KR102261931B1 - 에다라본 전구체 약물 화합물 및 이들의 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도 - Google Patents

에다라본 전구체 약물 화합물 및 이들의 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102261931B1
KR102261931B1 KR1020180111079A KR20180111079A KR102261931B1 KR 102261931 B1 KR102261931 B1 KR 102261931B1 KR 1020180111079 A KR1020180111079 A KR 1020180111079A KR 20180111079 A KR20180111079 A KR 20180111079A KR 102261931 B1 KR102261931 B1 KR 102261931B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carboxylate
phenyl
methyl
pyrazol
piperazine
Prior art date
Application number
KR1020180111079A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200031938A (ko
Inventor
김재선
유형철
임지웅
강은비
김혁민
양현준
장덕호
김동규
류병환
오용호
Original Assignee
제이투에이치바이오텍 (주)
주식회사 테라젠이텍스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제이투에이치바이오텍 (주), 주식회사 테라젠이텍스 filed Critical 제이투에이치바이오텍 (주)
Priority to KR1020180111079A priority Critical patent/KR102261931B1/ko
Priority to JP2021539321A priority patent/JP2022501425A/ja
Priority to EP19861613.8A priority patent/EP3854787A4/en
Priority to CN201980060850.1A priority patent/CN112714760A/zh
Priority to US17/276,351 priority patent/US11427547B2/en
Priority to PCT/KR2019/011639 priority patent/WO2020060092A1/ko
Publication of KR20200031938A publication Critical patent/KR20200031938A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102261931B1 publication Critical patent/KR102261931B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 에다라본 (edaravone) 화합물의 신규한 전구체 약물 (prodrug) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물, 이들의 신경퇴행성 및/또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선 의약 용도를 제공한다.

Description

에다라본 전구체 약물 화합물 및 이들의 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도{Prodrug compounds of edaravone and their medical use for treating or alleviating neurodegenerative or motor neuron diseases}
본 발명은 루게릭병 등 신경퇴행성 및 운동신경 질환의 치료 또는 개선에 유용하다고 알려진 에다라본 (edaravone) 화합물의 신규한 전구체 약물 (prodrug) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 새로운 전구체 약물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 전구체 약물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용하는 의약 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 헌팅턴병 (Huntington's disease), 루게릭병(Lou Gehrig's disease; Amyotrophic lateral sclerosis), 다발성경화증 (Multiple sclerosis) 등으로 대표되는 퇴행성 뇌질환 또는 운동신경 질환은 현재 임상적으로 사용되는 치료제가 극히 제한적이다. 이러한 질환들의 치료 또는 증상 개선을 위하여 각 질환별로 다양한 접근이 이루어지고 있는데, 본 질환군의 치료에 공통적으로 적용될 수 있는 기전은 원인단백질에 의한 신경세포의 산화적 손상을 억제하는 방법이다. 즉 발생산소종 (radical oxygen species; ROS)의 과도한 생산이 신경독성을 가져오는데, 항산화제가 신경 산화손상을 줄여 신경퇴행을 감소시킬 수 있다는 점을 이용하고 있다.
한편, 에다라본은 2017년 미국에서 루게릭병 치료제로 새롭게 승인받은 약물이며, 임상시험에서 루게릭병 주요 지표 (revised ALS functional rating scale; ALSFRS-R)를 개선시키며 특히 뇌척수액 (cerebrospinal fluid; CSF)내 니트로티로신 (3-nitrotyrosine) 수치를 획기적으로 감소시키는 등 그 효과가 입증된 바 있다. (Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2017, 18 (7), 735) 에다라본의 루게릭병에 대한 작용 기전은 정확히 밝혀지지는 않았으나, 루게릭병 관련 산화 스트레스에 의한 신경세포 사멸 가설을 고려할 때 에다라본의 항산화 기능이 루게릭병 치료 효과를 나타내는 기전으로 추측되고 있다. (Frontiers in Aging Neuroscience, 2017, 9, 68)
한편 알츠하이머병에서는 아밀로이드-베타 (amyloid-β)의 축적 및 이로 인한 병리학적 특성을 나타내는데, 상기 에다라본은 아밀로이드-베타의 침착 및 이에 따른 산화적 손상을 억제하고 질환의 진행을 억제하는 것으로 보고된 바 있다. (Proccedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2015, 112 (16), 5225) 즉, 알츠하이머병이 유발된 APPswe/PS1 마우스를 대상으로 한 동물시험에서 에다라본을 복강투여했을 때, 아밀로이드-베타 침착 및 타우 단백질 인산화의 감소, 신경 염증 및 뉴런 손실의 감소와 더불어 행동학적 개선 효과가 입증되었다.
또한 파킨슨병에서는 운동신경 중추인 기저핵에서의 도파민 물질의 부족 현상이 나타나는데, 상기 에다라본은 만성 파킨슨병 유도 동물인 로테논 랫트 모델 (chronic rotenone rat model)에 투여되었을 때 근육경직현상 (catalepsy), 도파민 뉴런의 퇴행 등이 크게 개선되었다. 이는 중뇌에서의 발생산소종이 에다라본에 의해 획기적으로 감소됨으로 인한 결과라고 입증되었다. (PLoS One, 2011, 6 (6), e20677)
에다라본은 현재 정맥 내 점적주사제 (IV infusion)로 상품화되었으며, 일반적으로는 매회 60mg 용량을 28일 기준의 반복 사이클로 환자에게 투여된다. 즉, 초기 14일 매일 투여한 후 14일의 휴지기를 거쳐 다시 14일 중 10일간 투여한 후 14일의 휴지기를 거친다. 그런데 환자 입장에서는 매회 투여 시 병원에 내원하여 1시간 동안 주사를 맞는 매우 번거로운 과정을 겪어야 한다. 특히 루게릭병의 특성상 거동이 불편한 환자의 이동, 주사제 투여, 빈번한 투여 일정을 고려하면, 약물의 임상적 유용성에도 불구하고 환자의 편의성 측면에서는 대단히 부적절하다.
