KR101086899B1 - 암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101086899B1
KR101086899B1 KR1020090016118A KR20090016118A KR101086899B1 KR 101086899 B1 KR101086899 B1 KR 101086899B1 KR 1020090016118 A KR1020090016118 A KR 1020090016118A KR 20090016118 A KR20090016118 A KR 20090016118A KR 101086899 B1 KR101086899 B1 KR 101086899B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amlodipine
rozatan
disulfonate
pharmaceutical composition
crystalline
Prior art date
Application number
KR1020090016118A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100097264A (ko
Inventor
김경수
박영준
송현남
김준우
Original Assignee
주식회사 셀트리온제약
주식회사 셀트리온화학연구소
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 셀트리온제약, 주식회사 셀트리온화학연구소 filed Critical 주식회사 셀트리온제약
Priority to KR1020090016118A priority Critical patent/KR101086899B1/ko
Publication of KR20100097264A publication Critical patent/KR20100097264A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101086899B1 publication Critical patent/KR101086899B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규 복합염인 암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 암로디핀-로자탄 다이술폰산염은 암로디핀과 로자탄의 동시 투여시 암로디핀의 용해도가 급격히 낮아지는 문제점을 해소하고, 암로디핀과 로자탄을 동일 투약 단위에 포함시키는 과정에서 균질하게 혼합하여 제제화하는데 어려웠던 문제점을 해결하여 고혈압의 치료를 위한 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.
암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 암로디핀, 로자탄

Description

암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {Amlodipine-losartan disulfonate, process for preparing the same, and pharmaceutical composition including the same}
본 발명은 암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 혈압조절은 물론 심혈관보호 효과에서도 탁월한 시너지 효과를 기대할 수 있는 신규 복합염인 암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
고혈압은 심혈관질환의 주요 위험요인으로서 뇌졸중, 심근경색증, 울혈성 심부전, 신장질환, 말초혈관질환 등과 같은 치명적인 질환을 유발하는 질병이다. 고혈압에는 원인이 분명하지 않은 본태성 고혈압(1차성 고혈압)과 원인질환이 뚜렷한 속발성 고혈압(2차성 고혈압)이 있다. 1차성 고혈압은 고혈압환자의 85~90% 이상이며, 유전적 소인이 강하지만 정확한 원인은 명확하게 밝혀져 있지 않다. 흔히 말하는 고혈압은 이러한 본태성 고혈압으로 치료 약물로는 이뇨제, 칼슘길항제, ACE 억제제, 교감신경차단제 등이 있다.
그러나 최근 고혈압과 함께 다중 위험인자가 동반되는 경우가 다발하면서 이러한 단일약제로는 적절한 혈압조절 및 궁극적인 심혈관질환 예방이 더 힘들어지고 있다. 이에 따라 이들 중 두 가지 이상 약물의 상호보완 작용을 통해 혈압조절은 물론 심혈관보호 효과에서도 시너지 효과를 발휘할 수 있는 복합제제들이 주목받고 있다. 특히 암로디핀 산부가염과 함께 사용하여 시너지 효과를 낼 수 있는 또 다른 약물과의 복합제제가 많이 이용되고 있으며, 이러한 예로 암로디핀 베실레이트와 아토바스타틴 칼슘의 복합제제(미국특허 제6,455,574호), 암로디핀 베실레이트와 발사르탄의 복합제제(미국특허 제6,395,728호), 암로디핀 베실레이트와 베나제프릴 염산염의 복합제제(미국특허 제6,162,802호), 암로디핀 캠실레이트와 심바스타틴의 복합제제(대한민국 특허등록 제742432호), 암로디핀과 텔미사르탄의 복합제제(대한민국 특허공개 제2007-7012726호) 및 암로디핀 캠실레이트와 로자탄 칼륨염의 복합제제(대한민국 특허공개 제2008-0052852호) 등이 있다.
하기 화학식 (II)로 표시되는 암로디핀은 칼슘채널 차단효과를 갖는 고혈압 치료제로서, 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성되는 염 형태, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트 등의 염 형태로 사용될 수 있으며, 이들 염 중에서 말레이트가 가장 바람직한 것으로 기재되어 있다(유럽 특허공개 제89,167호). 또한 미국특허 제6,291,490호는 S-(-)-암로디핀을 개시하고 있으며, S-(-)-암로디핀이 라세믹 혼합물 형태인 암로디핀의 부작용 가능성을 피할 수 있다고 개시하고 있다.
Figure 112009011857713-pat00001
또한, 대한민국 특허등록 제91020호는 암로디핀 베실레이트를 개시한 바 있으며, 암로디핀 베실레이트가 염산염, 아세트산염, 메실산염 등에 비해 (1) 우수한 용해도, (2) 우수한 안정성, (3) 비흡습성, 및 (4) 정제 제형으로의 가공성과 같은 물리화학적 기준을 충족한다고 개시하고 있다. 이 외에도 암로디핀의 많은 산부가염들이 선행문헌에 기재되어 있는데, 그 예로서 암로디핀 피로글루탐산염(대한민국 특허등록 제467669호), 암로디핀 파라-하이드록시페닐아세트산염(대한민국 특허등록 제496436호), 암로디핀 에탄술폰산염(대한민국 특허등록 제538641호), 암로디핀 테트라하이드로-5-옥소-2-퓨란카르복실산염(대한민국 특허등록 제462304호), 암로디핀 캠실레이트염(대한민국 특허등록 제452491호), 암로디핀 시클로헥산 디카르복실산염(대한민국 특허출원 제2003-0092002호), 암로디핀 글루타레이트(대한민국 특허출원 제2003-0076405호), 암로디핀 말로네이트(대한민국 특허출원 제2003-0076404호), 암로디핀 메타자일렌 설폰산염(대한민국 특허출원 제2003-0076403호), 암로디핀 니코티네이트(대한민국 특허출원 제2003-0076402호 및 대한민국 특허등록 제632697호), 암로디핀 히퓨레이트(대한민국 특허출원 제2003-0076401호), 암로디핀 피도레이트(대한민국 특허출원 제2003-0076399호), 암로디핀 오로테이트(대한민국 특허등록 제517384호), 암로디핀 젠티세이트(대한민국 특허등록 제517383호), 암로디핀 겐티세이트(대한민국 특허등록 제841409호), 암로디핀 아디핀산염(대한민국 특허등록 제596369호), 암로디핀 담즙산염(대한민국 특허출원 제2004-0009729호), 암로디핀 이세치오네이트(대한민국 특허출원 제2003-0076406호), 암로디핀 사이클라메이트(대한민국 특허출원 제2003-0008818호) 등이 공개되어 있다. 그러나 이와 같은 암로디핀 산부가염의 변경으로는 일부 물성의 개선효과 외의 약물의 효능증대나 근본적인 부작용의 해소 등은 기대할 수 없는 한계가 있다.
한편, 하기 화학식 (III)으로 표시되는 로자탄은 가역적, 비경쟁적인 안지오텐신 II 수용체 길항제로서, 고혈압의 치료와 고혈압 치료요법으로서 고혈압을 가진 제 2형 당뇨병 환자의 신질환 등의 치료에 사용되며, 미국특허 제5,138,069호 및 미국특허 제5,153,197호에 개시되어 있다. 로자탄 칼륨염의 형태로 임상에 사용되고 있는 로자탄은 저혈당증, 빈혈, 기침, 저혈압 등의 부작용이 일부 나타나는 것으로 보고되고 있다. 따라서 적절한 병용요법을 통해 로자탄의 투여량을 줄이고도 혈압조절은 물론 심혈관보호 효과에서 탁월한 시너지 효과를 보여줄 수 있다면 이러한 부작용을 예방하는 좋은 방법이 될 수 있다.
Figure 112009011857713-pat00002
이러한 이유로 암로디핀 산부가염과 로자탄 칼륨염을 간편하고 용이하게 병 행 투여하기 위하여 동일 투약 단위에 포함시킬 필요성이 큼에도 불구하고, 두 가지 물질을 완전히 균일하게 혼합하는 것이 어려운 문제점이 있다. 실제로 이들 두 물질을 고체상으로 혼합하였을 때 동일 뱃치의 제제 단위에서도 활성 성분의 중량비가 동일하지 않아 역가에 변동이 생기는 문제점이 발생하게 된다. 또한, 암로디핀 산부가염과 로자탄 칼륨염을 사용하는 경우에는 로자탄의 겔화(gelation)로 인해 암로디핀의 용해도를 급격히 떨어뜨리는 문제점이 있다. 아울러, 암로디핀 산부가염과 로자탄 칼륨염의 혼합물은 높은 흡습성으로 인해 제제과정 또는 완제품의 유통과정에서 많은 어려움을 유발할 수 있다.
이에 본 발명자들은 서로 다른 작용 메커니즘을 가진 암로디핀과 로자탄의 균질 조성물을 제공하고, 로자탄의 겔화로 인한 암로디핀의 용해도가 급격히 낮아지는 문제 및 두 물질의 물리적 혼합으로 인해 발생하는 높은 흡습성 문제를 극복하기 위해 예의 연구 검토한 결과, 암로디핀-로자탄 다이술폰산염이 암로디핀의 양호한 용해도를 나타내는 암로디핀과 로자탄의 비흡습성 균질 조성물을 제공할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 혈압조절은 물론 심혈관보호 효과에서도 탁월한 시너지 효과를 기대할 수 있는 신규 복합염인 암로디핀-로자탄 다이술폰산염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 암로디핀-로자탄 다이술폰산염을 간단하고 용이 하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암로디핀-로자탄 다이술폰산염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 암로디핀-로자탄 다이술폰산염에 관한 것이다.
Figure 112009011857713-pat00003
상기 식에서, A는 C1~C6의 알킬기 또는 아릴기이다.
본 명세서에서 “C1~C6의 알킬기”는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어, 메탄, 에탄, 프로판, 부탄 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
“아릴기”는 단순 또는 융합 고리형이며 고리는 5 내지 15각형으로 이루어져 있는 불포화 탄화수소이다. 아릴기의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 바이페닐 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 암로디핀-로자탄 다이술폰산염은 바람직하게는, X-선 회절분석에 서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 6.2±0.2, 7.8±0.2, 11.0±0.2, 12.1±0.2, 12.7±0.2, 14.1±0.2, 15.1±0.2, 15.6±0.2, 17.4±0.2, 18.2±0.2, 19.2±0.2, 20.0±0.2, 20.6±0.2, 21.1±0.2, 21.5±0.2, 22.1±0.2, 23.5±0.2, 24.0±0.2, 24.4±0.2, 24.8±0.2, 25.3±0.2, 25.9±0.2, 27.9±0.2 인 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (V)로 표시되는 결정성 암로디핀-로자탄 에탄다이술폰산염이다.
Figure 112009011857713-pat00004
대안적으로, 본 발명의 암로디핀-로자탄 다이술폰산염은 바람직하게는, X-선 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 5.8±0.2, 7.1±0.2, 8.1±0.2, 10.9±0.2, 11.9±0.2, 13.4±0.2, 14.3±0.2, 16.0±0.2, 17.0±0.2, 18.3±0.2, 21.0±0.2, 21.8±0.2, 23.2±0.2, 23.7±0.2, 24.4±0.2, 25.4±0.2, 25.8±0.2, 26.4±0.2, 27.9±0.2, 35.8±0.2 인 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 결정성 암로디핀-로자탄 1,5-나프탈렌다이술폰산염이다.
Figure 112009011857713-pat00005
다른 한편으로, 본 발명은 상기 화학식 (I)로 표시되는 암로디핀-로자탄 다이술폰산염의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 (II)로 표시되는 암로디핀, 하기 화학식 (III)으로 표시되는 로자탄 및 하기 화학식 (IV)로 표시되는 다이술폰산을 유기용매에서 반응시킨 다음, 감압하에서 농축하여 암로디핀-로자탄 다이술폰산염 농축액을 수득하는 단계; 및
(ii) 상기 단계 (i)에서 수득한 암로디핀-로자탄 다이술폰산염 농축액에 유기용매를 가하여 암로디핀-로자탄 다이술폰산염을 결정화하는 단계를 포함한다.
Figure 112009011857713-pat00006
Figure 112009011857713-pat00007
Figure 112009011857713-pat00008
상기 식에서, A는 C1~C6의 알킬기 또는 아릴기이다.
이하, 본 발명에 따른 암로디핀-로자탄 다이술폰산염의 제조방법을 더욱 상세히 설명한다.
제1단계에서는 화학식 (II)로 표시되는 암로디핀, 화학식 (III)으로 표시되는 로자탄 및 화학식 (IV)로 표시되는 다이술폰산을 유기용매에 녹이고 교반하여 반응시키는 것이 바람직하다. 반응시간은 20분 내지 2시간이 바람직하다. 반응 완료 후 반응용액을 감압하에서 완전히 농축한다.
화학식 (III)으로 표시되는 로자탄 및 화학식 (IV)로 표시되는 다이술폰산은 화학식 (II)로 표시되는 암로디핀에 대해 약 1당량비로 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 (IV)로 표시되는 다이술폰산은 2개의 술폰산기를 포함하고 있는 탄화수소 화합물 또는 아릴 화합물로서, 메탄다이술폰산, 에탄다이술폰산, 1,3-프로판 다이술폰산, 1,4-부탄다이술폰산, 1,5-나프탈렌다이술폰산, 2,6-나프탈렌다이술폰산, (1,1'-바이페닐)-4,4'-다이술폰산 등이 사용될 수 있다.
상기 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 등의 알코올류, 테트라하이드로퓨란, 다이아이소프로필에테르, 디옥산 등의 에테르류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류, 아세톤, 2-부탄온 등의 케톤류, 에틸아세테이트, 아이소프로필아세테이트 등의 에스터류 및 다이클로로메탄, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄 등의 염화 탄화수소류로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있다.
제2단계에서는 제1단계에서 수득한 농축액에 극성 유기용매를 가하고 교반하여 결정이 생성되기 시작하면, 비극성 유기용매를 추가하여 결정성 암로디핀-로자탄 다이술폰산염을 얻는 것이 바람직하다. 극성 용매에서의 교반시간은 30분 내지 2시간이 바람직하고, 반응용액의 온도는 15~30℃가 바람직하며, 비극성 유기용매를 추가하고 교반하는 시간은 30분 내지 2시간이 바람직하다.
제2단계에서 사용하는 극성 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올 등의 알코올류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류 및 아세톤, 2-부탄온 등의 케톤류로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있다. 또한 함께 사용되는 비극성 유기용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이에틸에테르, 다이아이소프로필에테르, 디옥산 등의 에테르류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류, 에틸아세테이트, 아이소프로필아세테이트 등의 에스터류 및 다이클로로메탄, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄 등의 염화 탄화수소류로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있다.
본 발명의 암로디핀-로자탄 다이술폰산염의 제조방법은 상기 단계 (ii)에서 생성된 결정을 여과하고 세척하여 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 한편으로, 본 발명은 상기 암로디핀-로자탄 다이술폰산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물, 구체적으로는 혈압조절은 물론 심혈관보호 효과에서도 탁월한 시너지 효과를 기대할 수 있는 고혈압의 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 암로디핀-로자탄 다이술폰산염을 단독으로 또는 다른 생리활성물질과 함께 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제 등 여러 형태로 제형화될 수 있다. 상기 여러 형태의 약제학적 조성물은 부형제, 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제 (disintegrator), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제 (isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제 (base), 분산제, 습윤제, 현탁제, 안정제, 착색제, 방향제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지 기술에 의해 제조될 수 있다.
상기 약제의 제조에 있어서 본 발명의 암로디핀-로자탄 다이술폰산염의 함량은 약제의 형태에 따라 다르지만, 바람직하게는 0.01 내지 100 중량%의 농도이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 투여경로, 체중, 성별, 나이, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 넓은 범위에서 다양하게 변화된다. 일반적으로 경구투여의 경우에는 체중 1kg당 하루에 활성성분 0.01 내지 5 mg이 투여될 수 있다. 상술한 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한 번에 또는 나누어서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 암로디핀-로자탄 다이술폰산염은 고혈압의 효과적인 치료를 위해 임상에서 흔히 함께 사용되는 약물인 암로디핀과 로자탄의 신규 복합염으로서 두 가지 약물의 상호보완 작용을 통해 혈압조절은 물론 심혈관보호 효과에서도 시너지 효과를 발휘할 수 있는 장점을 갖는다. 아울러 본 발명의 암로디핀-로자탄 다이술폰산염은 암로디핀과 로자탄을 동일 투약 단위에 포함시키는 과정에서 균질하게 혼합하여 제제화하는데 어려웠던 문제와 흡습성의 문제를 해결한 장점을 가지며, 로자탄의 겔화로 인해 암로디핀의 용해도가 급격히 떨어지는 문제점을 해결함으로써 생체이용률이 우수할 것으로 예측된다.
따라서 본 발명의 암로디핀-로자탄 다이술폰산염은 암로디핀과 로자탄의 시너지 효과로 인해 기존 약물의 부작용을 최소화할 뿐만 아니라 치료의 효과를 높일 수 있어 고혈압의 치료에 매우 유용한 약물로 사용될 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 암로디핀-로자탄 에탄다이술폰산염의 제조
반응용기에 암로디핀 10.00g (24.46 mmol), 로자탄 10.34g (24.46mmol) 및 1,2-에탄다이술폰산 5.80g (24.46mmol)을 넣고 메탄올 200㎖를 가한 후 완전히 용해시켰다. 20~25℃에서 1시간 동안 교반하고 반응용액을 완전히 농축하였다. 농축액에 아세톤 200㎖를 넣고 결정이 생성되면 다이아이소프로필에테르 200㎖를 첨가하고 1시간 동안 20~25℃에서 교반하였다. 생성된 흰색의 결정성 고체를 여과하여, 다이아이소프로필에테르 100㎖로 세척한 후 50℃의 진공 하에서 24시간 동안 건조하여 암로디핀-로자탄 에탄다이술폰산염 (24.80g)을 수득하였다. 수율은 99.2%였다. 수득된 결정성 암로디핀-로자탄 에탄다이술폰산염의 X-선 회절분석 및 시차주사열량분석을 수행하여 그 결과를 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다.
융점 : 178℃
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) :δ= 8.45 (s, 1H), 7.86 (brs, 3H), 7.64~7.06 (m, 12H), 5.36 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.65~4.53 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.95~3.92 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.05~3.04 (m, 2H), 2.74 (s, 4H), 2.65~2.61 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.39~1.37 (m, 2H), 1.19~1.17 (m, 2H), 1.08~1.05 (m, 3H), 0.77~0.73 (m, 3H)
실시예 2: 암로디핀-로자탄 1,5-나프탈렌다이술폰산염의 제조
반응용기에 암로디핀 10.00g (24.46mmol), 로자탄 10.34g (24.46mmol) 및 1,5-나프탈렌다이술폰산 9.09g (24.46mmol)을 넣고 메탄올 200㎖를 가한 후 완전히 용해시켰다. 20~25℃에서 1시간 동안 교반하고 반응용액을 완전히 농축하였다. 농축액에 아세톤 200㎖를 넣고 결정이 생성되면 다이아이소프로필에테르 200㎖를 첨가하여 1시간 동안 20~25℃에서 교반하였다. 생성된 흰색의 결정성 고체를 여과하고, 다이아이소프로필에테르 100㎖로 세척한 후 50℃의 진공 하에서 24시간 동안 건조하여 암로디핀-로자탄 1,5-나프탈렌다이술폰산염 (26.72g)을 수득하였다. 수율은 97.5%였다. 수득된 결정성 암로디핀-로자탄 1,5-나프탈렌다이술폰산염의 X-선 회절분석 및 시차주사열량분석을 수행하여 그 결과를 각각 도 3 및 도 4에 나타내었다.
융점 : 184℃
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) :δ= 8.7~8.85 (d, 2H, J=8.8H), 8.39 (s, 1H), 7.95~7.93 (dd, 2H, J=0.8Hz, 7.2Hz), 7.84 (brs, 3H), 7.65~7.05 (m, 14H), 5.35 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.65~4.56 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.96~3.93 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.08~3.02 (m, 2H), 2.64~2.60 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.41~1.33 (m, 2H), 1.18~1.16 (m, 2H), 1.08~1.05 (m, 3H), 0.76~0.72 (m, 3H)
참고예 1: 암로디핀 베실레이트의 제조
대한민국 특허공고 제95-7228호 및 제95-6710호에 기재된 방법에 따라 암로디핀 베실레이트를 다음과 같이 제조하였다.
암로디핀 염기 10.00g (24.46mmol)을 메탄올 50㎖에 완전히 용해하고, 0~5℃로 냉각하였다. 벤젠술폰산 4.47g (25.43mmol)을 메탄올 10㎖에 용해한 후 암로디핀 염기 용액에 천천히 적가하였다. 20~25℃에서 1시간 동안 교반하고 반응용액을 20㎖로 농축한 후 0~5℃로 냉각하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 냉각된 메탄올 10㎖로 세척하였다. 습윤성 고체에 메탄올 10㎖를 넣고 0~5℃에서 1시간 동안 교반한 후 여과하고, 냉각된 메탄올 5㎖로 세척한 후 50℃의 진공 하에서 24시간 동안 건조하여 융점이 196~198℃인 암로디핀 베실레이트 7.57g (수율 54.58%)을 수득하였다.
참고예 2: 로자탄 칼륨염의 제조
대한민국 특허공개 제 2007-0110617호에 기재된 방법에 따라 로자탄 칼륨염을 다음과 같이 제조하였다.
로자탄 15.00g (35.47mmol)을 아이소프로판올 45㎖에 현탁시킨 후, 수산화칼륨 2.34g (35.47mmol)을 메탄올 16.4㎖에 용해하여 천천히 적가하고 20~25℃에서 30분 동안 교반하였다. 녹지 않은 부유물을 여과하여 제거하고 여과액을 환류 교반하면서 사이클로헥산 180㎖를 1시간 동안 적가하였다. 이후 용매 100㎖를 증류 제거하고 서서히 20~25℃로 냉각하여 4시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하였다. 아이소프로판올 5㎖과 사이클로헥산 15㎖의 혼합용액으로 세척한 후 50℃의 진공 하에서 24시간 동안 건조하여 로자탄 칼륨염 13.14g (수율 80.37%)을 수득하였다.
시험예 1: 결정성 암로디핀-로자탄 다이술폰산염 구조의 정성적 확인
도 1 및 도 3으로부터, 상기 실시예 1 및 실시예 2에서 각각 제조된 결정성 암로디핀-로자탄 에탄다이술폰산염과 결정성 암로디핀-로자탄 1,5-나프탈렌다이술폰산염은 분말 X-선 회절분석에서 각기 특징적인 결정형태를 갖는 것을 확인할 수 있었다. 도 1 및 도 3의 분말 X-선 회절분광도에 나타난 특징적인 피크(peak)를 각각 하기 표 1 및 2에 나타내었으며, 여기서 ‘2θ’는 회절각을, ‘d’는 결정면간의 거리를, ‘I/I0'는 피크(peak)의 상대강도를 의미한다.
[표 1] 암로디핀-로자탄 에탄다이술폰산염의 X-선 회절분석
Figure 112009011857713-pat00009
[표 2] 암로디핀-로자탄 1,5-나프탈렌다이술폰산염의 X-선 회절분석
Figure 112009011857713-pat00010
시험예 2: 비흡습성 시험
상기 실시예 1 및 실시예 2에서 각각 제조된 결정성 암로디핀-로자탄 에탄다이술폰산염과 결정성 암로디핀-로자탄 1,5-나프탈렌다이술폰산염의 흡습성을 공지물질인 암로디핀 베실레이트 및 로자탄 칼륨염 각각과 두 물질을 1:1의 몰비로 혼합한 물리적 혼합물의 흡습성과 비교하였다. 각각의 화합물을 40℃의 온도 및 75%의 상대습도 조건에서 2시간, 8시간, 24시간 및 36시간 동안 지속적으로 노출시킨 후, 수분함량을 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정기로 측정하였다. 활성성분에 함유된 수분의 함량을 함수율(중량%)로 나타낸 측정수치를 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3] 비흡습성 시험
시간 암로디핀-로자탄 에탄다이술폰산염 암로디핀-로자탄 1,5-나프탈렌
다이술폰산염		 암로디핀
베실레이트		 로자탄 칼륨염 암로디핀 베실레이트:로자탄 칼륨염
단순 혼합물
초기 0.68 0.59 0.34 0.18 0.33
2시간 1.85 2.19 0.87 0.19 1.62
8시간 1.90 2.60 0.79 0.22 6.13
24시간 2.17 2.88 0.97 0.18 9.37
36시간 2.24 3.55 0.93 0.32 11.81
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 결정성 암로디핀-로자탄 에탄다이술폰산염과 결정성 암로디핀-로자탄 1,5-나프탈렌다이술폰산염은 다습조건에서 각기 단일 물질로 사용된 암로디핀 베실레이트나 로자탄 칼륨염에 비해서는 상대적으로 수분을 많이 흡수하였다. 그러나 결정성 암로디핀-로자탄 다이술폰산염은 암로디핀 베실레이트와 로자탄 칼륨염을 1:1의 몰비로 혼합한 물리적 혼합물에 비하여는 상대적으로 수분을 흡수하지 않는 낮은 흡습성임을 확인하였다. 이러한 결과로부터 본 발명에 따른 결정성 암로디핀-로자탄 에탄다이술폰산염 및 결정성 암로디핀-로자탄 1,5-나프탈렌다이술폰산염이 두 가지 물질의 복합염임에도 불구하고, 수분에 상대적으로 안정하여 약제학적 조성물의 활성성분으로 유용하게 이용될 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 3: 생체내 pH 범위에서의 용해도 시험
수용액에 대한 약제학적 조성물의 활성성분의 용해도는 조성물의 용출 속도에 영향을 주게 되며, 이는 약물의 생체이용률에 큰 영향을 미치게 된다. 상기 실시예 1 및 실시예 2에서 각각 제조된 결정성 암로디핀-로자탄 에탄다이술폰산염과 결정성 암로디핀-로자탄 1,5-나프탈렌다이술폰산염의 용해도를 공지물질인 암로디핀 베실레이트 및 암로디핀 베실레이트와 로자탄 칼륨염을 1:1의 몰비로 혼합한 물 리적 혼합물의 용해도와 비교하였다. 구체적으로 활성성분의 용해도 실험은 생체 흡수에 요구되는 생체내 pH 범위, 즉 위에서의 pH(1.2), 장에서의 pH(5.2), 혈액의 pH(7.4)에 근접하는 pH 범위에서 실시하였다. 상기 물질 각각을 포화상태에 도달하도록 용해시킨 후, 상기 용액을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 암로디핀 염기(free base)를 기준으로 용해된 양을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4] 용해도 시험
염 pH 1.2(mg/㎖) pH 5.2(mg/㎖) pH 7.4(mg/㎖)
암로디핀 베실레이트 2.81 1.54 0.98
암로디핀-로자탄 에탄다이술폰산염 5.40 0.96 0.63
암로디핀-로자탄 1,5-나프탈렌다이술폰산염 2.18 0.59 0.17
암로디핀 베실레이트
:로자탄 칼륨염 단순 혼합물		 3.56 0.00 0.00
상기 표 4에서 보는 바와 같이, 결정성 암로디핀-로자탄 에탄다이술폰산염과 결정성 암로디핀-로자탄 1,5-나프탈렌다이술폰산염은 생체내 pH 범위인 pH=1.2, 5.2 및 7.4에서 암로디핀 베실레이트와 로자탄 칼륨염을 1:1의 몰비로 혼합한 물리적 혼합물에 비하여 용해도가 향상된 것으로 나타났다. 특히 pH 5.2와 pH 7.4에서 로자탄의 겔화로 인해 물리적 혼합물은 암로디핀 용해도가 거의 없는 것으로 나타난 것에 비해, 결정성 암로디핀-로자탄 에탄다이술폰산염과 결정성 암로디핀-로자탄 1,5-나프탈렌다이술폰산염은 양호한 수준의 암로디핀 용해도를 가지는 것으로 나타났다. 결정성 암로디핀-로자탄 에탄다이술폰산염 및 결정성 암로디핀-로자탄 1,5-나프탈렌다이술폰산염은 공지물질인 암로디핀 베실레이트와는 달리 겔화를 유발하는 로자탄이 함께 용해되어야 하는 불리한 점이 있음에도 불구하고, 암로디핀 베실레이트와 거의 대등한 용해도를 보여주었을 뿐만 아니라 암로디핀 베실레이트와 로자탄 칼륨염의 물리적 혼합물에서 나타나는 겔화로 인한 암로디핀의 용해도 저해가 나타나지 않는 것으로 확인되었다. 이러한 결과로부터 결정성 암로디핀-로자탄 에탄다이술폰산염 및 결정성 암로디핀-로자탄 1,5-나프탈렌다이술폰산염이 생체이용률에 있어 암로디핀 베실레이트와 로자탄 칼륨염의 물리적 혼합물보다 우수할 것으로 예측된다.
도 1은 실시예 1에서 수득한 결정성 암로디핀-로자탄 에탄다이술폰산염의 X선 회절 분광도를 나타낸 도이다.
도 2는 실시예 1에서 수득한 결정성 암로디핀-로자탄 에탄다이술폰산염의 시차주사열량 분석도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 도이다.
도 3은 실시예 2에서 수득한 결정성 암로디핀-로자탄 1,5-나프탈렌다이술폰산염의 X선 회절 분광도를 나타낸 도이다.
도 4는 실시예 2에서 수득한 결정성 암로디핀-로자탄 1,5-나프탈렌다이술폰산염의 시차주사열량 분석도(Differential Scanning Calorimeter Thermogram)를 나타낸 도이다.

Claims (7)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. X-선 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 6.2±0.2, 7.8±0.2, 11.0±0.2, 12.1±0.2, 12.7±0.2, 14.1±0.2, 15.1±0.2, 15.6±0.2, 17.4±0.2, 18.2±0.2, 19.2±0.2, 20.0±0.2, 20.6±0.2, 21.1±0.2, 21.5±0.2, 22.1±0.2, 23.5±0.2, 24.0±0.2, 24.4±0.2, 24.8±0.2, 25.3±0.2, 25.9±0.2, 27.9±0.2 인 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (V)로 표시되는 결정성 암로디핀-로자탄 다이술폰산염:
    Figure 112011017096447-pat00012
  5. X-선 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 5.8±0.2, 7.1±0.2, 8.1±0.2, 10.9±0.2, 11.9±0.2, 13.4±0.2, 14.3±0.2, 16.0±0.2, 17.0±0.2, 18.3±0.2, 21.0±0.2, 21.8±0.2, 23.2±0.2, 23.7±0.2, 24.4±0.2, 25.4±0.2, 25.8±0.2, 26.4±0.2, 27.9±0.2, 35.8±0.2 인 것을 특징으로 하는 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 결정성 암로디핀-로자탄 다이술폰산염:
    Figure 112011017096447-pat00013
  6. 제4항 또는 제5항에 따른 암로디핀-로자탄 다이술폰산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 고혈압의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 혈압조절은 물론 심혈관보호 효과에서도 시너지 효과를 가지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
KR1020090016118A 2009-02-26 2009-02-26 암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 KR101086899B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090016118A KR101086899B1 (ko) 2009-02-26 2009-02-26 암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090016118A KR101086899B1 (ko) 2009-02-26 2009-02-26 암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100097264A KR20100097264A (ko) 2010-09-03
KR101086899B1 true KR101086899B1 (ko) 2011-11-25

Family

ID=43004505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020090016118A KR101086899B1 (ko) 2009-02-26 2009-02-26 암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101086899B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106152413B (zh) * 2016-07-27 2019-02-05 青岛海尔空调器有限总公司 空调内外机清洗方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100097264A (ko) 2010-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2014239995B2 (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt
JP5933746B2 (ja) イミダゾリジンジオン系化合物およびその用途
US10550101B2 (en) Crystalline forms of mesylate salt of pyridinyl amino pyrimidine derivative, preparation methods therefor, and applications thereof
BR112020017443A2 (pt) Polimorfos de sal de cálcio como agentes anti-inflamatórios, imunomoduladores e antiproliferativos
JP6748123B2 (ja) サクビトリルカルシウム塩
DK2207776T3 (en) Drug active in neuropathic pain
KR100878698B1 (ko) 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물
KR20060080818A (ko) 시부트라민의 술폰산염
JP2018527363A (ja) リナグリプチン結晶形及びこの製造方法
KR101086899B1 (ko) 암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US20150225383A1 (en) Solid forms of an ion channel modulator
US6538012B2 (en) Amlodipine hemimaleate
JP6317358B2 (ja) Ｌ‐リジンを含む（３ｓ，３ｓ’）４，４’‐ジスルファンジイルビス（３‐アミノブタン１‐スルホン酸）の新規結晶相
KR20220163367A (ko) 조직 손상 2의 치료에 사용하기 위한 제제
EP2649996A1 (en) Crystalline forms of sartans like telmisartan with beta blockers
JP6893916B2 (ja) １−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩
EP1907379A1 (en) Crystalline forms of (2r-trans)-6-chloro-5ýý4-ý(4-fluorophenyl)methyl¨-2,5-dimethyl-1-piperazinyl¨carbonyl¨-n,n, 1-trimethyl-alpha-oxo-1h-indole-3-acetamide monohydrochloride
KR101307712B1 (ko) 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
AU2001100436A4 (en) Amlodipine hemimaleate
CA3219303A1 (en) Crystalline form of tricyclic derivative compound, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
JP2020143085A (ja) サクビトリルカルシウム塩
KR100742134B1 (ko) 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물
KR20100074575A (ko) 시부트라민-ｌ-카르니틴 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
SI21067A2 (sl) Amlodipin hemimaleat
PL101286B1 (pl) Sposob wytwarzania czystych izomerow optycznych(-) 1-metylo-4(3-cyjano-5h-dwubenzo(a,d)-cyklohepten-5-ylideno)-piperydyny i(+)1-metylo-4-/3-cyjano-5h-dwubenzo(a,d)cyklohepten-5-ylideno/-piperydyny

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee