CN107660199B - 哌嗪氨基甲酸酯及其制备和使用方法 - Google Patents

哌嗪氨基甲酸酯及其制备和使用方法 Download PDF

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Abstract

本文提供了哌嗪氨基甲酸酯和包含所述化合物的药物组合物。本发明的化合物和组合物可用作MAGL和/或ABHD6的调节剂。此外，本发明的化合物和组合物可用于治疗疼痛。

Description

哌嗪氨基甲酸酯及其制备和使用方法
交叉引用
本申请要求2015年3月18日提交的美国临时申请62/135,072的权益，该临时申请通过引用以其全文并入本文。
背景技术
单酰基甘油脂肪酶(MAGL)是神经系统中负责水解内源性大麻素类如2-AG(2-花生四烯酰甘油)——一种基于花生四烯酸酯的脂质——的酶。丝氨酸水解酶α-β-水解酶结构域6(ABHD6)是另一种脂质介质。
发明内容
本发明提供了例如作为MAGL和/或ABHD6调节剂的化合物和组合物，及其作为药剂的用途，其制备方法，以及包含所公开的化合物作为至少一种活性成分的药物组合物。本发明还提供了所公开的化合物作为药物的用途和/或在制备用于抑制温血动物如人的MAGL和/或ABHD6活性的药物中的用途。
一个实施方案提供式(I)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003209223280000011
式(I)
其中：
R1为卤素、-OR3、-CN、芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、环烷基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；
R2为–NR5R6、-烷基(NR14R15)或–OR7；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、卤代烷基和氨基烷基；
每个R4独立地选自卤素、-OR3、-CN、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烯基、任选取代的C1-6炔基、环烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11和-SH；
R5和R6与它们所附接至的氮一起形成
(i)单环杂环、稠合双环杂环或螺环；或
(ii)任选地含有额外的O、N或S的7-8元桥连杂环；
其中该单环杂环、该稠合双环杂环或该螺环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10；且该单环杂环、该稠合双环杂环或该螺环任选地含有额外的O、N或S；且
该7-8元桥连杂环任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-CN、氧代、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、-S(O)wR11、-OR3、-OR7、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10；
R7为炔基或(炔基)烷基；
每个R8独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
每个R9和R10独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；或者R9和R10与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；
每个R11独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
R12和R13与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；
R14和R15与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；且
w为0、1或2。
另一个实施方案提供式(Ia)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003209223280000031
式(Ia)
其中：
R1为卤素、-OR3、-CN、芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、环烷基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；
R2为-C(O)C(O)OR7；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、卤代烷基和氨基烷基；
每个R4独立地选自卤素、-OR3、-CN、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烯基、任选取代的C1-6炔基、环烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11和-SH；
R7为H或C1-6烷基；
每个R8独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
每个R9和R10独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；或者R9和R10与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；
每个R11独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；且
w为0、1或2。
另一个实施方案提供式(II)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003209223280000041
式(II)
其中：
R1为卤素、-OR3、-CN、芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、环烷基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、卤代烷基和氨基烷基；
每个R4独立地选自卤素、-OR3、-CN、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烯基、任选取代的C1-6炔基、环烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11和-SH；
R5和R6与它们所附接至的氮一起形成
(i)单环杂环、稠合双环杂环或螺环；或
(ii)任选地含有额外的O、N或S的7-8元桥连杂环；
其中该单环杂环、该稠合双环杂环或该螺环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10；且该单环杂环、该稠合双环杂环或该螺环任选地含有额外的O、N或S；且
该7-8元桥连杂环任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-CN、氧代、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、-S(O)wR11、-OR3、-OR7、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10；
R7为炔基或(炔基)烷基；
每个R8独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
每个R9和R10独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；或者R9和R10与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；
每个R11独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
R12和R13与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；且
w为0、1或2。
另一个实施方案提供式(IIa)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003209223280000061
式(IIa)
其中：
R1为卤素、-OR3、-CN、芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、环烷基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、卤代烷基和氨基烷基；
每个R4独立地选自卤素、-OR3、-CN、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烯基、任选取代的C1-6炔基、环烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11和-SH；
R5和R6与它们所附接至的氮一起形成单环杂环、稠合双环杂环或螺环；其中该单环杂环、该稠合双环杂环或该螺环被羟基烷基取代；且该单环杂环、该稠合双环杂环或该螺环任选地含有额外的O、N或S；
每个R8独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
每个R9和R10独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；或者R9和R10与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；
每个R11独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；且
w为0、1或2。
另一个实施方案提供式(III)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003209223280000081
式(III)
其中：
R1为卤素、-OR3、-CN、芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、环烷基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、卤代烷基和氨基烷基；
每个R4独立地选自卤素、-OR3、-CN、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烯基、任选取代的C1-6炔基、环烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11和-SH；
每个R8独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
每个R9和R10独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；或者R9和R10与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；
每个R11独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
R14和R15与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；
w为0、1或2；且
x为1、2或3。
另一个实施方案提供式(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003209223280000091
式(IV)
其中：
A和B独立地为键或CR18R19；
C为O或CR18R19OCR20R21；
D为CR18R19或CR18R19CR20R21；
R1为卤素、-OR3、-CN、芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、环烷基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、卤代烷基和氨基烷基；
每个R4独立地选自卤素、-OR3、-CN、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烯基、任选取代的C1-6炔基、环烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11和-SH；
每个R8独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
每个R9和R10独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；或者R9和R10与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；
每个R11独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
R17为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、-S(O)wR11、-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10；
每个R18、R19、R20和R21独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、-C(O)R9、-C(O)OR9和-C(O)NR9R10；且
w为0、1或2。
另一个实施方案提供一种药物组合物，其包含本文描述的哌嗪氨基甲酸酯，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
另一个实施方案提供一种治疗患者的疼痛的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文描述的哌嗪氨基甲酸酯，以治疗所述疼痛。在一些实施方案中，该疼痛为神经病理性疼痛。
具体实施方式
本发明至少部分地涉及MAGL和/或ABHD6调节剂或抑制剂。例如，本文提供了能够抑制MAGL和/或ABHD6的化合物。
如在本文及所附权利要求书中使用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括复数引用物。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，并且提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多种细胞)及其等同物。当在本文中针对物理性质(如分子量)或化学性质(如化学式)使用某范围时，旨在包括范围的所有组合和亚组合以及其中的具体实施方案。术语“约”在指代数值或数值范围时，意指所指代的数值或数值范围是实验变异性内(或统计实验误差内)的近似，因此，该数值或数值范围在所述数值或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语如“包括”或“具有”或“含有”)并不旨在排除在其他某些实施方案中，例如，本文所述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案可“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。
定义
如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，除非指出意思相反，否则下列术语具有以下所述的含义。
“氨基”是指–NH2基团。
“氰基”指-CN基团。
“硝基”指-NO2基团。
“氧杂”指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“硫代”是指＝S基团。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“肟基”是指＝N-OH基团。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1-15个碳原子(例如，C1-C15烷基)的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烷基包含1-13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-5个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-4个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-2个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5-15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2-5碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他实施方案中，该烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。该烷基通过单键与分子的其余部分附接。除非在本说明书中另有特别说明，否则烷基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷氧基”是指通式为-O-烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基为如以上定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2-8个碳原子。在某些实施方案中，烯基包含2-6个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2-4个碳原子。该烯基通过单键与分子的其余部分附接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有特别说明，否则烯基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键、具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2-8个碳原子。在某些实施方案中，炔基包含2-6个碳原子。在其他一些实施方案中，炔基具有2-4个碳原子。该炔基通过单键与分子的其余部分附接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有特别说明，否则炔基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”指连接分子的其余部分与基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不包含不饱和度并具有1-12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并通过单键与基团附接。亚烷基链与分子的其余部分以及与基团的附接点可以是通过亚烷基链中的一个碳或通过该链内的任意两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-5个碳原子(例如，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-4个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-2个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2-5个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。除非在本说明书中另有特别说明，否则亚烷基链任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而由芳族单环或多环烃环体系衍生的基团。芳族单环或多环烃环体系仅包含氢和来自5-18个碳原子的碳，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤代基团所取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个均为未取代的。
“芳基氧基”是指通式为–O-芳基的通过氧原子键合的基团，其中芳基如上文所定义。
“芳烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。
“芳烯基”是指式–Rd-芳基的基团，其中Rd为如上文所定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳烯基基团的亚烯基链部分如上文针对亚烯基所定义的任选地被取代。
“芳炔基”是指式-Re-芳基的基团，其中Re为如上文所定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳炔基基团的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所定义的任选地被取代。
“碳环基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基团，其包括稠环或桥环体系，具有3至15个碳原子。在某些实施方案中，碳环基包含3至10个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含5至7个碳原子。该碳环基通过单键与分子的其余部分附接。碳环基是饱和的(即仅包含单一的C-C键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基基团还被称为“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施方案中，环烷基包含3至8个碳原子(例如，C3-C8环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至7个碳原子(例如，C3-C7环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至6个碳原子(例如，C3-C6环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至4个碳原子(例如，C3-C4环烷基)。不饱和的碳环基还被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“碳环基”意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的碳环基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个均为未经取代的。
“碳环基烷基”是指式–Rc-碳环基的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链。该亚烷基链和碳环基基团如上文所定义的任选地被取代。
“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。
“氟烷基”是指被如上所定义的一个或多个氟代基团所取代的如上所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基的烷基部分如以上针对烷基基团所述任选地被取代。
“杂环基”是指稳定的3-18元非芳香环基团，其包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有明确说明，否则杂环基是单环、双环、三环或四环的环系，其包括稠合或桥连的环系。杂环基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂环基是部分或完全饱和的。在一些实施方案中，杂环基通过环中的任何原子与该分子的其余部分附接。这类杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂环基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的如上定义的杂环基基团，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。术语“杂环基”和“杂环”可以互换使用。
“杂环基烷基”是指式-Rc-杂环基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处与烷基附接。杂环基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷基的杂环基部分如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。
“杂环基烷氧基”是指通式为-O-Rc杂环基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处与烷基附接。杂环基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷氧基的杂环基部分如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。
“杂芳基”是指由包含2至17个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5至18元芳环基团衍生的基团。如本文所用的杂芳基基团可以是单环、双环、三环和四环环系，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π–电子体系。杂芳基包括稠合或桥连的环系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子与分子的其余部分附接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂
Figure GDA0003209223280000191
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂
Figure GDA0003209223280000192
基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)(benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代氮杂
Figure GDA0003209223280000193
基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上文所定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个均为未经取代的。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基，并且其中杂芳基与该分子的其余部分的附接点是通过杂芳基中的氮原子。N-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中杂芳基与该分子的其余部分的附接点是通过杂芳基中的碳原子。C-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“杂芳基氧基”是指通式为–O-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中杂芳基如上文所定义。
“杂芳基烷基”是指式–Rc-杂芳基的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基基团附接。杂芳基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。
“杂芳基烷氧基”是指通式为–O-Rc-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基基团附接。杂芳基烷氧基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。
在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，并因此产生对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。除非另有说明，否则本发明意在涵盖本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本发明意在同时包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
“互变异构体”是指这样的分子，其中质子从分子的一个原子移动到同一分子的另一原子是可能的。在某些实施方案中，本文提出的化合物作为互变异构体存在。在互变异构化可能的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互补异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
Figure GDA0003209223280000221
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并意指该描述包括该事件或情形发生的情况和其没有发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意指芳基基团可能被取代或可能不被取代，并意指该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。本文描述的任意一种哌嗪氨基甲酸酯的药学上可接受的盐意在包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。也包括用如下有机酸形成的盐：诸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还涉及氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过使其游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐而制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。源于有机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。源于有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺和碱离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，同上。
如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语指获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。所谓“治疗益处”是指所治疗的潜在病症的消除或改善。并且，治疗益处通过消除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状来实现，从而观察到患者的改善，尽管该患者仍受到潜在病症的折磨。对于预防益处，向处于发展特定疾病的风险中的患者或向报告疾病的一种或多种生理症状的患者施用所述组合物，即使尚未作出该疾病的诊断。
化合物
本文描述了作为MAGL和/或ABHD6调节剂的哌嗪氨基甲酸酯。这些化合物和包含这些化合物的组合物可用于治疗疼痛。
一个实施方案提供式(I)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003209223280000241
其中：
R1为卤素、-OR3、-CN、芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、环烷基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；
R2为–NR5R6、-烷基(NR14R15)或–OR7；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、卤代烷基和氨基烷基；
每个R4独立地选自卤素、-OR3、-CN、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烯基、任选取代的C1-6炔基、环烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11和-SH；
R5和R6与它们所附接至的氮一起形成
(i)单环杂环、稠合双环杂环或螺环；或
(ii)任选地含有额外的O、N或S的7-8元桥连杂环；
其中该单环杂环、该稠合双环杂环或该螺环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10；且该单环杂环、该稠合双环杂环或该螺环任选地含有额外的O、N或S；且
该7-8元桥连杂环任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-CN、氧代、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、-S(O)wR11、-OR3、-OR7、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10；
R7为炔基或(炔基)烷基；
每个R8独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
每个R9和R10独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；或者R9和R10与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；
每个R11独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
R12和R13与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；
R14和R15与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；且
w为0、1或2。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为–NR5R6。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成单环杂环、稠合双环杂环或螺环，其中：该单环杂环、该稠合双环杂环或该螺环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10；且该单环杂环、该稠合双环杂环或该螺环任选地含有额外的O、N或S。在式(I)化合物的一些实施方案中，R12和R13与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的杂环；其中该杂环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代、-OR3、-CN、芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、环烷基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9和-C(O)NR9R10。在式(I)化合物的一些实施方案中，R12和R13与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的杂环；其中该杂环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代、-OR3、-CN、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环、环烷基、卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9和-C(O)NR9R10。在式(I)化合物的一些实施方案中，R12和R13与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的杂环；其中该杂环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代、-OR3、-CN、芳基、芳基氧基、卤代烷基、C1-6烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9和-C(O)NR9R10。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为–NR5R6。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成单环杂环，其中该单环杂环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10；且该单环杂环任选地含有额外的O、N或S。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个或多个取代基取代的单环杂环，该取代基独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10，其中该单环杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和吗啉。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个取代基取代的单环杂环，该取代基选自卤代烷基、-OR7、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10和-NR8SO2R9，其中该单环杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和吗啉。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个取代基取代的单环杂环，该取代基选自卤代烷基、-OR7、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10和-NR8SO2R9，其中该单环杂环选自吡咯烷、哌啶和吗啉。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个取代基取代的单环杂环，该取代基选自-C(O)OR9和-C(O)NR9R10，其中该单环杂环选自吡咯烷、哌啶和吗啉。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个取代基取代的单环杂环，该取代基选自-C(O)OR9和-C(O)NR9R10，其中该单环杂环选自吡咯烷、哌啶和吗啉，且R9和R10独立地选自H和未取代的烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个取代基取代的单环杂环，该取代基选自-C(O)OR9和-C(O)NR9R10，其中该单环杂环为吡咯烷，且R9和R10独立地选自H和未取代的烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个取代基取代的单环杂环，该取代基选自-C(O)OR9和-C(O)NR9R10，其中该单环杂环为哌啶，且R9和R10独立地选自H和未取代的烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个取代基取代的单环杂环，该取代基选自-C(O)OR9和-C(O)NR9R10，其中该单环杂环为吗啉，且R9和R10独立地选自H和未取代的烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个或多个取代基取代的单环杂环，该取代基独立地选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10，其中该单环杂环为氮杂环丁烷。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个或多个取代基取代的单环杂环，该取代基独立地选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10，其中该单环杂环为吡咯烷。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个或多个取代基取代的单环杂环，该取代基独立地选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10，其中该单环杂环为哌啶。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个或多个取代基取代的单环杂环，该取代基独立地选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10，其中该单环杂环为吗啉。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为–NR5R6。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成稠合双环杂环，其中该稠合双环杂环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10；且该稠合双环杂环任选地含有额外的O、N或S。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成
