KR20240048010A

KR20240048010A - 인터루킨-1 수용체 관련 키나제의 이작용성 분해제 및 이의 치료 용도

Info

Publication number: KR20240048010A
Application number: KR1020247008466A
Authority: KR
Inventors: 와일리 팔머; 제프리 우; 존 리; 케렘 오즈보야; 팀 케인
Original assignee: 누릭스 테라퓨틱스 인코포레이티드; 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2021-08-18
Filing date: 2022-08-18
Publication date: 2024-04-12
Also published as: EP4367118A1; TW202315632A; CO2024001524A2; DOP2024000028A; CA3226118A1; CN117813307A; US11976071B2; IL310446A; AU2022330009A1; US20230120619A1; AR126826A1; WO2023023255A1

Abstract

본 발명은 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통한 IRAK4 분해제로서의 이작용성 화합물, 및 IRAK4에 의해 조절되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

인터루킨-1 수용체 관련 키나제의 이작용성 분해제 및 이의 치료 용도

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는 2021년 8월 18일자로 출원된 미국 가출원 제63/234,606호에 대한 우선권의 이익을 주장한다.

기술분야

본 발명은 인터루킨-1 수용체 관련 키나제 4(IRAK4)를 단백질 분해하기 위한 신규한 이작용성 화합물 및 IRAK4에 의해 조절되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

배경기술

인터루킨-1 수용체 관련 키나제-4(IRAK4)는 면역세포에서 톨 유사 수용체(TLR) 및 인터루킨-1 수용체(IL1R) 신호전달을 매개하여, 전염증성 사이토카인을 생성하는데 중요한 역할을 하는 세린/트레오닌 키나제이다. IRAK4는 TLR 및 IL1R 수용체에 대한 리간드 결합 시에 원형질막에서 어셈블리되는 거대 다중 단백질 복합체인 미도솜(Myddosome)의 일부로서 기능한다. 미도솜 어셈블리의 첫 번째 단계는 스캐폴딩 단백질 MyD88을 동원한 후에, IRAK4가 동형 사멸 도메인(homotypic death domain, DD) 상호작용을 통해 Myd88에 결합하는 것이다. 이어서, IRAK4는 자가활성화를 거친 후에, 하류 키나제 IRAK1 및 IRAK2를 인산화한다. IRAK4는 이러한 복합체의 가장 상류 키나제이기 때문에, 미도솜 신호전달의 "마스터 조절자"로 간주된다. IRAK4 키나제 기능의 중요성은 전염증성 사이토카인을 생성할 수 없기 때문에, TLR 유발 패혈성 쇼크에 저항성이 있는 IRAK-4 키나제 데드 마우스(kinase dead mouse)에서 입증되었다.

IRAK4는 또한 키나제 비의존성 스캐폴딩 기능을 갖는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, IRAK4 키나제 데드 마우스 유래의 대식세포는 여전히 IL1, TLR2, TLR4 및 TLR7 자극을 통해 NF-κb 신호전달을 활성화할 수 있다. 키나제 데드 IRAK4가 IL-1 유도된 NF-κb 신호전달을 WT IRAK4와 비슷한 수준으로 복원할 수 있는 인간 섬유아세포에서도 유사한 스캐폴딩 기능이 나타났다.

따라서, IRAK4는 분해 표적이 될 수 있으며, 이를 통해 자가면역질환, 염증성 질환 및 종양성 질환의 치료에 치료 기회를 제공할 수 있다. IRAK4의 특이적 분해는 이종이작용성 소분자를 사용하여 IRAK4를 유비퀴틴 리가제에 동원하여 IRAK4의 유비퀴틴화 및 프로테아좀 분해를 촉진함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 레날리도마이드(lenalidomide) 또는 포말리도마이드(pomalidomide)와 같은 탈리도마이드(thalidomide) 유도체는 유비퀴틴 리가제 복합체의 성분인 세레블론(CRBN)에 잠재적인 단백질 기질을 동원하는 것으로 보고되었다. 예를 들어, WO 2019/099926, WO 2020/023851, PCT/US2021/018710 (NU-1700 PCT, 401WO) 및 미국 특허 출원 공개 제2019/0192668호를 참조한다.

추가로, IRAK4를 표적으로 하는 치료제의 개발이 더욱더 필요하다.

본 발명은 화학식 (I)으로 나타내는 이작용성 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소 형태, 분리된 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공한다:

[화학식 (I)]

상기 식에서,

R¹은 1개 내지 3개의 R^a로 임의로 치환된 C_1-10 알킬; 1개 내지 3개의 R^a로 임의로 치환된 C_3-10 사이클로알킬; 1개 내지 3개의 R^a로 임의로 치환된 4원 내지 12원 헤테로사이클릴; 또는 1개 내지 3개의 R^a로 임의로 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;

L은 -L₁-L₂-L₃-L₄-이며, L₁, L₂, L₃ 및 L₄는 각각 독립적으로,

a) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 C_3-12 사이클로알킬;

b) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 C_6-12 아릴;

c) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 4원 내지 12원 헤테로사이클릴;

d) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴;

e) 직접 결합;

f) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_1-12 알킬렌 사슬;

g) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_2-12 알케닐렌 사슬;

h) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_2-12 알키닐렌 사슬;

i) 1개 내지 6개의 에틸렌 글리콜 단위;

j) 1개 내지 6개의 프로필렌 글리콜 단위; 또는

k) -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -N(R^c)-, -S-, -C(S)-, -C(S)-O-, -S(O)₂-, -S(O)=N-, -S(O)₂NH-, -C(O)-N(R^c)-, -C=N-, -O-C(O)-N(R^c)- 또는 -O-C(O)-O-이고;

각각의 R^a는 독립적으로 할로, -CN, 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_1-3알킬, 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_3-6 사이클로알킬, 또는 -OR^c이며;

각각의 R^b는 독립적으로 옥소, 이미노, 설폭스이미노, 할로, 니트로, -CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, C_6-12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 4원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-R^c, -C(O)-R^c, -C(O)O-R^c, -C(O)-N(R^c)(R^c), -N(R^c)(R^c), -N(R^c)C(O)-R^c, -N(R^c)C(O)O-R^c, -N(R^c)C(O)N(R^c)(R^c), -N(R^c)S(O)₂(R^c), -NR^cS(O)₂N(R^c)(R^c), -N(R^c)S(O)₂O(R^c), -OC(O)R^c, -OC(O)-N(R^c)(R^c), -Si(R^c)₃, -S-R^c, -S(O)R^c, -S(O)(NH)R^c, -S(O)₂R^c또는 -S(O)₂N(R^c)(R^c)이고, 여기서 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, C_6-12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 및 4원 내지 12원 헤테로사이클릴은 각각 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환될 수 있으며;

각각의 R^c는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

각각의 R^d는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -OH, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-8 사이클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 -O-C_1-6알킬이며;

W는 -C(R^g)- 또는 -N-이고;

B 고리는 C_6-12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 12원 헤테로사이클릴이며, 각각 1개 내지 3개의 R^j로 임의로 치환되고;

각각의 R^j는 독립적으로 수소, 옥소, 이미노, 설폭스이미노, 할로, 니트로, -CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, C_6-12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 4원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-R^g, -C(O)-R^g, -C(O)O-R^g, -C(O)-N(R^g)(R^g), -N(R^g)(R^g), -N(R^g)C(O)-R^g, -N(R^g)C(O)O-R^g, -N(R^g)C(O)N(R^g)(R^g), -N(R^g)S(O)₂(R^g), -NR^gS(O)₂N(R^g)(R^g), -N(R^g)S(O)₂O(R^g), -OC(O)R^g, -OC(O)-N(R^g)(R^g), -Si(R^g)₃, -S-R^g, -S(O)R^g, -S(O)(NH)R^g, -S(O)₂R^g또는 -S(O)₂N(R^g)(R^g)이며, 여기서 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, C_6-12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 및 4원 내지 12원 헤테로사이클릴은 각각 1개 내지 3개의 R^k로 임의로 치환될 수 있고;

R^g는 수소 또는 C_1-6 알킬이며;

각각의 R^k는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -OH, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-8 사이클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 -O-C_1-6알킬이다.

또한 화학식 (I)으로 나타내는 이작용성 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소 형태, 분리된 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이 본 명세서에 제공된다:

[화학식 (I)]

상기 식에서,

R¹은 1개 내지 3개의 R^a로 임의로 치환된 C_1-10 알킬; 1개 내지 3개의 R^a로 임의로 치환된 C_3-10 사이클로알킬; 또는 1개 내지 3개의 R^a로 임의로 치환된 4원 내지 12원 헤테로사이클릴이고;

a) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 C_3-12 사이클로알킬;

b) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 C_6-12 아릴;

e) 직접 결합;

f) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_1-12 알킬렌 사슬;

g) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_2-12 알케닐렌 사슬;

h) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_2-12 알키닐렌 사슬;

i) 1개 내지 6개의 에틸렌 글리콜 단위;

j) 1개 내지 6개의 프로필렌 글리콜 단위; 또는

k) -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -N(R^c)-, -S-, -C(S)-, -C(S)-O-, -S(O)₂-, -S(O)=N-, -S(O)₂NH-, -C(O)-N(R^c)-, -C=N-, -O-C(O)-N(R^c)- 또는 -O-C(O)-O-이며;

각각의 R^a는 독립적으로 할로, -CN, 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_1-3알킬, 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_3-6 사이클로알킬, 또는 -OR^c이고;

각각의 R^c는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

W는 -C(R^g)- 또는 -N-이고;

R^g는 수소 또는 C_1-6 알킬이며;

특히, 부분은 IRAK4의 유비퀴틴화 및 후속 프로테아좀 분해를 유도하기 위해 이작용성 화합물에 의해 하니스되는 CRBN 리가제를 특이적으로 표적으로 하는 리가제 하니스 부분(ligase harness moiety, LHM)이다.

보다 구체적인 실시 형태에서, LHM의 B 고리는 하기 구조 중 하나를 갖는다:

또는 . 보다 구체적인 실시 형태에서, 이작용성 화합물은 실시예에 기재된 실시예 1 내지 147이다.

추가의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 하위구조 중 어느 하나 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 림프종, 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML) 및 골수이형성 증후군(MDS)과 같은 암을 치료하기 위한 치료제로서 유용하다.

다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 당뇨병(I형 및 II형 당뇨병), 대사증후군, 이상지질혈증, 비만, 내당능 이상, 고혈압, 혈청 콜레스테롤 상승 및 트라이글리세라이드 상승과 같은 대사 질환을 치료하기 위한 치료제로서 유용하다.

다른 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 류머티스성 관절염(RA), 염증성 장질환(IBD), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 괴사성 장염, 통풍, 라임병(Lyme disease), 관절염, 건선, 골반 염증성 질환, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 클로스트리디움 디피실(C. difficile)을 포함한 위장 감염과 관련된 염증, 바이러스성 심근염, 급성 및 만성 조직 손상, 비알코올성 지방성 간염(NASH), 알코올성 간염, 및 만성 신장 질환 및 당뇨병성 신장 질환을 포함한 신장 질환과 같은 염증성 질환을 치료하기 위한 치료제로서 유용하다.

분해를 위해 IRAK4를 E3 유비퀴틴 리가제에 동원할 수 있는 이작용성 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도가 개시된다. 특히, 이작용성 화합물은 전형적으로 링커를 통해 유비퀴틴 리가제를 표적으로 하는 리가제 하니스 부분에 공유 결합된 IRAK4 결합제를 포함한다. 유리하게는, IRAK4의 표적 분해는 IRAK4 기능과 관련된 질환 상태의 효과적인 치료 또는 개선을 제공한다.

따라서, 화학식 (I)으로 나타내는 이작용성 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소 형태, 분리된 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물이 본 명세서에 제공된다:

[화학식 (I)]

상기 식에서,

a) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 C_3-12 사이클로알킬;

b) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 C_6-12 아릴;

e) 직접 결합;

f) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_1-12 알킬렌 사슬;

g) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_2-12 알케닐렌 사슬;

h) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_2-12 알키닐렌 사슬;

i) 1개 내지 6개의 에틸렌 글리콜 단위;

j) 1개 내지 6개의 프로필렌 글리콜 단위; 또는

각각의 R^c는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

W는 -C(R^g)- 또는 -N-이고;

R^g는 수소 또는 C_1-6 알킬이며;

구체적인 일 실시 형태는 화학식 (I)의 이작용성 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소 형태, 분리된 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공한다:

[화학식 (I)]

상기 식에서,

a) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 C_3-12 사이클로알킬;

b) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 C_6-12 아릴;

e) 직접 결합;

f) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_1-12 알킬렌 사슬;

g) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_2-12 알케닐렌 사슬;

h) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_2-12 알키닐렌 사슬;

i) 1개 내지 6개의 에틸렌 글리콜 단위;

j) 1개 내지 6개의 프로필렌 글리콜 단위; 또는

각각의 R^c는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

W는 -C(R^g)- 또는 -N-이고;

R^g는 수소 또는 C_1-6 알킬이며;

IRAK4 결합제

화학식 (I)의 이작용성 화합물의 IRAK4 결합제 부분은 하기 구조를 가지며, 여기서 물결선은 화학식 (I)의 화합물의 나머지 부분에 부착된 결합을 나타낸다:

상기 식에서, R¹은 1개 내지 3개의 R^a로 임의로 치환된 C_1-10 알킬; 1개 내지 3개의 R^a로 임의로 치환된 C_3-10 사이클로알킬; 1개 내지 3개의 R^a로 임의로 치환된 4원 내지 12원 헤테로사이클릴, 또는 1개 내지 3개의 R^a로 임의로 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴이다.

보다 구체적인 실시 형태에서, R¹은,

a) 할로, -OH, -OC_1-4알킬 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C_1-5 알킬;

b) 할로, C_1-5 알킬, -OH, -OC_1-4알킬 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클릴;

c) 할로, C_1-5 알킬, -OH, -OC_1-4알킬 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C_3-10 사이클로알킬; 또는

d) 할로, C_1-5 알킬, -OH, -OC_1-4알킬 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.

더욱 보다 구체적인 실시 형태에서, R¹은,

a) 할로, -OH 또는 -CN으로 임의로 치환된 C_1-5 알킬;

b) 할로, C_1-5 알킬, -OH 또는 -CN으로 임의로 치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클릴; 또는

c) 할로, C_1-5 알킬, -OH 또는 -CN으로 임의로 치환된 C_3-10 사이클로알킬이다.

보다 구체적인 실시 형태에서, R¹은 옥세탄, 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로피란이고, 각각 F, C_1-3 알킬, -OH 또는 -CN으로 임의로 치환될 수 있다.

일부 실시 형태에서, R¹은 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필, 아이소옥사졸릴 또는 C_1-4알킬이며, 각각 F, C_1-3 알킬, -OH, -OCH₃ 또는 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.

다른 보다 구체적인 실시 형태에서,

부분은 하기 구조 중 하나를 갖는다(물결선은 티아다이아졸 부분에 부착된 결합을 나타낸다):

또는

.

추가의 실시 형태에서,

또는

.

세레블론을 표적으로 하는 리가제 하니스 부분(LHM)

세레블론(CRBN) 단백질은 편재적으로 발현되고 생물학적으로 중요한 두 가지의 쿨린(Cullin) RING E3 유비퀴틴 리가제 복합체의 기질 인식 서브유닛이다. 특히, 화학식 (I)의 화합물의 LHM은 IRAK4의 유비퀴틴화 및 후속 프로테아좀 분해를 유도하기 위해 이작용성 화합물에 의해 하니스되는 E3 리가제의 CRBN을 표적으로 한다.

일 실시 형태는 하기 구조를 갖는 CRBN 표적화 LHM을 제공한다(물결선은 화학식 (I)의 화합물의 나머지 부분에 부착된 결합을 나타낸다):

[화학식 (II)]

상기 식에서,

W는 -C(R^g)- 또는 -N-이고;

R^g는 수소 또는 C_1-6 알킬이며;

특정한 구체적인 실시 형태에서, B 고리는 하기 구조 중 하나를 갖는다:

또는 .

바람직한 실시 형태에서, W는 -CH-이다.

보다 구체적인 실시 형태에서, W는 -CH-이고, CRBN 표적화 LHM은 하기 구조 중 하나를 갖는다:

또는 .

보다 구체적인 실시 형태에서, R^j는 수소 또는 할로 (예를 들어, 플루오로)이다.

다른 실시 형태에서, W는 -N-이다.

보다 구체적인 실시 형태에서, W는 -N-이고, CRBN 표적화 LHM은 하기 구조를 갖는다:

.

또는 .

링커

화학식 (I)의 이작용성 화합물은 IRAK4 결합제를 LHM에 커플링시키는 링커 부분을 포함한다. 링커 부분의 구조(예를 들어, 길이 또는 강성)는 분해 과정의 효율성 또는 선택성에 영향을 미칠 수 있다. 전형적으로, 링커 부분은 IRAK4 결합제 및 LHM에 대한 각각의 부착점을 제공하는 것 외에도, 링커의 전체 길이 및 강성에 기여하는 다중 세그먼트를 포함한다.

특정 실시 형태에서, 화학식 (I)의 링커 부분(L)은 4개 이하의 링커 세그먼트(L_s, s는 1, 2, 3 또는 4임)를 가지며, L₁, L₂, L₃ 및 L₄는 각각 독립적으로,

a) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 C_3-12 사이클로알킬;

b) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 아릴;

e) 직접 결합;

f) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_1-12 알킬렌 사슬;

g) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_2-12 알케닐렌 사슬;

h) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_2-12 알키닐렌 사슬;

i) 1개 내지 6개의 에틸렌 글리콜 단위;

j) 1개 내지 6개의 프로필렌 글리콜 단위; 및

k) -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -N(R^c)-, -S-, -C(S)-, -C(S)-O-, -S(O)₂-, -S(O)=N-, -S(O)₂NH-, -C(O)-N(R^c)-, -C=N-, -O-C(O)-N(R^c)- 또는 -O-C(O)-O-로부터 선택되는 2가 부분이고;

여기서, 각각의 R^b는 독립적으로 옥소, 이미노, 설폭스이미노, 할로, 니트로, -CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, C_6-12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 4원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-R^c, -C(O)-R^c, -C(O)O-R^c, -C(O)-N(R^c)(R^c), -N(R^c)(R^c), -N(R^c)C(O)-R^c, -N(R^c)C(O)O-R^c, -N(R^c)C(O)N(R^c)(R^c), -N(R^c)S(O)₂(R^c), -NR^cS(O)₂N(R^c)(R^c), -N(R^c)S(O)₂O(R^c), -OC(O)R^c, -OC(O)-N(R^c)(R^c), -Si(R^c)₃, -S-R^c, -S(O)R^c, -S(O)(NH)R^c, -S(O)₂R^c또는 -S(O)₂N(R^c)(R^c)이며, 여기서 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, C_6-12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 및 4원 내지 12원 헤테로사이클릴은 각각 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환될 수 있고;

각각의 R^c는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이며;

각각의 R^d는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -OH, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C_1-6알킬, 또는 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C_3-8 사이클로알킬이다.

보다 구체적인 실시 형태에서, L₁, L₂, L₃ 및 L₄는 각각 독립적으로,

a) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 C_4-12 사이클로알킬;

b) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 C_6-12 아릴;

e) 직접 결합;

f) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_1-12 알킬렌 사슬; 또는

g) -C(O)-, -O-, -N(R^c)- 또는 -C(O)-N(R^c)-이다.

달리 명시되지 않고 원자가가 충족되는 한, 본 명세서에 기재된 2가 부분(예를 들어, L 또는 L_s)은 이들이 표시되는 방향으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 주어진 링커 세그먼트, 예를 들어 -C(O)-NH-의 경우, 분자의 나머지 부분에 연결되는 방법은 어느 하나의 방향, 즉, -C(O)-NH- 또는 -NH-C(O)-일 수 있으나, 단, 연결은 원자가 규칙을 위반하지 않는다.

반면에, L이 일련의 L_s로 표시되는 경우, 방향성은 화학식 (I)의 구조와 일치하는 방법으로 특정 L_s의 위치에 따라 설정될 수 있다. 예를 들어, 링커 세그먼트 L₁은 IRAK4 결합제 부분에 직접 커플링하는 것으로 이해되는 반면에; 링커 세그먼트 L₄는 LHM에 직접 커플링하는 것으로 이해되어야 한다.

하나 이상의 링커 세그먼트는 직접 결합일 수 있다. 예를 들어, -L₂-L₃-L₄-에서, L₃가 직접 결합인 경우, L₂와 L₄가 서로 직접 부착되어 있기 때문에 실질적으로 L₃가 존재하지 않는다.

다양한 구체적인 실시 형태에서, L₁은 C_3-12 사이클로알킬; 6원 내지 15원 아릴, 3원 내지 15원 헤테로사이클릴, 및 5원 내지 15원 헤테로아릴로부터 선택되는 고리이며, 이들 각각은 추가로 3개 이하의 R^d(본 명세서에 정의된 바와 같음)로 치환될 수 있다. 보다 구체적인 실시 형태에서, L₁은 C_4-12 사이클로알킬; 6원 내지 12원 아릴, 4원 내지 12원 헤테로사이클릴, 및 5원 내지 12원 헤테로아릴로부터 선택되는 고리이며, 이들 각각은 추가로 3개 이하의 R^d(본 명세서에 정의된 바와 같음)로 치환될 수 있다.

다양한 구체적인 실시 형태에서, L₁은 하기 고리 부분 중 하나일 수 있다:

, 또는 .

다른 구체적인 실시 형태에서, L₁은 또는 일 수 있다.

구체적인 실시 형태에서, -L₂-L₃-L₄-는 하기 구조 중 하나를 갖는다:

-C(O)-, -(CH₂)_m-,

또는

(여기서, m은 1, 2 또는 3이고, R^c는 H 또는 C_1-3 알킬이다).

추가의 구체적인 실시 형태에서, -L₂-L₃-L₄-는 하기 구조 중 하나를 갖는다:

또는 .

보다 구체적인 실시 형태에서, L은 하기 구조 중 하나를 갖는다:

또는

(여기서, R^c는 H 또는 C_1-3알킬이고, m은 1, 2 또는 3이다).

다른 보다 구체적인 실시 형태에서, L은 하기 구조 중 하나를 갖는다:

또는 .

화학식 (I)의 화합물의 구성

화학식 (I)의 화합물의 합성 또는 구성은 전형적으로 IRAK4 결합제 및 LHM 부분의 빌딩 블록을 별도로 제조한 다음에, 공유결합 형성을 통해 각각의 빌딩 블록을 연결하는 것을 포함하는 여러 단계로 수행될 수 있다. 일반적으로 말하면, 빌딩 블록 중 하나 또는 둘 다는 하나 이상의 링커 전구체(L_x)로 제조될 수 있다. 링커 전구체는 하나 이상의 링커 세그먼트(L_s)를 포함하며, 추가의 커플링을 위한 말단 반응기를 갖는다. 2개의 빌딩 블록은 최종적으로 (L_s 세그먼트의 형성을 통해) 커플링되어, 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.

하기 반응 도식은 빌딩 블록을 제조하는 일반적인 방법을 보여준다. 실시예 1 내지 147은 각각의 생리화학적 성질에 따라 합성하여 특성화한 화학식 (I)의 구체적인 예이다.

A. IRAK4 결합제 빌딩 블록의 제조

IRAK4 결합제 빌딩 블록을 제조하기 위한 다수의 일반적인 반응 도식이 본 명세서에 기재되어 있다.

반응 도식 A1

화학식 1.5의 화합물은 반응 도식 A1에 개요된 방법에 따라 접근될 수 있다. 1-아미노피롤 1.1은 적절한 촉매 (예를 들어, HCl 등) 및 적절한 용매 (예를 들어, EtOH 등)를 사용하여 적절한 커플링 파트너와 축합되어 치환된 피롤로[1,2-b]피리다진 1.2를 생성할 수 있다. 기지의 할로겐화 시약 (예를 들어, NBS 등)을 사용하여 표시된 위치에서 할로겐화하여, 중간체 1.3을 형성할 수 있으며, 이는 C-H 활성화 또는 적절한 시약 (예를 들어, 셀렉트플루오르(selectfluor) 등)으로 친전자성 방향족 치환을 통해 추가로 치환되어, 중간체 1.4를 생성할 수 있다. 그 다음에, 적절한 시약 (예를 들어, n-BuLi 등)을 사용하거나, 팔라듐 촉매 및 금속 공급원 (예를 들어, B₂Pin₂, Me₆Sn₂ 등)을 이용한 전이 금속 커플링을 사용하여 -X에서 -M으로의 할로겐 금속 교환을 수행하여, 중간체 1.5를 얻을 수 있다.

반응 도식 A2

화학식 2.3의 화합물은 반응 도식 A2에 개요된 방법에 따라 접근될 수 있다. 산 2.1은 염기 (예를 들어, DIPEA 등)의 존재 하에 커플링 시약 (예를 들어, HATU 등)을 사용하여, 상응하는 아실 하이드라진으로 전환될 수 있다. 화합물 2.2의 고리화는 티온화(thionation) 시약 (예를 들어, 로손 시약 (Lawesson's reagent) 등)의 존재 하에 가열하여 화합물 2.3을 얻음으로써 달성될 수 있다.

반응 도식 A3

화학식 3.5의 화합물은 반응 도식 A3에 개요된 방법에 따라 접근될 수 있다. 다이할로피리딘 3.1은 1개의 할로겐기의 치환 (예를 들어, 친핵성 방향족 치환 등)을 통해 화합물 3.2로 전환될 수 있다. 팔라듐 촉매와 같은 적절한 촉매와 함께 금속 함유 헤테로사이클릭 종(예를 들어, 화합물 1.5)을 사용하여 화합물 3.2를 추가로 작용화하면, 화합물 3.3을 얻을 수 있다. 기지의 할로겐화 시약 (예를 들어, NBS 등)을 사용하여 표시된 위치에서 할로겐화하여, 중간체 3.4를 형성할 수 있으며, 이는 팔라듐 촉매와 같은 적절한 촉매를 사용하여 크로스 커플링 반응을 통해 추가로 치환되어, 화합물 3.5를 얻을 수 있다.

반응 도식 A4

화학식 4.2의 화합물은 반응 도식 A4에 따라 어셈블리될 수 있다. 친핵체 (예를 들어, 아민 등)를 사용한 할로티아다이아졸 4.1의 할로겐기의 치환 (예를 들어, 친핵성 방향족 치환 등)에 의해, 화합물 2.3을 얻을 수 있다. 기지의 할로겐화 시약 (예를 들어, NBS 등)을 사용하여 표시된 위치에서 할로겐화하여, 중간체 4.2를 형성할 수 있다.

반응 도식 A5

화학식 3.5의 화합물은 또한 반응 도식 A5에 따라 어셈블리될 수 있다. 그 다음에, 적절한 시약 (예를 들어, n-BuLi 등)을 사용하거나, 팔라듐 촉매 및 금속 공급원 (예를 들어, B₂Pin₂, Me₆Sn₂ 등)을 이용한 전이 금속 커플링을 사용하여 -X에서 -M으로의 할로겐 금속 교환을 수행하여, 중간체 5.1를 얻을 수 있다. 화합물 5.1의 작용화는 팔라듐 촉매와 같은 적절한 촉매를 사용하여 화합물 4.2와의 크로스 커플링 반응을 이용하여 수행되어, 화합물 3.5를 얻을 수 있다.

반응 도식 A5 하에서, L_x는 반응성 부분을 갖는 고리일 수 있으며, 이는 결국 다른 링커 세그먼트에 커플링될 수 있다. 예를 들어, BOC 보호된 L_x는

일 수 있으며; 화합물 4.2는 이다. 얻어진 화합물 3.5는 L₁ 전구체, 즉, 피페라진의 반응성 이차 아민을 통해 다른 링커 세그먼트에 추가로 커플링될 수 있는 피페라진 고리를 갖는 IRAK4 결합제 빌딩 블록이다.

반응 도식 A6

화합물 3.5에 접근하는 대체 방법은 반응 도식 A6에 나타나 있다. 니코틴산 6.1을 출발 물질로 하여, 염기 (예를 들어, DIPEA 등)의 존재 하에 커플링 시약 (예를 들어, HATU 등)을 사용하여, 상응하는 아실 하이드라진이 제조될 수 있다. 화합물 6.3의 고리화는 티온화 시약 (예를 들어, 로손 시약 등)의 존재 하에 가열하여 화합물 6.4를 얻음으로써 달성될 수 있다. 팔라듐 촉매와 같은 적절한 촉매와 함께 금속 함유 헤테로사이클릭 종(예를 들어, 화합물 1.5)을 사용하여 화합물 6.4를 추가로 작용화하면, 화합물 3.5를 얻을 수 있다.

반응 도식 A6 하에서, L_x는 반응성 부분을 갖는 고리일 수 있으며, 이는 결국 다른 링커 세그먼트에 커플링될 수 있다. 예를 들어, L_x는

(임의로 합성 중에 BOC 보호된 형태)일 수 있으며, 얻어진 화합물 3.5는 L₁ 전구체, 즉, 반응성 일차 아민을 통해 다른 링커 세그먼트에 추가로 커플링될 수 있는 바이사이클로[2.2.2]옥탄 고리를 갖는 또 하나의 IRAK4 결합제 빌딩 블록이다.

LHM에 추가로 커플링되는 중간체인 IRAK4 결합제 빌딩 블록을 제조하는 구체적인 예가 하기에 더욱 상세하게 기재되어 있다.

중간체 A : 7-(5-(5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴.

단계 1: NMP (300 mL)중의 2-브로모-4-플루오로피리딘 (30.0 g, 170 mmol, 1.00 eq)의 용액에, DIEA (33.1 g, 255 mmol, 44.5 mL, 1.50 eq) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (20.7 g, 204 mmol, 1.20 eq)을 첨가한 후에, 혼합물을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (500 mL)에 부어, 메틸 tert-부틸 에테르 (500 mL * 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수 (500 mL * 6)로 세정하고, 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 2-브로모-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-4-아민을 얻었다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다 (46 g). LCMS: m/z = 257.2 (M+H)⁺

단계 2: N₂ 하에 DME (300 mL) 중의 단계 1의 생성물 (30.0 g, 101 mmol, 1.00 eq) 및 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (35.5 g, 132 mmol, 1.30 eq)에, K₃PO₄ (2.00 M, 102 mL, 2.00 eq) 및 Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (8.29 g, 10.2 mmol, 0.100 eq)를 첨가하여, 혼합물을 N₂ 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻어, MPLC (SiO₂, 석유 에테르/아세트산에틸=10/1 내지 0/1, R_f = 0.10)로 정제하였다. 7-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (30.0 g, 93.5 mmol, 92.1% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 320.2 (M+H)⁺

단계 3: 0℃에서 MeCN (758 mL) 및 DCM (758 mL) 중의 7-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (36.0 g, 106 mmol, 1.00 eq)의 용액에, MeCN (127 mL) 및 DCM (127 mL) 중의 NBS (16.7 g, 93.6 mmol, 0.880 eq)의 용액을 첨가하여, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 필터 케이크를 수집하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 MPLC (SiO₂, 석유 에테르/아세트산에틸=10/1 내지 1/1, R_f = 0.60)로 정제하였다. 7-(5-브로모-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (34.9 g, 85.8 mmol, 80.6% 수율)을 필터 케이크 및 황색 고체인 MPLC의 잔류물을 합해 얻었다. LCMS: m/z = 397.9 (M+H)⁺

단계 4: N₂ 하에 DMF (175 mL) 및 다이옥산 (350 mL) 중의 7-(5-브로모-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (34.9 g, 85.7 mmol, 1.00 eq) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (43.5 g, 171 mmol, 2.00 eq)의 용액에, KOAc (25.2 g, 257 mmol, 3.00 eq) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (9.02 g, 12.9 mmol, 0.150 eq)를 첨가하여, 혼합물을 N₂ 하에 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔로 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 조생성물을 역상 HPLC (TFA 조건)로 정제하였다. 원하는 생성물 (13.3 g, 25.5 mmol, 29.8% 수율, TFA)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: 생성물: m/z = 364.0 (M+H)⁺

단계 5: 다이옥산 (200 mL) 중의 2,5-다이브로모-1,3,4-티아다이아졸 (20.0 g, 82.0 mmol, 1.00 eq) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (18.3 g, 98.4 mmol, 1.20 eq)의 용액에, DIEA (21.2 g, 164 mmol, 28.5 mL, 2.00 eq)를 첨가한 후에, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 여과하여, 필터 케이크를 아세트산에틸 (50.0 mL * 2)로 세정하고, 여과액을 염수 (200 mL * 2)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. tert-부틸 4-(5-브로모-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (31.8 g, 조제)를 적색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 294.8(M+H)⁺

단계 6: N₂ 하에 다이옥산 (315 mL) 중의 (6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-3-일)보론산 (6.00 g, 11.5 mmol, 1.00 eq, TFA) 및 tert-부틸 4-(5-브로모-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (4.23 g, 12.1 mmol, 1.05 eq)의 용액에, Pd(OAc)₂ (518 mg, 2.3 mmol, 0.200 eq), Xantphos (2.67 g, 4.6 mmol, 0.400 eq) 및 Cs₂CO₃ (9.39 g, 28.8 mmol, 2.50 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세트산에틸 (200 mL * 3)로 세정하여, 수집하였다. 여과액을 여과하여, 필터 케이크를 수집하고, 여과액을 물 (500 mL * 2)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, tert-부틸 4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (6.00 g, 8.7 mmol, 75% 수율)를 황색 고체로서 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 7: HCl/EtOAc (4.00 M, 52.4 mL, 24.2 eq) 및 EtOAc (20.0 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (6.00 g, 8.7 mmol, 1.00 eq)의 혼합물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 얻어진 필터 케이크를 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 생성물 (4.06 g, 7.2 mmol, 82.6% 수율)의 HCl 염을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 488.4 (M+H)⁺. ¹H NMR: (400 ㎒, D₂O) δ 8.52 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.99 - 4.03 (m, 2H), 3.91 - 3.95 (m, 4H), 3.74 (t, J = 20.0 ㎐, 2H), 3.48 - 3.52 (m, 4H), 2.12 (d, J = 11.2 ㎐, 2H), 1.66 - 1.78 (m, 2H).

중간체 B : 7-(4-(아이소프로필아미노-5-(5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

중간체 B를 단계 1의 아이소프로필-아민 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용하여, 중간체 A와 유사한 방법으로 제조하여, 표제 생성물의 HCl 염을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 446.2 (M+H)⁺. ¹H NMR: (400 ㎒, MeOD) δ 8.77 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.69 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.24 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.32 - 4.29 (m, 1H), 3.97 - 3.94 (d, J = 10.4 ㎐, 4H), 3.48 - 3.44 (d, J = 14.4 ㎐, 4H), 1.48 (d, J = 6.4 ㎐, 6H).

중간체 B : 대체 경로:

단계 1: n-부탄올 (83 mL, 0.51M) 중의 2-브로모-1,3,4-티아다이아졸 (7.29 g, 42.4 mmol, 1.0 eq) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (19.75 g, 106 mmol, 2.5 eq)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (29.56 mL, 169,68 mmol, 4.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 조물질을 헥산 중의 EtOAc (0 내지 70% 구배)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 담적색 고체 (9.93 g, 86% 수율)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M-tBu]⁺=215.26. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.84 (s, 1H), 3.46 (m, 8H), 1.42 (s, 9H).

단계 2: 7-{5-브로모-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (5.50 g, 15.4 mmol, 1.0 eq), tert-부틸 4-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.95 g, 13.9 mmol, 0.9 eq), 아세트산팔라듐(II) (0.173 g, 0.8 mmol, 0.05 eq), CuI (0.294 g, 1.5 mmol, 0.10 eq), Xantphos (0.893 g, 1.54 mmol, 0.1 eq) 및 Cs₂CO₃ (10.06 g, 30.88 mmol, 2.0 eq)를 자석 교반기를 갖춘 압력 용기에 넣은 다음에, 다이메톡시에탄 (250 mL, 0.061 M)을 넣고, 진공으로 탈가스하여, 아르곤 (5x)으로 다시 채웠다. 반응 혼합물을 105℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 DCM/EtOAc (구배 0 내지 30%)로 용리하는 FC로 정제한 후에, 96% EtOH로 재결정하여, tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고체 (2.271 g, 27% 수율)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=546.70. ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 8.76 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.02 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.99 (h, J = 6.4 ㎐, 1H), 3.63 (s, 8H), 1.51 (s, 9H), 1.43 (d, J = 6.4 ㎐, 6H).

단계 3: tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (2.27 g, 4.2 mmol, 1.0 eq) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (6.57 mL, 62.4 mmol, 15 eq)을 마이크로파 반응기에 넣고, 140℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 MeOH/DCM으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (1.615 g, 87% 수율)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=446.03. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.83 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.55 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.83 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.92 (h, J = 6.4 ㎐, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 4H), 2.88 - 2.79 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.3 ㎐, 6H).

중간체 C : 7-(4-(메틸아미노)-5-(5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: NMP (300 mL) 중의 2-브로모-4-플루오로피리딘(30.0 g, 170 mmol, 1.00 eq)의 용액에, 메탄아민 하이드로클로라이드 (13.8 g, 204 mmol, 1.20 eq) 및 DIEA (66.1 g, 511 mmol, 89.1 mL, 3.00 eq)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (600 mL)에 부어, DCM (200 mL * 5)으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 용액 (200 mL * 6)으로 세정하였다. 이어서, 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 2-브로모-N-메틸피리딘-4-아민 (29.2 g, 조제)을 황색 액체로서 얻어, 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z = 188.9(M+H)⁺

단계 2: DME (250 mL) 중의 2-브로모-N-메틸피리딘-4-아민(19.2 g, 102 mmol, 1.00 eq)의 용액에, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (31.7 g, 118 mmol, 1.15 eq), XPhos Pd G₃ (9.60 g, 11.3 mmol, 0.110 eq) 및 K₃PO₄ (2.00 M, 102 mL, 2.00 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH =50/1 내지 10/1)로 정제하여, 7-(4-(메틸아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (16.9 g, 67.5 mmol, 65.7% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 250.0(M+H)⁺

단계 3: DCM (355 mL) 및 ACN (355 mL) 중의 7-(4-(메틸아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (16.9 g, 67.5 mmol, 1.00 eq)의 용액에, DCM (177 mL) 및 ACN (177 mL) 중의 NBS (10.6 g, 59.4 mmol, 0.88 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 25℃에서 30분간 석유 에테르 (30.0 mL)로 트리튜레이션(trituration)하여, 7-(5-브로모-4-(메틸아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (28.4 g, 75.0 mmol)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 329.9(M+H)⁺

단계 4: N₂ 하에 다이옥산 (242 mL) 및 DMF (121 mL) 중의 7-(5-브로모-4-(메틸아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴(24.2 g, 63.9 mmol, 1.00 eq)의 용액에, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (32.5 g, 127 mmol, 2.00 eq), KOAc (18.8 g, 191 mmol, 3.00 eq) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (6.71 g, 9.6 mmol, 0.150 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 kieselguhr를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1% TFA 조건)로 정제하여, (6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)보론산 (12.93 g, 29.7 mmol, 46.4% 수율, TFA)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 293.9 (M+H)⁺

단계 5: N₂ 하에 다이옥산 (210 mL) 중의 (6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)보론산 (4.00 g, 9.2 mmol, 1.00 eq, TFA)의 용액에, tert-부틸 4-(5-브로모-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.39 g, 9.6 mmol, 1.05 eq), Cs₂CO₃ (7.47 g, 22.9 mmol, 2.50 eq), Xantphos (2.12 g, 3.67 mmol, 0.40 eq) 및 Pd(OAc)₂ (412 mg, 1.8 mmol, 0.20 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 직접 여과하여, 필터 케이크를 DCM (30.0 mL)으로 세정하고, 여과액을 진공 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 25℃에서 30분간 EtOAc (30.0 mL)로 트리튜레이션하여, tert-부틸 4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (5.60 g, 조제)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 518.1 (M+H)⁺. ¹H NMR: (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.53 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.62 (d, J = 1.6 ㎐, 8H), 3.12 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 1.49 (s, 9H).

단계 6: EtOAc (28.0 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(5.60 g, 10.8 mmol, 1.00 eq)의 용액에, HCl/ EtOAc (4.00 M, 28.0 mL, 10.3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 DCM (50.0 mL)으로 세정하여, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 prep-HPLC (염기성 조건)로 정제하여, 7-(4-(메틸아미노)-5-(5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (1.13 g, 2.6 mmol, 24.2% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 418.0 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.83 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 3.45 (t, J = 4.8 ㎐, 4H), 3.06 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 2.83 (t, J = 5.2 ㎐, 4H).

중간체 C : 대체 경로

단계 1: 2-브로모-4-플루오로-피리딘 (25.0 g, 0.142 mol, 1.0 eq)의 혼합물에, 메탄올 중의 메틸아민 (9.8 M) (142 ml, 1.42 mol, 10 eq)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 80℃로 가열하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 모든 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시키고, EtOAc에 용해시키고, 수세하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 2-브로모-N-메틸피리딘-4-아민 (25 g, 89% 수율)을 얻었다. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ), δ: 7.77 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 6.98 - 6.78 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 2.69 (d, J = 4.9 ㎐, 3H). LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 188.94.

단계 2: 무수 다이메톡시에탄 (80 ml, 0.4 M) 중의 2-브로모-N-메틸피리딘-4-아민 (6.0 g, 32.1 mmol, 1.0 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (12.09 g, 44.9 mmol, 1.4 eq) 및 Xphos G3 (2.17 g, 2.6 mmol, 0.08 eq)의 용액에, 2M K₃PO₄ 수용액 (32.1 ml, 64.2 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분간 탈가스한 다음에, 하룻밤 동안 격렬하게 교반하면서 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 감압 하에 증발 건조시켰다. 얻어진 조잔류물을 다이클로로메탄 중의 메탄올 (0 내지 10%)을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여, 7-[4-(메틸아미노)-2-피리딜]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴을 황색 고체 (6.1 g, 76% 수율)로서 얻었다. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ), δ: 8.79 (d, J = 2.2 ㎐, 1H,), 8.64 (d, J = 2.2 ㎐, 1H,), 8.19 (d, J = 5.6, 1H,), 7.87 (d, J = 2.3, 1H,), 7.76 (d, J = 4.7 ㎐, 1H,), 7.08 (d, J = 4.7, 1H,), 6.80 (d, J = 5.0, 1H,), 6.45 (m, 1H,), 2.77 (d, J = 4.8 ㎐, 3H). LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 250.36.

단계 3: 7-[4-(메틸아미노)-2-피리딜]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (5.3 g, 20.1 mmol, 1.0 eq)을 아세토니트릴 (65 ml, 0.3 M) 및 다이클로로메탄 (20 ml, 0.7 M)에 용해시키고, N-브로모석신이미드 (3.57 g, 20.1 mmol, 1.0 eq)를 실온에서 한 번에 첨가하였다. 반응물을 주위 조건에서 30분간 교반하였다. 반응 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후에, 혼합물을 감압 하에 증발시켜, 얻어진 잔류물을 다이클로로메탄 중의 0 내지 5% 아세트산에틸을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여, 7-(5-브로모-4-(메틸아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴을 황색 고체 (5.95 g, 88% 수율)로서 얻었다. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ), δ: 8.80 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.45 (q, J = 4.3 ㎐, 1H), 2.90 (d, J = 4.7 ㎐, 3H). LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 330.16.

단계 4: tert-부틸 4-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 중간체 B (대체 경로)의 단계 1에서와 동일한 방법으로 제조하였다. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ), δ: 8.84 (s, 1H), 3.46 (s, 8H), 1.42 (s, 9H). LCMS: ESI(+)[M+2H]⁺= 272.16.

단계 5: 7-[5-브로모-4-(메틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (0.5 g, 1.52 mmol, 1.0 eq), 아세트산팔라듐(II) (0.051 g, 0.23 mmol, 0.15 eq), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐 (0.26 g, 0.5 mmol, 0.3 eq), 탄산세슘 (0.1 g, 3.1 mmol, 2.0 eq) 및 요오드화제1구리 (0.087 g, 0.5 mmol, 0.3 eq)를 오븐 건조된 스크류캡 바이알에 넣고, tert-부틸 4-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.434 g, 1.5 mmol, 1 eq) 및 무수 다이옥산 (25.39 ml, 0.06 M)을 이것에 첨가하였다. 반응 튜브를 20분간 아르곤으로 탈가스하고 다시 채우고, 밀봉하여, 105℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에 (UPLC로 확인됨), 모든 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시키고, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중의 0 내지 31% 아세트산에틸)로 정제하여, tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(메틸아미노)-피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트를 황색 결정성 고체 (0.57 g, 61% 수율)로서 얻었다. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ), δ: 8.83 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.54 (s, 8H), 3.06 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 1.44 (s, 9H). LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 518.64.

단계 6: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (0.769 ml, 7.3 mmol, 15 eq) 중의 tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(메틸아미노)-피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.5 mmol, 1 eq)의 용액을 MW로 3시간 동안 14℃로 가열하였다. 그 후에, 모든 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 남아있는 잔류물을 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중의 0 내지 7% 메탄올)로 정제하여, 표제 생성물을 황색 고체 (0.15 g, 73% 수율)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 418.06. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ), δ: 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.54 - 8.42 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.46 (s, 4H), 3.06 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.84 (s, 4H), 2.61 (m, 1H).

중간체 D : 7-[5-(5-{4-포르밀바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: 무수 THF (324.5 mL, 0.04 M) 중의 메틸 4-(5-{6-클로로-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (6 g, 13 mmol, 1 eq)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -15℃로 냉각시키고, DIBAL-H (THF 중의 1.0 M 용액 38.96 mL, 39 mmol, 3 eq)로 처리하였다. 30분 후에, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온까지 가온시켜, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (40 mL)를 첨가하여 켄칭(quenching)하고, 20분간 격렬하게 교반한 후에, 포화 로셀 염(Rochelle salt) 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10%, 아세톤/DCM)로 정제하여, [4-(5-{6-클로로-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)바이사이클로[2.2.2]-옥탄-1-일]메탄올을 회백색 고체 (3.65 g, 65% 수율)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 435.54. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ), δ: 8.91 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 3.86 (m, 3H), 3.52 (t, J = 11.0 ㎐, 2H), 3.14 (dd, J = 20.1, 5.3 ㎐, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 8H), 1.55 - 1.39 (m, 8H).

단계 2: 무수 다이옥산 (212 mL, 0.04 M) 중의 [4-(5-{6-클로로-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)바이사이클로[2.2.2]-옥탄-1-일]메탄올 (3.78 g, 8.3 mmol, 1.0 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (2.70 g, 9.9 mmol, 1.2 eq) 및 Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (1.69 g, 2.1 mmol, 0.25 eq)의 용액에, 2M K₂CO₃ 수용액 (8.5 ml, 16.6 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 30분간 탈가스한 다음에, 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하여, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM/MeOH (1:1)로 세정하여, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조물질을 플래시 크로마토그래피 (DCM/아세톤)로 정제하여, [4-(5-{6-클로로-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]메탄올 (3.3 g, 73% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 542.67. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ), δ: 8.84 (m, 3H), 8.69 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.46 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 3.94 (d, J = 15.3 ㎐, 3H), 3.60 (t, J = 10.2 ㎐, 2H), 3.11 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 2.11 - 1.88 (m, 9H), 1.49 (s, 8H).

단계 3: DCM (609 mL, 0.01 M) 중의 [4-(5-{6-클로로-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]메탄올 (3.3 g, 6.1 mmol, 1 eq)의 용액에, 데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane; 3.36 g, 8.0 mmol, 1.3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 20% Na₂S₂O₃ 수용액 및 포화 NaHCO₃ 수용액으로 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 수층이 투명해질 때까지 교반하였다. 그 다음에, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO₃ 수용액, 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 Et₂O로 트리튜레이션하여, 여과하고, 필터에서 DCM/Et₂O (1:1), Et₂O 및 펜탄의 혼합물으로 세정하여, 표제 화합물 (2.8 g, 84% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=540.20. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ), δ: 9.49 (s, 1H), 8.90 - 8.73 (m, 3H), 8.70 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.95 (d, J = 11.7 ㎐, 3H), 3.60 (t, J = 10.3 ㎐, 2H), 2.18 - 1.96 (m, 8H), 1.78 (d, J = 8.1 ㎐, 6H), 1.60 (q, J = 11.9, 9.9 ㎐, 2H).

중간체 E : 4- [5- (6-{3- 시아노피롤로[1,2-b]피리다진 -7-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산

단계 1: DIPEA (220 ml, 1.26 mol, 2.6 eq)를 ACN (486 ml, 1 M) 중의 냉각된 메틸 4,6-다이클로로니코티네이트 (100 g, 485 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에 첨가하였다. 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (65 ml, 631 mmol, 1.3 eq)을 적가하여, 혼합물을 70℃에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과하여, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 헥산으로 재결정하여, 메틸 6-클로로-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-카르복실레이트 (124.8 g, 92% 수율)를 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 272.25. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ: 8.54 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.48 (td, J = 11.4, 2.0 ㎐, 2H), 1.90 (d, J = 10.7 ㎐, 2H), 1.46 (qd, J = 11.1, 4.5 ㎐, 2H).

단계 2: EtOH (246 mL) 중의 메틸 6-클로로-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-카르복실레이트 (40 g, 147.7 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 하이드라진 일수화물 65% wt (88 mL, 1.18 mol, 8.0 eq)를 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 다음에, 톨루엔으로 수회 공증발시켰다. 잔류물을 50℃ 및 5 mBar에서 하룻밤 동안 건조시켜, 6-클로로-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-카르보하이드라자이드 (37.6 g, 89% 수율)를 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 272.05. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ: 9.87 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.58 - 3.39 (m, 2H), 1.89 (d, J = 12.1 ㎐, 2H), 1.39 (qd, J = 10.7, 4.2 ㎐, 2H).

