KR20240016977A

KR20240016977A - 2,8-디아자스피로[4.5]데칸 화합물

Info

Publication number: KR20240016977A
Application number: KR1020237042291A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 존 맥커랄; 앨리스 로즈 웡; 제임스 존 크라우포드; 웬디 리; 궝 와 라이; 귈라움 펠레티어; 스테파니 로이; 다나 크리스틴 윈터; 미키코 오쿠무라; 루트 도렐
Original assignee: 제넨테크, 인크.
Priority date: 2021-06-04
Filing date: 2022-06-03
Publication date: 2024-02-06
Also published as: WO2022253341A1; AU2022284188A1; AR126078A1; CN117425654A; TW202313608A; EP4347594A1; BR112023025393A2; CA3222054A1

Abstract

LATS1/2의 억제제인 (피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 화합물, (2,6-나프티리딘-1-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 화합물 및 (1,7-나프티리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 화합물을 포함하는 2,8-디아자스피로[4.5]데칸 화합물, 이들 화합물을 함유하는 조성물, 및 LATS1/2 활성을 억제하기 위한 방법이 개시된다.

Description

2,8-디아자스피로[4.5]데칸 화합물

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2021년 6월 4일에 출원된 국제특허출원 PCT/CN2021/098358의 이익 및 우선권을 주장하며, 해당 내용은 그 전체로서 본원에 참조된다.

대형 종양 억제 키나제(LATS1 1) 및 대형 종양 억제 키나제 2(LATS2)는 이펙터 전사 인자인 Yes-관련 단백질(YAP) 및 PDZ-결합 모티프(TAZ)를 통한 전사 보조 활성화제를 구성적으로 인산화함으로써 이들을 비활성화하는 Hippo 경로에서의 조절적 세린/트레오닌 키나제이다. Hippo 경로가 활성화되면 일련의 상류 인자들이 Hippo 키나제 MST1/2를 인산화하고, 이는 다시 LATS1/2를 인산화한다. LATS1/2가 YAP 및 TAZ를 인산화하여, YAP 및 TAZ가 세포질 내에 격리되어 분해되도록 한다. Hippo 경로가 비활성화되고 LATS1/2가 제거, 감소 및/또는 비인산화되면 YAP 및 TAZ는 인산화되지 않는 대신 핵으로 전위된다. 핵에서, YAP 및 TAZ는 전사 인자인 TEAD 계열과 같은 전사 인자와 착물을 형성하여 암 저항성, 세포 증식, 세포사멸 및 기타 세포 특성을 비롯한 기능과 관련된 일련의 하류 유전자들을 조절한다. 문헌 보고서들에 따르면 손상 후 YAP/TAZ 활성화가 폐 손상 모델을 포함한 여러 세포 유형에서 조직 재생 및 복구를 촉진하는 것으로 나타났다. 예컨대, LaCanna, R. et al. J Clin Invest. 2019;129(5):2107-2122; 및 JCI Insight. 2019;4(14):e128674.

결과적으로, LATS1 및 LATS2 경로 불활성화는 특발성 폐섬유증(IPF) 및 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)과 같은 인간 질병 또는 병태에서의 약리학적 개입을 위한 선택사항에 해당할 수 있다.

LATS1/2의 억제제인 (피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 화합물, (2,6-나프티리딘-1-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 화합물 및 (1,7-나프티리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 화합물을 포함하는 2,8-디아자스피로[4.5]데칸 화합물, 이들 화합물을 함유하는 조성물, 및 세포 또는 대상체에서 LATS1/2를 억제하고, 손상 후 조직 재생을 촉진하고, LATS1/2 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 질병, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 방법이 개시된다.

일 양태에서, 본원에 상세히 설명한 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)와 같은 그 임의의 변형, 또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 염(예: 이의 약학적으로 허용되는 염)이 제공된다. 또한, 본원에 상세히 설명된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

또 다른 양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 본원에 상세히 설명된 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)와 같은 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 손상 후 조직 재생을 촉진하거나 LATS1/2 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 질병 또는 병태(예: ARDS)를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.

또한, 손상 후 조직 재생을 촉진하거나 LATS1/2 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 질병 또는 병태(예: ARDS)를 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한, 본원에 상세히 설명된 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)와 같은 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.

또한, 본원에 상세히 설명된 방법(예컨대 손상 후 조직 재생 또는 ARDS 치료)에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 본원에 상세히 설명된 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)와 같은 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.

또한, 본원에 상세히 설명된 방법(예컨대, 손상 후 조직 재생 또는 ARDS의 치료)에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 본원에 상세히 설명된 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)와 같은 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 사용이 제공된다.

또한, 손상 후 조직 재생을 촉진하거나 LATS1/2 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 질병 또는 병태(예: ARDS)를 치료하기 위한 키트가 제공되며, 상기 키트는 화학식 (I)의 화합물, 또는 본원에 상세히 설명된 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)와 같은 이의 임의의 변형, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물; 및 사용 지침을 포함한다.

또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)와 같은 이의 임의의 변형을 제조하는 방법이 제공된다. 또한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)와 같은 이의 임의의 변형의 합성에 유용한 화합물 중간체들이 제공된다.

본원에는 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (IA), (IB), (IC), (II-A), (II-B), (II-C), (III-IX)과 같은 이의 변형, 예컨대, 표 1의 화합물 번호 101 내지 201 및 LATS1/2의 억제제인 이의 약학 조성물이 개시된다. 따라서, 상기 화합물 및 상기 조성물은 LATS1/2 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 질병, 장애 또는 병태를 치료하는 데 유용하다.

현재 개시된 요지는 본원의 하기에서 보다 완전하게 설명될 것이다. 하지만, 본원에 기재된 현재 개시된 요지의 많은 변형 및 다른 구현예들이 전술한 설명에서 제시된 교시의 이점을 가지면서 현재 개시된 요지가 속한 기술 분야의 숙련자에게 떠오를 것이다. 따라서, 현재 개시된 요지는 개시된 특정 구현예들에 제한되지 않으며 변형 및 기타 구현예들은 첨부된 청구범위에 속하는 것으로 의도됨을 이해하여야 한다. 즉, 본원에 기재된 요지는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함한다. 원용된 문헌, 특허 및 유사한 자료들 중에서 하나 이상이 정의된 용어, 용어 용례 또는 기재된 기술 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 출원과 상이하거나 상충되는 경우, 본 출원이 우선한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용하는 모든 기술 및 과학 용어는 해당 분야의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참조문헌은 그 전체가 참조로 포함된다.

정의

병태를된 "알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 선형(즉, 비분지형) 또는 분지형 일가 탄화수소 사슬 또는 이들의 조합을 지칭한다(즉, C_1-10은 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미함). 특정 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 기("C_1-20-알킬"), 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 기("C_1-8-알킬"), 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 기("C_1-6-알킬"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 기("C_2-6-알킬"), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기("C_1-4-알킬")이다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체 및 이성질체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 "알케닐"은 지정된 수의 탄소 원자(즉, C_2-10은 2 내지 10개의 탄소 원자를 의미함)를 갖는, 올레핀계 불포화의 적어도 하나의 부위를 갖는(즉, 화학식 C=C의 적어도 하나의 잔기를 갖는), 불포화 선형(즉, 비분지형) 또는 분지형 일가 탄화수소 사슬 또는 이들의 조합을 지칭한다. 알케닐 기는 "시스" 또는 "트랜스" 배열, 또는 대안적으로 "E" 또는 "Z" 배열일 수 있다. 특정 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 기("C₂-₂₀-알케닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 기("C_2-8-알케닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 기("C_2-6-알케닐"), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기("C_2-4-알케닐")이다. 알케닐 기의 예는 에테닐(또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(또는 알릴), 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디에닐와 같은 기, 이의 동족체 및 이성질체 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 "알키닐"은 지정된 수의 탄소 원자(즉, C_2-10은 2 내지 10개의 탄소 원자를 의미함)를 갖는, 아세틸렌계 불포화의 적어도 하나의 부위를 갖는(즉, 화학식 C≡C의 적어도 하나의 잔기를 갖는), 불포화 선형(즉, 비분지형) 또는 분지형 일가 탄화수소 사슬 또는 이들의 조합을 지칭한다. 특정 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 기("C_2-20 알키닐"), 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 기("C_2-8 알키닐"), 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 기("C_2-6 알키닐"), 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기("C_2-4 알키닐")이다. 알키닐 기의 예는 에티닐(또는 아세틸레닐), 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐(또는 프로파길), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐과 같은 기, 이의 동족체 및 이성질체 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 "알킬렌"은 알킬과 동일한 잔기를 지칭하지만 2가이다. 특정 알킬렌 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 기("C_1-6-알킬렌"), 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 기("C_1-5-알킬렌"), 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기("C_1-4-알킬렌"), 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 기("C_1-3-알킬렌")이다. 알킬렌의 예에는 메틸렌(-CH₂-), 에틸렌(-CH₂-CH₂-), 1,3-프로필렌(-CH2-CH2-CH2-), 1,2-프로필렌(- CH(CH3)-CH2-), 1,4-부틸렌(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-) 등과 같은 기를 포함하지만, 이에 제한되 않는다.

본원에 사용된 "알킬리덴"은 알킬과 동일한 잔기를 의미하지만 부착 지점에서 2가를 가지며 이중 결합을 통해 어미 구조에 부착된다. 특정 알킬리덴 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 기("C_1-6-알킬리덴"), 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 기("C_1-5-알킬리덴"), 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기("C_1-4-알킬리덴"), 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 기("C_1-3-알킬리덴")이다. 알킬리덴의 예에는 메틸리덴(=CH₂), 에틸리덴(=CH-CH₃), 1-프로필리덴(-CH-CH₂-CH₃), 2-프로필리덴(=C(CH₃)₂), 1-부틸리덴(=CH₂-CH₂-CH₂-CH₃) 등과 같은 기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 "시클로알킬"은 지정된 수의 탄소 원자(즉, C_3-10은 3 내지 10 개의 탄소 원자를 의미한다)를 갖는 비방향족의 포화 또는 불포화 시클릭 1가 탄화수소 구조를 지칭한다. 시클로알킬은 시클로헥실과 같은 하나의 고리 또는 아다만틸과 같은 다중 고리로 구성될 수 있지만 아릴 기는 제외된다. 하나 이상의 고리를 포함하는 시클로알킬은 융합되거나, 스피로되거나 가교되거나 이들의 조합일 수 있다. 특정 시클로알킬 기는 3 내지 12 개의 환형 탄소 원자를 갖는 기이다. 바람직한 시클로알킬은 3 내지 8 개의 환형 탄소 원자를 갖거나("C_3-8-시클로알킬"), 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는("C_3-6-알키닐") 시클릭 탄화수소이다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸, 노보닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 "아릴"은 단일 고리(예: 페닐) 또는 다중 축합 고리(예: 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 불포화 방향족 카보시클릭 기를 지칭하며, 축합 고리는 방향족일 수도 있고 아닐 수도 있다. 특정 아릴 기는 6 내지 14개의 환형(즉, 고리) 탄소 원자("C_6-14 아릴")를 갖는 기이다. 적어도 한 개의 고리가 비방향족인 한 개 초과의 고리를 갖는 아릴 기는 방향족 고리 위치 또는 비방향족 고리 위치에서 어미 구조에 연결될 수 있다. 한 변형예에서, 적어도 하나의 고리가 비-방향족인 하나 초과의 고리를 갖는 아릴기는 방향족 고리 위치에서 모 구조에 연결된다.

본원에서 사용된 "헤테로아릴"은 1 내지 14 개의 환형(즉, 고리) 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적어도 1 개의 환형 헤테로원자를 갖는 불포화 방향족 시클릭 기를 지칭한다. 헤테로아릴기는 단일 고리(예: 피리딜, 푸릴) 또는 다수의 축합 고리(예: 인돌리지닐, 벤조티에닐)를 가질 수 있되, 축합 고리는 방향족일 수도 있고 아닐 수도 있다. 특정 헤테로아릴 기는 1 내지 12 개의 환형(즉, 고리) 탄소 원자 및 1 내지 6 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형(즉, 고리) 헤테로원자를 갖는 5- 내지 14원 고리; 1 내지 8 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 4 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10원 고리; 및 1 내지 5 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 4 개의 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 5-, 6- 또는 7원 고리이다. 한 변형예에서, 헤테로아릴은 1 내지 6 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 4 개의 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 방향족 5-, 6- 또는 7원 고리를 포함한다. 또 다른 변형예에서, 헤테로아릴은 1 내지 12 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 6 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 폴리시클릭 방향족 고리를 포함한다. 적어도 한 개의 고리가 비방향족인 한 개 초과의 고리를 갖는 헤테로아릴 기는 방향족 고리 위치 또는 비방향족 고리 위치에서 어미 구조에 연결될 수 있다. 한 변형예에서, 적어도 하나의 고리가 비-방향족인 하나 초과의 고리를 갖는 헤테로아릴 기는 방향족 고리 위치에서 어미 구조에 연결된다.

본원에 사용된 "헤테로시클", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가지며 1 내지 14개의 환형(즉, 고리) 탄소 원자 및 질소, 인, 황 또는 산소 등과 같은 1 내지 6개의 환형(즉, 고리) 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 고리 기를 지칭한다. 하나 이상의 고리를 포함하는 헤테로시클은 융합되거나, 스피로되거나 가교되거나 이들의 조합일 수 있다. 융합 고리 시스템에서, 하나 이상의 융합 고리는 시클로알킬일 수 있다. 특정 헤테로시클릴 기는 1 내지 13 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 6 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 3- 내지 14원 고리; 1 내지 11 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 6 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 3- 내지 12원 고리; 1 내지 9 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 4 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 3- 내지 10원 고리; 1 내지 7 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 4 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8원 고리; 및 1 내지 5 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 4 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6원 고리이다. 한 변형예에서, 헤테로시클릴은 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5 또는 1 내지 6 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 2, 1 내지 3 또는 1 내지 4 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7원 고리를 포함한다. 또 다른 변형예에서, 헤테로시클릴은 1 내지 개의 12 환형 탄소 원자 및 1 내지 6 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 폴리시클릭 비방향족 고리를 포함한다.

“할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및/또는 요오도를 지칭한다. 잔기가 하나 초과의 할로겐으로 치환되는 경우, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두사를 사용함으로써 지칭될 수 있고, 예를 들어 디할로아릴, 디할로알킬, 트리할로아릴 등은 2개("디") 또는 3개("트리")의 할로 기로 치환된 아릴 및 알킬을 지칭하고, 이는 반드시 동일한 할로일 수 있지만 반드시 동일한 할로일 필요는 없으며; 따라서 4-클로로-3-플루오로페닐은 디할로아릴의 범위 내에 있다. 하나 이상의 수소가 할로 기로 치환된 알킬 기를 "할로알킬", 예를 들어 "C_1-6 할로알킬"이라 지칭한다. 각각의 수소가 할로 기로 치환된 알킬 기는 "퍼할로알킬"이라고 지칭한다. 바람직한 퍼할로알킬 기는 트리플루오로알킬(-CF₃)이다. 유사하게, "퍼할로알콕시"는 할로겐이 알콕시 기의 알킬 모이어티를 구성하는 탄화수소에서 각각의 H를 대신하는 알콕시 기를 지칭한다. 퍼할로알콕시 기의 예는 트리플루오로메톡시(-OCF₃)이다.

"카르보닐"은 C=O 기를 지칭한다.

"옥소"는 =O 모이어티를 지칭한다.

"같은 자리(geminal)"는 동일한 원자에 부착된 두 모이어티 사이의 관계를 지칭한다. 예를 들어, 잔기 -CH₂-CR^xR^y-에서, R^x 및 R^y는 서로 같은 자리이고, R^x는 R^y에 대해 같은 자리 R 기로 지칭할 수 있다.

달리 명시되지 않는 한 ”선택적으로 치환된"이란 소정의 기가 비치환되거나 해당 기에 대해 나열된 치환기 중 하나 이상(예: 1, 2, 3, 4 또는 5개)에 의해 치환될 수 있음을 의미하되, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 일 구현예에서, 선택적으로 치환된 기는 1개의 치환기를 갖는다. 다른 구현예에서 선택적으로 치환된 기는 2개의 치환기를 갖는다. 다른 구현예에서 선택적으로 치환된 기는 3개의 치환기를 갖는다. 다른 구현예에서 선택적으로 치환된 기는 4개의 치환기를 갖는다. 일부 구현예에서, 선택적으로 치환된 기는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4 또는 1 내지 5 개의 치환기를 갖는다.

본원에서 "억제제"라는 단어의 사용은 분자 표적(예: LATS1/2)의 활성을 억제하는 분자를 의미한다. 본원에서 "억제하다"란 억제제가 존재하지 않는 경우의 해당 효소의 활성과 비교하여 표적 효소의 활성을 감소시키는 것을 의미한다. 일부 양상에서, 용어 "억제하다"는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%의 표적 효소 활성의 감소를 의미한다. 다른 양상에서, 억제하다는 약 5% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 75%, 또는 약 75% 내지 약 100%의 표적 효소 활성의 감소를 의미한다. 일부 양상에서, 억제하다는 약 95% 내지 약 100%의 표적 효소 활성의 감소, 예를 들어 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 활성 감소를 의미한다. 이러한 감소는 시험관 내 키나제 분석을 포함하여 당업자가 인식할 수 있는 다양한 기술을 사용하여 측정될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 질병 또는 병태와 관련하여 "치료" 또는 "치료하는"이란 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미한다. 상기 효과는 질병이나 병태에 대한 부분적 또는 완전한 치유 및/또는 상기 질병이나 병태로으로 인한 부작용이라는 양태에서 치료적인 것에 해당할 있다. 본원에 사용된 "치료"는 다음 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 질병 또는 병태에 따른 하나 이상의 증상의 감소, 질병 또는 병태의 정도 감소, 질병 또는 병태의 안정화(예: 질병 또는 병태의 악화 방지 또는 지연), 질병 또는 병태의 진행 지연 또는 둔화, 질병 상태의 개선, 질병 또는 병태를 치료하는 데 필요한 하나 이상의 약물의 용량 감소, 다른 약물의 효과 증진, 삶의 질 향상, 질병 또는 병태를 야기하거나 이에 원인이 되는 생물학적 경로에서 하나 이상의 지점의 방해, 및/또는 생존 연장. 또한, "치료"에는 조직 손상의 병리학적 결과 감소 및 손상 조직의 재생 촉진이 포함된다. 본원 발명의 방법은 치료에 관한 이들 양상 중에서 하나 이상을 고려한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 효능 및 독성의 파라미터와 조합하여, 주어진 치료적 형태로 유효햐여야 하는 본 발명의 화합물의 양을 의도한다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 하나 이상의 용량일 수 있으며, 즉 원하는 치료 종점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량이 필요할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 치료제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있으며, 화합물 또는 이의 제약적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 다른 제제와 함께, 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성된 경우에 유효량으로 주어지는 것으로 간주될 수 있다. 임의의 공동 투여되는 화합물의 적합한 용량은 화합물의 조합 작용(예를 들어 부가적 또는 상승적 효과)으로 인해 선택적으로 낮아질 수 있다.

"치료 유효량"이란 원하는 치료 결과(예: LATS1/2에 의해 매개된 질병 또는 병태(예: ARDS)의 중증도 또는 기간의 감소, 중증도의 안정화 또는 하나 이상의 증상의 제거)를 발생시키기에 충분한 화합물 또는 이의 염의 양을 지칭한다. 치료적 사용의 경우, 유익하거나 원하는 결과에는, 예를 들어 질병의 발병 중에 나타나는 해당 합병증 및 중간 병리학적 표현형을 포함하여 질병(생화학적, 조직학적 및/또는 행동적)으로 인한 하나 이상의 증상의 감소, 질병으로 고통받는 환자의 삶의 질 향상, 질병을 치료하기 위해 필요한 다른 약제의 용량 감소, 또 다른 약제의 효과 강화, 질병 진행의 지연, 및/또는 환자의 생존 연장을 포함한다.

본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는" 또는 "약리학적으로 허용되는"은 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하고, 예를 들어 물질이 임의의 현저한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 그것이 포함되는 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호 작용하지 않고 환자에게 투여되는 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 바람직하게는 독성학적 및 제조상의 테스트에 요구되는 표준을 충족하고/하거나 미국 식품의약국이 마련한 비활성 성분 가이드에 포함되어 있다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. "약제학적으로 허용되는 염"은 유리(염이 아닌) 화합물의 생물학적 활성 중 적어도 일부를 보유하고 대상체에 약물 또는 제약으로서 투여될 수 있는 염이다. 예를 들어, 이러한 염에는 다음이 포함된다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 산부가염; 또는 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 숙신산, 말레산, 타르타르산 등과 같은 유기산으로 형성되거나; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때; 또는 유기 염기와 조직화할 때 형성된 염. 허용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 히드록사이드, 포타슘 히드록사이드, 소듐 카르보네이트, 소듐 히드록사이드 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 제조 공정에서 제자리에서 제조될 수 있거나, 유리 산 또는 염기 형태인 본 발명의 정제된 화합물을 각각 적합한 유기 또는 무기 염기 또는 산과 개별적으로 반응시키고, 후속 정제 동안 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "부형제"는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 정제와 같은 약 또는 약제의 제조에 사용될 수 있는 불활성 또는 비활성 물질을 의미한다. 제한 없이, 결합제, 붕해제, 코팅, 압축/캡슐화 보조제, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구 투여용 용액, 저작정용 재료, 감미료 또는 향미제, 현탁제/겔화제, 또는 습식 과립화제로서 사용되는 임의의 물질을 포함하는 다양한 물질이 용어 부형제에 포함될 수 있다. 결합제는, 예컨대 카보머, 포비돈, 크산탄 검 등을 포함할 수 있고; 코팅은, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 젤란 검, 말토덱스트린, 장용 코팅 등을 포함하고; 압축/캡슐화 보조제는, 예컨대 탄산칼슘, 덱스크로스, 과당 dc("직접 압축 가능"), 꿀 dc, 유당(무수물 또는 일수화물; 선택적으로 아스파탐, 셀룰로오스, 또는 미정질 셀룰로오스와의 조합), 전분 dc, 자당 등을 포함하고; 붕해제는, 예컨대 크로스카멜로스 나트륨, 젤란 검, 나트륨 전분 글리콜레이트 등을 포함하고; 크림 또는 로션은, 예컨대 말토덱스트린, 카라기난 등을 포함하고; 윤활제는, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 포함하고; 츄어블 정제를 위한 재료는, 예컨대 덱스트로스, 과당 dc, 유당(일수화물, 선택적으로 아스파탐 또는 셀룰로오스와의 조합) 등을 포함하고; 현탁/겔화제는, 예컨대 카라기난, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크산탄 검 등을 포함하고; 감미료는, 예컨대 아스파탐, 덱스트로스, 과당 dc, 소르비톨, 수크로스 dc 등을 포함하고; 습식 과립화제는, 예컨대 탄산칼슘, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로오스 등을 포함한다. 일부 경우들에서, 용어 "부형제" 및 "담체"는 호환적으로 사용된다.

용어 "대상체" 및 "환자"는 동물, 가령, 포유동물을 지칭하며, 영장류(예: 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 지칭하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 상기 대상체는 인간 또는 인간 환자이다.

화합물

본원에 개시된 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(예：약학적으로 허용되는 염), 용매화물(예: 수화물), 전구약물, 대사산물 또는 유도체이다. 이들 화합물은 다른 키나제(예: AKT1, ROCK1 및 PKA)에 대해 높은 역량과 선택성으로 LATS1/2에 결합하고 그 활성을 억제하며, 따라서 LATS1/2 억제로부터 효용이 있을 수 있는 질병 및 병태의 치료를 위한 LATS1/2의 선택적 억제제로서 유용하다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물:

(I)

또는 이의 N-옥사이드, 또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염), 용매화물(예: 수화물), 전구약물, 대사물질 또는 유도체를 제공하며, 여기서:

R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴이며;

R²는 수소, 할로겐, C_1-6 알킬,-O(C_1-6 알킬), -NH(C_1-6 알킬) 또는 -N(C_1-6 알킬)₂이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R³은 수소, C_{1- 6}알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실,-O(C_{1- 6} 알킬), C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐이고, 여기서 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R⁴는 수소, 할로겐, 시아노,-NR^43aR^43b,-OR⁴⁴, C_1-6 알킬 또는 C_3-6 시클로알킬이고, 여기서 C_1-6 알킬 및 C_3-6 시클로알킬은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

G¹은 N 또는 CR⁴¹이고, G²는 N 또는 CR⁴²이되, 단 G¹ 및 G² 중 하나 또는 모두가 N이며;

R⁴¹ 및 R⁴²은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -NR^43aR^43b, -OR⁴⁴, C_1-6알킬 또는 C_3-6　시클로알킬이고, 여기서 상기 C_1-6알킬 및 C_3-6　시클로알킬은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임으로 치환되며;

각각의 R^43a 및 R^43b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이며;

R⁴⁴는 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, 3원 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 R⁴⁴의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R⁵는 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁵ 또는 -C(O)NR^16aR^16b이고, 여기서 R⁵의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R^6a 또는 R^6b 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 14원 헤테로시클릴을 형성하며;

각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁵ 또는 -C(O)NR^16aR^16b이고, 여기서 R^6a 및 R^6b의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R⁵ 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 14원 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며;

각각의 R^7a 및 R^7b는 독립적으로 수소이거나 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이거나; 또는 R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며;

각각의 R^8a 및 R^8b는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, -O(C_1-6 알킬) 또는 C_1-6 알킬이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

n은 0 내지 8이며;

각각의 R⁹는 독립적으로 C_1-6 알킬이거나; 또는 2개의 같은 자리 R⁹ 기(존재하는 경우)는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며;

각각의 R¹⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이며;

각각의 R¹⁵는 독립적으로 C_1-6 알킬이며;

각각의 R^16a 및 R^16b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나; 또는 R^16a 및 R^16b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취하여 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하며;

각각의 R¹⁰은 독립적으로 옥소, C_1-6　알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8　시클로알킬, C_6-14　아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, 할로겐, 시아노, -C(O)R^a, -C(O)OR^b, -C(O)NR^cR^d, -OR^b, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^cR^d, -SR^b, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)(=NH)R^e, -S(O)₂NR^cR^d, -NR^cR^d, -N(R^f)C(O)R^a, -N(R^f)C(O)OR^b, -N(R^f)C(O)NR^cR^d, -N(R^f)S(O)₂R^e, -N(R^f)S(O)₂NR^cR^d 또는 -P(O)R^gR^h이고, 여기서 R¹⁰의 상기 C_1-6　알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8　시클로알킬, C_6-14　아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^a는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^a의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^b는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^b의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^c 및R^d는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^c 및R^d의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

또는 R^c 및 R^d는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취하여 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하며;

각각의 R^e는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^e의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^f는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이며;

각각의 R^g 및R^h는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴 또는 -O-C_1-6알킬이고, 여기서 R^g 및R^h의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

또는 R^g 및R^h는 이들이 부착된 인 원자와 함께 취하여 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하며;

각각의 R¹¹은 독립적으로 옥소, C_1-6　알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6　시클로알킬, C_6-10　아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, 할로겐, 시아노, -C(O)R^a1, -C(O)OR^b1, -C(O)NR^c1R^d1, -OR^b1, -OC(O)R^a1, -OC(O)NR^c1R^d1, -SR^b1, -S(O)R^e1, -S(O)₂R^e1, -S(O)₂NR^c1R^d1, -NR^c1R^d1, -N(R^f1)C(O)R^a1, -N(R^f1)C(O)OR^b1, -N(R^f1)C(O)NR^c1R^d1, -N(R^f1)S(O)₂R^e1, -N(R^f1)S(O)₂NR^c1R^d1 또는 -P(O)R^g1R^h1이고, 여기서 R¹¹의 상기 C_1-6　알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6　시클로알킬, C_6-10　아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^a1은 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^a1의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^b1은 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^b1의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^c1 및R^d1은 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^c1 및R^d1의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

또는 R^c1 및 R^d1은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취하여 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하며;

각각의 R^e1은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^e1의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^f1은 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이며;

각각의 R^g1 및R^h1은 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로시클릴 또는 -O-C_1-6알킬이고, 여기서 R^g1 및R^h1의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

또는 R^g1 및R^h1은 이들이 부착된 인 원자와 함께 취하여 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하며;

각각의 R¹²은 독립적으로 옥소, C_1-6　알킬, C_3-6　시클로알킬, C₆　아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 6원 헤테로시클릴, 할로겐, 시아노, -C(O)R^a2, -C(O)OR^b2, -C(O)NR^c2R^d2, -OR^b2, -OC(O)R^a2, -OC(O)NR^c2R^d2, -S(O)₂R^e2, -S(O)₂NR^c2R^d2, -NR^c2R^d2, -N(R^f2)C(O)R^a2, -N(R^f2)C(O)OR^b2, -N(R^f2)C(O)NR^c2R^d2, -N(R^f2)S(O)₂R^e2, -N(R^f2)S(O)₂NR^c2R^d2 또는 -P(O)R^g2R^h2이고, 여기서 R¹²의 상기 C_1-6　알킬, C_3-6　시클로알킬, C₆　아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 3원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^a2는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C₆ 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 3원 내지 6원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^a2의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C₆ 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 3원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^b2은 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^b2의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^c2 및 R^d2는 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^c2 및 R^d2의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

또는 R^c2 및 R^d2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취하여 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하며;

각각의 R^e2는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C₆ 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 3원 내지 6원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^e2의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C₆ 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 3원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^f2는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이며;

각각의 R^g2 및 R^h2는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴 또는 -O-C_1-6알킬이고, 여기서 R^g2 및 R^h2의 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 시클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

또는 R^g2 및R^h2은 이들이 부착된 인 원자와 함께 취하여 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하며;

각각의 R¹³은 독립적으로 옥소, 할로겐, 히드록실, -O(C_1-6 알킬), 시아노, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이다.

일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물:

(I)

또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염), 용매화물(예: 수화물), 전구약물, 대사물질 또는 유도체를 제공하며, 여기서:

R²는 수소, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 -O(C_1-6 알킬)이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R³는 수소, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 -O(C_1-6 알킬)이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R⁴는 수소, 할로겐, 시아노, -O(C_1-6알킬), C_1-6 알킬 또는 C3-6 시클로알킬이고, 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-6 시클로알킬은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R⁴¹ 및 R⁴²는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -O(C_1-6알킬), C_1-6알킬 또는 C_3-6　시클로알킬이고, 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-6 시클로알킬은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R⁵는 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁵ 또는 -C(O)NR^16aR^16b이고, 여기서 R⁵의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁵ 또는 -C(O)NR^16aR^16b이고, 여기서 R^6a 및 R^6b의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며;

n은 0 내지 8이며;

각각의 R¹⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이며;

각각의 R¹⁵는 독립적으로 C_1-6 알킬이며;

각각의 R¹⁰은 본원에 정의된 바와 같다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 표 1X의 화합물 및 이의 염 이외의 것이다. 일부 구현예에서, 본원의 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물은, 표 1X에서 화합물 번호 1x 내지 3x 중 하나 이상으로부터 선택된 화합물 이외의 것이다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물, 및 본원에 상세히 설명된 화합물을 사용하는 방법은 표 1X에 열거된 화합물 및 이의 염을 포함하여 화학식 (I)의 임의의 화합물을 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염), 용매화물(예: 수화물), 전구약물, 대사물질 또는 유도체이고, 여기서 (i) G¹ 및 G² 모두 N이거나, (ii) G¹은 N이고 G²는 CR⁴²이거나, (iii) G¹은 CR⁴¹ 이고 G²는 N이다.일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염), 용매화물(예: 수화물), 전구약물, 대사물질 또는 유도체이며, 단, G¹이 CR⁴¹이되 R⁴¹이 수소인 경우, G²는 N이고, R¹은 2-치환-4-피리디닐이고, 각각의 R², R³ 및 R⁴는 수소이고, 각각의 R^7a 및 R^7b는 독립적으로 수소 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다.

일 구현예에서, 화학식 (IA)의 화합물:

(IA),

또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염), 용매화물(예: 수화물), 전구약물, 대사물질 또는 유도체가 제공되며, 여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b, R⁹ 및 n은 화학식 (I) 또는 본원에 상세히 설명된 변형예들에 정의된 바와 같다.

일 구현예에서, 화학식 (IB)의 화합물:

(IB),

또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염), 용매화물(예: 수화물), 전구약물, 대사물질 또는 유도체가 제공되며, 여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁴², R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b, R⁹ 및 n은 화학식 (I) 또는 본원에 상세히 설명된 변형예들에 정의된 바와 같다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서 R⁴²는 수소이다.

일 구현예에서, 화학식 (IC)의 화합물:

(IC),

또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염), 용매화물(예: 수화물), 전구약물, 대사물질 또는 유도체가 제공되며, 여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b, R⁹ 및 n은 화학식 (I) 또는 본원에 상세히 설명된 변형예들에 정의된 바와 같다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I) 또는 (IC)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이며, 단, 상기 화합물은 표 1X의 화합물 번호 1x 내지 3x 중 하나 이상으로부터 선택된 화합물이 제외된다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서 R⁴¹은 수소이다. 일부 구현예에서, R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하지 않는다. 일부 구현예에서, R¹은 2-치환-4-피리디닐이 아니다. 일부 구현예에서, R¹이 2-치환-4-피리디닐인 경우, 각각의 R^7a 및 R^7b는 독립적으로 수소 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 변형예, 예컨대 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물 또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염)이고, 여기서 R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴이다. 이들 구현예 중 일부에서, R¹은 1 내지 12개의 환형(또는 고리) 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 환형(또는 고리) 헤테로원자를 갖는 5원 내지 14원 헤테로아릴이다. 이들 구현예 중 일부에서, R¹은 1 내지 8개의 환형 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 환형 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 이들 구현예 중 일부에서, R¹은 1 내지 5개의 환형 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 환형 헤테로원자를 갖는 5원, 6원 또는 7원 헤테로아릴이다. 이들 구현예 중 일부에서, R¹은 1 내지 6개의 환형 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 환형 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 5원, 6원 또는 7원 헤테로아릴이다. 이들 구현예 중 일부에서, R¹은 1 내지 12개의 환형 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 환형 헤테로원자를 갖는 폴리시클릭 헤테로아릴이다.

일부 구현예에서, R¹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 5원 헤테로아릴이며, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 모노시클릭 5원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 모노시클릭 6원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R¹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 융합 바이시클릭 헤테로아릴로서, 이들 각각은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R¹은 1, 2, 3 또는 4개의 고리 질소 원자를 갖는 5,6-융합 바이시클릭 헤테로아릴이며, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R¹은 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5,6-융합 바이시클릭 헤테로아릴이며, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 구현예에서, R¹은 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴이고, 이들 각각은 R¹⁰ 중으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 구현예에서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴이다. 일 변형예에서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 또는 피라졸-5-일이다. 일부 구현예에서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일이다. 일부 구현예에서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 이소티아졸릴이다. 일 변형예에서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일 또는 이소티아졸-5-일이다. 일부 구현예에서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 이소티아졸-5-일이다. 이들 구현예 중 일부에서, R¹⁰은 할로겐(예: 클로로), 시아노 및 할로겐(예: 메틸 또는 트리플루오로메틸)으로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R¹은 할로겐(예: 클로로), 시아노, 비치환된 C_1-6 알킬(예: 메틸) 및 C_1-6 할로알킬(예: 트리플루오로메틸)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일이다. 일부 특정 구현예에서, R¹은 3-메틸피라졸-4-일 또는 5-메틸피라졸-4-일이다. 일부 특정 구현예에서, R¹은 4-메틸이소티아졸-5-일이다.

일부 구현예에서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리딜이다. 일 변형예에서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-피리딜이다. 일부 특정 구현예에서, R¹은 4-피리딜(피리딘-4-일이라고도 알려짐)이다.

일부 구현예에서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리미딜이다. 일 변형예에서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리미드-4-일이다. 일부 특정 구현예에서, R¹은 피리미드-4-일이다.

일부 구현예에서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 1 내지 4개의 고리 질소 원자를 갖는 5,6-융합 헤테로아릴(예: 피롤로-피리디닐, 인다졸릴, 이미다조-피리디닐, 피롤로-피리미디닐 또는 피라졸로-피리미디닐)이다.

일부 구현예에서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 피롤로-피리미딜이다. 일 변형예에서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 피롤로[2,3-b]피리디닐(예: 피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이다. 일부 특정 구현예에서,

일부 구현예에서, R¹은 피라졸릴(예: 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 또는 피라졸-5-일), 피리디닐(예: 4-피리딜) 또는 피롤로-피리디닐(예: 피롤로[2,3)-b]피리딘-4-일)이고, 이들 각각은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R¹은 피라졸-4-일, 4-피리딜 또는 피롤로[2,3-b]피리딘-4-일이고, 이들 각각은 할로겐(예: 클로로), 시아노, 비치환된 C_1-6 알킬(예: 메틸) 및 C_1-6 할로알킬(예: 트리플루오로메틸)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 구현예에서, R¹은 하기의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

, , , , , , , , , , , , , 및 , 여기서 각각의 군에서의 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 구현예에서, R¹은 하기의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되고:

, , , , , , , 및 , 여기서 각각의 군에서의 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타낸다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I) 또는 이의 변형, 예컨대 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물 또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염)이고, 여기서 R²는 수소, 할로겐, C_1-6 알킬, -O(C_1-6 알킬), -NH(C_1-6 알킬) 또는 -N(C_1-6 알킬)₂이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R²는 수소, C_1-6 알킬 또는 -O(C_1-6 알킬)이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R²는 수소, -NH(C_1-6알킬) 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬이다. 일부 구현예에서, R²는 수소 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬이다. 일부 구현예에서, R²는 수소이다. 일부 구현예에서, R²는 수소 도는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이다. 일부 구현예에서, R²은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R²는 하나 이상의 할로겐(예: 플루오로)으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R²는 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_6-10아릴)로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬이다. 일부 구현예에서, R²는 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴(예: 피라졸릴)로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬이다. 일부 구현예에서, R²는 -N(R^f)C(O)R^a로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 이들 구현예 중 일부에서, R^f는 수소이고 R^a는 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R²는 -NH(C_1-6알킬)이고, 여기서 C_1-6알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R²는 -NH(C_1-6알킬) (예: NHMe)이다.

일부 구현예에서, R² 는 수소, C_1-6 알킬(예: 메틸), 또는 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬, 아실아미노, 페닐이거나 할로겐으로 추가로 치환될 수 있는 피라졸릴(예: 2,2,2-트리플루오로에틸,-CH₂NHC(O)CH₂CH₃, 벤질 및 4-클로로피라졸-1-일)이다. 일부 구현예에서, R²는 수소, -NH(C_1-6알킬) (e.g, NHMe), C_1-6 알킬(예: 메틸), 또는 할로겐으로 치환된 C_1-6 알킬, 아실아미노, 페닐이거나 할로겐으로 추가로 치환될 수 있는 피라졸릴(예: 2,2,2-트리플루오로에틸,-CH₂NHC(O)CH₂CH₃, 벤질 및 4-클로로피라졸-1-일)이다.

일부 구현예에서, R²는 수소, 메틸,, , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 군에서 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 구현예에서, R²는 NHMe, CF₃, , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 군에서 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타낸다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I) 또는 이의 변형, 예컨대 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물 또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염)이고, 여기서 R³는 수소, C_1-6 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, -O(C_1-6 알킬), C_2-6알케닐 또는 C_2-6알키닐,이고, 여기서 상기 C_1-6 알킬), C_2-6알케닐 및 C_2-6알키닐은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R³는 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, -O(C_1-6알킬), C_1-6 알킬 또는 C_2-6 알키닐이고, 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 C_2-6 알키닐은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R³는 수소, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 -O(C_1-6 알킬)이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R³는 수소, C_1-6 알킬 또는 -O(C_1-6 알킬)이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R³는 수소 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R³는 수소, C₁-₆알킬 또는 C₁-₆할로알킬이다. 일부 구현예에서, R³는 수소 C₁-₆알킬이다. 일부 구현예에서, R³는 수소이다. 일부 구현예에서, R³은 수소, 할로겐(예: 클로로), 시아노, 히드록실 또는 -O(C_1-6 알킬)이다. 일부 구현예에서, R³은 C₁-₆알킬(예: 메틸)이다. 일부 구현예에서, R³은 알콕시(예: CH₂OCH₃)로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R³는 C_1-6할로알킬(예: 2,2,2-트리플루오로에틸)이다. 일부 구현예에서, R³는 -O(C_1-6알킬)이고, 여기서 C_1-6알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R³는 -O(C_1-6알킬)(예: 메틸)이다. 일부 구현예에서, R³는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_2-6 알키닐이다. 일부 구현예에서, R³은 하나 이상의 히드록실로 선택적으로 치환된 C_2-6 알키닐(예: 3-히드록시프로프-1-인-1-일 또는 3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)이다. 일부 구현예에서, R³는 수소, 메틸 및 2,2,2,-트리플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R³은 클로로, 시아노, 히드록실, 메톡시, 3-히드록시프로프-1-인-1-일, 3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일 및 매톡시메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I), 또는 이의 변형, 예컨대 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물 또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염)이고, 여기서 R⁴는 수소, 할로겐, 시아노, -NR^43aR^43b, -OR⁴⁴, C_1-6 알킬 또는 C_3-6 시클로알킬이고, 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-6 시클로알킬은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R^43a 및 R^43b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고; R⁴⁴는 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, 3원 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 R⁴⁴의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬 및 3원 내지 14원의 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R⁴는 수소, 할로겐, -NR^43aR^43b, -OR⁴⁴, C_1-6알킬 또는 C_3-6 시클로알킬이고, 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-6 시클로알킬은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R⁴는 수소, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 -O(C_1-6 알킬)이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R⁴는 수소, 할로겐, 시아노, -O(C_1-6알킬), C_1-6 알킬 또는 C_3-6 시클로알킬이고, 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-6 시클로알킬은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R⁴는 수소, 할로겐 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R⁴는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_2-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R⁴는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 -O(C_1-6 알킬)이다. 일부 구현예에서, R⁴는 수소, 할로겐, C₁-₆알킬 또는 C₃-₆시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R⁴는 수소, 할로겐 또는 C₁-₆알킬이다. 일부 구현예에서, R⁴는 수소이다. 일부 구현예에서, R⁴는 할로겐(예: 플루오로, 클로로 또는 브로모)이다. 일부 구현예에서, R⁴은 C₁-₆알킬(예: 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 2-프로필)이다. 일부 구현예에서, R⁴는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, R⁴는 -OR⁴⁴이고, 여기서 R⁴⁴는 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬 또는 3원 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 R⁴⁴의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R⁴⁴은 수소이다. 일부 구현예에서, R⁴⁴는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 이들 실시 형태 중 일부에서, R⁴⁴는 할로겐(예: 플루로로), 히드록실, 알콕시(예: 메톡시), 3원 내지 14원 헤테로시클릴(예: 옥세타닐), C_2-6 알케닐(예: 비닐) 및 C_2-6 알키닐(예: 에티닐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 이들 구현예 중 일부에서, R⁴⁴는 C₂-₆알케닐(예: 알릴)이다. 이들 구현예 중 일부에서, R⁴⁴는 히드록실(예: 3-히드록시-3-메틸부트-3-인-1-일)로 선택적으로 치환된 C_2-6 알키닐이다. 이들 구현예 중 일부에서, R⁴⁴는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_3-8 시클로알킬이다. 이들 구현예 중 일부에서, R⁴⁴는 시아노(예: 3-시아노시클로부틸)로 선택적으로 치환된 C_3-8 시클로알킬이다. 이들 구현예 중 일부에서, R⁴⁴는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 14원 헤테로시클릴이다. 이들 실시 형태 중 일부에서, R⁴⁴는 3원 내지 14원 헤테로시클릴(예: 옥세탄-3-일)이다. 이들 실시 형태 중 일부에서, R⁴⁴는 아실(예: 1-아세틸아제티딘-3-일)로 치환된 3원 내지 14원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, R⁴는 -NR^43aR^43b이고, 여기서 각각의 R^43a 및 R^43b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R⁴는 -NR^43aR^43b이고, 여기서 각각의 R^43a 및 R^43b는 독립적으로 C_1-6 알킬이다(예: 디메틸아미노). 일부 구현예에서, R⁴는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 군에서 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타낸다.

화학식 (I), (IA), (IB) 또는 (IC)에 대해 설명된 R¹, R², R³ 및 R⁴의 각각의 모든 변형은 조합될 수 있는 것으로 의도되고 이해되며, 이는 각각의 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 설명되는 것과 같다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R¹은 피라졸릴(예: 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 또는 피라졸-5-일), 피리디닐(예: 4-피리딜) 또는 피롤로-피리디닐(예: 피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이고, 이들 각각은 R¹⁰에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; R²는 수소 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬(예: 메틸)이며; R³은 수소 또는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이며; R⁴는 수소, 할로겐 또는 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R¹은 피라졸-4-일, 4-피리딜 또는 피롤로[2,3-b]피리딘-4-일이고, 이들 각각은 할로겐(예: 클로로), 시아노, 비치환 C_1-6 알킬(예: 메틸) 및 C_1-6 할로알킬(예: 트리플루오로메틸)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R² 및 R³은 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이며; R⁴는 수소, 할로겐(예: 클로로) 또는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이다. 일부 구현예에서, R¹은 피라졸릴(예: 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 또는 피라졸-5-일), 이소티아졸릴(예: 4-메틸이소티아졸-5-일), 피리디닐(예: 4-피리딜) 또는 피롤로-피리디닐(예: 피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이고, 이들 각각은 R¹⁰에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; R²는 수소 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬(예: 메틸)이며; R³은 수소, 할로겐(예: 클로로) 또는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이며; R⁴는 수소, 할로겐, C_1-6 알킬 또는-O(C_1-6 알킬)이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R¹은 피라졸-4-일 또는 4-피리딜이고, 이들 각각은 할로겐(예: 클로로), 시아노, 비치환된 C_1-6 알킬(예: 메틸) 및 C_1-6 할로알킬(예: 트리플루오로메틸)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; R²는 수소 또는 C_1-6 알킬이며; R³은 수소, 할로겐(예: 클로로) 또는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이며; R⁴는 수소, 할로겐(예: 클로로), C_1-6 알킬(예: 메틸) 또는-O(C_1-6 알킬)(예: 메톡시)이다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I), 또는 이의 변형, 예컨대 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물 또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염)이고, 여기서 R⁵는 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁵ 또는 -C(O)NR^16aR^16b이고, 여기서 R⁵의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R^6a 또는 R^6b 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 14원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R⁵는 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁵ 또는 -C(O)NR^16aR^16b이고, 여기서 R⁵의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R⁵는 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴 또는 -C(O)R¹⁴이고, 여기서 R⁵의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R⁵는 수소 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R⁵는 R^6a 또는 R^6b 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 14원 헤테로시클릴을 형성한다.

일부 구현예에서, R⁵는 수소 또는 -C(O)R¹⁴이다. 일부 구현예에서, R¹⁴는 수소 도는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이다. 일부 구현예에서, R¹⁴은 C1-₆알킬(예: 메틸)이다. 일부 구현예에서, R⁵는 수소 또는 아세틸이다. 일부 구현예에서, R⁵는 수소이다.

일부 구현예에서, R⁵는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_2-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R⁵는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬이고, 여기서, R¹⁰은 할로겐(예: 플루오로), 시아노,-OR^b, -N(R^f)C(O)R^a, -N(R^f)S(O)₂R^e, -S(O)₂NR^cR^d, -C(O)NR^cR^d, R¹¹중으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴 및 R¹¹ 중으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 치환된다. 이들 구현예 중 일부에서, R^a는 C_1-6 알킬이고, R^b는 수소 또는 C_1-6 알킬이고, R^e는 C_1-6 알킬이고 각각의 R^c, R^d 및 R^f는 수소이다. 일부 구현예에서, R⁵는 할로겐(예: 플루오로), 시아노, 히드록실, -O(C_1-6알킬), -NHC(O)(C_1-6알킬), -NHS(O)₂(C_1-6알킬), -S(O)₂NH₂, -C(O)NH₂, 페닐 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴(예: 옥세탄-3-일)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된 C_1-6알킬이다.

일부 구현예에서, R⁵는 C₁-₆알킬(예: 메틸, 에틸, 1-프로필 2-프로필, 2-메틸-1-프로필 및 2-메틸-2-프로필)이다. 일부 구현예에서, R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 C_1-6알킬로서: , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 , 여기서 각각의 군에서의 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 구현예에서, R⁵는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 C1-6　알킬로서: , , , , , , , 및 , 여기서 각각의 군에서의 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타낸다.

일부 구현예에서, R⁵는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_3-8 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R⁵는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_4-8 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R⁵는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_3-6 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R⁵는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_4-6 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R⁵는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_4-8 시클로알킬이고, 여기서 R¹⁰은 할로겐(예: 플루오로), 시아노 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R⁵는 C_3-6시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R⁵는 할로겐(예: 플루오로), 시아노 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된 C_3-6 시클로알킬이다.

일부 구현예에서, R⁵는, , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 군에서 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타낸다.

일부 구현예에서, R⁵는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 14원 헤테로시클릴, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴, 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴이다.

일부 구현예에서, R⁵는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 14원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, R⁵는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, R⁵는 1 내지 9개의 환형 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 환형 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 헤테로시클릴이며, 이는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R⁵는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5 또는 1 내지 6개의 환형 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2, 1 내지 3 또는 1 내지 4개의 환형 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릴이며, 이는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R⁵는 1 내지 2, 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4 또는 1 내지 5개의 환형 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개의 환형 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 3원, 4원, 5원 또는 6원 헤테로시클릴이며, 이는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R⁵는 1개의 환형 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 3원 내지 6원 헤테로시클릴이며, 이는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 구현예에서, R⁵는 C_6-14　아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이며, 이들 각각은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R⁵는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴이다. 일부 구현예에서, R⁵는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, R⁵는 1 내지 12개의 환형 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 환형 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴이며, 이는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R⁵는 1 내지 8개의 환형 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 환형 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴이며, 이는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R⁵는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 환형 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로아릴이며, 이는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R⁵는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸릴(예: 3-피라졸릴, 4-피라졸릴 또는 5-피라졸릴)이다.

일부 구현예에서, R⁵는 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된, , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 군에서 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타낸다.

일부 구현예에서, R⁵는 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴 또는 -C(O)R¹⁴이고, 여기서 R⁵의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R⁵는 할로겐(예: 플루오로), 시아노, 히드록실, -O(C_1-6 알킬), -NHC(O)(C_1-6 알킬), -NHS(O)₂(C_1-6 알킬), -S(O)₂NH₂, -C(O)NH₂, 페닐 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴(예: 옥세탄-3-일)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6　알킬, 할로겐(예: 플루오로), 시아노 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된 C_3-6 시클로알킬, 및 산소, 페닐 또는 피라졸릴(예: 3-피라졸릴, 4-피라졸릴 또는 5-피라졸릴)인 1개의 환형 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 3원 내지 6원 헤테로시클릴이다. 이들 구현예 중 일부에서, R¹⁴은 C_1-6알킬(예: 메틸)이다.

일부 구현예에서, R⁵는 수소, 아세틸, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 여기서 각 군의 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타낸다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I), 또는 이의 변형, 예컨대 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물 또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염)이고, 여기서 각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁵ 또는 -C(O)NR^16aR^16b이고, 여기서 R^6a 및 R^6b의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R⁵ 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 14원 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성한다. 일부 구현예에서, 각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁵ 또는 -C(O)NR^16aR^16b이고, 여기서 R^6a 및 R^6b의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성한다.

일부 구현예에서, 각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R^6a 및 R^6b는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 취하여 카르보닐을 형성한다. 일부 구현예에서, 각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고; 또는 R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성한다.

일부 구현예에서, 각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소, - C(O)OR¹⁵, -C(O)NR^16aR^16b 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R^6a및 R^6b는 수소이다. 일부 구현예에서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고, R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이다. 일부 구현예에서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고, R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 이들 구현예 중 일부에서, R¹⁰은 할로겐(예: 플루오로), -OR^b(여기서 각 R^b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(예: 메틸)), 또는-N(R^f)S(O)₂R^e(여기서 R^e는 독립적으로 C_1-6 알킬(예: 메틸)이고 R^f는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고, R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 수소,-C(O)OR¹⁵, -C(O)NR^16aR^16b 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬이다. 일부 구현예에서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고, R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 -C(O)OR¹⁵ 또는 -C(O)NR^16aR^16b이다. 일부 구현예에서, R¹⁵는 C_1-6알킬이다. 일부 구현예에서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 -C(O)O(C_1-6알킬)이다.

일부 구현예에서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고, R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 -C(O)NR^16aR^16b이다. 일부 구현예에서, 각각의 R^16a 및 R^16b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, 또는 R^16a 및 R^16b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취하여 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 -C(O)NR^16aR^16b이고, 여기서 각각의 R^16a 및 R^16b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이다. 일부 구현예에서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 -C(O)NR^16aR^16b이고, 여기서 R^16a 및 R^16b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취하여 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴을 형성한다. 이들 구현예 중 일부에서, R^16a 및 R^16b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취하여

R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 환형 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로시클릴을 형성한다. 이들 구현예 중 일부에서, R^16a 및 R^16b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취하여

R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 환형 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성한다. 이들 구현예 중 일부에서, R^16a 및 R^16b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취하여 피롤리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일을 형성하며, 이들 각각은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 구현예에서, 각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬(예: 메틸), -C(O)O(C_1-6 알킬) 또는 -C(O)NR^16aR^16b이거나, 또는 R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성한다. 일부 구현예에서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고, R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 수소, C_1-6 알킬(예: 메틸), -C(O)O(C_1-6 알킬) 또는 -C(O)NR^16aR^16b이거나, 또는 R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성한다. 이들 구현예 중 일부에서, 각각의 R^16a 및 R^16b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(, 메틸)이거나, 또는 R^16a 및 R^16b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취하여 피롤리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일을 형성한다.

일부 구현예에서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소, 메틸, , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 군에서 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 구현예에서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소, 메틸, , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 군에서 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타낸다.

일부 구현예에서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 R⁵ 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 14원 헤테로시클릴을 형성하고, R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁵ 또는 -C(O)NR^16aR^16b이고, 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 R⁵ 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하고, R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 수소 또는 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 R⁵ 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하고, R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 수소이다. 일부 구현예에서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 R⁵ 및 이들이 부착된 원자와 함께 취하여 5원 또는 6원 헤테로시클릴(예: 모르폴린)을 형성하고, R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 수소이다.

일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (I), 또는 이의 변형, 예컨대 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물 또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염)이고, 여기서 각각의 R^7a 및 R^7b는 독립적으로 수소 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이고; 또는 R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성한다. 일부 구현예에서, 각각의 R^7a 및 R^7b는 독립적으로 수소 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다.

일부 구현예에서, 각각의 R^7a 및 R^7b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고; 또는 R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성한다. 일부 구현예에서, R^7a 및 R^7b는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 취하여 카르보닐을 형성한다.

일부 구현예에서, 각각의 R^7a 및 R^7b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R^7a및 R^7b는 수소이다. 일부 구현예에서, R^7a 및 R^7b 중 하나는 수소이고, R^7a 및 R^7b 중 다른 하나는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이다.

일부 구현예에서, R^7a 및 R^7b 중 하나는 수소이고, R^7a 및 R^7b중 다른 하나는 수소 또는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이거나, 또는 R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성한다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I) 또는 이의 변형, 예컨대 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물 또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염)이고, 여기서 R^8a 및 R^8b는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, -O(C_1-6알킬) 또는 C_1-6 알킬이고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R^8a 및 R^8b 중 하나는 수소이고, R^8a 및 R^8b 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 히드록실, C_1-6 알킬, 또는 -O(C_1-6 알킬)이다. 이들 구현예 중 일부에서, R^8a 및 R^8b 중 하나는 수소이고, R^8a 및 R^8b 중 다른 하나는 수소, 할로겐(예: 플루오로) 또는 히드록실이다. 이들 구현예 중 일부에서, R^8a 및 R^8b 중 하나는 수소이고, R^8a 및 R^8b 중 다른 하나는 수소, 플루오로 또는 히드록실이다. 일부 구현예에서, 각각의 R^8a및 R^8b는 수소이다. 일부 구현예에서, 각각의 R^8a및 R^8b는 플루오로이다.

화학식 (I), (IA), (IB) 또는 (IC)에 대해 설명된 R¹, R², R³ 및 R⁴의 각각의 모든 변형은 화학식 (I), (IA), (IB) 또는 (IC)에 대해 설명된 R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b의 각각의 모든 변형과 조합될 수 있는 것으로 의도되고 이해되며, 이는 각각의 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 설명되는 것과 같다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R¹은 피라졸릴(예: 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 또는 피라졸-5-일), 피리디닐(예: 4-피리딜) 또는 피롤로-피리디닐(예: 피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이고, 이들 각각은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; R²는 수소 또는 R¹⁰에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬(예: 메틸)이며; R³은 수소 또는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이며; R⁴는 수소, 할로겐 또는 C_1-6 알킬이며; R⁵는 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴 또는 -C(O)R¹⁴이고, 여기서 R⁵의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰ 중으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR^16aR^16b 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이거나, 또는 R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며; 각각의 R^7a 및 R^7b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며; R^8a 및 R^8b 중 하나는 수소이고, R^8a 및 R^8b 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 히드록실, C_1-6 알킬 또는 -O(C_1-6 알킬)이다. 이들 구현예 중 일부에서, R¹은 피라졸릴(예: 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 또는 피라졸-5-일), 이소티아졸릴(예: 이소티아졸-5-일), 피리디닐(예: 4-피리딜) 또는 피롤로-피리디닐(예: 피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이고, 이들 각각은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; R²는 수소 또는 R¹⁰에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬(예: 메틸)이며; R³은 수소, 할로겐(예: 클로로) 또는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이며; R⁴는 수소, 할로겐, -O(C_1-6알킬) 또는 C_1-6 알킬이며; R⁵는 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴 또는 -C(O)R¹⁴이고, 여기서 R⁵의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰ 중으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR^16aR^16b 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이거나, 또는 R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며; 각각의 R^7a 및 R^7b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며; R^8a 및 R^8b 중 하나는 수소이고, R^8a 및 R^8b 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 히드록실, C_1-6 알킬 또는 -O(C_1-6 알킬)이다. 일부 구현예에서, R¹⁴은 C1-₆알킬(예: 메틸)이다. 일부 구현예에서, R¹⁵는 C_1-6알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R^16a 및 R^16b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이거나, 또는 R^16a 및 R^16b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취하여 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 환형 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성한다.

일부 구현예에서, R¹은 피라졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 4-피리딜 또는 피롤로[2,3-b]피리딘-4-일이고, 각각은 할로겐(예: 클로로), 시아노, 비치환된 C_1-6 알킬(예: 메틸) 및 C_1-6 할로알킬(예: 트리플루오로메틸)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R² 및 R³은 독립적으로 수소 또는 C_1-6　알킬(예: 메틸)이며; R⁴는 수소, 할로겐(예: 클로로), -O(C_1-6 알킬)(예: 메톡시) 또는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이며; R⁵는 (i) 할로겐(예: 클로로), 시아노, 히드록실, -O(C_1-6 알킬), -NHC(O)(C_1-6 알킬), -NHS(O)₂(C_1-6 알킬), -S(O)₂NH₂, -C(O)NH₂, 페닐 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴(예: 옥세탄-3-일)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, (ii) 할로겐(예: 플루오로), 시아노 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된 C_3-6 시클로알킬, (iii) 산소인 1개의 환형 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 3원 내지 6원 헤테로시클릴, (iv) 페닐, 또는 (v) 피라졸릴(예: 3-피라졸릴, 4-피라졸릴 또는 5-피라졸릴)이며; R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고 R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 수소, C_1-6 알킬(예: 메틸), -C(O)O(C_1-6 알킬) 또는 -C(O)NR^16aR^16b이거나, 또는 R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며; R^7a 및 R^7b 중 하나는 수소이고 R^7a 및 R^7b 중 다른 하나는 수소 또는 C_1-6　알킬(예: 메틸)이거나, R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며; R^8a 및 R^8b는 수소이다. 일부 구현예에서, R¹은 피라졸-4-일, 4-피리딜 또는 피롤로[2,3-b]피리딘-4-일이고, 각각은 할로겐(예: 클로로), 시아노, 비치환된 C_1-6 알킬(예: 메틸) 및 C_1-6 할로알킬(예: 트리플루오로메틸)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R² 및 R³은 독립적으로 수소 또는 C_1-6　알킬(예: 메틸)이며; R⁴는 수소, 할로겐(예: 클로로) 또는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이며; R⁵는 (i) 할로겐(예: 플루오로), 시아노, 히드록실, -O(C_1-6 알킬), -NHC(O)(C_1-6 알킬), -NHS(O)₂(C_1-6 알킬), -S(O)₂NH₂, -C(O)NH₂, 페닐 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴(예: 옥세탄-3-일)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, (ii) 할로겐(예: 플루오로), 시아노 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된 C_3-6 시클로알킬, (iii) 산소인 1개의 환형 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 3원 내지 6원 헤테로시클릴, (iv) 페닐, 또는 (v) 피라졸릴(예: 3-피라졸릴, 4-피라졸릴 또는 5-피라졸릴)이며; R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고 R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 수소, C_1-6 알킬(예: 메틸), -C(O)O(C_1-6 알킬) 또는 -C(O)NR^16aR^16b이거나, 또는 R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며; R^7a 및 R^7b 중 하나는 수소이고 R^7a 및 R^7b 중 다른 하나는 수소 또는 C_1-6　알킬(예: 메틸)이거나, R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며; R^8a 및 R^8b는 수소이다. 일부 구현예에서, 각각의 R^16a 및 R^16b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이거나, R^16a 및 R^16b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취하여 피롤리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일을 형성한다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I), 또는 이의 변형, 예컨대 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물 또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염)이고, 여기서 n은 0 내지 8이다. 스피로시클의 피페리딘 모이어티는 비치환되거나(n = 0) 1 내지 8개의 R⁹ 기(n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)로 치환된다. 일부 구현예에서, 각각의 R⁹는(존재하는 경우) 독립적으로 C_1-6 알킬이거나, 또는 2개의 같은 자리 R⁹ 기(존재하는 경우)는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성한다.

화학식 (I), (IA), (IB) 또는 (IC)에 대해 설명된 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b의 각각의 모든 변형은 화학식 (I), (IA), (IB) 또는 (IC)에 대해 설명된 R⁹ 및 n과 조합될 수 있는 것으로 의도되고 이해되며, 이는 각각의 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 설명되는 것과 같다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 본원에 상세히 설명된 바와 같거나, 본원에 상세히 설명된 이들의 임의의 조합이고, n은 0이다(즉, R⁹는 부존재).

일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물:

(II),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 여기서, R¹, R², R³, R⁴, G¹, G², R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 화학식 (I)에 대해 본원에 상세히 설명된 바와 같거나 본원에 상세히 설명된 변형에 해당한다.

일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 상기 화합물은 화학식 (II-A)의 화합물:

(II-A),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 본원에 상세히 설명된 바와 같거나 본원에 상세히 설명된 변형에 해당한다.

일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 상기 화합물은 화학식 (II-B)의 화합물:

(II-B),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁴², R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 본원에 상세히 설명된 바와 같거나 본원에 상세히 설명된 변형에 해당한다.

일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 상기 화합물은 화학식 (II-C)의 화합물:

(II-C),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 화학식 (I) 또는 (II)에 대해 본원에 상세히 설명된 바와 같거나 본원에 상세히 설명된 변형에 해당한다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (II), (II-A), (II-B) 또는 (II-C)의 화합물 또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염)이고, 여기서 R¹은 피라졸릴(예: 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 또는 피라졸-5-일), 피리디닐(예: 4-피리딜) 또는 피롤로-피리디닐(예: 피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이고, 이들 각각은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; R²는 수소 또는 R¹⁰에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬(예: 메틸)이며; R³은 수소 또는 C1-6 알킬(예: 메틸)이며; R⁴는 수소, 할로겐 또는 C1-6 알킬이며; R⁵는 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴 또는 -C(O)R¹⁴이고, 여기서 R⁵의 상기 C1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰ 중으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR^16aR^16b 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이거나, 또는 R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며; 각각의 R^7a 및 R^7b는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며; R^8a 및 R^8b 중 하나는 수소이고, R^8a 및 R^8b 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 히드록실, C_1-6 알킬 또는 -O(C_1-6 알킬)이다. 일부 구현예에서, R¹⁴은 C1-₆알킬(예: 메틸)이다. 일부 구현예에서, R¹⁵는 C_1-6알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R^16a 및 R^16b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이거나, 또는 R^16a 및 R^16b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취하여 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 환형 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성한다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (II), (II-A), (II-B) 또는 (II-C)의 화합물 또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염)이고, 여기서 R¹은 피라졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 4-피리딜 또는 피롤로[2,3-b]피리딘-4-일이고, 각각은 할로겐(예: 클로로), 시아노, 비치환된 C_1-6 알킬(예: 메틸) 및 C_1-6 할로알킬(예: 트리플루오로메틸)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; R²는 독립적으로 할로겐 또는 C_1-6　알킬(예: 메틸)이며; R³은 독립적으로 수소, 할로겐(예: 클로로) 또는 C_1-6　알킬(예: 메틸)이며; R⁴는 수소, 할로겐(예: 클로로), -O(C_1-6 알킬)(예: 메톡시) 또는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이며; R⁵는 (i) 할로겐(예: 플루오로), 시아노, 히드록실, -O(C_1-6 알킬), -NHC(O)(C_1-6 알킬), -NHS(O)₂(C_1-6 알킬), -S(O)₂NH₂, -C(O)NH₂, 페닐 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴(예: 옥세탄-3-일)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, (ii) 할로겐(예: 플루오로), 시아노 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된 C_3-6 시클로알킬, (iii) 산소인 1개의 환형 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 3원 내지 6원 헤테로시클릴, (iv) 페닐, 또는 (v) 피라졸릴(예: 3-피라졸릴, 4-피라졸릴 또는 5-피라졸릴)이며; R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고 R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 수소, C_1-6 알킬(예: 메틸), -C(O)O(C_1-6 알킬) 또는 -C(O)NR^16aR^16b이거나, 또는 R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며; R^7a 및 R^7b 중 하나는 수소이고 R^7a 및 R^7b 중 다른 하나는 수소 또는 C_1-6　알킬(예: 메틸)이거나, R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며; R^8a 및 R^8b는 수소이다. 일부 구현예에서, R¹은 피라졸-4-일, 4-피리딜 또는 피롤로[2,3-b]피리딘-4-일이고, 각각은 할로겐(예: 클로로), 시아노, 비치환된 C_1-6 알킬(예: 메틸) 및 C_1-6 할로알킬(예: 트리플루오로메틸)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 각각의 R² 및 R³은 독립적으로 수소 또는 C_1-6　알킬(예: 메틸)이며; R⁴는 수소, 할로겐(예: 클로로) 또는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이며; R⁵는 (i) 할로겐(예: 플루오로), 시아노, 히드록실, -O(C_1-6 알킬), -NHC(O)(C_1-6 알킬), -NHS(O)₂(C_1-6 알킬), -S(O)₂NH₂, -C(O)NH₂, 페닐 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴(예: 옥세탄-3-일)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, (ii) 할로겐(예: 플루오로), 시아노 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된 C_3-6 시클로알킬, (iii) 산소인 1개의 환형 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 3원 내지 6원 헤테로시클릴, (iv) 페닐, 또는 (v) 피라졸릴(예: 3-피라졸릴, 4-피라졸릴 또는 5-피라졸릴)이며; R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고 R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 수소, C_1-6 알킬(예: 메틸), -C(O)O(C_1-6 알킬) 또는 -C(O)NR^16aR^16b이거나, 또는 R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며; R^7a 및 R^7b 중 하나는 수소이고 R^7a 및 R^7b 중 다른 하나는 수소 또는 C_1-6　알킬(예: 메틸)이거나, R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며; R^8a 및 R^8b는 수소이다. 일부 구현예에서, 각각의 R^16a 및 R^16b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬(예: 메틸)이거나, R^16a 및 R^16b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취하여 피롤리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일을 형성한다.

일부 구현예에서, 화학식 (I), (IA), (II), 또는 (II-A)의 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물:

(III),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 여기서, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 화학식 (I), (IA), (II) 또는 (II-A)에 대한 본원에 상세히 설명된 바와 같거나 이의 적용 가능한 변형이며, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 R^Z는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, p는 0이다(R^Z는 부존재). 일부 구현예에서, p는 1이고 R^Z는 플루오로(예: 3-플루오로) 또는 시아노(예: 3-시아노)이다. 이들 구현예 중 일부에서, 각각의 R², R³ 및 R⁴는 수소이다.

일부 구현예에서, 화학식 (I), (IA), (II), 또는 (II-A)의 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물:

(IV),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 여기서, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 화학식 (I), (IA), (II) 또는 (II-A)에 대한 본원에 상세히 설명된 바와 같거나 이의 적용 가능한 변형이며, q는 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 R^Y는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -O(C1-6　알킬) 또는 C1-6　알킬이고, 여기서 R^Y의 상기 C1-6　알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 각각의 R^Y는 수소, 할로겐, 시아노 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, q는 1이다. 일부 구현예에서, q는 1이고, R^Y는 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 또는 트리플루오로메틸이다. 일부 구현예에서, R^Y는 3- 또는 5-위치에서 피라졸-4-일에 부착된다. 일 변형예에서, R^Y는 5-메틸 또는 3-메틸이다. 이들 구현예 중 일부에서, 각각의 R², R³ 및 R⁴는 수소이다.

일부 구현예에서, 화학식 (I), (IA), (II), (II-A) 또는 (III)의 상기 화합물은 화학식 (V)의 화합물:

(V),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 여기서, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 화학식 (I), (IA), (II), (II-A) 또는 (III)에 대해 본원에 상세히 설명된 바와 같거나 이의 적용가능한 변형에 해당한다. 이들 구현예 중 일부에서, 각각의 R², R³ 및 R⁴은 수소이고, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 화학식 (I), (IA), (II), (II-A) 또는 (III)에 대해 본원에 상세히 설명된 바와 같거나 이의 적용가능한 변형에 해당한다.

일부 구현예에서, 화학식 (I), (IA), (II), (II-A) 또는 (IV)의 상기 화합물은 화학식 (VI)의 화합물:

(VI),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 여기서, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 화학식 (I), (IA), (II), (II-A) 또는 (IV)에 대해 본원에 상세히 설명된 바와 같거나 이의 적용가능한 변형에 해당한다. 이들 구현예 중 일부에서, 각각의 R², R³ 및 R⁴은 수소이고, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 화학식 (I), (IA), (II), (II-A) 또는 (IV)에 대해 본원에 상세히 설명된 바와 같거나 이의 적용가능한 변형에 해당한다.

일부 구현예에서, 화학식 (I), (IB), (II), 또는 (II-B)의 상기 화합물은 화학식 (VII) 또는 (VIII)의 화합물:

또는,

(VII) (VIII)

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 여기서, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 화학식 (I), (IB), (II) 또는 (II-B)에 대해 본원에 상세히 설명된 바와 같거나 이의 적용가능한 변형에 해당한다. 이들 구현예 중 일부에서, 각각의 R², R³ 및 R⁴은 수소이고, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 화학식 (I), (IB), (II) 또는 (II-B)에 대해 본원에 상세히 설명된 바와 같거나 이의 적용가능한 변형에 해당한다.

일부 구현예에서, 화학식 (I), (IC), (II) 또는 (II-C)의 상기 화합물은 화학식 (IX)의 화합물:

(IX),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 여기서, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 화학식 (I), (IC), (II) 또는 (II-C)에 대해 본원에 상세히 설명된 바와 같거나 이의 적용가능한 변형에 해당한다. 이들 구현예 중 일부에서, 각각의 R², R³ 및 R⁴은 수소이고, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 화학식 (I), (IC), (II) 또는 (II-C)에 대해 본원에 상세히 설명된 바와 같거나 이의 적용가능한 변형에 해당한다. 이들 구현예 중 일부에서, 각각의 R^7a 및 R^7b는 수소 또는 독립적으로 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다.

일부 구현예에서, 상기 화합물은 화학식 (I), 또는 이의 변형, 예컨대 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염)이고, 여기서 각각의 R¹⁰은 독립적으로 옥소, C_1-6　알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8　시클로알킬, C_6-14　아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, 할로겐, 시아노, -C(O)R^a, -C(O)OR^b, -C(O)NR^cR^d, -OR^b, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^cR^d, -SR^b, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)(=NH)R^e, -S(O)₂NR^cR^d, -NR^cR^d, -N(R^f)C(O)R^a, -N(R^f)C(O)OR^b, -N(R^f)C(O)NR^cR^d, -N(R^f)S(O)₂R^e, 또는 -N(R^f)S(O)₂NR^cR^d이고, 여기서 R¹⁰의 상기 C_1-6　알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8　시클로알킬, C_6-14　아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일 변형예에서, R¹⁰은 독립적으로 옥소, C_1-6　알킬, C_3-8　시클로알킬, C_6-10　아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, 할로겐, 시아노, -C(O)R^a, -C(O)OR^b, -C(O)NR^cR^d, -OR^b, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^cR^d, -S(O)₂R^e, -S(O)₂NR^cR^d, -NR^cR^d, -N(R^f)C(O)R^a, -N(R^f)C(O)OR^b, -N(R^f)C(O)NR^cR^d, -N(R^f)S(O)₂R^e, 또는 -N(R^f)S(O)₂NR^cR^d이고, 여기서 R¹⁰의 상기 C_1-6　알킬, C_3-8　시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일 변형예에서, R¹⁰은 독립적으로 할로겐(예: 클로로 또는 플루오로), 시아노,-OR^b, -N(R^f)C(O)R^a, -N(R^f)S(O)₂R^e,-S(O)₂NR^cR^d, -C(O)NR^cR^d, R¹¹중으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬_, R¹¹중으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_3-8 시클로알킬, R¹¹중으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴, R¹¹ 중으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 R¹¹ 중으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 헤테로시클릴이다.

일 변형예에서, R¹⁰은 독립적으로 할로겐(예: 클로로 또는 플루오로), 시아노 또는 히드록실이다.

일 변형예에서, R10은 독립적으로 할로겐(예: 플루오로 또는 클로로), 시아노 및 할로겐(예: 메틸 또는 트리플루오로메틸)으로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다.

일 변형예에서, R¹⁰은 히드록실, 시아노, 플루오로, 클로로, - CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -NH₂, -NH(C_1-6 알킬), -N(C_1-6 알킬)₂, -O(C_1-6 알킬), -SO₂(C_1-6 알킬), -S(O)₂NR^cR^d, -C(O)NR^cR^d 또는 - N(R^f)C(O)R^a이다.

일 변형예에서, R¹⁰은 C_2-6알케닐(예: 에테닐) 또는 C_2-6 알키닐(예: 에티닐)이고, 이들 각각은 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

한 변형예에서, R¹⁰은 독립적으로 할로겐(예: 플루오로 또는 클로로로), 시아노, -OR^b, -N(R^f)C(O)R^a, -N(R^f)S(O)₂R^e, -S(O)₂NR^cR^d, -C(O)NR^cR^d, R¹¹ 중으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_6-10 아릴 또는 R¹¹ 중으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 12원 헤테로시클릴이다. 이들 구현예 중 일부에서, R^a는 C_1-6 알킬, R^b는 수소 또는 C_1-6 알킬, R^e는 C_1-6 알킬, R^f는 수소이고, R^c 및 R^d는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, 또는 R^c 및 R^d는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 부착되어 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 환형 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로시클릴을 형성하고, 이는 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 구현예에서, 기(예: R¹)은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5(예: 1, 2, 3, 4 또는 5; 1, 2, 3 또는 4; 또는 1, 2 또는 3; 또는 1 또는 2)개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴을 포함하며, R¹⁰은 할로겐(예: 플루오로 또는 클로로), 시아노, 옥소, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및-OR^b로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R^b는 수소 또는 C_1-6　알킬이다.

일부 구현예에서, 기(예: R², R³, R⁴, R⁴⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b 또는 R⁹)는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5(예: 1, 2, 3, 4 또는 5; 1, 2, 3 또는 4; 또는 1, 2 또는 3; 또는 1 또는 2)개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬을 포함하며, 각각의 R¹⁰은 독립적으로 C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_{3- 8} 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, 할로겐, 시아노, -C(O)OR^b, -C(O)NR^cR^d, -OR^b, -S(O)₂NR^cR^d, -NR^cR^d, -N(R^f)C(O)R^a 또는 -N(R^f)S(O)₂R^e이고, 여기서 R¹⁰의 상기 C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 이들 구현예 중 일부에서, R¹¹은 할로겐(예: 플루오로 또는 클로로), 시아노, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 및 -OR^b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^b는 수소 또는 C_1-6 알킬이다. 이들 구현예 중 일부에서, R¹¹는 할로겐(예: 플루오로 또는 클로로), 시아노 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 변형예에서(예: R²에서 치환된 C_1-6 알킬 관련), R¹⁰은 할로겐(예: 플루오로 또는 클로로), 할로겐 또는 C_1-6 알킬로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴(예: 페닐), 할로겐 또는 C_1-6으로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴(예: 피리딜 또는 피로졸릴) 알킬, -OR^b(여기서 R^b는 수소 또는 C_1-6 알킬) 및 이고 -N(R^f)C(O)R^a(여기서 R^a는 C_1-6 알킬이고 R^f는 수소)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 변형예에서(예: R³에서 치환된 C_1-6 알킬 관련), R¹⁰은 할로겐(예: 플루오로 또는 클로로) 및 -OR^b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^b는 수소 또는 C_1-6 알킬이다. 일 변형예에서(예: R⁴ 또는 R⁴⁴의 치환된 C_1-6 알킬), R¹⁰은 할로겐(예: 플루오로 또는 클로로), C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, -OR^b(여기서 R^b는 수소 또는 C_1-6 알킬) 및 -C(O)NR^cR^d(여기서 R^c 및 R^d는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 변형예에서(예: R⁵의 치환된 C_1-6 알킬 관련), R¹⁰은 할로겐(예: 플루오로 또는 클로로), C_2-6 알케닐(예: 에테닐), C_2-6 알키닐(예: 에티닐), 할로겐, 시아노 또는 히드록실로 선택적으로 치환된 C_3-5 시클로알킬, 할로겐으로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴(예: 페닐), 할로겐, 히드록실 또는 아세틸로 선택적으로 치환된 4원 또는 5원 헤테로시클릴(예: 옥세타닐 또는 아제티디닐), -C(O)NR^cR^d(여기서 R^c 및 R^d는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬), -OR^b(여기서 R^b는 수소 또는 C_1-6 알킬), -S(O)₂NR^cR^d(여기서 R^c 및 R^d는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬) 및 N(R^f)C(O)R^a(여기서 R^a는 C_1-6 알킬이고 R^f는 수소)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 변형예에서(예: R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b 또는 R⁹에서 치환된 C_1-6 알킬 관련), R¹⁰은 할로겐(예: 플루오로 또는 클로로) 및 -OR^b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^b는 수소 또는 C_1-6 알킬이다.

일부 구현예에서, 기(예: R⁵)는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5(예: 1, 2, 3, 4 또는 5; 1, 2, 3 또는 4; 또는 1, 2 또는 3; 또는 1 또는 2)개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_3-8 시클로알킬을 포함하며, R¹⁰은 할로겐(예: 플루오로 또는 클로로), 시아노, 및 -OR^b로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R^b는 수소 또는 C_1-6　알킬이다.

일부 구현예에서, 각각의 R^a는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^a의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일 변형예에서, R^a는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이다.

일부 구현예에서, 각각의 R^b는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^b의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일 변형예에서, R^b는 독립적으로 수소, 또는 C_1-6알킬이다.

일부 구현예에서, 각각의 R^c 및 R^d는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^c 및 R^d의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹중으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R^c 및 R^d는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R¹¹ 중으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴을 형성한다. 일 변형예에서, 각각의 R^c 및 R^d는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이다.

일부 구현예에서, 각각의 R^e는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^e의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R^e는 독립적으로 C_1-6알킬이다.

일부 구현예에서, 각각의 R^f는 독립적으로 수소, 또는 C_1-6알킬이다. 일 변형예에서, R^f는 수소이다.

일부 구현예에서, 각각의 R¹¹은 독립적으로 옥소, C_1-6　알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6　시클로알킬, C_6-10　아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, 할로겐, 시아노, -C(O)R^a1, -C(O)OR^b1, -C(O)NR^c1R^d1, -OR^b1, -OC(O)R^a1, -OC(O)NR^c1R^d1, -SR^b1, -S(O)R^e1, -S(O)₂R^e1, -S(O)₂NR^c1R^d1, -NR^c1R^d1, -N(R^f1)C(O)R^a1, -N(R^f1)C(O)OR^b1, -N(R^f1)C(O)NR^c1R^d1, -N(R^f1)S(O)₂R^e1, 또는 -N(R^f1)S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 R¹¹의 상기 C_1-6　알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6　시클로알킬, C_6-10　아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일 변형예에서, 각각의 R¹¹은 독립적으로 옥소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, 할로겐, 시아노 또는 -OR^b1이고, 여기서 R¹¹의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일 변형예에서, R¹¹은 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일 변형예에서, R¹¹은 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 8원 헤테로시클릴이다.

한 변형예에서, R¹¹은 할로겐, 시아노, -NR^c1R^d1, -C(O)NR^c1R^d1, -OR^b1, -S(O)₂R^e1, C_1-6 할로알킬, -(C_1-6 알킬렌)-OH 또는 -(C_1-6 알킬렌)-NH₂이다.

일 변형예에서, R¹¹은 히드록실, 시아노, 할로겐, -CHF₂, -CF₃, -NH₂, -NH(C_1-6알킬), -N(C_1-6알킬)₂, -O(C_1-6알킬), -SO₂(C_1-6알킬), -S(O)₂NR^c1R^d1, -C(O)NR^c1R^d1, 또는 -N(R^f1)C(O)R^a1이다.

일 변형예에서, R¹¹은 할로겐, 시아노, -O(C_1-6알킬), -O(C_1-6알킬ene)-NH₂, 또는 -(C_1-6알킬ene)-OH이다.

일부 구현예에서, 각각의 R^a1은 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^a1의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일부 구현예에서, 각각의 R^b1은 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^b1의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일 변형예에서, R^b1은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이다.

일부 구현예에서, 각각의 R^c1 및 R^d1은 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^c1 및 R^d1의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹²중으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R^c1 및 R^d1은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R¹² 중으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성한다. 일 변형예에서, 각각의 R^c1 및 R^d1은 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이다.

일부 구현예에서, 각각의 R^e1은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^e1의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일 변형예에서, R^e1은 독립적으로 C_1-6 알킬이다.

일부 구현예에서, 각각의 R^f1은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이다. 일 변형예에서, R^f1은 수소이다.

일부 구현예에서, 각각의 R¹²는 독립적으로 옥소, C_1-6　알킬, C_3-6　시클로알킬, C₆　아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 6원 헤테로시클릴, 할로겐, 시아노, -C(O)R^a2, -C(O)OR^b2, -C(O)NR^c2R^d2, -OR^b2, -OC(O)R^a2, -OC(O)NR^c2R^d2, -S(O)₂R^e2, -S(O)₂NR^c2R^d2, -NR^c2R^d2, -N(R^f2)C(O)R^a2, -N(R^f2)C(O)OR^b2, -N(R^f2)C(O)NR^c2R^d2, -N(R^f2)S(O)₂R^e2, 또는 -N(R^f2)S(O)₂NR^c2R^d2이고, 여기서 R¹²의 상기 C_1-6　알킬, C_3-6　시클로알킬, C₆　아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 3원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

일 변형예에서, 각각의 R¹²는 옥소, 할로겐, 시아노, -OR^b2 또는 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일 변형예에서, 각각의 R¹²는 독립적으로 옥소, 할로겐, 시아노 또는 히드록실이다.

일 변형예에서, R¹²은 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다.

일 변형예에서, R¹²는 옥소, 히드록실, C_1-6 알킬 또는 -O(C_1-6 알킬)이다.

일부 구현예에서, 각각의 R^a2는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C₆ 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 3원 내지 6원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^a2의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C₆ 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 3원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일 변형예에서, R^a2은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이다.

일부 구현예에서, 각각의 R^b2은 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^b2의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일 변형예에서, R^b2은 수소이다.

일부 구현예에서, 각각의 R^c2 및 R^d2는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^c2 및 R^d2의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹³중으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R^c2 및 R^d2은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R¹³ 중으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성한다. 일 변형예에서, 각각의 R^c2 및 R^d2은 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이다.

일부 구현예에서, 각각의 R^e2는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C₆ 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 3원 내지 6원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^e2의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C₆ 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 3원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일 변형예에서, R^e2는 독립적으로 C_1-6 알킬이다.

일부 구현예에서, 각각의 R^f2은 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이다. 일 변형예에서, R^f2은 수소이다.

일부 구현예에서, 각각의 R¹³은 독립적으로 옥소, 할로겐, 히드록실, -O(C_1-6 알킬), 시아노, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이다.

일 구현예에서, 각 R¹³은 독립적으로 할로겐, 히드록실, -O(C_1-6알킬), 시아노 또는 C_1-6 알킬이다.

일 변형예에서, R¹³는 옥소, 히드록실, C_1-6 알킬 또는 -O(C_1-6 알킬)이다.

대표적인 화합물은 표 1에 열거되어 있다. 일부 경우에, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체는 이들의 각각의 특성, 예를 들어 키랄 HPLC/SFC 또는 이의 생물학적 활성에 대한 이들의 상대적 체류 시간에 의해 확인되고, 키랄 중심의 절대 입체 배열이 임의로 할당된다.

No.	구조	명칭
101		2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
102		4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
103/104		2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-올 (R)-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-올 (S)-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판- 1-올

105		2-(피리딘-4-일)-4-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
106		4-(2-시클로펜틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
107		2-메틸-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판- 1-올
108		3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄-1-올
109		2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에탄-1-설폰아미드
110		2-메틸-1-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판- 2-올
111		2-(피리딘-4-일)-4-(2-(테트라히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
112/113		2-(피리딘-4-일)-4-(2-(테트라히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 (R)-2-(피리딘-4-일)-4-(2-(테트라히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 (S)-2-(피리딘-4-일)-4-(2-(테트라히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
114		2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에탄-1-올
115/116		1-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-2-올 (S)-1-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판- 2-올 (R)-1-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판- 2-올
117		4-(2-이소프로필-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
118		3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
119		4-(2-시클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
120		3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-올
121		4-(2-(2-메톡시에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
122		2-(피리딘-4-일)-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
123		N-(2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에틸)아세트아미드
124		4-(2-(옥세탄-3-일메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
125		1-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에탄-1-온
126		N-(2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에틸)메탄술폰아미드
127		4-(2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
128/129		(트랜스)-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로펜탄-1-올 (1R,2R)-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로펜탄-1-올 (1S,2S)-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 시클로펜탄-1-올
130		2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)아세트아미드
131		4-(2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
132		3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판아미드
133		4-(2-벤질-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
134		4-(2-(2-플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
135		4-(2-(3-플루오로프로필)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
136		3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판니트릴
137		4-(2-(옥세탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
138		4-(2-에틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
139		4-(2-(1H-피라졸-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
140		4-(2-페닐-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
141		4-(2-(1H-피라졸-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
142		2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
143		2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
144/145		1-(8-(2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 프로판-2-올 (S)-1-(8-(2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸- 2-일)프로판-2-올 (R)-1-(8-(2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸- 2-일)프로판-2-올
146		2-(8-(2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 에탄-1-올
147		4-(2-시클로펜틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
148		2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(테트라히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
149		3-(8-(2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 프로판-1-올
150		2-메틸-1-(8-(2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸- 2-일)프로판-2-올
151		4-(2-에틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
152		2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(옥세탄-3-일메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
153		2-(5-클로로-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
154		4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
155		4-(4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-1H-피라졸-5-카르보니트릴
156		2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
157		6-벤질-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
158		6-메틸-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
159		N-((2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)메틸)프로피온아미드
160		6-메틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
161		5-클로로-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
162		5-메틸-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
163		8-메틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
164		8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온
165		8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
166		4-(1-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
167		4-(3-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
168		4-(2,3-디메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
169/170		(시스)-3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로펜탄- 1-올 (1S,3R)-3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 시클로펜탄-1-올 (1R,3S)-3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 시클로펜탄-1-올
171		메틸 8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트
172		N-메틸-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복사미드
173		N,N-디메틸-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복스아미드
174		(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논
175		모르폴리노(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메타논
176/177		(트랜스)-4-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)테트라히드로푸란- 3-올 (3S,4R)-4-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 테트라히드로푸란-3-올 (3R,4S)-4-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 테트라히드로푸란-3-올
178/179		(트랜스)-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄-1-올 (1S,2S)-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 시클로부탄-1-올 (1R,2R)-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 시클로부탄-1-올
180/181		(시스)-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄-1-올 (1R,2S)-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 시클로부탄-1-올 (1S,2R)-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 시클로부탄-1-올
182		2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
183		4-(4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)니코티노니트릴
184/185		(트랜스)-2-(8-(2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸- 2-일)시클로펜탄-1-올 (1R,2R)-2-(8-(2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-2-일)시클로펜탄-1-올 (1S,2S)-2-(8-(2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-2-일)시클로펜탄-1-올
186		5-플루오로-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
187		8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-4-올
188		2-(5-플루오로-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
189		6-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일) 피리도[3,4-d]피리미딘
190		6-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
191		5-시클로프로필-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
192		2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘
193		2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘
194		2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘
195		4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘
196		(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메탄올
197/198		(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메탄올 (S)-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메탄올 (R)-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메탄올
199		8-(3-(피리딘-4-일)-2,6-나프티리딘-1-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸
200		8-(2-(피리딘-4-일)-1,7-나프티리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸
201		8-(2-(피리미딘-4-일)-1,7-나프티리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸
202		tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트
203		8-메톡시-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
204		5-에틸-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
205		1-((8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)시클로부탄-1-올
206		(2-시클로펜틸-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메탄올
207		2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 7-옥사이드
208		4-(2-시클로펜틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
209		4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘
210		N,N-디메틸-2-(8-(2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에탄-1-술폰아미드
211		3-((8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)옥세탄-3-올
212		(2-메틸-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메탄올
213		2-(5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
214		N-메틸-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-아민
215		N,N-디메틸-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에탄-1-술폰아미드
216		4-(3-(플루오로메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
217		4-(3-(메톡시메틸)-2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
218		1-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)테트라히드로-1'H,6'H-스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진]
219		4-(2-(2-플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
220		4-(2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
221/222		4-(3-(메톡시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘 (R)-4-(3-(메톡시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘 (S)-4-(3-(메톡시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
223		4-(4,4-디플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
224		N-((8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)메탄술폰아미드
225		5-브로모-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
226		6-벤질-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
227		2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(피리딘-3-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘
228/229		(트랜스)-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄-1-올 (1R,2R)-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-2-일)시클로부탄-1-올 (1S,2S)-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄-1-올
230/231		(시스)-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄-1-올 (1S,2R)-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄-1-올 (1R,2S)-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄-1-올
232		8-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
233		5-메톡시-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
234/235		4-(4-플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘 (S)-4-(4-플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘 (R)-4-(4-플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
236		2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(피리딘-4-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘
237		2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-8-올
238		2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(피리딘-2-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘
239		(2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-5-일)메탄올
240		5-이소프로필-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
241		2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
242		8-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
243		5-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
244		5-(4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)-4-메틸이소티아졸
245		2-메틸-4-(2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-8-일)부트-3-인-2-올
246		2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘
247		2-메틸-4-(4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-8-일)부트-3-인-2-올
248		5-이소프로폭시-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
249		2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-5-올
250		1-(8-(5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-2-메틸프로판-2-올
251		4-(4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘 1-옥사이드
252		5-메톡시-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
253		1-((8-(5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)시클로부탄-1-올
254		5-(알릴옥시)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
255		5-메톡시-4-(2-(옥세탄-3-일메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
256		4-(2-(부트-3-인-1-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
257		2-(5-메톡시-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
258		N,N-디메틸-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-5-아민
259		4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-5-올
260		5-(옥세탄-3-일옥시)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
261		4-(2-(프로프-2-인-1-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
262		8-클로로-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
263		5-(2-메톡시에톡시)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
264		5-메톡시-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
265		1-(8-(5-메톡시-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-2-메틸프로판-2-올
266		8-클로로-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
267		5-(플루오로메톡시)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
268		2-메틸-1-(8-(5-(옥세탄-3-일옥시)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-2-올
269		4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
270		4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(옥세탄-3-일메톡시)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
271		2-메틸-1-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)부트-3-인-2-올
272		8-클로로-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
273		5-메톡시-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(옥세탄-3-일메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
274		5-(디플루오로메톡시)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
275		8-클로로-5-메톡시-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
276		5-메톡시-4-(3-(메톡시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
277		3-((4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-5-일)옥시)시클로부탄-1-카보니트릴
278		1-(3-((4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-5- 일)옥시)아제티딘-1-일)에탄-1-온
279		8-(5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
280		4-(2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
281		4-(2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메톡시-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
282		4-(2-((3-플루오로옥세탄-3-일)메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3, 4-d]피리미딘
283		1,1,1-트리플루오로-3-(8-(5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-2-일)-2-메틸프로판-2-올
284		4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-8-카르보니트릴
285		8-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
286		8-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘
287		1-(8-(8-클로로-5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-2-메틸프로판-2-올
288		8-클로로-4-(2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
289		2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(트리플루오로메톡시)피리도[3,4-d]피리미딘
290		8-클로로-4-(2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘
291		1-(8-(8-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-2-메틸프로판-2-올
292		3-(4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-8-일)프로프-2-인-1-올

일부 구현예에서, 표 1에서의 화합물 번호 101 내지 292로부터 선택된 화합물 또는 이의 염(예: 약제학적으로 허용되는 염)이 제공된다. 일부 구현예에서, 표 1에서의 화합물 번호 101 내지 201로부터 선택된 화합물 또는 이의 염(예: 약제학적으로 허용되는 염)이 제공된다. 일부 구현예에서, 표 1에서의 화합물 번호 101 내지 198로부터 선택된 화합물 또는 이의염(예: 약제학적으로 허용되는 염)이 제공된다. 일부 구현예에서, 표 1에서의 화합물 번호 202 내지 292로부터 선택된 화합물 또는 이의 염(예: 약제학적으로 허용되는 염)이 제공된다.본원에 설명된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다(예컨대, 이는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유한다). 개별 입체이성질체(거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물은 본원에 개시된 요지의 범위 내에 포함된다. 본원에 개시된 주제는 본원에 기재된 특정 군의 조합 및 하위집합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 개시된 요지의 범위는 입체이성질체의 혼합물뿐만 아니라 정제된 거울상이성질체 또는 거울상이성질체적으로/부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 본원에 개시된 주제는 본원에 정의된 특정 군의 조합 및 하위집합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 화학식에 나타낸 것 이외에 다른 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이들도 본원에 개시된 요지의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 피라졸릴 기는 하기에 표시된 호변이성체 중 하나 또는 둘 모두로 존재할 수 있다.

.

특정 호변이성체 중 하나가 구조 도면에 도시되는 경우, 상기 도시된 하나의 호변이성체가 존재하는 주요 호변이성체인지 보조 호변이성체인지에 관계없이 양측의 호변이성체가 모두 의도된다.

본원에 개시된 요지는 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는 본원에 기재된 화합물의 동위원소 표지된 형태를 포함한다. 본원에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드, 염소의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I를 포함한다.

본원에 개시된 요지는 화학식 (I)의 화합물의 전구약물, 대사산물 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 대사산물은 화학식 (I)의 화합물을 이의 대사 생성물을 산출하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 공정에 의해 생성된 화합물을 포함한다.

화학식 (I)의 화합물이 염기인 경우, 원하는 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등과 함께 사용한 유리 염기의 처리에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물이 산인 경우, 원하는 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(일차, 이차 또는 삼차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등과 함께 사용한 유리 산의 처리에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민 및 환형 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 및 소듐, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

화학식 (I)의 화합물은 생체내에서 대사될 수 있는 모이어티를 갖는 화합물을 포함하는 "전구약물" 형태일 수 있다. 일반적으로, 전구약물은 생체내에서 에스테라제 또는 기타 기전에 의해 활성 약물로 대사된다. 전구약물의 예 및 그 용도는 당업계에 공지되어 있다(참조: 예를 들어, Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19). 전구약물은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서, 또는 유리 산 형태 또는 히드록실의 정제된 화합물을 적합한 에스테르화제와 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 히드록실 기는 카르복실산을 사용한 처리를 통해 에스테르로 전환될 수 있다. 전구약물 모이어티의 예는 치환 및 비치환, 분지형 또는 비분지형 저급 알킬 에스테르 모이어티, (예를 들어 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급 -알킬 에스테르(예를 들어 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르(예를 들어 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르(예를 들어 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르(페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르(예를 들어 벤질 에스테르), 치환된(예를 들어 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환기로) 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드 및 히드록시 아미드를 포함한다. 생체 내에서 다른 메커니즘을 통해 활성 형태로 전환되는 전구약물도 포함된다. 양태에서, 본 발명의 화합물은 본원의 임의의 화학식의 전구약물이다.

일반 합성 방법

본 개시의 화합물은 하기에 도시 및 설명된 예시적인 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 R 기는 화학식 (I)에 대해 설명된 바와 같다. 이들 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급업체, 예컨대 시그마-알드리치 케미칼 캄파니(Sigma-Aldrich Chemical Co.)로부터 입수가능하거나, 또는 다음과 같은 참조 문헌에 설명된 하기의 과정에서의 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다: 예컨대, Fieser 및 Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley 및 Sons: New York, vol. 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost 및 I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky 및 C. W. Rees (Eds.) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky 및 C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; 및 Organic Reactions, Wiley 및 Sons: New York, 1991, vol. 1-40; 및 후속판. 하기의 합성 반응식은 단지 본 개시의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 예시일 뿐이며, 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있으며 본원에 포함된 개시 내용을 참조하는 당업자에게 제안될 것이다.

예시적인 목적 상, 하기의 반응식은 핵심 중간체 뿐만 아니라 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 경로를 제공한다. 개별 반응 단계에 대한 자세한 설명은 아래의 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로가 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기에서 논의되지만, 다양한 유도체 또는 반응 조건을 제공하기 위해서는 기타의 출발 물질 및 시약을 대체할 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 본 개시 내용에 비추어 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학을 사용하여, 추가로 개질될 수 있다.

상기 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하되 이에 제한되지 않는 통상적인 기술을 이용하여 필요에 따라 분리 및 정제될 수 있다. 이들 재료는 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 기존의 방법을 사용하여 특성화될 수 있다.

달리 명시하지 않는 한, 본원에 설명된 반응은 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 간편하게는 대략 실온(또는 주변) 온도, 또는 약 20℃에서의 반응 온도 범위에서 대기압, 불활성 분위기 하에 수행된다.

하기 반응식의 일부 화합물은 일반화된 치환기로 표시된다. 그러나 당업자는 치환기의 성질이 다양하여 본 발명에서 고려하는 다양한 화합물을 얻을 수 있음을 즉시 이해할 것이다. 더욱이, 반응 조건은 예시적인 것으로서, 대안적인 조건들은 잘 공지되어 있다. 하기 실시예에서 반응 순서는 청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지 않는다.

반응식 1

반응식 1은 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식을 나타내며, 여기서 R¹, R², R³, R⁴, G¹, G², R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b, R⁹, 및 n은, 화학식 (I-4)의 헤테로방향족 화합물과 화학식 (I-3)의 2-N-보호된 2,8-디아자스피로[4.5]데칸 화합물의 SnAr 반응을 통해, 본원에 상세히 설명된 바와 같으며, 여기서 X는 Cl, Br, I, F, OMs 및 OTs로 이루어진 군으로부터 선택되고, P는 Boc, Fmoc, Cbz 등을 포함하되 이에 국한되지 않는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 보호기일 수 있고, X'는 Cl, Br, I, OMs 및 OTs를 포함하되 이에 국한되지 않는 이탈기이다. 단계 1에서, 화학식 (I-4)의 화합물은 임의의 적합한 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 화학식 (I-3)의 화합물과 반응하여 화학식 (I-2)의 화합물을 형성한다. 단계 2에서, 화학식 (I-2)의 상기 화합물로부터 보호기(P)를 제거하여 화학식 (I-1)의 화합물을 생성한다. 적합한 보호기 제거 기법은 당업계에 공지되어 있으며 사용되는 보호기에 따라 달라지게된다. 일 구현예에서, 보호기(P)는 Boc이고, 화학식 (I-2)의 화합물은 화학식 (I-2)의 화합물을 TFA, TsOH 또는 HCl과 같은 강산 또는 약산과 접촉시킴으로써 보호기가 제거된다. 단계 3에서, 적합한 무기 또는 유기 염기의 존재 하에 화학식 (I-1)의 화합물이 화학식 R⁵-X'(여기서 X'는 이탈기)의 화합물과 접촉되거나 환원제의 존재 하에 화학식 R⁵-CHO의 알데히드 화합물이 접촉되어, 화학식 (I)의 화합물을 형성한다. 적합한 환원제에는 NaBH₄, NaBH₃CN, NaBH(OAc)₃ 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.

화학식 (I-4)의 화합물은 본원에 상세하게 설명된 방법(실증적 실시예 포함) 및 당업계에 공지된 방법에 의해 적합한 출발 물질 및 시약으로부터 제조될 수 있다. 상기 방법은 R¹, R², R³, R⁴, G¹ 및 G²의 성질에 따라 달라질 수 있다.

반응식 2

반응식 2는 화학식 (IA)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식을 나타내며, 여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b, R⁹ 및 n은, 화학식 4의 피리도[3,4-d]피리미딘 화합물과 화학식 5의 2-N 보호된 2,8-디아자스피로[4.5]데칸 화합물의 SnAr 반응을 통해, 본원에 상세히 설명된 바와 같으며, 여기서 X는 Cl, Br, I, F, OMs 및 OTs로 이루어진 군으로부터 선택되고, P는 Boc, Fmoc, Cbz 등을 포함하되 이에 국한되지 않는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 보호기일 수 있고, X'는 Cl, Br, I, OMs 및 OTs를 포함하되 이에 국한되지 않는 이탈기이다. 단계 1에서, 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물은 임의의 적합한 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 혼합되어 화학식 3의 화합물을 형성한다. 단계 2에서, 화학식 3의 화합물을 활성화제와 접촉시켜 화학식 4의 화합물을 형성한다. 적합한 환원제에는 POCl₃, POBr₃, MsCl, TsCl 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 단계 3에서, 화학식 4의 화합물은 임의의 적합한 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 화학식 5의 화합물과 반응하여 화학식 6의 화합물을 형성한다. 단계 4에서, 화학식 6의 상기 화합물로부터 보호기(P)를 제거하여 화학식 7의 화합물을 형성한다. 적합한 보호기 제거 기법은 당업계에 공지되어 있으며 사용되는 보호기에 따라 달라지게된다. 일 구현예에서, 보호기(P)는 Boc이고, 화학식 6의 화합물은 화학식 6의 화합물을 TFA, TsOH 또는 HCl와 같은 강산 또는 약산과 접촉시킴으로써 보호기가 제거된다. 단계 5에서, 적합한 무기 또는 유기 염기의 존재 하에 화학식 7의 화합물이 화학식 8의 화합물과 접촉되거나 환원제의 존재 하에 화학식 9의 화합물과 접촉되어, 화학식 (I)의 화합물을 형성한다. 적합한 환원제에는 NaBH₄, NaBH₃CN, NaBH(OAc)₃ 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.

또는, 화학식 3의 화합물은 염기의 존재 하에 화학식 1a의 이미다미드를 화학식 2a의 3-플루오로니코틴산과 반응시키거나, 산화제(예: 산화구리)의 존재 하에 화학식 1b의 알데히드를 화학식 2b의 3-아미노니코틴아미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

반응식 3

반응식 3는 화학식 (IA)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응식을 나타내며, 여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b, R⁹ 및 n은, 화학식 12의 헤테로아릴 보로네이트와 화학식 11의 N-보호된 (피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 화합물의 가교 결합을 통해, 본원에 상세히 설명된 바와 같으며, 이는 결국 화학식 10의 피리도[3,4-d]피리미딘 화합물과 화학식 5의 2-N-보호된 2,8-디아자스피로[4.5]데칸 화합물의 SnAr 반응을 통해 제조될 수 있으며, 여기서 X는 Cl, Br, I, F, OMs 및 OTs로 이루어진 군으로부터 선택되고, P는 Boc, Fmoc, Cbz 등을 포함하되 이에 국한되지 않는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 보호기일 수 있고, X'는 Cl, Br, I, OMs 및 OTs를 포함하되 이에 국한되지 않는 이탈기이다. 단계 1에서, 화학식 5의 화합물은 임의의 적합한 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 화학식 10의 화합물에 결합하여 화학식 11의 화합물을 형성한다. 단계 2에서, 화학식 11의 화합물은 Pd 촉매 및 임의의 적합한 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 화학식 12의 화합물과 접촉하여 화학식 6의 화합물을 형성한다. 임의의 적합한 Pd 촉매는 Pd(PPh₃)₄를 포함하여 사용될 수 있지만 이에 국한되지 않는다. 단계 3에서, 보호기(P)는 화학식 6의 상기 화합물로부터 제거되어 화학식 7의 화합물을 형성한다. 적합한 보호기 제거 기법은 당업계에 공지되어 있으며 사용되는 보호기에 따라 달라지게된다. 일 구현예에서, 보호기(P)는 Boc이고, 화학식 6의 화합물은 화학식 6의 화합물을 TFA, TsOH 또는 HCl과 같은 강산 또는 약산과 접촉시킴으로써 보호기가 제거된다. 단계 4에서, 적합한 무기 또는 유기 염기의 존재 하에 화학식 7의 화합물이 화학식 8의 화합물과 접촉되거나 환원제의 존재 하에 화학식 9의 화합물과 접촉되어, 화학식 (IA)의 화합물을 형성한다. 적합한 환원제에는 NaBH₄, NaBH₃CN, NaBH(OAc)₃ 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 2단계에서, 적합한 R¹-Zn 또는 R¹-Sn 화합물은 적합한 Pd 촉매 및 염기와 함께 화학식 12의 보로네이트에 대한 대안으로서 사용될 수 있다.

반응식 1-3의 반응 순서에 예시된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 중간체 및 최종 생성물에서의 해당 치환기와 다른 치환기를 갖는 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다. 출발 물질의 치환기는 다음 중간체 또는 최종 생성물에서 원하는 치환기로 전환되는 전구체일 수 있다. 예를 들어, 플루오로인 R⁴ 기를 갖는 출발 물질은 후속 단계에서 알콕시(예: 메톡시)인 R⁴ 기를 갖는 중간체 또는 최종 생성물로 전환된다. 다른 예에서, 에틸(-CH₂CH₃)인 R⁴ 기를 갖는 최종 생성물은 비닐(-CH=CH₂)인 R⁴ 기를 갖는 시작 물질로 제조되거나, 또는 히드록시메틸(-CH₂OH)인 R⁴ 기를 갖는 최종 생성물은 비닐(-CH=CH₂)인 R⁴ 기를을 갖는 출발 물질로부터 만들어진 포르밀(-CH=O)인 R⁴ 기를 갖는 중간체를 환원시켜 제조된다. 마찬가지로, 알키닐(예:- C=CC(Me)₂OH)인 R³ 기를 갖는 최종 생성물는 클로로인 R³ 기를 갖는 출발 물질을 사용하여 Stille 결합을 통해 제조된다. 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물은 하나 이상의 치환기를 변형함으로써 또 다른 화학식 (I) 또는 (IA)의 화합물로부터 제조될 수도 있다. 예를 들어, 1-히드록시벤질 또는 1-피리딜-1-히드록시메틸 또는 또는 1-피리딜-1-히드록시메틸인 R² 기를 갖는 화학식 (IA)의 화합물은 벤질 또는 피리딜메틸인 R² 기를 갖는 화학식 (IA)의 화합물로부터 각각 제조될 수 있다.

따라서, 일 양태에서, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공되고:

(I)

또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염), 용매화물(예: 수화물), 전구약물, 대사물질 또는 유도체가 제공되며, 여기서 R¹, R², R³, R⁴, G¹, G², R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b, R⁹ 및 n은 본원에 정의된 바와 같으며, 상기 발명은 다음의 단계를 포함한다:

a) 화학식 (I-4)의 화합물을 반응시키고:

(I-4)

화학식 (I-3)의 화합물과

(I-3)

이를 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 (I-2)를 생성하고

(I-2),

여기서 X는 Cl, Br, I, F, OMs 및 OTs로 이루어진 군으로부터 선택되고, P는 보호기이며;

b) 화학식 (I-2)의 상기 화합물로부터 보호기(P)를 제거하여 화학식 (I-1)의 화합물을 생성하는 단계:

(I-1); 및

c) 화학식 (I-1)의 상기 화합물을 화학식 (I)의 상기 화합물로 변환시키는 단계.

일 구현예에서, 화학식 (I-1)의 화합물은 화학식 (I-1)의 상기 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 R⁵-X'의 화합물과 접촉시킴으로써 화학식 (I)의 화합물로 전환되며, 여기서 X'는 이탈기이다. 일부 구현예에서, X'는 Cl, Br, I, OMs 및 OTs로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 구현예에서, 화학식 (I-1)의 화합물은 화학식 (I-1)의 상기 화합물을 환원제 존재 하에 화학식 R⁵-CHO의 알데히드 화합물과 접촉시킴으로써 화학식 (I)의 화합물로 전환된다. 일 구현예에서, 상기 환원제는 NaBH₄, NaBH₃CN 및 NaBH(OAc)₃로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 양태에서, 화학식 (IA)의 화합물을 제조하는 방법이 제공되고:

(IA)

또는 이의 염(예: 약학적으로 허용되는 염), 용매화물(예: 수화물), 전구약물, 대사물질 또는 유도체가 제공되며, 여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b, R⁹ 및 n은 본원에 정의된 바와 같으며, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:

a) 화학식 4의 화합물을 반응시키고

화학식 5의 화합물과

이를 염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 6을 생성하고

,

b) 화학식 6의 상기 화합물로부터 보호기(P)를 제거하여 화학식 7의 화합물을 생성하는 단계:

; 그리고

c) 화학식 7의 상기 화합물을 화학식 (IA)의 상기 화합물로 변환시키는 단계.

일 구현예에서, 화학식 7의 화합물은 화학식 7의 상기 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 8의 화합물과 접촉시킴으로써 화학식 (IA)의 화합물로 전환되며:

,

여기서 X'는 이탈기이다. 일부 구현예에서, X'는 Cl, Br, I, OMs 및 OTs로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화학식 8의 화합물은 에폭시드이며, 여기서 X'는 생성된 R⁵ 기의 일부인 히드록실 기가 되는 산화물이다.

또 다른 구현예에서, 화학식 7의 화합물은 화학식 7의 상기 화합물을 환원제 존재 하에 화학식 9의 화합물과 접촉시킴으로써 화학식 (IA)의 화합물로 전환되며:

.

일 구현예에서, 상기 환원제는 NaBH₄, NaBH₃CN 및 NaBH(OAc)₃로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 구현예에서, 상기 방법은 화학식 4의 화합물을 생성하는 것을 더 포함한다. 특히, 상기 방법은 다음 단계를 더 포함할 수 있다:

d) 화학식 1의 화합물을 혼합하되

화학식 2의 화합물과

염기의 존재 하에 혼합하여 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계:

; 그리고

e) 화학식 3의 화합물을 활성화제와 접촉시켜 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계.

일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 4의 화합물을 생성하는 것을 더 포함하되, 다음의 단계를 포함한다:

d) 화학식 1a의 화합물을 혼합하되

화학식 2a의 화합물과

염기의 존재 하에 혼합하여 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계.

d) 화학식 1b의 화합물을 혼합하되

화학식 2b의 화합물과

산화제(예: CuO)의 존재 하에 혼합하여 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계.

일 양태에서, 상기 활성화제는 POCl₃, POBr₃, MsCl, 및 TsCl로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 화학식 (IA)의 화합물을 제조하는 방법이 제공되고:

(IA),

a) 화학식 12의 화합물을 접촉시키되

화학식 11의 화합물과

팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 접촉시켜 화학식 6의 화합물을 형성하는 단계:

,

(여기서 X는 Cl, Br, I, F, OMs 및 OTs로 이루어진 군으로부터 선택되고 P는 보호기임);

; 그리고

,

여기서 X'는 이탈기이다. 일부 구현예에서, X'는 Cl, Br, I, OMs 및 OTs로 이루어진 군으로부터 선택된다.

.

또 다른 양태에서, 상기 방법은 화학식 11의 화합물을 생성하는 것을 더 포함한다. 특히, 상기 방법은 다음 단계를 더 포함한다:

d) 화학식 5의 화합물을 결합하되

화학식 10의 화합물에 결합하되,

염기의 존재 하에 결합하여 화학식 11의 화합물을 형성하며, 여기서 X 및 P는 본원에 정의된 바와 같다.

또한, 본 명세서에 설명된 방법 또는 프로세스 중 하나 이상에 따라 제조된 생성물이 제공된다.

약학적 조성물 및 제제

본 개시 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 변형은 표준 제약 관행에 따라 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 이러한 양태에 따르면, 화학식 (I) 또는 이의 변형, 예컨대 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물을 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 관련하여 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 바람직한 조성물은 투여 방법에 따라 다르며, 전형적으로는 하나 이상의 통상적인 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 및/또는 비히클(이들 모두 "부형제"로 지칭)을 포함한다. 이러한 조성물은 예를 들어, 경구 투여, 국소 투여, 경점막 투여, 직장 투여, 질내 투여, 또는 피하, 척수강내, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 안구내 또는 뇌실내 주입에 의한 투여 등의 다양한 경로의 전신 또는 국소 전달을 위해 제형화될 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 예를 들어 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 조성물에서, 상기 화합물 또는 염은 하나 이상의 부형제와 일반적으로 조합된다. 경구 투여되는 경우, 화합물 또는 염은 예를 들어 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 산화 마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합된 후에, 간편한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스 내의 화합물 또는 염의 분산액으로 제공될 수 있는 제어된 방출 제제를 함유할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 상기 투여 형태는 구연산나트륨과 같은 pH 조절제; 마그네슘 또는 탄산칼슘 또는 중탄산염; 타르타르산, 푸마르산, 시트르산, 숙신산, 말산, 인산 및 이들의 조합도 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 장용 코팅과 함께 제조될 수 있다.

경구 투여용 액체 투여 형태에는 예를 들어 약학적으로 허용되는 에멀젼(수중유 및 유중수 에멀젼 모두 포함), 용액(수성 및 비수성 용액 모두 포함), 현탁액(수성 및 비수성 현탁액 모두 포함), 시럽, 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제(예: 물)를 함유한 엘릭서를 포함한다. 또한, 이러한 조성물은 예를 들어 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다.

비경구 투여에는 피하주사, 정맥주사, 근육주사, 흉골내 주사, 주입 등이 있다. 주사 가능 제제(예컨대, 멸균 주사 가능 수성 또는 유지성 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매에는 예를 들어 물, 1,3-부탄디올, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 완하성 고정유(예 : 합성 모노- 또는 디-글리세리드), 지방산(예 : 올레산), 디메틸 아세트아미드, 계면활성제(예 : 이온성 및 비이온성 세제) 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

비경구 투여용 제제는 예를 들어 경구 투여용 제제에 사용하기 위해 언급된 하나 이상의 부형제를 갖는 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 염은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 벤질 알코올, 염화나트륨 및/또는 다양한 pH 조절제에 용해될 수 있다. pH는 필요한 경우 적합한 산, 염기 또는 pH 조절제를 사용하여 조정될 수 있다.

직장 투여용 좌약은 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 염을 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 녹아 약물을 방출하게 되는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 적합한 부형제에는 예를 들어 코코아 버터, 합성 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드, 지방산 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

본 개시의 화합물은 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 피부적으로 또는 경피적으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 이러한 투여에는, 예를 들어, 경피 패치 또는 이온삼투 장치의 사용을 포함할 수 있다.

상기 기재된 대표적인 투여 형태 외에도, 약학적으로 허용되는 부형제 및 담체는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있으므로 본 발명에 포함된다. 약물의 제형은 일반적으로 예를 들어 Hoover, J., Remington의 Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., 1975) 및 Ansel의 Pharmaceutical Dosage Forms 및 Drug Delivery Systems(Lippincott Williams 및 Wilkins, 2005) 및 후속판에서 논의된다.

적용을 위한 약제학적 조성물(또는 제제)는 약물을 투여하기 위해 사용된 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 유통 물품은 적합한 형태의 약학적 제제가 담겨 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 공지되어 있고 병(플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 재료를 포함한다. 용기는 패키지의 내용물에 대한 무분별한 접근을 예방하기 위한 변조 방지 조립체를 또한 포함할 수 있다. 또한, 용기에는 용기의 내용물을 설명하는 라벨이 부착된다. 라벨은 적합한 주의사항을 또한 포함할 수 있다.

화학식 (I) 또는 이의 변형 예컨대 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 양호한 의료 관행에 부합하는 방식, 즉, 양, 농도, 일정, 과정, 비히클 및 투여 경로로 제제화, 투약 및 투여될 수 있다. 이러한 맥락에서 고려해야 할 요인은 치료 중인 특정 장애, 치료 중인 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 약제 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의료 종사자에게 공지된 기타 요인을 포함한다. 투여되는 화합물의 "치료적 유효량"은 이러한 고려 사항에 의해 좌우될 것이며, 응고 인자 매개 장애를 예방, 개선 또는 치료하는 데 필요한 최소량이다. 일부 구현예에서, 상기 양은 숙주에게 독성이거나 숙주를 출혈에 더 민감하게 만드는 양 미만이다.

사용 방법

본 개시의 화합물은 LATS1/2의 활성 억제에서의 용도를 발견한다.

일 구현예에서, 본 명세서에 개시된 요지는 세포에서 LATS1/2를 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 세포를 화학식 (I) 또는 이의 변형 예컨대 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 약학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 본원에 개시된 요지는 질병 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 화학식 (I) 또는 이의 변형 예컨대 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 기재된 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 본 구현예의 특정 양태에서, 질병 또는 병태는 LATS1/2에 의해 매개된다. 일부 양태에서, 상기 질병 또는 병태는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)이다. 다른 양상에서, 상기 질병 또는 병태는 특발성 폐 섬유증(IPF)이다.

또 다른 양태에서, 손상 후 조직 재생을 촉진하는 방법 또는 LATS1/2 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 질병 또는 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (I), 또는 이의 변형, 예컨대 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 질병 또는 병태는 ARDS이다. 다른 양태에서, 상기 질병 또는 병태는 IPF이다.

또한, 본원에서는 세포 내에서 LATS1/2를 억제하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I), 또는 이의 변형, 예컨대 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다.

또한, 본원에서는 손상 후 조직 재생을 촉진하는 방법 또는 LATS1/2 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 질병 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (I), 또는 이의 변형, 예컨대 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 질병 또는 병태는 ARDS이다. 다른 양태에서, 상기 질병 또는 병태는 IPF이다.

또 다른 양태에서, 본원에 상세히 설명된 방법(예: 손상 후 조직 재생의 촉진, 또는 ARDS 또는 IPF의 치료)에 있어서, 화학식 (I), 또는 이의 변형, 예컨대 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 사용 방법이 제공된다.

또한, 본원에 상세히 설명된 방법(예: 손상 후 조직 재생의 촉진, 또는 ARDS 또는 IPF의 치료)에 사용되는 약제의 제조를 위한, 화학식 (I) 또는 이의 변형, 예컨대 화학식 (IA), (IB) 및 (IC)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 사용 방법이 제공된다.

본원에 설명된 구현예 중 임의의 것에서, 상기 대상체는 인간일 수 있다.

본원에 상세히 설명된 방법을 수행하기 위한 키트가 더 제공되며, 상기 키트는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 키트는 본원에 개시된 임의의 화합물을 사용할 수 있다. 한 변형예에서, 키트는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 상기 키트는 본원에 설명된 사용 방법 중 하나 이상을 위해 사용될 수 있으며, 따라서 예를 들어 손상 후 조직 재생을 촉진함에 있어서의 및/또는 LATS1/2 억제로 이익을 얻을 수 있는 질병 또는 병태를 치료함에 있어서의 사용을 위한 설명서를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 키트는 ARDS의 치료에 사용하기 위한 설명서를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 키트는 IPF의 치료에 사용하기 위한 설명서를 포함한다.

키트는 일반적으로 적합한 포장을 포함한다. 키트는 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 조성물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 각 구성요소(하나 초과의 구성요소가 있는 경우)가 개별 용기에 포장될 수 있거나 일부 구성요소가 교차 반응성 및 유통 기한이 허용되는 경우 한 용기에서 조합될 수 있다. 키트의 하나 이상의 구성요소는 멸균 상태일 수 있고/있거나 멸균 포장 내에 포함될 수 있다.

키트는 단위 제형, 벌크 포장(예를 들어 다회 용량 패키지) 또는 하위 단위 용량일 수 있다. 예를 들어, 연장된 기간, 예컨대 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 6 주, 8 주, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 또는 그 이상 중 임의의 기간 동안 개체의 효과적인 치료를 제공하기에 충분한 투여량의 본원에 개시된 바와 같은 LATS1/2 의존 장애(예: ARDS)에 유용한 화합물(예를 들어 치료적 유효량) 및/또는 제2 약제학적으로 활성인 화합물을 포함하는 키트가 제공될 수 있다. 키트는 다중 단위 용량의 화합물 및 사용 설명서를 더 포함할 수 있고 약국(예를 들어 병원 약국 및 조제 약국)에서 보관 및 사용하기에 충분한 양으로 포장될 수 있다.

키트는 선택적으로 본 발명의 방법의 구성요소(들)의 사용과 관련된 설명서 세트, 일반적으로 서면 설명서를 포함할 수 있지만, 설명서를 포함하는 전자 저장 매체(예를 들어 자기 디스켓 또는 광학 디스크)도 또한 허용된다. 키트에 포함된 설명서는 일반적으로 구성요소 및 대상에 대한 투여에 대한 정보를 포함한다.

다음 실시예는 제한이 아니라 예시를 위해 제공된다.

추가 실시형태

구현예 1. 화학식 (I)의 화합물

(I),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 여기서:

n은 0 내지 8이며;

각각의 R¹⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이며;

각각의 R¹⁵는 독립적으로 C_1-6 알킬이며;

각각의 R^f는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이며;

각각의 R^a1은 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^a1의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^f1은 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이며;

각각의 R^f2는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이며;

각각의 R¹³은 독립적으로 옥소, 할로겐, 히드록실, -O(C_1-6 알킬), 시아노, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이며;

단, 상기 화합물은 표 1X의 화합물 및 이의 염 이외의 것이다.

구현예 2. 구현예 1의 상기 화합물에 있어서, G¹ 및 G²는 모두 N이고, 상기 화합물은 화학식 (IA)의 화합물:

(IA),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b, R⁹ 및 n은 구현예 1에 정의된 바와 같다.

구현예 3. 구현예 1의 상기 화합물에 있어서, G¹은 N이고 G²는 CR⁴²이고, 상기 화합물은 화학식 (IB)의 화합물:

(IB),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁴², R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b, R⁹ 및 n은 구현예 1에 정의된 바와 같다.

구현예 4. 구현예 1의 상기 화합물에 있어서, G1은 N이고 G41는 CR2이고, 상기 화합물은 화학식 (IC)의 화합물:

(IC),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b, R⁹ 및 n은 구현예 1에 정의된 바와 같다.

구현예 5. 구현예 1 내지 4 중 어느 한 화합물에 있어서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴이다.

구현예 6. 구현예 5의 화합물에 있어서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-피리딜이다.

구현예 7. 구현예 1 내지 4 중 어느 한 화합물에 있어서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5원 헤테로아릴이다.

구현예 8. 구현예 7의 화합물에 있어서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일이다.

구현예 9. 구현예 1 내지 4 중 어느 한 화합물에 있어서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5,6원 융합 헤테로아릴이다.

구현예 10. 구현예 1 내지 4 중 어느 한 화합물에 있어서, R¹은 하기의 것으로 이루어진 군으로부터 선택되며:

, , , , , , , , , , , , , 및 , 여기서 각각의 군에서의 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타낸다.

구현예 11. 구현예 1 내지 10 중 어느 한 화합물에 있어서, R²는 수소 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬이다.

구현예 12. 구현예 11의 화합물에 있어서, R²는 수소, 메틸, , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 군에서 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타낸다.

구현예 13. 구현예 1 내지 12 중 어느 한 화합물 있어서, R³는 수소, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이다.

구현예 14. 구현예 13의 화합물에 있어서, R³는 수소, 메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.

구현예 15. 구현예 1 내지 14 중 어느 한 화합물에 있어서, R⁴는 수소, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 C_3-6 할로알킬이다.

구현예 16. 구현예 15의 화합물에 있어서, R⁴는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.

구현예 17. 구현예 구현예 1 내지 16 중 어느 한 화합물에 있어서,

R⁵는 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴 또는 -C(O)R¹⁴이고, 여기서 R⁵의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

구현예 18. 구현예 17의 화합물에 있어서, R⁵는 수소 또는 -C(O)R¹⁴이다.

구현예 19. 구현예 18의 화합물에 있어서, R⁵는 수소 또는 아세틸이다.

구현예 20. 구현예 17 화합물에 있어서, R⁵는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬이다.

구현예 21. 구현예 20의 화합물에 있어서, R⁵는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-1-프로필 및 2-메틸-2-프로필, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각 군의 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타낸다.

구현예 22. 구현예 17의 화합물에 있어서, R⁵는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_4-8시클로알킬이다.

구현예 23. 구현예 22의 화합물에 있어서, R⁵는, , , , , , , , , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 군에서 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타낸다.

구현예 24. 구현예 17의 화합물에 있어서, R⁵는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 14원 헤테로시클릴, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴, 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴이다.

구현예 25. 구현예 24의 화합물에 있어서, R⁵는 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된,, , , , , , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 군에서 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타낸다.

구현예 26. 구현예 1 내지 25 중 어느 한 화합물에 있어서, 각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고; 또는 R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성한다.

구현예 27. 구현예 1 내지 25 항 중 어느 한 화합물에 있어서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고, R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 수소, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR^16aR^16b 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬이다.

구현예 28. 구현예 27의 화합물에 있어서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고, R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 -C(O)OR¹⁵ 또는 -C(O)NR^16aR^16b이고; 여기서 각각의 R^16a 및 R^16b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이다.

구현예 29. 구현예 27의 화합물에 있어서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고, R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는-C(O)NR^16aR^16b이고; 여기서 R^16a 및 R^16b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취하여 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴을 형성한다.

구현예 30. 구현예 27의 화합물에 있어서, R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고, R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 수소, 메틸, , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 군에서 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타낸다.

구현예 31. 구현예 1 내지 30 중 어느 한 화합물에 있어서, 각각의 R^7a 및 R^7b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고; 또는 R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성한다.

구현예 32. 구현예 1 내지 31 중 어느 한 화합물에 있어서, R^8a 및 R^8b 중 하나는 수소이고, R^8a 및 R^8b 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 히드록실, C_1-6 알킬, 또는 -O(C_1-6 알킬)이다.

구현예 33. 구현예 32의 화합물에 있어서, 각각의 R^8a 및 R^8b는 수소이다.

구현예 34. 구현예 1 내지 33 중 어느 한 화합물에 있어서, n은 0이다.

구현예 35. 구현예 1 내 지 34 중 어느 한 화합물에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물:

(II),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서, R¹, R², R³, R⁴, G¹, G², R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 구현예 1 내지 30에 정의된 바와 같다..

구현예 36. 구현예 35의 화합물에 있어서, G¹ 및 G²는 모두 N이고, 상기 화합물은 화학식 (II-A)의 화합물:

(II-A),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 구현예 35에 정의된 바와 같다.

구현예 37. 구현예 35의 화합물에 있어서, G¹은 N이고 G²는 CR⁴²이고, 상기 화합물은 화학식 (II-B)의 화합물:

(II-B),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁴², R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 구현예 35에 정의된 바와 같다.

구현예 38. 구현예 37의 화합물에 있어서, R⁴²는 수소이다.

구현예 39. 구현예 35의 화합물에 있어서, G¹은 CR⁴¹이고 G²는 N이고, 상기 화합물은 화학식 (II-C)의 화합물:

(II-C),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 구현예 35에 정의된 바와 같다.

구현예 40. 구현예 39의 화합물에 있어서, R⁴¹는 수소이다.

구현예 41. 구현예 35 내지 40 중 어느 한 화합물에 있어서,

R¹은 피라졸릴, 피리디닐 또는 피롤로-피리디닐이고, 이들 각각은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;R²는 수소 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6　알킬이며;R³은 수소 또는 C_1-6　알킬이며;R⁴는 수소, 할로겐 또는 C_1-6 알킬이며;R⁵는 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴 또는 -C(O)R¹⁴이며, 여기서 R⁵의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며;각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소, -C(O)OR¹⁵, -C(O)NR^16aR^16b 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이거나, R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며;각각의 R^7a 및 R^7b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6　알킬이거나, R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며;R^8a와 R^8b 중 하나는 수소이고, R^8a와 R^8b 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 히드록실, C_1-6 알킬 또는 -O(C_1-6 알킬)이며;R¹⁴는 C_1-6　알킬이며;R¹⁵는 C_1-6　알킬이며;각각의 R^16a 및 R^16b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, R^16a 및 R^16b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취하여 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 2개의 환형 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

구현예 42. 구현예 35 내지 40 중 어느 한 화합물에 있어서,

R¹은 피라졸-4-일, 4-피리딜 또는 피롤로[2,3-b]피리딘-4-일이며, 각각은 할로겐, 시아노, 비치환된 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며;각각의 R² 및 R³은 독립적으로 수소 또는 C_1-6　알킬이며;R⁴는 수소, 할로겐 또는 C_1-6 알킬이며;R⁵는 (i) 할로겐, 시아노, 히드록실, -O(C_1-6알킬), -NHC(O)(C_1-6알킬), -NHS(O)₂(C_1-6알킬), -S(O)₂NH₂, -C(O)NH₂, 페닐 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬,(ii) 할로겐, 시아노 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된 C_3-6시클로알킬,(iii) 산소인 1개의 환형 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 3원 내지 6원 헤테로시클릴,(iv) 페닐, 또는(v) 피라졸릴이며;R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고 R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 수소, C_1-6 알킬, -C(O)O(C_1-6 알킬) 또는 -C(O)NR^16aR^16b이거나, 또는 R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며;R^7a 및 R^7b 중 하나는 수소이고 R^7a 및 R^7b 중 다른 하나는 수소 또는 C_1-6　알킬이거나, R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 카르보닐을 형성하며;R^8a 및 R^8b는 수소이고; 그리고각각의 R^16a 및 R^16b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6　알킬이거나, R^16a 및 R^16b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취하여 피롤리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일을 형성한다.

구현예 43. 구현예 1 내지 34 중 어느 한 화합물에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (III)의 화합물:

(III),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 적용 가능한 경우 구현예 1 내지 30 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 R^Z는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다.

구현예 44. 구현예 43의 화합물에 있어서, p는 0이고, 상기 화합물은 화학식 (V)의 화합물:

(V),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

구현예 45. 구현예 1 내지 34 중 어느 한 화합물에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IV)의 화합물:

(IV),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 적용 가능한 경우 구현예 1 내지 30 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며; q는 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 R^Y는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -O(C_1-6알킬) 또는 C_1-6　알킬이고, 여기서 R^Y의 상기 C^1-6　알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된다.

구현예 46. 구현예 45의 화합물에 있어서, q는 1이고, R^Y는 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 또는 트리플루오로메틸이다.

구현예 47. 구현예 1 내지 34 중 어느 한 화합물에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (VII) 또는 (VIII)의 화합물:

또는,

(VII) (VIII)

또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 여기서, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 적용 가능한 경우 구현예 1 내지 34 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.

구현예 48. 구현예 1 내지 34 중 어느 한 화합물에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IX)의 화합물:

(IX),

구현예 49. 구현예 1 내지 48 중 어느 한 화합물에 있어서, 각각의 R², R³ 및 R⁴는 수소이다.

구현예 50. 구현예 1의 화합물에 있어서, 상기 화합물은 상기 표 1의 화합물 번호 101 내지 201로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

구현예 51. 구현예 1 내지 50 중 어느 한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.

구현예 52. 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법으로서,

(I),

또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 방법으로서, 여기서, R¹, R², R³, R⁴, G¹, G², R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b, R⁹ 및 n은 구현예 1에 정의된 바와 같으며, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:

a) 화학식 (I-4)의 화합물을 반응시키고:

(I-4)

(여기서 X는 Cl, Br, I, F, OMs 및 OTs로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 화학식 (I-3)의 화합물:

(I-3)

(여기서 P는 보호기임), 염기 존재 하에 화학식 (I-2)의 화합물을 생성하는 단계:

(I-2);

(I-1); 및

구현예 53. 구현예 52의 방법에 있어서, (i) 염기의 존재 하에 화학식 (I-1)의 상기 화합물을 화학식 R⁵-X'(여기서 X'는 이탈기임)의 화합물과 접촉시키거나; 또는 (ii) 환원제의 존재 하에 화학식 (I-1)의 상기 화합물을 화학식 R5-CHO의 알데히드와 접촉시킴으로써, 화학식 (I-1)의 상기 화합물을 화학식 (I)의 상기 화합물로 변환시킨다.

구현예 54. 구현예 52의 방법에 있어서, G¹ 및 G²는 모두 N이고, 상기 방법은 하기의 단계를 더 포함한다:

d) 화학식 1의 화합물을 혼합하되

화학식 2의 화합물과

; 그리고

e) 화학식 3의 화합물을 활성화제와 접촉시켜 G¹ 및 G² 모두 N인 화학식 (I-4)의 상기 화합물을 형성하는 단계.

구현예 55. 화학식 (IA)의 화합물을 제조하기 위한 방법:

(IA)

또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 방법으로서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b, R⁹ 및 n은 구현예 1에 정의된 바와 같으며, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:

a) 화학식 12의 화합물을 접촉시키되

화학식 11의 화합물과

,

; 그리고

구현예 56. 구현예 55의 방법에 있어서, 다음의 단계를 더 포함한다:

d) 화학식 5의 화합물을 결합하되

화학식 10의 화합물에 결합하되,

(여기서 X는 Cl, Br, I, F, OMs 및 OTs로 이루어진 군으로부터 선택됨) 염기의 존재 하에 화학식 11의 상기 화합물을 형성하는 단계.

구현예 57. 구현예 55 또는 56의 방법에 있어서, 화학식 7의 상기 화합물을 화학식 (IA)의 화합물로 변환시키되, (i) 화학식 7의 상기 화합물을 화학식 8의 화합물과 접촉시켜 변환시키고:

,

(여기서 X'는 염기의 존재 하에서 이탈기임); 또는

(ii) 환원제의 존재 하에 화학식 7의 상기 화합물을 화학식 9의 화합물과 접촉시킴으로써 변환시킨다.

.

구현예 58. 상기 세포를 구현예 1 내지 50 중 어느 한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 또는 구현예 51의 약학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 내의 LATS1/2를 억제하는 방법.

구현예 59. 구현예 1 내지 50 중 어느 한 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 또는 구현예 51의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질병 또는 병태를 치료하기 위한 방법.

구현예 60. 구현예 54의 방법에 있어서, 상기 질병 또는 병태는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)이다.

실시예

약어

AcOH - 아세트산

Boc - tert-부톡시카르보닐

Cbz - 카르복시벤질

DBU - 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔

DCM - 디클로로메탄

DIEA 또는 DIPEA - N,N-디이소프로필에틸아민

DMA - 디메틸아세트아미드

DMF - 디메틸포름아미드

DMSO - 디메틸 설폭사이드

DTT - 디티오트레이톨

EtOAc - 에틸 아세테이트

EtOH - 에탄올

Fmoc - 플루오레닐메틸옥시카르보닐

HATU - 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트

HEPES - 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산

LiHMDS - 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드

MeCN - 아세토니트릴

MeOH - 메탄올

Ms - 메실

NaBH(OAc)₃ - 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드

NBS - N-브로모숙신이미드

NMO - N-메틸모르폴린-N-옥사이드

Pd(PPh₃)₄ - 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)

SEM - (2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)

SFC - 초임계 유체 크로마토그래피

TBS - tert-부틸디메틸실릴

TBSCl - tert-부틸디메틸실릴 클로라이드

TFA - 트리플루오로아세트산

THF - 테트라히드로푸란

Ts - 토실

합성 실시예

실시예 101

2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘(화합물 101)

단계 1: 2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

THF(80 mL) 중의 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드(12.45 g, 98.59 mmol)의 용액에 THF(80 mL) 중의 에틸 메틸 3-아미노이소니코티네이트(6.0 g, 39.43 mmol) 및 4-시아노피리딘(4.93 g, 47.32 mmol)의 용액을 0℃에서 적가(~4 mL/분)했다. 상기 반응물을 실온으로 승온하도록 하여 16시간 동안 교반했다. 물(50 mL) 및 아세트산(15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 생성된 황색 침전물을 여과하고 고체를 물(30 mL x 2)로 세척하여 표제 화합물(5 g, 49%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.08 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 225.2 [M+H]⁺.

단계 2: 4-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

옥시염화인(17 mL, 182.38 mmol) 중 2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(2.5 g, 11.15 mmol) 용액을 16시간 동안 110°C로 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 미정제 잔류물을 DCM(200 mL)에 용해시키고 0°C에서 포화 수성 NaHCO₃(100 mL)를 사용해 pH 8로 염기성화하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축하여 표제 화합물(2.4 g, 조 물질)을 갈색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.64 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.88 - 8.85 (m, 2H), 8.39 - 8.34 (m, 2H), 8.18 (m, J = 5.2 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 242.9 [M+H]⁺.

단계 3: 2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

2-드램 바이알에 4-클로로-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘(300 mg, 1.236 mmol, 1 당량), 불화칼륨(215 mg, 3.71 mmol, 3 당량)을 첨가한 후, 1-메틸-2-피롤리디논(4.10 mL, 0.3 M), 트리에틸아민(0.862 mL, 6.18 mmol, 5 당량) 및 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(310 mg, 1.24 mmol, 1 당량)을 수행했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(3 mL)을 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, EtOAc(5 mL)로 희석하였다. 레이어를 분리시키고, 유기물을 물(3x3 mL)로 세척한 다음 염수(2x3 mL)로 세척했다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과한 후, 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 Genevac에서 16시간 동안 추가로 농축하여 잔류 DMSO를 제거했다. 이어서, 조 잔류물에 1 mL DCM을 첨가한 후에 0.5 mL TFA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축한 다음 DCM(5 mL)으로 2x 추가 농축하여 가능한 많은 잔류 TFA를 제거했다. 이어서 조 잔류물을 HPLC로 정제하여 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘(348 mg, 1.00 mmol, 81% 수율)을 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.26 (s, 1H), 8.79 - 8.74 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 2H), 7.90 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.02 - 3.88 (m, 4H), 2.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.72 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.61 (t, J = 7.1 Hz, 2H). 교환 가능한 아민 NH 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ESI) m/z: 347.2 [M+H]⁺.

실시예 102

4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 102)

1,2-디클로로에탄(3 mL) 중의 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 포름알데히드(106 mg, 1.31 mmol, 물 내 37%) 및 아세트산(0.03 mL, 0.52 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(277 mg, 1.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 EtOAc(20 mL)에 용해시키고 포화 수성 NaHCO₃(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척했다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 35~65% / 0.05% NH₃·H₂O + 물 내 10mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 10%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.25 (s, 1H), 8.79 - 8.74 (m, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 2H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 361.2 [M+H]⁺.

실시예 103 및 104

( R )-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-올 및 ( S )-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-올(화합물 103 및 104)

단계 1: 2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-올

MeOH(4 mL) 중 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(110 mg, 0.29 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.11 mL, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 아세트산(0.03 mL, 0.52 mmol) 및 히드록시아세톤(0.06 mL, 0.81 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후 나트륨 시아노보로히드라이드(60 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 10~40% / 물 내 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 43%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 405.3 [M+H]⁺.

단계 2: (R)-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-올 및 (S)-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2- 일)프로판-1-올

키랄 SFC(Chiralpak AD (250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂ / EtOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 60 mL/분)를 사용하여 2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-올(50 mg, 0.12 mmol)을 분리하여 표제 화합물을 둘 모두 백색 고체로 얻었다. 절대 배열은 각 거울상 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 103 (3.9 mg, 제2 피크): ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 1.97 - 1.93 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 4H), 1.28 - 1.23 (m, 3H).LCMS (ESI) m/z: 405.1 [M+H]⁺. 실시예 104 (3.9 mg, 제1 피크): ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.87 (m, 4H), 1.28 - 1.22 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 405.1 [M+H]⁺.

실시예 105

2-(피리딘-4-일)-4-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 105)

DMF(1 mL) 중 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(30 mg, 0.09 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.05 mL, 0.26 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(24 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 7~37% / 물 내 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(11 mg, 28%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.25 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 - 8.31 (m, 2H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 429.1 [M+H]⁺.

실시예 106

4-(2-시클로펜틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 106)

아세토니트릴(2 mL) 중 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(54 mg, 0.14 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.06 mL, 0.43 mmol) 및 시클로펜틸 브로마이드(0.03 mL, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척했다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 1~30% / 물 내 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(8.3 mg, 12%)을 백색 고체로 얻었다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.27 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 8H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 415.2 [M+H]⁺.

실시예 107

2-메틸-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-올 포름산염(화합물 107)

단계 1: 메틸 2-메틸-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로파노에이트

MeOH(3.9 mL) 중 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(150 mg, 0.39 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.34 mL, 1.96 mmol) 및 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트(0.2 mL, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 8~38% / 물 내 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(104 mg, 60%)을 갈색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.81 - 8.73 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 6H), 1.29 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 447.1 [M+H]⁺.

단계 2: 2-메틸-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-올 포름산염

THF(3 mL) 중 메틸 2-메틸-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로파노에이트(80 mg, 0.18 mmol)의 용액에 리튬알루미늄히드라이드(20 mg, 0.54 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(0.02 mL) 및 15% 수용액 NaOH 용액으로 퀀칭하고, EtOAc(20 mL)로 희석하고 무수 MgSO₄ 상에 건조시키고 여과하고 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 5~35% / 물 내 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 29%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 3H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.83 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 6H), 1.08 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 419.1 [M+H]⁺.

실시예 108

3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄올 포름산염(화합물 108)

1,2-디클로로에탄(1 mL) 및 MeOH(1 mL) 중 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.14 mL, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 아세트산(0.07 mL, 1.31 mmol), 3-히드록시시클로부타논(67 mg, 0.78 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(166 mg, 0.78 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 1~31% / 물 내 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 14%)을 황색 고체 및 부분입체이성질체의 혼합물로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.80 - 8.73 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.41 (s, 2H), 2.32 - 2.11 (m, 2H), 1.93 - 1.65 (m, 8H). LCMS (ESI) m/z: 417.3 [M+H]⁺.

실시예 109

2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에탄술폰아미드(화합물 109)

MeOH(4 mL) 중 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(1-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.11 mL, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 상기 혼합물에 에텐술폰아미드(21 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 25~55% / 0.05% NH₃·H₂O + 물 내 10 mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 17%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.80 - 8.74 (m, 2H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.05 - 3.85 (m, 4H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 454.1 [M+H]⁺.

실시예 110

2-메틸-1-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-2-올(화합물 110)

EtOH(1 mL) 중 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 이소부틸렌옥사이드(94 mg, 1.31 mmol) 및 K₂CO₃(90 mg, 0.65 mmol)를 첨가했다. 반응 용기를 밀봉하고 마이크로파 하에서 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 37~67% / 0.05% NH₃·H₂O + 물 내 10 mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(6.5 mg, 12%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.24 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 2H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 4H), 1.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.10 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 419.2 [M+H]⁺.

실시예 111

2-(피리딘-4-일)-4-(2-(테트라히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 111)

실시예 103에 설명된 절차에 따라 히드록시아세톤을 3-옥소테트라히드로푸란으로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여, 표제 화합물을 백색 고체 및 거울상 이성질체의 혼합물로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.25 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 4.03 - 3.93 (m, 4H), 3.86 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 4H), 1.92 - 1.88 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 417.1 [M+H]⁺.

실시예 112 및 113

(R)-2-(피리딘-4-일)-4-(2-(테트라히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 및 (S)-2-(피리딘-4-일)-4-(2-(테트라히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘(화합물 112 및 113)

키랄 SFC(Chiralpak IG(250 mm*30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/EtOH + 0.1% NH₄OH = 40/60; 80 mL/분)를 사용하여 2-(피리딘-4-일)-4-(2-(테트라히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘(80 mg, 0.19 mmol)을 분리하여, 표제 화합물(둘 다 백색 고체)을 얻었다. 절대 배열은 각 거울상 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 112 (5 mg, 제2 피크): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.26 (s, 1H), 8.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 8H). LCMS (ESI) m/z: 417.1 [M+H]⁺. 실시예 113 (10 mg, 제1 피크): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.25 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.64 (m, 8H). LCMS (ESI) m/z: 417.1 [M+H]⁺.

실시예 114

2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에탄올 포름산염(화합물 114)

실시예 107에 설명된 절차에 따라 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 2-브로모에탄올로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여, 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.27 - 9.25 (m, 1H), 8.81 - 8.74 (m, 2H), 8.63 - 8.56 (m, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 3H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 4H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.36 - 3.17 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.65 - 2.63 (m, 1H), 2.53 (s, 2H), 1.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 5H). LCMS (ESI) m/z: 391.1 [M+H]⁺ .

실시예 115 및 116

(S)-1-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판- 2-올 및 (R)-1-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2- 일)프로판-2-올(화합물 115 및 116)

단계 1: 1-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-2-올

EtOH(4 mL) 중 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(110 mg, 0.29 mmol)의 용액에 2-메틸옥시란(80 mg, 1.38 mmol) 및 트리에틸아민(0.16 mL, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 33~63% / 0.05% NH₃·H₂O + 물 내 10 mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 34%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 405.2 [M+H]⁺.

단계 2: (S)-1-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판- 2-올 및 (R)-1-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2- 일)프로판-2-올

키랄 SFC(Chiralpak OJ(250 mm * 30 mm,10 um), 초임계 CO₂ / EtOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 80 mL/분)를 사용하여 1-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-2-올(38 mg, 0.09 mmol)을 분리하여 표제 화합물을 둘 다 황색 고체로 얻었다. 절대 배열은 각 거울상 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 115 (12 mg, 제2 피크): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.24 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 4H), 1.71 - 1.64 (m, 2H), 1.06 (d, J = 5.6 Hz, 2H). LCMS (ESI) m/z: 405.1 [M+H]⁺. 실시예 116 (12 mg, 제1 피크): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 9.24 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 4H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.05 (d, J = 5.6 Hz, 2H). LCMS (ESI) m/z: 405.1 [M+H]⁺.

실시예 117

4-(2-이소프로필-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘

(화합물 117)

실시예 105에 설명된 절차에 따라 메틸 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트을 2-요오도프로판으로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여, 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (s, 1H), 8.79 - 8.73 (m, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 2H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 2.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 6H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/z: 389.2 [M+H]⁺.

실시예 118

3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄카르보니트릴(화합물 118)

실시예 103에 설명된 절차에 따라 히드록시아세톤을 3-옥소시클로부탄카보니트릴으로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (s, 1H), 8.79 - 8.74 (m, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 2H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.85 (m, 4H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.60 - 5.55 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 4H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 448.1 [M+Na]⁺.

실시예 119

4-(2-시클로헥실-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 119)

실시예 103에 설명된 절차에 따라 히드록시아세톤을 시클로헥사논으로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여, 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 4H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.39 - 3.29 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.71 - 1.81 (m, 7H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.32 - 1.05 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 429.1 [M+H]⁺.

실시예 120

3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-올

(화합물 120)

실시예 107에 설명된 절차에 따라 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 3-브로모-1-프로판올로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.27 (s, 1H), 8.80 - 8.74 (m, 2H), 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 - 8.31 (m, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 - 2.50 (m, 6H), 1.81 - 1.71 (m, 6H), 1.67 - 1.59 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 405.1 [M+H]⁺ _.

실시예 121

4-(2-(2-메톡시에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 121)

실시예 107에 설명된 절차에 따라 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 2-브로모에틸 메틸 에테르로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.03 - 2.53 (m, 6H), 1.95 - 1.65 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 405.1 [M+H]⁺.

실시예 122

2-(피리딘-4-일)-4-(2-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 122)

실시예 103에 설명된 절차에 따라 히드록시아세톤을 디히드로-2H-피란-4(3H)-온으로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 4H), 3.42 - 3.25 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 8H), 1.46 - 1.35 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 431.1 [M+H]⁺.

실시예 123

N-(2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에틸)아세트아미드(화합물 123)

단계 1: tert-부틸(2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에틸) 카바메이트

실시예 107에 설명된 절차에 따라 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 tert-부틸(2-브로모에틸)카르바메이트로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.24 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 4H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 6H), 1.38 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 490.1 [M+H]⁺.

단계 2: 2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에탄아민 염산염

EtOAc(0.6 mL) 중 tert-부틸(2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에틸)카바메이트(50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 EtOAc(0.6 mL, 2.2 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 황색 고체의 표제 화합물(42 mg, 조 물질)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 390.1 [M+H]⁺.

단계 3: N-(2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에틸)아세트아미드

DCM(0.5 mL) 중 2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에탄아민 염산염(15 mg, 0.04 mmol) 및 트리에틸아민(17 uL, 0.12 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(4 uL, 0.06 mmol)를 0°C에서 첨가했다. 이후, 반응물을 실온으로 가열하여 2시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃(5 mL)을 사용하여 퀀칭하고 DCM(10 mL x 2)으로 추출했다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 13~43% / 0.05% NH₃·H₂O + 물 내 10 mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(7.6 mg, 49%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.75 - 8.67 (m, 2H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 2H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 432.1 [M+H]⁺.

실시예 124

4-(2-(옥세탄-3-일메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 124)

실시예 103에 설명된 절차에 따라 히드록시아세톤을 옥세탄-3-카브알데히드로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.58 (m,2H), 3.53 - 3.28 (m, 7H), 2.54 - 2.47 (m, 4H), 1.88 - 1.84 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 417.1 [M+H]⁺.

실시예 125

1-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에탄-1-온

(화합물 125)

실시예 101, 단계 3에 설명된 절차에 따라 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 1-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에탄-1-온으로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 389.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.28 (d, J = 2.5,1H), 8.83 - 8.73 (m, 2H), 8.64 - 8.58 (m, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 2H), 7.91 (d, J = 5.8, 1H), 4.12 - 3.86 (m, 4H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 3H), 1.94 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 4H).

실시예 126

N -(2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에틸)메탄술폰아미드(화합물 126)

DCM(1 mL) 중 2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에탄아민 염산염(42 mg, 0.1 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(2.4 mg, 0.02 mmol) 및 트리에틸아민(43 uL, 0.3 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(10 uL, 0.11 mmol)를 0°C에서 첨가했다. 이후, 반응물을 실온으로 가열하여 4시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃(10 mL)을 사용하여 퀀칭하고 DCM(20 mL x 2)으로 추출했다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 25~55% / 0.05% NH₃·H₂O + 물 내 10 mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(7.6 mg, 16%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (s, 1H), 8.83 - 8.70 (m, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 2H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.02 - 3.84 (m, 4H), 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 468.1 [M+H]⁺.

실시예 127

4-(2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 127)

아세토니트릴(1.5 mL) 중 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(30 mg, 0.09 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.04 mL, 0.26 mmol) 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(28 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 2~32% / 물 내 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(12 mg, 32%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.27 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.47 - 6.09 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.30 - 2.65 (m, 6H), 1.90 - 1.73 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 411.3 [M+H]⁺.

실시예 128 및 129

(1 R ,2 R )-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 시클로펜탄올 및 (1 S ,2 S )-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2- 일)시클로펜탄올(화합물 128 및 129)

단계 1: 트랜스-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로펜탄올

EtOH(5 mL) 중 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(200 mg, 0.52 mmol)의 용액에 1,2-에폭시시클로펜탄(0.46 mL, 5.22 mmol) 및 K₂CO₃(361 mg, 2.61 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각 후 반응 혼합물을 DCM(100 mL)로 희석하고 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척했다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 25~55% / 0.05% NH₃·H₂O + 물 내 10 mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(83 mg, 37%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 431.2 [M+H]+.

단계 2: (1R,2R)-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 시클로펜탄올 및 (1S,2S)-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2- 일)시클로펜탄올

키랄 SFC(Phenomenex-Chiralpak-IG (250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂ / i-PrOH + 0.1% NH₄OH = 60/40; 80 mL/분)를 사용하여 트랜스-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로펜탄올(30 mg, 0.07 mmol)을 분리하여 표제 화합물을 둘 모두 백색 고체로 얻었다. 절대 배열은 각 거울상 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 128 (8.1 mg, 제1 피크): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.25 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.42 (s, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 3H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 6H), 1.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 431.2 [M+H]⁺. 실시예 129 (12.6 mg, 제2 피크): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.25 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.42 (s, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 3H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.44 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 6H), 1.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 431.2 [M+H]⁺.

실시예 130

2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)아세트아미드 포름산염(화합물 130)

실시예 106에 설명된 절차에 따라 메틸 시클로펜틸 브로마이드를 2-브로모아세트아미드로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 404.1 [M+H]⁺.

실시예 131

4-(2-시클로부틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘

(화합물 131)

실시예 103에 설명된 절차에 따라 히드록시아세톤을 시클로부타논으로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.79 - 8.75 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 - 8.31 (m, 2H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.37 (s, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 4H), 1.82 - 1.60 (m, 8H). LCMS (ESI) m/z: 401.2 [M+H]⁺.

실시예 132

3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판아미드(화합물 132)

실시예 109에 설명된 절차에 따라 에텐술폰아미드를 아크릴아미드로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.76 - 8.73 (m, 2H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 4H), 2.43 (s, 2H), 2.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 418.1 [M+H]⁺.

실시예 133

4-(2-벤질-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘

(화합물 133)

실시예 103에 설명된 절차에 따라 히드록시아세톤을 벤즈알데히드로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (s, 1H), 8.79 - 8.74 (m, 2H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 2H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 5H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 437.1 [M+H]⁺.

실시예 134

4-(2-(2-플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 134)

실시예 106에 설명된 절차에 따라 메틸 시클로펜틸 브로마이드를 1-브로모-2-플루오로에탄으로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (s, 1H), 8.78 - 8.75 (m, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 - 8.29 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.68 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 393.1 [M+H]⁺.

실시예 135

4-(2-(3-플루오로프로필)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 135)

실시예 107에 설명된 절차에 따라 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 1-브로모-3-플루오로프로판으로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.24 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 4H), 1.91 - 1.76 (m, 4H), 1.73 - 1.69 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 407.1 [M+H]⁺.

실시예 136

3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판니트릴(화합물 136)

실시예 107에 설명된 절차에 따라 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 3-브로모프로판니트릴로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 6H), 2.52 - 2.51 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 400.1 [M+H]⁺.

실시예 137

4-(2-(옥세탄-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 137)

실시예 103에 설명된 절차에 따라, 그리고 히드록시아세톤을 옥세탄-3-온으로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.54 (m, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 2H), 4.03 - 3.86 (m, 4H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 2.58 - 2.55 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 403.1 [M+H]⁺.

실시예 138

4-(2-에틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘

(화합물 138)

아세토니트릴(2 mL) 중 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 K₂CO₃(22 mg, 0.16 mmol) 및 요오도에탄(0.01 mL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 35~65% / 0.05% NH₃·H₂O + 물 내 10 mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(8.3 mg, 12%)을 백색 고체로 얻었다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.27 (s, 1H), 8.82 - 8.73 (m, 2H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 2H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.10 - 2.70 (m, 4H), 1.89 - 1.73 (m, 6H), 1.21 - 1.06 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 375.1 [M+H]⁺.

실시예 139

4-(2-(1 H -피라졸-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 139)

단계 1: 2-(피리딘-4-일)-4-(2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8 -일)피리도[3,4-d]피리미딘

2-메틸-2-부탄올(5 mL) 중 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(200 mg, 0.52 mmol), 3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(217 mg, 0.78 mmol)(WO201934890의 절차에 따라 제조) 및 나트륨 tert-부톡사이드(251 mg, 2.61 mmol)의 용액에 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체(19 mg, 0.05 mmol) 및 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐(51 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 90°C로 16시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 35%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 543.3 [M+H]⁺.

단계 2: 4-(2-(1H-피라졸-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

DCM(2 mL) 중 2-(피리딘-4-일)-4-(2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘(100 mg, 0.18 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(0.53 mL, 7.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 MeOH(2 mL)에 희석하고, 수산화암모늄(물 내 30%)을 첨가하여 pH를 8로 조정했다. 조 혼합물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 25~55% / 0.05% NH₃·H₂O + 물 내 10 mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(6 mg, 8%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.63 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.80 - 8.74 (m, 2H), 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 2H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 1.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 413.1 [M+H]⁺.

실시예 140

4-(2-페닐-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘

(화합물 140)

1,4-디옥산(2 mL) 중 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(100 mg, 0.26 mmol), 요오도벤젠(0.04 mL, 0.35 mmol) 및 Cs₂CO₃(280 mg, 0.87 mmol)의 용액에 팔라듐(II)아세테이트(13 mg, 0.06 mmol) 및 (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(36 mg, 0.06 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 110°C로 16시간 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 20~50% / 0.05% NH₃·H₂O + 물 내 10 mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(9 mg, 7%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.27 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.62 - 6.31 (m, 3H), 4.12 - 3.91 (m, 4H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.12 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 423.2 [M+H]⁺.

실시예 141

4-(2-(1 H -피라졸-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 트리플루오로아세테이트(화합물 141)

실시예 139에 설명된 절차에 따라 3-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸을 4-요오도-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸을 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가해 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 4H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 413.3 [M+H]⁺.

실시예 142

2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

(화합물 142)

단계 1: 3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카브알데히드

THF(100 mL) 중 3-메틸-1H-피라졸-4-카브알데히드(5 g, 45.41 mmol)의 교반 용액에 NaH(2.0 g, 50 mmol, 60%)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 30분 후, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(10.26 g, 40.54 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 승온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl(50 mL)에 붓고 EtOAc(150 mL x 2)로 추출했다. 조합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중 0~20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(10.0 g, 92%)을 무색 오일로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.96 - 9.94 (m, 1H), 8.05 - 7.88 (m, 1H), 5.53 - 5.36 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 2.69 - 2.50 (m, 3H), 0.98 - 0.90 (m, 2H), 0.05 - 0.01 (m, 9H).

단계 2: 2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

DMA(50 mL) 중 3-아미노피리딘-4-카르복사미드(5 g, 36.46 mmol)의 용액에 3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-카브알데히드(10.5 g, 43.75 mmol) 및 CuO(5.8 g, 72.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 산소 분위기 하에 135℃로 40시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물(500 mL)에 붓고, 현탁액을 여과시키고, 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 표제 화합물(9.1g, 70%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.51 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.69 (s, 0.5H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 0.5H), 7.92 (s, 1H), 5.52 - 5.34 (m, 2H), 3.56 - 3.54 (m, 2H), 2.79 - 2.55 (m, 3H), 0.89 - 0.82 (m, 2H), -0.03 - -0.05 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z: 358.3 [M+H]⁺.

단계 3: 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

DMF(5 mL) 중 2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 DIEA(0.22 mL, 1.12 mmol) 및 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐클로라이드(200 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(135 mg, 0.56 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(30 mL x 3) 및 염수(30 mL)로 세척했다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 8-(2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4 -d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(200 mg, 62%)를 황색 고체로 얻었다. 상기 잔류물을 1 mL DCM 및 1 mL TFA로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, DCM(5 mL)으로부터 추가로 2x 농축하여 잔류 TFA를 제거하였다. 이어서 조 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.78 (br s, 1H), 9.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 - 8.41 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 3.97 - 3.74 (m, 4H), 3.42 - 3.35 (m, 4H), 2.85 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.69 - 2.60 (m, 5H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.60 (t, J = 7.1 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 350.2 [M+H]⁺.

실시예 143

2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 143)

실시예 102에 설명된 절차에 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염을 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.06 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.51 - 2.46 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 364.2 [M+H]⁺.

실시예 144 및 145

( S )-1-(8-(2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸- 2-일)프로판-2-올 및 ( R )-1-(8-(2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)- 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-2-올

(화합물 144 및 145)

단계 1: 1-(8-(2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 프로판-2-올

실시예 113에 설명된 절차에 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염을 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 408.1 [M+H]⁺.

단계 2: (S)-1-(8-(2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸- 2-일)프로판-2-올 및 (R)-1-(8-(2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)- 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-2-올

키랄 SFC(Phenomenex-Cellulose-2 (250 mm * 30 mm,10 um), 초임계 CO₂ / EtOH + 0.1% NH₄OH = 50/50; 80 mL/분)를 사용하여 1-(8-(2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 프로판-2-올(110 mg, 0.27 mmol)을 분리하여 표제 화합물을 둘 모두 백색 고체로 얻었다. 절대 배열은 각 거울상 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 144 (18 mg, 제2 피크): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.87 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.60 - 2.57 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 408.2 [M+H]⁺. 실시예 145 (15 mg, 제1 피크): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.86 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.68 (m, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.61 - 2.57 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.34 - 2.30 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 4H), 1.67 - 1.62 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 408.2 [M+H]⁺.

실시예 146

2-(8-(2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 에탄-1-올(화합물 146)

실시예 107에 설명된 절차에 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염 및 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염 및 2-브로모에탄올을 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.86 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 4H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz,, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 4H), 1.76 - 1.63 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 394.1 [M+H]⁺.

실시예 147

4-(2-시클로펜틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 147)

실시예 106에 설명된 절차에 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염을 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.87 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 4H), 1.83 - 1.55 (m, 10H), 1.54 - 1.29 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 418.2 [M+H]⁺.

실시예 148

2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2-(테트라히드로푸란-3-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 148)

실시예 103에 설명된 절차를 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염 및 히드록시아세톤을 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염 및 3-옥소테트라히드로푸란으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.86 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 420.1 [M+H]⁺.

실시예 149

3-(8-(2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-1-올(화합물 149)

실시예 107에 설명된 절차에 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염 및 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염 및 3- 브로모-1-프로판올로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.06 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 4H), 1.76 - 1.63 (m, 6H), 1.61 - 1.54 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 408.2 [M+H]⁺.

실시예 150

2-메틸-1-(8-(2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸- 2-일)프로판-2-올(화합물 150)

실시예 110에 설명된 절차에 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염을 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.86 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.08 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 422.1 [M+H]⁺.

실시예 151

4-(2-에틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(5-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 151)

실시예 138에 설명된 절차에 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염을 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.84 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 6H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 378.1 [M+H]⁺.

실시예 152

2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2-(옥세탄-3-일메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 152)

실시예 103에 설명된 절차에 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염 및 히드록시아세톤을 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염 및 옥세탄-3-카르브알데히드로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.86 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 - 4.62 (m, 2H), 4.28 - 4.25 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 4H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 420.2 [M+H]⁺.

실시예 153

2-(5-클로로-1 H -피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘

(화합물 153)

단계 1: tert-부틸 8-(2-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

2,4-디클로로피리도[3,4-d]피리미딘(800 mg, 4 mmol, 1 당량), 불화칼륨(700 mg, 10 mmol, 3 당량) 및 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(1000 mg, 4 mmol, 1 당량)를 40 mL 바이알에 첨가했다. 디메틸 설폭시드(10 mL, 0.3 M)에 이어서 트리에틸아민(3 mL, 20 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 반응을 모니터링한 후, 반응을 완료하게 된다. 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, EtOAc(15 mL), 포화 수성 NH₄Cl(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성층은 EtOAc(3x20 mL)을 추가적으로 사용하여 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 비정제 유기 잔류물을 DCM 중 0 내지 15% MeOH를 용리하는 24g Isco 카트리지를 통해 플래싱하여 tert-부틸 8-(2-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(1200 mg, 74% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 426.05 [M+Na]⁺.

단계 2: 2-(5-클로로-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

tert-부틸 8-(2-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(190 mg, 0.470 mmol, 1 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(54 mg, 0.047 mmol, 0.1 당량), 탄산나트륨(150 mg, 1.40 mmol, 3 당량), 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(166 mg, 0.706 mmol, 1.5 당량)을 2-드램 바이알에 첨가했다. 바이알을 N₂로 퍼지한 후, 1,4-디옥산(2.35 mL)을 첨가하고 이어서 물(0.24 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂와 함께 5분 동안 살포하였다. 이후 상기 바이알을 밀봉하고 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 20mL 바이알로 옮기고, 물(5 mL) 및 EtOAc(5 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, EtOAc(4 x 5 mL)를 추가적으로 사용하여 수성액을 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 DCM(1 mL) 및 TFA(1 mL)에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, DCM(5 mL)으로부터 추가로 2x 농축하여 잔류 TFA를 제거하였다. 이어서 조 잔류물을 HPLC로 정제하여 2-(5-클로로 -1H- 피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d]피리미딘(47 mg, 0.127 mmol, 27% 수율)을 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 370.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.09 (s, 1H), 8.54 - 8.44 (m, 3H), 7.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.02 - 3.82 (m, 4H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.82 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 4H), 1.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H).

실시예 154

4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(5-(트리플루오로메틸)-1 H -피라졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 154)

실시예 153, 단계 2에 설명된 절차에 따라 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(44 mg, 24% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 404.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.1 (br s, 1H) 9.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.81 (m, 4H), 2.91 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.66 (dt, J = 18.4, 6.5 Hz, 6H). 교환 가능한 아민 NH 양성자는 관찰되지 않았다.

실시예 155

4-(4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-2-일)-1 H -피라졸-5-카르보니트릴(화합물 155)

실시예 153, 단계 2에 설명된 절차에 따라 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-카르보니트릴로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(5 mg, 15%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.08 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 4H), 2.99 - 2.94 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]⁺.

실시예 156

2-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘

(화합물 156)

실시예 153, 단계 2에 설명된 절차에 따라 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) 11.83 (s, 1H), 9.33 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.48 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.84 (m, 4H), 3.44 - 3.29 (m, 3H), 2.98 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.85 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 4H), 1.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H). 교환 가능한 아민 NH 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ESI) m/z: 386.1 [M+H]⁺.

실시예 157

6-벤질-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘

(화합물 157)

단계 1: 6-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

THF(100 mL) 중 칼륨 2-메틸-2-부톡사이드(22.02 g, 174.46 mmol)의 용액에 THF(300 mL) 중 에틸 5-아미노-2-클로로-피리딘-4-카르복실레이트(14 g, 69.78 mmol)(US2016176871의 절차에 따라 제조) 및 4-시아노피리딘(8.72 g, 83.74 mmol)의 용액을 0°C에서 적가(~4 mL/분)했다. 반응물을 실온으로 승온시켜 16시간 동안 교반하였다. 물(40 mL) 및 아세트산(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 생성된 황색 침전물을 여과하고 고체를 물(30 mL x 2)로 세척하여 표제 화합물(11 g#g, 55%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.96 (s, 1H), 8.81 - 8.77 (m, 2H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.99 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z: 259.1 [M+H]⁺.

단계 2: 6-클로로-2-(피리딘-4-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)피리도[3,4-d]피리미딘

DCM(100 mL) 중 6-클로로-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(10 g, 38.66 mmol) 및 트리에틸아민(27 mL, 193 mmol)의 용액에 DCM(100 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(27 mL, 155 mmol)를 0°C에서 적가했다. 혼합물을 질소 분위기 하에 45℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 DCM (200 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃(150 mL) 및 염수(150 mL)로 세척했다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중 0~5% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(15 g, 99%)을 황색 오일로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.96 (s, 1H), 8.85 - 8.80 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.88 - 3.65 (m, 2H), 1.05 - 0.88 (m, 2H), 0.02 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 389.2 [M+H]+.

단계 3: 6-벤질-2-(피리딘-4-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)피리도[3,4-d]피리미딘

THF(15 mL) 중 6-클로로-2-(피리딘-4-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)피리도[3,4-d]피리미딘(3 g, 7.71 mmol) 및 (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)메탄술포네이트(330 mg, 0.39 mmol)의 용액에 벤질아연(II) 클로라이드(19.5 mL, 9.75 mmol)(THF 중 0.5 M)(WO2019123011의 절차에 따라 제조)를 질소 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응물을 물(50 mL)로 퀀칭하고, EtOAc(100 mL × 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중 0~70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(1.85 g, 54%)을 황색 오일로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.14 (s, 1H), 8.96 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.03 - 7.94 (m, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 1.02 - 0.94 (m, 2H), 0.03 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 445.1 [M+H]+.

단계 4: 6-벤질-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

DCM(20 mL) 중 6-벤질-2-(피리딘-4-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)피리도[3,4-d]피리미딘(1 g, 1.8 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL, 6.73 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 표제 화합물(700 mg, 조 물질)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 314.9 [M+H]⁺.

단계 5: 6-벤질-4-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

옥시 염화인(5 mL) 중 6-벤질-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(700 mg, 2.23 mmol)의 용액을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 조 잔류물을 DCM(100 mL)에 용해시키고 포화 수성 NaHCO₃(50 mL)과 함께 0°C에서 pH 8로 염기성화시켰다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 여과 및 농축하여 표제 화합물(6.7 g, 비정제)을 흑색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 333.1 [M+H]⁺.

단계 6: tert-부틸 8-(6-벤질-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

1-메틸-2-피롤리디논(2 mL) 중 6-벤질-4-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘(50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(40 mg, 0.17 mmol), 트리에틸아민(8.6 mL, 61.81 mmol) 및 불화칼륨(46 mg, 0.45 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL)로 추출했다. 유기층을 염수(20 mL × 3)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물(74 mg, 비정제)을 황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 537.4 [M+H]⁺.

단계 7: 6-벤질-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

DCM(1.5 mL) 중 tert-부틸 8-(6-벤질-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실산염(74 mg, 0.14 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 mL, 6.54 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 10~40% / 물 내 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(17 mg, 27%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.21 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.95 - 3.81 (m, 4H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 437.3 [M+H]⁺.

실시예 158

6-메틸-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 트리플루오로아세테이트(화합물 158)

단계 1: 6-메틸-2-(피리딘-4-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)피리도[3,4-d]피리미딘

1,4-디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중 6-클로로-2-(피리딘-4-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)피리도[3,4-d]피리미딘(600 mg, 1.54 mmol)의 교반 용액에 메틸보론산(462 mg, 7.71 mmol), Cs₂CO₃(1.5g, 4.63 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(115 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 질소 분위기 하에 110°C로 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(320 mg, 56%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 369.2 [M+H]⁺.

단계 2: 6-메틸-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트

실시예 157에 설명된 절차에 따라 6-벤질-2-(피리딘-4-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)피리도[3,4-d]피리미딘을 6-메틸-2-(피리딘-4-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)피리도[3,4-d]피리미딘으로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.20 (s, 1H), 8.79 - 8.74 (m, 2H), 8.34 - 8.30 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 4H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 361.4 [M+H]⁺.

실시예 159

N -((2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-6-일)메틸)프로피온아미드(화합물 159)

단계 1: 에틸 5-아미노-2-브로모이소니코티네이트

DMF(4000 mL) 중 에틸 3-아미노이소니코티네이트(250.0 g, 1.50 mol)의 용액에 NBS(281 g, 1.58 mol)를 첨가했다. 혼합물을 50^oC로 승온하고 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 실온으로 냉각시키고, 물(12.5 L)을 첨가하고 반응 혼합물을 EtOAc(5000 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수(10 L x 3)로 세척했다. 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 후 감압 농축하여, 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 10:1)로 정제된 조 생성물을 생성하여, 에틸 5-아미노-2-브로모이소니코티네이트(254.4 g, 69.2%)를 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 245.0, 247.0 (Br 패턴) [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 8.06 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.81 (brs, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

단계 2: 6-브로모-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

칼륨 2-메틸-2-부톡사이드(158 g, 1.25 mol)를 THF(930 mL)에 첨가하였다. 그런 다음 THF(2450 mL) 중 에틸 5-아미노-2-브로모이소니코티네이트(122.5 g, 499.8 mmol, 1.0 당량) 및 이소니코티노니트릴(62.5g, 599.8 mmol, 1.2 당량)의 용액을 N₂ 하에서 0℃에서 적가하였다.혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, 물(6.2 L) 및 AcOH(93 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 그 후 여과에 의해 고체를 포집하고 물(500 mL x 3)로 세척했다. 상기 고체를 건조시켜 6-브로모-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(2개의 배치묶음으로 145.0 g, 47.9%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 300.9, 302.9 (Br 패턴) [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 13.21 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.82 (q, J = 3.2 Hz, 2H), 8.16-8.09 (m, 3H).

단계 3: tert-부틸 8-(6-브로모-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

DMA(5 mL) 중 6-브로모-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(200 mg, 0.66 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(8 mg, 0.07 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.34 mL, 2.0 mmol)을 첨가했다. 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(240 mg, 0.79 mmol)를 최종 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(190 mg, 0.79 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. NaHCO₃(25 mL)의 포화 용액 및 에틸 아세테이트(40 mL)를 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기층을 물(30 mL)과 염수(30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 비정제 오일을 실리카겔(MeOH/DCM) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 8-[6-브로모-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(197 mg, 57% 수율)를 갈색 검으로 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 525~527 (Br 패턴) [M+H]⁺.

단계 4: tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-6-비닐피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

tert-부틸 8-[6-브로모-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(197 mg, 0.38 mmol) 및 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(56 mg, 0.42 mmol)를 1,4-디옥산(3 mL)에 용해시켰고, 상기 용액을 질소 흐름으로 10분 동안 탈기시켰다. 상기 용액을 추가로 5분 동안 탈기시키면서 트리에틸아민(0.11 mL, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(28 mg, 0.04 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 이를 질소 하에 캡핑하고 85℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 중탄산나트륨 포화 용액(15 mL)으로 희석하고, 이를 에틸 아세테이트(20 mL)로 3회 추출했다. 유기물을 조합하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 비정제 잔류물을 실리카겔(MeOH/DCM) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 8-[2-(4-피리딜)-6-비닐-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(106 mg, 59% 수율)를 갈색 고체로 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 473.1 [M+H]⁺ .

단계 5: tert-부틸 8-(6-포르밀-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

질소 분위기 하에 DCM(4 mL) 중 tert-부틸 8-[2-(4-피리딜)-6-비닐-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(106 mg, 0.22 mmol) 및 NMO(53 mg, 0.45 mmol)의 용액에 물(71 uL, 0.01 mmol) 중 4 wt% 사산화오스뮴의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 올레핀이 디올로 완전히 전환된 후, 물(2 mL) 중 과요오드산 나트륨(72 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물(1000 mL)과 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 비정제 잔류물을 실리카겔(MeOH/DCM) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 8-[6-포르밀-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(106 mg, > 99% 수율)를 황색 고체로 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 475.1 [M+H]⁺.

단계 6: tert-부틸 8-(6-(((2,4-디메톡시벤질)아미노)메틸)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8- 디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

디클로로메탄(4 mL) 중 tert-부틸 8-[6-포르밀-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(80 mg, 0.17 mmol)의 용액에 2,4-디메톡시벤질아민(30 uL, 0.2 mmol) 및 아세트산 한 방울을 첨가했다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(106 mg, 0.51 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 아민으로 완전히 전환된 후, 중탄산나트륨 포화 용액(15 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 이를 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 3회 추출했다. 유기물을 조합하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 화합물을 다음 단계에 직접 사용했다.

단계 7: tert-부틸 8-(6-((N-(2,4-디메톡시벤질)프로피온아미도)메틸)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실산염

단계 4의 조 잔류물을 트리에틸아민(70 uL, 0.51 mmol)과 함께 디클로로메탄(4 mL)에 다시 희석하고 염화 프로피오닐(20 uL, 0.19 mmol)을 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 농축 건조시키고 실리카겔 크로마토그래피 컬럼에 직접 로딩하고, DCM 중 1 내지 12% MeOH로 용출시켜 표제 화합물 tert-부틸 8-[6-[[(2,4-디메톡시페닐)메틸-프로파노일-아미노]메틸]-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(62 mg, 54% 수율)를 베이지색 고체로 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 682.6 [M+H]⁺.

단계 8: N-((2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)메틸)프로피온아미드; 포름산염

디클로로메탄(4 mL) 중 tert-부틸 8-[6-[[(2,4-디메톡시페닐)메틸-프로파노일-아미노]메틸]-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(39 mg, 0.06 mmol)의 용액에 아세트산(0.3 mL, 1.45 mmol) 중 HBr을 첨가했고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류 고체를 C18 컬럼 상단의 물에 직접 로딩하고 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제했다(pH = 3.8로 완충된 MeCN/수성 10 mM 포름산암모늄). 순수 분획을 직접 동결건조하여 표제 화합물 N-[[4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일]메틸]프로판아미드; 포름산염(16 mg, 54% 수율)을 회백색 고체로 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 432.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.21 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 2H), 8.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.30 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 4H), 3.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 1.84 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 4H), 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

실시예 160

6-메틸-2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 160)

단계 1: 6-클로로-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

실시예 142 및 계 2에 기재된 절차에 따라, 그리고 3-아미노피리딘-4-카르복스아미드를 5-아미노-2-클로로이소니코틴아미드(US2019270742의 절차에 따라 제조)로 대체하는 데 필요한 비중요 변경을 가해 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.59 (s, 1H), 8.84 - 8.78 (m, 1H), 8.69 - 8.28 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.54 - 5.35 (m, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 2.78 - 2.52 (m, 3H), 0.91 - 0.79 (m, 2H), 0.01 - -0.09 (m, 9H). LCMS (ESI) m/z: 392.0 [M+H]⁺.

단계 2: 4,6-디클로로-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

옥시염화인(14 mL) 중 6-클로로-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(2 g, 5.10 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.89 mL, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 미정제 잔류물을 DCM(150 mL)에 용해시키고 포화 수성 NaHCO₃(50 mL)과 함께 0°C에서 pH 8로 염기성화했다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(620 mg, 30%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 410.4 [M+H]⁺.

단계 3: tert-부틸 8-(6-클로로-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

실시예 101에 설명된 절차에 따라 4-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘을 4,6-디클로로-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 614.2 [M+H]⁺.

단계 4: tert-부틸 8-(6-메틸-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

실시예 158에 설명된 절차에 따라 6-클로로-2-(피리딘-4-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시) 피리도[3,4-d]피리미딘을 tert-부틸 8-(6-클로로-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4 -일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 594.2 [M+H]⁺.

단계 5: 6-메틸-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 포름산염

EtOAc(1 mL) 중 tert-부틸 8-(6-메틸-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(60 mg, 0.1 mmol)의 용액에 EtOAc(1 mL, 4.0 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 1~30% / 물 내 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(6 mg, 16%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.00 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.98 - 1.62 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 364.1 [M+H]⁺.

실시예 161

5-클로로-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

(화합물 161)

단계 1: 3,5-디클로로-N-(이미노(피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드

2,6-디클로로이소니코틴산(1309 mg, 6.82 mmol) 및 HATU(2852 mg, 7.5 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 DIEA(3.56 mL, 20.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 피리딘-4-카르복스아미딘 염산염(1289 mg, 8.18 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물에 NaHCO₃ 포화 수용액(20 mL)을 첨가하였다. 그런 다음 EtOAc(2 x 100 mL) 및 10% MeOH/DCM(100 mL)으로 추출했다. 조합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 표제 화합물 3,5-디클로로-N-(이미노(피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드(765 mg, 수율 38%)를 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 295.1, [M+H]⁺.

단계 2: 5-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

3,5-디클로로-N-(피리딘-4-카르복스이미도일)피리딘-4-카르복사미드(740 mg, 2.51 mmol)를 마이크로파 바이알 내 DMA(6 mL)에 현탁시켰다. 이후 여기에 K₂CO₃(347 mg, 2.51 mmol), DIEA(0.44 mL, 2.51 mmol) 및 DBU(0.37 mL, 2.51 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 마이크로파 반응기에서 150℃로 45분간 조사하였다. 반응 혼합물을 공기 흐름 하에 농축한 후 DMF에 재용해하고 C18 역상 크로마토그래피(pH=3.8로 완충된 MeCN/수성 10 mM 포름산암모늄)로 정제했다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 동결건조하여 표제 화합물 5-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 259.2, [M+H]⁺.

단계 3: tert-부틸 8-(5-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

실시예 159, 단계 3에 설명된 절차에 따라 6-브로모-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올을 5-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 왁스성 고체로 얻었다(5 mg, 22% 수율). LCMS (ESI) m/z: 481.1, [M+H]⁺.

단계 4: 5-클로로-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

tert -부틸 8-[5-클로로-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(5.0 mg, 0.0100 mmol)을 EtOAc(2 mL)에 용해시키고 디옥산(0.5 mL) 중 4 N HCl로 처리하고 실온에서 교반했다. 1시간 후, 혼합물을 농축 건조시켜 고체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 MeCN(3 mL)으로 분쇄하고 다시 농축 건조시켰다(2회 반복). 생성된 잔류물을 물과 MeCN의 혼합물에 용해시키고 동결건조하여 표제 화합물 5-클로로-2-(피리딘-4-일)-4-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(4.5 mg, 정량적 수율)을 황색 고체로 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 381.1, [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.21 (s, 1H), 9.03 (br, 1H), 8.90 - 8.83 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.49 - 8.39 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 4H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.17 - 2.95 (m, 2H), 1.89 - 1.60 (m, 6H).

실시예 162

5-메틸-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘

(화합물 162)

단계 1: 3-브로모-5-플루오로-N-(이미노(피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드

피리딘-4-카르복스아미딘 염산염(1.38 g, 8.75 mmol) 및 3-브로모-5-플루오로-피리딘-4-카르복실산(2.0 g, 9.1 mmol)을 DMF(45 mL)에 디이소프로필에틸아민(4.75 mL, 27 mmol)과 함께 용해시켰다. 최종적으로, HATU(3.63 g, 9.55 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 용액(80 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 이를 iPrOH-CHCl3(3 x 50 mL)의 2:8 혼합물로 3회 추출했다. 유기물을 조합하고, 물과 염수로 철저하게 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 미정제 잔류물을 MeOH에서 분쇄하여 정제하였다. 황백색 침전물을 여과하고, MeOH로 헹구고 건조시켜 표제 화합물 3-브로모-5-플루오로-N-(이미노(피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드(1.93 g, 66% 수율)를 베이지색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 323.0/325.0 (Br 패턴) [M+H]⁺.

단계 2: 5-브로모-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온

3-브로모-5-플루오로-N-(이미노(피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드(1.93 g, 5.96 mmol)를 DMF(15 mL)에 용해시키고 탄산세슘(3.9 g, 11.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100°C에서 2시간 동안 교반했다. 변환이 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(총 150 mL)과 함께 1:1로 희석된 NH₄Cl(포화)의 교반 용액에 적가하였다. 회백색 침전물이 형성되었고 이를 여과하고 물과 아세토니트릴로 헹구었다. 고체를 건조시켜 표제 화합물 5-브로모-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(1.72 g, 95% 수율)을 황백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 302.9/304.9 (Br 패턴) [M+H]⁺.

단계 3: 5-메틸-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온

마이크로파 바이알을 5-브로모-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(400 mg, 1.32 mmol), 메틸보론산(180 mg, 3.0 mmol), Pd(PPh₃)₄(154 mg, 0.13 mmol) 및 K₂CO₃(548 mg, 3.96 mmol)로 충전하였다. 바이알의 뚜껑을 닫고 DMA(6 mL)를 첨가하고 N₂를 5분간 살포한 후에 마이크로파 반응기에서 150℃에서 1시간 동안 조사했다. 휘발성 물질을 공기 흐름 하에서 제거하였다. MeOH(30 mL) 및 EtOAc(30 mL)에 조 잔류물을 현탁하고, 5 g의 실리카겔을 첨가하고 진공에서 농축하여 물질을 건조 로딩했다. 컬럼 크로마토그래피(MeOH/EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 5-메틸-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(26 mg, 7% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 239.2 [M+H]⁺.

단계 4: tert-부틸 8-(5-메틸-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

실시예 159, 단계 3에 설명된 절차에 따라 6-브로모-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올을 5-메틸-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(16 mg, 26% 수율). LCMS (ESI) m/z: 461.1 [M+H]⁺.

단계 5: 5-메틸-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘; 포름산염

16 mg, 0.04 mmol의 tert-부틸 8-(5-메틸-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 시작하는 실시예 159, 단계 6에 설명된 절차에 따라, 5-메틸-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘; 및 포름산염(6 mg, 59% 수율)을 베이지색 고체로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.54 (bs, 1H), 8.47 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 3.91 - 3.68 (m, 4H), 3.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.21 - 3.05 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.20 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.74 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]⁺.

실시예 163

8-메틸-2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 163)

실시예 142에 설명된 절차에 따라 3-아미노피리딘-4-카르복스아미드를 3-아미노-2-메틸이소니코틴아미드(Synthesis, 2016, 48, 1226의 절차에 따라 제조)로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.34 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 4H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 364.1 [M+H]⁺.

실시예 164

8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온

(화합물 164)

실시예 101, 단계 3에 설명된 절차에 따라 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-온으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.27 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.80 - 8.75 (m, 2H), 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.31 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 5.8, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]⁺.

실시예 165

8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온

(화합물 165)

실시예 101, 단계 3에 설명된 절차에 따라 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1원 염산염으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.80 - 8.75 (m, 2H), 8.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.31 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 5.7, 0.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 361.01 [M+H]⁺.

실시예 166

4-(1-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘

(화합물 166)

단계 1: 벤질 1-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트

DCM(4 mL) 중 2-벤질 8-tert-부틸 1-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트(200 mg, 0.51 mmol)(J. Org. Chem., 2016, 81, 3509의 절차에 따라 제조)의 용액에 트리플루오로아세트산(2 mL, 2.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 표제 화합물(200 mg, 미정제)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 289.3 [M+H]⁺.

단계 2: 벤질 1-메틸-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

실시예 102에 설명된 절차에 따라 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 벤질 1-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 495.6 [M+H]⁺.

단계 3: 4-(1-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

AcOH(1 mL) 중 벤질 1-메틸-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(60 mg, 0.12 mmol)의 용액에 HBr(1 mL, AcOH 중 33%)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 6~36% / 물 내 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(18 mg, 41%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.27 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 - 8.32 (m, 3H), 7.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 3H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 361.1 [M+H]⁺.

실시예 167

4-(3-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘

(화합물 167)

실시예 166에 설명된 절차에 따라 2-벤질 8-tert-부틸 1-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트를 2-벤질 8-tert-부틸 3-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트(J. Org. Chem. 2016, 81, 3509의 절차에 따라 제조)로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.27 (s, 1H), 8.79 - 8.75 (m, 2H), 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.34 - 8.32 (m, 2H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 4H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 4H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 361.4 [M+H]⁺.

실시예 168

4-(2,3-디메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘

(화합물 168)

실시예 102에 설명된 절차에 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염을 4-(3-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.78 (m, 5H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 4H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 1.11 (d, J = 5.6 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z: 375.1 [M+H]⁺.

실시예 169 및 170

(1 S ,3 R )-3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 시클로펜탄올 및 (1 R ,3 S )-3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 시클로펜탄올 포름산염(화합물 169 및 170)

단계 1: 트랜스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜탄올

DCM(30 mL) 중 1,3-시클로펜탄디올(2.3 mL, 24.5 mmol, 트랜스:시스 = 2:1) 및 이미다졸(2.5 g, 37.0 mmol)의 용액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, TBSCl(3.7 g, 24.5 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 물(30 mL)과 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중 0~10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(2.7 g, 51%)을 황색 오일로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.49 - 4.35 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).

단계 2: 트랜스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜틸 메탄설포네이트

DCM(10 mL) 중 트랜스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜탄올(1.0 g, 4.62 mmol) 및 트리에틸아민(1.6 mL, 11.6 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.43 mL, 5.55 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 물(30 mL)과 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 표제 화합물(1.1 g, 조 물질)을 황색 오일로 얻었다.

단계 3: 시스-4-(2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

DMF(10 mL) 및 아세토니트릴(2 mL) 중 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(500 mg, 1.31 mmol) 및 트랜스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜틸 메탄설포네이트(800 mg, 2.7 mmol)의 용액에 K₂CO₃(541 mg, 3.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 승온하고 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 물(50 mL x 3)과 염수(50 mL)로 세척했다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 31%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 545.1 [M+H]⁺.

단계 4: 시스-3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로펜탄올

THF(10 mL) 중 시스-4-(2-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)시클로펜틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘(220 mg, 0.4 mmol)의 용액에 TBAF(2.4 mL, 2.4 mmol, 1 M)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 5~35% / 물 내 0.225% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 46%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 431.2 [M+H]⁺.

단계 5: (1S,3R)-3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 시클로펜탄올 및 (1R,3S)-3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일 )시클로펜탄올 포름산염

키랄 SFC(Chiralpak-AD (250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂ / EtOH + 0.1% NH₃

H₂O = 50/50; 80 mL/분)를 사용하여 시스-3-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로펜탄올(80 mg, 0.19 mmol)을 분리하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 절대 배열은 각 거울상 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 169 (40 mg, 제1 피크): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.25 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 3H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 2.68 - 2.65 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.81 - 1.65 (m, 9H), 1.55 - 1.36 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 431.2 [M+H]⁺. 실시예 170 (33 mg, 제2 피크): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.24 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 9H), 1.56 - 1.41 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 431.2 [M+H]⁺.

실시예 171

메틸 8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트(화합물 171)

단계 1: 2-(tert-부틸) 3-메틸 8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,3 -디카르복실산염

20 mL 바이알에 4-클로로-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘(770 mg, 3.2 mmol)을 첨가하고, 20 mL 바이알에 불화칼륨(550 mg, 9.5 mmol, 3당량) 및 2-tert-부틸 3-메틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,3-디카르복실레이트 염산염(1100 mg, 3.2 mmol, 1당량)을 첨가한 다음, 디메틸 설폭사이드(11 mL, 0.3 M) 및 트리에틸아민(2.2 mL, 16 mmol, 5 당량)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 45시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 물(10 mL), 포화 NH₄Cl 수용액(10 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3x15 mL)로 추가로 추출하고 조합된 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에 건조시키고 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 Genevac에서 감압 하에 16시간 동안 추가로 농축하여 잔류 DMSO를 제거하였다. 이어서 조 잔류물을 DCM 중 0 내지 15% MeOH를 용리시키는 24 g Isco 카트리지에 플래싱하여 2-(tert-부틸) 3-메틸 8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,3 -디카르복실레이트(1.12 g, 70% 수율)를 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 527.2 [M+Na]⁺.

단계 2: 메틸 8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트

2-(tert-부틸) 3-메틸 8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,3 -디카르복실산염을 1 mL DCM 및 1 mL TFA에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, DCM(5 mL)으로부터 추가로 2x 농축하여 잔류 TFA를 제거하였다. 이어서 조 잔류물을 HPLC로 정제하여 메틸 8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실레이트를 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.27 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.79 - 8.74 (m, 2H), 8.59 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 2H), 7.90 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 4H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.23 - 2.97 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 405.2 [M+H]⁺.

실시예 172

N -메틸-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복스아미드(화합물 172)

단계 1: 2-(tert-부톡시카르보닐)-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실산

2-(tert-부틸) 3-메틸 8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,3 -디카르복실레이트(1100 mg, 2.2 mmol)를 20mL 바이알에 첨가한 후 이어서 테트라히드로푸란(9700 mg, 11 mL, 130 mmol, 0.2 M), 물(11000 mg, 11 mL, 610 mmol, 0.2 M) 및 수산화리튬(100 mg, 0.046 mL, 4.4 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 반응물을 신중히 수성 1 N HCl로 퀀칭하고; 수성층을 pH 종이로 테스트하여 중성/산성 여부를 확인하였다. 층을 분리하고, 수성층을 1x15 mL DCM 및 8x15 mL의 80%CHCl3/20%IPA 용액으로 추출했다. 조합된 유기물을 Na₂SO₄ 상에 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 잔류물을 PhMe(10 mL)로부터 진공에서 1x 농축하여 생성물을 고형화시켜 표제 화합물을 제공하였다(700 mg, 1.43 mmol, 700 mg, 65% 수율). LCMS (ESI) m/z: 547.3 [M+H]⁺.

단계 2: N-메틸-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복사미드

20 mL 바이알에 2-(tert-부톡시카르보닐)-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복실산(50 mg, 0.102 mmol, 1당량) 및 HATU(48 mg, 0.12 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고 이어서 DMF(1.1 mL), N,N-디이소프로필에틸아민(66 mg, 5 당량) 및 메틸아민(THF 용액 중 2 M, 0.11 mL, 2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, Genevac에서 16시간 동안 농축시켰다. 그 다음, 조 잔류물을 DCM(5 mL) 및 물(5 mL)에 용해시켰다. 층을 분리하고; 수성층을 DCM(4x5 ml)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 상기 조 잔류물에 0.5 mL DCM 및 0.5 mL TFA를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, DCM(5 mL)으로부터 2x 추가로 농축하여 가능한 많은 잔류 TFA를 제거하였다. 이어서 조 잔류물을 HPLC로 정제하여 N-메틸-8-[2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복사미드(4.1 mg, 10% 수율)를 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.80 - 8.73 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 2H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.90 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.08 (dd, J = 12.9, 8.7 Hz, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 4H), 1.58 (dd, J = 12.9, 7.5 Hz, 1H). 교환 가능한 NH 아민 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ESI) m/z: 404.2 [M+H]⁺.

실시예 173

N,N -디메틸-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-카르복스아미드(화합물 173)

실시예 172, 단계 2에 설명된 절차에 따라 메틸아민을 디메틸아민으로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 얻었다(4.11 mg, 10% 수율). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.26 (s, 1H), 8.80 - 8.72 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.31 (m, 2H), 7.89 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.84 (m, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.97 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.64 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 12.8, 8.9 Hz, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 4H), 1.59 (dd, J = 12.8, 6.9 Hz, 1H). 교환 가능한 NH 아민 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ESI) m/z: 418.2 [M+H]⁺.

실시예 174

(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)(피롤리딘-1-일)메타논(화합물 174)

실시예 172, 단계 2에 설명된 절차에 따라 메틸아민을 피롤리딘으로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 얻었다(8.6 mg, 19% 수율). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.81 - 8.73 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 2H), 7.90 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 5H), 3.54 (dt, J = 10.1, 6.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.96 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 12.7, 8.7 Hz, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 7H), 1.62 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 1H). 교환 가능한 NH 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ESI) m/z: 444.2 [M+H]⁺.

실시예 175

모르폴리노(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메탄온(화합물 175)

실시예 172, 단계 2에 설명된 절차에 따라 메틸아민을 모르폴린으로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 얻었다(4.3 mg, 7.5% 수율). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.79 - 8.73 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.31 (m, 2H), 7.90 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.04 - 3.82 (m, 5H), 3.57 (q, J = 5.8 Hz, 5H), 3.53 - 3.44 (m, 4H), 2.96 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 12.9, 9.0 Hz, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H). 교환 가능한 NH 아민 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ESI) m/z: 460.2 [M+H]⁺.

실시예 176 및 177

(3 R ,4 S )-4-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 테트라히드로푸란-3-올 및 (3 S ,4 R )-4-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일 )테트라히드로푸란-3-올(화합물 176 및 177)

실시예 128에 설명된 절차에 따라 1,2-에폭시시클로펜탄을 3,6-디옥사비시클로[3.1.0]헥산, 트랜스-4-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)테트라히드로푸란-3-올로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 거울상 이성질체의 혼합물로 얻었다. 키랄 SFC에서 분리하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물의 절대적 입체화학은 임의로 지정되었다. 실시예 176: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (s, 1H), 8.80 - 8.72 (m, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 2H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 433.1 [M+H]⁺. 실시예 177: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.83 - 8.72 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 433.1 [M+H]⁺.

실시예 178 및 179

(1 R ,2 R )-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 시클로부탄-1-올 및 (1 S ,2 S )-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄-1-올(화합물 178 및 179)

단계 1: 2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부타논

MeOH(4 mL) 중 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(5-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(400 mg, 1 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.2 mL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 1,2-비스((트리메틸실릴)옥시)시클로부트-1-엔(0.3 mL, 1.1 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 69%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 415.0 [M+H]⁺.

단계 2: 트랜스-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄올 및 시스-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄올

MeOH(7 mL) 중 2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부타논(300 mg, 0.72 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(80 mg, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl(20 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 28~58% / 물 내 0.225% 포름산)로 정제하여 라세미 트랜스 이성질체(35 mg, 12%) 및 시스 이성질체(36 mg, 12%)를 둘 다 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 417.3 [M+H]⁺.

단계 3: (1R,2R)-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 시클로부탄-1-올 및 (1S,2S)-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄-1-올

키랄 SFC(Chiralpak IG (250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂ / IPA + 0.1% NH₄OH = 40/60; 80 mL/분)를 사용하여 트랜스-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄-1-올(35 mg, 0.08 mmol)을 분리하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. 절대 배열은 각 거울상 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 178 (10 mg, 제1 피크): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.26 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.03 - 3.81 (m, 5H), 2.61 - 2.53 (m, 3H), 2.47 (s, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 6H), 1.50 - 1.36 (m, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 417.1 [M+H]⁺. 실시예 179 (5 mg, 제2 피크): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.26 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 3H), 2.47 (s, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.71 (m, 3H), 1.69 - 1.61 (m, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 417.1 [M+H]⁺.

실시예 180 및 181

(1 S ,2 R )-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일) 시클로부탄-1-올 및 (1 R ,2 S )-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일 )시클로부탄-1-올

(화합물 180 및 181)

키랄 SFC(Chiralpak IG(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂ / IPA + 0.1% NH₄OH = 40/60, 80 mL/분)를 사용하여 시스-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄-1-올(35 mg, 0.08 mmol)을 분리하여 표제 화합물을 둘 다 백색 고체로 얻었다. 절대 배열은 각 거울상 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 180 (13 mg, 제1 피크): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.25 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 4H), 2.89 - 2.86 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 9H), 1.26 - 1.21 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 417.1 [M+H]⁺. 실시예 181 (12 mg, 제2 피크): ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.25 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.60 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 9H), 1.26 - 1.21 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 417.1 [M+H]⁺.

실시예 182

2-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

(화합물 182)

실시예 153, 단계 2에 설명된 절차에 따라 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 (3-플루오로피리딘-4-일)보론산으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 1H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 365.3 [M+H]⁺.

실시예 183

4-(4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-2-일)니코티노니트릴

(화합물 183)

실시예 153, 단계 2에 설명된 절차에 따라 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티노니트릴로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.30 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.63 - 8.57 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 372.3 [M+H]⁺.

실시예 184 및 185

(1R,2R)-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-2-일)시클로펜탄-1-올 및 (1S,2S)-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로펜탄-1-올

(화합물 184 및 185)

실시예 128에 설명된 절차에 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘을 2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 및 트랜스-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2- 일)시클로펜탄-1-올로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 거울상 이성질체의 혼합물로 얻었다. 키랄 SFC에서 분리하여 표제 화합물을 얻었다. 생성물의 절대적 입체화학은 임의로 지정되었다. 실시예 184: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.86 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.80 (m, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.32 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 434.2 [M+H]⁺. 실시예 185: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.85 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 3H), 1.65 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.28 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 434.2 [M+H]⁺.

실시예 186

5-플루오로-2-(5-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 186)

실시예 142, 단계 2에 설명된 절차에 따라 3-아미노피리딘-4-카르복스아미드를 3-아미노-5-플루오로이소니코틴아미드로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.92 (s, 1H), 8.43 - 8.38 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 4H), 3.17 - 3.12 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 368.0 [M+H]⁺.

실시예 187

8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-4-올

(화합물 187)

단계 1: 벤질 4-히드록시-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트

-78℃에서 THF(50 mL) 중 1-벤질 4-메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트(5.0 g, 18.0 mmol)의 용액에 LiHMDS(39.7 mL, 39.7 mmol, 1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 1시간 동안 교반한 후 -78℃로 냉각시키고, THF(25 mL) 중 tert-부틸(2-옥소에틸)카르바메이트(3.4 g, 21.6 mmol)를 -78℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 이후, 반응물을 실온으로 승온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl(30 mL)에 퀀칭하고, EtOAc(80 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(1.7 g, 31%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 6.03 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 3H), 1.54 - 1.46 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 305.1 [M+H]⁺.

단계 2: 벤질 4-히드록시-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트

THF(9 mL) 중 벤질 4-히드록시-1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(300 mg, 0.99 mmol)의 용액에 BH3-THF 착물(4.93 mL, 4.93 mmol, 1 M)를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 70℃로 승온하고 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 MeOH(3 mL) 및 물(3 mL)로 퀀칭하고, 이어서 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 실온에서 MeOH(5 mL) 및 HCl(3 mL, 3 mmol, 1 M)에 용해시켰다. 혼합물을 70℃로 승온하고 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 표제 화합물(300 mg, 조 물질)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 291.2 [M+H]⁺.

단계 3: 8-벤질 2-(tert-부틸) 4-히드록시-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트

THF(5 mL) 및 물(2 mL) 중 벤질 4-히드록시-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(300 mg, 1.03 mmol)의 용액에 Na₂CO₃(329 mg, 3.11 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(451 mg, 2.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 중 0~60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 30%)을 무색 오일로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.07 - 3.71 (m, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.45 - 3.01 (m, 5H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.45 - 1.35 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 291.2 [M-100+H]⁺.

단계 4: tert-부틸 4-히드록시-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

EtOAc(3 mL) 중 8-벤질 2-(tert-부틸) 4-히드록시-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트(110 mg, 0.28 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(20 mg)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기(15 psi) 하에 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 표제 화합물(70 mg, 조 물질)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 257.2 [M+H]⁺.

단계 5: 8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-4-올

실시예 101, 단계 3에 설명된 절차에 따라 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 tert-부틸 4-히드록시-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 363.2 [M+H]⁺.

실시예 188

2-(5-플루오로-1 H -피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘

(화합물 188)

실시예 153, 단계 2에 설명된 절차에 따라 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 5-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.08 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.85 (m, 4H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.84 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.72 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 353.9 [M+H]⁺.

실시예 189

6-((4-클로로-1 H -피라졸-1-일)메틸)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 189)

단계 1: tert-부틸 8-(6-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

MeCN(20 mL) 중 6-클로로-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(2 g, 7.7 mmol) 및 BOP(4.1 g, 9.3 mmol)의 용액에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.7 g, 11.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(2 g, 8.5 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(3.5 g, 7.3 mmol, 94%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 481.5 [M+H]⁺

단계 2: tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-6-비닐피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

1-프로판올(15 mL) 중 비닐트리플루오로붕산칼륨(1.1 g, 8.3 mmol), tert-부틸 8-(6-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(2 g, 4.2 mmol) 및 트리에틸아민(1.7 mL, 12.5 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(300 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 100°C로 16시간 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(1.7 mg, 87%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 473.6 [M+H]⁺

단계 3: tert-부틸 8-(6-포르밀-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

THF(6 mL) 및 물(6 mL) 중 tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-6-비닐피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(1.7 g, 3.6 mmol)의 용액에 0℃에서 사산화오스뮴(180 mg, 0.72 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 과요오드산나트륨(1.5 g, 7.2 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다.상기 반응물을 실온으로 승온하도록 하여 16시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃(50 mL)에 붓고 EtOAc(60 mL × 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 47%)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 475.1 [M+H]⁺

단계 4: tert-부틸 8-(6-(히드록시메틸)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

MeOH(7 mL) 중 tert-부틸 8-(6-포르밀-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실산염(800 mg, 1.7 mmol)의 용액에 나트륨 보로히드라이드(190 mg, 5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl(5 mL)에 붓고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(120 mg, 14.9%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 477.1 [M+H]⁺

단계 5: 6-(클로로메틸)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

DCM(4 mL) 중 tert-부틸 8-(6-(히드록시메틸)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(120 mg, 0.25 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.05 mL, 0.76 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 승온하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 황색 오일로 표제 화합물(90 mg, 조 물질)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 395.0 [M+H]⁺

단계 6: tert-부틸 8-(6-(클로로메틸)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

DCM(4 mL) 중 6-(클로로메틸)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘(90.0 mg, 0.23 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.04 mL, 0.27 mmol) 및 디-tert-부틸디카보네이트(55 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 표제 화합물(110 mg, 미정제)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 495.1 [M+H]⁺

단계 7: tert-부틸 8-(6-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

톨루엔(4 mL) 중 tert-부틸 8-(6-(클로로메틸)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(110 mg, 0.22 mmol), 4-클로로피라졸(0.03 mL, 0.33 mmol) 및 테트라부틸암모늄 수산화물(6 방울)의 용액에 40% 수성 수산화나트륨(1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 100°C로 16시간 가열했다. 실온까지 냉각 후 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물 (15 mL x 2)과 염수(30 mL)로 세척했다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 40%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 561.1 [M+H]⁺

단계 8: 6-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3, 4-d]피리미딘 염산염

EtOAc(2 mL) 중 tert-부틸 8-(6-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8- 디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 EtOAc(5 mL, 20.0 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 황색 고체의 표제 화합물(40 mg, 조 물질)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 461.1 [M+H]⁺.

단계 9: 6-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘 포름산염

실시예 102에 설명된 절차에 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염을 6-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.79 - 8.73 (m, 2H), 8.32 - 8.28 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.12 - 3.63 (m, 4H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 475.1 [M+H]⁺.

실시예 190

6-((4-클로로-1 H -피라졸-1-일)메틸)-2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 190)

단계 1: tert-부틸 8-(6-포르밀-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

실시예 189, 단계 1에 설명된 절차에 따라 6-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올을 6-클로로-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 608.6 [M+H]⁺.

단계 2: 6-((4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 포름산염

실시예 189, 단계 4 내지 9에 설명된 절차에 따라 tert-부틸 8-(6-포르밀-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 tert-부틸 8-(6-포르밀-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.02 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.75 - 3.62 (m, 4H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 478.5 [M+H]⁺.

실시예 191

5-시클로프로필-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘

(화합물 191)

실시예 162, 단계 3에 설명된 절차에 따라 메틸보론산을 시클로프로필보론산으로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 8.77 (d,　J　= 6.0 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (d,　J　= 6.0 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 3.88 - 3.69 (m, 4H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 1.89 - 1.57 (m, 6H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 1.08 - 1.00 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 387.3 [M+H]⁺.

실시예 192

2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 192)

단계 1: 2-(피리딘-4-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 및 2-(피리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

DMSO(8.2 mL) 및 H2O(0.82 mL) 중 4-클로로-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘(600 mg, 2.47 mmol) 및 아연 트리플루오로에탄설피네이트(1576 mg, 7.42 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 H₂O(2.0 mL, 14.8 mmol) 중 tert-부틸 히드로퍼옥사이드를 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 15분 동안 승온시킨 후, 50℃로 3시간 동안 가열하고 이소프로필 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물 및 50% 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH/ i PrOAc)로 정제하여 2-(피리딘-4-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올을 오일로 제공하였다(110.2 mg, 14.6% 수율). LCMS (ESI) m/z: 307 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.17 (br s, 1H), 8.86 - 8.83 (m, 2H), 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 2H), 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 11.2 Hz, 2H). 2-(피리딘-4-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 및 2-(피리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올의 1:1 혼합물을 함유하는 분획도 오일로 분리됐다(85.6 mg, 11.3% 수율). LCMS (ESI) m/z: 307 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실산염

DMA(1.2 mL) 중 2-(피리딘-4-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(105 mg, 0.34 mmol), 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(128.5 mg, 0.41 mmol), DMAP(4.3 mg, 0.034 mmol) 및 DIPEA(0.18 mL, 1.03 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반했다. 여기에 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(99 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후 이소프로필 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO₃과 함께 물과 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(MeOH/iPrOAc)로 정제하여 tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-2-카르복실산염(165.5 mg, 91.3% 수율)을 오일로 제공했다. LCMS (ESI) m/z: 529.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 - 8.76 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 2H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 4.09 - 3.89 (m, 4H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 6H), 1.41 (s, 9H).

단계 3: 2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘

TFA(3.1 mL) 및 DCM(3.1 mL) 중 tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(165.5 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 포화 NaHCO₃로 염기성화하고 이소프로필 아세테이트(3X)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 조 화합물을 HPLC로 정제하여 2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘을 백색 고체로 얻었다(27.5 mg, 20.5% 수율). LCMS (ESI) m/z: 429.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 - 8.78 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 - 8.35 (m, 2H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 4.09 - 3.87 (m, 4H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 6H); NH 감춰짐.

실시예 193

2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 193)

단계 1: tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-2-카르복실산염 및 tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실산염

DMA(1.0 mL) 중 2-(피리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 및 2-(피리딘-4-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(85 mg, 0.28 mmol), 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(104 mg, 0.33 mmol), DMAP(3.5 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA(0.15 mL, 0.83 mmol)의 1:1 혼합을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(80 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후 이소프로필 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO₃과 함께 물과 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(MeOH/iPrOAc)로 정제하고, 아키랄 SFC(Chiralcel OX(150.0 mm * 21.2 mm, 5 m), 초임계 CO₂ / MeOH + 0.1%　NH₄OH = 30/100 등용매; 70 mL/분)를 사용하여 화합물 혼합물을 분리하여 tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-2-카르복실레이트(제1 피크: 6.4 mg, 4.4% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 529.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.26 (s, 1H), 8.81 - 8.75 (m, 2H), 8.36 - 8.31 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 4.11 - 3.89 (m, 6H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 6H), 1.41 (s, 9H). 제2 용리액을 통해 tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-2-카르복실산염(8.6 mg, 5.9% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 529.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 - 8.76 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 2H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 4.09 - 3.89 (m, 4H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 6H), 1.41 (s, 9H).

단계 2: 2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 192, 단계 3에 설명된 절차에 따라, tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-8-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-2-카르복실산염을 tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 고체로 얻었다(3.7 mg, 73% 수율). LCMS (ESI) m/z: 429.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.27 (s, 1H), 8.82 - 8.75 (m, 2H), 8.35 - 8.32 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 4.12 - 3.88 (m, 6H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 6H); NH hidden.

실시예 194

2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 194)

단계 1: tert-부틸 8-(2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸 )피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

THF(3 mL) 중 tert-부틸 8-(6-포르밀-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(400 mg, 0.66 mmol)의 용액에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란(561 mg, 3.95 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3.95 mL, 3.95 mmol, 1 M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(50 mL)로 추출했다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 67%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 678.8 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 8-(2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-((메틸설포닐)옥시)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

DCM(3 mL) 중 tert-부틸 8-(2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.08 mL, 0.44 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.03 mL, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃(20 mL)으로 퀀칭하고 DCM(30 mL x 2)으로 추출했다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 44%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 756.3 [M+H]⁺.

단계 3: tert-부틸 8-(2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

MeOH(1 mL) 중 tert-부틸 8-(2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-((메틸설포닐)옥시)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(50 mg, 0.07 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(10 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 분위기(15 psi) 하에 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 표제 화합물(30 mg, 조 물질)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 662.4 [M+H]⁺.

단계 4: 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트

DCM(1 mL) 중 tert-부틸 8-(2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(25 mg, 0.04 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.03 mL, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 황색 고체의 표제 화합물(15 mg, 조 물질)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 432.2 [M+H]⁺.

단계 5: 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘 포름산염

실시예 102에 설명된 절차에 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염을 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.06 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.59 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 446.1 [M+H]⁺.

실시예 195

4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 195)

실시예 194, 단계 1 내지 5에 설명된 절차에 따라 tert-부틸 8-(6-포르밀-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 tert-부틸 8-(6-포르밀-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.25 (s, 1H), 8.84 - 8.69 (m, 2H), 8.37 - 8.27 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 4H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.84 - 1.65 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 443.1 [M+H]⁺.

실시예 196

(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메탄올

(화합물 196)

2-드램 바이알에 4-클로로-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘(100 mg, 0.4120 mmol), 불화 칼륨(71.8 mg, 1.24 mmol, 3 당량), tert-부틸 3-(히드록시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(166 mg, 1.25 당량, 0.515 mmol), 트리에틸아민(0.287 mL, 2.06 mmol, 5당량) 및 디메틸 설폭사이드(1.374 mL, 19 mmol, 0.3 M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL 바이알에 옮기고, 물(5 mL) 및 EtOAc(5 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3x5 mL)로 추가로 추출하고 조합된 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에 건조시키고 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 1 mL DCM 및 1 mL TFA에 용해시켰다. 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, DCM(5 mL)으로부터 2x 추가로 농축하여 가능한 많은 잔류 TFA를 제거하였다. 조 잔류물을 HPLC로 정제하였다.

실시예 197 및 198

( S )-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메탄올 및 ( R )-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메탄올(화합물 197 및 198)

키랄 SFC(Chiralpak AD(150 mm x 21.2 mm, 5 um), 초임계 CO₂ / MeOH + 0.1%　NH₄OH = 55/45; 70 mL/분으로 등용매 용출)를 사용하여, 실시예 196으로부터의 정제된 잔류물로부터 라세믹 (8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메탄올을 분리하여 표제 화합물을 얻었다. 절대 배열은 각 거울상 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 197 (제1 피크) : ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.78 - 8.76 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 2H), 7.90 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.04 - 3.85 (m, 5H), 3.35 (br s, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 1.88 - 1.61 (m, 6H), 1.30 (dd, J = 12.7, 8.0 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 377.2 [M+H]⁺. 실시예 198 (제2 피크) : ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.29 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 2H), 7.90 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.10 - 3.85 (m, 5H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 4H), 1.62 (dd, J = 13.2, 10.0 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 377.2 [M+H]⁺.

실시예 199

3-(피리딘-4-일)-1-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2,6-나프티리딘(화합물 199)

단계 1: N-(tert-부틸)-3-메틸이소니코틴아미드

무수 DCM(55 mL) 중 3-메틸-4-피리딘카르복실산(2.0 g, 14.6 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(3.05 mL, 21.9 mmol)을 0℃에서 첨가했다. 에틸 클로로포름산염(1.7 mL, 17.8 mmol)를 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, tert-부틸아민(1.84 mL, 17.5 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 승온하고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고 디클로로메탄 층을 분리하였다. 유기층을 1 M HCl(20 mL)로 추출하였다. 수성층을 NaOH 용액과 함계 pH 9로 중화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL) 및 상기 조합된 유기층과 함께 2회 추출하고, Na₂SO₄ 상에 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 N-tert-부틸-3-메틸-피리딘-4-카르복사미드(1.7 g, 8.84 mmol, 60.6% 수율)를 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 193.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.45 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).

단계 2: N-(tert-부틸)-3-(2-옥소-2-(피리딘-4-일)에틸)이소니코틴아미드

무수 THF(63 mL) 중 N-tert-부틸-3-메틸-피리딘-4-카르복스아미드(1.70 g, 8.84 mmol)의 교반 용액에 헥산(8.5 mL, 21.2 mmol) 중 n-부틸리튬 2.5 M을 -45℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -45℃에서 45분 동안 교반한 후 THF(5.0 mL) 중 메틸 이소니코티네이트(1.33 mL, 9.73 mmol)를 캐뉼라를 통해 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -45°C에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 승온하고 2시간 동안 교반했다. 용액을 포화 NH₄Cl 수용액(100 ml)에 부었다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc(3 x 75 mL)로 추출했다. 조합한 유기층을 포화 NaCl 수용액(50 mL)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에 건조하고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 N-(tert-부틸)-3-(2-옥소-2-(피리딘-4-일)에틸)이소니코틴아미드(2.63 g, 8.85 mmol, 100% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 298.1 [M+H]⁺.

단계 3: 3-(피리딘-4-일)-1H-피라노[4,3-c]피리딘-1-온

아세트산(30 mL, 525 mmol) 중 N-(tert-부틸)-3-(2-옥소-2-(피리딘-4-일)에틸)이소니코틴아미드(2.63 g, 8.84 mmol)의 용액을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 ~10 mL로 농축시켰다. 물(20 mL)을 첨가하였고 고체가 용액으로부터 침전되었다. 혼합물을 여과하여 백색 침전물을 얻었다. 고체를 물로 세척하고 감압 하에 건조하여 표제 화합물 3-(4-피리딜)피라노[4,3-c]피리딘-1-온(1.79 g, 7.98 mmol, 90% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 225.2 [M+H]⁺.

단계 4: 3-히드록시-3-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2,6-나프티리딘-1(2H)-온

무수 에탄올(22 mL) 중 3-(4-피리딜)피라노[4,3-c]피리딘-1-온(1.79 g, 7.98 mmol)의 용액을 수산화암모늄 수용액(17 mL, 427 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 3-히드록시-3-(4-피리딜)-2,4-디히드로-2,6-나프티리딘-1-온(1.07 g, 4.43 mmol, 55% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.11 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 3H), 7.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.37 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 16.1 Hz, 1H).

단계 5: 3-(피리딘-4-일)-2,6-나프티리딘-1(2H)-온

무수 에탄올(20 mL) 및 물(2 mL) 중 3-히드록시-3-(4-피리딜)-2,4-디히드로-2,6-나프티리딘-1-온(1.07 g, 4.44 mmol)의 용액에 HCl 6 N 수용액(11 mL, 66 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 승온하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 부흐너(Buchner)로 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물 3-(피리딘-4-일)-2,6-나프티리딘-1(2H)-온(955 mg, 4.27 mmol, 96% 수율)을 연황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 224.1 [M+H]⁺.

단계 6: 1-클로로-3-(피리딘-4-일)-2,6-나프티리딘

옥시염화인(8.84 mL, 94.9 mmol) 중 3-(4-피리딜)-2H-2,6-나프티리딘-1-온(1.12 g, 5.02 mmol)의 현탁액을 두꺼운 벽의 둥근 바닥 압력 용기(75 mL)에 첨가하고 100°C에서 가열하였다. 혼합물을 100°C에서 30분 동안 교반했다. 그 다음, 압력 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 130℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 과량의 옥시염화인을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 얼음물과 혼합하고 혼합물의 pH를 1 M NaOH 수용액을 사용하여 ~7로 조정한 다음 포화 Na₂CO₃ 수용액을 사용하여 ~10으로 조정하였다. 혼합물을 여과함으로써, 감압 하에 건조된 연갈색 고체를 제공하여 표제 화합물 1-클로로-3-(4-피리딜)-2,6-나프티리딘(1.01 g, 4.18 mmol, 83% 수율)을 연한 갈색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 241.9, 243.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.60 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 3H).

단계 7: tert-부틸 8-(3-(피리딘-4-일)-2,6-나프티리딘-1-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

NMP(4.00 mL) 중 1-클로로-3-(4-피리딜)-2,6-나프티리딘(400 mg, 1.66 mmol), 트리에틸아민(1.15 mL, 8.28 mmol), 불화칼륨(294 mg, 4.97 mmol) 및 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(517 mg, 2.15 mmol)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc(50 mL)와 물(25 mL)에 부었다. 상을 분리하고, 유기층을 NaHCO₃ 및 염수(2x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 실리카겔로 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH/EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 8-(3-(피리딘-4-일)-2,6-나프티리딘-1-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(350 mg, 47% 수율)를 베이지색 고체고 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 446.1 [M+H]⁺.

단계 8: 3-(피리딘-4-일)-1-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2,6-나프티리딘

DCM(0.50 mL) 중 tert-부틸 8-(3-(피리딘-4-일)-2,6-나프티리딘-1-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 (47 mg, 0.110 mmol)의 용액에 DCM(0.5 mL) 중 디옥산(1.0 mL, 4.0 mmol) 중 HCl 4 N을 첨가하였다. HCl 첨가가 완료된 후 황색 침전물이 형성되었다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후 반응물을 건조 농축했다. 조 생성물을 MeCN 및 물에 재용해시키고, 동결시키고 동결건조시켜 표제 화합물 3-(피리딘-4-일)-1-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2,6-나프티리딘 염산염(35 mg, 0.092 mmol, 87% 수율)을 주황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 346.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.44 (s, 1H), 9.16 (br s, 2H), 9.00 - 8.91 (m, 2H), 8.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.65 - 8.53 (m, 2H), 7.94 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 4H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 3.12 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.99 - 1.78 (m, 6H).

실시예 200

2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,7-나프티리딘(화합물 200)

단계 1: 4-히드록시-1,7-나프티리딘-2(1H)-온

무수 에틸 아세테이트(32 mL, 328 mmol) 중 무수 에틸 아세테이트(32 mL, 328 mmol) 중 메틸 3-아미노피리딘-4-카르복실레이트(5.0 g, 32.9 mmol)의 교반 용액에 질소하에 칼륨 tert-부톡시드(7.74 g, 69.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 14시간 동안 교반한 후, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 100 mL를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고 tert-부틸 메틸 에테르로 2회 세척하였다. 수성층을 6 N HCl을 사용하여 고체를 침전시키는 pH 6으로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공하에 건조했다. 습윤한 고체에 소량의 물을 첨가하고 슬러리를 동결 및 동결건조하여 표제 화합물 4-히드록시-1H-1,7-나프티리딘-2-온(1.17 g, 7.22 mmol, 22% 수율)을 베이지색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.79 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H).

단계 2: 2,4-디클로로-1,7-나프티리딘

톨루엔(14.4 mL) 중 4-히드록시-1H-1,7-나프티리딘-2-온(1.17 g, 7.22 mmol)의 교반 용액에 옥시염화인(3.4 mL, 36.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80°C에서 20시간 동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 증발 건조시켰다. 1 M NaOH(50 mL)의 수용액 및 디클로로메탄(100 mL)을 첨가했다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 DCM(3x100 mL)으로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물 2,4-디클로로-1,7-나프티리딘(880 mg, 4.42mmol, 61% 수율)을 베이지색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 199.3, 201.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.41 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.7 Hz, 1H).

단계 3: 4-클로로-2-(피리딘-4-일)-1,7-나프티리딘

2,4-디클로로-1,7-나프티리딘(400 mg, 2.01 mmol), 피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르 (433 mg, 2.11 mmol) 및 K₂CO₃(833 mg, 6.03 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산(10.7 mL)과 물(2.7 mL)의 혼합물에 첨가하였다. Pd(PPh₃)₄(232.2 mg, 0.20 mmol)를 첨가하기 전에 용액을 질소 스트림으로 5분 동안 탈기하였다. 이후에 반응물을 마이크로파 장치 내에서 150℃로 가열하고 25분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 EtOAc(50 mL)로 희석했다. Na₂SO₄를 첨가하고 현탁액을 셀라이트 상에서 여과했다. 케이크를 EtOAc로 헹구고, 여액을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH/EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 4-클로로-2-(4-피리딜)-1,7-나프티리딘(330 mg, 1.37 mmol, 68% 수율)을 황색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 242.2, 244.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.58 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 7.9, 3.2 Hz, 4H), 8.34 - 8.27 (m, 2H), 8.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H).

단계 4: tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-1,7-나프티리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

NMP(3.72 mL) 중 4-클로로-2-(4-피리딜)-1,7-나프티리딘(180 mg, 0.740 mmol), 트리에틸아민(0.52 mL, 3.72 mmol),　불화칼륨(132 mg, 2.23 mmol), 및　tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(233 mg, 0.970 mmol)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc(50 mL)와 물(25 mL)에 부었다. 상을 분리하고, 유기층을 NaHCO₃ 및 염수(2x)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 실리카겔로 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH/EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-1,7-나프티리딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(295 mg, 89% 수율)를 투명 오일로 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 446.0 [M+H]⁺.

단계 5: 2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,7-나프티리딘

DCM(0.80 mL) 중 tert-부틸 8-[2-(4-피리딜)-1,7-나프티리딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 (121 mg, 0.270 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl 4 N(0.80 mL, 3.2 mmol)을 첨가하였다. HCl 첨가가 완료된 후 황색 침전물이 형성되었다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후 반응물을 건조 농축했다. 생성물을 C18 컬럼(MeCN/10 mM 포름산암모늄 pH 3.8 수성 완충액)에 대해 역 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 농축하여 일부 MeCN을 제거하고, 동결 및 동결건조하여 표제 화합물 2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,7-나프티리딘(75 mg, 0.217 mmol, 80% 수율)을 연한 주황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.39 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 4H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 2H), 1.92 - 1.75 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 346.3 [M+H]⁺.

실시예 201

2-(피리미딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1,7-나프티리딘 트리플루오로아세테이트

(화합물 201)

실시예 101에 설명된 절차에 따라 4-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘을 4-클로로-2-(피리미딘-4-일)-1,7-나프티리딘(WO2018198077의 절차에 따라 제조)으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.44 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 347.0 [M+H]⁺.

실시예 202

tert -부틸 8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(화합물 202)

DMF(50 mL) 중 4-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘(3.0 g, 12.36 mmol)의 용액에 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(2.9g, 12.36 mmol), 트리에틸아민(8.6 mL, 61.81 mmol) 및 불화칼륨(0.7 g, 12.36 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응물을 물(200 mL)로 희석하고 EtOAc(400 mL)로 추출했다. 유기층을 염수(200 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(1.6 g, 82%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.81 - 8.73 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 2H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.22 - 3.20 (m, 2H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 4H), 1.41 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 447.2 [M+H]⁺.

실시예 203

8-메톡시-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 203)

단계 1: 8-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

실시예 101, 단계 1에 설명된 절차에 따라 메틸 3-아미노이소니코티네이트를 메틸 3-아미노-2-메톡시이소니코티네이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(850 mg, 61%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 255.2 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 8-(8-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

아세토니트릴(10 mL) 중 8-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(0.9 g, 3.54 mmol), BOP(1.88 g, 4.25 mmol) 및 DBU(0.81 g, 5.31 mol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(1.02 g, 4.25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(80 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~3% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(755 mg, 45%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 477.3 [M+H]⁺.

단계 3: 8-메톡시-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트

DCM(6 mL) 중 tert-부틸 8-(8-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(610 mg, 1.28 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2 mL, 25.96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 갈색 오일로 표제 화합물(480 mg, 조 물질)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 377.4 [M+H]⁺

단계 4: 8-메톡시-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 102에 설명된 절차에 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염을 8-메톡시-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(140 mg, 40%)을 황색 고체로 얻었다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.05 (br s, 1H), 8.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.00 - 3.89 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.17 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.75 (m, 5H). LCMS (ESI) m/z: 391.4 [M+H]⁺.

실시예 204

5-에틸-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 204)

단계 1: tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-5-비닐피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

tert-부틸 8-[5-브로모-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(127 mg, 0.24 mmol) 및 비닐트리플루오로붕산칼륨(35.6 mg, 0.27 mmol)을 1,4-디옥산(3 mL)에 용해시키고 10분 동안 질소 흐름으로 탈기시켰다. 트리에틸아민(0.07 mL, 0.48 mmol)을 첨가하면서 용액을 추가로 5분 동안 탈기시켰다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(17.7 mg, 0.02 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 이를 질소 하에 캡핑하고 85℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 23°C로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 희석하고 이를 2:8 i PrOH/CHCl₃로 3회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축 건조하였다. 조 잔류물을 실리카겔(SiO₂,MeOH/DCM) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 8-[2-(4-피리딜)-5-비닐-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(59 mg, 0.124 mmol, 52% 수율)를 주황색 고체로 제공하였다. UPLCMS (ESI) m/z: 473.3 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 8-(5-에틸-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

tert-부틸 8-[2-(4-피리딜)-5-비닐-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(58 mg, 0.12 mmol)을 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 10분 동안 질소 흐름으로 탈기한 후 10 wt% 탄소상 팔라듐(6 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 캡핑하고 5분 동안 버블링을 통해 수소를 유입시켰다. 반응 혼합물을 1 atm 수소(풍선) 하에 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, Celite®를 통해 여과하고 MeOH로 헹구었다. 여액을 감압 하에 농축하여 tert-부틸 8-[5-에틸-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 베이지색 고체로 제공하였다(58 mg, 0.12 mmol, 99% 수율). UPLCMS (ESI) m/z: 475.2 [M+H]⁺.

단계 3: 5-에틸-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 포름산염

실시예 199, 단계 8에 설명된 절차에 따라 기재를 tert-부틸 8-(5-에틸-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(16 mg, 0.041 mmol, 34% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.09 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 3.18 - 3.04 (m, 6H), 2.54 (s, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.76 - 1.57 (m, 5H), 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H). UPLCMS (ESI) m/z: 375.3 [M+H]⁺.

실시예 205

1-((8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)시클로부탄-1-올 포름산염(화합물 205)

MeOH(1.8 mL) 및 DCM(1.8 mL) 중 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘, 헥사히드로클로라이드(200 mg, 0.35 mmol), 1-옥사스피로[2.3]헥산(45 mg, 0.53 mmol) 및 트리에틸아민(390 μL, 2.83 mmol)의 용액을 50°C에서 가열하고 교반하였다. 20시간 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 C18(MeCN/암모늄 포름산염 pH 3.7 0% 내지 60%)을 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하여 1-[[8-[2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일]메틸]시클로부탄올(42 mg, 0.088 mmol, 25% 수율)을 진한 녹색 고체(포름산염 염)로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) 9.24 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.50 - 2.47 (m, 4H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 4H), 1.69 - 1.54 (m, 3H), 1.50 - 1.32 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 431.3 [M+H]⁺.

실시예 206

(2-시클로펜틸-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메탄올(화합물 206)

단계 1: tert-부틸 3-(히드록시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트

THF(2 mL) 중 8-tert-부틸 3-에틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3,8-디카르복실레이트(100 mg, 0.32 mmol)(WO201887602의 절차에 따라 제조)의 용액에 리튬알루미늄수화물(18.2 mg, 0.48 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(0.1 mL), 1 M 수성 NaOH(0.1 mL), 물(0.1 mL)로 퀀칭하고, EtOAc(30 mL)로 희석한 후, 무수 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 EtOAc(10 mL x 2)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 표제 화합물(80 mg, 미정제)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 271.2 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 2-시클로펜틸-3-(히드록시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트

1,2-디클로로에탄(2 mL) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(80 mg, 0.30 mmol)의 용액에 시클로펜타논(80 uL, 0.89 mmol) 및 아세트산(20 uL, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(188 mg, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc(30 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 Prep-TLC(DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 40%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 339.3 [M+H]⁺.

단계 3: (2-시클로펜틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메탄올 트리플루오로아세테이트

DCM(1 mL) 중 tert-부틸 2-시클로펜틸-3-(히드록시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(40 mg, 0.12 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.2 mL, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 황색 오일로 표제 화합물(40 mg, 조 물질)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 239.2 [M+H]⁺

단계 4: (2-시클로펜틸-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메탄올

DMF(1 mL) 중의 4-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘(25 mg, 0.10 mmol)의 용액에 (2-시클로펜틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메탄올 트리플루오로아세테이트(36 mg, 0.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(89 uL, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 27~57% / 0.05% NH₃

H₂O + 물 내 10 mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(9 mg, 20%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.83 - 8.72 (m, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 2H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.85 (m, 4H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 8H), 1.62 - 1.33 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 445.2 [M+H]⁺.

실시예 207

2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 7-옥사이드 트리플루오로아세트산염(화합물 207)

·

단계 1: 4-(2-(tert-부톡시카르보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-클로로피리도[3,4-d]피리미딘 7-옥사이드

DCM(8 mL) 중 tert-부틸 8-(2-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(300 mg, 0.74 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(192 mg, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 DCM(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(230 mg, 74%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 420.3 [M+H]⁺.

단계 2: 2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 7-옥시드 트리플루오로아세트산염

실시예 153, 단계 2에 설명된 절차에 따라 tert-부틸 8-(2-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 및 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 4-(2-(tert-부톡시카르보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-클로로피리도[3,4-d]피리미딘 7-옥사이드 및 피리딘-4-일보론산으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(64 mg, 30%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.89 (s, 1H), 8.80 - 8.77 (m, 2H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 - 8.28 (m, 2H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 4H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 3.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 363.3 [M+H]⁺.

실시예 208

4-(2-시클로펜틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(1,3-디메틸-1 H -피라졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 208)

THF(5 mL) 중 4-(2-시클로펜틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘(220 mg, 0.52 mmol)의 용액에 NaH(39 mg, 0.98 mmol, 60%)를 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 10분 후, 요오도메탄(42 mL, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl(5 mL) 및 물(10 mL)에 붓고, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 15~45% / 물 내 0.225% 포름산)로 정제하여 혼합물(위치 이성질체)(55 mg, 41%)을 황색 고체로 얻었다. 키랄 SFC(Chiralpak AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/ EtOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 60 mL/분)를 사용하여 혼합물을 분리하여 4-(2-시클로펜틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘(3.9 mg, 제2 피크)을 황색 고체로 얻었다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.04 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.81 (m, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 5H), 2.44 (s, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 10H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.43 - 1.33 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 432.2 [M+H]⁺.

실시예 209

4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 209)

단계 1: 5-클로로-N-(이미노(피리딘-4-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드

DMF(11 mL) 중의 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴산(400 mg, 1.77 mmol)의 용액에 HATU(1.01 g, 2.66 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.93 mL, 5.32 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 이소니코틴이미드아미드 염산염(335 mg, 2.13 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 적가하고 10분 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되어 여과하였고, 필터 케이크를 물(10 mL x 2) 및 석유 에테르(10 mL x 2)로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(160 mg, 27%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 328.9 [M+H]⁺.

단계 2: 2-(피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

DMF(5 mL) 중 5-클로로-N-(이미노(피리딘-4-일)메틸)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴 아미드(160 mg, 0.48 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃(476 mg, 1.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(20 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOH로 pH 5로 조정한 후, 10분 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되어 여과되었고, 필터 케이크를 물(10 mL x 2) 및 석유 에테르(10 mL x 2)로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(190 mg, 92%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.97 (s, 1H), 8.69 - 8.64 (m, 2H), 8.30 - 8.24 (m, 2H), 8.13 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z: 292.9 [M+H]⁺.

단계 3: tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실산염

아세토니트릴(4 mL) 중 2-(피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(100 mg, 0.34 mmol)의 용액에 DBU(156 mg, 1.03 mmol), tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(148 mg, 0.62 mmol) 및 BOP(272 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(40 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중 0~80% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(80 mg, 45%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 515.0 [M+H]⁺.

단계 4: 4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 203, 단계 3 및 4에 설명된 절차에 따라, tert-부틸 8-(8-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(20 mg, 24%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.35 (s, 1H), 8.76 - 8.70 (m, 2H), 8.52 - 8.45 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 4.04 (ddd, J = 13.4, 7.7, 4.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 429.1 [M+H]⁺.

실시예 210

N,N -디메틸-2-(8-(2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-2-일)에탄술폰아미드(화합물 210)

실시예 109에 설명된 절차에 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염 및 에텐술폰아미드를 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염 및 N,N-디메틸에텐술폰아미드로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(26 mg, 17%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.08 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 12.0, 6.8, 4.0 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 12.0, 7.4, 3.9 Hz, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.78 - 2.68 (m, 5H), 2.63 (s, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 6H). 교환 가능한 아민 NH 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ESI) m/z: 485.2 [M+H]⁺.

실시예 211

3-((8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)옥세탄-3 -올 포름산염(화합물 211)

4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘, 헥사히드로클로라이드(200 mg, 0.35 mmol), 1,5-디옥사스피로[2.3]헥산(46 mg, 0.53 mmol), MeOH(6.9 mL) 및 트리에틸아민(0.39 mL, 2.83 mmol)의 용액을 30°C에서 교반하였다. 2일 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 C18(MeCN/10 mM 중탄산암모늄 pH 10.0 수성 완충액, 이어서 10 mM 포름산암모늄 pH 3.8 수성 완충액)에 대한 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-[[8-[2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일]메틸]옥세탄-3-올 및 포름산염 염(71 mg, 0.16 mmol, 46% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆+D₂O) 9.12 - 9.10 (m, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.51 - 8.43 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 4H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.09 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 433.3 [M+H]⁺

실시예 212

(2-메틸-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메탄올(화합물 212)

실시예 206, 단계 2 내지 4에 설명된 절차에 따라 시클로펜타논을 포름알데히드로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 거울상 이성질체의 혼합물(12 mg, 15%)로서 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (s, 1H), 8.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 1.83 - 1.53 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 391.1[M+H]⁺.

실시예 213

2-(5-(디플루오로메틸)-1 H -피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 트리플루오로아세테이트(화합물 213)

실시예 153, 단계 2에 설명된 절차에 따라 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 5-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2016, 26, 534의 절차에 따라 제조)로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여, 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(6 mg, 8%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.70 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 - 8.84 (m, 2H), 8.63 - 8.46 (m, 2H), 7.95 - 7.62 (m, 2H), 4.09 - 3.78 (m, 4H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 1.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 386.0 [M+H]⁺.

실시예 214

N -메틸-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-아민(화합물 214)

단계 1: 6-클로로-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 203, 단계 3 및 4에 설명된 절차에 따라, tert-부틸 8-(8-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 tert-부틸 8-(6-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(310 mg, 75%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 395.2 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 메틸(4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6 -일)카르바메이트

디옥산(3 mL) 중 6-클로로-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘(200 mg, 0.51 mmol) 및 tert-부틸 N-메틸카바메이트(264 mg, 2.01 mmol)의 용액에 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(100 mg, 0.21 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(100 mg, 0.11 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(100 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130°С에서 2시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공으로 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 24%)을 황색 고체으로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 490.2 [M+H]⁺.

단계 3: N-메틸-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-아민

DCM(1 mL) 중 tert-부틸 메틸(4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)카바메이트(60 mg, 0.12 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.24 mL, 3.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 27~57% / 0.05% NH₃·H₂O + 물 내 10 mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(14 mg, 27%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.88 (s, 1H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 390.2 [M+H]⁺.

실시예 215

N,N -디메틸-2-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)에탄술폰아미드(화합물 215)

실시예 109에 설명된 절차에 따라 에텐술폰아미드를 N,N-디메틸에텐술폰아미드로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ9.26 (s, 1H), 8.80 - 8.74 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 - 8.30 (m, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.86 (m, 4H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.78 - 2.73 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 482.1 [M+H]⁺.

실시예 216

4-(3-(플루오로메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 216)

단계 1: 2-벤질 8-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트

THF(30 mL) 중 2-벤질 8-tert-부틸 3-에틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,3,8-트리카르복실레이트(5.5 g, 12.32 mmol)(WO201887602의 절차에 따라 제조)의 용액에 NaBH₄(1.4 g, 36.95 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, LiCl(1.6 g, 36.95 mmol)을 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl(30 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(80 mL x 2)로 추출했다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(3.1 g, 60%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 405.1 [M+H]⁺.

단계 2: 2-벤질 8-tert-부틸 3-(플루오로메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트

THF(8 mL) 중 퍼플루오로부탄설포닐 플루오라이드(291 mg, 0.96 mmol) 및 2-tert-부틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(228 mg, 1.33 mmol)의 용액에 2-벤질 8-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트(300 mg, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중 0~20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.15 g, 50%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 429.1 [M+23]⁺.

단계 3: 벤질 3-(플루오로메틸)-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

실시예 206, 단계 3 및 4에 설명된 절차에 따라 tert-부틸 2-시클로펜틸-3-(히드록시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 2-벤질 8-tert-부틸 3-(플루오로메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(110 mg, 55%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 513.1 [M+H]⁺.

단계 4: 4-(3-(플루오로메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

EtOAc(5 mL) 중 벤질 3-(플루오로메틸)-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실산염(110 mg, 0.21 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(50 mg)을 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 35~65% / 물 내 0.2% 포름산)로 정제하여 표제 화합물(16 mg, 17%, 거울상 이성질체의 혼합물)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (s, 1H), 8.81 - 8.72 (m, 2H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 - 8.30 (m, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 4H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 4H), 1.29 - 1.22 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 379.0 [M+H]⁺.

실시예 217

4-(3-(메톡시메틸)-2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 217)

단계 1: 2-벤질 8-tert-부틸 3-(메톡시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트

MeCN(5 mL) 중 2-벤질 8-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트(400 mg, 0.99 mmol) 및 산화은(II)(250 mg, 1.98 mmol)의 용액에 요오도메탄(0.31 mL, 4.94 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(30 mL x 2)로 추출했다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(260 mg, 63%)을 무색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 419.5 [M+H]⁺.

단계 2: 벤질 3-(메톡시메틸)-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

실시예 206, 단계 3 및 4에 설명된 절차에 따라, tert-부틸 2-시클로펜틸-3-(히드록시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 2-벤질 8-tert-부틸 3-(메톡시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(250 mg, 86%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 525.4 [M+H]⁺.

단계 3: 4-(3-(메톡시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 216의 단계 4에 설명된 절차에 따라, 벤질 3-(플루오로메틸)-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 벤질 3-(메톡시메틸)-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(160 mg, 92%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 391.1 [M+H]⁺.

단계 4: 4-(3-(메톡시메틸)-2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 102에 설명된 절차에 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염을 4-(3-(메톡시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(10 mg, 11%, 거울상 이성질체의 혼합물)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.83 (m, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 5H). LCMS (ESI) m/z: 405.1 [M+H]⁺.

실시예 218

1-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)헥사히드로스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[2,1- c ][1,4]옥사진](화합물 218)

단계 1: tert-부틸 2-(2-클로로아세틸)-3-(히드록시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트

DCM(3 mL) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(70 mg, 0.26 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.11 mL, 0.78 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(0.02 mL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(15 mL)로 퀀칭하고 DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(80 mg, 89%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 347.1 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 4'-옥소헥사히드로스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진]-1-카르복실레이트

THF(3 mL) 중의 수소화나트륨(14 mg, 0.35 mmol, 60%)의 용액에 tert-부틸 2-(2-클로로아세틸)-3-(히드록시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(80 mg, 0.23 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액(20 mL)으로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(70 mg, 98%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 333.0 [M+Na]⁺.

단계 3: tert-부틸 헥사히드로스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진]-1-카르복실레이트

THF(2 mL) 중 tert-부틸 4'-옥소헥사히드로스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진]-1-카르복실레이트(70 mg, 0.23 mmol)의 용액에 보란 디메틸 설파이드 착물(0.11 mL, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(4 mL)로 퀀칭한 후, 수성 HCl(1 mL, 1 N)을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(60 mg, 90%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 196.9 [M-100+H]⁺

단계 4: 1-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)헥사히드로스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진]

실시예 206, 단계 3 및 4에 설명된 절차에 따라, tert-부틸 2-시클로펜틸-3-(히드록시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 tert-부틸 헥사히드로스피로[피페리딘-4,7'-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진]-1-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(20 mg, 22%, 거울상 이성질체의 혼합물)을 갈색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.82 - 8.72 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 2H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 4H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 4H), 1.31 - 1.12 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 403.1 [M+H]⁺.

실시예 219

4-(2-(2-플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 219)

실시예 107, 단계 1에 설명된 절차에 따라, 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염 및 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염 및 1-브로모-2-플루오로에탄으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.84 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 4H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 396.2 [M+H]⁺.

실시예 220

4-(2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 220)

실시예 107, 단계 1에 설명된 절차에 따라, 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염 및 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.86 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.27 - 5.92 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.65 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.76 - 1.67 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 414.2[M+H]⁺.

실시예 221 및 222

( R )-4-(3-(메톡시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 221) 및 ( S )-4-(3-(메톡시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 222)

키랄 SFC(Chiralpak AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/ EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 60 mL/분)를 사용하여 4-(3-(메톡시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘(100 mg, 0.26 mmol)은 분리되어 (R)-4-(3-(메톡시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘(30 mg, 제1 피크) 및 (S)-4-(3-(메톡시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘(19 mg, 제2 피크)을 둘 다 백색 고체로 얻는다. 절대 배열은 각 거울상 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 221 (제1 피크) : ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.74 (m, 4H), 1.40 - 1.35 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 391.1 [M+H]⁺. 실시예 222 (제2 피크) : ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 9.24 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 4H), 3.38 - 3.34 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 4H), 1.40 - 1.32 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 391.1 [M+H]⁺.

실시예 223

4-(4,4-디플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 223)

단계 1: 8-벤질 2-tert-부틸 4-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트

DCM(6 mL) 중 8-벤질 2-tert-부틸 4-히드록시-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트(300 mg, 0.77 mmol)의 용액에 Dess-Martin 페리오디난(489 mg, 1.15 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 포화 수성 NaHCO₃(50 mL x 2) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중 0~20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(160 mg, 54%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 289.1 [M-100+H]⁺.

단계 2: 8-벤질 2-tert-부틸 4,4-디플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트

1,2-디클로로에탄(2 mL) 중 8-벤질 2-tert-부틸 4-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트(140 mg, 0.36 mmol)의 용액에 Deoxo-Fluor(166 uL, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃(20 mL)로 퀀칭하고, DCM(50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(석유 에테르/EtOAc = 5:1)로 정제하여 표제 화합물(90 mg, 61%)을 황색 오일로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41 - 7.30 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.12 - 3.96 (m, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.10 - 2.93 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 311.2 [M-100+H]⁺.

단계 3: tert-부틸 4,4-디플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

EtOAc(2 mL) 중 8-벤질 2-tert-부틸 4,4-디플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트(110 mg, 0.28 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(25 mg)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기(15 psi)에서 교반했다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 표제 화합물(60 mg, 조 물질)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 277.2 [M+H]⁺.

단계 4: 4-(4,4-디플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘 포름산염

실시예 101, 단계 3에 설명된 절차에 따라, tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 tert-부틸 4,4-디플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(15 mg, 30%)을 황색 고체로 얻었다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.29 (s, 1H), 8.81 - 8.74 (m, 2H), 8.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 383.2 [M+H]⁺.

실시예 224

N -((8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)메탄술폰아미드 포름산염(화합물 224)

단계 1: 2-벤질 8-tert-부틸 3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트

DCM(10 mL) 중 2-벤질 8-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트(1.2 g, 2.97 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.24 mL, 8.9 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.62 mL, 8.03 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석하고 물(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물(1.3 g, 91%)을 황색 오일로 수득하였다.

단계 2: 2-벤질 8-tert-부틸 3-(아지도메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트

DMF(15 mL) 중 2-벤질 8-tert-부틸 3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트(1.3 g, 2.69 mmol)의 용액에 아지드화나트륨(320 mg, 4.92 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 60°C에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물에 붓고 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물(1.1 g, 95% 수율)을 연황색 고체로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 430.2 [M+H]⁺.

단계 3: 2-벤질 8-tert-부틸 3-(아미노메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트

THF(10 mL) 중 2-벤질 8-tert-부틸 3-(아지도메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트(0.9 g, 2.1 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(824 mg, 3.14 mmol) 및 물(0.76 mL, 41.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70°C에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(0.6 g, 71%)을 녹색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 404.5 [M+H]⁺.

단계 4: 2-벤질 8-tert-부틸 3-(메틸술폰아미도메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트

DCM(5 mL) 중 2-벤질 8-tert-부틸 3-(아미노메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트(300 mg, 0.74 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.31 mL, 2.23 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.16 mL, 2.01 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(40 mL)으로 희석하고 물(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(350 mg, 98%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 382.0 [M-100+H]⁺.

단계 5: 벤질 3-(메틸술폰아미도메틸)-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

실시예 206, 단계 3 및 4에 설명된 절차에 따라, tert-부틸 2-시클로펜틸-3-(히드록시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 2-벤질 8-tert-부틸 3-(메틸술폰아미도메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(310 mg, 71%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 588.2 [M+H]⁺.

단계 6: N-((8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)메탄술폰아미드 포름산염

실시예 216, 단계 및 4에 설명된 절차에 2-벤질 8-tert-부틸 3-(플루오로메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트를 2-벤질 8-tert-부틸 3-(메틸술폰아미도메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(10 mg, 8%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 4H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.10 - 3.06 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 4H), 1.46 - 1.38 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 476.1 [M+Na]⁺.

실시예 225

5-브로모-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 225)

피리딘-4-카르복사미딘, 염산염(1.38 g, 8.75 mmol) 및 3-브로모-5-플루오로-피리딘-4-카르복실산(2.0 g, 9.1 mmol)을 디이소프로필에틸아민(4.75 mL, 27 mmol)과 함께 DMF(45 mL)에 용해시켰다. 최종적으로, HATU(3.63 g, 9.55 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 용액(80 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 이를 iPrOH-CHCl₃(3 x 50 mL)의 2:8 혼합물로 3회 추출했다. 유기층을 조합하고, 물과 염수로 철저하게 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 미정제 잔류물을 MeOH에서 분쇄하여 정제하였다. 회백색 침전물을 여과하고, MeOH로 헹구고 건조시켜 3-브로모-5-플루오로-N-(이미노(피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드(1.93 g, 5.76 mmol, 66% 수율)를 베이지 고체로 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 323.0/325.0 (Br 패턴) [M+H]⁺.

단계 2: 5-브로모-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

3-브로모-5-플루오로-N-(이미노(피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드(1.93 g, 5.96 mmol)를 DMF(15 mL)에 용해시키고 탄산세슘(3.9 g, 11.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100°C에서 2시간 동안 교반했다. 변환이 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(총 150 mL)과 함께 1:1로 희석된 NH₄Cl(포화)의 교반 용액에 적가하였다. 회백색 침전물이 형성되어 여과하고 물과 아세토니트릴로 헹구었다. 고체를 건조시켜 5-브로모-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온(1.72 g, 5.66 mmol, 95% 수율)을 황백색 고체로 제공하였다. LCMS (ESI) m/z: 302.9/304.9 (Br 패턴) [M+H]⁺.

단계 3: tert-부틸 8-(5-브로모-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

DMA(5 mL) 중 5-브로모-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(500 mg, 1.7 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(20.1 mg, 0.2 mmol) N,N-디-이소-프로필에틸아민(0.86 mL, 5.0 mmol)및 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(600 mg, 2.0 mmol)의 용액을 23°C에서 30분 동안 교반하였다. tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(475 mg, 2.0 mmol)를 첨가하고 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. NH₄Cl(25 mL) 및 EtOAc(40 mL)의 포화 용액을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(30 mL)과 염수(30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 조 오일을 실리카겔(SiO₂, DCM 중 0~15% MeOH) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 8-[5-브로모-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(505 mg, 0.986 mmol, 58% 수율)를 갈색 검으로 제공했다. UPLCMS (ESI) m/z: 525/527 (Br 패턴) [M+H]⁺.

단계 4: 5-브로모-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 포름산염

실시예 199, 단계 8에 설명된 절차에 따라, 기재를 tert-부틸 8-[5-브로모-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(13.4 mg, 0.024 mmol, 83% 수율)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.19 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.22 - 3.05 (m, 4H), 1.92 - 1.58 (m, 6H). UPLCMS (ESI) m/z: 425/427 (Br 패턴) [M+H]⁺.

실시예 226

6-벤질-2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 포름산염(화합물 226)

단계 1: tert-부틸 8-(6-(히드록시(페닐)메틸)-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

THF (5 mL) 중 tert-부틸 8-(6-포르밀-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4 -일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(400 mg, 0.66 mmol)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(0.33 mL, 0.99 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 이후 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl(10 mL)로 퀀칭하고, EtOAc(40 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중 0~70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(320 mg, 71%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 686.4 [M+H]⁺.

단계 2: 6-벤질-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 포름산염

실시예 194, 단계 2~5에 설명된 절차에 따라, tert-부틸 8-(2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸 )피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 tert-부틸 8-(6-(히드록시(페닐)메틸)-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4 -d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.02 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 454.2 [M+H]⁺.

실시예 227

2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(피리딘-3-일메틸)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 227)

단계 1: tert-부틸 8-(6-(히드록시(피리딘-3-일)메틸)-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4- 일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

THF(10 mL) 중 3-요오도피리딘(202 mg, 0.99 mmol)의 용액에 THF(0.76 mL, 0.99 mmol) 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 용액 1.3 M을 -78℃에서 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, tert-부틸 8-(6-포르밀-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H -피라졸- 4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(0.3 g, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl(5 mL)으로 퀀칭하고, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 38%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 687.4 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 8-(6-(아세톡시(피리딘-3-일)메틸)-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4- 일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

피리딘(6 mL) 중 4-디메틸아미노피리딘(44 mg, 0.36 mmol) 및 tert-부틸 8-(6-(히드록시(피리딘-3-일)메틸)-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일) 피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(250 mg, 0.36 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(0.15 mL, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl(5 mL)으로 퀀칭하고, EtOAc(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(240 mg, 91%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 729.4 [M+H]⁺.

단계 3: 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(피리딘-3-일메틸)피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 194, 단계 3~5에 설명된 절차에 따라, tert-부틸 8-(2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-((메틸설포닐)옥시)에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 tert-부틸 8-(6-(아세톡시(피리딘-3-일)메틸)-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도 [3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.81 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.44 - 8.42 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 4H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 455.2 [M+H]⁺.

실시예 228 및 229

(1 R ,2 R )-2-(8-(2-(5-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄올 및 (1 S ,2 S )-2-(8-(2-(5-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-2-일)시클로부탄올

(화합물 228 및 229)

단계 1: (트랜스)-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸- 2-일)시클로부탄올 및 (시스)-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8- 디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄올

실시예 178, 단계 1~2에 설명된 절차에 따라, 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염을 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 수행하여 표제 화합물(트랜스 36 mg 및 시스 35 mg)을 둘 다 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 420.2 [M+H]⁺. 트랜스 이성질체: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.86 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.69 (m, 5H), 2.72 - 2.63 (m, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 3H), 2.47 - 2.45 (m, 1H), 2.41 - 2.37 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 7H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 420.2 [M+H]⁺. 시스 이성질체: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.86 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.55 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 4H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 7H). LCMS (ESI) m/z: 420.2 [M+H]⁺.

단계 2: (1R,2R)-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-2-일)시클로부탄올 및 (1S,2S)-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-2-일)시클로부탄올

키랄 SFC(Chiralpak IG (250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/ EtOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 80 mL/분)를 사용하여 (트랜스)-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸- 2-일)시클로부탄올(36 mg, 0.09 mmol)을 분리하여 (1R,2R)-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄올(14 mg, 제1 피크) 및 (1S,2S)-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄올(14 mg, 제2 피크)를 둘 다 백색 고체로 얻었다. 절대 배열은 각 거울상 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 228 (제1 피크) : ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.86 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.69 (m, 5H), 2.72 - 2.63 (m, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 3H), 2.47 - 2.45 (m, 1H), 2.41 - 2.37 (m, 1H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 7H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 420.1 [M+H]⁺. 실시예 229 (제2 피크) : ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.86 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 5H), 2.72 - 2.63 (m, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 2.47 - 2.45 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 7H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 420.2 [M+H]⁺.

실시예 230 및 231

(1 S ,2 R )-2-(8-(2-(5-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-2-일)시클로부탄올 및 (1 R ,2 S )-2-(8-(2-(5-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄올

(화합물 230 및 231)

키랄 SFC(Chiralpak IG (250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/ EtOH + 0.1% NH₄OH = 45/55; 80 mL/분)를 사용하여 (시스)-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸- 2-일)시클로부탄올(35 mg, 0.08 mmol)을 분리하여 (1S,2R)-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-2-일)시클로부탄올(12 mg, 제1 피크) 및 (1R,2S)-2-(8-(2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)시클로부탄올(12 mg, 제2 피크)를 둘 다 백색 고체로 얻었다. 절대 배열은 각 거울상 이성질체에 임의로 할당되었다. 실시예 230 (제1 피크) : ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.86 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.55 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 4H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 3H), 2.60 - 2.54 (m,, 2H), 2.44 - 2.37 (m,, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 7H). LCMS (ESI) m/z: 420.2 [M+H]⁺. 실시예 231 (제2 피크) : ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.86 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.00 (m, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.55 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.90 - 3.72 (m, 4H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 7H). LCMS (ESI) m/z: 420.2 [M+H]⁺.

실시예 232

8-클로로-2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 232)

실시예 142, 단계 2~3에 설명된 절차에 따라, 3-아미노피리딘-4-카르복스아미드를 3-아미노-2-클로로이소니코틴아미드(당업계에 공지된 방법, 예를 들어 WO2020/239999A1에 설명된 방법에 따라 제조)로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(64 mg 34%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.36 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 4H), 3.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 384.0 [M+H]⁺.

실시예 233

5-메톡시-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 233)

단계 1: 3,5-디플루오로-N-(이미노(피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드

DMF(2.1 L) 중의 3,5-디플루오로이소니코틴산(175 g, 1.1 mol)의 용액에 HATU(460 g, 1.21 mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(545.4 mL, 3.3 mol)을 실온에서 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 이소니코틴이미드아미드 염산염(182 g, 1.16 mol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물(4.2 L)에 적가하여 30분 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되어 여과하였고, 필터 케이크를 물(500 mL x 2) 및 석유 에테르(500 mL x 2)로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(124 g, 43%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 263.1 [M+H]⁺.

단계 2: 5-플루오로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

DMF(900 mL) 중 3,5-디플루오로-N-(이미노(피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드 (124 g, 472.9 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃(185 g, 567.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(1.8 L)에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOH로 pH 5로 조정한 후, 30분 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되어 여과하여, 필터 케이크를 물(400 mL x 2) 및 석유 에테르(400 mL x 2)로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(91 g, 80%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 242.6 [M+H]⁺.

단계 3: 5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

DMF(600 mL) 중 5-플루오로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(91 g, 375.7 mmol)의 용액에 나트륨메톡사이드(60.9 g, 1.13 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(1.2 L)에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOH로 pH 5로 조정한 후, 30분 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되어 여과하여, 필터 케이크를 물(350 mL x 2) 및 석유 에테르(350 mL x 2)로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(90 g, 94%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 254.7 [M+H]⁺.

단계 4: tert-부틸 8-(5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

DMF(900 mL) 중 5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(90 g, 354 mmol), PyBOP(221 g, 425 mmol) 및 트리에틸아민(148 mL)의 혼합물, 1.06 몰)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(85.1 g, 354 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1.8 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(2.5 L x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(2 L x 3) 및 염수(2 L)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~3% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(141 g, 84%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 477.2 [M+H]⁺.

단계 5: 5-메톡시-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염

실시예 199, 단계 8에 설명된 절차에 따라,를 tert-부틸 8-(5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.83 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 1.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 4H). UPLCMS (ESI) m/z: 377.3 [M+H]⁺.

실시예 234 및 235

( S )-4-(4-플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 및 ( R )-4 -(4-플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 234 및 235) 트리플루오로아세테이트

단계 1: 8-벤질 2-tert-부틸 4-플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트

DCM(6 mL) 중 8-벤질 2-tert-부틸 4-히드록시-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트(400 mg, 1.02 mmol)의 용액에 디에틸아미노황 삼불화물(0.41 mL, 3.07 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 0°C에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO₃(10 mL)으로 퀀칭하고, DCM(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중 0~30% EtOAc)를 첨가하여, 추가 정제가 불필요한 표제 화합물(160 mg, 조물질)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 293.1 [M+H-100]⁺.

단계 2: tert-부틸 4-플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

EtOAc(3 mL) 중 8-벤질 2-tert-부틸 4-플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2,8-디카르복실레이트(160 mg, 0.41 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐(50 mg)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소 분위기(15 psi)에서 교반했다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 표제 화합물(80 mg, 조 물질)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 259.1 [M+H]⁺.

단계 3: tert-부틸 4-플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

실시예 202에 설명된 절차에 따라, tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 tert-부틸 4-플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(30 mg, 21%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 465.1 [M+H]⁺.

단계 4: (S)-tert-부틸 4-플루오로-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2- 카르복실산염 및 (R)-tert-부틸 4-플루오로-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2 -카르복실산염

키랄 SFC(Chiralpak AD(250 mm * 30 mm, 10 um), 초임계 CO₂/ EtOH + 0.1% NH₄OH = 55/45; 60 mL/분)를 사용하여 tert-부틸 4-플루오로-8-[2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(30 mg, 0.06 mmol)을 분리하여 (S)-tert-부틸 4-플루오로-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2- 카르복실산염(10 mg, 제1 피크)

및 (R)-tert-부틸 4-플루오로-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2 -카르복실산염(11 mg, 제2 피크)을 둘 다 백색 고체로 얻었다. 절대 배열은 각 거울상 이성질체에 임의로 할당되었다. LCMS (ESI) m/z: 465.1 [M+H]⁺.

단계 5: (S)-4-(4-플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트 및 (R)-4-(4-플루오로-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트

및

실시예 157의 단계 7에 설명된 절차에 따라, tert-부틸 8-(6-벤질-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 (S)-tert-부틸 4-플루오로-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2- 카르복실산염(상기 4단계의 제1 피크, 절대 배열이 임의로 할당됨)으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 화합물 234(11 mg, 85%)를 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.29 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.42 (m, 1H), 4.27 - 4.08 (m, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.31 - 3.15 (m, 3H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.14 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 365.3 [M+H]⁺.

실시예 157의 단계 7에 설명된 절차에 따라, tert-부틸 8-(6-벤질-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 (R)-tert-부틸 4-플루오로-8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2- 카르복실산염(상기 4단계의 제2 피크, 절대 배열이 임의로 할당됨)으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 화합물 235(9 mg, 71%)를 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 - 8.28 (m, 3H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.42 (m, 1H), 4.27 - 4.08 (m, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.34 - 3.15 (m, 3H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.14 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 365.3 [M+H]⁺.

실시예 236

2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(피리딘-4-일메틸)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 236)

실시예 227, 단계 1~3에 설명된 절차에 따라, 3-요오도피리딘을 4-요오도피리딘으로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.85 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.82 - 3.67(m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.74 - 1.61 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 455.2 [M+H]⁺.

실시예 237

2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-8-올(화합물 237)

단계 1: tert-부틸 8-(8-히드록시-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d] 피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 8-(8-클로로-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(400 mg, 0.65 mmol) 및 수산화칼륨(110 mg, 1.95 mmol)의 용액에 tBuXPhos Pd G3(52 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 비우고 질소로 3회 다시 채운 다음, 질소 대기 하에서 100°C로 16시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(DCM/MeOH = 20:1)로 정제하여 표제 화합물(270 mg, 70%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 596.3 [M+H]⁺.

단계 2: 2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-8-올

실시예 157, 단계 7에 설명된 절차에 따라, tert-부틸 8-(6-벤질-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 tert-부틸 8-(8-히드록시-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(51 mg, 31%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.07 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.56 (m, 2H), 3.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.82 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.57 (m, 1H) . 3개의 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않았다(피라졸 NH, 아민 NH, OH). LCMS (ESI) m/z: 366.3 [M+H]⁺.

실시예 238

2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-6-(피리딘-2-일메틸)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 238)

실시예 227, 단계 1~3에 설명된 절차에 따라, 3-요오도피리딘을 2-브로모피리딘으로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.85 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.51 - 2.51 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.71 - 1.62 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 455.2 [M+H]⁺.

실시예 239

(2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-5-일)메탄올 포름산염(화합물 239)

단계 1: tert-부틸 8-(5-포르밀-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

질소 분위기 하에 DCM(2 mL) 중 tert-부틸 8-[2-(4-피리딜)-5-비닐-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(69 mg, 0.15mmol) 및 NMO(34.2 mg, 0.29 mmol)의 용액에 사산화오스뮴(46 uL, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 올레핀이 디올로 완전히 전환된 후, 물(1 mL) 중 과요오드산 나트륨(46.8 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고 실온에서 추가로 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM, 세정된 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 희석하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고 증발시켜 조 tert -부틸 8-[5-포르밀-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(73 mg)를 갈색 고체로 얻었다. UPLCMS (ESI) m/z: 475.8 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 8-(5-(히드록시메틸)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2 -카르복실산염

0℃에서 메탄올(2 mL) 중 tert-부틸 8-[5-포르밀-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(73 mg, 0.15 mmol)의 용액에 나트륨 보로히드라이드(5.8 mg, 0.15 mmol)를 건조 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 0°C에서 실온까지 교반했다. 환원이 완료되면 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축 건조하였다. 조 잔류물을 실리카겔(SiO₂, MeOH/DCM) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 8-[5-(히드록시메틸)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 진한 오렌지색 검(25 mg, 0.051 mmol, 34% 수율)으로 제공하였다. UPLCMS (ESI) m/z: 477.8 [M+H]⁺.

단계 3: (2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-5-일)메탄올 포름산염

실시예 199, 단계 8에 설명된 절차에 따라, 기재를 tert-부틸 8-(5-(히드록시메틸)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.20 (d,　J　= 3.7 Hz, 1H), 8.75 (d,　J　= 1.7 Hz, 1H), 8.72 (d,　J　= 5.9 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (d,　J　= 6.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.89 - 3.63 (m, 4H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.22 - 3.01 (m, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.73 (m, 4H). UPLCMS (ESI) m/z: 377.7 [M+H]⁺.

실시예 240

5-이소프로필-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 240)

단계 1: 메틸 3-플루오로-5-(프로프-1-엔-2-일)이소니코티네이트

메틸 3-브로모-5-플루오로-피리딘-4-카르복실레이트(100 mg, 0.43 mmol) 및 칼륨 이소프로페닐트리플루오로보레이트(95 mg, 0.64 mmol)를 1,4-디옥산(4 mL)에 용해하고 10분 동안 질소 흐름으로 탈기했다. 트리에틸아민(0.18 mL, 1.3 mmol)을 첨가하면서 용액을 추가로 5분 동안 탈기시켰다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(25 mg, 0.03 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 이를 질소 하에 캡핑하고 85℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 중탄산나트륨 포화 용액으로 희석하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축 건조하였다. 미정제 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(SiO₂, EtOAc/헵탄)로 정제하여 메틸 3-플루오로-5-이소프로페닐-피리딘-4-카르복실레이트를 무색 오일(31 mg, 0.16 mmol, 37% 수율)로 제공했다. UPLCMS (ESI) m/z: 196.5 [M+H]⁺.

단계 2: 메틸 3-플루오로-5-이소프로필이소니코티네이트

건조 질소 분위기 하에 메탄올(1 mL) 중 메틸 3-플루오로-5-이소프로페닐-피리딘-4-카르복실레이트(31 mg, 0.16 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐(5 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 퍼징하고, 1 atm(풍선)의 수소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 반응 혼합물을 여과하고 메탄올로 헹구었다. 유기층을 감압 하에 농축하여 메틸 3-플루오로-5-이소프로필-피리딘-4-카르복실레이트를 황색 고체(30 mg, 0.16 mmol, 97% 수율)로 제공하였다. UPLCMS (ESI) m/z: 198.5 [M+H]⁺.

단계 3: 리튬 3-플루오로-5-이소프로필이소니코티네이트

THF(1 mL) 중의 메틸 3-플루오로-5-이소프로필-피리딘-4-카르복실레이트(31 mg, 0.16 mmol)의 용액에 수산화리튬(310 uL, 0.31 mmol)의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켜 리튬 3-플루오로-5-이소프로필이소니코티네이트를 베이지색 고체(30 mg, 0.16 mmol, 102% 수율)로 제공하였다. UPLCMS (ESI) m/z: 184.4 [M+H]⁺.

단계 4: 5-이소프로필-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 포름산염

실시예 225, 단계 1~4에 설명된 절차에 따라, 단계 1의 카르복실산을 리튬 3-플루오로-5-이소프로필이소니코티네이트로 대체하기 위해 필요에 따라 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.09 (s, 1H), 8.78 (d,　J　= 5.0 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (d,　J　= 5.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 3.01 (br s, 1H), 2.77 (br s, 1H), 1.86 (t,　J　= 7.1 Hz, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 5H), 1.30 (d,　J　= 6.7 Hz, 6H). UPLCMS (ESI) m/z: 389.3 [M+H]⁺.

실시예 241

2-(3,5-디메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘

(화합물 241)

단계 1: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

DMA(3.1 mL) 중 5-아미노-3-메틸-1H- 피라졸-4-카복스아미드(200 mg, 1.43 mmol), 3-메틸 -1H- 피라졸-4-카브알데히드(157 mg, 1.43 mmol) 및 산화구리(11 mg, 0.14 mmol)의 용액을 120°C에서 엄격하게 교반하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 MeOH(50 mL)로 희석하였다. 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과하여 CuO를 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 이 잔류물을 EtOAc 및 헥산으로 분쇄하여 2-(3,5-디메틸 -1H- 피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(180 mg, 0.78 mmol, 55% 수율)을 연한 황색 고체로 얻었다.

단계 2: tert-부틸 8-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 -2-카르복실산염

2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(60 mg, 0.25 mmol), N,N-디-이소-프로필에틸아민(90 μL, 0.50 mmol) 및 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(79 mg, 0.26 mmol)의 용액을 60°C에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(65 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온했다. 20시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과했다. 용매를 감압 하에 제거했다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헵탄/EtOAc(EtOAc 중 10% MeOH 첨가제 포함) 0% 내지 100%)로 정제하여 tert-부틸 8-[2-(3,5-디메틸-1H)-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(75 mg, 0.162 mmol, 65% 수율)을 담황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 464.4 [M+H]⁺.

단계 3: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 199, 단계 8에 설명된 절차에 따라, 기재를 tert-부틸 8-(2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2- 카르복실산염으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(37 mg, 0.10 mmol, 41% 수율)을 연황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) 9.05 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 4H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.51 (s, 6H), 1.84 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 364.3, [M+H]⁺.

실시예 242

8-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 242)

단계 1: tert-부틸 8-(8-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

실시예 203, 단계 2에 설명된 절차에 따라, 8-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올을 8-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(WO201452699의 절차에 따라 제조)으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(8.1 g, 90%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 481.2 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 8-(8-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2 -카르복실산염

DMF(5 mL) 중 tert-부틸 8-(8-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(300 mg, 0.62 mmol) 및 트리부틸(메톡시메틸)스탄난(313 mg, 0.94 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(72 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 포화 수성 KF(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척했다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중 0~75% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(27 mg, 9%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 491.3 [M+H]⁺.

단계 3: 8-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 157, 단계 7에 설명된 절차에 따라 tert-부틸 8-(6-벤질-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 tert-부틸 8-(8-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(15 mg, 18%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.00 - 3.83 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 4H), 1.65 - 1.59 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 391.2 [M+H]⁺.

실시예 243

5-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 243)

단계 1: tert-부틸 8-(5-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2 -카르복실산염

0℃에서 THF(1 mL) 중 tert-부틸 8-[5-(히드록시메틸)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(48 mg, 0.10 mmol)의 용액에 나트륨 히드라이드(4.0 mg, 0.10 mmol)를 건조 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 요오도메탄(6.3 uL, 0.10 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 실온까지 교반하였다. 전환이 완료된 후, 중탄산나트륨 포화 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축 건조하였다. 조 잔류물을 실리카겔(SiO₂, MeOH/DCM) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 8-[5-(메톡시메틸)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 진한 고체(18 mg, 0.036 mmol, 36% 수율)로 제공하였다. UPLCMS (ESI) m/z: 491.9 [M+H]⁺.

단계 2: 5-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 포름산염

실시예 199, 단계 8에 설명된 절차에 따라 기재를 tert-부틸 8-(5-(메톡시메틸)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(7.9 mg, 0.017 mmol, 34% 수율)을 베이지색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.20 (s, 1H), 8.81 - 8.76 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 3.78 - 3.54 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 4H). UPLCMS (ESI) m/z: 391.8 [M+H]⁺. UPLCMS (ESI) m/z: 391.8 [M+H]⁺.

실시예 244

5-(4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-2-일)-4-메틸이소티아졸 포름산염(화합물 244)

실시예 241, 단계 1~3에 기재된 절차에 따라, 단계 1의 알데히드를 4-메틸이소티아졸-5-카르브알데히드로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) 9.14 (s, 1H), 8.54 - 8.50 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 3.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 367.2 [M+H]⁺.

실시예 245

2-메틸-4-(2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-8-일)부트-3-인-2-올(화합물 245)

단계 1: tert-부틸 8-(8-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4- 일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

DMF(8 mL) 중 tert-부틸 8-(8-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실산염(400 mg, 0.83 mmol)의 용액에 2-메틸-3-부틴-2-올(210 mg, 2.49 mmol), 트리에틸아민(1.16 mL, 8.32 mmol), CuI(16 mg, 0.08 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(58 mg, 0.08 mmol) 및 트리페닐포스핀(44 mg, 0.17 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(50 mL x 3) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~3% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 50%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 529.3 [M+H]⁺.

단계 2: 2-메틸-4-(2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-8-일)부트-3-인-2-올

헥사플루오로이소프로판올(4 mL) 중 5% 트리플루오로아세트산 중 tert-부틸 8-(8-(3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(220 mg, 0.42 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고체 NaHCO₃(2 g)으로 퀀칭하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, MeOH(10 mL)로 희석하고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(170 mg, 조물질)을 황색 오일으로 얻었다. 조 잔류물(70 mg)을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 23~53% / 0.05% NH₃·H₂O + 물 내 10 mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(2 mg, 2%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.84 - 8.71 (m, 2H), 8.52 (d,　J　= 5.6 Hz, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 2H), 7.83 (d,　J　= 5.6 Hz, 1H), 5.73 (br s, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 4H), 3.15 (t,　J　= 7.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 1.82 (t,　J　= 7.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 4H), 1.62 (s, 6H). 교환 가능한 양성자 중 하나가 관찰되지 않았다. LCMS (ESI) m/z: 429.2 [M+H]⁺.

실시예 246

2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(트리플루오로메틸)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 246)

실시예 225, 단계 1~4에 기재된 절차에 따라, 단계 1의 산을 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)이소니코틴산으로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.44 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.78 (br s, 2H), 8.30 (d,　J　= 4.9 Hz, 2H), 3.99 - 3.77 (m, 3H), 3.68 - 3.50 (m, 3H), 3.35 - 3.12 (m, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.42 (m, 5H). UPLCMS (ESI) m/z: 415.3 [M+H]⁺.

실시예 247

2-메틸-4-(4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-8- 일)부트-3-인-2-올(화합물 247)

실시예 102에 설명된 절차에 따라, 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염을 2-메틸-4-(2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-8-일)부트-3-인-2-올 트리플루오로아세테이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.84 - 8.72 (m, 2H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 2H), 7.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.80 - 1.66 (m, 6H), 1.62 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 443.2 [M+H]⁺.

실시예 248

5-이소프로폭시-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 248)

실시예 233, 단계 3~5에 기재된 절차에 따라, 메톡사이드를 이소프로폭사이드로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.77 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 4H), 3.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H). UPLCMS (ESI) m/z: 405.3 [M+H]⁺.

실시예 249

2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-5-올 포름산염(화합물 249)

단계 1: 2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4,5-디올

NMP(4 mL) 중 5-플루오로-2-(4-피리딜)-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-온(264 mg, 1.1 mmol)의 용액에 수산화나트륨(2 mL, 4 mmol) 2 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 캡핑하고 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 공기 흐름으로 농축하고 조 잔류물을 다음 단계에 직접 사용했다. 5-히드록시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4(3H)-온을 갈색 고체로 제공하였다(261 mg, 1.1 mmol, 99% 수율). UPLCMS (ESI) m/z: 241.4 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-5-(((2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐)옥시)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실산염

DMA(5.5 mL) 중 5-히드록시-2-(4-피리딜)-3H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-온(262 mg, 1.1 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(13 mg, 0.11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(570 uL, 3.3 mmol)의 용액에 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(726 mg, 2.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(314 mg, 1.3 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NH₄Cl(25 mL)의 포화 용액 및 2-메틸테트라히드로푸란(40 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(30 mL)과 염수(30 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 비정제 오일을 실리카(SiO₂, (EtOAc/MeOH; 3:1)/헵탄) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 8-[2-(4-피리딜)-5-(2,4,6)-트리이소프로필페닐)술포닐옥시-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 오렌지색 검(94 mg, 0.132 mmol, 12% 수율)으로 제공했다. UPLCMS (ESI) m/z: 730.1 [M+H]⁺.

단계 3: tert-부틸 8-(5-히드록시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

칼륨 tert-부톡사이드(18 mg, 0.16 mmol)를 메탄올(0.52 mL) 중 tert-부틸 8-[2-(4-피리딜)-5-(2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐옥시-피리도[3,4)-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(57 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 생성된 용액을 감압 하에 농축하여 tert -부틸 8-(5-히드록시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 밝은 오렌지색 오일(36 mg, 0.080 mmol, 100% 수율)로 제공하였다. UPLCMS (ESI) m/z: 463.8 [M+H]⁺.

단계 4: 2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-5-올 포름산염

트리플루오로아세트산(0.25 mL, 3.2 mmol)을 DCM(0.4 mL) 중 tert-부틸 8-[5-히드록시-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(36 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 21°C에서 첨가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 교반했다. 생성된 용액을 감압 하에 농축하고 3회 공비혼합하여 황색 오일을 얻었다. 조 물질을 C18(물 내 MeCN-10 mM 포름산암모늄 pH= 3.8)에서 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 직접 동결건조하여 2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-5-올, 포름산염을 밝은 갈색 고체(7.8 mg, 0.020 mmol, 25% 수율)로 제공했다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.73 (dd,　J　= 4.5, 1.5 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (dd,　J　= 4.5, 1.6 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 4H), 3.21 - 3.14 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.82 (t,　J　= 7.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 4H). UPLCMS (ESI) m/z: 363.3 [M+H]⁺.

실시예 250

1-(8-(5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-2 -메틸프로판-2-올(화합물 250)

단계 2: 5-플루오로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

DMF(900 mL) 중 3,5-디플루오로-N-(이미노(피리딘-4-일)메틸)이소니코틴아미드(124 g, 472.9 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃(185 g, 567.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(1.8 L)에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOH로 pH 5로 조정한 후, 30분 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되어 여과하여, 필터 케이크를 물(400 mL x 2) 및 석유 에테르(400 mL x 2)로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(91 g, 80%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 242.6 [M+H]⁺.

단계 3: 5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

DMF(900 mL) 중 5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(90 g, 354 mmol), PyBOP(221 g, 425 mmol) 및 트리에틸아민(148 mL, 1.06 몰)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(85.1 g, 354 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1.8 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(2.5 L x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 물(2 L x 3) 및 염수(2 L)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~3% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(141 g, 84%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 477.2 [M+H]⁺.

디옥(300 mL) 중 tert-부틸 8-(5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(80 g, 167.9 mmol)의 용액에 디옥산(300 mL, 1.2 mol) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 황색 고체로 표제 화합물(63 g, 조 물질)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 376.9 [M+H]⁺.

단계 6: 1-(8-(5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-2 -메틸프로판-2-올

EtOH(300 mL) 중 5-메톡시-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(34.6 g, 83.8 mmol)의 용액에 이소부틸렌옥사이드(20.8 mL, 251.4 mmol) 및 트리에틸아민(58.4 mL, 419 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~10% MeOH)을 첨가하여 조 생성물(61 g)을 얻었다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피(물 내 아세토니트릴 2~32% / 0.225% 포름산)로 정제하여 포름산염 생성물(36 g, 포름산염)을 얻었다. 포름산염 생성물을 MeOH(100 mL)에 용해시키고 혼합물을 NH₃·H₂O를 사용하여 pH 9로 조정한 후 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 30~70% / 0.05% NH₃·H₂O + 물 내 10 mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(29 g, 42%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.80 (s, 1H), 8.76 - 8.72 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.29 - 8.26 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 4H), 2.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 6H), 1.08 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 449.0 [M+H]⁺.

실시예 251

4-(4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-2-일)피리딘 1-옥사이드

(화합물 251)

단계 1: tert-부틸 8-(2-(트리부틸스탄닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

디옥산(5 mL) 중 1,1,1,2,2,2-헥사부틸디스탄난(4.64 g, 8.0 mmol), tert-부틸 8-(2-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(0.8 g, 1.98 mmol)의 용액에 Pd(t -Bu₃P)₂(101 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 30%)을 무색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 660.2 [M+H]⁺.

단계 2: 4-(4-(2-(tert-부톡시카르보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘 1-옥사이드

디옥산(10 mL) 중 4-브로모피리딘 1-옥사이드(270 mg, 1.55 mmol) 및 tert -부틸 8-(2-(트리부틸스탄닐)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(450 mg, 0.68 mmol)의 용액에 Pd(t -Bu₃P)₂(35 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 Prep-TLC(DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(140 mg, 44%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 463.3 [M+H]⁺.

단계 3: 4-(4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘 1-옥사이드

실시예 157, 단계 7에 설명된 절차에 따라 tert-부틸 8-(6-벤질-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 4-(4-(2-(tert-부톡시카르보닐)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피리딘 1-옥사이드로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(46 mg, 45%)을 황색 고체로 얻었다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36 - 8.32 (m, 4H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.02 - 4.89 (m, 4H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 1.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 363.3 [M+H]⁺.

실시예 252

5-메톡시-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 252)

DCM(6.4 mL) 중 5-메톡시-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘(48.5 mg, 0.13 mmol) 및 파라포름알데히드(0.01 mL, 0.19 mmol)의 용액에 아세트산(7 uL, 0.13 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(82 mg, 0.39 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 MeOH로 용해시키고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 C18(MeCN/암모늄 포름산염 pH 3.8 완충액)에 대한 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-메톡시-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘(20 mg, 0.053 mmol, 41% 수율)을 베이지색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.79 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 391.8 [M+H]⁺.

실시예 253

1-((8-(5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸 )시클로부탄-1-올 포름산염(화합물 253)

메탄올(1.50 mL) 중 5-메톡시-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘, 펜타히드로클로라이드(75 mg, 0.130 mmol), 1-옥사스피로[2.3]헥산(16.9 mg, 0.200 mmol), 및 N,N- 디-이소-프로필 에틸아민(0.14 mL, 0.8100 mmol)의 용액을 65°C에서 교반했다. 20시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 C18(MeCN/암모늄 포름산염 pH 3.8 완충액)에 대한 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[[8-[5-메톡시-2-(4-피리딜)피리도[3,4- d]피리미딘-2-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일]메틸]시클로부탄올, 포름산염 염(6.2mg, 0.0135mmol, 10% 수율)을 백색 분말로 얻었다. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) 8.86 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 5.0, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.35 - 3.34 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 4H), 2.11 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 5H), 1.77 - 1.59 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 461.2, [M+H]⁺.

실시예 254

5-(알릴옥시)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘

(화합물 254)

실시예 233, 단계 3~5에 기재된 절차에 따라, 메톡사이드를 알릴옥사이드로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.83 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 6.17 (ddt, J = 16.0, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.81-3.65 (m, 4H), 3.07 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 4H). UPLCMS (ESI) m/z: 403.3 [M+H]⁺.

실시예 255

5-메톡시-4-(2-(옥세탄-3-일메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 255)

실시예 252에 기재된 절차에 따라, 파라포름알데히드를 옥세탄-3-카브알데히드로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로 얻었다(8.6 mg, 0.019 mmol, 14% 수율). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) 8.80 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.61 (dd, J = 7.7, 5.9 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 3H), 3.61 - 3.60 (m, 3H), 3.09 (dt, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.75 - 1.49 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 447.3, [M+H]⁺.

실시예 256

4-(2-(부트-3-인-1-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 256)

EtOH(2 mL) 중 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.27 mL, 1.57 mmol) 및 4-브로모부트-1-인(0.2 mL, 2.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 추가 후처리 없이 역상 크로마토그래피(물 내 아세토니트릴 30~60% / 0.05% NH₃·H₂O + 10 mM NH₄HCO₃)로 직접 정제하여 표제 화합물(2.3 mg, 2%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.81 - 8.73 (m, 2H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 4H), 2.79 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 399.2 [M+H]⁺.

실시예 257

2-(5-메톡시-1 H -피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 포름산염(화합물 257)

실시예 241, 단계 1~3에 기재된 절차에 따라, 알데히드를 3-메톡시-1H-피라졸-4-카브알데히드로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) 12.32 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.41 (d, J =5.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.71 (m, 4H), 3.20 (br s, 2H), 2.89 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.70 (br s, 1H), 1.74 - 1.58 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 366.3, [M+H]⁺.

실시예 258

N,N -디메틸-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-5-아민(화합물 258)

실시예 233, 단계 3~5에 기재된 절차에 따라, 메톡사이드를 N,N-디메틸아민로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 3.82 - 3.32 (m, 4H), 3.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.86 (s, 6H), 1.92 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.29 (m, 4H). UPLCMS (ESI) m/z: 390.81 [M+H]⁺.

실시예 259

4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-5-올 트리포름산염(화합물 259)

실시예 252에 기재된 절차에 따라, 기재를 2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-5-올로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 연한 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.69 (dd,J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 8.40 (s, 3H), 8.24 (dd,J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 6H), 2.34 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.71 - 1.56 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 377.3 [M+H]⁺.

실시예 260

5-(옥세탄-3-일옥시)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 260)

단계 1: tert-부틸 8-(5-플루오로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

DMA(6.2mL) 중 5-플루오로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d]피리미딘-4-올(300 mg, 0.1.24 mmol), DIPEA(0.65 mL, 3.71 mmol), 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(580 mg, 1.86 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(30.6 mg, 0.25 mmol)

의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(376 mg, 1.49 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS를 통해 반응을 모니터링한 후, 반응을 완료하게 된다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 DCM(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성층을 추가 DCM(3x30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(530 mg, 92% 수율). ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.09 (s 1H), 8.71 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 8.50 - 8.43 (m, 3H), 4.00 - 3.75 (m, 4H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 465.1 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 8-(5-(옥세탄-3-일옥시)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트

THF(0.16 mL)에 용해된 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 분산액, 19.4 mg, 0.484 mmol) 현탁액에 옥세탄-3-올(40.8 μL, 0.484 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 첨가한 후 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. NMP(0.8 mL) 중 tert-부틸 8-(5-플루오로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(75.0 mg, 0.161 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 DCM(5 mL) 및 물(5 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 수성층을 추가 DCM(3x3 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 갈색 고체로 표제 화합물(80 mg, 조 물질)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 519.1 [M+H]⁺.

단계 3: 5-(옥세탄-3-일옥시)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

tert -부틸 8-(5-(옥세탄-3-일옥시)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸- 2-카르복실레이트(80 mg, 조 물질)를 2 mL DCM 및 0.3 mL TFA에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, DCM(5 mL)으로부터 추가로 2x 농축하여 잔류 TFA를 제거하였다. 이어서 조 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물(17.3 mg, 26% 수율)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.85 (s, 1H), 8.80 - 8.74 (m, 2H), 8.35 - 8.27 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 5.57 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 6.8, 6.0 Hz, 2H), 4.78 - 4.70 (m, 2H), 3.90 - 3.70 (m, 4H), 2.84 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 5H). LCMS (ESI) m/z: 419.1 [M+H]⁺.

실시예 261

4-(2-(프로프-2-인-1-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 261)

실시예 256에 설명된 절차에 따라 4-브로모부트-1-아인을 3-브로모프로프-1-인e로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.24 (s, 1H), 8.79 - 8.73 (m, 2H), 8.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 2H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 4H), 3.37 - 3.36 (m, 2H), 3.14 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 385.2 [M+H]⁺.

실시예 262

8-클로로-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 262)

실시예 102에 설명된 절차에 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염을 8-클로로-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 3H), 2.49 - 2.47 (m, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.79 - 1.64 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 398.2 [M+H]⁺.

실시예 263

5-(2-메톡시에톡시)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘(화합물 263)

단계 1: 2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4,5-디올

밀봉된 튜브에 들어 있는 5-메톡시-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(2 g, 7.87 mmol) 및 피리딘 염산염(7 g, 60.57 mmol)의 혼합물을 전자파에서 170°C까지 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(20 mL)에 용해시키고 2 M NaOH를 사용하여 실온에서 pH 7로 염기성화한 다음 AcOH를 사용하여 pH 4로 산성화했다. 생성된 갈색 침전물을 여과하고 물(10 mL x 2)로 세척하여 표제 화합물(1.2 g, 64%)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 241.2 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-5-(((2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐)옥시)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일) -2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실산염

DMAc(25 mL) 중 2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4,5-디올(1.2 g, 5 mmol)의 용액에 N,N- 디이소프로필에틸아민(3.5 mL, 20 mmol) 및 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(4.5 g, 15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(1.2 g, 5 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(250 mL)로 희석하고, 물(150 mL x 3) 및 염수(150 mL)로 세척했다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(270 mg, 10%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 729.1 [M+H]⁺.

디옥산(2 mL) 중 tert -부틸 8-(2-(피리딘-4-일)-5-(((2,4,6-트리이소프로필페닐)술포닐)옥시)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(270 mg, 0.37 mmol)의 용액을 H₂O(0.74 mL, 1.48 mmol) 중 2 M 용액으로서의 NaOH에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물(5 mL)로 희석한 다음 HCl(0.1 M)로 pH = 6으로 중화하고 EtOAc(10 mL x 2)로 추출했다. 조합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 prep-TLC(EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 66%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 463.3 [M+H]⁺.

단계 4: tert-부틸 8-(5-(2-메톡시에톡시)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 -2-카르복실산염

DMF(1 mL) 중 tert-부틸 8-(5-히드록시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2- 카르복실레이트(85 mg, 0.14 mmol)의 용액에 탄산칼륨(40 mg, 0.29 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.03 mL, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고 EtOAc(5 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 남은 잔사를 분취용-TLC(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(28 mg, 39%)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 521.3 [M+H]⁺.

단계 5: 5-(2-메톡시에톡시)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 157, 단계 7에 설명된 절차에 따라 tert-부틸 8-(6-벤질-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 tert-부틸 8-(5-(2-메톡시에톡시)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2- 카르복실산염으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(12 mg, 42%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.84 - 8.81 (m, 1H), 8.79 - 8.74 (m, 2H), 8.35 - 8.33 (m, 1H), 8.31 - 8.29 (m, 2H), 4.45 - 4.39 (m, 2H), 3.80 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 421.0 [M+H]⁺.

실시예 264

5-메톡시-2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 264)

단계 1: 3-아미노-5-메톡시이소니코틴아미드

디옥산(100 mL) 중 3-아미노-5-메톡시-피리딘-4-카르복실산(2 g, 11.9 mmol) 용액(Chem. Pharm. Bull., 1982, 30, 1257의 절차에 따라 제조), 디-tert-부틸 디카보네이트(3.2 mL, 13.9 mmol), 피리딘(1.9 mL, 23.8 mmol) 및 NH₄CO₃(1.2 g, 12.5 mmol)을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중 0~100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(630 mg, 32%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 168.1 [M+H]⁺.

단계 2: 5-메톡시-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

실시예 142, 단계 2에 설명된 절차에 따라 3-아미노이소니코틴아미드를 3-아미노-5-메톡시이소니코틴아미드로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(2.1 g, 45%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 388.2 [M+H]⁺.

단계 3: tert-부틸 2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트

MeOH(20 mL) 중 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(1 g, 4.16 mmol)의 용액에 포름알데히드(0.37 mL, 4.99 mmol, 물 내 37%) 및 아세트산(24 uL, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(2.65 g, 12.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc(120 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 표제 화합물(1 g, 조 물질)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 255.1 [M+H]⁺.

단계 4: 2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 염산염

EtOAc(6 mL) 중 tert-부틸 2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(1 g, 3.93 mmol)의 용액에 EtOAc(6 mL, 22 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 황색 고체로 표제 화합물(750 mg, 조 물질)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 155.2 [M+H]⁺.

단계 5: 5-메톡시-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 -8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 209, 단계 3에 설명된 절차에 따라 2-(피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 및 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 5-메톡시-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 및 2-메틸 -2,8-디아자스피로[4.5]데칸으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(56 mg, 40%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 524.3 [M+H]⁺.

단계 6: 5-메톡시-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

DCM(1 mL) 중 5-메톡시-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 -8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 (56 mg, 0.11 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 mL, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 40~70% / 0.05% NH₃·H₂O + 물 내 10 mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(5 mg, 13%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.86 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H) 4.03 (s, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 394.3 [M+H]⁺.

실시예 265

1-(8-(5-메톡시-2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸- 2-일)-2-메틸프로판-2-올(화합물 265)

1-(8-(5-메톡시-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸- 2-일)-2-메틸프로판-2-올

단계 1: tert-부틸 2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트

실시예 250의 단계 6에 설명된 절차에 따라 5-메톡시-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염을 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트로 대체하기 위해 필요에 따라 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(350 mg, 조 물질)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 313.3 [M+H]⁺.

단계 2: 1-(8-(5-메톡시-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸- 2-일)-2-메틸프로판-2-올

실시예 264, 단계 4~6에 설명된 절차에 따라 tert-부틸 2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 tert-부틸 2-(2-히드록시-2-메틸프로필)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(21 mg, 9%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.82 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.50 - 3.62 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 4H), 2.34 (s, 2H), 1.60 - 1.69 (m, 6H), 1.09 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 452.3 [M+H]⁺.

실시예 266

8-클로로-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 266)

단계 1: 2-클로로-3-(이소니코틴아미도)이소니코틴아미드

THF(100 mL) 중 3-아미노-2-클로로-피리딘-4-카복사미드(7.0 g, 40.8 mmol) 및 이소니코티노일 클로라이드 히드로클로라이드(8.7 g, 49.0 mmol)의 용액에 K₂CO₃(14.5 g, 81.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 40℃로 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고 물(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물(30 mL x 2)로 세척하고, 수집하고, 톨루엔과 공비혼합물로 건조하여 표제 화합물(9 g, 80%)을 백색 고체로 얻었고, 이를 추가 정제 없이 직접 사용했다.

단계 2: 8-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

MeOH(300 mL) 중 2-클로로-3-(이소니코틴아미도)이소니코틴아미드(9 g, 32.5 mmol)의 용액에 물(50 mL) 중 Cs₂CO₃(32 g, 98.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. MeOH를 진공에서 제거하고 잔류물을 물(100 mL)로 희석하였다. 아세트산(20 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후 생성된 백색 침전물을 여과하고 물(30 mL x 2)로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조시켜 표제 화합물(6 g, 71%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.30 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 259.2 [M+H]⁺.

단계 3: 8-클로로-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

20 mL 바이알에 8-클로로-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(200 mg, 0.773 mmol, 200 mg, 1당량) 및 PyBOP(622.23 mg, 1.1598 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 격막 캡으로 장착하고 N₂로 퍼지했다. DMF(3.9 mL, 0.2 M)를 첨가한 후 DIPEA(0.34 mL, 1.93 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 저은 후 2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 이염산염(222 mg, 0.928 mmol, 1.2당량)을 첨가하고; 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였고 전환이 진행되지 않으면 추가 DIPEA (0.34 mL, 1.93 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 이후 반응물을 물로 퀀칭하고 EtOAc로 추출했다(4x). 조합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 씻어내고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 MeOH에 용해하여; 10 g SCX-2 카트리지를 통과시키고; 초기 MeOH 분획은 폐기했다. 그 다음, 새 플라스크로 바꾸고 5% NH₃/MeOH 용액으로 씻어내고 진공에서 농축하여 조 잔류물을 얻었다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 5~50% / 물 내 0.1% 포름산)로 정제하여 8-클로로-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘(24.03 mg, 0.06085 mmol, 24.03 mg, 7.870% 수율)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 - 8.76 (m, 2H), 8.39 - 8.32 (m, 3H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.82 - 1.67 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 395.1 [M+H]⁺.

실시예 267

5-(플루오로메톡시)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘(화합물 267)

단계 1: tert-부틸 8-(5-(플루오로메톡시)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2 -카르복실산염

DMF(1 mL) 중 tert-부틸 8-(5-히드록시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-

카르복실레이트(65 mg, 0.14 mmol)의 용액에 브로모(플루오로)메탄(0.04 mL, 0.58 mmol) 및 탄산칼륨(40 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고 EtOAc(5 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 Prep-TLC(DCM/MeOH = 10:1)로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 14%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 517.3 [M+Na]⁺.

단계 2: 5-(플루오로메톡시)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 263, 단계 4~5에 설명된 절차에 따라 1-브로모-2-메톡시에탄을 브로모플루오로메탄으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(3 mg, 37%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.99 (s, 1H), 8.82 - 8.73 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 2H), 6.10 (d, J= 52.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.63 (m, 4H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.68 - 2.65 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.55 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 395.2 [M+H]⁺.

실시예 268

2-메틸-1-(8-(5-(옥세탄-3-일옥시)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)프로판-2-올(화합물 268)

질소 대기 하에서 MeOH(0.70 mL) 중 5-(옥세탄-3-일옥시)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘(43.0 mg, 0.103 mmol)의 용액에 이소부틸렌옥시드(27 μL, 0.308 mmol) 및 DIPEA(90 μL, 0.514 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 장치에서 80℃로 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 이어서 조 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물(26.0 mg, 52% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.85 (s, 1H), 8.79 - 8.74 (m, 2H), 8.33 - 8.27 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 5.57 (p, J = 5.3 Hz, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 4.73 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 2H), 4.01 (br s, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 4H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 6H), 1.08 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 491.2 [M+H]⁺.

실시예 269

4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 269)

단계 1: 5-플루오로-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 260, 단계 1에 기재된 절차에 따라 아민을 2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸이염산염으로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물(500 mg, 64% 수율)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.06 (s, 1H), 8.73 - 8.70 (m, 2H), 8.47 - 8.41 (m, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 379.0 [M+H]⁺.

단계 2: 4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(옥세탄-3-일옥시)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 260, 단계 2에 설명된 절차에 따라, 아릴 플루오라이드를 5-플루오로-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘으로 대체하기 위해 필요에 따라 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(18.0 mg, 63% 수율). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.85 (s, 1H), 8.79 - 8.74 (m, 2H), 8.32 - 8.27 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 2H), 4.73 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 4H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.74 - 1.58 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 433.1 [M+H]⁺.

실시예 270

4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(옥세탄-3-일메톡시)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 270)

실시예 260, 단계 2에 따라 알코올을 옥세탄-3-일메탄올로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물(19.0 mg, 64% 수율)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.83 (s, 1H), 8.79 - 8.73 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 2H), 4.77 (dd, J = 7.9, 6.0 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.47 (apparent t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 4H), 3.54 (ddt, J = 7.9, 6.5, 6.1 Hz, 1H), 2.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.67 - 1.52 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 447.2 [M+H]⁺.

실시예 271

2-메틸-1-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)부트- 3-인-2-올(화합물 271)

단계 1: 2-메틸-1-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-4 -(트리메틸실릴)부트-3-인-2-올

EtOH(5 mL) 중 트리메틸((2-메틸옥시란-2-일)에티닐)실란(134 mg, 0.87 mmol, Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 13033에 따라 제조) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.31 mL, 1.73 mmol)의 용액에 2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(200 mg, 0.58 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl(20 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 8%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 501.2 [M+H]⁺.

단계 2: 2-메틸-1-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)부트- 3-인-2-올

THF(2 mL) 중 2-메틸-1-(8-(2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-4-(트리메틸실릴)부트-3-인-2-올(22 mg, 0.04 mmol)의 용액에 TFA(0.18 mL, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 prep-TLC(EtOAc/석유 에테르 = 1:1)로 정제하여 표제 화합물(13 mg, 67%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.25 (s, 1H), 8.80 - 8.74 (m, 2H), 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 2H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 4H), 1.70 - 1.63 (m, 2H), 1.36 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 429.1 [M+H]⁺.

실시예 272

8-클로로-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘 트리플루오로 아세테이트(화합물 272)

20 mL 바이알에 8-클로로-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(200 mg, 0.773 mmol, 200 mg, 1 당량) 및 PYBOP(622 mg, 1.16 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 격막 캡으로 장착하고 N₂로 퍼지했다. DMF(3.87 mL, 0.2 M)를 첨가한 후 DIPEA(0.34 mL, 1.93 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 저은 후 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(293 mg, 1.16 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고; 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안 반응물이 흐릿함에서 투명함으로 바뀌었고, LCMS로 모니터링하면서 완료되었다. 반응물을 물로 퀀칭하고, EtOAc로 추출했다(4x). 조합한 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(물 내 아세토니트릴 40~80% / 0.1% NH₄OH)로 정제하여 tert-부틸 8-(8-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(192 mg, 0.399 mmol, 52% 수율)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 - 8.77 (m, 2H), 8.39 - 8.32 (m, 3H), 7.90 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.22 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 6H), 1.41 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 481.2 [M+H]⁺.

단계 2: 8-클로로-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트

1-드램 바이알에 tert-부틸 8-(8-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(192 mg, 0.399 mmol, 1 당량), 이어서 DCM(1 mL) 및 TFA(1 mL)을 첨가하였다.. 1시간 동안 실온에서 교반했다. 진공에서 농축하고; DCM으로부터 다시 농축하였다. 추가 정제가 필요하지 않았으며, 잔류물을 동결건조하여 8-클로로-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d] 피리미딘 트리플루오로 아세테이트를 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.87 - 8.84 (m, 2H), 8.46 - 8.42 (m, 2H), 8.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 4H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 3.12 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 4H). 교환 가능한 NH 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ESI) m/z: 381.1 [M+H]⁺.

실시예 273

5-메톡시-2-(3-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2-(옥세탄-3-일메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 273)

단계 1: 5-메톡시-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 트리플루오로아세테이트

실시예 142, 단계 3에 설명된 절차에 따라, 2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올을 5-메톡시-2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올로 대체하기 위해 필요에 따라 비중요 변화를 가하여 표제 화합물(35 mg, 조물질)을 황색 오일로 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: 380.2 [M+H]⁺.

단계 2: 5-메톡시-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(옥세탄-3-일메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

MeOH(2 mL) 중 NaBH(OAc)₃(59 mg, 0.28 mmol), 5-메톡시-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일) 피리도[3,4-d]피리미딘(35 mg, 0.09 mmol)의 용액에 옥세탄-3-카브알데히드(16 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 25~55% / 0.05% NH₃·H₂O + 물 내 10 mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(2 mg, 5%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.83 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.81 - 3.50 (m, 4H), 3.23 - 3.01 (m, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 4H), 2.63 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.68 - 1.57 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 450.1 [M+H]⁺.

실시예 274

5-(디플루오로메톡시)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 274)

5-(디플루오로메톡시)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

단계 1: tert-부틸 8-(5-(디플루오로메톡시)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2 -카르복실산염

DMF(5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 tert-부틸 8-(5-히드록시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(200 mg, 0.43 mmol) ), Cs₂CO₃(400 mg, 1.23 mmol) 및 나트륨 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(200 mg, 1.31 mmol)의 용액을 80°C에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(40 mL)로 희석하고, 물(30 mL x 2)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중 0~50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 18%)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 513.1 [M+H]⁺.

단계 2: 5-(디플루오로메톡시)-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

DCM(2 mL) 및 트리플루오로아세트산(1 mL) 중 tert-부틸 8-(5-(디플루오로메톡시)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트(40 mg, 0.08 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 30~60% / 0.05% NH₃·H₂O + 물 내 10mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(7 mg, 21%)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.14 (s, 1H), 8.79 - 8.77 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.34 - 8.31 (m, 2H), 7.36 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.61 (m, 4H), 3.20 (s, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 1.84 - 1.78 (m, 1H), 1.70 - 1.65 (m, 5H). LCMS (ESI) m/z: 413.0 [M+H]⁺.

실시예 275

8-클로로-5-메톡시-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 275)

단계 1: 2-클로로-3-플루오로-5-메톡시이소니코틴산

THF(20 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-5-메톡시-피리딘(0.9 g, 5.57 mmol)(WO202047447의 절차에 따라 제조)의 용액에 n-부틸리튬(3.34 mL, 8.36 mmol)을 -78°C에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후, THF(20 mL) 중 고체 이산화탄소(2.45 g, 55.71 mmol)를 -78°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH₄Cl(50 mL)에 퀀칭하고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: 석유 에테르 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(450 mg, 29%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 205.7 [M+H]⁺.

단계 2: 8-클로로-5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

실시예 250, 단계 1 및 2에 설명된 절차에 따라 3,5-디플루오로이소니코틴산을 2-클로로-3-플루오로-5-메톡시이소니코틴산으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(55 mg, 70%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 288.6 [M+H]⁺.

단계 3: 8-클로로-5-메톡시-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 209, 단계 3에 설명된 절차에 따라 2-(피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 및 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 8-클로로-5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 및 2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물(12 mg, 15%)을 황색 고체로 얻었다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.80 - 8.76 (m, 2H), 8.33 - 8.29 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 2.51 - 2.47 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.65 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 425.2[M+H]⁺.

실시예 276

5-메톡시-4-(3-(메톡시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 276)

단계 1: 벤질 8-(5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-(메톡시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 -2-카르복실산염

실시예 250, 단계 4에 설명된 절차에 따라 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 벤질 3-(메톡시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트 염산염으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 555.0 [M+H]⁺.

단계 2: 5-메톡시-4-(3-(메톡시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

트리플루오로아세트산(3 mL, 39 mmol) 중 벤질 8-(5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-3-(메톡시메틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2- 카르복실산염(70 mg, 0.13 mmol)를 60°C로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 NH₃·H₂O를 사용하여 pH 9로 조정하고 혼합물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 25~55% / 0.05% NH₃·H₂O + 물 내 10 mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(2 mg, 4%)을 백색 고체로 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.77 - 8.74 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.78 - 3.60 (m, 4H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.23 - 3.19 (m, 1H), 2.71 (s, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.51 (m, 5H). LCMS (ESI) m/z: 421.0 [M+H]⁺.

실시예 277

3-((4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-5-일)옥시 )시클로부탄-1-카보니트릴(화합물 277)

실시예 260, 단계 2에 따라 알코올을 3-히드록시시클로부탄-1-카르보니트릴로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물(15.7 mg, 52% 수율)을 부분 입체이성질체 혼합물로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆, major isomer) δ 8.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.78 - 8.73 (m, 2H), 8.31 - 8.27 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 4.98 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 4H), 3.15 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.73 - 1.58 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 456.1 [M+H]⁺.

실시예 278

1-(3-((4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-5- 일)옥시)아제티딘-1-일)에탄-1-온(화합물 278)

실시예 260, 단계 2에 기재된 절차에 따라 알코올을 1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에탄-1-온으로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물(16.2 mg, 52% 수율)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.86 (s, 1H), 8.77 - 8.74 (m, 2H), 8.31 - 8.27 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 5.31 (tt, J = 6.8, 3.7 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.9, 6.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 9.9, 3.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 4H), 2.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 474.2 [M+H]⁺.

실시예 279

8-(5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(화합물 279)

실시예 250, 단계 4에 설명된 절차에 따라 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(WO201418764의 절차에 따라 제조)으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(12 mg, 8%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.84 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), LCMS (ESI) m/z: 391.1 [M+H]⁺.

실시예 280

4-(2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 280)

단계 1: tert-부틸 2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트

아세토니트릴(6 mL) 중 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(500 mg, 2.08 mmol)의 용액에 1,1-디플루오로-2-요오도-에탄(480 mg, 2.5 mmol) 및 탄산칼륨(575 mg, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물(40 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여, 추가적인 정제가 불필요한 표제 화합물(530 mg, 84%)을 황색 오일로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.02 (tt, J = 56.0, 4.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.26 (m, 4H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 4H), 1.46 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z: 305.3 [M+H]⁺.

단계 2: 2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 염산염

디옥(20 mL) 중 tert-부틸 2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(260 mg, 0.85 mmol)의 용액에 디옥산(2 mL, 8 mmol) 중 4 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 황색 고체로 표제 화합물(200 mg, 조 물질)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 205.2 [M+H]⁺.

단계 3: 4-(2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 250, 단계 4에 설명된 절차에 따라 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 염산염으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(11 mg, 30%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.77 - 8.72 (m, 2H), 8.33 - 8.30 (m, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 2H), 6.09 (tt, J = 56.0, 4.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.76 - 3.57 (m, 4H), 2.88 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 441.2 [M+H]⁺.

실시예 281

4-(2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메톡시-2-(5-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 281)

단계 1: 4-(2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메톡시-2-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸) -1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 250, 단계 4에 설명된 절차에 따라 5-5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 및 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 5-메톡시-2-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 및 2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 염산염으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 574.3 [M+H]⁺.

단계 2: 4-(2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메톡시-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘

DCM(4 mL) 중 4-(2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메톡시-2-(5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘(190 mg, 0.33 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2 mL, 26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 조 잔류물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴 37~67% / 0.05% NH₃·H₂O + 물 내 10 mM NH₄HCO₃)로 정제하여 표제 화합물(9 mg, 6%)을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 12.85 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.08 (tt, J = 56.0, 4.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.59 - 3.47 (m, 4H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 444.3 [M+H]⁺.

실시예 282

4-[2-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일]-5-메톡시-2-(4-피리딜)피리도[3,4- d]피리미딘(화합물 282)

무수 1,4-디옥산(0.66 mL, 0.2M) 중 5-메톡시-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘(50 mg, 0.133 mmol)의 용액에 (3-플루오로옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(41.49 g, 0.159 mmol, 1.2 당량)를 첨가한 다음 N,N-디이소프로필에틸아민(0.116 mL, 0.664 mmol, 5 당량)을 N₂ 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 HPLC(Triart C18(50 x 30 mm, 5 μm), H₂O 중 0.1% NH₄OH /MeCN 20-60% 구배, 60 mL/분)로 정제하고, 이어서 SFC(ChiralART SJ(150 x 21.2 mm, 5 μm), MeOH 35% 등용매 중 0.1% NH₄OH, 70 mL/분)를 사용하였다. 표제 생성물을 백색 고체로 얻었다(3.31 mg, 0.0071 mmol, 수율 = 5%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.83 (s, 1H), 8.79 - 8.73 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 2H), 4.66 - 4.50 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 3.80 - 3.56 (m, 4H), 2.94 (d, J = 25.4 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.78 - 1.57 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 465.2 [M+H]⁺.

실시예 283

1,1,1-트리플루오로-3-[8-[5-메톡시-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2,8-디아자스피로[4.5]데칸- 2-일]-2-메틸-프로판-2-올(화합물 283)

무수 MeOH(0.66 mL, 0.2 M) 중 5-메톡시-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 (50 mg, 0.133 mmol)의 용액을 함유하는 2 드램 바이알에 2-(1,1-디플루오로에틸)-2-메틸-옥시란(81.1 mg, 0.664 mmol, 5 당량)을 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(0.116 mL, 0.664 mmol, 5 당량)을 N₂ 분위기에서 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 HPLC(XSelect CSH Prep C18(50 x 30 mm, 5μm), H₂O 중 0.1% NH₄OH/DMSO 30~70% 구배, 60 mL/분)로 정제하여 표제의 생성물을 밝은 갈색 고체로 제공하였다(4.1 mg, 0.0082 mmol, 90% 순도, 수율 = 6%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.83 (s, 1H), 8.79 - 8.73 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.32 - 8.28 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.78 - 3.54 (m, 4H), 2.82 - 2.62 (m, 4H), 2.52 (s, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 6H), 1.30 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 503.2 [M+H]⁺.

실시예 284

4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-8-카르보니트릴(화합물 284)

1,4-디옥산(0.25 mL) 및 물(0.25 mL) 중 8-클로로-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘(100 mg), 0.25 mmol), 칼륨 헥사시아노철산염(II) 삼수화물(46.6 mg, 0.126 mmol), (2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트(21.8 mg, 0.025 mmol), 및 아세트산 칼륨(24.9 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 용해시켜 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 후, DCM(3 mL) 및 물(3 mL)을 첨가하고 불용성 물질을 여과 제거했다. 층을 분리하고 수성층을 DCM(3x3 ml)으로 추가적으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na₂SO₄ 상에 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 구배: DCM 중 0~10% MeOH)로 정제한 다음 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(13.2 mg, 14% 수율). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.85 - 8.79 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 8.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.07 (ddd, J = 13.6, 6.9, 4.0 Hz, 2H), 3.97 (ddd, J = 13.6, 7.6, 3.9 Hz, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.84 - 1.66 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 386.2 [M+H]⁺.

실시예 285

8-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 285)

단계 1: 메틸 5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트

THF(60 mL) 중 메틸 5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(2 g, 14.3 mmol), 3,4-디히드로 -2H- 피란(2.6 mL, 28.5 mmol) 및 TsOH(490 mg, 2.9 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 75°C로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 잔류물을 DCM(200 mL)에 용해하고, 포화 수성 NaHCO₃(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 상에 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여, 추가 정제가 불필요한 표제 화합물(2.7 g, 조 물질)을 황색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 225.2 [M+H]⁺.

단계 2: 5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스이미드아미드

톨루엔(60 mL) 중NH₄Cl(4.78 g, 89.4 mmol)의 용액에 트리메틸알루미늄(45 mL, 90 mmol)(톨루엔 중 2 M)을 질소 대기 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 승온하고 3시간 동안 교반하였다. 톨루엔(10 mL) 중 메틸 5-메틸-1-(테트라히드로-2H- 피란-2-일)-1H- 피라졸-4-카르복실레이트(2 g, 8.9 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응물을 MeOH(50 mL)로 천천히 퀀칭하였다. 생성된 백색 침전물을 셀라이트 패드 상에서 여과하여 제거하였다. 여액을 진공에서 농축했다. 상기 조 잔류물에 MeOH(10 mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르(30 mL)를 첨가한 후 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.5 g, 81%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 209.2 [M+H]⁺.

단계 3: 8-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올

실시예 250, 단계 1 및 2에 설명된 절차에 따라 3,5-디플루오로이소니코틴산 및 이소니코틴이미드아미드 염산염을 2-클로로-3-플루오로-5-메톡시이소니코틴산 및 5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스이미드아미드로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(85 mg, 60%). LCMS (ESI) m/z: 376.0 [M+H]⁺.

단계 4: 8-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘

실시예 250, 단계 4 및 5에 설명된 절차에 따라 5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올을 8-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체(3 mg, 4%)로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ δ　8.22 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.83 - 3.61 (m, 4H), 3.19 (t,　J　= 7.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.89 (t,　J　= 7.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 4H). 피라졸 NH 및 아민 NH 양성자는 관찰되지 않았다. LCMS (ESI) m/z: 414.0 [M+H]⁺.

실시예 286

8-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-1 H -피라졸-4-일)-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 286)

실시예 102에 설명된 절차에 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염을 8-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(12 mg, 23%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.92 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.68 - 3.50 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.35 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 428.0 [M+H]⁺.

실시예 287

1-(8-(8-클로로-5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2- 일)-2-메틸프로판-2-올(화합물 287)

실시예 250, 단계 4~6에 설명된 절차에 따라 5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올을 8-클로로-5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(33 mg, 31% 수율). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.80 - 8.75 (m, 2H), 8.33 - 8.27 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.05 - 4.02 (m, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 4H), 2.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 6H), 1.08 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 483.3 [M+H]⁺.

실시예 288

8-클로로-4-(2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘(화합물 288)

실시예 250, 단계 4에 설명된 절차에 따라 5-메톡시-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올 및 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 8-클로로-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-4-올(WO201452699의 절차에 따라 제조) 및 2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸 염산염으로 대체하는 데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.81 - 8.77 (m, 2H), 8.39 - 8.28 (m, 3H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.11 (tt, J = 56.0, 2.0, 1H), 4.05 - 3.82 (m, 4H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 445.3 [M+H]⁺.

실시예 289

2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(트리플루오로메톡시)피리도[3,4-d]피리미딘(화합물 289)

실시예 274에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다.

실시예 290

8-클로로-4-(2-(2,2-디플루오로에틸)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘(화합물 290)

표제 화합물은 실시예 107, 단계 1에 기재된 절차와 유사하게 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염 및 메틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트를 8-클로로-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하는 절차에 따라 합성된다.

실시예 291

1-(8-(8-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-1 H -피라졸-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)-2-메틸프로판-2-올(화합물 291)

실시예 250, 단계 6에 설명된 절차에 따라 5-메톡시-2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염을 8-클로로-5-메톡시-2-(5-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염으로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(2 mg, 2%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.92 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.67 - 3.49 (m, 4H), 2.72 - 2.63 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 6H), 1.08 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 486.4 [M+H]⁺.

실시예 292

3-(4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4- d ]피리미딘-8-일)프로프-2-인-1-올(화합물 292)

단계 1: 3-(2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-8-일)프로프-2-인-1-올

실시예 245, 단계 1 및 2에 설명된 절차에 따라, 2-메틸-3-부틴-2-올을 프로프-2-인-1-올로 대체하는데 필요한 비중요 변화를 가하여 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다(100 mg, 조 물질). LCMS (ESI) m/z: 401.2 [M+H]⁺.

단계 2: 3-(4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(피리딘-4-일)피리도[3,4-d]피리미딘-8-일)프로프- 2-인-1-올

실시예 102에 설명된 절차에 따라 4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2-(4-피리딜)피리도[3,4-d]피리미딘 염산염을 3-(2-(피리딘-4-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리도[3,4-d]피리미딘-8-일)프로프-2-인-1-올로 대체하는 데 필요한 비중요 변형을 가하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(6 mg, 6%). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.73 - 8.69 (m, 2H), 8.57 - 8.51 (m, 2H), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.92 - 1.78 (m, 6H). LCMS (ESI) m/z: 415.2 [M+H]⁺.

생물학적 실시예

화학식 (I)의 예시적인 화합물을 시험하여 하기 프로토콜에 따라 화합물 억제를 평가하였다.

실시예 B1: 표준 LATS2 HTRF 분석

아미노산 G553-V1088(수탁번호 NP_055387)을 포함하는 인간 LATS2 촉매 도메인을 자체적으로 정제하였다. LATS2 촉매 도메인은 Mob1b(수탁 NP_775739)로 공동 정제되었다. LATS2 생화학적 HTRF 분석은 HTRF KinEASE-STK S1 키트(Cisbio, Cat# 62ST1PEC)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 수행되었다. 에코 리퀴드 핸들러(Echo Liquid Handler; Labcyte)를 사용하여 화합물을 백색 384-웰 플레이트(PerkinElmer, Cat# 6008289)에 분주하였다. 2X LATS2 효소 용액 3 uL를 화합물에 첨가한 후 실온에서 10분간 배양했다. 이후, 2X ATP 및 STK S1 펩티드 용액을 첨가하여 실온에서 1시간 효소 반응을 시작시켰다. 반응의 최종 조건은 0.2 nM LATS2, 50 μM ATP, 50 mM HEPES pH7.2, 10 mM MgCl₂ 내 0.5 μM STK S1 펩티드, 0.1% BGG, 0.005% Brij-35 및 1 mM DTT로 하였다. Streptavidin XL665 및 STK 항체-크립테이트(Cisbio)를 함유한 검출 혼합물 6uL를 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 실온에서 1시간 동안 배양했다. HTRF(665 nm/620 nm) 신호는 Envision 플래터 독취기(PerkinElmer)에서 판독하였다. IC₅₀ 값은 비선형 4-매개변수 로지스틱 방정식을 사용하여 억제율(%)에 맞춰 결정되었다. K_i 값은 경쟁 억제제에 대한 Cheng-Prusoff 방정식(IC₅₀ = K_i(1 + S/K_m) + ½[E])을 LATS2 = 105 μM에 대한 ATP K_m 와 함께 사용하여 계산하였다. 해당 결과는 표 B1에 제시되어 있다.

실시예 B2: LATS2 고ATP HTRF 분석

LATS2 고ATP HTRF 분석은 표준 LATS2 HTRF 분석과 동일한 프로토콜을 사용하여 수행되었다. 반응의 최종 조건은 0.05 nM LATS2, 5000 μM ATP, 50 mM HEPES pH7.2 중 0.5 μM STK S1 펩티드, 10 mM MgCl₂, 0.1% BGG, 0.005% Brij-35, 및 1 mM DTT이고, 실온에서 효소 반응을 2시간 동안 수행하였다. 해당 결과는 표 B1에 제시되어 있다.

실시예 B3: LATS1 고ATP HTRF 분석

아미노산 E590-V1130(수탁번호 NP_004681)을 포함하는 인간 LATS1 촉매 도메인을 자체적으로 정제하였다. LATS1 촉매 도메인은 Mob1b(수탁 NP_775739)로 공동 정제되었다. LATS1 생화학적 분석은 HTRF KinEASE-STK S1 키트(Cisbio, Cat# 62ST1PEC)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 수행되었다. 에코 리퀴드 핸들러(Echo Liquid Handler; Labcyte)를 사용하여 화합물을 백색 384-웰 플레이트(PerkinElmer, Cat# 6008289)에 분주하였다. 2X LATS1 효소 용액 3 uL를 화합물에 첨가한 후 실온에서 10분간 배양했다. 이후 2X ATP 및 STK S1 펩티드 용액 3 μL를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 효소 반응을 시작하였다. 반응의 최종 조건은 0.025 nM LATS1, 5000 μM ATP, 50 mM HEPES pH 7.2 중 0.5 μM STK S1 펩티드, 10 mM MgCl₂, 0.1% BGG, 0.005% Brij-35, 및 1 mM DTT로 하였다. 반응물을 퀀칭하고 HTRF 신호를 독취했다. 데이터를 분석하고 K_i 값을 경쟁 억제제에 대한 Cheng-Prusoff 방정식을 사용하여 계산했으며, 사용된 효소의 양에 대해 보정하였다. IC₅₀ = K_i(1 + S/K_m) + ½ [E] 및 LATS1에 대한 ATP K_m = 27 μM. 해당 결과는 표 B1에 제시되어 있다.

실시예 B4: ROCK1 HTRF 분석:

인간 Rho 관련 코일형 코일 함유 단백질 키나제 1(ROCK1)은 촉매 도메인(수탁 번호 NP_005397.1의 아미노산 1-477)을 함유하는 Carna Biosciences(Cat# 01-109)에서 구입하였다. ROCK1 생화학적 분석은 HTRF KinEASE-STK S2 키트(Cisbio, Cat# 62ST2PEC)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 수행되었다. 에코 리퀴드 핸들러(Echo Liquid Handler; Labcyte)를 사용하여 화합물을 백색 384-웰 플레이트(PerkinElmer, Cat# 6008289)에 분주하였다. 2X Rock1 효소 용액 3 uL를 화합물에 첨가한 후 실온에서 10분간 배양했다. 이후 2X ATP 및 STK S2 펩티드 용액 3 uL를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 효소 반응을 시작하였다. 반응의 최종 조건은 1.5 nM ROCK1, 3 μM ATP, 50 mM HEPES pH7.2 내 0.5 μM STK S2 펩티드, 10 mM MgCl₂, 0.1% BGG, 0.005% Brij-35 및 1 mM DTT로 하였다. Streptavidin XL665 및 STK 항체-크립테이트(Cisbio)를 함유한 검출 혼합물 6 uL를 첨가하여 반응물을 퀀칭하고, 실온에서 1시간 동안 배양했다. HTRF(665 nm/620 nm) 신호는 Envision 플래터 독취기(PerkinElmer)에서 판독하였다. IC₅₀ 값은 비선형 4-매개변수 로지스틱 방정식을 사용하여 억제율(%)에 맞춰 결정되었다. K_i 값을 경쟁 억제제에 대한 Cheng-Prusoff 방정식을 사용하여 계산했으며, 사용된 효소의 양에 대해 보정하였다. IC₅₀ = K_i(1 + S/K_m) + ½ [E] 및 ROCK1에 대한 ATP K_m = 2.8 uM. 표 1의 화합물은 약 3 nM 내지 >10 μM의 범위의 ROCK1에 대한 K_i 값과 약 2 내지 25,000배 이상의 LATS2 K_i에 대한 ROCK1 K_i의 비율을 나타낸다.

실시예 B5: PKA HTRF 분석

전장 인간 단백질 키나제 A(PKA)(수탁 NP_002721.1)는 Carna Biosciences(Cat# 01-127)에서 구입했다. PKA 생화학적 분석은 HTRF KinEASE-STK S3 키트(Cisbio, Cat# 62ST3PEC)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 수행되었다. 에코 리퀴드 핸들러(Echo Liquid Handler; Labcyte)를 사용하여 화합물을 백색 384-웰 플레이트(PerkinElmer, Cat# 6008289)에 분주하였다. 2X PKA 효소 용액 3 μL를 화합물에 첨가한 후 실온에서 10분간 배양했다. 이후 2X ATP 및 STK S3 펩티드 용액 3 μL를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 효소 반응을 시작하였다. 반응의 최종 조건은 0.0025 nM PKA, 2.5 μM ATP, 50 mM HEPES pH 7.2 중 0.5 μM STK S3 펩티드, 10 mM MgCl₂, 0.1% BGG, 0.005% Brij-35, 및 1mM DTT로 하였다. 반응물을 퀀칭하고 HTRF 신호를 독취하고, 데이터를 분석하고, K_i 값은 경쟁 억제제에 대한 Cheng-Prusoff 방정식을 사용하여 계산했으며, 사용된 효소의 양을 보정하였다. IC₅₀ = K_i(1 + S/K_m) + ½[E] 및 PKA에 대한 ATP K_m = 1.9 μM. 표 1에 나타난 바에 의하면, 화합물은 PKA에 대한 K_i 값이 3 nM 내지 >1200 nM 범위이고, LATS2 K_i에 대한 PKA K_i의 비율이 일부 화합물의 경우 약 1.3 내지 1,000배 이상이며; PKA에 대한 K_i 값은 0.6 nM 내지 >1200 nM 범위이고, LATS2 K_i에 대한 PKA K_i의 비율은 기타 화합물의 경우 약 1.3 내지 5,000배 이상이었다.

실시예 B6: AKT1 HTRF 분석:

전장 인간 AKT 세린-트레오닌 단백질 키나제 1(AKT1)(수탁 NP_001014431)을 자체적으로 정제했다. AKT1 생화학적 분석은 HTRF KinEASE-STK S3 키트(Cisbio, Cat# 62ST3PEC)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 수행되었다. 에코 리퀴드 핸들러(Echo Liquid Handler; Labcyte)를 사용하여 화합물을 백색 384-웰 플레이트(PerkinElmer, Cat# 6008289)에 분주하였다. 2X ATK1 효소 용액 3 uL를 화합물에 첨가한 후 실온에서 10분간 배양했다. 이후 2X ATP 및 STK S3 펩티드 용액 3 μL를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 효소 반응을 시작하였다. 반응의 최종 조건은 3 nM AKT1, 50 μM ATP, 50 mM HEPES pH 7.2 중 0.5 μM STK S3 펩티드, 10 mM MgCl₂, 0.1% BGG, 0.005% Brij-35, 및 1mM DTT로 하였다. 반응물을 퀀칭하고 HTRF 신호를 독취하고, 데이터를 분석하고, K_i 값은 경쟁 억제제에 대한 Cheng-Prusoff 방정식을 사용하여 계산했으며, 사용된 효소의 양을 보정하였다. IC₅₀ = K_i(1 + S/K_m) + ½[E] 및 AKT1에 대한 ATP K_m = 78 μM. 표 1에 나타난 바에 의하면, 화합물은 AKT1에 대한 Ki 값이 80 nM 내지 >10 μM 범위이고, LATS2 K_i에 대한 AKT1 Ki의 비율이 일부 화합물의 경우 약 100 내지 100,000배 이상이며; AKT1에 대한 Ki 값은 약 26 nM 내지 >10 μM 범위이고, LATS2 Ki에 대한 AKT1 Ki의 비율은 기타 화합물의 경우 약 100 내지 500,000배 이상이었다.

실시예 B7: TAZ 핵 전좌 분석

RPMI1640, 10% FBS, 2 mM 글루타민 배양 배지 중 30 μL/웰의 세포를 384-웰 플레이트(Greiner 781091)에 첨가하여 SW1990 세포(ATCC, CRL2172)를 5000개 세포/웰로 접종했다. 세포를 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음날, Echo Liquid Handler(Labcyte)를 사용하여 테스트 화합물을 세포에 직접 첨가하고 37°C에서 4시간 동안 배양하였다. 세포를 4% 파라포름알데히드로 고정시키고 실온에서 20분 동안 배양하였다. 100 μL PBS로 3회 세척한 후 0.5% Triton X-100을 첨가하여 세포를 투과화시키고 실온에서 5분간 배양한 후에 PBS로 3회 세척하였다. 세포에 3% BSA를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 배양한 후에 PBS로 3회 세척하였다. 3% BSA에 1:750으로 희석된 토끼 항-TAZ(세포 신호 전달 D3I6D) 50 μL를 세포에 첨가하고 4°C에서 밤새 배양하였다. 다음날, 세포를 PBS로 3회 세척한 후, 3% BSA 중 1:1250 희석된 당나귀 항-토끼, Alexa Fluor 488(Invitrogen A21206) 및 1:6250 희석된 Hoechst 33342(Molecular Probes H-21492) 50 μL를 세포에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 세포를 PBS로 3회 세척한 후에 CellInsight CX7 대용량 이미지 생성기로 이미지를 생성하였다. 핵 평균 형광 강도와 세포질 고리 영역 평균 형광 강도의 비율을 계산하였다. 억제율(%)은 0% 억제로서 DMSO 및 100% 억제로서 억제제 대조군을 사용하여 표준화했다. EC₅₀ 값은 비선형 4-매개변수 로지스틱 방정식을 사용하여 억제율(%)에 맞춰 계산되었다. 해당 결과는 표 B1에 제시되어 있다.

실시예 B8: pYAP(Ser127) HTRF 세포 검정

RPMI1640, 10% FBS, 2 mM 글루타민 배양 배지 중 30 μL/웰의 세포를 384웰 플레이트(Corning 3570)에 첨가하여 SW1990 세포를 8000개 세포/웰로 접종했다. 세포를 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음날, Echo Liquid Handler(Labcyte)를 사용하여 화합물을 세포에 직접 첨가하고 37°C에서 4시간 동안 배양했다.

HTRF 분석은 Cisbio 포스포-YAP Ser127 HTRF 키트(64YAPPEG)를 사용하여 수행되었다. 배지는 세포에서 흡인되었다. 20 μL의 1X 용해/차단 완충액을 세포에 첨가하고 실온에서 30분 동안 부드럽게 흔들어 주었다. 1 μL의 미리 혼합된 항체 용액(각 포스포-YAP Eu 크립테이트 항체 및 포스포-YAP d2 항체의 1:40 희석)을 세포에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 실온에서 밤새 배양하였다. HTRF(665 nm/620 nm) 신호는 PHERAstar 독취기(BMG Labtech)에서 판독되었다. EC₅₀ 값은 비선형 4-매개변수 로지스틱 방정식을 사용하여 억제율(%)에 맞춰 계산되었다. 해당 결과는 표 B1에 제시되어 있다.

¹ 별표가 없는 데이터는 LATS2 고ATP HTRF 분석을 사용하여 얻었다. 별표로 표시된 데이터는 표준 LATS2 HTRF 분석을 사용하여 얻었다.

"한" 또는 "하나의"라는 용어는 해당 개체 중 하나 이상을 의미한다는 점에 유의해야 한다. 예를 들어, "하나의 폴리펩티드"는 하나 이상의 폴리펩티드를 나타내는 것으로 이해된. 이와 같이, 용어 "하나(a)"(또는 “하나의”), “하나 이상의” 및 “적어도 하나”는 본원에서 상호 호환적으로 사용한다.

본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 동일한 의미를 갖는다. 사용된 숫자(예: 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만 일부 실험적 오차 및 편차가 고려되어야 한다.

본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 용어 "포함하다"는 문맥에서 달리 요구하는 경우를 제외하고는 비배타적인 의미로 사용된다. 본원에 기재된 구현예들은 "구성되는" 및/또는 "본질적으로 구성되는" 구현예를 포함하는 것으로 이해된다.

본원에서 사용된 용어 "약"은 값을 언급할 때 명시된 양으로부터 일부 구현예에서 ± 50%, 일부 구현예에서 ± 20%, 일부 구현예에서 ± 10%, 일부 구현예에서 ± 5%, 일부 구현예에서 ± 1%, 일부 구현예에서 ± 0.5% 및 일부 구현예에서 ± 0.1%의 변동을 포함하는 것을 의미하고, 그와 같은 변동은 개시된 방법을 수행하거나 개시된 조성물을 사용하는 데 적절하다.

값의 범위가 제공되는 경우, 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 하한 단위의 10분의 1까지, 해당 범위의 상한 및 하한 사이의 각각의 중간 값 및 언급된 범위 안의 임의의 다른 언급된 또는 중간 값이 본 발명 내에 포함된다. 더 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있는 이러한 작은 범위의 상한 및 하한이 또한 발명 내에 포함되며, 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계가 적용된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 포함된 한계 중 하나 또는 둘 모두를 제외하는 범위도 본 발명에 포함된다.

전술한 설명 및 관련 도면에 제시된 개시내용의 이점을 갖는 본원에 제시된 발명들의 많은 변형 및 기타 실시형태는 이들 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 그러므로, 본 발명은 개시된 특정 실시형태에 제한되지 않으며 변형들 그리고 기타 실시형태는 첨부된 청구범위에 속하는 것으로 함을 이해하여야 한다. 본원에서는 특정 용어가 사용되지만 제한의 목적이 아니라 일반적이고 설명적인 의미로만 사용된다.

Claims

화학식 (I)의 화합물
(I)
또는 이의 N-옥사이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서,
R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴이며,
R²는 수소, 할로겐, C_1-6 알킬, -O(C_1-6 알킬), -NH(C_1-6 알킬) 또는 -N(C_1-6 알킬)₂이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
R³은 수소, C_1-6 알킬, 할로겐, 시아노, 히드록실, -O(C_1-6 알킬), C_2-6 알케닐 또는 C_2-6 알키닐이고, 여기서 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐 및 C_2-6 알키닐은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
R⁴는 수소, 할로겐, 시아노, -NR^43aR^43b, -OR⁴⁴, C_1-6 알킬 또는 C_3-6 시클로알킬이고, 여기서 C_1-6 알킬 및 C_3-6 시클로알킬은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
G¹은 N 또는 CR⁴¹이고, G²는 N 또는 CR⁴²이되, 단 G¹ 및 G² 중 하나 또는 모두가 N이며,
R⁴¹ 및 R⁴²는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -NR^43aR^43b, -OR⁴⁴, C_1-6알킬 또는 C_3-6　시클로알킬이고, 여기서 상기 C_1-6알킬 및 C_3-6　시클로알킬은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
각각의 R^43a 및 R^43b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이며,
R⁴⁴는 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, 3원 내지 14원 헤테로시클릴이고, 여기서 R⁴⁴의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
R⁵는 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁵ 또는 -C(O)NR^16aR^16b이고, 여기서 R⁵의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 및 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는 R^6a 또는 R^6b 및 이들이 부착된 원자와 함께 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 14원 헤테로시클릴을 형성하며,
각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁵ 또는 -C(O)NR^16aR^16b이고, 여기서 R^6a 및 R^6b의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는 R⁵ 및 이들이 부착된 원자와 함께 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 14원 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며,
각각의 R^7a 및 R^7b는 독립적으로 수소이거나 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이거나, 또는 R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며,
각각의 R^8a 및 R^8b는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, -O(C_1-6 알킬) 또는 C_1-6 알킬이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
n은 0 내지 8이며,
각각의 R⁹는 독립적으로 C_1-6 알킬이거나, 또는 2개의 같은 자리 R⁹ 기(존재하는 경우)는 이들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며,
각각의 R¹⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이며,
각각의 R¹⁵는 독립적으로 C_1-6 알킬이며,
각각의 R^16a 및 R^16b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, 또는 R^16a 및 R^16b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하며,
각각의 R¹⁰은 독립적으로 옥소, C_1-6　알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8　시클로알킬, C_6-14　아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, 할로겐, 시아노, -C(O)R^a, -C(O)OR^b, -C(O)NR^cR^d, -OR^b, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^cR^d, -SR^b, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)(=NH)R^e, -S(O)₂NR^cR^d, -NR^cR^d, -N(R^f)C(O)R^a, -N(R^f)C(O)OR^b, -N(R^f)C(O)NR^cR^d, -N(R^f)S(O)₂R^e, -N(R^f)S(O)₂NR^cR^d 또는 -P(O)R^gR^h이고, 여기서 R¹⁰의 상기 C_1-6　알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8　시클로알킬, C_6-14　아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
각각의 R^a는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^a의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
각각의 R^b는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^b의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
각각의 R^c 및R^d는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^c 및R^d의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는
R^c 및 R^d는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하며,
각각의 R^e는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 12원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^e의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
각각의 R^f는 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이며,
각각의 R^g 및R^h는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴 또는 -O-C_1-6알킬이고, 여기서 R^g 및R^h의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는
R^g 및R^h는 이들이 부착된 인 원자와 함께 R¹¹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하며,
각각의 R¹¹은 독립적으로 옥소, C_1-6　알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6　시클로알킬, C_6-10　아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로시클릴, 할로겐, 시아노, -C(O)R^a1, -C(O)OR^b1, -C(O)NR^c1R^d1, -OR^b1, -OC(O)R^a1, -OC(O)NR^c1R^d1, -SR^b1, -S(O)R^e1, -S(O)₂R^e1, -S(O)₂NR^c1R^d1, -NR^c1R^d1, -N(R^f1)C(O)R^a1, -N(R^f1)C(O)OR^b1, -N(R^f1)C(O)NR^c1R^d1, -N(R^f1)S(O)₂R^e1, -N(R^f1)S(O)₂NR^c1R^d1 또는 -P(O)R^g1R^h1이고, 여기서 R¹¹의 상기 C_1-6　알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6　시클로알킬, C_6-10　아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
각각의 R^a1은 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^a1의 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
각각의 R^b1은 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^b1의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
각각의 R^c1 및R^d1은 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^c1 및R^d1의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는
R^c1 및 R^d1은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하며,
각각의 R^e1은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^e1의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
각각의 R^f1은 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이며,
각각의 R^g1 및R^h1은 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, 3원 내지 8원 헤테로시클릴 또는 -O-C_1-6알킬이고, 여기서 R^g1 및R^h1의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는
R^g1 및R^h1은 이들이 부착된 인 원자와 함께 R¹²로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하며,
각각의 R¹²는 독립적으로 옥소, C_1-6　알킬, C_3-6　시클로알킬, C₆　아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 3원 내지 6원 헤테로시클릴, 할로겐, 시아노, -C(O)R^a2, -C(O)OR^b2, -C(O)NR^c2R^d2, -OR^b2, -OC(O)R^a2, -OC(O)NR^c2R^d2, -S(O)₂R^e2, -S(O)₂NR^c2R^d2, -NR^c2R^d2, -N(R^f2)C(O)R^a2, -N(R^f2)C(O)OR^b2, -N(R^f2)C(O)NR^c2R^d2, -N(R^f2)S(O)₂R^e2, -N(R^f2)S(O)₂NR^c2R^d2 또는 -P(O)R^g2R^h2이고, 여기서 R¹²의 상기 C_1-6　알킬, C_3-6　시클로알킬, C₆　아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 3원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
각각의 R^a2는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C₆ 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 3원 내지 6원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^a2의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C₆ 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 3원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
각각의 R^b2는 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 6원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^b2의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬 및 3원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
각각의 R^c2 및 R^d2는 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬 또는 3원 내지 8원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^c2 및 R^d2의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는
R^c2 및 R^d2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하며,
각각의 R^e2는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C₆ 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 3원 내지 6원 헤테로시클릴이고, 여기서 R^e2의 상기 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, C₆ 아릴, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 3원 내지 6원 헤테로시클릴은 각각 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
각각의 R^f2는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이며,
각각의 R^g2 및 R^h2는 독립적으로 C_1-6 알킬, C_3-6 시클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로시클릴 또는 -O-C_1-6알킬이고, 여기서 R^g2 및 R^h2의 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 시클로알킬 및 3원 내지 8원 헤테로시클릴은 각각 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는
R^g2 및R^h2은 이들이 부착된 인 원자와 함께 R¹³으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하며,
각각의 R¹³은 독립적으로 옥소, 할로겐, 히드록실, -O(C_1-6 알킬), 시아노, C_1-6 알킬 또는 C_1-6 할로알킬이며,
단, 상기 화합물은 표 1X의 화합물 및 이의 염 이외의 것인 화합물.
제1항에 있어서, G¹ 및 G²는 모두 N인 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(IA)
(여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b, R⁹ 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같음).
제1항에 있어서, G¹은 N이고 G²는 CR⁴²인 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(IB)
(여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁴², R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b, R⁹ 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같음).
제1항에 있어서, G¹은 CR⁴¹이고 G²는 N인 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(IC)
(여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b, R⁹및 n은 제1항에서 정의된 바와 같음).
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된, 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴인 화합물.
제5항에 있어서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 4-피리딜인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된, 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5원 헤테로아릴인 화합물.
제7항에 있어서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 이소티아졸-5-일 또는 피라졸-4-일인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된, 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5,6-융합 헤테로아릴인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 군에서의 상기 물결선은 어미 구조(parent structure)에 대한 부착 지점을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 수소이거나, 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 -NH(C_1-6알킬) 또는 C_1-6알킬인 화합물.
제11항에 있어서, R²는 수소, NHMe, 메틸, CF₃, 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 군에서 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R³은 수소, 할로겐, 시아노, 히드록실, -O(C_1-6 알킬), C_1-6 알킬 또는 C_2-6 알키닐이고, 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 C_2-6 알키닐은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
제13항에 있어서, R³은 수소, 클로로, 시아노, 히드록실, 메톡시, 3-히드록시프로프-1-인-1-일, 3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일, 메틸, 메톡시메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 수소, 할로겐, -NR^43aR^43b, -OR⁴⁴, C_1-6알킬 또는 C_3-6　시클로알킬이고, 여기서 상기 C_1-6 알킬 및 C_3-6 시클로알킬은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
제15항에 있어서, R⁴는 수소, 할로겐, C_1-6 알킬 또는 -O(C_1-6 알킬)이고, 여기서 각각의 C_1-6 알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
제15항에 있어서, R⁴는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴 또는 -C(O)R¹⁴이고, 여기서 R⁵의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
제18항에 있어서, R⁵는 수소 또는 -C(O)R¹⁴인 화합물.
제18항에 있어서, R⁵는 수소이거나, 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬인 화합물.
제20항에 있어서, R⁵는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-1-프로필 및 2-메틸-2-프로필, 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 군에서 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타내는 것인 화합물.
제18항에 있어서, R⁵는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_4-8시클로알킬인 화합물.
제22항에 있어서, R⁵는
로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 군에서 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타내는 것인 화합물.
제17항에 있어서, R⁵는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 14원 헤테로시클릴, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴, 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴인 화합물.
제24항에 있어서, R⁵는 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 군에서 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, 또는
R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성하는 것인 화합물.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고,
R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 수소, -C(O)OR¹⁵, 또는 -C(O)NR^16aR^16b이거나, 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬인 화합물.
제27항에 있어서,
R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고,
R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 -C(O)OR¹⁵ 또는 -C(O)NR^16aR^16b이고, 여기서 각각의 R^16a 및 R^16b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬인 화합물.
제27항에 있어서,
R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고,
R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 -C(O)NR^16aR^16b이고, 여기서 R^16a 및 R^16b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 12원 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
제27항에 있어서,
R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고,
R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 수소, 메틸, 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 군에서 상기 물결선은 어미 구조에 대한 부착 지점을 나타내는 것인 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁵는 R^6a 및 R^6b 중 하나 및 이들이 부착된 원자와 함께 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 3원 내지 14원 헤테로시클릴을 형성하고,
R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 12원 헤테로시클릴, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁵ 또는 -C(O)NR^16aR^16b이고, 여기서 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-10 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것인 화합물.
제31항에 있어서,
R⁵는 R^6a 및 R^6b 중 하나 및 이들이 부착된 원자와 함께 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 4원 내지 8원 헤테로시클릴을 형성하고,
R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 수소인 화합물.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R^7a 및 R^7b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나, 또는
R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성하는 것인 화합물.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
R^8a 및 R^8b 중 하나는 수소이고,
R^8a및R^8b 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 히드록실, C_1-6 알킬, 또는 -O(C_1-6 알킬)인 화합물.
제32항에 있어서,
각각의 R^8a 및 R^8b는 수소이거나,
R^8a 및 R^8b 중 하나는 수소이고,
R^8a 및 R^8b 중 다른 하나는 수소, 플루오로 또는 히드록실이거나, 또는
각각의 R^8a 및 R^8b는 플루오로인 화합물.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 화합물.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(II)
(여기서, R¹, R², R³, R⁴, G¹, G², R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음).
제37항에 있어서, G¹ 및 G²는 모두 N인 화학식 (II-A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(II-A)
(여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 제37항에서 정의된 바와 같음).
제37항에 있어서, G¹은 N이고 G²는 CR⁴²인 화학식 (II-B)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(II-B)
(여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁴², R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 제37항에서 정의된 바와 같음).
제37항에 있어서, G¹은 CR⁴¹이고 G²는 N인 화학식 (II-C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(II-C)
(여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁴¹, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 제37항에서 정의된 바와 같음).
제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 피라졸릴, 피리디닐, 이소티아졸릴 또는 피롤로-피리디닐이고, 이들 각각은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
R²는 수소 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6　알킬이며,
R³은 수소, 할로겐 또는 C_1-6　알킬이며,
R⁴는 수소, 할로겐, -O(C_1-6 알킬) 또는 C_1-6 알킬이며,
R⁵는 수소, C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴 또는 -C(O)R¹⁴이며, 여기서 R⁵의 상기 C_1-6 알킬, C_3-8 시클로알킬, C_6-14 아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 3원 내지 14원 헤테로시클릴은 각각 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소, -C(O)OR¹⁵, 또는 -C(O)NR^16aR^16b이거나, 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이거나, R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며,
각각의 R^7a 및 R^7b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6　알킬이거나, R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며,
R^8a와 R^8b 중 하나는 수소이고, R^8a와 R^8b 중 다른 하나는 수소, 할로겐, 히드록실, C_1-6 알킬 또는 -O(C_1-6 알킬)이며,
R¹⁴는 C_1-6　알킬이며,
R¹⁵는 C_1-6　알킬이며,
각각의 R^16a 및 R^16b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6　알킬이거나, R^16a 및 R^16b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 2개의 환형 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릴을 형성하고, R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 것인 화합물.
제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 피라졸-4-일, 4-피리딜, 이소티아졸-5-일 또는 피롤로[2,3-b]피리딘-4-일이며, 각각은 할로겐, 시아노, 비치환된 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며,
각각의 R² 및 R³은 독립적으로 수소 또는 C_1-6　알킬이며,
R⁴는 수소, 할로겐, -O(C_1-6 알킬) 또는 C_1-6 알킬이며,
R⁵는
(i) 할로겐, 시아노, 히드록실, -O(C_1-6 알킬), -NHC(O)(C_1-6 알킬), -NHS(O)₂(C_1-6 알킬), -S(O)₂NH₂, -C(O)NH₂, 페닐 및 3원 내지 12원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬,
(ii) 할로겐, 시아노 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된 C_3-6 시클로알킬,
(iii) 산소인 1개의 환형 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 3원 내지 6원 헤테로시클릴,
(iv) 페닐, 또는
(v) 피라졸릴이며,
R^6a 및 R^6b 중 하나는 수소이고, R^6a 및 R^6b 중 다른 하나는 수소, C_1-6 알킬, -C(O)O(C_1-6 알킬) 또는 -C(O)NR^16aR^16b이거나, 또는 R^6a 및 R^6b는 이들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며,
R^7a 및 R^7b 중 하나는 수소이고, R^7a 및 R^7b 중 다른 하나는 수소 또는 C_1-6　알킬이거나, R^7a 및 R^7b는 이들이 부착된 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며,
R^8a 및 R^8b는 수소이고,
각각의 R^16a 및 R^16b는 독립적으로 수소 또는 C_1-6　알킬이거나, R^16a 및 R^16b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일을 형성하는 것인 화합물.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(III)
(여기서,
R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 적용 가능한 경우 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같으며,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
각각의 R^Z는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노 또는 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬임).
제43항에 있어서, p는 0인 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(V)
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(IV)
(여기서,
R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 적용 가능한 경우 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같으며,
q는 0, 1, 2 또는 3이고,
각각의 R^Y는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, -O(C_1-6알킬) 또는 C_1-6알킬이고, 여기서 R^Y의 상기 C_1-6알킬은 R¹⁰으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 선택적으로 치환됨).
제45항에 있어서,
q는 1이고,
R^Y는 메틸, 플루오로, 클로로, 시아노 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (VII) 또는 (VIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
또는
(VII) (VIII)
(여기서, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 적용 가능한 경우 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음).
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(IX)
(여기서, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a 및 R^8b는 적용 가능한 경우 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음).
제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R², R³ 및 R⁴는 수소인 화합물.
제1항에 있어서, 표 1의 화합물 번호 101 내지 292로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및
약학적으로 허용되는 부형제
를 포함하는 약학적 조성물.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 방법으로서
(I)
(여기서, R¹, R², R³, R⁴, G¹, G², R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b, R⁹ 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같음),
a) 화학식 (I-4)의 화합물 (여기서, X는 Cl, Br, I, F, OMs 및 OTs로 이루어진 군으로부터 선택됨)과 화학식 (I-3)의 화합물 (여기서, P는 보호기임)을 염기 존재하에 반응시켜, 화학식 (I-2)의 화합물 을 생성하는 단계,
b) 화학식 (I-2)의 화합물로부터 보호기(P)를 제거하여 화학식 (I-1)의 화합물 을 생성하는 단계, 및
c) 화학식 (I-1)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 변환시키는 단계
를 포함하는 방법.
제52항에 있어서,
(i) 화학식 (I-1)의 화합물을 화학식 R⁵-X'(여기서, X'는 이탈기임)의 화합물과 염기 존재하에 접촉시키거나, 또는
(ii) 화학식 (I-1)의 화합물을 화학식 R⁵-CHO의 알데히드와 환원제 존재하에 접촉시킴으로써
화학식 (I-1)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 변환시키는 방법.
제52항에 있어서,
G¹ 및 G²는 모두 N이고,
d) 화학식 1의 화합물 과 화학식 2의 화합물 을 염기 존재하에 혼합하여 화학식 3의 화합물 을 형성하는 단계, 및
e) 화학식 3의 화합물을 활성화제와 접촉시켜 G¹ 및 G² 모두 N인 화학식 (I-4)의 화합물을 형성하는 단계
를 더 포함하는 방법.
화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 방법으로서
(IA)
(여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R^8a, R^8b, R⁹ 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같음),
a) 화학식 12의 화합물 과 화학식 11의 화합물 을 팔라듐 촉매 및 염기 존재하에 접촉시켜 화학식 6의 화합물 (여기서, X는 Cl, Br, I, F, OMs 및 OTs로 이루어진 군으로부터 선택되고, P는 보호기임)을 형성하는 단계,
b) 화학식 6의 화합물로부터 보호기(P)를 제거하여 화학식 7의 화합물 을 생성하는 단계, 및
c) 화학식 7의 화합물을 화학식 (IA)의 화합물로 변환시키는 단계
를 포함하는 방법.
제55항에 있어서,
d) 화학식 5의 화합물 을 화학식 10의 화합물 (여기서, X는 Cl, Br, I, F, OMs 및 OTs로 이루어진 군으로부터 선택됨)에 염기 존재하에 결합시켜 화학식 11의 화합물을 형성하는 단계
를 더 포함하는 방법.
제55항 또는 제56항에 있어서,
(i) 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물 (여기서, X'는 이탈기임)과 염기 존재하에 접촉시키거나, 또는
(ii) 화학식 7의 화합물을 화학식 9의 화합물 과 환원제의 존재하에 접촉시킴으로써
화학식 7의 화합물을 화학식 (IA)의 화합물로 변환시키는 것인 방법.
세포 내의 LATS1/2를 억제하는 방법으로서,
상기 세포를
제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는
제51항의 약학적 조성물
과 접촉시키는 단계
를 포함하는 방법.
유효량의 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제51항의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질병 또는 병태를 치료하기 위한 방법.
제54항에 있어서, 상기 질병 또는 병태는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)인 방법.