NO752346L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO752346L NO752346L NO752346A NO752346A NO752346L NO 752346 L NO752346 L NO 752346L NO 752346 A NO752346 A NO 752346A NO 752346 A NO752346 A NO 752346A NO 752346 L NO752346 L NO 752346L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyanocyproheptadine
- ylidene
- dibenzo
- methyl
- racemic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VQMCMVDCTCDPCA-UHFFFAOYSA-N 11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)dibenzo[1,3-e:1',2'-f][7]annulene-2-carbonitrile Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC(C#N)=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 VQMCMVDCTCDPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N (2s,3s)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical class C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadin-derivater.
Foreliggende' oppfinnelse angår fremstillingen av ( + )-1-methyl-4-(3-cyano-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin (herefter betegnet som "(+)-3-cyanocyproheptadin") med farmasøytisk anvendbarhet som et perifert og sentralt anticholinergisk middel, og (-)-l-methyl-4-(3-cyano-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin (herefter betegnet som "(-)-3-cyanocyproheptadin") med farmasøytisk anvendelse som et hoved-psykosedativ. Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for spaltning av racemisk 3-cyanocyproheptadin til (-)-3-cyanocyproheptadin og (+)-3-cyanocyproheptadin, farmasøytiske preparater omfattende den ene av disse isomerer i det vesentlige fri for den annen, farmasøytiske preparater inneholdende foretrukne forhold av ( + )- og (-)-isomerene, og frem-' gangsmåter for behandling omfattende administrering av slike forbindelser og preparater.
Symbolene "( + )" og "(-)">som anvendt ovenfor, betegner at under de her beskrevne målebetingelser, dvs. frekvens, temperatur og oppløsningsmiddel, dreier disse forbindelser planet av polarisert lys til høyre, hhv. til venstre, betraktet i henhold til den etablerte konvensjon. For hensiktene ifølge oppfinnelsen defineres betegnelsen "i det vesentlige f ri" når det dreier seg om renhets-tilstanden av en isomer med hensyn til dens enantiomer, å være en forurensning av den rene isomer fra ca.0,1 til ca. 5,0 vekt% av dens enantiomer.
Det racemiske 3-cyanocyproheptadin (formel I nedenfor) er angitt i .US patentansøkning nr. 476.630, innlevert den 5. juni 1974, hvilken ansøkning er en "continuation-in-part" av ansøkning nr. 280.685, innlevert den 14. august 1972, som igjen er en "continuation-in-part" av US ansøkning nr. 9.049, innlevert den 5- februar 1970, som igjen er en "continuation-in-part" av US ansøkning nr. 4-123. innlevert den 19. januar 1970. Med henblikk på beskrivels e av syn-tesen av det racemiske 3-cyanocyproheptadin, inkorporeres disse ansøkninger herved ved henvisning.
Der er imidlertid ingen, angivelse i de ovennevnte US patent-ansøkninger at spaltningen av det racemiske 3-cyanocyproheptadin også bevirker en adskillelse av farmakologisk aktivitet. Mens således racemisk 3-cyanocycproheptadin er et sterkt hoved-psykosedativ, • har det også sterk anticholinergisk aktivitet som kan bevirke uønskede bivirkninger. (+)-isomeren har imidlertid ingen psykosedativ aktivitet, men er et sterkt perifert og sentralt anticholinergisk middel og kan. anvendes som et ant icholinergisk middel for behandling av de ekstraparametale virkninger av haloperidol og lignende midler, mens (-)-isomeren ikke har noen sentral eller peri-fer anticholinergisk aktivitet, men er et hoved-psykosedativ. Den uventede adskillelse av farmakologisk aktivitet ved optisk spaltning av det racemiske 3~cyanoc3'proheptadin i dets enantiomerer er av betydelig verdi da det nu er mulig å erholde enten psykosedative virkninger, anticholinergiske virkninger eller en ønsket kombinasjon av slike virkninger ved å administrere den ene isomer i det vesentlige fri for dens enantiomer, eller ved å administrere en kombinasjon av isomerene i foretrukne forhold.