단계 3: DMF (460 mL) 중의 모노메틸-1,4-사이클로헥산다이카르복실레이트 (31 g, 146 mmol, 1.1 eq)의 용액에, DIPEA (70 ml, 399 mmol, 3.0 eq) 및 HATU (60.7 g, 159.6 mmol, 1.2 eq)를 첨가한 다음에, 6-클로로-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-카르보하이드라자이드 (37.6 g, 133 mmol, 1.00 eq)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 얼음 (600 mL)으로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NaHCO₃ 수용액, KHSO₄ 수용액, 물, 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 DCM/MeOH (0 내지 10%)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 4-(N'-{6-클로로-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-카르보닐}하이드라진카르보닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (45 g, 72% 수율)를 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 465.5. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ: 10.30 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.10 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.17 (d, J = 4.0 ㎐, 2H), 1.88 (d, J = 10.8 ㎐, 2H), 1.76 (s, 12H), 1.49 - 1.30 (m, 2H).

단계 4: 격렬하게 교반하면서 40℃에서 무수 THF (0.06 M) 중의 메틸 4-(N'-{6-클로로-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-카르보닐}하이드라진카르보닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (45 g, 1 eq)의 용액에, 로손 시약 (1.5 eq)을 조금씩 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 얻어진 용액을 K₂CO₃ 수용액으로 세정하고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 크로마토그래피 (DCM 중의 EtOAc, 0 내지 10%)로 정제하여, 메틸 4-(5-{6-클로로-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (15.6 g, 35% 수율)를 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 463.6. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ: 8.89 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.98 - 3.71 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (t, J = 10.1 ㎐, 2H), 2.09 - 1.77 (m, 14H), 1.58 - 1.38 (m, 2H).

단계 5: 메틸 4-(5-{6-클로로-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (5 g, 10.8 mmol, 1.0 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (3.78 g, 14 mmol, 1.3 eq) 및 CsOAc (6.4 g, 32.4 mmol, 3 eq)를 무수 THF (216 ml, 0.05 M)에 용해시켰다. 용액을 아르곤으로 15분간 탈가스하고, 다이클로로메탄과의 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 복합체 (2.22 g, 2.7 mmol, 0.25 eq)를 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고, 90℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, DCM 및 MeOH로 세정하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 내지 50%, DCM 중의 ACN)로 정제하여, 메틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (5.1 g, 80% 수율)를 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 570.69. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ: 8.86 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.81 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 3H), 3.67-3.45 (m, 5H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.80 (m, 12H), 1.60 (q, J = 10.1 ㎐, 2H).

단계 6: 피리딘 (72 ml, 0.1 M) 중의 메틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (4.1 g, 7.2 mmol, 1 eq)의 용액에, 요오드화리튬 (9.73 g, 72 mmol, 10 eq)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 150℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 등몰량의 묽은 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 15%, IPA/DCM)로 정제하여, 표제 화합물 (1.25 g, 30% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=556.20. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ: 12.22 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.96 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.08 (s, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.60 (t, J = 10.2 ㎐, 2H), 2.16 - 1.78 (m, 14H), 1.75 - 1.56 (m, 2H).

중간체 F : 7-[5-(5-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(옥산-4-일아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 출발 물질로서 tert-부틸 4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 T에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따라 합성하였다. LCMS C₂₆H₂₇N₉OS 요구치: 513.2, 실측치: m/z = 514.3 [M+H]⁺.

중간체 G : 7-[5-(5-{2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(메틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: 다이옥산 (15 mL, 0.21 M) 중의 2,5-다이브로모-1,3,4-티아다이아졸 (970 mg, 4.0 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (990 mg, 4.4 mmol, 1.1 eq) 및 DIPEA (1.038 ml, 4.6 mmol, 1.5 eq)의 현탁액을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 조물질을 헥산/EtOAc로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 화합물을 황색 오일 (1.54 g, 96% 수율)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=391.3. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 3.83 (s, 4H), 3.31 - 3.21 (m, 4H), 1.75 - 1.62 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).

단계 2: 압력 용기에서 7-[5-브로모-4-(메틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (1.5 g, 4.6 mmol, 1.0 eq)을 다이옥산 (25 ml)에 용해시킨 다음에, 비스(피나콜라토)다이보론 (1.39 g, 5.49 mmol, 1.2 eq) 및 KOAc (0.89 g, 9.14 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 7분간 스파징하고, Pd(dppf)Cl₂·DCM (0.375 g, 0.46 mmol, 0.1 eq)을 첨가한 후에, 추가로 스파징하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 예열된 오일욕에 옮기고, 90℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. UPLC는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 케이크를 통해 여과하여, 증발 건조시켰다. 조물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=294.2.

단계 3: 압력 용기에서 다이옥산 (13 ml, 0.2 M) 중의 tert-부틸 2-(5-브로모-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (1.377 g, 2.57 mmol, 1.0 eq) 및 7-[4-(메틸아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (1.0 g, 2. mmol, 1.0 eq)의 용액에, 탄산세슘 (2.09 g, 6.42 mmol, 2.5 eq) 및 아세트산팔라듐(II) (0.115 g, 0.51 mmol, 0.2 eq)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 7분간 스파징한 다음에, Xantphos (0.59 g, 1.03 mmol, 0.4 eq)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 추가로 3분간 탈가스한 다음에, 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 케이크를 통해 여과하여, 증발 건조시켰다. 조물질을 DCM/MeOH (0 내지 10%)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물 0.415 g (29% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=558.8. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.06 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 1.75 (t, J = 5.6 ㎐, 4H), 1.40 (s, 9H).

단계 4: 밀봉 반응기에서 tert-부틸 2-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 (0.2 g, 0.36 mmol, 1.0 eq)를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (1.13 mL, 30 eq)에 용해시키고, 150℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브에 두었다. UPLC는 출발 물질의 완전 탈보호를 나타내었다. 용매를 증발 건조시키고, 고체를 Et₂O로 트리튜레이션하여, 원하는 생성물 146 mg (87% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 458.08. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.06 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 2.63 (t, J = 5.4 ㎐, 4H), 1.87 - 1.60 (m, 4H).

중간체 H : 7-(5-(5-([4,4'-바이피페리딘]-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(메틸아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 출발 물질로서 tert-부틸 4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 [4,4'-바이피페리딘]-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 T에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따라 합성하였다. LCMS C₂₆H₂₉N₉S 요구치: 499.2, 실측치: m/z = 500.4 [M+H]⁺.

중간체 I : 7-[4-(메틸아미노)-5-{5-[(1r,4r)-4-(메틸아미노)사이클로헥실]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: 메틸 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로헥산카르복실레이트 (3.0 g, 11.66 mmol, 1.0 eq)를 DMF (20 ml, 0.6M)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에, NaH (0.536 g, 13.99 mmol, 1.2 eq)를 첨가하여, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 요오드화메틸 (1.09 ml, 17.49 mmol, 1.5 eq)을 첨가한 다음에, 냉각욕을 제거하여, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. TLC는 새로운 스폿(spot)의 형성을 보여주었고, 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 조물질을 헥산:EtOAc로 정제하여, 원하는 생성물 1.4 g (44% 수율)을 얻었다. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 3.58 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.25 (tt, J = 11.7, 3.6 ㎐, 1H), 1.94 (dt, J = 12.3, 2.6 ㎐, 2H), 1.60 - 1.41 (m, 4H), 1.38 (d, J = 1.6 ㎐, 12H).

단계 2: 메틸 (1r,4r)-4-{[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노}사이클로헥산-1-카르복실레이트 (1.3 g, 4.79 mmol, 1.0 eq)를 THF (18 ml, 0.27 M)에 용해시킨 다음에, LiOH 용액 (4.8 ml, 4.79 mmol, 2.0 eq)을 첨가하여, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후에, 다른 부분의 LiOH (2.4 ml, 2.39 mmol, 1.0 eq)를 첨가하여, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 포화 KHSO₄ 용액으로 pH<5로 켄칭하고, DCM으로 추출하여, 1.18 g (96% 수율)의 원하는 생성물을 유리산으로서 얻었다. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 3.90- 3.52 (m, 1H) 2.65 (s, 3H), 2.13 (tt, J = 11.7, 3.6 ㎐, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.66 - 1.45 (m, 4H), 1.39 (d, J = 1.2 ㎐, 11H).

단계 3: DMF (10 mL) 중의 6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-카르보하이드라자이드 (0.84 g, 0.7975 mmol, 1.0 eq) 및 (1r,4r)-4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}사이클로헥산-1-카르복실산 (1.19g, 4.61 mmol, 1.1 eq)의 용액에, DIPEA (2.2 ml, 12.56 mmol, 3.0 eq) 및 HATU (1.91 g, 5.02 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. UPLC는 원하는 생성물의 덩어리를 보여주었다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 DCM:MeOH (0 내지 10%)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물 1.18 g (64% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=440.6. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.30 (s, 1H), 9.78 (s, 1H),8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.82 (d, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.13 (tt, J = 11.7, 3.6 ㎐, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.66 - 1.45 (m, 4H), 1.39 (d, J = 1.2 ㎐, 12H).

단계 4: 건조 톨루엔 (50 mL, 0.05 M) 중의 tert-부틸 N-메틸-N-[(1r,4r)-4-{N'-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-카르보닐]하이드라진카르보닐}사이클로헥실]카르바메이트 (1.18 g, 2.68 mmol, 1.0 eq)의 현탁액에, 로손 시약 (1.20 g, 2.95 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 교반한 다음에, 물로 켄칭하여, 포화 NaHCO₃ 용액으로 세정하고, DCM으로 추출하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 정제하여, 원하는 생성물 0.7 g (60% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=438.6. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.66 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 2.98 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.21 (d, J = 10.3 ㎐, 2H), 1.69 (d, J = 7.4 ㎐, 6H), 1.41 (s, 9H).

단계 5: 무수 다이옥산 (30 ml) 중의 tert-부틸 N-메틸-N-[(1r,4r)-4-{5-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}사이클로헥실]카르바메이트 (0.7 g, 1.6 mmol, 1.0 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (0.6 g, 2.23 mmol, 1.4 eq) 및 Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (0.328 g, 0.4 mmol, 0.25 eq)의 용액에, 2M K₂CO₃ (1.6 ml, 3.2 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 2 내지 3분간 탈가스한 다음에, 120℃로 가열하고, 하룻밤 동안 교반하였다. UPLC는 출발 물질의 완전 전환을 나타내었다. 얻어진 용액을 MeOH로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 DCM:MeOH (0 내지 10%)로 용리되는 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물 0.7 g (80% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=546.1. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.85 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.74 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.71 - 8.58 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.09 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 1.76 - 1.53 (m, 6H), 1.42 (s, 9H).

단계 6: 밀폐 컵 반응기에서 tert-부틸 N-메틸-N-[(1r,4r)-4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]사이클로헥실]카르바메이트 (0.67 g, 1.23 mmol, 1.0 eq)를 헥사플루오로-2-프로판올 (4.0 ml, 30.0 eq)에 용해시키고, 150℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브에 두었다. UPLC는 출발 물질의 완전 탈보호를 나타내었다. 용매를 증발 건조시켜, 원하는 생성물 0.54 g (99% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=444.97. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.84 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.68 - 8.47 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.09 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 4H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.70 - 1.49 (m, 3H), 1.33 - 1.11 (m, 2H).

중간체 J : 7-[4-(메틸아미노)-5-{5-[4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 출발 물질로서 tert-부틸 4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 T에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따라 합성하였다. LCMS C₂₅H₂₈N₁₀S 요구치: 500.2, 실측치: m/z = 501.4 [M+H]⁺.

중간체 K : 7-(5-(5-(4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(메틸아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: 0℃에서 ACN (1000 mL) 중의 메틸 4,6-다이클로로니코티네이트(95.0 g, 461 mmol, 1.00 eq)의 용액에, 메틸아민 (288 g, 2.32 mol, 25% 순도, 5.03 eq)을 서서히 첨가하여, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안, 이어서 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세트산에틸 (500 mL * 3)로 추출하여, 합한 유기층을 염수 (500 mL * 2)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 석유 에테르: 아세트산에틸 = 20:1-10:1, R_f = 30)로 정제하였다. 원하는 생성물 (39.0 g, 184 mmol, 40.0% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 201.1 (M+H)⁺.

단계 2: EtOH (300 mL) 중의 메틸 6-클로로-4-(메틸아미노)니코티네이트 (39.0 g, 184 mmol, 1.00 eq)의 용액에, NH₂NH₂.H₂O (86.6 g, 1.47 mol, 84.1 mL, 7.97 eq)를 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 아세트산에틸 (500 mL * 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (500 mL * 4)로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 석유 에테르/ 아세트산에틸=15:1 (600 mL)로 트리튜레이션하였다. 원하는 생성물 (27.0 g, 120 mmol, 65.2% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 201.2 (M+H)⁺

단계 3: 25℃에서 DMF (100 mL) 중의 6-클로로-4-(메틸아미노)니코티노하이드라자이드 (8.00 g, 35.6 mmol, 1.00 eq) 및 4-(((l1-메틸)(l1-옥시다닐)보라닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (10.5 g, 39.2 mmol, 1.10 eq)의 용액에, DIEA (13.8 g, 107 mmol, 18.6 mL, 3.00 eq) 및 HATU (16.2 g, 42.8 mmol, 1.20 eq)를 첨가하여, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부어, 아세트산에틸 (100 mL * 3)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (100 mL * 3), 염수 (200 mL)로 세정하여, 건조시키고, 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 prep-HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물 (15.0 g, 32.0 mmol, 89.7% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 452.4 (M+H)⁺

단계 4: THF (300 mL) 중의 N'-(4-(((l1-메틸)(l1-옥시다닐)보라닐)아미노)바이사이클로[2.2.2] 옥탄-1-카르보닐)-6-클로로-4-(메틸아미노)니코티노하이드라자이드 (15.0 g, 32.0 mmol, 1.00 eq)의 용액에, 로손 시약 (14.2 g, 35.2 mmol, 1.10 eq)을 첨가하여, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 prep-HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물 (4.30 g, 9.33 mmol, 29.1% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 450.3 (M+H)⁺

단계 5: N₂ 하에 DME (4.00 mL) 중의 tert-부틸 (4-(5-(6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트 (3.80 g, 8.44 mmol, 1.00 eq), (3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)보론산 (2.37 g, 12.67 mmol, 1.50 eq) 및 K₃PO₄ (2 M, 8.44 mL, 2.00 eq)의 용액에, Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (689 mg, 844 μmol, 0.10 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 DCM (80.0 mL * 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (100 mL)로 세정하여, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 석유 에테르/ 아세트산에틸 = 10/1 내지 DCM/ 아세트산에틸 = 1/1)로 정제하여, 잔류물을 얻었다. 다이옥산 (20 mL) 중의 잔류물 및 HCl/다이옥산 (4 M, 4.00 mL, 4.53 eq)을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. EtOAc (20.0 mL) 중의 잔류물을 30분간 90℃로 가열하고, 3회 여과하여, 7-(5-(5-(4-아미노바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(메틸아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (1.67 g, 3.22 mmol, 33.7% 수율, HCl)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 557.2

중간체 L : 7-[5-(5-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(메틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: 무수 다이옥산 (21.53 ml, 0.2 M) 중의 2,5-다이브로모-1,3,4-티아다이아졸 (1.05 g, 4.31 mmol, 1.0 eq), 8-Boc-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 (1.005 g, 4.73 mmol, 1.1 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.125 ml, 6.46 mmol, 1.5 eq)의 교반 현탁액을 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하여, 유기상을 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 조물질을 EtOAc/헥산 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 7-[5-브로모-4-(메틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴을 황색 오일 (0.819 g, 2.18 mmol, 71%)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 337.3. ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 4.37 (s, 2H), 3.72 - 3.26 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.50 (d, J = 0.8 ㎐, 9H).

단계 2: 압력 반응기에서 7-[5-브로모-4-(메틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (1.5 g, 4.57 mmol, 1.0 eq)을 다이옥산 (25 ml, 0.18 M)에 용해시킨 다음에, 비스(피나콜라토)다이보론 (1.39 g, 5.49 mmol, 1.2 eq) 및 KOAc (1.39 g, 14.17 mmol, 3.1 eq)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 수분간 스파징하고, Pd(dppf)Cl₂·DCM (0.373 g, 0.46 mmol, 0.1 eq)을 첨가한 후에, 스파징을 반복하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 예열된 오일욕에 옮기고, 90℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 증발 건조시켰다. 조물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 3: 다이옥산 (40 ml, 0.04M) 중의 7-[4-(메틸아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (0.58 g, 1.55 mmol, 1.0 eq), tert-부틸 3-(5-브로모-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.638 g, 1.70 mmol, 1.1 eq)의 용액에, Cs₂CO₃ (1.26 g, 3.86 mmol, 2.5 eq) 및 Xantphos (0.358 g, 0.62 mmol, 0.4 eq)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 수분간 스파징한 다음에, Pd(OAc)₂ (0.069 g, 0.31 mmol, 0.2 eq)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 2 내지 3분간 탈가스한 다음에, 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 증발 건조시켰다. 조물질을 DCM/MeOH (0 내지 10%)로 용리하는 FC로 정제하였다. 주요 분획을 DCM/MeOH (0 내지 10%)로 용리하는 pTLC로 재정제하고, 최종적으로 Et₂O로 트리튜레이션하여, 원하는 생성물 0.190 g (23% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 544.77. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ: 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 2.3 ㎐, 1 H), 8.51 - 8.43 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.67 (d, J = 11.8 ㎐, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.06 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 1.91 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 1.75 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.44 (s, 9H).

단계 4: 압력 용기에서 tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.120 g, 0.22 mmol, 1.0 eq)에, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (0.7 ml, 30 eq)을 첨가하여, 마이크로웨이브에서 2.5시간 동안 150℃로 가열하였다. 용매를 증발 건조시키고, Et₂O로 트리튜레이션하여, 표제 화합물 0.080 g (82% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=444.05. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ: 8.83 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.06 (m, 3H), 1.70 (dd, J = 9.8, 6.7 ㎐, 4H).

중간체 M : 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]사이클로헥산-1-카르복실산 하이드로클로라이드

단계 1: DMF (175 mL, 0.285 M) 중의 6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-카르보하이드라자이드 (10.0 g, 49.84 mmol, 1.0 eq) 및 4-(메톡시카르보닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (11.63 g, 54.83 mmol, 1.1 eq)의 용액에, DIPEA (149.53 mmol, 26 mL, 3.0 eq) 및 HATU (22.74 g, 59.81 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물 (600 mL)로 켄칭하여, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO₃ 수용액, KHSO₄ 수용액, 물, 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 휘발성 물질의 증발 후에, 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH)로 정제하여, 메틸 4-{N'-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-카르보닐]하이드라진카르보닐}바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트를 백색 고체 (15.6 g, 79% 수율)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 395.62. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆), δ: 10.23 (1 H, s), 9.48 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 8.14 (1 H, br. q, J 5.1), 6.66 (1 H, s), 3.59 (3 H, s), 2.82 (3 H, d, J 4.9), 1.76 (12 H, m).

단계 2: 아르곤 하에 메틸 4-{N'-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-카르보닐]하이드라진카르보닐} 바이사이클로-[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (5.0 g, 12.66 mmol,1 eq)를 THF (250 mL, 0.05 M)에 용해시켰다. 용액을 40℃까지 가온시키고, P₂S₅ (4.22 g, 18.99 mmol, 1.5 eq)를 격렬하게 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 그 다음에, 얻어진 현탁액을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다 (UPLC로 조절됨). 완료 후에, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 K₂CO₃ 용액으로 세정하였다. 수층을 분액 깔때기로 제거하고, 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 FC (DCM/EA)로 정제하여, 4-{5-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}사이클로헥산-1-카르복실레이트 (2.66 g, 53% 수율)를 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 393.4. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆), δ: 8.66 (1 H, br. q, J 5.2), 8.38 (1 H, s), 6.82 (1 H, s), 3.61 (3 H, s), 2.97 (3 H, d, J 4.9), 2.05 - 1.94 (6 H, m), 1.94 - 1.82 (6 H, m).

단계 3: THF (218 ml, 0.05 M) 중의 메틸 4-{5-[6-클로로-4-(메틸아미노) 피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}사이클로헥산-1-카르복실레이트 (4.04 g, 10.9 mmol, 1.0 eq), 아세트산세슘 (5.2 g, 27.2 mmol, 2.5 eq) 및 Pd(dppf)Cl₂·DCM (1.74 g, 2.2 mmol, 0.2 eq)을 포함하는 아르곤으로 플러싱된 플라스크에, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (4.401 g, 16.35 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 진공 중에서 농축시키고, 다이클로로메탄에 재용해시켜, 실리카 겔에 침착시켰다. 얻어진 고체를 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 아세토니트릴 0 내지 10% 구배)로 정제하여, 메틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]사이클로헥산-1-카르복실레이트를 황색 결정성 고체 (2.9 g, 56% 수율)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 474.60. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ), δ: 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.62 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 8.22 - 8.12 (m, 1H), 7.87 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.19 (s, 1H), 3.08 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.42 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 2.19 (d, J = 10.3 ㎐, 2H), 2.03 (d, J = 10.7 ㎐, 2H), 1.59 (q, J = 12.3, 11.2 ㎐, 4H).

단계 4: 건조 피리딘 (61.2 ml, 0.1 M) 중의 메틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]사이클로헥산-1-카르복실레이트 (2.9 g, 6.1 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 요오드화리튬 (8.3 g, 61.2 mmol, 10 eq)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 완료될 때까지 150℃에서 교반하였다 (UPLC 조절을 이용하여, 24 내지 48시간). 그 후에, 얻어진 혼합물을 등몰량의 묽은 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 2-프로판올 0 내지 20% 구배)로 정제하여, 목적 화합물을 황색 고체 (3.1 g, 95% 수율)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 460.23. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ), δ: 12.17 (s, 1H), 9.59 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 8.99 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.22 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.21 (d, J = 11.8 ㎐, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.72 - 1.46 (m, 4H).

중간체 N : 7-[4-(메틸아미노)-5-{5-[(1r,4r)-4-포르밀사이클로헥실]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: -5℃에서 아세토니트릴 (990 mL, 0.49M) 중의 메틸 4,6-다이클로로니코티네이트 (99.0 g, 481 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 메틸아민 40%wt (208 ml, 2403 mmol, 5.0 eq)를 서서히 첨가하여, 혼합물을 0℃에서 30분간, 이어서 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 아세트산에틸로 추출하여, 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 0 내지 50%)로 정제하여, 메틸 6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-카르복실레이트를 백색 고체 (65.3 g, 68% 수율)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 202.2. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ: 8.50 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.83 (3 H, s), 2.88 (d, J = 5.0 ㎐, 3H).

단계 2: EtOH (358 ml, 0.6 M) 중의 메틸 6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-카르복실레이트 (43 g, 0.21 mol, 1 eq)의 용액에, 하이드라진 수화물 (129 ml, 1.68 mol, 8.0 eq)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다 (UPLC 조절을 적용하였음). 그 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, DCM으로 다수 회 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 농축시켜, 6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-카르보하이드라자이드를 백색 결정성 고체 (34.4 g, 79% 수율)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 200.95. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ: 9.81 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.82 (d, J = 5.0 ㎐, 3H).

단계 3: DMF (150 mL) 중의 6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-카르보하이드라자이드 (12.0 g, 59.81 mmol, 1.0 eq) 및 모노메틸 트랜스-1,4-사이클로헥산다이카르복실레이트 (12.25 g, 65.79 mmol, 1.1 eq)의 용액에, DIPEA (179.43 mmol, 32 mL, 3.0 eq) 및 HATU (27.29 g, 71.77 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 물로 켄칭하고, 염수를 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH (0 내지 10%)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 (1r,4r)-4-{N'-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-카르보닐]하이드라진카르보닐}사이클로헥산-1-카르복실레이트 (15.5 g, 70% 수율)를 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 367.46. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ: 10.31 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (q, J = 4.9 ㎐, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 2.82 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.40 - 2.16 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.82 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.55 - 1.25 (m, 4H).

단계 4: 20℃에서 무수 THF (1000 mL, 0.03 M) 중의 메틸 (1r,4r)-4-{N'-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-카르보닐]하이드라진카르보닐}사이클로헥산-1-카르복실레이트 (11.35 g, 30.77 mmol, 1 eq)의 용액에, 오황화인 (8.9 g, 40.01 mmol, 1.3 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 에이징시켰다. 반응물을 여과하고, THF로 세정하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EA)로 정제하여, 메틸 (1r,4r)-4-{5-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}사이클로헥산-1-카르복실레이트 (4.46 g, 40%)를 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 367.48. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ: 8.65 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.21 (td, J = 11.4 ㎐, 3.5 ㎐, 1H), 2.98 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.22 - 1.96 (m, 4H), 1.72 - 1.45 (m, 4H).

단계 5: 무수 THF (180.0 mL, 0.06 M) 중의 메틸 (1r,4r)-4-{5-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}사이클로헥산-1-카르복실레이트 (4.26 g, 11.61 mmol, 1 eq)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -15℃로 냉각시키고, DIBAL-H (THF 중의 1.0 M 용액 35 mL, 34.8 mmol, 3.0 eq)로 처리하였다. 30분 후에, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온까지 가온시켜, 1시간 동안 교반하였다. 이 후에, 반응물을 MeOH (30 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 20분간 격렬하게 교반한 후에, 포화 로셀 염 수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 KHSO₄ 희석액, 물, 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/ACN)로 정제하여, [(1r,4r)-4-{5-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}사이클로헥실]메탄올 (3.0 g, 8.85 mmol, 1.0 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (3.19 g, 81% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 339.48. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ: 8.66 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 3.26 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.14 (tt, J = 11.9 ㎐, 3.6 ㎐, 1H), 2.97 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.64 - 1.36 (m, 3H), 1.26 - 1.00 (m, 2H).

단계 6: 무수 다이옥산 (130 ml, 0.07 M) 중의 [(1r,4r)-4-{5-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}사이클로헥실]메탄올 (3.0 g, 8.85 mmol, 1.0 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (3.4 g, 12.4 mmol, 1.4 eq) 및 Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (1.82 g, 2.21 mmol, 0.25 eq)의 용액에, 2M K₂CO₃ 수용액 (9 ml, 17.71 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 30분간 탈가스한 다음에, 120℃에서 25시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하여, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM/MeOH (1:1)로 세정하여, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (각각, DCM/ACN 및 DCM/IPA)로 2회 정제하여, 7-[4-(메틸아미노)-5-{5-[(1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (2.35 g, 60% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 446.38. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ: 8.84 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.64 (d, J = 9.7 ㎐, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.47 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 3.27 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 3.09 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.66 - 1.39 (m, 3H), 1.26 - 1.00 (m, 4H).

단계 7: DCM (1.3 L, 0.004 M) 중의 7-[4-(메틸아미노)-5-{5-[(1r,4r)-4-(하이드록시메틸) 사이클로헥실]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (2.35 g, 5.27 mmol, 1 eq)의 용액에, 데스-마틴 페리오디난 (2.91 g, 6.86 mmol, 1.3 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 20% Na₂S₂O₃ 수용액 및 포화 NaHCO₃ 수용액으로 켄칭하여, 수층이 투명해질 때까지 교반하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM/Et₂O (1:1)로 트리튜레이션하여 정제하여, 표제 화합물 (1.83 g, 78% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=444.22. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ: 9.63 (br. d, J = 1.1 ㎐, 1H), 8.84 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.74 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.65 (q, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.19 (ddt, J = 11.7 ㎐, 7.0 ㎐, 3.6 ㎐, 1H), 3.09 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.41 (ddt, J = 12.2 ㎐, 7.3 ㎐, 3.7 ㎐, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.75 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.31 (m, 2H).

중간체 O : 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(메틸아미노) 피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]사이클로헥산-1-카르복실산

단계 1: THF (218 ml, 0.05 M) 중의 메틸 4-{5-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}사이클로헥산-1-카르복실레이트 (4 g, 10.9 mmol, 1 eq), CsOAc (5.3 g, 27.3 mmol, 2.5 eq) 및 Pd(dppf)Cl₂·DCM (1.74 g, 2.18 mmol, 0.2 eq)을 포함하는 아르곤으로 플러싱된 플라스크에, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (4.4 g, 16.35 mmol,1.5 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여, 진공 중에서 농축시키고, DCM에 용해시켜, 실리카 겔에 흡착시켰다. 이러한 고체를 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 ACN 0 내지 10%)로 정제하여, 원하는 화합물을 황색 결정성 고체 (2.9 g, 56% 수율)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 474.60. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆), δ: 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.62 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 8.22 - 8.12 (m, 1H), 7.87 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.19 (s, 1H), 3.08 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.42 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 2.19 (d, J = 10.3 ㎐, 2H), 2.03 (d, J = 10.7 ㎐, 2H), 1.59 (q, J = 12.3, 11.2 ㎐, 4H).

단계 2: 건조 피리딘 (61 ml, 0.1 M) 중의 메틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]사이클로헥산-1-카르복실레이트 (2.9 g, 6.12 mmol,1 eq)의 용액에, 요오드화리튬 (8.27 g, 61.18 mmol, 10 eq)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 150℃에서 24시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 등몰량의 묽은 HCl로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과하고, 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 2-프로판올 0 내지 20%)로 정제하여, 원하는 화합물을 황색 고체 (2.5 g, 89% 수율)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=460.23. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆), δ: 12.17 (s, 1H), 9.59 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 8.99 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.22 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.21 (d, J = 11.8 ㎐, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.72 - 1.46 (m, 4H).

중간체 P : 7-[4-(메틸아미노)-5-{5-[(1r,4r)-4-(에틸아미노)사이클로헥실]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: 0℃로 냉각된 DMF (25 ml, 0.46 M) 중의 메틸 트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로헥산 카르복실레이트 (2.0 g, 7.8 mmol, 1.0 eq)의 용액에, NaH (0.357 g, 9.32 mmol, 1.2 eq)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 그 후에, 요오드화에틸 (0.937 ml, 11.66 mmol, 1.5 eq)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, DMF를 PhMe (3 × 100 mL)로 증발시켜 공비 제거하였다. 포화 NH₄Cl 수용액 50 mL를 잔류 고체에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 분액 깔때기에 옮겨, Et₂O (4 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 구배 0% 내지 20%)로 정제하여, 메틸 (1r,4r)-4-{[(tert-부톡시)카르보닐](에틸)아미노}사이클로헥산-1-카르복실레이트를 누르스름한 점성 오일 (1.883 g, 85% 수율)로서 얻었다. ¹ H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 3.63 (s, 3H), 3.07 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.26 (t, J = 11.9 ㎐, 1H), 1.94 (d, J = 12.5 ㎐, 2H), 1.55 (d, J = 27.9 ㎐, 4H), 1.39 (d, J = 1.7 ㎐, 12H), 1.02 (t, J = 6.8 ㎐, 3H).

단계 2: THF (15 ml, 0.44 M)와 물 (3.0 mL, 2.41 M)의 혼합물 중의 메틸 (1r,4r)-4-{[(tert-부톡시)카르보닐](에틸)아미노}사이클로헥산-1-카르복실레이트 (1.88 g, 6.6 mmol, 1.0 eq)의 용액에, LiOH*H₂O (0.57 g, 13.2 mmol, 2.0 eq)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. NMR이 완전한 기질 소비를 나타낸 후에, THF를 진공 중에서 제거하고, 얻어진 수용액을 10%wt NaHSO₄ 용액으로 pH 5로 산성화시켰다. 그 다음에, 얻어진 현탁액을 EtOAc (4 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, (1r,4r)-4-{[(tert-부톡시)카르보닐](에틸)아미노}사이클로헥산-1-카르복실산을 백색 고체 (1.566 g, 87% 수율)로서 얻었다. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 12.08 (s, 1H), 3.07 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.13 (tt, J = 11.9, 3.4 ㎐, 1H), 1.93 (dt, J = 9.2, 2.8 ㎐, 2H), 1.52 (dd, J = 28.7, 16.5 ㎐, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.33 (dd, J = 12.4, 3.8 ㎐, 1H), 1.02 (t, J = 6.8 ㎐, 3H).

단계 3: 무수 DMF (15 mL, 0.38 M) 중의 (1r,4r)-4-{[(tert-부톡시)카르보닐](에틸)아미노}사이클로헥산-1-카르복실산 (1.57 g, 5.77 mmol, 1.00 eq)의 용액에, DIPEA (3.0 mL, 17.3 mmol, 3.00 eq) 및 HATU (3.29 g, 8.65 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분간 교반하고, 6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-카르보하이드라자이드 (1.216 g, 6.06 mmol, 1.05 eq)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 후에, 반응물을 염수로 켄칭하고, EtOAc (5 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 구배 0 내지 3%)로 정제하여, 원하는 생성물을 담갈색 고체 (1.87 g, 71% 수율)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=454.4. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.31 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.83 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.23 (dd, J = 14.7, 4.0 ㎐, 1H), 1.85 (d, J = 11.3 ㎐, 2H), 1.69 - 1.46 (m, 5H), 1.41 (s, 9H), 1.04 (t, J = 6.8 ㎐, 3H).

단계 4: 무수 THF (100 mL, 0.04 M) 중의 tert-부틸 N-에틸-N-[(1r,4r)-4-{N'-[6-클로로-4-(메틸아미노) 피리딘-3-카르보닐]하이드라진카르보닐}사이클로헥실]카르바메이트 (1.87 g, 4.11 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 로손 시약 (1.83 g, 4.52 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하여, 잔류물을 50 mL DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세정하였다. 수상을 DCM (3 × 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 2단 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 구배 0 내지 4% 및 헥산/EtOAc, 구배 0 내지 40%)로 정제하여, tert-부틸 N-에틸-N-[(1r,4r)-4-{5-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}사이클로헥실] 카르바메이트를 백색 포말상 고체 (0.794 g, 43% 수율)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=452.5. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.66 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 1.7 ㎐, 1H), 3.16 (t, J = 12.0 ㎐, 3H), 2.98 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.69 (d, J = 20.3 ㎐, 7H), 1.41 (d, J = 2.0 ㎐, 9H), 1.12 - 1.01 (m, 3H).

단계 5: 무수 다이옥산 (25 mL, 0.07 M) 중의 tert-부틸 N-에틸-N-[(1r,4r)-4-{5-[6-클로로-4-(메틸아미노) 피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}사이클로헥실]카르바메이트 (0.794 g, 1.76 mmol, 1.0 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (0.662 g, 2.46 mmol, 1.4 eq), Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (0.36 g, 0.44 mmol, 0.25 eq), K₂CO₃ (0.485 g, 3.5 mmol, 2.0 eq)의 현탁액을 아르곤으로 2 내지 3분간 탈가스하고, 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전 전환 후에, 반응물을 MeOH로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 FC (DCM/ACN, 구배 0 내지 40%)로 정제하여, tert-부틸 N-에틸-N-[(1r,4r)-4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]사이클로헥실]카르바메이트를 황색 고체 (0.676 g, 69% 수율)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=559.85. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.85 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.74 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 3H), 3.09 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.21 (d, J = 11.2 ㎐, 2H), 1.83 - 1.57 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.12 - 1.02 (m, 3H).

단계 6: tert-부틸 N-에틸-N-[(1r,4r)-4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]사이클로헥실]카르바메이트 (0.676 g, 1.21 mmol, 1.0 eq)를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (3.185 mL, 25 eq)에 용해시키고, 150℃에서 8시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 완전히 소비된 후에, 반응 혼합물을 DCM으로 수회 공증발시켜, 미량의 HFIP를 제거하였다. 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 구배 0 내지 30%)로 정제하여, 표제 화합물을 암황색 고체 (0.350 g, 63% 수율)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=459.03. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.17 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.09 (d, J = 4.7 ㎐, 3H), 2.71 - 2.56 (m, 3H), 2.16 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 2.04 (t, J = 11.7 ㎐, 2H), 1.60 (q, J = 12.4 ㎐, 3H), 1.32 - 1.13 (m, 5H), 1.04 (t, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.82 - 0.71 (m, 1H).

중간체 Q : 7-[5-(5-{3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(옥산-4-일아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

출발 물질로서 tert-부틸 4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 T에 대해 나타낸 것과 동일한 절차에 따라 합성하였다. LCMS C₂₉H₃₃N₉OS 요구치: 555.3, 실측치: m/z = 556.3 [M+H]⁺.

중간체 R : 7-[5-(5-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 출발 물질로서 7-[5-브로모-4-(메틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 대신에 7-{5-브로모-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 L에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따라 합성하였다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺ = 472.20. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ: 8.82 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.91 (h, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 4H), 3.32 - 3.24 (m, 3H), 1.69 (dd, J = 10.0, 6.9 ㎐, 4H), 1.34 (d, J = 6.3 ㎐, 6H).

중간체 S : 7-(4-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-5-(5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: N₂ 하에 DME (60.0 mL) 중의 2-브로모-N-(4,4-다이플루오로사이클로헥실)피리딘-4-아민 (6.00 g, 20.6 mmol, 1.00 eq) 및 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (6.66 g, 24.7 mmol, 1.20 eq)의 용액에, K₃PO₄ (2.00 M, 20.6 mL, 2.00 eq) 및 Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (1.68 g, 2.06 mmol, 0.10 eq)를 첨가하여, 혼합물을 N₂하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50.0 mL)에 부은 다음에, 여과하여, 아세트산에틸 (100 mL * 4)로 세정하고, 필터 케이크 (4.0 g)를 수집하여, 진공 하에 농축시켰다. 여과액을 아세트산에틸 (100 mL *3)로 추출한 다음에, 진공 하에 농축시켜, 잔류물 (2.00 g)을 얻었다. 잔류물 (2.00 g)을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 석유 에테르/ 아세트산에틸 = 1/1 내지 다이클로로메탄/메탄올 = 20/1, R_f = 0.20)로 정제하였다. 컬럼 크로마토그래피로 분리된 생성물을 여과된 생성물과 합해, 원하는 생성물 (5.00 g, 14.1 mmol, 68.6% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 354.3 (M+H)⁺.

단계 2: 0℃에서 MeCN (230 mL) 및 DCM (230 mL) 중의 7-(4-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (5.50 g, 15.5 mmol, 1.00 eq)의 용액에, MeCN (45.0 mL) 및 DCM (45.0 mL)중의 NBS (2.49 g, 14.0 mmol, 0.90 eq)의 용액을 첨가하여, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 25℃에서 30분간 아세트산에틸 (20.0 mL)로 트리튜레이션하여, 원하는 생성물 (6.00 g, 13.8 mmol, 89.1% 수율)을 황색 고체로서 얻어, LCMS로 확인하였다. LCMS: m/z = 432.2 (M+H)⁺.

단계 3: N₂ 하에 다이옥산 (10.0 mL) 및 DMF (5.00 mL) 중의 7-(5-브로모-4-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴(480 mg, 1.11 mmol, 1.00 eq) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (563 mg, 2.22 mmol, 2.00 eq)의 용액에, KOAc (326 mg, 3.33 mmol, 3.00 eq) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (116 mg, 166 μmol, 0.15 eq)를 첨가한 다음에, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조물질을 여과하여, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC (FA 조건)로 정제한 다음에, 동결건조로 농축시켜, 원하는 생성물 (1.40 g, 2.87 mmol, 23.5% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 398.2 (M+H)⁺.

단계 4: N₂ 하에 DME (15.0 mL) 중의 (6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)피리딘-3-일)보론산 (700 mg, 1.43 mmol, 1.00 eq, FA) 및 tert-부틸 4-(5-브로모-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (525 mg, 1.51 mmol, 1.05 eq)의 용액에, XPhos Pd G3 (121 mg, 143 μmol, 0.10 eq) 및 K₃PO₄ (2.00 M, 1.79 mL, 2.50 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20.0 mL)에 부은 다음에, 여과하고, 아세트산에틸 (10.0 mL * 4)로 세정하여, 여과액을 아세트산에틸 (20.0 mL * 3)로 추출한 후에, 진공 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 HPLC로 확인하고, prep-HPLC로 정제한 다음에, 동결건조로 농축시켜, 원하는 생성물 (600 mg, 965 μmol, 33.6% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 622.2 (M+H)⁺.

단계 5: EtOAc (2.00 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (600 mg, 965 μmol, 1.00 eq)의 용액에, HCl/EtOAc (4 M, 2.57 mL, 10.6 eq)를 첨가한 후에, 혼합물을 25℃에서 15분간 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 25℃에서 15분간 아세트산에틸 (1.00 mL)로 트리튜레이션한 다음에, 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 농축시켜, 7-(4-((4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노)-5-(5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (310 mg, 511 μmol, 52.9% 수율, HCl)을 황색 고체로서 얻어, LCMS로 확인하였다. LCMS: m/z = 522.1 (M+H)⁺. ¹H NMR: 400 ㎒, DMSO-d ₆ . δ 9.78 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 9.57 (s, 2H), 9.01 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.92 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 5H), 3.23 (s, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 6H), 1.76 - 1.73 (m, 2H).

중간체 T : 7-[5-(5-{4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(아이소프로필아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: 다이브로모티아다이아졸 (500 mg, 2.05 mmol) 및 tert-부틸 4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (435 mg, 1 eq)를 DIEA (0.6 mL, 1.75 eq) 및 다이옥산 (0.15M)에 용해시킨 후에, 밀봉 바이알에서 110℃로 가열하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반한 다음에, 냉각시키고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 5% 메탄올)에 의해, 원하는 생성물 (0.105g, 14%)을 얻었다. LCMS C₁₃H₁₉N₄BrO₂S 요구치: 374.0, 실측치: m/z = 320.9 [M - tert-부틸]⁺.

단계 2: 6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(아이소프로필아미노)피리딘-3-일보론산 (90 mg, 0.28 mmol), 탄산세슘 (0.2g, 2.2 eq), XantPhos (0.06g, 0.4 eq), 아세트산팔라듐 (13 mg, 0.2 eq) 및 tert-부틸 7-(5-브로모-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 (105 mg, 1 eq)를 마이크로파 바이알에서 배합한 후에, 다이옥산 (8 mL)을 첨가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 질소로 1분간 퍼징하고, 마이크로파 반응기에서 145℃에서 30분간 교반하였다. 그 후에, 반응물을 셀라이트로 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (DCM 중의 0 내지 10% 메탄올)에 의해, 원하는 중간체를 얻었다. 물질을 실온에서 DCM:TFA (5:1의 DCM 대 TFA의 비율, 0.1M)에 용해시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, C18 컬럼 (0 내지 100% ACN / 물, 0.1% TFA) 상에서 역상 크로마토그래피로 정제한 다음에, 하룻밤 동안 동결건조시켜, 원하는 생성물 (28 mg, 21% 수율)을 얻었다.

LCMS C₂₄H₂₅N₉S 요구치: 471.2, 실측치: m/z = 472.3 [M+H]⁺.

중간체 U : [5-(5-{4-포르밀바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(메틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: 무수 THF (270 mL, 0.036 M) 중의 메틸 4-{5-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (3.8 g, 9.67 mmol, 1 eq)의 용액을 아르곤 분위기 하에 -15℃로 냉각시키고, DIBAL-H (THF 중의 1.0 M 용액 29 mL, 29.02 mmol, 3 eq)로 처리하였다. 30분 후에, 냉각욕을 제거하고, 반응물을 실온까지 가온시켜, 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 MeOH (30 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 20분간 격렬하게 교반한 후에, 포화 로셀 염 수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 추출하여, 합한 유기층을 포화 NH₄Cl 용액으로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/ACN으로 용리)로 정제하여, (4-{5-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올 3.25 g (92% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 365.46. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ: 8.68 (q, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 3.10 (d, J = 5.0 ㎐, 2H), 2.97 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 6H), 1.56 - 1.45 (m, 6H).

단계 2: 무수 다이옥산 (125 mL, 0.04M) 중의 (4-{5-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)메탄올 (1.8 g, 4.93 mmol, 1.0 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (1.59 g, 5.92 mmol, 1.2 eq) 및 Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (1.01 g, 1.23 mmol, 0.25 eq)의 용액에, 2 M K₂CO₃ 수용액 (5 ml, 9.87 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 30분간 탈가스한 다음에, 120℃에서 25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하여, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM/MeOH (1:1)로 세정하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/아세톤 및 DCM/IPA)로 2회 정제하여, 7-(5-{5-[4-(하이드록시메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-(메틸아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (1.46 g, 63% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 472.40. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ: 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.65 (br. q, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.46 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 3.11 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 3.07 (d, J = 4.8 ㎐, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 6H), 1.57 - 1.46 (m, 6H).

단계 3: DCM (900 mL, 3.44 mM) 중의 7-(5-{5-[4-(하이드록시메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-(메틸아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (1.46 g, 3.10 mmol, 1 eq)의 용액에, 데스-마틴 페리오디난 (1.71 g, 4.02 mmol, 1.3 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 20% Na₂S₂O₃ 수용액 및 포화 NaHCO₃ 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 수층이 투명해질 때까지 교반하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO₃ 용액, 물 및 염수로 세정하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조물질을 Et₂O로 트리튜레이션하여, 여과하고, 여과된 고체를 DCM/Et₂O (1:1), Et₂O 및 펜탄의 혼합물로 세정하여, 표제 화합물 (1.28 g, 88% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=470.15. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ: 9.49 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (q, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.09 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 6H), 1.82 - 1.71 (m, 6H).

중간체 V: 7-[4-(메틸아미노)-5-{5-[4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

출발 물질로서 tert-부틸 4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 4-피페라진-1-일피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 T에 대해 나타낸 것과 동일한 절차에 따라 합성하였다. LCMS C₂₅H₂₈N₁₀S 요구치: 500.2, 실측치: m/z = 501.5 [M+H]⁺.

중간체 W: 7-{4-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: DIPEA (17.96 ml, 138.98 mmol, 3.5 eq)를 DMF (39.7 ml, 1 M) 중의 3-메틸-3-옥세탄아민-HCl (4.9 g, 39.7 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 첨가하였다. 그 후에, 2-클로로-4-플루오로피리딘 (7.4 mL, 79.4 mmol, 2 eq)을 첨가하여, 혼합물을 밀봉관에서 32시간 동안 100℃로 가열하였다. 과량의 시약 및 DMF를 회전식 증발기에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물 (16.25 g)을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 pH=8로 되게 하였다. 층을 분리하고, 유기층을 DCM으로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 회전식 증발기에서 농축시켰다. 조물질을 FC (헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 2-클로로-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리딘-4-아민 5.17 g (54% 수율)을 얻었다. [M+H]⁺ = 199.50 m/z. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ 7.86 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.36 - 6.25 (m, 2H), 4.60 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 4.51 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 1.56 (s, 3H).

단계 2: 400 ml 유리 반응기에서 다이메톡시에탄 (123.33 ml, 0.2 M) 중의 2-클로로-N-(3-메틸옥세탄-3-일)피리딘-4-아민 (5.904 g, 24.668 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (9.293 g, 34.532 mmol, 1.4 eq) 및 삼염기성 인산칼륨 (10.686 g, 49.335 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 반응기를 배기시키고 이를 아르곤으로 다시 채워서, 혼합물을 탈가스하였다 (3회). Xphos Pd G3 (1.491 g, 1.726 mmol, 0.07 eq)를 첨가하여, 배기- 다시 채움 절차를 3회 반복하였다. 반응기를 밀봉시키고, 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 FC (DCM/EA 100:0 내지 0:100)로 정제하여, 7-{4-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 4.83 g (55% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. [M+H]⁺ = 306.46 m/z. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.29 (dd, J = 5.7, 2.3 ㎐, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.55 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 1.64 (s, 3H).

단계 3: 0℃에서 무수 아세토니트릴 (136.78 ml, 0.085 M) 및 무수 다이메틸포름아미드 (35.23 ml, 0.33 M) 중의 7-{4-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (3.944 g, 11.625 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 무수 아세토니트릴 (14.53 ml, 0.8 M) 중의 N-브로모 석신이미드 (1.966 g, 11.046 mmol, 0.95 eq)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜, 7-{5-브로모-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (2.1 g, 5.465 mmol, 47%)을 얻었다. 여과액을 농축시키고, FC (실리카 겔, DCM - DCM/EA 7:3)로 정제하여, 추가의 7-{5-브로모-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 1.57 g (35% 수율)을 얻었다. [M+H]⁺ = 386.26 m/z. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.80 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.79 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 4.58 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.71 (s, 3H).

단계 4: 유리 압력 반응기에서 무수 다이옥산 (279.39 ml, 0.034 M) 중의 7-{5-브로모-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (3.65 g, 9.499 mmol, 1.0 eq)의 용액에, tert-부틸 4-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.594 g, 9.499 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 반응기를 배기시키고, 아르곤으로 다시 채우기를 3회 행하였다. 아세트산팔라듐(II) (0.213 g, 0.949 mmol, 0.1 eq), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐 (1.099 g, 1.899 mmol, 0.2 eq), 탄산세슘 (12.38 g, 37.997 mmol, 4.0 eq) 및 요오드화구리(I) (0.362 g, 1.901 mmol, 0.2 eq)를 첨가하여, 반응기를 밀봉시켰다. 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 교반하였다. UPLC는 SM의 부분 전환을 나타내었다. 아세트산팔라듐(II) (0.107 g, 0.477 mmol, 0.05 eq), 4,5-비스(다이페닐 포스피노)-9,9-다이메틸잔텐 (0.55 g, 0.951 mmol, 0.1 eq), 탄산세슘 (6.19 g, 18.998 mmol, 2.0 eq) 및 요오드화구리(I) (0.181 g, 0.95 mmol, 0.1 eq)를 첨가하여, 반응기를 배기시키고, 아르곤으로 다시 채우기를 3회 행하였다. 반응기를 재밀봉시키고, 혼합물을 105℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 추가 부분의 아세트산팔라듐(II) (0.107 g, 0.477 mmol, 0.05 eq), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐 (0.55 g, 0.951 mmol, 0.1 eq), 탄산세슘 (6.19 g, 18.998 mmol, 2.0 eq) 및 요오드화구리(I) (0.181 g, 0.95 mmol, 0.1 eq)를 첨가하여, 배기 및 아르곤 채움, 및 밀봉 후에, 혼합물을 105℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 FC (실리카 겔, DCM - DCM/아세트산에틸 1:1)로 정제하여, 표제 화합물 1.11 g (20% 수율)을 얻었다. 2개의 추가의 불순한 분획 (F2 - 0.97 g 및 F4 - 0.73 g)을 FC (실리카, DCM - DCM/아세트산에틸 1:1)로 재정제하고, 합해, 다시 재정제하여 (실리카, DCM - DCM/ACN 6:4), 추가의 tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 0.31 g (6% 수율)을 얻었다. [M+H]⁺ = 573.92 m/z. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.84 (t, J = 1.8 ㎐, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.78 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 4.71 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.54 (q, J = 5.5 ㎐, 8H), 1.79 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).

