本開示は、MAGL及び/又はABHD6のモジュレーター或いは阻害剤に、少なくとも部分的に向けられる。例えば、本明細書には、MAGL及び/又はABHD6を阻害することができる化合物が提供される。
本開示の特徴及び他の詳細は現時点で、より具体的に記載される。更なる記載の前に、本明細書、実施例、及び添付の請求項で利用される特定の用語を、ここで集める。これらの定義は、本開示の残りに照らして、且つ当業者によって理解されるように読み取られるべきである。他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を持つ。
本明細書で使用されるように用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。典型的なアルケニルは、限定されないが、2−6又は3−4の炭素原子の直鎖又は分枝の基を含み、それぞれC2−6アルケニル、及びC3−4アルケニルと本明細書で称される。典型的なアルケニル基は、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどを含む。
本明細書で使用されるように用語「アルコキシ」は、酸素に付着される直鎖又は分枝鎖のアルキル基(アルキル−O−)を指す。典型的なアルコキシ基は、限定されないが、1−6又は2−6のアルコキシ基を含み、それぞれC1−6アルコキシ及びC2−6アルコキシと称される。典型的なアルコキシ基は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含む。
本明細書で使用されるように用語「アルコキシアルキル」は、酸素に付着され、第二の直鎖又は分枝鎖のアルキル基に付着される直鎖又は分枝鎖のアルキル基(アルキル−O−アルキル−)を指す。典型的なアルコキシアルキルは、限定されないが、アルキル基の各々が独立して1−6の炭素原子を含むアルコキシアルキル基を含み、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルと称される。典型的なアルコキシアルキル基は、限定されないが、メトキシメチル、2−メトキシエチル、1−メトキシエチル、2−メトキシプロピル、エトキシメチル、2−イソプロポキシエチルなどを含む。
本明細書で使用されるように用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基に付着される直鎖又は分枝鎖のアルキル基(アルキル−O−C(O)−)を指す。典型的なアルコキシカルボニル基は、限定されないが、1−6の炭素原子のアルコキシカルボニル基を含み、C1−6アルコキシカルボニルと称される。典型的なアルコキシカルボニル基は、限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルなどを含む。
本明細書で使用されるように用語「アルケニルオキシ」は、酸素に付着される直鎖又は分枝鎖のアルケニル基(アルケニル−O−)を指す。典型的なアルケニルオキシ基は、限定されないが、3−6の炭素原子のアルケニル基を伴う基を含み、C3−6アルケニルオキシと称される。典型的な「アルケニルオキシ」基は、限定されないが、アリルオキシ、ブテニルオキシなどを含む。
本明細書で使用されるように用語「アルキニルオキシ」は、酸素に付着される直鎖又は分枝鎖のアルキニル基(アルキニル−O)を指す。典型的なアルキニルオキシ基は、限定されないが、3−6の炭素原子のアルキニル基を伴う基を含み、C3−6アルキニルオキシと称される。典型的なアルキニルオキシ基は、限定されないが、プロピニルオキシ、ブチニルオキシなどを含む。
本明細書に使用されるように用語「アルキル」は、飽和した直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。典型的なアルキル基は、限定されないが、1−6、1−4、又は1−3の炭素原子の直鎖又は分枝の炭化水素を含み、それぞれC1−6アルキル、C1−4アルキル、及びC1−3アルキルと本明細書で称される。典型的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−2−ブチル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどを含む。
本明細書で使用されるように用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基に付着される直鎖又は分枝鎖のアルキル基(アルキル−O−C(O)−)を指す。典型的なアルキルカルボニル基は、限定されないが、1−6の原子のアルキルカルボニル基を含み、本明細書でC1−6アルキルカルボニルと称される。典型的なアルキルカルボニル基は、限定されないが、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイルなどを含む。
本明細書で使用されるように用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素炭素三重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素を指す。典型的なアルキニル基は、限定されないが、2−6又は3−6の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の基を含み、それぞれC2−6アルケニル、及びC3−6アルケニルと本明細書で称される。典型的なアルキニル基は、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどを含む。
本明細書で使用されるように用語「アリール」は、1又は2の芳香環を有する3−14の炭素原子を備える単環式又は二環式の炭素環系を指し、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含む。
本明細書で使用されるように用語「シクロアルコキシ」は、酸素に付着される直鎖又は分枝鎖のシクロアルキル基(シクロアルキル−O−)を指す。典型的なシクロアルコキシ基は、限定されないが、3−6の炭素原子のシクロアルコキシ基を含み、本明細書でC3−6シクロアルコキシと称される。典型的なシクロアルコキシ基は、限定されないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。
本明細書で使用されるように、用語「シクロアルキル」又は「炭素環式基」は、例えば、3−6又は4−6の炭素の飽和した或いは部分的に不飽和の炭化水素基を指し、それぞれ、本明細書でC3−6シクロアルキル又はC4−6シクロアルキルと称される。典型的なシクロアルキル基は、限定されないが、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチル、又はシクロプロピルを含む。
本明細書で使用されるように用語「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族基」は、1以上のヘテロ原子(例えば、窒素、酸素、及び硫黄などの1乃至3のヘテロ原子)を含む、単環式芳香族の5−6員環又は二環式の9−10員環の環系を指す。可能な場合、前記ヘテロアリール環は、炭素又は窒素を介して隣接するラジカルに連結され得る。ヘテロアリール環の例は、限定されないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イミダゾール、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、インダゾール、インドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、チアゾール、チオフェン、トリアゾールなどを含む。
用語「ヘテロシクリル」、又は「複素環基」は当該技術分野で認識されるものであり、飽和した又は部分的に不飽和の4−7員環或いは7−10員環の、二環式、スピロ環式、又は架橋した環構造を指し、その環構造は、窒素、酸素、及び硫黄などの1乃至3のヘテロ原子を含み、且つ、架橋した環と同様に融合した環である場合もある。可能な場合、ヘテロシクリル環は、炭素又は窒素を介して隣接するラジカルに連結され得る。ヘテロ環は、1以上のアリール、又は部分的に不飽和或いは飽和した環に融合され得る。可能な場合、飽和した環はオキソ基(例えば2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−3(4H)−オン)を含み得る。ヘテロシクリル基の例は含む、限定されないが、アゼチジン、ベンゾジオキソール、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカノ−1−オン、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン、インドリン、イソインドリン、4−メチルオクタヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジン、3−メチル−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン、モルホリン、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン、8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン、オキセタン、2,3−ジヒドロベンゾフラン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンなどを含む。
「薬学的又は薬理学的に許容可能な」には、適切なものとして、哺乳動物又はヒトに投与された時に、有害な、アレルギー性の、又は他の有害反応を生じさせない、分子的実体及び組成物が含まれる。ヒトへの投与のために、調製は、FDA Office of Biologics standardsに要求される、無菌性、発熱性、及び一般的安全性と並びに純度の基準を満たすものでなくてはならない。
本明細書で使用されるように用語「薬学的に許容可能な担体」又は「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬投与に適合可能な、任意且つ全ての溶媒、分散媒、コーティング、等張及び吸収を遅らせる薬剤などを指す。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。組成物はまた、捕捉的な、追加の、又は増強した治療上の機能を提供する、他の活性化合物を含み得る。
本明細書で使用されるように、用語「医薬組成物」は、1以上の薬学的に許容可能な担体と共に処方される、本明細書に開示されるような少なくとも1つの化合物を含む組成物を指す。
「個体」、「患者」、又は「被験体」は互換的に使用され、哺乳動物(好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、畜牛、ヒツジ、ウマ、又は霊長類、並びに最も好ましくはヒト)を含む任意の動物を含む。開示された化合物は、ヒトなどの哺乳動物に投与され得るが、獣医学的処置の必要がある動物(例えば、家庭動物(例えばイヌ、ネコなど)、家畜(例えばカウ、ヒツジ、ブタ、ウマなど)、及び実験動物(例えばラット、マウス、モルモットなど))などの他の哺乳動物にも投与され得る。「調節」には、アンタゴニズム(例えば阻害)、アゴニズム、部分的なアンタゴニズム、及び/又は部分的なアゴニズムが含まれる。
本明細書において、用語「治療上効果的な量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医によって求められている、組織、系、又は動物(例えば、哺乳動物又はヒト)の生物学的或いは医療的な反応を誘発する対象の化合物の量を意味する。本発明の化合物は、疾患を処置するのに治療上効果的な量で投与される。代替的に、治療上効果的な量の化合物は、所望の治療的及び/又は予防的な効果を達成するのに必要な質量である。
本明細書で使用されるように用語「薬学的に許容可能な塩」は、組成物中で使用される化合物に存在し得る、酸性又は塩基性の基の塩を指す。本来は塩基性である、本組成物に含まれる化合物は、様々な無機酸及び有機酸を備えた種々様々な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒な酸付加塩、即ち、薬理学的に許容可能な陰イオンを含む塩(限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチナート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテナート、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルフォナート、エタンスルフォナート、ベンゼンスルフォナート、p−トルエンスルフォナート、及びパモエート(即ち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトアート))の塩)を形成するものである。本来は酸性である、本組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容可能な陽イオンを備えた塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄の塩を含む。塩基性又は酸性の部分を含む、本組成物に含まれる化合物はまた、様々なアミノ酸を備えた薬学的に許容可能な塩を形成し得る。本開示の化合物は、酸性基及び塩基性基の両方;例えば、1つのアミノ基及び1つのカルボン酸基を含み得る。そのような場合において、化合物は、酸付加塩、双性イオン、又は塩基性塩として存在することができる。
本開示の化合物は、1以上のキラル中心を含み得、それ故、立体異性体として存在し得る。本明細書で使用された場合、用語「立体異性体」は、全てのエナンチオマー又はジアステレオマーから成る。これら化合物は、記号「(+)」、「(−)」、「R」、又は「S」によって明示され得、立体中心の炭素原子の周囲の置換基の配置に依存するが、当業者は、構造がキラル中心を暗に示すことを認識する。本発明は、これらの化合物及びその混合物の様々な立体異性体を包含する。エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物は、命名法において「(±)」と明示され得るが、当業者は、構造がキラル中心を暗に示し得ることを認識する。
は、本明細書に記載されるように、単結合、二重結合、又は三重結合であり得る結合を示す。炭素炭素二重結合の周囲の置換基は、「Z」、「E」の配置にあると明示され、用語「Z」及び「E」はIUPAC基準に従って使用される。別段の定めがない限り、二重結合を表す構造は「E」及び「Z」の異性体の両方を包含する。炭素炭素二重結合の周囲の置換基は代替的に、「シス」又は「トランス」とも称され得、「シス」は二重結合の同じ面の上にある置換基を表わし、「トランス」は二重結合の対向面の上にある置換基を表わす。
本開示の化合物は炭素環式又は複素環式の環を含み得、それ故、環の周囲の置換基の配列から結果として生じる幾何異性体として存在し得る。炭素環式又は複素環式の環の周囲の配列は、「Z」又は「E」の配置にあると明示され、用語「Z」及び「E」はIUPAC基準に従って使用される。別段の定めがない限り、炭素環式又は複素環式の環を表す構造は「Z」及び「E」の異性体の両方を包含する。炭素環式又は複素環式の環の周囲の置換基は、「シス」又は「トランス」とも称され得、用語「シス」は、環の平面の同じ面の上にある置換基を表わし、用語「トランス」は、環の平面の対向面の上にある置換基を表わす。置換基が環の平面の同じ及び対向する面の両方に配置される化合物の混合物は、「シス/トランス」と明示される。
熟考された化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマーは、非対称な又は立体的な中心を含む市販で入手可能な出発物質から、又は、当業者に周知の分解方法の後にラセミ混合物の調製によって、合成的に調製することができる。分解のこれらの方法は、(1)キラル補助基へのエナンチオマー混合物の付着、再結晶又はクロマトグラフィによるジアステレオマーの結果として生じる混合物の分離、及び補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、(2)光学的に活性な分割剤を利用する造塩、(3)キラルの液体クロマトカラム上での光学的エナンチオマーの混合物の直接分離、又は(4)立体選択性の化学物質又は酵素の試薬を使用する速度論的分割によって、例証される。ラセミ混合物も、キラル相液体クロマトグラフィー又はキラル溶媒中の化合物の結晶化などの周知の方法によって、それらの構成要素のエナンチオマーに分解され得る。立体選択性の合成、即ち、新たな立体中心の生成中、又は先在するものの形質転換中に、単一の反応物が立体異性体の不等な混合物を形成する、化学的又は酵素的な反応は、当業者に周知である。立体選択性の合成は、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性の形質転換の両方を包含し、キラル補助基の使用を含み得る。例えば、「Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley−VCH: Weinheim, 2009」を参照。
本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどなど薬学的に許容可能な溶媒を備える、溶媒和された形態、同様に不溶媒和の形態で存在し得、本発明が溶媒和された形態及び不溶媒和の形態の両方を包含することが意図される。1つの実施形態において、化合物は非晶質である。1つの実施形態において、化合物は単一の多形である。別の実施形態において、化合物は多形の混合物である。別の実施形態において、化合物は結晶形態である。
本発明はまた、1以上の原子が、通常は自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されることを除いて本明細書で挙げられるものと同一である、本明細書に開示されるような同位体的に標識化した化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫酸、フッソ、及び塩素の同位体(それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clなど)である。例えば、本発明の化合物は、重水素で置換した1以上のH原子を有し得る。
特定の同位体的に標識化した、開示の化合物(例えば3H及び14Cで標識化したもの)は、化合物及び/又は基質組織分布のアッセイに役立つ。トリチウム化した(即ち、3H)、及び炭素−14(即ち、14C)の同位体は、調製及び検出能の緩和のために特に好ましい。更に、重水素(即ち、2H)などの、より重い同位体による置換は、より大きな代謝的安定性から結果として生じる特定の治療上の利点(例えば、インビボの半減期の増加又は必要用量の減少)を与え、従って、幾つかの状況に従って好ましい場合がある。本発明の、同位体的に標識化した化合物は一般的に、本明細書の例で開示されるものに類似する手順の後、同位体的に標識化した試薬を非同位体的に標識化した試薬に置換することにより、調製され得る。
用語「プロドラッグ」は、開示された化合物、又は該化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物、或いは溶媒和物を与えるためにインビボで形質転換される化合物を指す。形質転換は、様々な位置にある(腸管腔の中、又は腸、血液、或いは肝臓の運搬後に)、様々な機構によって(エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化及び/又は還元代謝などによって)生じ得る。プロドラッグは、当該技術分野で周知である(例えば、「Rautio, Kumpulainen, et al, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255」を参照)。例えば、本発明の化合物、又は該化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物、又は溶媒和物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、基((C1−8)アルキル、(C2−12)アルキルカルボニルオキシメチル、4乃至9の炭素原子を有する1−(アルキルカルボニルオキシ)エチル、5乃至10の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルキルカルボニルオキシ)−エチル、3乃至6の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4乃至7の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5乃至8の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3乃至9の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、1(4乃至10の炭素原子を有するN(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル(crotonolactonyl)、ガンマ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1−2)アルキルアミノ(C2−3)アルキル(β−ジメチルアミノエチルなど)、カルバモイル−(C1−2)アルキル、N,N−ジ(C1−2)アルキルカルバモイル−(C1−2)アルキル、及びピペリジノ−、ピロリジノ−、又はモルホリノ(C2−3)アルキルなど)による酸性基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含むことができる。
本明細書に記載される化合物を作る手順は、模式図1への典型的な言及と共に以下に提供される。下記に述べられた反応物において、反応物におけるそれらの望ましい関与を回避するために、反応性官能基(ヒドロキシル、アミノ、チオ、又はカルボキシルの基)を保護することが必要な場合がある。そのような基の組み込み、及びそれらの導入及び除去に必要な方法は、当業者に既知である(例えば、Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999)を参照)。以下の模式図に使用される出発物質は、当業者に既知の方法を使用して、化学文献に記載される方法により、又はその適応によって購入、或いは調製され得る。工程を実行する順番は、導入される基及び使用される試薬に応じて代わる場合があるが、当業者には明白である。
式Iのカルバマート化合物を調製するために使用され得る一般的な合成方策は、模式図1に表され、ここで、N,N’−ジスクシンイミジルカルボナート及びN−メチルモは、1○又は2○のアミンと共に加えられる。
式Iのカルバマート化合物を調製するために使用される一般的な合成方策は、模式図1に表される。所望のカルバマートは、アセトニトリル又はジクロロメタンなどの溶媒において、N−メチルモルホリン(NMM)、ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基、DIEA)、又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、アミンA(R1とR2は上で説明される)及びビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(N,N’−ジスクシンイミジルカルボナート、DSC)を使用して、調製され得る。特異的なR1とR2の基は、最終的なカルバマート生成物Cにおける所望の基に基づいて選択される。代替的に、一般構造体Cの化合物は、対応するカルバモイル塩化物をインサイツで調製し、その後、Rs1(又はヒダントイン)による置換を含有する物を含むN−ヒドロキシスクシンイミド、Bを追加するために、ピリジンの存在下でトリホスゲンによりアミン、Aを処理することにより、調製され得る。Rs1は上で説明される。化合物(C)はまた、DIEAの存在下でトリホスゲンにより、N−ヒドロキシフタルイミドを含むN−ヒドロキシスクシンイミド中間体、Bを処理することにより調製され得る。その後、化合物Cは、後に所望のアミンAをインサイツで調製した塩化アシルに加えることにより、調製され得る。
模式図2は、模式図1で利用されるアミンの出発物質を作るための典型的な合成手順を提供する。所望のアミンAは、Bocで保護された変異体Cに由来し得る。Boc基の除去は、NMMとヨードトリメチルシランとのBocで保護したアミンの反応、又は代替的に、0乃至25℃に及ぶ温度でCH2Cl2などの溶媒の中のジオキサンにおけるHClの4N溶液による処置によって、又は、CH2Cl2などの溶媒におけるトリフルオロ酢酸による処理によって、達成され得る。
模式図4は、一般構造体M又はNのヒダントイン基を有するカルバマート誘導体を作るための詳細な典型的な合成手順を提供する。市販で入手可能な保護されたアミノ酸Hは、中間体Iをもたらすために、NMM及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)の存在下で、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と結合される。Boc保護基の除去は、中間体Jをもたらすためにジオキサン中の4N HClを使用して達成され得る。ヒダントインKをもたらすためのJの環化は、CH2Cl2などの溶媒においてNMMの存在下で、カルボニルジイミダゾール(CDI)を使用して達成され得る。ベンジル基を除去してLを得ることは、EtOAc:MeOH又はEtOAc:EtOHの1:1混合物などの溶媒においてガス状のH2の陽圧下で、触媒のPd/Cを使用する水素化分解を通じて達成され得る。化合物Mは、模式図1について上述された代表的なプロトコルに従って、中間体L又は市販で入手可能なヒダントインの、適切に置換したアミンAとの反応によって調製され得る。代替的に、Mは、アセトニトリルなどの溶媒においてCs2CO3などの塩基の存在下で、ハロゲン化アルキルによるアルキル化によってNに変換され得る。
加えて、一般式Iの化合物は、模式図8に示されるようなn−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムを使用して、オキサゾールなどの市販で入手可能な芳香族複素環AFの金属化から得られ得る。アリールリチウムは、アルコールAHを得るために適切なアルデヒドAGと共に反応することが可能となる。アルコールAHは、メタンスルホニル塩化物を使用して、クロロ変異体AIに変換され得る。所望のピペラジンは、生成物AJを得るために、Bocで保護したピペラジンによる処置AIによって取り付けられ得る。AJは(AKを得るために)脱保護され、模式図1及び模式図2について上述された代表的なプロトコルに従って、所望のカルバマート生成物ALに変換され得る。
置換したフルオロベンズアルデヒドAPは、アルデヒドAQ又はARを得るために、高温で、DMSO又はジメチルアセトアミド中の炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、適切に置換したフルオロベンズアルデヒド及び所望のアミン又はフェノールを使用して、模式図10に記載される典型的な合成手順に従って芳香族求核置換の状態(condition)に曝され得る。Rhは例えば上で記載され、且つ、例えば記載された部分から独立して選択され得る。これらアルデヒドは、以下の模式図12におけるアルデヒドAUの変異体として使用され得る。
模式図12は、ピペラジン又は置換ピペラジン基を有するカルバマート誘導体を作るための詳細な典型的な合成手順を提供する。市販で入手可能な(上述のように)1−3のRh基で任意に置換される、又は模式図10及び模式図11に記載される一般法に従って調製される、アルデヒドAUは、中間体AVを得るために、モレキュラーシーブの存在下又は欠如下で、ジクロロメタン、ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミドなどにおいて、NaBH(OAc)3などの還元剤を使用してアミンと反応させられ得る。Boc保護基の除去は、AWを得るために、模式図2に記載されるように達成され得る。所望のカルバマート生成物AXへの変換は、模式図1に上述される代表的なプロトコルに従って達成され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリールアルデヒドを使用して実行され得る。
代替的に、パラジウムで触媒された架橋結合は、模式図13に記載されるようなBoc−ピペラジンによる還元するアミノ化の後、置換した臭化アリール上で行なわれ得る。Ra、Rb、及びRhは上で説明される。適切に置換したアリールハライド又はアリールトリフラートカルボキサルデヒド(例えば、臭化物AY)は、AZを得るために、模式図13に記載されるようにBoc−ピペラジンと反応させられ得る。臭化アリールAZは、中間体BAを得るために、高温でトルエンなどの溶媒において、Pd2(dba)3又はPd(OAc)2などのPd触媒、BINAPなどのリガンド、及びナトリウムtert−ブトキシドなどの塩基の存在下で、所望のアミンにより処理され得る。中間体AZはまた、BBを作るために、高温で、Pd(PPh3)4又はPdCl2(dppf)CH2Cl2などのPd触媒の存在下で、炭酸カリウムなどの塩基及びジオキサン又はTHF/水の混合物などの溶媒の存在下で、パラジウム架橋結合条件下でRhにより任意に置換される、適切に置換したアリールボロン酸により、処理され得る。その後、中間体BA及びBBは、模式図1及び模式図2について上述された代表的なプロトコルに従って、模式図12に示されるようなAXの変異体に変換され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリールアルデヒドを使用して実行され得る。
代替的に、一般構造体BCのアルデヒドは、模式図14に示されるように、中間体BDを得るために、モレキュラーシーブの存在下又は欠如下で、ジクロロメタン、ジクロロエタン、N,N−ジメチルホルムアミドなどにおいて、NaBH(OAc)3などの還元剤を使用してアミンと反応させられ得る。Ra、Rb、及びRhは上で説明される。中間体BDは、一般構造体BEの化合物を得るために、MeOH/水などの溶媒において、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基と反応させられ得る。CH2Cl2などの溶媒における、EDCI又は同様の試薬及びヒドロキシベンゾトリアゾールを使用した標準アミド結合条件下のアミンによるBEの処置は、中間体BFをもたらすことができる。式Iの生成物への変換は、模式図1及び模式図2に記載されるプロトコルに従って達成され得る。同様の化学検査が、ヘテロアリールアルデヒドを使用して実行され得る。
一般式BJの置換したヘテロアリールアルデヒドは、AXのヘテロアリールアナログを調製するために、模式図15に示されるように調製され、模式図12に示されるように使用され得る。RiとRjは独立して選択され得、上述される。市販で入手可能なメチルケトンBGは、ヒドラゾンBIを得るために、数時間から一晩の間、室温乃至還流で、アルコール性溶媒において、市販で入手可能なヒドラジン又はヒドラジン塩BHにより濃縮され得る。その後、ヒドラゾンは、N,N−ジメチルホルムアミドなどの溶媒においてN−(クロロメチレン)−N−メチル−メタンアミニウム(methanaminium)塩化物で処理され、一晩、室温乃至100℃で撹拌される。水性のワークアップの後、アルデヒドBJが生じる。
一般式BNの置換したヘテロアリールアルデヒドは、AXのヘテロアリールアナログを調製するために、模式図16に示されるように調製され、模式図12に示されるように使用され得る。RiとRjは独立して選択され得、上述される通りのものである。市販で入手可能な2,4−ジオキソ−ペンタン酸エステルBKは、オキシムBLを得るために、モレキュラーシーブの存在下で、数時間乃至一晩の間、還流するまで室温で、アルコール性溶媒において、市販で入手可能なO−メチルヒドロキシルアミン又はその塩により濃縮され得る。その後、オキシムは、エステルBMを得るために、エタノールなどのアルコール性溶媒において市販で入手可能なヒドラジン又はヒドラジン塩で処理され、一晩、還流するまで室温で撹拌され得る。エステルは、−78℃乃至0℃でのトルエン又はジクロロメタンなどの溶媒におけるジ−イソブチルアルミニウム水素化物による直接還元の後の水性のワークアップを含む、当業者に既知の様々な経路を介して、或いは、−78℃乃至室温でテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなどの溶媒において水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤によりアルコールに還元し、その後、水性のワークアップを行い、還流するまで0℃でジクロロメタンなどの溶媒においてピリジニウム塩化クロム又はピリジニウム二クロム酸塩などの試薬によりアルデヒドを酸化することにより、アルデヒドBNに変換され得る。他の適切な酸化剤は、ジクロロメタンなどの溶媒において−78℃乃至0℃で塩化オキサリル、又は、室温でジクロロメタンなどの溶媒においてデズ−マーティンペルヨージナンなどの適切な活性化剤を備えたジメチルスルホキシドを含む。
模式図17は、中間体BQの調製のための詳細な典型的な合成手順を提供する。適切に置換したアニリン(又はアミノヘテロ環)は、化合物BPを得るために、塩化クロロアセチル(又は同様のハロアルキルアシル塩化物)と共に反応させられ得る。Boc−ピペリジンなどの単一に保護されたジアミンによるBPの処理は、任意にトリエチルアミン、DIEA、K2CO3などの塩基の存在下で、中間体BQをもたらす。式Iの化合物への変換は、模式図1及び模式図2に記載されるプロトコルに従って達成され得る。
模式図18は、中間体BRの調製のための詳細な典型的な合成手順を提供する。Boc−ピペリジンなどの単一に保護されたジアミンは、tert−ブチル4−(2−クロロアセチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(又はアナログ)を得るために、塩化クロロアセチル(又は同様のハロアルキルアシル塩化物)と反応させられ得る。DMFなどの溶媒においてK2CO3などの塩基の存在下で、第一又は第二アミン(アゼチジン(azeditine)など)を含むヘテロ環による、tert−ブチル4−(2−クロロアセチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(又はアナログ)の処理は、中間体BRをもたらすことができる。式Iの化合物への変換は、模式図1及び模式図2に記載されるプロトコルに従って達成され得る。
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(4−ブロモフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;1−tert−ブチル4−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−[2−(4−フェノキシフェニル)エチル]カルバマート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(3−フェノキシフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[2−(4−クロロフェニル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−ベンジル−N−エチルカルバマート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−メチル−N−{[3−(ピリジン−4−イル)フェニル]メチル}カルバマート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−メチル−N−{[3−(ピリジン−3−イル)フェニル]メチル}カルバマート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−メチル−N−{[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}カルバマート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−メチル−N−(2−フェニルエチル)カルバマート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(モルホリン−4−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イルピペリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メチルキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−{[4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]メチル}−N−プロピルカルバマート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバマート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−ベンジルピペリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−ベンジルピペリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−フェニルピペリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(2−フェニルエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ペント−4−イノイル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−[2−(ナフタレン−2−イル)エチル]カルバマート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−(hex−5−1−yn)カルバマート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イルピロリジン1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イルアゼチジン1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−[(9Z)−オクタデカ−9−エン−1−イル]カルバマート;1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル4−[2−(4−クロロフェニル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル4−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(2−フェノキシフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−((2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(4−ブロモ−2−フェノキシフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イルモルホリン−4−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(3R)−3−(ベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(3S)−3−(ベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシラート;3−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;3,3−ジメチル−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソ−3−プロピルピロリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソ−3−フェニルピロリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキイミダゾリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;4−イソプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート;3−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート;3−ベンジル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−アセチルピペリジン−1−カルボキシラート;3,3−ジメチル−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート;1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソ−3−フェニルピロリジン−1−イル4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート;4−イソプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート;3−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イルジメチルカルバマート;2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イルジメチルカルバマート;2,5−ジオキソ−3−フェニルピロリジン−1−イルジメチルカルバマート;2,5−ジオキソ−3−フェニルピロリジン−1−イルピペリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イルピペリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−フルオロ−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メチル−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−ブロモ−2−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−ブロモ−2−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メトキシ−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メチル−4−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−メトキシベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−メチルベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−ブロモ−2−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2S)−2−メチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2R)−4−{[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2R)−2−メチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−(3−アセトアミドピロリジン−1−イル)−4−クロロベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2,2−ジメチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2,2−ジメチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2S)−4−{[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2S)−4−{[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2S)−2−メチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン
−1−イル4−{[2−(モルホリン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−フルオロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−クロロ−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2R)−4−{[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−クロロ−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2R)−2−メチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−フルオロ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(4−クロロ−2−{8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル}フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−クロロ−2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(4−クロロ−2−{1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル}フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(アゼチジン−1−イル)4−クロロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)2−メチルフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(4−クロロ−2−{5H,6H,7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)4−クロロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−({4−クロロ−2−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル]フェニル}メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(4−クロロ−2−{5H,6H,7H,8H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イル}フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−メトキシカルボニル)−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(モルホリン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メチル−3−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−フルオロ−3−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−({2−[(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−イル]−4−クロロフェニル}メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−メタンスルホニルピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−メチル−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−4−クロロベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−(ヘキサヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジン−4(4aH)−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−クロロ−5−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((5−(4−メトキシフェニル)イソキサゾール−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((5−フェニルイソキサゾール−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−フェニル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−(2−クロロフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((4−メチル−2−フェニルオキサゾール−5−フェニルイソキサゾール−−イル)メチル)ピペラジン−5−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)チアゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(オキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ジ(ピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル3−メチル4−[(4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((3−モルホリノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−フルオロ−4−(3−フルオロフェニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(3−メチルフェニル)フェニル]メチル}
ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(2−フルオロ−4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(2−メチル−4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(2−メトキシ−4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(3−メチルフェニル)2−フェノキシフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(ピリジン−3−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−フルオロ−4−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)2−フルオロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−(2−フルオロフェニル)−6−メチルピリジン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[6−メチル−5−(2−メチルフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[6−メチル−5−(3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−(3−フルオロフェニル)−6−メチルピリジン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−6−(2−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[6−(2−フルオロフェニル)−2−メチルピリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−6−(3−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[6−(3−フルオロフェニル)−2−メチルピリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(プロパン−2−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(プロパン−2−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−フェニル−2−(プロパン−2−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(ジメチルカルバモイル)−4−フェニルフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−クロロ−2−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−フェニル−2−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−クロロ−4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−クロロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−クロロ−2−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(アゼチジン−1−カルボニル)4−クロロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−クロロ−2−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−メチル−2−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−メチル−2−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(モルホリン−4−カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(ピロリジン−1−カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メトキシフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−クロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−(アゼチジン−1−カルボニル)4−クロロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−クロロベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−ベンゾイルピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[2−(ピペリジン−1−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[2−(ピロリジン−1−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[2−(モルホリン−4−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[2−(アゼチジン−1−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート;2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート。
また本明細書には、必要とする患者において、急性又は慢性疼痛、肥満症、代謝障害(X症候群など)、嘔吐又は吐き気、食欲不振及び/又は過食症などの摂食障害の1以上などの障害;脂質異常症、糖尿病性神経障害などの神経病、ペラグラ(pellagric)神経障害、アルコール神経障害、脚気性神経障害、灼熱脚症候群、多発性硬化症などの神経変性障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、睡眠障害、心疾患、高血圧、脂質異常症、アテローム性動脈硬化、骨粗鬆症、変形性関節症、悪阻、癲癇、統合失調症及びうつ病などの精神障害、緑内障、悪液質、不眠症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、発作、興奮毒(excitotoxin)曝露、虚血、AIDS消耗症候群、腎虚血、癌(例えば乳房、肺、頭頸部、卵巣、肉腫、黒色腫、及び/又は前立腺癌などの固形腫瘍癌);黒色腫、転移性腫瘍、腎臓又は膀胱癌などの癌、脳、消化器癌(例えば結腸癌)、白血病(leukemia or blood cancers)(例えば骨髄性の癌、リンパ又は単球の癌)、炎症性疼痛を含む炎症性疾患(例えば膀胱の炎症)、及び/又は不安障害を含む精神障害(例えばパニック障害、急性ストレス反応、外傷後ストレス障害、物質に誘発された不安障害、強迫性障害、広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症)を処置及び/又は予防する方法が、熟考される。熟考された方法は、薬学的に効果的な量の開示の化合物を投与する工程を含む。
例えば、本明細書には、炎症性疼痛、内臓痛、術後の疼痛、片頭痛に関係する疼痛、変形性関節症、又は関節リウマチ、背痛、下背痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格疾患、皮膚病、歯痛、胸やけ、火傷、日焼け、蛇咬症、毒ヘビ咬傷、クモ咬症、虫刺され、神経因性膀胱障害、間質性膀胱炎、尿路感染症、鼻炎、接触皮膚炎/過敏症、そう痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆のう炎、膵臓炎、乳房切除術後疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症、疼痛、身体外傷による疼痛、頭痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎などの慢性疼痛を処置する方法が、提供される。
例えば、本明細書には、必要とする患者の神経障害性疼痛(例えば、神経障害の腰痛、複合性局所疼痛症候群、後三叉神経痛(post trigeminal neuralgia)、灼熱痛、中毒性神経炎、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、化学療法剤によって引き起こされた慢性神経障害)を処置する方法が熟考され、該方法は、薬学的に効果的な量の開示の化合物を投与する工程を含む。
また、本明細書では、ダウン症候群又はアルツハイマー病に苦しむ患者における認知機能を改善する方法が熟考され、該方法は、効果的な量の開示の化合物を投与する工程を含む。ダウン症候群に苦しむ典型的な患者は、小児科の患者(例えば0−11歳、0−18歳、0−6歳、又は例えば12乃至18歳の患者)、成人患者(例えば18年以上)、或いは例えば、更に年齢の高い患者(例えば18−40歳、20−50歳)であり得る。そのような患者はまた、更に認識機能障害及び/又は痴呆、及び/又は、プロスタグランジン及び/又はアミロイドベータの生産によるもの又はそうでない発作に苦しむ場合がある。例えば、そのような患者はまた、早期、中期、又は後期の認識機能障害に関連する次の症状:言語の損失、社会的技能の欠陥、日常生活動作の漸進的な損失、及び精神病的行動の1以上に苦しみ、又はそれを有し得る。本明細書には、例えば、認識機能障害を伴うダウン症候群又はアルツハイマー病を有する患者を処置する方法が提供され、該方法は、効果的な量の開示された化合物を投与する工程を含む。そのような開示の方法は、例えば、IQ又はthe Arizona Cognitive Test Batteryによって測定される(例えば、ダウン症候群の個体で使用するために設計された認識力テスト装置で測定される)認識の改善を結果としてもたらし得る。例えば、開示の方法を使用して処置された患者は、記憶力の増加、記憶力の改善、又は会話の改善の少なくとも1つを有し得る。幾つかの実施形態において、そのような開示の方法は、前記投与後の順応行動の尺度によって測定されるようなクオリティオブライフを増加した患者を結果としてもたらし得る。
他の実施形態において、ダウン症候群患者に、神経変性の遅い発症を結果としてもたらし得る又は十分に神経変性を予防し得る神経保護(開示の化合物など)を少なくとも部分的に提供する方法が、提供される。患者への投与は、神経変性の発症及び/又は神経変性症状の発症の前に開始され得る。本明細書では、必要とする患者の認知力低下を処置及び/又は回復する、睡眠の時間及び/又は質を改善する、及び/又はPANDAS(レンサ球菌感染に関連した小児科の自己免疫性神経精神障害)を処置する方法が熟考され、該方法は、開示された化合物を投与する工程を含む。
特定の実施形態において、前述の方法の1以上によって利用される開示の化合物は、式Iの化合物などの、本明細書に記載される、一般的な、亜属の、又は特異的な化合物の1つである。
開示の化合物は、最適な製薬の有効性を提供する投与量で、そのような処置を必要とする患者(動物及びヒト)に投与され得る。任意の特定の用途における使用に必要とされる用量は、選択される特定の化合物又は組成物だけでなく、投与経路、処置される疾病の性質、患者の年齢及び状態、後に患者が従う同時の薬物又は特別食、及び当業者が認識する他の要因、最終的に付き添いの医師の判断にある適切な投与量により、患者ごとに変わる。上述の臨床的疾病及び疾患を処置するために、本明細書に開示される、熟考された化合物は、吸入スプレーによって、経口、皮下、局所、非経口的に、又は、従来の無毒な薬学的に許容可能な担体、アジュバント、及びビヒクルを含む投与量単位の製剤で直腸で投与され得る。非経口投与は、皮下注射、静脈内又は筋肉内注射、或いは点滴技術を含み得る。
また本明細書には、併用療法(例えば、開示の化合物及び追加の活性薬剤を、意図される特殊療法レジメンの一部として、これらの治療剤の同時作用からの薬効を提供するために同時投与すること)が熟考される。組み合わせの薬効は、限定されないが、治療剤の組み合わせから結果として生じる、薬物動態学的又は薬力学的な同時作用を含む。組み合わせにおけるこれらの治療剤の投与は典型的に、定められた期間(通常、選択された組み合わせに依存して、数週、数か月、又は数年)、実行される。併用療法は、連続的な方法での多数の治療剤の投与を包含するように意図され、即ち、各治療剤は、異なる時間で投与され、同様に、実質的に同時の方法で、これら治療剤又は該治療剤の少なくとも2つが投与される。
実質的に同時の投与は、例えば、被験体に単一の製剤又は組成物(例えば、治療剤の各々のために、各治療剤の固定比率を有している錠剤又はカプセル、又は複数の単一の製剤(例えばカプセル))を投与することにより、達成され得る。各治療剤の連続的な、又は実質的に同時の投与は、限定されないが、経口経路、静脈経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を通る直接吸収を含む任意の適切な経路によって、達成され得る。治療剤は、同じ経路又は異なる経路によって投与され得る。例えば、選択される組み合わせの最初の治療剤は、静脈注射によって投与され得、一方で組み合わせの他の治療剤は経口投与され得る。代替的に、例えば、治療剤はすべて経口投与され得るか、又は治療剤はすべて静脈注射によって投与され得る。
併用療法はまた、他の生物学的に活性な成分及び非薬物療法とさらに組み合わせた、上述のような治療剤の投与を包含し得る。併用療法が非薬物療法を更に含む場合、非薬物療法は、治療剤及び非薬物療法の組み合わせの同時作用から薬効が達成される限り、任意の適切な時間で実行され得る。例えば、適切な場合、非薬物療法が、恐らく数日毎又は数週間毎に、治療剤の投与から一時的に除去される場合、薬効は未だに達成される。
組み合わせの構成要素は、患者に同時又は連続的に投与され得る。構成要素は、同じ薬学的に許容可能な担体に存在し、同時に投与されることが理解される。代替的に、活性成分は、同時又は連続的に投与され得る、従来の経口投薬形態などの分離した製薬の担体内に存在し得る。
例えば、疼痛又は他の熟考された指標(例えば、アルツハイマー症候群又はダウン症候群)の熟考された処置のために、開示の化合物は、オピオイド、カンナビノイド受容体(CB−1又はCB−2)モジュレーター、COX−2阻害剤、アセトアミノフェン、及び/又は非ステロイド性抗炎症剤などの、疼痛のための別の治療薬と共に同時投与され得る。同時投与され得る、例えば疼痛の処置のための追加の治療薬は、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルホン、フェンタニル、トラマドール、及びレボルファノールを含む。
同時投与のための他の熟考された治療薬は、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェン、サルサレート、ジフルニサル、デクスイブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、セレコキシブ、パレコキシブ、リモナバン、及び/又はエトリコキシブ(etoricoxic)を含む。
典型的な医薬組成物は、医薬品の形態、例えば、固形、半固形、又は液体の形態で使用され得、それらは、外部、腸内、又は非経口の用途に適した、有機又は無機の担体或いは賦形剤との混合材において、活性成分として開示の化合物の1以上を含む。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、乳剤、懸濁液、及び使用に適切な任意の他の形態のために、通常の無毒の薬学的に許容可能な担体と共に混合され得る。活性対象の化合物は、疾患の過程又は状態に対する所望の効果を作り出すのに十分な量で、医薬組成物中に含まれる。
錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な活性成分は、医薬の担体(例えば、従来の打錠成分(デンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムなど))、及び他の医薬の希釈剤(例えば、水)と共に、混合され得、本開示の化合物又はその無毒な薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含む固形の予備処方組成物が形成される。均質なものとしてこれら予備処方組成物に言及する場合、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの均等に効果的な単位剤形へと容易に細分され得るように、活性成分が組成物の全体にわたって平等に分散することを意味する。
経口投与のための固形剤形(カプセル剤、錠剤、癌剤、糖衣錠、粉末剤、顆粒剤など)において、対象の組成物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの1以上の薬学的に許容可能な担体、及び/又は以下の何れかと混合される:(1)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び/又はケイ酸などの、充填剤又は増量剤;(2)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び/又はアカシアなどの結合剤;(3)グリセロールなどの湿潤剤;(4)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカのデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;(5)パラフィンなどの溶液緩染剤;(6)第四アンモニウム化合物などの吸収促進剤;(7)例えば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの加湿薬;(8)カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤;(9)ルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤;及び(10)着色剤。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、組成物はまた緩衝剤を含み得る。同様のタイプの固形組成物も、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様に、ラクトース又は乳糖のような賦形剤を使用する、柔い及び固い充填ゼラチンカプセル中で充填材として使用され得る。
錠剤は、圧縮又は成形によって、任意に1以上の副成分により作られ得る。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性な希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、ナトリウムデンプングリコラート又は架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤、又は分散剤を使用して調製され得る。擦りこみ錠剤は、適切な機械において、不活性な液体希釈剤で湿らされた対象の組成物の混合物を成型することにより作られ得る。錠剤、及び、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び果粒剤などの他の固形剤形は、腸溶コーティング、及び製薬処方の分野において周知の他のコーティングなどの、コーティング及びシェルにより任意に手に入れられ(scored)又は調製され得る。
経口投与のための液体の剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。対象の組成物に加えて、液体の剤形は、当該技術分野で共通して使用される不活性な希釈剤(例えば、水又は他の溶媒)、可溶化剤及び乳化剤(エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油(特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚、オリーブ、カスター、及び胡麻の油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン、及びそれらの組み合わせなど)を含み得る。
懸濁液は、対象の組成物に加えて、懸濁化剤(例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、並びにそれらの混合物)を含み得る。
直腸又は膣の投与のための製剤は、坐剤として提供され得、それは、対象の組成物を、1以上の適切な非刺激性賦形剤又は担体(例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、又はサリチル酸塩を含む)と混合することにより、処方され得、且つ、それは室温では固形であるが体温では液体であり、故に、体腔で溶解して活性薬剤を放出する。
対象の組成物の経皮投与のための剤形は、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液、パッチ、及び吸入薬を含む。活性な構成成分は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、及び必要とされ得る任意の防腐剤、バッファー、又は噴射剤と混合され得る。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、及びゲル剤は、対象の組成物に加えて、動物及び植物の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。
粉末剤及びスプレー剤は、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末剤、又はこれら物質の混合物などの賦形剤を含み得る。スプレー剤は加えて、クロロフルオロヒドロカーボンなどの従来の噴射剤、及びブタン並びにプロパンなどの揮発性の非置換型炭化水素を含み得る。
本明細書に開示される組成物及び化合物は代替的に、エアロゾルによって投与され得る。これは、化合物を含む水性のエアロゾル、リポソーム製剤、又は固形微粒子の調製により達成される。非水性の(例えば、フルオロカーボン推進薬)懸濁液が使用され得る。超音波式ネブライザーは、薬剤が剪断に曝されるのを最小にし、対象の組成物に含まれる化合物の分解を結果としてもたらし得るために、使用され得る。通常、水性のエアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体及び安定化剤と共に対象の組成物の水溶液又は懸濁液を処方することにより、作られる。担体及び安定化剤は、特定の対象の組成物の必要性と共に異なるが、典型的に、非イオン性界面活性剤(Tween、Pluronics、又はポリエチレングリコール)、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、バッファー、塩、糖、又は糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般的に等張液から調製される。
非経口投与に適切な医薬組成物は、1以上の薬学的に許容可能な無菌の等張の水溶液又は非水性の溶液、分散剤、懸濁液、又はエマルジョン、或いは無菌の粉末(使用の直前に注入可能な無菌の溶液又は分散剤に再構築され得、抗酸化剤、バッファー、静菌薬、意図したレシピエントの血液に等張な製剤を与える溶質、又は懸濁化剤或いは増粘剤を含み得る)と組み合わせた、対象の組成物を含む。
医薬組成物中で利用され得る適切な水性及び非水性の溶液の例は、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、及びそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、及び、オレイン酸エチル及びシクロデキストリンなどの注入可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散の場合に必要とされる粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって、維持され得る。
また、開示の化合物及び腸溶性材料を含む腸溶性医薬製剤;及びその薬学的に許容可能な担体又は賦形剤が熟考される。腸溶性材料は、胃の酸性環境において実質的に不溶性であり、且つ特定のpHで腸液中で優勢的に可溶性であるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸の間の胃腸管(腸管)の部位であり、十二指腸、空腸、及び回腸を含む。十二指腸のpHは約5.5であり、空腸のpHは約6.5であり、遠位の回腸のpHは約7.5である。従って、腸溶性材料は、例えば、約5.0、約5.2、約5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8.0.約8.2、約8.4、約8.6、約8.8、約9.0、約9.2、約9.4、約9.6.約9.8、又は約10.0のpHまで、可溶性ではない。典型的な腸溶性材料は、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート(HPMCP)、ポリビニルアセテートフタラート(PVAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート(HPMCAS)、酢酸セルローストリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、酢酸セルローススクシナート、酢酸セルロースヘキサヒドロフタラート、プロピオン酸セルロースフタラート、酢酸セルロースマレアート、酢酸酪酸セルロース、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸メタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸(Gantrez ESシリーズ)のコポリマー、エチルメチルアクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートのコポリマー、ゼイン、セラックおよびコーパルコロホリウム(copal collophorium)などの天然樹脂、及び様々な市販で入手可能な腸溶性の分散系(例えば、Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric、及びAquateric)を含む。上記材料の各々の可溶性は既知であるか、又はインビトロで容易に決定可能であるかの何れかである。前述のものは、可能な材料の一覧であるが、本開示の利益を伴う当業者は、それが包括的でなく、本開示の目的を満たす他の腸溶性材料が存在することを認識するであろう。