Figure GDA0003209223280000291
其中R17为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。在式(I)化合物的进一步实施方案中，R17为芳基、杂芳基、杂环、环烷基、卤代烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。在式(I)化合物的更进一步的实施方案中，R17为环烷基、卤代烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为–NR5R6。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成螺环，其中该螺环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10；且该螺环任选地含有额外的O、N或S。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成选自
Figure GDA0003209223280000292
Figure GDA0003209223280000301
的螺环；其中R17为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。在进一步的实施方案中，R17为芳基、杂芳基、杂环、环烷基、卤代烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。在更进一步的实施方案中，R17为环烷基、卤代烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为–NR5R6。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的7-8元桥连杂环，且任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-CN、氧代、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、-S(O)wR11、-OR3、-OR7、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成含有额外的O、N或S的7-8元桥连杂环。在式(I)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成选自
Figure GDA0003209223280000302
的8元桥连杂环。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为-烷基(NR14R15)。在式(I)化合物的一些实施方案中，R14和R15与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的杂环；其中该杂环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代、-OR3、-CN、芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、环烷基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9和-C(O)NR9R10。在式(I)化合物的一些实施方案中，R14和R15与它们所附接至的氮一起形成取代的杂环；其中该取代的杂环具有一个或多个取代基，该取代基独立地选自卤素、氧代、-OR3、-CN、C1-6烷基、卤代烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9和-C(O)NR9R10。在式(I)化合物的一些实施方案中，R14和R15与它们所附接至的氮一起形成任选取代的吡咯烷、任选取代的哌啶、任选取代的吗啉或任选取代的哌嗪。在式(I)化合物的一些实施方案中，R14和R15与它们所附接至的氮一起形成取代或未取代的吡咯烷。在式(I)化合物的一些实施方案中，R14和R15与它们所附接至的氮一起形成取代或未取代的哌啶。在式(I)化合物的一些实施方案中，R14和R15与它们所附接至的氮一起形成取代或未取代的吗啉。在式(I)化合物的一些实施方案中，R14和R15与它们所附接至的氮一起形成取代或未取代的哌嗪。在式(I)化合物的一些实施方案中，R14和R15与它们所附接至的氮一起形成任选取代的杂环，该杂环选自：
Figure GDA0003209223280000311
在式(I)化合物的一些实施方案中，R2为–OR7。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为卤素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为卤素。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-Cl。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-CH3。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-CF3。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-OCH3。在式(I)化合物的一些实施方案中，R1为-OCF3。
另一个实施方案提供式(Ia)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003209223280000321
式(Ia)
其中：
R1为卤素、-OR3、-CN、芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、环烷基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；
R2为-C(O)C(O)OR7；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、卤代烷基和氨基烷基；
每个R4独立地选自卤素、-OR3、-CN、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烯基、任选取代的C1-6炔基、环烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11和-SH；
R7为H或C1-6烷基；
每个R8独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
每个R9和R10独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；或者R9和R10与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；
每个R11独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；且
w为0、1或2。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7且R7为H。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为H，且R1为任选取代的C1-6烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为H，且R1为卤素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为H，且R1为-CH3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为H，且R1为-CF3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为H，且R1为卤素。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为H，且R1为-Cl。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为H，且R1为-OCH3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为H，且R1为-OCF3。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7且R7为C1-6烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为C1-6烷基，且R1为任选取代的C1-6烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为C1-6烷基，且R1为卤素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为C1-6烷基，且R1为-CH3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为C1-6烷基，且R1为CF3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为C1-6烷基，且R1为卤素。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为C1-6烷基，且R1为-Cl。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为C1-6烷基，且R1为-OCH3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为C1-6烷基，且R1为-OCF3。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7且R7为-CH3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为-CH3，且R1为任选取代的C1-6烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为-CH3，且R1为卤素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为-CH3，且R1为-CH3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为-CH3，且R1为CF3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为-CH3，且R1为卤素。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为-CH3，且R1为-Cl。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为-CH3，且R1为-OCH3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为-CH3，且R1为-OCF3。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7且R7为-CH2CH3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为-CH2CH3，且R1为任选取代的C1-6烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为-CH2CH3，且R1为卤素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为-CH2CH3，且R1为-CH3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为-CH2CH3，且R1为CF3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为-CH2CH3，且R1为卤素。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为-CH2CH3，且R1为-Cl。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为-CH2CH3，且R1为-OCH3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R2为-C(O)C(O)OR7，R7为-CH2CH3，且R1为-OCF3
另一个实施方案提供式(II)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003209223280000351
式(II)
其中：
R1为卤素、-OR3、-CN、芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、环烷基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、卤代烷基和氨基烷基；
每个R4独立地选自卤素、-OR3、-CN、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烯基、任选取代的C1-6炔基、环烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11和-SH；
R5和R6与它们所附接至的氮一起形成
(i)单环杂环、稠合双环杂环或螺环；或
(ii)任选地含有额外的O、N或S的7-8元桥连杂环；
其中该单环杂环、该稠合双环杂环或该螺环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10；且该单环杂环、该稠合双环杂环或该螺环任选地含有额外的O、N或S；且
该7-8元桥连杂环任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-CN、氧代、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、-S(O)wR11、-OR3、-OR7、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10；
R7为炔基或(炔基)烷基；
每个R8独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
每个R9和R10独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；或者R9和R10与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；
每个R11独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
R12和R13与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；且
w为0、1或2。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成单环杂环、稠合双环杂环或螺环，其中该单环杂环、该稠合双环杂环或该螺环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10；且该单环杂环、该稠合双环杂环或该螺环任选地含有额外的O、N或S。在式(II)化合物的一些实施方案中，R12和R13与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的杂环；其中该杂环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代、-OR3、-CN、芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、环烷基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9和-C(O)NR9R10。在式(II)化合物的一些实施方案中，R12和R13与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的杂环；其中该杂环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代、-OR3、-CN、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环、环烷基、卤代烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9和-C(O)NR9R10。在式(II)化合物的一些实施方案中，R12和R13与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的杂环；其中该杂环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代、-OR3、-CN、芳基、芳基氧基、卤代烷基、C1-6烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9和-C(O)NR9R10。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成单环杂环，其中该单环杂环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10；且该单环杂环任选地含有额外的O、N或S。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个或多个取代基取代的单环杂环，该取代基独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10，其中该单环杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和吗啉。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个取代基取代的单环杂环，该取代基选自卤代烷基、-OR7、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10和-NR8SO2R9，其中该单环杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和吗啉。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个取代基取代的单环杂环，该取代基选自卤代烷基、-OR7、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10和-NR8SO2R9，其中该单环杂环选自吡咯烷、哌啶和吗啉。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个取代基取代的单环杂环，该取代基选自-C(O)OR9和-C(O)NR9R10，其中该单环杂环选自吡咯烷、哌啶和吗啉。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个取代基取代的单环杂环，该取代基选自-C(O)OR9和-C(O)NR9R10，其中该单环杂环选自吡咯烷、哌啶和吗啉，且R9和R10独立地选自H和未取代的烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个取代基取代的单环杂环，该取代基选自-C(O)OR9和-C(O)NR9R10，其中该单环杂环为吡咯烷，且R9和R10独立地选自H和未取代的烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个取代基取代的单环杂环，该取代基选自-C(O)OR9和-C(O)NR9R10，其中该单环杂环为哌啶，且R9和R10独立地选自H和未取代的烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个取代基取代的单环杂环，该取代基选自-C(O)OR9和-C(O)NR9R10，其中该单环杂环为吗啉，且R9和R10独立地选自H和未取代的烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个或多个取代基取代的单环杂环，该取代基独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10，其中该单环杂环为氮杂环丁烷。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个或多个取代基取代的单环杂环，该取代基独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10，其中该单环杂环为吡咯烷。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个或多个取代基取代的单环杂环，该取代基独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10，其中该单环杂环为哌啶。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个或多个取代基取代的单环杂环，该取代基独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10，其中该单环杂环为吗啉。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成稠合双环杂环，其中该稠合双环杂环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10；且该稠合双环杂环任选地含有额外的O、N或S。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成
Figure GDA0003209223280000401
其中R17为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。在进一步的实施方案中，R17为芳基、杂芳基、杂环、环烷基、卤代烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。在更进一步的实施方案中，R17为环烷基、卤代烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成螺环，其中该螺环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-OR7、-NR12R13、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10；且该螺环任选地含有额外的O、N或S。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成选自
Figure GDA0003209223280000402
Figure GDA0003209223280000403
的螺环；其中R17为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、卤代烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。在进一步的实施方案中，R17为芳基、杂芳基、杂环、环烷基、卤代烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。在更进一步的实施方案中，R17为环烷基、卤代烷基、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成7-8元桥连杂环，该7-8元桥连杂环任选地含有额外的O、N或S，且任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-CN、氧代、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、-S(O)wR11、-OR3、-OR7、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9和-NR8C(O)NR9R10。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成含有额外的O、N或S的7-8元桥连杂环。在式(II)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成选自
Figure GDA0003209223280000411
的8元桥连杂环。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为卤素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为卤素。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-Cl。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-CH3。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-CF3。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-OCH3。在式(II)化合物的一些实施方案中，R1为-OCF3。
另一个实施方案提供式(IIa)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003209223280000412
式(IIa)
其中：
R1为卤素、-OR3、-CN、芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、环烷基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、卤代烷基和氨基烷基；
每个R4独立地选自卤素、-OR3、-CN、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烯基、任选取代的C1-6炔基、环烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11和-SH；
R5和R6与它们所附接至的氮一起形成单环杂环、稠合双环杂环或螺环；其中该单环杂环、该稠合双环杂环或该螺环被羟基烷基取代；且该单环杂环、该稠合双环杂环或该螺环任选地含有额外的O、N或S；
每个R8独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
每个R9和R10独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；或者R9和R10与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；
每个R11独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；且
w为0、1或2。
在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成单环杂环，其中该单环杂环被羟基烷基取代，且该单环杂环任选地含有额外的O、N或S。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成单环杂环，其中该单环杂环被羟甲基取代，且该单环杂环任选地含有额外的O、N或S。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成哌啶、吡咯烷、吗啉或氮杂环丁烷，其中该哌啶、吡咯烷、吗啉或氮杂环丁烷被羟基烷基取代。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成哌啶、吡咯烷、吗啉或氮杂环丁烷，其中该哌啶、吡咯烷、吗啉或氮杂环丁烷被羟甲基取代。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成哌啶，其中该哌啶被羟基烷基取代。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成哌啶，其中该哌啶被羟甲基取代。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成吡咯烷，其中该吡咯烷被羟基烷基取代。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成吡咯烷，其中该吡咯烷被羟甲基取代。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成吗啉，其中该吗啉被羟基烷基取代。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成吗啉，其中该吗啉被羟甲基取代。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成氮杂环丁烷，其中该氮杂环丁烷被羟基烷基取代。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成氮杂环丁烷，其中该氮杂环丁烷被羟甲基取代。
在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成稠合双环杂环，其中该稠合双环杂环被羟基烷基取代，且该稠合双环杂环任选地含有额外的O、N或S。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成稠合双环杂环，其中该稠合双环杂环被羟甲基取代，且该稠合双环杂环任选地含有额外的O、N或S。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成
Figure GDA0003209223280000431
其中R17为羟基烷基。
在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成螺环，其中该螺环被羟基烷基取代，且该螺环任选地含有额外的O、N或S。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成螺环，其中该螺环被羟甲基取代，且该螺环任选地含有额外的O、N或S。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R5和R6与它们所附接至的氮一起形成选自
Figure GDA0003209223280000441
Figure GDA0003209223280000442
Figure GDA0003209223280000443
的螺环；其中R17为羟基烷基。
在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为卤素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为卤素。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-Cl。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-CH3。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-CF3。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-OCH3。在式(IIa)化合物的一些实施方案中，R1为-OCF3。
另一个实施方案提供式(III)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003209223280000444
式(III)
其中：
R1为卤素、-OR3、-CN、芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、环烷基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、卤代烷基和氨基烷基；
每个R4独立地选自卤素、-OR3、-CN、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烯基、任选取代的C1-6炔基、环烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11和-SH；
每个R8独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
每个R9和R10独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；或者R9和R10与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；
每个R11独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
R14和R15与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；
w为0、1或2；且
x为1、2或3。
在式(III)化合物的一些实施方案中，R14和R15与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的杂环；其中该杂环被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氧代、-OR3、-CN、芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、环烷基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9和-C(O)NR9R10。在式(III)化合物的一些实施方案中，R14和R15与它们所附接至的氮一起形成取代的杂环；其中该取代的杂环具有一个或多个取代基，该取代基独立地选自卤素、氧代、-OR3、-CN、C1-6烷基、卤代烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)wR11、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9和-C(O)NR9R10。在式(III)化合物的一些实施方案中，R14和R15与它们所附接至的氮一起形成任选取代的吡咯烷、任选取代的哌啶、任选取代的吗啉或任选取代的哌嗪。在式(III)化合物的一些实施方案中，R14和R15与它们所附接至的氮一起形成取代或未取代的吡咯烷。在式(III)化合物的一些实施方案中，R14和R15与它们所附接至的氮一起形成取代或未取代的哌啶。在式(III)化合物的一些实施方案中，R14和R15与它们所附接至的氮一起形成取代或未取代的吗啉。在式(III)化合物的一些实施方案中，R14和R15与它们所附接至的氮一起形成取代或未取代的哌嗪。在式(III)化合物的一些实施方案中，R14和R15与它们所附接至的氮一起形成任选取代的杂环，该杂环选自：
Figure GDA0003209223280000461
在式(III)化合物的一些实施方案中，R1为卤素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在式(III)化合物的一些实施方案中，R1为卤素。在式(III)化合物的一些实施方案中，R1为-Cl。在式(III)化合物的一些实施方案中，R1为-CH3。在式(III)化合物的一些实施方案中，R1为-CF3。在式(III)化合物的一些实施方案中，R1为-OCH3。在式(III)化合物的一些实施方案中，R1为-OCF3。
另一个实施方案提供式(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure GDA0003209223280000471
式(IV)
其中：
A和B独立地为键或CR18R19；
C为O或CR18R19OCR20R21；
D为CR18R19或CR18R19CR20R21；
R1为卤素、-OR3、-CN、芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂芳基氧基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、杂环(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、环烷基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自R4的部分取代)、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11或-SH；
每个R3独立地选自H、C1-6烷基、卤代烷基和氨基烷基；
每个R4独立地选自卤素、-OR3、-CN、硝基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烯基、任选取代的C1-6炔基、环烷基、-NR9R10、-NR8C(O)R9、-NR8SO2R9、-NR8C(O)OR9、-NR8C(O)NR9R10、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR9R10、-S(O)wR11和-SH；
每个R8独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
每个R9和R10独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；或者R9和R10与它们所附接至的氮一起形成任选地含有额外的O、N或S的任选取代的杂环；
每个R11独立地选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基；