단계 5: 무수 다이클로로메탄 (35.2 ml, 32.0 vol) 중의 tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.134 g, 1.917 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (1.477 ml, 19.171 mmol, 9.998 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분간 교반하였다. UPLC는 전환되지 않음을 나타내었다. 트라이플루오로아세트산 (0.739 ml, 9.592 mmol, 5.003 eq)을 첨가하여, 90분간 연속 교반하였다. UPLC는 완전 전환을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 3회 증발시켰다. 잔류물을 다이에틸 에테르 (150 ml)로 트리튜레이션하였다. 얻어진 고체 (TFA 염)를 RP FC (C18 실리카, 물 - 물/ACN 1:1, 0.1% FA 함유)로 정제하여, 7-{4-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 0.545 g (59% 수율)을 TFA 염으로서 얻었다. LCMS: ESI(+) [M+H]⁺=474.32. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 3H), 8.86 (q, J = 2.2 ㎐, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.78 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 4.73 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 3.32 (s, 4H), 1.79 (s, 3H).

중간체 X: 7-{4-[(시아노메틸)아미노]-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴; 트라이플루오로아세테이트

단계 1: DIPEA (23.4 ml, 133.6 mmol, 3 eq)를 NMP (63 ml, 0.71 M) 중의 2-브로모-4-플루오로피리딘 (7.84 g, 44.55 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 첨가하였다. 아미노아세토니트릴-HCl (6.31 g, 66.82 mmol, 1.5 eq)을 조금씩 첨가하여, 혼합물을 압력 바이알에서 120℃로 가열하였다. 12시간 후에, 추가 부분의 아미노아세토니트릴-HCl (3 g, 31.77 mmol, 0.7 eq) 및 DIPEA (16 ml, 91.35 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, EA로 추출하였다. EA를 물, 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 조물질을 FC 헥산/EA (0 내지 95%)로 정제하여, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 6.0 g (64% 수율)을 얻었다. [M+H]⁺ = 214.1 m/z. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) 7.94 (1 H, d, J=5.7 ㎐), 7.43 (1 H, t, J=6.4 ㎐), 6.88 (1 H, d, J=2.2 ㎐), 6.70 (1 H, dd, J=5.7, 2.2 ㎐), 4.41 (2 H, d, J=6.4 ㎐).

단계 2: 무수 DME (153 ml, 0.2 M) 중의 2-[(2-브로모피리딘-4-일)아미노]아세토니트릴 (6.5 g, 30.65 mmol, 1.0 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (11.55 g, 42.91 mmol, 1.4 eq) 및 Xphos Pd G3 (1.3 g, 1.53 mmol, 0.05 eq)의 용액에, 2M K₃PO₄ 수용액 (31 ml, 61.31 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 2 내지 3분간 탈가스한 다음에, 5시간 동안 120℃로 가열하였다. UPLC는 출발 물질의 완전 전환을 나타내었다. 얻어진 용액을 DCM으로 희석하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 EA:DCM (0 내지 85%)으로 용리되는 FC로 정제하여, 7-{4-[(시아노메틸)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 4.29 g (47% 수율)을 얻었다. [M+H]⁺ = 275.38 m/z. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) 8.82 (1 H, d, J=2.2 ㎐), 8.65 (1 H, d, J=2.3 ㎐), 8.36 (1 H, d, J=5.6 ㎐), 8.03 (1 H, d, J=2.3 ㎐), 7.79 (1 H, d, J=4.7 ㎐), 7.40 (1 H, t, J=6.4 ㎐), 7.10 (1 H, d, J=4.8 ㎐), 6.69 (1 H, dd, J=5.7, 2.4 ㎐), 4.42 (2 H, d, J=6.3 ㎐).

단계 3: 7-{4-[(시아노메틸)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (4.81 g, 17.54 mmol, 1 eq)을 ACN/DCM/DMF (10:5:1) 혼합물 (1.5 L, 0.011 M)에 용해시키고, N-브로모석신이미드 (2.81 g, 15.78 mmol, 0.9 eq)를 실온에서 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 완료 후에, 혼합물을 증발시키고, 조물질을 DCM/EtOAc로 용리되는 FC로 정제하여, 7-{5-브로모-4-[(시아노메틸)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 2.0 g (35% 수율)을 얻었다. [M+H]⁺ = 355.18 m/z. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) 8.84 (1 H, d, J=2.3 ㎐), 8.64 (1 H, d, J=2.2 ㎐), 8.52 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 7.79 (1 H, d, J=4.8 ㎐), 7.12 (1 H, d, J=4.8 ㎐), 7.00 (1 H, t, J=6.2 ㎐), 4.47 (2 H, d, J=6.2 ㎐).

단계 4: 압력 바이알에서 7-{5-브로모-4-[(시아노메틸)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (1.04 g, 2.83 mmol 1.0 eq)을 다이옥산 (30 ml, 0.1 M) 및 DMF (10 mL, 0.3 M)에 용해시킨 다음에, 비스(피나콜라토)다이보론 (1.44 g, 5.66 mmol, 2.0 eq) 및 KOAc (0.86 g, 8.789 mmol, 3.1 eq)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 수분간 탈가스하고, Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0.2 g, 0.283 mmol, 0.1 eq)를 첨가한 후에, 탈가스를 반복하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. UPLC는 완전 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H₂O 및 염수로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시켰다. 조물질을 헥산으로 트리튜레이션하고, 과량의 비스(피나콜라토)다이보론을 제거하여, 여과하고, 건조시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 5: 유리 반응기에서 무수 다이옥산 (140 mL, 0.06 M) 중의 7-{4-[(시아노메틸)아미노]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (3.17 g, 7.93 mmol, 1.0 eq)의 용액에, tert-부틸 4-(5-브로모-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.77 g, 7.93 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 반응기를 배기시키고, 아르곤으로 다시 채우기를 3회 행하였다. 트라이-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.23 g, 0.793 mmol, 0.1 eq), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (0.363 g, 0.397 mmol, 0.05 eq) 및 플로오르화세슘 (3.61 g, 23.79 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 배기-다시 채우기를 3회 반복하고, 반응기를 밀봉시키고, 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 추가량의 트라이-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.23 g, 0.793 mmol, 0.1 eq), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (0.363 g, 0.397 mmol, 0.05 eq) 및 플로오르화세슘 (3.61 g, 23.79 mmol, 3.0 eq)을 첨가하였다. 배기-다시 채우기를 3회 반복하고, 반응기를 밀봉시키고, 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (200 ml)으로 희석하여, 여과하였다. 잔류물을 FC (DCM/i-PrOH 및 DCM/아세톤)로 2회 정제하여, tert-부틸 4-(5-{4-[(시아노메틸)아미노]-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 0.108 g (3% 수율)을 얻었다. [M+H]⁺ = 543.65 m/z. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 8.91 - 8.83 (2 H, m), 8.68 (1 H, d, J=2.3 ㎐), 8.61 (1 H, s), 8.30 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J=4.8 ㎐), 7.15 (1 H, d, J=4.9 ㎐), 4.70 (2 H, d, J=6.1 ㎐), 3.64 - 3.48 (9 H, m), 1.44 (9 H, s).

단계 6: 무수 다이클로로메탄 (5 ml, 0.4 M) 중의 tert-부틸 4-(5-{4-[(시아노메틸)아미노]-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (108 mg, 0.199 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (5 ml, 65.68 mmol, 330 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM으로 3회 공증발시켰다. 잔류물을 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하고, 여과하여, 다이에틸 에테르로 세정하였다. 얻어진 고체를 RP FC (C18 실리카, ACN/H₂O (0.1% FA 함유))로 정제하여, 7-{4-[(시아노메틸)아미노]-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴; 트라이플루오로아세테이트 66.5 mg (58% 수율)을 황색 고체 (N-51)로서 얻었다. LCMS: ESI(+) [M+H]⁺=443.21.¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ 9.08 (2 H, br. s), 8.87 (1 H, d, J=2.3 ㎐), 8.83 (1 H, t, J=6.2 ㎐, overlaped), 8.68 (1 H, d, J=2.2 ㎐), 8.62 (1 H, s), 8.30 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J=4.8 ㎐), 7.15 (1 H, d, J=4.8 ㎐), 4.71 (2 H, d, J=6.1 ㎐), 3.86 - 3.68 (4 H, m), 3.35 - 3.27 (4 H, m).

중간체 Y: 7-{4-[(옥세탄-3-일)아미노]-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: DIPEA (27 ml, 156 mmol, 3.5 eq)를 DMF (45 ml, 1 M) 중의 옥세탄-3-아민-HCl (4.89 mg, 44.6 mmol, 1 eq)의 냉각된 교반 용액에 첨가하였다. 그 다음에, 2-클로로-4-플루오로피리딘 (8.3 ml, 90 mmol, 2 eq)을 첨가하여, 혼합물을 밀봉관에서 90℃로 가열하였다. 완료 시에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 물에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 FC (아세톤/DCM 10 내지 50%)로 정제하여, 2-클로로-N-(옥세탄-3-일)피리딘-4-아민 (3.2 g, 38% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 185.10. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) 7.85 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 6.55 - 6.33 (m, 2H), 4.85 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 4.65 (dt, J = 12.8, 6.3 ㎐, 1H), 4.41 (t, J = 6.1 ㎐, 2H).

단계 2: DME (200 ml, 0.07 M) 중의 2-클로로-N-(옥세탄-3-일)피리딘-4-아민 (2.59 g, 13.9 mmol, 1.0 eq)의 용액에, K₃PO₄ (6.09 g, 27.8 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 20분간 탈가스한 다음에, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (5.24 g, 19.5 mmol, 1.4 eq) 및 XPhos Pd G3 (841 mg, 0.97 mmol, 0.07 eq)를 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고, 하룻밤 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 셀라이트 패드에서 여과하였다. 셀라이트 패드를 DCM 및 MeOH로 세정하였다. 모액을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 FC (DCM 중의 ACN 5 내지 50%)로 정제하여, 7-{4-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (1.9 g, 46% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 292.37. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ 8.80 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.40 (dd, J = 5.7, 2.3 ㎐, 1H), 4.89 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 4.68 (dt, J = 12.6, 6.1 ㎐, 1H), 4.50 (t, J = 6.1 ㎐, 2H).

단계 3: 4:1 ACN/DMF 혼합물 (75 ml, 0.086 M) 중의 7-{4-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (1.9 g, 6.52 mmol, 1 eq)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. N-브로모석신이미드 (1.1 g, 6.2 mmol, 0.95 eq)를 ACN (5 ml)에 용해시키고, 한 번에 첨가하였다. 용액을 완료될 때까지 (4분간) 0℃에서 교반하고, TLC (AcOEt/Hex 1:1)로 모니터링하였다. 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 고체를 광범위하게 건조시키고, 잔류 DMF 및 ACN을 제거하여, 2-브로모-1,3,4-티아다이아졸 (1.35 g, 56% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 370.20. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ 8.82 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.79 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.09 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.87 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 4.94 (d, J = 3.2 ㎐, 2H), 4.76 - 4.66 (m, 3H).

단계 4: n-부탄올 (63 mL, 0.48 M) 중의 2-브로모-1,3,4-티아다이아졸 (5 g, 30.3 mmol, 1.0 eq) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (14.4 g, 75.75 mmol, 2.5 eq)의 용액에, DIPEA (22 mL, 121.2 mmol, 4.0 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일욕에서 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 50 mL의 AcOEt 및 100 mL의 H₂O로 희석하고, AcOEt (5×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 중에서 증발시켜, 조생성물을 암적색 결정성 고체로서 얻었다. 화합물을 FC (Hex/AcOEt 0 내지 100%)로 정제하여, 7-{5-브로모-4-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (5.73 g, 69% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 271.20, ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ: 8.85 (s, 1H), 3.47 (s, 8H), 1.43 (s, 9H).

단계 5: 무수 다이옥산 (104 mL, 0.03 M) 중의 7-{5-브로모-4-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (1.3 g, 3.51 mmol, 1 eq), tert-부틸 4-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.05 mg, 3.86 mmol, 1.1 eq), CuI (134 mg, 0.7 mmol, 0.2 eq), Xantphos (406 mg, 0.7 mmol, 0.2 eq) 및 Cs₂CO₃ (4.58 mg, 14 mmol, 4.0 eq)의 현탁액을 아르곤으로 15분간 탈가스하고, Pd(OAc)₂ (80 mg, 0.35 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고, 하룻밤 동안 105℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이를 AcOEt로 세정하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 조물질을 FC (20 g 실리카 건식 로딩을 갖는 320 g 컬럼, ACN/DCM 구배 0 내지 100% (25 CV))로 정제하였다. 잔류물을 Et₂O로 트리튜레이션하고 (15분간 초음파 처리), 여과하여, 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (692 mg, 35% 수율)를 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 560.58. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.94 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 8.85 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.82 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 5.07 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 4.88 (dd, J = 11.4, 5.9 ㎐, 1H), 4.59 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.55 (d, J = 5.6 ㎐, 7H), 3.47 (s, 5H), 1.44 (s, 7H), 1.43 (s, 6H).

단계 6: HFIP (4.0 mL) 중의 tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (692 mg, 1.24 mmol, 1.0 eq)의 용액을 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 prep-HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (64 mg, 18% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 459.96. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.94 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 8.84 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.81 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 5.06 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 4.93 - 4.82 (m, 1H), 4.59 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 4H), 2.98 - 2.83 (m, 4H).

중간체 Z: 7-[4-(사이클로프로필아미노)-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: 무수 THF (150 ml, 0.3 M) 중의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (8 g, 42.9 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에, TEA (19 ml, 129 mmol, 3.0 eq) 및 1,1'-티오카르보닐다이이미다졸 (11.5 g, 51.54 mmol, 1.2 eq)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 용액을 THF (50 ml) 중의 하이드라진 일수화물 (9.6 ml, 129 mmol, 3 eq)의 용액에 적하하여 옮겼다. 반응 완료를 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, 수층을 EtOAc (2 × 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (500 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt/Hex (1:2)로 재결정하여, tert-부틸 4-(아미노 카르바모티오일)피페라진-1-카르복실레이트 (10.09 g, 89% 수율)를 얻었다. ESI(-)[M-H]⁺= 259.38. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) d 9.13 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 4H), 3.42 - 3.25 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).

단계 2: 아르곤 하에 무수 DCM (90 ml, 0.3 M) 중의 출발 물질인 4,6-다이클로로니코틴산 (5.645 g, 29.11 mmol, 1.1 eq)의 용액에, Et₃N (4.4 ml, 1.2 eq)을 첨가하여, 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 온도를 -15℃로 유지하면서, 아이소부틸-클로로포르메이트 (3.85 ml, 1.1 eq)를 적가하였다. 그 후에, 용액을 1시간 동안 -15℃로 유지하였다. 그 다음에, tert-부틸 4-(아미노 카르바모티오일)피페라진-1-카르복실레이트 (6.89 g, 26.2 mmol, 1.0 eq)를 조금씩 첨가하여, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 완료 시에, 용액을 NaHCO₃로 처리하고, DCM (3 × 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 증발 건조시켰다. 조잔류물을 Et₂O로 트리튜레이션하고, 여과하여, tert-부틸 4-{[(4,6-다이클로로피리딘-3-일)포르모하이드라지도]메탄티오일} 피페라진-1-카르복실레이트 (8.2 g, 70% 수율)를 얻었다. ESI(-)[M-H]⁺= 434.00. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ 10.68 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 3.99 - 3.80 (m, 4H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).

단계 3a: 황산 (31 ml, 552.6 mmol, 60 eq) 중의 tert-부틸 4-{[(4,6-다이클로로피리딘-3-일)포르모하이드라지도]메탄티오일}피페라진-1-카르복실레이트 (4.211 g, 9.21 mmol, 1.0 eq)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 격렬하게 교반하면서 얼음 (약 200 ml)에 부었다. 그 다음에, K₂CO₃를 pH>9가 될 때까지 조심스럽게 조금씩 첨가하였다. K₂SO₄를 여과하고, DCM으로 수회 세정하였다. 생성물을 DCM (3 × 200 ml)으로 수상으로부터 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 1-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진 (2.276 g, 77% 수율)을 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 316.28. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ 8.94 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 4H), 2.87 - 2.78 (m, 4H).

단계 3b: DCM (14 ml, 0.5 M) 중의 1-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진 (2.276 g, 7.2 mmol, 1.0 eq)의 용액에, TEA (1.2 ml, 8.6 mmol, 1.2 eq)를 첨가하여, 반응물을 5분간 교반하고, Boc₂O (1.9 g, 8.6 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 용액을 감압 하에 증발 건조시켰다. 조고체를 헥산에 현탁시키고, 여과하여, tert-부틸 4-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (2.8 g, 93% 수율)를 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 360.34. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ 8.94 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 3.63 - 3.46 (m, 8H), 1.43 (s, 9H).

단계 4: 1:3 t-부탄올/THF 혼합물 (45 ml, 0.075 M) 중의 tert-부틸 4-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.4 g, 3.4 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 사이클로프로필아민 (2.4 ml, 33.6 mmol, 10 eq)을 첨가하여, 반응 혼합물을 24시간 동안 90℃로 가열하였다. 완료 시에, 용액을 감압 하에 증발시키고, 물 (100 ml)로 희석하여, DCM (20 ml × 3)으로 추출하였다. 유기상을 합해, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, tert-부틸 4-{5-[6-클로로-4-(사이클로프로필아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트 (1.33 g, 81%)를 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 437.70. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.73 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.52 (s, 8H), 2.73 - 2.59 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.90 (q, J = 6.6 ㎐, 2H), 0.57 (p, J = 4.8 ㎐, 2H).

단계 5: DME (40 ml, 0.07 M) 중의 tert-부틸 4-{5-[6-클로로-4-(사이클로프로필아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트 (1.33 g, 3 mmol, 1.0 eq)의 용액에, K₃PO₄ (1.332 g, 6 mmol, 2.0 eq)를 첨가하여, 혼합물을 아르곤으로 10분간 탈가스하였다. 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (1.147 g, 4.262 mmol, 1.4 eq) 및 XPhos Pd G3 (0.184 g, 0.213 mmol, 0.07 eq)를 첨가하여, 압력 용기를 밀봉하였다. 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조물질을 FC (i-PrOH/DCM 0 내지 10% (25 CV))로 정제하여, tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(사이클로프로필아미노) 피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 20% 수율)을 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 544.48. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.36 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.30 (s, 4H), 2.83 (s, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.06 (s, 2H), 0.70 (s, 2H).

단계 6: DCM (1 ml, 0.3 M) 중의 tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(사이클로프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에, TFA (0.17 ml, 2.2 mmol, 10 eq)를 적가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 혼합물을 증발 건조시켰다. 조물질을 Et₂O에 현탁시키고, 30분간 초음파 처리하였다. 현탁액을 여과하여, 표제 화합물 (TFA 염) 95 mg (45% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 444.48. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.36 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.30 (s, 4H), 2.83 (s, 1H), 1.06 (s, 2H), 0.70 (s, 2H).

중간체 AA: 7-[4-(에틸아미노)-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: tert-부탄올 (22 ml, 0.15 M) 중의 tert-부틸 4-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.4 g, 3.36 mmol, 1.0 eq)와, THF 중의 2 M 에틸아민 용액 (2 ml, 7.1 mmol, 20.0 eq)의 혼합물을 하룻밤 동안 90℃로 가열하였다. 그 다음에, 모든 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메탄에 용해시키고, 수세하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조물질을 헥산으로 트리튜레이션하여, tert-부틸 4-{5-[6-클로로-4-(에틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트 1.35 g (94% 수율)을 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 425.64. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆), d: 8.59 (t, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.52 (m, 8H), 3.32 (br q, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).

단계 2: tert-부틸 4-{5-[6-클로로-4-(에틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트 (1.6 g, 3.77 mmol, 1.0 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (1.42 g, 5.27 mmol, 1.4 eq), K₃PO₄ (1.648 g, 7.531 mmol, 2.0 eq) 및 XPhos Pd G3 (0.228 g, 0.264 mmol, 0.07 eq)를 다이메톡시메탄 (54 ml, 0.07 M)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 20분간 탈가스하고, 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조물질을 FC (실리카 겔, 다이클로로메탄/ 아세토니트릴 1:1)로 정제하여, tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(에틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 1.2 g (60% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 533.0. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆), δ: 8.84 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.54 (br m, 10H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).

단계 3: tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(에틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.2 g, 2.25 mmol, 1.0 eq)를 아세트산 (15 ml, 0.15 M)에 용해시키고, 다이에틸 에테르 중의 HCl (6 g, 22.57 mmol, 10 eq)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. UPLC 모니터링을 적용하였다. 그 다음에, 모든 휘발성 물질을 증발시키고, 조잔류물을 2-프로판올과 다이에틸 에테르의 혼합물로 트리튜레이션하여, 표제 화합물 0.5 g (50% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 432.21. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆), δ: 8.83 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.49 (d, J = 13.2 ㎐, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.12 (br m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.44 (br q, 2H), 2.90 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).

중간체 AB: 7-[4-(에틸아미노)-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 테트라하이드로클로라이드

단계 1: 건조 피리딘 (1.3 ml, 0.2 M) 중의 tert-부틸 4-{[(4,6-다이클로로피리딘-3-일)포르모하이드라지도]메탄티오일}피페라진-1-카르복실레이트 (0.11 g, 0.25 mmol, 1.0 eq) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (0.082 g, 0.43 mmol, 1.7 eq)의 용액을 교반하면서 1.5시간 동안 75℃로 가열하였다. 그 다음에, 모든 휘발성 물질을 저 압력에서 증발시키고, 조물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/2-PrOH, 9:1)로 정제하여, tert-부틸 4-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 0.06 g (52% 수율)을 회백색 결정성 생성물로서 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 418.8. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆), d: 8.93 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.51 (s, 8H), 1.43 (s, 9H).

단계 2: tert-부틸 4-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (0.36 g, 0.865 mmol, 1.0 eq)를 tert-부탄올 (6 ml, 0.15 M)에 용해시키고, THF 중의 10% 에틸아민 (2.0 ml, 4.32 mmol, 5 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후에, 다이클로로메탄에 용해시켜, 수세하고, 유기상을 Na₂SO₄로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발 건조시켜, tert-부틸 4-{5-[6-클로로-4-(에틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트 0.32 g (77% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 409.63. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆), δ: 8.46 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.51 (s, 8H), 3.39 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).

단계 3: tert-부틸 4-{5-[6-클로로-4-(에틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트 (0.3 g, 0.74 mmol, 1 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (0.28 g, 1.03 mmol, 1.4 eq), K₃PO₄ (0.35 g, 1.47 mmol, 2 eq) 및 XPhos Pd G3 (0.05 g, 0.052 mmol, 0.07 eq)를 다이메톡시에탄 (11 ml, 0.07 M)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 20분간 탈가스하고, 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 다이클로로메탄/2-프로판올)로 정제하여, tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(에틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일] 피페라진-1-카르복실레이트 0.2 g (51% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 516.71. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆), δ: 8.85 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.74 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 10H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).

단계 4: tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(에틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (0.2 g, 0.38 mmol, 1 eq)를 빙초산 (2.51 ml, 0.15 M)에 용해시키고, 다이에틸 에테르 중의 1 M HCl (0.915 g, 3.76 mmol, 10 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 모든 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 건조 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 표제 화합물 0.18 g (81% 수율)을 황색 결정성 고체로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 416.25.

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆), δ: 9.53 (s, 2H), 9.00 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.28 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.65 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 3.29 (br m, 4H), 1.35 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).

중간체 AC: 7-(4-{[(1R)-1-시아노에틸]아미노}-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: 무수 다이메틸 설폭사이드 (80 mL, 0.3 M) 중의 tert-부틸 4-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (10.0 g, 24.02 mmol, 1.0 equiv.)의 용액에, 플루오르화칼륨 (1.61 g, 27.623 mmol, 1.15 equiv.) 및 18-크라운-6 (3.18 g, 12.01 mmol, 0.5 equiv.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 물 (100 mL)로 희석하고, 수층을 DCM (3 × 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (150 mL)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 트리튜레이션한 다음에, 헥산 중의 EtOAc 0 내지 50%로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[5-(6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 6.7 g (70% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₁₆H₁₉ClFN₅O₂S], 원하는 질량 399.1, 관측 질량 = 399.9 [M+H⁺]. ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 9.21 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 3.62 (s, 8H), 1.49 (s, 9H).

단계 2: tert-부틸 4-[5-(6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (6.7 g, 16.76 mmol, 1.0 equiv.), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일) 피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (5.41 g, 20.10 mmol, 1.2 equiv.), 삼염기성 인산칼륨 (7.11 g, 33.51 mmol, 2.0 equiv.) 및 XPhos Pd G3 (0.99 g, 1.17 mmol, 0.07 equiv.)를 다이메톡시에탄 (240 mL, 0.07 M)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 20분간 탈가스한 다음에, 하룻밤 동안 120℃까지 가온시켰다. 반응 완료 후에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 100% (5 CV), DCM 중의 ACN 0 내지 30% (15 CV), 및 DCM 중의 ACN 30%로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제한 후에, Et₂O로 트리튜레이션하여, tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 950 mg (11% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₂₄H₂₃FN₈O₂S], 원하는 질량 506.1, 관측 질량 = 507.0 [M+H⁺]. ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 9.50 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 8.69 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.64 (s, 8H), 1.50 (s, 9H).

단계 3: 무수 DMSO (80.0 mL, 0.1 M) 중의 tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (5.4 g, 8.00 mmol)의 용액에, D-알라닌아미드 하이드로클로라이드 (9.96 g, 80.0 mmol) 및 중탄산나트륨 (10.1 g, 120 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 얼음을 첨가하여 침전시켰다. 현탁액을 실온에서 15분간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 여과액이 무색이 될 때까지 수세하였다. 고체를 진공 중에서 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중의 MeOH 0 내지 6%로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[5-(4-{[(1R)-1-카르바모일에틸]아미노}-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 1.36 g (30% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: C₂₇H₃₀N₁₀O₃S 요구치 574.2, 관측치 m/z = 575.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.85 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.54 (d, J = 6.8 ㎐, 8H), 1.50 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.44 (s, 9H).

단계 4: 0℃에서 무수 DCM (23.7 mL, 0.1 M) 중의 tert-부틸 4-[5-(4-{[(1R)-1-카르바모일에틸]아미노}-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.36 g, 2.37 mmol)의 용액에, 무수 트라이플루오로아세트산 (1.49 g, 7.1 mmol) 및 무수 피리딘 (1.53 mL, 18.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되지 않았기 때문에, 다른 부분의 무수 트라이플루오로아세트산 (0.049 g, 0.24 mmol) 및 무수 피리딘 (0.05 mL, 0.63 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 30분간 교반하였다. 포화 NaHCO₃ 수용액을 혼합물에 붓고, 혼합물을 DCM으로 추출하여, 조생성물 671 mg을 얻었다. 조물질을 DCM 중의 MeOH 0 내지 4%로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[5-(4-{[(1R)-1-시아노에틸]아미노}-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 0.33 g (24% 수율)을 오렌지색 고체로서 얻었다. LCMS: C₂₇H₂₈N₁₀O₂S 요구치 556.2, 관측치 m/z = 557.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.88 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.83 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 5.04 (t, J = 6.9 ㎐, 1H), 3.55 (d, J = 7.5 ㎐, 8H), 1.78 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.44 (s, 9H).

단계 5: 무수 다이클로로메탄 (34.8 mL, 0.05 M) 중의 tert-부틸 4-[5-(4-{[(1R)-1-시아노에틸]아미노}-6-{3-시아노 피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (0.97 g, 1.7 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (8 mL, 105 mmol) 및 아니솔 (0.381 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 다이에틸 에테르로 4회 트리튜레이션하여, 7-(4-{[(1R)-1-시아노에틸]아미노}-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 790 mg을 TFA 염으로서 얻었다. 염을 20 mL의 DCM/MeOH 혼합물 (9:1, v/v)에 용해시키고,7% NaHCO₃ 수용액 (30 mL)으로 세정하였다. 수층을 DCM 중의 MeOH 10%로 2회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물 0.562 g (63% 수율)을 황색 분말로서 얻었다. LCMS: C₂₂H₂₀N₁₀S, 원하는 질량 = 456.2, 관측 질량 m/z = 457.1 [M+H]⁺, ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.90 - 8.80 (m, 2H), 8.68 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 5.04 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 3.53 (d, J = 5.2 ㎐, 4H), 2.89 (m, 4H), 1.78 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).

중간체 AD: 7-[4-(메틸아미노)-5-[5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: DMF (60 mL, 0.3 M) 중의 6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-카르보하이드라자이드 (3.55 g, 17.69 mmol, 1 eq) 및 모노메틸 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘 카르복실산 (4.46 g, 19.46 mmol, 1.1 eq)의 용액에, DIPEA (9.3 mL, 53.08 mmol, 3 eq) 및 HATU (8.1 g, 21.23 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 (600 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 FC (DCM/MeOH, 0 내지 10%)로 정제하여, tert-부틸 4-{N'-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-카르보닐]하이드라진카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트 화합물 6.44 g (85% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M-H]^-= 410.40. ¹H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 10.33 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.95 (d, J = 13.2 ㎐, 2H), 2.82 (d, J = 5.0 ㎐, 5H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 1.71 (d, J = 12.5 ㎐, 2H), 1.51 - 1.40 (m, 11H).

단계 2: 아르곤 하에 tert-부틸 4-{N'-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-카르보닐]하이드라진 카르보닐}피페리딘-1-카르복실레이트 (3.4 g, 8.25 mmol, 1 eq)를 무수 THF (275 ml, 0.03 M)에 용해시켰다. 용액을 40℃까지 가온시키고, P₂S₅ (2.75 mg, 12.38 mmol, 1.5 eq)를 격렬하게 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM (100 ml)에 용해시키고, K₂CO₃ 수용액과 함께 격렬하게 교반하였다. 수층을 분액 깔때기로 제거하고, 유기 용매를 Na₂SO₄로 건조시켜, 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 FC (DCM 중의 EtOAc 0 내지 50% 구배)로 정제하여, tert-부틸 4-{5-[6-클로로-4-(메틸아미노) 피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트 1.82 g (51% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 410.4. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.66 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 8.40 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.01 (d, J = 13.1 ㎐, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 1H), 2.98 (d, J = 5.0 ㎐, 5H), 2.09 (d, J = 10.9 ㎐, 2H), 1.64 (tt, J = 12.0, 6.5 ㎐, 2H), 1.42 (s, 9H).

단계 3: 무수 다이옥산 (7 ml, 0.3 M) 중의 tert-부틸 4-{5-[6-클로로-4-(메틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트 (0.860 g, 2.097 mmol, 1.0 eq) 및 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (0.79 g, 2.936 mmol, 1.4 eq)의 용액에, H₂O (0.35 ml, 6.0 M)에 용해된 탄산칼륨 (0.87 g, 6.295 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분간 탈가스하고, 다이클로로메탄과의 [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 복합체 (0.43 g, 0.524 mmol, 0.25 eq)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, DCM 및 MeOH로 세정하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 FC (DCM 중의 ACN 5 내지 50%)로 정제하여, tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 363 mg (36% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 517.44. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.86 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.03 (d, J = 12.2 ㎐, 2H), 3.10 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 2.11 (d, J = 11.5 ㎐, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

단계 4: HFIP (26 mL, 0.06 M) 중의 tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (650 mg, 1.26 mmol)의 용액을 MW 조사로 140℃에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 3회 공증발시켰다. 조물질을 짧은 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH 5 내지 30%)에 제공하여, 표제 화합물 474 mg (85% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 417.21. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.86 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (q, J = 4.3 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.14 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 3.10 (d, J = 4.9 ㎐, 3H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.66 (qd, J = 12.2, 3.6 ㎐, 2H).

중간체 AE: 7-(5-(5-((1r,4r)-4-(메틸아미노)사이클로헥실)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드

단계 1: i-PrOH (700 mL) 중의 메틸 4,6-다이클로로니코티네이트 (71.6 g, 347 mmol, 1.00 eq) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (87.9 g, 869 mmol, 2.50 eq)의 용액에, DIEA (157 g, 1.22 mol, 212 mL, 3.50 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 하에 30℃에서 12시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 H₂O (1.00 L)에 부은 다음에, 아세트산에틸 (1.00 L * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1.00 L * 2)로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 석유 에테르/아세트산에틸, 구배: 20/1 - 10/1 - 3/1)로 정제하여, 메틸 6-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)니코티네이트 (43.0 g, 157 mmol, 45.4% 수율, 99.4% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. TLC R_f = 0.30 (3:1 석유 에테르/아세트산에틸). LCMS: m/z = 271.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.68 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.01 (t, J = 3.8, 12.0 ㎐, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.63 - 3.53 (m, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.64 (m, J = 4.2, 10.2, 13.8 ㎐, 2H)

단계 2: EtOH (300 mL) 중의 메틸 6-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)니코티네이트 (49.0 g, 179 mmol, 99.4% 순도, 1.00 eq)의 용액에, NH₂NH₂·H₂O (85.6 g, 1.45 mol, 83.2 mL, 85.0% 순도, 8.03 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (300 mL)에 부은 다음에, 아세트산에틸 (300 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (600 mL * 2)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 6-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)니코티노 하이드라자이드 (45.0 g, 166 mmol, 92.4% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 271.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 3.82 (td, J = 3.6, 11.6 ㎐, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 3.47 (dt, J = 2.2, 11.2 ㎐, 2H), 1.88 (br d, J = 11.6 ㎐, 2H), 1.48 - 1.27 (m, 2H)

단계 3: DMF (150 mL) 중의 6-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)니코티노하이드라자이드 (15.0 g, 55.4 mmol, 100% 순도, 1.00 eq) 및 (1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노) 사이클로헥산-1-카르복실산 (15.6 g, 60.9 mmol, 1.10 eq)의 용액에, HOBT (8.98 g, 66.4 mmol, 1.2 eq), EDCI (12.7 g, 66.4 mmol, 1.20 eq) 및 DIEA (21.4 g, 166 mmol, 28.9 mL, 3.00 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (200 mL)에 부은 다음에, 아세트산에틸 (200 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (600 L * 2)로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 석유 에테르/아세트산에틸 = 10/1 - 5/1)로 정제하여, tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(6-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일) 아미노)니코티노일)하이드라진-1-카르보닐)사이클로헥실)(메틸)카르바메이트 (10.0 g, 17.3 mmol, 31.3% 수율, 88.4% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. TLC R_f = 0.30 (석유 에테르/ 아세트산에틸 = 0/1). LCMS: m/z = 510.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO) δ 10.37 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (br d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.91 - 3.67 (m, 4H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.18 (br s, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.71 - 1.44 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.38 (br s, 2H)

단계 4: 30℃에서 THF (100 mL) 중의 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(6-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)니코티노일)하이드라진-1-카르보닐)사이클로헥실)(메틸)카르바메이트 (10.0 g, 17.3 mmol, 88.4% 순도, 1.00 eq)의 용액에, P₂S₅ (5.78 g, 26.0 mmol, 2.76 mL, 1.50 eq)를 첨가한 다음에, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 휘발성 물질을 증발시켰다. 조잔류물을 DCM (150 mL)에 용해시키고, 격렬하게 교반하면서 15% K₂CO₃ 수용액 (150 mL)으로 세정하였다. 유기층을 물 (200 mL) 및 염수 (400 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 석유 에테르/아세트산에틸 = 50/1 - 25/1 - 10/1)로 정제하여, tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-(6-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)사이클로헥실)(메틸)카르바메이트 (6.00 g, 8.82 mmol, 50.9% 수율, 74.7% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. TLC R_f = 0.20 (석유 에테르/ 아세트산에틸 = 1/1). LCMS: m/z = 508.2 (M+H)⁺. ¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃) δ 9.08 (br d, J = 7.4 ㎐, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.03 (td, J = 3.8, 12.0 ㎐, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.09 (tt, J = 3.6, 11.8 ㎐, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.89 (br dd, J = 2.4, 12.2 ㎐, 2H), 1.82 - 1.62 (m, 7H), 1.48 (s, 9H)

단계 5: N₂ 하에 DME (60.0 mL) 중의 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-(6-클로로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)사이클로헥실)(메틸)카르바메이트 (6.00 g, 11.8 mmol, 1.00 eq) 및 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (4.13 g, 15.3 mmol, 1.30 eq)의 용액에, K₃PO₄ (2.00 M, 11.8 mL, 2.00 eq) 및 XPhos Pd G₃ (999 mg, 1.18 mmol, 0.100 eq)를 첨가하여, 혼합물을 N₂ 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (100 mL)에 부은 다음에, 아세트산에틸 (100 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (200 L * 2)로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 Prep-HPLC (컬럼: Welch Ultimate XB-SiOH 250*70*10μm; 이동상: [헥산-EtOH（0.1% NH₃.H₂O];B%: 1%-40%, 20min)로 정제한 다음에, 동결건조로 농축시켜, tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노) 피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)사이클로헥실)(메틸)카르바메이트 (2.00 g, 1.96 mmol, 16.7% 수율, 60.6% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 615.2 (M+H)⁺

단계 6: EtOAc (10.0 mL) 중의 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)사이클로헥실)(메틸)카르바메이트 (2.00 g, 1.96 mmol, 60.6% 순도, 1.00 eq)의 용액에, HCl/EtOAc (4.00 M, 489 μL, 1.00 eq)를 첨가하여, N₂ 하에 25℃에서 15분간 유지시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 25℃에서 1시간 동안 EtOAc (10.0 mL)로 처리한 다음에, 여과하여, 필터 케이크를 진공 하에 농축시켰다. 7-(5-(5-((1r,4r)-4-(메틸아미노)사이클로헥실)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노) 피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (1.01 g, 1.67 mmol, 85.3% 수율, 91.1% 순도, HCl)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 515.1 (M+H)⁺. ¹H NMR: (400 ㎒, MeOD) δ 8.80 - 8.76 (m, 2H), 8.71 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 1H), 4.04 (td, J = 3.8, 12.0 ㎐, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 3.20 (tt, J = 3.6, 11.8 ㎐, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.34 (br d, J = 10.4 ㎐, 2H), 2.20 (br d, J = 12.2 ㎐, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 4H), 1.71 - 1.62 (m, 2H)

중간체 AF: 7-(5-(5-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: 실온에서 THF (462 ml, 0.3 M) 중의 tert-부틸 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1], 옥탄-8-카르복실레이트 (29.4 g, 138.49 mmol, 1.0 eq)의 교반 용액에, TEA (57.9 ml, 3.0 eq) 및 1,1'-티오카르보닐다이이미다졸 (29.61 g, 1.2 eq)을 첨가하여, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 용액을 THF (130 ml) 중의 하이드라진 일수화물 (20.80 g, 3 eq)의 용액에 적하하여 옮겼다. 반응 완료를 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, 수층을 EtOAc (2 × 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (500 mL)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (600 mL)에 재현탁시켜, 여과하였다. 그 다음에, 수세하고, 이미다졸 부산물을 제거하여, tert-부틸 3-(아미노카르바모티오일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 35 g (88%)을 연분홍색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₁₂H₂₂N₄O₂S], 원하는 질량 = 286.4 관측 질량 = 287.3 [M+H⁺]. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.40 - 3.98 (m, 4H), 3.08 - 2.84 (m, 2H), 1.91 - 1.70 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.41 (s, 9H).

단계 2: 건조 분위기에서 건조 DCM (345 ml, 0.3 M) 중의 출발 물질인 4,6-다이클로로니코틴산 (23.89 g, 124.45 mmol, 1.2 eq)의 용액에, TEA (17.35 ml, 124.45 mmol, 1.2 eq)를 첨가하여, 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 아이소부틸-클로로포르메이트 (17.0 g, 124.45 mmol, 1.2 eq)를 온도를 -15℃로 유지하면서 적가하였다. 용액을 -15℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 그 다음에, 이 온도에서, tert-부틸 3-(아미노 카르바모티오일)-3,8-다이아자바이사이클로 [3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (30.0 g, 103.71 mmol, 1 eq)를 조금씩 첨가하여, 반응물을 하룻밤 동안 25℃로 되돌렸다. 완료 후에, 용액을 고체 NaHCO₃ (pH = 8.0)로 처리하여, DCM (3× 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 증발 건조시켰다. 조잔류물을 헥산으로 3회 트리튜레이션하여, tert-부틸 3-{[(4,6-다이클로로피리딘-3-일) 포르모하이드라지도]메탄티오일}-3,8-다이아자바이사이클로 [3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 37.5 g (79%)을 담황색 고체로서 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS: [C₁₈H₂₃Cl₂N₅O₃S], 원하는 질량 = 460.34 관측 질량 = 459.9 [M-H^-]. ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃): δ 10.63 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.68 (d, J = 19.5 ㎐, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.38 (s, 4H), 3.47 - 3.27 (m, 2H), 2.13 - 1.93 (m, 2H), 1.81 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.50 (d, J = 3.4 ㎐, 9H).

단계 3: tert-부틸 3-{[(4,6-다이클로로피리딘-3-일)포르모하이드라지도]메탄티오일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (37.5 g, 81.46 mmol, 1 eq)를 H₂SO₄ (272 ml, 0.3 M)에 용해시키고, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 교반 하에 얼음에 붓고, K₂CO₃를 pH 약 10이 될 때까지 첨가하였다. K₂SO₄를 여과하고, DCM으로 린스하였다. 층을 분리하고, 수층을 추가로 DCM (3× 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1× 500 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 조물질을 얻어, 헥산으로 트리튜레이션하여, 3-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 19.6 g (70%)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₁₃H₁₃Cl₂N₅S], 원하는 질량 = 341.0 관측 질량 = 341.8 [M+H⁺]. ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃): δ 9.14 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 9.1, 3.1 ㎐, 4H), 3.47 (dd, J = 12.2, 2.8 ㎐, 2H), 1.91 (d, J = 2.1 ㎐, 5H).

단계 4: 3-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄 (19.6 g, 57.27 mmol, 1 eq)을 DCM (115 ml, 0.5 M)에 용해시키고, TEA (9.58 ml, 68.72 mmol, 1.2 eq)를 첨가하여, 혼합물을 5분간 교반하였다. 그 다음에, Boc₂O (15 g, 68.72 mmol 1.2 eq)를 첨가하여, 용액을 완료될 때까지(2시간) 교반하였다. 용액을 감압 하에 증발 건조시켰다. 그 후에, 조물질을 헥산 (3× 300 mL)으로 트리튜레이션하여, tert-부틸 3-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 21 g (83% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₁₈H₂₁Cl₂N₅O₂S], 원하는 질량 = 441.0 관측 질량 = 441.9 [M+H⁺]. ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃): δ 9.14 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.54 (s, 4H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.87 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.52 (s, 9H).

단계 5: 무수 ACN (30 ml, 0.1 M) 및 DMF (3 ml, 1 M) 중의 tert-부틸 3-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.3 g, 2.94 mmol, 1.0 eq), (S)-3-아미노테트라하이드로푸란 하이드로클로라이드 (2.18 g, 17.63 mmol, 6.0 eq), 무수 탄산칼륨 (3.24 g, 23.51 mmol, 8.0 eq) 및 DIPEA (2.56 ml, 14.69 mmol, 5.0 eq)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조물질을 다이클로로메탄/아세토니트릴로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(5-(6-클로로-4-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 1.0 g (62% 수율)을 회백색 결정성 생성물로서 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 494.0. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) d: 8.87 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.94 - 3.72 (m, 3H), 3.64 (m, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 3H), 1.43 (s, 9H).

단계 6: tert-부틸 3-(5-(6-클로로-4-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.0 g, 1.82 mmol, 1.0 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로-[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (0.709 g, 2.556 mmol, 1.4 eq), K₃PO₄ (0.775 g, 3.651 mmol, 2.0 eq) 및 XPhos Pd G3 (0.155 g, 0.18 mmol, 0.1 eq)를 1,2-다이메톡시에탄 (26.08 ml, 0.07 M)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 20분간 탈가스하고, 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조물질을 다이클로로메탄/2-프로판올로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 0.7 g (56% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 600.47. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ: 8.82 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.76 - 8.68 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.30 (d, J = 11.2 ㎐, 3H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 3.70 (t, J = 11.8 ㎐, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 3H), 1.75 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.44 (s, 9H).

단계 7: 무수 다이클로로메탄 (3.5 ml, 0.3 M) 중의 tert-부틸 3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.7 g, 1.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (1.5 ml, 20.5 mmol, 20 eq)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시키고 유리 아민으로 전환시킨 후에, 조물질을 다이클로로메탄/메탄올로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 7-(5-(5-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 0.34 g (62% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.

LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 500.18.¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ: 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.74 (d, J = 2.3 ㎐, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.55 (m, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 4H).

중간체 AG: 7-[5-(5-{2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(옥산-4-일아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

tert-부틸 2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 중간체 T와 동일한 절차에 따라 합성하였다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺=528.5. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 8.78 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.13 (t, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.30 - 7.09 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.13 (d, J = 2.2 ㎐, 4H), 4.11 - 3.97 (m, 3H), 3.74 (t, J = 11.1 ㎐, 2H), 3.26 (s, 5H), 2.19 (q, J = 9.8, 6.5 ㎐, 6H), 1.78 (d, J = 11.5 ㎐, 2H).

중간체 AH: 7-[5-(5-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(에틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: 무수 아세토니트릴 (23 ml, 0.1 M) 및 DMF (2.5 ml, 1 M) 중의 tert-부틸 3-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.44 g, 0.10 mmol, 1.0 eq), 에틸아민 용액 (5 ml, 1.0 mmol, 10.0 eq)의 용액을 80℃에서 21시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조물질을 다이클로로메탄/아세토니트릴로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-{5-[6-클로로-4-(에틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 0.44 g (98% 수율)을 회백색 결정성 생성물로서 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 451.9. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆), d: 8.59 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 1.91 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (t, 3H).

단계 2: tert-부틸 3-{5-[6-클로로-4-(에틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.44 g, 0.98 mmol, 1.0 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (0.387 g, 1.4 mmol, 1.4 eq), K₃PO₄ (0.414 g, 1.951 mmol, 2.0 eq) 및 XPhos Pd G3 (0.083 g, 0.1 mmol, 0.1 eq)를 1,2-다이메톡시에탄 (13.94 ml, 0.07 M)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 20분간 탈가스하고, 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조물질을 다이클로로메탄/2-프로판올 (9:1)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(에틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 0.31 g (51% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 559.0. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆), δ: 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.49 (t, J = 10.2 ㎐, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.68 (d, J = 11.2 ㎐, 2H), 3.50 - 3.37 (m, 4H), 1.93 (s, 2H), 1.76 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).

단계 3: 무수 다이클로로메탄 (5.0 ml, 0.1 M) 중의 tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(에틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.31 g, 0.5 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (0.8 ml, 10.0 mmol, 20.0 eq)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후에, 조잔류물을 무수 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 7-[5-(5-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(에틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 0.21 g (89% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 458.09. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ: 9.19 (m, 3H), 8.95 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.82 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11 - 7.95 (m, 2H), 7.21 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.65-3.60 (br m, 4H), 2.10 - 1.91 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).

중간체 AI: 7-(4-{[(3S)-옥솔란-3-일]아미노}-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: DMF (3.3 ml, 1 M) 및 t-BuOH (11 ml, 0.3 M) 중의 tert-부틸 4-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.4 g, 1 eq)의 용액에, DIPEA (8.7 ml, 15 eq) 및 (S)-3-아미노테트라하이드로푸란 하이드로클로라이드 (4.12 g, 10 eq)를 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉시키고, 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 그 다음에, 조물질을 DCM에 용해시키고, H₂O, NaHCO₃, 염수로 세정하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, tert-부틸 4-[5-(6-클로로-4-{[(3S)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 420 mg (24% 수율)을 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 467.26.

¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.86 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 3.96 - 3.69 (m, 3H), 3.64 (dd, J = 9.3, 2.5 ㎐, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 8H), 2.45 - 2.25 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 8.0, 5.0 ㎐, 1H), 1.43 (s, 9H).

단계 2: tert-부틸 4-[5-(6-클로로-4-{[(3S)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (420 mg, 0.9 mmol, 1 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (0.267 g, 1.26 mmol, 1.4 eq), K₃PO₄ (0.382 g, 1.8 mmol, 2 eq) 및 XPhos Pd G3 (3.36 g, 0.063 mmol, 0.07 eq)를 DME (13 ml, 0.07 M)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 20분간 탈가스한 다음에, 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조물질을 DCM/아세토니트릴 및 DCM/i-PrOH로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-{[(3S)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 225 mg (53% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 575.42. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.85 (s, 1H), 8.80 - 8.69 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 3.79 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 8H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).

단계 3: DCM (3 ml) 중의 tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-{[(3S)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (225 mg, 0.384 mmol, 1 eq)의 용액에, TFA (2 ml)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5시간 후에, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조물질을 Et₂O에 현탁시키고, 30분간 초음파 처리하였다. 고체를 여과하여, 7-(4-{[(3S)-옥솔란-3-일]아미노}-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (TFA 염) 160 mg (81% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 473.98. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.28 (s, 1H), 9.03 - 8.88 (m, 3H), 8.84 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 9.5, 5.4 ㎐, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 7H), 3.32 (s, 4H), 2.02 - 1.89 (s, 1H).

중간체 AJ : 7- (4-{[(3R)-옥솔란-3-일]아미노} -5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4- 티아다이아졸 -2-일]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: tert-부틸 4-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.74 g, 4.18 mmol, 1 eq)를 DMF (4 ml, 1 M) 및 t-BuOH (14 ml, 0.3 M)에 용해시켰다. 그 다음에, DIPEA (9 ml, 15 eq) 및 (R)-3-아미노테트라하이드로푸란 (3.6 g, 10 eq)을 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉시키고, 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 그 후에, 조물질을 DCM에 용해시켜, H₂O, NaHCO₃, 염수로 세정하고, 유기상을 Na₂SO₄로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, tert-부틸 4-[5-(6-클로로-4-{[(3R)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 1.7 g (79% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 467.27. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.86 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 3.96 - 3.69 (m, 3H), 3.64 (dd, J = 9.3, 2.5 ㎐, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 8H), 2.45 - 2.25 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 8.0, 5.0 ㎐, 1H), 1.43 (s, 9H).

단계 2: tert-부틸 4-[5-(6-클로로-4-{[(3R)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.7 g, 3.3 mmol, 1 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (1.36 g, 5.04 mmol, 1.4 eq), K₃PO₄ (1.53 g, 7.2 mmol, 2 eq) 및 XPhos Pd G3 (0.213 g, 0.252 mmol, 0.07 eq)를 DME (52 ml, 0.07 M)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 20분간 탈가스한 다음에, 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조물질을 DCM/아세토니트릴 및 DCM/i-PrOH로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-{[(3R)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 670 mg (33% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 574.42. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.84 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.12 - 3.71 (m, 6H), 3.61 - 3.42 (m, 8H), 1.93 (s, 1H), 1.44 (s, 9H).

단계 3: tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-{[(3R)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (670 mg, 1.11 mmol, 1.0 eq)를 DCM (10 ml, 0.3 M)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음에, TFA (7.6 g, 10 eq)를 적가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 혼합물을 증발 건조시켰다. 조물질을 Et₂O에 현탁시키고, 30분간 초음파 처리하였다. 고체를 여과하여, 7-(4-{[(3R)-옥솔란-3-일]아미노}-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

(TFA 염) 380 mg (65% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 474.43. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆): δ 8.96 - 8.83 (m, 4H), 8.80 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.06 (dd, J = 9.3, 5.3 ㎐, 1H), 3.95 - 3.72 (m, 8H), 3.35 - 3.21 (m, 4H), 2.01 - 1.86 (m, 1H).

중간체 AK: 7-(5-(5-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: 무수 아세토니트릴 (23 ml, 0.1 M) 및 DMF (2.5 ml, 1 M) 중의 tert-부틸 3-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.0 g, 2.26 mmol, 1.0 eq), (R)-3-아미노테트라하이드로푸란 (1.38 g, 15.83 mmol, 7 eq), 무수 탄산칼륨 (2.5 g, 18.08 mmol, 8.0 eq) 및 DIPEA (1.5 ml, 11.30 mmol, 8.0 eq)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 모든 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 조물질을 다이클로로메탄/아세토니트릴로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(5-(6-클로로-4-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 1.1 g (94% 수율)을 회백색 결정성 생성물로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 493.9. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆), d: 8.87 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.87 (m, 3H), 3.65 (m, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.77 (m, 3H), 1.43 (s, 9H).

단계 2: tert-부틸 3-(5-(6-클로로-4-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.1 g, 2.12 mmol, 1.0 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (1.35 g, 5.27 mmol, 1.4 eq), K₃PO₄(1.0 g, 5.1 mmol, 2.0 eq) 및 XPhos Pd G3 (0.220 g, 0.25 mmol, 0.1 eq)를 1,2-다이메톡시에탄 (36 ml, 0.07 M)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 20분간 탈가스하고, 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조물질을 DCM/2-프로판올로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 0.65 g (46% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 574.42. H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.84 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.12 - 3.71 (m, 6H), 3.61 - 3.42 (m, 8H), 1.93 (s, 1H), 1.44 (s, 9H).

단계 3: 다이클로로메탄 (3.5 ml, 0.3 M) 중의 tert-부틸 3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.64 g, 0.96 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (1.47 ml, 19.21 mmol, 20.0 eq)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고 유리 아민으로 전환시킨 후에, 조물질을 다이클로로메탄/메탄올로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 7-(5-(5-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 0.1 g (19% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 500.13. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ: 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.81 - 8.71 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.52 (d, J = 9.5 ㎐, 4H), 3.42 (s, 1H), 2.42 (s, 2H), 1.93 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 1.71 (d, J = 5.7 ㎐, 4H).

중간체 AL: 7-[4-(사이클로프로필아미노)-5-(5-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 비스(트라이플루오로아세테이트)

단계 1: 무수 아세토니트릴 (8 ml, 0.3 M) 중의 tert-부틸 3-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.0 g, 2.24 mmol, 1.0 eq), 사이클로프로필아민 (1.0 g, 17.514 mmol, 7.83 eq)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. UPLC 조절을 적용하였다. 그 다음에, 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조물질을 다이클로로메탄/아세토니트릴로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-{5-[6-클로로-4-(사이클로프로필아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 1.0 g (87% 수율)을 회백색 결정성 생성물로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 463.9. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) d: 8.73 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.65 (d, J = 11.4 ㎐, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.58 (s, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.90 (m, 2H), 0.58 (m, 2H).

단계 2: tert-부틸 3-{5-[6-클로로-4-(사이클로프로필아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-3,8-다이아자바이사이클로-[3.2.1]-옥탄-8-카르복실레이트 (1.0 g, 1.9 mmol, 1.0 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (0.77 g, 2.72 mmol, 1.4 eq), K₃PO₄ (0.825 g, 3.89 mmol, 2.0 eq) 및 XPhos Pd G3 (0.165 g, 0.194 mmol, 0.1 eq)를 1,2-다이메톡시에탄 (28 ml, 0.07 M)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 20분간 탈가스하고, 115℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조물질을 다이클로로메탄/2-프로판올 (9:1)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(사이클로프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 0.31 g (51% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 571.1. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ: 8.84 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.66 (d, J = 4.0 ㎐, 2H), 8.49 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.67 (d, J = 11.5 ㎐, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.00 (m, 2H), 0.64 (m, 2H).

단계 3: 무수 다이클로로메탄 (8.5 ml, 0.1 M) 중의 tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(사이클로프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.6 g, 0.85 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (1.3 ml, 17 mmol, 20.0 eq)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. UPLC 조절을 적용하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후에, 조잔류물을 무수 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 7-[4-(사이클로프로필아미노)-5-(5-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 비스(트라이플루오로아세테이트) 0.6 g (99% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 470.194. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ: 9.36 (m, 2H), 9.17 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 8.00 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.87 (d, J = 12.1 ㎐, 2H), 3.63 (d, J = 12.1 ㎐, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.13 - 1.83 (m, 4H), 1.07 (m, 2H), 0.72 (m, 2H).

중간체 AM: 7-[4-(사이클로부틸아미노)-5-(5-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 트라이플루오로아세테이트

단계 1: 무수 아세토니트릴 (8 ml, 0.3 M) 중의 tert-부틸 3-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.1 g, 2.5 mmol, 1.0 eq) 및 사이클로부틸아민 (1.751 g, 24.618 mmol, 10.0 eq)의 용액을 하룻밤 동안 80℃로 가열하였다. 모든 휘발성 물질을 저압력 하에 제거하고, 조물질을 다이클로로메탄/아세토니트릴로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-{5-[6-클로로-4-(사이클로부틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 1.05 g (81% 수율)을 회백색 결정성 생성물로서 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 479.0. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) d: 8.82 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.66 (d, J = 11.1 ㎐, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.90 (s, 4H), 1.85 - 1.66 (m, 5H), 1.43 (s, 9H).

단계 2: tert-부틸 3-{5-[6-클로로-4-(사이클로부틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]-옥탄-8-카르복실레이트 (1.0 g, 1.992 mmol, 1.0 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (0.79 g, 2.788 mmol, 1.4 eq), K₃PO₄ (0.845 g, 3.983 mmol, 2.0 eq) 및 XPhos Pd G3 (0.169 g, 0.199 mmol, 0.1 eq)를 1,2-다이메톡시에탄 (8 ml, 0.07 M)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 20분간 탈가스하고, 117℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조물질을 다이클로로메탄/2-프로판올로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(사이클로부틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 0.47 g (38% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. ESI(+)[M+H]⁺= 584.65. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ: 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.68 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.68 (d, J = 11.3 ㎐, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 5H), 2.05 - 1.84 (m, 6H), 1.76 (d, J = 11.3 ㎐, 2H), 1.44 (s, 9H).

단계 3: 무수 다이클로로메탄 (8.5 ml, 0.1 M) 중의 tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(사이클로부틸아미노)-피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.47 g, 0.76 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (1.7 ml, 15 mmol, 20.0 eq)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고, 조잔류물을 무수 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 7-[4-(사이클로부틸아미노)-5-(5-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 트라이플루오로아세테이트 0.35 g (91% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 484.24. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ: 9.27 (br m, 3H), 8.94 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 7.20 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.88 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 2.61 (d, J = 5.3 ㎐, 2H), 2.14 - 1.82 (m, 8H).

중간체 AN: 7-{4-[(1-시아노사이클로프로필)아미노]-5-{5-[(1R,5S)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: tert-부틸 3-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (5.0g, 11.30 mmol, 1 eq), KF (755 mg, 12.99 mmol, 1.15 eq) 및 18-크라운-6 에테르 (1.49 g, 5.65 mmol, 0.5 eq)를 무수 다이메틸 설폭사이드 (41 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 105℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (3× 100 mL)으로 추출하였다. DCM 층을 물, 이어서 염수로 2회 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조생성물 8.3 g을 헥산 중의 EtOAc 0 내지 100% 구배를 사용하여 FC로 정제하여, tert-부틸 3-[5-(6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로 [3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 4.1 g을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₁₈H₂₁ClFN₅O₂S], 원하는 질량 = 425.9 관측 질량 = 425.9 [M+H⁺]. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 9.04 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 1H, 용매 잔류 피크와 합쳐짐), 3.39 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 1.91 (d, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.74 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.44 (s, 9H).

단계 2: 유리 반응기에서 다이메톡시에탄 (181 mL, 0.07 M) 중의 tert-부틸 3-[5-(6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (5.4 g, 12.68 mmol, 1.0 eq)의 용액에, 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (4.09 g, 15.21 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응기를 배기시키고, 아르곤으로 다시 채우기를 3회 행하였다. Xphos Pd G3 (751 mg, 0.89 mmol, 0.07 eq) 및 삼염기성 인산칼륨 (5.38 g, 25.357 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 배기-다시 채우기를 3회 반복하고, 반응기를 밀봉시키고, 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (200 ml)으로 희석하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 ACN (0 내지 100%) 구배를 사용하여 FC로 정제하여, tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 4.15 g (62% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₂₆H₂₅FN₈O₂S], 원하는 질량 = 532.6 관측 질량 = 533.1 [M+H⁺].

¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃): δ 9.52 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.04 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.64 (d, J = 56.8 ㎐, 4H), 2.06 (q, J = 8.4, 6.9 ㎐, 2H), 1.88 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.52 (s, 9H).

단계 3: 무수 DMSO (10 ml, 0.1 M) 중의 tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.50 g, 0.76 mmol) 및 1-아미노사이클로프로판-1-카르보니트릴 하이드로클로라이드 (2.5 g, 21 mmol)의 용액에, 무수 DIPEA (10 ml, 57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 분위기 하에 130℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH₂Cl₂로 희석하였다. 유기층을 염수 (3회)로 세정하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시킨 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH₃CN/CH₂Cl₂ (CH₃CN 0% 내지 30% 구배)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(5-{4-[(1-시아노사이클로프로필)아미노]-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 164 mg (36% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₃₀H₃₀N₁₀O₂S], 관측 질량 = 594.70 [M+H⁺]. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆): δ 9.03 (s, 1H), 8.90 - 8.87 (m, 1H), 8.86 - 8.83 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 2H), 3.78 - 3.60 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

단계 4: 무수 CH₂Cl₂ (2.8 ml, 0.1 M) 중의 tert-부틸 3-(5-{4-[(1-시아노사이클로프로필)아미노]-6-{3-시아노 피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (164 mg, 0.28 mmol)의 용액에, TFA (0.40 ml, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 무수 Et₂O로 트리튜레이션하여, 7-{4-[(1-시아노사이클로프로필)아미노]-5-{5-[(1R,5S)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (TFA 염) 149 mg (정량적 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 495.16. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 9.30 - 9.02 (m, 3H), 8.92 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.88 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 4H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H).

중간체 AO: 7-{4-[(시아노메틸)아미노]-5-{5-[(1R,5S)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: DMA/CH₃CN (6.5:1) (23 ml, 0.1 M) 중의 tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (350 mg, 0.62 mmol) 및 2-아미노아세토니트릴 하이드로클로라이드 (918 mg, 9.9 mmol)의 용액에, DIPEA (2.6 ml, 15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 분위기 하에 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 CH₃CN/CH₂Cl₂ (CH₃CN 0% 내지 20% 구배)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(5-{4-[(시아노메틸)아미노]-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 250 mg (63% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₂₈H₂₈N₁₀O₂S], 관측 질량 = 569.10 [M+H⁺]. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆): δ 8.90 - 8.78 (m, 2H), 8.68 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.69 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

단계 2: 무수 CH₂Cl₂ (4.4 ml, 0.1 M) 중의 tert-부틸 3-(5-{4-[(시아노메틸)아미노]-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.25g, 0.44 mmol)의 용액에, TFA (0.67 ml, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 prepHPLC (CH₃CN/H₂O + 0.1% HCOOH)로 정제하여, 7-{4-[(시아노메틸)아미노]-5-{5-[(1R,5S)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (TFA 염) 164 mg (75% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 469.39. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆): δ 8.88 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.82 (t, J = 6.2 ㎐, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.70 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 2.02 - 1.82 (m, 4H).

중간체 AP: 7-[4-(사이클로부틸아미노)-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: 압력 용기에서, tert-부틸 4-(5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.2 g, 1 eq)를 DMF (3 ml, 1 M) 및 t-BuOH (9.5 ml, 0.3 M)에 용해시켰다. 그 다음에, DIPEA (7.4 ml, 15 eq) 및 사이클로부틸아민 (1.4 g, 7 eq)을 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉시키고, 혼합물을 하룻밤 동안 80℃까지 가온시켰다. 용매를 감압 하에 증발시킨 다음에, 조물질을 DCM에 용해시켜, H₂O, NaHCO₃ 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, tert-부틸 4-{5-[6-클로로-4-(사이클로부틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트 (750 mg, 58%)를 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 451.30. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.82 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.15 (h, J = 8.6, 8.1 ㎐, 1H), 3.52 (d, J = 3.9 ㎐, 8H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 1.99 - 1.72 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).

단계 2: tert-부틸 4-{5-[6-클로로-4-(사이클로부틸아미노)피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트 (750 mg, 1.63 mmol, 1 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (630 mg, 1.4 eq), K₃PO₄ (709 mg, 2 eq) 및 X Phos Pd G3 (101.6 mg, 0.07 eq)를 DME (25 ml, 0.07 M)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 20분간 탈가스하고, 하룻밤 동안 120℃까지 가온시켰다. 조물질을 FC (DCM/IPA 0 내지 10%)로 정제하여, tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(사이클로부틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고체 (444 mg, 48%)로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 558.44. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.83 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.78 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.11 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.60 - 3.46 (m, 8H), 2.60 (d, J = 10.2 ㎐, 2H), 2.10 - 1.82 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).

단계 3: tert-부틸 4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(사이클로부틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (444 mg, 1 eq)를 DCM (5 ml)에 용해시킨 다음에, TFA (2 ml)를 첨가하여, 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 혼합물을 증발 건조시키고, Et₂O에 현탁시켜, 30분간 초음파 처리하였다. 현탁액을 여과하여, 7-[4-(사이클로부틸아미노)-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴을 TFA 염 (477 mg, 87%)으로서 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 458.09. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.17 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.92 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.85 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.30 (dq, J = 14.2, 7.0 ㎐, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.33 (s, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 9.6, 5.5 ㎐, 2H).

중간체 AQ: 7-[5-(5-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]아미노}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴. TFA 염

단계 1: tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4- 플루오로피리딘 -3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (660 mg, 1.24 mmol, 1 eq), (R)-1-메톡시프로판-2-아민 (2.21 g, 24.78 mmol, 20 eq)의 용액을 무수 DMSO (12.4 mL, 0.1 M)에 현탁시켰다. 이것에 무수 DIPEA (12.1 mL, 68.16 mmol, 55 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 120℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 고체를 여과하여, 수세하였다 (세정액이 무색이 될 때까지). 얻어진 고체를 EtOAc에 용해시켰다. 이러한 EtOAc 층을 Na₂SO₄로 건조시켜, 미량의 물을 제거하고, 여과하고, 증발시켜, 조물질 650 mg을 얻었다. 조물질을 DCM 중의 ACN 0 내지 100%를 사용하여 FC로 정제하여, 반순수 생성물 296 mg을 얻었다. 불순물 (m/z = 656; 이중 치환된 스즈키 (Suzuki) 제품일 수도 있음)을 제거하기 위해, MTBE 및 ACN을 사용한 트리튜레이션을 시도하였지만 성공하지 못했다. 따라서, 반순수 생성물을 수중의 ACN 5% 내지 95%를 사용하여 RPFC로 재정제하여, tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]아미노}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 250 mg (32% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₃₀H₃₅N₉O₃S], 원하는 질량 = 601.2 관측 질량 = 602.2 [M+H⁺]. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 8.84 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.73 - 8.63 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.36 (s, 4H), 1.91 (s, 2H), 1.76 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).

단계 2: 무수 DCM (3.6 ml, 0.23 M) 중의 tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]아미노}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로 [3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (254 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq)의 용액에, TFA (0.83 ml, 7.28 mmol, 20 eq)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지시켰다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 조물질을 Et₂O (4× 10 mL)로 트리튜레이션하여, 7-[5-(5-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]아미노}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (TFA 염으로서) 251 mg (98%)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₂₅H₂₇N₉OS], 원하는 질량 = 501.2 관측 질량 = 502.2 [M+H⁺]. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ 9.35 (s, 2H), 9.25 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.80 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.69 - 3.51 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 1.98 (dd, J = 11.8, 8.3 ㎐, 4H), 1.33 (d, J = 6.5 ㎐, 3H).

중간체 AR: 7-[4-(tert-부틸아미노)-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: 다이메틸 설폭사이드 (35.31 mL, 0.1 M) 중의 tert-부틸 4-[5-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (1.5 g, 3.531 mmol)의 현탁액에, tert-부틸아민 (7.45 mL, 70.89 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (29.0 mL, 166.487 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 실온으로 냉각시키고, 얼음을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 침전물을 여과하여, 감압 하에 건조시켰다. 조생성물을 헥산 중의 EtOAc 0 내지 100%를 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-{5-[4-(tert-부틸아미노)-6-클로로피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트 810 mg (51% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₂₀H₂₉ClN₆O₂S], 원하는 질량 = 452.2, 관측 질량 = 453.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ 9.02 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 8H), 1.43 (d, J = 1.9 ㎐, 18H).

단계 2: tert-부틸 4-{5-[4-(tert-부틸아미노)-6-클로로피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트 (0.88 g, 1.94 mmol), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (0.732 g, 2.72 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (0.825 g, 3.89 mmol) 및 XPhos Pd G3 (0.2 g, 0.236 mmol, 0.122 equiv.)를 다이메톡시에탄 (27.8 mL, 0.07 M)에 현탁시켰다. 혼합물을 아르곤으로 20분간 탈가스하고, 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 ACN 0 내지 100%를 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-{5-[4-(tert-부틸아미노)-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트 532.9 mg (49% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₂₈H₃₃N₉O₂S], 원하는 질량 559.3, 관측 질량 = 560.2 [M+H⁺]. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ 8.84 (d, J = 2.4 ㎐, 2H), 8.76 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 3.53 (d, J = 6.5 ㎐, 8H), 1.55 (s, 9H), 1.43 (s, 9H).

단계 3: 무수 다이클로로메탄 (8.6 mL, 0.1 M) 중의 tert-부틸 4-{5-[4-(tert-부틸아미노)-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피페라진-1-카르복실레이트 (483 mg, 0.86 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (1.3 mL, 17.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하여, 7-[4-(tert-부틸아미노)-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (비스-TFA 염) 600 mg (100% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₂₃H₂₅N₉S], 원하는 질량 = 459.2, 관측 질량 = 460.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.34 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.92 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.93 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 4H), 3.31 (s, 4H), 1.57 (s, 9H).

중간체 AS: tert-부틸 8-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트

단계 1: n-부탄올 (4.71 mL, 0.5 M) 중의 tert-부틸 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 (0.5 g, 2.36 mmol) 및 2-브로모-1,3,4-티아다이아졸 (0.972 g, 5.89 mmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.611 mL, 9.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (20 mL)와 H₂O (40 mL)의 혼합물을 사용하여 분액 깔때기에 옮겼다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (3×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 조물질을 DCM 중의 MeCN 0 내지 50%로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 8-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 271 mg (39% 수율)을 적색 오일로서 얻었다. LCMS: C₁₃H₂₀N₄O₂S 요구치 296.1, 관측치 m/z = 296.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 8.53 (s, 1H), 4.29 (d, J = 25.9 ㎐, 2H), 3.85 (dd, J = 48.5, 13.1 ㎐, 2H), 3.31 (dd, J = 38.2, 13.1 ㎐, 2H), 2.11 (dt, J = 6.7, 3.8 ㎐, 2H), 1.90 (d, J = 17.8 ㎐, 2H), 1.43 (s, 9H).

단계 2: 무수 다이옥산 (11.25 mL, 0.03 M) 중의 7-{5-브로모-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (0.148 g, 0.37 mmol), tert-부틸 8-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-3-카르복실레이트 (0.1 g, 0.34 mmol), 요오드화구리(I) (0.013 g, 0.067 mmol), Xantphos (0.039 g, 0.067 mmol) 및 탄산세슘 (0.44 g, 1.35 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 15분간 탈가스하고, 아세트산팔라듐(II) (8 mg, 0.034 mmol)을 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고, 하룻밤 동안 105℃로 가열하였다. 반응 완료 후에, 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중의 MeCN 0 내지 100%, 이어서 DCM 중의 IPA 0 내지 10%로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 반순수 생성물을 얻었다. 추가로 다이에틸 에테르 (4×10 mL)로 트리튜레이션하여, tert-부틸 8-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로 [3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 80 mg (34% 수율)을 담황색 분말로서 얻었다. LCMS: C₃₁H₃₅N₉O₃S 요구치 613.2, 관측치 m/z = 614.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.85 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.78 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.67 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.01 - 3.81 (m, 5H), 3.61 (s, 3H), 2.14 (s, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.75 (d, J = 7.4 ㎐, 3H), 1.58 (d, J = 10.8 ㎐, 3H), 1.42 (s, 9H).

단계 3: 무수 다이클로로메탄 (11.5 mL, 0.01 M) 중의 tert-부틸 8-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 (0.08 g, 0.12 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (0.785 g, 6.88 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시켜, 잔류물을 다이에틸 에테르 (4×10 mL)로 트리튜레이션하였다. 잔류물을 완전히 건조시켜, 7-[5-(5-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노] 피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 47 mg (77% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: C₂₆H₂₇N₉OS 요구치 513.2, 관측치 m/z = 514.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.13 (s, 2H), 8.92 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.50 (s, 3H), 3.94 (d, J = 11.7 ㎐, 4H), 3.39 (q, J = 6.9 ㎐, 4H), 3.25 (d, J = 12.5 ㎐, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 4H), 1.59 (d, J = 10.5 ㎐, 3H).

중간체 AT: 7-[5-(5-{3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노] 피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: n-부탄올 (4.82 mL, 0.5 M) 중의 tert-부틸 3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (0.55 g, 2.41 mmol)의 용액에, 2-브로모-1,3,4-티아다이아졸 (1.00 g, 6.08 mmol) 및 DIPEA (1.66 mL, 9.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (50 mL)와 H₂O (100 mL)의 혼합물을 사용하여 분액 깔때기에 옮긴 후에, EtOAc (5×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 MeCN 0 내지 70%로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1] 노난-9-카르복실레이트 0.506 g (67% 수율)을 적색 오일로서 얻었다. LCMS: C₁₃H₂₀N₄O₃S 요구치 310.2, 관측치 m/z = 311.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.80 (s, 1H), 4.18 (d, J = 12.3 ㎐, 2H), 3.81 (dd, J = 12.2, 4.4 ㎐, 2H), 3.38 (d, J = 4.3 ㎐, 2H), 1.92 (dt, J = 11.8, 5.7 ㎐, 1H), 1.84 - 1.61 (m, 4H), 1.51 (s, 1H), 1.44 (m, 9H).

단계 2: 무수 다이옥산 (15.83 mL, 0.03 M) 중의 7-{5-브로모-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (0.208 g, 0.522 mmol), tert-부틸 3-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,9-다이아자바이사이클로 [3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (0.152 g, 0.475 mmol), CuI (0.018 g, 0.095 mmol), Xantphos (0.055 g, 0.095 mmol) 및 Cs₂CO₃ (0.619 g, 1.9 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 15분간 탈가스하고, Pd(OAc)₂ (0.011 g, 0.047 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW 반응기에서 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되지 않았기 때문에, 추가의 Xantphos (0.055 g, 0.095 mmol), Cs₂CO₃(0.619 g, 1.9 mmol), CuI (0.018 g, 0.095 mmol), Pd(OAc)₂ (0.011 g, 0.047 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 진공/아르곤 사이클로 탈가스하였다. 반응물을 추가로 2시간 동안 MW 조사하여 130℃로 가열하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시켰다. 조물질을 DCM 중의 ACN 0 내지 100%, 이어서 DCM 중의 IPA 0 내지 10%로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 0.056 g (19% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: C₃₂H₃₇N₉O₃S 요구치 627.3, 관측치 m/z = 628.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 8.85 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.77 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.23 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 5H), 3.61 (t, J = 10.7 ㎐, 2H), 3.48 (d, J = 10.5 ㎐, 2H), 2.12 (d, J = 13.4 ㎐, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.76 (d, J = 25.0 ㎐, 4H), 1.58 (d, J = 11.3 ㎐, 3H), 1.45 (s, 9H).

단계 3: DCM (0.9 mL, 0.1 M) 중의 tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-[(옥산-4-일)아미노] 피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (0.056 g, 0.09 mmol)의 용액에, 다이옥산 중의 4 M HCl 용액 (0.707 mL, 2.83 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물로부터 고체 잔류물을 여과하고, DCM으로 세정하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 7-[5-(5-{3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노] 피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (2×HCl 염) 0.038 g (75% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: C₂₇H₂₉N₉OS 요구치 527.2, 관측치 m/z = 528.2 [M+H]⁺, ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 9.68-9.32 (m, 3H), 8.98 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.87 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.11 (d, J = 13.1 ㎐, 3H), 3.88 (dd, J = 33.2, 15.8 ㎐, 6H), 3.61 (t, J = 10.8 ㎐, 3H), 2.17 - 1.94 (m, 6H), 1.62 (d, J = 11.5 ㎐, 4H).

중간체 AU: 7-(4-{[(1R)-1-시아노에틸]아미노}-5-(5-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.5 g, 0.94 mmol, 1.0 eq)를 무수 다이메틸 설폭사이드 (9.39 ml, 0.1 M)에 용해시켰다. 이것에 D-알라닌아미드 하이드로클로라이드 (1.169 g, 9.4 mmol, 10.0 eq) 및 중탄산나트륨 (1.183 g, 14.08 mmol, 15.0 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 실온으로 냉각시켜, 컬럼에 직접 주입하고, 이동상으로서 ACN 중의 물 0 내지 60%를 사용하여 정제하여, tert-부틸 3-[5-(4-{[(1R)-1-카르바모일에틸]아미노}-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 0.3 g (53% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₂₉H₃₂N₁₀O₃S], 원하는 질량 = 600.7, 관측 질량 = 601.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.90 - 8.81 (m, 2H), 8.64 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.38 - 4.19 (m, 3H), 3.79 - 3.63 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 3H), 1.50 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.45 (s, 9H).

단계 2: tert-부틸 3-[5-(4-{[(1R)-1-카르바모일에틸]아미노}-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.3 g, 0.499 mmol, 1.0 eq)를 무수 다이클로로메탄 (9.99 ml, 0.05 M)에 현탁시킨 다음에, 무수 피리딘 (0.322 ml, 3.995 mmol, 8.0 eq)을 첨가하였다. 무수 트라이플루오로아세트산 (0.315 g, 1.498 mmol, 3.0 eq)을 얻어진 현탁액에 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 투명한 용액이 형성되는 것을 관찰하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 최소량의 DCM에 용해시켜, 컬럼에 주입하였다. 조물질을 이동상으로서 DCM-IPA 0 내지 10%를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[5-(4-{[(1R)-1-시아노에틸]아미노}-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 0.182 g (62% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₂₉H₃₀N₁₀O₂S], 원하는 질량 = 582.6, 관측 질량 = 583.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.87 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.84 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 2H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 5H), 1.44 (s, 9H).

단계 3: tert-부틸 3-[5-(4-{[(1R)-1-시아노에틸]아미노}-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.182 g, 0.312 mmol, 1.0 eq)를 무수 DCM (6.25 ml, 0.05 M)에 용해시켰다. 이것에 TFA (0.712 g, 6.247 mmol, 20.0 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하고 초음파 처리하여, 황색 침전물을 얻어, 여과에 의해 수집하고, 하룻밤 동안 진공 중에서 건조시켜, 7-(4-{[(1R)-1-시아노에틸]아미노}-5-(5-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 0.288 g (92% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₂₈H₂₄F₆N₁₀O₄S], 원하는 질량 = 482.5, 관측 질량 = 483.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.13 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.84 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 5.08 (p, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 4H), 1.78 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).

중간체 AV: 7-(5-(5-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(아이소옥사졸-4-일아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: AcOH (9.5 mL, 0.1 M) 중의 tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4- 플루오로피리딘 -3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (500 mg, 0.94 mmol)의 용액에, 1,2-옥사졸-4-아민 (789 mg, 9.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 아세트산을 증발시키고, 잔류물을 포화 NaHCO₃ (50 mL)와 DCM (100 mL)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 추가로 DCM (2× 100 mL)으로 세정하였다. 합한 유기층을 염수 (1× 100 mL)로 세정하였다. DCM 층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 조물질 900 mg을 얻었다. 조물질을 시험 반응물과 배합하고, DCM 중의 IPA 0 내지 10%를 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 반순수 생성물 600 mg을 얻었다. 그 다음에, ACN/물 (0.1% FA 함유)을 사용하여 RPFC로 재정제한 다음에, 95% THF, 0.1% TFA 및 4.9% 물을 사용하여 컬럼을 씻어내어, tert-부틸 3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(아이소옥사졸-4-일아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 305 mg (54% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₂₉H₂₈N₁₀O₃S], 원하는 질량 = 596.2, 관측 질량 = 597.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ 10.12 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70 - 8.63 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.71 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 3.41 (d, J = 11.1 ㎐, 2H), 1.89 (d, J = 24.9 ㎐, 2H), 1.77 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 1.45 (s, 9H).

단계 2: 무수 DCM (3.8 ml, 0.2 M) 중의 tert-부틸 3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(아이소옥사졸-4-일아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (305 mg, 0.511 mmol)의 용액에, TFA (1.72 g, 15.11 mmol)를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지시켰다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 조물질을 Et₂O (4× 10 mL)로 트리튜레이션하여, 7-(5-(5-(3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(아이소옥사졸-4-일아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 315 mg (100% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₂₄H₂₀N₁₀OS], 원하는 질량 = 496.15, 관측 질량 = 497.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ 10.12 (s, 1H), 9.29 (s, 3H), 9.01 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.69 (d, J = 1.6 ㎐, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.87 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.88 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 3.63 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 4H).

중간체 AW: 7-(4-{[(1S)-1-시아노에틸]아미노}-5-(5-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: 실온에서 N-메틸-피롤리돈 (5.9 mL, 0.15 M) 중의 tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.471 mg, 0.88 mmol)의 용액에, L-알라닌아미드 하이드로클로라이드 (0.33 g, 2.65 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.79 mL, 4.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중의 MeOH 0 내지 6%로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[5-(4-{[(1S)-1-카르바모일에틸]아미노}-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 0.332 g (62% 수율)을 황색 검으로서 얻었다. LCMS: [C₂₉H₃₂N₁₀O₃S], 원하는 질량 = 600.2, 관측 질량 = 601.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.85 (q, J = 2.3, 1.6 ㎐, 2H), 8.63 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 7.1 ㎐, 3H), 3.70 (d, J = 11.8 ㎐, 2H), 3.37 (d, J = 11.8 ㎐, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.76 (d, J = 7.4 ㎐, 2H), 1.50 (d, J = 6.7 ㎐, 3H), 1.44 (s, 9H).

단계 2: 무수 다이클로로메탄 (42.5 mL, 0.01 M) 중의 tert-부틸 3-[5-(4-{[(1S)-1-카르바모일에틸]아미노}-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-8-카르복실레이트 (332 mg, 0.55 mmol)의 빙냉 용액에, 무수 트라이플루오로아세트산 (0.23 mL, 1.66 mmol) 및 무수 피리딘 (0.36 mL, 4.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM 중의 MeOH 0 내지 5%로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[5-(4-{[(1S)-1-시아노에틸]아미노}-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 0.195 g (63% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₂₉H₃₀N₁₀O₂S], 원하는 질량 = 582.2, 관측 질량 = 583.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.91 - 8.79 (m, 2H), 8.68 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.15 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 5.04 (t, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.70 (d, J = 11.8 ㎐, 2H), 3.39 (d, J = 11.7 ㎐, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.77 (t, J = 6.7 ㎐, 5H), 1.45 (s, 9H).

단계 3: 실온에서 무수 다이클로로메탄 (1.75 mL, 0.2 M) 중의 tert-부틸 3-[5-(4-{[(1S)-1-시아노에틸]아미노}-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.195 g, 0.35 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (0.54 mL, 7.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 다이에틸 에테르 (3 × 20 mL)로 트리튜레이션하여 정제하여, 7-(4-{[(1S)-1-시아노에틸]아미노}-5-(5-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 227.8 mg (96% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₂₄H₂₂N₁₀S], 원하는 질량 = 482.2, 관측 질량 = 483.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.19 - 9.07 (m, 1H), 9.10 - 8.98 (m, 1H), 8.89 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.86 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 5.08 (t, J = 6.9 ㎐, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.87 (d, J = 13.1 ㎐, 2H), 3.60 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.77 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).

중간체 AX: 7-{4-[(1-시아노-1-메틸에틸)아미노]-5-(5-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

단계 1: tert-부틸 3-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.5 g, 0.939 mmol, 1.0 eq)를 무수 다이메틸 설폭사이드 (9.39 ml, 0.1 M)에 용해시킨 다음에, 2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드 (1.301 g, 9.388 mmol, 10.0 eq) 및 중탄산나트륨 (1.183 g, 14.082 mmol, 15.0 eq)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. DMSO를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 물과 혼합하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 중에서 건조시켜, 조제의 tert-부틸 3-(5-{4-[(1-카르바모일-1-메틸에틸)아미노]-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 0.6 g (59% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₃₀H₃₄N₁₀O₃S], 원하는 질량 = 614.7, 관측 질량 = 615.8 [M+H]⁺.

단계 2: 조제의 tert-부틸 3-(5-{4-[(1-카르바모일-1-메틸에틸)아미노]-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.6 g, 0.56 mmol, 1.0 eq)를 무수 다이클로로메탄 (11.13 ml, 0.05 M)에 현탁시킨 다음에, 무수 피리딘 (0.359 ml, 4.451 mmol, 8.0 eq)을 첨가하였다. 무수 트라이플루오로아세트산 (0.351 g, 1.67 mmol, 3.0 eq)을 얻어진 현탁액에 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 최소량의 DCM에 용해시키고, 이동상으로서 DCM-IPA 0 내지 7%를 사용하고, 이어서 이동상으로서 DCM-ACN 0 내지 30%를 사용하여 2회의 FC 정제를 행하여, tert-부틸 3-(5-{4-[(1-시아노-1-메틸에틸)아미노]-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 0.31 g (93% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₃₀H₃₂N₁₀O₂S], 원하는 질량 = 596.7, 관측 질량 = 597.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.07 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.71 (d, J = 11.9 ㎐, 2H), 3.39 (d, J = 11.3 ㎐, 2H), 1.92 (s, 6H), 1.75 (d, J = 7.4 ㎐, 4H), 1.45 (s, 9H).

단계 3: tert-부틸 3-(5-{4-[(1-시아노-1-메틸에틸)아미노]-6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}피리딘-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.31 g, 0.52 mmol, 1.0 eq)를 무수 DCM (5.2 ml, 0.1 M), 이어서 TFA (1.185 g, 10.39 mmol, 20.0 eq)에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하고 초음파 처리하여, 황색 침전물을 얻어, 여과에 의해 수집하고, 하룻밤 동안 진공 중에서 건조시켜, 7-{4-[(1-시아노-1-메틸에틸)아미노]-5-(5-{3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 0.255 g (76% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: [C₂₅H₂₄N₁₀S], 원하는 질량 = 496.6, 관측 질량 = 497.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 9.27 - 9.09 (m, 2H), 9.08 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 4H), 1.93 (s, 6H).

중간체 AY: 7-[5-(5-{3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴; 2x 트라이플루오로아세테이트 염

단계 1: n-부탄올 (4.82 mL, 0.5 M) 중의 tert-부틸 3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (0.55 g, 2.41 mmol)의 용액에, 2-브로모-1,3,4-티아다이아졸 (0.99 g, 6.02 mmol) 및 DIPEA (1.65 mL, 9.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (50 mL)와 H₂O (100 mL)의 혼합물을 사용하여 분액 깔때기에 옮긴 후에, EtOAc (5×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 ACN 0 내지 80%를 사용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 7-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 0.467 g (62% 수율)을 적색 고체로서 얻었다. LCMS: C₁₃H₂₀N₄O₃S 요구치 312.4, 관측치 m/z = 313.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.75 (s, 1H), 4.01 (d, J = 9.6 ㎐, 2H), 3.97 - 3.84 (m, 4H), 3.62 (dt, J = 11.5, 2.5 ㎐, 2H), 3.44 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 1.44 (s, 9H).

단계 2: 다이옥산 (32.0 mL, 0.03 M) 중의 7-{5-브로모-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b] 피리다진-3-카르보니트릴 (0.42 g, 1.06 mmol)의 현탁액에, tert-부틸 7-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (0.312 g, 0.959 mmol), CuI (0.037 g, 0.19 mmol), Xantphos (0.111 g, 0.19 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.25 g, 3.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분간 탈가스한 다음에, Pd(OAc)₂ (0.022 g, 0.096 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 가열을 이용하여 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 실온으로 냉각시키고, 추가의 Xantphos (0.111 g, 0.19 mmol), Cs₂CO₃ (1.25 g, 3.84 mmol), CuI (0.037 g, 0.19 mmol), Pd(OAc)₂ (0.022 g, 0.096 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 가열을 이용하여 130℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중의 MeCN 0 내지 100%로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 반순수 생성물을 수중의 MeCN (MeCN 5 내지 75%)으로 용리하는 역상 플래시 크로마토그래피를 사용하여 재정제하여, tert-부틸 7-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 0.09 g (15% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: C₃₁H₃₅N₉O₄S 요구치 629.7, 관측치 m/z = 630.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.85 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.77 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.13 - 3.75 (m, 11H), 3.60 (dt, J = 20.0, 10.5 ㎐, 8H), 2.12 (d, J = 15.5 ㎐, 3H), 1.58 (d, J = 10.0 ㎐, 3H).

단계 3: DCM (14.3 mL, 0.01 M) 중의 tert-부틸 7-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트 (0.09 g, 0.143 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (0.978 g, 8.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 얻어진 조물질을 Et₂O (4×20 mL)로 트리튜레이션하고, 건조시켜, 7-[5-(5-{3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴; 2x 트라이플루오로아세테이트 염 0.08 g (83% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: C₂₆H₂₇N₉O₂S 요구치 529.2, 관측치 m/z = 530.3 [M+H]⁺, 방법: LCMS2-036-5-80-80-7-1-25-UV-Rot, RT = 2.81 min, 순도: 95.71% (254 nm). ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 8.99 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.87 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.25 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.32 (d, J = 13.9 ㎐, 2H), 4.12 (d, J = 12.5 ㎐, 3H), 4.03 - 3.83 (m, 6H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 2.57 (d, J = 5.5 ㎐, 4H), 2.10 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H).

B. LHM 빌딩 블록의 합성

HA-1 : 1-(5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르브알데히드

단계 1: 불활성 질소 분위기 하에 5L 4구 둥근 바닥 플라스크에, 2,6-다이클로로피리딘 (150.00 g, 1013.58 mmol, 1.00 eq), 다이메틸포름아미드 (3 L), NaH (272.00 g, 11334 mmol, 11.18 eq, 65%)를 첨가하였다. 이어서, 0℃에서 교반하면서, BnOH (329.50 g, 3050 mmol, 3.01 eq)를 적가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 물/얼음 7 L를 첨가하여 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 농축시켰다. 이로써, 2,6-비스(벤질옥시)피리딘 276 g (93.46%)을 회색 고체로서 얻었다. LCMS: (ES, m/z): [M+1]⁺=292; T=1.48 min.

단계 2: 불활성 질소 분위기 하에 3L 4구 둥근 바닥 플라스크에, 2,6-비스(벤질옥시)피리딘 (276.00 g, 947.3 mmol, 1.00 eq), CH₃CN (2.76 L), K₂CO₃ (445.00 g, 3196.54 mmol, 3.37 eq)를 첨가하였다. 이어서, 0℃에서 Br₂ (151.70 g, 949.26 mmol, 1.00 eq)를 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (10%)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 이로써, 2,6-비스(벤질옥시)-3-브로모피리딘 253 g (72.13%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+1]⁺=370.

단계 3: 불활성 질소 분위기로 퍼징되어 유지되는 3L 4구 둥근 바닥 플라스크에, 2,6-비스(벤질옥시)-3-브로모피리딘 (253.00 g, 683.32 mmol, 1.00 eq), 다이옥산 (2.53 L), 비스(피나콜라토)다이보론 (261.00 g, 1027.80 mmol, 1.50 eq), 아세트산칼륨 (134.00 g, 1365.36 mmol, 2.00 eq), Pd(dppf)Cl₂ (25.10 g, 34.29 mmol, 0.05 eq)를 넣었다. 얻어진 용액을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 아세트산에틸/석유 에테르 (15%)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 이로써, 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 200 g (70.14%)을 백색 고체로서 얻었다.

단계 4: 불활성 질소 분위기로 퍼징되어 유지되는 3L 4구 둥근 바닥 플라스크에, 2-플루오로-5-요오도피리딘 (200.00 g, 896.90 mmol, 1.00 eq), DMSO (2.00 L), 피페리딘-4-일메탄올 (128.90 g, 1119.15 mmol, 1.25 eq), DIEA (347.00 g, 2684.86 mmol, 3.00 eq)를 넣었다. 얻어진 용액을 90℃에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 EA 2×2 L로 추출하고, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염수 3×2 L로 세정하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (35%)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이로써, [1-(5-요오도피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메탄올 182 g (63.78%)을 황색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+1]⁺=319.

단계 5: 불활성 질소 분위기로 퍼징되어 유지되는 3L 4구 둥근 바닥 플라스크에, [1-(5-요오도피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메탄올 (182.00 g, 572.04 mmol, 1.00 eq), 테트라하이드로푸란 (1.82 L), 물 (364.00 mL), 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 (298.40 g, 715.05 mmol, 1.25 eq), K₂CO₃ (157.90 g, 1134.23 mmol, 1.98 equiv), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (66.00 g, 57.11 mmol, 0.10 eq)을 넣었다. 얻어진 용액을 90℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 EA 2×3 L로 추출하고, 유기층을 염수 3×3 L로 세정하였다. 합한 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (85%)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 이로써, [1-[2',6'-비스(벤질옥시)-[3,3'-바이피리딘]-6-일]피페리딘-4-일]메탄올 140 g (50.82%)을 녹색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+1]⁺=482.

단계 6: 2L 둥근 바닥 플라스크에, [1-[2',6'-비스(벤질옥시)-[3,3'-바이피리딘]-6-일]피페리딘-4-일]메탄올 (35.00 g, 72.67 mmol, 1.00 eq), 테트라하이드로푸란 (120 mL), Pd/C (10.00 g, 10%)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 수소 분위기 하에 (4 atm) 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, Pd/C를 여과하고, 이어서 추가의 Pd/C(10%) 10 g을 첨가한 후에, 다시 하룻밤 동안 교반하였다. 여과/첨가 순서를 3회 반복하였다. 고체를 여과하였다. 얻어진 여과액을 농축시키고, 3×100 mL EA로 세정하였다. 이로써, 조생성물 64 g을 얻었다. 조생성물 8 g을 다음 단계에 그대로 사용하고, 나머지 조생성물 56 g을 추가로 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, 6'-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]-1,3-다이하이드로-[3,3'-바이피리딘]-2,6-다이온 45 g을 황색 고체로서 얻었다.

LCMS: [M+1]⁺=304. ¹H-NMR: (300 MHZ, DMSO-d ₆ , ppm):δ10.79 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.45 (t, J = 5.1 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 3.72 (dd, J = 12.0, 4.9 ㎐, 1H), 3.27 (t, J = 5.1 ㎐, 2H), 2.82-2.59 (m, 3H), 2.58-2.43 (m, 1H), 2.17 (qd, J = 12.5, 4.4 ㎐, 1H), 1.98 (dq, J = 8.5, 4.7 ㎐, 1H), 1.71 (d, J = 13.3 ㎐, 2H), 1.60 (br, 1H), 1.11 (qd, J = 11.9, 3.8 ㎐, 2H).

단계 7: 질소 분위기 하에 1L 3구 둥근 바닥 플라스크에, 3-[6-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]피페리딘-2,6-다이온 (8.00 g, 26.37 mmol, 1.00 eq), DCM (400.00 mL)을 첨가하였다. 이어서, 0℃에서 데스-마틴 페리오디난 (12.30 g, 31.59 mmol, 1.20 eq)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 염수 (200 mL)로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, DCM/EA (3:2)를 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (15%)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하였다. 이로써, 1-[5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르브알데히드 (HA-1) 5 g (62.92%)을 회색 고체로서 얻었다. LCMS: (ES, m/z): [M+1]⁺ = 302. ¹H-NMR: (300 MHZ, DMSO-d ₆ , ppm):δ10.80 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.5 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.12 (dd, J = 13.1, 4.2 ㎐, 2H), 3.73 (dd, J = 12.0, 4.9 ㎐, 1H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.64 (tdd, J = 24.6, 11.1, 4.8 ㎐, 2H), 2.18 (qd, J = 12.4, 4.4 ㎐, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 13.2, 3.6 ㎐, 3H), 1.57-1.39 (m, 2H).

HA-2 : rac-(R)-3-(6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온

단계 1: 1,4-다이옥산 (100 mL) 중의 2,5-다이브로모피리딘 (10 g, 42.21 mmol, 1 eq)의 혼합물에, tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (14.36 g, 46.43 mmol, 1.10 eq), H₂O (10 mL) 중의 Na₂CO₃ (6.71 g, 63.32 mmol, 1.5 eq) 및 Pd(PPh₃)₄ (1.46 g, 1.27 mmol, 0.03 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA (2/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-브로모-3',6'-다이하이드로-2'H-[2,4'-바이피리딘]-1'-카르복실레이트 (10 g, 69.83%)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₁₅H₂₁BrN₂O₂) 계산치 [M+1]⁺: 339.1; 실측치: 339.1.

단계 2: THF (9 mL) 중의 tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 2.93 mmol, 1eq)의 혼합물에, 2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일보론산 (1.18 g, 3.52 mmol, 1.2 equiv), H₂O (3 mL) 중의 K₂CO₃ (0.81 g, 5.86 mmol, 2 eq) 및 Pd(PPh₃)₄ (0.34 g, 0.29 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE / EA (5/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 5-[2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일]-3',6'-다이하이드로-2'H-[2,4'-바이피리딘]-1'-카르복실레이트 (1.3 g, 80.71%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₃₄H₃₅N₃O₄) 계산치 [M+1]⁺: 550.3; 실측치: 550.3.

단계 3: THF (15 mL) 중의 tert-부틸 5-[2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일]-3',6'-다이하이드로-2'H-[2,4'-바이피리딘]-1'-카르복실레이트 (1.3 g, 2.37 mmol, 1eq)의 혼합물에, Pd/C (1 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 CH₃CN/H₂O (1/1)를 사용하는 C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 4-[5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 39.63%)를 갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₂₀H₂₇N₃O₄) 계산치 [M+1]⁺: 374.2; 실측치: 374.0.

단계 4: HCl/다이옥산 (15 mL, 4M) 중의 tert-부틸 4-[5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.94 mmol, 1 eq)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이로써, rac-(3R)-3-[6-(피페리딘-4-일)피리딘-3-일]피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 염 (HA-2) (290 mg, 99.88%)을 분홍색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₁₅H₁₉N₃O₂) 계산치 [M+1]⁺: 274.2; 실측치: 274.1. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 10.98 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.68 - 8.63 (m, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 2.06 (s, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 1H).

HA-3 : 1-(4-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-카르브알데히드

단계 1: N₂ 하에 DMSO (1000 mL) 중의 2-플루오로-4-브로모-요오도벤젠 (42.1 g, 365 mmol, 1.10 eq) 및 피페리딘-4-일메탄올 (100 g, 332 mmol, 1.00 eq)의 용액에, L-프롤린 (17.4 g, 132 mmol, 0.400 eq), K₂CO₃ (91.8 g, 664 mmol, 2.00 eq) 및 CuI (12.6 g, 66.4 mmol, 0.200 eq)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 포화 NH₄Cl 용액 (1000 mL)에 부었다. 생성물을 아세트산에틸 (1000 mL * 3)로 추출하여, 합한 유기층을 염수 (1000 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 석유 에테르/ 아세트산에틸 = 10/1 내지 0/1, R_f = 0.55)로 정제하였다. 원하는 생성물 (10.7 g, 35.6 mmol, 10.7% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 290.0 (M+H)⁺.