이러한 불편함은, 예를 들어, 점적주사제를 일시주사제로 변경하거나, 나아가 경구용 제제로 개발함으로써 해결될 수 있다. 그러나, 에다라본의 낮은 용해도 (1.85mg/ml), 낮은 경구흡수도 (Fabs = 5.23%), 낮은 투과율 (Peff = 3.18 × 10-7 cm/s), 불안정성, 과도한 2차 대사 (phase II metabolism: glucuronidation) 등으로 인해 경구제로의 이용이 어려운 실정이다. 특히 장상피세포에 존재하는 P-글리코프로틴 (P-glycoprotein; Pgp)에 의해 에다라본 약물이 방출되는 현상이 주된 요인으로 지적되고 있다.
한편, 중국특허 공개번호 102190622에서는, 에다라본 구조에 카바메이트 작용기로 연결된 피페라진 유도체 화합물들인 특정 구조의 전구체 약물(prodrug)을 제시하고 있으며, 이들을 해당 화합물들을 동물모델에 경구 또는 주사 투여하여 항산화 효과를 측정하였다. 그러나 상기 특허에서는 해당 화합물들의 생체 내 투여 후 나타나는 약동학적 측면에 대해 개시하지 않을 뿐만 아니라, 전구체 물질로부터 생성되는 혈액 내 에다라본 농도에 대해 어떠한 개시도 없는 실정이다.
본 발명자들이 직접 실험을 통하여 확인한 결과, 상기 중국특허에 개시된 전구체 약물들은 에다라본의 생체이용률을 개선하는데 많이 부족하였으며, 따라서 본 발명자들은 흡수율, 생체이용률 등이 더욱 획기적으로 개선된 약물이 필요하다고 판단하였다.
중국 특허 공개번호 102190622 A
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 흡수율, 생체이용률 등이 개선된 에다라본의 전구체 약물, 이러한 약물을 포함하는 약학 조성물, 및 이러한 약물의 신경퇴행성 또는/및 운동신경 질환의 치료 또는 개선 의약 용도를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018092457381-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이고,
R3는 (C1-C3)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐, -CH2NH2, -CH(CH3)NH2, -CH(CH2OH)NH2, -CH(CH(CH3)OH)NH2, -CH(CH2SH)NH2, -CH(CH(CH3)2)NH2, -CH(C(CH3)3)NH2, -CH(CH2CH(CH3)2)NH2, -CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2, -CH(CH2CH2SCH3)NH2, 피롤리딘-2-일, -CH(CH2Ph)NH2, -CH(CH2PhOH-p)NH2, -CH(1H-인돌-3-일-CH2)NH2, -CH(CH2CO2H)NH2, -CH(CH2CH2CO2H)NH2, -CH(CH2CONH2)NH2, -CH(CH2CH2CONH2)NH2, -CH(1H-이미다졸-4-일-CH2)NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, 및 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명자들은 다양한 전구체 약물들을 제조 및 평가한 결과, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 흡수율, 생체이용률 측면에서 굉장히 뛰어난 효과를 나타내었으며, 이러한 생체이용률 측면 이외에도 전구체 약물로서의 뛰어난 물성 또는 특성을 나타냄을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 양태(embodiment)에서, 바람직하게, 상기 화합물들은
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-아세틸피페라진-1-카복실레이트;
(S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-아세틸-2-메틸피페라진-1-카복실레이트;
(R)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-아세틸-2-메틸피페라진-1-카복실레이트;
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(시클로헥산카보닐)피페라진-1-카복실레이트;
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-벤조일피페라진-1-카복실레이트;
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노아세틸)피페라진-1-카복실레이트;
(S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노프로파노일)피페라진-1-카복실레이트;
(S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노-3-히드록시프로파노일)피페라진-1-카복실레이트;
(R)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노-3-머캅토프로파노일)피페라진-1-카복실레이트;
(S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노-3-메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
(R)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트;
(S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트;
(R)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-2-에틸피페라진-1-카복실레이트;
(S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트;
(S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
(S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노-4-(메틸티오)부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
(S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노-3-페닐프로파노일)피페라진-1-카복실레이트;
(S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2,4-디아미노-4-옥소부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
또는
(S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2,6-디아미노헥사노일)피페라진-1-카복실레이트이다.
본 명세서에서 "Cx-Cy"와 같이 기재될 경우 이는 탄소수가 x 내지 y개임을 의미한다. 예를 들어, (C1-C3)알킬 은 탄소수가 1 내지 3인 알킬을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형을 모두 포함한다.
본 발명에 있어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 여기서 언급한 화합물들에서 발견되는 특정 치환체에 의존하는 비교적 비독성 산으로 제조된 활성 화합물의 염들을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 상대적으로 염기성 기능성을 포함할 때, 산성 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산성 부가 염의 예들은 초산, 프로피온산, 이소부틸산, 옥살릭산(oxalic), 마레익(maleic), 말로닉(malonic), 안식향성, 숙신산, 수버릭(suberic), 푸마릭(fumaric), 만데릭(mandelic), 프탈릭(phthalic), 벤젠설포닉(benzenesulfonic), p-토릴설포닉(tolylsulfonic), 구연산, 주석산, 메탄솔포닉(methanesulfonic), 및 그 유사체를 포함하는 상대적으로 비독성 유기산에서 유래한 염들 뿐만 아니라, 염화수소, 브롬화 수소, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산(phosphoric), 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소 또는 아인산(phosphorous acid) 및 그 유사체를 포함한다. 또한 알긴네이트(arginate)와 그 유사체와 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric) 산들과 그 유사체와 같은 유기산의 유사체를 포함한다(예를 들어, Berge 등 (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19). 염들의 다른 예들은 본 발명이 속한 분야에서 공지된 문헌들, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, l8th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) 또는 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 화학식 1 각각의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 (결정)다형체를 포함하는 의미이다. 또한 용어 “본 발명의 화합물”은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다. 일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물들(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이 호변이성적(tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체(geometrical isomer) 및 배좌 이성질체(conformational isomers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소(asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어, 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 예를 들어, 다음과 같은 경로로 합성될 수 있다.