R17为H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、-S(O)wR11、-C(O)R9、-C(O)OR9或-C(O)NR9R10；
每个R18、R19、R20和R21独立地选自H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、任选取代的环烷基、-C(O)R9、-C(O)OR9和-C(O)NR9R10；且
w为0、1或2。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R18、R19、R20和R21为H。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，A和B均为键；D为CR18R19CR20R21；且C为CR18R19OCR20R21。在式(IV)化合物的一些实施方案中，A和B均为键；D为CH2CH2；且C为CH2OCH2。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，A和B均为CR18R19；D为CR18R19CR20R21；且C为O。在式(IV)化合物的一些实施方案中，A和B均为CH2；D为CH2CH2；且C为O。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R1为卤素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R1为卤素。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R1为-Cl。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R1为-CH3。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R1为-CF3。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R1为-OCH3。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R1为-OCF3。
本文提供的其他实施方案包括一个或多个上述特定实施方案的组合。
在一些实施方案中，本文公开的化合物具有表1提供的结构。
表1
Figure GDA0003209223280000491
Figure GDA0003209223280000501
Figure GDA0003209223280000511
Figure GDA0003209223280000521
Figure GDA0003209223280000531
Figure GDA0003209223280000541
Figure GDA0003209223280000551
Figure GDA0003209223280000561
Figure GDA0003209223280000571
Figure GDA0003209223280000581
Figure GDA0003209223280000591
Figure GDA0003209223280000601
Figure GDA0003209223280000611
Figure GDA0003209223280000621
Figure GDA0003209223280000631
在一些实施方案中，本文公开的化合物具有表1A中提供的结构。
表1A
Figure GDA0003209223280000632
Figure GDA0003209223280000641
化合物的制备
在本文所述的反应中使用的化合物根据已知的有机合成技术，从可商购的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始进行制备。“可商购的化学品”从标准商业来源获得，该商业来源包括Acros Organics(Geel,Belgium)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Ark Pharm,Inc.(Libertyville,IL)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Combi-blocks(SanDiego,CA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、eMolecules(San Diego,CA)、FisherScientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、FrontierScientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Matrix Scientific,(Columbia,SC)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Ryan Scientific,Inc.(MountPleasant,SC)、Spectrum Chemicals(Gardena,CA)、Sundia Meditech,(Shanghai,China)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和WuXi(Shanghai,China)。
详细描述了对本文所述化合物的制备有用的反应物的合成或提供对描述制备的文章的参考的合适的参考书籍和论文包括，例如，"Synthetic Organic Chemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional GroupPreparations,"第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern SyntheticReactions",第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第4版,Wiley-Interscience,New York,1992。详细描述了对本文所述化合物的制备有用的反应物的合成或提供对描述制备的文章的参考的其他合适的参考书籍和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第二次修订增补版(Second,Revised and Enlarged Edition)(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,An Intermediate Text"(1996)OxfordUniversity Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编著)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992)InterscienceISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)JohnWiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；以及"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,73卷。
特定的和类似的反应物还通过由美国化学学会(American Chemical Society)的化学文摘服务(Chemical Abstract Service)编制的已知化学品索引来确定，该索引可从大多数公共图书馆和大学图书馆以及通过在线数据库(可联系美国化学学会(Washington,D.C)以获得更多细节)获得。目录中的已知但不可商购的化学品任选地由定制化学合成室(houses)制备，其中许多标准化学供应室(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。针对本文所述的哌嗪氨基甲酸酯的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth"Handbook of Pharmaceutical Salts",Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
通过以下方案1-3中描述的一般合成路线制备哌嗪氨基甲酸酯。
方案1
Figure GDA0003209223280000661
方案1中提供了用于制备式D化合物的方法。使用诸如三乙酰氧基硼氢化钠的试剂，式A的醛与Boc-保护的哌嗪进行还原胺化，得到中间体B。用诸如三氟乙酸或HCl的酸除去Boc基团后，中间体C与六氟丙烷-2-基氯甲酸酯偶合，得到式D的哌嗪氨基甲酸酯。在一些实施方案中，中间体B经历一个或多个额外的反应，以在去除Boc基团之前改变R1和/或R2。
方案2
Figure GDA0003209223280000671
方案2中提供了另一种制备式D化合物的方法。Boc-保护的哌嗪与六氟丙烷-2-基氯甲酸酯偶合，得到氨基甲酸酯中间体E。用诸如三氟乙酸或HCl的酸除去Boc基团，得到中间体F，随后使用诸如三乙酰氧基硼氢化钠的试剂，使其与式A的醛进行还原胺化，得到式D的哌嗪氨基甲酸酯。
方案3
Figure GDA0003209223280000672
方案3中提供了另一种制备式D化合物的方法。在钯介导的条件下，式G化合物(其中X为卤素)与化合物H偶合，得到式D的哌嗪氨基甲酸酯。
本文公开的哌嗪氨基甲酸酯的其他形式
异构体
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有的顺式、反式、顺、反、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括在本文所述的式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心均以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有的非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式，及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物对于本文所述的应用是有用的。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，来将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，可分离的复合物是优选的(例如，晶体非对映异构体盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在一些实施方案中，随后通过将不会导致外消旋作用的任何实用手段，连同拆分剂一起回收光学纯的对映异构体。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用作为药物组合物的此类同位素标记的化合物治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与自然中常发现的原子质量或质量数不同的原子替代之外，该同位素标记的化合物与本文列举的那些相同。引入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有以上提到的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述化合物、药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物均在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中引入放射性同位素如3H和14C的那些化合物在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化(即3H)和碳-14(即，14C)同位素由于其容易制备和可检测性是特别优选的。此外，由于更好的代谢稳定性，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求，使得用重同位素(如氘，即2H)取代产生了某些治疗优势。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段进行标记，该手段包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物的形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，并因此与一些无机或有机碱以及无机和有机酸中的任意碱或酸反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过单独使游离形式的纯化化合物与合适的酸或碱反应，并分离由此形成的盐而制备。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。本发明还提供了通过以药物组合物的形式施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，溶剂化物在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可在本文所述的过程中方便地制备或形成。仅举例而言，本文所述化合物的水合物通过采用有机溶剂，从水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备，该有机溶剂包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇。此外，本文提供的化合物以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，认为溶剂化形式与非溶剂化形式是等同的。
药物组合物
在某些实施方案中，如本文所述的哌嗪氨基甲酸酯作为纯化学品施用。在其他实施方案中，本文所述的哌嗪氨基甲酸酯与药学上合适的或可接受的载体(本文中也为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体是基于选定的给药途径和例如在Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中描述的标准药学实践而选择的。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的哌嗪氨基甲酸酯，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果该载体与该组合物的其他成分相容并且对该组合物的接受者(即，受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施方案提供了包含药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一个实施方案提供了包含药学上可接受的载体和式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一个实施方案提供了包含药学上可接受的载体和式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一个实施方案提供了包含药学上可接受的载体和式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一个实施方案提供了包含药学上可接受的载体和式(III)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一个实施方案提供了包含药学上可接受的载体和式(IV)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的载体和式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的载体和式(II)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的载体和式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的载体和式(III)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的载体和式(IV)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。
在某些实施方案中，如本文所述的哌嗪氨基甲酸酯是基本上纯的，因为其含有少于约5％，或少于约1％，或少于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的掺杂中间体或副产物。
这些制剂包括适合口服、直肠、局部、经颊、肠胃外(例如，皮下、肌肉内、皮内或静脉内)、直肠、阴道或气雾剂给药的那些制剂。
方法
本文公开了调节MAGL和/或ABHD6的活性的方法。涉及的方法例如包括将所述酶暴露于本文所述的化合物。在一些实施方案中，一种或多种前述方法所使用的化合物是本文描述的通用、亚通用或具体化合物中的一种，诸如式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物。在一些实施方案中，一种或多种前述方法所使用的化合物是本文描述的通用、亚通用或具体化合物中的一种，诸如式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)的化合物。本文所述化合物调节或抑制MAGL和/或ABHD6的能力通过本领域已知的和/或本文描述的方法进行评价。本发明的另一方面提供了治疗患者的与MAGL和/或ABHD6表达或活性相关的疾病的方法。例如，本文提供了与其他丝氨酸水解酶例如FAAH的抑制相比，在抑制MAGL或ABHD6或者两者方面具有选择性的化合物，例如对MAGL的抑制超过对FAAH的抑制10倍、100倍、1000倍或更多倍。在其他实施方案中，与ABHD6相比，公开的化合物在MAGL的抑制方面更具选择性。
本文还公开了在有需要的患者中治疗和/或预防病症如一种或多种急性或慢性疼痛和神经病的方法。所公开的方法包括施用药物有效量的本文所述的化合物。
在某些实施方案中，一种或多种前述方法所使用的公开化合物是本文描述的通用、亚通用或具体化合物中的一种，诸如式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物。在某些实施方案中，一种或多种前述方法所使用的公开化合物是本文描述的通用、亚通用或具体化合物中的一种，诸如式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)的化合物。
将所公开的化合物以提供最佳的药物功效的剂量施用于需要此治疗的患者(动物和人)。应理解，在任何特定的应用中使用的所需剂量因患者而异，不仅与选定的具体化合物或组合物有关，而且还与给药途径、正在治疗的状况的性质、患者的年龄和状况、患者随后遵循的并行用药或特殊饮食以及其他因素有关，而恰当的剂量最终由经治医师来决定。为了治疗上述临床状况和疾病，将本文所公开及考虑的化合物经口服、皮下、局部、肠胃外、通过吸入喷雾或经直肠以含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂的剂量单位制剂来施用。肠胃外给药包括皮下注射、静脉内注射或肌肉内注射或输注技术。
本文还涉及联合治疗，例如，共同施用所公开的化合物和另外的活性剂，作为旨在从这些治疗剂的共同作用提供有益效果的具体治疗方案的一部分。该联合治疗的有益效果包括但不限于：由治疗剂的联合所产生的药代动力学或药效学共同作用。通常这些治疗剂的联合施用在限定的时间周期内(根据选定的组合通常为数周、月或年)进行。联合治疗旨在涵盖以顺序的方式施用多种治疗剂，即，其中各个治疗剂在不同的时间施用，以及旨在涵盖以基本同步的方式施用这些治疗剂或至少两种治疗剂。
例如，通过向受试者施用单一制剂或组合物(例如，具有固定比例的各种治疗剂的片剂或胶囊)或多个单一制剂(例如，胶囊)形式的各种治疗剂)，实现基本同时给药。各种治疗剂的顺序或基本同时的给药通过任何适当的途径来实现，该适当的途径包括但不限于：口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂通过相同途径或通过不同途径施用。例如，选定组合的第一治疗剂通过静脉内注射施用而该组合的其他治疗剂口服施用。或者，例如，所有的治疗剂口服施用或所有的治疗剂通过静脉内注射来施用。
联合治疗还涵盖进一步与其他生物活性成分和非药物疗法联合施用如上所述的治疗剂。在联合治疗进一步包括非药物治疗的情况下，非药物治疗在任何合适的时间进行，只要达到由治疗剂与非药物治疗的组合所产生的共同作用的有益效果即可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂给药中除去可能数天甚至数周时，仍然达到有益效果。
所述组合的组分同时或顺序施用于患者。应当理解，这些组分存在于相同的药学上可接受的载体中并因此同时施用。或者，活性成分存在于同时或顺序施用的单独的药物载体中，诸如常规口服剂型。
例如，如对于疼痛的所述治疗，将所公开的化合物与另一种治疗疼痛的治疗剂如阿片样物质、大麻素受体(CB-1或CB-2)调节剂、COX-2抑制剂、对乙酰氨基酚和/或非甾体抗炎剂共同施用。例如，共同施用的其他用于治疗疼痛的治疗剂包括吗啡、可待因、氢化吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、芬太尼、曲马多和左啡诺。
其他涉及的用于共同施用的治疗剂包括阿司匹林、萘普生、布洛芬、双水杨酸酯、二氟尼柳、右布洛芬、非诺洛芬、酪洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康(droxicam)、氯诺昔康、塞来昔布、帕瑞考昔、利莫那班和/或艾托考昔(etoricoxic)。
提供以下实施例只是为了了说明各种实施方案，而绝不应理解为限制本发明。
实施例
缩写列表
除非另有说明，如上文所使用的以及贯穿本发明说明书中的下列缩写应被理解为具有下列含义：
ACN或MeCN 乙腈
Bn 苄基
BOC或Boc 氨基甲酸叔丁酯
t-Bu 叔丁基
Cy 环己基
DCE 二氯乙烷(ClCH2CH2Cl)
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DIPEA或DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMSO 二甲基亚砜
equiv 当量
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高效液相色谱法
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 质谱法
NMR 核磁共振
RP-HPLC 反相-高压液相色谱法
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
I.化学合成
除非另有说明，否则试剂和溶剂以从供应商处获得时的形式使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。产率未优化。反应时间是近似的，并且未优化。柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行，除非另有说明。光谱以ppm(δ)给出，而偶合常数(J)以赫兹为单位报告。对于质子谱，使用溶剂峰作为参考峰。
实施例1：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000761
步骤1：(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)苯甲醛的制备
Figure GDA0003209223280000762
向厚壁烧瓶中充入(3S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(900mg，7.28mmol)和K2CO3(1839mg，13.33mmol)和DMSO(10mL)。将内容物搅拌5min。添加2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛(1280mg，6.66mmol)，并将反应烧瓶密封并加热至125℃ 30min。将反应在EtOAc(200mL)中稀释，并用1N NaOH(2x100mL)和盐水(1x100mL)洗涤。有机物经无水Na2SO4干燥并浓缩。所得油状物在硅胶柱上层析(在己烷中的30％EtOAc)，产生呈橙色油状物的2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-6-(三氟甲基)苯甲醛(660mg，2.54mmol，38％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.37–10.20(m,1H),7.42–7.28(m,1H),7.05(dd,J＝25.7,8.1Hz,2H),4.59–4.40(m,1H),3.67–3.28(m,3H),3.17–2.98(m,1H),2.69(d,J＝11.7Hz,1H),2.14–1.92(m,2H)。LCMS 260.0[M+H]+。
步骤2：(S)-4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280000763
向烧瓶中充入(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)苯甲醛(630mg，2.43mmol)并溶解于DCM(50mL)。添加
Figure GDA0003209223280000764
分子筛(630mg)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(498mg，2.67mmol)。在室温下搅拌30min后，添加NaBH(OAc)3(669mg，3.16mmol)，并将反应在室温下搅拌18h。将反应倒入DCM(150mL)中，并用饱和Na2CO3(2x100mL)洗涤。有机物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得油状物在硅胶柱上层析(在己烷中的0至50％EtOAc)，并产生呈白色固体的(S)-4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(724mg，69％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32–7.15(m,3H),4.42–4.37(m,1H),3.91(br s,1H),3.72(s,2H),3.43–3.29(m,5H),3.26–3.11(m,2H),3.01(td,J＝8.9,4.6Hz,1H),2.32–2.20(m,4H),2.21–2.05(m,1H),1.99–1.89(m,1H),1.40(s,9H)。LCMS(ESI,m/z):430.2[M+H]+。
步骤3：(S)-4-(2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280000771
向烧瓶中充入4-[[2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(724mg，1.69mmol，从甲苯中共沸)和DMF(15mL)，并冷却至0℃。添加氢化钠，并搅拌混合物30min。逐滴添加溴丙炔(在甲苯中的80重量％溶液，501mg，3.37mmol)，并将反应在0℃下搅拌1h，并在室温下搅拌2h。将反应用盐水(50mL)猝灭，并在EtOAc(150mL)中稀释。用盐水(2x100mL)洗涤有机相。有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。所得油状物在硅胶柱上用梯度(在己烷中的0至25％EtOAc)层析，产生呈橙色油状物的4-[[2-[(3S)-3-丙-2-炔氧基吡咯烷-1-基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.470mmol，28％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35–7.21(m,3H),4.38(tt,J＝5.9,3.3Hz,1H),4.29–4.12(m,2H),3.70(s,2H),3.44(dd,J＝10.1,5.7Hz,1H),3.33(s,4H),3.30–3.23(m,1H),3.19–3.06(m,2H),2.45(td,J＝2.4,1.0Hz,1H),2.30(s,4H),2.17(dq,J＝14.3,7.2Hz,1H),2.09–1.97(m,1H),1.44(s,9H)。LCMS(ESI,m/z):468.2[M+H]+。
步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280000781
向烧瓶中充入4-[[2-[(3S)-3-丙-2-炔氧基吡咯烷-1-基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.470mmol)，并溶解于DCM(4mL)。添加TFA(1mL)，并将反应在室温下搅拌3h。将反应浓缩并溶解于DCM(75mL)中，并用1N NaOH(50mL)洗涤。水相用DCM(2x50mL)萃取。有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，产生1-[[2-[(3S)-3-丙-2-炔氧基吡咯烷-1-基]-6-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪(170mg，0.463mmol，98％产率)，其无需进一步纯化而继续。通过在室温下用六氟异丙醇(21μL，0.204mmol)和DIEA(95μL，0.544mmol)处理在DCM(3mL)中的三光气(20mg，0.068mmol)2h而原位制备六氟丙烷-2-基氯甲酸酯溶液。将该氯甲酸酯溶液逐滴添加至在DCM(3mL)中的粗品(S)-1-(2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌嗪(50mg，0.136mmol)。将反应在室温下搅拌18h。将反应在DCM(150mL)中稀释并用饱和Na2CO3(2x50mL)洗涤。有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。所得油状物在硅胶柱上用梯度(在己烷中的0％至20％EtOAc)层析，产生呈橙色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(63mg，82％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40–7.26(m,3H),5.76(hept,J＝6.1Hz,1H),4.40(tt,J＝5.9,3.1Hz,1H),4.23–4.17(m,2H),3.76(s,2H),3.44(dd,J＝30.4,5.1Hz,5H),3.29(q,J＝7.6Hz,1H),3.21–3.04(m,2H),2.45(dt,J＝2.3,1.2Hz,1H),2.40(dt,J＝13.0,4.6Hz,4H),2.20(dq,J＝14.2,7.2Hz,1H),2.06(ddt,J＝12.6,7.4,4.2Hz,1H)。LCMS(ESI,m/z):562.2[M+H]+。
实施例2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000791
按照实施例1步骤1-4的代表性程序，由(R)-吡咯烷-3-醇和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛制备标题化合物，得到呈橙色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.17–7.07(m,2H),5.74(hept,1H),4.39(d,J＝2.3Hz,1H),4.19(t,J＝2.1Hz,2H),3.64–3.52(m,5H),3.51–3.45(m,2H),3.41(q,J＝8.1,7.6Hz,1H),3.34(d,J＝10.3Hz,1H),3.27–3.16(m,1H),2.50–2.41(m,5H),2.24–2.06(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):562.2[M+H]+。
实施例3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(4-氯-2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000792
按照实施例1步骤1-4的代表性程序，由(S)-吡咯烷-3-醇和2-氟-4-氯苯甲醛制备标题化合物，得到呈橙色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(4-氯-2-(3-(丙-2-炔-1-基氧基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.20(d,J＝8.7Hz,1H),6.83–6.71(m,2H),5.68(hept,J＝6.2Hz,1H),4.30(tt,J＝5.9,3.2Hz,1H),4.11(d,J＝2.4Hz,2H),3.54–3.35(m,7H),3.34–3.22(m,2H),3.11(ddd,J＝8.9,7.7,4.9Hz,1H),2.44–2.29(m,5H),2.07(dt,J＝13.6,6.7Hz,1H),2.02–1.89(m,1H)。LCMS(ESI,m/z):528.1[M+H]+。
实施例4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(4-氯-2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000801
步骤1：(S)-4-(4-氯-2-(3-((甲苯磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280000802
向烧瓶中充入4-[[4-氯-2-[(3S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.8g，6.83mmol)[按照实施例1步骤1-2的代表性程序，由(S)-吡咯烷-3-基甲醇和哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备]、DCM(100mL)和吡啶(1.7mL，20.5mmol)。添加DMAP(83mg，0.680mmol)并将混合物冷却至0℃。添加4-甲基苯磺酰氯(1.56g，8.2mmol)并将反应回流18h。将反应在DCM(150mL)中稀释并用盐水(3x100mL)洗涤。有机物经无水Na2SO4干燥并浓缩。所得油状物在硅胶柱上用梯度(在己烷中的0至20％EtOAc)层析，产生呈橙色油状物的(S)-4-(4-氯-2-(3-((甲苯磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.89g，3.35mmol，49％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(s,1H),6.88(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),4.11–3.98(m,2H),3.41(q,J＝13.6Hz,6H),3.27–3.08(m,3H),3.07–2.93(m,1H),2.63(hept,J＝7.0Hz,1H),2.46(s,3H),2.35(t,J＝4.5Hz,4H),2.06(dtd,J＝12.8,7.9,5.0Hz,1H),1.73(s,0H),1.62(dq,J＝14.1,7.3Hz,1H),1.48(s,9H)。LCMS(ESI,m/z):564.3[M+H]+。
步骤2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(4-氯-2-(3-((甲苯磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280000811
向烧瓶中充入4-[[4-氯-2-[(3S)-3-(对甲苯基磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(945mg，1.68mmol)、DCM(50mL)和4-甲基吗啉(0.64mL，5.03mmol)。将反应冷却至0℃，并逐滴添加碘代(三甲基)硅烷(0.29mL，2.01mmol)。在0℃下搅拌30min后，将反应在DCM中稀释并用盐水洗涤(3x)。有机物经无水Na2SO4干燥并浓缩。粗品[(3S)-1-[5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(774mg，1.67mmol，99％产率)无需进一步纯化而继续。通过在室温下用六氟异丙醇(210μL，2.04mmol)和DIEA(870μL，5.01mmol)处理在DCM(50mL)中的三光气(165mg，0.560mmol)2h而原位形成六氟丙烷-2-基氯甲酸酯溶液，并将其逐滴添加至在DCM(50mL)中的粗品甲苯磺酸酯溶液。将反应在室温下搅拌18h。将反应在DCM(150mL)中稀释并用饱和Na2CO3(2x100mL)洗涤。有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。所得油状物在硅胶柱上用梯度(在己烷中的0至20％EtOAc)层析，产生呈黄色油状物的[2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]4-[[4-氯-2-[(3S)-3-(对甲苯基磺酰基氧基甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(580mg，0.881mmol，52％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.82(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.82(d,J＝2.1Hz,1H),5.77(hept,J＝6.3Hz,1H),4.10–4.00(m,2H),3.59–3.39(m,6H),3.27–3.04(m,4H),2.64(dq,J＝13.6,6.3Hz,1H),2.50–2.40(m,7H),2.15–2.02(m,1H),1.64(dd,J＝12.8,6.6Hz,1H)。LCMS(ESI,m/z):658.1[M+H]+。
步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(4-氯-2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280000821