Det er således et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe ( + )-3-cyanocyproheptadin i det. vesentlige fri for den tilsvarende (-)-enantiomer, (~)-3-cyanocyproheptadin i det vesentlige fri for den tilsvarende (+)-enantiomer, og foretrukne forhold av de to isomerer. Det er også et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe en fremgangsmåte for fremstilling (spaltning) av slike optiske isomerer fra den racemiske .blanding.
Et videre mål ved oppfinnelsen er å fremskaffe farmasøytiske preparater som omfatter terapeutisk virksomme mengder av slike isomerer i det vesentlige fri for den tilsvarende enantiomer, og pre- pa rater som omfatt er. terapeutisk virksomme mengder av foretrukne blandinger av slike isomerer. Videre er det et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe metoder for behandling omfattende administrering av slike forbindelser og preparater når virkningene av et hoved-psykosedativ, anticholinergisk middel, eller en kombinasjon av slike virkninger er indikert.
Til slutt er det et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av de ovenfor beskrevne forbindelser.
Det racemiske 3-cyanocyproheptadin kan bekvemt fremstilles fra det tilsvarende 3-bromcyproheptadin som er angitt i US patent 3.OI4.9H5i henhold til følgende reaksjon:
hvor 3-bromcyproheptadin behandles med et metallcyanid (MCN) som cuprocyanid eller lignende, i et inert oppløsningsmedium som N,N-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon og lignende, ved en temperatur fra ca. 80° til ca. 180°C.
Den foretrukne spa Itningsmetode for det racemiske 3-cyanocyproheptadin for å skaffe (-)-3-cyanocyproheptadin i det vesentlige fri for ( ~) -enant iomeren og ( + )-3-cyanocyproheptadin i det' vesentlige fri for (-)-enantiomeren, omfatter å danne diastereomere salter av racemisk 3-cyanocyproheptadin med optisk aktive syrer som di-p-toluoyl-d-vinsyre, di-p-toluoyl-l-vinsyre, 1-malinsyre, og lignende, i et passende oppløsningsmiddel som methanol , ethanol, 2-propanol, benzen, acetonitril, nitromethan, aceton og lignende. 1 prinsippet skiller de diastereomere salter dannet fra oppløsning seg i fysiko-kjemiske egenskaper slik at ett salt kan skilles fra det annet, dvs. forskjeller i oppløselighet. Gjentatte omkrystallisa-sjoner gir en i det evesentlige ren diastereomer, som ved behandling med base som nat riumbicarbonat , nat riurncarbonat . natriumhydroxyd og lignende, ekst raksjon i et ikke-polart eller semipolart oppløsnings-middel som ether, benzen, kloroform og lignende, fulgt av fordampning av oppløsningsmidlet og omkrystallisasjon gir en enantiomer i det vesentlige fri for den annen. Ideelt erholdes den annen enantiomer fra den overstående oppløsning efter fjernelsen av den først felte diastereomer i sammenlignbar renhet ved inndampning, overføring til den frie baseform og omkrystallisasjon.
I' metoden for behandling og farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen, er det å merke at den bestemte enhetsdoseform og doseringsspeilet avhenger av sykdomshistorien for det individ som behandles, og følgelig overlates til legens avgjørelse. I alminnelighet kan imidlertid fremgangsmåteforbindelsene og foretrukne kom-binasjoner derav administreres til personer i en hvilken som helst av de vanlige farmasøytiske orale former som tabletter, eliksirer og vandige suspensjoner i en mengde fra ca. 0,05 til ca. 500 mg pr. dose i to til fire ganger daglig. Sterile oppløsninger for injek-sjon inneholdende fra ca.0,025 til ca. 250 mg pr. dose injiseres to til fire ganger daglig. Videre kan fremgangsmåteforbindelsene lett administreres som et salt, og et hvilket som helst bekvemt ikke-toksisk syreaddisjonssalt fremstilt på konvensjonelt vis kan anvendes. Eksempler på slike salter innbefatter: hydrokloridet, sulfatet, fosfatet, acetatet , propionatet, citratet. tartratet og succinatet. Disse salter er i alminnelighet ekvivalente i styrke med basen-fra hvilken, de er dannet tatt i betraktning de støkiometriske mengder som anvendes.
De følgende eksempler illustrerer produktet, preparatet, spaltningsmetoder og metoder for behandling ifølge oppfinneIsen.
Eksempel 1
Spaltning av (t)-1-methyl-4-(3~cyano-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5- yliden)- pip eridin
Til en oppløsning av 4,37 g (0,014 mol) (t)-1-methyl-4-(3-cyano-5H-dibenzo-[a,dJ-cyclohepten-5-yliden)-piperidin i 20 ml ethanol ved 25°C tilsettes 5,40 g (0,014 mol) di-p-toluoyl-d-vinsyre.. Det krystallinske bunnfall som dannes ved avkjøling, fjernes ved filtrering, vaskes med kold ethanol og tørres ved 100°C i vakuum, hvorved man får 6,75 g materiale, betegnet med A. Det klare ethanolfilt rat og vaskingene betegnes med B.
De 6,75 g av A omkrystalliseres fra absolutt ethanol seks ganger for å få et produkt som har en konstant dreining, smp. 169,5 --171,5°C, [a]<2>|9-142°, [ af5758~150°, [a]^. _i80°,
[a]^6<=>~^3^°'(c =°>010 g/ml pyridin) . Materialet oppløses i den minimale mengde vann, og 1,0 M vandig natriumbicarbonatoppløs-ning tilsettes dråpevis for å fullstendiggjøre feiningen. Det dannede bunnfall ekstraheres i kloroform, vaskes med vann og tørres over magnésiumsulfat. Efter filtrering fordampes kloroformen. Residuet tritureres med acetonitril, oppsamles ved filtrering og tørres ved 100°C i vakuum, hvorved man får (-)-1-methy1-4-(3-cyano-5l-I-dibenzo-[a ,d]-cyclohepten~5-yliden)-piperidin , smp . 176 - 178°C;
[ af5589 -191°, [a]^8 = -202°, [a]<g>6 -248°, [a]^6 -671°,
(C = 0,010 g/ml CHClg).
Elementæranalyse for C^2H20N2:
Beregnet: C 84,58; H 6,45; N 8,97.
Funnet: C 84,32; H 6,52; N 9,00.
Ethanolfiltratet og vaskingene, B, hensettes ved værelsetem-. peratur i 7 dager. Den overstående væske dekanteres fra en liten mengde krystallinsk materiale. Denne overstående væske hensettes i 7 dager ved værelsetemperatur, hvorefter den igjen dekanteres. Et ha no len. fjernes ved fordampning. Residuet oppløses i den minimale mengde vann og behandles med en vandig oppløsning av natriumbi-carbonat for å få en alkalisk pH. Det dannede bunnfall ekstraheres i kloroform, vaskes med vann og tørres over magnésiumsulfat. Efter filtrering fordampes kloroformen. Residuet orakrystalliseres tre ganger fra acetonitril, oppsamles og tørres ved 100°C i vakuum, hvorved man får (+)-1-methyl-4-(3-cyano-5H-dibenzo-[a,d]-cyclo-hepten-5-yliden, smp. 177,5 - 179,5°C; I>]||o = +191°, .. [a]^8 = +205°, [a]^6 = +250°, [a]^6 = +675 , (C = 0,010 g/ml CHClg).
Elementæranalyse for C22^20N<2:>
Beregnet: C 84,58; H 6,45; N 8,97-
Funnet: C 84,50; H 6,62; N 8,74-
Eksempel 2
Farmasøytiske preparater
En typisk tablett inneholdende 1 mg (+)-1-methyl-4-(3-cyano-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin pr. tablett fremstilles ved å blande sammen med den aktive bestanddel caicium-fosfat, lactose og stivelse i mengdene vist i tabellen nedenfor. Efter at disse bestanddeler er omhyggelig blandet, tilsettes den passende mengde magnesiumstearat, og den tørre blanding blandes i ytterligere 3 minutter. Denne blanding presses så til tabletter som veier ca..124 ra 9 hver.
