KR20220130127A - Trpml 조절제 - Google Patents

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KR20220130127A
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alkylenyl
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aliphatic
optionally substituted
membered monocyclic
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KR1020227024961A
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조지 가르시아 포타넷
제프리 오웬 손더스
해릿 유메시 보라
지안 린
앤드류 토마스 메이나드
에릭 리 메리디스
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카스마 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물, 및 이의 사용 방법을 제공한다.

Description

TRPML 조절제
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2020년 12월 1일자로 출원된, 미국 가출원 번호 제63/119,888호; 2019년 12월 19일자로 출원된, 미국 가출원 번호 제62/950,818호; 및 2019년 12월 19일자로 출원된, 미국 가출원 번호 제62/950,768호에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
일시적 수용체 전위 뮤코리핀-1(Transient Receptor Potential Mucolipin-1; TRPML1 또는 ML1로도 공지됨)은 자가포식을 포함하는, 리소좀 트래피킹(lysosome trafficking)의 특정 측면을 조정하는 리소좀의 Ca2+ 채널이다. Wang 등의 PNAS, E1373-E1381 (2015년 3월 2일)을 참조한다. 특히, TRPML1은 리소좀의 내강(lumen)으로부터 시토졸로 양이온을 수송하는 내향 정류 전류 채널(inwardly rectifying current channel)이다. Di Paolda 등의 Cell Calcium 69:112-121 (2018)을 참조한다. TRPML1을 통해 리소좀으로부터 Ca2+가 방출되면 전사 인자 EB 활성이 조절된다. Medina 등의 Nat. Cell. Biol., 17(3):288-299 (2015)를 참조한다.
자가포식의 상향조정(upregulation)이 다수의 질환 및 장애로 고통받는 환자에게 유익한 것으로 최근 밝혀졌다. 예를 들어, 자가포식을 유도하면 간에서 간독성 알파-1-항-트립신(ATZ)의 제거(clearance)가 촉진되는 것으로 보고되었다. Pastore 등의 EMBO Mol. Med. 5(3): 397-412 (2013년 3월)를 참조한다. 또한, 자가포식은 최근 신경퇴행성 장애, 암, 및 심장 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. Pierzynowska 등의 Metab. Brain Dis., 33(4); 989-1008 (2018) (신경퇴행성 장애 논의); Nelson & Shacka, Curr. Pathobiol. Rep., 1(4): 239-245 (2013) (암 논의); Sciaretta 등의 Annual Review of Physiology, 80:1-26 (2018)(심장 질환 논의); Maiuri & Kroemer, Cell Death & Differentiation, 26: 680-689 (2019) (일반적으로, 자가포식의 치료학적 적용 논의)를 참조한다.
본 개시내용은, 무엇보다도, 자가포식을 조정(예를 들어, 상향-조정)하기 위한 기술을 제공한다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 자가포식을 향상시키는 데 있어서 TRPML1 조절(예를 들어, TRPML1 작용(TRPML1 agonism)에 대한 특정 접근법의 효과를 입증한다. 따라서, 무엇보다도, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같이 TRPML1을 표적화하는 것이 자가포식을 향상시킬 수 있음을 입증한다.
본 개시내용은 또한 의학에서의 사용, 및 특히 특정 질환, 장애 또는 병태를 치료하고/하거나 특정 제제 및/또는 조성물을 확인, 특성화, 및/또는 제조하거나 또는 이러한 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 유용한 특정 제제 및/또는 조성물을 포함하거나 전달하는 특정 기술을 제공한다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 TRPLM1을 조절(예를 들어, 작용화)하고/하거나 그렇지 않으면 자가포식을 향상시키는 것이 특정 질환, 장애 또는 병태의 치료에 유용함을 입증한다.
따라서, 자가포식을 촉진하는 방법 및 방식을 확인하는 것이 바람직하다. 자가포식에서 TRPML1의 역할을 고려할 때, 자가포식을 촉진하고/하거나 특정 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 데 유용한 TRPML1 조절제가 본원에 기재된다.
특히, 본 출원은 TRPML1을 조절하는데 유용한 기술을 제공한다.
일부 구현예에 있어서, 본 출원은 화학식 I에 기술된 구조를 갖는 화합물:
Z-L1-Cy-A-L2-V
I
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기에서
A는 C6-12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기에서 A는 0개, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 Ra로 치환된 것임;
Cy는 부재하거나 또는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, C1-6 지방족, C3-12 사이클로알킬, 또는 -C0-6 알킬레닐-C(O)-NH-로부터 선택되는 2가 모이어티이고, 여기에서 Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 것임;
L1은 부재하거나, -NR3-, -O-, -S-, -C(O)-NR3-, -NR3-C(O)-, -C(O)-C(O)-, 또는 C1-6 알킬레닐, C2-6 알키닐레닐, -NR3-C1-6 알킬레닐, -O-C1-6 알킬레닐, -C(O)-C0-6 알킬레닐, -CO-6 알킬레닐-C(O)- 및 -C0-6 알킬레닐-OC(O)-로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
L2는 -(NR3)s-S(O)-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)2-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)(NR3)-, -S(O)2-NR3-, -NR3-C1-6 알킬레닐, -NR3-C1-6 할로알킬레닐, -(NR3)s-P(O)(R3)-, -C1-6 알킬레닐-S(O)-, -C1-6 알킬레닐-S(O)2-, -C(O)-(NR3)s-, -(NR3)s-C(O)-, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고;
V는 C1-6 지방족, C6-12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 C3-12 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기에서 V는 (R6)m으로 치환된 것임;
Z는 C1-6 지방족, 2원 내지 10원 헤테로지방족, P(O)(R3)2, -C(O)C1-6 지방족, C(O)N(R3)2, C6-12 아릴, C3-12 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 사이클로알킬, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 16원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기에서 Z는 (R2)q로 치환된 것임;
각각의 Ra는 독립적으로 할로, 옥소, CN, 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 O-C1-6 지방족이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, N(R3)2, OH, CN, C(O)NHR3, 및 C1-6 지방족 및 N(R3)-C(O)-C1-6 알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, CN, OH, C(O)O-R2a, C6-12 아릴, 및 C1-6 지방족, C(O)C1-6 지방족, 및 O-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고, 여기에서 R2a는 수소 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, C1-6 지방족, C3-12 사이클로알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기임;
각각의 R3은 H 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, -N(R3)2, -O-C1-6 알킬, C(O)-C1-6 알킬, P(O)(C1-6 알킬)2, C3-12 사이클로알킬, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기에서 R5는 할로, OH, 및 2원 내지 12원 헤테로지방족으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 것임;
각각의 R6은 할로, 옥소, SF5 , S(O)-R5, S(O)2-R5, S(O)(NH)-R5, S(O)2(NH)-R5, -CN, -C(O)-R5, -C0-6 알킬레닐-C(O)O-R5, -C(O)-NH(R5), -C(O)-N(R5)2, -P(O)(R5)2, -O-R5, 또는 O-C1-6 알킬, S-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C6-12 아릴, 2원 내지 12원 헤테로지방족, C3-12 사이클로알킬, -O-C0-6 알킬레닐-C3-12 사이클로알킬, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 및
s는 0 또는 1이다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 I'의 화합물:
Figure pct00001
I'
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기에서
A'는 Ra로 임의로 치환된, 페닐, N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
Cy는 부재하거나, 또는 C1-6 지방족, N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 14원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, C6-12 아릴, 또는 C3-12 사이클로알킬로부터 선택되는 2가 모이어티이고, 여기에서 Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 것임;
L1은 부재하거나, -S-, -C(O)-NR3-, -NR3-C(O)-, 또는 C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, -NR3-C0-6 알킬레닐, -O-C0-6 알킬레닐, -C(O)-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-C(O)-, -C(O)O-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-O-C(O)-, -C3-6 사이클로알킬, 및 -NR3-C(O)-C0-6 알킬레닐-O-로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 모이어티이고;
L2는 -(NR3)s-S(O)-(NR3)-, -(NR3)s-S(O)2-NR3-, -(NR3)s-P(O)(R3)-, -C(O)-(NR3)s-, -NR3-C(O)-, 또는 -(NR3)s-S(O)-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)2-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)-NR3-C0-6 알킬레닐, -(NR3)s-S(O)2-NR3-C0-6 알킬레닐, -(NR3)s-S(O)2-C3-6 사이클로알킬, -NR3-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-S(O)-(NR3)s-, -C1-6 알킬레닐-S(O)2-(NR3)s-, 2원 내지 6원 헤테로지방족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 모이어티이고;
V는 C1-6 지방족, C6-12 아릴, C3-12 지환족, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 V는 (R6)m으로 치환된 것임;
Z는 P(O)(R3)2, C(O)N(R3)2, C1-6 지방족, C6-12 아릴, C3-12 지환족, 2원 내지 10원 헤테로지방족, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 16원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 Z는 (R2)q로 치환된 것임;
각각의 Ra는 독립적으로 H, 할로, -CN, 옥소, 또는 C1-6 지방족, C3-6 지환족, 및 O-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, 옥소, -N(R3)2, -OH, -CN, -C(O)N(R3)2, 및 C1-6 지방족 및 N(R3)-C(O)-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -OH, O-R2a, -C(O)-R2a, -C(O)O-R2a, 및 임의로 C1-6 지방족, C6-12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 기로부터 선택되고;
각각의 R2a는 독립적으로 H 또는 C1-6 지방족, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
각각의 R3은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R5는 -N(R3)2 또는 C1-6 지방족, P(O)(C1-6 지방족)2, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 옥소, -SF5, -S(O)-R5, S(O)2-R5, -S(O)(NH)-R5, -S(O)2-(NH)-R5, -S(O)-N(R5)2, -S(O)2-N(R5)2, -CN, -C(O)-NH(R5), -C(O)-N(R5)2, -P(O)(R5)2, -O-R5, 또는 C1-6 지방족, S-C1-6 지방족, 2원 내지 12원 헤테로지방족, -C0-6 알킬레닐-C(O)-R5, -C0-6 알킬레닐-C(O)O-R5, C6-12 아릴, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; 및
각각의 s는 독립적으로 0 또는 1이다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 II'의 화합물:
Figure pct00002
II'
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기에서
X1', X2', X3', 및 X4'는 각각 독립적으로 N, C, CRa로부터 선택되고, 여기에서 X1', X2', X3', 및 X4'는 Cy-L1-Z 또는 L2-V에 결합되는 경우 C이고, 및 Cy-L1-Z 또는 L2-V에 결합되지 않는 경우 N 또는 CRa임;
Y1' 및 Y2'는 각각 CRa이거나 또는 Y1' 및 Y2'는 함께 모여 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 임의로 치환된 융합된 헤테로사이클릴 고리, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 융합된 헤테로아릴 기를 형성하고;
Cy는 부재하거나, C1-6 지방족, N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, C6-12 아릴, 또는 C3-12 사이클로알킬이고, 여기에서, Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 것임;
L1은 부재하거나, -S-, -C(O)-NR3-, -NR3-C(O)-, 또는 C1-6 알킬레닐, C2-6 알키닐레닐, -NR3-C0-6 알킬레닐, -O-C0-6 알킬레닐, -C(O)-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-C(O)-, -C(O)O-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-O-C(O)-, 및 -NR3-C(O)-C0-6 알킬레닐-O-로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
L2는 -(NR3)s-S(O)-(NR3)-, -(NR3)s-S(O)2-NR3-, -(NR3)s-P(O)(R3)-, -C(O)-(NR3)s-, -NR3-C(O)-, 또는 -(NR3)s-S(O)-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)2-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)-NR3-C0-6 알킬레닐, -(NR3)s-S(O)2-NR3-C0-6 알킬레닐, -NR3-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-S(O)-(NR3)s-, -C1-6 알킬레닐-S(O)2-(NR3)s-, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 모이어티이고;
V는 C1-6 지방족, C6-12 아릴, C3-12 지환족, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 V는 (R6)m으로 치환된 것임;
Z는 P(O)(R3)2, C(O)N(R3)2, C1-6 지방족, C6-12 아릴, C3-12 지환족, 2원자 내지 10원자 헤테로지방족, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 16원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 Z는 (R2)q로 치환된 것임;
각각의 Ra는 독립적으로 H, 할로, -CN, 또는 C1-6 지방족, C3-6 지환족, 및 O-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, -N(R3)2, -OH, -CN, -C(O)N(R3)2, 및 C1-6 지방족 및 N(R3)-C(O)-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -OH, O-R2a, -C(O)-R2a, -C(O)O-R2a, 및 C1-6 지방족, C6-12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R2a는 독립적으로 H 또는 C1-6 지방족, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
각각의 R3은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R5는 -N(R3)2 또는 C1-6 지방족, P(O)(C1-6 지방족)2, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 옥소, -SF5, -S(O)-R5, S(O)2-R5, -S(O)(NH)-R5, -S(O)2-(NH)-R5, -S(O)-N(R5)2, -S(O)2-N(R5)2, -CN, -C(O)-NH(R5), -C(O)-N(R5)2 , -P(O)(R5)2, -O-R5 , 또는 C1-6 지방족, S-C1-6 지방족, 2원 내지 12원 헤테로지방족, -C0-6 알킬레닐-C(O)-R5, -C0-6 알킬레닐-C(O)O-R5, C6-12 아릴, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; 및
각각의 s는 독립적으로 0 또는 1이다.
정의
작용제 : 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 용어 "작용제"는 일반적으로 그 존재 또는 수준이 제제의 부재(또는 상이한 수준의 제제) 하에 관찰된 것과 비교하여, 표적의 상승된 수준 또는 활성과 상관관계가 있는 제제를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 작용제는 그 존재 또는 수준이 특정 참조 수준 또는 활성(예를 들어, 공지된 작용제, 예를 들어, 양성 대조군의 존재와 같은 적절한 참조 조건 하에서 관찰된 것)에 필적하거나 그보다 더 큰 표적 수준 또는 활성과 상관관계가 있는 것이다. 일부 구현예에서 있어서, 작용제는 표적에 직접 그 영향을 미친다는 점에서(예를 들어, 이와 직접 상호작용함) 직접 작용제일 수 있고; 일부 구현예에 있어서, 작용제는 표적의 조정인자, 또는 일부 다른 성분 또는 독립체에 간접적으로 그 영향을 미친다는 점에서(예를 들어, 이와 상호작용과 같은 작용을 통해) 간접 작용제일 수 있다.
지방족 : 용어 "지방족"은 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형의 치환 또는 비치환된 탄화수소 사슬, 또는 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아니며, 분자의 나머지 부분에 대해 단일 부착 지점 또는 하나 초과의 부착 지점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소를 지칭한다(본원에서 "지환족"으로도 지칭됨). 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기(aliphatic group)는 1-12개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에 있어서, 지방족 기는 1-6개의 지방족 탄소 원자(예를 들어, C1-6)를 함유한다. 일부 구현예에 있어서, 지방족 기는 1-5개의 지방족 탄소 원자(예를 들어, C1-5)를 함유한다. 다른 구현예에 있어서, 지방족 기는 1-4개의 지방족 탄소 원자(예를 들어, C1-4)를 함유한다. 또 다른 구현예에 있어서, 지방족 기는 1-3개의 지방족 탄소 원자(예를 들어, C1-3)를 함유하고, 또 다른 구현예에 있어서 지방족 기는 1-2개의 지방족 탄소 원자(예를 들어, C1-2)를 함유한다. 일부 구현예에 있어서, "지환족"은 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아니며, 분자의 나머지 부분에 대해 단일 부착 지점 또는 하나 초과의 부착 지점을 갖는 모노사이클릭 C3-8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C7-10 탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형의 치환 또는 비치환된 알킬, 알킬레닐, 알케닐, 알케닐레닐, 알키닐, 또는 알키닐레닐 기 및 이들의 혼성물(hybrid)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 지방족 기는 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, 지방족은 다가(multivalent)(즉, 분자의 나머지 부분에 대해 다수의 부착 지점을 가짐)이다. 일부 구현예에 있어서, 지방족은 2가(즉, 분자의 나머지 부분에 대해 2개의 부착 지점을 가짐)이다. 예시적인 2가 지방족 기는 "알킬레닐"로 지칭될 수 있다.
알킬 : 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 부분으로서 사용되는, 용어 "알킬"은 (달리 명시되지 않는 한) 1-12개, 1-10개, 1-8개, 1-6개, 1-4개, 1-3개, 또는 1-2개의 탄소 원자(예를 들어, C1-12, C1-10, C1-8, C1-6, C1-4, C1-3, 또는 C1-2)를 갖는 포화되고, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 또는 사이클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어, n-프로필, 이소-프로필), 부틸(예를 들어, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸), 펜틸, 헥실, 헵틸, -CH2-C(CH3)3, -CH2-C(CH3)2-CH2-CH3, -C(CH3)2-CH2-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)3을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 약 3개 내지 약 10개의 고리 탄소 원자의 임의로 치환된 포화 고리 시스템을 지칭한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알킬 고리는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 포함한다. 예시적인 폴리사이클릭 사이클로알킬 고리는 아다만틸,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
을 포함한다.
알킬렌 : 용어 "알킬렌" 및 "알킬레닐"은 상호교환적으로 사용되며 2가 알킬 기를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, "알킬렌"은 2가 직선형 또는 분지형 알킬 기이다. 일부 구현예에 있어서, "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌 기, 즉, -(CH2)n-이고, 여기에서 n은 양의 정수, 예를 들어, 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 임의로 치환된 알킬렌 사슬은 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 임의로 치환기로 대체된 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족 기에 대해 하기에 기재된 것들을 포함하며 또한 본 명세서에 기재된 것들도 포함한다. 알킬렌 기의 2개의 치환기가 함께 취해져 고리 시스템을 형성할 수 있음이 이해될 것이다. 특정 구현예에 있어서, 2개의 치환기가 함께 취해져 3원 내지 7원 고리를 형성할 수 있다. 치환기는 동일하거나 상이한 원자 상에 존재할 수 있다. 용어 "할로알킬레닐"은 하나 이상의 할로겐 원자(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 할로, 예컨대, 플루오로, 아이오도, 브로모, 또는 클로로)에 의해 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬레닐 기를 지칭한다.
알케닐 : 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 부분으로서 사용되는, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고 (달리 명시되지 않는 한) 2-12개, 2-10개, 2-8개, 2-6개, 2-4개, 또는 2-3개의 탄소 원자(예를 들어, C2-12, C2-10, C2-8, C2-6, C2-4, 또는 C2-3)를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 또는 사이클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 및 헵테닐을 포함한다. 용어 "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 약 3개 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 비-방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 예시적인 모노사이클릭 사이클로알케닐 고리는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 및 사이클로헵테닐을 포함한다.
알케닐렌: 용어 "알케닐렌" 및 "알케닐레닐"은 상호교환적으로 사용되며 2가 알케닐 기를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, "알케닐렌"은 2가 직선형 또는 분지형 알케닐 기이다.
알키닐 : 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 부분으로서 사용되는, 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고 (달리 명시되지 않는 한) 2-12개, 2-10개, 2-8개, 2-6개, 2-4개, 또는 2-3개의 탄소 원자(예를 들어, C2-12, C2-10, C2-8, C2-6, C2-4, 또는 C2-3)를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 및 헵티닐을 포함한다.
알키닐렌 : 용어 "알키닐렌" 및 "알키닐레닐"은 상호교환적으로 사용되며 2가 알키닐 기를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, "알키닐렌"은 2가 직선형 또는 분지형 알키닐 기이다.
유사체 : 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "유사체"는 참조 물질과 하나 이상의 특정 구조적 특징, 요소, 성분, 또는 모이어티를 공유하는 물질을 지칭한다. 전형적으로, "유사체"는, 예를 들어, 코어(core) 또는 일치하는 구조(consensus structure)를 공유하는 것과 같이 참조 물질과 상당한 구조적 유사성을 나타내지만, 특정 별개의 방식에서 상이한 것이다. 일부 구현예에 있어서, 유사체는, 예를 들어, 참조 물질의 화학적 조작에 의해 참조 물질로부터 생성될 수 있는 물질이다. 일부 구현예에 있어서, 유사체는 참조 물질을 생성하는 것과 실질적으로 유사한(예를 들어, 복수의 단계를 공유함) 합성 과정의 수행을 통해 생성될 수 있는 물질이다. 일부 구현예에 있어서, 유사체는 참조 물질을 생성하는 데 사용된 것과 상이한 합성 과정의 수행을 통해 생성되거나 생성될 수 있다.
길항제 : 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 용어 "길항제"는 일반적으로 그 존재 또는 수준이 제제의 부재(또는 상이한 수준의 제제) 하에 관찰된 것과 비교하여, 표적의 감소된 수준 또는 활성과 상관관계가 있는 제제를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 길항제는 그 존재 또는 수준이 특정 참조 수준 또는 활성(예를 들어, 공지된 길항제, 예를 들어, 양성 대조군의 존재와 같은 적절한 참조 조건 하에서 관찰된 것)에 필적하거나 그보다 더 작은 표적 수준 또는 활성과 상관관계가 있는 것이다. 일부 구현예에서 있어서, 길항제는 표적에 직접 그 영향을 미친다는 점에서(예를 들어, 이와 직접 상호작용함) 직접 길항제일 수 있고; 일부 구현예에 있어서, 길항제는 표적의 조정인자, 또는 일부 다른 성분 또는 독립체에 간접적으로 그 영향을 미친다는 점에서(예를 들어, 이와 상호작용과 같은 작용을 통해) 간접 길항제일 수 있다.
아릴 : 용어 "아릴"은 총 5개 내지 14개의 고리 구성원(ring member)(예를 들어, C5-14)을 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 여기에서 상기 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족이고 상기 시스템의 각각의 고리는 3개 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 일부 구현예에 있어서, "아릴" 기는 6개 내지 12개의 총 고리 구성원(예를 들어, C6-12)을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에 있어서, "아릴"은 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 방향족 고리 시스템을 지칭하며, 이는 하나 이상의 치환기를 보유할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, "아릴" 기는 탄화수소이다. 일부 구현예에 있어서, "아릴" 고리 시스템은 비-방향족 고리(예를 들어, 사이클로알킬)에 융합된 방향족 고리(예를 들어, 페닐)이다. 융합된 아릴 고리의 예는
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
, 및
Figure pct00009
을 포함한다.
연관된(associated) : 두 이벤트(event) 또는 독립체는 하나의 존재, 수준 및/또는 형태가 나머지 것의 그것과 상관관계가 있는 경우, 해당 용어가 본원에서 사용된 바와 같이, 서로 "연관된" 것이다. 예를 들어, 특정 독립체(예를 들어, 폴리펩티드, 유전적 시그니처(genetic signature), 대사산물, 미생물 등)는 그 존재, 수준 및/또는 형태가 질환, 장애, 또는 병태의 발병률 및/또는 이에 대한 감수성과 상관관계가 있는 경우(예를 들어, 관련 모집단 전반에 걸쳐), 특정 질환, 장애, 또는 병태와 연관된 것으로 간주된다. 일부 구현예에 있어서, 둘 이상의 독립체는 서로 물리적으로 근접하여 존재하고/하거나 물리적 근접성이 유지되도록 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 경우, 서로 물리적으로 "연관된" 것이다. 일부 구현예에 있어서, 서로 물리적으로 연관된 둘 이상의 독립체는 서로 공유적으로 연결되어 있고; 일부 구현예에 있어서, 서로 물리적으로 연관된 둘 이상의 독립체는 서로 공유적으로 연결되어 있지는 않지만, 예를 들어, 수소 결합, 반데르발스 상호작용, 소수성 상호작용, 자성(magnetism), 및 이들의 조합에 의해 비-공유적으로 연관된다.
생물학적 샘플 : 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "생물학적 샘플"은 전형적으로 본원에 기재된 바와 같이, 관심 생물학적 공급원(예를 들어, 조직 또는 유기체 또는 세포 배양물)으로부터 획득되거나 유래된 샘플을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 관심 공급원은 동물 또는 인간과 같은, 유기체를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 생물학적 샘플은 생물학적 조직 또는 유체이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 생물학적 샘플은 골수; 혈액; 혈액 세포; 복수(ascite); 조직 또는 세침 생검 샘플; 세포-함유 체액; 자유 부유 핵산(free floating nucleic acid); 가래; 타액; 소변; 뇌척수액, 복막액; 흉막액; 대변; 림프; 부인과 유체(gynecological fluid); 피부 면봉(skin swab); 질 면봉; 구강 면봉; 비강 면봉; 관 세척액 또는 기관지폐포 세척액과 같은 세제(washing) 또는 세척액(lavage); 흡인물; 스크레이핑(scraping); 골수 시편; 조직 생검 시편; 수술 시편; 대변, 기타 체액, 분비물, 및/또는 배설물; 및/또는 이로부터의 세포 등일 수 있거나, 이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 생물학적 샘플은 개체로부터 획득된 세포이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 획득된 세포는 샘플이 획득된 개체로부터의 세포이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 샘플은 임의의 적절한 수단에 의해 관심 공급원으로부터 직접 획득된 "1차 샘플"이다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 1차 생물학적 샘플은 생검(예를 들어, 세침 흡인 또는 조직 생검), 수술, 체액(예를 들어, 혈액, 림프, 대변 등)의 수집 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 의해 획득된다. 일부 구현예에 있어서, 맥락으로부터 명백해지는 바와 같이, 용어 "샘플"은 1차 샘플을 처리함으로써(예를 들어, 이의 하나 이상의 성분을 제거하고/하거나 이에 하나 이상의 제제를 첨가함으로써) 획득되는 조합제(preparation)를 지칭한다. 예를 들어, 반-투과성 막을 사용하여 여과한다. 이러한 "처리된 샘플"은, 예를 들어, 샘플로부터 추출되거나 1차 샘플을 mRNA의 증폭 또는 역전사, 특정 성분의 단리 및/또는 정제 등과 같은 기술에 적용함으로써 획득되는 핵산 또는 단백질을 포함할 수 있다
바이오마커 : 용어 "바이오마커"는, 기술분야에서의 그것의 사용과 일치하여, 그 존재, 또는 수준이 특정 생물학적 이벤트 또는 관심 상태와 상관관계가 있어, 해당 이벤트 또는 상태의 "마커"로 간주되는 독립체(또는 이의 형태)를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 몇 가지 예를 들자면, 일부 구현예에 있어서, 바이오마커는 특정 질환 상태, 또는 특정 질환, 장애 또는 병태가 발병, 발생, 또는 재발할 가능성에 대한 마커일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 바이오마커는 특정 질환 또는 치료학적 결과, 또는 이의 가능성에 대한 마커일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 따라서, 관련 생물학적 이벤트 또는 관심 상태에 대해, 일부 구현예에 있어서, 바이오마커는 예측적(predictive)이고, 일부 구현예에 있어서, 바이오마커는 예후적(prognostic)이며, 일부 구현예에 있어서, 바이오마커는 진단적(diagnostic)이다.
담체 : 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "담체"는 조성물이 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 일부 예시적인 구현예에 있어서, 담체는, 예를 들어, 물과 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등과 같은 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일을 포함하는 오일과 같은 멸균액을 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 담체는 하나 이상의 고체 성분이거나 이를 포함한다.
병용 요법 : 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "병용 요법"은 대상체가 둘 이상의 치료학적 섭생법(regimen)(예를 들어, 둘 이상의 치료제 또는 양식(modality))에 동시에 노출되는 상황을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 둘 이상의 섭생법은 동시에 시행될 수 있고; 일부 구현예에 있어서, 이러한 섭생법은 순차적으로 시행될 수 있으며(예를 들어, 제1 섭생법의 모든 "용량"은 제2 섭생법의 임의의 용량의 투여 전에 투여됨); 일부 구현예에 있어서, 이러한 제제는 오버랩핑(overlapping) 투여 섭생법으로 투여된다. 일부 구현예에 있어서, 병용 요법의 "시행"은 다른 제제(들) 또는 양식(들)을 조합하여 수용하는 대상체에 대한 하나 이상의 제제(들) 또는 양식(들)의 투여를 포함할 수 있다. 명확하게 하기 위해, 병용 요법은 개별적인 제제들이 단일 조성물에서 함께(또는 심지어 반드시 동시에) 투여되는 것을 필요로 하지 않지만, 일부 구현예에 있어서, 둘 이상의 제제, 또는 이의 활성 모이어티는 병용 조성물, 또는 심지어 병용 화합물로 (예를 들어, 단일 화학적 복합체 또는 공유적 독립체의 일부로서) 함께 투여될 수 있다.
필적하는(comparable) : 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "필적하는"은 서로 동일하지는 않지만 통상의 기술자가 관찰된 차이점 또는 유사점에 기초하여 결론이 합리적으로 도출될 수 있음을 이해할 수 있도록 이들 간의 비교를 허용할 만큼 충분히 유사한 둘 이상의 제제, 독립체, 상황, 조건의 집합 등을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 조건, 상황, 개체, 또는 모집단의 필적하는 집합은 복수의 실질적으로 동일한 특징 및 하나 또는 소수의 다양한 특징으로 특성화된다. 통상의 기술자는, 맥락에서, 둘 이상의 이러한 제제, 독립체, 상황, 조건의 집합 등이 필적하는 것으로 간주되기 위해 임의의 주어진 상황에서 어느 정도의 동일성이 요구되는지 이해할 것이다. 예를 들어, 통상의 기술자는 상이한 집합의 상황, 개체, 또는 모집단 하에서 또는 이에 따라 획득된 결과 또는 관찰된 현상의 차이가 변화된 해당 특징의 변화로 인해 발생하거나 이를 나타낸다는 합리적인 결론을 보증하기에 충분한 수 및 유형의 실질적으로 동일한 특징으로 특성화되는 경우 상황, 개체, 또는 모집단의 집합이 서로 필적함을 이해할 것이다.
조성물 : 통상의 기술자는 용어 "조성물"이 하나 이상의 명시된 성분을 포함하는 별개의 물리적 독립체를 지칭하는 데 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 일반적으로, 달리 명시되지 않는 한, 조성물은 임의의 형태 - 예를 들어, 기체, 겔, 액체, 고체 등일 수 있다.
투약 형태 또는 단위 투약 형태 : 통상의 기술자는 대상체에 투여하기 위한 활성제(예를 들어, 치료제 또는 진단제)의 물리적으로 별개의 단위를 지칭하기 위해 용어 "투약 형태"가 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 전형적으로, 각각의 이러한 단위는 사전결정된 양의 활성제를 함유한다. 일부 구현예에 있어서, 이러한 양은 관련 모집단에 투여될 경우 바람직하거나 유익한 결과와 상관관계가 있는 것으로 결정된 투여 섭생법(즉, 치료학적 투여 섭생법)에 따른 투여를 위한 적절한 단위 투약량(또는 이의 전체 분획(whole fraction))이다. 통상의 기술자는 특정 대상체에게 투여되는 치료학적 조성물 또는 제제의 총량이 1명 이상의 주치의에 의해 결정되고 다수의 투약 형태의 투여를 포함할 수 있음을 이해한다.
투여 섭생법 또는 치료학적 섭생법 : 통상의 기술자는 용어 "투여 섭생법" 및 "치료학적 섭생법"이 전형적으로 시간의 기간으로 분리되어 있는, 대상체에게 개별적으로 투여되는 단위 투여의 집합(전형적으로, 1회 초과)을 지칭하기 위해 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 치료제는 권장되는 투여 섭생법을 가지며, 이는 1회 이상의 투여를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 투여 섭생법은 복수의 투여를 포함하며, 이의 각각은 다른 투여와 시간적으로 분리된다. 일부 구현예에 있어서, 개별적인 투여는 동일한 길이의 시간 기간으로 서로 분리되고; 일부 구현예에 있어서, 투여 섭생법은 복수의 투여 및 개별적인 투여를 분리하는 적어도 둘의 상이한 시간 기간을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 투여 섭생법 내의 모든 투여는 동일한 단위 투여량이다. 일부 구현예에 있어서, 투여 섭생법 내의 상이한 투여는 상이한 양이다. 일부 구현예에 있어서, 투여 섭생법은 제1 투여량의 제1 투여에 이어서, 제1 투여량과 상이한 제2 투여량의 1회 이상의 추가적인 투여를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 투여 섭생법은 제1 투여량의 제1 투여에 이어서, 제1 투여량과 동일한 제2 투여량의 1회 이상의 추가적인 투여를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 투여 섭생법은 관련 모집단에 걸쳐 투여될 경우 바람직하거나 유익한 결과와 상관관계가 있다(즉, 치료학적 투여 섭생법임).
조작처리된(engineered) : 일반적으로, 용어 "조작처리된"은 수작업으로 조작된(manipulated) 측면을 지칭한다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 그 구조 및/또는 생성이 수작업으로 설계 및/또는 구현되는 경우 소분자는 조작처리된 것으로 간주될 수 있다. 유사하게, 일부 구현예에 있어서, 폴리뉴클레오티드는 자연에서 해당 순서로 함께 연결되지 않는 둘 이상의 서열이 조작처리된 폴리뉴클레오티드에서 서로 직접 연결되도록 수작업으로 조작된 경우 "조작처리된" 것으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일부 구현예에 있어서, 조작처리된 폴리뉴클레오티드는 자연에서 발견되며 제1 코딩 서열과 작동적으로 연관되어 있지만 제2 코딩 서열과는 작동적으로 연관되어 있지 않은 조정 서열(regulatory sequence)을 포함하며, 이는 수작업으로 연결되어 상기 제2 코딩 서열과 작동적으로 연관된다. 유사하게, 세포 또는 유기체는 그 유전 정보가 변경되도록 조작된 경우(예를 들어, 이전에 존재하지 않은 신규한 유전 물질이, 예를 들어, 형질전환, 교배, 체세포 융합(somatic hybridization), 형질감염, 형질도입, 또는 기타 메커니즘에 의해 도입되었거나, 또는 이전에 존재하던 유전 물질이, 예를 들어, 치환 또는 결실 돌연변이에 의해, 또는 교배 프로토콜에 의해 변경 또는 제거된 경우) "조작처리된" 것으로 간주된다. 통상적인 관행이면서 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 조작처리된 폴리뉴클레오티드의 발현 산물, 및/또는 조작처리된 폴리뉴클레오티드 또는 세포의 자손(progency)은 비록 실제 조작이 이전 독립체에서 수행되었음에도 불구하고 전형적으로 여전히 "조작처리된" 것으로 지칭된다.
부형제 : 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "부형제"는, 예를 들어, 바람직한 농도(consistency) 또는 안정화 효과를 제공하거나 이에 기여하기 위해 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 비-치료제를 지칭한다. 적합한 약제학적 부형제는, 예를 들어, 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 쵸크(chalk), 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 소듐 클로라이드, 탈지 분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다.
헤테로지방족: 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로지방족" 또는 "헤테로지방족 기"는 직쇄(즉, 비분지형), 분지형, 또는 사이클릭("헤테로사이클릭")일 수 있고 완전히 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있지만, 방향족은 아닌, 탄소 원자 외에, 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 지칭하고, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 4급 형태(quaternized form)를 포함한다. 용어 "질소"는 또한 치환된 질소를 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로지방족 기는 1-10개의 탄소 원자를 함유하고, 여기에서 1-3개의 탄소 원자는 임의로 및 독립적으로 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로지방족 기는 1-4개의 탄소 원자를 함유하고, 여기에서 1-2개의 탄소 원자는 임의로 및 독립적으로 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된다. 또 다른 구현예에 있어서, 헤테로지방족 기는 1-3개의 탄소 원자를 함유하고, 여기에서 1개의 탄소 원자는 임의로 및 독립적으로 산소, 질소, 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된다. 적합한 헤테로지방족 기는 선형 또는 분지형의 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 및 헤테로알키닐 기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 1원자 내지 10원자 헤테로지방족 기는 하기 예시적인 기를 포함한다: -O-CH3, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3, -CH2-O-CH3, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-O-C(CH3)3, -C(CH3)2-O-CH3, -C(CH3)2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, -NH-C(CH3)3, -N(CH2CH3)2, -SC(CH3)3 등.
헤테로아릴 : 단독으로 또는 더 큰 모이어티의 부분으로서 사용되는, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-", 예를 들어, "헤테로아르알킬", 또는 "헤테로아르알콕시"는 5개 내지 12개의 고리 원자; 사이클릭 배열(cyclic array)에서 공유되는 6개, 10개, 또는 14개의 π-전자; 및 탄소 원자 외에, 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 기(예를 들어, 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 9원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로아릴)를 지칭한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 지칭하며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 4급 형태를 포함한다. 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퓨리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[4,5-b]피리딜, 이미다조[4,5-c]피리딜, 피롤로피리딜, 피라졸로피리딜, 피롤로피라지닐, 티에노피리미디닐, 트리아졸로피리딜, 및 벤조이소옥사졸릴을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로사이클릴 고리에 융합된 기를 포함하며, 여기에서 라디칼 또는 부착 지점은 상기 헤테로방향족 고리(즉, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리) 상에 존재한다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온, 벤조이소옥사졸릴,
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, 및
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을 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 기", 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이들 중 임의의 용어는 임의로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하고, 여기에서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
헤테로원자 : 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 지칭하며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 4급 형태를 포함한다.
헤테로사이클 : 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼", 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상호교환적으로 사용되며, 포화 또는 부분적으로 불포화되고, 탄소 원자 외에, 하나 이상, 예컨대, 1개 내지 4개의 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자를 갖는 안정한 3원 내지 8원 모노사이클릭, 7원 내지 12원 바이사이클릭, 또는 10원 내지 16원 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭한다. 헤테로사이클의 고리 원자와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예를 들어, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리에서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이), 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그것의 펜던트 기에 부착될 수 있고 임의의 고리 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 제한 없이, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 및
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을 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 모노-, 바이-, 트리-, 또는 폴리사이클릭, 바람직하게 모노-, 바이-, 또는 트리사이클릭, 보다 바람직하게 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하고, 여기에서 상기 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 또한 헤테로사이클릭 고리가 하나 이상의 아릴 고리에 융합된 기를 포함한다. 예시적인 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 벤조디옥솔릴, 1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐,
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을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 또한 스피로사이클릭 고리 시스템(spirocyclic ring system)(예를 들어, 탄소 원자 외에, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자)를 갖는 7원 내지 11원 스피로사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 고리)일 수 있다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 또한 가교된 고리 시스템(예를 들어, 1개, 2개, 또는 3개의 가교 원자를 갖는 7원 내지 11원 가교된 헤테로사이클릭 고리)일 수 있다. 예시적인 가교된 고리 시스템은
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을 포함한다. 스피로사이클릭인 예시적인 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템은
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을 포함한다.
경구 : 본원에서 사용된 바와 같은 문구 "경구 투여" 및 "경구적으로 투여되는"은 화합물 또는 조성물의 구강에 의한 투여를 지칭하는 기술분야에서 이해되는 의미를 갖는다.
비경구 : 본원에서 사용된 바와 같은 문구 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여되는"은 일반적으로 주사에 의한, 장관 및 국소 투여 외의 투여 방식을 지칭하는 기술분야에서 이해되는 의미를 가지며, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관경(transtracheal), 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
부분적으로 불포화된 : 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "부분적으로 불포화된"은 고리 원자 사이에 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 다중 불포화 부위를 갖는 고리를 포함하도록 의도되나, 본원에 정의된 바와 같은, 방향족(예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴) 모이어티를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
환자 또는 대상체 : 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "환자" 또는 "대상체"는, 예를 들어, 실험적, 진단적, 예방적, 미용적, 및/또는 치료학적 목적으로 제공된 조성물이 투여되거나 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 환자 또는 대상체는 동물(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 비-인간 영장류, 및/또는 인간과 같은 포유동물)을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 환자는 인간이다. 일부 구현예에 있어서, 환자 또는 대상체는 하나 이상의 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이에 취약하다. 일부 구현예에 있어서, 환자 또는 대상체는 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 환자 또는 대상체는 하나 이상의 장애 또는 병태로 진단받은 적이 있다. 일부 구현예에 있어서, 환자 또는 대상체는 질환, 장애, 또는 병태를 진단 및/또는 치료하기 위해 특정 요법을 받고 있거나 받은 적이 있다.
약제학적 조성물 : 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적 조성물"은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화된, 활성제를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 상기 활성제는 관련 모집단에 투여되는 경우 사전결정된 치료학적 효과를 달성하는 통계적으로 유의한 확률을 나타내는 치료학적 또는 투여 섭생법으로 투여하기에 적절한 단위 투여량으로 존재한다. 일부 구현예에 있어서, 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위해 특별히 제형화될 수 있고, 하기에 적합한 것들을 포함한다: 경구 투여, 예를 들어, 드렌치(drench)(수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들어, 협측, 설하, 및 전신 흡수에 표적화된 것들, 볼루스(boluse), 분말, 과립, 혀에 적용하기 위한 페이스트; 비경구 투여, 예를 들어, 무균 용액 또는 현탁액, 또는 지속-방출 제형과 같은, 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의함; 국소 적용, 예를 들어, 크림, 연고, 또는 피부, 폐, 또는 구강에 적용되는 제어-방출 패치 또는 스프레이; 질내 또는 직장내, 예를 들어, 페서리(pessary), 크림, 또는 폼; 설하; 안구; 경피; 또는 비강, 폐, 및 기타 점막 표면.
약제학적으로 허용가능한 : 본원에서 사용된 바와 같은, 문구 "약제학적으로 허용가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭한다.
약제학적으로 허용가능한 담체 : 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 하나의 장기, 또는 신체의 부분에서 또 다른 장기, 또는 신체의 부분으로 대상 화합물을 운반하거나 수송하는 데 관여되는, 약제학적으로-허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 혼화성이 있으며 환자에게 유해하지 않는다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약제학적으로-허용가능한 담체로서 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다: 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예컨대, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트래거캔스(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대, 코코아 버터 및 좌제 왁스(suppository wax); 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천(agar); 완충제, 예컨대, 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 무발열원수(pyrogen-free water); 등장성 염수; 링거액(Ringer's solution); 에틸 알코올; pH 완충 용액; 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리안하이드라이드; 및 약제학적 제형에서 이용되는 다른 비-독성 혼화성 물질.
약제학적으로 허용가능한 염 : 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적 맥락에서 사용하기 위해 적절한 이러한 화합물의 염, 즉, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)에서 약제학적으로 허용가능한 염을 상세히 기재한다. 일부 구현예에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염은 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산으로 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 또는 이온 교환과 같은 기술분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성되는 아미노 기의 염인 비독성 산 부가 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염은, 적절한 경우, 반대이온, 예컨대, 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성되는 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
폴리사이클릭 : 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "폴리사이클릭"은 7개 내지 20개의 원자를 갖되, 하나 이상의 탄소 원자가 두 인접한 고리에 공통적인, 2개 이상의 고리(예를 들어, 헤테로사이클릴 고리, 헤테로아릴 고리, 사이클로알킬 고리, 또는 아릴 고리)를 갖는 포화 또는 불포화 고리 시스템을 지칭한다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 폴리사이클릭 고리 시스템은 14개 내지 20개의 원자를 갖되, 하나 이상의 탄소 원자가 두 인접한 고리에 공통적인, 3개 이상의 고리(예를 들어, 헤테로사이클릴 고리, 헤테로아릴 고리, 사이클로알킬 고리, 또는 아릴 고리)를 갖는 포화 또는 불포화 고리 시스템을 지칭한다. 폴리사이클릭 고리 시스템의 고리는 융합형(즉, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭), 스피로사이클릭, 또는 이들의 조합일 수 있다. 예시적인 폴리사이클릭 시스템은 아다만틸,
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, 및
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을 포함한다.
예방하다 또는 예방 : 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "예방하다" 또는 "예방"은 질환, 장애, 및/또는 병태의 발생과 관련하여 사용되는 경우, 질환, 장애 및/또는 병태가 발병할 위험을 감소시키는 것 및/또는 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 특징 또는 증상의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다. 질환, 장애 또는 병태의 발병이 사전정의된 시간의 기간 동안 지연되는 경우 예방이 완료된 것으로 간주될 수 있다.
참조 : 본원에서 사용된 바와 같이 비교가 수행되는 기준 또는 대조군을 기재한다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 관심 제제, 동물, 개체, 모집단, 샘플, 서열 또는 값은 참조 또는 대조군 제제, 동물, 개체, 모집단, 샘플, 서열 또는 값과 비교된다. 일부 구현예에 있어서, 참조 또는 대조군은 관심 시험 또는 결정과 실질적으로 동시에 시험 및/또는 결정된다. 일부 구현예에 있어서, 참조 또는 대조군은 임의로 유형 매체(tangible medium)에 구현된, 참조 이력(historical reference) 또는 대조군이다. 전형적으로, 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 참조 또는 대조군은 평가 중인 것들에 필적하는 조건 또는 상황 하에서 결정되거나 특성화된다. 통상의 기술자는 특정 가능한 참조 또는 대조군에 대한 의존 및/또는 비교를 정당화하기에 충분한 유사성이 존재하는 경우를 이해할 것이다.
샘플 : 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "샘플"은 전형적으로 관심 공급원으로부터 획득되거나 유래되는 물질의 분취량을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 관심 공급원은 생물학적 또는 환경적 공급원이다. 일부 구현예에 있어서, 관심 공급원은 세포, 조직, 또는 유기체, 예컨대, 미생물, 식물, 또는 동물(예를 들어, 인간)일 수 있거나 이를 포함할 수 있다.　 일부 구현예에 있어서, 관심 공급원은 생물학적 조직 또는 유체이거나 이를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 관심 공급원은 생산 실행(production run)에서 생성되는 조합제일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 샘플은 임의의 적절한 수단에 의해 관심 공급원으로부터 직접 획득되는 "1차 샘플"이다. 일부 구현예에 있어서, 맥락으로부터 명백해지는 바와 같이, 용어 "샘플"은 1차 샘플을 가공함으로써(예를 들어, 이의 하나 이상의 성분을 제거하고/하거나 하나 이상의 제제를 첨가함으로써) 획득되는 조합제를 지칭한다.
특이적 : 활성을 갖는 제제와 관련하여 본원에서 사용되는 경우, 용어 "특이적"은 상기 제제가 잠재적인 표적 독립체 또는 상태를 구별함을 의미하는 것으로 통상의 기술자에 의해 이해된다. 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 제제는 하나 이상의 경쟁 대안 표적의 존재 하에 해당 표적과 우선적으로 결합하는 경우 그 표적에 "특이적으로" 결합한다고 칭한다. 많은 구현예에 있어서, 특이적 상호작용은 표적 독립체의 특정 구조적 특징(예를 들어, 에피토프, 틈새(cleft), 결합 부위)의 존재에 의존한다. 특이성이 절대적일 필요는 없음을 이해해야 한다. 일부 구현예에 있어서, 특이성은 하나 이상의 다른 잠재적인 표적 독립체(예를 들어, 경쟁자)에 대한 결합제의 특이성에 대해 평가될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 특이성은 참조 특이적 결합제의 특이성에 대해 평가된다. 일부 구현예에 있어서, 특이성은 참조 비-특이적 결합제의 특이성에 대해 평가된다.　일부 구현예에 있어서, 제제 또는 독립체는 그 표적 독립체에 대한 결합 조건 하에서 경쟁 대안 표적에 검출가능하게 결합하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 결합제는 경쟁 대안 표적(들)과 비교하여 그 표적 독립체에 대해 더 높은 온-레이트(on-rate), 더 낮은 오프-레이트(off-rate), 증가된 친화도, 감소된 해리, 및/또는 증가된 안정성으로 결합한다.
치환된 또는 임의로 치환된 : 본원에 기재된 바와 같은, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "임의로"가 선행하는지 여부에 관계없이, 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체됨을 의미한다. "치환된"은 구조로부터 명백하거나 암시적인 하나 이상의 수소에 적용된다(예를 들어,
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은 적어도
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을 지칭하고; 및
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은 적어도
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, 또는
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을 지칭함). 달리 나타내지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각 치환가능한 위치에서 적합한 치환기를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택되는 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "안정한"은 본원에 제공된 하나 이상의 목적을 위한 그것의 생산, 검출, 및, 특정 구현예에 있어서, 그것의 회수, 정제, 및 사용을 허용하는 조건에 적용될 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다. "치환된" 것으로 기재되는 기는 바람직하게 1개 내지 4개의 치환기, 보다 바람직하게 1개 또는 2개의 치환기를 갖는다. "임의로 치환된" 것으로 기재되는 기는 상기 기재된 바와 같이 비치환되거나 "치환될" 수 있다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는, -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는, -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는, -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는, -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기에서 각각의 R°는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5원 내지 6원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화되거나, 또는 아릴 고리이거나, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R°의 발생은, 그들의 개재 원자(들)와 함께 취해져, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분적으로 불포화되거나, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성하며, 이는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
R° 상의 적합한 1가 치환기(또는 이의 개재 원자와 2개의 독립적인 R°의 발생을 함께 취하여 형성된 고리)는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2, -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고, 여기에서 각각의 R●은 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우 단지 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 및 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화되거나, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 하기를 포함한다: =O("옥소"), =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기에서, R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5원 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화되거나, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환된" 기의 인접 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기는 하기를 포함한다: -O(CR* 2)2-3O-, 여기에서 R*의 각각의 독립적인 발생은 수소, 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5원 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화되거나, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR● , -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기에서 각각의 R●은 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우 단지 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 및 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화되거나, 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고; 여기에서 각각의 R†은 독립적으로 수소, 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 3원 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화되거나, 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 R†의 발생은, 그들의 개재 원자(들)와 함께 취해져 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 포화, 부분적으로 불포화되거나, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 여기에서 각각의 R●은 비치환되거나 "할로"가 선행하는 경우 단지 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 및 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화되거나, 또는 아릴 고리이다.
소분자 : 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "소분자"는 저분자량의 유기 및/또는 무기 화합물을 의미한다. 일반적으로, "소분자"는 크기가 약 5 킬로달톤(kD) 미만인 분자이다. 일부 구현예에 있어서, 소분자는 약 4 kD, 3 kD, 약 2 kD, 또는 약 1 kD 미만이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 소분자는 약 800 달톤(D), 약 600 D, 약 500 D, 약 400 D, 약 300 D, 약 200 D, 또는 약 100 D 미만이다. 일부 구현예에 있어서, 소분자는 약 2000 g/mol 미만, 약 1500 g/mol 미만, 약 1000 g/mol 미만, 약 800 g/mol 미만, 또는 약 500 g/mol 미만이다. 일부 구현예에 있어서, 소분자는 중합체가 아니다.
일부 구현예에 있어서, 소분자는 중합체성 모이어티를 포함하지 않는다. 일부 구현예에 있어서, 소분자는 단백질 또는 폴리펩티드가 아니고/아니거나 이를 포함하지 않는다(예를 들어, 올리고펩티드 또는 펩티드가 아님). 일부 구현예에 있어서, 소분자는 폴리뉴클레오티드가 아니고/아니거나 이를 포함하지 않는다(예를 들어, 올리고뉴클레오티드가 아님). 일부 구현예에 있어서, 소분자는 폴리사카라이드가 아니고/아니거나 이를 포함하지 않으며; 예를 들어, 일부 구현예에 있어서, 소분자는 당단백질, 프로테오글리칸, 당지질 등이 아니다). 일부 구현예에 있어서, 소분자는 지질이 아니다.
일부 구현예에 있어서, 소분자는 조절제(예를 들어, 억제제 또는 활성화제)이다. 일부 구현예에 있어서, 소분자는 생물학적으로 활성이다. 일부 구현예에 있어서, 소분자는 검출가능하다(예를 들어, 적어도 하나의 검출가능한 모이어티를 포함함). 일부 구현예에 있어서, 소분자는 치료제이다.
본 개시내용을 읽는, 통상의 기술자는 본원에 기재된 특정 소분자 화합물이, 예를 들어, 결정 형태(예를 들어, 다형체, 용매화물 등), 염 형태, 보호된 형태, 전구약물 형태, 에스테르 형태, 이성질체 형태(예를 들어, 광학 및/또는 구조 이성질체), 동위원소 형태 등과 같은 임의의 다양한 형태로 제공 및/또는 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
통상의 기술자는 특정 소분자 화합물이 하나 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있는 구조를 갖는다는 것을 이해할 것이다. 일부 구현예에 있어서, 이러한 소분자는 개별적인 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태로 본 개시내용에 따라 사용될 수 있거나, 또는 입체이성질체의 혼합물 형태일 수 있고; 일부 구현예에 있어서, 이러한 소분자는 본 개시내용에 따라 라세미 혼합물 형태로 사용될 수 있다.
통상의 기술자는 특정 소분자 화합물이 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 구조를 갖는다는 것을 이해할 것이다. 일부 구현예에 있어서, 이러한 소분자는 본 개시내용에 따라 개별적인 호변이성질체의 형태, 또는 호변이성질체 형태 사이에서 상호전환되는 형태로 사용될 수 있다.
통상의 기술자는 특정 소분자 화합물이 동위원소 치환(예를 들어, H의 경우 2H 또는 3H; 12C의 경우 11C, 13C 또는 14C; 14N의 경우 13N 또는 15N; 16O의 경우 17O 또는 18O; XXC의 경우 36Cl; XXF의 경우 18F; XXXI의 경우 131I 등)을 허용하는 구조를 갖는다는 것을 이해할 것이다. 일부 구현예에 있어서, 이러한 소분자는 본 개시내용에 따라 하나 이상의 동위원소 변형된 형태, 또는 이의 혼합물로 사용될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 특정 소분자 화합물에 대한 참조는 해당 화합물의 특정 형태와 관련될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 특정 소분자 화합물은 염 형태(예를 들어, 화합물에 따라, 산-부가 또는 염기-부가 염 형태)로 제공 및/또는 사용될 수 있으며; 일부 이러한 구현예에 있어서, 상기 염 형태는 약제학적으로 허용가능한 염 형태일 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 소분자 화합물이 자연에서 존재하거나 발견되는 것인 경우, 해당 화합물은 그것이 자연에서 존재하거나 발견되는 것과 상이한 형태로 본 개시내용에 따라 제공 및/또는 사용될 수 있다. 통상의 기술자는, 일부 구현예에 있어서, 절대적 또는 상대적인 양의 화합물을 함유하는 특정 소분자 화합물, 또는 상기 절대적 또는 상대적인 양의 화합물과 상이한, 이의 특정 형태(예를 들어, 상기 화합물의 또 다른 형태를 포함하는 조합제의 또 다른 성분과 관련됨) 또는 관심 참조 조합제(예를 들어, 생물학적 또는 환경적 공급원과 같은 관심 공급원으로부터의 1차 샘플)에 존재하는 형태의 조합제는 참조 조합제 또는 공급원에 존재하는 화합물과 구별된다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 일부 구현예에 있어서, 예를 들어, 소분자 화합물의 단일 입체이성질체의 조합제는 화합물의 라세미 혼합물과 상이한 형태의 화합물인 것으로 간주될 수 있고; 소분자 화합물의 특정 염은 상기 화합물의 또 다른 염 형태와 상이한 형태로 간주될 수 있으며; 이중 결합의 하나의 형태 이성질체((Z) 또는 (E))를 함유하는 형태의 화합물만을 함유하는 조합제는 이중 결합의 다른 형태 이성질체((E) 또는 (Z))를 함유하는 것과 상이한 형태의 화합물로 간주될 수 있고; 하나 이상의 원자가 참조 조합제에 존재하는 것과 상이한 동위원소인 조합제는 상이한 형태로 간주될 수 있는 등이다.
통상의 기술자는 소분자 구조에서
Figure pct00119
로서 지정된 결합이, 본원에서 사용된 바와 같이, 일부 구현예에서는 단일(예를 들어, 포화된) 결합이고, 및 일부 구현예에서는 이중(예를 들어, 불포화된) 결합인 결합을 지칭한다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 하기 구조:
Figure pct00120
는
Figure pct00121
및
Figure pct00122
모두를 포함하도록 의도된다.
통상의 기술자는, 소분자 구조에서, 기호
Figure pct00123
가, 본원에서 사용된 바와 같이, 2개의 원자 사이의 부착 지점을 지칭한다는 것을 추가로 이해할 것이다.
치료제 : 본원에서 사용된 바와 같은, 문구 "치료제"는 일반적으로 유기체에게 투여될 때 바람직한 약리학적 효과를 유도하는 임의의 제제를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 제제는 적절한 모집단에 걸쳐 통계적으로 유의한 효과를 나타내는 경우 치료제로 간주된다. 일부 구현예에 있어서, 적절한 모집단은 모델 유기체의 모집단일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 적절한 모집단은 특정 연령 그룹, 성별, 유전적 배경, 기존 임상적 병태 등과 같은, 다양한 기준에 의해 정의될 수 있다.　일부 구현예에 있어서, 치료제는 질환, 장애, 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 완화, 개선, 경감, 억제, 예방, 발병 지연, 중증도 감소, 및/또는 발병률 감소에 사용될 수 있는 물질이다. 일부 구현예에 있어서, "치료제"는 인간에게 투여하기 위해 판매될 수 있기 전에 정부 기관에 의해 승인되었거나 승인되어야 하는 제제이다. 일부 구현예에 있어서, "치료제"는 인간에게 투여하기 위해 의학적 처방이 필요한 제제이다.
치료하다 : 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "치료하다", "치료", 또는 "치료하는"은 질환, 장애, 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 부분적 또는 완전한 완화, 개선, 경감, 억제, 예방, 발병 지연, 중증도 감소, 및/또는 발병률 감소에 사용되는 임의의 방법을 지칭한다. 치료는 질환, 장애, 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체에게 시행될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 치료는, 예를 들어, 질환, 장애, 및/또는 병태와 연관된 병변(pathology)이 발병할 위험을 감소시킬 목적으로 질환, 장애, 및/또는 병태의 초기 징후만을 나타내는 대상체에게 시행될 수 있다.
특정 구현예들의 상세한 설명
TRPML1 및 자가포식
자가포식은 세포질 물질(cytoplasmic material) 및 소기관(organelle)을 분해하는 세포의 메커니즘이다. 자가포식에는 다수의 유형이 존재한다: (1) 거대자가포식(macroautophagy)(일반적으로 자가포식으로 지칭됨); (2) 미세자가포식(microautophagy); 및 (3) 샤페론-매개 자가포식(chaperone-mediateed autophagy). Eskelinen & Saftig, Biochimica et Biophysica Acta - Mol. Cell Res., 1793(4):664-673 (2009)를 참조한다. 거대자가포식에서, 자가포식소체(autophagosome)는 세포질의 폐기물(waste material)을 탐식하고(engulf) 리소좀과 융합하여, 분해를 위해 물질을 전달한다. 리소좀은 세포 성분을 소화하는 데 유용한 50개 초과의 가용성 산 가수분해효소를 함유하는 아세포 소기관(subcellular organelle)이다. 자가포식소체에 대한 리소좀의 융합은, 부분적으로, Ca2+를 포함하는, 리좀(lysome)의 막의 이온 채널을 통한 이온 방출에 의해 활성화된다. Cao 등의 J. Bio. Chem., 292(20)8424-8435 (2017)을 참조한다.
일시적 수용체 전위 뮤코리핀-1(TRPML1 또는 ML1로도 공지됨)은 자가포식을 조정하는 리소좀의 Ca2+ 채널이다. Wang 등의 PNAS, E1373-E1381 (2015년 3월 2일)을 참조한다. 특히, TRPML1은 리소좀의 내강으로부터 시토졸로 양이온을 수송하는 내향 정류 전류 채널이다. Di Paolda 등의 Cell Calcium 69:112-121 (2018)을 참조한다. TRPML1을 통해 리소좀으로부터 Ca2+가 방출되면 국소 칼시뉴린 활성화를 통해 전사 인자 EB 활성이 조절되며, 이는 궁극적으로 자가포식 및 리소좀 생합성을 유도한다. Medina 등의 Nat. Cell. Biol., 17(3):288-299 (2015)를 참조한다.
자가포식의 상향조정이 다수의 질환 및 장애로 고통받는 환자에게 유익한 것으로 최근 밝혀졌다. 예를 들어, 자가포식을 유도하면 간에서 간독성 알파-1-항-트립신(ATZ)의 제거가 촉진되는 것으로 보고되었다. Pastore 등의 EMBO Mol. Med. 5(3): 397-412 (2013년 3월)를 참조한다. 또한, 자가포식은 최근 신경퇴행성 장애, 암, 및 심장 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. Pierzynowska 등의 Metab. Brain Dis., 33(4); 989-1008 (2018)(신경퇴행성 장애 논의); Nelson & Shacka, Curr. Pathobiol. Rep., 1(4): 239-245 (2013)(암 논의); Sciaretta 등의 Annual Review of Physiology, 80:1-26 (2018)(심장 질환 논의); Maiuri & Kroemer, Cell Death & Differentiation, 26: 680-689 (2019)(일반적으로, 자가포식의 치료학적 적용 논의)를 참조한다. 따라서, 자가포식을 촉진하는 방법 및 방식을 확인하는 것이 바람직하다. 자가포식에서 TRPML1의 역할을 감안하면, 자가포식을 촉진하고/하거나 특정 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 데 유용한 TRPML1 조절제가 본원에 기재된다.
본 개시내용은 TRMPL1이, 무엇보다도, 특정 맥락에서 자가포식의 조절(예를 들어, 향상)을 허용할 수 있는 특히 바람직한 표적을 나타낼 수 있다는 통찰력을 제공한다.
TRPML1 조절제
구조
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화학 구조를 갖는 소분자 화합물인 TRMPL1 조절제:
Z-L1-Cy-A-L2-V
I
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공 및/또는 사용하고, 여기에서
A는 C6-12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기에서 A는 0개, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 Ra로 치환된 것임;
Cy는 부재하거나 또는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, C1-6 지방족, C3-12 사이클로알킬, 또는 -C0-6 알킬레닐-C(O)-NH-로부터 선택되는 2가 모이어티이고, 여기에서 Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 것임;
L1은 부재하거나, -NR3-, -O-, -S-, -C(O)-NR3-, -NR3-C(O)-, -C(O)-C(O)-, 또는 C1-6 알킬레닐, C2-6 알키닐레닐, -NR3-C1-6 알킬레닐, -O-C1-6 알킬레닐, -C(O)-C0-6 알킬레닐, -CO-6 알킬레닐-C(O)- 및 -C0-6 알킬레닐-OC(O)-로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
L2는 -(NR3)s-S(O)-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)2-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)(NR3)-, -S(O)2-NR3-, -NR3-C1-6 알킬레닐, -NR3-C1-6 할로알킬레닐, -(NR3)s-P(O)(R3)-, -C1-6 알킬레닐-S(O)-, -C1-6 알킬레닐-S(O)2-, -C(O)-(NR3)s-, -(NR3)s-C(O)-, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고;
V는 C1-6 지방족, C6-12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 C3-12 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기에서 V는 (R6)m으로 치환된 것임;
Z는 C1-6 지방족, 2원 내지 10원 헤테로지방족, P(O)(R3)2, -C(O)C1-6 지방족, -C(O)N(R3)2, C6-12 아릴, C3-12 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 사이클로알킬, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 16원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기에서 Z는 (R2)q로 치환된 것임;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로, 옥소, CN, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 O-C1-6 지방족이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, N(R3)2, OH, CN, C(O)NHR3, 및 C1-6 지방족 및 N(R3)-C(O)-C1-6 알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, CN, OH, C(O)OH, C(O)O-R2a, C6-12 아릴, 및 C1-6 지방족, C(O)C1-6 지방족, 및 O-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고, 여기에서 R2a는 수소 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, C1-6 지방족, C3-12 사이클로알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기임;
각각의 R3은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, -N(R3)2, -O-C1-6 알킬, C(O)-C1-6 알킬, P(O)(C1-6 알킬)2, C3-12 사이클로알킬, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기에서 R5는 할로, OH, 및 2원 내지 12원 헤테로지방족으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 것임;
각각의 R6은 할로, 옥소, SF5 , S(O)-R5, S(O)2-R5, S(O)(NH)-R5, S(O)2(NH)-R5, -CN, -C(O)-R5 , -C0-6 알킬레닐-C(O)O-R5, -C(O)-NH(R5), -C(O)-N(R5)2, -P(O)(R5)2 , -O-R5, 또는 O-C1-6 알킬, S-C1-6 알킬, C1-6 알킬, C6-12 아릴, 2원 내지 12원 헤테로지방족, C3-12 사이클로알킬, -O-C0-6 알킬레닐-C3-12 사이클로알킬, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 및
s는 0 또는 1이다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 I'의 화합물:
Figure pct00124
I'
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기에서
A'는 Ra로 임의로 치환된, 페닐, N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
Cy는 부재하거나, 또는 C1-6 지방족, N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 14원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, C6-12 아릴, 및 C3-12 사이클로알킬로부터 선택되는 2가 모이어티이고, 여기에서 Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 것임;
L1은 부재하거나, -S-, -C(O)-NR3-, -NR3-C(O)-, 또는 C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, -NR3-C0-6 알킬레닐, -O-C0-6 알킬레닐, -C(O)-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-C(O)-, -C(O)O-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-O-C(O)-, -C3-6 사이클로알킬, 및 -NR3-C(O)-C0-6 알킬레닐-O-로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 모이어티이고;
L2는 -(NR3)s-S(O)-(NR3)-, -(NR3)s-S(O)2-NR3-, -(NR3)s-P(O)(R3)-, -C(O)-(NR3)s-, -NR3-C(O)-, 또는 -(NR3)s-S(O)-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)2-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)-NR3-C0-6 알킬레닐, -(NR3)s-S(O)2-NR3-C0-6 알킬레닐, -(NR3)s-S(O)2-C3-6 사이클로알킬, -NR3-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-S(O)-(NR3)s-, -C1-6 알킬레닐-S(O)2-(NR3)s-, 2원 내지 6원 헤테로지방족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고;
V는 C1-6 지방족, C6-12 아릴, C3-12 지환족, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 V는 (R6)m으로 치환된 것임;
Z는 P(O)(R3)2, C(O)N(R3)2, C1-6 지방족, C6-12 아릴, C3-12 지환족, 2원 내지 10원 헤테로지방족, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 16원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 Z는 (R2)q로 치환된 것임;
각각의 Ra는 독립적으로 H, 할로, -CN, 옥소, 또는 C1-6 지방족, C3-6 지환족, 및 O-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
각각의 R1은 할로, 옥소, -N(R3)2, -OH, -CN, -C(O)N(R3)2, 및 C1-6 지방족 및 N(R3)-C(O)-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -OH, O-R2a, -C(O)-R2a, -C(O)O-R2a, 및 임의로 C1-6 지방족, C6-12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 기로부터 선택되고;
각각의 R2a는 독립적으로 H 또는 C1-6 지방족, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
각각의 R3은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R5는 -N(R3)2 또는 C1-6 지방족, P(O)(C1-6 지방족)2, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 옥소, -SF5, -S(O)-R5, S(O)2-R5, -S(O)(NH)-R5, -S(O)2-(NH)-R5, -S(O)-N(R5)2, -S(O)2-N(R5)2, -CN, -C(O)-NH(R5), -C(O)-N(R5)2, -P(O)(R5)2, -O-R5, 또는 C1-6 지방족, S-C1-6 지방족, 2원 내지 12원 헤테로지방족, -C0-6 알킬레닐-C(O)-R5, -C0-6 알킬레닐-C(O)O-R5, C6-12 아릴, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; 및
각각의 s는 독립적으로 0 또는 1이다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 하기 화학식 II에 나타낸 바와 같은 화학 구조를 갖는 소분자 화합물인 TRMPL1 조절제:
Figure pct00125
II
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공 및/또는 사용하고, 여기에서
X1', X2', X3', 및 X4'는 각각 독립적으로 N, C, 및 CRa로부터 선택되고, 여기에서 X1', X2', X3', 또는 X4'는 Cy-L1-Z 또는 L2-V에 결합되는 경우 C이고, 및 Cy-L1-Z 또는 L2-V에 결합되지 않는 경우 N 또는 CRa임;
A1은 부재하거나, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 융합된 헤테로사이클릴 고리, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 융합된 헤테로아릴 기이고;
Cy는 부재하거나, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, C1-6 지방족, 또는 C3-12 사이클로알킬이고, 여기에서, Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 것임;
L1은 부재하거나, -NR3-, -O-, -S-, C1-6 알킬레닐, C2-6 알키닐레닐, -NR3-C1-6 알킬레닐, -O-C1-6 알킬레닐, -C(O)C0-6 알킬레닐; -C(O)NR3-, 또는 -C(O)-C(O)-이고;
L2는 -(NR3)s-S(O)-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)2-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)(NR3)-, -S(O)2-NR3-, -NR3-C1-6 할로알킬레닐, -(NR3)s-P(O)(R3)-, -C1-6 알킬레닐-S(O)-, -C1-6 알킬레닐-S(O)2-, -C(O)-(NR3)s-, -(NR3)s-C(O)-, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고;
V는 C1-6 지방족, C6-12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 C3-12 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기에서 V는 (R6)m으로 치환된 것임;
Z는 C1-6 지방족, 2원 내지 10원 헤테로지방족, P(O)(R3)2, -C(O)C1-6 지방족, C(O)N(R3)2, C6-12 아릴, C3-12 사이클로알킬, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 16원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기에서 Z는 (R2)q로 치환된 것임;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 할로, 옥소, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
각각의 R1은 독립적으로 N(R3)2, OH, CN, C(O)NHR3, 및 C1-6 지방족 및 N(R3)-C(O)-C1-6 알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, -CN, C(O)OH, 및 C1-6 알킬, C(O)C1-6 지방족, 및 O-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, -N(R3)2, -O-C1-6 알킬, C(O)-C1-6 알킬, P(O)(C1-6 알킬)2, C3-12 사이클로알킬, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기에서 R5는 할로 및 OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 것임;
각각의 R6은 할로, S(O)-R5, S(O)2-R5, S(O)(NH)-R5, -CN, -C(O)-R5, -C(O)O-R5, -C(O)-NH(R5), -C(O)-N(R5)2, -P(O)(R5)2, 또는 O-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 및 C6-12 아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 및
각각의 s는 독립적으로 0 또는 1이다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 화학식 II'의 화합물:
Figure pct00126
II'
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기에서
X1', X2', X3', 및 X4'는 각각 독립적으로 N, C, CRa로부터 선택되고, 여기에서 X1', X2', X3', 및 X4'는 Cy-L1-Z 또는 L2-V에 결합되는 경우 C이고, 및 Cy-L1-Z 또는 L2-V에 결합되지 않는 경우 N 또는 CRa임;
Y1' 및 Y2'는 각각의 C, N, 및 CRa로부터 선택되거나, 또는 Y1' 또는 Y2' 중 하나는 부재하고 및 Y1' 또는 Y2' 중 다른 하나는 C, N, 및 CRa로부터 선택되며;
Cy는 부재하거나, 또는 C1-6 지방족, N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 및 C3-12 사이클로알킬로부터 선택되는 2가 모이어티이고, 여기에서, Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 것임;
L1은 부재하거나, -S-, -C(O)-NR3-, -NR3-C(O)-, -C(O)-C(O)-, 또는 C1-6 알킬레닐, C2-6 알키닐레닐, -NR3-C0-6 알킬레닐, -O-C0-6 알킬레닐, -C(O)-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-C(O)-, -C(O)O-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-O-C(O)-, -C3-6 사이클로알킬, 및 -NR3-C(O)-C0-6 알킬레닐-O-로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 기이고;
L2는 -(NR3)s-S(O)-(NR3)-, -(NR3)s-S(O)2-NR3-, -(NR3)s-P(O)(R3)-, -C(O)-(NR3)s-, -NR3-C(O)-, 또는 -(NR3)s-S(O)-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)2-C0-6 알킬레닐-,-(NR3)s-S(O)-NR3-C0-6 알킬레닐, -(NR3)s-S(O)2-NR3-C0-6 알킬레닐, -(NR3)s-S(O)2-C3-6 사이클로알킬, -NR3-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-S(O)-(NR3)s-, -C1-6 알킬레닐-S(O)2-(NR3)s-, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 기이고;
V는 C1-6 지방족, C6-12 아릴, C3-12 지환족, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 V는 (R6)m으로 치환된 것임;
Z는 P(O)(R3)2, C(O)N(R3)2, C1-6 지방족, C6-12 아릴, C3-12 지환족, 2원자 내지 10원자 헤테로지방족, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 16원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 Z는 (R2)q로 치환된 것임;
각각의 Ra는 독립적으로 H, 할로, -CN, 옥소, 또는 C1-6 지방족 및 O-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이거나, 또는 인접한 원자 상에 존재하는 경우 2개의 Ra는 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 임의로 치환된 융합된 헤테로사이클릴 고리, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 형성하고;
각각의 R1은 독립적으로 할로, -N(R3)2, -OH, -CN, -C(O)N(R3)2, 및 C1-6 지방족 및 N(R3)-C(O)-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -OH, O-R2a, -C(O)-R2a, -C(O)O-R2a, 및 임의로 C1-6 지방족, C6-12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 기로부터 선택되고;
각각의 R2a는 독립적으로 H 또는 C1-6 지방족, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
각각의 R3은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R5는 -N(R3)2 또는 C1-6 지방족, P(O)(C1-6 지방족)2, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로, 옥소, -SF5, -S(O)-R5, S(O)2-R5, -S(O)(NH)-R5, -S(O)2-(NH)-R5, -S(O)-N(R5)2, -S(O)2-N(R5)2, -CN, -C(O)-NH(R5), -C(O)-N(R5)2, -P(O)(R5)2, -O-R5, 또는 C1-6 지방족, S-C1-6 지방족, 2원 내지 12원 헤테로지방족, -C0-6 알킬레닐-C(O)-R5, -C0-6 알킬레닐-C(O)O-R5, C6-12 아릴, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; 및
각각의 s는 독립적으로 0 또는 1이다.
화학식 I, I', II, 및/또는 II'의 화합물은 본원의 예시적인 구현예들과 관련하여 기재된다.
화학식 I'의 화합물에 대해 상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, A'는, Ra로 임의로 치환된, 페닐, N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 구현예에 있어서, A'는 페닐이다.
일부 구현예에 있어서, A'는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 9원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, A'는 인다졸릴이다.
일부 구현예에 있어서, A'는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, A'는 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 이소옥사졸릴이다.
일부 구현예에 있어서, A'는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 9원 또는 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, A'는 이소인돌리닐, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 테트라하이드로피라졸로피리디닐, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 또는 디하이드로벤조이미다졸로닐이다.
일부 구현예에 있어서, A'는 표 A'로부터 선택된다:
표 A'
Figure pct00127
일부 구현예에 있어서, A'는
Figure pct00128
또는
Figure pct00129
이다. 일부 구현예에 있어서, A'는
Figure pct00130
,
Figure pct00131
, 또는
Figure pct00132
이다. 일부 구현예에 있어서, A'는
Figure pct00133
또는
Figure pct00134
이다. 일부 구현예에 있어서, A'는
Figure pct00135
이다.
화학식 II 및/또는 II'의 화합물에 대해 상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, X1', X2', X3', 및 X4'는 각각 독립적으로 N, C, 및 CRa로부터 선택되고, 여기에서 X1', X2', X3', 또는 X4'는, 원자가 허용 시, Cy-L1-Z 또는 L2-V에 결합되는 경우 C 또는 N이다. 즉, X1', X2', X3', 및 X4' 중 어느 하나가 Cy-L1-Z 또는 L2-V에 결합되는 경우, 변수 X1', X2', X3', 또는 X4'에 대한 값은 C-Cy-L1-Z 또는 C-L2-V이고, X1', X2', X3', 및 X4'의 변수에 대한 나머지 값들은 독립적으로 N 및 CRa로부터 선택된다. 단지 Cy-L1-Z 및 L2-V의 한 경우만 화학식 II 또는 II'의 화합물에 나타날 것으로 이해된다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 X1', X2', X3', 및 X4'는 C 또는 CRa이고, 여기에서 X1', X2', X3', 또는 X4'는 Cy-L1-Z 또는 L2-V에 결합되는 경우 C이고, 나머지 변수들은 CRa이다. 일부 구현예에 있어서, X1'는 C-Cy-L1-Z이고, X2'는 C-L2-V이며, 및 X3' 및 X4'는 각각 CRa이다. 일부 구현예에 있어서, X2'는 C-Cy-L1-Z이고, X3'는 C-L2-V이며, 및 X1' 및 X4'는 각각 CRa이다. 일부 구현예에 있어서, X3'는 C-Cy-L1-Z이고, X4'는 C-L2-V이며, 및 X1' 및 X2'는 각각 CRa이다. 일부 구현예에 있어서, X4'는 C-Cy-L1-Z이고, X1'는 C-L2-V이며, 및 X2' 및 X3'는 각각 CRa이다.
화학식 II'와 관련하여 상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, Y1' 및 Y2'는 각각의 C, N, 및 CRa로부터 선택되거나, 또는 Y1' 또는 Y2' 중 하나는 부재하고 및 Y1' 또는 Y2' 중 나머지 하나는 C, N, 및 CRa로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Y1' 및 Y2'는 CRa이다. 일부 구현예에 있어서, 각각의 Y1' 및 Y2'가 CRa인 경우, 2개의 Ra는 함께 모여 고리를 형성할 수 있고, 및 화학식 II'는 하기로 표시될 수 있으며:
Figure pct00136
여기에서 A1'는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 임의로 치환된 융합된 헤테로사이클릴 고리, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 융합된 헤테로아릴 기이다.
화학식 II와 관련하여, 상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, A1은 부재하거나 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 융합된 헤테로사이클릴 고리, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 융합된 헤테로아릴 기이다. 일부 구현예에 있어서, A1은 부재하고, 화학식 II의 화합물은 하기로 표시되며:
Figure pct00137
여기에서 Z, L1, Cy, X1', X1', X2', X3', X4', L, 및 V는 본원의 뷰류 및 하위부류에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에 있어서, A1은 부재하고, 및 각각의 X1', X2', X3', 및 X4'는 C 또는 CRa이며, 여기에서 X1', X2', X3', 또는 X4'는 Cy-L1-Z 또는 L2-V에 결합되는 경우 C이고, 화학식 II의 화합물은 하기로 표시되며:
Figure pct00138
여기에서 Z, L1, Cy, Ra, L, 및 V는 본원의 부류 및 하위부류에서 정의된 바와 같다.
화학식 II'의 일부 구현예에 있어서, 각각의 Y1' 및 Y2'는 CRa이고, 각각의 X1', X2', X3', 및 X4'는 C 또는 CRa이며, 여기에서 X1', X2', X3', 또는 X4'는 Cy-L1-Z 또는 L2-V에 결합되는 경우 C이고, 화학식 II'의 화합물은 하기로 표시되며:
Figure pct00139
여기에서 Z, L1, Cy, Ra, L, 및 V는 본원의 부류 및 하위부류에서 정의된 바와 같다.
화학식 II'의 일부 구현예에 있어서, 각각의 Y1' 및 Y2'는 CRa이고, 각각의 X1', X2', X3', 및 X4'는 C 또는 CRa이며, 여기에서 X1', X2', X3', 또는 X4'는 Cy-L1-Z 또는 L2-V에 결합되는 경우 C이고, 화학식 II'의 화합물은 하기로 표시되며:
Figure pct00140
여기에서 Z, L1, Cy, Ra, L, 및 V는 본원의 부류 및 하위부류에서 정의된 바와 같다.
화학식 I, I', II, II', 또는 본원에 제공된 임의의 다른 화학식의 화합물에 대해 상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 Ra는 독립적으로 H, 할로, -CN, 옥소, 또는 C1-6 지방족 및 O-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이거나, 또는 인접한 원자 상에 존재하는 경우 2개의 Ra는 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 임의로 치환된 융합된 헤테로사이클릴 고리, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 형성한다.
일부 구현예에 있어서, Ra는 수소이다.
일부 구현예에 있어서, Ra는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, Ra는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Ra는 임의로 치환된 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Ra는 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, Ra는 임의로 치환된 O-C1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Ra는 임의로 치환된 O-C1-3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Ra는 OCH3이다.
일부 구현예에 있어서, Ra는 할로이다. 일부 구현예에 있어서, Ra는 브로모, 클로로, 플루오로, 또는 아이오도이다. 일부 구현예에 있어서, Ra는 브로모이다. 일부 구현예에 있어서, Ra는 클로로이다. 일부 구현예에 있어서, Ra는 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, Ra는 아이오도이다.
일부 구현예에 있어서, Ra는 CN이다.
일부 구현예에 있어서, 인접한 원자 상에 존재하는 경우 2개의 Ra는 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 임의로 치환된 융합된 헤테로사이클릴 고리, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 형성한다.
일부 구현예에 있어서, 화학식 I, I', II 또는 II'의 화합물은 하기로 표시되고:
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,또는
Figure pct00150
여기에서 Cy, L1, L2, Z, 및 V는 본원의 부류 및 하위부류에서 기재된다.
화학식 I, I', II, II', 또는 본원에 제공된 임의의 다른 화학식의 화합물에 대해 상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, Cy는 부재하거나 또는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, C1-6 지방족, 또는 C3-12 사이클로알킬로부터 선택되는 2가 모이어티이고, 여기에서 Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, Cy는 부재하거나, C1-6 지방족, N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 C3-12 지환족이고, 여기에서 Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된다. Cy는 화학식 I, I', II, II' 또는 본원에 제공된 임의의 다른 화학식에서 2가 모이어티인 것으로 이해된다. 즉, 특정 Cy 기에 대한 참조는 참조된 기의 2가 변형을 지칭하도록 의도된다.
일부 구현예에 있어서, Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되고, 즉, 0개, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 R1로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 비치환된다(즉, 0개의 R1로 치환됨). 일부 구현예에 있어서, Cy는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 R1로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 1개의 R1로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 2개의 R1로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 3개의 R1로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 4개의 R1로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, Cy는 부재한다.
일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릭이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릭이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭이다. 일부 구현예에 있어서, 일부 구현예에 있어서, Cy는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페르디닐, 피페라지닐, 또는 아제파닐이다.
일부 구현예에 있어서, Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된, 아제티디닐이다.
일부 구현예에 있어서, Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 피페르디닐이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 비치환된 피페르디닐이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 하나 이상의 R1로 치환된 피페르디닐이다.
일부 구현예에 있어서, Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 피페라지닐이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 비치환된 피페라지닐이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 하나 이상의 R1로 치환된 피페라지닐이다.
일부 구현예에 있어서, Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 아제파닐이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 비치환된 아제파닐이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 하나 이상의 R1로 치환된 아제파닐이다.
일부 구현예에 있어서, Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된,
Figure pct00151
이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 비치환된
Figure pct00152
이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 하나 이상의 R1로 치환된
Figure pct00153
이다.
일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 7원 내지 12원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 10원 내지 12원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 10원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 11원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 12원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는
Figure pct00154
이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는
Figure pct00155
이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는
Figure pct00156
이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는
Figure pct00157
이다.
일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 7원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 9원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 9원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 11원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 12원 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 구현예에 있어서, Cy는 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 C1-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 C1-3 알킬레닐이다.
일부 구현예에 있어서, Cy는 C3-12 지환족이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 C3-12 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 C3-6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 사이클로부틸이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 사이클로펜틸이다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 사이클로헥실이다.
일부 구현예에 있어서, Cy는 부재하거나 또는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, C1-6 지방족, 또는 C3-12 사이클로알킬로부터 선택되는 2가 모이어티이고, 여기에서 Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환되며, 및 여기에서 Cy는 피페라지닐이 아니다. 일부 구현예에 있어서, Cy는 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고, 여기에서 Cy는 피페라지닐이 아니다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R1은 독립적으로 N(R3)2, OH, CN, C(O)NHR3, 및 C1-6 지방족 및 N(R3)-C(O)-C1-6 알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택된다.
화학식 I, I', II, II', 또는 본원에 제공된 임의의 다른 화학식의 화합물에 대해 상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R1은 독립적으로 할로, -N(R3)2, -OH, -CN, -C(O)N(R3)2, 및 C1-6 지방족 및 N(R3)-C(O)-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, R1은 할로이다. 일부 구현예에 있어서, R1은 브로모, 클로로, 플루오로, 또는 아이오도이다. 일부 구현예에 있어서, R1은 브로모이다. 일부 구현예에 있어서, R1은 클로로이다. 일부 구현예에 있어서, R1은 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, R1은 아이오도이다.
일부 구현예에 있어서, R1은 -N(R3)2이다. 일부 구현예에 있어서, R1은 NH2이다. 일부 구현예에 있어서, R1은 N(H)(C1-6 지방족)이다. 일부 구현예에 있어서, R1은 N(H)(CH3)이다. 일부 구현예에 있어서, R1은 N(CH3)2이다.
일부 구현예에 있어서, R1은 -OH이다. 일부 구현예에 있어서, R1은 -CN이다.
일부 구현예에 있어서, R1은 -C(O)N(R3)2이다. 일부 구현예에 있어서, R1은 -C(O)NHR3이다. 일부 구현예에 있어서, R1은 C(O)NH2이다.
일부 구현예에 있어서, R1은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R1은 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R1은 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R1은 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸이다. 일부 구현예에 있어서, R1은 메틸이다.
일부 구현예에 있어서, R1은 N(R3)-C(O)-C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R1은 N(R3)-C(O)-C1-6 알킬이다.
일부 구현예에 있어서, 임의로 치환된 R1 기의 임의로 치환된 탄소 원자 상의 치환기는 하기로부터 선택된다: 할로, OH, NH2, 및 옥소.
일부 구현예에 있어서, Cy는 표 Cy로부터 선택된다:
표 Cy
-CH2-, -CH2-C(O)-NH-,
Figure pct00158
화학식 I, I', II, II', 또는 본원에 제공된 임의의 다른 화학식의 화합물에 대해 상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, L1은 부재하거나, -NR3-, -O-, -S-, C1-6 알킬레닐, C2-6 알키닐레닐, -NR3-C1-6 알킬레닐, -O-C1-6 알킬레닐, -C(O)C0-6 알킬레닐, -C(O)NR3-, 또는 -C(O)-C(O)-이다. L1은 임의의 화학식 I, I', II, II' 또는 본원에 제공된 임의의 다른 화학식에서 2가 모이어티인 것으로 이해된다. 즉, 특정 L1 기에 대한 참조는 참조된 기의 2가 변형을 지칭하는 것으로 의도된다.
일부 구현예에 있어서, L1은 부재하거나, -S-, -C(O)-NR3-, -NR3-C(O)-, -C(O)-C(O)-, 또는 C1-6 알킬레닐, C2-6 알키닐레닐, -NR3-C0-6 알킬레닐, -O-C0-6 알킬레닐, -C(O)-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-C(O)-, -C(O)O-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-O-C(O)-, -C3-6 사이클로알킬, 및 -NR3-C(O)-C0-6 알킬레닐-O-로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
일부 구현예에 있어서, L1은 부재한다.
일부 구현예에 있어서, L1은 -NR3-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -N(C1-6 지방족)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -N(CH3)이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -NH-이다.
