JPS59175491A - ピラゾロピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤 - Google Patents
ピラゾロピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤Info
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- JPS59175491A JPS59175491A JP5105483A JP5105483A JPS59175491A JP S59175491 A JPS59175491 A JP S59175491A JP 5105483 A JP5105483 A JP 5105483A JP 5105483 A JP5105483 A JP 5105483A JP S59175491 A JPS59175491 A JP S59175491A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は血小板凝集阻止活性を有する新規で有用なヒラ
Ｊｏ ［１，５−ａ）ヒリジシ及び４゜５．６．７−テ
トラしドロヒラソ［Ｉ Ｌ： １．５−ａＪヒリジシ誘
導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有する
医薬品に関する。
Ｊｏ ［１，５−ａ）ヒリジシ及び４゜５．６．７−テ
トラしドロヒラソ［Ｉ Ｌ： １．５−ａＪヒリジシ誘
導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有する
医薬品に関する。
近年、血栓性疾患や動脈硬化症などの成因やそれらの予
防に血ｌ」・板やアラ牛ドシ酸代謝物が重要な役割を演
じていることが認識されるに至り、合理的で有用な阻止
剤の開発が太いに期待されている。
防に血ｌ」・板やアラ牛ドシ酸代謝物が重要な役割を演
じていることが認識されるに至り、合理的で有用な阻止
剤の開発が太いに期待されている。
本発明者等は血小板凝集阻止活性を有する化合物を求め
て鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られている阻止
薬とは構造を異にした式［ｒＪで示される新規なヒラソ
０ ［１，５−ａＪ ヒリジシ及び４．５，６．７−テ
トラしドロヒラ−ノロ（１，５−ａＪヒリジシ誘導体が
極めて強力な凝集阻止活性を有することを発見した。
て鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られている阻止
薬とは構造を異にした式［ｒＪで示される新規なヒラソ
０ ［１，５−ａＪ ヒリジシ及び４．５，６．７−テ
トラしドロヒラ−ノロ（１，５−ａＪヒリジシ誘導体が
極めて強力な凝集阻止活性を有することを発見した。
（式中Ｗは水素、低級アＩＬ、 ＋ＩＬ、基、低級ア）
しコ＋シ基、低級アルコ＋シカ）しポーニルメチル基又
はカルボ士ジメチル基、Ｒ，Ｒ・Ｒ４はそれぞれ独立し
て水素、ハＱ′ｆ−７、低級Ｒは水素又は低級アル士ル
基及びＲ６は水素・低級アル牛ル基又は低級アシル基を
示す）、Ａ バーｔｊｏ−又ハ−０Ｈ（ＯＨ）−及び２
ハ水素、低級アルコ牛シ基又は低級アル牛ル基を示ず
〕本発明化合物は例えば脳循環系障害、動脈系疾患、血
栓症、心疾患、局所貧血性発作、片頭痛、ガさ及び糖尿
患者の血管系合併症等の予防および治療に有用である。
しコ＋シ基、低級アルコ＋シカ）しポーニルメチル基又
はカルボ士ジメチル基、Ｒ，Ｒ・Ｒ４はそれぞれ独立し
て水素、ハＱ′ｆ−７、低級Ｒは水素又は低級アル士ル
基及びＲ６は水素・低級アル牛ル基又は低級アシル基を
示す）、Ａ バーｔｊｏ−又ハ−０Ｈ（ＯＨ）−及び２
ハ水素、低級アルコ牛シ基又は低級アル牛ル基を示ず