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる技術及び当該技術分野で既知の合成手順に基づいた多くの方法で調製され得る。以下に記載される合成方法の記載において、他に明示されない限り、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験及びワークアップの持続時間を含む、全ての提唱される反応条件は、その反応に関して標準である条件であると選択され得ることを、理解されたい。分子の様々な部分に存在する機能性が、提唱される試薬及び反応と互換性をもつべきであることは、有機合成の当業者によって理解される。反応条件と互換性のない置換基は、当業者に明白であり、それ故代替的な方法が示される。実施例のための出発物質は、商業上利用可能であるか、又は既知の材料から標準の方法によって容易に調製される。
市販で入手可能な化学製品はすべて、Aldrich、Acros、Fisher、Fluka、Maybridgeなどから得られ、注記される場合を除き、更に精製することなく使用される。乾燥溶媒は、例えば活性アルミナカラムに通すことによって得られる。反応はすべて、他に注記されない限り、オーブンで焼いたガラス容器(oven−baked glassware)を使用して、不活性窒素雰囲気下で典型的に行なわれる。
フラッシュクロマトグラフィーは、230−400のメッシュシリカゲル60を使用して行なわれる。NMRスペクトルは、Varian 400MHz Bruker300、Bruker400、Bruker500、又はBruker600MHzなどの装置の何れかの上で生じさせられた。化学シフトは、s(一重項)、bs(広範囲の一重項)、d(二重項)、t(三重項)、dt(三重項の倍)、q(四重項)、qd(二重項の四重項)、m(多重項)として与えられた多重度と共に、テトラメチルシラン(TMS)に関するppmにおいて典型的に記録される。
<手順A:NHS−カルバマートの合成>
乾燥したCH2Cl2(5.0mL)中のN,N’−ジスクシンイミジルカルボナート(130mg、0.50mmol、1.0等量)及びN−メチルモルホリン(0.16mL、1.5mmol、3.0等量)の撹拌溶液に、1○又は2○のアミン(0.50mmol、1.0等量)を加えた。反応混合物を12時間、室温で撹拌した。窒素の流れを反応混合物の上に通し、溶媒を除去し、残りの残基にEtOAc(20mL)を加えた。結果として生じる沈殿物を濾過し、濾液を濃縮してSiO2フラッシュ・クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製し、純粋なNHSカルバマートを得た。
<手順B.置換O−(N−ヒドロキシイミド)カルバマートの合成>
CH2Cl2(50mL)中のトリホスゲン(148mg、0.50mmol、0.3等量)の撹拌溶液に、N−ヒドロキシイミド(0.90mmol、1.0等量)、その後N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.47mL、2.7mmol、3.0等量)を加えた。2時間後、第二アミン(0.90mmol、1.0等量)を、CH2Cl2(2mL)中の溶液として加え、更に2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、SiO2フラッシュ・クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって直接精製し、化合物を得た。
<実施例1:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、ビス(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)(ピペリジン−4−イル)メタノール(27mg、0.075mmol)、DSC(19mg、0.075mmol)、及びNMM(0.025mL、0.23mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(6:3:1のEtOAc:ヘキサン:MeOH)による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物(31mg、84%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.92 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 5.92 (s, 4H), 4.27−4.09 (m, 2H), 3.02 (t, J = 12.13 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 12.29 Hz, 1H), 2.80 (s, 4H), 2.44 (t, J = 11.60 Hz, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.66−1.56 (m, 2H), 1.56−1.36 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ170.25, 150.65, 148.13, 146.66, 139.94, 119.15, 108.26, 107.06, 101.45, 79.62, 46.06, 45.24, 44.40, 26.65, 26.40, 25.86;C25H24N2O9 [M+Na]+: 519.1374に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値519.1384。
<実施例2:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、1−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン(160mg、0.50mmol)、DSC(130mg、0.50mmol)、及びNMM(0.16mL、1.5mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(180mg、78%)を得た:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.33−7.29 (m, 4H), 7.28−7.25 (m, 4H), 4.24 (s, 1H), 3.63 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 2.79 (s, 4H), 2.42 (d, J = 4.8 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ170.14, 150.70, 140.44, 133.60, 129.42, 74.76, 51.45, 51.38, 45.54, 45.04, 25.89;C22H21Cl2N3O4 [M+H]+: 462.0987に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値462.0979。
<実施例3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(4−ブロモフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、1(ビス(4−ブロモフェニル)メチル)ピペラジン(45mg、0.11mmol)、DSC(28mg、0.11mmol)、及びNMM(0.036mL、0.33mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、オフホワイトの結晶固形物として表題化合物(50mg、83%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.42 (d, J = 8.32 Hz, 4H), 7.25 (d, J = 8.30 Hz, 4H), 4.21 (s, 1H), 3.64 (bs, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.81 (s, 4H), 2.44 (bs, 4H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ169.71, 150.26, 140.45, 131.98, 129.32, 121.32, 74.50, 51.04, 50.97, 45.11, 44.60, 25.46;C22H21Br2N3O4 [M+H]+: 549.9977に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値549.9963。
<実施例4:1−tert−ブチル4−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)ピペラジン−1,4−ジカルボキシラート>
表題化合物を、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.35g、7.25mmol)、DSC(1.86g、7.25mmol)、及びNMM(2.39mL、21.7mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物(1.70g、72%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ3.60 (s, 1H), 3.50 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 2.82 (s, 2H), 1.46 (d, J = 1.5 Hz, 5H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.46, 155.23, 151.28, 81.39, 45.65, 45.34, 44.37, 43.30, 29.20, 26.34;C14H21N3O6 [M+Na]+: 350.1322に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値350.1315。
<実施例5:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、1−(4−メトキシフェニル)ピペラジン(100mg、0.52mmol)、DSC(130mg、0.52mmol)、及びNMM(0.17mL、1.6mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(70%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(150mg、87%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.78 (bm, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (bm, 2H), 3.10 (bm, 4H), 2.81 (bm, 4H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.60, 155.43, 151.19, 145.96, 120.09, 115.37, 56.39, 51.50, 46.01, 45.57, 26.36; C16H19H19N3O5 [M+H]+: 334.1403に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値334.1388。
<実施例6:2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−[2−(4−フェノキシフェニル)エチル]カルバマート>
表題化合物を、4フェノキシフェニルエチルアミン(122mg、0.57mmol)、DSC(147mg、0.57mmol)、及びNMM(0.19mL、1.7mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(60%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(150mg、74%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.32 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.64 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.47 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (bm, 4H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.85, 158.07, 156.91, 152.23, 133.52, 130.94, 130.60, 124.08, 120.04, 119.88, 119.65, 119.55, 44.10, 35.58, 26.32; C19H18N2O5 [M+H]+: 355.1294に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値355.1285
<実施例7:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(3−フェノキシフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、1−(3−フェノキシベンジル)ピペラジン(112mg、0.42mmol)、DSC(110mg、0.42mmol)、及びNMM(0.14mL、1.3mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(140mg、82%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.31 (t, J = 7.87 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.39 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 6.99−6.97 (m, 3H), 6.87 (dd, J = 2.41, 8.24 Hz, 1H), 3.61 (bs, 2H), 3.49 (s, 4H), 2.78 (s, 4H), 2.47 (bs, 4H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.64, 158.24, 157.96, 151.16, 140.60, 130.61, 130.47, 124.61, 124.15, 120.10, 119.73, 118.49, 63.22, 53.08, 53.01, 45.95, 45.44, 26.35; C22H23H19N3O5 [M+H]+: 410.1716に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値410.1720。
<実施例8:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[2−(4−クロロフェニル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、4−2−(クロロ−フェニル)−エチル−ピペリジン(130mg、0.51mmol)、DSC(130mg、0.51mmol)、及びNMM(0.17mL、1.5mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(30%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(130mg、70%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.23 (d, 151 7.6 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 4H), 2.59 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.56 (dd, J = 7.4 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 1.35−1.22 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.78, 151.19, 141.41, 132.35, 130.48, 129.33, 46.49, 45.68, 38.66, 35.76, 33.01, 32.56, 32.23, 26.36; C18H21ClN2O4 [M+H]+: 365.1268に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値365.1264。
<実施例9:2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−ベンジル−N−エチルカルバマート>
表題化合物を、N−エチルベンジルアミン(110mg、0.81mmol)、DSC(210mg、0.81mmol)、及びNMM(0.27mL、2.4mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(210mg、94%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.4−7.26 (m, 10H), 4.60 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 8H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.72, 152.98, 151.92, 137.00, 136.94, 129.62, 128.73, 128.70, 128.52, 52.51, 51.05, 44.05, 42.77, 26.37, 14.10, 13.27; C14H16N2O4 [M+Na]+: 299.1002に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値299.1006。
<実施例10:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−メチルピペリジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、2−メチルピペリジン(700mg、7.1mmol)、DSC(1.8g、7.1mmol)、及びNMM(2.3mL、21mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物(1.5g、88%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ4.44 (bs, 1H), 3.96 (bs, 1H), 3.07 (bs, 1H), 2.81 (s, 4H), 1.83−1.73 (m, 1H), 1.69 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.65−1.52 (m, 4H), 1.28 (bs, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.82, 151.42, 49.00, 41.04, 30.55, 26.35, 25.98, 19.00, 16.78; C11H16N2O4 [M+H]+: 241.1188に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値241.1186。
<実施例11:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、2ピペリジンメタノール(120mg、1.1mmol)、DSC(270mg、1.1mmol)、及びNMM(0.35mL、3.2mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(100%のEtOAc)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(140mg、51%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ4.47−4.13 (m, 1H), 4.01−3.78 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 3.18−2.94 (m, 1H), 2.78 (s, 4H), 1.79−1.44 (m, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ171.26, 152.52, 61.49, 55.47, 54.59, 41.93, 26.36, 25.77, 25.59, 19.77; C11H16N2O5 [M+H]+: 257.1137に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値257.1134。
<実施例12:2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−メチル−N−{[3−(ピリジン−4−イル)フェニル]メチル}カルバマート>
表題化合物を、N−メチル−N−(3−ピリジン−4−イルベンジル)アミン(110mg、0.55mmol)、DSC(141mg、0.55mmol)、及びNMM(0.18mL、1.7mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(100%のEtOAc)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(140mg、75%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.66 (s, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.64−7.45 (m, 9H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.84 (s, 8H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.58, 153.08, 152.19, 151.16, 148.55, 148.47, 139.74, 139.67, 137.49, 137.43, 130.54, 130.49, 129.27, 127.50, 127.46, 127.09, 126.97, 122.54, 122.52, 54.73, 53.50, 36.22, 34.91, 26.38; C18H17N3O4 [M+H]+: 340.1297に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値340.1289。
<実施例13:2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−メチル−N−{[3−(ピリジン−3−イル)フェニル]メチル}カルバマート>
表題化合物を、N−メチル−N−(3−ピリジン−3−イルベンジル)アミン(110mg、0.55mmol)、DSC(141mg、0.55mmol)、及びNMM(0.18mL、1.7mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(100%のEtOAc)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(160mg、87%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.89 (bs, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.57 (bs, 2H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56−7.42 (m, 5H), 7.39−7.34 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.81 (s, 8H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.62, 153.07, 152.20, 149.47, 149.13, 149.09, 139.39, 139.31, 137.42, 137.38, 136.92, 136.85, 135.42, 135.35, 130.50, 130.44, 128.31, 127.55, 127.26, 127.13, 124.49, 54.74, 53.51, 36.21, 34.89, 26.37; C18H17N3O4 [M+H]+: 340.1297に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値340.1294。
<実施例14:2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−メチル−N−{[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]メチル}カルバマート>
表題化合物を、N−メチル−N−[3−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンジル]アミン(70mg、0.34mmol)、DSC(88mg、0.34mmol)、及びNMM(0.11mL、1.0mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(70%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(110mg、93%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.03−7.99 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.84 (s, 8H), 2.66 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ177.54, 177.53, 170.55, 170.53, 168.90, 168.89, 153.02, 152.18, 137.28, 137.26, 131.31, 131.23, 130.62, 130.57, 128.11, 127.92, 127.85, 127.82, 127.66, 54.59, 53.40, 36.17, 34.77, 26.37, 13.28; C16H16N4O5 [M+H]+: 345.1199に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値345.1186。
<実施例15:2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−メチル−N−(2−フェニルエチル)カルバマート>
表題化合物を、N−メチル−フェネチルアミン(140mg、1.0mmol)、DSC(270mg、1.0mmol)、及びNMM(0.34mL、3.1mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(260mg、90%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.33−7.26 (m, 4H), 7.26−7.19 (m, 6H), 3.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.78 (s, 4H), 2.77 (s, 4H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.80, 170.79, 152.20, 152.16, 139.08, 139.02, 129.71, 129.68, 129.54, 129.52, 127.48, 127.45, 53.47, 52.12, 37.68, 35.93, 35.25, 34.34, 26.37, 26.34; C14H16N2O4 [M+H]+: 277.1188に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値277.1184。
<実施例16:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(モルホリン−4−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、モルホリノ(2−ピペリジニル)メタノン塩酸塩(63mg、0.27mmol)、DSC(69mg、0.27mmol)、及びNMM(0.089mL、0.81mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(100%のEtOAc)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(42mg、46%)を得た(シス:トランスのカルバマート異性体の3:7の混合物):1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ5.07 (s, 0.3H), 4.92 (d, J = 5.9 Hz, 0.7H), 4.07 (d, J = 12.7 Hz, 0.7H), 3.96 (d, J = 12.1 Hz, 0.3H), 3.82−3.35 (m, 9H), 2.81 (s, 4H), 1.96−1.55 (m, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ169.43, 168.86, 151.65, 150.58, 66.94, 66.74, 52.26, 51.46, 46.21, 43.79, 43.01, 42.54, 26.69, 26.39, 25.49, 24.77, 24.31, 19.37, 19.05; C15H21N3O6 [M+H]+: 340.1508に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値340.1514。
<実施例17:2,5−ジオキソピロリジン−1−イルピペリジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、ピペリジン(150mg、1.7mmol)、DSC(450mg、1.7mmol)、及びNMM(0.57mL、5.2mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物(310mg、79%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ3.56 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.79 (s, 4H), 1.62 (s, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.78, 151.24, 47.18, 46.44, 26.35, 26.31, 26.02, 24.74; C10H14N2O4 [M+H]+: 227.1032に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値227.1028。
<実施例18:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メチルキノリン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
表題化合物を、2−メチル−4−ピペラジノキノリン(86mg、0.38mmol)、DSC(97mg、0.38mmol)、及びNMM(0.13mL、1.1mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物(110mg、79%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.91 (bs, 2H), 3.79 (bs, 2H), 3.24 (bs, 4H), 2.81 (s, 4H), 2.67 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.55, 160.37, 156.94, 151.33, 150.10, 130.21, 130.17, 125.89, 123.70, 122.47, 110.83, 52.41, 45.98, 45.58, 26.51, 26.35; C19H20N4O4 [M+H]+: 369.1563に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値369.1572。
<実施例19:2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−{[4−(ピペリジン−1−イル)フェニル]メチル}−N−プロピルカルバマート>
表題化合物を、N−(4−ピペリジン−1−イルベンジル)−N−プロピルアミン(23mg、0.10mmol)、DSC(25mg、0.10mmol)、及びNMM(0.033mL、0.30mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(23mg、62%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.30−7.23 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.19−3.12 (m, 5H), 2.82 (s, 4H), 1.72−1.52 (m, 8H), 0.86 (dt, J = 16.9, 7.5 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.69, 170.67, 153.00, 152.68, 152.66, 152.22, 129.86, 129.61, 127.02, 126.88, 117.25, 52.37, 51.29, 51.27, 50.88, 50.26, 48.97, 26.62, 26.39, 25.13, 22.03, 21.27, 12.03, 11.97; C20H27N3O4 [M+H]+: 374.2080に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値374.2077。
<実施例20:2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルバマート>
表題化合物を、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフチルアミン(270mg、1.8mmol)、DSC(460mg、1.8mmol)、及びNMM(0.59mL、5.4mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物(230mg、44%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.23−7.20 (m, 2H), 7.12−7.10 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 2.86−2.71 (m, 6H), 2.14−2.06 (m, 1H), 1.97−1.83 (m, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.69, 151.83, 138.33, 135.99, 130.08, 129.57, 128.61, 127.35, 51.57, 30.82, 29.91, 26.32, 20.63; C15H16N2O4 [M+Na]+: 311.1002に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値311.1002。
<実施例21:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−ベンジルピペリジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、4−ベンジルピペリジン(690mg、3.9mmol)、DSC(1.0g、3.9mmol)、及びNMM(1.3mL、12mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(60%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物(1.1g、89%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.28 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.22−7.18 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.86−2.79 (m, 5H), 2.56 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.77−1.67 (m, 3H), 1.41−1.22 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.73, 151.17, 140.59, 129.92, 129.20, 126.97, 46.56, 45.73, 43.68, 38.56, 32.46, 32.21, 26.35; C17H20N2O4 [M+Na]+: 339.1315に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値339.1318。
<実施例22:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−ベンジルピペリジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、2−ベンジルピペリジン(180mg、1.0mmol)、DSC(260mg、1.0mmol)、及びNMM(0.34mL、3.1mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(210mg、65%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.32−7.24 (m, 2H), 7.24−7.15 (m, 3H), 4.48−4.35 (m, 1H), 4.11−3.95 (m, 1H), 3.24−2.87 (m, 3H), 2.77 (s, 4H), 1.76−1.51 (m, 6H) 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.74, 151.65, 138.95, 130.03, 129.44, 127.35, 55.18, 54.82, 42.10, 41.55, 37.12, 36.60, 26.66, 26.37, 25.81, 19.09; C17H20N2O4 [M+H]+: 317.1501に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値317.1499。
<実施例23:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−フェニルピペリジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、2−フェニルピペリジン(117mg、0.73mmol)、DSC(190mg、0.73mmol)、及びNMM(0.24mL、2.2mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(140mg、64%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.41−7.22 (m, 5H), 5.47 (bs, 1H), 4.05 (bs, 1H), 2.99 (bs, 1H), 2.78 (s, 4H), 2.41 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.06−1.97 (m, 1H), 1.72−1.57 (m, 3H), 1.57−1.45 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.76, 152.30, 138.66, 129.73, 127.90, 127.38, 55.72, 42.46, 28.30, 26.38, 26.00, 19.79; C16H18N2O4 [M+Na]+: 325.1159に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値325.1155。
<実施例24:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、2−トリフルオロメチルピペリジン(170mg、1.1mmol)、DSC(280mg、1.1mmol)、及びNMM(0.37mL、3.3mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(30%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(160mg、49%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ4.73−4.67 (m, 1H), 4.66−4.58 (m, 1H), 4.16 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 2.78 (s, 8H), 2.04 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 1.89−1.49 (m, 10H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.32, 152.44, 151.66,126.56 (q, J = 285 Hz), 126.37 (q, J = 285 Hz), 53.04 (p, J = 30.4 Hz), 43.25, 42.86, 26.29, 24.84, 24.64, 23.54, 23.23, 19.47; C11H13F3N2O4 [M+H]+: 295.0905に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値295.0899。
<実施例25:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−(2−フェニルエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、2−フェネチルピペリジン(120mg、0.53mmol)、DSC(140mg、0.53mmol)、及びNMM(0.18mL、1.6mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(130mg、74%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.30−7.14 (m, 5H), 4.37−4.26 (m, 1H), 4.10−3.94 (m, 1H), 3.11−2.96 (m, 1H), 2.79 (s, 4H), 2.75−2.56 (m, 2H), 2.14 (bs, 1H), 1.85−1.51 (m, 6H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ169.81, 150.82, 141.49, 128.30, 128.28, 125.82, 52.75, 52.20, 40.59, 40.12, 32.36, 31.61, 28.19, 25.44, 25.21, 24.97, 18.52, 18.47; C18H22N2O4 [M+Na]+: 353.1472に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値353.1472。
<実施例26:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ペント−4−イノイル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
乾燥したCH2Cl2(10mL)中の4−ペンタン酸(pentynoic acid)(75mg、0.76mmol、1.0等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(156mg、0.84mmol、1.1等量)、及びNMM(0.097mL、0.84mmol、1.1等量)の撹拌溶液に、EDCI(161mg、0.84mmol、1.1等量)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応物をNH4Cl(50mL)の飽和溶液でクエンチし、CH2Cl2(50mL、3x)で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン(50mL)で一回洗浄し、無水のMgSO4で乾燥し、濃縮して、tert−ブチル4−(ペンタ−4−イノイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(187mg、92%)を得て、それを更に精製することなく使用した。CH2Cl2(4.0mL)中のtert−ブチル4−(ペンタ−4−イノイル)ピペラジン−1−カルボキシラート(187mg、0.70mmol)の撹拌溶液に、TFA(1.0mL)を加えた。1時間後、反応混合物をN2の流れの下で濃縮した。残基をCH2Cl2(5.0mL)中で再融解し、減圧下で濃縮して、残余のTFAを除去し、未精製の無色の油を得て、それを更に精製することなく使用した。表題化合物を、脱保護したピペラジン(123mg、0.44mmol)、DSC(110mg、0.44mmol)、及びNMM(0.15mL、1.3mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物(82mg、61%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ3.77−3.48 (m, 8H), 2.82 (s, 4H), 2.56 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 4H), 1.98 (s, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.43, 151.29, 151.12, 83.99, 69.89, 45.66, 45.57, 41.80, 32.92, 26.34, 15.32; C14H17H19N3O5 [M+H]+: 308.1246に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値308.1239。
<実施例27:2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−[2−(ナフタレン−2−イル)エチル]カルバマート>
表題化合物を、2−(2−ナフチル)−エチルアミン(160mg、0.93mmol)、DSC(240mg、0.93mmol)、及びNMM(0.31mL、2.8mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(100%のEtOAc)による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物(130mg、45%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ(d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.54 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05−3.00 (m, 2H), 2.75 (s, 4H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.76, 152.24, 136.14, 134.39, 133.18, 129.36, 128.50, 128.45, 128.27, 127.85, 127.09, 126.54, 43.85, 36.33, 26.27; C17H16N2O4 [M+H]+: 313.1188に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値313.1183。
<実施例28:2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−(hex−5−1−yn)カルバマート>
表題化合物を、1−アミノ−5−ヘキシン(80mg、0.82mmol)、DSC(210mg、0.82mmol)、及びNMM(0.27mL、2.5mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(80%のEtOAc)による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物(98mg、50%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ5.67−5.63 (m, 1H), 3.27 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 4H), 2.22 (td, J = 6.8, 2.6 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 1.71−1.66 (m, 2H), 1.60−1.53 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.90, 152.27, 84.59, 69.79, 42.36, 29.29, 26.31, 26.13, 18.83; C11H14N2O4 [M+H]+: 239.1032に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値239.1024。
<実施例29:2,5−ジオキソピロリジン−1−イルピロリジン1−カルボキシラート>
表題化合物を、ピロリジン(330mg、4.7mmol)、DSC(1.2g、4.7mmol)、及びNMM(1.5mL、14mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物(720mg、72%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 4H), 1.96 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.90 (p, J = 6.6 Hz, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.85, 150.41, 48.33, 46.91, 26.67, 26.34, 25.48; C9H12N2O4 [M+H]+: 213.0875に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値213.0868。
<実施例30:2,5−ジオキソピロリジン−1−イルアゼチジン1−カルボキシラート>
表題化合物を、アゼチジン(150mg、2.6mmol)、DSC(670mg、2.6mmol)、及びNMM(0.87mL、7.9mmol)から、手順Aに従って合成した。
フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物(340mg、65%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ4.30−4.26 (m, 2H), 4.15−4.10 (m, 2H), 2.79 (s, 4H), 2.36 (p, J = 7.8 Hz, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.70, 150.99, 51.43, 50.83, 26.32, 17.26; C8H10N2O4 [M+H]+: 199.0719に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値199.0710。
<実施例31:2,5−ジオキソピロリジン−1−イルN−[(9Z)−オクタデカ−9−エン−1−イル]カルバマート>
表題化合物を、オレイルアミン(250mg、0.93mmol)、DSC(240mg、0.93mmol)、及びNMM(0.31mL、2.8mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物(150mg、39%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ5.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.40−5.30 (m, 2H), 3.22 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 4H), 2.05−1.92 (m, 4H), 1.54 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32−1.23 (m, 22H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.96, 152.20, 130.80, 130.61, 42.93, 32.75, 30.61, 30.58, 30.37, 30.34, 30.29, 30.25, 30.16, 30.07, 30.01, 28.06, 28.04, 27.45, 26.31, 23.53, 14.97; C23H40N2O4 [M+H]+: 409.3066に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値409.3062。
<実施例32:1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル4−[2−(4−クロロフェニル)エチル]ピペリジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、4−[2−(クロロ−フェニル)−エチル−ピペリジン(110mg、0.50mmol)、トリホスゲン(45mg、0.15mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(82mg、0.50mmol)、及びDIEA(0.26mL、1.5mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(40%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物(120mg、58%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.89−7.85 (m, 2H), 7.78−7.75 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 6.5, 9.21 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.60 (dd, J = 7.2, 15.4 Hz, 2H), 1.55−1.47 (m, 1H), 1.43−1.26 (m, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ163.54, 152.09, 141.42, 135.47, 132.38, 130.48, 129.88, 129.35, 124.70, 46.57, 45.77, 38.72, 35.82, 33.03, 21.48; C22H21ClN2O4 [M+H]+: 413.1268に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値413.1262。
<実施例33:1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル4−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、1−(4,4’−ジクロロベンズヒドリル)ピペラジン(137mg、0.43mmol)、トリホスゲン(38mg、0.13mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(70mg、0.43mmol)、及びDIEA(0.22mL、1.3mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(40%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(135mg、62%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, J = 3.1, 5.4 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 3.1, 5.5 Hz, 2H), 7.34−7.32 (m, 4H), 7.29−7.26 (m, 4H), 4.26 (s, 1H), 3.72 (bs, 2H), 3.54 (bs, 2H), 2.46 (d, J = 20.2 Hz, 4H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 163.42, 152.04, 140.90, 135.53, 134.05, 129.93, 129.88, 129.86, 129.81, 129.71, 124.75, 75.26, 51.98, 51.89, 46.04, 45.55; C26H21Cl2N3O4 [M+H]+: 510.0987に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値510.0989。
<実施例34:1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、1−(4−メトキシフェニル)ピペラジン(303mg、1.6mmol)、トリホスゲン(140mg、0.47mmol)、N−ヒドロキシフタルイミド(260mg、1.6mmol)、及びDIEA(0.82mL、4.7mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(40%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物(370mg、61%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.90−7.86 (m, 2H), 7.79−7.76 (m, 2H), 6.94−6.91 (m, 2H), 6.87−6.84 (m, 2H), 3.87 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (bs, 2H), 3.17−3.10 (m, 4H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ163.39, 155.42, 152.08, 146.01, 135.56, 129.82, 124.77, 120.08, 115.38, 56.40, 51.56, 46.07, 45.64; C20H19H19N3O5 [M+H]+: 382.1403に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値382.1400。
<実施例35:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(2−フェノキシフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
CH2Cl2(10mL)中の2−フェノキシベンズアルデヒド(297mg、1.50mmol、1.0等量)、及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(307mg、1.65mmol)の撹拌溶液に、NaBH(OAc)3(477mg、2.25mmol、1.5等量)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、後に、水性のNaOH(10mL、1.0M)の追加後にクエンチした。二相の混合物を30分間力強く撹拌し、ブライン(50mL)を含む分液漏斗に注いだ。生成物をCH2Cl2(50mL、3x)で抽出し、組み合わせた有機質層を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、未精製の無色の油を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
0℃でのCH2Cl2(5.0mL)中のtert−ブチル4−(2−フェノキシベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(192mg、0.52mmol)及びNMM(0.34mL、3.1mmol)の撹拌溶液に、TMS−I(0.22mL、1.6mmol)を滴下で加えた。1時間後、反応混合物をMeOH(1.0mL)でクエンチし、N2の流れの下で濃縮した。残基をCH2Cl2(5.0mL)で再融解し、減圧下で濃縮して、未精製の油を得て、それを更に精製することなく使用した。
表題化合物を、脱保護アミン(0.52mmol[以前の工程からの理論収量])、DSC(133mg、0.52mmol)、及びNMM(0.29mL、2.6mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(70%のEtOAc/ヘキサン、1%TEA)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(123mg、58%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.57 (bs, 2H), 3.45 (bs, 2H), 2.80 (s, 4H), 2.52 (d, J = 6.4 Hz, 4H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 170.62, 158.85, 155.66, 151.10, 131.97, 130.50, 130.07, 129.53, 124.80, 123.46, 120.94, 118.31, 57.06, 52.97, 52.87, 45.95, 45.42, 26.33; C22H23H19N3O5 [M+H]+: 410.1716に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値410.1711。
<実施例36:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−((2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
0℃で、乾燥したCH2Cl2(3.0mL)中の、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(50mg、0.25mmol、1.0等量)及びNMM(0.055mL、0.50mmol、2.0等量)の撹拌溶液に、クロロアセチルクロリド(21mg、0.25mmol、1.0等量)を滴下で加えた。反応混合物を、室温にまで暖め、TLCがアニリンの完全な消耗を明らかにした時点である3時間まで撹拌した。ブライン(10mL)を含む分液漏斗に注いだ反応物、及び生成物を、CH2Cl2(10mL、3x)で抽出した。組み合わせた有機質層を無水のMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じる残基をMeOH(1.0mL)中で再融解し、この溶液にピペラジン(0.5g、5.8mmol)を加えた。室温で12時間の撹拌後、反応物を、NaHCO3(10mL)の飽和溶液を含む分液漏斗に注ぎ、生成物をEt2O(10mL、3x)で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン(10mL、2x)で洗浄し、無水のNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、オレンジ油を得て、それを更に精製することなく使用した。表題化合物を、未精製のピペラジン(0.25mmol[以前の工程からの理論収量])、DSC(64mg、0.25mmol)、及びNMM(0.082mL、0.75mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、黄色固形物として表題化合物(49mg、42%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 3.78 (bs, 2H), 3.66 (bs, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.84 (bs, 4H), 2.75 (bs, 4H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.46, 168.73, 151.17, 135.68, 131.25 (q, J = 33.1 Hz),130.37, 126.63, 124.31 (q, J = 273 Hz),122.01 (q, J = 3.7 Hz), 118.46 (q, J = 3.9 Hz), 62.72, 53.44, 46.04, 45.57, 26.34; C18H18ClF3N4O5 [M+H]+: 463.0996に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値463.0989。
<実施例37:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(4−ブロモ−2−フェノキシフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
密封管に、4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.0g、5.0mmol、1.0等量)、フェノール(470mg、5.0mmol、1.0等量)、K2CO3(691mg、5.0mmol、1.0等量)及びDMA(10mL)を加えた。反応物を150℃に加熱し、4時間撹拌した。室温にまで冷却した後、ブライン(250mL)を含む分液漏斗に注いだ反応混合物、及び生成物を、Et2O(250mL、3x)で抽出した。組み合わせた有機質層を無水のMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残りの残基を、更に精製することなく次の工程で使用した。CH2Cl2(20mL)中の未精製のアルデヒド(610mg、2.2mmol、1.0等量)、及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(451mg、2.42mmol)の撹拌溶液に、NaBH(OAc)3(699mg、3.30mmol、1.5等量)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌し、後に、水性のNaOH(20mL、1.0M)の追加後にクエンチした。二相の混合物を30分間力強く撹拌し、ブライン(100mL)を含む分液漏斗に注いだ。生成物をCH2Cl2(100mL、3x)で抽出し、組み合わせた有機質層を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、未精製の無色の油を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。0℃で、CH2Cl2(10mL)中の、未精製のピペラジン(290mg、0.65mmol、1.0等量)及びNMMI(0.42mL、3.9mmol、6.0等量)の撹拌溶液に、TMS−I(0.28mL、1.95mmol、3.0等量)を滴下で加えた。1時間後、反応混合物をMeOH(1.0mL)でクエンチし、N2の流れの下で濃縮した。残基をCH2Cl2(10mL)で再融解し、減圧下で濃縮して、未精製の油を得て、それを更に精製することなく使用した。表題化合物を、脱保護したアミン(0.65mmol[以前の工程からの理論収量])、DSC(183mg、0.72mmol)、及びNMM(0.24mL、2.2mmol、3.0等量)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン、1%TEA)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(143mg、45%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.34−7.30 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.57 (bs, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.79 (s, 4H), 2.51 (d, J = 5.5 Hz, 4H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.64, 157.85, 156.69, 151.11, 133.03, 130.75, 128.82, 127.61, 124.34, 123.19, 122.18, 118.97, 56.52, 52.96, 52.88, 45.92, 45.41, 26.34; C22H22BrH19N3O5 [M+H]+: 488.0821に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値488.0820。
<実施例38:2,5−ジオキソピロリジン−1−イルモルホリン−4−カルボキシラート>
表題化合物を、モルホリン(200mg、2.2mmol)、DSC(570mg、2.2mmol)、及びNMM(0.74mL、6.7mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(60%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物(400mg、78%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ3.73 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.63 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H), 2.81 (s, 4H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.51, 151.25, 67.10, 66.89, 45.81, 45.69, 26.33; C9H12N2O5 [M+H]+: 229.0824に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値229.0819。
<実施例39:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(3R)−3−(ベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、R−3−ベンジルオキシ−ピロリジン(76mg、0.36mmol)、DSC(91mg、0.36mmol)、及びNMM(0.12mL、1.1mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(40%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(95mg、84%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.37−7.27 (m, 5H), 4.55−4.47 (m, 2H), 4.23−4.15 (m, 1H), 3.73−3.52 (m, 4H), 2.79 (s, 4H), 2.18−2.08 (m, 1H), 2.00 (m, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.72, 150.55, 150.48, 138.47, 129.37, 128.72, 128.71, 128.52, 78.36, 77.07, 71.91, 71.85, 53.34, 52.14, 46.48, 45.26, 32.41, 31.24, 26.34; C16H18N2O5 [M+H]+: 319.1294に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値319.1288。
<実施例40:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(3S)−3−(ベンジルオキシ)ピロリジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、(S)−3−ベンジルオキシ−ピロリジン(120mg、0.56mmol)、DSC(140mg、0.56mmol)、及びNMM(0.19mL、1.7mmol)から、手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(40%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、無色の油として表題化合物(160mg、90%)を得た:(S)−39についてのNMRは(R)−39のものと同じであった;C16H18N2O5 [M+H]+: 319.1294に関するHRMS (ESI−TOF+) m/zの計測, 実測値319.1288。
<実施例41:3−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:1−(ベンジルオキシ)−3−メチルピロリジン−2,5−ジオンの調製>
無水トルエン(50mL)中の3−メチルジヒドロフラン−2,5−ジスクシンイミジル(1.09g、9.55mmol、1.0等量)及びN−メチルモルホリン(1.93g、19.1mmol、2.0等量)の撹拌溶液に、O−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩(1.52g9.55mmol、1.0等量)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、その後、水の共沸の除去により還流にまで加熱した。2時間後、氷酢酸(1.0mL)を反応混合物に加えた。6時間の還流後、反応物を室温に冷却し、生成物をEtOAc(3×200mL)により飽和NaHCO3(200mL)から抽出した。組み合わせた有機質層を無水のNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。未精製生成物をSiO2クロマトグラフィー(40%のEtOAc/ヘキサン)によって精製し、白色固形物として表題化合物を得た(1.44g、6.56mmol、69%):1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.46 (t, J = 4.81 Hz, 2H), 7.41−7.32 (m, 3H), 5.11 (s, 2H), 2.82 (dd, J = 8.96, 17.69 Hz, 1H), 2.78−2.69 (m, 1H), 2.19 (dd, J = 3.93, 17.74 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 7.29 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, クロロホルム−d) δ 175.05, 170.97, 133.64, 130.44, 129.84, 128.89, 78.84, 34.15, 32.35, 17.10。
<工程2:1−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−2,5ジオンの調製>
ゴム隔壁を取り付けたバイアルにおいて、1−(ベンジルオキシ)−3−メチルピロリジン−2,5−ジオン(0.456mmol、1.0等量)を、N2下でEtOAc:MeOH(5.0mL)の1:1の混合物に溶解した。この溶液に、10%のPd/C(20mg)を加え、バイアルをH2(g)でパージした。反応混合物をH2(1気圧、バルーン)の下で2時間撹拌した。その後、反応バイアルをN2でパージし、反応混合物をセライトに通して濾過し、EtOAc:MeOH(1:1)で溶出した。濾液を減圧下で濃縮し、白色固形物として表題化合物(100mg、0.46mmol)を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
<工程3:4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−塩化カルボニルの調製>
N2下で0℃にて、無水CH2Cl2(25mL)中のトリホスゲン(460mg、1.56mmol、0.5等量)の撹拌溶液に、ピリジン(0.25mL、3.11mmol、1.0等量)を加えた。5分間の撹拌後、1−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン(3.11mmol、1.0等量)を15分間、小分けにして加えた。反応混合物を1時間撹拌し、その後室温にまで暖めた。さらに4時間の撹拌後、反応混合物を冷たいHCl(10mL、1.0N)でクエンチし、生成物をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和NaHCO3(2x20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製の4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−塩化カルボニルを更に精製することなく使用した。
<工程4:3−メチル−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
無水CH2Cl2(5.0mL)中の4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−塩化カルボニル(50mg、0.13mmol、1.0等量)及び1−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−2,5−ジオン(34mg、0.26mmol、2.0等量)の撹拌溶液に、N−メチルモルホリン(29μL、0.26mmol、2.0等量)及び触媒のDMAP(〜2mg)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、N2の流れの下で濃縮した。SiO2分取TLC(50%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、白色固形物として表題化合物(57mg、0.12mmol、92%)を得た:1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d) δ 7.31 (d, J = 8.46 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 8.39 Hz, 4H), 4.23 (s, 1H), 3.63 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 3.04−2.91 (m, 2H), 2.49−2.36 (m, 5H), 1.40 (d, J = 7.02 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform−d) δ 173.33, 169.25, 150.30, 139.98, 133.13, 128.97, 128.94, 74.32, 51.00, 50.92, 45.06, 44.55, 33.73, 32.18, 16.72; [M+H]+ C23H23Cl2N3O4: 476.1138に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値476.1140。
<実施例42:3,3−ジメチル−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、1−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピロリジン−2,5−ジオン(それ自体、実施例41の工程1及び2に従い、3,3−ジメチルジヒドロフラン−2,5−ジオンから調製した)、及び4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−塩化カルボニル(実施例41の工程3及び4の代表的な手順に従う)から直接合成し、白色固形物として3,3−ジメチル−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート)を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.31 (d, J = 8.49 Hz, 4H), 7.27 (d, J = 8.36 Hz, 4H), 4.24 (s, 1H), 3.63 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.43 (bs, 4H), 1.39 (s, 6H); 13C NMR (126 MHz, クロロホルム−d) δ 176.62, 169.29, 150.88, 140.44, 133.62, 129.43, 129.40, 74.80, 51.43, 45.52, 45.02, 41.44, 38.56, 26.00; [M+H]+ C24H25Cl2N3O4: 490.1295に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値490.1292。
<実施例43:2,5−ジオキソ−3−プロピルピロリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、1−ヒドロキシ−3−プロピルピロリジン−2,5−ジオン(それ自体、実施例41の工程1及び2に従い、3−プロピルジヒドロフラン−2,5−ジオンから調製した)、及び4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−塩化カルボニル(実施例41の工程3及び4の代表的な手順に従う)から直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソ−3−プロピルピロリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート)を得た。1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d) δ 7.31 (d, J = 8.51 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 8.41 Hz, 4H), 4.23 (s, 1H), 3.63 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 2.93−2.86 (m, 2H), 2.49−2.39 (m, 5H), 1.93−1.86 (m, 1H), 1.63−1.56 (m, 1H), 1.51−1.36 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.31 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, クロロホルム−d) δ 172.79, 169.46, 150.29, 139.98, 133.12, 128.95, 128.93, 74.31, 50.99, 50.91, 45.04, 44.55, 36.98, 33.12, 31.58, 19.49, 13.65; [M+H]+ C25H27Cl2N3O4: 504.1451に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値504.1455。
<実施例44:2,5−ジオキソ−3−フェニルピロリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、1−ヒドロキシ−3−フェニルピロリジン−2,5−ジオン(それ自体、実施例41の工程1及び2に従い、3−フェニルジヒドロフラン−2,5−ジオンから調製した)、及び4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−塩化カルボニル(実施例41の工程3及び4の代表的な手順に従う)から直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソ−3−フェニルピロリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート)を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.41−7.34 (m, 2H), 7.34−7.24 (m, 11H), 4.23 (s, 1H), 4.14−4.04 (m, 1H), 3.65 (bs, 2H), 3.54 (bs, 2H), 3.28 (dd, J = 9.52, 18.34 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 4.18, 18.35 Hz, 1H), 2.43 (bs, 4H); 13C NMR (126 MHz, クロロホルム−d) δ 171.18, 169.42, 150.75, 140.44, 133.63, 129.76, 129.44, 129.42, 128.67, 128.03, 74.79, 51.48, 51.41, 45.62, 45.11, 43.78, 35.52; [M+H]+ C28H25Cl2N3O4: 538.1295に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値538.1295。
<実施例45:1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、2−ヒドロキシヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(それ自体、実施例41の工程1及び1に従い、ヘキサヒドロイソベンゾフラン−1,3−ジオンから調製した)、及び4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−塩化カルボニル(実施例41の工程3及び4の代表的な手順に従う)から直接合成し、白色固形物として1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.39 (d, J = 7.79 Hz, 4H), 7.34 (d, J = 7.42 Hz, 4H), 4.32 (s, 1H), 3.71 (bs, 2H), 3.59 (bs, 2H), 3.05 (bs, 1H), 2.58 (bs, 1H), 2.50 (bs, 4H), 2.34 (d, J = 12.61 Hz, 1H), 2.09−1.90 (m, 3H), 1.61−1.50 (m, 3H), 1.45−1.36 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, クロロホルム−d) δ 173.27, 170.80, 151.35, 151.14, 140.46, 133.60, 129.41, 74.79, 51.45, 45.47, 45.02, 37.96, 25.77, 24.93, 23.96, 21.75; [M+H]+ C26H27Cl2N3O4: 516.1451に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値516.1453。
<実施例46:2,5−ジオキイミダゾリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル(2−((ベンジルオキシ)アミノ)−2−オキソエチル)カルバマートの調製>
窒素下で、無水CH2Cl2(50mL)中の2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(1.1g、6.3mmol、1.0等量)、O−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.1g、6.9mmol、1.1等量)、及びN−メチルモルホリン(0.74mL、6.9mmol、1.0等量)の撹拌溶液に、EDCI(1.3g、6.9mmol、1.1等量)を0℃で加えた。1時間の撹拌後、反応混合物を室温にまで暖め、更に4時間撹拌した。反応物を氷冷の5%水性HCl(100mL)でクエンチし、生成物をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、未精製のtert−ブチル(2−((ベンジルオキシ)アミノ)−2−オキソエチル)カルバマートを得て、更に精製することなく次の工程に使用した。
<工程2:2−アミノ−N−(ベンジルオキシ)アセトアミドの調製>
HCl(5mL、1,4−ジオキサン中で4N)の溶液に、工程1のtert−ブチル(2−((ベンジルオキシ)アミノ)−2−オキソエチル)カルバマートを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。生成物をN2の流れの下で、その後減圧下で濃縮した。残りの残基、2−アミノ−N−(ベンジルオキシ)アセトアミドを、更に精製することなく次の工程に使用した。
<工程3:3−(ベンジルオキシ)イミダゾリジン−2,4−ジオンの調製>
無水CH2Cl2(50mL)中の未精製の2−アミノ−N−(ベンジルオキシ)アセトアミド(665mg、3.69mmol、1.0等量)及びN−メチルモルホリン(0.81mL、7.38mmol、2.0等量)の溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(659mg、4.06mmol、1.1等量)を室温で加えた。一晩の撹拌後、反応混合物を氷冷の5%水性HCl(50mL)を含む分液漏斗に注ぎ、生成物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機質層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残りの残基をSiO2フラッシュ・クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製し、白色固形物として3−(ベンジルオキシ)イミダゾリジン−2,4−ジオンを得た:1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d) δ 7.51−7.46 (m, 2H), 7.41−7.34 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.86 (s, 2H); 13C NMR (151 MHz, クロロホルム−d) δ 166.48, 155.48, 134.10, 130.74, 130.32, 129.44, 80.33, 45.28。
<工程4:3−ヒドロキシイミダゾリジン−2,4−ジオンの調製>
ゴム隔壁を取り付けたバイアルにおいて、3−(ベンジルオキシ)イミダゾリジン−2,4−ジオン(298mg1.45mmol、1.0等量)を、N2下でEtOAc:MeOH(5.0mL)の1:4の混合物に溶解した。この溶液に、10%のPd/C(50mg)を加え、バイアルをH2(g)でパージした。反応混合物を、H2(1気圧、バルーン)の下で2時間、又は出発物質がTLCにより判断されるように完全に消耗するまで、撹拌した。その後、反応バイアルをN2でパージし、反応混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで溶出した。濾液を減圧下で濃縮し、3−ヒドロキシイミダゾリジン−2,4−ジオンを得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。
<工程5:2,5−ジオキイミダゾリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボニル塩化物(50mg、0.13mmol)及び3−ヒドロキシイミダゾリジン−2,4−ジオン(30mg、0.26mmol)を使用し、実施例41の工程4に従い表題化合物を調製した。注:無水DMFを、CH2Cl2の代わりの反応溶媒として使用した。未精製の生成物をSiO2分取TLC(50%のEtOAc/ヘキサン、3%のMeOH)により精製し、白色固形物として2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(44mg、73%)を得た:1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d) δ 7.31 (d, J = 8.41 Hz, 4H), 7.27 (d, J = 8.19 Hz, 4H), 5.98 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.07 (bs, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.53 (bs, 2H), 2.43 (bs, 4H); 13C NMR (151 MHz, クロロホルム−d) δ 165.69, 153.87, 151.62, 140.82, 134.07, 129.88, 129.83, 75.20, 51.87, 51.80, 46.05, 45.50, 45.45; [M+H]+ C21H20Cl2N4O4: 463.0934に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値463.0934。
<実施例47:4−イソプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、3−ヒドロキシ−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン(それ自体、実施例46の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタン酸から調製された)及び4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−塩化カルボニル(実施例41の工程4の代表的な手順に従う)から直接合成し、白色固形物として4−イソプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た(注:無水DMFを、工程5のCH2Cl2の代わりに反応溶媒として使用した):1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d) δ 7.30 (d, J = 8.50 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 7.30 Hz, 4H), 5.86 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.02 (bs, 1H), 3.63 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 2.41 (bs, 4H), 2.31−2.23 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.93 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 5.74 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, クロロホルム−d) δ 167.00, 152.84, 150.74, 139.98, 133.19, 129.00, 128.96, 74.36, 60.78, 51.04, 50.95, 45.14, 44.59, 30.19, 18.52, 16.19; [M+H]+ C24H26Cl2N4O4: 505.1404に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値505.1402。
<実施例48:2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、3−ヒドロキシイミダゾリジン−2,4−ジオン(それ自体、実施例46の工程1、2、3、及び4に記載されるように調製された)及び4−(4−クロロフェニル)ピペリジン(実施例41の工程3及び4の代表的な手順に従う)から直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(4−クロロフェニル))ピペリジン−1−カルボキシラートを得た(注:無水DMFを、工程5のCH2Cl2の代わりに反応溶媒として使用した:1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d) δ 7.24 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.20 (d, J = 12.91 Hz, 1H), 4.11−4.04 (m, 3H), 2.98 (t, J = 12.42 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 12.26 Hz, 1H), 2.63−2.58 (m, 2H), 1.78 (d, J = 12.73 Hz, 2H), 1.61−1.54 (m, 2H), 1.53−1.43 (m, 1H), 1.37−1.22 (m, 2H); 13C NMR (151 MHz, クロロホルム−d) δ 165.97, 154.26, 151.75, 141.35, 132.38, 130.46, 129.35, 46.57, 45.66, 45.54, 38.64, 35.72, 33.01, 32.54, 32.23; [M+H]+ C17H20ClN3O4: 366.1215に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値366.1206。
<実施例49:3−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート>
CH3CN(2mL)中の2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(4−クロロフェネチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例48、6.5mg、0.02mmol、1.0等量)の撹拌溶液に、ヨウ化メチル(5.6μL、0.09mmol、5.0等量)、その後Cs2CO3(8.0mg、0.024mmol、1.2等量)を加えた。4時間の撹拌後、反応混合物を、ブライン(25mL)を含む分液漏斗に注ぎ、生成物をCH2Cl2(3×25mL)で抽出した。組み合わせた有機質層を無水のNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。SiO2分取TLC(25%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、オフホワイト固形物として表題化合物(4.0mg、59%)を得た:1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d) δ 7.25 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 14.06 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 12.53 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.98 (t, J = 12.70 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 12.38 Hz, 1H), 2.62−2.59 (m, 2H), 1.78 (d, J = 12.95 Hz, 2H), 1.60−1.54 (m, 2H), 1.52−1.44 (m, 1H), 1.39−1.23 (m, 2H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform−d) δ 164.85, 153.11, 151.82, 141.38, 132.39, 130.46, 129.35, 50.67, 46.55, 45.66, 38.67, 35.76, 33.02, 32.55, 32.24, 31.11; [M+H]+ C18H22ClN3O4: 380.1372に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値380.1388。
<実施例50:3−ベンジル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート>
CH3CN(2mL)中の2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(4−クロロフェネチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例48、9.5mg、0.026mmol、1.0等量)の撹拌溶液に、臭化ベンジル(9.0μLmg、0.052mmol、2.0等量)、その後Cs2CO3(10mg、0.031mmol、1.2等量)を加えた。12時間の撹拌後、反応混合物を、ブライン(25mL)を含む分液漏斗に注ぎ、生成物をCH2Cl2(3×25mL)で抽出した。組み合わせた有機質層を無水のNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。SiO2分取TLC(20%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、無色の油として3−ベンジル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート(8.7mg、74%)を得た:1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d) δ 7.39−7.31 (m, 3H), 7.26 (t, J = 8.76 Hz, 4H), 7.10 (d, J = 8.27 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.23 (d, J = 12.62 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.99 (t, J = 12.76 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 12.39 Hz, 1H), 2.63−2.59 (m, 2H), 1.79 (d, J = 12.92 Hz, 2H), 1.61−1.56 (m, 2H), 1.54−1.44 (m, 1H), 1.40−1.23 (m, 2H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform−d) δ 164.08, 152.31, 150.95, 140.51, 134.49, 131.52, 129.60, 129.13, 128.48, 128.39, 128.08, 47.15, 47.10, 45.71, 44.82, 37.81, 34.91, 32.15, 31.71, 31.39; [M+H]+ C24H26ClN3O4: 456.1685に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値456.1699。
<実施例51:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−アセチルピペラジン−1−カルボキシラート>
50mLの丸底フラスコに、1−(ピペラジン−1−イル)エタン−1−one(200mg、1.56mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(799mg、3.12mmol、2.00等量)、トリエチルアミン(315mg、3.11mmol、2.00等量)、及びCH3CN(15mL)を加えた(charged)。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物(200mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果として、白色固形物として139mg(33%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−アセチルピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δ3.57−3.69(m,8H),2.84(s,4H),2.13(s,3H)。LCM(ESI,m/z):270[M+H]+。
<実施例52:3,3−ジメチル−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、1−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピロリジン−2,5−ジオン(それ自体、実施例41の工程1及び2に従い、3,3−ジメチルジヒドロフラン−2,5−ジオンから調製した)、及び市販で入手可能な1−(4−メトキシフェニル)ピペラジン(実施例41の工程3及び4の代表的な手順に従う)から直接合成し、白色固形物として3,3−ジメチル−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート)を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 6.93−6.88 (m, 2H), 6.87−6.82 (m, 2H), 3.78 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (bs, 2H), 3.11 (bs, 4H), 2.64 (s, 2H), 1.41 (s, 6H); 13C NMR (126 MHz, クロロホルム−d) δ 176.63, 169.30, 155.01, 150.93, 145.54, 119.65, 114.95, 55.95, 51.07, 45.55, 45.12, 41.45, 38.58, 26.01; [M+H]+ C18H23H19N3O5: 362.1716に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値362.1726。
<実施例53:1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、2−ヒドロキシヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(それ自体、実施例41の工程1及び2に従い、ヘキサヒドロイソベンゾフラン−1,3−ジオンから調製した)、及び市販で入手可能な1−(4−メトキシフェニル)ピペラジン(実施例41の工程3及び4の代表的な手順に従う)から直接合成し、白色固形物として1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 6.90 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 6.87−6.83 (m, 2H), 3.78 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (bs, 2H), 3.10 (bs, 4H), 2.99 (p, J = 7.47 Hz, 0.83H), 2.52 (bs, 1.17H), 2.27 (d, J = 11.86 Hz, 1.17H), 1.99−1.86 (m, 3.17H), 1.57−1.43 (m, 2.83H), 1.34 (t, J = 10.86 Hz, 1.17H); 13C NMR (126 MHz, クロロホルム−d) δ 173.26, 170.79, 154.99, 151.40, 145.57, 119.64, 114.94, 55.95, 51.07, 45.50, 45.11, 37.98, 25.78, 24.94, 23.98, 21.77; [M+H]+ C20H25H19N3O5: 388.1867に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値388.1883。
<実施例54:2,5−ジオキソ−3−フェニルピロリジン−1−イル4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、1−ヒドロキシ−3−フェニルピロリジン−2,5−ジオン(それ自体、実施例41の工程1及び2の代表的な手順に従い、3−フェニルジヒドロフラン−2,5−ジオンから調製した)、及び市販で入手可能な1−(4−メトキシフェニル)ピペラジン(実施例41の工程3及び4の代表的な手順に従う)から直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソ−3−フェニルピロリジン−1−イル4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート)を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.42−7.37 (m, 2H), 7.36−7.29 (m, 3H), 6.93−6.89 (m, 2H), 6.87−6.84 (m, 2H), 4.12 (bs, 1H), 3.82 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (bs, 2H), 3.31 (dd, J = 9.54, 18.35 Hz, 1H), 3.12 (bs, 4H), 2.88 (dd, J = 4.30, 18.35 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, クロロホルム−d) δ 169.43, 155.04, 150.81, 145.53, 129.76, 128.68, 128.05, 119.68, 114.96, 55.95, 51.09, 45.65, 45.19, 43.79, 35.53; [M+H]+ C22H23H19N3O5: 410.1716に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値410.1725。
<実施例55:4−イソプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、3−ヒドロキシ−5−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン(それ自体、実施例46の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタン酸から調製した)、及び市販で入手可能な1−(4−メトキシフェニル)ピペラジン(実施例41の工程3及び4の代表的な手順に従う)から直接合成し、白色固形物として4−イソプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(4−メトキシフェニル)ピペラジン−1−カルボキシラート)を得た。1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d) δ 6.91−6.88 (m, 2H), 6.86−6.83 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.06−4.03 (m, 1H), 3.79 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (bs, 2H), 3.10 (bs, 4H), 2.28 (s, 1H), 1.08 (d, J = 6.95 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 5.37 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, クロロホルム−d) δ 168.05, 155.42, 154.15, 151.71, 145.94, 120.06, 115.38, 61.70, 56.39, 51.49, 46.03, 45.56, 31.09, 17.08; [M+H]+ C18H24N4O5: 377.1819に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値377.1838。
<実施例56:3−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
CH3CN(2mL)中の2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(実施例46、20mg、0.043mmol、1.0等量)の撹拌溶液に、ヨウ化メチル(13μL、0.22mmol、5.0等量)、その後Cs2CO3(17mg、0.052mmol、1.2等量)を加えた。4時間の撹拌後、反応混合物を、ブライン(25mL)を含む分液漏斗に注ぎ、生成物をCH2Cl2(3×25mL)で抽出した。組み合わせた有機質層を無水のNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。SiO2分取TLC(25%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、オフホワイトの固形物として3−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(17mg、83%)を得た:1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d) δ 7.31 (d, J = 8.43 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 8.44 Hz, 4H), 4.23 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.63 (bs, 2H), 3.52 (bs, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.42 (bs, 4H); 13C NMR (151 MHz, クロロホルム−d) δ 164.75, 152.96, 151.75, 140.87, 134.03, 129.86, 129.84, 75.22, 51.89, 51.82, 50.64, 46.01, 45.43, 31.11; [M+H]+ C22H22Cl2N4O4: 477.1091に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値477.1108。
<実施例57:2,5−ジオキソピロリジン−1−イルジメチルカルバマート>
実施例41の工程4の代表的な手順に従って、表題化合物を、市販で入手可能なジメチルカルバモイル塩化物及び市販で入手可能な1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオンから白色固形物として調製した:1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d) δ 3.07 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.79 (s, 4H); 13C NMR (151 MHz, クロロホルム−d) δ 170.77, 152.31, 38.57, 37.01, 26.32; [M+H]+ C7H10N2O4: 187.0713に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値187.0721。
<実施例58:2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イルジメチルカルバマート>
表題化合物を、市販で入手可能なジメチルカルバモイル塩化物及び3−ヒドロキシイミダゾリジン−2,4−ジオン(それ自体、実施例41の代表的な手順に従い、実施例46の工程1、2、3、及び4に記載されるように調製した)から調製し(注:無水DMFをCH2Cl2の代わりに反応溶媒として使用した)、白色固形物として2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イルジメチルカルバマートを得た:1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d) δ 6.26 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.01 (s, 3H); 13C NMR (151 MHz, クロロホルム−d) δ 165.92, 154.20, 152.89, 45.53, 38.68, 37.04; [M+H]+ C6H9N3O4: 188.0666に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値188.0663。
<実施例59:2,5−ジオキソ−3−フェニルピロリジン−1−イルジメチルカルバマート>
実施例41の工程4の代表的な手順に従って、表題化合物を、市販で入手可能なジメチルカルバモイル塩化物及び1−ヒドロキシ−3−フェニルピロリジン−2,5−ジオン(それ自体、3−フェニルジヒドロフランから調製した(実施例44))から白色固形物として調製した:1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d) δ 7.37 (t, J = 7.40 Hz, 2H), 7.34−7.26 (m, 3H), 4.13−4.07 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 9.55, 18.36 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.84 (dd, J = 3.88, 18.37 Hz, 1H); 13C NMR (151 MHz, クロロホルム−d) δ 171.77, 170.06, 152.38, 137.56, 130.17, 129.06, 128.52, 44.20, 38.63, 37.06, 35.89; [M+H]+ C13H14N2O4: 263.1026に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値263.1017。
<実施例60:2,5−ジオキソ−3−フェニルピロリジン−1−イルピペリジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、1−ヒドロキシ−3−フェニルピロリジン−2,5−ジオン(それ自体、3−フェニルジヒドロフラン−2,5−ジオンから調製した(実施例44))、及び市販で入手可能なピペリジン(実施例41の工程3及び4の代表的な手順に従う)から直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソ−3−フェニルピロリジン−1−イルピペリジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d) δ 7.40−7.34 (m, 2H), 7.34−7.28 (m, 3H), 4.11−4.07 (m, 1H), 3.59 (bs, 2H), 3.47 (bs, 2H), 3.29 (dd, J = 9.54, 18.34 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 3.97, 18.32 Hz, 1H), 1.63 (bs, 6H); 13C NMR (151 MHz, クロロホルム−d) δ 171.84, 170.09, 151.29, 137.59, 130.16, 129.03, 128.52, 47.26, 46.51, 44.22, 35.94, 26.34, 26.04, 24.75; [M+H]+ C16H18N2O4: 303.1339に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値303.1349。
<実施例61:2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イルピペリジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、3−ヒドロキシイミダゾリジン−2,4−ジオン(それ自体、実施例46の工程1、2、3、及び4に記載されるように調製された)及びピペリジン(実施例41の工程3及び4の代表的な手順に従うから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イルピペリジン−1−カルボキシラートを得た(注:無水DMFを、工程5のCH2Cl2の代わりに反応溶媒として使用した:1H NMR (600 MHz, クロロホルム−d) δ 6.30 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.58 (bs, 2H), 3.46 (bs, 2H), 1.64 (bs, 6H); 13C NMR (151 MHz, クロロホルム−d) δ 166.00, 154.33, 151.81, 47.26, 46.42, 45.54, 26.30, 26.02, 24.70; [M+H]+ C9H13N3O4: 228.0979に関するHRMS (ESI) m/zの計測, 実測値228.0990。
<実施例62:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−フルオロ−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル4−(2−フルオロ−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
磁気撹拌バーを備えた50mLの丸底フラスコに、N2下でtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(445mg、2.39mmol)を加えた。固形物を10mLの無水ジクロロメタン(DCM)中で溶解し、室温(rt)で撹拌した。2−フルオロ−4−モルホリノベンズアルデヒド(500mg、2.39mmol)を、4Åモレキュラーシーブ(440mg、8−12のメッシュ・ビーズ)の後に加えた。反応物を1時間、室温で撹拌し続けた。その時点で、NaBH(OAc)3(557mg、2.63mmol、1.10等量)を加えた。反応を、薄層クロマトグラフィーによってアルデヒドの消失のために監視した。15時間後、反応物を飽和NaHCO3(15mL)でクエンチした。DCM(15mL)の追加後、混合物を二相に区分した。水相をDCM(15mL)で2回抽出した。組み合わせた有機質層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製混合物を、24gのシリカ及びDCMを含むクロマトグラフィーカラムに加えた。勾配の溶媒をDCMの100%DCMから10%DCMまで使用し、淡黄色固形物として833mg(92%)のtert−ブチル4−(2−フルオロ−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.90−3.85 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.43 (bs, 4H), 3.20−3.15 (m, 4H), 2.41 (bs, 4H), 1.46 (s, 9H)。
<工程2:4−(3−フルオロ−4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)モルホリンの調製>
磁気撹拌バーを備えた100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(2−フルオロ−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(819mg、2.16mmol)及びDCM(14mL)を加えた。結果として生じる溶液を0℃にまで冷却した。塩酸(3.2mL、ジオキサン中で4N)を、注射器を介して加えた。氷浴を除去し、結果として生じる濁った懸濁液を一晩、室温で撹拌した。20時間後、白色の懸濁液を250mLのエルレンマイヤーフラスコに移し、30分間、飽和水性Na2CO3(30mL)、H2O(20mL)、及びDCM(30mL)と共に撹拌した。層を分離し、水層をDCM(30mL)で2回抽出した。有機質層を飽和水性NaHCO3(2x20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。結果として生じる黄色の油を、勾配(2M NH3を含む90%のDCM/10%のMeOHに対する100%のDCM)を備えた24gのシリカ・カラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として4−(3−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)モルホリン(580mg、96%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.22 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 13 Hz, 1H) 3.90−3.80 (m, 4H), 3.49 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.20−3.10 (m, 4H), 2.92−2.88 (m, 4H), 2.44 (bs, 4H), 1.64 (s, 1H)。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−フルオロ−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
磁気撹拌バーを備えた10mLの丸底フラスコに、窒素下で4−(3−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)モルホリン(26mg、0.095mmol)及びDCM(1.5mL)を加えた。結果として生じる懸濁液を0℃に冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、33uL、2.0等量)をシリンジによって、その後N,N−ジスクシンイミジルカルボナート(DSC、36mg、0.14mmol、85%純粋)を加えた。氷浴を除去し、懸濁液を一晩、室温で撹拌した。溶媒を回転式蒸発によって除去し、結果として生じる油を、12gのシリカ及びDCMを含むクロマトグラフィーカラムに加えた。勾配の溶媒を、100%のDCMから10%のDCMまで使用し、非結晶の白色粉末として38mg(96%)の25−ジオキソピロリジン1−イル4−(2−フルオロ−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.11 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 13.0, 2.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.61−3.53 (m, 2H), 3.57−3.42 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.75 (s, 4H), 2.45 (s, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 443.1 [M+Na]+。
<実施例63:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メチル−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例35の工程i、ii、及びiiiの代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な2−メチル−4−モルホリノベンズアルデヒドから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メチル−4−モルホリノベンジル)−ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.90−3.79 (m, 4H), 3.68−3.46 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.20−3.10 (m, 4H), 2.81 (s, 4H), 2.55−2.41 (m, 4H), 2.34 (s, 3H)。LCMS (ESI, m/z): 417.1 [C21H28N4O5]+。
<実施例64:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例35の工程i、ii、及びiiiの代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−クロロベンズ−アルデヒドから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.34−7.22 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.51 (s, 4H), 2.81 (s, 4H), 2.50 (s, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 352.1 [C16H18ClN3O4]+。
<実施例65:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−ブロモ−2−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:4−ブロモ−2−(ピペリジン−1−イル)ベンズアルデヒドの調製>
磁気撹拌バーを備えた50mLの丸底フラスコに、4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(200mg、0.939mmol)を加えた。固形物を10mLのDMSO中で溶解した。ピペリジン(116μL、1.56mmol)及びK2CO3(204mg、2.20mmol)を加え、反応混合物を力強く撹拌し、120℃にまで加熱した。3時間後、反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、ブライン(3X)で洗浄した。有機物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製混合物を、24gのシリカを含むクロマトグラフィーカラムに加えた。勾配の溶媒を、ヘキサン中の100%のヘキサンから20%のEtOACまで使用し、4−ブロモ−2−(ピペリジン−1−イル)ベンズアルデヒド(264mg、92%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 10.24−10.18 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.31−7.17 (m, 2H), 3.11−3.03 (m, 4H), 1.84−1.72 (m, 4H), 1.71−1.60 (m, 2H)。LCMS (ESI, m/z): 268.0 [C12H14BrNO]+。
<工程2:tert−ブチル4−(4−ブロモ−2−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
表題化合物を、実施例62の工程1の代表的な手順に従い、4−ブロモ−2−(ピペリジン−1−イル)ベンズアルデヒドから直接合成し、オレンジ色のフォームとしてtert−ブチル4−(4−ブロモ−2−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20−7.13 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.46−3.38 (m, 4H), 2.93−2.81 (m, 4H), 2.46−2.38 (m, 4H), 1.78−1.63 (m, 4H), 1.66−1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。LCMS (ESI, m/z): 438.1 [C21H32BrN3O2]+。
<工程3:1−(4−ブロモ−2−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジンの調製>
磁気撹拌バーを備えた50mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−(4−ブロモ−2−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(300mg、0.685mmol)を加えた。固形物を、10mLの無水ジクロロメタン(DCM)中で溶解し、N−メチルモルホリン(207mg、2.01mmol))を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン(164mg、0.822mmol)を1分間、滴下で加えた。0℃で15分後、反応混合物をDCM(100mL)中で希釈し、飽和Na2CO3(3X)で洗浄した。有機物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、1−(4−ブロモ−2−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジンを得て、それを更に精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.17 (dt, J = 7.0, 3.1 Hz, 1H), 7.10−7.02 (m, 2H), 3.74−3.66 (m, 4H), 3.37−3.31 (m, 2H), 2.89−2.81 (m, 4H), 2.74−2.67 (m, 4H), 2.33−2.14 (m, 6H)。LCMS (ESI, m/z): 338.1 [C16H24BrN3]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−ブロモ−2−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
表題化合物を、実施例62の工程3の代表的な手順に従い、1−(4−ブロモ−2−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジンから直接合成し、白色固形物としてtert−ブチル4−(4−ブロモ−2−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.36−7.29 (m, 1H), 7.21−7.14 (m, 2H), 3.68−3.56 (m, 2H), 3.56−3.48 (m, 4H), 2.88−2.75 (m, 8H), 2.53 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.76−1.65 (m, 4H), 1.63−1.52 (m, 2H)。LCMS (ESI, m/z): 479.1 [C21H27BrN4O4]+。
<実施例66:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−ブロモ−2−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例65の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド及びモルホリンから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−ブロモ−2−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24−7.17 (m, 2H), 3.89−3.78 (m, 4H), 3.62 (d, J = 12.3 Hz, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.94−2.85 (m, 4H), 2.81 (s, 4H), 2.59 (s, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 481.1 [C20H25BrN4O5]+。
<実施例67:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メトキシ−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な2−メトキシ−4−モルホリノベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メトキシ−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51−6.39 (m, 2H), 3.89−3.83 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.74−3.69 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.63−3.57 (m, 2H), 3.21−3.13 (m, 4H), 2.81 (s, 4H), 2.70−2.61 (m, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 206.1 [C12H16NO2]+。
<実施例68:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メチル−4−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な2−メチル−4−(ピロリジン−1−イル)ベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メチル−4−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.44−6.27 (m, 2H), 3.63−3.56 (m, 2H), 3.52−3.46 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.31−3.24 (m, 4H), 2.81 (s, 4H), 2.53−2.43 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.03−1.92 (m, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 423.2 [M+Na]+。
<実施例69:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例65の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド及びモルホリンから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13−7.05 (m, 2H), 3.90−3.82 (m, 4H), 3.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.60−3.48 (m, 4H), 2.96 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.85 (s, 4H), 2.55 (t, J = 5.0 Hz, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 437.1 [C20H25ClN4O5]+。
<実施例70:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−メトキシベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−メトキシベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−メトキシベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89−6.82 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.67−3.61 (m, 2H), 3.55−3.46 (m, 4H), 2.82 (s, 4H), 2.55−2.42 (m, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 348.1 [M+H]+。
<実施例71:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−メチルベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−メチルベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−メチルベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.22−7.18 (m, 2H), 7.15−7.12 (m, 2H), 3.67−3.61 (m, 2H), 3.55−3.48 (m, 4H), 2.82 (s, 4H), 2.56−2.43 (m, 4H), 2.34 (s, 3H)。LCMS (ESI, m/z): 332.1 [M+H]+。
<実施例72:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−ブロモ−2−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例65の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド及びピロリジンから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−ブロモ−2−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.30−7.20 (m, 1H), 7.03−6.93 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.50 (s, 4H), 3.25−3.16 (m, 4H), 2.82 (s, 4H), 2.50 (s, 4H), 1.99−1.87 (m, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 465.1 [C20H25BrN4O4]+。
<実施例73:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な2−モルホリノベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.44−7.40 (m, 1H), 7.30−7.25 (m, 2H), 7.14−7.07 (m, 2H), 3.87−3.81 (m, 4H), 3.65−3.59 (m, 4H), 3.54−3.47 (m, 2H), 3.02−2.90 (m, 4H), 2.83 (s, 4H), 2.59−2.52 (m, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 403.2 [M+H]+。
<実施例74:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例65の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド及びピロリジンから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85−6.76 (m, 2H), 3.66−3.59 (m, 2H), 3.50 (s, 4H), 3.24−3.16 (m, 4H), 2.80 (s, 4H), 2.48 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.98−1.88 (m, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 420.1 [C20H25ClN4O4]+。
<実施例75:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イル)ベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−フルオロ−4−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.04−6.84 (m, 2H), 6.60 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.67−3.60 (m, 2H), 3.56−3.49 (s, 2H), 3.47−3.30 (m, 6H), 2.82 (s, 4H), 2.51−2.44 (m, 4H), 2.05−1.84 (m, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 405.2 [M+H]+。
<実施例76:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの調製>
100mLの丸底フラスコに、4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.00g、5.21mmol、1.00等量)、モルホリン(0.500g、5.74mmol、1.10等量)、炭酸カリウム(1.40g、10.1mmol、2.00等量)、DMSO(15mL)を加えた。結果として生じる溶液を100℃で一晩撹拌し、H2O(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン(1x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(25/75)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、色固形物として1.00g(74%の収率)の4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを得た。LCM(ESI,m/z):260[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[[4−(モルホリン−4−イル)−2(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.00g、3.86mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.720g、3.86mmol、1.00等量)、及び1,2−ジクロロエタン(15mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.40g、11.3mmol、3.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、H2O(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(25/75)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として1.60g(97%の収率)のtert−ブチル4−[[4−(モルホリン−4−イル)−2(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):430[M+H]+。
<工程3:4−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.60g、3.73mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(10mL)を加えた。トリフルオロ酢酸(3.10g、27.2mmol、7.30等量)を0℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として1.00g(81%収率)の4−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリンを得た。LCM(ESI,m/z):330[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、4−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリン(210mg、0.640mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(327mg、1.28mmol、2.00等量)、トリエチルアミン(645mg、6.40mmol、10.00等量)、及びCH3CN(15mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物(500mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり70%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:H2O;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、黄色の半固体として286mg(95%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.54−3.66 (m, 6H), 3.21 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.84 (s, 4H), 2.53 (s, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 471 [M+H]+。
<実施例77:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2S)−2−メチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル(2S)−2−メチル−4−[[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
100mLの丸底フラスコに、4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.00g、3.86mmol、1.00等量)、tert−ブチル(2S)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.850g、4.24mmol、1.10等量)、及び1,2−ジクロロエタン(20mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.40g、11.3mmol、3.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、H2O(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(20/80)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として1.70g(99%の収率)のtert−ブチル(2S)−2−メチル−4−[[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):444[M+H]+。
<工程2:4−(4−[[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル(2S)−2−メチル−4−[[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.70g、3.83mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(15mL)を加えた。トリフルオロ酢酸(3.80g、33.3mmol、8.70等量)を0℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、茶色の油として1.00g(未精製)の4−(4−[[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリンを得た。LCM(ESI,m/z):344[M+H]+。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2S)−2−メチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
