CN115087440A - Trpml调节剂 - Google Patents

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alkylene
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heteroatoms selected
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CN202080096095.5A
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J·G·弗塔内
J·O·桑德斯
H·U·福拉
林间
A·T·梅纳德
E·L·梅雷迪斯
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Cosma Therapeutics
Original Assignee
Cosma Therapeutics
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Abstract

本发明提供化合物、其药学上可接受的组合物及其使用方法。

Description

TRPML调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年12月1日提交的美国临时申请号63/119,888；于2019年12月19日提交的美国临时申请号62/950,818；和于2019年12月19日提交的美国临时申请号62/950,768的优先权，所述美国临时申请中每一者通过引用以其整体并入本文。
背景技术
瞬时受体电位粘蛋白-1(还称为TRPML1或ML1)为溶酶体中的Ca2+通道，其调控溶酶体运输的某些方面，包括自噬作用。参见Wang等人,PNAS,E1373-E1381(2015年3月2日)。具体而言，TRPML1为将阳离子自溶酶体腔运送至胞质液的向内整流的电流通道。参见DiPaolda等人,Cell Calcium 69:112-121(2018)。经由TRPML1自溶酶体释放Ca2+调节转录因子EB活性。参见Medina等人,Nat.Cell.Biol.,17(3):288-299(2015)。
发明内容
最近已发现，自噬作用的上调有益于患有多种疾病和病症的患者。例如，已报导诱导自噬作用会促进肝中肝毒性α-1-抗胰蛋白酶(ATZ)的清除。参见Pastore等人,EMBOMol.Med.5(3):397-412(2013年3月)。另外，最近发现自噬作用可用于治疗神经退行性病症、癌症和心脏疾病。参见Pierzynowska等人,Metab.Brain Dis.,33(4)；989-1008(2018)(论述神经退行性病症)；Nelson和Shacka,Curr.Pathobiol.Rep.,1(4):239-245(2013)(论述癌症)；Sciaretta等人,Annual Review of Physiology,80:1-26(2018)(论述心脏疾病)；Maiuri和Kroemer,Cell Death&Differentiation,26:680-689(2019)(一般论述自噬作用的治疗应用)。
本公开尤其提供用于调控(例如上调)自噬作用的技术。例如，在一些实施方案中，本公开证明某些TRPML1调节方法(例如TRPML1激动作用)在增强自噬作用中的有效性。因此，本公开尤其证明，如本文所述靶向TRPML1可增强自噬作用。
本公开还提供用于医药中、以及具体而言用于治疗某些疾病、病症或病状和/或用于鉴别、表征和/或制造某些剂和/或包含或递送所述剂的组合物的某些技术，所述剂和/或组合物可用于治疗此类疾病、病症或病状。
在一些实施方案中，本公开证明，调节(例如激动)TRPLM1和/或以其他方式增强自噬作用可用于治疗某些疾病、病症或病状。
因此，期望鉴别出促进自噬作用的方法和方式。鉴于TRPML1在自噬作用中的作用，本文描述了可用于促进自噬作用和/或治疗某些疾病、病症或病状的TRPML1调节剂。
具体而言，本申请提供可用于调节TRPML1的技术。
在一些实施方案中，本申请提供具有如式I中所阐示的结构的化合物：
Z-L1-Cy-A-L2-V
I
或其药学上可接受的盐，其中
A为C6-12芳基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中A经0个、1个、2个、3个或4个Ra取代；
Cy为不存在或选自以下的二价部分：包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基、包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基、C1-6脂族基、C3-12环烷基或-C0-6亚烷基-C(O)-NH-，其中Cy任选地经一个或多个R1取代；
L1为不存在、-NR3-、-O-、-S-、-C(O)-NR3-、-NR3-C(O)-、-C(O)-C(O)-或选自以下的任选经取代的基团：C1-6亚烷基、C2-6亚炔基、-NR3-C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基、-C(O)-C0-6亚烷基、-C0-6亚烷基-C(O)-和-C0-6亚烷基-OC(O)-；
L2为-(NR3)s-S(O)-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)2-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)(NR3)-、-S(O)2-NR3-、-NR3-C1-6亚烷基、-NR3-C1-6卤亚烷基、-(NR3)s-P(O)(R3)-、-C1-6亚烷基-S(O)-、-C1-6亚烷基-S(O)2-、-C(O)-(NR3)s-、-(NR3)s-C(O)-或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的4至12元单环或二环杂环基；
V选自C1-6脂族基、C6-12芳基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基、5至12元单环或二环芳基和C3-12单环或多环环烷基，其中V经(R6)m取代；
Z为C1-6脂族基、2至10元杂脂族基、P(O)(R3)2、-C(O)C1-6脂族基、C(O)N(R3)2、C6-12芳基、C3-12单环或多环环烷基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至16元单环或多环杂环基或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中Z经(R2)q取代；
每个Ra独立地为卤基、氧代、CN、任选经取代的C1-6脂族基或O-C1-6脂族基；
每个R1独立地选自卤基、N(R3)2、OH、CN、C(O)NHR3以及选自C1-6脂族基和N(R3)-C(O)-C1-6烷基的任选经取代的基团；
每个R2独立地选自卤基、氧代、CN、OH、C(O)O-R2a、C6-12芳基以及选自C1-6脂族基、C(O)C1-6脂族基和O-C1-6脂族基的任选经取代的基团，其中R2a为氢或选自以下的任选经取代的基团：包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基、C1-6脂族基、C3-12环烷基；
每个R3独立地选自H和任选经取代的C1-6脂族基；
每个R5独立地选自C1-6烷基、-N(R3)2、-O-C1-6烷基、C(O)-C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、C3-12环烷基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元杂环基，其中R5任选地经一个或多个选自卤基、OH和2至12元杂脂族基的取代基取代；
每个R6为卤基、氧代、SF5、S(O)-R5、S(O)2-R5、S(O)(NH)-R5、S(O)2(NH)-R5、-CN、-C(O)-R5、-C0-6亚烷基-C(O)O-R5、-C(O)-NH(R5)、-C(O)-N(R5)2、-P(O)(R5)2、-O-R5或选自以下的任选经取代的基团：O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、C1-6烷基、C6-12芳基、2至12元杂脂族基、C3-12环烷基、-O-C0-6亚烷基-C3-12环烷基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环基；
m为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；且
s为0或1。
在一些实施方案中，本公开提供式I’化合物：
Figure BDA0003788928180000041
或其药学上可接受的盐，其中
A’为苯基、包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的5至10元单环或二环杂环基或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元单环或二环杂芳基，其任选地经Ra取代；
Cy为不存在，或选自以下的二价部分：C1-6脂族基、包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的4至14元单环或多环杂环基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基、C6-12芳基或C3-12环烷基，其中Cy任选地经一个或多个R1取代；
L1为不存在、-S-、-C(O)-NR3-、-NR3-C(O)-或选自以下的任选经取代的二价部分：C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-NR3-C0-6亚烷基、-O-C0-6亚烷基、-C(O)-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-C(O)-、-C(O)O-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-O-C(O)-、-C3-6环烷基和-NR3-C(O)-C0-6亚烷基-O-；
L2为-(NR3)s-S(O)-(NR3)-、-(NR3)s-S(O)2-NR3-、-(NR3)s-P(O)(R3)-、-C(O)-(NR3)s-、-NR3-C(O)-或选自以下的任选经取代的二价部分：-(NR3)s-S(O)-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)2-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)-NR3-C0-6亚烷基、-(NR3)s-S(O)2-NR3-C0-6亚烷基、-(NR3)s-S(O)2-C3-6环烷基、-NR3-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-S(O)-(NR3)s-、-C1-6亚烷基-S(O)2-(NR3)s-、2至6元杂脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基；
V选自C1-6脂族基、C6-12芳基、C3-12环脂族基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中V经(R6)m取代；
Z选自P(O)(R3)2、C(O)N(R3)2、C1-6脂族基、C6-12芳基、C3-12环脂族基、2至10原子的杂脂族基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至16元单环或多环杂环基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中Z经(R2)q取代；
每个Ra独立地为H、卤基、-CN、氧代或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、C3-6环脂族基和O-C1-6脂族基；
每个R1独立地选自卤基、氧代、-N(R3)2、-OH、-CN、-C(O)N(R3)2以及选自C1-6脂族基和N(R3)-C(O)-C1-6脂族基的任选经取代的基团；
每个R2独立地选自卤基、氧代、-CN、-OH、O-R2a、-C(O)-R2a、-C(O)O-R2a以及选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、C6-12芳基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基；
每个R2a独立地为H或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基；
每个R3独立地选自H和任选经取代的C1-6脂族基；
每个R5为-N(R3)2或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、P(O)(C1-6脂族基)2、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或多环杂环基；
每个R6独立地选自卤基、氧代、-SF5、-S(O)-R5、S(O)2-R5、-S(O)(NH)-R5、-S(O)2-(NH)-R5、-S(O)-N(R5)2、-S(O)2-N(R5)2、-CN、-C(O)-NH(R5)、-C(O)-N(R5)2、-P(O)(R5)2、-O-R5或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、S-C1-6脂族基、2至12元杂脂族基、-C0-6亚烷基-C(O)-R5、-C0-6亚烷基-C(O)O-R5、C6-12芳基、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环基；
m为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3、4、5或6；且
每个s独立地为0或1。
在一些实施方案中，本公开提供式II’化合物：
Figure BDA0003788928180000071
或其药学上可接受的盐，其中
X1’、X2’、X3’和X4’各自独立地选自N、C、CRa，其中X1’、X2’、X3’和X4’在与Cy-L1-Z或L2-V结合时为C，且在不与Cy-L1-Z或L2-V结合时为N或CRa；
Y1’和Y2’各自为CRa或Y1’和Y2’一起形成包含1或2个选自N、O和S的杂原子的稠合任选经取代的稠合杂环基环或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的稠合杂芳基；
Cy为不存在、C1-6脂族基、包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基、C6-12芳基或C3-12环烷基，其中Cy任选地经一个或多个R1取代；
L1为不存在、-S-、-C(O)-NR3-、-NR3-C(O)-或选自以下的任选经取代的基团：C1-6亚烷基、C2-6亚炔基、-NR3-C0-6亚烷基、-O-C0-6亚烷基、-C(O)-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-C(O)-、-C(O)O-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-O-C(O)-和-NR3-C(O)-C0-6亚烷基-O-；
L2为-(NR3)s-S(O)-(NR3)-、-(NR3)s-S(O)2-NR3-、-(NR3)s-P(O)(R3)-、-C(O)-(NR3)s-、-NR3-C(O)-或选自以下的任选经取代的二价部分：-(NR3)s-S(O)-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)2-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)-NR3-C0-6亚烷基、-(NR3)s-S(O)2-NR3-C0-6亚烷基、-NR3-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-S(O)-(NR3)s-、-C1-6亚烷基-S(O)2-(NR3)s-和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基；
V选自C1-6脂族基、C6-12芳基、C3-12环脂族基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中V经(R6)m取代；
Z选自P(O)(R3)2、C(O)N(R3)2、C1-6脂族基、C6-12芳基、C3-12环脂族基、2至10原子的杂脂族基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至16元单环或多环杂环基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中Z经(R2)q取代；
每个Ra独立地为H、卤基、-CN或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、C3-6环脂族基和O-C1-6脂族基；
每个R1独立地选自卤基、-N(R3)2、-OH、-CN、-C(O)N(R3)2以及选自C1-6脂族基和N(R3)-C(O)-C1-6脂族基的任选经取代的基团；
每个R2独立地选自卤基、氧代、-CN、-OH、O-R2a、-C(O)-R2a、-C(O)O-R2a以及选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、C6-12芳基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基；
每个R2a独立地为H或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基；
每个R3独立地选自H和任选经取代的C1-6脂族基；
每个R5为-N(R3)2或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、P(O)(C1-6脂族基)2、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或多环杂环基；
每个R6独立地选自卤基、氧代、-SF5、-S(O)-R5、S(O)2-R5、-S(O)(NH)-R5、-S(O)2-(NH)-R5、-S(O)-N(R5)2、-S(O)2-N(R5)2、-CN、-C(O)-NH(R5)、-C(O)-N(R5)2、-P(O)(R5)2、-O-R5或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、S-C1-6脂族基、2至12元杂脂族基、-C0-6亚烷基-C(O)-R5、-C0-6亚烷基-C(O)O-R5、C6-12芳基、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环基；
m为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3、4、5或6；且
每个s独立地为0或1。
定义
激动剂：如本领域技术人员应理解，术语“激动剂”通常是指与不存在剂(或使用不同水平的剂)观察到的靶标的水平或活性相比，其存在或水平与升高的靶标的水平或活性相关联的剂。在一些实施方案中，激动剂为其存在或水平与靶标的水平或活性相关联的剂，所述靶标的水平或活性相当于或大于特定参考水平或活性(例如在适当参考条件下(诸如存在已知激动剂，例如阳性对照)观察到的水平或活性)。在一些实施方案中，激动剂可为直接激动剂，即其直接施加其对靶标的影响(例如直接与靶标相互作用)；在一些实施方案中，激动剂可为间接激动剂，即其间接施加其影响(例如通过作用于靶标的调控剂，诸如与靶标的调控剂或与一些其他组分或实体相互作用)。
脂族：术语“脂族”是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即无支链)或支链、经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不为芳族、与分子的其余部分具有单个附接点或超过一个附接点的单环烃或二环烃(在本文中还称为“环脂族”)。除非另有说明，否则脂族基团含有1-12个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子(例如C1-6)。在一些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子(例如C1-5)。在其他实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子(例如C1-4)。在其他实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子(例如C1-3)，并且在其他实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子(例如C1-2)。在一些实施方案中，“环脂族”是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不为芳族、与分子的其余部分具有单个附接点或超过一个附接点的单环C3-8烃或二环C7-10烃。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链、经取代或未经取代的烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基或亚炔基及其杂合体。优选脂族基团为C1-6烷基。在一些实施方案中，脂族基为多价(即与分子的其余部分具有多个附接点)。在一些实施方案中，脂族基为二价(即与分子的其余部分具有两个附接点)。实例二价脂族基团可称为“亚烷基”。
烷基：单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”是指具有(除非另有说明)1-12个、1-10个、1-8个、1-6个、1-4个、1-3个或1-2个碳原子(例如C1-12、C1-10、C1-8、C1-6、C1-4、C1-3或C1-2)的饱和、任选经取代的直链或支链或环状烃基。示例性烷基包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基、异丙基)、丁基(例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)、戊基、己基、庚基、-CH2-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)2-CH2-CH3、-C(CH3)2-CH2-CH3、-CH(CH3)-C(CH3)3。术语“环烷基”是指约3至约10个环碳原子的任选经取代的饱和环系统。示例性单环环烷基环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。示例性多环环烷基环包括金刚烷基、
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亚烷基：术语“亚烷基(alkylene)”和“亚烷基(alkylenyl)”可互换使用且是指二价烷基。在一些实施方案中，“亚烷基”为二价直链或支链烷基。在一些实施方案中，“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为例如1至6、1至4、1至3、1至2或2至3的正整数。任选经取代的亚烷基链为其中一个或多个亚甲基氢原子任选地经取代基替代的聚亚甲基。合适的取代基包括下文针对经取代脂族基团所述的那些取代基且还包括本文说明书中所述的那些取代基。应了解，亚烷基的两个取代基可一起形成环系统。在某些实施方案中，两个取代基可一起形成3至7元环。取代基可处于相同或不同的原子上。术语“卤亚烷基”是指经一个或多个卤素原子(例如一个、两个、三个或四个卤基，诸如氟、碘、溴或氯)取代的直链或支链亚烷基。
烯基：单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“烯基”是指具有至少一个双键且具有(除非另有说明)2-12个、2-10个、2-8个、2-6个、2-4个或2-3个碳原子(例如C2-12、C2-10、C2-8、C2-6、C2-4或C2-3)的任选经取代的直链或支链或环状烃基。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基和庚烯基。术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键且具有约3至约10个碳原子的任选经取代的非芳族单环或多环状环系统。示例性单环环烯基环包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
亚烯基：术语“亚烯基(alkenylene)”和“亚烯基(alkenylenyl)”可互换使用且是指二价烯基。在一些实施方案中，“亚烯基”为二价直链或支链烯基。
炔基：单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“炔基”是指具有至少一个三键且具有(除非另有说明)2-12个、2-10个、2-8个、2-6个、2-4个或2-3个碳原子(例如C2-12、C2-10、C2-8、C2-6、C2-4或C2-3)的任选经取代的直链或支链烃基。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基和庚炔基。
亚炔基：术语“亚炔基(alkynylene)”和“亚炔基(alkynylenyl)”可互换使用且是指二价炔基。在一些实施方案中，“亚炔基”为二价直链或支链炔基。
类似物：如本文所用的术语“类似物”是指与参考物质共用一个或多个特定结构特征、元素、组分或部分的物质。通常，“类似物”显示与参考物质的显著结构相似性，例如共用核心或一致结构，但某些离散方式还有所不同。在一些实施方案中，类似物为可自参考物质(例如通过对参考物质的化学操纵)生成的物质。在一些实施方案中，类似物为可经由实施实质上与生成参考物质的合成过程相似(例如与其共用多个步骤)的合成过程生成的物质。在一些实施方案中，类似物为或可经由实施与用于生成参考物质的合成过程不同的合成过程来生成。
拮抗剂：如本领域技术人员应理解，术语“拮抗剂”通常是指与不存在剂(或使用不同水平的剂)观察到的靶标的水平或活性相比，其存在或水平与降低的靶标的水平或活性相关联的剂。在一些实施方案中，拮抗剂为其存在或水平与靶标的水平或活性相关联的剂，所述靶标的水平或活性相当于或小于特定参考水平或活性(例如在适当参考条件下(诸如存在已知拮抗剂，例如阳性对照)观察到的水平或活性)。在一些实施方案中，拮抗剂可为直接拮抗剂，即其直接施加其对靶标的影响(例如直接与靶标相互作用)；在一些实施方案中，拮抗剂可为间接拮抗剂，即其间接施加其影响(例如通过作用于靶标的调控剂，诸如与靶标的调控剂或与一些其他组分或实体相互作用)。
芳基：术语“芳基”是指具有总共5至14个环成员(例如C5-14)的单环和二环环系统，其中系统中的至少一个环为芳族并且其中系统中的每个环含有3至7个环成员。在一些实施方案中，“芳基”含有总共6与12之间个环成员(例如C6-12)。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指可带有一个或多个取代基的芳族环系统，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等。除非另有说明，否则“芳基”为烃。在一些实施方案中，“芳基”环系统为稠合至非芳族环(例如环烷基)的芳族环(例如苯基)。稠合芳基环的实例包括
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相关：当所述术语用于本文中时，如果一个事件或实体的存在、水平和/或形式与另一个事件或实体的存在、水平和/或形式相关联，则两个事件或实体彼此“相关”。例如，如果特定实体(例如多肽、遗传特征、代谢物、微生物等)的存在、水平和/或形式与疾病、病症或病状的发生率和/或易感率(例如在相关群体中)相关联，则认为所述特定实体与特定疾病、病症或病状相关。在一些实施方案中，如果两个或更多个实体直接或间接相互作用，以使得其在物理上彼此靠近和/或保持靠近，则所述两个或更多个实体在物理上彼此“相关”。在一些实施方案中，两个或更多个在物理上彼此相关的实体彼此共价连接；在一些实施方案中，两个或更多个在物理上彼此相关的实体彼此不共价连接，而是例如通过氢键、范德华(van der Waals)相互作用、疏水相互作用、磁性及其组合非共价相关。
生物样品：如本文所用的术语“生物样品”通常是指得自或衍生自感兴趣的生物来源(例如组织或生物体或细胞培养物)的样品，如本文所述。在一些实施方案中，感兴趣的来源包括生物体，诸如动物或人。在一些实施方案中，生物样品为或包含生物组织或流体。在一些实施方案中，生物样品可为或包含骨髓；血液；血细胞；腹水；组织或细针活检样品；含细胞的体液；自由浮动的核酸；痰；唾液；尿；脑脊液；腹膜液；胸膜液；粪便；淋巴；妇科液；皮肤拭子；阴道拭子；口腔拭子；鼻拭子；洗涤液或灌洗液，诸如管灌洗液或支气管肺泡灌洗液；吸出物；刮取物；骨髓样本；组织活检样本；手术样本；粪便、其他体液、分泌物和/或排泄物；和/或来自其的细胞等。在一些实施方案中，生物样品为或包含自个体获得的细胞。在一些实施方案中，所获得细胞为或包括来自获得样品的个体的细胞。在一些实施方案中，样品为通过任何适当方式直接自感兴趣的来源获得的“初级样品”。例如，在一些实施方案中，初级生物样品通过选自由活检(例如细针吸出或组织活检)、手术、收集体液(例如血液、淋巴、粪便等)等组成的组的方法获得。在一些实施方案中，如根据上下文将清楚，术语“样品”是指通过处理初级样品(例如通过去除初级样品的一种或多种组分和/或通过向初级样品中添加一种或多种剂)获得的制剂。例如，使用半透膜过滤。这样的“经处理样品”可包含例如自样品提取或通过使初级样品经受诸如mRNA的扩增或反转录、某些组分的分离和/或纯化等技术获得的核酸或蛋白质。
生物标志物：术语“生物标志物”在本文中用于(与其在本领域中的使用一致)指代其存在或水平与感兴趣的特定生物事件或状态相关联、以使得将其视为所述事件或状态的“标志物”的实体(或其形式)。仅给出几个实例，在一些实施方案中，生物标志物可为或包含特定疾病状态的标志物或特定疾病、病症或病状可能发生、出现或再发的可能性的标志物。在一些实施方案中，生物标志物可为或包含特定疾病或治疗结果或其可能性的标志物。因此，在一些实施方案中，生物标志物预测感兴趣的相关生物事件或状态，在一些实施方案中，生物标志物预后感兴趣的相关生物事件或状态，在一些实施方案中，生物标志物诊断感兴趣的相关生物事件或状态。
载剂：如本文所用的术语“载剂”是指与组合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。在一些示例性实施方案中，载剂可包括无菌液体，诸如像水和油，包括石油、动物、植物或合成起源的油，诸如像花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在一些实施方案中，载剂为或包括一种或多种固体组分。
组合疗法：如本文所用的术语“组合疗法”是指其中受试者同时暴露于两种或更多种治疗方案(例如两种或更多种治疗剂或方式)的那些情况。在一些实施方案中，两种或更多种方案可同时施用；在一些实施方案中，所述方案可依序施用(例如在施用第二方案的任何剂量之前施用第一方案的所有“剂量”)；在一些实施方案中，所述剂为在重叠给药方案中施用。在一些实施方案中，组合疗法的“施用”可涉及将一种或多种剂或方式组合施用于接受其他剂或方式的受试者。为清楚起见，组合疗法不要求个别剂在单一组合物中一起施用(或甚至必要地同时施用)，但在一些实施方案中，两种或更多种剂或其活性部分可在组合组合物中或甚至在组合化合物(例如作为单一化学复合物或共价实体的一部分)中一起施用。
相当：如本文所用的术语“相当”是指两种或更多种剂、实体、情况、条件集合等可能彼此不同但足够相似以允许在其之间进行比较，使得本领域技术人员应了解，可基于所观察到的差别或相似性合理地得出结论。在一些实施方案中，条件、环境、个体或群体的相当集合特征为多个实质上相同的特征和一个或少量不同的特征。本领域普通技术人员应理解，在上下文中，在任何给定情况下被视为相当的两种或更多种此类剂、实体、情况、条件集合等所要求的一致性程度。例如，本领域技术人员应了解，环境、个体或群体的集合在通过足够数量和类型的实质上相同的特征表征时彼此相当以保证以下合理结论：在不同环境、个体或群体集合下或使用不同环境、个体或群体集合获得的结果或观察到的现象的差别为由那些变化特征的变化引起或指示那些变化特征的变化。
组合物：本领域技术人员应了解，术语“组合物”可用于指代包含一种或多种指定组分的离散物理实体。一般而言，除非另有说明，否则组合物可具有任何形式，例如气体、凝胶、液体、固体等。
剂量形式或单位剂量形式：本领域技术人员应了解，术语“剂量形式”可用于指代施用于受试者的活性剂(例如治疗或诊断剂)的物理离散单位。通常，每个所述单位含有预定量的活性剂。在一些实施方案中，所述量为适于根据给药方案施用的单位剂量量(或其整个部分)，已确定所述给药方案在施用于相关群体(即使用治疗性给药方案)时与期望或有益结果相关联。本领域普通技术人员应了解，施用于特定受试者的治疗组合物或剂的总量由一名或多名主治医师确定且可涉及施用多个剂量形式。
给药方案或治疗方案：本领域技术人员应了解，术语“给药方案”和“治疗方案”可用于指代通常通过时间段分开的个别地施用于受试者的单位剂量(通常超过一个)的集合。在一些实施方案中，给定治疗剂具有所推荐给药方案，其可涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，所述多个剂量中的每一者按时间与其他剂量分开。在一些实施方案中，个别剂量为通过相同长度的时间段彼此分开；在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量和至少两个分开个别剂量的不同时间段。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量具有相同的单位剂量量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量具有不同的量。在一些实施方案中，给药方案包括第一剂量量的第一剂量，其后为一个或多个不同于第一剂量量的第二剂量量的其他剂量。在一些实施方案中，给药方案包括第一剂量量的第一剂量，其后为一个或多个与第一剂量量相同的第二剂量量的其他剂量。在一些实施方案中，给药方案在施用于相关群体(即为治疗性给药方案)时与期望或有益结果相关联。
工程化的：一般而言，术语“工程化的”是指已由人工操纵的方面。例如，在一些实施方案中，如果小分子的结构和/或产生由人工设计和/或实施，则其可视为工程化的。类似地，在一些实施方案中，当两条或更多条在自然界中不顺序连接在一起的序列由人工操纵以在工程化的多核苷酸中彼此直接连接时，多核苷酸可视为“工程化的”。例如，在本发明的一些实施方案中，工程化的多核苷酸包含调控序列，其在自然界中发现与第一编码序列可操作缔合但不与第二编码序列可操作缔合，由人工连接以使其与第二编码序列可操作缔合。类似地，如果细胞或生物体已经操纵以使其遗传信息发生变化(例如，已例如通过转化、交配、体细胞杂交、转染、转导或其他机制引入先前不存在的新遗传材料，或例如通过取代或缺失突变或通过交配方案改变或去除先前存在的遗传材料)，则其视为“工程化的”。如本领域技术人员通常实践和理解，即使对先前实体实施实际操纵，工程化的多核苷酸的表现产物和/或工程化的多核苷酸或细胞的子代通常仍称为“工程化的”。
赋形剂：如本文所用的术语“赋形剂”是指可包含在药物组合物中例如以提供或有助于期望一致性或稳定效应的非治疗剂。合适的药物赋形剂包括例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、水稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。
杂脂族：如本文所用的术语“杂脂族”或“杂脂族基团”表示除碳原子外具有1至5个杂原子的任选经取代的烃部分，其可为直链(即无支链)、支链或环状(“杂环状”)且可为完全饱和的或可含有一个或多个不饱和单元，但不为芳族。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何四级铵化形式。术语“氮”还包括经取代的氮。除非另有说明，否则杂脂族基团含有1-10个碳原子，其中1-3个碳原子任选地且独立地经选自氧、氮和硫的杂原子替代。在一些实施方案中，杂脂族基团含有1-4个碳原子，其中1-2个碳原子任选地且独立地经选自氧、氮和硫的杂原子替代。在其他实施方案中，杂脂族基团含有1-3个碳原子，其中1个碳原子任选地且独立地经选自氧、氮和硫的杂原子替代。合适的杂脂族基团包括但不限于直链或支链杂烷基、杂烯基和杂炔基。例如，1至10原子的杂脂族基团包括以下示例性基团：-O-CH3、-O-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-O-CH3、-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-O-C(CH3)3、-C(CH3)2-O-CH3、-C(CH3)2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-O-CH3、-NH-C(CH3)3、-N(CH2CH3)2、-S-C(CH3)3等。
杂芳基：单独使用或作为较大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5至12个环原子(例如5至6元单环杂芳基或9至12元二环杂芳基)；具有6个、10个或14个在环状阵列中共用的π电子；且除碳原子外具有1至5个杂原子的单环或二环基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何四级铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、吲嗪基、苯并咪唑基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并嘧啶基、三唑并吡啶基和苯并异噁唑基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳族环稠合至一个或多个芳基、环脂族或杂环基环的基团，其中基团或连接点处于杂芳族环(即具有1至3个杂原子的二环杂芳基环)上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮、苯并异噁唑基、
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杂芳基可为单环或二环。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基”或“杂芳族”互换使用，所述术语中的任一者包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地经取代。
杂原子：如本文所用的术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何四级铵化形式。
杂环：如本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环状环”可互换使用且是指稳定的3至8元单环、7至12元二环或10至16元多环杂环状部分，其为饱和或部分不饱和的，且除碳原子外具有一个或多个诸如1至4个如上文所定义的杂原子。当用于杂环的环原子时，术语“氮”包括经取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。杂环可在产生稳定结构的任一杂原子或碳原子处附接至其侧基且任一环原子可任选地经取代。此类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、吗啉基、硫吗啉基和
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杂环基可为单环、二环、三环或多环，优选单环、二环或三环，更优选单环或二环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地经取代。二环杂环还包括其中杂环稠合至一个或多个芳基环的基团。示例性二环杂环基团包括吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、1,3-二氢异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、
Figure BDA0003788928180000191
Figure BDA0003788928180000192
Figure BDA0003788928180000193
二环杂环还可为螺环系统(例如除碳原子外具有一个或多个如上文所定义的杂原子(例如1个、2个、3个或4个杂原子)的7至11元螺环稠合杂环)。二环杂环还可为桥接环系统(例如具有1个、2个或3个桥接原子的7至11元桥接杂环)。示例性桥接环系统包括
Figure BDA0003788928180000194
为螺环的示例性多环杂环状环系统包括
Figure BDA0003788928180000195
Figure BDA0003788928180000196
Figure BDA0003788928180000201
口服：如本文所用的短语“口服施用”和“经口施用”具有其本领域理解的含义，是指通过口施用化合物或组合物。
非经肠：如本文所用的短语“非经肠施用(parenteral administration)”和“非经肠施用(administered parenterally)”具有其本领域理解的含义，是指除肠和局部施用外的施用方式，通常通过注射，且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊椎内和胸骨内注射和输注。
部分不饱和：如本文所用的术语“部分不饱和”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括如本文所定义的芳族(例如芳基或杂芳基)部分。
患者或受试者：如本文所用的术语“患者”或“受试者”是指经施用或可经施用所提供组合物、例如用于实验、诊断、预防、美容和/或治疗目的的任何生物体。典型患者或受试者包括动物(例如哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和/或人)。在一些实施方案中，患者为人。在一些实施方案中，患者或受试者患有或易患一种或多种病症或病状。在一些实施方案中，患者或受试者展示病症或病状的一种或多种症状。在一些实施方案中，患者或受试者已经诊断患有一种或多种病症或病状。在一些实施方案中，患者或受试者正接受或已接受某些疗法以诊断和/或治疗疾病、病症或病状。
药物组合物：如本文所用的术语“药物组合物”是指与一种或多种药学上可接受的载剂配制在一起的活性剂。在一些实施方案中，活性剂为以适于在治疗或给药方案中施用的单位剂量量存在，所述治疗或给药方案在施用于相关群体时显示达成预定治疗效应的统计学上显著的概率。在一些实施方案中，药物组合物可经特殊配制用于以固体或液体形式施用，包括适用于以下的那些形式：口服施用，例如应用至舌的灌药(水性或非水性溶液或悬浮液)、锭剂(例如那些经靶向用于经颊、舌下和全身性吸收)、丸剂、粉剂、颗粒剂、糊剂；非经肠施用，以例如无菌溶液或悬浮液或持续释放制剂形式例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射；局部应用，例如以乳膏、软膏或受控释放贴片或喷雾形式应用至皮肤、肺或口腔；阴道内或直肠内，例如以阴道药栓、乳膏或泡沫形式；舌下；经眼；经皮；或经鼻、肺部和应用至其他粘膜表面。
药学上可接受：如本文所用的短语“药学上可接受”是指在合理医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症且与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂量形式。
药学上可接受的载剂：如本文所用的术语“药学上可接受的载剂”意指参与将主题化合物自身体的一个器官或部分携带或运送至身体的另一器官或部分的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂封装材料。每个载剂在与制剂的其他成分相容且对患者无害的意义上必须为“可接受的”。可用作药学上可接受的载剂的材料的一些实例包括：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可油和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；和用于药物制剂中的其他无毒相容性物质。
药学上可接受的盐：如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指适用于药物背景下的所述化合物的盐，即在合理医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等且与合理益处/风险比相称的盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括但不限于无毒酸加成盐，其为使用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或使用有机酸(诸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中所用的其他方法(诸如离子交换)形成的氨基的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬胺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括(当合适时)使用平衡离子(诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、四级铵和胺阳离子。
多环：如本文所用的术语“多环”是指具有两个或更多个环(例如杂环基环、杂芳基环、环烷基环或芳基环)的饱和或不饱和环系统，其具有7与20之间个原子，其中一个或多个碳原子为两个相邻环所共用。例如，在一些实施方案中，多环环系统是指具有三个或更多个环(例如杂环基环、杂芳基环、环烷基环或芳基环)的饱和或不饱和环系统，其具有14与20之间个原子，其中一个或多个碳原子为两个相邻环所共用。多环环系统中的环可为稠合(即二环或三环)、螺环或其组合。示例性多环系统包括金刚烷基、
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预防(Prevent)或预防(prevention)：如本文所用的术语“预防(prevent)”或“预防(prevention)”在与疾病、病症和/或病状的发生结合使用时是指降低罹患疾病、病症和/或病状的风险和/或延迟疾病、病症或病状的一个或多个特征或症状的发作。当疾病、病症或病状的发作已延迟预定时间段时，预防可视为完全的。
参考：如本文所用，描述相对于其进行比较的标准或对照。例如，在一些实施方案中，将感兴趣的剂、动物、个体、群体、样品、序列或值与参考或对照剂、动物、个体、群体、样品、序列或值进行比较。在一些实施方案中，将参考或对照与感兴趣的测试或测定实质上同时测试和/或测定。在一些实施方案中，参考或对照为任选地体现在有形介质中的历史参考或对照。通常，如本领域技术人员应理解，将参考或对照在与评价下的条件或环境相当的条件或环境下测定或表征。本领域技术人员应了解，何时存在足够相似性以证明依赖于特定可能的参考或对照和/或与特定可能的参考或对照比较为合理的。
样品：如本文所用的术语“样品”通常是指自感兴趣的来源获得或衍生而来的材料的等分试样。在一些实施方案中，感兴趣的来源为生物或环境来源。在一些实施方案中，感兴趣的来源可为或包含细胞、组织或生物体，诸如微生物、植物或动物(例如人)。在一些实施方案中，感兴趣的来源为或包含生物组织或流体。在一些实施方案中，感兴趣的来源可为或包含在产生运行中生成的制剂。在一些实施方案中，样品为通过任何适当方式直接自感兴趣的来源获得的“初级样品”。在一些实施方案中，如根据上下文将清楚，术语“样品”是指通过处理初级样品(例如通过去除初级样品的一种或多种组分和/或通过向初级样品中添加一种或多种剂)获得的制剂。
特异性：本领域技术人员应理解，术语“特异性”在本文中用于具有活性的剂时意指所述剂区分出潜在靶实体或状态。例如，在一些实施方案中，如果剂在一种或多种竞争性替代靶标存在下优先与其靶标结合，则称所述剂“特异性”结合至所述靶标。在许多实施方案中，特异性相互作用取决于靶实体的特定结构特征(例如抗原决定基、裂缝、结合位点)的存在。应理解，特异性无需为绝对的。在一些实施方案中，特异性可相对于结合剂对一种或多种其他潜在靶实体(例如竞争者)的特异性来评估。在一些实施方案中，特异性为相对于参考特异性结合剂的特异性来评估。在一些实施方案中，特异性为相对于参考非特异性结合剂的特异性来评估。在一些实施方案中，剂或实体在与其靶实体结合的条件下不可检测地结合至竞争性替代靶标。在一些实施方案中，与竞争性替代靶标相比，结合剂以较高的缔合速率、较低的解离速率、增加的亲和力、减少的解离和/或增加的稳定性结合至其靶实体。
经取代或任选地经取代：如本文所述，本发明的化合物可含有“任选地经取代”的部分。一般而言，术语“经取代”无论前面是否有术语“任选地”都意指指定部分的一个或多个氢经合适的取代基替代。“经取代”适用于为结构显式或隐式的一个或多个氢(例如
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是指至少
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且
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是指至少
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)。除非另外指明，否则“任选地经取代”的基团可在基团的每个可取代位置具有合适的取代基，且在任何给定结构中的超过一个位置可经超过一个的选自指定基团的取代基取代时，取代基可在每个位置相同或不同。本发明设想的取代基的组合优选为导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些取代基。如本文所用的术语“稳定”是指出于本文所提供的一个或多个目的在经受允许其产生、检测且在某些实施方案中其回收、纯化和使用的条件时实质上不发生变化的化合物。描述为“经取代”的基团优选具有1与4之间个取代基，更优选1或2个取代基。描述为“任选地经取代”的基团可如上文所述未经取代或“经取代”。
“任选地经取代”基团的可取代碳原子上的合适的单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O(CH2)0-4R°、-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0- 4SR°；-(CH2)0-4Ph，其可经R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经R°取代；-CH＝CHPh，其可经R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；-OP(O)(OR°)2；SiR°3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中每个R°可如下文所定义经取代且独立地为氢、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5至6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有上文定义，但两个独立出现的R°与其中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或二环，其可如下文所定义经取代。
R°(或通过两个独立出现的R°与其中间原子一起形成的环)上的合适的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2、-O(卤基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每个R●未经取代或前面有“卤基”时仅经一个或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至6元饱和、部分不饱和或芳基环。R°的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选地经取代”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括以下基团：＝O(“氧代”)、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合至“任选地经取代”基团的邻位可取代碳的合适的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂族基团上的合适的取代基包括卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●未经取代或前面有“卤基”时仅经一个或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地经取代”基团的可取代氮上的合适的取代基包括
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或
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其中每个
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独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂族基、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3至6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有上文定义，但两个独立出现的
Figure BDA0003788928180000276
与其中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或二环。
Figure BDA0003788928180000277
的脂族基团上的合适的取代基独立地为卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●未经取代或前面有“卤基”时仅经一个或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
小分子：如本文所用的术语“小分子”意指低分子量的有机和/或无机化合物。一般而言，“小分子”为大小小于约5千道尔顿(kD)的分子。在一些实施方案中，小分子小于约4kD、3kD、约2kD或约1kD。在一些实施方案中，小分子小于约800道尔顿(D)、约600D、约500D、约400D、约300D、约200D或约100D。在一些实施方案中，小分子小于约2000g/mol、小于约1500g/mol、小于约1000g/mol、小于约800g/mol或小于约500g/mol。在一些实施方案中，小分子不为聚合物。
在一些实施方案中，小分子不包括聚合物部分。在一些实施方案中，小分子不为和/或不包含蛋白质或多肽(例如不为寡肽或肽)。在一些实施方案中，小分子不为和/或不包含多核苷酸(例如不为寡核苷酸)。在一些实施方案中，小分子不为和/或不包含多醣；例如，在一些实施方案中，小分子不为醣蛋白、蛋白多醣、醣脂等)。在一些实施方案中，小分子不为脂质。
在一些实施方案中，小分子为调节剂(例如为抑制剂或活化剂)。在一些实施方案中，小分子为生物活性剂。在一些实施方案中，小分子为可检测的(例如包含至少一个可检测部分)。在一些实施方案中，小分子为治疗剂。
本领域技术人员在阅读本公开时将了解，本文所述的某些小分子化合物可以多种形式中的任一者提供和/或使用，所述形式诸如像晶体形式(例如多形体、溶剂合物等)、盐形式、受保护形式、前药形式、酯形式、异构体形式(例如光学和/或结构异构体)、同位素形式等。
本领域技术人员将了解，某些小分子化合物具有可以一种或多种立体异构形式存在的结构。在一些实施方案中，这样的小分子可根据本公开以个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式使用，或可呈立体异构体的混合物形式；在一些实施方案中，这样的小分子可根据本公开以外消旋混合物形式使用。
本领域技术人员将了解，某些小分子化合物具有可以一种或多种互变异构形式存在的结构。在一些实施方案中，这样的小分子可根据本公开以个别互变异构体形式或以在互变异构形式之间互变的形式使用。
本领域技术人员将了解，某些小分子化合物具有允许同位素取代(例如2H或3H取代H；11C、13C或14C取代12C；13N或15N取代14N；17O或18O取代16O；36Cl取代XXC；18F取代XXF；131I取代XXXI等)的结构。在一些实施方案中，这样的小分子可根据本公开以一种或多种经同位素修饰的形式或其混合物使用。
在一些实施方案中，对特定小分子化合物的提及可与所述化合物的具体形式相关。在一些实施方案中，特定小分子化合物可以盐形式(例如以酸加成盐或碱加成盐形式，这视化合物而定)提供和/或使用；在一些此类实施方案中，盐形式可为药学上可接受的盐形式。
在一些实施方案中，当小分子化合物为在自然界中存在或发现的化合物时，所述化合物可根据本公开以不同于其在自然界中存在或发现的形式提供和/或使用。本领域普通技术人员将了解，在一些实施方案中，含有绝对或相对量的化合物或其特定形式(不同于存在于感兴趣的参考制剂中(例如在来自感兴趣的来源诸如生物或环境来源的初级样品中)的绝对或相对(相对于制剂的另一组分，包括例如化合物的另一形式)量的化合物或形式)的特定小分子化合物的制剂不同于存在于参考制剂或来源中的化合物。因此，在一些实施方案中，例如，小分子化合物的单一立体异构体的制剂可视为不同于化合物的外消旋混合物的化合物形式；小分子化合物的特定盐可视为不同于化合物的另一盐形式的形式；仅含含有双键的一种构象异构体((Z)或(E))的化合物形式的制剂可视为不同于含有双键的另一构象异构体((E)或(Z))的化合物形式的化合物形式；其中一个或多个原子为不同于参考制剂中所存在的同位素的制剂可视为不同形式；等。
本领域技术人员将了解，如本文所用在小分子结构中表示为
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的键是指在一些实施方案中为单键(例如饱和)且在一些实施方案中为双键(例如不饱和)的键。例如，以下结构：
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旨在涵盖
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二者。
本领域技术人员将进一步了解，在小分子结构中，如本文所用的符号
Figure BDA0003788928180000304
是指两个原子之间的附接点。
治疗剂：如本文所用的短语“治疗剂”通常是指在施用于生物体时发挥期望药理学效应的任一剂。在一些实施方案中，如果剂在适当的群体中证明统计学上显著的效应，则所述剂视为治疗剂。在一些实施方案中，适当的群体可为模式生物体的群体。在一些实施方案中，适当的群体可通过多个准则来定义，诸如某一年龄群、性别、遗传背景、预先存在的临床病状等。在一些实施方案中，治疗剂为可用于缓解、改善、解除、抑制、预防疾病、病症和/或病状的一个或多个症状或特征、延迟其发作、减轻其严重程度和/或减小其发生率的物质。在一些实施方案中，“治疗剂”为已经或需要由政府机构批准才可出售用于施用于人的剂。在一些实施方案中，“治疗剂”为需要医学处方才能施用于人的剂。
治疗：如本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指用于部分或完全缓解、改善、解除、抑制、预防疾病、病症和/或病状的一个或多个症状或特征、延迟其发作、减轻其严重程度和/或减小其发生率的任一方法。治疗可施用于未展现疾病、病症和/或病状征象的受试者。在一些实施方案中，治疗可施用于仅展现疾病、病症和/或病状的早期征象的受试者，例如用于降低罹患与疾病、病症和/或病状相关的病理的风险的目的。
具体实施方式
TRPML1和自噬作用
自噬作用为细胞降解细胞质材料和胞器的机制。存在多种类型的自噬作用：(1)大自噬作用(通常称为自噬作用)；(2)小自噬作用；和(3)伴护蛋白介导的自噬作用。参见Eskelinen和Saftig,Biochimica et Biophysica Acta-Mol.Cell Res.,1793(4):664-673(2009)。在大自噬作用中，自噬小体吞噬细胞质中的废物材料且融合至溶酶体，其中各材料经递送以进行降解。溶酶体为含有超过50种可用于消化细胞组分的可溶性酸水解酶的亚细胞器。溶酶体与自噬小体的融合部分地经由溶酶体膜中的离子通道释放离子(包括Ca2+)来活化。参见Cao等人,J.Bio.Chem.,292(20)8424-8435(2017)。
瞬时受体电位粘蛋白-1(还称为TRPML1或ML1)为溶酶体中调控自噬作用的Ca2+通道。参见Wang等人,PNAS,E1373-E1381(2015年3月2日)。具体而言，TRPML1为将阳离子自溶酶体腔运送至胞质液的向内整流的电流通道。参见Di Paolda等人,Cell Calcium 69:112-121(2018)。经由TRPML1自溶酶体释放Ca2+经由局部钙调神经磷酸酶活化来调节转录因子EB活性，其最终诱导自噬作用和溶酶体生物发生。参见Medina等人,Nat.Cell.Biol.,17(3):288-299(2015)。
最近已发现，自噬作用的上调有益于患有多种疾病和病症的患者。例如，已报导诱导自噬作用会促进肝中肝毒性α-1-抗胰蛋白酶(ATZ)的清除。参见Pastore等人,EMBOMol.Med.5(3):397-412(2013年3月)。另外，最近发现自噬作用可用于治疗神经退行性病症、癌症和心脏疾病。参见Pierzynowska等人,Metab.Brain Dis.,33(4)；989-1008(2018)(论述神经退行性病症)；Nelson和Shacka,Curr.Pathobiol.Rep.,1(4):239-245(2013)(论述癌症)；Sciaretta等人,Annual Review of Physiology,80:1-26(2018)(论述心脏疾病)；Maiuri和Kroemer,Cell Death&Differentiation,26:680-689(2019)(一般论述自噬作用的治疗应用)。因此，期望鉴别出促进自噬作用的方法和方式。鉴于TRPML1在自噬作用中的作用，本文描述可用于促进自噬作用和/或治疗某些疾病、病症或病状的TRPML1调节剂。
本公开提供以下见解：TRMPL1可代表尤其合意的靶标，所述尤其合意的靶标尤其在某些情况下可允许调节(例如增强)自噬作用。
TRPML1调节剂
结构
在一些实施方案中，本公开提供和/或利用TRMPL1调节剂，其为具有如下文式I所指示的化学结构的小分子化合物：
Z-L1-Cy-A-L2-V
I
或其药学上可接受的盐，其中
A为C6-12芳基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中A经0个、1个、2个、3个或4个Ra取代；
Cy为不存在或选自以下的二价部分：包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基、包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基、C1-6脂族基、C3-12环烷基或-C0-6亚烷基-C(O)-NH-，其中Cy任选地经一个或多个R1取代；
L1为不存在、-NR3-、-O-、-S-、-C(O)-NR3-、-NR3-C(O)-、-C(O)-C(O)-或选自以下的任选经取代的基团：C1-6亚烷基、C2-6亚炔基、-NR3-C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基、-C(O)-C0-6亚烷基、-C0-6亚烷基-C(O)-和-C0-6亚烷基-OC(O)-；
L2为-(NR3)s-S(O)-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)2-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)-(NR3)-、-S(O)2-NR3-、-NR3-C1-6亚烷基、-NR3-C1-6卤亚烷基、-(NR3)s-P(O)(R3)-、-C1-6亚烷基-S(O)-、-C1-6亚烷基-S(O)2-、-C(O)-(NR3)s-、-(NR3)s-C(O)-或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的4至12元单环或二环杂环基；
V选自C1-6脂族基、C6-12芳基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基、5至12元单环或二环芳基和C3-12单环或多环环烷基，其中V经(R6)m取代；
Z为C1-6脂族基、2至10元杂脂族基、P(O)(R3)2、-C(O)C1-6脂族基、-C(O)N(R3)2、C6-12芳基、C3-12单环或多环环烷基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至16元单环或多环杂环基或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中Z经(R2)q取代；
每个Ra独立地为氢、卤基、氧代、CN或任选经取代的C1-6脂族基或O-C1-6脂族基；
每个R1独立地选自卤基、N(R3)2、OH、CN、C(O)NHR3以及选自C1-6脂族基和N(R3)-C(O)-C1-6烷基的任选经取代的基团；
每个R2独立地选自卤基、氧代、CN、OH、C(O)OH、C(O)O-R2a、C6-12芳基以及选自C1-6脂族基、C(O)C1-6脂族基和O-C1-6脂族基的任选经取代的基团，其中R2a为氢或选自以下的任选经取代的基团：包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基、C1-6脂族基、C3-12环烷基；
每个R3独立地选自H和任选经取代的C1-6脂族基；
每个R5独立地选自C1-6烷基、-N(R3)2、-O-C1-6烷基、C(O)-C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、C3-12环烷基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元杂环基，其中R5任选地经一个或多个选自卤基、OH和2至12元杂脂族基的取代基取代；
每个R6为卤基、氧代、SF5、S(O)-R5、S(O)2-R5、S(O)(NH)-R5、S(O)2(NH)-R5、-CN、-C(O)-R5、-C0-6亚烷基-C(O)O-R5、-C(O)-NH(R5)、-C(O)-N(R5)2、-P(O)(R5)2、-O-R5或选自以下的任选经取代的基团：O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、C1-6烷基、C6-12芳基、2至12元杂脂族基、C3-12环烷基、-O-C0-6亚烷基-C3-12环烷基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环基；
m为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；且
s为0或1。
在一些实施方案中，本公开提供式I’化合物：
Figure BDA0003788928180000341
或其药学上可接受的盐，其中
A’为苯基、包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的5至10元单环或二环杂环基或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元单环或二环杂芳基，其任选地经Ra取代；
Cy为不存在，或选自以下的二价部分：C1-6脂族基、包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的4至14元单环或多环杂环基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基、C6-12芳基和C3-12环烷基，其中Cy任选地经一个或多个R1取代；
L1为不存在、-S-、-C(O)-NR3-、-NR3-C(O)-或选自以下的任选经取代的二价部分：C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-NR3-C0-6亚烷基、-O-C0-6亚烷基、-C(O)-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-C(O)-、-C(O)O-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-O-C(O)-、-C3-6环烷基和-NR3-C(O)-C0-6亚烷基-O-；
L2为-(NR3)s-S(O)-(NR3)-、-(NR3)s-S(O)2-NR3-、-(NR3)s-P(O)(R3)-、-C(O)-(NR3)s-、-NR3-C(O)-或选自以下的任选经取代的二价部分：-(NR3)s-S(O)-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)2-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)-NR3-C0-6亚烷基、-(NR3)s-S(O)2-NR3-C0-6亚烷基、-(NR3)s-S(O)2-C3-6环烷基、-NR3-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-S(O)-(NR3)s-、-C1-6亚烷基-S(O)2-(NR3)s-、2至6元杂脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基；
V选自C1-6脂族基、C6-12芳基、C3-12环脂族基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中V经(R6)m取代；
Z选自P(O)(R3)2、C(O)N(R3)2、C1-6脂族基、C6-12芳基、C3-12环脂族基、2至10原子的杂脂族基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至16元单环或多环杂环基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中Z经(R2)q取代；
每个Ra独立地为H、卤基、-CN、氧代或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、C3-6环脂族基和O-C1-6脂族基；
每个R1独立地选自卤基、氧代、-N(R3)2、-OH、-CN、-C(O)N(R3)2以及选自C1-6脂族基和N(R3)-C(O)-C1-6脂族基的任选经取代的基团；
每个R2独立地选自卤基、氧代、-CN、-OH、O-R2a、-C(O)-R2a、-C(O)O-R2a以及选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、C6-12芳基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基；
每个R2a独立地为H或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基；
每个R3独立地选自H和任选经取代的C1-6脂族基；
每个R5为-N(R3)2或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、P(O)(C1-6脂族基)2、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或多环杂环基；
每个R6独立地选自卤基、氧代、-SF5、-S(O)-R5、S(O)2-R5、-S(O)(NH)-R5、-S(O)2-(NH)-R5、-S(O)-N(R5)2、-S(O)2-N(R5)2、-CN、-C(O)-NH(R5)、-C(O)-N(R5)2、-P(O)(R5)2、-O-R5或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、S-C1-6脂族基、2至12元杂脂族基、-C0-6亚烷基-C(O)-R5、-C0-6亚烷基-C(O)O-R5、C6-12芳基、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环基；
m为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3、4、5或6；且
每个s独立地为0或1。
在一些实施方案中，本公开提供和/或利用TRMPL1调节剂，其为具有如下文式II所指示的化学结构的小分子化合物：
Figure BDA0003788928180000371
或其药学上可接受的盐，其中
X1’、X2’、X3’和X4’各自独立地选自N、C和CRa，其中X1’、X2’、X3’或X4’在与Cy-L1-Z或L2-V结合时为C，且在不与Cy-L1-Z或L2-V结合时为N或CRa；
A1为不存在、包含1或2个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的稠合杂环基环或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的稠合杂芳基；
Cy为不存在、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基、C1-6脂族基或C3-12环烷基，其中Cy任选地经一个或多个R1取代；
L1为不存在、-NR3-、-O-、-S-、C1-6亚烷基、C2-6亚炔基、-NR3-C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基、-C(O)C0-6亚烷基；-C(O)NR3-或-C(O)-C(O)-；
L2为-(NR3)s-S(O)-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)2-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)(NR3)-、-S(O)2-NR3-、-NR3-C1-6卤亚烷基、-(NR3)s-P(O)(R3)-、-C1-6亚烷基-S(O)-、-C1-6亚烷基-S(O)2-、-C(O)-(NR3)s-、-(NR3)s-C(O)-或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的4至12元单环或二环杂环基；
V选自C1-6脂族基、C6-12芳基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基、5至12元单环或二环芳基和C3-12环烷基，其中V经(R6)m取代；
Z为C1-6脂族基、2至10元杂脂族基、P(O)(R3)2、-C(O)C1-6脂族基、C(O)N(R3)2、C6-12芳基、C3-12环烷基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至16元单环或多环杂环基或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中Z经(R2)q取代；
每个Ra独立地为氢、卤基、氧代或任选经取代的C1-6脂族基；
每个R1独立地选自N(R3)2、OH、CN、C(O)NHR3以及选自C1-6脂族基和N(R3)-C(O)-C1-6烷基的任选经取代的基团；
每个R2独立地选自卤基、-CN、C(O)OH以及选自C1-6烷基、C(O)C1-6脂族基和O-C1-6脂族基的任选经取代的基团；
每个R3独立地选自H和任选经取代的C1-6脂族基；
每个R5独立地选自C1-6烷基、-N(R3)2、-O-C1-6烷基、C(O)-C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、C3-12环烷基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元杂环基，其中R5任选地经一个或多个选自卤基和OH的取代基取代；
每个R6为卤基、S(O)-R5、S(O)2-R5、S(O)(NH)-R5、-CN、-C(O)-R5、-C(O)O-R5、-C(O)-NH(R5)、-C(O)-N(R5)2、-P(O)(R5)2或选自O-C1-6烷基、C1-6烷基和C6-12芳基的任选经取代的基团；
m为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；且
每个s独立地为0或1。
在一些实施方案中，本公开提供式II’化合物：
Figure BDA0003788928180000391
或其药学上可接受的盐，其中
X1’、X2’、X3’和X4’各自独立地选自N、C、CRa，其中X1’、X2’、X3’和X4’在与Cy-L1-Z或L2-V结合时为C，且在不与Cy-L1-Z或L2-V结合时为N或CRa；
Y1’和Y2’各自选自C、N和CRa，或Y1’或Y2’中的一者为不存在且Y1’或Y2’中的另一者选自C、N和CRa；
Cy为不存在，或选自以下的二价部分：C1-6脂族基、包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基和C3-12环烷基，其中Cy任选地经一个或多个R1取代；
L1为不存在、-S-、-C(O)-NR3-、-NR3-C(O)-、-C(O)-C(O)-或选自以下的任选经取代的二价基团：C1-6亚烷基、C2-6亚炔基、-NR3-C0-6亚烷基、-O-C0-6亚烷基、-C(O)-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-C(O)-、-C(O)O-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-O-C(O)-、-C3-6环烷基和-NR3-C(O)-C0-6亚烷基-O-；
L2为-(NR3)s-S(O)-(NR3)-、-(NR3)s-S(O)2-NR3-、-(NR3)s-P(O)(R3)-、-C(O)-(NR3)s-、-NR3-C(O)-或选自以下的任选经取代的二价基团：-(NR3)s-S(O)-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)2-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)-NR3-C0-6亚烷基、-(NR3)s-S(O)2-NR3-C0-6亚烷基、-(NR3)s-S(O)2-C3-6环烷基、-NR3-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-S(O)-(NR3)s-、-C1-6亚烷基-S(O)2-(NR3)s-和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基；
V选自C1-6脂族基、C6-12芳基、C3-12环脂族基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中V经(R6)m取代；
Z选自P(O)(R3)2、C(O)N(R3)2、C1-6脂族基、C6-12芳基、C3-12环脂族基、2至10原子的杂脂族基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至16元单环或多环杂环基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中Z经(R2)q取代；
每个Ra独立地为H、卤基、-CN、氧代或选自C1-6脂族基和O-C1-6脂族基的任选经取代的基团，或两个Ra当在相邻原子上时一起形成包含1或2个选自N、O和S的杂原子的稠合任选经取代的稠合杂环基环或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的稠合任选经取代的杂芳基；
每个R1独立地选自卤基、-N(R3)2、-OH、-CN、-C(O)N(R3)2以及选自C1-6脂族基和N(R3)-C(O)-C1-6脂族基的任选经取代的基团；
每个R2独立地选自卤基、氧代、-CN、-OH、O-R2a、-C(O)-R2a、-C(O)O-R2a以及选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、C6-12芳基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基；
每个R2a独立地为H或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基；
每个R3独立地选自H和任选经取代的C1-6脂族基；
每个R5为-N(R3)2或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、P(O)(C1-6脂族基)2、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或多环杂环基；
每个R6独立地选自卤基、氧代、-SF5、-S(O)-R5、S(O)2-R5、-S(O)(NH)-R5、-S(O)2-(NH)-R5、-S(O)-N(R5)2、-S(O)2-N(R5)2、-CN、-C(O)-NH(R5)、-C(O)-N(R5)2、-P(O)(R5)2、-O-R5或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、S-C1-6脂族基、2至12元杂脂族基、-C0-6亚烷基-C(O)-R5、-C0-6亚烷基-C(O)O-R5、C6-12芳基、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环基；
m为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3、4、5或6；且
每个s独立地为0或1。
关于本文的示例性实施方案描述式I、式I’、式II和/或式II’化合物。
如上文对式I’化合物一般定义，A’为苯基、包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的5至10元单环或二环杂环基或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元单环或二环杂芳基，其任选地经Ra取代。
在一些实施方案中，A’为苯基。
在一些实施方案中，A’为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的9元二环杂芳基。在一些实施方案中，A’为吲唑基。
在一些实施方案中，A’为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基。在一些实施方案中，A’为吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基或异噁唑基。
在一些实施方案中，A’为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的9元或10元二环杂环基。在一些实施方案中，A’为异吲哚啉基、四氢喹喔啉基、四氢吡唑并吡啶基、四氢喹喔啉基或二氢苯并咪唑酮基。
在一些实施方案中，A’选自表A’：
表A’
Figure BDA0003788928180000421
Figure BDA0003788928180000431
在一些实施方案中，A’为
Figure BDA0003788928180000432
在一些实施方案中，A’为
Figure BDA0003788928180000433
在一些实施方案中，A’为
Figure BDA0003788928180000434
在一些实施方案中，A’为
Figure BDA0003788928180000435
如上文对式II和/或式II’化合物一般定义，X1’、X2’、X3’和X4’各自独立地选自N、C和CRa，其中当化合价允许时，X1’、X2’、X3’或X4’在与Cy-L1-Z或L2-V结合时为C或N。即，当X1’、X2’、X3’和X4’中的任一者结合至Cy-L1-Z或L2-V时，变数X1’、X2’、X3’或X4’的值为C-Cy-L1-Z或C-L2-V，且变数X1’、X2’、X3’和X4’的其余值独立地选自N和CRa。应理解，将在式II或II’化合物上仅出现Cy-L1-Z和L2-V中的一个实例。
在一些实施方案中，X1’、X2’、X3’和X4’中的每一者为C或CRa，其中X1’、X2’、X3’或X4’在结合至Cy-L1-Z或L2-V时为C，且其余变数为CRa。在一些实施方案中，X1’为C-Cy-L1-Z，X2’为C-L2-V，且X3’和X4’各自为CRa。在一些实施方案中，X2’为C-Cy-L1-Z，X3’为C-L2-V，且X1’和X4’各自为CRa。在一些实施方案中，X3’为C-Cy-L1-Z，X4’为C-L2-V，且X1’和X2’各自为CRa。在一些实施方案中，X4’为C-Cy-L1-Z，X1’为C-L2-V，且X2’和X3’各自为CRa。
如上文对式II’一般定义，Y1’和Y2’各自选自C、N和CRa，或Y1’或Y2’中的一者为不存在且Y1’或Y2’中的另一者选自C、N和CRa。在一些实施方案中，Y1’和Y2’中的每一者为CRa。在一些实施方案中，当Y1’和Y2’中的每一者为CRa时，两个Ra可一起形成环，且式II’可由下式表示：
Figure BDA0003788928180000441
其中A1’为包含1或2个选自N、O和S的杂原子的稠合任选经取代的稠合杂环基环或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的稠合杂芳基。
如上文对式II一般定义，A1为不存在或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的稠合杂环基环或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的稠合杂芳基。在一些实施方案中，A1为不存在，式II化合物由下式表示：
Figure BDA0003788928180000442
其中Z、L1、Cy、X1’、X1’、X2’、X3’、X4’、L和V为如本文类别和子类中所定义。
在一些实施方案中，A1为不存在，且X1’、X2’、X3’和X4’中的每一者为C或CRa，且其中X1’、X2’、X3’或X4’在结合至Cy-L1-Z或L2-V时为C，式II化合物由下式表示：
Figure BDA0003788928180000443
其中Z、L1、Cy、Ra、L和V为如本文类别和子类中所定义。
在式II’的一些实施方案中，Y1’和Y2’中的每一者为CRa，X1’、X2’、X3’和X4’中的每一者为C或CRa，其中X1’、X2’、X3’或X4’在结合至Cy-L1-Z或L2-V时为C，且式II’化合物由下式表示：
Figure BDA0003788928180000451
其中Z、L1、Cy、Ra、L和V为如本文类别和子类中所定义。
在式II’的一些实施方案中，Y1’和Y2’中的每一者为CRa，X1’、X2’、X3’和X4’中的每一者为C或CRa，其中X1’、X2’、X3’或X4’在结合至Cy-L1-Z或L2-V时为C，且式II’化合物由下式表示：
Figure BDA0003788928180000452
其中Z、L1、Cy、Ra、L和V为如本文类别和子类中所定义。
如上文对式I、式I’、式II、式II’或本文所提供的任何其他式的化合物一般定义，每个Ra独立地为H、卤基、-CN、氧代或选自C1-6脂族基和O-C1-6脂族基的任选经取代的基团，或两个Ra当在相邻原子上时一起形成包含1或2个选自N、O和S的杂原子的稠合任选经取代的稠合杂环基环、或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的稠合任选经取代的杂芳基。
在一些实施方案中，Ra为氢。
在一些实施方案中，Ra为任选经取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，Ra为任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Ra为任选经取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，Ra为甲基。
在一些实施方案中，Ra为任选经取代的O-C1-6烷基。在一些实施方案中，Ra为任选经取代的O-C1-3烷基。在一些实施方案中，Ra为OCH3。
在一些实施方案中，Ra为卤基。在一些实施方案中，Ra为溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，Ra为溴。在一些实施方案中，Ra为氯。在一些实施方案中，Ra为氟。在一些实施方案中，Ra为碘。
在一些实施方案中，Ra为CN。
在一些实施方案中，两个Ra当在相邻原子上时一起形成包含1或2个选自N、O和S的杂原子的稠合任选经取代的稠合杂环基环、或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的稠合任选经取代的杂芳基。
在一些实施方案中，式I、式I’、式II或式II’的化合物为由下式表示：
Figure BDA0003788928180000461
其中Cy、L1、L2、Z和V描述于本文的类别和子类中。
如上文对式I、式I’、式II、式II’或本文所提供的任何其他式的化合物一般定义，Cy为不存在或选自以下的二价部分：包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基、包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基、C1-6脂族基或C3-12环烷基，其中Cy任选地经一个或多个R1取代。
在一些实施方案中，Cy为不存在、C1-6脂族基、包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基或C3-12环脂族基，其中Cy任选地经一个或多个R1取代。应理解，Cy为式I、式I’、式II、式II’或本文所提供的任何其他式中任一者中的二价部分。即，对特定Cy基团的提及旨在指代所提及基团的二价变化形式。
在一些实施方案中，Cy任选地经一个或多个R1取代，即经0个、1个、2个、3个或4个R1取代。在一些实施方案中，Cy未经取代(即经0个R1取代)。在一些实施方案中，Cy经1个、2个、3个或4个R1取代。在一些实施方案中，Cy经1个R1取代。在一些实施方案中，Cy经2个R1取代。在一些实施方案中，Cy经3个R1取代。在一些实施方案中，Cy经4个R1取代。
在一些实施方案中，Cy为不存在。
在一些实施方案中，Cy为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基。在一些实施方案中，Cy为包含1至3个选自N、O、P和S的杂原子的4至7元单环杂环基。在一些实施方案中，Cy为包含1个选自N、O、P和S的杂原子的4至7元单环杂环基。在一些实施方案中，Cy为包含1个选自N、O、P和S的杂原子的4元单环杂环基。在一些实施方案中，Cy为包含1至2个选自N、O、P和S的杂原子的5元单环杂环基。在一些实施方案中，Cy为包含1至3个选自N、O、P和S的杂原子的6元单环杂环基。在一些实施方案中，Cy为包含1至3个选自N、O、P和S的杂原子的7元单环杂环基。在一些实施方案中，Cy为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或氮杂环庚基。
在一些实施方案中，Cy为任选地经一个或多个R1取代的氮杂环丁基。
在一些实施方案中，Cy为任选地经一个或多个R1取代的哌啶基。在一些实施方案中，Cy为未经取代的哌啶基。在一些实施方案中，Cy为经一个或多个R1取代的哌啶基。
在一些实施方案中，Cy为任选地经一个或多个R1取代的哌嗪基。在一些实施方案中，Cy为未经取代的哌嗪基。在一些实施方案中，Cy为经一个或多个R1取代的哌嗪基。
在一些实施方案中，Cy为任选地经一个或多个R1取代的氮杂环庚基。在一些实施方案中，Cy为未经取代的氮杂环庚基。在一些实施方案中，Cy为经一个或多个R1取代的氮杂环庚基。
在一些实施方案中，Cy为
Figure BDA0003788928180000481
其任选地经一个或多个R1取代。在一些实施方案中，Cy为未经取代的
Figure BDA0003788928180000482
在一些实施方案中，Cy为
Figure BDA0003788928180000483
其经一个或多个R1取代。
在一些实施方案中，Cy为包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的7至12元多环杂环基。在一些实施方案中，Cy为包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的10至12元多环杂环基。在一些实施方案中，Cy为包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的10元多环杂环基。在一些实施方案中，Cy为包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的11元多环杂环基。在一些实施方案中，Cy为包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的12元多环杂环基。在一些实施方案中，Cy为
Figure BDA0003788928180000484
在一些实施方案中，Cy为
Figure BDA0003788928180000485
在一些实施方案中，Cy为
Figure BDA0003788928180000486
在一些实施方案中，Cy为
Figure BDA0003788928180000487
在一些实施方案中，Cy为包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基。在一些实施方案中，Cy为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5元或6元单环杂芳基。在一些实施方案中，Cy为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，Cy为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的6元单环杂芳基。
在一些实施方案中，Cy为包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的7至12元二环杂芳基。在一些实施方案中，Cy为包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的9至12元二环杂芳基。在一些实施方案中，Cy为包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的9元二环杂芳基。在一些实施方案中，Cy为包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的10元二环杂芳基。在一些实施方案中，Cy为包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的11元二环杂芳基。在一些实施方案中，Cy为包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的12元二环杂芳基。
在一些实施方案中，Cy为C1-6脂族基。在一些实施方案中，Cy为C1-6亚烷基。在一些实施方案中，Cy为C1-3亚烷基。
在一些实施方案中，Cy为C3-12环脂族基。在一些实施方案中，Cy为C3-12环烷基。在一些实施方案中，Cy为C3-6环烷基。在一些实施方案中，Cy为环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，Cy为环丁基。在一些实施方案中，Cy为环戊基。在一些实施方案中，Cy为环己基。
在一些实施方案中，Cy为不存在或选自以下的二价部分：包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基、包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基、C1-6脂族基或C3-12环烷基，其中Cy任选地经一个或多个R1取代，且其中Cy不为哌嗪基。在一些实施方案中，Cy为包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基，其中Cy不为哌嗪基。
如上文一般定义，每个R1独立地选自N(R3)2、OH、CN、C(O)NHR3以及选自C1-6脂族基和N(R3)-C(O)-C1-6烷基的任选经取代的基团。
如上文对式I、式I’、式II、式II’或本文所提供的任何其他式的化合物一般定义，每个R1独立地选自卤基、-N(R3)2、-OH、-CN、-C(O)N(R3)2以及选自C1-6脂族基和N(R3)-C(O)-C1-6脂族基的任选经取代的基团。
在一些实施方案中，R1为卤基。在一些实施方案中，R1为溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，R1为溴。在一些实施方案中，R1为氯。在一些实施方案中，R1为氟。在一些实施方案中，R1为碘。
在一些实施方案中，R1为-N(R3)2。在一些实施方案中，R1为NH2。在一些实施方案中，R1为N(H)(C1-6脂族基)。在一些实施方案中，R1为N(H)(CH3)。在一些实施方案中，R1为N(CH3)2。
在一些实施方案中，R1为-OH。在一些实施方案中，R1为-CN。
在一些实施方案中，R1为-C(O)N(R3)2。在一些实施方案中，R1为-C(O)NHR3。在一些实施方案中，R1为C(O)NH2。
在一些实施方案中，R1为任选经取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，R1为任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1为任选经取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R1为任选经取代的甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施方案中，R1为甲基。
在一些实施方案中，R1为N(R3)-C(O)-C1-6脂族基。在一些实施方案中，R1为N(R3)-C(O)-C1-6烷基。
在一些实施方案中，任选经取代的R1基团的任选经取代的碳原子上的取代基选自：卤基、OH、NH2和氧代。
在一些实施方案中，Cy选自表Cy：
表Cy
-CH2-、-CH2-C(O)-NH-、
Figure BDA0003788928180000511
Figure BDA0003788928180000521
如上文对式I、式I’、式II、式II’或本文所提供的任何其他式的化合物一般定义，L1为不存在、-NR3-、-O-、-S-、C1-6亚烷基、C2-6亚炔基、-NR3-C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基、-C(O)C0-6亚烷基、-C(O)NR3-或-C(O)-C(O)-。应理解，L1为式I、式I’、式II、式II’或本文所提供的任何其他式中任一者中的二价部分。即，对特定L1基团的提及旨在指代所提及基团的二价变化形式。
在一些实施方案中，L1为不存在、-S-、-C(O)-NR3-、-NR3-C(O)-、-C(O)-C(O)-或选自以下的任选经取代的基团：C1-6亚烷基、C2-6亚炔基、-NR3-C0-6亚烷基、-O-C0-6亚烷基、-C(O)-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-C(O)-、-C(O)O-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-O-C(O)-、-C3-6环烷基和-NR3-C(O)-C0-6亚烷基-O-。
在一些实施方案中，L1为不存在。
在一些实施方案中，L1为-NR3-。在一些实施方案中，L1为-N(C1-6脂族基)-。在一些实施方案中，L1为-N(CH3)。在一些实施方案中，L1为-NH-。
在一些实施方案中，L1为-O-。在一些实施方案中，L1为-S-。
在一些实施方案中，L1为-C(O)-NR3-。在一些实施方案中，L1为-C(O)-NH-。在一些实施方案中，L1为-C(O)-N(C1-6脂族基)-。在一些实施方案中，L1为-C(O)-N(CH3)-。
在一些实施方案中，L1为-NR3-C(O)-。在一些实施方案中，L1为-N(C1-6脂族基)-C(O)-。在一些实施方案中，L1为-N(CH3)-C(O)-。在一些实施方案中，L1为-NH-C(O)-。
在一些实施方案中，L1为-C(O)-C(O)-。
在一些实施方案中，L1为任选经取代的C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L1为任选经取代的C1-4亚烷基。在一些实施方案中，L1为C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L1为C1-6亚烷基，其经-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O(CH2)0-4R°取代。在一些实施方案中，L1为C1-6亚烷基，其经一个或多个R°取代，其中R°为卤基(例如氟、溴、氯、碘)。在一些实施方案中，L1为-CH2-。在一些实施方案中，L1为-(CH2)2-。在一些实施方案中，L1为-(CH2)3-。在一些实施方案中，L1为-CH(CF3)-。在一些实施方案中，L1为-CH(CH3)-。在一些实施方案中，L1为-CH2-CH(CH3)-。在一些实施方案中，L1为-C(CH3)2-。
在一些实施方案中，L1为任选经取代的C2-6亚炔基。在一些实施方案中，L1为
Figure BDA0003788928180000531
在一些实施方案中，L1为任选经取代的-NR3-C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L1为-NR3-C1-6亚烷基，其经-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O(CH2)0-4R°取代。在一些实施方案中，L1为-NR3-C1-6亚烷基，其经一个或多个R°取代，其中R°为卤基(例如氟、溴、氯、碘)。在一些实施方案中，L1为任选经取代的-O-C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L1为-O-C1-6亚烷基，其经-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O(CH2)0-4R°取代。在一些实施方案中，L1为-)-C1-6亚烷基，其经一个或多个R°取代，其中R°为卤基(例如氟、溴、氯、碘)。在一些实施方案中，L1为任选经取代的-O-C1-3亚烷基。在一些实施方案中，L1为-O-CH2-。
在一些实施方案中，L1为任选经取代的-C(O)C0-6亚烷基。在一些实施方案中，L1为-C(O)-。在一些实施方案中，L1为-C(O)-CH2-。在一些实施方案中，L1为-C(O)-C(CH3)2-。在一些实施方案中，L1为任选经取代的-C0-6亚烷基-C(O)-。在一些实施方案中，L1为任选经取代的-C1-3亚烷基-C(O)-。在一些实施方案中，L1为-CH2-C(O)-。在一些实施方案中，L1为-CH(CH3)-C(O)-。在一些实施方案中，L1为-C(CH3)2-C(O)-。在一些实施方案中，L1为任选经取代的-C0-6亚烷基-OC(O)-。在一些实施方案中，L1为任选经取代的-C1-3亚烷基-OC(O)-。在一些实施方案中，L1为-OC(O)-。在一些实施方案中，L1为-CH2-OC(O)-。在一些实施方案中，L1为-C(CH3)2-C(O)O-。
在一些实施方案中，L1为-C(O)NR3-。在一些实施方案中，L1为-C(O)NH-。在一些实施方案中，L1为-C(O)N(C1-6脂族基)-。在一些实施方案中，L1为-C(O)N(CH3)-。
在一些实施方案中，L1为-C(O)-C(O)-。
在一些实施方案中，L1为C3-6环烷基。在一些实施方案中，L1为
Figure BDA0003788928180000541
如上文对式I、式I’、式II、式II’或本文所提供的任何其他式一般定义，Z为C1-6脂族基、2至10元杂脂族基、P(O)(R3)2、-C(O)C1-6脂族基、C(O)N(R3)2、C6-12芳基、C3-12环烷基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至16元单环或多环杂环基或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中Z经(R2)q取代。
在一些实施方案中，Z选自P(O)(R3)2、C(O)N(R3)2、C1-6脂族基、C6-12芳基、C3-12环脂族基、2至10原子的杂脂族基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至16元单环或多环杂环基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中Z经(R2)q取代。
在一些实施方案中，Z经(R2)q取代。如上文一般定义，q为0、1、2、3、4、5或6。即，在一些实施方案中，Z经0个、1个、2个、3个、4个、5个或6个R2取代。在一些实施方案中，Z未经取代(即q为0)。在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，q为2。在一些实施方案中，q为3。在一些实施方案中，q为4。在一些实施方案中，q为5。在一些实施方案中，q为6。
在一些实施方案中，Z为P(O)(R3)2。在一些实施方案中，Z为P(O)(C1-6脂族基)2。在一些实施方案中，Z为P(O)(CH3)2。
在一些实施方案中，Z为-C(O)N(R3)2。在一些实施方案中，Z为-C(O)N(C1-6脂族基)2。在一些实施方案中，Z为-C(O)NH(C1-6脂族基)。在一些实施方案中，Z为-C(O)NHC(CH3)3。在一些实施方案中，Z为-C(O)N(CH3)(C(CH3)3)。在一些实施方案中，Z为-C(O)N(CH3)2。
在一些实施方案中，Z为C1-6脂族基。在一些实施方案中，Z为C1-6烷基。在一些实施方案中，Z为C1-3烷基。在一些实施方案中，Z为甲基、乙基、丙基(例如异丙基、正丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)。在一些实施方案中，Z为甲基。在一些实施方案中，Z为乙基。在一些实施方案中，Z为异丙基。在一些实施方案中，Z为叔丁基。在一些实施方案中，Z为-CH2-C(CH3)2-CH2-CH3。在一些实施方案中，Z为-C(CH3)2-CH2-CH3。在一些实施方案中，Z为经1个、2个或3个R2取代的甲基。在一些实施方案中，Z为经1个、2个或3个卤基取代的甲基。在一些实施方案中，Z为经1个、2个或3个氟取代的甲基。在一些实施方案中，Z为经1个、2个、3个或4个R2取代的乙基。在一些实施方案中，Z为经1个、2个、3个或4个卤基取代的乙基。在一些实施方案中，Z为经1个、2个、3个或4个氟取代的乙基。在一些实施方案中，Z为经1个、2个、3个或4个R2取代的异丙基。
在一些实施方案中，Z为C6-12芳基。在一些实施方案中，Z为苯基。在一些实施方案中，Z为经0个、1个、2个、3个、4个、5个或6个R2取代的苯基。在一些实施方案中，Z为未经取代的苯基(即Z为经0个R2取代的苯基)。在一些实施方案中，Z为经1个、2个、3个、4个或5个R2取代的苯基。在一些实施方案中，Z为经1个或2个R2取代的苯基。在一些实施方案中，Z为经1个R2取代的苯基。在一些实施方案中，Z为经R2取代的苯基，且R2选自卤基、-C(O)-R2a、-C(O)O-R2a和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基。
在一些实施方案中，Z为2至10元杂脂族基。在一些实施方案中，Z为2至5元杂脂族基。在一些实施方案中，Z为经1个、2个或3个R2取代的2至5元杂脂族基。在一些实施方案中，Z为-O-CH3、-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3、-O-CH2-CH2-O-CH3、-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、-O-C(CH3)3、-NH-C(CH3)3、-N(CH2CH3)2。在一些实施方案中，Z为-O-CH3。在一些实施方案中，Z为-CH2-O-CH3。在一些实施方案中，Z为-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。在一些实施方案中，Z为-O-CH2-CH2-O-CH3。在一些实施方案中，Z为-O-C(CH3)3。在一些实施方案中，Z为-O-CH2-CH3。在一些实施方案中，Z为-NH-C(CH3)3。在一些实施方案中，Z为-N(CH2CH3)2。
在一些实施方案中，Z为C3-12环烷基(例如单环或多环环烷基)。在一些实施方案中，Z为C3-6单环环烷基。在一些实施方案中，Z为环丙基。在一些实施方案中，Z为环丁基。在一些实施方案中，Z为环戊基。在一些实施方案中，Z为环己基。在一些实施方案中，Z为经1个、2个、3个或4个R2取代的环丙基。在一些实施方案中，Z为经1个、2个、3个、4个、5个或6个R2取代的环丁基。在一些实施方案中，Z为经1个、2个、3个、4个、5个或6个R2取代的环戊基。在一些实施方案中，Z为经1个、2个、3个、4个、5个或6个R2取代的环己基。
在一些实施方案中，Z为C5-12多环环烷基。在一些实施方案中，Z为C10-12多环环烷基。在一些实施方案中，Z为金刚烷基。
在一些实施方案中，Z为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至16元单环或多环杂环基。在一些实施方案中，Z为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至6元单环杂环基。在一些实施方案中，Z为包含1个选自N、O和S的杂原子的4元单环杂环基。在一些实施方案中，Z为包含1至2个选自N、O和S的杂原子的5元单环杂环基。在一些实施方案中，Z为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的6元单环杂环基。在一些实施方案中，Z为经0个、1个、2个、3个、4个、5个或6个R2取代的包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至6元单环杂环基。
在一些实施方案中，Z为10至12元二环杂环基。在一些实施方案中，Z为10至12元稠合二环杂环基。在一些实施方案中，Z为10至12元桥接二环杂环基。在一些实施方案中，Z为经0个、1个、2个、3个、4个、5个或6个R2取代的10至12元桥接二环杂环基。
在一些实施方案中，Z为10至16元多环杂环基。在一些实施方案中，Z为10元多环杂环基。在一些实施方案中，Z为11元多环杂环基。在一些实施方案中，Z为12元多环杂环基。在一些实施方案中，Z为13元多环杂环基。在一些实施方案中，Z为14元多环杂环基。在一些实施方案中，Z为15元多环杂环基。在一些实施方案中，Z为16元多环杂环基。在一些实施方案中，多环Z部分为螺环和稠合三环部分。
在一些实施方案中，Z为9至12元螺环杂环基。在一些实施方案中，Z为9元螺环杂环基。在一些实施方案中，Z为10元螺环杂环基。在一些实施方案中，Z为11元螺环杂环基。在一些实施方案中，Z为12元螺环杂环基。在一些实施方案中，Z为经0个、1个、2个、3个、4个、5个或6个R2取代的9至12元螺环杂环基。
在一些实施方案中，Z为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基。在一些实施方案中，Z为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基。在一些实施方案中，Z为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，Z为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的6元单环杂芳基。
在一些实施方案中，Z为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的8至12元二环杂芳基。在一些实施方案中，Z为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的8元杂芳基。在一些实施方案中，Z为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的9元杂芳基。在一些实施方案中，Z为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的10元杂芳基。在一些实施方案中，Z为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的11元杂芳基。在一些实施方案中，Z为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的12元杂芳基。
如上文对式I、式I’、式II、式II’或本文所提供的任何其他式的化合物一般定义，每个R2独立地选自卤基、CN、C(O)OH以及选自C1-6脂族基、C(O)C1-6脂族基和O-C1-6脂族基的任选经取代的基团。
在一些实施方案中，每个R2独立地选自卤基、氧代、-CN、-OH、O-R2a、-C(O)-R2a、-C(O)O-R2a以及选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、C6-12芳基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基。
在一些实施方案中，R2为卤基。在一些实施方案中，R2选自氟、氯、溴和碘。
在一些实施方案中，R2为氧代。
在一些实施方案中，R2为-CN。
在一些实施方案中，R2为-OH。
在一些实施方案中，R2为C(O)-R2a。在一些实施方案中，R2为任选经取代的C(O)-C1-6脂族基。在一些实施方案中，R2为C(O)-C1-6脂族基，其经卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°取代。在一些实施方案中，R2为C(O)-C1-6脂族基，其经卤素或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至6元饱和、部分不饱和或芳基环取代。
在一些实施方案中，R2为C(O)O-R2a。在一些实施方案中，R2为C(O)OH。在一些实施方案中，R2为任选经取代的C(O)O-C1-6脂族基。在一些实施方案中，R2为C(O)O-C1-6脂族基，其经卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°取代。在一些实施方案中，R2为C(O)O-C1-6脂族基，其经卤素或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至6元饱和、部分不饱和或芳基环取代。
在一些实施方案中，R2为任选经取代的C6-12芳基。在一些实施方案中，R2为任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R2为苯基，其经卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°取代。
在一些实施方案中，R2为任选经取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，R2为任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为任选经取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R2为任选经取代的C1-2烷基。在一些实施方案中，R2为甲基。在一些实施方案中，R2为乙基。在一些实施方案中，R2为丙基(例如正丙基、异丙基)。在一些实施方案中，R2为丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基)。在一些实施方案中，R2为C1-6脂族基，其经卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0- 4OR°取代。在一些实施方案中，R2为C1-6脂族基，其经卤素或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至6元饱和、部分不饱和或芳基环取代。
在一些实施方案中，R2为任选经取代的O-R2a。在一些实施方案中，R2为任选经取代的O-C1-6脂族基。在一些实施方案中，R2为任选经取代的O-C1-6烷基。在一些实施方案中，R2为任选经取代的O-C1-4烷基。在一些实施方案中，R2为任选经取代的O-C1-2烷基。在一些实施方案中，R2为O-甲基。在一些实施方案中，R2为O-乙基。在一些实施方案中，R2为O-丙基(例如O-正丙基、O-异丙基)。
在一些实施方案中，R2为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基。在一些实施方案中，R2为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基。在一些实施方案中，R2为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5元二环杂芳基。在一些实施方案中，R2为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的6元二环杂芳基。
在一些实施方案中，如本文和上文所定义任选经取代的R2基团的任选经取代的碳原子上的取代基为卤基(例如溴、氯、氟、碘)。
如上文对式I、式I’、式II、式II’或本文所提供的任何其他式的化合物一般定义，在一些实施方案中，每个R2a独立地为H或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基。在一些实施方案中，R2a为H。在一些实施方案中，R2a为任选经取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，R2a为C3-12环脂族基。在一些实施方案中，R2a为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基。
如上文对式I、式I’、式II、式II’或本文所提供的任何其他式的化合物一般定义，每个R3独立地选自H和任选经取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，R3为H。在一些实施方案中，R3为任选经取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，R3为任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R3为任选经取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R3为任选经取代的C1-2烷基。在一些实施方案中，R3为甲基。在一些实施方案中，R3为乙基。在一些实施方案中，R3为叔丁基。
在一些实施方案中，任选经取代的R3基团的任选经取代的碳原子上的取代基为卤基(例如溴、氯、氟、碘)。
在一些实施方案中，Z选自表Z：
表Z
卤基(例如溴、氯、氟、碘)、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-O-CH3、-CH(CH3)-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-OH、-CH(OH)-CH3、-CH2-CH2-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2-CH2F、-CH2-O-C(CH3)3、-CH2-O-CF2-CH2F、-C(CH3)F2、-CF2-CHF2、-CF2-CH3、-CF2-CH2-O-CH3、-CH2-O-CHF2、-CH2-O-CH2-CHF2、-CH2-O-CF3、-O-CH3、-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、-O-CH2-CH2-O-CH3、-O-C(CH3)3、-O-CH2-CH3、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2-CHF2、-NH-C(CH3)3、-N(CH2CH3)2、
Figure BDA0003788928180000611
Figure BDA0003788928180000621
Figure BDA0003788928180000631
Figure BDA0003788928180000641
Figure BDA0003788928180000651
如上文对式I、式I’、式II、式II’或本文所提供的任何其他式的化合物一般定义，L2为不存在、-(NR3)s-S(O)-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)2-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)(NR3)-、-S(O)2-NR3-、-NR3-C1-6卤亚烷基、-(NR3)s-P(O)(R3)-、-C1-6亚烷基-S(O)-、-C1-6亚烷基-S(O)2-、-C(O)-(NR3)s-、-(NR3)s-C(O)-或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的4至12元单环或二环杂环基。应理解，L2为式I、式II、式II’或本文所提供的任何其他式中任一者中的二价部分。即，对特定L2基团的提及旨在指代所提及基团的二价变化形式。
在一些实施方案中，L2为-(NR3)s-S(O)-(NR3)-、-(NR3)s-S(O)2-NR3-、-(NR3)s-P(O)(R3)-、-C(O)-(NR3)s-、-NR3-C(O)-或选自以下的任选经取代的二价部分：-(NR3)s-S(O)-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)2-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)-NR3-C0-6亚烷基、-(NR3)s-S(O)2-NR3-C0-6亚烷基、-(NR3)s-S(O)2-C3-6环烷基、-NR3-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-S(O)-(NR3)s-、-C1-6亚烷基-S(O)2-(NR3)s-、2至6元杂脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基。
在一些实施方案中，L2为不存在。
在一些实施方案中，L2为-(NR3)s-S(O)-(NR3)-。在一些实施方案中，L2为S(O)-(NR3)-。在一些实施方案中，L2为S(O)-(NH)-。在一些实施方案中，L2为S(O)-N(C1-6脂族基)-。在一些实施方案中，L2为S(O)-N(CH3)-。在一些实施方案中，L2为-(NR3)-S(O)-(NR3)-。
在一些实施方案中，L2为-(NR3)s-S(O)2-NR3-。在一些实施方案中，L2为S(O)2-(NR3)-。在一些实施方案中，L2为S(O)2-(NH)-。在一些实施方案中，L2为S(O)2-N(C1-6脂族基)-。在一些实施方案中，L2为S(O)2-N(CH3)-。在一些实施方案中，L2为-(NR3)-S(O)2-(NR3)-。
在一些实施方案中，L2为-(NR3)s-P(O)(R3)-。在一些实施方案中，L2为-P(O)(R3)-。在一些实施方案中，L2为-(NR3)-P(O)(R3)-。在一些实施方案中，L2为-P(O)(CH3)-。在一些实施方案中，L2为-NH-P(O)(CH3)-。
在一些实施方案中，L2为-C(O)-(NR3)s-。在一些实施方案中，L2为-C(O)-NH-。在一些实施方案中，L2为-C(O)-。在一些实施方案中，L2为-N(R3)-C(O)-。
在一些实施方案中，L2为-NR3-C(O)-。在一些实施方案中，L2为-NH-C(O)-。
在一些实施方案中，L2为任选经取代的-(NR3)s-S(O)-C0-6亚烷基。在一些实施方案中，L2为任选经取代的S(O)-C0-6亚烷基。在一些实施方案中，L2为任选经取代的-(NR3)s-S(O)-C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L2为任选经取代的-S(O)-C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L2为-(NR3)s-S(O)-。在一些实施方案中，L2为-S(O)-。在一些实施方案中，L2为-NR3-S(O)-。在一些实施方案中，L2为-NH-S(O)-。在一些实施方案中，L2为-N(CH3)-S(O)-。
在一些实施方案中，L2为-(NR3)s-S(O)2-C0-6亚烷基。在一些实施方案中，L2为任选经取代的S(O)2-C0-6亚烷基。在一些实施方案中，L2为任选经取代的-(NR3)s-S(O)2-C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L2为任选经取代的-S(O)2-C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L2为-(NR3)s-S(O)2-。在一些实施方案中，L2为-S(O)2-。在一些实施方案中，L2为-NR3-S(O)2-。在一些实施方案中，L2为-NH-S(O)2-。在一些实施方案中，L2为-N(CH3)-S(O)2-。在一些实施方案中，L2为-NH-S(O)2-CH2-。在一些实施方案中，L2为-NH-S(O)2-(CH2)3-。在一些实施方案中，L2为-NH-S(O)2-。在一些实施方案中，L2为-N(CH3)-S(O)2-。
在一些实施方案中，L2为任选经取代的-(NR3)s-S(O)-NR3-C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L2为任选经取代的S(O)-NR3-C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L2为任选经取代的-NR3-S(O)-NR3-C1-6亚烷基。
在一些实施方案中，L2为任选经取代的-(NR3)s-S(O)2-NR3-C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L2为任选经取代的S(O)2-NR3-C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L2为任选经取代的-NR3-S(O)2-NR3-C1-6亚烷基。
在一些实施方案中，L2为任选经取代的-NR3-C0-6亚烷基。在一些实施方案中，L2为-NR3-。在一些实施方案中，L2为任选经取代的-NR3-C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L2为-NR3-C1-6亚烷基，其经卤素；-(CH2)0-4R°；和/或-(CH2)0-4OR°取代。在一些实施方案中，L2为任选经取代的-NR3-C1-3亚烷基。在一些实施方案中，L2为任选经取代的-NR3-C2亚烷基。在一些实施方案中，L2为任选经取代的-NR3-C1亚烷基。在一些实施方案中，L2为-NR3-CH2-。在一些实施方案中，L2为-NH-CH2-。在一些实施方案中，L2为-N(CH3)-CH2-。在一些实施方案中，L2为-NR3-CH(CH3)-。在一些实施方案中，L2为-NH-CH(CH3)-。在一些实施方案中，L2为-N(CH3)-CH(CH3)-。在一些实施方案中，L2为-NH-CH(CF3)-。
在一些实施方案中，L2为-NR3-C1-6卤亚烷基。
在一些实施方案中，L2为任选经取代的-C1-6亚烷基-S(O)-(NR3)s-。在一些实施方案中，L2为任选经取代的-C1-6亚烷基-S(O)-。在一些实施方案中，L2为任选经取代的-C1-6亚烷基-S(O)-(NR3)-。在一些实施方案中，L2为-CH2-S(O)-。
在一些实施方案中，L2为任选经取代的-C1-6亚烷基-S(O)2-。在一些实施方案中，L2为任选经取代的-C1-3亚烷基-S(O)2-。在一些实施方案中，L2为任选经取代的-C1亚烷基-S(O)2-。在一些实施方案中，L2为-CH2-S(O)2。在一些实施方案中，L2为-CH(CH3)-S(O)2-。在一些实施方案中，L2为-C(CH3)2-S(O)2-。在一些实施方案中，L2为：
Figure BDA0003788928180000681
在一些实施方案中，L2为：
Figure BDA0003788928180000682
在一些实施方案中，L2为-C(O)-(NR3)s-。在一些实施方案中，L2为-C(O)-NH-。在一些实施方案中，L2为-C(O)-N(CH3)-。
在一些实施方案中，L2为-(NR3)s-C(O)-。在一些实施方案中，L2为-(NR3)-C(O)-。在一些实施方案中，L2为-NH-C(O)-。在一些实施方案中，L2为-N(C1-6脂族基)-C(O)-。在一些实施方案中，L2为-N(CH3)-C(O)-。在一些实施方案中，L2为-C(O)-。
在一些实施方案中，L2为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的4至12元单环或二环杂环基。在一些实施方案中，L2为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的4至6元单环杂环基。在一些实施方案中，L2为包含1个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的4元单环杂环基。在一些实施方案中，L2为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的5元单环杂环基。在一些实施方案中，L2为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的6元单环杂环基。
在一些实施方案中，L2为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的8至12元单环或二环杂环基。在一些实施方案中，L2为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的8元单环或二环杂环基。在一些实施方案中，L2为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的9元单环或二环杂环基。在一些实施方案中，L2为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的10元单环或二环杂环基。在一些实施方案中，L2为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的11元单环或二环杂环基。在一些实施方案中，L2为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的12元单环或二环杂环基。
在一些实施方案中，L2为2至6元杂脂族基。在一些实施方案中，L2为-CH(CH3)-S-。
在一些实施方案中，任选经取代的L2基团的任选经取代的碳原子上的取代基为卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°。在一些实施方案中，任选经取代的L2基团的任选经取代的碳原子上的取代基为卤素或C1-6脂族基。
如上文对式I、式I’、式II、式II’或本文所提供的任何其他式的化合物一般定义，V选自C1-6脂族基、C6-12芳基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基、5至12元单环或二环芳基和C3-12环烷基，其中V经(R6)m取代。
在一些实施方案中，V选自C1-6脂族基、C6-12芳基、C3-12环脂族基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中V经(R6)m取代。
如上文对式I、式II和式II’中的每一者一般定义，V经(R6)m取代。如上文一般定义，m为0、1、2、3或4。即，在一些实施方案中，V经0个、1个、2个、3个或4个R6取代。在一些实施方案中，V未经取代(即m为0)。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，m为4。
在一些实施方案中，V为C1-6脂族基。在一些实施方案中，V为C1-6烷基。在一些实施方案中，V选自甲基、乙基、丙基、丁基、丙基和己基。
在一些实施方案中，V为C6-12芳基(例如单环或二环)。在一些实施方案中，V为苯基。在一些实施方案中，V为萘基。
在一些实施方案中，V为C3-12环脂族基(例如单环或多环)。在一些实施方案中，V为C3-12环烷基(例如单环或多环)。在一些实施方案中，V为C3-6单环环烷基。在一些实施方案中，V为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，V为环丙基。在一些实施方案中，V为环丁基。在一些实施方案中，V为环戊基。在一些实施方案中，V为环己基。在一些实施方案中，V为C5-12多环环烷基。在一些实施方案中，V为金刚烷基。
在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基。在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至6元单环杂环基。在一些实施方案中，V为包含1个选自N、O和S的杂原子的4元杂环基。在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5元杂环基。在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的6元杂环基。在一些实施方案中，V为吗啉基。在一些实施方案中，V为哌嗪基。在一些实施方案中，V为哌啶基。
在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的7至12元多环杂环基。在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的7元多环杂环基。在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的8元多环杂环基。在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的9元多环杂环基。在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的10元多环杂环基。在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的11元多环杂环基。在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的12元多环杂环基。
在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基。在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基。在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，V为噻吩基。在一些实施方案中，V为吡唑基。在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的6元单环杂芳基。在一些实施方案中，V为吡啶基。
在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的7至12元二环杂芳基。在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的7元二环杂芳基。在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的8元二环杂芳基。在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的9元二环杂芳基。在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的10元二环杂芳基。在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的11元二环杂芳基。在一些实施方案中，V为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的12元二环杂芳基。在一些实施方案中，V为吲哚基。
如上文对式I、式I’、式II、式II’或本文所提供的任何其他式的化合物一般定义，每个R6独立地选自卤基、S(O)-R5、S(O)2-R5、S(O)(NH)-R5、-CN、-C(O)-R5、-C(O)O-R5、-C(O)-NH(R5)、-C(O)-N(R5)2、-P(O)(R5)2或选自以下的任选经取代的基团：O-C1-6烷基、C1-6烷基和C6-12芳基。
在一些实施方案中，每个R6独立地选自卤基、氧代、-SF5、-S(O)-R5、S(O)2-R5、-S(O)(NH)-R5、-S(O)2-(NH)-R5、-S(O)-N(R5)2、-S(O)2-N(R5)2、-CN、-C(O)-NH(R5)、-C(O)-N(R5)2、-P(O)(R5)2、-O-R5或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、S-C1-6脂族基、2至12元杂脂族基、-C0-6亚烷基-C(O)-R5、-C0-6亚烷基-C(O)O-R5、C6-12芳基、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环基。
在一些实施方案中，R6为卤基、S(O)-R5、S(O)2-R5或任选经取代的C1-6脂族基。
在一些实施方案中，R6为卤基。在一些实施方案中，R6为氯、氟、溴或碘。在一些实施方案中，R6为氟。在一些实施方案中，R6为氯。在一些实施方案中，R6为溴。在一些实施方案中，R6为碘。
在一些实施方案中，R6为氧代。
在一些实施方案中，R6为SF5。
在一些实施方案中，R6为-S(O)-R5。在一些实施方案中，R6为任选经取代的-S(O)-C1-6脂族基。在一些实施方案中，R6为-S(O)-CH3。
在一些实施方案中，R6为-S(O)2-R5。在一些实施方案中，R6为任选经取代的-S(O)2-C1-6脂族基。在一些实施方案中，R6为-S(O)2-CH3。在一些实施方案中，R6为-S(O)2-CH2CH3。在一些实施方案中，R6为-S(O)2-CHF2。在一些实施方案中，R6为-S(O)2-CF3。
在一些实施方案中，R6为-S(O)-N(R5)2。在一些实施方案中，R6为任选经取代的-S(O)-N(C1-6脂族基)2。在一些实施方案中，R6为-S(O)-N(CH3)2。在一些实施方案中，R6为-S(O)-NH(C1-6脂族基)。在一些实施方案中，R6为-S(O)-NH-CH3。
在一些实施方案中，R6为-S(O)2-N(R5)2。在一些实施方案中，R6为任选经取代的-S(O)2-N(C1-6脂族基)2。在一些实施方案中，R6为-S(O)2-N(CH3)2。在一些实施方案中，R6为-S(O)2-NH(C1-6脂族基)。在一些实施方案中，R6为-S(O)2-NH-CH3。
在一些实施方案中，R6为-CN。
在一些实施方案中，R6为任选经取代的-C0-6亚烷基-C(O)-R5。在一些实施方案中，R6为任选经取代的-C1-6亚烷基-C(O)-R5。在一些实施方案中，R6为-C(O)-R5。在一些实施方案中，R6为-C(O)-CH3。在一些实施方案中，R6为-C(O)-CH(CH3)2。在一些实施方案中，R6为-C(O)-CF3。在一些实施方案中，R6为-C(O)-吡咯烷基。
在一些实施方案中，R6为任选经取代的-C0-6亚烷基-C(O)O-R5。在一些实施方案中，R6为任选经取代的-C(O)O-C1-6脂族基。在一些实施方案中，R6为-C(O)O-CH3。在一些实施方案中，R6为-C(O)O-CH2CH3。在一些实施方案中，R6为-C(CH3)2-C(O)O-CH3。
在一些实施方案中，R6为-C(O)-NH(R5)。在一些实施方案中，R6为-C(O)-NH(CH3)。在一些实施方案中，R6为-C(O)-NH-环丙基。
在一些实施方案中，R6为-C(O)-N(R5)2。在一些实施方案中，R6为-C(O)-N(CH3)2。
在一些实施方案中，R6为-P(O)(R5)2。在一些实施方案中，R6为-P(O)(CH3)2。
在一些实施方案中，R6为-O-R5。在一些实施方案中，R6为-O-环戊基。在一些实施方案中，R6为任选经取代的O-C1-6脂族基。在一些实施方案中，R6为任选经取代的O-C1-6烷基。在一些实施方案中，R6为O-CH3。在一些实施方案中，R6为O-CH2CH3。在一些实施方案中，R6为O-CH2-CH2-CH3。在一些实施方案中，R6为O-CF3。在一些实施方案中，R6为O-CH(CH3)2。在一些实施方案中，R6为-O-CH2-CF3。在一些实施方案中，R6为-O-CHF2。
在一些实施方案中，R6为任选经取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，R6为任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R6为任选经取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R6为甲基。在一些实施方案中，R6为乙基。在一些实施方案中，R6为丙基。在一些实施方案中，R6为异丙基。在一些实施方案中，R6为丁基。在一些实施方案中，R6为叔丁基。在一些实施方案中，R6为戊基。在一些实施方案中，R6为新戊基。在一些实施方案中，R6为-CH2F。在一些实施方案中，R6为-CHF2。在一些实施方案中，R6为CF3。在一些实施方案中，R6为-CH2-CF3。在一些实施方案中，R6为-CF2-CH3。在一些实施方案中，R6为-CF2-CF3。在一些实施方案中，R6为-C(CH3)2-CF3。在一些实施方案中，R6为-C(CH3)2-CN。
在一些实施方案中，R6为任选经取代的S-C1-6脂族基。在一些实施方案中，R6为S-CH3。
在一些实施方案中，R6为任选经取代的2至12元杂脂族基。在一些实施方案中，R6为-C(CH3)2-OCH3。在一些实施方案中，R6为-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。在一些实施方案中，R6为-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。在一些实施方案中，R6为-CF2-CF2-O-CH3。
在一些实施方案中，R6为任选经取代的C6-12芳基。在一些实施方案中，R6为苯基。
在一些实施方案中，R6为任选经取代的C3-12环脂族基。在一些实施方案中，R6为任选经取代的C3-12环烷基。在一些实施方案中，R6为环丙基。在一些实施方案中，R6为环丁基。在一些实施方案中，R6为环戊基。在一些实施方案中，R6为环己基。
在一些实施方案中，R6为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环基。在一些实施方案中，R6为二氧戊环基。
在一些实施方案中，任选经取代的R6的任选经取代的碳原子上的取代基为卤基(例如溴、氯、氟、碘)、-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-O(CH2)0-4R°、-O-(CH2)0-4C(O)OR°、OH、CN或氧代，其中R°为C1-6脂族基。
如上文对式I、式II和式II’中的每一者一般定义，每个R5独立地选自C1-6烷基、-N(R3)2、-O-C1-6烷基、C(O)-C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、C3-12环烷基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元杂环基，其中R5任选地经一个或多个选自卤基、OH和2至12元杂脂族基的取代基取代。
在一些实施方案中，每个R5为-N(R3)2或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、P(O)(C1-6脂族基)2、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元杂环基。
在一些实施方案中，R5为-N(R3)2。在一些实施方案中，R5为任选经取代的-N(C1-6脂族基)2。在一些实施方案中，R5为任选经取代的-NH(C1-6脂族基)。在一些实施方案中，R5为-NH2。在一些实施方案中，R5为-NH(CH3)。在一些实施方案中，R5为-N(CH3)2。
在一些实施方案中，R5为任选经取代的C1-6脂族基。在一些实施方案中，R5为任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R5为C1-6烷基，其中R5任选地经一个或多个选自卤基、OH和2至12元杂脂族基的取代基取代。
在一些实施方案中，R5为任选经取代的P(O)(C1-6脂族基)2。
在一些实施方案中，R5为任选经取代的C3-12环脂族基。在一些实施方案中，R5为环戊基。在一些实施方案中，R5为C3-12环脂族基，其中R5任选地经一个或多个选自卤基、OH和2至12元杂脂族基的取代基取代。
在一些实施方案中，R5为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元杂环基(例如单环或多环)，其中R5任选地经一个或多个选自卤基和OH的取代基取代。
在一些实施方案中，V选自表V：
表V
-CH2CH2CH3、
Figure BDA0003788928180000761
Figure BDA0003788928180000762
Figure BDA0003788928180000771
Figure BDA0003788928180000781
Figure BDA0003788928180000791
Figure BDA0003788928180000801
在一些实施方案中，本申请提供式IIa-1化合物：
Figure BDA0003788928180000802
或其药学上可接受的盐，其中Z、L1、Cy、L2、V和Ra定义于本文所提供的类别和子类中。
在一些实施方案中，本申请提供式IIa-2化合物：
Figure BDA0003788928180000811
或其药学上可接受的盐，其中Z、L2、V和Ra定义于本文所提供的类别和子类中。
在一些实施方案中，本申请提供式IIa-3化合物：
Figure BDA0003788928180000812
或其药学上可接受的盐，其中Z、Cy、Ra和R6定义于本文所提供的类别和子类中。
在一些实施方案中，本申请提供式IIa-4化合物：
Figure BDA0003788928180000813
或其药学上可接受的盐，其中Z、L1、Cy、Ra和R6定义于本文所提供的类别和子类中。
在一些实施方案中，本申请提供式IIb-1化合物：
Figure BDA0003788928180000821
或其药学上可接受的盐，其中Z、R6和m定义于本文所提供的类别和子类中。
在一些实施方案中，本申请提供式IIc化合物：
Figure BDA0003788928180000822
或其药学上可接受的盐，其中R2、R6和q定义于本文所提供的类别和子类中。
在一些实施方案中，本申请提供式IId化合物：
Figure BDA0003788928180000823
或其药学上可接受的盐，其中Ra、Z、L1、R6和m定义于本文所提供的类别和子类中。
在一些实施方案中，本申请提供式IId-1化合物：
Figure BDA0003788928180000831
或其药学上可接受的盐，其中Ra、Z、L1、Cy、R6和m定义于本文所提供的类别和子类中。
在一些实施方案中，本申请提供式IId-2化合物：
Figure BDA0003788928180000832
或其药学上可接受的盐，其中Ra、Z、L1、Cy、R6和m定义于本文所提供的类别和子类中。
在一些实施方案中，本申请提供式IId-3化合物：
Figure BDA0003788928180000833
或其药学上可接受的盐，其中Ra、Z、L1、Cy、R6和m定义于本文所提供的类别和子类中。应理解，上述实施方案可组合在一起，如同每个实施方案和每个组合具体且个别地列出一般。
在一些实施方案中，本申请提供式IIe化合物：
Figure BDA0003788928180000841
或其药学上可接受的盐，其中Z、L1、L2、V和Ra定义于本文所提供的类别和子类中。
在一些实施方案中，本公开的化合物选自表A：
表A
Figure BDA0003788928180000842
Figure BDA0003788928180000851
Figure BDA0003788928180000861
Figure BDA0003788928180000871
Figure BDA0003788928180000881
Figure BDA0003788928180000891
Figure BDA0003788928180000901
Figure BDA0003788928180000911
Figure BDA0003788928180000921
Figure BDA0003788928180000931
Figure BDA0003788928180000941
Figure BDA0003788928180000951
Figure BDA0003788928180000961
Figure BDA0003788928180000971
Figure BDA0003788928180000981
Figure BDA0003788928180000991
Figure BDA0003788928180001001
Figure BDA0003788928180001011
Figure BDA0003788928180001021
Figure BDA0003788928180001031
Figure BDA0003788928180001041
Figure BDA0003788928180001051
Figure BDA0003788928180001061
Figure BDA0003788928180001071
Figure BDA0003788928180001081
Figure BDA0003788928180001091
Figure BDA0003788928180001101
Figure BDA0003788928180001111
Figure BDA0003788928180001121
Figure BDA0003788928180001131
Figure BDA0003788928180001141
Figure BDA0003788928180001151
Figure BDA0003788928180001161
Figure BDA0003788928180001171
Figure BDA0003788928180001181
Figure BDA0003788928180001191
Figure BDA0003788928180001201
Figure BDA0003788928180001211
Figure BDA0003788928180001221
Figure BDA0003788928180001231
Figure BDA0003788928180001241
Figure BDA0003788928180001251
Figure BDA0003788928180001261
Figure BDA0003788928180001271
Figure BDA0003788928180001281
Figure BDA0003788928180001291
Figure BDA0003788928180001301
Figure BDA0003788928180001311
Figure BDA0003788928180001321
Figure BDA0003788928180001331
Figure BDA0003788928180001341
Figure BDA0003788928180001351
Figure BDA0003788928180001361
Figure BDA0003788928180001371
Figure BDA0003788928180001381
Figure BDA0003788928180001391
Figure BDA0003788928180001401
Figure BDA0003788928180001411
Figure BDA0003788928180001421
Figure BDA0003788928180001431
Figure BDA0003788928180001441
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Figure BDA0003788928180001461
Figure BDA0003788928180001471
Figure BDA0003788928180001481
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Figure BDA0003788928180001501
Figure BDA0003788928180001511
Figure BDA0003788928180001521
Figure BDA0003788928180001531
Figure BDA0003788928180001541
Figure BDA0003788928180001551
Figure BDA0003788928180001561
Figure BDA0003788928180001571
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Figure BDA0003788928180001591
Figure BDA0003788928180001601
Figure BDA0003788928180001611
Figure BDA0003788928180001621
Figure BDA0003788928180001631
Figure BDA0003788928180001641
Figure BDA0003788928180001651
Figure BDA0003788928180001661
Figure BDA0003788928180001671
Figure BDA0003788928180001681
Figure BDA0003788928180001691
Figure BDA0003788928180001701
Figure BDA0003788928180001711
Figure BDA0003788928180001721
Figure BDA0003788928180001731
Figure BDA0003788928180001741
Figure BDA0003788928180001751
Figure BDA0003788928180001761
Figure BDA0003788928180001771
Figure BDA0003788928180001781
Figure BDA0003788928180001791
Figure BDA0003788928180001801
Figure BDA0003788928180001811
Figure BDA0003788928180001821
Figure BDA0003788928180001831
Figure BDA0003788928180001841
Figure BDA0003788928180001851
Figure BDA0003788928180001861
Figure BDA0003788928180001871
Figure BDA0003788928180001881
Figure BDA0003788928180001891
Figure BDA0003788928180001901
Figure BDA0003788928180001911
Figure BDA0003788928180001921
Figure BDA0003788928180001931
Figure BDA0003788928180001941
Figure BDA0003788928180001951
Figure BDA0003788928180001961
Figure BDA0003788928180001971
Figure BDA0003788928180001981
Figure BDA0003788928180001991
Figure BDA0003788928180002001
Figure BDA0003788928180002011
在一些实施方案中，本公开的化合物选自表B：
表B
Figure BDA0003788928180002021
Figure BDA0003788928180002031
Figure BDA0003788928180002041
Figure BDA0003788928180002051
Figure BDA0003788928180002061
Figure BDA0003788928180002071
Figure BDA0003788928180002081
Figure BDA0003788928180002091
Figure BDA0003788928180002101
Figure BDA0003788928180002111
Figure BDA0003788928180002121
Figure BDA0003788928180002131
Figure BDA0003788928180002141
Figure BDA0003788928180002151
Figure BDA0003788928180002161
Figure BDA0003788928180002171
Figure BDA0003788928180002181
Figure BDA0003788928180002191
Figure BDA0003788928180002201
Figure BDA0003788928180002211
Figure BDA0003788928180002221
Figure BDA0003788928180002231
Figure BDA0003788928180002241
Figure BDA0003788928180002251
Figure BDA0003788928180002261
Figure BDA0003788928180002271
Figure BDA0003788928180002281
Figure BDA0003788928180002291
Figure BDA0003788928180002301
Figure BDA0003788928180002311
Figure BDA0003788928180002321
Figure BDA0003788928180002331
Figure BDA0003788928180002341
Figure BDA0003788928180002351
Figure BDA0003788928180002361
Figure BDA0003788928180002371
Figure BDA0003788928180002381
Figure BDA0003788928180002391
Figure BDA0003788928180002401
Figure BDA0003788928180002411
Figure BDA0003788928180002421
Figure BDA0003788928180002431
Figure BDA0003788928180002441
Figure BDA0003788928180002451
特征
在一些实施方案中，本公开尤其描述由本公开提供和/或可用于本公开的实践中的某些TRPML1调节剂的一个或多个特征。
在一些实施方案中，本公开提供用于评价一个或多个相关特征和/或用于鉴别、选择、优先化和/或表征一种或多种有用的TRPML1调节剂的技术。
在一些实施方案中，本公开提供某些生物和/或化学分析(例如促进和/或允许评价TRMPL1表现和/或活性的一个或多个特征和/或TRPML1调节剂对此类表现和/或活性的影响的生物和/或化学分析)。替代地或另外，本公开提供用于鉴别和/或表征涉及TRMPL1的生物路径(例如自噬路径)的一个或多个方面的技术，且因此允许鉴别和/或表征此类路径内的其他有用的靶标和/或影响此类路径的调节剂(无论是否靶向TRPML1本身)。
组合物
在一些实施方案中，本公开提供和/或利用组合物，其包含和/或递送如本文所述的化合物(例如与一种或多种其他组分一起)。
在一些实施方案中，本公开提供组合物，其包含和/或递送本文所报告化合物(例如式I-IIc化合物)或其中间体、降解物或活性代谢物，例如在接触或以其他方式施用于系统或环境时，例如所述系统或环境可包括TRPML1活性；在一些实施方案中，向系统或环境施用这样的组合物达成如本文所述的自噬作用和溶酶体生物发生的调控。
在一些实施方案中，如本文所述的所提供组合物可为药物组合物，这是因为其包含活性剂(例如式I-IIc化合物或其活性代谢物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂(例如一种或多种药学上可接受的佐剂、载剂、赋形剂和/或媒介物)；在一些此类实施方案中，所提供药物组合物包含本文所述的化合物(例如式I-IIc化合物)或其活性代谢物和/或将其递送至如本文所述的相关系统或环境(例如递送至有需要的受试者)。
在一些实施方案中，所提供组合物(例如药物组合物)包括呈盐形式(诸如药学上可接受的盐形式)的化合物(例如如本文所述)。
在一些实施方案中，所提供组合物(例如药物组合物)可经配制以根据特定途径(例如经口、非经肠、通过吸入或鼻喷雾、经局部(例如如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、经直肠、经颊、阴道内、腹膜内、脑池内或经由植入的贴片等)施用于受试者(例如人)。
在一些实施方案中，所提供组合物(例如药物组合物)包含或递送在根据治疗方案施用时在生物样品或受试者中可有效地以可测量方式调节TRPML1活性和/或诱导自噬作用和/或溶酶体生物发生的量的如本文所述的化合物(或其活性代谢物)。
在某些实施方案中，所提供化合物或组合物经配制以施用于需要此类组合物的患者。在一些实施方案中，如本文所述的化合物或组合物可以可有效地治疗或减轻本文所述疾病或病症的严重程度的剂量量和/或施用途径来施用。
在一些实施方案中，如本文所述的组合物(例如药物组合物)可以单位形式(例如其可提供施用的容易性和/或剂量的均匀性)来配制。
本领域技术人员将了解，有效剂量量可随受试者而变化，例如视多种因素而定，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所采用具体化合物的活性；所采用的具体组合物及其施用途径；患者的物种、年龄、体重、性别和饮食；受试者的一般状况；施用时间；所采用具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物等。
在一些实施方案中，适当剂量水平可在每天一或多次约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重/天的范围内，以获得期望治疗效应。
应用和用途
本申请提供如本文所述化合物和/或组合物的多种用途和应用，例如根据如本文所述的其活性和/或特征。在一些实施方案中，此类用途可包括治疗和/或诊断用途。替代地，在一些实施方案中，此类用途可包括研究、生产和/或其他技术用途。
在一些实施方案中，本公开尤其提供用于调节TRPML1活性的技术。在一些实施方案中，本申请涉及调节受试者的TRPML1活性的方法，其包括向受试者施用如本文所述的所提供化合物或组合物。
疾病、病症和病状
本公开证明如本文所述的化合物和/或组合物可用于医药中(例如治疗一种或多种疾病、病症或病状)。
如本文所述，本公开尤其提供以下见解：靶向(例如激动)TRPML1可为调节(例如增强)自噬作用和/或溶酶体生物发生的尤其有效的策略。
在一些实施方案中，可如本文所述治疗的疾病、病症或病状可为或包括与TRPML1缺陷相关的疾病、病症或病状。另外，在一些实施方案中，本公开鉴别出TRMPL1缺陷与特定疾病、病症或病状相关，所述特定疾病、病症或病状中的一些或全部可根据本公开来治疗。
在一些实施方案中，本文所提供的治疗涉及施用可有效地调节溶酶体中的TRMPL1活性和/或增加自噬作用的量的如本文所述的TRMPL1调节剂。
在一些实施方案中，适于如本文所述治疗的疾病、病症或病状为或包括肝脏疾病、神经退行性病症、癌症或心脏疾病。
在一些实施方案中，适于如本文所述治疗的疾病、病症或病状为或包括溶酶体贮积病，诸如C型尼曼-匹克病(Niemann-Pick C disease)(NPC)、高歇氏病(Gaucherdisease)和庞贝氏病(Pompe disease)。
在一些实施方案中，适于如本文所述治疗的疾病、病症或病状为年龄相关的普通神经退行性疾病，诸如阿兹海默氏病(Alzheimer’s Disease)、帕金森氏病(Parkinson’sDisease)和亨廷顿氏病(Huntington’s Disease)。
在一些实施方案中，适于如本文所述治疗的疾病、病症或病状为由TRPML1突变引起的IV型粘脂贮积病(ML4)神经退行性溶酶体贮积病。
在一些实施方案中，适于如本文所述治疗的疾病、病症或病状与活性氧类或氧化压力相关。
在一些实施方案中，疾病、病症或病状为肌肉疾病、肝脏疾病、代谢疾病、动脉粥样硬化疾病、发炎性肠病、动脉粥样硬化疾病、神经退行性疾病、肿瘤疾病或传染病。
在一些实施方案中，疾病、病症或病状为肌肉疾病。在一些实施方案中，肌肉疾病为肌肉萎缩症。在一些实施方案中，肌肉萎缩症为杜兴氏肌肉萎缩症(Duchenne musculardystrophy)。
在一些实施方案中，疾病、病症或病状为肝脏疾病。在一些实施方案中，疾病、病症或病状为代谢疾病。在一些实施方案中，疾病、病症或病状为动脉粥样硬化疾病。在一些实施方案中，疾病、病症或病状为发炎性肠病。在一些实施方案中，疾病、病症或病状为动脉粥样硬化疾病。在一些实施方案中，疾病、病症或病状为神经退行性疾病。在一些实施方案中，疾病、病症或病状为肿瘤疾病。在一些实施方案中，疾病、病症或病状为传染病。
在一些实施方案中，传染病为幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)或结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)感染。在一些实施方案中，传染病为幽门螺旋杆菌感染。在一些实施方案中，传染病为结核分枝杆菌感染。在一些实施方案中，传染病为结核病。
在一些实施方案中，本申请涉及本文所述的化合物和/或组合物的用途，其用于制造例如用来调节TRPML1活性的药物。
在一些实施方案中，本申请涉及本文所述的化合物和/或组合物的用途，其用于制造例如经由调节TRPML1活性来治疗疾病、病症或病状的药物；在一些实施方案中，疾病、病症或病状为肝脏疾病、神经退行性病症、癌症或心脏疾病。
示例性实施方案
尽管为非限制性的，以下经编号的实施方案例示本公开的某些方面：
1.一种式II化合物，
Figure BDA0003788928180002491
或其药学上可接受的盐，其中
X1’、X2’、X3’和X4’各自独立地选自N、C和CRa’，其中X1’、X2’、X3’和X4’在结合至Cy-L1-Z或L2-V时为C；A1为不存在、包含1或2个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的稠合杂环基环或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的稠合杂芳基；
Cy为不存在、包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基、C1-6脂族基或C3-12环烷基，其中Cy任选地经一个或多个R1取代；
L1为不存在、-NR3-、-O-、-S-、C1-6亚烷基、C2-6亚炔基、-NR3-C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基、-C(O)C0-6亚烷基、-C(O)NR3-、-C(O)-C(O)-；
L2为-(NR3)s-S(O)-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)2-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)(NR3)-、-S(O)2-NR3-、-NR3-C1-6卤亚烷基、-(NR3)s-P(O)(R3)-、-C1-6亚烷基-S(O)-、-C1-6亚烷基-S(O)2-、-C(O)-(NR3)s-、-(NR3)s-C(O)-或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的任选经取代的4至12元单环或二环杂环基；
V选自C1-6脂族基、C6-12芳基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基、5至12元单环或二环芳基和C3-12环烷基，其中V经(R6)m取代；
Z为C1-6脂族基、2至10原子杂脂族基、P(O)(R3)2、-C(O)C1-6脂族基、C(O)N(R3)2、C6-12芳基、C3-12环烷基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至16元单环或多环杂环基或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中Z经(R2)q取代；
每个Ra独立地为卤基、氧代或任选经取代的C1-6脂族基；
每个R1独立地选自N(R3)2、OH、CN、C(O)NHR3以及选自C1-6脂族基和N(R3)-C(O)-C1-6烷基的任选经取代的基团；
每个R2独立地选自卤基、-CN、C(O)OH以及选自C1-6烷基、C(O)C1-6脂族基和O-C1-6脂族基的任选经取代的基团；
每个R3独立地选自H和任选经取代的C1-6脂族基；
每个R5独立地选自C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-O-C1-6烷基、C(O)-C1-6烷基、P(O)(C1-6烷基)2、C3-12环烷基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元杂环基，其中R5任选地经一个或多个选自卤基和OH的取代基取代；
每个R6为卤基、S(O)-R5、S(O)2-R5、S(O)(NH)-R5、-CN、-C(O)-R5、-C(O)O-R5、-C(O)-NH(R5)、-C(O)-N(R5)2、-P(O)(R5)2或选自O-C1-6烷基、C1-6烷基和C6-12芳基的任选经取代的基团；
m为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；且
s为0或1。
2.如实施方案1所述的化合物，其中Cy为不存在或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基。
3.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Cy为不存在。
4.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Cy为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基。
5.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Cy为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4至6元单环杂环基。
6.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Cy为哌啶基或哌嗪基。
7.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Cy选自表Cy。
8.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中L1为不存在、-NR3-或C1-6亚烷基。
9.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中L1为不存在。
10.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中L1为-NR3-。
11.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中L2为不存在、-(NR3)s-S(O)-C0-6亚烷基或-(NR3)s-S(O)2-C0-6亚烷基。
12.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中L2为不存在、-(NR3)s-S(O)-或-(NR3)s-S(O)2-。
13.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中L2为不存在或-(NR3)s-S(O)2-。
14.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中L2为-NR3-S(O)2-。
15.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中L2为-NH-S(O)2-。
16.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Z为C6-12芳基、2至10原子杂脂族基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中Z经(R2)q取代。
17.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Z为C6-12芳基或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基。
18.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Z为C6-12芳基。
19.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Z为C6-12芳基，其经1个、2个、3个或4个R2取代。
20.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R2为卤基。
21.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中Z选自表Z。
22.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中V为C6-12芳基或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基。
23.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中V为C6-12芳基。
24.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中V为C6-12芳基，其经1个、2个、3个或4个R6取代。
25.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R6为卤基、S(O)-R5、S(O)2-R5、S(O)(NH)-R5或任选经取代的O-C1-6烷基。
26.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R6为S(O)-R5、S(O)2-R5或任选经取代的C1-6烷基。
27.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R6为卤基。
28.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R6为氟或氯。
29.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R6为S(O)2-R5。
30.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R6为-S(O)2-C1-6烷基。
31.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R6为-S(O)2-CH3。
32.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R6为-S(O)2-N(C1-6烷基)2。
33.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中R6为-S(O)2-N(CH3)2。
34.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中V选自表V。
36.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中化合物具有式IIa-1：
Figure BDA0003788928180002541
或其药学上可接受的盐。
37.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中化合物具有式IIa-2：
Figure BDA0003788928180002542
或其药学上可接受的盐。
38.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中化合物具有式IIb-1：
Figure BDA0003788928180002543
Figure BDA0003788928180002551
或其药学上可接受的盐。
39.如前述实施方案中任一者所述的化合物，其中化合物具有式IIc：
Figure BDA0003788928180002552
或其药学上可接受的盐。
40.一种化合物，其选自表A。
41.一种化合物，其选自表B。
42.一种药物组合物，其包含如前述实施方案中任一者所述的化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒介物。
43.一种调节TRPML1的方法，其包括向受试者施用如前述实施方案中任一者所述的化合物。
44.一种治疗受试者的疾病、病症或病状的方法，其包括施用如前述实施方案中任一者所述的化合物。
45.如实施方案44所述的方法，其中疾病、病症或病状为溶酶体贮积症。
46.如实施方案45所述的方法，其中溶酶体贮积症选自C型尼曼-匹克病、高歇氏病和庞贝氏病。
47.如实施方案45所述的方法，其中疾病、病症或病状为年龄相关的普通神经退行性疾病。
48.如实施方案47所述的方法，其中疾病、病症或病状选自阿兹海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病。
49.如实施方案45所述的方法，其中疾病、病症或病状为由TRPML1突变引起的IV型粘脂贮积病(ML4)神经退行性溶酶体贮积病。
例证
本教导包括实施例中所提供的描述，其不旨在限制任一权利要求的范围。除非以过去时明确呈现，否则实施例中的包括不旨在暗示实际上实施实验。提供以下非限制性实例以进一步说明本教导。本领域技术人员根据本申请将了解，在本文所提供的特定实施方案中可作出多种改变且仍获得一样或相似的结果而不背离本教导的精神和范围。
缩写表
Figure BDA0003788928180002561
Figure BDA0003788928180002571
Figure BDA0003788928180002581
合成实施例
如下文实施例中所绘示，在某些示例性实施方案中，化合物为根据以下一般程序来制备。将了解，尽管一般方法绘示某些本发明化合物的合成，但可将以下一般方法和本领域普通技术人员已知的其他方法应用于所有化合物以及这些化合物中每一者的子类和种类，如本文所述。
A.某些合成中间体
方案1：
合成1-(2,3-二甲氧基苯基)乙-1-酮的程序
Figure BDA0003788928180002582
步骤1：1-(2,3-二甲氧基苯基)乙-1-醇的合成：
在0℃下，向2,3-二甲氧基苯甲醛(1g,6.01mmol,1eq)于THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加甲基溴化镁于二乙醚中的3M溶液(3ml,9.03mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应的进展。完成后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物1-(2,3-二甲氧基苯基)乙-1-醇(0.7g,64％)。LCMS：183.09[M+H]+。
步骤2：1-(2,3-二甲氧基苯基)乙-1-酮的合成：
在室温下，向1-(2,3-二甲氧基苯基)乙-1-醇(0.8g,4.39mmol,1eq)于丙酮(20ml)中的搅拌混合物中添加H2SO4水溶液中的2M琼斯试剂(6.6ml,13.18mmol,3eq)。将反应混合物在室温下搅拌30min。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用异丙醇淬灭反应混合物且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物1-(2,3-二甲氧基苯基)乙-1-酮(0.6g,76％)。LCMS：181.08[M+1]+。
合成1-甲基-1H-吲哚-4-甲醛的程序
Figure BDA0003788928180002591
步骤1：1-甲基-1H-吲哚-4-甲醛的合成：
在0℃下在氮气气氛下，向1H-吲哚-4-甲醛(1g,6.8mmol,1eq)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.130g,7.4mmol,1.1eq)，然后添加碘甲烷(1.06g,7.5mmol,1.1eq)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。通过TLC监测反应的进展。完成后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物1-甲基-1H-吲哚-4-甲醛(0.90g,82.56％)。LCMS：160.07[M+H]+。
方案2
Figure BDA0003788928180002601
步骤1：合成1-Boc-4-芳基-3,6-二氢吡啶衍生物的一般程序：
方法A(Ar＝a/c/f)：向pyrex管中装入1,4二噁烷:H2O的混合物(4:1,10体积)中的相应芳基卤(1.1eq)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(1eq)、2M Na2CO3溶液(3eq)且将反应混合物用氩气吹扫15min。然后将四(三苯基膦)钯(0)(0.1eq)在氩气气氛下添加至反应中且将反应混合物用氩气吹扫15min。然后为管装配螺旋帽且将反应物在90℃下搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土垫过滤且用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。用水稀释滤液且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供相应1-Boc-4-芳基-3,6-二氢吡啶衍生物。
方法B(Ar＝b/e/g)：向pyrex管中装入DMF:H2O的混合物(5:1,10体积)中的相应芳基卤(1.1eq)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(1eq)、碳酸钾(2eq)且将反应混合物用氩气吹扫10min。然后在氩气气氛下将[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.1eq)添加至反应中且将反应混合物用氩气吹扫5min。然后为管装配螺旋帽且将反应物在80℃下搅拌16h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土垫过滤且用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。用水稀释滤液且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供相应1-Boc-4-芳基-3,6-二氢吡啶衍生物。
方法C(Ar＝d)：向pyrex管中装入1,4二噁烷:H2O的混合物(4:1,10体积)中的相应芳基卤(1.1eq)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(1eq)、碳酸铯(2eq)且将反应混合物用氩气吹扫10min。然后在氩气气氛下将二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.1eq)添加至反应中且将反应混合物用氩气吹扫15min。然后为管装配螺旋帽且将反应物在80℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土垫过滤且用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。用水稀释滤液且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供相应1-Boc-4-芳基-3,6-二氢吡啶衍生物。
步骤2：合成1-Boc-4-芳基哌啶衍生物的一般程序：
方法A(Ar＝a/b)：将相应1-Boc-4-芳基-3,6-二氢吡啶(1eq)于乙酸乙酯中的溶液用氮气吹扫10min。在氮气气氛下在室温下将氧化铂(IV)(10％重量/重量)添加至反应中。将反应混合物用氢气吹扫2-3分钟且在室温下在氢气气氛(100Psi压力)下搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。将滤液在减压下浓缩至干燥以提供相应1-Boc-4-芳基哌啶衍生物。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
方法B(Ar＝c/d/e/f/g)：将相应1-Boc-4-芳基-3,6-二氢吡啶(1eq)于甲醇中的溶液用氮气吹扫10min。在室温下在氮气气氛下将10％-20％钯碳(10％重量/重量)添加至反应中。将反应混合物用氢气吹扫2-3分钟且在室温下在氢气气氛下在气球压力下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且用甲醇洗涤硅藻土垫。将滤液在减压下浓缩至干燥以提供相应1-Boc-4-芳基哌啶衍生物。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3：合成4-芳基哌啶衍生物的一般程序：
方法A(Ar＝a/c/e/f/g)：在0℃下，向相应1-Boc-4-芳基哌啶(1eq)于DCM(5体积)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟乙酸溶液于DCM(5体积)中的50％溶液。将反应混合物升温至室温且搅拌2至16h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物且用DCM萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供相应4-芳基哌啶衍生物。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
方法B(Ar＝b/d)：在5至10℃下，向相应1-Boc-4-芳基哌啶(1eq)于1,4-二噁烷(10体积)中的搅拌溶液中添加HCl于1,4-二噁烷(5体积)中的4M溶液。将反应混合物升温至室温且搅拌4至16h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物，将残余物溶解于饱和NaHCO3水溶液中且用DCM萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供相应4-芳基哌啶衍生物。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
Figure BDA0003788928180002621
Figure BDA0003788928180002631
3-(哌啶-4-基)异噁唑的合成
Figure BDA0003788928180002632
步骤1：(E)-4-((羟基亚氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成：
向4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1g,4.6mmol,1eq)于水(10mL)和甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(390mg,5.6mmol,1.2eq)，然后添加Na2CO3(248mg,2.3mmol,0.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供标题化合物(E)-4-((羟基亚氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(以1g规模重复反应)(1.9g，粗制物，1g×2批的合并产量)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：229.15[M+H]+。
步骤2：(Z)-4-(氯(羟基亚氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成：
向(E)-4-((羟基亚氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1g,4.4mmol,1eq)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(0.59g,4.4mmol,1eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物，过滤出所得固体且在减压下干燥以提供标题化合物(Z)-4-(氯(羟基亚氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：263.11[M+H]+。
步骤3：4-(5-(三甲基硅基)异噁唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成：
在0℃下，向(Z)-4-(氯(羟基亚氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.7g,6.4mmol,1eq)于乙酸乙酯(100mL)中的搅拌溶液中添加乙炔基三甲基硅烷(3.14g,32mmol,5eq)，然后添加三乙胺(1.24g,9.6mmol,1.5eq)。将反应混合物升温至室温且搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物4-(5-(三甲基硅基)异噁唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2g,96％)。LCMS：325.19[M+H]+。
步骤4：4-(异噁唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成：
向4-(5-(三甲基硅基)异噁唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.4g,4.3mmol,1eq)于水(1mL)和甲醇(10mL)的混合物中的搅拌溶液中添加二氟化钾(33mg,0.43mmol,0.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌6天。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物且将残余物溶解于乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩以提供标题化合物4-(异噁唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：253.15[M+H]+。
步骤5：3-(哌啶-4-基)异噁唑的合成：
在0℃下，向4-(异噁唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1g,4mmol,1eq)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(10mL)。将反应混合物升温至室温且搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥以提供标题化合物3-(哌啶-4-基)异噁唑(1g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：153.09[M+H]+。
3-甲酰基-2-甲氧基苯甲腈的合成
Figure BDA0003788928180002651
步骤1：3-甲酰基-2-羟基苯甲腈的合成：
向2-羟基苯甲腈(1g,8.39mmol,1eq)于乙酸(10mL)中的搅拌溶液中添加六亚甲基四胺(1.8g,12.59mmol,1.5eq)。将反应物在120℃下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中且用水洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物3-甲酰基-2-羟基苯甲腈(105mg,8.5％)和5-甲酰基-2-羟基苯甲腈(330mg,27％)。LCMS：无离子化。
步骤2：3-甲酰基-2-甲氧基苯甲腈的合成：
向3-甲酰基-2-羟基苯甲腈(100mg,0.68mmol,1eq)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(188mg,1.36mmol,2eq)，然后添加碘甲烷(145mg,1.02mmol,1.5eq)。将反应物在室温下搅拌5h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将水添加至反应混合物中且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供标题化合物3-甲酰基-2-甲氧基苯甲腈(100mg，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：无离子化。
(吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛衍生物的合成
Figure BDA0003788928180002661
合成(吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛衍生物的一般程序：
向相应羟基苯甲醛(1eq)于DMF(10体积)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(3eq)，然后添加2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(1.1eq)。将反应物在80℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应物冷却至室温；添加冰冷水且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供相应(吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛衍生物。
Figure BDA0003788928180002671
[1,1'-联苯]-4-甲醛的合成
Figure BDA0003788928180002672
向pyrex管中装入4-溴苯甲醛(1.86g,10.06mmol,1.2eq)、苯基硼酸(1g,8.38mmol,1eq)和K3PO4(4.44g,20.9mmol,2.5eq)于水(3mL)和1,4-二噁烷(6mL)中的溶液。用隔片密封管且经由氩气球将反应混合物用氩气吹扫15min。然后在氩气气氛下将PdCl2(dppf)(183mg,0.25mmol,0.03eq)添加至反应中且继续用氩气吹扫5min。然后用螺旋帽密封管且将反应物在100℃下加热12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。用乙酸乙酯稀释滤液且用水和盐水洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供标题化合物[1,1'-联苯]-4-甲醛(500mg，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：无离子化。
3,4-二甲氧基吡啶甲醛的合成
Figure BDA0003788928180002681
在-78℃下在氩气气氛下，向3,4-二甲氧基吡啶(250mg,1.79mmol,1eq)于THF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加n-BuLi于己烷中的1.6M溶液(1.2mL,1.97mmol,1.1eq)。将反应物在相同温度下搅拌30min。然后在-78℃下在氩气气氛下将DMF(0.31mL,3.95mmol,2.2eq)添加至反应中。将反应物在相同温度下在氩气气氛下搅拌30min。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物3,4-二甲氧基吡啶甲醛(62mg,20.6％)。LCMS：168.10[M+H]+。
4,5-二甲氧基烟碱醛的合成
Figure BDA0003788928180002682
步骤1：4-氯-3-甲氧基吡啶的合成：
在0℃下，向4-氯吡啶-3-醇(1g,7.71mmol,1eq)于甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加氰基甲基三丁基磷烷(CMBP)于甲苯中的1M溶液(23.1mL,23.1mmol,3eq)，然后添加甲醇(0.93mL,23.1mmol,3eq)。将反应物升温至室温且搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物4-氯-3-甲氧基吡啶(280mg,25.45％)。LCMS：144.00[M+H]+。
步骤2：4-氯-5-甲氧基烟碱醛的合成：
将4-氯-3-甲氧基吡啶(180mg,1.25mmol,1eq)于THF(5mL)中的搅拌溶液冷却至-78℃且向其中添加LDA于THF中的2M溶液(1.25mL,2.51mmol,2eq)。将反应物在相同温度下搅拌30min。然后在-78℃下将N,N-二甲基甲酰胺(0.19mL,2.51mmol,2eq)添加至反应中。将反应物逐步升温至室温且搅拌2.5h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供标题化合物4-氯-5-甲氧基烟碱醛(210mg，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：172.00[M+H]+。
步骤3：4,5-二甲氧基烟碱醛的合成：
向4-氯-5-甲氧基烟碱醛(200mg,1.16mmol,1eq)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(126mg,2.33mmol,2eq)且将反应物在60℃下搅拌5h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物4,5-二甲氧基烟碱醛(83mg,43％)。LCMS：168.10[M+H]+。
2,3-二甲氧基异烟碱醛的合成
Figure BDA0003788928180002691
在-78℃下在氩气气氛下，向2,3-二甲氧基吡啶(1g,7.18mmol,1eq)于THF中的搅拌溶液中逐滴添加n-BuLi于己烷中的2.5M溶液(6.33mL,15.7mmol,2.2eq)。将反应物升温至0℃且搅拌1h。然后在-78℃下在氩气气氛下将DMF(2.4mL,31.4mmol,4.38eq)逐滴添加至反应中。在氩气气氛下将反应物升温至0℃且搅拌30min。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物2,3-二甲氧基异烟碱醛(250mg,20.83％)。LCMS：168.00[M+H]+。
4-(4-氯苯基)哌啶的合成
Figure BDA0003788928180002701
步骤1：4-(4-氯苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯的合成
向pyrex管中装入1-溴-4-氯苯(2g,10.44mmol,1eq)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(3.87g,12.53mmol,1.2eq)和碳酸钾(2.8g,20.6mmol,2.5eq)于水(4mL)和DMF(20mL)的混合物中的溶液。用隔片密封管且经由氩气球将反应混合物用氩气吹扫15min。然后在氩气气氛下将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(752mg,1.04mmol,0.1eq)添加至反应中且继续用氩气吹扫5min。然后用螺旋帽密封管且将反应物在80℃下加热12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。用乙酸乙酯稀释滤液且用水和盐水洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物4-(4-氯苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(1.5g,49％)。LCMS：294.10[M+H]+。
步骤2：4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的合成
向4-(4-氯苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(1g,3.4mmol,1eq)于乙酸乙酯(20mL)中的搅拌溶液中，将反应混合物用氮气吹扫5min且在氮气气氛下添加氧化铂(IV)(150mg,15％重量/重量)。然后将反应混合物用氢气吹扫2min且在室温下在氢气气氛下经由氢气气球搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。将滤液在减压下浓缩至干燥以提供标题化合物4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(900mg，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：296.10[M+H]+。
步骤3：4-(4-氯苯基)哌啶的合成
在0℃下，向4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(990mg,3.35mmol,1eq)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(5mL)。将反应物升温至室温且搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于饱和NaHCO3水溶液中且用DCM萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物4-(4-氯苯基)哌啶(600g,91.6％)。LCMS：196.10[M+H]+。
3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的合成
Figure BDA0003788928180002711
步骤1：合成吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-甲酯的程序
向1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(5g,23.23mmol,1eq)于丙酮(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(15.14g,46.46mmol,2eq)，然后添加碘甲烷(4.9g,34.85mmol,1.5eq)。将反应物在室温下搅拌4h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于水中且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供标题化合物吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-甲酯(3g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：230.15[M+H]+。
步骤2：合成3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的程序：
在0℃下，向吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-甲酯(3g,13.33mmol,1eq)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中分批添加硼氢化钠(1.5g,39.99mmol,3eq)。将反应物升温至室温且搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1g,50％)。LCMS：202.15[M+H]+。
步骤3：合成3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的程序：
在0℃下，向3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(500mg,2.53mmol,1eq)、三乙胺(0.71mL,5.07mmol,2eq)和DMAP(31mg,0.025mmol,0.01eq)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.24mL,3.04mmol,1.2eq)。将反应物升温至室温且搅拌4h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供标题化合物3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(600mg，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
B.合成实施例
实施例1：化合物的制备
本发明化合物可以有机合成领域技术人员所熟知的多种方式来制备。例如，本发明化合物可使用下文所述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或如本领域技术人员所了解的其变化形式来合成。优选方法包括但不限于下文所述的那些方法。本发明化合物可遵循一般方案1、2、3和4中所概述的步骤来合成，所述一般方案包括组装中间体III、IV、V、VI、VII和VIII的不同序列。起始材料可商购获得或通过所报导文献中或如所说明的已知程序制造。
一般方案1
Figure BDA0003788928180002731
其中Cy、L1、Ra、R6和Z为如本文所定义。
一般方案2
Figure BDA0003788928180002732
其中Cy、L1、Ra、R6和Z为如本文所定义。
一般方案3
Figure BDA0003788928180002733
其中Cy、L1、Ra、R6和Z为如本文所定义。
一般方案4
Figure BDA0003788928180002741
其中Cy、L1、Ra、R6和Z为如本文所定义。
通过使用中间体III、IV、V、VI、VII和VIII制备靶分子IIa和IIc的一般方法概述于一般方案1-4中。在标准亲核取代条件下使用碱(诸如N,N-二异丙基乙胺和/或碳酸钾、碳酸铯)在溶剂DMSO或DMF中用中间体胺(III)置换芳基卤(IV)获得中间体Va或Vc。在钯催化剂存在下在升高温度下芳基卤(IV)与2°胺或硼酸(III)的布赫瓦尔德(Buchwald)N-C偶合或铃木(Suzuki)C-C偶合还产生中间体(Vb)。在多个步骤后，中间体V化学转化成VII可导致形成如本文所提供的最终式I、式I’、式II和/或式II’的化合物。根据分离的性质，源自所述过程的对映异构体、非对映异构体、顺式/反式异构体的混合物可通过手性盐技术、色谱使用正相、反相或手性柱分离成其单一组分。
应理解，除非另有指示，否则在上文所显示的描述和式中，各个基团Cy、L1、Ra、R6和Z以及其他变数为如上文所定义。另外，出于合成的目的，一般方案1-4的化合物仅具有代表性，使用所选基团以图解说明如本文所提供式I、式I’、式II和/或式II’的化合物的一般合成方法。
实施例A1：N1-(2-(6'-氟-1'-甲基螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-4-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-305)的合成
Figure BDA0003788928180002751
步骤1：合成1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸6'-氟-1'-甲基螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-3-烯-4-基酯(A1.3)的程序
在0℃下，向6'-氟-1'-甲基螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-4-酮(A1.1)(720mg 3mmol,1eq)于THF(无水)(10mL)中的搅拌溶液中添加DBU(1.17mL,7.7mmol,2.5eq)，且将反应混合物在相同温度下搅拌10min。然后在0℃下将1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟(A1.2)(1.39g,4.6mmol,1.5eq)添加至反应混合物中。将反应混合物升温至室温且搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用乙酸乙酯稀释反应混合物且用水洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸6'-氟-1'-甲基螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-3-烯-4-基酯A1.3(800mg,50.3％)。LCMS：516.10[M+H]+。
步骤2：合成2-(6'-氟-1'-甲基螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-3-烯-4-基)硝基苯(A1.5)的程序
向pyres管中装入1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸6'-氟-1'-甲基螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-3-烯-4-基酯(A1.3)(800mg,1.5mmol,1eq)、(2-硝基苯基)硼酸(A1.4)(280mg,1.7mmol,1.1eq)和碳酸铯(1g,3.1mmol,2eq)于水(4mL)和1,4-二噁烷(16mL)的混合物中的溶液。用隔片密封管且将反应混合物用氩气吹扫10min。然后在氩气气氛下将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(54mg,0.07mmol,0.05eq)添加至反应混合物中。然后为管装配螺旋帽且将反应混合物在100℃下加热2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温且经由硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。用水稀释滤液且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物2-(6'-氟-1'-甲基螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-3-烯-4-基)硝基苯(A1.5)(450mg,86.5％)。LCMS：339.15[M+H]+。
步骤3：合成2-(6'-氟-1'-甲基螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-4-基)苯胺(A1.6)的程序
向高压釜中装入2-(6'-氟-1'-甲基螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-3-烯-4-基)硝基苯(A1.5)(450mg,1.3mmol,1eq)于甲醇(10mL)中的溶液，用氮气吹扫5min。在氮气气氛下将10％钯碳(135mg，30％重量/重量)添加至反应混合物中。将反应混合物用氢气吹扫且在室温下在氢气气氛(60psi压力)下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。将滤液在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物2-(6'-氟-1'-甲基螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-4-基)苯胺(A1.6)(200mg,47.8)。LCMS：313.20[M+H]+。
步骤4：合成N1-(2-(6'-氟-1'-甲基螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-4-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-305)的程序
在0℃下，向2-(6'-氟-1'-甲基螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-4-基)苯胺(A1.6)(200mg,0.6mmol,1eq)于乙腈(4mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.1mL,1.2mmol,2eq)且将反应混合物在相同温度下搅拌10min。然后在0℃下将化合物A1.7(200mg,0.7mmol,1.1eq)添加至反应混合物中。将反应混合物升温至室温且搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用乙酸乙酯稀释反应混合物且用水洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物N1-(2-(6'-氟-1'-甲基螺[环己烷-1,3'-吲哚啉]-4-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-305)。产率：60mg,17.14％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.42-7.14(m,2H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝6.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.38-6.31(m,2H),3.04(s,2H),2.74-2.65(m,1H),2.68(s,3H),2.62(s,6H),1.73-1.55(m,4H),1.44-1.33(m,2H),1.12(d,J＝12.0Hz,2H)；HPLC纯度：99.52％；针对C28H32FN3O4S2的LCMS计算值：557.18；观察值：558.40[M+H]+。
实施例A2：4-((4-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-39)的合成
Figure BDA0003788928180002771
步骤1：合成8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(A2.3)的程序
向1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(A2.1)(26g,124mmol,1eq)和1-溴-4-氯-2-氟苯2.2(18g,130mmol,1.05eq)于1,4-二噁烷(250mL)中的搅拌混合物中添加NaOtBu(23g,248mmol,2eq)(0.1eq)，将反应混合物用氩气吹扫20min，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.4g,3.7mmol,0.03eq)和BINAP(4.62g,7.4mmol,0.06eq)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫且在减压下将滤液蒸发至干燥。通过硅胶上的柱色谱纯化粗制物以提供8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(A2.3)(20g,60％)。LCMS：272.08[M+H]+。
步骤2：合成1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-酮(A2.4)的程序
在0℃下，向8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(A2.3)(20g)于THF(70mL)中的搅拌溶液中添加10％H2SO4(300mL)。将所得反应混合物在90℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-酮(A2.4)(15g,89％)。LCMS：228.05[M+H]+。
步骤3：合成1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基酯(A2.6)的程序
向1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-酮(A2.4)(5g,22.05mmol,1eq)和1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟(A2.5)(4.5mL,26.46mmol,1.2eq)于THF(50mL)中的搅拌混合物中添加DBU(3.9mL,26.46mmol,1.2eq)且在室温下搅拌4h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基酯(A2.6)(9g,80％)。LCMS：509.99[M+H]+。
步骤4：合成1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(A2.8)的程序：
向1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基酯(A2.6)(9g,17.68mmol,1eq)和双频哪醇二硼(A2.7)(4.47g,17.68mmol,1eq)于1,4-二噁烷(70mL)中的混合物中，将反应混合物用氩气吹扫10min，然后添加dppf(0.29g,0.053mmol,3eq)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(0.39g,0.53mmol,0.03eq)并在100℃下搅拌1h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和水稀释。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(A2.8)。产率：4.5g,76％；外观：淡黄色固体；1H NMR(400MHz,CdCl3)δ7.09-6.93(m,2H),6.88(t,J＝9.1Hz,1H),6.59(dq,J＝4.5,2.2Hz,1H),3.68(q,J＝2.9Hz,2H),3.18(q,J＝6.4,6.0Hz,2H),2.40(m,J＝6.8,3.5,2.9Hz,2H),1.28(d,J＝5.1Hz,12H)；针对C17H22BClFNO2的LCMS计算值：337.14；观察值：338.14[M+H]+。
步骤5：合成4-((4-溴-2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A2.11)的一般程序
在0℃下，向4-溴-2-甲基-1H-咪唑(A2.9)(0.5g,3.11mmol,1eq)于乙腈(20mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.5g,6.21mmol,2eq)，然后在0℃下添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A2.10)(0.97g,3.42mmol,1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，过滤沉淀的固体，用乙腈洗涤。用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱、然后通过制备型HPLC纯化粗制物，以提供4-((4-溴-2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A2.11)(1g,79.3％)。LCMS：407.96[M+H]+。
步骤6：合成4-((4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A2.12)的一般程序
在室温下，向4-((4-溴-2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A2.11)(0.25g,0.61mmol,1eq)和1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(A2.8)(0.27g,0.80mmol,1.3eq)于1,4-二噁烷和水(10:2mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(0.4g,1.23mmol,2eq)和PdCl2(PPh3)2(0.043g,0.061mmol,0.1eq)。将反应混合物在65℃下搅拌7h；通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗残余物以提供化合物4-((4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A2.12)(0.24g,71.1％)。LCMS：539.09[M+H]+。
步骤7：合成4-((4-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A2.13)的一般程序
在室温下，向4-((4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A2.12)(0.23g,0.43mmol,1eq)于乙酸乙酯(25mL)中的搅拌溶液中添加PtO2(0.12g)。将反应混合物在氢气压力(75psi)下在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应的进展。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫且在减压下蒸发滤液。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供4-((4-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-39)。产率：10mg,4.33％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝8.2Hz,2H),8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(s,1H),7.31(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.06(t,J＝9.1Hz,1H),3.39-3.33(m,2H),2.78-2.68(m,8H),2.61(m,1H),2.47(m,3H),2.00-1.92(m,2H),1.68(tt,J＝12.0,6.1Hz,2H)；HPLC纯度：>99％；针对C23H26ClFN4O4S2的LCMS计算值：540.11；观察值：541.30[M+H]+。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180002811
实施例A3：N1-(5-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-33)和N1-(5-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-29)的合成
Figure BDA0003788928180002821
步骤1：5-氯-1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(A3.2)的合成：
在0℃下，向5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑(A3.1)(3.85g,29.6mmol,1eq)于H2SO4(15mL)中的搅拌溶液中分批添加KNO3(3.59g,35.5mmol,1.2eq)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物倾倒至冰水中。分离所获得的固体，溶解于DCM中且用水洗涤。用盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩以提供期望产物5-氯-1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(A3.2)(3.8g,73％)。LCMS：176.01[M+H]+。