Figure 112018092457381-pat00002
최초 사용되는 물질은 알킬기로 구성되는 R1 및 R2로 치환된 피페라진 화합물 I로서, R3기가 포함된 활성화 에스테르 화합물 또는 카복실산 화합물과의 반응의 결과로 아마이드 중간체 II를 수득할 수 있다. 이때 사용되는 카복실산 화합물에는 아민기가 적절히 보호화된 아미노산을 포함할 수 있으며, 보호화기는 아민기에 통상적으로 사용되는 t-부톡시카보닐 (t-butoxycarbonyl, Boc) 또는 플루오레닐메틸옥시카보닐 (fluorenylmethyloxycarbonyl, Fmoc) 작용기를 포함할 수 있다. 다음 단계로서 기 보호화된 카복시벤질기 (carboxybenzyl, Cbz)는 수소화 반응에 의해 탈보호화되어 중간체 III를 수득할 수 있다. 중간체 III는 트리포스겐으로 처리되어 활성화된 후 에다라본 IV와 반응하여 최종화합물 V가 수득될 수 있다. 한편 아민기가 보호된 아미노산을 사용하였을 경우, 최종 단계에서 탈보호화 과정을 별도로 거칠 수 있다.
본 발명자들은 에다라본 화합물의 화학 구조를 변형하여, 경구 투여시의 경구흡수률을 획기적으로 증가시킬 수 있는 새로운 구조의 신규 화합물을 창안, 제조하였다. 이렇게 제조된 신규 화합물을 생체내 경구 투여한 후 혈중 노출되는 에다라본 물질의 농도는 궁극적으로 다양한 신경퇴행성 및/또는 운동신경 질환 치료 또는 개선을 위한 약물의 효능과 정비례한다. 이는 에다라본을 정맥 투여한 후 혈중 노출된 에다라본 물질의 농도를 기준으로 하여, 본 발명에 따른 신규 화합물, 즉 전구체 약물을 경구 투여 한 후 대사 과정을 거쳐 혈중 노출된 에다라본 물질의 농도를 비교함으로써 정맥 투여 및 경구 투여의 용량을 비례적으로 적용할 수 있음을 의미한다.
본 발명자들은 에다라본의 경구흡수도가 향상된 신규 화합물을 도출하기 위하여, 다양한 화학구조를 가진 화합물들을 제조 및 평가하였다. 또한 화합물의 물리화학적 측면에서, 약물의 흡수는 기본적으로 수동적인 확산에 의해 이루어짐을 고려하여 어느 정도의 지용성을 나타내는지 여부를 평가하였으며, 지나치게 낮은 수용해도로 인한 흡수도 저하를 방지하기 위하여 최소한의 용해도를 나타낼 수 있는지 여부도 평가하였다.
특히 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 장점막에 존재하는 막 간 수송체 단백질 (transmembrane transporter) 중 PepT1, LAT1 등과 같은 아미노산 수송체 (amino acid transporter)의 기질 (substrate)로 작용할 수 있는 것으로 생각된다. 따라서 원래의 에다라본 화합물이 Pgp 방출에 의해 생체이용률이 낮은 반면에, 본 발명에 따른 화합물 중 일부는 아미노산 수송체에 의한 능동수송으로 생체이용률이 획기적으로 증가하는 것으로 생각된다. 다만, 본 발명은 이러한 이론적 기전에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 하기 실시예 10의 화합물에 대한 약동학적 평가 결과를 예로 들면, 정맥 투여된 에다라본 대비 경구 투여된 실시예 10 화합물의 생체이용률은 88.2%로서, 경구 투여된 에다라본의 생체이용률 4.9% 대비 약 18배의 획기적인 증가 현상을 확인하였다. 또한 하기 실시예 15의 화합물에 대한 약동학적 평가 결과를 예로 들면, 정맥 투여된 에다라본 대비 경구 투여된 실시예 15 화합물의 생체이용률은 60.7%로서, 경구 투여된 에다라본의 생체이용률 4.9% 대비 약 12배의 획기적인 증가 현상을 확인하였다.
한편 중국특허 CN 102190622의 실시예 2에서 제시된 화합물, 즉 4-메틸-1-피페라진포르밀에다라본 (본 특허의 참고예 1 화합물과 동일; 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-메틸피페라진-1-카복실레이트)을 본 발명에서 새롭게 제시한 실시예 화합물과 동일한 방법으로 약동학 시험을 실시, 비교하였다. 그 결과 이 화합물의 생체이용률은 12.0%로 나타났으며, 따라서 상기 언급된 실시예 10 및 15 화합물을 포함하여 본 발명에서 제시한 화학식 1의 화합물은 CN 102190622의 공지된 물질에 비해 경구투여에 의한 생체이용률이 크게 향상됨을 알 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 "유효한 양 또는 유효량"은 신경퇴행성 및/또는 운동신경 질환을 늦추거나 또는 최소화하거나; 또는 신경퇴행성 및/또는 운동신경 질환의 치료 또는 관리에서 치료상 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체가 사용될 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995)
본 발명의 약학 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 투여 경로로도 투여할 수 있다. 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 다만, 본 발명의 화합물들이 뛰어난 경구 흡수율을 보여준다는 측면에서 경구 투여 경로가 더 바람직하다.
비경구적인 투여방법으로는 예를 들어, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예컨대, 본 발명의 약학 조성물을 주사형 제형으로 제조하여 이를 30 게이지의 가는 주사 바늘로 피부를 가볍게 단자 (prick)하는 방법, 또는 피부에 직접적으로 도포하는 방법으로 투여될 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour)에 기재되어 있다.
본 발명의 약학 조성물의 총 투여량은 단일 투여량 (single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량 (multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법 (fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 질환의 증상에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 조성물의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1 ㎏ 당 약 0.01 ㎍ 내지 1,000 mg, 가장 바람직하게는 0.1 ㎍ 내지 100 mg일 수 있다. 그러나 상기 본 발명의 약학 조성물의 용량은 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이, 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여, 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자가 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여되거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 다른 치료제와 병용하여 투여되는 경우, 본 발명의 조성물과 다른 치료제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이때 다른 치료제라 함은 신경퇴행성 및/또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선 효과를 갖는 것으로 이미 알려져 있는 물질일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물이 다른 치료제와 병용하여 투여될 경우, 본 발명의 조성물과 다른 치료제는 각각 별도의 용기로 분리시켜 제형화 되거나, 같은 제형에서 함께 복합 제형화 될 수 있다.
본 발명에서 제시된 화합물을 인체에 투여하기 위하여, 대표적인 약학적 방법을 정제를 예시로 설명하면 구체적으로 하기 표 1과 같다. 하기 제시된 화합물 A 및 화합물 B는 본 발명에서 신경퇴행성 및 운동신경 질환의 치료, 개선 또는 예방을 위한 유효 성분으로 제시한 물질을 의미한다.