100mLの丸底フラスコに、4−(4−[[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン(210mg、0.610mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(298mg、1.16mmol、2.00等量)、トリエチルアミン(589mg、5.91mmol、10.00等量)、及びCH3CN(15mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物(500mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり70%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:H2O;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、淡黄色の油として285mg(96%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2S)−2−メチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01−7.04 (m, 1H), 4.26 (br, 1H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 3.54 (s, 2H), 3.32−3.34 (m, 1H), 3.16−3.22 (m, 4H), 2.75−2.79 (m, 5H), 2.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):485[M+H]+。
<実施例78:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)ベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.68−3.61 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.56−3.50 (m, 2H), 3.35−3.24 (m, 4H), 2.84 (s, 4H), 2.60−2.52 (m, 4H), 2.09−1.96 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):443.1[M+Na]+。
<実施例79:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2R)−4−{[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル(2R)−4−[[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、2−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)ベンズアルデヒド(0.800g、3.82mmol、1.00等量)、tert−ブチル(2R)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.840g、4.20mmol、1.10等量)、及び1,2−ジクロロエタン(20mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.40g、11.3mmol、3.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、H2O(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(20/80)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、白色固形物として1.40g(93%の収率)のtert−ブチル(2R)−4−[[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):394[M+H]+。
<工程2:4−(3−フルオロ−4−[[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル]フェニル)モルホリンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル(2R)−4−[[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.40g、3.56mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(15mL)を加えた。トリフルオロ酢酸(3.80g、33.3mmol、9.40等量)を0℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色の油として0.90g(86%収率)の4−(3−フルオロ−4−[[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル]フェニル)モルホリンを得た。LCM(ESI,m/z):294[M+H]+。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2R)−4−{[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、4−(3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル]フェニル)モルホリン(200mg、0.680mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(262mg、1.02mmol、1.50等量)、トリエチルアミン(345mg、3.41mmol、5.00等量)、及びCH3CN(15mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物(500mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり70%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:H2O;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、茶色の油として191mg(65%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2R)−4−{[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.23 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63−6.67 (m, 1H), 6.53−6.58 (m, 1H), 4.27 (br, 1H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 3.51 (s, 2H), 3.29−3.38 (m, 1H), 3.11−3.17 (m, 4H), 2.79−2.84 (m, 5H), 2.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.29−2.35 (m, 1H), 2.14−2.22 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCM(ESI,m/z):435[M+H]+。
<実施例80:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2R)−2−メチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル(2R)−2−メチル−4−[[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
100mLの丸底フラスコに、4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.00g、3.86mmol、1.00等量)、tert−ブチル(2R)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.850g、4.24mmol、1.10等量)、及び1,2−ジクロロエタン(20mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.40g、11.3mmol、3.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、H2O(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(20/80)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として1.70g(99%の収率)のtert−ブチル(2R)−2−メチル−4−[[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):444[M+H]+。
<工程2:4−(4−[[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル(2R)−2−メチル−4−[[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.70g、3.83mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(15mL)を加えた。トリフルオロ酢酸(3.80g、33.3mmol、8.70等量)を0℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色の油として1.00g(未精製)の4−(4−[[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリンを得た。LCM(ESI,m/z):344[M+H]+。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2R)−2−メチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、4−(4−[[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリン(200mg、0.580mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(224mg、0.870mmol、1.50等量)、トリエチルアミン(294mg、2.91mmol、5.00等量)、及びCH3CN(15mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物(400mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり70%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:H2O;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、黄色の油として240mg(85%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2R)−2−メチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01−7.05 (m, 1H), 4.28 (br, 1H), 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 3.57 (s, 2H), 3.35 (br, 1H), 3.20 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.81 (s, 5H), 2.63 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.33−2.38 (m, 1H), 2.21 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 5.1 Hz, 3H)。LCM(ESI,m/z):485[M+H]+。
<実施例81:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)ベンズアルデヒドの調製>
100mLの丸底フラスコに、2−クロロ−6−フルオロベンズアルデヒド(8.00g、50.5mmol、1.00等量)、モルホリン(6.60g、75.8mmol、1.50等量)、炭酸カリウム(17.4g、126mmol、2.50等量)、及びジメチルスルホキシド(50mL)を加えた。結果として生じる溶液を100℃で3時間撹拌し(油浴)、その後H2O(50mL)で希釈した。結果として生じる混合物を、酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/9)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として5.00g(44%)の2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)ベンズアルデヒドを得た。LCM(ESI,m/z):226[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[[2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)ベンズアルデヒド(1.34g、5.92mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.00g、5.37mmol、0.910等量)、及び1,2−ジクロロエタン(30mL)を加えた。混合物を0.5時間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.42g、16.1mmol、2.72等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、1,2−ジクロロエタン(20mL)で希釈した。結果として生じる混合物を、H2O(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/2)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、無色の油として1.80g(77%の収率)のtert−ブチル4−[[2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):396[M+H]+。
<工程3:4−[3−クロロ−2−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]モルホリンの調製>
50mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.80g、4.55mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(30mLを加えた。混合物を0℃に冷却し、その後、トリフルオロ酢酸(5mL)を0℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として0.990g(未精製)の4−[3−クロロ−2−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]モルホリンを得た。LCM(ESI,m/z):296[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
50mLの丸底フラスコに、4−[3−クロロ−2−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]モルホリン(300mg、1.01mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(256mg、1.00mmol、0.99等量)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(314mg、2.43mmol、2.40等量)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間撹拌し、H2O(30mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(20/1)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物(301mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として108mg(24%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートをもたらした。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.18−7.24 (m, 2H), 7.08−7.11 (m, 1H), 3.79−3.85 (m, 6H), 3.45−3.57 (m, 4H), 2.99 (br, 4H), 2.82 (br, 4H), 2.64 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):437[M+H]+。
<実施例82:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:3−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ベンズアルデヒドの調製>
100mLの丸底フラスコに、3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(3.00g、18.9mmol、1.00等量)、モルホリン(2.50g、28.7mmol、1.52等量)、炭酸カリウム(6.50g、47.0mmol、2.49等量)、及びジメチルスルホキシド(30mL)を加えた。結果として生じる溶液を油浴の中、100℃で3時間撹拌し、H2O(30mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/20)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として1.40g(33%の収率)の3−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ベンズアルデヒドを得た。LCM(ESI,m/z):226[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[[3−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、3−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ベンズアルデヒド(1.34g、5.94mmol、1.10等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.00g、5.37mmol、1.00等量)、及び1,2−ジクロロエタン(30mL)を加えた。混合物を0.5時間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.42g、16.1mmol、3.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間撹拌し、水(30mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡紅色の油として0.800g(34%の収率)のtert−ブチル4−[[3−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):396[M+H]+。
<工程3:4−[2−クロロ−6−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]モルホリンの調製>
50mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[3−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(800mg、2.02mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(15mLを加えた。混合物を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(2.5mL)を0℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、無色の油として580mg(未精製)の4−[2−クロロ−6−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]モルホリンを得た。LCM(ESI,m/z):296[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
50mLの丸底フラスコに、4−[2−クロロ−6−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]モルホリン(290mg、0.980mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(256mg、1.00mmol、1.02等量)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(314mg、2.43mmol、2.40等量)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間撹拌し、H2O(30mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(9/1)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物(312mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、黄色の油として118mg(27%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.26−7.30 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.81−3.90 (m, 2H), 3.50−3.81 (m, 10H), 2.71−2.82 (m, 6H), 2.53 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):437[M+H]+。
<実施例83:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な3−モルホリノベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88−6.71 (m, 3H), 3.87−3.73 (m, 4H), 3.61−3.54 (m, 2H), 3.50−3.44 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.18−3.02 (m, 4H), 2.75 (s, 4H), 2.53−2.34 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):403.1[M+H]+。
<実施例84:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例65の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド及び1H−ピラゾールから直接合成し、不透明な油として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76−7.70 (m, 1H), 7.49−7.44 (m, 2H), 7.37 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.48−6.44 (m, 1H), 3.62−3.55 (m, 2H), 3.49−3.44 (m, 4H), 2.82 (s, 4H), 2.47−2.39 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):418.1[C19H20ClN5O4]+。
<実施例85:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−(3−アセトアミドピロリジン−1−イル)−4−クロロベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例65の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド及びN−(ピロリジン−3−イル)アセトアミドから直接合成し、透明な油として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−(3−アセトアミドピロリジン−1−イル)−4−クロロベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.34−7.26 (m, 1H), 6.93−6.81 (m, 2H), 6.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60−4.49 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.51 (s, 4H), 3.47−3.32 (m, 2H), 3.19−3.06 (m, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.57−2.44 (m, 4H), 2.31 (dq, J = 13.2, 7.1, 6.4 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.93−1.80 (m, 1H)。LCM(ESI,m/z):478.2[C22H28ClN5O5]+。
<実施例86:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2,2−ジメチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル2,2−ジメチル−4−[[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
100mLの丸底フラスコに、4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.00g、3.86mmol、1.00等量)、tert−ブチル2,2−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.909g、4.24mmol、1.10等量)、及び1,2−ジクロロエタン(20mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.40g、11.32mmol、3.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、H2O(10mL)で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン(3x10ml)で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン(1x50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(25/75)を備えたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として1.50g(85%の収率)のtert−ブチル2,2−ジメチル−4−[[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):458[M+H]+。
<工程2:4−[4−[(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル2,2−ジメチル−4−[[4−(モルホリン−−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.50g、3.28mmol、1.00等量)及びジクロロメタン(15mL)を加えた。トリフルオロ酢酸(2mL)を0℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濾過して、黄色の油として1.00g(85%の収率)の4−[4−[(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリンを得た。LCM(ESI,m/z):358[M+H]+。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2,2−ジメチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(215mg、0.840mmol、1.50等量)、4−[4−[(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリン(200mg、0.560mmol、1.00等量)、トリエチルアミン(339mg、3.35mmol、6.00等量)、及びCH3CN(15mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物(380mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり70%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:H2O;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として170mg(41%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2,2−ジメチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01−7.05 (m, 1H), 3.85−3.89 (m, 4H), 3.69 (br, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.18−3.22 (m, 4H), 2.81 (s, 4H), 2.51 (br, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.45 (s, 6H)。LCM(ESI,m/z):499[M+H]+。
<実施例87:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2,2−ジメチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル2,2−ジメチル−4−[[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
100mLの丸底フラスコに、4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(340mg、1.24mmol、1.00等量)、tert−ブチル2,2−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート(264mg、1.23mmol、1.00等量)、及び1,2−ジクロロエタン(15mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(Sodium triacetoxyhydroborate)(789mg、3.72mmol、3.01等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で15時間撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。反応混合物をH2O(15mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)を備えたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色油として575mg(98%の収率)のtert−ブチル2,2−ジメチル−4−[[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):474[M+H]+。
<工程2:4−[4−(ピペラジン−3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]モルホリンの調製>
50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(15mL)中のtert−ブチル2,2−ジメチル−4−[[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(550mg、1.16mmol、1.00等量)の溶液を加えた。トリフルオロ酢酸(2mL)を0℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で3時間撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、淡黄色の油として430mg(未精製)の4−[4−[(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]モルホリンを得た。LCM(ESI,m/z):374[M+H]+。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2,2−ジメチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
50mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、4−[4−[(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]モルホリン(190mg、0.510mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(261mg、1.02mmol、2.00等量)、アセトニトリル(15mL)、及びトリエチルアミン(257mg、2.54mmol、4.99等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で15時間撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製の生成物(283mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、淡黄色の油として105mg(40%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2,2−ジメチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80−6.84 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.80 (s, 4H), 2.52 (s, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.45 (s, 6H)。LCM(ESI,m/z):537[M+Na]+。
<実施例88:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2S)−4−{[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル(2S)−4−[[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、2−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)ベンズアルデヒド(0.800g、3.82mmol、1.00等量)、tert−ブチル(2S)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.840g、4.20mmol、1.10等量)、及び1,2−ジクロロエタン(20mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.40g、11.3mmol、3.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、H2O(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(25/75)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、白色固形物として1.40g(93%の収率)のtert−ブチル(2S)−4−[[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):394[M+H]+。
<工程2:4−(4−[[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル]3−(トリフルオロメチル)フェニル)モルホリンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル(2S)−4−[[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.40g、3.56mmol)、ジクロロメタン(15mL)を加えた。トリフルオロ酢酸(2mL)を0℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、無色の油として0.900g(86%の収率)の4−(3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル]フェニル)モルホリンを得た。LCM(ESI,m/z):294[M+H]+。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2S)−4−{[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、4−(3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル]フェニル)モルホリン(200mg、0.680mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(262mg、1.02mmol、1.50等量)、トリエチルアミン(345mg、3.41mmol、6.00等量)、及びCH3CN(15mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物(400mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり70%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:H2O;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として200.4mg(68%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2S)−4−{[2−フルオロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63−6.67 (m, 1H), 6.53−6.58 (m, 1H), 4.27 (br, 1H), 3.83−3.87 (m, 5H), 3.51 (s, 2H), 3.34 (br, 1H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.81 (s, 5H), 2.64 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.14−2.34 (m, 2H), 1.37 (d, J = 5.4 Hz, 3H)。LCM(ESI,m/z):435[M+H]+。
<実施例89:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2S)−4−{[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル(2S)−4−[[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)ベンズアルデヒド(0.800g、3.54mmol、1.00等量)、tert−ブチル(2S)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.783g、3.91mmol、1.10等量)、及び1,2−ジクロロエタン(20mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.26g、10.7mmol、3.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、H2O(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、Na2SO4により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(25/75)を備えるシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、白色固形物として1.20g(74%の収率)のtert−ブチル(2S)−4−[[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):410[M+H]+。
<工程2:4−(3−クロロ4−[[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル]フェニル)モルホリンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル(2S)−4−[[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.20g、2.93mmol、1.00等量)、トリフルオロ酢酸(4mL)、及びジクロロメタン(20mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油として0.910g(未精製)の4−(3−クロロ−4−[[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル]フェニル)モルホリンを得た。LCM(ESI,m/z):310[M+H]+。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2S)−4−{[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
50mLの丸底フラスコに、4−(3−クロロ−4−[[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]メチル]フェニル)モルホリン(300mg、0.970mmol、1.00等量)、MeCN(8mL)、及びビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(497mg、1.94mmol、2.00等量)を加えた。トリエチルアミン(490mg、4.84mmol、5.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、5%クエン酸溶液(20mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物(140mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:H2O;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として84.4mg(19%)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2S)−4−{[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.29−7.33 (m, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80−6.82 (m, 1H), 4.31 (br, 1H), 3.87 (t, J = 4.4 Hz, 5H), 3.56 (br, 2H), 3.35−3.36 (m, 1H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.84 (s, 5H), 2.68−2.75 (m, 1H), 2.41 (br, 1H), 2.25 (br, 1H), 1.32−1.42 (m, 3H)。LCM(ESI,m/z):452[M+H]+。
<実施例90:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2S)−2−メチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:(S)−tert−ブチル2−メチル−4−(4−モルホリノ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
4−モルホリノ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを使用し、実施例88の工程1の代表的な手順に従い、表題化合物を合成した:LCM(ESI,m/z):459[M+H]+。
<工程2:(S)−4−(4−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリンの調製>
tert−ブチル−2−メチル−4−(4−モルホリノ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを使用し、実施例88の工程2の代表的な手順に従い、表題化合物を合成した:LCM(ESI,m/z):359[M+H]+。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2S)−2−メチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
50mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、(S)−4−(4−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)モルホリン(200mg、0.560mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(284mg、1.11mmol、1.99等量)、アセトニトリル(15mL)、及びトリエチルアミン(280mg、2.77mmol、4.97等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で15時間撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製の生成物(343mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、オフホワイトの固形物として129mg(46%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2S)−2−メチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.39 (s, 1H), 6.80−6.84 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.36 (br, 1H), 3.86 (t, J = 4.9 Hz, 5H), 3.66 (br, 3H), 3.10−3.29 (m, 4H), 2.95 (s, 5H), 2.68 (br, 1H), 2.09−2.35 (m, 2H), 1.43 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):523[M+Na]+。
<実施例91:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(モルホリン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:2−(モルホリン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの調製>
100mLの丸底フラスコに、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.90g、9.89mmol、1.00等量)、モルホリン(1.30g、14.9mmol、1.51等量)、炭酸カリウム(3.45g、25.0mmol、2.52等量)、ジメチルスルホキシド(20mL)を加えた。結果として生じる溶液を油浴の中、100℃で一晩撹拌し、H2O(30mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として1.06g(41%の収率)の2−(モルホリン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを得た。LCM(ESI,m/z):260[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[[2−(モルホリン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
100mLの丸底フラスコに、2−(モルホリン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.00g、3.86mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.650g、3.51mmol、0.91等量)、及びジクロロメタン(15mL)を加えた。混合物を0.5時間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.23g、10.5mmol、2.73等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン(15mL)で希釈した。有機質層を、H2O(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色油として1.30g(78%の収率)のtert−ブチル4−[[2−(モルホリン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):430[M+H]+。
<工程3:4−[2−(ピペラジン−1−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[2−(モルホリン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.30g、3.03mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(20mL)を加えた。混合物を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(3mL)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、圧力下で濃縮して、淡黄色固形物として0.800g(未精製)の4−[2−(ピペラジン−1−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリンを得た。LCM(ESI,m/z):330[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(モルホリン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
50mLの丸底フラスコに、4−[2−(ピペラジン−1−イルメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリン(329mg、1.00mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(256mg、1.00mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(256mg、1.98mmol、1.98等量)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間撹拌し、その後H2O(10mL)で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、ジクロロメタン/MeOH(95/5)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物(303mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として132mg(28%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(モルホリン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31−7.36 (m, 2H), 3.84−3.87 (m, 4H), 3.53−3.64 (m, 6H), 2.95−2.98 (m, 4H), 2.83 (br, 4H), 2.55 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):471[M+H]+。
<実施例92:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:5−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ベンズアルデヒドの調製>
50mLの丸底フラスコに、5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(3.00g、18.9mmol、1.00等量)、モルホリン(2.50g、28.7mmol、1.52等量)、炭酸カリウム(6.50g、47.0mmol、2.49等量)、及びDMSO(20mL)を加えた。結果として生じる溶液を100℃で一晩撹拌し(油浴)、H2O(50mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/9)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、茶色の油として3.24g(76%の収率)の5−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ベンズアルデヒドを得た。LCM(ESI,m/z):226[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[[5−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
丸底フラスコに、5−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)ベンズアルデヒド(1.60g、7.09mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.20g、6.43mmol、0.910等量)、及び1,2−ジクロロメタン(20mL)を加えた。混合物を0.5時間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.09g、19.3mmol、2.72等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、H2O(50mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として2.90g(未精製)のtert−ブチル4−[[5−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):396[M+H]+。
<工程3:4−[4−クロロ−2−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]モルホリンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[5−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(2.90g、7.32mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(35mL)を加えた。混合物を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(7mL)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を減圧下で濃縮して、淡黄色油として2.60g(未精製)の4−[4−クロロ−2−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]モルホリンを得た。LCM(ESI,m/z):296[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
50mLの丸底フラスコに、4−[4−クロロ−2−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]モルホリン(300mg、1.01mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(256mg、1.00mmol、0.99等量)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(314mg、2.43mmol、2.40等量)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間撹拌し、H2O(30mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(12/1)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物(354mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、淡黄色の油として176mg(40%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−クロロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20−7.23 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 (br, 4H), 3.52−3.75 (m, 6H), 2.82−3.02 (m, 8H), 2.54 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):437[M+H]+。
<実施例93:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−フルオロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:3−フルオロ−2−(モルホリン−4−イル)ベンズアルデヒドの調製>
100mLの丸底フラスコに、2,3−ジフルオロベンズアルデヒド(2.00g、14.1mmol、1.00等量)、モルホリン(1.84g、21.1mmol、1.50等量)、炭酸カリウム(4.90g、35.4mmol、2.52等量)、及びジメチルスルホキシド(20mL)を加えた。結果として生じる溶液を100℃で一晩撹拌し(油浴)、H2O(50mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/20)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として0.840g(28%の収率)の3−フルオロ−2−(モルホリン−4−イル)ベンズアルデヒドを得た。1H NMR 300 MHz, (CDC13) δ 10.54 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18−7.34 (m, 2H), 3.85 (br, 4H), 3.23 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):210[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[[3−フルオロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
50mLの丸底フラスコに、3−フルオロ−2−(モルホリン−4−イル)ベンズアルデヒド(0.500g、2.39mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(404mg、2.17mmol、0.91等量)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。混合物を0.5時間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.38g、6.51mmol、2.72等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。結果として生じる混合物を、H2O(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、無色の油として1.00g(未精製)のtert−ブチル4−[[3−フルオロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):380[M+H]+。
<工程3:4−[2−フルオロ−6−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]モルホリンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[3−フルオロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.00g、2.64mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(20mL)を加えた。混合物を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(2mL)を0℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として0.600g(未精製)の4−[2−フルオロ−6−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]モルホリンを得た。LCM(ESI,m/z):280[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−フルオロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
50mLの丸底フラスコに、4−[2−フルオロ−6−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]モルホリン(200mg、0.717mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(183mg、0.715mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(225mg、1.74mmol、2.43等量)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間撹拌し、H2O(30mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(7/1)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物(205mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として94.0mg(31%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−フルオロ−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートをもたらした。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.08−7.17 (m, 2H), 6.97 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.80 (br, 4H), 3.50−3.67 (m, 6H), 3.10 (br, 4H), 2.83 (br, 4H), 2.54 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):420[M+H]+。
<実施例94:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−クロロ−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な2−クロロ−4−モルホリノベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−クロロ−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.29−7.25 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.81−6.76 (m, 1H), 3.88−3.82 (m, 4H), 3.67−3.50 (m, 6H), 3.18−3.12 (m, 4H), 2.82 (s, 4H), 2.58−2.51 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):459.1[M+Na]+。
<実施例95:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例65の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド及び4−クロロ−1H−ピラゾールから直接合成し、黄色の油として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−(4−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.00 (s, 1H), 7.69−7.66 (m, 1H), 7.49−7.43 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 3.69−3.56 (m, 2H), 3.55−3.43 (m, 4H), 2.84 (s, 4H), 2.55−2.39 (m, 5H)。LCM(ESI,m/z):452.0[C19H19Cl2N5O4]+。
<実施例96:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2R)−4−{[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例79の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な2−クロロ−4−モルホリノベンズアルデヒド及びtert−ブチル(2R)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル((2R)−4−{[2−クロロ−4−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.26−7.35 (m, 1H), 6.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.78−6.81 (m, 1H), 4.31 (br, 1H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 3.22−3.60 (m, 3H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.82−2.95 (m, 1H), 2.74 (s, 4H), 2.57−2.69 (m, 1H), 2.29−2.53(m, 2H), 1.30−1.69 (m, 3H)。LCM(ESI,m/z):473[M+Na]+。
<実施例97:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)ベンズアルデヒドの調製>
100mLの丸底フラスコに、2−クロロ−6−フルオロベンズアルデヒド(2.00g、12.6mmol、1.00等量)、ピロリジン(1.34g、18.8mmol、1.49等量)、炭酸カリウム(4.34g、31.4mmol、2.49等量)、及びジメチルスルホキシド(20mL)を加えた。結果として生じる溶液を油浴の中、100℃で一晩撹拌し、その後、H2O(20mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/15)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として1.40g(53%の収率)の2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)ベンズアルデヒドを得た。1H NMR 300 MHz (CDC13) δ 10.49 (s, 1H), 7.20−7.25 (m, 1H), 6.73−6.78 (m, 2H), 3.14−3.19 (m, 4H), 1.94−2.02 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):210[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[[2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)ベンズアルデヒド(1.40g、6.68mmol、1.10等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.13g、6.07mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(20mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.85g、18.2mmol、2.99等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、1,2−ジクロロエタン(20mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、H2O(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として1.95g(77%の収率)のtert−ブチル4−[[2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):380[M+H]+。
<工程3:1−[[2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(500mg、1.32mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。混合物を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(1mL)を0℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色の油として490mg(未精製)の1−[[2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジンを得た。LCM(ESI,m/z):280[M+H]+。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
50mLの丸底フラスコに、1−[[2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジン(280mg、1.00mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(256mg、1.00mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(258mg、2.00mmol、1.99等量)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間撹拌し、H2O(30mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(15/1)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物(453mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、黄色の油として269mg(64%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.08−7.14 (m, 1H), 6.93−7.01 (m, 2H), 3.77 (br, 2H), 3.44−3.57 (m, 4H), 3.16−3.20 (m, 4H), 2.79 (br, 4H), 2.58 (br, 4H), 1.86−1.95 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):421[M+H]+。
<実施例98:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:5−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアルデヒドの調製>
100mLの丸底フラスコに、5−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(2.00g、12.6mmol、1.00等量)、ピロリジン(1.34g、18.8mmol、1.49等量)、炭酸カリウム(4.34g、31.4mmol、1.92等量)、及びジメチルスルホキシド(10mL)を加えた。結果として生じる溶液を100℃で一晩撹拌し(油浴)、H2O(20mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、茶色の油として1.80g(68%の収率)の5−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアルデヒドを得た。1H NMR 300 MHz (CDC13) δ 10.05 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.267−7.31 (m, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.29−3.37 (m, 4H), 1.95−2.04 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):210[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[[5−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、5−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ベンズアルデヒド(1.80g、8.58mmol、1.10等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.45g、7.79mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(20mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.96g、23.4mmol、3.01等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を、H2O(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として2.50g(77%の収率)のtert−ブチル4−[[5−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):380[M+H]+。
<工程3:1−[[5−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[5−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(500mg、1.32mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。混合物を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(1mL)を0℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮して、茶色固形物として490mg(未精製)の1−[[5−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジンを得た。LCM(ESI,m/z):280[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
50mLの丸底フラスコに、1−[[5−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジン(280mg、1.00mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(256mg、1.00mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(258mg、2.00mmol、1.99等量)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間撹拌し、H2O(30mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(3/1)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物(304mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として119mg(28%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートをもたらした。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.42−7.43 (m, 1H), 7.10−7.13 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.54−3.67 (m, 6H), 3.10−3.14 (m, 4H), 2.82 (br, 4H), 2.53 (br, 4H), 1.90−1.97 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):421[M+H]+。
<実施例99:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−(ピロリジン−1−イル)ベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.66−3.50 (m, 2H), 3.50−3.40 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.26−3.09 (m, 4H), 2.81−2.67 (m, 4H), 2.47−2.30 (m, 4H), 1.98−1.80 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):386.1[M+H]+。
<実施例100:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−モルホリノベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84−3.73 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.14−3.03 (m, 4H), 2.75 (s, 4H), 2.46−2.32 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):425.0[M+Na]+。
<実施例101:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−クロロ−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な3−クロロ−4−モルホリノベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−クロロ−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.92−3.86 (m, 4H), 3.66−3.62 (m, 2H), 3.58−3.52 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.13−2.99 (m, 4H), 2.83 (s, 4H), 2.53−2.47 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):437.1[M+H]+。
<実施例102:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドの調製>
500mLの丸底フラスコを、窒素の不活性雰囲気によりパージし、その下で維持し、その後、4−ブロモ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(8.00g、29.7mmol、1.00等量)、モルホリン(2.59g、29.7mmol、1.00等量)、t−BuONa(4.28g、44.5mmol、1.50等量)、Pd2(dba)3(1.36g、1.49mmol、0.05等量)、BINAP(1.85g、2.97mmol、0.10等量)、及びトルエン(150mL)を加えた。結果として生じる溶液を油浴の中、75℃で15時間撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。結果として生じる溶液を50mLの水で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として0.800g(10%の収率)の4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを得た。LCM(ESI,m/z):276[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
40mLのバイアルに、4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(400mg、1.45mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(270mg、1.45mmol、1.00等量)、及び1,2−ジクロロエタン(15mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(Sodium triacetoxyhydroborate)(925mg、4.36mmol、3.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で15時間撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。結果として生じる溶液を15mLの水で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)を備えたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として590mg(91%の収率)のtert−ブチル4−[[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):446[M+H]+。
<工程3:4−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]モルホリンの調製>
50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(15mL)中のtert−ブチル4−[[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(590mg、1.32mmol、1.00等量)の溶液を加えた。トリフルオロ酢酸(262mg、2.30mmol、1.74等量)を0℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で3時間撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、淡黄色の油として445mg(未精製)の4−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]モルホリンを得た。LCM(ESI,m/z):346[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
50mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、4−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]モルホリン(200mg、0.580mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(297mg、1.16mmol、2.00等量)、アセトニトリル(15mL)、及びトリエチルアミン(293mg、2.90mmol、5.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で15時間撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製の生成物(393mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として106mg(38%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82−6.86 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.84−3.90 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.18−3.21 (m, 4H), 2.85 (s, 4H), 2.54 (s, 4H)。LCM(ESI,m/z):509[M+Na]+。
<実施例103:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2R)−2−メチル−4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを、実施例102の工程1に従って調製した。実施例79の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物をこのアルデヒド及びtert−ブチル(2R)−2−メチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2R)−2−メチル−4−{[−4−(モルホリン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80−6.83 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.28 (br, 1H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 3.48 (s, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.17 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.81 (s, 5H), 2.63 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H)。
LCM(ESI,m/z):523[M+Na]+。
<実施例104:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(ピロリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
4−ピロリジノ−2−(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを、ピロリジンを使用して実施例102の工程1の代表的な手順に従って調製した。実施例65の工程2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物をこのアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、淡黄色油として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[−4−(ピロリジン−4−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ピペラジン−1カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.25 (s, 1H), 6.46−6.50 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.54−3.66 (m, 6H), 3.23−3.33 (m, 4H), 2.84 (s, 4H), 2.53 (s, 4H), 2.02−2.07 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):493[M+Na]+。
<実施例105:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例76の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド及びピロリジンから直接合成し、淡黄色油として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(ピロリジン−1−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08−7.10 (m, 2H), 3.53−3.65 (m, 6H), 3.22−3.26 (m, 4H), 2.80 (br, 4H), 2.49−2.52 (m, 4H), 1.93−1.97 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):455[M+H]+。
<実施例106:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例76の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を3−クロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド及びピロリジンから直接合成し、オレンジ色の固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.35−7.37 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06−7.12 (m, 1H), 3.54−3.62 (m, 6H), 3.19−3.23 (m, 4H), 2.82 (br, 4H), 2.52 (br, 4H), 1.95−2.04 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):421[M+H]+。
<実施例107:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−フルオロ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例76の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を2,3−ジフルオロ−ベンズアルデヒド及びピロリジンから直接合成し、オレンジ色のシロップとして2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−フルオロ−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.18−7.20 (m, 1H), 7.03−7.10 (m, 1H), 6.90−6.98 (m, 1H), 3.51−3.63 (m, 6H), 3.11−3.15 (m, 4H), 2.80 (br, 4H), 2.52 (br, 4H), 1.89−1.98 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):405[M+H]+。
<実施例108:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な3−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.93 (s, 1H), 7.82−7.72 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.18−7.08 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.49 (s, 4H), 2.76 (s, 4H), 2.53−2.39 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):402.1[M+H]+。
<実施例109:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(4−クロロ−2−{8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル}フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例76の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を4−クロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド及び8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカンから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(4−クロロ−2−{8−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル}フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ: 7.23−7.26 (m, 1H), 6.82 (s, 2H), 3.63−3.78 (m, 6H), 3.50 (br, 4H), 3.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.48 (br, 4H), 1.82−1.91 (m, 2H), 1.60−1.71 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):491[M+H]+。
<実施例110:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−クロロ−2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例76の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を4−クロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド及び1(メチルスルホニル)ピペラジンから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−クロロ−2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06−7.11 (m, 2H), 3.54−3.62 (m, 6H), 3.38 (br, 4H), 3.05 (br, 4H), 2.82−2.88 (m, 7H), 2.52 (br, 4H)。
LCM(ESI,m/z):514[M+H]+。
<実施例111:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(4−クロロ−2−{1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル}フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例76の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を4−クロロ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド及び2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−oneから直接合成し、桃色の固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(4−クロロ−2−{1−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル}フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ 7.32−7.34 (m, 1H), 7.03−7.07 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.50−3.61 (m, 6H), 3.36−3.41 (m, 2H), 3.23−3.27 (m, 2H), 2.82 (br, 4H), 2.68−2.76 (m, 2H), 2.54 (br, 4H), 2.06−2.16 (m, 4H), 1.54−1.58 (m, 2H)。LCM(ESI,m/z):504[M+H]+。
<実施例112:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(アゼチジン−1−イル)−4−クロロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル4−[(2−ブロモ−4−クロロフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
500mLの丸底フラスコに、2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒド(30.0g、137mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(23.2g、124mmol、0.910等量)、及び1,2−ジクロロエタン(300mL)を加えた。混合物を30分間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(52.8g、249mmol、1.82等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で3時間撹拌し、H2O(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/20)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色固形物として40.0g(75%の収率)のtert−ブチル4−[(2−ブロモ−4−クロロフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56−7.57 (m, 1H), 7.43−7.46 (m, 1H), 7.29−7.30 (m, 1H), 3.61 (br, 2H), 3.46 (br, 4H), 2.49 (br, 4H), 1.46 (s, 9H)。LCM(ESI,m/z):390[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[[2−(アゼチジン−1−イル)−4−クロロフェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持して、tert−ブチル4−[(2−ブロモ−4−クロロフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(800mg、2.05mmol、1.00等量)、アゼチジン(234mg、4.10mmol、2.00等量)、t−BuONa(276mg、2.87mmol、1.40等量)、BINAP(191mg、0.310mmol、0.150等量)、Pd2(dba)3(94.0mg、0.100mmol、0.05等量)、及びトルエン(10mL)を加えた。結果として生じる溶液を油浴の中、65℃で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、H2O(20ml)で希釈した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)を備えたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として670mg(89%の収率)のtert−ブチル4−[[2−(アゼチジン−1−イル)−4−クロロフェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):366[M+H]+。
<工程3:1−[[2−(アゼチジン−1−イル)−4−クロロフェニル]メチル]ピペラジンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[2−(アゼチジン−1−イル)−4−クロロフェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(670mg、1.83mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(15mL)を加えた。混合物を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(3mL)を撹拌により滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色固形物として600mg(原油)の1−[[2−(アゼチジン−1−イル)−4−クロロフェニル]メチル]ピペラジンを得た。LCM(ESI,m/z):266[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(アゼチジン−1−イル)−4−クロロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
50mLの丸底フラスコに、1−[[2−(アゼチジン−1−イル)−4−クロロフェニル]メチル]ピペラジン(266mg、1.00mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(256mg、1.00mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(258mg、2.00mmol、1.99等量)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間撹拌し、H2O(30mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(9/1)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物(263mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、茶色のシロップとして105mg(26%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(アゼチジン−1−イル)−4−クロロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ 7.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.66−6.69 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.95−4.01 (m, 4H), 3.62 (br, 2H), 3.50 (br, 2H), 3.37 (br, 2H), 2.78 (br, 4H), 2.46 (br, 4H), 2.24−2.31 (m, 2H)。LCM(ESI,m/z):407[M+H]+。
<実施例113:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−2−メチルフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル4−[(4−ブロモ−2−メチルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
500mLの丸底フラスコに、4−ブロモ−2−メチルベンズアルデヒド(8.00g、40.2mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(9.40g、50.5mmol、1.26等量)、トリエチルアミン(6.50g、64.2mmol、1.60等量)、及び1,2ジクロロエタン(200mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの固形物(27.0g、127mmol、3.17等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。その後、反応物を水(100mL)の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(2×200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(2/3)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、白色固形物として10.0g(67%の収率)のtert−ブチル4−[(4−ブロモ−2−メチルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):369[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−2−メチルフェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
窒素の不活性雰囲気で維持した25mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[(4−ブロモ−2−メチルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(368mg、1.00mmol、1.00等量)、(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)ボロン酸(300mg、1.99mmol、1.99等量)、Pd(PPh3)4(116mg、0.100mmol、0.10等量)、炭酸カリウム(414mg、3.00mmol、3.01等量)、ジオキサン(6mL)、及び水(1mL)を加えた。結果として生じる溶液を75℃で一晩撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。その後、反応物を水(10mL)の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として350mg(89%の収率)のtert−ブチル4−[[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−2−メチルフェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):396[M+H]+。
<工程3:1−[[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−2−メチルフェニル]メチル]ピペラジンの調製>
窒素の不活性雰囲気で維持した50mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−2−メチルフェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(350mg、0.880mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(5mL)を加えた。トリフルオロ酢酸(0.5mL)を0℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で5時間撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。その後、反応物を水(10mL)の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液をジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色油として270mg(未精製)の1−[[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−2−メチルフェニル]メチル]ピペラジンを得た。LCM(ESI,m/z):296[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−2−メチルフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
25mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気により維持して、1−[[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−2−メチルフェニル]メチル]フェニル]ピペラジン(130mg、0.440mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(677mg、2.64mmol、6.01等量)、トリエチルアミン(133mg、1.31mmol、2.99等量)、及びMeCN(5mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製の生成物(360mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり60%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり30%にCH3CNを減少時、1.9分間30%を保持する、30%のCH3CN/60%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、淡黄色の半固体として78.2mg(41%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)2−メトキシフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.35−7.50 (m, 3H), 7.24−7.26 (m, 2H), 3.65 (br, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.64 (s, 6H), 2.52−2.56 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):437[M+H]+。
<実施例114:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(4−クロロ−2−{5H,6H,7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:4−クロロ−2−[5H,6H,7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンズアルデヒドの調製>
100mLの丸底フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージし、且つ維持し、その後、4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.00g、6.31mmol、1.00等量)、5H,6H,7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン(1.20g、10.00mmol、1.58等量)、炭酸カリウム(3.06g、22.1mmol、3.51等量)、及びDMSO(20mL)を加えた。結果として生じる溶液を90℃で一晩撹拌し、その後、水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、茶色固形物として0.400g(25%の収率)の4−クロロ−2−[5H,6H,7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンズアルデヒドを得た。LCM(ESI,m/z):259[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[(4−クロロ−2−[5H,6H,7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
100mLの丸底フラスコに、4−クロロ−2−[5H,6H,7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ベンズアルデヒド(230mg、0.890mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(199mg、1.07mmol、1.20等量)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(567mg、2.68mmol、3.01等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水(10mL)で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(3/2)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として300mg(79%の収率)のtert−ブチル4−[(4−クロロ−2−[5H,6H,7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):429[M+H]+。
<工程3:1−[(4−クロロ−2−[5H,6H,7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]フェニル)メチル]ピペラジンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[(4−クロロ−2−[5H,6H,7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(300mg、0.700mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(5mL)、及びトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油として230mg(未精製)の1−[(4−クロロ−2−[5H,6H,7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]フェニル)メチル]ピペラジンを得た。LCM(ESI,m/z):329[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(4−クロロ−2−{5H,6H,7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、1−[(4−クロロ−2−[5H,6H,7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]フェニル)メチル]ピペラジン(130mg、0.400mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(205mg、0.800mmol、2.02等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製の生成物(200mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、黄色固形物として78.5mg(42%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(4−クロロ−2−{5H,6H,7H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル}フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ: 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20−7.26 (m, 2H), 6.87−6.98 (m, 2H), 4.70−4.78 (m, 4H), 3.51−3.65 (m, 6H), 2.81 (s, 4H), 2.51 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):470[M+H]+。
<実施例115:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4−クロロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4−クロロベンズアルデヒドの調製>
100mLの丸底フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージし、且つ維持し、その後、4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.00g、6.31mmol、1.00等量)、1−(ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(0.970g、7.57mmol、1.20等量)、炭酸カリウム(2.20g、16.0mmol、2.52等量)、及びDMSO(15mL)を加えた。結果として生じる溶液を90℃で一晩撹拌し、その後、水(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(60/40)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。この結果として、黄色の油として1.20gの2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4−クロロベンズアルデヒドを得た。LCM(ESI,m/z):267[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[[2−(アゼチジン−アセチルピペラジン−1−イル)−4−クロロフェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4−クロロベンズアルデヒド(0.500g、1.87mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.420g、2.26mmol、1.20等量)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.20g、5.66mmol、3.02等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水(10mL)で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、ジクロロメタン/メタノール(15/1)を備えたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として0.700g(85%の収率)のtert−ブチル4−[[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4−クロロフェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):437[M+H]+。
<工程3:1−[4−[5−メチル−2−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル]エタン−1−oneの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4−クロロフェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(700mg、1.60mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(10mL)、トリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮して、黄色の油として530mg(未精製)の1−[4−[5−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)フェニル]ピペラジン−1−イル]エタン−1−oneを得た。LCM(ESI,m/z):337[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4−クロロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、1−[4−[5−クロロ−2−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル]エタン−1−one(150mg、0.450mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(225mg、0.880mmol、1.98等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製の生成物(230mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として89.6mg(42%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−4−クロロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ: 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03−7.10 (m, 2H), 3.75 (br, 4H), 3.52−3.62 (m, 6H), 2.89−2.97 (m, 4H), 2.82 (s, 4H), 2.54 (br, 4H), 2.15 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):478[M+H]+。
<実施例116:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−({4−クロロ−2−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル]フェニル}メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:4−クロロ−2−[4−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]ピペリジン−1−イル]ベンズアルデヒドの調製>
20mLの丸底フラスコに、4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.00g、6.31mmol、1.00等量)、4−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]塩酸ピペリジン(1.65g、7.54mmol、1.20等量)、炭酸カリウム(3.47g、25.1mmol、3.98等量)、及びDMSO(10mL)を加えた。結果として生じる溶液を100℃で一晩撹拌し、次に、H2O(10mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として1.50g(74%の収率)の4−クロロ−2−[4−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]ピペリジン−1−イル]ベンズアルデヒドを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ 10.26 (s, 1H), 7.70−7.75 (m, 1H), 7.05−7.08 (m, 2H), 3.38−3.53 (m, 6H), 2.90−2.99 (m, 2H), 1.86−2.16 (m, 8H)。LCM(ESI,m/z):321[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[(4−クロロ−2−[4−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]ピペリジン−1−イル]フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
20mLの丸底フラスコに、4−クロロ−2−[4−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]ピペリジン−1−イル]ベンズアルデヒド(321mg、1.00mmol、1.10等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(169mg、0.909mmol、1.00等量)、1,2−ジクロロエタン(10mL)を加えた。混合物を30分間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(385mg、1.82mmol、2.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、1,2−ジクロロエタン(10mL)で希釈した。結果として生じる混合物を、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色の油として400mg(81%の収率)のtert−ブチル4−[(4−クロロ−2−[4−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]ピペリジン−1−イル]フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01−7.03 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.52−3.73 (m, 6H), 3.38−3.49 (m, 4H), 3.26−3.29 (m, 2H), 2.43−2.50 (m, 5H), 1.82−2.04 (m, 8H), 1.45 (s, 9H)。LCM(ESI,m/z):532[M+H]+。
<工程3:1−[(4−クロロ−2−[4−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]ピペリジン−1−イル]フェニル)メチル]ピペラジン−の調製>
20mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[(4−クロロ−2−[4−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]ピペリジン−1−イル]フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(400mg、0.81mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(5mL)を加えた。トリフルオロ酢酸(1mL)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を減圧下で濃縮し、黄色の油として1000mg(未精製)の1−[(4−クロロ−2−[4−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]ピペリジン−1−イル]フェニル)メチル]ピペラジンを得た。LCM(ESI,m/z):391[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−({4−クロロ−2−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル]フェニル}メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
20mLの丸底フラスコに、1−[(4−クロロ−2−[4−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]ピペリジン−1−イル]フェニル)メチル]ピペラジン(500mg、1.28mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(327mg、1.28mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(330mg、2.55mmol、2.00等量)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間撹拌し、H2O(30mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(9/1)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物(304mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、138mg(20%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−({4−クロロ−2−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル]フェニル}メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, Chloroform−d): δ 7.30−7.32 (m, 1H), 7.02−7.04 (m, 2H), 3.47−3.60 (m, 9H), 3.30−3.33 (m, 2H), 2.82 (br, 4H), 2.44−2.76 (m, 7H), 1.85−2.07(m, 9H)。LCM(ESI,m/z):532[M+H]+。
<実施例117:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(4−クロロ−2−{5H,6H,7H,8H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イル}フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル4−[(4−クロロ−2−[5H,6H,7H,8H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イル]フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
40mLのバイアルを窒素の不活性雰囲気でパージし、且つ維持し、その後、tert−ブチル4−[(2−ブロモ−4−クロロフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(600mg、1.54mmol、1.00等量)、5H,6H,7H,8H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン(229mg、1.84mmol、1.20等量)、Cs2CO3(1.00g、3.10mmol、2.00等量)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(144mg、0.230mmol、0.15等量)、Pd2(dba)3(70.0mg、0.080mmol、0.05等量)、及びトルエン(15mL)を加えた。結果として生じる溶液を90℃で一晩撹拌し、その後水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(20/80)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として500mg(75%の収率)のtert−ブチル4−[(4−クロロ−2−[5H,6H,7H,8H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イル]フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):433[M+H]+。
<工程2:1−[(4−クロロ−2−[5H,6H,7H,8H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イル]フェニル)メチル]ピペラジンの調製>
50mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[(4−クロロ−2−[5H,6H,7H,8H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イル]フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(500mg、1.15mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(10mL)、及びトリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を真空下で濃縮した。この結果、黄色の油として350mg(未精製)の1−[(4−クロロ−2−[5H,6H,7H,8H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イル]フェニル)メチル]ピペラジンを得た。LCM(ESI,m/z):333[M+H]+。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(4−クロロ−2−{5H,6H,7H,8H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イル}フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、1−[(4−クロロ−2−[5H,6H,7H,8H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イル]フェニル)メチル]ピペラジン(150mg、0.450mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(230mg、0.900mmol、2.00等量)、及びトリエチルアミン(91.0mg、0.900mmol、2.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製の生成物(230mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として87.2mg(41%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(4−クロロ−2−{5H,6H,7H,8H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン−7−イル}フェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ: 7.94 (s, 1H), 7.35−7.37 (m, 1H), 7.14−7.18 (m, 2H), 4.30−4.38 (m, 4H), 3.56−3.63 (m, 8H), 2.82 (s, 4H), 2.52 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):474[M+H]+。
<実施例118:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−(メトキシカルボニル)−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能なメチル5−ホルミル−2−モルホリノベンゾアート及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−(メトキシカルボニル)−4−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.61−7.57 (m, 1H), 7.32−7.26 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79−3.75 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.99−2.91 (m, 4H), 2.73 (s, 4H), 2.44−2.35 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):461.1[M+H]+。
<実施例119:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(モルホリン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:2−(モルホリン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの調製>
25mLの丸底フラスコに、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.00g、5.21mmol、1.00等量)、モルホリン(0.680g、7.81mmol、1.50等量)、炭酸カリウム(1.80g、13.0mmol、2.50等量)、及びDMSO(10mL)を加えた。結果として生じる溶液を85℃で一晩撹拌し、次に、H2O(10mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として1.10g(79%の収率)の2−(モルホリン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 10.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78−3.82 (m, 4H), 3.16−3.18 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):260[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[[2−(モルホリン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
50mLの丸底フラスコに、2−(モルホリン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.10g、4.24mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.720g、3.87mmol、0.91等量)、及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(1.64g、7.74mmol、1.82等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、ジクロロメタン(10mL)で希釈した。結果として生じる混合物を、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、無色の油として1.39g(73%の収率)のtert−ブチル4−[[2−(モルホリン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 7.72 (s, 1H), 7.57−7.60 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.73−3.76 (m, 4H), 3.56 (br, 2H), 2.95−2.98 (m, 4H), 2.50−2.51 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.25−1.30 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):430[M+H]+。
<工程3:4−[2−(ピペラジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリンの調製>
20mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[2−(モルホリン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.39g、3.23mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(20mL)を加えた。トリフルオロ酢酸(4mL)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固形物として1.47g(未精製)の4−[2−(ピペラジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリンを得た。LCM(ESI,m/z):330[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(モルホリン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
20mLの丸底フラスコに、4−[2−(ピペラジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]モルホリン(330mg、1.00mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(256mg、1.00mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(5mL)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(258mg、2.00mmol、1.99等量)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間撹拌し、H2O(30mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(2/3)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物(203mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として83.5mg(18%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(モルホリン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ 7.76 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.85−3.88 (m, 4H), 3.55−3.62 (m, 6H), 2.97−3.00 (m, 4H), 2.82 (br, 4H), 2.56−2.65 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):471[M+H]+。
<実施例120:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:2−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドの調製>
25mLの丸底フラスコに、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.00g、5.21mmol、1.00等量)、ピロリジン(0.550g、7.73mmol、1.49等量)、炭酸カリウム(1.80g、13.0mmol、2.50等量)、及びDMSO(10mL)を加えた。結果として生じる溶液を85℃で一晩撹拌し、H2O(30mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、オレンジ色の油として0.970g(75%の収率)の2−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 10.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63−7.66 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.36−3.40 (m, 4H), 1.92−1.96 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):414[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[[2−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
50mLの丸底フラスコに、2−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(970mg、3.99mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(675mg、3.62mmol、0.91等量)、1,2−ジクロロエタン(10mL)、及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(1.54g、7.27mmol、1.82等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、H2O(30mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、オフホワイトの固形物として1.55g(90%の収率)のtert−ブチル4−[[2−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 7.52 (s, 1H), 7.36−7.40 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.53 (br, 2H), 3.29−3.39 (m, 8H), 2.28−2.31 (m, 4H), 1.85−1.89 (m, 4H), 1.38 (s, 9H)。LCM(ESI,m/z):414[M+H]+。
<工程3:1−[[2−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジンの調製>
20mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[2−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(1.55g、3.75mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(20mL)を加えた。トリフルオロ酢酸(4mL)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、茶色の油として1.73g(未精製)の1−[[2−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジンを得た。LCM(ESI,m/z):314[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
20mLの丸底フラスコに、1−[[2−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ピペラジン(313mg、1.00mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(256mg、1.00mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(5mL)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(258mg、2.00mmol、2.00等量)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間撹拌し、H2O(30mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、ジクロロメタン/メタノール(5/1)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物(219mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として99.1mg(22%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.47−3.65 (m, 6H), 3.32−3.36 (m, 4H), 2.82 (br, 4H), 2.50 (br, 4H), 1.96 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):455[M+H]+。
<実施例121:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メチル−3−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
<tert−ブチル4−(2−メチル−3−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製(Buchwald結合)>
実施例62の工程1の還元的アミノ化手順に従い、市販で入手可能な3−ブロモ−2−メチルベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから調製した、tert−ブチル4−(3−ブロモ−2−メチルベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(185mg、0.5mmol)を、磁気撹拌バーを備えたシリカの隔壁で密封したバイアルに移した。このバイアルに、Pd(OAc)2(2.22mg、0.01mmol、2mol%)、RuPhos(18.7mg、0.04mmol、4mol%)、及びtBuONa(72mg、0.75mmol)を加えた。バイアルを高真空に接続し、中身を少なくとも1時間乾燥した。その後、バイアルを、窒素で埋め戻し、次に3つのサイクルのために真空下に置いた。窒素の第3の充填後、モルホリン(53mg、0.6mmol)を、注射器を介してバイアルに加え、その後無水THF(3mL)を加えた。結果として生じる混合物を撹拌し、18時間、80℃で加熱した。反応物を飽和H2O(15mL)でクエンチした。水相をEtOAc(15mL*3)で抽出した。組み合わせた有機質層を、ブライン(15ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製混合物を、24gのシリカ及びDCMを含むクロマトグラフィーカラムに加えた。勾配の溶媒をヘキサン中の0%から100%の酢酸エチルに使用し、188mg(89%)のtert−ブチル4−(2−メチル−3−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 2.38−2.40 (m, 4H), 2.89−2.91 (m, 4H), 3.90−3.42 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.86−3.88 (m, 4H), 6.98−7.04 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 13.20, 28.41, 52.62, 52.96, 61.47, 67.42, 79.48, 118.00, 125.36, 125.63, 132.32, 137.56, 151.64, 154.79。
<2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メチル−3−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
実施例62の工程2及び3の代表的な手順に従い、表題化合物をtert−ブチル4−(2−メチル−3−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート中間体から合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メチル−3−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.33 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.79 (s, 4H), 2.86−2.89 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.83−3.85 (m, 4H), 6.97−7.01 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 13.12, 25.36, 44.56, 45.08, 52.17, 52.49 61.16, 67.27, 118.10, 125.27, 125.62, 132.26, 136.97, 150.18, 151.63, 169.73。LCM(ESI,m/z):417.1[M+H]+。
<実施例122:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例121の代表的な手順を使用して、tert−ブチル4−(2−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを、ピペリジン及びtert−ブチル4−(3−ブロモ−2−メチルベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(それ自体、実施例62の工程1の還元的アミノ化手順に従い、市販で入手可能な3−ブロモ−2−メチルベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから調製した)から合成した。無色の油として中間体を得た。
実施例62の工程2及び3の代表的な手順に従い、表題化合物をtert−ブチル4−(2−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート中間体から合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メチル−3−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (m, 2H), 1.70−1.75 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 2.83 (m, 8H), 3.49 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 6.96−6.99 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 13.19, 24,36, 25.46, 26.56, 44.68, 45.21, 52.28, 53.73, 61.32, 109.93, 118.18, 124.58, 125.45, 132.38, 136.72, 150.27, 153.37, 169.77。LCM(ESI,m/z):415.2[M+H]+。
<実施例123:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例121の代表的な手順を使用して、tert−ブチル4−(2−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを、ピロリジン及びtert−ブチル4−(3−ブロモ−2−メチルベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(それ自体、実施例62の工程1の還元的アミノ化手順に従い、市販で入手可能な3−ブロモ−2−メチルベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから調製した)から合成した。無色の油として中間体を得た。
実施例62の工程2及び3の代表的な手順に従い、表題化合物をtert−ブチル4−(2−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート中間体から合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−メチル−3−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.91−1.95 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 2.81 (m, 4H), 3.09−3.12 (m, 4H), 3.50 (s, 4H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.89, 24.53, 25.40, 44.63, 45.16, 51.47, 52.17, 61.41, 115.88, 123.30, 125.21, 129.90, 136.77, 149.93, 150.23, 169.75。LCM(ESI,m/z):401.1[M+H]+。
<実施例124:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−フルオロ−3−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−フルオロ−3−(ピロリジン−1−イル)ベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−フルオロ−3−(ピロリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 6.98−6.89 (m, 1H), 6.66−6.61 (m, 1H), 6.61−6.56 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.44−3.36 (m, 4H), 2.93−2.76 (m, 4H), 2.58−2.44 (m, 4H), 2.06−1.86 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):405.1[M+H]+。
<実施例125:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−({2−[(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−イル]−4−クロロフェニル}メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:2−[(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−イル]−4−クロロベンズアルデヒドの調製>
100mLの丸底フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージし、且つ維持し、4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(1.00g、6.31mmol、1.00等量)、(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン(0.950mg、7.53mmol、1.19等量)、炭酸カリウム(2.17g、15.7mmol、2.49等量)、及びDMSO(20mL)を加えた。結果として生じる溶液を100℃で一晩撹拌し、H2O(15mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色の油として0.700g(42%の収率)の2−[(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−イル]−4−クロロベンズアルデヒドを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ 10.21 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02−7.09 (m, 2H), 3.34−3.38 (m, 1H), 3.13−3.26 (m, 4H), 2.71−2.84 (m, 1H), 2.52 (br, 1H), 2.18−2.29 (m, 2H), 1.68−1.97 (m, 3H), 1.41−1.50 (m, 1H)。LCM(ESI,m/z):265[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−([2−[(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−イル]−4−クロロフェニル]メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
20mLの丸底フラスコに、2−[(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−イル]−4−クロロベンズアルデヒド(265mg、1.00mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(186mg、1.00mmol、1.00等量)、及び1,2−ジクロロエタン(5mL)を加えた。混合物を30分間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(414mg、1.95mmol、1.95等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、H2O(15mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(3/1)を備えたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として200mg(43%の収率)のtert−ブチル4−([2−(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−イル]−4−クロロフェニル]メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):435[M+H]+。
<工程3:1−([2−[(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−イル]−4−クロロフェニル]メチル)ピペラジンの調製>
50mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−([2−(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−イル]−4−クロロフェニル]メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(200mg、0.460mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(5mL)を加えた。トリフルオロ酢酸(1mL)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、茶色の油として402mg(未精製)の1−([2−[(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−イル]−4−クロロフェニル]メチル)ピペラジンを得た。LCM(ESI,m/z):335[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−({2−[(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−イル]−4−クロロフェニル}メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
25mLの丸底フラスコに、1−([2−[(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−イル]−4−クロロフェニル]メチル)ピペラジン(335mg、1.00mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(256mg、1.00mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(5mL)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(258mg、2.00mmol、2.00等量)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間撹拌し、H2O(30mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(100/1)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物(231mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、黄色固形物として97.2mg(20%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−({2−[(8aR)−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピペラジン−2−イル]−4−クロロフェニル}メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02−7.08 (m, 2H), 3.35−3.62 (m, 6H), 3.09−3.28 (m, 4H), 2.88−2.95 (m, 1H), 2.82 (br, 4H), 2.41−2.63 (m, 6H), 2.24−2.32 (m, 2H), 1.83−1.93 (m, 3H), 1.45−1.55(m, 1H)。LCM(ESI,m/z):476[M+H]+。
<実施例126:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−メタンスルホニルピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例51の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な1−メタンスルホニルピペラジン及びビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナートから直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−メタンスルホニルピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 3.57−3.69 (m, 8H), 2.84 (s, 4H), 2.13 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):306[M+H]+。
<実施例127:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−メチル−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル4−[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
25mLの丸底フラスコに、2−ブロモ−5−メチルベンズアルデヒド(1.00g、5.05mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.03g、5.56mmol、1.10等量)、及び1,2−ジクロロエタン(15mL)を加えた。混合物を1時間、室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.22g、15.2mmol、3.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×150mL)で抽出した。有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色の油として1.50g(81%の収率)のtert−ブチル4−[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):369[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[[5−メチル−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
40mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(600mg、1.62mmol、1.00等量)、モルホリン(213mg、2.44mmol、1.50等量)、Pb(dba)3(73mg、0.08mmol、0.05等量)、BINAP(149mg、0.24mmol、0.15等量)、t−BuONa(235mg、2.45mmol、1.50等量)、及びトルエン(10mL)を加えた。結果として生じる溶液を80℃で一晩撹拌し、水(100mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル(2×150mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として500mg(74%の収率)のtert−ブチル4−[[5−メチル−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):376[M+H]+。
<工程3:4−[4−メチル−2−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]モルホリンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[5−メチル−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(500mg、1.33mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(15mL)、及びトリフルオロ酢酸2.0mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、茶色の油として365mg(未精製)の4−[4−メチル−2−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]モルホリンを得た。LCM(ESI,m/z):276[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−メチル−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
50mLの丸底フラスコに、4−[4−メチル−2−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]モルホリン(165mg、0.60mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(307mg、1.80mmol、3.00等量)、アセトニトリル(15mL)、及びトリエチルアミン(182mg、1.80mmol、3.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物(200mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として112mg(45%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−メチル−2−(モルホリン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.21 (s, 1H), 7.02−7.10 (m, 2H), 3.81−3.84 (m, 4H), 3.51−3.59 (m, 6H), 2.90−2.93 (m, 4H), 2.82 (s, 4H), 2.55 (br, 4H), 2.32 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):439[M+Na]+。
<実施例128:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル4−[[5−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
40mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[(2−ブロモ−5−メチルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(700mg、1.90mmol、1.00等量)、ピロリジン(202mg、2.84mmol、1.50等量)、Pb(dba)3(92mg、0.10mmol、0.05等量)、BINAP(180mg、0.29mmol、0.15等量)、t−BuONa(274mg、2.85mmol、1.50等量)、及びトルエン(10mL)を加えた。結果として生じる溶液を80℃で一晩撹拌し、水(100mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル(2×150mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として450mg(59%の収率)のtert−ブチル4−[[5−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):360[M+H]+。
<工程2:1−[[5−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[5−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(450mg、1.25mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(15mL)、及びトリフルオロ酢酸2.0mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、茶色の油として323mg(未精製)の1−[[5−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジンを得た。LCM(ESI,m/z):260[M+H]+。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
50mLの丸底フラスコに、1−[[5−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジン(123mg、0.47mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(241mg、0.940mmol、2.00等量)、アセトニトリル(15mL)、及びトリエチルアミン(142mg、1.40mmol、3.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物(300mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として124mg(65%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートをもたらした。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.21 (s, 1H), 6.82−7.01 (m, 1H), 6.88−6.91 (m, 1H), 3.55−3.64 (m, 6H), 3.10 (br, 4H), 2.82 (br, 4H), 2.53 (br, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.90 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):401[M+H]+。
<実施例129:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例65の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド及びピペリジンから直接合成し、淡黄色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.56−3.49 (m, 4H), 2.87−2.77 (m, 8H), 2.57−2.49 (m, 4H), 1.75−1.65 (m, 4H), 1.64−1.48 (m, 2H)。LCM(ESI,m/z):435.1[C21H27ClN4O4]+。
<実施例130:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−4−クロロベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例65の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド及び8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタンから直接合成し、透明な油として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−4−クロロベンジル)−ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11−7.02 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.02 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.84−2.73 (m, 6H), 2.49 (s, 4H), 2.13−1.91 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):463.1[C22H27ClN4O5]+。
<実施例131:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−(ヘキサヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジン−4(4aH)−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例65の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド及びオクタヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジンから直接合成し、透明な油として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−クロロ−2−(ヘキサヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジン−4(4aH)−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform−d) δ 7.42−7.35 (m, 1H), 7.13−7.07 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.85 (td, J = 11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.72−3.42 (m, 6H), 3.00 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.87−2.62 (m, 6H), 2.52 (s, 4H), 2.06−1.92 (m, 1H), 1.82−1.65 (m, 4H), 1.15−1.02 (m, 1H)。LCM(ESI,m/z):477.1[C22H27ClN4O5]+。
<実施例132:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−クロロ−5−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル4−(3−ブロモ−5−クロロベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
表題化合物を、実施例62の工程1の代表的な手順に従い、市販で入手可能な3−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物としてtert−ブチル4−(3−ブロモ−5−クロロベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.2g、56%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.44−7.38 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 3.50−3.42 (m, 6H), 2.47−2.29 (m, 4H), 1.54−1.42 (m, 9H)。
<工程2:tert−ブチル4−(3−クロロ−5−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
磁気撹拌バーを備えた12mLのバイアルに、tert−ブチル4−(3−ブロモ−5−クロロベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(257mg、0.659mmol)を加えた。このバイアルに、Pd(OAc)2(4.44mg、0.0200mmol)、RuPhos(36.9mg、0.0790mmol)、及びtBuONa(95.0mg、0.988mmol)を加えた。バイアルの中身を1時間真空内で乾燥した。その後、バイアルを窒素で流し(flushed)、3回除去した(evacuated)。その後、ピペリジン(61.7mg、0.725mmol)をバイアルに加え、次に無水THF(3mL)を加えた。結果として生じる撹拌混合物を8時間、80℃で加熱した。その後、反応液を室温に冷却し、その後すぐに、5mLのH2Oを加えた。反応混合物を、EtOAc(3×10mL)で抽出し、組み合わせた有機質層をNa2SO4により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、茶色の油を得た。30分にわたり、EtOAc/ヘキサンの0−20%により12gのISCO SiO2カラム溶出(column eluting)を使用して、油を精製した。所望の画分を組み合わせ、減圧下で濃縮して、透明な油としてtert−ブチル4−(3−クロロ−5−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(169mg、65%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 6.72−6.40 (m, 3H), 3.36−3.17 (m, 6H), 3.09−2.92 (m, 4H), 2.32−2.13 (m, 4H), 2.02 (s, 1H), 1.62−1.37 (m, 7H), 1.33−1.22 (m, 9H)。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−クロロ−5−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
実施例62の工程2及び3の代表的な手順に従い、表題化合物をtert−ブチル4−(3−クロロ−5−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−クロロ−5−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 6.86−6.72 (m, 3H), 3.79−3.62 (m, 2H), 3.62−3.51 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.26−3.10 (m, 4H), 2.93−2.73 (m, 4H), 2.60−2.43 (m, 4H), 1.76−1.67 (m, 4H), 1.65−1.60 (m, 2H)。LCM(ESI,m/z):435.1[M+H]+。
<実施例133:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な3−(ピペリジン−1−イル)ベンズアルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−(ピペリジン−1−イル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.26−7.18 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.91−6.84 (m, 1H), 6.83−6.75 (m, 1H), 3.75−3.62 (m, 2H), 3.63−3.54 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.25−3.12 (m, 4H), 2.90−2.77 (m, 4H), 2.63−2.43 (m, 4H), 1.79−1.67 (m, 4H), 1.65−1.53 (m, 2H)。LCM(ESI,m/z):401.2[M+H]+。
<実施例134:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルバルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.0, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (bs, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.56 (bs, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.57 (t, J = 4.5 Hz, 4H)。LCM(ESI,m/z):398.2[M+H]+。
<実施例135:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例35の工程i、ii、及びiiiの代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.41 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72−3.44 (m, 6H), 2.83 (s, 4H), 2.68−2.39 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):400.1[C14H18BrN5O4]+。
<実施例136:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((5−(4−メトキシフェニル)イソキサゾール−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例35の工程i、ii、及びiiiの代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な5−(4−メトキシフェニル)イソキサゾール−3−カルバルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((5−(4−メトキシフェニル)イソキサゾール−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.74−7.65 (m, 2H), 7.06−6.87 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.64 (s, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.80 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 2.58 (s, 4H)。LCM(ESI,m/z):415.1[C20H22N4O6]+。
<実施例137:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((5−フェニルイソキサゾール−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例35の工程i、ii、及びiiiの代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な5−フェニル−イソキサゾール−3−カルバルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((5−フェニルイソキサゾール−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.82−7.73 (m, 2H), 7.52−7.39 (m, 3H), 6.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 2.5 Hz, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.89−2.77 (m, 4H), 2.60 (s, 4H)。LCM(ESI,m/z):385.1[C19H20N4O5]+。
<実施例138:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4, 2H), 7.43 (t, J = 8.4, 2H), 7.23 (t, J = 8.4, 1H), 3.45−3.40 (m, 6H), 2.42−2.38 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。LCM(ESI,m/z):398.2[M+H]+。
<実施例139:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−カルボキサルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.0, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (bs, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.56 (bs, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.57 (t, J = 4.5 Hz, 4H)。LCM(ESI,m/z):398.2[M+H]+。
<実施例140:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:(Z)−1−[1−(2−クロロフェニル)エチリデン]−2−メチルヒドラジンの調製>
100mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、1−(2−クロロフェニル)エタン−1−オン(3.80g、24.6mmol、1.20等量)、メチルヒドラジン硫酸塩(3.00g、20.8mmol、1.00等量)、及びエタノール(30mL)を加えた。結果として生じる溶液を一晩、還流にまで加熱した。反応進行をLCMSによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色油として7.0g(未精製)の(Z)−1−[1−(2−クロロフェニル)エチリデン]−2−メチルヒドラジンを得た。LCM(ESI,m/z):183[M+H]+。
<工程2:3−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドの調製>
100mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、(Z)−1−[1−(2−クロロフェニル)エチリデン]−2−メチルヒドラジン(2.00g、10.9mmol、1.00等量)、(クロロメチリデン)ジメチルアザニウム塩化物(12.7g、99.2mmol、9.06等量)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)を加えた。結果として生じる溶液を50℃で一晩撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。その後、反応物を飽和炭酸ナトリウム溶液(100mL)の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として1.00g(41%の収率)の3−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを得た。LCM(ESI,m/z):221[M+H]+。
<工程3:tert−ブチル4−[[3−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
25mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気により維持して、3−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(500mg、2.27mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(465mg、2.50mmol、1.10等量)、トリエチルアミン(344mg、3.40mmol、1.50等量)、及び1,2−ジクロロエタン(5mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの固形物(1.40g、6.61mmol、2.92等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。その後、反応物を水(20mL)によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)によりゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として750mg(85%の収率)のtert−ブチル4−[[3−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):391[M+H]+。
<工程4:1−[[3−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]ピペラジンの調製>
100mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、ジクロロメタン(10mL)中のtert−ブチル4−[[3−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(750mg、1.92mmol、1.00等量)を加えた。トリフルオロ酢酸(2.5mL)を0℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で5時間撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油として520mg(未精製)の1−[[3−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]ピペラジンを得た。LCM(ESI,m/z):291[M+H]+。
<工程5:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気により維持して、1−[[3−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]ピペラジン(260mg、0.89mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(1.38g、5.39mmol、6.03等量)、トリエチルアミン(273mg、2.70mmol、3.00等量)、及びMeCN(10mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製生成物(420mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり60%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり30%にCH3CNを減少時、1.9分間30%を保持する、30%のCH3CN/60%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として180mg(47%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.26−7.46 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.38−3.50 (m, 6H), 2.80 (s, 4H), 2.37 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):432[M+H]+。
<実施例141:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−フェニル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例140の工程1、2、3、4、及び5の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能なアセトフェノン及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩から調製し、白色固形物のとして2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−フェニル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.72−7.8 (m, 2H), 7.32−7.43 (m, 4H), 4.51−4.57 (m, 1H), 3.49−3.73 (m, 6H), 2.82 (s, 4H), 2.52 (br, 4H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。LCM(ESI,m/z):448[M+Na]+。
<実施例142:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−(2−クロロフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例140の工程1、2、3、4、及び5の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な1−(2−クロロフェニル)エタン−1−one及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩から調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−(2−クロロフェニル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ: 7.26−7.44 (m, 5H), 4.48−4.57 (m, 1H), 3.42−3.50 (m, 6H), 2.80 (s, 4H), 2.36 (br, 4H), 1.57 (s, 3H), 1.54 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):460[M+H]+。
<実施例143:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((4−メチル−2−フェニルオキサゾール−5−フェニルオキサゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例35の工程i、ii、及びiiiの代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−メチル−2−フェニルオキサゾール−5−カルバルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、オレンジ色の固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((4−メチル−2−フェニルオキサゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.99 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.79 (s, 4H), 2.56 (s, 4H), 2.35 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):399.1[C20H22N4O5]+。
<実施例144:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例35の工程i、ii、及びiiiの代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルバルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.23 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 9.5, 2.5 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.72−3.37 (m, 4H), 2.83 (s, 4H), 2.60−2.47 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):406.1[C18H20ClN5O4]+。
<実施例145:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例35の工程i、ii、及びiiiの代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルバルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((6−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform−d) δ 8.34 (s, 1H), 7.59−7.48 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.81 (s, 4H), 2.55−2.47 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):392.1[C17H18ClN5O4]+。
<実施例146:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:エチル(2E)−2−(メトキシイミノ)−4−オキソペンタノアートの調製>
100mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、エチル2,4−ジオキソペンタノアート(15.0g、94.8mmol、1.00等量)、メトキシルアミン塩酸塩(7.90g、95.2mmol、1.05等量)、及びエタノール(100mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)によりゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、無色の油として6.50g(37%の収率)のエチル(2E)−2−(メトキシイミノ)−4−オキソペンタノアートを得た。LCM(ESI,m/z):188[M+H]+。
<工程2:エチル3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、エチル(2E)−2−(メトキシイミノ)−4−1−オキソペンタノアート(2.50g、13.4mmol、1.00等量)、プロパン−2−イルヒドラジン塩酸塩(2.90g、26.2mmol、1.99等量)、及びエタノール(50mL)を加えた。結果として生じる溶液を一晩、還流で加熱した。反応進行をLCMSによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)によりゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、無色の油として2.10g(80%の収率)のエチル3−メチル1−(プロパン−2−イル)−1−H−ピラゾール−5−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):197[M+H]+。
<工程3:[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]メタノールの調製>
100mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、テトラヒドロフラン(20mL)中のエチル3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシラート(2.10g、10.7mmol、1.00等量)及びLiBH4(1.18g、53.6mmol、5.01等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。その後、反応物を水(30mL)によってクエンチした。結果として生じる溶液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油として1.80g(未精製)の[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]メタノールを得た。LCM(ESI,m/z):155[M+H]+。
<工程4:3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒドの調製>
100mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]メタノール(1.80g、10.0mmol、1.00等量)、塩化クロムピリジニウム(4.30g、19.9mmol、1.99等量)、及びジクロロメタン(25mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。反応物を水(50mL)によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)によりゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色の油として0.900g(59%の収率)の3−メチル1−(プロパン−2−イル)−1−H−ピラゾール−5−カルバルデヒドを得た。LCM(ESI,m/z):153[M+H]+。
<工程5:tert−ブチル4−[[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
50mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気により維持して、3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(450mg、2.96mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(606mg、3.25mmol、1.10等量)、トリエチルアミン(448mg、4.43mmol、1.50等量)、及び1,2−ジクロロエタン(10mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で1時間撹拌した。固形のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.88g、8.87mmol、3.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。その後、反応物を水(20mL)によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)によりゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、無色の油として400mg(42%の収率)のtert−ブチル4−[[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):323[M+H]+。
<工程6:1−[[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチル]ピペラジンの調製>
100mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、tert−ブチル4−[[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(400mg、1.24mmol、1.00等量)、トリフルオロ酢酸(2.5mL)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で5時間撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、無色の油として400mg(未精製)の1−[[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチル]ピペラジンを得た。LCM(ESI,m/z):223[M+H]+。
<工程7:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
50mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気により維持して、1−[[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチル]ピペラジン(133mg、0.600mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(922mg、3.60mmol、6.02等量)、トリエチルアミン(182mg、1.80mmol、3.01等量)、及びMeCN(10mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で5時間撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製の生成物(330mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり60%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり30%にCH3CNを減少時、1.9分間30%を保持する、30%のCH3CN/60%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として142mg(66%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 5.87 (s, 1H), 4.54−4.63 (m, 1H), 3.49−3.63 (m, 6H), 2.82 (s, 4H), 2.49 (br, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。LCM(ESI,m/z):458[M+H]+。
<実施例147:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例35の工程i、ii、及びiiiの代表的なに従い、表題化合物を市販で入手可能なイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルバルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.31 (dt, J = 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.68−7.61 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27−7.19 (m, 1H), 6.86 (td, J = 6.8, 1.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.64−3.48 (m, 4H), 2.82 (s, 4H), 2.56−2.48 (m, 4H), 1.48−1.41 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):358.0[C17H19N5O4]+。
<実施例148:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)チアゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例35の工程i、ii、及びiiiの代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)チアゾール−5−カルバルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、オレンジ色の油として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)チアゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 5.33−5.21 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.43−3.30 (m, 8H), 2.45−2.26 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.70−1.53 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。LCM(ESI,m/z):422.1[C19H27N5O4S]+。
<実施例149:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例62の工程1、2、及び3の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、非結晶の白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.65−7.61 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.46−7.39 (m, 2H), 7.39−7.32 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.73−3.66 (m, 2H), 3.60−3.53 (m, 2H), 2.81 (s, 4H), 2.69−2.60 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):398.1[M+H]+。
<実施例150:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:ビス(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メタノールの調製>
−78℃でtert−ブチルリチウム(1.76mL、3.0mmol、2.0等量、ペンタン中で1.7M)の撹拌溶液に、THF(5mL)中の5−ブロモ−2,2−ジフルオロベンゾ−[1,3]−ジオキソール(355mg、1.5mmol、1.0等量)の溶液を滴下で加えた。30分後、THF(1mL)中のギ酸エチル(44mg、0.5mmol、0.33等量)を加えた。混合物を1時間、−78℃で撹拌し、後に、室温にまで暖め、さらに4時間撹拌した。反応混合物を、NH4Clの飽和溶液の追加によってクエンチし、EtOAc(3x)で抽出した。有機質層を組み合わせ、Na2SO4により乾燥し、減圧下で濃縮した。供給されるフラッシュ・クロマトグラフィー(15%のEtOAc/ヘキサン)による未精製の油の精製により、オフホワイトの固形物としてビス(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メタノール(196mg、92%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J = 1.61 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 1.74, 8.18 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.15 Hz, 2H), 5.81 (d, J = 3.03 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 3.27 Hz, 1H)。
<工程2:tert−ブチル4−(ビス(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
CH2Cl2(0.3mL)中のビス(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メタノール(21mg、0.060mmol、1.0等量)の撹拌溶液に、塩化チオニル(40μL、0.60mmol、10等量)を加え、混合物を48時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、N2の流れの下で乾燥し、未精製生成物をアセトニトリル(1.0mL)中で再融解した。tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(22.3mg、0.12mmol、2.0等量)を加え、混合物を4時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2にて再融解し、SiO2の短いパッドに通して、tert−ブチルSiO2の短いパッドに通して、SiO2の短いパッドに通して、tert−ブチル4−(bisu(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
乾燥したCH2Cl2(3mL)中のtert−ブチル4−(ビス(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(26mg、0.05mmol、1.0等量)の溶液に、Nメチルモルホリン(27μL、0.25mmol、5.0等量)及びヨードトリメチルシラン(27μL、0.20mmol、4.0等量)を加えた。TLCが出発物質の完全な消耗を示した後、混合物をNaHCO3の飽和溶液に注ぎ、生成物をCH2Cl2(3x)で抽出した。組み合わせた有機質層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、第二アミンを得て、それを更に精製することなく使用した。2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(2,2−ジフルオロ−2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを、この未精製の脱保護したアミン(0.05mmol)、DSC(13mg、0.05mmol)、及びNMM(0.016mL、0.15mmol)から手順Aに従って合成した。フラッシュ・クロマトグラフィー(35%のEtOAc/ヘキサン)による未精製生成物の精製により、オフホワイトの結晶固形物として表題化合物(20mg、73%)を得た:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.65 (bs, 2H), 3.53 (bs, 2H), 2.81 (s, 4H), 2.44 (bs, 4H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 170.56, 151.11, 145.10, 143.89, 138.58, 132.44 (t, J = 256 Hz), 123.67, 110.45, 109.26, 75.63, 51.93, 51.86, 45.94, 45.45, 26.33; [M+H]+ C24H19F4N3O8に関するHRMS (ESI+) m/zの計測: 554.1181, 結果554.1188。
<実施例151:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル4−(ビス(4−クロロフェニル)メチル)−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(2.00g、9.99mmol、1.00等量)、1−クロロ−4−[クロロ(4−クロロフェニル)メチル]ベンゼン(5.46g、20.1mmol、2.01等量)、炭酸カリウム(6.90g、49.9mmol、5.00等量)、及びアセトニトリル(30mL)を加えた。結果として生じる溶液を82℃で一晩撹拌し、次に、H2O(50mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色固形物として1.70g(53%の収率)のtert−ブチル−4−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):435[M+H]+。
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラートの調製
表題化合物を、実施例77の工程2及び3の代表的な手順に従って調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−メチルピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ 7.25−7.38 (m, 8H), 4.62−4.63 (m, 1H), 3.64−3.94 (m, 2H), 3.16−3.49 (m, 2H), 3.00 (br, 1H), 2.82 (s, 4H), 2.56−2.69 (m, 1H), 2.44−2.48 (m, 1H), 1.01−1.09 (m, 3H)。LCM(ESI,m/z):476[M+H]+。
<実施例152:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(オキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:ビス(オキサゾール−4−イル)メタノールの調製>
丸底フラスコに、オキサゾール(476μL、7.2mmol)及びTHF(100mL)を加えた。溶液を−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.3M、3.5mL、8.05mmol)の溶液を滴下で加えた。40分間−78℃で撹拌した後、オキサゾール−4−カルバルデヒドの溶液(8mLのTHF中で773mg、7.96mmol)を滴下で加えた。反応物を室温にまで暖めた。30分後、反応物を飽和NH4Clによりクエンチし、CH2Cl2(3X)で抽出した。有機物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基をシリカゲルカラム(CH2Cl2において10%のMeOHに対して100%のCH2Cl2)上でクロマトグラフィ分離し、薄茶色の固形物としてビス(オキサゾール−4−イル)メタノール(354mg、29%)を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.93 (s, 2H), 7.73 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 3.52 (s, 1H)。LCM(ESI,m/z):167.0[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−(ビス(オキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
丸底フラスコに、ビス(オキサゾール−4−イル)メタノール(200mg、1.20mmol)、CH2Cl2(3mL)、及びDIPEA(412μL、2.41mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、MsCl(112μL、1.45mmol)を、滴下で加えた。30分間0℃で撹拌した後、更にMsCl(100μL、1.29mmol)を加えた。0℃で更に30分後、反応物をブラインによりクエンチし、混合物をCH2Cl2(3X)で抽出した。有機物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、未精製の塩化アルキルを得た。未精製の中間体をCH2Cl2(3mL)中で溶解し、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(224mg、1.20mmol)で処理し、溶液を室温で撹拌した。室温で48時間後、反応物をブラインによりクエンチし、混合物をCH2Cl2(3X)で抽出した。有機物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基をシリカゲルカラム(CH2Cl2において4%のMeOHに対して100%のCH2Cl2)上でクロマトグラフィ分離し、薄茶色の油としてtert−ブチル4−(ビス(オキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン1−カルボキシラート(114mg、28%)を得た。1H NMR 400 MHz (CDC3) δ 7.87 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.45−3.37 (m, 4H), 2.53−2.40 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)。LCM(ESI,m/z):335.0[M+H]+。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(オキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
実施例65の工程3及び4の代表的な手順に従い、表題化合物をtert−ブチル4−(ビス(おキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(オキサゾール−4−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.92 (s, 2H), 7.75 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.81 (s, 4H), 2.63 (s, 4H)。LCM(ESI,m/z):376.1[C16H17N5O6]+。
<実施例153:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:ビス(4−クロロ−2−メチルフェニル)メタノールの調製>
丸底フラスコに、4−クロロ−2−メチルフェニル臭化マグネシウム溶液(0.5MのTHF溶液の10mL、5mmol)及びTHF(50mL)を加えた。溶液を−78℃にまで冷却し、ギ酸エチル溶液(10mLのTHFにおいて200μL、2.50mmol)を、滴下で加えた。反応混合物を15分、−78℃で撹拌し、その後、室温にまでゆっくりと温め、18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブライン(3X)で洗浄した。有機物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基をシリカゲルカラム(ヘキサンにおいて15%のEtOAcに対するヘキサン)上でクロマトグラフィ分離し、透明な結晶固形物としてビス(4−クロロ−2−メチルフェニル)メタノール(643mg、46%)を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.25−7.14 (m, 6H), 6.07 (s, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.57 (s, 2H)。LCM(ESI,m/z):263.0[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−(ビス(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
丸底フラスコに、ビス(4−クロロ−2−メチルフェニル)メタノール(200mg、0.711mmol)及びCH2Cl2(7mL)を加えた。塩化チオニル(100μL、1.37mmol)を加え、反応混合物を24時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した。アセトニトリルを加え、反応混合物を2回濃縮した。アセトニトリル(6mL)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(200mg、1.07mmol)、及びK2CO3(200mg、1.42mmol)を加え、反応混合物を4時間80℃に加熱し、18時間120℃に加熱した。反応混合物をブラインに注ぎ、EtOAc(2X)で抽出した。残基をシリカゲルカラム(20%のEtOAcに対して100%のヘキサン)上でクロマトグラフィ分離し、透明な油として表題化合物(184mg、57%)を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 3.44−3.37 (m, 4H), 2.38 (s, 4H), 2.29 (s, 6H), 1.46 (s, 9H)。LCM(ESI,m/z):471.0[M+H]+。
<工程3:1−(ビス(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル)ピペラジンの調製>
丸底フラスコに、tert−ブチル4−(ビス(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(184mg、409mmol)、CH2Cl2(5mL)、及びNMM(90μL、0.819mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、TMSI(70μL、0.491mmol)を、滴下で加えた。4℃で15分後、反応混合物を飽和Na2CO3によりクエンチし、CH2Cl2(3X)で抽出した。有機物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、で濃縮した。シリカゲルカラム(MeOHにおける6%の2M NH3に対して100%のCH2Cl2)上でクロマトグラフィで分離し、1−(ビス(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル)−ピペラジン(143mg、70%)を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.47 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 2H), 7.16−7.11 (m, 1H), 7.11−7.06 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 2.88−2.80 (m, 4H), 2.44−2.33 (m, 5H), 2.28 (s, 7H)。LCM(ESI,m/z):349.0[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
実施例65の工程4の代表的な手順に従い、表題化合物を1−(ビス(4−クロロ−2−メチルフェニル)−メチル)ピペラジンから直接合成し、透明な油として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(4−クロロ−2−メチルフェニル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):512.0[C24H25Cl2N3O4Na]+。
<実施例154:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
<工程1:ビス(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メタノールの調製>
丸底フラスコに、5−ブロモ−1−メチル−1H−インダゾール(300mg、1.42mmol)及びTHF(45mL)を加えた。溶液を−78℃にまで冷却し、n−ブチルリチウム溶液(THF中で2.3M、680μL、1.56mmol)を、滴下で加えた。30分後、ギ酸エチルの溶液(10mLのTHF中で57μL、0.697mmol)を滴下で加え、反応混合物を10分間−78℃で撹拌し、3時間室温で撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAc(3X)で抽出した。有機物を乾燥し(Na2CO3)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基をシリカゲルカラム(CH2Cl2において10%のMeOHに対して100%のCH2Cl2)上でクロマトグラフィ分離し、茶色の油としてビス(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メタノール(134mg、32%)を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.90 (s, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.39 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.02 (s, 7H)。LCM(ESI,m/z):293[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−(ビス(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
丸底フラスコに、ビス(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メタノール(50mg、0.17mmol)及びCH2Cl2(5mL)を加えた。塩化チオニル(25μL、342mmol)を加え、結果として濁った溶液を得た。15分後、溶液は、透明なピンク色の溶液になり、それを48時間、室温で撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。アセトニトリルを加え、溶液を2回濃縮した。アセトニトリル(7mL)及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(60mg、0.32mmol)を加え、溶液を一晩、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(CH2Cl2において3%のMeOHに対して100%のCH2Cl2)上で精製し、薄茶色の油としてtert−ブチル4−(ビス(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(53mg、56%)を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.97−7.89 (m, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.54 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.03 (s, 6H), 3.47 (s, 4H), 2.41 (s, 4H), 1.45 (s, 9H)。LCM(ESI,m/z):483[M+H]+。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
実施例65の工程3及び4の代表的な手順に従い、表題化合物をtert−ブチル4−(ビス(1−メチル−1−インダゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートから直接合成し、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ビス(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.94 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.53 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.03 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.53 (s, 4H)。LCM(ESI,m/z):525.1[C26H27N7O4Na]+。
<実施例155:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ジ(ピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:ジ(ピリジン−3−イル)メタノールの調製>
丸底フラスコに、ジ(ピリジン−3−イル)メタノン(500mg、2.72mmol)、MeOH(30mL)及びCH2Cl2(15mL)を加え、0℃に冷却した。NaBH4(51mg、1.35mmol)を一度に加えた。溶液を0℃で1時間撹拌し、1N NaOHでクエンチし、反応混合物をCH2Cl2(3X)で抽出した。有機質層を組み合わせ、Na2SO4により乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製のジ(ピリジン−3−イル)メタノール(505mg、100%)を更に精製することなく次の工程に使用した。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.32 (s, 2H), 8.24 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09−7.01 (m, 2H), 5.67 (s, 1H)。
<工程2:3,3’−(クロロメチレン)ジピリジンの調製>
丸底フラスコに、ジ(ピリジン−3−イル)メタノール(600mg、3.22mmol)及びCH2Cl2(50mL)を加えた。塩化チオニル(353μL、4.83mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残基をシリカゲルカラム(MeOHにおける5%の2M NH3に対して100%のCH2Cl)上でクロマトグラフィで分離し、3,3’−(クロロメチレン)ジピリジン(415mg、64%)を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.59 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 6.17 (s, 1H)。
<工程3:tert−ブチル4−(ジ(ピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
丸底フラスコに、3,3’−(クロロメチレン)−ジピリジン(415mg、2.03mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.20g、6.45mmol)、及びアセトニトリル(50mL)を加えた。反応混合物を2時間、80℃に加熱し、減圧下で濃縮し、シリカ・クロマトグラフィ(MeOHにおける5%の2M NH3に対して100%のCH2Cl2)によって精製し、tert−ブチル4−(ジ(ピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(220mg、31%)を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 3H), 7.70 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 3H), 7.24 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.7 Hz, 3H), 5.28 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.47−3.39 (m, 6H), 2.34 (s, 6H), 1.42 (s, 9H)。LCM(ESI,m/z):355[M+H]+。
<工程4:1−(ジ(ピリジン−3−イル)メチル)ピペラジンの調製>
丸底フラスコに、tert−ブチル4−(ジ(ピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(220mg、0.621mmol)、CH2Cl2(20mL)、及びNMM(136μL、1.23mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、TMSI(106μL、0.745mmol)を、滴下で加えた。0℃で10分後、更にTMSI(100μL、0.700mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後に、反応混合物を室温にまで暖めた。室温で15分後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和Na2CO3で洗浄した(1X)。有機物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、黄色の油として103mgの未精製生成物(0.406mmol、65%)を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 7.70 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 2.91 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.38 (t, J = 5.0 Hz, 5H)。LCM(ESI,m/z):255[M+H]+。
<工程5:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ジ(ピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
実施例65の工程4の代表的な手順に従い、表題化合物を1−(ジ(ピリジン−3−イル)メチル)−ピペラジンから直接合成し、黄色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ジ(ピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 2H), 7.73 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), 7.33−7.24 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.71−3.59 (m, 2H), 3.59−3.51 (m, 2H), 2.81 (s, 4H), 2.51−2.44 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):396.0[C20H21N5O4]+。
<実施例156:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:ビス(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メタノールの調製>
100mLの三つ首(3−necked)の丸底フラスコを、窒素の不活性雰囲気と共に、tert−ブチルリチウム(12.5 mL、19.9mmol、2.00等量)及びテトラヒドロフラン(25mL)を加えた。THF(3mL)中の5−ブロモ−2H−1,3−ベンゾジオキソールの溶液(2.00g、9.95mmol、1.00等量)を、加えた。混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。ギ酸エチル(0.259g、3.50mmol、0.35等量)を滴下で加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、その後室温で4時間撹拌した。混合物をNH4Cl溶液(40mL)によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(20/80)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色の油として850mg(28%の収率)のビス(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メタノールを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 6.88 (s, 2H), 6.80−6.82 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 6.00 (s, 4H), 5.77−5.78 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.54−5.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H)。LCM(ESI,m/z):255[M−OH]+。
<工程2:tert−ブチル4−[ビス(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、ビス(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メタノール(850mg、3.12mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(15mL)、及び塩化チオニル(2.21mg、18.8mmol、6.01等量)を加えた。混合物を2時間、42℃で撹拌し、減圧下で濃縮した。MeCN(10mL)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(0.738g、3.96mmol、1.27等量)、及び炭酸カリウム(1.81g、13.1mmol、4.20等量)を加えた。結果として生じる溶液を85℃で一晩撹拌し、水(25mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、酢酸エチル(3×14mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(15/85)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色の油として1.20g(74%の収率)のtert−ブチル4−[ビス(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):441[M+H]+。
<2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
実施例77の工程2及び3の代表的な手順に従い、表題化合物をtert−ブチル4−[ビス(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートから調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(2H−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 6.70−6.91 (m, 6H), 5.91−5.92 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 4.10 (s, 1H), 3.52−3.63 (m, 4H), 2.81 (s, 4H), 2.45 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):255[C15H11O4]+。
<実施例157:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、実施例156の工程1及び2代表的な手順に従い、その後、実施例77の工程2及び3の代表的な手順に従い、市販で入手可能な5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフランから調製し、淡黄色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.35−7.36 (d, J = 3.6 Hz, 4H), 7.23−7.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.93−4.95 (d, J = 6.0 Hz, 8H), 4.45 (s, 1H), 3.45−3.57 (m, 4H), 2.76 (s, 4H), 2.27−2.38 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):478[M+H]+。
<実施例158:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル4−[ビス(1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラートの調製>
250mLの三つ首の丸底フラスコに、窒素の不活性雰囲気と共に、テトラヒドロフラン(40mL)、t−BuLi(15.8mL、25.1mmol、2.00等量)を加えた。THF(3mL)中の5ブロモ−1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン(2.50g、12.6mmol、1.00等量)を、−78℃で加えた。混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。1−tert−ブチル4−エチルピペリジン−1,4−ジカルボン酸(1.62g、6.30mmol、0.50等量)は、78℃で滴下で加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、その後室温で4時間撹拌した。その後、反応物を飽和NH4Cl溶液(60mL)によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×45mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(20/80)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色の油として1.50g(24%の収率)のtert−ブチル4−[ビス(1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):434[M−OH]+。
<2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラートの調製>
実施例77の工程2及び3の代表的な手順に従い、表題化合物をtert−ブチル4−[ビス(1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラートから調製し、淡黄色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[ビス(1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5−イル)(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.07 (s, 8H), 4.14−4.26 (m, 2H), 2.97−3.04 (m, 2H), 2.92 (s, 4H), 2.61−2.81 (m, 1H), 1.59 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):475[M−OH]+。
<実施例159:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート
<工程1:tert−ブチル4−[(4−ブロモ−2−メチルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
500mLの丸底フラスコに、4−ブロモ−2−メチルベンズアルデヒド(8.00g、40.2mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(9.40g、50.5mmol、1.26等量)、トリエチルアミン(6.50g、64.2mmol、1.60等量)、及び,ジクロロエタン(200mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの固形物(27.0g、127mmol、3.17等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。その後、反応物を水(100mL)の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(2×200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(2/3)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、白色固形物として10.0g(67%の収率)のtert−ブチル4−[(4−ブロモ−2−メチルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):396[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[[2−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、その後、tert−ブチル4−[(4−ブロモ−2−メチルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(2.00g、5.42mmol、1.00等量)、(2−メチルピリジン−4−イル)ボロン酸(1.50g、10.9mmol、2.02等量)、Pd(PPh3)4(0.624g、0.540mmol、0.10等量)、炭酸カリウム(2.25g、16.3mmol、3.01等量)、ジオキサン(20mL)、及び水(4mL)を加えた。結果として生じる溶液を75℃で一晩撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。その後、反応物を水(30mL)によってクエンチした。結果として生じる溶液を、酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色の油として1.70g(82%の収率)のtert−ブチル4−[[2−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):382[M+H]+。
<工程3:1−[[2−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジンの調製>
窒素の不活性雰囲気で維持した50mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[2−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(600mg、1.57mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。トリフルオロ酢酸(1.0mL)を0℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で5時間撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。その後、反応物を水(20mL)の追加によってクエンチした。結果として生じる溶液をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色油として400mg(未精製)の1−[[2−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジンを得た。LCM(ESI,m/z):282[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
25mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気により維持して、1−[[2−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル]ピペラジン(200mg、0.710mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(1.09g、4.26mmol、5.99等量)、トリエチルアミン(216mg、2.13mmol、3.00等量)、及びMeCN(6mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。反応進行をLCMSによって監視した。混合物を減圧下で濃縮した。未精製の生成物(350mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり60%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり30%にCH3CNを減少時、1.9分間30%を保持する、30%のCH3CN/60%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、黄色の油として143mg(48%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31−7.68 (m, 5H), 3.65 (br, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.52−2.56 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):423[M+H]+。
<実施例160:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル3−メチル4−[(4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル3−メチル−4−[(4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.00g、4.99mmol、1.00等量)、4−フェニルベンズアルデヒド(1.00g、5.49mmol、1.10等量)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.18g、15.0mmol、3.01等量)、及び1,2−ジクロロエタン(30mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、次に、ジクロロメタン(30mL)で希釈した。結果として生じる混合物を、H2O(3×20mL)で洗浄し、有機質層を、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテルによりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色固形物として1.71g(93%の収率)のtert−ブチル3−メチル−4−[(4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):367[M+H]+。
<工程2:2−メチル−1−[(4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル3−メチル−4−[(4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(600mg、1.64mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(25mL)を加えた。トリフルオロ酢酸(1mL)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、茶色油として532mg(未精製)の2−メチル1−[(4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジンを得た。LCM(ESI,m/z):267[M+H]+。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル3−メチル4−[(4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
50mLの丸底フラスコに、2−メチル−1−[(4−フェニルフェニル]メチル]ピペラジン(266mg、1.00mmol、1.00等量)、ビス(2,5ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(384mg、1.50mmol、1.50等量)、及びアセトニトリル(10mL)を加えた。トリエチルアミン(202mg、2.00mmol、2.00等量)を滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間撹拌し、その後H2O(10mL)で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、H2O(3×5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、ジクロロメタン/MeOH(93/7)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離した。未精製の生成物(315mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として103mg(25%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル3−メチル−4−[(4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ7.58 (t, J =8.6 Hz, 4H), 7.32−7.46 (m, 5H), 4.03−4.06 (m, 1H), 3.68−3.84 (m, 2H), 3.27−3.39 (m, 2H), 3.07 (br, 1H), 2.82 (s, 5H), 2.67 (br, 1H), 2.28 (br, 1H), 1.21−1.25 (m, 3H)。LCM(ESI,m/z):462[M+H]+。
<実施例161:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((3−モルホリノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
丸底フラスコに、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(4−ブロモ−2−モルホリノベンジル)ピペラジン−1−カルボキシラート(実施例66、30mg、0.0562mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド(5mg、6.13μmol)、フェニルボロン酸(10mg、82.0μmol)、及びK2CO3(21mg、152μmol)を加えた。THF(4mL)及びH2O(0.4mL)を加え、反応混合物を2時間、70℃にまで加熱した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和Na2CO3(2X)及びブライン(1X)で洗浄した。有機物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、シリカゲルカラム(EtOAcにおいて100%対80%のヘキサン)上でクロマトグラフィ分離し、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−((3−モルホリノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(18mg、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.63−7.57 (m, 2H), 7.53−7.43 (m, 3H), 7.41−7.31 (m, 3H), 3.94−3.82 (m, 4H), 3.67 (s, 4H), 3.61−3.45 (m, 2H), 3.12−3.00 (m, 4H), 2.84 (s, 4H), 2.61 (s, 4H)。LCM(ESI,m/z):479.2[C26H30N4O5]+。
<実施例162:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−フルオロ−4−(3−フルオロフェニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド及び(3−フルオロフェニル)ボロン酸から直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−フルオロ4−(3−フルオロフェニル)メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.38−7.45 (m, 5H), 7.26−7.28 (m, 1H), 7.03−7.09 (m, 1H), 3.56−3.67 (m, 6H), 2.82 (s, 4H), 2.59 (s, 4H)。LCM(ESI,m/z):430[M+H]+。
<実施例163:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(3−メチルフェニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−ブロモ−2−メチルベンズアルデヒド及び(3−メチルフェニル)ボロン酸から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(3−メチルフェニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.30−7.39 (m, 6H), 7.14−7.26 (m, 1H), 3.53−3.64 (m, 6H), 2.74−2.82 (m, 4H), 2.54−2.63 (m, 4H), 2.41−2.43 (m, 6H)。LCM(ESI,m/z):422[M+H]+。
<実施例164:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(2−フルオロ−4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド及びフェニルボロン酸から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(2−フルオロ−4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38−7.49 (m, 5H), 7.28−7.33 (m, 1H), 3.59−3.70 (m, 6H), 2.84 (s, 4H), 2.62 (s, 4H)。LCM(ESI,m/z):412[M+H]+。
<実施例165:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(2−メチル−4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−ブロモ−2−メチルベンズアルデヒド及びフェニルボロン酸から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(2−メチル−4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, Chloroform−d) δ 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26−7.46 (m, 6H), 3.64 (br, 2H), 3.54 (br, 4H), 2.82 (s, 4H), 2.55 (br, 4H), 2.43 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):408[M+H]+。
<実施例166:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド及び(2−メチルピリジン−4−イル)ボロン酸から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51−7.54 (m, 1H), 7.42−7.44 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34−7.37 (m, 2H), 3.60−3.72 (m, 6H), 2.84 (s, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.63 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):427[M+H]+。
<実施例167:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(2−メトキシ−4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−ブロモ−2−メトキシベンズアルデヒド及びフェニルボロン酸から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[(2−メトキシ−4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.60 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 7.33−7.47 (m, 4H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58−3.67 (m, 6H), 2.82 (s, 4H), 2.61 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):424[M+H]+。
<実施例168:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な5−ブロモピコリンアルデヒド及び(3−フルオロフェニル)ボロン酸から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 9.06 (s, 1H), 8.29−8.32 (m, 1H), 7.56−7.72 (m, 4H), 7.30−7.34 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.74−3.86 (m, 4H), 3.37 (br, 4H), 2.81 (s, 4H)。LCM(ESI,m/z):413[M+H]+。
<実施例169:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(3−メチルフェニル)−2−フェノキシフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:4−ブロモ−2−フェノキシベンズアルデヒドの調製>
250mLの丸底フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージして、その下で維持し、4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(2.00g、9.85mmol、1.00等量)、フェノール(0.926g、9.84mmol、1.00等量)、炭酸カリウム(1.35g、9.77mmol、0.99等量)、及びN,N−ジメチルアセトアミド(30mL)を加えた。結果として生じる溶液を150℃で4時間撹拌し、その後、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/99)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色固形物として2.40g(88%の収率)の4−ブロモ−2−フェノキシベンズアルデヒドを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 10.51 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41−7.48 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25−7.29 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H)。
<2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(3−メチルフェニル)−2−フェノキシフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を4−ブロモ−2−フェノキシベンズアルデヒド及び(3−メチルフェニル)ボロン酸から直接調製し、黄色の油として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(3−メチルフェニル)−2−フェノキシフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.47−7.52 (m, 1H), 7.29−7.40 (m, 6H), 7.14−7.16 (m, 2H), 7.05−7.10 (m, 1H), 6.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.48−3.62 (m, 6H), 2.81 (s, 4H), 2.57 (br, 4H), 2.38 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):500[M+H]+。
<実施例170:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−ブロモ−2−メチルベンズアルデヒド及び(2−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸から直接調製し、白色の半固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 8.50−8.52 (m, 1H), 7.55−7.58 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21−7.25 (m, 1H), 7.11−7.13 (m, 2H), 3.57−3.68 (m, 6H), 2.83 (s, 4H), 2.55−2.58 (m, 7H), 2.42 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):423[M+H]+。
<実施例171:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−ブロモ−2−メチルベンズアルデヒド及び(3−メチルピリジン−4−イル)ボロン酸から直接調製し、黄色の油として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 8.50 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.1Hz, 1H), 7.33 −7.35 (m, 1H), 7.11−7.16 (m, 3H), 3.67 (br, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.56 (br, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):423[M+H]+。
<実施例172:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(ピリジン−3−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−ブロモ−2−メチルベンズアルデヒド及びピリジン−3−イルボロン酸から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(ピリジン−3−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57−8.59 (m, 1H), 7.86−7.90 (m, 1H), 7.35−7.38 (m, 4H), 3.59−3.68 (m, 6H), 2.83 (s, 4H), 2.53−2.71 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):409[M+H]+。
<実施例173:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−ブロモ−2−メチルベンズアルデヒド及び(6−メチルピリジン−2−イル)ボロン酸から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−4−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63−7.67 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30−7.36 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.57−3.65 (m, 6H), 2.85 (s, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.55 (br, 4H), 2.47 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):423[M+H]+。
<実施例174:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド及び(2−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−3−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 8.50−8.52 (m, 1H), 7.55−7.58 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21−7.25 (m, 1H), 7.11−7.13 (m, 2H), 3.57−3.68 (m, 6H), 2.83 (s, 4H), 2.55−2.58 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):427[M+H]+。
<実施例175:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−フルオロ−4−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド及び(6−メチルピリジン−2−イル)ボロン酸から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−フルオロ−4−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.73−7.77 (m, 2H), 7.65−7.69 (m, 1H), 7.44−7.53 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.58−3.70 (m, 6H), 2.84 (s, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.61 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):427[M+H]+。
<実施例176:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド及び(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)ボロン酸から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−2−フルオロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.46−7.50 (m, 1H), 7.39−7.41 (m, 1H), 7.31−7.34 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.57 (br, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.60−2.66 (m, 10H)。LCM(ESI,m/z):441[M+H]+。
<実施例177:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド及び(3−メチルピリジン−4−イル)ボロン酸から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−フルオロ−4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.50−8.54 (m, 2H), 7.49 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 7.16−7.18 (m, 1H), 7.12−7.14 (m, 1H), 7.05−7.08 (m, 1H), 3.73 (br, 4H), 3.61 (br, 2H), 2.85 (s, 4H), 2.64 (br, 4H), 2.322 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):427[M+H]+。
<実施例178:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−(2−フルオロフェニル)−6−メチルピリジン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な5−ブロモ−5−メチルピコリンアルデヒド及び(2−フルオロフェニル)ボロン酸から直接調製し、無色の半固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−(2−フルオロフェニル)−6−メチルピリジン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34−7.43 (m, 2H), 7.14−7.28 (m, 3H), 3.74−3.78 (m, 4H), 3.62 (br, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.67 (br, 4H), 2.44 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):427[M+H]+。
<実施例179:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[6−メチル−5−(2−メチルフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な5−ブロモ−6−メチルピコリンアルデヒド及び(2−メチルフェニル)ボロン酸から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[6−メチル−5−(2−メチルフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.41−7.48 (m, 1H), 7.22−7.33 (m, 4H), 7.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.61−3.85 (m, 6H), 2.95 (s, 4H), 2.60−2.75 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):423[M+H]+。
<実施例180:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[6−メチル−5−(3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な5−ブロモ−6−メチルピコリンアルデヒド及び(3−メチルフェニル)ボロン酸から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[6−メチル−5−(3−メチルフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26−7.36 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11−7.13 (m, 2H), 3.59−3.75 (m, 6H), 2.83 (s, 4H), 2.64 (br, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):423[M+H]+。
<実施例181:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−(3−フルオロフェニル)−6−メチルピリジン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な5−ブロモ−5−メチルピコリンアルデヒド及び(3−フルオロフェニル)ボロン酸から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−(3−フルオロフェニル)−6−メチルピリジン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32−7.45 (m, 2H), 7.02−7.12 (m, 3H), 3.60−3.75 (m, 6H), 2.83 (s, 4H), 2.65 (br, 4H), 2.51 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):427[M+H]+。
<実施例182:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−6−(2−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な6−ブロモ−2−メチルニコチンアルデヒド及び(2−メチルフェニル)ボロン酸から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−6−(2−メチルフェニル)ピリジン−2−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ: 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35−7.40 (m, 1H), 7.20−7.31 (m, 4H), 3.58−3.69 (m, 6H), 2.83 (s, 4H), 2.59−2.65 (m, 7H), 2.36 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):423[M+H]+。
<実施例183:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[6−(2−フルオロフェニル)−2−メチルピリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な6−ブロモ−2−メチルニコチンアルデヒド及び(2−フルオロフェニル)ボロン酸から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[6−(2−フルオロフェニル)−2−メチルピリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.96−8.02 (m, 1H), 7.57−7.65 (m, 2H), 7.32−7.39 (m, 1H), 7.23−7.28 (m, 1H), 7.11−7.18 (m, 1H), 3.56−3.67 (m, 6H), 2.82 (s, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.55−2.58 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):426[M+H]+。
<実施例184:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−6−(3−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な6−ブロモ−2−メチルニコチンアルデヒド及び(3−メチルフェニル)ボロン酸から直接調製し、淡黄色の油として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−6−(3−メチルフェニル)ピリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.328 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.50−3.63 (m, 6H), 2.75 (s, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.59−2.64 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):423[M+H]+。
<実施例185:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[6−(3−フルオロフェニル)−2−メチルピリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な6−ブロモ−2−メチルニコチンアルデヒド及び(3−フルオロフェニル)ボロン酸から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[6−(3−フルオロフェニル)−2−メチルピリジン−3−イル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.73−7.77 (m, 2H), 7.62−7.69 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38−7.46 (m, 1H), 7.05−7.12 (m, 1H), 3.56−3.66 (m, 6H), 2.83 (s, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.45−2.55 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):427[M+H]+。
<実施例186:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(プロパン−2−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル4−[[2−(プロパン−1−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
50mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[4−ブロモ−2−(プロパン−2−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(それ自体、実施例159の工程1の代表的な手順に従い、市販で入手可能な4−ブロモ−2−イソプロピルベンズアルデヒドから調製される)(50.0mg、0.130mmol、1.00等量)、ピロリジン(11.0mg、0.150mmol、1.20等量)、t−BuONa(17.5mg、0.180mmol、1.45等量)、Pd2(dba)3(6.00mg、0.010mmol、0.050等量)、BINAP(12.0mg、0.020mmol、0.15等量)、及びトルエン(2mL)を加えた。結果として生じる溶液を、窒素の不活性雰囲気で80℃で一晩撹拌し、その後、水(5mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×5mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(20/80)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色油として31.0mg(61%の収率)のtert−ブチル4−[[2−(プロパン−2−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):388[M+H]+。
<2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(プロパン−2−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
実施例159の工程3及び4の代表的な手順に従って、表題化合物を、tert−ブチル4−[[2−(プロパン−2−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(工程1)から直接調製し、淡黄色の半固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(プロパン−2−イル)−4−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.00−7.03 (m, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34−6.35 (m, 1H), 3.58 (br, 2H), 3.45 (br, 4H), 3.28−3.34 (m, 5H), 2.81 (s, 4H), 2.47 (m, 4H), 1.97−2.02 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCM(ESI,m/z):451[M+Na]+。
<実施例187:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(プロパン−2−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例186の工程1の代表的な手順、その後実施例159の工程3及び4の代表的な手順に従って、表題化合物を、tert−ブチル4−[[4−ブロモ−2−(プロパン−2−イル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートから直接調製し、淡黄色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(モルホリン−4−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66−6.68 (m, 1H), 3.87 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.48−3.60 (m, 6H), 3.28−3.33 (m, 1H), 3.16 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.82 (s, 4H), 2.48 (br, 4H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。LCM(ESI,m/z):467[M+Na]+。
<実施例188:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−フェニル−2−(プロパン−2−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例159の工程2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を、tert−ブチル4−[[4−ブロモ−2−(プロパン−2−イルフェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートから直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−フェニル−2−(プロパン−2−イル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.61−7.63 (m, 1H), 7.47−7.56 (m, 2H), 7.40−7.47 (m, 2H), 7.35−7.39 (m, 1H), 3.56−3.66 (m, 6H), 3.38−3.47 (m, 1H), 2.85 (s, 4H), 2.57(t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。LCM(ESI,m/z):436[M+H]+。
<実施例189:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(ジメチルカルバモイル)−4−フェニルフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:5−ブロモ−2−ホルミル安息香酸の調製>
50mLの丸底フラスコに、メチル5−ブロモ−2−ホルミルベンゾアート(1.00g、4.11mmol、1.00等量)、水酸化リチウム(2.00g、83.5mmol、20.0等量)、テトラヒドロフラン(10mL)、及びH2O(10mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で3時間撹拌した。溶液のpH値を、塩化水素溶液(2mol/L)により6に調節した。固形物を濾過によって集め、淡黄色固形物として0.700g(未精製)の5−ブロモ−2−ホルミル安息香酸を得た。LCM(ESI,m/z):227[M+H]−。
<工程2:5−ブロモ−2−ホルミル−N,N−ジメチルベンズアミドの調製>
100mLの丸底フラスコに、5−ブロモ−2−ホルミル安息香酸(350mg、1.53mmol、1.00等量)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(355mg、1.85mmol、1.20等量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(315mg、2.33mmol、1.50等量)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で15分間撹拌した。ジメチルアミン(208mg、4.61mmol、3.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、Na2SO4により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(50/50)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色油として86.0mg(22%の収率)の5−ブロモ−2−ホルミル−N,N−ジメチルベンズアミドを得た。LCM(ESI,m/z):256[M+H]+。
<工程3:tert−ブチル4−[[4−ブロモ−2−(ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(86.0mg、0.460mmol、1.00等量)、5−ブロモ−2−ホルミル−N,N−ジメチルベンズアルデヒド(130mg、0.510mmol、1.10等量)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。トリエチルアミン(139mg、1.37mmol、3.00等量)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(293mg、1.38mmol、3.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水(15mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、Na2SO4により乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(50/50)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色油として170mg(87%の収率)のtert−ブチル4−[[4−ブロモ−2−(ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):426[M+H]+。
<工程4:tert−ブチル4−[[2−(ジメチルカルバモイル)−4−フェニルフェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持して、tert−ブチル4−[[4−ブロモ−2−(ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(130mg、0.300mmol、1.00等量)、フェニルボロン酸(113mg、0.930mmol、3.00等量)、炭酸カリウム(128mg、0.930mmol、3.00等量)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(36.0mg、0.030mmol、0.10等量)、及びジオキサン(4mL)、H2O(0.4mL)を加えた。結果として生じる溶液を80℃で一晩撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(25/75)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色油として100mg(79%の収率)のtert−ブチル4−[[2−(ジメチルカルバモイル)−4−フェニルフェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):424[M+H]+。
<工程5:N,N−ジメチル−5−フェニル−2−(ピペリジン−1−イルメチル)ベンズアミドの調製>
50mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[2−(ジメチルカルバモイル)−4−フェニルフェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(300mg、0.710mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(5mL)、及びトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で1時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、淡黄色油として229mg(未精製)のN,N−ジメチル−5−フェニル−2−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミドを得た。LCM(ESI,m/z):324[M+H]+。
<工程6:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(ジメチルカルバモイル)−4−フェニルフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、N,N−ジメチル−5−フェニル−2−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンズアミド(0.229g、0.710mmol、1.00等量)、MeCN(5mL)、及びビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(1.09g、4.26mmol、6.00等量)を加えた。トリエチルアミン(0.143g、1.41mmol、2.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、5%クエン酸溶液(15mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物(120mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:H2O;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として51.6mg(15%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(ジメチルカルバモイル)−4−フェニルフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.54−7.61 (m, 3H), 7.43−7.47 (m, 5H), 3.50−3.93 (m, 6H), 3.15 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.62−2.83 (m, 4H), 2.54 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):466[M+H]+。
