KR101007927B1

KR101007927B1 - 시부트라민-ｌ-카르니틴 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR101007927B1
Application number: KR1020080133052A
Authority: KR
Inventors: 김경수; 박영준; 송현남; 김준우
Original assignee: 주식회사 셀트리온제약; 주식회사 셀트리온화학연구소
Priority date: 2008-12-24
Filing date: 2008-12-24
Publication date: 2011-01-14
Also published as: KR20100074575A

Abstract

본 발명은 신규 복합염인 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염은 시부트라민과 L-카르니틴을 동일 투약 단위에 포함시키는 과정에서 균질하게 혼합하여 제제화하는데 어려웠던 문제점을 해결하고, 비흡습성이며 수분 및 열에 대한 안정성이 우수하여, 비만 및 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.

시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염, 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염, 시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염, 시부트라민, L-카르니틴

Description

시부트라민-Ｌ-카르니틴 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {Sibutramine-L-carnitine disulfonate, process for preparing the same, and pharmaceutical composition including the same}

본 발명은 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 비만 및 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 탁월한 효과를 기대할 수 있는 신규 복합염인 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

시부트라민(N-1-[1-(4-클로로페닐)사이클로부틸]-3-메틸부틸-N,N-디메틸아민)은 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물로서, 우울증 치료제로 개발되었으나 현재는 비만 및 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위해 이용되고 있다 (대한민국 특허등록 제32617호, 영국특허 제2,098,602호).

시부트라민은 뇌에서 식욕을 조절하는 신경 호르몬인 세로토닌과 노르아드레날린의 재흡수를 억제시켜 식욕을 떨어뜨리는 물질로서 비만 및 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는데 이용될 뿐만 아니라, 인슐린 내성을 감소시키고 (미국특허 제6,174,925호), 당 내성을 증진시키며 (미국특허 제5,459,164호), 요산과다혈증 (미국특허 제6,162,831호), 고지혈증 (미국특허 제6,187,820호), 골관절염 (미국특허 제6,232,347호), 불안장애 (미국특허 제6,355,685호), 수면장애 (미국특허 제6,365,631호), 성기능장애 (미국특허 제6,376,554호), 만성피로 증후군 (미국특허 제6,376,551호) 및 담석증 (미국특허 제6,376,552호)과 같은 다양한 질환을 예방 또는 치료하는데 이용될 수 있는 것으로 보고되어 있다.

그러나 시부트라민은 높은 지방친화성 때문에 약학적 취급이 어려운 심각한 문제점을 가지고 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위해, 영국특허 제2,098,602호 및 대한민국 특허등록 제32617호에서는 시부트라민 염산염 무수물을 취급이 용이한 고체상 화합물로 제조하였다. 그러나 시부트라민 염산염 무수물은 흡습성이 강하여 시부트라민의 함량을 일정하게 유지시키기 어려우며, 흡수된 수분으로 인해 시부트라민의 가수분해 및 화학적 분해를 유발시킴으로 인해, 이 또한 약제학적 조성물의 활성성분으로 이용되기 어려웠다.

영국특허 제2,184,122호 및 대한민국 특허등록 제81418호에서는 하기 화학식 (III)으로 표시되는 시부트라민 염산염 일수화물의 제조방법을 개시하고 있는데, 이러한 시부트라민 염산염 일수화물은 상기 시부트라민 염산염 무수물의 흡습성에 의한 문제점을 거의 나타내지 않아 의약품으로 사용이 가능하게 되었다.

그러나 현재 시판되고 있는 시부트라민 염산염 일수화물은 물 또는 수용액에 대한 용해도가 비교적 낮아서 생체이용률이 저하될 수 밖에 없는 문제점을 가지고 있다. 상기 시부트라민 염산염 일수화물은 pH 5.2의 수용액에서 통상 의약품으로서 필요한 적정 용해도인 3mg/㎖에 조금 못 미치는 2.9mg/㎖의 용해도를 나타내고 있다 (Merck Index, 13th Ed. p.1522).