(단위 : 정제당 mg) 조성물 1 조성물 2
약효성분 화합물 A
30		 화합물 B
60
락토오스 20 30
나트륨 라우릴술페이트 (SLS) 5 10
폴리비닐 피롤리돈 (PVP) 2 2
나트륨 크로스카르멜로스 5 5
미세결정성 셀룰로오스 - 10
스테아르산 마그네슘 3 3
총량 65 120
본 발명은 또한, 활성 성분으로 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선용 약학 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의, 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선용 의약 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 신경퇴행성 또는 운동신경 질환를 치료 또는 개선하는 방법을 제공되며, 상기 신경퇴행성 또는 운동신경 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루게릭병, 다발성경화증, 근육긴장이상증, 척수성 근위축증, 염증성 신경병증, 또는 알콜성 치매이다. 또 다른 양태에서, 상기 개체는 인간이다. 일 양태에서, 상기 치료는 예방 치료(preventative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 완화 치료(palliative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 회복 치료(restorative treatment)이다.
본 발명은 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선에 효과적인 화합물, 이들을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물, 이들의 의약 용도, 및 이들을 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약품의 활성 성분으로, 용해도 등 여러 측면에서 다양한 장점을 가질 뿐만 아니라, 특히 경구 투여 후 생체이용률이 우수하다.
도 1은 비교물질인 에다라본 정맥 투여 및 본 발명에 따른 구현예인 실시예 10 화합물의 단회 경구투여 후 나타나는 에다라본의 시간별 혈중농도 그래프이다. 도 1에서 ▲은 에다라본 정맥투여군 결과이며, △은 실시예 10 화합물 경구투여군 결과이다.
도 2는 비교물질인 에다라본 정맥 투여 및 본 발명에 따른 구현예인 실시예 15 화합물의 단회 경구투여 후 나타나는 에다라본의 시간별 혈중농도 그래프이다. 도 2에서 ▲은 에다라본 정맥투여군 결과이며, △은 실시예 15 화합물 경구투여군 결과이다.
본 발명에 대해서는 하기의 실시예에 기초하여 보다 상세하게 설명될 것이나, 이는 본 발명의 권리범위를 제한하려는 것이 아니다. 또한, 당업계에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 취지를 해하지 않는 범위 내에서 본 발명에 대해 다양한 변형 및 수정을 가할 수 있을 것이다.
먼저, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 실시예를 하기에 기재한다. 구체적인 제조단계와 함께 그에 상응하는 대표적인 예가 하기에 기재되어 있으며, 치환기가 다른 화합물들의 경우에도 유사한 단계를 통해 제조될 수 있다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 하기의 대표적인 예들을 참조하여 치환기가 다른 화학식 1의 화합물들을 용이하게 제조할 수 있을 것이다.
참고예 1: 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-메틸피페라진-1-카복실레이트 염산염
Figure 112018092457381-pat00003
1-메틸피페라진 1.0g을 디클로로메탄 10ml에 용해시키고 피리딘 1.2ml (1.5eq.)을 투입하였다. 아르곤 가스 환경하에 반응액을 0℃ 이하로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 15ml에 희석된 트리포스겐 3.5g (1.2eq.)을 천천히 가하면서 교반시켰다. 상온에서 2시간 교반 후, 포화 소금물 25ml로 세척하고 유기층을 분리하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축하여 노란색의 오일상 물질을 수득하였다. 여기에 아세토니트릴 10ml를 가하여 완전히 용해시킨 후 에다라본 1.74g (1.0eq.) 및 세슘 카보네이트 9.76g (3eq.)을 투입하였다. 상온에서 4시간 교반한 다음 셀라이트를 이용하여 반응액을 여과하고, 여액을 회수하여 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 25ml로 용해시키고 포화 소금물 25ml로 세척하고 유기층을 분리한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압하에 농축하였다. 농축 잔류물에 진한 염산 수용액 1.0ml 및 에틸 아세테이트 10ml를 투입하고 다시 감압 농축하였다. 여기에 다시 에틸 아세테이트 10ml를 투입하고 감압농축 후 본 과정을 3회 반복, 결정화하여 표제화합물을 0.61g 수득하였다. (수율 18.1%)
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.05(s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.77 - 3.30 (m, 8H), 5.95 (s, 1H), 7.15 - 7.42 (m, 5H)
제조예 1:
Figure 112018092457381-pat00004
벤질 피페라진-1-카복실레이트 유도체를 10배 부피의 디클로로메탄에 용해시킨 후 트리에틸아민 1.2 당량 및 활성화 에스테르 화합물 1.1 당량을 투입하였다. 아르곤 가스 환경하에 상온에서 2시간 교반한 다음, 포화 소금물로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로퓨란에 용해시키고 10% wt 순도의 카본에 흡착된 팔라듐을 5% 분량 투입한 후 상압의 수소 기체하에 상온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 여과한 다음 여액을 회수하여 감압 농축하였다. 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합액)로 정제하여 아실화된 피페라진 중간체를 수득하였다. 여기에 10배 부피의 디클로로메탄을 투입하여 용해시키고 피리딘 1.5 당량을 가하였다. 아르곤 가스 환경하에 반응액을 0℃ 이하로 냉각시킨 다음, 15배 부피의 디클로로메탄에 희석된 트리포스겐 1.2 당량을 천천히 적가하면서 교반시켰다. 0 - 5℃를 유지하면서 2시간 교반 후, 포화 소금물로 세척하고 유기층을 분리하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축하여 노란색의 오일상 물질을 수득하였다. 여기에 10배 부피의 아세토니트릴을 가하여 완전히 용해시킨 후 에다라본 1.0 당량 및 세슘 카보네이트 3.0 당량을 투입하였다. 상온에서 교반하여 반응 완결을 확인한 다음 셀라이트를 이용하여 반응액을 여과하고, 여액을 회수하여 감압하에 농축하였다. 잔류물을 10배 부피의 에틸 아세테이트로 용해시키고 포화 소금물로 세척하고 유기층을 분리한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압하에 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 및 노르말 헥산의 혼합액)로 정제하여 목적화합물을 수득하였다.