<実施例190:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−クロロ−2−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:2−((4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6−クロロ安息香酸の調製>
250mLの丸底フラスコに、メチル2−クロロ−6−ホルミルベンズアルデヒド(2.00g、10.1mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(2.80g、15.0mmol、1.50等量)、及び1,2−ジクロロエタン(80mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(6.40g、30.2mmol、3.00等量)を混合物に加え、その後、H2O(60mL)で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。有機質層を組み合わせ、ブライン(1×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基をメタノール/ジクロロメタン(20/80)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として1.50g(42%の収率)の2−((4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6−クロロ安息香酸を得た。1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ7.34−7.40 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.30 (br, 4H), 2.30−2.34 (m, 4H), 1.39 (s, 9H)。LCM(ESI,m/z):355[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−([3−クロロ−2−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]フェニル]メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、2−((4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6−クロロ安息香酸(800mg、2.25mmol、1.00等量)、ピロリジン(321mg、4.51mmol、2.00等量)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(651mg、3.40mmol、1.50等量)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オル(458mg、3.39mmol、1.50等量)、及びジクロロメタン(15mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(50/50)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として600mg(65%の収率)のtert−ブチル4−([3−クロロ−2−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]フェニル]メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):408[M+H]+。
<工程3:1−([3−クロロ−2−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]フェニル]メチル)ピペラジンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−([3−クロロ−2−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]フェニル]メチ)ピペラジン−1−カルボキシラート(600mg、1.47mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(10mL)を加えた。トリフルオロ酢酸(2mL)を0℃で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮して、茶色油として400mg(88%の収率)の1−([3−クロロ−2−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]フェニル]メチル)ピペラジンを得た。LCM(ESI,m/z):308[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−クロロ−2−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、1−([3−クロロ−2−[(ピロリジン−1−イル)カルボニル]フェニル]メチル)ピペラジン(226mg、0.730mmol、1.00等量)、ビス(2,5ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(283mg、1.10mmol、1.50等量)、トリエチルアミン(372mg、3.68mmol、5.00等量)、及びCH3CN(15mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物(400mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり70%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:H2O;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、黄色固形物として218mg(66%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−クロロ−2−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ7.23−7.33 (m, 3H), 3.71−3.78 (m, 2H), 3.48−3.69 (m, 5H), 3.24−3.35 (m, 2H), 3.03−3.11 (m, 1H), 2.82 (br, 4H), 2.52 (br, 4H), 1.94−2.05 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):449[M+H]+。
<実施例191:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−フェニル−2−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例189の工程2、3、4、5、及び6の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能なピロリジン及び5−ブロモ−2−ホルミル安息香酸から直接調製し、淡黄色油として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−フェニル−2−(ピリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 8.05 (s, 2H), 7.60 (t, J = 11.2 Hz, 3H), 7.42−7.52 (m, 3H), 4.45 (br, 2H), 3.90−3.99 (m, 4H), 3.72 (br, 2H), 3.35−3.55 (m, 6H), 2.85 (s, 4H), 1.95−2.05 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):491[M+H]+。
<実施例192:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−クロロ−4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル4−[[2−クロロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
250mLの丸底フラスコに、メチル3−クロロ−4−ホルミルベンズアルデヒド(2.00g、10.1mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.88g、10.1mmol、1.00等量)、及び1,2−ジクロロエタン(50mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で30分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(6.42g、30.3mmol、3.01等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で3時間撹拌し、H2O(15mL)でクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(18/82)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色油として3.54g(95%の収率)のtert−ブチル4−[[2−クロロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 8.03 (s, 1H), 7.90−7.92 (m, 1H), 7.58−7.61 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.66 (br, 2H), 3.46 (br, 4H), 2.47 (br, 4H), 1.46 (s, 9H)。LCM(ESI,m/z):369[M+H]+。
<工程2:4−([4−(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペラジン−1−イル]メチル)−3−クロロ安息香酸の調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[2−クロロ−4−(メトキシカルボニル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(3.54g、9.60mmol、1.00等量)、メタノール(20mL)、水(10mL)、及び水酸化リチウム(690mg、28.8mmol、3.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のpH値を、塩化水素溶液(1mol/L)により6に調節した。混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮して、白色固形物として2.90g(未精製)の4−([4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペラジン−1−イル]メチル)−3−クロロ安息香酸を得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.90−8.06 (m, 2H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (br, 2H), 3.56 (br, 4H), 2.68 (br, 4H), 1.46 (s, 9H)。LCM(ESI,m/z):369[M+H]+。
<工程3:tert−ブチル4−([2−クロロ−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル]メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、4−([4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペラジン−1−イル]メチル)−3−クロロ安息香酸(600mg、1.69mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(15mL)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(487mg、2.54mmol、1.50等量)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(342mg、2.53mmol、1.50等量)、を加えた。結果として生じる溶液を室温で30分間撹拌し、モルホリン(294mg、3.37mmol、2.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で3時間撹拌し、H2O(10mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(80/20)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、無色の油として430mg(60%の収率)のtert−ブチル4−([2−クロロ−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル]メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):424[M+H]+。
<工程4:4−[[3−クロロ−4−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル]カルボニル]モルホリンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−([2−クロロ−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル]メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(168mg、0.400mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(6mL)、及びトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として300mg(未精製)の4−[[3−クロロ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]カルボニル]モルホリンを得た。LCM(ESI,m/z):324[M+H]+。
<工程5:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−クロロ−4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、4−[[3−クロロ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]カルボニル]モルホリン(128mg、0.400mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(152mg、0.590mmol、1.50等量)、アセトニトリル(10mL)、及びトリエチルアミン(319mg、1.80mmol、7.98等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物(150mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、無色の固形物として62.4mg(34%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−クロロ−4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.52−7.54 (m, 1H), 7.44 (br, 1H), 7.29−7.31 (m, 1H), 3.56−3.68 (m, 14H), 2.83 (s, 4H), 2.59 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):465[M+H]+。
<実施例193:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例192の工程3、4、及び5の代表的な手順に従い、表題化合物を、ピロリジン及び4−([4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペラジン−1−イル]メチル)−3−クロロ安息香酸から調製した。実施例192の工程5に記載されるような精製により、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−クロロ−4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 7.51−7.54 (m, 2H), 7.40−7.42 (m, 1H), 3.56−3.68 (m, 8H), 3.42−3.46 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.59 (br, 4H), 1.86−2.01 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):449[M+H]+。
<実施例194:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−クロロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例192の工程3、4、及び5の代表的な手順に従い、表題化合物を、アゼチジン及び4−([4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペラジン−1−イル]メチル)−3−クロロ安息香酸から調製した。実施例192の工程5に記載されるような精製により、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−クロロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.65 (br, 1H), 7.52 (br, 2H), 4.21−4.35 (m, 4H), 3.56−3.67 (m, 6H), 2.83 (s, 4H), 2.58 (br, 4H), 2.31−2.42 (m, 2H)。LCM(ESI,m/z):435[M+H]+。
<実施例195:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:メチル5−クロロ−2−ホルミル安息香酸の調製>
250mLの加圧タンクリアクターに、2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒド(20.0g、91.1mmol、1.00等量)、メタノール(120mL)、トリエチルアミン(18.5g、183mmol、2.01等量)、及びPd(dppf)Cl2(731mg、1.00mmol、0.01等量)を加えた。上記のものに、CO(5気圧)を導入した。結果として生じる溶液を80℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(10/90)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として1.60g(9%の収率)のメチル5−クロロ−2−ホルミルベンゾアートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 10.47 (s, 1H), 7.78−7.88 (m, 2H), 7.50−7.52 (m, 1H), 3.90 (s, 3H)。GCMS (EI, m/z):198M+。
<工程2:tert−ブチル4−[[4−クロロ−2−(メトキシカルボニル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、メチル5−クロロ−2−ホルミルベンズアルデヒド(1.58g、7.96mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.49g、8.01mmol、1.01等量)、及び1,2−ジクロロエタン(20mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で30分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5.08g、24.0mmol、3.01等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、H2O(15mL)でクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(15/85)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、淡黄色油として1.50g(51%の収率)のtert−ブチル4−[[4−クロロ−2−(メトキシカルボニル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 8.14(s, 1H), 7.41−7.44(m, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (br, 4H), 2.68 (br, 4H), 2.09 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)。LCM(ESI,m/z):369[M+H]+。
<工程3:2−((4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−クロロ安息香酸の調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[4−クロロ−2−(メトキシカルボニル)フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(720mg、1.95mmol、1.00等量)、メタノール(12mL)、水(6mL)、及び水酸化リチウム(140mg、5.83mmol、3.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で3時間撹拌した。溶液のpH値を、塩化水素溶液(1mol/L)により6に調節した。結果として生じる溶液をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色固形物として670mg(未精製)の2−((4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−クロロ安息香酸を得た。LCM(ESI,m/z):355[M+H]+。
<工程4:tert−ブチル4−([4−クロロ−2−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル]メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、2−((4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−クロロ安息香酸(500mg、1.41mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(15mL)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(406mg、2.12mmol、1.50等量)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(285mg、2.11mmol、1.50等量)、を加えた。結果として生じる溶液を室温で1時間撹拌し、モルホリン(245mg、2.81mmol、2.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で3時間撹拌し、H2O(10mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(52/48)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、白色固形物として230mg(39%の収率)のtert−ブチル4−([4−クロロ−2−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル]メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.29−7.34 (m, 2H), 7.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.61−3.82 (m, 7H), 3.20−3.41 (m, 7H), 2.38 (br, 4H), 1.47 (s, 9H)。LCM(ESI,m/z):424[M+H]+。
<工程5:(5−クロロ−2−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−([4−クロロ−2−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル]メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(230mg、0.540mmol、1.00等量)、トリフルオロ酢酸(1mL)、及びジクロロメタン(6mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として400mg(未精製)の(5−クロロ−2−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノンを得た。LCM(ESI,m/z):310[M+H]+。
<工程6:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、(5−クロロ−2−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(176mg、0.540mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(209mg、0.820mmol、1.50等量)、アセトニトリル(10mL)、及びトリエチルアミン(439mg、4.34mmol、7.98等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物(200mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:H2O;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として74.0mg(29%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.34 (br, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.50−3.93 (m, 11H), 3.23−3.34 (m, 3H), 2.82 (s, 4H), 2.50 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):451[M+H]+。
<実施例196:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−クロロ−2−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例195の工程4、5、及び6の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能なピロリジン及び2−((4−tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−クロロ安息香酸(実施例195、工程3)から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−クロロ−2−(ピリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.25−7.29 (m, 3H), 3.45−3.65 (m, 8H), 3.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.50 (br, 4H), 1.87−2.04 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):449[M+H]+。
<実施例197:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(アゼチジン−1−カルボニル)−4−クロロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例195の工程4、5、及び6の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能なアゼチジン及び2−((4−tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−クロロ安息香酸(実施例195、工程3)から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[−2−(アゼチジン−1−カルボニル)−4−クロロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.29 (br, 2H), 7.25 (br, 1H), 4.18 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.92−3.96 (m, 2H), 3.50−3.64 (m, 6H), 2.82 (s, 4H), 2.53 (br, 4H), 2.32−2.38 (t, J =7.8 Hz, 2H)。LCM(ESI,m/z):489[M+H]+。
<実施例198:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例195の工程1、2、3、4、5、及び6の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能なモルホリン及び2−ブロモ−3−クロロベンズアルデヒドから直接調製し、黄色油として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ7.28−7.38 (m, 3H), 4.04−4.11 (m, 1H), 3.52−3.87 (m, 10H), 3.34−3.38 (m, 1H), 3.14−3.27 (m, 2H), 2.82 (br, 4H), 2.52 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):465[M+H]+。
<実施例199:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:5−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)ベンズアルデヒドの調製>
Part1:100mLの丸底フラスコに、メチル4−クロロ−2−ホルミルベンゾアート(1.40g、7.05mmol、1.00等量)、LiOH(339mg、14.15mmol、2.00等量)、メタノール(10mL)、及びH2O(1mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、塩化水素(1N)によりPH=4に調整した。固形物を濾過によって集め、白色固形物として1.10g(85%収率)の4−クロロ−2−ホルミル安息香酸を得た。LCM(ESI,m/z):183[M+H]−。
Part2:50mLの丸底フラスコに、4−クロロ−2−ホルミル安息香酸(700mg、3.79mmol、1.00等量)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.10g、5.74mmol、1.50等量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(770mg、5.70mmol、1.50等量)、及びジクロロメタン(20mL)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。モルホリン(331mg、3.80mmol、1.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(30/70)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、無色の油として250mg(26%の収率)の5−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)ベンズアルデヒドを得た。LCM(ESI,m/z):254[M+H]+。
<工程2、3、及び4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
実施例189の工程3、5、及び6の代表的な手順に従い、表題化合物を5−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)ベンズアルデヒドから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−クロロ−2−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ7.52 (s, 1H), 7.30−7.34 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.50−3.79 (m, 12H), 3.25 (br, 2H), 2.82 (br, 4H), 2.63 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):465[M+H]+。
<実施例200:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−クロロ−2−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例199の工程1、2、3、及び4の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能なピロリジン及びメチル−4−クロロ−2−ホルミルベンゾアートから直接調製し、淡黄色油として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−クロロ−2−(ピリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ7.38 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18−7.21 (m, 1H), 3.46−3.64 (m, 8H), 3.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (br, 4H), 2.52 (br, 4H), 1.85−2.04 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):449[M+H]+。
<実施例201:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−メチル−2−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル4−[[2−(メトキシカルボニル)−5−メチルフェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、メチル2−ホルミル−4−メチルベンゾアート(300mg、1.68mmol、1.00等量)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(300mg、1.61mmol、0.96等量)、及び1,2−ジクロロエタン(15mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で30分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.07g、5.05mmol、3.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で3時間撹拌し、H2O(10mL)でクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(19/81)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として500mg(85%の収率)のtert−ブチル4−[[2−(メトキシカルボニル)−5−メチルフェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):349[M+H]+。
<工程2:2−((4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−4−メチル安息香酸の調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[[−2−(メトキシカルボニル)−5−メチルフェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(500mg、1.43mmol、1.00等量)、メタノール(6mL)、水(3mL)、及び水酸化リチウム(172mg、7.18mmol、5.01等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のpH値を、塩化水素溶液(1mol/L)により5に調節した。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色固形物として450mg(94%の収率)の2−((4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−4−メチル安息香酸を得た。LCM(ESI,m/z):335[M+H]+。
<工程3:tert−ブチル4−([5−メチル−2−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル]メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、2−((4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−4−メチル安息香酸(450mg、1.35mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(15mL)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(388mg、2.02mmol、1.50等量)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(273mg、2.02mmol、1.50等量)、を加えた。結果として生じる溶液を室温で30分間撹拌し、モルホリン(234mg、2.69mmol、2.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(50/50)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として420mg(77%の収率)のtert−ブチル4−([5−メチル−2−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル]メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):404[M+H]+。
<工程4:(4−メチル−2−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−([5−メチル−2−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル]メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(420mg、1.04mmol、1.00等量)、及びジクロロメタン(7.5mL)を加えた。トリフルオロ酢酸(1.5mL)を0℃で滴下で加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として480mg(未精製)の(4−メチル−2−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノンを得た。LCM(ESI,m/z):304[M+H]+。
<工程5:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−メチル−2−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、(4−メチル−2−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(158mg、0.520mmol、1.00等量)、ビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナート(200mg、0.780mmol、1.50等量)、アセトニトリル(10mL)、及びトリエチルアミン(421mg、4.16mmol、7.99等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。未精製の生成物(190mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:H2O;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として129mg(56%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−メチル−2−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム−d) δ 7.19 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 3.61−3.94 (m, 9H), 3.24−3.50 (m, 5H), 2.82 (s, 4H), 2.50 (br, 4H), 3.20 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):445[M+H]+。
<実施例202:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−メチル−2−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例201の工程3、4、及び5の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能なピロリジン及び2−((4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)−4−メチル安息香酸(実施例201、工程1及び2)から直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[5−メチル−2−(ピリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.07−7.16 (m, 3H), 3.45−3.64 (m, 8H), 3.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.50 (br, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.83−2.03 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):429[M+H]+。
<実施例203:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(モルホリン−4−カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例201の工程1、2、3、4、及び5の代表的な手順に従い、表題化合物をメチル2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)ベンゾアートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(モルホリン−4−カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ7.71 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.41−4.00 (m, 12H), 3.21−3.26 (m, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.54 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):499[M+H]+。
<実施例204:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(ピロリジン−1−カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例201の工程1、2、3、4、及び5の代表的な手順に従い、表題化合物をメチル2−ホルミル−4−(トリフルオロメチル)ベンゾアート及びピロリジンから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−(ピロリジン−1−カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ7.56−7.64 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.48−3.67 (m, 8H), 3.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.53 (br, 4H), 1.87−2.06 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):483[M+H]+。
<実施例205:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例201の工程1、2、3、4、及び5の代表的な手順に従い、表題化合物をメチル3−ホルミル−2−メチルベンゾアートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.27−7.31 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.78−3.89 (m, 4H), 3.43−3.62 (m, 8H), 3.21−3.26 (m 2H), 2.81 (s, 4H), 2.51 (br, 4H), 2.31 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):445[M+H]+。
<実施例206:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例201の工程1、2、3、4、及び5の代表的な手順に従い、表題化合物をメチル3−ホルミル−2−メチルベンゾアート及びピロリジンから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[2−メチル−3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.15−7.26 (m, 3H), 3.51−3.70 (m, 8H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.51 (br, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.83−2.02 (m, 4H)。LCM(ESI,m/z):429[M+H]+。
<実施例207:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メトキシフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例201の工程1、2、3、4、及び5の代表的な手順に従い、表題化合物をメチル3−ホルミル−2−メチルベンゾアート及びアゼチジンから直接合成し、黄色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[−メチル−3−(アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.34 (s, 1H), 7.27 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.15−7.19 (m, 1H), 4.21 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.51−3.62 (m, 6H), 2.81 (s, 4H), 2.59−2.68 (m, 4H), 2.50−2.52 (m, 3H), 2.25−2.42 (m, 2H)。LCM(ESI,m/z):415[M+H]+。
<実施例208:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例201の工程1、2、3、4、及び5の代表的な手順に従い、表題化合物をメチル3−ホルミル−5−メチルベンゾアートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−メチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.53−3.66 (m, 14H), 2.82 (s, 4H), 2.58−2.68 (m, 4H), 2.37 (s, 3H)。LCM(ESI,m/z):445[M+H]+。
<実施例209:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−クロロ−3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例201の工程1、2、3、4、及び5の代表的な手順に従い、表題化合物をメチル2−クロロ−5−ホルミルベンゾアートから直接合成し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[4−クロロ−3−メチル−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300MHz, クロロホルム−d) δ 7.31−7.38 (m, 3H), 3.89−3.95 (m, 1H), 3.53−3.81 (m, 11H), 3.17−3.34 (m, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.50 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):465[M+H]+。
<実施例210:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[3−(アゼチジン−1−カルボニル)−4−クロロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例201の工程1、2、3、4、及び5の代表的な手順に従い、表題化合物をメチル2−クロロ−5−ホルミルベンゾアート及びアゼチジンから直接合成し、オフホワイト固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−{[−メチル−3−(アゼチジン−1−カルボニル)−4−クロロフェニル]メチル}ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.28−7.37 (m, 3H), 4.23 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 3.52−3.64 (m, 6H), 2.82 (s, 4H), 2.58−2.68 (m, 4H), 2.29−2.52 (m, 2H)。LCM(ESI,m/z):435[M+H]+。
<実施例211:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−クロロベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル4−[(3−クロロフェニル)カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調剤>
100mLの丸底フラスコに、3−クロロ安息香酸(600mg、3.83mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(20mL)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.11g、5.79mmol、1.51等量)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(780mg、5.77mmol、1.51等量)、を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.43g、7.68mmol、2.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、水(50mL)で希釈した。結果として生じる混合物を、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色油として900mg(89%の収率)のtert−ブチル4−[(3−クロロフェニル)カルボニル]ピペラジン1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):325[M+H]+。
<工程2:1−[(3−クロロフェニル)カルボニル]ピペラジンの調製>
100mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−[(3−クロロフェニル)カルボニル]ピペラジン−1−カルボキシラート(900mg、2.77mmol、1.00等量)、トリフルオロ酢酸(2mL)、及びジクロロメタン(15mL)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色油として622mg(未精製)の1−[(3−クロロフェニル)カルボニル]ピペラジンを得た。LCM(ESI,m/z):225[M+H]+。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−クロロベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
実施例51の代表的な手順に従い、表題化合物を1−[(3−クロロフェニル)カルボニル]ピペラジン及びビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナートから調製し、黄色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(3−クロロベンゾイル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.41−7.46 (m, 3H), 7.26−7.30 (m, 1H), 3.58−3.67 (m, 8H), 2.84 (s, 4H)。LCM(ESI,m/z):388[M+Na]+。
<実施例212:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−ベンゾイルピペラジン−1−カルボキシラート>
実施例51の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な1−ベンゾイルピペラジン及びビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナートから直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−ベンゾイルピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.42−7.48 (m, 5H), 3.58−3.67 (m, 8H), 2.83 (s, 4H)。LCM(ESI,m/z):354[M+Na]+。
<実施例213:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[2−(ピペリジン−1−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、実施例211の工程1及び2代表的な手順に従い、その後、実施例51の代表的な手順に従い、市販で入手可能な2−(ピペリジン1−イル)酢酸から調製し、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[2−(ピペリジン−1−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。未精製の生成物(200mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:H2Oにおける0.05%のギ酸;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、桃色固形物として69.7mg(30%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[2−(ピペリジン−1−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 10.08 (br, 1H), 8.18 (s, 1H), 3.96 (br, 2H), 3.54−3.70 (m, 8H), 3.32 (br, 4H), 2.84 (s, 4H), 1.89−1.92 (m, 4H), 1.64 (br, 2H)。LCM(ESI,m/z):399[M+H]+。
<実施例214:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[2−(ピロリジン−1−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、実施例211の工程1及び2の代表的な手順に従い、その後、実施例51の代表的な手順に従い、市販で入手可能な2−(ピロリジン−1−イル)酢酸から調製し、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[2−(ピロリジン−1−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。未精製の生成物(250mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として140mg(40%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[2−(ピロリジン−1−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ11.47(s, 1H), 8.37 (s, 1H), 3.64−3.68 (m, 10H), 2.94 (br, 4H), 2.84 (s, 4H), 1.92 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):339[M+HCOOH+H]+。
<実施例215:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[2−(モルホリン−4−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
表題化合物を、実施例211の工程1及び2の代表的な手順に従い、その後、実施例51の代表的な手順に従い、市販で入手可能な2−モルホリノ酢酸から調製し、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[2−(モルホリン−4−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。未精製の生成物(200mg)を、以下の勾配条件を使用する分取HPLCによって精製した:Waters 2767−5 Chromatograph上で、10分にわたり80%にCH3CNを増加し、その後0.1分にわたり100%にCH3CNを増加し、1.9分間100%のCH3CNを保持し、その後、0.1分にわたり20%にCH3CNを減少し、1.9分間20%を保持する、20%のCH3CN/80%の相A。カラム:Xbridge分取C18、19*150mm、5um;移動相:相A:水;相B:CH3CN;検出器、UV220&254nm。精製の結果、白色固形物として102mg(30%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[2−(モルホリン−4−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ9.44(s, 1H), 8.14 (s, 1H), 3.59−3.76 (m, 12H), 3.31 (s, 1H), 2.84 (s, 4H), 2.63 (br, 4H)。
LCM(ESI,m/z):355[M+HCOOH+H]+。
<実施例216:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[2−(アゼチジン−1−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラート>
<工程1:tert−ブチル4−(2−クロロアセチル)ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLmp丸底フラスコに、0℃で、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(5.00g、26.8mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(30mL)、2−塩化クロロアセチル(3.31g、29.3mmol、1.09等量)、及びトリエチルアミン(4.07g、40.2mmol、1.50等量)を加えた。結果として生じる溶液を0℃で2時間撹拌し、水(15mL)でクエンチした。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、重炭酸ナトリウム溶液(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(30/70)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、白色固形物として6.14g(87%の収率)のtert−ブチル4−(2−クロロアセチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):263[M+H]+。
<工程2:tert−ブチル4−[2−(アゼチジン−1−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
100mLの丸底フラスコに、アゼチジン(348mg、6.10mmol、2.00等量)、炭酸カリウム(1.26g、9.16mmol、3.01等量)、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)、及びtert−ブチル4−(2−クロロアセチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(800mg、3.04mmol、1.00等量)を加えた。結果として生じる溶液を40℃で一晩撹拌した。結果として生じる溶液を、H2O(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、CH3CN/H2O(33/67)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、茶色油として500mg(58%の収率)のtert−ブチル4−[2−(アゼチジン−1−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。LCM(ESI,m/z):284[M+H]+。
<工程3:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[2−(アゼチジン−1−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラートの調製>
表題化合物を、本実施例の工程2のtert−ブチル4−[2−(アゼチジン−1−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを使用して、実施例221の工程2の代表的な手順、その後実施例51の代表的な手順に従って、調製した。精製の結果、白色固形物として118mg(41%の収率)の2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−[2−(アゼチジン−1−イル)アセチル]ピペラジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 4.11−4.47 (m, 6H), 3.47−3.70 (m, 8H), 2.84 (s, 4H), 2.49−2.76 (m, 2H)。LCM(ESI,m/z):325[M+H]+。
<実施例217:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート>
実施例51の代表的な手順、及び実施例215の精製法に従い、表題化合物を、市販で入手可能な4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン及びビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナートから直接調製し、白色の半固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートのギ酸塩を得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 12.56 (br, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.23−4.27 (m, 2H), 2.97−3.23 (m, 7H), 2.82 (s, 4H), 2.04−2.15 (m, 6H), 1.86 (br, 2H)。LCM(ESI,m/z):296[M+HCOOH+H]+。
<実施例218:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート>
実施例51の代表的な手順、及び実施例215の精製法に従い、表題化合物を、市販で入手可能な1,4’−ビピペリジン及びビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボナートから直接調製し、白色の半固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートのギ酸塩を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 12.80 (br, 2H), 8.42 (s, 1H), 4.23−4.31 (m, 2H), 3.42 (br, 1H), 5.08 (br, 5H), 2.82 (s, 4H), 2.51−2.59 (m, 1H), 2.12 (br, 2H), 1.61−1.92 (m, 8H)。LCM(ESI,m/z):310[M+HCOOH+H]+。
<実施例219:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート>
実施例51の代表的な手順に従い、表題化合物を市販で入手可能な1−(ピペリジン−4−イル)ピロリジン−2−oneから直接調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを得た:1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 4.16−4.32 (m, 3H), 3.33−3.38 (m, 2H), 2.99−3.11 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.38−2.44 (m, 2H), 1.98−2.08 (m, 2H), 1.75 (br, 4H)。LCM(ESI,m/z):332[M+Na]+。
<実施例220:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート>
<工程1:N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−ブロモペンタンアミドの調製>
100mLの丸底フラスコに、1−ベンジルピペリジン−4−アミン(800mg、4.20mmol、1.00等量)、ジクロロメタン(20mL)、トリエチルアミン(637mg、6.30mmol、1.50等量、及び5−ブロモペンタノイル塩化物(917mg、4.60mmol、1.09等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、H2O(10mL)で希釈した。結果として生じる溶液を、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、ジクロロメタン/メタノール(93/7)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、白色固形物として910mg(61%の収率)のN−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−ブロモペンタンアミドを得た。LCM(ESI,m/z):353[M+H]+。
<工程2:1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)ピペリジン−2−oneの調製>
100mLの丸底フラスコに、N−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)−5−ブロモペンタンアミド(910mg、2.58mmol、1.00等量)、THF(15mL)、及び水素化ナトリウム(123mg、5.12mmol、1.99等量)を加えた。結果として生じる溶液を室温で一晩撹拌し、H2O(10mL)でクエンチした。結果として生じる溶液を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、有機質層を組み合わせ、ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残基を、酢酸エチル/石油エーテル(80/20)によりシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ分離し、黄色固形物として200mg(29%の収率)の1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)ピペリジン−2−oneを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ 7.23−7.35 (m, 5H), 4.60 (br, 1H), 3.56 (br, 2H), 3.22 (br, 3H), 3.09 (br, 2H), 2.39 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.18 (br, 2H), 1.70−1.79 (m, 6H)。LCM(ESI,m/z):273[M+H]+。
<工程3:1−(ピペリジン−4−イル)ピペリジン−2−oneの調製>
100mLの丸底フラスコに、1−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)ピペリジン−2−one(200mg、0.730mmol、1.00等量)、パラジウム炭素(700mg)、及びメタノール(15mL)を加えた。上記のものに、H2を導入した。結果として生じる溶液を室温で6時間撹拌した。固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、無色の油として140mg(未精製)の1−(ピペリジン−4−イル)ピペリジン−2−oneを得た。LCM(ESI,m/z):183[M+H]+。
<工程4:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートの調製>
実施例51の代表的な手順に従い、表題化合物を1−(ピペリジン−4−イル)ピペリジン−2−oneから調製し、白色固形物として2,5−ジオキソピロリジン−1−イル4−(2−オキソピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム) δ 4.73−4.83 (m, 1H), 4.18−4.31 (m, 2H), 3.00−3.20 (m, 4H), 2.826 (s, 4H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71−1.80 (m, 8H)。LCM(ESI,m/z):324[M+H]+。
<実施例221>
以下のインビトロ及びインビボのアッセイを使用してMAGL及びセリンヒドロラーゼ活性を評価するため、化合物を試験する。
<インビトロの競争率の高い活性に基づくタンパク質プロファイリング>
プロテオーム(マウスの脳の膜画分又は細胞溶解物)(50μL、1.0mg/mLの総タンパク量濃度)を、37℃で阻害剤の濃度を変更することでプレインキュベートした。30分後、FP−Rh(1.0μL、DMSO中で50μM)を加え、混合物を37℃で更に30分間インキュベートした。反応物をSDSローディングバッファー(50μL−4X)でクエンチし、SDS−PAGE上で実行された。ゲル画像化の後、ImageJ 1.43uソフトウェアを使用する、MAGL、ABHD6、及びFAAHに対応するゲルバンドの蛍光の強度の測定により、セリンヒドロラーゼ活性を測定した。
<阻害剤で処置したマウスからの、マウスの脳のプロテオームの調製>
阻害剤を、ポリエチレングリコールのビヒクル中の経口の胃管栄養法によって、野生型C57Bl/6Jに投与した。各動物を、投与の4時間後に犠牲にし、脳プロテオームを、以前に確立された方法(Niphakis, M. J., et al. (2011) ACS Chem. Neurosci. and Long, J. Z., et al. Nat. Chem. Biol. 5:37−44を参照)に従って調製及び分析した。
<HEK293T細胞におけるヒトMAGLの組み換え発現>
hMAGLを、以前に報告された方法(Niphakis, Long, and Blankman, J. L., et al. (2007) Chem. Biol. 14:1347−1356を参照)に従って、HEK293T細胞中で発現した。細胞溶解物を、競合的なABPP実験で使用される模擬のプロテオームで希釈した。
化合物は、以下の表(表1)に示されるように、本実施例のアッセイにおける活性を実証した。
<引用による組み込み>
以下に記載される項目を含む、本明細書に手言及される全ての出版物及び特許は、あたかも個々の出版物又は特許が引用により具体的且つ個別に組み込まれるかの如く、全ての目的のためその全体において引用により組み込まれる。対立が生じる場合には、本明細書における任意の定義を含む本出願が、統制するであろう。
<等価物>
本開示の特異的な実施形態が議論されている一方で、上記の明細書は実例的であるが限定的ではない。多くの変化が、本明細書のレビューに際して当業者に明白となる。本開示の十分な範囲は、等価物の十分な範囲を伴う請求項、及びそのような変化を伴う明細書への言及によって決定されるべきである。他に示されない限り、本明細書及び請求項で使用される、成分の量、反応条件などを発現する数はすべて、用語「約」によってすべての例において修飾されているものとして理解されるべきである。従って、反対に示されない限り、本明細書及び添付の請求項で述べられた数のパラメーターは、本発明によって得られるよう求められる所望の特性に依存して変わり得る概算である。