步骤2：4-(1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A3.4)的合成：
向5-氯-1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(A3.2)(2g,11mmol,1eq)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A3.3)(3.88g,12.5mmol,1.1eq)于1,4-二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中添加2M Na2CO3(3.29g,34.2mmol,3eq)，将反应混合物用氩气吹扫15min，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(1.32g,1.14mmol,0.1eq)并在100℃下搅拌4h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土过滤反应混合物且蒸发至干燥。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物4-(1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A3.4)(3.5g,94％)。LCMS：323.16[M+H]+。
步骤3：4-(1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,2,3,6-四氢吡啶TFA盐(A3.5)的合成：
在0℃下，向4-(1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A3.4)(3.5g,10.8mmol,1eq)于DCM(40mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌12h；通过TLC监测反应进展。完成后，在减压下浓缩反应混合物。用二乙醚研磨粗制物，过滤所获得的沉淀并浓缩以提供期望化合物4-(1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,2,3,6-四氢吡啶TFA盐(A3.5)(2g,82％)。
步骤4：1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(A3.7)的合成：
向4-(1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,2,3,6-四氢吡啶TFA盐(A3.5)(2g,5.9mmol,1eq)的搅拌混合物中添加1,4二噁烷(100mL)中的1-溴-4-氯-2-氟苯(A3.6)(1.37g,6.5mmol,1.1eq)，然后添加Cs2CO3(3.88g,11.9mmol,2eq)，用氩气吹扫反应混合物，然后添加Davephos(0.47gm 11.9mmol,0.2eq)和Pd2(dba)3(0.54g,0.59mmol,0.1eq)。将反应混合物在90℃下搅拌1h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(A3.7)(1.5g,63.5％)。LCMS:m/z351.09[M+H]+。
步骤5：5-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(A3.8)的合成：
在室温下，向1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(A3.7)(0.6g,1.7mmol,1eq)于乙醇(20mL)和水(6mL)的混合物中的搅拌溶液中添加氯化铵(0.45g,8.5mmol,5eq)，然后添加Fe粉(0.47g,8.57mmol,5eq)。将所得反应混合物在90℃下回流3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土过滤反应混合物且将滤液蒸发至干燥。用水稀释粗制物且用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物5-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺A3.8(500mg,90％)。321.12:[M+H]+。
步骤6：N1-(5-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-29)的合成：
在室温下，向5-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(A3.8)(100mg,0.31mmol,1eq)和4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A3.9)(0.11gm 0.37mmol,1.2eq)于乙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.075mL,0.93mmol,3eq)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化粗制物以提供标题化合物N1-(5-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-29)。产率：35mg,19％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(bs,1H),7.93-7.83(m,4H),7.31(dd,J＝12.6,2.5Hz,1H),7.15(ddd,J＝8.6,2.6,1.2Hz,1H),7.02(t,J＝9.1Hz,1H),5.65(m,1H),3.53(d,J＝14.3Hz,5H),2.98(t,J＝5.5Hz,2H),2.58(s,6H),2.17(d,J＝4.0Hz,2H),1.71(s,3H)；HPLC纯度：98.3％；针对C24H27ClFN5O4S2的LCMS计算值：567.12；观察值：568.35[M+H]+。
步骤7：N1-(5-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-33)的合成：
在氮气气氛下，向N1-(5-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-29)(0.20g,0.35mmol,1eq)于乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中添加PtO2(0.10g)。将反应混合物在室温下在100psi氢气压力下搅拌6h。通过TLC监测反应的进展。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。在减压下蒸发滤液。通过柱色谱、然后通过制备型HPLC纯化粗制物以提供标题化合物N1-(5-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-33)。产率：50mg,25％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.96(m,4H),7.38-7.29(m,1H),7.23-7.15(m,1H),7.06(t,J＝9.0Hz,1H),3.71(s,3H),3.33(m,2H),2.64-2.50(m,9H),2.11-1.96(m,2H),1.48(d,J＝32.2Hz,5H)；HPLC纯度：96.85％；针对C24H29ClFN5O4S2的LCMS计算值：569.13；观察值：570.1[M+H]+。
实施例A4：N1-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-75)的合成：
Figure BDA0003788928180002861
步骤1：N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(A4.2)的合成：
在0℃下，向1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(A4.1)(3g,27mmol,1eq)于乙酸乙酯(30mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(2.91g,29.70mmol,1.1eq)和乙酸酐(3.03g,29.7mmol,1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺A4.2(4g,96.8％)。LCMS：154.09[M+H]+。
步骤2：N-(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(A4.3)的合成：
在0℃下，向N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(A4.2)(4g,26.14mmol,1eq)于DCM(40mL)中的搅拌溶液中添加NBS(5.58g,31.37mmol,1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成后，用DCM稀释反应混合物且用硫代硫酸钠溶液洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩以提供标题化合物N-(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(A4.3)(5.5g，粗制物)。粗制物未经纯化即原样用于下一步骤中。LCMS：232[M+H]+。
步骤3：N-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(A4.5)的合成：
在室温下，向N-(4-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(A4.3)(1.5g,6.46mmol,1eq)和1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(A4.4)(4.3g,12.93mmol,2eq)于1,4二噁烷:H2O(4:1,30mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1.78g,10.29mmol,2eq)。将反应混合物用氩气吹扫10min，然后添加X-phos(0.061g,0.12mmol,0.02eq)和Pd(OAC)2(0.1g,0.45mmol,0.07eq)。将反应混合物在100℃下搅拌12h；通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物分配于水与乙酸乙酯之间。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化粗残余物以提供期望化合物N-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(A4.5)(1g,42.7％)。LCMS：363.13[M+H]+。
步骤4：N-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(A4.6)的合成：
在室温下，向N-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(A4.5)(1g,2.75mmol,1eq)于MeOH:乙酸乙酯(1:1,20mL)中的搅拌溶液中添加PtO2(0.2g)。将反应混合物在50Psi氢气压力下在室温下搅拌1.5h。通过TLC监测反应的进展。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液。通过柱色谱、然后通过制备型HPLC纯化粗制物以提供标题化合物N-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(A4.6)(0.7g,71％)。LCMS：365.15[M+H]+。
步骤5：4-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(A4.7)的合成：
将N-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(A4.6)(0.71g,1.94mmol,1eq)于乙醇和氢氧化钠溶液(50％水溶液)的混合物(1:1,14mL)中的溶液在90℃下搅拌16h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物。用水稀释粗制物且用DCM萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化粗制物以提供标题化合物4-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(A4.7)(0.45g,72.5％)。LCMS：323.14[M+H]+。
步骤6：N1-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-75)的合成：
在0℃下，向4-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(A4.7)(0.45g,1.39mmol,1eq)于ACN(10mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.22mL,2.78mmol,2eq)，将反应混合物在相同温度下搅拌10min，然后在0℃下添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A4.8)(0.44g,1.53mmol,1.1eq)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制物以提供标题化合物N1-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-75)。产率：20mg,2.5％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.02(d,J＝1.3Hz,4H),7.29(dd,J＝12.3,2.5Hz,1H),7.19-7.11(m,1H),6.98(t,J＝9.1Hz,1H),3.52(s,3H),3.18(d,J＝11.4Hz,2H),2.66(s,6H),2.22(t,J＝12.0Hz,2H),2.10(s,3H),1.81(ddd,J＝15.4,7.8,3.3Hz,1H),1.72-1.64(m,2H),1.08(s,2H)；HPLC纯度：98.14％；针对C24H29ClFN5O4S2的LCMS计算值：569.13；观察值：570.20[M+H]+。
实施例A5：合成N1-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-55)的合成方案
Figure BDA0003788928180002891
步骤1：4-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A5.3)的合成：
在室温下，向4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(A5.1)(1.5g,8.5mmol,1eq)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A5.2)(3.42g,11mmol,1.3eq)于1,4-二噁烷:H2O混合物(4:1,20mL)中的混合物中添加Cs2CO3(5.55g,17.03mmol,2eq)，将反应混合物用氩气吹扫10min，然后添加二氯双(三苯基膦)钯(II)PdCl2(PPh3)2(0.41g,0.59mmol,0.07eq)并在100℃下搅拌4h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物4-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A5.3)(1.8g,75.9％)。LCMS：279.17[M+H]+。
步骤2：4-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A5.4)的合成：
在0℃下，向4-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(A5.3)(1.8g,6.4mmol,1eq)于甲醇和乙酸乙酯的混合物(1:1,36mL)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(16mL,97.12mmol,15eq)和Pd/C(0.36g)。将反应混合物在氢气气氛(气球压力)下在室温下搅拌6h。通过TLC监测反应的进展。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望化合物4-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A5.4)(1.3g,71.8％)。LCMS：281.19[M+H]+。
步骤3：4-(3-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A5.6)的合成：
在0℃下，向4-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A5.4)(1.3g,4.63mmol,1eq)于乙腈(25mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.73mL,9.27mmol,2eq)，将反应混合物在相同温度下搅拌5min，然后分批添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯A5.5(1.44g,5.10mmol,1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望化合物4-(3-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A5.6)(1.5g,61.4％)。LCMS：528.19[M+H]+。
步骤4：N1,N1-二甲基-N4-(1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯-1,4-二磺酰胺(A5.7)的合成：
在0℃下，向4-(3-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A5.6)(1.5g,2.8mmol,1eq)于DCM(7.5mL，5体积)中的搅拌溶液中添加TFA(7.5mL，5体积)。将反应混合物在室温下搅拌2h；通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物蒸发至干燥且通过使用饱和碳酸氢钠溶液中和粗盐以获得约7的pH并用DCM萃取。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥且在减压下浓缩以提供期望化合物N1,N1-二甲基-N4-(1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯-1,4-二磺酰胺(A5.7)(0.5g，粗制物)。粗制物未经纯化即原样用于下一步骤中。LCMS：428.13[M+H]+。
步骤5：N1-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-55)的合成
在室温下，向N1,N1-二甲基-N4-(1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯-1,4-二磺酰胺(A5.7)(0.12g,0.57mmol,1eq)和1-溴-4-氯-2-氟苯(A5.8)(0.27g,0.63mmol,1.1eq)于1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加NaOtBu(0.11g,1.14mmol,2eq)，将反应混合物用氩气吹扫10min，然后添加Davephos(13.45mg,0.03mmol,0.06eq)和Pd2(dba)3(15.66mg,0.02mmol,0.03eq)。将反应混合物在90℃下搅拌12h；通过TLC监测反应进展。完成后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物以提供期望化合物N1-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-55)。产率：0.018mg,5.1％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.06-7.92(m,4H),7.52(s,1H),7.31(dd,J＝12.5,2.5Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),7.06(t,J＝9.1Hz,1H),3.62(s,3H),3.30(m,2H),2.65-2.57(m,8H),2.38(m,1H),1.73(d,J＝10.8Hz,2H),1.55(qd,J＝12.2,3.7Hz,2H)；HPLC纯度：>99％；针对C23H27ClFN5O4S2的LCMS计算值：555.12；观察值：556.1[M+H]+。
实施例A6：N1-(2-(6-(4-氯-2-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-296)的合成：
Figure BDA0003788928180002921
步骤1：6-(4-氯-2-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(A6.3)的合成：
向pyrex管中装入2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁基酯盐酸盐(A6.1)(850mg,3.62mmol,1eq)、1-溴-4-氯-2-氟苯(A6.2)(833mg,3.98mmol,1.1eq)和碳酸铯(2.36g,7.23mmol,2eq)于甲苯(15mL)中的溶液。用隔片密封管且将反应混合物用氩气吹扫15min。在氩气气氛下将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(99mg,0.108mmol,0.3eq)和BINAP(157gm 0.253mmol,0.07eq)添加至反应混合物中。然后为管装配螺旋帽且将反应混合物在100℃下加热5h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土垫过滤且用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。将滤液在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物6-(4-氯-2-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(A6.3)(1g,84.74％)。LCMS：327.10[M+H]+。
步骤2：2-(4-氯-2-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷TFA盐(A6.4)的合成：
在室温下，向6-(4-氯-2-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁基酯(A6.3)(1g,3.07mmol,1eq)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1.75mL,12.27mmol,4eq)且将反应混合物在相同温度下搅拌4h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将残余物与DCM进一步在减压下共蒸发至干燥以提供呈TFA盐形式的标题化合物2-(4-氯-2-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(A6.4)(1.1g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：227.10[M+H]+。
步骤3：2-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2-硝基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(A6.6)的合成：
向2-(4-氯-2-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷TFA盐(A6.4)(1.1g,3.41mmol,1eq)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾和1-氟-2-硝基苯(A6.5)(0.528g,3.75mmol,1.1eq)。将反应混合物在85℃下加热12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用冰冷水稀释且用乙酸乙酯萃取。用冰冷水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干燥以提供标题化合物2-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2-硝基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(A6.6)(0.71g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：348.10[M+H]+。
步骤4：2-(6-(4-氯-2-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯胺(A6.7)的合成：
向2-(4-氯-2-氟苯基)-6-(2-硝基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(A6.6)(600mg,1.73mmol,1eq)于水(2mL)和乙醇(10mL)的混合物中的搅拌溶液中添加铁粉(386mg,6.92mmol,4eq)和氯化铵(370mg,6.92mmol,4eq)。将反应混合物在80℃下加热5h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土垫过滤且用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。将滤液在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物2-(6-(4-氯-2-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯胺(A6.7)(310mg,56.56％)。LCMS：318.10[M+H]+。
步骤5：N1-(2-(6-(4-氯-2-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A6.9)的合成：
在室温下，向2-(6-(4-氯-2-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯胺(A6.7)(200mg,0.631mmol,1eq)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.1mL,1.26mmol,2eq)，且然后添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯A6.8(196mg,0.694mmol,1.1eq)并将反应混合物搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用1N HCl水溶液稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物。用二乙醚进一步研磨化合物，过滤出固体且在减压下干燥以提供标题化合物N1-(2-(6-(4-氯-2-氟苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-296)。产率：30mg,8.42％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),7.95(s,4H),7.24(d,J＝12.4Hz,1H),7.12-7.03(m,2H),6.58(t,J＝9.2Hz,1H),6.52(t,J＝7.6Hz,1H),6.48-6.38(m,2H),4.03(d,J＝6.8Hz,8H),2.65(s,6H)；HPLC纯度：99.53％；针对C25H26ClFN4O4S2的LCMS计算值：564.11；观察值：565.15[M+H]+。
实施例A7：N1-(4-(1-(2-氟苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-40)的合成：
Figure BDA0003788928180002951
步骤1：4-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A7.3)的合成：
在室温下，向4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺(A7.1)(1.5g,8.5mmol,1eq)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A7.2)(3.42g,11mmol,1.3eq)于1,4-二噁烷:H2O混合物(4:1,20mL)中的混合物中添加Cs2CO3(5.55g,17.03mmol,2eq)，将反应混合物用氩气吹扫10min，然后添加二氯双(三苯基膦)钯(II)PdCl2(PPh3)2(0.41g,0.59mmol,0.07eq)并在100℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物4-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A7.3)(1.5g,63.5％)。LCMS：279.17[M+H]+。
步骤2：4-(3-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A7.5)的合成：
在0℃下，向4-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A7.3)(1.5g,5.39mmol,1eq)于乙腈(20mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.9mL,10.792eq)，将反应混合物在相同温度下搅拌5min，然后分批添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A7.4)(1.68g,5.93mmol,1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化粗制物以提供标题化合物4-(3-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A7.5)(1.85g,65.3％)。LCMS：526.17[M+H]+。
步骤3：N1,N1-二甲基-N4-(1-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯-1,4-二磺酰胺(A7.6)的合成：
在0℃下，向4-(3-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A7.5)(1.85g,3.5mmol,1eq)于DCM(9.25mL，5体积)中的搅拌溶液中添加TFA(9.25mL，5体积)。将反应混合物在室温下搅拌2h；通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物蒸发至干燥且将饱和碳酸氢钠溶液添加至反应混合物中直至pH约8，过滤所获得的固体且在减压下浓缩，提供期望N1,N1-二甲基-N4-(1-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯-1,4-二磺酰胺(A7.6)(0.8g，粗制物)。粗制物未经纯化即原样用于下一步骤中。LCMS：426.12[M+H]+。
步骤4：N1-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A7.8)的合成：
在室温下，向N1,N1-二甲基-N4-(1-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯-1,4-二磺酰胺A7.6(0.32g,1.5mmol,1eq)和1-溴-4-氯-2-氟苯(A7.7)(0.71g,1.68mmol,1.1eq)于1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加NaOtBu(0.29g,3mmol,2eq)，将反应混合物用氩气吹扫15min，然后添加Davephos(3mg,0.09mmol,0.06eq)和Pd2(dba)3(42mg,0.46mmol,0.03eq)。将反应混合物在90℃下搅拌12h；通过TLC监测反应进展。完成后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物以提供期望化合物N1-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A7.8)(0.33g,35.8％)。LCMS：554.10[M+H]+。
步骤5：N1-(4-(1-(2-氟苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A7.9)的合成：
在0℃下，向N1-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A7.8)(0.3g,0.54mmol,1eq)于甲醇:乙酸乙酯(1:1,9mL)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(0.94mL,8.12mmol,15eq)和Pd/C(0.06g)。将反应混合物在氢气气氛(气球压力)下在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液。用水稀释粗制物且用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望N1-(4-(1-(2-氟苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-40)。产率：0.015g,5.3％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.06-7.93(m,4H),7.53(s,1H),7.17-7.01(m,3H),7.01-6.91(m,1H),3.64(s,3H),3.35(s,2H),2.65(s,6H),2.62-2.56(m,2H),2.39-2.33(m,1H),1.77-1.68(m,2H),1.61-1.52(m,2H)；HPLC纯度：97.08％；针对C23H28FN5O4S2的LCMS计算值：521.16；观察值：522.40[M+H]+。
实施例A8：N1-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-甲基异噁唑-5-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-65)的合成：
Figure BDA0003788928180002981
步骤1：4-(5-氨基-3-甲基异噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A8.3)的合成：
向3-甲基异噁唑-5-胺A8.1(1g,10mmol,1eq)于乙酸(15mL)中的搅拌溶液中添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A8.2)(3.04g,15mmol,1.5eq)。将反应混合物在70℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，浓缩反应混合物；用10％NaOH溶液碱化粗制物且用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物4-(5-氨基-3-甲基异噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A8.3)(2g,70％)。LCMS：280.16[M+H]+。
步骤2：4-(5-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)-3-甲基异噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A8.5)的合成：
在-78℃下，向4-(5-氨基-3-甲基异噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A8.3)(2g,7.16mmol,1eq)和4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A8.4)(2.44g,8.6mmol,1.2eq)于无水THF(15mL)中的混合物中添加LiHMDS(11mL,10.7mmol,1.5eq)，将反应混合物在相同温度下搅拌15min，然后在室温下再搅拌1h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用1N HCl淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层且在减压下蒸发。用二乙醚研磨粗产物且在减压下浓缩以提供期望产物4-(5-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)-3-甲基异噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A8.5)(3g,79％)。LCMS：527.16[M+H]+。
步骤3：N1,N1-二甲基-N4-(3-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异噁唑-5-基)苯-1,4-二磺酰胺TFA盐(A8.6)的合成：
在0℃下，向4-(5-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)-3-甲基异噁唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(A8.5)(2g,3.8mmol,1eq)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TFA(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应进展。完成后，浓缩反应混合物，用二乙醚研磨粗制物，在减压下干燥以提供期望化合物N1,N1-二甲基-N4-(3-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异噁唑-5-基)苯-1,4-二磺酰胺TFA盐(A8.6)(2g，粗制物)。粗制物未经纯化即原样用于下一步骤中。LCMS：427.10[M+H]+。
步骤4：N1-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-甲基异噁唑-5-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A8.8)的合成：
向N1,N1-二甲基-N4-(3-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异噁唑-5-基)苯-1,4-二磺酰胺TFA盐(A8.6)(2g,3.6mmol,1eq)和2-溴-4-氯-1-氟苯(A8.7)(0.92g,4.4mmol,1.2eq)于1,4-二噁烷(50mL)中的混合物中添加NaOtBu(1.41g,14.7mmol,4eq)，用氮气吹扫反应混合物，然后添加Davephos(84mg,2.16mmol,0.06eq)和Pd2(dba)3(98mg,0.11mmol,0.03eq)。将反应混合物在90℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。在减压下浓缩滤液。用己烷研磨粗产物且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物以提供期望产物N1-(4-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3-甲基异噁唑-5-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-65)。产率：30mg,2％；外观：橙色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08-7.92(m,4H),7.33(dt,J＝11.4,3.2Hz,1H),7.17(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.05(t,J＝9.1Hz,1H),5.83-5.69(m,1H),3.59(q,J＝3.6Hz,2H),3.11(t,J＝5.5Hz,2H),2.63(s,6H),2.89(m,2H),2.16(s,3H)，因溶剂中的水分而未观察到1可交换质子；HPLC纯度：95.85％；针对C23H24ClFN4O5S2的LCMS计算值：554.09；观察值：555.0[M+H]+。
实施例A9：N1-(5-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-64)的合成：
Figure BDA0003788928180003001
步骤1：1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A9.3)的合成：
向1-溴-4-氯-2-氟苯(A9.1)(1g,4.7mmol,1eq)和哌啶-4-甲酸乙酯(A9.2)(1.1g,7.1mmol,1.5eq)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(3g,9.4mmol,2eq)，将反应混合物用氩气吹扫15min，然后添加Davephos(110mg,0.28mmol,0.06eq)和Pd2(dba)3(430mg,0.47mmol,0.1eq)。将反应混合物在100℃下搅拌4h；通过TLC监测反应进展。完成后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗残余物以提供期望1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A9.3)(500mg,38％)。LCMS：286.09[M+H]+。
步骤2：1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-甲酸(A9.4)的合成：
在室温下，向1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A9.3)(0.5g,2.78mmol,1eq)于乙醇:水(5:1,12mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(83mg,3.5mmol,2eq)。将混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，浓缩反应混合物且用稀HCl酸化残余物并用DCM萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩以提供标题化合物1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-甲酸(A9.4)(400mg，粗制物)。粗制物未经纯化即原样用于下一步骤中。LCMS：258.06[M+H]+。
步骤3：2-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-羰基)肼-1-硫代甲酰胺(A9.6)的合成：
在室温下，向1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-甲酸(A9.4)(400mg,1.5mmol,1eq)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加HATU(855mg,2.2mmol,1.5eq)和NMM(454mg,4.5mmol,3eq)，将反应混合物搅拌10min，然后添加肼硫代甲酰胺(A9.5)(170mg,1.86mmol,1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应的反应进展。完成后，用水稀释反应混合物，然后添加甲醇，过滤所形成的固体并在减压下浓缩滤液以提供标题2-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-羰基)肼-1-硫代甲酰胺(A9.6)(450mg,87％)。LCMS：331.07[M+H]+。
步骤4：5-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(A9.7)的合成：
将2-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-羰基)肼-1-硫代甲酰胺(A9.6)(450mg,1.3mmol,1eq)于H2SO4(15mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用冰水淬灭反应混合物，然后添加氨溶液和甲醇，过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液以提供期望产物5-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(A9.7)(400mg，粗制物)。粗制物未经纯化即原样用于下一步骤中。LCMS：313.06[M+H]+。
步骤5：N1-(5-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-64)的合成：
在0℃下，向5-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(A9.7)(400mg,1.2mmol,1eq)于乙腈(20mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.21mL,2.4mmol,2eq)，将反应混合物搅拌15min，然后添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A9.8)(407g,1.4mmol,1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化粗制物以提供标题化合物N1-(5-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-64)。产率：60mg,8％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.27(s,1H),8.08-8.00(m,2H),7.96-7.88(m,2H),7.32(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),7.17(ddd,J＝8.8,2.4,1.0Hz,1H),7.07(t,J＝9.1Hz,1H),3.39-3.32(m,2H),3.13-3.06(m,1H),2.83-2.6(m,2H),2.64(s,6H),2.13-2.04(m,2H),1.88-1.73(m,2H)；HPLC纯度：96.07％；针对C21H23ClFN5O4S3的LCMS计算值：559.06；观察值：559.9[M+H]+。
实施例A10：N1-(3-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-95)的合成：
Figure BDA0003788928180003031
步骤1：3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(A10.2)的合成：
在0℃下，向化合物(A10.1)(5g,22mmol,1eq)于DMF(25mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(4.56g,33mmol,1.5eq)，然后在室温下添加碘甲烷(1.64g,26.4mmol,1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应进展。完成后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化粗制物以提供期望化合物3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(A10.2)。以5g规模重复反应且合并的产率细节为(9g,85.87％)。LCMS：239.87[M+H]+。
步骤2：3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(A10.4)的合成：
在室温下，向3,5-二溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(A10.2)(4g,16.8mmol,1eq)于1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(5.8g,33.6mmol,2eq)和DMA(15mL)，然后添加(4-甲氧基苯基)甲胺A10.3(9.2g,67.2mmol,4eq)。将反应混合物在120℃下搅拌12h。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物分配于水与乙酸乙酯之间。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗制物以提供期望化合物3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(A10.4)(2.6g,53％)。LCMS：297.03[M+H]+。
步骤3：3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(A10.6)的合成：
将3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(A10.4)(1g,3.37mmol,1eq)、1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(A10.5)(1.25g,3.71mmol,1.1eq)和Na2CO3(0.71g,6.75mmol,2eq)于1,4-二噁烷和水的混合物(4:1,10mL)中的混合物用氩气吹扫15min，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.27g,2.36mmol,0.07eq)。将反应混合物在90℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(A10.6)(1g,69.4％)。LCMS：428.16[M+H]+。
步骤4：3-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(A10.7)的合成：
向3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(A10.6)(1g,2.34mmol,1eq)于甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(0.2g)。将反应混合物在室温下在氢气气球压力下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物3-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(A10.7)(0.5g,50％)。LCMS：430.17[M+H]+。
步骤5：3-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(A10.8)的合成：
在0℃下，将3-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-N-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(A10.7)(0.5g,1.16mmol,1eq)溶解于TFA(2.5mL)中，然后将其室温搅拌12h。通过TLC监测反应进展。完成后，用冰冷NaHCO3溶液淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。用水和戊烷洗涤粗制物以提供期望化合物3-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(A10.8)(0.3g,82.87％)。LCMS：310.12[M+H]+。
步骤6：N1-(3-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-95)的合成：
在0℃下，向3-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(A10.8)(0.3g,0.97mmol,1eq)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.14g,5.8mmol,6eq)，将反应混合物在室温下搅拌15min，然后添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A10.9)(0.41g,1.45mmol,1.5eq)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。通过TLC监测反应进展。完成后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱、然后通过制备型HPLC纯化粗制物以提供期望化合物N1-(3-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-95)。产率：0.07g,13.2％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,2H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(dd,J＝12.2,2.4Hz,1H),7.21-7.13(m,1H),7.08(t,J＝9.1Hz,1H),3.45(s,3H),3.38(d,J＝12.2Hz,2H),2.91-2.89(m,1H),2.80-2.69(m,2H),2.64(s,6H),2.10-1.97(m,2H),1.81-1.73(m,2H)；HPLC纯度：>99％；针对C22H26ClFN6O4S2的LCMS计算值：556.11；观察值：557.10[M+H]+。
实施例A11：4-((3-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-96)的合成：
Figure BDA0003788928180003061
步骤1：哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙酯A11.2的合成：
向哌啶-4-甲酸乙酯(A11.1)(10g,63.61mmol,1eq)和boc酸酐(13.4mL,95.41mmol,1.5eq)于DCM(300mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TEA(13.4mL,95.41mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙酯A11.2(8g,48.89％)。LCMS：358.16[M+H]+。
步骤2：4-(甲氧基(甲基)胺甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A11.4)的合成：
在-20℃下，向哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙酯(A11.2)(3g,11.66mmol,1eq)和N,O-二甲基羟胺(A11.3)(1.3g,13.99mmol,1.2eq)于THF(100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加异丙基氯化镁(11.66mL,23.32mmol,2eq)。将反应混合物在-5℃下搅拌1h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物4-(甲氧基(甲基)胺甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A11.4)(2.1g,66.12％)。LCMS：273.17[M+H]+。
步骤3：4-乙酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A11.5)的合成：
向4-(甲氧基(甲基)胺甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A11.4)(2g,10.64mmol,1eq)于THF(40mL)中的搅拌溶液中添加甲基氯化镁(10.29mL,30.87mmol,2.9eq)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用NH4Cl淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物4-乙酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A11.5)(1.3g,89.82％)。LCMS：228.15[M+H]+。
步骤4：(Z)-4-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A11.6)的合成：
将4-乙酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A11.5)(2g,8.80mmol,1eq)于DMF.DMA(6.3g,53.79mmol,6eq)中的溶液在110℃下搅拌12h。通过TLC监测反应进展。完成后，用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。分离有机层，用水和1％HCl洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以提供期望(Z)-4-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A11.6)(2g粗制物)。粗制物未经进一步纯化即原样用于下一步骤中。LCMS:283.19[M+H]+。
步骤5：4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A11.7)的合成：
向(Z)-4-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A11.6)(2g,7.80mmol,1eq)于肼水合物(30mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在110℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A11.7)。LCMS：252.16[M+H]+。
步骤6：4-(1-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A11.9)的合成：
在0℃下，向4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯A11.7(0.45g,1.77mmol,1eq)和4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A11.8)(0.61g,2.15mmol,1.2eq)于ACN(8mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.42mL,5.31mmol,3eq)，然后添加化合物11.8(0.21g,0.75mmol,1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物4-(1-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A11.9)。LCMS：499.16[M+H]+。
步骤7：N,N-二甲基-4-((3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)磺酰基)苯磺酰胺(A11.10)的合成：
在0℃下，向4-(1-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A11.9)(0.3g,0.60mmol,1eq)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加50％TFA(2mL)且将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成后，在减压下浓缩反应混合物。用醚研磨粗产物并浓缩以提供标题化合物N,N-二甲基-4-((3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)磺酰基)苯磺酰胺(A11.10)(0.26g，粗制物)。粗制物未经纯化即原样用于下一步骤中。LCMS：399.11[M+H]+。
步骤8：4-((3-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-96)的合成：
在室温下，向N,N-二甲基-4-((3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)磺酰基)苯磺酰胺(A11.10)(0.07g,0.18mmol,1eq)和5-氯-2,3-二氟吡啶(A11.11)(39mg,0.26mmol,1.5eq)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.15mL,0.88mmol,5eq)。将反应混合物在100℃下搅拌12h。通过TLC监测反应进展。完成后，用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。分离有机层，用水和1％HCl洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱、然后通过制备型HPLC纯化粗制物以提供期望化合物4-((3-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-96)。产率：2mg,9％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝2.9Hz,1H),8.18(d,J＝8.2Hz,2H),8.13-7.98(m,3H),7.80(d,J＝13.0Hz,1H),6.65(d,J＝2.7Hz,1H),3.92(d,J＝13.4Hz,2H),2.64(s,6H),2.94(dt,J＝32.4,12.3Hz,3H),1.93-1.84(m,2H),1.72-1.60(m,2H)；HPLC纯度：98.54％；针对C21H23ClFN5O4S2的LCMS计算值：527.09；观察值：528.0[M+H]+。
实施例A12：4-((3-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺)(A-86)的合成：
Figure BDA0003788928180003091
步骤1：(2-((1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(A12.3)的合成：
在室温下，向1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-酮(A12.1)(3.5g,11.32mmol,1eq)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(A12.2)(1.81g,11.32mmol,1eq)于甲醇(50mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(3.23mL,56.61mmol,5eq)，将反应混合物在室温下搅拌3.5h，然后添加氰基硼氢化钠(2.13g,33.96mmol,3eq)。将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和DCM稀释粗制物。用水、盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物(2-((1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(A12.3)(3.5g,83.3％)。LCMS：372.18[M+H]+。
步骤2：N1-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二胺(A12.4)的合成：
在0℃下，向(2-((1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(A12.3)(3.5g,9.41mmol,1eq)于DCM(35mL)中的搅拌溶液中添加1,4-二噁烷中的HCl(35mL)。将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应进展。完成反应后，浓缩反应混合物，且用醚洗涤所得残余物并在真空下干燥以获得期望化合物N1-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二胺(A12.4)(2.4g,94.11％)。LCMS：272.13[M+H]+。
步骤3：1-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮(A12.5)的合成：
在室温下，向N1-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)乙烷-1,2-二胺(A12.4)(2.4g,8.83mmol,1eq)于ACN(25mL)中的搅拌溶液中添加CDI(1.57g,9.71mmol,1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和碳酸氢钠溶液和DCM稀释反应混合物。用水、盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物1-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮(A12.5)(1.3g,49.42％)。LCMS：298.10[M+H]+。
步骤4：4-((3-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-86)的合成：
在0℃下，向1-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)咪唑烷-2-酮(A12.5)(0.4g,1.34mmol,1eq)于THF(8mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.06g,2.68mmol,2eq)，将反应混合物在相同温度下搅拌5min，然后添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A12.6)(0.41g,1.47mmol,1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物以提供标题化合物4-((3-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-86)。产率：30mg,8％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝8.1Hz,2H),8.01(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝12.4Hz,1H),7.16-7.14(m,1H),7.06-7.03(m,1H),3.86(t,J＝7.6Hz,2H),3.62(m,1H),3.50-3.41(m,2H),2.67(s,9H),1.74(q,J＝11.7Hz,2H),1.62(t,J＝7.8Hz,3H)；HPLC纯度：98.25％；针对C22H26ClFN4O5S2的LCMS计算值：544.10；观察值：545.10[M+H]+。
实施例A13：4-((3-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-67)的合成
Figure BDA0003788928180003111
步骤1：1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-酮肟(A13.2)的合成：
向1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-酮(A13.1)(3.5g,15.42mmol,1eq)于乙醇(35mL)和水(35mL)中的搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(1.6g,23.12mmol,1.5eq)。将反应混合物回流12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物倾倒于冰水中；过滤所获得的固体并在减压下浓缩以提供期望产物1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-酮肟(A13.2)(3.6g，粗制物)。LCMS：243.06[M+H]+。
步骤2：1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-胺(A13.3)的合成：
在室温下，向1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-酮肟(A13.2)(3.5g,14.52mmol,1eq)于甲醇(40mL)中的搅拌溶液中添加雷尼镍(Raney Nickel)(1.8g,50％)，将反应混合物在室温下在氢气气球压力下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-胺(A13.3)(2.1g,63.44％)。LCMS：229.08[M+H]+。
步骤3：1-(4-氯-2-氟苯基)-4-异氰酰基哌啶(A13.4)的合成：
在0℃下，向三光气(1.56g,5.26mmol,1eq)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-胺(A13.3)(1.2g,5.26mmol,1eq)和DIPEA(3.6mL,21.05mmol,4eq)。将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水和DCM稀释反应混合物。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发以提供期望产物1-(4-氯-2-氟苯基)-4-异氰酰基哌啶(A13.4)(1.3g,97.77％)。LCMS：255.06[M+H]+。
步骤4：1-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-3-(2,2-二甲氧基乙基)脲(A13.6)的合成：
在室温下，向1-(4-氯-2-氟苯基)-4-异氰酰基哌啶(A13.4)(1.3g,5.12mmol,1eq)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加2,2-二甲氧基乙-1-胺(A13.5)(0.81g,7.67mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，过滤出所得沉淀且在减压下干燥以提供期望产物1-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-3-(2,2-二甲氧基乙基)脲(A13.6)(1.5g,88.96％)。LCMS：360.14[M+H]+。
步骤5：1-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(A13.7)的合成：
向1-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-3-(2,2-二甲氧基乙基)脲(A13.6)(1.5g,4.18mmol,1eq)于甲醇(15mL)和水(15mL)中的搅拌溶液中添加1M HCl(15mL)。将反应混合物在室温下搅拌72h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物1-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(A13.7)(1.1g,89％)。LCMS：296.09[M+H]+。
步骤6：4-((3-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-67)的合成：
在0℃下，向1-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(A13.7)(0.3g,1.02mmol,1eq)于THF(6mL)中的搅拌溶液中添加NaH(41mg 31.02mmol,1eq)，将反应混合物在相同温度下搅拌5min，然后添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A13.8)(0.29g,1.02mmol,1eq)。将反应混合物在室温下搅拌30min。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物倾倒于冰冷水中；过滤所获得的沉淀且在减压下干燥。通过柱色谱、然后通过制备型HPLC纯化粗产物以提供期望产物4-((3-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-67)。产率：30mg,5.44％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28-8.21(m,2H),8.09-8.02(m,2H),7.31(dd,J＝12.8Hz,12.4Hz,1H),7-7.15(m,1H),7.21-6.98(m,3H),3.90-3.84(m,1H),3.38-3.35(m,2H),2.75(t,J＝12Hz,2H),2.67(s,6H),1.93-1.85(m,2H),1.76-1.74(m,2H)；HPLC纯度：98.23％；针对C22H24ClFN4O5S2的LCMS计算值：542.09；观察值：543.10[M+H]+。
实施例A14：N1-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-19)和N1-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-22)的合成：
Figure BDA0003788928180003141
步骤1：1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(2-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(A14.3)的合成：
向1-氯-2-硝基苯(A14.1)(0.2g,1.2mmol,1eq)和1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(A14.2)(0.47g,1.4mmol,1.1eq)于1,4-二噁烷和水的混合物(4:1)中的搅拌溶液中添加K3PO4(0.81g,3.7mmol,3eq)且用氩气吹扫30min，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.15g,0.1mmol,0.1eq)并在100℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土过滤反应混合物且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(2-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(A14.3)(0.3g,71％)。LCMS：333.07[M+H]+。
步骤2：2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯胺(A14.4)的合成：
在室温下，向1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(2-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(A14.3)(0.3g,1.5mmol,1eq)于乙醇(3mL)和水(1.2mL)的混合物中的搅拌溶液中添加铁粉(0.24g,7.5mmol,5eq)和氯化铵(0.24g,7.5mmol,5eq)。将所得反应混合物在80℃下加热3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且蒸发滤液。用水稀释粗反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯胺(A14.4)(0.2g,44％)。LCMS：303.10[M+H]+。
步骤3：N1-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-19)的合成：
在0℃下，向2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯胺(A14.4)(0.1g,0.33mmol,1eq)于乙腈(1mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.08mL,0.99mmol,3eq)，然后添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A14.5)(0.11g,0.397mmol,1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜；通过TLC监测反应进展。完成后，在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化粗残余物以提供期望产物N1-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-19)。产率：15mg,8％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),7.92(s,4H),7.36(dd,J＝12.8Hz,2.8Hz,1H),7.23-7.17(m,4H),7.10(t,J＝9.2Hz,1H),7.05-7.02(m,1H),5.47(m,1H),3.59(m,2H),3.16(t,J＝5.6Hz,2H),2.62(s,6H),2.23(m,2H)；HPLC纯度：>99％；针对C25H25ClFN3O4S2的LCMS计算值：549.10；观察值：550.15[M+H]+。
步骤4：N1-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-22)的合成：
向N1-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-19)(0.12g,2.1mmol,1eq)于甲醇(6mL)中的搅拌溶液中添加PtO2(24mg)。将反应混合物在室温下在45psi下氢化1h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，用甲醇洗涤硅藻土垫且在减压下浓缩滤液。通过柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物N1-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-4-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-22)。产率：43mg,35.83％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(d,J＝7.6Hz,2H),7.34-7.30(m,2H),7.26-7.15(m,3H),7.06(t,J＝9.2Hz,2H),3.29-3.26(m,2H),2.64(m,8H),1.65-1.57(m,2H),1.23-1.20(m,2H),(1是与溶剂峰合并的质子)：HPLC纯度：99.31％；针对C25H27ClFN3O4S2的LCMS计算值：551.11；观察值：552.1[M+H]+。
实施例A15：N1-(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)环己基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-69/异构体I)和(A-70/异构体II)的合成：
Figure BDA0003788928180003161
步骤1：8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯A15.3的合成：
向1-溴-4-氯-2-氟苯A15.1(3g,14.3mmol,1eq)和4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(A15.2)(4.48g,15.7mmol,1.1eq)于1,4-二噁烷和水的混合物(4:1,50mL)中的混合物中添加Na2CO3(3g,28.7mmol,2eq)且用氩气吹扫30min，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(1g,1.43mmol,0.1eq)并在90℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(A15.3)(3.3g,85.93％)。LCMS：269.07[M+H]+。
步骤2：8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(A15.4)的合成：
向8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯A15.3(3.3g,12.3mmol,1eq)于乙酸乙酯(50mL)中的溶液中添加PtO2(1.65g)，将反应混合物在100psi下氢化12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(A15.4)(1.1g,33.13％)。LCMS：271.08[M+H]+。
步骤3：4-(4-氯-2-氟苯基)环己-1-酮(A15.5)的合成：
向8-(4-氯-2-氟苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷A15.4(1.1g,4.07mmol,1eq)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加10％H2SO4水溶液(16.5ml)。将反应混合物在70℃下搅拌12h。通过TLC监测反应进展。完成反应后，在0℃下用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物4-(4-氯-2-氟苯基)环己-1-酮(A15.5)(0.8g,86.95％)。LCMS：227.06[M+H]+。
步骤4：1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸4'-氯-2'-氟-1,2,3,6-四氢-[1,1'-联苯]-4-基酯(A15.7)的合成：
在0℃下，向4-(4-氯-2-氟苯基)环己-1-酮(A15.5)(0.8g,3.53mmol,1eq)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加DBU(0.64g,4.24mmol,1.2eq)和1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟(A15.6)(1.28g,4.24mmol,1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC监测反应进展。完成反应后，用水和乙酸乙酯淬灭反应混合物。分离有机层，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸4'-氯-2'-氟-1,2,3,6-四氢-[1,1'-联苯]-4-基酯(A15.7)(1.4g,78.21％)。LCMS：509.00[M+H]+。
步骤5：2-(4'-氯-2'-氟-1,2,3,6-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(A15.8)的合成：
向1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸4'-氯-2'-氟-1,2,3,6-四氢-[1,1'-联苯]-4-基酯(A15.7)(0.7g,1.37mmol,1eq)于1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.35g,1.37mmol,1eq)、KOAc(0.4g,4.11mmol,3eq)，将反应混合物用氩气吹扫30min，然后添加PdCl2(dppf)(0.03g,0.04mmol,0.03eq)。将反应混合物在100℃下搅拌2h。通过TLC监测反应进展。完成反应后，用水和乙酸乙酯淬灭反应混合物。分离有机层，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。以0.7g重复相同反应。合并粗产物且通过柱色谱纯化以提供期望产物2-(4'-氯-2'-氟-1,2,3,6-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(A15.8)(0.6g,63％)。LCMS：337.15[M+H]+。
步骤6：4”-氯-2”-氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1':4',1”-联三苯]-2-胺(A15.10)的合成：
向2-(4'-氯-2'-氟-1,2,3,6-四氢-[1,1'-联苯]-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(A15.8)(0.3g,1.36mmol,1eq)和2-碘苯胺(A15.9)(0.5g,1.50mmol,1.1eq)于1,4-二噁烷和水的混合物(4:1,20mL)中的混合物中添加Na2CO3(0.29g,2.7mmol,2eq)且用氩气吹扫30min，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.1g,0.09mmol,0.07eq)并在90℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水和乙酸乙酯淬灭反应混合物。分离有机层，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物4”-氯-2”-氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1':4',1”-联三苯]-2-胺(A15.10)(0.35g,85％)。LCMS：302.10[M+H]+。
步骤7：2-(4-(4-氯-2-氟苯基)环己基)苯胺(A15.11)的合成：
向4”-氯-2”-氟-2',3',4',5'-四氢-[1,1':4',1”-联三苯]-2-胺(A15.10)(0.3g,0.99mmol,1eq)于甲醇(30mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(0.15g)。将反应混合物在氢气下在100psi压力下在室温下搅拌8h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且用甲醇洗涤硅藻土垫。在减压下浓缩滤液以获得粗残余物。通过柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物2-(4-(4-氯-2-氟苯基)环己基)苯胺(A15.11)(0.14mg,46.51％)。
步骤8：N1-(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)环己基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-69异构体I)和(A-70异构体II)的合成：
在0℃下，向2-(4-(4-氯-2-氟苯基)环己基)苯胺(A15.11)(0.14g,0.46mmol,1eq)于MeCN(10mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.1g,0.92mmol,2eq)，且搅拌10min，然后添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A15.12)(0.16g,0.55mmol,1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌12h；通过TLC监测反应进展。完成后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物以提供N1-(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)环己基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-70/异构体I)和(A-70/异构体II)，通过NOE确认所述异构体。
A-69(异构体I)：产率：25mg,5.56％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.55-7.51(m,1H),7.34(dd,J＝11.2Hz,10.8Hz,1H),7.25(dd,J＝8.4Hz,8.4Hz,1H),7.22-7.11(m,3H),7.03-7.01(m,1H),3.18(m,1H),2.82-2.73(m,1H),2.64(m,6H),1.91-1.88(m,2H),1.71-1.65(m,2H),1.43-1.36(m,2H),1.17-1.14(m,2H)；HPLC纯度：>99％；针对C26H28ClFN2O4S2的LCMS计算值：550.12；观察值：551.15[M+H]+。
A-70(异构体II)：产率：25mg,5.56％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),7.95(d,J＝8Hz,2H),7.89(d,J＝8Hz,2H),7.39-7.34(m,2H),7.31-7.21(m,3H),7.16-7.12(m,1H),7.06-7.04(m,1H),2.84-2.79(s,1H),2.67-2.64(m,1H),2.62(s,6H),1.71-1.68(m,2H),1.47-1.34(m,4H),1.29-1.24(m,2H)；HPLC纯度：98.15％；针对C26H28ClFN2O4S2的LCMS计算值：550.12；观察值：551.15[M+H]+。
实施例A16：N1-(2-((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-3)的合成：
Figure BDA0003788928180003201
步骤1：2-((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)苯胺(A16.3)的合成：
向1-溴-4-氯-2-氟苯A16.1(0.1g,0.48mmol,1eq)和2-乙炔基苯胺(A16.2)(0.056g,0.48mmol,1eq)于DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.17mL,0.96mmol,2eq)。将反应混合物用氩气吹扫15min，然后添加碘化亚铜(0.036g,0.19mmol,0.4eq)和双(三苯基膦)氯化钯(0.07g,0.095mmol,0.2eq)，在80℃下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。将滤液蒸发至干燥。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过快速柱色谱纯化粗产物以提供期望产物2-((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)苯胺(A16.3)(50mg,42％)。LCMS：246.04[M+H]+。
步骤2：N1-(2-((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-3)的合成：
在0℃下，向2-((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)苯胺(A16.3)(500mg,0.2mmol,1eq)于DMF(6mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠于矿物油中的60％悬浮液(122mg,3.06mmol,1.5eq)且将反应混合物搅拌10min，然后添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A16.4)(579mg,2mmol,1eq)。将反应混合物在室温下搅拌2h；通过TLC监测反应进展。完成反应后，用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且蒸发以提供粗残余物，通过柱色谱、然后通过制备型HPLC纯化所述残余物以提供期望产物N1-(2-((4-氯-2-氟苯基)乙炔基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-3)。产率：25mg,3％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92-7.91(m,2H),7.78-7.71(m,3H),7.44-7.37(m,3H),7.24-7.11(m,4H),2.67(s,6H)；HPLC纯度：>99％；针对C22H18ClFN2O4S2的LCMS计算值：492.04；观察值：494.75[M+2]+。
实施例A17：4-((3-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-62)的合成：
Figure BDA0003788928180003211
步骤1：4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(A17.3)的合成：
将3-溴-1H-1,2,4-三唑(A17.1)(400mg,2.7mmol,1eq)和4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶(A17.2)(1.15g,5.4mmol,2eq)的溶液在微波中在140℃下搅拌1h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用醚和戊烷洗涤反应混合物以提供期望产物4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(A17.3)(400mg，粗制物)。粗制物未经纯化即原样用于下一步骤中。LCMS：281.09[M+H]+。
步骤2：4-((3-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-62)的合成：
在0℃下，向4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶(A17.3)(400mg,0.4mmol,1eq)于ACN(8mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.023mL,0.29mmol,2eq)，然后添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A17.4)(445mg,0.16mmol,1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物。用水稀释粗制物且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物4-((3-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-62)。产率：30mg,4％；外观：白色固体；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.30-8.22(m,2H),8.09-7.97(m,2H),7.40-7.26(m,2H),7.22(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),4.08-4.00(m,2H),2.96(ddd,J＝15.3,10.0,2.9Hz,3H),2.67(s,6H),1.73(dd,J＝12.8,3.4Hz,2H),1.60(qd,J＝12.5,4.1Hz,2H)；HPLC纯度：95.33％；针对C21H23ClFN5O4S2的LCMS计算值：527.09；观察值：528.05[M+H]+。
实施例A18：4-((4-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-50)的合成：
Figure BDA0003788928180003231
步骤1：4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶(A18.3)的合成：
将4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶(A18.1)(0.1g,6.2mmol,1eq)和4-溴-3-甲基-1H-吡唑(A18.2)(0.15g,0.68mmol,1.1eq)于THF(10mL)中的溶液用氩气吹扫10min，然后在室温下添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.06g,0.06mmol,0.1eq)、Davephos(0.06g,0.15mmol,0.25eq)，在0℃下冷却反应混合物，然后逐滴添加THF中的1M LiHMDS(1.5mL,1.49mmol,2.4eq)。将反应混合物在70℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用氯化铵溶液淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶(A18.3)。以相同规模再重复四批且合并的产率细节为(0.4g,44.44％)，LCMS：294.11[M+1]+。
步骤2：4-((4-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-50)的合成：
在0℃下，向4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶(A18.3)(0.2g,6.8mmol,1eq)于ACN(10mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.1g,1.36mmol,2eq)，然后添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A18.4)(0.21g,0.75mmol,1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱、然后通过制备型HPLC纯化粗产物以提供期望产物4-((4-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-50)。产率：0.05g,13.58％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15-8.07(m,2H),7.99-7.89(m,3H),7.41-7.30(m,2H),7.22(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),3.25(dd,J＝12.5,3.3Hz,2H),2.85(tt,J＝10.9,4.8Hz,1H),2.62(s,8H),2.12(s,3H),1.75(ddt,J＝12.5,8.9,4.5Hz,4H)；HPLC纯度：97.52％；针对C23H26ClFN4O4S2的LCMS计算值：540.11；观察值：541.05[M+H]+。
实施例A19：4-((3-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-71)的合成：
Figure BDA0003788928180003241
步骤1：甲磺酸2-氧代吡咯烷-3-基酯A19.2的合成：
在0℃下，向3-羟基吡咯烷-2-酮(A19.1)(4.66g,46.09mmol,1eq)于DCM(80mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(13mL,92.18mmol,2eq)且逐滴添加甲磺酰氯(1.5mL,14.84mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用DCM萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供期望产物甲磺酸2-氧代吡咯烷-3-基酯(A19.2)(6.5g,79.2％)。LCMS：180.03[M+H]+。
步骤2：3-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(A19.4)的合成：
在室温下，向4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶(A19.3)(0.2g,0.61mmol,1eq)于ACN(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.7mL,3.67mmol,6eq)和甲磺酸2-氧代吡咯烷-3-基酯(A19.2)(0.12g,0.67mmol,1.1eq)。将反应混合物在80℃下搅拌4h。通过TLC监测反应进展。完成后，用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。分离有机层，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗制物以提供期望化合物3-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(A19.4)(15mg,8.2％)。LCMS：297.11[M+H]+。
步骤3：4-((3-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-71)的合成：
在-78℃下，向3-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)吡咯烷-2-酮(A19.4)(1g,3.38mmol,1eq)于无水THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加n-BuLi(0.3mL,0.74mmol,1.1eq)于己烷中的2M溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌1h，然后逐滴添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A19.5)(0.29g,1.01mmol,1.5eq)于THF中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌30min。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在-78℃下用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物；用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱、然后通过制备型HPLC纯化粗产物以提供期望产物4-((3-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-71)。产率：100mg,27.32％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8Hz,2H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.34-7.31(m,2H),7.22-7.20(m,1H),4.00-3.92(m,1H),3.77-3.65(m,2H),2.99-2.83(m,1H),2.72-2.62(m,9H),2.29-2.01`(m,3H),1.60-1.54(m,4H)；HPLC纯度：97.62％；针对C23H27ClFN3O5S2的LCMS计算值：543.11；观察值：544.05[M+H]+。
实施例A20：2-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(A-371)的合成：
Figure BDA0003788928180003261
步骤1：2-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(A-371)的合成：
在室温下，向2-((4-甲氧基苄基)氨基)苯酚(A20.1)(0.3g,1.31mmol,1eq)和2-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸甲酯(A20.2)(0.43g,1.57mmol,1.2eq)于ACN(10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(542mg,3.93mmol,3eq)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。通过TLC监测反应进展。完成反应后，浓缩反应混合物；用水稀释粗制物且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化粗制物以提供标题化合物2-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(A-371)。产率：100mg,19％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63-7.49(m,2H),7.37(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.29-7.21(m,2H),7.22-7.12(m,1H),7.01(ddt,J＝9.9,6.8,3.9Hz,3H),6.94-6.85(m,2H),6.09(d,J＝1.5Hz,1H),5.23-5.09(m,2H),3.71(d,J＝1.6Hz,3H)；HPLC纯度：95.41％；针对C22H17ClFNO3的LCMS计算值：397.09；观察值：398.00[M+H]+。
实施例A21：2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(对甲苯基)苯磺酰胺(A-111)的合成：
Figure BDA0003788928180003271
步骤1：2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(对甲苯基)苯磺酰胺(A-111)的合成：
在微波管中，向2-氟-N-(对甲苯基)苯磺酰胺(A21.1)(400mg,1.51mmol,1eq)和4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶A21.2(385mg,1.81mmol,1.2eq)于THF(5mL)和乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.630mL,4.52mmol,3eq)。用隔片密封管且将反应物在微波反应器中在180℃下加热2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温且用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取产物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供标题化合物2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)-N-(对甲苯基)苯磺酰胺(A-111)。产率：92mg,13％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.40-7.30(m,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.00-6.90(m,4H),3.11-3.01(m,2H),3.00-2.90(m,1H),2.84(t,J＝10.8Hz,2H),2.25-2.10(m,2H),2.12(s,3H),1.72(d,J＝11.6Hz,2H)；HPLC纯度：99.53％；针对C24H24ClFN2O2S的LCMS计算值：458.12；观察值：459.05[M+H]+。
实施例A22：4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)磺酰胺基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-108)的合成：
Figure BDA0003788928180003281
步骤1：4-((2-氟苯基)磺酰胺基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A22.3)的合成：
在0℃下，向4-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺(A22.1)(500mg,2.57mmol,1eq)和2-氟苯磺酰氯(A22.2)(514mg,2.57mmol)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(609mg,7.71mmol,3eq)。将反应物升温至室温且搅拌6h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取产物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物4-((2-氟苯基)磺酰胺基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A22.3)(600mg,65.2％)。LCMS：359.10[M+H]+。
步骤2：4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)磺酰胺基)-N,N-二甲基苯磺酰胺)(A-108)的合成：
