Przedmiotem wynalazku jest sposób jednoczes¬ nego wytwarzania (+) l-metylo-4-(3-cyjano-5H- -dwubenzo [a4]-icyklohepten-5-ylideno)piperydyny zwanej dalej „(+) 3-cyjianocyproheptadyna" znaj¬ dujacej zastosowanie farmaceutyczne jako obwo¬ dowy i ukladowy srodek przeciiwcholinergiczny oraz sposób wytwarzania (—) l-metylo-4-(3-cyjano- 5H-dwubenzo[a,d]-cyklohepten-5-ylideno)piperydy- ny zwanej dalej „(—) 3-cyjanocyproheptadyna", znajdujacej zastosowanie farmaceutyczne jako ogólny trankwilizator.Uzyte tu symbole. „(+)" i „(—)" wskazuja, ze w opisanych dalej warunkach pomiaru, na przy¬ klad przy okreslonej czestotliwosci, temperaturze i rozpuszczalniku, dany zwiazek skreca plaszczyzne swiatla spolaryzowanego odpowiednio w prawo lub w lewo, patrzac w kierunku przyjetym zgodnie z ustalona konwencja. Stosowane w opisie okres¬ lenie „w zasadzie nie zawierajacy" dotyczace stanu czystosci jednego z izomerów pod wzgledem za¬ wartosci w nim jego enancjomeru okresla zanie¬ czyszczenie czystego (izomeru jego enancjomerem w ilosci 0,1—5,0% wagowych.Racemat 3-cyjanocyproheptadyny o ogólnym wzorze 1 opisano w opisie patentowym St. Zjedn.Am. nr 3 988 342. Opis ten zacytowany jest w celu opisania syntezy racemicznej 3-cyjanocyprohepta¬ dyny.We wspomnianym opisie patentowym St. Zjedn.Am. nie ujawniono jednak, ze rozdzielenie race- matu 3^cyjanocyproheptadyny powoduje takze rozdzielenie dzialania farmakologicznego. I tak, racemat 3-cyjanocyproheiptadyny bedac silnym trankwilizatorem, ma takze silne dzialanie prze- iciwcholinergiczne, które moze powodowac pow¬ stawanie niepozadanych skutków ubocznych, jed¬ nak izomer (+) nie ma dzialania kojacego jest natomiast silnym obwodowym i osrodkowym srodkiem przeciwcholinergicznym i moze znalezc zastosowanie jako srodek przeciwcholinergiczny do leczenia ekstrapiramidalnego dzialania haloperido- lu i podobnych srodków, podczas gdy izomer (—) nie posiada obwodowego ani osrodkowego dzialania przeciwcholinergicznego, natomiast stanowi tran¬ kwilizator o dzialaniu ogólnym. Nieoczekiwanie rozdzielenie dzialania farmakologicznego przez 'rozdzielenie racematu 3-cyjanocyproheptadyny na optycznie czynne enancjomery ma duze znaczenie, poniewaz umozliwia uzyskanie dzialania kojacego, dzialania przeoiwcholinergicznego lub pozadanego polaczenia1 tych dzialan albo przez podawanie izo¬ meru w zasadzie pnie zawierajacego jego enancjo¬ meru, albo przez podawanie kombinacji izomerów o korzystnym wzajemnym stosunku ilosciowym.Celem wynalazku bylo uzyskanie (+) 3-cyjamo- cyproheptadyny w zasadzie nie zawierajacej od¬ powiedniego (—) enancjomeru oraz (—) 3-cyjano¬ cyproheptadyny w zasadzie nie zawierajacej (+) enancjomeru lub mieszaniny o korzystnym sto¬ sunku ilosciowym obu izomerów oraz opracowanie (101 286 3 sposobu wytwarzania (wydzielania) takich optycz¬ nie czynnych izomerów z mieszaniny racemicznej a takze sposobu wytwarzania farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych wymienionych zwjazków z kwasami.Kompozycje farmaceutyczne zawierajace dziala¬ jaca leczniczo ilosc takiego izomeru w zasadzie nie zawierajacego odpowiedniego enancjomeru oraz kompozycje zawierajace dzialajaca leczniczo ilosc korzystnej mieszaniny takich izomerów stanowia cenne srodki lecznicze. Sposób leczenia, polega na podawaniu tych zwiazków d kompozycji, przy czym dzialaja one jako ogólne srodki kojace, srodki o dzialaniu przeciwcholinergicznym lub lacza w sobie wymienione dzialania.Racemat 3-cyjanocyproheptadyny latwo otrzy¬ muje sie z odpowiedniej SHbromocyproheptadyny, opisanej w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 014 911 w reakcji przedstawionej na zalaczo¬ nym schemacie, w której 3-bromocyproheptadyne w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika takiego jak N,N-dwumetyloformamid, N-metylopirolidon itp. w temperaturze 80—180^ dziala sie cyjankiem metalu (MCN) takim jak cyjanek miedziawy itp.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze tworzy sie diastereoizomeryczne sole (±) racematu -z optycznie czynnym kiwaisem i oddziela sie na drodze krystalizacji postac (—) w zasadzie nie zawierajaca postaci (+). Uzyskane izomery op¬ tyczne ewentualnie przeprowadza sie w farmako¬ logicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Korzystny sposób rozdzielania racematu 3-cyja- nocyproheptadymy, dajacy (—) 3-cyjanocyprohep- tadyne w zasadzie nie zawierajaca (+) enancjo¬ meru i (+) 3-cyjanocyproheptadyne w zasadzie nie zawierajaca i(—) enancjomeru polega na tworzeniu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak meta¬ nol, etanol, propanol-2, (benzen, acetonitryl, mitro- metan, aceton itp. diastereoizomerycznych soli ra¬ cematu 3^cyjanoproheptadyny z optycznie czynny¬ mi kwasami, takimi jak kwas dwuHp-toluilo-1- -winowy, dwu-p-toluilo-d-winowy, kwas 1-jablko- - wy itp.Z reguly sole diastereoizomeryczne otrzymywane z roztworów róznia sie pod wzgledem wlasciwosci fizykochemicznych tak, ze mozna oddzielic jedna sól od drugie} na przyklad dzieki róznicom w roz¬ puszczalnosci. Wielokrotne przekrystalizowanie da¬ je w zasadzie czysty diastereoizomer, który po obróbce zasada taka jak kwasny weglan sodowy, weglan sodowy, wodorotlenek sodowy itp. ekstrak¬ cji niepolarnym lub semipolarnym rozpuszczalni¬ kiem takim jak eter, benzen, chloroform itp. z na¬ stepnym odparowaniem rozpuszczalnika i przekry- stalizowaniem daje jeden z enancjomerów w za¬ sadzie nie zawierajacy drugiego enancjomeru.Drugi enancjomer otrzymuje sie z lugu pokrysta- lizacyjnego pozostalego po wydzielonym wczesniej z roztworu diastereoizomerze o okreslonej czystosci przez odparowanie, . przeprowadzenie w postac wolnej zasady i przekrystalizowanie.Jesli chodzi o sposób leczenia i kompozycje far¬ maceutyczne, zawierajace enancjomery rozdzielane sposobem wedlug wynalazku, to nalezy stwierdzic, 45 50 60 65 ze ustalenie dokladnej postaci dawki jednostkowej i poziomu dawkowania nalezy od historii choroby i leczonego pacjenta, w zwiazku z czym pozostawia sie je do uznania doswiadczonego terapeutyka.Zwykle jednak zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku i ich korzystne mieszaniny mozna podawac ludziom w dowolnej postaci farmaceu¬ tycznej przeznaczonej do podawania doustnego takiej jak tabletki, eliksiry i zawiesiny wodne w dawce jednostkowej 0,05—600 mg 2—4 ra^y dziennie. Sterylne roztwory do iniekcji, zawiera¬ jace 0,025—'250 mg wstrzykuje sie 2—4 razy dziennie.Ponadto zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa zwykle latwe do podawania w po¬ staci farmakologicznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami, wytwarzanych w znany spo¬ sób. Przykladowymi takimi solami sa chlorowo¬ dorki, siarczany, fosforany, octany, propioniany, cytryniany, winiany, bursztyniany itp. Sole te pod wzgledem mocy dzialania sa zwykle równowazne zasadom, z których sa utworzone, biorac pod uwa¬ ge uzyte ilosci stechiometryczne.Wynalazek jest blizej wyjasniony w przykla¬ dnie I.Przyklad I. Rozdzielanie (±) lnmetylo-4-(3- -eyjano-5H-dwubenzo [a,d]-cyklohepten-5-ylideno)- piperydyny.Do roztworu 4,37 g (0,014 mola) (±) l-metylo-4- -(3-cyjano-5H-dwubenzo [a,d]-cyklohepten-5-ylide- no)pijperydyny w 20 ml etanolu o temperaturze 2E°C dodaje sie 5,40 g (0,014 mola) kwasu dwu-p- -toluilo-d-winowego.Odsacza sie krystaliczny osad, powstajacy po ochlodzeniu, przemywa go zimnym etanolem i su¬ szy pod zmniejszonym cisnieniem iw temperaturze 100°C, otrzymujac 6,75 g substancji oznaczonej ja¬ ko - A, Czysty przesacz etanolowy i etanol z prze¬ mywania oznacza sie jako substancja B.Z absolutnego etanolu szesciokrotnie przekrysta- lizowuje sie 6,75 g substancji A, otrzymujac pro¬ dukt o stalej skrecalnosci, o temperaturze topnie¬ nia 169,5—171,5, [a]52859 = —142°; [a]2*9 = —150°; [al24=^180° [a]42|6 = —434°, (C =0,010 g/ml piry¬ dyny). Produkt ten rozpuszcza sie w minimalnej ilosci wody f wkrapla do niego 1,0 M wodny roztwór kwasnego weglanu sodowego az do za¬ konczenia wytracania osadu. Powstaly osad roz¬ puszcza sie w chloroformie, przemywa woda i su¬ szy nad siarczanem magnezu. Po przesaczeniu odparowuje sie chloroform a pozostalosc rozciera sie z aeetonitirylem, gromadzi przez odsaczenie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze 100°C, otrzymujac (—) l-metylo-4-(3-cyjano- -5H-dwuibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)piperydy- ne o temperaturze topnienia 176—178°C, [ 191°; [ = —671° (C=0,0010 g/ml CHC]3).Wyniki analizy elementarnej dla C22H2oN2 Obliczono: C 84,58, H 6,45, N 8,97 znaleziono: C 84,32, H 6,52, N 9,00 Przesacz etanolowy i etanol z przemycia, sta¬ nowiace substancje B pozostawia sie do odstania101 286 w temperaturze pokojowej w ciagu 7 dni. Dekan- tuje sie ciecz znajdujaca sie nad niewielka iloscia krystalicznego osadu. Zdekantowana ciecz pozo¬ stawia sie do odstania iw ciagu 7 dni w tempera¬ turze pokojowej i ponownie dekantuje sie.Etanol odparowuje sie, a .pozostalosc rozpuszcza w minimalnej ilosci wody i zadaje wodnym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego do uzyskania alkalicznego pH. Powstaly osad rozpuszcza sie w chloroformie, przemywa woda i suszy nad siar¬ czanem magnezu. Po przesaczeniu odparowuje sie chloroform. Pozostalosc przekrysitalizowuje sie trzykrotnie z acetonitrylu, zbiera i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 100°C, otrzymujac (+) l-metylo-4-(3-cyjano-5H-dwubenzo- [a,d]cyklohepten-5-ylideno)piperydyne o tempera¬ turze topnienia 177,5^179,5°C; [a]|?758=+(205o; [ »= 0,010 g/ml CH018). [«] = +191°; [a]42356 =+ 6750 (C= 6 Analiza elementarna dla C22H20N2 obliczono: C 84,58, H 6,45, N 8,97 znaleziono: C 84,50, H 6,62, N 8,74 PL PL PL PL PL PL PL PL