向小瓶中充入1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(4-氯-2-(3-((甲苯磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(52mg，0.079mmol)并溶解于THF(1mL)。添加TBAF溶液(在THF中1M，158μL，0.158mmol)，并将反应在室温下搅拌18h。添加额外的TBAF(200μL，0.200mmol)，并将反应在60℃下搅拌2h。将反应浓缩并通过硅胶色谱法纯化(在己烷中的0至30％EtOAc)，产生呈澄清油状物的[2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]4-[[4-氯-2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸酯(12mg，30％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37–7.28(m,1H),6.96–6.88(m,2H),5.85–5.72(m,1H),4.59–4.47(m,1H),4.47–4.34(m,1H),3.61–3.53(m,5H),3.53–3.44(m,1H),3.33–3.16(m,4H),2.71(tt,J＝13.9,6.7Hz,1H),2.51–2.45(m,4H),2.17–2.07(m,1H),1.78–1.68(m,1H)。LCMS(ESI,m/z):506.1[M+H]+。
实施例5：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(甲氧羰基)-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000822
按照实施例1步骤2和4的代表性程序，直接由可商购的5-甲酰基-2-吗啉代苯甲酸甲酯和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈澄清油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(甲氧羰基)-4-吗啉代苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56(s,1H),7.26(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.83(d,J＝7.7Hz,1H),5.62(p,J＝6.2Hz,1H),3.77(s,3H),3.76–3.70(m,4H),3.43(dq,J＝5.7,3.4Hz,4H),3.35(s,2H),2.95–2.88(m,4H),2.31(dt,J＝11.5,5.0Hz,4H)。LCMS(ESI,m/z):514.0[M+H]+。
实施例6：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-((3-(丙-2-炔-1-基氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000831
向小瓶中充入[2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]4-[(2-羟基-4-苯基-苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯(23mg，0.050mmol)、碳酸铯(32mg，0.100mmol)并溶解于DMSO(2mL)。将反应在室温下搅拌2min，然后逐滴添加溴丙炔溶液(在甲苯中80％，0.02mL，0.130mmol)。10min后，将反应在EtOAc(100mL)中稀释并用盐水(2x50mL)洗涤。有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。所得油状物在硅胶柱上用梯度(在己烷中的0至35％EtOAc)层析，产生呈澄清油状物的[2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基]4-[(4-苯基-2-丙-2-炔氧基-苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯(23mg，0.045mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.62(d,J＝7.8Hz,2H),7.52–7.35(m,4H),7.27–7.22(m,2H),5.78(hept,J＝6.2Hz,1H),4.82(d,J＝2.3Hz,2H),3.68(s,2H),3.65–3.56(m,4H),2.59–2.53(m,5H)。LCMS(ESI,m/z):501.1[M+H]+。
实施例7：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000832
步骤1：1-(4-(3-氯-2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的制备
Figure GDA0003209223280000833
向小瓶中充入3-氯-2-甲氧基苯甲醛(350mg，2.05mmol)、1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(289mg，2.26mmol)和DCM(3mL)。添加
Figure GDA0003209223280000842
分子筛(300mg)，并将小瓶用N2吹扫并在室温下搅拌2h。此时，添加NaBH(OAc)3(506mg，2.39mmol)。使反应在室温下搅拌过夜。反应经Celite过滤，用MeOH漂洗，浓缩，并吸收于EtOAc中。有机层用饱和NaHCO3洗涤3次，经Na2SO4干燥并浓缩以得到油状物。该油状物在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化，得到1-(4-(3-氯-2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(419mg，72％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32–7.29(m,1H),7.29–7.26(m,1H),7.12–6.99(m,1H),3.92–3.86(m,3H),3.68–3.60(m,2H),3.60–3.54(m,2H),3.49–3.41(m,2H),2.53–2.43(m,4H),2.13–2.05(m,3H)。
步骤2：三氟((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)硼酸钾的制备
Figure GDA0003209223280000841
向烧瓶中充入THF(40mL)和1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基哌嗪-1-甲酸酯(11.5g，41.1mmol)，添加钾(溴甲基)三氟硼酸盐(7.89g，39.6mmol)。将溶液加热至80℃3h并浓缩。将残余物溶解于丙酮(300mL)和MeOH(500mL)中。添加碳酸钾(5.67g，41.1mmol)，并将溶液在室温下搅拌30min。将反应过滤并将滤液浓缩。所得残余物重悬浮于MeOH(150mL)、己烷(20mL)和EtOAc(30mL)的混合物中，得到混浊溶液，其分为两层。滗析并弃去澄清黄色的上层。将剩余的固体减压干燥，产生呈白色无定形固体的三氟((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)硼酸盐(4.5g，12.5mmol，32％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.57(hept,J＝6.4Hz,1H),3.40–3.43(m,4H),2.33–2.37(m,4H),1.32-1.36(m,2H)。
步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280000851
向小瓶中充入1-(4-(3-氯-2-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(53.9mg，0.191mmol)和三氟((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)硼酸钾(91mg，0.229mmol)。向该小瓶中添加Pd(OAc)2(1.7mg，0.04mmol)、XPhos(7.3mg，0.08mmol)和Cs2CO3(186mg，0.572mmol)。该小瓶用氮气冲洗并抽空3次。然后通过注射器添加THF:H2O的10:1混合物(5mL)。所得混合物在83℃下加热20h。然后将反应冷却至室温，此时添加5mL H2O。将反应用EtOAc(3x10mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到油状物。该油状物在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化，得到呈油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯(35mg，34％产率)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38–7.31(m,2H),7.16–7.07(m,1H),5.85–5.68(m,1H),3.83(s,3H),3.73–3.51(m,9H),3.53–3.41(m,2H),2.61–2.41(m,8H),2.17–2.03(m,3H),1.60(s,2H)。LCMS(ESI,m/z):541.3[M+H]+。
实施例8：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基-3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000852
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的3-氯-2-甲基苯甲醛和1-(甲基磺酰基)哌嗪合成标题化合物，得到呈澄清油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基-3-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.20–7.13(m,2H),7.13–7.03(m,1H),5.81–5.66(m,1H),3.55–3.46(m,7H),3.27–3.15(m,4H),2.76(s,3H),2.62–2.50(m,5H),2.50–2.40(m,3H),2.39(s,1H),2.33(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):561.2[M+H]+。
实施例9：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-2-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000861
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的3-氯-2-甲氧基苯甲醛和4-氟哌啶合成标题化合物，得到呈澄清油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-2-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.30–7.24(m,1H),7.25–7.20(m,1H),7.04–6.98(m,1H),5.75–5.60(m,1H),4.74–4.47(m,1H),3.80–3.69(m,3H),3.57–3.38(m,8H),2.57(s,2H),2.52–2.37(m,4H),2.32(s,2H),1.94–1.70(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):516.2[M+H]+。
实施例10：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基-3-((4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000862
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的3-氯-2-甲基苯甲醛和N-哌啶-基-甲烷磺酰胺合成标题化合物，得到呈澄清油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基-3-((4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.22–7.14(m,2H),7.14–7.07(m,1H),5.85–5.72(m,1H),4.20–4.14(m,1H),3.59–3.49(m,5H),3.49–3.43(m,2H),3.43–3.32(m,1H),3.01(s,3H),2.88–2.74(m,2H),2.54–2.41(m,4H),2.38–2.31(m,3H),2.21–2.09(m,2H),2.01–1.94(m,2H),1.63–1.47(m,3H)。LCMS(ESI,m/z):575.2[M+H]+。实施例11：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-((4-乙酰胺基哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000871
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的3-氯-2-甲基苯甲醛和4-乙酰胺基哌啶合成标题化合物，得到呈澄清油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-((4-乙酰胺基哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.24–7.20(m,1H),7.16–6.98(m,2H),5.75–5.63(m,1H),5.40(s,1H),3.79(s,1H),3.69–3.26(m,8H),2.87(s,2H),2.49–2.33(m,4H),2.33–2.07(m,5H),1.95–1.79(m,5H),1.52(s,2H)。LCMS(ESI,m/z):539.2[M+H]+。
实施例12：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000872
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的3-氯-2-甲基苯甲醛和4,4-二氟哌啶合成标题化合物，得到呈澄清油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.20–7.13(m,2H),7.11–7.06(m,1H),5.80–5.64(m,1H),3.55–3.49(m,6H),3.49(s,2H),2.57–2.50(m,4H),2.49–2.40(m,4H),2.33(s,3H),2.03–1.87(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):518.2[M+H]+。
实施例13：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000873
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的3-氯-2-甲基苯甲醛和吡咯烷合成标题化合物，得到呈澄清油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.24–7.20(m,1H),7.15–7.05(m,2H),5.82–5.66(m,1H),3.63–3.57(m,2H),3.55–3.49(m,4H),3.49–3.44(m,2H),2.57–2.48(m,4H),2.48–2.38(m,4H),2.34(s,3H),1.81–1.72(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):468.2[M+H]+。
实施例14：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000881
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的3-氯-2-甲基苯甲醛和1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮合成标题化合物，得到呈澄清油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.13–6.93(m,3H),5.69–5.54(m,1H),3.55–3.23(m,11H),2.38–2.28(m,7H),2.24(s,3H),1.96(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):524.1[M+H]+。
实施例15：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000882
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的3-氯-2-甲基苯甲醛和4-氟哌啶盐酸盐合成标题化合物，得到呈澄清油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.21–7.16(m,1H),7.15–7.11(m,1H),7.10–7.05(m,1H),5.81–5.67(m,1H),4.80–4.54(m,1H),3.58–3.46(m,6H),3.45(s,2H),2.66–2.51(m,2H),2.51–2.39(m,4H),2.39–2.26(m,5H),1.95–1.74(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):500.1[M+H]+。
实施例16：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-2-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000891
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的3-氯-2-甲氧基苯甲醛和4,4-二氟哌啶合成标题化合物，得到呈澄清油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-2-甲氧基苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.28–7.21(m,2H),7.05–6.99(m,1H),5.77–5.60(m,1H),3.78–3.68(m,3H),3.57–3.40(m,8H),2.57–2.39(m,8H),2.02–1.81(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):534.2[M+H]+。实施例17：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(3-((3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000892
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的3-氯-2-甲基苯甲醛和(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺合成标题化合物，得到呈澄清油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(3-((3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.12–7.04(m,2H),7.03–6.97(m,1H),5.76–5.59(m,2H),4.41–4.26(m,1H),3.52(s,2H),3.47–3.38(m,6H),2.83–2.72(m,1H),2.49(s,2H),2.41–2.30(m,4H),2.25(s,3H),2.23–2.14(m,2H),1.88–1.82(m,3H),1.50(s,1H)。LCMS(ESI,m/z):524.2[M+H]+。
实施例18：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(3-((3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000893
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的3-氯-2-甲基苯甲醛和(S)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺合成标题化合物，得到呈澄清油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(3-((3-乙酰胺基吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.15–7.07(m,2H),7.06–7.00(m,1H),5.80–5.59(m,2H),4.44–4.31(m,1H),3.55(s,2H),3.50–3.41(m,6H),2.87–2.75(m,1H),2.52(s,2H),2.44–2.34(m,4H),2.28(s,3H),2.24(d,J＝7.4Hz,2H),1.87(s,3H),1.53(s,1H)。LCMS(ESI,m/z):524.2[M+H]+。
实施例19：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(2-甲基-3-((2-甲基哌啶-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000901
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的3-氯-2-甲基苯甲醛和(R)-2-甲基哌啶合成标题化合物，得到呈澄清油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(2-甲基-3-((2-甲基哌啶-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38(s,1H),7.23–7.08(m,2H),5.84–5.71(m,1H),4.15(s,1H),3.63–3.46(m,6H),3.22(s,1H),2.77(s,1H),2.51–2.43(m,4H),2.40(s,3H),2.05(s,1H),1.79–1.64(m,2H),1.63–1.47(m,3H),1.43–1.12(m,5H)。LCMS(ESI,m/z):496.6[M+H]+。
实施例20：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(2-甲基-3-((2-甲基哌啶-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000902
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的3-氯-2-甲基苯甲醛和(S)-2-甲基哌啶合成标题化合物，得到呈澄清油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(2-甲基-3-((2-甲基哌啶-1-基)甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.12–7.10(m,1H),6.97–6.89(m,2H),5.66–5.52(m,1H),3.87(d,J＝13.4Hz,1H),3.40–3.30(m,5H),2.92–2.82(m,1H),2.54–2.43(m,1H),2.33–2.24(m,4H),2.19(s,3H),1.83–1.70(m,1H),1.52–1.44(m,2H),1.41(s,2H),1.34–1.08(m,4H),1.00(d,J＝6.2Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z):496.6[M+H]+。
实施例21：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基-3-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000911
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的3-氯-2-甲基苯甲醛和吗啉合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基-3-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.26–7.16(m,2H),7.15–7.06(m,1H),5.79(hept,J＝6.3Hz,1H),3.75–3.65(m,4H),3.60–3.51(m,6H),3.50(s,2H),2.53–2.41(m,8H),2.39(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):484.2[M+H]+。
实施例22：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-氟-3-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000912
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的3-氯-2-氟苯甲醛和吗啉合成标题化合物，得到1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-氟-3-(吗啉代甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37–7.24(m,2H),7.16–7.04(m,1H),5.83–5.68(m,1H),3.76–3.68(m,4H),3.65–3.52(m,8H),2.54–2.42(m,8H)。LCMS(ESI,m/z):488.2[M+H]+。
实施例23：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-(吗啉代甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000913
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的4-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲醛和吗啉合成标题化合物，得到呈油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-(吗啉代甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.46(s,1H),7.32–7.21(m,2H),5.83–5.68(m,1H),3.79–3.67(m,4H),3.62–3.55(m,6H),3.52(s,2H),2.56–2.40(m,8H)。LCMS(ESI,m/z):554.0[M+H]+。
实施例24：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-(哌啶-1-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000921
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的4-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲醛和哌啶合成标题化合物，得到呈油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-(哌啶-1-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.47–7.40(m,1H),7.28–7.23(m,2H),5.83–5.70(m,1H),3.63–3.53(m,6H),3.49(s,2H),2.56–2.44(m,4H),2.44–2.31(m,4H),1.63–1.54(m,4H),1.53–1.35(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):552.2[M+H]+。
实施例25：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000922
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的4-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲醛和吡咯烷合成标题化合物，得到呈油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-(吡咯烷-1-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49–7.39(m,1H),7.30–7.22(m,2H),5.83–5.69(m,1H),3.64(s,2H),3.62–3.53(m,6H),2.58–2.45(m,8H),1.85–1.79(m,4H)。
实施例26：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000931
步骤1：4-(3-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280000932
按照实施例1步骤2的代表性程序，直接由可商购的3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛和哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈苍白色油状物的4-(3-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.72(s,1H),7.70–7.57(m,1H),7.43–7.32(m,1H),3.57–3.37(m,6H),2.49–2.30(m,4H),1.47(s,9H)。
步骤2：4-(3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280000933
向小瓶中充入4-(3-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(296mg，0.699mmol)。向该小瓶中添加Pd(OAc)2(9.4mg，0.042mmol)、RuPhos(78.4mg，0.168mmol)和叔丁醇钠(201mg，2.098mmol)。该小瓶用氮气冲洗并抽空3次。向小瓶中添加8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(271mg，2.098mmol)，随后添加无水THF(3mL)。所得搅拌的混合物在83℃下加热18h。将反应冷却至室温，此时添加5mL H2O。将反应混合物用EtOAc(3x10mL)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到油状物。该油状物在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化，得到呈澄清油状物的4-(3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg，43％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61–7.55(m,1H),7.48–7.43(m,1H),7.25–7.19(m,1H),4.44–4.36(m,2H),3.56–3.50(m,2H),3.50–3.40(m,4H),3.17–3.11(m,2H),2.75–2.69(m,2H),2.44–2.34(m,4H),2.25–2.16(m,2H),1.98–1.88(m,2H),1.47(s,9H)。LCMS(ESI,m/z):456.2[M+H]+。
步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280000941
将4-(3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯添加至小瓶中，并与3mL DCM一起搅拌。通过冰浴将小瓶冷却至0℃，并逐滴添加在二氧杂环己烷中的4N HCl(0.73mL，6.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，所得固体无需进一步纯化而按照实施例1步骤4的代表性程序使用，得到呈澄清油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(69mg，26％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.64–7.58(m,1H),7.46(s,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),5.77(hept,J＝6.2Hz,1H),4.46–4.35(m,2H),3.64–3.53(m,6H),3.18–3.09(m,2H),2.77–2.68(m,2H),2.53–2.40(m,4H),2.25–2.16(m,2H),2.00–1.88(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):550.2[M+H]+。
实施例27：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-氟苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000942
按照实施例26步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷合成标题化合物，得到呈油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-氟苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.21–7.12(m,1H),6.60–6.54(m,1H),6.52–6.44(m,1H),5.83–5.66(m,1H),4.55–4.45(m,2H),3.64–3.48(m,6H),3.35–3.22(m,2H),3.07–2.97(m,2H),2.54–2.43(m,4H),2.03–1.88(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):220.1(C13H15FNO+).
实施例28：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000951
按照实施例26步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的4-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲醛和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷合成标题化合物，得到呈油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35–7.23(m,1H),6.77–6.68(m,1H),6.64(s,1H),5.85–5.70(m,1H),4.56–4.48(m,2H),3.63–3.47(m,6H),3.37–3.26(m,2H),3.10–3.00(m,2H),2.53–2.40(m,4H),2.07–1.87(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):286.0(C14H15F3NO2 +).
实施例29：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-氯-5-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000952
按照实施例7步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的3-溴-5-氯苯甲醛和吡咯烷合成标题化合物，得到呈澄清油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-氯-5-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.03–6.98(m,2H),6.95–6.90(m,1H),5.60–5.45(m,1H),3.44–3.29(m,6H),3.26(s,2H),2.32–2.26(m,4H),2.22(dt,J＝10.6,4.8Hz,4H),1.64–1.50(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):488.2[M+H]+。
实施例30：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000961
按照实施例1步骤1、2和4的代表性程序，由8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷和4-氯-2-氟苯甲醛制备标题化合物，产生呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.14–7.04(m,2H),5.78(hept,J＝6.2Hz,1H),4.44–4.38(m,2H),3.60–3.52(m,6H),3.05(d,J＝10.2Hz,2H),2.83(d,J＝10.9Hz,2H),2.48(dt,J＝9.2,5.1Hz,4H),2.16–1.95(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):516.1[M+H]+。
实施例31：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000962
按照实施例27步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的2-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲醛和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷合成标题化合物，得到呈油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.39–7.31(m,1H),7.26–7.12(m,2H),5.87–5.64(m,1H),4.44–4.28(m,2H),3.71(s,2H),3.66–3.49(m,6H),2.64–2.43(m,6H),2.17–2.06(m,2H),2.05–1.93(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):566.2[M+H]+.
实施例32：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000971
按照实施例27步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的2-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲醛和4-(吡咯烷-1-基)哌啶合成标题化合物，得到呈油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲氧基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36–7.30(m,1H),7.19–7.05(m,2H),5.84–5.65(m,1H),3.63(s,2H),3.59–3.48(m,4H),3.25–2.87(m,4H),2.72–2.53(m,4H),2.53–2.41(m,4H),2.16–2.05(m,1H),2.05–1.94(m,2H),1.91–1.78(m,J＝4.3,3.8Hz,4H),1.73–1.51(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):607.3[M+H]+。
实施例33：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000972
步骤1：1-(5-氯-2-甲酰基苯基)哌啶-4-甲酰胺的制备
Figure GDA0003209223280000973
向密封管中充入4-氯-2-氟苯甲醛(1g，6.30mmol)、哌啶-4-甲酰胺(0.970g，7.57mmol)和K2CO3(2.78g，20.2mmol)。添加DMA(8mL)，并将混合物在140℃下搅拌20h。将反应冷却至室温，然后用EtOAc(200mL)稀释。有机层用盐水(3x)和饱和NH4Cl(1x)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到固体。该固体在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化，得到呈黄色固体的1-(5-氯-2-甲酰基苯基)哌啶-4-甲酰胺(703mg，41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),7.74–7.62(m,1H),7.40–7.28(m,1H),7.26–7.16(m,1H),7.19–7.10(m,1H),6.85(s,1H),3.33–3.21(m,2H),2.96–2.81(m,2H),2.31–2.20(m,1H),1.89–1.71(m,4H)。
步骤2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基哌嗪-1-甲酸酯盐酸盐的制备
Figure GDA0003209223280000981
向烧瓶中充入三光气(3.18g，10.7mmol)。添加DCM(60mL)，并在用N2吹扫的同时将混合物在0℃下搅拌10min。逐滴添加六氟异丙醇(5.86g，34.8mmol)，随后添加DIEA(6.94g，53.7mmol)。将反应在室温下搅拌2h。此时添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，5.37mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤(3x)，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到油状物，其在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化，得到呈澄清油状物的1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(1.1g，72％产率(1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.69(s,1H),3.52–3.36(m,8H),1.40(s,9H))。将油状物转移至配备有磁力搅拌棒的16mL小瓶，并在0℃的3mL DCM中搅拌。逐滴添加在二氧杂环己烷中的4N HCl(6.82mL，27.294mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。将反应浓缩，得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基哌嗪-1-甲酸酯盐酸盐(487mg，38％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.77–5.59(m,1H),3.50–3.33(m,4H),2.85–2.68(m,4H),1.77(s,1H)。
步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280000991
向小瓶中充入1-(5-氯-2-甲酰基苯基)哌啶-4-甲酰胺(100mg，0.375mmol)、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基哌嗪-1-甲酸酯盐酸盐(130mg，0.412mmol)和
Figure GDA0003209223280000992
分子筛(100mg)。添加DMF(4mL)。将小瓶用N2吹扫并在室温下搅拌2h。此时添加NaBH(OAc)3(87mg，0.412mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释并经Celite过滤。有机层用饱和NaHCO3洗涤(3x)，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到油状物。该油状物在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化，得到呈苍白色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯(58mg，29％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41–7.35(m,1H),7.10–7.03(m,2H),5.82–5.73(m,1H),5.57–5.38(m,2H),3.58–3.52(m,6H),3.30–3.21(m,2H),2.73–2.64(m,2H),2.53–2.45(m,4H),2.35–2.25(m,1H),2.01–1.87(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):531.1[M+H]+。
实施例34：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280000993
按照实施例33步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛和N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺合成标题化合物，得到呈苍白色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40–7.32(m,1H),7.07–6.99(m,2H),5.82–5.70(m,1H),3.60–3.46(m,6H),3.33–3.21(m,2H),3.10(s,3H),2.99(s,3H),2.75–2.61(m,3H),2.54–2.42(m,4H),2.07–1.93(m,2H),1.87–1.74(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):559.2[M+H]+。
实施例35：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001001
按照实施例33步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺合成标题化合物，得到呈苍白色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.64–7.56(m,1H),7.35–7.30(m,2H),5.84–5.70(m,1H),3.63(s,2H),3.60–3.51(m,4H),3.32–3.22(m,2H),3.12(s,3H),3.00(s,3H),2.81–2.63(m,3H),2.56–2.43(m,4H),2.11–1.97(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):593.2[M+H]+。
实施例36：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001002
按照实施例33步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和哌啶-4-甲酰胺合成标题化合物，得到呈澄清油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61(s,1H),7.34(s,1H),7.32–7.29(m,1H),5.84–5.72(m,1H),5.67–5.50(m,2H),3.70–3.50(m,6H),3.32–3.20(m,2H),2.79–2.66(m,2H),2.61–2.44(m,4H),2.39–2.27(m,1H),2.06–1.86(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):565.2[M+H]+。
实施例37：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001011
步骤1：4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯甲醛的制备
Figure GDA0003209223280001012
在氮气下向烧瓶中充入4-氯-2-氟苯甲醛(1.00g，6.31mmol，1.00当量)、4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶盐酸盐(1.65g，7.54mmol，1.20当量)、K2CO3(3.47g，25.1mmol，3.98当量)、DMSO(10mL)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜，然后用H2O(10mL)稀释。所得溶液用EtOAc(3x20mL)萃取，将有机层合并，用H2O(3x5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(1:3EtOAc/石油醚)，得到呈黄色固体的4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯甲醛(1.50g，74％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.26(s,1H),7.70-7.75(m,1H),7.05-7.08(m,2H),3.38-3.53(m,6H),2.90-2.99(m,2H),1.86-2.16(m,8H)。LCMS(ESI,m/z):321[M+H]+。
步骤2：4-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001021
向烧瓶中充入4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯甲醛(321mg，1.00mmol，1.10当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(169mg，0.909mmol，1.00当量)和1,2-二氯乙烷(10mL)。将混合物在室温下搅拌30min。添加NaBH(OAc)3(385mg，1.82mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用H2O(10mL)稀释。所得溶液用EtOAc(3x20mL)萃取，将有机层合并，用H2O(3x5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(1:4EtOAc/石油醚)，得到呈淡黄色油状物的4-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，81％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.01-7.03(m,2H),3.73(m,2H),3.52-3.73(m,6H),3.38-3.49(m,4H),3.26-3.29(m,2H),2.43-2.50(m,5H),1.82-2.04(m,8H),1.45(s,9H)。LCMS(ESI,m/z):491[M+H]+。
步骤3：1-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]哌嗪的制备
Figure GDA0003209223280001022
向烧瓶中充入4-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.81mmol，1.00当量)和DCM(5mL)。逐滴添加TFA(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液浓缩，得到呈黄色油状物的1-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]哌嗪(1000mg)，其无需进一步纯化而继续。LCMS(ESI,m/z):391[M+H]+。
步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280001031
向烧瓶中充入1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(215mg，1.28mmol，1.00当量)、三光气(127mg，0.428mmol，0.33当量)和DCM(10mL)。逐滴添加DIEA(495mg，3.83mmol，2.99当量)。将混合物在室温下搅拌2h。添加1-[(4-氯-2-[4-[(吡咯烷-1-基)羰基]哌啶-1-基]苯基)甲基]哌嗪(500mg，1.28mmol，1.00当量)。所得溶液在室温下搅拌2h并用H2O(20mL)稀释。该混合物用DCM(3x30mL)萃取，并将有机层合并，用H2O(3x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(9:1EtOAc/石油醚)。使用以下梯度条件，通过制备型HPLC纯化粗产物(305mg)：经10min将20％CH3CN/80％A相增加至80％CH3CN，然后经0.1min增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9min，然后经0.1min降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5 Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18,19*150mm 5um；流动相：A相：NH4HCO3水溶液(0.05％)；B相：CH3CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生呈橙色半固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(131.3mg，17％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.31-7.36(m,1H),7.01-7.04(m,2H),5.73-5.81(m,1H),3.50-3.54(m,10H),3.24-3.28(m,2H),2.63-2.70(m,2H),2.50(br,5H),1.97-2.07(m,4H),1.79-1.92(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):585[M+H]+。
实施例38：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001041
按照实施例37步骤1-3的代表性程序，在步骤1中用DIEA代替K2CO3，直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛和1-(氮杂环丁-3-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑合成标题化合物，得到呈无色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d):δ7.09(d,J＝8.1Hz,1H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H),6.52(s,1H),5.70-5.82(m,2H),5.02-5.11(m,1H),4.33-4.47(m,4H),3.55(br,4H),3.40(br,2H),2.43(br,4H),2.26(s,3H),2.22(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):554[M+H]+。
实施例39：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(4-氯-2-(3-(甲基磺酰胺基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001042
步骤1：N-[(3R)-1-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001043
向烧瓶中充入4-氯-2-氟苯甲醛(2.00g，12.6mmol，1.00当量)、N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2.10g，11.3mmol，0.89当量)、K2CO3(4.00g，28.9mmol，2.29当量)和DMSO(20mL)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜，然后用H2O(30mL)稀释。所得溶液用DCM(3x20mL)萃取，并将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(17:83EtOAc/石油醚)，得到呈黄色固体的N-[(3R)-1-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3.00g，73％产率)。LCMS(ESI,m/z):325[M+H]+。
步骤2：2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-氯苯甲醛的制备
Figure GDA0003209223280001051
向烧瓶中充入N-[(3R)-1-(4-氯-2-甲酰基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.40g，4.31mmol，1.00当量)、HCl(5mL)和MeOH(20mL)。所得溶液在室温下搅拌4h。将所得混合物浓缩，得到呈黄色油状物的2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-氯苯甲醛(960mg，99％产率)，其无需进一步纯化而继续。LCMS(ESI,m/z):225[M+H]+。
步骤3：N-[(3R)-1-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺的制备
Figure GDA0003209223280001052
向小瓶中充入2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲醛(150mg，0.670mmol，1.00当量)、甲烷磺酰氯(100mg，0.880mmol，1.30当量)、DCM(10mL)和三乙胺(134mg，1.32mmol，1.98当量)。所得溶液在室温下搅拌30min，然后用H2O(10mL)稀释。所得溶液用DCM(3x10mL)萃取，并将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(55:45EtOAc/石油醚)，得到呈黄色固体的N-[(3R)-1-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺(180mg，89％产率)。LCMS(ESI,m/z):303[M+H]+。
步骤4：4-([4-氯-2-[(3R)-3-甲烷磺酰胺基吡咯烷-1-基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001061
向烧瓶中充入N-[(3R)-1-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺(180mg，0.590mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(133mg，0.710mmol，1.20当量)和1,2-二氯乙烷(10mL)。所得溶液在室温下搅拌30min。添加NaBH(OAc)3(375mg，1.77mmol，2.98当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用H2O(10mL)稀释。所得溶液用DCM(2x10mL)萃取，并将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(70:30EtOAc/石油醚)，得到呈黄色油状物的4-([4-氯-2-[(3R)-3-甲烷磺酰胺基吡咯烷-1-基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，89％产率)。LCMS(ESI,m/z):473[M+H]+。
步骤5：N-[(3R)-1-[5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺的制备
Figure GDA0003209223280001062
向烧瓶中充入4-([4-氯-6-[(3R)-3-甲烷磺酰胺基吡咯烷-1-基]环己-1,5-二烯-1-基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.530mmol，1.00当量)、TFA(2mL)和DCM(10mL)。所得溶液在室温下搅拌3h。将所得混合物浓缩，得到呈黄色油状物的N-[(3R)-1-[5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺(180mg，91％产率)，其无需进一步纯化而继续。LCMS(ESI,m/z):373[M+H]+。
步骤6：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(4-氯-2-(3-(甲基磺酰胺基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280001071
向烧瓶中充入三光气(21.0mg，0.0710mmol，0.30当量)、DCM(10mL)、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(50.0mg，0.300mmol，1.00当量)和DIEA(62.0mg，0.480mmol，1.61当量)。所得溶液在室温下搅拌2h。逐滴添加N-[(3R)-1-[4-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺(90.0mg，0.240mmol，0.81当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并浓缩。使用以下梯度条件，通过制备型HPLC纯化粗产物(300mg)：经10min将20％CH3CN/80％A相增加至80％CH3CN，然后经0.1min增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9min，然后经0.1min降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5 Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18,19*150mm 5um；流动相：A相：NH4HCO3水溶液(0.05％)；B相：CH3CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(4-氯-2-(3-(甲基磺酰胺基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(67.9mg，40％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.26(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(t,J＝8.7Hz,2H),5.70-5.79(m,1H),4.80(br,1H),4.06-4.14(m,1H),3.31-3.56(m,9H),3.07-3.15(m,1H),3.01(s,3H),2.31-2.45(m,5H),1.95-1.97(m,1H)。LCMS(ESI,m/z):567[M+H]+。
实施例40：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(4-氯-2-(3-(甲基磺酰胺基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001072
按照实施例39步骤1-6的代表性程序，直接由可商购的4-氯-2-氟苯甲醛和N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(4-氯-2-(3-(甲基磺酰胺基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(60.4mg，57％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.26(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(t,J＝8.6Hz,2H),5.70-5.79(m,1H),4.80(br,1H),4.06-4.14(m,1H),3.30-3.56(m,9H),3.07-3.15(m,1H),3.01(s,3H),2.31-2.45(m,5H),1.95-1.97(m,1H)。LCMS(ESI,m/z):567[M+H]+。
实施例41：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(4-氯-2-(2-氧代-[1,3'-联吡咯烷]-1'-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001081
步骤1：4-氯-N-[(3R)-1-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡咯烷-3-基]丁酰胺的制备
Figure GDA0003209223280001082
向小瓶中充入2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲醛(50.0mg，0.220mmol，1.00当量)[由实施例39步骤1-2合成]、4-氯丁酰氯(39.0mg，0.280mmol，1.24当量)、DCM(5mL)和三乙胺(45.0mg，0.446mmol，2.00当量)。所得溶液在室温下搅拌30min，然后用H2O(10mL)稀释。将混合物用DCM(3x10mL)萃取，并将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(70:30EtOAc/石油醚)，得到呈黄色油状物的4-氯-N-[(3R)-1-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡咯烷-3-基]丁酰胺(60.0mg，82％产率)。LCMS(ESI,m/z):329[M+H]+。
步骤2：4-([4-氯-2-[(3R)-3-(4-氯丁酰胺基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001091
按照实施例39步骤4的代表性程序，由4-氯-N-[(3R)-1-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡咯烷-3-基]丁酰胺合成标题化合物，得到呈黄色油状物的4-([4-氯-2-[(3R)-3-(4-氯丁酰胺基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90.0mg，56％产率)。LCMS(ESI,m/z):499[M+H]+。
步骤3：4-([4-氯-2-[(3R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001092
向小瓶中充入4-([4-氯-2-[(3R)-3-(4-氯丁酰胺基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90.0mg，0.180mmol，1.00当量)、NaH(5.30mg，0.220mmol，1.23当量)和DMF(2mL)。所得溶液在室温下搅拌3h并用H2O(5mL)稀释。所得溶液用DCM(3x15mL)萃取，并将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(80:20DCM/MeOH)，得到呈黄色油状物的4-([4-氯-2-[(3R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，96％产率)。LCMS(ESI,m/z):463[M+H]+。
步骤4：1-[(3R)-1-[5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]吡咯烷-2-酮的制备
Figure GDA0003209223280001101
按照实施例39步骤5的代表性程序，由4-([4-氯-2-[(3R)-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色油状物的1-[(3R)-1-[5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]吡咯烷-2-酮(70.0mg)，其无需进一步纯化而继续。LCMS(ESI,m/z):363[M+H]+。
步骤5：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(4-氯-2-(2-氧代-[1,3'-联吡咯烷]-1'-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280001102
按照实施例39步骤6的代表性程序，由1-[(3R)-1-[5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]吡咯烷-3-基]吡咯烷-2-酮合成标题化合物，得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(4-氯-2-(2-氧代-[1,3'-联吡咯烷]-1'-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.31(d,J＝7.8Hz,1H),6.88-6.92(m,2H),5.70-5.79(m,1H),4.85-4.86(m,1H),3.44-3.55(m,8H),3.21-3.37(m,2H),3.10-3.19(m,2H),2.35-2.51(m,6H),2.19-2.28(m,1H),1.93-2.09(m,3H)。LCMS(ESI,m/z):557[M+H]+。
实施例42：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(4-氯-2-(2-氧代-[1,3'-联吡咯烷]-1'-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001111
按照实施例41的代表性程序，直接由可商购的2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-氯苯甲醛合成标题化合物，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(4-氯-2-(2-氧代-[1,3'-联吡咯烷]-1'-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.27-7.29(m,1H),6.87-6.92(m,2H),5.71-5.79(m,1H),4.85-4.89(m,1H),3.49-3.54(m,8H),3.35-3.47(m,2H),3.11-3.32(m,2H),2.27-2.44(m,6H),2.19-2.26(m,1H),1.95-2.09(m,3H)。LCMS(ESI,m/z):579[M+Na]+。
实施例43：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(4-氯-2-(3-(2-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001112
按照实施例41步骤1-5的代表性程序，直接由可商购的5-溴戊酰氯合成标题化合物，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(4-氯-2-(3-(2-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.26-7.29(m,1H),6.88-6.92(m,2H),5.71-5.79(m,1H),5.36-5.41(m,1H),3.44-3.54(m,6H),3.19-3.37(m,4H),3.09-3.18(m,2H),2.42-2.44(m,6H),2.17-2.28(m,1H),1.98-2.05(m,1H),1.80-1.95(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):593[M+Na]+。
实施例44：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(4-氯-2-(3-(2-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001121
按照实施例43的代表性程序合成标题化合物，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(4-氯-2-(3-(2-氧代哌啶-1-基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.26-7.29(m,1H),6.89-6.92(m,2H),5.71-5.81(m,1H),5.37-5.41(m,1H),3.44-3.54(m,6H),3.21-3.37(m,4H),3.09-3.19(m,2H),2.44(br,6H),2.20-2.28(m,1H),1.93-2.18(m,1H),1.75-1.88(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):593[M+Na]+。
实施例45：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(4-氯-2-(3-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001122
按照实施例41步骤1-5的代表性程序，直接由可商购的3-氯丙烷-1-磺酰氯合成标题化合物，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(4-氯-2-(3-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.21-7.25(m,1H),6.84-6.88(m2H),5.70-5.79(m,1H),4.02-4.11(m,1H),3.42-3.64(m,8H),3.24-3.40(m,3H),3.17-3.22(m,3H),2.26-2.45(m,7H),2.08-2.18(m,1H)。LCMS(ESI,m/z):593[M+H]+。
实施例46：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(4-氯-2-(3-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001131
按照实施例45的代表性程序合成标题化合物，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(4-氯-2-(3-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.22-7.26(m,1H),6.84-6.91(m,2H),5.70-5.78(m,1H),4.02-4.09(m,1H),3.41-3.64(m,8H),3.22-3.39(m,3H),3.12-3.19(m,3H),2.26-2.44(m,7H),2.06-2.18(m,1H)。LCMS(ESI,m/z):593[M+H]+。
实施例47：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(2-(3-(甲基磺酰胺基)吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001132
按照实施例39的代表性程序，直接由可商购的2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛合成标题化合物，得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(2-(3-(甲基磺酰胺基)吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.31-7.41(m,2H),7.22-7.25(m,1H),5.70-5.78(m,1H),4.94-4.96(m,1H),4.15(br,1H),3.71-3.82(m,2H),3.40-3.42(m,4H),3.32-3.38(m,2H),3.13-3.17(m,1H),3.00-3.10(m,4H),2.37-2.46(m,5H),1.98-2.05(m,1H)。LCMS(ESI,m/z):601[M+H]+。
实施例48：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(2-(3-(甲基磺酰胺基)吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001141
按照实施例47的代表性程序，直接由可商购的N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯合成标题化合物，得到黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(2-(3-(甲基磺酰胺基)吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯呈。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.30-7.40(m,2H),7.21-7.24(m,1H),5.69-5.77(m,1H),4.90-4.92(m,1H),4.13-4.14(m,1H),3.70-3.81(m,2H),3.49-3.50(m,4H),3.31-3.40(m,2H),3.01-3.16(m,5H),2.36-2.45(m,5H),2.00(br,1H)。LCMS(ESI,m/z):601[M+H]+。
实施例49：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001142
按照实施例37的代表性程序，直接由可商购的2-氟-6-三氟甲基苯甲醛和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷合成标题化合物，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.24-7.29(m,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),5.69-5.82(m,1H),3.96(d,J＝10.2Hz,2H),3.87(s,2H),3.67(d,J＝10.2Hz,2H),3.45-3.51(m,6H),2.42-2.46(m,4H),1.93-2.09(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):550[M+H]+。
实施例50：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001151