또한 시부트라민 염산염 일수화물은 효능이 우수하고 상대적으로 부작용이 적다는 장점을 가지고 있음에도 불구하고, 일부의 환자들에게서 비정상적인 심전도, 고혈압, 심계항진, 흉통, 부종, 빈맥, 혈관확장, 어지러움, 과민, 우울, 편두통, 졸림, 중추신경 자극, 감정 불안, 피부발진, 여드름, 월경통, 자궁출혈, 오심, 복통, 요통, 쇠약, 관절통, 인후염, 비염, 부비동염, 기침, 감기유사증상, 다한증, 알러지반응, 불면증, 구강건조, 변비, 식욕부진 등 다양한 부작용들이 발생하는 것으로 보고되어 있다.

시부트라민 염산염 일수화물 이외에 공지된 시부트라민의 산부가염으로는 시부트라민 메탄술폰산염 (대한민국 특허등록 제536750호), 시부트라민 숙시네이트 (대한민국 특허등록 제814384호), 시부트라민 주석산염 (대한민국 특허등록 제618176호), 시부트라민 캄실레이트 (대한민국 특허등록 제632470호), 시부트라민 말산염 (대한민국 특허출원 제2005-0014642호), 시부트라민 술포닐염 (대한민국 특 허등록 제800561호), 시부트라민 술폰산염 (대한민국 특허출원 제2005-0001404호), 시부트라민 다이카복실산염 (대한민국 특허출원 제2005-0001403호), 시부트라민 무기산염 (대한민국 특허등록 제830002호), 시부트라민 카복실산염 (대한민국 특허출원 제2005-0025769호) 등이 있다. 이들 중 일부의 화합물들은 시부트라민 염산염 일수화물보다 물 또는 수용액에 대한 용해도가 향상되어 생체이용율이 일정 부분 향상될 수 있을 것으로 기대될 수는 있으나, 시부트라민 자체가 가지고 있는 약리학적 부작용을 개선하는 데는 도움이 되지 못하고 있다.

유럽특허 제1,964,555호에서는 이러한 부작용을 낮추면서 비만과 과체중의 치료에 시너지 효과를 보이도록 하기 위해 시부트라민과 하기 화학식 (IV)로 표시되는 L-카르니틴을 함께 사용하는 방법을 제공하고 있다. L-카르니틴은 지방세포의 크기를 줄이기 위해 사용되는 아미노산이며, 운동할 때 체중감량을 도와주는 기능을 가지고 있다. 이러한 L-카르니틴을 함께 사용하게 되면 시부트라민의 투여량을 줄여 부작용을 줄일 수 있으며, 임상실험에서 비만과 과체중의 치료에 더 큰 효과를 나타내었다.

이와 같은 이유로 시부트라민과 L-카르니틴을 간편하고 용이하게 병행 투여하기 위하여 동일 투약 단위에 포함시킬 필요성이 큼에도 불구하고, 두 가지 물질을 완전히 균일하게 혼합하는 것이 어려운 문제점이 있었다. 실제로 이들 두 물질 을 고체상으로 혼합하였을 때 동일 뱃치의 제제 단위에서도 활성 성분의 중량비가 동일하지 않아 역가에 변동이 생기는 문제점이 발생하게 된다. 또한 L-카르니틴은 높은 흡습성으로 인해 제제과정 또는 완제품의 유통과정에서 많은 어려움을 유발하고 있다.

이에 본 발명자들은 시부트라민과 L-카르니틴의 균질 조성물을 제공하고, L-카르니틴의 높은 흡습성 문제를 극복하기 위해 예의 연구 검토한 결과, 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염이 시부트라민과 L-카르니틴의 비흡습성 균질 조성물을 제공할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명의 목적은 비만 및 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 탁월한 시너지 효과를 기대할 수 있는 신규 복합염인 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염을 간단하고 용이하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염에 관한 것이다.

상기 식에서, A는 C₁~C₆의 알킬렌 또는 아릴렌이다.

본 명세서에서 “C₁~C₆의 알킬렌”은 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소인 2가 작용기를 의미하며, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.