제조예 2:
Figure 112018092457381-pat00005
벤질 피페라진-1-카복실레이트 유도체를 5배 부피의 디클로로메탄 및 5배 부피의 N-메틸-2-피롤리돈 (N-methyl-2-pyrrolidone, NMP)에 용해시킨 후 t-부톡시카보닐 (t-butoxycarbonyl, Boc) 기로 아민기가 보호화된 아미노산 1.0 당량, 디이소프로필카보디이마이드 (diisopropylcarbodiimide, DIPC) 1.1 당량, 및 트리에틸아민 1.2 당량을 투입하였다. 아르곤 가스 환경하에 상온에서 2시간 교반한 다음, 포화 소금물로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로퓨란에 용해시키고 10% wt 순도의 카본에 흡착된 팔라듐을 5% 분량 투입한 후 상압의 수소 기체하에서 상온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 여과한 다음 여액을 회수하여 감압 농축하였다. 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합액)로 정제하여 아실화된 피페라진 중간체를 수득하였다. 여기에 10배 부피의 디클로로메탄을 투입하여 용해시키고 피리딘 1.5 당량을 가하였다. 아르곤 가스 환경하에 반응액을 0℃ 이하로 냉각시킨 다음, 15배 부피의 디클로로메탄에 희석된 트리포스겐 1.2 당량을 천천히 적가하면서 교반시켰다. 상온에서 2시간 교반 후, 포화 소금물로 세척하고 유기층을 분리하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축하여 노란색의 오일상 물질을 수득하였다. 여기에 10배 부피의 아세토니트릴을 가하여 완전히 용해시킨 후 에다라본 1.0 당량 및 세슘 카보네이트 3.0 당량을 투입하였다. 상온에서 교반하여 반응 완결을 확인한 다음 셀라이트를 이용하여 반응액을 여과하고, 여액을 회수하여 감압하에 농축하였다. 잔류물을 10배 부피의 에틸 아세테이트로 용해시키고 포화 소금물로 세척하고 유기층을 분리한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압하에 농축하였다. 농축 잔류물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 및 노르말 헥산의 혼합액)로 정제하였다. 수득한 상기 중간체에 4N-염산이 용해된 1,4-디옥산 용액 5당량을 가하여 완전히 용해시킨 후 상온에서 30분간 교반, 감압하에 농축하였다. 여기에 다시 10배 부피의 에틸 아세테이트를 가한 후 감압 농축하였다. (3회 반복) 최종적으로 10배 부피의 에틸 아세테이트를 가한 후 얻어진 현탁액을 여과하여 고체 상태의 목적화합물을 수득하였다.
실시예 1: 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-아세틸피페라진-1-카복실레이트
Figure 112018092457381-pat00006
벤질 피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 아세틸 클로라이드 0.36ml을 사용하여 제조예 1의 방법에 따라 미황색의 고체인 표제화합물 0.64g (42.9%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
실시예 2: (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-아세틸-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure 112018092457381-pat00007
(S)-벤질 2-메틸피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 아세틸 클로라이드 0.34ml을 사용하여 제조예 1의 방법에 따라 미황색의 고체인 표제화합물 0.60g (41.1%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
실시예 3: (R)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-아세틸-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
Figure 112018092457381-pat00008
(R)-벤질 2-메틸피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 아세틸 클로라이드 0.34ml을 사용하여 제조예 1의 방법에 따라 미황색의 고체인 표제화합물 0.72g (49.3%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
실시예 4: 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(시클로헥산카보닐)피페라진-1-카복실레이트
Figure 112018092457381-pat00009
벤질 피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 시클로헥산카보닐 클로라이드 0.67ml을 사용하여 제조예 1의 방법에 따라 미황색의 고체인 표제화합물 0.41g (22.8%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
실시예 5: 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-벤조일피페라진-1-카복실레이트
Figure 112018092457381-pat00010
벤질 피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 벤조일 클로라이드 0.58ml을 사용하여 제조예 1의 방법에 따라 미백색의 고체인 표제화합물 0.84g (47.4%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
실시예 6: 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노아세틸)피페라진-1-카복실레이트 염산염
Figure 112018092457381-pat00011
벤질 피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 N-Boc-글리신 0.80g을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 미백색의 고체인 표제화합물 0.42g (24.4%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
실시예 7: (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노프로파노일)피페라진-1-카복실레이트 염산염
Figure 112018092457381-pat00012
벤질 피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 N-Boc-알라닌 0.86g을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 미백색의 고체인 표제화합물 0.38g (21.3%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
실시예 8: (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노-3-히드록시프로파노일)피페라진-1-카복실레이트 염산염
Figure 112018092457381-pat00013
벤질 피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 N-Boc-O-TBS-세린 1.45g을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 미백색의 고체인 표제화합물 0.29g (15.6%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
실시예 9: (R)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노-3-머캅토프로파노일)피페라진-1-카복실레이트 염산염
Figure 112018092457381-pat00014
벤질 피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 N-Boc-S-트리이소프로필실릴-시스테인 1.71g을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 미황색의 고체인 표제화합물 0.18g (9.3%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
실시예 10: (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노-3-메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트 염산염
Figure 112018092457381-pat00015
벤질 피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 N-Boc-발린 0.99g을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 미백색의 고체인 표제화합물 0.39g (20.4%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
실시예 11: (R)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 염산염
Figure 112018092457381-pat00016
(R)-벤질 2-메틸피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 N-Boc-발린 0.93g을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 미백색의 고체인 표제화합물 0.35g (18.8%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
실시예 12: (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 염산염
Figure 112018092457381-pat00017
(S)-벤질 2-메틸피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 N-Boc-발린 0.93g을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 미백색의 고체인 표제화합물 0.30g (16.1%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
실시예 13: (R)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-2-에틸피페라진-1-카복실레이트 염산염
Figure 112018092457381-pat00018
(R)-벤질 2-에틸피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 N-Boc-발린 0.87g을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 미백색의 고체인 표제화합물 0.15g (8.3%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
실시예 14: (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 염산염
Figure 112018092457381-pat00019
(S)-벤질 3-메틸피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 N-Boc-발린 0.93g을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 미백색의 고체인 표제화합물 0.36g (19.3%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
실시예 15: (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트 염산염
Figure 112018092457381-pat00020
벤질 피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 N-Boc-t-류신 1.05g을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 미백색의 고체인 표제화합물 0.38g (19.2%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
실시예 16: (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노-4-(메틸티오)부타노일)피페라진-1-카복실레이트 염산염
Figure 112018092457381-pat00021
벤질 피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 N-Boc-메티오닌 1.13g을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 미백색의 고체인 표제화합물 0.28g (13.6%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
실시예 17: (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노-3-페닐프로파노일)피페라진-1-카복실레이트 염산염
Figure 112018092457381-pat00022
벤질 피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 N-Boc-페닐알라닌 1.20g을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 미백색의 고체인 표제화합물 0.35g (16.4%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
실시예 18: (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2,4-디아미노-4-옥소부타노일)피페라진-1-카복실레이트 염산염
Figure 112018092457381-pat00023
벤질 피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 N-Boc-아스파라긴 1.05g을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 갈색의 고체인 표제화합물 0.15g (7.6%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
실시예 19: (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2,6-디아미노헥사노일)피페라진-1-카복실레이트 이염산염
Figure 112018092457381-pat00024
벤질 피페라진-1-카복실레이트 1.0g 및 N,N'-di-Boc-리신 1.57g을 사용하여 제조예 2의 방법에 따라 갈색의 고체인 표제화합물 0.20g (9.0%)을 수득하였다. 핵자기공명분석 및 질량분석 결과는 하기 표 2와 같다.
상기 실시예들의 핵자기공명분석 및 질량분석 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
화합물 핵자기공명분석 질량분석
실시예 1 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.35 - 3.65 (8H, m), 6.10 (1H, s), 7.45 - 7.66 (5H, m) [M+1]+, 329.0
실시예 2 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, d), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.28 - 3.55 (6H, m), 4.32 (1H, q), 6.07 (1H, s), 7.40 - 7.58 (5H, m) [M+1]+, 343.0
실시예 3 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, d), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.28 - 3.55 (6H, m), 4.32 (1H, q), 6.07 (1H, s), 7.40 - 7.58 (5H, m) [M+1]+, 343.0
실시예 4 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.32 - 1.60 (10H, m), 2.20 (3H, s), 2.32 - 2.35 (1H, m), 3.38 - 3.95 (8H, m), 6.09 (1H, s), 7.32 - 7.50 (5H, m) [M+1]+, 397.1
실시예 5 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.18 (3H, s), 3.35 - 3.65 (8H, m), 6.10 (1H, s), 7.40 - 7.69 (10H, m) [M+1]+, 391.0
실시예 6 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (3H, s), 3.30 - 3.60 (8H, m), 3.80 - 3.82 (2H, m), 6.08 (1H, s), 7.31 - 7.46 (5H, m), 8.35 (3H, br s) [M+1]+, 344.0
실시예 7 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 2.17 (3H, s), 3.30 - 3.60 (8H, m), 3.74 (1H, q), 6.05 (1H, s), 7.35 - 7.49 (5H, m), 8.25 (3H, br s) [M+1]+, 358.0
실시예 8 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, s), 3.32 - 3.58 (8H, m), 3.65 - 3.68 (1H, m), 3.82 - 4.02 (2H, m), 6.07 (1H, s), 7.28 - 7.50 (5H, m), 8.22 (3H, br s) [M+1]+, 374.0
실시예 9 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, s), 2.94 - 3.19 (2H, m), 3.30 - 3.59 (8H, m), 3.78 - 3.88 (1H, t), 6.07 (1H, s), 7.29 - 7.50 (5H, m), 8.21 (3H, br s) [M+1]+, 390.1
실시예 10 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (6H, d), 1.95 - 2.05 (1H, m), 2.17 (3H, s), 3.30 - 3.65 (8H, m), 4.22 (1H, d), 6.07 (1H, s), 7.30 - 7.49 (5H, m), 8.14 (3H, br s) [M+1]+, 386.1
실시예 11 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (6H, d), 1.33 (3H, d), 1.96 - 2.01 (1H, m), 2.18 (3H, s), 3.30 - 3.61 (6H, m), 4.20 (1H, d), 4.35 - 4.38 (1H, m), 6.06 (1H, s), 7.28 - 7.52 (5H, m), 8.56 (3H, br s) [M+1]+, 400.1
실시예 12 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (6H, d), 1.35 (3H, d), 1.96 - 2.00 (1H, m), 2.15 (3H, s), 3.28 - 3.60 (6H, m), 4.21 (1H, d), 4.36 - 4.38 (1H, m), 6.07 (1H, s), 7.28 - 7.52 (5H, m), 8.44 (3H, br s) [M+1]+, 400.1
실시예 13 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (6H, d), 0.95 (3H, t), 1.64 - 1.68 (2H, m), 1.98 - 2.00 (1H, m), 2.16 (3H, s), 3.28 - 3.60 (6H, m), 4.19 (1H, d), 4.40 - 4.43 (1H, m), 6.07 (1H, s), 7.30 - 7.52 (5H, m), 8.21 (3H, br s) [M+1]+, 414.1
실시예 14 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (6H, d), 1.31 (3H, d), 1.97 - 2.01 (1H, m), 2.18 (3H, s), 3.32 - 3.60 (6H, m), 4.22 (1H, d), 4.38 - 4.45 (1H, m), 6.07 (1H, s), 7.31 - 7.58 (5H, m), 8.46 (3H, br s) [M+1]+, 400.1
실시예 15 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (9H, s), 2.18 (3H, s), 3.30 - 3.60 (8H, m), 4.20 (1H, s), 6.08 (1H, s), 7.31 - 7.51 (5H, m), 8.14 (3H, br s) [M+1]+, 400.1
실시예 16 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.04 - 2.08 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.57 (2H, t), 3.28 - 3.66 (9H, m), 6.06 (1H, s), 7.29 - 7.52 (5H, m), 8.80 (3H, br s) [M+1]+, 418.1
실시예 17 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (3H, s), 3.15 - 3.68 (10H, m), 3.97 -4.02 (1H, m), 6.10 (1H, s), 7.31 - 7.62 (10H, m), 8.36 (3H, br s) [M+1]+, 434.1
실시예 18 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, s), 2.56 - 2.65 (2H, m), 3.33 - 3.55 (8H, m), 3.89 - 3.92 (1H, m), 6.10 (1H, s), 6.66 (2H, br s), 7.31 - 7.55 (5H, m), 8.47 (3H, br s) [M+1]+, 401.1
실시예 19 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.22 - 1.25 (2H, m), 1.58 - 1.62 (2H, m), 1.79 - 1.84 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.78 - 2.82 (2H, m), 3.30 - 3.62 (9H, m), 5.67 (3H, br s), 6.07 (1H, s), 7.31 - 7.50 (5H, m), 8.81 (3H, br s) [M+1]+, 415.1
실험예 1: 약동학적 평가
