KR101168657B1 - 아세틸-ｌ-카르니틴 말산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

아세틸-ｌ-카르니틴 말산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아세틸-L-카르니틴의 신규 산부가염인 아세틸-L-카르니틴 말산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 아세틸-L-카르니틴 말산염은 안정성, 비흡습성 및 용해도가 우수하여 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

아세틸-Ｌ-카르니틴 말산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {Acetyl-L-carnitine malate, process for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 아세틸-L-카르니틴 말산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 열과 수분에 대한 안정성과 수용액에 대한 용해도가 우수하고 비흡습성인 아세틸-L-카르니틴 말산염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로서 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
아세틸-L-카르니틴은 미토콘드리아의 내막에 존재하는 내인성물질로 L-카르니틴의 하이드록시기에 아세틸기가 도입된 화합물이며 L-카르니틴보다 생체이용률이 우수하다. 아세틸-L-카르니틴의 정확한 기전은 밝혀져 있지 않으나, 미토콘드리아에서 아세틸 코엔자임 A로의 전구물질로 작용하여 콜린성 증강약물로 작용하는 것으로 알려져 있다. 시험관 및 동물 시험에서 신경보호작용이 있는 것으로 보고되어 있으며, 뇌혈관 질환이 있는 환자에서는 뇌혈류량의 증가가 보고되어 있다. 이러한 효능으로 인해 아세틸-L-카르니틴은 일차적 퇴행성 질환 또는 뇌혈관 질환에 대한 이차적 퇴행성 질환의 치료제로 사용되고 있으며 하기 화학식 (II)로 표시된다.
Figure 112010035354050-pat00001
이 이외에도 아세틸-L-카르니틴은 알츠하이머질병, 경우울증, 과잉행동증(유약증후군), 남성불임, 다발성 경화증, 신경병증, 말초신경 및 안면신경 마비, 패로니병(Peyronie's disease)과 같은 다양한 질환에도 사용되고 있다.
아세틸-L-카르니틴은 일반적으로 하기의 반응식 1에 나타낸 공지의 방법에 따라 화학식 (III)으로 표시되는 L-카르니틴 염산염으로부터 아세틸클로라이드와의 반응을 통해 화학식 (IV)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 염산염의 형태로 제조된다.
[반응식 1]
Figure 112010035354050-pat00002
그러나 이러한 아세틸-L-카르니틴 염산염은 매우 높은 흡습성을 가지고 있어 화합물을 저장, 보관하거나 이를 이용하여 제제화를 하는 과정, 그리고 최종 제품의 포장 및 보관의 전 과정에서 많은 어려움을 유발하고 있다. 최종 제품의 수분을 차단하기 위해 밀봉된 블리스터 팩(blister pack)으로 포장해야 하며, 그럼에도 불구하고 통상의 습한 조건에서 조차 변질되는 심각한 문제가 발생하고 있다.
아세틸-L-카르니틴 염산염의 탈염된 형태인 화학식 (II)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 분자내염은 매우 높은 흡습성을 가지고 있을 뿐만 아니라 화합물의 안정성 또한 매우 불량하여 의약품으로의 이용이 더욱 어려워지는 문제점이 있다. 더욱이 이러한 아세틸-L-카르니틴 분자내염을 제조하기 위해서는 대한민국특허등록 제0709629호 및 미국특허등록 제6693215호에 기재된 바와 같이 음이온교환수지를 이용하여 탈염반응을 해야 한다. 그러나 이와 같이 음이온교환수지를 이용하여 탈염반응을 하는 경우에는 작업과정이 복잡할 뿐만 아니라 아세틸-L-카르니틴 분자내염이 수용액의 상태로 얻어지기 때문에 이를 고체 상태로 얻기 위해서는 동결건조와 같은 또 다른 작업을 수반해야 하는 어려움이 있다. 그리고 탈염과정에서 부산물로 L-카르니틴이 함께 생성되는 문제도 최종 제품의 품질을 관리하는데 큰 어려움을 주고 있다.
또한 아세틸-L-카르니틴은 분자내염이나 불안정한 산부가염의 형태로 존재할 경우 트라이메틸아민을 방출하는 분해과정이 더 빠르게 일어나는 문제도 가지고 있다. 따라서 아세틸-L-카르니틴 분자내염이나 염산염의 흡습성 및 불안정성의 문제를 해결하기 위해 새로운 아세틸-L-카르니틴의 산부가염을 개발하고자 하는 많은 노력이 진행되어 왔다.
대한민국특허등록 제0034827호 및 미국특허등록 제4602039호에는 아세틸-L-카르니틴 분자내염과 아스파르트산, 시트르산, 인산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 옥살산, 황산 또는 오로트산의 염이 개시되어 있다. 현재 아세틸-L-카르니틴 염산염을 제외하고 상업적으로 가장 많이 사용되고 있는 아세틸-L-카르니틴의 산부가염으로는 하기 화학식 (V)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 묵산염(대한민국특허등록 제0709629호 및 미국특허등록 제5952379호)이 있다.
Figure 112010035354050-pat00003
그러나 공지된 아세틸-L-카르니틴의 산부가염은 여전히 안정성, 흡습성 등 물리화학적 성질이 좋지 않은 문제점을 가지고 있다.
본 발명자들은 열과 수분에 대한 안정성, 비흡습성 등 제제화 특성이 우수한 아세틸-L-카르니틴의 신규 산부가염을 개발하기 위해 예의 연구 검토한 결과, 수분을 포함하지 않는 아세틸-L-카르니틴 분자내염을 제조하는 방법을 개발하고 이를 통해 아세틸-L-카르니틴 말산염을 제조할 수 있었으며, 제조된 아세틸-L-카르니틴 말산염이 놀랍게도 열과 수분에 대한 안정성이 높을 뿐만 아니라, 흡습성이 매우 낮고 물에 대한 용해도가 높은 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 안정성, 비흡습성 및 용해도가 우수한 아세틸-L-카르니틴 말산염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아세틸-L-카르니틴 말산염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유효성분으로서 아세틸-L-카르니틴 말산염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 말산염에 관한 것이다.
Figure 112010035354050-pat00004
본 발명의 아세틸-L-카르니틴 말산염은 바람직하게는 결정성 아세틸-L-카르니틴 말산염이며, 보다 바람직하게는 X-선 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 11.9±0.2, 12.4±0.2, 13.2±0.2, 15.1±0.2, 15.5±0.2, 16.3±0.2, 18.0±0.2, 18.2±0.2, 19.2±0.2, 20.7±0.2, 20.9±0.2, 22.6±0.2, 23.0±0.2, 23.3±0.2, 23.8±0.2, 24.4±0.2 24.7±0.2, 25.1±0.2, 25.7±0.2, 26.3±0.2, 27.8±0.2, 28.4±0.2, 30.2±0.2, 30.6±0.2, 31.0±0.2, 32.6±0.2, 34.1±0.2, 35.8±0.2, 36.3±0.2, 37.2±0.2, 37.6±0.2, 38.1±0.2 인 것을 특징으로 하는 결정성 아세틸-L-카르니틴 말산염이다.
본 발명에 따른 아세틸-L-카르니틴 말산염은 아세틸-L-카르니틴 분자내염이나 그의 다른 산부가염들에서 야기되는 흡습성의 문제를 해결하였을 뿐만 아니라, 가장 안전한 유기산중 하나인 말산을 사용함으로써 약제학적으로 매우 유리한 장점을 가진다. 본 발명에서 사용한 말산은 LD50(랫트에 경구투여시 50% 치사량)의 값이 4730 mg/Kg으로 매우 안전할 뿐만 아니라[참고문헌: Handbook of Pharmaceutical Salts, p 293 (2008)], 분자량도 134.09 g/mol로서 상대적으로 작기 때문에 산부가염의 제조에 매우 유리한 유기산이다.