按照实施例37的代表性程序，直接由可商购的2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷合成标题化合物，得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.35-7.51(m,3H),5.68-5.81(m,1H),4.41(s,2H),3.86(s,2H),3.47-3.48(m,4H),3.09-3.13(m,2H),2.65(d,J＝11.1Hz,2H),2.39-2.40(m,4H),1.96-2.18(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):550[M+H]+。
实施例51：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-甲基-2-(4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001152
步骤1：(2-溴-3-甲基苯基)甲醇的制备
Figure GDA0003209223280001153
向烧瓶中充入2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(10.0g，43.6mmol，1.00当量)、硼氢化锂(4.80g，231mmol，5.00当量)和THF(100mL)。所得溶液在50℃下搅拌4h，然后用H2O(30mL)稀释。所得混合物用EtOAc(3x50mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(30:70EtOAc/石油醚)，得到呈白色固体的(2-溴-3-甲基苯基)甲醇(7.50g，85％产率)。GCMS(EI,m/z):200[M]+。
步骤2：2-溴-3-甲基苯甲醛的制备
Figure GDA0003209223280001161
向烧瓶中充入(2-溴-3-甲基苯基)甲醇(5.00g，24.9mmol，1.00当量)、吡啶氯铬酸盐(16.2g，75.0mmol，3.00当量)和DCM(70mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(20:80EtOAc/石油醚)，得到呈白色固体的2-溴-3-甲基苯甲醛(4.40g，89％产率)。GCMS(EI,m/z):198[M]+。
步骤3：4-[(2-溴-3-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001162
向烧瓶中充入2-溴-3-甲基苯甲醛(3.00g，15.1mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.40g，18.2mmol，1.20当量)和1,2-二氯乙烷(50mL)。将混合物在室温下搅拌30min。添加NaBH(OAc)3(9.60g，45.3mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用H2O(20mL)稀释。所得混合物用DCM(3x20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水洗涤(1x100mL)，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(20:80EtOAc/石油醚)，得到呈无色油状物的4-[(2-溴-3-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.80g，86％产率)。LCMS(ESI,m/z):369[M+H]+。
步骤4：4-[[2-(4-甲烷磺酰胺基哌啶-1-基)-3-甲基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001163
在氮气下向烧瓶中充入4-[(2-溴-3-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.35mmol，1.00当量)、N-(哌啶-4-基)甲烷磺酰胺(363mg，2.04mmol，1.50当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(62.0mg，0.0700mmol，0.05当量)、2-(二苯基膦基)-1-(2-(二苯基膦基)萘-1-基)萘(127mg，0.200mmol，0.15当量)、叔丁醇钠(196mg，2.04mmol，1.50当量)和甲苯(20mL)。所得溶液在100℃下搅拌过夜并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(30:70EtOAc/石油醚)，得到呈黄色油状物的4-[[2-(4-甲烷磺酰胺基哌啶-1-基)-3-甲基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(210mg，33％产率)。LCMS(ESI,m/z):467[M+H]+。
步骤5：N-[1-[2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哌啶-4-基]甲烷磺酰胺的制备
Figure GDA0003209223280001171
向烧瓶中充入4-[[2-(4-甲烷磺酰胺基哌啶-1-基)-3-甲基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(210mg，0.450mmol，1.00当量)、TFA(2mL)和DCM(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并浓缩，得到呈黄色油状物的N-[1-[2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哌啶-4-基]甲烷磺酰胺(150mg，91％产率)，其无需进一步纯化而继续。LCMS(ESI,m/z):367[M+H]+。
步骤6：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-甲基-2-(4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280001172
向烧瓶中充入三光气(91.0mg，0.310mmol，0.70当量)和DCM(15mL)。在0℃下添加1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(147mg，0.870mmol，2.00当量)和DIEA(451mg，3.49mmol，8.00当量)。将混合物在室温下搅拌2h。添加N-[1-[2-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哌啶-4-基]甲烷磺酰胺(160mg，0.440mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并浓缩。使用以下梯度条件，通过制备型HPLC纯化粗产物(700mg)：经10min将20％CH3CN/80％A相增加至80％CH3CN，然后经0.1min增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9min，然后经0.1min降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5 Chromatograph上。柱：XbridgePrep C18,19*150mm 5um；流动相：A相：NH4HCO3水溶液(0.05％)；B相：CH3CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生呈黄色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-甲基-2-(4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(105.8mg，43％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.97-7.18(m,3H),5.71-5.79(m,1H),4.31-4.36(m,1H),3.42-3.54(m,7H),3.13-3.39(m,2H),2.99-3.07(m,5H),2.44-2.47(m,4H),2.31-2.33(m,3H),2.03-2.06(m,2H),1.62-1.74(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):561[M+H]+。
实施例52：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基-3-(4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001181
步骤1：4-[(3-溴-2-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001182
按照实施例51步骤3的代表性程序，直接由可商购的3-溴-2-甲基苯甲醛合成标题化合物，得到呈无色油状物的4-[(3-溴-2-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.10g，92％产率)。LCMS(ESI,m/z):369[M+H]+。步骤2：4-[[3-(4-甲烷磺酰胺基哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001191
按照实施例51步骤4的代表性程序合成标题化合物，得到呈黄色油状物的4-[[3-(4-甲烷磺酰胺基哌啶-1-基)-2-甲基苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):467[M+H]+。
步骤3：N-[1-[2-甲基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哌啶-4-基]甲烷磺酰胺的制备
Figure GDA0003209223280001192
按照实施例51步骤5的代表性程序合成标题化合物，得到呈黄色油状物的N-[1-[2-甲基-3-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哌啶-4-基]甲烷磺酰胺。LCMS(ESI,m/z):367[M+H]+。
步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基-3-(4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280001193
按照实施例51步骤6的代表性程序合成标题化合物，得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-甲基-3-(4-(甲基磺酰胺基)哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.09-7.14(m,1H),6.96-7.00(m,2H),5.71-5.79(m,1H),4.27-4.30(m,1H),3.47-3.52(m,7H),3.03-3.09(m,5H),2.70-2.78(m,2H),2.45(br,4H),2.30(s,3H),2.10-2,14(m,2H),1.67-1.80(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):561[M+H]+。
实施例53：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001201
步骤1：2-[(3S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-4-甲基苯甲醛的制备
Figure GDA0003209223280001202
向烧瓶中充入2-氟-4-甲基苯甲醛(1.00g，7.24mmol，1.00当量)、(3S)-吡咯烷-3-基甲醇(1.10g，10.9mmol，1.50当量)、K2CO3(2.00g，14.5mmol，2.00当量)和DMSO(10mL)。所得溶液在120℃下搅拌过夜，然后用H2O(10mL)稀释。所得混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(1x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(50:50EtOAc/石油醚)，得到呈黄色油状物的2-[(3S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-4-甲基苯甲醛(1.20g，76％产率)。LCMS(ESI,m/z):220[M+H]+。
步骤2：4-([2-[(3S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-4-甲基苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001203
向烧瓶中充入2-[(3S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-4-甲基苯甲醛(0.700g，3.19mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.713g，3.83mmol，1.20当量)和1,2-二氯乙烷(10mL)。将混合物在室温下搅拌1h。添加NaBH(OAc)3(2.00g，9.44mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用H2O(10mL)稀释。所得混合物用DCM(3x10mL)萃取。将有机层合并，用盐水(1x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(30:70EtOAc/石油醚)，得到呈黄色油状物的4-([2-[(3S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-4-甲基苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.10g，88％产率)。LCMS(ESI,m/z):390[M+H]+。
步骤3：4-([4-甲基-2-[(3S)-3-([[(4-甲基苯)磺酰基]氧基]甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001211
向烧瓶中充入4-([2-[(3S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-4-甲基苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.10g，2.82mmol，1.00当量)、4-甲基苯-1-磺酰氯(0.808g，4.24mmol，1.50当量)、吡啶(0.446g，5.64mmol，2.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(0.0340g，0.280mmol，0.10当量)和DCM(15mL)。所得溶液在40℃下搅拌过夜，然后用H2O(10mL)稀释。所得混合物用DCM(3x10mL)萃取。将有机层合并并用盐水(1x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(90:10 DCM/MeOH)，得到呈黄色油状物的4-([4-甲基-2-[(3S)-3-([[(4-甲基苯)磺酰基]氧基]甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，65％产率)。LCMS(ESI,m/z):544[M+H]+。
步骤4：4-([2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]-4-甲基苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001212
向烧瓶中充入4-([4-甲基-2-[(3S)-3-([[(4-甲基苯)磺酰基]氧基]甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，1.84mmol，1.00当量)、四丁基氟化铵(1.90g，7.27mmol，4.00当量)和THF(10mL)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(15:85EtOAc/石油醚)，得到呈无色油状物的4-([2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]-4-甲基苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.290g，40％产率)。LCMS(ESI,m/z):392[M+H]+。
步骤5：1-([2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]-4-甲基苯基]甲基)哌嗪的制备
Figure GDA0003209223280001221
按照实施例37步骤3的代表性程序合成标题化合物，得到呈黄色油状物的1-([2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]-4-甲基苯基]甲基)哌嗪。LCMS(ESI,m/z):292[M+H]+。
步骤6：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280001222
按照实施例37步骤4的代表性程序合成标题化合物，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)-4-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.22-7.25(m,1H),6.76-6.80(m,2H),5.71-5.79(m,1H),4.50(d,J＝7.2Hz,1H),4.34(d,J＝6.9Hz,1H),3.44-3.59(m,6H),3.10-3.26(m,4H),2.59-2.72(m,1H),2.47(br,4H),2.32(s,3H),2.01-2.12(m,1H),1.57-1.70(m,1H)。LCMS(ESI,m/z):486[M+H]+。
实施例54：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001223
按照实施例53的代表性程序，直接由可商购的2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛合成标题化合物，得到呈无色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.51-7.55(m,1H),7.14-7.18(m,2H),5.71-5.80(m,1H),4.50-4.54(m,1H),4.31-4.47(m,1H),3.50-3.63(m,6H),3.18-3.29(m,4H),2.65-2.74(m,1H),2.44-2.47(m,4H),2.06-2.16(m,1H),1.65-1.76(m,1H)。LCMS(ESI,m/z):540[M+H]+。
实施例55：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(3-氯-2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001231
按照实施例53的代表性程序，直接由可商购的3-氯-2-氟苯甲醛合成标题化合物，得到呈橙色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(3-氯-2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.28-7.30(m,2H),7.07-7.12(m,1H),5.71-5.80(m,1H),4.54-4.57(m,1H),4.38-4.41(m,1H),3.52-3.63(m,6H),3.26-3.46(m,3H),3.08-3.12(m,1H),2.74-2.79(m,1H),2.44-2.46(m,4H),2.10-2.16(m,1H),1.76-1.83(m,1H)。LCMS(ESI,m/z):506[M+H]+。
实施例56：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001232
步骤1：4-([2-[(3S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-甲基苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001241
按照实施例51步骤4的代表性程序，直接由可商购的(3S)-吡咯烷-3-基甲醇合成标题化合物，得到呈黄色油状物的4-([2-[(3S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-3-甲基苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):390[M+H]+。
步骤2：4-([3-甲基-2-[(3S)-3-([[(4-甲基苯)磺酰基]氧基]甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001242
按照实施例53步骤3的代表性程序合成标题化合物，得到呈黄色油状物的4-([3-甲基-2-[(3S)-3-([[(4-甲基苯)磺酰基]氧基]甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg，82％产率)。LCMS(ESI,m/z):544[M+H]+。
步骤3：4-([2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-甲基苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001243
按照实施例53步骤4的代表性程序合成标题化合物，得到呈无色油状物的4-([2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-甲基苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，35％产率)。LCMS(ESI,m/z):392[M+H]+。
步骤4：1-([2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-甲基苯基]甲基)哌嗪的制备
Figure GDA0003209223280001251
按照实施例37步骤3的代表性程序合成标题化合物，得到呈黄色油状物的1-([2-[(3S)-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]-3-甲基苯基]甲基)哌嗪。LCMS(ESI,m/z):292[M+H]+。
步骤5：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280001252
按照实施例37步骤4的代表性程序合成标题化合物，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(2-(3-(氟甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.24(s,1H),7.04-7.12(m,2H),5.71-5.80(m,1H),4.54-4.56(m,1H),4.38-4.41(m,1H),3.52-3.55(m,6H),3.22-3.37(m,3H),3.06-3.10(m,1H),2.68-2.80(m,1H),2.44-2.46(m,4H),2.27(s,3H),2.06-2.16(m,1H),1.72-1.83(m,1H)。LCMS(ESI,m/z):486[M+H]+。
实施例57：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001253
按照实施例37的代表性程序，直接由可商购的3-氯-2-氟苯甲醛和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷合成标题化合物，得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氯苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32-7.40(m,1H),7.24-7.26(m,1H),7.05-7.14(m,1H),5.71-5.80(m,1H),4.35-4.40(m,2H),3.91-3.94(m,2H),3.51-3.70(m,6H),2.44-2.67(m,6H),2.11-2.34(m,2H),1.93-2.10(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):516[M+H]+。
实施例58：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001261
按照实施例37的代表性程序，直接由可商购的2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷合成标题化合物，得到呈灰白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(s,1H),5.71-5.79(m,1H),3.91(d,J＝10.2Hz,2H),3.64-3.72(m,6H),3.56(br,4H),2.52(br,4H),1.94-2.07(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):550[M+H]+。
实施例59：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001262
按照实施例37的代表性程序，直接由可商购的2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷合成标题化合物，得到呈黄色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.36(m,2H),5.69-5.82(m,1H),4.42(s,2H),3.64(s,2H),3.56-3.57(m,4H),3.09(d,J＝10.5Hz,2H),2.80(d,J＝11.1Hz,2H),2.47-2.48(m,4H),1.93-2.12(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):550[M+H]+。
实施例60：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(2-(3-(甲基磺酰胺基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001271
步骤1：N-[(3R)-1-[2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001272
在氮气下向烧瓶中充入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，5.21mmol，1.00当量)、N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.16g，6.23mmol，1.20当量)、K2CO3(2.12g，15.3mmol，3.00当量)和DMSO(10mL)。所得溶液在90℃下搅拌过夜并用H2O(20mL)稀释。将混合物用DCM(3x30mL)萃取，并将有机层合并，用H2O(3x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(12:88EtOAc/石油醚)，得到呈黄色固体的N-[(3R)-1-[2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.30g，70％产率)。LCMS(ESI,m/z):359[M+H]+。
步骤2：2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-(三氟甲基)苯甲醛的制备
Figure GDA0003209223280001273
向烧瓶中充入N-[(3R)-1-[2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.30g，3.63mmol，1.00当量)、二氧杂环己烷(16mL)和HCl(4mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物浓缩，得到呈黄色固体的2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.20g)，其无需进一步纯化而继续。LCMS(ESI,m/z):259[M+H]+。
步骤3：N-[(3R)-1-[2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺的制备
Figure GDA0003209223280001281
向烧瓶中充入2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-4-(三氟甲基)苯甲醛(600mg，2.32mmol，1.00当量)和DCM(5mL)。将混合物冷却至0℃。添加三乙胺(705mg，6.97mmol，3.00当量)。逐滴添加甲烷磺酰氯(401mg，3.49mmol，1.50当量)。所得溶液在室温下搅拌1h并用H2O(20mL)稀释。将混合物用DCM(3x30mL)萃取，并将有机层合并，用H2O(3x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(2:3EtOAc/石油醚)，得到呈黄色油状物的N-[(3R)-1-[2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺(290mg，37％产率)。LCMS(ESI,m/z):337[M+H]+。
步骤4：4-([2-[(3R)-3-甲烷磺酰胺基吡咯烷-1-基]-4-(三氟甲基)苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001282
按照实施例39步骤4的代表性程序合成标题化合物，得到呈淡黄色固体的4-([2-[(3R)-3-甲烷磺酰胺基吡咯烷-1-基]-4-(三氟甲基)苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):507[M+H]+。
步骤5：N-[(3R)-1-[2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺的制备
Figure GDA0003209223280001291
向烧瓶中充入4-([2-[(3R)-3-甲烷磺酰胺基吡咯烷-1-基]-4-(三氟甲基)苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.592mmol，1.00当量)和DCM(10mL)。逐滴添加TFA(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并浓缩，得到呈黄色油状物的N-[(3R)-1-[2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺(230mg，96％产率)，其无需进一步纯化而继续。LCMS(ESI,m/z):407[M+H]+。
步骤6：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(2-(3-(甲基磺酰胺基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280001292
向烧瓶中充入1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(190mg，1.13mmol，2.00当量)、三光气(117mg，0.394mmol，0.70当量)和DCM(5mL)。将混合物冷却至0℃。逐滴添加DIEA(292mg，2.26mmol，4.00当量)。将混合物在室温下搅拌2h。添加N-[(3R)-1-[2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基]甲烷磺酰胺(230mg，0.565mmol，1.00当量)。所得溶液在室温下搅拌2h并浓缩。使用以下梯度条件，通过制备型HPLC纯化粗产物(125mg)：经10min将20％CH3CN/80％A相增加至80％CH3CN，然后经0.1min增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9min，然后经0.1min降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18,19*150mm5um；流动相：A相：NH4HCO3水溶液(0.05％)；B相：CH3CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(R)-4-(2-(3-(甲基磺酰胺基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(46.0mg，14％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(s,1H),5.70-5.79(m,1H),4.69(d,J＝6.9Hz,1H),4.12-4.19(m,1H),3.33-3.58(m,9H),3.10-3.18(m,1H),3.02(s,3H),2.34-2.46(m,5H),1.99(s,1H)。LCMS(ESI,m/z):601[M+H]+。
实施例61：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(2-(3-(甲基磺酰胺基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001301
按照实施例60的代表性程序，直接由可商购的N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈灰白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基(S)-4-(2-(3-(甲基磺酰胺基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(s,1H),5.68-5.78(m,1H),4.71(d,J＝7.5Hz,1H),4.15(s,1H),3.25-3.79(m,9H),3.10-3.18(m,1H)3.02(s,3H),2.32-2.47(m,5H),1.99(s,1H)。LCMS(ESI,m/z):601[M+H]+。
实施例62：1-(5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-4-甲酸
Figure GDA0003209223280001302
步骤1：1-(5-氯-2-甲酰基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯的制备
Figure GDA0003209223280001311
按照实施例60步骤1的代表性程序，直接由可商购的2-氟-4-氯苯甲醛合成标题化合物，得到呈黄色油状物的1-(5-氯-2-甲酰基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯。LCMS(ESI,m/z):296[M+H]+。
步骤2：4-([4-氯-2-[4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001312
向烧瓶中充入1-(5-氯-2-甲酰基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(1.33g，4.50mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.920g，4.94mmol，1.10当量)和1,2-二氯乙烷(10mL)。所得溶液在室温下搅拌1h。在室温下添加NaBH(OAc)3(2.86g，13.6mmol，3.00当量)。所得溶液在室温下搅拌3h并用H2O(20mL)稀释。将混合物用DCM(3x50mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(3x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(3:7EtOAc/石油醚)，得到呈无色油状物的4-([4-氯-2-[4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.82g，87％产率)。LCMS(ESI,m/z):466[M+H]+。
步骤3：1-[2-([4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]甲基)-5-氯苯基]哌啶-4-甲酸的制备
Figure GDA0003209223280001321
向烧瓶中充入4-([4-氯-2-[4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.82g，3.91mmol，1.00当量)、MeOH(10mL)、H2O(5mL)和LiOH(0.469g，19.6mmol，5.00当量)。所得溶液在室温下搅拌3h。用HCl(1M，1.5mL)将溶液的pH值调节至7。将混合物用DCM(3x50mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(3x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色固体的1-[2-([4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]甲基)-5-氯苯基]哌啶-4-甲酸(1.54g，90％产率)。LCMS(ESI,m/z):438[M+H]+。
步骤4：1-[5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哌啶-4-甲酸的制备
Figure GDA0003209223280001322
按照实施例60步骤5的代表性程序合成标题化合物，得到呈淡黄色固体的1-[5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哌啶-4-甲酸。LCMS(ESI,m/z):338[M+H]+。
步骤5：1-(5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-4-甲酸的制备
Figure GDA0003209223280001323
向烧瓶中充入三光气(59.4mg，0.200mmol，0.40当量)和DCM(5mL)。在0℃下逐滴添加1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(169mg，1.01mmol，1.00当量)。在0℃下逐滴添加DIEA(194mg，1.50mmol，3.00当量)。所得溶液在室温下搅拌2h。添加1-[5-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)苯基]哌啶-4-甲酸(100mg，0.30mmol，1.20当量)。所得溶液在室温下搅拌3h并用H2O(20mL)稀释。将混合物用DCM(3x30mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(3x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用以下梯度条件，通过制备型HPLC纯化粗产物(230mg)：经10min将20％CH3CN/80％NH4HCO3(5％)增加至80％CH3CN，然后经0.1min增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9min，然后经0.1min降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5 Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18,19*150mm 5um；检测器：UV220和254nm。纯化产生呈淡黄色固体的1-(5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌啶-4-甲酸(36.0mg，7％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.28-7.36(m,1H),6.99-7.05(m,2H),5.70-5.79(m,1H),3.53(br,6H),3.18(d,J＝11.6Hz,2H),2.69(t,J＝10.8Hz,2H),2.40(br,5H),2.01-2.06(m,2H),1.85-1.95(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):532[M+H]+。
实施例63：1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸
Figure GDA0003209223280001331
按照实施例62的代表性程序，直接由可商购的2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛合成标题化合物，得到呈白色固体的1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.56-7.66(m,1H),7.29-7.44(m,2H),5.68-5.81(m,1H),3.40-3.87(m,6H),3.16-3.30(m,2H),2.72-2.80(m,2H),2.40-2.64(m,5H),2.06-2.19(m,2H),1.87-2.06(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):566[M+H]+。
实施例64：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(5-环丙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001341
步骤1：5-(5-氯-2-甲酰基苯基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001342
向烧瓶中充入4-氯-2-氟苯甲醛(0.791g，4.98mmol，1.00当量)、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(1.27g，5.98mmol，1.50当量)、DMSO(10mL)和K2CO3(2.00g，14.5mmol，2.00当量)。将混合物在80℃下搅拌过夜并用H2O(20mL)稀释。所得溶液用EtOAc(3x20mL)萃取，并将有机层合并，用H2O(3x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(1:1EtOAc/石油醚)，得到呈黄色固体的5-(5-氯-2-甲酰基苯基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(1.40g，80％产率)。LCMS(ESI,m/z):351[M+H]+。
步骤2：5-(5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001351
向烧瓶中充入5-(5-氯-2-甲酰基苯基)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(700mg，2.00mmol，1.00当量)、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基哌嗪-1-甲酸酯(840mg，3.00mmol，1.50当量)[如实施例33步骤2中制备]、1,2-二氯乙烷(20mL)和NaBH(OAc)3(848mg，4.00mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用H2O(20mL)猝灭。将混合物用DCM(3x20mL)萃取，并将有机层合并，用H2O(3x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上层析(1:1EtOAc/石油醚)，得到呈黄色油状物的5-(5-氯-2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(800mg，65％产率)。LCMS(ESI,m/z):615[M+H]+。
步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[(4-氯-2-[八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280001352
向烧瓶中充入1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[(2-[5-[(叔丁氧基)羰基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯(800mg，1.30mmol，1.00当量)、DCM(10mL)和TFA(5mL)。所得溶液在室温下搅拌1h并浓缩，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[(4-氯-2-[八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯(800mg)，其无需进一步纯化而继续。LCMS(ESI,m/z):515[M+H]+。
步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(5-环丙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280001361
向烧瓶中充入1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-[(4-氯-2-[八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸酯(205mg，0.401mmol，1.00当量)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(208mg，1.19mmol，3.00当量)、THF(15mL)、乙酸(98.0mg，1.63mmol，4.00当量)和氰基硼氢化钠(80.0mg，1.27mmol，3.00当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜并用DCM(50mL)稀释。所得混合物用H2O(3x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用以下梯度条件，通过制备型HPLC纯化残余物：经10min将20％CH3CN/80％A相增加至80％CH3CN，然后经0.1min增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9min，然后经0.1min降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5 Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18,19*150mm 5um；流动相：A相：NH4HCO3水溶液(0.05％)；B相：CH3CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(5-环丙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯(119.3mg，54％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.37(d,J＝6.1Hz,1H),6.99-7.05(m,2H),5.69-5.79(m,1H),3.50-3.65(m,6H),3.05-3.15(m,2H),2.94-3.03(m,4H),2.85(s,2H),2.38-2.42(m,6H),1.58-1.65(m,1H),0.41-0.50(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):555[M+H]+。
实施例65：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(5-环丙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001371
按照实施例64的代表性程序，直接由可商购的2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛合成标题化合物，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(5-环丙基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.25-7.29(m,2H),5.72-5.81(m,1H),3.58-3.61(m,6H),3.12-3.16(m,2H),2.99-3.12(m,4H),2.88(s,2H),2.42-3.60(m,6H),1.66(s,1H),0.42-0.58(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):589[M+H]+。
实施例66：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(1-环丙基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001372
按照实施例64的代表性程序，直接由可商购的1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(4-氯-2-(1-环丙基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.02-7.08(m,2H),5.69-5.81(m,1H),3.49-3.61(s,6H),3.08-3.18(m,2H),2.93(s,2H),2.72(t,J＝10.7Hz,2H),2.44-2.53(m,4H),2.16(t,J＝11.0Hz,2H),1.70-1.91(m,5H),1.45(s,2H),0.35-0.62(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):583[M+H]+。
实施例67：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(1-环丙基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001381
按照实施例64的代表性程序，直接由可商购的2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物，得到呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(1-环丙基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.55-7.63(m,1H),7.31(s,2H),5.70-5.81(m,1H),3.50-3.65(m,6H),3.02-3.20(m,2H),2.91(s,2H),2.71-2.82(m,2H),3.50(s,4H),2.18(s,2H),1.70-1.95(m,4H),1.56(s,2H),1.36-1.51(m,2H),0.35-0.62(m,3H)。LCMS(ESI,m/z):617[M+H]+。
实施例68：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001382
按照实施例33步骤1-3的代表性程序，直接由可商购的2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和哌啶-4-基(吡咯烷-1-基)甲酮化合物与甲烷(1:2)合成标题化合物，得到呈苍白色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.35–7.30(m,2H),5.84–5.70(m,1H),3.64(s,2H),3.61–3.48(m,8H),3.32–3.24(m,2H),2.81–2.69(m,2H),2.57–2.45(m,5H),2.13–1.96(m,4H),1.95–1.80(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):619.2[M+H]+。
实施例69：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001391
步骤1：(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)脯氨酸的制备
Figure GDA0003209223280001392
在氮气下向50-mL圆底烧瓶中充入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.600g，3.12mmol，1.00当量)、吡咯烷-2-甲酸乙酯(0.894g，6.24mmol，2.00当量)、二甲基亚砜(15mL)和碳酸钾(1.29g，9.33mmol，3.00当量)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜并用水(20mL)猝灭。所得混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，得到0.0800g(9％产率)呈黄色固体的1-[2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-甲酸。LCMS(ESI,m/z):288[M+H]+。
步骤2：1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280001393
向500-mL圆底烧瓶中充入三光气(7.82g，26.3mmol，0.70当量)和二氯甲烷(200mL)。在0℃下添加1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(12.7g，75.6mmol，2.00当量)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(19.4g，150mmol，4.00当量)。将混合物在室温下搅拌2h，之后添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.00g，37.6mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(150mL)猝灭。所得混合物用二氯甲烷(3x250mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/9)层析，得到4.70g(33％产率)呈白色固体的1-叔丁基4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯。LCMS(ESI,m/z):381[M+H]+。
步骤3：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280001401
向50-mL圆底烧瓶中充入1-叔丁基4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(750mg，1.97mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(4mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩，得到900mg(粗品)呈黄色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基哌嗪-1-甲酸酯。LCMS(ESI,m/z):281[M+H]+。
步骤4：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280001402
向50-mL圆底烧瓶中充入1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基哌嗪-1-甲酸酯(85.6mg，0.310mmol，1.10当量)、1-[2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-甲酸(80.0mg，0.280mmol，1.00当量)和1,2-二氯乙烷(10mL)。将混合物在室温下搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(177mg，0.830mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)猝灭。所得混合物用二氯甲烷(3x15mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用以下梯度条件，通过制备型HPLC纯化粗产物(400mg)：经10min将20％CH3CN/80％A相增加至80％CH3CN，然后经0.1min增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9min，然后经0.1min降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9min，在Waters2767-5 Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18,19*150mm 5um；流动相：A相：NH4HCO3水溶液(0.05％)；B相：CH3CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生45.6mg(30％产率)呈白色固体的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ13.5(br,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),5.69-5.77(m,1H),4.36-4.41(m,1H),4.17-4.21(m,1H),3.56-3.65(m,5H),3.07-3.11(m,1H),2.84-2.92(m,1H),2.50-2.62(m,5H),2.21-2.30(m,1H),1.96-2.10(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):552[M+H]+。
实施例70：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(2-(乙氧羰基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001411
步骤1：(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)脯氨酸乙酯的制备
Figure GDA0003209223280001412
在氮气下向50-mL圆底烧瓶中充入2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.300g，1.19mmol，1.00当量)、吡咯烷-2-甲酸乙酯(0.340g，2.37mmol，2.00当量)、碳酸铯(1.16g，3.57mmol，3.00当量)、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯基-2-基)膦(0.222g，0.480mmol，0.40当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.109g，0.120mmol，0.10当量)和甲苯(10mL)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜并用水(15mL)猝灭。所得混合物用二氯甲烷(3x25mL)萃取。将有机层合并，并用盐水(1x60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/5)层析，得到0.0700g(19％产率)呈黄色固体的1-[2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-甲酸乙酯。LCMS(ESI,m/z):316[M+H]+。
步骤2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(2-(乙氧羰基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯的制备
按照实施例69步骤2-4的代表性程序，在步骤4中使用(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)脯氨酸乙酯制备标题化合物，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-([2-[2-(乙氧羰基)吡咯烷-1-基]-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.58-7.61(m,1H),7.20-7.28(m,2H),5.70-5.78(m,1H),4.41-4.43(m,1H),3.98-4.05(m,2H),3.64-3.69(m,7H),3.12(br,1H),2.36-2.56(m,5H),1.95-2.13(m,3H),1.08-1.12(m,3H)。LCMS(ESI,m/z):580[M+H]+。
实施例71：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001421
按照实施例69步骤1-4的代表性程序，直接由可商购的2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和吡咯烷-2-基甲醇合成标题化合物，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.50(s,1H),7.25-7.31(m,2H),5.68-5.77(m,1H),5.14(br,1H),4.16-4.20(m,1H),3.72-3.74(m,1H),3.58-3.59(m,4H),3.32-3.50(m,3H),2.94-2.98(m,1H),2.80-2.87(m,1H),2.47-2.49(m,4H),1.95-2.12(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):538[M+H]+。
实施例72：1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure GDA0003209223280001431
步骤1：1-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的制备
Figure GDA0003209223280001432
在氮气下向50-mL圆底烧瓶中充入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.600g，3.12mmol，1.00当量)、吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.806g，6.24mmol，2.00当量)、二甲基亚砜(15mL)和N,N-二异丙基乙胺(1.21g，9.36mmol，3.00当量)。将所得溶液在70℃下搅拌过夜并用水(20mL)猝灭。所得混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/9)层析，得到0.165g(18％产率)呈黄色固体的1-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯。LCMS(ESI,m/z):302[M+H]+。
步骤2：1-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸的制备
Figure GDA0003209223280001433
向50-mL圆底烧瓶中充入1-[2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-甲酸甲酯(165mg，0.550mmol，1.00当量)、四氢呋喃(9mL)、氢氧化锂(39.5mg，1.65mmol，3.00当量)和水(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)猝灭。用盐酸(1M，3mL)将溶液的pH调节至5。所得溶液用乙酸乙酯(3x15mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到150mg(95％产率)呈白色固体的1-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸。LCMS(ESI,m/z):288[M+H]+。
步骤3：1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸的制备
按照实施例69步骤2-4的代表性程序，在步骤4中使用1-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸制备标题化合物，得到呈白色固体的1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.20-7.24(m,2H),5.68-5.81(m,1H),3.52-3.69(m,7H),3.32-3.39(m,2H),3.16-3.26(m,2H),2.46-2.47(m,4H),2.28-2.39(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):552[M+H]+。
实施例73：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001441
按照实施例69步骤1-4的代表性程序，直接由可商购的2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和吡咯烷-3-基甲醇合成标题化合物，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.48-7.50(m,1H),7.16-7.18(m,2H),5.71-5.79(m,1H),3.75-3.80(m,1H),3.59-3.70(m,7H),3.11-3.40(m,4H),2.47-2.57(m,5H),2.09-2.20(m,2H),1.80-1.89(m,1H)。LCMS(ESI,m/z):538[M+H]+。
实施例74：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001451
按照实施例69步骤1-4的代表性程序，直接由可商购的2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和哌啶-4-基甲醇合成标题化合物，得到呈无色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.57-7.60(m,1H),7.30(br,2H),5.69-5.81(m,1H),3.56-3.60(m,8H),3.10-3.18(m,2H),2.61-2.74(m,2H),2.48-2.50(m,4H),1.83-1.87(m,2H),1.60-1.71(m,1H),1.42-1.50(m,3H)。LCMS(ESI,m/z):552[M+H]+。
实施例75：4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-2-甲酸
Figure GDA0003209223280001452
按照实施例70步骤1-2的代表性程序，直接由可商购的2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛和吗啉-2-甲酸甲酯合成标题化合物，得到呈白色固体的4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-2-甲酸。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.51-7.54(m,1H),7.37-7.39(m,1H),7.33(s,1H),5.67-5.78(m,1H),4.34-3.38(m,1H),4.16-4.20(m,1H),3.82-3.93(m,2H),3.56-3.67(m,6H),3.00-3.03(m,2H),2.90-2.94(m,1H),2.56(br,4H)。LCMS(ESI,m/z):568[M+H]+。
实施例76：2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酸
Figure GDA0003209223280001461
步骤1：4-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001462
向100-mL圆底烧瓶中充入2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.10g，4.35mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.06g，5.69mmol，1.30当量)和1.2-二氯乙烷(10mL)。将混合物在室温下搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.78g，13.1mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(15mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，得到1.40g(76％产率)呈无色油状物的4-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):423[M+H]+。
步骤2：4-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001463
在氮气下向50-mL圆底烧瓶中充入4-[[2-溴-4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.360g，0.850mmol，1.00当量)和四氢呋喃(8mL)。将混合物冷却至-78℃。在-78℃下添加正丁基锂(在己烷中2.5M，0.52mL，1.28mmol，1.50当量)。将混合物在-78℃下搅拌1h，并添加草酸二乙酯(1.99g，13.6mmol，16.00当量)。所得溶液在-78℃下搅拌2h，并用饱和氯化铵水溶液(10mL)猝灭。所得溶液用二氯甲烷(3x15mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/5)层析，得到0.0850g(22％产率)呈淡黄色固体的4-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。LCMS(ESI,m/z):445[M+H]+。
步骤3：2-(2-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酸的制备
Figure GDA0003209223280001471
向50-mL圆底烧瓶中充入4-[[2-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70.0mg，0.160mmol，1.00当量)、四氢呋喃(4mL)、氢氧化锂(37.8mg，1.58mmol，10.00当量)和水(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(5mL)猝灭。用盐酸(1M)将溶液的pH调节至5。所得溶液用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到65.0mg(99％产率)呈无色油状物的2-(2-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酸。LCMS(ESI,m/z):417[M+H]+。
步骤4：2-氧代-2-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酸的制备
Figure GDA0003209223280001472
向50-mL圆底烧瓶中充入2-[2-([4-[(叔丁氧基)羰基]哌嗪-1-基]甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙酸(65.0mg，0.160mmol，1.00当量)、二氯甲烷(8mL)和三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩，得到100mg(粗品)呈无色油状物的2-氧代-2-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酸。LCMS(ESI,m/z):317[M+H]+。
步骤5：2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酸的制备
Figure GDA0003209223280001481
向50-mL圆底烧瓶中充入三光气(31.6mg，0.110mmol，0.70当量)和二氯甲烷(8mL)。在0℃下添加1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(51.0mg，0.300mmol，2.00当量)。在0℃下添加N,N-二异丙基乙胺(78.4mg，0.610mmol，4.00当量)。将混合物在室温下搅拌2h。添加2-氧代-2-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙酸(48.0mg，0.150mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)猝灭。所得混合物用二氯甲烷(3x15mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用以下梯度条件，通过制备型HPLC纯化粗产物(200mg)：经10min将20％CH3CN/80％A相增加至80％CH3CN，然后经0.1min增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9min，然后经0.1min降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5 Chromatograph上。柱：XbridgePrep C18,19*150mm5um；流动相：A相：NH4HCO3水溶液(0.05％)；B相：CH3CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生21.1mg(27％产率)呈白色固体的2-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酸。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.18(br,2H),7.66(br,1H),5.62-5.75(m,1H),3.47(br,6H),2.36(br,4H)。LCMS(ESI,m/z):511[M+H]+。
实施例77：(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)脯氨酸
Figure GDA0003209223280001491
步骤1：4-(3-(2-(乙氧羰基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure GDA0003209223280001492
按照实施例52步骤1-2的代表性程序，在步骤2中使用脯氨酸乙酯制备所列出的中间体，得到呈黄色油状物的4-(3-(2-(乙氧羰基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):486[M+H]+。
步骤2：(5-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)脯氨酸的制备
Figure GDA0003209223280001493
向100-mL圆底烧瓶中充入4-(3-(2-(乙氧羰基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.410mmol，1.00当量)、四氢呋喃(10mL)、水(2mL)和氢氧化锂(98.4mg，4.11mmol，10.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(10mL)猝灭。用盐酸(1M,3mL)将溶液的pH调节至5。所得溶液用乙酸乙酯(3x15mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到180mg(96％产率)呈黄色油状物的(5-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)脯氨酸。LCMS(ESI,m/z):458[M+H]+。
步骤3：(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)脯氨酸的制备
按照实施例52步骤3-4的代表性程序，由(5-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)脯氨酸制备标题化合物，得到呈白色固体的(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)脯氨酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.50(s,1H),δ7.18(s,1H),6.93-6.96(m,1H),6.08-6.21(m,1H),4.38(t,J＝6.3Hz,1H),3.71-3.79(m,1H),3.55-3.62(m,6H),3.23-3.27(m,1H),2.37-2.50(m,5H),1.91-2.13(m,3H)。LCMS(ESI,m/z):552[M+H]+。
实施例78：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(2-(乙氧羰基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001501
按照实施例52步骤1-4的代表性程序，在步骤2中使用脯氨酸乙酯，由3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛制备标题化合物，得到呈淡黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(2-(乙氧羰基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.51(s,1H),δ7.09(s,1H),6.93(d,J＝6.0Hz,1H),5.71-5.79(m,1H),4.42-4.46(m,1H),4.01-4.08(m,2H),3.68-3.76(m,1H),3.46-3.57(m,6H),3.22-3.29(m,1H),2.35-2.45(m,5H),1.89-2.14(m,3H),1.12(t,J＝6.9Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z):580[M+H]+。
实施例79：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001502
按照实施例52步骤1-4的代表性程序，在步骤2中使用吡咯烷-2-基甲醇，由3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛制备标题化合物，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.57(s,1H),δ7.32(s,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),5.69-5.81(m,1H),3.77(br,1H),3.50-3.58(m,8H),3.40-3.50(m,1H),2.87-2.95(m,1H),2.46(br,4H),1.81-2.24(m,5H)。LCMS(ESI,m/z):538[M+H]+。
实施例80：1-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure GDA0003209223280001511
按照实施例77的代表性程序，在步骤1中使用吡咯烷-3-甲酸甲酯制备标题化合物，得到呈白色固体的1-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.59(d,J＝8.1Hz,1H),δ7.23(s,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),6.12-6.25(m,1H),δ3.84(s,2H),3.78(br,4H),3.58-3.68(m,2H),3.31-3.42(m,2H),3.14-3.24(m,1H),2.79(br,4H),2.20-2.28(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):552[M+H]+。
实施例81：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001512
按照实施例52步骤1-4的代表性程序，在步骤1中使用3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛并在步骤2中使用吡咯烷-3-基甲醇制备标题化合物，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.52(s,1H),δ7.02(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),5.71-5.79(m,1H),3.67-3.76(m,2H),3.51-3.64(m,6H),3.18-3.43(m,4H),2.47-2.56(m,5H),2.01-2.17(m,1H),1.73-1.85(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):538[M+H]+。
实施例82：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001521
按照实施例52步骤1-4的代表性程序，在步骤1中使用3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛并在步骤2中使用哌啶-4-基甲醇制备标题化合物，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),5.68-5.81(m,1H),3.33-3.80(m,8H),3.09-3.13(m,2H),2.69-2.76(m,2H),2.47(br,4H),1.78-1.82(m,2H),1.58-1.69(m,1H),1.43-1.51(m,3H)。LCMS(ESI,m/z):552[M+H]+。
实施例83：4-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)吗啉-2-甲酸
Figure GDA0003209223280001522
按照实施例77的代表性程序，在步骤1中使用3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛和吗啉-2-甲酸甲酯制备标题化合物，得到呈白色固体的4-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)吗啉-2-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),6.09-6.18(m,1H),4.16-4.19(m,1H),4.05-4.08(m,1H),3.77-3.84(m,1H),3.58-3.62(m,6H),3.26-3.32(m,1H),2.83-2.95(m,3H),2.50(br,4H)。LCMS(ESI,m/z):568[M+H]+。
实施例84：2-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酸
Figure GDA0003209223280001531
按照实施例76的代表性程序，在步骤1中使用3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛制备标题化合物，得到呈白色固体的2-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.75-7.79(m,2H),7.65-7.68(m,1H),6.08-6.21(m,1H),3.66(s,2H),3.56-3.61(m,4H),2.47-2.53(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):511[M+H]+。
实施例85：1-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸
Figure GDA0003209223280001532
按照实施例77的代表性程序，在步骤1中使用3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛和哌啶-4-甲酸乙酯制备标题化合物，得到呈白色固体的1-(5-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),6.12-6.16(m,1H),3.60(s,6H),3.03-3.07(m,2H),2.77-2.84(m,2H),2.38-2.49(m,5H),1.83-1.99(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):566[M+H]+。
实施例86：(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脯氨酸
Figure GDA0003209223280001541
步骤1：1-(叔丁基)4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280001542
向250-mL圆底烧瓶中充入三光气(5.60g，18.9mmol，0.70当量)和二氯甲烷(50mL)。在0℃下添加1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(9.00g，53.6mmol，2.00当量)。在0℃下添加吡啶(12.7g，161mmol，6.00当量)。将混合物在室温下搅拌2h。添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.00g，26.9mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水(30mL)猝灭。所得混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(15/85)层析，得到9.20g(90％产率)呈黄色固体的1-叔丁基4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯。LCMS(ESI,m/z):381[M+H]+。
步骤2：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基哌嗪-1-甲酸酯的制备
Figure GDA0003209223280001543
向40-mL圆底烧瓶中充入1-叔丁基4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)哌嗪-1,4-二甲酸酯(433mg，1.14mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并减压浓缩，得到500mg(粗品)呈无色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基哌嗪-1-甲酸酯。LCMS(ESI,m/z):281[M+H]+。
步骤3：(3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)脯氨酸乙酯的制备
Figure GDA0003209223280001551
在氮气下向100-mL圆底烧瓶中充入3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(1.01g，3.99mmol，1.00当量)、吡咯烷-2-甲酸乙酯(0.686g，4.79mmol，1.20当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.182g，0.199mmol，0.05当量)、二环己基(2',6'-二异丙氧基联苯基-2-基)膦(0.372g，0.798mmol，0.20当量)、碳酸铯(3.91g，12.0mmol，3.00当量)和甲苯(10mL)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜并用水(20mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(3x30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/9)层析，得到0.480g(38％产率)呈黄色油状物的1-[3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-甲酸乙酯。LCMS(ESI,m/z):316[M+H]+。
步骤4：(3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)脯氨酸的制备
Figure GDA0003209223280001552
向40-mL圆底烧瓶中充入1-[3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-甲酸乙酯(300mg，0.952mmol，1.00当量)、氢氧化锂(114mg，4.76mmol，5.00当量)、四氢呋喃(3mL)和水(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。用盐酸(1M，5mL)将溶液的pH调节至5。将混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(3x30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到250mg(91％产率)呈黄色油状物的1-[3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-甲酸。LCMS(ESI,m/z):288[M+H]+。
步骤5：(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脯氨酸的制备
Figure GDA0003209223280001561
向40-mL圆底烧瓶中充入1-[3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-甲酸(155mg，0.540mmol，1.00当量)、1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基哌嗪-1-甲酸酯(179mg，0.648mmol，1.20当量)和1,2-二氯乙烷(5mL)、三乙胺(164mg，1.62mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(343mg，1.62mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并用水(20mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x30mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(3x30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使用以下梯度条件，通过制备型HPLC纯化粗产物(300mg)：经10min将20％CH3CN/80％A相增加至80％CH3CN，然后经0.1min增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9min，然后经0.1min降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5 Chromatograph上。柱：Xbridge Prep C18,19*150mm 5um；流动相：A相：NH4HCO3水溶液(0.05％)；B相：CH3CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生52.1mg(18％产率)呈白色固体的(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脯氨酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ6.89(s,1H),6.77(s,1H),6.67(s,1H),6.09-6.18(m,1H),4.18-4.22(m,1H),3.57(br,7H),3.31-3.57(m,1H),2.51-2.52(m,4H),2.33-2.40(m,1H),2.07-2.22(m,3H),。LCMS(ESI,m/z):552[M+H]+。
实施例87：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(2-(乙氧羰基)吡咯烷-1-
基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001571
按照实施例86步骤1、2、4和5的代表性程序，在步骤3中使用脯氨酸乙酯制备标题化合物，得到呈淡黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(2-(乙氧羰基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.91(s,1H),6.66(s,2H),5.72-5.78(m,1H),4.10-4.29(m,3H),3.52-3.63(m,7H),3.37-3.45(m,1H),2.48(br,4H),2.07-2.35(m,4H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z):580[M+H]+。
实施例88：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001572
按照实施例86步骤1、2、4和5的代表性程序，在步骤3中使用吡咯烷-2-基甲醇制备标题化合物，得到呈淡黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.88(s,1H),6.83(br,1H),6.77(s,1H),5.70-5.79(m,1H),3.91(br,1H),3.50-3.91(m,9H),3.15-3.21(m,1H),2.61(br,4H),1.98-2.17(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):538[M+H]+。
实施例89：1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸
Figure GDA0003209223280001581
按照实施例77步骤1-5的代表性程序，在步骤1中使用3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛，并在步骤2中使用吡咯烷-3-甲酸甲酯，以及将步骤2的钯偶合条件更换为在实施例86步骤3中使用的条件，制备标题化合物，得到呈淡黄色固体的1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酸。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.81(s,1H),6.77(s,1H),6.70(s,1H),5.70-5.79(m,1H),3.46-3.62(m,9H),3.36-3.42(m,1H),3.21-3.29(m,1H),2.59(br,4H),2.31-2.38(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):552[M+H]+。
实施例90：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001582
按照实施例52的代表性程序，在步骤1中使用3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛，并在步骤2中使用吡咯烷-3-基甲醇和Ruphos，制备标题化合物，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ6.86(s,1H),6.65(s,2H),5.71-5.76(m,1H),3.72-3.76(m,2H),3.69(br,4H),3.67(s,2H),3.31-3.47(m,3H),3.15-3.19(m,1H),2.58-2.64(m,1H),2.45-2.48(m,4H),2.15-2.19(m,1H),1.83-1.88(m,1H)。LCMS(ESI,m/z):538[M+H]+。
实施例91：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001591
按照实施例52的代表性程序，在步骤1中使用3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛，并在步骤2中使用哌啶-4-基甲醇和Ruphos，制备标题化合物，得到呈黄色油状物的1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.98-7.06(m,3H),5.68-5.80(m,1H),3.56-3.81(m,10H),2.76-2.84(m,2H),2.50(br,3H),1.86-1.91(m,2H),2.69-2.76(m,1H),1.33-1.46(m,3H)。LCMS(ESI,m/z):552[M+H]+。
实施例92：4-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-2-甲酸
Figure GDA0003209223280001592
按照实施例77的代表性程序，在步骤1中使用3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛，并在步骤2中使用吗啉-2-甲酸甲酯和Ruphos，制备标题化合物，得到呈白色固体的4-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-2-甲酸。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.12(s,1H),7.00-7.06(m,2H),5.69-5.78(m,1H),4.22-4.24(m,2H),3.82-3.89(m,2H),3.60(br,5H),3.41-3.44(m,2H),2.93-2.95(m,2H),2.56(br,4H)。LCMS(ESI,m/z):568[M+H]+。
实施例93：2-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酸
Figure GDA0003209223280001601
按照实施例76的代表性程序，在步骤1中使用3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛制备标题化合物，得到呈白色固体的2-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代乙酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.20-8.26(m,2H),7.97(s,1H),6.15-6.19(m,1H),3.74-3.79(m,2H),3.63(br,4H),2.59-2.66(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):511[M+H]+。
实施例94：1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸
Figure GDA0003209223280001602
按照实施例77的代表性程序，在步骤1中使用3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛并在步骤2中使用哌啶-4-甲酸乙酯和Ruphos，制备标题化合物，得到呈白色固体的1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.01-7.08(m,3H),5.68-5.79(m,1H),3.45-3.70(m,8H),2.82-2.90(m,2H),2.51(br,5H),2.08-2.13(m,2H),1.83-1.94(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):566[M+H]+。
实施例95：4-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-甲酸
Figure GDA0003209223280001611
步骤1：4-(3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-甲酸甲酯的制备
Figure GDA0003209223280001612
按照实施例51步骤4的代表性程序，使用碳酸铯，直接由可商购的3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛制备所列出的中间体，得到4-(3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-甲酸酯。LCMS(ESI,m/z):318[M+H]+。
步骤2：4-(3-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-甲酸甲酯的制备
Figure GDA0003209223280001613
按照实施例39步骤4的代表性程序，由4-(3-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-甲酸酯制备所列出的中间体，得到呈黄色油状物的4-(3-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-甲酸甲酯。LCMS(ESI,m/z):488[M+H]+。
步骤3：4-(3-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-甲酸的制备
Figure GDA0003209223280001614
按照实施例77步骤2的代表性程序，由4-(3-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-甲酸酯制备标题化合物，得到呈黄色油状物的4-(3-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-甲酸。LCMS(ESI,m/z):474[M+H]+。
步骤4：4-(3-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-甲酸的制备
Figure GDA0003209223280001621
按照实施例60步骤2的代表性程序，由4-(3-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-甲酸制备标题化合物，得到呈黄色油状物的4-(3-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-甲酸。LCMS(ESI,m/z):374[M+H]+。
步骤5：4-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-甲酸的制备
Figure GDA0003209223280001622
按照实施例39步骤6的代表性程序，由4-(3-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-甲酸制备标题化合物，得到呈白色固体的4-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-甲酸。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.14(s,1H),7.06(s,2H),6.10-6.18(m,1H),4.39-4.43(m,1H),4.34(s,1H),3.89-4.04(m,1H),3.85-3.88(m,1H),3.48-3.75(m,8H),3.39-3.43(m,1H),2.38-2.50(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):568[M+H]+。
使用与前述实施例所述类似的程序制备实施例96-101。
实施例96：1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基4-(2-(4-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸酯
Figure GDA0003209223280001631
实施例97：4-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉-3-甲酸
Figure GDA0003209223280001632
实施例98：(R)-1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲酸
Figure GDA0003209223280001633
实施例99：(S)-1-(2-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲酸
Figure GDA0003209223280001634
实施例100：(R)-1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲酸
Figure GDA0003209223280001635
实施例101：(S)-1-(3-((4-(((1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲酸
Figure GDA0003209223280001641
II.生物学评价
采用以下体外和体内试验对化合物进行测试，以评估其MAGL和丝氨酸水解酶活性。
基于体外竞争活性的蛋白质谱型分析(小鼠)。
蛋白质组(小鼠脑膜部分或细胞裂解物)(50μL，1.0mg/ml总蛋白质浓度)与不同浓度的抑制剂在37℃下预温育。30min后，加入FP-Rh(1.0μL，在DMSO中50μM)，并在37℃下将混合物再温育30min。反应用SDS上样缓冲液(50μL-4X)猝灭，并进行SDS-PAGE。凝胶成像后，通过使用ImageJ 1.43u软件测量对应于MAGL、ABHD6和FAAH的凝胶条带的荧光强度来确定丝氨酸水解酶活性。
从抑制剂处理的小鼠制备小鼠脑蛋白质组。
通过口饲向野生型C57Bl/6J施用在聚乙二醇媒介物中的抑制剂。施用4h后处死每只动物，并根据先前确立的方法(参见Niphakis，M.J.等人(2011)ACS Chem.Neurosci.和Long,J.Z.等人，Nat.Chem.Biol.5:37-44)制备并分析脑蛋白质组。
化合物在本文描述的试验中显示出活性，如下表(表2和表3)所示。
表2
Figure GDA0003209223280001642
Figure GDA0003209223280001651
Figure GDA0003209223280001661
***小于100nM；**介于1000与100nM之间；*大于1000nM
表3
Figure GDA0003209223280001671
Figure GDA0003209223280001681
Figure GDA0003209223280001691
###≥75％；##介于25％与75％之间；#≤25％。

Claims (7)

1.式(I)化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure FDA0003209223270000011
其中：
R1为卤素、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCF3；
R2为–NR5R6；
R5和R6与它们所附接至的氮一起形成被一个取代基取代的单环杂环，该取代基选自-C(O)OR9，其中该单环杂环选自吡咯烷、哌啶和吗啉；且
R9选自H和未取代的C1-3烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1为-CF3。
3.如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003209223270000012
Figure FDA0003209223270000021
4.如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物是
Figure FDA0003209223270000031
5.一种药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗患者的疼痛的药物中的用途，其中当所述药物被使用时，治疗有效量的所述化合物或其互变异构体、立体异构体或药学上可接受的盐被施用至有需要的患者，以治疗所述疼痛。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述疼痛为神经病理性疼痛。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ627750A (en) 2012-01-06 2016-11-25 Abide Therapeutics Inc Carbamate compounds and of making and using same
WO2016149401A2 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Abide Therapeutics, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same
US10463753B2 (en) 2016-02-19 2019-11-05 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
WO2017197192A1 (en) * 2016-05-12 2017-11-16 Abide Therapeutics, Inc. Spirocycle compounds and methods of making and using same
EP3515897B1 (en) * 2016-09-19 2021-08-18 H. Lundbeck A/S Piperazine carbamates as modulators of magl and/or abhd6 and their use
JOP20190106A1 (ar) * 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
LT3541807T (lt) 2016-11-16 2021-12-27 H. Lundbeck A/S Magl inhibitoriaus kristalinė forma
JOP20190107A1 (ar) * 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190105A1 (ar) * 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20190108B1 (ar) 2016-11-16 2023-09-17 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية
WO2018134695A1 (en) * 2017-01-20 2018-07-26 Pfizer Inc. 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors
SG11201906427QA (en) * 2017-01-23 2019-08-27 Pfizer Heterocyclic spiro compounds as magl inhibitors
AU2018236161B9 (en) * 2017-03-13 2022-03-31 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Dual MAGL and FAAH inhibitors
BR112020003946A2 (pt) * 2017-08-29 2020-09-08 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. compostos de espirociclo e métodos para produzir e usar os mesmos
ES2952332T3 (es) * 2017-08-29 2023-10-30 H Lundbeck As Compuestos espirocíclicos y sus métodos de preparación y uso
EP3704127A1 (en) * 2017-11-02 2020-09-09 AiCuris GmbH & Co. KG Novel, highly active amino-thiazole substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
AR115092A1 (es) 2018-05-15 2020-11-25 Abide Therapeutics Inc Inhibidores de magl
KR20210120020A (ko) * 2019-01-25 2021-10-06 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 Magl 저해제에 의해 질병을 치료하는 방법
US20210147367A1 (en) * 2019-11-15 2021-05-20 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Crystalline forms of a magl inhibitor
US11702393B2 (en) 2020-04-21 2023-07-18 H. Lundbeck A/S Synthesis of a monoacylglycerol lipase inhibitor
TW202229255A (zh) 2020-11-13 2022-08-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 Magl抑制劑

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1593586A (zh) 1967-10-17 1970-06-01
JPS6183073A (ja) 1984-10-01 1986-04-26 Oki Electric Ind Co Ltd 印字装置の用紙送り方法
WO1989011794A1 (en) 1988-06-07 1989-12-14 Rikagaku Kenkyusho Plant growth inhibitor
DE69211015T2 (de) 1991-11-27 1997-01-09 Du Pont Herbizide acylierte amino-(phenyl-oder-pyridinyl-oder thienyl-)phenyl derivate
AU1384795A (en) 1993-12-22 1995-07-10 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Process for preparing carbamates
WO1997018196A1 (en) 1995-11-15 1997-05-22 Zeneca Limited Herbicidal substituted pyrazole compounds
AU3440597A (en) 1996-07-02 1998-01-21 Novartis Ag N-phenylimino heterocyclic derivatives and their use as herbicides
RU2167150C2 (ru) 1998-03-25 2001-05-20 Фокин Александр Васильевич Полифторалкил-n-арилкарбаматы, обладающие антимикробной активностью
CA2386540A1 (en) 1999-10-04 2001-04-12 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Novel carbamates and ureas
EP1201298A1 (en) 2000-10-24 2002-05-02 Urea Casale S.A. Carbamate condensation unit
DE10348022A1 (de) 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
FR2864080B1 (fr) 2003-12-23 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Derives de 1-piperazine-et-1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005063698A1 (en) 2003-12-31 2005-07-14 Council Of Scientific & Industrial Research Process for preparing carbamates
CN1934097A (zh) 2004-02-18 2007-03-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 炔基化哌嗪化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用
CA2589877A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Carbamate substituted imidazo- and pyrrolo-pyridines as protein kinase inhibitors
UA89514C2 (uk) 2004-12-30 2010-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Похідні феніламідів 4-(бензил)-піперазин-1-карбонових кислот та споріднені сполуки як модулятори гідролази амідів жирних кислот для лікування тривоги, болю та інших станів
JP2009523729A (ja) 2006-01-13 2009-06-25 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎の治療方法
EP2114941B1 (en) 2006-12-22 2015-03-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
JP2010519337A (ja) 2007-02-26 2010-06-03 コーサン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド カルバメート化合物
US8188098B2 (en) 2008-05-19 2012-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. GPR119 receptor agonists
EP2328897A1 (en) 2008-07-16 2011-06-08 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as gpcr modulators
CA2743861A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 The Scripps Research Institute Methods and compositions related to targeting monoacylglycerol lipase
JP2012521425A (ja) 2009-03-23 2012-09-13 Ｍｓｄ株式会社 オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
UA107791C2 (en) 2009-05-05 2015-02-25 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions
JP2013510203A (ja) 2009-11-03 2013-03-21 バイエル・マテリアルサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 感光性ポリマー組成物における添加剤としてのフルオロウレタン
FR2960875B1 (fr) 2010-06-04 2012-12-28 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'hexafluoroisopropyle, leur preparation et leur application en therapeutique
CN115521264A (zh) 2012-01-06 2022-12-27 法国施维雅药厂 治疗活性化合物及其使用方法
NZ627750A (en) 2012-01-06 2016-11-25 Abide Therapeutics Inc Carbamate compounds and of making and using same
JP6100883B2 (ja) 2012-03-19 2017-03-22 アビデ セラピューティクス，インク． カルバマート化合物、及びその製造並びに使用
US9551036B2 (en) 2013-02-25 2017-01-24 Whitehead Institute For Biomedical Research Metabolic gene mesenchymal signatures and uses thereof
WO2016149401A2 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Abide Therapeutics, Inc. Piperazine carbamates and methods of making and using same

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