TABLETTSAMMENSETNING
På lignende måte fremstilles tabletter inneholdende methyl-4-(3-cyano-5H-dibenzo-[a,d]-cyanohepten-5-yliden)-piperidin ved fremgangsmåten i eksempel 2 når (+)-3-cyanocyproheptadin erstattes med en ekvivalent mengde (-)-3-cyanocyproheptadin. På lignende måte fremstilles tabletter inneholdende en foretrukken blanding til et spesielt formål av de optiske isomerer (+)- og (-)-3-cyanocyproheptadin, og den følgende tablettsammensetning illustrerer slike blandinger:
T ABLETTSAMMENSETNING
Claims (2)
1.
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av -1 -methyl-4-( 3~ cyar>°~ 5H-dibenzo-[ a ,dj -cyclohepten-5-yl iden) -piperidin og ( + ) -1-methyl-4 -( 3-cyano-5l-I-dibenzo - [a , d] -cyclohepten-5-yliden) -piperidin begge i i det vesentlige ren. form, karakterisert ved at ( t)-racematet omsettes med en optisk aktiv syre under dannelse av de diastereomere salter, og at (■-) -formen fraskilles i det vesentlige fri for (+)-formen ved krystallisasjon.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at der som optisk aktiv syre anvendes di-p-toluoy.I-d-vinsyre .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48697874A | 1974-07-10 | 1974-07-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO752346L true NO752346L (no) | 1976-01-13 |
Family
ID=23933896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO752346A NO752346L (no) | 1974-07-10 | 1975-06-27 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5134166A (no) |
| AR (1) | AR210995A1 (no) |
| AT (1) | AT343661B (no) |
| BE (1) | BE831170A (no) |
| CA (1) | CA1050887A (no) |
| CH (1) | CH612182A5 (no) |
| DE (1) | DE2530686A1 (no) |
| DK (1) | DK288575A (no) |
| ES (1) | ES439125A1 (no) |
| FI (1) | FI58914C (no) |
| FR (1) | FR2277583A1 (no) |
| GB (1) | GB1479380A (no) |
| HU (1) | HU171309B (no) |
| IE (1) | IE41488B1 (no) |
| IL (1) | IL47616A (no) |
| LU (1) | LU72928A1 (no) |
| NL (1) | NL7507568A (no) |
| NO (1) | NO752346L (no) |
| PH (1) | PH12160A (no) |
| PL (1) | PL101286B1 (no) |
| SE (1) | SE424989B (no) |
| ZA (1) | ZA754405B (no) |
-
1975
- 1975-06-24 FI FI751865A patent/FI58914C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-24 SE SE7507241A patent/SE424989B/xx unknown
- 1975-06-25 NL NL7507568A patent/NL7507568A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-06-25 DK DK288575A patent/DK288575A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-06-27 NO NO752346A patent/NO752346L/no unknown
- 1975-07-01 IL IL47616A patent/IL47616A/xx unknown
- 1975-07-02 PH PH17341A patent/PH12160A/en unknown
- 1975-07-03 GB GB28109/75A patent/GB1479380A/en not_active Expired
- 1975-07-03 FR FR7520899A patent/FR2277583A1/fr active Granted
- 1975-07-03 ES ES439125A patent/ES439125A1/es not_active Expired
- 1975-07-03 HU HU75ME00001875A patent/HU171309B/hu unknown
- 1975-07-08 IE IE1516/75A patent/IE41488B1/en unknown
- 1975-07-08 PL PL1975181930A patent/PL101286B1/pl unknown
- 1975-07-08 LU LU72928A patent/LU72928A1/xx unknown
- 1975-07-08 AT AT526075A patent/AT343661B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-09 DE DE19752530686 patent/DE2530686A1/de active Pending
- 1975-07-09 BE BE158128A patent/BE831170A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-09 CH CH896575A patent/CH612182A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-07-09 CA CA231,114A patent/CA1050887A/en not_active Expired
- 1975-07-09 ZA ZA754405A patent/ZA754405B/xx unknown
- 1975-07-10 JP JP50084050A patent/JPS5134166A/ja active Granted
- 1975-07-10 AR AR259505A patent/AR210995A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI751865A (no) | 1976-01-11 |
| PH12160A (en) | 1978-11-10 |
| IL47616A0 (en) | 1975-10-15 |
| ES439125A1 (es) | 1977-06-01 |
| DE2530686A1 (de) | 1976-01-22 |
| FI58914C (fi) | 1981-05-11 |
| DK288575A (da) | 1976-01-11 |
| NL7507568A (nl) | 1976-01-13 |
| CH612182A5 (en) | 1979-07-13 |
| IE41488B1 (en) | 1980-01-16 |
| FI58914B (fi) | 1981-01-30 |
| JPS5622864B2 (no) | 1981-05-27 |
| JPS5134166A (en) | 1976-03-23 |
| BE831170A (fr) | 1976-01-09 |
| HU171309B (hu) | 1977-12-28 |
| AR210995A1 (es) | 1977-10-14 |
| ATA526075A (de) | 1977-10-15 |
| IL47616A (en) | 1978-07-31 |
| GB1479380A (en) | 1977-07-13 |
| AT343661B (de) | 1978-06-12 |
| AU8268575A (en) | 1977-01-06 |
| CA1050887A (en) | 1979-03-20 |
| PL101286B1 (pl) | 1978-12-30 |
| LU72928A1 (no) | 1976-05-31 |
| FR2277583B1 (no) | 1980-05-16 |
| FR2277583A1 (fr) | 1976-02-06 |
| SE7507241L (sv) | 1976-01-12 |
| SE424989B (sv) | 1982-08-23 |
| ZA754405B (en) | 1977-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60003025T2 (de) | Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren | |
| JP4188088B2 (ja) | 新規なアムロジピンカンファースルホン酸塩及びその製造方法 | |
| KR20010013615A (ko) | 4-페닐피페리딘 화합물 | |
| KR20010022241A (ko) | 결정형 디벤조티아제핀 유도체 및 이것의항정신병제로서의 용도 | |
| JPH0643400B2 (ja) | トラセミドの安定な変態の製法 | |
| FI89598B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vattenfritt, kristallint natriumsalt av 5-klor-3-(2-tenoyl)-2-oxindol-1-karboxamid som laempar sig foer anvaendning som analgetiskt eller antiinflammatoriskt medel | |
| JPH07598B2 (ja) | 光学的に純粋な化合物およびその製造方法 | |
| DE3788195T2 (de) | DIBENZ[b,e]OXEPINDERIVATE, SOWIE ARZNEIMITTEL, DIE DIESE ALS AKTIVE MITTEL ENTHALTEN. | |
| DE69917074T2 (de) | Optisch aktives pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazinderivat und seine verwendung zur behandlung von gefässkrankheiten | |
| JPH0248567A (ja) | 新規ストロンチウム塩 | |
| WO1989005799A1 (en) | Novel tetrahydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| TW200811136A (en) | Dicarboxamide derivatives | |
| JP4740875B2 (ja) | アムロジピンのゲンチシン酸塩及びその製造方法 | |
| NO752346L (no) | ||
| CN105130960B (zh) | 1,3,5-三嗪类衍生物及其应用 | |
| MXPA03005884A (es) | Hemimaleato de amlodipina. | |
| JPH06116146A (ja) | 製 剤 | |
| CN113087656B (zh) | 一种无定型苯磺酸左旋氨氯地平 | |
| CZ20011216A3 (cs) | Benzamidové deriváty | |
| US4060622A (en) | (+) AND (-) 1-Methyl-4-(3-cyano-5H-dibenzo(a,d)-cyclohepten-5-ylidene)piperidine containing compositions and methods for using same | |
| KR19990007796A (ko) | 혈관 신생 억제제 | |
| JPS59175491A (ja) | ピラゾロピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤 | |
| KR100742134B1 (ko) | 결정성Ｓ-(+)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로티에노[3,2-ｃ]피리딘-5(4Ｈ)-일)아세테이트·캄실레이트를 포함하는약학적 조성물 | |
| KR20050099445A (ko) | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| US4089864A (en) | 4-(10,11-Dihydro-cis and trans-10,11-dihydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-piperidines |