상기 실시예 및 참고예의 화합물에 대한 약물동태 시험을 다음과 같이 실시하였다. 즉, 시험물질을 SD (Sprague-Dawley) 랫트 (rat)에 단회 경구투여한 후 대사과정에 의해 혈중 방출되는 에다라본 약물의 동태를 추적, 표준물질과 비교함으로써 본 발명의 화합물의 효능을 입증하였다. 구체적으로, 표준물질인 에다라본은 정맥 및 경구 투여를 각각 실시하였으며, 시험물질은 경구투여하여 혈중 에다라본 물질의 농도를 분석하였다. 표준물질 및 시험물질은 각각 동일한 방법으로 조제한 후 랫트에 0.1 mmol/kg 용량으로 투여하였으며, 정해진 시간에 채혈한 후 혈장을 분리하였다. 약물의 분석은 HPLC (XBridge column C18, Waters, mobile phase 0.1% formic acid:acetonitrile (30:70, %/%)) 및 MS/MS (ESI positive, MRM)를 이용하여 실시하였으며, 랫트 공혈장과 각각의 상용 표준용액을 9:1 비율로 혼합하여 5, 50, 100, 500, 100 및 5,000 ng/ml의 농도로 조제, 검량을 하였다. 또한 QC 시료의 조제는 랫트 공혈장과 QC용 표준용액을 9:1 비율로 혼합하여, 100, 750 및 2,500 ng/ml 농도로 조제하였다. 전처리 방법은 혈장시료 100 μl를 원심분리용 튜브로 옮기고, 내부표준용액 10 μl와 메탄올 300 μl를 첨가한 후 약 30초간 혼합하였다. 튜브를 3,000 × g (4℃)에서 약 5분간 원심분리하고, 상층액을 취하여 LC 바이알로 옮긴 후 기기에 주입하였다. 그리고 미리 검증된 분석법을 적용하여 랫트 혈장 중 유효성분, 즉 에다라본의 농도를 정량하였다. 약물 동태 파라미터는 WinNonlin 5.2 (Pharsight, USA) 프로그램을 사용하였고, Noncompartment modeling (best fit)으로 AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Tmax, t1/2를 계산하였다. 약물동태 파라미터 결과는 평균 (Mean)과 표준편차 (SD)로 표기하였고, SPSS 프로그램 (Statistical Package for the Social Sciences, 10.0K, USA)을 사용하여 통계 처리하였다.
시험 결과, 표준물질 및 각 시험물질의 경구 투여 후 생체이용률을 정리하면 다음의 표 3과 같다.
시험물질 생체이용률 (F, %) 시험물질 생체이용률 (F, %)
표준물질 (에다라본) 4.9 실시예 11 59.8
실시예 1 23.0 실시예 12 57.2
실시예 2 20.5 실시예 13 46.9
실시예 3 19.2 실시예 14 64.5
실시예 4 29.6 실시예 15 60.7
실시예 5 32.3 실시예 16 41.1
실시예 6 54.9 실시예 17 56.6
실시예 7 56.5 실시예 18 57.0
실시예 8 49.1 실시예 19 71.2
실시예 9 48.8 참고예 1 12.0
실시예 10 88.2
대표적인 실시예 10 화합물의 경우, 평균 AUCt는 9,835 hr*ng/ml, 평균 AUCi는 9,856 hr*ng/ml, 평균 Cmax는 1,803 ng/ml, 평균 Tmax는 1.00시간, 평균 t1/2은 2.51시간, 생체이용률은 88.2%이었다. 한편, 실시예 15 화합물의 경우, 평균 AUCt는 6,772 hr*ng/ml, 평균 AUCi는 6,795 hr*ng/ml, 평균 Cmax는 1,696 ng/ml, 평균 Tmax는 0.42시간, 평균 t1/2은 2.69시간, 생체이용률은 60.7%이었다. 실시예 10 화합물 및 실시예 15 화합물의 경구투여 후 시간 별 에다라본 혈중 농도의 경향은 각각 도 1 및 도 2에 나타난 바와 같다.
상기 표 3의 결과에 나타나는 바와 같이, 특히, 실시예 10, 실시예 19, 실시예 14, 및 실시예 15 화합물의 경구 투여 생체이용률이 탁월하였다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure 112021038092874-pat00025

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이고,
    R3는 (C1-C3)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐, -CH2NH2, -CH(CH3)NH2, -CH(CH2OH)NH2, -CH(CH(CH3)OH)NH2, -CH(CH2SH)NH2, -CH(CH(CH3)2)NH2, -CH(C(CH3)3)NH2, -CH(CH2CH(CH3)2)NH2, -CH(CH(CH3)CH2CH3)NH2, -CH(CH2CH2SCH3)NH2, 피롤리딘-2-일, -CH(CH2Ph)NH2, -CH(CH2PhOH-p)NH2, -CH(1H-인돌-3-일-CH2)NH2, -CH(CH2CO2H)NH2, -CH(CH2CH2CO2H)NH2, -CH(CH2CONH2)NH2, -CH(CH2CH2CONH2)NH2, -CH(1H-이미다졸-4-일-CH2)NH2, -CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NH2, 및 -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2로 이루어진 군에서 선택됨.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-아세틸피페라진-1-카복실레이트;
    (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-아세틸-2-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    (R)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-아세틸-2-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(시클로헥산카보닐)피페라진-1-카복실레이트;
    3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-벤조일피페라진-1-카복실레이트;
    3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노아세틸)피페라진-1-카복실레이트;
    (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노프로파노일)피페라진-1-카복실레이트;
    (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노-3-히드록시프로파노일)피페라진-1-카복실레이트;
    (R)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노-3-머캅토프로파노일)피페라진-1-카복실레이트;
    (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노-3-메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
    (R)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    (R)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-2-에틸피페라진-1-카복실레이트;
    (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트;
    (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노-3,3-디메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
    (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노-4-(메틸티오)부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
    (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2-아미노-3-페닐프로파노일)피페라진-1-카복실레이트;
    (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2,4-디아미노-4-옥소부타노일)피페라진-1-카복실레이트;
    또는
    (S)-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일 4-(2,6-디아미노헥사노일)피페라진-1-카복실레이트인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 삭제
  4. 활성 성분으로 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 신경퇴행성 또는 운동신경 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루게릭병, 다발성경화증, 근육긴장이상증, 척수성 근위축증, 염증성 신경병증, 또는 알콜성 치매인, 약학 조성물.
KR1020180111079A 2018-09-17 2018-09-17 에다라본 전구체 약물 화합물 및 이들의 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도 KR102261931B1 (ko)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180111079A KR102261931B1 (ko) 2018-09-17 2018-09-17 에다라본 전구체 약물 화합물 및 이들의 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도
JP2021539321A JP2022501425A (ja) 2018-09-17 2019-09-09 エダラボン前駆体薬物化合物及びその退行性神経疾患または運動神経疾患の治療または改善のための医薬用途
EP19861613.8A EP3854787A4 (en) 2018-09-17 2019-09-09 EDARAVA PRODRUG COMPOUND AND ITS PHARMACEUTICAL USE FOR THE TREATMENT OR MITIGATION OF NEURODEGENERATIVE OR MOTOR NEURON DISEASES
CN201980060850.1A CN112714760A (zh) 2018-09-17 2019-09-09 依达拉奉前体药物化合物及其在治疗或改善神经退行性或运动神经元疾病中的医药用途
US17/276,351 US11427547B2 (en) 2018-09-17 2019-09-09 Edaravone prodrug compound and pharmaceutical use thereof in treatment or alleviation of neurodegenerative or motor neuron disease
PCT/KR2019/011639 WO2020060092A1 (ko) 2018-09-17 2019-09-09 에다라본 전구체 약물 화합물 및 이들의 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180111079A KR102261931B1 (ko) 2018-09-17 2018-09-17 에다라본 전구체 약물 화합물 및 이들의 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200031938A KR20200031938A (ko) 2020-03-25
KR102261931B1 true KR102261931B1 (ko) 2021-06-07

Family

ID=69887509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180111079A KR102261931B1 (ko) 2018-09-17 2018-09-17 에다라본 전구체 약물 화합물 및 이들의 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11427547B2 (ko)
EP (1) EP3854787A4 (ko)
JP (1) JP2022501425A (ko)
KR (1) KR102261931B1 (ko)
CN (1) CN112714760A (ko)
WO (1) WO2020060092A1 (ko)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102190622A (zh) 2010-03-15 2011-09-21 李勤耕 依达拉奉的水溶性衍生物及其制备方法和应用
CN104098512A (zh) 2013-04-03 2014-10-15 江苏先声药物研究有限公司 依达拉奉衍生物及其制备方法、检测方法和用途
US20150080364A1 (en) 2012-03-19 2015-03-19 Abide Therapeutics, Inc. Carbamate compounds and of making and using same
CN108314652A (zh) 2017-01-18 2018-07-24 周意 依达拉奉衍生物及其用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002092082A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Mitsubishi Pharma Corporation Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102190622A (zh) 2010-03-15 2011-09-21 李勤耕 依达拉奉的水溶性衍生物及其制备方法和应用
US20150080364A1 (en) 2012-03-19 2015-03-19 Abide Therapeutics, Inc. Carbamate compounds and of making and using same
CN104098512A (zh) 2013-04-03 2014-10-15 江苏先声药物研究有限公司 依达拉奉衍生物及其制备方法、检测方法和用途
CN108314652A (zh) 2017-01-18 2018-07-24 周意 依达拉奉衍生物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
US11427547B2 (en) 2022-08-30
JP2022501425A (ja) 2022-01-06
US20220033359A1 (en) 2022-02-03
EP3854787A4 (en) 2022-06-22
CN112714760A (zh) 2021-04-27
KR20200031938A (ko) 2020-03-25
WO2020060092A1 (ko) 2020-03-26
EP3854787A1 (en) 2021-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8710216B2 (en) Organic compounds
US20230312571A1 (en) Ring-modified proline short peptide compound and use thereof
US20220184021A1 (en) Novel formulations comprising melflufen
KR102276072B1 (ko) 환상 아민 유도체 및 그 의약 용도
KR20160067840A (ko) 펩티드-올리고우레아 키메라 화합물 및 이의 사용 방법
EP3883918B1 (en) Rip1 inhibitors
KR102261931B1 (ko) 에다라본 전구체 약물 화합물 및 이들의 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도
EP2199275B1 (en) Inhibitor of ischemic disorders
JP3891503B2 (ja) 製薬学的に活性なβ−アミノ酸類の許容性の改善
EP3722286B1 (en) Salt of a phenylpropionamide derivative and preparation method therefor
KR20210067005A (ko) 에다라본 전구체 약물 화합물 및 이들의 신경퇴행성 또는 운동신경 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도
KR20200117091A (ko) 미라베그론 전구체 약물 화합물 및 이의 과민성 방광 질환의 치료 또는 개선을 위한 의약 용도
KR101168657B1 (ko) 아세틸-ｌ-카르니틴 말산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102566549B1 (ko) 3성분 프로드럭, 이의 약학적 조성물 및 의약 용도
WO2018010475A1 (zh) 糖肽类衍生物及其药学可接受的盐、制备方法和应用
US20210387939A1 (en) Monomethyl fumarate precursor drug compounds and pharmaceutical compositions thereof
JP7410036B2 (ja) ベンゾジアゼピン誘導体塩酸塩および結晶形、その製造方法および用途
KR20210141203A (ko) 에르도스테인 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물
WO2015097461A1 (en) Prodrug compounds
WO2020161675A1 (en) Arginase inhibitors and methods of use thereof
EP3170829B1 (en) Novel salt of tenofovir disoproxil
KR102544543B1 (ko) L,d-엘도스테인의 개별적 공결정화물
US20240158373A1 (en) Ring-modified proline short peptide compound and use thereof
WO2020138935A1 (ko) 근이영양증의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 및 이들의 의약 용도의 치료, 개선 또는 예방용 유도체
CN115536716A (zh) 两性霉素b半合成衍生物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant