RU2815003C2 - Гетероциклическое соединение - Google Patents

Гетероциклическое соединение Download PDF

Info

Publication number
RU2815003C2
RU2815003C2 RU2020135347A RU2020135347A RU2815003C2 RU 2815003 C2 RU2815003 C2 RU 2815003C2 RU 2020135347 A RU2020135347 A RU 2020135347A RU 2020135347 A RU2020135347 A RU 2020135347A RU 2815003 C2 RU2815003 C2 RU 2815003C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
optionally substituted
substituents selected
ring
alkyl
Prior art date
Application number
RU2020135347A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2020135347A (ru
Inventor
Кодзи Оно
Масахиро ИТО
Тосио ТАНАКА
Моритеру АСАНО
Такахару Хираяма
Дзун Фудзимото
Нобуки Сакаути
Ясухиро ХИРАТА
Акинори ТОИТА
Нао МОРИСИТА
Хиронори КОКУБО
Ясухиро Имаеда
Хиронобу Маезаки
Дуглас Роберт Кэри
Рио Мизодзири
Нобуо То
Хироси БАННО
Хидеказу Токухара
Ясуёси Арикава
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority claimed from PCT/JP2019/013531 external-priority patent/WO2019189555A1/ja
Publication of RU2020135347A publication Critical patent/RU2020135347A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2815003C2 publication Critical patent/RU2815003C2/ru

Links

Images

Abstract

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), где R1 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) C1-6 алкоксильной группы и (c) феноксильной группы, (2) C1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) гидроксильной группы, (c) фенильной группы, (d) C1-6 алкоксильной группы, (e) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы, и (h) пиридильной группы, (3) азетидинильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) гидроксильной группы и (b) C1-6 алкильной группы, или (4) -NR2R3, где R2 представляет собой атом водорода и R3 представляет собой C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) гидроксильной группы, (c) C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена и аминогруппы, (d) C1-6 алкоксильной группы и (e) фенильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена; кольцо A представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо, каждое из которых необязательно дополнительно замещено с помощью 1-5 заместителей, выбранных из пиразолильной, пиримидильной или пиридильной группы, каждая из которых необязательно замещена с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) C1-6 алкильной группы и (c) C1-6 алкоксильной группы; кольцо B представляет собой дополнительно незамещенное циклогексановое кольцо; кольцо С представляет собой пиримидиновое кольцо, то есть X представляет собой N, необязательно дополнительно замещенное с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1) цианогруппы, (2) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (3) оксетанилоксильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 С1-6 алкильных групп, (4) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью заместителя (заместителей), выбранных из (a) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, (b) оксетанильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп, (5) азетидинильной, азепанильной, оксазаспиро[3.4]октильной группы, каждая из которых необязательно замещена с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) гидроксильной группы и (с) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, (6) тиенильной, пиразолильной, пиридинильной группы, каждая из которых необязательно замещена с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) цианогруппы, (b) атома галогена, (c) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена и (d) C1-6 алкилсульфонильной группы, или его фармакологически приемлемой соли. Изобретение также относится к лекарственному препарату на основе указанного соединения. Технический результат: получено новое соединение и лекарственный препарат на его основе, которые могут найти применение в медицине для лечения CDK12-опосредованных заболеваний. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 ил., 7 табл., 858 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001]
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, которое обладает ингибирующим действием в отношении циклинзависимой киназы 12 (CDK12), и ожидается, что это соединение может применяться в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства против рака и другого подобного заболевания.
[0002]
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Циклинзависимая киназа 12 (CDK12) представляет собой серин/треониновую киназу, принадлежащая к семейству циклинзависимых киназ (CDK). Она активируется в результате связывания с циклином K и передает сигналы далее вниз по сигнальному пути. Процесс копирования генетической информации ДНК в информационную РНК (мРНК) называют "транскрипцией". Считается, что CDK12 принимает участие главным образом в этой реакции транскрипции и регулирует уровни экспрессии различных генов (непатентный документ 1). CDK12 пролонгирует реакцию транскрипции мРНК путем фосфорилирования второго серина (Ser2) в С-концевой области РНК-полимеразы II (непатентный документ 2). В частности, считается, что CDK12 участвует в реакции пролонгирования транскрипции генов с большой длиной гена и влияет на экспрессию генов BRCA1, ATM, FANCD2 и других подобных генов. (непатентный документ 3). Все эти гены представляют собой группу генов, участвующих в ответной реакции на повреждение ДНК (DDR), и в основном участвуют в поддержании стабильности геномной ДНК через механизм репарации ДНК. Ингибирование CDK12 снижает экспрессию генов, связанных с DDR, что, в свою очередь, подавляет реакцию репарации ДНК. В связи с этим, считается, что поврежденная ДНК раковых клеток не может быть восстановлена, а рост и выживаемость раковых клеток могут быть подавлены. В частности, было показано, что ингибирование как поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP), участвующей в репарации ДНК, так и CDK12, полностью подавляет реакцию репарации ДНК и вызывает гибель раковых клетках в результате синтетической летальности (непатентный документ 4). Исходя из вышеизложенного, ингибирующее действие в отношении CDK12 является чрезвычайно полезным для профилактики и лечения рака.
[0003]
В патентном документе 1 раскрыты следующие соединения в качестве соединений, обладающих антагонистическим действием в отношении рецептора главного комплекса гистосовместимости (MCH) и применяемых для лечения состояния тревоги, депрессии, шизофрении, ожирения и других подобных состояний.
[0004]
[0005]
где каждый символ определен в указанном патентном документе.
В патентном документе 2 раскрыты следующие соединения, применяемые в качестве артроподицида, фунгицида и другого подобного средства.
[0006]
[0007]
где каждый символ определен в указанном патентном документе.
В непатентном документе 5 описано следующее соединение.
[0008]
[0009]
В непатентном документе 6 описано следующее соединение.
[0010]
[0011]
В непатентном документе 7 описано следующее соединение.
[0012]
[0013]
В патентном документе 3 раскрыто следующее соединение в качестве соединения, обладающего ингибирующим действием в отношении CDK7 (которое также способно селективно ингибировать CDK7, CDK12 и/или CDK13) и применяемого для лечения рака, воспалительных заболеваний и других подобных заболеваний.
[0014]
[0015]
где каждый символ определен в указанном патентном документе.
В патентном документе 4 раскрыто следующее соединение в качестве соединения, обладающего ингибирующим действием в отношении CDK7 (которое также способно селективно ингибировать CDK7, CDK12 и/или CDK13) и применяемого для лечения рака, воспалительных заболеваний и других подобных заболеваний.
[0016]
[0017]
где каждый символ определен в указанном патентном документе.
В патентном документе 5 раскрыто следующее соединение в качестве соединения, обладающего ингибирующим действием в отношении CDK9 (CDK1-9) и применяемого для лечения рака, воспаления, ВИЧ и другого подобного заболевания.
[0018]
[0019]
где каждый символ определен в указанном патентном документе.
В патентном документе 6 раскрыто следующее соединение в качестве соединения, обладающего ингибирующим действием в отношении CDK9 (CDK1-9) и применяемого для лечения рака и другого подобного заболевания.
[0020]
[0021]
где каждый символ определен в указанном патентном документе.
В патентном документе 7 раскрыто следующее соединение в качестве соединения, обладающего ингибирующим действием в отношении CDK9 (CDK1-9) и применяемого для лечения рака, воспаления, ВИЧ и другого подобного заболевания.
[0022]
[0023]
где каждый символ определен в указанном патентном документе.
В патентном документе 8 раскрыто следующее соединение в качестве соединения, обладающего ингибирующим действием в отношении хемокинового рецептора CXCR3, CXCR4 и применяемого для лечения рака, воспаления и другого подобного заболевания.
[0024]
[0025]
где каждый символ определен в указанном патентном документе.
В непатентном документе 8 описаны следующие соединения в качестве селективных ингибиторов циклинзависимой киназы 12 (CDK12).
[0026]
[Перечень противопоставляемых документов]
[Патентные документы]
[0027]
Патентный документ 1: JP2007091649A
Патентный документ 2: WO 99/31072
Патентный документ 3: WO 2015/058140A1
Патентный документ 4: WO 2016/058544A1
Патентный документ 5: WO 2012/066065A1
Патентный документ 6: WO 2012/101065A2
Патентный документ 7: WO 2011/012661A1
Патентный документ 8: US2009/0143302A1
[Непатентные документы]
[0028]
Непатентный документ 1: Bartkowiak B. et al., Genes Dev., 2010, 24, 2303-2316
Непатентный документ 2: Ekumi KM. et al., Nucleic Acids Res., 2015, 43, 2575-2589
Непатентный документ 3: Blazek D. et al., Genes Dev., 2011, 25, 2158-2172
Непатентный документ 4: Bajrami I. et al., Cancer Res., 2014, 74, 287-297
Непатентный документ 5: RN 1348645-64-6 REGISTRY
Непатентный документ 6: RN 1026673-82-4 REGISTRY
Непатентный документ 7: RN 1026426-87-8 REGISTRY
Непатентный документ 8: Ito M. et al., J. Med. Chem., 2018, 61, 7710-7728
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[Техническая задача]
[0029]
Задачей настоящего изобретения является создание нового соединения, которое может обладать ингибирующим действием в отношении циклинзависимой киназы 12 (CDK12), и по поводу которого ожидается, что оно может применяться в качестве профилактического или терапевтического средства против рака и другого подобного заболевания, и лекарственного препарата, содержащего это соединение.
[Решение технической задачи]
[0030]
Авторы настоящего изобретения провели глубокие исследования с целью решения упомянутых выше задач и обнаружили, что соединение, представленное следующей формулой (I), может обладать ингибирующим действием в отношении CDK12, что и привело к созданию настоящего изобретения.
Настоящее изобретение описывается конкретно ниже.
[1] Соединение, представленное формулой (I):
[0031]
[0032]
где
X представляет собой CH или N;
R1 представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную C6-14 арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, или -NR2R3;
R2 представляет собой атом водорода или заместитель;
R3 представляет собой заместитель;
кольцо A представляет собой необязательно дополнительно замещенное ароматическое кольцо;
кольцо B представляет собой необязательно дополнительно замещенное циклогексановое кольцо;
кольцо С представляет собой необязательно дополнительно замещенный 6-членный азотсодержащий ароматический гетероцикл,
или его соль (иногда сокращенно обозначаемая в настоящем изобретении как "соединение (I)").
[0033]
[2] Соединение по пункту [1], где кольцо С представляет собой необязательно дополнительно замещенное пиридиновое кольцо (то есть, X представляет собой CH).
[3] Соединение по пункту [1], где кольцо С представляет собой необязательно дополнительно замещенное пиримидиновое кольцо (то есть, X представляет собой N).
[4] Соединение по пункту [3], где кольцо A представляет собой необязательно дополнительно замещенное C6-14 ароматическое углеводородное кольцо.
[5] Соединение по пункту [3], где кольцо A представляет собой необязательно дополнительно замещенный 5-14 членный ароматический гетероцикл.
[0034]
[6] Соединение по пункту [1], где
R1 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из необязательно замещенной C6-14 арильной группы, необязательно замещенной C6-14 арилоксильной группы и необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группу, (2) C1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из необязательно замещенной C6-14 арильной группы и необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, (3) необязательно замещенную C6-14 арильную группу, (4) 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из необязательно замещенной C6-14 арильной группы, (5) -NR2R3 [R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из необязательно замещенной C6-14 арильной группы, R3 представляет собой (i) C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из необязательно замещенной C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной C6-14 арильной группы, необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы и необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, или (ii) необязательно замещенную C6-14 арильную группу;
кольцо A представляет собой C6-14 ароматическое углеводородное кольцо или 5-14 членный ароматический гетероцикл, каждые из которых необязательно дополнительно замещены с помощью 1-5 заместителей, выбранных из (1) атома галогена, (2) цианогруппы, (3) гидроксильной группы, (4) необязательно замещенной C1-6 алкильной группы, (5) необязательно замещенной C2-6 алкенильной группы, (6) необязательно замещенной C6-14 арильной группы, (7) необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группы, (8) необязательно замещенной аминогруппы, (9) карбоксильной группы, (10) необязательно замещенной карбамоильной группы, (11) необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру) и (12) необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы;
кольцо B представляет собой дополнительно незамещенное циклогексановое кольцо; и
кольцо С представляет собой пиридиновое кольцо (то есть X представляет собой CH) или пиримидиновое кольцо (то есть X представляет собой N), каждое из которых необязательно дополнительно замещено с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1) атома галогена, (2) цианогруппы, (3) необязательно замещенной C1-6 алкильной группы, (4) необязательно замещенной C6-14 арильной группы, (5) необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группы, (6) необязательно замещенной C6-14 арилоксильной группы, (7) необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей оксильную группу, (8) необязательно замещенной аминогруппы, (9) необязательно замещенной карбамоильной группы, (10) необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру) и (11) необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы.
[0035]
[7] Соединение по пункту [1], где
R1 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C6-14 арильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, C6-14 арилоксильной группы и 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, (2) C1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C6-14 арильной группы и 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, (3) C6-14 арильную группу, (4) 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 C6-14 арильных групп, или (5) -NR2R3 [R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 C6-14 арильных групп, R3 представляет собой (i) C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) C3-10 циклоалкильной группы, (b) C6-14 арильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, цианогруппы, C1-6 алкоксильной группы, C1-6 алкилсульфонильной группы и C1-6 алкилсульфониламиногруппы, (c) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, и (d) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкильной группы и C1-6 алкоксильной группы, или (ii) C6-14 арильную группу];
кольцо A представляет собой C6-14 ароматическое углеводородное кольцо или 5-14 членный ароматический гетероцикл, каждые из которых необязательно дополнительно замещены с помощью 1-5 заместителей, выбранных из (1) атома галогена, (2) цианогруппы, (3) гидроксильной группы, (4) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) C1-6 алкоксильной группы и (c) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп, (5) C2-6 алкенильной группы, (6) C6-14 арильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) C1-6 алкоксильной группы и (d) карбамоильной группы, (7) C1-6 алкоксильной группы, (8) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью заместителя (заместителей), выбранного из (a) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкоксильных групп, (b) C6-14 арильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из цианогруппы и C1-6 алкоксильной группы, и (c) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп, (9) карбоксильной группы, (10) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы, (11) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) цианогруппы, (c) C1-6 алкильной группы, (d) C1-6 алкоксильной группы, (e) C1-6 алкилкарбонильной группы, (f) карбамоильной группы, (g) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппы и (h) C1-6 алкилсульфонильной группы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру) и (12) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из гидроксильной группы, C1-6 алкоксильной группы, карбамоильной группы, 3-14 членной неароматической гетероциклической группы и 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, (c) C1-6 алкоксильной группы, (d) аминогруппы, (e) карбоксильной группы, (f) C1-6 алкоксикарбонильной группы, (g) карбамоильной группы и (h) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы;
кольцо B представляет собой дополнительно незамещенное циклогексановое кольцо;
кольцо С представляет собой пиридиновое кольцо (то есть X представляет собой CH) или пиримидиновое кольцо (то есть X представляет собой N), каждое из которых необязательно дополнительно замещено с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1) атома галогена, (2) цианогруппы, (3) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (4) C6-14 арильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (d) C1-6 алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (e) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппы, (f) C1-6 алкилкарбониламиногруппы, (g) C1-6 алкилкарбонильной группы, (h) карбамоильной группы, (i) сульфамоильной группы и (j) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей сульфонильную группу, (5) C1-6 алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена и (b) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп, (6) C6-14 арилоксильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкилсульфонильных групп, (7) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей оксильную группу, (8) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью заместителя (заместителей), выбранного из (a) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы, (iii) цианогруппы, (iv) C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, (v) C6-14 арильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкилсульфонильной группы и сульфамоильной группы, (vi) C1-6 алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (vii) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппы, (viii) C1-6 алкилкарбониламиногруппы, (ix) карбамоильной группы, (x) C1-6 алкилсульфонильной группы, (xi) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из оксогруппы и C1-6 алкильной группы, и (xii) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкильной группы, C3-10 циклоалкильной группы и (C1-6 алкил)(C1-6 алкилсульфонил)аминогруппы, (b) C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы, C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, и C1-6 алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (C3-10 циклоалкильная группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру), (c) C6-14 арильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкилсульфонильных групп, (d) C3-10 циклоалкилкарбонильной группы, (e) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из оксогруппы, гидроксильной группы и C1-6 алкильной группы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру) и (f) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, (9) карбамоильной группы, (10) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) атома галогена, (c) гидроксильной группы, (d) цианогруппы, (e) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксильной группы, (f) C3-10 циклоалкильной группы, (g) C1-6 алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (h) C1-6 алкилкарбонильной группы, (i) карбамоильной группы, (j) C1-6 алкилсульфонильной группы, (k) (C1-6 алкил)(C1-6 алкил-карбонил)аминогруппы, (l) диметил(оксид)-λ6-сульфанилиден-аминогруппы и (m) метилиминогруппы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру) и (11) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) гидроксильной группы, (c) цианогруппы, (d) атома галогена, (e) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из гидроксильной группы, атома галогена, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы и карбамоильной группы, (f) C1-6 алкоксильной группы, (g) C1-6 алкоксикарбонильной группы, (h) C1-6 алкилсульфонильной группы и (i) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы.
[0036]
[8] Соединение по пункту [1], где
R1 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C6-14 арильной группы, C6-14 арилоксильной группы и 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, (2) C1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C6-14 арильной группы и 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, и (3) -NR2R3 [R2 представляет собой атом водорода, и R3 представляет собой C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) C6-14 арильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, и (b) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы];
кольцо A представляет собой C6-14 ароматическое углеводородное кольцо или 5-14 членный ароматический гетероцикл, каждые из которых необязательно дополнительно замещены с помощью 1-5 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) C1-6 алкильной группы и (c) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкоксильной группы;
кольцо B представляет собой дополнительно незамещенное циклогексановое кольцо; и
кольцо С представляет собой пиримидиновое кольцо (то есть X представляет собой N), необязательно дополнительно замещенное с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1) цианогруппы, (2) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (3) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей оксильную группу, (4) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью заместителя (заместителей), выбранного из (a) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, и (b) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру), (5) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) гидроксильной группы и (c) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру), (6) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) цианогруппы, (b) атома галогена, (c) C1-6 алкильной группы и (d) C1-6 алкилсульфонильной группы.
[0037]
[9] Соединение по пункту [1], где
R1 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, необязательно замещенной C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группы, необязательно замещенной C6-14 арильной группу и необязательно замещенной C6-14 арилоксильной группы, (2) C1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы, необязательно замещенной C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группы, необязательно замещенной C6-14 арильной группы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы и необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, (3) необязательно замещенную C6-14 арильную группу, (4) 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы, необязательно замещенной C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группы и необязательно замещенной C6-14 арильной группы, или (5) -NR2R3 [R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из необязательно замещенной C6-14 арильной группы, и R3 представляет собой (i) C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы, необязательно замещенной C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группы, необязательно замещенной C6-14 арильной группы, необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы и необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, (ii) необязательно замещенную C3-10 циклоалкильную группу или (iii) необязательно замещенную C6-14 арильную группу];
кольцо A представляет собой C6-14 ароматическое углеводородное кольцо или 5-14 членный ароматический гетероцикл, каждые из которых необязательно дополнительно замещены с помощью 1-5 заместителей, выбранных из (1) атома галогена, (2) цианогруппы, (3) гидроксильной группы, (4) необязательно замещенной C1-6 алкильной группы, (5) необязательно замещенной C2-6 алкенильной группы, (6) необязательно замещенной C6-14 арильной группы, (7) необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группы, (8) необязательно замещенной аминогруппы, (9) карбоксильной группы, (10) необязательно замещенной карбамоильной группы, (11) необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру) и (12) необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы;
кольцо B представляет собой дополнительно незамещенное циклогексановое кольцо; и
кольцо С представляет собой пиридиновое кольцо (то есть X представляет собой CH) или пиримидиновое кольцо (то есть X представляет собой N), каждое из которых необязательно дополнительно замещено с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1) атома галогена, (2) цианогруппы, (3) необязательно замещенной C1-6 алкильной группы, (4) необязательно замещенной C6-14 арильной группы, (5) необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группы, (6) необязательно замещенной C6-14 арилоксильной группы, (7) необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей оксильную группу, (8) необязательно замещенной аминогруппы, (9) необязательно замещенной карбамоильной группы, (10) необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру) и (11) необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы.
[0038]
[10] Соединение по пункту [1], где
R1 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, C3-10 циклоалкильной группы, C1-6 алкоксильной группы и C6-14 арилоксильной группы, (2) C1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) гидроксильной группы, (c) C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атом галогена и аминогруппы, (d) C6-14 арильной группы, (e) C1-6 алкоксильной группы, (f) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы, (g) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, и (h) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, (3) 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы, C1-6 алкильной группы, C1-6 алкоксильной группы и C6-14 арильной группы, или (4) -NR2R3 [R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, и R3 представляет собой (i) C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) гидроксильной группы, (c) C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена и аминогруппы, (d) C1-6 алкоксильной группы, (e) C6-14 арильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (f) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы, (g) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы и (h) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, или (ii) C3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогена];
кольцо A представляет собой C6-14 ароматическое углеводородное кольцо или 5-14 членный ароматический гетероцикл, каждые из которых необязательно дополнительно замещены с помощью 1-5 заместителей, выбранных из (1) атома галогена, (2) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена и (b) C3-10 циклоалкильной группы, (3) C1-6 алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) C1-6 алкоксильной группы и (c) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы, (4) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью C1-6 алкоксильной группы, (5) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру) и (6) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, C3-10 циклоалкильной группы и 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, (c) C3-10 циклоалкильной группы, (d) C1-6 алкоксильной группы, (e) аминогруппы, (f) карбоксильной группы, (g) C1-6 алкоксикарбонильной группы и (h) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы;
кольцо B представляет собой дополнительно незамещенное циклогексановое кольцо;
кольцо С представляет собой пиримидиновое кольцо (то есть X представляет собой N), необязательно дополнительно замещенное с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1) атома галогена, (2) цианогруппы, (3) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (4) C6-14 арильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (d) C1-6 алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (e) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппы, (f) C1-6 алкилкарбониламиногруппы, (g) C1-6 алкилкарбонильной группы, (h) карбамоильной группы, (i) сульфамоильной группы и (j) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей сульфонильную группу, (5) C1-6 алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы и (c) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп, (6) C6-14 арилоксильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкилсульфонильных групп, (7) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей оксильную группу, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп, (8) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью заместителя (заместителей), выбранного из (a) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы, (iii) цианогруппы, (iv) C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, (v) C6-14 арильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкилсульфонильной группы и сульфамоильной группы, (vi) C1-6 алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (vii) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппы, (viii) C1-6 алкилкарбониламиногруппы, (ix) карбамоильной группы, (x) C1-6 алкилсульфонильной группы, (xi) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из оксогруппы и C1-6 алкильной группы, и (xii) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкильной группы, C3-10 циклоалкильной группы и (C1-6 алкил)(C1-6 алкил-сульфонил)аминогруппы, (b) C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы, C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, и C1-6 алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (C3-10 циклоалкильная группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру), (c) C6-14 арильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкилсульфонильных групп, (d) C3-10 циклоалкилкарбонильной группы, (e) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из оксогруппы, гидроксильной группы и C1-6 алкильной группы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру) и (f) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, (9) карбамоильной группы, (10) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) атома галогена, (c) гидроксильной группы, (d) цианогруппы, (e) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксильной группы, (f) C3-10 циклоалкильной группы, (g) C1-6 алкоксильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (h) C1-6 алкилкарбонильной группы, (i) карбамоильной группы, (j) C1-6 алкилсульфонильной группы, (k) (C1-6 алкил)(C1-6 алкил-карбонил)аминогруппы, (l) диметил(оксид)-λ6-сульфанилиден-аминогруппы и (m) метилиминогруппы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру) и (11) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) гидроксильной группы, (c) цианогруппы, (d) атома галогена, (e) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из гидроксильной группы, атома галогена, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы и карбамоильной группы, (f) C3-10 циклоалкильной группы, (g) C1-6 алкоксильной группы, (h) C1-6 алкоксикарбонильной группы, (i) C1-6 алкилсульфонильной группы и (j) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы.
[0039]
[11] Соединение по пункту [1], где
R1 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, C1-6 алкоксильной группы и C6-14 арилоксильной группы, (2) C1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) гидроксильной группы, (c) C6-14 арильной группы, (d) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы, и (e) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, или (3) -NR2R3 [R2 представляет собой атом водорода, и R3 представляет собой C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) гидроксильной группы, (c) C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (d) C6-14 арильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, и (e) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы];
кольцо A представляет собой C6-14 ароматическое углеводородное кольцо или 5-14 членный ароматический гетероцикл, каждые из которых необязательно дополнительно замещены с помощью 1-5 заместителей, выбранных из 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) C1-6 алкильной группы и (c) C1-6 алкоксильной группы;
кольцо B представляет собой дополнительно незамещенное циклогексановое кольцо; и
кольцо С представляет собой пиримидиновое кольцо (то есть X представляет собой N), необязательно дополнительно замещенное с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1) цианогруппы, (2) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (3) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей оксильную группу, (4) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью заместителя (заместителей), выбранного из (a) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, и (b) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру), (5) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) гидроксильной группы и (c) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру) и (6) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) цианогруппы, (b) атома галогена, (c) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, и (d) C1-6 алкилсульфонильной группы.
[12] Лекарственный препарат, содержащий соединение по пункту [1] или его соль.
[13] Лекарственный препарат по пункту [12], где лекарственный препарат представляет собой ингибитор CDK12.
[14] Лекарственный препарат по пункту [12], где лекарственный препарат представляет собой профилактическое или терапевтическое средство против рака.
[Полезные эффекты изобретения]
[0040]
Соединение по настоящему изобретению может обладать ингибирующим действием в отношении CDK12 и может применяться в качестве лекарственного препарата, такого как профилактическое или терапевтическое средство против рака и другого подобного заболевания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0041]
На фигуре 1 в графическом виде представлены данные по связыванию BODIPY-FL-меченого AT-7519 с белком CDK12/CycK, полученные методом резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET). Черные и белые кружки показывают сигналы TR-FRET в отсутствии и в присутствии 2 мкM AT-7519, соответственно.
[0042]
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее подробно описывается определение каждого заместителя, используемого в настоящем изобретении. Если не указано иное, то каждый заместитель имеет следующее значение.
В настоящем изобретении, примеры "атома галогена" включают фтор, хлор, бром и йод.
В настоящем изобретении, примеры "C1-6 алкильной группы" включат метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, третбутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил.
В настоящем изобретении, примеры "C1-12 алкильной группы" включают гептил, октил, нонил, децил, ундецил, и додецил помимо упомянутой выше "C1-6 алкильной группы".
В настоящем изобретении, примеры "необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы" включают C1-6 алкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, пропил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, бутил, 4,4,4-трифторбутил, изобутил, вторбутил, третбутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил и 6,6,6-трифторгексил.
В настоящем изобретении, примеры "C2-6 алкенильной группы" включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил и 5-гексенил.
В настоящем изобретении, примеры "C2-6 алкинильной группы" включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и 4-метил-2-пентинил.
В настоящем изобретении, примеры "C3-10 циклоалкильной группы" включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2,2,1]гептил, бицикло[2,2.2]октил, бицикло[3,2,1]октил и адамантил.
В настоящем изобретении, примеры "необязательно галогенированной C3-10 циклоалкильной группы" включают C3-10 циклоалкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают циклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 2,3-дифторциклопропил, циклобутил, дифторциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
В настоящем изобретении, примеры "C3-10 циклоалкенильной группы" включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.
В настоящем изобретении, примеры "C6-14 арильной группы" включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил и 9-антрил.
В настоящем изобретении, примеры "C7-16 аралкильной группы" включают бензил, фенетил, нафтилметил и фенилпропил.
[0043]
В настоящем изобретении, примеры "C1-6 алкоксильной группы" включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторбутокси, третбутокси, пентилокси и гексилокси.
В настоящем изобретении, примеры "необязательно галогенированной C1-6 алкоксильной группы" включают C1-6 алкоксильную группу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают метокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, 2,2,2-трифторэтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, изобутокси, вторбутокси, пентилокси и гексилокси.
В настоящем изобретении, примеры "C3-10 циклоалкилоксильной группы" включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.
В настоящем изобретении, примеры "C1-6 алкилтиогруппы" включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, вторбутилтио, третбутилтио, пентилтио и гексилтио.
В настоящем изобретении, примеры "необязательно галогенированной C1-6 алкилтиогруппы" включают C1-6 алкилтиогруппу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 5, атомов галогенов. Ее конкретные примеры включают метилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 4,4,4-трифторбутилтио, пентилтио и гексилтио.
В настоящем изобретении, примеры "C1-6 алкилкарбонильной группы" включают ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 3-метилбутаноил, 2-метилбутаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил и гептаноил.
В настоящем изобретении, примеры "необязательно галогенированной C1-6 алкилкарбонильной группы" включают C1-6 алкилкарбонильную группу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают ацетил, хлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил и гексаноил.
В настоящем изобретении, примеры "C1-6 алкоксикарбонильной группы" включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, вторбутоксикарбонил, третбутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил.
В настоящем изобретении, примеры "C6-14 арилкарбонильной группы" включают бензоил, 1-нафтоил и 2-нафтоил.
В настоящем изобретении, примеры "C7-16 аралкилкарбонильной группы" включают фенилацетил и фенилпропионил.
В настоящем изобретении, примеры "5-14 членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы" включают никотиноил, изоникотиноил, теноил и фуроил.
В настоящем изобретении, примеры "3-14 членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы" включают морфолинилкарбонил, пиперидинилкарбонил и пирролидинилкарбонил.
[0044]
В настоящем изобретении, примеры "моно- или ди-C1-6 алкил-карбамоильной группы" включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и N-этил-N-метилкарбамоил.
В настоящем изобретении, примеры " моно- или ди-C7-16 аралкил-карбамоильной группы" включают бензилкарбамоил и фенетилкарбамоил.
В настоящем изобретении, примеры "C1-6 алкилсульфонильной группы" включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, вторбутилсульфонил и третбутилсульфонил.
В настоящем изобретении, примеры "необязательно галогенированной C1-6 алкилсульфонильной группы" включают C1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 5, атомов галогена. Ее конкретные примеры включают метилсульфонил, дифторметилсульфонил, трифторметилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, 4,4,4-трифторбутилсульфонил, пентилсульфонил и гексилсульфонил.
В настоящем изобретении, примеры "C6-14 арилсульфонильной группы" включают фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил и 2-нафтилсульфонил.
[0045]
В настоящем изобретении, примеры "заместителя" включают атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, ацильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную тиокарбамоильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную сульфанильную (SH) группу и необязательно замещенную силильную группу.
В настоящем изобретении, примеры "углеводородной группы" (в том числе "углеводородной группы" применительно к "необязательно замещенной углеводородной группе") включают C1-6 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, C3-10 циклоалкильную группу, C3-10 циклоалкенильную группу, C6-14 арильную группу и C7-16 аралкильную группу.
[0046]
В настоящем изобретении, примеры "необязательно замещенной углеводородной группы" включают углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), выбранный из следующих заместителей группы A.
[заместитель группы A]
(1) атом галогена,
(2) нитрогруппа,
(3) цианогруппа,
(4) оксогруппа,
(5) гидроксильная группа,
(6) необязательно галогенированная C1-6 алкоксильная группа,
(7) C6-14 арилоксильная группа (например, фенокси, нафтокси),
(8) C7-16 аралкилоксильная группа (например, бензилокси),
(9) 5-14 членная ароматическая гетероциклилоксильная группа (например, пиридилокси),
(10) 3-14 членная неароматическая гетероциклилоксильная группа (например, морфолинилокси, пиперидинилокси),
(11) C1-6 алкил-карбонилоксильная группа (например, ацетокси, пропаноилокси),
(12) C6-14 арил-карбонилоксильная группа (например, бензоилокси, 1-нафтоилокси, 2-нафтоилокси),
(13) C1-6 алкокси-карбонилоксильная группа (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси),
(14) моно- или ди-C1-6 алкил-карбамоилоксильная группа (например, метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси),
(15) C6-14 арил-карбамоилоксильная группа (например, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси),
(16) 5-14 членная ароматическая гетероциклилкарбонилоксильная группа (например, никотиноилокси),
(17) 3-14 членная неароматическая гетероциклил-карбонилоксильная группа (например, морфолинилкарбонилокси, пиперидинилкарбонилокси),
(18) необязательно галогенированная C1-6 алкилсульфонил-оксильная группа (например, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси),
(19) C6-14 арилсульфонилоксильная группа, необязательно замещенная с помощью C1-6 алкильной группы (например, фенилсульфонилокси, толуолсульфонилокси),
(20) необязательно галогенированная C1-6 алкилтиогруппа,
(21) 5-14 членная ароматическая гетероциклическая группа,
(22) 3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа,
(23) формильная группа,
(24) карбоксильная группа,
(25) необязательно галогенированная C1-6 алкилкарбонильная группа,
(26) C6-14 арил-карбонильная группа,
(27) 5-14 членная ароматическая гетероциклилкарбонильная группа,
(28) 3-14 членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа,
(29) C1-6 алкоксикарбонильная группа,
(30) C6-14 арилокси-карбонильная группа (например, фенил-оксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил, 2-нафтилоксикарбонил),
(31) C7-16 аралкилокси-карбонильная группа (например, бензил-оксикарбонил, фенетилоксикарбонил),
(32) карбамоильная группа,
(33) тиокарбамоильная группа,
(34) моно- или ди-C1-6 алкил-карбамоильная группа,
(35) C6-14 арил-карбамоильная группа (например, фенил-карбамоил),
(36) 5-14 членная ароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, пиридилкарбамоил, тиенилкарбамоил),
(37) 3-14 членная неароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, морфолинилкарбамоил, пиперидинилкарбамоил),
(38) необязательно галогенированная C1-6 алкилсульфонильная группа,
(39) C6-14 арилсульфонильная группа,
(40) 5-14 членная ароматическая гетероциклилсульфонильная группа (например, пиридилсульфонил, тиенилсульфонил),
(41) необязательно галогенированная C1-6 алкилсульфинильная группа,
(42) C6-14 арилсульфинильная группа (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил),
(43) 5-14 членная ароматическая гетероциклилсульфинильная группа (например, пиридилсульфинил, тиенилсульфинил),
(44) аминогруппа,
(45) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппа (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, N-этил-N-метиламино),
(46) моно- или ди-C6-14 ариламиногруппа (например, фениламино),
(47) 5-14 членная ароматическая гетероциклиламиногруппа (например, пиридиламино),
(48) C7-16 аралкиламиногруппа (например, бензиламино),
(49) формиламиногруппа,
(50) C1-6 алкилкарбониламиногруппа (например, ацетиламино, пропаноиламино, бутаноиламино),
(51) (C1-6 алкил)(C1-6 алкил-карбонил)аминогруппа (например, N-ацетил-N-метиламино),
(52) C6-14 арил-карбониламиногруппа (например, фенилкарбонил-амино, нафтилкарбониламино),
(53) C1-6 алкокси-карбониламиногруппа (например, метокси-карбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, третбутоксикарбониламино),
(54) C7-16 аралкилокси-карбониламиногруппа (например, бензил-оксикарбониламино),
(55) C1-6 алкилсульфониламиногруппа (например, метил-сульфониламино, этилсульфониламино),
(56) C6-14 арилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная с помощью C1-6 алкильной группы (например, фенилсульфониламино, толуолсульфониламино),
(57) необязательно галогенированная C1-6 алкильная группа,
(58) C2-6 алкенильная группа,
(59) C2-6 алкинильная группа,
(60) C3-10 циклоалкильная группа,
(61) C3-10 циклоалкенильная группа и
(62) C6-14 арильная группа.
[0047]
Число упомянутых выше заместителей в "необязательно замещенной углеводородной группе" составляет, например, от 1 до 5, предпочтительно, от 1 до 3. В случае, когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
В настоящем изобретении, примеры "гетероциклической группы" (в том числе "гетероциклической группы" применительно к "необязательно замещенной гетероциклической группе") включают (i) ароматическую гетероциклическую группу, (ii) неароматическую гетероциклическую группу и (iii) 7-10 членную мостиковую гетероциклическую группу, каждая из которых содержит в качестве образующего кольцо атома, помимо углеродного атома, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
[0048]
В настоящем изобретении, примеры "ароматической гетероциклической группы" (в том числе "5-14 членной ароматической гетероциклической группы") включают 5-14 членную (предпочтительно, 5-10 членную) ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве образующего кольцо атома, помимо углеродного атома, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
Предпочтительные примеры "ароматической гетероциклической группы" включают 5- или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и другие подобные группы; и
8-14 членные конденсированные полициклические (предпочтительно, би- или трициклические) ароматические гетероциклические группы, такие как бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, имидазопиридинил, тиенопиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиразинил, имидазопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, оксазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, пиразолотриазинил, нафто[2,3-b]тиенил, феноксатиинил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и другие подобные группы.
[0049]
В настоящем изобретении, примеры "неароматической гетероциклической группы" (в том числе "3-14 членной неароматической гетероциклической группы") включают 3-14 членную (предпочтительно 4-10 членную) неароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве образующего кольцо атома, помимо углеродного атома, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
Предпочтительные примеры "неароматической гетероциклической группы" включают 3-8 членные моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как азаридинил, оксиранил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тетрагидроизотиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизооксазолил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиридазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, азепинил, оксепанил, азоканил, диазоканил и другие подобные группы; и
9-14 членные конденсированные полициклические (предпочтительно, би- или трициклические) неароматические гетероциклические группы, такие как дигидробензофуранил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, дигидробензизотиазолил, дигидронафто[2,3-b]тиенил, тетрагидро-изохинолил, тетрагидрохинолил, 4H-хинолизинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидротиено[2,3-c]пиридинил, тетрагидро-бензазепинил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидрофенантридинил, гексагидрофенотиазинил, гексагидрофеноксазинил, тетрагидро-фталазинил, тетрагидронафтиридинил, тетрагидрохиназолинил, тетрагидроциннолинил, тетрагидрокарбазолил, тетрагидро-β-карболинил, тетрагидроакридинил, тетрагидрофеназинил, тетрагидротиоксантенил, октагидроизохинолил и другие подобные группы.
[0050]
В настоящем изобретении, предпочтительные примеры "7-10 членной мостиковой гетероциклической группы" включают хинуклидинил и 7-азабицикло[2,2,1]гептанил.
В настоящем изобретении, примеры "азотсодержащей гетероциклической группы" включают "гетероциклическую группу", содержащую, по меньшей мере, один атом азота в качестве образующего кольцо атома.
В настоящем изобретении, примеры "необязательно замещенной гетероциклической группы" включают гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), выбранный из упомянутой выше группы заместителей A.
Число заместителей в "необязательно замещенной гетероциклической группе" составляет, например, от 1 до 3. В случае, когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
[0051]
В настоящем изобретении, примеры "ацильной группы" включают формильную группу, карбоксильную группу, карбамоильную группу, тиокарбамоильную группу, сульфиновую группу, сульфогруппу, сульфамоильную группу и фосфоновую группу, каждая из которых необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C3-10 циклоалкенильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, 5-14 членной ароматической гетероциклической группы и 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, необязательно галогенированной C1-6 алкоксильной группы, гидроксильной группы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы и карбамоильной группы.
Примеры "ацильной группы" также включают углеводород-сульфонильную группу, гетероциклилсульфонильную группу, углеводород-сульфинильную группу и гетероциклилсульфинильную группу.
В изобретении, углеводород-сульфонильная группа обозначает связанную с углеводородной группой сульфонильную группу, гетероциклилсульфонильная группа обозначает связанную с гетероциклической группой сульфонильную группу, углеводород-сульфинильная группа обозначает связанную с углеводородной группой сульфинильную группу, и гетероциклилсульфинильная группа обозначает связанную с гетероциклической группой сульфинильную группу.
Предпочтительные примеры "ацильной группы" включают формильную группу, карбоксильную группу, C1-6 алкилкарбонильную группу, C2-6 алкенил-карбонильную группу (например, кротоноил), C3-10 циклоалкилкарбонильную группу (например, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил), C3-10 циклоалкенил-карбонильную группу (например, 2-циклогексенкарбонил), C6-14 арил-карбонильную группу, C7-16 аралкилкарбонильную группу, 5-14 членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу, 3-14 членную неароматическую гетероциклилкарбонильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, C6-14 арилокси-карбонильную группу (например, фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил), C7-16 аралкилокси-карбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил), карбамоильную группу, моно- или ди-C1-6 алкил-карбамоильную группу, моно- или ди-C2-6 алкенил-карбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или ди-C3-10 циклоалкил-карбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил), моно- или ди-C6-14 арил-карбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-C7-16 аралкил-карбамоильную группу, 5-14 членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил), тиокарбамоильную группу, моно- или ди-C1-6 алкил-тиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, N-этил-N-метилтиокарбамоил), моно- или ди-C2-6 алкенил-тиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-C3-10 циклоалкил-тиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-C6-14 арил-тиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-C7-16 аралкил-тиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенетилтиокарбамоил), 5-14 членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтио-карбамоил), сульфиновую группу, C1-6 алкилсульфинильную группу (например, метилсульфинил, этилсульфинил), сульфогруппу, C1-6 алкилсульфонильную группу, C6-14 арилсульфонильную группу, фосфоновую группы и моно- или ди-C1-6 алкилфосфоновую группу (например, диметилфосфоно, диэтилфосфоно, диизопропилфосфоно, дибутилфосфоно).
[0052]
В настоящем изобретении, примеры "необязательно замещенной аминогруппы" включают аминогруппу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, выбранные из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арил-карбонильной группы, C7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14 членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14 членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C1-6 алкил-карбамоильной группы, моно- или ди-C7-16 аралкил-карбамоильной группы, C1-6 алкилсульфонильной группы и C6-14 арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из заместителей группы A.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной аминогруппы включают аминогруппу, моно- или ди-(необязательно галогенированная C1-6 алкил)аминогруппу (например, метиламино, трифторметиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, пропиламино, дибутиламино), моно- или ди-C2-6 алкениламиногруппу (например, диаллиламино), моно- или ди-C3-10 циклоалкиламиногруппу (например, циклопропиламино, циклогексиламино), моно- или ди-C6-14 ариламиногруппу (например, фениламино), моно- или ди-C7-16 аралкиламиногруппу (например, бензиламино, дибензиламино), моно- или ди-(необязательно галогенированная C1-6 алкил)-карбониламиногруппу (например, ацетиламино, пропиониламино), моно- или ди-C6-14 арил-карбониламиногруппу (например, бензоиламино), моно- или ди-C7-16 аралкилкарбониламиногруппу (например, бензилкарбониламино), моно- или ди- 5-14 членную ароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, никотиноиламино, изоникотиноиламино), моно- или ди- 3-14 членную неароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, пиперидинилкарбонил-амино), моно- или ди-C1-6 алкокси-карбониламиногруппу (например, третбутоксикарбониламино), 5-14 членную ароматическую гетероциклиламиногруппу (например, пиридиламино), карбамоиламиногруппу, (моно- или ди-C1-6 алкил-карбамоил)-аминогруппу (например, метилкарбамоиламино), (моно- или ди-C7-16 аралкил-карбамоил)аминогруппу (например, бензилкарбамоиламино), C1-6 алкилсульфониламиногруппу (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино), C6-14 арилсульфониламиногруппу (например, фенилсульфониламино), (C1-6 алкил)(C1-6 алкил-карбонил)аминогруппу (например, N-ацетил-N-метиламино) и (C1-6 алкил)(C6-14 арил-карбонил)аминогруппу (например, N-бензоил-N-метиламино).
[0053]
В настоящем изобретении, примеры "необязательно замещенной карбамоильной группы" включают карбамоильную группу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, выбранного из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арил-карбонильной группы, C7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14 членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14 членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6 алкокси-карбонильной группы, 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C1-6 алкил-карбамоильной группы и моно- или ди-C7-16 аралкил-карбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из заместителей группы A.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают карбамоильную группу, моно- или ди-C1-6 алкил-карбамоильную группу, моно- или ди-C2-6 алкенил-карбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или ди-C3-10 циклоалкил-карбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил, циклогексилкарбамоил), моно- или ди-C6-14 арил-карбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-C7-16 аралкил-карбамоильную группу, моно- или ди-C1-6 алкил-карбонил-карбамоильную группу (например, ацетилкарбамоил, пропионилкарбамоил), моно- или ди-C6-14 арил-карбонил-карбамоильную группу (например, бензоилкарбамоил) и 5-14 членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил).
[0054]
В настоящем изобретении, примеры "необязательно замещенной тиокарбамоильной группы" включают тиокарбамоильную группу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, выбранного из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арил-карбонильной группы, C7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14 членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14 членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C1-6 алкил-карбамоильной группы и моно- или ди-C7-16 аралкил-карбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из заместителей группы A.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной тиокарбамоильной группы включают тиокарбамоильную группу, моно- или ди-C1-6 алкил-тиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, этилтиокарбамоил, диметилтиокарбамоил, диэтилтиокарбамоил, N-этил-N-метилтиокарбамоил), моно- или ди-C2-6 алкенил-тиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-C3-10 циклоалкил-тиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-C6-14 арил-тиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-C7-16 аралкил-тиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенетилтиокарбамоил), моно- или ди-C1-6 алкил-карбонил-тиокарбамоильную группу (например, ацетилтиокарбамоил, пропионилтиокарбамоил), моно- или ди-C6-14 арил-карбонил-тиокарбамоильную группу (например, бензоилтиокарбамоил) и 5-14 членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил).
[0055]
В настоящем изобретении, примеры "необязательно замещенной сульфамоильной группы" включают сульфамоильную группу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арил-карбонильной группы, C7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14 членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14 членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6 алкокси-карбонильной группы, 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C1-6 алкил-карбамоильной группы и моно- или ди-C7-16 аралкил-карбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из заместителей группы A.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфамоильной группы включают сульфамоильную группу, моно- или ди-C1-6 алкил-сульфамоильную группу (например, метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, N-этил-N-метилсульфамоил), моно- или ди-C2-6 алкенил-сульфамоильную группу (например, диаллилсульфамоил), моно- или ди-C3-10 циклоалкил-сульфамоильную группу (например, циклопропилсульфамоил, циклогексилсульфамоил), моно- или ди-C6-14 арил-сульфамоильную группу (например, фенилсульфамоил), моно- или ди-C7-16 аралкил-сульфамоильную группу (например, бензилсульфамоил, фенетилсульфамоил), моно- или ди-C1-6 алкил-карбонил-сульфамоильную группу (например, ацетилсульфамоил, пропионилсульфамоил), моно- или ди-C6-14 арил-карбонил-сульфамоильную группу (например, бензоилсульфамоил) и 5-14 членную ароматическую гетероциклил-сульфамоильную группу (например, пиридилсульфамоил).
[0056]
В настоящем изобретении, примеры "необязательно замещенной гидроксильной группы" включают гидроксильную группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арил-карбонильной группы, C7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14 членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14 членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6 алкокси-карбонильной группы, 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C1-6 алкил-карбамоильной группы, моно- или ди-C7-16 аралкил-карбамоильной группы, C1-6 алкил-сульфонильной группы и C6-14 арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из заместителей группы A.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной гидроксильной группы включают гидроксильную группу, C1-6 алкоксильную группу, C2-6 алкенилоксильную группу (например, аллилокси, 2-бутенилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси), C3-10 циклоалкилоксильную группу (например, циклогексилокси), C6-14 арилоксильную группу (например, фенокси, нафтилокси), C7-16 аралкилоксильную группу (например, бензилокси, фенетилокси), C1-6 алкил-карбонилоксильную группу (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пивалоилокси), C6-14 арил-карбонилоксильную группу (например, бензоилокси), C7-16 аралкил-карбонилоксильную группу (например, бензилкарбонилокси), 5-14 членную ароматическую гетероциклил-карбонилоксильную группу (например, никотиноилокси), 3-14 членную неароматическую гетероциклилкарбонилоксильную группу (например, пиперидинил-карбонилокси), C1-6 алкокси-карбонилоксильную группу (например, третбутоксикарбонилокси), 5-14 членную ароматическую гетероциклилоксильную группу (например, пиридилокси), карбамоилоксильную группу, C1-6 алкил-карбамоилоксильную группу (например, метилкарбамоилокси), C7-16 аралкил-карбамоилоксильную группу (например, бензилкарбамоилокси), C1-6 алкилсульфонил-оксильную группу (например, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси) и C6-14 арил-сульфонилоксильную группу (например, фенил-сульфонилокси).
[0057]
В настоящем изобретении, примеры "необязательно замещенной сульфанильной группы" включают сульфанильную группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арил-карбонильной группы и 5-14 членной ароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из заместителей группы A и галогенированной сульфанильной группы.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфанильной группы включают сульфанильную (-SH) группу, C1-6 алкилтиогруппу, C2-6 алкенилтиогруппу (например, аллилтио, 2-бутенилтио, 2-пентенилтио, 3-гексенилтио), C3-10 циклоалкил-тиогруппу (например, циклогексилтио), C6-14 арилтиогруппу (например, фенилтио, нафтилтио), C7-16 аралкил-тиогруппу (например, бензилтио, фенетилтио), C1-6 алкил-карбонилтиогруппу (например, ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио, изобутирилтио, пивалоилтио), C6-14 арил-карбонилтиогруппу (например, бензоилтио), 5-14 членную ароматическую гетероциклилтиогруппу (например, пиридилтио) и галогенированную тиогруппу (например, пентафтортио).
[0058]
В настоящем изобретении, примеры "необязательно замещенной силильной группы" включают силильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы и C7-16 аралкильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из заместителей группы A.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной силильной группы включают три-C1-6 алкилсилильную группу (например, триметилсилил, третбутил(диметил)силил).
[0059]
В настоящем изобретении, примеры "углеводородного кольца" включают C6-14 ароматическое углеводородное кольцо, C3-10 циклоалкан и C3-10 циклоалкен.
В настоящем изобретении, примеры "C6-14 ароматического углеводородного кольца" включают бензол и нафталин.
В настоящем изобретении, примеры "C3-10 циклоалкана" включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и циклооктан.
В настоящем изобретении, примеры "C3-10 циклоалкена" включают циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен и циклооктен.
В настоящем изобретении, примеры "гетероцикла" включают ароматический гетероцикл и неароматический гетероцикл, каждый из которых содержит в качестве образующего кольцо атома, помимо углеродного атома, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
[0060]
В настоящем изобретении, примеры "ароматического гетероцикла" включают 5-14 членный (предпочтительно 5-10 членный) ароматический гетероцикл, содержащий в качестве образующего кольцо атома, помимо углеродного атома, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительные примеры "ароматического гетероцикла" включают 5- или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклы, такие как тиофен, фуран, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, триазол, тетразол, триазин и другие подобные циклы; и
8-14 членные конденсированные полициклические (предпочтительно, би- или трициклические) ароматические гетероциклы, такие как бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензотриазол, имидазопиридин, тиенопиридин, фуропиридин, пирролопиридин, пиразолопиридин, оксазолопиридин, тиазолопиридин, имидазопиразин, имидазопиримидин, тиенопиримидин, фуропиримидин, пирролопиримидин, пиразолопиримидин, оксазолопиримидин, тиазолопиримидин, пиразолопиримидин, пиразолотриазин, нафто[2,3-b]тиофен, феноксатиин, индол, изоиндол, 1H-индазол, пурин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, карбазол, β-карболин, фенантридин, акридин, феназин, фенотиазин, феноксатиин и другие подобные гетероциклы.
[0061]
В настоящем изобретении, примеры "неароматического гетероцикла" включают 3-14 членный (предпочтительно 4-10 членный) неароматический гетероцикл, включающий в качестве образующего кольцо атома, помимо углеродного атома, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительные примеры "неароматического гетероцикла" включают 3-8 членные моноциклические неароматические гетероциклы, такие как азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, оксазолин, оксазолидин, пиразолин, пиразолидин, тиазолин, тиазолидин, тетрагидроизотиазол, тетрагидрооксазол, тетрагидроизоксазол, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиридин, дигидропиридин, дигидротиопиран, тетрагидропиримидин, тетрагидропиридазин, дигидропиран, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, морфолин, тиоморфолин, азепан, диазепан, азепин, азокан, диазокан, оксепан и другие подобные неароматические гетероциклы; и
9-14 членные конденсированные полициклические (предпочтительно, bби- или трициклические) неароматические гетероциклы, такие как дигидробензофуран, дигидробензимидазол, дигидробензоксазол, дигидробензотиазол, дигидробензизотиазол, дигидронафто[2,3-b]тиофен, тетрагидроизохинолин, тетрагидрохинолин, 4H-хинолизин, индолин, изоиндолин, тетрагидротиено[2,3-c]пиридин, тетрагидробензазепин, тетрагидрохиноксалин, тетрагидрофенантридин, гексагидрофенотиазин, гексагидрофеноксазин, тетрагидрофталазин, тетрагидронафтиридин, тетрагидрохиназолин, тетрагидроциннолин, тетрагидрокарбазол, тетрагидро-β-карболин, тетрагидроакридин, тетрагидрофеназин, тетрагидротиоксантен, октагидроизохинолин и другие подобные неароматические гетероциклы.
В настоящем изобретении, примеры "азотсодержащего гетероцикла" включают "гетероцикл", содержащий, по меньшей мере, один атом азота в качестве образующего кольцо атома.
[0062]
В настоящем изобретении, примеры "ароматического кольца" применительно к "необязательно дополнительно замещенному ароматическому кольцу" включают упомянутое выше "C6-14 ароматическое углеводородное кольцо" и "ароматическая гетероцикл". В качестве его заместителя может быть упомянут описанный выше "заместитель".
[0063]
В настоящем изобретении, примеры "6-членного азотсодержащего ароматического гетероцикла" применительно к "необязательно дополнительно замещенному 6-членному азотсодержащему ароматическому гетероциклу" включают упомянутый выше "ароматический гетероцикл", который является 6-членным и содержит, по меньшей мере, один атом азота в качестве образующего кольцо атома. В качестве его заместителя может быть упомянут описанный выше "заместитель".
[0064]
Определение каждого символа в формуле (I) объясняется ниже.
R1 представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную C6-14 арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или -NR2R3; R2 представляет собой атом водорода или заместитель; и R3 представляет собой заместитель.
Примеры "заместителя" применительно к "необязательно замещенной C1-6 алкильной группе" для R1 включают необязательно замещенную C6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную C6-14 арилоксильную группу (например, фенокси), и необязательно замещенную 5-14 членную ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил).
Примеры "заместителя" применительно к "необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группе" для R1 включают необязательно замещенную C6-14 арильную группу (например, фенил), и необязательно замещенную 5-14 членную ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил).
Примеры "гетероциклической группы" применительно к "необязательно замещенной гетероциклической группе" для R1 включают 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу (например, азетидинил, тетрагидропиранил). В качестве ее "заместителя" может быть упомянута необязательно замещенная C6-14 арильная группа (например, фенил).
Примеры "заместителя" для R2 включают необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (например, метил, этил).
Примеры "заместителя" для R3 включают необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, неопентил), и необязательно замещенную C6-14 арильную группу (например, фенил).
[0065]
R1 представляет собой предпочтительно
(1) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, изопропил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной C6-14 арилоксильной группы (например, фенокси) и необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), (2) C1-6 алкоксильную группу (например, метокси), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила) и необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), (3) необязательно замещенную C6-14 арильную группу (например, фенил), (4) 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу (например, азетидинил, тетрагидропиранил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила), или (5) -NR2R3 [R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила), R3 представляет собой (i) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, неопентил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из необязательно замещенной C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила) и необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, фурила, тиенила, тиазолила, пиридила, пиримидинила) или (ii) необязательно замещенную C6-14 арильную группу (например, фенил).
[0066]
R1 представляет собой более предпочтительно
(1) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, изопропил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома хлора), C6-14 арилоксильной группы (например, фенокси) и 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), (2) C1-6 алкоксильную группу (например, метокси), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C6-14 арильной группы (например, фенила) и 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), (3) C6-14 арильную группу (например, фенил), (4) 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу (например, азетидинил, тетрагидропиранил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 C6-14 арильных групп (например, фенила), или (5) -NR2R3 [R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 C6-14 арильных групп (например, фенила), R3 представляет собой (i) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, неопентил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), (b) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атом галогена (например, атома фтора), цианогруппы, C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила) и C1-6 алкилсульфониламиногруппы (например, метилсульфониламино), (c) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила) и (d) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, фурила, тиенила, тиазолила, пиридила, пиримидинила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкильной группы (например, метила) и C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), или (ii) C6-14 арильную группу (например, фенил).
[0067]
R1 представляет собой более еще более предпочтительно
(1) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C6-14 арильной группы (например, фенила), C6-14 арилоксильной группы (например, фенокси) и 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), (2) C1-6 алкоксильную группу (например, метокси), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C6-14 арильной группы (например, фенила) и 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), или (3) -NR2R3 [R2 представляет собой атом водорода, и R3 представляет собой C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора) и (b) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила).
[0068]
Кольцо A представляет собой необязательно дополнительно замещенное ароматическое кольцо.
Примеры "ароматического кольца" применительно к "необязательно дополнительно замещенному ароматическому кольцу" для кольца A включают C6-14 ароматическое углеводородное кольцо (например, бензольное кольцо) и 5-14 членный ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо, индазольное кольцо, пиразолопиридиновое кольцо).
"Ароматическая кольцо" применительно к "необязательно дополнительно замещенному ароматическому кольцу" для кольца A является необязательно дополнительно замещенным с помощью 1-5 (предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2) заместителей в разрешенном для замещения положении (положениях). Примеры такого заместителя включают упомянутый выше "заместитель".
[0069]
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, "ароматическое кольцо" применительно к "необязательно дополнительно замещенному ароматическому кольцу" для кольца A является предпочтительно дополнительно замещенным с помощью заместителя в 3-положении или 4-положении, считая положение, связанное с атомом азота, замещенным с помощью R1CO, в качестве 1-положения.
[0070]
Заместитель "ароматического кольца" применительно к "необязательно дополнительно замещенному ароматическому кольцу" для кольца A предпочтительно представляет собой
(1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) цианогруппу, (3) гидроксильную группу, (4) необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (например, метил, этил), (5) необязательно замещенную C2-6 алкенильную группу (например, этенил, 2-пропенил), (6) необязательно замещенную C6-14 арильную группу (например, фенил), (7) необязательно замещенную C1-6 алкоксильную группу (например, метокси), (8) необязательно замещенную аминогруппу, (9) карбоксильную группу, (10) необязательно замещенную карбамоильную группу, (11) необязательно замещенную 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру; например, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, дигидропиранил, тетрагидропиридил, пирролидинил, тиоморфолинил, тетрагидропиразолопиридил, оксазаспиро[3,5]нонил) или (12) необязательно замещенную 5-14 членную ароматическую гетероциклическую группу (например, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, фурил, оксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил).
[0071]
Заместитель "ароматического кольца" применительно к "необязательно дополнительно замещенному ароматическому кольцу" для кольца A более предпочтительно представляет собой
(1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) цианогруппу, (3) гидроксильную группу, (4) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси) и (c) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, пиперазинила, пиперидинила, морфолинила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп (например, метила), (5) C2-6 алкенильную группу (например, этенил, 2-пропенил), (6) C6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси) и (d) карбамоильной группы, (7) C1-6 алкоксильную группу (например, метокси), (8) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную с помощью заместителя (заместителей), выбранного из (a) C1-6 алкильной группы (например, этила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкоксильных групп (например, метокси), (b) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из цианогруппы и C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), и (c) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила, пиридила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных группа (например, метила), (9) карбоксильную группу, (10) карбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную с помощью C1-6 алкильной группы (например, метила), (11) 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) цианогруппы, (c) C1-6 алкильной группы (например, метила), (d) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (e) C1-6 алкил-карбонила (например, метилкарбонила), (f) карбамоильной группы, (g) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппы (например, диметиламино) и (h) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила) (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру, например, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, дигидропиранил, тетрагидропиридил, пирролидинил, тиоморфолинил, тетрагидро-пиразолопиридил, оксазаспиро[3,5]нонил) или (12) 5-14 членную ароматическую гетероциклическую группу (например, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, фурил, оксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, изопропила, изобутила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из гидроксильной группы, C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), карбамоильной группы, 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, морфолинила) и 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), (c) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (d) аминогруппы, (e) карбоксильной группы, (f) C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила), (g) карбамоильной группы и (h) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила).
[0072]
Заместитель "ароматического кольца" применительно к "необязательно дополнительно замещенному ароматическому кольцу" для кольца A дополнительно предпочтительно представляет собой
5-14 членную ароматическую гетероциклическую группу (например, пиразолил, пиридил, пиримидинил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) C1-6 алкильной группы (например, метила) и (c) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси).
[0073]
Кольцо A предпочтительно представляет собой
C6-14 ароматическое углеводородное кольцо (например, бензольное кольцо) или 5-14 членный ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо, индазольное кольцо, пиразолопиридиновое кольцо), каждые из которых необязательно дополнительно замещены с помощью 1-5 (предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), (2) цианогруппы, (3) гидроксильной группы, (4) необязательно замещенной C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), (5) необязательно замещенной C2-6 алкенильной группы (например, этенила, 2-пропенила), (6) необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила), (7) необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (8) необязательно замещенной аминогруппы, (9) карбоксильной группы, (10) необязательно замещенной карбамоильной группы, (11) необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру, например, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, дигидропиранил, тетрагидропиридил, пирролидинил, тиоморфолинил, тетрагидро-пиразолопиридил, оксазаспиро[3,5]нонил) и (12) необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, фурила, оксазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила).
[0074]
Кольцо A представляет собой более предпочтительно
C6-14 ароматическое углеводородное кольцо (например, бензольное кольцо) или 5-14 членный ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо, индазольное кольцо, пиразолопиридиновое кольцо), каждые из которых являются необязательно замещенными с помощью 1-5 (предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), (2) цианогруппы, (3) гидроксильной группы, (4) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси) и (c) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, пиперазинила, пиперидинила, морфолинила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп (например, метила), (5) C2-6 алкенильной группы (например, этенила, 2-пропенила), (6) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси) и (d) карбамоильной группы, (7) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (8) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью заместителя (заместителей), выбранного из (a) C1-6 алкильной группы (например, этила), необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 C1-6 алкоксильных групп (например, метокси), (b) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из цианогруппы и C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), и (c) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила, пиридила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп (например, метила), (9) карбоксильной группы, (10) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы (например, метила), (11) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) цианогруппы, (c) C1-6 алкильной группы (например, метила), (d) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (e) C1-6 алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила), (f) карбамоильной группы, (g) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппы (например, диметиламино) и (h) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила) (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру; например, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, дигидропиранил, тетрагидропиридил, пирролидинил, тиоморфолинил, тетрагидро-пиразолопиридил, оксазаспиро[3,5]нонил), и (12) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, фурила, оксазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, изопропила, изобутила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из гидроксильной группы, C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), карбамоильной группы, 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, морфолинила) и 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), (c) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (d) аминогруппы, (e) карбоксильной группы, (f) C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила), (g) карбамоильной группы и (h) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила).
[0075]
Кольцо A представляет собой более предпочтительно
C6-14 ароматическое углеводородное кольцо (например, бензольное кольцо) или 5-14 членный ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо), каждые из которых являются необязательно дополнительно замещенными с помощью 1-5 (предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных (a) оксогруппа, (b) C1-6 алкильная группа (например, метил) и (c) 5-14 членная ароматическая гетероциклическая группа (например, пиразолил, пиридил, пиримидинил) необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкоксильной группы (например, метокси).
[0076]
Кольцо B представляет собой необязательно дополнительно замещенное циклогексановое кольцо.
"Циклогексановое кольцо" применительно к "необязательно дополнительно замещенному циклогексановому кольцу" для кольца B является необязательно дополнительно замещенным с помощью 1-5 (предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2) заместителей в разрешенном для замещения положении (положениях). Примеры такого заместителя включают упомянутый выше "заместитель".
Кольцо B представляет собой предпочтительно дополнительно незамещенное циклогексановое кольцо.
[0077]
X представляет собой CH или N, и кольцо С представляет собой необязательно дополнительно замещенный 6-членный азотсодержащий ароматический гетероцикл.
"6-членный азотсодержащий ароматическая гетероцикл" применительно к "необязательно дополнительно замещенному 6-членному азотсодержащему ароматическому гетероциклу" для кольца С представляет собой пиридиновое кольцо (то есть X представляет собой CH) или пиримидиновое кольцо (то есть X представляет собой N).
"6-членный азотсодержащий ароматическая гетероцикл" применительно к "необязательно дополнительно замещенному 6-членному азотсодержащему ароматическому гетероциклу" для кольца С является необязательно дополнительно замещенным с помощью 1-3 (предпочтительно 1-2) заместителей в разрешенном для замещения положении (положениях) (когда X представляет собой CH, CH является незамещенным). Примеры такого заместителя включают упомянутый выше "заместитель".
[0078]
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, "6-членный азотсодержащий ароматическая гетероцикл" применительно к "необязательно дополнительно замещенному 6-членному азотсодержащему ароматическому гетероциклу" для кольца С предпочтительно является дополнительно замещенным с помощью заместителя (заместителей) в 4-положении и/или 5-положении, более предпочтительно, как в 4-положении, так и в 5-положении.
[0079]
Заместитель "6-членного азотсодержащего ароматического гетероцикла" применительно к "необязательно дополнительно замещенному 6-членному азотсодержащему ароматическому гетероциклу" для кольца С представляет собой предпочтительно
(1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), (2) цианогруппу, (3) необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (например, метил), (4) необязательно замещенную C6-14 арильную группу (например, фенил), (5) необязательно замещенную C1-6 алкоксильную группу (например, метокси), (6) необязательно замещенную C6-14 арилоксильную группу (например, фенокси), (7) необязательно замещенную 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую оксильную группу (например, оксетанилокси), (8) необязательно замещенную аминогруппу, (9) необязательно замещенную карбамоильную группу, (10) необязательно замещенную 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, азетидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азепанил, тиазепанил, пирролидинил, оксазепанил, диазепанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, дигидроимидазопиразинил, дигидротиазолопиридил, дигидротриазолопиразинил, дигидробензимидазолил, дигидронафтиридил, дигидрохиназолил, дигидропиридоксазинил, дигидроиндолил, дигидротриазолопиразинил, оксазолидинил, дигидропирролопиридил, тиадианил, гексагидропирролопирролил, октагидропирролопиридил, азабицикло[3,2,1]октил, азабицикло[3,1,0]-гексил, оксазаспиро[3,5]-нонил, диазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[3,5]-нонил, оксазаспиро-[5,5]ундецил, оксазаспиро[4,5]децил, диазаспиро-[4,4]нонил, диазаспиро[3,4]октил, азаспиро[2,4]гептил, оксазаспиро-[3,4]октил, тиазаспиро[4,5]децил, оксазаспиро[4,4]нонил, оксазаспиро-[3,3]гептил, диоксазаспиро[3,5]нонил, оксадиазаспиро[4,5]деценил, оксадиазаспиро[4,6]ундеценил, оксадиазаспиро[3,4]октил, оксадиаза-спиро[4,4]ноненил, оксадиазаспиро[3,4]октенил) или (11) необязательно замещенную 5-14 членную ароматическую гетероциклическую группу (например, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индазолил, индолил, пиразолопиридил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, имидазопиридил, бензоксадиазолил).
[0080]
Заместитель "6-членного азотсодержащего ароматического гетероцикла" применительно к "необязательно дополнительно замещенному 6-членному азотсодержащему ароматическому гетероциклу" для кольца С представляет собой более предпочтительно
(1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора), (2) цианогруппу, (3) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (4) C6-14 арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (b) цианогруппы, (c) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (d) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (e) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппы (например, диметиламино), (f) C1-6 алкилкарбониламиногруппы (например, ацетиламино), (g) C1-6 алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила), (h) карбамоильной группы, (i) сульфамоильной группы и (j) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей сульфонильную группу (например, морфолинилсульфонил), (5) C1-6 алкоксильную группу (например, метокси), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, оксазолила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп (например, третбутила), (6) C6-14 арилоксильную группу (например, фенокси), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 C1-6 алкилсульфонильных групп (например, метилсульфонила, изопропилсульфонила), (7) 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую оксильную группу (например, оксетанилокси), (8) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную с помощью заместителя (заместителей), выбранных из (a) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, третбутила, неопентила, 1,2-диметилпропила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (i) атома галогена (например, атома фтора), (ii) гидроксильной группы, (iii) цианогруппы, (iv) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, (v) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила) и сульфамоильной группы, (vi) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси, этокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (vii) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппы (например, диметиламино), (viii) C1-6 алкил-карбониламиногруппы (например, ацетиламино), (ix) карбамоильной группы, (x) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила), (xi) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тиетанила, морфолинила, пирролидинила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из оксогруппы и C1-6 алкильной группы (например, метила), и (xii) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, фурила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, оксадиазолила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкильной группы (например, метила, третбутила), C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (C1-6 алкил)(C1-6 алкил-сульфонил)аминогруппы (например, N-метилсульфонил-N-метиламино), (b) C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы, C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп (например, метила) и C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора) (C3-10 циклоалкильная группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, адамантил, спиро[2,2]пентил), (c) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкилсульфонильных групп (например, метилсульфонила, изопропилсульфонила), (d) C3-10 циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила), (e) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из оксогруппы, гидроксильной группы и C1-6 алкильной группы (например, метила) (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофурил, дигидро-индолил, тетрагидропиранил, оксабицикло[2,2,1]гептил, азаспиро[2,4]-гептил, оксабицикло[4,2,0]октил), и (f) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), (9) карбамоильную группу, (10) 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) атома галогена (например, атома фтора), (c) гидроксильной группы, (d) цианогруппы, (e) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы и C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (f) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), (g) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (h) C1-6 алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила), (i) карбамоильной группы, (j) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила, этилсульфонила), (k) (C1-6 алкил)(C1-6 алкил-карбонил)аминогруппы (например, N-ацетил-N-этиламино), (l) диметил(оксид)-λ6-сульфанилиден-аминогруппы и (m) метилиминогруппы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, азетидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азепанил, тиазепанил, пирролидинил, оксазепанил, диазепанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, дигидроимидазопиразинил, дигидротиазолопиридил, дигидротриазоло-пиразинил, дигидробензимидазолил, дигидронафтиридил, дигидрохиназолил, дигидропиридоксазинил, дигидроиндолил, дигидротриазолопиразинил, оксазолидинил, дигидропирролопиридил, тиадианил, гексагидропирроло-пирролил, октагидропирролопиридил, азабицикло[3,2,1]октил, азабицикло-[3,1,0]гексил, оксазаспиро[3,5]-нонил, диазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[3,5]нонил, оксазаспиро-[5,5]ундецил, оксазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[4,4]нонил, диазаспиро[3,4]октил, азаспиро[2,4]гептил, оксазаспиро[3,4]октил, тиазаспиро[4,5]децил, оксазаспиро[4,4]нонил, оксазаспиро[3,3]-гептил, диоксазаспиро[3,5]нонил, оксадиазаспиро[4,5]-деценил, оксадиазаспиро[4,6]ундеценил, оксадиазаспиро[3,4]октил, оксадиаза-спиро[4,4]ноненил, оксадиазаспиро[3,4]октенил) или (11) 5-14 членную ароматическую гетероциклическую группу (например, тиенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, индазолил, индолил, пиразолопиридил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, имидазопиридил, бензоксадиазолил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) гидроксильной группы, (c) цианогруппы, (d) атома галогена (например, атома хлора), (e) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из гидроксильной группы, атома галогена (например, атома фтора), C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), C6-14 арильной группы (например, фенила), C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и карбамоильной группы, (f) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (g) C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила), (h) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила) и (i) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила).
[0081]
Заместитель "6-членного азотсодержащего ароматического гетероцикла" применительно к "необязательно дополнительно замещенному 6-членному азотсодержащему ароматическому гетероциклу" для кольца С представляет собой еще более предпочтительно
(1) цианогруппу, (2) C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (3) 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую оксильную группу (например, оксетанилокси), (4) аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную с помощью заместителя (заместителей), выбранного из (a) C1-6 алкильной группы (например, н-пропила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, и (b) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп (например, метила) (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, оксетанил), (5) 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) гидроксильной группы и (c) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, азетидинил, азепанил, оксазаспиро[3,4]октил), или (6) 5-14 членную ароматическую гетероциклическую группу (например, тиенил, пиразолил, пиридил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) цианогруппы, (b) атома галогена (например, атома хлора), (c) C1-6 алкильной группы (например, метила) и (d) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила).
[0082]
Кольцо C представляет собой предпочтительно
пиридиновое кольцо (то есть X представляет собой CH) или пиримидиновое кольцо (то есть X представляет собой N), каждое из которых является необязательно дополнительно замещенным с помощью 1-3 (предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) цианогруппы, (3) необязательно замещенной C1-6 алкильной группы (например, метила), (4) необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила), (5) необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (6) необязательно замещенной C6-14 арилоксильной группы (например, фенокси), (7) необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей оксильную группу (например, оксетанилокси), (8) необязательно замещенной аминогруппы, (9) необязательно замещенной карбамоильной группы, (10) необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, азетидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азепанил, тиазепанил, пирролидинил, оксазепанил, диазепанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, дигидроимидазопиразинил, дигидротиазоло-пиридил, дигидротриазоло-пиразинил, дигидробензимидазолил, дигидронафтиридил, дигидрохиназолил, дигидропиридоксазинил, дигидроиндолил, дигидротриазолопиразинил, оксазолидинил, дигидропирролопиридил, тиадианил, гексагидропирролопирролил, октагидропирролопиридил, азабицикло[3,2,1]октил, азабицикло[3,1,0]-гексил, оксазаспиро[3,5]-нонил, диазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[3,5]-нонил, оксазаспиро-[5,5]ундецил, оксазаспиро[4,5]децил, диазаспиро-[4,4]нонил, диазаспиро[3,4]октил, азаспиро[2,4]гептил, оксазаспиро-[3,4]октил, тиазаспиро[4,5]децил, оксазаспиро[4,4]нонил, оксазаспиро-[3,3]гептил, диоксазаспиро[3,5]нонил, оксадиазаспиро[4,5]деценил, оксадиазаспиро[4,6]ундеценил, оксадиазаспиро[3,4]октил, оксадиаза-спиро[4,4]ноненил, оксадиазаспиро[3,4]октенил) и (11) необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, индазолила, индолила, пиразолопиридила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, имидазопиридила, бензоксадиазолила).
[0083]
Кольцо C представляет собой более предпочтительно
пиридиновое кольцо (то есть X представляет собой CH) или пиримидиновое кольцо (то есть X представляет собой N), каждое из которых является необязательно дополнительно замещенным с помощью 1-3 (предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) цианогруппы, (3) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (4) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (b) цианогруппы, (c) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (d) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (e) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппы (например, диметиламино), (f) C1-6 алкил-карбониламиногруппы (например, ацетиламино), (g) C1-6 алкил-карбонильной группы (например, метилкарбонила), (h) карбамоильной группы, (i) сульфамоильной группы и (j) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей сульфонильную группу (например, морфолинилсульфонила), (5) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, оксазолила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп (например, третбутила), (6) C6-14 арилоксильной группы (например, фенокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкилсульфонильных групп (например, метилсульфонила, изопропилсульфонила), (7) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей оксильную группу (например, оксетанилокси), (8) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью заместителя (заместителей), выбранного из (a) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, третбутила, неопентила, 1,2-диметилпропила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (i) атома галогена (например, атома фтора), (ii) гидроксильной группы, (iii) цианогруппы, (iv) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, (v) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкилсульфонильных групп (например, метилсульфонила) и сульфамоильной группы, (vi) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси, этокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (vii) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппы (например, диметиламино), (viii) C1-6 алкилкарбониламиногруппы (например, ацетиламино), (ix) карбамоильной группы, (x) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила), (xi) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тиетанила, морфолинила, пирролидинила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из оксогруппы и C1-6 алкильной группы (например, метила), и (xii) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, фурила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, оксадиазолила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкильной группы (например, метила, третбутила), C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (C1-6 алкил)(C1-6 алкил-сульфонил)аминогруппы (например, N-метилсульфонил-N-метиламино), (b) C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы, C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, и C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора) (C3-10 циклоалкильная группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, адамантил, спиро[2,2]пентил), (c) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкилсульфонильных групп (например, метилсульфонила, изопропил-сульфонила), (d) C3-10 циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонил), (e) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из оксогруппы, гидроксильной группы и C1-6 алкильной группы (например, метила) (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидротиенил, тетрагидро-тиопиранил, тетрагидрофурил, дигидроиндолил, тетрагидропиранил, оксабицикло[2,2,1]гептил, азаспиро[2,4]гептил, оксабицикло[4,2,0]-октил), и (f) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), (9) карбамоильной группы, (10) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) атома галогена (например, атома фтора), (c) гидроксильной группы, (d) цианогруппы, (e) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы и C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (f) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), (g) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атом фтора), (h) C1-6 алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила), (i) карбамоильной группы, (j) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила, этилсульфонила), (k) (C1-6 алкил)(C1-6 алкил-карбонил)аминогруппы (например, N-ацетил-N-этиламино), (l) диметил(оксид)-λ6-сульфанилиденаминогруппы и (m) метилиминогруппы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, азетидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азепанил, тиазепанил, пирролидинил, оксазепанил, диазепанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, дигидроимидазопиразинил, дигидротиазолопиридил, дигидротриазоло-пиразинил, дигидробензимидазолил, дигидронафтиридил, дигидрохиназолил, дигидропиридоксазинил, дигидроиндолил, дигидротриазолопиразинил, оксазолидинил, дигидропирролопиридил, тиадианил, гексагидропирроло-пирролил, октагидропирролопиридил, азабицикло[3,2,1]октил, азабицикло[3,1,0]гексил, оксазаспиро[3,5]-нонил, диазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[3,5]нонил, оксазаспиро-[5,5]ундецил, оксазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[4,4]нонил, диазаспиро[3,4]октил, азаспиро[2,4]гептил, оксазаспиро[3,4]октил, тиазаспиро[4,5]децил, оксазаспиро[4,4]нонил, оксазаспиро[3,3]-гептил, диоксазаспиро[3,5]нонил, оксадиазаспиро[4,5]-деценил, оксадиазаспиро[4,6]ундеценил, оксадиазаспиро[3,4]октил, оксадиаза-спиро[4,4]ноненил, оксадиазаспиро[3,4]октенил), и (11) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, индазолила, индолила, пиразолопиридила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, имидазопиридила, бензоксадиазолила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) гидроксильной группы, (c) цианогруппы, (d) атома галогена (например, атома хлора), (e) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из гидроксильной группы, атома галогена (например, атома фтора), C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), C6-14 арильной группы (например, фенила), C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и карбамоильной группы, (f) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (g) C1-6 алкокси-карбонильной группы (например, метоксикарбонила), (h) C1-6 алкил-сульфонильной группы (например, метилсульфонила) и (i) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила).
[0084]
Кольцо C представляет собой еще более предпочтительно,
пиримидиновое кольцо (то есть X представляет собой N), необязательно дополнительно замещенное с помощью 1-3 (предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (1) цианогруппы, (2) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (3) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей оксильную группу (например, оксетанилокси), (4) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью заместителя (заместителей), выбранного из (a) C1-6 алкильной группы (например, н-пропила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, и (b) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп (например, метила) (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, оксетанил), (5) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) гидроксильной группы и (c) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, азетидинил, азепанил, оксазаспиро[3,4]октил), и (6) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, пиразолила, пиридила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) цианогруппы, (b) атома галогена (например, атома хлора), (c) C1-6 алкильной группы (например, метила) и (d) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила).
[0085]
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, кольцо С имеет заместитель, не являющийся атомом галогена, по меньшей мере, в пара-положении относительно положения связывания группы: -NH-кольцо B-N(C(=O)R1)-кольцо A. В качестве такого заместителя, могут быть перечислены упомянутые выше предпочтительные заместители кольца С (за исключением атома галогена).
[0086]
Предпочтительные примеры соединения (I) включают следующие соединения.
[Соединение I-1]
Соединение (I), где R1 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, изопропил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной C6-14 арилоксильной группы (например, фенокси) и необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), (2) C1-6 алкоксильную группу (например, метокси), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила) и необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), (3) необязательно замещенную C6-14 арильную группу (например, фенил), (4) 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу (например, азетидинил, тетрагидропиранил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила), или (5) -NR2R3 [R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила), R3 представляет собой (i) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, неопентил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из необязательно замещенной C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила) и необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, фурила, тиенила, тиазолила, пиридила, пиримидинила), или (ii) необязательно замещенную C6-14 арильную группу (например, фенил);
кольцо A представляет собой C6-14 ароматическое углеводородное кольцо (например, бензольное кольцо) или 5-14 членный ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо, индазольное кольцо, пиразолопиридиновое кольцо), каждые из которых являются необязательно дополнительно замещенными с помощью 1-5 (предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), (2) цианогруппы, (3) гидроксильной группы, (4) необязательно замещенной C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), (5) необязательно замещенной C2-6 алкенильной группы (например, этенила, 2-пропенила), (6) необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила), (7) необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (8) необязательно замещенной аминогруппы, (9) карбоксильной группы, (10) необязательно замещенной карбамоильной группы, (11) необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру, например, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, дигидропиранил, тетрагидропиридил, пирролидинил, тиоморфолинил, тетрагидропиразолопиридил, оксазаспиро[3,5]нонил), и (12) необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, фурила, оксазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила);
кольцо B представляет собой дополнительно незамещенное циклогексановое кольцо; и
кольцо С представляет собой пиридиновое кольцо (то есть X представляет собой CH) или пиримидиновое кольцо (то есть X представляет собой N), каждое из которых является необязательно дополнительно замещенным с помощью 1-3 (предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) цианогруппы, (3) необязательно замещенной C1-6 алкильной группы (например, метила), (4) необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила), (5) необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (6) необязательно замещенной C6-14 арилоксильной группы (например, фенокси), (7) необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей оксильную группу (например, оксетанилокси), (8) необязательно замещенной аминогруппы, (9) необязательно замещенной карбамоильной группы, (10) необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, азетидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азепанил, тиазепанил, пирролидинил, оксазепанил, диазепанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, дигидроимидазопиразинил, дигидротиазолопиридил, дигидротриазоло-пиразинил, дигидробензимидазолил, дигидронафтиридил, дигидрохиназолил, дигидропиридоксазинил, дигидроиндолил, дигидротриазолопиразинил, оксазолидинил, дигидропирролопиридил, тиадианил, гексагидропирроло-пирролил, октагидропирролопиридил, азабицикло[3,2,1]октил, азабицикло-[3,1,0]гексил, оксазаспиро[3,5]-нонил, диазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[3,5]нонил, оксазаспиро-[5,5]ундецил, оксазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[4,4]нонил, диазаспиро[3,4]октил, азаспиро[2,4]гептил, оксазаспиро[3,4]октил, тиазаспиро[4,5]децил, оксазаспиро[4,4]нонил, оксазаспиро[3,3]-гептил, диоксазаспиро[3,5]нонил, оксадиазаспиро[4,5]-деценил, оксадиазаспиро[4,6]ундеценил, оксадиазаспиро[3,4]октил, оксадиаза-спиро[4,4]ноненил, оксадиазаспиро[3,4]октенил) и (11) необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, индазолила, индолила, пиразолопиридила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, имидазопиридила, бензоксадиазолила).
[0087]
[Соединение I-2]
Соединение (I), где R1 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, изопропил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома хлора), C6-14 арилоксильной группы (например, фенокси) и 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), (2) C1-6 алкоксильную группу (например, метокси), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C6-14 арильной группы (например, фенила) и 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), (3) C6-14 арильную группу (например, фенил), (4) 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу (например, азетидинил, тетрагидропиранил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 C6-14 арильных групп (например, фенила), или (5) -NR2R3 [R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 C6-14 арильных групп (например, фенила), R3 представляет собой (i) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, неопентил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), (b) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), цианогруппы, C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила) и C1-6 алкилсульфониламиногруппы (например, метилсульфониламино), (c) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила) и (d) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, фурила, тиенила, тиазолила, пиридила, пиримидинила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкильной группы (например, метила) и C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), или (ii) C6-14 арильную группу (например, фенил)];
кольцо A представляет собой C6-14 ароматическое углеводородное кольцо (например, бензольное кольцо) или 5-14 членный ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо, индазольное кольцо, пиразолопиридиновое кольцо), каждые из которых являются необязательно дополнительно замещенными с помощью 1-5 (предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), (2) цианогруппы, (3) гидроксильной группы, (4) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси) и (c) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, пиперазинила, пиперидинила, морфолинила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп (например, метила), (5) C2-6 алкенильной группы (например, этенила, 2-пропенила), (6) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, (c) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси) и (d) карбамоильной группы, (7) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (8) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью заместителя (заместителей), выбранного из (a) C1-6 алкильной группы (например, этила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкоксильных групп (например, метокси), (b) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из цианогруппы и C1-6 алкоксильной группы (например, метокси) и (c) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила, пиридила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп (например, метила), (9) карбоксильной группы, (10) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы (например, метила), (11) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) цианогруппы, (c) C1-6 алкильной группы (например, метила), (d) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (e) C1-6 алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила), (f) карбамоильной группы, (g) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппы (например, диметиламино) и (h) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила) (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру, например, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, дигидропиранил, тетрагидропиридил, пирролидинил, тиоморфолинил, тетрагидропиразолопиридил, оксазаспиро[3,5]нонил) и (12) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, фурила, оксазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, изопропила, изобутила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из гидроксильной группы, C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), карбамоильной группы, 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, морфолинила) и 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), (c) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (d) аминогруппы, (e) карбоксильной группы, (f) C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила), (g) карбамоильной группы и (h) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила);
кольцо B представляет собой дополнительно незамещенное циклогексановое кольцо; и
кольцо С представляет собой пиридиновое кольцо (то есть X представляет собой CH) или пиримидиновое кольцо (то есть X представляет собой N), каждое из которых является необязательно дополнительно замещенным с помощью 1-3 (предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) цианогруппы, (3) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (4) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (b) цианогруппы, (c) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (d) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (e) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппы (например, диметиламино), (f) C1-6 алкил-карбониламиногруппы (например, ацетиламино), (g) C1-6 алкил-карбонильной группы (например, метилкарбонила), (h) карбамоильной группы, (i) сульфамоильной группы и (j) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей сульфонильную группу (например, морфолинилсульфонил), (5) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, оксазолила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп (например, третбутила), (6) C6-14 арилоксильной группы (например, фенокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкилсульфонильных групп (например, метилсульфонила, изопропилсульфонила), (7) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей оксильную группу (например, оксетанилокси), (8) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью заместителя (заместителей), выбранного из (a) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, третбутила, неопентила, 1,2-диметилпропила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (i) атома галогена (например, атома фтора), (ii) гидроксильной группы, (iii) цианогруппы, (iv) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, (v) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила) и сульфамоильной группы, (vi) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси, этокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (vii) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппы (например, диметиламино), (viii) C1-6 алкилкарбониламиногруппы (например, ацетиламино), (ix) карбамоильной группы, (x) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила), (xi) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тиетанила, морфолинила, пирролидинила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из оксогруппы и C1-6 алкильной группы (например, метила), и (xii) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, фурила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, оксадиазолила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкильной группы (например, метила, третбутила), C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (C1-6 алкил)(C1-6 алкил-сульфонил)аминогруппы (например, N-метилсульфонил-N-метиламино), (b) C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атом галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы, C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, и C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора) (C3-10 циклоалкильная группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, адамантил, спиро[2,2]пентил), (c) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкилсульфонильных групп (например, метилсульфонила, изопропилсульфонила), (d) C3-10 циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила), (e) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из оксогруппы, гидроксильной группы и C1-6 алкильной группы (например, метила) (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофурил, дигидроиндолил, тетрагидропиранил, оксабицикло[2,2,1]гептил, азаспиро[2,4]гептил, оксабицикло[4,2,0]-октил) и (f) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), (9) карбамоильной группы, (10) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) атома галогена (например, атома фтора), (c) гидроксильной группы, (d) цианогруппы, (e) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы и C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (f) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), (g) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (h) C1-6 алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила), (i) карбамоильной группы, (j) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила, этилсульфонила), (k) (C1-6 алкил)(C1-6 алкил-карбонил)аминогруппы (например, N-ацетил-N-этиламино), (l) диметил(оксид)-λ6-сульфанилиденаминогруппы и (m) метилиминогруппы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру например, азетидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азепанил, тиазепанил, пирролидинил, оксазепанил, диазепанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, дигидроимидазопиразинил, дигидротиазолопиридил, дигидротриазоло-пиразинил, дигидробензимидазолил, дигидронафтиридил, дигидрохиназолил, дигидропиридоксазинил, дигидроиндолил, дигидротриазолопиразинил, оксазолидинил, дигидропирролопиридил, тиадианил, гексагидропирроло-пирролил, октагидропирролопиридил, азабицикло[3,2,1]октил, азабицикло-[3,1,0]гексил, оксазаспиро[3,5]-нонил, диазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[3,5]нонил, оксазаспиро-[5,5]ундецил, оксазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[4,4]нонил, диазаспиро[3,4]октил, азаспиро[2,4]гептил, оксазаспиро[3,4]октил, тиазаспиро[4,5]децил, оксазаспиро[4,4]нонил, оксазаспиро[3,3]-гептил, диоксазаспиро[3,5]нонил, оксадиазаспиро[4,5]-деценил, оксадиазаспиро[4,6]ундеценил, оксадиазаспиро[3,4]октил, оксадиаза-спиро[4,4]ноненил, оксадиазаспиро[3,4]октенил) и (11) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, индазолила, индолила, пиразолопиридила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, имидазопиридила, бензоксадиазолила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) гидроксильной группы, (c) цианогруппы, (d) атома галогена (например, атома хлора), (e) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из гидроксильной группы, атома галогена (например, атома фтора), C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), C6-14 арильной группы (например, фенила), C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и карбамоильной группы, (f) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (g) C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила), (h) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила) и (i) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила).
[0088]
[Соединение I-3]
Соединение (I), где R1 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C6-14 арильной группы (например, фенила), C6-14 арилоксильной группы (например, фенокси) и 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), (2) C1-6 алкоксильную группу (например, метокси), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C6-14 арильной группы (например, фенила) и 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), или (3) -NR2R3 [R2 представляет собой атом водорода, R3 представляет собой C1-6 алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), и (b) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила);
кольцо A представляет собой C6-14 ароматическое углеводородное кольцо (например, бензольное кольцо) или 5-14 членный ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо), каждое из которых является необязательно дополнительно замещенным с помощью 1-5 (предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) C1-6 алкильной группы (например, метила) и (c) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила, пиридила, пиримидинила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкоксильной группы (например, метокси);
кольцо B представляет собой дополнительно незамещенное циклогексановое кольцо; и
кольцо С представляет собой пиримидиновое кольцо (то есть X представляет собой N), необязательно дополнительно замещенное с помощью 1-3 (предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (1) цианогруппы, (2) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (3) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей оксильную группу (например, оксетанилокси), (4) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью заместителя (заместителей), выбранного из (a) C1-6 алкильной группы (например, н-пропила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, и (b) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп (например, метила) (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, оксетанил), (5) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) гидроксильной группы и (c) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, азетидинил, азепанил, оксазаспиро[3,4]октил), и (6) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, пиразолила, пиридила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) цианогруппы, (b) атома галогена (например, атома хлора), (c) C1-6 алкильной группы (например, метила) и (d) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила).
[0089]
[Соединение I-4]
Соединение (I), где R1 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), необязательно замещенной C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группы (например, метокси, этокси), необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила) и необязательно замещенной C6-14 арилоксильной группы (например, фенокси), (2) C1-6 алкоксильную группу (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутокси), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы, необязательно замещенной C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, азетидинила, морфолинила) и необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), (3) необязательно замещенную C6-14 арильную группу (например, фенил), (4) 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу (например, азетидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил), необязательно замещенная с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы, необязательно замещенной C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группы (например, метокси) и необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила), или (5)-NR2R3 [R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил, этил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила), R3 представляет собой (i) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, неопентил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы, необязательно замещенной C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной аминогруппы, необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тетрагидропиранила) и необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, фурила, тиенила, тиазолила, пиридила, пиримидинила), (ii) необязательно замещенную C3-10 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил) или (iii) необязательно замещенную C6-14 арильную группу (например, фенил)];
кольцо A представляет собой C6-14 ароматическое углеводородное кольцо (например, бензольное кольцо) или 5-14 членный ароматический гетероцикл (например, пиразольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо, индазольное кольцо, пиразолопиридиновое кольцо), каждые из которых являются необязательно дополнительно замещенными с помощью 1-5 (предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), (2) цианогруппы, (3) гидроксильной группы, (4) необязательно замещенной C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), (5) необязательно замещенной C2-6 алкенильной группы (например, этенила, 2-пропенила), (6) необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила), (7) необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группы (например, метокси, этокси), (8) необязательно замещенной аминогруппы, (9) карбоксильной группы, (10) необязательно замещенной карбамоильной группы, (11) необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру, например, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, дигидропиранил, тетрагидропиридил, пирролидинил, тиоморфолинил, тетрагидропиразолопиридил, оксазаспиро[3,5]нонил) и (12) необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, фурила, оксазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила);
кольцо B представляет собой дополнительно незамещенное циклогексановое кольцо; и
кольцо С представляет собой пиридиновое кольцо (то есть X представляет собой CH) или пиримидиновое кольцо (то есть X представляет собой N), каждое из которых является необязательно дополнительно замещенным с помощью 1-3 (предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) цианогруппы, (3) необязательно замещенной C1-6 алкильной группы (например, метила), (4) необязательно замещенной C6-14 арильной группы (например, фенила), (5) необязательно замещенной C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (6) необязательно замещенной C6-14 арилоксильной группы (например, фенокси), (7) необязательно замещенной 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей оксильную группу (например, оксетанилокси), (8) необязательно замещенной аминогруппы, (9) необязательно замещенной карбамоильной группы, (10) необязательно замещенная 3-14 членная неароматическая гетероциклической группы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, азетидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азепанил, тиазепанил, пирролидинил, оксазепанил, диазепанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, дигидропиранил, дигидроимидазопиразинил, дигидротиазолопиридил, дигидротриазолопиразинил, дигидробензимидазолил, дигидронафтиридил, дигидрохиназолил, дигидропиридоксазинил, дигидроиндолил, дигидротриазолопиразинил, оксазолидинил, дигидропирролопиридил, тиадианил, тетрагидронафтиридинил, тетрагидроимидазопиразинил, гексагидропирролопирролил, октагидропирролопиридил, азабицикло-[3,2,1]октил, азабицикло[3,1,0]гексил, оксазаспиро[3,5]нонил, диазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[3,5]нонил, оксазаспиро[5,5]-ундецил, оксазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[4,4]нонил, диазаспиро[3,4]октил, азаспиро[2,4]гептил, оксазаспиро[3,4]октил, тиазаспиро[4,5]децил, оксазаспиро[4,4]нонил, оксазаспиро[3,3]-гептил, диоксазаспиро[3,5]-нонил, оксадиазаспиро[4,5]деценил, оксадиазаспиро[4,6]ундеценил, оксадиазаспиро[3,4]октил, оксадиаза-спиро[4,4]ноненил, оксадиазаспиро-[3,4] октенил) и (11) необязательно замещенной 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тиазолила, оксазолила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, индазолила, индолила, пиразолопиридила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, имидазопиридила, бензоксадиазолила).
[0090]
[Соединение I-5]
Соединение (I), где R1 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атом галогена (например, атома фтора), C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), C1-6 алкоксильной группы (например, метокси, этокси) и C6-14 арилоксильной группы (например, фенокси), (2) C1-6 алкоксильную группу (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутокси), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) гидроксильной группы, (c) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атом галогена (например, атома фтора) и аминогруппы, (d) C6-14 арильной группы (например, фенила), (e) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (f) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы (например, метила), (g) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, азетидинила, морфолинила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора) и (h) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), (3) 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу (например, азетидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы, C1-6 алкильной группы (например, метила), C1-6 алкоксильной группы (например, метокси) и C6-14 арильной группы (например, фенила), или (4) -NR2R3 [R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил, этил), и R3 представляет собой (i) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, неопентил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) гидроксильной группы, (c) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора) и аминогруппы, (d) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (e) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (f) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы (например, метила), (g) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тетрагидропиранила) и (h) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, фурила, тиенила, тиазолила, пиридила, пиримидинила), или (ii) C3-10 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора)];
кольцо A представляет собой C6-14 ароматическое углеводородное кольцо (например, бензольное кольцо) или 5-14 членный ароматический гетероцикл (например, пиразольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо, индазольное кольцо, пиразолопиридиновое кольцо), каждые из которых являются необязательно дополнительно замещенными с помощью 1-5 (предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), (2) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), (3) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси, этокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси) и (c) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы (например, метила), (4) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной с помощью C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (5) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру, например, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, дигидропиранил, тетрагидропиридил, пирролидинил, тиоморфолинил, тетрагидропиразоло-пиридил, оксазаспиро[3,5]нонил) и (6) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, фурила, оксазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, изопропила, изобутила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила) и 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, морфолинила), (c) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), (d) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (e) аминогруппы, (f) карбоксильной группы, (g) C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила) и (h) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила);
кольцо B представляет собой дополнительно незамещенное циклогексановое кольцо; и
кольцо С представляет собой пиримидиновое кольцо (то есть X представляет собой N), необязательно дополнительно замещенное с помощью 1-3 (предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) цианогруппы, (3) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (4) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (b) цианогруппы, (c) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атом фтора), (d) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (e) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппы (например, диметиламино), (f) C1-6 алкил-карбониламиногруппы (например, ацетиламино), (g) C1-6 алкил-карбонильной группы (например, метилкарбонила), (h) карбамоильной группы, (i) сульфамоильной группы и (j) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей сульфонильную группу (например, морфолинилсульфонила), (5) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила) и (c) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, оксазолила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп (например, третбутила), (6) C6-14 арилоксильной группы (например, фенокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкил-сульфонильных групп (например, метилсульфонила, изопропилсульфонила), (7) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей оксильную группу (например, оксетанилокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп (например, метила), (8) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью заместителя (заместителей), выбранного из (a) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, третбутила, неопентила, 1,2-диметилпропила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (i) атома галогена (например, атома фтора), (ii) гидроксильной группы, (iii) цианогруппы, (iv) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, (v) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила) и сульфамоильной группы, (vi) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси, этокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (vii) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппы (например, диметиламино), (viii) C1-6 алкилкарбониламиногруппы (например, ацетиламино), (ix) карбамоильной группы, (x) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила), (xi) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тиетанила, морфолинила, пирролидинила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из оксогруппы и C1-6 алкильной группы (например, метила), и (xii) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, фурила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, оксадиазолила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкильной группы (например, метила, третбутила), C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (C1-6 алкил)(C1-6 алкил-сульфонил)аминогруппы (например, N-метилсульфонил-N-метиламино), (b) C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы, C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп (например, метила) и C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора) (C3-10 циклоалкильная группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, адамантил, спиро[2,2]пентил), (c) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкилсульфонильных групп (например, метилсульфонила, изопропилсульфонила), (d) C3-10 циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила), (e) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из оксогруппы, гидроксильной группы и C1-6 алкильной группы (например, метила) (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофурил, дигидроиндолил, тетрагидропиранил, оксабицикло[2,2,1]гептил, азаспиро[2,4]гептил, оксабицикло[4,2,0]-октил) и (f) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), (9) карбамоильной группы, (10) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенного с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) атома галогена (например, атома фтора), (c) гидроксильной группы, (d) цианогруппы, (e) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы и C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (f) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), (g) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (h) C1-6 алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила), (i) карбамоильной группы, (j) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила, этилсульфонила), (k) (C1-6 алкил)(C1-6 алкил-карбонил)аминогруппы (например, N-ацетил-N-этиламино), (l) диметил(оксид)-λ6-сульфанилиденаминогруппы и (m) метилиминогруппы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, азетидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азепанил, тиазепанил, пирролидинил, оксазепанил, диазепанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, дигидропиранил, дигидроимидазопиразинил, дигидротиазолопиридил, дигидротриазолопиразинил, дигидробензимидазолил, дигидронафтиридил, дигидрохиназолил, дигидропиридоксазинил, дигидроиндолил, дигидротриазолопиразинил, оксазолидинил, дигидропирролопиридил, тиадианил, тетрагидронафтиридинил, тетрагидроимидазопиразинил, гексагидропирролопирролил, октагидропирролопиридил, азабицикло-[3,2,1]октил, азабицикло[3,1,0]гексил, оксазаспиро[3,5]нонил, диазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[3,5]нонил, оксазаспиро[5,5]-ундецил, оксазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[4,4]нонил, диазаспиро[3,4]октил, азаспиро[2,4]гептил, оксазаспиро[3,4]октил, тиазаспиро[4,5]децил, оксазаспиро[4,4]нонил, оксазаспиро[3,3]-гептил, диоксазаспиро[3,5]-нонил, оксадиазаспиро[4,5]деценил, оксадиазаспиро[4,6]ундеценил, оксадиазаспиро[3,4]октил, оксадиаза-спиро[4,4]ноненил, оксадиазаспиро-[3,4]октенил) и (11) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тиазолила, оксазолила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, индазолила, индолила, пиразолопиридила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, имидазопиридила, бензоксадиазолила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) гидроксильной группы, (c) цианогруппы, (d) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), (e) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из гидроксильной группы, атома галогена (например, атома фтора), C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), C6-14 арильной группы (например, фенила), C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и карбамоильной группы, (f) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), (g) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (h) C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила), (i) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила) и (j) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила).
[0091]
[Соединение I-6]
Соединение (I), где R1 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), C1-6 алкоксильной группы (например, этокси) и C6-14 арилоксильной группы (например, фенокси), (2) C1-6 алкоксильную группу (например, метокси, этокси, изобутокси), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) гидроксильной группы, (c) C6-14 арильной группы (например, фенила), (d) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы (например, метила), и (e) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), или (3) -NR2R3 [R2 представляет собой атом водорода, и R3 представляет собой C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изобутил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) гидроксильной группы, (c) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (d) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), и (e) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила)];
кольцо A представляет собой C6-14 ароматическое углеводородное кольцо (например, бензольное кольцо) или 5-14 членный ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо), каждые из которых являются необязательно дополнительно замещенными с помощью 1-5 (предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) C1-6 алкильной группы (например, метила) и (c) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила, пиридила, пиримидинила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкоксильной группы (например, метокси);
кольцо B представляет собой дополнительно незамещенное циклогексановое кольцо; и
кольцо С представляет собой пиримидиновое кольцо (то есть X представляет собой N), необязательно дополнительно замещенное с помощью 1-3 (предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (1) цианогруппы, (2) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (3) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащая оксильную группу (например, оксетанилокси), (4) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью заместителя (заместителей), выбранного из (a) C1-6 алкильной группы (например, н-пропила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, и (b) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп (например, метила) (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, оксетанил), (5) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) гидроксильной группы и (c) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, азетидинил, азепанил, оксазаспиро[3,4]октил), и (6) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, пиразолила, пиридила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) цианогруппы, (b) атома галогена (например, атома хлора), (c) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), и (d) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила).
[0092]
Конкретные примеры соединения (I) включают, например, соединения примеров 1-19, 21-187, 191-483, 485-633 и 634-858.
[0093]
Настоящее изобретение также включает в себя следующие соединения.
Соединение, представленное формулой (I’):
[0094]
[0095]
где
X представляет собой N;
R1 представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C3-10 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную C3-10 циклоалкилоксильную группу, необязательно замещенную C6-14 арильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, or -NR2R3;
R2 представляет собой атом водорода или заместитель;
R3 представляет собой атом водорода или заместитель;
кольцо A представляет собой необязательно дополнительно замещенное ароматическое кольцо;
кольцо B представляет собой необязательно дополнительно замещенное циклогексановое кольцо; и
кольцо С представляет собой необязательно дополнительно замещенный 6-членный азотсодержащий ароматический гетероцикл,
или его соль (иногда сокращенно обозначаемое в настоящем изобретении как "соединение (I’)").
[0096]
Предпочтительные примеры соединения (I’) включают следующие соединения.
[Соединение I’-1]
Соединение (I’) где X представляет собой N;
R1 представляет собой (1) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), C1-6 алкоксильной группы (например, метокси, этокси) и C6-14 арилоксильной группы (например, фенокси), (2) C3-10 циклоалкильную группу (например, циклопропил), (3) C1-6 алкоксильную группу (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутокси), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) гидроксильной группы, (c) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора) и аминогруппы, (d) C6-14 арильной группы (например, фенила), (e) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (f) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы (например, метила), (g) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, азетидинила, морфолинила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), и (h) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), (4) C3-10 циклоалкилоксильную группу (например, циклопропилокси, циклобутилокси), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (5) 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу (например, азетидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы, C1-6 алкильной группы (например, метила), C1-6 алкоксильной группы (например, метокси) и C6-14 арильной группы (например, фенила), или (6) -NR2R3 [R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил, этил), и R3 представляет собой (i) атом водорода, (ii) C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, неопентил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) гидроксильной группы, (c) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора) и аминогруппы, (d) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (e) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (f) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы (например, метила), (g) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тетрагидропиранила) и (h) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, фурила, тиенила, тиазолила, пиридила, пиримидинила), или (iii) C3-10 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил), необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора)];
кольцо A представляет собой C6-14 ароматическое углеводородное кольцо (например, бензольное кольцо) или 5-14 членный ароматический гетероцикл (например, пиразольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо, индазольное кольцо, пиразолопиридиновое кольцо), каждые из которых являются необязательно дополнительно замещенными с помощью 1-5 (предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора, атома брома), (2) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора) и (b) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), (3) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси, этокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси) и (c) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы (например, метила), (4) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной с помощью C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (5) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру, например, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, дигидропиранил, тетрагидропиридил, пирролидинил, тиоморфолинил, тетрагидропиразоло-пиридил, оксазаспиро[3,5]нонил), и (6) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, фурила, оксазолила, пиридила, пиримидинила, пиразинила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, изопропила, изобутила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила) и 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, морфолинила), (c) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), (d) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (e) аминогруппы, (f) карбоксильной группы, (g) C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила) и (h) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила);
кольцо B представляет собой дополнительно незамещенное циклогексановое кольцо; и
кольцо С представляет собой пиримидиновое кольцо, необязательно дополнительно замещенное с помощью 1-3 (предпочтительно 1-2) заместителей, выбранных из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) цианогруппы, (3) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (4) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (b) цианогруппы, (c) C1-6 алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (d) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (e) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппы (например, диметиламино), (f) C1-6 алкил-карбониламиногруппы (например, ацетиламино), (g) C1-6 алкил-карбонильной группы (например, метилкарбонила), (h) карбамоильной группы, (i) сульфамоильной группы и (j) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей сульфонильную группу (например, морфолинилсульфонила), (5) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила) и (c) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, оксазолила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп (например, третбутила), (6) C6-14 арилоксильной группы (например, фенокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкилсульфонильных групп (например, метилсульфонила, изопропилсульфонила), (7) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, содержащей оксильную группу (например, оксетанилокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп (например, метила), (8) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью заместителя (заместителей), выбранного из (a) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, третбутила, неопентила, 1,2-диметилпропила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (i) атома галогена (например, атома фтора), (ii) гидроксильной группы, (iii) цианогруппы, (iv) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, (v) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила) и сульфамоильной группы, (vi) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси, этокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (vii) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппы (например, диметиламино), (viii) C1-6 алкил-карбониламиногруппы (например, ацетиламино), (ix) карбамоильной группы, (x) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила), (xi) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тиетанила, морфолинила, пирролидинила, тетрагидрофурила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из оксогруппы и C1-6 алкильной группы (например, метила), и (xii) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, фурила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, оксазолила, тетразолила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, оксадиазолила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкильной группы (например, метила, третбутила), C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (C1-6 алкил)(C1-6 алкил-сульфонил)аминогруппы (например, N-метилсульфонил-N-метиламино), (b) C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы, C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп (например, метила) и C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора) (C3-10 циклоалкильная группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую спирокольцевую структуру, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, адамантил, спиро[2,2]пентил), (c) C6-14 арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкилсульфонильных групп (например, метилсульфонила, изопропилсульфонила), (d) C3-10 циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила), (e) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из оксогруппы, гидроксильной группы и C1-6 алкильной группы (например, метила) (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидротиенил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофурил, дигидроиндолил, тетрагидропиранил, оксабицикло[2,2,1]гептил, азаспиро[2,4]гептил, оксабицикло[4,2,0]-октил) и (f) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), (9) карбамоильной группы, (10) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) атома галогена (например, атома фтора), (c) гидроксильной группы, (d) цианогруппы, (e) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, изопропила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, атома фтора), гидроксильной группы и C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (f) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), (g) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена (например, атома фтора), (h) C1-6 алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила), (i) карбамоильной группы, (j) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила, этилсульфонила), (k) (C1-6 алкил)(C1-6 алкил-карбонил)аминогруппы (например, N-ацетил-N-этиламино), (l) диметил(оксид)-λ6-сульфанилиденаминогруппы и (m) метилиминогруппы (3-14 членная неароматическая гетероциклическая группа также включает 3-14 членную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую бициклическую кольцевую структуру, мостиковую кольцевую структуру или спирокольцевую структуру, например, азетидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азепанил, тиазепанил, пирролидинил, оксазепанил, диазепанил, тиоморфолинил, имидазолидинил, дигидропиранил, дигидроимидазопиразинил, дигидротиазолопиридил, дигидротриазолопиразинил, дигидробензимидазолил, дигидронафтиридил, дигидрохиназолил, дигидропиридоксазинил, дигидроиндолил, дигидротриазолопиразинил, оксазолидинил, дигидропирролопиридил, тиадианил, тетрагидронафтиридинил, тетрагидроимидазопиразинил, гексагидропирролопирролил, октагидропирролопиридил, азабицикло-[3,2,1]октил, азабицикло[3,1,0]гексил, оксазаспиро[3,5]нонил, диазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[3,5]нонил, оксазаспиро[5,5]-ундецил, оксазаспиро[4,5]децил, диазаспиро[4,4]нонил, диазаспиро[3,4]октил, азаспиро[2,4]гептил, оксазаспиро[3,4]октил, тиазаспиро[4,5]децил, оксазаспиро[4,4]нонил, оксазаспиро[3,3]-гептил, диоксазаспиро[3,5]-нонил, оксадиазаспиро[4,5]деценил, оксадиазаспиро[4,6]ундеценил, оксадиазаспиро[3,4]октил, оксадиаза-спиро[4,4]ноненил, оксадиазаспиро-[3,4]октенил) и (11) 5-14 членной ароматической гетероциклической группы (например, тиенила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тиазолила, оксазолила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила, индазолила, индолила, пиразолопиридила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензимидазолила, имидазопиридила, бензоксадиазолила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) гидроксильной группы, (c) цианогруппы, (d) атома галогена (например, атома хлора, атома брома), (e) C1-6 алкильной группы (например, метила, этила), необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из гидроксильной группы, атома галогена (например, атома фтора), C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), C6-14 арильной группы (например, фенила), C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и карбамоильной группы, (f) C3-10 циклоалкильной группы (например, циклопропила), (g) C1-6 алкоксильной группы (например, метокси), (h) C1-6 алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила), (i) C1-6 алкилсульфонильной группы (например, метилсульфонила) и (j) 3-14 членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидропиранила).
[0097]
В качестве соли соединения, представленного формулой (I), предпочтительной является фармакологически приемлемая соль, и примеры такой соли включают соль с неорганическим основанием, соль с органическим основанием, соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой и соль с аминокислотой, обладающей основными или кислотными свойствами.
[0098]
Предпочтительные примеры соли с неорганическим основанием включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и другие подобные соли, соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и другие подобные соли, соль алюминия и соль аммония.
[0099]
Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, трометамином [трис(гидроксиметил)метиламином], третбутиламином, циклогексиламином, бензиламином, дициклогексиламином и N, N-дибензилэтилендиамином.
[0100]
Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соли с хлористоводородной, бромистоводородной, азотной, серной кислотой и фосфорной кислотой.
[0101]
Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой и п-толуолсульфоновой кислотой.
[0102]
Предпочтительные примеры соли с аминокислотой, обладающей основными свойствами, включают соли с аргинином, лизином и орнитином.
[0103]
Предпочтительные примеры соли с аминокислотой, обладающей кислотными свойствами, включают соли с аспарагиновой кислотой и глутаминовой кислотой.
[0104]
Далее приводится объяснение метода получения соединения по настоящему изобретению.
[0105]
Каждые исходные материалы и реагенты, используемые на какой-либо стадии в приведенном далее методе получения, и полученные соединения могут образовывать соль. Примеры соли включают соли, аналогичные упомянутым выше солям соединения по настоящему изобретению и другим подобным солям.
[0106]
В случае, когда соединение, получаемое на какой-либо стадии, представляет собой соединение в свободной форме, оно может быть превращено в требуемую соль с помощью хорошо известного метода. С другой стороны, в случае, когда соединение, получаемое на какой-либо стадии, находится в форме соли, оно может быть превращено в свободную форму или в другую требуемую соль с помощью хорошо известного метода.
[0107]
Соединение, получаемое на какой-либо стадии, может быть также использовано для следующей реакции в форме его реакционной смеси или после получения его неочищенного продукта. В качестве варианта, соединение, получаемое на какой-либо стадии, может быть выделено и/или очищено из реакционной смеси с помощью методов разделения, таких как концентрирование, кристаллизация, перекристаллизация, дистилляция, жидкостная экстракция, фракционирование, хроматография и другим подобным традиционным методом.
[0108]
В случае, когда применяемые на какой-либо стадии исходные материалы и реагирующие соединения производятся промышленностью, эти производимые промышленностью продукты могут использоваться без дополнительной очистки.
[0109]
При проведении реакции на какой-либо стадии, время проведения реакции изменяется в зависимости от используемых реагентов и растворителей, но, если не указано иное, то оно обычно находится в диапазоне 1 минута - 48 часов, предпочтительно, 10 минут - 8 часов.
[0110]
При проведении реакции на какой-либо стадии, температура проведения реакции изменяется в зависимости от используемых реагентов и растворителей, но, если не указано иное, то она обычно составляет от -78°C до 300°C, предпочтительно, от -78°C до 150°C.
[0111]
При проведении реакции на какой-либо стадии, давление проведения реакции изменяется в зависимости от используемых реагентов и растворителей, но, если не указано иное, то оно находится в диапазоне 0,1 МПа - 2,0 МПа, предпочтительно, 0,1 МПа - 0,3 МПа.
[0112]
При проведении реакции на какой-либо стадии, иногда могут использоваться, например, микроволновые устройства для синтеза, такие как Initiator фирмы Biotage и другие подобные устройства. Несмотря на то, что температура проведения реакции изменяется в зависимости от используемых реагентов и растворителей, тем не менее, если не указано иное, то она обычно находится в диапазоне комнатная температура - 300°C, предпочтительно 50°C - 250°C. Несмотря на то, что время проведения реакции изменяется в зависимости от используемых реагентов и растворителей, тем не менее, если не указано иное, то оно обычно находится в диапазоне 1 минута - 48 часов, предпочтительно, 1 минута - 8 часов.
[0113]
При проведении реакции на какой-либо стадии, если не указано иное, реагент используют в количестве 0,5 эквивалента - 20 эквивалентов, предпочтительно, 0,8 эквивалента - 5 эквивалентов, относительно субстрата. Когда реагент используется в качестве катализатора, реагент используют в количестве 0,001 эквивалента - 1 эквивалент, предпочтительно, 0,01 эквивалента - 0,2 эквивалента, относительно субстрата. Когда реагент является также и растворителем для проведения реакции, реагент используют в количестве, которое соответствует требуемому количеству растворителя.
[0114]
При проведении реакции на какой-либо стадии, если не указано иное, реакцию проводят без растворителя или путем растворения или суспендирования реагентов в подходящем растворителе. Конкретные примеры растворителя включают растворители, описанные в примерах, и следующие растворители:
спирты: метанол, этанол, третбутиловый спирт, 2-метоксиэтанол и другие подобные спирты;
простые эфиры: диэтиловый эфир, дифениловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и другие подобные простые эфиры;
ароматические углеводороды: хлорбензол, толуол, ксилол и другие подобные ароматические углеводороды;
насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан и другие подобные насыщенные углеводороды;
амиды: N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и другие подобные амиды;
галогенированные углеводороды: дихлорметан, тетрахлорид углерода и другие подобные галогенированные углеводороды;
нитрилы: ацетонитрил и другие подобные нитрилы;
сульфоксиды: диметилсульфоксид и другие подобные сульфоксиды;
ароматические органические основания: пиридин и другие подобные ароматические органические основания;
ангидриды кислот: уксусный ангидрид и другие подобные ангидриды кислот;
органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и другие подобные органические кислоты;
неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота и другие подобные неорганические кислоты;
сложные эфиры: этилацетат и другие подобные сложные эфиры;
кетоны: ацетон, метилэтилкетон и другие подобные кетоны; и
вода.
Могут быть использованы два или более типов упомянутых выше растворителей путем их смешения при соответствующем соотношении.
[0115]
Когда при проведении реакции на какой-либо стадии используют основание, то используют, например, основания, приведенные ниже, или основания описанные в примерах:
неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид магния, карбонат натрия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и другие подобные неорганические основания;
органические основания: триэтиламин, диэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, N, N-диметиланилин, 1,4-диазабицикло[2,2.2]-октан, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен, имидазол, пиперидин и другие подобные органические основания;
алкоксиды металлов: этоксид натрия, третбутоксид калия и другие подобные алкоксиды металлов;
гидриды щелочных металлов: гидрид натрия и другие подобные гидриды щелочных металлов;
амиды металлов: амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и другие подобные амиды металлов; и
литийорганические соединения: н-бутиллитий и другие подобные литийорганические соединения.
[0116]
Когда при проведении реакции на какой-либо стадии используют кислоты и кислотные катализаторы, то используют, например, кислоты и кислотные катализаторы, приведенные ниже или описанные в примерах:
неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и другие подобные неорганические кислоты;
органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, p-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и другие подобные органические кислоты; и
кислоты Льюиса: комплекс трифторида бора с диэтиловым эфиром, йодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа и другие подобные кислоты Льюиса.
[0117]
Если не указано иное, то реакцию на какой-либо стадии проводят с помощью хорошо известного метода, например, с помощью методов, описанных в руководствах и монографиях Jikken Kagaku Kouza 5th edition, vol. 13 - vol. 19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14 - vol. 15 (The Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry rev. 2nd edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I - VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory, A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 - Vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translation supervisor Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 и других подобных публикациях, или с помощью методов, описанных в примерах.
[0118]
На какой-либо стадии могут проводить реакцию установления защиты или реакцию снятия защиты для функциональной группы с помощью хорошо известного метода, например, с помощью методов, описанных в монографиях "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) Wiley-Interscience, 2007; " Protective Groups 3rd Ed." (P. J. Kocienski) Thieme, 2004 и других подобных публикациях, или с помощью методов, описанных в примерах.
Примеры защитной группы для гидроксильной группы спирта или другого подобного соединения и для фенольной гидроксильной группы включают эфирные защитные группы, такие как метоксиметиловый эфир, бензиловый эфир, третбутилдиметилсилиловый эфир, тетрагидропираниловый эфир и другие подобные эфиры; защитные группы на основе карбоксилатного эфира, такие как ацетатный эфир и другие подобные эфиры; защитные группы на основе сульфонатного эфира, такие как метансульфонатный эфир и другие подобные эфиры; защитные группы на основе карбонатного эфира, такие как третбутилкарбонат и другие подобные эфиры, и другие подобные защитные эфирные группы.
Примеры защитной группы для карбонильной группы альдегида включают ацетальные защитные группы, такие как диметилацеталь и другие подобные ацетали; циклические ацетальные защитные группы, такие как 1,3-диоксан и другие подобные циклические ацетали, и другие подобные защитные группы.
Примеры защитной группы для карбонильной группы кетона включают кетальные защитные группы, такие как диметилкеталь и другие подобные кетали; циклические кетальные защитные группы, такие как 1,3-диоксан и другие подобные циклические кетали; оксимные защитные группы, такие как O-метилоксим и другие подобные оксимы; гидразоновые защитные группы, такие как N, N-диметилгидразон и другие подобные гидразоны, и другие подобные защитные группы.
Примеры защитной группы для карбоксильной группы включают эфирные защитные группы, такие как метиловый эфир и другие подобные эфиры; амидные защитные группы, такие как N, N-диметиламид и другие подобные амиды, и другие подобные защитные группы.
Примеры защитной группы для тиола включают простые эфирные защитные группы, такие как бензиловый тиоэфир и другие подобные простые тиоэфиры; сложные эфирные защитные группы, такие как тиоацетатный эфир, тиокарбонат, тиокарбамат и другие подобные сложные тиоэфиры, и другие подобные защитные группы.
Примеры защитной группы для аминогруппы и ароматического гетероцикла, такого как имидазол, пиррол, индол и другие подобные ароматические гетероциклы, включают карбаматные защитные группы, такие как бензилкарбамат и другие подобные карбаматы; амидные защитные группы, такие как ацетамид и другие подобные амиды; алкиламинные защитные группы, такие как N-трифенилметиламин и другие подобные алкиламины, сульфонамидные защитные группы, такие как метансульфонамид и другие подобные сульфонамиды, и другие подобные защитные группы. Защитная группа может быть удалена хорошо известным методом, например, методом с использованием кислоты, основания, ультрафиолетового излучения, гидразина, фенилгидразина, N-метилдитиокарбамата натрия, фторида тетрабутиламмония, ацетата палладия, триалкилсилилгалогенида (например, триметилсилилйодида, триметилсилилбромида), методом восстановления и другими подобными методами.
[0119]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию восстановления, примеры используемого восстановителя включают гидриды металлов, такие как алюмогидрид лития, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H), боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид тетраметиламмония и другие подобные гидриды металлов; бораны, такие как комплекс борана с тетрагидрофураном и другие подобные бораны; никель Ренея; кобальт Ренея; водород; муравьиную кислоту; триэтилсилан и другие подобные восстановители. Когда проводят восстановление двойной или тройной связи углерод-углерод, используют метод с катализатором, таким как палладий-уголь, катализатор Линдлара и другие подобные катализаторы.
[0120]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию окисления, примеры используемого окислителя включают перкислоты, такие как м-хлорпербензойная кислота (mCPBA), пероксид водорода, третбутил- гидропероксид и другие подобные перкислоты; перхлораты, такие как перхлорат тетрабутиламмония и другие подобные перхлораты; хлораты, такие как хлорат натрия и другие подобные хлораты; хлориты, такие как хлорит натрия и другие подобные хлориты; периодные кислоты, такие как перйодат натрия и другие подобные периодные кислоты; реагенты высоковалентного йода, такие как иодозилбензол и другие подобные реагенты высоковалентного йода; марганецсодержащие реагенты, такие как диоксид марганца, перманганат калия и другие подобные марганецсодержащие реагенты; свинецсодержащие реагенты, такие как тетраацетат свинца и другие подобные свинецсодержащие реагенты; хромсодержащие реагенты, такие как пиридиния хлорхромат (PCC), пиридиния дихромат (PDC), реактив Джонса и другие подобные хромсодержащие реагенты; соединения галогенов, такие как N-бромсукцинимид (NBS) и другие подобные соединения галогенов; кислород; озон; комплекс триоксида серы с пиридином; тетраоксид осмия; диоксид селена; 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) и другие подобные окислители.
[0121]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию радикальной циклизации, примеры используемого радикального инициатора включают азосоединения, такие как азобисизобутиронитрил (AIBN) и другие подобные азосоединения; водорастворимые радикальные инициаторы, такие как 4,4’-азобис-4-цианопентановая кислота (ACPA) и другие подобные соединения; триэтилбор в присутствии воздуха или кислорода; пероксид бензоила и другие подобные соединения. Кроме того, примеры используемого реагента радикальной реакции включают трибутилстаннан, тристриметилсилилсилан, 1,1,2,2-тетрафенилдисилан, дифенилсилан, йодид самария и другие подобные соединения.
[0122]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию Виттига, примеры используемого реагента Виттига включают алкилиденфосфораны и другие подобные соединения. Алкилиденфосфораны могут быть синтезированы хорошо известным методом, например, путем реакции соли фосфония с сильным основанием.
[0123]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию Хорнера-Эммонса, примеры используемого реагента включают эфиры фосфоноуксусной кислоты, такие как метил диметилфосфоноацетат, этил диэтилфосфоноацетат и другие подобные эфиры; и основания, такие как гидриды щелочных металлов, литийорганические соединения и другие подобные основания.
[0124]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию Фриделя-Крафтса, примеры используемого реагента включают комбинацию кислоты Льюиса и хлорангидрида, и комбинацию кислоты Льюиса и алкилирующего реагента (например, алкилгалогенидов, спирта, олефинов и других подобных алкилирующих реагентов). В качестве варианта, вместо кислоты Льюиса может быть также использована органическая кислота и неорганическая кислота, и вместо хлорангидрида может быть также использован ангидрид кислоты, такой как уксусный ангидрид и другие подобные соединения.
[0125]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию ароматического нуклеофильного замещения, в качестве реагента используют нуклеофильный агент (например, амины, имидазол и другие подобные соединения) и основание (например, органические основан ия и другие подобные основания).
[0126]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию нуклеофильного присоединения с карбанионом, на какой-либо стадии проводят реакцию нуклеофильного 1,4-присоединения с карбанионом (реакцию присоединения Майкла) или реакцию нуклеофильного замещения reaction с карбанионом, и примеры основания, используемого для образования карбаниона, включают литийорганические соединения, алкоксиды металлов, неорганические основания, органические основания и другие подобные основания.
[0127]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию Гриньяра, примеры реактива Гриньяра включают галогениды арилмагния, такие как бромид фенилмагния и другие подобные соединения; и галогениды алкилмагния, такие как бромид метилмагния и другие подобные соединения. Реактив Гриньяра может быть синтезирован хорошо известным методом, например, путем реакции алкилгалогенида или арилгалогенида с металлическим магнием в эфире или тетрагидрофуране в качестве растворителя.
[0128]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию конденсации Кневенагеля, в качестве реагентов используют активное метиленовое соединение, установленное между двумя электроноакцепторными группами (например, малоновую кислоту, диэтилмалонат, малононитрил и другие подобные вещества), и основание (например, органические основания, алкоксиды металлов, неорганические основания).
[0129]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию Вильсмейера-Хаака, в качестве реагентов используют фосфорилхлорид и амидное производное (например, N, N-диметилформамид и другие подобные амиды).
[0130]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию азидирования спиртов, алкилгалогенидов или сульфонатных эфиров, примеры используемого реагента азидирования включают дифенилфосфорилазид (DPPA), триметилсилилазид, азид натрия и другие подобные соединения. Например, когда подвергают азидированию спирты, может применяться метод с использованием дифенилфосфорилазида и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (DBU), метод с использованием триметилсилилазида и кислоты Льюиса и другие подобные методы.
[0131]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию восстановительного аминирования, примеры используемого восстановителя включают триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, водород, муравьиную кислоту и другие подобные восстановители. Когда субстрат представляет собой аминное соединение, примеры используемого карбонильного соединения помимо параформальдегида включают альдегиды, такие как ацетальдегид и другие подобные альдегиды, кетоны, такие как циклогексанон и другие подобные кетоны. Когда субстрат представляет собой карбонильное соединение, примеры используемых аминов включают первичные амины, такие как аммиак, метиламин и другие подобные первичные амины; вторичные амины, такие как диметиламин и другие подобные вторичные амины, и другие подобные амины.
[0132]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию Мицунобу, в качестве реагентов используют азодикарбоксилатные эфиры (например, диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) и другие подобные эфиры) и трифенилфосфин.
[0133]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию этерификации, реакцию амидирования или реакцию образования производных мочевины, примеры используемого реагента включают галогенированные ацильные формы, такие как хлорангидрид, бромангидрид и другие подобные соединения; и активированные карбоновые кислоты, такие как ангидрид кислоты, активная эфирная форма, активная форма эфира серной кислоты и изоцианаты. Примеры активатора карбоновой кислоты включают карбодиимидные конденсирующие реагенты, такие как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (WSCD) и другие подобные соединения; триазиновые конденсирующие реагенты, такие как 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорида-n-гидрат (DMT-MM) и другие подобные соединения; карбонатные эфирные конденсирующие реагенты, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (CDI) и другие подобные соединения; дифенилфосфорилазид (DPPA); соль бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфония (реагент BOP); 2-хлор-1-метил-пиридиния йодид (реагент Мукайямы); тионилхлорид; галогенформиаты низших алкилов, такие как этилхлорформиат и другие подобные соединения; O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N’,N’-тетраметилурония гексафтор-фосфат (HATU); серную кислоту; их комбинации и другие подобные соединения. Когда используют карбодиимидный конденсирующий реагент, в реакцию могут быть дополнительно введены добавки, такие как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидроксисукцинимид (HOSu), диметиламинопиридин (DMAP) и другие подобные соединения.
[0134]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию сочетания, примеры используемого металлического катализатора включают соединения палладия, такие как ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), дихлорбис(триэтилфосфин)-палладий(II), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), 1,1’-бис(дифенил-фосфино)-ферроценпалладия(II) хлорид, ацетат палладия(II) и другие подобные соединения палладия; соединения никеля, такие как тетракис(трифенилфосфин)никель(0) и другие подобные соединения никеля; соединения родия, такие как трис(трифенилфосфин)родия(III) хлорид и другие подобные соединения родия; соединение кобальта; соединения меди, такие как оксид меди, йодид меди(I) и другие подобные соединения меди; соединение платины и другие подобные катализаторы. В реакцию может быть дополнительно введено основание, и примеры такого основания включают неорганические основания, и другие подобные основания.
[0135]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию тиокарбонилирования, в качестве тиокарбонилирующего реагента как правило используют дифосфор пентасульфид. Помимо дифосфор пентасульфида, может также использоваться реагент, имеющий структуру 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида, такой как 2,4-бис(4-метоксифенил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона) и другие подобные соединения.
[0136]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию Воля-Циглера, примеры используемого галогенирующего реагента включают N-йодсукцинимид, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), бром, сульфурилхлорид и другие подобные соединения. Кроме того, реакция может быть ускорена путем нагревания, использования воздействия света, добавления радикальных инициаторов, таких как пероксид бензоила, азобисизобутиронитрил и другие подобные соединения.
[0137]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию галогенирования гидроксильной группы, примеры используемого галогенирующего реагента включают галогенангидрид галогенводородной кислоты и неорганическую кислоту; конкретно, для хлорирования используют хлористоводородную кислоту, тионилхлорид, оксихлорид фосфора и другие подобные соединения, а для бромирования используют 48% бромистоводородную кислоту и другие подобные соединения. Кроме того, может быть использован метод получения алкилгалогенидной формы из спирта путем реакции с трифенилфосфином и тетрахлоридом углерода или тетрабромидом углерода, и другие подобные методы. В качестве варианта, может быть также использован метод синтеза алкилгалогенидной формы путем проведения двухстадийной реакции, включающей превращение спирта в эфир сульфоновой кислоты, и его взаимодействие с бромидом лития, хлоридом лития или йодидом натрия.
[0138]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию Арбузова, примеры используемого реагента включают алкилгалогениды, такие как этилбромацетат и другие подобные алкилгалогениды; и фосфиты, такие как триэтилфосфит, триизопропилфосфит и другие подобные фосфиты.
[0139]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию этерификации сульфонатов, примеры используемого сульфонилирующего реагента включают метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, метансульфоновый ангидрид, п-толуолсульфоновый ангидрид и другие подобные соединения.
[0140]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию гидролиза, в качестве реагента используют кислоту или основание. Кроме того, когда проводят реакцию гидролиза третбутилового эфира, иногда добавляют муравьиную кислоту, триэтилсилан и другие подобные соединения для восстановительного улавливания побочно образующегося катиона третбутила.
[0141]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию дегидратации, примеры используемого дегидратирующего реагента включают серную кислоту, пентаоксид фосфора, оксихлорид фосфора, N, N’-дициклогексилкарбодиимид, оксид алюминия, полифосфорную кислоту и другие подобные соединения.
[0142]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию ацилирования, примеры используемого реагента включают галогенированные ацильные формы, такие как хлорангидрид, бромангидрид и другие подобные соединения; и активированные карбоновые кислоты, такие как активная эфирная форма, эфирная форма, форма эфира серной кислоты и другие подобные формы. Примеры активатора карбоновой кислоты включают ангидрид кислоты (например, уксусный ангидрид), карбодиимидные конденсирующие реагенты, такие как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (WSCD) и другие подобные соединения; триазиновые конденсирующие реагенты, такие как 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метил-морфолиния хлорида-n-гидрат (DMT-MM) и другие подобные соединения; карбонатные эфирные конденсирующие реагенты, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (CDI) и другие подобные соединения; дифенилфосфорилазид (DPPA); соль бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфония (реагент BOP); 2-хлор-1-метил-пиридиния йодид (реагент Мукайямы); тионилхлорид; галогенформиаты низших алкилов, такие как этилхлорформиат и другие подобные соединения; O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N,N’,N’-тетраметилурония гексафтор-фосфат (HATU); серную кислоту; их комбинации и другие подобные соединения. Когда используют карбодиимидный конденсирующий реагент, в реакцию могут быть дополнительно введены добавки, такие как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидроксисукцинимид (HOSu), диметиламинопиридин (DMAP) и другие подобные соединения.
[0143]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию сочетания, в реакционную систему может быть добавлен лиганд. Примеры лиганда включают фосфиновые лиганды [например, трифенилфосфин, 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диизопропокси-1,1’-бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2’,4’,6’-триизопропил-1,1’-бифенил, 2-дитретбутил-фосфино-3,4,5,6-тетраметил-2’,4’,6’-триизопропил-1,1’-бифенил, 2-(дитретбутилфосфино)-бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2’,6’-диметокси-1,1’-бифенил, 2-дицикло-гексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропил-1,1’-бифенил, 2-(дицикло-гексилфосфино)-2’-(N, N-диметиламино)бифенил, 1,1’-бис(дифенил-фосфино)ферроцен, тритретбутилфосфин, трициклогексил-фосфин, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен], аминные лиганды (N, N’-диметилэтилендиамин, транс-1,2-диаминоциклогексан, транс-N, N’-диметил-1,2-циклогександиамин, 1,10-фенантролин, 4,7-диметокси-1,10-фенантролин, 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантролин и так далее), дикетоновые лиганды (2-ацетилциклогексанон, 2-изобутирилгексанон, 2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандион и так далее), салицилальдоксим и пролин.
[0144]
Примеры уходящей группы, используемой на какой-либо стадии, включают атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода), C1-6 алкоксильную группу (например, метокси, и так далее), C6-14 арилоксильную группу (например, фенокси, и так далее), необязательно замещенную ацилоксильную группу (например, ацетилокси, бензоилокси, и так далее), необязательно замещенную C1-6 алкоксисульфонилоксильную группу (например, метоксисульфонилокси, и так далее), необязательно галогенированную C1-6 алкилсульфонилоксильную группу [например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, трихлорметансульфонилокси, трифторметан-сульфонилокси (трифлат), и так далее], необязательно замещенную C6-14 арилсульфонилоксильную группу [например, C6-14 арилсульфонилоксильную группу, необязательно имеющую от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, вторбутила, третбутила, пентила, гексила и так далее), C1-6 алкоксильную группу (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторбутокси, пентилокси, гексилокси, и так далее) и нитрогруппу, и другие подобные группы. Конкретные примеры включают бензол-сульфонилокси, м-нитробензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, нафтилсульфонилокси, и так далее] и другие подобные группы.
[0145]
Когда на какой-либо стадии проводят реакцию ароматического нуклеофильного замещения, в качестве нуклеофильного реагента могут быть также использованы спирты, тиолы и их соли.
[0146]
Далее, приводятся разъяснения метода получения соединения (I).
Если не указано иное, то каждый символ в приводимых далее схемах реакций определен выше.
Если не указано иное, то исходные соединения, используемые в приводимых далее различных методах получения, могут быть синтезированы с помощью хорошо известных методов.
[0147]
[Метод получения A-1]
Соединение (I) может быть получено из соединения (2) следующим методом или аналогичным ему методом.
[0148]
[0149]
где Y1 и Y2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них представляет собой уходящую группу, U представляет собой защитную группу для аминогруппы, и другие символы определены выше.
[0150]
[Метод получения A-2]
Соединение (Ia), относящееся к соединению (I), может быть получено из соединения (2) методом, представленным на следующей схеме реакций, или аналогичным ему методом.
[0151]
[0152]
где R4 представляет собой необязательно замещенную ароматическую кольцевую группу, X1, X2, X3 и X4 является одинаковыми или различными, CR5 или атом азота, R5 представляет собой атом водорода, атом галогена или необязательно замещенную C1-6 алкильную группу, Y3 представляет собой уходящую группу, и другие символы определены выше.
[0153]
[Метод получения A-3]
Соединение (Ib), относящееся к соединению (I), может быть получено из соединения (6) методом, представленным на следующей схеме реакций, или аналогичным ему методом.
[0154]
[0155]
где R6 представляет собой необязательно замещенную ароматическую кольцевую группу, NR7R8, необязательно замещенную C1-6 алкоксильную группу (например, метокси и так далее), необязательно замещенную C3-7 циклоалкоксильную группу или необязательно замещенную C6-14 арилоксильную группу (например, фенокси и так далее), R7 представляет собой атом водорода или заместитель, и R8 представляет собой заместитель. R7 и R8 могут образовывать кольцо. Y4 представляет собой уходящую группу, и другие символы определены выше.
[0156]
[Метод получения A-4]
Соединение (Ic), относящееся к соединению (I), может быть получено из соединения (2) методом, представленным на следующей схеме реакций, или аналогичным ему методом.
[0157]

nucleophilic substitution reaction

coupling reaction
[0158]
где A’ представляет собой необязательно замещенное пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиридазиновое кольцо или пиразольное кольцо, R9 представляет собой необязательно замещенную ароматическую кольцевую группу, алкильную группу, алкоксильную группу, алкиламинокарбонильную группу или гетероциклическую группу, Y5 представляет собой уходящую группу, C’ представляет собой необязательно замещенное пиримидиновое кольцо, и другие символы определены выше.
[0159]
[Метод получения A-5]
Соединения (32) и (35), относящиеся к соединению (10), и соединение (31), принимающее участие в предыдущей реакции, может быть получено из соединения (20) методом, представленным на следующей схеме реакций, или аналогичным ему методом.
[0160]
[0161]
где R10 представляет собой алкильную группу, Y6 представляет собой уходящую группу, и другие символы определены выше.
[0162]
Заместитель полученного таким образом соединения (I) превращают путем использования хорошо известных методов (то есть вводят заместитель или превращают функциональную группу) для получения другого соединения или его соли, входящих в объем соединения (I).
В качестве метода введения заместителя или превращения функциональной группы используют известный стандартный метод. Например, можно упомянуть превращение атома галогена (например, фтора, хлора, брома, йода), необязательно галогенированной C1-6 алкилсульфонилоксильной группы [например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, трихлорметансульфонилокси, трифторметан-сульфонилокси (трифлата)] в метильную группу, циклопропильную группу, винильную группу, цианогруппу, формильную группу, карбонильную группу, карбоксильную группу, гидроксильную группу, аминогруппу, борильную группу и другие подобные группы, превращение формильной группы в этинильную группу реакцией гомологизации Сейферта-Гилберта, превращение эфира в карбоксильную группу гидролизом, превращение карбоксильной группы в карбамоильную группу амидированием, превращение карбоксильной группы в гидроксиметильную группу восстановлением, превращение карбонильной группы в спиртовую форму восстановлением или алкилированием, восстановительное аминирование карбонильной группы, оксимирование карбонильной группы, ацилирование аминогруппы, получение производных мочевины из аминогруппы, сульфонилирование аминогруппы, алкилирование аминогруппы, замещение или аминирование активного галогена амином, алкилирование гидроксильной группы, замещение или аминирование гидроксильной группы.
При введении заместителя и превращении функциональной группы, в случае, когда присутствует реакционноспособный центр, который может способствовать протеканию нежелательной реакции, в реакционноспособный центр при необходимости заранее вводят известными методами защитную группу, проводят целевую реакцию, и затем защитную группу удаляют также известными методами, в результате чего может быть также получено соединение по настоящему изобретению.
В случае, когда исходное соединение и промежуточное соединение имеют аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксильную группу в качестве заместителя, эти группы могут быть защищены с помощью защитной группы, обычно используемой в химии пептидов, и другой подобной защитной группы. В этом случае, целевое соединение может быть получено путем удаления, при необходимости, защитной группы после реакции.
[0163]
Соединение (I), синтезированное с помощью упомянутого выше метода получения, может быть выделено и очищено известными методами, такими как жидкостная экстракция, изменение pH раствора, межфазный перенос, кристаллизация перекристаллизация, хроматография и другие подобные методы.
[0164]
В случае, когда соединение (I) имеет оптический изомер, стереоизомер, региоизомер или ротамер, эти изомеры также включены в соединение (I), и они могут быть получены в форме индивидуального продукта хорошо известными методами синтеза и разделения. Например, в случае, когда соединение (I) содержит оптический изомер, оптический изомер, выделенный из этого соединения, также включен в соединение (I).
Оптический изомер может быть получен хорошо известным методом.
[0165]
Соединение (I) может представлять собой кристалл.
Кристалл соединения (I) (сокращенно именуемый иногда в изобретении как кристалл по настоящему изобретению) может быть получен кристаллизацией путем использования хорошо известного метода кристаллизации.
Кристалл по настоящему изобретению характеризуется превосходными физико-химическими свойствами (например, температурой плавления, растворимостью, стабильностью) и биологическими свойствами (например, фармакокинетикой (всасыванием, распределением, метаболизмом, выведением), эффектом), и, предполагается, что он может применяться в качестве лекарственного препарата.
Соединение (I) может представлять собой фармацевтически приемлемый сокристалл или соль сокристалла. В изобретении, под сокристаллом или солью сокристалла подразумевают кристаллическое вещество, состоящее из двух или более индивидуальных веществ, которые являются твердыми веществами при комнатной температуре, каждое из которых имеет различные физические свойства (например, структуру, температуру плавления, теплоту плавления, гигроскопичность, растворимость, стабильность и так далее). Сокристалл и соль сокристалла могут быть получены с помощью хорошо известных методов сокристаллизации.
Соединение (I) может представлять собой гидрат, негидратированную форму, несольватированную форму или сольват.
Кроме того, соединение (I) так же включает в себя дейтерированную форму, где 1H замещен на 2H(D).
Соединение (I) может быть мечено изотопом (например, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125I) и другими подобными метками. Соединение (I), меченое или замещенное изотопом, может быть использовано, например, в качестве метки (PET метки), используемой для позитронной эмиссионной томографии (PET), и может применяться при медицинской диагностике и для других подобных целей.
[0166]
Соединение (I) может применяться в форме пролекарства.
Пролекарство соединения (I) представляет собой соединение, которое превращается в соединение (I) под воздействием фермента, кислоты в желудке и других подобных веществ при физиологических условиях в живом организме, то есть, соединение, которое превращается в соединение (I) в результате ферментативного окисления, восстановления, гидролиза и других подобных реакций; соединение, которое превращается в соединение (I) в результате гидролиза и других подобных реакций, вызываемых кислотой в желудке, и в результате других подобных воздействий.
[0167]
Примеры пролекарства для соединения (I) включают соединение, полученное путем ацилирования, алкилирования или фосфорилирования аминогруппы в соединении (I) (например, соединение полученное путем эйкозаноилирования, аланилирования, пентиламино-карбонилирования, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-или)метокси-карбонилирования, тетрагидрофурилирования, пирролидилметилирования, пивалоилоксиметилирования, третбутилирования аминогруппы в соединении (I)); соединение, полученное путем ацилирования, алкилирования, фосфорилирования или борилирования гидроксильной группы в соединении (I) (например, соединение, полученное путем to ацетилирования, пальмитоилирования, пропаноилирования, пивалоилирования, сукцинилирования, фумарилирования, аланилирования или диметиламинометилкарбонилирования гидроксильной группы в соединении (I)); соединение, полученное путем этерификации или амидирования карбоксильной группы в соединении (I) (например, соединение, полученное путем этилэтерификации, фенилэтерификации, карбоксиетилэтерификации, диметиламинометил- этерификации, пивалоилоксиметилэтерификации, этоксикарбонил-оксиэтилэтерификации, фталидиэтерификации, (5-метил-2-окси-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерификации, циклогексилоксикарбонилэтил- этерификации или метиламидирования карбоксильной группы в соединении (I)) или другими подобными методами. Эти соединения могут быть получены из соединения (I) хорошо известным методом.
[0168]
Пролекарство соединения (I) может также представлять собой соединение, которое превращается в соединение (I) в физиологических условиях, описанное в публикации “IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)”, Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).
В настоящем изобретении, пролекарство может образовывать соль. Примеры такой соли включают соли, примерами которой является соль упомянутого выше соединения, представленного формулой (I).
[0169]
Соединение (I) или его пролекарство (именуемые иногда в дальнейшем для краткости как соединение по настоящему изобретению) могут обладать очень высокой ингибирующей активностью в отношении CDK12 в живых организмах, и могут применяться в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства против рака, ингибитора пролиферации раковых клеток или ингибитора метастазирования рака.
Соединение по настоящему изобретению проявляет ингибирующую активность в отношении CDK12, и предполагается, что соединение по настоящему изобретению может быть также эффективным с точки зрения экспрессии, фармакокинетики (например, всасываемости, распределения, метаболизма, выведения), растворимости (например, растворимости в воде) и взаимодействия с другими фармацевтическими препаратами (например, с ингибитором активности фермента, метаболизирующего лекарственные средства), стабильности (например, химической стабильности, устойчивости к ферментативному воздействию), и, в силу этого, соединение может применяться в качестве лекарственного препарата.
Предполагается, что соединение по настоящему изобретению может иметь низкую токсичность (например, острую токсичность, хроническую токсичность, генотоксичность, репродуктивную токсичность, кардиотоксичность, онкогенность, токсичность для центральной нервной системы), и может применяться для введения млекопитающим (например, мыши, крысе, хомяку, кролику, кошке, собаке, жвачному животному, овце, обезьяне, человеку).
Соединение по настоящему изобретению может применяться в качестве профилактического или терапевтического средства при патологии или заболевании, вызванными CDK12. Кроме того, соединение по настоящему изобретению может проявлять высокую селективность ингибирования CDK12 в подсемействе CDK и предполагается, что оно обладает низкой токсичностью.
[0170]
Предполагается, что соединение по настоящему изобретению может применяться для профилактики и лечения, например, рака [например, колоректального рака (например, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака анального канала, семейного колоректального рака, наследственного неполипозного колоректального рака, гастроинтестинальной стромальной опухоли), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, злокачественной мезотелиомы), мезотелиомы, рака поджелудочной железы (например, рака главного протока поджелудочной железы, эндокринной опухоли поджелудочной железы), фарингеального рака, рака гортани, рака пищевода, рака желудка (например, папиллярной аденокарциномы, муцинозной аденокарциномы, аденосквамозной карциномы), рака двенадцатиперстной кишки, рака тонкого кишечника, рака молочной железы (например, инфильтративно-протоковой карциномы, протоковой карциномы in situ, отечно-инфильтративного рака молочной железы), рака яичников (например, эпителиальной карциномы яичников, внегонадной эмбрионально-клеточной опухоли, эмбрионально-клеточной опухоли яичников, пограничной опухоли яичника), рака яичка, рака предстательной железы (например, гормонозависимого рака предстательной железы, негормонозависимого рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы), рака печени (например, гепатомы, первичного рака печени, рака внепеченочных желчных протоков), рака щитовидной железы (например, медуллярной карциномы щитовидной железы), рака почки (например, почечно-клеточной карциномы (например, светлоклеточной почечно-клеточной карциномы), переходно-клеточной карциномы почечной лоханки и мочеточника), рака матки (например, рака шейки матки, рака тела матки, саркомы матки), хориокарциномы матки, опухоли головного мозга (например, медуллобластомы, глиомы, шишковидной астроцитомы, пилоидной астроцитомы, диффузной астроцитомы, анапластической астроцитомы, аденомы гипофиза), нейробластомы, бластомы сетчатой оболочки глазного яблока, рака кожи (например, базалиомы, злокачественной меланомы (меланомы)), саркомы (например, рабдомиосаркомы, лейомиосаркомы, саркомы мягких тканей, веретеноклеточной саркомы, остеосаркомы), злокачественной опухоли костей, рака мочевого пузыря, гематологической злокачественной опухоли (например, множественной миеломы, лейкоза (например, острого миелолейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза), злокачественной лимфомы, ходжкинской лимфомы, хронического миелопролиферативного заболевания), рака с неизвестной первичной локализацией], для ингибирования пролиферации раковых клеток, подавления метастазирования, промотирования апоптоза, или для профилактики или лечения предракового состояния (например, миелодиспластического синдрома). Кроме того, предполагается, что соединение по настоящему изобретению может применяться для профилактики или лечения склеродермии, цирроза печени, идиопатического легочного фиброза, воспалительного заболевания кишечника или мышечной дистрофии.
[0171]
Соединение по настоящему изобретению может быть введено перорально или парентерально млекопитающему (предпочтительно, человеку) в чистом виде или в форме лекарственного препарата, в котором соединение смешано с фармакологически приемлемым носителем.
Лекарственный препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению (иногда называемый для краткости "лекарственным препаратом по настоящему изобретению"), подробно описан ниже. Примеры лекарственной формы лекарственного препарата по настоящему изобретению включают пероральные препараты, такие как таблетки (например, таблетки в сахарной оболочке, таблетки с пленочным покрытием, подъязычные таблетки, буккальные, пероральные быстро распадающиеся таблетки), пилюли, гранулы, порошки, капсулы (например, мягкие капсулы, микрокапсулы), сиропы, эмульсии, суспензии, пленки (например, пероральные быстро распадающиеся пленки, пленки, накладываемые на слизистую оболочку ротовой полости) и другие подобные препараты. Кроме того, примеры лекарственной формы лекарственного препарата по настоящему изобретению включают парентеральные формы, такие как инъекции, капельное переливание крови, трансдермальное средство (например, трансдермальный препарат для ионофореза), суппозитории, мази, назальные препараты, ингаляционные препараты, глазные капли и другие подобные формы. Лекарственный препарат по настоящему изобретению может представлять собой препарат с контролируемым высвобождением, такой как препарат с немедленным высвобождением, препарат с замедленным высвобождением (например, микрокапсула с замедленным высвобождением) и другие подобные формы.
[0172]
Лекарственный препарат по настоящему изобретению может быть приготовлен хорошо известным методом (например, методом, описанным в Японской фармакопее (Japanese Pharmacopoeia)), обычно используемым в области фармацевтики. Лекарственный препарат по настоящему изобретению может содержать, в случае необходимости, соответствующее количество добавки, обычно используемый в области фармацевтики, такой как вспомогательное вещество, связующее вещество, разрыхлитель, смазывающее вещество, подсластитель, поверхностно-активное вещество, суспендирующее средство, эмульгатор, окрашивающее вещество, консервант, ароматизатор, корригирующее вещество, стабилизатор, загуститель и другие подобные вещества.
Эти добавки могут быть перечислены применительно к упомянутому выше фармакологически приемлемому носителю.
[0173]
Например, таблетки могут быть изготовлены с использованием вспомогательного вещества, связующего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества и других подобных веществ, а пилюли и гранулы могут быть изготовлены с использованием вспомогательного вещества, связующего вещества, разрыхлителя. Кроме того, порошки и капсулы могут быть изготовлены с использованием вспомогательного вещества и других подобных веществ, сиропы могут быть изготовлены с использованием подсластителя и других подобных веществ, и эмульсии и суспензии могут быть изготовлены с использованием суспендирующего средства, поверхностно-активного вещества, эмульгатора и других подобных веществ.
[0174]
Примеры вспомогательного вещества включают лактозу, сахарозу, глюкозу, крахмал, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, порошок солодки, маннит, гидрокарбонат натрия, фосфат кальция и сульфат кальция.
Примеры связующего вещества включают жидкую пасту с содержанием 5-10 масс.% крахмала, раствор или желатиновый раствор с содержанием 10-20 масс.% аравийской камеди, раствор с содержанием 1-5 масс.% трагакантовой камеди, раствор карбоксиметилцеллюлозы, раствор альгината натрия и глицерин. Примеры разрыхлителя включают крахмал и карбонат кальция.
Примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат кальция и очищенный тальк.
Примеры подсластителя включают глюкозу, фруктозу, инвертный сахар, сорбит, ксилит, глицерин и сахарный сироп.
Примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, эфир сорбитана и одноосновной жирной кислоты и полиоксил 40 стеарат.
Примеры суспендирующего средства включают аравийскую камедь, альгинат натрия, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу и бентонит.
Примеры эмульгатора включают аравийскую камедь, трагакантовую камедь, желатин и полисорбат 80.
[0175]
Например, когда лекарственный препарат по настоящему изобретению находится в форме таблетки, таблетка может быть изготовлена хорошо известным методом путем добавления, например, вспомогательного вещества (например, лактозы, сахарозы, крахмала), разрыхлителя (например, крахмала, карбоната кальция), связующего вещества (например, крахмала, аравийской камеди, карбоксиметилцеллюлдозы, поливинилпирролидона, гидроксипропил-целлюлозы) или смазывающего вещества (например, талька, стеарата магния, полиэтиленгликоля 6000) к соединению по настоящему изобретению, прессования этой смеси в пресс-форме и, в случае необходимости, нанесения покрытия с целью маскирования вкуса, придания свойства растворимости в кишечнике или пролонгированного действия с помощью хорошо известного метода нанесения покрытий. В качестве вещества, используемого для нанесения покрытия, могут применяться гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиокси-этиленгликоль, Tween 80, Pluronic F68, ацетат-фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидрокси-метилцеллюлозы, Eudragit (фирмы Rohm, Germany, сополимер метилакриловой кислоты и акриловой кислоты) и краситель (например, красный оксид железа, диоксид титана).
[0176]
Упомянутые выше инъекционные препараты включают препараты для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, чрескожной инъекции, внутримышечной инъекции, интраперитонеальной инъекции, капельной инъекции и другие подобные препараты.
[0177]
Такой инъекционные препарат может быть изготовлен хорошо известным методом, то есть, путем растворения, суспендирования или эмульгирования соединения по настоящему изобретению в асептическом водном растворе или масляном растворе. Примеры водного раствора включают физиологический раствор, изотонический раствор (например, D-сорбит, D-маннит, хлорид натрия), содержащий глюкозу и другие вспомогательные вещества, и другие подобные вещества. Водный раствор может содержать подходящие солюбилизирующие вещества, например, спирт (например, этанол), полиспирт (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), неионное поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 80, HCO-50). Примеры масляного раствора включают сезамовое масло, соевое масло и другие подобные масла. Масляный раствор может содержать подходящее солюбилизирующее вещество. Примеры солюбилизирующего вещества включают бензилбензоат, бензиловый спирт и другие подобные вещества. Инъекционный препарат может содержать буферное вещество (например, фосфатный буфер, натрийацетатный буфер), болеутоляющее средство (например, бензaлкония хлорид, прокаина гидрохлорид), стабилизатор (например, сывороточный альбумин человека, полиэтиленгликоль), консервант (например, бензиловый спирт, фенол) и другие подобные вещества. Приготовленный таким образом инъекционный препарат, как правило, может быть помещен в ампулу.
[0178]
Несмотря на то, что содержание соединения по настоящему изобретению в лекарственном препарате по настоящему изобретению меняется в зависимости от формы приготовления, тем не менее, оно обычно составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 масс.%, предпочтительно, от приблизительно 2 до приблизительно 85 масс.%, более предпочтительно, от приблизительно 5 до приблизительно 70 масс.%, относительно суммарной массы препарата.
[0179]
Несмотря на то, что содержание добавки в лекарственном препарате по настоящему изобретению меняется в зависимости от формы приготовления, тем не менее, оно обычно составляет от приблизительно 1 до приблизительно 99,9 масс.%, предпочтительно, от приблизительно 10 до приблизительно 90 масс.%, относительно суммарной массы препарата.
[0180]
Соединение по настоящему изобретению является стабильным и малотоксичным, и его применение может быть безопасным. Несмотря на то, что суточная доза соединения по настоящему изобретению меняется в зависимости от состояния и массы тела пациентов, типа соединения, способа введения и других подобных параметров, тем не менее, в случае, например, перорального введения соединения пациентам для лечения рака, суточная доза для взрослого пациента (масса тела приблизительно 60 кг) составляет от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно, от приблизительно 3 до приблизительно 300 мг, более предпочтительно, от приблизительно 10 до 200 мг, в виде соединения по настоящему изобретению, которая может быть введена в форме разовой дозы или в форме 2 или 3 разделенных доз в сутки.
[0181]
В случае, когда соединение по настоящему изобретению вводят парентерально, его обычно вводят в форме жидкости (например, в форме инъекции). Несмотря на то, что доза соединения по настоящему изобретению меняется в зависимости от субъекта введения, органа-мишени, симптома, способа введения и других подобных параметров, тем не менее, она составляет, например, от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 100 мг, предпочтительно, от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг, более предпочтительно, от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг, соединения по настоящему изобретению на 1 кг массы тела, которую предпочтительно вводят путем внутривенной инъекции.
[0182]
Соединение по настоящему изобретению может применяться одновременно с другими лекарственными средствами. Более конкретно, соединение по настоящему изобретению может применяться вместе с лекарственными препаратами, такими как гормональные терапевтические средства, химиотерапевтические средства, иммунотерапевтические средства, лекарственные препараты, ингибирующие действие факторов роста клеток или рецепторов факторов роста клеток и других подобных факторов. Далее, лекарственные средства, которые могут применяться в комбинации с соединением по настоящему изобретению, сокращенно называют сопутствующими лекарственными средствами.
[0183]
В качестве "гормонального терапевтического средства" применяют, например, фосфэстрол, диэтилстилбестрол, хлортрианизен, медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, хлормадинона ацетат, ципротерона ацетат, даназол, аллилэстренол, гестринон, мепартрицин, ралоксифен, ормелоксифен, левормелоксифен, антиэстроген (например, тамоксифена цитрат, торемифена цитрат), пероральный контрацептив, мепетиостан, тестолактон, аминоглютетимид, агонист LH-RH (например, гозерелина ацетат, бусерелин, лейпрорелина ацетат), дролоксифен, эпитиостанол, этинилэстрадиола сульфонат, ингибитор ароматазы (например, фадрозола гидрохлорид, анастрозол, ретрозол, эксеместан, ворозол, форместан), антиандроген (например, флутамид, бикартамид, нилутамид, энзалутамидо), ингибитор 5α-редуктазы (например, финастерид, эпристерид, дутастерид), адренокортикальное гормональное средство (например, дексаметазон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон), ингибитор синтеза андрогена (например, абиратерон), ретиноиды и лекарственные средства, которые замедляют метаболизм ретиноидов (например, лиародол), гормон щитовидной железы и препараты для их доставки (DDS).
[0184]
В качестве "химиотерапевтических средств" могут применяться алкилирующие средства, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики и противоопухолевые средства растительного происхождения.
[0185]
В качестве "алкилирующего средства", могут применяться, например, азотистый иприт, гидрохлорид N-оксида азотистого иприта, хлорамбутил, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа, карбоквон, импросульфана тозилат, бусульфан, нимустина гидрохлорид, митобронитол, мелфалан, дакарбазин, ранимустин, эстрамустина натрия фосфат, триэтиленмеламин, кармустин, ломустин, стрептозоцин, пипоброман, этоглуцид, карбоплатин, цисплатин, мибоплатин, недаплатин, оксалиплатин, алтретамин, амбамустин, диброспидия гидрохлорид, фотемустин, преднимустин, пумитепа, рибомустин, темозоломид, треосульфан, трофосфамид, зиностатин стималамер, адозелезин, цистемустин, бизелезин и препараты для их доставки (DDS).
[0186]
В качестве "антиметаболита" могут применяться, например, меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, тиоинозин, метотрексат, пеметрексед, эноцитабин, цитарабин, цитарабина окфосфат, анцитабина гидрохлорид, препарат 5-фторурацила (например, фторурацил, тегафур, UFT (фиксированная комбинация тегафура и урацила в молярном соотношении 1:4), доксифлуридин, кармофур, галлоцитабин, эмитефур, капецитабин), аминоптерин, нелзарабин, лейковорин кальций, таблоид, бутоцин, фолинат кальция, левофолинат кальция, кладрибин, эмитефур, флударабин, гемцитабин, гидроксикарбамид, пентостатин, пиритрексим, идоксуридин, митогуазон, тиазофурин, амбамустин, бендамустин и препараты для их доставки (DDS).
[0187]
В качестве "противоопухолевого антибиотика" могут применяться, например, актиномицин D, актиномицин C, митомицин C, хромомицин A3, блеомицина гидрохлорид, блеомицина сульфат, пепломицина сульфат, даунорубицина гидрохлорид, доксорубицина гидрохлорид, акларубицина гидрохлорид, пирарубицина гидрохлорид, эпирубицина гидрохлорид, неокарциностатин, митрамицин, саркомицин, карцинофилин, митотан, зорубицина гидрохлорид, митоксантрона гидрохлорид, идарубицина гидрохлорид, и препараты для их доставки (DDS) (например, доксорубицин, инкапсулированный в ПЭГ-рибосому).
[0188]
В качестве "противоопухолевого средства растительного происхождения" могут применяться, например, этопозид, этопозида фосфат, винбластина сульфат, винкристина сульфат, виндезина сульфат, тенипозид, паклитаксел, доцетаксел, карбазитаксел, винорелбин, и препараты для их доставки (DDS).
[0189]
В качестве "иммунотерапевтического средства" могут применяться, например, пицибанил, крестин, шизофиллан, лентинан, убенимекс, интерферон, интерлейкин, колониестимулирующий фактор макрофагов, колониестимулирующий фактор гранулоцитов, эритропоетин, лимфотоксин, вакцина Кальметта-Герена, коринебактерии Corynebacterium parvum , левамизол, полисахарид K, прокодазол, антитело против CTLA4 (например, ипилимумаб, тремелимумаб), антитело против PD-1 (например, ниволумаб, пембролизумаб), антитело против PD-L1.
[0190]
"Факторы роста клеток" применительно к "лекарственному препарату, ингибирующему действие фактора роста клеток и его рецептора" могут представлять собой любое вещество, которое промотирует пролиферацию клеток, которое обычно представляет собой пептид, имеющий молекулярную массу не более 20000, и способное проявлять активность при низких концентрациях путем связывания с рецептором, и конкретно могут быть использованы
(1) EGF (эпидермальный фактор роста) или вещества, обладающие практически такой же активностью, как EGF (например, TGFα);
(2) инсулин или вещества, обладающие практически такой же активностью, как инсулин (например, инсулин, IGF (инсулиноподобный фактор роста)-1, IGF-2),
(3) FGF (фактор роста фибробластов) или вещества, обладающие практически такой же активностью, как FGF (например, кислотный FGF, основной FGF, KGF (фактор роста кератиноцитов), FGF-10), и
(4) другие факторы роста клеток (например, CSF (колониестимулирующий фактор), EPO (эритропоетин), IL-2 (интерлейкин-2), NGF (фактор роста нервов), PDGF (фактор роста тромбоцитов), TGFβ (трансформирующий фактор роста β), HGF (фактор роста гепатоцитов), VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), херегулин, ангиопоэтин).
[0191]
"Рецептор фактора роста клеток" может представлять собой любой рецептор, способный связываться с упомянутыми выше факторами роста, и конкретно, могут быть использованы рецептор EGF, рецептор херегулина (например, HER3), рецептор инсулина, рецептор-1 IGF, рецептор-2 IGF, рецептор-1 FGF или рецептор-2 FGF, рецептор VEGF, рецептор ангиопоэтина (например, Tie2), рецептор PDGF, и другие подобные рецепторы.
[0192]
В качестве "лекарственного препарата, ингибирующего действие фактора роста клеток и его рецептора" могут применяться, например, ингибитор EGF, ингибитор TGFα, ингибитор херегулина, ингибитор инсулина, ингибитор IGF, ингибитор FGF, ингибитор KGF, ингибитор CSF, ингибитор EPO, ингибитор IL-2, ингибитор NGF, ингибитор PDGF, ингибитор TGFβ, ингибитор HGF, ингибитор VEGF, ингибитор ангиопоэтина, ингибитор рецептора EGF, ингибитор HER2, ингибитор HER4, ингибитор рецептора инсулина, ингибитор рецептора IGF-1, ингибитор рецептора IGF-2, ингибитор рецептора-1 FGF, ингибитор рецептора-2 FGF, ингибитор рецептора-3 FGF, ингибитор рецептора-4 FGF, ингибитор рецептора VEGF, ингибитор Tie-2, ингибитор рецептора PDGF, ингибитор Abl, ингибитор Raf, ингибитор FLT3, ингибитор c-Kit, ингибитор Src, ингибитор PKC, ингибитор Smo, ингибитор ALK, ингибитор ROR1, ингибитор Trk, ингибитор Ret, ингибитор mTOR, ингибитор Aurora, ингибитор PLK, ингибитор MEK (MEK1/2), ингибитор MET, ингибитор CDK, ингибитор Akt, ингибитор ERK, ингибитор PI3K и другие подобные ингибиторы. Более конкретно, могут применяться антитело против VEGF (например, бевацизумаб, рамуцирумаб), антитело против HER2 (например, трастузумаб, пертузумаб), антитело против EGFR (например, цетуксимаб, панитумумаб, матузумаб, нимотузумаб), антитело против HGF, иматиниб, эрлотиниб, гефитиниб, сорафениб, сунитиниб, дазатиниб, лапатиниб, ваталаниб, ибрутиниб, босутиниб, кабозантиниб, кризотиниб, алектиниб, висмодегиб, акситиниб, мотесаниб, нилотиниб, 6-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фенил]-N-[1(R)-фенилэтил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (AEE-788), вандетаниб, темсиролимус, эверолимус, энзастаурин, тозасертиб, 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-фторфенил)карбамоилметил]-1H-пиразол-3-иламино]хиназолин-7-илокси]пропил]-N-этиламино]этилфосфат (AZD-1152), 4-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d]-[2]бензaзепин-2-иламино]бензойная кислота, N-[2-метокси-5-[(E)-2-(2,4,6-триметокси-фенил)винилсульфонилметил]фенил]глицина натриевая соль (ON-1910Na), воласертиб, селуметиниб, траметиниб, N-[2(R),3-дигидрокси-пропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид (PD-0325901), босутиниб, регорафениб, афатиниб, иделалисиб, церитиниб, дабрафениб и другие подобные препараты.
[0193]
Помимо упомянутых выше лекарственных средств, в качестве сопутствующего лекарственного средства могут быть также использованы аспарагиназа, ацеглатон, прокарбазина гидрохлорид, комплексная соль кобальта с протопорфирином, комплекс ртути с гематопорфирином натрия, ингибитор топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан, индотекан, индимитекан), ингибитор топоизомеразы II (например, собузоксан), индуктор дифференцировки (например, ретиноид, витамин D), другой ингибитор ангиогенеза (например, фумагиллин, экстракт хрящей акулы, ингибитор COX-2), α-блокатор (например, тамсулозина гидрохлорид), бисфосфоновая кислота (например, памидронат, золедронат), талидомид, леналидомид, помалидомид, 5-азацитидин, децитабин, ингибитор протеосом (например, бортезомиб, карфилзомиб, иксахомиб), ингибитор NEDD8 (например, певонедистат), ингибитор UAE, ингибитор PARP (например, олапариб, нирапариб, велипариб, рукапариб), противоопухолевые антитела, такие как антитело против CD20 (например, ритуксимаб, обинутузумаб), антитело против CCR4 (например, могамулизумаб) и другие подобные лекарственные средства, комплекс антитело-лекарственное средство (например, трастузумаб эмтанзин, бренксимаб ведотин), и другие подобные лекарственные средства.
[0194]
Путем комбинирования соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства может достигаться более эффективное применение, например, (1) доза может быть уменьшена по сравнению с введением только соединения по настоящему изобретению или только сопутствующего лекарственного средства, (2) лекарственное средство, комбинируемое с соединением по настоящему изобретению, может быть выбрано в соответствии с состоянием пациентов (легкий случай, тяжелый случай и другие подобные случаи), (3) может быть использован более длительный период лечения, (4) может быть достигнут продолжительный эффект лечения, (5) может быть получен синергетический эффект в результате комбинированного применения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, и другие подобные эффекты.
[0195]
Далее, применяемые в комбинации соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство называют "комбинированным средством по настоящему изобретению".
В случае, когда вводят комбинированное средство по настоящему изобретению, на период введения не накладывают каких-либо ограничений, и соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство могут быть введены субъекту одновременно, или они могут быть введены с интервалом во времени. При введении с интервалом во времени, интервал изменяется в зависимости от действующего ингредиента, лекарственной формы и способа введения, и, например, когда вводят первым сопутствующее лекарственное средство, примером является метод, в котором соединение по настоящему изобретению вводят в течение от 1 минуты до 3 дней, предпочтительно, от 10 минут до 1 дня, более предпочтительно, от 15 минут до 1 часа, после введения сопутствующего лекарственного средства. Когда вводят первым соединение по настоящему изобретению, примером является метод, в котором сопутствующее лекарственное средство вводят в течение от 1 минуты до 1 дня, предпочтительно, от 10 минут до 6 часов, более предпочтительно, от 15 минут до 1 часа, после введения соединения по настоящему изобретению. Доза сопутствующего лекарственного средства может быть определена на основе обычно применяемой в клинике дозы, и она может быть соответствующим образом выбрана с учетом конкретного субъекта, способа введения, заболевания, комбинации и других подобных параметров.
[0196]
В качестве метода введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства могут быть упомянуты следующие методы. (1) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство приготавливают одновременно с получением одного препарата, который вводят. (2) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство приготавливают раздельно с получением двух препаратов, которые вводят одновременно одним и тем же способом введения. (3) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство приготавливают раздельно с получением двух препаратов, которые вводят одним и тем же способом введения с перерывами во времени. (4) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство приготавливают раздельно с получением двух препаратов, которые вводят одновременно разными способами введения. (5) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство приготавливают раздельно с получением двух препаратов, которые вводят разными способами введения с перерывами во времени (например, соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство вводят в этом порядке или в обратном порядке), и другие подобные методы.
Доза сопутствующего лекарственного средства может быть определена соответствующим образом на основе дозы, обычно применяемой в клинике. Соотношение соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства в комбинации может быть определено соответствующим образом с учетом конкретного субъекта, способа введения, подвергаемого лечению заболевания, симптома, комбинации и других подобных параметров. Например, в случае, когда подвергаемым лечению субъектом является человек, может быть использовано от 0,01 до 100 частей по массе сопутствующего лекарственного средства на 1 часть по массе соединения по настоящему изобретению.
[0197]
Кроме того, соединение по настоящему изобретению или комбинированное средство по настоящему изобретению может быть использовано в комбинации с безмедикаментозной терапией. А именно, соединение по настоящему изобретению или комбинированное средство по настоящему изобретению может быть использовано в комбинации с безмедикаментозной терапией, такой как (1) хирургическое вмешательство, (2) химиотерапия под давлением с использованием ангиотензина II и других подобных веществ, (3) генотерапия, (4) гипертермическая терапия, (5) криотерапия, (6) метод лазерной каутеризации, (7) радиотерапия.
[0198]
Например, используя соединение по настоящему изобретению или комбинированное средство по настоящему изобретению до или после упомянутого выше хирургического вмешательства или другой подобной терапии, или до или после лечения, объединяющего два или три типа этих терапий, могут быть достигнуты такие эффекты, как предотвращение проявления резистентности, продление периода отсутствия заболевания (выживаемости без признаков заболевания), подавление метастазирования рака или повторного его проявления, продление жизни и другие подобные эффекты.
[0199]
Кроме того, может быть также объединено лечение с применением соединения по настоящему изобретению или комбинированного средства по настоящему изобретению и поддерживающей терапии [(i) введение различных антибиотиков (например, β-лактамов, таких как панспорин и других подобных соединений, макролидов, таких как кларитромицин и других подобных соединений) в случае комбинации инфекционных заболеваний, (ii) введение внутривенного питания, препарата аминокислоты, распространенного препарата витаминов для улучшения состояния при недостаточности питания, (iii) введение морфина для облегчения боли, (iv) введение лекарственных препаратов для снижения побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, анорексия, диарея, лейкопения, тромбоцитопения, снижение концентрации гемоглобина, выпадение волос, гепатопатия, нефропатия, синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, лихорадка и другие подобные побочные эффекты, и (v) введение лекарственных препаратов, которые подавляют резистентность рака к многочисленным лекарственным средствам].
[Примеры]
[0200]
Далее приводится более подробное объяснение настоящего изобретения с помощью примеров, примеров экспериментов по биологической активности и примеров приготовления лекарственных форм, которые не ограничивают настоящее изобретение и могут быть изменены без отклонения от объема настоящего изобретения.
"Комнатная температура" в приведенных далее примерах обозначает обычно диапазон температур от приблизительно 10°C до приблизительно 35°C. Соотношение растворителей в смешанном растворителе, если не указано иное, представляет собой объемное соотношение, и %, если не указано иное, представляет собой массовый %.
Если конкретно не указано иное, то элюирование в хроматографической колонке в примерах проводили под контролем методом TLC (тонкослойной хроматографии). Для контроля методом TLC, в качестве пластинок для TLC использовали пластинки марки 60F254 фирмы Merck, и растворитель, применяемый в качестве растворителя для элюирования при проведении колоночной хроматографии, использовали в качестве проявляющего растворителя. Кроме того, для детектирования применяли УФ-детектор. В случае колоночной хроматографии на силикагеле, обозначение NH означает использование аминопропилсилан-связанного силикагеля. В случае препаративной HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии), обозначение C18 означает использование октадецил-связанного силикагеля. Соотношение, приводимое для растворителей в смеси растворителей при проведении элюирования, представляет собой объемное соотношение, если не указано иное.
При анализе 1H ЯМР, использовали программное обеспечение ACD/SpecManager (торговое наименование) и другие подобные компьютерные программы. Иногда не описывали очень слабовыраженные пики для протонов гидроксильной группы, аминогруппы и других подобных групп.
Масс-спектры (MS) измеряли методом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (LC/MS). В качестве метода ионизации использовали метод электрораспылительной ионизации (ESI) или метод химической ионизации при атмосферном давлении (APCI). Приводимые данные являются обнаруженными данными. Обычно, регистрируют пики молекулярных ионов; однако, могут регистрироваться пики и для фрагментарных ионов. В случае соли, регистрируют, обычно, пик молекулярного иона или пик фрагментарного иона свободной формы соединения.
[0201] В приведенных далее примерах используются следующие условные сокращенные обозначения.
mp: температура плавления
MS: масс-спектр
M: мольная концентрация
N: нормальность
CDCl3: дейтерохлороформ
DMSO-d6: дейтеродиметилсульфоксид
1H ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс
LC/MS: жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией
ESI: электрораспылительная ионизация
APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении
Pd2(dba)3: трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)
XANTPHOS: (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)бис(дифенил-фосфин)
TFA: трифторуксусная кислота
DIPEA: N, N-диизопропилэтиламин
PdCl2(dppf): дихлор[1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-палладий(II)
PdCl2(Amphos)2: дихлорбис(дитретбутил(4-диметиламино-фенил)фосфин)палладий(II)
Pd(PPh3)4: тетракистрифенилфосфинпалладий(0)
DMA: N, N-диметилацетамид
DMF: N, N-диметилформамид
THF: тетрагидрофуран
DME: 1,2-диметоксиэтан
MeOH: метанол
DMSO: диметилсульфоксид
AcOH: уксусная кислота
NMP: N-метилпирролидон
TEA: триэтиламин
DMAP: 4-диметиламинопиридин
[0202]
Пример 199
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-гидроксипропил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина
[0203]
A) третбутил (транс-4-((4-бромфенил)амино)циклогексил)-карбамат
Из смеси третбутил (транс-4-аминоциклогексил)карбамата (1,5 г), 1-бром-4-йодбензола (1,98 г), XANTPHOS (0,486 г), натрий 2-метилпропан-2-олеата (1,01 г) и толуола (30 мл) удаляли воздух и заменяли его на аргон. К смеси добавляли Pd2(dba)3 (0,385 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь добавляли в воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель, этилацетат/гексан и NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (1,16 г).
MS: [M+H]+ 369,1, 371,1.
[0204]
B) третбутил (транс-4-((4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-амино)циклогексил)карбамат
Из смеси третбутил (транс-4-((4-бромфенил)амино)цикло-гексил)карбамата (1,67 г), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,411 г), карбоната цезия (2,95 г), DMF (30 мл) и воды (3 мл) удаляли воздух и заменяли его на аргон. К смеси добавляли PdCl2(Amphos)2 (0,304 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь добавляли в воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (1,41 г).
MS: [M+H]+ 371,2.
[0205]
C) третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)циклогексил)карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)циклогексил)карбамата (500 мг), TEA (0,563 мл) и THF (12 мл) добавляли бензилизоцианат (0,500 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь добавляли в воду при комнатной температуре, и осадок собирали фильтрацией. Полученное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (610 мг).
MS: [M+H]+ 504,3.
[0206]
D) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевины гидрохлорид
К смеси третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)циклогексил)карбамата (610 мг) и THF (15 мл) добавляли раствор 4 M хлористоводородной кислоты в этилацетате (30,3 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (533 мг).
MS: [M+H]+ 404,2.
[0207]
E) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-гидроксипропил)-амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина
Смесь 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевины гидрохлорида (207 мг), DIPEA (0,334 мл), 2-хлор-4-((3-гидроксипропил)амино)пиримидин-5-карбонитрила (100 мг) и DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), и полученное твердое вещество промывали смесью этилацетат/гептан и кристаллизовали с получением названного соединения (34,4 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,99-1,20 (2H, м), 1,37 (2H, д, J=12,7 Гц), 1,55-1,72 (2H, м), 1,72-1,98 (4H, м), 3,25-3,51 (5H, м), 3,87 (3H, с), 4,15 (2H, д, J=5,8 Гц), 4,18-4,31 (1H, м), 4,38-4,52 (1H, м), 5,70-5,91 (1H, м), 7,11-7,52 (9H, м), 7,62 (2H, дд, J=8,3, 2,7 Гц), 7,89 (1H, с), 8,06-8,12 (1H, м), 8,17 (1H, с).
[0208]
Пример 319
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина
[0209]
A) третбутил (транс-4-((5-бромпиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-аминоциклогексил)карбамата (14,53 мл), 5-бром-2-фторпиридина (22,8 г), DIPEA (30,5 г) и NMP (250 мл) перемешивали при 180°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и кристаллизовали из смеси этилацетат/гептан с получением названного соединения (11,62 г).
MS: [M+H]+ 370,1.
[0210]
B) 4-нитрофенил (5-бромпиридин-2-ил)(транс-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-((5-бромпиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)карбамата (50,96 г), DIPEA (73,3 г), 4-нитрофенил хлорформиата (56,6 г) и THF (600 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетат/гексан с получением названного соединения (62,26 г).
MS: [M+H-Boc]+ 435,1.
[0211]
C) третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(5-бромпиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат
Смесь 4-нитрофенил (5-бромпиридин-2-ил)(транс-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)карбамата (66,54 г), 1-фенил-метанамина (40,4 г) и NMP (500 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали водой и кристаллизовали из смеси этилацетат/гексан с получением названного соединения (50,19 г).
MS: [M+H]+ 503,2.
[0212]
D) третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(5-бромпиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (50,19 г), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (27,8 г), аддукта PdCl2(dppf) и дихлорметана (4,15 г), водного раствора 2 M карбоната цезия (100 мл) и DMF (500 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан), и полученное твердое вещество кристаллизовали из смеси этилацетат/гексан с получением названного соединения (42,37 г).
MS: [M+H]+ 505,3.
[0213]
E) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевины гидрохлорид
К смеси третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (42,37 г) и THF (700 мл) добавляли раствор 4 M хлористоводородной кислоты в этилацетате (70 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 9 часов. Осадок собирали фильтрацией с получением названного соединения (40,23 г).
MS: [M+H]+ 405,2.
[0214]
F) 3-бензил-1-(транс-4-((4-хлор-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-мочевина
Смесь 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевины гидрохлорида (10,01 г), 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонитрила (4,34 г), DIPEA (8,8 г) и DMA (250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением названного соединения (3,59 г).
MS: [M+H]+ 542,2.
[0215]
G) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина
К смеси 3-бензил-1-(транс-4-((4-хлор-5-цианопиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевины (150 мг) и NMP (3 мл) добавляли оксетан-3-амин (40,5 мг) и DIPEA (0,147 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 60°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) и кристаллизовали из смеси этилацетат/гептан с получением названного соединения (113 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,21-1,57 (4H, м), 1,67-1,94 (4H, м), 3,34-3,64 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,09-4,27 (3H, м), 4,53-4,72 (4H, м), 4,74-5,03 (1H, м), 6,45-6,54 (1H, м), 7,15-7,33 (6H, м), 7,36-7,64 (1H, м), 7,93-8,08 (3H, м), 8,13-8,21 (1H, м), 8,23-8,31 (1H, м), 8,73-8,81 (1H, м).
[0216]
Пример 440
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-(метилсульфонил)-пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина
[0217]
Смесь 3-бензил-1-(транс-4-((4-хлор-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-мочевины (100 мг), (5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты (55,6 мг), PdCl2(Amphos)2 (12,41 мг), водного раствора 2 M карбоната цезия (0,184 мл) и NMP (3 мл) перемешивали при воздействии микроволнового излучения при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат). Остаток очищали методом HPLC (колонка L-Column 2 ODS, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (с добавкой 5 мМ ацетата аммония)). К полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, кристаллизовали из DMSO и воды с получением названного соединения (30,3 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,36-1,57 (4H, м), 1,75-2,06 (4H, м), 3,34-3,41 (3H, м), 3,59-3,77 (1H, м), 3,84-3,94 (3H, м), 4,09-4,32 (3H, м), 6,44-6,59 (1H, м), 7,14-7,35 (6H, м), 7,94-8,03 (2H, м), 8,22-8,29 (1H, м), 8,49-8,67 (1H, м), 8,70-8,78 (2H, м), 8,78-8,87 (1H, м), 9,22-9,27 (1H, м), 9,29-9,37 (1H, м).
[0218]
Пример 469
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина
[0219]
A) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина
Смесь 3-бензил-1-(транс-4-((4-хлор-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-мочевины (168,7 мг), 3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (100 мг), PdCl2(Amphos)2 (22,04 мг), водного раствора 2 M карбоната натрия (0,311 мл), DME (1,2 мл) и DMF (0,6 мл) перемешивали при воздействии микроволнового излучения при 100°C в течение 1 часа. Нерастворимый материал отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением названного соединения (210 мг).
MS: [M+H]+ 672,5.
[0220]
B) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина
Смесь 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1-(тетра-гидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-мочевины (210 мг), метанольного раствора 2 M хлористоводородной кислоты (0,469 мл) и метанола (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением названного соединения (43,2 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,32-1,59 (4H, м), 1,75-2,03 (4H, м), 2,29 (3H, д, J=4,1 Гц), 3,55-3,73 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,20 (3H, д, J=5,7 Гц), 6,49-6,60 (2H, м), 7,15-7,34 (6H, м), 7,94-8,16 (3H, м), 8,24-8,31 (1H, м), 8,59 (1H, д, J=13,0 Гц), 8,73-8,82 (1H, м), 13,11-13,22 (1H, м).
[0221]
Пример 482
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-гидрокси-3-метил-азетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина
[0222] Смесь 3-метилазетидин-3-ола гидрохлорида (22,91 мг), DIPEA (0,097 мл), 3-бензил-1-(транс-4-((4-хлор-5-цианопиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевины (75 мг) и DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (48 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,39 (7H, с), 1,79 (3H, уш.с), 1,92 (1H, уш.с), 3,36-3,73 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,19 (7H, д, J=5,95 Гц), 5,66 (1H, д, J=13,79 Гц), 6,45-6,55 (1H, м), 7,16-7,31 (6H, м), 7,51 (1H, дд, J=18,32, 7,84 Гц), 7,95-8,02 (2H, м), 8,16 (1H, д, J=16,63 Гц), 8,26 (1H, д, J=3,31 Гц), 8,76 (1H, дд, J=3,76 Гц).
[0223]
Пример 483
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)мочевина
[0224]
A) третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)амино)циклогексил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(4-бромфенил)-амино)циклогексил)карбамата (2,5 г), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетра-метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1H)-она (1,755 г), аддукта PdCl2(dppf) и метиленхлорида (0,406 г), карбоната цезия (3,24 г), воды (5 мл) и DMF (50 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 90°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (2,09 г).
MS: [M+H]+ 531,3.
[0225]
B) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)мочевины гидрохлорид
Смесь третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)амино)циклогексил)карбамата (2,09 г), этилацетатного раствора 4 M хлористоводородной кислоты (50 мл) и MeOH (90 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении, и осадок суспендировали в этилацетате и диизопропиловом эфире и собирали фильтрацией с получением названного соединения (1,67 г).
MS: [M+H]+ 431,2.
[0226]
C) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)мочевина
Смесь 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)мочевины гидрохлорида (107,1 мг), 2-хлор-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-5-карбонитрила (58,4 мг), DIPEA (148 мг) и NMP (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/метанол) и кристаллизовали из этанола и гексана с получением названного соединения (17,1 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,99-1,21 (2H, м), 1,26-1,49 (2H, м), 1,73-1,96 (4H, м), 3,37-3,48 (1H, м), 3,52 (3H, с), 4,16 (2H, д, J=5,7 Гц), 4,19-4,37 (1H, м), 4,49-4,70 (4H, м), 4,71-5,05 (1H, м), 5,72-5,94 (1H, м), 6,41-6,58 (1H, м), 7,12-7,43 (7H, м), 7,53-7,92 (4H, м), 7,93-8,09 (1H, м), 8,10-8,31 (2H, м).
[0227]
Пример 485
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина
[0228]
A) 2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)пиримидин-5-карбонитрил
К смеси гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 25,3 мг) и THF (8 мл) добавляли оксетан-3-ол (46,8 мг), и смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут. К смеси добавляли 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонитрил (100 мг) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (58 мг).
MS: [M+H]+ 212,0.
[0229]
B) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина
Смесь 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевины гидрохлорида (101 мг), 2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)пиримидин-5-карбонитрила (58 мг), DIPEA (0,14 мл) и DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (59 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,30-1,56 (4H, м), 1,73-1,91 (4H, м), 3,60 (1H, дт, J=12,18, 6,09 Гц), 3,34-3,49 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,13-4,23 (3H, м), 4,56-4,64 (2H, м), 4,72-4,78 (1H, м), 4,80-4,91 (1H, м), 5,53-5,62 (1H, м), 6,45-6,52 (1H, м), 7,16-7,32 (6H, м), 7,97-8,07 (2H, м), 8,21-8,32 (1H, м), 8,47-8,51 (1H, м), 8,76 (1H, дд, J=4,18 Гц).
[0230]
Пример 495
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-циано-2-тиенил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевина
[0231]
A) третбутил (транс-4-((5-бромпиразин-2-ил)амино)цикло-гексил)карбамат
К смеси третбутил (транс-4-аминоциклогексил)карбамата (20 г) и 1-бутанола (100 мл) добавляли 2,5-дибромпиразин (26,6 г) и DIPEA (24,1 г), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением названного соединения (22,8 г).
MS: [M+H-tBu]+ 315,1.
[0232]
B) третбутил (транс-4-((5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-((5-бромпиразин-2-ил)амино)-циклогексил)карбамата (1,1 г), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (936 мг), PdCl2(dppf) (220 мг), карбоната цезия (2 г), воды и диоксана (1:10) (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при 110°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением названного соединения (810 мг).
MS: [M+H]+ 373,3.
[0233]
C) 4-нитрофенил (транс-4-((третбутоксикарбонил)амино)- циклогексил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)карбамат
К раствору третбутил (транс-4-((5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (9 г) в THF (80 мл) добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (7,3 г) и DIPEA (6,2 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением названного соединения (10,2 г).
MS: [M+H-tBu] 482,2.
[0234]
D) третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат
Смесь 4-нитрофенил (транс-4-((третбутоксикарбонил)амино)-циклогексил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)карбамата (10 г), 1-фенилметанамина (12 г) и DMF (20 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением названного соединения (3,7 г).
MS: [M+H]+ 506,3.
[0235]
E) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевины трифторацетат
Смесь третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (3,70 г), TFA (5 мл) и дихлорметана (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения (3,7 г).
MS: [M+H]+ 406,4.
[0236]
F) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-циано-2-тиенил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевина
Смесь 2-хлор-4-(5-циано-2-тиенил)пиримидин-5-карбонитрила (45,6 мг), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевины трифторацетата (80 мг), DIPEA (0,134 мл) и DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (25 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,36-1,55 (4H, м), 1,80-1,93 (3H, м), 1,93-2,04 (1H, м), 3,52-3,78 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,16-4,30 (3H, м), 6,79-6,87 (1H, м), 7,18-7,33 (5H, м), 8,07-8,18 (3H, м), 8,39-8,53 (3H, м), 8,78 (1H, д, J=10,20 Гц), 8,91 (1H, дд, J=11,38,1,37 Гц).
[0237]
Пример 527
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина
[0238]
A) 2-хлор-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-5-карбонитрил
К смеси 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонитрила (2,36 г) и THF (50 мл) добавляли оксетан-3-амин (0,991 г) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (753,2 мг).
MS: [M+H]+ 211,0.
[0239]
B) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина
К смеси 2-хлор-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-5-карбонитрила (54,8 мг), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевины гидрохлорида (104,3 мг) и NMP (2 мл) добавляли DIPEA (153 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли при комнатной температуре воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и кристаллизовали из этанола и гексана с получением названного соединения (37 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,06-1,20 (2H, м), 1,28-1,49 (2H, м), 1,69-1,97 (4H, м), 3,44 (1H, квд, J=7,0, 5,1 Гц), 3,87 (3H, с), 4,15 (2H, д, J=5,8 Гц), 4,24 (1H, т, J=11,6 Гц), 4,32-4,70 (4H, м), 4,72-5,04 (1H, м), 5,70-5,89 (1H, м), 7,09-7,21 (5H, м), 7,23-7,32 (2H, м), 7,33-7,69 (3H, м), 7,84-7,92 (1H, м), 7,93-8,06 (1H, м), 8,11-8,22 (2H, м).
[0240]
Пример 530
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)мочевина
[0241]
A) третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)амино)циклогексил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(4-бромфенил)-амино)циклогексил)карбамата (6,2 г), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетра-метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1H)-она (2,8 г), Pd(PPh3)4 (0,72 г), карбоната калия (2,6 г), диоксана (40 мл) и воды (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением названного соединения (4,2 г).
MS: [M+H]+ 531,1.
[0242]
B) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)мочевины гидрохлорид
Смесь третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)амино)циклогексил)карбамата (4,2 г) и диоксанового раствора 4 M хлористоводородной кислоты (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения (3,1 г).
MS: [M+H]+ 431,3.
[0243]
C) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)мочевина
К смеси 2-хлор-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-5-карбонитрила (53,6 мг), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)мочевины гидрохлорида (111,2 мг) и NMP (2 мл) добавляли DIPEA (0,207 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) и кристаллизовали из этилацетата и гексана. Полученный неочищенный кристалл очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/метанол) и кристаллизовали из этанола и гексана с получением названного соединения (29,1 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,06-1,23 (2H, м), 1,26-1,48 (2H, м), 1,73-1,96 (4H, м), 3,28-3,40 (1H, м), 3,46 (3H, с), 4,15 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,20-4,31 (1H, м), 4,47-4,61 (3H, м), 4,68 (1H, т, J=6,8 Гц), 4,73-5,03 (1H, м), 5,88-6,03 (1H, м), 6,56-6,67 (1H, м), 6,69-6,80 (1H, м), 7,10-7,66 (8H, м), 7,74-7,89 (3H, м), 7,92-8,07 (1H, м), 8,13-8,21 (1H, м).
[0244]
Пример 532
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил)мочевина
[0245]
A) третбутил (транс-4-((6-бромпиридазин-3-ил)амино)цикло-гексил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-аминоциклогексил)карбамата (20 г), 3,6-дибромпиридазина (26,6 г), DIPEA (24,1 г) и 1-бутанола (100 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением названного соединения (26,4 г).
MS: [M+H]+ 371,1.
[0246]
B) 4-нитрофенил (6-бромпиридазин-3-ил)(транс-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((6-бромпиридазин-3-ил)амино)-циклогексил)карбамата (20 г) и THF (100 мл) добавляли 4-нитро-фенилхлорформиат (13 г) и DIPEA (13,9 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения (28,9 г).
MS: [M+H-tBu]+ 480,1.
[0247]
C) третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(6-бромпиридазин-3-ил)амино)циклогексил)карбамат
Смесь 4-нитрофенил (6-бромпиридазин-3-ил)(транс-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)карбамата (28,9 г), 1-фенил-метанамина (6,9 г) и THF (100 мл) перемешивали при 50°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением названного соединения (7,2 г).
MS: [M+H]+ 504,3.
[0248]
D) третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил)амино)циклогексил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(6-бромпиридазин-3-ил)амино)циклогексил)карбамата (343 мг), PdCl2(dppf) (50 мг), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (211 мг), карбоната цезия (443 мг), диоксана и воды (10:1) (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при 110°C в течение ночи. Растворитель испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением названного соединения (220 мг).
MS: [M+H]+ 506,4.
[0249]
E) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил)мочевины гидрохлорид
Смесь третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил)амино)циклогексил)карбамата (2,8 г) и диоксанового раствора 4 M хлористоводородной кислоты (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения (2,3 г).
MS: [M+H-tBu]+ 406,3.
[0250]
F) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридазин-3-ил)мочевина
К смеси 2-хлор-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-5-карбонитрила (49,6 мг), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил)мочевины гидрохлорида (99 мг) и NMP (2 мл) добавляли DIPEA (0,195 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) и кристаллизовали из этанола и гексана с получением названного соединения (40,6 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,25-1,59 (4H, м), 1,85 (4H, д, J=12,9 Гц), 3,37-3,69 (1H, м), 3,93 (3H, с), 4,14-4,36 (3H, м), 4,49-4,72 (4H, м), 4,76-5,07 (1H, м), 6,87 (1H, т, J=5,8 Гц), 7,11-7,36 (5H, м), 7,38-7,69 (2H, м), 7,88-8,11 (2H, м), 8,11-8,24 (2H, м), 8,40-8,57 (1H, м).
[0251]
Пример 536
3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-5-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина
[0252]
A) 2-(метилсульфанил)-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-5-карбонитрил
Смесь 4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрил (0,98 г), 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-ди-оксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,615 г), PdCl2(Amphos)2 (0,374 г), водного раствора 2 M карбоната натрия (5,28 мл) и DME (13 мл) перемешивали при воздействии микроволнового излучения при 100°C в течение 1 часа. Нерастворимый материал отфильтровывали, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (0,9 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,43-1,57 (3H, м), 1,92-2,05 (2H, м), 2,22-2,39 (1H, м), 2,64 (3H, с), 3,43-3,55 (1H, м), 3,74-3,85 (1H, м), 6,02 (1H, дд, J=9,3, 2,0 Гц), 7,11 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,76 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,18 (1H, с).
[0253]
B) 2-(метилсульфанил)-4-(1H-пиразол-5-ил)пиримидин-5-карбонитрил
Смесь 2-(метилсульфанил)-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-5-карбонитрила (0,8 г), водного раствора 6 M хлористоводородной кислоты (1,327 мл) и MeOH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (0,33 г).
MS: [M+H]+ 218,1.
[0254]
C) 2-хлор-4-(4-хлор-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-5-карбонитрил
К смеси 2-(метилсульфанил)-4-(1H-пиразол-5-ил)пиримидин-5-карбонитрила (49 мг) и ацетонитрила (5 мл) добавляли сульфурил- дихлорид (152 мг) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из этилацетата и диизопропилового эфира с получением названного соединения (22,6 мг).
MS: [M+H]+ 240,0.
[0255]
D) 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-5-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина
Смесь 2-хлор-4-(4-хлор-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-5-карбонитрила (22,6 мг), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевины (41,4 мг), карбоната калия (26 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением названного соединения (13 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,35-1,53 (4H, м), 1,75-2,03 (4H, м), 3,58-3,77 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,15-4,30 (3H, м), 6,47-6,57 (1H, м), 7,15-7,36 (6H, м), 7,96-8,03 (2H, м), 8,14-8,19 (1H, м), 8,23-8,31 (2H, м), 8,62-8,79 (2H, м), 13,72-13,84 (1H, м).
[0256]
Пример 538
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-циано-2-тиенил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил)мочевина
[0257] Смесь 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил)мочевины гидрохлорида (40,7 мг), 2-хлор-4-(5-циано-2-тиенил)пиримидин-5-карбонитрила (25 мг), DIPEA (0,08 мл) и DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (23,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,39-1,60 (4H, м), 1,81-2,22 (4H, м), 3,55-3,75 (1H, м), 3,93 (3H, с), 4,19-4,34 (3H, м), 6,90 (1H, д, J=4,89 Гц), 7,18-7,33 (5H, м), 7,53 (1H, т, J=8,56 Гц), 7,97 (1H, т, J=8,64 Гц), 8,09 (1H, т, J=4,20 Гц), 8,16 (2H, т, J=4,67 Гц), 8,45-8,54 (2H, м), 8,78 (1H, д, J=8,31 Гц).
[0258]
Пример 539
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевина
[0259] К смеси 2-хлор-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-5-карбонитрила (30,5 мг), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевины трифтор-ацетата (72,1 мг) и NMP (1,5 мл) добавляли DIPEA (0,121 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением названного соединения (21,9 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,26-1,46 (4H, м), 1,73-1,93 (4H, м), 3,36-3,64 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,20 (3H, д, J=5,9 Гц), 4,52-5,06 (5H, м), 6,73-6,87 (1H, м), 7,11-7,65 (6H, м), 7,91-8,22 (3H, м), 8,35-8,46 (2H, м), 8,82-8,95 (1H, м).
[0260]
Пример 542
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил)мочевина
[0261]
A) 3-бензил-1-(транс-4-((4-хлор-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил)мочевина
Смесь 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонитрила (0,368 г), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридазин-3-ил)мочевины гидрохлорида (0,85 г), DIPEA (1,243 г) и DMA (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением названного соединения (223,8 мг).
MS: [M+H]+ 543,2.
[0262]
B) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил)мочевина
Смесь 3-бензил-1-(транс-4-((4-хлор-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил)мочевины (78 мг), 3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (46,2 мг), PdCl2(Amphos)2 (10,17 мг), водного раствора 2 M карбоната натрия (0,144 мл), DME (1 мл) и DMF (0,5 мл) перемешивали при воздействии микроволнового излучения при 100°C в течение 1 часа. Нерастворимый материал отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением названного соединения (86 мг).
MS: [M+H]+ 673,3.
[0263]
C) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридазин-3-ил)мочевина
Смесь 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1-(тетра-гидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил)-мочевины (86 мг) и TFA (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением названного соединения (27,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,35-1,62 (4H, м), 1,78-2,04 (4H, м), 2,23-2,32 (3H, м), 3,60-3,75 (1H, м), 3,93 (3H, с), 4,17-4,35 (3H, м), 6,54-6,61 (1H, м), 6,84-6,94 (1H, м), 7,16-7,36 (5H, м), 7,52 (1H, дд, J=9,0, 4,7 Гц), 7,92-8,02 (1H, м), 8,05-8,22 (2H, м), 8,47 (1H, д, J=1,4 Гц), 8,59 (1H, д, J=10,8 Гц), 13,11-13,23 (1H, м).
[0264]
Пример 552
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевина
[0265]
A) 3-бензил-1-(транс-4-((4-хлор-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-мочевина
Смесь 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонитрила (236 мг), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевины трифторацетата (641,2 мг), DIPEA (1,078 мл) и DMA (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением названного соединения (192,9 мг).
MS: [M+H]+ 543,2.
[0266]
B) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевина
Смесь 3-бензил-1-(транс-4-((4-хлор-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-мочевины (64,9 мг), 3-метил-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (38,4 мг), PdCl2(Amphos)2 (8,46 мг), водного раствора 2 М карбоната натрия (0,12 мл), THF (0,5 мл) и DMF (0,25 мл) перемешивали при воздействии микроволнового излучения при 100°C в течение 1 часа. Нерастворимый материал отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением названного соединения (61,1 мг).
MS: [M-H]- 671,3.
[0267]
C) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевина
Смесь 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1-(тетра-гидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-мочевины (61,1 мг) и TFA (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением названного соединения (9,4 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,34-1,55 (4H, м), 1,80-2,01 (4H, м), 2,24-2,32 (3H, м), 3,58-3,76 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,16-4,32 (3H, м), 6,58 (1H, д, J=4,3 Гц), 6,76-6,87 (1H, м), 7,15-7,35 (5H, м), 8,04-8,16 (2H, м), 8,39-8,45 (2H, м), 8,59 (1H, д, J=13,0 Гц), 8,87-8,94 (1H, м), 13,11-13,21 (1H, м).
[0268]
Пример 553
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина
[0269]
A) третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат
Смесь (2-метоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты (1,376 г), третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(5-бромпиридин-2-ил)амино)-циклогексил)карбамата (3 г), PdCl2(Amphos)2 (0,401 г), водного раствора 2 M карбоната цезия (5,96 мл) и DMF (60 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и кристаллизовали из этилацетата и диизопропилового эфира с получением названного соединения (2,62 г).
MS: [M+H]+ 533,3.
[0270]
B) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина
Смесь третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (2,12 г) и TFA (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель реакционной смеси испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/метанол) с получением названного соединения (1,722 г).
MS: [M+H]+ 433,3.
[0271]
C) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина
Смесь 2-хлор-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-5-карбонитрила (35 мг), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевины (41,4 мг), DIPEA (0,067 мл) и NMP (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и методом HPLC (колонка L-Column 2 ODS, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (с добавкой 5 мМ бикарбоната аммония)). Полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении, и полученное твердое вещество обрабатывали этилацетатом и диизопропиловым эфиром с получением названного соединения (18,2 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,28-1,46 (2H, м), 1,46-1,66 (2H, м), 1,75-1,93 (4H, м), 3,38-3,65 (1H, м), 3,98 (3H, с), 4,15-4,29 (3H, м), 4,55-5,06 (5H, м), 6,75-6,88 (1H, м), 7,18-7,41 (6H, м), 7,63 (1H, д, J=7,13 Гц), 7,95-8,09 (1H, м), 8,15-8,24 (2H, м), 8,88-8,92 (1H, м), 9,04 (2H, с).
[0272]
Пример 566
3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(2-окса-6-азаспиро[3,4]окта-6-ил)-5-(трифтор-метил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)мочевина
[0273]
A) 3-бензил-1-(транс-4-((4-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина
К смеси 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина (1,48 г), дихлорэтана и третбутанола (1:1) (15 мл) добавляли тетрагидрофурановый раствор 1 M хлорида цинка (13,6 мл) в атмосфере азота 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа, и добавляли при этой же температуре 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевины гидрохлорида (600 мг) и TEA (275 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали методом HPLC (колонка L-Column 2 ODS, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (с добавкой 0,1% трифторуксусной кислоты)) с получением названного соединения (140 мг).
MS: [M+H]+ 585,2.
[0274]
B) 3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(2-окса-6-азаспиро[3,4]окта-6-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)мочевина
Смесь 3-бензил-1-(транс-4-((4-хлор-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевины (60 мг), 2-окса-6-азаспиро[3,4]октана (12,8 мг), DIPEA (40,1 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь очищали методом HPLC (колонка L-Column 2 ODS, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (с добавкой 0,1% трифторуксусной кислоты)) с получением названного соединения (25,2 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,31-1,43 (4H, м), 1,79-1,81 (3H, м), 1,94-1,97 (1H, м), 2,13-2,15 (2H, м), 3,49 (3H, т, J=6,4 Гц), 3,70 (2H, с), 3,89 (3H, с), 4,18-4,20 (3H, м), 4,48-4,51 (4H, м), 6,49-6,51 (1H, м), 7,17-7,23 (5H, м), 7,27-7,31 (2H, м), 7,99-8,02 (2H, м), 8,10-8,15 (1H, м), 8,27 (1H, с), 8,76-8,78 (1H, м).
[0275]
Пример 574
3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-иламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)мочевина
[0276] Смесь 3-бензил-1-(транс-4-((4-хлор-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевины (55,0 мг), оксетан-3-амина (7,56 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь очищали методом HPLC (колонка L-Column 2 ODS, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (с добавкой 0,1% трифторуксусной кислоты))с получением названного соединения (21,6 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,31-1,41 (4H, м), 1,79-1,90 (4H, м), 3,31-3,53 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,14-4,20 (3H, м), 4,56-4,71 (4H, м), 4,76-4,97 (1H, м), 6,49-6,54 (1H, м), 7,06-7,37 (8H, м), 7,98-8,06 (3H, м), 8,26-8,28 (1H, м), 8,76-8,78 (1H, м).
[0277]
Пример 575
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)мочевина
[0278]
A) третбутил (транс-4-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-аминоциклогексил)карбамата (28,3 г), 5-бром-2-хлорпиримидина (25 г), DIPEA (56 мл) и 1-бутанола (150 мл) перемешивали при 110°C в течение 16 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (100 мл) и воду (100 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 30 минут. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой и 2-пропанолом с получением названного соединения (41,5 г).
MS: [M+H-tBu]+ 315,0.
[0279]
B) 4-нитрофенил (5-бромпиримидин-2-ил) (транс-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)карбамата (9,17 г), DIPEA (17,25 мл) и THF (120 мл) добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (15,96 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Нерастворимый материал отфильтровывали, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (13,02 г).
MS: [M+H-tBu]+ 480,0.
[0280]
C) третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(5-бромпиримидин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат
К смеси 4-нитрофенил (5-бромпиримидин-2-ил)(транс-4-((третбутоксикарбонил)амино)циклогексил)карбамата (13,02 г) и NMP (150 мл) добавляли 1-фенилметанамин (7,8 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 70°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой и диизопропиловым эфиром с получением названного соединения (8,1 г).
MS: [M+H]+ 504,1.
[0281]
D) третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(5-бром-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (1,7 г), PdCl2(dppf) (310 мг), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,7 г), водного раствора 2 М карбоната натрия (3,37 мл) и DME (50 мл) перемешивали в атмосфере азота при 80°C в течение 6 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (1,435 г).
MS: [M+H]+ 506,3.
[0282]
E) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)мочевины гидрохлорид
К смеси третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (112,5 мг) и THF (1 мл) добавляли этилацетатный раствор 4 M хлористоводородной кислоты (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, и растворитель испаряли при пониженном давлении с получением названного соединения (92,3 мг).
MS: [M+H]+ 406,1.
[0283]
F) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)мочевина
К смеси 2-хлор-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-5-карбонитрила (36,1 мг), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)мочевины гидрохлорида (46,1 мг) и NMP (2 мл) добавляли DIPEA (0,091 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и добавляли 2-хлор-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-5-карбонитрил (17,1 мг). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом и этанолом с получением названного соединения (31,7 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,27-1,49 (2H, м), 1,62-2,01 (4H, м), 2,07-2,28 (2H, м), 3,51-3,83 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,32-4,74 (7H, м), 4,76-5,06 (1H, м), 7,16-7,38 (5H, м), 7,40-7,73 (1H, м), 7,95 (1H, с), 7,97-8,14 (1H, м), 8,15-8,32 (2H, м), 8,78-8,91 (2H, м), 9,03 (1H, т, J=5,7 Гц).
[0284]
Пример 577
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина
[0285]
A) 4-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(метилсульфанил)-пиримидин-5-карбонитрил
Смесь 4-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-5-карбонитрила (966 мг), третбутил 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилата (3,22 г), PdCl2(Amphos)2 (193,8 мг), водного раствора 2 М карбоната натрия (5,2 мл) и DME (30 мл) перемешивали в атмосфере азота при 80°C в течение 16 часов. Нерастворимый материал отфильтровывали, к фильтрату добавляли водный раствор 1 M хлористоводородной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и обрабатывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения (629,9 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,57 (3H, с), 2,60 (3H, с), 8,37 (1H, уш.с), 8,95 (1H, с), 13,36 (1H, уш.с).
[0286]
B) 2-хлор-4-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-5-карбонитрил
К смеси 4-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(метилсульфанил)-пиримидин-5-карбонитрила (164,5 мг) и уксусной кислоты (10 мл) добавляли сульфурилдихлорид (0,288 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения (103,9 мг).
MS: [M+H]+ 220,1.
[0287]
C) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина
Смесь DIPEA (0,12 мл), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевины (74 мг), 2-хлор-4-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-5-карбонитрила (37,6 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (12,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,36-1,68 (4H, м), 1,77-2,06 (4H, м), 2,16-2,80 (3H, м), 3,54-3,74 (1H, м), 3,99 (3H, с), 4,17-4,31 (3H, м), 6,70-6,93 (1H, м), 7,18-7,36 (6H, м), 7,87-8,48 (3H, м), 8,54-8,61 (1H, м), 8,90 (1H, т, J=3,36 Гц), 9,02-9,07 (2H, м), 12,94-13,23 (1H, м).
[0288]
Пример 581
бензил (транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат
[0289]
A) бензил (5-бромпиридин-2-ил)(транс-4-((третбутокси-карбонил)амино)циклогексил)карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((5-бромпиридин-2-ил)амино)-циклогексил)карбамата (5,08 г) и THF (70 мл) добавляли DIPEA (7,31 мл) и бензилхлорформиат (3,09 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительные количества DIPEA (7,31 мл) и бензилхлорформиата (3,09 мл), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (5,2 г).
MS: [M+H]+ 504,2.
[0290]
B) бензил (транс-4-((третбутоксикарбонил)амино)цикло-гексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат
Смесь бензил (5-бромпиридин-2-ил)(транс-4-((третбутокси-карбонил)амино)циклогексил)карбамата (5 г), (2-метокси-пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (2,289 г), PdCl2(dppf) (0,725 г), карбоната цезия (6,46 г) и DMF (100 мл) перемешивали при 110°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (3,83 г).
MS: [M+H]+ 534,2.
[0291]
C) бензил (транс-4-аминоциклогексил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат
Смесь бензил (транс-4-((третбутоксикарбонил)амино)цикло-гексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамата (200 мг) и TFA (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/метанол) с получением названного соединения (34 мг).
MS: [M+H]+ 434,2.
[0292]
D) бензил (транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат
Смесь DIPEA (0,055 мл), бензил (транс-4-амино-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамата (34 мг), 2-хлор-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-5-карбонитрила (18,17 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (7,2 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,28-1,44 (2H, м), 1,48-1,73 (2H, м), 1,80-1,99 (4H, м), 3,35-3,67 (1H, м), 3,98 (3H, с), 4,08 (1H, уш.с), 4,55-4,98 (5H, м), 5,12 (2H, с), 7,17-7,65 (7H, м), 7,90-8,26 (3H, м), 8,84-8,92 (1H, м), 9,04 (2H, с).
[0293]
Пример 582
1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-3-(2-фторбензил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина
[0294]
A) третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат
Смесь бензил (транс-4-((третбутоксикарбонил)амино)цикло-гексил)-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамата (3,48 г), 10% палладия на угле (1,5 г) и MeOH (400 мл) перемешивали в атмосфере водорода при нормальном давлении при комнатной температуре в течение 1 часа. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (2,599 г).
MS: [M+H]+ 400,3.
[0295]
B) 4-нитрофенил (транс-4-((третбутоксикарбонил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (1,05 г), DIPEA (2 мл) и THF (25 мл) добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (1,59 г) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Нерастворимый материал отфильтровывали, и фильтрат испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (1,44 г).
MS: [M+H]+ 565,3.
[0296]
C) третбутил (транс-4-(((2-фторбензил)карбамоил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат
Смесь 4-нитрофенил (транс-4-((третбутоксикарбонил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамата (185 мг), 1-(2-фтор-фенил)метанамина (123 мг) и NMP (10 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (180 мг).
MS: [M+H]+ 551,1.
[0297]
D) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-(2-фторбензил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина
Смесь третбутил (транс-4-(((2-фторбензил)карбамоил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (180 мг) и TFA (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/метанол) с получением названного соединения (60 мг).
MS: [M+H]+ 451,3.
[0298]
E) 1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-3-(2-фторбензил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина Смесь DIPEA (0,093 мл), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-(2-фторбензил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевины (60 мг), 2-хлор-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-5-карбонитрила (30,9 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (20,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,28-1,44 (2H, м), 1,44-1,65 (2H, м), 1,75-1,93 (4H, м), 3,36-3,64 (1H, м), 3,98 (3H, с), 4,13-4,30 (3H, м), 4,54-4,72 (4H, м), 4,74-5,01 (1H, м), 6,72-6,84 (1H, м), 7,01-7,72 (6H, м), 7,84-8,09 (1H, м), 8,15-8,26 (2H, м), 8,89-8,94 (1H, м), 9,05 (2H, с).
[0299]
Пример 587
N-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-2-феноксиацетамид
[0300]
A) третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)(феноксиацетил)амино)циклогексил)карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (500 мг), DIPEA (0,7 мл) и THF (10 мл) добавляли феноксиацетилхлорид (0,35 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (660 мг).
MS: [M+H]+ 534,3.
[0301]
B) N-(транс-4-аминоциклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-2-феноксиацетамид
К смеси третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)(феноксиацетил)амино)циклогексил)карбамата (655 мг) и ацетонитрила (3 мл) добавляли TFA (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (520 мг).
MS: [M+H]+ 434,2.
[0302]
C) N-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-2-феноксиацетамид
Смесь DIPEA (0,063 мл), N-(транс-4-аминоциклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-2-феноксиацетамида (39 мг), 2-хлор-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-5-карбонитрила (20,84 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (14,7 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,29-1,55 (4H, м), 1,79-2,01 (4H, м), 3,38-3,65 (1H, м), 3,99 (3H, с), 4,24-4,46 (3H, м), 4,54-4,72 (4H, м), 4,74-5,03 (1H, м), 6,75 (2H, д, J=7,84 Гц), 6,91 (1H, т, J=7,25 Гц), 7,24 (2H, т, J=7,32 Гц), 7,35-7,72 (2H, м), 7,91-8,09 (1H, м), 8,13-8,21 (1H, м), 8,30-8,39 (1H, м), 8,94-9,03 (1H, м), 9,04-9,13 (2H, м).
[0303]
Пример 588
3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)мочевина
[0304]
A) 2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидин
К смеси оксетан-3-ола (1,88 г) и THF (100 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 1,133 г) при 0°C. Смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°C в течение 30 минут и добавляли к смеси 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидин(5,23 г) и THF (10 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (782,7 мг).
MS: [M+H]+ 255,0.
[0305]
B) 3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)мочевина
Смесь DIPEA (0,081 мл), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевины (50 мг), 2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидина (32,4 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (7,1 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,32-1,49 (2H, м), 1,49-1,72 (2H, м), 1,76-1,95 (4H, м), 3,30 (1H, с), 3,98 (3H, с), 4,14-4,28 (3H, м), 4,50-4,64 (2H, м), 4,74-4,93 (2H, м), 5,51-5,65 (1H, м), 6,50-6,95 (1H, м), 7,11-7,44 (6H, м), 7,71-8,03 (1H, м), 8,15-8,27 (1H, м), 8,28-8,37 (1H, м), 8,88-8,95 (1H, м), 9,05 (2H, д, J=2,08 Гц).
[0306]
Пример 589
3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-иламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)мочевина
[0307]
A) 2-хлор-N-(оксетан-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-4-амин
К смеси 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина (4,8 г), DIPEA (7,7 мл) и THF (100 мл) добавляли оксетан-3-амин (1,552 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (2,3 г).
MS: [M+H]+ 254,0.
[0308]
B) 3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-иламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)мочевина
Смесь DIPEA (0,162 мл), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевины (100 мг), 2-хлор-N-(оксетан-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-4-амина (64,5 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (16,6 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,24-1,42 (2H, м), 1,42-1,69 (2H, м), 1,76-1,94 (4H, м), 3,37-3,68 (1H, м), 3,98 (3H, с), 4,15-4,27 (3H, м), 4,54-4,72 (4H, м), 4,75-5,00 (1H, м), 6,64-6,89 (1H, м), 7,08-7,37 (8H, м), 8,00-8,05 (1H, м), 8,22 (1H, дд, J=8,31, 2,64 Гц), 8,90 (1H, с), 9,04 (2H, с).
[0309]
Пример 592
3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-гидроксиазепан-1-ил)-5-(три-фторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина
[0310]
A) 1-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)азепан-4-ол
К смеси азепан-4-ола гидрохлорида (680 мг), DIPEA (2,39 мл) и THF (30 мл) добавляли смесь 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина (993 мг) и THF (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (201,5 мг).
MS: [M+H]+ 296,2.
[0311]
B) 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-гидроксиазепан-1-ил)-5-(три-фторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина
Смесь DIPEA (0,081 мл), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевины (50 мг), 1-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)азепан-4-ола (37,6 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) и методом HPLC (колонка L-Column 2 ODS, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (с добавкой 5 мМ бикарбоната аммония)) с получением названного соединения (6 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,27-2,04 (14H, м), 3,38-3,73 (6H, м), 3,98 (3H, с), 4,15-4,28 (3H, м), 4,51 (1H, д, J=3,97 Гц), 6,65-7,09 (1H, м), 7,18-7,34 (7H, м), 8,11-8,23 (2H, м), 8,89 (1H, д, J=1,89 Гц), 9,04 (2H, с).
[0312]
Пример 595
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-гидроксиазепан-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина
[0313] Смесь DIPEA (0,07 мл), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевины (50 мг), 2-хлор-4-(4-гидроксиазепан-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила (35 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и кристаллизовали из смеси этилацетат и диизопропиловый эфир с получением названного соединения (34,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,31-1,72 (8H, м), 1,74-2,01 (6H, м), 3,40-3,82 (6H, м), 3,98 (3H, с), 4,22 (3H, д, J=5,8 Гц), 4,57 (1H, д, J=3,8 Гц), 6,73-7,59 (8H, м), 8,12-8,25 (2H, м), 8,89 (1H, д, J=2,3 Гц), 9,04 (2H, с).
[0314]
Пример 596
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-гидроксиазепан-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(2’-метокси-5,5’-би-пиримидин-2-ил)мочевина
[0315]
A) третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(5-бром-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (2 г), (2-метокси-пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (1,221 г), PdCl2(dppf) (0,29 г), водного раствора 2 М карбоната натрия (3,96 мл) и DME (20 мл) перемешивали в атмосфере азота при 80°C в течение 2 часов. Растворитель реакционной смеси испаряли при пониженном давлении, добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (1,86 г).
MS: [M+H]+ 534,3.
[0316]
B) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)мочевина
Смесь третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (1,86 г) и TFA (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Растворитель реакционной смеси испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (1,26 г).
MS: [M+H]+ 434,2.
[0317]
C) 2-хлор-4-(4-гидроксиазепан-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил
К смеси 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонитрила (2,22 г), DIPEA (6,7 мл) и THF (30 мл) добавляли смесь азепан-4-ола гидрохлорида (1,93 г) и DMF (10 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 40 минут, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и кристаллизовали из этилацетата и диизопропилового эфира, и кристалл отфильтровывали. Полученный фильтрат концентрировали, и остаток очищали методом HPLC (колонка L-Column 2 ODS, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (с добавкой 5 мМ ацетата аммония)). Полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении с получением названного соединения (971 мг).
MS: [M+H]+ 253,1.
[0318]
D) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-гидроксиазепан-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(2’-метокси-5,5’-би-пиримидин-2-ил)мочевина
Смесь DIPEA (0,07 мл), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)мочевины (50 мг), 2-хлор-4-(4-гидроксиазепан-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила (35 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и кристаллизовали из смеси этилацетат с получением названного соединения (71 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,31-2,17 (14H, м), 3,53-3,85 (6H, м), 3,97 (3H, с), 4,40 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,47-4,64 (2H, м), 7,19-7,63 (6H, м), 8,13-8,30 (1H, м), 8,93-9,03 (4H, м), 9,05-9,17 (1H, м).
[0319]
Пример 599
бензил (транс-4-((5-циано-4-(4-гидроксиазепан-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат
[0320] Смесь DIPEA (0,081 мл), бензил (транс-4-аминоциклогексил)-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамата (50 мг), 2-хлор-4-(4-гидроксиазепан-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила (32,1 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (29,1 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,30-1,48 (2H, м), 1,48-1,70 (6H, м), 1,80-2,00 (6H, м), 3,38-3,79 (6H, м), 3,98 (3H, с), 4,01-4,20 (1H, м), 4,57 (1H, д, J=3,87 Гц), 5,12 (2H, с), 7,25-7,61 (7H, м), 8,14-8,25 (2H, м), 8,88 (1H, д, J=3,59 Гц), 9,04 (2H, с).
[0321]
Пример 600
бензил (транс-4-((4-(3-фтор-3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат
[0322]
A) (1-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-3-фтор-азетидин-3-ил)метанол
К смеси (3-фторазетидин-3-ил)метанола (500 мг), DIPEA (1,69 мл) и THF (30 мл) добавляли смесь 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина (1,053 г) и ацетонитрила (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (371 мг).
MS: [M+H]+ 286,0.
[0323]
B) бензил (транс-4-((4-(3-фтор-3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат
Смесь DIPEA (0,09 мл), бензил (транс-4-аминоциклогексил)-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамата (55,6 мг), (1-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-3-фторазетидин-3-ил)метанола (36,6 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (18 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,27-1,47 (2H, м), 1,49-1,67 (2H, м), 1,80-2,04 (4H, м), 3,46-3,75 (3H, м), 3,98 (3H, с), 4,00-4,13 (3H, м), 4,24 (2H, дд, J=19,17, 10,76 Гц), 5,12 (2H, с), 5,30-5,37 (1H, м), 7,22-7,48 (7H, м), 8,06-8,16 (1H, м), 8,23 (1H, д, J=5,67 Гц) 8,86-8,91 (1H, м), 9,05 (2H, с).
[0324]
Пример 603
бензил (транс-4-((5-циано-4-(3-фтор-3-(гидроксиметил)-азетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат
[0325]
A) 2-хлор-4-(3-фтор-3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)-пиримидин-5-карбонитрил
К смеси (3-фторазетидин-3-ил)метанола (500 мг), DIPEA (1,69 мл) и THF (10 мл) добавляли смесь 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонитрила (845 мг) и ацетонитрила (30 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (187 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,75 (2H, дд, J=21,1, 6,0 Гц), 4,12-4,88 (4H, м), 5,39 (1H, т, J=6,0 Гц), 8,63 (1H, с).
[0326]
B) бензил (транс-4-((5-циано-4-(3-фтор-3-(гидроксиметил)-азетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат
Смесь DIPEA (0,084 мл), бензил (транс-4-аминоциклогексил)-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамата (52 мг), 2-хлор-4-(3-фтор-3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила (29,1 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (24,5 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,22-1,45 (2H, м), 1,45-1,69 (2H, м), 1,78-2,00 (4H, м), 3,44-3,77 (3H, м), 3,98 (3H, с), 4,03-4,40 (5H, м), 5,11 (2H, с), 5,31-5,37 (1H, м), 7,25-7,38 (5H, м), 7,45 (1H, дд, J=8,26, 6,09 Гц), 7,62 (1H, дд, J=17,99, 7,70 Гц), 8,18-8,26 (2H, м), 8,88 (1H, дд, J=6,99, 2,45 Гц), 9,04 (2H, д, J=3,21 Гц).
[0327]
Пример 605
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-метилоксетан-3-ил)-амино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина
[0328] Смесь DIPEA (0,071 мл), 3-бензил-1-(транс-4-((4-хлор-5-цианопиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевины (73,1 мг), 3-метилоксетан-3-амина (14,1 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и при 60°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением названного соединения (62,1 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,22-1,50 (4H, м), 1,52-1,60 (3H, м), 1,74-1,91 (4H, м), 3,21-3,42 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,10-4,33 (5H, м), 4,58-4,72 (2H, м), 6,43-6,58 (1H, м), 7,14-7,63 (7H, м), 7,69-7,90 (1H, м), 7,96-8,04 (2H, м), 8,12-8,19 (1H, м), 8,27 (1H, с), 8,76 (1H, д, J=2,0 Гц).
[0329]
Пример 606
3-бензил-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина
[0330]
A) 2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидин
К смеси оксетан-3-ола (1,88 г) и THF (100 мл) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 1,133 г) при 0°C. Смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°C в течение 30 минут, и добавляли к смеси 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина (5,23 г) и THF (10 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (782,7 мг).
MS: [M+H]+ 255,0.
[0331]
B) 3-бензил-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина
Смесь DIPEA (0,161 мл), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)мочевины (100 мг), 2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидина (58,7 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (45,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,30-1,50 (2H, м), 1,77-2,01 (4H, м), 2,04-2,20 (2H, м), 3,43-3,88 (1H, м), 3,97 (3H, с), 4,41 (2H, д, J=5,85 Гц), 4,50-4,67 (3H, м) 4,82-4,91 (2H, м), 5,64 (1H, дт, J=18,55, 5,83 Гц), 7,15-7,43 (5H, м), 7,72-8,09 (1H, м), 8,34-8,47 (1H, м), 8,95-9,05 (4H, м), 9,06-9,17 (1H, м).
[0332]
Пример 608
бензил (транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)-карбамат
[0333]
A) бензил (5-бромпиримидин-2-ил)(транс-4-((третбутокси-карбонил)амино)циклогексил)карбамат
Смесь 4-нитрофенил (5-бромпиримидин-2-ил)(транс-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклогексил)карбамата (22,7 г), фенил-метанола (18,3 г), карбоната калия (20,4 г) и DMF (80 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 7 часов. Нерастворимый материал отфильтровывали, добавляли к фильтрату воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), и обрабатывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения (16,2 г).
MS: [M+H]+ 505,1.
[0334]
B) бензил (транс-4-((третбутоксикарбонил)амино)цикло-гексил)-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)карбамат
Смесь бензил (5-бромпиримидин-2-ил)(транс-4-((третбутокси-карбонил)амино)циклогексил)карбамата (8 г), (2-метокси-пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (4,87 г), PdCl2(dppf) (1,15 г), водного раствора 2 М карбоната натрия (30 мл) и DME (100 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан), и обрабатывали этилацетатом и диизопропиловым эфиром с получением названного соединения (5,47 г).
MS: [M+H]+ 535,1.
[0335]
C) бензил (транс-4-аминоциклогексил)(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)карбамат
К смеси бензил (транс-4-((третбутоксикарбонил)амино)цикло-гексил)(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)карбамата (5,2 г) и ацетонитрила (10 мл) добавляли по каплям TFA (10 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и растворитель испаряли при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом и THF. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/метанол) с получением названного соединения (1,51 г).
MS: [M+H]+ 435,3.
[0336]
D) бензил (транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)карбамат
Смесь DIPEA (0,07 мл), бензил (транс-4-аминоциклогексил)-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)карбамата (50 мг), 2-хлор-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-5-карбонитрила (35 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и кристаллизовали из смеси этилацетат с получением названного соединения (59,1 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,28-1,48 (2H, м), 1,56-1,78 (2H, м), 1,81-1,97 (4H, м), 3,41-3,73 (1H, м), 3,99 (3H, с), 4,08-4,20 (1H, м), 4,55-4,72 (4H, м), 4,77-5,02 (1H, м), 5,15 (2H, с), 7,24-7,68 (6H, м), 7,96-8,12 (1H, м), 8,14-8,26 (1H, м), 9,08-9,14 (2H, м), 9,20-9,29 (2H, м).
[0337]
Пример 609
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина
[0338] Смесь DIPEA (0,162 мл), бензил (транс-4-аминоцикло-гексил)(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)карбамата (100 мг), 2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)пиримидин-5-карбонитрила (48,9 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (21,2 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,34-1,50 (2H, м), 1,50-1,67 (2H, м), 1,76-1,93 (4H, м), 3,39-3,71 (1H, м), 3,98 (3H, с), 4,15-4,29 (3H, м), 4,55-4,66 (2H, м), 4,72-4,89 (2H, м), 5,53-5,63 (1H, м), 6,81 (1H, дт, J=18,81, 5,98 Гц), 7,18-7,36 (6H, м), 8,00-8,37 (2H, м), 8,48-8,53 (1H, м), 8,90 (1H, дд, J=3,60 Гц), 9,04 (2H, д, J=2,74 Гц).
[0339]
Пример 610
1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-цикло-гексил)-3-(пиридин-2-илметил)мочевина
[0340]
A) третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)((пиридин-2-илметил)карбамоил)амино)циклогексил)-карбамат
Смесь 4-нитрофенил (транс-4-((третбутоксикарбонил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамата (720 мг), 1-(пиридин-2-ил)метанамина (414 мг) и NMP (15 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, гексан/этилацетат/метанол) с получением названного соединения (681 мг).
MS: [M+H]+ 534,3.
[0341]
B) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-(пиридин-2-илметил)мочевина
Смесь третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)((пиридин-2-илметил)карбамоил)амино)циклогексил)-карбамата (681 мг) и TFA (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель реакционной смеси испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, гексан/этилацетат/метанол) с получением названного соединения (486 мг).
MS: [M+H]+ 434,2.
[0342]
C) 1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(пиридин-2-илметил)мочевина
Смесь DIPEA (0,135 мл), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-(пиридин-2-илметил)-мочевины (84 мг), 2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)-пиримидина (52,4 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (75,4 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,30-1,70 (4H, м), 1,80-1,95 (4H, м), 3,40-3,75 (1H, м), 3,99 (3H, с), 4,16-4,36 (3H, м), 4,51-4,61 (2H, м), 4,75-4,89 (2H, м), 5,54-5,64 (1H, м), 6,82-6,92 (1H, м), 7,22 (1H, т, J=6,23 Гц), 7,30 (1H, д, J=7,93 Гц), 7,44 (1H, дд, J=8,31, 5,67 Гц), 7,73-8,08 (2H, м), 8,25 (1H, тd, J= 7,60, 2,55 Гц), 8,33 (1H, д, J= 4,91 Гц), 8,46 (1H, д, J=4,91 Гц), 8,93 (1H, дд, J=5,29, 2,55 Гц), 9,06 (2H, д, J=2,36 Гц).
[0343]
Пример 611
бензил (транс-4-((5-циано-4-(4-гидроксиазепан-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)карбамат
[0344] Смесь DIPEA (0,07 мл), бензил (транс-4-аминоциклогексил)-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)карбамата (50 мг), 2-хлор-4-(4-гидроксиазепан-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила (32 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и кристаллизовали из этилацетата и диизопропилового эфира с получением названного соединения (29,2 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,40 (2H, уш.с), 1,64 (5H, уш.с), 1,80-1,99 (6H, м), 3,44-3,84 (7H, м), 3,99 (3H, с), 4,13 (1H, уш.с), 4,58 (1H, уш.с), 5,15 (2H, уш.с), 7,25-7,58 (6H, м), 8,11-8,25 (1H, м), 9,11 (2H, с), 9,24 (2H, уш.с).
[0345]
Пример 612
3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)мочевина
[0346]
A) третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-((5-бромпиразин-2-ил)амино)цикло-гексил)карбамата (1,5 г), (2-метоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,933 г), PdCl2(dppf) (0,302 г), водного раствора 2 M карбоната цезия (5,05 мл) и DME (20 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом и THF. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (1,41 г).
MS: [M+H]+ 401,2.
[0347]
B) 4-нитрофенил (транс-4-((третбутоксикарбонил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (500 мг), 4-нитрофенил- хлорформиата (755 мг), DIPEA (1,308 мл) и THF (50 мл) перемешивали при 70°C в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (412 мг).
MS: [M+H]+ 566,2.
[0348]
C) третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат
Смесь 4-нитрофенил (транс-4-((третбутоксикарбонил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамата (420 мг), 1-фенилметанамина (0,244 мл) и NMP (10 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (340 мг).
MS: [M+H]+ 534,3.
[0349]
D) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина
Смесь третбутил (транс-4-((бензилкарбамоил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (340 мг) и TFA (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/метанол) с получением названного соединения (220 мг).
MS: [M+H]+ 434,2.
[0350]
E) 3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)мочевина
Смесь DIPEA (0,101 мл), 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевины (50 мг), 2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидина (32,3 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (10 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ1,32-1,47 (2H, м), 1,47-1,66 (2H, м), 1,78-1,98 (4H, м), 3,22-3,70 (1H, м), 4,01 (3H, с), 4,20-4,33 (3H, м), 4,51-4,62 (2H, м), 4,76-4,90 (2H, м), 5,54-5,64 (1H, м), 7,11-7,35 (6H, м), 7,70-8,06 (1H, м), 8,33 (1H, д, J=5,10 Гц), 8,58 (1H, дд, J=7,18, 1,32 Гц), 9,22 (1H, д, J=6,83 Гц), 9,32 (2H, д, J=5,29 Гц).
[0351]
Пример 614
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-гидрокси-3-метил-азетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)мочевина
[0352]
A) 2-хлор-4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил
Смесь 2,4-дихлорпиримидин-5-карбонитрила (0,54 г), 3-метилазетидин-3-ола гидрохлорида (0,422 г), DIPEA (1,084 мл) и THF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (0,32 г).
MS: [M+H]+ 225,1.
[0353]
B) 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-гидрокси-3-метил-азетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)мочевина
Смесь 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)мочевины (64,4 мг), 2-хлор-4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила (36,7 мг), DIPEA (0,13 мл) и DMF (1 мл) перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (41,1 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,29-1,50 (5H, м), 1,71-2,24 (6H, м), 3,55-3,88 (1H, м), 3,93-4,18 (7H, м), 4,40 (2H, д, J=5,9 Гц), 4,46-4,61 (1H, м), 5,71 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,20-7,45 (5H, м), 7,49-7,65 (1H, м), 8,13-8,30 (1H, м), 8,95-9,01 (4H, м), 9,05-9,18 (1H, м).
[0354]
Пример 617
3-бензил-1-(транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина
[0355]
A) 1-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-3-метил-азетидин-3-ол
К смеси 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина (843 мг), DIPEA (2,5 мл), DMF (5 мл) и THF (5 мл) добавляли 3-метил-азетидин-3-ола гидрохлорид (480 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (722 мг).
MS: [M+H]+ 268,1.
[0356]
B) 3-бензил-1-(транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина
Смесь 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевины (48,4 мг), 1-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-3-ола (32,9 мг), DIPEA (0,097 мл) и DMF (1 мл) перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (14,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,28-1,65 (7H, м), 1,75-2,04 (4H, м), 3,40-3,70 (1H, м), 3,93 (4H, с), 4,01 (3H, с), 4,19-4,34 (3H, м), 5,58-5,66 (1H, м), 7,10-7,38 (7H, м), 8,01-8,11 (1H, м), 8,57 (1H, с), 9,18-9,26 (1H, м), 9,32 (2H, с).
[0357]
Пример 618
3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)мочевина
[0358] Смесь 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевины трифторацетата (60,5 мг), 2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидина (32,6 мг), DIPEA (0,102 мл) и DMF (1 мл) перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (18,1 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,32-1,47 (4H, м), 1,76-1,97 (4H, м), 3,34-3,69 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,15-4,29 (3H, м), 4,50-4,63 (2H, м), 4,71-4,91 (2H, м), 5,52-5,64 (1H, м), 6,76-6,85 (1H, м), 7,16-7,35 (5H, м), 7,69-8,03 (1H, м), 8,08-8,15 (1H, м), 8,31 (1H, с), 8,38-8,45 (2H, м), 8,85-8,94 (1H, м).
[0359]
Пример 619
бензил (транс-4-((5-циано-4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(2’-метокси-5,5’-би-пиримидин-2-ил)карбамат
[0360] Смесь бензил (транс-4-аминоциклогексил)(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)карбамата (80 мг), 2-хлор-4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила (50 мг), DIPEA (0,15 мл) и DMF (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и кристаллизовали из этилацетата с получением названного соединения (96 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,31-1,46 (5H, м), 1,67 (2H, уш.с), 1,79-1,99 (4H, м), 3,45-3,73 (1H, м), 3,89-4,20 (8H, м), 5,15 (2H, с), 5,69 (1H, д, J=4,2 Гц), 7,26-7,39 (5H, м), 7,47-7,62 (1H, м), 8,11-8,26 (1H, м), 9,11 (2H, д, J=3,1 Гц), 9,24 (2H, д, J=6,0 Гц).
[0361]
Пример 620
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-гидрокси-3-метил-азетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина
[0362] Смесь 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевины (66,3 мг), 2-хлор-4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила (37,8 мг), DIPEA (0,134 мл) и DMF (1 мл) перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (65,5 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,28-1,64 (7H, м), 1,72-2,00 (4H, м), 3,41-3,72 (1H, м), 3,88-4,15 (7H, м), 4,18-4,33 (3H, м), 5,68 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,08-7,36 (6H, м), 7,56 (1H, дд, J=19,0, 7,9 Гц), 8,17 (1H, д, J=19,9 Гц), 8,57 (1H, дд, J=3,9, 1,4 Гц), 9,21 (1H, дд, J=7,1, 1,3 Гц), 9,31 (2H, д, J=4,6 Гц).
[0363]
Пример 623
N-(транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-5-(три-фторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-N-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-2-феноксиацетамид
[0364] Смесь N-(транс-4-аминоциклогексил)-N-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-2-феноксиацетамида (50 мг), 1-(2-хлор-5-(три-фторметил)пиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-3-ола (37 мг), DIPEA (0,1 мл) и DMF (1 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и кристаллизовали из этилацетата и диизопропилового эфира с получением названного соединения (21,1 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,29-1,48 (7H, м), 1,79-2,03 (4H, м), 3,41-3,64 (1H, м), 3,92 (4H, уш.с), 3,99 (3H, с), 4,26-4,51 (3H, м), 5,61 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,75 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,91 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,09-7,31 (3H, м), 7,57-7,70 (1H, м), 8,06 (1H, д, J=7,5 Гц), 8,28-8,40 (1H, м), 8,94-9,03 (1H, м), 9,08 (2H, уш.с).
[0365]
Пример 625
3-бензил-1-(транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина
[0366] Смесь 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевины (60 мг), 1-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-3-ола (37,1 мг), DIPEA (71,7 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и методом HPLC (колонка L-Column 2 ODS, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (с добавкой 5 мМ бикарбоната аммония)) с получением названного соединения (11,5 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,32-1,44 (5H, м), 1,45-1,61 (2H, м), 1,75-1,89 (3H, м), 1,91-2,00 (1H, м), 3,42-3,66 (1H, м), 3,90-3,93 (4H, м), 3,98 (3H, с), 4,17-4,26 (3H, м), 5,62 (1H, д, J=5,38 Гц), 6,80 (1H, с), 7,13-7,35 (7H, м), 8,07 (1H, д, J=13,88 Гц), 8,20 (1H, уш.с), 8,90 (1H, уш.с), 9,05 (2H, с).
[0367]
Пример 626
3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-гидрокси-3-метил-азетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина
[0368] Смесь 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевины (60 мг), 2-хлор-4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрила (31,2 мг), DIPEA (71,7 мг) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (13,53 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,23-1,61 (7H, м), 1,72-1,86 (3H, м), 1,86-1,98 (1H, м), 3,37-3,67 (1H, м), 3,91-4,27 (10H, м), 5,68 (1H, д, J=8,69 Гц), 6,75-6,83 (1H, м), 7,17-7,34 (6H, м), 7,54 (1H, дд, J=18,65, 7,98 Гц), 8,13-8,24 (2H, м), 8,89 (1H, дд, J=6,80, 2,27 Гц), 9,04 (2H, д, J=3,87 Гц).
[0369]
Пример 627
N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-N-(транс-4-((4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-2-феноксиацетамид
[0370]
Смесь N-(транс-4-аминоциклогексил)-N-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-2-феноксиацетамида (100 мг), 2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидина (70,5 мг), DIPEA (0,2 мл) и DMF (2 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и кристаллизовали из этилацетата и диизопропилового эфира с получением названного соединения (84,9 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,29-1,56 (4H, м), 1,77-1,98 (4H, м), 3,36-3,68 (1H, м), 3,99 (3H, с), 4,26-4,48 (3H, м), 4,49-4,63 (2H, м), 4,72-4,91 (2H, м), 5,52-5,64 (1H, м), 6,75 (2H, д, J=8,1 Гц), 6,91 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,24 (2H, т, J=7,9 Гц), 7,57-7,69 (1H, м), 7,72-8,04 (1H, м), 8,28-8,42 (2H, м), 8,99 (1H, дд, J=10,5, 2,2 Гц), 9,06-9,11 (2H, м).
[0371]
Пример 628
пиридин-2-илметил (транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метил-азетидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат
[0372]
A) пиридин-2-илметил (транс-4-аминоциклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат
К смеси пиридин-2-илметил (транс-4-((третбутоксикарбонил)-амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-карбамата (655 мг) и ацетонитрила (3 мл) добавляли TFA (1,5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/метанол) и кристаллизовали из смеси этилацетата и диизопропилового эфира с получением названного соединения (487 мг).
MS: [M+H]+ 435,2.
[0373]
B) пиридин-2-илметил (транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метил-азетидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат
Смесь пиридин-2-илметил (транс-4-аминоциклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамата (100 мг), 1-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-3-ола (73,9 мг), DIPEA (0,2 мл) и DMF (2 мл) перемешивали 70°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и кристаллизовали из этилацетата и диизопропилового эфира с получением названного соединения (86,6 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,28-1,47 (5H, м), 1,50-1,72 (2H, м), 1,80-2,06 (4H, м), 3,42-3,70 (1H, м), 3,93 (4H, с), 3,97-4,14 (4H, м), 5,17 (2H, с), 5,62 (1H, уш.с), 7,08-7,36 (3H, м), 7,48-7,60 (1H, м), 7,80 (1H, т, J=6,9 Гц), 8,07 (1H, д, J=15,0 Гц), 8,19-8,30 (1H, м), 8,53 (1H, д, J=4,2 Гц), 8,85-8,96 (1H, м), 9,06 (2H, с).
[0374]
Пример 629
пиридин-2-илметил (5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-(транс-4-((4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат
[0375] Смесь пиридин-2-илметил (транс-4-аминоциклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамата (100 мг), 2-хлор-4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидина (70,3 мг), DIPEA (0,2 мл) и DMF (2 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и кристаллизовали из этилацетата и диизопропилового эфира с получением названного соединения (122 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,28-1,50 (2H, м), 1,51-1,77 (2H, м), 1,85-2,02 (4H, м), 3,38-3,70 (1H, м), 3,98 (3H, с), 4,04-4,22 (1H, м), 4,49-4,64 (2H, м), 4,73-4,92 (2H, м), 5,17 (2H, с), 5,52-5,65 (1H, м), 7,22-7,36 (2H, м), 7,50-7,61 (1H, м), 7,72-8,04 (2H, м), 8,25 (1H, тd, J=8,1, 2,5 Гц), 8,34 (1H, д, J=6,4 Гц), 8,53 (1H, д, J=4,5 Гц), 8,91 (1H, дд, J=8,1, 2,5 Гц), 9,01-9,10 (2H, м).
[0376]
Пример 630
1-(транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-5-(три-фторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-(пиридин-2-илметил)мочевина
[0377] Смесь 1-(транс-4-аминоциклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-(пиридин-2-илметил)мочевины (114 мг), 1-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-3-ола (84,2 мг), DIPEA (0,183 мл) и DMF (2 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (77 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,33-1,44 (5H, м), 1,46-1,63 (2H, м), 1,84 (3H, уш.с), 1,89-2,02 (1H, м), 3,40-3,67 (1H, м), 3,93 (4H, с), 3,99 (3H, с), 4,23 (1H, уш.с), 4,31 (2H, д, J=5,38 Гц), 5,62 (1H, д, J=4,15 Гц), 6,85 (1H, т, J=5,74 Гц), 7,03-7,31 (3H, м), 7,43 (1H, д, J=4,36 Гц), 7,76 (1H, т, J=7,78 Гц), 8,07 (1H, д, J=14,35 Гц), 8,24 (1H, уш.с), 8,45 (1H, д, J=4,76 Гц), 8,93 (1H, уш.с), 9,06 (2H, с).
[0378]
Пример 631
1-(транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-5-(три-фторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-((1R)-1-фенилэтил)мочевина
[0379]
A) третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)(((1R)-1-фенилэтил)карбамоил)амино)циклогексил)-карбамат
Смесь (1R)-1-фенилэтанамина (455 мг), 4-нитрофенил (транс-4-((третбутоксикарбонил)амино)циклогексил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамата (706 мг) и NMP (25 мл) перемешивали при 70°C в течение 18 часов и при 100°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (617 мг).
MS: [M+H]+ 547,3.
[0380]
B) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-((1R)-1-фенилэтил)мочевина
Смесь TFA (5 мл) и третбутил (транс-4-((5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)(((1R)-1-фенилэтил)карбамоил)-амино)циклогексил)карбамата (617 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/метанол) с получением названного соединения (480 мг).
MS: [M+H]+ 447,2.
[0381]
C) 1-(транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-((1R)-1-фенилэтил)-мочевина
Смесь 1-(транс-4-аминоциклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-((1R)-1-фенилэтил)мочевины (116 мг), 1-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-3-ола (76 мг), DIPEA (0,181 мл) и DMF (2 мл) перемешивали при 70°C в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и методом HPLC (вода/ацетонитрил (с добавкой 5 мМ бикарбоната аммония)) с получением названного соединения (60,3 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,27-1,44 (8H, м), 1,49-1,71 (2H, м), 1,71-2,00 (4H, м), 3,40-3,69 (1H, м), 3,93 (4H, с), 3,98 (3H, с), 4,22 (1H, уш.с), 4,91 (1H, т, J=7,55 Гц), 5,62 (1H, уш.с) 6,87-7,04 (1H, м), 7,08-7,33 (7H, м), 8,03-8,20 (2H, м), 8,86 (1H, д, J=2,36 Гц), 9,04 (2H, с).
[0382]
Пример 633
1-(транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-5-(три-фторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-((1S)-1-фенилэтил)мочевина
[0383]
A) третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)(((1S)-1-фенилэтил)карбамоил)амино)циклогексил)-карбамат
Смесь (1S)-1-фенилэтанамина (455 мг), 4-нитрофенил (транс-4-((третбутоксикарбонил)амино)циклогексил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамата (706 мг) и NMP (25 мл) перемешивали при 70°C в течение 18 часов и при 100°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (617 мг).
MS: [M+H]+ 547,3.
[0384]
B) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-((1S)-1-фенилэтил)мочевина
Смесь TFA (5 мл) и третбутил (транс-4-((5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)(((1S)-1-фенилэтил)карбамоил)-амино)циклогексил)карбамата (617 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/метанол) с получением названного соединения (484 мг).
MS: [M+H]+ 447,2.
[0385]
C) 1-(транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-((1S)-1-фенил-этил)мочевина
Смесь 1-(транс-4-аминоциклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-((1S)-1-фенилэтил)мочевины (118 мг), 1-(2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)-3-метилазетидин-3-ола (78 мг), DIPEA (0,185 мл) и DMF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и HPLC (колонка L-Column 2 ODS, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (с добавкой 5 мМ бикарбоната аммония)) с получением названного соединения (50,3 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,28-1,43 (8H, м), 1,51-2,02 (6H, м), 3,41-3,66 (1H, м), 3,93 (4H, с), 3,98 (3H, с), 4,23 (1H, уш.с), 4,86-4,96 (1H, м), 5,62 (1H, уш.с), 6,87-7,02 (1H, м), 7,11-7,34 (7H, м), 8,07 (1H, д, J=16,24 Гц), 8,17 (1H, д, J=4,38 Гц), 8,86 (1H, с), 9,04 (2H, с).
[0386]
Пример 693
1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина
A) третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-((5-бромпиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)карбамата (5,0 г), (2-метоксипиримидин-5-ил)бороновой кислоты (2,5 г), PdCl2(dppf) (0,494 г), водного раствора 2 М карбоната натрия (13,5 мл) и DME (52 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали смесью изопропанол/этилацетат с получением названного соединения (3,23 г).
MS: [M+H]+ 400,2.
[0387]
B) третбутил (транс-4-(3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)уреидо)циклогексил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (1,36 г), трифосгена (505 мг), DIPEA (1,3 г) и THF (25 мл) перемешивали при 70°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 2,2-дифторэтан-1-амин (1,4 г), и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли в воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (1,42 г).
MS: [M+H]+ 507,3.
[0388]
C) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина
Смесь третбутил (транс-4-(3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)уреидо)циклогексил)карбамата (1,429 г) и TFA (4,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (1,07 г).
MS: [M+H]+ 407,3.
[0389]
D) 4-хлор-2-(метилтио)-5-(трифторметил)пиримидин
К раствору 2,4-дихлор-5-(трифторметил)пиримидина (7,52 г) в THF (110 мл) добавляли по каплям раствор 2 M хлорид цинка в 2-метилтетрагидрофуране (20,8 мл) при 0°C, и смесь перемешивали до при повышении температуры до комнатной температуры в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли метантиолат натрия (2,7 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли 2M хлористоводородную кислоту при 0°C, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (5,25 г).
MS: [M+H]+ 229,0.
[0390]
E) 2-(метилтио)-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)пиримидин
Смесь 4-хлор-2-(метилтио)-5-(трифторметил)пиримидина (7,44 г), 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-ди-оксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (10,9 г), PdCl2(Amphos)2 (1,6 г), 3 M карбоната натрия (21 мл) и DME (84 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 1,5 часов. Смесь добавляли в воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (8,6 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ1,40-1,52 (2H, м), 1,54-1,66 (1H, м), 1,86-2,00 (2H, м), 2,21-2,35 (1H, м), 2,60 (3H, с), 3,33-3,41 (1H, м), 3,62 (1H, дт, J=11,1, 3,7 Гц), 5,67 (1H, дд, J=8,3, 2,7 Гц), 6,65 (1H, дд, J=2,0, 1,0 Гц), 7,67 (1H, д, J=2,0 Гц), 9,12 (1H, с).
[0391]
F) 2-(метилтио)-4-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин
Смесь 2-(метилтио)-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)пиримидина (7,03 г), водного раствора 6 M хлористоводородной кислоты (10 мл) и MeOH (70 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, и осажденной твердое вещество собирали фильтрацией и промывали холодным метанолом с получением названного соединения (4,55 г).
MS: [M+H]+ 261,1.
[0392]
G) 2-хлор-4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин
К раствору 2-(метилтио)-4-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидина (5,24 г) в ацетонитриле (150 мл) добавляли сульфурилхлорид (8,1 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (4,3 г).
MS: [M+H]+ 283,0.
[0393]
H) 2-хлор-4-(4-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин
Смесь 2-хлор-4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидина (1,00 г), 3,4-дигидро-2H-пирана (0,48 мл), TFA (0,27 мл) и толуола (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (1,295 г).
MS: [M+H]+ 367,0.
[0394]
I) 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина
Смесь 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевины (70 мг), 2-хлор-4-(4-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидина (97 мг), DIPEA (0,15 мл) и ацетонитрила (2 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в MeOH (2 мл), и добавляли водный раствор 6 M хлористоводородной кислоты (0,20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), и обрабатывали этилацетатом и гексаном с получением названного соединения (59 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,30-1,68 (4H, м), 1,73-2,08 (4H, м), 3,25-3,50 (2H, м), 3,51-3,79 (1H, м), 3,92-4,05 (3H, м), 4,12-4,33 (1H, м), 5,71-6,24 (1H, м), 6,46-6,69 (1H, м), 7,23-7,43 (1H, м), 8,00-8,18 (2H, м), 8,18-8,28 (1H, м), 8,58-8,69 (1H, м), 8,86-8,94 (1H, м), 9,01-9,10 (2H, м), 13,33-13,66 (1H, м).
[0395]
Пример 729
1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
A) третбутил (транс-4-((хлоркарбонил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (1,6 г) и DIPEA (2,1 мл) в THF (50 мл) добавляли трифосген (594 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (1,75 г).
MS: [M+H-tBu]+ 406,1.
[0396]
B) третбутил (транс-4-(1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо)циклогексил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-((хлоркарбонил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (100 мг), 2,2,2-трифторэтан-1-амина (64 мг), TEA (0,091 мл) и THF (2 мл) перемешивали при воздействии микроволнового излучения при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (112 мг).
MS: [M+H]+ 525,3.
[0397]
C) 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Третбутил (транс-4-(1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо)циклогексил)карбамат (100 мг) растворяли в TFA (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетонитриле (3 мл), и добавляли 2-хлор-4-(4-хлор-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин (108 мг) и DIPEA (0,33 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в MeOH (2 мл), и добавляли водный раствор 6 M хлористоводородной кислоты (0,20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), и обрабатывали этилацетатом и гексаном с получением названного соединения (55 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,31-1,65 (4H, м), 1,71-2,07 (4H, м), 3,52-3,89 (3H, м), 3,92-4,05 (3H, м), 4,14-4,33 (1H, м), 6,68-6,85 (1H, м), 7,24-7,38 (1H, м), 8,01-8,18 (2H, м), 8,19-8,31 (1H, м), 8,57-8,69 (1H, м), 8,86-8,98 (1H, м), 9,00-9,12 (2H, м), 13,35-13,63 (1H, м).
[0398]
Пример 740
1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2,2-дифторпропил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина
A) третбутил (транс-4-((хлоркарбонил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (3,0 г) и DIPEA (2,9 г) в THF (50 мл) добавляли трифосген (1,1 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли DIPEA (2,9 г) и трифосген (778 мг), и смесь перемешивали при 75°C в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляли в ледяную воду, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (3,1 г).
MS: [M+H-tBu]+ 407,2.
[0399]
B) третбутил (транс-4-(3-(2,2-дифторпропил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)уреидо)циклогексил)карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((хлоркарбонил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (400 мг) и 2,2-дифторпропан-1-амина гидрохлорида (182 мг) в THF (5 мл) добавляли DIPEA (391 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении, и полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения (370 мг).
MS: [M+H]+ 522,3.
[0400]
C) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-(2,2-дифторпропил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина
Смесь третбутил (транс-4-(3-(2,2-дифторпропил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)уреидо)циклогексил)карбамата (388 мг) и TFA (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель реакционной смеси испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (300 мг).
MS: [M+H]+ 422,3.
[0401]
D) 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2,2-дифторпропил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина
К раствору 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-(2,2-дифтор-пропил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевины (50 мг) и 2-хлор-4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидина (50 мг) в DMF (2,0 мл) добавляли DIPEA (0,06 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали методом HPLC (колонка YMC-Triart C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (с добавкой 10 мМ бикарбоната аммония)) с получением названного соединения (22 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,33-1,68 (7H, м), 1,74-1,88 (2H, м), 1,90-2,04 (2H, м), 3,38-3,57 (2H, м), 3,57-3,81 (1H, м), 4,01 (3H, д, J=2,3 Гц), 4,21-4,37 (1H, м), 6,98-7,11 (1H, м), 7,97-8,26 (2H, м), 8,49-8,58 (1H, м), 8,59-8,70 (1H, м), 9,21 (1H, дд, J=4,9, 1,1 Гц), 9,32 (2H, д, J=6,0 Гц), 13,48 (1H, уш.д, J=4,2 Гц).
[0402]
Пример 742
1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-((1-фторциклопропил)метил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина
A) третбутил (транс-4-(3-((1-фторциклопропил)метил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)уреидо)циклогексил)-карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((хлоркарбонил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (50 мг) и (1-фторциклопропил)метанамина гидрохлорида (16 мг) в THF (2,0 мл) добавляли DIPEA (0,056 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (48 мг).
MS: [M+H]+ 516,3.
[0403]
B) 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-((1-фторциклопропил)-метил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина
Третбутил (транс-4-(3-((1-фторциклопропил)метил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)уреидо)циклогексил)карбамат (48 мг) растворяли в TFA (3,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель реакционной смеси испаряли при пониженном давлении, и остаток растворяли в DMF (3,0 мл), и добавляли 2-хлор-4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин (40 мг) и DIPEA (0,32 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) и методом HPLC (колонка YMC-Triart C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (с добавкой 10 мМ бикарбоната аммония)) с получением названного соединения (12 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,62-0,80 (2H, м), 0,85-1,04 (2H, м), 1,33-1,72 (4H, м), 1,72-1,87 (2H, м), 1,89-2,05 (2H, м), 3,41-3,56 (2H, м), 3,58-3,80 (1H, м), 4,01 (3H, д, J=2,3 Гц), 4,20-4,39 (1H, м), 6,98-7,15 (1H, м), 7,98-8,23 (2H, м), 8,48-8,56 (1H, м), 8,59-8,71 (1H, м), 9,13-9,23 (1H, м), 9,30 (2H, д, J=6,0 Гц), 13,48 (1H, уш.с).
[0404]
Пример 743
1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
A) третбутил (транс-4-(1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо)циклогексил)карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((хлоркарбонил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (394 мг) и DIPEA (385 мг) в THF (5,0 мл) добавляли 2,2,2-трифторэтан-1-амина гидрохлорид (184 мг) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляли в ледяную воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией, и полученное твердое вещество промывали диизопропиловым эфиром с получением названного соединения (395 мг).
MS: [M+H]+ 526,4.
[0405]
B) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Смесь третбутил (транс-4-(1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо)циклогексил)карбамата (388 мг) и TFA (4,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель реакционной смеси испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (320 мг).
MS: [M+H]+ 426,2.
[0406]
C) 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Смесь 1-(транс-4-аминоциклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины (40 мг), 2-хлор-4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидина (40 мг), DIPEA (0,03 мл) и DMF (1 мл) перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (12 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,35-1,63 (4H, м), 1,77-2,06 (4H, м), 3,65 (1H, уш.с), 3,73-3,91 (2H, м), 4,02 (3H, д, J=2,3 Гц), 4,18-4,35 (1H, м), 7,07-7,19 (1H, м), 8,03-8,20 (2H, м), 8,55 (1H, дд, J=5,7, 1,1 Гц), 8,59-8,70 (1H, м), 9,25 (1H, дд, J=5,1, 1,3 Гц), 9,33 (2H, д, J=6,0 Гц), 13,48 (1H, уш.с).
[0407]
Пример 744
1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина
A) третбутил (транс-4-(3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)уреидо)циклогексил)карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((хлоркарбонил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (400 мг) и 2,2-дифторэтан-1-амина (112 мг) в THF (5,0 мл) добавляли DIPEA (0,223 мг) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Осажденное твердое вещество собирали фильтрацией с получением названного соединения (392 мг).
[0408]
B) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина
Смесь третбутил (транс-4-(3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)уреидо)циклогексил)карбамата (388 мг) и TFA (4,7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель реакционной смеси испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (311 мг).
MS: [M+H]+ 408,2.
[0409]
C) 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина
К раствору 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-(2,2-дифтор-этил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевины (100 мг) и 2-хлор-4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидина (139 мг) в DMF (2,0 мл) добавляли DIPEA (0,13 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь очищали методом HPLC (колонка YMC-Triart C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (с добавкой 10 мМ бикарбоната аммония)) с получением названного соединения (33 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,30-1,63 (4H, м), 1,73-2,06 (4H, м), 3,35-3,50 (2H, м), 3,56-3,80 (1H, м), 4,02 (3H, д, J=2,6 Гц), 4,17-4,36 (1H, м), 5,78-6,25 (1H, м), 6,89-7,05 (1H, м), 7,99-8,26 (2H, м), 8,57 (1H, дд, J=5,5, 1,3 Гц), 8,64 (1H, д, J=9,4 Гц), 9,23 (1H, дд, J=4,9, 1,1 Гц), 9,32 (2H, д, J=6,0 Гц), 13,49 (1H, уш.с).
[0410]
Пример 764
1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-этил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевина
A) третбутил (транс-4-((хлоркарбонил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (1,8 г) и DIPEA (1,9 г) в THF (40 мл) добавляли трифосген (717 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляли к ледяной воде, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (1,82 г).
MS: [M+H-tBu]+ 379,2.
[0411]
B) третбутил (транс-4-(3-этил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)уреидо)циклогексил)карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((хлоркарбонил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (300 мг) и DIPEA (356 мг) в THF (5,0 мл) добавляли этанамина гидрохлорид (79 мг) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат при комнатной температуре, и осажденное твердое вещество собирали фильтрацией с получением названного соединения (250 мг).
MS: [M+H]+ 444,3.
[0412]
C) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-этил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевина
Смесь третбутил (транс-4-(3-этил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)уреидо)циклогексил)карбамата (294 мг) и TFA (4,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель реакционной смеси испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (214 мг).
MS: [M+H]+ 344,2.
[0413]
D) 1-(дифторметил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)-1H-пиразол
Смесь 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (5 г), 2-хлор-2,2-дифторацетата натрия (4,71 г), 18-краун-6 (1,36 г) и ацетонитрила (120 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток добавляли в воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали смесью диизопропиловый эфир/гексан с получением названного соединения (2,2 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,29 (12H, с), 6,73 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,87 (1H, т, J=59,1 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,6 Гц).
[0414]
E) 4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-2-(метилтио)-5-(трифторметил)пиримидин
Смесь 4-хлор-2-(метилтио)-5-(трифторметил)пиримидина (1,5 г), 1-(дифторметил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,76 г), PdCl2(Amphos)2 (465 мг), водного раствора 2M карбоната натрия (6,6 мл) и DME (30 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь добавляли в воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (1,51 г).
MS: [M+H]+ 311,0.
[0415]
F) 4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)пиримидин
Смесь 4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-2-(метилтио)-5-(трифторметил)пиримидина (1 г), м-хлорпербензойной кислоты (1,99 г) и этилацетата (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь добавляли в воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (825 мг).
MS: [M+H]+ 343,0.
[0416]
G) 1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-этил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевина
Смесь 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-этил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевины (141 мг), 4-(1-(дифтор-метил)-1H-пиразол-3-ил)-2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)-пиримидина (155 мг), DIPEA (0,21 мл) и DMF (2 мл) перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь добавляли в воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель, этилацетат/гексан и NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (80 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,97 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,33-1,54 (4H, м), 1,73-1,98 (4H, м), 2,96-3,11 (2H, м), 3,64 (1H, уш.с), 3,92 (3H, с), 4,21 (1H, уш.с), 6,25-6,37 (1H, м), 6,87 (1H, дд, J=10,0, 2,8 Гц), 7,64-8,07 (1H, м), 8,02-8,18 (2H, м), 8,30-8,36 (2H, м), 8,39 (1H, с), 8,63 (1H, д, J=7,2 Гц), 8,85 (1H, д, J=1,1 Гц).
[0417]
Пример 766
2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамат
A) 2,2-дифторэтил (транс-4-аминоциклогексил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((хлоркарбонил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (300 мг), 2,2-дифтопентан-1-ола (160 мг) и DIPEA (0,34 мл) в THF (4,0 мл) добавляли DMAP (95 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением 2,2-дифторэтил (транс-4-((третбутоксикарбонил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамата (308 мг). 2,2-Дифторэтил (транс-4-((третбутоксикарбонил)амино)-циклогексил)-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамат (308 мг) растворяли в TFA (3,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель реакционной смеси испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/метанол) с получением названного соединения (212 мг).
MS: [M+H]+ 409,2.
[0418]
B) 4-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-2-(метилтио)-5-(три-фторметил)пиримидин
Смесь 4-хлор-2-(метилтио)-5-(трифторметил)пиримидина (1,0 г), 3-(метилсульфонил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)пиридина (1,3 г), PdCl2(Amphos)2 (310 мг), водного раствора 2 М карбоната натрия (4,4 мл) и DME (10 мл) перемешивали при воздействии микроволнового излучения при 100°C в течение 1 часа. Аналогичную реакцию повторяли 6 раз, к объединенной реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (7,1 г).
MS: [M+H]+ 350,0.
[0419]
C) 2-(метилсульфонил)-4-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин
К раствору 4-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-2-(метил-тио)-5-(трифторметил)пиримидина (7,1 г) в этилацетате (200 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (11,0 г) при 0°C. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов, реакционный растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (5,7 г).
MS: [M+H]+ 382,0.
[0420]
D) 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамат
К раствору 2,2-дифторэтил (транс-4-аминоциклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамата (81 мг) и 2-(метилсульфонил)-4-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифтор-метил)-пиримидина (76 мг) в DMF (1,0 мл) добавляли DIPEA (0,1 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан и силикагель, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (64 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,34-1,80 (4H, м), 1,85-2,09 (4H, м), 3,34-3,43 (3H, м), 3,56-3,86 (1H, м), 3,96-4,05 (3H, м), 4,08-4,23 (1H, м), 4,27-4,53 (2H, м), 5,93-6,51 (1H, м), 8,23 (1H, уш.д, J=3,4 Гц), 8,38-8,50 (1H, м), 8,67-8,78 (2H, м), 9,01 (1H, с), 9,17-9,26 (2H, м), 9,27-9,34 (2H, м).
[0421]
Пример 767
2-(диметиламино)этил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамат
A) 2-(диметиламино)этил (транс-4-((третбутоксикарбонил)-амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-карбамат
Смесь третбутил (транс-4-((хлоркарбонил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (200 мг), 2-(диметиламино)этанола (0,22 мл), DMAP (63,3 мг), TEA (0,18 мл) и THF (5 мл) перемешивали при 70°C в течение 8 часов. Реакционную смесь добавляли в воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (142 мг).
MS: [M+H]+ 516,4.
[0422]
B) 2-(диметиламино)этил (транс-4-аминоциклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамат
Смесь 2-(диметиламино)этил (транс-4-((третбутокси-карбонил)амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-карбамата (142 мг) и TFA (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) с получением названного соединения (105 мг).
MS: [M+H]+ 416,2.
[0423]
C) 2-(диметиламино)этил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамат
К раствору 2-(диметиламино)этил (транс-4-аминоцикло-гексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамата (41 мг) и 2-(метилсульфонил)-4-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидина (38 мг) в DMF (2,0 мл) добавляли DIPEA (0,05 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (26 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,34-1,52 (2H, м), 1,56-1,82 (2H, м), 1,83-2,03 (4H, м), 2,07-2,13 (6H, м), 2,37-2,46 (2H, м), 3,35-3,43 (3H, м), 3,60-3,85 (1H, м), 3,96-4,04 (3H, м), 4,09-4,21 (3H, м), 8,21-8,36 (1H, м), 8,39-8,51 (1H, м), 8,65-8,76 (2H, м), 8,98-9,04 (1H, м), 9,14-9,22 (2H, м), 9,26-9,33 (2H, м).
[0424]
Пример 798
N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)бутанамид
A) третбутил (транс-4-(1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)бутиламидо)циклогексил)карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (1 г), DMAP (275 мг) и DMA (30 мл) медленно добавляли бутирилхлорид (1,3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов, и при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли в воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (214 мг).
MS: [M+H]+ 471,3.
[0425]
B) N-(транс-4-аминоциклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)бутиламид
Смесь третбутил (транс-4-(1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)бутиламидо)циклогексил)карбамата (214 мг) и TFA (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) с получением названного соединения (144 мг).
[0426]
C) N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(три-фторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-N-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)бутанамид
Смесь N-(транс-4-аминоциклогексил)-N-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)бутиламида (144 мг), 2-(метил-сульфонил)-4-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидина (163 мг), DIPEA (0,2 мл) и DMF (2 мл) перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь добавляли в воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан и NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (66 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,73-0,82 (3H, м), 1,20-1,57 (6H, м), 1,79-2,02 (6H, м), 3,32-3,42 (3H, м), 3,66 (1H, уш.с), 3,98-4,07 (3H, м), 4,43 (1H, уш.с), 8,19-8,48 (2H, м), 8,68-8,78 (2H, м), 8,96-9,02 (1H, м), 9,15-9,22 (1H, м), 9,25-9,39 (3H, м).
[0427]
Пример 799
3-этил-1-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина
A) третбутил (транс-4-(3-этил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)уреидо)циклогексил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-((хлоркарбонил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (300 мг) и раствора 2 M этиламин в THF (2,6 мл) перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли в воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток промывали этилацетатом/гексан с получением названного соединения (237 мг).
MS: [M+H]+ 472,3.
[0428]
B) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-этил-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина
Смесь третбутил (транс-4-(3-этил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)уреидо)циклогексил)карбамата (237 мг) и TFA (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) с получением названного соединения (158 мг).
MS: [M+H]+ 372,2.
[0429]
C) 3-этил-1-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина
К раствору 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-этил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевины (44 мг) и 2-(метил-сульфонил)-4-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидина (50 мг) в DMF (1,0 мл) добавляли DIPEA (0,04 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (29 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,00 (3H, кв, J=6,9 Гц), 1,34-1,73 (4H, м), 1,74-2,03 (4H, м), 2,98-3,14 (2H, м), 3,35-3,42 (3H, м), 3,55-3,82 (1H, м), 3,97-4,05 (3H, м), 4,16-4,36 (1H, м), 6,64-6,81 (1H, м), 8,25-8,39 (1H, м), 8,39-8,53 (2H, м), 8,68-8,77 (1H, м), 9,01 (1H, с), 9,09-9,22 (2H, м), 9,24-9,34 (2H, м).
[0430]
Пример 804
1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-мочевина
A) третбутил (транс-4-(3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)уреидо)циклогексил)-карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((хлоркарбонил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (200 мг) и 1-амино-2-метилпропан-2-ола (46 мг) в THF (5,0 мл) добавляли DIPEA (0,23 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (221 мг).
MS: [M+H]+ 516,3.
[0431]
B) 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина
Смесь третбутил (транс-4-(3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)уреидо)циклогексил)-карбамата (221 мг) и TFA (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель реакционной смеси испаряли при пониженном давлении и азеотропно отгоняли с толуолом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/метанол) с получением названного соединения (171 мг).
MS: [M+H]+ 416,3.
[0432]
C) 1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-мочевина
К раствору 1-(транс-4-аминоциклогексил)-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-мочевины (85 мг) и 4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)пиримидина (70 мг) в DMF (1,0 мл) добавляли DIPEA (0,11 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (66 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,05 (6H, с), 1,35-1,54 (2H, м), 1,59-2,05 (6H, м), 3,06 (2H, уш.д, J=5,7 Гц), 3,59-3,82 (1H, м), 4,01 (3H, с), 4,22 (1H, с), 4,41-4,47 (1H, м), 6,60-6,74 (1H, м), 6,87 (1H, дд, J=11,7, 2,6 Гц), 7,65-8,07 (1H, м), 8,07-8,21 (1H, м), 8,33-8,38 (1H, м), 8,58 (1H, д, J=1,1 Гц), 8,65 (1H, д, J=12,5 Гц), 9,17 (1H, д, J=1,5 Гц), 9,30 (2H, с).
[0433
Пример 820
2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)карбамат
A) 2,2-дифторэтил (транс-4-((третбутоксикарбонил)амино)-циклогексил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-((хлоркарбонил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (300 мг), DMAP (93 мг), DIPEA (268 мг) и 2,2-дифтопентан-1-ола (1,5 мл) перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли в воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (320 мг).
MS: [M+H-tBu+H]+ 425,2.
[0434]
B) 2,2-дифторэтил (транс-4-аминоциклогексил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)карбамат
Смесь 2,2-дифторэтил (транс-4-((третбутоксикарбонил)-амино)циклогексил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-карбамата (320 мг) и TFA (4,08 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (244 мг).
MS: [M+H]+ 381,2.
[0435]
C) 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)карбамат
Смесь 2,2-дифторэтил (транс-4-аминоциклогексил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)карбамата (30 мг), 2-(метил-сульфонил)-4-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидина (30 мг), DIPEA (0,69 мл) и ацетонитрила (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан/метанол) и обрабатывали этилацетатом и гексаном с получением названного соединения (23 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,31-1,72 (4H, м), 1,82-2,07 (4H, м), 3,34-3,41 (3H, м), 3,57-3,81 (1H, м), 3,86-3,98 (3H, м), 4,00-4,18 (1H, м), 4,24-4,45 (2H, м), 5,96-6,43 (1H, м), 8,04-8,16 (1H, м), 8,21-8,56 (4H, м), 8,67-8,78 (1H, м), 8,81-8,93 (1H, м), 8,97-9,05 (1H, м), 9,17-9,24 (1H, м).
[0436]
Пример 826
4,4-дифтор-N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)бутанамид
A) третбутил (транс-4-(4,4-дифтор-N-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)бутанамидо)циклогексил)карбамат
Смесь 4,4-дифторбутановой кислоты (1,35 г), оксалилхлорида (1,4 мл), DMF (0,01 мл) и диэтилового эфира (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением 4,4-дифторбутаноил- хлорида (1,43 г). Смесь третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)-карбамата (400 мг), 4,4-дифторбутаноилхлорида (712 мг), DMAP (122 мг) и DMA (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 6 часов. Реакционную смесь добавляли в воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (80 мг).
MS: [M+Na]+ 529,3.
[0437]
B) 4,4-дифтор-N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)бутанамид
Смесь третбутил (транс-4-(4,4-дифтор-N-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)бутанамидо)циклогексил)карбамата (80 мг) и TFA (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Смесь остатка, 2-(метилсульфонил)-4-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидина (78 мг), DIPEA (0,08 мл) и DMF (1 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (3,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,21-1,57 (4H, м), 1,80-2,22 (8H, м), 3,33-3,40 (3H, м), 3,52-3,78 (1H, м), 4,02 (3H, д, J=4,2 Гц), 4,42 (1H, уш.с), 5,81-6,26 (1H, м), 8,21-8,36 (1H, м), 8,36-8,48 (1H, м), 8,70 (1H, с), 8,73-8,82 (1H, м), 8,96-9,01 (1H, м), 9,16-9,22 (1H, м), 9,27-9,38 (3H, м).
[0438]
Пример 827
2-этокси-N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)ацетамид
A) третбутил (транс-4-(2-этокси-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)ацетамидо)циклогексил)карбамат
К смеси 2-этоксиуксусной кислоты (1,82 мл), DMF (0,01 мл) и диэтилового эфира (20 мл) медленно добавляли оксалилхлорид (2,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением 2-этоксиацетилхлорида (2,4 г). К смеси третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)амино)цикло-гексил)карбамата (600 мг), DMAP (183 мг) и DMA (15 мл) добавляли 2-этоксиацетил- хлорид (918 мг) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь добавляли в воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (99 мг).
MS: [M+Na]+ 509,3.
[0439]
B) 2-этокси-N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-N-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)ацетамид
Смесь третбутил (транс-4-(2-этокси-N-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)ацетамидо)циклогексил)карбамата (99 мг), 2-(метилсульфонил)-4-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидина (101 мг), DIPEA (0,11 мл) и DMF (1 мл) перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (6 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,91 (3H, тd, J=7,0, 4,2 Гц), 1,32-1,55 (4H, м), 1,91 (4H, уш.д, J=22,3 Гц), 3,22-3,29 (2H, м), 3,33-3,40 (3H, м), 3,62-3,77 (1H, м), 3,85-3,94 (2H, м), 3,99-4,05 (3H, м), 4,39 (1H, уш.с), 8,23-8,36 (1H, м), 8,37-8,48 (1H, м), 8,70 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,76 (1H, д, J=12,1 Гц), 9,00 (1H, с), 9,17-9,22 (1H, м), 9,22-9,29 (1H, м), 9,30-9,37 (2H, м).
[0440]
Пример 831
2-этокси-N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-N-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)ацетамид
A) третбутил (транс-4-(2-этокси-N-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)ацетамидо)циклогексил)карбамат
Смесь 2-этоксиуксусной кислоты (0,30 мл), трифосгена (319 мг), DMF (0,01 мл) и THF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали до уменьшения объема не более чем в два раза при пониженном давлении и добавляли к раствору третбутил (транс-4-((5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)амино)цикло-гексил)карбамата (300 мг) в пиридине (3 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) и колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (117 мг).
MS: [M+H]+ 459,3.
[0441]
B) 2-этокси-N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-N-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)ацетамид
Третбутил (транс-4-(2-этокси-N-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)ацетамидо)циклогексил)карбамат (50 мг) растворяли в TFA (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в THF (2 мл), добавляли 2-(метилсульфонил)-4-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин (50 мг) и DIPEA (0,19 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) и обрабатывали этилацетатом и гексаном с получением названного соединения (43 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,87-0,98 (3H, м), 1,21-1,56 (4H, м), 1,76-2,06 (4H, м), 3,21-3,43 (5H, м), 3,53-3,77 (1H, м), 3,78-3,88 (2H, м), 3,88-3,97 (3H, м), 4,27-4,44 (1H, м), 8,06-8,17 (1H, м), 8,20-8,36 (1H, м), 8,36-8,49 (2H, м), 8,50-8,61 (1H, м), 8,66-8,74 (1H, м), 8,84-8,96 (1H, м), 8,96-9,03 (1H, м), 9,16-9,23 (1H, м).
[0442]
Пример 836
2-гидрокси-2-метилпропил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамат
A) 2-гидрокси-2-метилпропил (транс-4-((третбутокси-карбонил)амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((хлоркарбонил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (100 мг), DIPEA (0,08 мл) и 2-метилпропан-1,2-диола (97 мг) в THF (2 мл) добавляли DMAP (26 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (91 мг).
MS: [M+H]+ 517,3.
[0443]
B) 2-гидрокси-2-метилпропил (транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамат
Смесь 2-гидрокси-2-метилпропил (транс-4-((третбутокси-карбонил)амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамата (91 мг) и TFA (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель реакционной смеси испаряли при пониженном давлении, и остаток азеотропно отгоняли с толуолом. Остаток растворяли в DMF (1,0 мл), и добавляли 2-(метилсульфонил)-4-(5-(метилсульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин (67 мг) и DIPEA (0,31 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан/метанол) с получением названного соединения (53 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,94-1,05 (6H, м), 1,33-1,53 (2H, м), 1,56-1,82 (2H, м), 1,84-2,08 (4H, м), 3,33-3,40 (3H, м), 3,57-3,79 (1H, м), 3,80-3,90 (2H, м), 3,98-4,04 (3H, м), 4,10-4,26 (1H, м), 4,49-4,61 (1H, м), 8,23-8,36 (1H, м), 8,37-8,50 (1H, м), 8,68-8,78 (2H, м), 8,98-9,07 (1H, м), 9,16-9,23 (2H, м), 9,25-9,35 (2H, м).
[0444]
Пример 838
2-гидрокси-2-метилпропил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)карбамат
A) 2-гидрокси-2-метилпропил (транс-4-((третбутокси-карбонил)амино)циклогексил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((хлоркарбонил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (150 мг), DIPEA (0,12 мл) и 2-метилпропан-1,2-диола (93 мг) в THF (2 мл) добавляли DMAP (42 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением названного соединения (157 мг).
MS: [M+H]+ 489,3.
[0445]
B) 2-гидрокси-2-метилпропил (транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)карбамат
Смесь 2-гидрокси-2-метилпропил (транс-4-((третбутокси-карбонил)амино)циклогексил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)карбамата (82 мг) и TFA (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель реакционной смеси испаряли при пониженном давлении, и остаток азеотропно отгоняли с толуолом. Остаток растворяли в DMF (1,0 мл), добавляли 2-(метил-сульфонил)-4-(5-(метилсульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин (64 мг) и DIPEA (0,29 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (42 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,89-1,03 (6H, м), 1,34-1,70 (4H, м), 1,81-2,02 (4H, м), 3,35-3,41 (3H, м), 3,56-3,77 (1H, м), 3,78-3,83 (2H, м), 3,89-3,96 (3H, м), 4,03-4,21 (1H, м), 4,45-4,58 (1H, м), 8,03-8,13 (1H, м), 8,21-8,35 (1H, м), 8,36-8,53 (3H, м), 8,72 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,81-8,91 (1H, м), 8,98-9,06 (1H, м), 9,11-9,29 (1H, м).
[0446]
Пример 841
2-гидрокси-2-метилпропил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамат
2-Гидрокси-2-метилпропил (транс-4-((третбутоксикарбонил)-амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-карбамат (91 мг) растворяли в TFA (3,0 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель реакционной смеси испаряли при пониженном давлении, и остаток азеотропно отгоняли с толуолом. Остаток растворяли в DMF (1,0 мл), и добавляли 2-хлор-4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин (100 мг) и DIPEA (0,31 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь очищали методом HPLC (колонка YMC-Triart C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (с добавкой 10 мМ бикарбоната аммония)) с получением названного соединения (17 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,01 (6H, с), 1,33-1,54 (2H, м), 1,55-1,78 (2H, м), 1,85 (4H, уш.д, J=3,8 Гц), 3,56-3,77 (1H, м), 3,86 (2H, д, J=3,0 Гц), 4,01 (3H, д, J=2,3 Гц), 4,09-4,26 (1H, м), 4,56 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,98-8,20 (2H, м), 8,58-8,68 (1H, м), 8,71-8,76 (1H, м), 9,15-9,26 (1H, м), 9,31 (2H, д, J=5,7 Гц), 13,35-13,66 (1H, м).
[0447]
Пример 848
2-(диметиламино)этил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат
A) 2-(диметиламино)этил (транс-4-((третбутоксикарбонил)-амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-карбамат
К смеси третбутил (транс-4-((хлоркарбонил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (100 мг), DIPEA (0,08 мл), 2-(диметиламино)этан-1-ола (96 мг) и THF (3 мл) добавляли DMAP (26 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь добавляли в воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (61 мг).
MS: [M+H]+ 515,4.
[0448]
B) 2-(диметиламино)этил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат
2-(Диметиламино)этил (транс-4-((третбутоксикарбонил)-амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-карбамат (60 мг) растворяли в TFA (1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в THF (2 мл), и добавляли 2-(метилсульфонил)-4-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин (53 мг) и DIPEA (0,20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан/метанол) и обрабатывали этилацетатом и диизопропиловым эфиром с получением названного соединения (35 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,30-1,80 (4H, м), 1,81-2,04 (4H, м), 2,05-2,16 (6H, м), 2,34-2,46 (2H, м), 3,34-3,42 (3H, м), 3,54-3,83 (1H, м), 3,94-4,03 (3H, м), 4,03-4,19 (3H, м), 7,35-7,49 (1H, м), 8,13-8,36 (2H, м), 8,38-8,50 (1H, м), 8,67-8,77 (1H, м), 8,78-8,90 (1H, м), 8,98-9,08 (3H, м), 9,20 (1H, д, J=1,9 Гц).
[0449]
Пример 849
1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2-гидрокси-2-метил-пропил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-мочевина
К смеси третбутил (транс-4-((хлоркарбонил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (100 мг) и 1-амино-2-метилпропан-2-ола (23 мг) в THF (3,0 мл) добавляли DIPEA (0,075 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток растворяли в TFA (3,0 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель реакционной смеси испаряли при пониженном давлении, и остаток азеотропно отгоняли с толуолом. Остаток растворяли в DMF (1,0 мл) и добавляли 4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)пиримидин (74 мг) и DIPEA (0,38 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (51 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,02 (6H, с), 1,35-1,53 (2H, м), 1,55-1,75 (2H, м), 1,75-1,88 (2H, м), 1,88-2,05 (2H, м), 3,03 (2H, уш.д, J=5,3 Гц), 3,60-3,78 (1H, м), 3,99 (3H, с), 4,15-4,34 (1H, м), 4,41-4,49 (1H, м), 6,08-6,24 (1H, м), 6,87 (1H, дд, J=8,5, 2,5 Гц), 7,36 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,63-8,07 (1H, м), 8,06-8,18 (1H, м), 8,22 (1H, дд, J=8,7, 2,6 Гц), 8,29-8,42 (1H, м), 8,65 (1H, д, J=11,0 Гц), 8,88 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,98-9,10 (2H, м).
[0450]
Пример 858
N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)бутанамид
A) третбутил (транс-4-(N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)бутиламидо)циклогексил)карбамат
Смесь третбутил (транс-4-((5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)амино)циклогексил)карбамата (1 г), DMAP (306 мг), бутирилхлорида (1,25 мл) и DMA (15 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь добавляли в воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением названного соединения (400 мг).
MS: [M+H]+ 470,3.
[0451]
B) N-(транс-4-аминоциклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)бутиламид
Смесь третбутил (транс-4-(N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)бутиламидо)циклогексил)карбамата (149 мг) и TFA (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) с получением названного соединения (111 мг).
MS: [M+H]+ 370,2.
[0452]
C) N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(три-фторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-N-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)бутанамид
Смесь N-(транс-4-аминоциклогексил)-N-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)бутиламида (111 мг), 2-(метил-сульфонил)-4-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидина (172 мг), DIPEA (0,16 мл) и DMF (2 мл) перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Добавляли 2-(метилсульфонил)-4-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин (92 мг) и DIPEA (0,16 мл), и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь добавляли в воду при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан и NH, этилацетат/гексан) с получением названного соединения (47,6 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,70-0,81 (3H, м), 1,21-1,56 (6H, м), 1,78-2,02 (6H, м), 3,34-3,40 (3H, м), 3,63 (1H, уш.д, J=2,6 Гц), 3,96-4,01 (3H, м), 4,41 (1H, уш.д, J=3,4 Гц), 7,42-7,54 (1H, м), 8,21-8,36 (2H, м), 8,36-8,48 (1H, м), 8,70 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,89-9,02 (2H, м), 9,03-9,11 (2H, м), 9,16-9,23 (1H, м).
[0453] Примеры соединений приведены в следующих таблицах. В таблицах, приведены измеренные значения масс-спектров. Соединения примеров 1-19, 21-187, 191-198, 200-318, 320-439, 441-468, 470-481, 486-494, 496-526, 528, 529, 531, 533-535, 537, 540, 541, 543-551, 554-565, 567-573, 576, 578-580, 583-586, 590, 591, 593, 594, 597, 598, 601, 602, 604, 607, 613, 615, 616, 621, 622, 624, 632, 634-692, 694-728, 730-739, 741, 745-763, 765, 768-797, 800-803, 805-819, 821-825, 828-830, 832-835, 837, 839, 840, 842-847, 850-857 и сравнительных примеров 1-10 в следующих таблицах были получены методами, описанными в приведенных выше примерах, или аналогичными им методами.
[Таблица 1-1]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
1 N-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)ацетамид 413,1
2 N-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N-(транс-4-((5-(трифторметил)-пиридин-2-ил)-амино)-циклогексил)ацетамид 458,2
3 N-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(2-метил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-ацетамид 429,3
4 N-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-N-(2-фтор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)ацетамид 433,1
5 N-(2-циано-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)-N-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)ацетамид 440,2
[0454]
[Таблица 1-2]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
6 N-(3-циано-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)-N-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)ацетамид 440,2
7 N-(2-хлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)-N-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)ацетамид 449,1
8 N-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пропанамид 429,2
9 N-(3-хлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)-N-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)ацетамид 449,1
10 N-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-2-метил-N-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-пропанамид 443,3
[0455]
[Таблица 1-3]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
11 N-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(3-метил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-ацетамид 429,2
12 N-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(3-фтор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-ацетамид 433,1
13 N-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)бензамид 477,3
14 N-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-ацетамид 445,2
15 бензил (транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)карбамат 507,3
[0456]
[Таблица 1-4]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
16 N-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид 485,3
17 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-цикло-гексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина 506,2
18 метил (транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)карбамат 431,1
19 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-этил-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 444,3
21 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-(3-фурил)фенил)мочевина 492,3
[0457]
[Таблица 1-5]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
22 N-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(трифтор-метил)фенил)ацетамид 483,2
23 N-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)-амино)-циклогексил)-N-(3-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)ацетамид 445,2
24 N-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)-амино)-циклогексил)-N-(3-фтор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)пропанамид 447,1
25 N-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(3-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)пропанамид 457,1
26 N-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(2,6-дихлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-ацетамид 483,1
[0458]
[Таблица 1-6]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
27 N-(3-хлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)-N-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-пропанамид 461,2
28 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(циклогексилметил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 512,2
29 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(3-метоксибензил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина 536,3
30 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(4-метоксибензил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина 536,3
31 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(4-фторбензил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина 524,3
[0459]
[Таблица 1-7]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
32 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(3-фторбензил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина 524,3
33 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(2-метоксибензил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина 536,3
34 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-3-(пиридин-2-илметил)мочевина 507,3
35 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(2-фторбензил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина 524,3
36 3-бензил-1-(4-бром-фенил)-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 504,1
[0460]
[Таблица 1-8]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
37 N-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-фенокси-ацетамид 507,3
38 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил)мочевина 507,3
39 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-3-(пиридин-3-илметил)мочевина 507,3
40 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(2-фурилметил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина 496,2
41 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-3-(пиридин-4-илметил)мочевина 507,3
[0461]
[Таблица 1-9]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
42 N-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-фенил-ацетамид 491,3
43 2-(4-бромфенил)-N-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)ацетамид 569,2
44 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-фенил)мочевина 521,2
45 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-(2-цианопиримидин-5-ил)-фенил)мочевина 529,3
46 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-(2-фурил)фенил)мочевина 492,3
[0462]
[Таблица 1-10]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
47 1-(4-(6-аминопиридин-3-ил)фенил)-3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 518,3
48 1-(4-(2-аминопиридин-3-ил)фенил)-3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 518,3
49 1-(4-(2-аминопиридин-4-ил)фенил)-3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 518,3
50 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-(морфолин-4-илметил)-фенил)мочевина 525,4
51 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-метил-фенил)мочевина 440,2
[0463]
[Таблица 1-11]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
52 3-бензил-1-бифенил-4-ил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-мочевина 502,3
53 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(3’-метоксибифенил-4-ил)-мочевина 532,2
54 3-бензил-1-(2’-циано-бифенил-4-ил)-1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 527,2
55 3-бензил-1-(4’-циано-бифенил-4-ил)-1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 527,2
56 3-бензил-1-(3’-циано-бифенил-4-ил)-1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 527,3
[0464]
[Таблица 1-12]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
57 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(2-метоксиэтил)-фенил)мочевина 484,3
58 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-мино)-циклогексил)-1-(4-(пиперидин-1-ил-метил)фенил)мочевина 523,4
59 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-фенил)мочевина 533,3
60 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(6-метоксипиридин-2-ил)фенил)мочевина 533,3
61 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)фенил)мочевина 533,3
[0465]
[Таблица 1-13]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
62 2-(4-(4-((бензил-карбамоил)(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-амино)фенил)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид 549,3
63 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 564,3
64 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(1-(2-(морфолин-4-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина 605,4
65 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина 520,3
66 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 534,3
[0466]
[Таблица 1-14]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
67 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)-фенил)мочевина 533,3
68 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-(метоксиметил)-фенил)мочевина 470,3
69 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)фенил)мочевина 508,3
70 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)мочевина 521,3
71 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-винил-фенил)мочевина 452,2
[0467]
[Таблица 1-15]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
72 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-(проп-1-ен-2-ил)фенил)-мочевина 466,2
73 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-(1-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 583,3
74 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-(1-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина 583,3
75 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло-[1,5-a]пиридин-3-ил)-фенил)мочевина 546,3
76 3-(4-(4-((бензил-карбамоил)(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)амино)фенил)-1H-пиразол-1-ил)-пропанамид 563,3
[0468]
[Таблица 1-16]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
77 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(2-тиенил)фенил)-мочевина 508,3
78 3-бензил-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-3-ил)-1-(транс-4-((5-(трифторметил)-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 550,2
79 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(пиридин-3-ил)-фенил)мочевина 503,3
80 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(морфолин-4-ил)-фенил)мочевина 511,2
81 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(пиримидин-5-ил)-фенил)мочевина 504,2
[0469]
[Таблица 1-17]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
82 1-(4-(4-ацетил-пиперазин-1-ил)фенил)-3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 552,4
83 1-(4-анилинофенил)-3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-мочевина 517,2
84 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)фенил)мочевина 506,2
85 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 492,3
86 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(пиридин-4-ил)-фенил)мочевина 503,2
[0470]
[Таблица 1-18]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
87 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил)мочевина 506,3
88 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(пиридин-2-ил)-фенил)мочевина 503,2
89 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-фенилмочевина 426,2
90 1-бензил-3-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-метил-3-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 520,3
91 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)-3-((1R)-1-фенил-этил)мочевина 520,3
[0471]
[Таблица 1-19]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
92 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)-3-((1S)-1-фенил-этил)мочевина 520,3
93 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-((2-метоксипиридин-4-ил)- метил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 537,2
94 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)-3-(3-(метил-сульфонил)бензил)мочевина 584,2
95 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридазин-3-ил)мочевина 508,4
96 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 507,3
[0472]
[Таблица 1-20]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
97 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(4-метоксипиперидин-1-ил)фенил)мочевина 539,3
98 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-((2-метоксиэтил)-амино)фенил)мочевина 499,3
99 3-бензил-1-(4-(4-цианопиперидин-1-ил)-фенил)-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-мочевина 534,3
100 1-(4-((бензил-карбамоил)(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-амино)фенил)пиперидин-4-карбоксамид 552,3
101 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(4-(диметиламино)-пиперидин-1-ил)фенил)-мочевина 552,4
[0473]
[Таблица 1-21]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
102 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(2-окса-7-азаспиро[3,5]нонан-7-ил)фенил)мочевина 551,3
103 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(2-окса-6-азаспиро[3,5]нонан-6-ил)фенил)мочевина 551,4
104 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(1,1-диоксид- тиоморфолин-4-ил)-фенил)мочевина 559,3
105 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)мочевина 524,3
106 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(4-(метилсульфонил)-пиперазин-1-ил)фенил)-мочевина 588,3
[0474]
[Таблица 1-22]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
107 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-((3S)-3-метоксипирролидин-1-ил)фенил)мочевина 525,4
108 3-бензил-1-(4-((4-цианофенил)амино)-фенил)-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 542,3
109 3-бензил-1-(4-((3-цианофенил)амино)-фенил)-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 542,3
110 3-бензил-1-(4-((2-цианофенил)амино)-фенил)-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 542,3
111 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-((4-метокси-фенил)амино)фенил)-мочевина 547,3
[0475]
[Таблица 1-23]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
112 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-((3-метоксифенил)-амино)фенил)мочевина 547,3
113 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-((2-метоксифенил)-амино)фенил)мочевина 547,3
114 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-((1-метил-1H-пиразол-5-ил)амино)фенил)-мочевина 521,3
115 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)фенил)-мочевина 521,3
116 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)фенил)-мочевина 521,3
[0476]
[Таблица 1-24]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
117 4-((бензилкарбамоил)-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)амино)-N, N-диметилбензамид 497,3
118 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-мочевина 508,3
119 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(2-оксопирролидин-1-ил)-фенил)мочевина 509,3
120 4’-((бензил-карбамоил)(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)амино)-бифенил-3-карбоксамид 545,3
121 4-((бензилкарбамоил)-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)амино)-бензойная кислота 470,2
[0477]
[Таблица 1-25]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
122 4-((бензилкарбамоил)-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)амино)-бензамид 469,3
123 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(пиразин-2-ил)-фенил)мочевина 504,2
124 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)-фенил)мочевина 492,3
125 этил 1-(4-((бензил-карбамоил)(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)амино)-фенил)-1H-пиразол-4-карбоксилат 564,3
126 метил 5-(4-((бензил-карбамоил)(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)амино)-фенил)-2-фуроат 550,2
[0478]
[Таблица 1-26]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
127 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(1H-имидазол-1-ил)-фенил)мочевина 492,3
128 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-гидроксифенил)-мочевина 442,2
129 1-(4-((бензилкарбамоил)-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)амино)-фенил)-1H-пиразол-4-карбоновая кислота 536,3
130 5-(4-((бензилкарбамоил)-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)амино)-фенил)-2-фурамид 535,2
131 1-(4-((бензил-карбамоил)(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-амино)фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид 535,3
[0479]
[Таблица 1-27]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
132 2-(4-((бензилкарбамоил)-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)амино)-фенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид 552,2
133 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)-3-((6-метил-пиридин-2-ил)метил)-мочевина 521,3
134 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)-3-((1-метил-1H-пиррол-2-ил)метил)-мочевина 509,3
135 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)-3-(пиримидин-5-илметил)мочевина 508,3
136 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-((6-метоксипиридин-2-ил)-метил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 537,3
[0480]
[Таблица 1-28]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
137 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)-3-(1,3-тиазол-2-илметил)мочевина 513,2
138 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-((5-метоксипиридин-3-ил)-метил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 537,3
139 N-(3-((((транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-карбамоил)амино)метил)-фенил)метансульфонамид 599,3
140 3-(3-цианобензил)-1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 531,3
141 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)-3-(пиримидин-2-илметил)мочевина 508,3
[0481]
[Таблица 1-29]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
142 4’-((бензилкарбамоил)-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)амино)-бифенил-4-карбоксамид 545,3
143 3-бензил-1-(3,3’-бипиридин-6-ил)-1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 504,2
144 3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((5-(трифторметил)-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 551,3
145 3-бензил-1-(2,3’-бипиридин-5-ил)-1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 504,2
146 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(3-метоксибензил)-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-3-ил)мочевина 537,2
[0482]
[Таблица 1-30]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
147 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(пиридин-3-ил)-фенил)мочевины гидрохлорид HCl 503,3
148 3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((5-(трифторметил)-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 550,3
149 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(6’-оксо-1’,6’-дигидро-2,3’-бипиридин-5-ил)-мочевина 520,2
150 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(6’-оксо-1’,6’-дигидро-3,3’-бипиридин-6-ил)-мочевина 520,2
151 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(6-(6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)-пиридазин-3-ил)мочевина 521,3
[0483]
[Таблица 1-31]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
152 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-2-ил)мочевина 508,4
153 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(2,2-диметилпропил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 486,3
154 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)мочевина 514,3
155 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(цикло-пропилметил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 470,3
156 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(3-фтор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 524,3
[0484]
[Таблица 1-32]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
157 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)-метил)фенил)мочевина 538,4
158 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(2’-фторбифенил-4-ил)-мочевина 520,3
159 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(3’-фторбифенил-4-ил)-мочевина 520,2
160 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4’-метоксибифенил-4-ил)-мочевина 532,2
161 3-бензил-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-1-(транс-4-((5-(трифторметил)-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 549,3
[0485]
[Таблица 1-33]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
162 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(пиридин-2-иламино)-фенил)мочевина 518,3
163 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(пиридин-3-иламино)-фенил)мочевина 518,3
164 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(пиридин-4-иламино)-фенил)мочевина 518,3
165 2-(4-((бензил-карбамоил)(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-амино)фенил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид 552,3
166 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-2-ил)фенил)-мочевина 519,2
[0486]
[Таблица 1-34]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
167 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)фенил)-мочевина 519,3
168 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-ил)фенил)-мочевина 519,2
169 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-фенил)мочевина 519,2
170 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(пиридин-3-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 505,3
171 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина 507,3
[0487]
[Таблица 1-35]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
172 3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-2-ил)-1-(транс-4-((5-(трифтор-метил)пиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-мочевина 551,3
173 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(пиридин-3-ил)фенил)-мочевины метансульфонат MsOH 503,3
174 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)-3-(2-тиенил-метил)мочевина 512,3
175 N-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)-3-фенилпропанамид 505,3
176 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)-3-(2-фенилэтил)-мочевина 520,2
[0488]
[Таблица 1-36]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
177 1-(транс-4-((5-циано-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-3-фенил-мочевина 492,3
178 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(3-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 536,3
179 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-фенил)мочевина 533,3
180 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-фенил)мочевина 533,3
181 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-ил)-фенил)мочевина 533,3
[0489]
[Таблица 1-37]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
182 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(1’-метил-6’-оксо-1’,6’-дигидро-2,3’-бипиридин-5-ил)мочевина 534,3
183 3-бензил-1-фенил-1-(транс-4-((5-(трифтор-метил)пиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-мочевина 469,2
184 3-бензил-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-1-(транс-4-(пиридин-2-иламино)циклогексил)-мочевина 481,3
185 3-бензил-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-1-(транс-4-(пиримидин-2-иламино)циклогексил)-мочевина 482,3
186 2-((транс-4-((бензил-карбамоил)(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)амино)-циклогексил)амино)-пиримидин-5-карбоксамид 525,3
[0490]
[Таблица 1-38]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
187 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(2-оксопиридин-1(2H)-ил)фенил)-мочевина 519,3
191 3-бензил-1-(транс-4-((5-фторпиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 500,3
192 3-бензил-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-1-(транс-4-((5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-мочевина 550,3
193 3-бензил-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-1-(транс-4-((4-(пиридин-3-ил)-пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-мочевина 559,4
194 3-бензил-1-(транс-4-((5-(дифторметокси)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина 548,3
[0491]
[Таблица 1-39]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
195 3-бензил-1-(транс-4-((4-(дифторметокси)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина 548,3
196 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-метокси-1H-пиразол-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 578,3
197 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1H-пиразол-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 571,3
198 N-(2-((транс-4-((бензилкарбамоил)(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)-циклогексил)амино)-пиримидин-4-ил)-
циклопропанкарбоксамид		 565,4
199 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-гидроксипропил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина 580,4
[0492]
[Таблица 1-40]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
200 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-амино)-пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 651,3
201 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1H-имидазол-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевины гидрохлорид HCl 573,5
202 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 587,4
203 3-бензил-1-(транс-4-((5-хлор-4-(морфолин-4-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 601,4
204 3-бензил-1-(транс-4-((5-хлор-4-(2-(метилсульфонил)-фенокси)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 686,4
[0493]
[Таблица 1-41]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
205 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-метил-1H-бензимидазол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 637,6
206 3-бензил-1-(транс-4-((5-хлор-4-((2-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 685,4
207 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина
208 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 574,5
209 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1H-пиразол-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 574,5
[0494]
[Таблица 1-42]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
210 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 588,5
211 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 588,5
212 N3-(2-((транс-4-((бензил-карбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-амино)циклогексил)амино)-5-цианопиримидин-4-ил)-бета-аланинамид 594,4
213 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2,3-дигидроксипропил)- амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 597,4
214 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-цианоэтил)-амино)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 574,3
[0495]
[Таблица 1-43]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
215 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2,2-дифтор-3-гидроксипропил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 617,4
216 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-(гидрокси-метил)пиперидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 621,5
217 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дека-8-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 660,5
218 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро-[4,5]дека-8-ил)-пиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 662,5
219 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-оксо-2,8-диазаспиро[4,5]дека-8-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 660,5
[0496]
[Таблица 1-44]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
220 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1,3-диоксо-2,8-диазаспиро[4,5]дека-8-ил)-пиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 674,5
221 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-оксо-1,8-диазаспиро[4,5]дека-8-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 660,5
222 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-оксо-1,7-диазаспиро[3,5]нона-7-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 646,5
223 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-оксо-1,7-диазаспиро[4,4]нона-7-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 646,5
224 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((1H-имидазол-2-илметил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 603,5
[0497]
[Таблица 1-45]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
225 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)-амино)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 617,4
226 3-бензил-1-(транс-4-((4-(бензиламино)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 613,5
227 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((пиридин-2-ил-метил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 614,5
228 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((пиридин-3-ил-метил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 614,4
229 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((пиридин-4-ил-метил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 614,5
[0498]
[Таблица 1-46]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
230 N-(3-(((2-((транс-4-((бензил-карбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-амино)циклогексил)амино)-5-цианопиримидин-4-ил)амино)-метил)пиридин-2-ил)-N-метил-метансульфонамид 719,4
231 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((пиразин-2-ил-метил)амино)пиримидин-2-ил)-амино)цикло-гексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 615,4
232 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)-мочевина 620,5
233 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((тетрагидрофуран-2-илметил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 607,5
234 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-илметил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 607,5
[0499]
[Таблица 1-47]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
235 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(((1-метил-пирролидин-2-ил)метил)-амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 620,6
236 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-(2-оксо-пирролидин-1-ил)этил)-амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 634,5
237 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(тетрагидрофуран-3-иламино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 593,4
238 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 635,5
239 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((1-гидроксипропан-2-ил)-амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 581,4
[0500]
[Таблица 1-48]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
240 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((1-(гидрокси-метил)циклопропил)-амино)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил) мочевина 593,4
241 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-гидрокси-циклогексил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 621,5
242 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-фурилметил)-амино)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 603,4
243 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-(диметил-амино)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 594,4
244 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-(морфолин-4-ил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 636,6
[0501]
[Таблица 1-49]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
245 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((пиримидин-2-ил-метил)амино)пиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 615,4
246 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((пиридазин-3-ил-метил)амино)пиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 615,4
247 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((пиримидин-4-ил-метил)амино)пиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 615,4
248 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-гидрокси-4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 675,4
249 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 639,5
[0502]
[Таблица 1-50]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
250 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-(трифтор-метокси)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 635,5
251 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-(метил-сульфонил)азетидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 641,4
252 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-окса-6-азаспиро[3,5]нона-6-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 633,5
253 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 627,4
254 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5,6-дигидро[1,2,4]-триазоло[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 630,4
[0503]
[Таблица 1-51]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
255 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2,2-дифторморфолин-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 629,4
256 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(6,7-дигидро-[1,3]тиазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 646,4
257 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-гидрокси-пропил)(метил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 595,4
258 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(6,6-дифтор-3-азабицикло[3,1,0]гекса-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 625,5
259 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(((5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-метил)амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 645,5
[0504]
[Таблица 1-52]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
260 3-бензил-1-(транс-4-((4-(((3-третбутил-1H-пиразол-5-ил)-метил)амино)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 659,5
261 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-(метил-сульфонил)бензил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 691,4
262 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-(метил-сульфонил)пропил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 643,4
263 3-бензил-1-(транс-4-((4-(бутил-амино)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 579,5
264 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((пирролидин-3-ил-метил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевины трифторацетат CF3COOH 606,5
[0505]
[Таблица 1-53]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
265 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(пирролидин-3-иламино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевины трифторацетат CF3COOH 592,5
266 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-гидрокси-8-азабицикло-[3,2,1]-окта-8-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 633,5
267 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(9-окса-2-азаспиро[5,5]ундека-2-ил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 661,6
268 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(8-окса-2-азаспиро[4,5]дека-2-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 647,6
269 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-оксо-2,7-диазаспиро[4,5]-дека-7-ил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 660,5
[0506]
[Таблица 1-54]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
270 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((дициклопропилметил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-мочевина 617,4
271 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-(дифторметил)азетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-мочевина 613,4
272 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-(дифторметокси)-пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 643,5
273 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((4-(дифторметокси)-циклогексил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 671,5
274 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4,5’-бипиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-мочевина 586,3
[0507]
[Таблица 1-55]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
275 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-гидроксибутан-2-ил)амино)пиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 595,4
276 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-(трифторметил)-фенил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 652,5
277 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 639,4
278 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 587,4
279 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 587,4
[0508]
[Таблица 1-56]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
280 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1H-пиразол-3-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 573,4
281 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-метоксипропил)-амино)пиримидин-2-ил)амино)-цикло-гексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 594,4
282 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-гидроксиэтил)-амино)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 566,4
283 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-гидрокси-пропил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 581,5
284 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 573,5
[0509]
[Таблица 1-57]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
285 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевины формиат муравь-иная кислота 585,2
286 3-бензил-1-(транс-4-((5-хлор-4-(диметиламино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 559,4
287 3-бензил-1-(транс-4-((5-хлор-4-(1,1-диоксидтиоморфолин-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 649,3
288 3-бензил-1-(транс-4-((5-хлор-4-(2-(изопропилсульфонил)-фенокси)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 714,4
289 3-бензил-1-(транс-4-((5-хлор-4-(метил(2-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 699,5
[0510]
[Таблица 1-58]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
290 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-метил-1H-бензимидазол-6-ил)-пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина 637,5
291 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1H-индазол-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 623,5
292 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-гидроксиазепан-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 621,5
293 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(((1-гидрокси-циклопропил)метил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 593,4
294 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 579,4
[0511]
[Таблица 1-59]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
295 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-циано-3-метил-пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 616,4
296 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-гидрокси-пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 593,4
297 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-(гидрокси-метил)пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 607,5
298 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-(2-гидрокси-этил)пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 621,5
299 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-(гидрокси-метил)пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 607,4
[0512]
[Таблица 1-60]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
300 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 606,5
301 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1,1-диоксид-тиоморфолин-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 641,4
302 1-(транс-4-((4-(4-ацетил-пиперазин-1-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)-3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 634,5
303 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 607,4
304 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 607,4
[0513]
[Таблица 1-61]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
305 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-(гидрокси-метил)пиперидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 621,5
306 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-(2-гидрокси-этил)пиперидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 635,5
307 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(6-оксо-2,7-диазаспиро[4,4]нона-2-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 646,5
308 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(6-оксо-2,5-диазаспиро[3,4]окта-2-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 632,5
309 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(6-оксо-7-окса-2,5-диазаспиро[3,4]окта-2-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 634,5
[0514]
[Таблица 1-62]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
310 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-окса-7-азаспиро[3,5]нона-7-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 633,5
311 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-окса-7-азаспиро[3,5]нона-7-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 633,5
312 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-окса-8-азаспиро[4,5]дека-8-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 647,5
313 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-окса-8-азаспиро[4,5]дека-8-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 647,5
314 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-фтор-1-окса-8-азаспиро[4,5]дека-8-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 665,5
[0515]
[Таблица 1-63]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
315 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3,3-дифтор-1-окса-8-азаспиро-[4,5]дека-8-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 683,5
316 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5,6-дигидро-имидазо[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 629,4
317 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5,6-дигидро-имидазо[1,2-a]пиразин-7(8H)-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 629,5
318 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((1-метилпирролидин-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 606,5
319 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-ил-амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 579,4
[0516]
[Таблица 1-64]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
320 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((1,1-диоксид-тиетан-3-ил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 625,2
321 3-бензил-1-(транс-4-((4-((5-третбутил-1,3-оксазол-2-ил)метокси)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 661,5
322 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1H-пиразол-3-ил)-пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-мочевина 574,3
323 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1H-пиразол-3-иламино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 589,5
324 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-гидроксибутил)-амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 595,4
[0517]
[Таблица 1-65]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
325 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-гидрокси-циклогексил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 621,5
326 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 609,5
327 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((1-(гидрокси-метил)циклопентил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 621,5
328 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-гидроксибутил)-амино)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 595,4
329 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((1-гидрокси-2-метил-пропан-2-ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)-мочевина 595,4
[0518]
[Таблица 1-66]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
330 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(((1-гидрокси-циклопентил)метил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 621,5
331 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-гидрокси-циклопентил)амино)пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 607,4
332 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 595,4
333 1,5-ангидро-3-((2-((транс-4-((бензилкарбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)амино)-5-цианопиримидин-4-ил)амино)-2,3-дидеоксипентитол 623,5
334 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(((1-гидрокси-циклогексил)метил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 635,5
[0519]
[Таблица 1-67]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
335 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(((1-гидрокси-циклобутил)метил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 607,4
336 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-гидроксипропил)-амино)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 581,4
337 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-амино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 609,5
338 1,5-ангидро-2-((2-((транс-4-((бензилкарбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)амино)-5-цианопиримидин-4-ил)амино)-2,4-дидеоксипентитол 623,5
339 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-метоксиэтил)-амино)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 581,5
[0520]
[Таблица 1-68]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
340 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-(1H-имидазол-1-ил)пропил)амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 631,5
341 1-(2-((транс-4-((бензил-карбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-амино)циклогексил)амино)-5-цианопиримидин-4-ил)-пиперидин-3-карбоксамид 634,5
342 N-(2-((2-((транс-4-((бензил-карбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-амино)циклогексил)амино)-5-цианопиримидин-4-ил)амино)-этил)ацетамид
343 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-пропил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 648,5
344 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-(этилсульфонил)- пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина
[0521]
[Таблица 1-69]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
345 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-метоксиэтил)-(метил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 595,4
346 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-(пирролидин-1-ил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 620,6
347 4-(((2-((транс-4-((бензил-карбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-амино)циклогексил)амино)-5-цианопиримидин-4-ил)амино)-метил)бензолсульфонамид 692,4
348 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 621,5
349 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-тиенилметил)-амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 619,4
[0522]
[Таблица 1-70]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
350 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 620,5
351 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-(метилсульфонил)-пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 655,5
352 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-(метилсульфонил)-этил)амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 629,4
353 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)этил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 618,4
354 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(((1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 631,5
[0523]
[Таблица 1-71]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
355 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(((2,5-диметил-3-фурил)метил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 631,5
356 1,5-ангидро-2-((2-((транс-4-((бензилкарбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)амино)-5-цианопиримидин-4-ил)амино)-2,4-дидеокси-D-треопентитол 623,5
357 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-фторпропил)-амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 583,4
358 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-фтор-3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 611,4
359 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-фтор-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 625,5
[0524]
[Таблица 1-72]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
360 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-((диметил(оксид)-лямбда6-сульфанилиден)амино)-пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 668,5
361 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((5-оксопирролидин-3-ил)амино)-пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 606,5
362 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-(метилимино)-1-оксид-лямбда4,4-тиазинан-4-ил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 654,5
363 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((4-оксо-5-азаспиро[2,4]гепта-7-ил)-амино)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 632,5
364 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-((диметил(оксид)-лямбда6-сульфанилиден)-амино)азетидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 654,5
[0525]
[Таблица 1-73]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
365 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-((диметил(оксид)-лямбда6-сульфанилиден)-амино)пиперидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 682,5
366 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-метил-гексагидропирроло[3,4-b]-пиррол-5(1H)-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 632,6
367 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((1,1-диоксид-тетрагидротиофен-3-ил)-амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 641,4
368 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-метил-гексагидропирроло[3,4-b]-пиррол-1(2H)-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 632,5
369 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((1,1-диоксид-тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 653,4
[0526]
[Таблица 1-74]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
370 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1,1-диоксид-1,4-тиазепан-4-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 655,5
371 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-оксабицикло-[4,2,0]окта-7-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 633,5
372 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-фторпиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 609,4
373 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(6-оксо-1,7-диазаспиро[4,4]нона-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 646,5
374 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((оксетан-3-ил-метил)амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 593,4
[0527]
[Таблица 1-75]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
375 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 659,5
376 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3,3-дифтор-циклобутил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 611,2
377 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-оксидтиоморфолин-4-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 625,4
378 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1,1-дифтор-5-азаспиро[2,4]гепт-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 639,5
379 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3,4-дигидро-2,7-нафтиридин-2(1H)-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 640,5
[0528]
[Таблица 1-76]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
380 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3,4-дигидро-2,6-нафтиридин-2(1H)-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 640,4
381 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 607,5
382 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-цианопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 602,4
383 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3aR,7aR)-3-оксооктагидро-5H-пирроло-[3,4-c]пиридин-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 646,5
384 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-илметил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-мочевина 621,5
[0529]
[Таблица 1-77]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
385 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 621,6
386 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 621,5
387 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(тиоморфолин-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 609,4
388 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-гидрокси-3-метил-пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 607,5
389 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2S)-2-(метокси-метил)пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 621,5
[0530]
[Таблица 1-78]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
390 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2R)-2-(метокси-метил)пирролидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 621,5
391 N-(1-(2-((транс-4-((бензил-карбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-амино)циклогексил)амино)-5-цианопиримидин-4-ил)-пирролидин-3-ил)-N-этилацетамид 662,6
392 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 620,6
393 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-этоксипропил)-амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 609,5
394 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((тиетан-3-ил-метил)амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 609,4
[0531]
[Таблица 1-79]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
395 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-гидрокси-2-метил-пропил)(метил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 609,5
396 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-метоксипропил)(метил)амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 609,5
397 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2S,3S)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 649,6
398 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2R,3R)-3-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метилпирролидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 649,6
399 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2S,3S)-3-гидрокси-2-метил-3-(трифторметил)-пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 675,4
[0532]
[Таблица 1-80]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
400 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2S,3R)-3-циклопропил-3-гидрокси-2-метилпирролидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 647,6
401 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((пирролидин-2-илметил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевины трифторацетат CF3COOH 606,5
402 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-метил-1,8-диазаспиро[4,5]дека-8-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 660,5
403 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-окса-9-азаспиро-[5,5]ундека-9-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 661,5
404 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(7-окса-2-азаспиро-[3,5]нона-2-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 633,5
[0533]
[Таблица 1-81]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
405 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(7-окса-1-азаспиро-[3,5]нона-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 633,5
406 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(8-оксо-2,7-диазаспиро[4,4]нона-2-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 646,5
407 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(6-окса-1-азаспиро-[3,4]окта-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)-мочевина 619,4
408 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(6-окса-1-азаспиро-[3,5]нона-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)-мочевина 633,5
409 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2,2-диоксид-2-тиа-7-азаспиро[4,5]дека-7-ил)-пиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 695,5
[0534]
[Таблица 1-82]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
410 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-окса-6-азаспиро-[3,5]нона-6-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 633,5
411 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-окса-6-азаспиро-[3,4]окта-6-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 619,5
412 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-окса-7-азаспиро-[4,5]дека-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 647,6
413 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-окса-7-азаспиро-[4,5]дека-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 647,5
414 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-окса-7-азаспиро-[4,4]нона-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 633,5
[0535]
[Таблица 1-83]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
415 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-окса-6-азаспиро-[3,3]гепта-6-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 605,5
416 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2,5-диокса-8-азаспиро[3,5]нона-8-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 635,5
417 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(6-окса-1-азаспиро[3,3]гепта-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 605,5
418 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-фтор-2-метоксифенил)пиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 632,5
419 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(6-гидроксипиридин-3-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 601,4
[0536]
[Таблица 1-84]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
420 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-гидроксипиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 601,4
421 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 654,5
422 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(имидазо[1,2-a]-пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 624,4
423 1-(транс-4-((4-(1,2-бензотиазол-5-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 641,4
424 1-(транс-4-((4-(1,2-бензотиазол-6-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 641,4
[0537]
[Таблица 1-85]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
425 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 650,3
426 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-фенилпиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 584,4
427 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-фторфенил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 602,4
428 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-цианофенил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 609,4
429 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-(трифтор-метокси)фенил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 668,4
[0538]
[Таблица 1-86]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
430 N-(3-(2-((транс-4-((бензил-карбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-амино)циклогексил)амино)-5-цианопиримидин-4-ил)фенил)-ацетамид 641,4
431 4-(2-((транс-4-((бензил-карбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-амино)циклогексил)амино)-5-цианопиримидин-4-ил)бензамид 627,4
432 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-(диметил-амино)фенил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 627,4
433 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(пиридин-4-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 585,4
434 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлорфенил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 618,4
[0539]
[Таблица 1-87]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
435 1-(транс-4-((4-(4-ацетил-фенил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-мочевина 626,4
436 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 615,4
437 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-фторфенил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 602,4
438 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-фторфенил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 602,4
439 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-цианофенил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 609,4
[0540]
[Таблица 1-88]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
440 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 663,3
441 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(6-(гидроксиметил)-пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 615,4
442 3-(2-((транс-4-((бензил-карбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-амино)циклогексил)амино)-5-цианопиримидин-4-ил)-бензолсульфонамид 663,4
443 4-(2-((транс-4-((бензил-карбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-амино)циклогексил)амино)-5-цианопиримидин-4-ил)-бензолсульфонамид 661,3
444 1-(транс-4-((4-(2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 626,4
[0541]
[Таблица 1-89]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
445 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-метил-3,4-дигидро-2H-пиридо-[3,2-b][1,4]-оксазин-7-ил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 656,4
446 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-(гидроксиметил)-пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 615,4
447 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 640,4
448 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 602,4
449 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-(циклопропил-метил)-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 628,4
[0542]
[Таблица 1-90]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
450 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 656,4
451 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)-мочевина 602,4
452 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 616,4
453 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 619,4
454 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-метил-1,3-бензоксазол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 639,4
[0543]
[Таблица 1-91]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
455 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 667,5
456 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 615,4
457 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 603,4
458 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 615,4
459 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 602,4
[0544]
[Таблица 1-92]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
460 этил(4-(2-((транс-4-((бензилкарбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)амино)-5-цианопиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетат 660,4
461 3-(4-(2-((транс-4-((бензилкарбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)амино)-5-цианопиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропанамид 645,5
462 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 624,4
463 3-бензил-1-(транс-4-((4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 664,5
464 2-(4-(2-((транс-4-((бензил-карбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-амино)циклогексил)амино)-5-цианопиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид 631,4
[0545]
[Таблица 1-93]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
465 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 658,5
466 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(пиразоло[1,5-a]-пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 624,4
467 метил 2-(2-((транс-4-((бензил-карбамоил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)амино)-5-цианопиримидин-4-ил)-1H-индол-6-карбоксилат 681,4
468 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1,5-диметил-1H-пиразол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 602,4
469 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 588,4
[0546]
[Таблица 1-94]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
470 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-(трифтор-метил)-1H-пиразол-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 640,4
471 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-метил-1H-индазол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 638,5
472 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 588,5
473 3-бензил-1-(4-((5-циано-4-(1H-имидазол-2-ил)-пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 574,4
474 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(пиридин-2-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 585,4
[0547]
[Таблица 1-95]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
475 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(пиридин-3-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 585,4
476 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(6-метилпиридазин-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 600,4
477 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-(2,2,2-трифтор-этил)-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 656,4
478 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3S)-3-циано-3-циклопропил-2-оксо-пирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 656,5
479 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 658,4
[0548]
[Таблица 1-96]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
480 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 593,4
481 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-(гидроксиметил)-азетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 593,4
482 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 593,4
483 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-ил-амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)фенил)мочевина 603,2
484 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-2-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-4-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 580,4
[0549]
[Таблица 1-97]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
485 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-илокси)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 580,4
486 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-окса-6-азаспиро-[3,4]окта-6-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидро-пиридин-3-ил)фенил)мочевина 645,4
487 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-окса-6-азаспиро-[3,4]окта-6-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 618,4
488 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-окса-6-азаспиро-[3,4]окта-6-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридазин-3-ил)мочевина 620,5
489 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]-пиразин-7(8H)-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина 629,4
[0550]
[Таблица 1-98]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
490 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-окса-6-азаспиро-[3,4]окта-6-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-фенил)мочевина 645,4
491 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-окса-6-азаспиро-[3,4]окта-6-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(1’-метил-2’-оксо-1’,2’-дигидро-2,4’-бипиридин-5-ил)мочевина 646,4
492 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-циано-2-тиенил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(1’-метил-2’-оксо-1’,2’-дигидро-2,4’-бипиридин-5-ил)мочевина 642,3
493 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-циано-2-тиенил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)мочевина 639,4
494 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-циано-2-тиенил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 614,3
[0551]
[Таблица 1-99]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
495 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-циано-2-тиенил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевина 616,3
496 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-циано-2-тиенил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)мочевина 641,3
497 3-бензил-1-(транс-4-((5-хлор-4-((2-(изопропил-сульфонил)фенил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 713,4
498 1-(транс-4-((4-(1,3-бензотиазол-5-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-бензил-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 640,4
499 1-(транс-4-((4-(1,3-бензотиазол-6-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-бензил-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 640,4
[0552]
[Таблица 1-100]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
500 3-бензил-1-(транс-4-((5-хлор-4-(метиламино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 545,4
501 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((2-(изопропил-сульфонил)фенил)амино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 702,4
502 3-бензил-1-(транс-4-((4-хлор-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 541,4
503 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(морфолин-4-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 593,4
504 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 536,3
[0553]
[Таблица 1-101]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
505 3-бензил-1-(транс-4-((5-цианопиридин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(2-фтор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 524,3
506 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]-пиразин-7(8H)-ил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 630,5
507 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]-триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 698,5
508 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5,7-дигидро-6H-пирроло-[3,4-b]пиридин-6-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 626,4
509 3-бензил-1-(транс-4-((4-(((5-третбутил-1,3-оксазол-2-ил)-метил)-амино)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 660,5
[0554]
[Таблица 1-102]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
510 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((1H-пиразол-5-ил-метил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 603,5
511 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)-амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 617,4
512 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((1,3-тиазол-2-ил-метил)амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 620,5
513 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(7-оксабицикло-[2,2,1]гепта-2-иламино)-пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 619,4
514 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-4-оксо-имидазолидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 606,5
[0555]
[Таблица 1-103]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
515 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1,3-оксазолидин-3-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 579,4
516 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(((3,3-дифтор-циклобутил)метил)-амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 627,4
517 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(спиро-[2,2]пента-1-ил-амино)пиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 589,5
518 1-(транс-4-((4-(адамантан-1-иламино)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-мочевина 657,5
519 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(метиламино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 537,4
[0556]
[Таблица 1-104]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
520 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-циано-2-тиенил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 615,3
521 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1H-пиразоло-[3,4-b]пиридин-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 625,4
522 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-метил-2H-индазол-6-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 638,5
523 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-(морфолин-4-илсульфонил)фенил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 733,5
524 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 602,4
[0557]
[Таблица 1-105]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
525 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 640,4
526 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 588,4
527 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 576,1
528 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4,5’-бипиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-фенил)мочевина 610,3
529 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(пиперидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 591,5
[0558]
[Таблица 1-106]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
530 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)мочевина 605,4
531 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-оксопирролидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 591,4
532 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридазин-3-ил)мочевина 580,4
533 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1-метил-2-оксо-1,8-диазаспиро[4,5]дека-8-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 674,4
534 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4,5’-бипиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридазин-3-ил)мочевина 587,3
[0559]
[Таблица 1-107]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
535 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4,5’-бипиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)мочевина 585,3
536 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-5-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 608,2
537 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1,1-диоксид-тиоморфолин-4-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил)мочевина 640,4
538 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-циано-2-тиенил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил)-мочевина 616,3
539 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-ил-амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевина 578,3
[0560]
[Таблица 1-108]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
540 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-мочевина 587,4
541 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-окса-6-азаспиро-[3,4]окта-6-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 620,4
542 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил)мочевина 589,4
543 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(1’-метил-2’-оксо-1’,2’-дигидро-2,4’-бипиридин-5-ил)мочевина 606,3
544 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1H-пиразол-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридазин-3-ил)мочевина 575,3
[0561]
[Таблица 1-109]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
545 1-бензил-3-(транс-4-((5-циано-4-(2-окса-6-азаспиро-[3,4]окта-6-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-метил-3-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-мочевина 633,4
546 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-(метил-сульфонил)пиридин-3-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)мочевина 689,3
547 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-метил-5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 634,4
548 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-(метил-сульфонил)пиридин-3-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(1’-метил-2’-оксо-1’,2’-дигидро-2,4’-бипиридин-5-ил)мочевина 690,3
549 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-фенил)мочевина 614,4
[0562]
[Таблица 1-110]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
550 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1H-пиразол-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)мочевина 600,3
551 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1H-пиразол-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевина 575,3
552 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевина 589,4
553 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 607,3
554 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(2-окса-6-азаспиро-[3,4]окта-6-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина 647,3
[0563]
[Таблица 1-111]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
555 3-бензил-1-(транс-4-((5-хлор-4-(2-окса-6-азаспиро[3,4]-окта-6-ил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 628,3
556 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1-окса-2,8-диазаспиро-[4,5]дека-2-ен-8-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 660,4
557 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1-окса-2,8-диазаспиро-[4,6]ундека-2-ен-8-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 674,4
558 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(7-метил-5-окса-2,6-диазаспиро-[3,4]окта-6-ен-2-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 632,3
559 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1H-пиразол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(1’-метил-2’-оксо-1’,2’-дигидро-2,4’-бипиридин-5-ил)мочевина 601,3
[0564]
[Таблица 1-112]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
560 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(1’-метил-2’-оксо-1’,2’-дигидро-2,4’-бипиридин-5-ил)мочевина 615,3
561 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-(метил-сульфонил)пиридин-3-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)мочевина 689,3
562 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1-окса-2,7-диазаспиро[4,4]нона-2-ен-7-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 646,4
563 3-бензил-1-(5-бромпиримидин-2-ил)-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-мочевина 578,2
564 3-бензил-1-(транс-4-((4-(5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-ил)мочевины гидрохлорид HCl 673,3
[0565]
[Таблица 1-113]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
565 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)-мочевина 608,3
566 3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(2-окса-6-азаспиро[3,4]окта-6-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-мочевина 662,4
567 3-бензил-1-(транс-4-((4-(3,4-дигидро-2,6-нафтиридин-2(1H)-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 683,3
568 1-бензил-3-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-3-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)-1-метилмочевина 621,4
569 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1-окса-2,8-диазаспиро-[4,6]ундека-2-ен-8-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 674,4
[0566]
[Таблица 1-114]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
570 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1-окса-2,8-диазаспиро[4,6]ундека-2-ен-8-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 674,4
571 N-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-N-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-2-фенил-азетидин-1-карбоксамид 633,4
572 1-бензил-3-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-ил-амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-этил-3-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 635,4
573 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-ил-амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(1-метил-1H-индазол-6-ил)-мочевина 550,2
574 3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-ил-амино)-5-(трифтор0 метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)мочевина 622,3
[0567]
[Таблица 1-115]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
575 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-ил-амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиримидин-2-ил)мочевина 580,3
576 1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)-3-(пиридин-2-илметил)мочевина 608,3
577 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 616,3
578 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)мочевина 617,3
579 1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)-3-(пиримидин-2-илметил)мочевина 609,3
[0568]
[Таблица 1-116]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
580 1-бензил-3-(транс-4-((5-циано-4-(5-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-метил-мочевина 630,4
581 бензил (транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат 608,3
582 1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(2-фторбензил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 625,3
583 3-бензил-1-(3-хлор-2-метил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 585,2
584 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(1,4-оксазепан-4-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)-мочевина 636,4
[0569]
[Таблица 1-117]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
585 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)мочевина 650,3
586 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(2-метил-2H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-ил)-мочевина 553,3
587 N-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)-2-феноксиацетамид 608,3
588 3-бензил-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-ил-окси)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 651,2
589 3-бензил-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-иламино)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 650,3
[0570]
[Таблица 1-118]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
590 3-бензил-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-иламино)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 651,3
591 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-гидроксиазепан-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)мочевина 693,3
592 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-гидроксиазепан-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина 692,3
593 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-ил-амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(1-метил-1H-пиразоло[4,3-b]-пиридин-5-ил)мочевина 551,2
594 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-ил-амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]-пиридин-5-ил)мочевина 551,2
[0571]
[Таблица 1-119]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
595 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-гидроксиазепан-1-ил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 649,3
596 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-гидроксиазепан-1-ил)пиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)мочевина 650,3
597 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-ил-амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метилпиридин-2-ил)-мочевина 621,3
598 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-ил-амино)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(2’-метокси-4,6-диметил-5,5’-бипиримидин-2-ил)мочевина 636,3
599 бензил (транс-4-((5-циано-4-(4-гидроксиазепан-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат 650,3
[0572]
[Таблица 1-120]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
600 бензил (транс-4-((4-(3-фтор-3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат 683,2
601 3-бензил-1-(транс-4-((4-(3-фтор-3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)мочевина 683,2
602 бензил (транс-4-((4-(4-гидрокси-азепан-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат 693,4
603 бензил (транс-4-((5-циано-4-(3-фтор-3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат 640,3
604 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-фтор-3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)мочевина 640,3
[0573]
[Таблица 1-121]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
605 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-метилоксетан-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 593,2
606 3-бензил-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 652,2
607 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-((3-метилоксетан-3-ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)мочевина 622,2
608 бензил (транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-иламино)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)-карбамат 609,2
609 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(оксетан-3-ил-окси)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 608,2
[0574]
[Таблица 1-122]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
610 1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(пиридин-2-илметил)мочевина 652,2
611 бензил (транс-4-((5-циано-4-(4-гидроксиазепан-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)-карбамат 651,2
612 3-бензил-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-ил-окси)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 652,2
613 3-бензил-1-(транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)-мочевина 665,2
614 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-гидрокси-3-метил-азетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)мочевина 622,2
[0575]
[Таблица 1-123]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
615 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)мочевина 636,3
616 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)мочевина 679,2
617 3-бензил-1-(транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 665,2
618 3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 624,2
619 бензил (транс-4-((5-циано-4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)-карбамат 623,1
[0576]
[Таблица 1-124]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
620 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-гидрокси-3-метил-азетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 622,3
621 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(4-фтор-4-(гидрокси-метил)пиперидин-1-ил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)-мочевина 668,3
622 пиридин-2-илметил (транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метил-азетидин-1-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)карбамат 667,2
623 N-(транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)-2-феноксиацетамид 665,2
624 пиридин-2-илметил (транс-4-((4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)карбамат 681,3
[0577]
[Таблица 1-125]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
625 3-бензил-1-(транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 664,3
626 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 621,3
627 N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)-N-(транс-4-((4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-2-феноксиацетамид 652,2
628 пиридин-2-илметил (транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метил-азетидин-1-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-карбамат 666,2
629 пиридин-2-илметил (5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)(транс-4-((4-(оксетан-3-илокси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)карбамат 653,3
[0578]
[Таблица 1-126]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
630 1-(транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)-3-(пиридин-2-илметил)мочевина 665,3
631 1-(транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)-3-((1R)-1-фенилэтил)мочевина 678,3
632 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-фтор-4-(гидрокси-метил)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(2’-метокси-5,5’-бипиримидин-2-ил)мочевина 711,3
633 1-(транс-4-((4-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)-3-((1S)-1-фенилэтил)мочевина 678,2
[0579]
[Таблица 1-127]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
634 3-бензил-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)метокси)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 666,3
635 3-бензил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)-окси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 624,3
636 3-бензил-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-6-метил-пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-мочевина 665,3
637 (пиридин-2-ил)метил (5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-карбамат 654,3
638 3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((оксетан-2-ил)метокси)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-мочевина 666,3
639 3-бензил-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифторметил)-пиридин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 651,3
[0580]
[Таблица 1-128]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
640 3-бензил-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((3-метил-оксетан-3-ил)окси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-мочевина 666,3
641 3-((1S)-2-метокси-1-фенил-этил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 696,3
642 3-((1R)-2-метокси-1-фенил-этил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)мочевина 696,3
643 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 680,2
644 3-бензил-1-(5-(2-метокси-этокси)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 618,3
645 3-бензил-1-(5-(2,2-дифтор-этокси)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)-окси)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 624,2
[0581]
[Таблица 1-129]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
646 N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-N-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-2-фенокси-ацетамид 653,2
647 N-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)-2-феноксиацетамид 681,2
648 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 637,3
649 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 636,3
650 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 636,3
651 3-бензил-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(2-оксо-1,8-диазаспиро[4,5]-декан-8-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-мочевина 732,4
[0582]
[Таблица 1-130]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
652 3-бензил-1-(1-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 640,3
653 5-((бензилкарбамоил)-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)амино)-N-(2-метоксиэтил)пиразин-2-карбоксамид 645,3
654 3-бензил-1-(транс-4-((4-(циклобутиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина 649,3
655 3-бензил-1-(транс-4-((4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-5-(трифтор-метил)-пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 662,3
656 3-бензил-1-(транс-4-((4-((циклобутилметил)-амино)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 663,3
657 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-этил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 575,3
[0583]
[Таблица 1-131]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
658 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)-3,3-диметилмочевина 575,2
659 N-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)бутанамид 574,2
660 3-((5-((бензилкарбамоил)-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)амино)пиразин-2-ил)окси)-N-метилпропанамид 645,3
661 3-бензил-1-(5-бром-пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-мочевина 607,1
662 3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)- пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(4-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 660,3
663 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-мочевина 531,2
[0584]
[Таблица 1-132]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
664 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(2-метоксиэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 605,3
665 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(3-метоксипропил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 619,4
666 этил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 576,2
667 N-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)-2-феноксиацетамид 638,3
668 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-мочевина 694,3
669 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-5-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)-мочевина 694,2
[0585]
[Таблица 1-133]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
670 3-бензил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-мочевина 647,3
671 3-бензил-1-(5-(1-этил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-мочевина 665,3
672 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-пиридин-2-илмочевина 528,2
673 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(2’-метокси-(5,5’-бипиримидин)-2-ил)-мочевина 637,3
674 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил)мочевина 609,3
675 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-4-ил)мочевина 679,2
[0586]
[Таблица 1-134]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
676 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-бром-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 724,2
677 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)мочевина 574,2
678 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина 636,3
679 (пиридин-2-ил)метил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат 638,3
680 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(2’-метокси(2,5’-бипиримидин)-4-ил)-мочевина 680,2
681 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(2’-метокси(4,5’-бипиримидин)-2-ил)-мочевина 680,2
[0587]
[Таблица 1-135]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
682 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина 686,3
683 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина 730,3
684 1-бензил-3-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-1-метилмочевина 651,3
685 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-3-пропан-2-илмочевина 589,3
686 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-3-циклопропил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 587,2
687 пропан-2-ил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)-цикло-гексил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамат 590,2
[0588]
[Таблица 1-136]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
688 циклопропилметил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 602,3
689 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-карбамат 612,2
690 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-6-метилпиридин-2-ил)карбамат 625,2
691 2-гидрокси-2-метилпропил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат 619,3
692 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина 610,2
693 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина 653,3
[0589]
[Таблица 1-137]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
694 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат 611,2
695 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат 654,2
696 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-(1-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1H-пиразол-4-ил)-карбамат 600,2
697 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-карбамат 611,2
698 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат 654,2
699 этил (транс-4-((4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-карбамат 589,2
[0590]
[Таблица 1-138]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
700 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат 625,2
701 (1-фторциклопропил)метил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат 662,2
702 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат 668,2
703 этил (транс-4-((4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат 589,2
704 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат 625,2
705 3-бензил-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(дифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-мочевина 662,2
[0591]
[Таблица 1-139]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
706 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина 667,2
707 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 624,2
708 3-бензил-1-(транс-4-((5-хлор-4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-мочевина 646,2
709 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(1-(цикло-пропилметил)-1H-пиразол-4-ил)карбамат 589,2
710 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 703,3
711 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-циано-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат 625,3
[0592]
[Таблица 1-140]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
712 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)(4-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат 668,3
713 3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(6-окса-2-азаспиро[3,4]октан-2-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 664,3
714 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(дифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 635,3
715 1-(транс-4-((4-(циклопропиламино)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина 608,3
716 3-(2,2-дифторэтил)-1-(транс-4-((4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 652,3
717 3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(2-окса-7-азаспиро[3,5]нонан-7-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 678,3
[0593]
[Таблица 1-141]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
718 3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(2-окса-6-азаспиро-[3,4]октан-6-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 664,3
719 3-(2,2-дифторэтил)-1-(транс-4-((4-(3,4-дигидро-2,6-нафтиридин-2(1H)-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина 685,4
720 3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(2-окса-7-азаспиро-[4,4]нонан-7-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 678,3
721 3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(пропил-амино)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 610,3
722 3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((пропан-2-ил)амино)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-мочевина 610,3
723 1-(транс-4-((4-((3,3-дифторциклобутил)амино)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 658,3
[0594]
[Таблица 1-142]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
724 3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(((1-метил-1H-имидазол-2-ил)метил)-амино)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 662,3
725 3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(1,4-оксазепан-4-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-мочевина 652,3
726 3-(2,2-дифторэтил)-1-(транс-4-((4-(4-гидроксиазепан-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-мочевина 666,3
727 3-(2,2-дифторэтил)-1-(транс-4-((4-(5,6-дигидроимидазо[1,5-a]-пиразин-7(8H)ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-мочевина 674,3
728 3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(5-окса-2-азаспиро[3,4]октан-2-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 664,3
729 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-(2,2,2-трифтор-этил)мочевина 671,3
[0595]
[Таблица 1-143]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
730 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевина 685,3
731 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(циклопропилметил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина 643,3
732 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(циклопропилметил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина 657,3
733 3-(2,2-дифторэтил)-1-(транс-4-((4-(4-фтор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевина 637,3
734 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(дифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 649,3
735 2,2-дифторпропил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат 668,2
[0596]
[Таблица 1-144]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
736 2,2-дифторпропил (транс-4-((4-(4-хлор-1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат 682,3
737 3-(2,2-дифторэтил)-1-(транс-4-((4-(1-(дифтор-метил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифтор-метил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 669,3
738 3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-мочевина 620,3
739 3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-мочевина 633,3
740 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2,2-дифторпропил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина 668,3
741 3-(2,2-дифторэтил)-1-(транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)мочевина 708,3
[0597]
[Таблица 1-145]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
742 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-((1-фторциклопропил)-метил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина 662,3
743 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевина 672,2
744 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина 654,3
745 1-(транс-4-((4-(4-хлор-5-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина 668,3
746 N-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-гидрокси-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)-3-метил-азетидин-1-карбоксамид 660,3
747 N-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3,3-дифтор-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)пирролидин-1-карбоксамид 680,3
[0598]
[Таблица 1-146]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
748 2,2,2-трифторэтил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 673,2
749 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)карбамат 709,3
750 2-(диметиламино)этил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамат 662,3
751 N-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3,3-дифтор-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)азетидин-1-карбоксамид 666,2
752 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(2-метоксиэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 698,3
753 1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(2-метоксиэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 664,3
[0599]
[Таблица 1-147]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
754 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-этил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-мочевина 668,3
755 1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-этил-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина 634,3
756 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)-3-(2-метоксиэтил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевина 670,3
757 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-этил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-мочевина 640,3
758 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиразин-2-ил)-мочевина 676,2
759 2-метоксиэтил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 649,3
[0600]
[Таблица 1-148]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
760 (1-фторциклопропил)метил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 635,3
761 (1-фторциклопропил)метил (транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 718,3
762 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)- пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина 721,2
763 1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(2-метокси-этил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиразин-2-ил)-мочевина 636,3
764 1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-этил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевина 606,3
765 3-(2,2-дифторэтил)-1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 642,3
[0601]
[Таблица 1-149]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
766 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 710,3
767 2-(диметиламино)этил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 717,3
768 1-(транс-4-((4-(1-(дифтор-метил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина 687,3
769 (1-фторциклопропил)метил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)(5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-ил)пиразин-2-ил)карбамат 662,2
770 (1-фторциклопропил)метил (транс-4-((4-(4-хлор-5-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-(5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 676,3
771 N-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-фтор-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)азетидин-1-карбоксамид 648,3
[0602]
[Таблица 1-150]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
772 N-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-N-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)азетидин-1-карбоксамид 630,3
773 N-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-метокси-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)азетидин-1-карбоксамид 660,3
774 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифтор-этил)мочевина 658,3
775 3-(2-метоксиэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((3-метил-оксетан-3-ил)окси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 634,3
776 3-этил-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 604,3
777 3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 640,3
[0603]
[Таблица 1-151]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
778 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-этоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевина 686,3
779 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(6-метоксипиридин-3-ил)пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевина 671,2
780 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(пиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина 642,2
781 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифтор-этил)мочевина 670,3
782 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифтор-этил)мочевина 658,2
783 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифтор-этил)мочевина 672,3
[0604]
[Таблица 1-152]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
784 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-(циклопропил-метил)-1H-пиразол-4-ил)-пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина 684,3
785 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевина 658,2
786 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-(оксан-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифтор-этил)мочевина 714,3
787 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифтор-этил)мочевина 708,3
788 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевина 666,2
789 1-(5-(2-аминопиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевина 657,2
[0605]
[Таблица 1-153]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
790 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифтор-этил)мочевина 702,2
791 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифтор-этил)мочевина 680,2
792 1-(транс-4-((4-(4-хлор-1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина 694,3
793 1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина 660,3
794 3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-мочевина 626,3
795 3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-мочевина 625,3
[0606]
[Таблица 1-154]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
796 N-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-2-метокси-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)ацетамид 619,3
797 N-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-2-метокси-N-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-ацетамид 635,3
798 N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)бутанамид 672,3
799 3-этил-1-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 673,3
800 2-метоксиэтил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 704,2
801 этил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 674,3
[0607]
[Таблица 1-155]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
802 3-((1-аминоциклопропил)-метил)-1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 675,4
803 (1-аминоциклопропил)метил (транс-4-((4-(1-(дифтор-метил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-цикло-гексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 676,3
804 1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина 678,3
805 1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)-3-((оксетан-3-ил)метил)-мочевина 676,3
806 3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-мочевина 598,3
807 3-(3,3-дифторцикло-бутил)-1-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевина 735,3
[0608]
[Таблица 1-156]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
808 2-(морфолин-4-ил)этил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 759,4
809 2,2-дифторэтил (5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиразин-2-ил)-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)-окси)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)карбамат 599,3
810 2,2-дифторэтил (5-(1-(оксан-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)карбамат 669,3
811 N-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-2-метокси-N-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиразин-2-ил)ацетамид 607,3
812 N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-2-метокси-N-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиразин-2-ил)ацетамид 646,3
813 N-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-бутанамид 589,2
[0609]
[Таблица 1-157]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
814 N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-N-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)бутанамид 644,3
815 2-метокси-N-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-ацетамид 563,3
816 N-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-N-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-бутанамид 561,3
817 N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-2-метокси-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-ацетамид 674,3
818 N-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-N-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)-бутанамид 617,3
819 2,2-дифторэтил (5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-карбамат 599,3
[0610]
[Таблица 1-158]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
820 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 682,2
821 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-(5-(1-(оксан-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)карбамат 752,3
822 2,2-дифторэтил (транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-(5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 682,2
823 1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-(2,2-дифторпропил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиразин-2-ил)мочевина 656,3
824 3-циклопропил-1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-мочевина 618,3
825 1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиразин-2-ил)-3-пропил-мочевина 620,3
[0611]
[Таблица 1-159]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
826 4,4-дифтор-N-(транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)бутанамид 708,3
827 2-этокси-N-(транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)ацетамид 688,3
828 N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-N-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)-пропанамид 658,4
829 4,4-дифтор-N-(транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-бутанамид 680,3
830 N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-3-метил-N-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-бутанамид 658,3
831 2-этокси-N-(транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)-ацетамид 660,3
[0612]
[Таблица 1-160]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
832 N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-N-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)пентанамид 658,3
833 2-циклопропил-N-(транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиразин-2-ил)ацетамид 656,3
834 2-(диметиламино)-2-метилпропил (транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-карбамат 745,4
835 3-(2,2-дифторпропил)-1-(транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-мочевина 723,3
836 2-гидрокси-2-метилпропил (транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-карбамат 718,3
837 2-(азетидин-1-ил)этил (транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)-карбамат 729,3
[0613]
[Таблица 1-161]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
838 2-гидрокси-2-метил-пропил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)карбамат 690,3
839 2-гидрокси-2-метил-пропил (транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)карбамат 651,3
840 2-гидрокси-2-метил-пропил (транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 679,3
841 2-гидрокси-2-метилпропил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 663,3
842 2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамат 765,3
843 2-циклопропил-N-(транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)ацетамид 684,3
[0614]
[Таблица 1-162]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
844 (1-аминоциклопропил)-метил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-карбамат 715,3
845 пропан-2-ил (транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-карбамат 688,3
846 1-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевина 727,3
847 этил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-карбамат 673,3
848 2-(диметиламино)этил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-карбамат 716,3
849 1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)цикло-гексил)-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-мочевина 677,3
[0615]
[Таблица 1-163]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
850 1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-пропилмочевина 647,3
851 3-циклопропил-1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-мочевина 645,3
852 1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-3-пропан-2-илмочевина 647,3
853 пропан-2-ил (транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-карбамат 687,3
854 (1-фторциклопропил)метил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифтор-метил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат 717,3
855 2-метоксиэтил (транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-карбамат 703,3
[0616]
[Таблица 1-164]
Номер примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
856 N-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)-N-(транс-4-((4-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)бутанамид 583,3
857 N-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)-N-(транс-4-((4-(1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)бутанамид 582,4
858 N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-бутанамид 671,3
[0617]
Кроме того, соединения сравнительных примеров 1-10 в следующих таблицах получали методами, приведенными в упомянутых выше примерах, или аналогичными им методами. В таблицах, MS представляют измеренные величины.
[0618]
[Таблица 2-1]
Номер сравни-тельного примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
1 циклопропил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-карбамат 588,2
2 N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)цикло-пропанкарбоксамид 670,3
3 циклопропил (транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 658,3
4 циклопропил (транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-карбамат 685,3
5 1-(5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)-1-(транс-4-((4-((оксетан-3-ил)окси)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)мочевина 562,2
6 3,3-дифторциклобутил (транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-цианопиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)-карбамат 637,2
[0619]
[Таблица 2-2]
Номер сравни-тельного примера Название по номенклатуре IUPAC Структурная формула Соль MS
7 3,3-дифторциклобутил (транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)-циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиразин-2-ил)карбамат 736,3
8 циклопропил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)-пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)-пиримидин-2-ил)-амино)циклогексил)-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамат 686,3
9 3,3-дифторциклобутил (транс-4-((4-(5-(метан-сульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-пиридин-2-ил)карбамат 735,3
10 3-бензил-1-(транс-4-((5-циано-2-(оксетан-3-ил-окси)пиримидин-4-ил)-амино)циклогексил)-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина 580,4
[0620]
Пример эксперимента по биологической активности 1. Анализ связывания CDK12
(1) Синтез BODIPY-FL-меченого AT-7519
К смеси 4-((2,6-дихлорбензоил)амино)-N-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида (AT-7519) (14,92 мг), (3-(2-((3,5-диметил-1H-пиррол-2-ил-каппа-N)метилен)-2H-пиррол-5-ил-каппа-N)пропаноат)-(дифтор)бора (9,5 мг), HATU (16,08 мг) и DMF (0,5 мл) добавляли DIPEA (0,017 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищали методом HPLC (вода/ацетонитрил с добавкой 0,1% TFA). Полученную фракцию нейтрализовывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток пропускали через короткую колонку с силикагелем силикагель (метанол/этилацетат), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали смесью этилацетат/гептан (1/1) с получением (4-((2,6-дихлорбензоил)амино)-N-(1-(3-(2-((3,5-диметил-1H-пиррол-2-ил-каппа-N)метилен)-2H-пиррол-5-ил-каппа-N)пропаноил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамидат)(дифтор)бора (BODIPY-FL-меченого AT-7519) (14 мг).
[0621]
(2) Подтверждение связывания CDK12 и BODIPY-FL-меченого AT-7519 методом резонансного переноса энергии флюоресценции с временным разрешением (TR-FRET)
Различные концентрации BODIPY-FL-меченого AT-7519 добавляли к буферу для исследования (50 мМ Hepes (pH 7,2-7,5), 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0,01% Brij-35, 0,1 мМ DTT), дополненному комплексом His-меченая CDK12/CycK, тербий-меченым стрептавидином (Cisbio) и биотин-меченым антителом против гистидина (Thermo Fisher Scientific). Конечные концентрации комплекса CDK12/CycK, тербий-меченого стрептавидина и биотин-меченого антитела против гистидина составляли 2,5 нМ, 0,2 нМ и 0,4 нМ, соответственно. После выдерживания в течение 120 минут при комнатной температуре, измеряли интенсивность флуоресценции тербия и BODIPY-FL на приборе Envision (PerkinElmer). Величину сигнала каждой лунки определяли с использованием TR-FRET отношения, рассчитанного по следующей формуле.
TR-FRET отношение = (величина флуоресценции BODIPY-FL) ÷ (величина флуоресценции тербия)
Аналогичное испытание проводили в присутствии 2 мкМ AT-7519 и результат принимали в качестве неспецифического TR-FRET сигнала. Было подтверждено, что BODIPY-FL-меченый AT-7519 специфически связывается с CDK12, так как TR-FRET сигнал в условиях отсутствия AT-7519 был значительно более высоким по сравнению с сигналом в присутствии 2 мкМ AT-7519 (фигура 1).
[0622]
(3) Измерение ингибирующей активности в отношении CDK12 путем проведения анализа связывания
Комплекс His-меченая CDK12/CycK добавляли в буфер для проведения анализа связывания, дополненный BODIPY-FL-меченым AT-7519, тербий-меченым стрептавидином и биотин-меченым антителом против гистидина, и смесь выдерживали в течение не более чем 60 минут при комнатной температуре. Этот раствор добавляли в планшет для проведения исследования, содержащий распределенное в нем испытуемое соединение, и смесь выдерживали в течение 120 минут при комнатной температуре. Конечные концентрации комплекса CDK12/CycK, BODIPY-FL-меченого AT-7519, тербий-меченого стрептавидина и биотин-меченого антитела против гистидина составляли 2 нМ, 66 нМ, 0,2 нМ и 0,4 нМ, соответственно. Интенсивность флуоресценции тербия и BODIPY-FL измеряли на приборе Envision. Величину сигнала каждой лунки определяли с использованием TR-FRET отношения, рассчитанного по следующей формуле.
TR-FRET отношение = (величина флуоресценции BODIPY-FL) ÷ (величина флуоресценции тербия)
Степень ингибирования (%) испытуемого соединения в отношении CDK12 рассчитывали по следующей формуле.
Степень ингибирования (%) = (1-(TR-FRET отношение испытуемого соединения - слепая проба) ÷ (контрольная проба - слепая проба)) × 100
TR-FRET отношение реакционной смеси фермента CDK12 в условиях без добавления соединения указано в качестве контрольной пробы, и TR-FRET отношение в условиях добавления 3 мкМ AT-7519 указано в качестве слепой пробы.
Данные по степени ингибирования испытуемого соединения в отношении CDK12 при концентрации соединения 1 мкМ представлены ниже.
[0623]
[Таблица 3-1]
Номер примера Степень ингибирования (%) при концентрации 1 мкМ
199 101
319 94
440 99
469 94
482 104
483 103
485 102
492 92
495 81
527 102
530 100
532 106
536 96
538 86
539 99
542 100
552 98
553 100
566 102
574 103
575 101
577 88
581 88
582 91
587 102
588 99
589 100
592 101
595 104
596 103
599 102
600 83
603 76
605 90
606 96
608 98
609 99
610 103
[0624]
[Таблица 3-2]
Номер примера Степень ингибирования (%) при концентрации 1 мкМ
611 101
614 95
619 98
620 97
623 100
625 103
626 105
627 98
628 100
629 100
630 104
631 103
633 102
[0625]
(4) Измерение ингибирующей активности в отношении CDK12 путем проведения анализа связывания (BODIPY-FL меченый AT-7519 в условиях высокой концентрации)
Комплекс His-меченая CDK12/CycK смешивали с буфером для проведения анализа связывания, дополненным BODIPY-FL-меченым AT-7519, тербий-меченым стрептавидином и биотин-меченым антителом против гистидина. Этот раствор добавляли в планшет для проведения исследования, содержащий распределенное в нем испытуемое соединение, и смесь выдерживали в течение 120 минут при комнатной температуре. Конечные концентрации комплекса CDK12/CycK, BODIPY-FL-меченого AT-7519, тербий-меченого стрептавидина и биотин-меченого антитела против гистидина составляли 8 нМ, 1320 нМ, 0,2 нМ и 0,4 нМ, соответственно. Интенсивность флуоресценции тербия и BODIPY-FL измеряли на приборе Envision. Величину сигнала каждой лунки определяли с использованием TR-FRET отношения, рассчитанного по следующей формуле.
TR-FRET отношение = (величина флуоресценции BODIPY-FL) ÷ (величина флуоресценции тербия)
Степень ингибирования (%) испытуемого соединения в отношении CDK12 рассчитывали по следующей формуле.
Степень ингибирования (%) = (1-(TR-FRET отношение испытуемого соединения - слепая проба) ÷ (контрольная проба - слепая проба)) × 100
TR-FRET отношение реакционной смеси фермента CDK12 в условиях без добавления соединения указано в качестве контрольной пробы, и TR-FRET отношение в условиях добавления 30 мкМ AT-7519 указано в качестве слепой пробы.
Данные по степени ингибирования испытуемого соединения в отношении CDK12 при концентрации соединения 1 мкМ представлены ниже.
[0626]
[Таблица 3-3]
Номер примера Степень ингибирования (%) при концентрации 1 мкМ
612 100
640 105
693 100
729 92
740 86
741 87
742 87
743 81
744 92
745 94
746 91
752 90
756 90
764 91
766 96
767 102
768 92
777 92
796 95
797 92
798 92
799 96
800 91
804 94
808 99
811 94
812 95
814 99
820 99
826 106
827 109
831 107
836 106
838 103
841 79
848 108
849 110
858 109
[0627]
Пример эксперимента по биологической активности 2. Измерение ингибирующей активности в отношении CDK12/CycK
Испытуемое соединение, растворенное в DMSO добавляли в реакционный раствор (50 мМ HEPES (pH 7,5), 10 мМ MgCl2, 1 мМ DTT, 0,01% Tween 20, 0,01% BSA), содержащий фермент CDK12/CycK и ULight-меченый eIF4E-связывающий белок 1 (4E-BP1) (Thr37/Thr46) пептида (PerkinElmer), и смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 60 минут. Добавляли испытуемое соединение с получением раствора АТФ с конечной концентрацией 10 мкМ или 500 мкМ для инициирования ферментативной реакции, и смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 60 минут. Для прерывания реакции добавляли буфер для детекции LANCE (PerkinElmer), содержащий европий-меченое антитело против фосфорилирования 4E-BP1 (Thr37/Thr46) (PerkinElmer) и EDTA (конечная концентрация 10 мМ). После выдерживания в течение 60 минут, измеряли величину времени тушения флуоресценции (возбуждение 320 нм, эмиссия 615 нм, 665 нм) на приборе Envision (PerkinElmer). Степень ингибирования (%) испытуемого соединения в отношении CDK12/CyclinK рассчитывали по следующей формуле.
Степень ингибирования (%) = (1-(число импульсов испытуемого соединения - слепая проба) ÷ (контрольная проба - слепая проба)) × 100
Число импульсов реакционной смеси фермента CDK12 в условиях без добавления соединения указано в качестве контрольной пробы, и число импульсов без добавления соединения и без добавления фермента CDK12/CycK указано в качестве слепой пробы.
Результаты измерений, полученные упомянутым выше методом (степень ингибирования (%) величины сигнала при концентрации испытуемого соединения 1 мкМ относительно контрольной пробы) представлены ниже.
[0628]
[Таблица 4]
Номер примера Степень ингибирования (%) при концентрации 1 мкМ
319 98
440 101
469 103
485 103
527 99
530 104
536 95
539 109
553 106
566 100
574 99
575 97
577 98
581 102
582 110
588 100
589 115
596 100
600 108
603 103
605 100
608 102
609 107
610 99
611 101
614 105
[0629]
Пример эксперимента по биологической активности 3. Измерение CTD pSer2 с использованием линии клеток A2780 рака яичников человека и метода In-Cell Western
Клетки A2780 (ATCC) высевали в 96-луночном планшете при плотности 1,8×104 клеток/лунка, и клетки культивировали в течение ночи в среде для культивирования клеток RPMI1640 (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation), содержащей 10% FBS (фетальной бычьей сыворотки) и 1% пенициллин/стрептомицин. Добавляли испытуемое соединение, растворенное в среде для выращивания клеток, и смесь выдерживали в течение 4 часов в инкубаторе с CO2 (37°C). Клетки фиксировали с помощью ALTFiX (Falma) в течение 30 минут и промывали 3 раза промывочным буфером (20 мМ Tris-HCl (pH 7,5), 500 мМ NaCl, 0,1% Tween20). Добавляли 0,1% Triton-X-100, разбавляли с помощью PBS(-), и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем, добавляли блокирующий буфер (LI-COR), и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли антитело против CTD pS2 (Abcam), суспендированное в разбавителе для антитела (блокирующий буфер: PBS(-)-разбавленный 0,1% Tween20=1:1), и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь промывали 3 раза промывочным буфером, добавляли IRDye800CW-меченое антикозье антитело (LI-COR), и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь промывали 3 раза промывочным буфером, и измеряли флуоресценцию при 800 нм на приборе Aerius (LI-COR).
The степень ингибирования (%) испытуемого соединения в отношении внутриклеточного CTD pSer2 клеток A2780 рассчитывали по следующей формуле.
Степень ингибирования (%) = (1-(число импульсов испытуемого соединения - слепая проба) ÷ (контрольная проба - слепая проба)) × 100
Число импульсов клеток A2780 в условиях без добавления соединения указано в качестве контрольной пробы, и число импульсов в условиях без добавления соединения и без добавления первого антитела указано в качестве слепой пробы.
Результаты измерений, полученные упомянутым выше методом (степень ингибирования величины сигнала при концентрации испытуемого соединения 1 мкМ относительно контрольной пробы) представлены ниже.
[0630]
[Таблица 5]
Номер примера Степень ингибирования (%) при концентрации 1 мкМ
319 69
440 54
469 62
485 63
527 70
530 64
536 82
539 71
553 74
566 72
574 83
575 63
577 87
581 70
582 72
588 75
589 78
596 71
600 81
603 81
605 73
608 44
609 41
610 49
611 48
614 54
[0631]
Пример эксперимента по биологической активности 4. Испытание на in vitro подавление пролиферацииАктивность соединения по подавлению пролиферации клеток A2780 оценивали следующим методом.
Клетки A2780 высевали в 384-луночном белом планшете при плотности клеток 1000 клеток/40 мкл/лунка или в 96-луночном белом планшете при плотности клеток 1000 клеток/90 мкл/лунка с использованием среды для анализа (среды RPMI1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)), и инкубировали при 37°C в 5% CO2.
На следующий день, испытуемое соединение, растворенное в диметилсульфоксиде (DMSO), разбавляли средой для анализа, полученный раствор соединения добавляли по 40 мкл/лунка или 10 мкл/лунка в каждую лунку планшета, содержащую клетки A2780, и смесь инкубировали (группа добавления испытуемого соединения). Кроме того, проводили аналогичную реакцию без добавления испытуемого соединения (группа без добавления испытуемого соединения).
Через три дня, добавляли 80 мкл или 100 мкл реагента CellTiter-Glo (Promega), и смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем измеряли люминесценцию каждой лунки многоканальным счетчиком ARVO-MX (Perkin Elmer Inc.).
Степень ингибирования пролиферации (%) клеток A2780 для каждого испытуемого соединения рассчитывали по следующей формуле.
Степень ингибирования пролиферации (%) = (1-люминисценция группы добавления испытуемого соединения ÷ люминесценция группы без добавления испытуемого соединения) × 100
Степень ингибирования (%) пролиферации клеток A2780 при концентрации 1 мкМ испытуемого соединения приведена ниже.
[0632]
[Таблица 6-1]
Номер примера Степень ингибирования (%) при концентрации 1 мкМ
319 97
440 98
469 97
485 97
527 97
530 97
536 91
539 96
553 98
566 98
574 97
575 99
577 94
581 99
582 97
588 98
589 97
596 99
600 93
603 93
605 98
608 99
609 99
610 98
611 97
612 97
614 94
693 98
729 98
740 96
742 96
743 95
744 97
764 95
766 99
767 99
[0633]
[Таблица 6-2]
Номер примера Степень ингибирования (%) при концентрации 1 мкМ
798 99
799 99
804 96
820 99
826 98
827 99
831 99
836 99
838 98
841 99
848 99
849 97
858 99
[0634]
Пример эксперимента по биологической активности 6. Противоопухолевое действие в модели, несущей опухолевые клетки SUM149PT
Клетки SUM149PT опухоли рака молочной железы человека суспендировали в растворе смеси Matrigel (BD BIOSCIENCES):HBSS (Thermo Fisher Scientific)=1:1 и подкожно трансплантировали в количестве 3×106 клеток в брюшко мышам линии BALB/cAJcl-nu/nu (CLEA Japan, Inc.). Измеряли диаметр пересаженной опухоли, и объем опухоли рассчитывали по следующей формуле.
Объем опухоли=большая ось × малая ось × малая ось × (1/2)
Отбирали индивидуумов, у которых опухоль в результате роста достигала объема приблизительно 120 мм3, и для эксперимента использовали группы по 5 мышей. Суспензию испытуемого соединения в растворе 0,5% метилцеллюлозы (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation) перорально вводили в дозе 60 мг/кг (10 мл/кг) два раза в сутки в течение 2 недель. Объем опухоли измеряли за один день до начала введения и каждые 4 дня, начиная со дня 3. На следующий день после завершения введения лекарственного препарата в течение 14 дней, окончательно измеряли диаметр опухоли и рассчитывали объем опухоли. Степень пролиферации опухоли в группе введения испытуемого соединения относительно контрольной группы введения принимали за отношение увеличения среднего объема опухоли T/C и рассчитывали по следующей формуле.
T/C = (объем опухоли в группе введения испытуемого соединения после завершения введения - объем опухоли в группе введения испытуемого соединения за один день до начала введения)/(объем опухоли в контрольной группе введения после завершения введения - объем опухоли в контрольной группе введения за один день перед началом введения) × 100
Величина T/C для испытуемого соединения приведена ниже.
[0635]
[Таблица 7]
Испытуемое соединение (номер примера) Доза
(мг/кг)		 T/C
(%)
612 60 -22
[0636]
Пример приготовления лекарственной формы 1 (изготовление капсулы)
1) соединение примера 1 30 мг
2) тонко измельченная целлюлоза 10 мг
3) лактоза 19 мг
4) стеарат магния 1 мг
Итого 60 мг
Компоненты 1), 2), 3) и 4) смешивали и наполняли смесью желатиновую капсулу.
[0637]
Пример приготовления лекарственной формы 2 (изготовление таблеток)
1) соединение примера 1 30 г
2) лактоза 50 г
3) кукурузный крахмал 15 г
4) карбоксиметилцеллюлоза кальция 44 г
5) стеарат магния 1 г
Итого 1000 таблеток 140 г
Суммарное количество 1), 2) и 3) и 4) (30 г) замешивают с водой, сушат под вакуумом и просеивают. Просеянный порошок смешивают с 4) (14 г) и 5) (1 г), и смесь штампуют с помощью таблетирующей машины, в результате чего получают 1000 таблеток, содержащих 30 мг соединения примера 1 в одной таблетке.
[Промышленная применимость]
[0638]
Соединение по настоящему изобретению может обладать очень высоким ингибирующим действием в отношении CDK12, и можно предполагать, что это соединение может применяться в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства против рака и другого подобного заболевания.
[0639]
Это заявка основана на зарегистрированной в Японии патентной заявке No. 2018-063740, полное содержание которой включено в настоящую заявку путем ссылки на нее.

Claims (43)

1. Соединение, представленное формулой (I)
,
где R1 представляет собой
(1) C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) C1-6 алкоксильной группы и (c) феноксильной группы,
(2) C1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) гидроксильной группы, (c) фенильной группы, (d) C1-6 алкоксильной группы, (e) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы, и (h) пиридильной группы,
(3) азетидинильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) гидроксильной группы и (b) C1-6 алкильной группы, или
(4) -NR2R3, где R2 представляет собой атом водорода и R3 представляет собой C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) гидроксильной группы, (c) C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена и аминогруппы, (d) C1-6 алкоксильной группы и (e) фенильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена;
кольцо A представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиразиновое кольцо, каждое из которых необязательно дополнительно замещено с помощью 1-5 заместителей, выбранных из пиразолильной, пиримидильной или пиридильной группы, каждая из которых необязательно замещена с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) C1-6 алкильной группы и (c) C1-6 алкоксильной группы;
кольцо B представляет собой дополнительно незамещенное циклогексановое кольцо;
кольцо С представляет собой пиримидиновое кольцо, то есть X представляет собой N, необязательно дополнительно замещенное с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из:
(1) цианогруппы,
(2) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена,
(3) оксетанилоксильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 С1-6 алкильных групп,
(4) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью заместителя (заместителей), выбранных из (a) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, (b) оксетанильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп,
(5) азетидинильной, азепанильной, оксазаспиро[3.4]октильной группы, каждая из которых необязательно замещена с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) гидроксильной группы и (с) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп,
(6) тиенильной, пиразолильной, пиридинильной группы, каждая из которых необязательно замещена с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) цианогруппы, (b) атома галогена, (c) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена и (d) C1-6 алкилсульфонильной группы,
или его фармакологически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой
(1) C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, C1-6 алкоксильной группы и феноксильной группы,
(2) C1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) гидроксильной группы, (c) фенильной группы, (d) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью C1-6 алкильной группы, и (e) пиридильной группы, и
(3) -NR2R3, где R2 представляет собой атом водорода и R3 представляет собой C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) гидроксильной группы, (c) C3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, (d) фенильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена;
кольцо A представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиридазиновое кольцо или пиразиновое кольцо, каждые из которых необязательно дополнительно замещены с помощью 1-5 заместителей, выбранных из пиразолильной, пиридильной или пиримидинильной группы, каждая из которых необязательно замещена с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) оксогруппы, (b) C1-6 алкильной группы и (c) C1-6 алкоксильной группы;
кольцо B представляет собой дополнительно незамещенное циклогексановое кольцо; и
кольцо С представляет собой пиримидиновое кольцо, то есть X представляет собой N, необязательно дополнительно замещенное с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из
(1) цианогруппы,
(2) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена,
(3) оксетанилоксильной группы,
(4) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной с помощью заместителя (заместителей), выбранных из (a) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, и (b) оксетанильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 C1-6 алкильных групп,
(5) азетидинильной, азепанильной или оксазаспиро[3.4]октильной группы, каждая из которых необязательно замещена с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) гидроксильной группы и (c) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 гидроксильных групп, и
(6) тиенильной, пиразолильной или пиридильной группы, каждая из которых необязательно замещена с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из (a) цианогруппы, (b) атома галогена, (c) C1-6 алкильной группы, необязательно замещенной с помощью от 1 до 3 атомов галогена, и (d) C1-6 алкилсульфонильной группы,
или его фармакологически приемлемая соль.
3. Лекарственный препарат, содержащий эффективное количество соединения по п. 1 или его фармакологически приемлемой соли, где лекарственный препарат представляет собой ингибитор CDK12.
4. Лекарственный препарат по п. 3, где лекарственный препарат представляет собой профилактическое или терапевтическое противораковое средство.
5. Соединение по п.1, представляющее собой
1-(транс-4-((4-(4-хлор-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2,2-дифторэтил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)мочевину или его фармакологически приемлемую соль.
6. Соединение по п.1, представляющее собой
1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-этил-1-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)мочевину или его фармакологически приемлемую соль.
7. Соединение по п.1, представляющее собой
N-(транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-N-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)бутанамид или его фармакологически приемлемую соль.
8. Соединение по п.1, представляющее собой
1-(транс-4-((4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1-(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)мочевину или его фармакологически приемлемую соль.
9. Соединение по п.1, представляющее собой
2-гидрокси-2-метилпропил (транс-4-((4-(5-(метансульфонил)пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)амино)циклогексил)(5-(2-метоксипиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)карбамат или его фармакологически приемлемую соль.
RU2020135347A 2018-03-29 2019-03-28 Гетероциклическое соединение RU2815003C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018-063740 2018-03-29
JP2018063740 2018-03-29
PCT/JP2019/013531 WO2019189555A1 (ja) 2018-03-29 2019-03-28 複素環化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2020135347A RU2020135347A (ru) 2022-05-04
RU2815003C2 true RU2815003C2 (ru) 2024-03-11

Family

ID=

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1464335A2 (en) * 2003-03-31 2004-10-06 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
WO2006035967A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives and their use as medicaments for treating diseases related to mch receptor
WO2015058140A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2016142855A2 (en) * 2015-03-09 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as cdk inhibitors
WO2016193939A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted heterocyclyl derivatives as cdk inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1464335A2 (en) * 2003-03-31 2004-10-06 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
WO2006035967A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives and their use as medicaments for treating diseases related to mch receptor
WO2015058140A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2016142855A2 (en) * 2015-03-09 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as cdk inhibitors
WO2016193939A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted heterocyclyl derivatives as cdk inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ITO M. И ДР. Discovery of 3-Benzyl-1-( trans-4-((5-cyanopyridin-2-yl)amino)cyclohexyl)-1-arylurea Derivatives as Novel and Selective Cyclin-Dependent Kinase 12 (CDK12) Inhibitors. J Med Chem, 2018, vol. 61, no. 17, pp. 7710-7728. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6655052B2 (ja) ビヘテロアリール化合物及びその使用
EP3322711B1 (en) Hpk1 inhibitors and methods of using same
AU2024200566A1 (en) Pyridazinones as PARP7 inhibitors
CN107011348B (zh) 作为btk活性的抑制剂的杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮化合物
CN104520290B (zh) 酰氨基螺环酰胺和磺酰胺衍生物
AU2016287335B2 (en) TBK/IKKepsilon inhibitor compounds and uses thereof
JP2018087213A (ja) Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP3071205A1 (en) Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
KR20160056896A (ko) Ｐｉｍ 키나아제 억제제로서 유용한 푸로- 및 티에노-피리딘 카복사미드 화합물
KR20140071361A (ko) 피라졸로[3,4-c]피리딘 화합물 및 사용 방법
JP2016504990A (ja) Ｂｅｔタンパク質抑制性ジヒドロピリドピラジノン
EP3133075B1 (en) Fused heterocyclic compound
US20230117295A1 (en) Nitrogen containing heterocycles as cdk12 inhibitors
US10961238B2 (en) Modulators of hedgehog (Hh) signaling pathway
CN107848971B (zh) 杂环化合物
WO2020116662A1 (ja) シクロアルカン−１，３−ジアミン誘導体
RU2815003C2 (ru) Гетероциклическое соединение
EP3514149B1 (en) Heterocyclic amide compound
US10800754B2 (en) Heterocyclic amide compound
WO2023233033A1 (en) Novel par-2 inhibitors
WO2022117882A2 (en) Novel par-2 inhibitors
KR20240016977A (ko) 2,8-디아자스피로[4.5]데칸 화합물
TW202417458A (zh) 調節her2的化合物及方法