아울러 본 발명에 따른 아세틸-L-카르니틴 말산염은 열과 수분에 대해 안정하고, 위, 장, 혈액 등 여러 pH 조건에서 우수한 용해도를 가지고 있어 다양한 분야에서 생리활성물질로 활용이 가능할 것으로 기대된다.
한편으로, 본 발명은 아세틸-L-카르니틴 말산염의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 (IV)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 염산염을 유기용매에서 트라이알킬아민과 반응시켜 탈염화하여 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 분자내염을 수득하는 단계; 및
(ii) 상기 아세틸-L-카르니틴 분자내염을 유기용매에서 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 말산과 반응시키는 단계를 포함한다.
Figure 112010035354050-pat00005
Figure 112010035354050-pat00006
Figure 112010035354050-pat00007

이하, 본 발명에 따른 아세틸-L-카르니틴 말산염의 제조방법을 더욱 상세히 설명한다.
제1단계: 아세틸-L-카르니틴 분자내염의 제조
상기 화학식 (IV)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 염산염을 유기용매에서 트라이알킬아민과 반응시켜 탈염화하면, 상기 화학식 (II)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 분자내염이 흰색의 고체로 얻어진다. 필요한 경우 상기 아세틸-L-카르니틴 분자내염을 재결정하여 고순도의 결정성 아세틸-L-카르니틴 분자내염을 제조할 수 있다.
상기 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 1-뷰탄올, 1-헥산올 등의 알코올류 및 다이클로로메탄, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄 등의 염화 탄화수소류로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 에탄올과 다이클로로메탄의 혼합용매를 사용한다. 에탄올과 다이클로로메탄의 혼합용매를 사용할 경우 에탄올과 다이클로로메탄의 부피비는 1 : 10 내지 1 : 40이 바람직하다.
상기 트라이알킬아민으로는 트라이에틸아민, N,N-다이에틸메틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 1-메틸피롤리딘 등으로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 트라이에틸아민을 사용한다. 상기 트라이알킬아민의 양은 상기 화학식 (IV)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 염산염에 대하여 바람직하게는 2 내지 5 당량 사용되며, 보다 바람직하게는 3 내지 4 당량 사용된다.
바람직한 반응온도는 20 내지 30 ℃이다. 반응시간은 바람직하게는 3 시간 내지 24 시간이며, 보다 바람직하게는 5 시간 내지 10 시간이다.
흰색의 고체로서 얻어진 상기 화학식 (II)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 분자내염은 여과하고 세척한 다음 감압하에서 건조시킬 수 있다. 또한 필요한 경우 여과된 흰색의 고체를 재결정하여 고순도의 결정성 아세틸-L-카르니틴 분자내염을 얻을 수도 있다.
제2단계: 아세틸-L-카르니틴 말산염의 제조
제1단계에서 얻어진 상기 화학식 (II)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 분자내염을 유기용매에서 상기 화학식 (VI)으로 표시되는 말산과 반응시키면, 아세틸-L-카르니틴 말산염이 제조된다.
필요한 경우 상기 아세틸-L-카르니틴 말산염을 재결정하여 결정성 아세틸-L-카르니틴 말산염을 제조할 수 있다. 구체적으로, 제2단계 다음에,
(i) 반응용액을 감압농축하고 얻어진 잔사에 석출용매를 가하여 교반한 다음, 얻어진 고체를 여과하거나;
(ii) 반응용액의 온도를 낮추어 교반하고, 얻어진 고체를 여과하거나;
(iii) 반응용액에 석출용매를 가하여 교반하고, 얻어진 고체를 여과하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 말산의 양은 아세틸-L-카르니틴 분자내염에 대해 약 1 당량이 바람직하다.
상기 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 1-뷰탄올, 1-헥산올 등의 알코올류로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있다.
상기 석출용매로는 에탄올, 아이소프로판올, 1-뷰탄올, 1-헥산올 등의 알코올류, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 등의 에테르류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류, 아세톤, 2-뷰탄온 등의 케톤류, 에틸아세테이트, 아이소프로필아세테이트 등의 에스터류 및 다이클로로메탄, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄 등의 염화 탄화수소류로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있다.
반응시간은 30 분 내지 3 시간이 바람직하며, 반응온도는 20 내지 60 ℃가 바람직하다.
또한 본 발명의 아세틸-L-카르니틴 말산염의 제조방법은 상기 얻어진 고체를 여과하는 단계 다음에, 세척하고 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 한편으로, 본 발명은 하기 화학식 (IV)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 염산염을 유기용매에서 트라이알킬아민과 반응시켜 탈염화하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 분자내염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112010035354050-pat00008
Figure 112010035354050-pat00009

상기 제조방법에 대한 자세한 설명은 상술한 아세틸-L-카르니틴 말산염의 제조방법의 제1단계와 동일하므로 중복을 피하기 위해 생략한다.
또 다른 한편으로, 본 발명은 아세틸-L-카르니틴 말산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물, 구체적으로는 일차적 퇴행성 질환, 뇌혈관 질환에 대한 이차적 퇴행성 질환, 알츠하이머질병, 경우울증, 과잉행동증(유약증후군), 남성불임, 다발성 경화증, 신경병증, 말초신경 또는 안면신경 마비, 또는 패로니병(Peyronie's disease)의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 아세틸-L-카르니틴 말산염 이외에 또 다른 생리활성물질을 함께 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제 등 여러 형태로 제형화 될 수 있다. 상기 여러 형태의 약제학적 조성물은 부형제, 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제(disintegrator), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁제, 안정제, 착색제, 방향제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지 기술에 의해 제조될 수 있다.
상기 약제의 제조에 있어서 본 발명의 아세틸-L-카르니틴 말산염의 함량은 약제의 형태에 따라 다르지만, 바람직하게는 10 내지 90 중량%의 농도, 보다 바람직하게는 20 내지 70 중량%의 농도이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 투여경로, 체중, 성별, 나이, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 넓은 범위에서 다양하게 변화된다. 일반적으로 경구투여의 경우에는 체중 1 kg당 하루에 활성성분 1 내지 50 mg이 투여될 수 있다. 상술한 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 나누어서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 아세틸-L-카르니틴 말산염은 수분 및 열에 대한 안정성과 용해도가 우수할 뿐만 아니라 기존의 아세틸-L-카르니틴의 산부가염보다 흡습성이 월등히 향상되어 약제학적 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 아세틸-L-카르니틴 말산염의 제조방법에 따르면, 아세틸-L-카르니틴 염산염을 유기용매에서 트라이알킬아민과 반응시켜 탈염화함으로써 음이온교환수지를 이용하여 탈염화하는 종래기술과 달리 수분을 포함하지 않는 고순도의 아세틸-L-카르니틴 분자내염을 용이하고 간단하게 수득할 수 있으며, 이를 말산과 반응시켜 아세틸-L-카르니틴 말산염을 고수율로 제조할 수 있다.
도 1은 실시예 2에서 수득한 결정성 아세틸-L-카르니틴 말산염의 X선 회절 분광도를 나타낸 도이다.
도 2는 실시예 2에서 수득한 결정성 아세틸-L-카르니틴 말산염의 시차주사열량 분석도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 도이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 아세틸-L-카르니틴 분자내염의 제조
아세틸-L-카르니틴 염산염 100.00 g (417.19 mmol)을 에탄올과 다이클로로메탄이 1 : 33의 부피비로 혼합된 용매 1020 ㎖에 가하고 10 분 동안 교반하였다. 반응용액에 트라이에틸아민 178 ㎖ (1251.56 mmol)를 천천히 첨가하여 20 내지 25 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 흰색의 고체를 여과하고 다이클로로메탄 500 ㎖로 세척하였다. 여과된 흰색의 고체를 에탄올 70 ㎖에 녹인 후 아세톤 1050 ㎖를 가하여 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 흰색의 결정을 여과하고 냉각된 아세톤 500 ㎖로 세척한 후, 40 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 흰색 결정의 아세틸 L-카르니틴 분자내염 56.72 g을 수득하였다. 수율은 66.89%였으며, 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석한 결과 순도는 99.3% 이상이고 부산물인 L-카르니틴의 함량은 0.1%였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) :δ= 5.47 ~ 5.52 (m, 1 H), 3.72 ~ 3.78 (m, H), 3.49 ~ 3.52 (d, 1 H), 3.09 (s, 9 H), 2.51 ~ 2.56 (d, 1 H), 2.37 ~ 2.42 (d, 1 H), 2.03 (s, 3 H)
실시예 2: 아세틸-L-카르니틴 말산염의 제조
실시예 1에서 얻어진 아세틸-L-카르니틴 분자내염 10.16 g (50.00 mmol)을 에탄올 40 ㎖에 가하여 10 분 동안 교반하였다. 말산 6.70 g (50.00 mmol)을 에탄올 40 ㎖에 용해시킨 후 아세틸-L-카르니틴 분자내염 용액에 천천히 가하였다. 반응용액의 온도를 0 ℃로 냉각하고 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 생성된 흰색의 결정을 여과하고 냉각된 에탄올 10 ㎖로 세척한 후 40 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 흰색 결정의 아세틸-L-카르니틴 말산염 16.11 g을 수득하였다. 수율은 95.51%였다. 수득된 결정성 아세틸-L-카르니틴 말산염의 분말 X-선 회절분석 및 시차주사열량분석을 수행하여 그 결과를 각각 도 1 및 도 2 에 나타내었다.
융점 : 125 ~ 128 ℃
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ = 5.48 ~ 5.53 (m, 1 H), 4.34 ~ 4.37 (m, 1 H), 3.73 ~ 3.79 (m, 1 H), 3.53 (d, 1 H), 3.07 (s, 9 H), 2.53 ~ 2.78 (m, 4 H), 2.02 (s, 3 H)
실시예 3: 아세틸-L-카르니틴 말산염의 제조
실시예 1에서 얻어진 아세틸-L-카르니틴 분자내염 14.23 g (70.00 mmol)을 메탄올 50 ㎖에 가하여 10 분 동안 교반하였다. 반응용액에 말산 9.38 g (70.00 mmol)을 천천히 가하여 20 내지 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압 증류하여 농축하고 잔사에 2-뷰탄온 70 ㎖를 가하여 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 흰색의 결정을 여과하고 냉각된 2-뷰탄온 30 ㎖로 세척한 후, 40 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 흰색 결정의 아세틸-L-카르니틴 말산염 22.05 g을 수득하였다. 수율은 93.38%였다.
실시예 4: 아세틸-L-카르니틴 말산염의 제조
실시예 1에서 얻어진 아세틸-L-카르니틴 분자내염 14.23 g (70.00 mmol)을 메탄올 50 ㎖에 가하여 10 분 동안 교반하였다. 반응용액에 말산 9.38 g (70.00 mmol)을 천천히 가하여 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액에 아세톤 200 ㎖를 가하여 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 생성된 흰색의 결정을 여과하고 냉각된 아세톤 20 ㎖로 세척한 후 40 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 흰색 결정의 아세틸-L-카르니틴 말산염 19.23 g을 수득하였다. 수율은 81.44%였다.
비교예 1: 아세틸-L-카르니틴 묵산염의 제조
대한민국특허등록 제0709629호 및 미국특허등록 제5952379호에 기재된 방법에 따라 아세틸-L-카르니틴 묵산염을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 1에서 얻어진 아세틸-L-카르니틴 분자내염 10.16 g (49.99 mmol)을 물 4 ㎖에 가하여 용해시켰다. 반응용액에 묵산 5.25 g (24.98 mmol)을 가하여 교반하였다. 반응용액에 아세톤 100 ㎖를 가하여 1 시간 동안 강하게 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 100 ㎖로 세척한 후 40 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 흰색 결정의 아세틸-L-카르니틴 묵산염 14.50 g을 수득하였다. 수율은 94.08%였다.
융점 : 103 ~ 106 ℃
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ = 5.37 ~ 5.42 (m, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 3.62 ~ 3.72 (m, 6 H), 3.09 (s, 18 H), 2.38 ~ 2.54 (m, 4 H), 2.04 (s, 6 H)
시험예 1: 결정성 아세틸-L-카르니틴 산부가염 구조의 정성적 확인
도 1에서 상기 실시예 2에서 제조된 결정성 아세틸-L-카르니틴 말산염은 분말 X-선 회절분석에서 특징적인 결정형태를 갖는 것을 확인할 수 있었다. 도 1의 분말 X-선 회절분광도에 나타난 특징적인 피크(peak)를 하기 표 1에 나타내었으며, 여기서 ‘2θ’는 회절각을, ‘d’는 결정면간의 거리를, ‘I/I0'는 피크(peak)의 상대강도를 의미한다.
아세틸-L-카르니틴 말산염의 X-선 회절분석
2θ d I/I0 2θ d I/I0
7.7861 11.35498 2.96 24.6855 3.60656 47.84
11.9359 7.41487 48.61 25.1419 3.54212 16.99
12.3881 7.14518 30.82 25.7410 3.46103 13.48
13.1699 6.72274 10.24 26.3356 3.38422 58.73
15.1460 5.84977 42.02 27.8164 3.20734 11.02
15.4994 5.71719 34.77 28.4482 3.13753 58.44
16.3008 5.43788 40.39 30.2128 2.95817 44.35
18.0027 4.92743 99.33 30.6423 2.91768 33.76
18.2193 4.86934 95.68 31.0289 2.88220 22.23
19.2141 4.61944 70.83 32.6464 2.74301 23.73
20.6840 4.29436 83.45 34.1360 2.62665 10.50
20.9049 4.24946 100 35.8482 2.50502 13.24
22.5958 3.93515 27.61 36.2864 2.47577 11.86
22.9903 3.86852 72.83 37.2331 2.41496 17.92
23.2728 3.82219 42.00 37.6007 2.39220 16.23
23.8428 3.73210 29.24 38.1403 2.35959 21.80
24.4359 3.64283 34.14 39.1468 2.30121 4.05
시험예 2: 비흡습성 시험
상기 실시예 2에서 제조된 결정성 아세틸-L-카르니틴 말산염에 대한 흡습성을 공지의 아세틸-L-카르니틴 염산염(Edengene Chemical Ltd, 중국) 및 아세틸-L-카르니틴 묵산염의 흡습성과 비교하였다. 각각의 화합물을 40 ℃의 온도 및 75%의 상대습도 조건에서 2 시간, 8 시간, 24 시간 및 3 일 동안 지속적으로 노출시킨 후, 수분함량을 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정기로 측정하였다. 활성성분에 함유된 수분의 함량을 함수율(중량%)로 나타낸 측정수치를 하기 표 2에 나타내었다.
비흡습성 시험
염 초기 2 시간 8 시간 24 시간 3일
아세틸-L-카르니틴 염산염 0.27 2.20 12.30 24.62 25.10
아세틸-L-카르니틴 묵산염 4.31 7.60 9.46 10.61 25.56
아세틸-L-카르니틴 말산염 0.27 0.53 1.04 1.12 3.79
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 결정성 아세틸-L-카르니틴 말산염은 다습조건에서도 공지의 아세틸-L-카르니틴 묵산염 및 아세틸-L-카르니틴 염산염보다 월등히 우수한 비흡습성을 보여주었다. 이러한 결과로부터 본 발명에 따른 결정성 아세틸-L-카르니틴 말산염은 수분에 매우 안정하기 때문에, 화합물을 저장, 보관하거나 이를 이용하여 제제화를 하는 과정, 그리고 최종 제품의 포장 및 보관의 전 과정에서 아무런 문제가 없이 약제학적 조성물의 활성성분으로 유용하게 이용될 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 3: 수분 및 열에 대한 안정성 시험
약제학적 조성물에 사용되는 활성성분의 수분 및 열에 대한 안정성은 조성물의 제조공정은 물론 조성물의 장기간 보관에 있어서 중요한 요소이므로, 상기 실시예 2에서 제조된 결정성 아세틸-L-카르니틴 말산염을 공지의 아세틸-L-카르니틴 염산염 및 아세틸-L-카르니틴 묵산염과 함께 수분 및 열에 대한 안정성을 측정하였다. 구체적으로, 상기한 아세틸-L-카르니틴의 산부가염 각각을 40 ℃의 온도 및 75%의 상대습도인 가속조건에서 밀봉상태로 보관하면서 각각 0 일, 3 일, 7 일, 14 일 및 28 일이 지난 후의 시료에 대해서 초기 활성성분 값에 대한 잔사율을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
수분 및 열에 대한 안정성 시험
염 초기 3일 7일 14일 28일
아세틸-L-카르니틴 염산염 100 99.98 99.92 99.87 99.77
아세틸-L-카르니틴 묵산염 100 100.01 99.98 99.96 99.94
아세틸-L-카르니틴 말산염 100 99.97 99.97 99.95 99.93
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 결정성 아세틸-L-카르니틴 말산염은 28 일 동안의 가속조건 실험에서 공지의 아세틸-L-카르니틴 묵산염 및 아세틸-L-카르니틴 염산염과 대등하게 우수한 안정성을 보여주었다. 이 결과로부터 본 발명의 결정성 아세틸-L-카르니틴 말산염은 약제학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있는 화학적 안정성을 가지고 있다는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 4: 생체내 pH 범위에서의 용해도 시험
수용액에 대한 약제학적 조성물의 활성성분의 용해도는 조성물의 용출 속도에 영향을 주게 되며, 이는 약물의 생체이용률에 큰 영향을 미치게 된다. 상기 실시예 2에서 제조된 결정성 아세틸-L-카르니틴 말산염의 용해도를 공지의 아세틸-L-카르니틴 묵산염 및 아세틸-L-카르니틴 염산염의 용해도와 비교하였다. 구체적으로 활성성분의 용해도 실험은 생체 흡수에 요구되는 생체내 pH 범위, 즉 위에서의 pH(1.2), 장에서의 pH(4.0) 및 혈액의 pH(6.8)에 근접하는 pH 범위에서 실시하였다. 상기 아세틸-L-카르니틴의 산부가염 각각을 포화상태에 도달하도록 용해시킨 후, 상기 용액을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 아세틸-L-카르니틴 염기(free base)를 기준으로 용해된 양을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
용해도 시험
염 탈이온수
(mg/ml)		 pH 1.2
(mg/ml)		 pH 4.0
(mg/ml)		 pH 6.8
(mg/ml)
아세틸-L-카르니틴 염산염 867.07 940.59 973.80 968.54
아세틸-L-카르니틴 묵산염 16.24 12.57 20.17 13.51
아세틸-L-카르니틴 말산염 729.03 704.76 432.28 693.13
상기 표 4에서 보는 바와 같이, 결정성 아세틸-L-카르니틴 말산염은 모든 pH 범위에서 우수한 용해도를 보여주었다. 구체적으로 결정성 아세틸-L-카르니틴 말산염은 공지의 아세틸-L-카르니틴 염산염보다는 조금 낮으나 약물로써 충분한 수준의 용해도를 보여주었으며, 또 다른 공지의 아세틸-L-카르니틴 묵산염보다는 월등히 우수한 용해도를 보여주었다.

Claims (15)

  1. 결정성의 하기 화학식 (I)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 말산염:
    Figure 112012003871949-pat00010
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, X-선 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 11.9±0.2, 12.4±0.2, 13.2±0.2, 15.1±0.2, 15.5±0.2, 16.3±0.2, 18.0±0.2, 18.2±0.2, 19.2±0.2, 20.7±0.2, 20.9±0.2, 22.6±0.2, 23.0±0.2, 23.3±0.2, 23.8±0.2, 24.4±0.2 24.7±0.2, 25.1±0.2, 25.7±0.2, 26.3±0.2, 27.8±0.2, 28.4±0.2, 30.2±0.2, 30.6±0.2, 31.0±0.2, 32.6±0.2, 34.1±0.2, 35.8±0.2, 36.3±0.2, 37.2±0.2, 37.6±0.2, 38.1±0.2 인 것을 특징으로 하는 결정성 아세틸-L-카르니틴 말산염.
  4. 제1항 또는 제3항에 따른 아세틸-L-카르니틴 말산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 일차적 퇴행성 질환 또는 뇌혈관 질환에 대한 이차적 퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제3항에 따른 아세틸-L-카르니틴 말산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 알츠하이머질병, 경우울증, 과잉행동증(유약증후군), 남성불임, 다발성 경화증, 신경병증, 말초신경 또는 안면신경 마비, 또는 패로니병(Peyronie's disease)의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  6. (i) 하기 화학식 (IV)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 염산염을 유기용매에서 트라이알킬아민과 반응시켜 탈염화하여 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 분자내염을 수득하는 단계; 및
    (ii) 상기 아세틸-L-카르니틴 분자내염을 유기용매에서 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 말산과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 (I)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 말산염의 제조방법:
    Figure 112010035354050-pat00011

    Figure 112010035354050-pat00012

    Figure 112010035354050-pat00013

    Figure 112010035354050-pat00014
  7. 제6항에 있어서, 단계 (i)에서 유기용매가 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 1-뷰탄올 및 1-헥산올으로 구성된 군으로부터 선택된 알코올류 및 다이클로로메탄, 클로로폼 및 1,2-다이클로로에탄으로 구성된 군으로부터 선택된 염화 탄화수소류로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 유기용매가 에탄올과 다이클로로메탄의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 에탄올과 다이클로로메탄의 부피비가 1 : 10 내지 1 : 40인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제6항에 있어서, 단계 (i)에서 트라이알킬아민이 트라이에틸아민, N,N-다이에틸메틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민 및 1-메틸피롤리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 트라이알킬아민이 트라이에틸아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제6항에 있어서, 단계 (i)에서 수득한 아세틸-L-카르니틴 분자내염을 재결정하여 고순도의 결정성 아세틸-L-카르니틴 분자내염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제6항에 있어서, 단계 (ii)에서 유기용매가 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 1-뷰탄올 및 1-헥산올로 구성된 알코올류로부터 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)에서 수득한 아세틸-L-카르니틴 말산염을 재결정하여 결정성 아세틸-L-카르니틴 말산염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 하기 화학식 (IV)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 염산염을 유기용매에서 트라이알킬아민과 반응시켜 탈염화하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 아세틸-L-카르니틴 분자내염의 제조방법:
    Figure 112010035354050-pat00015

    Figure 112010035354050-pat00016
KR1020100051791A 2010-06-01 2010-06-01 아세틸-ｌ-카르니틴 말산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 KR101168657B1 (ko)

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