단계 2: N₂ 하에 다이옥산 (116 mL) 및 H₂O (23 mL) 중의 (1-(4-브로모-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메탄올(11.6 g, 38.6 mmol, 1.00 eq), 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5-트라이메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(17.7 g, 42.4 mmol, 1.10 eq), K₂CO₃ (16.0 g, 115 mmol, 3.00 eq)의 용액에, Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (3.15 g, 3.86 mmol, 0.100 eq)를 첨가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 H₂O (300 mL)에 부어, EtOAc (200 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (200 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 조생성물을 MPLC (SiO₂, 석유 에테르/ 아세트산에틸 = 100/1 내지 5/1) (석유 에테르/아세트산에틸 = 1/1, R_f = 0.5)로 정제하였다. 화합물 11 (10.7 g, 20.5 mmol, 53.2% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 499.4 (M+H)⁺.

단계 3: N₂ 하에 THF (120 mL) 및 EtOH (120 mL) 중의 (1-(4-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메탄올 (11.6 g, 23.2 mmol, 1.00 eq)의 용액에, AcOH (4.19 g, 69.8 mmol, 3.99 mL, 3.00 eq), Pd/C (2.90 g, 10% 순도) 및 Pd(OH)₂ (3.01 g, 4.29 mmol, 20% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈가스하고, H₂로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H₂ (50 psi) 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 조생성물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 원하는 생성물 (8.40 g, 조제)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 321.2 (M+H)⁺.

단계 4: DMSO (90.0 mL) 중의 3-(3-플루오로-4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)페닐) 피페리딘-2,6-다이온(8.40 g, 26.2 mmol, 1.00 eq)의 용액에, DMP (22.2 g, 52.4 mmol, 16.2 mL, 2.00 eq)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 포화 Na₂CO₃ 수용액으로 pH = 10으로 조정하고, 수층을 아세트산에틸 (400 mL * 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂S₂O₃ 용액 (500 mL * 2) 및 염수 (1000 mL)로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 25℃에서 12시간 동안 아세트산에틸 (100 mL)로 트리튜레이션하였다. HA-3 (2.50 g, 7.60 mmol, 28.9% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 317.1 (M-H)⁺. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 10.8 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.06 - 6.90 (s, 3H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.76 (t, J = 10.0 ㎐, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 2H).

HA-4 : 1-(4-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-카르브알데히드

HA-4를 단계 1에서 4-브로모-2-플루오로-1-요오도벤젠을 1-브로모-2-플루오로-4-요오도벤젠으로 치환하여, HA-3와 동일한 절차에 따라 합성하여, 표제 화합물을 얻었다. LCMS: : m/z = 317.1 (M-H)⁺. ¹H NMR: (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 10.79 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 2H).

HA-5 : rac-(R)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)피페리딘-2,6-다이온

단계 1: 40 mL 바이알에, tert-부틸 6-브로모-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (1000.00 mg, 3.20 mmol), 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 (1470.31 mg, 3.52 mmol), 인산삼칼륨 (2.04 g, 9.61 mmol), Pd(dppf)Cl₂·DCM (0.26 g, 0.32 mmol), 다이옥산 (7.00 mL) 및 물 (2.50 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분간 탈가스한 다음에, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석한 후에, 셀라이트를 통해 여과하였다. 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하여, MgSO₄로 건조시킨 다음에, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카, 0-25% EtOAc/헥산)로 정제하여, tert-부틸 6-[2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트를 무색 오일 (1.48 g, 88%)로서 얻었다. LCMS C₃₃H₃₄N₂O₄ 요구치: 522.3, 실측치: m/z = 523.3 [M+H]⁺.

단계 2: 40 mL 바이알에, tert-부틸 6-[2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (1480.00 mg, 2.83 mmol), Pd/C (700.00 mg), THF (10.00 mL) 및 EtOH (10.00 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 5분간 스파징한 다음에, 반응물을 수소 분위기 하에 (벌룬) 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음에, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카, 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여, rac-tert-부틸 6-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트를 백색 고체 (852 mg, 87%)로서 얻었다. LCMS C₁₉H₂₄N₂O₄ 요구치: 344.2, 실측치: m/z = 345.2 [M+H]⁺.

단계 3: 40 mL 바이알에, rac-tert-부틸 6-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (852.00 mg, 2.47 mmol) 및 DCM (2.00 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 다이옥산 중의 4 M 염화수소 (6.18 mL, 0.90 g, 24.74 mmol)를 적가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (707 mg, 정량적 수율)로서 얻었다. LCMS C₁₄H₁₆N₂O₂ 요구치: 244.1, 실측치: m/z = 245.0 [M+H]⁺.

HA-6 : 1-{4-[4-({4-[2-(6,6-다이메틸-1,4,5,7-테트라하이드로인다졸-3-일)-1H-인돌-5-카르보닐]피페라진-1-일}메틸)피페리딘-1-일]-2-플루오로페닐}-1,3-다이아지난-2,4-다이온

단계 1: 실온에서 AcOH (80 mL) 및 H₂SO₄ (1 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린 (20 g, 105.26 mmol, 1 eq)의 혼합물에, 아크릴산 (22.75 g, 315.77 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H₂O (1/4)를 사용하는 C18 역상 컬럼으로 정제하였다. 이로써, 3-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]프로판산 (13 g, 42.41%)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₉H₉BrFNO₂) 계산치 [M+1]⁺: 262.0; 실측치: 262.0.

단계 2: 0℃에서 MeOH (30 mL) 중의 3-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]프로판산 (13 g, 49.6 mmol, 1 eq)의 혼합물에, SOCl₂ (54 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이로써, 메틸 3-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]프로파노에이트 (9 g, 조제)를 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₁₀H₁₁BrFNO₂) 계산치 [M+1]⁺: 276.0; 실측치: 276.0.

단계 3: 실온에서 AcOH (40 mL) 및 DCM (40 mL) 중의 메틸 3-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]프로파노에이트 (9 g, 32.6 mmol, 1 eq)의 혼합물에, 시안산칼륨 (7.93 g, 97.79 mmol, 3 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (3×10 mL)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 ACN/H₂O (3/7)를 사용한 C18 역상 컬럼으로 정제하였다. 이로써, 메틸 3-[(4-브로모-2-플루오로페닐)(카르바모일)아미노]프로파노에이트 (3.5 g, 30.28%)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₁₁H₁₂BrFN₂O₃) 계산치 [M+1]⁺: 319.0; 실측치: 319.0.

단계 4: 실온에서 THF (20 mL) 중의 메틸 3-[(4-브로모-2-플루오로페닐)(카르바모일)아미노]프로파노에이트 (3.5 g, 10.97 mmol, 1 eq)의 혼합물에, 칼륨 트라이메틸실라놀레이트 (3.52 g, 27.42 mmol, 2.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (3×10 mL)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이아지난-2,4-다이온 (2 g, 조제)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₁₀H₈BrFN₂O₂) 계산치 [M+1]⁺: 287.0; 실측치: 287.0.

단계 5: 다이옥산 (25 mL) 중의 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이아지난-2,4-다이온 (2.7 g, 9.41 mmol, 1 eq)의 혼합물에, 피페리딘-4-일메탄올 (2.29 g, 19.85 mmol, 3 eq), Pd(OAc)₂ (0.21 g, 0.94 mmol, 0.1 eq), Cs₂CO₃ (9.19 g, 28.22 mmol, 3 eq) 및 t-BuXPhos (0.80 g, 1.88 mmol, 0.2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 잔류물을 ACN/H₂O (1/2)를 사용한 C18 역상 컬럼으로 정제하여, 1-{2-플루오로-4-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]페닐}-1,3-다이아지난-2,4-다이온 (324 mg, 10.58%)을 회색 고체로서 얻었다. LMS (ESI) (C₁₆H₂₀FN₃O₃) 계산치 [M+1]⁺: 322.1; 실측치: 322.2. ¹H NMR (400 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.93 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.56 - 1.52 (m, 1H), 1.31 - 1.03 (m, 2H).

단계 6: 0℃에서 DCM (5 mL) 중의 1-{2-플루오로-4-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]페닐}-1,3-다이아지난-2,4-다이온 (100 mg, 0.31 mmol, 1eq)의 혼합물에, 데스-마틴 (197 mg, 0.47 mmol, 1.5 eq)을 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 혼합물을 ACN/H₂O (1/2)를 사용한 C18 역상 컬럼으로 정제하였다. 이로써, 표제 화합물을 갈색 고체 (36 mg, 37.3%)로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₁₆H₁₈FN₃O₃) 계산치 [M+1]⁺: 320.1; 실측치: 320.2.

HA-7 : 1-(4-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드

단계 1: N₂ 하에 20℃에서 DMSO (250 mL) 중의 화합물 1-브로모-4-요오도벤젠 (50.0 g, 176 mmol, 1.00 eq)의 용액에, 피페리딘-4-일메탄올 (26.4 g, 229 mmol, 1.30 eq), K₃PO₄ (75.0 g, 353 mmol, 2.00 eq), CuI (6.73 g, 35.3 mmol, 0.200 eq) 및 L-프롤린 (4.64 g, 35.3 mmol, 0.200 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물 (1.00 L)에 부었다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (500 mL * 3)로 추출하였다. 유기층을 H₂O 중의 NH₃.H₂O (700 mL H₂O 중의 100 ml NH₃.H₂O) (250 mL * 3)로 세정하였다. 유기층을 염수 (1000 mL)로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 석유 에테르/아세트산에틸 = 20/1 내지 2/1, R_f = 0.30)로 정제하였다. 원하는 생성물 (31.0 g, 87.0 mmol, 49.2% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 270.0 (M+H)⁺.

단계 2: N₂ 하에 20℃에서 다이옥산 (300 mL) 및 H₂O (60.0 mL) 중의 (1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)메탄올 (30.0 g, 84.2 mmol, 1.00 eq) 및 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5-트라이메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 (35.1 g, 84.2 mmol, 1.00 eq)의 용액에, K₂CO₃ (34.9 g, 252 mmol, 3.00 eq) 및 Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (6.88 g, 8.43 mmol, 0.100 eq)를 첨가하였다. 반응물을 N₂ 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 조생성물을 20℃에서 30분간 MeOH (100 mL)로 재결정하여 정제하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 석유 에테르/아세트산에틸 = 10/1 내지 1/1, R_f = 0.30)로 정제하였다. 원하는 생성물 (22.5 g, 44.8 mmol, 53.2% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 481.2 (M+H)⁺.

단계 3: N₂ 하에 THF (200 mL) 및 EtOH (200 mL) 중의 (1-(4-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)메탄올 (20.0 g, 39.8 mmol, 1.00 eq) 및 AcOH (7.18 g, 119 mmol, 6.84 mL, 3.00 eq)의 용액에, Pd/C (5.00 g, 39.8 mmol, 10% 순도, 1.00 eq) 및 Pd(OH)₂ (4.79 g, 34.1 mmol, 8.56e-1 eq)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈가스하고, H₂로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H₂ (50 psi) 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 조생성물을 20℃에서 30분간 석유 에테르/아세트산에틸 = 5/1 (200 mL)로 트리튜레이션하였다. 원하는 생성물 (8.00 g, 24.2 mmol, 60.7% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 303.2 (M+H)⁺.

단계 4: 20℃에서 DMSO (90.0 mL) 중의 3-(4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2,6-다이온 (8.60 g, 28.4 mmol, 1.00 eq)의 용액에, 데스-마틴 페리오디난 (24.1 g, 56.8 mmol, 17.6 mL, 2.00 eq)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH = 10이 될 때까지 포화 Na₂CO₃ 수용액으로 조정하고, 수층을 아세트산에틸 (350 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂S₂O₃ 용액 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 20℃에서 30분간 아세트산에틸 (100 mL)로 트리튜레이션하였다. HA-7 (7.18 g, 22.8 mmol, 48.1% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 299.1 (M-H)⁺. ¹H NMR: (400 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 11.00 - 10.57 (m, 1H), 9.80 - 9.35 (m, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.95 - 6.83 (m, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.17 - 1.89 (m, 4H), 1.65 - 1.47 (m, 2H).

HA-8 : rac-(R)-2-(1-(5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트산

단계 1: 40 mL 바이알에, rac-(3R)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온 (1.00 g, 4.80 mmol), tert-부틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트 (1.01 g, 5.04 mmol), DMSO (7.00 mL) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (3.18 mL, 2.48 g, 19.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 생성물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (3x)로 세정하여, MgSO₄로 건조시킨 다음에, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (80g 실리카, 0-100% EtOAc/DCM)로 정제하여, rac-tert-부틸 2-(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)아세테이트를 갈색 고체 (456 mg, 25%)로서 얻었다. LCMS C₁₇H₂₁N₃O₄ 요구치: 387.2, 실측치: 388.2 [M+H]⁺.

단계 2: 40 mL 바이알에, rac-tert-부틸 2-(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)아세테이트 (456.00 mg, 1.18 mmol) 및 DCM (5.00 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 트라이플루오로아세트산 (5.00 mL, 7.45 g, 65.34 mmol)을 적가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 (100 g C18 실리카, 0-20% MeCN/H₂O)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (1.04 g, 100%)로서 얻었다. LCMS C₂₁H₂₉N₃O₄ 요구치: 331.2, 실측치: m/z = 332.2 [M+H]⁺.

HA-9 : rac-1-[5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산

단계 1: DMF (50 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로피리딘 (6.64 g, 37.73 mmol, 1 eq)의 혼합물에, tert-부틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (8.39 g, 45.28 mmol, 1.2 eq) 및 K₂CO₃(10.43 g, 75.46 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (3×50 mL)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, tert-부틸 1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트를 담황색 고체 (10 g, 46.60% 수율)로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₁₅H₂₁BrN₂O₂) 계산치 [M+H]⁺: 341.2; 실측치: 341.2.

단계 2: THF (10 mL) 및 H₂O (10 mL) 중의 tert-부틸 1-(5-브로모피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (2.40 g, 7.04 mmol, 1.6 eq), 2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일보론산 (1.47 g, 4.39 mmol, 1.00 eq) 및 K₂CO₃ (1.2 g, 8.70 mmol, 2 eq)의 혼합물에, Pd(PPh₃)₄ (0.5 g, 0.43 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 40분간 마이크로웨이브로 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, tert-부틸 1-[2,6-비스(벤질옥시)-[3,3-바이피리딘]-6-일]피페리딘-4-카르복실레이트를 백색 고체 (1.2 g, 49.36% 수율)로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₃₃H₃₅N₃O₄) 계산치 [M+H]⁺: 552.3; 실측치: 552.0.

단계 3: EtOH (50 mL) 및 THF (50 mL) 중의 tert-부틸 1-[2,6-비스(벤질옥시)-[3,3-바이피리딘]-6-일]피페리딘-4-카르복실레이트 (1.8 g, 3.26 mmol, 1 eq)의 혼합물에, Pd/C (0.9 g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH₃CN/H₂O (2/1)를 사용하는 C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, tert-부틸 1-[5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실레이트를 황색 고체 (390 mg, 28.81% 수율)로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₂₀H₂₇N₃O₄) 계산치 [M+H]⁺: 374.2; 실측치: 374.2.

단계 4: 0℃에서 DCM (100 mL) 중의 tert-부틸 1-[5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실레이트 (650 mg, 1.74 mmol, 1 eq)의 혼합물에, TFA (10 mL)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH₃CN/H₂O (1/1)를 사용하는 C18 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, rac-1-[5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산을 자주색 고체 (540.8 mg, 96.08% 수율)로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₁₆H₁₉N₃O₄) 계산치 [M+H]⁺: 318.2; 실측치: 318.2. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 10.91 (s, 1H), 7.97 - 7.73 (m, 2H), 7.30 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 2.76 - 2.48 (m, 3H), 2.36 - 2.16 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 3H), 1.70 - 1.51 (m, 2H).

HA-10 : rac-(R)-3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온

단계 1: tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.895 g, 4.8 mmol), 3-(6-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온 (0.5 mg, 2.40 mmol) 을 DMSO (0.15M)에서 배합한 후에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.68 mL, 9.61 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 상에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여, rac-tert-부틸 (R)-4-(5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.6 g, 67%)를 얻었다. LCMS: C₁₉H₂₆N₄O₄ 요구치: 374.1, 실측치: m/z = 375.1 [M+H]⁺.

단계 2: rac-tert-부틸 (R)-4-(5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 HFIP 중의 TFA 0.6 mL (10 mL)로 처리하여, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 완전 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, C18 역상 크로마토그래피로 정제하여, rac-(R)-3-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온을 페일 화이트 (pale white) 고체 (0.31 g, 71%)로서 얻었다. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.56 (dq, J = 8.9, 2.1 ㎐, 1H), 6.98 (dt, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 3.82 (dd, J = 12.4, 4.9 ㎐, 1H), 3.72 (t, J = 5.2 ㎐, 4H), 3.2 (t, J = 5.2 ㎐, 4H), 2.70 (ddd, J = 17.6, 13.3, 5.3 ㎐, 1H), 2.56 (q, J = 2.8, 1.9 ㎐, 1H), 2.23 (qd, J = 12.6, 4.2 ㎐, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.98 (dtd, J = 13.3, 5.2, 3.2 ㎐, 1H). LCMS: C₁₄H₁₈N₄O₂ 요구치: 274.32, 실측치: m/z = 275.1 [M+H]⁺.

HA-11 : 3-[(3RS)-1-[5-[(3RS&)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]프로판산

단계 1: 질소 분위기 하에 0℃에서 THF (500 mL) 중의 NaH (2.65 g, 110.4 mmol, 1.1 eq)의 혼합물에, 벤질 2-(다이메톡시포스포릴)아세테이트 (28.51 g, 110.4 mmol, 1.10 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 30분간 교반하였다. 0℃에서 상기 혼합물에 tert-부틸 3-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (20 g, 100.4 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 수층을 EtOAc (3×500 mL)로 추출하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[(1E)-3-(벤질옥시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (31.6 g, 77.89% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₁₉H₂₅NO₄) 계산치 [M+H]⁺: 332.1; 실측치: 332.1.

단계 2: 실온에서 THF (200 mL) 중의 tert-부틸 3-[(1E)-3-(벤질옥시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일] 피롤리딘-1-카르복실레이트 (12.70 g, 38.32 mmol, 1 eq)의 혼합물에, Pd/C (2.04 g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 이로써, 3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]프로판산 (3)을 회백색 고체 (9 g, 조제)로서 얻었다. 조생성물을 추가의 정제없이 그대로 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) (C₁₂H₂₁NO₄) 계산치 [M+1]⁺: 244.1; 실측치: 244.1.

단계 3: HCl/다이옥산 (4 mol/L, 100 mL) 중의 3-[1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]프로판산 (9 g, 조제)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이로써, 3-(피롤리딘-3-일)프로판산을 분홍색 고체 (5.88 g, 조제)로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₇H₁₃N₁O₂) 계산치 [M+1]⁺: 144.0; 실측치: 144.2.

단계 4: 실온에서 DMF (30 mL) 중의 3-(피롤리딘-3-일)프로판산 (5.88 g, 41.07 mmol, 1 eq)과 5-브로모-2-플루오로피리딘 (7.23 g, 41.08 mmol, 1 eq)의 혼합물에, K₂CO₃ (8.5 g, 61.6 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (3×50 mL)로 세정하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과 후에, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH₃CN/H₂O (1/2)를 사용한 C18 역상 컬럼으로 정제하였다. 이로써, 3-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]프로판산을 조제의 갈색 오일 (5) (12 g, 89.67% 수율)로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₁₂H₁₅BrN₂O₂) 계산치 [M+1]⁺: 299.0; 실측치: 299.0.

단계 5: 0℃에서 DCM (100 mL) 중의 3-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]프로판산 (12 g, 40.11 mmol, 1 eq)의 혼합물에, (Z)-N,N-다이아이소프로필tert-부톡시 메탄이미드아미드 (24.11 g, 120.4 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]프로파노에이트 (4.2 g, 28.0% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₁₆H₂₃BrN₂O₂) 계산치 [M+H]⁺: 355.1; 실측치: 355.0.

단계 6: 질소 분위기 하에 실온에서 THF (30 mL) 및 H₂O (10 mL) 중의 tert-부틸 3-[1-(5-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]프로파노에이트 (3 g, 8.44 mmol, 1 eq), 2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일보론산 (4.25 g, 12.7 mmol, 1.5 eq) 및 K₂CO₃ (2.33 g, 16.89 mmol, 2 eq)의 혼합물에, Pd(PPh₃)₄ (0.98 g, 0.84 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 40분간 마이크로웨이브로 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc (1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[1-[2,6-비스(벤질옥시)-[3,3-바이피리딘]-6-일]피롤리딘-3-일]프로파노에이트 (7) (2.6 g, 53.34% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₃₅H₃₉N₃O₄) 계산치 [M+H]⁺: 566.3; 실측치: 566.2.

단계 7: THF (6 mL) 및 EtOH (6 mL) 중의 tert-부틸 3-[1-[2',6'-비스(벤질옥시)-[3,3'-바이피리딘]-6-일] 피롤리딘-3-일]프로파노에이트 (2.10 g, 3.71 mmol, 1 eq)의 혼합물에, Pd/C (1.70 g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ / EtOAc (1/2)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 3-[1-[5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]프로파노에이트 (400 mg, 26.42% 수율)를 무색 고체로서 얻었다. MS (ESI) (C₂₁H₂₉N₃O₄) 계산치 [M+1]⁺: 388.2; 실측치: 388.3.

단계 8: HCl/다이옥산 (5 mL, 4M) 중의 tert-부틸 3-[1-[5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]프로파노에이트 (490 mg, 1.27 mmol, 1 eq)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이로써, 3-[(3RS)-1-[5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일]피롤리딘-3-일]프로판산 HCl 염 (HA-11) (379.1 mg, 81.56%)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI) (C₁₇H₂₁N₃O₄) 계산치 [M+H]⁺: 332.2; 실측치: 332.1. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 13.61 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.77 - 2.48 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.36 - 2.19 (m, 3H), 2.17 (s, 1H), 2 - 1.89 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 4H).

HA-12 : rac-(R)-1-(5-((R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르브알데히드

단계 1: 40 mL 바이알에, rac-(3R)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온 (1000.00 mg, 4.80 mmol), rac-(3R)-피롤리딘-3-일메탄올 (485.84 mg, 4.80 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (3.36 mL, 2.48 g, 19.21 mmol) 및 DMSO (7.00 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서16시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 역상 컬럼 크로마토그래피 (415 g C18 실리카, 0-10% MeCN/물 +0.1% TFA)로 정제하여, (3RS&)-3-{6-[(3RS)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}피페리딘-2,6-다이온; 트라이플루오로아세트산을 비결정성 고체 (954 mg, 69%)로서 얻었다. LCMS C₁₅H₁₉N₃O₃ 요구치: 289.1, 실측치: m/z = 290.1 [M+H]⁺.

단계 2: 200 mL RBF에, (3RS&)-3-{6-[(3RS)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}피페리딘-2,6-다이온; 트라이플루오로아세트산 (954.00 mg, 2.37 mmol), 중탄산나트륨 (0.99 g, 11.83 mmol) 및 DCM (50.00 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음에, 1,1-비스(아세틸옥시)-3-옥소-1λ⁵,2-벤즈요오도옥솔-1-일 아세테이트 (1.10 g, 2.60 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하면서 3시간 동안 교반하였다. 조반응 혼합물을 실리카에 흡착시키고, FC (40 g 실리카, 50-100% EtOAc/DCM +1% TEA)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (177 mg, 26%)로서 얻었다. LCMS C₁₅H₁₇N₃O₃ 요구치: 287.1, 실측치: m/z = 288.0 [M+H]⁺.

HA-13 : 1-(5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-카르브알데히드

단계 1: N₂ 하에 20℃에서 DMSO (400 mL) 중의 피페리딘-4-일메탄올(24.3 g, 211 mmol, 1.00 eq) 및 3,5-다이브로모피리딘 (50.0 g, 211 mmol, 1.00 eq)의 용액에, K₃PO₄ (89.6 g, 422 mmol, 2.00 eq), CuI (8.04 g, 42.2 mmol, 0.200 eq) 및 L-프롤린 (5.54 g, 42.2 mmol, 0.200 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 N₂ 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물 (1.00 L)에 부었다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (500 mL * 3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (1.00 mL)로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 석유 에테르/아세트산에틸 = 5/1 내지 0/1, R_f = 0.35)로 정제하였다. 원하는 생성물 (33.0 g, 119 mmol, 56.5% 수율)을 오렌지색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 270.8 (M+H)⁺ _.

단계 2: N₂ 하에 20℃에서 다이옥산 (250 mL) 및 H₂O (50.0 mL) 중의 (1-(5-브로모피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메탄올 (20.0 g, 72.3 mmol, 1.00 eq) 및 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 (30.2 g, 72.3 mmol, 1.00 eq)의 용액에, Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (5.91 g, 7.24 mmol, 0.100 eq) 및 K₂CO₃ (30.0 g, 217 mmol, 3.00 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 탈가스한 다음에, N₂ 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물 (500 mL)에 붓고, 아세트산에틸 (500 mL * 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1000 mL)로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 석유 에테르/아세트산에틸 = 5/1 내지 1/3, R_f = 0.30)로 정제하였다. 원하는 생성물 (25.0 g, 51.3 mmol, 70.9% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 482.1 (M+H)⁺.

단계 3: N₂ 하에 THF (120 mL) 및 EtOH (120 mL) 중의 화합물 (1-(2',6'-비스(벤질옥시)-[3,3'-바이피리딘]-5-일)피페리딘-4-일)메탄올 (24.0 g, 49.2 mmol, 1.00 eq) 및 AcOH (8.88 g, 147 mmol, 8.46 mL, 3.00 eq)의 용액에, 10 wt% Pd/C (6.00 g, 49.2 mmol, 1.00 eq) 및 20 wt% Pd(OH)₂ (5.93 g, 8.45 mmol, 0.17 eq)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈가스하고, H₂로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 H₂ (50 psi) 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 pH = 10이 될 때까지 포화 Na₂CO₃ 수용액으로 조정하고, 수층을 아세트산에틸: THF (1:1, 1000 mL * 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (1000 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 원하는 생성물 (9.91 g, 24.1 mmol, 48.9% 수율)을 추가의 정제없이 분홍색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 304.2 (M+H)⁺.

단계 4: 20℃에서 DMSO (100 mL) 중의 3-(5-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온 (9.91 g, 24.1 mmol, 1.00 eq)의 용액에, DMP (20.4 g, 48.2 mmol, 14.93 mL, 2.00 eq)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL) 및 아세트산에틸 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 pH = 10이 될 때까지 포화 Na₂CO₃ 수용액으로 조정하고, 수층을 아세트산에틸 (1000 mL * 5) 및 THF: MeOH (1: 1, 1000 mL * 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂S₂O₃ 용액 (1000 mL) 및 염수 (1000 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 20℃에서 30분간 아세트산에틸 (100 mL)로 트리튜레이션하였다. HA-13 (4.92 g, 16.0 mmol, 66.5% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 300.1 (M-H)⁺. ¹H NMR: (400 ㎒, CDCl₃) δ 9.72 (s, 1H), 8.34 - 8.21 (m, 2H), 7.99 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.02 (t, J = 2.2 ㎐, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H).

HA-14 : rac-(R)-2-(1-(5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트알데히드

단계 1: 40 mL 바이알에, rac-(3R)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온 (1500.00 mg, 7.20 mmol), 4-피페리딘에탄올 (977.44 mg, 7.57 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (5.03 mL, 3.72 g, 28.82 mmol) 및 DMSO (10.00 mL)를 첨가하였다. 130℃에서16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (415 g C18 실리카, 5-50% MeCN/H₂O +0.1% TFA)로 정제하여, rac-(3R)-3-{6-[4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}피페리딘-2,6-다이온; 트라이플루오로아세트산 을 비결정성 고체 (2.10 g, 92% 수율)로서 얻었다. LCMS C₁₇H₂₃N₃O₃ 요구치: 317.2, 실측치: 318.2 [M+H]⁺.

단계 2: 40 mL 바이알에, rac-(3R)-3-{6-[4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}피페리딘-2,6-다이온; 트라이플루오로아세트산 (1600.00 mg, 3.71 mmol) 및 DCM (30.00 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음에, 1,1-비스(아세틸옥시)-3-옥소-1λ5,2-벤즈요오도옥솔-1-일 아세테이트 (1.73 g, 4.08 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 10분 후에, 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온으로 가온하면서 1시간 동안 교반하였다. 3 mL TEA를 반응 혼합물에 첨가하여, 조반응 혼합물을 실리카에 흡착시킨 다음에, 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카, 20-100% EtOAc +1% TEA/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (278 mg, 47% 수율)로서 얻었다. LCMS C₁₇H₂₁N₃O₃ 요구치: 315.2, 실측치: m/z = 316.2 [M+H]⁺.

HA-15 : rac -(R)-2-(4-(4-(2,6- 다이옥소피페리딘 -3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산

단계 1: 40 mL 바이알에, rac-(3R)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-2,6-다이온 (1000.00 mg, 4.80 mmol), tert-부틸 2-(피페라진-1-일)아세테이트 (1443.01 mg, 7.20 mmol), DMSO (7.00 mL) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (3.36 mL, 2.48 g, 19.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 및 EtOAc로 희석하였다. 생성물을 EtOAc (2x)로 추출하여, 합한 유기층을 염수 (4x)로 세정하고, MgSO₄로 건조시킨 다음에, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카, 30-100% EtOAc/DCM +1% TEA)로 정제하여, rac-tert-부틸 2-(4-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페라진-1-일)아세테이트 를 회백색 고체 (1.454 g, 78% 수율)로서 얻었다. LCMS C₂₀H₂₈N₄O₄ 요구치: 388.2, 실측치: m/z = 389.2 [M+H]⁺.

단계 2: 40 mL 바이알에, rac-tert-부틸 2-(4-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페라진-1-일)아세테이트 (1454.30 mg, 3.74 mmol), HFIP (5.00 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (2.85 mL, 4.27 g, 37.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 RP-FC (100 g C18 실리카, 0-10% MeCN/H₂O)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (813 mg, 65% 수율)로서 얻었다. LCMS C₁₆H₂₀N₄O₄ 요구치: 332.1, 실측치: m/z = 333.1 [M+H]⁺.

HA-16 : rac-(R)-1-(4-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산

단계 1: 40 mL 바이알에, rac-(3R)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-2,6-다이온 (1000 mg, 4.80 mmol), tert-부틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (978.87 mg, 5.28 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (3.36 mL, 2.48 g, 19.21 mmol) 및 DMSO (7.00 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 생성물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (4x)로 세정하여, MgSO₄로 건조시킨 다음에, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (80g 실리카, 0-70% EtOAc/DCM)로 정제하여, rac-tert-부틸 1-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-카르복실레이트를 회백색 고체 (1.235 g, 69% 수율)로서 얻었다. LCMS C₂₀H₂₇N₃O₄ 요구치: 373.2, 실측치: m/z = 374.2 [M+H]⁺.

단계 2: 40 mL 바이알에, rac-tert-부틸 1-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-카르복실레이트 (630.00 mg, 1.69 mmol) 및 HFIP (4.00 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 트라이플루오로아세트산 (1.28 mL, 1.92 g, 16.87 mmol)을 적가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (100 g C18 실리카, 0-15% MeCN/H₂O)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (408 mg, 76% 수율)로서 얻었다. LCMS C₁₆H₁₉N₃O₄ 요구치: 317.1, 실측치: m/z = 318.1 [M+H]⁺.

HA-17 : rac-(R)-1-(5-((R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카르복실산

단계 1: 40 mL 바이알에, rac-(3R)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온 (1000.00 mg, 4.80 mmol), rac-tert-부틸 (3R)-피롤리딘-3-카르복실레이트 (822.51 mg, 4.80 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (3.36 mL, 2.48 g, 19.21 mmol) 및 DMSO (7.00 mL)를 첨가하였다. 115℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하였다. 생성물을 EtOAc (2x)로 추출하여, 합한 유기층을 염수 (4x)로 세정하고, MgSO₄로 건조시킨 다음에, 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카, 10-100% EtOAc/DCM)로 정제하여, tert-부틸 (3RS)-1-{5-[(3RS&)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피롤리딘-3-카르복실레이트를 백색 고체 (779.1 mg, 45% 수율)로서 얻었다. LCMS C₁₉H₂₅N₃O₄ 요구치: 359.2, 실측치: m/z = 360.2 [M+H]⁺.

단계 2: 40 mL 바이알에, tert-부틸 (3RS)-1-{5-[(3RS&)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피롤리딘-3-카르복실레이트 (779.10 mg, 2.17 mmol), HFIP (4.00 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (1.65 mL, 2.47 g, 21.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음에, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 역상 크로마토그래피 (100 g C18 실리카, 0-10% MeCN/물)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (589 mg, 90% 수율)로서 얻었다. LCMS C₁₅H₁₇N₃O₄ 요구치: 303.1, 실측치: m/z = 304.0 [M+H]⁺.

HA-18 : rac-(R)-3-(6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온

단계 1: tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1.14 g, 5.68 mmol)를 NMP (10 ml)에 용해시키고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (0.27 g, 11.36 mmol)을 첨가하여, 반응물을 5분간 교반한 후에, 5-브로모-2-플루오로피리딘 (0.58 mL, 1.00 g, 5.68 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 생성물을 직접 주입을 통해 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0-100% 아세토니트릴/물)로 정제하여, tert-부틸 4-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.751 g, 37% 수율)를 얻었다. LCMS: C₁₅H₂₁BrN₂O₃요구치 357.25, 실측치: m/z = 358.10 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 4-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.750 g, 2.10 mmol), Pd(dppf)Cl₂·DCM (0.342 g, 0.42 mmol), 탄산세슘 1 N 용액 (5.25 mL, 1.71 g, 5.25 mmol), 2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일보론산 (0.703 g, 2.10 mmol) 및 다이옥산 (5.00 mL)을 밀봉된 바이알에서 배합하였다. 바이알을 질소 가스로 퍼징하고, 100℃에서 60분간 교반하였다. 반응물을 염수에 부어, 아세트산에틸로 추출하고, 여과하여, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 반응물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0-100% 아세트산에틸/헥산)로 정제하여, tert-부틸 4-{[2',6'-비스(벤질옥시)-[3,3'-바이피리딘]-6-일]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트 (1.05 g, 88% 수율)를 얻었다. LCMS: C₃₄H₃₇N₃O₅요구치 567.69, 실측치: m/z = 568.70 [M+H]⁺.

단계 3: tert-부틸 4-{[2',6'-비스(벤질옥시)-[3,3'-바이피리딘]-6-일]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트 (1.05 g, 1.8 mmol)를 EtOH (20.00 mL)에 용해시켰다. 탄소 상의 팔라듐 10% (0.20 g, 0.18 mmol)를 첨가하여, 반응물을 수소 벌룬 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 4-({5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.647 g, 95%)를 얻었다. LCMS: C₂₀H₂₇N₃O₅요구치 389.45, 실측치: m/z = 390.20 [M+H]⁺.

단계 4: tert-부틸 4-({5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.647 g, 1.66 mmol)를 DCM (10 ml)에 용해시켰다. 다이옥산 중의 4M HCl (3 ml)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0-100% 아세토니트릴/물)로 정제하여, (3R)-3-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일]피페리딘-2,6-다이온 (0.427 g, 92% 수율)을 얻었다. LCMS: C₁₅H₁₉N₃O₃ 요구치 289.34, 실측치: m/z = 290.20 [M+H]⁺.

HA-19 : 1-[5-(2,4-다이옥소-1,3-다이아지난-1-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르브알데히드

단계 1: 무수 DMSO (50 mL, 2.82 M) 중의 2-플루오로-4-니트로피리딘 (20 g, 0.140 mol, 1 eq), 피페리딘-4-일메탄올 (24.318 g, 0.211 mol, 1.5 eq) 및 DIPEA (27.29 mL, 0.211 mol, 1.5 eq)의 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 얻어진 침전물을 여과하고, FC (DCM/MeOH - 9/1)로 정제하여, [1-(5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메탄올 33.37 g (47% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: (M+H)⁺= 237.7 ¹H NMR (300 ㎒, CDCl₃) δ 9.05 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 9.6, 2.8 ㎐, 1H), 6.60 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 4.59 (d, J = 13.4 ㎐, 2H), 3.57 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 3H), 1.31 (tdd, J = 14.3, 11.8, 4.2 ㎐, 2H).

단계 2: [1-(5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메탄올 (15.5 g, 0.065 mol, 1 eq)을 EtOH/MeOH - 1/1의 혼합물 (250 mL, 0.26 M)에 용해시키고, 탈가스하여, Pd/C (50% 습윤, 2.32 g, 15%wt)를 주입하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, H₂로 다시 채워, 하룻밤 동안 교반되게 한 (벌룬, 1 atm) 다음에, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켜, [1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메탄올 5.85 g (45% 수율)을 담황색 오일로서 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (M+H)⁺= 208.25 ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 7.59 (dd, J = 2.9, 0.7 ㎐, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.9 ㎐, 1H), 6.61 (dd, J = 8.9, 0.8 ㎐, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 3H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 6.3, 5.3 ㎐, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 1.49 (s, 1H), 1.12 (dd, J = 12.2, 4.0 ㎐, 2H).

단계 3: 압력 용기에 1,4-다이옥산 (58 mL, 0.5 M)에 용해시킨 [1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일] 메탄올 (5.8g, 27,9 mmol, 1eq) 및 아크릴산 (1.9 mL, 27.9 mmol, 1eq)을 주입하였다. 얻어진 반응 혼합물을 90℃에서 교반하였다. 16시간 후에, 출발 아민의 25%가 여전히 존재하였다. 추가의 0.25 eq의 아크릴산을 첨가하여, 반응 혼합물을 90℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 환류시켜, 용액을 디캔테이션하였다. 잔류물 (블랙 검)을 MeOH에 재용해시키고, 증발시켜, 3-({6-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}아미노)프로판산 6.4 g (78% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H)⁺= 280.25. (M-H)^-= 278.025. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆ ) δ 7.59 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 6.93 (dd, J = 8.9, 3.0 ㎐, 1H), 6.68 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.00 (dt, J = 12.8, 3.3 ㎐, 2H), 3.39 (t, J = 7.1 ㎐, 1H), 3.26 (d, J = 6.3 ㎐, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.47 - 2.29 (m, 3H), 1.67 (s, 2H), 1.13 (dd, J = 12.2, 4.0 ㎐, 2H).

단계 4 및 단계 5: 3-({6-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}아미노)프로판산 (6.4 g, 21.76 mmol, 1.0 eq.), 우레아 (2.614 g, 43.53 mmol, 2.0 eq.)를 빙초산 (64 mL, 10 vol)에 용해시키고, 90℃에서 48시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 EtOH (100 mL)에 용해시킨 다음에, H₂SO₄ (0.012 mL, 0.022 mmol, 0.01 eq)를 첨가하여, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 KHSO₄로 pH=10 내지 11로 조정하고, 농축시켜, 크로마토그래피 (DCM/MeOH-9/1)로 정제하였다. 얻어진 물질을 추가로 DCM으로 트리튜레이션하여, 1-{6-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-1,3-다이아지난-2,4-다이온 1.28 g (18% 수율)을 얻었다. LCMS (M+H)⁺= 305.05. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.34 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.8 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.47 (t, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.29 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 3.70 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 3.27 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 2.83 - 2.65 (m, 4H), 1.77 - 1.54 (m, 3H), 1.18 - 1.03 (m, 2H).

단계 6: 무수 DCM (0.3M)에 용해된 1-{6-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일}-1,3-다이아지난-2,4-다이온 (0.715 g, 2.3 mmol, 1eq)에, 무수 DCM (0.15 M) 중의 데스-마틴 페리오디난 (1.073 g, 2.53 mmol, 1.1eq) 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다 (TLC 및 LCMS 조절). 반응 혼합물을 포화 Na₂S₂O₃ 수용액으로 희석하고, 유기층을 분리하여, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세정하였다. 수층을 합해, DCM으로 수회 역추출하였다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜, 1-[5-(2,4-다이옥소-1,3-다이아지난-1-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르브알데히드 (HA-19) 0.56 g (수율 77%)을 베이지색 고체로서 얻었다. 생성물은 안정한 수화물을 형성하는 경향이 있다. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.63 (d, J = 0.9 ㎐, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.8 ㎐, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.13 (dt, J = 13.2, 4.1 ㎐, 2H), 3.70 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.71 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 13.3, 3.9 ㎐, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 2H). LCMS ESI(+)[M+H]⁺=305.11.

HA-20 : rac-(R)-1-(4-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르브알데히드

단계 1: 40 mL 바이알에, rac-(3R)-3-(2-플루오로피리딘-4-일)피페리딘-2,6-다이온 (1.0 g, 4.80 mmol), 피페리딘-4-일메탄올 (0.59 g, 5.04 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (3.36 mL, 2.48 g, 19.21 mmol) 및 DMSO (7.00 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 농축시키고, RP-FC (415 g C18 실리카, 5-20% MeCN/H₂O +0.1% TFA)로 정제하여, rac-(3R)-3-{2-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-4-일}피페리딘-2,6-다이온; 트라이플루오로아세트산을 백색 고체 (1.73 g, 정량적 수율)로서 얻었다. LCMS. C₁₆H₂₁N₃O₃ 요구치: 303.2, 실측치: m/z = 304.5 [M+H]⁺.

단계 2: 200 mL 플라스크에, rac-(3R)-3-{2-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-4-일}피페리딘-2,6-다이온; 트라이플루오로아세트산 (1.71 g, 4.10 mmol), DCM (50.00 mL) 및 MeCN (10.00 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1,1-비스(아세틸옥시)-3-옥소-1-λ-5,2-벤즈요오도옥솔-1-일 아세테이트 (1.91 g, 4.51 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 0℃에서 10분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 3시간 동안 교반하였다. 3 mL TEA를 반응 혼합물에 첨가한 다음에, 조혼합물을 실리카에 흡착시킨 후에, 컬럼 크로마토그래피 (120 g 실리카, 10-100% EtOAc/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (233 mg, 18%)로서 얻었다. LCMS C₁₆H₁₉N₃O₃ 요구치: 301.1, 실측치: m/z = 302.1 [M+H]⁺.

HA-21: 1-(4-(2,4-다이옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드

단계 1: 40 mL 바이알에, 1-(4-브로모페닐)-1,3-다이아지난-2,4-다이온 (6.40 g, 24 mmol), 탄산세슘 (9.30 g, 28.5 mmol) 및 DMF (60.00 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 4-메톡시벤질 클로라이드 (4.17 mL, 4.84 g, 30.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 다음에, 물로 켄칭하였다. 생성물을 DCM (3x)으로 추출하여, Na₂SO₄로 건조시킨 다음에, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 FC (330 g 실리카, 0-50% EtOAc/DCM)로 정제하였다. 얻어진 정제된 잔류물을 감압 하에 비결정성 고체로 농축시켜, 헥산으로 트리튜레이션하여, 1-(4-브로모페닐)-3-(4-메톡시벤질)다이하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 백색 고체 (9.26 g, 정량적 수율)로서 얻었다. LCMS: C₁₈H₁₇BrN₂O₃ 요구치: 388.0, 실측치: m/z = 389.2 [M+H]⁺.

단계 2: 2 드램 바이알에, 1-(4-브로모페닐)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,3-다이아지난-2,4-다이온 (550 mg, 1.41 mmol), 4-(1,3-다이옥솔란-2-일)피페리딘 (666 mg, 4.24 mmol), 다이-tert-부틸({2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일})포스판 (240 mg, 0.57 mmol), 아세트산팔라듐(II) (63 mg, 0.28 mmol), 탄산세슘 (1.38 g, 4.24 mmol) 및 다이옥산 (5.00 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 10분간 스파징한 후에, 95℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석한 다음에, 셀라이트를 통해 여과하였다. 생성물을 DCM (3x)으로 추출하여, MgSO₄로 건조시킨 다음에, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 FC (40 g 실리카, 0-100% EtOAc/hex)로 정제하여, 1-(4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)피페리딘-1-일)페닐)-3-(4-메톡시벤질)다이하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 백색 고체 (395 mg, 60%)로서 얻었다. LCMS: C₂₆H₃₁N₃O₅ 요구치: 465.2, 실측치: m/z = 466.4 [M+H]⁺.

단계 3: 20 mL 바이알에, 1-{4-[4-(1,3-다이옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]페닐}-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,3-다이아지난-2,4-다이온 (395 mg, 0.85 mmol) 및 TFA (5.00 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 트라이플루오로메탄설폰산 (374 μL, 636 mg, 4.24 mmol)을 첨가하였다. 10분 후에 완전 전환. 반응 혼합물을 최소한의 물로 희석한 다음에, RP-FC (415 g C18 실리카, 0-50% MeCN/물 +0.1% TFA)로 정제하여, 1-(4-(2,4-다이옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드를 백색 고체 (40 mg, 16%)로서 얻었다. LCMS: C₁₆H₂₁N₃O₃ 요구치: 301.1, 실측치: m/z = 302.2 [M+H]⁺.

HA-22: 1-(3-(2,4-다이옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로벤조일)피페리딘-4-카르브알데히드

단계 1: 20 mL 바이알에, 3-(2,4-다이옥소-1,3-다이아지난-1-일)-4-플루오로벤조산 (150 mg, 0.59 mmol), 피페리딘-4-일메탄올 (69 mg, 0.59 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.31 mL, 0.23 g, 1.78 mmol) 및 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 DMF (1 mL) 중의 [(다이메틸아미노)({[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시})메틸리덴]다이메틸아자늄; 헥사플루오로-λ⁵-포스파누이드 (226 mg, 0.59 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 조반응 혼합물을 RP-FC (100 g C18 실리카, 0-30% MeCN/물 +0.1% TFA)로 정제하여, 1-(2-플루오로-5-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐) 페닐)다이하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 백색 고체 (263 mg, 정량적 수율)로서 얻었다. LCMS: C₁₇H₂₀FN₃O₄ 요구치: 349.1, 실측치: m/z = 350.2 [M+H]⁺.

단계 2: 2 드램 바이알에, 1-{2-플루오로-5-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐]페닐}-1,3-다이아지난-2,4-다이온 (40 mg, 0.11 mmol), DMSO (0.50 mL), DCM (1.50 mL) 및 IBX 폴리스티렌 (1.22 mmol/g, 0.3 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1일간 교반한 다음에, 추가의 20 mL DCM으로 여과하였다. 조혼합물을 농축시키고, 추가의 정제없이 DMSO 중의 용액으로서 다음 단계로 넘겼다. LCMS: C₁₇H₁₈FN₃O₄ 요구치: 347.1, 실측치: m/z = 348.3 [M+H]⁺.

HA- 23: 1 -(1,2,3,4- 테트라하이드로아이소퀴놀린 -6-일) 다이하이드로피리미딘 -2,4(1H,3H)-다이온

단계 1: 3-((2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)아미노)프로판산의 합성: 20 mL 바이알에, tert-부틸 6-아미노-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (1.0 g, 4.0 mmol), 아크릴산 (0.28 mL, 290 mg, 4.0 mmol) 및 톨루엔 (7.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음에, 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 추가의 정제없이 후속 단계에 사용하였다. LCMS C₁₇H₂₄N₂O₄ 요구치: 320.2, 실측치: m/z = 321.2 [M+H]⁺.

단계 2: 1-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)다이하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온의 합성: 40 mL 바이알에, 3-{[2-(tert-부톡시카르보닐)-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-6-일]아미노}프로판산 (1.29 g, 4.0 mmol), 우레아 (0.48 g, 8.1 mmol) 및 아세트산 (2.00 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조반응 혼합물에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음에, RP-FC (415 g C18 실리카, 0-20% MeCN/물)로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (126 mg, 10%)로서 얻었다. LCMS C₁₃H₁₅N₃O₂ 요구치: 245.1, 실측치: m/z = 246.1 [M+H]⁺.

HA-24: rac-(R)-2-(6-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산

단계 1: 40 mL 바이알에, tert-부틸 6-브로모-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (1.0 g, 3.2 mmol), 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.47 g, 3.52 mmol), 인산삼칼륨 (2.04 g, 9.61 mmol), Pd(dppf)Cl₂·DCM (0.26 g, 0.32 mmol), 다이옥산 (7.00 mL) 및 물 (2.50 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분간 탈가스한 다음에, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석한 후에, 셀라이트를 통해 여과하였다. 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하여, MgSO₄로 건조시킨 다음에, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 FC (80 g 실리카, 0-25% EtOAc/헥산)로 정제하여, tert-부틸 6-브로모-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 무색 오일 (1.48 g, 88%)로서 얻었다. LCMS: C₃₃H₃₄N₂O₄ 요구치: 522.3, 실측치: m/z = 523.3 [M+H]⁺.

단계 2: 40 mL 바이알에, tert-부틸 6-[2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (1.48 g, 2.83 mmol), Pd/C (700 mg), THF (10 mL) 및 EtOH (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분간 수소로 스파징한 다음에, 반응물을 수소 분위기 하에 (벌룬) 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음에, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 FC (40 g 실리카, 0-10% MeOH/DCM)로 정제하여, tert-부틸 6-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 백색 고체 (852 mg, 87%)로서 얻었다. LCMS: C₁₉H₂₄N₂O₄ 요구치: 344.2, 실측치: m/z = 345.2 [M+H]⁺.

단계 3: 40 mL 바이알에, rac-tert-부틸 6-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트 (852 mg, 2.47 mmol) 및 DCM (2.00 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 다이옥산 중의 4 M 염화수소 (6.18 mL, 0.90 g, 24.7 mmol)를 적가하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 농축시켜, tert-부틸 6-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 백색 고체 (707 mg, 정량적 수율)로서 얻었다. LCMS: C₁₄H₁₆N₂O₂ 요구치: 244.1, 실측치: m/z = 245.0 [M+H]⁺.

단계 4: 1 드램 바이알에, rac-(3R)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)피페리딘-2,6-다이온 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.356 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.31 mL, 0.23 g, 1.78 mmol) 및 DMF (2.00 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (53 μL, 76 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 RP-FC (30 g C18 실리카, 0-50% MeCN/물 +0.1% TFA)로 정제하여, rac-tert-부틸 (R)-2-(6-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트를 백색 고체 (165 mg, 정량적 수율)로서 얻었다. LCMS: C₂₀H₂₆N₂O₄ 요구치: 358.2, 실측치: m/z = 359.4 [M+H]⁺.

단계 5: 2 드램 바이알에, rac-tert-부틸 2-{6-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일}아세테이트 (127 mg, 0.36 mmol), 트라이플루오로아세트산 (0.50 mL, 0.74 g, 6.5 mmol) 및 DCM (0.50 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, rac-(R)-2-(6-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)아세트산을 백색 고체 (149 mg, 정량적 수율)로서 얻었다. LCMS: C₁₆H₁₈N₂O₄ 요구치: 302.1, 실측치: m/z = 303.3 [M+H]⁺.

HA-25: rac -(3R)-3-(6-{2-옥소-7- 아자스피로[3.5]노난 -7-일}피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온

단계 1: 4 mL 바이알에, rac-(3R)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온 (51.5 mg, 0.247 mmol), 2,2-다이메톡시-7-아자스피로[3.5]노난 (48 mg, 0.26 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (173 μL, 0.13 g, 0.99 mmol) 및 DMSO (0.30 mL)를 첨가하였다. 130℃에서 14시간 동안 교반하였다. 추가의 아민 (10 mg)을 첨가하고, 하룻밤 동안 연속 가열하였다. 용액을 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 374.3

단계 2: rac-(3R)-3-(6-{2-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-일}피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온. 회전식 증발기에서 이전 반응물로부터의 과량의 DIPEA를 제거하였다. 2 M HCl 수용액 (0.25 mL, 18.23 mg, 0.50 mmol)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 추가의 2M HCl (0.1 mL)을 첨가하여, 40℃로 가열한 다음에, 온도를 하룻밤 동안 60℃로 증가시켰다. 회전식 증발기에서 부피를 감소시키고, MeCN으로 희석하여, 동결건조시켰다. DCM에 재용해시키고, FC (4g 실리카, 20-100% EtOAc / 헥산)로 정제하여, rac-(3R)-3-(6-{2-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-일}피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온 (20 mg, 25%)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 328.3

HA-26: 1-(4-(2,4-다이옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피롤리딘-3-카르브알데히드

단계 1: 40 mL 바이알에, 1-(4-브로모페닐)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,3-다이아지난-2,4-다이온 (500.00 mg, 1.28 mmol), rac-(3R)-피롤리딘-3-일메탄올 (259.86 mg, 2.57 mmol), 탄산세슘 (1.26 g, 3.85 mmol), (아세틸옥시)팔라디오 아세테이트 (58 mg, 0.26 mmol), 다이-tert-부틸({2',4',6'-트라이아이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일})포스판 (0.22 g, 0.51 mmol) 및 다이옥산 (5.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하여, MgSO₄로 건조시킨 다음에, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 FC (24 g 실리카, 0-100% DCM/EtOAc)로 정제하여, 1-(4-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-3-(4-메톡시벤질)다이하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 회백색 고체 (295 mg, 56%)로서 얻었다. LCMS: C₂₃H₂₇N₃O₄ 요구치: 409.2, 실측치: m/z = 410.3 [M+H]⁺.

단계 2: 40 mL 바이알에, rac-1-{4-[(3R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]페닐}-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-1,3-다이아지난-2,4-다이온 (645.00 mg, 1.58 mmol) 및 TFA (10.00 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 트라이플루오로메탄설폰산 (0.70 mL, 1.18 g, 7.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후에, 물 (약 5 mL)로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 RP-FC (400 g C18 실리카, 0-50% MeCN/물 +0.1% TFA)로 정제하여, 1-(4-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)다이하이드로피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온을 백색 고체 (513 mg, 정량적 수율)로서 얻었다. LCMS: C₁₅H₁₉N₃O₃ 요구치: 289.1, 실측치: m/z = 290.2 [M+H]⁺.

단계 3: 40 mL 바이알에, rac-1-{4-[(3R)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]페닐}-1,3-다이아지난-2,4-다이온 (456 mg, 1.58 mmol), DCM (7.5 mL) 및 DMSO (2.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음에, 삼산화황 피리딘 복합체 (2.51 g, 16 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 1시간 동안 교반하고; LCMS로 완전 전환을 확인하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 RP-FC (100g C18 실리카, 0-50% MeCN/물 +0.1% TFA)로 정제하여, 1-(4-(2,4-다이옥소테트라하이드로피리미딘-1(2H)-일)페닐)피롤리딘-3-카르브알데히드를 담갈색 고체 (245 mg, 54%)로서 얻었다. LCMS: C₁₅H₁₇N₃O₃ 요구치: 287.1, 실측치: m/z = 288.2 [M+H]⁺.

HA-27: rac-3-(5-((R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카르브알데히드

단계 1: 4 mL 바이알에, (1R,5S,6R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일메탄올 (137 mg, 1.22 mmol), rac-(3R)-3-(6-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온 (253 mg, 1.22 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (425 μL, 0.31 g, 2.4304 mmol) 및 NMP (1.0 mL)를 첨가하였다. 130℃에서 14시간 동안 교반하였다. 과량의 DIPEA를 회전 증발에 의해 제거하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TFA로 산성화시켜, 역상 컬럼 크로마토그래피 (30 g C18 실리카, 0-50% MeCN/H₂O +0.1% TFA)로 정제하였다. 약 25% MeCN으로 용리하였다. 생성물 함유 분획을 농축시킨 다음에, 동결건조시켜, rac-(3R)-3-(6-(6-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온 (80 mg, 0.20 mmol, 17% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 302.2

단계 2: rac-(3R)-3-(6-(6-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온 (80 mg, 0.27 mmol)을 DCM (4.00 mL) 및 DMSO (1.30 mL)에 용해시킨 다음에, IBX 수지를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다 (IBX 수지 1.2 mmol/g 로딩, 3 eq; 0.80 mmol; 660 mg). 수지를 여과하고, DCM (3 × 4 mL)으로 세정하였다. DCM을 진공 하에 제거하여, DMSO 용액을 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 300.2

HA-28: rac -1-{6-[(3R)-2,6- 다이옥소피페리딘 -3-일]피리딘-3-일}피페리딘-4- 카르브알데히드

단계 1: 5-브로모-2-요오도피리딘 (250.00 mg, 0.88 mmol) 및 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 (367 mg, 0.88 mmol)을 마이크로파 바이알에서 1,4-다이옥산 (2.50 mL) 및 2 M 탄산나트륨 (1.10 mL, 0.23 g, 2.20 mmol)에 배합하였다. 반응물을 질소로 탈가스한 다음에, Pd(dppf)Cl₂ (72 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 다시 탈가스하고, 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 25분간 115℃로 가열하였다. EtOAc 및 물을 첨가하여, 셀라이트를 통해 여과한 다음에, 층을 분리하였다. 유기층을 농축시킨 다음에, 플래시 크로마토그래피 (12g 실리카, 0-100% EtOAc/헥산, 고체 로딩)로 정제하여, 2',6'-비스(벤질옥시)-5-브로모-2,3'-바이피리딘 (320 mg, 0.72 mmol, 81% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 447.2

단계 2: 2',6'-비스(벤질옥시)-5-브로모-2,3'-바이피리딘 (606 mg, 1.35 mmol) 및 4-(1,3-다이옥솔란-2-일)피페리딘 (256 mg, 1.63 mmol)을 마이크로파 바이알에서 질소 하에 THF (8.50 mL)에 배합하였다. 칼륨 tert-부톡사이드 (1.63 mL, 0.18 g, 1.6256 mmol) 및 1,3-비스[2,6-비스(펜탄-3-일)페닐]-2H-이미다졸; 3-클로로피리딘; 염화팔라듐 (Pd-PEPPSI-IPent) (53.76 mg, 0.0677 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉시키고, 마이크로웨이브에서 15분간 100℃로 가열하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl로 켄칭히고, DCM (2X)으로 추출하였다. 물질을 플래시 크로마토그래피 (4 g 실리카, 5-100% EtOAc/헥산; 65%로 용출되는 생성물)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합해, 회전 증발에 의해 농축시켜, 2',6'-비스(벤질옥시)-5-[4-(1,3-다이옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]-2,3'-바이피리딘 (0.50 g, 0.95 mmol, 70% 수율)을 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 524.4

단계 3: 실온에서 2',6'-비스(벤질옥시)-5-[4-(1,3-다이옥솔란-2-일)피페리딘-1-일]-2,3'-바이피리딘 (102 mg, 0.19 mmol)을 THF (2.00 mL) 및 2M HCl (1.00 mL)에 용해시켰다. 반응물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 추가의 THF 및 HCl을 첨가하여, 반응물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온에서 3일간 정치시켰다. EtOAc와 포화 중탄산나트륨에 분배하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켜, 1-[2',6'-비스(벤질옥시)-[2,3'-바이피리딘]-5-일]피페리딘-4-카르브알데히드 (90 mg 0.19 mmol, 96% 수율)를 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 480.3

단계 4: 1-[2',6'-비스(벤질옥시)-[2,3'-바이피리딘]-5-일]피페리딘-4-카르브알데히드를 THF (2.00 mL) 및 IPA (1.00 mL)에서 수소 하에 40 mg의 Pd/C와 함께 하룻밤 동안 교반하였다. Pd/C를 20 mg 더 첨가하여, 수소 하에 하룻밤 동안 연속 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 농축시킨 다음에, 2:1 THF/IPA (6 mL)에 재용해시키고, 20 mg Pd/C와 함께 수소 하에 3시간 동안 교반하였다. Pd(OH)₂ (20 mg)를 첨가하여, 수소 하에 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜, rac-1-{6-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-3-일}피페리딘-4-카르브알데히드 (14 mg, 0.047 mmol, 25% 수율)를 얻었다. LCMS: ESI(+)[M+H]⁺= 302.2

HA-29: (1r,4r)-4-((5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)옥시)사이클로헥산-1-카르브알데히드

단계 1: N₂ 하에 0℃에서 DMA (200 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로피리딘 (20.0 g, 138 mmol, 1.00 eq)의 용액에, NaH (11.1 g, 277 mmol, 60.0% 순도, 2.00 eq)를 첨가하여, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후에, 0℃에서 (1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥산-1-카르복실산 (24.4 g, 139 mmol, 14.3 mL, 1.00 eq)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10℃로 냉각시켜, H₂O (1.00 L)로 희석하고, 1N HCl (500 mL)을 첨가하여, pH = 3 내지 4로 조정한 다음에, 혼합물을 아세트산에틸 (500 mL*4)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 회전 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 석유 에테르/아세트산에틸 = 50/1 - 25/1 - 10/1)로 정제하였다. (1r,4r)-4-((5-브로모피리딘-2-일)옥시)사이클로헥산-1-카르복실산 (10.0 g, 33.3 mmol, 24.0% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 299.9 (M+H)⁺. ¹H NMR: (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.17 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 2.6, 8.8 ㎐, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 2.40 (tt, J = 3.6, 11.4 ㎐, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H).

단계 2: 다이옥산 (100 mL) 및 H₂O (10.0 mL) 중의 (1r,4r)-4-((5-브로모피리딘-2-일)옥시)사이클로헥산-1-카르복실산 (10.0 g, 33.3 mmol, 1.00 eq)의 용액에, 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘 (15.3 g, 36.7 mmol, 1.10 eq) 및 K₂CO₃ (6.91 g, 49.9 mmol, 1.50 eq)를 첨가한 다음에, 용액을 N₂로 3회 퍼징하여, 용액에 Pd(dppf)Cl₂/CH₂Cl₂ (2.72 g, 3.33 mmol, 0.100 eq)를 첨가하였다. 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 여과하였다. 반응 혼합물을 H₂O (300 mL)에 부은 다음에, 아세트산에틸 (300 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (500 L * 2)로 세정하여, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 석유 에테르/아세트산에틸 = 25/1 - 10/1 - 3/1)로 정제하였다. (1r,4r)-4-((2',6'-비스(벤질옥시)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)옥시)사이클로헥산-1-카르복실산 (14.0 g, 27.4 mmol, 82.3% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 511.1 (M+H)⁺. ¹H NMR: (400 ㎒, CDCl₃) δ 8.30 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 10H), 6.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.13 - 4.98 (m, 1H), 2.42 (tt, J = 3.4, 11.4 ㎐, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.14 (d, J = 11.0 ㎐, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H).

단계 3: N₂ 하에 25℃에서 THF (130 mL) 중의 (1r,4r)-4-((2',6'-비스(벤질옥시)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)옥시) 사이클로헥산-1-카르복실산 (13.0 g, 25.5 mmol, 1.00 eq)의 용액에, BH₃/THF (1 M, 76.4 mL, 3.00 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올 (250 mL)을 반응 용액에 서서히 적하하고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, ((1r,4r)-4-((2',6'-비스(벤질옥시)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)옥시)사이클로헥실)메탄올 (12.6 g, 25.2 mmol, 99.1% 수율, 99.4% 순도)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 497.3 (M+H)⁺. ¹H NMR: (400 ㎒, DMSO_d ₆ ) δ 8.28 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 2.4, 8.6 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 10H), 6.76 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 5.38 (d, J = 12.8 ㎐, 4H), 4.98 - 4.85 (m, 1H), 4.43 (t, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.24 (br t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.09 (br d, J = 9.4 ㎐, 2H), 1.80 (br d, J = 12.0 ㎐, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.09 - 0.98 (m, 2H).

단계 4: N₂ 하에 THF (200 mL) 중의 ((1r,4r)-4-((2',6'-비스(벤질옥시)-[3,3'-바이피리딘]-6-일)옥시) 사이클로헥실)메탄올 (12.6 g, 25.2 mmol, 99.4% 순도, 1.00 eq)의 용액에, Pd/C (5.00 g, 25.22 mmol, 10.0% 순도, 1.00 eq) 및 Pd(OH)₂/C (5.00 g, 25.2 mmol, 20.0% 순도, 1.00 eq)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈가스하고, H₂로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 H₂ (15 psi) 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 THF (50.0 mL * 2)로 세정하였다. 용액을 회전 증발에 의해 농축시켜, 3-(6-(((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)옥시)피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온 (6.50 g, 20.1 mmol, 79.7% 수율, 98.4% 순도)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 319.2 (M+H)⁺. ¹H NMR: (400 ㎒, DMSO_d ₆ ) δ 10.84 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4, 8.6 ㎐, 1H), 6.70 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.88 (tt, J = 4.2, 10.8 ㎐, 1H), 4.42 (t, J = 5.4 ㎐, 1H), 3.82 (dd, J = 4.8, 12.6 ㎐, 1H), 3.24 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.08 (br d, J = 10.2 ㎐, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 2H), 1.10 - 0.96 (m, 2H).

단계 5: DMSO (65.0 mL) 중의 3-(6-(((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)옥시)피리딘-3-일)피페리딘-2,6-다이온 (6.50 g, 20.1 mmol, 98.4% 순도, 1.00 eq)의 용액에, DMP (17.0 g, 40.2 mmol, 12.4 mL, 2.00 eq)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH = 10이 될 때까지 포화 Na₂CO₃ 수용액으로 조정하고, 수층을 아세트산에틸 (100 mL * 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂S₂O₃ 용액 (200 mL * 2) 및 염수 (250 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, (1r,4r)-4-((5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)옥시) 사이클로헥산-1-카르브알데히드 (5.22 g, 16.3 mmol, 79.5% 수율, 96.8% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z = 317.2 (M+H)⁺. ¹H NMR: (400 ㎒, DMSO_d ₆ ) δ 10.84 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 2.4, 8.6 ㎐, 1H), 6.73 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.98 - 4.83 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 4.8, 12.5 ㎐, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.22 (dq, J = 4.4, 12.8 ㎐, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 3H), 1.50 - 1.38 (m, 4H).

(R)-1-(4-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드 및 (S)-1-(4-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드 (HA-30, 피크 1 및 HA-31, 피크 2)

rac-(R)-1-(4-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-카르브알데히드 (HA-7)를 prep-SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: [Neu-IPA]; B%: 65%-65%, 4.5; 650 min)로 정제하여, 황색 고체로서의 제1 피크 HA-30 (13.64 g, 45.41 mmol, 48.7% 수율) 및 조제의 피크 2, HA-31을 얻었다. 조제의 피크 2를 prep-SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm * 30 mm, 10 um); 이동상: [IPA-ACN]; B%: 65%-65%, 4; 580 min)로 정제하여, HA-31 (8.13 g, 27.07 mmol, 29.04% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다.

HA-30 (피크 1):

LCMS: m/z = 299.1 (M-H)^-

SFC: ee% = 220 nm 하에서 98.3%

¹H NMR: 400 ㎒, DMSO-d ₆ δ 10.78 (s, 1H), 9.63 (s,1H), 7.04 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 2.86 -2.75 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m,1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.64 - 1.51 (m, 2H)

HA-31 (피크 2):

LCMS: m/z = 299.1 (M-H)^-

SFC: ee% = 220 nm 하에서 100%

¹H NMR: 400 ㎒, DMSO-d ₆ δ 10.75 (s, 1H), 9.63 (s,1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 2.85 -2.75 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m,1H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 3H), 1.64 - 1.51 (m, 2H)

(R)-1-(5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르브알데히드 및 (S)-1-(5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르브알데히드 (HA-32, 피크1 및 HA-33, 피크 2)

rac-(R)-1-(5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르브알데히드 (HA-1)를 SFC (컬럼: REGIS (s,s) WHELK-O1 (250mm*50mm, 10μm); 이동상: [IPA-ACN];B%: 60%-60%,B2.7; 300min)로 정제하고, 진공 하에 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 잔류물을 20℃에서 2시간 동안 아세트산에틸 (60.0 mL)로 트리튜레이션하여, 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 농축시켜, 제1 피크, HA-32 (17.79 g, 58.3 mmol, 40.5% 수율) 및 제2 피크, HA-33 (16.05 g, 52.6 mmol, 36.5% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.

HA-32 (피크 1):

LCMS: m/z = 320.0 (M+19)⁺

¹H NMR: 400 ㎒, DMSO-d6 δ 10.79 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 2.4, 8.8 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H),. 2.00 - 1.93 (m, 1H),.1.90 - 1.85 (m, 2H),. 1.49 - 1.45 (m, 2H).

SFC: 220 nm 하에서 100% ee.

HA-33 (피크 2):

LCMS: m/z = 320.0 (M+19)⁺

¹H NMR: EC5149-12-P2B2, 400 ㎒, DMSO-d ₆ δ 10.79 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 2.4, 8.8 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 1H),. 2.00 - 1.93 (m, 1H),.1.90 - 1.85 (m, 2H),. 1.49 - 1.46 (m, 2H).

SFC: 220 nm 하에서 100% ee.

C. IRAK4 결합제 및 LHM 빌딩 블록을 커플링하기 위한 일반적인 반응 도식

L 부분은 전형적으로 4개 이하의 링커 세그먼트 (-L₁-L₂-L₃-L₄-)를 가지며, 이 중 하나는 결합 생성 (예를 들어, 아미드)을 통해 본 명세서에 기재된 적절한 IRAK4 빌딩 블록 또는 중간체 (A-AY) 및 적절한 LHM 블록 또는 HA (HA-1 내지 HA-33)를 커플링하여 형성된다. 하기 일반적인 방법 A 내지 D는 빌딩 블록이 커플링되어 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있는 결합 생성을 예시한다.

일반적인 방법 A (아미드 커플링):

7-{5-[5-(4-{1-[5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르보닐}피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-4-(메틸아미노)피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 51)의 합성

HATU (22 mg, 1.15 eq) 및 1-[5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복실산 (HA-9) (16 mg, 0.05 mmol)을 DMF (0.15 M) 및 다이아이소프로필에틸아민 (0.03 g, 5 eq)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 10분간 교반한 다음에, 7-[4-(메틸아미노)-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (중간체 C) (21 mg, 1.0 eq)을 첨가하였다. 그 다음에, 반응물을 16시간 동안 교반한 후에, 시린지 필터로 여과하고, HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (12 mg, 33%)을 얻었다.

일반적인 방법 B (환원적 아미노화):

7-(5-{5-[4-({1-[5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}메틸)피페라진-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-(옥산-4-일아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 43)의 합성

1-[5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르브알데히드 (HA-1) (20 mg, 0.07 mmol)와 7-[4-(옥산-4-일아미노)-5-[5-(피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (중간체 A) (32 mg, 1 eq)을 바이알에서 배합하고, 다이클로로에탄 (0.03M) 또는 다른 적절한 용매, 예컨대 DCM, DMF, DMSO 등에 용해시킨 다음에, 트라이에틸아민 (0.09 mL, 10 eq) 또는 다른 적절한 염기, 예컨대 DIPEA, NMM 등을 첨가하였다. 반응물을 20분간 교반한 후에, 트라이아세톡시수소화붕소나트륨 (35 mg, 2.5 eq)을 첨가하였다. 반응물을 1 내지 16시간 동안 교반한 다음에, 실리카 겔 상에서 농축시키고, 크로마토그래피 (역상 C18 컬럼, 0-100% 아세토니트릴 / 물 + 0.1% TFA 첨가제)로 농축시켰다. 대체 정제 방법은 메탄올/DCM 이동상 또는 유사한 용매계를 사용하는 순상 플래시 크로마토그래피를 사용한다.

일반적인 방법 C (96 딥웰 플레이트 (96 deepwell plate)에서의 병렬 환원적 아미노화):

무수 DMSO (0.04 mmol) 중의 적절한 HA의 0.2 M 용액 200 μL에, DMSO (1 eq) 중의 적절한 중간체의 0.2 M 무수 DMSO 용액 200 μL를 첨가한 다음에, 다이아이소프로필에틸아민 (10 eq)을 첨가하였다.

반응 플레이트를 실온에서 10분간 진탕시키고, 반응 혼합물을 보로하이드라이드 (폴리머 지지된 2.5 mmol/g, 3 eq)를 함유하는 새로운 플레이트에 옮겼다.

실온에서 14시간 동안 반응시킨 후에, DMSO 용액 300 μL를 수집 플레이트에 옮겼다. DMSO 300 μL를 첨가한 후에, 소스 플레이트를 5분간 진탕시키고, 용액 300 μL를 수집 플레이트에 옮겼다. 작업을 2회 반복한 후에, 합한 분획을 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여, 예상 화합물을 5% 내지 40% 범위의 수율로 얻었다.

일반적인 방법 D (96 딥웰 플레이트에서의 병렬 아미드 커플링)

DMF (0.09 mmol) 중의 적절한 HA의 0.2M 용액 450 μL를 2 mL 96 딥웰 플레이트에 옮긴 다음에, 1/1 Vol DMF/DIEA 용액 (4eq) 150 μL 및 DMF (1.2 eq) 중의 0.4 M HATU 용액 270 μL를 첨가하였다. 실온에서 15분 후에, DMF (1eq) 중의 적절한 중간체의 0.2M 용액 450 μL를 반응 혼합물에 첨가하였다.

반응을 실온에서 2시간 동안 수행한 후에, 5% 내지 90% ACN/물 구배를 사용하는 분취용 액체 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물을 5% 내지 40% 범위의 수율로 얻었다.

정의

하기 설명은 예시적인 방법, 파라미터 등을 제시한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도된 것은 아니며, 오히려 예시적 실시형태의 설명으로서 제공된 것으로 인식되어야 한다.

2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기에 대한 부착점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH₂는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학기의 앞 또는 뒤의 대시는 편의적이며; 화학기는 이의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 하나 이상의 대시와 함께 또는 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통과하여 그려진 물결선은 기의 부착점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학기가 기재되거나 명명되는 순서에 의해 방향성이 지시되거나 암시되지 않는다.

접두사 "C_u-v"는, 뒤따르는 기가 u개 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C_1-6 알킬"은, 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.

본 명세서의 값 또는 매개변수에서 "약"에 대한 언급은 해당 값 또는 매개변수 자체에 대한 실시형태를 포함(및 설명)한다. 특정 실시형태에서, "약"이라는 용어는, 나타낸 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시형태에서, "약"이라는 용어는, 나타낸 양 ± 5%를 포함한다. 특정한 다른 실시형태에서, "약"이라는 용어는, 나타낸 양 ± 1%를 포함한다. 또한, "약 X"라는 용어는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, 단수형("a" 및 "the")은 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하며, "분석"에 대한 언급은 당업자에게 알려진 하나 이상의 분석 및 이의 등가물에 대한 언급을 포함한다.

"알킬"은 불포화를 포함하지 않는 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 나타낸다. 본 명세서에 사용된 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C_1-20 알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C_1-12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C_1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C_1-6 알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C_1-4 알킬)를 갖는다. 알킬기의 예에는, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸이 포함된다. 특정 탄소 수를 갖는 알킬 잔기가 화학명으로 명명되거나 분자식으로 식별되는 경우, 해당 탄소 수를 갖는 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있고; 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸(즉, -(CH₂)₃CH₃), sec-부틸(즉, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 아이소부틸(즉, -CH₂CH(CH₃)₂), 및 tert-부틸(즉, -C(CH₃)₃)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필(즉, -(CH₂)₂CH₃) 및 아이소프로필(즉, -CH(CH₃)₂)을 포함한다.

"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하고, 불포화를 포함하지 않으며, 1 내지 20개의 탄소 원자, 보다 전형적으로는 1 내지 12개의 탄소 원자, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 사슬은 사슬 내의 하나의 탄소를 통해 또는 사슬 내의 임의의 2개의 탄소를 통해 분자의 나머지 부분과 라디칼 기에 부착될 수 있다.

"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하며, 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C_2-20 알케닐), 보다 전형적으로는 2 내지 12개의 탄소 원자(즉, C_2-12 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C_2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C_2-6 알케닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C_2-4 알케닐)를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알케닐기의 예에는, 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐(1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)이 포함된다.

"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 사슬"은 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하고, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하며, 2 내지 20개의 탄소 원자, 또는 보다 전형적으로는 2 내지 12개의 탄소 원자, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬, 예를 들어 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 지칭한다. 알케닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분과 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알케닐렌 사슬의 분자의 나머지 부분과 라디칼 기에 대한 부착점은 사슬 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통해 이루어질 수 있다.

"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하며, 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C_2-20 알키닐), 또는 보다 전형적으로는 2 내지 12개의 탄소 원자(즉, C_2-12 알키닐), 또는 보다 전형적으로는 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C_2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C_2-6 알키닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C_2-4 알키닐)를 갖는 알킬기를 지칭한다. "알키닐"이라는 용어는 또한, 하나의 삼중 결합과 하나의 이중 결합을 갖는 기를 포함한다.

"알키닐렌" 또는 "알키닐렌 사슬"은 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하고, 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하며, 2 내지 20개의 탄소 원자, 또는 보다 전형적으로는 2 내지 12개의 탄소 원자, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알키닐렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분과 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알키닐렌 사슬의 분자의 나머지 부분과 라디칼 기에 대한 부착점은 사슬 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통해 이루어질 수 있다.

"알콕시"는 "알킬-O-" 기를 나타낸다. 알콕시기의 예에는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-다이메틸부톡시가 포함된다.

"할로알콕시"는 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 나타낸다.

"알킬티오"는 "알킬-S-" 기를 지칭한다.

"아미노"는 기 -NR^yR^y를 지칭하며, 여기서 각각의 R^y는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.

"아릴"은 단일 고리(예를 들어, 모노사이클릭) 또는 융합계를 포함한 다수의 고리(예를 들어, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭)를 갖는 방향족 카르보사이클릭기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C_6-20 아릴), 6 내지 15개의 탄소 고리 원자(즉, C_6-15 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C_6-10 아릴)를 갖는다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 하기 정의된 헤테로아릴을 포함하거나 어떠한 식으로든 이와 중첩되지 않는다. 1개 이상의 아릴기가 헤테로아릴과 융합된 경우에, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다. 1개 이상의 아릴기가 헤테로사이클릴과 융합된 경우에, 생성된 고리계는 헤테로사이클릴이다.

"시아노"는 기 -CN을 나타낸다.

"케토" 또는 "옥소"는 기 =O를 나타낸다.

"카르바모일"은 -O-C(O)NR^yR^z 기를 지칭하는 "O-카르바모일" 기, 및 -NR^yC(O)OR^z 기를 지칭하는 "N-카르바모일" 기 둘 모두를 지칭하며, 여기서 R^y 및 R^z는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬, 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.

"카르복실" 또는 "카르복실산"은 -C(O)OH를 지칭한다.

"에스테르"는 -OC(O)R 및 -C(O)OR(여기서, R은 치환기임)을 지칭하며, 이들 각각은 본 명세서에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"사이클로알킬"은 단일 고리를 갖거나 또는 융합된, 가교된 및 스피로 고리계를 포함한 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환상 알킬기를 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알케닐기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 사이클릭기)를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 사이클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-20 사이클로알킬), 4 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C_4-12 사이클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-10 사이클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-8 사이클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자(즉, C_3-6 사이클로알킬)를 갖는다. 사이클로알킬기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일이 포함된다. 사이클로알킬은 단일 고리 원자(예를 들어, 치환기로서) 또는 2개의 고리 원자(예를 들어, 링커로서)에 의해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.

"에틸렌 글리콜 단위"는 -CH₂CH₂O-의 구조를 갖는 2가 단량체를 말하며, 이는 반복되어 더 긴 사슬로 확장될 수 있다. 링커 세그먼트는 12개 이하의 에틸렌 글리콜 단위, 또는 보다 전형적으로는 6개 이하의 에틸렌 글리콜 단위를 가질 수 있다.

"프로필렌 글리콜 단위"는 -CH(CH₃)-CH₂O-의 구조를 갖는 2가 단량체를 말하며, 이는 반복되어 더 긴 사슬로 확장될 수 있다. 링커 세그먼트는 12개 이하의 프로필렌 글리콜 단위, 또는 보다 전형적으로는 6개 이하의 프로필렌 글리콜 단위를 가질 수 있다.

"할로겐" 또는 "할로"에는, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도가 포함된다.

"할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 잔기가 하나 초과의 할로겐으로 치환되는 경우, 이는 부착된 할로겐 부분의 수에 상응하는 접두사를 사용하여 표시될 수 있다. 다이할로알킬 및 트라이할로알킬은 2개("다이") 또는 3개("트라이")의 할로기로 치환된 알킬을 나타내며, 여기서 할로기는 동일한 할로겐일 수 있지만 반드시 그러한 것은 아니다. 할로알킬의 예에는, 다이플루오로메틸(-CHF₂)과 트라이플루오로메틸(-CF₃)이 포함된다.

"헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자(및 임의의 결합된 수소 원자)가 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자, 예컨대 N, O, S 등으로 대체된 알킬기를 지칭한다. 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 포화 사슬을 포함한다. 예로서, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 동일하거나 상이한 헤테로원자로 독립적으로 대체될 수 있다. 헤테로원자단은 -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로알킬기의 예는 -OCH₃, -CH₂OCH₃, -SCH₃, -CH₂SCH₃, -NRCH₃ 및 -CH₂NRCH₃를 포함하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 헤테로알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.

"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합 고리를 갖는 5원 내지 15원, 또는 보다 전형적으로는 5원 내지 12원 방향족기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 헤테로아릴은 1개 내지 12개의 고리 탄소 원자, 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자; 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴기의 예에는, 피리미디닐, 푸리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴 및 피라졸릴이 포함된다. 융합된 헤테로아릴 고리의 예는 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 및 이미다조[1,5-a]피리디닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 여기서 헤테로아릴은 융합계 중 어느 고리를 통해서든 결합될 수 있다. 단일 또는 다중 융합 고리를 가지며, 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 임의의 방향족 고리는 분자의 나머지 부분에 대한(즉, 융합 고리 중 어느 하나를 통한) 부착과 상관없이, 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포함하거나 이와 중첩되지 않는다. 헤테로아릴은 단일 고리 원자(예를 들어, 치환기로서) 또는 2개의 고리 원자(예를 들어, 링커로서)에 의해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.

"헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 3원 내지 15원, 또는 보다 전형적으로는 5원 내지 12원 포화 또는 불포화 환상 알킬기를 지칭한다. "헤테로사이클릴"이라는 용어는, 헤테로사이클로알케닐기(즉, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 헤테로사이클릴기), 바이사이클릭 헤테로사이클릴기, 가교된 헤테로사이클릴기, 융합된 헤테로사이클릴기 및 스피로 헤테로사이클릴기를 포함한다. 헤테로사이클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있으며, 여기서 다중 고리는 융합되거나, 가교되거나 스피로일 수 있다. 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 임의의 비방향족 고리는, 부착에 관계없이(즉, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있음), 헤테로사이클릴로 간주된다. 나아가, 헤테로사이클릴이라는 용어는, 분자의 나머지 부분에 대한 부착에 관계없이, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있는, 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비방향족 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용되는 헤테로사이클릴은 3 내지 15개의 고리 원자(예를 들어, 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1개 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 3원 내지 15원 헤테로사이클릴, 4원 내지 12원 헤테로사이클릴, 4원 내지 10원 헤테로사이클릴, 4원 내지 8원 헤테로사이클릴, 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클릴)를 갖는다. 헤테로사이클릴은 1개 이상의 옥소 및/또는 티옥소기를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴기의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 다이옥솔라닐, 아제티디닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 티오모폴리닐, 4원 내지 7원 술탐, 4원 내지 7원 환상 카르바메이트, 4원 내지 7원 환상 카르보네이트, 4원 내지 7원 환상 설파이드 및 모르폴리닐이 포함된다. 본 명세서에 사용되는 헤테로사이클릴은 4원 내지 10원 환상 부분이 헤테로사이클릴의 2개의 비인접 원자에서, 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 1개 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 4원 내지 10원 환상 부분과 연결된 가교된 구조(즉, "가교된 헤테로사이클릴")를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 가교된 헤테로사이클릴은 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 고리계를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 "스피로 헤테로사이클릴"이라는 용어는 또한 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이 1개 이상의 추가 고리를 갖고, 여기서 1개 이상의 추가 고리는 3원 내지 10원 사이클로알킬 또는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴이고, 1개 이상의 추가 고리의 1개의 원자는 또한 3원 내지 10원 헤테로사이클릴의 원자인 고리계를 지칭한다. 스피로-헤테로사이클릴 고리의 예는 바이사이클릭 및 트라이사이클릭 고리계, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함한다. 융합된 헤테로사이클릴 고리의 예는 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리디닐, 인돌리닐, 2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌릴 및 아이소인돌리닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 여기서 헤테로사이클릴은 융합계의 어느 고리를 통해서나 결합될 수 있다. 가교된 헤테로사이클릴기의 예는 3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일, 3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바이사이클릭 헤테로사이클릴기는 2개의 지점에서 다른 사이클릭기에 부착된 헤테로사이클릴기이며, 여기서 다른 사이클릭기는 그 자체가 헤테로사이클릭기 또는 카르보사이클릭기일 수 있다. 헤테로사이클릴은 단일 고리 원자(예를 들어, 치환기로서) 또는 2개의 고리 원자(예를 들어, 링커로서)에 의해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있으며, 고리 원자는 탄소 또는 헤테로원자이다.

"융합된"은 인접한 고리와 결합하여 공유 결합을 형성하는 2개의 인접한 고리 원자를 공유하는 고리를 지칭한다.

"가교된"은 고리 상의 비인접한 원자가 2가 치환기, 예컨대 알킬레닐기, 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 알킬레닐기, 또는 단일 헤테로원자에 의해 연결된 고리 융합체를 지칭한다. 퀴누클리디닐 및 아다만타닐이 가교된 고리계의 예이다.

"스피로"는 동일한 탄소 원자에서 2개의 결합에 의해 연결된 고리 치환기를 나타낸다. 스피로기의 예는 1,1-다이에틸사이클로펜탄, 다이메틸-다이옥솔란 및 4-벤질-4-메틸피페리딘을 포함하며, 여기서 사이클로펜탄 및 피페리딘은 각각, 스피로 치환기이다.

"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 기를 나타낸다. "하이드록시알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 하이드록실에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬기를 지칭한다.

"니트로"는 -NO₂ 기를 지칭한다.

"이미노"는 C=N-R^y 또는 =N-C(O)R^y와 같은, C=N 이중 결합을 포함하는 기를 말하며, 여기서 R^y는 수소, 알킬, 아릴, 시아노, 할로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 이미노는 각각 탄소와 질소에서 나머지 분자에 부착하여 링커 세그먼트가 될 수 있다.

"설폭시민" 또는 "설폭시미노"는 하기 일반식의 치환 또는 비치환 부분을 말한다:

상기 식에서, R^y는 수소, 알킬, 아미노, 아릴, 시아노, 할로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; V 및 W는 각각 결합, 알킬, 아미노, 아릴, 할로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고, R^y와 V, R^y와 W, 및 V와 W는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성하기 위해 결합될 수 있다. 설폭시민은 각각 황과 질소에서 나머지 분자에 부착하여 링커 세그먼트가 될 수 있다.

"설포닐"은 기 -S(O)₂R을 지칭하며, 여기서 R은 치환기 또는 정의된 기이다.

"알킬설포닐"은 기 -S(O)₂R을 지칭하며, 여기서 R은 치환기 또는 정의된 기이다.

"알킬설피닐"은 기 -S(O)R을 지칭하며, 여기서 R은 치환기 또는 정의된 기이다.

"티오시아네이트"는 -SCN을 지칭한다.

"티올"은 기 -SR을 지칭하며, 여기서 R은 치환기 또는 정의된 기이다.

"티옥소" 또는 "티온"은 기 (=S) 또는 (S)를 지칭한다.

통상적으로 사용되는 특정한 대체 화학명이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등과 같은 2가 기는 또한, 각각, "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로 지칭될 수 있다. 또한, 명시적으로 달리 나타내지 않는 한, 기들의 조합이 하나의 부분, 예를 들어 아릴알킬로 지칭되는 경우, 마지막에 언급된 기는 해당 부분이 분자의 나머지 부분에 부착되는 원자를 포함한다.

용어 "임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 해당 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 수소 원자 이외의 부분으로 대체되거나 대체되지 않을 수 있음을 말한다. "임의로 치환된"은 0부터 가능한 치환의 최대 수까지일 수 있으며, 각각의 발생은 독립적이다. "치환된"이라는 용어가 사용되는 경우, 해당 치환은 표시된 치환기의 치환 가능한 수소 원자에서 이루어져야 한다. 임의 치환은 (필요) 치환과 동일하거나 상이할 수 있다.

부분이 "임의로 치환"되고 임의의 "알킬", "알케닐", "알키닐", "할로알킬", "사이클로알킬", "아릴" 또는 "헤테로아릴"과 같은 일반 용어가 언급되면, 일반 용어는 구체적으로 언급된 선행 용어, 예컨대 (C_1-3알킬), (C_4-6 알킬), -O(C_1-4 알킬), (C_3-10 사이클로알킬), O-(C_3-10 사이클로알킬) 등을 지칭할 수 있다. 예를 들어, "임의의 아릴"에는 "아릴" 및 "-O(아릴)" 뿐만 아니라, 페닐 또는 나프틸 등과 같은 아릴의 예도 포함된다. 또한, "임의의 헤테로사이클릴"이라는 용어에는 "헤테로사이클릴" 및 O-(헤테로사이클릴)이라는 용어 뿐만 아니라, 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐(옥사닐), 모르폴리노, 피페리디닐 등과 같은 헤테로사이클릴의 예도 포함된다. 마찬가지로, "임의의 헤테로아릴"이라는 용어에는 "헤테로아릴" 및 "O-(헤테로아릴)"이라는 용어 뿐만 아니라, 피리딘 등과 같은 특정 헤테로아릴도 포함된다.

일부 화학식 (I)의 화합물은 "입체 이성질체" 또는 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. "입체 이성질체"는 동일한 결합으로 결합된 동일한 원자로 구성되어 있지만, 상호 교환 가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 나타낸다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 이에 따라 절대 입체화학의 면에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 거울상 이성질체(분자가 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 2개의 입체 이성질체), 부분입체 이성질체 및 다른 입체 이성질체를 생성할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 입체 이성질체 뿐만 아니라, 이의 라세미 혼합물(즉, 동일한 양의 (R)과 (S) 거울상 이성질체) 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S) 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 키랄 컬럼을 사용하는 HPLC와 같은 종래 기술을 사용하여 분할될 수 있다.

바람직한 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 두 거울상 이성질체의 라세미 혼합물이다. 표준 방법, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 화학적 분해 또는 키랄 흡착제 상에서의 크로마토그래피, 예를 들어 아세틸 셀룰로스 상에서의 고압 액체 크로마토그래피에 의해 라세미체를 2개의 순수한 거울상 이성질체로 분리하는 것이 가능하지만 반드시 필요한 것은 아니다. 일부 실시 형태에서, 하나의 거울상 이성질체는 생물학적으로 훨씬 덜 활성인 반면(디스토머(distomer)), 다른 거울상 이성질체는 고도의 생체 활성을 나타낸다(유토머(eutomer)).

본 발명은 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 것인 화학식 I의 화합물의 "중수소화 유사체"를 또한 포함하며, 여기서 n은 분자 내 수소의 수이다. 상기 화합물은 대사에 대해 증가된 저항성을 나타내며, 이에 따라 포유동물, 특히 인간에게 투여될 때 임의의 화학식 I의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은, 당업계에 잘 알려진 수단, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질을 이용하여 합성된다.

본 발명의 중수소 표지된 또는 치환된 치료적 화합물은, 분포, 대사 및 배출(ADME)과 관련된, 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은, 더 큰 대사 안정성으로 인한 소정의 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. ¹⁸F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로, 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수 가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써, 반응 도식, 또는 이하에 설명된 실시예 및 제조법에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I의 화합물 내의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다.

이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자(isotopic enrichment factor)로 정의될 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 특정 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우, 그러한 위치는 수소를 이의 자연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물에서, 중수소(D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.

많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.

본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 또한 제공된다. "약제학적으로 허용가능한" 또는 "생리학적으로 허용가능한"은 수의학적 또는 인간 약제학적 용도에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기에 유용한 화합물, 염, 조성물, 제제 및 기타 물질을 지칭한다.

소정의 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 소정의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. "약제학적으로 허용가능한 염" 또는 "생리학적으로 허용가능한 염"은, 예를 들어 무기 산과의 염 및 유기 산과의 염을 포함한다. 추가로, 본 명세서에 기재된 화합물이 산부가염으로서 얻어지는 경우, 유리 염기는 산 염 용액을 염기성화하여 얻어질 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가염, 특히 약제학적으로 허용가능한 부가염은, 염기 화합물로부터 산부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적절한 유기 용매에 용해시키고, 용액을 산으로 처리하여 생성될 수 있다. 당업자는 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다. 약제학적으로 허용가능한 산부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유도된 염에는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기산으로부터 유도된 염에는, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산 등이 포함된다. 마찬가지로, 약제학적으로 허용가능한 염기부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염에는, 단지 예로서, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염 및 마그네슘염이 포함된다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대 알킬 아민(즉, NH₂(알킬)), 다이알킬 아민(즉, HN(알킬)₂), 트라이알킬 아민(즉, N(알킬)₃), 치환된 알킬 아민(즉, NH₂(치환된 알킬)), 다이(치환된 알킬) 아민(즉, HN(치환된 알킬)₂), 트라이(치환된 알킬) 아민(즉, N(치환된 알킬)₃), 알케닐 아민(즉, NH₂(알케닐)), 다이알케닐 아민(즉, HN(알케닐)₂), 트라이알케닐 아민(즉, N(알케닐)₃), 치환된 알케닐 아민(즉, NH₂(치환된 알케닐)), 다이(치환된 알케닐) 아민(즉, HN(치환된 알케닐)₂), 트라이(치환된 알케닐) 아민(즉, N(치환된 알케닐)₃), 모노-, 다이- 또는 트라이-사이클로알킬 아민(즉, NH₂(사이클로알킬), HN(사이클로알킬)₂, N(사이클로알킬)₃), 모노-, 다이- 또는 트라이-아릴아민(즉, NH₂(아릴), HN(아릴)₂, N(아릴)₃), 또는 혼합 아민 등의 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 적절한 아민의 구체적인 예로는 단지 예로서, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이(아이소프로필)아민, 트라이(n-프로필)아민, 에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 들 수 있다.

"치환된"이라는 용어는, 지정된 원자의 통상의 원자가를 초과하지 않는 범위에서, 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 1개 이상의 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 1개 이상의 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 하이드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬설피닐, 설폰산, 알킬설포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온, 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 무한히 부가되는 추가의 치환기로 치환기를 정의함으로써 도달되는 폴리머 또는 유사한 비규정 구조(예를 들어, 치환된 헤테로알킬기에 의해 추가로 치환된, 그 자체로 치환된 아릴기로 치환된, 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴 등)는 본 명세서에 포함되도록 의도된 것은 아니다. 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물의 최대 연속 치환수는 3개이다. 예를 들어, 2개의 다른 치환된 아릴 기로의 치환된 아릴 기의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용 불가능한 치환 패턴(예를 들어, 5개의 불소로 치환된 메틸 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 허용 가능하지 않은 치환 패턴은 당업자에게 널리 알려져 있다. 화학기를 변형시키기 위해 사용되는 경우, "치환된"이라는 용어는 본 명세서에 정의된 다른 화학기를 나타낼 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 기가 선택적으로 치환된 것으로 기재되는 경우, 기의 임의의 치환기 그 자체는 치환되지 않은 것이다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 용어 "치환된 알킬"은 하이드록실, 할로, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴을 포함한 1개 이상의 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 다른 실시 형태에서, 1개 이상의 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 치환된다. 다른 실시 형태에서, 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록실, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 비치환된다. 당업자는 허용가능하게 안정한 약제학적 조성물로 제제화될 수 있는 약제학적으로 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하기 위해, 본 발명의 일반식의 화합물의 치환기 및 기타 부분을 선택해야 한다는 것을 인식할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다. 당업자는 전술한 정의 및 치환기의 임의의 조합이 사용 불가능한 종 또는 화합물을 생성하지 않아야 함을 이해해야 한다.

본 명세서에 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"에는 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상의 매질 또는 제제가 활성 성분과 상용 가능하지 않은 경우를 제외하고, 치료용 조성물에서 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.

"용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.

화학식 (I)의 이작용성 화합물의 약제학적 조성물 및 용도

화학식 (I)의 이작용성 화합물은 IRAK4를 분해하는 것으로 입증되며, 따라서 신호전달 또는 스캐폴딩과 같은 IRAK4의 기능에 관련된 장애 또는 질환의 징후를 치료하는데 유용하다.

다양한 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 하위구조 또는 실시예 1 내지 147의 화합물 중 어느 하나, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

추가의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 하위구조 또는 실시예 1 내지 147의 화합물 중 어느 하나의 치료적 유효량을 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 대사 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 대사 질환의 치료 방법을 제공한다.

치료될 수 있는 암의 예로는 림프종, 백혈병(예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML) 포함), 골수이형성 증후군(MDS) 등을 포함한다.

대사 질환의 예로는 제1형 및 제2형 당뇨병을 포함한 당뇨병, 대사증후군, 이상지질혈증, 비만, 내당능 이상, 고혈압, 혈청 콜레스테롤 상승 및 트라이글리세라이드 상승을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

염증성 질환의 예로는 류머티스성 관절염(RA), 염증성 장질환(IBD), 크론병, 궤양성 대장염, 괴사성 장염, 통풍, 라임병, 관절염, 건선, 골반 염증성 질환, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 쇼그렌 증후군, 클로스트리디움 디피실을 포함한 위장 감염과 관련된 염증, 바이러스성 심근염, 급성 및 만성 조직 손상, 비알코올성 지방성 간염(NASH), 알코올성 간염, 및 만성 신장 질환 및 당뇨병성 신장 질환을 포함한 신장 질환을 들 수 있다.

본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물을 염증 관련 질환 또는 병태, 또는 대사 질환, 위장 질환 또는 암 등의 치료에 유용한 하나 이상의 화합물과 병용하여, 이들 질환의 치료를 필요로 하는 대상, 특히 인간 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 염증 관련 질환 또는 병태, 또는 대사 질환, 위장 질환 또는 암 등을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 추가의 활성 성분과 공제제화(co-formulation)된다. 일부 실시 형태에서, 다른 활성 성분은 별도의 투여 형태로 거의 동시에 투여된다. 일부 실시 형태에서, 다른 활성 성분은 순차적으로 투여되고, 본 발명의 화합물과 관련하여 상이한 시간에 투여될 수 있다.

실시예

화학 구조의 설명

실시예의 구조는 각 입체중심의 기지 또는 미지의 구성(들)을 나타내기 위해 V3000 강화된 입체화학적 표현을 사용하여 묘사된다. 하기 표기법이 사용된다: "abs"는 절대 배열이 알려져 있음을 나타내고, "or1"은 입체 중심이 절대적이지만 미지의 배열임을 나타내고, "&1"과 "&2"는 각각 라세미 입체 중심을 나타내며, 각 표기법이 동일한 분자에 포함된 경우 라세미 중심 사이에 알려진 관계가 없으므로 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물로 구성된다는 것을 의미한다.

화학식 (I)의 화합물의 제조

실시예 1

rac-7-{4-[(4,4-다이플루오로사이클로헥실)아미노]-5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 S 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₄F₂N₁₂O₂S 요구치: 806.3, 실측치: m/z = 807.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.85 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, J = 3.0 ㎐, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.28 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 3.11 (pd, J = 8.5, 4.3 ㎐, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 8H), 1.97 (dt, J = 13.5, 4.1 ㎐, 1H), 1.85 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 1.70 (d, J = 10.3 ㎐, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 3H), 1.17 (t, J = 7.3 ㎐, 2H).

실시예 2

rac-7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 R 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₄N₁₂O₂S 요구치: 756.3, 실측치: m/z = 757.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.82 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.21 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.31 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.95 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.81 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 2.70 (ddd, J = 17.5, 12.6, 5.3 ㎐, 1H), 2.57 (t, J = 3.9 ㎐, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.00 (dd, J = 17.9, 8.4 ㎐, 2H), 1.93 (d, J = 12.5 ㎐, 2H), 1.38 (d, J = 6.3 ㎐, 6H), 1.34 - 1.28 (m, 2H).

실시예 3

rac-7-[5-(5-{4-[(1-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]-3-플루오로페닐}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-3로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₄FN₁₁O₃S 요구치: 789.3, 실측치: m/z = 790.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.10 (t, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 4.13 (d, J = 13.8 ㎐, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.98 - 3.86 (m, 3H), 3.80 (d, J = 12.4 ㎐, 2H), 3.67 (s, 6H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.15 (ddt, J = 18.5, 13.6, 6.4 ㎐, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.97 (ddd, J = 10.3, 6.9, 3.3 ㎐, 1H), 1.84 (d, J = 12.5 ㎐, 2H), 1.61 (ddt, J = 13.3, 9.8, 5.2 ㎐, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 2H).

실시예 4

rac-7-[5-(5-{4-[(1-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]-2-플루오로페닐}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-4로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₄FN₁₁O₃S 요구치: 789.3, 실측치: m/z = 790.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.83 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 3H), 4.13 (d, J = 13.5 ㎐, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.94 (dt, J = 11.8, 3.9 ㎐, 2H), 3.82 (dd, J = 11.8, 4.9 ㎐, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.40 (d, J = 11.5 ㎐, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 3H), 2.21 (qd, J = 12.5, 4.3 ㎐, 1H), 2.12 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.5 ㎐, 2H), 1.61 (dd, J = 13.8, 9.9 ㎐, 2H), 1.44 (d, J = 12.4 ㎐, 2H).

실시예 5

7-[4-(메틸아미노)-5-{5-[(1r,4r)-4-{6-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-카르보닐}사이클로헥실]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 O 및 HA-5로부터 합성하였다. LCMS: C₃₇H₃₅N₉O₃S 요구치: 685.3, 실측치: m/z = 686.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.9 ㎐, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.80 (dq, J = 10.8, 5.3 ㎐, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.19 (d, J = 4.7 ㎐, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.21 (d, J = 12.7 ㎐, 4H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.73 (d, J = 12.5 ㎐, 1H), 1.64 (q, J = 12.7 ㎐, 2H), 1.24 (s, 1H).

실시예 6

7-[4-(메틸아미노)-5-{5-[(1r,4r)-4-({6-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일}메틸)사이클로헥실]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 N및 HA-5로부터 합성하였다. LCMS: C₃₇H₃₇N₉O₂S 요구치: 671.3, 실측치: m/z = 672.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 4H), 4.61 (d, J = 15.3 ㎐, 1H), 4.32 (dd, J = 15.6, 8.0 ㎐, 1H), 3.86 (dd, J = 11.7, 4.9 ㎐, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.15 (d, J = 5.2 ㎐, 7H), 3.08 (s, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.23 (d, J = 12.9 ㎐, 4H), 2.03 (s, 4H), 1.96 (s, 1H), 1.69 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 3H).

실시예 7

rac-7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 T 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₄N₁₂O₂S 요구치: 756.3, 실측치: m/z = 757.7 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.81 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.74 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 4.15 - 4.06 (m, 4H), 3.94 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 3.73 (dd, J = 12.0, 4.9 ㎐, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.39 (s, 5H), 3.21 - 3.16 (m, 8H), 3.05 (s, 2H), 2.77 (t, J = 12.4 ㎐, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 3H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.74 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.36 (d, J = 6.3 ㎐, 6H), 1.25 (s, 7H), 1.17 - 1.02 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 0.62 (d, J = 9.3 ㎐, 5H).

실시예 8

7-(5-{5-[4-({1-[4-(2,4-다이옥소-1,3-다이아지난-1-일)-3-플루오로페닐]피페리딘-4-일}메틸)피페라진-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-6로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₃FN₁₂O₃S 요구치: 790.3, 실측치: m/z = 791.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 14.1, 2.7 ㎐, 1H), 6.79 (dd, J = 9.0, 2.7 ㎐, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.93 (dt, J = 11.9, 4.0 ㎐, 2H), 3.82 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 8H), 3.15 (s, 2H), 2.78 (t, J = 12.2 ㎐, 2H), 2.70 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.31 (d, J = 12.5 ㎐, 2H).

실시예 9

rac-7-[5-(5-{4-[(1-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-7으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₅N₁₁O₃S 요구치: 771.3, 실측치: m/z = 722.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.66 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 3H), 3.72 (dd, J = 10.8, 5.0 ㎐, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 6H), 3.29 (s, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 3H), 2.25 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.12 (d, J = 12.6 ㎐, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.62 - 1.57 (m, 1H), 1.56 (s, 1H), 1.23 (s, 4H).

실시예 10

7-{5-[5-(4-{[(3RS)-1-{5-[(3RS&)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피롤리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 B 및 HA-12로부터 합성하였다. LCMS: C₃₇H₄₀N₁₂O₂S 요구치: 716.3, 실측치: m/z = 717.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 8.77 (q, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.69 (t, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.10 (dd, J = 5.2, 2.0 ㎐, 1H), 8.00 (dt, J = 9.3, 2.3 ㎐, 1H), 7.91 (dt, J = 10.7, 2.8 ㎐, 2H), 7.25 (dd, J = 5.0, 2.2 ㎐, 1H), 7.14 (dd, J = 9.5, 2.0 ㎐, 1H), 4.31 (ddq, J = 10.8, 6.5, 4.4, 3.4 ㎐, 1H), 4.07 - 3.90 (m, 6H), 3.90 - 3.74 (m, 1H), 3.68 (q, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.49 (dt, J = 21.6, 13.0 ㎐, 5H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.80 (ddddd, J = 20.2, 17.4, 15.0, 5.3, 2.3 ㎐, 2H), 2.49 (tt, J = 7.0, 3.9 ㎐, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 1H), 2.21 (ddt, J = 10.2, 5.1, 2.8 ㎐, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 6.4, 2.0 ㎐, 7H).

실시예 11

rac-7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-3-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 C를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-13으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₄N₁₂O₃S 요구치: 772.3, 실측치: m/z = 773.3 [M+H]⁺.

실시예 12

rac-7-[5-(5-{4-[(1-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 C를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-20로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₄N₁₂O₃S 요구치: 772.3, 실측치: m/z = 773.2 [M+H]⁺.

실시예 13

7-{5-[5-(4-{[(3RS)-1-{5-[(3RS&)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피롤리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 C를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-12로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₂N₁₂O₃S 요구치: 758.3, 실측치: m/z = 759.3 [M+H]⁺.

실시예 14

rac-7-[5-(5-{4-[2-(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)에틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 C를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-14으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₆N₁₂O₃S 요구치: 786.4, 실측치: m/z = 787.3 [M+H]⁺.

실시예 15

rac-7-[5-(5-{4-[2-(4-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페라진-1-일)아세틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 D를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 A 및 HA-14으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₃N₁₃O₄S 요구치: 801.3, 실측치: m/z = 802.3 [M+H]⁺.

실시예 16

rac-7-(5-{5-[4-(1-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-카르보닐)피페라진-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 D를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 A 및 HA-15으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₂N₁₂O₄S 요구치: 786.3, 실측치: m/z = 787.3 [M+H]⁺.

실시예 17

7-[5-(5-{4-[(3RS)-1-{5-[(3RS&)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피롤리딘-3-카르보닐]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 D를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 A 및 HA-16으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₀N₁₂O₄S 요구치: 772.3, 실측치: m/z = 773.2 [M+H]⁺.

실시예 18

rac-7-[5-(5-{4-[2-(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)아세틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 D를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 A 및 HA-8으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₄N₁₂O₄S 요구치: 800.3, 실측치: m/z = 801.4 [M+H]⁺.

실시예 19

rac-7-[5-(5-{4-[2-(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)아세틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 B 및 HA-8으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₂N₁₂O₃S 요구치: 758.3, 실측치: m/z = 759.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 8.78 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.98 (dt, J = 9.8, 1.9 ㎐, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (t, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 5.1, 1.4 ㎐, 1H), 4.32 (p, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.22 (d, J = 13.6 ㎐, 2H), 3.96 (dd, J = 12.8, 4.9 ㎐, 1H), 3.88 - 3.63 (m, 9H), 2.79 (q, J = 6.4, 4.7 ㎐, 2H), 2.53 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.41 - 2.13 (m, 3H), 2.04 (d, J = 12.5 ㎐, 2H), 1.49 (dd, J = 6.3, 1.3 ㎐, 8H).

실시예 20

7-[5-(5-{4-[(3RS)-1-{5-[(3RS&)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피롤리딘-3-카르보닐]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 B 및 HA-17으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₇H₃₈N₁₂O₃S 요구치: 730.3, 실측치: m/z = 731.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 8.80 (td, J = 4.9, 4.3, 2.1 ㎐, 1H), 8.71 (td, J = 5.0, 4.4, 2.1 ㎐, 1H), 8.55 (t, J = 4.8 ㎐, 1H), 8.10 (q, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.99 (ddt, J = 11.3, 5.8, 2.7 ㎐, 1H), 7.92 (t, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.87 (dt, J = 5.9, 2.9 ㎐, 1H), 7.27 (q, J = 4.9, 4.5 ㎐, 1H), 7.18 (dt, J = 9.5, 4.7 ㎐, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.01 - 3.81 (m, 11H), 3.75 (d, J = 5.6 ㎐, 4H), 2.85 - 2.73 (m, 2H), 2.60 - 2.46 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.23 (q, J = 4.7 ㎐, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 7H).

실시예 21

rac-7-[5-(5-{4-[4-({5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}옥시)피페리딘-1-카르보닐]바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 E 및 HA-18으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₄H₄₆N₁₀O₅S 요구치: 826.3, 실측치: m/z = 827.7 [M+H]⁺.

실시예 22

rac-7-(5-{5-[4-(4-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페라진-1-카르보닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 E 및 HA-10으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₃H₄₅N₁₁O₄S 요구치: 811.3, 실측치: m/z = 812.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 8.80 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.25 (dd, J = 12.9, 7.2 ㎐, 2H), 4.34 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.07 (d, J = 12.0 ㎐, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 5H), 3.82 - 3.64 (m, 7H), 3.04 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.31 (tt, J = 12.8, 6.5 ㎐, 2H), 2.20 (d, J = 10.4 ㎐, 15H), 1.88 - 1.76 (m, 2H).

실시예 23

rac-7-[5-(5-{4-[(4-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 D 및 HA-2로부터 합성하였다. LCMS: C₄₄H₄₈N₁₀O₃S 요구치: 796.4, 실측치: m/z = 797.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.87 - 8.75 (m, 2H), 8.71 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.34 (tt, J = 9.4, 4.3 ㎐, 1H), 4.16 - 3.94 (m, 4H), 3.88 - 3.68 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.91 - 2.67 (m, 3H), 2.42 - 2.26 (m, 4H), 2.23 (dd, J = 10.5, 5.0 ㎐, 12H), 1.98 - 1.75 (m, 9H).

실시예 24

rac-7-{5-[5-(4-{[4-({5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}옥시)피페리딘-1-일]메틸}바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 D 및 HA-18으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₄H₄₈N₁₀O₄S 요구치: 812.4, 실측치: m/z = 813.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.83 - 8.74 (m, 2H), 8.71 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 6.93 - 6.79 (m, 1H), 5.44 - 5.23 (m, 1H), 4.33 (dt, J = 9.7, 5.3 ㎐, 1H), 4.07 (dt, J = 12.0, 4.0 ㎐, 2H), 3.90 (dd, J = 12.2, 5.0 ㎐, 1H), 3.75 (ddd, J = 12.3, 10.2, 2.5 ㎐, 4H), 3.58 (d, J = 12.0 ㎐, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.20 (d, J = 9.3 ㎐, 2H), 2.88 - 2.63 (m, 2H), 2.43 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 2.28 (dt, J = 12.3, 6.7 ㎐, 4H), 2.26 - 2.13 (m, 10H), 1.97 - 1.78 (m, 9H), 1.57 - 1.44 (m, 2H).

실시예 25

rac-7-[5-(5-{4-[(4-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(메틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 U 및 HA-10으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₁N₁₁O₂S 요구치: 727.3, 실측치: m/z = 728.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.80 (s, 1H), 8.77 - 8.67 (m, 2H), 8.20 - 8.05 (m, 2H), 7.92 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 6.7 ㎐, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.87 (d, J = 12.0 ㎐, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.89 - 2.61 (m, 2H), 2.23 (d, J = 8.5 ㎐, 9H), 1.90 (d, J = 10.8 ㎐, 6H).

실시예 26

rac-7-[5-(5-{4-[(4-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 D 및 HA-10으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₃H₄₇N₁₁O₃S 요구치: 797.4, 실측치: m/z = 798.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.79 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.19 - 8.07 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07 (d, J = 11.4 ㎐, 3H), 3.87 (dd, J = 12.1, 5.3 ㎐, 1H), 3.75 (t, J = 11.2 ㎐, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.88 - 2.65 (m, 2H), 2.37 - 2.14 (m, 11H), 1.98 - 1.86 (m, 6H), 1.86 - 1.74 (m, 2H).

실시예 27

rac-7-(5-{5-[4-(4-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페라진-1-카르보닐)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-(메틸아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 M 및 HA-10으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₃₉N₁₁O₃S 요구치: 741.3, 실측치: m/z = 742.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.80 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 8.12 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.94 (s, 5H), 3.70 (s, 4H), 2.92 - 2.50 (m, 4H), 2.31 (d, J = 13.3 ㎐, 1H), 2.20 (d, J = 12.4 ㎐, 14H), 2.06 (s, 1H), 1.40 (s, 1H).

실시예 28

7-(5-{5-[4-({1-[5-(2,4-다이옥소-1,3-다이아지난-1-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}메틸)피페라진-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-19으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₃N₁₃O₃S 요구치: 773.3, 실측치: m/z = 774.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.36 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.18 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.32 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.88 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 2.71 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.11 (d, J = 13.0 ㎐, 3H), 1.82 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 1.59 (d, J = 11.2 ㎐, 2H), 1.24 (s, 4H).

실시예 29

rac-7-(5-{5-[8-(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-카르보닐)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 F 및 HA-9으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₂H₄₄N₁₂O₄S 요구치: 812.3, 실측치: m/z = 813.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 8.84 - 8.77 (m, 1H), 8.72 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.61 - 8.55 (m, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 8.00 - 7.87 (m, 3H), 7.38 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 7.2, 5.0 ㎐, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.30 (d, J = 10.7 ㎐, 4H), 4.16 - 3.89 (m, 5H), 3.79 (dt, J = 21.8, 11.2 ㎐, 4H), 3.61 (d, J = 12.1 ㎐, 3H), 3.42 (d, J = 12.5 ㎐, 3H), 3.16 (s, 1H), 2.81 (d, J = 18.3 ㎐, 2H), 2.34 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 2.23 (d, J = 12.5 ㎐, 5H), 2.16 - 1.67 (m, 12H).

실시예 30

7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-1으로부터 합성하여, 키랄 SFC로 정제하였다. LCMS: C₄₀H₄₄N₁₂O₃S 요구치: 772.3, 실측치: m/z = 773.5 [M+H]⁺.

실시예 31

7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-1으로부터 합성하여, 키랄 SFC로 정제하였다. LCMS: C₄₀H₄₄N₁₂O₃S 요구치: 772.3, 실측치: m/z = 773.4 [M+H]⁺.

실시예 32

7-[4-(메틸아미노)-5-{5-[(1rs&,4rs&)-4-(4-{4-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페라진-1-카르보닐)사이클로헥실]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 O 및 HA-10으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₈H₃₈N₁₀O₃S 요구치: 714.3, 실측치: m/z = 715.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.79 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.06 (d, J = 17.8 ㎐, 2H), 7.22 (d, J = 5.0 ㎐, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 ㎐, 3H), 3.67 (d, J = 38.3 ㎐, 5H), 3.27 - 3.01 (m, 6H), 2.82 (d, J = 12.3 ㎐, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 32.4, 12.3 ㎐, 4H), 2.02 (dd, J = 12.7, 5.7 ㎐, 2H), 1.87 (d, J = 12.5 ㎐, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.65 (t, J = 12.1 ㎐, 2H).

실시예 33

rac-7-[5-(5-{9-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,9-다이아자스피로[5.5]운데칸-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 Q 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₅H₅₂N₁₂O₃S 요구치: 840.4, 실측치: m/z = 841.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.79 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.90 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.29 (t, J = 11.6 ㎐, 3H), 4.06 (dt, J = 12.2, 4.1 ㎐, 3H), 3.96 (dd, J = 12.9, 4.9 ㎐, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 6H), 3.58 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 4H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 2.32 (qd, J = 12.5, 5.2 ㎐, 2H), 2.20 (q, J = 6.6 ㎐, 3H), 2.08 (t, J = 12.6 ㎐, 5H), 1.95 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 7H), 1.51 (q, J = 12.4 ㎐, 2H).

실시예 34

rac-7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 F 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₂H₄₆N₁₂O₃S 요구치: 798.4, 실측치: m/z = 799.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.79 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.90 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 5H), 4.12 - 4.04 (m, 4H), 4.02 - 3.91 (m, 4H), 3.74 (ddd, J = 12.2, 10.2, 2.5 ㎐, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.44 (d, J = 10.8 ㎐, 3H), 2.32 (qd, J = 13.3, 5.7 ㎐, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 8H), 1.80 (dtd, J = 13.8, 10.0, 4.1 ㎐, 2H), 1.56 (d, J = 10.3 ㎐, 2H).

실시예 35

1-{5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}-N-에틸-N-[(1r,4r)-4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]사이클로헥실]피페리딘-4-카르복사미드

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 P 및 HA-9으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₃N₁₁O₃S 요구치: 757.3, 실측치: m/z = 758.5 [M+H]⁺.

실시예 36

7-[4-(메틸아미노)-5-{5-[(1r,4r)-4-{[(1-{5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸](에틸)아미노}사이클로헥실]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 P 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₅N₁₁O₂S 요구치: 743.3, 실측치: m/z = 744.2 [M+H]⁺

실시예 37

rac-7-(5-{5-[4-(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-카르보닐)피페라진-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 A 및 HA-9으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₂N₁₂O₄S 요구치: 786.3, 실측치: m/z = 787.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 8.79 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.89 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 4H), 4.05 (dd, J = 10.2, 5.9 ㎐, 3H), 4.00 - 3.90 (m, 3H), 3.85 (d, J = 17.2 ㎐, 5H), 3.79 - 3.66 (m, 6H), 3.50 - 3.39 (m, 3H), 3.23 (d, J = 10.7 ㎐, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.33 (qd, J = 12.7, 5.4 ㎐, 1H), 2.21 (d, J = 12.2 ㎐, 4H), 2.07 - 1.96 (m, 3H), 1.96 - 1.72 (m, 6H).

실시예 38

7-[4-(메틸아미노)-5-{5-[(1r,4r)-4-[(4-{5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-1-일)메틸]사이클로헥실]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 N 및 HA-2로부터 합성하였다. LCMS: C₃₈H₄₀N₁₀O₂S 요구치: 700.3, 실측치: m/z = 701.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 8.80 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.76 - 8.66 (m, 2H), 8.49 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.13 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 - 7.64 (m, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 1H), 7.27 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.00 (dd, J = 12.5, 5.0 ㎐, 1H), 3.80 (d, J = 12.4 ㎐, 3H), 3.56 (d, J = 36.8 ㎐, 1H), 3.22 - 3.10 (m, 5H), 2.87 - 2.60 (m, 3H), 2.46 - 2.30 (m, 4H), 2.30 - 2.17 (m, 5H), 2.11 (d, J = 11.9 ㎐, 4H), 1.84 (q, J = 12.2, 11.7 ㎐, 3H), 1.42 (q, J = 12.6 ㎐, 2H).

실시예 39

7-[4-(메틸아미노)-5-{5-[(1r,4r)-4-(4-{5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페라진-1-카르보닐)사이클로헥실]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 O 및 HA-10으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₇H₃₇N₁₁O₃S 요구치: 715.3, 실측치: m/z = 716.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.79 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.74 - 8.65 (m, 2H), 8.12 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.94 - 3.61 (m, 9H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.90 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.38 (d, J = 12.2 ㎐, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.03 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 4H), 1.31 (s, 1H).

실시예 40

rac-7-(5-{5-[7-(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-카르보닐)-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-(메틸아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 G 및 HA-9으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₀N₁₂O₃S 요구치: 756.3, 실측치: m/z = 757.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.88 (s, 3H), 8.97 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.02 (d, J = 28.7 ㎐, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.23 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 4.25 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 3.99 (d, J = 6.9 ㎐, 4H), 3.53 (d, J = 49.2 ㎐, 16H), 3.19 (d, J = 4.6 ㎐, 3H), 1.99 (d, J = 9.2 ㎐, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.74 (d, J = 28.1 ㎐, 3H), 1.60 (d, J = 12.0 ㎐, 2H).

실시예 41

7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(메틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 C 및 HA-1으로부터 합성한 후에, 키랄 SFC로 표제 화합물을 얻었다. LCMS: C₃₈H₃₈N₁₂O₂S 요구치: 702.3, 실측치: m/z = 703.4 [M+H]⁺.

실시예 42

7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(메틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 C 및 HA-1으로부터 합성한 후에, 키랄 SFC로 표제 화합물을 얻었다. LCMS: C₃₆H₃₈N₁₂O₂S 요구치: 702.3, 실측치: m/z = 703.4 [M+H]⁺.

실시예 43

rac-7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₄N₁₂O₃S 요구치: 772.3, 실측치: m/z = 773.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.78 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 2H), 7.89 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 3H), 4.05 (dt, J = 12.3, 4.1 ㎐, 6H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.74 (ddd, J = 12.2, 10.2, 2.5 ㎐, 3H), 3.61 (s, 4H), 3.39 (d, J = 11.7 ㎐, 2H), 3.25 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 2.52 - 2.39 (m, 1H), 2.33 (qd, J = 12.8, 5.3 ㎐, 1H), 2.21 (ddt, J = 8.0, 5.6, 2.9 ㎐, 3H), 2.12 (d, J = 13.2 ㎐, 2H), 1.80 (dtd, J = 13.7, 9.9, 4.1 ㎐, 2H), 1.54 (qd, J = 12.5, 4.0 ㎐, 2H).

실시예 44

7-[4-(메틸아미노)-5-{5-[(1r,4r)-4-[(4-{5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페라진-1-일)메틸]사이클로헥실]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 N 및 HA-10으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₇H₃₉N₁₁O₂S 요구치: 701.3, 실측치: m/z = 702.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.80 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.12 (dd, J = 7.8, 3.8 ㎐, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.86 (dd, J = 12.0, 5.1 ㎐, 1H), 3.37 (s, 4H), 3.24 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.18 (d, J = 6.5 ㎐, 3H), 2.84 - 2.66 (m, 3H), 2.39 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 2.33 - 2.15 (m, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 4H), 1.84 (q, J = 12.6 ㎐, 2H), 1.41 (q, J = 11.8 ㎐, 2H), 1.34 (t, J = 7.4 ㎐, 2H).

실시예 45

7-{5-[5-(4-{3-[(3RS)-1-{5-[(3RS&)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피롤리딘-3-일]프로판oyl}피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-4-(메틸아미노)피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 C 및 HA-11으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₇H₃₈N₁₂O₃S 요구치: 730.3, 실측치: m/z = 731.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 8.79 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 11.5 ㎐, 2H), 7.26 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 3.95 (dd, J = 12.8, 4.9 ㎐, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 9H), 3.71 (t, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.61 (q, J = 9.1 ㎐, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.64 (q, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.45 - 2.23 (m, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 3H).

실시예 46

rac-7-(5-{5-[8-(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-카르보닐)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-(메틸아미노)피리딘-2-일)피롤로 [1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 L 및 HA-9으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₈H₃₈N₁₂O₃S 요구치: 742.3, 실측치: m/z = 743.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 8.79 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.27 (t, J = 13.7 ㎐, 2H), 4.05 - 3.84 (m, 3H), 3.81 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 3.58 (t, J = 12.8 ㎐, 4H), 3.42 (d, J = 12.7 ㎐, 3H), 3.14 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.32 (qd, J = 12.7, 5.1 ㎐, 1H), 2.21 (s, 2H), 2.12 - 1.78 (m, 8H).

실시예 47

rac-N-{4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일}-1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-카르복사미드

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 K 및 HA-9으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₁N₁₁O₃S 요구치: 755.3, 실측치: m/z = 756.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 8.81 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 8.13 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 18.3, 5.6 ㎐, 2H), 7.67 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.25 (d, J = 13.3 ㎐, 2H), 3.97 (dd, J = 13.0, 5.5 ㎐, 1H), 2.92 - 2.65 (m, 3H), 2.63 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 2.33 (tt, J = 10.9, 5.5 ㎐, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 12H), 1.97 (d, J = 13.6 ㎐, 2H), 1.85 (t, J = 12.0 ㎐, 2H).

실시예 48

rac-7-(5-{5-[4-(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-카르보닐) 피페라진-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 B 및 HA-9으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₈H₄₀N₁₂O₃S 요구치: 744.3, 실측치: m/z = 745.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 8.79 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.54 (dd, J = 3.3, 1.6 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 13.5 ㎐, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.43 - 4.16 (m, 3H), 4.06 - 3.89 (m, 3H), 3.84 (d, J = 19.4 ㎐, 4H), 3.71 (d, J = 5.3 ㎐, 2H), 3.43 (d, J = 13.1 ㎐, 4H), 3.25 (s, 1H), 2.88 - 2.66 (m, 2H), 2.32 (td, J = 12.8, 5.2 ㎐, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.3 ㎐, 6H).

실시예 49

1-{5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}-N-메틸-N-[(1r,4r)-4-[5-(6-{3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일}-4-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]사이클로헥실]피페리딘-4-카르복사미드

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 I 및 HA-9으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₁N₁₁O₃S 요구치: 743.3, 실측치: m/z = 744.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 8.78 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.75 - 8.66 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 5.1, 2.3 ㎐, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.89 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 9.5, 5.1 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 12.8, 4.9 ㎐, 2H), 3.42 (t, J = 6.4 ㎐, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.91 (s, 1H), 2.86 - 2.67 (m, 2H), 2.42 (d, J = 17.1 ㎐, 2H), 2.32 (tt, J = 12.5, 6.2 ㎐, 1H), 2.21 (dtd, J = 11.3, 6.2, 5.7, 3.3 ㎐, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 6H), 1.86 (dt, J = 16.3, 7.9 ㎐, 5H).

실시예 50

7-[5-(5-{4-[4-({1-[5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}메틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(메틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 J 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₇N₁₃O₂S 요구치: 785.4, 실측치: m/z = 786.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 8.79 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J = 9.5, 2.4 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 14.3 ㎐, 2H), 7.40 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.23 (t, J = 11.7 ㎐, 4H), 3.95 (dd, J = 13.0, 4.8 ㎐, 1H), 2.89 - 2.67 (m, 5H), 2.41 - 2.09 (m, 6H), 2.05 (d, J = 13.4 ㎐, 3H), 1.87 (tt, J = 12.6, 7.1 ㎐, 3H), 1.42 (q, J = 12.8, 11.8 ㎐, 2H).

실시예 51

7-{5-[5-(4-{1-[5-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르보닐}피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-4-(메틸아미노)피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 C 및 HA-9으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₆H₃₆N₁₂O₃S 요구치: 716.3, 실측치: m/z = 717.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 8.78 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 13.6 ㎐, 3H), 3.94 (d, J = 16.2 ㎐, 4H), 3.84 (d, J = 19.2 ㎐, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.79 (d, J = 18.2 ㎐, 2H), 2.31 (dd, J = 15.8, 11.0 ㎐, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.00 (d, J = 13.6 ㎐, 2H), 1.89 (q, J = 13.6, 12.9 ㎐, 2H), 1.48 (s, 1H), 1.36 (d, J = 41.4 ㎐, 1H), 0.12 (s, 1H).

실시예 52

7-[4-(메틸아미노)-5-{5-[(1r,4r)-4-{[(1-{5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸](메틸)아미노}사이클로헥실]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 I 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₃N₁₁O₂S 요구치: 729.3, 실측치: m/z = 730.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 8.79 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 7.87 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 22.0, 7.2 ㎐, 2H), 4.32 (d, J = 13.4 ㎐, 3H), 3.93 (dd, J = 12.8, 5.0 ㎐, 2H), 3.52 (q, J = 6.7 ㎐, 10H), 3.12 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84 - 2.65 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 5H), 2.23 - 1.80 (m, 9H), 1.51 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.0 ㎐, 9H).

실시예 53

rac-7-{5-[5-(4-{1-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-4-(메틸아미노)피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 V 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₇N₁₃O₂S 요구치: 785.4, 실측치: m/z = 786.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 8.78 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.54 (d, J = 2.9 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.97 (dt, J = 9.5, 2.6 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.40 (dd, J = 9.5, 2.6 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 13.5 ㎐, 2H), 3.96 (dt, J = 12.9, 3.9 ㎐, 1H), 3.92 - 3.66 (m, 6H), 3.28 - 3.18 (m, 5H), 3.14 (d, J = 6.8 ㎐, 4H), 2.90 - 2.69 (m, 3H), 2.32 (dtd, J = 17.9, 12.5, 11.4, 5.0 ㎐, 4H), 2.24 - 2.12 (m, 3H), 2.07 (d, J = 13.4 ㎐, 3H), 1.50 (qd, J = 13.0, 3.9 ㎐, 2H), 1.40 (dq, J = 8.1, 4.3, 3.6 ㎐, 3H).

실시예 54

rac-7-[5-(5-{1'-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-[4,4'-바이피페리딘]-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(메틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 H 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₂H₄₈N₁₂O₂S 요구치: 784.4, 실측치: m/z = 785.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.86 (s, 1H), 9.23 (d, J = 97.6 ㎐, 1H), 9.01 (dd, J = 34.8, 2.2 ㎐, 1H), 8.84 (d, J = 2.1 ㎐, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.28 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 4.00 (d, J = 12.4 ㎐, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.26 (t, J = 12.1 ㎐, 6H), 3.19 (d, J = 5.0 ㎐, 3H), 2.99 (q, J = 4.5 ㎐, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 3H), 2.70 (ddd, J = 17.5, 12.5, 5.3 ㎐, 2H), 2.29 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.72 (m, 5H), 1.59 - 1.12 (m, 7H).

실시예 55

rac-7-[5-(5-{7-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(메틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 G 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₂N₁₂O₂S 요구치: 742.3, 실측치: m/z = 743.7 [M+H]⁺.

실시예 56

rac-7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 B 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₈H₄₂N₁₂O₂S 요구치: 730.3, 실측치: m/z = 731.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.88 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.29 (d, J = 13.1 ㎐, 3H), 4.13 (d, J = 6.6 ㎐, 4H), 3.82 (s, 6H), 3.13 (s, 4H), 2.99 (s, 5H), 2.69 (d, J = 12.3 ㎐, 3H), 2.34 - 2.10 (m, 4H), 1.99 (dt, J = 13.4, 4.5 ㎐, 2H), 1.87 (d, J = 12.5 ㎐, 2H), 1.38 (d, J = 6.2 ㎐, 8H), 1.28 (q, J = 12.4 ㎐, 3H).

실시예 57

rac-7-{5-[5-(4-{6-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-카르보닐}바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 E 및 HA-5로부터 합성하였다. LCMS: C₄₃H₄₃N₉O₄S 요구치: 781.3, 실측치: m/z = 782.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J = 10.6, 6.3 ㎐, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.95 (dt, J = 11.7, 3.8 ㎐, 2H), 3.86 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 3.80 (dd, J = 11.5, 4.9 ㎐, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 2.81 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 2.65 (dt, J = 17.0, 5.8 ㎐, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 16H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.23 (s, 1H).

실시예 58

rac-7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 W 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₂N₁₂O₃S 요구치: 758.3, 실측치: m/z = 759.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.93 - 8.87 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.79 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 4.74 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 4.26 (d, J = 13.2 ㎐, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.86 (dd, J = 12.5, 4.9 ㎐, 1H), 3.67 (s, 5H), 3.14 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.69 (ddd, J = 17.7, 12.8, 5.4 ㎐, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.18 (s, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.37 - 1.20 (m, 2H).

실시예 59

rac-7-{4-[(시아노메틸)아미노]-5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 X 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₇H₃₇N₁₃O₂S 요구치: 727.3, 실측치: m/z = 728.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.73 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 4.29 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 4.11 (d, J = 13.4 ㎐, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.91 (s, 1H), 1.84 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 1.25 (d, J = 12.8 ㎐, 5H).

실시예 60

7-(5-{5-[4-({1-[4-(2,4-다이옥소-1,3-다이아지난-1-일)페닐]피페리딘-4-일}메틸)피페라진-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-21으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₄N₁₂O₃S 요구치: 772.3, 실측치: m/z = 773.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.12 (d, J = 13.4 ㎐, 2H), 3.93 (d, J = 12.0 ㎐, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.69 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.11 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.85 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 1.58 (d, J = 11.0 ㎐, 2H), 1.35 (d, J = 12.3 ㎐, 2H), 1.24 (s, 1H).

실시예 61

rac-7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸] 피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 Y 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₈H₄₀N₁₂O₃S 요구치: 744.3, 실측치: m/z = 745.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 8.94 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 8.86 - 8.79 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.9, 2.4 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 5.06 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 4.91 - 4.84 (m, 1H), 4.59 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 4.27 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 3.72 (dd, J = 12.1, 4.9 ㎐, 1H), 3.57 (t, J = 5.1 ㎐, 4H), 2.78 (t, J = 12.3 ㎐, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.23 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.16 (dd, J = 14.4, 10.4 ㎐, 1H), 1.97 (d, J = 14.3 ㎐, 1H), 1.79 (d, J = 12.5 ㎐, 3H), 1.23 (s, 1H), 1.11 (q, J = 12.4 ㎐, 2H).

실시예 62

7-(5-{5-[4-({1-[3-(2,4-다이옥소-1,3-다이아지난-1-일)-4-플루오로벤조일]피페리딘-4-일}메틸) 피페라진-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-22로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₃FN₁₂O₄S 요구치: 818.3, 실측치: m/z = 819.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 ㎐, 2H), 7.17 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.93 (dt, J = 11.9, 3.9 ㎐, 2H), 3.76 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.59 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.84 (s, 2H), 2.74 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.11 (d, J = 13.2 ㎐, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.24 (d, J = 4.5 ㎐, 2H).

실시예 63

7-[5-(5-{4-[6-(2,4-다이옥소-1,3-다이아지난-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-카르보닐] 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 E 및 HA-23로부터 합성하였다. LCMS: C₄₂H₄₂N₁₀O₄S 요구치: 782.3, 실측치: m/z = 783.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.16 (dd, J = 11.1, 6.6 ㎐, 3H), 4.74 (s, 2H), 3.95 (d, J = 11.6 ㎐, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.76 (t, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.61 (t, J = 10.9 ㎐, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.70 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.13 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 13H), 1.63 (d, J = 10.8 ㎐, 2H), 1.24 (s, 2H).

실시예 64

rac-7-[5-(5-{4-[(1-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 B 및 HA-7으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₃N₁₁O₂S 요구치: 729.3, 실측치: m/z = 730.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.20 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.65 (td, J = 12.1, 5.6 ㎐, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.86 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 1.37 (d, J = 6.3 ㎐, 7H).

실시예 65

7-(5-{5-[4-({1-[5-(2,4-다이옥소-1,3-다이아지난-1-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}메틸)피페라진-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 B 및 HA-19으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₇H₄₁N₁₃O₂S 요구치: 731.3, 실측치: m/z = 732.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.37 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.81 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 2.8 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.33 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 3.67 (s, 10H), 3.17 - 3.13 (m, 2H), 2.89 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 2.72 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.84 (d, J = 11.5 ㎐, 2H), 1.38 (d, J = 6.3 ㎐, 6H), 1.25 (s, 2H).

실시예 66

rac-7-(5-{5-[4-(2-{6-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일} 아세틸)피페라진-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 A를 사용하여 아미드 커플링에 의해 중간체 A 및 HA-24로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₁N₁₁O₄S 요구치: 771.3, 실측치: m/z = 772.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.19 (d, J = 12.3 ㎐, 0H), 7.19 (s, 2H), 7.14 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 4.58 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.35 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.93 (dt, J = 11.9, 3.8 ㎐, 2H), 3.86 (dd, J = 11.8, 4.9 ㎐, 1H), 3.76 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 3.70 (d, J = 6.0 ㎐, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 7H), 3.45 (s, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.61 (dd, J = 12.3, 8.5 ㎐, 2H).

실시예 67

rac-7-[4-(사이클로프로필아미노)-5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일} 피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 Z 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₈H₄₀N₁₂O₂S 요구치: 728.3, 실측치: m/z = 729.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.26 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 3.72 (dd, J = 12.2, 4.9 ㎐, 1H), 3.54 (d, J = 5.6 ㎐, 4H), 2.78 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.52 (s, 7H), 2.25 - 2.15 (m, 3H), 1.79 (d, J = 12.7 ㎐, 3H), 1.10 (d, J = 12.3 ㎐, 2H), 1.00 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 0.64 (s, 2H).

실시예 68

rac-7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸] 피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(에틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AA 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₇H₄₀N₁₂O₂S 요구치: 716.3, 실측치: m/z = 717.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.55 - 8.47 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.36 (dd, J = 8.9, 2.5 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 3.72 (dd, J = 12.1, 4.9 ㎐, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 4H), 3.44 (p, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.78 (t, J = 12.1 ㎐, 2H), 2.68 (td, J = 12.2, 6.2 ㎐, 1H), 2.26 - 2.21 (m, 2H), 2.17 (dt, J = 12.4, 6.2 ㎐, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.79 (d, J = 12.6 ㎐, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.11 (d, J = 12.6 ㎐, 2H).

실시예 69

rac-7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸] 피페라진-1-일}-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-(에틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AB 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₇H₄₀N₁₂O₃ 요구치: 700.3, 실측치: m/z = 701.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.83 (d, J = 15.3 ㎐, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 - 7.89 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.27 (d, J = 13.1 ㎐, 2H), 3.61 (t, J = 7.1 ㎐, 4H), 3.11 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.88 (d, J = 6.6 ㎐, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.31 - 2.11 (m, 2H), 1.97 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 1.87 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 6H).

실시예 70

rac-7-[5-(5-{4-[(1-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(에틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AA 및 HA-7으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₈H₄₁N₁₁O₂S 요구치: 715.3, 실측치: m/z = 716.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 9.39 - 9.08 (m, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.22 (q, J = 6.6, 5.3 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 6.97 (s, 2H), 3.74 (d, J = 12.4 ㎐, 3H), 3.68 (s, 4H), 3.29 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.15 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.87 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 1.37 (q, J = 9.0, 7.9 ㎐, 5H).

실시예 71

7-(5-{5-[4-({1-[5-(2,4-다이옥소-1,3-다이아지난-1-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}메틸)피페라진-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-(에틸아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AA 및 HA-19으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₆H₃₉N₁₃O₂S 요구치: 717.3, 실측치: m/z = 718.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.38 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.07 (dd, J = 6.9, 3.3 ㎐, 2H), 8.03 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.24 (t, J = 3.9 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.33 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.71 (q, J = 11.4, 9.7 ㎐, 4H), 3.66 - 3.58 (m, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.85 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.29 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 1.24 (d, J = 12.2 ㎐, 1H).

실시예 72

rac-7-[5-(5-{8-[(1-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 R 및 HA-7으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₅N₁₁O₂S 요구치: 755.3, 실측치: m/z = 756.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.20 (d, J = 10.6 ㎐, 2H), 7.08 (d, J = 7.7 ㎐, 3H), 6.97 (t, J = 7.3 ㎐, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.82 (d, J = 13.4 ㎐, 3H), 3.74 (d, J = 11.8 ㎐, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.75 (d, J = 15.5 ㎐, 3H), 2.63 (t, J = 5.9 ㎐, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.14 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 2.01 (s, 5H), 1.92 (d, J = 12.4 ㎐, 2H), 1.41 (s, 1H), 1.36 (d, J = 6.2 ㎐, 8H).

실시예 73

7-(5-{5-[8-({1-[5-(2,4-다이옥소-1,3-다이아지난-1-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 R 및 HA-19으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₃N₁₃O₂S 요구치: 757.3, 실측치: m/z = 758.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.06 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 7.57 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.97 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.95 (d, J = 13.3 ㎐, 2H), 3.84 (d, J = 13.2 ㎐, 2H), 3.72 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.72 (t, J = 7.4 ㎐, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.15 (s, 1H), 2.01 (d, J = 9.7 ㎐, 2H), 1.91 (d, J = 12.4 ㎐, 2H), 1.38 (d, J = 6.3 ㎐, 6H), 1.29 (q, J = 16.1, 14.5 ㎐, 3H).

실시예 74

rac-7-(5-{5-[4-(7-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}-7-아자스피로[3.5]노난-2-일)피페라진-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-25로부터 합성하였다. LCMS: C₄₂H₄₆N₁₂O₃S 요구치: 798.4, 실측치: m/z = 799.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.67 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 3.94 (d, J = 11.4 ㎐, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.61 (t, J = 10.9 ㎐, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (d, J = 27.5 ㎐, 2H), 2.11 (s, 1H), 2.04 (d, J = 9.6 ㎐, 2H), 1.59 (d, J = 20.2 ㎐, 6H), 1.53 (s, 2H).

실시예 75

7-(4-{[(1R)-1-시아노에틸]아미노}-5-(5-{4-[(1-{5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AC 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₈H₃₉N₁₃O₂S 요구치: 741.3, 실측치: m/z = 742.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 8.90 - 8.83 (m, 2H), 8.68 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 5.05 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 4.28 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 3.73 (dd, J = 12.2, 4.8 ㎐, 1H), 3.58 (t, J = 4.6 ㎐, 4H), 2.79 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.55 (d, J = 4.4 ㎐, 3H), 2.24 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.98 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 1.80 (t, J = 9.0 ㎐, 6H), 1.25 (s, 2H), 1.12 (q, J = 12.3 ㎐, 2H).

실시예 76

rac-7-[5-(5-{4-[(1-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 W 및 HA-7으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₃N₁₁O₃S 요구치: 757.3, 실측치: m/z = 758.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 8.60 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.79 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 4.73 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.72 (d, J = 12.2 ㎐, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.74 (d, J = 15.0 ㎐, 2H), 2.14 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 2.01 (d, J = 13.6 ㎐, 2H), 1.86 (d, J = 12.5 ㎐, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.37 (d, J = 12.4 ㎐, 2H).

실시예 77

rac -7-[4-( 사이클로프로필아미노 )-5-(5-{4-[(1-{4-[(3R)-2,6- 다이옥소피페리딘 -3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 Z 및 HA-7으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₁N₁₁O₂S 요구치: 727.3, 실측치: m/z = 728.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 7.98 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 6.97 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.75 (d, J = 16.2 ㎐, 2H), 2.63 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 2.14 (d, J = 12.2 ㎐, 1H), 2.01 (d, J = 12.6 ㎐, 3H), 1.86 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 1.37 (q, J = 12.3 ㎐, 2H), 1.06 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 0.69 (s, 2H).

실시예 78

7-[4-(사이클로프로필아미노)-5-{5-[4-({1-[5-(2,4-다이옥소-1,3-다이아지난-1-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}메틸)피페라진-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 Z 및 HA-19으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₇H₃₉N₁₃O₂S 요구치: 729.3, 실측치: m/z = 730.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.37 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 8.06 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.31 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 4.09 (s, 4H), 3.70 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 4H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 1.83 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 1.24 (d, J = 11.8 ㎐, 2H), 1.07 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 0.70 (s, 2H).

실시예 79

rac-7-[5-(5-{4-[(1-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(메틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 C 및 HA-7으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₇H₃₉N₁₁O₂S 요구치: 701.3, 실측치: m/z = 702.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.23 (t, J = 3.8 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 6.96 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.72 (d, J = 12.6 ㎐, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.19 (t, J = 3.6 ㎐, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.74 (d, J = 11.3 ㎐, 3H), 2.14 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.86 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 1.37 (d, J = 12.5 ㎐, 2H).

실시예 80

7-(5-{5-[4-({1-[5-(2,4-다이옥소-1,3-다이아지난-1-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}메틸)피페라진-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-[(3-메틸옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 W 및 HA-19으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₈H₄₁N₁₃O₃S 요구치: 759.3, 실측치: m/z = 760.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.0 ㎐, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 4.78 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 4.71 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 4.28 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 3.69 (t, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.29 (s, 1H), 2.81 (t, J = 12.3 ㎐, 2H), 2.70 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.23 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.80 (d, J = 10.7 ㎐, 6H), 1.11 (d, J = 12.5 ㎐, 2H).

실시예 81

rac-7-[5-(5-{1-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸] 피페리딘-4-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(메틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AD 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₇H₃₉N₁₁O₂S 요구치: 701.3, 실측치: m/z = 702.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.89 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.81 (d, J = 24.7 ㎐, 1H), 8.18 - 7.88 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.29 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 3.78 (dd, J = 60.9, 12.4 ㎐, 4H), 3.26 - 3.06 (m, 3H), 2.95 (d, J = 48.7 ㎐, 1H), 2.72 (d, J = 19.1 ㎐, 1H), 2.38 (d, J = 13.8 ㎐, 2H), 2.17 (tt, J = 29.5, 14.7 ㎐, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 2H), 1.40 - 1.12 (m, 2H).

실시예 82

7-{4-[(옥산-4-일)아미노]-5-{5-[(1r,4r)-4-{[(1-{5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸](메틸)아미노}사이클로헥실]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AE 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₃H₄₉N₁₁O₃S 요구치: 799.4, 실측치: m/z = 800.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.88 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.87 - 8.72 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.29 (d, J = 13.2 ㎐, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.62 (t, J = 11.1 ㎐, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.19 (d, J = 12.8 ㎐, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.97 (s, 2H), 1.78 (d, J = 25.0 ㎐, 2H), 1.63 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 1.26 (d, J = 20.4 ㎐, 2H).

실시예 83

7-[4-(사이클로프로필아미노)-5-{5-[4-({1-[4-(2,4-다이옥소-1,3-다이아지난-1-일)페닐]피페리딘-4-일}메틸)피페라진-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 Z 및 HA-21으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₈H₄₀N₁₂O₂S 요구치: 728.3, 실측치: m/z = 729.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.19 (s, 3H), 6.99 (s, 2H), 4.09 (d, J = 13.6 ㎐, 2H), 3.71 (dd, J = 17.9, 10.6 ㎐, 7H), 3.66 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.69 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.05 (s, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.06 (s, 2H), 0.69 (s, 2H).

실시예 84

7-(5-{5-[8-({1-[4-(2,4-다이옥소-1,3-다이아지난-1-일)페닐]피페리딘-4-일}메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 F 및 HA- 21으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₂H₄₆N₁₂O₃S 요구치: 798.4, 실측치: m/z = 799.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.18 (s, 3H), 6.99 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.93 (d, J = 9.4 ㎐, 5H), 3.75 (d, J = 12.2 ㎐, 2H), 3.69 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 3.60 (t, J = 11.3 ㎐, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.69 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.54 (s, 8H), 2.28 (s, 2H), 2.11 (d, J = 13.4 ㎐, 3H), 2.01 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 1.95 (s, 4H), 1.60 (s, 2H), 1.41 (s, 2H).

실시예 85

rac-7-[5-(5-{8-[(1-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 F 및 HA-7으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₃H₄₇N₁₁O₃S 요구치: 797.4, 실측치: m/z = 798.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.20 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.94 (d, J = 11.5 ㎐, 4H), 3.84 (d, J = 13.3 ㎐, 2H), 3.75 (d, J = 11.5 ㎐, 3H), 3.05 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.12 (d, J = 13.9 ㎐, 3H), 2.02 (d, J = 10.8 ㎐, 4H), 1.93 (d, J = 12.5 ㎐, 2H), 1.61 (q, J = 11.4 ㎐, 2H), 1.41 (d, J = 12.7 ㎐, 2H).

실시예 86

7-(5-{5-[8-({1-[5-(2,4-다이옥소-1,3-다이아지난-1-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 F 및 HA-19으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₅N₁₃O₃S 요구치: 799.3, 실측치: m/z = 800.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.39 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.96 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 8.86 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 8.63 (d, J = 14.2 ㎐, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.55 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 4.35 (d, J = 12.9 ㎐, 3H), 4.26 (s, 3H), 3.95 (d, J = 11.6 ㎐, 6H), 3.04 (s, 2H), 2.92 (d, J = 12.9 ㎐, 4H), 2.74 (t, J = 8.1 ㎐, 3H), 2.32 - 2.28 (m, 3H), 2.12 (d, J = 15.0 ㎐, 7H), 2.03 (s, 2H), 1.90 (d, J = 13.4 ㎐, 4H), 1.62 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).

실시예 87

7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-{[(3S)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AF 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₄N₁₂O₃S 요구치: 784.3, 실측치: m/z = 785.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.87 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.14 (d, J = 44.6 ㎐, 3H), 8.93 (d, J = 1.9 ㎐, 2H), 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 2H), 8.60 (d, J = 5.6 ㎐, 3H), 8.32 - 8.09 (m, 2H), 7.96 (q, J = 3.7, 2.9 ㎐, 3H), 7.20 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 4.51 (s, 3H), 4.38 - 4.13 (m, 7H), 4.13 - 3.69 (m, 18H), 3.69 - 3.54 (m, 4H), 3.00 (d, J = 28.8 ㎐, 4H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.35 - 2.18 (m, 3H), 1.98 (dd, J = 12.6, 9.1 ㎐, 7H).

실시예 88

rac-7-[5-(5-{7-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-2,7-다이아자스피로[3.5]노난-2-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AG 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₃H₄₈N₁₂O₃S 요구치: 812.4, 실측치: m/z = 814.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.82 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.78 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.65 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.13 - 3.83 (m, 4H), 3.74 (dd, J = 12.1, 4.9 ㎐, 1H), 3.61 (t, J = 10.9 ㎐, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.13 (d, J = 13.1 ㎐, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.57 (d, J = 10.3 ㎐, 2H).

실시예 89

rac-7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(에틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AH 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₂N₁₂O₂S 요구치: 742.3, 실측치: m/z = 743.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.93 (dd, J = 13.4, 2.5 ㎐, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.33 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.13 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 3.90 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 2H), 3.02 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.70 (ddd, J = 17.7, 12.6, 5.3 ㎐, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.26 (d, J = 13.6 ㎐, 3H), 2.00 (q, J = 12.2, 9.5 ㎐, 5H), 1.36 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.33 (s, 1H).

실시예 90

rac-7-(5-{5-[4-({6-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-일}메틸)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 D 및 HA-5로부터 합성하였다. LCMS: C₄₃H₄₅N₉O₃S 요구치: 767.3, 실측치: m/z = 768.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.94 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 4H), 4.56 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 4.41 (dd, J = 15.6, 6.8 ㎐, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.94 (dt, J = 11.7, 3.9 ㎐, 2H), 3.86 (dd, J = 11.8, 4.9 ㎐, 1H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.21 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.69 (ddd, J = 17.3, 12.0, 5.3 ㎐, 1H), 2.21 (td, J = 11.8, 5.9 ㎐, 1H), 2.15 - 1.97 (m, 10H), 1.83 - 1.75 (m, 7H), 1.68 - 1.57 (m, 2H).

실시예 91

rac-7-{5-[5-(4-{[(3R)-1-[4-(2,4-다이옥소-1,3-다이아지난-1-일)페닐]피롤리딘-3-일]메틸}피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-26로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₂N₁₂O₃S 요구치: 758.3, 실측치: m/z = 759.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 6.55 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.03 (s, 10H), 3.93 (dt, J = 11.9, 3.9 ㎐, 3H), 3.70 - 3.56 (m, 6H), 3.05 (t, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.68 (t, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 4H), 1.80 (s, 1H), 1.59 (d, J = 11.1 ㎐, 3H).

실시예 92

7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-{[(3S)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AI 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₂N₁₂O₃S 요구치: 758.3, 실측치: m/z = 759.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.84 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.94 - 8.86 (m, 1H), 8.80 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.04 - 7.79 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.31 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 4.25 - 4.02 (m, 3H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 3.76 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 3.66 (d, J = 10.8 ㎐, 3H), 3.15 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 2H), 1.97 (d, J = 19.9 ㎐, 2H), 1.84 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 1.26 (d, J = 9.8 ㎐, 2H).

실시예 93

7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-{[(3R)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AJ 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₂N₁₂O₃S 요구치: 758.3, 실측치: m/z = 759.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.31 (d, J = 13.1 ㎐, 2H), 4.12 (d, J = 13.5 ㎐, 2H), 4.05 (dd, J = 9.5, 5.4 ㎐, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 23.4, 7.1 ㎐, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.27 (d, J = 11.5 ㎐, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.71 (td, J = 13.5, 12.1, 6.4 ㎐, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.96 (s, 5H).

실시예 94

7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-{[(3R)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AK 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₄N₁₂O₃S 요구치: 784.3, 실측치: m/z = 785.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.33 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 4.13 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 4.05 (dd, J = 9.5, 5.3 ㎐, 1H), 3.98 - 3.80 (m, 5H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.02 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.0, 12.6, 5.2 ㎐, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.28 (s, 5H), 2.01 (s, 6H), 1.98 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 1.36 (s, 2H).

실시예 95

rac-7-[4-(사이클로프로필아미노)-5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AL 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₂N₁₂O₂S 요구치: 754.3, 실측치: m/z = 755.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.59 (d, J = 20.9 ㎐, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 4.33 (d, J = 12.2 ㎐, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.89 (d, J = 12.5 ㎐, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.02 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.70 (td, J = 15.0, 12.9, 5.3 ㎐, 1H), 2.28 (s, 5H), 2.00 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 1.36 (s, 2H), 1.08 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 0.73 (s, 2H).

실시예 96

rac-7-[4-(사이클로부틸아미노)-5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AM 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₄N₁₂O₂S 요구치: 768.3, 실측치: m/z = 769.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.33 (d, J = 13.0 ㎐, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.92 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.52 (s, 5H), 2.27 (s, 4H), 2.07 (d, J = 10.3 ㎐, 3H), 2.01 (d, J = 10.3 ㎐, 6H), 1.92 (h, J = 5.1 ㎐, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (s, 2H).

실시예 97

7-(4-{[(1R)-1-시아노에틸]아미노}-5-(5-{4-[(1-{4-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AC 및 HA-7으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₀N₁₂O₂S 요구치: 740.3, 실측치: m/z = 741.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (d, J = 36.0 ㎐, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (s, 3H), 5.15 (s, 1H), 4.13 (d, J = 14.1 ㎐, 2H), 3.79 (d, J = 12.0 ㎐, 2H), 3.29 (d, J = 10.9 ㎐, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.25 - 2.07 (m, 1H), 2.03 (dt, J = 13.4, 4.8 ㎐, 1H), 1.80 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.47 (s, 3H).

실시예 98

7-[5-(5-{8-[(1-{4-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-{[(3R)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AK 및 HA-7으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₂H₄₅N₁₁O₃S 요구치: 783.3, 실측치: m/z = 784.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.00 - 8.96 (m, 1H), 8.87 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.60 (d, J = 10.2 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.24 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.16 (s, 4H), 4.59 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.15 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 4.04 (dd, J = 9.5, 5.3 ㎐, 1H), 3.93 (td, J = 13.6, 11.4, 7.8 ㎐, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.72 (d, J = 11.9 ㎐, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 6H), 1.71 (s, 1H), 1.51 (s, 2H), 1.25 (s, 1H).

실시예 99

rac-7-[4-(사이클로프로필아미노)-5-(5-{8-[(1-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일]피롤로 [1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AL 및 HA-7으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₃N₁₁O₂S 요구치: 753.3, 실측치: m/z = 754.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.82 (d, J = 17.4 ㎐, 2H), 10.47 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.12 (s, 4H), 6.99 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.90 (d, J = 12.6 ㎐, 3H), 3.74 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 3.04 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.29 (d, J = 11.3 ㎐, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 7H), 1.85 (s, 1H), 1.46 (s, 4H), 1.25 (s, 4H), 1.08 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 0.87 (t, J = 6.7 ㎐, 1H), 0.72 (s, 3H).

실시예 100

7-{5-[5-(4-{[(1RS&,5SR&,6RS&)-3-{5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]메틸}피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-27으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₂N₁₂O₃S 요구치: 770.3, 실측치: m/z = 771.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.98 - 8.93 (m, 1H), 8.85 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 11.9, 4.9 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.22 (t, J = 4.7 ㎐, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.94 (dt, J = 11.9, 3.9 ㎐, 2H), 3.83 (t, J = 8.1 ㎐, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (t, J = 10.7 ㎐, 4H), 3.33 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.23 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.11 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 2H), 1.12 (s, 1H).

실시예 101

7-{5-[5-(8-{[(1RS&,5SR&,6RS&)-3-{5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]메틸}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 F 및 HA-27으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₂H₄₄N₁₂O₃S 요구치: 796.3, 실측치: m/z = 797.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.95 (t, J = 3.3 ㎐, 1H), 8.85 (t, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.61 (d, J = 4.1 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 7.99 (t, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.21 (t, J = 4.3 ㎐, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.01 - 3.76 (m, 6H), 3.61 (t, J = 11.7 ㎐, 4H), 3.13 (s, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.11 (d, J = 12.6 ㎐, 3H), 2.03 (s, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 13.5, 9.1 ㎐, 1H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.14 (s, 1H).

실시예 102

rac-7-[5-(5-{8-[(1-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(에틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AH 및 HA-7으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₃N₁₁O₂S 요구치: 741.3, 실측치: m/z = 742.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (d, J = 9.4 ㎐, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.94 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 3.83 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 3H), 3.06 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.02 (dq, J = 8.4, 5.1 ㎐, 3H), 1.93 (d, J = 12.1 ㎐, 2H), 1.41 (d, J = 11.7 ㎐, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.25 (s, 1H).

실시예 103

rac-7-{4-[(1-시아노사이클로프로필)아미노]-5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AN 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₁N₁₃O₂S 요구치: 779.3, 실측치: m/z = 780.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 18.0, 2.3 ㎐, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.69 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.33 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 4.26 (d, J = 4.3 ㎐, 2H), 4.06 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 3.90 (d, J = 12.1 ㎐, 3H), 3.11 (s, 2H), 3.05 - 2.99 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 5H), 2.00 (td, J = 13.3, 11.5, 6.3 ㎐, 5H), 1.91 (q, J = 5.4, 4.9 ㎐, 2H), 1.52 (q, J = 5.4 ㎐, 2H), 1.36 (d, J = 12.1 ㎐, 2H), 1.25 (s, 2H).

실시예 104

rac-7-{4-[(시아노메틸)아미노]-5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AO 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₃₉N₁₃O₂S 요구치: 753.3, 실측치: m/z = 754.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.73 - 8.65 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.74 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 4.32 (d, J = 13.3 ㎐, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.94 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 3.82 (d, J = 13.1 ㎐, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.69 (d, J = 13.2 ㎐, 1H), 2.28 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 2.04 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.91 (d, J = 12.3 ㎐, 2H), 1.30 (s, 2H), 1.25 (s, 2H).

실시예 105

rac-7-{4-[(시아노메틸)아미노]-5-(5-{8-[(1-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐} 피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AO 및 HA-7으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₀N₁₂O₂S 요구치: 752.3, 실측치: m/z = 753.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.79 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 6.96 (s, 2H), 4.73 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.93 (d, J = 12.3 ㎐, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.30 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 2.08 (s, 7H), 2.03 (s, 4H), 1.92 (d, J = 11.0 ㎐, 2H), 1.40 (s, 2H), 1.25 (s, 5H).

실시예 106

rac-7-[5-(5-{4-[(1-{6-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-3-일}피페리딘-4-일)메틸] 피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-28으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₄N₁₂O₃S 요구치: 772.3, 실측치: m/z = 773.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.25 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.13 (d, J = 13.9 ㎐, 4H), 3.98 - 3.85 (m, 5H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.72 - 3.58 (m, 4H), 2.88 (d, J = 11.4 ㎐, 2H), 2.61 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.12 (dt, J = 19.0, 6.9 ㎐, 4H), 2.01 (dd, J = 18.3, 10.1 ㎐, 2H), 1.77 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 1.64 (tt, J = 10.4, 5.4 ㎐, 2H), 1.46 (d, J = 12.9 ㎐, 1H), 1.37 (s, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.87 (t, J = 6.7 ㎐, 1H).

실시예 107

7-{4-[(옥산-4-일)아미노]-5-[5-(4-{[(1r,4r)-4-({5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}옥시)사이클로헥실]메틸}피페라진-1-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-29으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₅N₁₁O₄S 요구치: 787.3, 실측치: m/z = 788.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.5 ㎐, 1H), 7.18 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 4.95 (t, J = 10.8 ㎐, 1H), 4.13 (d, J = 13.3 ㎐, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 12.3, 4.9 ㎐, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63 (d, J = 11.5 ㎐, 4H), 3.12 (s, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.14 (s, 4H), 2.11 (dd, J = 13.3, 9.8 ㎐, 1H), 2.00 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 1.90 (d, J = 12.0 ㎐, 4H), 1.60 (d, J = 11.0 ㎐, 2H), 1.47 (s, 1H), 1.43 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 1.24 (d, J = 11.0 ㎐, 4H).

실시예 108

7-{4-[(옥산-4-일)아미노]-5-[5-(8-{[(1r,4r)-4-({5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}옥시)사이클로헥실]메틸}-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,4-티아다이아졸-2-일]피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 F 및 HA-29으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₃H₄₇N₁₁O₄S 요구치: 813.4, 실측치: m/z = 814.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.96 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.85 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (t, J = 3.8 ㎐, 2H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.5 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.94 (dq, J = 7.6, 4.3, 3.8 ㎐, 4H), 3.85 (dt, J = 14.9, 7.9 ㎐, 2H), 3.60 (d, J = 10.6 ㎐, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.72 (ddd, J = 17.6, 9.3, 4.5 ㎐, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 5H), 1.99 (dd, J = 21.6, 11.9 ㎐, 5H), 1.89 (s, 1H), 1.67 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.46 (q, J = 12.2, 11.8 ㎐, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 2H).

실시예 109

7-[5-(5-{8-[(1-{4-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 F 및 HA-30로부터 합성하였다. LCMS: C₄₃H₄₇N₁₁O₃S 요구치: 797.4, 실측치: m/z = 798.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.60 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.23 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.08 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.12 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 3.93 (td, J = 10.7, 9.5, 5.2 ㎐, 4H), 3.79 (s, 1H), 3.73 (d, J = 12.0 ㎐, 3H), 3.61 (t, J = 10.8 ㎐, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 27.7, 11.7 ㎐, 5H), 2.07 - 1.98 (m, 4H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.25 (s, 3H).

실시예 110

7-[5-(5-{8-[(1-{4-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 F 및 HA-30로부터 합성하였다. LCMS: C₄₃H₄₇N₁₁O₃S 요구치: 797.4, 실측치: m/z = 798.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 8.99 (s, 0H), 8.88 (d, J = 2.2 ㎐, 0H), 8.61 (d, J = 10.0 ㎐, 0H), 8.14 (d, J = 17.3 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 ㎐, 0H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.12 (d, J = 13.0 ㎐, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.73 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 3.61 (t, J = 10.9 ㎐, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.30 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 2.17 (d, J = 12.1 ㎐, 1H), 2.11 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 2.04 (dd, J = 10.1, 5.3 ㎐, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.63 (tt, J = 10.3, 5.9 ㎐, 1H), 1.52 (s, 1H).

실시예 111

7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 F 및 HA-1으로부터 합성한 후에, 키랄 SFC로 표제 화합물을 얻었다. LCMS: C₄₂H₄₆N₁₂O₃S 요구치: 798.4, 실측치: m/z = 799.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.77 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.69 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.5 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.29 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 3.93 (dd, J = 9.7, 6.1 ㎐, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.73 (dd, J = 12.2, 4.9 ㎐, 1H), 3.61 (t, J = 10.9 ㎐, 2H), 3.54 (d, J = 11.7 ㎐, 2H), 3.39 (d, J = 11.2 ㎐, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.79 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 2.69 (td, J = 12.2, 6.1 ㎐, 1H), 2.28 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.87 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.59 (ddd, J = 22.8, 12.8, 7.1 ㎐, 3H), 1.15 (t, J = 12.3 ㎐, 2H).

실시예 112

7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 F 및 HA-1으로부터 합성한 후에, 키랄 SFC로 표제 화합물을 얻었다. LCMS: C₄₂H₄₆N₁₂O₃S 요구치: 798.4, 실측치: m/z = 799.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.68 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.9, 2.5 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.29 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 3.94 (dt, J = 11.8, 3.9 ㎐, 2H), 3.73 (dd, J = 12.1, 4.9 ㎐, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.53 (d, J = 11.2 ㎐, 2H), 3.39 (d, J = 11.1 ㎐, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.79 (t, J = 12.2 ㎐, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.28 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.11 (s, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.87 (d, J = 12.5 ㎐, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.59 (ddd, J = 23.4, 12.8, 7.1 ㎐, 3H), 1.16 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 1.11 (d, J = 11.5 ㎐, 1H).

실시예 113

rac-7-[4-(사이클로부틸아미노)-5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AP 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₂N₁₂O₂S 요구치: 742.3, 실측치: m/z = 743.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 4.31 (d, J = 13.6 ㎐, 4H), 4.15 - 4.09 (m, 3H), 3.86 (d, J = 14.0 ㎐, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 3H), 2.08 (t, J = 9.6 ㎐, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 7H), 1.31 (d, J = 12.3 ㎐, 3H).

실시예 114

7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3RS)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-{[(2R)-1-메톡시프로판-2-일] 아미노}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AQ 및 HA-1으로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₆N₁₂O₃S 요구치: 786.4, 실측치: m/z = 787.5 [M+H]⁺

실시예 115

7-[4-(사이클로프로필아미노)-5-{5-[8-({1-[5-(2,4-다이옥소-1,3-다이아지난-1-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-일}메틸)-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AL 및 HA-19으로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₁N₁₃O₂S 요구치: 755.3, 실측치: m/z = 756.5 [M+H]⁺

실시예 116

7-[5-(5-{4-[(1-{6-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-3-일}피페리딘-4-일)메틸] 피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-28으로부터 합성한 후에, 키랄 SFC로 표제 화합물을 얻었다. LCMS: C₄₀H₄₄N₁₂O₃S 요구치: 772.3, 실측치: m/z = 773.4 [M+H]⁺

실시예 117

7-[5-(5-{4-[(1-{6-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-3-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 A 및 HA-28으로부터 합성한 후에, 키랄 SFC로 표제 화합물을 얻었다. LCMS: C₄₀H₄₄N₁₂O₃S 요구치: 772.3, 실측치: m/z = 773.3 [M+H]⁺

실시예 118

7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 B 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₃₈H₄₂N₁₂O₂S 요구치: 730.3, 실측치: m/z = 731.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.21 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 4.31 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 4.12 (d, J = 13.7 ㎐, 3H), 3.81 (s, 4H), 3.68 (d, J = 12.0 ㎐, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 3H), 1.98 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 1.93 (s, 2H), 1.38 (d, J = 6.3 ㎐, 6H), 1.29 (s, 2H), 0.08 (s, 1H).

실시예 119

7-[4-(사이클로프로필아미노)-5-(5-{4-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 Z 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₃₈H₄₀N₁₂O₂S 요구치: 728.3, 실측치: m/z = 729.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.32 (d, J = 13.1 ㎐, 2H), 4.10 (d, J = 13.8 ㎐, 2H), 3.87 (d, J = 14.3 ㎐, 3H), 3.69 (d, J = 12.2 ㎐, 2H), 3.27 (d, J = 11.3 ㎐, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.86 (s, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 1.98 (d, J = 12.6 ㎐, 3H), 1.32 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 1.08 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 0.72 (s, 2H).

실시예 120

7-[4-(사이클로프로필아미노)-5-(5-{4-[(1-{4-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 Z 및 HA-30로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₁N₁₁O₂S 요구치: 727.3, 실측치: m/z = 728.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 11.30 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.37 - 8.17 (m, 1H), 7.28 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 4.12 (d, J = 13.7 ㎐, 2H), 3.94 (dd, J = 29.7, 17.0 ㎐, 5H), 3.42 - 3.07 (m, 7H), 2.95 (s, 2H), 2.69 (ddd, J = 17.6, 12.1, 5.7 ㎐, 2H), 2.30 - 1.91 (m, 6H), 1.77 (s, 2H), 1.23 - 0.94 (m, 2H), 0.78 (t, J = 4.8 ㎐, 2H).

실시예 121

7-[5-(5-{8-[(1-{4-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 R 및 HA-30로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₅N₁₁O₂S 요구치: 755.4, 실측치: m/z = 756.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 11.38 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 8.24 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.36 - 7.10 (m, 4H), 4.44 - 4.06 (m, 5H), 4.06 - 3.78 (m, 4H), 3.70 (d, J = 11.8 ㎐, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.69 (td, J = 11.8, 6.0 ㎐, 2H), 2.46 - 2.10 (m, 7H), 2.03 (dt, J = 17.9, 6.8 ㎐, 4H), 1.39 (d, J = 6.3 ㎐, 7H).

실시예 122

7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(프로판-2-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 R 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₄N₁₂O₂S 요구치: 756.3, 실측치: m/z = 757.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.92 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 25.3 ㎐, 2H), 7.92 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.24 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 4.41 - 4.00 (m, 10H), 3.91 (d, J = 12.4 ㎐, 5H), 3.20 - 2.92 (m, 5H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.40 - 2.10 (m, 6H), 2.10 - 1.86 (m, 8H), 1.60 (d, J = 11.6 ㎐, 1H).

실시예 123

7-[4-(사이클로프로필아미노)-5-(5-{8-[(1-{4-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AL 및 HA-30로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₃N₁₁O₂S 요구치: 753.3, 실측치: m/z = 754.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.81 (s, 2H), 9.66 (s, 1H), 8.93 (d, J = 46.4 ㎐, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.19 (d, J = 48.8 ㎐, 8H), 4.26 (s, 3H), 3.60 (d, J = 12.1 ㎐, 5H), 3.05 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.65 (dd, J = 3.9, 2.1 ㎐, 5H), 2.29 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 4H), 2.02 (d, J = 13.6 ㎐, 10H), 1.70 (s, 2H), 1.25 (s, 2H), 1.09 (s, 2H), 0.73 (s, 2H).

실시예 124

7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-{[(3R)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AK 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₄N₁₂O₃S 요구치: 784.3, 실측치: m/z = 785.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.89 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (d, J = 29.2 ㎐, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.45 - 4.19 (m, 5H), 4.05 (dd, J = 9.6, 5.6 ㎐, 3H), 3.92 (d, J = 12.2 ㎐, 3H), 3.90 - 3.73 (m, 5H), 3.09 - 2.93 (m, 3H), 2.82 - 2.63 (m, 3H), 2.27 (s, 4H), 1.96 (d, J = 35.7 ㎐, 6H), 1.33 (s, 2H).

실시예 125

7-[4-(사이클로프로필아미노)-5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일]피롤로 [1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AL 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₂N₁₂O₂S 요구치: 754.3, 실측치: m/z = 755.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.88 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.93 (d, J = 17.8 ㎐, 2H), 7.19 (s, 1H), 4.39 - 4.16 (m, 5H), 4.09 (d, J = 13.9 ㎐, 2H), 3.91 (s, 7H), 3.02 (s, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.65 (s, 7H), 2.27 (s, 4H), 2.14 - 1.85 (m, 8H), 1.28 (d, J = 32.5 ㎐, 5H), 1.06 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 0.69 (s, 2H).

실시예 126

7-[5-(5-{8-[(1-{4-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(에틸아미노)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AH 및 HA-30로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₃N₁₁O₂S 요구치: 741.3, 실측치: m/z = 742.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.80 (s, 1H), 8.89 (d, J = 64.0 ㎐, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.09 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (d, J = 11.5 ㎐, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 2.65 (s, 40H), 2.30 (s, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 2.10 - 1.87 (m, 6H), 1.82 (s, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.36 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).

실시예 127

7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-{[(3R)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b] 피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AJ 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₂N₁₂O₃S 요구치: 758.3, 실측치: m/z = 759.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.32 (d, J = 13.2 ㎐, 2H), 4.12 (d, J = 13.5 ㎐, 2H), 4.05 (dd, J = 9.4, 5.3 ㎐, 1H), 3.94 (q, J = 7.7 ㎐, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.85 (td, J = 8.3, 5.1 ㎐, 2H), 3.80 (dd, J = 9.4, 2.7 ㎐, 1H), 3.69 (d, J = 12.2 ㎐, 2H), 3.27 (d, J = 10.6 ㎐, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.70 (ddd, J = 17.6, 12.8, 5.3 ㎐, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 3H), 1.99 (dd, J = 11.4, 6.5 ㎐, 4H), 1.35 - 1.29 (m, 2H).

실시예 128

7-{4-[(시아노메틸)아미노]-5-(5-{8-[(1-{4-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AO 및 HA-30로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₀N₁₂O₂S 요구치: 752.3, 실측치: m/z = 753.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.96 - 8.92 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.21 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.15 (s, 4H), 4.78 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.06 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 3.91 (d, J = 12.5 ㎐, 2H), 3.76 (d, J = 15.6 ㎐, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.30 (d, J = 9.7 ㎐, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.25 (s, 1H), 0.08 (s, 1H).

실시예 129

7-(4-{[(1R)-1-시아노에틸]아미노}-5-(5-{4-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AC 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₃₈H₃₉N₁₃O₂S 요구치: 741.3, 실측치: m/z = 742.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.96 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.31 (d, J = 13.2 ㎐, 2H), 4.12 (d, J = 13.7 ㎐, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.75 (s, 19H), 3.69 (d, J = 12.2 ㎐, 2H), 3.28 (d, J = 11.3 ㎐, 3H), 3.13 (s, 4H), 2.71 (td, J = 12.7, 6.5 ㎐, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 3H), 1.80 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.33 (d, J = 11.9 ㎐, 3H).

실시예 130

7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-{[(3S)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b] 피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AI 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₂N₁₂O₃S 요구치: 758.3, 실측치: m/z = 759.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.90 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.21 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.31 (d, J = 13.1 ㎐, 2H), 4.22 - 3.97 (m, 2H), 3.93 (q, J = 7.8 ㎐, 1H), 3.27 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.31 (s, 2H).

실시예 131

7-[5-(5-{8-[(1-{4-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]페닐}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-{[(3R)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AK 및 HA-30로부터 합성하였다. LCMS: C₄₂H₄₅N₁₁O₃S 요구치: 783.3, 실측치: m/z = 784.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.80 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.61 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.06 (dd, J = 9.4, 5.4 ㎐, 2H), 3.92 (dd, J = 9.9, 5.9 ㎐, 5H), 3.86 (dd, J = 8.4, 5.4 ㎐, 2H), 3.76 (t, J = 13.7 ㎐, 7H), 3.05 (s, 3H), 2.85 - 2.58 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.20 - 1.84 (m, 9H), 1.44 (s, 2H).

실시예 132

7-{4-[(시아노메틸)아미노]-5-(5-{4-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일} 피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 X 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₃₇H₃₇N₁₃O₂S 요구치: 727.3, 실측치: m/z = 728.8 [M+H]⁺.

실시예 133

7-{4-[(시아노메틸)아미노]-5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일} 피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AO 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₃₉N₁₃O₂S 요구치: 753.3, 실측치: m/z = 754.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.76 - 8.72 (m, 1H), 8.68 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.78 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.33 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.11 (d, J = 12.7 ㎐, 2H), 3.90 (d, J = 12.3 ㎐, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.03 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.70 (ddd, J = 17.6, 12.7, 5.3 ㎐, 1H), 2.28 (d, J = 11.5 ㎐, 5H), 2.07 - 1.94 (m, 6H), 1.40 - 1.34 (m, 2H).

실시예 134

7-{4-[(1-시아노사이클로프로필)아미노]-5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일} 피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AN 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₁N₁₃O₂S 요구치: 779.3, 실측치: m/z = 780.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 18.0, 2.2 ㎐, 2H), 8.69 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 7.95 (dd, J = 23.3, 3.7 ㎐, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.33 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.11 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 3.89 (d, J = 12.7 ㎐, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.02 (t, J = 6.3 ㎐, 2H), 2.70 (ddd, J = 17.6, 12.7, 5.4 ㎐, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 5H), 2.01 (q, J = 16.8, 16.3 ㎐, 6H), 1.91 (q, J = 5.4, 5.0 ㎐, 2H), 1.52 (q, J = 5.4 ㎐, 2H), 1.37 (d, J = 12.8 ㎐, 2H).

실시예 135

7-(4-{[(1R)-1-시아노에틸]아미노}-5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일} 피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AU 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₁N₁₃O₂S 요구치: 767.3, 실측치: m/z = 768.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.75 - 8.67 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 5.14 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 4.34 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.14 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 3.91 (d, J = 12.6 ㎐, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.02 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.70 (ddd, J = 17.6, 12.7, 5.2 ㎐, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.28 (d, J = 12.5 ㎐, 5H), 2.02 (td, J = 15.6, 10.4 ㎐, 5H), 1.79 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.37 (d, J = 12.6 ㎐, 2H).

실시예 136

7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(1,2-옥사졸-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AV 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₃₉N₁₃O₃S 요구치: 781.3, 실측치: m/z = 782.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d₆) δ 11.14 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.03 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.79 - 8.67 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.01 - 7.80 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.42 - 4.14 (m, 6H), 3.90 (d, J = 13.1 ㎐, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.42 - 2.19 (m, 4H), 2.03 (q, J = 14.2 ㎐, 5H), 1.39 (d, J = 12.4 ㎐, 2H).

실시예 137

7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸] 피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-{[(3R)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AJ 및 HA-33로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₂N₁₂O₃S 요구치: 758.3, 실측치: m/z = 759.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.23 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.33 (d, J = 13.2 ㎐, 2H), 4.12 (d, J = 13.7 ㎐, 2H), 4.05 (dd, J = 9.5, 5.3 ㎐, 1H), 3.94 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (ddt, J = 23.4, 9.4, 4.1 ㎐, 2H), 3.69 (d, J = 12.1 ㎐, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.12 (s, 4H), 2.70 (ddd, J = 17.7, 12.8, 5.3 ㎐, 1H), 2.57 (d, J = 18.6 ㎐, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 4H), 1.33 (d, J = 12.4 ㎐, 2H).

실시예 138

7-[4-(tert-부틸아미노)-5-(5-{4-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AR 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₄N₁₂O₂S 요구치 744.9, found m/z = 745.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 10.81 (s, 1H), 8.90 - 8.82 (m, 2H), 8.76 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.27 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.54 (d, J = 13.6 ㎐, 5H), 2.81 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.80 (d, J = 12.3 ㎐, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 0.85 (d, J = 7.2 ㎐, 2H).

실시예 139

7-[5-(5-{3-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AS 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₄₂H₄₆N₁₂O₃S 요구치: 798.4, 실측치: m/z = 799.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.90 (d, J = 19.8 ㎐, 1H), 8.95 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.58 (d, J = 20.9 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.57 (d, J = 4.4 ㎐, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.24 (d, J = 13.1 ㎐, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.75 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.26 (d, J = 13.3 ㎐, 3H), 1.17 (s, 1H).

실시예 140

7-(5-{5-[(1R,5S)-9-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일]-1,3,4-티아다이아졸-2-일}-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AT 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₄₃H₄₈N₁₂O₃S 요구치 812.4, found m/z = 813.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 11.37 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.58 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 12.3 ㎐, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.41 (dd, J = 28.3, 13.1 ㎐, 3H), 4.15 (d, J = 13.4 ㎐, 3H), 4.08 - 3.89 (m, 7H), 3.62 (t, J = 10.9 ㎐, 4H), 3.39 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.23 (t, J = 12.5 ㎐, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 3H), 2.18 - 1.82 (m, 8H), 1.65 (d, J = 11.9 ㎐, 3H), 1.43 (d, J = 11.8 ㎐, 2H).

실시예 141

7-{4-[(시아노메틸)아미노]-5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일} 피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AO 및 HA-33로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₃₉N₁₃O₂S 요구치: 753.3, 실측치: m/z = 754.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.68 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.20 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 4.77 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.33 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.08 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 3.90 (d, J = 12.4 ㎐, 3H), 3.73 (s, 5H), 3.10 (s, 2H), 3.02 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.70 (ddd, J = 17.6, 12.5, 5.2 ㎐, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.28 (s, 5H), 2.02 (s, 5H), 1.36 (s, 2H).

실시예 142

7-(4-{[(1R)-1-시아노에틸]아미노}-5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일} 피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AU 및 HA-33로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₁N₁₃O₂S 요구치: 767.3, 실측치: m/z = 768.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 8.94 - 8.90 (m, 1H), 8.74 - 8.67 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 4.34 (d, J = 13.0 ㎐, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.13 (d, J = 12.8 ㎐, 1H), 3.91 (d, J = 12.6 ㎐, 3H), 3.20 - 2.96 (m, 4H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 5H), 2.07 - 1.95 (m, 6H), 1.79 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.44 - 1.20 (m, 4H).

실시예 143

7-(4-{[(1S)-1-시아노에틸]아미노}-5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일} 피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AW 및 HA-33로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₁N₁₃O₂S 요구치: 767.3, 실측치: m/z = 768.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.74 - 8.67 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 4H), 4.07 (d, J = 12.3 ㎐, 2H), 3.91 (d, J = 12.9 ㎐, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.70 (ddd, J = 17.8, 12.7, 5.3 ㎐, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.28 (s, 5H), 2.02 (d, J = 11.9 ㎐, 5H), 1.79 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.38 - 1.32 (m, 2H).

실시예 144

7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸] 피페라진-1-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-{[(3S)-옥솔란-3-일]아미노}피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AI 및 HA-33로부터 합성하였다. LCMS: C₃₉H₄₂N₁₂O₃S 요구치: 758.3, 실측치: m/z = 759.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.92 (d, J = 13.5 ㎐, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.31 (d, J = 13.1 ㎐, 2H), 4.12 (d, J = 13.8 ㎐, 2H), 4.05 (dd, J = 9.5, 5.4 ㎐, 1H), 3.94 (q, J = 7.8 ㎐, 1H), 3.88 (s, 8H), 3.89 - 3.77 (m, 3H), 3.72 - 3.59 (m, 3H), 3.29 (s, 1H), 3.14 (td, J = 8.0, 4.5 ㎐, 3H), 2.70 (td, J = 12.7, 6.4 ㎐, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 4H), 1.27 (dt, J = 7.5, 5.8 ㎐, 6H).

실시예 145

7-(4-{[(1S)-1-시아노에틸]아미노}-5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일} 피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AW 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₄₀H₄₁N₁₃O₂S 요구치: 767.3, 실측치: m/z = 768.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.70 (d, J = 10.7 ㎐, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.18 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.33 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 4.24 (d, J = 15.3 ㎐, 3H), 3.94 (s, 5H), 3.84 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.03 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.72 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 2.28 (d, J = 12.3 ㎐, 6H), 2.03 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 1.98 (s, 5H), 1.79 (d, J = 6.9 ㎐, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.25 (s, 1H).

실시예 146

7-{4-[(1-시아노-1-메틸에틸)아미노]-5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)피리딘-2-일}피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AX 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₄₁H₄₃N₁₃O₂S 요구치: 781.3, 실측치: m/z = 782.7 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.75 - 8.68 (m, 3H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.18 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 4.32 (d, J = 12.8 ㎐, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.92 (d, J = 12.9 ㎐, 2H), 3.02 (t, J = 6.2 ㎐, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.27 (s, 7H), 2.04 - 1.96 (m, 6H), 1.94 (s, 6H), 1.35 (s, 2H).

실시예 147

7-[5-(5-{9-[(1-{5-[(3S)-2,6-다이옥소피페리딘-3-일]피리딘-2-일}피페리딘-4-일)메틸]-3-옥사-7,9-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일}-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-[(옥산-4-일)아미노]피리딘-2-일]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴

표제 화합물을 일반적인 방법 B를 사용하여 환원적 아미노화에 의해 중간체 AY 및 HA-32로부터 합성하였다. LCMS: C₄₂H₄₆N₁₂O₄S 요구치: 814.3, 실측치: m/z = 815.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 4.29 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 3.94 (dt, J = 12.2, 4.0 ㎐, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 12.8, 4.4 ㎐, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (t, J = 10.8 ㎐, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.79 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 2.68 (dd, J = 16.8, 9.7 ㎐, 3H), 2.16 (dd, J = 27.9, 12.8 ㎐, 3H), 1.98 (d, J = 14.4 ㎐, 1H), 1.84 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.59 (td, J = 10.1, 6.6 ㎐, 2H), 1.14 (h, J = 9.6, 8.9 ㎐, 2H).

생물학적 데이터

생물학적 실시예 1

IRAK4 분해 HiBiT 분석

500x 최종 요구 농도에서 화합물 희석 시리즈(11 포인트, DMSO 중의 3.16배 희석물, 컬럼 1-11 및 12-22)를 Labcyte Echo 550 리퀴드 핸들러(Liquid Handler)를 사용하여 Labcyte LDV 384웰 플레이트(카탈로그 번호 LP-0200)에서 준비하였다. 500x 용액은 5 mM 내지 0.5 μM의 범위이었다(최종 분석 농도 범위 10 μM 내지 0.1 nM). Echo를 사용하여, 500x 용액을 백색 384웰 분석 플레이트(Corning, 카탈로그 번호 3570)에 60 nL/웰로 스탬핑하였다. 하기 분석 플레이트 대조군도 60 nL/웰로 스탬핑하였다: 웰 E23-P23(NC, 음성 대조군, 최대 신호)의 DMSO, 웰 A23-D23 및 M24-P24(AC, 활성 대조군, 최소 신호/백그라운드, 10 μM 최종 분석 농도)의 5 mM 용액 대조군 화합물 a1, 웰 A23-D23의 대조군 화합물 a1 희석 시리즈(12포인트, 4배 희석물). C 말단 HiBiT 태그가 부착된 Jurkat 세포(다클론 세포주 또는 클론 8D5)를 완전 RPMI(10% FBS, 1% L-글루타민)에 1×10⁶개 세포/mL, 30 μL/웰(3×10⁴개 세포/웰)로 플레이팅하였다. 세포를 32℃ / 6% CO₂에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 화합물 a1은 하기 구조를 갖는다:

인큐베이션 후에, 30 μL의 완전한 Nano-Glo HiBiT 용해 검출 시약(1:50 Nano-Glo HiBiT 용해 기질과 1:100 LgBiT 단백질을 함유하는 Nano-Glo HiBiT 용해 완충액; Promega 카탈로그 번호 N3040)을 첨가하였다. 세포를 추가로 실온(RT)에서 10분간 인큐베이션하였다. 발광 단위(LU)를 EnVision 플레이트 리더(Perkin Elmer, 웰당 0.1초)에서 리딩하였다. 샘플당 잔여 IRAK4의 비율은 다음과 같이 계산하였다:

그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)을 사용하여, % IRAK4 잔여값을 화합물 농도의 함수로 플롯하였다. DC₅₀ 및 D_max 값을 측정하기 위해, 얻어진 곡선을 프리즘 곡선 피팅 방정식 "log(억제제) 대 반응 - 가변 기울기(4개의 파라미터)"에 피팅하였다(보고된 최적 피트 값 IC₅₀는 DC₅₀로 사용됨). 표 1은 본 명세서에 기재된 분석으로부터 얻은 실시예 1 내지 137 및 142 내지 145의 화합물의 생물학적 데이터를 요약한 것이다.

[표 1]

상술한 다양한 실시 형태는 추가의 실시 형태를 제공하기 위해 조합될 수 있다. 본 명세서에 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 기재된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 공개는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 실시 형태의 양태는 필요에 따라, 다양한 특허, 출원 및 공개의 개념을 사용하여 또 다른 실시 형태를 제공하기 위해 변경될 수 있다.

이들 및 기타 변경들이 상기 상세한 설명에 비추어, 실시 형태에 대해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서 사용된 용어는 청구범위를 명세서 및 청구범위에 개시된 특정 실시형태로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 이러한 청구범위에 부여된 등가물의 전체 범위와 함께 모든 가능한 실시형태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 이에, 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소 형태, 분리된 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물:
[화학식 (I)]

상기 식에서,
R¹은 1개 내지 3개의 R^a로 임의로 치환된 C_1-10 알킬; 1개 내지 3개의 R^a로 임의로 치환된 C_3-10 사이클로알킬; 1개 내지 3개의 R^a로 임의로 치환된 4원 내지 12원 헤테로사이클릴; 또는 1개 내지 3개의 R^a로 임의로 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;
L은 -L₁-L₂-L₃-L₄-이며, L₁, L₂, L₃ 및 L₄는 각각 독립적으로,
a) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 C_3-12 사이클로알킬;
b) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 C_6-12 아릴;
c) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 4원 내지 12원 헤테로사이클릴;
d) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴;
e) 직접 결합;
f) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_1-12 알킬렌 사슬;
g) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_2-12 알케닐렌 사슬;
h) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_2-12 알키닐렌 사슬;
i) 1개 내지 6개의 에틸렌 글리콜 단위;
j) 1개 내지 6개의 프로필렌 글리콜 단위; 또는
k) -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -N(R^c)-, -S-, -C(S)-, -C(S)-O-, -S(O)₂-, -S(O)=N-, -S(O)₂NH-, -C(O)-N(R^c)-, -C=N-, -O-C(O)-N(R^c)- 또는 -O-C(O)-O-이고;
각각의 R^a는 독립적으로 할로, -CN, 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_1-3알킬, 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_3-6 사이클로알킬, 또는 -OR^c이며;
각각의 R^b는 독립적으로 옥소, 이미노, 설폭스이미노, 할로, 니트로, -CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, C_6-12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 4원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-R^c, -C(O)-R^c, -C(O)O-R^c, -C(O)-N(R^c)(R^c), -N(R^c)(R^c), -N(R^c)C(O)-R^c, -N(R^c)C(O)O-R^c, -N(R^c)C(O)N(R^c)(R^c), -N(R^c)S(O)₂(R^c), -NR^cS(O)₂N(R^c)(R^c), -N(R^c)S(O)₂O(R^c), -OC(O)R^c, -OC(O)-N(R^c)(R^c), -Si(R^c)₃, -S-R^c, -S(O)R^c, -S(O)(NH)R^c, -S(O)₂R^c또는 -S(O)₂N(R^c)(R^c)이고, 여기서 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, C_6-12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 및 4원 내지 12원 헤테로사이클릴은 각각 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환될 수 있으며;
각각의 R^c는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;
각각의 R^d는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -OH, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-8 사이클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 -O-C_1-6알킬이며;
W는 -C(R^g)- 또는 -N-이고;
B 고리는 C_6-12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 12원 헤테로사이클릴이며, 각각 1개 내지 3개의 R^j로 임의로 치환되고;
각각의 R^j는 독립적으로 수소, 옥소, 이미노, 설폭스이미노, 할로, 니트로, -CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, C_6-12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 4원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-R^g, -C(O)-R^g, -C(O)O-R^g, -C(O)-N(R^g)(R^g), -N(R^g)(R^g), -N(R^g)C(O)-R^g, -N(R^g)C(O)O-R^g, -N(R^g)C(O)N(R^g)(R^g), -N(R^g)S(O)₂(R^g), -NR^gS(O)₂N(R^g)(R^g), -N(R^g)S(O)₂O(R^g), -OC(O)R^g, -OC(O)-N(R^g)(R^g), -Si(R^g)₃, -S-R^g, -S(O)R^g, -S(O)(NH)R^g, -S(O)₂R^g또는 -S(O)₂N(R^g)(R^g)이며, 여기서 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, C_6-12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 및 4원 내지 12원 헤테로사이클릴은 각각 1개 내지 3개의 R^k로 임의로 치환될 수 있고;
R^g는 수소 또는 C_1-6 알킬이며;
각각의 R^k는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -OH, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-8 사이클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 -O-C_1-6알킬이다.
제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소 형태, 분리된 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물:
[화학식 (I)]

상기 식에서,
R¹은 1개 내지 3개의 R^a로 임의로 치환된 C_1-10 알킬; 1개 내지 3개의 R^a로 임의로 치환된 C_3-10 사이클로알킬; 또는 1개 내지 3개의 R^a로 임의로 치환된 4원 내지 12원 헤테로사이클릴이고;
L은 -L₁-L₂-L₃-L₄-이며, L₁, L₂, L₃ 및 L₄는 각각 독립적으로,
a) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 C_3-12 사이클로알킬;
b) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 C_6-12 아릴;
c) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 4원 내지 12원 헤테로사이클릴;
d) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴;
e) 직접 결합;
f) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_1-12 알킬렌 사슬;
g) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_2-12 알케닐렌 사슬;
h) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_2-12 알키닐렌 사슬;
i) 1개 내지 6개의 에틸렌 글리콜 단위;
j) 1개 내지 6개의 프로필렌 글리콜 단위; 또는
k) -C(O)-, -C(O)O-, -O-, -N(R^c)-, -S-, -C(S)-, -C(S)-O-, -S(O)₂-, -S(O)=N-, -S(O)₂NH-, -C(O)-N(R^c)-, -C=N-, -O-C(O)-N(R^c)- 또는 -O-C(O)-O-이고;
각각의 R^a는 독립적으로 할로, -CN, 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_1-3알킬, 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_3-6 사이클로알킬, 또는 -OR^c이며;
각각의 R^b는 독립적으로 옥소, 이미노, 설폭스이미노, 할로, 니트로, -CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, C_6-12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 4원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-R^c, -C(O)-R^c, -C(O)O-R^c, -C(O)-N(R^c)(R^c), -N(R^c)(R^c), -N(R^c)C(O)-R^c, -N(R^c)C(O)O-R^c, -N(R^c)C(O)N(R^c)(R^c), -N(R^c)S(O)₂(R^c), -NR^cS(O)₂N(R^c)(R^c), -N(R^c)S(O)₂O(R^c), -OC(O)R^c, -OC(O)-N(R^c)(R^c), -Si(R^c)₃, -S-R^c, -S(O)R^c, -S(O)(NH)R^c, -S(O)₂R^c또는 -S(O)₂N(R^c)(R^c)이고, 여기서 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, C_6-12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 및 4원 내지 12원 헤테로사이클릴은 각각 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환될 수 있으며;
각각의 R^c는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;
각각의 R^d는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -OH, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-8 사이클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 -O-C_1-6알킬이며;
W는 -C(R^g)- 또는 -N-이고;
B 고리는 C_6-12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 또는 4원 내지 12원 헤테로사이클릴이며, 각각 1개 내지 3개의 R^j로 임의로 치환되고;
각각의 R^j는 독립적으로 수소, 옥소, 이미노, 설폭스이미노, 할로, 니트로, -CN, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, C_6-12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 4원 내지 12원 헤테로사이클릴, -O-R^g, -C(O)-R^g, -C(O)O-R^g, -C(O)-N(R^g)(R^g), -N(R^g)(R^g), -N(R^g)C(O)-R^g, -N(R^g)C(O)O-R^g, -N(R^g)C(O)N(R^g)(R^g), -N(R^g)S(O)₂(R^g), -NR^gS(O)₂N(R^g)(R^g), -N(R^g)S(O)₂O(R^g), -OC(O)R^g, -OC(O)-N(R^g)(R^g), -Si(R^g)₃, -S-R^g, -S(O)R^g, -S(O)(NH)R^g, -S(O)₂R^g또는 -S(O)₂N(R^g)(R^g)이며, 여기서 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 사이클로알킬, C_1-8 할로알킬, C_6-12 아릴, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 및 4원 내지 12원 헤테로사이클릴은 각각 1개 내지 3개의 R^k로 임의로 치환될 수 있고;
R^g는 수소 또는 C_1-6 알킬이며;
각각의 R^k는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -OH, 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-8 사이클로알킬, 또는 1개 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환된 -O-C_1-6알킬이다.
제1항 또는 제2항에 있어서,
B 고리는 하기 구조:
또는 중 하나를 갖고;
L₁, L₂, L₃ 및 L₄는 각각 독립적으로,
a) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 C_3-12 사이클로알킬;
b) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 C_6-12 아릴;
c) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 4원 내지 12원 헤테로사이클릴;
d) 1개 내지 3개의 R^b로 임의로 치환된 5원 내지 12원 헤테로아릴;
e) 직접 결합;
f) 1개 내지 3개의 R^d로 임의로 치환된 C_1-12 알킬렌 사슬; 또는
g) -C(O)-, -O-, -N(R^c)- 또는 -C(O)-N(R^c)-인 화합물.
제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, W는 -CH-인 화합물.
제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, W는 -N-인 화합물.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L₁은
, 또는 이고,
-L₂-L₃-L₄-는 하기 구조:
-C(O)-, -(CH₂)_m-,

또는 중 하나이며, 여기서 m은 1, 2 또는 3이고, R^c는 H 또는 C_1-3 알킬인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
L₁은
또는 이고,
-L₂-L₃-L₄-는 하기 구조:

또는 중 하나인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
L₁은 또는 이고, -L₂-L₃-L₄-는 하기 구조:
-C(O)-, -(CH₂)_m-,

또는 중 하나이며, 여기서 m은 1, 2 또는 3이고, R^c는 H 또는 C_1-3 알킬인 화합물.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L은 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물:

또는 .
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L은 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물:

또는 .
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은,
a) 할로, -OH, -OC_1-4알킬 및 ―CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C_1-5 알킬;
b) 할로, C_1-5 알킬, -OH, -OC_1-4알킬 및 ―CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클릴;
c) 할로, C_1-5 알킬, -OH, -OC_1-4알킬 및 ―CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C_3-10 사이클로알킬; 또는
d) 할로, C_1-5 알킬, -OH, -OC_1-4알킬 및 ―CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은,
a) 할로, -OH 또는 ―CN으로 임의로 치환된 C_1-5 알킬;
b) 할로, C_1-5 알킬, -OH 또는 ―CN으로 임의로 치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클릴; 또는
c) 할로, C_1-5 알킬, -OH 또는 ―CN으로 임의로 치환된 C_3-10 사이클로알킬인 화합물.
제12항에 있어서, R¹은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필, 아이소옥사졸릴 또는 C_1-4알킬이며, 각각 F, C_1-3 알킬, -OH, -OCH₃ 또는 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제11항에 있어서, R¹은 테트라하이드로푸라닐, 사이클로헥실 또는 C_1-3알킬이며, 각각 F, C_1-3 알킬, -OH, -OCH₃ 또는 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
부분은 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물:

또는 .
실시예 1 내지 147 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
암을 치료하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제17항의 약제학적 조성물.
제18항에 있어서, 상기 암은 림프종, 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML) 및 골수이형성 증후군(MDS)인 화합물.
대사 질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제17항의 약제학적 조성물.
제20항에 있어서, 상기 대사 질환은 당뇨병(제1형 및 제2형 당뇨병), 대사증후군, 이상지질혈증, 비만, 내당능 이상, 고혈압, 혈청 콜레스테롤 상승 및 트라이글리세라이드 상승인 화합물.
염증성 질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제17항의 약제학적 조성물.
제22항에 있어서, 상기 염증성 질환은 류머티스성 관절염(RA), 염증성 장질환(IBD), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 괴사성 장염, 통풍, 라임병(Lyme disease), 관절염, 건선, 골반 염증성 질환, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 클로스트리디움 디피실(C. difficile)을 포함한 위장 감염과 관련된 염증, 바이러스성 심근염, 급성 및 만성 조직 손상, 비알코올성 지방성 간염(NASH), 알코올성 간염, 및 만성 신장 질환 및 당뇨병성 신장 질환을 포함한 신장 질환을 포함하는 화합물.