“아릴렌”은 단순 또는 융합 고리형이며 고리는 5 내지 15각형으로 이루어져 있는 불포화 탄화수소인 2가 작용기이다. 아릴렌의 예로는 페닐렌(phenylene), 나프탈레닐렌(naphthalenylene), 바이페닐일렌(biphenylylene) 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염은 바람직하게는, X-선 회절분석에서 I/I₀ (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I₀: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 11.2±0.2, 12.1±0.2, 12.7±0.2, 13.9±0.2, 16.4±0.2, 17.9±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.3±0.2, 20.8±0.2, 21.2±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 22.7±0.2, 23.7±0.2, 24.0±0.2, 24.4±0.2, 26.4±0.2, 27.2±0.2 인 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (VI)로 표시되는 결정성 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염이다.

대안적으로, 본 발명의 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염은 바람직하게는, X-선 회절분석에서 I/I₀ (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I₀: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 6.6±0.2, 7.2±0.2, 11.2±0.2, 11.5±0.2, 12.4±0.2, 12.9±0.2, 13.5±0.2, 13.8±0.2, 14.5±0.2, 14.9±0.2, 15.3±0.2, 16.5±0.2, 16.7±0.2, 17.7±0.2, 18.6±0.2, 19.0±0.2, 19.4±0.2, 20.0±0.2, 21.1±0.2, 22.3±0.2, 22.7±0.2, 23.1±0.2, 23.7±0.2, 24.9±0.2, 25.1±0.2, 25.7±0.2, 26.1±0.2 인 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (VII)로 표시되는 결정성 시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염이다.

다른 한편으로, 본 발명은 상기 화학식 (I)로 표시되는 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은

(i) 하기 화학식 (II)로 표시되는 시부트라민과 하기 화학식 (V)로 표시되는 다이술폰산을 반응시키는 단계; 및

(ii) 상기 단계 (i)에서 수득한 반응 혼합물에 화학식 (IV)로 표시되는 L-카르니틴을 첨가하여 반응시키는 단계를 포함한다.

상기 식에서, A는 C₁~C₆의 알킬렌 또는 아릴렌이다.

이하, 본 발명에 따른 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염의 제조방법을 더욱 상세히 설명한다.

제1단계에서는 화학식 (II)로 표시되는 시부트라민과 화학식 (V)로 표시되는 다이술폰산을 유기용매에 녹이고 환류 교반하여 반응시키는 것이 바람직하다. 반응시간은 10분 내지 5시간이 바람직하다. 환류 교반후 반응용액을 40 내지 45℃로 냉각시킨다.

제2단계에서는 제1단계에서 수득한 반응 혼합물에 화학식 (IV)로 표시되는 L-카르니틴을 첨가하고 다시 환류 교반시켜 반응시키는 것이 바람직하다. 반응시 간은 30분 내지 24시간이 바람직하다.

본 발명의 제조방법에서 화학식 (V)로 표시되는 다이술폰산과 화학식 (IV)로 표시되는 L-카르니틴은 화학식 (II)로 표시되는 시부트라민에 대해 약 1당량비로 사용하는 것이 바람직하다.

화학식 (V)로 표시되는 다이술폰산은 2개의 술폰산기를 포함하고 있는 탄화수소 화합물 또는 아릴 화합물로서, 메탄다이술폰산, 에탄다이술폰산, 1,3-프로판다이술폰산, 1,4-부탄다이술폰산, 1,5-나프탈렌다이술폰산, 2,6-나프탈렌다이술폰산, (1,1’-바이페닐)-4,4’-다이술폰산 등이 사용될 수 있다.

상기 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 등의 알코올류, 테트라하이드로퓨란, 다이아이소프로필에테르, 디옥산 등의 에테르류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류, 아세톤, 2-부탄온 등의 케톤류, 에틸아세테이트, 아이소프로필아세테이트 등의 에스터류 및 다이클로로메탄, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄 등의 염화 탄화수소류로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있다.

본 발명의 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염의 제조방법은 상기 단계 (ii)에서 수득한 반응 혼합물을 냉각하여 결정화한 다음, 생성된 결정을 여과하고 세척하여 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 결정화 단계에서 생성되는 결정의 생성 수율을 높이기 위해 또 다른 유기용매를 추가할 수 있으며, 이때 추가되는 유기용매로는 상기 열거한 유기용매 중에서 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있다.