在微波管中，向4-((2-氟苯基)磺酰胺基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A22.3)(300mg,0.837mmol,1eq)和4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶(A22.4)(215mg,1mmol,1.2eq)于THF(5mL)和乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.350mL,2.51mmol,3eq)。用隔片密封管且将反应物在微波反应器中在170℃下加热2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温且用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取产物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供标题化合物4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)磺酰胺基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-108)。产率：96mg,20.8％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.68-7.60(m,2H),7.58-7.49(m,3H),7.41-7.32(m,3H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),3.00-2.90(m,3H),2.88-2.80(m,2H),2.48(s,6H),2.20-2.06(m,2H),1.71(d,J＝11.2Hz,2H)；HPLC纯度：97.01％；针对C25H27ClFN3O4S2的LCMS计算值：551.11；观察值：552.10[M+H]+。
实施例A23：4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苄基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-214)的合成：
Figure BDA0003788928180003291
步骤1：2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯甲醛A23.3的合成：
向4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶TFA盐A23.1(2g,6.1mmol,1eq)和2-氟苯甲醛(A23.2)(910mg,7.32mmol,1.2eq)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中一次性添加碳酸钾(2.53g,18.3mmol,3eq)。将反应物在80℃下加热过夜。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温且用冷水(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的快速柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯甲醛(A23.3)(1.6g,82.5％)。LCMS：318.10[M+H]+。
步骤2：(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)甲醇(A23.4)的合成：
在0℃下，向2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯甲醛(A23.3)(1.6g,5.03mmol,1eq)于乙醇(30mL)和THF(20mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(290mg,7.55mmol,1.5eq)。将反应物在相同温度下搅拌1h。通过TLC监测反应的进展。如通过TLC所指示完成反应后，用饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭反应混合物。用DCM萃取产物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过用正己烷研磨来纯化残余物且过滤出固体，并在减压下干燥以提供白色固体状标题化合物(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)甲醇(A23.4)(1.5g,93.2％)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：320.11[M+H]+。
步骤3：1-(2-(溴甲基)苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶(A23.5)的合成：
在0℃下，向(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)甲醇(A23.4)(500mg,1.56mmol,1eq)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.24mL,3.13mmol,2eq)且将反应物搅拌10min。然后在0℃下将PBr3(0.22mL,2.34mmol,1.5eq)逐滴添加至反应物中。将反应物升温至室温且搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NaHCO3水溶液缓慢淬灭反应且用DCM萃取产物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供标题化合物1-(2-(溴甲基)苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶(A23.5)(400mg，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：382.10[M+H]+。
步骤4：4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯亚磺酸钠(A23.6)的合成：
在室温下，向4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A23.7)(1.5g,5.2mmol,1eq)于水(15mL)中的搅拌溶液中添加Na2SO3(1.33g,10.57mmol,2eq)，然后添加NaHCO3(0.82g,10.57mmol,2eq)。将反应物在100℃-110℃下加热3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解于乙醇中，过滤且将滤液在减压下浓缩至干燥以提供标题化合物4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯亚磺酸钠(A23.6)(0.8g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：250.00[M+H]+(观察到相应酸的质量)。
步骤5：4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苄基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-214)的合成：
在室温下，向1-(2-(溴甲基)苯基)-4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶(A23.5)(400mg,1.04mmol,1eq)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯亚磺酸钠A23.6(390mg,1.36mmol,1.3eq)，然后添加四正丁基溴化铵(38mg,0.10mmol,0.1eq)。将反应物在105℃下加热12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，且用冰冷水洗涤。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱、然后通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供标题化合物4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苄基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-214)。产率：30mg,5.2％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ；7.80-7.10(m,4H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),2.37-7.31(m,1H),7.21-7.14(m,3H),7.08(d,J＝10.4Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),4.66(s,2H),2.88-2.74(m,1H),2.71(s,6H),2.70-2.60(m,2H),2.50-2.42(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.69-1.55(m,2H)；HPLC纯度：97.95％；针对C26H28ClFN2O4S2的LCMS计算值：550.12；观察值：551.15[M+H]+。
实施例A24：4-((2-(4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-基)苄基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-229)的合成：
Figure BDA0003788928180003311
步骤1：4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯亚磺酸钠(A24.2)的合成：
在室温下，向4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A24.1)(1.5g,5.28mmol,1eq)于水(15mL)中的搅拌溶液中添加亚硫酸钠(1.33g,10.57mmol,2eq)和碳酸氢钠(0.88g,10.57mmol,2eq)。将反应混合物在110℃下搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙醇中且过滤。将滤液在减压下浓缩至干燥以提供标题化合物4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯亚磺酸钠(A24.2)(0.8g，粗制物)。LCMS：无离子化。
步骤2：2-(4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-基)苯甲醛(A24.5)的合成：
在室温下，向4-(2,6-二氟苯基)哌啶(A24.3)(2g,10.14mmol,1eq)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(3.51g,25.38mmol,2.5eq)和2-氟苯甲醛(A24.4)(1.5g,12.17mmol,1.2eq)。将反应混合物在100℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且用冰冷水洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供标题化合物2-(4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-基)苯甲醛(A24.5)(2.9g，粗制物)。LCMS：302.15[M+H]+。
步骤3：(2-(4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-基)苯基)甲醇(A24.6)的合成：
在0℃下，向2-(4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-基)苯甲醛(A24.5)(2.9g,9.6mmol,1eq)于甲醇(3mL)中的搅拌溶液中分批添加硼氢化钠(1.06g,28mmol,2.9eq)。将反应混合物升温至室温且搅拌4h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用冰冷水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物(2-(4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-基)苯基)甲醇(A24.6(0.7g,24％)。LCMS：304.15[M+H]+。
步骤4：1-(2-(溴甲基)苯基)-4-(2,6-二氟苯基)哌啶(A24.7)的合成：
在0℃下，向(2-(4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-基)苯基)甲醇(A24.6)(700mg,2.3mmol,1eq)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.36mL,4.6mmol,2eq)且将反应混合物在相同温度下搅拌10min。然后在0℃下将三溴化磷(0.32mL,3.4mmol,1.5eq)逐滴添加至反应混合物中。将反应混合物升温至室温且搅拌4h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用DCM稀释反应混合物且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供标题化合物1-(2-(溴甲基)苯基)-4-(2,6-二氟苯基)哌啶(A24.7)(410mg，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：366.10[M+H]+。
步骤5：4-((2-(4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-基)苄基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-229)的合成：
在室温下，向1-(2-(溴甲基)苯基)-4-(2,6-二氟苯基)哌啶(A24.7)(300mg,0.82mmol,1eq)和4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯亚磺酸钠(A24.2)(300mg,1.05mmol,1.3eq)于DMF(6mL)中的搅拌溶液中添加四丁基溴化铵(30mg,0.08mmol,0.1eq)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释且用冰冷水洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供标题化合物4-((2-(4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-基)苄基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-229)。产率：50mg,11.6％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.20-7.14(m,1H),7.13-7.05(m,3H),4.79(s,2H),3.00-2.90(m,1H),2.61(s,6H),1.98-1.85(m,2H),1.61(d,J＝11.2Hz,2H),(4H与溶剂峰合并)；HPLC纯度：99.71％；针对C26H28F2N2O4S2的LCMS计算值：534.15；观察值：535.15[M+H]+。
实施例A25：4-((1-(2-(4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-基)苯基)乙基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-254)的合成：
Figure BDA0003788928180003341
步骤1：4-((1-(2-(4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-基)苯基)乙基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-254)的合成：
在-78℃下，向4-((2-(4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-基)苄基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-229)(300mg,0.561mmol,1eq)于THF(6mL)中的搅拌溶液中逐滴添加正丁基锂于己烷中的2.5M溶液(0.26mL,0.673mmol,1.2eq)且将反应混合物在相同温度下搅拌15min，并缓慢达到0℃，且添加碘甲烷(0.04mL,0.673mmol,1.2eq)，并在室温下搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供标题化合物4-((1-(2-(4-(2,6-二氟苯基)哌啶-1-基)苯基)乙基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-254)。产率：70mg,23.3％；外观：白色固体；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.23(t,J＝6.8Hz,1H),7.14-7.06(m,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),5.14(q,J＝7.2Hz,1H),3.01-2.92(m,1H),2.81-2.70(m,2H),2.59(s,6H),2.50-2.40(m,1H),2.20-2.07(m,1H),1.91-1.79(m,2H),1.76(d,J＝6.8Hz,3H),1.69(d,J＝12.8Hz,1H),1.59(d,J＝11.6Hz,1H)；HPLC纯度：99.89％；针对C27H30F2N2O4S2的LCMS计算值：548.16；观察值：549.25[M+H]+。
实施例A26：4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-(甲苯磺酰基甲基)苯基)哌啶(A-138)；4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-((对甲苯基亚磺酰基)甲基)苯基)哌啶(A-145)的合成：
Figure BDA0003788928180003351
步骤1：甲磺酸2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苄基酯(A26.2)的合成：
将(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)甲醇A26.1(0.5g,1.56mmol,1eq)、三乙胺(0.44mL,3.13mmol,2eq)和DMAP(25mg，催化)于DCM(20mL)中的溶液冷却至0℃且用甲磺酰氯(0.182mL,2.35mmol,1.5eq)逐滴处理。将反应物升温至室温且搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水(25mL)淬灭反应且用DCM萃取产物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供标题化合物甲磺酸2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苄基酯(A26.2)(600mg，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：无离子化。
步骤2：4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-((对甲苯基硫基)甲基)苯基)哌啶(A26.4)的合成：
向甲磺酸2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苄基酯(A26.2)(600mg,1.51mmol,1eq)和4-甲基苯硫醇A26.3(206mg,1.66mmol,1.1eq)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(625mg,4.52mmol,3eq)。将反应物在室温下搅拌4h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水(25mL)淬灭反应并用乙酸乙酯萃取产物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的快速柱色谱纯化粗产物以提供白色固体状标题化合物4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-((对甲苯基硫基)甲基)苯基)哌啶(A26.4)(400mg,62.3％)。LCMS：426.14[M+H]+。
步骤3：4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-((对甲苯基亚磺酰基)甲基)苯基)哌啶(A-145)的合成：
在0℃下，向4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-((对甲苯基硫基)甲基)苯基)哌啶(A26.4)(300mg,0.704mmol,1eq)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加间-氯过氧苯甲酸(65％)(190mg,0.704,1eq)。将反应物在相同温度下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应且搅拌15min。用DCM萃取产物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的快速柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-((对甲苯基亚磺酰基)甲基)苯基)哌啶(A-145)。产率：200mg,64.3％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.24(m,9H),7.17-7.12(m,1H),7.10-7.04(m,1H),4.19(s,2H),2.90-2.80(m,2H),2.80-2.64(m,3H),2.33(s,3H),1.80-1.68(m,4H)；HPLC纯度：99.16％；针对C25H25ClFNOS的LCMS计算值：441.13；观察值：442.05[M+H]+。
步骤4：4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-(甲苯磺酰基甲基)苯基)哌啶(A-138)的合成：
在0℃下，向4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-((对甲苯基亚磺酰基)甲基)苯基)哌啶(A-145)(175mg,0.396mmol,1eq)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加间-氯过氧苯甲酸(65％)(105mg,0.396,1eq)。将反应物在相同温度下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应且搅拌15min并用DCM萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供标题化合物4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-(甲苯磺酰基甲基)苯基)哌啶(A-138)。产率：22mg,12％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49-7.42(m,4H),7.38(d,J＝10.8Hz,1H),7.34-7.28(m,4H),7.17-7.08(m,2H),4.66(s,2H),2.84-2.73(m,1H),2.62-2.55(m,2H),2.50-2.40(m,2H),2.33(s,3H),1.69-1.55(m,4H)；HPLC纯度：99.34％；针对C25H25ClFNO2S的LCMS计算值：457.13；观察值：458.05[M+H]+。
实施例A27：4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苄基)亚磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-190)的合成：
Figure BDA0003788928180003371
步骤1：4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苄基)硫基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A27.3)的合成：
向甲磺酸2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苄基酯(A27.1)(720mg,1.81mmol,1eq)和4-巯基-N,N-二甲基苯磺酰胺(A27.2)(432mg,1.99mmol,1.1eq)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(750mg,5.43mmol,3eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取产物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苄基)硫基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A27.3)(300mg,32％)。LCMS：519.13[M+H]+。
步骤2：4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苄基)亚磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-190)的合成：
在-50℃下，向4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苄基)硫基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A27.3)(300mg,0.578mmol,1eq)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加间-氯过氧苯甲酸(65％)(153mg,0.578mmol,1eq)。将反应物在相同温度下搅拌1h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应且搅拌15min并用DCM萃取产物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱、然后通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供标题化合物4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苄基)亚磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-190)。产率：20mg,6％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝7.2Hz,2H),7.62(d,J＝7.2Hz,2H),7.51-7.46(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.32-7.24(m,3H),7.10-7.04(m,2H),4.42(d,J＝12.4Hz,1H),4.27(d,J＝12.4Hz,1H),2.90-2.80(m,1H),2.75-2.65(m,4H),2.59(s,6H),1.81-1.66(m,4H)；HPLC纯度：98.10％；针对C26H28ClFN2O3S2的LCMS计算值：534.12；观察值：535.10[M+H]+。
实施例A28：4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-甲苯磺酰基苯基)哌啶(A-133)和4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-(对甲苯基亚磺酰基)苯基)哌啶(A-144)的合成：
Figure BDA0003788928180003391
步骤1：4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-碘苯基)哌啶(A28.2)的合成：
在室温下，向2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯胺(A28.1)(1.4g,4.59mmol,1eq)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加碘化亚铜(875mg,4.59mmol,1eq)、二碘甲烷(1.85mL,23mmol,5eq)和亚硝酸异戊基酯(1.6g,13.8mmol,3eq)。将反应物在70℃下加热5h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温且用水稀释。用乙酸乙酯萃取产物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-碘苯基)哌啶(A28.2)(900mg,47.1％)。LCMS：416.00[M+H]+。
步骤2：4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-(对甲苯基硫基)苯基)哌啶(A28.4)的合成：
向4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-碘苯基)哌啶(A28.2)(900mg,2.17mmol,1eq)和4-甲基苯硫醇(A28.3)(283mg,2.27mmol,1.05eq)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(598mg,4.33mmol,2eq)和碘化亚铜(21mg,0.108mmol,0.05eq)且在140℃下加热6h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-(对甲苯基硫基)苯基)哌啶(A28.4)(400mg,44.8％)。LCMS：412.10[M+H]+。
步骤3：4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-甲苯磺酰基苯基)哌啶(A-133)的合成：
在0℃下，向4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-(对甲苯基硫基)苯基)哌啶(A28.4)(380mg,0.922mmol,1eq)于DCM(8mL)中的搅拌溶液中添加间-氯过氧苯甲酸(65％)(490mg,1.84mmol,2eq)。将反应物升温至室温且搅拌5h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应且搅拌15min。用DCM萃取产物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱、然后通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供标题化合物4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-甲苯磺酰基苯基)哌啶(A-133)。产率：13mg,3.17％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.76-7.70(m,3H),7.53-7.44(m,2H),7.42-7.32(m,5H),2.88-2.71(m,5H),2.36(s,3H),1.62-1.52(m,4H)；HPLC纯度：96.85％；针对C24H23ClFNO2S的LCMS计算值：443.11；观察值：444.05[M+H]+。
步骤4：4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-(对甲苯基亚磺酰基)苯基)哌啶(A-144)的合成：
在0℃下，向4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-(对甲苯基硫基)苯基)哌啶(A28.4)(500mg,1.21mmol,1eq)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加间-氯过氧苯甲酸(65％)(322mg,1.84mmol,1eq)。将反应物升温至室温且搅拌1h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应且搅拌15min。用DCM萃取产物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-(对甲苯基亚磺酰基)苯基)哌啶(A-144)。产率：180mg,34.7％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.42(m,2H),7.41-7.35(m,2H),7.34-7.25(m,4H),3.42(d,J＝11.2Hz,1H),3.00-2.83(m,2H),2.74(t,J＝11.2Hz,1H),2.43(d,J＝11.2Hz,1H),2.30(s,3H),2.02-1.90(m,1H),1.85-1.78(m,1H),1.70-1.51(m,2H)；HPLC纯度：95.11％；针对C24H23ClFNOS的LCMS计算值：427.12；观察值：428.05[M+H]+。
实施例A29：4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-156)的合成：
Figure BDA0003788928180003411
步骤1：4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)硫基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A29.3)的合成：
向4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-碘苯基)哌啶(A29.1)(400mg,0.962mmol,1eq)和化合物(A29.2)(219mg,1.01mmol,1.05eq)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(264mg,1.92mmol,2eq)和碘化亚铜(9mg,0.05mmol,0.05eq)且在130℃下加热过夜。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)硫基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A29.3)(480mg,98.8％)。LCMS：505.10[M+H]+。
步骤2：4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-156)的合成：
在0℃下，向4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)硫基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A29.3)(200mg,0.396mmol,1eq)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加间-氯过氧苯甲酸(65％)(105mg,0.396mmol)。将反应混合物升温至室温且搅拌过夜。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应且搅拌15min，并用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供标题化合物4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-156)。产率：20mg,9.4％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.40-7.79(m,1H),7.62-7.53(m,2H),7.39-7.32(m,2H),7.31-27(m,1H),2.84-2.65(m,5H),2.52(s,6H),1.52(d,J＝11.6Hz,2H),1.34-1.22(m,2H)；HPLC纯度：97.55％；针对C25H26ClFN2O4S2的LCMS计算值：536.10；观察值：537.05[M+H]+。
实施例A30：4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)亚磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-181)的合成：
Figure BDA0003788928180003421
步骤1：4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)亚磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-181)的合成：
在0℃下，向4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)硫基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A30.1)(200mg,0.39mmol,1eq)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加间-氯过氧苯甲酸(65％)(105mg,0.39mmol,1eq)且将反应物在相同温度下搅拌1h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物且搅拌15min，并用DCM萃取产物。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供标题化合物4-((2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)亚磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-181)。产率：21mg,8％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.34(m,5H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),3.42(d,J＝11.6Hz,1H),3.04-2.96(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.79-2.71(m,1H),2.57(s,6H),2.46(m,1H),1.99-1.86(m,1H),1.85-1.78(m,1H),1.71-1.64(m,1H),1.62-1.50(m,1H)；HPLC纯度：99.17％；针对C25H26ClFN2O3S2的LCMS计算值：520.11；观察值：521.05[M+H]+。
实施例A31：4-((1-(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-241)的合成：
Figure BDA0003788928180003431
步骤1：1-(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(A31.3)的合成：
在室温下，向4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶(A31.1)(500mg,2.35mmol,1eq)和2,2,2-三氟-1-(2-氟苯基)乙-1-酮(A31.2)(540mg,2.81mmol,1.2eq)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.02mL,5.86mmol,2.5eq)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物1-(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(A31.3)(105mg,11.6％)。LCMS：403.90[M+H3O]+。
步骤2：(Z)-4-((1-(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)-2,2,2-三氟亚乙基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A31.5)的合成：
在0℃下，向1-(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(A31.3)(100mg,0.259mmol,1eq)和4-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺(A31.4)(52mg,0.259mmol,1eq)于甲苯(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三甲基铝于甲苯中的2M溶液(0.65mL,1.3mmol,5eq)。在10min的时段内将反应混合物升温至室温且在110℃下加热12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题(Z)-4-((1-(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)-2,2,2-三氟亚乙基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A31.5)(55mg,37.36％)。LCMS：568.15[M+H]+。
步骤3：4-((1-(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-241)的合成：
在0℃下，向(Z)-4-((1-(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)-2,2,2-三氟亚乙基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A31.5)(55mg,0.095mmol,1eq)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(18mg,0.48mmol,5eq)。将反应混合物升温至室温且搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱、然后通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供标题化合物4-((1-(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-241)。产率：20mg,36.36％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.26-7.21(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.10(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),6.85(d,J＝9.2Hz,2H),6.00-5.92(m,1H),5.20(bs,1H),3.16-3.10(m,1H),3.03-2.90(m,4H),2.65(s,6H),2.02-1.80(m,4H),(1H与溶剂峰合并)；HPLC纯度：99.77％；针对C27H28ClF4N3O2S的LCMS计算值：569.15；观察值：570.25[M+H]+。
实施例A32：4-((4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-89)的合成：
Figure BDA0003788928180003451
步骤1：合成4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-2-酮(A32.3)的程序：
向1-溴-4-氯-2-氟苯(A32.1)(2g,9.67mmol,1eq)和哌嗪-2-酮(A32.2)(1.06g,10.63mmol,1.1eq)于1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(9.45g,29.01mmol,3eq)，将反应混合物用氩气吹扫15min，然后添加Pd2(dba)3(531mg,0.58mmol,0.03eq)和xanthphos(335mg,0.58mmol,0.06eq)。将反应混合物在120℃下搅拌12h；通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物分配于水与乙酸乙酯之间。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以提供4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-2-酮(A32.3)(0.54g，粗制物)。粗制物未经纯化即原样用于下一步骤中。LCMS：229.05[M+H]+。
步骤2：合成4-((4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-89)的程序：
在室温下，向4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-2-酮(A32.3)(0.2g,0.88mmol,1eq)和4-((4-溴-2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A32.4)(0.43g,1.06mmol,1.2eq)于甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.33g,1.76mmol,2eq)，将反应混合物用氩气吹扫15min，然后添加(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.05g,0.35mmol,0.4eq)和碘化亚铜(0.033g,1.76mol,0.2eq)。将反应混合物在120℃下搅拌12h。通过TLC监测反应进展。完成后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制物以提供4-((4-(4-(4-氯-2-氟苯基)-2-氧代哌嗪-1-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-89)。产率：0.140g,29％；外观：黄色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.29(m,2H),8.05-8.03(m,2H),7.90(s,1H),7.41-7.38(m,1H),7.22-7.2(m,1H),7.09(t,J＝9.2Hz,1H),3.90(m,4H),3,46(m,2H),2.67(s,6H),2.52(m,3H)；HPLC纯度：97.11％；针对C22H23ClFN5O5S2的LCMS计算值：555.08；观察值：556[M+H]+。
实施例A33：N1-(3-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-68)和N1-(5-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-59)的合成：
Figure BDA0003788928180003471
步骤1：合成(E)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-氰基哌嗪-1-甲亚胺酸苯基酯(A33.3)的程序：
向1-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪(A33.1)(1g,4.6mmol,1eq)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加氰基碳亚胺酸二苯基酯(A33.2)(1.1g,4.6mmol,1eq)。将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱纯化粗制物以提供(E)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-氰基哌嗪-1-甲亚胺酸苯基酯(A33.3)(0.7g,41.91％)。LCMS：359.10[M+H]+。
步骤2：合成3-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(A33.4)和5-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(A33.5)的程序：
在室温下，向(E)-4-(4-氯-2-氟苯基)-N-氰基哌嗪-1-甲亚胺酸酯(A33.3)(0.5g,1.39mmol,1eq)于IPA(30mL)中的搅拌溶液中添加甲基肼(0.13g,2.79mmol,2eq)。将反应混合物在90℃下搅拌16h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物。用水稀释粗制物且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩以提供区域异构体3-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(A33.4)和5-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(A33.5)的混合物(0.3g，粗制物)。粗制物未经纯化即原样用于下一步骤中。LCMS：311.11[M+H]+。
步骤3：合成N1-(3-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-68)和N1-(5-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-59)的程序：
在0℃下，向区域异构体3-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(A33.4)和5-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺(A33.5)的混合物(0.25g,0.8mmol,1eq)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加NaH(0.12g,4.8mmol,6eq)，将反应混合物在室温下搅拌10min，然后添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A33.6)(0.34g,1.2mmol,1.5eq)。将反应混合物在90℃下搅拌12h。通过TLC监测反应进展。完成后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱、然后通过制备型HPLC纯化粗制物以提供呈单独产物形式的N1-(3-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-68)和N1-(5-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-59)。A-68：产率：0.03g,6.68％；外观：灰白色固体；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),8.05(d,J＝8.1Hz,2H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(dd,J＝12.5,2.4Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.08(t,J＝9.0Hz,1H),3.37(d,J＝7.8Hz,7H),3.09-3.02(m,4H),2.62(s,6H)；HPLC纯度：98.75％；针对C21H25ClFN7O4S2的LCMS计算值：557.11；观察值：558.0[M+H]+。A-59：产率：0.035g,6.5％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.19-8.11(m,2H),8.00-7.92(m,2H),7.36(dd,J＝12.5,2.4Hz,1H),7.20(ddd,J＝8.5,2.4,1.1Hz,1H),7.07(t,J＝9.1Hz,1H),3.54(s,3H),3.20(dd,J＝6.6,3.2Hz,4H),3.12-3.04(m,4H),2.63(s,6H)；HPLC纯度：98.04％；针对C21H25ClFN7O4S2的LCMS计算值：557.11；观察值：558.0[M+H]+。
实施例A34：N1-(5-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-18)的合成：
Figure BDA0003788928180003491
步骤1：合成1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(A34.3)的程序：
在室温下，向5-氯-1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(A34.1)(1g,5.7mmol,1eq)和1-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪(A34.2)(1.3g,6.2mmol,1.1eq)于DMSO(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(3mL,22.8mmol,4eq)。将反应混合物在80℃下搅拌16h。通过TLC监测反应的进展。完成后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩以提供1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(A34.3)(0.9g，粗制物)。粗制物未经纯化即原样用于下一步骤中。LCMS：354.11[M+H]+。
步骤2：合成5-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(A34.4)的程序：
在室温下，向1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)哌嗪(A34.3)(0.9g,2.5mmol,1eq)于乙醇(12mL)和水(4mL)的混合物中的搅拌溶液中添加Fe粉(0.71g,12.7mmol,5eq)和氯化铵(0.67g,12.7mmol,5eq)。将所得反应混合物在80℃下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土过滤反应混合物且蒸发至干燥以提供5-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(A34.4)(0.7g，粗制物)。粗制物未经纯化即原样用于下一步骤中。LCMS：324.13[M+H]+。
步骤3：合成N1-(5-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-18)的程序：
在室温下，向5-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(A34.4)(0.1g,0.31mmol,1eq)和4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A34.5)(96mg,0.34mmol,1.1eq)于ACN(5mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.08mL,0.93mmol,3eq)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制物以提供N1-(5-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-18)。产率：60mg,34％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),7.95(q,J＝8.5Hz,4H),7.37(dd,J＝12.5,2.4Hz,1H),7.23-7.2(m,1H),7.09(t,J＝9.1Hz,1H),3.53(s,3H),3.23(m,4H),H),3.08(m,4H),2.61(s,6H),1.24(s,3H)；HPLC纯度：>99％；针对C23H28ClFN6O4S2的LCMS计算值：570.13；观察值：571.30[M+H]+。
实施例A35：2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-(4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)苯甲酰胺(A-9)的合成：
Figure BDA0003788928180003511
步骤1：合成2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)苯甲酸(A35.3)的程序：
向2-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(A35.1)(3.1g,14.09mmol,1eq)和1-溴-4-氯-2-氟苯(A35.2)(4.4g,21.14mmol,1.5eq)于1,4-二噁烷(40mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钠(4.7g.49.32mmol,3.5eq)。将反应混合物用氩气吹扫20min，然后添加BINAP(1.75g,2.81mmol,0.2eq)和Pd2(dba)3(1.28g,1.41mmol,0.1eq)。将反应混合物在100℃下搅拌12h。通过TLC监测反应进展。完成后，将反应混合物倾倒于水中且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过柱色谱纯化粗产物以提供纯化合物2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)苯甲酸(A35.3)(2.2g,44.89％)。LCMS：335.09[M+H]+。
步骤2：合成2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-(4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)苯甲酰胺(A-9)的程序：
在室温下，向2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)苯甲酸(A35.3)(0.4g,1.19mmol,1eq)和4-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺(A35.4)(0.29g,1.44mmol,1.2eq)于THF(3mL)中的搅拌溶液中添加T3P(1.13g,3.57mmol,3eq)和DIPEA(0.6mL,3.57mmol,3eq)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成后，将反应混合物倾倒于水中且用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物以提供标题化合物2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-(4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)苯甲酰胺(A-9)。产率：0.03g,4.55％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(m,3H),7.57-7.53(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),7.17(dd,J＝8.4Hz,8.8Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H)),3.15-3.13(m,8H),2.58(s,6H)；HPLC纯度：>99％；针对C25H26ClFN4O3S的LCMS计算值：516.14；观察值：517.30[M+H]+。
实施例A36：N-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(A-180)的合成：
Figure BDA0003788928180003521
步骤1：3,5-二氟-2-(2-硝基苯基)吡啶(A36.3)的合成：
向pyrex管中装入1,4-二噁烷(40mL)和水(10mL)的混合物中的2-溴-3,5-二氟吡啶A41.1(1g,5.1mmol,1eq)、(2-硝基苯基)硼酸(A36.2)(1.03g,6.1mmol,1.2eq)和碳酸钾(1.62g,11.7mmol,2.3eq)。用隔片密封管且将反应混合物用氩气吹扫30min。然后在氩气气氛下将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.26g,0.35mmol,0.07eq)添加至反应混合物中且将反应混合物用氩气吹扫5min。然后为管装配螺旋帽并将反应混合物在80℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土垫过滤且用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。用水稀释滤液且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物3,5-二氟-2-(2-硝基苯基)吡啶(A36.3)(0.36g,20％)。LCMS：237.04[M+H]+。
步骤2：2-(3,5-二氟吡啶-2-基)苯胺(A36.4)的合成：
将3,5-二氟-2-(2-硝基苯基)吡啶(A36.3)(0.36g,4.9mmol,1eq)于乙酸乙酯(3mL)中的搅拌溶液用氮气吹扫5min。在氮气气氛下将10％钯碳(0.036g,10％重量/重量)添加至反应混合物中。将反应混合物在室温下在氢气气氛下经由氢气气球搅拌8h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且用甲醇洗涤硅藻土垫。将滤液在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物2-(3,5-二氟吡啶-2-基)苯胺(A36.4)(0.22g,88％)。LCMS：207.07[M+H]+。
步骤3：N-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(A-180)的合成：
在室温下，向2-(3,5-二氟吡啶-2-基)苯胺(A36.4)(220mg,1.06mmol,1eq)于乙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.213mL,2.66mmol,2.5eq)且搅拌5min。然后将4-甲氧基苯磺酰氯(A36.5)(262mg,1.28mmol,1.2eq)添加至反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌6h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物N-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(A-180)。产率：48mg,13％；外观：白色粘性固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.02-7.91(m,1H),7.46-7.23(m,6H),6.96-6.87(m,2H),3.79(s,3H)；HPLC纯度：>99％；针对C18H14F2N2O3S的LCMS计算值：376.07；观察值：377.00[M+H]+。
实施例A37：N1-(2-(二乙烯基磷酰基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-227)的合成：
Figure BDA0003788928180003541
步骤1：(2-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)苯基)膦酸二乙酯(A37.3)的合成：
在0℃下，向(2-氨基苯基)膦酸二乙酯(A37.1)(4g,17.4mmol,1eq)于乙腈(40mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(2.75mL,34.9mmol,2eq)并将反应混合物搅拌10min。然后在0℃下将4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯A37.2(5.44g,19.1mmol,1.1eq)添加至反应混合物中。将反应混合物升温至室温且搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物(2-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)苯基)膦酸二乙酯(A37.3)(7g,84％)。LCMS：477.08[M+H]+。
步骤2：(2-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)苯基)膦酸(A37.4)的合成：
在室温下，向(2-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)苯基)膦酸二乙酯A37.3(2g,4.19mmol,1eq)于乙腈(20mL)中的搅拌溶液中添加三甲基溴硅烷(4mL)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物，用正戊烷研磨残余物，过滤出固体且在减压下干燥以提供标题化合物(2-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)苯基)膦酸(A37.4)(1.5g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：421.02[M+H]+。
步骤3：(2-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)苯基)膦酰二氯(A37.5)的合成：
在0℃下在氮气气氛下，向(2-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)苯基)膦酸(A37.4)(1.5g,3.57mmol,1eq)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加DMF(2-3滴)，然后添加草酰氯(1.15g,8.92mmol,2.5eq)。将反应混合物升温至室温且搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥以提供标题化合物(2-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)苯基)膦酰二氯(A37.5)(1.6g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：无离子化。
步骤4：N1-(2-(二乙烯基磷酰基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-227)的合成：
在0℃下，向(2-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)苯基)膦酰二氯(A37.5)(1.6g,3.51mmol,1eq)于THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加乙烯基溴化镁于THF中的2M溶液A37.6(5.26mL,10.52mmol,3eq)。将所得反应混合物升温至室温且搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供标题化合物N1-(2-(二乙烯基磷酰基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-227)。产率：240mg,19％；外观：棕色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.03-7.94(m,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.57-7.43(m,3H),7.22(t,J＝6.8Hz,1H),6.63(ddd,J＝26.6,18.5,12.7Hz,2H),6.25(dd,J＝12.4,1.8Hz,1H),6.18-5.98(m,3H),2.60(s,6H)；HPLC纯度：96.77％；针对C18H21N2O5PS2的LCMS计算值：440.06；观察值：441.00[M+H]+。
实施例A38：N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(A-167)的合成：
Figure BDA0003788928180003561
步骤1：N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(A-167)的合成：
向pyrex管中装入1,4-二噁烷(16mL)和水(4mL)的混合物中的N-(2-溴苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(A38.1)(0.4g,1.17mmol,1eq)、(2,4-二氟苯基)硼酸A38.2(0.22g,1.41mmol,1.2eq)和碳酸铯(0.76g,2.34mmol,2eq)。用隔片密封管且将反应混合物用氮气吹扫30min。然后在室温下在氮气气氛下将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.06g,0.08mmol,0.07eq)添加至反应混合物中。然后用螺旋帽密封管且将反应混合物在100℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。用盐水稀释滤液且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物N-(2',4'-二氟-[1,1'-联苯]-2-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(A-167)。产率：0.025g,11％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),7.56-7.45(m,2H),7.36-6.95(m,9H),3.85-3.80(m,3H)；HPLC纯度：97.13％；针对C19H15F2NO3S的LCMS计算值：375.07；观察值：375.95[M+H]+。
实施例A39：N-(2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(A-186)的合成：
Figure BDA0003788928180003571
步骤1：N-(2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(A-186)的合成：
在室温下，向2-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(A39.1)(0.2g,0.9mmol,1eq)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.18mL,2.2mmol,2.5eq)且将反应混合物在相同温度下搅拌5min。然后将4-甲氧基苯磺酰氯A39.2(0.22g,1.08mmol,1.2eq)添加至反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌4h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物N-(2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(A-186)。产率：0.12g,34％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),7.72-7.63(m,2H),7.47-7.30(m,2H),7.12-6.94(m,5H),6.75-6.59(m,2H),3.79(d,J＝1.0Hz,3H)；HPLC纯度：98.28％；针对C19H15F2NO4S的LCMS计算值：391.07；观察值：391.95[M+H]+。
实施例A40：N-(2-((2,4-二氟苄基)氧基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(A-187)的合成：
Figure BDA0003788928180003581
步骤1：2,4-二氟-1-((2-硝基苯氧基)甲基)苯(A40.3)的合成：
在室温下，向1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(A40.1)(1g,4.83mmol,1eq)于乙腈(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(1.3g,9.66mmol,2eq)、2-硝基苯酚(A40.2)(739mg,5.31mmol,1.1eq)和碘化钾(80mg,0.48mmol,0.1eq)。将反应混合物在75℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物2,4-二氟-1-((2-硝基苯氧基)甲基)苯A40.3(1g,78.12％)。LCMS：266.06[M+H]+。
步骤2：2-((2,4-二氟苄基)氧基)苯胺(A40.4)的合成：
在室温下，向2,4-二氟-1-((2-硝基苯氧基)甲基)苯(A40.3)(1g,3.77mmol,1eq)于乙醇(14mL)和水(3mL)的混合物中的搅拌溶液中添加铁粉(1.05g,18.87mmol,5eq)和氯化铵(1g,18.87mmol,5eq)。将所得反应混合物在90℃下搅拌4h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土垫过滤且用乙醇洗涤硅藻土垫。将滤液在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物2-((2,4-二氟苄基)氧基)苯胺(A40.4)(680mg,76.74％)。LCMS：236.08[M+H]+。
步骤3：N-(2-((2,4-二氟苄基)氧基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(A40.6)的合成：
在室温下，向2-((2,4-二氟苄基)氧基)苯胺(A40.4)(200mg,0.85mmol,1eq)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(171mL,2.13mmol,2.5eq)和4-甲氧基苯磺酰氯(A40.5)(211mg,1.02mmol,1.2eq)且将反应混合物在相同温度下搅拌4h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，添加1N HCl水溶液且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物N-(2-((2,4-二氟苄基)氧基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(A-187)。产率：180mg,52.32％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),7.58-7.44(m,3H),7.33-7.22(m,2H),7.16-7.05(m,2H),7.01(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.95-6.84(m,3H),4.87(s,2H),3.75(d,J＝1.4Hz,3H)；HPLC纯度：>99％；针对C20H17F2NO4S的LCMS计算值：405.08；观察值：405.90[M+H]+。
实施例A41：
Figure BDA0003788928180003591
合成氨基苄基系列化合物的一般程序-方法A
将磺酰氯(1.1eq)添加至含有无水吡啶(1mL)中的苯胺(1eq)的瓶中。边搅拌边将反应混合物在100℃下加热16h。冷却至室温后，蒸发混合物。将残余物溶解于DMSO(2mL)中，过滤出不可溶杂质(若有)。使所得滤液经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇(乙腈))。
使用方法A制备以下实例：
Figure BDA0003788928180003592
Figure BDA0003788928180003601
Figure BDA0003788928180003611
Figure BDA0003788928180003621
Figure BDA0003788928180003631
Figure BDA0003788928180003641
Figure BDA0003788928180003651
Figure BDA0003788928180003661
Figure BDA0003788928180003671
Figure BDA0003788928180003681
Figure BDA0003788928180003691
Figure BDA0003788928180003701
Figure BDA0003788928180003711
Figure BDA0003788928180003721
Figure BDA0003788928180003731
Figure BDA0003788928180003741
Figure BDA0003788928180003751
Figure BDA0003788928180003761
Figure BDA0003788928180003771
Figure BDA0003788928180003781
Figure BDA0003788928180003791
Figure BDA0003788928180003801
Figure BDA0003788928180003811
Figure BDA0003788928180003821
Figure BDA0003788928180003831
Figure BDA0003788928180003841
Figure BDA0003788928180003851
Figure BDA0003788928180003861
Figure BDA0003788928180003871
Figure BDA0003788928180003881
Figure BDA0003788928180003891
Figure BDA0003788928180003901
Figure BDA0003788928180003911
实施例A42：
Figure BDA0003788928180003912
合成氨基苄基系列化合物的一般程序-方法B
将磺酰氯(1.1eq)添加至含有DIPEA(2.2eq)、苯胺(1eq)和乙腈(1mL)的瓶中。边搅拌边将反应混合物在50℃下加热16h。冷却至室温后，蒸发混合物。将残余物溶解于DMSO(2mL)中，过滤出不可溶杂质(若有)。使所得滤液经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇(乙腈))。
使用方法B制备以下实例：
Figure BDA0003788928180003913
Figure BDA0003788928180003921
Figure BDA0003788928180003931
实施例A43：
Figure BDA0003788928180003932
合成氨基苄基系列化合物的一般程序-方法C
将磺酰氯(1eq)添加至含有乙酸(0.5mL)中的苯胺(1eq)和乙酸钠(1.1eq)的瓶中。边搅拌边将反应混合物在50℃下加热24h。冷却至室温后，蒸发混合物。将残余物溶解于DMSO(2mL)中，过滤出不可溶杂质(若有)。使所得滤液经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇(乙腈))。
使用方法C制备以下实例：
Figure BDA0003788928180003941
实施例A44：
Figure BDA0003788928180003942
合成氨基苄基系列化合物的一般程序-方法D
向瓶中装入胺(1eq)、酸(1.2-1.3eq)和DIPEA(6.5eq)。然后一次性添加HATU(1.16eq)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂且将残余物溶解于DMSO(2mL)中，过滤出不可溶杂质(若有)。使所得滤液经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇(乙腈))。
使用方法D制备以下实例：
Figure BDA0003788928180003943
Figure BDA0003788928180003951
Figure BDA0003788928180003961
Figure BDA0003788928180003971
Figure BDA0003788928180003981
Figure BDA0003788928180003991
实施例A45：
Figure BDA0003788928180003992
合成氨基苄基系列化合物的一般程序-方法E
将胺(1.0eq)置于瓶中，添加无水乙腈(0.7mL)和DIPEA(4.5eq)，然后添加酰氯(1.1eq)。将反应混合物搅拌12h，然后在80℃下加热1h。冷却至室温后，蒸发混合物。将残余物溶解于DMSO(2mL)中，过滤出不可溶杂质(若有)。使所得滤液经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇(乙腈))。
使用方法E制备以下实例：
Figure BDA0003788928180003993
Figure BDA0003788928180004001
实施例A46：4-(1-{[3-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-2,2,2-三氟乙基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(A-374)的合成：
Figure BDA0003788928180004011
步骤1：N,N-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯磺酰胺(A46.2)的合成
在室温下，将二甲基胺盐酸盐(0.298g,3.66mmol)和吡啶(0.579g,7.32mmol)添加至4-(2,2,2-三氟乙酰基)苯-1-磺酰氯(A46.1)(0.5g,1.83mmol)于无水乙腈(5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌36h。完成反应(TLC控制)后，在减压下浓缩反应混合物，将残余物溶解于水(10mL)和氯仿(10mL)中。分离水层且用氯仿(10mL)萃取。用1M氯化氢溶液(10mL×2)、水(10mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供N,N-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯磺酰胺(A46.2)(0.52g，1.73mmol，97％纯度，92.1％产率)。重复此程序以获得足够材料用于下一阶段。
步骤2.(E)-4-(1-((3-氯-2-吗啉基苯基)亚氨基)-2,2,2-三氟乙基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A46.4)的合成
将无水甲苯(10mL)、3-氯-2-(吗啉-4-基)苯胺(A46.3)(0.808g,3.80mmol)、N,N-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)苯磺酰胺(A46.2)(0.95g,3.17mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(0.602g,3.17mmol)置于配备有迪安-斯托克设备(Dean-Stark apparatus)的圆底烧瓶中。将所得混合物在回流下搅拌过夜。冷却至室温后，蒸发混合物。用氯仿(10mL)溶解残余物，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)、水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且蒸发以提供粗(E)-4-(1-((3-氯-2-吗啉基苯基)亚氨基)-2,2,2-三氟乙基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A46.4)(0.7g，1.47mmol，95％纯度，44.3％产率)。
步骤3.4-(1-{[3-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-2,2,2-三氟乙基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(A-374)的合成
在Ar气氛下，将硼烷二甲基硫醚(0.334g,4.4mmol)逐滴添加至(E)-4-(1-((3-氯-2-吗啉基苯基)亚氨基)-2,2,2-三氟乙基)-N,N-二甲基苯-磺酰胺(A46.4)(0.3g,0.630mmol)于无水THF(5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在回流下搅拌4h。完成反应(TLC控制)后，将反应混合物冷却至室温且逐滴添加甲醇(15mL)。将所得混合物搅拌15min，然后蒸发。将残余物稀释于30％K2CO3(20mL)和乙酸乙酯(15mL)中。分离水层且用乙酸乙酯(15mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残余物以提供4-(1-{[3-氯-2-(吗啉-4-基)苯基]氨基}-2,2,2-三氟乙基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(A-374)。产率：300.0mg,94.6％；外观：黄色油状物；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(t,J＝8.1Hz,1H),6.69(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.29(d,J＝8.0Hz,1H),4.89(q,J＝7.0Hz,1H),3.98(d,J＝11.0Hz,2H),3.89-3.73(m,2H),3.73-3.58(m,2H),2.72(s,6H),2.63(d,J＝11.2Hz,1H),2.54(d,J＝11.8Hz,1H)；HPLC纯度：100％；针对C20H23ClF3N3O3S的LCMS计算值：477.93；观察值：477.14[M-H]-。
实施例A47：N-{3-氯-2-[4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(A-373)的合成：
Figure BDA0003788928180004031
步骤1.{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}(碘)锌(A47.2)的合成
在Ar气氛下将锌粉(6.50g,99.5mmol)和硅胶(1.2g)悬浮于无水DMA(32mL)中，然后以一定速率添加TMSCl(0.998g,9.18mmol)/1,2-二溴乙烷的2mL 7:5v/v混合物以维持温度低于60℃。将所得浆液再搅拌15min，然后以一定速率逐滴添加4-碘哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A47.1)(25g,80.3mmol)于无水DMA(40mL)中的溶液以维持温度低于60℃。将混合物在55℃下搅拌2.5h，然后使其沉降72h。在Ar气氛下将有机层插入套管且通过滴定确定{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}(碘)锌(A47.2)的浓度(0.69M，86mL，59.3mmol，74％产率)。
步骤2.粗4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A47.4)的合成
在Ar气氛下，将4-氯-2-氟-1-碘苯(A47.3)(10g,38.9mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(II)-二氯甲烷复合物(1.27g,1.56mmol)和碘化铜(I)(0.6g,3.15mmol)添加至{1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}(碘)锌(0.69M,72mL,49.68mmol)于无水DMA(72mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在80℃下搅拌14h且冷却至室温。然后用25％K2CO3溶液(250mL)淬灭反应且用MTBE(180mL)稀释。分离有机层且用MTBE(150mL)萃取水层。用5％NH4OH(150mL)、水(150mL)洗涤合并的有机层，经无水K2CO3干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以获得粗4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A47.4)(11.2g，26.7mmol，75％纯度，70％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶盐酸盐(A47.5)的合成
在室温下，将12M HCl溶液(130mL)添加至粗4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A47.4)(11.2g，通过LCMS为74％纯度)于甲醇(130mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在55℃下搅拌2h。完成反应(TLC控制)后，用氯仿(130mL×2)萃取反应混合物，分离水层且在减压下浓缩。用乙腈(50mL)洗涤残余物以提供粗4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶盐酸盐(A47.5)(7.2g，0.959mmol，75％纯度，95.2％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4.4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-氯-6-硝基苯基)哌啶(A47.7)的合成
将1-氯-2-氟-3-硝基苯(A47.6)(0.921g,3.94mmol)和碳酸钾(1.23g,8.97mmol)添加至4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶盐酸盐(0.9g，2.69mmol，75％纯度)于无水DMF(10mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在80℃下加热48h。完成反应(TLC控制)后，在减压下浓缩反应混合物，将残余物溶解于水(20mL)和乙酸乙酯(15mL)中。分离水层且用乙酸乙酯(15mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(氯仿)纯化粗产物以提供4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-氯-6-硝基苯基)哌啶(A47.7)(0.45g，1.21mmol，95％纯度，43％产率)。
步骤5.3-氯-2-[4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基]苯胺(A47.8)的合成
在室温下，将铁粉(0.337g,6.05mmol)和氯化铵(0.323g,6.05mmol)添加至4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2-氯-6-硝基苯基)哌啶(A47.7)(0.45g,1.21mmol)于乙醇(15mL)和水(4.5mL)的混合物中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在80℃下加热5h。完成反应(TLC控制)后，将反应混合物冷却至室温，过滤，且蒸发滤液。用水(10mL)和氯仿(10mL)溶解残余物。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，且在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱(氯仿)纯化粗产物以提供3-氯-2-[4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基]苯胺(A47.8)(0.29g，0.854mmol，95％纯度，67％产率)。
步骤6.N-{3-氯-2-[4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(A-373)的合成
在室温下，将吡啶(0.168g,2.131mmol)添加至3-氯-2-[4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基]苯胺(A47.8)(0.29g,0.854mmol)和2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰氯(A47.9)(0.203g,0.939mmol)于无水乙腈(5mL)中的搅拌溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜。完成反应(TLC控制)后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。通过制备型HPLC(去离子水/HPLC级甲醇)纯化残余物以提供N-{3-氯-2-[4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(A-373)。产率：116.0mg,24.8％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),7.69(s,1H),7.62-7.26(m,6H),7.26-7.16(m,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),2.96-2.73(m,5H),2.66(s,1H),2.32-2.18(m,2H),2.11-1.74(m,5H),1.63(d,J＝11.9Hz,2H)；HPLC纯度：100％；针对C26H25Cl2FN2O2S的LCMS计算值：519.46；观察值：518.14[M-H]-。
实施例A48：N-{3-氯-2-[4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(A-375)的合成：
Figure BDA0003788928180004051
步骤1.4-(4-氯-2-硝基苯基)-1,9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷(A48.3)的合成
将4-氯-1-氟-2-硝基苯(A48.1)(1g,5.69mmol)添加至1,9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷(A48.2)(0.9g,5.72mmol)和三乙胺(0.863g,8.52mmol)于无水THF(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物回流直至反应完成(TLC控制)并在减压下浓缩。将残余物溶解于氯仿(15mL)中，用水(15mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物的色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)提供油状4-(4-氯-2-硝基苯基)-1,9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷(A48.3)(1.15g，3.67mmol，95％纯度，61.5％产率)。
步骤2.5-氯-2-{1,9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一-4-基}苯胺(A48.4)的合成
在室温下，将铁粉(1.03g,18.4mmol)和氯化铵(0.98g,18.3mmol)添加至4-(4-氯-2-硝基苯基)-1,9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷(A48.3)(1.15g,3.67mmol)于乙醇(25mL)和水(25mL)的混合物中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在80℃下加热6h。完成反应(TLC控制)后，将反应混合物冷却至室温，过滤，且蒸发滤液。用水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)溶解残余物。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，且在减压下蒸发以提供粗5-氯-2-{1,9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一-4-基}苯胺(A48.4)(0.55g，1.94mmol，93.93％纯度，50.0％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.N-(5-氯-2-{1,9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一-4-基}苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(A-375)的合成
将2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰氯(A48.5)(0.42g,1.93mmol)添加至5-氯-2-{1,9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一-4-基}苯胺(A48.4)(0.55g,1.94mmol)和吡啶(0.23g,2.9mmol)于无水THF(20mL)中的混合物中。将反应混合物回流4h且蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇、氨)，提供N-(5-氯-2-{1,9-二氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一-4-基}苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(A-375)。产率：54.0mg,5.71％；外观：黄色固体；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.71(s,1H),7.60(t,J＝4.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.00(s,2H),3.85-3.64(m,6H),2.94(t,J＝7.4Hz,4H),2.68-2.55(m,2H),2.40(s,2H),2.12(p,J＝7.4Hz,2H),2.06-1.85(m,3H),1.65-1.45(m,2H)；HPLC纯度：98.13％；针对C23H27ClN2O4S的LCMS计算值：462.99；观察值：462.17[M-H]-。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180004071
Figure BDA0003788928180004081
Figure BDA0003788928180004091
Figure BDA0003788928180004101
实施例A49：N-(5-氯-2-{6-氟-1-甲基-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(A-439)的合成：
Figure BDA0003788928180004102
步骤1.1'-(4-氯-2-硝基苯基)-6-氟-1-甲基-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶](A49.3)的合成
将4-氯-1-氟-2-硝基苯(A49.2)(0.39g,2.22mmol)添加至6-氟-1-甲基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]二盐酸盐(A49.1)(0.65g,2.22mmol)和碳酸钾(0.613,4.43mmol)于无水THF(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物回流直至反应完成(TLC控制)并在减压下浓缩。将残余物溶解于氯仿(15mL)中，用水(15mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物的HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇)提供粉末状1'-(4-氯-2-硝基苯基)-6-氟-1-甲基-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶](A49.3)(0.23g，0.611mmol，95％纯度，26.1％产率)。
步骤2.5-氯-2-{6-氟-1-甲基-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}苯胺(A49.4)的合成
在室温下，将铁粉(0.17g,3.04mmol)和氯化铵(0.16g,2.99mmol)添加至1'-(4-氯-2-硝基苯基)-6-氟-1-甲基-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶](A49.3)(0.23g,0.611mmol)于乙醇(25mL)和水(25mL)的混合物中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在80℃下加热6h。完成反应(TLC控制)后，将反应混合物冷却至室温，过滤，且蒸发滤液。用水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)溶解残余物。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，且在减压下蒸发以提供5-氯-2-{6-氟-1-甲基-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}苯胺(A49.4)(0.05g，0.144mmol，92.69％纯度，21.9％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.N-(5-氯-2-{6-氟-1-甲基-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(A-439)的合成
将2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰氯(A49.5)(0.03g,0.138mmol)添加至5-氯-2-{6-氟-1-甲基-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}苯胺(0.05g,0.144mmol)和吡啶(0.017g,0.214mmol)于无水THF(20mL)中的混合物中。将反应混合物回流4h且蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)，提供N-(5-氯-2-{6-氟-1-甲基-1,2-二氢螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基}苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(A-439)。产率：11.9mg,14.9％；外观：黄色固体；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.97(s,1H),7.68(s,1H),7.62(d,J＝2.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.07-6.90(m,3H),6.45-6.33(m,1H),6.16(dd,J＝10.2,2.4Hz,1H),3.26(s,2H),2.94-2.80(m,3H),2.74(s,3H),2.57(t,J＝11.6Hz,2H),2.52-2.38(m,2H),2.04(p,J＝7.1Hz,2H),1.96-1.82(m,2H),1.72(d,J＝13.4Hz,2H)；HPLC纯度：100％；针对C28H29ClFN3O2S的LCMS计算值：526.07；观察值：525.21[M-H]-。
实施例A50：N-(5-氯-2-{7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-1-基}苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(A-378)的合成：
Figure BDA0003788928180004111
步骤1.1-(4-氯-2-硝基苯基)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(A50.3)的合成
将7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(A50.2)(1g,7.86mmol)和碳酸钾(2.16g,15.7mmol)添加至4-氯-1-氟-2-硝基苯(A50.1)(1.51g,8.64mmol)于无水DMF(10mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在80℃下加热20h。完成反应(TLC控制)后，在减压下浓缩反应混合物，将残余物溶解于水(20mL)和氯仿(15mL)中。分离水层且用氯仿(15mL)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱(氯仿)纯化粗产物以提供1-(4-氯-2-硝基苯基)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(A50.3)(0.8g，2.68mmol，95％纯度，34.2％产率)。
步骤2.5-氯-2-{7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-1-基}苯胺(A50.4)的合成
在室温下，将铁粉(0.787g,14.1mmol)和氯化铵(0.754g,14.1mmol)添加至1-(4-氯-2-硝基苯基)-7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(A50.3)(0.8g,2.82mmol)于乙醇(10mL)和水(3mL)的混合物中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在80℃下加热5h。完成反应(TLC控制)后，将反应混合物冷却至室温，过滤，且蒸发滤液。用水(10mL)和氯仿(10mL)溶解残余物。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，且在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱(氯仿)纯化粗产物以提供5-氯-2-{7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-1-基}苯胺(A50.4)(0.76g，3.00mmol，84％纯度，89.6％产率)。
步骤3.N-(5-氯-2-{7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-1-基}苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(A-378)的合成
在室温下，将吡啶(0.196g,2.49mmol)添加至5-氯-2-{7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-1-基}苯胺(A50.4)(0.3g,0.997mmol)和2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰氯(A50.5)(0.236g,1.09mmol)于无水乙腈(5mL)中的搅拌溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜。完成反应(TLC控制)后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥。通过制备型HPLC(去离子水/HPLC级甲醇、氨)纯化残余物以提供N-(5-氯-2-{7-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-1-基}苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(A-378)。产率：220.0mg,48.4％；外观：黄色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(d,J＝2.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),3.57(q,J＝8.1Hz,1H),3.54-3.44(m,1H),3.38(d,J＝8.7Hz,2H),2.96(t,J＝6.6Hz,2H),2.88(t,J＝7.5Hz,4H),2.02(p,J＝7.4Hz,2H),1.96-1.81(m,4H),1.71-1.51(m,2H)；HPLC纯度：100％；针对C22H25ClN2O3S的LCMS计算值：432.96；观察值：432.16[M-H]-。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180004131
Figure BDA0003788928180004141
Figure BDA0003788928180004151
Figure BDA0003788928180004161
Figure BDA0003788928180004171
Figure BDA0003788928180004181
实施例A51：N4-[2-(4-环戊基哌嗪-1-基)苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-453)的合成：
Figure BDA0003788928180004182
步骤1.1-环戊基-4-(2-硝基苯基)哌嗪(A51.3)的合成
将1-氟-2-硝基苯(A51.1)(1.83g,12.9mmol)添加至1-环戊基哌嗪(A51.2)(2g,12.9mmol)和碳酸钾(2.69g,19.4mmol)于无水DMF(20mL)中的搅拌溶液中。在60℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制)并在减压下浓缩。将残余物溶解于氯仿(15mL)中，用水(15mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供1-环戊基-4-(2-硝基苯基)哌嗪(1.12g，84.06mmol，85％纯度，26.8％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2.2-(4-环戊基哌嗪-1-基)苯胺(A51.4)的合成
将1-环戊基-4-(2-硝基苯基)哌嗪(A51.3)(1.12g,4.06mmol)溶解于甲醇(100mL)中且用10％Pd/C(0.1g)处理。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应(TLC控制，过夜)。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供2-(4-环戊基哌嗪-1-基)苯胺(A51.4)(0.696g，2.83mmol，95％纯度，66.3％产率)。
步骤3.N4-[2-(4-环戊基哌嗪-1-基)苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-453)的合成
将4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A51.5)(0.8g,3.69mmol)添加至2-(4-环戊基哌嗪-1-基)苯胺(A51.4)(0.69g,2.48mmol)和吡啶(0.33g,4.17mmol)于无水THF(20mL)中的混合物中。将反应混合物回流4h且蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇)，提供灰棕色固体状产物。对此化合物提供的分析数据暂时支持N4-[2-(4-环戊基哌嗪-1-基)苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-453)的所提出结构。产率：312.7mg,24.3％；外观：灰棕色固体；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.13(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.16-7.06(m,2H),7.06-7.00(m,1H),2.68(m,15H),1.88(t,J＝12.3Hz,2H),1.70(t,J＝7.9Hz,2H),1.61-1.50(m,2H),1.41(s,2H)；HPLC纯度：98.02％；针对C23H32N4O4S2的LCMS计算值：492.65；观察值：492.22[M-H]-。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180004201
Figure BDA0003788928180004211
Figure BDA0003788928180004221
实施例A52：N4-{2-[4-(1,4-二噁烷-2-基)哌啶-1-基]苯基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-437)的合成：
Figure BDA0003788928180004231
步骤1.4-(1,4-二噁烷-2-基)-1-(2-硝基苯基)哌啶(A52.3)的合成
将1-氟-2-硝基苯(A52.1)(1.65g,11.6mmol)添加至4-(1,4-二噁烷-2-基)哌啶(A52.2)(2g,11.6mmol)和碳酸钾(2.42g,17.5mmol)于无水DMF(20mL)中的搅拌溶液中。在60℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制)并在减压下浓缩。将残余物溶解于氯仿(15mL)中，用水(15mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物的色谱纯化(氯仿/乙酸乙酯)提供粉末状4-(1,4-二噁烷-2-基)-1-(2-硝基苯基)哌啶(A52.3)(1.7g，5.81mmol，95％纯度，47.4％产率)。
步骤2.2-[4-(1,4-二噁烷-2-基)哌啶-1-基]苯胺(A52.4)的合成
在室温下，将铁粉(1.63g,29.1mmol)和氯化铵(1.56g,29.1mmol)添加至4-(1,4-二噁烷-2-基)-1-(2-硝基苯基)哌啶(A52.3)(1.7g,5.81mmol)于乙醇(25mL)和水(25mL)的混合物中的搅拌溶液中且将所得反应混合物回流6h。完成反应(TLC控制)后，经由硅胶过滤混合物且蒸发滤液。将残余物溶解于水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)中。分离有机层，用水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，提供粗2-[4-(1,4-二噁烷-2-基)哌啶-1-基]苯胺(A52.4)(0.6g，2.28mmol，95％纯度，37.5％产率)。
步骤3.N4-{2-[4-(1,4-二噁烷-2-基)哌啶-1-基]苯基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-437)的合成
将4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A52.5)(0.65g,2.99mmol)添加至2-[4-(1,4-二噁烷-2-基)哌啶-1-基]苯胺(A52.4)(0.6g,2.28mmol)和吡啶(0.27g,3.41mmol)于无水THF(20mL)中的混合物中。将反应混合物回流4h且蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇)，提供N4-{2-[4-(1,4-二噁烷-2-基)哌啶-1-基]苯基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-437)。产率：524.0mg,42.8％；外观：灰棕色固体；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.00(m,3H),3.86-3.49(m,6H),3.36(d,J＝6.1Hz,2H),2.68(s,6H),2.46(d,J＝12.4Hz,4H),1.88(s,1H),1.42(s,3H)；HPLC纯度：100％；针对C23H31N3O6S2的LCMS计算值：509.64；观察值：509.19[M-H]-。
实施例A53：N1,N1-二甲基-N4-(2-{4-[(氧杂环戊-3-基)甲基]哌嗪-1-基}苯基)苯-1,4-二磺酰胺(A-509)的合成：
Figure BDA0003788928180004241
步骤1.1-(2-硝基苯基)-4-[(氧杂环戊-3-基)甲基]哌嗪(A53.3)的合成
将1-氟-2-硝基苯(A53.1)(1.66g,11.7mmol)添加至1-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪(A53.2)(2g,11.7mmol)和碳酸钾(2.44g,17.6mmol)于无水DMF(20mL)中的搅拌溶液中。在60℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制)并在减压下浓缩。将残余物溶解于氯仿(15mL)中，用水(15mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供1-(2-硝基苯基)-4-[(氧杂环戊-3-基)甲基]哌嗪(A53.3)(1.5g，5.14mmol，85％纯度，37.3％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2.2-{4-[(氧杂环戊-3-基)甲基]哌嗪-1-基}苯胺(A53.4)的合成
将1-(2-硝基苯基)-4-[(氧杂环戊-3-基)甲基]哌嗪(A53.3)(1.5g,5.14mmol)溶解于甲醇(100mL)中且用10％Pd/C(0.1g)处理。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应(TLC控制，过夜)。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供2-{4-[(氧杂环戊-3-基)甲基]哌嗪-1-基}苯胺(A53.4)(1.15g，4.39mmol，90％纯度，76.8％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.N1,N1-二甲基-N4-(2-{4-[(氧杂环戊-3-基)甲基]哌嗪-1-基}苯基)苯-1,4-二磺酰胺(A-509)的合成
将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A53.5)(1.25g,4.4mmol)添加至2-{4-[(氧杂环戊-3-基)甲基]哌嗪-1-基}苯胺(A53.4)(1.15g,4.4mmol)和吡啶(0.52g,6.57mmol)于无水乙腈(20mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜且蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇、氨)，提供N1,N1-二甲基-N4-(2-{4-[(氧杂环戊-3-基)甲基]哌嗪-1-基}苯基)苯-1,4-二磺酰胺(A-509)。产率：156.0mg,6.63％；外观：黄色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,2H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),7.08-7.01(m,1H),3.70(td,J＝8.7,4.2Hz,2H),3.60(q,J＝7.5Hz,1H),3.36(d,J＝7.2Hz,2H),2.62(d,J＝1.7Hz,6H),2.55(t,J＝5.1Hz,5H),2.44-2.31(m,6H),2.33-2.21(m,3H),1.97-1.87(m,1H),1.56-1.43(m,1H)；HPLC纯度：100％；针对C23H32N4O5S2的LCMS计算值：508.65；观察值：508.21[M-H]-。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180004251
Figure BDA0003788928180004261
Figure BDA0003788928180004271
Figure BDA0003788928180004281
Figure BDA0003788928180004291
Figure BDA0003788928180004301
Figure BDA0003788928180004311
实施例A54：N4-{2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]苯基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-559)的合成：
Figure BDA0003788928180004312
步骤1.1-(2-氟乙基)-4-(2-硝基苯基)哌嗪(A54.3)的合成
将1-氟-2-硝基苯(A54.1)(0.5g,3.54mmol)添加至1-(2-氟乙基)哌嗪二盐酸盐(A54.2)(0.8g,3.89mmol)和碳酸钾(1.6g,11.6mmol)于无水DMF(20ml)中的搅拌溶液中。在60℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制)并在减压下浓缩。将残余物溶解于氯仿(15mL)中，用水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供1-(2-氟乙基)-4-(2-硝基苯基)哌嗪(A54.3)(0.75g，2.96mmol，83％纯度，69.4％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2.2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]苯胺(A54.4)的合成
将1-(2-氟乙基)-4-(2-硝基苯基)哌嗪(A54.3)(0.75g,2.96mmol)溶解于甲醇(10mL)中且用5％Pd/C(0.1g)处理。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应(TLC控制)。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]苯胺(A54.4)(0.61g，2.73mmol，100％纯度，92.4％产率)。
步骤3.N4-{2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]苯基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-559)的合成
将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A54.5)(0.397g,1.4mmol)添加至2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]苯胺(A54.4)(0.3g,1.34mmol)和三乙胺(0.271g,2.68mmol)于DCM(10mL)中的冰冷溶液中。然后，添加DMAP(0.082g,0.670mmol)且将反应混合物升温至室温并搅拌直至完成(过夜，NMR控制)。然后用水(10mL)稀释反应混合物，分离有机层，经硫酸镁干燥并在真空中浓缩。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇)，提供N4-{2-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]苯基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-559)。产率：36.6mg,5.5％；外观：灰棕色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),7.11-7.04(m,1H),4.63-4.56(m,1H),4.51-4.41(m,1H),2.67(s,1H),2.62(s,7H),2.56(d,J＝4.2Hz,4H),2.48-2.43(m,4H)；HPLC纯度：100％；针对C20H27FN4O4S2的LCMS计算值：470,58；观察值：470.17[M-H]-。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180004321
Figure BDA0003788928180004331
实施例A55：N1,N1-二甲基-N4-(2-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)苯-1,4-二磺酰胺(A-554)的合成：
Figure BDA0003788928180004332
步骤1.4-{[1-(2-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基}吗啉(A55.3)的合成
将1-氟-2-硝基苯(A55.1)(0.39g,2.76mmol)添加至4-[(哌啶-4-基)甲基]吗啉(A55.2)(0.5g,2.71mmol)和碳酸钾(0.565g,4.08mmol)于无水DMF(5mL)中的搅拌溶液中。在60℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制)并在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(15mL)中，用水将有机层洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以获得油状4-{[1-(2-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基}吗啉(A55.3)(0.72g，2.35mmol，95％纯度，81.2％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2.2-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}苯胺(A55.4)的合成
将4-{[1-(2-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基}吗啉(A55.3)(0.72g,2.35mmol)溶解于甲醇(10mL)中且用10％Pd/C(0.05g)处理。在6个大气压和室温下氢化所得混合物直至完成反应(TLC控制)。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供2-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}苯胺(A55.4)(0.53g，1.92mmol，95.9％纯度，77.7％产率)。
步骤3.N1,N1-二甲基-N4-(2-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)苯-1,4-二磺酰胺(A-554)的合成
将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A55.5)(0.27g,0.951mmol)添加至2-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}苯胺(A55.4)(0.25g,0.907mmol)和DIPEA(0.234g,1.81mmol)于无水DCM(5mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜，倾倒至水中且用DCM(10mL×2)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤合并的有机层并经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)，提供N1,N1-二甲基-N4-(2-{4-[(吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)苯-1,4-二磺酰胺(A-554)。产率：182.2mg,36.4％；外观：黄色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),7.09-7.01(m,1H),3.56(t,J＝4.5Hz,4H),2.62(s,6H),2.57-2.53(m,2H),2.42(t,J＝11.3Hz,2H),2.32(s,4H),2.13(d,J＝7.1Hz,2H),2.07(s,2H),1.64-1.55(m,2H),1.52(s,1H),1.22-1.11(m,2H)；HPLC纯度：100％；针对C24H34N4O5S2的LCMS计算值：522.68；观察值：522.23[M-H]-。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180004341
Figure BDA0003788928180004351
实施例A56：N1,N1-二甲基-N4-{2-[4-(2-甲基丙基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚-1-基]苯基}苯-1,4-二磺酰胺(A-526)的合成：
Figure BDA0003788928180004361
步骤1.4-(2-甲基丙基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(A56.3)的合成
在-15℃下，将5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(A56.1)(4g,18.6mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液逐滴添加至NaH(60重量％,0.9g,22.5mmol)于无水DMF(10mL)中的悬浮液中。将混合物在此温度下搅拌20分钟且添加1-碘-2-甲基丙烷(A56.2)(5g,27.1mmol)。然后将反应混合物升温且搅拌8h直至反应完成。然后用水(15mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取产物。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且蒸发以提供4-(2-甲基丙基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(A56.3)(1.5g，5.54mmol，85％纯度，25.2％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2.4-(2-甲基丙基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮盐酸盐(A56.4)的合成
在室温下，将4-(2-甲基丙基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(A56.3)(1.5g,5.54mmol)溶解于无水二噁烷中的饱和HCl溶液(10mL)中。将混合物搅拌过夜，蒸发至干燥，用醚(20mL×2)处理残余物，过滤所形成的沉淀，风干以提供4-(2-甲基丙基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮盐酸盐(A564)(0.8g，3.87mmol，80％纯度，56.1％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.4-(2-甲基丙基)-1-(2-硝基苯基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮(A56.6)的合成
将1-氟-2-硝基苯(A56.5)(0.55g,3.89mmol)添加至4-(2-甲基丙基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮盐酸盐(A56.4)(0.8g,3.87mmol)和碳酸钾(1.6g,11.5mmol)于无水DMF(20mL)中的搅拌溶液中。在60℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制)并在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中，用水(15mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)提供4-(2-甲基丙基)-1-(2-硝基苯基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮(A56.6)(0.38g，1.3mmol，95％纯度，31.9％产率)。
步骤4.1-(2-氨基苯基)-4-(2-甲基丙基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮(A56.7)的合成
将4-(2-甲基丙基)-1-(2-硝基苯基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮(A56.6)(0.38g,1.3mmol)溶解于甲醇(100mL)中且用5％Pd/C(0.05g)处理。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应(TLC控制)。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供1-(2-氨基苯基)-4-(2-甲基丙基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮(A56.7)(0.25g，0.956mmol，70％纯度，51.6％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5.N1,N1-二甲基-N4-{2-[4-(2-甲基丙基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚-1-基]苯基}苯-1,4-二磺酰胺(A-526)的合成
将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A56.8)(0.27g,0.951mmol)添加至1-(2-氨基苯基)-4-(2-甲基丙基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮(A56.7)(0.25g,0.956mmol)和吡啶(0.11g,1.39mmol)于无水乙腈(20mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜且蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇)，提供N1,N1-二甲基-N4-{2-[4-(2-甲基丙基)-5-氧代-1,4-二氮杂环庚-1-基]苯基}苯-1,4-二磺酰胺(A-526)。产率：42.2mg,8.23％；外观：黄色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.02-7.90(m,4H),7.41-7.34(m,1H),7.16-7.07(m,3H),3.43(s,2H),3.09(d,J＝7.3Hz,2H),2.62(s,6H),2.55(d,J＝13.7Hz,4H),2.47-2.41(m,3H),1.85-1.71(m,1H),0.82(dd,J＝6.9,2.5Hz,6H)；HPLC纯度：100％；针对C23H32N4O5S2的LCMS计算值：508.65；观察值：508.21[M-H]-。
实施例A57：N-{2-[4-(2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]苯基}-2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-磺酰胺(A-600)的合成：
Figure BDA0003788928180004381
将2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-磺酰氯(A57.1)(0.5g,2.01mmol)添加至1-[4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-基]-2,2-二甲基丙-1-酮(A57.2)(0.53g,2.02mmol)和吡啶(0.24g,3.03mmol)于无水乙腈(20mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜且蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇、氨)，提供N-{2-[4-(2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]苯基}-2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-磺酰胺(A-600)。产率：137.2mg,13.6％；外观：灰棕色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.10-7.01(m,3H),3.49(t,J＝4.7Hz,4H),2.80(s,3H),2.36(t,J＝4.8Hz,4H),1.14(s,9H)；HPLC纯度：100％；针对C23H28N4O3S2的LCMS计算值：472.62；观察值：472.19[M-H]-。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180004391
Figure BDA0003788928180004401
实施例A58：N4-{2-[4-(2,2-二氟环己基)哌嗪-1-基]苯基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-626)的合成：
Figure BDA0003788928180004402
步骤1.1-苄基-4-(2,2-二氟环己基)哌嗪(A58.3)的合成
将苄基双(2-氯乙基)胺盐酸盐(A58.2)(7.9g,29.4mmol)添加至2,2-二氟环己-1-胺盐酸盐(A58.1)(5g,29.1mmol)和碳酸钾(20g,145mmol)于无水乙腈(250mL)中的搅拌溶液中。将混合物在60℃下搅拌16h并在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(250mL)中且用水(250mL)、盐水(250mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱(氯仿/甲基叔丁基醚)纯化粗材料以提供1-苄基-4-(2,2-二氟环己基)哌嗪(A58.3)(0.9g，3.05mmol，95％纯度，9.98％产率)。
步骤2.1-(2,2-二氟环己基)哌嗪盐酸盐(A58.4)的合成
将1-苄基-4-(2,2-二氟环己基)哌嗪(A58.3)(0.9g,3.05mmol)溶解于甲醇(10mL)和浓HCl水溶液(10mL)中且用10％Pd/C(0.1g)处理。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供1-(2,2-二氟环己基)哌嗪盐酸盐(A58.4)(0.65g，2.7mmol，95％纯度，84％产率)。
步骤3.1-(2,2-二氟环己基)-4-(2-硝基苯基)哌嗪(A58.6)的合成
将1-氟-2-硝基苯(A58.5)(0.4g,2.83mmol)添加至1-(2,2-二氟环己基)哌嗪盐酸盐(A58.4)(0.65g,2.7mmol)和碳酸钾(0.932g,6.75mmol)于无水DMF(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物在60℃下搅拌5h并在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中且用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供1-(2,2-二氟环己基)-4-(2-硝基苯基)哌嗪(A58.6)(0.85g，2.61mmol，67.85％纯度，65.6％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4.2-[4-(2,2-二氟环己基)哌嗪-1-基]苯胺(A58.7)的合成
将1-(2,2-二氟环己基)-4-(2-硝基苯基)哌嗪(A58.6)(0.85g,2.61mmol)溶解于甲醇(25mL)中且用10％Pd/C(0.1g)处理。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供2-[4-(2,2-二氟环己基)哌嗪-1-基]苯胺(A58.7)(0.6g，2.03mmol，90％纯度，70.1％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5.2-[4-(2,2-二氟环己基)哌嗪-1-基]苯胺(A-626)的合成
将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A58.8)(0.6g,2.11mmol)添加至2-[4-(2,2-二氟环己基)哌嗪-1-基]苯胺(A58.7)(0.6g,2.03mmol)和吡啶(0.5g,6.32mmol)于无水THF(20mL)中的混合物中。将反应混合物回流4h且蒸发。通过饱和NaHCO3溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释残余物。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。通过HPLC(去离子水/HPLC级乙腈)纯化粗材料以获得N4-{2-[4-(2,2-二氟环己基)哌嗪-1-基]苯基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-626)。产率：335.4mg,28.9％；外观：灰棕色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),7.97(dd,J＝8.5,1.7Hz,2H),7.89(dd,J＝8.5,1.7Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),7.02(t,J＝7.3Hz,1H),2.81-2.73(m,1H),2.73-2.65(m,4H),2.59(d,J＝1.7Hz,6H),2.56-2.48(m,6H),1.95(q,J＝8.4Hz,1H),1.77-1.68(m,2H),1.64(s,2H),1.54(q,J＝12.0Hz,1H),1.31(t,J＝12.2Hz,2H)；HPLC纯度：100％；针对C24H32F2N4O4S2的LCMS计算值：542.66；观察值：542.22[M-H]-。
实施例A59：N4-{2-[4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-N1-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-N1-甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-587)的合成：
Figure BDA0003788928180004421
步骤1.4-溴-N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-N-甲基苯-1-磺酰胺(A59.3)的合成
将吡啶(5.56g,70.4mmol)和4-溴苯-1-磺酰氯(A59.2)(12.0g,47.0mmol)添加至2,5,8-三氧杂-11-氮杂十二烷(A59.1)(10g,56.4mmol)于乙腈(250mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h且蒸发反应混合物。使残余物经受硅胶色谱纯化(己烷/甲基叔丁基醚)，提供无色油状4-溴-N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-N-甲基苯-1-磺酰胺(A59.3)(14g，35.3mmol，95％纯度，71.5％产率)。
步骤2.4-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}(甲基)胺磺酰基)苯-1-亚磺酸锂(A59.4)的合成
在-78℃下在Ar气氛下，将正丁基锂(16.9mL,2.5M于己烷中，42.3mmol)逐滴添加至4-溴-N-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-N-甲基苯-1-磺酰胺(A59.3)(14g,35.3mmol)于无水THF(250mL)中的搅拌溶液中且将反应混合物在-78℃下搅拌2h。在-78℃下添加SO2(6.72g,105mmol)于无水THF(100mL)中的溶液，然后将反应混合物升温且在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩悬浮液以获得白色固体状4-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}(甲基)胺磺酰基)苯-1-亚磺酸锂(A59.4)(16g，41.3mmol，77％纯度，90.4％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.4-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}(甲基)胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A59.5)的合成
在-10℃下，将硫酰二氯(6.68g,49.5mmol)逐滴添加至4-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}(甲基)胺磺酰基)苯-1-亚磺酸锂(A59.4)(16g,41.3mmol)于无水二氯甲烷(250mL)中的搅拌溶液中，将反应混合物升温且在室温下搅拌2h。用冰水(200mL)和盐水(200mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。使残余物经受硅胶色谱纯化(己烷/甲基叔丁基醚)，提供无色油状4-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}(甲基)胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A59.5)(8.49g，20.4mmol，90％纯度，44.6％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4.N4-{2-[4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-N1-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基]乙基}-N1-甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-587)的合成
将吡啶(0.0972g,0.0989mmol)和4-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}(甲基)胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A59.5)(0.375g,0.902mmol)添加至2-[4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基]苯胺(A59.6)(0.25g,820μmol)于乙腈(25mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h。在减压下去除溶剂且使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)以提供N4-{2-[4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-N1-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-N1-甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-587)。产率：223.9mg,37.7％；外观：灰棕色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),7.98-7.90(m,4H),7.40(t,J＝8.2Hz,1H),7.38-7.26(m,3H),7.17-7.04(m,3H),3.47-3.41(m,4H),3.42-3.35(m,6H),3.19(d,J＝1.1Hz,3H),3.10(t,J＝5.5Hz,2H),2.83-2.75(m,1H),2.68(s,3H),2.59(t,J＝11.3Hz,3H),2.52(d,J＝11.5Hz,3H),1.81-1.71(m,2H),1.57(d,J＝12.4Hz,2H)；HPLC纯度：100％；针对C31H39ClFN3O7S2的LCMS计算值：684.24；观察值：683.23[M-H]-。
实施例A60：N-{2-[4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基]苯基}-4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯-1-磺酰胺(A-588)的合成：
Figure BDA0003788928180004441
步骤1.{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯(A60.3)的合成
将1-溴-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙烷(A60.1)(15g,66.0mmol)、碳酸钾(25.0g,180mmol)和碘化钾(1g,6.02mmol)添加至苯酚(A60.2)(5.6g,59.5mmol)于DMF(200mL)中的搅拌溶液中且将混合物在60℃下搅拌24h。然后将水(400mL)添加至反应混合物中且用乙酸乙酯(400mL×3)萃取产物。用盐水(500mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发以提供{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯(A60.3)(14g，59.5mmol，95％纯度，93.6％产率)。
步骤2.4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯-1-磺酰氯(A60.5)的合成
在冰冷却浴下，将氯磺酸(A60.4)(13.5g,116mmol,7.71mL)逐滴添加至(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯(A60.3)(14g,58.2mmol)于DCM(200mL)中的溶液中。完成添加后，将混合物升温至室温且搅拌1h。将所得混合物倾倒至冰水(30mL)中，然后用DCM(250mL×3)萃取3次。用水(500mL)、盐水(500mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以提供黄色油状4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯-1-磺酰氯(A60.5)(17g，50.1mmol，100％纯度，86.2％产率)。
步骤3.N-(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯磺酰胺(A-588)的合成
将4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯-1-磺酰氯(A60.5)(0.28g,0.826mmol)添加至2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯胺(A60.6)(0.276g,0.908mmol)和吡啶(0.653g,8.26mmol)于无水乙腈(20mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜且蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)以提供N-(2-(4-(4-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)苯基)-4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯磺酰胺(A-588)。产率：218.8mg,41.3％；外观：灰棕色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(t,J＝8.3Hz,1H),7.39(dd,J＝8.6,3.0Hz,2H),7.33(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.19(dd,J＝6.2,3.3Hz,1H),7.07(t,J＝7.3Hz,4H),4.11(t,J＝4.4Hz,2H),3.70(t,J＝4.5Hz,2H),3.53(dd,J＝6.1,3.6Hz,2H),3.50-3.44(m,4H),3.39(dd,J＝5.9,3.6Hz,2H),3.20(s,3H),2.85(t,J＝12.3Hz,1H),2.64(t,J＝11.2Hz,2H),1.90(tt,J＝12.5,7.0Hz,2H),1.65(dd,J＝12.8,3.6Hz,2H)；HPLC纯度：100％；针对C30H36ClFN2O6S的LCMS计算值：607.13；观察值：606.24[M-H]-。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180004461
实施例A61：3-[({2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}胺磺酰基)甲基]-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(A-680)的合成：
Figure BDA0003788928180004462
步骤1.[3-(二甲基胺磺酰基)苯基]甲磺酸钠(A61.2)的合成
将水/异丙醇混合物(50mL/50mL)中的3-(氯甲基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(A61.1)(5.5g,23.5mmol)和亚硫酸二钠(14.7g,117mmol)在80℃下加热24h。然后将反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发至干燥。将残余物于甲醇(100mL)中回流15min且过滤。蒸发有机物，用乙腈(30mL)悬浮，过滤所形成的沉淀并在真空下干燥以获得白色固体状[3-(二甲基胺磺酰基)苯基]甲磺酸钠(A61.2)(5.5g，18.2mmol，90％纯度，69.9％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2.[3-(二甲基胺磺酰基)苯基]甲磺酰氯(A61.3)的合成
在-10℃下，将草酰氯(0.313g,2.47mmol)添加至[3-(二甲基胺磺酰基)苯基]甲磺酸钠(A61.2)(0.5g,1.65mmol)于THF(50mL)中的悬浮液中且添加DMF(1mL)。维持浴温度低于0℃达1h，此时经由SiO2过滤反应物，用THF(50mL)洗涤沉淀。在减压下蒸发合并的滤液以提供黄色油状[3-(二甲基胺磺酰基)苯基]甲磺酰氯(A61.3)(0.4g，1.34mmol，93％纯度，75.7％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.3-[({2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}胺磺酰基)甲基]-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(A-680)的合成
将吡啶(0.132g,1.67mmol)和[3-(二甲基胺磺酰基)苯基]甲磺酰氯(A61.3)(0.4g,1.34mmol)添加至乙腈(50mL)中的2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯胺(A61.4)(0.260g,1.11mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌18h。蒸发溶剂且使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)，提供3-[({2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}胺磺酰基)甲基]-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(A-680)。产率：325.9mg,56.1％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.81-7.75(m,1H),7.77-7.69(m,1H),7.69-7.59(m,2H),7.27(d,J＝6.5Hz,1H),7.10-6.95(m,3H),4.85(s,2H),3.27(s,3H),3.13(s,2H),2.83-2.62(m,4H),2.50(s,6H),1.70-1.54(m,2H),1.34(d,J＝13.0Hz,2H),0.96(s,3H)；HPLC纯度：100％；针对C23H33N3O5S2的LCMS计算值：495.65；观察值：495.22[M-H]-。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180004471
Figure BDA0003788928180004481
实施例A62：1-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)-N-{2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}甲磺酰胺(A-607)的合成：
Figure BDA0003788928180004482
步骤1.(1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)甲醇(A62.2)的合成
在0℃下，将NaBH4(1.21g,31.9mmol)分批添加至1,3-二氢异苯并呋喃-4-甲醛(A62.1)(4.75g,32mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中。然后，将反应物升温至室温且搅拌12h。然后，将混合物在减压下蒸发至干燥。用乙酸乙酯(100mL)处理残余物且用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发以获得(1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)甲醇(A62.2)(4g，26.6mmol，90％纯度，75％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2.4-(氯甲基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃(A62.3)的合成
在0℃下在1h内，将亚硫酰氯(4.92g,41.3mmol,3mL)逐滴添加至(1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲醇(4g,26.6mmol)于CH2Cl2(40mL)和吡啶(2.31g,29.2mmol,2.36mL)中的溶液中。然后，将反应混合物回流2h，冷却至室温且倾倒至冷水(40mL)中。分离有机层，用盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发以提供黄色油状4-(氯甲基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃(A62.3)(4.4g，26mmol，90％纯度，88.3％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.(1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)甲磺酸钠(A62.4)的合成
将4-(氯甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃(A62.3)(4.4g,26mmol)和亚硫酸二钠(10.5g,83.3mmol)于水/甲醇(50mL/50mL)中的混合物在80℃下加热24h。然后将反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发至干燥。将残余物于甲醇(100mL)中回流15min且过滤。在减压下蒸发滤液，将残余物悬浮于乙腈(20mL)中，过滤，且在真空中干燥所形成的沉淀以获得白色固体状(1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)甲磺酸钠(A62.4)(6.2g，26.2mmol，93.54％纯度，94.2％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4.(1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)甲磺酰氯(A62.5)的合成
在-20℃下在1h内，将草酰氯(7.4g,58.3mmol,5mL)逐滴添加至(1,3-二氢异苯并呋喃-4-基)甲磺酸钠(A62.4)(1.18g,4.99mmol)于THF(15mL)和DMF(1mL)中的悬浮液中。维持浴温度低于0℃达1h，此时用乙酸乙酯(25mL)稀释反应物。分离有机层，用盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发以获得黄色油状(1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)甲磺酰氯(A62.5)(0.7g，3mmol，100％纯度，60.2％产率)。
步骤5.1-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)-N-{2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}甲磺酰胺(A-607)的合成
将(1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)甲磺酰氯(A62.5)(0.32g,1.37mmol)添加至2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯胺(A62.6)(0.23g,0.981mmol)和吡啶(0.982g,12.4mmol)于无水乙腈(10mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌12h且蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)，提供1-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)-N-{2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}甲磺酰胺(A-607)。产率：208.8mg,47.0％；外观：灰棕色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.30-7.22(m,3H),7.18(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.09-7.00(m,2H),4.95(s,2H),4.92(s,2H),4.57(s,2H),3.24(s,3H),3.10(s,2H),2.73-2.62(m,4H),1.58-1.50(m,2H),1.33-1.26(m,2H),0.93(s,3H)；HPLC纯度：100％；针对C23H30N2O3S的LCMS计算值：414.56；观察值：414.23[M-H]-。
实施例A63：1-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-N-{2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}甲磺酰胺(A-612)的合成：
Figure BDA0003788928180004501
步骤1.5-(氯甲基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃(A63.2)的合成
将(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲醇(A63.1)(2g,13.3mmol)溶解于无水DCM(20mL)中且将亚硫酰氯(1.75g,14.7mmol)添加至此溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后将其倾倒于水(20mL)上，分离有机层，用水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发以提供粗5-(氯甲基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃(A63.2)(1.7g，10.0mmol，95％纯度，71.8％产率)。
步骤2.{[(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲基]硫基}亚氨基甲酰胺盐酸盐(A63.3)的合成
将5-(氯甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃(A63.2)(1.7g,10mmol)添加至硫脲(0.76g,9.98mmol)于无水甲醇(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物回流直至反应完成(TLC控制，6h)并在减压下浓缩。用MTBE(20mL×2)洗涤残余物且风干以提供{[(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲基]硫基}亚氨基甲酰胺盐酸盐(A63.3)(1.3g，5.31mmol，90％纯度，47.9％产率)，其未经额外纯化即用于下一步骤中。
步骤3.(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲磺酰氯(A63.4)的合成
在室温下使气态氯鼓泡通过(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基异硫脲盐酸盐(A63.3)(1.3g,5.31mmol)于乙酸(20mL)中的搅拌溶液达10min。然后添加水(50mL)且过滤沉淀，干燥以提供(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲磺酰氯(A63.4)(0.8g，3.43mmol，88％纯度，57.2％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4.1-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-N-{2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}甲磺酰胺(A-612)的合成
将(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)甲磺酰氯(A63.4)(0.2g,0.859mmol)添加至2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯胺(A63.5)(0.2g,0.853mmol)和吡啶(0.1g,1.26mmol)于无水THF(20mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜且蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇)，提供1-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)-N-{2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}甲磺酰胺(A-612)。产率：87.6mg,22.5％；外观：浅棕色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.29-7.22(m,3H),7.17-7.10(m,2H),7.08-7.02(m,2H),4.94(s,2H),4.91(s,2H),4.62(s,2H),3.24(s,3H),3.09(s,2H),2.71-2.59(m,4H),1.55-1.48(m,2H),1.31-1.24(m,2H),0.93(s,3H)；HPLC纯度：100％；针对C23H30N2O4S的LCMS计算值：430.56；观察值：430.23[M-H]-。
实施例A64：N-{5-甲氧基-2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(A-630)的合成：
Figure BDA0003788928180004521
步骤1.1-氟-4-甲氧基-2-硝基苯(A64.2)的合成
将4-氟-3-硝基苯酚(A64.1)(5g,31.8mmol)溶解于丙酮(50mL)中且将碘甲烷(6.77g,47.7mmol)和碳酸钾(6.59g,47.7mmol)添加至此溶液中。将反应混合物在室温下搅拌24小时且用乙酸乙酯(100mL)稀释。分离有机层，用1N氢氧化钠水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，且过滤。在减压下浓缩滤液以获得黄色油状1-氟-4-甲氧基-2-硝基苯(A64.2)(5.3g，30.9mmol，95％纯度，92.4％产率)。
步骤2.1-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶(A64.4)的合成
将1-氟-4-甲氧基-2-硝基苯(A64.2)(1g,5.84mmol)添加至4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶(A64.3)(0.836g,5.84mmol)和K2CO3(0.807g,5.83mmol)于无水NMP(10mL)中的搅拌溶液中。在80℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制，过夜)。然后，将其冷却至室温，倾倒于水(20mL)中且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供橙色油状1-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶(A64.4)(1.7g，5.77mmol，90％纯度，89.4％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.5-甲氧基-2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯胺(A64.5)的合成
将1-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶(A64.4)(1.7g,5.77mmol)溶解于甲醇(50mL)中且用10％Pd/C(0.2g)处理。在环境压力和室温下将所得混合物氢化1h。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供焦糖色油状5-甲氧基-2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯胺(A64.5)(1.5g，5.67mmol，95％纯度，93.4％产率)。
步骤4.N-{5-甲氧基-2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(A-630)的合成
将2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰氯(A64.6)(0.41g,1.88mmol)添加至5-甲氧基-2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯胺(A64.5)(0.5g,1.89mmol)和吡啶(0.982g,12.4mmol)于无水乙腈(20mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌12h且蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)，提供N-{5-甲氧基-2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(A-630)。产率：645.0mg,72.8％；外观：粉色固体；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.64(s,1H),7.47(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(d,J＝2.9Hz,1H),6.58(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),3.65(s,3H),3.26(s,3H),3.11(s,2H),2.83(t,J＝7.3Hz,4H),2.43(t,J＝9.2Hz,2H),2.30-2.23(m,2H),1.98(p,J＝7.5Hz,2H),1.59-1.51(m,2H),1.31-1.24(m,2H),0.92(s,3H)；HPLC纯度：100％；针对C24H32N2O4S的LCMS计算值：444.59；观察值：444.25[M-H]-。
实施例A65：N4-{2-[4-(乙氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-719)的合成：
Figure BDA0003788928180004541
步骤1.4-(乙氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A65.3)的合成
将4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A65.1)(1.6g,6.97mmol)添加至氢化钠(60％于矿物油中，0.305g,7.66mmol)于DMF(15mL)中的悬浮液中且将混合物在50℃下搅拌0.5h。然后逐滴添加碘乙烷(A65.2)(1.62g,10.4mmol)且将混合物在50℃下搅拌过夜直至完成。然后用水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释反应混合物。分离有机层，用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发以提供4-(乙氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A65.3)(1.8g，6.99mmol，80％纯度，80.4％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2.4-(乙氧基甲基)-4-甲基哌啶盐酸盐(A65.5)的合成
在0℃下将乙酰氯(A65.4)(5g,63.6mmol)添加至甲醇(25g,780mmol)中且将混合物搅拌1h。然后添加4-(乙氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A65.3)(1.8g,6.99mmol)且将反应混合物升温并在室温下搅拌过夜。然后在减压下蒸发溶剂，用混合物醚/己烷(20mL,1/5)处理残余物。过滤掉所形成的沉淀，风干以提供4-(乙氧基甲基)-4-甲基哌啶盐酸盐(A65.5)(1.5g，7.74mmol，85％纯度，94％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.4-(乙氧基甲基)-4-甲基-1-(2-硝基苯基)哌啶(A65.7)的合成
将1-氟-2-硝基苯(A65.6)(0.55g,3.89mmol)添加至4-(乙氧基甲基)-4-甲基哌啶盐酸盐(A65.5)(0.75g,3.87mmol)和碳酸钾(1.33g,9.67mmol)于无水DMF(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物在60℃下搅拌5h并在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中且用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供4-(乙氧基甲基)-4-甲基-1-(2-硝基苯基)哌啶(A65.7)(0.8g，2.87mmol，62％纯度，46.3％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4.2-[4-(乙氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯胺(A65.8)的合成
将4-(乙氧基甲基)-4-甲基-1-(2-硝基苯基)哌啶(A65.7)(0.8g,2.87mmol)溶解于甲醇(25mL)中且用10％Pd/C(0.1g)处理。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供2-[4-(乙氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯胺(A65.8)(0.7g，2.81mmol，65.61％纯度，64.4％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5.N4-{2-[4-(乙氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-719)的合成
将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A65.9)(0.84g,2.96mmol)添加至2-[4-(乙氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯胺(A65.8)(0.7g,2.81mmol)和吡啶(0.5g,6.32mmol)于无水THF(20mL)中的混合物中。将反应混合物回流4h且蒸发。用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释残余物。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。通过HPLC(去离子水/HPLC级乙腈)纯化粗材料以获得N4-{2-[4-(乙氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-719)。产率：226.6mg,72.8％；外观：浅棕色固体；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),7.99-7.87(m,4H),7.24(d,J＝6.5Hz,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(t,J＝7.0Hz,1H),7.02(t,J＝8.1Hz,1H),3.41(q,J＝7.0Hz,2H),3.12(s,2H),2.59(s,6H),2.52-2.46(m,14H),2.46-2.39(m,3H),1.50-1.43(m,2H),1.27-1.18(m,2H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H),0.89(s,3H)；HPLC纯度：100％；针对C23H33N3O5S2的LCMS计算值：495.65；观察值：495.22[M-H]-。
实施例A66：N4-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}苯基)-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-440)的合成：
Figure BDA0003788928180004561
步骤1.3,3-二甲基-8-(2-硝基苯基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(A66.3)的合成
将1-氟-2-硝基苯(A66.1)(1.38g,9.78mmol)添加至3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(A66.2)(2g,9.78mmol)和碳酸钾(2.8g,20.2mmol)于无水DMF(20mL)中的搅拌溶液中。在60℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制)并在减压下浓缩。将残余物溶解于氯仿(15mL)中，用水(15mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱(氯仿/乙腈)纯化残余物以获得3,3-二甲基-8-(2-硝基苯基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(A66.3)(1.45g，4.99mmol，95％纯度，48.4％产率)。
步骤2.2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}苯胺(A66.4)的合成
在室温下，将铁粉(1.4g,25mmol)和氯化铵(1.34g,25mmol)添加至3,3-二甲基-8-(2-硝基苯基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(A66.3)(1.45g,4.99mmol)于乙醇(25mL)/水(25mL)的混合物中的搅拌溶液中且将所得反应混合物回流6h。完成反应(TLC控制)后，经由硅胶过滤混合物且在减压下蒸发滤液。将残余物溶解于水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中。分离有机层，用水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，提供2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}苯胺(A66.4)(0.55g，2.11mmol，95％纯度，40.4％产率)。
步骤3.N4-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}苯基)-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-440)的合成
将2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰氯(A66.5)(0.6g,2.76mmol)添加至2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}苯胺(A66.4)(0.718g,2.76mmol)和吡啶(0.218g,2.76mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的混合物中。将反应混合物回流4h且在减压下蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇)，提供N4-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}苯基)-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-440)。产率：129.3mg,8.71％；外观：棕色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,2H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.07(q,J＝11.3,9.4Hz,3H),3.67(s,2H),2.68(s,6H),2.44(s,4H),1.66(s,6H),1.26(s,6H)；HPLC纯度：100％；针对C24H33N3O5S2的LCMS计算值：507.67；观察值：508.2[M+H]+。
实施例A67：N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-544)的合成：
Figure BDA0003788928180004581
步骤1.(2R,6S)-2,6-二甲基-4-{[1-(2-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基}吗啉(A67.3)的合成
将1-氟-2-硝基苯(A67.1)(0.942g,6.66mmol)添加至(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[(哌啶-4-基)甲基]吗啉(A67.2)(1.4g,6.6mmol)和碳酸钾(1.1g,8.03mmol)于无水DMF(30mL)中的搅拌溶液中。在60℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制)。然后，将其冷却至室温，倾倒于水(30mL)中且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。分离有机层，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供橙色固体状(2R,6S)-2,6-二甲基-4-{[1-(2-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基}吗啉(A67.3)(1.9g，5.69mmol，95％纯度，81％产率)。
步骤2.2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)苯胺(A67.4)的合成
将(2R,6S)-2,6-二甲基-4-{[1-(2-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基}吗啉(A67.3)(1.9g,5.69mmol)溶解于甲醇(100mL)中。将Pd/C(10％,0.19g)添加至溶液中，然后将黑色悬浮液脱气三次并填充H2(g)。将悬浮液在室温下振荡3h，过滤，用MeOH(50mL)洗涤固体且在减压下浓缩合并的滤液以提供灰棕色油状2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)苯胺(A67.4)(1.65g，5.43mmol，95％纯度，90.6％产率)。
步骤3.N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-544)的合成
将吡啶(0.155g,1.96mmol)和4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A67.5)(0.408g,1.44mmol)添加至2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)苯胺(A67.4)(0.4g,1.31mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h。经由SiO2过滤反应混合物，蒸发滤液且使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)，提供N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-544)。产率：218.2mg,28.7％；外观：黄色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.00(dd,J＝8.4,2.6Hz,2H),7.95-7.88(m,2H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(s,2H),7.06(s,1H),3.52(d,J＝8.9Hz,2H),2.69(d,J＝11.0Hz,2H),2.62(d,J＝2.6Hz,6H),2.54(d,J＝2.5Hz,2H),2.42(t,J＝11.3Hz,2H),2.14-2.06(m,2H),1.57(q,J＝11.6,10.1Hz,5H),1.14(d,J＝12.0Hz,2H),1.04(dd,J＝6.3,2.5Hz,6H)；HPLC纯度：100％；针对C26H38N4O5S2的LCMS计算值：550.73；观察值：551.2[M+H]+。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180004591
Figure BDA0003788928180004601
Figure BDA0003788928180004611
实施例A68：4-(2-{[2-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基]氨基}丙-2-基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(A-733)的合成：
Figure BDA0003788928180004612
步骤1.4-(2-氨基丙-2-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A68.2)的合成
将3M甲基溴化镁(0.417g,3.49mmol)于醚(139mL)中的溶液逐滴添加至4-氰基-N,N-二甲基苯磺酰胺(A68.1)(25g,118mmol)于THF(500mL)中的溶液中，将反应混合物搅拌30分钟，且添加四(丙-2-基氧基)钛(36.6g,129mmol)。将混合物加热12h，将温度保持在60℃，冷却至室温且然后在0℃下缓慢添加10％NaOH水溶液(400mL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟且用5％Na2CO3水溶液(400mL)稀释。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取产物。在减压下浓缩合并的乙酸乙酯层。使残余物经受快速色谱(MTBE/甲醇)以获得白色固体状4-(2-氨基丙-2-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A68.1)(6.42g，26.4mmol，95％纯度，21.3％产率)。
步骤2.N,N-二甲基-4-(2-((2-硝基苯基)氨基)丙-2-基)苯磺酰胺(A68.4)的合成
将1-氟-2-硝基苯(A68.3)(3.72g,26.4mmol)添加至4-(2-氨基丙-2-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A68.2)(6.42g,26.4mmol)和碳酸钾于无水NMP(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物在80℃下搅拌12h。然后，将其冷却至室温，倾倒于水(100mL)中且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。使残余物经受快速色谱(己烷/MTBE)以获得橙色油状N,N-二甲基-4-(2-((2-硝基苯基)氨基)丙-2-基)苯磺酰胺(A68.4)(0.754g，2.07mmol，95％纯度，7.46％产率)。
步骤3.4-{2-[(2-氨基苯基)氨基]丙-2-基}-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(A68.5)的合成
在室温下，将铁粉(0.5g,8.95mmol)添加至N,N-二甲基-4-(2-((2-硝基苯基)氨基)丙-2-基)苯磺酰胺(A68.4)(0.754g,2.07mmol)于乙酸(5mL)中的搅拌溶液中且将所得反应混合物在室温下搅拌12h。完成反应(TLC控制)后，经由硅胶过滤混合物且蒸发滤液。将残余物分配于水(10mL)与乙酸乙酯(10mL)之间。用水(10mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，提供4-{2-[(2-氨基苯基)氨基]丙-2-基}-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(A68.5)(0.6g，1.79mmol，90.84％纯度，78.9％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4.4-(2-{[2-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基]氨基}丙-2-基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(A-733)的合成
将4-(2-((2-氨基苯基)氨基)丙-2-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A68.5)(0.5g,1.49mmol)、N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐(A68.6)(0.48g,1.78mmol)和三乙胺(0.527g,5.21mmol)于乙腈(5mL)中的混合物回流12h。然后，将其冷却至室温且在减压下蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)，提供4-(2-{[2-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基]氨基}丙-2-基)-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(A-733)。产率：96.5mg,12.4％；外观：浅棕色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.67(s,4H),7.36-7.27(m,4H),7.24(tt,J＝5.7,2.6Hz,1H),6.98(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.60(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.47(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),5.75(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),5.31(s,1H),3.53(s,2H),2.83(s,4H),2.56(s,6H),1.60(s,6H)；HPLC纯度：96.62％；针对C28H36N4O2S的LCMS计算值：492.68；观察值：493.2[M+H]+。
实施例A69：N4-2-[4-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基]苯基-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-777)的合成：
Figure BDA0003788928180004631
步骤1.4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A69.2)的合成
将三乙胺(3.46g,34.1mmol,4.77mL)添加至[4-(三氟甲基)哌啶-4-基]甲醇盐酸盐(A69.1)(3.0g,13.6mmol)于二氯甲烷(50mL)中的悬浮液中。然后在0℃下逐滴添加二碳酸二叔丁基酯(3.28g,15.00mmol,3.46mL)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后用1MHCl水溶液(30mL)、碳酸钾水溶液(30mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤且在减压下蒸发以获得4-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A69.2)(3.3g，11.6mmol，95％产率，81.2％产率)。
步骤2.4-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A69.3)的合成
在0℃下，将4-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A69.2)(1.0g,3.52mmol)添加至氢化钠(0.168g,4.16mmol)于THF(30mL)中的悬浮液中。搅拌30min后，在相同温度下添加碘甲烷(1.25g,8.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用NH4Cl饱和水溶液(25mL)稀释。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取产物，经硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯层，过滤且在减压下蒸发以获得4-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A69.3)(1.06g，3.51mmol，97.8％纯度，99％产率)。
步骤3.4-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐(A69.4)的合成
将2M HCl于二噁烷中的溶液(10mL)添加至4-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A69.3)(1.07g,3.6mmol)于二噁烷(30mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下蒸发至干燥。自MTBE结晶粗材料以获得4-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐(A69.4)(0.560g，2.39mmol，99.75％纯度，66.5％产率)。
步骤4.4-(甲氧基甲基)-1-(2-硝基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(A69.6)的合成
将4-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐(A69.4)(0.56g,2.39mmol)、1-氟-2-硝基苯(A69.5)(0.337g,2.39mmol)和碳酸钾(0.825g,5.97mmol)混合于DMF(30mL)中且在80℃下加热过夜。反应完成(TLC控制)后，冷却反应混合物，用水(30mL)稀释且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用水(10mL×7)洗涤合并的乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥且蒸发以获得4-(甲氧基甲基)-1-(2-硝基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(A69.6)(0.67g，2.1mmol，82.5％纯度，72.6％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5.2-[4-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基]苯胺(A69.7)的合成
将4-(甲氧基甲基)-1-(2-硝基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(A69.6)(0.67g,2.1mmol)溶解于甲醇(20mL)中且用10％Pd/C(0.07g)处理。在室温下氢化所得混合物直至完成反应(LCMS控制)。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供2-[4-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基]苯胺(A69.7)(0.6g，2.08mmol，100％纯度，99.1％产率)。
步骤6.N4-2-[4-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基]苯基-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-777)的合成
在0℃下，将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A69.8)(0.283g,0.998mmol)一次性添加至2-[4-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基]苯胺(A69.7)(0.262g,0.908mmol)和吡啶(0.107g,1.36mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇)以获得N4-2-[4-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)哌啶-1-基]苯基-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-777)。产率：94.3mg,18.4％；外观：紫色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),7.97-7.88(m,4H),7.26(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),7.15-7.10(m,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),3.54(s,2H),3.27(s,3H),2.64(d,J＝12.6Hz,2H),2.60(s,6H),2.40(d,J＝12.1Hz,2H),1.80(td,J＝12.6,4.3Hz,2H),1.55(d,J＝13.2Hz,2H)；HPLC纯度：100％；针对C22H28F3N3O5S2的LCMS计算值：535.6；观察值：536.2[M+H]+。
实施例A70：N4-(2-{4-氟-4-[(三氟甲氧基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-798)的合成：
Figure BDA0003788928180004661
步骤1.4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A70.2)的合成
将二碳酸二叔丁基酯(4.23g,19.4mmol)添加至(4-氟哌啶-4-基)甲醇盐酸盐(A70.1)(3.15g,18.5mmol)和三乙胺(3.74g,37.0mmol)于甲醇(50mL)中的搅拌溶液中。在室温下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制，过夜)并在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，用水(50mL)洗涤此溶液，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A70.2)(4g，17.1mmol，95％纯度，88.1％产率)。
步骤2.4-氟-4-[(三氟甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A70.3)的合成
在氮气气氛下，将4-氟-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A70.2)(0.4g,1.71mmol)、AgOTf(0.878g,3.42mmol)、selectfluor(0.906g,2.56mmol)和KF(0.298g,5.13mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)中，然后添加2-氟吡啶(0.332g,3.42mmol)，然后以逐滴方式持续30min添加三甲基(三氟甲基)硅烷(0.486g,3.42mmol)。然后，将混合物在室温下搅拌30h。然后将NaHCO3饱和水溶液(40mL)逐滴添加至反应混合物中且将其用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得4-氟-4-[(三氟甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A70.3)(0.4g，1.32mmol，85％纯度，66.0％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.4-氟-4-[(三氟甲氧基)甲基]哌啶盐酸盐(A70.4)的合成
将4-氟-4-[(三氟甲氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A70.3)(0.4g,1.32mmol)溶解于1M HCl于甲醇中的溶液(10mL)中。将反应混合物在室温下搅拌1h且在减压下蒸发。用MTBE(10mL)处理产物，过滤掉所形成的沉淀，风干以获得4-氟-4-[(三氟甲氧基)甲基]哌啶盐酸盐(A70.4)(0.317g，1.33mmol，90％纯度，99.7％产率)。
步骤4.4-氟-1-(2-硝基苯基)-4-[(三氟甲氧基)甲基]哌啶(A70.6)的合成
将1-氟-2-硝基苯(0.206g,1.46mmol)添加至4-氟-4-[(三氟甲氧基)甲基]哌啶盐酸盐(0.317g,1.33mmol)和碳酸钾(0.458g,3.32mmol)于无水DMF(20mL)中的搅拌溶液中。在60℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制)并在减压下浓缩。将残余物溶解于氯仿(15mL)中，用水(15mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供4-氟-1-(2-硝基苯基)-4-[(三氟甲氧基)甲基]哌啶(0.15g，0.465mmol，100％纯度，35％产率)。
步骤5.2-{4-氟-4-[(三氟甲氧基)甲基]哌啶-1-基}苯胺(A70.7)的合成
将4-氟-1-(2-硝基苯基)-4-[(三氟甲氧基)甲基]哌啶(A70.6)(0.15g,0.465mmol)溶解于甲醇(10mL)中且用5％Pd/C(0.05g)处理。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应(TLC控制)。过滤掉催化剂且在减压下蒸发滤液以提供2-{4-氟-4-[(三氟甲氧基)甲基]哌啶-1-基}苯胺(A70.7)(0.12g，0.410mmol，98％纯度，86.6％产率)。
步骤6.N4-(2-{4-氟-4-[(三氟甲氧基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-798)的合成
将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A70.8)(0.122g,0.430mmol)添加至2-{4-氟-4-[(三氟甲氧基)甲基]哌啶-1-基}苯胺(A70.7)(0.12g,0.410mmol)和吡啶(0.0972g,1.232mmol)于二氯甲烷(10mL)中的冰冷溶液中。将反应混合物升温至室温且搅拌直至完成(过夜，NMR控制)。然后用水(10mL)稀释反应混合物，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈、氨)以获得N4-(2-{4-氟-4-[(三氟甲氧基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-798)。产率：58.3mg,25％；外观：黄色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.16(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.08(dtd,J＝15.2,7.6,1.6Hz,2H),4.20(d,J＝21.4Hz,2H),2.65-2.60(m,2H),2.59(s,6H),2.39(dd,J＝10.8,5.0Hz,2H),1.86-1.81(m,1H),1.79-1.70(m,3H)；HPLC纯度：100％；针对C21H37F4N3O5S2的LCMS计算值：539.56；观察值：540.2[M+H]+。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180004681
Figure BDA0003788928180004691
实施例A71：N1,N1-二甲基-N4-(2-{4-[(1,1,2-三氟乙氧基)甲基]哌啶-1-基}苯基)苯-1,4-二磺酰胺(A797)的合成：
Figure BDA0003788928180004692
步骤1.1-(2-硝基苯基)-4-[(1,1,2-三氟乙氧基)甲基]哌啶(A71.3)的合成
将1-氟-2-硝基苯(0.602g,4.27mmol)添加至4-[(1,1,2-三氟乙氧基)甲基]哌啶盐酸盐(1g,4.27mmol)和碳酸钾(1.46g,10.6mmol)于无水DMF(20mL)中的搅拌溶液中。在60℃下搅拌反应混合物直至反应完成(TLC控制)并在减压下浓缩。将残余物溶解于氯仿(15mL)中，分离有机层，用水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供粗1-(2-硝基苯基)-4-[(1,1,2-三氟乙氧基)甲基]哌啶(0.8g，2.51mmol，90％纯度，53.3％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2.2-{4-[(1,1,2-三氟乙氧基)甲基]哌啶-1-基}苯胺(A71.4)的合成
将10％Pd/C(0.05g)添加至1-(2-硝基苯基)-4-[(1,1,2-三氟乙氧基)甲基]哌啶(A71.3)(0.8g,2.51mmol)于甲醇(20mL)中的搅拌溶液中。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应(TLC控制)。过滤掉催化剂且在减压下蒸发滤液以提供2-{4-[(1,1,2-三氟乙氧基)甲基]哌啶-1-基}苯胺(A71.4)(0.5g，1.73mmol，90％纯度，62.2％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.N1,N1-二甲基-N4-(2-{4-[(1,1,2-三氟乙氧基)甲基]哌啶-1-基}苯基)苯-1,4-二磺酰胺(A-797)的合成
将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A71.5)(0.49g,1.73mmol)添加至2-{4-[(1,1,2-三氟乙氧基)甲基]哌啶-1-基}苯胺(A71.4)(0.5g,1.73mmol)和吡啶(0.204g,2.59mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜且在减压下蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇)，提供N1,N1-二甲基-N4-(2-{4-[(1,1,2-三氟乙氧基)甲基]哌啶-1-基}苯基)苯-1,4-二磺酰胺(A-797)。产率：152.3mg,15.5％；外观：浅棕色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.93(m,2H),7.91-7.83(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.10(qd,J＝8.0,1.9Hz,2H),7.04(ddd,J＝8.5,6.6,2.3Hz,1H),4.74(t,J＝8.9Hz,1H),4.66(t,J＝8.9Hz,1H),3.78(d,J＝6.5Hz,2H),2.59(s,6H),2.52(d,J＝11.2Hz,2H),2.45-2.40(m,2H),1.59(dd,J＝27.1,13.0Hz,3H),1.30(tt,J＝12.1,6.0Hz,2H)；HPLC纯度：100％；针对C22H28F3N3O5S2的LCMS计算值：535.6；观察值：536.0[M+H]+。
实施例A72：3-氟-4-甲磺酰基-N-{2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}苯-1-磺酰胺(A-731)的合成：
Figure BDA0003788928180004711
将3-氟-4-甲磺酰基苯-1-磺酰氯(A72.2)(0.5g,1.83mmol)添加至2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯胺(A72.1)(0.428g,1.83mmol)和吡啶(A72.3)(0.216g,2.74mmol)于无水THF(20ml)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜且在减压下蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)，提供3-氟-4-甲磺酰基-N-{2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}苯-1-磺酰胺(A-731)。产率：98.6mg,10.8％；外观：白色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.03(dd,J＝8.1,6.8Hz,1H),7.90(dd,J＝9.4,1.6Hz,1H),7.81(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.17(ddd,J＝7.9,6.3,1.5Hz,2H),7.11(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.01(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),3.34(s,3H),3.25(s,3H),3.08(s,2H),2.54(dtd,J＝15.6,11.0,10.2,6.2Hz,4H),1.47(ddd,J＝13.2,9.0,4.2Hz,2H),1.23(dt,J＝13.1,4.3Hz,2H),0.90(s,3H)；HPLC纯度：100％；针对C21H27FN2O5S2的LCMS计算值：470.58；观察值：471.2[M+H]+。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180004712
Figure BDA0003788928180004721
Figure BDA0003788928180004731
实施例A73：N-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}苯基)-2-苯基乙烷-1-磺酰胺(A-743)的合成：
Figure BDA0003788928180004741
步骤1.(1Z)-N-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}苯基)-2-氟-2-苯基乙烯-1-磺酰胺(A73.3)的合成
将2-氟-2-苯基乙烯-1-磺酰氯(A73.2)(0.5g,2.26mmol)添加至2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}苯胺(A73.1)(0.588g,2.26mmol)和吡啶(0.267g,3.38mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜且在减压下蒸发。使残余物经受HPLC纯化(氯仿/乙酸乙酯)，提供N-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}苯基)-2-氟-2-苯基乙烯-1-磺酰胺(A73.3)(0.3g，0.674mmol，95％纯度，28.5％产率)。
步骤2.N-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}苯基)-2-苯基乙烷-1-磺酰胺(A-743)的合成
将10％Pd/C(0.007g)添加至(1Z)-N-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}苯基)-2-氟-2-苯基乙烯-1-磺酰胺(A73.3)(0.3g,0.674mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液中且在30个大气压和室温下氢化反应混合物。将反应混合物搅拌过夜，过滤且在减压下蒸发滤液。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇)，提供N-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}苯基)-2-苯基乙烷-1-磺酰胺(A-743)。产率：13.3mg,4.37％；外观：浅棕色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.55(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.34-7.12(m,6H),7.10(dt,J＝7.6,1.7Hz,3H),3.75(s,2H),3.44-3.36(m,2H),3.18-3.07(m,2H),2.78(d,J＝6.1Hz,4H),1.87-1.75(m,4H),1.31(s,6H)；HPLC纯度：100％；针对C24H32N2O3S的LCMS计算值：428.6；观察值：429.2[M+H]+。
实施例A74：N4-{2-[4-(1-甲氧基乙基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-741)的合成：
Figure BDA0003788928180004751
步骤1.4-[甲氧基(甲基)胺甲酰基]-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A74.3)的合成
将1-[(叔丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-4-甲酸(A74.1)(10g,41.1mmol)、甲氧基(甲基)胺盐酸盐(A74.2)(4g,41.1mmol)、(3-{[(乙基亚氨基)亚甲基]氨基}-丙基)二甲基胺盐酸盐(7.9g,41.2mmol)、1H-1,2,3-苯并三唑-1-醇(5.55g,41.1mmol)和乙基双(丙-2-基)胺(5.35g,41.3mmol)于无水DMF(100mL)中的溶液在室温下搅拌16h并在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供4-[甲氧基(甲基)胺甲酰基]-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A74.3)(10.8g，37.7mmol，74.65％纯度，68.8％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2.4-乙酰基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A74.4)的合成
将3.2M溴(甲基)镁(4.86g,40.8mmol)于2-甲基四氢呋喃(12.7mL)中的溶液添加至4-[甲氧基(甲基)胺甲酰基]-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A74.3)(3.9g,13.6mmol)于无水四氢呋喃(100mL)中的搅拌溶液中。将混合物在50℃下搅拌16h且用NH4Cl饱和水溶液(100mL)淬灭。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取产物，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以获得4-乙酰基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A74.4)(2.2g，9.11mmol，77％纯度，51.5％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.4-(1-羟基乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A74.5)的合成
将NaBH4(0.25g,6.6mmol)添加至4-乙酰基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A74.4)(1g,4.14mmol)于四氢呋喃/甲醇＝1/1混合物(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌16h且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(30mL)中，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤此溶液，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以获得4-(1-羟基乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A74.5)(1g，4.1mmol，86.5％纯度，86.5％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4.4-(1-甲氧基乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A74.6)的合成
将氢化钠(0.17g,60重量％于矿物油中，4.25mmol)添加至4-(1-羟基乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A74.5)(1g,4.1mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中且将混合物在50℃下搅拌0.5h。然后逐滴添加碘甲烷(2.89g,20.4mmol)且将混合物在100℃下搅拌过夜。然后，将其冷却至室温，用水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发以获得4-(1-甲氧基乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A74.6)(1g，3.88mmol，50％纯度，47.6％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5.4-(1-甲氧基乙基)-4-甲基哌啶盐酸盐(A74.7)的合成
将4-(1-甲氧基乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A74.6)(1g,3.88mmol)添加至二噁烷中的HCl饱和溶液(30mL)中且将混合物在室温下搅拌过夜。然后在减压下蒸发溶剂且用醚(20mL)处理残余物。过滤掉所形成的沉淀，风干以获得4-(1-甲氧基乙基)-4-甲基哌啶盐酸盐(A74.7)(0.75g，3.87mmol，38.6％纯度，38.4％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤6.4-(1-甲氧基乙基)-4-甲基-1-(2-硝基苯基)哌啶(A74.9)的合成
将1-氟-2-硝基苯(A74.8)(0.55g,3.89mmol)添加至粗4-(1-甲氧基乙基)-4-甲基哌啶盐酸盐(A74.7)(0.55g,3.89mmol)和碳酸钾(1.33g,9.67mmol)于无水DMF(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物在60℃下搅拌5h并在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过HPLC(去离子水/HPLC级乙腈)纯化粗材料以获得4-(1-甲氧基乙基)-4-甲基-1-(2-硝基苯基)哌啶(A74.9)(0.286g，1.02mmol，86％纯度，22.8％产率)。
步骤7.2-[4-(1-甲氧基乙基)-4-甲基哌啶-1-基]苯胺(A74.10)的合成
将4-(1-甲氧基乙基)-4-甲基-1-(2-硝基苯基)哌啶(A74.9)(0.286g,1.02mmol)溶解于甲醇(10mL)中且用10％Pd/C(0.01g)处理。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应。过滤掉催化剂且在减压下蒸发滤液以获得2-[4-(1-甲氧基乙基)-4-甲基哌啶-1-基]苯胺(A74.10)(0.25g，1mmol，88％纯度，86.9％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤8.N4-{2-[4-(1-甲氧基乙基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-741)的合成
将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A74.11)(0.3g,1.05mmol)添加至2-[4-(1-甲氧基乙基)-4-甲基哌啶-1-基]苯胺(A74.10)(0.25g,1mmol)和吡啶(0.237g,3mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的混合物中。将反应混合物回流4h，冷却至室温且在减压下蒸发。通过HPLC(去离子水/HPLC级乙腈)纯化残余物以获得N4-{2-[4-(1-甲氧基乙基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-741)。产率：135.3mg,25.8％；外观：灰棕色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),3.01-2.93(m,1H),2.62(s,9H),2.41(d,J＝13.0Hz,2H),1.50(d,J＝10.5Hz,2H),1.38(d,J＝13.3Hz,1H),1.13(d,J＝13.2Hz,1H),1.00(d,J＝6.2Hz,3H),0.83(s,3H)；HPLC纯度：100％；针对C23H33N3O5S2的LCMS计算值：495.66；观察值：496.2[M+H]+。
实施例A75：1-(3-甲氧基甲磺酰基苯基)-N-{2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}甲磺酰胺(A-744)的合成：
Figure BDA0003788928180004791
步骤1.{3-[(甲氧基甲基)硫基]苯基}甲醇(A75.3)的合成
在-20℃下，将溴(甲氧基)甲烷(A75.2)(9.79g,78.4mmol)添加至(3-硫基苯基)甲醇(A75.1)(10g,71.3mmol)和三乙胺(10.7g,106mmol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液中且将反应混合物搅拌12小时。然后用1M盐酸水溶液(150mL)、水(150mL)和盐水(150mL)洗涤溶液。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发以提供{3-[(甲氧基甲基)硫基]苯基}甲醇(A75.3)(3g，16.2mmol，90％纯度，20.6％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2.1-(氯甲基)-3-[(甲氧基甲基)硫基]苯(A75.4)的合成
在-10℃下，将亚硫酰氯(2.11g,17.8mmol)逐滴添加至(3-((甲氧基甲基)硫基)苯基)甲醇(A75.3)(3g,16.2mmol)和三乙胺(2.44g,24.2mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌12小时，用1M盐酸水溶液(50mL)、水(50mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤且在减压下蒸发以提供1-(氯甲基)-3-[(甲氧基甲基)硫基]苯(A75.4)(2g，9.86mmol，90％纯度，54.8％产率)。
步骤3.1-(氯甲基)-3-甲氧基甲磺酰基苯(A75.5)的合成
在0℃下，将三(二氧代钼双(合))六铵四(三氧代钼)四水合物(0.608g,0.492mmol)和过氧化氢(2.29g,23.6mmol)添加至1-(氯甲基)-3-[(甲氧基甲基)硫基]苯(A75.4)(2g,9.86mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌过夜且倾倒至盐水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取产物。经硫酸钠干燥有机层，过滤且在减压下蒸发以提供1-(氯甲基)-3-甲氧基甲磺酰基苯(A75.5)(0.9g，3.83mmol，95％纯度，37％产率)。
步骤4.(3-甲氧基甲磺酰基苯基)甲磺酸钠(A75.6)的合成
将亚硫酸钠(2.88g,22.9mmol)添加至1-(氯甲基)-3-((甲氧基甲基)磺酰基)苯(A75.5)(0.9g,3.83mmol)于2-丙醇(25mL)和水(100mL)中的溶液中。在100℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制)且然后在减压下浓缩。用热甲醇(100mL)萃取残余物，过滤且在减压下浓缩滤液以获得(3-甲氧基甲磺酰基苯基)甲磺酸钠(A75.6)(1g，3.3mmol，60％纯度，52.1％产率)，其未经纯化即用于下一步骤中。
步骤5.(3-甲氧基甲磺酰基苯基)甲磺酰氯(A75.7)的合成
在-20℃下，将草酰氯(0.209g,1.65mmol)逐滴添加至(3-甲氧基甲磺酰基苯基)甲磺酸钠(A75.6)(0.25g,0.827mmol)和DMF(1滴)于四氢呋喃(50mL)中的悬浮液中。将混合物持续搅拌1小时，过滤溶液且在减压下蒸发滤液以提供(3-甲氧基甲磺酰基苯基)甲磺酰氯(A75.7)(0.25g，0.836mmol，85％纯度，85.8％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤6.1-(3-甲氧基甲磺酰基苯基)-N-{2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}甲磺酰胺(A-744)的合成
将(3-甲氧基甲磺酰基苯基)甲磺酰氯(A75.7)(0.25g,0.836mmol)添加至2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯胺(A75.8)(0.195g,0.836mmol)和吡啶(0.09g,1.13mmol)于无水乙腈(20mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌12h且在减压下蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)，提供产物1-(3-甲氧基甲磺酰基苯基)-N-{2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}甲磺酰胺(A-744)。产率：26mg,5.95％；外观：浅棕色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.94-7.87(m,2H),7.71-7.63(m,2H),7.29(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.11-6.99(m,2H),4.84(s,2H),4.75(s,2H),3.46(d,J＝1.2Hz,3H),3.13(s,2H),2.81-2.68(m,4H),1.60(dt,J＝13.5,6.5Hz,2H),1.34(d,J＝12.8Hz,2H),0.96(s,3H)；HPLC纯度：100％；针对C23H32N2O6S2的LCMS计算值：496.64；观察值：497.0[M+H]+。
实施例A76：1-(4-甲氧基甲磺酰基苯基)-N-{2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}甲磺酰胺(A-747)的合成：
Figure BDA0003788928180004821
步骤1.4-[(甲氧基甲基)-硫基]苯甲酸甲酯(A76.3)的合成
在-20℃下，将溴(甲氧基)甲烷(A76.2)(8.16g,65.3mmol)添加至4-巯基苯甲酸甲酯(A76.1)(10g,59.4mmol)和三乙胺(9.01g,89.1mmol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液中且将反应混合物搅拌12小时。然后用1M盐酸水溶液(150mL)、水(150mL)和盐水(150mL)洗涤溶液。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发以提供4-[(甲氧基甲基)-硫基]苯甲酸甲酯(A76.3)(3g，14.1mmol，85％纯度，20.2％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2.{4-[(甲氧基甲基)硫基]苯基}甲醇(A76.4)的合成
在-5℃下，将4-((甲氧基甲基)硫基)苯甲酸甲酯(A76.3)(3g,14.1mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液逐滴添加至氢化铝锂(0.588g,15.5mmol)于四氢呋喃(50mL)中的悬浮液中。添加后，将溶液升温至室温且搅拌12小时。用水/四氢呋喃＝1/1混合物(10mL)淬灭溶液。过滤所得混合物且在减压下蒸发滤液以获得{4-[(甲氧基甲基)硫基]苯基}甲醇(A76.4)(2g，10.8mmol，85％纯度，65.6％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.1-(溴甲基)-4-[(甲氧基甲基)硫基]苯(A76.5)的合成
在-20℃下，将三苯基膦(2.83g,10.8mmol)添加至四溴甲烷(3.58g,10.8mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中且将混合物搅拌20分钟。将(4-((甲氧基甲基)磺酰基)苯基)甲醇(A76.4)(2g,10.8mmol)添加至所得溶液中且将反应混合物搅拌12h，用己烷(150mL)稀释，过滤且在减压下蒸发滤液以获得1-(溴甲基)-4-[(甲氧基甲基)硫基]苯(A76.5)(2g，8.09mmol，85％纯度，63.9％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4.1-(溴甲基)-4-甲氧基甲磺酰基苯(A76.6)的合成
将三(二氧代钼双(合))六铵四(三氧代钼)四水合物(0.5g,0.404mmol)和过氧化氢(1.71g,17.7mmol)添加至1-(溴甲基)-4-[(甲氧基甲基)硫基]苯(A76.5)(2g,8.09mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌过夜且倾倒至盐水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取产物。经硫酸钠干燥有机层，过滤且在减压下蒸发以提供1-(溴甲基)-4-甲氧基甲磺酰基苯(A76.6)(1.1g，3.94mmol，80％纯度，39.1％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5.(4-甲氧基甲磺酰基苯基)甲磺酸钠(A76.7)的合成
将亚硫酸钠(3g,23.8mmol)添加至1-(溴甲基)-4-甲氧基甲磺酰基苯(A76.6)(1g,3.58mmol)于2-丙醇(25mL)和水(100mL)中的溶液中。在100℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制)且然后在减压下浓缩。用热甲醇(100mL)萃取残余物，过滤且在减压下浓缩滤液以获得(4-甲氧基甲磺酰基苯基)甲磺酸钠(A76.7)(1.2g，3.96mmol，60％纯度，66.6％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤6.(4-甲氧基甲磺酰基苯基)甲磺酰氯(A76.8)的合成
在-20℃下，将草酰氯(0.507g,4mmol)逐滴添加至(4-甲氧基甲磺酰基苯基)甲磺酸钠(A76.7)(1.2g,4mmol)和DMF(1滴)于四氢呋喃(10mL)中的悬浮液中。将混合物持续搅拌1小时，过滤溶液，用四氢呋喃洗涤所形成的沉淀。在减压下蒸发合并的滤液以获得(4-甲氧基甲磺酰基苯基)甲磺酰氯(A76.8)(0.3g，1mmol，90％纯度，22.6％产率)。
步骤7.1-(4-甲氧基甲磺酰基苯基)-N-{2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}甲磺酰胺(A-747)的合成
将(4-甲氧基甲磺酰基苯基)甲磺酰氯(A76.8)(0.3g,1mmol)添加至2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯胺(0.234g,1mmol)和吡啶(0.09g,1.13mmol)于无水乙腈(20mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌12h且在减压下蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)，提供产物1-(4-甲氧基甲磺酰基苯基)-N-{2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}甲磺酰胺(A-747)。产率：19.4mg,3.7％；外观：黄色油状物；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.87-7.84(m,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.17(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.05(dtd,J＝24.3,7.6,1.6Hz,2H),4.79(s,4H),3.48(s,3H),3.24(s,3H),3.10(s,2H),2.70(dt,J＝9.0,4.1Hz,4H),1.56(ddd,J＝13.2,8.7,4.6Hz,2H),1.31(dt,J＝13.4,4.2Hz,2H),0.93(s,3H)；HPLC纯度：100％；针对C23H32N2O6S2的LCMS计算值：496.64；观察值：497.2[M+H]+。
实施例A77：N1,N1-二甲基-N4-(2-((5R,7R)-3,3,7-三甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)苯-1,4-二磺酰胺(A-799)的合成：
Figure BDA0003788928180004851
步骤1.(2R,4R)-2-甲基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲酯(A77.2)的合成
将二碳酸二叔丁基酯(12.3g,56.7mmol)添加至(2R,4R)-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(A77.1)(10g,51.6mmol)和三乙胺(13.0g,129mmol,17.9mL)于无水二氯甲烷(250mL)中的搅拌溶液中。在0℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制)。用水(50mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供(2R,4R)-2-甲基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲酯(A77.2)(13g，50.5mmol，95％纯度，93.1％产率)。
步骤2.(2R)-2-甲基-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲酯(A77.3)的合成
在-78℃下，将2.5M丁基锂(3.39g,53.0mmol)于己烷(21.2mL)中的溶液添加至二异丙胺(5.61g,55.5mmol)于THF(250mL)中的溶液且将混合物在此温度下搅拌1h，然后添加THF(50mL)中的(2R,4R)-2-甲基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲酯(A77.2)(13g,50.5mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后在2h内逐步升温至-20℃。在-20℃下将3-溴-2-甲基丙-1-烯(7.49g,55.5mmol)添加至混合物中且在2h内将混合物升温至室温。用NH4Cl饱和水溶液(250mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(500mL)萃取产物。用水(500mL)、盐水(500mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。通过快速色谱(己烷/MTBE)纯化残余物以提供无色油状(2R)-2-甲基-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲酯(A77.3)(10g，32.1mmol，95％纯度，60.5％产率)。
步骤3.(2R,4R)-4-(羟基甲基)-2-甲基-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A77.4)的合成
在-78℃下，将1M DIBAL-H(13g,92.1mmol)于甲苯(92.1mL)中的溶液逐滴添加至(2R,4R)-2-甲基-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基酯4-甲酯(A77.3)(9g,28.8mmol)于无水四氢呋喃(150mL)中的溶液中，然后搅拌5h。将混合物升温至室温，用NH4Cl饱和水溶液(250mL)淬灭并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取产物。经硫酸钠干燥有机层，过滤且在减压下浓缩以获得淡黄色油状(2R,4R)-4-(羟基甲基)-2-甲基-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A77.4)(4g，14.1mmol，95％纯度，46.5％产率)。
步骤4.(5R,7R)-3-(碘甲基)-3,7-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(A77.5)的合成
在室温下，将1-碘吡咯烷-2,5-二酮(4.11g,18.3mmol)添加至(2R,4R)-4-(羟基甲基)-2-甲基-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A77.4)(4g,14.1mmol)于乙酸乙酯(150mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用Na2SO3饱和水溶液(50mL)淬灭，且用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取产物，经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩以提供(5R,7R)-3-(碘甲基)-3,7-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(A77.5)(3.7g，9.03mmol，90％纯度，57.7％产率)。
步骤5.(5R,7R)-3,3,7-三甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(A77.6)的合成
将(5R,7R)-3-(碘甲基)-3,7-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(A77.5)(3.7g,9.03mmol)溶解于甲醇(100mL)中，将三乙胺(1g,9.93mmol,1.37mL)添加至此溶液中且用10％Pd/C(0.37g)处理反应混合物。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应(TLC控制)。过滤掉催化剂，在减压下蒸发滤液。将残余物溶解于MTBE(150mL)中，用水(150mL)洗涤溶液，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发以提供(5R,7R)-3,3,7-三甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(A77.6)(1.8g，6.35mmol，95％纯度，67％产率)。
步骤6.(5R,7R)-3,3,7-三甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-鎓氯化物(A77.7)的合成
在室温下，一起添加(5R,7R)-3,3,7-三甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁基酯(A77.6)(1.8g,6.35mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液和二噁烷中的饱和盐酸溶液(50ml)，将反应混合物在室温下搅拌12h且蒸发至干燥。用MTBE(100mL)处理残余物，过滤掉所形成的沉淀，风干以提供(5R,7R)-3,3,7-三甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-鎓氯化物(A77.7)(1.38g，6.27mmol，95％纯度，94.2％产率)。
步骤7.(5R,7R)-3,3,7-三甲基-8-(2-硝基苯基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(A77.9)的合成
将(5R,7R)-3,3,7-三甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-鎓氯化物(A77.7)(1.38g,6.27mmol)添加至1-氟-2-硝基苯(A77.8)(884mg,6.27mmol)和碳酸钾(2.15g mg,15.6mmol)于无水DMF(50mL)中的搅拌溶液中。在90℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制)并在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(150mL)中，用水(150mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以提供(5R,7R)-3,3,7-三甲基-8-(2-硝基苯基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(A77.9)(1.15g，3.77mmol，64％纯度，38.7％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤8.2-[(5R,7R)-3,3,7-三甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]苯胺(A77.10)的合成
将(5R,7R)-3,3,7-三甲基-8-(2-硝基苯基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(A77.9)(1.15g,2.41mmol)溶解于甲醇(50mL)中且用10％Pd/C(0.1g)处理溶液。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应(TLC控制)。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供2-[(5R,7R)-3,3,7-三甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]苯胺(A77.10)(0.65g，2.36mmol，95％纯度，93.3％产率)。
步骤9.外消旋-N1,N1-二甲基-N4-(2-((5R,7R)-3,3,7-三甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)苯-1,4-二磺酰胺(A-799)的合成将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(0.397g,1.40mmol)添加至3-氟-2-[(5R,7R)-3,3,7-三甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]苯胺(0.375g,1.28mmol)和吡啶(0.5g,6.32mmol)于无水乙腈(20mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜且蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇)以提供白色固体状产物(0.0295g，0.0546mmol，95％纯度，4.05％产率)。对此化合物提供的分析数据暂时支持N1,N1-二甲基-N4-(2-((5R,7R)-3,3,7-三甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)苯-1,4-二磺酰胺(A-799)的所提出结构。产率：29.5mg,4.05％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,2H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.7Hz,1H),7.17(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),3.52-3.45(m,2H),2.83(s,1H),2.58(s,6H),2.39(d,J＝12.0Hz,1H),1.82(d,J＝11.4Hz,1H),1.65(dd,J＝16.6,4.1Hz,3H),1.53(d,J＝12.6Hz,1H),1.44(d,J＝11.6Hz,1H),1.34(d,J＝12.5Hz,1H),1.18(d,J＝8.7Hz,6H),0.43(d,J＝5.9Hz,3H)；HPLC纯度：100％；针对C25H35N3O5S2的LCMS计算值：521.69；观察值：522.2[M+H]+。
实施例A78：N4-(2-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基]哌啶-1-基}苯基)-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-754)的合成：
Figure BDA0003788928180004891
步骤1.(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[1-(2-硝基苯基)哌啶-4-羰基]吗啉(A78.6)的合成
将1-(2-硝基苯基)哌啶-4-甲酸(A78.1)(1.0g,3.99mmol)、(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(A78.2)(0.46g,3.99mmol,1.0eq)和1-甲基-1H-咪唑(A78.5)(1.6g,19.9mmol,5.0eq)溶解于乙腈(20mL)和[氯(二甲基氨基)亚甲基]二甲基铵(A78.3)中；一次性添加六氟-λ5-磷化物(A78.4)(1.68g,5.98mmol)。将反应物搅拌过夜。完成后，浓缩反应混合物。将二氯甲烷(20mL)添加至残余物中且用盐水(2×10mL)洗涤所获得的溶液，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得油状粗(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[1-(2-硝基苯基)哌啶-4-羰基]吗啉(A78.6)(2.7g，3.49mmol，50.0％纯度，97.8％产率)。
步骤2.2-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基]哌啶-1-基}苯胺(A78.7)的合成
将(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[1-(2-硝基苯基)哌啶-4-羰基]吗啉(A78.6)(1.35g,3.88mmol)溶解于THF(100mL)中且用10％Pd/C(0.1g)处理。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应(LCMS控制)。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供产物2-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基]哌啶-1-基}苯胺(A78.7)(1.0g，1.41mmol，64.8％纯度，52.6％产率)。
步骤3.N4-(2-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基]哌啶-1-基}苯基)-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-754)的合成
将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A78.8)(0.282g,0.99mmol)添加至2-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基]哌啶-1-基苯胺(A78.7)(0.5g,1.57mmol)和乙基双(丙-2-基)胺(0.183g,1.41mmol)于无水二氯甲烷(5mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜。完成后，将其用水(20mL)稀释且用二氯甲烷(20mL×2)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)以提供N4-(2-{4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基]哌啶-1-基}苯基)-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-754)。产率：105.7mg,11.2％；外观：浅棕色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(s,2H),7.00(s,1H),4.26(d,J＝13.0Hz,1H),3.82(d,J＝13.3Hz,1H),3.50-3.30(m,4H),2.66(dt,J＝15.1,11.3Hz,3H),2.59(s,6H),2.53(s,3H),2.19(t,J＝11.9Hz,1H),1.81-1.69(m,2H),1.50(d,J＝12.8Hz,2H),1.07(t,J＝6.8Hz,6H)；HPLC纯度：100％；针对C26H36N4O6S2的LCMS计算值：564.72；观察值：565.0[M+H]+。
实施例A79：N1,N1-二甲基-N4-{2-[4-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-基]苯基}苯-1,4-二磺酰胺(A-761)的合成：
Figure BDA0003788928180004911
步骤1.4-[1-(2-硝基苯基)哌啶-4-羰基]吗啉(A79.3)的合成
将1-氟-2-硝基苯(A79.2)(0.3g,2.12mmol)添加至4-(哌啶-4-羰基)吗啉盐酸盐(A79.1)(0.5242g,2.23mmol)和碳酸钾(0.735g,5.31mmol)于无水DMF(5mL)中的搅拌溶液中。在60℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制，过夜)并在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(15mL)中，用水(15mL)将有机层洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以获得4-[1-(2-硝基苯基)哌啶-4-羰基]吗啉(A79.3)(0.67g，2.09mmol，95％纯度，89.3％产率)。
步骤2.2-[4-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-基]苯胺(A79.4)的合成
将4-[1-(2-硝基苯基)哌啶-4-羰基]吗啉(A79.3)(0.67g,2.09mmol)溶解于甲醇(10mL)中且用10％Pd/C(0.075g)处理。在6个大气压和室温下氢化所得混合物直至完成反应(TLC控制)。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供2-[4-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-基]苯胺(A79.4)(0.6g，2.07mmol，95％纯度，94.3％产率)。
步骤3.N1,N1-二甲基-N4-{2-[4-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-基]苯基}苯-1,4-二磺酰胺(A-761)的合成
将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A79.5)(0.196g,0.69mmol)添加至2-[4-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-基]苯胺(A79.4)(0.2g,0.69mmol)和DIPEA(0.135g,1.04mmol)于无水DCM(5mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜且倾倒至饱和NaHCO3水溶液(10mL)中。分离有机层，用DCM(15mL)自水层萃取产物。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且在减压下蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇)以获得黄色固体状产物(0.081g，0.150mmol，95％纯度，20.7％产率)。对此化合物提供的分析数据暂时支持N1,N1-二甲基-N4-{2-[4-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-基]苯基}苯-1,4-二磺酰胺(A-761)的所提出结构。产率：81mg,20.7％；外观：黄色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),8.04-7.97(m,2H),7.93-7.85(m,2H),7.24-7.18(m,1H),7.07(q,J＝5.3,4.6Hz,2H),7.02(ddd,J＝8.6,6.0,2.9Hz,1H),3.52(q,J＝5.3,4.8Hz,4H),3.50-3.39(m,4H),2.59(s,6H),2.58-2.48(m,6H),1.76(qd,J＝12.1,4.1Hz,2H),1.57-1.46(m,2H)；HPLC纯度：100％；针对C24H32N4O6S2的LCMS计算值：536.66；观察值：537.0[M+H]+。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180004921
实施例A80：N4-{4-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吲唑-5-基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-746)的合成：
Figure BDA0003788928180004931
步骤1.4-氯-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(A80.2)的合成
在-78℃下，将六甲基二硅氮烷锂(2.3g,13.8mmol)添加至4-氯-5-硝基-1H-吲唑(A80.1)(2.5g,12.6mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中，将混合物搅拌20分钟且添加碘甲烷(1.78g,12.6mmol)。将溶液升温至室温，搅拌12小时且在减压下蒸发。用水(100mL)稀释残余物且用乙酸乙酯(100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。通过快速色谱(氯仿/MTBE)纯化残余物以获得4-氯-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(A80.2)(0.9g，4.25mmol，95％纯度，32.1％产率)。
步骤2.4-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(A80.4)的合成
将4-氯-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(A80.2)(0.8g,3.78mmol)添加至4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶盐酸盐(A80.3)(0.745g,4.15mmol)和碳酸钾(1.58g,11.3mmol)于无水DMF(25mL)中的搅拌溶液中。在60℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制)并在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(150mL)中，用水(100mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物的色谱纯化(氯仿/乙腈)提供4-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(A80.4)(1g，3.14mmol，95％纯度，79.1％产率)。
步骤3.4-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吲唑-5-胺(A80.5)的合成
将4-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(A80.4)(1g,3.14mmol)溶解于甲醇(100mL)中且用5％Pd/C(0.1g)处理。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应(TLC控制)。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供4-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吲唑-5-胺(A80.5)(0.9g，3.12mmol，95％纯度，94.4％产率)。
步骤4.N1-(4-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-746)的合成
将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A80.6)(0.391g,1.38mmol)添加至4-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吲唑-5-胺(A80.5)(0.4g,1.38mmol)和吡啶(0.150g,1.89mmol)于无水乙腈(20mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌18h，经由二氧化硅过滤，在减压下蒸发滤液且使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇)，提供N4-{4-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-1-甲基-1H-吲唑-5-基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-746)。产率：109.8mg,14％；外观：黄色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),7.94-7.78(m,5H),7.16(s,2H),3.99(d,J＝2.0Hz,3H),3.17(s,2H),2.95(d,J＝10.9Hz,2H),2.76(d,J＝8.1Hz,2H),2.64(d,J＝1.9Hz,6H),1.57(d,J＝11.5Hz,2H),1.35(s,2H),1.03(s,3H)；HPLC纯度：100％；针对C24H33N5O5S2的LCMS计算值：535.68；观察值：536.2[M+H]+。
实施例A81：N4-{5-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-813)的合成：
Figure BDA0003788928180004951
步骤1.6-氯-2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-3-硝基吡啶(A81.3)的合成
将2,6-二氯-3-硝基吡啶(A81.1)(2.6g,13.4mmol)添加至4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶(A81.2)(2g,13.9mmol)和三乙胺(2g,19.7mmol)于无水二氯甲烷(50mL)中的混合物中。将反应混合物回流6h，冷却至室温，用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发以获得6-氯-2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-3-硝基吡啶(A81.3)(3.7g，12.3mmol，90.5％纯度，83.2％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2.N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-5-硝基吡啶-2-胺(A81.5)的合成
将6-氯-2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-3-硝基吡啶(A81.3)(3.7g,12.3mmol)、1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(A81.4)(2.25g,13.5mmol)和三乙胺(1.86g,18.4mmol)混合于无水DMF(50mL)中。将反应混合物在100℃下搅拌16h，冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤溶液，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以获得N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-5-硝基吡啶-2-胺(A81.5)(5.8g，13.4mmol，90.3％纯度，98.8％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.6-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-5-硝基吡啶-2-胺(A81.6)的合成
将N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-6-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-5-硝基吡啶-2-胺(A81.5)(5.8g,13.4mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中。将三氟乙酸(15g,131mmol)添加至混合物中，将其在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。将残余物溶解于NaHCO3饱和水溶液(50mL)中且用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。用盐水(40mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以获得6-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-5-硝基吡啶-2-胺(A81.6)(4g，14.2mmol，86.6％纯度，92.2％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4.4-(甲氧基甲基)-4-甲基-1-{6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基}哌啶(A81.8)的合成
将6-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]-5-硝基吡啶-2-胺(A81.6)(2g,7.13mmol)、2-氯乙醛(A81.7)(40％水溶液，5g,25.4mmol)和碳酸氢钠(1.2g,14.2mmol)混合于正丁醇(50mL)中。将混合物在100℃下搅拌过夜且在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，用水(50mL)、盐水(40mL)洗涤此溶液，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱(氯仿/乙酸乙酯)纯化粗材料以获得4-(甲氧基甲基)-4-甲基-1-{6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基}哌啶(A81.8)(0.5g，1.64mmol，85％纯度，19.5％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5.5-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(A81.9)的合成
将4-(甲氧基甲基)-4-甲基-1-{6-硝基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基}哌啶(A81.8)(0.5g,1.39mmol)溶解于甲醇(15mL)中且用10％Pd/C(0.05g)处理。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应。过滤掉催化剂且蒸发滤液以获得5-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(A81.9)(0.3g，1.09mmol，100％纯度，78.7％产率)。
步骤6.N4-{5-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-813)的合成
将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A81.10)(0.3g,1.09mmol)添加至5-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-胺(A81.9)(0.3g,1.05mmol)于无水THF(15mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h且在减压下蒸发。通过HPLC(去离子水/HPLC级甲醇、氨)纯化粗材料以获得N4-{5-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-813)。产率：7.8mg,1.3％；外观：黄色固体；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(d,J＝3.4Hz,4H),7.70(s,1H),7.60(s,1H),7.04(d,J＝9.3Hz,1H),6.47(dd,J＝22.9,9.1Hz,1H),3.71-3.48(m,3H),3.41(d,J＝14.8Hz,3H),3.21-3.12(m,3H),2.74(d,J＝3.8Hz,6H),2.67(d,J＝3.3Hz,2H),1.82(s,2H),1.61(s,1H),1.50(d,J＝13.1Hz,1H),1.15(s,2H),1.09(s,1H)；HPLC纯度：100％；针对C23H31N5O5S2的LCMS计算值：521.65；观察值：522.2[M+H]+。
实施例A82：N1,N1-二甲基-N4-[7-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯-1,4-二磺酰胺(A-793)的合成：
Figure BDA0003788928180004971
步骤1.7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(A82.2)的合成
在-78℃下在氩气气氛下，将2.5M正丁基锂(7.36g,115mmol)于己烷(46mL)中的溶液逐滴添加至吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(A82.1)(7.5g,46.2mmol)于无水四氢呋喃(250mL)中的搅拌溶液中且将反应混合物在-70℃下搅拌4h。然后在-78℃下添加1,1,2-三氯-1,2,2-三氟乙烷(25.8g,138mmol)，将反应混合物升温且在室温下搅拌过夜直至完成。然后将反应混合物倾倒于水(250mL)中，用NaHSO4饱和水溶液酸化至pH＝4且用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。用水(500mL)、盐水(500mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。通过快速色谱(乙腈/氯仿)纯化残余物，提供白色固体状7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(A82.2)(2.45g，12.4mmol，91％纯度，24.4％产率)。
步骤2.7-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(A82.4)的合成
将7-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(A82.2)(1.25g,6.35mmol)添加至哌啶(A82.3)(0.702g,8.25mmol)和碳酸钾(2.18g,15.8mmol)于无水NMP(150mL)中的搅拌溶液中。将混合物在120℃下搅拌18h。然后，将其冷却至室温，倾倒于水(250mL)中，用NaHSO4饱和水溶液酸化至pH＝5且用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。用水(500mL)、盐水(500mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以获得白色固体状7-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(A82.4)(1.1g，4.48mmol，95％纯度，67％产率)。
步骤3.N-{7-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基}氨基甲酸苄基酯(A82.6)的合成
将{[迭氮基(苯氧基)磷酰基]氧基}苯(1.49g,5.43mmol)添加至7-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(A82.4)(1.1g,3.62mmol)、苯基甲醇(A82.5)(1.16g,10.8mmol)和三乙胺(0.549g,5.43mmol)于无水甲苯(100mL)中的搅拌溶液中。将混合物在100℃下搅拌18h。然后将其冷却至室温，倾倒于水(200mL)中且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用水(300mL)、盐水(300mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)，提供白色固体状N-{7-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基}氨基甲酸苄基酯(A82.6)(0.309g，0.756mmol，95％纯度，19.9％产率)。
步骤4.7-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(A82.7)的合成
将N-[7-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基甲酸苄基酯(A82.6)(0.1g,0.285mmol)溶解于甲醇/四氢呋喃＝1/1混合物(50mL)中。将5％Pd/C(0.1g)添加至所得橙色溶液中且将混合物在环境压力和室温下氢化0.5h，过滤。在减压下浓缩滤液以获得灰色固体状7-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(A82.7)(0.055g，0.254mmol，86％纯度，76.7％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5.N1,N1-二甲基-N4-[7-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯-1,4-二磺酰胺(A-793)的合成
将吡啶(0.0301g,381mmol)和4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A82.8)(0.0791g,0.279mmol)添加至7-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(A82.7)(0.055g,0.254mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h且在减压下蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)，提供产物N1,N1-二甲基-N4-[7-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯-1,4-二磺酰胺(A-793)。产率：37.8mg,30.6％；外观：棕色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.96-7.81(m,4H),7.26(dd,J＝9.3,1.9Hz,1H),6.65(d,J＝9.1Hz,1H),6.58(d,J＝2.1Hz,1H),2.62(s,6H),1.71-1.38(m,6H)；HPLC纯度：100％；针对C20H25N5O4S2的LCMS计算值：463.57；观察值：464.2[M+H]+。
实施例A83：4-[1-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}-3-氟苯基)乙磺酰基]-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(A-752)的合成：
Figure BDA0003788928180005001
步骤1.1-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}-3-氟苯基)乙-1-酮(A83.3)的合成
将1-(2,3-二氟苯基)乙-1-酮(A83.1)(1.88g,12.1mmol)添加至3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(A83.2)(2.5g,12.1mmol)和碳酸钾(4.17g,30.2mmol)于无水NMP(100mL)中的搅拌溶液中。将混合物在100℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，用水(150mL)稀释且用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以获得黄色油状1-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}-3-氟苯基)乙-1-酮(A83.3)(2.6g，8.51mmol，90％纯度，63.4％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2.1-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}-3-氟苯基)乙-1-醇(A83.4)的合成
在10℃下，将硼氢化钠(0.321g,8.51mmol)添加至1-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}-3-氟苯基)乙-1-酮(A83.3)(2.6g,8.51mmol)于无水甲醇(150mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌3h，用水(150mL)稀释且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以获得灰棕色油状1-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}-3-氟苯基)乙-1-醇(A83.4)(2.3g，7.48mmol，95％纯度，83.5％产率)。
步骤3.甲磺酸1-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}-3-氟苯基)乙酯(A83.5)的合成
在0℃下，将甲磺酰氯(0.222g,1.94mmol)逐滴添加至1-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}-3-氟苯基)乙-1-醇(A83.4)(0.5g,1.62mmol)和三乙胺(0.245g,2.43mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌6h，用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发以获得甲磺酸1-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}-3-氟苯基)乙酯(A83.5)(0.7g，1.81mmol，80％纯度，89.5％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4.4-[1-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}-3-氟苯基)乙磺酰基]-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(A-752)的合成
将甲磺酸1-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}-3-氟苯基)乙酯(A83.5)(0.624g,1.62mmol)添加至4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-亚磺酸钠(A83.6)(0.526g,1.94mmol)和碳酸钾(0.335g,2.43mmol)于无水DMF(50mL)中的搅拌溶液中。将混合物在50℃下搅拌48h。将反应混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)，提供4-[1-(2-{3,3-二甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基}-3-氟苯基)乙磺酰基]-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺(A-752)。产率：152mg,16.5％；外观：灰棕色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.87(m,2H),7.82-7.76(m,2H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.32(td,J＝8.2,4.6Hz,1H),7.18(ddd,J＝12.1,8.2,3.1Hz,1H),5.40-5.33(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.56-3.50(m,1H),2.89-2.78(m,2H),2.62(s,6H),2.57(d,J＝12.6Hz,1H),1.65(d,J＝7.2Hz,4H),1.60(d,J＝9.6Hz,3H),1.50(d,J＝10.8Hz,2H),1.36(d,J＝12.9Hz,1H),1.19(s,6H)；HPLC纯度：100％；针对C26H35FN2O5S2的LCMS计算值：538.7；观察值：539.2[M+H]+。
以下实例为如下表中所指示使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180005021
实施例A84：N-[3-氯-2-(哌啶-1-基)苯基]-4-[3-(三氟甲基)-3H-二氮吮-3-基]苯-1-磺酰胺(A-749)的合成：
Figure BDA0003788928180005022
步骤1.1-(2-氯-6-硝基苯基)哌啶(A84.3)的合成
将1-氯-2-氟-3-硝基苯(A84.1)(0.300g,1.7mmol)添加至哌啶(A84.2)(0.286g,3.4mmol)和碳酸钾(0.352g,2.55mmol)于无水DMF(5mL)中的搅拌溶液中。在60℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制)并在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中，用水(15mL×2)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以获得橙色油状粗1-(2-氯-6-硝基苯基)哌啶(A84.3)(0.37g，1.53mmol，95％纯度，85.8％产率)。
步骤2.3-氯-2-(哌啶-1-基)苯胺(A84.4)的合成
将铁粉(0.340g,6.112mmol)和氯化铵(0.035g)添加至1-(2-氯-6-硝基苯基)哌啶(A84.3)(0.37g,1.53mmol)于异丙醇(3.5mL)、水(0.35mL)和浓HCl(0.35μL)的混合物中的搅拌溶液中且将所得反应混合物回流1h。完成反应(TLC控制)后，经由二氧化硅过滤混合物，用乙酸乙酯(40mL)洗涤二氧化硅。将滤液分配于水(40mL)与乙酸乙酯(40mL)之间。用水(40mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发，提供3-氯-2-(哌啶-1-基)苯胺(A84.4)(0.27g，1.28mmol，95％纯度，79.5％产率)。
步骤3.N-(3-氯-2-(哌啶-1-基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)-3H-二氮吮-3-基)苯磺酰胺(A-749)的合成
将4-(3-(三氟甲基)-3H-二氮吮-3-基)苯磺酰氯(A84.5)(0.398g,1.4mmol)添加至3-氯-2-(哌啶-1-基)苯胺(A84.4)(0.270g,1.28mmol)和乙基双(丙-2-基)胺(0.248g,1.92mmol)于无水二氯甲烷(5mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜且倾倒至NaHCO3饱和水溶液(15mL)中。用二氯甲烷(20mL×2)萃取产物。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且在减压下蒸发。通过HPLC(去离子水/HPLC级乙腈)纯化所得固体以提供N-[3-氯-2-(哌啶-1-基)苯基]-4-[3-(三氟甲基)-3H-二氮吮-3-基]苯-1-磺酰胺(A-749)。产率：239.6mg,38.6％；外观：黄色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.16-7.05(m,2H),3.10(s,2H),2.26(s,2H),1.59(s,1H),1.51-1.44(m,3H),1.26(s,1H)；HPLC纯度：98.57％；针对C19H18ClF3N4O2S的LCMS计算值：458.88；观察值：459.2[M+H]+。
实施例A85：N-{2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}-4-[3-(三氟甲基)-3H-二氮吮-3-基]苯-1-磺酰胺(A-740)的合成：
Figure BDA0003788928180005041
将4-(3-(三氟甲基)-3H-二氮吮-3-基)苯磺酰氯(A85.2)(0.242g,0.853mmol)添加至2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯胺(A85.1)(0.2g,0.853mmol)和乙基双(丙-2-基)胺(A85.3)(0.164g,1.27mmol)于无水二氯甲烷(5mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜且倾倒至NaHCO3饱和水溶液(15mL)中。用二氯甲烷(20mL)萃取产物。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且在减压下蒸发。通过HPLC(去离子水/HPLC级乙腈)纯化所得固体以提供N-{2-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基]苯基}-4-[3-(三氟甲基)-3H-二氮吮-3-基]苯-1-磺酰胺(A-740)。产率：170.2mg,39.1％；外观：黄色油状物；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),7.87-7.80(m,2H),7.45(dd,J＝8.7,2.9Hz,2H),7.21(dt,J＝7.9,2.1Hz,1H),7.17(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.09(ddd,J＝10.3,5.8,2.2Hz,1H),7.02(tt,J＝7.9,2.2Hz,1H),3.27(s,3H),3.08(d,J＝3.1Hz,2H),2.40(dd,J＝12.5,4.9Hz,2H),1.43(tt,J＝9.4,3.8Hz,2H),1.24-1.14(m,2H),0.89(d,J＝3.1Hz,3H)；HPLC纯度：98.45％；针对C22H25F3N4O3S的LCMS计算值：482.52；观察值：483.2[M+H]+。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180005051
实施例A86：N4-(2-{4-[(3,5-二甲基吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-3-氟苯基)-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-763)的合成：
Figure BDA0003788928180005052
步骤1.4-((3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A86.3)的合成
将3,5-二甲基吗啉(A86.2)(2.15g,18.7mmol)和乙酸(0.4mL)添加至4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A86.1)(2g,9.37mmol)于DCE/THF(40mL/4mL)中的溶液中。然后将混合物搅拌几分钟，且添加NaBH(OAc)3(3.96g,18.7mmol)。将混合物在室温下搅拌2天且然后倾倒至饱和NaHCO3水溶液(50mL)中。用EtOAc(50mL×2)萃取产物。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且在减压下浓缩。残余物(己烷/MTBE)的快速柱色谱提供4-((3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A86.3)(1.2g，3.84mmol，100％纯度，41.0％产率)。
步骤2.3,5-二甲基-4-[(哌啶-4-基)甲基]吗啉(A86.4)的合成
将TFA(3mL)一次性添加至4-((3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A86.3)(1.2g,3.84mmol)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌过夜且蒸发。用2M NaOH水溶液将粗残余物处理至pH＝12且用DCM(20mL×3)萃取产物。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且蒸发以提供3,5-二甲基-4-[(哌啶-4-基)甲基]吗啉(A86.4)(0.55g，2.59mmol，95％纯度，64％产率)。
步骤3.4-{[1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基}-3,5-二甲基吗啉(A86.6)的合成
将1,2-二氟-3-硝基苯(A86.5)(0.186g,1.17mmol)添加至3,5-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)吗啉(0.250g,1.17mmol)和碳酸钾(0.241g,1.75mmol)于无水DMF(5mL)中的搅拌溶液中。在60℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制)并在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中，用水(15mL)将有机层洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以获得橙色油状4-{[1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基}-3,5-二甲基吗啉(A86.6)(0.31g，0.882mmol，100％纯度，75.4％产率)。
步骤4.2-{4-[(3,5-二甲基吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-3-氟苯胺(A86.7)的合成
将4-((1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基吗啉(A86.6)(0.31g,0.882mmol)溶解于甲醇(10mL)中且用10％Pd/C(0.05g)处理。在6个大气压和室温下氢化所得混合物直至完成反应(TLC控制)。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供2-{4-[(3,5-二甲基吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-3-氟苯胺(A86.7)(0.28g，0.871mmol，95％纯度，93.9％产率)。
步骤5.N4-(2-{4-[(3,5-二甲基吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-3-氟苯基)-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-763)的合成
将4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(0.271g,0.958mmol)添加至2-(4-((3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺(0.28g,0.871mmol)和DIPEA(0.168g,1.30mmol)于无水DCM(5mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜且倾倒至饱和NaHCO3水溶液(15mL)中。用二氯甲烷(20mL×2)萃取产物。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且在减压下蒸发。通过HPLC(去离子水/HPLC级乙腈)纯化所得固体以提供灰棕色固体状N4-(2-{4-[(3,5-二甲基吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-3-氟苯基)-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(0.0715g，0.125mmol，95％纯度，13.7％产率)。对此化合物提供的分析数据暂时支持N4-(2-{4-[(3,5-二甲基吗啉-4-基)甲基]哌啶-1-基}-3-氟苯基)-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-763)的所提出结构。产率：71.5mg,13.7％；外观：灰棕色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.01-7.91(m,4H),7.26-7.16(m,2H),6.97(t,J＝10.2Hz,1H),3.54(dd,J＝10.8,3.1Hz,2H),3.23(s,2H),2.91-2.64(m,6H),2.61(d,J＝2.6Hz,6H),2.46-2.05(m,4H),1.57(dd,J＝32.6,12.3Hz,2H),1.20(dd,J＝23.4,11.6Hz,2H),0.91(dd,J＝6.3,2.7Hz,6H)；HPLC纯度：100％；针对C26H37FN4O5S2的LCMS计算值：568.72；观察值：569.0[M+H]+。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180005081
Figure BDA0003788928180005091
实施例A87：N4-3-氟-2-[4-(3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基甲基)哌啶-1-基]苯基-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-778)的合成：
Figure BDA0003788928180005092
步骤1.4-(3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A87.3)的合成
将3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚烷4-甲基苯-1-磺酸酯(A87.2)(0.2g,0.737mmol)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A87.1)(0.2g,0.937mmol)、乙基双(丙-2-基)胺(0.109g,0.843mmol)和碎
Figure BDA0003788928180005093
分子筛(0.3g)于DCE(30mL)中于二氯乙烷(30mL)中的混合物在室温下搅拌5h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(Sodium bis(acetyloxy)boranuidylacetate)(2.15g,10.1mmol)且将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后，经由硅藻土过滤混合物，用二氯乙烷(30mL×2)洗涤硅藻土且在真空中浓缩合并的滤液。通过快速色谱(甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以获得4-(3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A87.3)(0.130g，0.438mmol，90％纯度，42.2％产率)。
步骤2.6-[(哌啶-4-基)甲基]-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚烷二盐酸盐(A87.4)的合成
将3N HCl于甲醇中的溶液(3mL)逐滴添加至4-({3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A87.3)(0.13g,0.438mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中，将温度保持在0℃。将混合物在此温度下搅拌3h且在减压下蒸发以获得6-[(哌啶-4-基)甲基]-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚烷二盐酸盐(A87.4)(0.1g，0.371mmol，100％纯度，85.4％产率)。
步骤3.获得6-[1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚烷(A87.6)的合成
将碳酸钾(0.206g,1.48mmol)添加至6-[(哌啶-4-基)甲基]-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚烷二盐酸盐(A87.4)(0.1g,0.371mmol)和1,2-二氟-3-硝基苯(A87.5)(0.0593g,0.372mmol)于DMF(10mL)中的溶液中。将所获得混合物在60℃下搅拌10h，冷却至室温且倾倒至水(50mL)中。用MTBE(15mL×3)萃取产物。用水(15mL×3)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发以获得黄色晶体状6-[1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚烷(A87.6)(0.09g，0.268mmol，95％纯度，59.7％产率)。
步骤4.3-氟-2-[4-(3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基甲基)哌啶-1-基]苯胺(A87.7)的合成
将10％Pd/C(0.2g)添加至6-[1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基-3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚烷(A87.6)(0.09g,0.268mmol)于甲醇(1mL)中的搅拌溶液中，然后将肼水合物(0.2016g,4.09mmol)逐滴添加至混合物中，保持温度低于40℃。回流15h后，将混合物冷却至室温且过滤。在减压下蒸发滤液，将残余物溶解于二氯甲烷(50mL)中。用水(50mL×2)洗涤此溶液，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发以获得无色油状3-氟-2-[4-(3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基甲基)哌啶-1-基]苯胺(A87.7)(0.075g，0.245mmol，100％纯度，91.6％产率)。
步骤5.N4-3-氟-2-[4-(3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基甲基)哌啶-1-基]苯基-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-778)的合成
将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A87.8)(0.0768g,0.27mmol)添加至3-氟-2-[4-({3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基}甲基)哌啶-1-基]苯胺(A87.7)(0.0752g,0.246mmol)、三乙胺(0.062g,0.612mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.003g,0.0245mmol)于氯仿(5mL)中的溶液中且将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂且使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)以提供产物N4-3-氟-2-[4-(3-氧杂-6-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基甲基)哌啶-1-基]苯基-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-778)。产率：8mg,5.62％；外观：灰棕色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.88(m,4H),7.23-7.15(m,2H),6.97(d,J＝10.9Hz,1H),4.12(s,2H),3.62(s,2H),2.74(d,J＝11.4Hz,2H),2.60(s,6H),2.27(d,J＝11.0Hz,2H),1.72(s,1H),1.56(d,J＝11.8Hz,2H),1.28(s,3H)；HPLC纯度：98.09％；针对C25H33FN4O5S2的LCMS计算值：552.68；观察值：553.0[M+H]+。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180005111
Figure BDA0003788928180005121
实施例A88：N4-{3-氟-2-[4-({6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-791)的合成：
Figure BDA0003788928180005122
步骤1.4-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A88.3)的合成
将4-甲基苯-1-磺酸；6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷(A88.2)(0.5g,1.84mmol)、4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A88.1)(0.392g,1.84mmol)、乙基双(丙-2-基)胺(0.262g,2.02mmol)和碎
Figure BDA0003788928180005123
分子筛(0.3g)于DCE(30mL)中的混合物在环境温度下搅拌5小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.781g,3.68mmol)且将反应物在室温下再搅拌16小时。然后经由硅藻土过滤混合物，用DCM(30mL×2)洗涤硅藻土且在真空中浓缩合并的滤液以获得无色油状4-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A88.3)(0.4g，1.34mmol，95％纯度，69.7％产率)。
步骤2.3-[(哌啶-4-基)甲基]-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷；双(三氟乙酸)(A88.4)的合成
将三氟乙酸(7.39g,64.8mmol,5.0mL)添加至4-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A88.3)(0.400g,1.34mmol)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4h，然后在真空中蒸发溶剂，提供白色固体状3-[(哌啶-4-基)甲基]-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷；双(三氟乙酸)(A88.4)(0.6g，1.41mmol，90％纯度，95％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.3-[1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷(A88.6)的合成
将碳酸钾(0.781g,5.65mmol)添加至3-[(哌啶-4-基)甲基]-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷；双(三氟乙酸)(A88.4)(0.6g,1.41mmol)和1,2-二氟-3-硝基苯(A88.5)(0.224g,1.41mmol)于DMF(10mL)中的溶液中。将所获得混合物在60℃下搅拌10h，然后倾倒至水(50mL)中且用MTBE(15mL×3)萃取。用水(15mL×3)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发以获得黄色油状3-[1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷(A88.6)(0.42g，1.25mmol，85.4％纯度，75.8％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4.3-氟-2-[4-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基甲基)哌啶-1-基]苯胺(A88.7)的合成
将10％钯(0.013g,0.125mmol)添加至3-[1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷(A88.6)(0.42g,1.25mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液中，然后将肼水合物(0.939g,18.76mmol,1.57mL)逐滴添加至混合物中，保持温度低于40℃。回流15h后，将混合物冷却至室温且过滤。在减压下蒸发滤液，将残余物溶解于DCM(50mL)中。用水(50mL×2)洗涤此溶液，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发以获得白色晶体状3-氟-2-[4-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基甲基)哌啶-1-基]苯胺(A88.7)(0.34g，1.11mmol，95.0％纯度，84.6％产率)。
步骤5.N4-{3-氟-2-[4-({6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-791)的合成
将3-氟-2-[4-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基甲基)哌啶-1-基]苯胺(A88.7)(0.15g,0.491mmol)、4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A88.8)(0.153g,0.539mmol)、吡啶(96.96mg,1.23mmol,100.0μl,2.5eq)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.0599g,0.049mmol)于氯仿(15mL)中的溶液在室温下搅拌过夜且在减压下蒸发至干燥。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)以获得产物N4-{3-氟-2-[4-({6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-791)。产率：84.3mg,16.3％；外观：橙色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),7.12(d,J＝7.0Hz,1H),6.91(d,J＝11.1Hz,1H),4.07(d,J＝10.6Hz,2H),3.55(d,J＝10.6Hz,2H),3.36(d,J＝6.1Hz,2H),2.75(t,J＝11.0Hz,2H),2.58(s,6H),2.42(d,J＝6.0Hz,2H),2.28(d,J＝10.8Hz,2H),1.66(d,J＝7.9Hz,1H),1.55(d,J＝11.3Hz,2H),1.30-1.19(m,3H)；HPLC纯度：95.59％；针对C25H33FN4O5S2的LCMS计算值：552.68；观察值：553.2[M+H]+。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180005151
实施例A89：N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)-3-氟苯基]-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-磺酰胺(A-780)的合成：
Figure BDA0003788928180005161
步骤1.6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃(A89.2)的合成
将1-(4-溴苯基)-2-甲基丙-2-醇(A89.1)(5g,21.8mmol)、Pd(OAc)2(0.489g,2.18mmol)、Li2CO3(3.22g,43.6mmol)和二乙酸碘苯(10.5g,32.6mmol)于六氟苯(20mL)中的混合物在90℃下搅拌36h。冷却至室温后，用MTBE(250mL)稀释反应混合物。用水(100mL×2)、盐水(50ml)洗涤此溶液，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。使残余物经受快速色谱(己烷/MTBE)，提供无色油状6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃(A89.2)(1.5g，6.60mmol，95％纯度，28.6％产率)。
步骤2.2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-6-亚磺酸锂(A89.3)的合成
在-78℃下在氩气气氛下，将2.5M正丁基锂(0.507g,7.92mmol)于己烷(3.16mL)中的溶液逐滴添加至6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃(A89.2)(1.5g,6.60mmol)于无水四氢呋喃(100mL)中的搅拌溶液中且将反应混合物在-78℃下搅拌2h。然后在-78℃下添加SO2(1.26g,19.7mmol)于无水四氢呋喃(50mL)中的溶液且将反应混合物升温并在室温下搅拌过夜。在减压下浓缩悬浮液以获得白色固体状2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-亚磺酸锂(A89.3)(1.7g，7.79mmol，80％纯度，94.4％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-磺酰氯(A89.4)的合成
在-10℃下，将硫酰二氯(1.11g,8.25mmol)逐滴添加至2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-亚磺酸锂(A89.3)(1.44g,6.60mmol)于无水二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中，将反应混合物升温且在室温下搅拌2h。用冰水(100mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，提供无色油状2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-磺酰氯(A89.4)(1.6g，6.48mmol，79％纯度，77.7％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4.N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)-3-氟苯基]-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-磺酰胺(A-780)的合成
将吡啶(0.183g,2.32mmol)和2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-磺酰氯(A89.4)(0.458g,1.86mmol)添加至2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A89.5)(0.5g,1.55mmol)于乙腈(55mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h。在减压下去除溶剂且使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈、氨)以提供N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)-3-氟苯基]-2,2-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-磺酰胺(A-780)。产率：167.6mg,19.2％；外观：灰棕色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),7.25(dd,J＝8.3,2.5Hz,2H),7.15(td,J＝8.2,5.7Hz,1H),7.06(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.02(d,J＝1.7Hz,1H),6.90-6.86(m,1H),3.50(dtt,J＝12.6,6.6,3.2Hz,2H),2.99(s,2H),2.78(t,J＝11.4Hz,2H),2.71-2.64(m,2H),2.28(d,J＝10.9Hz,2H),2.10(d,J＝7.1Hz,2H),1.58(d,J＝12.8Hz,2H),1.52(t,J＝10.6Hz,3H),1.35(s,6H),1.24-1.17(m,2H),1.01(d,J＝6.2Hz,6H)；HPLC纯度：100％；针对C26H38FN5O4S2的LCMS计算值：531.68；观察值：532.4[M+H]+。
实施例A90：N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-4-(N,N-二甲基磺酰亚氨基)苯-磺酰胺(A-769)的合成
Figure BDA0003788928180005181
步骤1和2.4-[(叔丁基二甲基硅基)二甲基-S-氨基磺酰亚氨基]苯-1-磺酰氯(A90.3)的合成
在-78℃下在氩气气氛下，将己烷(2.38mL)中的2.5M正丁基锂(0.382g,5.97mmol)添加至4-溴-N'-(叔丁基二甲基硅基)-N,N-二甲基苯亚氨基磺酰胺(A90.1)(1.88g,4.98mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中且将混合物在-78℃下搅拌1h。然后在相同温度下将SO2(0.954g,14.9mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液添加至所得混合物中。然后去除冷却浴且将混合物升温至室温并搅拌12h。在真空中蒸发溶液，将残余物溶解于二氯甲烷(20mL)中且添加N-氯琥珀酰亚胺(0.797g,5.97mmol)，将反应混合物温度维持在0℃。将混合物搅拌30分钟，用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中蒸发滤液以获得深色树脂状4-[(叔丁基二甲基硅基)二甲基-S-氨基磺酰亚氨基]苯-1-磺酰氯(A90.3)(1.76g，4.43mmol，58.66％纯度，52.2％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.4-(N'-(叔丁基二甲基硅基)-N,N-二甲基磺酰亚氨基)-N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)苯磺酰胺(A90.5)的合成
将4-[(叔丁基二甲基硅基)二甲基-S-氨基磺酰亚氨基]苯-1-磺酰氯(A90.3)(0.7g,1.76mmol)添加至2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A90.4)(0.565g,1.76mmol)和吡啶(0.982g,12.4mmol)于无水乙腈(20mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌12h且在真空中蒸发以获得深色树脂状4-(N'-(叔丁基二甲基硅基)-N,N-二甲基磺酰亚氨基)-N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)苯磺酰胺(A90.5)(1.2g，1.75mmol，20％纯度，20％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4.N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-4-(N,N-二甲基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(A-769)的合成
在氩气气氛下，将1M TBAF(0.266g,1.02mmol)于四氢呋喃(1.02mL)中的溶液添加至N-(叔丁基二甲基硅基)-4-{[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)-3-氟苯基]-胺磺酰基}-N,N-二甲基苯-1-亚氨基磺酰胺(A90.5)(0.7g,1.02mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12h且在真空中蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)，提供产物N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-4-(N,N-二甲基磺酰亚氨基)苯-磺酰胺(A-769)。产率：8.4mg,1.37％；外观：灰棕色固体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.03-7.92(m,4H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(td,J＝8.3,5.5Hz,1H),6.81-6.71(m,1H),3.69(d,J＝8.4Hz,2H),3.00(d,J＝9.5Hz,2H),2.69(d,J＝1.1Hz,8H),2.58(s,1H),2.40(dd,J＝25.9,11.4Hz,2H),2.21(d,J＝7.2Hz,2H),1.81(d,J＝13.0Hz,2H),1.72(t,J＝10.7Hz,2H),1.18(d,J＝6.2Hz,8H)；HPLC纯度：100％；针对C26H38FN5O4S2的LCMS计算值：567.74；观察值：568.2[M+H]+。
实施例A91：4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)-3-氟苯基]苯-1-磺酰胺(A-765)的合成：
Figure BDA0003788928180005201
步骤1.4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A91.3)的合成
将(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(A91.2)(27.7g,240mmol)和冰乙酸(15mL)添加至4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A91.1)(51.1g,240mmol)于无水1,2-二氯乙烷(1L)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌6h且向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(66.1g,312mmol)。将所得混合物搅拌12h直至反应完成(LCMS控制)，用水(0.4L)稀释。用二氯甲烷(1L)萃取产物，用50％碳酸氢钠水溶液(250mL)、盐水(250mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发以获得白色晶体状4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A91.3)(59g，188mmol，95％纯度，74.7％产率)。
步骤2.(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[(哌啶-4-基)甲基]吗啉二盐酸盐(A91.4)的合成
在室温下，将4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A91.3)(59g,188mmol)添加至二噁烷中的饱和HCl溶液(500mL)中。将溶液搅拌过夜，过滤沉淀，用MTBE(100mL×3)洗涤且风干以获得(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[(哌啶-4-基)甲基]吗啉二盐酸盐(A91.4)(45g，157mmol，95％纯度，79.6％产率)。
步骤3.(2R,6S)-4-{[1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二甲基吗啉(A91.6)的合成
将1,2-二氟-3-硝基苯(A91.5)(10.07g,62.8mmol)添加至(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[(哌啶-4-基)甲基]吗啉二盐酸盐(A91.4)(15.5g,54.3mmol)和碳酸钾(30.2g,218mmol)于无水DMF(500mL)中的搅拌溶液中。在100℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制，24h)并在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(1000mL)中，用水(500mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物的色谱纯化(氯仿/乙腈)提供粉末状(2R,6S)-4-{[1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二甲基吗啉(A91.6)(18g，51.2mmol，95％纯度，90％产率)。
步骤4.(2R,6S)-4-{[1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二甲基吗啉(A91.7)的合成
将(2R,6S)-4-{[1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二甲基吗啉(A91.6)(18g,51.2mmol)溶解于甲醇(300mL)中且用10％Pd/C(1.8g)处理。在环境压力和室温下将所得混合物氢化2天直至完成反应(TLC控制)。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A91.7)(16g，49.7mmol，通过LCMS为80％纯度，78.0％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5.1-(4-溴苯磺酰基)氮杂环丁烷(A91.10)的合成
在0℃下，将4-溴苯-1-磺酰氯(A91.8)(10g,39.1mmol)于四氢呋喃(200mL)中的溶液逐滴添加至氮杂环丁烷盐酸盐(A91.9)(7.31g,7.31g)和三乙胺(15.7g,156mmol,21.6mL)于水(100mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌12小时且蒸发。将所得团块悬浮于水(200mL)中且用乙酸乙酯(200mL)萃取。用水(200mL)、5％盐酸水溶液(200mL)、盐水(200mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥且在减压下蒸发以提供白色粉末状1-(4-溴苯磺酰基)氮杂环丁烷(A91.10)(10g，36.2mmol，95％纯度，88.7％产率)。
步骤6.4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)苯-1-亚磺酸锂(A91.11)的合成
将正丁基锂(2.54g,39.8mmol,15.9mL)于己烷中的2.5M溶液持续30min逐滴添加至维持在氮气气氛下-78℃下的1-(4-溴苯磺酰基)氮杂环丁烷(A91.10)(10g,36.2mmol)于四氢呋喃(250mL)中的溶液中。将所得溶液在-78℃下搅拌2h。在-78℃下持续30秒将二氧化硫(23g,362mmol)于四氢呋喃(200mL)中的溶液添加至溶液中。然后，添加醚(200mL)且通过过滤收集沉淀。用醚(100mL×2)洗涤固体且在真空中干燥以获得白色固体状4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)苯-1-亚磺酸锂(A91.11)(9g，33.6mmol，90％纯度，83.7％产率)。
步骤7.4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)苯-1-磺酰氯(A91.12)的合成
在-15℃下，将硫酰二氯(2.76g,20.5mmol)逐滴添加至4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)苯-1-亚磺酸锂(A91.11)(5g,18.7mmol)于二氯甲烷(100mL)中的悬浮液中。将溶液在此温度下搅拌30分钟，用碳酸氢钠(100mL)、水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发以获得白色粉末状4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)苯-1-磺酰氯(A91.12)(2.5g，8.45mmol，70％纯度，31.6％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤8.4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)-3-氟苯基]苯-1-磺酰胺(A-765)的合成
将4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)苯-1-磺酰氯(A91.12)(0.5g,1.69mmol)添加至2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A91.7)(0.543g,1.68mmol)和吡啶(1.39g,17.5mmol)于无水乙腈(40mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜且蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈、氨)以提供4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)-3-氟苯基]苯-1-磺酰胺(A-765)。产率：80mg,7.79％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),7.99(q,J＝8.3Hz,4H),7.20(dt,J＝22.1,7.9Hz,2H),6.96(t,J＝10.2Hz,1H),3.67(t,J＝7.7Hz,4H),3.51(t,J＝8.4Hz,2H),2.80(t,J＝11.4Hz,2H),2.69(d,J＝11.1Hz,2H),2.33(d,J＝10.5Hz,2H),2.11(d,J＝6.5Hz,2H),1.98(p,J＝7.6Hz,2H),1.54(t,J＝10.9Hz,5H),1.22(d,J＝12.5Hz,2H),1.03(d,J＝6.2Hz,6H)；HPLC纯度：100％；针对C27H37FN4O5S2的LCMS计算值：580.74；观察值：581.2[M+H]+。
实施例A92：4-(1-环丙基乙基)-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]苯-1-磺酰胺(A-779)的合成：
Figure BDA0003788928180005231
步骤1.1-(4-溴苯基)-1-环丙基乙-1-醇(A92.3)的合成
在-78℃下在氩气气氛下，将2.5M正丁基锂(6.72g,105mmol)于己烷(41.9mL)中的溶液逐滴添加至1-溴-4-碘苯(A92.1)(25g,88.3mmol)于无水四氢呋喃(500mL)中的搅拌溶液中且将反应混合物在-78℃下搅拌2h。然后，在-78℃下添加1-环丙基乙-1-酮(A92.2)(11.1g,132mmol)于无水四氢呋喃(50mL)中的溶液，然后将反应混合物升温且在室温下搅拌过夜。然后，将其倾倒于水(500mL)中且用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。用水(250mL)、盐水(250mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。使残余物经受快速色谱纯化(己烷/甲基叔丁基醚)，提供无色油状1-(4-溴苯基)-1-环丙基乙-1-醇(A92.3)(17g，70.5mmol，95％纯度，75.9％产率)。
步骤2.1-溴-4-(1-环丙基乙基)苯(A92.4)的合成
在-78℃下，将三乙基硅烷(10.6g,91.6mmol)和三氟乙酸(16.0g,141mmol)添加至1-(4-溴苯基)-1-环丙基乙-1-醇(A92.3)(17g,70.5mmol)于二氯甲烷(500mL)中的溶液中且将反应混合物升温至室温并搅拌2h。用10％NaHCO3水溶液和盐水(200mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。使残余物经受快速色谱纯化(己烷/甲基叔丁基醚)，提供无色油状1-溴-4-(1-环丙基乙基)苯(A92.4)(7.3g，32.4mmol，95％纯度，43.8％产率)。
步骤3.4-(1-环丙基乙基)苯-1-亚磺酸锂(A92.5)的合成
在-78℃下在氩气气氛下，将2.5M正丁基锂(2.48g,38.8mmol)于己烷(15.5mL)中的溶液逐滴添加至1-溴-4-(1-环丙基乙基)苯(A92.4)(7.3g,32.4mmol)于无水四氢呋喃(250mL)中的搅拌溶液中且将反应混合物在-78℃下搅拌2h。在-78℃下添加SO2(6.22g,97.1mmol)于无水四氢呋喃(100mL)中的溶液，然后将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。在减压下浓缩悬浮液以获得白色固体状4-(1-环丙基乙基)苯-1-亚磺酸锂(A92.5)(7.55g，34.9mmol，87.49％纯度，94.2％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4.4-(1-环丙基乙基)苯-1-磺酰氯(A92.)的合成
在-10℃下，将1-氯吡咯烷-2,5-二酮(5.18g,38.8mmol)逐滴添加至4-(1-环丙基乙基)苯-1-亚磺酸锂(A92.5)(7.00g,32.4mmol)于无水二氯甲烷(250mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物升温至室温并搅拌2h。用冰水(200mL)和盐水(200mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，提供无色油状4-(1-环丙基乙基)苯-1-磺酰氯(A92.6)(7.5g，30.6mmol，74％纯度，70.0％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5.4-(1-环丙基乙基)-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]苯-1-磺酰胺(A-779)的合成
将吡啶(0.117g,1.48mmol)和4-(1-环丙基乙基)苯-1-磺酰氯(A)(0.313g,1.28mmol)添加至2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)苯胺(0.3g,0.988mmol)于乙腈(25mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h。在减压下去除溶剂且使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈、氨)以提供4-(1-环丙基乙基)-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]苯-1-磺酰胺(A-779)。产率：134.8mg,25.3％；外观：白色固体；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.67-7.63(m,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.38-7.34(m,1H),7.11-7.08(m,1H),7.05(t,J＝4.7Hz,2H),3.51(t,J＝8.2Hz,2H),2.67(d,J＝10.8Hz,2H),2.38(d,J＝8.5Hz,4H),2.10(d,J＝7.0Hz,2H),2.01(q,J＝8.1,7.7Hz,1H),1.62-1.49(m,5H),1.21(d,J＝7.0Hz,4H),1.17(s,1H),1.02(d,J＝6.2Hz,6H),0.88(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),0.47(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),0.29(dq,J＝8.7,4.8,4.3Hz,1H),0.17(dt,J＝9.6,4.7Hz,1H),0.06(s,1H)；HPLC纯度：100％；针对C29H41N3O3S的LCMS计算值：511.72；观察值：512.4[M+H]+。
实施例A93：4-(环丙基二氟甲基)-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)-3-氟苯基]苯-1-磺酰胺(A-814)的合成：
Figure BDA0003788928180005261
步骤1.2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(A93.2)的合成
在氩气气氛下，将1-溴-4-碘苯(A93.1)(47.2g,166mmol)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(36.9g,182mmol)添加至活化铜粉(27.3g,431mmol)于DMSO(500mL)中的悬浮液中且将混合物在60℃下搅拌12h。然后，将混合物倾倒至冰(400g)和NH4Cl饱和水溶液(300mL)的混合物中，用MTBE(500mL×3)萃取产物。用NH4Cl饱和水溶液(500mL)、盐水(500mL)洗涤合并的MTBE层，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。通过柱色谱(己烷/氯仿)纯化残余物以提供浅黄色油状2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(A93.2)(31.3g，112mmol，95％纯度，67.6％产率)。
步骤2.2-(4-溴苯基)-1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(A93.3)的合成
在-78℃下在氩气气氛下，将1M DIBAL(18.2g,128mmol)于环己烷(128mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯(A93.2)(29.9g,107mmol)于无水二氯甲烷(250mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌15min且倾倒于10％HCl水溶液(250mL)中。用二氯甲烷(250mL×2)萃取混合物，用盐水(250mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发以获得白色固体状2-(4-溴苯基)-1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(A93.3)(30.1g，107mmol，98.61％纯度，98.6％产率)。
步骤3.1-溴-4-(1,1-二氟烯丙基)苯(A93.4)的合成
在氩气气氛下将甲基三苯基鏻碘化物(151g,374mmol)悬浮于无水四氢呋喃(500mL)中且在0℃下在30min内添加(叔丁氧基)钾(41.9g,374mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。然后，向其中添加2-(4-溴苯基)-1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(A93.3)(30.1g,107mmol)且将混合物在室温下搅拌12h。然后用水(500mL)稀释反应物，用MTBE(500mL×2)萃取产物。用盐水(500mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中蒸发。通过快速色谱(己烷/氯仿)纯化粗产物以获得无色油状1-溴-4-(1,1-二氟烯丙基)苯(A93.4)(12.51g，53.6mmol，90％纯度，44.9％产率)。
步骤4.1-溴-4-(环丙基二氟甲基)苯(A93.5)的合成
在-40℃下，将0.8M重氮甲烷(5.36g,127.5mmol)于MTBE(159mL)中的溶液添加至1-溴-4-(1,1-二氟烯丙基)苯(A93.4)(12.51g,53.6mmol)和Pd(OAc)2(0.0572g,0.254mmol)于无水MTBE(200mL)中的混合物中。在-40℃下搅拌混合物直至停止逸出气体(持续2h)，过滤并在真空中浓缩滤液。通过快速色谱(己烷/MTBE)纯化残余物以获得无色油状1-溴-4-(环丙基二氟甲基)苯(A93.5)(4.9g，19.8mmol，91％纯度，33.7％产率)。
步骤5和6.4-(环丙基二氟甲基)苯-1-磺酰氯(A93.8)的合成
在-78℃下在氩气气氛下，将己烷(9.47mL)中的2M正丁基锂(1.51g,23.7mmol)添加至1-溴-4-(环丙基二氟甲基)苯(A93.5)(4.9g,19.8mmol)于无水四氢呋喃(50mL)中的溶液中且将混合物在此温度下搅拌1h。在-78℃下，将SO2(3.8g,59.4mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液添加至所得混合物中。然后将混合物升温至室温并搅拌12h。在真空中蒸发溶液且将残余物溶解于二氯甲烷(20mL)中并分批添加N-氯琥珀酰亚胺(A93.7)(3.16g,23.7mmol)，将混合物温度维持在0℃。将混合物搅拌30分钟，用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。经硫酸钠干燥有机层，过滤且在真空中蒸发滤液以获得深色树脂状4-(环丙基二氟甲基)苯-1-磺酰氯(A93.8)(5.3g，19.8mmol，76.62％纯度，76.8％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤7.4-(环丙基二氟甲基)-N-(2-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)苯磺酰胺(A-814)的合成
将4-(环丙基二氟甲基)苯-1-磺酰氯(A93.8)(0.53g,1.98mmol)添加至2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A93.9)(0.636g,1.98mmol)和吡啶(0.982,12.4mmol)于无水乙腈(20mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌12h且在真空中蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇、氨)，提供4-(环丙基二氟甲基)-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)-3-氟苯基]苯-1-磺酰胺(A-814)。产率：147.7mg,12.8％；外观：浅棕色油状物；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.35-7.26(m,1H),7.18-7.00(m,3H),3.58-3.49(m,2H),2.68(d,J＝11.0Hz,2H),2.41(t,J＝11.1Hz,2H),2.10(d,J＝6.9Hz,2H),2.07(s,1H),1.74-1.64(m,1H),1.57(q,J＝11.8,10.5Hz,5H),1.18(d,J＝17.8Hz,2H),1.04(d,J＝6.2Hz,6H),0.73-0.56(m,4H)；HPLC纯度：96.4％；针对C28H37FN3O3S的LCMS计算值：533.67；观察值：534.0[M+H]+。
实施例A94：1-(环丙基甲基)-N-[2-(4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-磺酰胺(A-772)的合成：
Figure BDA0003788928180005291
步骤1.(2R,6S)-2,6-二甲基-4-{[1-(2-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基}吗啉(A94.3)的合成
将(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[(哌啶-4-基)甲基]吗啉二盐酸盐(A94.1)(1.0g,3.50mmol)、1-氟-2-硝基苯(A94.2)(0.493g,3.50mmol)和碳酸二钾(1.7g,12.27mmol)混合于DMF(30mL)中，加热至80℃并在此温度下搅拌过夜。通过LCMS控制反应的完成。将反应混合物冷却至室温，用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取产物。用水(20mL×7)洗涤合并的乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，过滤，且在减压下蒸发以提供(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[1-(2-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基吗啉(A94.3)(1.0g，2.99mmol，100％纯度，86.2％产率)。
步骤2.2-(4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基哌啶-1-基)苯胺(A94.4)的合成
将(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[1-(2-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基吗啉(A94.3)(1g,2.99mmol)溶解于甲醇(50mL)中且用10％Pd/C(0.1g)处理。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应(LCMS控制)。过滤掉催化剂且在减压下蒸发滤液以提供2-(4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基哌啶-1-基)苯胺(A94.4)(0.96g，3.16mmol，93.43％纯度，98.7％产率)。
步骤3.1-(环丙基甲基)-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-磺酰胺(A-772)的合成
将乙基双(丙-2-基)胺(0.261g,2.04mmol)添加至2-(4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基哌啶-1-基)苯胺(A94.4)(0.413g,1.35mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中。然后一次性添加1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-磺酰氯(A94.5)(0.297g,1.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜且在减压下蒸发。通过HPLC(去离子水/HPLC级甲醇、氨)纯化粗产物以获得1-(环丙基甲基)-N-[2-(4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑-4-磺酰胺(A-772)。产率：398,5mg,57.4％；外观：灰棕色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.26(s,1H),7.69(s,1H),7.37(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.14(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.05(pd,J＝7.4,1.8Hz,2H),3.92(d,J＝7.2Hz,2H),3.51(dtt,J＝12.5,6.2,3.3Hz,2H),2.70-2.66(m,2H),2.54(d,J＝11.4Hz,2H),2.12(d,J＝7.3Hz,2H),1.71-1.67(m,2H),1.59(td,J＝7.4,3.7Hz,1H),1.54(dd,J＝11.3,10.1Hz,2H),1.29-1.21(m,2H),1.11(tt,J＝7.6,4.6Hz,1H),1.01(d,J＝6.3Hz,6H),0.46-0.39(m,2H),0.28-0.22(m,2H)；HPLC纯度：100％；针对C25H37N5O3S的LCMS计算值：487.66；观察值：488.2[M+H]+。
实施例A95：2-环丙基-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-磺酰胺(A-768)的合成：
Figure BDA0003788928180005301
步骤1.2-环丙基-4-甲基噻唑(A95.3)的合成
将环丙烷硫代甲酰胺(A95.1)(3g,29.6mmol)和1-氯丙-2-酮(A95.2)(2.73g,29.6mmol)于乙醇(10mL)中的溶液回流8h，将反应混合物冷却至室温且蒸发至干燥。用NaHCO3饱和水溶液(10mL)处理残余物，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取产物。用水(10mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且在真空中蒸发。蒸馏残余物(bp＝60℃，1mm Hg)以获得2-环丙基-4-甲基噻唑(A95.3)(3g，21.5mmol，95％纯度，69.1％产率)。
步骤2.2-环丙基-4-甲基噻唑-5-亚磺酸锂(A95.4)的合成
在-78℃下，将2.5M n-BuLi(1.71g,26.8mmol)于己烷(10.7mL)中的溶液逐滴添加至2-环丙基-4-甲基噻唑(A95.3)(3g,21.5mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中，将混合物在相同温度下搅拌1h，且使气态SO2鼓泡通过混合物达10min。然后将混合物升温至室温并搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂以获得粗2-环丙基-4-甲基噻唑-5-亚磺酸锂(A95.4)(3g,14.3mmol)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.2-环丙基-4-甲基-1,3-噻唑-5-磺酰氯(A95.5)的合成
在0℃下，将1-氯吡咯烷-2,5-二酮(3.75g,28mmol)分批添加至2-环丙基-4-甲基噻唑-5-亚磺酸锂(A95.4)(3g,14.3mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中，将混合物搅拌1h，然后添加水(100mL)。用MTBE(100mL×2)萃取产物，用水(100mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，蒸发并通过快速色谱(己烷/氯仿)纯化以获得2-环丙基-4-甲基-1,3-噻唑-5-磺酰氯(A95.5)。
步骤4.2-环丙基-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-磺酰胺(A-768)的合成
将2-环丙基-4-甲基-1,3-噻唑-5-磺酰氯(A95.5)(0.5g,2.10mmol)添加至2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)苯胺(A95.6)(0.637g,2.10mmol)和吡啶(0.25g,3.15mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜且在减压下蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇)，提供产物2-环丙基-N-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-磺酰胺(A-768)。产率：139mg,12.5％；外观：浅棕色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝4.0Hz,2H),7.11-7.06(m,1H),3.54(ddd,J＝10.0,6.1,2.0Hz,2H),2.70(d,J＝11.0Hz,2H),2.63(d,J＝11.2Hz,2H),2.54(s,1H),2.37(tt,J＝8.1,4.7Hz,1H),2.24(s,3H),2.12(d,J＝7.1Hz,2H),1.65(d,J＝12.9Hz,2H),1.56(t,J＝10.6Hz,3H),1.20-1.09(m,4H),1.04(d,J＝6.3Hz,6H),0.98-0.92(m,2H)；HPLC纯度：100％；针对C25H36N4O3S2的LCMS计算值：504.71；观察值：505.2[M+H]+。
实施例A96：N1,N1-二甲基-N4-[2-(吗啉-4-基)苯基]苯-1,4-二磺酰胺(A-815)的合成：
Figure BDA0003788928180005321
步骤1.1,2-二氯-5-甲基-3-硝基苯(A96.2)的合成
将2-氯-4-甲基-6-硝基苯胺(A96.1)(5g,26.7mmol)、亚硝酸叔丁基酯(4.12g,40mmol)和氯化铜(II)(4.66g,34.6mmol)于乙腈(50mL)中的溶液回流4h，冷却至室温，经由二氧化硅垫过滤并将滤液蒸发至干燥。将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，用水(50mL)洗涤此溶液，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发以获得1,2-二氯-5-甲基-3-硝基苯(A96.2)(3g，14.5mmol，90％纯度，49％产率)，其未经纯化即用于下一步骤中。
步骤2.4-(2-氯-4-甲基-6-硝基苯基)吗啉(A96.3)的合成
将1,2-二氯-5-甲基-3-硝基苯(A96.2)(3g,14.5mmol)添加至吗啉(1.9g,21.8mmol)和碳酸钾(3g,21.8mmol)于无水DMF(20mL)中的搅拌溶液中。在60℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制)并在减压下浓缩。将残余物溶解于氯仿(15mL)中，用水(15mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以获得4-(2-氯-4-甲基-6-硝基苯基)吗啉(A96.3)(2.8g，10.9mmol，90％纯度，45％产率)，其未经纯化即用于下一步骤中。
步骤3.3-氯-5-甲基-2-(吗啉-4-基)苯胺(A96.4)的合成
在室温下，将铁粉(6.08g,109mmol))和氯化铵(5.83g,109mmol)添加至4-(2-氯-4-甲基-6-硝基苯基)吗啉(A96.3)(2.8g,10.9mmol))于乙醇(50mL)和水(50mL)的混合物中的搅拌溶液中且将所得反应混合物回流6h。完成反应(TLC控制)后，经由二氧化硅过滤混合物且蒸发滤液。用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)处理残余物。分离有机层，用水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发，提供粗3-氯-5-甲基-2-(吗啉-4-基)苯胺(A96.4)(1.6g，7.05mmol，90％纯度，58.2％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4.N4-[3-氯-5-甲基-2-(吗啉-4-基)苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-815)的合成
将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A96.5)(0.62g,2.2mmol)添加至3-氯-5-甲基-2-(吗啉-4-基)苯胺(A96.4)(0.5g,2.2mmol))和吡啶(0.261g,3.3mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜且在减压下蒸发。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇)，提供N4-[3-氯-5-甲基-2-(吗啉-4-基)苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-815)。产率：230.8mg,21.0％；外观：黄色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),7.97-7.92(m,2H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(s,1H),6.79(d,J＝3.0Hz,1H),3.69(t,J＝4.4Hz,4H),2.91(t,J＝4.4Hz,4H),2.62(s,6H),1.94(s,3H)；HPLC纯度：100％；针对C19H24ClN3O5S2的LCMS计算值：473.99；观察值：474.0[M+H]+。
实施例A97：N1,N1-二甲基-N4-[2-(吗啉-4-基)苯基]苯-1,4-二磺酰胺(A-770)的合成：
Figure BDA0003788928180005341
将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A97.2)(0.354g,1.24mmol)添加至2-(吗啉-4-基)苯胺二盐酸盐(A97.1)(0.3g,1.19mmol)和乙基双(丙-2-基)胺(A97.3)(0.23g,1.77mmol)于无水乙腈(5mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜。完成后，将其在真空中浓缩。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇、氨)以提供N1,N1-二甲基-N4-[2-(吗啉-4-基)苯基]苯-1,4-二磺酰胺(A-770)。产率：26.7mg,4.99％；外观：浅棕色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-7.22(m,1H),7.13(dd,J＝7.0,1.8Hz,2H),7.06(ddd,J＝8.5,6.4,2.4Hz,1H),3.58-3.47(m,4H),2.59(s,6H)；HPLC纯度：100％；针对C18H23N3O5S2的LCMS计算值：425.52；观察值：426.2[M+H]+。
实施例A98：N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-甲基哌啶-1-基)-3-氟苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-781)的合成：
Figure BDA0003788928180005351
步骤1.4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基]-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A98.3)的合成
将1-[(叔丁氧基)羰基]-4-甲基哌啶-4-甲酸(A98.1)(2.0g,8.22mmol)、(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(A98.2)(0.946g,8.22mmol,1.02mL)和1-甲基-1H-咪唑(2.01g,24.6mmol,1.97mL)溶解于乙腈(20mL)和[氯(二甲基氨基)亚甲基]二甲基铵中；一次性添加六氟-λ5-磷化物(3.45g,12.3mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜且在减压下浓缩。将二氯甲烷(20mL)添加至残余物中且用盐水(10mL 2mL)洗涤所获得的溶液，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基]-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A98.3)(3.4g，50.44％纯度，5.03mmol，61.2％产率)。
步骤2.(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-4-羰基)吗啉(A98.4)的合成
将TFA(15mL)一次性添加至4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基]-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A98.3)(3.4g,9.98mmol)于二氯甲烷(45mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌过夜且在减压下蒸发。将残余物分配于乙酸乙酯(20mL)与饱和碳酸钾水溶液(40mL)之间。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以获得粗(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-4-羰基)吗啉(A98.4)(2g，8.32mmol，86.06％纯度，71.9％产率)，其未经纯化即用于下一步骤中。
步骤3.(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[(4-甲基哌啶-4-基)甲基]吗啉(A98.5)的合成
将LiAH4(0.563g,16.6mmol)悬浮于无水四氢呋喃(20ml)中，且在冰冷却下逐滴添加(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-4-羰基)吗啉(A98.4)(2g,8.32mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液，保持混合物的温度低于0℃。然后将混合物回流16h，冷却至室温，且用2.0M NaOH水溶液(20mL)淬灭。将所得混合物在室温下搅拌15min，过滤掉沉淀且用THF(10mL)洗涤。在减压下浓缩合并的滤液以获得(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[(4-甲基哌啶-4-基)甲基]吗啉(A98.5)(1.14g，5.03mmol，90％纯度，54.2％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4.(2R,6S)-4-{[1-(2-氟-6-硝基苯基)-4-甲基哌啶-4-基]甲基}-2,6-二甲基吗啉(A98.7)的合成
将1,2-二氟-3-硝基苯(A98.6)(0.8g,5.03mmol)添加至(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[(4-甲基哌啶-4-基)甲基]吗啉(A98.5)(1.14g,5.03mmol)和碳酸钾(1.04g,7.54mmol)于无水DMF(30mL)中的搅拌溶液中。将混合物加热至80℃并在此温度下搅拌直至完成(过夜，TLC控制)。然后将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取产物。用水(20mL×7)洗涤合并的乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发以提供橙色固体状(2R,6S)-4-{[1-(2-氟-6-硝基苯基)-4-甲基哌啶-4-基]甲基}-2,6-二甲基吗啉(A98.7)(1.2g，3.28mmol，92.25％纯度，60.1％产率)。
步骤5.2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-甲基哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A98.8)的合成
将10％Pd/C(0.1g)添加至(2R,6S)-4-{[1-(2-氟-6-硝基苯基)-4-甲基哌啶-4-基]甲基}-2,6-二甲基吗啉(A98.7)(1.2g,3.28mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应(LCMS控制，过夜)。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-甲基哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A98.8)(0.9g，2.68mmol，73.58％纯度，60.1％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤6.N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-甲基哌啶-1-基)-3-氟苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-781)的合成
将吡啶(0.136g,1.72mmol,140.0μl)添加至2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-甲基哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A98.8)(0.387g,1.15mmol)和4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A98.9)(0.357g,1.26mmol)于无水乙腈(5mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜。完成后，将其在真空中浓缩。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈)以提供N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-甲基哌啶-1-基)-3-氟苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-781)。产率：127.8mg,18％；外观：灰棕色固体；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.25-7.17(m,2H),6.99(ddd,J＝12.3,8.0,1.6Hz,1H),3.56(dd,J＝9.0,5.9Hz,2H),2.74(d,J＝27.9Hz,2H),2.60(s,8H),2.29(s,2H),2.11(s,2H),1.90(t,J＝10.6Hz,2H),1.44(t,J＝10.4Hz,2H),1.20(d,J＝12.9Hz,2H),1.03(d,J＝6.2Hz,6H),0.89(s,3H)；HPLC纯度：100％；针对C27H39FN4O5S2的LCMS计算值：582.75；观察值：583.2[M+H]+。
实施例A99：N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-氟哌啶-1-基)-3-氟苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-794)的合成：
Figure BDA0003788928180005381
步骤1.4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A99.3)的合成
将1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁基酯(A99.1)(1g,4.68mmol)、外消旋-(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(A99.2)(1.07g,9.36mmol)和三乙胺(1.41g,14mmol)混合于乙醇(10mL)中并在75℃下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温且蒸发至干燥以获得粗4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A99.3)(1.6g，4.87mmol，80.0％纯度，83.6％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2.4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A99.4)的合成
在0℃下，将4-吗啉基三氟化硫(1.7g,9.74mmol,2.0eq)添加至4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A99.3)(1.6g,4.87mmol)于无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中。然后将混合物升温至室温并搅拌过夜。然后通过冰水(20mL)淬灭反应并分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。通过HPLC(去离子水/HPLC级乙腈)纯化残余物以获得4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A99.4)(0.58g，1.75mmol，95％纯度，34.4％产率)。
步骤3.(2R,6S)-4-[(4-氟哌啶-4-基)甲基]-2,6-二甲基吗啉二盐酸盐(A99.5)的合成
将4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A99.4)(0.58g,1.75mmol)溶解于MTBE(10mL)中且添加二噁烷中的2M HCl溶液(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在减压下蒸发以获得(2R,6S)-4-[(4-氟哌啶-4-基)甲基]-2,6-二甲基吗啉二盐酸盐(A99.5)(0.45g，1.48mmol，95％纯度，80.5％产率)。
步骤4.(2R,6S)-4-{[4-氟-1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二甲基吗啉(A99.7)的合成
将1,2-二氟-3-硝基苯(A99.6)(0.115g,0.728mmol)、(2R,6S)-4-[(4-氟哌啶-4-基)甲基]-2,6-二甲基吗啉二盐酸盐(A99.5)(0.201g,0.662mmol)和碳酸钾(0.319g,2.31mmol)混合于DMF(10mL)中，加热至80℃并在此温度下搅拌直至完成(过夜，TLC控制)。然后将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取产物。用水(5mL×7)洗涤合并的乙酸乙酯层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发以提供橙色固体状(2R,6S)-4-{[4-氟-1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二甲基吗啉(A99.7)(0.2g，0.541mmol，100％纯度，81.9％产率)。
步骤5.2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-氟哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A99.8)的合成
将10％Pd/C(0.05g)添加至(2R,6S)-4-{[4-氟-1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二甲基吗啉(A99.7)(0.2g,0.541mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应(LCMS控制，过夜)。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-氟哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A99.8)(0.18g，0.530mmol，99.14％纯度，97.2％产率)。
步骤6.N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-氟哌啶-1-基)-3-氟苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-794)的合成
将吡啶(0.0627g,0.795mmol,70.0μl)添加至2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-氟哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A99.8)(0.18g,0.53mmol)和4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A99.9)(0.165g,0.583mmol)于无水乙腈(5mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜。完成后，将其在真空中浓缩。使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级甲醇、氨)以提供N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-氟哌啶-1-基)-3-氟苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-794)。产率：24.7mg,7.54％；外观：灰棕色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),7.99-7.88(m,4H),7.27-7.17(m,2H),6.99(dd,J＝12.1,8.2Hz,1H),3.59-3.51(m,2H),2.93(s,2H),2.75(d,J＝11.2Hz,2H),2.62(d,J＝2.1Hz,6H),2.44(d,J＝24.4Hz,2H),2.22(s,2H),1.76(dd,J＝23.0,12.9Hz,6H),1.04(dd,J＝6.3,2.0Hz,6H)；HPLC纯度：100％；针对C26H36F2N4O5S2的LCMS计算值：586.72；观察值：587.2[M+H]+。
实施例A100：N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基噁烷-4-基]氧基}哌啶-1-基)-3-氟苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-817)的合成：
Figure BDA0003788928180005401
步骤1.4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基噁烷-4-基]氧基}吡啶(A100.3)的合成
在0℃下，将叔丁酸钾(4.78g,42.6mmol)添加至(2R,6S)-2,6-二甲基噁烷-4-醇(A100.1)(1.85g,2.3mmol)于DMSO(50mL)中的溶液中且将混合物在室温下搅拌1小时。然后将其冷却至0℃且添加4-溴吡啶盐酸盐(A100.2)(2.39g,21.3mmol)。将混合物升温至室温且搅拌16h。通过TLC监测后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于水(200mL)中且用二氯甲烷(200mL×2)萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以获得4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基噁烷-4-基]氧基}吡啶(A100.3)(3.1g，14.9mmol，90％纯度，94.8％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2.4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基噁烷-4-基]氧基}哌啶(A100.4)的合成
将10％Pd/C(1.5g)添加至4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基噁烷-4-基]氧基}吡啶(A100.3)(3.1g,14.9mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中且将混合物在80巴和70℃下氢化3天。然后将混合物冷却至室温，过滤掉钯且在减压下浓缩滤液以获得4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基噁烷-4-基]氧基}哌啶(A100.4)(2.5g，11.7mmol，85％纯度，66.8％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基噁烷-4-基]氧基}-1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶(A100.6)的合成
将1,2-二氟-3-硝基苯(A100.5)(0.205g,1.29mmol)添加至4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基噁烷-4-基]氧基}哌啶(A100.4)(0.305g,1.42mmol)和碳酸钾(0.445g,3.22mmol)于无水DMF(5mL)中的搅拌溶液中。在60℃下搅拌混合物直至反应完成(TLC控制)并在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中，用水(15mL×2)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以获得橙色油状粗4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基噁烷-4-基]氧基}-1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶(A100.6)(0.41g，1.16mmol，95％纯度，85.6％产率)。
步骤4.2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基噁烷-4-基]氧基}哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A100.7)的合成
将4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基噁烷-4-基]氧基}-1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶(A100.6)(0.41g,1.16mmol)溶解于甲醇(10mL)中且用10％Pd/C(0.05g)处理。在6个大气压和室温下氢化所得混合物直至完成反应(TLC控制)。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基噁烷-4-基]氧基}哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A100.7)(0.29g，0.899mmol，95％纯度，73.5％产率)。
步骤5.N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基噁烷-4-基]氧基}哌啶-1-基)-3-氟苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-817)的合成
将4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A100.8)(0.255g,0.899mmol)添加至2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基噁烷-4-基]氧基}哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A100.7)(0.29g,0.899mmol)和乙基双(丙-2-基)胺(0.173g,1.34mmol)于无水二氯甲烷(5mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜，倾倒至NaHCO3饱和水溶液(15mL)中且用二氯甲烷(20mL)萃取。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤且在减压下蒸发。通过HPLC(去离子水/HPLC级甲醇)纯化所得固体以提供N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基噁烷-4-基]氧基}哌啶-1-基)-3-氟苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-817)。产率：84.8mg,15.7％；外观：橙色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.02-7.89(m,4H),7.25-7.15(m,2H),6.96(t,J＝10.1Hz,1H),3.59-3.36(m,6H),2.61(d,J＝1.5Hz,6H),1.87(dd,J＝13.1,4.2Hz,2H),1.70(s,2H),1.52(d,J＝10.1Hz,2H),1.15-1.01(m,6H),0.92(q,J＝11.4Hz,2H)；HPLC纯度：100％；针对C26H36FN3O6S2的LCMS计算值：569.71；观察值：570.4[M+H]+。
实施例A101：N4-[2-(4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基-4-甲氧基哌啶-1-基)-3-氟苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-786)的合成：
Figure BDA0003788928180005431
步骤1.4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基-4-羟基哌啶-1-甲酸酯(A101.3)的合成
将1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁基酯(A101.1)(1g,4.68mmol)、外消旋-(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(A101.2)(1.07g,9.36mmol)和三乙胺(1.41g,14.05mmol)一起混合于乙醇(20mL)中并在75℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸发以获得粗4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A101.3)(1.45g，4.41mmol，88.73％纯度，83.6％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2.4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A101.4)的合成
在0℃下，将4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A101.3)(1.45g,4.43mmol)添加至氢化钠(0.211g,8.86mmol)于四氢呋喃(50mL)中的悬浮液中。在此温度下搅拌30min后，添加碘甲烷(1.57g,11.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，冷却至0℃且用NH4Cl饱和水溶液(20mL)稀释。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取产物，在硫酸钠下干燥合并的乙酸乙酯层，过滤且在减压下蒸发以获得粗4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A101.4)(1.54g，4.49mmol，70.0％纯度，70.8％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.(2R,6S)-4-[(4-甲氧基哌啶-4-基)甲基]-2,6-二甲基吗啉二盐酸盐(A101.5)的合成
将15mL于二噁烷中的HCl饱和溶液添加至4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A101.4)(1.54g,4.5mmol)于二噁烷(40mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜且在减压下蒸发。用MTBE(30mL×2)洗涤残余物，风干以获得(2R,6S)-4-[(4-甲氧基哌啶-4-基)甲基]-2,6-二甲基吗啉二盐酸盐(A101.5)(1.05g，3.33mmol，95％纯度，70.7％产率)。
步骤4.(2R,6S)-4-[1-(2-氟-6-硝基苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基]甲基-2,6-二甲基吗啉(A101.7)的合成
将(2R,6S)-4-[(4-甲氧基哌啶-4-基)甲基]-2,6-二甲基吗啉二盐酸盐(A101.5)(0.5g,1.58mmol)、1,2-二氟-3-硝基苯(A101.6)(0.251g,1.58mmol)和碳酸钾(0.764g,5.53mmol)混合于DMF(50mL)中，加热至80℃并在此温度下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用水(40mL)稀释且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用水(15mL×7)洗涤合并的乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发以提供粗(2R,6S)-4-[1-(2-氟-6-硝基苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基]甲基-2,6-二甲基吗啉(A101.7)(0.68g，1.78mmol，87.63％纯度，98.8％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5.2-(4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基-4-甲氧基哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A101.8)的合成
将(2R,6S)-4-[1-(2-氟-6-硝基苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基]甲基-2,6-二甲基吗啉(A101.7)(0.68g,1.78mmol)溶解于MeOH(30mL)中且用10％Pd/C(0.07g)处理。在环境压力和室温下氢化所得混合物直至完成反应(TLC控制)。过滤掉催化剂且蒸发滤液以提供2-(4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基-4-甲氧基哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A101.8)(0.42mg，1.2mmol，83.7％纯度，56.1％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤6.N4-[2-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-4-甲氧基哌啶-1-基)-3-氟苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-786)的合成
将4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A101.9)(0.177g,0.625mmol)一次性添加至2-(4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基-4-甲氧基哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A101.8)(0.2g,0.569mmol)和吡啶(0.0674g,0.853mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜且在减压下蒸发。通过HPLC(去离子水/HPLC级乙腈、氨)纯化残余物以获得N4-[2-(4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基-4-甲氧基哌啶-1-基)-3-氟苯基]-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-786)。产率：31.4mg,8.76％；外观：黄色固体；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),7.97-7.93(m,2H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.16(s,1H),6.94(s,1H),3.54-3.48(m,2H),3.05(s,3H),2.83(d,J＝10.7Hz,2H),2.77-2.73(m,2H),2.58(s,6H),2.27(s,2H),2.13(s,2H),1.75(t,J＝10.6Hz,2H),1.63(d,J＝13.4Hz,2H),1.57-1.49(m,2H),1.01(d,J＝6.2Hz,6H)；HPLC纯度：100％；针对C27H39FN4O6S2的LCMS计算值：598.75；观察值：599.0[M+H]+。
实施例A102：N4-(2-{1,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-3-氟苯基)-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-816)的合成：
Figure BDA0003788928180005461
步骤1.7-(2-氟-6-硝基苯基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸叔丁基酯(A102.3)的合成
将1,2-二氟-3-硝基苯(A102.1)(0.994g,6.25mmol)添加至1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸叔丁基酯(A102.2)(1.7g,7.51mmol)和碳酸钾(1.29g,9.38mmol)于无水DMF(100mL)中的搅拌溶液中。将混合物在80℃下搅拌18h。然后，将其冷却至室温，倾倒于水(200mL)中且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以获得7-(2-氟-6-硝基苯基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸叔丁基酯(A102.3)(2.2g，6.02mmol，95％纯度，91.6％产率)。
步骤2.7-(2-氨基-6-氟苯基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸叔丁基酯(A102.4)的合成
将7-(2-氟-6-硝基苯基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸叔丁基酯(A102.3)(2.2g,6.02mmol)溶解于甲醇(100mL)中。将10％Pd/C(0.3g)添加至溶液中且将混合物在环境压力和室温下氢化4h。然后将其过滤，用甲醇(50mL)洗涤固体且在减压下浓缩合并的滤液以提供白色固体状7-(2-氨基-6-氟苯基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸叔丁基酯(A102.4)(1.95g，5.81mmol，91.57％纯度，88.5％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.7-{2-[4-(二甲基胺磺酰基)苯磺酰胺基]-6-氟苯基}-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸叔丁基酯(A102.6)的合成
将吡啶(0.688g,8.71mmol)和4-(二甲基胺磺酰基)苯-1-磺酰氯(A102.5)(1.81g,6.39mmol)添加至乙腈(100mL)中的7-(2-氨基-6-氟苯基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸叔丁基酯(A102.4)(1.95g,5.81mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌18h且蒸发。通过快速色谱(氯仿/乙腈)纯化残余物，提供白色固体状7-{2-[4-(二甲基胺磺酰基)苯磺酰胺基]-6-氟苯基}-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸叔丁基酯(A102.6)(1.5g，2.57mmol，95％纯度，42.0％产率)。
步骤4.N4-(2-{1,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-3-氟苯基)-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-816)的合成
将7-{2-[4-(二甲基胺磺酰基)苯磺酰胺基]-6-氟苯基}-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸叔丁基酯(A102.6)(1g,1.71mmol)添加至三氟乙酸(50mL)中。将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将其在减压下浓缩且使残余物经受HPLC纯化(去离子水/HPLC级乙腈、氨)，提供N4-(2-{1,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-3-氟苯基)-N1,N1-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-816)。产率：35.1mg,4.03％；外观：灰棕色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90-7.85(m,2H),7.78-7.70(m,2H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(d,J＝8.6Hz,1H),6.37(t,J＝9.7Hz,1H),5.48(s,1H),3.10(s,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.59(d,J＝2.1Hz,6H),2.54(d,J＝1.8Hz,2H),2.23(s,2H),2.00(s,2H)；HPLC纯度：97.36％；针对C21H27FN4O4S2的LCMS计算值：482.59；观察值：483.4[M+H]+。
实施例A103：N-(2-(2-甲基-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(A-441)的合成：
Figure BDA0003788928180005481
步骤1.1'-苄基-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶]-3(4H)-酮(A103.3)的合成：
将2-苯基乙酰胺(A103.1)(5g,36mmol,1eq)和1-苄基哌啶-4-酮(A103.2)(10.5g,55mmol,1.5eq)于多磷酸(100g)中的混合物在100℃下加热16h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至50℃且缓慢倾倒至冰水混合物中。用36％氢氧化钠水溶液将混合物碱化至pH 7至8且搅拌10min。过滤出所得沉淀，用水洗涤且在减压下干燥以提供1'-苄基-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶]-3(4H)-酮(A103.3)(8g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：307.17[M+H]+。
步骤2.1'-苄基-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶](A103.4)的合成：
向1'-苄基-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶]-3(4H)-酮(A103.3)(2g,6.5mmol,1eq)于THF(30mL)中的搅拌溶液中添加2M硼烷二甲基硫醚溶液(6.52mL,13mmol,2eq)且将反应混合物回流16h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，添加10％HCl水溶液且搅拌5min，然后添加甲醇并回流1h。将反应混合物冷却至室温，倾倒至10％氢氧化钠水溶液中且用DCM萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供1'-苄基-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶](A103.4)(1.52g,80％)。LCMS：293.19[M+H]+。
步骤3.1'-苄基-2-甲基-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶](A103.5)的合成：
将1'-苄基-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶](A103.4)(1g,3.4mmol,1eq)和37％甲醛水溶液(4mL)于甲醇(15mL)中的溶液在室温下搅拌16h。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(2.17g,10mmol,3eq)添加至反应混合物中且搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NaHCO3水溶液将反应混合物碱化至pH 8。在减压下浓缩反应混合物，且用水处理残余物并用DCM萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩并通过硅胶上的combiflash色谱纯化以提供1'-苄基-2-甲基-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶](A103.5)(900mg,86％)。LCMS：307.21[M+H]+。
步骤4.2-甲基-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶](A103.6)的合成：
将1'-苄基-2-甲基-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶](A103.5)(1.3g,4.2mmol,1eq)于乙醇中的搅拌溶液用氮气吹扫5min。然后在氮气气氛下将10％钯碳(400mg，30％重量/重量)和甲酸铵(2.67g,42mmol,10eq)添加至反应混合物中。将反应混合物回流16h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土垫过滤且用甲醇洗涤硅藻土垫。将滤液在减压下浓缩至干燥以提供2-甲基-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶](A103.6)(1g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：271.16[M+H]+。
步骤5.2-甲基-1'-(2-硝基苯基)-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶](A103.8)的合成：
向2-甲基-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶](A103.6)(1g,4.6mmol,1eq)于DMF或DMSO/CH3CN(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾/DIPEA(1.28g,9.2mmol,2eq)和2-氟硝基苯(A103.7)(0.649g,4.6mmol,1eq)且将反应混合物在80℃下搅拌16h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用冷水稀释且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的Combiflash色谱纯化粗产物以提供2-甲基-1'-(2-硝基苯基)-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶](A103.8)(1.1g,71％)。
步骤6.2-(2-甲基-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)苯胺(A103.9)的合成：
向高压釜中装入2-甲基-1'-(2-硝基苯基)-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶](A103.8)(500mg,1.4mmol,1eq)于甲醇(15mL)和DCM(5mL)的混合物中的溶液且用氮气吹扫5min。然后在氮气气氛下将10％钯碳(200mg，50％水分，20％重量/重量)添加至反应混合物中。用氢气吹扫反应混合物且在室温下搅拌5h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且用甲醇洗涤硅藻土垫。将滤液在减压下浓缩至干燥以提供2-(2-甲基-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)苯胺(A103.9)(450mg，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤7.N-(2-(2-甲基-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(A-441)的合成：
在0℃下，向2-(2-甲基-3,4-二氢-2H-螺[异喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)苯胺(A103.9)(250mg,0.813mmol,1eq)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.2mL,2.44mmol,3eq)且将反应混合物搅拌10min。在0℃下将4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯(A103.10)(248mg,0.976mmol,1.2eq)添加至反应混合物中。使反应混合物达到室温且搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用乙酸乙酯稀释反应混合物且用水洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。通过制备型SFC纯化粗产物以提供标题化合物(A-441)。产率：80mg,18.7％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(bs,/1H),8.13-8.04(m,4H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),7.20-7.03(m,5H),3.21(s,3H),3.12-3.06(m,2H),2.97-2.88(m,2H),2.76-2.70(m,2H),2.33-2.27(m,2H),2.19(s,3H),2.08-1.98(m,2H),1.82(d,J＝13.2Hz,2H)；HPLC纯度：99.57％；针对C27H31N3O4S2的LCMS计算值：525.18；观察值：526.25[M+H]+。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180005511
Figure BDA0003788928180005521
Figure BDA0003788928180005531
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Figure BDA0003788928180005811
Figure BDA0003788928180005821
实施例A104：N1-(2-(4-(叔丁基)-4-羟基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-471)的合成：
Figure BDA0003788928180005822
步骤1.8-(2-硝基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(A104.3)的合成：
在室温下，向1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(A104.1)(5g,34.9mmol,1eq)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(14.4g,105mmol,3eq)和1-氟-2-硝基苯(A104.2)(5.42g,38.4mmol,1.1eq)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用冰冷水稀释且用乙酸乙酯萃取。用冷水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供8-(2-硝基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(A104.3)(9.08g,98.5％)。LCMS：265.11[M+H]+。
步骤2.合成2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯胺(A104.4)的程序：
将8-(2-硝基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(A104.3)(9.08g,34.3mmol,1eq)于甲醇(50mL)中的搅拌溶液用氮气吹扫5min。在氮气气氛下将10％钯碳(2g，22％重量/重量)添加至反应混合物中。用氢气吹扫反应混合物且在室温下氢化12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且用甲醇洗涤硅藻土垫。将滤液在减压下浓缩至干燥以提供2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯胺(A104.4)(7.7g，粗制物)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：235.14[M+H]+。
步骤3.合成N1-(2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A104.6)的程序：
在室温下，向2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯胺(A104.4)(1.5g,6.4mmol,1eq)于乙腈(20mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(1.51mL,19.2mmol,3eq)，然后添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A104.5)(2g,7mmol,1.1eq)且搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供N1-(2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A104.6)(2.5g,81.4％)。LCMS：482.13[M+H]+。
步骤4.合成N1,N1-二甲基-N4-(2-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)苯-1,4-二磺酰胺(A104.7)的程序：
向N1-(2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A104.6)(2.8g,5.8mmol,1eq)于甲醇(14mL)中的搅拌溶液中添加2M HCl水溶液(14mL)且将反应混合物在60℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于饱和NaHCO3水溶液中且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供N1,N1-二甲基-N4-(2-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)苯-1,4-二磺酰胺(A104.7)(2g,78.7％)。LCMS：438.11[M+H]+。
步骤5.合成N1-(2-(4-(叔丁基)-4-羟基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-471)的程序：
在-78℃下在氩气气氛下，向N1,N1-二甲基-N4-(2-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)苯-1,4-二磺酰胺(A104.7)(250mg,0.57mmol,1eq)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加叔丁基锂于戊烷中的1.7M溶液(1mL,1.7mmol,1.7mmol,3eq)。将反应混合物升温至室温且搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NH4Cl水溶液缓慢淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的combiflash色谱、然后通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供N1-(2-(4-(叔丁基)-4-羟基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-471)。产率：35mg,6.18％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(bs,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,2H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.00(m,3H),3.80(s,1H),2.76(t,J＝11.2Hz,2H),2.61(s,6H),2.33-2.24(m,2H),1.69-1.60(m,2H),1.32(d,J＝12.8Hz,2H),0.88(s,9H)；HPLC纯度：99.72％；针对C23H33N3O5S2的LCMS计算值：495.19；观察值：496.25[M+H]+。
实施例A105：4-((2-(4-苄基哌嗪-1-基)苄基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-406)和4-((1-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基)乙基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-465)的合成：
Figure BDA0003788928180005851
步骤1.合成2-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲醛(A105.3)的程序：
在室温下，向2-氟苯甲醛(A105.1)(5g,40.3mmol,1eq)和1-苄基哌嗪(A105.2)(7.8g,44mmol,1.1eq)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(16.67g,120mmol,3eq)且将反应混合物在90℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用冷水稀释且用乙酸乙酯萃取。用冷水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的快速柱色谱纯化粗产物以提供2-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲醛(A105.3)(4.35g,38％)。LCMS：281.16[M+H]+。
步骤2.合成(2-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基)甲醇(A105.4)的程序：
在0℃下，向2-(4-苄基哌嗪-1-基)苯甲醛(A105.3)(4.3g,15.3mmol,1eq)于甲醇(25mL)和THF(25mL)的混合物中的搅拌溶液中分批添加硼氢化钠(0.87g,23mmol,1.5eq)。将反应混合物升温至室温且搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供标题(2-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基)甲醇(A105.4)(4g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：283.17[M+H]+。
步骤3.合成1-苄基-4-(2-(溴甲基)苯基)哌嗪(A105.5)的程序：
在0℃下，向(2-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基)甲醇(A105.4)(3g,10.6mmol,1eq)于DCM(60ML)中的搅拌溶液中添加吡啶(1.71mL,21.2mmol,2eq)，然后逐滴添加三溴化磷(4.31g,15.9mmol,1.5eq)。将反应混合物升温至室温且搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物且用DCM萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供1-苄基-4-(2-(溴甲基)苯基)哌嗪(A105.5)(3.5g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：345.09[M+H]+。
步骤4.合成4-((2-(4-苄基哌嗪-1-基)苄基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-406)的程序：
向1-苄基-4-(2-(溴甲基)苯基)哌嗪(A105.5)(3g,8.7mmol,1eq)和4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯亚磺酸钠(A105.6)(2.35g,8.7mmol,1eq)于DMF(60mL)中的搅拌溶液中添加TBAI(0.32g,0.87mmol,0.1eq)且将反应混合物在100℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温且用冰冷水稀释。过滤出所得沉淀，用水洗涤且在减压下干燥。通过硅胶上的快速柱色谱纯化粗产物以提供4-((2-(4-苄基哌嗪-1-基)苄基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-406)。产率：1.5g,33％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.22(m,6H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),4.75(s,2H),3.49(s,2H),2.61(s,6H),2.48-2.25(m,8H)；HPLC纯度：99.67％；针对C26H31N3O4S2的LCMS计算值：513.18；观察值：514.30[M+H]+。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180005871
Figure BDA0003788928180005881
步骤5.合成4-((1-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基)乙基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-465)的程序：
在0℃下，向4-((2-(4-苄基哌嗪-1-基)苄基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-406)(300mg,0.58mmol,1eq)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠于矿物油中的60％悬浮液(210mg,1.75mmol,3eq)且将反应混合物在相同温度下搅拌30min。然后在0℃下将碘甲烷(0.072mL,1.16mmol,2eq)逐滴添加至反应混合物中。将反应混合物升温至室温且搅拌过夜。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的快速柱色谱、然后通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供标题化合物(A-465)。产率：30mg,10％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.37-7.29(m,4H),7.28-7.17(m,3H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.12(q,J＝7.6Hz,1H),3.53(q,J＝12.8Hz,2H),2.73-2.64(m,2H),2.58(s,6H),1.72(d,J＝7.2Hz,3H),(6H与溶剂峰/水峰合并)；HPLC纯度：99.58％；针对C27H33N3O4S2的LCMS计算值：527.19；观察值：528.25[M+H]+。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180005882
Figure BDA0003788928180005891
Figure BDA0003788928180005901
实施例A106：4-((3-(1-(2,6-二氟苯基)哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-503)的合成：
Figure BDA0003788928180005911
步骤1.4-((3-溴-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A106.3)的合成：
向3-溴-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(A106.1)(0.7g,3.48mmol,1eq)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加TBA.HSO4(0.177g,0.522mmol,0.15eq)和KOH(0.39g,6.96mmol,2eq)，然后添加4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A106.2)(1.08g,3.83mmol,1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的快速柱色谱纯化粗产物以提供4-((3-溴-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A106.3)(0.5g,33％)。LCMS：451.0(溴模式)。
步骤2.4-((3-(1-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A106.5)的合成：
向4-((3-溴-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A106.3)(0.5g,1.12mmol,1eq)、1-(2,6-二氟苯基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(A106.4)(0.387g,1.17mmol,1.05eq)于1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(2M于H2O中，1mL,2.008mmol,1.8eq)和KOH(0.39g,6.96mmol,2eq)，然后添加Pd(PPh3)2Cl2(1.08g,3.83mmol,1.1eq)，然后用氩脱气20分钟。将反应混合物在90℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的快速柱色谱纯化粗产物以提供4-((3-(1-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A106.5)(0.3g,48％)。
步骤3.4-((3-(1-(2,6-二氟苯基)哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-503)的合成：
向4-((3-(1-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A106.5)(0.2g,0.355mmol,1eq)于MeOH:EtOAc(1:1,10mL)中的搅拌溶液中在N2气氛下添加PtO2(0.1g)。将反应混合物在室温下氢化(100psi)12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土过滤反应混合物且用EtOAc洗涤硅藻土床。将滤液在减压下浓缩至干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物以提供4-((3-(1-(2,6-二氟苯基)哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-503)。产率：0.04g,20％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03-8.01(m,2H),7.95-7.93(m,2H),7.04-7.01(m,3H),4.85(s,1H),3.18-3.15(m,2H),3.04-2.98(m,4H),2.87-2.84(m,2H),2.61(s,7H),1.79-1.75(m,4H),1.65-1.53(m,2H)；HPLC纯度：99.26％；针对C25H29F2N5O4S2的LCMS计算值：565.65；观察值：566.20[M+H]+。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180005931
实施例A107：N,N-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-((2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)乙基)苯磺酰胺(A-684)的合成：
Figure BDA0003788928180005941
步骤1.(Z)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-N-(2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)乙-1-亚胺(A107.3)的合成：
在0℃下在氩气气氛下，向2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯胺(A107.1)(0.5g,2.134mmol,1eq)于无水甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加三甲基铝(4.2mL,8.54mmol,4eq)且在相同温度下搅拌15分钟。向所得反应混合物中添加1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙-1-酮(A107.2)(0.65g,2.56mmol,1.2eq)于甲苯中的溶液且在90℃下在密封管中搅拌12h。完成反应后，用冰冷水淬灭反应混合物，用饱和NaHCO3溶液碱化且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱使用(EtOAc/正己烷：2％-5％)作为洗脱剂纯化粗产物以提供黄色半固体状(Z)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-N-(2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)乙-1-亚胺(A107.3)(0.5g,50％)。LCMS：470.95[M+H]+。
步骤2.N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯胺(A107.4)的合成：
向(Z)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟-N-(2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)乙-1-亚胺(A107.3)(0.5g,1.065mmol,1eq)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加硼烷.DMS于THF中的1M溶液(2.1mL,4.26mmol,4eq)。将反应混合物在回流温度下搅拌5h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用MeOH缓慢淬灭反应混合物，在减压下浓缩，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯胺(A107.4)(0.45g,89.6％)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：472.95[M+H]+。
步骤3.N-(1-(4-苄基硫基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯胺(A107.6)的合成：
向N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯胺(A107.4)(0.45g,0.954mmol,1eq)、苄基硫醇(A107.5)(0.166g,1.336mmol,1.4eq)和DIPEA(0.44mL,2.38mmol,2.5eq)于1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd2(dba)3(0.026g,0.029mmol,0.03eq)和xantphos(0.039g,0.067mmol,0.07eq)且使用氩将混合物脱气15分钟。将所得反应混合物在100℃下搅拌15h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过combiflash使用(EtOAc/正己烷：1％-5％)作为洗脱剂纯化粗产物以提供黄色油状N-(1-(4-苄基硫基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯胺(A107.6)(0.5g，粗制物)。LCMS：515.1[M+H]+。
步骤4.4-(2,2,2-三氟-1-((2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)乙基)苯磺酰氯(A107.7)的合成：
向N-(1-(4-苄基硫基)苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯胺(A107.6)(0.5g,0.97mmol,1eq)于AcOH:H2O(1:1,10mL)中的搅拌溶液中添加NBS(0.35g,1.95mmol,2eq)并在0℃下搅拌1h。向所得反应混合物中再添加NBS(0.35g,1.95mmol,2eq)并在0℃下搅拌1h。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物，用H2O稀释，用饱和NaHCO3溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供黄色半固体状4-(2,2,2-三氟-1-((2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)乙基)苯磺酰氯(A107.7)(0.4g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5.N,N-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-((2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)乙基)苯磺酰胺(A-684)的合成：
在0℃下，向4-(2,2,2-三氟-1-((2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)乙基)苯磺酰氯(A107.7)(0.4mg,0.81mmol,1eq)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.128g,1.628mmol,2eq)，然后添加于THF中的二甲基胺(2M,200mg,0.74mmol,1eq)且将反应混合物在室温下搅拌5h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水(20mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱使用(EtOAc/正己烷：20％-30％)作为洗脱剂纯化粗产物，然后用MeOH重结晶并干燥以提供N,N-二甲基-4-(2,2,2-三氟-1-((2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)乙基)苯磺酰胺(A-684)。产率：29mg,7.9％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.77(m,4H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),6.92-6.88(m,1H),6.80-6.78(m,1H),6.71(t,J＝7.4Hz,1H),5.85-5.83(m,1H),5.78-5.76(m,1H),3.29(s,3H),3.18(s,2H),2.82-2.80(s,2H),2.66-2.63(m,2H),2.60(s,6H),1.66-1.61(m,2H),1.43(bs,2H),1.00(s,3H)；HPLC纯度：99.78％；针对C24H32F3N3O3S的LCMS计算值：499.59；观察值：500.1[M+H]+。
实施例A108：N1-(2-(4-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-522)、N1-(2-(4-(1-羟基环丙基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-558)和N1-(2-(4-(1-羟基乙基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-557)的合成：
Figure BDA0003788928180005971
步骤1.N1-(2-(4-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-522)的合成：
在-78℃下，向1-(2-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)苯基)-4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(A108.1)(100mg,0.2mmol,1eq)于THF(5mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁溶液于THF中的1.4M溶液(1.44mL,2mmol,10eq)。将反应混合物升温至室温且搅拌16h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用冷水淬灭反应混合物。过滤出所得固体且在减压下干燥。通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供N1-(2-(4-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-522)。产率：35mg,35％；外观：白色固体；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(br s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝6.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(t,J＝7.2Hz,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),4.06(s,1H),2.67-2.56(m,2H),2.60(s,6H),2.40-2.32(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.15-1.05(m,2H),1.07(s,6H),0.88(s,3H)；HPLC纯度：99.68％；针对C23H33N3O5S2的LCMS计算值：495.19；观察值：496.40[M+H]+。
步骤2.N1-(2-(4-(1-羟基环丙基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-558)的合成：
向1-(2-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)苯基)-4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(A108.1)(200mg,0.4mmol,1eq)于THF(15mL)中的搅拌溶液中添加四异丙醇钛(0.735mL,2.4mmol,6eq)且将反应混合物在室温下搅拌5min。在室温下向所得反应混合物中添加乙基溴化镁溶液于THF中的3M溶液(0.404mL,1.2mmol,3eq)且搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用1N HCl水溶液淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的Combiflash色谱纯化粗产物以提供N1-(2-(4-(1-羟基环丙基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-558)。产率：20mg,10％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(br s,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(t,J＝7.2Hz,1H),4.95(s,1H),2.67-2.59(m,2H),2.61(s,6H),2.37(d,J＝11.2Hz,2H),1.60-1.50(m,2H),1.18(d,J＝12.8Hz,2H),0.96(s,3H),0.63-0.59(m,2H),0.47-0.42(m,2H)；HPLC纯度：99.71％；针对C23H31N3O5S2的LCMS计算值：493.17；观察值：492.20[M+H]+。
步骤3.N1-(2-(4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A108.2)的合成：
在0℃下，向化合物1-(2-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)苯基)-4-甲基哌啶-4-甲酸酯(A108.1)(800mg,1.61mmol,1eq)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加2M氢化铝锂溶液(0.88mL,1.77mmol,1.1eq)。将反应混合物升温至室温且搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和Na2SO4水溶液淬灭反应混合物，经由硅藻土垫过滤且用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。在减压下浓缩滤液。通过硅胶上的combiflash色谱纯化粗产物以提供N1-(2-(4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A108.2)(750mg,88.3％)。LCMS：468.15[M+H]+。
步骤4.N1-(2-(4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A108.3)的合成：
在0℃下，向N1-(2-(4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A108.2)(750mg,1.6mmol,1eq)于DMSO(5mL)中的搅拌溶液中添加吡啶三氧化硫(1.27g,8mmol,5eq)和三乙胺(1.21mL,8mmol,5eq)。将反应混合物升温至室温且搅拌16h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的combiflash色谱纯化粗产物以提供N1-(2-(4-甲酰基-4-甲基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A108.3)(600mg,80.3％)。LCMS：466.14[M+H]+。
步骤5.N1-(2-(4-(1-羟基乙基)-4-甲基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-557)的合成：
在-78℃下，向化合物(A108.3)(200mg,0.429mmol,1eq)于THF(2mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁溶液于THF中的1.4M溶液(0.46mL,0.64mmol,1.5eq)。将反应混合物升温至室温且搅拌16h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供标题化合物(A-557)。产率：30mg,14.6％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(bs,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),4.35(d,J＝5.2Hz,1H),2.61(s,6H),2.60-2.50(m,2H),2.46-2.35(m,2H),1.60-1.48(m,2H),1.35(d,J＝12.4Hz,1H),1.10(d,J＝13.2Hz,1H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.81(s,3H),(1H与水峰合并)；HPLC纯度：98.93％；针对C22H31N3O5S2的LCMS计算值：481.17；观察值：482.40[M+H]+。
实施例A109：4-((1-(2-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-801、A-803和A-804)的合成：
Figure BDA0003788928180006001
步骤1.1-(2-乙酰基-6-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A109.3)的合成：
在室温下，向哌啶-4-甲酸乙酯(A109.1)(0.6g,3.84mmol,1.2eq)和1-(2,3-二氟苯基)乙-1-酮(A109.2)(0.5g,3.2mmol,1eq)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.88g,6.41mmol,2eq)且将反应混合物在80℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用冷水稀释且用乙酸乙酯萃取。用冷水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供无色油状1-(2-乙酰基-6-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A109.3)(0.6g,53.5％)。LCMS：294.2[M+H]+。
步骤2.1-(2-氟-6-(1-羟基乙基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A109.4)的合成：
在0℃下，向1-(2-乙酰基-6-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A109.3)(0.6g,2.04mmol,1eq)于THF(25mL)中的搅拌溶液中分批添加硼氢化钠(0.077g,2.04mmol,1eq)。将反应混合物升温至室温且搅拌8h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用冰水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过combiflash色谱纯化粗产物以提供浓稠液体状1-(2-氟-6-(1-羟基乙基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A109.4)(0.5g,83.3％)。LCMS：295.65[M+H]+。
步骤3.1-(2-氟-6-(1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A109.5)的合成：
在0℃下，向1-(2-氟-6-(1-羟基乙基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A109.4)(0.5g,1.69mmol,1eq)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.46mL,3.38mmol,2eq)和甲磺酰氯(0.16mL,2.03mmol,1.2eq)且将反应混合物在相同温度下搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用二氯甲烷萃取。用饱和NaHCO3溶液洗涤合并的有机层，分离，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供黄色油状1-(2-氟-6-(1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A109.5)(0.5g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：无离子化。
步骤4.1-(2-(1-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰基)乙基)-6-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A109.7)的合成：
在室温下，向1-(2-氟-6-(1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A109.5)(0.5g,1.34mmol,1eq)和4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯亚磺酸钠(A109.6)(0.36g,1.34mmol,1eq)于DMF(25mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.36g,2.68mmol,2eq)且将反应混合物在50℃下搅拌8h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用冷水稀释且用乙酸乙酯萃取。用冷水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过combiflash色谱纯化粗产物以提供灰白色固体状1-(2-(1-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰基)乙基)-6-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A109.7)(0.28g,40％)。LCMS：527.33[M+H]+。
步骤5.4-((1-(3-氟-2-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯基)乙基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A109.8)的合成：
在-78℃下，向1-(2-(1-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰基)乙基)-6-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A109.7)(0.28g,0.53mmol,1eq)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL(0.22g,1.59mmol,3eq)。将反应混合物在相同温度下搅拌2h。完成反应后，用1N HCl淬灭反应混合物且用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，分离，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过combiflash色谱纯化粗产物以提供灰白色固体状4-((1-(3-氟-2-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯基)乙基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A109.8)(0.2g,91％)。LCMS：483.18[M+H]+。
步骤6.4-((1-(2-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-801、A-803和A-804)的合成：
向4-((1-(3-氟-2-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯基)乙基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A109.8)(0.2g,0.41mmol,1eq)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加4,4-二氟哌啶(A109.9)(0.05g,0.41mmol,1eq)且将反应混合物在室温下搅拌30min。在0℃下添加氰基硼氢化钠(0.052g,0.82mmol,2eq)且将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过combiflash色谱、然后通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供4-((1-(2-(4-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-801)(350mg)。给出化合物A-801(329mg)用于手性分离以提供标题化合物A-803和A-804。
A-801：产率：0.35g,73％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO6)δ7.90(d,J＝8Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.38(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.22-7.14(m,1H),5.38-5.32(m,1H),2.90-2.76(m,2H),2.72-2.66(m,1H),2.61(s,6H),2.48-2.42(m,4H),2.24(d,J＝7.2Hz,2H),2.00-1.86(m,4H),1.76-1.64(m,5H),1.58-1.46(m,2H)1.24-1.14(m,1H),1.04-0.98(m,1H)；HPLC纯度：99.55％；针对C27H36F3N3O4S2的LCMS计算值：587.21；观察值：588.1[M+H]+。
A-803：产率：0.048g,13.7％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO6)δ7.89(d,J＝7.2Hz,2H),7.77(d,J＝6.8Hz,2H),7.41(d,J＝6.4Hz,1H),7.34-7.26(m,1H),7.19-7.14(m,1H),5.35-5.33(m,1H),2.86-2.76(m,2H),2.72-2.68(m,1H),2.61(s,6H),2.48-2.40(m,4H),2.24(d,J＝4.8Hz,2H),2.00-1.86(m,4H),1.74-1.62(m,5H),1.58-1.42(m,2H),1.24-1.14(m,1H),1.02-0.99(m,1H)；HPLC纯度：99.79％；针对C27H36F3N3O4S2的LCMS计算值：587.21；观察值：588.1[M+H]+。手性分离方法：柱：DIACEL CHIRALPAK-IG,250mm*4.6mm,5u；移动相：A：正己烷:MTBE(60:40)+0.1％TFA B：乙醇，流速：1.00mL/min，等梯度：10％B，保留时间：12.48。
A-804：产率：0.05g,14.2％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO6)δ7.90(d,J＝7.6Hz,2H),7.78(d,J＝8Hz,2H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.20-7.16(m,1H),5.35-5.33(m,1H),2.86-2.76(m,2H),2.69-2.66(m,1H),2.61(s,6H),2.48-2.39(m,4H),2.24(d,J＝5.6Hz,2H),2.00-1.86(m,4H),1.71-1.65(m,5H)1.55-1.48(m,2H),1.23-1.17(m,1H),1.02-0.99(m,1H)；HPLC纯度：95.15％；针对C27H36F3N3O4S2的LCMS计算值：587.21；观察值：588.1[M+H]+。手性分离方法：柱：DIACEL CHIRALPAK-IG,250mm*4.6mm,5u；移动相：A：正己烷:MTBE(60:40)+0.1％TFA B：乙醇，流速：1.00mL/min，等梯度：10％B，保留时间：17.61。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180006041
Figure BDA0003788928180006051
Figure BDA0003788928180006061
Figure BDA0003788928180006071
Figure BDA0003788928180006081
Figure BDA0003788928180006091
Figure BDA0003788928180006101
Figure BDA0003788928180006111
Figure BDA0003788928180006121
Figure BDA0003788928180006131
实施例A110：相对-N-(2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-4-(N,N-二甲基氨基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(A-810和A-811)的合成：
Figure BDA0003788928180006132
步骤1.相对-4-((1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二甲基吗啉(A110.3)的合成：
在室温下，向1,2-二氟-3-硝基苯(A110.1)(1g,6.4mmol,1eq)和相对-(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)吗啉(A110.2)(2g,6.4mmol,1eq)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(2.67g,19.41mmol,3eq)且将反应混合物在90℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用冷水稀释且用乙酸乙酯萃取。用冷水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供黄色固体状相对-4-((1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二甲基吗啉(A110.3)(1.2g,54.5％)。LCMS：352.0[M+H]+。
步骤2.相对-2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A110.4)的合成：
向高压釜中装入相对-4-((1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)-2,6-二甲基吗啉(A110.3)(1.2g,3.41mmol,1eq)于MeOH(12mL)中的溶液且用氮气吹扫5min。然后在氮气气氛下将20％钯碳(0.24g，20％重量/重量)添加至反应混合物中。用氢气吹扫反应混合物且在室温下在氢气气氛下在100psi下搅拌6h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且用甲醇洗涤硅藻土垫。在减压下浓缩滤液以提供无色半固体状相对-2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A110.4)(0.95g,95％)。LCMS：322.15[M+H]+。
步骤3.相对-N-((二甲基氨基)(4-(N-(2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺磺酰基)苯基)(氧代)-λ6-6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺(A110.6)的合成：
在0℃下，向相对-2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A110.4)(0.3g,0.93mmol,1eq)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.147g,1.86mmol,2eq)。添加4-(N,N-二甲基-N'-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基磺酰亚氨基)苯磺酰氯(A110.5)(0.42g,1.12mmol,1.2eq)且将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，在减压下浓缩并通过combiflash纯化以提供灰白色固体状相对-N-((二甲基氨基)(4-(N-(2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺磺酰基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺(A110.6)(0.19g,30.6％)。
步骤4.相对-N-(2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-4-(N,N-二甲基氨基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(A-810和A-811)的合成：
向相对-N-((二甲基氨基)(4-(N-(2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺磺酰基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺(A110.6)(0.18g,0.27mmol,1eq)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(0.06g,0.54mmol,2eq)且将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物。用水稀释残余物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过用甲醇研磨纯化粗产物，过滤，干燥并通过手性HPLC纯化以提供相对-N-(2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-4-(N,N-二甲基氨基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(A-810和A-811)。
A-810：产率：0.025g,16.2％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO6)δ9.07(s,1H),7.92(s,4H),7.25-7.18(m,2H),6.98-6.90(m,1H),4.66(s,1H),3.54(t,J＝6.4Hz,2H),2.82(t,J＝10.4Hz,2H),2.71(d,J＝10.8Hz,2H),2.53(s,6H),2.36-2.24(m,2H),2.12(d,J＝6.4Hz,2H),1.58-1.51(m,5H),1.04(d,J＝6.4Hz,6H)。HPLC纯度：98.84％；针对C26H38N5O4FS2的LCMS计算值：567.23；观察值：568.8[M+H]+。手性分离方法：柱：YMC CHIRALART CELLULOSE SC,250mm*4.6mm,5u，移动相：A：正己烷+MTBE(50:50)+0.1％异丙胺，B：DCM:MEOH(50:50)，流速：1.00mL/min，等梯度：10％B，保留时间：8.685。
A-811：产率：0.015g,9.7％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO6)δ9.07(s,1H),7.91(s,4H),7.24-7.08(m,2H),6.94-6.84(m,1H),4.64(s,1H),3.58-3.48(m,2H),2.86-2.76(m,2H),2.71(d,J＝10.4Hz,2H),2.53(s,6H),2.38-2.28(m,2H),2.12(d,J＝6.4Hz,2H),1.58-1.50(m,5H),1.04(d,J＝6.4Hz,6H)。HPLC纯度：99.14％；针对C26H38N5O4FS2的LCMS计算值：567.23；观察值：568.1[M+H]+。手性分离方法：柱：YMC CHIRAL ART CELLULOSESC,250mm*4.6mm,5u，移动相：A：正己烷+MTBE(50:50)+0.1％异丙胺，B：DCM:MEOH(50:50)，流速：1.00mL/min，等梯度：10％B，保留时间：10.12。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180006161
Figure BDA0003788928180006171
Figure BDA0003788928180006181
Figure BDA0003788928180006191
实施例A111：4-((1-(3-氰基-2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)苯基)乙基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-842、A-854和A-845)的合成：
Figure BDA0003788928180006192
步骤1.1-(3-溴-2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)苯基)乙-1-酮(A111.3)的合成：
向顺式-2,6-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)吗啉三氟乙酸盐(A111.2)(7.0g,21.4mmol,1eq)、1-(3-溴-2-氟苯基)乙-1-酮(A111.1)(4.65g,21.4mmol,1eq)于DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(11.85g,84.0mmol,4eq)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过快速柱色谱纯化粗产物以提供1-(3-溴-2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)苯基)乙-1-酮(A111.3)(3.5g,39％)。LCMS：411.0[M+H]+。
步骤2.3-乙酰基-2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈(A111.4)的合成：
在室温下，向1-(3-溴-2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)苯基)乙-1-酮(A111.3)(3.5g,8.5mmol,1eq)于NMP(10mL)中的搅拌溶液中添加CuCN(3.5g,8.5mmol,1eq)。将反应混合物在140℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过快速柱色谱纯化粗制物以提供3-乙酰基-2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈(A111.4)(1.7g,55％)。LCMS：355.84[M+H]+。
步骤3.2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-(1-羟基乙基)苯甲腈(A111.5)的合成：
在0℃下，向3-乙酰基-2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)苯甲腈(A111.4)(1.7g,4.78mmol,1eq)于THF(30mL)和MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(0.35g,9.57mmol,2eq)。将所得反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用冰冷水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-(1-羟基乙基)苯甲腈(A111.5)(1.2g,70％)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：357.90[M+H]+。
步骤4.甲磺酸1-(3-氰基-2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)苯基)乙酯(A111.6)的合成：
在0℃下，向2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-(1-羟基乙基)苯甲腈(A111.5)(1.0g,2.8mmol,1eq)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(1.17mL,8.4mmol,3eq)，然后添加MsCl(0.32mL,4.2mmol,1.5eq)和催化量的DMAP。将所得反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用DCM萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供甲磺酸1-(3-氰基-2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)苯基)乙酯(A111.6)(1.2g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5.4-((1-(3-氰基-2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)苯基)乙基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-842、A-854和A-845)的合成：
向甲磺酸1-(3-氰基-2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)苯基)乙酯(A111.6)(1.2g,2.7mmol,1eq)、4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯亚磺酸钠(A111.7)(0.89g,3.3mmol,1.2eq)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1.14g,8.2mmol,3eq)。将反应混合物在70℃下在密封管中搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过快速柱色谱、然后通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供4-((1-(3-氰基-2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)苯基)乙基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(A-842)(0.38g,23％)。通过手性分离进一步纯化A-842(200mg)以提供A-854和A-845。
A-842：产率：0.38g,23％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.94-7.90(m,3H),7.79-7.75(m,3H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),5.27(q,J＝7.2Hz,1H),3.56-3.52(m,2H),2.97-2.92(m,1H),2.77-2.69(m,3H),2.64(s,6H),2.17(d,J＝6.8Hz,2H),1.87-1.85(m,1H),1.76-1.64(m,4H),1.61-1.53(m,4H),1.24-1.17(m,1H),1.06(d,J＝6.0Hz,6H)；HPLC纯度：99.46％；针对C29H40N4O5S2的LCMS计算值：588.24；观察值：589.1[M+H]+。
A-854：产率：0.03g；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝6.4Hz,3H),7.76(d,J＝6.4Hz,3H),7.46(t,J＝7.38Hz,1H),5.25(d,J＝6.8Hz,1H),3.60-3.48(m,2H),3.25-3.15(m,2H),2.95(t,J＝11.2Hz,1H),2.78-2.69(m,3H),2.64(s,6H),2.16(d,J＝4.8Hz,2H),1.86(d,J＝8.39Hz,1H),1.76-1.51(m,8H),1.26-1.15(m,1H),1.05(d,J＝5.6Hz,6H)；HPLC纯度：98.99％；针对C29H40N4O5S2的LCMS计算值：588.24；观察值：589.1[M+H]+。方法：柱：YMC CHIRAL ART CELLULOSE-SC,250mm*4.6mm,5u；移动相：A：正己烷+0.1％TFA；B：DCM:MEOH(50:50)；流速：1.00mL/min；等梯度：20％B；保留时间：18.472。
A-845：产率：0.021g；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96-7.88(m,3H),7.81-7.73(m,3H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.2(d,J＝7.12Hz,1H),3.58-3.48(m,2H),3.24-3.20(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.80-2.68(m,3H),2.63(s,6H),2.16(d,J＝6.4Hz,2H),1.92-1.79(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H),1.64-1.51(m,3H),1.27-1.19(m,1H),1.05(d,J＝5.6Hz,6H)；HPLC纯度：97.28％；针对C29H40N4O5S2的LCMS计算值：588.24；观察值：589.1[M+H]+。方法：柱：YMC CHIRAL ART CELLULOSE-SC,250mm*4.6mm,5u；移动相：A：正己烷+0.1％TFA；B：DCM:MEOH(50:50)；流速：1.00mL/min；等梯度：20％B；保留时间：19.642。
实施例A112：反式-N-(2-(4-((3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(A-838)的合成：
Figure BDA0003788928180006231
步骤1.相对-2-(4-((3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A112.2)的合成：
在氮气气氛下，向相对-4-((1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基吗啉(A112.1)(0.28g,0.8mmol,1eq)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(20％,0.2g)。将所得反应混合物在室温下氢化2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土过滤反应混合物且在减压下浓缩以提供相对-2-(4-((3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A112.2)(0.26g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：322.20[M+H]+。
步骤2.相对-N-(2-(4-((3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(A-838)的合成：
在0℃下，向相对-2-(4-((3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A112.2)(0.26g,0.81mmol,1eq)和4-(甲基磺酰基)苯磺酰氯(A112.3)(0.25g,0.98mmol,1.2eq)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.13g,1.62mmol,2eq)且将反应混合物在室温下搅拌4h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过快速柱色谱通过使用(EtOAc/正己烷：20％)作为洗脱剂、然后通过反相制备型HPLC纯化粗产物以提供相对-N-(2-(4-((3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺(A-838)。产率：0.035g,8％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(bs,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,2H),8.01(d,J＝8Hz,2H),7.20-7.13(m,1H),6.99-6.89(m,1H),3.58-3.50(m,2H),3.26(s,3H),3.23-3.20(m,1H),2.84-2.68(m,4H),2.45-2.38(m,2H),2.32(d,J＝9.78Hz,1H),1.61(d,J＝12.4,1H),1.54(d,J＝11.6,1H),1.42-1.32(m,1H),1.24-1.12(m,3H),0.90(d,J＝5.87Hz,6H)；HPLC纯度：97.11％；针对C25H34FN3O5S2的LCMS计算值：539.19，观察值：540.95[M+H]+。
以下实例为使用与用于制备先前实例的化学操纵和程序相似的标准化学操纵和程序来制备。
Figure BDA0003788928180006241
实施例A113：N1-(5-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-856)的合成：
Figure BDA0003788928180006251
步骤1.3-溴-5-氟-4-碘吡啶(A113.2)的合成：
在-78℃下，向3-溴-5-氟吡啶(A113.1)(4.0g,22.72mmol,1eq)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加LDA(1M于THF中，34mL,34mmol,1.5eq)，然后在相同温度下添加碘(6.9gm于THF中，27.2mmol,1.2eq)，然后搅拌15分钟。将反应混合物在-78℃下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NH4Cl溶液缓慢淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过快速柱色谱纯化粗产物以提供3-溴-5-氟-4-碘吡啶(A113.2)(6.1g,89.70％)。LCMS：301.65[M+H]+。
步骤2.3-溴-5-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶(A113.3)的合成：
向3-溴-5-氟-4-碘吡啶(A113.2)(5.1g,16.94mmol,1eq)、哌啶(1.7g,20.33mmol,1.2eq)于DMF(60mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(4.6g,33.8mmol,2eq)。将反应混合物在150℃下搅拌5h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过快速柱色谱纯化粗产物以提供3-溴-5-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶(A113.3)(2.0g,45.76％)。LCMS：259.1[M+H]+。
步骤3.N-(5-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1,1-二苯基甲亚胺(A113.5)的合成：
在室温下，向3-溴-5-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶(A113.3)(1.8g,6.97mmol,1eq)于甲苯(25mL)中的搅拌溶液中添加二苯基甲亚胺(A113.4)(1.5g,8.37mmol,1.2eq)、碳酸铯(4.5g,13.95mmol,2eq)，通过使用氮气脱气20分钟，然后在氮气气氛下添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.32g,0.35mmol,0.05eq)和BINAP(0.433g,0.7mmol,0.1eq)。将所得反应混合物在100℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用冰冷水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供N-(5-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1,1-二苯基甲亚胺(A113.5)(1.4g,56％)。LCMS：359.76[M+H]+。
步骤4.5-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺(A113.6)的合成：
在0℃下，向N-(5-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1,1-二苯基甲亚胺(A113.5)(0.7g,1.95mmol,1eq)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加HCl水溶液(2M,2.9mL,5.85mmol,3eq)。将反应混合物在室温下搅拌5h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，通过使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供5-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺(A113.6)(0.3g,78.94％)。LCMS：195.68[M+H]+。
步骤5.N1-(5-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-856)的合成：
向5-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺(A113.6)(0.3g,1.54mmol,1eq)和4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A113.7)(0.653g,2.31mmol,1.5eq)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.243g,3.08mmol,2eq)且将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物，用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过combiflash、然后通过制备型HPLC纯化粗产物以提供N1-(5-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-856)。产率：0.065g,9.5％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(bs,1H),8.19(d,J＝2.93Hz,1H),8.00-7.89(m,4H),7.63(s,1H),3.05-2.98(m,4H),2.64(s,6H),1.55-1.48(m,6H)；HPLC纯度：99.40％；针对C18H23FN4O4S2的LCMS计算值：442.11，观察值：442.9[M+H]+。
实施例A114：4-(((R)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙基)磺酰基)-N,N-二甲基苯亚氨基磺酰胺(A-884)的合成：
Figure BDA0003788928180006271
步骤1.4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A114.2)的合成：
在-40℃下，向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A114.1)(3.0g,15.06mmol,1eq)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加DAST(5.2mL,45.19mmol,3eq)。将所得反应混合物在-40℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌1h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应混合物且用DCM萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供灰白色固体状4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A114.2)(2.5g,75％)。
步骤2.4,4-二氟哌啶TFA盐(A114.3)的合成：
在0℃下，向4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A114.2)(1.5g,6.78mmol,1eq)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加TFA(7.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物以提供4,4-二氟哌啶TFA盐(A114.3)(3.0g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3.1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙-1-酮(A114.5)的合成：
向4,4-二氟哌啶TFA盐(A114.3)(2.0g,8.50mmol,1eq)和1-(2,3-二氟苯基)乙-1-酮(A114.4)(1.46g,9.35mmol,1.1eq)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(2.35g,17.01mmol,2eq)。将反应混合物在120℃下在密封管中搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过柱色谱纯化粗制物以提供淡棕色油状1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙-1-酮(A114.5)(1.0g,46％)。LCMS：258.11[M+H]+。
步骤4.(S)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙-1-醇(A114.6)的合成：
在-40℃下，向1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙-1-酮(A114.5)(1.0g,3.88mmol,1eq)于THF(20mL)中的搅拌溶液中添加(R)-2-甲基-CBS-氧杂硼啶(1M于甲苯中，0.8mL,0.77mmol,0.2eq)。将反应混合物搅拌5min，然后在-40℃下逐滴添加BH3.DMS(2M于THF中，3.9mL,7.77mmol,2.0eq)。将反应混合物在-40℃下搅拌1h，然后在相同温度下搅拌30min。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至0℃且通过逐滴添加MeOH和水来淬灭。用乙酸乙酯萃取所得溶液。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过柱色谱纯化粗制物以提供灰白色固体状(S)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙-1-醇(A114.6)(0.85g,85％)。LCMS：260.12[M+H]+。
步骤5.硫代乙酸(R)-S-(1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙基)酯(A114.8)的合成：
在0℃下，向三苯基膦(1.72g,6.56mmol,2eq)于THF(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DIAD(1.2mL,6.23mmol,1.9eq)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在0℃下添加(S)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙-1-醇(A114.6)(850mg,3.28mmol,1eq)和硫代乙S-酸(A114.7)(0.45mL,5.90mmol,1.8eq)溶解于THF(5mL)中的混合物。将反应混合物升温至室温且搅拌1h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用EtOAc稀释反应混合物且用水洗涤。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过柱色谱纯化粗制物以提供黄色油状硫代乙酸(R)-S-(1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙基)酯(A114.8)(700mg,67％)。LCMS：318.11[M+H]+。
步骤6.(R)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙烷-1-硫醇(A114.9)的合成：
在0℃下，向硫代乙酸(R)-S-(1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙基)酯(A114.8)(700mg,2.20mmol,1eq)于THF(15mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1M氢化铝锂溶液(4.4mL,4.41mmol,2eq)。将反应混合物升温至室温且搅拌1h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用EtOAc和冰水淬灭反应混合物。然后用EtOAc萃取所得溶液，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过柱色谱纯化粗制物以提供淡黄色油状(R)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙烷-1-硫醇(A114.9)(535mg,88％)。LCMS：276.10[M+H]+。
步骤7.N-((4-(((R)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙基)硫基)苯基)(二甲基氨基)(氧代)-l6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺(A114.11)的合成：
向pyrex管中装入1,4-二噁烷(20mL)中的(R)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙烷-1-硫醇(A114.9)(524.5mg,1.90mmol,1.05eq)、N-((4-溴苯基)(二甲基氨基)(氧代)-l6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺(A114.10)(650mg,1.81mmol,1eq)和DIPEA(0.63mL,3.63mmol,2eq)。用隔片密封管且将反应混合物用氩气吹扫15min。在氩气气氛下将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(49.9mg,0.05mmol,0.03eq)和Xantphos(63mg,0.10mmol,0.06eq)添加至反应混合物中。然后为管装配螺旋帽且将反应混合物在80℃下加热5h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温且用水稀释。于乙酸乙酯中萃取所得溶液。用水和盐水洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的柱色谱纯化粗产物以提供淡棕色半固体状N-((4-(((R)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙基)硫基)苯基)(二甲基氨基)(氧代)-l6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺(A114.11)(900mg,90％)。LCMS：604.25[M+H]+。
步骤8.4-(((R)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙基)磺酰基)-N,N-二甲基苯亚氨基磺酰胺(A-884)的合成：
在0℃下，向N-((4-(((R)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙基)硫基)苯基)(二甲基氨基)(氧代)-l6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺(A114.11)(400mg,0.72mmol,1eq)于MeOH:H2O(6.4mL:1.6mL)中的搅拌溶液中添加过硫酸氢钾复合盐(667mg,2.16mmol,3eq)。将反应混合物升温至室温且搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用冰水淬灭反应混合物。过滤所得沉淀且用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。在真空下干燥所获得的固体并通过反相制备型HPLC、然后通过手性HPLC纯化以提供4-(((R)-1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氟苯基)乙基)磺酰基)-N,N-二甲基苯亚氨基磺酰胺(A-884)。产率：13.4mg,4％；外观：白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝8.31Hz,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.40-7.34(m,2H),7.24-7.19(m,1H),5.45-5.43(m,1H),4.63(br s,1H),3.03-3.00(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.56(s,6H),2.35-2.09(m,1H),2.10-1.82(m,4H),1.63(br d,J＝7.34Hz,3H)；HPLC纯度：99.62％；手性HPLC纯度：98.27％；针对C21H26F3N3O3S2的LCMS计算值：489.57；观察值：490.25[M+H]+。柱：YMC CHIRAL ART CELLULOSE-SC,250mm*4.6mm,5u；移动相：A：正己烷+MTBE(50:50)+0.1％异丙胺；B：DCM:MEOH(50:50)；流速：1.00mL/min；等梯度：10％B；保留时间：11.590。
实施例A115：合成相对-N1-(2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-843)的合成方案：
Figure BDA0003788928180006311
步骤1.1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A115.3)的合成：
向哌啶-4-甲酸乙酯(A115.1)(11.8g,75.06mmol,1.2eq)和1,2-二氟-3-硝基苯(A115.2)(10.0g,62.9mmol,1eq)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(17.3g,125.8mmol,2eq)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过柱色谱纯化粗制物以提供1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A115.3)(12g,66.6％)。LCMS：297.18[M+H]+。
步骤2.1-(2-氨基-6-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A115.4)的合成：
向高压釜中装入1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A115.3)(12.0g,40.54mmol,1eq)于甲醇(100mL)中的溶液且将反应混合物用氮气吹扫5min。在氮气气氛下将20％钯碳(1.0g，20％重量/重量)添加至反应混合物中。用氢气吹扫反应混合物且在室温下在氢气气氛下搅拌12h(100psi)。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。将滤液在减压下浓缩至干燥以提供1-(2-氨基-6-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A115.4)(10.0g，粗制物，93.4％)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：266.79[M+H]+。
步骤3.1-(2-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)-6-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A115.6)的合成：
向1-(2-氨基-6-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A115.4)(1.0g,3.76mmol,1eq)和4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯磺酰氯(A115.5)(1.28g,4.14mmol,1.1eq)于乙腈(25mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.6mL,7.52mmol,2eq)且将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的combiflash色谱纯化粗产物以提供1-(2-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)-6-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A115.6)(1.2g,62.5％)。LCMS：514.1[M+H]+。
步骤4.N1-(3-氟-2-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A115.7)的合成：
在-78℃下，向1-(2-((4-(N,N-二甲基胺磺酰基)苯基)磺酰胺基)-6-氟苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(A115.6)(1.0g,1.95mmol,1eq)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL-H(1M,10mL,5.85mmol,3eq)且将反应混合物在相同温度下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用1N HCl淬灭反应混合物且用DCM萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过硅胶上的combiflash色谱纯化粗产物以提供N1-(3-氟-2-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A115.7)(0.8g,87.9％)。
步骤5.相对-N1-(2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-843)的合成：
在室温下，向N1-(3-氟-2-(4-甲酰基哌啶-1-基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A115.7)(0.5g,1.04mmol,1eq)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加2,6-二甲基吗啉(A115.8)(0.14g,1.25mmol,1.2eq)。搅拌30分钟，然后在0℃下添加NaCNBH3(0.134g,2.1mmol,2eq)且在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥以获得粗产物，通过combiflash色谱、然后通过反相制备型HPLC纯化所述粗产物以提供相对-N1-(2-(4-((2,6-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二磺酰胺(A-843)(0.075g,12.5％)和A-755(0.125g,20.8％)。A-843：产率：0.075g,12.5％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),7.98-7.90(m,4H),7.26-7.15(m,2H),7.02-6.94(m,1H),3.90-3.85(m,2H),2.79(br t,J＝10.27Hz,2H),2.60(s,6H),2.36-2.25(m,3H),2.15-2.02(m,4H),1.59-1.48(m,3H),1.27-1.15(m,2H),1.12(d,J＝6.36Hz,6H)；HPLC纯度：99.57％；针对C26H37FN4O5S2的LCMS计算值：568.22，观察值：569.20[M+H]+。
实施例A116：N-(2-(4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)乙基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-4-(N,N-二甲基氨基磺酰亚氨基)苯磺酰胺异构体I(A-871)和异构体II(A-872)的合成：
Figure BDA0003788928180006341
步骤1.4-(甲氧基(甲基)胺甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A116.2)的合成：
在0℃下，向化合物A116.1(6.0g,26.2mmol,1eq)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中添加N,O-二甲氧基羟胺(3.3g,34.0mmol,1.3eq)和EDC.HCl(11.91g,62mmol,2.4eq)，然后添加NMM(3.93g,39.0mmol,1.5eq)。将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用DCM萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过快速柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物A116.2(6.72g,94.38％)。LCMS：无离子化。
步骤2.4-乙酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A116.3)的合成：
在-5℃下在30分钟内，向化合物A116.2(6.6g,24.26mmol,1eq)于THF(40mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(3M,48mL)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在0℃下用饱和NH4Cl溶液(50mL)缓慢淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥以提供标题化合物A116.3的粗制物(4.68g,85.09％)。LCMS：无离子化。
步骤3.4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A116.4)的合成：
在0℃下，向化合物A116.3(3.5g,15.41mmol,1eq)于THF(100mL)中的搅拌溶液中添加化合物A116.3A(2.1g,18.5mmol,1.2eq)和异丙醇钛(13.1g,46.23mmol,3eq)且在室温下搅拌1h。在0℃下向所得反应混合物中分批添加NaCNBH3(2.4g,38.52mmol,2.5eq)且将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物，用冷水淬灭且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过快速柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物A116.4(2.5g,50％)。LCMS：327.1[M+H]+。
步骤3A.(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(1-(哌啶-4-基)乙基)吗啉盐酸盐(A116.5)的合成：
向化合物A116.4(2.5g,7.67mmol,1eq)于二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中添加二噁烷中的4M HCl(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥以提供标题化合物A116.5(2.0g，76.9％，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：无离子化。
步骤4.(2S,6R)-4-(1-(1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基)乙基)-2,6-二甲基吗啉(A116.7A和A116.7B)的合成：
向化合物A116.5(2.0g,5.88mmol,1eq)、化合物A116.6(1.02g,6.47mmol,1.1eq)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1.62g,11.77mmol,2eq)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过快速柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物A116.7(外消旋化合物)(2.0g,95.2％)。LCMS：366.1[M+H]+。给出化合物A116.7(外消旋化合物)(2.0g)用于手性分离以提供标题化合物A116.7A Pk-I(RT＝？min,1.0g)，LCMS：366.2[M+H]+；A116.7B Pk-II(RT＝？min,1.0g)，LCMS：366.2[M+H]+。
步骤5A.2-(4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)乙基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A116.8A)的合成：
在氮气气氛下，向化合物A116.7A(1.0g,2.74mmol,1eq)于MeOH(15mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(20％,0.1g)。将所得反应混合物在室温下氢化(50psi)2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土过滤反应混合物且在减压下浓缩以提供标题化合物A116.8A的粗制物(0.9g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：336.2[M+H]+。
步骤5B.2-(4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)乙基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A116.8B)的合成：
在氮气气氛下，向化合物A116.7B(1.0g,2.74mmol,1eq)于MeOH(15mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(20％,0.1g)。将所得反应混合物在室温下氢化(50psi)2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土过滤反应混合物且在减压下浓缩以提供标题化合物A116.8B的粗制物(0.9g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：336.2[M+H]+。
步骤6A.N-((二甲基氨基)(4-(N-(2-(4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)乙基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺磺酰基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺(A116.9A)的合成：
在0℃下，向化合物A116.8A(0.5g,1.49mmol,1eq)和化合物A116.Int-10(0.676g,1.79mmol,1.2eq)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.235mg,2.98mmol,2eq)且将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过快速柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物A116.9A(0.35g,35％)。LCMS：678.1[M+H]+。
步骤6B.N-((二甲基氨基)(4-(N-(2-(4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)乙基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺磺酰基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺(A116.9B)的合成：
在0℃下，向化合物A116.8B(0.4g,1.1mmol,1eq)和化合物A116.Int-10(0.496g,1.3mmol,1.1eq)于乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.173g,2.2mmol,2eq)且将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过快速柱色谱纯化粗产物以提供标题化合物A116.9B(0.4g,49.5％)。LCMS：678.05[M+H]+。
步骤7A.N-(2-(4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)乙基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-4-(N,N-二甲基氨基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(A-871)的合成：
在0℃下，向化合物A116.9A(0.35g,0.52mmol,1eq)于MeOH(10mL)中的混合物的搅拌溶液中添加Na2CO3(0.11g,1.032mmol,2eq)且将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过combiflash纯化粗产物以提供标题化合物、外消旋混合物A-871(170mg,56.6％)，其中给出150mg用于手性分离以提供A-871A(0.053g)和A-871B(0.051g)。A-871：产率：170mg,56.6％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(bs,1H),7.93(bs,4H),7.28-7.14(m,2H),6.98-6.91(m,1H),4.67(bs,1H),3.59-3.50(m,1H),3.49-3.40(m,1H),2.85-2.73(m,2H),2.54(s,6H),2.40-2.30(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.28-2.17(m,1H),1.89-1.81(m,1H),1.73(t,J＝10.2Hz,1H),2.58-2.50(m,1H),1.39-1.17(m,4H),1.04(s,6H),0.87(d,J＝5.87Hz,3H)；HPLC纯度：95.52％；针对C27H40FN5O4S2的LCMS计算值：581.25，观察值：582.2[M+H]+。
步骤7B.N-(2-(4-(1-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)乙基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-4-(N,N-二甲基氨基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(A-872)的合成：
在0℃下，向化合物A116.9B的混合物(0.4g,0.59mmol,1eq)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(0.125g,1.18mmol,2eq)且将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过combiflash纯化粗产物以提供标题化合物A-872(200mg,58.3％)，其中给出170mg用于手性分离以提供化合物A-872A(0.048g)和A-872B(0.036g)。A-872：产率：200mg,58.3％；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(bs,1H),7.93(bs,4H),7.28-7.14(m,2H),7.00-6.9-(m,1H),4.67(s,1H),3.59-3.51(m,1H),3.50-3.41(m,1H),2.85-2.73(m,2H),2.54(s,6H),2.40-2.30(m,2H),2.39-2.29(m,1H),2.18-2.06(m,1H),1.89-1.81(m,1H),1.73(t,J＝10.2Hz,1H),2.58-2.50(m,1H),1.39-1.17(m,3H),1.04(t,J＝5.62Hz,6H),0.87(d,J＝6.36Hz,3H)；HPLC纯度：96.63％；针对C27H40FN5O4S2的LCMS计算值：581.25，观察值：582.1[M+H]+。
实施例A117：N-(2-(4-(((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-4-(N,N-二甲基氨基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(A-840、A-833、A-834、A-835和A-836)的合成：
Figure BDA0003788928180006391
步骤1.反式-4-((3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A117.3)的合成：
在室温下，向4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A117.1)(5.0g,23.4mmol,1eq)于MeOH(100mL)中的搅拌溶液中添加3,5-二甲基吗啉(A117.2)(4.0g,35.0mmol,1.5eq)且在室温下搅拌1h。在0℃下向所得反应混合物中分批添加NaCNBH3(3.69g,58.6mmol,2.5eq)且将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，在减压下浓缩反应混合物，用冷水淬灭且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过快速柱色谱纯化粗产物以提供无色油状反式-4-((3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A117.3)(0.80g,9％)。LCMS：NA。
步骤2.反式-3,5-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)吗啉TFA盐(A117.4)的合成：
在0℃下，向相对-4-(((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(A117.3)(0.8g,2.56mmol,1eq)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥以提供反式-(3,5-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)吗啉TFA盐(A117.4)(0.8g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3A和3B：合成反式-4-((1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基吗啉(A117.6)的程序：
向反式-3,5-二甲基-4-(哌啶-4-基甲基)吗啉TFA盐(A117.4)(0.8g,2.4mmol,1eq)、1,2-二氟-3-硝基苯(A117.5)(0.43g,2.6mmol,1.1eq)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1.01g,7.36mmol,3eq)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水稀释反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过快速柱色谱纯化粗产物以提供反式-4-((1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基吗啉(A117.6)(0.65g,75％)。LCMS：352.0[M+H]+。通过手性制备型HPLC进一步纯化反式-4-((1-(2-氟-6-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)-3,5-二甲基吗啉(A117.6)(0.65g)以提供A117.6A Pk-I(0.25g)和A117.6B Pk-II(0.28g)的个别对映异构体。
步骤4A.2-(4-(((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A117.7A Pk-I)的合成：
在氮气气氛下，向化合物A117.6A Pk-I(0.25g,0.7mmol,1eq)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(20％,0.1g)。将所得反应混合物在室温下氢化(50psi)2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土过滤反应混合物且在减压下浓缩以提供标题化合物A117.7A Pk-I的粗制物(0.22g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：321.72[M+H]+。
步骤4B.2-(4-(((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯胺(A117.7B Pk-II)的合成：
在氮气气氛下，向化合物A117.6B Pk-II(0.29g,0.8mmol,1eq)于MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(20％,0.12g)。将所得反应混合物在室温下氢化(50psi)2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，经由硅藻土过滤反应混合物且在减压下浓缩以提供标题化合物A117.7B Pk-II的粗制物(0.25g，粗制物)。此化合物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS：322.25[M+H]+。
步骤5A.N-((二甲基氨基)(4-(N-(2-(4-(((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺磺酰基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺(A117.9APk-I)的合成：
在0℃下，向化合物A117.7A Pk-I(0.5g,1.56mmol,1eq)和化合物A117.8(0.71g,1.87mmol,1.2eq)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.36mL,4.67mmol,3eq)且将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过快速柱色谱通过使用(EtOAc/正己烷：20％-30％)作为洗脱剂纯化粗产物以提供黄色固体状标题化合物A117.9A Pk-I(0.35g,35％)。LCMS：664.0[M+H]+。
步骤5B.N-((二甲基氨基)(4-(N-(2-(4-(((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)胺磺酰基)苯基)(氧代)-λ6-亚硫烷基)-2,2,2-三氟乙酰胺(A117.9BPk-II)的合成：
在0℃下，向化合物A117.7B Pk-II(0.5g,1.56mmol,1eq)和化合物A117.8(0.71g,1.87mmol,1.2eq)于乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.36mL,4.67mmol,3eq)且将反应混合物在室温下搅拌12h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过快速柱色谱通过使用(EtOAc/正己烷：20-30％)作为洗脱剂纯化粗产物以提供标题化合物A117.9B Pk-II(0.27g,27％)。LCMS：664.0[M+H]+。
步骤6A.N-(2-(4-(((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-4-(N,N-二甲基氨基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(A-840、A-833和A-834)的合成：
在0℃下，向化合物A117.9A Pk-I的混合物(0.35g,0.53mmol,1eq)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(0.112g,1.054mmol,2eq)且将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过combiflash纯化粗产物以提供标题化合物A-840(35mg,23％)，通过手性制备型HPLC进一步纯化以提供标题化合物A-833(0.018g)和A-834(0.015g)。
A-833：产率：0.018g；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),7.96-7.89(m,4H),7.26-7.23(m,1H),7.17(d,J＝5.87Hz,1H),6.98-6.90(m,1H),4.67(s,1H),3.54(dd,J＝10.51,2.20Hz,1H),3.26-3.20(m,2H),2.85-2.65(m,3H),2.54(s,6H),2.44-2.41(m,1H),2.38-2.28(m,2H),2.14(dd,J＝12.47,5.14Hz,1H),1.66-1.54(m,2H),1.45-1.32(m,1H),1.30-1.14(m,2H),0.91(d,J＝6.36Hz,6H)；HPLC纯度：97.36％；针对C26H38FN5O4S2的LCMS计算值：567.23，观察值：568.1[M+H]+。
方法，柱：YMC CHIRAL ART CELLULOSE-SC,250mm*4.6mm,5μ，移动相：A：正己烷+0.1％异丙胺；B：DCM:MEOH(50:50)，流速：1.00mL/min，等梯度：25％B，保留时间：13.141。
A-834：产率：0.015；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),7.96-7.89(m,4H),7.27-7.22(m,1H),7.21-7.14(m,1H),6.98-6.90(m,1H),4.67(s,1H),3.55(dd,J＝10.76,1.96Hz,1H),3.25-3.20(m,2H),2.86-2.68(m,3H),2.54(s,6H),2.47-2.25(m,3H),2.14(dd,J＝12.47,5.14Hz,1H),1.64(d,J＝12.4Hz,1H),1.55(d,J＝12.0Hz,1H),1.45-1.32(m,1H),1.32-1.15(m,2H),0.91(d,J＝5.87Hz,6H)；HPLC纯度：98.44％；针对C26H38FN5O4S2的LCMS计算值：567.23，观察值：568.2[M+H]+。
方法，柱：YMC CHIRAL ART CELLULOSE-SC,250mm*4.6mm,5μ，移动相：A：正己烷+0.1％异丙胺；B：DCM:MEOH(50:50)，流速：1.00mL/min，等梯度：25％B，保留时间：14.668。
步骤6B.N-(2-(4-(((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉基)甲基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)-4-(N,N-二甲基氨基磺酰亚氨基)苯磺酰胺(A-835和A-836)的合成：
在0℃下，向化合物A117.9B Pk-II的混合物(0.25g,0.38mmol,1eq)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加Na2CO3(0.080g,0.75mmol,2eq)且将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应的进展。完成反应后，用水淬灭反应混合物且用乙酸乙酯萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤且在减压下浓缩至干燥。通过combiflash纯化粗产物以提供标题化合物A117.10(150mg,70％)，通过手性制备型HPLC进一步纯化以提供标题化合物A-835(0.013g)和A-836(0.009g)。
A-836：产率：0.013g；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),7.98-7.88(m,4H),7.28-7.22(m,1H),7.21-7.15(m,1H),6.98-6.90(m,1H),4.67(bs,1H),3.58-3.51(m,1H),3.25-3.18(m,2H),2.84-2.59(m,3H),2.52(s,6H),2.47-2.25(m,3H),2.17-2.12(m,1H),1.64(d,J＝11.6Hz,1H),1.55(d,J＝11.2Hz,1H),1.32-1.46(m,1H),1.30-1.12(m,2H),0.91(d,J＝5.87Hz,6H)；HPLC纯度：99.23％；针对C26H38FN5O4S2的LCMS计算值：567.23，观察值：568.1[M+H]+。
方法，柱：YMC CHIRAL ART CELLULOSE-SC,250mm*4.6mm,5u，移动相：A：正己烷+0.1％异丙胺；B：DCM:MEOH(50:50)，流速：1.00mL/min，等梯度：30％B，保留时间：10.356。
A-836：产率：0.009g；外观：灰白色固体；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),7.98-7.88(m,4H),7.26-7.21(m,1H),7.20-7.14(m,1H),6.98-6.90(m,1H),4.67(s,1H),3.54(dd,J＝10.51,2.20Hz,2H),3.27-3.19(m,1H),2.82-2.69(m,3H)2.53(s,6H),2.46-2.30(m,3H),2.14(dd,J＝12.72,5.38Hz,1H),1.68-1.52(m,2H),1.45-1.34(m,1H),1.30-1.12(m,2H),0.91(d,J＝6.36Hz,6H)；HPLC纯度：99.24％；针对C26H38FN5O4S2的LCMS计算值：567.23，观察值：568.2[M+H]+。
方法，柱：YMC CHIRAL ART CELLULOSE-SC,250mm*4.6mm,5u，移动相：A：正己烷+0.1％异丙胺；B：DCM:MEOH(50:50)，流速：1.00mL/min，等梯度：30％B，保留时间：11.523。
实施例A118
以下化合物为根据本文所述的方法使用本领域技术人员已知的标准化学转化来制备。
Figure BDA0003788928180006441
Figure BDA0003788928180006451
Figure BDA0003788928180006461
Figure BDA0003788928180006471
Figure BDA0003788928180006481
Figure BDA0003788928180006491
Figure BDA0003788928180006501
Figure BDA0003788928180006511
Figure BDA0003788928180006521
Figure BDA0003788928180006531
Figure BDA0003788928180006541
Figure BDA0003788928180006551
Figure BDA0003788928180006561
实施例A119
以下化合物为根据本文所述的方法使用本领域技术人员已知的标准化学转化来制备。
Figure BDA0003788928180006562
Figure BDA0003788928180006571
Figure BDA0003788928180006581
Figure BDA0003788928180006591
Figure BDA0003788928180006601
Figure BDA0003788928180006611
Figure BDA0003788928180006621
Figure BDA0003788928180006631
Figure BDA0003788928180006641
Figure BDA0003788928180006651
Figure BDA0003788928180006661
Figure BDA0003788928180006671
Figure BDA0003788928180006681
Figure BDA0003788928180006691
Figure BDA0003788928180006701
Figure BDA0003788928180006711
Figure BDA0003788928180006721
Figure BDA0003788928180006731
Figure BDA0003788928180006741
Figure BDA0003788928180006751
分析仪器和纯化：
NMR仪器细节：Varian 400MHz，探针1：Auto XID，探针2：ATB。
LCMS仪器细节：偶合至SPD-M20A PDA和ELS检测器的Shimadzu LCMS-2010EV系统。Softa型号400。
LCMS方法1-酸性条件
柱：X-Select C18 CSH(3.0*50)mm 2.5μ；品牌：Waters
移动相A：0.05％甲酸于水:乙腈(95:5)中；pH＝3.5
移动相B：0.05％甲酸于乙腈中
柱烘箱温度：50℃
流速：1.2ml/分钟
PDA：210nm Maxplot
梯度程序：
Figure BDA0003788928180006761
MS参数
模式：双重(+/-)
检测器电压：1.5KV
扫描范围：80-2000amu
扫描速度：2000
LCMS方法2-碱性条件
柱：X-Select C18 CSH(3.0*50)mm 2.5μm；品牌：Waters
移动相A：5mM碳酸氢铵；pH＝8.8
移动相B：乙腈
柱烘箱温度：50℃
流速：1.2ml/分钟
PDA：210nm Maxplot
梯度程序：
Figure BDA0003788928180006771
MS参数
模式：双重(+/-)
检测器电压：1.5KV
扫描范围：80-2000amu
扫描速度：2000
HPLC方法1-酸性条件
柱：X-Select CSH C18(4.6*150)mm；5μ；品牌：Waters
移动相：A-0.1％甲酸于水:乙腈(95:05)中；pH＝3.5
B-乙腈
流速：1.0.mL/分钟
PDA：210nm maxplot
梯度程序：
Figure BDA0003788928180006781
HPLC方法2-碱性条件
柱：Xbridge C18(4.6*150)mm,5μ；品牌：Waters
移动相A-0.1％NH3于水中；pH＝9.5
B-乙腈
流速：1.2.mL/分钟
PDA：210nm maxplot
梯度程序：
Figure BDA0003788928180006782
Figure BDA0003788928180006791
生物活性
对于TFEB核转座分析，将HeLa wt或HeLa TRPML1 KO以2700个细胞/孔铺种至黑壁384孔细胞载剂超组织培养物处理的板中的完全培养基中且孵育过夜。第二天，用化合物将细胞处理2hr且在37℃下孵育。然后将细胞在室温下在4％最终PFA中固定30分钟且用90μLPBS洗涤五次。自孔抽出PBS且用7.5μL封闭缓冲液(含有0.1％triton x-100和1％山羊血清的1:1 PBS/Odyssey封闭缓冲液)封闭细胞。封闭30-60分钟后，添加7.5μL一级抗TFEB(兔)抗体，抗体最终以1:200稀释于15μL封闭缓冲液中。将板在4℃下孵育过夜。第二天，将板于PBS中再洗涤，90μL，洗涤5次，自孔抽出所有PBS且将细胞在还含有10μg/mL Hoechst 33342的1:1000山羊抗兔Alexa 488二级抗体中孵育1hr。室温孵育1hr后，于PBS中将板洗涤最后一次，用箔密封且使用自动化表层萤光显微术(PerkinElmer Operetta CLS)成像。对于DAPI和FITC滤光片组，使用×20放大倍数对每孔的四个不同视野成像。使用PerkinElmerHarmony软件量化图像，简言的：对输入图像应用平场校正(基本/高级)。使用通道设置为Hoechst的查找核构造块(Find Nuclei building block)查找核。使用通道设置为Alexa488的查找细胞质构造块(Find cytoplasm building block)查找细胞质。使用通道设置为Alexa 488的所选细胞区域和感兴趣的区域作为核，并在0μm处定义外边界且在45μm处定义内边界以覆盖完整核。使用通道设置为Alexa 488的所选细胞区域和感兴趣的区域作为环区，并在-5μm处定义外边界且在0μm处定义内边界以定义围绕核的环。使用查找计算强度参数计算核区和环区的强度。将结果定义为核数和A/B比，其中A为核强度且B为环区强度。
表1示出在TFEB分析中所选本发明化合物的活性。化合物编号对应于上表A或B中的化合物编号。具有表示为“++++”的活性的化合物提供≤2.00μM的AC50；具有表示为“+++”的活性的化合物提供2.01-8.00μM的AC50；具有表示为“++”的活性的化合物提供8.01-9.99μM的AC50；且具有表示为“+”的活性的化合物提供≥10.00μM的AC50。
表1
Figure BDA0003788928180006811
Figure BDA0003788928180006821
Figure BDA0003788928180006831
Figure BDA0003788928180006841
Figure BDA0003788928180006851
Figure BDA0003788928180006861
Figure BDA0003788928180006871
Figure BDA0003788928180006881
Figure BDA0003788928180006891
Figure BDA0003788928180006901
Figure BDA0003788928180006911
Figure BDA0003788928180006921
Figure BDA0003788928180006931

Claims (74)

1.一种式I’化合物，
Figure FDA0003788928170000011
或其药学上可接受的盐，其中
A’为苯基、包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的5至10元单环或二环杂环基或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元单环或二环杂芳基，其任选地经Ra取代；
Cy为不存在，或选自以下的二价部分：C1-6脂族基、包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的4至14元单环或多环杂环基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基、C6-12芳基或C3-12环烷基，其中Cy任选地经一个或多个R1取代；
L1为不存在、-S-、-C(O)-NR3-、-NR3-C(O)-或选自以下的任选经取代的二价部分：C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-NR3-C0-6亚烷基、-O-C0-6亚烷基、-C(O)-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-C(O)-、-C(O)O-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-O-C(O)-、-C3-6环烷基和-NR3-C(O)-C0-6亚烷基-O-；
L2为-(NR3)s-S(O)-(NR3)-、-(NR3)s-S(O)2-NR3-、-(NR3)s-P(O)(R3)-、-C(O)-(NR3)s-、-NR3-C(O)-或选自以下的任选经取代的二价部分：-(NR3)s-S(O)-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)2-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)-NR3-C0-6亚烷基、-(NR3)s-S(O)2-NR3-C0-6亚烷基、-(NR3)s-S(O)2-C3-6环烷基、-NR3-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-S(O)-(NR3)s-、-C1-6亚烷基-S(O)2-(NR3)s-、2至6元杂脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基；
V选自C1-6脂族基、C6-12芳基、C3-12环脂族基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中V经(R6)m取代；
Z选自P(O)(R3)2、C(O)N(R3)2、C1-6脂族基、C6-12芳基、C3-12环脂族基、2至10原子的杂脂族基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至16元单环或多环杂环基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中Z经(R2)q取代；
每个Ra独立地为H、卤基、-CN、氧代或选自C1-6脂族基、C3-6环脂族基和O-C1-6脂族基的任选经取代的基团；
每个R1独立地选自卤基、氧代、-N(R3)2、-OH、-CN、-C(O)N(R3)2以及选自C1-6脂族基和N(R3)-C(O)-C1-6脂族基的任选经取代的基团；
每个R2独立地选自卤基、氧代、-CN、-OH、O-R2a、-C(O)-R2a、-C(O)O-R2a以及选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、C6-12芳基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基；
每个R2a独立地为H或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基；
每个R3独立地选自H和任选经取代的C1-6脂族基；
每个R5为-N(R3)2或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、P(O)(C1-6脂族基)2、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或多环杂环基；
每个R6独立地选自卤基、氧代、-SF5、-S(O)-R5、S(O)2-R5、-S(O)(NH)-R5、-S(O)2-(NH)-R5、-S(O)-N(R5)2、-S(O)2-N(R5)2、-CN、-C(O)-NH(R5)、-C(O)-N(R5)2、-P(O)(R5)2、-O-R5或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、S-C1-6脂族基、2至12元杂脂族基、-C0-6亚烷基-C(O)-R5、-C0-6亚烷基-C(O)O-R5、C6-12芳基、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环基；
m为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3、4、5或6；且
每个s独立地为0或1。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A’为苯基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中A’为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的9元二环杂芳基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中A’为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中A’为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的9元二环杂环基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中A’选自表A’。
7.如权利要求6所述的化合物，其中A’为
Figure FDA0003788928170000031
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Cy为不存在或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Cy为不存在。
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Cy为包含1至3个选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中Cy为包含1个选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中Cy为哌啶基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中Cy选自表Cy。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中L1为不存在或选自以下的任选经取代的基团：C1-6亚烷基、-NR3-C0-6亚烷基、-C(O)C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-C(O)-和-C1-6亚烷基-OC(O)-。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中L1为不存在。
16.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中L1为任选经取代的C3-6环烷基。
17.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中L1为-NR3-。
18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中L2为任选经取代的C1-6亚烷基。
19.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中L2为任选经取代的-C1-6亚烷基-S(O)2-(NR3)s、-(NR3)s-S(O)-C0-6亚烷基或-(NR3)s-S(O)2-C0-6亚烷基。
20.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中L2为不存在、-C1-6亚烷基-S(O)2、-(NR3)s-S(O)-或-(NR3)s-S(O)2-。
21.如权利要求20所述的化合物，其中L2为不存在、-C1-6亚烷基-S(O)2或-NR3-S(O)2-。
22.如权利要求21所述的化合物，其中L2为-NR3-S(O)2-。
23.如权利要求22所述的化合物，其中L2为-NH-S(O)2-。
24.如权利要求21所述的化合物，其中L2为-C1-6亚烷基-S(O)2。
25.如权利要求24所述的化合物，其中L2为-CH(CH3)-S(O)2-。
26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中Z为C6-12芳基、2至10原子的杂脂族基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至16元单环或多环杂环基或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中Z经(R2)q取代。
27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中Z为C6-12芳基或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至16元单环或多环杂环基。
28.如权利要求27所述的化合物，其中Z为C6-12芳基。
29.如权利要求27所述的化合物，其中Z为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至16元单环或多环杂环基。
30.如权利要求29所述的化合物，其中Z为包含1至4个选自N、O和S的杂原子的10至16元多环杂环基。
31.如权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中Z经0个、1个、2个、3个或4个R2取代，且每个R2独立地为卤基或O-R2a，其中R2a为任选经取代的C1-6脂族基。
32.如权利要求31所述的化合物，其中Z经0个、1个、2个、3个或4个R2取代，且R2为卤基。
33.如权利要求1所述的化合物，其中Z选自表Z。
34.如权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中V为C6-12芳基或包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基。
35.如权利要求1至34中任一项所述的化合物，其中V为C6-12芳基。
36.如权利要求35所述的化合物，其中V经0个、1个、2个、3个或4个R6取代，且每个R6独立地为卤基、S(O)-R5、S(O)2-R5、S(O)(NH)-R5或任选经取代的O-C1-6脂族基。
37.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中R6为S(O)-R5、S(O)2-R5或任选经取代的C1-6脂族基。
38.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，其中R6为卤基。
39.如权利要求38所述的化合物，其中R6为氟或氯。
40.如权利要求37所述的化合物，其中R6为S(O)2-R5。
41.如权利要求40所述的化合物，其中R6为-S(O)2-C1-6脂族基。
42.如权利要求41所述的化合物，其中R6为-S(O)2-CH3或-S(O)2-CHF2。
43.如权利要求37所述的化合物，其中R6为-S(O)2-N(C1-6脂族基)2。
44.如权利要求43所述的化合物，其中R6为-S(O)2-N(CH3)2。
45.如权利要求1所述的化合物，其中V选自表V。
46.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IIa-1：
Figure FDA0003788928170000071
或其药学上可接受的盐。
47.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IIa-2：
Figure FDA0003788928170000072
或其药学上可接受的盐。
48.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IIa-3：
Figure FDA0003788928170000073
49.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IIb：
Figure FDA0003788928170000074
或其药学上可接受的盐。
50.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IIb-1：
Figure FDA0003788928170000081
或其药学上可接受的盐。
51.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IId：
Figure FDA0003788928170000082
或其药学上可接受的盐。
52.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IId-1：
Figure FDA0003788928170000083
或其药学上可接受的盐。
53.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IId-2：
Figure FDA0003788928170000091
或其药学上可接受的盐。
54.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式IId-3：
Figure FDA0003788928170000092
或其药学上可接受的盐。
55.一种式II’化合物，
Figure FDA0003788928170000093
或其药学上可接受的盐，其中
X1’、X2’、X3’和X4’各自独立地选自N、C、CRa，其中X1’、X2’、X3’和X4’在与Cy-L1-Z或L2-V结合时为C或N，且在不与Cy-L1-Z或L2-V结合时为CRa；
Y1’和Y2’各自选自C、N和CRa，或Y1’或Y2’中的一者为不存在且Y1’或Y2’中的另一者选自C、N和CRa；
Cy为不存在，或选自以下的二价部分：C1-6脂族基、包含1至4个选自N、O、P和S的杂原子的4至14元单环或多环杂环基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基、C6-12芳基或C3-12环烷基，其中Cy任选地经一个或多个R1取代；
L1为不存在、S-、-C(O)-NR3-、-NR3-C(O)-或选自以下的任选经取代的基团：C1-6亚烷基、C2-6亚炔基、-NR3-C0-6亚烷基、-O-C0-6亚烷基、-C(O)-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-C(O)-、-C(O)O-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-O-C(O)-、-C3-6环烷基和-NR3-C(O)-C0-6亚烷基-O-；
L2为-(NR3)s-S(O)-(NR3)-、-(NR3)s-S(O)2-NR3-、-(NR3)s-P(O)(R3)-、-C(O)-(NR3)s-、-NR3-C(O)-或选自以下的任选经取代的二价部分：-(NR3)s-S(O)-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)2-C0-6亚烷基-、-(NR3)s-S(O)-NR3-C0-6亚烷基、-(NR3)s-S(O)2-NR3-C0-6亚烷基、-(NR3)s-S(O)2-C3-6环烷基、-NR3-C0-6亚烷基、-C1-6亚烷基-S(O)-(NR3)s-、-C1-6亚烷基-S(O)2-(NR3)s-、2至6元杂脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基；
V选自C1-6脂族基、C6-12芳基、C3-12环脂族基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或多环杂环基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中V经(R6)m取代；
Z选自P(O)(R3)2、C(O)N(R3)2、C1-6脂族基、C6-12芳基、C3-12环脂族基、2至10原子的杂脂族基、包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至16元单环或多环杂环基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基，其中Z经(R2)q取代；
每个Ra独立地为H、卤基、-CN、氧代或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、C3-6环脂族基和O-C1-6脂族基，或两个Ra当在相邻原子上时一起形成包含1或2个选自N、O和S的杂原子的稠合任选经取代的稠合杂环基环、或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的稠合任选经取代的杂芳基；
每个R1独立地选自卤基、氧代、-N(R3)2、-OH、-CN、-C(O)N(R3)2以及选自C1-6脂族基和N(R3)-C(O)-C1-6脂族基的任选经取代的基团；
每个R2独立地选自卤基、氧代、-CN、-OH、O-R2a、-C(O)-R2a、-C(O)O-R2a以及选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、C6-12芳基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或二环杂芳基；
每个R2a独立地为H或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至12元单环或二环杂环基；
每个R3独立地选自H和任选经取代的C1-6脂族基；
每个R5为-N(R3)2或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、P(O)(C1-6脂族基)2、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的5至12元单环或多环杂环基；
每个R6独立地选自卤基、氧代、-SF5、-S(O)-R5、S(O)2-R5、-S(O)(NH)-R5、-S(O)2-(NH)-R5、-S(O)-N(R5)2、-S(O)2-N(R5)2、-CN、-C(O)-NH(R5)、-C(O)-N(R5)2、-P(O)(R5)2、-O-R5或选自以下的任选经取代的基团：C1-6脂族基、S-C1-6脂族基、2至12元杂脂族基、-C0-6亚烷基-C(O)-R5、-C0-6亚烷基-C(O)O-R5、C6-12芳基、C3-12环脂族基和包含1至4个选自N、O和S的杂原子的4至7元单环杂环基；
m为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3、4、5或6；且
每个s独立地为0或1。
56.如权利要求55所述的化合物，其中X1’、X2’、X3’和X4’各自独立地选自C和CRa，其中X1’、X2’、X3’和X4’在与Cy-L1-Z或L2-V结合时为C，且在不与Cy-L1-Z或L2-V结合时为CRa。
57.如权利要求55或56所述的化合物，其中Y1’和Y2’各自为CRa。
58.一种化合物，其选自表A。
59.一种化合物，其选自表B。
60.一种药物组合物，其包含如权利要求1至59中任一项所述的化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒介物。
61.一种调节TRPML1的方法，所述方法包括向受试者施用如权利要求1至59中任一项所述的化合物或其组合物。
62.一种治疗受试者的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括施用如权利要求1至59中任一项所述的化合物或其组合物。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为溶酶体贮积症。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述溶酶体贮积症选自C型尼曼-匹克病、高歇氏病和庞贝氏病。
65.如权利要求62所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为年龄相关的普通神经退行性疾病。
66.如权利要求62所述的方法，其中所述疾病、病症或病状选自阿兹海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病。
67.如权利要求62所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为由TRPML1突变引起的IV型粘脂贮积病(ML4)神经退行性溶酶体贮积病。
68.如权利要求62所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为肌肉疾病、肝脏疾病、代谢疾病、动脉粥样硬化疾病、发炎性肠病、动脉粥样硬化疾病、神经退行性疾病、肿瘤疾病或传染病。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为肌肉疾病。
70.如权利要求69所述的方法，其中所述肌肉疾病为肌肉萎缩症。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述肌肉萎缩症为杜兴氏肌肉萎缩症。
72.如权利要求68所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为传染病。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述传染病为幽门螺旋杆菌或结核分枝杆菌感染。
74.如权利要求73所述的方法，其中所述传染病为结核分枝杆菌感染。
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