일부 구현예에 있어서, L1은 -O-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -S-이다.
일부 구현예에 있어서, L1은 -C(O)-NR3-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -C(O)-NH-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -C(O)-N(C1-6 지방족)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -C(O)-N(CH3)-이다.
일부 구현예에 있어서, L1은 -NR3-C(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -N(C1-6 지방족)-C(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -N(CH3)-C(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -NH-C(O)-이다.
일부 구현예에 있어서, L1은 -C(O)-C(O)-이다.
일부 구현예에 있어서, L1은 임의로 치환된 C1-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 임의로 치환된 C1-4 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 C1-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro로 치환된 C1-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 하나 이상의 R°로 치환된 C1-6 알킬레닐이고, 여기에서 R°는 할로(예를 들어, 플루오로, 브로모, 클로로, 아이오도)이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -CH2-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -(CH2)2-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -(CH2)3-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -CH(CF3)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -CH(CH3)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -CH2-CH(CH3)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -C(CH3)2-이다.
일부 구현예에 있어서, L1은 임의로 치환된 C2-6 알키닐레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L1은
Figure pct00159
이다.
일부 구현예에 있어서, L1은 임의로 치환된 -NR3-C1-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro로 치환된 -NR3-C1-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 하나 이상의 R°로 치환된 -NR3-C1-6 알킬레닐이고, 여기에서 R°는 할로(예를 들어, 플루오로, 브로모, 클로로, 아이오도)이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 임의로 치환된 -O-C1-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro로 치환된 -O-C1-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 하나 이상의 R°로 치환된 -)-C1-6 알킬레닐이고, 여기에서 R°는 할로(예를 들어, 플루오로, 브로모, 클로로, 아이오도)이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 임의로 치환된 -O-C1-3 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -O-CH2-이다.
일부 구현예에 있어서, L1은 임의로 치환된 -C(O)C0-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -C(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -C(O)-CH2-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -C(O)-C(CH3)2-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 임의로 치환된 -C0-6 알킬레닐-C(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 임의로 치환된 -C1-3 알킬레닐-C(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -CH2-C(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -CH(CH3)-C(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -C(CH3)2-C(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 임의로 치환된 -C0-6 알킬레닐-OC(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 임의로 치환된 -C1-3 알킬레닐-OC(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -OC(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -CH2-OC(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -C(CH3)2-C(O)O-이다.
일부 구현예에 있어서, L1은 -C(O)NR3-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -C(O)NH-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -C(O)N(C1-6 지방족)-이다. 일부 구현예에 있어서, L1은 -C(O)N(CH3)-이다.
일부 구현예에 있어서, L1은 -C(O)-C(O)-이다.
일부 구현예에 있어서, L1은 C3-6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, L1은
Figure pct00160
이다.
일반적으로 상기 화학식 I, I', II, II', 또는 본원에 제공된 임의의 다른 화학식에서 정의된 바와 같이, Z는 C1-6 지방족, 2원 내지 10원 헤테로지방족, P(O)(R3)2, -C(O)C1-6 지방족, C(O)N(R3)2, C6-12 아릴, C3-12 사이클로알킬, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 16원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기에서 Z는 (R2)q로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, Z는 P(O)(R3)2, C(O)N(R3)2, C1-6 지방족, C6-12 아릴, C3-12 지환족, 2원자 내지 10원자 헤테로지방족, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 16원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴으로부터 선택되고, 여기에서 Z는 (R2)q로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, Z는 (R2)q로 치환된다. 상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 즉, 일부 구현예에 있어서, Z는 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 R2로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, Z는 비치환된다(즉, q는 0임). 일부 구현예에 있어서, q는 1이다. 일부 구현예에 있어서, q는 2이다. 일부 구현예에 있어서, q는 3이다. 일부 구현예에 있어서 q는 4이다. 일부 구현예에 있어서 q는 5이다. 일부 구현예에 있어서 q는 6이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 P(O)(R3)2이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 P(O)(C1-6 지방족)2이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 P(O)(CH3)2이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 -C(O)N(R3)2이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 -C(O)N(C1-6 지방족)2이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 -C(O)NH(C1-6 지방족)이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 -C(O)NHC(CH3)3이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 -C(O)N(CH3)(C(CH3)3)이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 -C(O)N(CH3)2이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어, 이소-프로필, n-프로필), 부틸(예를 들어, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸)이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 에틸이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 이소-프로필이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 tert-부틸이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 -CH2-C(CH3)2-CH2-CH3이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 -C(CH3)2-CH2-CH3이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 1개, 2개 또는 3개의 R2로 치환된 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 1개, 2개 또는 3개의 할로로 치환된 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 1개, 2개 또는 3개의 플루오로로 치환된 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R2로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 할로로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 플루오로로 치환된 에틸이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R2로 치환된 이소-프로필이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 C6-12 아릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 페닐이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 R2로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 비치환된 페닐이다(즉, Z는 0개의 R2로 치환된 페닐임). 일부 구현예에 있어서, Z는 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 R2로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 1개 또는 2개의 R2로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 1개의 R2로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 R2로 치환된 페닐이고, 및 R2는 할로, -C(O)-R2a, -C(O)O-R2a, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, Z는 2원 내지 10원 헤테로지방족이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 2원 내지 5원 헤테로지방족이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 1개, 2개 또는 3개의 R2로 치환된 2원 내지 5원 헤테로지방족이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 -O-CH3, -O-CH2-CH3, -CH2-O-CH3, -O-CH2-CH2-O-CH3, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, -O-C(CH3)3, -NH-C(CH3)3, -N(CH2CH3)2이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 -O-CH3이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 -CH2-O-CH3이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 -O-CH2-CH2-O-CH3이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 -O-C(CH3)3이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 -O-CH2-CH3이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 -NH-C(CH3)3이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 -N(CH2CH3)2이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 C3-12 사이클로알킬(예를 들어, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 사이클로알킬)이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 사이클로프로필이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 사이클로부틸이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 사이클로펜틸이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 R2로 치환된 사이클로프로필이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 R2로 치환된 사이클로부틸이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 R2로 치환된 사이클로펜틸이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 R2로 치환된 사이클로헥실이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 C5-12 폴리사이클릭 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 C10-12 폴리사이클릭 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 아다만틸이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 16원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 R2로 치환된, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 10원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 10원 내지 12원 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 10원 내지 12원 가교된 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 R2로 치환된 10원 내지 12원 가교된 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 10원 내지 16원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 10원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 11원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 12원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 13원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 14원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 15원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 16원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, 폴리사이클릭 Z 모이어티는 스피로사이클릭 및 융합된 트리사이클릭 모이어티이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 9원 내지 12원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 9원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 10원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 11원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 12원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 R2로 치환된 9원 내지 12원 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 8원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 8원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 9원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 10원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 11원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, Z는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 12원 헤테로아릴이다.
화학식 I, I', II, II', 또는 본원에 제공된 임의의 다른 화학식의 화합물에 대해 상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R2는 독립적으로 할로, CN, C(O)OH, 및 C1-6 지방족, C(O)C1-6 지방족, 및 O-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -OH, O-R2a, -C(O)-R2a, -C(O)O-R2a, 및 임의로 C1-6 지방족, C6-12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 기로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, R2는 할로이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, R2는 옥소이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 -CN이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 -OH이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 C(O)-R2a이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 임의로 치환된 C(O)-C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°로 치환된 C(O)-C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 할로겐으로 치환된 C(O)-C1-6 지방족 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화되거나, 또는 아릴 고리이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 C(O)O-R2a이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 C(O)OH이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 임의로 치환된 C(O)O-C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°로 치환된 C(O)O-C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 할로겐으로 치환된 C(O)O-C1-6 지방족 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화되거나, 또는 아릴 고리이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 임의로 치환된 C6-12 아릴이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 임의로 치환된 C1-2 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 에틸이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 프로필(예를 들어, n-프로필, 이소-프로필)이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 부틸(예를 들어, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸)이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 할로겐으로 치환된 C1-6 지방족 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 6원 포화, 부분적으로 불포화되거나, 또는 아릴 고리이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 임의로 치환된 O-R2a이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 임의로 치환된 O-C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 임의로 치환된 O-C1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 임의로 치환된 O-C1-4 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 임의로 치환된 O-C1-2 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 O-메틸이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 O-에틸이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 O-프로필(예를 들어, O-n-프로필, O-이소-프로필)이다.
일부 구현예에 있어서, R2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, R2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 구현예에 있어서, 임의로 치환된 R2 기의 임의로 치환된 탄소 원자 상의 치환기는, 본원 및 상기에서 정의된 바와 같이, 할로(예를 들어, 브로모, 클로로, 플루오로, 아이오도)이다.
화학식 I, I', II, II', 또는 본원에 제공된 임의의 다른 화학식의 화합물에 대해 상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 일부 구현예에 있어서, 각각의 R2a는 독립적으로 H 또는 C1-6 지방족, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다. 일부 구현예에 있어서, R2a는 H이다. 일부 구현예에 있어서, R2a는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R2a는 C3-12 지환족이다. 일부 구현예에 있어서, R2a는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다.
화학식 I, I', II, II', 또는 본원에 제공된 임의의 다른 화학식의 화합물에 대해 상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R3은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택된다. 일부 구현예에 있어서, R3은 H이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 임의로 치환된 C1-2 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 에틸이다. 일부 구현예에 있어서, R3은 tert-부틸이다.
일부 구현예에 있어서, 임의로 치환된 R3 기의 임의로 치환된 탄소 원자 상의 치환기는 할로(예를 들어, 브로모, 클로로, 플루오로, 아이오도)이다.
일부 구현예에 있어서, Z는 표 Z로부터 선택된다:
표 Z
할로(예를 들어, 브로모, 클로로, 플루오로, 아이오도), -CH3, -CH2-CH3, -CH2-O-CH3, -CH(CH3)-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-OH, -CH(OH)-CH3, -CH2-CH2-OH, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2F, -CH2-O-C(CH3)3, -CH2-O-CF2-CH2F, -C(CH3)F2, -CF2-CHF2, -CF2-CH3, -CF2-CH2-O-CH3, -CH2-O-CHF2, -CH2-O-CH2-CHF2, -CH2-O-CF3, -O-CH3, -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, -O-CH2-CH2-O-CH3, -O-C(CH3)3, -O-CH2-CH3, -O-CHF2, -O-CF3, -O-CH2-CHF2, -NH-C(CH3)3, -N(CH2CH3)2,
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
화학식 I, I', II, II', 또는 본원에 제공된 임의의 다른 화학식의 화합물에 대해 상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, L2는 부재하거나, -(NR3)s-S(O)-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)2-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)(NR3)-, -S(O)2-NR3-, -NR3-C1-6 할로알킬레닐, -(NR3)s-P(O)(R3)-, -C1-6 알킬레닐-S(O)-, -C1-6 알킬레닐-S(O)2-, -C(O)-(NR3)s-, -(NR3)s-C(O)-, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. L2는 임의의 화학식 I, II, II' 또는 본원에 제공된 임의의 다른 화학식에서 2가 모이어티인 것으로 이해된다. 즉, 특정 L2 기에 대한 참조는 참조된 기의 2가 변형을 지칭하는 것으로 의도된다.
일부 구현예에 있어서, L2는 -(NR3)s-S(O)-(NR3)-, -(NR3)s-S(O)2-NR3-, -(NR3)s-P(O)(R3)-, -C(O)-(NR3)s-, -NR3-C(O)-, 또는 -(NR3)s-S(O)-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)2-C0-6 알킬레닐-,-(NR3)s-S(O)-NR3-C0-6 알킬레닐, -(NR3)s-S(O)2-NR3-C0-6 알킬레닐, -(NR3)s-S(O)2-C3-6 사이클로알킬, -NR3-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-S(O)-(NR3)s-, -C1-6 알킬레닐-S(O)2-(NR3)s-, 2원 내지 6원 헤테로지방족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 모이어티이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 부재한다.
일부 구현예에 있어서, L2는 -(NR3)s-S(O)-(NR3)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 S(O)-(NR3)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 S(O)-(NH)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 S(O)-N(C1-6 지방족)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 S(O)-N(CH3)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -(NR3)-S(O)-(NR3)-이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 -(NR3)s-S(O)2-NR3-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 S(O)2-(NR3)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 S(O)2-(NH)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 S(O)2-N(C1-6 지방족)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 S(O)2-N(CH3)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -(NR3)-S(O)2-(NR3)-이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 -(NR3)s-P(O)(R3)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -P(O)(R3)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -(NR3)-P(O)(R3)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -P(O)(CH3)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -NH-P(O)(CH3)-이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 -C(O)-(NR3)s-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -C(O)-NH-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -C(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -N(R3)-C(O)-이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 -NR3-C(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -NH-C(O)-이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -(NR3)s-S(O)-C0-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 S(O)-C0-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -(NR3)s-S(O)-C1-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -S(O)-C1-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -(NR3)s-S(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -S(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -NR3-S(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -NH-S(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -N(CH3)-S(O)-이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 -(NR3)s-S(O)2-C0-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 S(O)2-C0-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -(NR3)s-S(O)2-C1-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -S(O)2-C1-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -(NR3)s-S(O)2-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -S(O)2-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -NR3-S(O)2-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -NH-S(O)2-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -N(CH3)-S(O)2-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -NH-S(O)2-CH2-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -NH-S(O)2-(CH2)3-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -NH-S(O)2-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -N(CH3)-S(O)2-이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -(NR3)s-S(O)-NR3-C1-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 S(O)-NR3-C1-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -NR3-S(O)-NR3-C1-6 알킬레닐이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -(NR3)s-S(O)2-NR3-C1-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 S(O)2-NR3-C1-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -NR3-S(O)2-NR3-C1-6 알킬레닐이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -NR3-C0-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -NR3-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -NR3-C1-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 할로겐; -(CH2)0-4R°; 및/또는 -(CH2)0-4OR°로 치환된 -NR3-C1-6 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -NR3-C1-3 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -NR3-C2 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -NR3-C1 알킬레닐이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -NR3-CH2-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -NH-CH2-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -N(CH3)-CH2-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -NR3-CH(CH3)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -NH-CH(CH3)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -N(CH3)-CH(CH3)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -NH-CH(CF3)-이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 -NR3-C1-6 할로알킬레닐이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -C1-6 알킬레닐-S(O)-(NR3)s-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -C1-6 알킬레닐-S(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -C1-6 알킬레닐-S(O)-(NR3)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -CH2-S(O)-이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -C1-6 알킬레닐-S(O)2-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -C1-3 알킬레닐-S(O)2-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 임의로 치환된 -C1 알킬레닐-S(O)2-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -CH2-S(O)2이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -CH(CH3)-S(O)2-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -C(CH3)2-S(O)2-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 하기이다:
Figure pct00166
또는
Figure pct00167
.
일부 구현예에 있어서, L2는 하기이다:
Figure pct00168
,
Figure pct00169
또는
Figure pct00170
.
일부 구현예에 있어서, L2는 -C(O)-(NR3)s-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -C(O)-NH-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -C(O)-N(CH3)-이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 -(NR3)s-C(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -(NR3)-C(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -NH-C(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -N(C1-6 지방족)-C(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -N(CH3)-C(O)-이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -C(O)-이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 4원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 8원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 포함하는 임의로 치환된 8원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 9원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 11원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에 있어서, L2는 2원 내지 6원 헤테로지방족이다. 일부 구현예에 있어서, L2는 -CH(CH3)-S-이다.
일부 구현예에 있어서, 임의로 치환된 L2 기의 임의로 치환된 탄소 원자 상의 치환기는 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°이다. 일부 구현예에 있어서, 임의로 치환된 L2 기의 임의로 치환된 탄소 원자 상의 치환기는 할로겐 또는 C1-6 지방족이다.
화학식 I, I', II, II', 또는 본원에 제공된 임의의 다른 화학식의 화합물에 대해 상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, V는 C1-6 지방족, C6-12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 C3-12 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기에서 V는 (R6)m으로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, V는 C1-6 지방족, C6-12 아릴, C3-12 지환족, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 V는 (R6)m으로 치환된다.
각각의 화학식 I, II, 및 II'에 대해 상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, V는 (R6)m으로 치환된다. 상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 즉, 일부 구현예에 있어서, V는 0개, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 R6으로 치환된다. 일부 구현예에 있어서, V는 비치환된다(즉, m은 0임). 일부 구현예에 있어서, m은 1이다. 일부 구현예에 있어서, m은 2이다. 일부 구현예에 있어서, m은 3이다. 구현예에 있어서, m은 4이다.
일부 구현예에 있어서, V는 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, V는 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, V는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 프로필, 및 헥실로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, V는 C6-12 아릴(예를 들어, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭)이다. 일부 구현예에 있어서, V는 페닐이다. 일부 구현예에 있어서, V는 나프탈레닐이다.
일부 구현예에 있어서, V는 C3-12 지환족(예를 들어, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭)이다. 일부 구현예에 있어서, V는 C3-12 사이클로알킬(예를 들어, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭)이다. 일부 구현예에 있어서, V는 C3-6 모노사이클릭 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, V는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에 있어서, V는 사이클로프로필이다. 일부 구현예에 있어서, V는 사이클로부틸이다. 일부 구현예에 있어서, V는 사이클로펜틸이다. 일부 구현예에 있어서, V는 사이클로헥실이다. 일부 구현예에 있어서, V는 C5-12 폴리사이클릭 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, V는 아다만틸이다.
일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 4원 헤테로사이클릭이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클릭이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 헤테로사이클릭이다. 일부 구현예에 있어서, V는 모르폴리닐이다. 일부 구현예에 있어서, V는 피페라지닐이다. 일부 구현예에 있어서, V는 피페리디닐이다.
일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 7원 내지 12원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 7원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 8원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 9원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 10원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 11원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 12원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 티오페닐이다. 일부 구현예에 있어서, V는 피라졸릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 피리딜이다.
일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 7원 내지 12원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 7원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 8원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 9원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 10원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 11원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 12원 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 구현예에 있어서, V는 인돌릴이다.
화학식 I, I', II, II', 또는 본원에 제공된 임의의 다른 화학식의 화합물에 대해 상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R6은 독립적으로 할로, S(O)-R5, S(O)2-R5, S(O)(NH)-R5, -CN, -C(O)-R5, -C(O)O-R5, -C(O)-NH(R5), -C(O)-N(R5)2, -P(O)(R5)2, 또는 O-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 및 C6-12 아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 할로, 옥소, -SF5, -S(O)-R5, S(O)2-R5, -S(O)(NH)-R5, -S(O)2-(NH)-R5, -S(O)-N(R5)2, -S(O)2-N(R5)2, -CN, -C(O)-NH(R5), -C(O)-N(R5)2, -P(O)(R5)2, -O-R5, 또는 C1-6 지방족, S-C1-6 지방족, 2원 내지 12원 헤테로지방족, -C0-6 알킬레닐-C(O)-R5, -C0-6 알킬레닐-C(O)O-R5, C6-12 아릴, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택된다.
일부 구현예에 있어서, R6은 할로, S(O)-R5, S(O)2-R5, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 할로이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 클로로, 플루오로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 플루오로이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 클로로이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 브로모이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 아이오도이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 옥소이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 SF5이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 -S(O)-R5이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 임의로 치환된 -S(O)-C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -S(O)-CH3이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 -S(O)2-R5이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 임의로 치환된 -S(O)2-C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -S(O)2-CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -S(O)2-CH2CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -S(O)2-CHF2이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -S(O)2-CF3이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 -S(O)-N(R5)2이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 임의로 치환된 -S(O)-N(C1-6 지방족)2이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -S(O)-N(CH3)2이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -S(O)-NH(C1-6 지방족)이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -S(O)-NH-CH3이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 -S(O)2-N(R5)2이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 임의로 치환된 -S(O)2-N(C1-6 지방족)2이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -S(O)2-N(CH3)2이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -S(O)2-NH(C1-6 지방족)이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -S(O)2-NH-CH3이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 -CN이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 임의로 치환된 -C0-6 알킬레닐-C(O)-R5이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 임의로 치환된 -C1-6 알킬레닐-C(O)-R5이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -C(O)-R5이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -C(O)-CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -C(O)-CH(CH3)2이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -C(O)-CF3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -C(O)-피롤리디닐이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 임의로 치환된 -C0-6 알킬레닐-C(O)O-R5이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 임의로 치환된 -C(O)O-C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -C(O)O-CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -C(O)O-CH2CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -C(CH3)2-C(O)O-CH3이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 -C(O)-NH(R5)이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -C(O)-NH(CH3)이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -C(O)-NH-사이클로프로필이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 -C(O)-N(R5)2이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -C(O)-N(CH3)2이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 -P(O)(R5)2이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -P(O)(CH3)2이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 -O-R5이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -O-사이클로펜틸이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 임의로 치환된 O-C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 임의로 치환된 O-C1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 O-CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 O-CH2CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 O-CH2-CH2-CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 O-CF3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 O-CH(CH3)2이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -O-CH2-CF3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -O-CHF2이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 메틸이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 에틸이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 프로필이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 이소-프로필이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 부틸이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 tert-부틸이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 펜틸이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 네오-펜틸이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -CH2F이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -CHF2이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 CF3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -CH2-CF3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -CF2-CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -CF2-CF3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -C(CH3)2-CF3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -C(CH3)2-CN이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 임의로 치환된 S-C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 S-CH3이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 임의로 치환된 2원 내지 12원 헤테로지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -C(CH3)2-OCH3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 -CF2-CF2-O-CH3이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 임의로 치환된 C6-12 아릴이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 페닐이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 임의로 치환된 C3-12 지환족이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 임의로 치환된 C3-12 사이클로알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 사이클로프로필이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 사이클로부틸이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 사이클로펜틸이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 사이클로헥실이다.
일부 구현예에 있어서, R6은 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에 있어서, R6은 디옥솔라닐이다.
일부 구현예에 있어서, 임의로 치환된 R6의 임의로 치환된 탄소 원자 상의 치환기는 할로(예를 들어, 브로모, 클로로, 플루오로, 아이오도), -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)ORo, OH, CN, 또는 옥소이고, 여기에서, Ro는 C1-6 지방족이다.
각각의 화학식 I, II, 및 II'에 대해 상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, -N(R3)2, -O-C1-6 알킬, C(O)-C1-6 알킬, P(O)(C1-6 알킬)2, C3-12 사이클로알킬, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기에서 R5는 할로, OH, 및 2원 내지 12원 헤테로지방족으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, 각각의 R5는 -N(R3)2 또는 C1-6 지방족, P(O)(C1-6 지방족)2, C3-12 지환족, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이다.
일부 구현예에 있어서, R5는 -N(R3)2이다. 일부 구현예에 있어서, R5는 임의로 치환된 -N(C1-6 지방족)2이다. 일부 구현예에 있어서, R5는 임의로 치환된 -NH(C1-6 지방족)이다. 일부 구현예에 있어서, R5는 -NH2이다. 일부 구현예에 있어서, R5는 -NH(CH3)이다. 일부 구현예에 있어서, R5는 -N(CH3)2이다.
일부 구현예에 있어서, R5는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 구현예에 있어서, R5는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에 있어서, R5는 C1-6 알킬이고, 여기에서 R5는 할로, OH, 및 2원 내지 12원 헤테로지방족으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, R5는 임의로 치환된 P(O)(C1-6 지방족)2이다.
일부 구현예에 있어서, R5는 임의로 치환된 C3-12 지환족이다. 일부 구현예에 있어서, R5는 사이클로펜틸이다. 일부 구현예에 있어서, R5는 C3-12 지환족이고, 여기에서 R5는 할로, OH, 및 2원 내지 12원 헤테로지방족으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, R5는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 헤테로사이클릴(예를 들어, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭)이고, 여기에서 R5는 할로 및 OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구현예에 있어서, V는 표 V로부터 선택된다:
표 V
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
일부 구현예에 있어서, 본 출원은 화학식 IIa-1의 화합물:
Figure pct00176
IIa-1
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기에서 Z, L1, Cy, L2, V, 및 Ra는 본원에 제공된 부류 및 하위부류에서 정의된다.
일부 구현예에 있어서, 본 출원은 화학식 IIa-2의 화합물:
Figure pct00177
IIa-2
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기에서 Z, L2, V, 및 Ra는 본원에 제공된 부류 및 하위부류에서 정의된다.
일부 구현예에 있어서, 본 출원은 화학식 IIa-3의 화합물:
Figure pct00178
IIa-3
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기에서 Z, Cy, Ra, 및 R6은 본원에 제공된 부류 및 하위부류에서 정의된다.
일부 구현예에 있어서, 본 출원은 화학식 IIa-4의 화합물:
Figure pct00179
IIa-4
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기에서 Z, L1, Cy, Ra, 및 R6은 본원에 제공된 부류 및 하위뷰류에서 정의된다.
일부 구현예에 있어서, 본 출원은 화학식 IIb-1의 화합물:
Figure pct00180
IIb-1
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기에서 Z, R6, 및 m은 본원에 제공된 부류 및 하위부류에서 정의된다.
일부 구현예에 있어서, 본 출원은 화학식 IIc의 화합물:
Figure pct00181
IIc
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기에서 R2, R6, 및 q는 본원에 제공된 부류 및 하위부류에서 정의된다.
일부 구현예에 있어서, 본 출원은 화학식 IId의 화합물:
Figure pct00182
IId
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기에서 Ra, Z, L1, R6 및 m은 본원에 제공된 부류 및 하위부류에서 정의된다.
일부 구현예에 있어서, 본 출원은 화학식 IId-1의 화합물:
Figure pct00183
IId-1
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기에서 Ra, Z, L1, Cy, R6 및 m은 본원에 제공된 부류 및 하위뷰류에서 정의된다.
일부 구현예에 있어서, 본 출원은 화학식 IId-2의 화합물:
Figure pct00184
IId-2
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기에서 Ra, Z, L1, Cy, R6 및 m은 본원에 제공된 부류 및 하위부류에서 정의된다.
일부 구현예에 있어서, 본 출원은 화학식 IId-3의 화합물:
Figure pct00185
IId-3
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기에서 Ra, Z, L1, Cy, R6 및 m은 본원에 제공된 부류 및 하위부류에서 정의된다. 각각의 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 열거된 것처럼, 상기 구현예들이 함께 조합될 수 있음을 이해해야 한다.
일부 구현예에 있어서, 본 출원은 화학식 IIe의 화합물:
Figure pct00186
IIe
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 여기에서 Z, L1, L2, V, 및 Ra는 본원에 제공된 부류 및 하위부류에서 정의된다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 표 A로부터 선택된다:
표 A
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
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Figure pct00234
Figure pct00235
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Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
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Figure pct00249
Figure pct00250
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Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
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일부 구현예에 있어서, 본 개시내용의 화합물은 표 B로부터 선택된다:
표 B
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특성
무엇보다도, 일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 본 개시내용의 실시에 의해 제공되고/되거나 이에 유용한 특정 TRPML1 조절제의 하나 이상의 특성을 기재한다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 하나 이상의 관련 특성을 평가하고/하거나 하나 이상의 유용한 TRPML1 조절제를 확인, 선택, 우선순위화, 및/또는 특성화하기 위한 기술을 제공한다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 특정 생물학적 및/또는 화학적 분석(예를 들어, TRMPL1 발현 및/또는 활성의 하나 이상의 특징(들), 및/또는 이러한 발현 및/또는 활성에 대한 TRPML1 조절제(들)의 영향에 대한 평가를 용이하게 하고/하거나 허용함)을 제공한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 본 개시내용은 TRMPL1을 포함하는 생물학적 경로(들)(예를 들어, 자가포식 경로(들))의 하나 이상의 측면을 확인하고/하거나 특성화하기 위한 기술을 제공하며, 이에 따라 이러한 경로(들) 내의 추가적인 유용한 표적 및/또는 이러한 경로(들)에 영향을 미치는 조절제(들)의 확인 및/또는 특성화(TRPML1 자체를 표적화하는지 여부에 관계없음)를 허용한다.
조성물
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 (예를 들어, 하나 이상의 다른 성분과 함께) 포함하고/하거나 전달하는 조성물을 제공하고/하거나 사용한다.
일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은, 예를 들어, 시스템 또는 환경, 예를 들어, TRPML1 활성을 포함할 수 있는 시스템 또는 환경과 접촉하거나 그렇지 않으면 이에 투여되는 경우, 본원에 보고된 화합물(예를 들어, 화학식 I-IIc 의 화합물), 또는 이의 중간체, 분해물, 또는 활성 대사산물을 포함하고/하거나 전달하는 조성물을 제공하고; 일부 구현예에 있어서, 상기 시스템 또는 환경에 대한 이러한 조성물의 투여는 본원에 기재된 바와 같은 자가포식 및 리소좀 생물발생(lysosomal biogenesis)의 조정을 달성한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 제공된 조성물은 활성제(예를 들어, 화학식 I-IIc의 화합물 또는 이의 활성 대사산물) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(예를 들어, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 보조제, 담체, 부형제, 및/또는 비히클)를 포함한다는 점에서 약제학적 조성물일 수 있고; 일부 이러한 구현예에 있어서, 제공된 약제학적 조성물은 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 I-IIc의 화합물), 또는 이의 활성 대사산물을 포함하고/하거나 이를 본원에 기재된 바와 같은 관련 시스템 또는 환경(예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체)에 전달한다.
일부 구현예에 있어서, 제공된 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)은 약제학적으로 허용가능한 염 형태와 같은 염 형태의 화합물(예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 제공된 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)은 특정 루트(route)(예를 들어, 경구, 비경구, 흡입 또는 비강 스프레이, 국소(예를 들어, 분말, 연고, 또는 점적제), 직장, 협측, 질내, 복강내, 수조내(intracisternally) 또는 이식된 저장소(implanted reservoir) 등을 통함)에 따라 대상체(예를 들어, 인간)에게 투여하기 위해 제형화될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 제공된 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)은 치료학적 섭생법에 따라 투여되는 경우, TRPML1 활성을 측정가능하게 조절하고/하거나, 생물학적 샘플 또는 대상체에서 자가포식 및/또는 리소좀 생물발생을 유도하는 데 효과적인 양의 본원에 기재된 바와 같은 화합물(또는 이의 활성 대사산물)을 포함하거나 전달한다.
특정 구현예에 있어서, 제공된 화합물 또는 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물은 본원에 기재된 질환 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 감소시키는 데 효과적인 투여량 및/또는 투여 루트를 통해 투여될 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)은 단위 형태로 제형화될 수 있다(예를 들어, 투여의 용이성 및/또는 투약의 균일성을 제공할 수 있음).
통상의 기술자는 유효 투여량이, 예를 들어, 치료되는 장애 및 상기 장애의 중증도; 이용된 특정 화합물의 활성; 이용된 특정 조성물 및 이의 투여 루트; 환자의 인종, 연령, 체중, 성별 및 식단; 대상체의 일반적인 병태; 투여 시간; 이용된 특정 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 이용된 특정 화합물과 조합되거나 또는 동시에 사용되는 약물 등을 포함하는, 다양한 인자에 따라 대상체마다 변화될 수 있음을 이해할 것이다.
일부 구현예에 있어서, 적절한 투약 수준은 바람직한 치료학적 효과를 수득하기 위해, 1일 1회 이상, 하루에 대상체 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 범위 내일 수 있다.
적용 및 용도
본 출원은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및/또는 조성물에 대한 다양한 용도 및 적용을, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 이들의 활성 및/또는 특성에 비추어 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 이러한 용도는 치료학적 및/또는 진단적 용도를 포함할 수 있다. 대안적으로, 일부 구현예에 있어서 이러한 용도는 연구, 생산, 및/또는 기타 기술적 용도를 포함할 수 있다.
무엇보다도, 일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 TRPML1 활성을 조절하기 위한 기술을 제공한다. 일부 구현예에 있어서, 본 출원은 제공된 화합물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 TRPML1 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.
질환, 장애, 및 병태
본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및/또는 조성물이 의학에서(예를 들어, 하나 이상의 질환, 장애, 또는 병태의 치료에서) 유용할 수 있음을 입증한다.
무엇보다도, 본원에 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 TRPML1을 표적화(예를 들어, 작용화)하는 것이 자가포식 및/또는 리소좀 생물발생을 조절(예를 들어, 향상)하기 위한 특히 효과적인 전략일 수 있다는 통찰력을 제공한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 바와 같이 치료될 수 있는 질환, 장애 또는 병태는 TRPML1 결핍과 연관된 질환, 장애 또는 병태일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 또한, 일부 구현예에 있어서, 본 개시내용은 TRMPL1 결핍이 특정 질환, 장애 또는 병태와 연관되어 있고, 이들 중 일부 또는 전부는 본 개시내용에 따라 치료될 수 있음을 확인한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에 제공된 치료는 리소좀에서 TRMPL1 활성을 조절하고/하거나 자가포식을 증가시키는 데 효과적인 양으로의 본원에 기재된 바와 같은 TRMPL1 조절제의 투여를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 치료에 순응하는 질환, 장애, 또는 병태는 간 질환, 신경퇴행성 장애, 암, 또는 심장 질환이거나 이를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 치료에 순응하는 질환, 장애, 또는 병태는 리소좀 축적 질환(lysosomal storage disease), 예컨대, Niemann-Pick C(NPC) 병, 고셔병(Gaucher disease), 및 폼페병(Pompe disease)이거나 이를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 치료에 순응하는 질환, 장애, 또는 병태는 연령-관련 일반적인 신경퇴행성 질환, 예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 헌팅턴병이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 치료에 순응하는 질환, 장애, 또는 병태는 TRPML1의 돌연변이에 의해 유발되는 IV형 점액지질증(type IV Mucolipidosis; ML4) 신경퇴행성 리소좀 축적 질환이다.
일부 구현예에 있어서, 본원에 기재된 바와 같은 치료에 순응하는 질환, 장애, 또는 병태는 활성 산소 종 또는 산화적 스트레스와 관련된다.
일부 구현예에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 근육 질환, 간 질환, 대사 질환, 죽상경화성 질환(atherosclerotic disease), 염증성 장 질환, 죽상경화성 질환, 신경퇴행성 질환, 종양학적 질환, 또는 감염성 질환이다.
일부 구현예에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 근육 질환이다. 일부 구현예에 있어서, 근육 질환은 근이영양증이다. 일부 구현예에 있어서, 근이영양증은 뒤쉔 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy) 이다.
일부 구현예에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 간 질환이다. 일부 구현예에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 대사 질환이다. 일부 구현예에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 죽상경화성 질환이다. 일부 구현예에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 염증성 장 질환이다. 일부 구현예에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 죽상경화성 질환이다. 일부 구현예에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 신경퇴행성 질환이다. 일부 구현예에 있어서, 질환, 장애, 또는 병태는 종양학적 질환이다. 일부 구현예에 있어서, 질병, 장애, 또는 병태는 감염성 질환이다.
일부 구현예에 있어서, 감염성 질환은 헬리오박터 파일로리(Heliobacter pylori) 또는 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)의 감염이다. 일부 구현예에 있어서, 감염성 질환은 헬리오박터 파일로리의 감염이다. 일부 구현예에 있어서, 감염성 질환은 마이코박테리움 투베르쿨로시스의 감염이다. 일부 구현예에 있어서, 감염성 질환은 결핵이다.
일부 구현예에 있어서, 본 출원은, 예를 들어, TRPML1 활성의 조절을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 및/또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
일부 구현예에 있어서, 본 출원은, 예를 들어, TRPML1 활성의 조절을 통해, 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 및/또는 조성물의 용도에 관한 것이고; 일부 구현예에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 간 질환, 신경퇴행성 장애, 암, 또는 심장 질환이다.
예시적인 구현예
하기 번호가 매겨진 구현예들은, 비제한적이지만, 본 개시내용의 특정 측면의 예시이다:
1. 화학식 II의 화합물:
Figure pct00370
II
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 여기에서
X1', X2', X3', 및 X4'는 각각 독립적으로 N, C, 및 CRa'로부터 선택되고, 여기에서 X1', X2', X3', 및 X4'는 Cy-L1-Z 또는 L2-V에 결합되는 경우 C이고; A1은 부재하거나, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 융합된 헤테로사이클릴 고리, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 융합된 헤테로아릴 기임
Cy는 부재하거나, N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, C1-6 지방족, 또는 C3-12 사이클로알킬이고, 여기에서 Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 것임;
L1은 부재하거나, -NR3-, -O-, -S-, C1-6 알킬레닐, C2-6 알키닐레닐, -NR3-C1-6 알킬레닐, -O-C1-6 알킬레닐, -C(O)C0-6 알킬레닐; -C(O)NR3-, -C(O)-C(O)-이고;
L2는 -(NR3)s-S(O)-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)2-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)(NR3)-, -S(O)2-NR3-, -NR3-C1-6 할로알킬레닐, -(NR3)s-P(O)(R3)-, -C1-6 알킬레닐-S(O)-, -C1-6 알킬레닐-S(O)2-, -C(O)-(NR3)s-, -(NR3)s-C(O)-, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴이고;
V는 C1-6 지방족, C6-12 아릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 C3-12 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기에서 V는 (R6)m으로 치환된 것임;
Z는 C1-6 지방족, 2원자 내지 10원자 헤테로지방족, P(O)(R3)2, -C(O)C1-6 지방족, C(O)N(R3)2, C6-12 아릴, C3-12 사이클로알킬, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 16원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기에서 Z는 (R2)q로 치환된 것임;
각각의 Ra는 독립적으로 할로, 옥소, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
각각의 R1은 독립적으로 N(R3)2, OH, CN, C(O)NHR3, 및 C1-6 지방족 및 N(R3)-C(O)-C1-6 알킬로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, -CN, C(O)OH, 및 C1-6 알킬, C(O)C1-6 지방족, 및 O-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
각각의 R3은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -O-C1-6 알킬, C(O)-C1-6 알킬, P(O)(C1-6 알킬)2, C3-12 사이클로알킬, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기에서 R5는 할로 및 OH로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 것임;
각각의 R6은 할로, S(O)-R5, S(O)2-R5, S(O)(NH)-R5, -CN, -C(O)-R5, -C(O)O-R5, -C(O)-NH(R5), -C(O)-N(R5)2, -P(O)(R5)2, 또는 O-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 및 C6-12 아릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; 및
s는 0 또는 1인, 화합물.
2. 구현예 1에 있어서, Cy는 부재하거나 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
3. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, Cy는 부재하는 것인, 화합물.
4. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, Cy는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
5. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, Cy는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭인, 화합물.
6. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, Cy는 피페르디닐 또는 피페르지닐인, 화합물.
7. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, Cy는 표 Cy로부터 선택되는 것인, 화합물.
8. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, L1은 부재하거나, -NR3-, 또는 C1-6 알킬레닐인, 화합물.
9. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, L1은 부재하는 것인, 화합물.
10. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, L1은 -NR3-인, 화합물.
11. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, L2는 부재하거나, -(NR3)s-S(O)-C0-6 알킬레닐, 또는 -(NR3)s-S(O)2-C0-6 알킬레닐인, 화합물.
12. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, L2는 부재하거나, -(NR3)s-S(O)-, 또는 -(NR3)s-S(O)2-인, 화합물.
13. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, L2는 부재하거나 또는 -(NR3)s-S(O)2-인, 화합물.
14. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, L2는 -NR3-S(O)2-인, 화합물.
15. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, L2는 -NH-S(O)2-인, 화합물.
16. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, Z는 C6-12 아릴, 2원자 내지 10원자 헤테로지방족, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기에서, Z는 (R2)q로 치환되는 것인, 화합물.
17. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, Z는 C6-12 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
18. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, Z는 C6-12 아릴인, 화합물.
19. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, Z는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 R2로 치환된 C6-12 아릴인, 화합물.
20. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, R2는 할로인, 화합물.
21. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, Z는 표 Z로부터 선택되는 것인, 화합물.
22. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, V는 C6-12 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4 원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
23. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, V는 C6-12 아릴인, 화합물.
24. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, V는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 R6으로 치환된 C6-12 아릴인, 화합물.
25. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, R6은 할로, S(O)-R5, S(O)2-R5, S(O)(NH)-R5, 또는 임의로 치환된 O-C1-6 알킬인, 화합물.
26. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, R6은 S(O)-R5, S(O)2-R5, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
27. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, R6은 할로인, 화합물.
28. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, R6은 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
29. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, R6은 S(O)2-R5인, 화합물.
30. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, R6은 -S(O)2-C1-6 알킬인, 화합물.
31. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, R6은 -S(O)2-CH3인, 화합물.
32. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, R6은 -S(O)2-N(C1-6 알킬)2인, 화합물.
33. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, R6은 -S(O)2-N(CH3)2인, 화합물.
34. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, V는 표 V로부터 선택되는 것인, 화합물.
36. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IIa-1:
Figure pct00371
IIa-1
에 해당하거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
37. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IIa-2:
Figure pct00372
IIa
에 해당하거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
38. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IIb-1:
Figure pct00373
IIb-1
에 해당하거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
39. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IIc:
Figure pct00374
IIc
에 해당하거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
40. 표 A로부터 선택되는, 화합물.
41. 표 B로부터 선택되는, 화합물.
42. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는, 약제학적 조성물.
43. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, TRPML1을 조절하는 방법.
44. 선행하는 구현예들 중 어느 한 구현예의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법.
45. 구현예 44에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 리소좀 축적 장애인, 방법.
46. 구현예 45에 있어서, 상기 리소좀 축적 장애는 Niemann-Pick C 병, 고셔병, 및 폼페병으로부터 선택되는 것인, 방법.
47. 구현예 45에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 연령-관련 일반적인 신경퇴행성 질환인, 방법.
48. 구현예 47에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 헌팅턴병으로부터 선택되는 것인, 방법.
49. 구현예 45에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 TRPML1의 돌연변이에 의해 유발되는 IV형 점액지질증(ML4) 신경퇴행성 리소좀 축적 질환인, 방법.
예시
본 교시는 임의의 청구범위를 제한하도록 의도되지 않은 실시예에 제공된 설명을 포함한다. 과거 시제로 구체적으로 제시되지 않는 한, 실시예에 포함된 것은 실험이 실제로 수행되었음을 암시하도록 의도된 것이 아니다. 본 교시를 추가로 예시하기 위해 하기의 비-제한적 실시예가 제공된다. 통상의 기술자는, 본 출원에 비추어, 본원에 제공된 특정 구현예에서 많은 변경이 이루어질 수 있고 본 교시의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 여전히 비슷하거나 유사한 결과를 수득할 수 있음을 이해할 것이다.
약어 표
Figure pct00375
Figure pct00376
합성예
하기 실시예에 도시된 바와 같이, 특정 예시적인 구현예에 있어서, 화합물은 하기 일반적인 절차에 따라 제조된다. 비록 일반적인 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 도시하지만, 하기의 일반적인 방법, 및 통상의 기술자에게 공지된 기타 방법은 본원에 기재된 바와 같이, 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 하위부류 및 종에 적용될 수 있다.
A. 특정 합성 중간체
스킴 1:
1-(2,3-디메톡시페닐)에탄-1-온의 합성 절차
Figure pct00377
단계-1: 1-(2,3-디메톡시페닐)에탄-1-올의 합성:
THF(20 mL) 중 2,3-디메톡시벤즈알데히드(1 g, 6.01 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 디에틸 에테르 중 3 M의 메틸 마그네슘 브로마이드 용액(3 ml, 9.03 mmol, 1.5 eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제(crude) 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(titled compound) 1-(2,3-디메톡시페닐)에탄-1-올(0.7 g, 64%)을 수득하였다. LCMS: 183.09 [M+H]+.
단계-2: 1-(2,3-디메톡시페닐)에탄-1-온의 합성:
아세톤(20 ml) 중 1-(2,3-디메톡시페닐)에탄-1-올(0.8 g, 4.39 mmol, 1eq)의 교반된 혼합물에, 수성 H2SO4 중 2 M Jones 시약(6.6 ml, 13.18 mmol, 3 eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 이소프로판올로 켄칭하고(quenched) 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 1-(2,3-디메톡시페닐)에탄-1-온(0.6 g, 76%)을 수득하였다. LCMS: 181.08 [M+1]+.
1-메틸-1H-인돌-4-카브알데히드의 합성 절차
Figure pct00378
단계-1: 1-메틸-1H-인돌-4-카브알데히드의 합성:
DMF(10 mL) 중 1H-인돌-4-카브알데히드(1 g, 6.8 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 NaH(0.130 g, 7.4 mmol, 1.1 eq)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가한 후 메틸 아이오다이드(1.06 g, 7.5 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-메틸-1H-인돌-4-카브알데히드(0.90 g, 82.56%)를 수득하였다. LCMS: 160.07 [M+H]+.
스킴 2
Figure pct00379
단계-1: 1-Boc-4-아릴-3,6-디하이드로피리딘 유도체의 합성을 위한 일반적인 절차:
방법 A(Ar=a/c/f): 파이렉스 튜브(pyrex tube)에 1,4 디옥산:H2O(4:1, 10 vol)의 혼합물 중 각각의 아릴 할라이드(1.1 eq), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1 eq), 2 M Na2CO3 용액(3 eq)을 충전하고 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1 eq)을 상기 반응물에 아르곤 분위기 하에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. 이어서, 상기 튜브에 스크류 캡을 장착하고 상기 반응물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드(pad of Celite)를 통해 여과시키고 및 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 각각의 1-Boc-4-아릴-3,6-디하이드로피리딘 유도체를 수득하였다.
방법 B(Ar=b/e/g): 파이렉스 튜브에 DMF:H2O(5:1, 10 vol)의 혼합물 중 각각의 아릴 할라이드(1.1 eq), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1 eq), 포타슘 카르보네이트(2 eq)를 충전하고 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.1 eq)을 상기 반응물에 아르곤 분위기 하에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 상기 튜브에 스크류 캡을 장착하고 상기 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 및 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 각각의 1-Boc-4-아릴-3,6-디하이드로피리딘 유도체를 수득하였다.
방법 C(Ar=d): 파이렉스 튜브에 1,4 디옥산:H2O(4:1, 10 vol)의 혼합물 중 각각의 아릴 할라이드(1.1 eq), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1 eq), 세슘 카르보네이트(2 eq)를 충전하고 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.1 eq)을 상기 반응물에 아르곤 분위기 하에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. 이어서, 상기 튜브에 스크류 캡을 장착하고 상기 반응물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 및 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 각각의 1-Boc-4-아릴-3,6-디하이드로피리딘 유도체를 수득하였다.
단계-2: 1-Boc-4-아릴피페리딘 유도체의 합성을 위한 일반적인 절차:
방법 A(Ar=a/b): 에틸 아세테이트 중 각각의 1-Boc-4-아릴-3,6-디하이드로피리딘(1 eq)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 백금(IV) 산화물(10% w/w)을 반응물에 실온의 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소로 2-3분 동안 퍼징하고 수소 분위기(100 Psi 압력) 하의 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켜 각각의 1-Boc-4-아릴피페리딘 유도체를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
방법 B(Ar=c/d/e/f/g): 메탄올 중 각각의 1-Boc-4-아릴-3,6-디하이드로피리딘(1 eq)의 용액을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 10-20% 탄소상 팔라듐(palladium on carbon)(10% w/w)을 반응물에 실온의 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소로 2-3분 동안 퍼징하고 풍선 압력(balloon pressure) 하의 수소의 분위기 하의 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 상기 셀라이트 패드를 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켜 각각의 1-Boc-4-아릴피페리딘 유도체를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3: 4-아릴피페리딘 유도체의 합성을 위한 일반적인 절차:
방법 A(Ar=a/c/e/f/g): DCM(5 vol) 중 각각의 1-Boc-4-아릴피페리딘(1 eq)의 교반된 용액에, DCM(5 vol) 중 트리플루오로아세트산 용액의 50% 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 내지 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 각각의 4-아릴피페리딘 유도체를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
방법 B(Ar=b/d): 1,4-디옥산(10 vol) 중 각각의 1-Boc-4-아릴피페리딘(1 eq)의 교반된 용액에, 1,4-디옥산(5 vol) 중 4 M의 HCl 용액을 5℃ 내지 10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 내지 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액에 용해시키고 및 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 각각의 4-아릴피페리딘 유도체를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00380
Figure pct00381
3-(피페리딘-4-일)이소옥사졸의 합성
Figure pct00382
단계-1: tert-부틸 (E)-4-((하이드록시이미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
메탄올(10 mL) 중 물(10 mL)의 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 4.6 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 하이드록실 아민 하이드로클로라이드(390 mg, 5.6 mmol, 1.2 eq)에 이어서 Na2CO3(248 mg, 2.3 mmol, 0.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 표제 화합물 tert-부틸 (E)-4-((하이드록시이미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다(반응은 1 g 스케일로 반복됨)(1.9 g, 미정제, 1 g x 2 배치(batch)로부터의 조합된 수율). 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 229.15 [M+H]+.
단계-2: tert-부틸 (Z)-4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
DMF(3 mL) 중 tert-부틸 (E)-4-((하이드록시이미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 4.4 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, N-클로로숙신이미드(0.59 g, 4.4 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성되는 고체를 여과시키고 및 감압 하에서 건조시켜 표제 화합물 tert-부틸 (Z)-4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 미정제)를 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 263.11 [M+H]+.
단계-3: tert-부틸 4-(5-(트리메틸실릴)이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
에틸 아세테이트(100 mL) 중 tert-부틸 (Z)-4-(클로로(하이드록시이미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.7 g, 6.4 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 에티닐트리메틸실란(3.14 g, 32 mmol, 5 eq)에 이어서 트리에틸 아민(1.24 g, 9.6 mmol, 1.5 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(5-(트리메틸실릴)이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2 g, 96%)를 수득하였다. LCMS: 325.19 [M+H]+.
단계-4: tert-부틸 4-(이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
물(1 mL) 및 메탄올(10 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 4-(5-(트리메틸실릴)이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.4 g, 4.3 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 포타슘 바이플루오라이드(33 mg, 0.43 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 및 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 tert-부틸 4-(이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 미정제)를 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 253.15 [M+H]+.
단계-5: 3-(피페리딘-4-일)이소옥사졸의 합성:
DCM(20 mL) 중 tert-부틸 4-(이소옥사졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1 g, 4 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 트리플루오로아세트산(10 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켜 표제 화합물 3-(피페리딘-4-일)이소옥사졸(1 g. 미정제)을 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 153.09 [M+H]+.
3-포르밀-2-메톡시벤조나이트릴의 합성
Figure pct00383
단계 1: 3-포르밀-2-하이드록시벤조나이트릴의 합성:
아세트산(10 mL) 중 2-하이드록시벤조나이트릴(1 g, 8.39 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 헥사메틸렌테트라민(1.8 g, 12.59 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3-포르밀-2-하이드록시벤조나이트릴(105 mg, 8.5%) 및 5-포르밀-2-하이드록시벤조나이트릴(330 mg, 27%)을 수득하였다. LCMS: 이온화 없음.
단계 2: 3-포르밀-2-메톡시벤조나이트릴의 합성:
DMF(2 mL) 중 3-포르밀-2-하이드록시벤조나이트릴(100 mg, 0.68 mmol, 1eq)의 교반된 용액에, 포타슘 카르보네이트(188 mg, 1.36 mmol, 2 eq)에 이어서 아이오도메탄(145 mg, 1.02 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 표제 화합물 3-포르밀-2-메톡시벤조나이트릴(100 mg, 미정제)을 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 이온화 없음.
(피리딘-2-일메톡시)벤즈알데히드 유도체의 합성
Figure pct00384
(피리딘-2-일메톡시)벤즈알데히드 유도체의 합성을 위한 일반적인 절차:
DMF(10 vol) 중 각각의 하이드록시벤즈알데히드(1 eq)의 교반된 용액에, 포타슘 카르보네이트(3 eq)에 이어서 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(1.1 eq)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고; 빙냉수(ice-cold water)를 첨가하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 각각의 (피리딘-2-일메톡시)벤즈알데히드 유도체를 수득하였다.
Figure pct00385
[1,1'-바이페닐]-4-카브알데히드의 합성
Figure pct00386
파이렉스 튜브에 물(3 mL) 및 1,4-디옥산(6 mL) 중 4-브로모벤즈알데히드(1.86 g, 10.06 mmol, 1.2 eq), 페닐보론산(1 g, 8.38 mmol, 1 eq) 및 K3PO4(4.44 g, 20.9 mmol, 2.5 eq)의 용액을 충전하였다. 상기 튜브를 격막(septum)으로 밀봉하고 반응 혼합물을 아르곤 풍선을 통해 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. 이어서, PdCl2(dppf)(183 mg, 0.25 mmol, 0.03 eq)를 상기 반응물에 아르곤 분위기 하에서 첨가하고 아르곤으로 5분 동안 퍼징을 계속하였다. 이어서, 상기 튜브를 스크류 캡으로 밀봉하고 상기 반응물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 및 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 표제 화합물 [1,1'-바이페닐]-4-카브알데히드(500 mg, 미정제)를 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음에 사용하였다. LCMS: 이온화 없음.
3,4-디메톡시피콜린알데히드의 합성
Figure pct00387
THF(5 mL) 중 3,4-디메톡시피리딘(250 mg, 1.79 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 헥산 중 1.6 M의 n-BuLi 용액(1.2 mL, 1.97 mmol, 1.1eq)을 아르곤 분위기 하의 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMF(0.31 mL, 3.95 mmol, 2.2 eq)를 상기 반응물에 아르곤 분위기 하의 -78℃에서 첨가하였다. 상기 반응물을 아르곤 분위기 하에서 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3,4-디메톡시피콜린알데히드(62 mg, 20.6%)를 수득하였다. LCMS: 168.10 [M+H]+.
4,5-디메톡시니코틴알데히드의 합성
Figure pct00388
단계-1: 4-클로로-3-메톡시피리딘의 합성:
톨루엔(10 mL) 중 4-클로로피리딘-3-올(1 g, 7.71 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 톨루엔 중 시아노메틸트리부틸포스포란(CMBP) 용액 1 M(23.1 mL, 23.1 mmol, 3 eq)에 이어서 메탄올(0.93 mL, 23.1 mmol, 3 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-클로로-3-메톡시피리딘(280 mg, 25.45%)을 수득하였다. LCMS: 144.00 [M+H]+.
단계-2: 4-클로로-5-메톡시니코틴알데히드의 합성:
THF(5 mL) 중 4-클로로-3-메톡시피리딘(180 mg, 1.25 mmol, 1 eq)의 교반된 용액을 -78℃로 냉각시키고 THF 중 2 M의 LDA 용액(1.25 mL, 2.51 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드(0.19 mL, 2.51 mmol, 2 eq)를 상기 반응물에 -78℃에서 첨가하였다. 상기 반응물을 서서히 실온으로 가온하고 2.5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 표제 화합물 4-클로로-5-메톡시니코틴알데히드(210 mg, 미정제)를 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 172.00 [M+H]+.
단계-3: 4,5-디메톡시니코틴알데히드의 합성:
메탄올(5 mL) 중 4-클로로-5-메톡시니코틴알데히드(200 mg, 1.16 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 소듐 메톡사이드(126 mg, 2.33 mmol, 2 eq)를 첨가하고 반응물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4,5-디메톡시니코틴알데히드(83 mg, 43%)를 수득하였다. LCMS: 168.10 [M+H]+.
2,3-디메톡시이소니코틴알데히드의 합성
Figure pct00389
THF 중 2,3-디메톡시피리딘(1 g, 7.18 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 헥산 중 2.5 M의 n-BuLi 용액(6.33 mL, 15.7 mmol, 2.2 eq)을 아르곤 분위기 하의 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. DMF(2.4 mL, 31.4 mmol, 4.38 eq)를 상기 반응물에 아르곤 분위기 하의 -78℃에서 적가하였다. 상기 반응물을 0℃로 가온하고 아르곤 분위기 하에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2,3-디메톡시이소니코틴알데히드(250 mg, 20.83%)를 수득하였다. LCMS: 168.00 [M+H]+.
4-(4-클로로페닐)피페리딘의 합성
Figure pct00390
단계-1: tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 합성
파이렉스 튜브에 물(4 mL) 및 DMF(20 mL)의 혼합물 중 1-브로모-4-클로로벤젠(2 g, 10.44 mmol, 1 eq), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(3.87 g, 12.53 mmol, 1.2 eq) 및 포타슘 카르보네이트(2.8 g, 20.6 mmol, 2.5 eq)의 용액을 충전하였다. 상기 튜브를 격막으로 밀봉하고 반응 혼합물을 아르곤 풍선을 통해 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(752 mg, 1.04 mmol, 0.1 eq)를 상기 반응물에 아르곤 분위기 하에서 첨가하고 아르곤으로 5분 동안 퍼징을 계속하였다. 이어서, 상기 튜브를 스크류 캡으로 밀봉하고 상기 반응물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 및 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.5 g, 49%)를 수득하였다. LCMS: 294.10 [M+H]+.
단계-2: tert-부틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
에틸 아세테이트(20 mL) 중 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1 g, 3.4 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고 백금(IV) 산화물(150 mg, 15% w/w)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 수소로 2분 동안 퍼징하고 수소 풍선을 통해 수소의 분위기 하에서 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켜 표제 화합물 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(900 mg, 미정제)를 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 296.10 [M+H]+.
단계-3: 4-(4-클로로페닐)피페리딘의 합성
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(990 mg, 3.35 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 트리플루오로아세트산(5 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액에 용해시키고 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-(4-클로로페닐)피페리딘(600 g, 91.6%)을 수득하였다. LCMS: 196.10 [M+H]+.
tert- 부틸 3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00391
단계-1: 1-(tert-부틸) 3-메틸 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트의 합성 절차
아세톤(20 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산(5 g, 23.23 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트(15.14 g, 46.46 mmol, 2 eq)에 이어서 아이오도메탄(4.9 g, 34.85 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 표제 화합물 1-(tert-부틸) 3-메틸 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(3 g, 미정제)를 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 230.15 [M+H]+.
단계-2: tert-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성 절차:
메탄올(10 mL) 중 1-(tert-부틸) 3-메틸 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트(3 g, 13.33 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 소듐 보로하이드라이드(1.5 g, 39.99 mmol, 3 eq)를 0℃에서 부분적으로(in portion) 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(1 g, 50%)를 수득하였다. LCMS: 202.15 [M+H]+.
단계-3: tert-부틸 3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성 절차:
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 2.53 mmol, 1 eq), 트리에틸 아민(0.71 mL, 5.07 mmol, 2 eq) 및 DMAP(31 mg, 0.025 mmol, 0.01 eq)의 교반된 용액에, 메탄설포닐 클로라이드(0.24 mL, 3.04 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 표제 화합물 tert-부틸 3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 미정제)를 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
B. 합성예
실시예 1: 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 실시예로서, 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 통상의 기술자에 의해 이해되는 그 변형과 함께, 하기에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기에 기재된 방법을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물은 중간체 III, IV, V, VI VII, 및 VIII를 회합하는 상이한 순서를 포함하는, 일반적인 스킴 1, 2, 3, 및 4에 요약된 단계에 따라 합성할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 보고된 문헌 또는 예시된 바와 같이 공지된 절차에 의해 제조된다.
일반적인 스킴 1
Figure pct00392
여기에서 Cy, L1, Ra, R6 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다.
일반적인 스킴 2
Figure pct00393
여기에서 Cy, L1, Ra, R6 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다.
일반적인 스킴 3
Figure pct00394
여기에서 Cy, L1, Ra, R6 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다.
일반적인 스킴 4
Figure pct00395
여기에서 Cy, L1, Ra, R6 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다.
중간체 III, IV, V, VI, VII 및 VIII를 사용하여 표적 분자 IIa 및 IIc를 제조하는 일반적인 방식은 일반적인 스킴 1-4에 요약되어 있다. 염기, 예컨대, N,N-디이소프로필에틸아민, 및/또는 용매 DMSO 또는 DMF 중 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트를 사용하는 표준 친핵성 치환 조건 하에서 아릴 할라이드(IV)를 중간체 아민(III)으로 대체(displacement)하여 중간체 Va 또는 Vc 를 제공한다. 2° 아민 또는 보론산(III)과 아릴 할라이드(IV)의 Buchwald N-C 커플링 또는 Suzuki C-C 커플링은 승온(elevated temperature) 하에서 팔라듐 촉매의 존재 하에 중간체(Vb)를 생성한다. 중간체 V에서 VII로의 다중 단계 화학적 변형 후, 본원에 제공된 바와 같은 화학식 I, I', II, 및/또는 II'의 최종 화합물이 형성된다. 상기 과정으로부터 생성되는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물은 분리 특성에 따라, 카이랄 염 기술, 순상(normal phase), 역상(reverse phase) 또는 카이랄 컬럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 그것의 단일 성분으로 분리될 수 있다.
상기 나타낸 설명 및 화학식에서, 다양한 기 Cy, L1, Ra, R6 및 Z 및 기타 변수는 달리 나타낸 경우를 제외하고는, 상기 정의된 바와 같다는 것을 이해해야 한다. 또한, 합성 목적을 위해, 일반적인 스킴 1-4의 화합물은 본원에 제공된 바와 같은, 화학식 I, I', II, 및/또는 II'의 화합물의 일반적인 합성 방법을 예시하기 위해 선택되는 라디칼과 함께 단지 대표적인 것이다.
실시예 A1: N1-(2-(6'-플루오로-1'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-4-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-305)의 합성
Figure pct00396
단계-1: 6'-플루오로-1'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-3-엔-4-일 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트(A1.3)의 합성 절차
THF(건조)(10 mL) 중 6'-플루오로-1'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-4-온(A1.1)(720 mg 3 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 DBU(1.17 mL, 7.7 mmol, 2.5 eq)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포닐 플루오라이드(A1.2)(1.39 g, 4.6 mmol, 1.5 eq)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 6'-플루오로-1'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-3-엔-4-일 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트 A1.3(800 mg, 50.3%)를 수득하였다. LCMS: 516.10 [M+H]+.
단계-2: 2-(6'-플루오로-1'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-3-엔-4-일)나이트로벤젠(A1.5)의 합성 절차
파이레스 튜브에 물(4 mL) 및 1,4-디옥산(16 mL)의 혼합물 중 6'-플루오로-1'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-3-엔-4-일 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트(A1.3)(800 mg, 1.5 mmol, 1 eq), (2-나이트로페닐)보론산(A1.4)(280 mg, 1.7 mmol, 1.1 eq) 및 세슘 카르보네이트(1 g, 3.1 mmol, 2 eq)의 용액을 충전하였다. 상기 튜브를 격막으로 밀봉하고 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(54 mg, 0.07 mmol, 0.05 eq)를 상기 반응 혼합물에 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 이어서, 상기 튜브에 스크류 캡을 장착하고 상기 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 및 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-(6'-플루오로-1'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-3-엔-4-일)나이트로벤젠(A1.5)(450 mg, 86.5%)을 수득하였다. LCMS: 339.15 [M+H]+.
단계-3: 2-(6'-플루오로-1'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-4-일)아닐린 (A1.6)의 합성 절차
오토클레이브에 메탄올(10 mL) 중 2-(6'-플루오로-1'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-3-엔-4-일)나이트로벤젠(A1.5)(450 mg, 1.3 mmol, 1eq)의 용액을 충전하고 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 10% 탄소상 팔라듐(135 mg, 30% w/w)을 반응 혼합물에 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소로 퍼징하고 수소 분위기(60 psi 압력) 하에서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-(6'-플루오로-1'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-4-일)아닐린(A1.6)(200 mg, 47.8)을 수득하였다. LCMS: 313.20 [M+H]+.
단계-4: N1-(2-(6'-플루오로-1'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-4-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-305)의 합성 절차
아세토나이트릴(4 mL) 중 2-(6'-플루오로-1'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-4-일)아닐린(A1.6)(200 mg, 0.6 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.1 mL, 1.2 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 화합물 A1.7(200 mg, 0.7 mmol, 1.1 eq)을 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 N1-(2-(6'-플루오로-1'-메틸스피로[사이클로헥산-1,3'-인돌린]-4-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-305)를 수득하였다. 수율: 60 mg, 17.14%; 외관(appearance): 황백색(off white) 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 - 7.14 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 - 6.31 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 1.73 - 1.55 (m, 4H), 1.44 - 1.33 (m, 2H), 1.12 (d, J = 12.0 Hz, 2H); HPLC 순도: 99.52%; C28H32FN3O4S2에 대해 계산된 LCMS: 557.18; 관측치: 558.40 [M+H]+.
실시예 A2: 4-((4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-39)의 합성
Figure pct00397
단계-1: 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(A2.3)의 합성 절차
1,4-디옥산(250 mL) 중 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(A2.1)(26 g, 124 mmol, 1 eq) 및 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠 2.2(18 g, 130 mmol, 1.05 eq)의 교반된 용액에 NaOtBu(23 g, 248 mmol, 2 eq)(0.1 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 퍼징한 후 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(3.4 g, 3.7 mmol, 0.03 eq) 및 BINAP(4.62 g, 7.4 mmol, 0.06 eq)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고 및 여액을 감압 하에서 증발 건조시켰다. 미정제물(crude)을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(A2.3)(20 g, 60%)을 수득하였다. LCMS: 272.08 [M+H]+.
단계-2: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-온(A2.4)의 합성 절차
THF(70 mL) 중 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(A2.3)(20 g)의 교반된 용액에, 10% H2SO4(300 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 소듐 바이카르보네이트의 포화 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-온(A2.4)(15 g, 89%)을 수득하였다. LCMS: 228.05 [M+H]+.
단계-3: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트(A2.6)의 합성을 위한 절차
THF(50 mL) 중 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-온(A2.4)(5 g, 22.05 mmol, 1 eq) 및 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포닐 플루오라이드(A2.5)(4.5 mL, 26.46 mmol, 1.2 eq)의 교반된 혼합물에 DBU(3.9 mL, 26.46 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트(A2.6)(9 g, 80%)를 수득하였다. LCMS: 509.99 [M+H]+.
단계-4: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(A2.8)의 합성 절차:
1,4-디옥산(70 mL) 중 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트(A2.6)(9 g, 17.68 mmol, 1 eq) 및 비스피나콜라토 디보론(A2.7)(4.47 g, 17.68 mmol, 1 eq)의 혼합물에, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 후 dppf (0.29 g, 0.053 mmol, 3 eq) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)(0.39 g, 0.53 mmol, 0.03 eq)을 첨가하고 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(A2.8)을 수득하였다. 수율: 4.5 g, 76%; 외관: 담황색 고체; 1H NMR (400 MHz, CdCl3) δ 7.09 - 6.93 (m, 2H), 6.88 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.59 (dq, J = 4.5, 2.2 Hz, 1H), 3.68 (q, J = 2.9 Hz, 2H), 3.18 (q, J = 6.4, 6.0 Hz, 2H), 2.40 (m, J = 6.8, 3.5, 2.9 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 5.1 Hz, 12H); C17H22BClFNO2에 대해 계산된 LCMS: 337.14; 관측치: 338.14 [M+H]+.
단계-5: 4-((4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A2.11)의 일반적인 합성 절차
아세토나이트릴(20 mL) 중 4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸(A2.9)(0.5 g, 3.11 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.5 g, 6.21 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가한 후 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A2.10)(0.97 g, 3.42 mmol, 1.1 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 침전된 고체를 여과시키고, 아세토나이트릴로 세척하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 이어서 분취용(prep) HPLC로 정제하여 4-((4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A2.11)(1 g, 79.3%)를 수득하였다. LCMS: 407.96 [M+H]+.
단계-6: 4-((4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A2.12)의 일반적인 합성 절차
1,4-디옥산 및 물(10:2 mL) 중 4-((4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A2.11)(0.25 g, 0.61 mmol, 1 eq) 및 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(A2.8)(0.27 g, 0.80 mmol, 1.3 eq)의 교반된 용액에 Cs2CO3(0.4 g, 1.23 mmol, 2 eq) 및 PdCl2(PPh3)2(0.043 g, 0.061 mmol, 0.1 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 7시간 동안 교반하고; 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 및 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4-((4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A2.12)(0.24 g, 71.1%)를 수득하였다. LCMS: 539.09 [M+H]+.
단계-7: 4-((4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A2.13)의 일반적인 합성 절차
에틸 아세테이트(25 mL) 중 4-((4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A2.12)(0.23 g, 0.43 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 PtO2(0.12 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온의 수소 기체 압력(75 psi) 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고 및 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-((4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-39)를 수득하였다. 수율: 10 mg, 4.33%; 외관: 황백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 12.4, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 8H), 2.61 (m, 1H), 2.47 (m, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.68 (tt, J = 12.0, 6.1 Hz, 2H); HPLC 순도: >99%; C23H26ClFN4O4S2에 대해 계산된 LCMS: 540.11; 관측치: 541.30 [M+H]+.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00398
실시예 A3: N1-(5-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-33) 및 N1-(5-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)--N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-29)의 합성
Figure pct00399
단계-1: 5-클로로-1,3-디메틸-4-나이트로-1H-피라졸(A3.2)의 합성:
H2SO4(15 mL) 중 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸(A3.1)(3.85 g, 29.6 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 KNO3(3.59 g, 35.5 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 부분씩(portion wise) 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 빙수(ice water)에 부었다. 획득되는 고체를 분리하고, DCM에 용해시키고 및 물로 세척하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 농축시켜 목적 생성물 5-클로로-1,3-디메틸-4-나이트로-1H-피라졸(A3.2)(3.8 g, 73%)을 수득하였다. LCMS: 176.01 [M+H]+.
단계-2: tert-부틸 4-(1,3-디메틸-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A3.4)의 합성:
1,4-디옥산(50 mL) 중 5-클로로-1,3-디메틸-4-나이트로-1H-피라졸(A3.2)(2 g, 11 mmol, 1 eq) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A3.3)(3.88 g, 12.5 mmol, 1.1 eq)의 교반된 용액에 2 M Na2CO3(3.29 g, 34.2 mmol, 3 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.32 g, 1.14 mmol, 0.1 eq)을 첨가하고 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 4-(1,3-디메틸-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A3.4)(3.5g, 94%)를 수득하였다. LCMS: 323.16 [M+H]+.
단계-3: 4-(1,3-디메틸-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, TFA 염(A3.5)의 합성:
DCM(40 mL) 중 tert-부틸 4-(1,3-디메틸-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A3.4)(3.5 g 10.8 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 TFA(20 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고; 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 디에틸 에테르로 연화처리하고(triturated), 획득되는 침전물을 여과시키고 및 농축시켜 목적 화합물 4-(1,3-디메틸-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, TFA 염(A3.5)(2 g, 82%)을 제공하였다.
단계-4: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(1,3-디메틸-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(A3.7)의 합성:
1,4-디옥산(100 mL) 중 4-(1,3-디메틸-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, TFA 염(A3.5)(2 g, 5.9 mmol, 1 eq), 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠(A3.6)(1.37 g, 6.5 mmol, 1.1 eq)의 교반된 혼합물에 Cs2CO3(3.88 g, 11.9 mmol, 2 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 후 Davephos(0.47 gm 11.9 mmol, 0.2 eq) 및 Pd2(dba)3(0.54 g, 0.59 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(1,3-디메틸-4-나이트-1H-피라졸-5-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(A3.7)(1.5 g, 63.5%)을 수득하였다. LCMS: m/z 351.09 [M+H]+.
단계-5: 5-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-아민(A3.8)의 합성:
에탄올(20 mL) 및 물(6 mL)의 혼합물 중 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(1,3-디메틸-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(A3.7) (0.6 g, 1.7 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 암모늄 클로라이드(0.45 g, 8.5 mmol, 5 eq)를 첨가한 후 Fe 분말(0.47 g, 8.57 mmol, 5 eq)을 실온에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 증발 건조시켰다. 미정제물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 5-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-아민 A3.8(500 mg, 90%)을 수득하였다. 321.12: [M+H]+.
단계-6: N1-(5-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-29)의 합성:
아세토나이트릴(3 mL) 중 5-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-아민(A3.8)(100 mg, 0.31 mmol, 1 eq) 및 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A3.9)(0.11 gm 0.37 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.075 mL, 0.93 mmol, 3 eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 N1-(5-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-29)를 수득하였다. 수율: 35 mg, 19%; 외관: 황백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (bs, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 4H), 7.31 (dd, J = 12.6, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.6, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.65 (m, 1H), 3.53 (d, J = 14.3 Hz, 5H), 2.98 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.17 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H); HPLC 순도: 98.3%; C24H27ClFN5O4S2에 대해 계산된 LCMS: 567.12; 관측치: 568.35 [M+H]+.
단계-7: N1-(5-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-33)의 합성:
에틸 아세테이트(10 mL) 중 N1-(5-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-29)(0.20 g, 0.35 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 PtO2(0.10 g)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온의 100 psi 수소 기체 압력에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 N1-(5-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-33)를 수득하였다. 수율: 50 mg, 25%; 외관: 황백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 7.96 (m, 4H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.64 - 2.50 (m, 9H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.48 (d, J = 32.2 Hz, 5H); HPLC 순도: 96.85%; C24H29ClFN5O4S2에 대해 계산된 LCMS: 569.13; 관측치: 570.1 [M+H]+.
실시예 A4: N1-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-75)의 합성:
Figure pct00400
단계-1: N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아세트아미드(A4.2)의 합성:
에틸 아세테이트(30 mL) 중 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민(A4.1)(3 g, 27 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 포타슘 아세테이트(2.91 g, 29.70 mmol, 1.1 eq) 및 아세트산 무수물(3.03 g, 29.7 mmol, 1.1 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아세트아미드 A4.2(4 g, 96.8 %)를 수득하였다. LCMS: 154.09 [M+H]+.
단계-2: N-(4-브로모-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아세트아미드(A4.3)의 합성:
DCM(40 mL) 중 N-(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아세트아미드(A4.2)(4 g, 26.14 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 NBS(5.58 g, 31.37 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 소듐 티오설페이트 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 N-(4-브로모-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아세트아미드(A4.3)(5.5 g, 미정제)를 제공하였다. 미정제물을 정제 없이 다음 단계를 위해 그대로 사용하였다. LCMS: 232 [M+H]+.
단계-3: N-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아세트아미드(A4.5)의 합성:
1,4 디옥산:H2O(4:1, 30 mL) 중 N-(4-브로모-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아세트아미드(A4.3)(1.5 g, 6.46 mmol, 1 eq) 및 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(A4.4)(4.3 g, 12.93 mmol, 2 eq)의 교반된 용액에 K2CO3(1.78 g, 10.29 mmol, 2 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 후 X-phos(0.061 g, 0.12 mmol, 0.02 eq) 및 Pd(OAC)2(0.1 g, 0.45 mmol, 0.07 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하고; 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분획하였다(partitioned). 유기 층을 분리하고, 물로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고 및 농축시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 N-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아세트아미드(A4.5)(1 g, 42.7%)를 제공하였다. LCMS: 363.13 [M+H]+.
단계-4: N-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아세트아미드(A4.6)의 합성:
MeOH:에틸 아세테이트(1:1, 20 mL) 중 N-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아세트아미드(A4.5)(1 g, 2.75 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 PtO2(0.2 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온의 50 Psi 수소 기체 압력에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 N-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아세트아미드(A4.6)(0.7 g, 71%)를 수득하였다. LCMS: 365.15 [M+H]+.
단계-5: 4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민(A4.7)의 합성:
에탄올 및 소듐 하이드록사이드의 용액(50% 수성)의 혼합물(1:1, 14 mL) 중 N-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)아세트아미드(A4.6)(0.71 g, 1.94 mmol, 1 eq)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민(A4.7)(0.45 g, 72.5%)을 수득하였다. LCMS: 323.14 [M+H]+.
단계-6: N1-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-75)의 합성:
ACN(10 mL) 중 4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-아민(A4.7)(0.45 g, 1.39 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.22 mL, 2.78 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 후 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A4.8)(0.44 g, 1.53 mmol, 1.1 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 N1-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-75)를 수득하였다. 수율: 20 mg, 2.5%; 외관: 황백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 4H), 7.29 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.98 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.18 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.22 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.81 (ddd, J = 15.4, 7.8, 3.3 Hz, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.08 (s, 2H); HPLC 순도: 98.14%; C24H29ClFN5O4S2에 대해 계산된 LCMS: 569.13; 관측치: 570.20 [M+H]+.
실시예 A5: N1-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-55)의 합성을 위한 합성 스킴
Figure pct00401
단계-1: tert-부틸 4-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A5.3)의 합성:
1,4-디옥산: H2O 혼합물(4:1, 20 mL) 중 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-아민(A5.1)(1.5 g, 8.5 mmol, 1 eq) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A5.2)(3.42 g, 11 mmol, 1.3 eq)의 혼합물에, Cs2CO3(5.55 g, 17.03 mmol, 2 eq)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 후 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) PdCl2(PPh3)2(0.41 g, 0.59 mmol, 0.07 eq)를 첨가하고 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 4-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A5.3)(1.8 g, 75.9%)를 수득하였다. LCMS: 279.17 [M+H]+.
단계-2: tert-부틸 4-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트(A5.4)의 합성:
메탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물(1:1, 36 mL) 중 4-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A5.3)(1.8 g, 6.4 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 트리에틸실란(16 mL, 97.12 mmol, 15 eq) 및 Pd/C(0.36 g)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온의 수소 분위기(풍선 압력) 하에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 4-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트(A5.4)(1.3 g, 71.8 %)를 수득하였다. LCMS: 281.19 [M+H]+.
단계-3: tert-부틸 4-(3-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트(A5.6)의 합성:
아세토나이트릴(25 mL) 중 tert-부틸 4-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트(A5.4)(1.3 g, 4.63 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.73 mL, 9.27 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반한 후 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드 A5.5(1.44 g, 5.10 mmol, 1.1 eq)를 부분씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에사 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 4-(3-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(A5.6)(1.5 g, 61.4%)를 수득하였다. LCMS: 528.19 [M +H]+.
단계-4: N1,N1-디메틸-N4-(1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)벤젠-1,4-디설폰아미드(A5.7)의 합성:
DCM(7.5 mL, 5 Vol) 중 tert-부틸 4-(3-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트(A5.6)(1.5 g, 2.8 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 TFA(7.5 mL, 5 Vol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고; 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고 미정제 염을 소듐 바이카르보네이트의 포화 용액을 사용하여 중화시켜 pH가 약 7이 되도록 하고 및 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고 및 감압 하에서 농축시켜 목적 화합물 N1,N1-디메틸-N4-(1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)벤젠-1,4-디설폰아미드(A5.7)(0.5 g, 미정제)를 제공하였다. 미정제 물질을 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: 428.13 [M+H]+.
단계-5: N1-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-55)의 합성
1,4-디옥산(5 mL) 중 N1,N1-디메틸-N4-(1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)벤젠-1,4-디설폰아미드(A5.7)(0.12 g, 0.57 mmol, 1 eq) 및 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠(A5.8)(0.27 g, 0.63 mmol, 1.1 eq)의 교반된 용액에 NaOtBu(0.11 g, 1.14 mmol, 2 eq)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 후 Davephos(13.45 mg, 0.03 mmol, 0.06 eq) 및 Pd2(dba)3(15.66 mg, 0.02 mmol, 0.03 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하고; 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고 및 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 N1-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-55)를 제공하였다. 수율: 0.018 mg, 5.1%; 외관: 황백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 12.5, 2.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.06 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 8H), 2.38 (m, 1H), 1.73 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.55 (qd, J = 12.2, 3.7 Hz, 2H); HPLC 순도: >99%; C23H27ClFN5O4S2에 대해 계산된 LCMS: 555.12; 관측치: 556.1 [M +H]+.
실시예 A6: N1-(2-(6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-296)의 합성:
Figure pct00402
단계-1: tert-부틸 6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(A6.3)의 합성:
파이렉스 튜브에 톨루엔(15 mL) 중 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 하이드로클로라이드(A6.1)(850 mg, 3.62 mmol, 1 eq), 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠(A6.2)(833 mg, 3.98 mmol, 1.1 eq) 및 세슘 카르보네이트(2.36 g, 7.23 mmol, 2 eq)의 용액을 충전하였다. 상기 튜브를 격막으로 밀봉하고 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(99 mg, 0.108 mmol, 0.3 eq) 및 BINAP(157 gm 0.253 mmol, 0.07 eq)을 상기 반응 혼합물에 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 이어서, 상기 튜브에 스크류 캡을 장착하고 상기 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 및 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(A6.3)(1 g, 84.74%)를 수득하였다. LCMS: 327.10 [M+H]+.
단계-2: 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 TFA 염(A6.4)의 합성:
DCM(20 ML) 중 tert-부틸 6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(A6.3)(1 g, 3.07 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(1.75 mL, 12.27 mmol, 4 eq)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 추가로 DCM으로 감압 하에서 공-증발 건조시켜 표제 화합물 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄(A6.4)(1.1 g, 미정제)을 TFA 염으로서 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 227.10 [M+H]+.
단계-3: 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2-나이트로페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄(A6.6)의 합성:
DMF(20 mL) 중 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 TFA 염(A6.4)(1.1 g, 3.41 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 포타슘 카르보네이트 및 1-플루오로-2-나이트로벤젠(A6.5)(0.528 g, 3.75 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 빙냉수 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 표제 화합물 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2-나이트로페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄(A6.6)(0.71 g, 미정제)을 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 348.10 [M+H]+.
단계-4: 2-(6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)아닐린(A6.7)의 합성:
물(2 mL) 및 에탄올(10 mL)의 혼합물 중 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2-나이트로페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄(A6.6)(600 mg, 1.73 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 철 분말(386 mg, 6.92 mmol, 4 eq) 및 암모늄 클로라이드(370 mg, 6.92 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 및 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-(6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)아닐린(A6.7)(310 mg, 56.56%)을 수득하였다. LCMS: 318.10 [M+H]+.
단계-5: N1-(2-(6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A6.9)의 합성:
아세토나이트릴(5 mL) 중 2-(6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)아닐린(A6.7)(200 mg, 0.631 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.1 mL, 1.26 mmol, 2 eq)에 이어서 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드 A6.8(196 mg, 0.694 mmol, 1.1 eq)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 1 N HCl 수용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 화합물을 디에틸 에테르로 추가로 연화처리하고, 고체를 여과시키고 및 감압 하에서 건조시켜 표제 화합물 N1-(2-(6-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-296)를 수득하였다. 수율: 30 mg, 8.42%; 외관: 백색 고체; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 7.95 (s, 4H), 7.24 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.58 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48 - 6.38 (m, 2H), 4.03 (d, J = 6.8 Hz, 8H), 2.65 (s, 6H); HPLC 순도: 99.53%; C25H26ClFN4O4S2에 대해 계산된 LCMS: 564.11; 관측치: 565.15 [M+H]+.
실시예 A7: N1-(4-(1-(2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-40)의 합성:
Figure pct00403
단계-1: tert-부틸 4-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A7.3)의 합성:
1,4-디옥산: H2O 혼합물(4:1, 20 mL) 중 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-아민(A7.1)(1.5 g, 8.5 mmol, 1 eq) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A7.2)(3.42 g, 11 mmol, 1.3 eq)의 혼합물에, Cs2CO3(5.55 g, 17.03 mmol, 2 eq)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 후 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) PdCl2(PPh3)2(0.41 g, 0.59 mmol, 0.07 eq)를 첨가하고 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 4-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A7.3)(1.5 g, 63.5%)를 수득하였다. LCMS: 279.17 [M+H]+.
단계-2: tert-부틸 4-(3-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A7.5)의 합성:
아세토나이트릴(20 mL) 중 tert-부틸 4-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A7.3)(1.5 g, 5.39 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.9 mL, 10.79 2 eq)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반한 후 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A7.4)(1.68 g, 5.93 mmol, 1.1 eq)를 부분씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(3-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A7.5)(1.85 g, 65.3%)를 수득하였다. LCMS: 526.17 [M +H]+.
단계-3: N1,N1-디메틸-N4-(1-메틸-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)벤젠-1,4-디설폰아미드(A7.6)의 합성:
DCM(9.25 mL, 5 Vol) 중 tert-부틸 4-(3-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A7.5)(1.85 g, 3.5 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 TFA(9.25 mL, 5 Vol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고; 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고 소듐 바이카르보네이트의 포화 용액을 반응 혼합물에 pH가 약 8이 될 때까지 첨가하고, 획득되는 고체를 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 목적하는 N1,N1-디메틸-N4-(1-메틸-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)벤젠-1,4-디설폰아미드(A7.6)(0.8 g, 미정제)를 제공하였다. 미정제물을 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: 426.12 [M +H]+.
단계-4: N1-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A7.8)의 합성:
1,4-디옥산(20 mL) 중 N1,N1-디메틸-N4-(1-메틸-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)벤젠-1,4-디설폰아미드 A7.6(0.32 g, 1.5 mmol, 1 eq) 및 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠(A7.7)(0.71 g, 1.68 mmol, 1.1 eq)의 교반된 용액에 NaOtBu(0.29 g, 3 mmol, 2 eq)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징한 후 Davephos(3 mg, 0.09 mmol, 0.06 eq) 및 Pd2(dba)3(42 mg, 0.46 mmol, 0.03 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하고; 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고 및 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 N1-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A7.8)(0.33 g, 35.8%)를 제공하였다. LCMS: 554.10 [M+H]+.
단계-5: N1-(4-(1-(2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A7.9)의 합성:
메탄올:에틸 아세테이트(1:1, 9 mL) 중 N1-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A7.8)(0.3 g, 0.54 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 트리에틸실란(0.94 mL, 8.12 mmol , 15 eq) 및 Pd/C(0.06 g)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온의 수소 분위기(풍선 압력) 하에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 N1-(4-(1-(2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-40)를 수득하였다. 수율: 0.015 g, 5.3%; 외관: 황백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.17 - 7.01 (m, 3H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H); HPLC 순도: 97.08%; C23H28FN5O4S2에 대해 계산된 LCMS: 521.16; 관측치: 522.40 [M +H]+.
실시예 A8: N1-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-메틸이소옥사졸-5-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-65)의 합성:
Figure pct00404
단계-1: tert-부틸 4-(5-아미노-3-메틸이소옥사졸-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A8.3)의 합성:
아세트산(15 mL) 중 3-메틸이소옥사졸-5-아민 A8.1(1 g, 10 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(A8.2)(3.04 g, 15 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고; 미정제물을 10% NaOH 용액으로 염기성화하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 4-(5-아미노-3-메틸이소옥사졸-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A8.3)(2 g, 70%)를 수득하였다. LCMS: 280.16 [M+H]+.
단계-2: tert-부틸 4-(5-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)-3-메틸이소옥사졸-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A8.5)의 합성:
건조 THF(15 mL) 중 tert-부틸 4-(5-아미노-3-메틸이소옥사졸-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A8.3)(2 g, 7.16 mmol, 1 eq) 및 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A8.4)(2.44 g, 8.6 mmol, 1.2 eq)의 혼합물에 LiHMDS(11 mL, 10.7 mmol, 1.5 eq)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반한 후 실온에서 1시간 동안 다시 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 연화처리하고 감압 하에서 농축시켜 목적 생성물 tert-부틸 4-(5-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)-3-메틸이소옥사졸-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A8.5)(3 g, 79%)를 수득하였다. LCMS: 527.16 [M+H]+.
단계-3: N1,N1-디메틸-N4-(3-메틸-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소옥사졸-5-일)벤젠-1,4-디설폰아미드, TFA 염(A8.6)의 합성:
DCM(50 mL) 중 tert-부틸 4-(5-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)-3-메틸이소옥사졸-4-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(A8.5)(2 g, 3.8 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 TFA(20 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 감압 하에서 건조시켜 목적 화합물 N1,N1-디메틸-N4-(3-메틸-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소옥사졸-5-일)벤젠-1,4-디설폰아미드, TFA 염(A8.6)(2 g, 미정제)을 제공하였다. 상기 미정제물을 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: 427.10 [M+H]+.
단계-4: N1-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-메틸이소옥사졸-5-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A8.8)의 합성:
1,4-디옥산(50 mL) 중 N1,N1-디메틸-N4-(3-메틸-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)이소옥사졸-5-일)벤젠-1,4-디설폰아미드, TFA 염(A8.6)(2 g, 3.6 mmol, 1 eq) 및 2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠(A8.7)(0.92 g, 4.4 mmol, 1.2 eq)의 혼합물에 NaOtBu(1.41 g, 14.7 mmol, 4 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 질소로 퍼징한 후 Davephos(84 mg, 2.16 mmol, 0.06 eq) 및 Pd2(dba)3(98 mg, 0.11 mmol, 0.03 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산으로 연화처리하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 N1-(4-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-메틸이소옥사졸-5-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-65)를 수득하였다. 수율: 30 mg, 2%; 외관: 주황색 고체; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 - 7.92 (m, 4H), 7.33 (dt, J = 11.4, 3.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 3.59 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.89 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 용매 내 수분으로 인해 1개의 교환가능한 양성자가 관측되지 않음; HPLC 순도: 95.85%; C23H24ClFN4O5S2에 대해 계산된 LCMS: 554.09; 관측치: 555.0 [M+H]+.
실시예 A9: N1-(5-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-64)의 합성:
Figure pct00405
단계-1: 에틸 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A9.3)의 합성:
DMF(20 mL) 중 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠(A9.1)(1 g, 4.7 mmol, 1 eq) 및 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트(A9.2)(1.1 g, 7.1 mmol, 1.5 eq)의 교반된 용액에 Cs2CO3(3 g, 9.4 mmol, 2 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징한 후 Davephos(110 mg, 0.28 mmol, 0.06 eq) 및 Pd2(dba)3(430 mg, 0.47 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하고; 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고 및 농축시켰다. 미정제 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 에틸 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A9.3)(500 mg, 38%)를 제공하였다. LCMS: 286.09 [M+H]+.
단계-2: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실산(A9.4)의 합성:
에탄올: 물(5:1, 12 mL) 중 에틸 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A9.3)(0.5 g, 2.78 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 LiOH(83 mg, 3.5 mmol, 2 eq)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 묽은 HCl로 산성화하고 및 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실산(A9.4)(400 mg, 미정제)을 수득하였다. 상기 미정제물을 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: 258.06 [M+H]+.
단계-3: 2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-카르보닐)하이드라진-1-카르보티오아미드(A9.6)의 합성:
DMF(10 mL) 중 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실산(A9.4)(400 mg, 1.5 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 HATU(855 mg, 2.2 mmol, 1.5 eq) 및 NMM(454 mg, 4.5 mmol, 3 eq)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후 하이드라진카르보티오아미드(A9.5)(170 mg, 1.86 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석한 후 메탄올을 첨가하고, 형성되는 고체를 여과시키고 및 여액을 감압 하에서 농축시켜 표제 2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-카르보닐)하이드라진-1-카르보티오아미드(A9.6)(450 mg, 87%)를 수득하였다. LCMS: 331.07 [M+H]+.
단계-4: 5-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(A9.7)의 합성:
H2SO4(15 mL) 중 2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-카르보닐)하이드라진-1-카르보티오아미드(A9.6)(450 mg, 1.3 mmol, 1 eq)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 빙수로 켄칭한 후 암모니아 용액 및 메탄올을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 목적 생성물 5-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(A9.7)(400 mg, 미정제)을 수득하였다. 상기 미정제물을 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: 313.06 [M+H]+.
단계-5: N1-(5-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-64)의 합성:
아세토나이트릴(20 mL) 중 5-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(A9.7)(400 mg, 1.2 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.21 mL, 2.4 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A9.8)(407 g, 1.4 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 N1-(5-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-64)를 수득하였다. 수율: 60 mg, 8%; 외관: 황백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.27 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 12.4, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.8, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.83 - 2.6 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H); HPLC 순도: 96.07%; C21H23ClFN5O4S3에 대해 계산된 LCMS: 559.06; 관측치: 559.9 [M+H]+.
실시예 A10: N1-(3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-95)의 합성:
Figure pct00406
단계-1: 3,5-디브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(A10.2)의 합성:
DMF(25 mL) 중 화합물(A10.1)(5 g, 22 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 K2CO3(4.56 g, 33 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가한 후 메틸 아이오다이드(1.64 g, 26.4 mmol, 1.2 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 및 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 3,5-디브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(A10.2)을 제공하였다. 상기 반응을 5 g 스케일로 반복하였고 & 조합된 수율 세부사항은 (9 g, 85.87 %)이다. LCMS: 239.87 [M +H]+.
단계-2: 3-브로모-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(A10.4)의 합성:
1,4-디옥산(30 mL) 중 3,5-디브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(A10.2)(4 g, 16.8 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 DIPEA(5.8 g, 33.6 mmol, 2 eq) 및 DMA(15 mL)를 실온에서 첨가한 후 (4-메톡시페닐)메탄아민 A10.3(9.2 g, 67.2 mmol, 4 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분획하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 및 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 3-브로모-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(A10.4)(2.6 g, 53%)을 제공하였다. LCMS: 297.03 [M+H]+.
단계-3: 3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(A10.6)의 합성:
1,4-디옥산 및 물의 혼합물(4:1, 10 mL) 중 3-브로모-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(A10.4)(1 g, 3.37 mmol, 1 eq), 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(A10.5)(1.25 g, 3.71 mmol, 1.1 eq) 및 Na2CO3(0.71 g, 6.75 mmol, 2 eq)의 혼합물에 아르곤으로 15분 동안 퍼징한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.27 g, 2.36 mmol, 0.07 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(A10.6)(1 g, 69.4%)을 수득하였다. LCMS: 428.16 [M+H]+.
단계-4: 3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(A10.7)의 합성:
메탄올(20 mL) 중 3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(A10.6)(1 g, 2.34 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, Pd/C(0.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선 압력 하에서 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(A10.7)(0.5 g, 50%)을 수득하였다. LCMS: 430.17 [M+H]+.
단계-5: 3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(A10.8)의 합성:
TFA(2.5 mL)에 3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-N-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(A10.7)(0.5 g, 1.16 mmol, 1 eq)을 0℃에서 흡수시킨(taken in) 후 이를 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉(ice cold) NaHCO3 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 및 농축시켰다. 미정제물을 물 및 펜탄으로 세척하여 목적 화합물 3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(A10.8)(0.3 g, 82.87%)을 제공하였다. LCMS: 310.12 [M+H]+.
단계-6: N1-(3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-95)의 합성:
DMF(15 mL) 중 3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(A10.8)(0.3 g, 0.97 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 NaH(0.14 g, 5.8 mmol, 6 eq)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A10.9)(0.41 g, 1.45 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 및 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 목적 화합물 N1-(3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-95)를 제공하였다. 수율: 0.07 g, 13.2%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.08 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.38 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.91 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H); HPLC 순도: >99%; C22H26ClFN6O4S2에 대해 계산된 LCMS:556.11; 관측치: 557.10 [M+H]+.
실시예 A11: 4-((3-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-96)의 합성:
Figure pct00407
단계-1: 1-(tert-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 A11.2의 합성:
DCM(300 mL) 중 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트(A11.1)(10 g, 63.61 mmol, 1 eq) 및 boc 무수물(13.4 mL, 95.41 mmol, 1.5 eq)의 교반된 용액에 TEA(13.4 mL, 95.41 mmol, 1.5 eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 1-(tert-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 A11.2(8 g, 48.89%)를 수득하였다. LCMS: 358.16 [M+H]+.
단계-2: tert-부틸 4-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(A11.4)의 합성:
THF(100 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트(A11.2)(3 g, 11.66 mmol, 1 eq) 및 N,O-디메틸하이드록실아민(A11.3)(1.3 g, 13.99 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드(11.66 mL, 23.32 mmol, 2 eq)를 -20℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하여 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 4-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(A11.4)(2.1 g, 66.12%)를 수득하였다. LCMS: 273.17 [M+H]+.
단계-3: tert-부틸 4-아세틸피페리딘-1-카르복실레이트(A11.5)의 합성:
THF(40 mL) 중 tert-부틸 4-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(A11.4)(2 g, 10.64 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 메틸 마그네슘 클로라이드(10.29 mL, 30.87 mmol, 2.9 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 NH4Cl로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하여 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 4-아세틸피페리딘-1-카르복실레이트(A11.5)(1.3 g, 89.82%)를 수득하였다. LCMS: 228.15 [M+H]+.
단계-4: tert-부틸 (Z)-4-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)피페리딘-1-카르복실레이트(A11.6)의 합성:
DMF.DMA(6.3 g, 53.79 mmol, 6 eq) 중 tert-부틸 4-아세틸피페리딘-1-카르복실레이트(A11.5)(2 g, 8.80 mmol, 1 eq)의 용액을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 1% HCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 및 농축시켜 목적하는 tert-부틸 (Z)-4-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)피페리딘-1-카르복실레이트(A11.6)(2 g 미정제)를 제공하였다. 상기 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다: LCMS: 283.19 [M+H]+.
단계-5: tert-부틸 4-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(A11.7)의 합성:
하이드라진 수화물(30 mL) 중 tert-부틸 (Z)-4-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)피페리딘-1-카르복실레이트(A11.6)(2 g, 7.80 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하여 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 tert-부틸 4-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(A11.7)를 수득하였다. LCMS: 252.16 [M+H]+.
단계-6: tert-부틸 4-(1-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설포닐)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(A11.9)의 합성:
ACN(8 mL) 중 tert-부틸 4-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트 A11.7(0.45 g, 1.77 mmol, 1 eq) & 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A11.8)(0.61 g, 2.15 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.42 mL, 5.31 mmol, 3 eq)을 0℃에서 첨가한 후 화합물 11.8(0.21 g, 0.75 mmol, 1.1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하여 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 4-(1-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설포닐)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(A11.9)를 수득하였다. LCMS: 499.16 [M+H]+.
단계-7: N,N-디메틸-4-((3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)설포닐)벤젠설폰아미드(A11.10)의 합성:
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 4-(1-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설포닐)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(A11.9)(0.3 g, 0.60 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 50% TFA(2 mL)를 0℃에서 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 에테르로 연화처리하고 & 농축시켜 표제 화합물 N,N-디메틸-4-((3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)설포닐)벤젠설폰아미드(A11.10)(0.26 g, 미정제)를 수득하였다. 상기 미정제물을 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: 399.11 [M+H]+.
단계-8: 4-((3-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-96)의 합성:
DMF(3 mL) 중 N,N-디메틸-4-((3-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)설포닐)벤젠설폰아미드(A11.10)(0.07 g, 0.18 mmol, 1 eq) 및 5-클로로-2,3-디플루오로피리딘(A11.11)(39 mg, 0.26 mmol, 1.5 eq)의 교반된 용액에 DIPEA(0.15 mL, 0.88 mmol, 5 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 1% HCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 및 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 목적 화합물 4-((3-(1-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-96)를 제공하였다. 수율: 2 mg, 9%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.13 - 7.98 (m, 3H), 7.80 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.94 (dt, J = 32.4, 12.3 Hz, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H); HPLC 순도: 98.54%; C21H23ClFN5O4S2에 대해 계산된 LCMS: 527.09; 관측치: 528.0 [M+H]+.
실시예 A12: 4-((3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드)(A-86)의 합성:
Figure pct00408
단계-1: tert-부틸 (2-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)아미노)에틸)카르바메이트(A12.3)의 합성:
메탄올(50 mL) 중 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-온(A12.1)(3.5 g, 11.32 mmol, 1 eq) 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트(A12.2)(1.81 g, 11.32 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 아세트산(3.23 mL, 56.61 mmol, 5 eq)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후 소듐 시아노보로하이드라이드(2.13 g, 33.96 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 미정제물을 소듐 바이카르보네이트 및 DCM의 포화 용액으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 (2-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)아미노)에틸)카르바메이트(A12.3)(3.5 g, 83.3 %)를 수득하였다. LCMS: 372.18 [M+H]+.
단계-2: N1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디아민(A12.4)의 합성:
DCM(35 mL) 중 tert-부틸 (2-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)아미노)에틸)카르바메이트(A12.3)(3.5 g, 9.41 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 1,4-디옥산(35 mL) 중 HCl을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 생성되는 잔류물을 에테르로 세척하고 및 진공 하에서 건조시켜 목적 화합물 N1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디아민(A12.4)(2.4 g, 94.11%)을 제공하였다. LCMS: 272.13 [M+H]+.
단계-3: 1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온(A12.5)의 합성:
ACN(25 mL) 중 N1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)에탄-1,2-디아민(A12.4)(2.4 g, 8.83 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 CDI(1.57 g, 9.71 mmol, 1.1 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 소듐 바이카르보네이트 및 DCM의 포화 용액으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온(A12.5)(1.3 g, 49.42%)을 수득하였다. LCMS: 298.10 [M+H]+.
단계-4: 4-((3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-86)의 합성:
THF(8 mL) 중 1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온(A12.5)(0.4 g, 1.34 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 NaH(0.06 g, 2.68 mmol, 2 eq)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반한 후 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A12.6)(0.41 g, 1.47 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 4-((3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-86)를 수득하였다. 수율: 30 mg, 8 %; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 7.06 -7.03 (m, 1H), 3.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.67 (s, 9H), 1.74 (q, J = 11.7 Hz, 2H), 1.62 (t, J = 7.8 Hz, 3H).; HPLC 순도: 98.25%; C22H26ClFN4O5S2에 대해 계산된 LCMS: 544.10; 관측치: 545.10 [M+H]+.
실시예 A13: 4-((3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-67)의 합성
Figure pct00409
단계-1: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-온 옥심(A13.2)의 합성:
에탄올(35 mL) 및 물(35 mL) 중 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-온(A13.1)(3.5 g, 15.42 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 하이드록실 아민 하이드로클로라이드(1.6 g, 23.12 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 빙수에 붓고; 획득되는 고체를 여과시키고 & 감압 하에서 농축시켜 목적 생성물 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-온 옥심(A13.2)(3.6 g, 미정제)을 수득하였다. LCMS: 243.06 [M+H]+.
단계-2: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-아민(A13.3)의 합성:
메탄올(40 mL) 중 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-온 옥심(A13.2)(3.5 g, 14.52 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 레이니 니켈(Raney Nickel)(1.8 g, 50%)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 기체 풍선 압력 하에서 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-아민(A13.3)(2.1 g, 63.44%)을 수득하였다. LCMS: 229.08 [M+H]+.
단계-3: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-이소시아나토피페리딘(A13.4)의 합성:
DCM(20 mL) 중 트리포스겐(1.56 g, 5.26 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-아민(A13.3)(1.2 g, 5.26 mmol, 1 eq) 및 DIPEA(3.6 mL, 21.05 mmol, 4 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켜 목적 생성물 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-이소시아나토피페리딘(A13.4)(1.3 g, 97.77 %)을 수득하였다. LCMS: 255.06 [M+H]+.
단계-4: 1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-3-(2,2-디메톡시에틸)우레아(A13.6)의 합성:
아세토나이트릴(10 mL) 중 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-이소시아나토피페리딘(A13.4)(1.3 g, 5.12 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 2,2-디메톡시에탄-1-아민(A13.5)(0.81 g, 7.67 mmol, 1.5 eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 생성되는 침전물을 여과시키고 감압 하에서 건조시켜 목적 생성물 1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-3-(2,2-디메톡시에틸)우레아(A13.6)(1.5 g, 88.96%)를 수득하였다. LCMS: 360.14 [M+H]+.
단계-5: 1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(A13.7)의 합성:
메탄올(15 mL) 및 물(15 mL) 중 1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-3-(2,2-디메톡시에틸)우레아(A13.6)(1.5 g, 4.18 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 1M HCl(15 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(A13.7)(1.1 g, 89%)을 수득하였다. LCMS: 296.09 [M+H]+.
단계-6: 4-((3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)설포닐-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-67)의 합성:
THF(6 mL) 중 1-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(A13.7)(0.3 g, 1.02 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 NaH(41 mg 31.02 mmol, 1 eq)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반한 후 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A13.8)(0.29 g, 1.02 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 빙수에 붓고; 획득되는 침전물을 여과시키고 및 감압 하에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 4-((3-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-67)를 수득하였다. 수율: 30 mg, 5.44 %; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.21 (m, 2H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 12.8 Hz, 12.4 Hz, 1H), 7 - 7.15 (m, 1H), 7.21 - 6.98 (m, 3H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 2.75 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.67 (s, 6H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.74 (m, 2H); HPLC 순도: 98.23%; C22H24ClFN4O5S2에 대해 계산된 LCMS: 542.09; 관측치: 543.10 [M+H]+.
실시예 A14: N1-(2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-19) 및 N1-(2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-22)의 합성:
Figure pct00410
단계-1: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(2-나이트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(A14.3)의 합성:
1,4-디옥산 및 물의 혼합물(4:1) 중 1-클로로-2-나이트로벤젠(A14.1)(0.2 g, 1.2 mmol, 1 eq) 및 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(A14.2)(0.47 g, 1.4 mmol, 1.1eq)의 교반된 용액에, K3PO4(0.81 g, 3.7 mmol, 3 eq)를 첨가하고 아르곤으로 30분 동안 퍼징한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.15 g, 0.1 mmol, 0.1 eq)을 첨가하고 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(2-나이트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(A14.3)(0.3 g, 71%)을 수득하였다. LCMS: 333.07 [M+H]+.
단계-2: 2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)아닐린(A14.4)의 합성:
에탄올(3 mL) 및 물(1.2 mL)의 혼합물 중 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(2-나이트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(A14.3)(0.3 g, 1.5 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 철 분말(0.24 g, 7.5 mmol, 5 eq) 및 암모늄 클로라이드(0.24 g, 7.5 mmol, 5 eq)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 여액을 증발시켰다. 미정제 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)아닐린(A14.4)(0.2 g, 44%)을 수득하였다. LCMS: 303.10 [M+H]+.
단계-3: N1-(2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4- 일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-19)의 합성:
아세토나이트릴(1 mL) 중 2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)아닐린(A14.4)(0.1 g, 0.33 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.08 mL, 0.99 mmol, 3 eq)을 0℃에서 첨가한 후 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A14.5)(0.11 g, 0.397 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고; 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 N1-(2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-19)를 수득하였다. 수율: 15 mg, 8%; 외관: 황백색 고체; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 7.92 (s, 4H), 7.36 (dd, J = 12.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 4H), 7.10 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.23 (m, 2H): HPLC 순도: >99%; C25H25ClFN3O4S2에 대해 계산된 LCMS: 549.10; 관측치: 550.15 [M+H]+.
단계-4: N1-(2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-22)의 합성:
메탄올(6 mL) 중 N1-(2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-19)(0.12 g, 2.1 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 PtO2(24 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 45 psi에서 수소화하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과시키고, 상기 셀라이트 패드를 메탄올로 세척하고 및 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 N1-(2-(1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-22)를 수득하였다. 수율: 43 mg, 35.83%; 외관: 황백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 7.06 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 2.64 (m, 8H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.23 - 1.20 (m, 2H), (1개는 용매 피크와 병합된 양성자임): HPLC 순도: 99.31%; C25H27ClFN3O4S2에 대해 계산된 LCMS: 551.11; 관측치: 552.1 [M+H]+.
실시예 A15: N1-(2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로헥실)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-69/이성질체-I) 및 (A-70/이성질체-II)의 합성:
Figure pct00411
단계-1: 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔 A15.3의 합성:
1,4-디옥산 및 물의 혼합물(4:1, 50 mL) 중 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠 A15.1(3 g, 14.3 mmol, 1 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1,3,2-디옥사보롤란(A15.2)(4.48 g, 15.7 mmol, 1.1 eq)의 혼합물에, Na2CO3(3 g, 28.7 mmol, 2 eq)를 첨가하고 아르곤으로 30분 동안 퍼징한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1 g, 1.43 mmol, 0.1 eq)을 첨가하고 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하여 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔(A15.3)(3.3 g, 85.93%)을 수득하였다. LCMS: 269.07 [M+H]+.
단계-2: 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(A15.4)의 합성:
에틸 아세테이트(50 mL) 중 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔 A15.3(3.3 g, 12.3 mmol, 1 eq)의 용액에 PtO2(1.65 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100 psi에서 12시간 동안 수소화하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸(A15.4)(1.1 g, 33.13%)을 수득하였다. LCMS: 271.08 [M+H]+.
단계-3: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로헥산-1-온(A15.5)의 합성:
THF(20 mL) 중 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 A15.4(1.1 g, 4.07 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 10% 수성 H2SO4(16.5 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 0℃에서 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로헥산-1-온(A15.5)(0.8 g, 86.95%)을 수득하였다. LCMS: 227.06 [M+H]+.
단계-4: 4'-클로로-2'-플루오로-1,2,3,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트(A15.7)의 합성:
THF(10 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로헥산-1-온(A15.5)(0.8 g, 3.53 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 DBU(0.64 g, 4.24 mmol, 1.2 eq) 및 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포닐 플루오라이드(A15.6)(1.28 g, 4.24 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 4'-클로로-2'-플루오로-1,2,3,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트(A15.7)(1.4 g, 78.21 %)를 수득하였다. LCMS: 509.00 [M+H]+.
단계-5: 2-(4'-클로로-2'-플루오로-1,2,3,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(A15.8)의 합성:
1,4-디옥산(20 mL) 중 4'-클로로-2'-플루오로-1,2,3,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트(A15.7) (0.7 g, 1.37 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(0.35 g, 1.37 mmol, 1 eq), KOAc(0.4 g, 4.11 mmol, 3 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 퍼징한 후 PdCl2(dppf)(0.03 g, 0.04 mmol, 0.03 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하여 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 동일한 반응을 0.7 g에 대해 반복하였다. 미정제 생성물을 조합하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 2-(4'-클로로-2'-플루오로-1,2,3,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(A15.8)(0.6 g, 63%)을 수득하였다. LCMS: 337.15 [M+H]+.
단계-6: 4''-클로로-2''-플루오로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1':4',1''-터페닐]-2-아민(A15.10)의 합성:
1,4-디옥산 및 물의 혼합물(4:1, 20 mL) 중 2-(4'-클로로-2'-플루오로-1,2,3,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(A15.8)(0.3 g, 1.36 mmol, 1 eq) 및 2-아이오도아닐린(A15.9)(0.5 g, 1.50 mmol, 1.1 eq)의 혼합물에, Na2CO3(0.29 g, 2.7 mmol, 2 eq)를 첨가하고 아르곤으로 30분 동안 퍼징한 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1 g, 0.09 mmol, 0.07 eq)을 첨가하고 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 4''-클로로-2''-플루오로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1':4',1''-터페닐]-2-아민(A15.10)(0.35 g, 85%)을 수득하였다. LCMS: 302.10 [M+H]+.
단계-7: 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로헥실)아닐린(A15.11)의 합성:
메탄올(30 mL) 중 4''-클로로-2''-플루오로-2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1':4',1''-터페닐]-2-아민(A15.10)(0.3 g, 0.99 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 Pd/C(0.15 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온의 100 psi 압력의 수소 하에서 8시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과시키고 상기 셀라이트 패드를 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 잔류물을 획득하였다. 상기 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로헥실)아닐린(A15.11)(0.14 mg, 46.51%)을 수득하였다.
단계-8: N1-(2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로헥실)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-69 이성질체-I) 및 (A-70 이성질체-II)의 합성:
MeCN(10 mL) 중 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로헥실)아닐린(A15.11)(0.14 g, 0.46 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.1 g, 0.92 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반한 후 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A15.12)(0.16 g, 0.55 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고; 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 N1-(2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)사이클로헥실)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-70/이성질체-I) 및 (A-70/이성질체-II)를 수득하였고, 이는 NOE에 의해 확인되었다.
A-69(이성질체-I): 수율: 25 mg, 5.56%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 11.2 Hz, 10.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.64 (m, 6H), 1.91 - 1.88 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.17 - 1.14 (m, 2H); HPLC 순도: >99%; C26H28ClFN2O4S2에 대해 계산된 LCMS: 550.12; 관측치: 551.15 [M+H]+.
A-70(이성질체-II): 수율: 25 mg, 5.56%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (s, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.62 (s, 6H), 1.71 - 1.68 (m, 2H), 1.47 - 1.34 (m, 4H), 1.29 - 1.24 (m, 2H); HPLC 순도: 98.15%; C26H28ClFN2O4S2에 대해 계산된 LCMS: 550.12; 관측치: 551.15 [M+H]+.
실시예 A16: N1-(2-((4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-3)의 합성:
Figure pct00412
단계-1: 2-((4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)아닐린(A16.3)의 합성:
DMF(4 mL) 중 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠 A16.1(0.1 g, 0.48 mmol, 1 eq) 및 2-에티닐아닐린(A16.2)(0.056 g, 0.48 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 DIPEA(0.17 mL, 0.96 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징한 후 구리 아이오다이드(0.036 g, 0.19 mmol, 0.4 eq) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(0.07 g, 0.095 mmol, 0.2 eq)를 첨가하고 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 2-((4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)아닐린(A16.3)(50 mg, 42%)을 수득하였다. LCMS: 246.04 [M+H]+.
단계-2: N1-(2-((4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-3)의 합성:
DMF(6 mL) 중 2-((4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)아닐린(A16.3)(500 mg, 0.2 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 미네랄 오일 중 소듐 하이드라이드의 60% 현탁액(122 mg, 3.06 mmol, 1.5 eq)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A16.4)(579 mg, 2 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고; 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 및 증발시켜 미정제 잔류물을 제공하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 N1-(2-((4-클로로-2-플루오로페닐)에티닐)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-3)를 수득하였다. 수율: 25 mg, 3%; 외관: 황백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.91 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 3H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.24 - 7.11 (m, 4H), 2.67 (s, 6H); HPLC 순도: >99%; C22H18ClFN2O4S2에 대해 계산된 LCMS:492.04; 관측치: 494.75 [M+2]+.
실시예 A17: 4-((3-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-62)의 합성:
Figure pct00413
단계-1: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘(A17.3)의 합성:
3-브로모-1H-1,2,4-트리아졸(A17.1)(400 mg, 2.7 mmol, 1 eq) 및 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘(A17.2)(1.15 g, 5.4 mmol, 2 eq)의 용액을 마이크로웨이브의 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에테르 & 펜탄으로 세척하여 목적 생성물 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘(A17.3)(400 mg, 미정제)을 수득하였다. 상기 미정제물을 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: 281.09 [M+H]+.
단계-2: 4-((3-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-62)의 합성:
ACN(8 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘(A17.3)(400 mg, 0.4 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.023 mL, 0.29 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가한 후 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A17.4)(445 mg, 0.16 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하여 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 4-((3-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-62)를 수득하였다. 수율: 30 mg, 4%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 2H), 8.09 - 7.97 (m, 2H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 2H), 2.96 (ddd, J = 15.3, 10.0, 2.9 Hz, 3H), 2.67 (s, 6H), 1.73 (dd, J = 12.8, 3.4 Hz, 2H), 1.60 (qd, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H); HPLC 순도: 95.33%; C21H23ClFN5O4S2에 대해 계산된 LCMS: 527.09; 관측치: 528.05 [M+H]+.
실시예 A18: 4-((4-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-50)의 합성:
Figure pct00414
단계-1: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘(A18.3)의 합성:
THF(10 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘(A18.1)(0.1 g, 6.2 mmol, 1 eq) 및 4-브로모-3-메틸-1H-피라졸(A18.2)(0.15 g, 0.68 mmol, 1.1 eq)의 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 후 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.06 g, 0.06 mmol, 0.1 eq), Davephos(0.06 g, 0.15 mmol, 0.25 eq)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 THF 중 1 M LiHMDS(1.5 mL, 1.49 mmol, 2.4 eq)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하여 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘(A18.3)을 수득하였다. 4개의 배치를 동일한 스케일로 더 반복하였고 조합된 수율 세부사항은 (0.4 g, 44.44%)이었으며, LCMS: 294.11 [M + 1]+.
단계-2: 4-((4-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-50)의 합성:
ACN(10 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘(A18.3)(0.2 g, 6.8 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.1 g, 1.36 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가한 후 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A18.4)(0.21 g, 0.75 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하여 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 4-((4-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-50)를 수득하였다. 수율: 0.05 g, 13.58%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.99 - 7.89 (m, 3H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.5, 3.3 Hz, 2H), 2.85 (tt, J = 10.9, 4.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 8H), 2.12 (s, 3H), 1.75 (ddt, J = 12.5, 8.9, 4.5 Hz, 4H); HPLC 순도: 97.52%; C23H26ClFN4O4S2에 대해 계산된 LCMS: 540.11; 관측치: 541.05 [M+H]+.
실시예 A19: 4-((3-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-71)의 합성:
Figure pct00415
단계-1: 2-옥소피롤리딘-3-일 메탄설포네이트 A19.2의 합성:
DCM(80 mL) 중 3-하이드록시피롤리딘-2-온(A19.1)(4.66 g, 46.09 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 트리에틸 아민(13 mL, 92.18 mmol, 2 eq)을 첨가하고 메탄 설포닐 클로라이드(1.5 mL, 14.84 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하여 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물 2-옥소피롤리딘-3-일 메탄설포네이트(A19.2)(6.5 g, 79.2%)를 수득하였다. LCMS: 180.03 [M + H]+.
단계-2: 3-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온(A19.4)의 합성:
ACN(10 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘(A19.3)(0.2 g, 0.61 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 DIPEA(0.7 mL, 3.67 mmol, 6 eq) 및 2-옥소피롤리딘-3-일 메탄설포네이트(A19.2)(0.12 g, 0.67 mmol, 1.1 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 및 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 3-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온(A19.4)(15 mg, 8.2 %)을 제공하였다. LCMS: 297.11 [M+H]+.
단계-3: 4-((3-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-71)의 합성:
건조 THF(20 mL) 중 3-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)피롤리딘-2-온(A19.4)(1 g, 3.38 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 헥산 중 2M의 n-BuLi 용액(0.3 mL, 0.74 mmol, 1.1 eq)을 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후 THF 중 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A19.5)(0.29 g, 1.01 mmol, 1.5 eq)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 용액으로 -78℃에서 켄칭하고; 반응 혼합물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하여 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물 4-((3-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-2-옥소피롤리딘-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-71)를 수득하였다. 수율: 100 mg, 27.32 %; 외관: 황백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 9 H), 2.29 - 2.01` (m, 3H), 1.60 - 1.54 (m, 4H); HPLC 순도: 97.62%; C23H27ClFN3O5S2에 대해 계산된 LCMS: 543.11; 관측치: 544.05 [M+H]+.
실시예 A20: 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-메톡시벤질)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(A-371)의 합성:
Figure pct00416
단계-1: 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-메톡시벤질)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(A-371)의 합성:
ACN(10 mL) 중 2-((4-메톡시벤질)아미노)페놀(A20.1)(0.3 g, 1.31 mmol, 1 eq) 및 메틸 2-브로모-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아세테이트(A20.2)(0.43 g, 1.57 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에 K2CO3(542 mg, 3.93 mmol, 3 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고; 미정제물을 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-메톡시벤질)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(A-371)을 수득하였다. 수율: 100 mg, 19%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 7.01 (ddt, J = 9.9, 6.8, 3.9 Hz, 3H), 6.94 - 6.85 (m, 2H), 6.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.23 - 5.09 (m, 2H), 3.71 (d, J = 1.6 Hz, 3H); HPLC 순도: 95.41%; C22H17ClFNO3에 대해 계산된 LCMS: 397.09; 관측치: 398.00 [M+H]+.
실시예 A21: 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(p-톨릴)벤젠설폰아미드(A-111)의 합성:
Figure pct00417
단계-1: 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(p-톨릴)벤젠설폰아미드(A-111)의 합성:
THF(5 mL) 및 아세토나이트릴(5 mL) 중 2-플루오로-N-(p-톨릴)벤젠설폰아미드(A21.1)(400 mg, 1.51 mmol, 1 eq) 및 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘 A21.2(385 mg, 1.81 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에, 트리에틸 아민(0.630 mL, 4.52 mmol, 3 eq)을 마이크로웨이브 튜브에서 첨가하였다. 상기 튜브를 격막으로 밀봉하고 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 2시간 동안 180℃에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물로 켄칭하고, 및 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)-N-(p-톨릴)벤젠설폰아미드(A-111)를 수득하였다. 수율: 92 mg, 13%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 4H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.84 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.72 (d, J = 11.6 Hz, 2H); HPLC 순도: 99.53%; C24H24ClFN2O2S에 대해 계산된 LCMS: 458.12; 관측치: 459.05 [M+H]+.
실시예 A22: 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)설폰아미도)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-108)의 합성:
Figure pct00418
단계-1: 4-((2-플루오로페닐)설폰아미도)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A22.3)의 합성:
아세토나이트릴(5 mL) 중 4-아미노-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A22.1)(500 mg, 2.57 mmol, 1 eq) 및 2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(A22.2)(514 mg, 2.57 mmol)의 교반된 용액에, 피리딘(609 mg, 7.71 mmol, 3 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-((2-플루오로페닐)설폰아미도)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A22.3)(600 mg, 65.2%)를 수득하였다. LCMS: 359.10 [M+H]+.
단계-2: 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)설폰아미도)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드)(A-108)의 합성:
THF(5 mL) 및 아세토나이트릴(5 mL) 중 4-((2-플루오로페닐)설폰아미도)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A22.3)(300 mg, 0.837 mmol, 1 eq) 및 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘(A22.4)(215 mg, 1 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에, 트리에틸 아민(0.350 mL, 2.51 mmol, 3 eq)을 마이크로웨이브 튜브에서 첨가하였다. 상기 튜브를 격막으로 밀봉하고 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 2시간 동안 170℃에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물로 켄칭하고, 및 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)설폰아미도)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-108)를 수득하였다. 수율: 96 mg, 20.8%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.71 (d, J = 11.2 Hz, 2H); HPLC 순도: 97.01%; C25H27ClFN3O4S2에 대해 계산된 LCMS: 551.11; 관측치: 552.10 [M+H]+.
실시예 A23: 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤질)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-214)의 합성:
Figure pct00419
단계-1: 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤즈알데히드 A23.3의 합성:
DMF(15 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘 TFA 염 A23.1(2 g, 6.1 mmol, 1 eq) 및 2-플루오로벤즈알데히드(A23.2)(910 mg, 7.32 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에, 포타슘 카르보네이트(2.53 g, 18.3 mmol, 3 eq)를 한 로트(lot)로 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 냉수(50 mL)로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤즈알데히드(A23.3)(1.6 g, 82.5%)를 수득하였다. LCMS: 318.10 [M+H]+.
단계-2: (2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)메탄올(A23.4)의 합성:
에탄올(30 mL) 및 THF(20 mL) 중 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤즈알데히드(A23.3)(1.6 g, 5.03 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 0℃에서 소듐 보로하이드라이드(290 mg, 7.55 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. TLC에 의해 표시된 바와 같이 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(25 mL)으로 켄칭하였다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산으로 연화처리하여 정제하고 고체를 여과시키고, 및 감압 하에서 건조시켜 표제 화합물 (2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)메탄올(A23.4)(1.5 g, 93.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 320.11 [M+H]+.
단계-3: 1-(2-(브로모메틸)페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘(A23.5)의 합성:
DCM(10 mL) 중 (2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)메탄올(A23.4)(500 mg, 1.56 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 피리딘(0.24 mL, 3.13 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가하고 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, PBr3(0.22 mL, 2.34 mmol, 1.5 eq)를 상기 반응물에 0℃에서 적가하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 천천히 켄칭하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 표제 화합물 1-(2-(브로모메틸)페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘(A23.5)(400 mg, 미정제)을 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 382.10 [M+H]+.
단계-4: 소듐 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설피네이트(A23.6)의 합성:
물(15 mL) 중 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A23.7)(1.5 g, 5.2 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, Na2SO3(1.33 g, 10.57 mmol, 2 eq)에 이어서 NaHCO3(0.82 g, 10.57 mmol, 2 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 100-110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 여과시키고 및 여액을 감압 하에서 농축 건조시켜 표제 화합물 소듐 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설피네이트(A23.6)(0.8 g, 미정제)를 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 250.00 [M + H]+(상응하는 산에 대해 관측된 질량).
단계-5: 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤질)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-214)의 합성:
DMF(10 mL) 중 1-(2-(브로모메틸)페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘(A23.5)(400 mg, 1.04 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 소듐 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설피네이트 A23.6(390 mg, 1.36 mmol, 1.3 eq)에 이어서 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(38 mg, 0.10 mmol, 0.1 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 105℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 및 빙냉수로 세척하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤질)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-214)를 수득하였다. 수율: 30 mg, 5.2%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ; 7.80 - 7.10 (m, 4H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.37 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 3H), 7.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 2H); HPLC 순도: 97.95%; C26H28ClFN2O4S2에 대해 계산된 LCMS: 550.12; 관측치: 551.15 [M+H]+.
실시예 A24: 4-((2-(4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤질)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-229)의 합성:
Figure pct00420
단계-1: 소듐 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설피네이트(A24.2)의 합성:
물(15 mL) 중 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A24.1)(1.5 g, 5.28 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 소듐 설파이트(1.33 g, 10.57 mmol, 2 eq) 및 소듐 바이카르보네이트(0.88 g, 10.57 mmol, 2 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올에 용해시키고 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켜 표제 화합물 소듐 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설피네이트(A24.2)(0.8 g, 미정제)를 수득하였다. LCMS: 이온화 없음.
단계-2: 2-(4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤즈알데히드(A24.5)의 합성:
DMF(20 mL) 중 4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘(A24.3)(2 g, 10.14 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 포타슘 카르보네이트(3.51 g, 25.38 mmol, 2.5 eq) 및 2-플루오로벤즈알데히드(A24.4)(1.5 g, 12.17 mmol, 1.2 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 및 빙냉수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 표제 화합물 2-(4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤즈알데히드(A24.5)(2.9 g, 미정제)를 수득하였다. LCMS: 302.15 [M+H]+.
단계-3: (2-(4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)메탄올(A24.6)의 합성:
메탄올(3 mL) 중 2-(4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤즈알데히드(A24.5)(2.9 g, 9.6 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 소듐 보로하이드라이드(1.06 g, 28 mmol, 2.9 eq)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2-(4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)메탄올(A24.6(0.7 g, 24%))을 수득하였다. LCMS: 304.15 [M+H]+.
단계-4: 1-(2-(브로모메틸)페닐)-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘(A24.7)의 합성:
DCM(15 mL) 중 (2-(4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)메탄올(A24.6)(700 mg, 2.3 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 피리딘(0.36 mL, 4.6 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 포스포러스 트리브로마이드(0.32 mL, 3.4 mmol, 1.5 eq)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 표제 화합물 1-(2-(브로모메틸)페닐)-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘(A24.7)(410 mg, 미정제)을 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 366.10 [M+H]+.
단계-5: 4-((2-(4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤질)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-229)의 합성:
DMF(6 mL) 중 1-(2-(브로모메틸)페닐)-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘(A24.7)(300 mg, 0.82 mmol, 1 eq) 및 소듐 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설피네이트(A24.2)(300 mg, 1.05 mmol, 1.3 eq)의 교반된 용액에, 테트라-부틸암모늄 브로마이드(30 mg, 0.08 mmol, 0.1 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 및 빙냉수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 4-((2-(4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤질)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-229)를 수득하였다. 수율: 50 mg, 11.6%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.61 (s, 6H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.61 (d, J = 11.2 Hz, 2H), (4H는 용매 피크와 병합됨); HPLC 순도: 99.71%; C26H28F2N2O4S2에 대해 계산된 LCMS: 534.15; 관측치: 535.15 [M+H]+.
실시예 A25: 4-((1-(2-(4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)에틸)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-254)의 합성:
Figure pct00421
단계-1: 4-((1-(2-(4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)에틸)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-254)의 합성:
THF(6 mL) 중 4-((2-(4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤질)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-229)(300 mg, 0.561 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 헥산 중 2.5 M의 n-부틸 리튬 용액(0.26 mL, 0.673 mmol, 1.2 eq)을 -78℃에서 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하여 천천히 0℃가 되도록 하여 메틸 아이오다이드(0.04 mL, 0.673 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 4-((1-(2-4-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)에틸)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-254)를 수득하였다. 수율: 70 mg, 23.3%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.23 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H); HPLC 순도: 99.89%; C27H30F2N2O4S2에 대해 계산된 LCMS: 548.16; 관측치: 549.25 [M+H]+.
실시예 A26: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-(토실메틸)페닐)피페리딘(A-138); 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-((p-톨릴설피닐)메틸)페닐)피페리딘(A-145)의 합성:
Figure pct00422
단계-1: 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤질 메탄설포네이트(A26.2)의 합성:
DCM(20 mL) 중 (2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)메탄올 A26.1(0.5 g, 1.56 mmol, 1 eq), 트리에틸 아민(0.44 mL, 3.13 mmol, 2 eq) 및 DMAP(25 mg, 촉매)의 용액을 0℃로 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드(0.182 mL, 2.35 mmol, 1.5 eq)로 적가 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응물을 물(25 mL)로 켄칭하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 표제 화합물 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤질 메탄설포네이트(A26.2)(600 mg, 미정제)를 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 이온화 없음.
단계-2: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-((p-톨릴티오)메틸)페닐)피페리딘(A26.4)의 합성:
DMF(5 mL) 중 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤질 메탄설포네이트(A26.2)(600 mg, 1.51 mmol, 1 eq) 및 4-메틸벤젠티올 A26.3(206 mg, 1.66 mmol, 1.1 eq)의 교반된 용액에, 포타슘 카르보네이트(625 mg, 4.52 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응물을 물(25 mL)로 켄칭하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-((p-톨릴티오)메틸)페닐)피페리딘(A26.4)(400 mg, 62.3%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 426.14 [M+H]+.
단계-3: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-((p-톨릴설피닐)메틸)페닐)피페리딘(A-145)의 합성:
DCM(10 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-((p-톨릴티오)메틸)페닐)피페리딘(A26.4)(300 mg, 0.704 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, m-클로로퍼옥시벤조산(65%)(190 mg, 0.704, 1 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응물을 포화 NaHCO3 수용액(10 mL)으로 켄칭하고 15분 동안 교반하였다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-((p-톨릴설피닐)메틸)페닐)피페리딘(A-145)을 수득하였다. 수율: 200 mg, 64.3%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.24 (m, 9H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.64 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 4H); HPLC 순도: 99.16%; C25H25ClFNOS에 대해 계산된 LCMS: 441.13; 관측치: 442.05 [M+H]+.
단계-4: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-(토실메틸)페닐)피페리딘(A-138)의 합성:
DCM(5 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-((p-톨릴설피닐)메틸)페닐)피페리딘(A-145)(175 mg, 0.396 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, m-클로로퍼옥시벤조산(65%)(105 mg, 0.396, 1 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응물을 포화 NaHCO3 수용액(10 mL)으로 켄칭하여 15분 동안 교반하고 및 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-(토실메틸)페닐)피페리딘(A-138)을 수득하였다. 수율: 22 mg, 12%; 외관: 황백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.42 (m, 4H), 7.38 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 4H); HPLC 순도: 99.34%; C25H25ClFNO2S에 대해 계산된 LCMS: 457.13; 관측치: 458.05 [M+H]+.
실시예 A27: 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤질)설피닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-190)의 합성:
Figure pct00423
단계-1: 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤질)티오)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A27.3)의 합성:
DMF(10 mL) 중 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤질 메탄설포네이트(A27.1)(720 mg, 1.81 mmol, 1 eq) 및 4-메르캅토-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A27.2)(432 mg, 1.99 mmol, 1.1 eq)의 교반된 용액에, 포타슘 카르보네이트(750 mg, 5.43 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤질)티오)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A27.3)(300 mg, 32%)를 수득하였다. LCMS: 519.13 [M+H]+.
단계-2: 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤질)설피닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-190)의 합성:
DCM(15 mL) 중 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤질)티오)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A27.3)(300 mg, 0.578 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, m-클로로퍼벤조산(65%)(153 mg, 0.578 mmol, 1 eq)을 -50℃에서 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하여 15분 동안 교반하고 및 생성물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)벤질)설피닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-190)를 수득하였다. 수율: 20 mg, 6%; 외관: 황백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 3H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 4.42 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.59 (s, 6H), 1.81 - 1.66 (m, 4H); HPLC 순도: 98.10%; C26H28ClFN2O3S2에 대해 계산된 LCMS: 534.12; 관측치: 535.10 [M+H]+.
실시예 A28: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-토실페닐)피페리딘(A-133) 및 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-(p-톨릴설피닐)페닐)피페리딘(A-144)의 합성:
Figure pct00424
단계-1: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-아이오도페닐)피페리딘(A28.2)의 합성:
THF(20 mL) 중 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)아닐린(A28.1)(1.4 g, 4.59 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 구리 아이오다이드(875 mg, 4.59 mmol, 1 eq), 디아이오도메탄(1.85 mL, 23 mmol, 5 eq) 및 이소아밀 나이트라이트(1.6 g, 13.8 mmol, 3 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-아이오도페닐)피페리딘(A28.2)(900 mg, 47.1%)을 수득하였다. LCMS: 416.00 [M+H]+.
단계-2: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-(p-톨릴티오)페닐)피페리딘(A28.4)의 합성:
DMF(20 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-아이오도페닐)피페리딘(A28.2)(900 mg, 2.17 mmol, 1 eq) 및 4-메틸벤젠티올(A28.3)(283 mg, 2.27 mmol, 1.05 eq)의 교반된 용액에, 포타슘 카르보네이트(598 mg, 4.33 mmol, 2 eq) 및 구리 아이오다이드(21 mg, 0.108 mmol, 0.05 eq)를 첨가하고 140℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-(p-톨릴티오)페닐)피페리딘(A28.4)(400 mg, 44.8%)을 수득하였다. LCMS: 412.10 [M+H]+.
단계-3: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-토실페닐)피페리딘(A-133)의 합성:
DCM(8 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-(p-톨릴티오)페닐)피페리딘(A28.4)(380 mg, 0.922 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, m-클로로퍼벤조산(65%)(490 mg, 1.84 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응물을 포화 NaHCO3 수용액(10 mL)으로 켄칭하고 15분 동안 교반하였다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-토실페닐)피페리딘(A-133)을 수득하였다. 수율: 13 mg, 3.17%; 외관: 황백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 3H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 5H), 2.88 - 2.71 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 1.62 - 1.52 (m, 4H); HPLC 순도: 96.85%; C24H23ClFNO2S에 대해 계산된 LCMS: 443.11; 관측치: 444.05 [M+H]+.
단계-4: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-(p-톨릴설피닐)페닐)피페리딘(A-144)의 합성:
DCM(10 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-(p-톨릴티오)페닐)피페리딘(A28.4)(500 mg, 1.21 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, m-클로로퍼벤조산(65%)(322 mg, 1.84 mmol, 1 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응물을 포화 NaHCO3 수용액(10 mL)으로 켄칭하고 15분 동안 교반하였다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-(p-톨릴설피닐)페닐)피페리딘(A-144)을 수득하였다. 수율: 180 mg, 34.7%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 3.42 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.83 (m, 2H), 2.74 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.70 - 1.51 (m, 2H); HPLC 순도: 95.11%; C24H23ClFNOS에 대해 계산된 LCMS: 427.12; 관측치: 428.05 [M+H]+.
실시예 A29: 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-156)의 합성:
Figure pct00425
단계-1: 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)티오)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A29.3)의 합성:
DMF(10 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-아이오도페닐)피페리딘(A29.1)(400 mg, 0.962 mmol, 1 eq) 및 화합물(A29.2)(219 mg, 1.01 mmol, 1.05 eq)의 교반된 용액에, 포타슘 카르보네이트(264 mg, 1.92 mmol, 2 eq) 및 구리 아이오다이드(9 mg, 0.05 mmol, 0.05 eq)를 첨가하고 130℃에서 밤새 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)티오)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A29.3)(480 mg, 98.8%)를 수득하였다. LCMS: 505.10 [M+H]+.
단계-2: 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-156)의 합성:
DCM(15 mL) 중 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)티오)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A29.3)(200 mg, 0.396 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, m-클로로퍼벤조산(65%)(105 mg, 0.396 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응물을 포화 NaHCO3 수용액(10 mL)으로 켄칭하여 15분 동안 교반하고, 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물, 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-156)를 수득하였다. 수율: 20 mg; 9.4%: 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.79 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 27 (m, 1H), 2.84 - 2.65 (m, 5H), 2.52 (s, 6H), 1.52 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 2H); HPLC 순도: 97.55%; C25H26ClFN2O4S2에 대해 계산된 LCMS: 536.10; 관측치: 537.05 [M+H]+.
실시예 A30: 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)설피닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-181)의 합성:
Figure pct00426
단계-1: 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)설피닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-181)의 합성:
DCM(10 mL) 중 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)티오)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A30.1)(200 mg, 0.39 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, m-클로로퍼벤조산(65%)(105 mg, 0.39 mmol, 1 eq)을 0℃에서 첨가하고 반응물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하여 15분 동안 교반하고, 및 생성물을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 4-((2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)설피닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-181)를 수득하였다. 수율: 21 mg, 8%; 외관: 황백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.34 (m, 5H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.57 (s, 6H), 2.46 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 1H); HPLC 순도: 99.17%; C25H26ClFN2O3S2에 대해 계산된 LCMS: 520.11; 관측치: 521.05 [M+H]+.
실시예 A31: 4-((1-(2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-241)의 합성:
Figure pct00427
단계-1: 1-(2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(A31.3)의 합성:
아세토나이트릴(5 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘(A31.1)(500 mg, 2.35 mmol, 1 eq) 및 2,2,2-트리플루오로-1-(2-플루오로페닐)에탄-1-온(A31.2)(540 mg, 2.81 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에, DIPEA(1.02 mL, 5.86 mmol, 2.5 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-(2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(A31.3)(105 mg, 11.6%)을 수득하였다. LCMS: 403.90 [M+H3O]+.
단계-2: (Z)-4-((1-(2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴)아미노)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A31.5)의 합성:
톨루엔(3 mL) 중 1-(2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(A31.3)(100 mg, 0.259 mmol, 1 eq) 및 4-아미노-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A31.4)(52 mg, 0.259 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 톨루엔 중 2 M의 트리메틸 알루미늄 용액(0.65 mL, 1.3 mmol, 5 eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 10분의 기간에 걸쳐 실온으로 가온하고 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 (Z)-4-((1-(2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴)아미노)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A31.5)(55 mg, 37.36%)를 수득하였다. LCMS: 568.15 [M+H]+.
단계-3: 4-((1-(2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-241)의 합성:
메탄올(5 mL) 중 (Z)-4-((1-(2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸리덴)아미노)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A31.5)(55 mg, 0.095 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 소듐 보로하이드라이드(18 mg, 0.48 mmol, 5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 4-((1-(2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-241)를 수득하였다. 수율: 20 mg, 36.36%; 외관: 황백색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.00 - 5.92 (m, 1H), 5.20 (bs, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 4H), 2.65 (s, 6H), 2.02 - 1.80 (m, 4H), (1H는 용매 피크와 병합됨); HPLC 순도: 99.77%; C27H28ClF4N3O2S에 대해 계산된 LCMS: 569.15; 관측치: 570.25 [M+H]+.
실시예 A32: 4-((4-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-옥소피페라진-1-일)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-89)의 합성:
Figure pct00428
단계-1: 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-2-온(A32.3)의 합성 절차:
1,4-디옥산(30 mL) 중 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠(A32.1)(2 g, 9.67 mmol, 1 eq) 및 피페라진-2-온(A32.2)(1.06 g, 10.63 mmol, 1.1 eq)의 교반된 용액에 Cs2CO3(9.45 g, 29.01 mmol, 3 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징한 후 Pd2(dba)3(531 mg, 0.58 mmol, 0.03 eq) 및 xanthphos(335 mg, 0.58 mmol, 0.06 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하고; 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분획하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고 및 농축시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-2-온(A32.3)(0.54 g, 미정제)을 제공하였다. 상기 미정제물을 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: 229.05 [M +H]+.
단계-2: 4-((4-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-옥소피페라진-1-일)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-89)의 합성 절차:
톨루엔(5 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-2-온(A32.3)(0.2 g, 0.88 mmol, 1 eq) 및 4-((4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A32.4)(0.43 g, 1.06 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에 K2CO3(0.33 g, 1.76 mmol, 2 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징한 후 (1R,2R)-(-)-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(0.05 g, 0.35 mmol, 0.4 eq) 및 구리 아이오다이드(0.033 g, 1.76 mol, 0.2 eq)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 및 농축시켰다. 미정제물을 분취용 HPLC로 정제하여 4-((4-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-옥소피페라진-1-일)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)설포닐-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-89)를 제공하였다. 수율: 0.140 g, 29%; 외관: 황색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.29 (m, 2H), 8.05 - 8.03 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.22 - 7.2 (m, 1H), 7.09 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.90 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.52 (m, 3H); HPLC 순도: 97.11%; C22H23ClFN5O5S2에 대해 계산된 LCMS: 555.08; 관측치: 556 [M +H]+.
실시예 A33: N1-(3-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-68) 및 N1-(5-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-59)의 합성:
Figure pct00429
단계-1: 페닐 (E)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-시아노피페라진-1-카르브이미데이트(A33.3)의 합성 절차:
DCM(20 mL) 중 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진(A33.1)(1 g, 4.6 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 디페닐 시아노카르본이미데이트(A33.2)(1.1 g, 4.6 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 페닐 (E)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-시아노피페라진-1-카르브이미데이트(A33.3)(0.7 g, 41.91 %)를 수득하였다. LCMS: 359.10 [M+H]+.
단계-2: 3-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(A33.4) 및 5-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민(A33.5)의 합성 절차:
IPA(30 mL) 중 (E)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-시아노피페라진-1-카르브이미데이트(A33.3)(0.5 g, 1.39 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 메틸 하이드라진(0.13 g, 2.79 mmol, 2 eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 위치이성질체 3-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(A33.4) 및 5-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민(A33.5)의 혼합물(0.3 g, 미정제)을 수득하였다. 상기 미정제물을 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: 311.11 [M+H]+.
단계-3: N1-(3-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-68) 및 N1-(5-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-59)의 합성 절차:
DMF(5 mL) 중 위치이성질체 3-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민(A33.4) 및 5-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민(A33.5)의 혼합물(0.25 g, 0.8 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 NaH(0.12 g, 4.8 mmol, 6 eq)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A33.6)(0.34 g, 1.2 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 및 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피에 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 N1-(3-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-68) 및 N1-(5-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-59)를 별도의 생성물로 제공하였다. A-68: 수율: 0.03 g, 6.68%; 외관: 황백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 7.8 Hz, 7H), 3.09 - 3.02 (m, 4H), 2.62 (s, 6H); HPLC 순도: 98.75%; C21H25ClFN7O4S2에 대해 계산된 LCMS: 557.11; 관측치: 558.0 [M+H]+. A-59: 수율: 0.035 g, 6.5%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 2H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.5, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 4H), 3.12 - 3.04 (m, 4H), 2.63 (s, 6H); HPLC 순도: 98.04%; C21H25ClFN7O4S2에 대해 계산된 LCMS: 557.11; 관측치: 558.0 [M+H]+.
실시예 A34: N1-(5-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-18)의 합성:
Figure pct00430
단계-1: 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(1,3-디메틸-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)피페라진(A34.3)의 합성 절차:
DMSO(10 mL) 중 5-클로로-1,3-디메틸-4-나이트로-1H-피라졸(A34.1)(1 g, 5.7 mmol, 1 eq) 및 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진(A34.2)(1.3 g, 6.2 mmol, 1.1 eq)의 교반된 용액에 TEA(3 mL, 22.8 mmol, 4 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(1,3-디메틸-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)피페라진(A34.3)(0.9 g, 미정제)을 수득하였다. 상기 미정제물을 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: 354.11 [M+H]+.
단계-2: 5-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-아민(A34.4)의 합성 절차:
에탄올(12 mL) 및 물(4 mL)의 혼합물 중 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(1,3-디메틸-4-나이트로-1H-피라졸-5-일)피페라진(A34.3)(0.9 g, 2.5 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 Fe 분말(0.71 g, 12.7 mmol, 5 eq) 및 암모늄 클로라이드(0.67 g, 12.7 mmol, 5 eq)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 증발 건조시켜 5-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-아민(A34.4)(0.7 g, 미정제)을 수득하였다. 상기 미정제물을 정제 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: 324.13 [M+H]+.
단계-3: N1-(5-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-18)의 합성 절차:
ACN(5 mL) 중 5-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-아민(A34.4)(0.1 g, 0.31 mmol, 1 eq) 및 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A34.5)(96 mg, 0.34 mmol, 1.1 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.08 mL, 0.93 mmol, 3 eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 분취용 HPLC로 정제하여 N1-(5-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-18)를 수득하였다. 수율: 60 mg, 34%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 7.95 (q, J = 8.5 Hz, 4H), 7.37 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.2 (m, 1H), 7.09 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.23 (m, 4H), H), 3.08 (m, 4H), 2.61 (s, 6H), 1.24 (s, 3H); HPLC 순도: >99%; C23H28ClFN6O4S2에 대해 계산된 LCMS: 570.13; 관측치: 571.30 [M+H]+.
실시예 A35: 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-N-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)벤즈아미드(A-9)의 합성:
Figure pct00431
단계-1: 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)벤조산(A35.3)의 합성 절차:
1,4-디옥산(40 mL) 중 메틸 2-(피페라진-1-일)벤조에이트(A35.1)(3.1 g, 14.09 mmol, 1 eq) 및 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠(A35.2)(4.4 g, 21.14 mmol, 1.5 eq)의 교반된 용액에 소듐 tert-부톡사이드(4.7 g. 49.32 mmol, 3.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 퍼징한 후 BINAP(1.75 g, 2.81 mmol, 0.2 eq) 및 Pd2(dba)3(1.28 g, 1.41 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)벤조산(A35.3)(2.2 g, 44.89%)을 수득하였다. LCMS: 335.09 [M+H]+.
단계-2: 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-N-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)벤즈아미드(A-9)의 합성 절차:
THF(3 mL) 중 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)벤조산(A35.3)(0.4 g, 1.19 mmol, 1 eq) 및 4-아미노-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A35.4)(0.29 g, 1.44 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에 T3P(1.13 g, 3.57 mmol, 3 eq) 및 DIPEA(0.6 mL, 3.57 mmol, 3 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)-N-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)벤즈아미드(A-9)를 수득하였다. 수율: 0.03 g, 4.55%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.73 (m, 3H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H)), 3.15 - 3.13 (m, 8H), 2.58 (s, 6H); HPLC 순도: >99%; C25H26ClFN4O3S에 대해 계산된 LCMS: 516.14; 관측치: 517.30 [M+H]+.
실시예 A36: N-(2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)페닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드(A-180)의 합성:
Figure pct00432
단계-1: 3,5-디플루오로-2-(2-나이트로페닐)피리딘(A36.3)의 합성:
파이렉스 튜브에 1,4-디옥산(40 mL) 및 물(10 mL)의 혼합물 중 2-브로모-3,5-디플루오로피리딘 A41.1(1 g, 5.1 mmol, 1 eq), (2-나이트로페닐)보론산(A36.2)(1.03 g, 6.1 mmol, 1.2 eq) 및 포타슘 카르보네이트(1.62 g, 11.7 mmol, 2.3 eq)를 충전하였다. 상기 튜브를 격막으로 밀봉하고 반응 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 퍼징하였다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(0.26 g, 0.35 mmol, 0.07 eq)를 상기 반응 혼합물에 아르곤 분위기 하에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 상기 튜브에 스크류 캡을 장착하고 상기 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 및 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3,5-디플루오로-2-(2-나이트로페닐)피리딘(A36.3)(0.36 g, 20%)을 수득하였다. LCMS: 237.04 [M+H]+.
단계-2: 2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)아닐린(A36.4)의 합성:
에틸 아세테이트(3 mL) 중 3,5-디플루오로-2-(2-나이트로페닐)피리딘(A36.3)(0.36 g, 4.9 mmol, 1 eq)의 교반된 용액을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 10% 탄소상 팔라듐(0.036 g, 10% w/w)을 반응 혼합물에 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 수소 풍선을 통해 수소 분위기 하에서 8시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 상기 셀라이트 패드를 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)아닐린(A36.4)(0.22 g, 88%)을 수득하였다. LCMS: 207.07 [M+H]+.
단계-3: N-(2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)페닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드(A-180)의 합성:
아세토나이트릴(3 mL) 중 2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)아닐린(A36.4)(220 mg, 1.06 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 피리딘(0.213 mL, 2.66 mmol, 2.5 eq)을 실온에서 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 이어서, 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(A36.5)(262 mg, 1.28 mmol, 1.2 eq)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 N-(2-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)페닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드(A-180)를 수득하였다. 수율: 48 mg, 13%; 외관: 백색의 끈적끈적한 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 6H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 3.79 (s, 3H); HPLC 순도: >99%; C18H14F2N2O3S에 대해 계산된 LCMS: 376.07; 관측치: 377.00 [M+H]+.
실시예 A37: N1-(2-(디비닐포스포릴)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-227)의 합성:
Figure pct00433
단계-1: 디에틸 (2-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)페닐)포스포네이트(A37.3)의 합성:
아세토나이트릴(40 mL) 중 디에틸 (2-아미노페닐)포스포네이트(A37.1)(4 g, 17.4 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 피리딘(2.75 mL, 34.9 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드 A37.2(5.44 g, 19.1 mmol, 1.1 eq)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 디에틸 (2-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)페닐)포스포네이트(A37.3)(7 g, 84%)를 수득하였다. LCMS: 477.08 [M+H]+.
단계-2: (2-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)페닐)포스폰산(A37.4)의 합성:
아세토나이트릴(20 mL) 중 디에틸 (2-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)페닐)포스포네이트 A37.3(2 g, 4.19 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 트리메틸실릴 브로마이드(4 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 n-펜탄으로 연화처리하고, 고체를 여과시키고 및 감압 하에서 건조시켜 표제 화합물 (2-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)페닐)포스폰산(A37.4)(1.5 g, 미정제)을 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 421.02 [M+H]+.
단계-3: (2-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)페닐)포스포닉 디클로라이드(A37.5)의 합성:
DCM(15 mL) 중 (2-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)페닐)포스폰산(A37.4)(1.5 g, 3.57 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, DMF(2-3 방울)에 이어서 옥살릴 클로라이드(1.15 g, 8.92 mmol, 2.5 eq)를 질소 분위기 하의 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켜 표제 화합물 (2-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)페닐)포스포닉 디클로라이드(A37.5)(1.6 g, 미정제)를 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 이온화 없음.
단계-4: N1-(2-(디비닐포스포릴)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-227)의 합성:
THF(20 mL) 중 (2-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)페닐)포스포닉 디클로라이드(A37.5)(1.6 g, 3.51 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, THF 중 2 M의 비닐 마그네슘 브로마이드 용액 A37.6(5.26 mL, 10.52 mmol, 3 eq)을 0℃에서 적가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 N1-(2-(디비닐포스포릴)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-227)를 수득하였다. 수율: 240 mg, 19%; 외관: 갈색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 - 7.43 (m, 3H), 7.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.63 (ddd, J = 26.6, 18.5, 12.7 Hz, 2H), 6.25 (dd, J = 12.4, 1.8 Hz, 1H), 6.18 - 5.98 (m, 3H), 2.60 (s, 6H); HPLC 순도: 96.77%; C18H21N2O5PS2에 대해 계산된 LCMS: 440.06; 관측치: 441.00 [M+H]+.
실시예 A38: N-(2',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드(A-167)의 합성:
Figure pct00434
단계-1: N-(2',4'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, (A-167)의 합성:
파이렉스 튜브에 1,4-디옥산(16 mL) 및 물(4 mL)의 혼합물 중 N-(2-브로모페닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드(A38.1)(0.4 g, 1.17 mmol, 1 eq), (2,4-디플루오로페닐)보론산 A38.2(0.22 g, 1.41 mmol, 1.2 eq) 및 세슘 카르보네이트(0.76 g, 2.34 mmol, 2 eq)를 충전하였다. 상기 튜브를 격막으로 밀봉하고 반응 혼합물을 질소로 30분 동안 퍼징하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.06 g, 0.08 mmol, 0.07 eq)를 상기 반응 혼합물에 실온의 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 이어서, 상기 튜브를 스크류 캡으로 밀봉하고 상기 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 N-(2’,4’-디플루오로-[1,1’-바이페닐]-2-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드(A-167)를 수득하였다. 수율: 0.025 g, 11%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.36 - 6.95 (m, 9H), 3.85 - 3.80 (m, 3H); HPLC 순도: 97.13%; C19H15F2NO3S에 대해 계산된 LCMS: 375.07; 관측치: 375.95 [M+H]+.
실시예 A39: N-(2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드(A-186)의 합성:
Figure pct00435
단계-1: N-(2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드(A-186)의 합성:
아세토나이트릴(5 mL) 중 2-(2,4-디플루오로페녹시)아닐린(A39.1)(0.2 g, 0.9 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 피리딘(0.18 mL, 2.2 mmol, 2.5 eq)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 A39.2(0.22 g, 1.08 mmol, 1.2 eq)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 N-(2-(2,4-디플루오로페녹시)페닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드(A-186)를 수득하였다. 수율: 0.12 g, 34%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 2H), 7.12 - 6.94 (m, 5H), 6.75 - 6.59 (m, 2H), 3.79 (d, J = 1.0 Hz, 3H); HPLC 순도: 98.28%; C19H15F2NO4S에 대해 계산된 LCMS: 391.07; 관측치: 391.95 [M+H]+.
실시예 A40: N-(2-((2,4-디플루오로벤질)옥시)페닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드(A-187)의 합성:
Figure pct00436
단계-1: 2,4-디플루오로-1-((2-나이트로페녹시)메틸)벤젠(A40.3)의 합성:
아세토나이트릴(20 mL) 중 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠(A40.1)(1 g, 4.83 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 포타슘 카르보네이트(1.3 g, 9.66 mmol, 2 eq), 2-나이트로페놀(A40.2)(739 mg, 5.31 mmol, 1.1 eq) 및 포타슘 아이오다이드(80 mg, 0.48 mmol, 0.1 eq)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2,4-디플루오로-1-((2-나이트로페녹시)메틸)벤젠 A40.3(1 g, 78.12%)을 수득하였다. LCMS: 266.06 [M+H]+.
단계-2: 2-((2,4-디플루오로벤질)옥시)아닐린(A40.4)의 합성:
에탄올(14 mL) 및 물(3 mL)의 혼합물 중 2,4-디플루오로-1-((2-나이트로페녹시)메틸)벤젠(A40.3)(1 g, 3.77 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 철 분말(1.05 g, 18.87 mmol, 5 eq) 및 암모늄 클로라이드(1 g, 18.87 mmol, 5 eq)를 실온에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 및 상기 셀라이트 패드를 에탄올로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2-((2,4-디플루오로벤질)옥시)아닐린(A40.4)(680 mg, 76.74%)을 수득하였다. LCMS: 236.08 [M+H]+.
단계-3: N-(2-((2,4-디플루오로벤질)옥시)페닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드(A40.6)의 합성:
아세토나이트릴(10 mL) 중 2-((2,4-디플루오로벤질)옥시)아닐린(A40.4)(200 mg, 0.85 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 피리딘(171 mL, 2.13 mmol, 2.5 eq) 및 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(A40.5)(211 mg, 1.02 mmol, 1.2 eq)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 1 N HCl 수용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 N-(2-((2,4-디플루오로벤질)옥시)페닐)-4-메톡시벤젠설폰아미드(A-187)를 수득하였다. 수율: 180 mg, 52.32%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 3H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 4.87 (s, 2H), 3.75 (d, J = 1.4 Hz, 3H); HPLC 순도: >99%; C20H17F2NO4S에 대해 계산된 LCMS: 405.08; 관측치: 405.90 [M+H]+.
실시예 A41:
Figure pct00437
아미노벤질계 화합물의 일반적인 합성 절차 - 방법 A
설포닐 클로라이드(1.1 eq)를 건조 피리딘(1 mL) 중 아닐린(1 eq)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 DMSO(2 mL)에 용해시키고, 불용성 불순물이 존재하는 경우 이로부터 여과시켰다. 생성되는 여액을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올(아세토나이트릴))에 적용하였다.
방법 A를 사용하여 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
실시예 A42:
Figure pct00470
아미노벤질계 화합물의 일반적인 합성 절차 - 방법 B
설포닐 클로라이드(1.1 eq)를 DIPEA(2.2 eq), 아닐린(1 eq) 및 아세토나이트릴(1 mL)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 상기 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 DMSO(2 mL)에 용해시키고, 불용성 불순물이 존재하는 경우 이로부터 여과시켰다. 생성되는 여액을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올(아세토나이트릴))에 적용하였다.
방법 B를 사용하여 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00471
Figure pct00472
실시예 A43:
Figure pct00473
아미노벤질계 화합물의 일반적인 합성 절차 - 방법 C
설포닐 클로라이드(1 eq)를 아세트산(0.5 mL) 중 아닐린(1 eq) 및 소듐 아세테이트(1.1 eq)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하면서 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 상기 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 DMSO(2 mL)에 용해시키고, 불용성 불순물이 존재하는 경우 이로부터 여과시켰다. 생성되는 여액을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올(아세토나이트릴))에 적용하였다.
방법 C를 사용하여 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00474
실시예 A44:
Figure pct00475
아미노벤질계 화합물의 일반적인 합성 절차 - 방법 D
바이알에 아민(1 eq), 산(1.2-1.3 eq), 및 DIPEA(6.5 eq)를 충전하였다. 이어서, HATU(1.16 eq)를 한 번에(in one portion) 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DMSO(2 mL)에 용해시키고, 불용성 불순물이 존재하는 경우 이로부터 여과시켰다. 생성되는 여액을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올(아세토나이트릴))에 적용하였다.
방법 D를 사용하여 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
실시예 A45:
Figure pct00481
아미노벤질계 화합물의 일반적인 합성 절차 - 방법 E
아민(1.0 eq)을 바이알에 넣고, 건조 아세토나이트릴(0.7 mL) 및 DIPEA(4.5 eq)를 첨가한 후 산 클로라이드(1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한 후 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 상기 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 DMSO(2 mL)에 용해시키고, 불용성 불순물이 존재하는 경우 이로부터 여과시켰다. 생성되는 여액을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올(아세토나이트릴))에 적용하였다.
방법 E를 사용하여 하기 실시예를 제조하였다:
Figure pct00482
실시예 A46: 4-(1-{[3-클로로-2-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}-2,2,2-트리플루오로에틸)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(A-374)의 합성:
Figure pct00483
단계-1: N,N-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디하이드록시에틸)벤젠설폰아미드(A46.2)의 합성
디메틸아민 하이드로클로라이드(0.298 g, 3.66 mmol) 및 피리딘(0.579 g, 7.32 mmol)을 실온에서 건조 아세토나이트릴(5 mL) 중 4-(2,2,2-트리플루오로아세틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A46.1)(0.5 g, 1.83 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC 제어(TLC control)), 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 물(10 mL) 및 클로로포름(10 mL)에 용해시켰다. 수 층(water layer)을 분리하고 클로로포름(10 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 1 M 염화수소 용액(10mL x 2), 물(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 N,N-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디하이드록시에틸)벤젠설폰아미드(A46.2)(0.52 g, 1.73 mmol, 97% 순도, 92.1% 수율)를 수득하였다. 다음 단계를 위한 충분한 물질을 획득하기 위해 상기 절차를 반복하였다.
단계-2. (E)-4-(1-((3-클로로-2-모르폴리노페닐)이미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A46.4)의 합성
건조 톨루엔(10 mL), 3-클로로-2-(모르폴린-4-일)아닐린(A46.3)(0.808 g, 3.80 mmol), N,N-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디하이드록시에틸)벤젠설폰아미드(A46.2)(0.95 g, 3.17 mmol), 및 4-메틸벤젠설폰산 수화물(0.602 g, 3.17 mmol)를 Dean-Stark 장치가 장착된 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 생성되는 혼합물을 환류 하에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 상기 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름(10 mL)으로 용해시키고, 포화 소듐 하이드로겐카르보네이트 용액(10 mL x 2), 물(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 증발시켜 미정제 (E)-4-(1-((3-클로로-2-모르폴리노페닐)이미노)-2,2,2-트리플루오로에틸)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A46.4)(0.7 g, 1.47 mmol, 95% 순도, 44.3% 수율)를 수득하였다.
단계-3. 4-(1-{[3-클로로-2-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}-2,2,2-트리플루오로에틸)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(A-374)의 합성
보란 디메틸설파이드(0.334 g, 4.4 mmol)를 Ar 분위기 하에서 건조 THF(5 mL) 중 (E)-4-(1-((3-클로로-2-모르폴리노페닐)이미노)-2,2,2-트리플루오로에틸) -N,N-디메틸벤젠-설폰아미드(A46.4)(0.3 g, 0.630 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 생성되는 혼합물을 환류 하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC 제어), 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올(15 mL)을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 15분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 30% K2CO3(20 mL) 및 에틸 아세테이트(15 mL)에 희석하였다. 수 층을 분리하고 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(1-{[3-클로로-2-(모르폴린-4-일)페닐]아미노}-2,2,2-트리플루오로에틸)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(A-374)를 수득하였다. 수율: 300.0 mg, 94.6%; 외관: 황색 오일; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.89 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H); HPLC 순도: 100%; C20H23ClF3N3O3S에 대해 계산된 LCMS: 477.93; 관측치: 477.14 [M-H]-.
실시예 A47: N-{3-클로로-2-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]페닐}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드(A-373)의 합성:
Figure pct00484
단계-1. {1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-일}(아이오도)아연(A47.2)의 합성
아연 분말(6.50 g, 99.5 mmol) 및 실리카 겔(1.2 g)을 Ar 분위기 하에서 무수 DMA(32 mL)에 현탁시킨 후, TMSCl(0.998 g, 9.18 mmol)/1,2-디브로모에탄의 7:5 v/v 혼합물 2 mL를 60℃ 미만의 온도를 유지하기 위한 속도로 첨가하였다. 생성되는 슬러리를 추가적인 15분 동안 교반한 후 건조 DMA(40 mL) 중 tert-부틸 4-아이오도피페리딘-1-카르복실레이트(A47.1)(25 g, 80.3 mmol)의 용액을 60℃ 미만의 온도를 유지하기 위한 속도로 적가하였다. 혼합물을 55℃에서 2.5시간 동안 교반한 후 72시간 동안 침전되도록 하였다. 유기 층을 Ar 분위기 하에서 캐뉼레이팅하고(cannulated) {1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-일}(아이오도)아연(A47.2)의 농도를 적정(0.69 M, 86 mL, 59.3 mmol, 74% 수율)을 통해 결정하였다.
단계-2. 미정제 tert-부틸 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(A47.4)의 합성
4-클로로-2-플루오로-1-아이오도벤젠(A47.3)(10 g, 38.9 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(II)-디클로로메탄 착물(1.27 g, 1.56 mmol) 및 구리(I) 아이오다이드(0.6 g, 3.15 mmol)를 Ar 분위기 하에서 건조 DMA(72 mL) 중 {1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-일}(아이오도)아연(0.69 M, 72 mL, 49.68 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 25% K2CO3 용액(250 mL)으로 켄칭하고 MTBE(180 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 MTBE(150 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 5% NH4OH(150 mL), 물(150 mL)로 세척하고, 무수 K2CO3로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 미정제 tert-부틸 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(A47.4)(11.2 g, 26.7 mmol, 75% 순도, 70% 수율)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계-3. 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(A47.5)의 합성
12 M HCl 용액(130 mL)을 실온에서 메탄올(130 mL) 중 미정제 tert-부틸 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(A47.4)(11.2 g, LCMS에 의한 74% 순도)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC 제어), 상기 반응 혼합물을 클로로포름(130 mL x 2)으로 추출하고, 수 층을 분리하고 및 감압 농축시켰다. 잔류물을 아세토나이트릴(50 mL)로 세척하여 미정제 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(A47.5)(7.2 g, 0.959 mmol, 75% 순도, 95.2% 수율)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-클로로-6-나이트로페닐)피페리딘(A47.7)의 합성
1-클로로-2-플루오로-3-나이트로벤젠(A47.6)(0.921 g, 3.94 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(1.23 g, 8.97 mmol)를 건조 DMF(10 mL) 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘 하이드로클로라이드(0.9 g, 2.69 mmol, 75% 순도)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후(TLC 제어), 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(15 mL)에 용해시켰다. 수 층을 분리하고 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-클로로-6-나이트로페닐)피페리딘(A47.7)(0.45 g, 1.21 mmol, 95% 순도, 43% 수율)을 수득하였다.
단계-5. 3-클로로-2-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]아닐린(A47.8)의 합성
철 분말(0.337 g, 6.05 mmol) 및 암모늄 클로라이드(0.323 g, 6.05 mmol)를 에탄올(15 mL) 및 물(4.5 mL)의 혼합물 중 4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1-(2-클로로-6-나이트로페닐)피페리딘(A47.7)(0.45 g, 1.21 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후(TLC 제어), 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 및 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물(10 mL) 및 클로로포름(10 mL)으로 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 3-클로로-2-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]아닐린(A47.8)(0.29 g, 0.854 mmol, 95% 순도, 67% 수율)을 수득하였다.
단계-6. N-{3-클로로-2-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]페닐}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드(A-373)의 합성
피리딘(0.168 g, 2.131 mmol)을 건조 아세토나이트릴(5 mL) 중 3-클로로-2-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]아닐린(A47.8)(0.29 g, 0.854 mmol) 및 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설포닐 클로라이드(A47.9)(0.203 g, 0.939 mmol)의 교반된 용액에, 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC 제어), 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(탈이온수/HPLC-등급 메탄올)로 정제하여 N-{3-클로로-2-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]페닐}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드(A-373)를 수득하였다. 수율: 116.0 mg, 24.8 %; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 - 7.26 (m, 6H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.96 - 2.73 (m, 5H), 2.66 (s, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 1.74 (m, 5H), 1.63 (d, J = 11.9 Hz, 2H); HPLC 순도: 100% ; C26H25Cl2FN2O2S에 대해 계산된 LCMS: 519.46; 관측치: 518.14 [M-H]-.
실시예 A48: N-{3-클로로-2-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]페닐}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드(A-375)의 합성:
Figure pct00485
단계-1. 4-(4-클로로-2-나이트로페닐)-1,9-디옥사-4-아자스피로[5.5]운데칸(A48.3)의 합성
4-클로로-1-플루오로-2-나이트로벤젠(A48.1)(1 g, 5.69 mmol)을 건조 THF(20 mL) 중 1,9-디옥사-4-아자스피로[5.5]운데칸(A48.2)(0.9 g, 5.72 mmol) 및 트리에틸아민(0.863 g, 8.52 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 환류시키고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름(15 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물(15 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 정제(헥산/에틸 아세테이트)하여 4-(4-클로로-2-나이트로페닐)-1,9-디옥사-4-아자스피로[5.5]운데칸(A48.3)을 오일(1.15 g 3.67 mmol, 95% 순도, 61.5% 수율)로서 수득하였다.
단계-2. 5-클로로-2-{1,9-디옥사-4-아자스피로[5.5]운데칸-4-일}아닐린(A48.4)의 합성
철 분말(1.03 g, 18.4 mmol) 및 암모늄 클로라이드(0.98 g, 18.3 mmol)를 에탄올(25 mL) 및 물(25 mL)의 혼합물 중 4-(4-클로로-2-나이트로페닐)-1,9-디옥사-4-아자스피로[5.5]운데칸(A48.3)(1.15 g, 3.67 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후(TLC 제어), 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 및 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)로 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 및 감압 하에서 증발시켜 미정제 5-클로로-2-{1,9-디옥사-4-아자스피로[5.5]운데칸-4-일}아닐린(A48.4)(0.55 g, 1.94 mmol, 93.93% 순도, 50.0% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. N-(5-클로로-2-{1,9-디옥사-4-아자스피로[5.5]운데칸-4-일}페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드(A-375)의 합성
2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설포닐 클로라이드(A48.5)(0.42 g, 1.93 mmol)를 건조 THF(20 mL) 중 5-클로로-2-{1,9-디옥사-4-아자스피로[5.5]운데칸-4-일}아닐린(A48.4)(0.55 g, 1.94 mmol) 및 피리딘(0.23 g, 2.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올, 암모니아)에 적용하여 N-(5-클로로-2-{1,9-디옥사-4-아자스피로[5.5]운데칸-4-일}페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드(A-375)를 수득하였다. 수율: 54.0 mg, 5.71 %; 외관: 황색 고체; 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 (s, 1H), 7.60 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 3.85 - 3.64 (m, 6H), 2.94 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.12 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.06 - 1.85 (m, 3H), 1.65 - 1.45 (m, 2H); HPLC 순도: 98.13%; C23H27ClN2O4S에 대해 계산된 LCMS: 462.99; 관측치: 462.17 [M-H]-.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
실시예 A49: N-(5-클로로-2-{6-플루오로-1-메틸-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일}페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드(A-439)의 합성:
Figure pct00490
단계-1. 1'-(4-클로로-2-나이트로페닐)-6-플루오로-1-메틸-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](A49.3)의 합성
4-클로로-1-플루오로-2-나이트로벤젠(A49.2)(0.39 g, 2.22 mmol)을 건조 THF(20 mL) 중 6-플루오로-1-메틸스피로[인돌린-3,4'-피페리딘] 디하이드로클로라이드(A49.1)(0.65 g, 2.22 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(0.613, 4.43 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 환류시키고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름(15 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물(15 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올)하여 1'-(4-클로로-2-나이트로페닐)-6-플루오로-1-메틸-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](A49.3)을 분말(0.23 g, 0.611 mmol, 95% 순도, 26.1% 수율)로서 수득하였다.
단계-2. 5-클로로-2-{6-플루오로-1-메틸-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일}아닐린(A49.4)의 합성
철 분말(0.17 g, 3.04 mmol) 및 암모늄 클로라이드(0.16 g, 2.99 mmol)를 에탄올(25 mL) 및 물(25 mL)의 혼합물 중 1'-(4-클로로-2-나이트로페닐)-6-플루오로-1-메틸-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](A49.3)(0.23 g, 0.611 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후(TLC 제어), 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 및 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)로 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 및 감압 하에서 증발시켜 5-클로로-2-{6-플루오로-1-메틸-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일}아닐린(A49.4)(0.05 g, 0.144 mmol, 92.69% 순도, 21.9% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. N-(5-클로로-2-{6-플루오로-1-메틸-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일}페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드(A-439)의 합성
2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설포닐 클로라이드(A49.5)(0.03 g, 0.138 mmol)를 건조 THF(20 mL) 중 5-클로로-2-{6-플루오로-1-메틸-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일}아닐린(0.05 g, 0.144 mmol) 및 피리딘(0.017 g, 0.214 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 N-(5-클로로-2-{6-플루오로-1-메틸-1,2-디하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일}페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드(A-439)를 수득하였다. 수율: 11.9 mg, 14.9 %; 외관: 황색 고체; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07 - 6.90 (m, 3H), 6.45 - 6.33 (m, 1H), 6.16 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.94 - 2.80 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.57 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 2H), 2.04 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.72 (d, J = 13.4 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C28H29ClFN3O2S에 대해 계산된 LCMS: 526.07; 관측치: 525.21 [M-H]-.
실시예 A50: N-(5-클로로-2-{7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일}페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드(A-378)의 합성:
Figure pct00491
단계-1. 1-(4-클로로-2-나이트로페닐)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난(A50.3)의 합성
7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난(A50.2)(1 g, 7.86 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(2.16 g, 15.7 mmol)를 건조 DMF(10 mL) 중 4-클로로-1-플루오로-2-나이트로벤젠(A50.1)(1.51 g, 8.64 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후(TLC 제어), 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 물(20 mL) 및 클로로포름(15 mL)에 용해시켰다. 수 층을 분리하고 클로로포름(15 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(클로로포름) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-클로로-2-나이트로페닐)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난(A50.3)(0.8 g, 2.68 mmol, 95% 순도, 34.2% 수율)을 수득하였다.
단계-2. 5-클로로-2-{7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일}아닐린(A50.4)의 합성
철 분말(0.787 g, 14.1 mmol) 및 암모늄 클로라이드(0.754 g, 14.1 mmol)를 에탄올(10 mL) 및 물(3 mL)의 혼합물 중 1-(4-클로로-2-나이트로페닐)-7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난(A50.3)(0.8 g, 2.82 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후(TLC 제어), 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 및 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물(10 mL) 및 클로로포름(10 mL)으로 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 5-클로로-2-{7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일}아닐린(A50.4)(0.76 g, 3.00 mmol, 84% 순도, 89.6% 수율)을 수득하였다.
단계-3. N-(5-클로로-2-{7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일}페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드(A-378)의 합성
피리딘(0.196 g, 2.49 mmol)을 건조 아세토나이트릴(5 mL) 중 5-클로로-2-{7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일}아닐린(A50.4)(0.3 g, 0.997 mmol) 및 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설포닐 클로라이드(A50.5)(0.236 g, 1.09 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC 제어), 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(탈이온수/HPLC-등급 메탄올, 암모니아)로 정제하여 N-(5-클로로-2-{7-옥사-1-아자스피로[4.4]노난-1-일}페닐)-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드(A-378)를 수득하였다. 수율: 220.0 mg, 48.4 %; 외관: 황색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.02 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.71 - 1.51 (m, 2H); HPLC 순도: 100%; C22H25ClN2O3S에 대해 계산된 LCMS: 432.96; 관측치: 432.16 [M-H]-.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
실시예 A51: N4-[2-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-453)의 합성:
Figure pct00500
단계-1. 1-사이클로펜틸-4-(2-나이트로페닐)피페라진(A51.3)의 합성
1-플루오로-2-나이트로벤젠(A51.1)(1.83 g, 12.9 mmol)을 건조 DMF(20 mL) 중 1-사이클로펜틸피페라진(A51.2)(2 g, 12.9 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(2.69 g, 19.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름(15 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물(15 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 1-사이클로펜틸-4-(2-나이트로페닐)피페라진(1.12 g, 84.06 mmol, 85% 순도, 26.8% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. 2-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)아닐린(A51.4)의 합성
1-사이클로펜틸-4-(2-나이트로페닐)피페라진(A51.3)(1.12 g, 4.06 mmol)을 메탄올(100 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(0.1 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다(TLC 제어, 밤새). 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 2-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)아닐린(A51.4)(0.696 g, 2.83 mmol, 95% 순도, 66.3% 수율)을 수득하였다.
단계-3. N4-[2-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-453)의 합성
4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A51.5)(0.8 g, 3.69 mmol)를 건조 THF(20 mL) 중 2-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)아닐린(A51.4)(0.69 g, 2.48 mmol) 및 피리딘(0.33 g, 4.17 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올)에 적용하여 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물에 대해 제공되는 분석 데이터는 N4-[2-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-453)에 대해 제안된 구조를 잠정적으로 뒷받침한다. 수율: 312.7 mg, 24.3 %; 외관: 베이지색 고체; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 2.68 (m, 15H), 1.88 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.70 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 2H); HPLC 순도: 98.02%; C23H32N4O4S2에 대해 계산된 LCMS: 492.65; 관측치: 492.22 [M-H]-.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
실시예 A52: N4-{2-[4-(1,4-디옥산-2-일)피페리딘-1-일]페닐}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-437)의 합성:
Figure pct00505
단계-1. 4-(1,4-디옥산-2-일)-1-(2-나이트로페닐)피페리딘(A52.3)의 합성
1-플루오로-2-나이트로벤젠(A52.1)(1.65 g, 11.6 mmol)을 건조 DMF(20 mL) 중 4-(1,4-디옥산-2-일)피페리딘(A52.2)(2 g, 11.6 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(2.42 g, 17.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름(15 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물(15 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 정제(클로로포름/에틸 아세테이트)하여 4-(1,4-디옥산-2-일)-1-(2-나이트로페닐)피페리딘을 분말(A52.3)(1.7 g, 5.81 mmol, 95% 순도, 47.4% 수율)로서 수득하였다.
단계-2. 2-[4-(1,4-디옥산-2-일)피페리딘-1-일]아닐린(A52.4)의 합성
철 분말(1.63 g, 29.1 mmol) 및 암모늄 클로라이드(1.56 g, 29.1 mmol)를 실온에서 에탄올(25 mL) 및 물(25 mL)의 혼합물 중 4-(1,4-디옥산-2-일)-1-(2-나이트로페닐)피페리딘(A52.3)(1.7 g, 5.81 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 생성되는 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후(TLC 제어) 상기 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물(25 mL) 및 에틸 아세테이트(25 mL)에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 물(25 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 미정제 2-[4-(1,4-디옥산-2-일)피페리딘-1-일]아닐린(A52.4)(0.6 g, 2.28 mmol, 95% 순도, 37.5% 수율)을 수득하였다.
단계-3. N4-{2-[4-(1,4-디옥산-2-일)피페리딘-1-일]페닐}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-437)의 합성
4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A52.5)(0.65 g, 2.99 mmol)를 건조 THF(20 mL) 중 2-[4-(1,4-디옥산-2-일)피페리딘-1-일]아닐린(A52.4)(0.6 g, 2.28 mmol) 및 피리딘(0.27 g, 3.41 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올)에 적용하여 N4-{2-[4-(1,4-디옥산-2-일)피페리딘-1-일]페닐}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-437)를 수득하였다. 수율: 524.0 mg, 42.8 %; 외관: 베이지색 고체; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 3.86 - 3.49 (m, 6H), 3.36 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.46 (d, J = 12.4 Hz, 4H), 1.88 (s, 1H), 1.42 (s, 3H); HPLC 순도: 100%; C23H31N3O6S2에 대해 계산된 LCMS: 509.64; 관측치: 509.19 [M-H]-.
실시예 A53: N1,N1-디메틸-N4-(2-{4-[(옥솔란-3-일)메틸]피페라진-1-일}페닐)벤젠-1,4-디설폰아미드(A-509)의 합성:
Figure pct00506
단계-1. 1-(2-나이트로페닐)-4-[(옥솔란-3-일)메틸]피페라진(A53.3)의 합성
1-플루오로-2-나이트로벤젠(A53.1)(1.66 g, 11.7 mmol)을 건조 DMF(20 mL) 중 1-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)피페라진(A53.2)(2 g, 11.7 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(2.44 g, 17.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름(15 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물(15 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 1-(2-나이트로페닐)-4-[(옥솔란-3-일)메틸]피페라진(A53.3)(1.5 g, 5.14 mmol, 85% 순도, 37.3% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. 2-{4-[(옥솔란-3-일)메틸]피페라진-1-l}아닐린(A53.4)의 합성
1-(2-나이트로페닐)-4-[(옥솔란-3-일)메틸]피페라진(A53.3)(1.5 g, 5.14 mmol)을 메탄올(100 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(0.1 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다(TLC 제어, 밤새). 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 2-{4-[(옥솔란-3-일)메틸]피페라진-1-l}아닐린(A53.4)(1.15 g, 4.39 mmol, 90% 순도, 76.8% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. N1,N1-디메틸-N4-(2-{4-[(옥솔란-3-일)메틸]피페라진-1-일}페닐)벤젠-1,4-디설폰아미드(A-509)의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A53.5)(1.25 g, 4.4 mmol)를 건조 아세토나이트릴(20 mL) 중 2-{4-[(옥솔란-3-일)메틸]피페라진-1-일}아닐린(A53.4)(1.15 g, 4.4 mmol) 및 피리딘(0.52 g, 6.57 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올, 암모니아)에 적용하여 N1,N1-디메틸-N4-(2-{4-[(옥솔란-3-일)메틸]피페라진-1-일}페닐)벤젠-1,4-디설폰아미드(A-509)를 수득하였다. 수율: 156.0 mg, 6.63 %; 외관: 황색 고체; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.22 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 3.70 (td, J = 8.7, 4.2 Hz, 2H), 3.60 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 2.55 (t, J = 5.1 Hz, 5H), 2.44 - 2.31 (m, 6H), 2.33 - 2.21 (m, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H); HPLC 순도: 100%; C23H32N4O5S2에 대해 계산된 LCMS: 508.65; 관측치: 508.21 [M-H]-.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
실시예 A54: N4-{2-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]페닐}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-559)의 합성:
Figure pct00513
단계-1. 1-(2-플루오로에틸)-4-(2-나이트로페닐)피페라진(A54.3)의 합성
1-플루오로-2-나이트로벤젠(A54.1)(0.5 g, 3.54 mmol)을 건조 DMF(20 ml) 중 1-(2-플루오로에틸)피페라진 디하이드로클로라이드(A54.2)(0.8 g, 3.89 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(1.6 g, 11.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름(15 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 1-(2-플루오로에틸)-4-(2-나이트로페닐)피페라진(A54.3)(0.75 g, 2.96 mmol, 83% 순도, 69.4% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. 2-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]아닐린(A54.4)의 합성
1-(2-플루오로에틸)-4-(2-나이트로페닐)피페라진(A54.3)(0.75 g, 2.96 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고 5% Pd/C(0.1 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다(TLC 제어). 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 2-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]아닐린(A54.4)(0.61 g, 2.73 mmol, 100% 순도, 92.4% 수율)을 수득하였다.
단계-3. N4-{2-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]페닐}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-559)의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A54.5)(0.397 g, 1.4 mmol)를 DCM(10 mL) 중 2-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]아닐린(A54.4)(0.3 g, 1.34 mmol) 및 트리에틸아민(0.271 g, 2.68 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 그 후, DMAP(0.082 g, 0.670 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 및 완료될 때까지 교반하였다(밤새, NMR 제어). 상기 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석한 후, 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 및 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올)에 적용하여 N4-{2-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]페닐}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-559)를 수득하였다. 수율: 36.6 mg, 5.5 %; 외관: 베이지색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.62 (s, 7H), 2.56 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 2.48 - 2.43 (m, 4H); HPLC 순도: 100%; C20H27FN4O4S2에 대해 계산된 LCMS: 470,58; 관측치: 470.17 [M-H]-.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00514
실시예 A55: N1,N1-디메틸-N4-(2-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}페닐)벤젠-1,4-디설폰아미드(A-554)의 합성:
Figure pct00515
단계-1. 4-{[1-(2-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸}모르폴린(A55.3)의 합성
1-플루오로-2-나이트로벤젠(A55.1)(0.39 g, 2.76 mmol)을 건조 DMF(5 mL) 중 4-[(피페리딘-4-일)메틸]모르폴린(A55.2)(0.5 g, 2.71 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(0.565 g, 4.08 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(15 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물로 2회 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 4-{[1-(2-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸}모르폴린(A55.3)을 오일(0.72 g, 2.35 mmol, 95% 순도, 81.2% 수율)로서 획득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. 2-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}아닐린(A55.4)의 합성
4-{[1-(2-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸}모르폴린(A55.3)(0.72 g, 2.35 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(0.05 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 6 atm 및 실온에서 수소화하였다(TLC 제어). 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 2-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}아닐린(A55.4)(0.53 g, 1.92 mmol, 95.9% 순도, 77.7% 수율)을 수득하였다.
단계-3. N1,N1-디메틸-N4-(2-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}페닐)벤젠-1,4-디설폰아미드(A-554)의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A55.5)(0.27 g, 0.951 mmol)를 건조 DCM(5 mL) 중 2-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}아닐린(A55.4)(0.25 g, 0.907 mmol) 및 DIPEA(0.234 g, 1.81 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 물에 붓고 및 DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액(20 mL)으로 세척하여 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 N1,N1-디메틸-N4-(2-{4-[(모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}페닐)벤젠-1,4-디설폰아미드(A-554)를 수득하였다. 수율: 182.2 mg, 36.4 %; 외관: 황색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 3.56 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.62 (s, 6H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.42 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 4H), 2.13 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.22 - 1.11 (m, 2H); HPLC 순도: 100%; C24H34N4O5S2에 대해 계산된 LCMS: 522.68; 관측치: 522.23 [M-H]-.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00516
Figure pct00517
실시예 A56: N1,N1-디메틸-N4-{2-[4-(2-메틸프로필)-5-옥소-1,4-디아제판-1-일]페닐}벤젠-1,4-디설폰아미드(A-526)의 합성:
Figure pct00518
단계-1. tert-부틸 4-(2-메틸프로필)-5-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(A56.3)의 합성
건조 DMF(5 mL) 중 tert-부틸 5-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(A56.1)(4 g, 18.6 mmol) 용액을 건조 DMF(10 mL) 중 NaH(60 w%, 0.9 g, 22.5 mmol)의 현탁액에 -15℃에서 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 20분 동안 교반하고 1-아이오도-2-메틸프로판(A56.2)(5 g, 27.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 가온되도록 하고 반응이 완료될 때까지 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 물(15 mL)로 켄칭하고 생성물을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 증발시켜 tert-부틸 4-(2-메틸프로필)-5-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(A56.3)(1.5 g, 5.54 mmol, 85% 순도, 25.2% 수율)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. 4-(2-메틸프로필)-1,4-디아제판-5-온 하이드로클로라이드(A56.4)의 합성
tert-부틸 4-(2-메틸프로필)-5-옥소-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(A56.3)(1.5 g, 5.54 mmol)를 건조 디옥산(10 mL) 중 포화 HCl 용액에 실온에서 용해시켰다. 혼합물을 밤새 교반하고, 증발 건조시키고, 잔류물을 에테르(20 mL x 2)로 처리하고, 형성되는 침전물을 여과시키고, 공기 중에서 건조시켜 4-(2-메틸프로필)-1,4-디아제판-5-온 하이드로클로라이드(A564)(0.8 g, 3.87 mmol, 80% 순도, 56.1% 수율)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 4-(2-메틸프로필)-1-(2-나이트로페닐)-1,4-디아제판-5-온(A56.6)의 합성
1-플루오로-2-나이트로벤젠(A56.5)(0.55 g, 3.89 mmol)을 건조 DMF(20 mL) 중 4-(2-메틸프로필)-1,4-디아제판-5-온 하이드로클로라이드(A56.4)(0.8 g, 3.87 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(1.6 g, 11.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(15 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물(15 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 정제(헥산/에틸 아세테이트)하여 4-(2-메틸프로필)-1-(2-나이트로페닐)-1,4-디아제판-5-온(A56.6)(0.38 g, 1.3 mmol, 95% 순도, 31.9% 수율)을 수득하였다.
단계-4. 1-(2-아미노페닐)-4-(2-메틸프로필)-1,4-디아제판-5-온(A56.7)의 합성
4-(2-메틸프로필)-1-(2-나이트로페닐)-1,4-디아제판-5-온(A56.6)(0.38 g, 1.3 mmol)을 메탄올(100 mL)에 용해시키고 5% Pd/C(0.05 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다(TLC 제어). 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 1-(2-아미노페닐)-4-(2-메틸프로필)-1,4-디아제판-5-온(A56.7)(0.25 g, 0.956 mmol, 70 % 순도, 51.6% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5. N1,N1-디메틸-N4-{2-[4-(2-메틸프로필)-5-옥소-1,4-디아제판-1-일]페닐}벤젠-1,4-디설폰아미드(A-526)의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A56.8)(0.27 g, 0.951 mmol)를 건조 아세토나이트릴(20 mL) 중 1-(2-아미노페닐)-4-(2-메틸프로필)-1,4-디아제판-5-온(A56.7)(0.25 g, 0.956 mmol) 및 피리딘(0.11 g, 1.39 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올)에 적용하여 N1,N1-디메틸-N4-{2-[4-(2-메틸프로필)-5-옥소-1,4-디아제판-1-일]페닐}벤젠-1,4-디설폰아미드(A-526)를 수득하였다. 수율: 42.2 mg, 8.23 %; 외관: 황색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 4H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.55 (d, J = 13.7 Hz, 4H), 2.47 - 2.41 (m, 3H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 0.82 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 6H); HPLC 순도: 100%; C23H32N4O5S2에 대해 계산된 LCMS: 508.65; 관측치: 508.21 [M-H]-.
실시예 A57: N-{2-[4-(2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일]페닐}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-설폰아미드(A-600)의 합성:
Figure pct00519
2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-설포닐 클로라이드(A57.1)(0.5 g, 2.01 mmol)를 건조 아세토나이트릴(20 mL) 중 1-[4-(2-아미노페닐)피페라진-1-일]-2,2-디메틸프로판-1-온(A57.2)(0.53 g, 2.02 mmol) 및 피리딘(0.24 g, 3.03 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올, 암모니아)에 적용하여 N-{2-[4-(2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일]페닐}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-설폰아미드(A-600)를 수득하였다. 수율: 137.2 mg, 13.6 %; 외관: 베이지색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 3H), 3.49 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.36 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.14 (s, 9H); HPLC 순도: 100%; C23H28N4O3S2에 대해 계산된 LCMS: 472.62; 관측치: 472.19 [M-H]-.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00520
Figure pct00521
실시예 A58: N4-{2-[4-(2,2-디플루오로사이클로헥실)피페라진-1-일]페닐}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-626)의 합성:
Figure pct00522
단계-1. 1-벤질-4-(2,2-디플루오로사이클로헥실)피페라진(A58.3)의 합성
벤질비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드(A58.2)(7.9 g, 29.4 mmol)를 건조 아세토나이트릴(250 mL) 중 2,2-디플루오로사이클로헥산-1-아민 하이드로클로라이드(A58.1)(5 g, 29.1 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(20 g, 145 mmol)의 교반된 용액에 첨가하하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(250 mL)에 용해시키고 물(250 mL), 염수(250 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(클로로포름/메틸 tert-부틸 에테르)로 정제하여 1-벤질-4-(2,2-디플루오로사이클로헥실)피페라진(A58.3)(0.9 g, 3.05 mmol, 95% 순도, 9.98% 수율)을 수득하였다.
단계-2. 1-(2,2-디플루오로사이클로헥실)피페라진 하이드로클로라이드(A58.4)의 합성
1-벤질-4-(2,2-디플루오로사이클로헥실)피페라진(A58.3)(0.9 g, 3.05 mmol)을 메탄올(10 mL) 및 농축된 수성 HCl(10 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(0.1 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 1-(2,2-디플루오로사이클로헥실)피페라진 하이드로클로라이드(A58.4)(0.65 g, 2.7 mmol, 95% 순도, 84% 수율)를 수득하였다.
단계-3. 1-(2,2-디플루오로사이클로헥실)-4-(2-나이트로페닐)피페라진(A58.6)의 합성
1-플루오로-2-나이트로벤젠(A58.5)(0.4 g, 2.83 mmol)을 건조 DMF(20 mL) 중 1-(2,2-디플루오로사이클로헥실)피페라진 하이드로클로라이드(A58.4)(0.65 g, 2.7 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(0.932 g, 6.75 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시키고 물(40 mL), 염수(40 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 1-(2,2-디플루오로사이클로헥실)-4-(2-나이트로페닐)피페라진(A58.6)(0.85 g, 2.61 mmol, 67.85% 순도, 65.6% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. 2-[4-(2,2-디플루오로사이클로헥실)피페라진-1-일]아닐린(A58.7)의 합성
1-(2,2-디플루오로사이클로헥실)-4-(2-나이트로페닐)피페라진(A58.6)(0.85 g, 2.61 mmol)을 메탄올(25 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(0.1 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 2-[4-(2,2-디플루오로사이클로헥실)피페라진-1-일]아닐린(A58.7)(0.6 g, 2.03 mmol, 90% 순도, 70.1% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5. 2-[4-(2,2-디플루오로사이클로헥실)피페라진-1-일]아닐린(A-626)의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A58.8)(0.6 g, 2.11 mmol)를 건조 THF(20 mL) 중 2-[4-(2,2-디플루오로사이클로헥실)피페라진-1-일]아닐린(A58.7)(0.6 g, 2.03 mmol) 및 피리딘(0.5 g, 6.32 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 증발시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 물질을 HPLC(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)로 정제하여 N4-{2-[4-(2,2-디플루오로사이클로헥실)피페라진-1-일]페닐}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-626)를 얻었다. 수율: 335.4 mg, 28.9 %; 외관: 베이지색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 4H), 2.59 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 2.56 - 2.48 (m, 6H), 1.95 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.54 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.31 (t, J = 12.2 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C24H32F2N4O4S2에 대해 계산된 LCMS: 542.66; 관측치: 542.22 [M-H]-.
실시예 A59: N4-{2-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]페닐}-N1-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-N1-메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-587)의 합성:
Figure pct00523
단계-1. 4-브로모-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-N-메틸벤젠-1-설폰아미드(A59.3)의 합성
피리딘(5.56 g, 70.4 mmol) 및 4-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드(A59.2)(12.0 g, 47.0 mmol)를 아세토나이트릴(250 mL) 중 2,5,8-트리옥사-11-아자도데칸(A59.1)(10 g, 56.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 상기 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 정제(헥산/메틸 tert-부틸 에테르)에 적용하여 4-브로모-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-N-메틸벤젠-1-설폰아미드를 무색 오일(A59.3)(14 g, 35.3 mmol, 95% 순도, 71.5% 수율)로서 수득하였다.
단계-2. 리티오 4-({2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}(메틸)설파모일)벤젠-1-설피네이트(A59.4)의 합성
n-부틸리튬(16.9 mL, 헥산 중 2.5 M, 42.3 mmol)을 -78℃에서 건조 THF(250 mL) 중 4-브로모-N-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-N-메틸벤젠-1-설폰아미드(A59.3)(14 g, 35.3 mmol)의 교반된 용액에 Ar 분위기에서 적가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 가온되도록 하여 실온에서 밤새 교반한 후, 건조 THF(100 mL) 중 SO2(6.72 g, 105 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에서 농축시켜 리티오 4-({2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}(메틸)설파모일)벤젠-1-설피네이트를 백색 고체(A59.4)(16 g, 41.3 mmol, 77% 순도, 90.4% 수율)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 4-({2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}(메틸)설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A59.5)의 합성
설퍼로일 디클로라이드(6.68 g, 49.5 mmol)를 -10℃에서 건조 디클로로메탄(250 mL) 중 리티오 4-({2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}(메틸)설파모일)벤젠-1-설피네이트(A59.4)(16 g, 41.3 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 가온되도록 하고 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 빙수(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 정제(헥산/메틸 tert-부틸 에테르)에 적용하여 4-({2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}(메틸)설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 무색 오일(A59.5)(8.49 g, 20.4 mmol, 90% 순도, 44.6% 수율)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. N4-{2-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]페닐}-N1-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)에톡시]에틸}-N1-메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-587)의 합성
피리딘(0.0972 g, 0.0989 mmol) 및 4-({2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}(메틸)설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A59.5)(0.375 g, 0.902 mmol)를 아세토나이트릴(25 mL) 중 2-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]아닐린(A59.6)(0.25 g, 820 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 N4-{2-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]페닐}-N1-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에틸}-N1-메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-587)를 수득하였다. 수율: 223.9 mg, 37.7 %; 외관: 베이지색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (s, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 4H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.17 - 7.04 (m, 3H), 3.47 - 3.41 (m, 4H), 3.42 - 3.35 (m, 6H), 3.19 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.10 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.59 (t, J = 11.3 Hz, 3H), 2.52 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.57 (d, J = 12.4 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C31H39ClFN3O7S2에 대해 계산된 LCMS: 684.24; 관측치: 683.23 [M-H]-.
실시예 A60: N-{2-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일]페닐}-4-{2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}벤젠-1-설폰아미드(A-588)의 합성:
Figure pct00524
단계-1. {2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}벤젠(A60.3)의 합성
1-브로모-2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에탄(A60.1)(15 g, 66.0 mmol), 포타슘 카르보네이트(25.0 g, 180 mmol), 및 포타슘 아이오다이드(1 g, 6.02 mmol)를 DMF(200 mL) 중 페놀(A60.2)(5.6 g, 59.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물(400 mL)을 반응 혼합물에 첨가한 후 생성물을 에틸 아세테이트(400 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 {2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]에톡시}벤젠(A60.3)(14 g, 59.5 mmol, 95% 순도, 93.6% 수율)을 수득하였다.
단계-2. 4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A60.5)의 합성
설퍼로클로라이드산(A60.4)(13.5 g, 116 mmol, 7.71 mL)을 빙냉 배스(ice-cooling bath) 하에서 DCM(200 mL) 중 (2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)벤젠(A60.3)(14 g, 58.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 생성되는 혼합물을 빙수(30 mL)에 부은 후 DCM(250 mL x 3)으로 3회 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(500 mL), 염수(500 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 진공에서 농축시켜 4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 황색 오일(A60.5)(17 g, 50.1 mmol, 100% 순도, 86.2% 수율)로서 수득하였다.
단계-3. N-(2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)벤젠설폰아미드(A-588)의 합성
4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A60.5)(0.28 g, 0.826 mmol)를 건조 아세토나이트릴(20 mL) 중 2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)아닐린(A60.6)(0.276 g, 0.908 mmol) 및 피리딘(0.653 g, 8.26 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 N-(2-(4-(4-클로로-2-플루오로페닐)피페리딘-1-일)페닐)-4-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)벤젠설폰아미드(A-588)를 수득하였다. 수율: 218.8 mg, 41.3 %; 외관: 베이지색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 6.2, 3.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 4.11 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 2H), 3.50 - 3.44 (m, 4H), 3.39 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.85 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.90 (tt, J = 12.5, 7.0 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 12.8, 3.6 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C30H36ClFN2O6S에 대해 계산된 LCMS: 607.13; 관측치: 606.24 [M-H]-.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00525
실시예 A61: 3-[({2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}설파모일)메틸]-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(A-680)의 합성:
Figure pct00526
단계-1. 소듐 [3-(디메틸설파모일)페닐]메탄설포네이트(A61.2)의 합성
물/이소프로판올 혼합물(50mL/50mL) 중 3-(클로로메틸)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(A61.1)(5.5 g, 23.5 mmol) 및 디소듐 설파이트(14.7 g, 117 mmol)를 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올(100 mL)에서 15분 동안 환류시키고 여과시켰다. 유기물을 증발시키고, 아세토나이트릴(30 mL)로 현탁시키고, 형성되는 침전물을 여과시키고 및 진공 하에서 건조시켜 소듐 [3-(디메틸설파모일)페닐]메탄설포네이트를 백색 고체(A61.2)(5.5 g, 18.2 mmol, 90% 순도, 69.9% 수율)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. [3-(디메틸설파모일)페닐]메탄설포닐 클로라이드(A61.3)의 합성
옥살릭 디클로라이드(0.313 g, 2.47 mmol)를 -10℃에서 THF(50 mL) 및 DMF(1 mL) 중 소듐 [3-(디메틸설파모일)페닐]메탄설포네이트(A61.2)(0.5 g, 1.65 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 배스 온도를 0℃ 미만으로 1시간 동안 유지하고, 이 시점에서 반응물을 SiO2를 통해 여과시키고, 침전물을 THF(50 mL)로 세척하였다. 조합된 여액을 감압 하에서 증발시켜 [3-(디메틸설파모일)페닐]메탄설포닐 클로라이드를 황색 오일(A61.3)(0.4 g, 1.34 mmol, 93% 순도, 75.7% 수율)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 3-[({2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}설파모일)메틸]-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(A-680)의 합성
피리딘(0.132 g, 1.67 mmol) 및 [3-(디메틸설파모일)페닐]메탄설포닐 클로라이드(A61.3)(0.4 g, 1.34 mmol)를 아세토나이트릴(50 mL) 중 2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]아닐린(A61.4)(0.260 g, 1.11 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 3-[({2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}설파모일)메틸]-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(A-680)를 수득하였다. 수율: 325.9 mg, 56.1 %; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.27 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.83 - 2.62 (m, 4H), 2.50 (s, 6H), 1.70 - 1.54 (m, 2H), 1.34 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 0.96 (s, 3H); HPLC 순도: 100%; C23H33N3O5S2에 대해 계산된 LCMS: 495.65; 관측치: 495.22 [M-H]-.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00527
실시예 A62: 1-(1,3-디하이드로-2-벤조푸란-4-일)-N-{2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}메탄설폰아미드(A-607)의 합성:
Figure pct00528
단계-1. (1,3-디하이드로-2-벤조푸란-4-일)메탄올(A62.2)의 합성
NaBH4(1.21 g, 31.9 mmol)를 0℃에서 메탄올(50 mL) 중 1,3-디하이드로이소벤조푸란-4-카르브알데히드(A62.1)(4.75 g, 32 mmol)의 용액에 부분씩 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 처리하고 유기 층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 증발시켜 (1,3-디하이드로-2-벤조푸란-4-일)메탄올(A62.2)(4 g, 26.6 mmol, 90% 순도, 75% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. 4-(클로로메틸)-1,3-디하이드로-2-벤조푸란(A62.3)의 합성
티오닐 클로라이드(4.92 g, 41.3 mmol, 3 mL)를 0℃에서 1시간에 걸쳐 CH2Cl2(40 mL) 및 피리딘(2.31 g, 29.2 mmol, 2.36 mL) 중 (1,3-디하이드로이소벤조푸란-4-일)메탄올(4 g, 26.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 및 냉수(40 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수(40 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 증발시켜 4-(클로로메틸)-1,3-디하이드로-2-벤조푸란을 황색 오일(A62.3)(4.4 g, 26 mmol, 90% 순도, 88.3% 수율)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 소듐 (1,3-디하이드로-2-벤조푸란-4-일)메탄설포네이트(A62.4)의 합성
물/메탄올(50 mL/50 mL) 중 4-(클로로메틸)-1,3-디하이드로이소벤조푸란(A62.3)(4.4 g, 26 mmol) 및 디소듐 설파이트(10.5 g, 83.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올(100 mL)에서 15분 동안 환류시키고 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 아세토나이트릴(20 mL)에 현탁시키고, 여과시키고, 및 형성되는 침전물을 진공에서 건조시켜 소듐 (1,3-디하이드로-2-벤조푸란-4-일)메탄설포네이트를 백색 고체(A62.4)(6.2 g, 26.2 mmol, 93.54% 순도, 94.2% 수율)로서 획득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. (1,3-디하이드로-2-벤조푸란-4-일)메탄설포닐 클로라이드(A62.5)의 합성
옥살릴 클로라이드(7.4 g, 58.3 mmol, 5 mL)를 -20℃에서 1시간에 걸쳐 THF(15 mL) 및 DMF(1 mL) 중 소듐 (1,3-디하이드로이소벤조푸란-4-일)메탄설포네이트(A62.4)(1.18 g, 4.99 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 배스 온도를 0℃ 미만으로 1시간 동안 유지하고, 이 시점에서 반응물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(25 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 증발시켜 (1,3-디하이드로-2-벤조푸란-4-일)메탄설포닐 클로라이드(A62.5)를 황색 오일(0.7 g, 3 mmol, 100% 순도, 60.2% 수율)로서 얻었다.
단계-5. 1-(1,3-디하이드로-2-벤조푸란-4-일)-N-{2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}메탄설폰아미드(A-607)의 합성
(1,3-디하이드로-2-벤조푸란-4-일)메탄설포닐 클로라이드(A62.5)(0.32 g, 1.37 mmol)를 건조 아세토나이트릴(10 mL) 중 2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]아닐린(A62.6)(0.23 g, 0.981 mmol) 및 피리딘(0.982 g, 12.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 1-(1,3-디하이드로-2-벤조푸란-4-일)-N-{2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}메탄설폰아미드(A-607)를 수득하였다. 수율: 208.8 mg, 47.0 %; 외관: 베이지색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 0.93 (s, 3H); HPLC 순도: 100%; C23H30N2O3S에 대해 계산된 LCMS: 414.56; 관측치: 414.23 [M-H]-.
실시예 A63: 1-(1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)-N-{2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}메탄설폰아미드(A-612)의 합성:
Figure pct00529
단계-1. 5-(클로로메틸)-1,3-디하이드로-2-벤조푸란(A63.2)의 합성
(1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메탄올(A63.1)(2 g, 13.3 mmol)을 무수 DCM(20 mL)에 용해시키고 티오닐클로라이드(1.75 g, 14.7 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이를 물(20 mL)에 붓고, 유기 층을 분리하고, 물(20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 증발시켜 미정제 5-(클로로메틸)-1,3-디하이드로-2-벤조푸란(A63.2)(1.7 g, 10.0 mmol, 95% 순도, 71.8% 수율)을 수득하였다.
단계-2. {[(1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]설파닐}메탄이미드아미드 하이드로클로라이드(A63.3)의 합성
5-(클로로메틸)-1,3-디하이드로이소벤조푸란(A63.2)(1.7 g, 10 mmol)을 건조 메탄올(20 mL) 중 티오우레아(0.76 g, 9.98 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 환류시키고(TLC 제어, 6 h) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MTBE(20 mL x 2)로 세척하고 공기 중에서 건조시켜 {[(1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)메틸]설파닐}메탄이미드아미드 하이드로클로라이드(A63.3)(1.3 g, 5.31 mmol, 90% 순도, 47.9% 수율)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. (1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)메탄설포닐 클로라이드(A63.4)의 합성
기체 염소를 실온에서 아세트산(20 mL) 중 (1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-일)메틸 카르바미미도티오에이트 하이드로클로라이드(A63.3)(1.3 g, 5.31 mmol)의 교반된 용액을 통해 10분 동안 버블링시켰다(bubbled). 그 후, 물(50 mL)을 첨가하여 침전물을 여과시키고, 건조시켜 (1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)메탄설포닐 클로라이드(A63.4)(0.8 g, 3.43 mmol, 88% 순도, 57.2% 수율)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. 1-(1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)-N-{2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}메탄설폰아미드(A-612)의 합성
(1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)메탄설포닐 클로라이드(A63.4)(0.2 g, 0.859 mmol)를 건조 THF(20 mL) 중 2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]아닐린(A63.5)(0.2 g, 0.853 mmol) 및 피리딘(0.1 g, 1.26 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올)에 적용하여 1-(1,3-디하이드로-2-벤조푸란-5-일)-N-{2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}메탄설폰아미드(A-612)를 수득하였다. 수율: 87.6 mg, 22.5 %; 외관: 밝은 갈색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 (s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 3H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 0.93 (s, 3H); HPLC 순도: 100%; C23H30N2O4S에 대해 계산된 LCMS: 430.56; 관측치: 430.23 [M-H]-.
실시예 A64: N-{5-메톡시-2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드(A-630)의 합성:
Figure pct00530
단계-1. 1-플루오로-4-메톡시-2-나이트로벤젠(A64.2)의 합성
4-플루오로-3-나이트로페놀(A64.1)(5 g, 31.8 mmol)을 아세톤(50 mL)에 용해시키고 메틸 아이오다이드(6.77 g, 47.7 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(6.59 g, 47.7 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 1 N 소듐 하이드록사이드 수용액(100 mL), 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 및 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 1-플루오로-4-메톡시-2-나이트로벤젠을 황색 오일(A64.2)(5.3 g, 30.9 mmol, 95% 순도, 92.4% 수율)로서 얻었다.
단계-2. 1-(4-메톡시-2-나이트로페닐)-4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘(A64.4)의 합성
1-플루오로-4-메톡시-2-나이트로벤젠(A64.2)(1 g, 5.84 mmol)을 건조 NMP(10 mL) 중 4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘(A64.3)(0.836 g, 5.84 mmol) 및 K2CO3(0.807 g, 5.83 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 80℃에서 교반하였다(TLC 제어, 밤새). 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)에 붓고 및 에틸 아세테이트(15 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 1-(4-메톡시-2-나이트로페닐)-4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘을 주황색 오일(A64.4)(1.7 g, 5.77 mmol, 90% 순도, 89.4% 수율)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 5-메톡시-2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]아닐린(A64.5)의 합성
1-(4-메톡시-2-나이트로페닐)-4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘(A64.4)(1.7 g, 5.77 mmol)을 메탄올(50 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(0.2 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 주위 압력 및 실온에서 1시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 5-메톡시-2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]아닐린을 캐러멜 오일(caramel oil)(A64.5)(1.5 g, 5.67 mmol, 95% 순도, 93.4% 수율)로서 수득하였다.
단계-4. N-{5-메톡시-2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드(A-630)의 합성
2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설포닐 클로라이드(A64.6)(0.41 g, 1.88 mmol)를 건조 아세토나이트릴(20 mL) 중 5-메톡시-2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]아닐린(A64.5)(0.5 g, 1.89 mmol) 및 피리딘(0.982 g, 12.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 N-{5-메톡시-2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드(A-630)를 수득하였다. 수율: 645.0 mg, 72.8 %; 외관: 분홍색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.43 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 1.98 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 0.92 (s, 3H); HPLC 순도: 100%; C24H32N2O4S에 대해 계산된 LCMS: 444.59; 관측치: 444.25[M-H]-.
실시예 A65: N4-{2-[4-(에톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-719)의 합성:
Figure pct00531
단계-1. tert-부틸 4-(에톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A65.3)의 합성
tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A65.1)(1.6 g, 6.97 mmol)를 DMF(15 mL) 중 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중 60%, 0.305 g, 7.66 mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 아이오도에탄(A65.2)(1.62 g, 10.4 mmol)을 적가하고 상기 혼합물을 완료될 때까지 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(25 mL) 및 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석한 후. 유기 층을 분리하고, 물(25 mL), 염수(25 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 tert-부틸 4-(에톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A65.3)(1.8 g, 6.99 mmol, 80% 순도, 80.4% 수율)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. 4-(에톡시메틸)-4-메틸피페리딘 하이드로클로라이드(A65.5)의 합성
아세틸 클로라이드(A65.4)(5 g, 63.6 mmol)를 메탄올(25 g, 780 mmol)에 0℃에서 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. tert-부틸 4-(에톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A65.3)(1.8 g, 6.99 mmol)를 첨가한 후 상기 반응 혼합물을 가온되도록 하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 잔류물을 에테르/헥산 혼합물(20 mL, 1/5)로 처리하였다. 형성되는 침전물을 여과시키고, 공기 중에서 건조시켜 4-(에톡시메틸)-4-메틸피페리딘 하이드로클로라이드(A65.5)(1.5 g, 7.74 mmol, 85% 순도, 94% 수율)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 4-(에톡시메틸)-4-메틸-1-(2-나이트로페닐)피페리딘(A65.7)의 합성
1-플루오로-2-나이트로벤젠(A65.6)(0.55 g, 3.89 mmol)을 건조 DMF(20 mL) 중 4-(에톡시메틸)-4-메틸피페리딘 하이드로클로라이드(A65.5)(0.75 g, 3.87 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(1.33 g, 9.67 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시키고 물(40 mL), 염수(40 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 4-(에톡시메틸)-4-메틸-1-(2-나이트로페닐)피페리딘(A65.7)(0.8 g, 2.87 mmol, 62% 순도, 46.3% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. 2-[4-(에톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]아닐린(A65.8)의 합성
4-(에톡시메틸)-4-메틸-1-(2-나이트로페닐)피페리딘(A65.7)(0.8 g, 2.87 mmol)을 메탄올(25 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(0.1 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 2-[4-(에톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]아닐린(A65.8)(0.7 g, 2.81 mmol, 65.61% 순도, 64.4% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5. N4-{2-[4-(에톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-719)의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A65.9)(0.84 g, 2.96 mmol)를 건조 THF(20 mL) 중 2-[4-(에톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]아닐린(A65.8)(0.7 g, 2.81 mmol) 및 피리딘(0.5 g, 6.32 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 증발시켰다. 잔류물을 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 물질을 HPLC(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)로 정제하여 N4-{2-[4-(에톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-719)를 얻었다. 수율: 226.6 mg, 72.8 %; 외관: 밝은 갈색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (s, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 4H), 7.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.52 - 2.46 (m, 14H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.89 (s, 3H); HPLC 순도: 100%; C23H33N3O5S2에 대해 계산된 LCMS: 495.65; 관측치: 495.22 [M-H]-.
실시예 A66: N4-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}페닐)-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-440)의 합성:
Figure pct00532
단계-1. 3,3-디메틸-8-(2-나이트로페닐)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(A66.3)의 합성
1-플루오로-2-나이트로벤젠(A66.1)(1.38 g, 9.78 mmol)을 건조 DMF(20 mL) 중 3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드(A66.2)(2 g, 9.78 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(2.8 g, 20.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름(15 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물(15 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(클로로포름/아세토나이트릴)로 정제하여 3,3-디메틸-8-(2-나이트로페닐)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(A66.3)(1.45 g, 4.99 mmol, 95% 순도, 48.4% 수율)을 얻었다.
단계-2. 2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}아닐린(A66.4)의 합성
철 분말(1.4 g, 25 mmol) 및 암모늄 클로라이드(1.34 g, 25 mmol)를 실온에서 에탄올(25 mL)/물(25 mL)의 혼합물 중 3,3-디메틸-8-(2-나이트로페닐)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(A66.3)(1.45 g, 4.99 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 생성되는 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후(TLC 제어) 상기 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과시키고 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물(50 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 물(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}아닐린(A66.4)(0.55 g, 2.11 mmol, 95% 순도, 40.4% 수율)을 수득하였다.
단계-3. N4-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}페닐)-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-440)의 합성
2,3-디하이드로-1H-인덴-5-설포닐 클로라이드(A66.5)(0.6 g, 2.76 mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}아닐린(A66.4)(0.718 g, 2.76 mmol) 및 피리딘(0.218 g, 2.76 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올)에 적용하여 N4-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}페닐)-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-440)를 수득하였다. 수율: 129.3 mg, 8.71 %; 외관: 갈색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (q, J = 11.3, 9.4 Hz, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.44 (s, 4H), 1.66 (s, 6H), 1.26 (s, 6H); HPLC 순도: 100%; C24H33N3O5S2에 대해 계산된 LCMS: 507.67; 관측치: 508.2[M+H]+.
실시예 A67: N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-544)의 합성:
Figure pct00533
단계-1. (2R,6S)-2,6-디메틸-4-{[1-(2-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸}모르폴린(A67.3)의 합성
1-플루오로-2-나이트로벤젠(A67.1)(0.942 g, 6.66 mmol)을 건조 DMF(30 mL) 중 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-[(피페리딘-4-일)메틸]모르폴린(A67.2)(1.4 g, 6.6 mmol) 및 디포타슘 카르보네이트(1.1 g, 8.03 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하였다(TLC 제어). 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)에 붓고 및 에틸 아세테이트(25 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-{[1-(2-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸}모르폴린을 주황색 고체(A67.3)(1.9 g, 5.69 mmol, 95% 순도, 81% 수율)로서 수득하였다.
단계-2. 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)아닐린(A67.4)의 합성
(2R,6S)-2,6-디메틸-4-{[1-(2-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸}모르폴린(A67.3)(1.9 g, 5.69 mmol)을 메탄올(100 mL)에 용해시켰다. Pd/C(10퍼센트, 0.19 g)를 용액에 첨가한 후 흑색 현탁액을 3회 탈기하고 H2(g)를 충진하였다. 상기 현탁액을 실온에서 3시간 동안 진탕하고, 여과시키고, 고체를 MeOH(50 mL)로 세척하고 및 조합된 여액을 감압 하에서 농축시켜 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)아닐린(A67.4)을 베이지색 오일(1.65 g, 5.43 mmol, 95% 순도, 90.6% 수율)로서 수득하였다.
단계-3. N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-544)의 합성
피리딘(0.155 g, 1.96 mmol) 및 4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A67.5)(0.408 g, 1.44 mmol)를 아세토나이트릴(50 mL) 중 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)아닐린(A67.4)(0.4 g, 1.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 SiO2를 통해 여과시키고, 여액을 증발시키고 및 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-544)를 수득하였다. 수율: 218.2 mg, 28.7 %; 외관: 황색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 2H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 3.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 2.54 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.57 (q, J = 11.6, 10.1 Hz, 5H), 1.14 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.04 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 6H); HPLC 순도: 100%; C26H38N4O5S2에 대해 계산된 LCMS: 550.73; 관측치: 551.2[M+H]+.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00534
Figure pct00535
실시예 A68: 4-(2-{[2-(4-벤질피페라진-1-일)페닐]아미노}프로판-2-일)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(A-733)의 합성:
Figure pct00536
단계-1. 4-(2-아미노프로판-2-일)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A68.2)의 합성
에테르(139 mL) 중 3M 메틸마그네슘 브로마이드(0.417 g, 3.49 mmol) 용액을 THF(500 mL) 중 4-시아노-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A68.1)(25 g, 118 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 및 테트라키스(프로판-2-일옥시)티타늄(36.6 g, 129 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 온도를 유지하면서 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 10% NaOH 수용액(400 mL)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 5% Na2CO3 수용액(400 mL)으로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(MTBE/메탄올)에 적용하여 4-(2-아미노프로판-2-일)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A68.1)를 백색 고체(6.42 g, 26.4 mmol, 95% 순도, 21.3% 수율)로서 얻었다.
단계-2. N,N-디메틸-4-(2-((2-나이트로페닐)아미노)프로판-2-일)벤젠설폰아미드(A68.4)의 합성
1-플루오로-2-나이트로벤젠(A68.3)(3.72 g, 26.4 mmol)을 건조 NMP(20 mL) 중 4-(2-아미노프로판-2-일)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A68.2)(6.42 g, 26.4 mmol) 및 포타슘 카르보네이트의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)에 붓고 및 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산/MTBE)에 적용하여 N,N-디메틸-4-(2-((2-나이트로페닐)아미노)프로판-2-일)벤젠설폰아미드를 주황색 오일(A68.4)(0.754 g, 2.07 mmol, 95% 순도, 7.46% 수율)로서 얻었다.
단계-3. 4-{2-[(2-아미노페닐)아미노]프로판-2-일}-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(A68.5)의 합성
철 분말(0.5 g, 8.95 mmol)을 실온에서 아세트산(5 mL) 중 N,N-디메틸-4-(2-((2-나이트로페닐)아미노)프로판-2-일)벤젠설폰아미드(A68.4)(0.754 g, 2.07 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC 제어) 상기 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)로 분획하였다. 유기 층을 물(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 4-{2-[(2-아미노페닐)아미노]프로판-2-일}-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(A68.5)(0.6 g, 1.79 mmol, 90.84% 순도, 78.9% 수율)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. 4-(2-{[2-(4-벤질피페라진-1-일)페닐]아미노}프로판-2-일)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(A-733)의 합성
아세토나이트릴(5 mL) 중 4-(2-((2-아미노페닐)아미노)프로판-2-일)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A68.5)(0.5 g, 1.49 mmol), N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄아민 하이드로클로라이드(A68.6)(0.48 g, 1.78 mmol) 및 트리에틸아민(0.527 g, 5.21 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 4-(2-{[2-(4-벤질피페라진-1-일)페닐]아미노}프로판-2-일)-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(A-733)를 수득하였다. 수율: 96.5 mg, 12.4 %; 외관: 밝은 갈색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (s, 4H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.24 (tt, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.60 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.47 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.56 (s, 6H), 1.60 (s, 6H); HPLC 순도: 96.62%; C28H36N4O2S에 대해 계산된 LCMS: 492.68; 관측치: 493.2[M+H]+.
실시예 A69: N4-2-[4-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]페닐-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-777)의 합성:
Figure pct00537
단계-1. tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A69.2)의 합성
트리에틸아민(3.46 g, 34.1 mmol, 4.77 mL)을 디클로로메탄(50 mL) 중 [4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일]메탄올 하이드로클로라이드(A69.1)(3.0 g, 13.6 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트(3.28 g, 15.00 mmol, 3.46 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1M HCl 수용액(30 mL), 포타슘 카르보네이트 수용액(30 mL)으로 세척한 후, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A69.2)(3.3 g, 11.6 mmol, 95% 수율, 81.2% 수율)를 얻었다.
단계-2. tert-부틸 4-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A69.3)의 합성
tert-부틸 4-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A69.2)(1.0 g, 3.52 mmol)를 0℃에서 THF(30 mL) 중 소듐 하이드라이드(0.168 g, 4.16 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후 아이오도메탄(1.25 g, 8.80 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NH4Cl 포화 수용액(25 mL)으로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하고, 조합된 에틸 아세테이트 층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 tert-부틸 4-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A69.3)(1.06 g, 3.51 mmol, 97.8% 순도, 99% 수율)를 얻었다.
단계-3. 4-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드(A69.4)의 합성
디옥산(10 mL) 중 2M HCl 용액을 디옥산(30 mL) 중 tert-부틸 4-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A69.3)(1.07 g, 3.6 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 감압 하에서 증발 건조시켰다. 미정제 물질을 MTBE로부터 결정화하여 4-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드(A69.4)(0.560 g, 2.39 mmol, 99.75% 순도, 66.5% 수율)를 얻었다.
단계-4. 4-(메톡시메틸)-1-(2-나이트로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘(A69.6)의 합성
4-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘 하이드로클로라이드(A69.4)(0.56 g, 2.39 mmol), 1-플루오로-2-나이트로벤젠(A69.5)(0.337 g, 2.39 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(0.825 g, 5.97 mmol)를 DMF(30 mL)에서 혼합하고 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 완료 후(TLC 제어), 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(30 mL)로 희석하고 및 에틸 아세테이트(20 mLx3)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물(10 mLx7)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 및 증발시켜 4-(메톡시메틸)-1-(2-나이트로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘(A69.6)(0.67 g, 2.1 mmol, 82.5% 순도, 72.6% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5. 2-[4-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]아닐린(A69.7)의 합성
4-(메톡시메틸)-1-(2-나이트로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘(A69.6)(0.67 g, 2.1 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(0.07 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 수소화하였다(LCMS 제어). 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 2-[4-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]아닐린(A69.7)(0.6 g, 2.08 mmol, 100% 순도, 99.1% 수율)을 수득하였다.
단계-6. N4-2-[4-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]페닐-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-777)의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A69.8)(0.283 g, 0.998 mmol)를 아세토나이트릴(10 mL) 중 2-[4-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]아닐린(A69.7)(0.262 g, 0.908 mmol) 및 피리딘(0.107 g, 1.36 mmol)의 용액에 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올)에 적용하여 N4-2-[4-(메톡시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]페닐-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-777)를 얻었다. 수율: 94.3 mg, 18.4 %; 외관: 보라색 고체; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.64 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.40 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.80 (td, J = 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 13.2 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C22H28F3N3O5S2에 대해 계산된 LCMS: 535.6; 관측치: 536.2[M+H]+.
실시예 A70: N4-(2-{4-플루오로-4-[(트리플루오로메톡시)메틸]피페리딘-1-일}페닐)-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-798)의 합성:
Figure pct00538
단계-1. tert-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A70.2)의 합성
디-tert-부틸 디카르보네이트(4.23 g, 19.4 mmol)를 메탄올(50 mL) 중 (4-플루오로피페리딘-4-일)메탄올 하이드로클로라이드(A70.1)(3.15 g, 18.5 mmol) 및 트리에틸아민(3.74 g, 37.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하고(TLC 제어, 밤새) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 물(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A70.2)(4 g, 17.1 mmol, 95% 순도, 88.1% 수율)를 수득하였다.
단계-2. tert-부틸 4-플루오로-4-[(트리플루오로메톡시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(A70.3)의 합성
tert-부틸 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A70.2)(0.4 g, 1.71 mmol), AgOTf(0.878 g, 3.42 mmol), selectfluor(0.906 g, 2.56 mmol) 및 KF(0.298 g, 5.13 mmol)를 질소 분위기 하에서 에틸 아세테이트(10 mL)에 용해시킨 후, 2-플루오로피리딘(0.332 g, 3.42 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(0.486 g, 3.42 mmol)을 30분 동안 적가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 이어서, NaHCO3 포화 수용액(40 mL)을 상기 반응 혼합물에 적가하고 이를 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 진공에서 농축시켜 tert-부틸 4-플루오로-4-[(트리플루오로메톡시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(A70.3)(0.4 g, 1.32 mmol, 85% 순도, 66.0% 수율)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 4-플루오로-4-[(트리플루오로메톡시)메틸]피페리딘 하이드로클로라이드(A70.4)의 합성
tert-부틸 4-플루오로-4-[(트리플루오로메톡시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(A70.3)(0.4 g, 1.32 mmol)를 메탄올(10 mL) 중 1 M HCl 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 생성물을 MTBE(10 mL)로 처리하고, 형성되는 침전물을 여과시키고, 공기 중에서 건조시켜 4-플루오로-4-[(트리플루오로메톡시)메틸]피페리딘 하이드로클로라이드(A70.4)(0.317 g, 1.33 mmol, 90% 순도, 99.7% 수율)를 얻었다.
단계-4. 4-플루오로-1-(2-나이트로페닐)-4-[(트리플루오로메톡시)메틸]피페리딘(A70.6)의 합성
1-플루오로-2-나이트로벤젠(0.206 g, 1.46 mmol)을 건조 DMF(20 mL) 중 4-플루오로-4-[(트리플루오로메톡시)메틸]피페리딘 하이드로클로라이드(0.317 g, 1.33 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(0.458 g, 3.32 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름(15 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물(15 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 4-플루오로-1-(2-나이트로페닐)-4-[(트리플루오로메톡시)메틸]피페리딘(0.15 g, 0.465 mmol, 100% 순도, 35% 수율)을 수득하였다.
단계-5. 2-{4-플루오로-4-[(트리플루오로메톡시)메틸]피페리딘-1-일}아닐린(A70.7)의 합성
4-플루오로-1-(2-나이트로페닐)-4-[(트리플루오로메톡시)메틸]피페리딘(A70.6)(0.15 g, 0.465 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고 5% Pd/C(0.05 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다(TLC 제어). 촉매를 여과시키고 여액을 감압 하에서 증발시켜 2-{4-플루오로-4-[(트리플루오로메톡시)메틸]피페리딘-1-일}아닐린(A70.7)(0.12 g, 0.410 mmol, 98 % 순도, 86.6% 수율)을 수득하였다.
단계-6. N4-(2-{4-플루오로-4-[(트리플루오로메톡시)메틸]피페리딘-1-일}페닐)-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-798)의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A70.8)(0.122 g, 0.430 mmol)를 디클로로메탄(10 mL) 중 2-{4-플루오로-4-[(트리플루오로메톡시)메틸]피페리딘-1-일}아닐린(A70.7)(0.12 g, 0.410 mmol) 및 피리딘(0.0972 g, 1.232 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 완료될 때까지 교반하였다(밤새, NMR 제어). 상기 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석한 후, 유기 층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴, 암모니아)에 적용하여 N4-(2-{4-플루오로-4-[(트리플루오로메톡시)메틸]피페리딘-1-일}페닐)-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-798)를 얻었다. 수율: 58.3 mg, 25%; 외관: 황색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dtd, J = 15.2, 7.6, 1.6 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 21.4 Hz, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.39 (dd, J = 10.8, 5.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 3H); HPLC 순도: 100%; C21H37F4N3O5S2에 대해 계산된 LCMS: 539.56; 관측치: 540.2[M+H]+.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00539
실시예 A71: N1,N1-디메틸-N4-(2-{4-[(1,1,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘-1-일}페닐)벤젠-1,4-디설폰아미드(A797)의 합성:
Figure pct00540
단계-1. 1-(2-나이트로페닐)-4-[(1,1,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘(A71.3)의 합성
1-플루오로-2-나이트로벤젠(0.602 g, 4.27 mmol)을 건조 DMF(20 mL) 중 4-[(1,1,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘 하이드로클로라이드(1 g, 4.27 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(1.46 g, 10.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름(15 mL)에 용해시키고, 유기 층을 분리하고, 물(15 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 미정제 1-(2-나이트로페닐)-4-[(1,1,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘(0.8 g, 2.51 mmol, 90% 순도, 53.3% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. 2-{4-[(1,1,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘-1-일}아닐린(A71.4)의 합성
10% Pd/C(0.05 g)를 메탄올(20 mL) 중 1-(2-나이트로페닐)-4-[(1,1,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘(A71.3)(0.8 g, 2.51 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다(TLC 제어). 촉매를 여과시키고 여액을 감압 하에서 증발시켜 2-{4-[(1,1,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘-1-일}아닐린(A71.4)(0.5 g, 1.73 mmol, 90% 순도, 62.2% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. N1,N1-디메틸-N4-(2-{4-[(1,1,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘-1-일}페닐)벤젠-1,4-디설폰아미드(A-797)의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A71.5)(0.49 g, 1.73 mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 2-{4-[(1,1,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘-1-일}아닐린(A71.4)(0.5 g, 1.73 mmol) 및 피리딘(0.204 g, 2.59 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올)에 적용하여 N1,N1-디메틸-N4-(2-{4-[(1,1,2-트리플루오로에톡시)메틸]피페리딘-1-일}페닐)벤젠-1,4-디설폰아미드(A-797)를 수득하였다. 수율: 152.3 mg, 15.5 %; 외관: 밝은 갈색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.10 (qd, J = 8.0, 1.9 Hz, 2H), 7.04 (ddd, J = 8.5, 6.6, 2.3 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.52 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 27.1, 13.0 Hz, 3H), 1.30 (tt, J = 12.1, 6.0 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C22H28F3N3O5S2에 대해 계산된 LCMS: 535.6; 관측치: 536.0[M+H]+.
실시예 A72: 3-플루오로-4-메탄설포닐-N-{2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}벤젠-1-설폰아미드(A-731)의 합성:
Figure pct00541
3-플루오로-4-메탄설포닐벤젠-1-설포닐 클로라이드(A72.2)(0.5 g, 1.83 mmol)를 건조 THF(20 ml) 중 2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]아닐린(A72.1)(0.428 g, 1.83 mmol) 및 피리딘(A72.3)(0.216 g, 2.74 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 3-플루오로-4-메탄설포닐-N-{2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}벤젠-1-설폰아미드(A-731)를 수득하였다. 수율: 98.6 mg, 10.8 %; 외관: 백색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.1, 6.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 7.9, 6.3, 1.5 Hz, 2H), 7.11 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.54 (dtd, J = 15.6, 11.0, 10.2, 6.2 Hz, 4H), 1.47 (ddd, J = 13.2, 9.0, 4.2 Hz, 2H), 1.23 (dt, J = 13.1, 4.3 Hz, 2H), 0.90 (s, 3H); HPLC 순도: 100%; C21H27FN2O5S2에 대해 계산된 LCMS: 470.58; 관측치: 471.2[M+H]+.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00542
Figure pct00543
Figure pct00544
Figure pct00545
실시예 A73: N-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}페닐)-2-페닐에탄-1-설폰아미드(A-743)의 합성:
Figure pct00546
단계-1. (1Z)-N-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}페닐)-2-플루오로-2-페닐에텐-1-설폰아미드(A73.3)의 합성
2-플루오로-2-페닐에텐-1-설포닐 클로라이드(A73.2)(0.5 g, 2.26 mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}아닐린(A73.1)(0.588 g, 2.26 mmol) 및 피리딘(0.267 g, 3.38 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(클로로포름/에틸아세테이트)에 적용하여 N-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}페닐)-2-플루오로-2-페닐에텐-1-설폰아미드(A73.3)(0.3 g, 0.674 mmol, 95% 순도, 28.5% 수율)를 수득하였다.
단계-2. N-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}페닐)-2-페닐에탄-1-설폰아미드(A-743)의 합성
10% Pd/C(0.007 g)를 메탄올(5 mL) 중 (1Z)-N-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}페닐)-2-플루오로-2-페닐에텐-1-설폰아미드(A73.3)(0.3 g, 0.674 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 30 atm 및 실온에서 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 여과시키고 및 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올)에 적용하여 N-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}페닐)-2-페닐에탄-1-설폰아미드(A-743)를 수득하였다. 수율: 13.3 mg, 4.37%; 외관: 밝은 갈색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.12 (m, 6H), 7.10 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.78 (d, J = 6.1 Hz, 4H), 1.87 - 1.75 (m, 4H), 1.31 (s, 6H); HPLC 순도: 100%; C24H32N2O3S에 대해 계산된 LCMS: 428.6; 관측치: 429.2[M+H]+.
실시예 A74: N4-{2-[4-(1-메톡시에틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-741)의 합성:
Figure pct00547
단계-1. tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카르바모일]-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A74.3)의 합성
건조 DMF(100 mL) 중 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-메틸피페리딘-4-카르복실산(A74.1)(10 g, 41.1 mmol), 메톡시(메틸)아민 하이드로클로라이드(A74.2)(4 g, 41.1 mmol), (3-{[(에틸이미노)메틸리덴]아미노}-프로필)디메틸아민 하이드로클로라이드(7.9 g, 41.2 mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올(5.55 g, 41.1 mmol) 및 에틸비스(프로판-2-일)아민(5.35 g, 41.3 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카르바모일]-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A74.3)(10.8 g, 37.7 mmol, 74.65% 순도, 68.8% 수율)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. tert-부틸 4-아세틸-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A74.4)의 합성
2-메틸테트라하이드로푸란(12.7 mL) 중 3.2M 브로모(메틸)마그네슘(4.86 g, 40.8 mmol) 용액을 건조 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카르바모일]-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A74.3)(3.9 g, 13.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고 NH4Cl 포화 수용액(100 mL)으로 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하고, 조합된 유기 층을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 4-아세틸-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A74.4)(2.2 g, 9.11 mmol, 77% 순도, 51.5% 수율)를 획득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. tert-부틸 4-(1-하이드록시에틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A74.5)의 합성
NaBH4(0.25 g, 6.6 mmol)를 테트라하이드로푸란/메탄올=1/1(20 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 4-아세틸-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A74.4)(1 g, 4.14 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 4-(1-하이드록시에틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A74.5)(1 g, 4.1 mmol, 86.5% 순도, 86.5% 수율)를 획득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. tert-부틸 4-(1-메톡시에틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A74.6)의 합성
소듐 하이드라이드(0.17 g, 미네랄 오일 중 60 w%, 4.25 mmol)를 건조 DMF(10 mL) 중 tert-부틸 4-(1-하이드록시에틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A74.5)(1 g, 4.1 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 아이오도메탄(2.89 g, 20.4 mmol)을 적가하고 상기 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석하고 및 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 tert-부틸 4-(1-메톡시에틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A74.6)(1 g, 3.88 mmol, 50% 순도, 47.6% 수율)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5. 4-(1-메톡시에틸)-4-메틸피페리딘 하이드로클로라이드(A74.7)의 합성
tert-부틸 4-(1-메톡시에틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A74.6)(1 g, 3.88 mmol)를 디옥산(30 mL) 중 HCl 포화 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 에테르(20 mL)로 처리하였다. 형성되는 침전물을 여과시키고, 공기 중에서 건조시켜 4-(1-메톡시에틸)-4-메틸피페리딘 하이드로클로라이드(A74.7)(0.75 g, 3.87 mmol, 38.6% 순도, 38.4% 수율)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-6. 4-(1-메톡시에틸)-4-메틸-1-(2-나이트로페닐)피페리딘(A74.9)의 합성
1-플루오로-2-나이트로벤젠(A74.8)(0.55 g, 3.89 mmol)을 건조 DMF(20 mL) 중 미정제 4-(1-메톡시에틸)-4-메틸피페리딘 하이드로클로라이드(A74.7)(0.55 g, 3.89 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(1.33 g, 9.67 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 HPLC(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)로 정제하여 4-(1-메톡시에틸)-4-메틸-1-(2-나이트로페닐)피페리딘(A74.9)(0.286 g, 1.02 mmol, 86% 순도, 22.8% 수율)을 얻었다.
단계-7. 2-[4-(1-메톡시에틸)-4-메틸피페리딘-1-일]아닐린(A74.10)의 합성
4-(1-메톡시에틸)-4-메틸-1-(2-나이트로페닐)피페리딘(A74.9)(0.286 g, 1.02 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(0.01 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과시키고 여액을 감압 하에서 증발시켜 2-[4-(1-메톡시에틸)-4-메틸피페리딘-1-일]아닐린(A74.10)(0.25 g, 1 mmol, 88% 순도, 86.9% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-8. N4-{2-[4-(1-메톡시에틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-741)의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A74.11)(0.3 g, 1.05 mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 2-[4-(1-메톡시에틸)-4-메틸피페리딘-1-일]아닐린(A74.10)(0.25 g, 1 mmol) 및 피리딘(0.237 g, 3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)로 정제하여 N4-{2-[4-(1-메톡시에틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-741)를 얻었다. 수율: 135.3 mg, 25.8 %; 외관: 베이지색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.62 (s, 9H), 2.41 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.83 (s, 3H); HPLC 순도: 100%; C23H33N3O5S2에 대해 계산된 LCMS: 495.66; 관측치: 496.2[M+H]+.
실시예 A75: 1-(3-메톡시메탄설포닐페닐)-N-{2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}메탄설폰아미드(A-744)의 합성:
Figure pct00548
단계-1. {3-[(메톡시메틸)설파닐]페닐}메탄올(A75.3)의 합성
브로모(메톡시)메탄(A75.2)(9.79 g, 78.4 mmol)을 디클로로메탄(150 mL) 중 (3-설파닐페닐)메탄올(A75.1)(10 g, 71.3 mmol) 및 트리에틸아민(10.7 g, 106 mmol)의 용액에 -20℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 용액을 1M 염산 수용액(150 mL), 물(150 mL) 및 염수(150 mL)로 세척한 후. 유기 층을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 {3-[(메톡시메틸)설파닐]페닐}메탄올(A75.3)(3 g, 16.2 mmol, 90% 순도, 20.6% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. 1-(클로로메틸)-3-[(메톡시메틸)설파닐]벤젠(A75.4)의 합성
티오닐 클로라이드(2.11 g, 17.8 mmol)를 디클로로메탄(50 mL) 중 (3-((메톡시메틸)티오)페닐)메탄올(A75.3)(3 g, 16.2 mmol) 및 트리에틸아민(2.44 g, 24.2 mmol)의 용액에 -10℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 1 M 염산 수용액(50 mL), 물(50 mL), 소듐 바이카르보네이트 포화 수용액(50 mL), 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 1-(클로로메틸)-3-[(메톡시메틸)설파닐]벤젠(A75.4)(2 g, 9.86 mmol, 90% 순도. 54.8% 수율)을 수득하였다.
단계-3. 1-(클로로메틸)-3-메톡시메탄설포닐벤젠(A75.5)의 합성
헥사암모늄 트리스(디옥소몰리브덴비스(올레이트)) 테트라키스(트리옥소몰리브덴) 테트라하이드레이트(0.608 g, 0.492 mmol) 및 하이드로겐 퍼옥사이드(2.29 g, 23.6 mmol)를 메탄올(50 mL) 중 1-(클로로메틸)-3-[(메톡시메틸)설파닐]벤젠(A75.4)(2 g, 9.86 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하여 염수(100 mL)에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 1-(클로로메틸)-3-메톡시메탄설포닐벤젠(A75.5)(0.9 g, 3.83 mmol, 95% 순도, 37% 수율)을 수득하였다.
단계-4. 소듐 (3-메톡시메탄설포닐페닐)메탄설포네이트(A75.6)의 합성
소듐 설파이트(2.88 g, 22.9 mmol)를 2-프로판올(25 mL) 및 물(100 mL) 중 1-(클로로메틸)-3-((메톡시메틸)설포닐)벤젠(A75.5)(0.9 g, 3.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 100℃에서 교반하고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 고온의 메탄올(100 mL)로 추출하고, 여과시키고 및 여액을 감압 하에서 농축시켜 소듐 (3-메톡시메탄설포닐페닐)메탄설포네이트(A75.6)(1 g, 3.3 mmol, 60% 순도, 52.1% 수율)를 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5. (3-메톡시메탄설포닐페닐)메탄설포닐 클로라이드(A75.7)의 합성
옥살릴 클로라이드(0.209 g, 1.65 mmol)를 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 소듐 (3-메톡시메탄설포닐페닐)메탄설포네이트(A75.6)(0.25 g, 0.827 mmol) 및 DMF(1 방울)의 현탁액에 -20℃에서 적가하였다. 혼합물 교반을 1시간 동안 계속하고, 용액을 여과시키고 및 여액을 감압 하에서 증발시켜 (3-메톡시메탄설포닐페닐)메탄설포닐 클로라이드(A75.7)(0.25 g, 0.836 mmol, 85% 순도, 85.8% 수율)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-6. 1-(3-메톡시메탄설포닐페닐)-N-{2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}메탄설폰아미드(A-744)의 합성
(3-메톡시메탄설포닐페닐)메탄설포닐 클로라이드(A75.7)(0.25 g, 0.836 mmol)를 건조 아세토나이트릴(20 mL) 중 2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]아닐린(A75.8)(0.195 g, 0.836 mmol) 및 피리딘(0.09 g, 1.13 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 생성물 1-(3-메톡시메탄설포닐페닐)-N-{2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}메탄설폰아미드(A-744)를 수득하였다. 수율: 26 mg, 5.95 %; 외관: 밝은 갈색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.46 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 4H), 1.60 (dt, J = 13.5, 6.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 0.96 (s, 3H); HPLC 순도: 100%; C23H32N2O6S2에 대해 계산된 LCMS: 496.64; 관측치: 497.0[M+H]+.
실시예 A76: 1-(4-메톡시메탄설포닐페닐)-N-{2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}메탄설폰아미드(A-747)의 합성:
Figure pct00549
단계-1. 메틸 4-[(메톡시메틸)-설파닐]벤조에이트(A76.3)의 합성
브로모(메톡시)메탄(A76.2)(8.16 g, 65.3 mmol)을 디클로로메탄(150 mL) 중 메틸 4-메르캅토벤조에이트(A76.1)(10 g, 59.4 mmol) 및 트리에틸아민(9.01 g, 89.1 mmol)의 용액에 -20℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 용액을 1 M 염산 수용액(150 mL), 물(150 mL) 및 염수(150 mL)로 세척한 후. 유기 층을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 메틸 4-[(메톡시메틸)-설파닐]벤조에이트(A76.3)(3 g, 14.1 mmol, 85% 순도, 20.2% 수율)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. {4-[(메톡시메틸)설파닐]페닐}메탄올(A76.4)의 합성
테트라하이드로푸란(50 mL) 중 메틸 4-((메톡시메틸)티오)벤조에이트(A76.3)(3 g, 14.1 mmol)의 용액을 -5 ℃에서 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.588 g, 15.5 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 첨가 후, 용액을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 물/테트라하이드로푸란=1/1(10 mL)의 혼합물로 켄칭하였다. 생성되는 혼합물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 증발시켜 {4-[(메톡시메틸)설파닐]페닐}메탄올(A76.4)(2 g, 10.8 mmol, 85% 순도, 65.6% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 1-(브로모메틸)-4-[(메톡시메틸)설파닐]벤젠(A76.5)의 합성
트리페닐 포스핀(2.83 g, 10.8 mmol)을 디클로로메탄(50 mL) 중 테트라브로모메탄(3.58 g, 10.8 mmol)의 용액에 -20℃에서 첨가하고 혼합물을 20분 동안 교반하였다. (4-((메톡시메틸)설포닐)페닐)메탄올(A76.4)(2 g, 10.8 mmol)을 생성되는 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 헥산(150 mL)으로 희석하고, 여과시키고 및 여액을 감압 하에서 증발시켜 1-(브로모메틸)-4-[(메톡시메틸)설파닐]벤젠(A76.5)(2 g, 8.09 mmol, 85% 순도, 63.9% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. 1-(브로모메틸)-4-메톡시메탄설포닐벤젠(A76.6)의 합성
헥사암모늄 트리스(디옥소몰리브덴비스(올레이트)) 테트라키스(트리옥소몰리브덴) 테트라하이드레이트(0.5 g, 0.404 mmol) 및 하이드로겐 퍼옥사이드(1.71 g, 17.7 mmol)를 메탄올(50 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-[(메톡시메틸)설파닐]벤젠(A76.5)(2 g, 8.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하여 염수(100 mL)에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 1-(브로모메틸)-4-메톡시메탄설포닐벤젠(A76.6)(1.1 g, 3.94 mmol, 80% 순도, 39.1% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5. 소듐 (4-메톡시메탄설포닐페닐)메탄설포네이트(A76.7)의 합성
소듐 설파이트(3 g, 23.8 mmol)를 2-프로판올(25 mL) 및 물(100 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-메톡시메탄설포닐벤젠(A76.6)(1 g, 3.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 100℃에서 교반하고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 고온의 메탄올(100 mL)로 추출하고, 여과시키고 및 여액을 감압 하에서 농축시켜 소듐 (4-메톡시메탄설포닐페닐)메탄설포네이트(A76.7)(1.2 g, 3.96 mmol, 60% 순도, 66.6% 수율)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-6. (4-메톡시메탄설포닐페닐)메탄설포닐 클로라이드(A76.8)의 합성
옥살릴 클로라이드(0.507 g, 4 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 소듐 (4-메톡시메탄설포닐페닐)메탄설포네이트(A76.7)(1.2 g, 4 mmol) 및 DMF(1 방울)의 현탁액에 -20℃에서 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 계속 교반하고, 용액을 여과시키고, 형성되는 침전물을 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 조합된 여액을 감압 하에서 증발시켜 (4-메톡시메탄설포닐페닐)메탄설포닐 클로라이드(A76.8)(0.3 g, 1 mmol, 90% 순도, 22.6% 수율)를 얻었다.
단계-7. 1-(4-메톡시메탄설포닐페닐)-N-{2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}메탄설폰아미드(A-747)의 합성
(4-메톡시메탄설포닐페닐)메탄설포닐 클로라이드(A76.8)(0.3 g, 1 mmol)를 건조 아세토나이트릴(20 mL) 중 2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]아닐린(0.234 g, 1 mmol) 및 피리딘(0.09 g, 1.13 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 생성물 1-(4-메톡시메탄설포닐페닐)-N-{2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}메탄설폰아미드(A-747)를 수득하였다. 수율: 19.4 mg, 3.7 %; 외관: 황색 오일; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (dtd, J = 24.3, 7.6, 1.6 Hz, 2H), 4.79 (s, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.70 (dt, J = 9.0, 4.1 Hz, 4H), 1.56 (ddd, J = 13.2, 8.7, 4.6 Hz, 2H), 1.31 (dt, J = 13.4, 4.2 Hz, 2H), 0.93 (s, 3H); HPLC 순도: 100%; C23H32N2O6S2에 대해 계산된 LCMS: 496.64; 관측치: 497.2[M+H]+.
실시예 A77: N1,N1-디메틸-N4-(2-((5R,7R)-3,3,7-트리메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)페닐)벤젠-1,4-디설폰아미드(A-799)의 합성:
Figure pct00550
단계-1. 1-tert-부틸 4-메틸 (2R,4R)-2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트(A77.2)의 합성
디-tert-부틸 디카르보네이트(12.3 g, 56.7 mmol)를 건조 디클로로메탄(250 mL) 중 메틸 (2R,4R)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드(A77.1)(10 g, 51.6 mmol) 및 트리에틸아민(13.0 g, 129 mmol, 17.9 mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 0℃에서 교반하였다(TLC 제어). 유기 층을 물(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 1-tert-부틸 4-메틸(2R,4R)-2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트(A77.2)(13 g, 50.5 mmol, 95% 순도, 93.1% 수율)를 수득하였다.
단계-2. 1-tert-부틸 4-메틸 (2R)-2-메틸-4-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(A77.3)의 합성
헥산(21.2 mL) 중 2.5 M 부틸리튬(3.39 g, 53.0 mmol) 용액을 THF(250 mL) 중 디이소프로필아민 용액(5.61 g, 55.5 mmol)에 -78℃에서 첨가하고 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, THF(50 mL) 중 1-tert-부틸 4-메틸 (2R,4R)-2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트(A77.2)(13 g, 50.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 -20℃로 2시간에 걸쳐 점차적으로 가온하였다. 3-브로모-2-메틸프로프-1-엔(7.49 g, 55.5 mmol)을 상기 혼합물에 -20℃에서 첨가하고 상기 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액(250 mL)으로 켄칭하고 생성물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(500 mL), 염수(500 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산/MTBE)로 정제하여 1-tert-부틸 4-메틸 (2R)-2-메틸-4-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1,4-디카르복실레이트를 무색 오일(A77.3)(10 g, 32.1 mmol, 95% 순도, 60.5% 수율)로서 수득하였다.
단계-3. tert-부틸 (2R,4R)-4-(하이드록시메틸)-2-메틸-4-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(A77.4)의 합성
톨루엔(92.1 mL) 중 1 M DIBAL-H(13 g, 92.1 mmol) 용액을 -78℃에서 건조 테트라하이드로푸란(150 mL) 중 1-tert-부틸 4-메틸 (2R,4R)-2-메틸-4-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(A77.3)(9 g, 28.8 mmol) 용액에 적가한 후 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, NH4Cl 포화 수용액(250 mL)으로 켄칭하고 및 생성물을 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 (2R,4R)-4-(하이드록시메틸)-2-메틸-4-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 오일(A77.4)(4 g, 14.1 mmol, 95% 순도, 46.5% 수율)로서 얻었다.
단계-4. tert-부틸 (5R,7R)-3-(아이오도메틸)-3,7-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(A77.5)의 합성
1-아이오도피롤리딘-2,5-디온(4.11 g, 18.3 mmol)을 에틸 아세테이트(150 mL) 중 tert-부틸 (2R,4R)-4-(하이드록시메틸)-2-메틸-4-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(A77.4)(4 g, 14.1 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, Na2SO3 포화 수용액(50 mL)로 켄칭하고, 및 물(100 mL)로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하고, 조합된 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 진공에서 농축시켜 tert-부틸 (5R,7R)-3-(아이오도메틸)-3,7-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(A77.5)(3.7 g, 9.03 mmol, 90% 순도, 57.7% 수율)를 수득하였다.
단계-5. tert-부틸 (5R,7R)-3,3,7-트리메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(A77.6)의 합성
tert-부틸 (5R,7R)-3-(아이오도메틸)-3,7-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(A77.5)(3.7 g, 9.03 mmol)를 메탄올(100 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1 g, 9.93 mmol, 1.37 mL)을 상기 용액에 첨가하고 및 반응 혼합물을 10% Pd/C(0.37 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다(TLC 제어). 촉매를 여과시키고, 여액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 MTBE(150 mL)에 용해시키고, 용액을 물(150 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 tert-부틸 (5R,7R)-3,3,7-트리메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(A77.6)(1.8 g, 6.35 mmol, 95% 순도, 67% 수율)를 수득하였다.
단계-6. (5R,7R)-3,3,7-트리메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-이움 클로라이드(A77.7)의 합성
디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 (5R,7R)-3,3,7-트리메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(A77.6)(1.8 g, 6.35 mmol)의 용액에 디옥산(50 ml) 중 포화 염산 용액을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 MTBE(100 mL)로 처리하고, 형성되는 침전물을 여과시키고, 공기 중에서 건조시켜 (5R,7R)-3,3,7-트리메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-이움 클로라이드(A77.7)(1.38 g, 6.27 mmol, 95% 순도, 94.2% 수율)를 수득하였다.
단계-7. (5R,7R)-3,3,7-트리메틸-8-(2-나이트로페닐)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(A77.9)의 합성
(5R,7R)-3,3,7-트리메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-이움 클로라이드(A77.7)(1.38 g, 6.27 mmol)를 건조 DMF(50 mL) 중 1-플루오로-2-나이트로벤젠(A77.8)(884 mg, 6.27 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(2.15 g mg, 15.6 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 90℃에서 교반하고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물(150 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 (5R,7R)-3,3,7-트리메틸-8-(2-나이트로페닐)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(A77.9)(1.15 g, 3.77 mmol, 64% 순도, 38.7% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-8. 2-[(5R,7R)-3,3,7-트리메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]아닐린(A77.10)의 합성
(5R,7R)-3,3,7-트리메틸-8-(2-나이트로페닐)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(A77.9)(1.15 g, 2.41 mmol)을 메탄올(50 mL)에 용해시키고 용액을 10% Pd/C(0.1 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다(TLC 제어). 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 2-[(5R,7R)-3,3,7-트리메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]아닐린(A77.10)(0.65 g, 2.36 mmol, 95% 순도, 93.3% 수율)을 수득하였다.
단계-9. rac-N1,N1-디메틸-N4-(2-((5R,7R)-3,3,7-트리메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)페닐)벤젠-1,4-디설폰아미드(A-799)의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(0.397 g, 1.40 mmol)를 건조 아세토나이트릴(20 mL) 중 3-플루오로-2-[(5R,7R)-3,3,7-트리메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일]아닐린(0.375 g, 1.28 mmol) 및 피리딘(0.5 g, 6.32 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올)에 적용하여 생성물을 백색 고체(0.0295 g, 0.0546 mmol, 95% 순도, 4.05% 수율)로서 수득하였다. 상기 화합물에 대해 제공되는 분석 데이터는 N1,N1-디메틸-N4-(2-((5R,7R)-3,3,7-트리메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)페닐)벤젠-1,4-디설폰아미드(A-799)에 대해 제안된 구조를 잠정적으로 뒷받침한다. 수율: 29.5 mg, 4.05 %; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.39 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 16.6, 4.1 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 8.7 Hz, 6H), 0.43 (d, J = 5.9 Hz, 3H); HPLC 순도: 100%; C25H35N3O5S2에 대해 계산된 LCMS: 521.69; 관측치: 522.2[M+H]+.
실시예 A78: N4-(2-{4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐]피페리딘-1-일}페닐)-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-754)의 합성:
Figure pct00551
단계-1. (2R,6S)-2,6-디메틸-4-[1-(2-나이트로페닐)피페리딘-4-카르보닐]모르폴린(A78.6)의 합성
1-(2-나이트로페닐)피페리딘-4-카르복실산(A78.1)(1.0 g, 3.99 mmol), (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린(A78.2)(0.46 g, 3.99 mmol, 1.0 eq) 및 1-메틸-1H-이미다졸(A78.5)(1.6 g, 19.9 mmol, 5.0 eq)을 아세토나이트릴(20 mL) 및 [클로로(디메틸아미노)메틸리덴]디메틸아자늄(A78.3)에 용해시키고; 헥사플루오로-λ5-포스파누이드(A78.4)(hexafluoro-λ5-phosphanuide)(1.68 g, 5.98 mmol)를 한 번에(in a single portion) 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 디클로로메탄(20 mL)을 잔류물에 첨가하고 획득되는 용액을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 진공에서 농축시켜 미정제 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-[1-(2-나이트로페닐)피페리딘-4-카르보닐]모르폴린을 오일(A78.6)(2.7 g, 3.49 mmol, 50.0% 순도, 97.8% 수율)로서 얻었다.
단계-2. 2-{4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐]피페리딘-1-일}아닐린(A78.7)의 합성
(2R,6S)-2,6-디메틸-4-[1-(2-나이트로페닐)피페리딘-4-카르보닐]모르폴린(A78.6)(1.35 g, 3.88 mmol)을 THF(100 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(0.1 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다(LCMS 제어). 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 생성물 2-{4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐]피페리딘-1-일}아닐린(A78.7)(1.0 g, 1.41 mmol, 64.8% 순도, 52.6% 수율)을 수득하였다.
단계-3. N4-(2-{4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐]피페리딘-1-일}페닐)-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-754)의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A78.8)(0.282 g, 0.99 mmol)를 건조 디클로로메탄(5 mL) 중 2-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐]피페리딘-1-일아닐린(A78.7)(0.5 g, 1.57 mmol) 및 에틸비스(프로판-2-일)아민(0.183 g, 1.41 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 완료 후, 이를 물(20 mL)로 희석하고 디클로로메탄(20 mL x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 N4-(2-{4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐]피페리딘-1-일}페닐)-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-754)를 수득하였다. 수율: 105.7 mg, 11.2 %; 외관: 밝은 갈색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.26 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.30 (m, 4H), 2.66 (dt, J = 15.1, 11.3 Hz, 3H), 2.59 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 2.19 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.50 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 6.8 Hz, 6H); HPLC 순도: 100%; C26H36N4O6S2에 대해 계산된 LCMS: 564.72; 관측치: 565.0[M+H]+.
실시예 A79: N1,N1-디메틸-N4-{2-[4-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-1-일]페닐}벤젠-1,4-디설폰아미드(A-761)의 합성:
Figure pct00552
단계-1. 4-[1-(2-나이트로페닐)피페리딘-4-카르보닐]모르폴린(A79.3)의 합성
1-플루오로-2-나이트로벤젠(A79.2)(0.3 g, 2.12 mmol)을 건조 DMF(5 mL) 중 4-(피페리딘-4-카르보닐)모르폴린 하이드로클로라이드(A79.1)(0.5242 g, 2.23 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(0.735 g, 5.31 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하고(TLC 제어, 밤새) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(15 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물(15 mL)로 2회 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 4-[1-(2-나이트로페닐)피페리딘-4-카르보닐]모르폴린(A79.3)(0.67 g, 2.09 mmol, 95% 순도, 89.3% 수율)을 획득하였다.
단계-2. 2-[4-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-1-일]아닐린(A79.4)의 합성
4-[1-(2-나이트로페닐)피페리딘-4-카르보닐]모르폴린(A79.3)(0.67 g, 2.09 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(0.075 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 6 atm 및 실온에서 수소화하였다(TLC 제어). 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 2-[4-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-1-일]아닐린(A79.4)(0.6 g, 2.07 mmol, 95% 순도, 94.3% 수율)을 수득하였다.
단계-3. N1,N1-디메틸-N4-{2-[4-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-1-일]페닐}벤젠-1,4-디설폰아미드(A-761)의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A79.5)(0.196 g, 0.69 mmol)를 건조 DCM(5 mL) 중 2-[4-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-1-일]아닐린(A79.4)(0.2 g, 0.69 mmol) 및 DIPEA(0.135 g, 1.04 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 포화 NaHCO3 수용액(10 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 생성물을 DCM(15 mL)으로 수 층으로부터 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올)에 적용하여 생성물을 황색 고체(0.081 g, 0.150 mmol, 95% 순도, 20.7% 수율)로서 얻었다. 상기 화합물에 대해 제공되는 분석 데이터는 N1,N1-디메틸-N4-{2-[4-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-1-일]페닐}벤젠-1,4-디설폰아미드(A-761)에 대해 제안된 구조를 잠정적으로 뒷받침한다. 수율: 81 mg, 20.7 %; 외관: 황색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (s, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.07 (q, J = 5.3, 4.6 Hz, 2H), 7.02 (ddd, J = 8.6, 6.0, 2.9 Hz, 1H), 3.52 (q, J = 5.3, 4.8 Hz, 4H), 3.50 - 3.39 (m, 4H), 2.59 (s, 6H), 2.58 - 2.48 (m, 6H), 1.76 (qd, J = 12.1, 4.1 Hz, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H); HPLC 순도: 100%; C24H32N4O6S2에 대해 계산된 LCMS: 536.66; 관측치: 537.0[M+H]+.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00553
실시예 A80: N4-{4-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-인다졸-5-일}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-746)의 합성:
Figure pct00554
단계-1. 4-클로로-1-메틸-5-나이트로-1H-인다졸(A80.2)의 합성
리튬 헥사메틸디실라잔(2.3 g, 13.8 mmol)을 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 4-클로로-5-나이트로-1H-인다졸(A80.1)(2.5 g, 12.6 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고 및 아이오도메탄(1.78 g, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하고 및 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(클로로포름/MTBE)로 정제하여 4-클로로-1-메틸-5-나이트로-1H-인다졸(A80.2)(0.9 g, 4.25 mmol, 95% 순도, 32.1% 수율)을 얻었다.
단계-2. 4-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]-1-메틸-5-나이트로-1H-인다졸(A80.4)의 합성
4-클로로-1-메틸-5-나이트로-1H-인다졸(A80.2)(0.8 g, 3.78 mmol)을 건조 DMF(25 mL) 중 4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘 하이드로클로라이드(A80.3)(0.745 g, 4.15 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(1.58 g, 11.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 정제(클로로포름/아세토나이트릴)하여 4-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]-1-메틸-5-나이트로-1H-인다졸(A80.4)(1 g, 3.14 mmol, 95% 순도, 79.1% 수율)을 수득하였다.
단계-3. 4-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(A80.5)의 합성
4-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]-1-메틸-5-나이트로-1H-인다졸(A80.4)(1 g, 3.14 mmol)을 메탄올(100 mL)에 용해시키고 5% Pd/C(0.1 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다(TLC 제어). 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 4-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(A80.5)(0.9 g, 3.12 mmol, 95% 순도, 94.4% 수율)을 수득하였다.
단계-4. N1-(4-(4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-746)의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A80.6)(0.391 g, 1.38 mmol)를 건조 아세토나이트릴(20 mL) 중 4-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-인다졸-5-아민(A80.5)(0.4 g, 1.38 mmol) 및 피리딘(0.150 g, 1.89 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 실리카를 통해 여과시키고, 여액을 감압 하에서 증발시키고 및 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올)에 적용하여 N4-{4-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]-1-메틸-1H-인다졸-5-일}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-746)를 수득하였다. 수율: 109.8 mg, 14 %; 외관: 황색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (s, 1H), 7.94 - 7.78 (m, 5H), 7.16 (s, 2H), 3.99 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.95 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 1.9 Hz, 6H), 1.57 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.35 (s, 2H), 1.03 (s, 3H); HPLC 순도: 100%; C24H33N5O5S2에 대해 계산된 LCMS: 535.68; 관측치: 536.2[M+H]+.
실시예 A81: N4-{5-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-813)의 합성:
Figure pct00555
단계-1. 6-클로로-2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]-3-나이트로피리딘(A81.3)의 합성
2,6-디클로로-3-나이트로피리딘(A81.1)(2.6 g, 13.4 mmol)을 건조 디클로로메탄(50 mL) 중 4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘(A81.2)(2 g, 13.9 mmol) 및 트리에틸아민(2 g, 19.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 물(40 mL), 염수(40 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 6-클로로-2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]-3-나이트로피리딘(A81.3)(3.7 g, 12.3 mmol, 90.5% 순도, 83.2% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-6-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]-5-나이트로피리딘-2-아민(A81.5)의 합성
6-클로로-2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]-3-나이트로피리딘(A81.3)(3.7 g, 12.3 mmol), 1-(2,4-디메톡시페닐)메탄아민(A81.4)(2.25 g, 13.5 mmol) 및 트리에틸아민(1.86 g, 18.4 mmol)을 건조 DMF(50 mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 용액을 물(40 mL), 염수(40 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-6-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]-5-나이트로피리딘-2-아민(A81.5)(5.8 g, 13.4 mmol, 90.3% 순도, 98.8% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 6-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]-5-나이트로피리딘-2-아민(A81.6)의 합성
N-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-6-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]-5-나이트로피리딘-2-아민(A81.5)(5.8 g, 13.4 mmol)을 디클로로메탄(40 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(15 g, 131 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 밤새 교반하고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액(50 mL)에 용해시키고 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 6-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]-5-나이트로피리딘-2-아민(A81.6)(4 g, 14.2 mmol, 86.6% 순도, 92.2% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. 4-(메톡시메틸)-4-메틸-1-{6-나이트로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일}피페리딘(A81.8)의 합성
6-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]-5-나이트로피리딘-2-아민(A81.6)(2 g, 7.13 mmol), 2-클로로아세트알데히드(A81.7)(40% 수용액, 5 g, 25.4 mmol) 및 소듐 하이드로겐 카르보네이트(1.2 g, 14.2 mmol)를 n-부탄올(50 mL)에서 혼합하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 물(50 mL), 염수(40 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 플래시 크로마토그래피(클로로포름/에틸 아세테이트)로 정제하여 4-(메톡시메틸)-4-메틸-1-{6-나이트로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일}피페리딘(A81.8)(0.5 g, 1.64 mmol, 85% 순도, 19.5% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5. 5-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(A81.9)의 합성
4-(메톡시메틸)-4-메틸-1-{6-나이트로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일}피페리딘(A81.8)(0.5 g, 1.39 mmol)을 메탄올(15 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(0.05 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 5-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(A81.9)(0.3 g, 1.09 mmol, 100% 순도, 78.7% 수율)을 얻었다.
단계-6. N4-{5-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-813)의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A81.10)(0.3 g, 1.09 mmol)를 건조 THF(15 mL) 중 5-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민(A81.9)(0.3 g, 1.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 물질을 HPLC(탈이온수/HPLC-등급 메탄올, 암모니아)로 정제하여 N4-{5-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]이미다조[1,2-a]피리딘-6-일}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-813)를 얻었다. 수율: 7.8 mg, 1.3 %; 외관: 황색 고체; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 22.9, 9.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.48 (m, 3H), 3.41 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 3H), 2.74 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 2.67 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.50 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.15 (s, 2H), 1.09 (s, 1H); HPLC 순도: 100%; C23H31N5O5S2에 대해 계산된 LCMS: 521.65; 관측치: 522.2[M+H]+.
실시예 A82: N1,N1-디메틸-N4-[7-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]벤젠-1,4-디설폰아미드(A-793)의 합성:
Figure pct00556
단계-1. 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산(A82.2)의 합성
헥산(46 mL) 중 2.5 M n-부틸리튬(7.36 g, 115 mmol) 용액을 -78℃에서 건조 테트라하이드로푸란(250 mL) 중 피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산(A82.1)(7.5 g, 46.2 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 분위기 하에서 적가하고 반응 혼합물을 -70 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 1,1,2-트리클로로-1,2,2-트리플루오로에탄(25.8 g, 138 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 가온되도록 하고 및 완료될 때까지 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(250 mL)에 부은 후, NaHSO4 포화 수용액으로 pH = 4로 산성화하고 에틸 아세테이트(250 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(500 mL), 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세토나이트릴/클로로포름)로 정제하여 7-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산을 백색 고체(A82.2)(2.45 g, 12.4 mmol, 91% 순도, 24.4% 수율)로서 수득하였다.
단계-2. 7-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산(A82.4)의 합성
7-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산(A82.2)(1.25 g, 6.35 mmol)을 건조 NMP(150 mL) 중 피페리딘(A82.3)(0.702 g, 8.25 mmol) 및 디포타슘 카르보네이트(2.18 g, 15.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물(250 mL)에 붓고, NaHSO4 포화 수용액으로 pH = 5로 산성화하고 및 에틸 아세테이트(250 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(500 mL), 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 7-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산을 백색 고체(A82.4)(1.1 g, 4.48 mmol, 95% 순도, 67% 수율)로서 얻었다.
단계-3. 벤질 N-{7-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일}카르바메이트(A82.6)의 합성
{[아지도(페녹시)포스포릴]옥시}벤젠(1.49 g, 5.43 mmol을 건조 톨루엔(100 mL) 중 7-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카르복실산(A82.4)(1.1 g, 3.62 mmol), 페닐메탄올(A82.5)(1.16 g, 10.8 mmol) 및 트리에틸아민(0.549 g, 5.43 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)에 붓고 및 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(300 mL), 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 벤질 N-{7-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일}카르바메이트(A82.6)를 백색 고체(0.309 g, 0.756 mmol, 95% 순도, 19.9% 수율)로서 수득하였다.
단계-4. 7-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-아민(A82.7)의 합성
벤질 N-[7-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]카르바메이트(A82.6)(0.1 g, 0.285 mmol)를 메탄올/테트라하이드로푸란=1/1 혼합물(50 mL)에 용해시켰다. 5% Pd/C(0.1 g)를 생성되는 주황색 용액 완드(wand)에 첨가하고 혼합물을 주위 압력 및 실온에서 0.5시간 동안 수소화하고, 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 7-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-아민을 회색 고체(A82.7)(0.055 g, 0.254 mmol, 86% 순도, 76.7% 수율)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5. N1,N1-디메틸-N4-[7-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]벤젠-1,4-디설폰아미드(A-793)의 합성
피리딘(0.0301 g, 381 mmol) 및 4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A82.8)(0.0791 g, 0.279 mmol)를 아세토나이트릴(10 mL) 중 7-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-아민(A82.7)(0.055 g, 0.254 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 생성물 N1,N1-디메틸-N4-[7-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]벤젠-1,4-디설폰아미드(A-793)를 수득하였다. 수율: 37.8 mg, 30.6 %; 외관: 갈색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.71 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 9.3, 1.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.62 (s, 6H), 1.71 - 1.38 (m, 6H); HPLC 순도: 100%; C20H25N5O4S2에 대해 계산된 LCMS: 463.57; 관측치: 464.2[M+H]+.
실시예 A83: 4-[1-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}-3-플루오로페닐)에탄설포닐]-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(A-752)의 합성:
Figure pct00557
단계-1. 1-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}-3-플루오로페닐)에탄-1-온(A83.3)의 합성
1-(2,3-디플루오로페닐)에탄-1-온(A83.1)(1.88 g, 12.1 mmol)을 건조 NMP(100 mL) 중 3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 하이드로클로라이드(A83.2)(2.5 g, 12.1 mmol) 및 디포타슘 카르보네이트(4.17 g, 30.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(150 mL)로 희석하고 및 에틸 아세테이트(150 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 1-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}-3-플루오로페닐)에탄-1-온을 황색 오일(A83.3)(2.6 g, 8.51 mmol, 90% 순도, 63.4% 수율)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. 1-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}-3-플루오로페닐)에탄-1-올(A83.4)의 합성
소듐 보라누이드(Sodium boranuide)(0.321 g, 8.51 mmol)를 건조 메탄올(150 mL) 중 1-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}-3-플루오로페닐)에탄-1-온(A83.3)(2.6 g, 8.51 mmol)의 교반된 용액에 10℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물(150 mL)로 희석하고 및 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 1-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}-3-플루오로페닐)에탄-1-올을 베이지색 오일(A83.4)(2.3 g, 7.48 mmol, 95% 순도, 83.5% 수율)로서 얻었다.
단계-3. 1-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}-3-플루오로페닐)에틸 메탄설포네이트(A83.5)의 합성
메탄설포닐 클로라이드(0.222 g, 1.94 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(10 mL) 중 1-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}-3-플루오로페닐)에탄-1-올(A83.4)(0.5 g, 1.62 mmol) 및 트리에틸아민(0.245 g, 2.43 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 1-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}-3-플루오로페닐)에틸 메탄설포네이트(A83.5)(0.7 g, 1.81 mmol, 80% 순도, 89.5% 수율)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. 4-[1-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}-3-플루오로페닐)에탄설포닐]-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(A-752)의 합성
1-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}-3-플루오로페닐)에틸 메탄설포네이트(A83.5)(0.624 g, 1.62 mmol)를 건조 DMF(50 mL) 중 소듐 4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설피네이트(A83.6)(0.526 g, 1.94 mmol) 및 디포타슘 카르보네이트(0.335 g, 2.43 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석하고 및 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 4-[1-(2-{3,3-디메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일}-3-플루오로페닐)에탄설포닐]-N,N-디메틸벤젠-1-설폰아미드(A-752)를 수득하였다. 수율: 152 mg, 16.5 %; 외관: 베이지색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 12.1, 8.2, 3.1 Hz, 1H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 1.60 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 1.50 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.19 (s, 6H); HPLC 순도: 100%; C26H35FN2O5S2에 대해 계산된 LCMS: 538.7; 관측치: 539.2[M+H]+.
하기 실시예는 하기 표에서 나타낸 바와 같이 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00558
실시예 A84: N-[3-클로로-2-(피페리딘-1-일)페닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일]벤젠-1-설폰아미드(A-749)의 합성:
Figure pct00559
단계-1. 1-(2-클로로-6-나이트로페닐)피페리딘(A84.3)의 합성
1-클로로-2-플루오로-3-나이트로벤젠(A84.1)(0.300 g, 1.7 mmol)을 건조 DMF(5 mL) 중 피페리딘(A84.2)(0.286 g, 3.4 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(0.352 g, 2.55 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(15 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물(15 mL x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 미정제 1-(2-클로로-6-나이트로페닐)피페리딘을 주황색 오일(A84.3)(0.37 g, 1.53 mmol, 95% 순도, 85.8% 수율)로서 획득하였다.
단계-2. 3-클로로-2-(피페리딘-1-일)아닐린(A84.4)의 합성
철 분말(0.340 g, 6.112 mmol) 및 암모늄 클로라이드(0.035 g)를 이소프로판올(3.5 mL), 물(0.35 mL) 및 농축된 HCl(0.35 μL)의 혼합물 중 1-(2-클로로-6-나이트로페닐)피페리딘(A84.3)(0.37 g, 1.53 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 생성되는 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 완료후(TLC 제어) 상기 혼합물을 실리카를 통해 여과시키고, 실리카를 에틸 아세테이트(40 mL)로 세척하였다. 여액을 물(40 mL) 및 에틸 아세테이트(40 mL)로 분획하였다. 유기 층을 물(40 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켜 3-클로로-2-(피페리딘-1-일)아닐린(A84.4)(0.27 g, 1.28 mmol, 95% 순도, 79.5% 수율)을 수득하였다.
단계-3. N-(3-클로로-2-(피페리딘-1-일)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일)벤젠설폰아미드(A-749)의 합성
4-(3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일)벤젠설포닐 클로라이드(A84.5)(0.398 g, 1.4 mmol)를 건조 디클로로메탄(5 mL) 중 3-클로로-2-(피페리딘-1-일)아닐린(A84.4)(0.270 g, 1.28 mmol) 및 에틸비스(프로판-2-일)아민(0.248 g, 1.92 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 NaHCO3 포화 수용액(15 mL)에 부었다. 생성물을 디클로로메탄(20 mL x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 생성되는 고체를 HPLC(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)로 정제하여 N-[3-클로로-2-(피페리딘-1-일)페닐]-4-[3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일]벤젠-1-설폰아미드(A-749)를 수득하였다. 수율: 239.6 mg, 38.6 %; 외관: 황색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.26 (s, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 3H), 1.26 (s, 1H); HPLC 순도: 98.57%; C19H18ClF3N4O2S에 대해 계산된 LCMS: 458.88; 관측치: 459.2[M+H]+.
실시예 A85: N-{2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}-4-[3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일]벤젠-1-설폰아미드(A-740)의 합성:
Figure pct00560
4-(3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일)벤젠설포닐 클로라이드(A85.2)(0.242 g, 0.853 mmol)를 건조 디클로로메탄(5 mL) 중 2-(4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)아닐린(A85.1)(0.2 g, 0.853 mmol) 및 에틸비스(프로판-2-일)아민(A85.3)(0.164 g, 1.27 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 NaHCO3 포화 수용액(15 mL)에 부었다. 생성물을 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 생성되는 고체를 HPLC(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)로 정제하여 N-{2-[4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일]페닐}-4-[3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일]벤젠-1-설폰아미드(A-740)를 수득하였다. 수율: 170.2 mg, 39.1 %; 외관: 황색 오일; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 2H), 7.21 (dt, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 10.3, 5.8, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (tt, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 2.40 (dd, J = 12.5, 4.9 Hz, 2H), 1.43 (tt, J = 9.4, 3.8 Hz, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 2H), 0.89 (d, J = 3.1 Hz, 3H); HPLC 순도: 98.45%; C22H25F3N4O3S에 대해 계산된 LCMS: 482.52; 관측치: 483.2[M+H]+.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00561
실시예 A86: N4-(2-{4-[(3,5-디메틸모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}-3-플루오로페닐)-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-763)의 합성:
Figure pct00562
단계-1. tert-부틸 4-((3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A86.3)의 합성
3,5-디메틸모르폴린(A86.2)(2.15 g, 18.7 mmol) 및 아세트산(0.4 mL)을 DCE/THF(40 mL/4 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(A86.1)(2 g, 9.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 몇 분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3(3.96 g, 18.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후 포화 NaHCO3 수용액(50 mL)에 부었다. 생성물을 EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산/MTBE)로 tert-부틸 4-((3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A86.3)(1.2 g, 3.84 mmol, 100% 순도, 41.0% 수율)를 수득하였다.
단계-2. 3,5-디메틸-4-[(피페리딘-4-일)메틸]모르폴린(A86.4)의 합성
TFA(3 mL)를 디클로로메탄(5 mL) 중 tert-부틸 4-((3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A86.3)(1.2 g, 3.84 mmol)의 교반된 용액에 한 번에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 밤새 교반하고 증발시켰다. 미정제 잔류물을 2M NaOH 수용액으로 pH = 12로 처리하고 생성물을 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 증발시켜 3,5-디메틸-4-[(피페리딘-4-일)메틸]모르폴린(A86.4)(0.55 g, 2.59 mmol, 95% 순도, 64% 수율)을 수득하였다.
단계-3. 4-{[1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸}-3,5-디메틸모르폴린(A86.6)의 합성
1,2-디플루오로-3-나이트로벤젠(A86.5)(0.186 g, 1.17 mmol)을 건조 DMF(5 mL) 중 3,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일메틸)모르폴린(0.250 g, 1.17 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(0.241 g, 1.75 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(15 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물(15 mL)로 2회 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 4-{[1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸}-3,5-디메틸모르폴린을 주황색 오일(A86.6)(0.31 g, 0.882 mmol, 100% 순도, 75.4% 수율)로서 획득하였다.
단계-4. 2-{4-[(3,5-디메틸모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}-3-플루오로아닐린(A86.7)의 합성
4-((1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-디메틸모르폴린(A86.6)(0.31 g, 0.882 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(0.05 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 6 atm 및 실온에서 수소화하였다(TLC 제어). 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 2-{4-[(3,5-디메틸모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}-3-플루오로아닐린(A86.7)(0.28 g, 0.871 mmol, 95% 순도, 93.9% 수율)을 수득하였다.
단계-5. N4-(2-{4-[(3,5-디메틸모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}-3-플루오로페닐)-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-763)의 합성
4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(0.271 g, 0.958 mmol)를 건조 DCM(5 mL) 중 2-(4-((3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(0.28 g, 0.871 mmol) 및 DIPEA(0.168 g, 1.30 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 포화 NaHCO3 수용액(15 mL)에 부었다. 생성물을 디클로로메탄(20 mL x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 생성되는 고체를 HPLC(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)로 정제하여 N4-(2-{4-[(3,5-디메틸모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}-3-플루오로페닐-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드를 베이지색 고체(0.0715 g, 0.125 mmol, 95% 순도, 13.7% 수율)로서 수득하였다. 상기 화합물에 대해 제공되는 분석 데이터는 N4-(2-{4-[(3,5-디메틸모르폴린-4-일)메틸]피페리딘-1-일}-3-플루오로페닐)-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-763)에 대해 제안된 구조를 잠정적으로 뒷받침한다. 수율: 71.5 mg, 13.7%; 외관: 베이지색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (s, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 4H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 10.8, 3.1 Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.91 - 2.64 (m, 6H), 2.61 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 2.46 - 2.05 (m, 4H), 1.57 (dd, J = 32.6, 12.3 Hz, 2H), 1.20 (dd, J = 23.4, 11.6 Hz, 2H), 0.91 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 6H); HPLC 순도: 100%; C26H37FN4O5S2에 대해 계산된 LCMS: 568.72; 관측치: 569.0[M+H]+.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00563
Figure pct00564
실시예 A87: N4-3-플루오로-2-[4-(3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일메틸)피페리딘-1-일]페닐-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-778)의 합성:
Figure pct00565
단계-1. tert-부틸 4-(3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A87.3)의 합성
디클로로에탄(30 mL) 중 DCE(30 mL)의 3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 4-메틸벤젠-1-설포네이트(A87.2)(0.2 g, 0.737 mmol), tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(A87.1)(0.2 g, 0.937 mmol), 에틸비스(프로판-2-일)아민(0.109 g, 0.843 mmol) 및 파쇄된 4 Å 분자체(0.3 g)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 소듐 비스(아세틸옥시)보라누이딜 아세테이트(2.15 g, 10.1 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 디클로로에탄(30 mL x 2)으로 세척하고 및 조합된 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A87.3)(0.130 g, 0.438 mmol, 90% 순도, 42.2% 수율)를 얻었다.
단계-2. 6-[(피페리딘-4-일)메틸]-3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 디하이드로클로라이드(A87.4)의 합성
온도를 0℃ 로 유지하면서 메탄올(3 mL) 중 3 N HCl 용액을 메탄올(5 mL) 중 tert-부틸 4-({3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A87.3)(0.13 g, 0.438 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 3시간 동안 교반하고 감압 하에서 증발시켜 6-[(피페리딘-4-일)메틸]-3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 디하이드로클로라이드(A87.4)(0.1 g, 0.371 mmol, 100% 순도, 85.4% 수율)를 얻었다.
단계-3. 6-[1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸-3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄(A87.6)의 합성
포타슘 카르보네이트(0.206 g, 1.48 mmol)를 DMF(10 mL) 중 6-[(피페리딘-4-일)메틸]-3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄 디하이드로클로라이드(A87.4)(0.1 g, 0.371 mmol) 및 1,2-디플루오로-3-나이트로벤젠(A87.5)(0.0593 g, 0.372 mmol)의 용액에 첨가하였다. 획득한 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고 및 물(50 mL)에 부었다. 생성물을 MTBE(15 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(15 mL x 3) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 6-[1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸-3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄을 황색 결정(A87.6)(0.09 g, 0.268 mmol, 95% 순도, 59.7% 수율)으로서 얻었다.
단계-4. 3-플루오로-2-[4-(3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일메틸)피페리딘-1-일]아닐린(A87.7)의 합성
10% Pd/C(0.2 g)를 메탄올(1 mL) 중 6-[1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸-3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄(A87.6)(0.09 g, 0.268 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 후 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 하이드라진 수화물(0.2016 g, 4.09 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 15시간 동안 환류시킨 후 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(50 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 물(50 mL x 2)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 3-플루오로-2-[4-(3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일메틸)피페리딘-1-일]아닐린을 무색 오일(A87.7)(0.075 g, 0.245 mmol, 100% 순도, 91.6% 수율)로서 얻었다.
단계-5. N4-3-플루오로-2-[4-(3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일메틸)피페리딘-1-일]페닐-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-778)의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A87.8)(0.0768 g, 0.27 mmol)를 클로로포름(5 mL) 중 3-플루오로-2-[4-({3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일}메틸)피페리딘-1-일]아닐린(A87.7)(0.0752 g, 0.246 mmol), 트리에틸아민(0.062 g, 0.612 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(0.003 g, 0.0245 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 생성물 N4-3-플루오로-2-[4-(3-옥사-6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-일메틸)피페리딘-1-일]페닐-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-778)를 수득하였다. 수율: 8 mg, 5.62%; 외관: 베이지색 고체; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 - 7.88 (m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.74 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.27 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.56 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H); HPLC 순도: 98.09%; C25H33FN4O5S2에 대해 계산된 LCMS: 552.68; 관측치: 553.0[M+H]+.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00566
실시예 A88: N4-{3-플루오로-2-[4-({6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일}메틸)피페리딘-1-일]페닐}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-791)의 합성:
Figure pct00567
단계-1. tert-부틸 4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A88.3)의 합성
DCE(30 mL) 중 4-메틸벤젠-1-설폰산; 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄(A88.2)(0.5 g, 1.84 mmol), tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(A88.1)(0.392 g, 1.84 mmol), 에틸비스(프로판-2-일)아민(0.262 g, 2.02 mmol) 및 분쇄된 4 Å 분자체(0.3 g)의 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 소듐 비스(아세틸옥시)보라누이딜 아세테이트(0.781 g, 3.68 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 DCM(30 mL x 2)으로 세척하고 및 조합된 여액을 진공에서 농축시켜 tert-부틸 4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색 오일(A88.3)(0.4 g, 1.34 mmol, 95% 순도, 69.7% 수율)로서 얻었다.
단계-2. 3-[(피페리딘-4-일)메틸]-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄; 비스(트리플루오로아세트산)(A88.4)의 합성
트리플루오로아세트산(7.39 g, 64.8 mmol, 5.0 mL)을 디클로로메탄(5 mL) 중 tert-부틸 4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A88.3)(0.400 g, 1.34 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 증발시켜 3-[(피페리딘-4-일)메틸]-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄; 비스(트리플루오로아세트산)을 백색 고체(A88.4)(0.6 g, 1.41 mmol, 90% 순도, 95% 수율)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 3-[1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄(A88.6)의 합성
포타슘 카르보네이트(0.781 g, 5.65 mmol)를 DMF(10 mL) 중 3-[(피페리딘-4-일)메틸]-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄; 비스(트리플루오로아세트산)(A88.4)(0.6 g, 1.41 mmol) 및 1,2-디플루오로-3-나이트로벤젠(A88.5)(0.224 g, 1.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 획득한 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)에 붓고 MTBE(15 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(15 mL x 3) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 증발시켜 3-[1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄을 황색 오일(A88.6)(0.42 g, 1.25 mmol, 85.4% 순도, 75.8% 수율)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. 3-플루오로-2-[4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸)피페리딘-1-일]아닐린(A88.7)의 합성
10% 팔라듐(0.013 g, 0.125 mmol)을 메탄올(5 mL) 중 3-[1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄(A88.6)(0.42 g, 1.25 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 후 40℃ 미만의 온도를 유지하면서 하이드라진 수화물(0.939 g, 18.76 mmol, 1.57 mL)을 혼합물에 적가하였다. 15시간 동안 환류시킨 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 DCM(50 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 물(50 mL x 2)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 3-플루오로-2-[4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸)피페리딘-1-일]아닐린을 백색 결정(A88.7)(0.34 g, 1.11 mmol, 95.0% 순도, 84.6% 수율)으로서 얻었다.
단계-5. N4-{3-플루오로-2-[4-({6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일}메틸)피페리딘-1-일]페닐}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-791)의 합성
클로로포름(15 mL) 중 3-플루오로-2-[4-(6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일메틸)피페리딘-1-일]아닐린(A88.7)(0.15 g, 0.491 mmol), 4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A88.8)(0.153 g, 0.539 mmol), 피리딘(96.96 mg, 1.23 mmol, 100.0 μl, 2.5 eq) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민(0.0599 g, 0.049 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하고 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 생성물 N4-{3-플루오로-2-[4-({6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일}메틸)피페리딘-1-일]페닐}-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-791)를 얻었다. 수율: 84.3 mg, 16.3 %; 외관: 주황색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 3H); HPLC 순도: 95.59%; C25H33FN4O5S2에 대해 계산된 LCMS: 552.68; 관측치: 553.2[M+H]+.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00568
Figure pct00569
실시예 A89: N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-설폰아미드(A-780)의 합성:
Figure pct00570
단계-1. 6-브로모-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란(A89.2)의 합성
헥사플루오로벤젠(20 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-2-메틸프로판-2-올(A89.1)(5 g, 21.8 mmol), Pd(OAc)2(0.489 g, 2.18 mmol), Li2CO3(3.22 g, 43.6 mmol), 및 아이오도벤젠 디아세테이트(10.5 g, 32.6 mmol)의 혼합물을 90℃에서 36시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 MTBE(250 mL)로 희석하였다. 상기 용액을 물(100 mL x 2), 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산/MTBE)에 적용하여 6-브로모-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란을 무색 오일(A89.2)(1.5 g, 6.60 mmol, 95% 순도, 28.6% 수율)로서 수득하였다.
단계-2. 리튬 2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-6-설피네이트(A89.3)의 합성
헥산(3.16 mL) 중 2.5M n-부틸리튬(0.507 g, 7.92 mmol) 용액을 -78℃에서 건조 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 6-브로모-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란(A89.2)(1.5 g, 6.60 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 분위기 하에서 적가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 건조 트라하이드로푸란(50 mL) 중 SO2(1.26 g, 19.7 mmol) 용액을 -78℃에서 첨가한 후 상기 반응 혼합물을 가온되도록 하고 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 감압 하에서 농축시켜 리튬 2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-설피네이트를 백색 고체(A89.3)(1.7 g, 7.79 mmol, 80% 순도, 94.4% 수율)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-설포닐 클로라이드(A89.4)의 합성
설퍼로일 디클로라이드(1.11 g, 8.25 mmol)를 -10℃에서 건조 디클로로메탄(100 mL) 중 리튬 2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-설피네이트(A89.3)(1.44 g, 6.60 mmol)의 교반된 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 가온되도록 하고 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 빙수(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-설포닐 클로라이드를 무색 오일(A89.4)(1.6 g, 6.48 mmol, 79% 순도, 77.7% 수율)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-설폰아미드(A-780)의 합성
피리딘(0.183 g, 2.32 mmol) 및 2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-설포닐 클로라이드(A89.4)(0.458 g, 1.86 mmol)를 아세토나이트릴(55 mL) 중 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A89.5)(0.5 g, 1.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴, 암모니아)에 적용하여 N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-6-설폰아미드(A-780)를 수득하였다. 수율: 167.6 mg, 19.2 %; 외관: 베이지색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 2H), 7.15 (td, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 3.50 (dtt, J = 12.6, 6.6, 3.2 Hz, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.78 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.28 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 10.6 Hz, 3H), 1.35 (s, 6H), 1.24 - 1.17 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 6H); HPLC 순도: 100%; C26H38FN5O4S2에 대해 계산된 LCMS: 531.68; 관측치: 532.4[M+H]+.
실시예 A90: N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-4-(N,N-디메틸설파미미도일)벤젠-설폰아미드(A-769)의 합성
Figure pct00571
단계-1&2. 4-[(tert-부틸디메틸실릴)디메틸-S-아미노설폰이미도일]벤젠-1-설포닐 클로라이드(A90.3)의 합성
헥산(2.38 mL) 중 2.5M n-부틸리튬(0.382 g, 5.97 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 4-브로모-N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N,N-디메틸벤젠설폰이미드아미드(A90.1)(1.88 g, 4.98 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하의 -78℃에서 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 SO2(0.954 g, 14.9 mmol)의 용액을 생성되는 혼합물에 동일한 온도에서 첨가한 후. 이어서, 냉각 배스를 제거하고 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 및 12시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고 및 상기 반응 혼합물 온도를 0℃로 유지하면서 N-클로로숙신이미드(0.797 g, 5.97 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 여액을 진공에서 증발시켜 4-[(tert-부틸디메틸실릴)디메틸-S-아미노설폰이미도일]벤젠-1-설포닐 클로라이드를 어두운 수지(A90.3)(1.76 g, 4.43 mmol, 58.66% 순도, 52.2% 수율)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 4-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N,N-디메틸설파미미도일)-N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)벤젠설폰아미드(A90.5)의 합성
4-[(tert-부틸디메틸실릴)디메틸-S-아미노설폰이미도일]벤젠-1-설포닐 클로라이드(A90.3)(0.7 g, 1.76 mmol)를 건조 아세토나이트릴(20 mL) 중 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A90.4)(0.565 g, 1.76 mmol) 및 피리딘(0.982 g, 12.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고 진공에서 증발시켜 4-(N'-(tert-부틸디메틸실릴)-N,N-디메틸설파미미도일)-N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)벤젠설폰아미드를 어두운 수지(A90.5)(1.2 g, 1.75 mmol, 20% 순도, 20% 수율)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-4-(N,N-디메틸설파미미도일)벤젠설폰아미드(A-769)의 합성
테트라하이드로푸란(1.02 mL) 중 1M TBAF(0.266 g, 1.02 mmol) 용액을 건조 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 N-(tert-부틸디메틸실릴)-4-{[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-설파모일}-N,N-디메틸벤젠-1-설포노이미드아미드(A90.5)(0.7 g, 1.02 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 생성물 N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-4-(N,N-디메틸설파미미도일)벤젠-설폰아미드(A-769)를 수득하였다. 수율: 8.4 mg, 1.37 %; 외관: 베이지색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 1H), 3.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 1.1 Hz, 8H), 2.58 (s, 1H), 2.40 (dd, J = 25.9, 11.4 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.72 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 8H); HPLC 순도: 100%; C26H38FN5O4S2에 대해 계산된 LCMS: 567.74; 관측치: 568.2[M+H]+.
실시예 A91: 4-(아제티딘-1-설포닐)-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]벤젠-1-설폰아미드(A-765)의 합성:
Figure pct00572
단계-1. tert-부틸 4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트(A91.3)의 합성
(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린(A91.2)(27.7 g, 240 mmol) 및 빙초산(15 mL)을 건조 1,2-디클로로에탄(1 L) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(A91.1)(51.1 g, 240 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(66.1 g, 312 mmol)를 이에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 12시간 동안 교반하고(LCMS 제어), 물(0.4 L)로 희석하였다. 생성물을 디클로로메탄(1 L)으로 추출하고, 유기 층을 50% 소듐 바이카르보네이트 수용액(250 mL), 염수(250 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 tert-부틸 4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 결정(A91.3)(59 g, 188 mmol, 95% 순도, 74.7% 수율)으로서 얻었다.
단계-2. (2R,6S)-2,6-디메틸-4-[(피페리딘-4-일)메틸]모르폴린 디하이드로클로라이드(A91.4)의 합성
tert-부틸 4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트(A91.3)(59 g, 188 mmol)를 디옥산(500 mL) 중 포화 HCl 용액에 실온에서 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하고, 침전물을 여과시키고, MTBE(100 mL x 3)로 세척하고 및 공기 중에서 건조시켜 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-[(피페리딘-4-일)메틸]모르폴린 디하이드로클로라이드(A91.4)(45 g, 157 mmol, 95% 순도, 79.6% 수율)를 얻었다.
단계-3. (2R,6S)-4-{[1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸}-2,6-디메틸모르폴린(A91.6)의 합성
1,2-디플루오로-3-나이트로벤젠(A91.5)(10.07 g, 62.8 mmol)을 건조 DMF(500 mL) 중 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-[(피페리딘-4-일)메틸]모르폴린 디하이드로클로라이드(A91.4)(15.5 g, 54.3 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(30.2 g, 218 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 100℃에서 교반하고(TLC 제어, 24h) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(1000 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물(500 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 정제(클로로포름/아세토나이트릴)하여 (2R,6S)-4-{[1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸}-2,6-디메틸모르폴린을 분말(A91.6)(18 g, 51.2 mmol, 95% 순도, 90% 수율)로서 수득하였다.
단계-4. (2R,6S)-4-{[1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸}-2,6-디메틸모르폴린(A91.7)의 합성
(2R,6S)-4-{[1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸}-2,6-디메틸모르폴린(A91.6)(18 g, 51.2 mmol)을 메탄올(300 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(1.8 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 2일 동안 수소화하였다(TLC 제어). 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A91.7)(16 g, 49.7 mmol, LCMS에 의한 80% 순도, 78.0% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5. 1-(4-브로모벤젠설포닐)아제티딘(A91.10)의 합성
테타하이드로푸란(tetahydrofuran)(200 mL) 중 4-브로모벤젠-1-설포닐 클로라이드(A91.8)(10 g, 39.1 mmol)의 용액을 물(100 mL) 중 아제티딘 하이드로클로라이드(A91.9)(7.31 g, 7.31 g) 및 트리에틸아민(15.7 g, 156 mmol, 21.6 mL)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고 증발시켰다. 생성되는 덩어리를 물(200 mL)에 현탁시키고 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(200 mL), 염산의 5% 수용액(200 mL), 염수(200 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 및 감압 하에서 증발시켜 1-(4-브로모벤젠설포닐)아제티딘을 백색 분말(A91.10)(10 g, 36.2 mmol, 95% 순도, 88.7% 수율)로서 수득하였다.
단계-6. 리튬-4-(아제티딘-1-설포닐)벤젠-1-설피네이트(A91.11)의 합성
헥산 중 2.5M의 n-부틸리튬 용액(2.54 g, 39.8 mmol, 15.9 mL)을 30분 동안 테트라하이드로푸란(250 mL) 중 1-(4-브로모벤젠설포닐)아제티딘(A91.10)(10 g, 36.2 mmol)의 용액에 -78℃의 질소 분위기 하에서 적가하였다. 생성되는 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(200 mL) 중 설퍼 디옥사이드(23 g, 362 mmol) 용액을 상기 용액에 -78℃에서 30초 동안 첨가하였다. 그 후, 에테르(200 mL)를 첨가하고 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 에테르(100 mL x 2)로 세척하고 진공에서 건조시켜 리튬-4-(아제티딘-1-설포닐)벤젠-1-설피네이트를 백색 고체(A91.11)(9 g, 33.6 mmol, 90% 순도, 83.7% 수율)로서 얻었다.
단계-7. 4-(아제티딘-1-설포닐)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A91.12)의 합성
설퍼로일 디클로라이드(2.76 g, 20.5 mmol)를 디클로로메탄(100 mL) 중 리튬-4-(아제티딘-1-설포닐)벤젠-1-설피네이트(A91.11)(5 g, 18.7 mmol)의 현탁액에 -15℃에서 적가하였다. 용액을 상기 온도에서 30분 동안 교반하고, 소듐 바이카르보네이트(100 mL), 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 4-(아제티딘-1-설포닐)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 백색 분말(A91.12)(2.5 g, 8.45 mmol, 70% 순도, 31.6% 수율)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-8. 4-(아제티딘-1-설포닐)-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]벤젠-1-설폰아미드(A-765)의 합성
4-(아제티딘-1-설포닐)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A91.12)(0.5 g, 1.69 mmol)를 건조 아세토나이트릴(40 mL) 중 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A91.7)(0.543 g, 1.68 mmol) 및 피리딘(1.39 g, 17.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴, 암모니아)에 적용하여 4-(아제티딘-1-설포닐)-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]벤젠-1-설폰아미드(A-765)를 수득하였다. 수율: 80 mg, 7.79%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 1H), 7.99 (q, J = 8.3 Hz, 4H), 7.20 (dt, J = 22.1, 7.9 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 3.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.11 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (t, J = 10.9 Hz, 5H), 1.22 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H); HPLC 순도: 100%; C27H37FN4O5S2에 대해 계산된 LCMS: 580.74; 관측치: 581.2[M+H]+.
실시예 A92: 4-(1-사이클로프로필에틸)-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)페닐]벤젠-1-설폰아미드, (A-779)의 합성:
Figure pct00573
단계-1. 1-(4-브로모페닐)-1-사이클로프로필에탄-1-올(A92.3)의 합성
헥산(41.9 mL) 중 2.5M의 n-부틸리튬(6.72 g, 105 mmol) 용액을 -78℃에서 건조 테트라하이드로푸란(500 mL) 중 1-브로모-4-아이오도벤젠(A92.1)(25 g, 88.3 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 분위기 하에서 적가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 가온되도록 하여 실온에서 밤새 교반한 후, 건조 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 1-사이클로프로필에탄-1-온(A92.2)(11.1 g, 132 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 이를 물(500 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(250 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물(250 mL), 염수(250 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 정제(헥산/메틸 tert-부틸 에테르)에 적용하여 1-(4-브로모페닐)-1-사이클로프로필에탄-1-올을 무색 오일(A92.3)(17 g, 70.5 mmol, 95 % 순도, 75.9% 수율)로서 수득하였다.
단계-2. 1-브로모-4-(1-사이클로프로필에틸)벤젠(A92.4)의 합성
트리에틸실란(10.6 g, 91.6 mmol) 및 트리플루오로아세트산(16.0 g, 141 mmol)을 디클로로메탄(500 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-1-사이클로프로필에탄-1-올(A92.3)(17 g, 70.5 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 및 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 NaHCO3의 10% 수용액 및 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 정제(헥산/메틸 tert-부틸 에테르)에 적용하여 1-브로모-4-(1-사이클로프로필에틸)벤젠을 무색 오일(A92.4)(7.3 g, 32.4 mmol, 95% 순도, 43.8% 수율)로서 수득하였다.
단계-3. 리튬 4-(1-사이클로프로필에틸)벤젠-1-설피네이트(A92.5)의 합성
헥산(15.5 mL) 중 2.5M의 n-부틸리튬(2.48 g, 38.8 mmol) 용액을 -78℃에서 건조 테트라하이드로푸란(250 mL) 중 1-브로모-4-(1-사이클로프로필에틸)벤젠(A92.4)(7.3 g, 32.4 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 분위기 하에서 적가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하여 밤새 교반한 후, 건조 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 SO2(6.22 g, 97.1 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에서 농축시켜 리튬 4-(1-사이클로프로필에틸)벤젠-1-설피네이트를 백색 고체(A92.5)(7.55 g, 34.9 mmol, 87.49% 순도, 94.2% 수율)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. 4-(1-사이클로프로필에틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A92.)의 합성
1-클로로피롤리딘-2,5-디온(5.18 g, 38.8 mmol)을 -10℃에서 건조 디클로로메탄(250 mL) 중 리튬 4-(1-사이클로프로필에틸)벤젠-1-설피네이트(A92.5)(7.00 g, 32.4mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 빙수(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 4-(1-사이클로프로필에틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 무색 오일(A92.6)(7.5 g, 30.6 mmol, 74% 순도, 70.0% 수율)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5. 4-(1-사이클로프로필에틸)-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)페닐]벤젠-1-설폰아미드(A-779)의 합성
피리딘(0.117 g, 1.48 mmol) 및 4-(1-사이클로프로필에틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A)(0.313 g, 1.28 mmol)를 아세토나이트릴(25 mL) 중 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)아닐린(0.3 g, 0.988 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴, 암모니아)에 적용하여 4-(1-사이클로프로필에틸)-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)페닐]벤젠-1-설폰아미드(A-779)를 수득하였다. 수율: 134.8 mg, 25.3 %; 외관: 백색 고체; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 7.05 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 2.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01 (q, J = 8.1, 7.7 Hz, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 5H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.17 (s, 1H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.88 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 0.47 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 0.29 (dq, J = 8.7, 4.8, 4.3 Hz, 1H), 0.17 (dt, J = 9.6, 4.7 Hz, 1H), 0.06 (s, 1H); HPLC 순도: 100%; C29H41N3O3S에 대해 계산된 LCMS: 511.72; 관측치: 512.4[M+H]+.
실시예 A93: 4-(사이클로프로필디플루오로메틸)-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]벤젠-1-설폰아미드(A-814)의 합성:
Figure pct00574
단계-1. 에틸 2-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로아세테이트(A93.2)의 합성
1-브로모-4-아이오도벤젠(A93.1)(47.2 g, 166 mmol) 및 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(36.9 g, 182 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 DMSO(500 mL) 중 활성화된 구리 분말(27.3 g, 431 mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 얼음(400 g) 및 NH4Cl 포화 수용액(300 mL)의 혼합물에 붓고, 생성물을 MTBE(500 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 MTBE 층을 NH4Cl 포화 수용액(500 mL), 염수(500 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/클로로포름)로 정제하여 에틸 2-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로아세테이트를 밝은-황색 오일(A93.2)(31.3 g, 112 mmol, 95% 순도, 67.6% 수율)로서 수득하였다.
단계-2. 2-(4-브로모페닐)-1-에톡시-2,2-디플루오로에탄올(A93.3)의 합성
사이클로헥산(128 mL) 중 1 M DIBAL(18.2 g, 128 mmol) 용액을 아르곤 분위기 하의 -78℃에서 건조 디클로로메탄(250 mL) 중 에틸 2-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로아세테이트(A93.2)(29.9 g, 107 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고 10% HCl 수용액(250 mL)에 부었다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(250 mL x 2)으로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수(250 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 2-(4-브로모페닐)-1-에톡시-2,2-디플루오로에탄올을 백색 고체(A93.3)(30.1 g, 107 mmol, 98.61% 순도, 98.6% 수율)로서 획득하였다.
단계-3. 1-브로모-4-(1,1-디플루오로알릴)벤젠(A93.4)의 합성
메틸트리페닐포스포늄아이오다이드(151 g, 374 mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(500 mL)에 아르곤 분위기 하에서 현탁시키고 (tert-부톡시)포타슘(41.9 g, 374 mmol)을 0℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-(4-브로모페닐)-1-에톡시-2,2-디플루오로에탄올(A93.3)(30.1 g, 107 mmol)을 이에 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(500 mL)로 희석한 후, 생성물을 MTBE(500 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(500 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산/클로로포름)로 정제하여 1-브로모-4-(1,1-디플루오로알릴)벤젠을 무색 오일(A93.4)(12.51 g, 53.6 mmol, 90% 순도, 44.9% 수율)로서 얻었다.
단계-4. 1-브로모-4-(사이클로프로필디플루오로메틸)벤젠(A93.5)의 합성
MTBE(159 mL) 중 0.8M 디아조메탄(5.36 g, 127.5 mmol) 용액을 -40℃에서 건조 MTBE(200 mL) 중 1-브로모-4-(1,1-디플루오로알릴)벤젠(A93.4)(12.51 g, 53.6 mmol) 및 Pd(OAc)2(0.0572 g, 0.254 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 기체의 발생이 중단될 때까지 -40℃에서 교반하고(2시간 동안), 여과시키고 및 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산/MTBE)로 정제하여 1-브로모-4-(사이클로프로필디플루오로메틸)벤젠을 무색 오일(A93.5)(4.9 g, 19.8 mmol, 91% 순도, 33.7% 수율)로서 얻었다.
단계-5&6. 4-(사이클로프로필디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A93.8)의 합성
헥산(9.47 mL) 중 2M n-부틸리튬(1.51 g, 23.7 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 1-브로모-4-(사이클로프로필디플루오로메틸)벤젠(A93.5)(4.9 g, 19.8 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하의 -78℃에서 첨가하고 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 SO2(3.8 g, 59.4 mmol)의 용액을 생성되는 혼합물에 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 12시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고 및 상기 혼합물 온도를 0℃로 유지하면서 N-클로로숙신이미드(A93.7)(3.16 g, 23.7 mmol)를 부분씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물(50 mL)로 희석하고 및 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 여액을 진공에서 증발시켜 4-(사이클로프로필디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 어두운 수지(A93.8)(5.3 g, 19.8 mmol, 76.62% 순도, 76.8% 수율)로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-7. 4-(사이클로프로필디플루오로메틸)-N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)벤젠설폰아미드(A-814)의 합성
4-(사이클로프로필디플루오로메틸)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A93.8)(0.53 g, 1.98 mmol)를 건조 아세토나이트릴(20 mL) 중 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A93.9)(0.636 g, 1.98 mmol) 및 피리딘(0.982, 12.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올, 암모니아)에 적용하여 4-(사이클로프로필디플루오로메틸)-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]벤젠-1-설폰아미드(A-814)를 수득하였다. 수율: 147.7 mg, 12.8 %; 외관: 밝은 갈색 오일; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.18 - 7.00 (m, 3H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 2.68 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.57 (q, J = 11.8, 10.5 Hz, 5H), 1.18 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.73 - 0.56 (m, 4H); HPLC 순도: 96.4%; C28H37FN3O3S에 대해 계산된 LCMS: 533.67; 관측치: 534.0[M+H]+.
실시예 A94: 1-(사이클로프로필메틸)-N-[2-(4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸-4-설폰아미드(A-772)의 합성:
Figure pct00575
단계-1. (2R,6S)-2,6-디메틸-4-{[1-(2-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸}모르폴린(A94.3)의 합성
(2R,6S)-2,6-디메틸-4-[(피페리딘-4-일)메틸]모르폴린 디하이드로클로라이드(A94.1)(1.0 g, 3.50 mmol), 1-플루오로-2-나이트로벤젠(A94.2)(0.493 g, 3.50 mmol) 및 디포타슘 카르보네이트(1.7 g, 12.27 mmol)를 DMF(30 mL)에서 혼합하고, 80℃로 가열하고 및 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료를 LCMS로 제어하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(40 mL)로 희석하고 및 생성물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물(20 mL x 7)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 및 감압 하에서 증발시켜 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-[1-(2-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸모르폴린(A94.3)(1.0 g, 2.99 mmol, 100% 순도, 86.2% 수율)을 수득하였다.
단계-2. 2-(4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸피페리딘-1-일)아닐린(A94.4)의 합성
(2R,6S)-2,6-디메틸-4-[1-(2-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸모르폴린(A94.3)(1 g, 2.99 mmol)을 메탄올(50 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(0.1 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다(LCMS 제어). 촉매를 여과시키고 여액을 감압 하에서 증발시켜 2-(4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸피페리딘-1-일)아닐린(A94.4)(0.96 g, 3.16 mmol, 93.43% 순도, 98.7% 수율)을 수득하였다.
단계-3. 1-(사이클로프로필메틸)-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸-4-설폰아미드(A-772)의 합성
에틸비스(프로판-2-일)아민(0.261 g, 2.04 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 중 2-(4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸피페리딘-1-일)아닐린(A94.4)(0.413 g, 1.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드(A94.5)(0.297 g, 1.35 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 HPLC(탈이온수/HPLC-등급 메탄올, 암모니아)로 정제하여 1-(사이클로프로필메틸)-N-[2-(4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸피페리딘-1-일)페닐]-1H-피라졸-4-설폰아미드(A-772)를 수득하였다. 수율: 398,5 mg, 57.4 %; 외관: 베이지색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (pd, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (dtt, J = 12.5, 6.2, 3.3 Hz, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 2.54 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.71 - 1.67 (m, 2H), 1.59 (td, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 1.54 (dd, J = 11.3, 10.1 Hz, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 2H), 1.11 (tt, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.46 - 0.39 (m, 2H), 0.28 - 0.22 (m, 2H); HPLC 순도: 100%; C25H37N5O3S에 대해 계산된 LCMS: 487.66; 관측치: 488.2[M+H]+.
실시예 A95: 2-사이클로프로필-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-설폰아미드(A-768)의 합성:
Figure pct00576
단계-1. 2-사이클로프로필-4-메틸티아졸(A95.3)의 합성
에탄올(10 mL) 중 사이클로프로판카르보티오아미드(A95.1)(3 g, 29.6 mmol) 및 1-클로로프로판-2-온(A95.2)(2.73 g, 29.6 mmol)의 용액을 8시간 동안 환류시키고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액(10 mL)으로 처리하고, 생성물을 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 증류시켜(1 mm Hg에서 bp=60℃) 2-사이클로프로필-4-메틸티아졸(A95.3)(3 g, 21.5 mmol, 95% 순도, 69.1% 수율)을 얻었다.
단계-2. 리튬 2-사이클로프로필-4-메틸티아졸-5-설피네이트(A95.4)의 합성
헥산(10.7 mL) 중 2.5M n-BuLi(1.71 g, 26.8 mmol) 용액을 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 2-사이클로프로필-4-메틸티아졸(A95.3)(3 g, 21.5 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 및 기체 SO2를 상기 혼합물을 통해 10분 동안 버블링시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 미정제 리튬 2-사이클로프로필-4-메틸티아졸-5-설피네이트(A95.4)(3 g, 14.3 mmol)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 2-사이클로프로필-4-메틸-1,3-티아졸-5-설포닐 클로라이드(A95.5)의 합성
1-클로로피롤리딘-2,5-디온(3.75 g, 28 mmol)을 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 리튬 2-사이클로프로필-4-메틸티아졸-5-설피네이트(A95.4)(3 g, 14.3 mmol)의 용액에 0℃에서 부분씩 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)을 첨가하였다. 생성물을 MTBE(100 mL x 2)로 추출하고, 조합된 유기 층을 물(100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시키고 및 플래시 크로마토그래피(헥산/클로로포름)로 정제하여 2-사이클로프로필-4-메틸-1,3-티아졸-5-설포닐 클로라이드(A95.5)를 얻었다.
단계-4. 2-사이클로프로필-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-설폰아미드(A-768)의 합성
2-사이클로프로필-4-메틸-1,3-티아졸-5-설포닐 클로라이드(A95.5)(0.5 g, 2.10 mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)아닐린(A95.6)(0.637 g, 2.10 mmol) 및 피리딘(0.25 g, 3.15 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올)에 적용하여 생성물 2-사이클로프로필-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}피페리딘-1-일)페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-설폰아미드(A-768)를 수득하였다. 수율: 139 mg, 12.5%; 외관: 밝은 갈색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 3.54 (ddd, J = 10.0, 6.1, 2.0 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.37 (tt, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 10.6 Hz, 3H), 1.20 - 1.09 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.98 - 0.92 (m, 2H); HPLC 순도: 100%; C25H36N4O3S2에 대해 계산된 LCMS: 504.71; 관측치: 505.2[M+H]+.
실시예 A96: N1,N1-디메틸-N4-[2-(모르폴린-4-일)페닐]벤젠-1,4-디설폰아미드(A-815)의 합성:
Figure pct00577
단계-1. 1,2-디클로로-5-메틸-3-나이트로벤젠(A96.2)의 합성
아세토나이트릴(50 mL) 중 2-클로로-4-메틸-6-나이트로아닐린(A96.1)(5 g, 26.7 mmol), tert-부틸 나이트라이트(4.12 g, 40 mmol) 및 구리(II) 클로라이드(4.66 g, 34.6 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 실리카 패드를 통해 여과시키고 및 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 물(50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 1,2-디클로로-5-메틸-3-나이트로벤젠(A96.2)(3 g, 14.5 mmol, 90% 순도, 49% 수율)을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. 4-(2-클로로-4-메틸-6-나이트로페닐)모르폴린(A96.3)의 합성
1,2-디클로로-5-메틸-3-나이트로벤젠(A96.2)(3 g, 14.5 mmol)을 건조 DMF(20 mL) 중 모르폴린(1.9 g, 21.8 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(3 g, 21.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름(15 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물(15 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 4-(2-클로로-4-메틸-6-나이트로페닐)모르폴린(A96.3)(2.8 g, 10.9 mmol, 90% 순도, 45% 수율)을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 3-클로로-5-메틸-2-(모르폴린-4-일)아닐린(A96.4)의 합성
철 분말(6.08 g, 109 mmol) 및 암모늄 클로라이드(5.83 g, 109 mmol)를 실온에서 에탄올(50 mL) 및 물(50 mL)의 혼합물 중 4-(2-클로로-4-메틸-6-나이트로페닐)모르폴린(A96.3)(2.8 g, 10.9 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 생성되는 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후(TLC 제어) 상기 혼합물을 실리카를 통해 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물(50 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 물(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 미정제 3-클로로-5-메틸-2-(모르폴린-4-일)아닐린(A96.4)(1.6 g, 7.05 mmol, 90% 순도, 58.2% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. N4-[3-클로로-5-메틸-2-(모르폴린-4-일)페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-815)의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A96.5)(0.62 g, 2.2 mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 3-클로로-5-메틸-2-(모르폴린-4-일)아닐린(A96.4)(0.5 g, 2.2 mmol) 및 피리딘(0.261 g, 3.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올)에 적용하여 N4-[3-클로로-5-메틸-2-(모르폴린-4-일)페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-815)를 수득하였다. 수율: 230.8 mg, 21.0 %; 외관: 황색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.91 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.91 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.62 (s, 6H), 1.94 (s, 3H); HPLC 순도: 100%; C19H24ClN3O5S2에 대해 계산된 LCMS: 473.99; 관측치: 474.0[M+H]+.
실시예 A97: N1,N1-디메틸-N4-[2-(모르폴린-4-일)페닐]벤젠-1,4-디설폰아미드(A-770)의 합성:
Figure pct00578
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A97.2)(0.354 g, 1.24 mmol)를 건조 아세토나이트릴(5 mL) 중 2-(모르폴린-4-일)아닐린 디하이드로클로라이드(A97.1)(0.3 g, 1.19 mmol) 및 에틸비스(프로판-2-일)아민(A97.3)(0.23 g, 1.77 mmol) 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 완료 후, 이를 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올, 암모니아)에 적용하여 N1,N1-디메틸-N4-[2-(모르폴린-4-일)페닐]벤젠-1,4-디설폰아미드(A-770)를 수득하였다. 수율: 26.7 mg, 4.99 %; 외관: 밝은 갈색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 2H), 7.06 (ddd, J = 8.5, 6.4, 2.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 4H), 2.59 (s, 6H); HPLC 순도: 100%; C18H23N3O5S2에 대해 계산된 LCMS: 425.52; 관측치: 426.2[M+H]+.
실시예 A98: N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-메틸피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-781)의 합성:
Figure pct00579
단계-1. tert-부틸 4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐]-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A98.3)의 합성
1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-메틸피페리딘-4-카르복실산(A98.1)(2.0 g, 8.22 mmol), (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린(A98.2)(0.946 g, 8.22 mmol, 1.02 mL) 및 1-메틸-1H-이미다졸(2.01 g, 24.6 mmol, 1.97 mL)을 아세토나이트릴(20 mL) 및 [클로로(디메틸아미노)메틸리덴]디메틸아자늄에 용해시키고; 헥사플루오로-λ5-포스파누이드(3.45 g, 12.3 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 감압 하에서 농축시켰다. 디클로로메탄(20 mL)을 잔류물에 첨가하고 획득한 용액을 염수(10 mL 2 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 진공에서 농축시켜 미정제 tert-부틸 4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐]-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A98.3)(3.4 g, 50.44% 순도, 5.03 mmol, 61.2% 수율)를 얻었다.
단계-2. (2R,6S)-2,6-디메틸-4-(4-메틸피페리딘-4-카르보닐)모르폴린(A98.4)의 합성
TFA(15 mL)를 한 번에 디클로로메탄(45 mL) 중 tert-부틸 4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐]-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(A98.3)(3.4 g, 9.98 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 밤새 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL) 및 포타슘 카르보네이트의 포화 수용액(40 mL)으로 분획하였다. 유기 층을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 진공에서 농축시켜 미정제 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-(4-메틸피페리딘-4-카르보닐)모르폴린(A98.4)(2 g, 8.32 mmol, 86.06% 순도, 71.9% 수율)을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. (2R,6S)-2,6-디메틸-4-[(4-메틸피페리딘-4-일)메틸]모르폴린(A98.5)의 합성
LiAH4(0.563 g, 16.6 mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(20 mlL에 현탁시키고, 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-(4-메틸피페리딘-4-카르보닐)모르폴린(A98.4)(2 g, 8.32 mmol) 용액을 빙냉 하에서 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 2.0 M NaOH 수용액(20 mL)으로 켄칭하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 침전물을 여과시키고 및 THF(10 mL)로 세척하였다. 조합된 여액을 감압 하에서 농축시켜 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-[(4-메틸피페리딘-4-일)메틸]모르폴린(A98.5)(1.14 g, 5.03 mmol, 90% 순도, 54.2% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-4. (2R,6S)-4-{[1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)-4-메틸피페리딘-4-일]메틸}-2,6-디메틸모르폴린(A98.7)의 합성
1,2-디플루오로-3-나이트로벤젠(A98.6)(0.8 g, 5.03 mmol)을 건조 DMF(30 mL) 중 (2R,6S)-2,6-디메틸-4-[(4-메틸피페리딘-4-일)메틸]모르폴린(A98.5)(1.14 g, 5.03 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(1.04 g, 7.54 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 완료될 때까지 상기 온도에서 교반하였다(밤새, TLC 제어). 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(50 mL)로 희석하고 생성물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물(20 mL x 7)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 (2R,6S)-4-{[1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)-4-메틸피페리딘-4-일]메틸}-2,6-디메틸모르폴린을 주황색 고체(A98.7)(1.2 g, 3.28 mmol, 92.25% 순도, 60.1% 수율)로서 수득하였다.
단계-5. 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-메틸피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A98.8)의 합성
10% Pd/C(0.1 g)를 메탄올(20 mL) 중 (2R,6S)-4-{[1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)-4-메틸피페리딘-4-일]메틸}-2,6-디메틸모르폴린(A98.7)(1.2 g, 3.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다(LCMS 제어, 밤새). 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-메틸피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A98.8)(0.9 g, 2.68 mmol, 73.58% 순도, 60.1% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-6. N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-메틸피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-781)의 합성
피리딘(0.136 g, 1.72 mmol, 140.0 μl)을 건조 아세토나이트릴(5 mL) 중 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-메틸피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A98.8)(0.387 g, 1.15 mmol) 및 4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A98.9)(0.357 g, 1.26 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 완료 후, 이를 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)에 적용하여 N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-메틸피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-781)를 수득하였다. 수율: 127.8 mg, 18 %; 외관: 베이지색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.99 (ddd, J = 12.3, 8.0, 1.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 27.9 Hz, 2H), 2.60 (s, 8H), 2.29 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.90 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.89 (s, 3H); HPLC 순도: 100%; C27H39FN4O5S2에 대해 계산된 LCMS: 582.75; 관측치: 583.2[M+H]+.
실시예 A99: N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-794)의 합성:
Figure pct00580
단계-1. tert-부틸 4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(A99.3)의 합성
tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트(A99.1)(1 g, 4.68 mmol), rac-(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린(A99.2)(1.07 g, 9.36 mmol) 및 트리에틸아민(1.41 g, 14 mmol)을 에탄올(10 mL)에서 혼합하고 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증발 건조시켜 미정제 tert-부틸 4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(A99.3)(1.6 g, 4.87 mmol, 80.0% 순도, 83.6% 수율)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. tert-부틸 4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(A99.4)의 합성
4-모르폴리닐설퍼 트리플루오라이드(1.7 g, 9.74 mmol, 2.0 eq)를 0℃에서 무수 디클로로메탄(10 mL) 중 tert-부틸 4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(A99.3)(1.6 g, 4.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하여 밤새 교반한 후. 반응물을 빙수(20 mL)로 켄칭하고 유기 층을 분리한 후, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴)로 정제하여 tert-부틸 4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(A99.4)(0.58 g, 1.75 mmol, 95% 순도, 34.4% 수율)를 얻었다.
단계-3. (2R,6S)-4-[(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]-2,6-디메틸모르폴린 디하이드로클로라이드(A99.5)의 합성
tert-부틸 4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(A99.4)(0.58 g,1.75 mmol)를 MTBE(10 mL)에 용해시키고 디옥산 중 2 M HCl 용액(5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에서 증발시켜 (2R,6S)-4-[(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]-2,6-디메틸모르폴린 디하이드로클로라이드(A99.5)(0.45 g, 1.48 mmol, 95% 순도, 80.5% 수율)를 얻었다.
단계-4. (2R,6S)-4-{[4-플루오로-1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸}-2,6-디메틸모르폴린(A99.7)의 합성
1,2-디플루오로-3-나이트로벤젠(A99.6)(0.115 g, 0.728 mmol), (2R,6S)-4-[(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]-2,6-디메틸모르폴린 디하이드로클로라이드(A99.5)(0.201 g, 0.662 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(0.319 g, 2.31 mmol)를 DMF(10 mL)에서 혼합하고, 80℃로 가열하고 및 완료될 때까지 상기 온도에서 교반하였다(밤새, TLC 제어). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20 mL)로 희석하고 생성물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물(5 mL x 7)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 (2R,6S)-4-{[4-플루오로-1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸}-2,6-디메틸모르폴린을 주황색 고체(A99.7)(0.2 g, 0.541 mmol, 100% 순도, 81.9% 수율)로서 수득하였다.
단계-5. 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A99.8)의 합성
10% Pd/C(0.05 g)를 메탄올(10 mL) 중 (2R,6S)-4-{[4-플루오로-1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일]메틸}-2,6-디메틸모르폴린(A99.7)(0.2 g, 0.541 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다(LCMS 제어, 밤새). 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A99.8)(0.18 g, 0.530 mmol, 99.14% 순도, 97.2% 수율)을 수득하였다.
단계-6. N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-794)의 합성
피리딘(0.0627 g, 0.795 mmol, 70.0 μl)을 건조 아세토나이트릴(5 mL) 중 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A99.8)(0.18 g, 0.53 mmol) 및 4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A99.9)(0.165 g, 0.583 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 완료 후, 이를 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 메탄올, 암모니아)에 적용하여 N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-794)를 수득하였다. 수율: 24.7 mg, 7.54 %; 외관: 베이지색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41 (s, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 4H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 12.1, 8.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.75 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 2.1 Hz, 6H), 2.44 (d, J = 24.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.76 (dd, J = 23.0, 12.9 Hz, 6H), 1.04 (dd, J = 6.3, 2.0 Hz, 6H); HPLC 순도: 100%; C26H36F2N4O5S2에 대해 계산된 LCMS: 586.72; 관측치: 587.2[M+H]+.
실시예 A100: N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-817)의 합성:
Figure pct00581
단계-1. 4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-일]옥시}피리딘(A100.3)의 합성
포타슘 tert-부틸레이트(4.78 g, 42.6 mmol)를 0℃에서 DMSO(50 mL) 중 (2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-올(A100.1)(1.85 g, 2.3 mmol) 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각시킨 후 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(A100.2)(2.39 g, 21.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(200 mL)에 흡수시키고(taken up) 디클로로메탄(200 mL x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-일]옥시}피리딘(A100.3)(3.1 g, 14.9 mmol, 90% 순도, 94.8% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. 4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-일]옥시}피페리딘(A100.4)의 합성
10% Pd/C(1.5 g)를 에탄올(50 mL) 중 4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-일]옥시}피리딘(A100.3)(3.1 g, 14.9 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 80 bar 및 70℃에서 3일 동안 수소화하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 팔라듐을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켜 4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-일]옥시}피페리딘(A100.4)(2.5 g, 11.7 mmol, 85% 순도, 66.8% 수율)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-일]옥시}-1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘(A100.6)의 합성
1,2-디플루오로-3-나이트로벤젠(A100.5)(0.205 g, 1.29 mmol)을 건조 DMF(5 mL) 중 4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-일]옥시}피페리딘(A100.4)(0.305 g, 1.42 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(0.445 g, 3.22 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60℃에서 교반하고(TLC 제어) 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(15 mL)에 용해시키고, 유기 층을 물(15 mL x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 미정제 4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-일]옥시}-1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘을 주황색 오일(A100.6)(0.41 g, 1.16 mmol, 95% 순도, 85.6% 수율)로서 획득하였다.
단계-4. 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A100.7)의 합성
4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-일]옥시}-1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘(A100.6)(0.41 g, 1.16 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(0.05 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 6 atm 및 실온에서 수소화하였다(TLC 제어). 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A100.7)(0.29 g, 0.899 mmol, 95% 순도, 73.5% 수율)을 수득하였다.
단계-5. N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-817)의 합성
4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A100.8)(0.255 g, 0.899 mmol)를 건조 디클로로메탄(5 mL) 중 2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A100.7)(0.29 g, 0.899 mmol) 및 에틸비스(프로판-2-일)아민(0.173 g, 1.34 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, NaHCO3 포화 수용액(15 mL)에 붓고 및 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켰다. 생성되는 고체를 HPLC(탈이온수/HPLC-등급 메탄올)로 정제하여 N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸옥산-4-일]옥시}피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-817)를 수득하였다. 수율: 84.8 mg, 15.7 %; 외관: 주황색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 4H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.96 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.59 - 3.36 (m, 6H), 2.61 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 1.87 (dd, J = 13.1, 4.2 Hz, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.52 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.15 - 1.01 (m, 6H), 0.92 (q, J = 11.4 Hz, 2H); HPLC 순도: 100%; C26H36FN3O6S2에 대해 계산된 LCMS: 569.71; 관측치: 570.4[M+H]+.
실시예 A101: N4-[2-(4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸-4-메톡시피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-786)의 합성:
Figure pct00582
단계-1. 4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(A101.3)의 합성
tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트(A101.1)(1 g, 4.68 mmol), rac-(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린(A101.2)(1.07 g, 9.36 mmol) 및 트리에틸아민(1.41 g, 14.05 mmol)을 에탄올(20 mL)에서 함께 혼합하고 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 증발시켜 미정제 tert-부틸 4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(A101.3)(1.45 g, 4.41 mmol, 88.73% 순도, 83.6% 수율)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-2. tert-부틸 4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트(A101.4)의 합성
tert-부틸-4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트(A101.3)(1.45 g, 4.43 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란(50 mL) 중 소듐 하이드라이드(0.211 g, 8.86 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄(1.57 g, 11.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0℃로 냉각시키고 및 NH4Cl 포화 수용액(20 mL)으로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하고, 조합된 에틸 아세테이트 층을 소듐 설페이트 하에서 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 미정제 tert-부틸 4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트(A101.4)(1.54 g, 4.49 mmol, 70.0% 순도, 70.8% 수율)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. (2R,6S)-4-[(4-메톡시피페리딘-4-일)메틸]-2,6-디메틸모르폴린 디하이드로클로라이드(A101.5)의 합성
디옥산 중 15 mL의 HCl 포화 용액을 디옥산(40 mL) 중 tert-부틸 4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸-4-메톡시피페리딘-1-카르복실레이트(A101.4)(1.54 g, 4.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 MTBE(30 mL x 2)로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 (2R,6S)-4-[(4-메톡시피페리딘-4-일)메틸]-2,6-디메틸모르폴린 디하이드로클로라이드(A101.5)(1.05 g, 3.33 mmol, 95% 순도, 70.7% 수율)를 얻었다.
단계-4. (2R,6S)-4-[1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일]메틸-2,6-디메틸모르폴린(A101.7)의 합성
(2R,6S)-4-[(4-메톡시피페리딘-4-일)메틸]-2,6-디메틸모르폴린 디하이드로클로라이드(A101.5)(0.5 g, 1.58 mmol), 1,2-디플루오로-3-나이트로벤젠(A101.6)(0.251 g, 1.58 mmol) 및 디포타슘 카르보네이트(0.764 g, 5.53 mmol)를 DMF(50 mL)에서 혼합하고, 80℃로 가열하고 및 상기 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(40 mL)로 희석하고 및 에틸 아세테이트(30 mLx3)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층을 물(15 mL x 7)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 증발시켜 미정제 (2R,6S)-4-[1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일]메틸-2,6-디메틸모르폴린(A101.7)(0.68 g, 1.78 mmol, 87.63% 순도, 98.8% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5. 2-(4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸-4-메톡시피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A101.8)의 합성
(2R,6S)-4-[1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일]메틸-2,6-디메틸모르폴린(A101.7)(0.68 g, 1.78 mmol)을 MeOH(30 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(0.07 g)로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 반응이 완료될 때까지 주위 압력 및 실온에서 수소화하였다(TLC 제어). 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 2-(4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸-4-메톡시피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A101.8)(0.42 mg, 1.2 mmol, 83.7% 순도, 56.1% 수율)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-6. N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸}-4-메톡시피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-786)의 합성
4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A101.9)(0.177 g, 0.625 mmol)를 아세토나이트릴(10 mL) 중 2-(4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸-4-메톡시피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A101.8)(0.2 g, 0.569 mmol) 및 피리딘(0.0674 g, 0.853 mmol)의 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴, 암모니아)로 정제하여 N4-[2-(4-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸-4-메톡시피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-786)를 얻었다. 수율: 31.4 mg, 8.76 %; 외관: 황색 고체; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (s, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.83 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.77 - 2.73 (m, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.27 (s, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.75 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 6H); HPLC 순도: 100%; C27H39FN4O6S2에 대해 계산된 LCMS: 598.75; 관측치: 599.0[M+H]+.
실시예 A102: N4-(2-{1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일}-3-플루오로페닐)-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-816)의 합성:
Figure pct00583
단계-1. tert-부틸 7-(2-플루오로-6-나이트로페닐)-1,7-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실레이트(A102.3)의 합성
1,2-디플루오로-3-나이트로벤젠(A102.1)(0.994 g, 6.25 mmol)을 건조 DMF(100 mL) 중 tert-부틸 1,7-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실레이트(A102.2)(1.7 g, 7.51 mmol) 및 디포타슘 카르보네이트(1.29 g, 9.38 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)에 붓고 및 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 물(100 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 7-(2-플루오로-6-나이트로페닐)-1,7-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실레이트(A102.3)(2.2 g, 6.02 mmol, 95% 순도, 91.6% 수율)를 획득하였다.
단계-2. tert-부틸 7-(2-아미노-6-플루오로페닐)-1,7-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실레이트(A102.4)의 합성
tert-부틸 7-(2-플루오로-6-나이트로페닐)-1,7-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실레이트(A102.3)(2.2 g, 6.02 mmol)를 메탄올(100 mL)에 용해시켰다. 10% Pd/C(0.3 g)를 용액에 첨가하고 혼합물을 주위 압력 및 실온에서 4시간 동안 수소화하였다. 이어서, 이를 여과시키고, 고체를 메탄올(50 mL)로 세척하고 및 조합된 여액을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 7-(2-아미노-6-플루오로페닐)-1,7-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실레이트를 백색 고체(A102.4)(1.95 g, 5.81 mmol, 91.57% 순도, 88.5% 수율)로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. tert-부틸 7-{2-[4-(디메틸설파모일)벤젠설폰아미도]-6-플루오로페닐}-1,7-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실레이트(A102.6)의 합성
피리딘(0.688 g, 8.71 mmol) 및 4-(디메틸설파모일)벤젠-1-설포닐 클로라이드(A102.5)(1.81 g, 6.39 mmol)를 아세토나이트릴(100 mL) 중 tert-부틸 7-(2-아미노-6-플루오로페닐)-1,7-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실레이트(A102.4)(1.95 g, 5.81 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(클로로포름/아세토나이트릴)로 정제하여 tert-부틸 7-{2-[4-(디메틸설파모일)벤젠설폰아미도]-6-플루오로페닐}-1,7-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실레이트를 백색 고체(A102.6)(1.5 g, 2.57 mmol, 95% 순도, 42.0% 수율)로서 수득하였다.
단계-4. N4-(2-{1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일}-3-플루오로페닐)-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-816)의 합성
tert-부틸 7-{2-[4-(디메틸설파모일)벤젠설폰아미도]-6-플루오로페닐}-1,7-디아자스피로[3.5]노난-1-카르복실레이트(A102.6)(1 g, 1.71 mmol)를 트리플루오로아세트산(50 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 감압 하에서 농축시키고 잔류물을 HPLC 정제(탈이온수/HPLC-등급 아세토나이트릴, 암모니아)에 적용하여 N4-(2-{1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일}-3-플루오로페닐)-N1,N1-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-816)를 수득하였다. 수율: 35.1 mg, 4.03%; 외관: 베이지색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 2.1 Hz, 6H), 2.54 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 2H), 2.00 (s, 2H); HPLC 순도: 97.36%; C21H27FN4O4S2에 대해 계산된 LCMS: 482.59; 관측치: 483.4[M+H]+.
실시예 A103: N-(2-(2-메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘]-1'-일)페닐)-4-(메틸설포닐)벤젠설폰아미드(A-441)의 합성:
Figure pct00584
단계-1. 1'-벤질-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘]-3(4H)-온(A103.3)의 합성:
폴리인산(100 g) 중 2-페닐아세트아미드(A103.1)(5 g, 36 mmol, 1 eq) 및 1-벤질피페리딘-4-온(A103.2)(10.5 g, 55 mmol, 1.5 eq)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고 빙수 혼합물에 천천히 부었다. 상기 혼합물을 36% 수성 소듐 하이드록사이드로 pH 7 내지 8로 염기성화하고 10분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 및 감압 하에서 건조시켜 1'-벤질-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘]-3(4H)-온(A103.3)(8 g, 미정제)을 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 307.17 [M+H]+.
단계-2. 1'-벤질-3,4-디하이드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘](A103.4)의 합성:
THF(30 mL) 중 1'-벤질-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘]-3(4H)-온(A103.3)(2 g, 6.5 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 보란 디메틸설파이드의 2 M 용액(6.52 mL, 13 mmol, 2 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 HCl을 첨가하여 5분 동안 교반한 후, 메탄올을 첨가하고 1시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 소듐 하이드록사이드 수용액에 붓고 및 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1'-벤질-3,4-디하이드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘](A103.4)(1.52 g, 80%)을 수득하였다. LCMS: 293.19 [M+H]+.
단계-3. 1'-벤질-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘](A103.5)의 합성:
메탄올(15 mL) 중 1'-벤질-3,4-디하이드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘](A103.4)(1 g, 3.4 mmol, 1 eq) 및 37% 포름알데히드 수용액(4 mL)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.17 g, 10 mmol, 3 eq)를 반응 혼합물에 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 pH 8로 염기성화하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 물로 처리하고 및 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 및 실리카 겔 상의 콤비플래시 크로마토그래피(combiflash chromatography)로 정제하여 1'-벤질-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘](A103.5)(900 mg, 86%)을 수득하였다. LCMS: 307.21 [M+H]+.
단계-4. 2-메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘](A103.6)의 합성:
에탄올 중 1'-벤질-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘](A103.5)(1.3 g, 4.2 mmol, 1 eq)의 교반된 용액을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 10% 탄소상 팔라듐(400 mg, 30% w/w) 및 암모늄 포르메이트(2.67 g, 42 mmol, 10 eq)를 반응 혼합물에 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 및 상기 셀라이트 패드를 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켜 2-메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘](A103.6)(1 g, 미정제)을 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 271.16 [M+H]+.
단계-5. 2-메틸-1'-(2-나이트로페닐)-3,4-디하이드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘](A103.8)의 합성:
DMF 또는 DMSO/CH3CN(10 mL) 중 2-메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘](A103.6)(1 g, 4.6 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 포타슘 카르보네이트/DIPEA(1.28 g, 9.2 mmol, 2 eq) 및 2-플루오로 나이트로벤젠(A103.7)(0.649 g, 4.6 mmol, 1 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-1'-(2-나이트로페닐)-3,4-디하이드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘](A103.8)(1.1 g, 71%)을 수득하였다.
단계-6. 2-(2-메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘]-1'-일)아닐린(A103.9)의 합성:
오토클레이브에 메탄올(15 mL) 및 DCM(5 mL)의 혼합물 중 2-메틸-1'-(2-나이트로페닐)-3,4-디하이드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘](A103.8)(500 mg, 1.4 mmol, 1 eq)의 용액을 충전하고 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 10% 탄소상 팔라듐(200 mg, 50% 수분, 20% w/w)을 반응 혼합물에 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소로 퍼징하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 상기 셀라이트 패드를 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켜 2-(2-메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘]-1'-일)아닐린(A103.9)(450 mg, 미정제)을 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-7. N-(2-(2-메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘]-1'-일)페닐)-4-(메틸설포닐)벤젠설폰아미드(A-441)의 합성:
아세토나이트릴(5 mL) 중 2-(2-메틸-3,4-디하이드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피페리딘]-1'-일)아닐린(A103.9)(250 mg, 0.813 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.2 mL, 2.44 mmol, 3 eq)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 4-(메틸설포닐)벤젠설포닐 클로라이드(A103.10)(248 mg, 0.976 mmol, 1.2 eq)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취용 SFC로 정제하여 표제 화합물(A-441)을 수득하였다. 수율: 80 mg, 18.7%; 외관: 백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (bs, /1H), 8.13 - 8.04 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 2H); HPLC 순도: 99.57%; C 27 H 31 N 3 O 4 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 525.18; 관측치: 526.25 [M+H]+.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
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실시예 A104: N1-(2-(4-( tert- 부틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-471)의 합성:
Figure pct00617
단계-1. 8-(2-나이트로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(A104.3)의 합성:
DMF(50 mL) 중 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(A104.1)(5 g, 34.9 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 포타슘 카르보네이트(14.4 g, 105 mmol, 3 eq) 및 1-플루오로-2-나이트로벤젠(A104.2)(5.42 g, 38.4 mmol, 1.1 eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 냉수 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-(2-나이트로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(A104.3)(9.08 g, 98.5%)을 수득하였다. LCMS: 265.11 [M+H]+.
단계-2. 2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)아닐린(A104.4)의 합성 절차:
메탄올(50 mL) 중 8-(2-나이트로페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸(A104.3)(9.08 g, 34.3 mmol, 1 eq)의 교반된 용액을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 10% 탄소상 팔라듐(2 g, 22% w/w)을 반응 혼합물에 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소로 퍼징하고 실온에서 12시간 동안 수소화하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 상기 셀라이트 패드를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압 하에서 농축 건조시켜 2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)아닐린(A104.4)(7.7 g, 미정제)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 235.14 [M+H]+.
단계-3. N1-(2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A104.6)의 합성 절차:
아세토나이트릴(20 mL) 중 2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)아닐린(A104.4)(1.5 g, 6.4 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 피리딘(1.51 mL, 19.2 mmol, 3 eq)에 이어서 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A104.5)(2 g, 7 mmol, 1.1 eq)를 실온에서 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N1-(2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A104.6)(2.5 g, 81.4%)를 수득하였다. LCMS: 482.13 [M+H]+.
단계-4. N1,N1-디메틸-N4-(2-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐)벤젠-1,4-디설폰아미드(A104.7)의 합성 절차:
메탄올(14 mL) 중 N1-(2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A104.6)(2.8 g, 5.8 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 2 M 수성 HCl(14 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N1,N1-디메틸-N4-(2-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐)벤젠-1,4-디설폰아미드(A104.7)(2 g, 78.7%)를 수득하였다. LCMS: 438.11 [M+H]+.
단계-5. N1-(2-(4-(tert-부틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-471)의 합성 절차:
THF(5 mL) 중 N1,N1-디메틸-N4-(2-(4-옥소피페리딘-1-일)페닐)벤젠-1,4-디설폰아미드(A104.7)(250 mg, 0.57 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 펜탄 중 1.7 M의 tert-부틸 리튬 용액(1 mL, 1.7 mmol, 1.7 mmol, 3 eq)을 아르곤 분위기 하의 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 천천히 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 콤비플래시 크로마토그래피에 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여 N1-(2-(4-(tert-부틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-471)를 수득하였다. 수율: 35 mg, 6.18%; 외관: 백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (bs, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.00 (m, 3H), 3.80 (s, 1H), 2.76 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.32 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H); HPLC 순도: 99.72%; C 23 H 33 N 3 O 5 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 495.19; 관측치: 496.25 [M+H]+.
실시예 A105: 4-((2-(4-벤질피페라진-1-일)벤질)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-406) 및 4-((1-(2-(4-벤질피페라진-1-일)페닐)에틸)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-465)의 합성:
Figure pct00618
단계-1. 2-(4-벤질피페라진-1-일)벤즈알데히드(A105.3)의 합성 절차:
DMF(50 mL) 중 2-플루오로벤즈알데히드(A105.1)(5 g, 40.3 mmol, 1 eq) 및 1-벤질피페라진(A105.2)(7.8 g, 44 mmol, 1.1 eq)의 교반된 용액에 포타슘 카르보네이트(16.67 g, 120 mmol, 3 eq)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 냉수 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-벤질피페라진-1-일)벤즈알데히드(A105.3)(4.35 g, 38%)를 수득하였다. LCMS: 281.16 [M+H]+.
단계-2. (2-(4-벤질피페라진-1-일)페닐)메탄올(A105.4)의 합성 절차:
메탄올(25 mL) 및 THF(25 mL)의 혼합물 중 2-(4-벤질피페라진-1-일)벤즈알데히드(A105.3)(4.3 g, 15.3 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드라이드(0.87 g, 23 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 표제 (2-(4-벤질피페라진-1-일)페닐)메탄올(A105.4)(4 g, 미정제)을 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 283.17 [M+H]+.
단계-3. 1-벤질-4-(2-(브로모메틸)페닐)피페라진(A105.5)의 합성 절차:
DCM(60 ML) 중 (2-(4-벤질피페라진-1-일)페닐)메탄올(A105.4)(3 g, 10.6 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 피리딘(1.71 mL, 21.2 mmol, 2 eq)에 이어서 포스포러스 트리브로마이드(4.31 g, 15.9 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 1-벤질-4-(2-(브로모메틸)페닐)피페라진(A105.5)(3.5 g, 미정제)을 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 345.09 [M+H]+.
단계-4. 4-((2-(4-벤질피페라진-1-일)벤질)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-406)의 합성 절차:
DMF(60 mL) 중 1-벤질-4-(2-(브로모메틸)페닐)피페라진(A105.5)(3 g, 8.7 mmol, 1 eq) 및 소듐 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설피네이트(A105.6)(2.35 g, 8.7 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 TBAI(0.32 g, 0.87 mmol, 0.1 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙냉수로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 및 감압 하에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-((2-(4-벤질피페라진-1-일)벤질)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-406)를 수득하였다. 수율: 1.5 g, 33%; 외관: 백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 6H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.48 - 2.25 (m, 8H); HPLC 순도: 99.67%; C 26 H 31 N 3 O 4 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 513.18; 관측치: 514.30 [M+H]+.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00619
단계-5. 4-((1-(2-(4-벤질피페라진-1-일)페닐)에틸)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-465)의 합성 절차:
THF(10 mL) 중 4-((2-(4-벤질피페라진-1-일)벤질)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-406)(300 mg, 0.58 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 미네랄 오일 중 소듐 하이드라이드의 60% 현탁액(210 mg, 1.75 mmol, 3 eq)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오다이드(0.072 mL, 1.16 mmol, 2 eq)를 상기 반응 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(A-465)을 수득하였다. 수율: 30 mg, 10%; 외관: 황백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.58 (s, 6H), 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H), (용매/수분 피크와 병합된 6H); HPLC 순도: 99.58%; C 27 H 33 N 3 O 4 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 527.19; 관측치: 528.25 [M+H]+.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00620
Figure pct00621
실시예 A106: 4-((3-(1-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 (A-503)의 합성:
Figure pct00622
단계-1. 4-((3-브로모-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A106.3)의 합성:
DCM(15 mL) 중 3-브로모-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(A106.1)(0.7 g, 3.48 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 TBA.HSO4(0.177 g, 0.522 mmol, 0.15 eq) 및 KOH(0.39 g, 6.96 mmol, 2 eq)에 이어서 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A106.2)(1.08 g, 3.83 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-((3-브로모-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A106.3)(0.5 g, 33%)를 수득하였다. LCMS: 451.0(브로모 패턴).
단계-2. 4-((3-(1-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A106.5)의 합성:
1,4-디옥산(10 mL) 중 4-((3-브로모-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A106.3)(0.5 g, 1.12 mmol, 1 eq), 1-(2,6-디플루오로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(A106.4)(0.387 g, 1.17 mmol, 1.05 eq)의 교반된 용액에, 아르곤으로 20분 동안 탈기한 후, Cs2CO3(H2O 중 2 M, 1 mL, 2.008 mmol, 1.8 eq) 및 KOH(0.39 g, 6.96 mmol, 2 eq)에 이어서 Pd(PPh3)2Cl2(1.08 g, 3.83 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-((3-(1-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A106.5)(0.3 g, 48%)를 수득하였다.
단계-3. 4-((3-(1-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-503)의 합성:
MeOH:EtOAc(1:1, 10 mL) 중 4-((3-(1-(2,6-디플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A106.5)(0.2 g, 0.355 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 PtO2(0.1 g)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 수소화하였다(100 psi). 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 셀라이트 베드(celite bed)를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 4-((3-(1-(2,6-디플루오로페닐)피페리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-503)를 수득하였다. 수율: 0.04 g, 20%; 외관: 백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 - 8.01 (m, 2H), 7.95 - 7.93 (m, 2H), 7.04 -7.01 (m, 3H), 4.85 (s, 1H), 3.18 - 3.15 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 4H), 2.87 - 2.84 (m, 2H), 2.61 (s, 7H), 1.79 -1.75 (m, 4H), 1.65 - 1.53 (m, 2H); HPLC 순도: 99.26%; C 25 H 29 F 2 N 5 O 4 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 565.65; 관측치: 566.20 [M+H]+.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00623
실시예 A107: N,N-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-1-((2-(4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)아미노)에틸)벤젠설폰아미드(A-684)의 합성:
Figure pct00624
단계-1. (Z)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-(2-(4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)에탄-1-이민(A107.3)의 합성:
건조 톨루엔(5 mL) 중 2-(4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)아닐린(A107.1)(0.5 g, 2.134 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 트리메틸알루미늄(4.2 mL, 8.54 mmol, 4 eq)을 0℃의 아르곤 분위기 하에서 첨가하고 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 톨루엔 중 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(A107.2)(0.65 g, 2.56 mmol, 1.2 eq)의 용액을 첨가하고 밀봉된 튜브에서 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고 및 에틸 아세테이트(2 X 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 (EtOAc/n-헥산: 2-5%)를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (Z)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-(2-(4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)에탄-1-이민(A107.3)(0.5 g, 50%)을 황색 반고체로서 수득하였다. LCMS: 470.95 [M+H]+.
단계-2. N-(1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)아닐린(A107.4)의 합성:
THF(10 mL) 중 (Z)-1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-N-(2-(4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)에탄-1-이민(A107.3)(0.5 g, 1.065 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 THF 중 보란.DMS, 1M 용액(2.1 mL, 4.26 mmol, 4 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 MeOH로 천천히 켄칭하고, 감압 하에서 농축시키고, 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 N-(1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)아닐린(A107.4)(0.45 g, 89.6%)을 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 472.95 [M+H]+.
단계-3. N-(1-(4-벤질티오)페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)아닐린(A107.6)의 합성:
1,4-디옥산(10 mL) 중 N-(1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)아닐린(A107.4)(0.45 g, 0.954 mmol, 1 eq), 벤질 메르캅탄(A107.5)(0.166 g, 1.336 mmol, 1.4 eq) 및 DIPEA(0.44 mL, 2.38 mmol, 2.5 eq)의 교반된 용액에 Pd2(dba)3(0.026 g, 0.029 mmol, 0.03 eq) 및 xantphos(0.039 g, 0.067 mmol, 0.07 eq)를 첨가하고 혼합물을 아르곤을 사용하여 15분 동안 탈기시켰다. 생성되는 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 (EtOAc/n-헥산: 1-5%)를 사용하여 콤비플래시로 정제하여 N-(1-(4-벤질티오)페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)아닐린(A107.6)(0.5 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 515.1 [M+H]+.
단계-4. 4-(2,2,2-트리플루오로-1-((2-(4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)아미노)에틸)벤젠설포닐 클로라이드(A107.7)의 합성:
AcOH:H2O(1:1, 10 mL) 중 N-(1-(4-벤질티오)페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸)-2-(4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)아닐린(A107.6)(0.5 g, 0.97 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 NBS(0.35 g, 1.95 mmol, 2 eq)를 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 NBS(0.35 g, 1.95 mmol, 2 eq)를 다시 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, H2O로 희석하고, NaHCO3의 포화 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 4-(2,2,2-트리플루오로-1-((2-(4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘)-1-일)페닐)아미노)에틸)벤젠설포닐 클로라이드(A107.7)(0.4 g, 미정제)를 황색 반고체로서 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5. N,N-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-1-((2-(4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)아미노)에틸)벤젠설폰아미드(A-684)의 합성:
THF(5 mL) 중 4-(2,2,2-트리플루오로-1-((2-(4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)아미노)에틸)벤젠설포닐 클로라이드(A107.7)(0.4 mg, 0.81 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 피리딘(0.128 g, 1.628 mmol, 2 eq)에 이어서 THF 중 디메틸아민(2M, 200 mg, 0.74 mmol, 1 eq)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 X 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 (EtOAc/n-헥산: 20-30%)를 사용하여 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 MeOH로 재결정화하고 건조시켜 N,N-디메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-1-((2-(4-(메톡시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)아미노)에틸)벤젠설폰아미드(A-684)를 수득하였다. 수율: 29 mg, 7.9%; 외관: 백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.83 - 7.77 (m, 4H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.80 -6.78 (m, 1H), 6.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.85 - 5.83 (m, 1H), 5.78 -5.76 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.82 - 2.80 (s, 2H), 2.66 - 2.63 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.43 (bs, 2H), 1.00 (s, 3H); HPLC 순도: 99.78%; C 24 H 32 F 3 N 3 O 3 S에 대해 계산된 LCMS: 499.59; 관측치: 500.1 [M+H]+.
실시예 A108: N1-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-522), N1-(2-(4-(1-하이드록시사이클로프로필)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-558),, 및 N1-(2-(4-(1-하이드록시에틸)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-557)의 합성:
Figure pct00625
단계-1. N1-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-522)의 합성:
THF(5 mL) 중 메틸 1-(2-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)페닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트(A108.1)(100 mg, 0.2 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 THF 중 메틸마그네슘 브로마이드 용액의 1.4 M 용액(1.44 mL, 2 mmol, 10 eq)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과시키고 감압 하에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 N1-(2-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-522)를 수득하였다. 수율: 35 mg, 35%; 외관: 백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 2H), 1.07 (s, 6H), 0.88 (s, 3H); HPLC 순도: 99.68%; C 23 H 33 N 3 O 5 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 495.19; 관측치: 496.40 [M+H]+.
단계-2. N1-(2-(4-(1-하이드록시사이클로프로필)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-558)의 합성:
THF(15 mL) 중 메틸 1-(2-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)페닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트(A108.1)(200 mg, 0.4 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 티타늄 테트라이소프로폭사이드(0.735 mL, 2.4 mmol, 6 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 생성되는 반응 혼합물에, THF 중 에틸마그네슘 브로마이드 용액의 3 M 용액(0.404 mL, 1.2 mmol, 3 eq)을 실온에서 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 N1-(2-(4-(1-하이드록시사이클로프로필)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-558)를 수득하였다. 수율: 20 mg, 10%; 외관: 백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (br s, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.37 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.18 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.63 - 0.59 (m, 2H), 0.47 - 0.42 (m, 2H); HPLC 순도: 99.71%; C 23 H 31 N 3 O 5 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 493.17; 관측치: 492.20 [M+H]+.
단계-3. N1-(2-(4-(하이드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A108.2)의 합성:
THF(10 mL) 중 화합물 1-(2-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)페닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트(A108.1)(800 mg, 1.61 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 2 M의 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(0.88 mL, 1.77 mmol, 1.1 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 포화 Na2SO4 수용액으로 켄칭하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 및 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 N1-(2-(4-(하이드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A108.2)(750 mg, 88.3%)를 수득하였다. LCMS: 468.15 [M+H]+.
단계-4. N1-(2-(4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A108.3)의 합성:
DMSO(5 mL) 중 N1-(2-(4-(하이드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A108.2)(750 mg, 1.6 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 피리딘 설퍼 트리옥사이드(1.27 g, 8 mmol, 5 eq) 및 트리에틸 아민(1.21 mL, 8 mmol, 5 eq)을 0℃에서. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 N1-(2-(4-포르밀-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A108.3)(600 mg, 80.3%)를 수득하였다. LCMS: 466.14 [M+H]+.
단계-5. N1-(2-(4-(1-하이드록시에틸)-4-메틸피페리딘-1-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-557)의 합성:
THF(2 mL) 중 화합물(A108.3)(200 mg, 0.429 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 THF 중 메틸 마그네슘 브로마이드 용액의 1.4 M 용액(0.46 mL, 0.64 mmol, 1.5 eq)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(A-557)을 수득하였다. 수율: 30 mg, 14.6%; 외관: 황백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (bs, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 6H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81 (s, 3H), (수분 피크와 병합된 1H); HPLC 순도: 98.93%; C 22 H 31 N 3 O 5 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 481.17; 관측치: 482.40 [M+H]+.
실시예 A109: 4-((1-(2-(4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에틸)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-801, A-803 & A-804)의 합성:
Figure pct00626
단계-1. 에틸 1-(2-아세틸-6-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A109.3)의 합성:
DMF(15 mL) 중 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트(A109.1)(0.6 g, 3.84 mmol, 1.2 eq) 및 1-(2,3-디플루오로페닐)에탄-1-온(A109.2)(0.5 g, 3.2 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 포타슘 카르보네이트(0.88 g, 6.41 mmol, 2 eq)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 냉수 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-(2-아세틸-6-플루오로페닐)피페리딘-4-카복실레이트(A109.3)(0.6 g, 53.5%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 294.2 [M+H]+.
단계-2. 에틸 1-(2-플루오로-6-(1-하이드록시에틸)페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A109.4)의 합성:
THF(25 mL) 중 에틸 1-(2-아세틸-6-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A109.3)(0.6 g, 2.04 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 소듐 보로하이드라이드(0.077 g, 2.04 mmol, 1 eq)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 8시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-(2-플루오로-6-(1-하이드록시에틸)페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A109.4)(0.5 g, 83.3%)를 진한 액체(thick liquid)로서 수득하였다. LCMS: 295.65 [M+H]+.
단계-3. 에틸 1-(2-플루오로-6-(1-((메틸설포닐)옥시)에틸)페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A109.5)의 합성:
DCM(15 mL) 중 에틸 1-(2-플루오로-6-(1-하이드록시에틸)페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A109.4)(0.5 g, 1.69 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 트리에틸 아민(0.46 mL, 3.38 mmol, 2 eq) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.16 mL, 2.03 mmol, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 에틸 1-(2-플루오로-6-(1-((메틸설포닐)옥시)에틸)페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A109.5)(0.5 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 이온화 없음.
단계-4. 에틸 1-(2-(1-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설포닐)에틸)-6-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A109.7)의 합성:
DMF(25 mL) 중 에틸 1-(2-플루오로-6-(1-((메틸설포닐)옥시)에틸)페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A109.5)(0.5 g, 1.34 mmol, 1 eq) 및 소듐 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설피네이트(A109.6)(0.36 g, 1.34 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 포타슘 카르보네이트(0.36 g, 2.68 mmol, 2 eq)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 냉수 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-(2-(1-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설포닐)에틸)-6-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A109.7)(0.28 g, 40%)를 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 527.33 [M+H]+.
단계-5. 4-((1-(3-플루오로-2-(4-포르밀피페리딘-1-일)페닐)에틸)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A109.8)의 합성:
DCM(15 mL) 중 에틸 1-(2-(1-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설포닐)에틸)-6-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A109.7)(0.28 g, 0.53 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, DIBAL(0.22 g, 1.59 mmol, 3 eq)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세척하고, 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-((1-(3-플루오로-2-(4-포르밀피페리딘-1-일)페닐)에틸)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A109.8)(0.2 g, 91%)를 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 483.18 [M+H]+.
단계-6. 4-((1-(2-(4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에틸)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-801, A-803 & A-804)의 합성:
MeOH(10 mL) 중 4-((1-(3-플루오로-2-(4-포르밀피페리딘-1-일)페닐)에틸)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A109.8)(0.2 g, 0.41 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 4,4-디플루오로피페리딘(A109.9)(0.05 g, 0.41 mmol, 1 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드(0.052 g, 0.82 mmol, 2 eq)를 0℃에서 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피에 이어서, 역상 분취용 HPLC로 정제하여 4-((1-(2-(4-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에틸)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-801)(350 mg)를 수득하였다. 화합물 A-801(329 mg)을 카이랄 분리를 위해 제공하여 표제 화합물 A-803 및 A-804를 수득하였다.
A-801: 수율: 0.35 g, 73%; 외관: 황백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO6) δ 7.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.61 (s, 6H), 2.48-2.42 (m, 4H), 2.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-1.86 (m, 4H), 1.76-1.64 (m, 5H), 1.58 - 1.46 (m, 2H) 1.24-1.14 (m, 1H), 1.04-0.98 (m, 1H). ; HPLC 순도: 99.55%; C 27 H 36 F 3 N 3 O 4 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 587.21 관측치: 588.1 [M+H]+.
A-803: 수율: 0.048 g, 13.7%; 외관: 황백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO6) δ 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 5.35 - 5.33 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.61 (s, 6H), 2.48-2.40 (m, 4H), 2.24 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 4H), 1.74-1.62 (m, 5H), 1.58 - 1.42 (m, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 1H), 1.02 - 0.99 (m, 1H) ; HPLC 순도: 99.79%; C 27 H 36 F 3 N 3 O 4 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 587.21 관측치: 588.1 [M+H]+. 카이랄 분리 방법: 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG, 250 mm *4.6 mm, 5u; 이동상: A: n-헥산:MTBE(60:40)+0.1%TFA B: 에탄올, 유속: 1.00 mL/min, 등용매(Isocratic): 10%B, 체류 시간: 12.48.
A-804: 수율: 0.05 g, 14.2%; 외관: 황백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO6) δ 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 5.35 - 5.33 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 1H), 2.61 (s, 6H), 2.48 - 2.39 (m, 4H), 2.24 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.00-1.86 (m, 4H), 1.71-1.65 (m, 5H) 1.55-1.48 (m, 2H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 1.02 - 0.99 (m, 1H); HPLC 순도: 95.15%; C 27 H 36 F 3 N 3 O 4 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 587.21; 관측치: 588.1 [M+H]+. 카이랄 분리 방법: 컬럼: DIACEL CHIRALPAK-IG, 250 mm *4.6 mm, 5u; 이동상: A: n-헥산:MTBE(60:40)+0.1%TFA B: 에탄올, 유속: 1.00 mL/min, 등용매: 10%B, 체류 시간: 17.61.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00627
Figure pct00628
Figure pct00629
Figure pct00630
Figure pct00631
Figure pct00632
Figure pct00633
Figure pct00634
Figure pct00635
실시예 A110: Rel-N-(2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-4-(N,N-디메틸설파미디미도일)벤젠설폰아미드(A-810 & A-811)의 합성:
Figure pct00636
단계-1. Rel-4-((1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디메틸모르폴린(A110.3)의 합성:
DMF(20 mL) 중 1,2-디플루오로-3-나이트로벤젠(A110.1)(1 g, 6.4 mmol, 1 eq) 및 Rel-(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(피페리딘-4-일메틸)모르폴린(A110.2)(2 g, 6.4 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 포타슘 카르보네이트(2.67 g, 19.41 mmol, 3 eq)를 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 냉수 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Rel-4-((1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디메틸모르폴린(A110.3)(1.2 g, 54.5%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 352.0 [M+H]+.
단계-2. Rel-2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A110.4)의 합성:
오토클레이브에 MeOH(12 mL) 중 Rel-4-((1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)-2,6-디메틸모르폴린(A110.3)(1.2 g, 3.41 mmol, 1 eq)의 용액을 충전하고 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 20% 탄소상 팔라듐(0.24 g, 20% w/w)을 반응 혼합물에 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소로 퍼징하고 실온에서 6시간 동안 100 psi의 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 상기 셀라이트 패드를 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 Rel-2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A110.4)(0.95 g, 95%)을 무색 반고체로서 수득하였다. LCMS: 322.15 [M+H]+.
단계-3. Rel-N-((디메틸아미노)(4-(N-(2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)설파모일)페닐)(옥소)-λ 6-6-설파닐리덴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(A110.6)의 합성:
아세토나이트릴(10 mL) 중 Rel-2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A110.4)(0.3 g, 0.93 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에, 피리딘(0.147 g, 1.86 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 4-(N,N-디메틸-N'-(2,2,2-트리플루오로아세틸)설파미디미도일)벤젠설포닐 클로라이드(A110.5)(0.42 g, 1.12 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시키고 및 콤비플래시로 정제하여 Rel-N-((디메틸아미노)(4-(N-(2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)설파모일)페닐)(옥소)-λ6-설파닐리덴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(A110.6)(0.19 g, 30.6%)를 황백색 고체로서 수득하였다.
단계-4. Rel-N-(2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-4-(N,N-디메틸설파미디미도일)벤젠설폰아미드(A-810 & A-811)의 합성:
MeOH(5 mL) 중 Rel-N-((디메틸아미노)(4-(N-(2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)설파모일)페닐)(옥소)-λ6-설파닐리덴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(A110.6)(0.18 g, 0.27 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 소듐 카르보네이트(0.06 g, 0.54 mmol, 2 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 메탄올로 연화처리하여 정제하고, 여과시키고, 건조시키고 및 카이랄 HPLC로 정제하여 Rel-N-(2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-4-(N,N-디메틸설파미디미도일)벤젠설폰아미드(A-810 & A-811)를 수득하였다.
A-810: 수율: 0.025 g, 16.2%; 외관: 백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO6) δ 9.07 (s, 1H), 7.92 (s, 4H), 7.25 -7.18 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 10.4Hz, 2H), 2.71 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 5H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H). HPLC 순도: 98.84%; C 26 H 38 N 5 O 4 FS 2 에 대해 계산된 LCMS: 567.23; 관측치: 568.8 [M+H]+. 카이랄 분리 방법: 컬럼: YMC CHIRAL ART CELLULOSE SC, 250 mm *4.6 mm, 5u, 이동상: A: n-헥산+MTBE(50:50)+0.1% 이소-프로필-아민, B: DCM:MEOH (50:50), 유속: 1.00mL/min, 등용매: 10%B, 체류 시간: 8.685
A-811: 수율: 0.015 g, 9.7%; 외관: 백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO6) δ 9.07 (s, 1H), 7.91 (s, 4H), 7.24 -7.08 (m, 2H), 6.94-6.84 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.71 (d, J = 10.4Hz, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.58-1.50 (m, 5H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H). HPLC 순도: 99.14%; C 26 H 38 N 5 O 4 FS 2 에 대해 계산된 LCMS: 567.23; 관측치: 568.1 [M+H]+. 카이랄 분리 방법: 컬럼: YMC CHIRAL ART CELLULOSE SC, 250 mm *4.6 mm, 5u, 이동상: A: n-헥산+MTBE(50:50)+0.1% 이소-프로필-아민, B: DCM:MEOH (50:50), 유속: 1.00mL/min, 등용매: 10%B, 체류 시간: 10.12.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00637
Figure pct00638
Figure pct00639
Figure pct00640
실시예 A111: 4-((1-(3-시아노-2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)에틸)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-842, A-854 및 A-845)의 합성:
Figure pct00641
단계-1. 1-(3-브로모-2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)에탄-1-온(A111.3)의 합성:
DMF(40 mL) 중 시스-2,6-디메틸-4-(피페리딘-4-일메틸)모르폴린 트리플루오로아세테이트 염(A111.2)(7.0 g, 21.4 mmol, 1 eq), 1-(3-브로모-2-플루오로페닐)에탄-1-온(A111.1)(4.65 g, 21.4 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 K2CO3(11.85 g, 84.0 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-브로모-2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)에탄-1-온(A111.3)(3.5 g, 39%)을 수득하였다. LCMS: 411.0 [M+H]+.
단계-2. 3-아세틸-2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)벤조나이트릴(A111.4)의 합성:
NMP(10 mL) 중 1-(3-브로모-2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)에탄-1-온(A111.3)(3.5 g, 8.5 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 CuCN(3.5 g, 8.5 mmol, 1 eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-아세틸-2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)벤조나이트릴(A111.4)(1.7 g, 55%)을 수득하였다. LCMS: 355.84 [M+H]+.
단계-3. 2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-(1-하이드록시에틸)벤조나이트릴(A111.5)의 합성:
THF(30 mL) 및 MeOH(10 mL) 중 3-아세틸-2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)벤조나이트릴(A111.4)(1.7 g, 4.78 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 NaBH4(0.35 g, 9.57 mmol, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-(1-하이드록시에틸)벤조나이트릴(A111.5)(1.2 g, 70%)을 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 357.90 [M+H]+.
단계-4. 1-(3-시아노-2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)에틸 메탄설포네이트(A111.6)의 합성:
DCM(50 mL) 중 2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-(1-하이드록시에틸)벤조나이트릴(A111.5)(1.0 g, 2.8 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 Et3N(1.17 mL, 8.4 mmol, 3 eq)에 이어서 MsCl(0.32 mL, 4.2 mmol, 1.5 eq) 및 촉매량의 DMAP를 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 1-(3-시아노-2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)에틸 메탄설포네이트(A111.6)(1.2 g, 미정제)를 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-5. 4-((1-(3-시아노-2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)에틸)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-842, A-854 및 A-845)의 합성:
DMF(20 mL) 중 1-(3-시아노-2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)에틸 메탄설포네이트(A111.6)(1.2 g, 2.7 mmol, 1 eq), 소듐 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설피네이트(A111.7)(0.89 g, 3.3 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에 K2CO3(1.14 g, 8.2 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여 4-((1-(3-시아노-2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)페닐)에틸)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(A-842)(0.38 g, 23%)를 수득하였다. A-842(200 mg)를 카이랄 분리에 의해 추가로 정제하여 A-854 및 A-845를 수득하였다.
A-842: 수율: 0.38 g, 23%; 외관: 황백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO - d 6 ) 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.94-7.90 (m, 3 H), 7.79 - 7.75 (m, 3 H), 7.48 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 5.27 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 3.56-3.52 (m, 2 H), 2.97 - 2.92 (m, 1 H), 2.77 - 2.69 (m, 3 H), 2.64 (s, 6 H), 2.17 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 1.87- 1.85 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 4 H), 1.61-1.53 (m, 4 H), 1.24 - 1.17 (m, 1 H), 1.06 (d, J=6.0 Hz, 6 H); HPLC 순도: 99.46%; C 29 H 40 N 4 O 5 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 588.24 관측치: 589.1 [M+H]+.
A-854: 수율: 0.03 g; 외관: 황백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.92 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 7.76 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 7.46 (t, J=7.38 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 3.60 - 3.48 (m, 2 H), 3.25 - 3.15 (m, 2 H), 2.95 (t, J=11.2 Hz, 1 H), 2.78 - 2.69 (m, 3 H), 2.64 (s, 6 H), 2.16 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 1.86 (d, J=8.39 Hz, 1 H), 1.76 - 1.51 (m, 8 H), 1.26 - 1.15 (m, 1 H), 1.05 (d, J=5.6 Hz, 6 H); HPLC 순도: 98.99%; C 29 H 40 N 4 O 5 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 588.24 관측치: 589.1 [M+H]+. 방법: 컬럼: YMC CHIRAL ART CELLULOSE-SC, 250 mm *4.6 mm, 5u; 이동상: A: n-헥산+0.1%TFA; B:DCM:MEOH(50:50); 유속: 1.00 mL/min; 등용매:20%B; 체류 시간: 18:472
A-845: 수율: 0.021 g; 외관: 백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.96 - 7.88 (m, 3 H), 7.81 - 7.73 (m, 3 H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.2 (d, J=7.12 Hz, 1 H), 3.58 - 3.48 (m, 2 H), 3.24 - 3.20 (m, 1 H), 2.96 - 2.90 (m, 1 H), 2.80 - 2.68 (m, 3 H), 2.63 (s, 6 H), 2.16 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 1.92 - 1.79 (m, 1 H), 1.77-1.71 (m, 1 H), 1.68 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.64 - 1.51 (m, 3 H), 1.27 - 1.19 (m, 1 H), 1.05 (d, J=5.6 Hz, 6 H); HPLC 순도: 97.28%; C 29 H 40 N 4 O 5 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 588.24 관측치: 589.1 [M+H]+. 방법: 컬럼: YMC CHIRAL ART CELLULOSE-SC, 250 mm *4.6 mm, 5u; 이동상: A: n-헥산+0.1%TFA; B:DCM:MEOH(50:50); 유속: 1.00 mL/min; 등용매: 20%B; 체류 시간: 19:642.
실시예 A112: 트랜스-N-(2-(4-((3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-4-(메틸설포닐)벤젠설폰아미드(A-838)의 합성:
Figure pct00642
단계-1. rel-2-(4-((3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A112.2)의 합성:
MeOH(5 mL) 중 rel-4-((1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-디메틸모르폴린(A112.1)(0.28 g, 0.8 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 Pd/C(20%, 0.2 g)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 감압 하에 농축시켜 rel-2-(4-((3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A112.2)(0.26 g, 미정제)을 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 322.20 [M+H]+.
단계-2. rel-N-(2-(4-((3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-4-(메틸설포닐)벤젠설폰아미드(A-838)의 합성:
아세토나이트릴(5 mL) 중 rel-2-(4-((3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A112.2)(0.26 g, 0.81 mmol, 1 eq) 및 4-(메틸설포닐)벤젠설포닐 클로라이드(A112.3)(0.25 g, 0.98 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.13 g, 1.62 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 (EtOAc/n-헥산:20%)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여 rel-N-(2-(4-((3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-4-(메틸설포닐)벤젠설폰아미드(A-838)를 수득하였다. 수율: 0.035 g, 8%; 외관: 황백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.21 (bs, 1 H), 8.09 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.20 - 7.13 (m, 1 H), 6.99 - 6.89 (m, 1 H), 3.58 - 3.50 (m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.23 - 3.20 (m, 1 H), 2.84 - 2.68 (m, 4 H), 2.45 - 2.38 (m, 2 H), 2.32 (d, J=9.78 Hz, 1 H), 1.61 (d, J=12.4, 1 H), 1.54 (d, J=11.6, 1 H), 1.42 - 1.32 (m, 1 H), 1.24 - 1.12 (m, 3 H), 0.90 (d, J=5.87 Hz, 6 H); HPLC 순도: 97.11%; C 25 H 34 FN 3 O 5 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 539.19, 관측치: 540.95 [M+H]+.
하기 실시예는 이전 실시예의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00643
실시예 A113: N 1 -(5-플루오로-4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일) -N 4 , N 4 -디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-856)의 합성:
Figure pct00644
단계-1. 3-브로모-5-플루오로-4-아이오도피리딘(A113.2)의 합성:
THF(10 mL) 중 3-브로모-5-플루오로피리딘(A113.1)(4.0 g, 22.72 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 LDA(THF 중 1 M, 34 mL, 34 mmol, 1.5 eq)를 -78℃에서 첨가하고 나서 15분 동안 교반한 후 동일한 온도에서 아이오딘(THF 중 6.9 gm, 27.2 mmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 천천히 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-5-플루오로-4-아이오도피리딘(A113.2)(6.1 g, 89.70%)을 수득하였다. LCMS: 301.65 [M+H]+.
단계-2. 3-브로모-5-플루오로-4-(피페리딘-1-일)피리딘(A113.3)의 합성:
DMF(60 mL) 중 3-브로모-5-플루오로-4-아이오도피리딘(A113.2)(5.1 g, 16.94 mmol, 1 eq), 피페리딘(1.7 g, 20.33 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에 K2CO3(4.6 g, 33.8 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-5-플루오로-4-(피페리딘-1-일)피리딘(A113.3)(2.0 g, 45.76%)을 수득하였다. LCMS: 259.1 [M+H]+.
단계-3. N-(5-플루오로-4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1,1-디페닐메탄이민(A113.5)의 합성:
톨루엔(25 mL) 중 3-브로모-5-플루오로-4-(피페리딘-1-일)피리딘(A113.3)(1.8 g, 6.97 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 디페닐메탄이민(A113.4)(1.5 g, 8.37 mmol, 1.2 eq), 세슘 카르보네이트(4.5 g, 13.95 mmol, 2 eq)를 실온에서 첨가하고, 질소 가스를 사용하여 20분 동안 탈기한 후 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.32 g, 0.35 mmol, 0.05 eq) 및 BINAP(0.433 g, 0.7 mmol, 0.1 eq)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(5-플루오로-4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1,1-디페닐메탄이민(A113.5)(1.4 g, 56%)을 수득하였다. LCMS: 359.76 [M+H]+.
단계-4. 5-플루오로-4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민(A113.6)의 합성:
THF(10 mL) 중 N-(5-플루오로-4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1,1-디페닐메탄이민(A113.5)(0.7 g, 1.95 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 수성 HCl(2M, 2.9 mL, 5.85 mmol, 3 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 포화 소듐바이카르보네이트 용액을 사용하여 켄칭하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민(A113.6)(0.3 g, 78.94%)을 수득하였다. LCMS: 195.68 [M+H]+.
단계-5. N1-(5-플루오로-4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-856)의 합성:
아세토나이트릴(10 mL) 중 5-플루오로-4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민(A113.6)(0.3 g, 1.54 mmol, 1 eq) 및 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A113.7)(0.653 g, 2.31 mmol, 1.5 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.243 g, 3.08 mmol, 2 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 물로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 콤비플래시에 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 N 1-(5-플루오로-4-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-N 4,N 4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-856)를 수득하였다. 수율: 0.065 g, 9.5%; 외관: 황백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.98 (bs, 1 H), 8.19 (d, J=2.93 Hz, 1 H), 8.00 - 7.89 (m, 4 H), 7.63 (s, 1 H), 3.05 - 2.98 (m, 4 H), 2.64 (s, 6 H), 1.55 - 1.48 (m, 6 H); HPLC 순도: 99.40%; C 18 H 23 FN 4 O 4 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 442.11 관측치: 442.9 [M+H]+.
실시예 A114: 4-(((R)-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에틸)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰이미드아미드(A-884)의 합성:
Figure pct00645
단계-1. tert-부틸 4,4-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(A114.2)의 합성:
DCM(30 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(A114.1)(3.0 g, 15.06 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 DAST(5.2 mL, 45.19 mmol, 3 eq)를 -40℃에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4,4-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(A114.2)(2.5 g, 75%)를 황백색 고체로서 수득하였다.
단계-2. 4,4-디플루오로피페리딘 TFA 염(A114.3)의 합성:
DCM(15 mL) 중 tert-부틸 4,4-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(A114.2)(1.5 g, 6.78 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 TFA(7.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 4,4-디플루오로피페리딘 TFA 염(A114.3)(3.0 g, 미정제)을 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3. 1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에탄-1-온(A114.5)의 합성:
DMF(20 mL) 중 4,4-디플루오로피페리딘 TFA 염(A114.3)(2.0 g, 8.50 mmol, 1 eq) 및 1-(2,3-디플루오로페닐)에탄-1-온(A114.4)(1.46 g, 9.35 mmol, 1.1 eq)의 교반된 용액에 K2CO3(2.35 g, 17.01 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에탄-1-온(A114.5)(1.0 g, 46%)을 담갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 258.11 [M+H]+.
단계-4. (S)-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에탄-1-올(A114.6)의 합성:
THF(20 mL) 중 1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에탄-1-온(A114.5)(1.0 g, 3.88 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘(톨루엔 중 1 M, 0.8 mL, 0.77 mmol, 0.2 eq)을 -40℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반되도록 한 후, BH3.DMS(THF 중 2 M, 3.9 mL, 7.77 mmol, 2.0 eq)를 -40℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반한 후 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 MeOH 및 물을 적가하여 켄칭하였다. 생성되는 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에탄-1-올(A114.6)(0.85 g, 85%)를 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 260.12 [M+H]+.
단계-5. (R)-S-(1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에틸) 에탄티오에이트(A114.8)의 합성:
THF(20 mL) 중 트리페닐 포스핀(1.72 g, 6.56 mmol, 2 eq)의 교반된 용액에 DIAD(1.2 mL, 6.23 mmol, 1.9 eq)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 한 후. THF(5 mL)에 용해된 (S)-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에탄-1-올(A114.6)(850 mg, 3.28 mmol, 1 eq) 및 에탄티오익 S-산(ethanethioic S-acid)(A114.7)(0.45 mL, 5.90 mmol, 1.8 eq)의 혼합물을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-S-(1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에틸) 에탄티오에이트(A114.8)(700 mg, 67%)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 318.11 [M+H]+.
단계-6. (R)-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에탄-1-티올(A114.9)의 합성:
THF(15 mL) 중 (R)-S-(1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에틸) 에탄티오에이트(A114.8)(700 mg, 2.20 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1 M 용액(4.4 mL, 4.41 mmol, 2 eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 빙수로 켄칭하였다. 이어서, 생성되는 용액을 EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에탄-1-티올(A114.9)(535 mg, 88%)을 담황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 276.10 [M+H]+.
단계-7. N-((4-(((R)-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에틸)티오)페닐)(디메틸아미노)(옥소)-l6-설파닐리덴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(A114.11)의 합성:
파이렉스 튜브에 1,4-디옥산(20 mL) 중 (R)-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에탄-1-티올(A114.9)(524.5 mg, 1.90 mmol, 1.05 eq), N-((4-브로모페닐)(디메틸아미노)(옥소)-l6-설파닐리덴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(A114.10)(650 mg, 1.81 mmol, 1 eq), 및 DIPEA(0.63 mL, 3.63 mmol, 2 eq)를 충전하였다. 상기 튜브를 격막으로 밀봉하고 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(49.9 mg, 0.05 mmol, 0.03 eq) 및 Xantphos(63 mg, 0.10 mmol, 0.06 eq)를 상기 반응 혼합물에 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 이어서, 상기 튜브에 스크류 캡을 장착하고 상기 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하였다. 생성되는 용액을 에틸 아세테이트에서 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((4-(((R)-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에틸)티오)페닐)(디메틸아미노)(옥소)-16-설파닐리덴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(A114.11)(900 mg, 90%)를 담갈색 반-고체로서 수득하였다. LCMS: 604.25 [M+H]+.
단계-8. 4-(((R)-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에틸)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰이미드아미드(A-884)의 합성:
MeOH:H2O(6.4 mL: 1.6 mL) 중 N-((4-(((R)-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에틸)티오)페닐)(디메틸아미노)(옥소)-l6-설파닐리덴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(A114.11)(400 mg, 0.72 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 옥손(667 mg, 2.16 mmol, 3 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하였다. 생성되는 침전물을 여과시키고 포화 NaHCO3 수용액 및 물로 세척하였다. 획득한 고체를 진공 하에서 건조시키고 역상 분취용 HPLC에 이어서 카이랄 HPLC로 정제하여 4-(((R)-1-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)에틸)설포닐)-N,N-디메틸벤젠설폰이미드아미드(A-884)를 수득하였다. 수율: 13.4 mg, 4%; 외관: 백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (d, J=8.31 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.40 - 7.34 (m, 2 H), 7.24 - 7.19 (m, 1 H), 5.45 - 5.43 (m, 1 H), 4.63 (br s, 1 H), 3.03 - 3.00 (m, 2 H), 2.90 - 2.80 (m, 1 H), 2.56 (s, 6 H), 2.35 - 2.09 (m, 1 H), 2.10 - 1.82 (m, 4 H), 1.63 (br d, J=7.34 Hz, 3 H); HPLC 순도: 99.62%; 카이랄 HPLC 순도: 98.27%; C 21 H 26 F 3 N 3 O 3 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 489.57; 관측치: 490.25 [M+H]+. 컬럼: YMC CHIRAL ART CELLULOSE-SC, 250 mm *4.6 mm, 5u; 이동상: A: n-헥산+MTBE(50:50)+0.1%이소-프로필-아민; B:DCM:MEOH(50:50); 유속: 1.00 mL/min; 등용매:10%B; 체류 시간: 11.590.
실시예 A115: rel-N 1 -(2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-843)의 합성을 위한 합성 스킴:
Figure pct00646
단계-1. 에틸 1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A115.3)의 합성:
DMF(50 mL) 중 에틸 피페리딘-4-카르복실레이트(A115.1)(11.8 g, 75.06 mmol, 1.2 eq) 및 1,2-디플루오로-3-나이트로벤젠(A115.2)(10.0 g, 62.9 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 K2CO3(17.3 g, 125.8 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물로 희석하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A115.3)(12 g, 66.6%)를 수득하였다. LCMS: 297.18 [M+H]+.
단계-2. 에틸 1-(2-아미노-6-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A115.4)의 합성:
오토클레이브에 메탄올(100 mL) 중 에틸 1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A115.3)(12.0 g, 40.54 mmol, 1 eq)의 용액을 충전하고 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 20% 탄소상 팔라듐(1.0 g, 20% w/w)을 상기 반응 혼합물에 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소로 퍼징하고 실온에서 12시간 동안 수소 분위기(100 psi) 하에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 상기 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축 건조시켜 에틸 1-(2-아미노-6-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A115.4)(10.0 g, 미정제, 93.4%)를 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 266.79 [M+H]+.
단계-3. 에틸 1-(2-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)-6-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A115.6)의 합성:
아세토나이트릴(25 mL) 중 에틸 1-(2-아미노-6-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A115.4)(1.0 g, 3.76 mmol, 1 eq) 및 4-(N,N-디메틸설파모일)벤젠설포닐 클로라이드(A115.5)(1.28 g, 4.14 mmol, 1.1 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.6 mL, 7.52 mmol, 2 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-(2-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)-6-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A115.6)(1.2 g, 62.5%)를 수득하였다. LCMS: 514.1 [M+H]+.
단계-4. N 1 -(3-플루오로-2-(4-포르밀피페리딘-1-일)페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A115.7)의 합성:
DCM(50 mL) 중 에틸 1-(2-((4-(N,N-디메틸설파모일)페닐)설폰아미도)-6-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실레이트(A115.6)(1.0 g, 1.95 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 DIBAL-H(1 M, 10 mL, 5.85 mmol, 3 eq)를 -78℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 콤비플래시 크로마토그래피로 정제하여 N 1-(3-플루오로-2-(4-포르밀피페리딘-1-일)페닐)-N 4,N 4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A115.7)(0.8 g, 87.9%)를 수득하였다.
단계-5. rel-N 1 -(2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-N4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-843)의 합성:
MeOH(20 mL) 중 N 1-(3-플루오로-2-(4-포르밀피페리딘-1-일)페닐)-N 4,N 4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A115.7)(0.5 g, 1.04 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 2,6-디메틸모르폴린(A115.8)(0.14 g, 1.25 mmol, 1.2 eq)을 실온에서 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 NaCNBH3(0.134 g, 2.1 mmol, 2 eq)를 0℃에서 첨가하고 및 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 미정제 생성물을 획득하였고, 이를 콤비플래시 크로마토그래피에 이어서 역상 분취용 HPLC로 정제하여 rel-N 1-(2-(4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-N 4,N4-디메틸벤젠-1,4-디설폰아미드(A-843)(0.075 g, 12.5%) 및 A-755(0.125 g, 20.8%)를 수득하였다. A-843: 수율: 0.075 g, 12.5%; 외관: 황백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 1 H), 7.98 - 7.90 (m, 4 H), 7.26 - 7.15 (m, 2 H), 7.02 - 6.94 (m, 1 H), 3.90 - 3.85 (m, 2 H), 2.79 (br t, J=10.27 Hz, 2 H), 2.60 (s, 6 H), 2.36 - 2.25 (m, 3 H), 2.15 - 2.02 (m, 4 H), 1.59 - 1.48 (m, 3 H), 1.27 - 1.15 (m, 2 H), 1.12 (d, J=6.36 Hz, 6 H); HPLC 순도: 99.57%; C 26 H 37 FN 4 O 5 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 568.22 관측치: 569.20 [M+H]+.
실시예 A116: N- (2-(4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)에틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-4-( N , N- 디메틸설파미디미도일)벤젠설폰아미드, 이성질체-I(A-871) 및 이성질체-II(A-872)의 합성:
Figure pct00647
단계-1. tert-부틸 4-(메톡시(메틸)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(A116.2)의 합성:
DCM(50 mL) 중 화합물 A116.1(6.0 g, 26.2 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 N,O-디메톡시하이드록시아민(3.3 g, 34.0 mmol, 1.3 eq) 및 EDC.HCl(11.91 g, 62 mmol, 2.4 eq)을 0℃에서 첨가한 후 NMM(3.93 g, 39.0 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 A116.2(6.72 g, 94.38%)를 수득하였다. LCMS: 이온화 없음.
단계-2. tert-부틸 4-아세틸피페리딘-1-카르복실레이트(A116.3)의 합성:
THF(40 mL) 중 화합물 A116.2(6.6 g, 24.26 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(3M, 48 mL)를 -5℃에서 30분 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl 용액(50 mL)으로 천천히 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켜 미정제 표제 화합물 A116.3(4.68 g, 85.09%)을 수득하였다. LCMS: 이온화 없음.
단계-3. tert-부틸 4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A116.4)의 합성:
THF(100 mL) 중 화합물 A116.3(3.5 g, 15.41 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 화합물 A116.3A(2.1 g, 18.5 mmol, 1.2 eq) 및 티타늄 이소프로폭사이드(13.1 g, 46.23 mmol, 3 eq)를 0℃에서 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 NaCNBH3(2.4 g, 38.52 mmol, 2.5 eq)를 0℃에서 부분씩 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 냉수로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 A116.4(2.5 g, 50%)를 수득하였다. LCMS: 327.1 [M+H]
단계-3A. (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(1-(피페리딘-4-일)에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(A116.5)의 합성:
디옥산(15 mL) 중 화합물 A116.4(2.5 g, 7.67 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 디옥산(20 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켜 표제 화합물 A116.5(2.0 g, 76.9%, 미정제)를 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 이온화 없음.
단계-4. (2S,6R)-4-(1-(1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일)에틸)-2,6-디메틸모르폴린(A116.7A & A116.7B)의 합성:
DMF(20 mL) 중 화합물 A116.5(2.0 g, 5.88 mmol, 1 eq), 화합물 A116.6(1.02 g, 6.47 mmol, 1.1 eq)의 교반된 용액에 K2CO3(1.62 g, 11.77 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 A116.7(라세미 화합물)(2.0 g, 95.2%)을 수득하였다. LCMS: 366.1 [M+H]+. 카이랄 분리를 위해 상기 화합물 A116.7(라세미 화합물)(2.0 g)을 제공하여 표제 화합물 A116.7A Pk-I(RT = ? min, 1.0 g)을 수득하였고, LCMS: 366.2 [M+H]+; A116.7B Pk-II(RT = ? min, 1.0 g), LCMS: 366.2 [M+H]+.
단계-5A. 2-(4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)에틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A116.8A)의 합성:
MeOH(15 mL) 중 화합물 A116.7A(1.0 g, 2.74 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 Pd/C(20%, 0.1 g)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화하였다(50 psi). 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 미정제 표제 화합물 A116.8A(0.9 g, 미정제)를 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 336.2 [M+H]+.
단계-5B. 2-(4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)에틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A116.8B)의 합성:
MeOH(15 mL) 중 화합물 A116.7B(1.0 g, 2.74 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 Pd/C(20%, 0.1 g)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화하였다(50 psi). 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 미정제 표제 화합물 A116.8B(0.9 g, 미정제)를 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 336.2 [M+H]+.
단계-6A. N-((디메틸아미노)(4-(N-(2-(4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)에틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)설파모일)페닐)(옥소)-λ6-설파닐리덴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(A116.9A)의 합성:
아세토나이트릴(10 mL) 중 화합물 A116.8A(0.5 g, 1.49 mmol, 1 eq) 및 화합물 A116.Int-10(0.676 g, 1.79 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.235 mg, 2.98 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 A116.9A(0.35 g, 35%)를 수득하였다. LCMS: 678.1 [M+H]+.
단계-6B. N-((디메틸아미노)(4-(N-(2-(4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)에틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)설파모일)페닐)(옥소)-λ6-설파닐리덴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(A116.9B)의 합성:
아세토나이트릴(5 mL) 중 화합물 A116.8B(0.4 g, 1.1 mmol, 1 eq) 및 화합물 A116.Int-10(0.496 g, 1.3 mmol, 1.1 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.173 g, 2.2 mmol, 2 eq)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 A116.9B(0.4 g, 49.5%)을 수득하였다. LCMS: 678.05 [M+H]+.
단계-7A. N-(2-(4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)에틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-4-(N,N-디메틸설파미디미도일)벤젠설폰아미드(A-871)의 합성:
MeOH(10 mL) 중 화합물 A116.9A(0.35 g, 0.52 mmol, 1 eq)의 혼합물의 교반된 용액에 Na2CO3(0.11 g, 1.032 mmol, 2 eq)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 콤비플래시로 정제하여 표제 화합물, 라세미 혼합물, A-871(170 mg, 56.6%)을 수득하였고, 카이랄 분리를 위해 그 중 150 mg을 제공하여 A-871A(0.053 g) 및 A-871B(0.051 g)를 수득하였다. A-871: 수율: 170 mg, 56.6%; 외관: 황백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (bs, 1 H), 7.93 (bs, 4 H), 7.28 - 7.14 (m, 2 H), 6.98 - 6.91 (m, 1 H), 4.67 (bs, 1 H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1 H), 2.85 - 2.73 (m, 2 H), 2.54 (s, 6 H), 2.40 - 2.30 (m, 1 H), 2.39 - 2.29 (m, 1 H), 2.28 - 2.17 (m, 1 H), 1.89 - 1.81 (m, 1 H), 1. 73 (t, J=10.2 Hz, 1 H), 2.58 - 2.50 (m, 1 H), 1.39 - 1.17 (m, 4 H), 1.04 (s, 6 H), 0.87 (d, J=5.87 Hz, 3 H); HPLC 순도: 95.52%; C 27 H 40 FN 5 O 4 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 581.25, 관측치: 582.2 [M+H]+.
단계-7B. N-(2-(4-(1-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)에틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-4-(N,N-디메틸설파미디미도일)벤젠설폰아미드(A-872)의 합성:
MeOH(10 mL) 중 화합물 A116.9B(0.4 g, 0.59 mmol, 1 eq)의 혼합물의 교반된 용액에 Na2CO3(0.125 g, 1.18 mmol, 2 eq)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 콤비플래시로 정제하여 표제 화합물 A-872(200 mg, 58.3%)를 수득하였고, 카이랄 분리를 위해 그 중 170 mg을 제공하여 화합물 A-872A(0.048 g) 및 A-872B(0.036 g)를 수득하였다: A-872: 수율: 200 mg, 58.3%; 외관: 황백색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (bs, 1 H), 7.93 (bs, 4 H), 7.28 - 7.14 (m, 2 H), 7.00 - 6.9- (m, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.59 - 3.51 (m, 1 H), 3.50 - 3.41 (m, 1 H), 2.85 - 2.73 (m, 2 H), 2.54 (s, 6 H), 2.40 - 2.30 (m, 2 H), 2.39 - 2.29 (m, 1 H), 2.18 - 2.06 (m, 1 H), 1.89 - 1.81 (m, 1 H), 1. 73 (t, J=10.2 Hz, 1 H), 2.58 - 2.50 (m, 1 H), 1.39 - 1.17 (m, 3 H), 1.04 (t, J=5.62 Hz, 6 H), 0.87 (d, J=6.36 Hz, 3 H); HPLC 순도: 96.63%; C 27 H 40 FN 5 O 4 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 581.25, 관측치: 582.1 [M+H]+.
실시예 A117: N-( 2-(4-(((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-4-( N , N- 디메틸설파미디미도일)벤젠설폰아미드(A-840, A-833, A-834, A-835, 및 A-836)의 합성:
Figure pct00648
단계-1. 트랜스-tert-부틸 4-((3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A117.3)의 합성:
MeOH(100 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(A117.1)(5.0 g, 23.4 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 3,5-디메틸모르폴린(A117.2)(4.0 g, 35.0 mmol, 1.5 eq)을 실온에서 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에 NaCNBH3(3.69 g, 58.6 mmol, 2.5 eq)를 0℃에서 부분씩 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 냉수로 켄칭하고 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 트랜스-tert-부틸 4-((3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A117.3)(0.80 g, 9%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 해당 사항 없음.
단계-2. 트랜스-3,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일메틸)모르폴린.TFA 염(A117.4)의 합성:
DCM(10 mL) 중 rel-tert-부틸 4-(((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A117.3)(0.8 g, 2.56 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축 건조시켜 트랜스-(3,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일메틸)모르폴린 TFA 염(A117.4)(0.8 g, 미정제)을 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계-3A & 3B: 트랜스-4-((1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-디메틸모르폴린(A117.6)의 합성 절차:
DMF(20 mL) 중 트랜스-3,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일메틸)모르폴린 TFA 염(A117.4)(0.8 g, 2.4 mmol, 1 eq), 1,2-디플루오로-3-나이트로벤젠(A117.5)(0.43 g, 2.6 mmol, 1.1 eq)의 교반된 용액에 K2CO3(1.01 g, 7.36 mmol, 3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 트랜스-4-((1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-디메틸모르폴린(A117.6)(0.65 g, 75%)을 수득하였다. LCMS: 352.0 [M+H]+. 트랜스-4-((1-(2-플루오로-6-나이트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)-3,5-디메틸모르폴린(A117.6)(0.65g)을 카이랄 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 A117.6A Pk-I(0.25 g) 및 A117.6B Pk-II(0.28 g)의 개별적인 거울상이성질체를 수득하였다.
단계-4A. 2-(4-(((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A117.7A Pk-I)의 합성:
MeOH(20 mL) 중 화합물 A117.6A Pk-I(0.25 g, 0.7 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 Pd/C(20%, 0.1 g)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화하였다(50 psi). 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에서 농축시켜 미정제 표제 화합물 A117.7A Pk-I(0.22 g, 미정제)를 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 321.72 [M+H]+.
단계-4B. 2-(4-(((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로아닐린(A117.7B Pk-II)의 합성:
MeOH(20 mL) 중 화합물 A117.6B Pk-II(0.29 g, 0.8 mmol, 1 eq)의 교반된 용액에 Pd/C(20%, 0.12 g)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화하였다(50 psi). 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 미정제 표제 화합물 A117.7B Pk-II(0.25 g, 미정제)를 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 322.25 [M+H]+.
단계-5A. N-((디메틸아미노)(4-(N-(2-(4-(((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)설파모일)페닐)(옥소)-λ6-설파닐리덴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, (A117.9A Pk-I)의 합성:
아세토나이트릴(10 mL) 중 화합물 A117.7A Pk-I(0.5 g, 1.56 mmol, 1 eq) 및 화합물 A117.8(0.71 g, 1.87 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.36 mL, 4.67 mmol, 3 eq)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 (EtOAc/n-헥산: 20-30%)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 A117.9A Pk-I(0.35 g, 35%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 664.0 [M+H]+.
단계-5B. N-((디메틸아미노)(4-(N-(2-(4-(((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)설파모일)페닐)(옥소)-λ6-설파닐리덴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, (A117.9B Pk-II)의 합성:
아세토나이트릴(10 mL) 중 화합물 A117.7B Pk-II(0.5 g, 1.56 mmol, 1 eq) 및 화합물 A117.8(0.71 g, 1.87 mmol, 1.2 eq)의 교반된 용액에 피리딘(0.36 mL, 4.67 mmol, 3 eq)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 (EtOAc/n-헥산: 20-30%)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 A117.9B Pk-II(0.27 g, 27%)를 수득하였다. LCMS: 664.0 [M+H]+.
단계-6A. N-(2-(4-(((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-4-(N,N-디메틸설파미디미도일)벤젠설폰아미드(A-840, A-833, 및 A-834)의 합성:
MeOH(10 mL) 중 화합물 A117.9A Pk-I(0.35 g, 0.53 mmol, 1 eq)의 혼합물의 교반된 용액에 Na2CO3(0.112 g, 1.054 mmol, 2 eq)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 콤비플래시로 정제하여 표제 화합물 A-840(35 mg, 23%)을 수득하였고, 이를 카이랄 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물 A-833(0.018 g) 및 A-834(0.015 g)를 수득하였다.
A-833: 수율: 0.018 g; 외관: 황백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.07 (s, 1 H), 7.96 - 7.89 (m, 4 H), 7.26 - 7.23 (m, 1 H), 7.17 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 6.98 - 6.90 (m, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.54 (dd, J=10.51, 2.20 Hz, 1 H), 3.26 - 3.20 (m, 2 H), 2.85 - 2.65 (m, 3 H), 2.54 (s, 6 H), 2.44 - 2.41 (m, 1 H), 2.38 - 2.28 (m, 2 H), 2.14 (dd, J=12.47, 5.14 Hz, 1 H), 1.66 - 1.54 (m, 2 H), 1.45 - 1.32 (m, 1 H), 1.30 - 1.14 (m, 2 H), 0.91 (d, J=6.36 Hz, 6 H); HPLC 순도: 97.36%; C 26 H 38 FN 5 O 4 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 567.23, 관측치: 568.1 [M+H]+.
방법, 컬럼: YMC CHIRAL ART CELLULOSE-SC, 250 mm *4.6 mm, 5μ, 이동상: A: n-헥산+0.1%이소-프로필-아민;B:DCM:MEOH(50:50), 유속: 1.00 mL/min, 등용매: 25%B, 체류 시간: 13.141
A-834: 수율: 0.015; 외관: 황백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.07 (s, 1 H), 7.96 - 7.89 (m, 4 H), 7.27 - 7.22 (m, 1 H), 7.21 - 7.14 (m, 1 H), 6.98 - 6.90 (m, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.55 (dd, J=10.76, 1.96 Hz, 1 H), 3.25 - 3.20 (m, 2 H), 2.86 - 2.68 (m, 3 H), 2.54 (s, 6 H), 2.47 - 2.25 (m, 3 H), 2.14 (dd, J=12.47, 5.14 Hz, 1 H), 1.64 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 1.55 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 1.45 - 1.32 (m, 1 H), 1.32-1.15 (m, 2 H), 0.91 (d, J=5.87 Hz, 6 H); HPLC 순도: 98.44%; C 26 H 38 FN 5 O 4 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 567.23, 관측치: 568.2 [M+H]+.
방법, 컬럼: YMC CHIRAL ART CELLULOSE-SC, 250 mm *4.6 mm, 5μ, 이동상: A: n-헥산+0.1%이소-프로필-아민;B:DCM:MEOH(50:50), 유속: 1.00 mL/min, 등용매:25%B, 체류 시간: 14:668
단계-6B. N-(2-(4-(((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)-4-(N,N-디메틸설파미디미도일)벤젠설폰아미드(A-835 및 A-836)의 합성:
MeOH(5 mL) 중 화합물 A117.9B Pk-II(0.25 g, 0.38 mmol, 1 eq)의 혼합물의 교반된 용액에 Na2CO3(0.080 g, 0.75 mmol, 2 eq)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 및 감압 하에서 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 콤비플래시로 정제하여 표제 화합물 A117.10(150 mg, 70%)을 수득하였고, 이를 카이랄 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물 A-835(0.013 g) 및 A-836(0.009 g)을 수득하였다.
A-836: 수율: 0.013 g; 외관: 황백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.07 (s, 1 H), 7.98 - 7.88 (m, 4 H), 7.28 - 7.22 (m, 1 H), 7.21 - 7.15 (m, 1 H), 6.98 - 6.90 (m, 1 H), 4.67 (bs, 1 H), 3.58 - 3.51 (m, 1 H), 3.25 - 3.18 (m, 2 H), 2.84 - 2.59 (m, 3 H), 2.52 (s, 6H), 2.47 - 2.25 (m, 3 H), 2.17 - 2.12 (m, 1 H), 1.64 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 1.55 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 1.32-1.46 (m, 1 H), 1.30 - 1.12 (m, 2 H), 0.91 (d, J=5.87 Hz, 6 H); HPLC 순도: 99.23%; C 26 H 38 FN 5 O 4 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 567.23, 관측치: 568.1 [M+H]+.
방법, 컬럼: YMC CHIRAL ART CELLULOSE-SC, 250 mm *4.6 mm, 5u, 이동상: A: n-헥산+0.1%이소-프로필-아민;B:DCM:MEOH(50:50), 유속: 1.00 mL/min, 등용매:30%B, 체류 시간: 10.356
A-836: 수율: 0.009 g; 외관: 황백색 고체; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.07 (s, 1 H), 7.98 - 7.88 (m, 4 H), 7.26 - 7.21 (m, 1 H), 7.20 - 7.14 (m, 1 H), 6.98 - 6.90 (m, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 3.54 (dd, J=10.51, 2.20 Hz, 2 H), 3.27 - 3.19 (m, 1 H), 2.82 - 2.69 (m, 3 H) 2.53 (s, 6 H), 2.46 - 2.30 (m, 3 H), 2.14 (dd, J=12.72, 5.38 Hz, 1 H), 1.68 - 1.52 (m, 2 H), 1.45 - 1.34 (m, 1 H), 1.30 - 1.12 (m, 2 H), 0.91 (d, J=6.36 Hz, 6 H) ; HPLC 순도: 99.24%; C 26 H 38 FN 5 O 4 S 2 에 대해 계산된 LCMS: 567.23, 관측치: 568.2 [M+H]+.
방법, 컬럼: YMC CHIRAL ART CELLULOSE-SC, 250 mm *4.6 mm, 5u, 이동상: A: n-헥산+0.1%이소-프로필-아민;B:DCM:MEOH(50:50), 유속: 1.00 mL/min, 등용매:30%B, 체류 시간: 11.523
실시예 A118
하기 화합물은 통상의 기술자에게 공지된 표준 화학적 변형을 사용하여 본원에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00649
Figure pct00650
Figure pct00651
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Figure pct00654
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Figure pct00659
Figure pct00660
Figure pct00661
Figure pct00662
Figure pct00663
Figure pct00664
실시예 A119
하기 화합물은 통상의 기술자에게 공지된 표준 화학적 변형을 사용하여 본원에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00665
Figure pct00666
Figure pct00667
Figure pct00668
Figure pct00669
Figure pct00670
Figure pct00671
Figure pct00672
Figure pct00673
Figure pct00674
Figure pct00675
Figure pct00676
Figure pct00677
Figure pct00678
Figure pct00679
Figure pct00680
Figure pct00681
Figure pct00682
Figure pct00683
Figure pct00684
Figure pct00685
Figure pct00686
Figure pct00687
Figure pct00688
분석 기기 및 정제:
NMR 기기 세부사항: Varian 400MHz, Probe-1: Auto XID Probe 2: ATB.
LCMS 기기 세부사항: SPD-M20A PDA 및 ELS 검출기에 결합된 Shimadzu LCMS-2010EV 시스템. Softa mode1 400.
LCMS 방법 1 - 산성 조건
컬럼: X-Select C18 CSH(3.0*50) mm 2.5μ; 제조사: Waters
이동상 A: 물 중 0.05% 포름산: 아세토나이트릴(95:5); pH= 3.5
이동상 B: 아세토나이트릴 중 0.05% 포름산
컬럼 오븐 온도: 50 C
유속: 1.2 ml/minute
PDA: 210nm Maxplot
구배 프로그램:
시간(min) A% B%
0.0 100 0
2.0 2 98
3.0 2 98
3.2 100 0
4.0 100 0
MS 파라미터
모드: 듀얼(+/-)
검출기 전압: 1.5KV
스캔 범위: 80-2000amu
스캔 속도: 2000
LCMS 방법 2 - 염기성 조건
컬럼: X-Select C18 CSH(3.0*50) mm 2.5μm; 제조사: Waters
이동상 A: 5mM 암모늄 바이카르보네이트(Ammonium Bicarb); pH= 8.8
이동상 B: 아세토나이트릴
컬럼 오븐 온도: 50 C
유속: 1.2 ml/minute
PDA: 210nm Maxplot
구배 프로그램:
시간(min) A% B%
0.0 100 0
2.0 2 98
3.0 2 98
3.2 100 0
4.0 100 0
MS 파라미터
모드: 듀얼(+/-)
검출기 전압: 1.5KV
스캔 범위: 80-2000amu
스캔 속도: 2000
HPLC 방법 1 - 산성 조건
컬럼: X-Select CSH C18 (4.6*150) mm; 5μ; 제조사: Waters
이동상: A - 물 중 0.1% 포름산: 아세토나이트릴(95:05); pH=3.5
B - 아세토나이트릴
유속: 1.0. mL/minute
PDA: 210nm maxplot
구배 프로그램:
시간(min) A% B%
0.0 95 5
1.0 95 5
8.0 0 100
12.0 0 100
14.0 95 5
18.0 95 5
HPLC 방법 2 - 염기성 조건
컬럼: Xbridge C18 (4.6*150) mm, 5μ; 제조사: Waters
이동상 A - 물 중 0.1% NH3; pH=9.5
B - 아세토나이트릴
유속: 1.2. mL/minute
PDA: 210nm maxplot
구배 프로그램:
시간(min) A% B%
0.0 98 2
6.0 0 85
8.0 0 85
9.0 0 100
12.0 0 100
14.0 98 2
18.0 98 2
생물학적 활성
TFEB 핵 전위 분석을 위해, HeLa wt 또는 HeLa TRPML1 KO 세포를 2700개의 세포/웰로 완전한 배지에서 블랙-벽(black-walled), 384-웰 세포 운반체 Ultra 조직 배양 처리 플레이트에 플레이팅하고(plated) 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 세포를 화합물로 2시간 동안 처리하고 37℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 4% 최종 PFA에서 실온으로 30분 동안 고정시키고(fixed) 90 μL PBS로 5회 세척하였다. 상기 웰로부터 PBS를 흡인하고(aspirated) 상기 세포를 7.5 μL 차단 완충액(0.1% triton x-100 및 1% 염소 혈청을 함유하는 1:1 PBS/Odyssey 차단 완충액)으로 차단하였다. 차단 30-60분 후, 15 μL 차단 완충액 중 1:200 항체의 최종 희석을 위해 7.5 μL의 1차 항-TFEB(토끼) 항체를 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 플레이트를 PBS, 90μL 5회 세척으로 다시 세척하고, 상기 웰로부터 모든 PBS를 흡인하고 및 상기 세포를 10μg/mL Hoechst 33342를 또한 함유하는, 1:1000 염소-항 토끼 Alexa 488 2차 항체에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 1시간 실온 인큐베이션 후, 플레이트를 PBS로 최종 세척하고, 호일로 밀봉하고 및 자동 에피형광 현미경(automated epifluorescence microscopy)(PerkinElmer Operetta CLS)으로 이미지화하였다. DAPI 및 FITC 필터 세트에 대해 20배 배율을 사용하여 웰당 4개의 상이한 필드를 이미지화하였다. PerkinElmer Harmony 소프트웨어를 사용하여 이미지를 정량화하였고, 간단히 말해서: 입력 이미지에 플랫필드 보정(flatfield correction)(기본/고급)을 적용한다. Hoechst에 채널이 설정된 Find Nuclei 빌딩 블록을 사용하여 핵을 확인한다. Alexa 488로 채널이 설정된 Find cytoplasm 빌딩 블록을 사용하여 세포질을 확인한다. Alexa 488에 채널이 설정되고 관심 영역이 핵으로 설정된 세포 영역 선택을 사용하여 외부 경계를 0 μm 및 내부 경계를 45 μm로 정의하여 완전한 핵을 커버한다. Alexa 488에 채널이 설정되고 관심 영역이 고리 영역으로 설정된 세포 영역 선택을 사용하여 외부 경계를 -5 μm 및 내부 경계를 0 μm로 정의하여 핵 주변 고리를 정의한다. find calculate intensity 파라미터를 사용하여 핵 영역 및 고리 영역의 강도를 계산한다. 결과를 핵의 수 및 A/B의 비율로 정의하며, 여기에서 A는 핵의 강도이고 B는 고리 영역의 강도이다.
표 1은 TFEB 분석에서 본 발명의 선택된 화합물의 활성을 나타낸다. 화합물 번호는 상기 표 A 또는 B의 화합물 번호에 해당한다. "++++"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 2.00 μM 이하의 AC50을 제공하였고; "+++"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 2.01-8.00 μM의 AC50을 제공하였으며; "++"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 8.01-9.99 μM의 AC50을 제공하였고; 및 "+"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 10.00 μM 이상의 AC50을 제공하였다.
표 1
Figure pct00689
Figure pct00690
Figure pct00691
Figure pct00692
Figure pct00693
Figure pct00694
Figure pct00695
Figure pct00696
Figure pct00697
Figure pct00698
Figure pct00699
Figure pct00700
Figure pct00701

Claims (74)

  1. 화학식 I'의 화합물:
    Figure pct00702

    I'
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 여기에서
    A'는 Ra로 임의로 치환된, 페닐, N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
    Cy는 부재하거나, 또는 C1-6 지방족, N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 14원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, C6-12 아릴, 또는 C3-12 사이클로알킬로부터 선택되는 2가 모이어티이고, 여기에서 Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 것임;
    L1은 부재하거나, -S-, -C(O)-NR3-, -NR3-C(O)-, 또는 C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, -NR3-C0-6 알킬레닐, -O-C0-6 알킬레닐, -C(O)-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-C(O)-, -C(O)O-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-O-C(O)-, -C3-6 사이클로알킬, 및 -NR3-C(O)-C0-6 알킬레닐-O-로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 모이어티이고;
    L2는 -(NR3)s-S(O)-(NR3)-, -(NR3)s-S(O)2-NR3-, -(NR3)s-P(O)(R3)-, -C(O)-(NR3)s-, -NR3-C(O)-, 또는 -(NR3)s-S(O)-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)2-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)-NR3-C0-6 알킬레닐, -(NR3)s-S(O)2-NR3-C0-6 알킬레닐, -(NR3)s-S(O)2-C3-6 사이클로알킬, -NR3-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-S(O)-(NR3)s-, -C1-6 알킬레닐-S(O)2-(NR3)s-, 2원 내지 6원 헤테로지방족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 모이어티이고;
    V는 C1-6 지방족, C6-12 아릴, C3-12 지환족, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 V는 (R6)m으로 치환된 것임;
    Z는 P(O)(R3)2, C(O)N(R3)2, C1-6 지방족, C6-12 아릴, C3-12 지환족, 2원자 내지 10원자 헤테로지방족, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 16원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 Z는 (R2)q로 치환된 것임;
    각각의 Ra는 독립적으로 H, 할로, -CN, 옥소, 또는 C1-6 지방족, C3-6 지환족, 및 O-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로, 옥소, -N(R3)2, -OH, -CN, -C(O)N(R3)2, 및 C1-6 지방족 및 N(R3)-C(O)-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -OH, O-R2a, -C(O)-R2a, -C(O)O-R2a, 및 임의로 C1-6 지방족, C6-12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 기로부터 선택되고;
    각각의 R2a는 독립적으로 H 또는 C1-6 지방족, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
    각각의 R3은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고;
    각각의 R5는 -N(R3)2 또는 C1-6 지방족, P(O)(C1-6 지방족)2, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
    각각의 R6은 독립적으로 할로, 옥소, -SF5, -S(O)-R5, S(O)2-R5, -S(O)(NH)-R5, -S(O)2-(NH)-R5, -S(O)-N(R5)2, -S(O)2-N(R5)2, -CN, -C(O)-NH(R5), -C(O)-N(R5)2, -P(O)(R5)2, -O-R5, 또는 C1-6 지방족, S-C1-6 지방족, 2원 내지 12원 헤테로지방족, -C0-6 알킬레닐-C(O)-R5, -C0-6 알킬레닐-C(O)O-R5, C6-12 아릴, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; 그리고
    각각의 s는 독립적으로 0 또는 1인, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, A'는 페닐인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A'는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 9원 바이사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A'는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A'는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 9원 바이사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A'는 표 A'로부터 선택되는 것인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, A'는
    Figure pct00703
    인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Cy는 부재하거나 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Cy는 부재하는 것인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Cy는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Cy는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릭인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Cy는 피페리디닐인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, Cy는 표 Cy로부터 선택되는 것인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 부재하거나, 또는 C1-6 알킬레닐, -NR3-C0-6 알킬레닐, -C(O)C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-C(O)- 및 -C1-6 알킬레닐-OC(O)-로부터 선택되는 임의로 치환된 기인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 부재하는 것인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -NR3-인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 임의로 치환된 C1-6 알킬레닐인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 임의로 치환된 -C1-6 알킬레닐-S(O)2-(NR3)s, -(NR3)s-S(O)-C0-6 알킬레닐, 또는 -(NR3)s-S(O)2-C0-6 알킬레닐인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 부재하거나, -C1-6 알킬레닐-S(O)2, -(NR3)s-S(O)-, 또는 -(NR3)s-S(O)2-인, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, L2는 부재하거나, -C1-6 알킬레닐-S(O)2, 또는 -NR3-S(O)2-인, 화합물.
  22. 제21항에 있어서, L2는 -NR3-S(O)2-인, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, L2는 -NH-S(O)2-인, 화합물.
  24. 제21항에 있어서, L2는 -C1-6 알킬레닐-S(O)2인, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, L2는 -CH(CH3)-S(O)2-인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 C6-12 아릴, 2원자 내지 10원자 헤테로지방족, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 16원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기에서 Z는 (R2)q로 치환된 것인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 C6-12 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 16원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
  28. 제27항에 있어서, Z는 C6-12 아릴인, 화합물.
  29. 제27항에 있어서, Z는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 16원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
  30. 제29항에 있어서, Z는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 10원 내지 16원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 0개, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 R2로 치환되고, 및 각각의 R2는 독립적으로 할로 또는 O-R2a이며, 여기에서 R2a는 임의로 치환된 C1-6 지방족인, 화합물.
  32. 제31항에 있어서, Z는 0개, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 R2로 치환되고, 및 R2는 할로인, 화합물.
  33. 제1항에 있어서, Z는 표 Z로부터 선택되는 것인, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, V는 C6-12 아릴 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴인, 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, V는 C6-12 아릴인, 화합물.
  36. 제35항에 있어서, V는 0개, 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 R6으로 치환되고, 및 각각의 R6은 독립적으로 할로, S(O)-R5, S(O)2-R5, S(O)(NH)-R5, 또는 임의로 치환된 O-C1-6 지방족인, 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 S(O)-R5, S(O)2-R5, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족인, 화합물.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 할로인, 화합물.
  39. 제38항에 있어서, R6은 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
  40. 제37항에 있어서, R6은 S(O)2-R5인, 화합물.
  41. 제40항에 있어서, R6은 -S(O)2-C1-6 지방족인, 화합물.
  42. 제41항에 있어서, R6은 -S(O)2-CH3 또는 -S(O)2-CHF2인, 화합물.
  43. 제37항에 있어서, R6은 -S(O)2-N(C1-6 지방족)2인, 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R6은 -S(O)2-N(CH3)2인, 화합물.
  45. 제1항에 있어서, V는 표 V로부터 선택되는 것인, 화합물.
  46. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IIa-1:
    Figure pct00704

    IIa-1
    에 해당하거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  47. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IIa-2:
    Figure pct00705

    IIa-2
    에 해당하거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  48. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IIa-3:
    Figure pct00706

    IIa-3
    에 해당하는 것인, 화합물.
  49. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IIb:
    Figure pct00707

    IIb
    에 해당하거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  50. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IIb-1:
    Figure pct00708

    IIb-1
    에 해당하거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  51. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IId:
    Figure pct00709

    IId
    에 해당하거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  52. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IId-1:
    Figure pct00710

    IId-1
    에 해당하거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  53. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IId-2:
    Figure pct00711
    .
    IId-2
    에 해당하거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  54. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IId-3:
    Figure pct00712

    IId-3
    에 해당하거나 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 화합물.
  55. 화학식 II'의 화합물:
    Figure pct00713

    II'
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 여기에서
    X1', X2', X3', 및 X4'는 각각 독립적으로 N, C, CRa로부터 선택되고, 여기에서 X1', X2', X3', 및 X4'는 Cy-L1-Z 또는 L2-V에 결합되는 경우 C 또는 N이고, 및 Cy-L1-Z 또는 L2-V에 결합되지 않는 경우 CRa임;
    Y1' 및 Y2'는 각각의 C, N, 및 CRa로부터 선택되거나, 또는 Y1' 또는 Y2' 중 하나는 부재하고 및 Y1' 또는 Y2' 중 다른 하나는 C, N, 및 CRa로부터 선택되며;
    Cy는 부재하거나, 또는 C1-6 지방족, N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 14원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, C6-12 아릴, 또는 C3-12 사이클로알킬로부터 선택되는 2가 모이어티이고, 여기에서 Cy는 하나 이상의 R1로 임의로 치환된 것임;
    L1은 부재하거나, S-, -C(O)-NR3-, -NR3-C(O)-, 또는 C1-6 알킬레닐, C2-6 알키닐레닐, -NR3-C0-6 알킬레닐, -O-C0-6 알킬레닐, -C(O)-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-C(O)-, -C(O)O-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-O-C(O)-, -C3-6 사이클로알킬, 및 -NR3-C(O)-C0-6 알킬레닐-O-로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
    L2는 -(NR3)s-S(O)-(NR3)-, -(NR3)s-S(O)2-NR3-, -(NR3)s-P(O)(R3)-, -C(O)-(NR3)s-, -NR3-C(O)-, 또는 -(NR3)s-S(O)-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)2-C0-6 알킬레닐-, -(NR3)s-S(O)-NR3-C0-6 알킬레닐, -(NR3)s-S(O)2-NR3-C0-6 알킬레닐, -(NR3)s-S(O)2-C3-6 사이클로알킬, -NR3-C0-6 알킬레닐, -C1-6 알킬레닐-S(O)-(NR3)s-, -C1-6 알킬레닐-S(O)2-(NR3)s-, 2원 내지 6원 헤테로지방족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 2가 모이어티이고;
    V는 C1-6 지방족, C6-12 아릴, C3-12 지환족, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 V는 (R6)m으로 치환된 것임;
    Z는 P(O)(R3)2, C(O)N(R3)2, C1-6 지방족, C6-12 아릴, C3-12 지환족, 2원자 내지 10원자 헤테로지방족, N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 16원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기에서 Z는 (R2)q로 치환된 것임;
    각각의 Ra는 독립적으로 H, 할로, -CN, 옥소, 또는 C1-6 지방족, C3-6 지환족, 및 O-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기이거나, 또는 인접한 원자 상에 존재하는 경우 2개의 Ra는 함께 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 임의로 치환된 융합된 헤테로사이클릴 고리, 또는 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 형성하고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로, 옥소, -N(R3)2, -OH, -CN, -C(O)N(R3)2, 및 C1-6 지방족 및 N(R3)-C(O)-C1-6 지방족으로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로, 옥소, -CN, -OH, O-R2a, -C(O)-R2a, -C(O)O-R2a, 및 임의로 C1-6 지방족, C6-12 아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되는 기로부터 선택되고;
    각각의 R2a는 독립적으로 H 또는 C1-6 지방족, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 12원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
    각각의 R3은 독립적으로 H 및 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고;
    각각의 R5는 -N(R3)2 또는 C1-6 지방족, P(O)(C1-6 지방족)2, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 12원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기이고;
    각각의 R6은 독립적으로 할로, 옥소, -SF5, -S(O)-R5, S(O)2-R5, -S(O)(NH)-R5, -S(O)2-(NH)-R5, -S(O)-N(R5)2, -S(O)2-N(R5)2, -CN, -C(O)-NH(R5), -C(O)-N(R5)2, -P(O)(R5)2, -O-R5, 또는 C1-6 지방족, S-C1-6 지방족, 2원 내지 12원 헤테로지방족, -C0-6 알킬레닐-C(O)-R5, -C0-6 알킬레닐-C(O)O-R5, C6-12 아릴, C3-12 지환족, 및 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클릴로부터 선택되는 임의로 치환된 기로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; 및
    각각의 s는 독립적으로 0 또는 1인, 화합물.
  56. 제55항에 있어서, X1', X2', X3', 및 X4'는 각각 독립적으로 C 및 CRa로부터 선택되고, 여기에서 X1', X2', X3', 및 X4'는 Cy-L1-Z 또는 L2-V에 결합되는 경우 C이고, 및 Cy-L1-Z 또는 L2-V에 결합되지 않는 경우 CRa인, 화합물.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, Y1' 및 Y2'는 각각 CRa인, 화합물.
  58. 표 A로부터 선택되는, 화합물.
  59. 표 B로부터 선택되는, 화합물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는, 약제학적 조성물.
  61. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, TRPML1을 조절하는 방법.
  62. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 리소좀 축적 장애인, 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 리소좀 축적 장애는 Niemann-Pick C 병, 고셔병, 및 폼페병으로부터 선택되는 것인, 방법.
  65. 제62항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 연령-관련 일반적인 신경퇴행성 질환인, 방법.
  66. 제62항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 헌팅턴병으로부터 선택되는 것인, 방법.
  67. 제62항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 TRPML1의 돌연변이에 의해 유발되는 IV형 점액지질증(ML4) 신경퇴행성 리소좀 축적 질환인, 방법.
  68. 제62항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 근육 질환, 간 질환, 대사 질환, 죽상경화성 질환, 염증성 장 질환, 죽상경화성 질환, 신경퇴행성 질환, 종양학적 질환, 또는 감염성 질환인, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 근육 질환인, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 근육 질환은 근이영양증인, 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 근이영양증은 뒤센 근이영양증인, 방법.
  72. 제68항에 있어서, 상기 질환, 장애, 또는 병태는 감염성 질환인, 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 감염성 질환은 헬리오박터 파일로리 또는 마이코박테리움 투베르쿨로시스의 감염인, 방법.
  74. 제73항에 있어서, 상기 감염성 질환은 마이코박테리움 투베르쿨로시스의 감염인, 방법.
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