중에 또는 단일 개체 중에 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물 중에, 예컨대 제제 중에 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합되지 않으면서 1개의 단위 중에 존재하는 제약 조합물이다.
본 발명에서 비-고정 조합물 또는 "부분들의 키트"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나 초과의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 하나의 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 성분은 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두는 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서 투여되거나, 또는 조합이 허용되지 않는 유해 효과를 유발하지 않는 경우에 1종 이상의 다른 제약 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 조합에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 화학요법제 또는 항암제, 예를 들어 항과다증식제 또는 다른 적응증 작용제 등, 뿐만 아니라 그의 혼합물 및 조합물과 조합될 수 있다. 다른 적응증 작용제는 항혈관신생제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, DNA-삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조정제 또는 항호르몬을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "화학요법 항암제"는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올에티온, 안지오텐신 II, 항트롬빈 III, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카프로맙, 카르보플라틴, 카르필조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코판리십, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 덱스라족산, 디브로스피듐 클로라이드, 디안히드로갈락티톨, 디클로페낙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 드로나비놀, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 종자, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인게놀 메부테이트, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이오비트리돌, 이오벤구안 (123I), 아이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 이아소콜린, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르게스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 나빌론, 나빅시몰스, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 넬라라빈, 네리드론산, 니볼루맙펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 종자, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 + 히알루론산나트륨, 폴리사카라이드-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 로무르티드, 로니시클립, 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사투모맙, 세크레틴, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테세류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘 + 티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신.
본 발명의 화합물은 또한 단백질 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 암 또는 다른 혈관신생 장애의 치료 및 본 발명의 조성물과의 사용에 적합한 이러한 단백질 치료제는 인터페론 (예를 들어, 인터페론.알파., .베타., 또는 .감마.) 과효능작용 모노클로날 항체, 튀빙겐, TRP-1 단백질 백신, 콜로스트리닌, 항-FAP 항체, YH-16, 겜투주맙, 인플릭시맙, 세툭시맙, 트라스투주맙, 데니류킨 디프티톡스, 리툭시맙, 티모신 알파 1, 베바시주맙, 메카세르민, 메카세르민 린파베이트, 오프렐베킨, 나탈리주맙, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, ErbB2-특이적 면역독소, SGN-35, MT-103, 린파베이트, AS-1402, B43-게니스테인, L-19 기반 방사선면역치료제, AC-9301, NY-ESO-1 백신, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, 아비스쿠민, MDX-1307, Her-2 백신, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, 엔도스타틴, 볼로식시맙, PRO-1762, 렉사투무맙, SGN-40, 페르투주맙, EMD-273063, L19-IL-2 융합 단백질, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, 티가포티드, CAT-3888, 라베투주맙, 알파-입자-방출 방사성동위원소-연결 린투주맙, EM-1421, 하이퍼아큐트 백신, 투코투주맙 셀모류킨, 갈릭시맙, HPV-16-E7, 자벨린 - 전립선암, 자벨린 - 흑색종, NY-ESO-1 백신, EGF 백신, CYT-004-MelQbG10, WT1 펩티드, 오레고보맙, 오파투무맙, 잘루투무맙, 신트레데킨 베수도톡스, WX-G250, 알부페론, 아플리베르셉트, 데노수맙, 백신, CTP-37, 에펀구맙, 또는 131I-chTNT-1/B를 포함한다. 단백질 치료제로서 유용한 모노클로날 항체는 무로모납-CD3, 압식시맙, 에드레콜로맙, 다클리주맙, 겐투주맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 세툭시맙, 베비시주맙, 에팔리주맙, 아달리무맙, 오말리주맙, 무로모맙-CD3, 리툭시맙, 다클리주맙, 트라스투주맙, 팔리비주맙, 바실릭시맙, 및 인플릭시맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 임의로 하기 중 1종 이상과 조합되어 투여될 수 있다: ARRY-162, ARRY-300, ARRY-704, AS-703026, AZD-5363, AZD-8055, BEZ-235, BGT-226, BKM-120, BYL-719, CAL-101, CC-223, CH-5132799, 데포롤리무스, E-6201, 엔자스타우린, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0623, GDC-0941, GDC-0973, GDC-0980, GSK-2110183, GSK-2126458, GSK-2141795, MK-2206, 노볼리무스, OSI-027, 페리포신, PF-04691502, PF-05212384, PX-866, 라파마이신, RG-7167, RO-4987655, RO-5126766, 셀루메티닙, TAK-733, 트라메티닙, 트리시리빈, UCN-01, WX-554, XL-147, XL-765, 조타롤리무스, ZSTK-474.
일반적으로, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용하는 것은 하기의 역할을 할 것이다:
(1) 어느 한 제제를 단독으로 투여하는 것과 비교하여 종양의 성장을 늦추거나 심지어 종양을 제거하는데 있어서 우수한 효능을 제공하고,
(2) 투여된 화학치료제의 더 적은 양의 투여를 제공하고,
(3) 단일 작용제 화학요법 및 특정한 다른 조합 요법에 의해 관찰되는 것보다 더 적은 유해한 약리학적 합병증을 갖는, 환자에서 우수한 내약성을 보이는 화학요법 치료를 제공하고,
(4) 포유동물, 특히 인간에서 보다 광범위한 스펙트럼의 다양한 암 유형의 치료를 제공하고,
(5) 치료 환자들에게 보다 높은 반응률을 제공하고,
(6) 표준 화학요법 치료와 비교하여 치료 환자들에게 보다 연장된 생존 기간을 제공하고,
(7) 보다 긴 종양 진행 시간을 제공하고/거나
(8) 기타 암 작용제 조합물이 길항 효과를 제공하는 공지된 경우에 비해, 적어도 단독으로 사용된 작용제의 효능 및 내약성 만큼의 우수한 효능 및 내약성이 달성된다.
방사선에 대해 세포를 감작화시키는 방법
본 발명의 별개의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 세포를 방사선에 대해 감작화시키는데 사용될 수 있다. 즉, 세포의 방사선 처리 전에 세포를 본 발명의 화합물로 처리하는 것은, 세포가 본 발명의 화합물을 사용한 임의의 처리의 부재 하에 있는 경우보다 세포가 DNA 손상 및 세포 사멸에 대해 더 감수성이도록 한다. 한 측면에서, 세포를 본 발명의 적어도 1종의 화합물로 처리하였다.
따라서, 본 발명은 또한 세포에 본 발명의 1종 이상의 화합물을 통상적인 방사선 요법과 조합하여 투여하는, 세포를 사멸시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포 사멸을 유발 또는 유도하기 위한 세포의 처리 전에 세포를 본 발명의 1종 이상의 화합물로 처리하는, 세포를 세포 사멸에 대해 보다 감수성이도록 하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 세포를 본 발명의 1종 이상의 화합물로 처리한 후, 세포를 적어도 1종의 화합물, 또는 적어도 1종의 방법, 또는 그의 조합으로 처리하여, 정상 세포의 기능을 억제하거나 또는 세포를 사멸시키는 목적을 위해 DNA 손상을 유발한다.
한 실시양태에서, 세포를 적어도 1종의 DNA 손상 작용제로 처리함으로써 세포를 사멸시킨다. 즉, 세포를 본 발명의 1종 이상의 화합물로 처리하여 세포를 세포 사멸에 대해 감작화시킨 후, 세포를 적어도 1종의 DNA 손상 작용제로 처리하여 세포를 사멸시킨다. 본 발명에 유용한 DNA 손상 작용제는 화학요법제 (예를 들어, 시스플라티눔), 이온화 방사선 (X선, 자외 방사선), 발암원 및 돌연변이유발원을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 세포를 DNA 손상을 유발 또는 유도하기 위한 적어도 1종의 방법으로 처리함으로써 세포를 사멸시킨다. 이러한 방법은 세포 신호전달 경로가 활성화되는 경우에 DNA 손상을 유발하는 세포 신호전달 경로의 활성화, 세포 신호전달 경로가 억제되는 경우에 DNA 손상을 유발하는 세포 신호전달 경로의 억제, 및 DNA 손상을 유발하는 세포에서의 생화학적 변화의 유도를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 비제한적 예로서, 세포에서의 DNA 복구 경로를 억제하여, DNA 손상의 복구를 방지하고, 세포에서의 DNA 손상의 비정상적 축적을 유발할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 세포에서의 DNA 손상의 다른 유도 전에 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 세포에서의 DNA 손상의 다른 유도와 병용으로 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 세포에서의 DNA 손상의 다른 유도가 시작된 직후에 세포에 투여된다.
또 다른 측면에서, 세포는 시험관내 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 생체내 존재한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 탄키라제를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌고, 따라서 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응을 동반하는 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 탄키라제의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 예컨대, 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
따라서 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재 및 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
따라서 본 발명의 또 다른 특정한 측면은 질환의 예방 또는 치료를 위한, 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 특정한 측면은 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한, 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도이다.
3개의 상기 단락에 언급된 질환은 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응의 질환, 또는 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응을 동반하는 질환, 예컨대 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양 및 육종 및/또는 그의 전이이다.
본 발명의 문맥, 특히 본원에 사용된 "부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응"의 문맥에서의 용어 "부적절한"은 정상 미만 또는 정상 초과이며, 상기 질환의 병리상태와 연관되어 있거나, 그의 원인이 되거나, 또는 그를 유발하는 반응을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
바람직하게는, 용도는 질환의 치료 또는 예방이며, 여기서 질환은 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이이다.
본 발명의 문맥에 추가로 포함되는 질환은 대사 질환 (예를 들어, 당뇨병 및 비만), 섬유증 (예를 들어, 폐 섬유생성) 및 바이러스 감염이다.
과다증식성 장애를 치료하는 방법
본 발명은 포유동물 과다증식성 장애를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열의 억제, 차단, 감소, 저하 등, 및/또는 아폽토시스의 유발에 이용될 수 있다. 이 방법은 장애의 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에게 장애를 치료하기에 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등을 투여하는 것을 포함한다. 과다증식성 질환은, 예를 들어, 건선, 켈로이드 및 피부에 이환되는 다른 증식증, 양성 전립선 비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방암, 호흡기도암, 뇌암, 생식 기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 그의 원격 전이를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 장애는 림프종, 육종 및 백혈병을 또한 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관 상피내 암종 및 소엽성 상피내 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
기도의 암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두상 신암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖거나 또는 갖지 않는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종) 및 혼합 간세포성 담관암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순암 및 구강암, 및 편평 세포암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연부 조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
이들 장애는 인간에서 잘 특징화된 바 있을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인으로 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 문헌 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종의 상태를 방지, 완화, 감소, 경감, 개선시키는 등의 목적을 위한 대상체의 관리 또는 치유로 사용된다.
혈관신생 장애의 치료 방법
본 발명은 과도하고/거나 비정상적인 혈관신생과 연관된 장애 및 질환을 치료하는 방법을 또한 제공한다.
혈관신생의 부적절하고 이소성인 발현은 유기체에 유해할 수 있다. 다수의 병리학적 상태는 이질 혈관의 성장과 연관되어 있다. 이들은, 예를 들어 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막-정맥 폐쇄 및 미숙아 망막병증 [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480 ; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638], 연령-관련 황반 변성 [AMD; 문헌 [Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855] 참조], 신생혈관 녹내장, 건선, 수정체후 섬유증식증, 혈관섬유종, 염증, 류마티스 관절염 (RA), 재협착, 스텐트내 재협착, 혈관 이식편 재협착 등을 포함한다. 또한, 암성 및 신생물성 조직과 연관된 증가된 혈액 공급은 성장을 촉진하여, 급속한 종양 확장 및 전이로 이어진다. 더욱이, 종양에서의 새로운 혈관 및 림프관의 성장은 변질 세포에 대한 탈출 경로를 제공하여, 암의 전이 및 결과적으로 확산을 촉진한다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 혈관 형성의 억제 및/또는 감소; 내피 세포 증식 또는 혈관신생에 수반되는 다른 유형의 억제, 차단, 감소, 저하 등, 뿐만 아니라 이러한 세포 유형의 세포 사멸 또는 아폽토시스의 유발에 의해 상기 언급된 혈관신생 장애 중 임의의 것을 치료 및/또는 예방하기 위해 이용될 수 있다.
용량 및 투여
과다증식성 장애 및 혈관신생 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하기 위한 공지된 표준 실험실 기술을 기반으로 하여, 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료의 결정을 위한 표준 독성 시험에 의해 및 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하기 위해 사용되는 공지된 의약의 결과와의 비교에 의해, 각각의 목적하는 적응증의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유효 투여량이 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 1종의 치료에 투여될 활성 성분의 양은 사용되는 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별, 및 치료되는 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 폭넓게 달라질 수 있다.
투여되는 활성 성분의 총량은 일반적으로 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중/일, 및 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중/일 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1일에 1 내지 3회 투여 내지 4주마다 1회 투여 범위일 것이다. 또한, 환자에게 약물을 특정 기간 동안 투여하지 않는 "휴약기"는 약리학적 효과와 내약성 사이의 전체 균형에 유익할 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일 1회 이상 또는 1일 1회 미만 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사, 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 용량을 유지하기 위해 필요한 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg 총 체중일 것이다.
물론 각각의 환자에 대한 특정한 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 성질 및 중증도, 사용되는 특정한 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합물 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법의 질환은 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이이다.
본 발명의 화합물은 특히 종양 성장 및 전이, 특별히 모든 적응증 및 병기의 고형 종양의 요법 및 방지, 즉 예방에 종양 성장의 사전-치료와 함께 또는 그 없이 사용될 수 있다.
특정한 약리학적 또는 제약 특성을 시험하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 기재된 실험을 시험하는 실시예는 본 발명을 예시하는 역할을 하며, 본 발명은 제공된 실시예에 제한되지는 않는다.
생물학적 검정:
실시예를 선택된 생물학적 검정으로 1회 이상 실험하였다. 1회 초과로 시험한 경우에, 데이터는 평균값으로서 또는 중앙값으로서 기록되며, 여기서
ㆍ 산술 평균값으로서 또한 지칭되는 평균값은 시험된 횟수로 나눈 수득된 값의 합계를 나타내고,
ㆍ 중앙값은 오름차순 또는 내림차순으로 등급화했을 때에 값들의 군의 중간수를 나타낸다. 데이터 세트에서의 값들의 개수가 홀수인 경우에, 중앙값은 중간값이다. 데이터 세트에서의 값들의 개수가 짝수인 경우에, 중앙값은 2개의 중간값의 산술 평균이다.
실시예를 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성한 경우에, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 1개 이상의 합성 배치(들)의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균값 또는 중앙값을 나타낸다.
6 생화학적 검정
6.1 TNKS1 검정
TNKS1 검정 A
본 발명에 따른 화합물의 효력을 시험관내 억제 검정을 적용함으로써 평가하였다. 적합한 단백질 기질의 TNKS1 촉매된 NAD+-의존성 리보실화를 상업적으로 입수가능한 비오틴/스트렙타비딘 결합 기반 검정 포맷 [TNKS1 히스톤 리보실화 검정 키트 (비오틴-표지된 NAD+), 카탈로그 #80579; 미국 샌디에고 소재의 비피에스 바이오사이언스]을 사용하여 검출하였다. 여기서, TNKS1 촉매된 리보실화 반응 동안 비오틴-표지된 NAD+의 혼입을 스트렙타비딘-HRP 커플링된 화학-발광 판독을 사용하여 검출하였다. 판독 신호의 강도는 혼입된 NAD+에 비례하였다. TNKS1의 억제는 NAD+의 감소된 혼입 및 결과적으로 더 낮은 판독 신호 강도로 이어졌다. 효소 활성을 50%만큼 억제하는 (정규화된 판독 신호 강도의 절반에 상응하는) 시험 화합물의 농도를 IC50으로서 기록하였다.
프로토콜
검정을 384 웰 MTP 포맷에서 제조업체의 프로토콜 [http://www.bpsbioscience.com/poly-adp-ribose-polymerase/assay-kit/tnks1-histone-ribosylation-assay-kit-biotin-labeled-nad-80579 referencing: Brown, J.A., Marala, R.B. J. Pharmacol. Toxicol. Methods 2002 47:137]에 따라 및 비엠지 페라스타 MTP 판독기 [독일 오펜부르크 소재의 비엠지-랩테크]를 사용하여 수행하였다.
TNKS1 검정 B
본 발명에 따른 선택된 화합물의 효력을 변형된 시험관내 억제 검정을 적용하여 평가하였다. 여기서, 효소 그 자체의 TNKS1 촉매된 NAD+-의존성 리보실화 (자가-파르실화)를, [3H]-NAD+를 기질로서 사용하고 삼중수소-표지된 파르실화 TNKS1을 검출하기 위한 섬광 근접 검정 (SPA) 방법을 적용하여 검출하였다. 판독 신호의 강도는 혼입된 [3H]-NAD+에 비례하였다. TNKS1의 억제는 [3H]-NAD+의 감소된 혼입 및 결과적으로 더 낮은 판독 신호 강도로 이어졌다. 효소 활성을 50%만큼 억제하는 (정규화된 판독 신호 강도의 절반에 상응하는) 시험 화합물의 농도를 IC50으로서 기록하였다.
프로토콜 자가-파르실화 검정
검정을 96 웰 MTP 포맷에서 히스톤 리보실화 검정에서와 동일한 TNKS1 효소 샘플 및 NAD+ 샘플을 사용하여 하기 변형에 따라 수행하였다: TNKS1 효소 샘플을 변형 검정 완충제 (50 mM MES pH 7.0, 1 mM DTT, 0.01% 트리톤 X-100)에 의해 6 nM TNKS1의 최종 농도로 희석하고, 10x NAD+ 용액을 변형 검정 완충제 (상기 기재됨)로 희석하여 100 Bq/μl [3H]-NAD+ [카탈로그 #NET443H050UC, 미국 매사추세츠주 월섬 소재의 퍼킨 엘머]로 도핑된 최종 0.445x NAD+ 용액으로 만들었다. 기질 용액 (10 μl)을 상이한 시험 화합물 농도 (변형 검정 완충제 중 10% DMSO 중 2.5 ul) 또는 대조군 (오직 변형 검정 완충제 중 10% DMSO 2.5 ul) 및 효소 (10 μl)와 함께 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 혼입된 삼중수소를, 50 μl SPA 비드 (1 mg/ml) [카탈로그 #RPNQ0095 20 mg/ml, 미국 매사추세츠주 월섬 소재의 퍼킨 엘머; 독일 스타인하임 소재의 시그마-알드리치의 PBS 카탈로그 #D8537인 둘베코 포스페이트 완충 염수로 1:10 희석됨]의 첨가 및 베타 카운트 플레이트 판독기 [왈락 마이크로베타(Wallac MicroBeta)®, 미국 매사추세츠주 월섬 소재의 퍼킨 엘머]를 사용한 광자 방출의 검출 후에 측정하였다.
6.2 TNKS2 검정
TNKS2 검정 A
본 발명에 따른 화합물의 효력을 시험관내 억제 검정을 적용하여 평가하였다. 적합한 단백질 기질의 TNKS2 촉매된 NAD+-의존성 리보실화를 상업적으로 입수가능한 비오틴/스트렙타비딘 결합 기반 검정 포맷 [TNKS2 히스톤 리보실화 검정 키트 (비오틴-표지된 NAD+), 카탈로그 #80572; 미국 샌디에고 소재의 비피에스 바이오사이언스]을 사용하여 검출하였다. 여기서, TNKS2 촉매된 리보실화 반응 동안 비오틴-표지된 NAD+의 혼입을 스트렙타비딘-HRP 커플링된 화학-발광 판독을 사용하여 검출하였다. 판독 신호의 강도는 혼입된 NAD+에 비례하였다. TNKS2의 억제는 NAD+의 감소된 혼입 및 결과적으로 더 낮은 판독 신호 강도로 이어졌다. 효소 활성을 50%만큼 억제하는 (정규화된 판독 신호 강도의 절반에 상응하는) 시험 화합물의 농도를 IC50으로서 기록하였다.
프로토콜
검정을 384 웰 MTP 포맷에서 제조업체의 프로토콜 [http://www.bpsbioscience.com/poly-adp-ribose-polymerase/assay-kit/tnks2-histone-ribosylation-assay-kit-biotin-labeled-nad-80572 referencing: Brown, J.A., Marala, R.B. J. Pharmacol. Toxicol. Methods 2002 47:137]에 따라 및 비엠지 페라스타 MTP 판독기 [독일 오펜부르크 소재의 비엠지-랩테크]를 사용하여 수행하였다.
TNKS2 검정 B
본 발명에 따른 선택된 화합물의 효력을 변형된 시험관내 억제 검정을 적용하여 평가하였다. 여기서, 효소 그 자체의 TNKS2 촉매된 NAD+-의존성 리보실화 (자가-파르실화)를, [3H]-NAD+를 기질로서 사용하고 삼중수소-표지된 파르실화 TNKS2를 검출하기 위한 섬광 근접 검정 (SPA) 방법을 적용하여 검출하였다. 판독 신호의 강도는 혼입된 [3H]-NAD+에 비례하였다. TNKS2의 억제는 [3H]-NAD+의 감소된 혼입 및 결과적으로 더 낮은 판독 신호 강도로 이어졌다. 효소 활성을 50%만큼 억제하는 (정규화된 판독 신호 강도의 절반에 상응하는) 시험 화합물의 농도를 IC50으로서 기록하였다.
프로토콜 자가-파르실화 검정
검정을 96 웰 MTP 포맷에서 히스톤 리보실화 검정에서와 동일한 TNKS2 효소 샘플 및 NAD+ 샘플을 사용하여 하기 변형에 의해 수행하였다: TNKS2 효소 샘플을 변형 검정 완충제 (50 mM MES pH 7.0, 1 mM DTT, 0.01% 트리톤 X-100)에 의해 6 nM TNKS2의 최종 농도로 희석하고, 10x NAD+ 용액을 변형 검정 완충제 (상기 기재됨)로 희석하여 100 Bq/μl [3H]-NAD+ [카탈로그 #NET443H050UC, 미국 매사추세츠주 월섬 소재의 퍼킨 엘머]로 도핑된 최종 0.445x NAD+ 용액으로 만들었다. 기질 용액 (10 μl)을 상이한 시험 화합물 농도 (변형 검정 완충제 중 10% DMSO 중 2.5 μl) 또는 대조군 (오직 변형 검정 완충제 중 10% DMSO 2.5 μl) 및 효소 (10 μl)와 함께 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 혼입된 삼중수소를, 50 ul SPA 비드 (1 mg/ml) [카탈로그 #RPNQ0095 20 mg/ml, 미국 매사추세츠주 월섬 소재의 퍼킨 엘머; 독일 스타인하임 소재의 시그마-알드리치의 PBS 카탈로그 #D8537인 둘베코 포스페이트 완충 염수로 1:10 희석됨]의 첨가 및 베타 카운트 플레이트 판독기 [왈락 마이크로베타®, 미국 매사추세츠주 월섬 소재의 퍼킨 엘머]를 사용한 광자 방출의 검출 후에 측정하였다.
6.3 PARP1 검정
본 발명에 따른 화합물의 효력을 미국 샌디에고 소재의 비피에스 바이오사이언스로부터 상업적으로 입수가능한 비오틴/스트렙타비딘 결합 검정 키트 (카탈로그 #80551)를 사용하여 평가하였다. 적합한 단백질 기질의 PARP1 촉매된 리보실화 동안 비오틴-표지된 NAD+의 혼입을 스트렙타비딘-HRP 커플링된 화학-발광 판독을 사용하여 검출하였다. 판독 신호의 강도는 혼입된 NAD+에 비례하였다. PARP1의 억제는 NAD+의 감소된 혼입 및 결과적으로 더 낮은 판독 신호 강도로 이어졌다. 효소 활성을 50%만큼 억제하는 (정규화된 판독 신호 강도의 절반에 상응하는) 시험 화합물의 농도를 IC50으로서 기록하였다.
프로토콜
검정을 96 웰 MTP 포맷에서 제조업체의 프로토콜 (카탈로그 번호 80551)에 따라 및 비엠지 페라스타 MTP 판독기 [독일 오펜부르크 소재의 비엠지-랩테크]를 사용하여 수행하였다.
6.4 PARP2 검정
본 발명에 따른 화합물의 효력을 미국 샌디에고 소재의 비피에스 바이오사이언스로부터 상업적으로 입수가능한 비오틴/스트렙타비딘 결합 검정 키트 (카탈로그 #80551)를 사용하여 평가하였다. 적합한 단백질 기질의 PARP2 촉매된 리보실화 동안 비오틴-표지된 NAD+의 혼입을 스트렙타비딘-HRP 커플링된 화학-발광 판독을 사용하여 검출하였다. 판독 신호의 강도는 혼입된 NAD+에 비례하였다. PARP2의 억제는 NAD+의 감소된 혼입 및 결과적으로 더 낮은 판독 신호 강도로 이어졌다. 효소 활성을 50%만큼 억제하는 (정규화된 판독 신호 강도의 절반에 상응하는) 시험 화합물의 농도를 IC50으로서 기록하였다.
프로토콜
검정을 96 웰 MTP 포맷에서 제조업체의 프로토콜 (카탈로그 번호 80552)에 따라 및 비엠지 페라스타 MTP 판독기 [독일 오펜부르크 소재의 비엠지-랩테크]를 사용하여 수행하였다.
7 세포 검정
7.1 야생형 Wnt 신호전달 캐스케이드에 대한 선택된 화합물의 억제 활성의 측정: HEK293 TOP/FOP 검정
야생형 Wnt 경로를 억제하는 소분자를 발견 및 특징화하기 위해, 세포 리포터 검정을 사용하였다. 상응하는 검정 세포를 포유동물 세포주 HEK293 (ATCC, #CRL-1573)을 슈퍼 탑플래쉬 벡터로 형질감염시켜 생성하였다 (Morin, Science 275, 1997, 1787-1790; Molenaar et al., Cell 86 (3), 1996, 391-399). HEK293 세포주를 2 mM 글루타민, 20 mM HEPES, 1.4 mM 피루베이트, 0.15% Na-비카르보네이트 및 10% 태아 소 혈청 (깁코, #10270)으로 보충된 DMEM (라이프 테크놀로지스, #41965-039) 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다. 안정한 형질감염체를 300 μg/ml 히그로마이신을 사용한 선택에 의해 생성하였다.
병행 접근법에서, HEK293 세포를 FOP 대조군 벡터 및 pcDNA3으로 공동형질감염시켰다. FOP 벡터는 TOP 구축물과 동일하지만, 이는 기능적 TCF 요소 대신에 무작위화 비-기능적 서열을 함유한다. 이러한 형질감염을 위해, 안정한 형질감염된 세포주를 또한 제네티신 (1 mg/ml)을 사용한 선택을 기반으로 하여 생성하였다.
검정의 제조에서, 2종의 세포주를 시험 시작 24시간 전에 384 마이크로 타이터 플레이트 (MTP)에서 30 μl 성장 배지 중에 웰당 10000개의 세포로 플레이팅하였다. 화합물 시험 전에, 검정 세포주를 상이한 농도의 인간 재조합 Wnt-3a (알앤디, #5036-WN-010)로 37℃ 및 5% CO2에서 16시간 동안 자극하고, 이어서 후속 루시페라제를 측정함으로써 Wnt 의존성 루시페라제 발현에 대한 용량 반응 곡선을 기록하여, 시험 당일에 HEK293 TOP 세포주에 대한 Wnt-3a EC50을 결정하였다. 그에 의해 재조합 인간 Wnt-3a를 2배 희석 단계에서 2500 내지 5 ng/ml로 적용하였다.
야생형 Wnt 경로의 소분자에 대한 선택적 억제 활성을, 둘 다 (TOP 및 FOP)의 HEK293 리포터 세포주를 2 mM Ca2 + 및 0.01% BSA를 함유하는 CAFTY 완충제 (130 mM 염화나트륨, 5 mM 염화칼륨, 20 mM HEPES, 1 mM 염화마그네슘, 5 mM 중탄산나트륨, pH 7.4) 중 3.16배 희석 단계에서의 50 μM 내지 15 nM의 일련의 화합물 희석물과 함께 병행 인큐베이션 한 후에 결정하였다.
그에 의해 화합물을 100% DMSO 중에 연속 예비희석하고, 그 후 CAFTY 화합물 희석 완충제 (상기 기재됨) 중에 50배 희석하였다. 이러한 희석물로부터, 10 μl를 재조합 Wnt3a의 EC50 농도와 조합하여 30 μl 성장 배지 중의 세포에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후에 루시페라제 검정 완충제 (루시페라제 기질 완충제의 1:1 혼합물 (20 mM 트리신, 2.67 mM 황산마그네슘, 0.1 mM EDTA, 4 mM DTT, 270 μM 조효소 A, 470 μM 루시페린, 530 μM ATP, 충분한 부피의 5M 수산화나트륨으로 pH 7.8로 조정된 ph) 및 트리톤 완충제 (30 ml 트리톤 X-100, 115 ml 글리세롤, 308 mg 디티오트레이톨, 4.45 g 인산수소이나트륨 2수화물, 3.03 g 트리스 . HCl, ad 1l H2O, pH 7.8)를 동등 부피로 첨가하여, 발광측정기에서 Wnt 신호전달 활성의 척도로서 루시페라제 발현을 결정하였다. Wnt 억제 활성을 생성된 용량 반응 곡선의 IC50으로서 결정하였다.
7.2 Axin 안정화 검정
세포 Axin의 안정화에 대한 탄키라제 억제의 시험관내 및 생체내 효과를 크기-기반 분리 및 Axin2의 면역검출에 의한 페기 단순 웨스턴 검정을 사용하여 평가하였다. SW403 세포 (그러나 이에 제한되지는 않음)를 96-웰 플레이트에서 웰당 50000개의 세포로 시딩하였다. 밤새 인큐베이션 후, 세포를 37℃에서 24시간 동안 시험 화합물 및 비히클로 처리하였다. 그 후, 세포를 PBS로 세척한 다음, 15 μl의 용해 완충제 (M-PER 완충제, 써모 사이언티픽 # 78505) 중에 완전 프로테이나제 및 포스파타제 억제제 (로슈, #11836153001 및 # 04906837001)와 함께 용해시켰다. 용해물을 원심분리하고, 분석을 위해 상청액을 수확하였다. 생체내 연구로부터의 종양 이종이식편을 프리셀리스(Precellys)®24 (프랑스 빌뢰르반 소재의 베르탱 테크놀로지스)의 2 ml 튜브 내에서 균질화시키고, 이어서 원심분리하여 종양 용해물을 수득하였다. 모세관 전기영동-기반 단순 웨스턴 검정을 페기 수(Peggy Sue)™ 나노프로 1000 (미국 캘리포니아주 소재의 프로테인심플)을 사용하여 수행하였다. Axin2 (그러나 이에 제한되지는 않음)의 단백질 양을 항-Axin2 항체 (셀 시그널링, 카탈로그 #2151)를 사용하여 검출하고, 곡선하 면적을 사용하여 정량화하고, GAPDH에 대해 정규화하였다 (항-GAPDH, 독일 베를린 소재의 지토메드 시스템 게엠베하, 카탈로그 #RGM2-6C5)
7.3 유전자 전사의 정량 분석을 위한 실시간 RT-PCR
택맨 형광원성 검출 시스템을 사용한 실시간 RT-PCR은 유전자 전사의 정량 분석을 위한 단순하고 민감한 검정이다. 택맨 형광원성 검출 시스템은 이중-표지된 형광원성 혼성화 프로브 (택맨 프로브) 및 5'-3' 엑소뉴클레아제 활성을 갖는 폴리머라제를 사용하여 PCR을 실시간으로 모니터링할 수 있다.
상이한 암 세포주 (예컨대 HCT116, 그러나 이에 제한되지는 않음)로부터의 세포를 384 웰 세포 배양 플레이트에서 500-1000개의 세포/웰로 성장시켰다. 세포 용해를 위해, 세포 배지를 조심스럽게 제거하였다. 세포를 50 μl/웰 PBS로 조심스럽게 1회 세척하였다. 이어서, 9.75 μl/웰 세포 용해 완충제 (50 mM 트리스 HCl pH 8.0, 40 mM 염화나트륨, 1.5 mM 염화마그네슘, 0.5% 이게팔 CA 630, 50mM 구아니듐 티오시아네이트) 및 웰당 0.25 μl RNASeOUT (40 U/μl, 인비트로젠, 10777-019))를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 웰당 30 μl DNAse/RNAse-무함유 물을 첨가하고, 용해물을 혼합하였다. 종양 조직으로부터의 전체 RNA의 단리를 인비트랩(InviTrap)® 스핀 조직 RNA 미니 키트 (#1062100300, 스트라텍 몰레큘라)를 사용하여 수행하였다.
1-단계 RT-PCR을 위해, 2 μl 용해물 (각각)을 384 웰 PCR 플레이트로 옮겼다. PCR 반응은 5 μl 2x 1 단계 RT qPCR 마스터믹스 플러스, 0.05 μl 유로스크립트 RT/RNAse 억제제 (50 U/μl, 20 U/μl) 및 200 nM의 적절한 프라이머/가수분해 프로브 믹스 (정방향, 역방향의 프라이머 서열 및 프로브는 각각의 분석된 관심 유전자 또는 하우스 키핑 유전자에 대해 하기에 주어짐)로 구성되었다. 10 μl 물을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 접착성 광학 필름으로 밀봉하였다. RT-PCR 프로토콜을 로슈로부터의 라이트사이클러 LS440을 사용하여 30분 48℃, 이어서 10분 95℃, 이어서 50 사이클의 15초 95℃/1분 60℃, 및 30초 동안 40℃의 냉각 단계로 설정하였다. 상대 발현을 관심 유전자 (예를 들어, AXIN2, 그러나 이에 제한되지는 않음) 및 하우스 키핑 유전자 (L32)로부터의 CP 값을 사용하여 계산하였다.
사용된 프라이머
L32 (정방향 프라이머: AAGTTCATCCGGCACCAGTC (서열식별번호: 1); 역방향 프라이머: TGGCCCTTGAATCTTCTACGA (서열식별번호: 2); 프로브: CCCAGAGGCATTGACAACAGGG (서열식별번호: 3))
AXIN2 (정방향 프라이머: AGGCCAGTGAGTTGGTTGTC (서열식별번호: 4); 역방향 프라이머: AGCTCTGAGCCTTCAGCATC (서열식별번호: 5); 프로브: TCTGTGGGGAAGAAATTCCATACCG (서열식별번호: 6))
8 이종이식편 모델에서의 생체내 효능
면역손상 마우스에서의 피하 이종이식편 모델을 화합물의 생체내 항종양 효능을 평가하기 위해 사용하였다.
8.1 최대 허용 용량 (MTD) 연구
효능 연구 전에, 최대 허용 용량 (MTD)을 하기 프로토콜에 의해 결정하였다: 암컷 누드 마우스 (NMRI (nu/nu), 타코닉 엠앤비 에이/에스)는 연속 7일 동안 매일 또는 1일 2회 시험 화합물의 규정된 경구 용량을 제공받았고, 투여 없이 7일의 관찰 기간이 이어졌다. 개체 체중 및 치사율을 매일 모니터링하였다.
MTD는 a) 초기 체중에 비해 10% 초과로 체중 감소된 동물이 없고, b) 치료 단계 동안 치사율이 없는 최대 적용가능한 용량으로서 정의된다.
8.2 생체내 효능 연구
항종양 효능을 측정하기 위해, 시험 화합물을 마우스에 대한 이종이식편 모델에서 분석하였다. 시험 화합물을 그의 각각의 MTD 뿐만 아니라 MTD 미만의 투여량으로 경구로 투여하였다. MTD가 상기 MTD 연구에서 결정될 수 없었던 경우에는, 화합물을 200 mg/kg의 최대 1일 용량 (1회의 단일 용량 또는 100 mg/kg의 2회의 용량으로 분할하여 적용됨)으로 투여하였다.
화합물을 난소 기형암종 모델 (PA-1) 및 암컷 면역손상 마우스에 대한 다양한 결장직장암 모델에서 1차 분석하였다.
이러한 목적을 위해, 1-5x106개의 종양 세포 (50% 세포 배양 배지/50% 매트리겔 0.1 ml 중에 현탁됨)를 각각의 동물의 옆구리에 피하 주사하였다. 종양이 20-30 mm2의 평균 면적에 도달했을 때에 동물을 치료군으로 무작위화하고, 치료를 시작하였다. 종양 성장에 따라, 각각의 동물의 체중 및 종양 면적을 매주 2-3회 측정하였다. 대조군 (화합물 비히클 용액만을 제공받음) 또는 치료군에서 동물이 종양 면적 ~150 mm2에 도달했을 때에 연구를 종결하였다. 이러한 시점에서, 연구 내 모든 군을 종결하고, 종양을 단리시키고, 칭량하였다.
항종양 효능에 대한 1차 파라미터로서, 최종 종양 중량의 치료군/대조군 (T/C) 비를 계산하였다 (치료군의 평균 종양 중량을 비히클군의 평균 종양 중량으로 나눈 값).
8.3 생체내 작용 방식 연구
시험 화합물의 생체내 작용 방식 (MoA)을 결정하기 위해, 8.2 하에 기재된 바와 동일한 생체내 모델을 이용하였다. 종양-보유 동물을 적어도 3일 동안 MTD 및 또한 MTD 미만의 투여량으로 치료하였다. 연구 말기에, 종양을 단리시키고, 액체 질소 중에서 순간 동결시켰다. 전체 RNA 및 단백질을 표준 프로토콜에 따라 종양 샘플로부터 단리시켰다.
Wnt/β-카테닌 표적 유전자 발현 및 Axin2 단백질 존재비를 표준 qRT-PCR 및 웨스턴 블롯팅 방법에 의해 측정하였다 (7.2 및 7.3 참조).
표 1: 세포 HEK293 TOP 및 FOP 검정 뿐만 아니라 TNKS1 및 TNKS 2 생화학적 검정에서의 선택된 실시예에 대한 IC50 값
Figure pct00704
Figure pct00705
Figure pct00706
Figure pct00707
Figure pct00708
Figure pct00709
Figure pct00710
Figure pct00711
Figure pct00712
Figure pct00713
Figure pct00714
Figure pct00715
SEQUENCE LISTING <110> Bayer Pharma Aktiengesellschaft <120> Amido-substituted cyclohexane derivatives <130> BHC153017FC <150> EP15166484.4 <151> 2015-05-05 <160> 6 <170> BiSSAP 1.3 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 aagttcatcc ggcaccagtc 20 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 tggcccttga atcttctacg a 21 <210> 3 <211> 22 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 cccagaggca ttgacaacag gg 22 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 aggccagtga gttggttgtc 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 agctctgagc cttcagcatc 20 <210> 6 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 tctgtgggga agaaattcca taccg 25

Claims (21)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물.
    Figure pct00716

    여기서
    A는
    Figure pct00717

    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
    Figure pct00718
    는 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 C는, N, NH, 및 N(C1-C3-알킬)로부터 선택된 1개의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 1 또는 2개의 N 원자에 의해 임의로 추가로 대체되고,
    상기 고리 C는 1 또는 2개의 R5 기로 임의로 치환되고,
    고리 D는 페닐 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 고리 D는 1, 2 또는 3개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
    R1은
    -OR13, 및 -N(R14)R15
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    R2는
    수소, C1-C3-알킬, 및 C3-C4-시클로알킬
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    R3은 수소 원자를 나타내고,
    R4는 수소 원자를 나타내고,
    R5는 서로 독립적으로
    할로겐, 히드록시, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 및 - C(O)OR13
    으로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 C1-C4-알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C3-알콕시, -NH2, -NH(C1-C3-알킬) 및 -N(C1-C3-알킬)2로부터 독립적으로 선택된 기로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
    R6은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬 또는 C1-C3-알콕시를 나타내고;
    R7은 수소를 나타내거나; 또는
    R6, R7은 서로 독립적으로 할로겐을 나타내고;
    실시양태 a)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
    R8은 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
    R9는 수소, 할로겐, C1-C3-알콕시, 또는 C1-C3-알킬 (히드록시, 할로겐 및 C3-C4-시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는
    R8 및 R9는 함께 기:
    Figure pct00719
    를 나타내고,
    여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
    #는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
    R10은 수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C3-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, (C1-할로알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C3-할로알킬, H2N-(C2-C3-알킬)-, (C1-알킬)N(H)(C2-C3-알킬)-, 또는 (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-를 나타내거나; 또는
    실시양태 b)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
    R8은 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
    R9 및 R10은 함께
    Figure pct00720

    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 상기 기는
    할로겐, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시, 히드록시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-히드록시알킬
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
    #는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
    R11은
    아릴, 및 헤테로아릴
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
    C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR21)R22, -N(R14)R15, R14(R15)N-(C1-C6-알킬)-, R14(R15)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R16)C(=O)R17, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 상기 아릴 기 중 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치인 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
    R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
    여기서 C1-C6-알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, 및 -N(R18)R19로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
    여기서 2개의 치환기 R12는, 이들이 부착되어 있는 고리의 인접한 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
    R13은
    C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬-, 및 (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    R14 및 R15는 서로 독립적으로
    수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-
    로부터 선택되고,
    여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, -NH(C1-C3-알킬), -N(C1-C3-알킬)2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
    C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는,
    R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 여기서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
    상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, NH2, N(CH3)H, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 시클로부탄, 시클로펜탄, 아제티딘, 피롤리딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 티에탄 1-옥시드, 테트라히드로티오펜 1-옥시드, 티에탄 1,1-디옥시드 또는 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 기를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
    상기 아제티딘 및 피롤리딘은 C1-C3-알킬 또는 C1-C3-할로알킬로 1회 임의로 치환되거나,
    또는,
    R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00721

    로부터 선택된 기를 형성하고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
    R16은 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
    R17은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
    C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 및 히드록시
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
    R18 및 R19는 서로 독립적으로
    수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬-, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 및 헤테로아릴
    로부터 선택되고,
    여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
    C1-C3-알킬, 할로겐, 시아노
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는
    R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 상기 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
    상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, N(H)2, N(CH3)H, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 시클로부탄, 시클로펜탄, 아제티딘, 피롤리딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 티에탄 1-옥시드, 테트라히드로티오펜 1-옥시드, 티에탄 1,1-디옥시드 또는 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 기를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
    상기 아제티딘 및 피롤리딘은 C1-C3-알킬 또는 C1-C3-할로알킬로 1회 임의로 치환되고;
    R20은 서로 독립적으로
    수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, 및 C3-C4-시클로알킬
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    R21은 수소, 시아노, (C1-C3-알킬)-C(=O)-, 또는 (C1-C3-할로알킬)-C(=O)-를 나타내고,
    R22는 C1-C4-알킬, 또는 C3-C4-시클로알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는
    Figure pct00722

    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
    Figure pct00723
    는 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 C는, N, NH, 및 N(C1-C3-알킬)로부터 선택된 1개의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 N 원자에 의해 임의로 추가로 대체되고,
    상기 고리 C는 1 또는 2개의 R5 기로 임의로 치환되고,
    고리 D는 페닐 기, 또는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 고리 D는 1, 2 또는 3개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
    R1은
    -OR13, 및 -N(R14)R15
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    R2는
    수소, 및 C1-C3-알킬
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    R3은 수소 원자를 나타내고,
    R4는 수소 원자를 나타내고,
    R5는 서로 독립적으로
    할로겐, 히드록시, C1-C3-알킬, 및 -NH2
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 C1-C3-알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C3-알콕시, -NH2, -NH(C1-C3-알킬) 및 -N(C1-C3-알킬)2로부터 독립적으로 선택된 기로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
    R6은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-알킬 또는 C1-알콕시를 나타내고;
    R7은 수소를 나타내거나; 또는
    R6, R7은 서로 독립적으로 할로겐을 나타내고;
    실시양태 a)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
    R8은 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
    R9는 수소, 할로겐, C1-알콕시 또는 C1-C3-알킬 (히드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는
    R8 및 R9는 함께 기:
    Figure pct00724
    를 나타내고,
    여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
    #는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
    R10은 수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C3-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, (C1-할로알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C3-할로알킬, H2N-(C2-C3-알킬)-, (C1-알킬)N(H)(C2-C3-알킬)-, 또는 (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-를 나타내거나; 또는
    실시양태 b)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
    R8은 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
    R9 및 R10은 함께
    Figure pct00725

    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 상기 기는
    할로겐, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시, 히드록시, C1-C3-할로알킬, 및 C1-C3-히드록시알킬
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
    #는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
    R11은
    아릴, 및 헤테로아릴
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
    C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR21)R22, -N(R14)R15, R14(R15)N-(C1-C6-알킬)-, R14(R15)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R16)C(=O)R17, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 상기 아릴 기 중 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치인 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
    R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
    여기서 C1-C6-알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, -N(R18)R19로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
    여기서 2개의 치환기 R12는 이들이 부착되어 있는 고리의 인접한 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
    R13은
    C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬-, 및 (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    R14 및 R15는 서로 독립적으로
    수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-
    로부터 선택되고,
    여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
    C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는,
    R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 여기서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
    상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, -N(H)2, N(CH3)H, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 시클로부탄, 시클로펜탄, 아제티딘, 피롤리딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 티에탄 1-옥시드, 테트라히드로티오펜 1-옥시드, 티에탄 1,1-디옥시드 또는 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 기를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
    상기 아제티딘 및 피롤리딘은 C1-C3-알킬 또는 C1-C3-할로알킬로 1회 임의로 치환되고,
    R16은 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
    R17은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
    C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 및 히드록시
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
    R18 및 R19는 서로 독립적으로
    수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-
    로부터 선택되고,
    여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는,
    R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 상기 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
    상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, NH2, N(CH3)H, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
    R20은 서로 독립적으로
    수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, 및 C3-C4-시클로알킬
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    R21은 수소, 시아노, (C1-C3-알킬)-C(=O)-, 또는 (C1-C3-할로알킬)-C(=O)-를 나타내고,
    R22는 C1-C4-알킬, 또는 C3-C4-시클로알킬을 나타내는 것인
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A는
    Figure pct00726

    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
    Figure pct00727
    는 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 C는, N, NH, 및 N(C1-C3-알킬)로부터 선택된 1개의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 N 원자에 의해 임의로 추가로 대체되고,
    상기 고리 C는 1 또는 2개의 R5 기로 임의로 치환되고,
    고리 D는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 고리 D는 1, 2 또는 3개의 R12 기로 임의로 치환되고;
    X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
    R1은
    -OR13, 및 -N(R14)R15
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    R2는
    수소, 및 C1-C2-알킬
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    R3은 수소 원자를 나타내고,
    R4는 수소 원자를 나타내고,
    R5는 서로 독립적으로
    할로겐, 히드록시, C1-C2-알킬, 및 -NH2
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 C1-C2-알킬은 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되거나, 또는 히드록시 및 C1-알콕시로부터 선택된 기로 1회 임의로 치환되고;
    R6은 수소, 플루오린, 히드록시, C1-알킬 또는 C1-알콕시를 나타내고;
    R7은 수소를 나타내거나; 또는
    R6, R7은 플루오린을 나타내고;
    실시양태 a)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
    R8은 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
    R9는 수소, 할로겐, 또는 C1-C3-알킬을 나타내거나; 또는
    R8 및 R9는 함께 기:
    Figure pct00728
    를 나타내고,
    여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
    #는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
    R10은 수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C3-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, (C1-할로알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C3-할로알킬, H2N-(C2-C3-알킬)-, (C1-알킬)N(H)(C2-C3-알킬)-, 또는 (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-를 나타내거나; 또는
    실시양태 b)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
    R8은 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
    R9 및 R10은 함께
    Figure pct00729

    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 상기 기는
    할로겐, C1-C3-알킬 및 C1-C3-알콕시, 히드록시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-히드록시알킬
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
    #는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
    R11은
    아릴, 및 헤테로아릴
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
    C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR21)R22, -N(R14)R15, R14(R15)N-(C1-C6-알킬)-, R14(R15)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R16)C(=O)R17, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 상기 아릴 기 중 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치인 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
    R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
    여기서 C1-C6-알킬은 할로겐, 히드록시, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, 및 -N(R18)R19로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고;
    여기서 2개의 치환기 R12는 이들이 부착되어 있는 고리의 인접한 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
    R13은
    C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, C2-C3-히드록시알킬-, 및 (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    R14 및 R15는 서로 독립적으로
    수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)-, 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-
    로부터 선택되고,
    여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
    C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR13, 및 -C(=O)N(R16)2
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는
    R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 여기서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
    상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, -NH2, -N(CH3)H, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 시클로부탄, 시클로펜탄, 아제티딘, 피롤리딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 티에탄 1-옥시드, 테트라히드로티오펜 1-옥시드, 티에탄 1,1-디옥시드 또는 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 기를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
    상기 아제티딘 및 피롤리딘은 C1-C3-알킬 또는 C1-C3-할로알킬로 1회 임의로 치환되고,
    R16은 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C3-알킬을 나타내고,
    R17은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
    C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 및 히드록시
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
    R18 및 R19는 서로 독립적으로
    수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬 (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-
    로부터 선택되고,
    여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는,
    R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 상기 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
    상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
    C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, N(H)2, N(CH3)H, 히드록시, 할로겐 원자, 및 시아노
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
    R20은 서로 독립적으로
    수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, 및 C3-C4-시클로알킬
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    R21은 수소, 시아노, (C1-C3-알킬)-C(=O)-, 또는 (C1-C3-할로알킬)-C(=O)-를 나타내고,
    R22는 C1-C4-알킬, 또는 C3-C4-시클로알킬을 나타내는 것인
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는
    Figure pct00730

    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 상기 부착 지점은 탄소 원자이고;
    Figure pct00731
    는 비시클릭 방향족 고리계를 나타내고, 여기서 고리 C는, N 및 NH로부터 선택된 1개의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 5-원 헤테로아릴 기를 나타내고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 임의로 추가로 대체되고, 상기 5-원 고리는 1 또는 2개의 R5 기로 임의로 치환되고,
    고리 D는 1, 2 또는 3개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 고리는 1, 2 또는 3개의 R12 기로 임의로 치환되고,
    X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
    R1은
    -OR13, 및 -N(R14)R15
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    R2는
    수소, C1-C2-알킬
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    R3은 수소 원자를 나타내고,
    R4는 수소 원자를 나타내고,
    R5는 서로 독립적으로
    할로겐, 히드록시, C1-C2-알킬, 및 -NH2
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 C1-C2-알킬은 히드록시 및 C1-알콕시로부터 선택된 기로 1회 임의로 치환되고;
    R6은 수소, 플루오린, C1-알킬 또는 C1-알콕시를 나타내고;
    R7은 수소를 나타내거나; 또는
    R6, R7은 플루오린을 나타내고;
    실시양태 a)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
    R8은 수소를 나타내고,
    R9는 수소, 플루오린 또는 C1-알킬을 나타내거나; 또는
    R8 및 R9는 함께 기:
    Figure pct00732
    를 나타내고,
    여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
    #는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
    R10은 수소, C1-C3-알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C3-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, (C1-할로알콕시)-(C2-C3-알킬)-, 또는 C1-C3-할로알킬을 나타내거나; 또는
    실시양태 b)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
    R8은 수소를 나타내고,
    R9 및 R10은 함께
    Figure pct00733

    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
    #는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
    R11은
    아릴, 및 헤테로아릴
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
    C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 히드록시, -C(=O)OR13, -N(R14)R15, R14(R15)N-(C1-C3-알킬)- 및 R14(R15)N-(C2-C3-알콕시)-
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 상기 아릴 기 중 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치인 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
    R12는 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
    여기서 C1-C4-알킬은 할로겐으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 히드록시, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, -N(R18)R19로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
    여기서 2개의 치환기 R12는 이들이 부착되어 있는 고리의 인접한 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 프로판-1,3-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
    R13은 C1-C2-알킬을 나타내고,
    R14 및 R15는 서로 독립적으로
    수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C4-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C1-C3-할로알킬, H2N-(C2-C3-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C3-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
    로부터 선택되고,
    여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
    C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는
    R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
    상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
    C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -N(CH3)2, -N(H)2, -N(CH3)H, 히드록시, 및 할로겐 원자
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 아제티딘, 또는 옥세탄을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
    상기 아제티딘은 C1-알킬 또는 C1-할로알킬로 1회 임의로 치환되고,
    R18 및 R19는 서로 독립적으로
    수소, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C4-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C3-할로알킬, H2N-(C2-C3-알킬)-, (C1-알킬)N(H)(C2-C3-알킬)-, (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C3-알킬)-, R13OC(=O)-(C1-C3-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬, 및 (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
    로부터 선택되고,
    여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
    C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는,
    R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
    상기 5-6-원 헤테로시클로알킬 기는
    C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, -NH2, -N(CH3)2, N(CH3)H, 히드록시, 및 할로겐 원자
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
    R20은 서로 독립적으로
    수소, C1-알킬, 및 C1-C2-할로알킬
    로부터 선택된 기를 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A는
    Figure pct00734

    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
    X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
    R1은
    -OR13, 및 -N(R14)R15
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    R2는 수소를 나타내고,
    R3은 수소 원자를 나타내고,
    R4는 수소 원자를 나타내고,
    R5'는 서로 독립적으로
    수소, 할로겐, 히드록시, C1-알킬 및 -NH2
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    R5"는 서로 독립적으로
    수소, C1-C3-알킬, C2-히드록시알킬 및 (C1-알콕시)-(C2-알킬)-
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    R6은 수소, 플루오린, C1-알킬 또는 C1-알콕시를 나타내고;
    R7은 수소를 나타내거나; 또는
    R6, R7은 플루오린을 나타내고;
    실시양태 a)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
    R8은 수소를 나타내고,
    R9는 수소, 또는 C1-알킬을 나타내거나; 또는
    R8 및 R9는 함께 기:
    Figure pct00735
    를 나타내고,
    여기서 *는 R8에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
    #는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
    R10은 수소, C1-C3-알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, 또는 C2-C3-히드록시알킬을 나타내거나; 또는
    실시양태 b)에서, R8, R9 및 R10은 하기를 나타내고:
    R8은 수소를 나타내고,
    R9 및 R10은 함께
    Figure pct00736

    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 *는 R9에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고,
    #는 R10에서 분자의 나머지 부분에 대한 상기 기의 부착 지점을 나타내고;
    R11은
    아릴, 및 헤테로아릴
    로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는
    C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-히드록시알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OR13, 및 -N(R14)R15
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고,
    R12'는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C4-알킬, C3-C4-시클로알킬, C1-알콕시, -N(R18)R19, -C(O)R13, 또는 -C(O)OR13을 나타내고,
    여기서 C1-C4-알킬은 서로 독립적으로 할로겐으로 1, 2 또는 3회 임의로 치환되고, 히드록시, C1-C3-알콕시, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고,
    여기서 2개의 치환기 R12'는 이들이 부착되어 있는 고리의 인접한 위치에 이들이 있는 경우에, 이들이 공동으로 프로판-1,3-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
    R13은 C1-C2-알킬을 나타내고,
    R14 및 R15는 서로 독립적으로
    수소, C1-C3-알킬, C3-C4-시클로알킬, (C3-C4-시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-, C2-C4-히드록시알킬, (C1-알콕시)-(C2-C4-알킬)-, C1-C3-할로알킬, (C1-알킬)2N(C2-C3-알킬)-, (C1-C3-알킬)HN(C2-C3-알킬)-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 및 (4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬)-(C1-C3-알킬)-
    로부터 선택되고,
    여기서 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기는
    C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, -NH2, 히드록시, 및 할로겐 원자
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는,
    R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
    상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기는
    C1-알킬, C1-할로알킬, C1-알콕시, C1-할로알콕시, -N(CH3)2, 히드록시 및 할로겐 원자
    로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고,
    여기서 2개의 치환기가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되어 있는 경우에, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 이들이 공동으로 아제티딘, 티에탄 1,1-디옥시드, 또는 옥세탄을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고;
    상기 아제티딘은 C1-알킬 또는 C1-할로알킬로 1회 임의로 치환되고,
    R18 및 R19는 서로 독립적으로
    수소 및 C1-알킬
    로부터 선택되거나,
    또는,
    R18 및 R19는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR20, 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
    R20은 서로 독립적으로
    수소, C1-알킬, 및 C1-C2-할로알킬
    로부터 선택된 기를 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디메톡시페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-브로모-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4,N4-디메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-이소프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-4-[(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    4-(아제티딘-1-일카르보닐)-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    4 N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[2-(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-4-{[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(6-브로모-2,3,4-트리플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(6-브로모-2,4-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드
    메틸 4-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트
    N4-{(1α,2α,4β)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-플루오로시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N4-{(트랜스)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2,2-디플루오로시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N4-{(1R,4R)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2,2-디플루오로시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N4-{(1S,4S)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2,2-디플루오로시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N4-{(1α,2β,4β)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-메톡시시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N4-{(1R,2R,4R)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-메톡시시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N4-{(1S,2S,4S)-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-메톡시시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-메틸시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-2-메틸시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    6-아세틸-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    6-클로로-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(모르폴린-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(디메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-7-메틸-6-[1-(메틸아미노)에틸]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 포름산 염
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-7-메틸-6-[1-(메틸아미노)에틸]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-[1-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 포름산 염
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-[1-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-[(1R)-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(1-히드록시에틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    2-아미노-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    7-tert-부틸-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-시클로프로필-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-4-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-시클로프로필에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-이소프로폭시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[2-(이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-4-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(2-시클로프로필에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(모르폴린-4-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(3-클로로피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    에틸 3-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카르복실레이트
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-(모르폴린-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-메틸-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-[(2-히드록시프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N4-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-{4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-{4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]비시클로[2.2.2]옥트-1-일}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-5-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N4-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N4-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(2-메톡시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(5-클로로피리미딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-(트랜스-4-{[4-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]카르바모일}시클로헥실)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-6-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-6-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(에틸)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[메틸(페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(2-히드록시에틸)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로페닐)(에틸)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드)
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-이소프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-{[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N-[2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (이성질체 1)
    N-{트랜스-4-[(4-클로로피리딘-3-일)카르바모일]시클로헥실}-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N5-(트랜스-4-{[2-클로로-5-(2-히드록시프로판-2-일)페닐]카르바모일}시클로헥실)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N4-메틸-N5-{트랜스-4-[메틸(페닐)카르바모일]시클로헥실}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(4-플루오로페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(2-클로로-6-시아노-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-{트랜스-4-[(4-클로로-3-메틸-1,2-티아졸-5-일)카르바모일]시클로헥실}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)(메틸)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)(시클로프로필메틸)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[메틸(2-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-4-메틸시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{시스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-4-메틸시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N4-{시스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-4-메틸시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(6-메틸-1,1-디옥시도-1,4-티아제판-4-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(2-메틸-2,6-디아자스피로[3.4]옥트-6-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드, 및
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드,
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-{[3-(디플루오로메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-{[3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N4-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N4-메틸-N5-{트랜스-4-[메틸(2-메틸페닐)카르바모일]시클로헥실}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-7-시클로프로필-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
    N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(시스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N4-[(트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-에틸-N4-[(트랜스)-2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-히드록시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(디플루오로메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    tert-부틸 4-(3-{[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]카르바모일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카르복실레이트
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 염산 염
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-2,5,7-트리메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(모르폴린-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-(2-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-1-옥소-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    5,7-디메틸-N-[(트랜스)-1-옥소-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-1-옥소-2-페닐-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(메톡시메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(4-클로로피리딘-3-일)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-아이오도-1H-인다졸-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-2-메틸-2H-인다졸-3-카르복스아미드
    N-[트랜스-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-1H-인돌-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-1H-인다졸-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-플루오로-1H-인다졸-3-카르복스아미드
    2-클로로-N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(3-클로로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-{[3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N4-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N4-[(3R,트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N4-[(3S,트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-히드록시-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-(프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-5,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    6-브로모-N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1-이소프로필-1H-인다졸-3-카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-(프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-4-{[3-(디플루오로메톡시)아제티딘-1-일]카르보닐}-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-4-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[5.5]운데스-9-일]-N4-(프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(디플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-비스(디플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
    N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-(디플루오로메틸)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N5-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로-5-메틸페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5-(메톡시메틸)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N5-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
    N5-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-N4-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N5-[(시스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1-(2-히드록시에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-1-옥소-2-(피리딘-2-일)-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일][1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5,7-디에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    6-클로로-N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-8-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-카르복스아미드
    메틸 3-({트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-카르복실레이트
    메틸 3-({트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}카르바모일)-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-카르복실레이트
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{(트랜스)-2-[2-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (C3에서 이성질체의 혼합물)
    N-[(3S,트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(3R,트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-[1-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-[(1R)-1-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-6-[(1S)-1-(디메틸아미노)에틸]-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-(2-히드록시프로판-2-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-6-히드록시이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-1-옥소-2-(티오펜-2-일)-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    메틸 3-클로로-4-{(트랜스)-1-옥소-8-[(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카르보닐)아미노]-2-아자스피로[4.5]데스-2-일}벤조에이트
    N-{트랜스-4-[(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)카르바모일]시클로헥실}-5-메틸-7,8-디히드로-6H-시클로펜타[e]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-[(트랜스)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-옥소-2-아자스피로[4.5]데스-8-일]-7-히드록시-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드
    N-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-4-플루오로시클로헥실}피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (단일 이성질체)
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-4-플루오로시클로헥실}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (단일 이성질체)
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이며, 상기 방법은 화학식 (3-2)의 중간체 화합물을
    Figure pct00737

    (여기서 R1 및 R2는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    화학식 (C)의 화합물과 반응하도록 하여
    Figure pct00738

    (여기서 R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00739

    (여기서 R1, R2, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    를 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이며, 상기 방법은 하기 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (3-7)의 화합물을
    Figure pct00740

    (여기서 R1은 OR13을 나타내고, R24는 페닐을 나타내고, R2, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R13은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    화학식 HN(R14)R15 (여기서 R14 및 R15는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 아민과 반응하도록 하여
    하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00741

    (여기서 R1은 -N(R14)R15를 나타내고, R2, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14 및 R15는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    를 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이며, 상기 방법은 화학식 (3-3)의 중간체 화합물 또는 화학식 (3-4)의 중간체를
    Figure pct00742

    (여기서 R1, R2, R6, R7, R8, R9, 및 R13은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    화학식 (1-29)의 화합물과 반응하도록 하여
    Figure pct00743

    (여기서 R10 및 R11은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00744

    (여기서 R1, R2, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    를 포함하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이며, 상기 방법은 화학식 (3-8)의 중간체 화합물 또는 화학식 (3-9)의 중간체를
    Figure pct00745

    (여기서 A는 A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 또는 A15를 나타내고, R6, R7, R8, R9, R13, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 및 A15는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    화학식 (1-29)의 화합물과 반응하도록 하여
    Figure pct00746

    (여기서 R10 및 R11은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00747

    (여기서 A는 A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 또는 A15를 나타내고, R6, R7, R8, R9, R10, R11, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 및 A15는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    를 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이며, 상기 방법은 화학식 (B)의 중간체 화합물을
    Figure pct00748

    (여기서 R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    화학식 (2-10)의 화합물과 반응하도록 하여
    Figure pct00749

    (여기서 A는 A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 또는 A15를 나타내고, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 및 A15는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, W는 히드록실 기 또는 클로라이드를 나타냄)
    화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계
    Figure pct00750

    (여기서 A는 A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 또는 A15를 나타내고, R6, R7, R8, R9, R10, R11, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 및 A15는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    를 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이며, 상기 방법은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (3-11)의 화합물을
    Figure pct00751

    (여기서 R1은 OR13을 나타내고, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R13은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    화학식 HN(R14)R15 (여기서 R14 및 R15는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 아민과 반응하도록 하여
    하기 화학식 (I)의 화합물 각각을 수득하는 단계
    Figure pct00752

    (여기서 R1은 -N(R14)R15를 나타내고, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14 및 R15는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    를 포함하는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 제1 활성 성분, 및
    - 화학요법 항암제로부터 선택된 1종 이상의 제2 활성 성분
    을 포함하는 제약 조합물.
  16. 질환의 예방 또는 치료를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도.
  17. 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도.
  18. 제13항, 제16항 및 제17항에 있어서, 상기 질환이 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응의 질환이고, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응의 질환이 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양 및 육종 및/또는 그의 전이인 용도.
  19. 하기로부터 선택된 중간체 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00753

    (여기서 R6, R7, 및 R11은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R8, R9 및 R10은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 실시양태 b)에 정의된 바와 같음);
    Figure pct00754

    (여기서 R1, R2, R6, R7, R8, R9, R13, R14 및 R15는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
    Figure pct00755

    (여기서 R1, R2, R6, R7, R8 및 R9는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
    Figure pct00756

    (여기서 A는 A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 또는 A15를 나타내고, R6, R7, R8, R9, R13, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 및 A15는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
    Figure pct00757

    (여기서 A는 A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 또는 A15를 나타내고, R6, R7, R8, R9, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14 및 A15는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
    Figure pct00758

    (여기서 R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
    Figure pct00759

    (여기서 n은 1 또는 2이고, R6, R7, R8, 및 R11은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
    Figure pct00760

    (여기서 n은 1 또는 2이고, R6, R7, R8, 및 R11은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음);
    Figure pct00761

    (여기서 R24는 페닐을 나타내고, R2, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음); 및
    Figure pct00762

    (여기서 n은 1 또는 2이고, R6, R7, R8, 및 R11은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
  20. 화학식 (I-PG)의 중간체 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00763

    여기서 A, X1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R16, R17, R21, 및 R22는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    R14는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 아민 보호기, 예컨대 BOC 기이고,
    R15는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 아민 보호기, 예컨대 BOC 기이고,
    R18은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 아민 보호기, 예컨대 BOC 기이고,
    R19는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 아민 보호기, 예컨대 BOC 기이고,
    R20은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 아민 보호기, 예컨대 BOC 기이고,
    여기서 R14, R15, R18, R19, R20 중 적어도 1개는 아민 보호기, 예컨대 BOC 기를 나타낸다.
  21. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 제19항 또는 제20항에 따른 화합물의 용도.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2936079C (en) 2014-01-24 2022-07-19 Tp Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
UY36060A (es) 2014-04-02 2015-10-30 Bayer Pharma AG Compuestos de azol sustituidos con amida
WO2017004342A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Tp Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
WO2018078009A1 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted cyclohexane derivatives
WO2018078005A1 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted azaspiro derivatives as tankyrase inhibitors
WO2018087126A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted cyclohexane derivatives as inhibitors of tankyrase
WO2018149929A1 (en) * 2017-02-16 2018-08-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of reporter gene assays and transcriptional analysis
US11236100B2 (en) 2017-08-09 2022-02-01 Denali Therapeutics Inc. Modulators of eukaryotic initiation factor 2B, compositions and methods
AU2018360855B2 (en) * 2017-11-02 2023-04-06 Abbvie Inc. Modulators of the integrated stress pathway
MX2020004557A (es) 2017-11-02 2020-10-05 Calico Life Sciences Llc Moduladores de la vía de estrés integrada.
US20210299117A1 (en) * 2018-08-06 2021-09-30 Moexa Pharmaceuticals Limited SMAD3 Inhibitors
TWI771621B (zh) 2018-10-11 2022-07-21 美商嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激路徑之前藥調節劑
WO2020168011A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
US20220177456A1 (en) * 2019-03-06 2022-06-09 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
WO2022169921A1 (en) 2021-02-04 2022-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuran compounds as sting agonists
US20230042881A1 (en) * 2021-06-03 2023-02-09 Praxis Biotech LLC Modulators of integrated stress response pathway

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2369552A1 (en) * 1999-04-22 2000-11-02 Hisashi Kai Agent for prophylaxis and treatment of angiostenosis
CN100548375C (zh) * 2000-06-23 2009-10-14 田边三菱制药株式会社 抗肿瘤作用增效剂
BRPI0613974A2 (pt) * 2005-07-27 2011-02-22 Hoffmann La Roche inibidores de catepsina k
US20070135387A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Michaelides Michael R Inhibitors of protein kinases
EP2468717B1 (en) * 2006-10-27 2013-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic Amide Compounds Useful as Kinase Inhibitors
JP5685181B2 (ja) * 2009-03-05 2015-03-18 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するシクロヘキサン誘導体
TWI538905B (zh) * 2010-12-22 2016-06-21 Ｈ 朗德貝克公司 雙環［３．２．１］辛基醯胺衍生物及其用途

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