또 다른 한편으로, 본 발명은 상기 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물, 구체적으로는 비만 및 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염을 단독으로 또는 다른 생리활성물질과 함께 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제 등 여러 형태로 제형화될 수 있다. 상기 여러 형태의 약제학적 조성물은 부형제, 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제 (disintegrator), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제 (isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제 (base), 분산제, 습윤제, 현탁제, 안정제, 착색제, 방향제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체 (carrier)를 사용하여 공지 기술에 의해 제조될 수 있다.

상기 약제의 제조에 있어서 본 발명의 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염의 함량은 약제의 형태에 따라 다르지만, 바람직하게는 0.01 내지 100 중량%의 농도이다.

본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 투여경로, 체중, 성별, 나이, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 넓은 범위에서 다양하게 변화된다. 일반적으로 경구투여의 경우에는 체중 1kg당 하루에 활성성분 0.01 내지 5 mg이 투여될 수 있다. 상술한 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 나누어서 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염은 시부트라민과 L-카르니틴을 동일 투약 단위에 포함시키는 과정에서 균질하게 혼합하여 제제화하는데 어려웠던 문제와 L-카르니틴이 유발하는 흡습성의 문제를 해결한 장점을 갖는다. 아울러, 본 발명의 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염은 수분 및 열에 대한 안정성이 우수하고, 특히 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염은 물에 대한 용해도가 커 생체이용률이 우수할 것으로 예측된다.

따라서, 본 발명의 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염은 L-카르니틴과의 시너지 효과로 인해 시부트라민의 투여량을 감소시켜 시부트라민의 다양한 부작용을 감소시킬 수 있어 비만과 과체중의 치료에 매우 유용한 약물로 사용될 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.

실시예 1: 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염의 제조

시부트라민 10g(35.73mmol)과 1,2-에탄다이술폰산 8.08g(35.73mmol)에 메탄올 100㎖를 가한 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응용액을 40~45℃로 냉각하고 L-카르니틴 5.76g(35.73mmol)을 첨가한 후 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응용액을 0~5℃로 서서히 냉각하여 2시간 동안 교반하였다. 생성된 흰색의 결정성 고체 를 여과하고, 냉각된 메탄올 20㎖로 세척한 후 50℃의 진공 하에서 17시간 동안 건조하여 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염(16.3g)을 수득하였다. 수율은 72.2%였다. 수득된 결정성 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염의 X-선 회절분석 및 시차주사열량분석을 수행하여 그 결과를 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다.

융점 : 237~238℃

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) :δ= 12.38(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.50~7.44(m, 4H), 5.71(s, 1H), 4.37(s, 1H), 3.70(s, 1H), 3.09(s, 9H), 2.79(s, 3H), 2.62(s, 4H), 2.38(t, 2H, J=5.6Hz), 2.30~2.26(m, 2H), 2.09(s, 3H), 1.87~1.85( m, 1H), 1.72~1.60(m, 2H), 1.34(m, 2H), 1.14~1.13(m, 6H)

실시예 2: 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염의 제조

시부트라민 10g(35.73mmol)과 1,2-에탄다이술폰산 8.08g(35.73mmol)에 아세토나이트릴 100㎖를 가한 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응용액을 40~45℃로 냉각하고 L-카르니틴 5.76g(35.73mmol)을 첨가한 후 16시간 동안 환류 교반하였다. 반응용액을 20~25℃로 서서히 냉각하여 2시간 동안 교반하였다. 생성된 흰색의 결정성 고체를 여과하고, 아세토나이트릴 20㎖로 세척한 후 50℃의 진공 하에서 17시간 건조하여 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염(21.88g)을 수득하였다. 수율은 96.6%였다. 수득된 결정성 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염의 융점, ¹H NMR, X-선 회절분석 및 시차주사열량분석 결과는 상기 실시예 1과 동일하였다.

실시예 3: 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염의 제조

시부트라민 10g(35.73mmol)과 1,2-에탄다이술폰산 8.08g(35.73mmol)에 메탄올 100㎖를 가한 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응용액을 40~45℃로 냉각하고 L-카르니틴 5.76g(35.73mmol)을 첨가한 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응용액을 20~25℃로 서서히 냉각하고 반응용매를 1/2로 농축하였다. 아이소프로필아세테이트 100㎖를 첨가한 후 2시간 동안 교반하였다. 생성된 흰색의 결정성 고체를 여과하고, 아이소프로필아세테이트 20㎖로 세척한 후 50℃의 진공 하에서 17시간 건조하여 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염(20.52g)을 수득하였다. 수율은 90.4%였다. 수득된 결정성 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염의 융점, ¹H NMR, X-선 회절분석 및 시차주사열량분석 결과는 상기 실시예 1과 동일하였다.

실시예 4: 시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염의 제조

시부트라민 5g(17.87mmol)과 1,5-나프탈렌다이술폰산 6.44g(17.87mmol)에 메탄올 50㎖를 가한 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응용액을 40~45℃로 냉각하고 L-카르니틴 2.88g(17.87mmol)을 첨가한 후 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응용액을 0~5℃로 서서히 냉각하여 2시간 동안 교반하였다. 생성된 흰색의 결정성 고체를 여과하고, 냉각된 메탄올 10㎖로 세척한 후 50℃의 진공 하에서 17시간 동안 건조하여 시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염(9.57g)을 수득하였 다. 수율은 73.4%였다. 수득된 결정성 시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염의 X-선 회절분석 및 시차주사열량분석을 수행하여 그 결과를 각각 도 3 및 도 4에 나타내었다.

융점 : 194~196℃

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) :δ= 12.37(s, 1H), 8.85~7.36(m, 10H), 8.34(s, 1H), 5.55(m, 1H), 4.37(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.08(s, 9H), 2.77(s, 3H), 2.39~2.36(m, 2H), 2.30~2.26(m, 2H), 2.09(s, 3H), 1.86~1.83( m, 1H), 1.71~1.61(m, 2H), 1.37~1.33(m, 2H), 0.95(t, 6H, J=6.4Hz)

비교예 1: 시부트라민 염산염 일수화물의 제조

영국특허 제2,098,602호 및 대한민국 특허등록 제32617호에 기재된 방법에 따라 시부트라민 염산염 무수물을 제조하였다. 그런 다음, 영국특허 제2,184,122호 및 대한민국 특허등록 제81418호에 기재된 방법에 따라 시부트라민 염산염 일수화물을 다음과 같이 제조하였다.

시부트라민 염산염 무수물 10g을 아세톤 110㎖ 및 물 1.2㎖의 비등 혼합물에 용해시킨 다음, 용액을 열시여과(hot-filtration)하고, 용매 80㎖를 증류 제거하여 여액의 용량을 감소시켰다. 농축액을 냉각하고 생성된 고체를 여과하여 수거한 후, 진공 중에서 건조시켜 융점이 195℃인 시부트라민 염산염 일수화물 9.2g(수율 87%)을 수득하였다.

시험예 1: 결정성 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염 구조의 정성적 확인

도 1 및 도 3으로부터, 상기 실시예 1 및 실시예 4에서 각각 제조된 결정성 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염과 결정성 시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염은 분말 X-선 회절분석에서 각기 특징적인 결정형태를 갖는 것을 확인할 수 있었다. 도 1 및 도 3의 분말 X-선 회절분광도에 나타난 특징적인 피크(peak)를 각각 하기 표 1 및 표 2에 나타내었으며, 여기서 ‘2θ’는 회절각을, ‘d’는 결정면간의 거리를, ‘I/I₀'는 피크(peak)의 상대강도를 의미한다.

[표 1] 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염의 X-선 회절분석

[표 2] 시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염의 X-선 회절분석

시험예 2: 수분 및 열에 대한 안정성 시험

약제학적 조성물에 사용되는 활성성분의 수분 및 열에 대한 안정성은 조성물의 제조공정은 물론 조성물의 장기간 보관에 있어서 중요한 요소이므로, 상기 실시예 1 및 실시예 4에서 각각 제조된 결정성 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염과 결정성 시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염 및 비교예 1에서 제조된 시부트라민 염산염 일수화물에 대한 수분 및 열에 대한 안정성을 측정하였다. 구체적으로, 상기한 시부트라민염 각각을 40℃의 온도 및 75%의 상대습도인 가혹조건에서 밀봉상태로 보관하면서 각각 0일, 3일, 6일, 14일 및 28일이 지난 후의 시료에 대해서 초기 활성성분 값에 대한 잔사율을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

[표 3] 수분 및 열에 대한 안정성 시험

염	초기	3일	6일	14일	28일
시부트라민 염산염 일수화물	1.000	1.000	1.000	0.999	0.999
시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염	1.000	1.000	1.000	0.999	1.000
시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염	1.000	1.000	1.000	1.000	0.999

상기 표 3에서 보듯이, 결정성 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염과 결정성 시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염은 28일 동안의 가혹조건 실험에서 전혀 분해가 일어나지 않고, 절대함량이 초기와 동일하게 유지될 정도로 안정하게 존재하였다. 이 결과로부터 결정성 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염 및 결정성 시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염이 공지의 시부트라민 염산염 일수화물과 동일 수준의 안정성을 갖는 화합물이라는 것을 확인할 수 있었다.

시험예 3: 비흡습성 시험

상기 실시예 1 및 실시예 4에서 각각 제조된 결정성 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염과 결정성 시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염의 흡습성을 시부트라민 염산염 일수화물 및 L-카르니틴의 흡습성과 비교하였다. 각각의 화합물을 40℃의 온도 및 75%의 상대습도 조건에서 5분, 10분, 30분, 60분 및 24시간 동안 지속적으로 노출시킨 후, 수분함량을 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정기로 측정하였다. 활성성분에 함유된 수분의 함량을 함수율(중량%)로 나타낸 측정 수치를 하기 표 4에 나타내었다.

[표 4] 비흡습성 시험

시간	시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염	시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염	시부트라민 염산염 일수화물	L-카르니틴
초기	0.32	0.31	5.38	0.43
5분	1.79	0.32	5.43	4.6
10분	1.65	0.29	5.41	6.94
30분	2.44	0.31	5.48	17.74
60분	2.51	0.32	5.98	29.08
24시간	2.35	0.35	5.96	47.09

상기 표 4에서 보는 바와 같이, 결정성 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염과 결정성 시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염은 다습조건에서도 공지의 시부트라민 염산염 일수화물과 유사하게 수분을 흡수하지 않는 비흡습성임을 확인하였다. 결정성 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염의 경우, 30분이 경과한 시점부터 2% 수준의 수분을 흡수하였으나 시간이 경과하여도 더 이상의 수분 흡수는 없는 것으로 나타났다. 반면에 L-카르니틴은 강한 흡습성을 보여 매우 빠른 속도로 수분을 흡수하는 것을 확인하였다. 이러한 결과로부터 본 발명에 따른 결정성 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염과 결정성 시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염이 흡습성이 매우 큰 L-카르니틴을 포함하고 있음에도 불구하고, 수분에 매우 안정하여 약제학적 조성물의 활성성분으로 유용하게 이용될 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.

시험예 4: 생체내 pH 범위에서의 용해도 시험

수용액에 대한 약제학적 조성물의 활성성분의 용해도는 조성물의 용출 속도 에 영향을 주게 되며, 이는 약물의 생체이용률에 큰 영향을 미치게 된다. 상기 실시예 1 및 실시예 4에서 각각 제조된 결정성 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염과 결정성 시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염의 용해도를 공지물질인 시부트라민 염산염 일수화물의 용해도와 비교하였다. 구체적으로 활성성분의 용해도 실험은 생체 흡수에 요구되는 생체내 pH 범위, 즉 장에서의 산도와 유사한 pH 5.2에서 실시하였다. 상기 시부트라민염 각각을 포화상태에 도달하도록 용해시킨 후, 상기 용액을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 시부트라민 염기(free base)를 기준으로 용해된 양을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

[표 5] 용해도 시험

염	용해도 (mg/ml, pH 5.2)
시부트라민 염산염 일수화물	2.9
시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염	5.38
시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염	0.168

상기 표 5에서 보는 바와 같이, 결정성 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염은 공지의 시부트라민 염산염 일수화물에 비하여 물에 대한 용해도가 향상된 것으로 나타났다. 결정성 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염은 공지물질인 시부트라민 염산염 일수화물과는 달리 L-카르니틴이 함께 용해되어야 하는 불리한 점이 있음에도 불구하고 향상된 용해도를 보여주었다. 이러한 결과로부터 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염이 생체이용률에 있어 시부트라민 염산염 일수화물 보다 우수할 것으로 예측된다. 그러나 결정성 시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프 탈렌다이술폰산염의 경우는 공지물질인 시부트라민 염산염 일수화물보다 낮은 용해도를 보여주었다.

도 1은 실시예 1에서 수득한 결정성 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산염의 X선 회절 분광도를 나타낸 도이다.

도 2는 실시예 1에서 수득한 결정성 시부트라민-L-카르니틴 에탄다이술폰산 염의 시차주사열량 분석도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 도이다.

도 3은 실시예 4에서 수득한 결정성 시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염의 X선 회절 분광도를 나타낸 도이다.

도 4는 실시예 4에서 수득한 결정성 시부트라민-L-카르니틴 1,5-나프탈렌다이술폰산염의 시차주사열량 분석도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 도이다.

Claims

하기 화학식 (I)로 표시되는 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염:

상기 식에서, A는 C₁~C₆의 알킬렌 또는 아릴렌이다.
제1항에 있어서, A가 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌인 것을 특징으로 하는 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염.
제1항에 있어서, A가 페닐렌, 나프탈레닐렌 또는 바이페닐일렌인 것을 특징으로 하는 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염.
제1항에 있어서, X-선 회절분석에서 I/I₀ (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I₀: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 11.2±0.2, 12.1±0.2, 12.7±0.2, 13.9±0.2, 16.4±0.2, 17.9±0.2, 18.7±0.2, 19.1±0.2, 20.3±0.2, 20.8±0.2, 21.2±0.2, 22.0±0.2, 22.5±0.2, 22.7±0.2, 23.7±0.2, 24.0±0.2, 24.4±0.2, 26.4±0.2, 27.2±0.2 인 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (VI)으로 표 시되는 결정성 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염:
제1항에 있어서, X-선 회절분석에서 I/I₀ (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I₀: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 6.6±0.2, 7.2±0.2, 11.2±0.2, 11.5±0.2, 12.4±0.2, 12.9±0.2, 13.5±0.2, 13.8±0.2, 14.5±0.2, 14.9±0.2, 15.3±0.2, 16.5±0.2, 16.7±0.2, 17.7±0.2, 18.6±0.2, 19.0±0.2, 19.4±0.2, 20.0±0.2, 21.1±0.2, 22.3±0.2, 22.7±0.2, 23.1±0.2, 23.7±0.2, 24.9±0.2, 25.1±0.2, 25.7±0.2, 26.1±0.2 인 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (VII)로 표시되는 결정성 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염:
(i) 하기 화학식 (II)로 표시되는 시부트라민과 하기 화학식 (V)로 표시되는 다이술폰산을 반응시키는 단계; 및

(ii) 상기 단계 (i)에서 수득한 반응 혼합물에 화학식 (IV)로 표시되는 L-카르니틴을 첨가하여 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 (I)로 표시되는 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염의 제조방법:

상기 식에서, A는 C₁~C₆의 알킬렌 또는 아릴렌이다.
제6항에 있어서, 다이술폰산이 메탄다이술폰산, 에탄다이술폰산, 1,3-프로판다이술폰산, 1,4-부탄다이술폰산, 1,5-나프탈렌 다이술폰산, 2,6-나프탈렌 다이술폰산 및 (1,1’-바이페닐)-4,4’-다이술폰산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제6항에 있어서, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, 다이아이소프로필에테르, 디옥산, 아세토나이트릴, 아세톤, 2-부탄온, 에틸아세테이트, 아이소프로필아세테이트, 다이클로로메탄, 클로로폼 및 1,2-다이클로로에탄으로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 유기용매에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제6항에 있어서, 단계 (ii)에서 수득한 반응 혼합물을 냉각하여 결정화한 다음, 생성된 결정을 여과하고 세척하여 건조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 시부트라민-L-카르니틴 다이술폰산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 비만 및 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.