〕本発明化合物は例えば脳循環系障害、動脈系疾患、血
栓症、心疾患、局所貧血性発作、片頭痛、ガさ及び糖尿
患者の血管系合併症等の予防および治療に有用である。
本発明化合物は人または動物にそのままもしくは自体公
知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤等と混合した医
薬組成物、例えば錠剤、力づセル剤、液剤、注射剤、坐
剤、散剤、シロップ剤等として経口的もしくは非経口的
に投与することができる。
知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤等と混合した医
薬組成物、例えば錠剤、力づセル剤、液剤、注射剤、坐
剤、散剤、シロップ剤等として経口的もしくは非経口的
に投与することができる。
本発明によると、一般式（ＩＩＪの化合物にＲ’
〔式中Ｒ，Ｚは前記に同じ〕
一般式［１１００カルポジ酸又はその反応性誘導体を作
用させて一般式［０でＡが−ｃｏ−である化合物■」を
製造することができる。
用させて一般式［０でＡが−ｃｏ−である化合物■」を
製造することができる。
Ｃ式中Ｒ’ 、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、 Ｚ ハ前記Ｋ 同
シ）カルポジ酸の反応性誘導体としては例えば酸ハライ
ド、好ましくは酸り０ラド、酸無水物、無機あるいは有
機混合無水物等が挙げられる。更にウイルスマイセー試
薬例えば酸アミドとオ牛シ塩北隣の混合試薬等も含まれ
る。
シ）カルポジ酸の反応性誘導体としては例えば酸ハライ
ド、好ましくは酸り０ラド、酸無水物、無機あるいは有
機混合無水物等が挙げられる。更にウイルスマイセー試
薬例えば酸アミドとオ牛シ塩北隣の混合試薬等も含まれ
る。
典型的な製造方法としては一般式（１０の化合物を無溶
媒又は適当な溶媒例えばフリーデルクラフト反応におい
て一般に良く使用されている溶媒中で、一般式圓の反応
性誘導体、好ましくは酸クロライドを塩化アルミニウム
、硫酸、燐酸等の触媒の存在下、又は非存在下に室温か
ら２００℃ぐらいの温度範囲で反応させる。特に簡便に
は無溶媒で一般式閑の化合物とその１〜３倍ｔルの一般
式［明の化合物の酸り０ライドを混合し、１２０〜１６
０ に加熱することにより製造することができる。
媒又は適当な溶媒例えばフリーデルクラフト反応におい
て一般に良く使用されている溶媒中で、一般式圓の反応
性誘導体、好ましくは酸クロライドを塩化アルミニウム
、硫酸、燐酸等の触媒の存在下、又は非存在下に室温か
ら２００℃ぐらいの温度範囲で反応させる。特に簡便に
は無溶媒で一般式閑の化合物とその１〜３倍ｔルの一般
式［明の化合物の酸り０ライドを混合し、１２０〜１６
０ に加熱することにより製造することができる。
更に一般式の（ＩＶ）の化合物から常法に従って還元剤
例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミ
ニウム等を作用させて一般式（ＩＪでＡが一０Ｈ（ＯＨ
）−である化合物［Ｙ） ヲＨ造することができる。
例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミ
ニウム等を作用させて一般式（ＩＪでＡが一０Ｈ（ＯＨ
）−である化合物［Ｙ） ヲＨ造することができる。
〔式中Ｒ”、 Ｒ２１Ｒ３，Ｒ’ｌ Ｚハ前記に同ＬＺ
）本発明化合物の内一般式［ＩＪの化合物の成るものは
１〜２個の偏光中心を有しているが、本発明はこれらの
個々の光学的異性体またはうｔ三体又はこれらの混合物
としての化合物をも包含する。
）本発明化合物の内一般式［ＩＪの化合物の成るものは
１〜２個の偏光中心を有しているが、本発明はこれらの
個々の光学的異性体またはうｔ三体又はこれらの混合物
としての化合物をも包含する。
また、一般式（１〕でＩがニトロ基を示す化合物（ＶＩ
Ｊ 〔式中Ｒ”、Ａ、Ｚは前記に同じ、Ｒ８、Ｒ９はそれれ
ぞれ独立して水素、ハロゲシ、低級アル＋ル基、低級ア
ルコ＋シ基を示す〕 は常法に従って選択還元例えばアルコール類中で水素気
流中触媒例えばパラジウム−炭素の存Ｃ式中Ｒ’ 、Ｒ
’ｒ １９．Ａ 、Ｚ ハ前Ｗｅ Ｋ 同シＪを製造す
ることができる。
Ｊ 〔式中Ｒ”、Ａ、Ｚは前記に同じ、Ｒ８、Ｒ９はそれれ
ぞれ独立して水素、ハロゲシ、低級アル＋ル基、低級ア
ルコ＋シ基を示す〕 は常法に従って選択還元例えばアルコール類中で水素気
流中触媒例えばパラジウム−炭素の存Ｃ式中Ｒ’ 、Ｒ
’ｒ １９．Ａ 、Ｚ ハ前Ｗｅ Ｋ 同シＪを製造す
ることができる。
更に一般式例の化合物は常法に従ってアル士ル化剤例え
ばヨー化メチル、ヨー化エチル、臭ルトシレート等の芳
香族スルポジ酸エステル等ことができる。
ばヨー化メチル、ヨー化エチル、臭ルトシレート等の芳
香族スルポジ酸エステル等ことができる。
〔式中Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ａ、Ｚは前記に同じ、Ｒは低級アル
＋ル基、Ｒ１１は水素又はＲ１２と同じ基を示すＪ 更にまた必要ならば一般式ｆｌＸ］の化合物〔式中Ｒ’
ｌ Ｒ８１Ｒ９，Ｒ１１１Ａ、 Ｚハ前Ｗｉ２に同１１
を常法に従ってアシｌし化剤例えばアセチ−しり０ライ
ド、イソづロヒオニルクロライト、無水酢酸等の低級脂
肪酸の反応性誘導体と反応させることにより一般式ＥＸ
）の化合物に誘導することができる。
＋ル基、Ｒ１１は水素又はＲ１２と同じ基を示すＪ 更にまた必要ならば一般式ｆｌＸ］の化合物〔式中Ｒ’
ｌ Ｒ８１Ｒ９，Ｒ１１１Ａ、 Ｚハ前Ｗｉ２に同１１
を常法に従ってアシｌし化剤例えばアセチ−しり０ライ
ド、イソづロヒオニルクロライト、無水酢酸等の低級脂
肪酸の反応性誘導体と反応させることにより一般式ＥＸ
）の化合物に誘導することができる。
〔式中Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ１Ａ、ＺはＭｆｌ記に同ＵＲは低
級アシル基を示す〕 本発明の酸付加塩は例えば本充明の遊離塩基を〕脱当な
＠婢−中で常法に従って所望の酸を反応させろことによ
り製造できる。
級アシル基を示す〕 本発明の酸付加塩は例えば本充明の遊離塩基を〕脱当な
＠婢−中で常法に従って所望の酸を反応させろことによ
り製造できる。
次に実力Ｉ！１例により本発明化合物の製イ・欠方法を
具体的に謂、明する。
具体的に謂、明する。
実施例１
２−イソフロＩｉ＋レー３−（ｐ−ニトロベシソイル）
ヒラ−ノロ［Ｌ５−ａＪヒリジンの製造２−イソづロヒ
１しヒラ・）ｏ （１，５−ａＪヒリジ″Ｊ３１ｉ’に
ｐ−ニトロベ、１７ソイルクロライド５２を加え攪拌下
１５０〜１６０℃で３時間加熱する。冷却後、１０％水
酸化ナトリウム水藩数５０〃Ｉを加え、粘性の反応物を
こすると結晶化する。、これをＰ取し、乾燥後、へ＋サ
シーベシゼシより再結晶すると、融点１５０〜１５１℃
、４、 ｙ （収率７０襲）の百日・シ物が得られる。
ヒラ−ノロ［Ｌ５−ａＪヒリジンの製造２−イソづロヒ
１しヒラ・）ｏ （１，５−ａＪヒリジ″Ｊ３１ｉ’に
ｐ−ニトロベ、１７ソイルクロライド５２を加え攪拌下
１５０〜１６０℃で３時間加熱する。冷却後、１０％水
酸化ナトリウム水藩数５０〃Ｉを加え、粘性の反応物を
こすると結晶化する。、これをＰ取し、乾燥後、へ＋サ
シーベシゼシより再結晶すると、融点１５０〜１５１℃
、４、 ｙ （収率７０襲）の百日・シ物が得られる。
元素分析値（支）） ： Ｕｔ７ＨｘｓＮａＯとして、
計シ、１匣（実測値）：Ｃ，６６，０１（６６，１２）
； Ｈ，４，８９（４，８５）； Ｎ。
計シ、１匣（実測値）：Ｃ，６６，０１（６６，１２）
； Ｈ，４，８９（４，８５）； Ｎ。
１３．５９（１３，３２）。
芙施し１Ｊ２
３−（ｐ−ア三）ｌス：７Ｘ）イル）−２−イソづ口じ
ルピラソロ（１，５−ａ）ピリジルの製造実施例１によ
って得られた、２−イソづ口ごルー３−（ｐ−二トロベ
シリイル）じラソロ（Ｌ ５− ａ）ヒリジ、１ｙ３ｒ
をエタノール７０ ｍｌ及び酢酸５ ｒｒｔｌ Ｋ溶解
し、１０％パラジウム炭素０．６２を加え水素常圧、室
温で水素添加（ｌｈｒ）を行う。触媒をＰ去後、溶媒を
賦圧留去し、残渣をベシゼシより再結晶すると、融点１
７０〜１７２℃の目的物２．５ ？ （収率９２チ）が
得られる。元素分析値（％） ： ＣｎＨ＋７ＮａＯと
して、計算値（実測値）： Ｃ，７３，０９（７３，１
２）； Ｈ，６，１３（６，０２）； Ｎ、１５．
０４（１５，０７）っ実施例３ ３−（ｐ−ベシ〜ノイルア三ノベ、７リイル）−２−イ
ソづロヒルピラ・ノロ（Ｌ ５−ａＪヒリジシの製造 実施例２によって得られた３−（ｐ−アミノベシソイル
）−２−イソづロピルヒラリロ〔１・５−ａＪ ヒリジ
’ｉ２？、トリエチルア三シ０６７７をベシゼシ１０−
に溶解し、冷却しながらベンソイルクロライド１？をべ
、７セシ５ ｍｌに溶解した溶液を加える。室温で３０
分間櫟拌後、減圧濃縮、残渣に水を加え撹拌すると結晶
が得られる。この結晶をン戸取、乾爛１後、メタノ−ｊ
しより再結晶すると、融点２１１〜２１３℃の目的物２
２（７３％）が伯られる。元素分析呟優）：Ｃ２４ＨＩ
Ｊ３０２として、耐力°値（実測値）：Ｃ２７５，１７
（７５，０７）； Ｈ，５，５２（５，４３）；
Ｎ、１０．９６（１０，９４）。
ルピラソロ（１，５−ａ）ピリジルの製造実施例１によ
って得られた、２−イソづ口ごルー３−（ｐ−二トロベ
シリイル）じラソロ（Ｌ ５− ａ）ヒリジ、１ｙ３ｒ
をエタノール７０ ｍｌ及び酢酸５ ｒｒｔｌ Ｋ溶解
し、１０％パラジウム炭素０．６２を加え水素常圧、室
温で水素添加（ｌｈｒ）を行う。触媒をＰ去後、溶媒を
賦圧留去し、残渣をベシゼシより再結晶すると、融点１
７０〜１７２℃の目的物２．５ ？ （収率９２チ）が
得られる。元素分析値（％） ： ＣｎＨ＋７ＮａＯと
して、計算値（実測値）： Ｃ，７３，０９（７３，１
２）； Ｈ，６，１３（６，０２）； Ｎ、１５．
０４（１５，０７）っ実施例３ ３−（ｐ−ベシ〜ノイルア三ノベ、７リイル）−２−イ
ソづロヒルピラ・ノロ（Ｌ ５−ａＪヒリジシの製造 実施例２によって得られた３−（ｐ−アミノベシソイル
）−２−イソづロピルヒラリロ〔１・５−ａＪ ヒリジ
’ｉ２？、トリエチルア三シ０６７７をベシゼシ１０−
に溶解し、冷却しながらベンソイルクロライド１？をべ
、７セシ５ ｍｌに溶解した溶液を加える。室温で３０
分間櫟拌後、減圧濃縮、残渣に水を加え撹拌すると結晶
が得られる。この結晶をン戸取、乾爛１後、メタノ−ｊ
しより再結晶すると、融点２１１〜２１３℃の目的物２
２（７３％）が伯られる。元素分析呟優）：Ｃ２４ＨＩ
Ｊ３０２として、耐力°値（実測値）：Ｃ２７５，１７
（７５，０７）； Ｈ，５，５２（５，４３）；
Ｎ、１０．９６（１０，９４）。
実施例４ａ、４ｂ
製造
実施ｙ＋ｉ ２によって得られた３−（ｐ−アミノベシ
ソイル）−２−イソづロヒルじラリ口（１，５−ａ〕ヒ
リジシ３２、ヨー化メチル１．３？、炭酸ナトリウム１
．７１を水３６ｍ１１！及びエタノール６〇−に溶解す
る。これを５時間加熱還流佐、減圧濃縮、残渣をクロロ
ホルムにて抽出、水洗する。
ソイル）−２−イソづロヒルじラリ口（１，５−ａ〕ヒ
リジシ３２、ヨー化メチル１．３？、炭酸ナトリウム１
．７１を水３６ｍ１１！及びエタノール６〇−に溶解す
る。これを５時間加熱還流佐、減圧濃縮、残渣をクロロ
ホルムにて抽出、水洗する。
溶媒を留去し、シリカゲルカラム（塩化メチレジ：酔社
チル＝４ ： １ ’）にて分離する。先にジメチル体
、次いで七ツメチル体が流出してくる。
チル＝４ ： １ ’）にて分離する。先にジメチル体
、次いで七ツメチル体が流出してくる。
これらをさらにベシゼシーへ士＋１．７にて再結晶する
と、ジメチ）し体（４ｂ）１ ｆ （収率３０％）、融
点１５１〜１５２℃、七ツメチル体（４ａ）０．８ｆ（
収率２５％）、融点１３６〜１３８℃の目的物が得られ
る。ジメチル体の元素分析値（％）：Ｃ□９Ｈ２□Ｎ３
０として、計算値（実測値） ： Ｃ，７４，２４（７
４，２８）； Ｈ，６，８９（６，８７）； Ｎ、
１３．６７（１３，６７）。
と、ジメチ）し体（４ｂ）１ ｆ （収率３０％）、融
点１５１〜１５２℃、七ツメチル体（４ａ）０．８ｆ（
収率２５％）、融点１３６〜１３８℃の目的物が得られ
る。ジメチル体の元素分析値（％）：Ｃ□９Ｈ２□Ｎ３
０として、計算値（実測値） ： Ｃ，７４，２４（７
４，２８）； Ｈ，６，８９（６，８７）； Ｎ、
１３．６７（１３，６７）。
ｔノメチｌし体の元素分析値（９）） ： Ｃｘ５Ｈ１
ｃ＋Ｎ３０として、計算値（実測値）： ０，７３．６
９（７３，８３）；Ｈ，６，５３（６，４８）； Ｎ、
１４．３３（１４，４４）。
ｃ＋Ｎ３０として、計算値（実測値）： ０，７３．６
９（７３，８３）；Ｈ，６，５３（６，４８）； Ｎ、
１４．３３（１４，４４）。
実施例５
２−イソづロヒル−４，５，６，７−チトラハイドＯヒ
ラソロ［ｉ＋５−ａＪ ピリジルの製造２−イソづ口じ
ルヒラリロ（１，５−ａＪ ヒリジ、／ ９２．５１を
エタノール２００ゴに溶解し、１０襲パラジウム炭素１
７２を加えろ。オートク１ノーづ中、水素１０気圧５０
〜７０℃で水素添加（２ｈｒ）後、触媒を戸去し、減圧
濃縮、残渣を蒸・ｄすると沸点１０８〜ｂ 目的物Ｆ３７ ｆ（９１チ）を得る。
ラソロ［ｉ＋５−ａＪ ピリジルの製造２−イソづ口じ
ルヒラリロ（１，５−ａＪ ヒリジ、／ ９２．５１を
エタノール２００ゴに溶解し、１０襲パラジウム炭素１
７２を加えろ。オートク１ノーづ中、水素１０気圧５０
〜７０℃で水素添加（２ｈｒ）後、触媒を戸去し、減圧
濃縮、残渣を蒸・ｄすると沸点１０８〜ｂ 目的物Ｆ３７ ｆ（９１チ）を得る。
実施例６
３−（ｐ−クロル−α−しドロ牛シベーＪジ几、）−２
−イソづロヒルヒラジロ（Ｌｓ−ａ）ピリジルの製造 ３−（ｐ−クロｊしベンソイル）−２−イソプロヒルヒ
ラソ０ ［１，５−ａＪヒリジシ２．５ｔをメタノ−１
１ｚ ５０ ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ｊ−１−リウ
ム２ｔを徐々に加える。２時間室温で撹拌後、減圧濃縮
、残渣をべ、７ゼシ抽出し、ベルセシ層をよく水洗する
。溶鳥を留去し、へ十タシーぺ、７ゼシにてＰｆ結晶す
ると融点１１３〜１１４℃の目的物２４ｖ（収率９５裂
）を得る。元素分析値（％） ： Ｃ，７Ｈ□７ＯＮ２
ＯＡとして、計算値（実測値）；Ｃ，６７，８８（６７
，６７）： Ｈ，５，７０（５，５８）； Ｎ。
−イソづロヒルヒラジロ（Ｌｓ−ａ）ピリジルの製造 ３−（ｐ−クロｊしベンソイル）−２−イソプロヒルヒ
ラソ０ ［１，５−ａＪヒリジシ２．５ｔをメタノ−１
１ｚ ５０ ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ｊ−１−リウ
ム２ｔを徐々に加える。２時間室温で撹拌後、減圧濃縮
、残渣をべ、７ゼシ抽出し、ベルセシ層をよく水洗する
。溶鳥を留去し、へ十タシーぺ、７ゼシにてＰｆ結晶す
ると融点１１３〜１１４℃の目的物２４ｖ（収率９５裂
）を得る。元素分析値（％） ： Ｃ，７Ｈ□７ＯＮ２
ＯＡとして、計算値（実測値）；Ｃ，６７，８８（６７
，６７）： Ｈ，５，７０（５，５８）； Ｎ。
９．３１（９，２５）。
実施例７
２−エト＋シカルボニＩｂメチＩレビラ・ノロ〔１，５
−ａＪ ピリジルの製造 １−ア三ノヒリジニワムアイ乏タイド１４７に炭酸カリ
ウム２６．２ ′？、水１６５ ｔｒｔ、β−ケトクル
タル酸レジエチル２０を加え、８０℃にて２時間攪拌す
る。？令却後、エチルエーテルにて抽出、水洗、減圧濃
縮する。へ十すシにて再結晶すると融点７６〜７７℃の
３−エト＋シカ１しボニル−２−エト＋シカルボ＝ルメ
チルヒラジ０ （１，５−２Ｌ）ヒリジ、、７８．３
ｆ （収率４７チ）が得られろ。元素分析値（％） ：
Ｇ１４に１６Ｎ２０４として計算値（実測値）： Ｃ
，６０，８６（６０，９３）： Ｈ。
−ａＪ ピリジルの製造 １−ア三ノヒリジニワムアイ乏タイド１４７に炭酸カリ
ウム２６．２ ′？、水１６５ ｔｒｔ、β−ケトクル
タル酸レジエチル２０を加え、８０℃にて２時間攪拌す
る。？令却後、エチルエーテルにて抽出、水洗、減圧濃
縮する。へ十すシにて再結晶すると融点７６〜７７℃の
３−エト＋シカ１しボニル−２−エト＋シカルボ＝ルメ
チルヒラジ０ （１，５−２Ｌ）ヒリジ、、７８．３
ｆ （収率４７チ）が得られろ。元素分析値（％） ：
Ｇ１４に１６Ｎ２０４として計算値（実測値）： Ｃ
，６０，８６（６０，９３）： Ｈ。
５．８４（５，８３）； Ｎ、１０．１４（１０，０
６）。
６）。
これに１０係水酸化ナトリウム溶１８３ｙｄを加え７０
℃で３時間倒拌後、濃塩酸にて酸性にすると沈殿が生成
するのでこれを戸取し、乾燥すると、融点２０７〜２０
９℃の３−カルボ士シー２−カルボ士ジメチルヒラソロ
［Ｃ５−ａ’、］ヒヒレジン５．８ｒ収率８８チ）が得
られる。元素分析値（％） ： ＣｘｏＨｓＯ４Ｎｚと
して計算１直（実測値）；Ｃ，５４，５５（５４，７９
）； Ｈ，３，６６（３，６３）： Ｎ。
℃で３時間倒拌後、濃塩酸にて酸性にすると沈殿が生成
するのでこれを戸取し、乾燥すると、融点２０７〜２０
９℃の３−カルボ士シー２−カルボ士ジメチルヒラソロ
［Ｃ５−ａ’、］ヒヒレジン５．８ｒ収率８８チ）が得
られる。元素分析値（％） ： ＣｘｏＨｓＯ４Ｎｚと
して計算１直（実測値）；Ｃ，５４，５５（５４，７９
）； Ｈ，３，６６（３，６３）： Ｎ。
１２．７２（１２，７４）。
得られたカルポジ酸体をエタノール８０Ｔｎｌ。
濃硫酸５−の溶液に加え３時間加熱還流する。減圧濃縮
し、クロロボルム１００ｄを加えよく水洗後、芒硝にて
乾燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム（塩化
メチしシ：酢酸エチル＝９ ： １ ）にて分離すると
油状物質として４．５２（収率８４％）の目的物が得ら
れる。マス分析： ｍ／ｅ ２０４ （Ｍ” ）。
し、クロロボルム１００ｄを加えよく水洗後、芒硝にて
乾燥し溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム（塩化
メチしシ：酢酸エチル＝９ ： １ ）にて分離すると
油状物質として４．５２（収率８４％）の目的物が得ら
れる。マス分析： ｍ／ｅ ２０４ （Ｍ” ）。
以下実施例］〜７に記載の方法と同様にして次の化合物
を製造した。
を製造した。
次に本発明化合物の有用性を試験例により説明する。
試験例１
血小板凝集阻止作用（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）本発明のヒラ
リロヒリジシ誘導体のｉｎ ｖｉｔｒ。
リロヒリジシ誘導体のｉｎ ｖｉｔｒ。
における血小板凝集阻止作用をつり−ｆＰＲＰ （多血
小板血漿）を用いて測定した。
小板血漿）を用いて測定した。
ウリ千の血小板凝集に対する阻止作用
ウサギ（２，５〜３．５ユ、日本白色在来種、雄性）の
股動脈から、３．８ ％クエシ酸ソータ１容を添加した
注射筒により血液９容を採取し、８００ ｒ、ｐｒｎ、
で遠心し、上清をＰＲＰとして分離し、１０℃に保存し
て使用した。血小板凝集阻止の試験は５ＩＥＮＣＯ社の
アクリツメ−ター（Ｄ−Ｐ２４７Ｅを用いて行った。
股動脈から、３．８ ％クエシ酸ソータ１容を添加した
注射筒により血液９容を採取し、８００ ｒ、ｐｒｎ、
で遠心し、上清をＰＲＰとして分離し、１０℃に保存し
て使用した。血小板凝集阻止の試験は５ＩＥＮＣＯ社の
アクリツメ−ター（Ｄ−Ｐ２４７Ｅを用いて行った。
被検化合物は全て１％アラビアづムに１０・？Ｉμｌに
なるように懸濁調製し、原液とした。それ以降の稀釈は
生理食塩液により行った。ｆ：た、被検化合物とＰＲＰ
とのイシ士ユベーショシ時間は３分とした。凝集素アラ
＋ドシ酸（Ｓ ｉ ｇｍａ社９０チのイル＋１ベージ３
シ・ｔル内の最終濃度は１０ Ｍを用いた。
なるように懸濁調製し、原液とした。それ以降の稀釈は
生理食塩液により行った。ｆ：た、被検化合物とＰＲＰ
とのイシ士ユベーショシ時間は３分とした。凝集素アラ
＋ドシ酸（Ｓ ｉ ｇｍａ社９０チのイル＋１ベージ３
シ・ｔル内の最終濃度は１０ Ｍを用いた。
°第 ２ 表 血小板凝集阻止作用
実施例２８の化合物は７ Ｘ １０ ？／ｍｌという
）低濃度で完全にアラ牛ドシ酸惹起の凝集を抑制した。
）低濃度で完全にアラ牛ドシ酸惹起の凝集を抑制した。
）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １一般式＋Ｉ）で示さ・れるピラソロヒリジシ誘導体及
びその薬孝的に許容される酸付加塩〔式中卯は水素、低
級アル＋ル基、低級アルコ＋シ基、低級アルコ＋ジカル
ボニルメチル基又はカルボ士ジメチル基、Ｒ” ｒ Ｒ
３１’ ｌ（４はそれぞれ独立して水素、へロゲシ、低
級アル＋ル基、低級アルコ＋シ基、ニトロ基、水酸基、
素又は低級アル＋ル基及びＲ６は水素、低級アル＋ル基
又は低級アシル基を示す）、Ａは−ＣＯ−又は−０Ｈ（
ＯＨ）−及び２は水素、低級アルコ士シ基又は低級アル
＋ル基を示すｊ ２一般式［１０の化合物に 〔式中Ｒ’、Ｚは前記に同じ〕 一般式ｔｌ［ｌ）のカルボ、ｙ酸又はその反応性誘導体
〔式中１． Ｒ３１Ｒ’は前記に同じ」を作用させるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の一般式山
でＡが−ＣＯ−である化合物１１ＶＩ及びその酸付加塩
の製造方法。 Ｃ式中Ｒ” 、Ｒ２，Ｒ３＋ Ｒ４ｒ Ｚ ハＷｆＪ
記Ｋ 同Ｌ ’Ｊ３一般式１１Ｖ）の化合物を還元する
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の一般式
１１）でＡが−ＣＨ（０１（）−である化合物ｔＶ＋及
びその酸伺加塩の製造方法。 〔式中Ｒ１１Ｒ２ＪＲ３１Ｒ’ｌＺは前記に同ＵＪ４一
般式閑の化合物を Ｃ式中Ｒ”、 Ａ、 ’Ｚ ＆１ｎｆＴｉｅＫ同シ、Ｒ
８ｒ Ｒ９に’ｒ−ソれぞれ独立して水素、ハロゲシ、
低級アル＋１し基、低級ア１シ］＋シ基を示す〕 還元することを特徴とする一般式ｌ鴇の化合物Ｃ式中Ｒ
８，Ｒ９，Ａ、 Ｚ ハ前記ＫＦｌ シＪ及びその酸付
加塩の製造方法。 ５ 特許請求の範囲第４項に記載の一般式（轡の化合物
にア）し＋ル化剤を作用することを特徴とする一般式し
■」の化合物 〔式中捉、ｔ、Ｒ９，Ａ、ｚハ前記ニ同シ、Ｒ１０ハ低
級アル士１し基、Ｒ１１は水素又はＲ１０と同じ基を示
す〕 及びその酸付加塩の製造方法。 ６一般式１１ＸＩの化合物にアシル化剤を作用すること
を特徴とする一般式ｔＸ）の化合物の製造方法。 （式中Ｈ１＋ 、Ｒ８＋ Ｒ９，Ｒ”：’ Ａ＋ Ｚ＆
！前ＮｅＫ同シＪＣ式中Ｒ、Ｒ’＋ Ｒ９，Ｒ”、Ａ
、Ｚ ＋ｉ前記Ｋ 同シ、Ｒ１２は低級アシ１し基を示
す〕 ７ 特許請求の範囲第１項に記載の一般式（旬の化合吻
及び／又はその薬学的に許容される酸付加塩を有効成分
として含有する血小板凝集阻止剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5105483A JPS59175491A (ja) | 1983-03-26 | 1983-03-26 | ピラゾロピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5105483A JPS59175491A (ja) | 1983-03-26 | 1983-03-26 | ピラゾロピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59175491A true JPS59175491A (ja) | 1984-10-04 |
| JPH0420917B2 JPH0420917B2 (ja) | 1992-04-07 |
Family
ID=12876087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5105483A Granted JPS59175491A (ja) | 1983-03-26 | 1983-03-26 | ピラゾロピリジン誘導体、その製法及びそれを含有する治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59175491A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5650414A (en) * | 1992-01-31 | 1997-07-22 | Roussel Uclaf | Method of inhibiting angiotensin effects |
| JP2009539851A (ja) * | 2006-06-06 | 2009-11-19 | アビジェン， インコーポレイテッド | 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物およびその使用方法 |
| CN107759588A (zh) * | 2016-08-19 | 2018-03-06 | 江苏新元素医药科技有限公司 | 一类苯基‑(吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑基)甲酮衍生物 |
-
1983
- 1983-03-26 JP JP5105483A patent/JPS59175491A/ja active Granted
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5650414A (en) * | 1992-01-31 | 1997-07-22 | Roussel Uclaf | Method of inhibiting angiotensin effects |
| JP2009539851A (ja) * | 2006-06-06 | 2009-11-19 | アビジェン， インコーポレイテッド | 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物およびその使用方法 |
| CN107759588A (zh) * | 2016-08-19 | 2018-03-06 | 江苏新元素医药科技有限公司 | 一类苯基‑(吡唑并[1,5‑a]吡啶‑3‑基)甲酮衍生物 |
| CN107759588B (zh) * | 2016-08-19 | 2020-10-23 | 江苏新元素医药科技有限公司 | 一类苯基-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲酮衍生物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0420917B2 (ja) | 1992-04-07 |
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