JP2003513097A - Ｃｎｓ障害治療用のイソキノリンおよびキナゾリン誘導体 - Google Patents
Ｃｎｓ障害治療用のイソキノリンおよびキナゾリン誘導体Info
- Publication number
- JP2003513097A JP2003513097A JP2001535361A JP2001535361A JP2003513097A JP 2003513097 A JP2003513097 A JP 2003513097A JP 2001535361 A JP2001535361 A JP 2001535361A JP 2001535361 A JP2001535361 A JP 2001535361A JP 2003513097 A JP2003513097 A JP 2003513097A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically acceptable
- compound according
- compound
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Abstract
(57)【要約】
本発明は、薬理活性を有する新規イソキノリンおよびキナゾリン誘導体、それらの製造法、それらを含有する組成物ならびにＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用に関する。
Description
【０００１】
本発明は、イソキノリンおよびキナゾノリン誘導体、それらの製造法、それら
を含有する医薬組成物、ならびに種々の障害の治療におけるそれらの使用に関す
る。
を含有する医薬組成物、ならびに種々の障害の治療におけるそれらの使用に関す
る。
【０００２】
米国特許第5,703,072号には、精神分裂病の治療において有用であると主張さ
れているドーパミン受容体親和性を有する二環式ノナンおよびデカン化合物が開
示されている。WO 98/50358、WO 98/50346、WO 98/47868、WO 98/47885、WO 98/
50543 および WO 99/31086 の全てに、複合５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび
５−ＨＴ１Ｄ受容体親和性を持つと主張されており、種々のＣＮＳ障害の治療に
有用であると言われている一連の新規化合物が開示されている。WO 97/36867 お
よびWO 98/14433 の両方に、５−ＨＴ１Ａ受容体および５−ＨＴ１Ｄ受容体の一
方または両方の選択的アゴニストまたはアンタゴニストであると主張されている
一連のラクタム誘導体が開示されている。
れているドーパミン受容体親和性を有する二環式ノナンおよびデカン化合物が開
示されている。WO 98/50358、WO 98/50346、WO 98/47868、WO 98/47885、WO 98/
50543 および WO 99/31086 の全てに、複合５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび
５−ＨＴ１Ｄ受容体親和性を持つと主張されており、種々のＣＮＳ障害の治療に
有用であると言われている一連の新規化合物が開示されている。WO 97/36867 お
よびWO 98/14433 の両方に、５−ＨＴ１Ａ受容体および５−ＨＴ１Ｄ受容体の一
方または両方の選択的アゴニストまたはアンタゴニストであると主張されている
一連のラクタム誘導体が開示されている。
【０００３】
この度、構造的に異なる化合物群もまた複合５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよ
び５−ＨＴ１Ｄ受容体親和性を示すことが見出された。かかる化合物は、種々の
障害の治療および予防に有用であると考えられる。したがって、第１の態様にお
いて、本発明は、式（Ｉ）：
び５−ＨＴ１Ｄ受容体親和性を示すことが見出された。かかる化合物は、種々の
障害の治療および予防に有用であると考えられる。したがって、第１の態様にお
いて、本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
［式中、
Ｒ１は、式（ｉ）：
【化６】
（式中、Ｐ１は、フェニル；ナフチル；酸素、窒素および硫黄から選択される１
〜３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環；または酸素
、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するベンゾ縮合ヘ
テロアリール環であり； Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ １−６ アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１− ６ アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ
ＯＮＲ５Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独
立して、水素またはＣ１−６アルキルである）； ｎは、０、１、２または３である） で示される基または式（ｉｉ）：
〜３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環；または酸素
、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するベンゾ縮合ヘ
テロアリール環であり； Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ １−６ アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１− ６ アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ
ＯＮＲ５Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独
立して、水素またはＣ１−６アルキルである）； ｎは、０、１、２または３である） で示される基または式（ｉｉ）：
【化７】
（式中、Ｐ２およびＰ３は、独立して、Ｐ１についての上記定義と同じであり；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｒａについての上記定義と同じであり；
ｐおよびｑは、独立して、ｎについての上記定義と同じである）
で示される基から選択され；
Ｒ２は、水素であるか、または、Ｒ３と一緒になってさらなる基−ＣＨ＝ＣＨ
−または−(ＣＲ７Ｒ８)２−を形成し（ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、
水素またはＣ１−６アルキルである）； Ｒ３は、水素であるか、または、Ｒ２と一緒になって上記で定義したさらなる
基を形成し； Ｙは、ＮまたはＣＨであり； ｍは、１または２であり； Ｘは、ＮまたはＣＨである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
−または−(ＣＲ７Ｒ８)２−を形成し（ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、
水素またはＣ１−６アルキルである）； Ｒ３は、水素であるか、または、Ｒ２と一緒になって上記で定義したさらなる
基を形成し； Ｙは、ＮまたはＣＨであり； ｍは、１または２であり； Ｘは、ＮまたはＣＨである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００４】
Ｃ１−６アルキル基は、単独または別の基の一部としてのいずれであろうと、
直鎖であってもよく、または、枝分れしていてもよい。本明細書で用いる場合、
ナフチルなる用語は、特記しない限り、ナフタ−１−イル基およびナフタ−２−
イル基の両方を示すものである。「ハロゲン」なる用語は、本明細書において、
特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を示すため
に用いられる。
直鎖であってもよく、または、枝分れしていてもよい。本明細書で用いる場合、
ナフチルなる用語は、特記しない限り、ナフタ−１−イル基およびナフタ−２−
イル基の両方を示すものである。「ハロゲン」なる用語は、本明細書において、
特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を示すため
に用いられる。
【０００５】
Ｒ１の式（ｉ）の定義内において
Ｐ１が５員または６員ヘテロアリール環である場合、その適当な例としては、
チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキ
サゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル
、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルが挙げられる。Ｐ１ がベンゾ縮合ヘテロアリール環である場合、その適当な例としては、インドリル
、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリニルまたはイソキノリニルが挙げられ
る。ヘテロアリール環は、いずれかの適当な炭素原子、または窒素原子（存在す
る場合）を介して分子の残部と結合することができる。好ましくは、Ｐ１は、フ
ェニル、ナフチル、チエニルまたはピラゾリルである。最も好ましくは、Ｐ１は
、フェニルである。
チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキ
サゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル
、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルが挙げられる。Ｐ１ がベンゾ縮合ヘテロアリール環である場合、その適当な例としては、インドリル
、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリニルまたはイソキノリニルが挙げられ
る。ヘテロアリール環は、いずれかの適当な炭素原子、または窒素原子（存在す
る場合）を介して分子の残部と結合することができる。好ましくは、Ｐ１は、フ
ェニル、ナフチル、チエニルまたはピラゾリルである。最も好ましくは、Ｐ１は
、フェニルである。
【０００６】
ｎが０ではない場合、Ｒａは、好ましくは、ハロゲン（特に、フッ素、塩素ま
たは臭素）、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、イソプロピルまたは
ｔ−ブチル）、ＣＦ３、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシまたは
エトキシ）またはＳＯ２Ｒ５（ここで、Ｒ５は、メチルである）である。ｎが２
または３である場合、基Ｒａは、同一であっても異なっていてもよい。好ましく
は、ｎは、１または２である。
たは臭素）、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、イソプロピルまたは
ｔ−ブチル）、ＣＦ３、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ基（特に、メトキシまたは
エトキシ）またはＳＯ２Ｒ５（ここで、Ｒ５は、メチルである）である。ｎが２
または３である場合、基Ｒａは、同一であっても異なっていてもよい。好ましく
は、ｎは、１または２である。
【０００７】
Ｒ１の式（ｉｉ）の定義内において
適当なＰ２およびＰ３基としては、上記Ｐ１について挙げた基が挙げられる。
好ましいＰ２基は、フェニルである。
好ましいＰ２基は、フェニルである。
【０００８】
ＲｂおよびＲｃは、好ましくは、ハロゲン（特に、フッ素、塩素または臭素）
、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチル
）、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキシ基（特に、メトキシまたはエトキシ）である。ｐ
および／またはｑが２または３である場合、基ＲｂおよびＲｃは、各々、同一で
あっても異なっていてもよい。好ましくは、ｐは、０または１である。好ましく
は、ｑは、０、１または２である。
、Ｃ１−６アルキル基（特に、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチル
）、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキシ基（特に、メトキシまたはエトキシ）である。ｐ
および／またはｑが２または３である場合、基ＲｂおよびＲｃは、各々、同一で
あっても異なっていてもよい。好ましくは、ｐは、０または１である。好ましく
は、ｑは、０、１または２である。
【０００９】
Ｒ２が基Ｒ３と一緒になって基−(ＣＲ７Ｒ８)２−を形成する場合、基Ｒ７お
よびＲ８は、共に、好ましくは、水素である。好ましくは、Ｒ２は、水素である
。 好ましくは、Ｘは、Ｎである。 好ましくは、ｍは、１である。
よびＲ８は、共に、好ましくは、水素である。好ましくは、Ｒ２は、水素である
。 好ましくは、Ｘは、Ｎである。 好ましくは、ｍは、１である。
【００１０】
本発明の特に好ましい化合物は、
(Ｓ)−(−)−(４−クロロベンズアミド)−１−(オクタヒドロピロロ[１,２−
ａ]ピラジン−２−イル)イソキノリン、 (Ｓ)−(−)−(３,４−ジクロロベンズアミド)−１−(オクタヒドロピロロ[１,
２−ａ]ピラジン−２−イル)イソキノリン、 (Ｓ)−(−)−(２−クロロベンズアミド)−４−(オクタヒドロピロロ[１,２−
ａ]ピラジン−２−イル)キナゾリン、または その医薬上許容される塩 である。
ａ]ピラジン−２−イル)イソキノリン、 (Ｓ)−(−)−(３,４−ジクロロベンズアミド)−１−(オクタヒドロピロロ[１,
２−ａ]ピラジン−２−イル)イソキノリン、 (Ｓ)−(−)−(２−クロロベンズアミド)−４−(オクタヒドロピロロ[１,２−
ａ]ピラジン−２−イル)キナゾリン、または その医薬上許容される塩 である。
【００１１】
本発明の他の好ましい化合物は、下記表に示す実施例Ｅ４〜Ｅ７、またはその
医薬上許容される塩を包含する。
医薬上許容される塩を包含する。
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物は、その酸付加塩を形成することができる。医薬に
おける使用について、式（Ｉ）で示される化合物の塩が医薬上許容されるべきで
あることは認識されるであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らか
であろうし、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸、および
コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸などの有機
酸で形成された酸付加塩のような J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 に開示され
ているものを包含する。
おける使用について、式（Ｉ）で示される化合物の塩が医薬上許容されるべきで
あることは認識されるであろう。適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らか
であろうし、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸、および
コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸などの有機
酸で形成された酸付加塩のような J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 に開示され
ているものを包含する。
【００１３】
式（Ｉ）で示される化合物は、結晶形または非晶質形で製造されてもよく、結
晶形の場合、所望により、水和化または溶媒和化されていてもよい。本発明は、
化学量論的水和物、および可変量の水を含有する化合物その範囲内に包含する。
晶形の場合、所望により、水和化または溶媒和化されていてもよい。本発明は、
化学量論的水和物、および可変量の水を含有する化合物その範囲内に包含する。
【００１４】
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、立体異性体（例えば、ジアステレオマ
ーおよびエナンチオマー）で存在することができ、本発明は、これらの立体異性
体の各々またはラセミ化合物を包含するその混合物に及ぶ。種々の立体異性体は
、常法により、お互いに分離することができるか、または、所定の異性体を立体
特異的合成法または不斉合成法により得ることができる。本発明は、また、互変
異性体およびその混合物にも及ぶ。
ーおよびエナンチオマー）で存在することができ、本発明は、これらの立体異性
体の各々またはラセミ化合物を包含するその混合物に及ぶ。種々の立体異性体は
、常法により、お互いに分離することができるか、または、所定の異性体を立体
特異的合成法または不斉合成法により得ることができる。本発明は、また、互変
異性体およびその混合物にも及ぶ。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造法であっ
て、式（ＩＩ）： Ｒ１−Ｌ （ＩＩ） ［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌは、活性カルボン酸基
である］ で示される化合物またはその保護誘導体と式（ＩＩＩ）：
て、式（ＩＩ）： Ｒ１−Ｌ （ＩＩ） ［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌは、活性カルボン酸基
である］ で示される化合物またはその保護誘導体と式（ＩＩＩ）：
【化８】
［式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）における定義と同じである］
で示される化合物またはその保護誘導体とをカップリングさせること、次いで、
所望により、 保護基を除去すること、 医薬上許容される塩を形成すること を含む製造法を提供する。
所望により、 保護基を除去すること、 医薬上許容される塩を形成すること を含む製造法を提供する。
【００１６】
適当な活性カルボン酸基としては、アシルクロリドまたはアシルブロミドが挙
げられる。式（ＩＩ）で示される活性化合物は、また、対応するカルボン酸と、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたはジフェニル
ホスホリルアジドなどのカップリング剤との反応によって製造することもできる
。式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物とを、典型的に
は、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下、室温または高温で
、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で一緒に反
応させる。
げられる。式（ＩＩ）で示される活性化合物は、また、対応するカルボン酸と、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールまたはジフェニル
ホスホリルアジドなどのカップリング剤との反応によって製造することもできる
。式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物とを、典型的に
は、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下、室温または高温で
、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で一緒に反
応させる。
【００１７】
上記工程のいくつかはその間じゅうある種の反応性置換基を保護することが必
要であることは、当業者に認識されるであろう。Greene T. W.‘Protective gro
ups in organic synthesis', New York, Wiley (1981) に開示されている方法の
ような標準的な保護および脱保護技法を用いることができる。例えば、第一アミ
ンは、フタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導
体として保護することができる。カルボン酸基は、エステルとして保護すること
ができる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセター
ルまたはチオケタールとして保護することができる。このような基の脱保護は、
当該技術分野にてよく知られている慣用的な手法を用いて行われる。
要であることは、当業者に認識されるであろう。Greene T. W.‘Protective gro
ups in organic synthesis', New York, Wiley (1981) に開示されている方法の
ような標準的な保護および脱保護技法を用いることができる。例えば、第一アミ
ンは、フタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導
体として保護することができる。カルボン酸基は、エステルとして保護すること
ができる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセター
ルまたはチオケタールとして保護することができる。このような基の脱保護は、
当該技術分野にてよく知られている慣用的な手法を用いて行われる。
【００１８】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される中間化合物は、市販されており、本明
細書記載する方法を用いて、または、それに類似する方法によって、または当該
技術分野で知られている標準的な手法を用いて製造することができる。
細書記載する方法を用いて、または、それに類似する方法によって、または当該
技術分野で知られている標準的な手法を用いて製造することができる。
【００１９】
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に製造
することができる。
することができる。
【００２０】
多くの薬理作用におけるセロトニン受容体の関与は、R. A. Glennon in“Sero
tonin Receptors: Clinical Implications”, Neuroscience and Behavioural R
eviews, 1990, 14, 35 および L. O. Wilkinson and C. T. Dourish in“Seroto
nin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects”S. Peroutka Ed., John
Wiley and Sons, New York, 1991 p.147 によって検討されている。
tonin Receptors: Clinical Implications”, Neuroscience and Behavioural R
eviews, 1990, 14, 35 および L. O. Wilkinson and C. T. Dourish in“Seroto
nin Receptor Subtypes: Basic and Clinical Aspects”S. Peroutka Ed., John
Wiley and Sons, New York, 1991 p.147 によって検討されている。
【００２１】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）受容体は、鬱病、季節
的情動障害および気分変調を包含する気分障害；汎発性不安、パニック障害、広
所恐怖症、社会恐怖症、強迫障害および心的外傷後ストレス障害を包含する不安
障害；痴呆、健忘性障害および年齢関連性記憶障害を包含する記憶障害；神経性
食欲不振および神経性多食症を包含する摂食行動障害；睡眠障害（サーカディア
ンリズム障害を包含する）、運動障害、例えば、パーキンソン病、パーキンソン
病における痴呆、神経弛緩薬誘発性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジ
ア、ならびに、他の精神医学的障害を含む多くの薬理作用に関係していた。セロ
トニン受容体リガンドは、嘔吐および悪心の治療に有用であることが示されてお
り、内分泌障害、例えば、ハイパーラクチネミア（hyperlactinaemia）、血管痙
攣（特に、大脳血管系における）、小脳性運動失調および高血圧、ならびに運動
性および分泌の変化を含む胃腸管の障害に有用でもある。それらは、また、性機
能障害および低体温症の治療に有用である。
的情動障害および気分変調を包含する気分障害；汎発性不安、パニック障害、広
所恐怖症、社会恐怖症、強迫障害および心的外傷後ストレス障害を包含する不安
障害；痴呆、健忘性障害および年齢関連性記憶障害を包含する記憶障害；神経性
食欲不振および神経性多食症を包含する摂食行動障害；睡眠障害（サーカディア
ンリズム障害を包含する）、運動障害、例えば、パーキンソン病、パーキンソン
病における痴呆、神経弛緩薬誘発性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジ
ア、ならびに、他の精神医学的障害を含む多くの薬理作用に関係していた。セロ
トニン受容体リガンドは、嘔吐および悪心の治療に有用であることが示されてお
り、内分泌障害、例えば、ハイパーラクチネミア（hyperlactinaemia）、血管痙
攣（特に、大脳血管系における）、小脳性運動失調および高血圧、ならびに運動
性および分泌の変化を含む胃腸管の障害に有用でもある。それらは、また、性機
能障害および低体温症の治療に有用である。
【００２２】
５−ＨＴ１受容体に対して親和性を有するリガンドは、上記状態の治療につい
て治療的有用性を有することが十分に認められる。例えば、WO 95/31988 は、Ｃ
ＮＳ、内分泌およびＧＩ障害を治療するための５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニス
トと共同した５−ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストの使用に関する；K. Rasmussen
(Annual Reports in Medicinal Chemistry, (1995) 30, 1）には、種々のＣＮ
Ｓ障害の治療における５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストおよび部分アゴニストの有
用性が開示されており；P. Trouillas（Progress in Brain Research, C. I. de
Zeeuw, P. Stara and J. Voogd, Eds. 1997, 144, 589）およびG. Maura（J. N
eurochemistry, 1996, 66, 202）には、５−ＨＴ１Ａ受容体に対してまたは５−
ＨＴ１Ａ受容体および５−ＨＴ１Ｄ受容体の両方に対して選択的なアゴニストリ
ガンドの投与がヒト小脳性運動失調についての有効な治療を提供することが開示
されている。
て治療的有用性を有することが十分に認められる。例えば、WO 95/31988 は、Ｃ
ＮＳ、内分泌およびＧＩ障害を治療するための５−ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニス
トと共同した５−ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストの使用に関する；K. Rasmussen
(Annual Reports in Medicinal Chemistry, (1995) 30, 1）には、種々のＣＮ
Ｓ障害の治療における５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストおよび部分アゴニストの有
用性が開示されており；P. Trouillas（Progress in Brain Research, C. I. de
Zeeuw, P. Stara and J. Voogd, Eds. 1997, 144, 589）およびG. Maura（J. N
eurochemistry, 1996, 66, 202）には、５−ＨＴ１Ａ受容体に対してまたは５−
ＨＴ１Ａ受容体および５−ＨＴ１Ｄ受容体の両方に対して選択的なアゴニストリ
ガンドの投与がヒト小脳性運動失調についての有効な治療を提供することが開示
されている。
【００２３】
本発明は、また、上記障害の治療に有用な式（Ｉ）で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、鬱病の治療または予防に有
用な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
の医薬上許容される塩を提供する。特に、本発明は、鬱病の治療または予防に有
用な式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２４】
さらなる態様において、本発明は、５−ＨＴ１受容体に対する親和性を有する
リガンドが有益である障害（特に、上記障害）の治療用の薬物の製造における式
（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
リガンドが有益である障害（特に、上記障害）の治療用の薬物の製造における式
（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００２５】
さらなる態様において、本発明は、５−ＨＴ１受容体に対する親和性を有する
リガンドが有益である障害（特に、上記障害）の治療法であって、かかる治療を
必要とする患者に安全かつ治療上有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその
医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
リガンドが有益である障害（特に、上記障害）の治療法であって、かかる治療を
必要とする患者に安全かつ治療上有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその
医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
本発明の化合物が、有利には、１種類またはそれ以上の他の治療剤、例えば、
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）抗鬱薬と併用してもよいことは
、当業者に認識されるであろう。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）抗鬱薬と併用してもよいことは
、当業者に認識されるであろう。
【００２７】
５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体に対する本発明の化合
物の親和性は、以下の放射性リガンド結合アッセイによって決定することができ
る。５−ＨＴ１Ａ受容体を発現するＨＥＫ ２９３細胞（４×１０７／ｍｌ）を
Ｔｒｉｓバッファー中でホモジナイズし、１ｍｌのアリコートとして貯蔵する。
５−ＨＴ１Ｂ受容体を発現するＣＨＯ細胞（４×１０７細胞／ｍｌ）をＴｒｉｓ
バファー中でホモジナイズし、１.５ｍｌのアリコートとして貯蔵する。５−Ｈ
Ｔ１Ｄ受容体を発現するＣＨＯ細胞（０.５６３×１０８／ｍｌ）をＴｒｉｓバ
ッファー中でホモジナイズし、１ｍｌのアリコートとして貯蔵する。細胞懸濁液
０.４ｍｌを、ＴｒｉｓＭｇ ＨＣｌバッファー（ｐＨ７.７）および試験薬中、
５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体に対して[３Ｈ]−５−ＨＴ（４ｎＭ）および５−ＨＴ １Ａ 受容体に対して[３Ｈ]−８−ＯＨ ＤＰＡＴ（１ｎＭ）と一緒に３７℃で４
５分間インキュベートする。各試験薬は、０.０１ｍＭ ５−ＨＴを用いて規定さ
れた非特異的結合を用いて、１０種類の濃度（０.０１ｍＭから最終濃度０.３ｎ
Ｍまで）で試験する。全アッセイ容量は０.５ｍｌである。Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉ
ｌｔｅｒｍａｔｅ（０.３％ポリエチレンイミン中に前浸漬したフィルター）を
用いて急速濾過することによりインキュベーションを停止させ、Ｔｏｐｃｏｕｎ
ｔシンチレーション計数により放射能を測定する。反復性最小二乗曲線当て嵌め
プログラムによって得られたＩＣ５０からｐＫｉ値を算出する。
物の親和性は、以下の放射性リガンド結合アッセイによって決定することができ
る。５−ＨＴ１Ａ受容体を発現するＨＥＫ ２９３細胞（４×１０７／ｍｌ）を
Ｔｒｉｓバッファー中でホモジナイズし、１ｍｌのアリコートとして貯蔵する。
５−ＨＴ１Ｂ受容体を発現するＣＨＯ細胞（４×１０７細胞／ｍｌ）をＴｒｉｓ
バファー中でホモジナイズし、１.５ｍｌのアリコートとして貯蔵する。５−Ｈ
Ｔ１Ｄ受容体を発現するＣＨＯ細胞（０.５６３×１０８／ｍｌ）をＴｒｉｓバ
ッファー中でホモジナイズし、１ｍｌのアリコートとして貯蔵する。細胞懸濁液
０.４ｍｌを、ＴｒｉｓＭｇ ＨＣｌバッファー（ｐＨ７.７）および試験薬中、
５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体に対して[３Ｈ]−５−ＨＴ（４ｎＭ）および５−ＨＴ １Ａ 受容体に対して[３Ｈ]−８−ＯＨ ＤＰＡＴ（１ｎＭ）と一緒に３７℃で４
５分間インキュベートする。各試験薬は、０.０１ｍＭ ５−ＨＴを用いて規定さ
れた非特異的結合を用いて、１０種類の濃度（０.０１ｍＭから最終濃度０.３ｎ
Ｍまで）で試験する。全アッセイ容量は０.５ｍｌである。Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉ
ｌｔｅｒｍａｔｅ（０.３％ポリエチレンイミン中に前浸漬したフィルター）を
用いて急速濾過することによりインキュベーションを停止させ、Ｔｏｐｃｏｕｎ
ｔシンチレーション計数により放射能を測定する。反復性最小二乗曲線当て嵌め
プログラムによって得られたＩＣ５０からｐＫｉ値を算出する。
【００２８】
全ての実施例は、この放射性リガンド結合アッセイに従って試験され、５−Ｈ
Ｔ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体で７.５を超えるｐＫｉを有す
ることが判明した。
Ｔ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体で７.５を超えるｐＫｉを有す
ることが判明した。
【００２９】
本発明の化合物の固有の活性は、以下の手法に従って決定することができる。
ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を安定に発現するＨＥＫ ２９３細胞膜およびヒト５−
ＨＴ１Ｂ受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞膜をＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡバッファ
ー中でホモジナイズし、１ｍｌのアリコートとして貯蔵し、実質的には、いくつ
かの重要ではない変更を伴ってLazareno et al.（Life Sci., 1993, 52, 449）
によって開示されたように[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ結合実験を行う。１０６細胞から
の膜を、化合物を用いるかまたは用いずに、ＭｇＣｌ２（３ｍＭ）、ＮａＣｌ（
１００ｍＭ）、ＧＤＰ（１０μＭ）およびアスコルベート（０.２ｍＭ）の存在
下、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７.４）中、３０℃で３０分間プレイ
ンキュベートする。該反応は、[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ １０μｌ（１００ｐＭ、ア
ッセイ濃度）を添加し、次いで、３０℃でさらに３０分間インキュベートするこ
とによって開始する。膜の前に添加される未放射性標識ＧＴＰγＳ（２０μＭ）
を用いて非特異的結合を決定した。該反応は、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ級フィ
ルターで急速濾過し、次いで、氷冷ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）／ＭｇＣｌ２（３ｍ
Ｍ）バッファー１ｍｌで５回洗浄することによって停止させる。液体シンチレー
ション分光測定を用いて放射能を測定する。この手法を、以下、[３５Ｓ]ＧＴＰ
γＳ機能アッセイと称する。
ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を安定に発現するＨＥＫ ２９３細胞膜およびヒト５−
ＨＴ１Ｂ受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞膜をＨＥＰＥＳ／ＥＤＴＡバッファ
ー中でホモジナイズし、１ｍｌのアリコートとして貯蔵し、実質的には、いくつ
かの重要ではない変更を伴ってLazareno et al.（Life Sci., 1993, 52, 449）
によって開示されたように[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ結合実験を行う。１０６細胞から
の膜を、化合物を用いるかまたは用いずに、ＭｇＣｌ２（３ｍＭ）、ＮａＣｌ（
１００ｍＭ）、ＧＤＰ（１０μＭ）およびアスコルベート（０.２ｍＭ）の存在
下、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７.４）中、３０℃で３０分間プレイ
ンキュベートする。該反応は、[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ １０μｌ（１００ｐＭ、ア
ッセイ濃度）を添加し、次いで、３０℃でさらに３０分間インキュベートするこ
とによって開始する。膜の前に添加される未放射性標識ＧＴＰγＳ（２０μＭ）
を用いて非特異的結合を決定した。該反応は、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ級フィ
ルターで急速濾過し、次いで、氷冷ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）／ＭｇＣｌ２（３ｍ
Ｍ）バッファー１ｍｌで５回洗浄することによって停止させる。液体シンチレー
ション分光測定を用いて放射能を測定する。この手法を、以下、[３５Ｓ]ＧＴＰ
γＳ機能アッセイと称する。
【００３０】
[３５Ｓ]ＧＴＰγＳ機能アッセイを用いて、式（Ｉ）で示されるある種の化合
物が、１.０〜０の範囲であるスケールによって定義される固有の効力のレベル
の変化を示すことが判明した（１は、アゴニスト５−ＨＴによって引き出された
最大応答を定義しており、０は、固有の効力が０であることを定義している）。
Ｇタンパク質を結合した受容体で作用する薬物の固有活性を記載することの難し
さは、当該技術分野で認識されている（Hoyer and Boddeke, Trends in Pharmac
ological Sciences, July 1993, [Vol. 14], page 270-275）。[３５Ｓ]ＧＴＰ
γＳ機能アッセイにおいて低い固有活性を有する式（Ｉ）で示される化合物は、
インビボでアンタゴニストであると考えられる。WO 95/31988 に開示されている
ように、前シナプス５−ＨＴ１Ａ／１Ｂ／１Ｄ受容体の同時のアンタゴニズムは
、結果として、インビボでの５−ＨＴの放出を増加させ、このことは、５−ＨＴ
神経伝達を改善する。したがって、本発明者らは、本発明の化合物がＣＮＳ障害
の治療に有用であり、それらがインビボで抗鬱薬として作用すると考える。
物が、１.０〜０の範囲であるスケールによって定義される固有の効力のレベル
の変化を示すことが判明した（１は、アゴニスト５−ＨＴによって引き出された
最大応答を定義しており、０は、固有の効力が０であることを定義している）。
Ｇタンパク質を結合した受容体で作用する薬物の固有活性を記載することの難し
さは、当該技術分野で認識されている（Hoyer and Boddeke, Trends in Pharmac
ological Sciences, July 1993, [Vol. 14], page 270-275）。[３５Ｓ]ＧＴＰ
γＳ機能アッセイにおいて低い固有活性を有する式（Ｉ）で示される化合物は、
インビボでアンタゴニストであると考えられる。WO 95/31988 に開示されている
ように、前シナプス５−ＨＴ１Ａ／１Ｂ／１Ｄ受容体の同時のアンタゴニズムは
、結果として、インビボでの５−ＨＴの放出を増加させ、このことは、５−ＨＴ
神経伝達を改善する。したがって、本発明者らは、本発明の化合物がＣＮＳ障害
の治療に有用であり、それらがインビボで抗鬱薬として作用すると考える。
【００３１】
式（Ｉ）で示される化合物を治療に使用するために、それらは、通常、標準的
な製薬業務に従って医薬組成物に処方されるであう。本発明は、また、式（Ｉ）
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体ま
たは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
な製薬業務に従って医薬組成物に処方されるであう。本発明は、また、式（Ｉ）
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体ま
たは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
適当には、室温および大気圧で、混合することによって調製できる本発明の医
薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または経腸投与に適応され、例えば、
錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元用散剤、注
射可能もしくは注入可能な液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であってよい。
一般に、経口投与用組成物が好ましい。
薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または経腸投与に適応され、例えば、
錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元用散剤、注
射可能もしくは注入可能な液剤または懸濁剤、または坐剤の剤形であってよい。
一般に、経口投与用組成物が好ましい。
【００３３】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与剤形であってよく、結合剤、充
填剤、錠剤化用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの慣用的な賦形剤を
含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬業務においてよく知られている方法に
従って被覆されてもよい。
填剤、錠剤化用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの慣用的な賦形剤を
含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬業務においてよく知られている方法に
従って被覆されてもよい。
【００３４】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤ま
たはエリキシル剤の剤形であってもよく、または、使用前に水または他の適当な
ビヒクルで復元するための乾燥製品の剤形であってもよい。かかる液体製剤は、
懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、および、所望に
より、慣用のフレーバー剤または着色剤などの慣用的な添加剤を含有していても
よい。
たはエリキシル剤の剤形であってもよく、または、使用前に水または他の適当な
ビヒクルで復元するための乾燥製品の剤形であってもよい。かかる液体製剤は、
懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、および、所望に
より、慣用のフレーバー剤または着色剤などの慣用的な添加剤を含有していても
よい。
【００３５】
非経口投与については、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および
無菌ビヒクルを用いて流動性単位投与剤形が調製される。当該化合物は、ビヒク
ルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。液
剤の調製において、当該化合物を注射用に溶解し、濾過滅菌した後に適当なバイ
アルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬
、保存剤および緩衝化剤のような補助剤をビヒクルに溶解する。安定性を増強す
るために、当該組成物をバイアルに充填した後、冷凍し、水分を真空除去するこ
とができる。非経口用懸濁剤は、当該化合物がビヒクルに溶解されずに懸濁され
ること、および滅菌が濾過によって行うことができないこと以外は、実質的に同
様の方法で調製する。当該化合物は、酸化エチレンへの曝露により滅菌した後に
無菌ビヒクルに懸濁することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤また
は湿潤剤を含ませて当該化合物の均一な分散を容易にすることができる。
無菌ビヒクルを用いて流動性単位投与剤形が調製される。当該化合物は、ビヒク
ルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解することができる。液
剤の調製において、当該化合物を注射用に溶解し、濾過滅菌した後に適当なバイ
アルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔薬
、保存剤および緩衝化剤のような補助剤をビヒクルに溶解する。安定性を増強す
るために、当該組成物をバイアルに充填した後、冷凍し、水分を真空除去するこ
とができる。非経口用懸濁剤は、当該化合物がビヒクルに溶解されずに懸濁され
ること、および滅菌が濾過によって行うことができないこと以外は、実質的に同
様の方法で調製する。当該化合物は、酸化エチレンへの曝露により滅菌した後に
無菌ビヒクルに懸濁することができる。有利には、当該組成物に界面活性剤また
は湿潤剤を含ませて当該化合物の均一な分散を容易にすることができる。
【００３６】
当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０.１重量％〜９９重量％、
好ましくは、１０〜６０重量％含有することができる。
好ましくは、１０〜６０重量％含有することができる。
【００３７】
上記障害の治療において用いられる化合物の用量は、通常、障害の重篤度、患
者の体重、および他の類似の因子により異なる。しかしながら、一般的な基準と
して、適当な単位投与量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より好適には、１.０〜２
００ｍｇであり、かかる単位投与量は、１日１回またはそれ以上、例えば、１日
２または３回投与することができる。かかる治療は、数週間または数ヶ月間に及
ぶことができる。
者の体重、および他の類似の因子により異なる。しかしながら、一般的な基準と
して、適当な単位投与量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より好適には、１.０〜２
００ｍｇであり、かかる単位投与量は、１日１回またはそれ以上、例えば、１日
２または３回投与することができる。かかる治療は、数週間または数ヶ月間に及
ぶことができる。
【００３８】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがそれらに限定されない
全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別
的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典
明示により本明細書の一部とする。
全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別
的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典
明示により本明細書の一部とする。
【００３９】
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物の製造を例示する。
【００４０】
記載例１
５−ニトロ−１−クロロイソキノリンおよび７−ニトロ−１−クロロイソキノ
リン（Ｄ１） アルゴン下での５−および７−ニトロキノリン−１−オールの混合物（Chem.
Pharm. Bull. 1968, 16, 715；３.８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１５ｍ
ｌ）中撹拌溶液を還流させながら３時間加熱した。冷却後、ＰＯＣｌ３を真空除
去し、残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配させた。有機層を
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固して薄黄色の固体として標記
化合物を得た（３.７ｇ、８９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ）＝２０９／２１１。
リン（Ｄ１） アルゴン下での５−および７−ニトロキノリン−１−オールの混合物（Chem.
Pharm. Bull. 1968, 16, 715；３.８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１５ｍ
ｌ）中撹拌溶液を還流させながら３時間加熱した。冷却後、ＰＯＣｌ３を真空除
去し、残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配させた。有機層を
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固して薄黄色の固体として標記
化合物を得た（３.７ｇ、８９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ）＝２０９／２１１。
【００４１】
記載例２
(Ｓ)−(−)−５−ニトロ−１−(オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２
−イル)イソキノリンおよび(Ｓ)−(−)−７−ニトロ−１−(オクタヒドロピロロ
[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)イソキノリン（Ｄ２） １−クロロ−５／７−ニトロイソキノリン（Ｄ１、１.８ｇ、８.６ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（２０ｍｌ）中撹拌溶液を(Ｓ)−(−)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ
]ピラジン（J. Med. Chem., 1993, 36, 2311；１.２ｇ、９.５ｍｍｏｌ）および
Ｅｔ３Ｎ（１.３ｍｌ、９.５ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で３時間加熱した。
冷却後、溶媒を真空除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機
層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物をシリカゲ
ルカラムに通過させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１９：１：０.１）で溶
離して、赤色油状物として標記化合物を得た（３３６ｍｇ、１３％）。ＭＳ：ｍ
／ｚ（ＭＨ）＝２９９。
−イル)イソキノリンおよび(Ｓ)−(−)−７−ニトロ−１−(オクタヒドロピロロ
[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)イソキノリン（Ｄ２） １−クロロ−５／７−ニトロイソキノリン（Ｄ１、１.８ｇ、８.６ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（２０ｍｌ）中撹拌溶液を(Ｓ)−(−)−オクタヒドロピロロ[１,２−ａ
]ピラジン（J. Med. Chem., 1993, 36, 2311；１.２ｇ、９.５ｍｍｏｌ）および
Ｅｔ３Ｎ（１.３ｍｌ、９.５ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で３時間加熱した。
冷却後、溶媒を真空除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配させた。有機
層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物をシリカゲ
ルカラムに通過させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１９：１：０.１）で溶
離して、赤色油状物として標記化合物を得た（３３６ｍｇ、１３％）。ＭＳ：ｍ
／ｚ（ＭＨ）＝２９９。
【００４２】
記載例３
(Ｓ)−(−)−７−アミノ−１−(オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２
−イル)イソキノリン（Ｄ３） (Ｓ)−(−)−５−ニトロ−１−(オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２
−イル)イソキノリンおよび(Ｓ)−(−)−７−ニトロ−１−(オクタヒドロピロロ
[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)イソキノリン（Ｄ２、２４０ｍｇ、０.８１ｍ
ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、１バールで
５時間水素添加した。キーゼルグール（kieselguhr）で濾過し、真空濃縮した後
、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４Ｏ
Ｈ（１９：２：０.１）で溶離することにより精製して黄色ガラスとして標記化
合物を得た（５１ｍｇ、２３％）。 ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ）＝２６９。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
：δ（ｐｐｍ）：７.９６（ｄ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，
１Ｈ）、７.１３（ｄ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒ．ｓ，２
Ｈ）、３.９０−３.７０（ｍ，２Ｈ）、３.２０−３.０５（ｍ，３Ｈ）、２.８
５（ｄｄ，１Ｈ）、２.６５−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.２０（ｍ，２
Ｈ）、１.９５−１.７０（ｍ，３Ｈ）、１.６０−１.４５（ｍ，１Ｈ）。
−イル)イソキノリン（Ｄ３） (Ｓ)−(−)−５−ニトロ−１−(オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２
−イル)イソキノリンおよび(Ｓ)−(−)−７−ニトロ−１−(オクタヒドロピロロ
[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)イソキノリン（Ｄ２、２４０ｍｇ、０.８１ｍ
ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、１バールで
５時間水素添加した。キーゼルグール（kieselguhr）で濾過し、真空濃縮した後
、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付してＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４Ｏ
Ｈ（１９：２：０.１）で溶離することにより精製して黄色ガラスとして標記化
合物を得た（５１ｍｇ、２３％）。 ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ）＝２６９。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
：δ（ｐｐｍ）：７.９６（ｄ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，
１Ｈ）、７.１３（ｄ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒ．ｓ，２
Ｈ）、３.９０−３.７０（ｍ，２Ｈ）、３.２０−３.０５（ｍ，３Ｈ）、２.８
５（ｄｄ，１Ｈ）、２.６５−２.５０（ｍ，１Ｈ）、２.４０−２.２０（ｍ，２
Ｈ）、１.９５−１.７０（ｍ，３Ｈ）、１.６０−１.４５（ｍ，１Ｈ）。
【００４３】
記載例４
(Ｓ)−(−)−６−ニトロ−４−(オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２
−イル)キナゾリン（Ｄ４） アルゴン下での４−クロロ−６−ニトロキナゾリン（J. Chem. Soc., 1948, 3
60；１.０ｇ、４.８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ中撹拌溶液を(Ｓ)−(−)−オクタヒ
ドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン（１.２１ｍｌ、９.６ｍｍｏｌ）で処理した。
１８時間後、該溶液を真空中で濃縮乾固し、残留物をＤＣＭと水との間で分配さ
せた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させて橙色の
ガム状物を得た（０.９３ｇ、６５％）。 ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ）＝３００。
−イル)キナゾリン（Ｄ４） アルゴン下での４−クロロ−６−ニトロキナゾリン（J. Chem. Soc., 1948, 3
60；１.０ｇ、４.８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ中撹拌溶液を(Ｓ)−(−)−オクタヒ
ドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン（１.２１ｍｌ、９.６ｍｍｏｌ）で処理した。
１８時間後、該溶液を真空中で濃縮乾固し、残留物をＤＣＭと水との間で分配さ
せた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮乾固させて橙色の
ガム状物を得た（０.９３ｇ、６５％）。 ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ）＝３００。
【００４４】
記載例５
(Ｓ)−(−)−６−アミノ−４−(オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２
−イル)キナゾリン（Ｄ５） (Ｓ)−(−)−６−ニトロ−４−(オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２
−イル)キナゾリン（Ｄ４、７４０ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍｌ
）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、１バールで１５時間水素添加した。懸濁液
を濾過し、溶媒を真空除去して、黄色固体を得た（６６７ｍｇ、定量的）。 ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ）＝２７０。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
：δ（ｐｐｍ）：８.５４（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，
１Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、４.２１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３.９２−３.７４
（ｍ，２Ｈ）、３.２１−３.０８（ｍ，３Ｈ）、２.８８（ｄｄ，１Ｈ）、２.６
７−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.４４−２.２１（ｍ，２Ｈ）、１.９４−１.７２
（ｍ，３Ｈ）、１.６２−１.４４（ｍ，１Ｈ）。
−イル)キナゾリン（Ｄ５） (Ｓ)−(−)−６−ニトロ−４−(オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２
−イル)キナゾリン（Ｄ４、７４０ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍｌ
）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、１バールで１５時間水素添加した。懸濁液
を濾過し、溶媒を真空除去して、黄色固体を得た（６６７ｍｇ、定量的）。 ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ）＝２７０。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
：δ（ｐｐｍ）：８.５４（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，１Ｈ）、７.３２（ｄ，
１Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、４.２１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３.９２−３.７４
（ｍ，２Ｈ）、３.２１−３.０８（ｍ，３Ｈ）、２.８８（ｄｄ，１Ｈ）、２.６
７−２.５２（ｍ，１Ｈ）、２.４４−２.２１（ｍ，２Ｈ）、１.９４−１.７２
（ｍ，３Ｈ）、１.６２−１.４４（ｍ，１Ｈ）。
【００４５】
実施例１
(Ｓ)−(−)−(４−クロロベンズアミド)−１−(オクタヒドロピロロ[１,２−
ａ]ピラジン−２−イル)イソキノリン（Ｅ１）
ａ]ピラジン−２−イル)イソキノリン（Ｅ１）
【化９】
４−クロロ安息香酸（４４ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール）・Ｈ２Ｏ（３８ｍｇ、０.２８ｍｏｌ）および(Ｓ)−(−)
−７−アミノ−１−(オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)イソ
キノリン（Ｄ３、５１ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中撹拌溶液
をポリスチリルメチルシクロヘキシルカルボジイミド（２５０ｍｇ樹脂、０.３
８ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１５時間加熱した。濾過後、溶液を濃縮乾固し
、分取薄層クロマトグラフィーに付してＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１９：
１：０.１）で溶離することによって精製して、オフホワイト色の泡沫体として
標記化合物を得た（５３ｍｇ、６８％）。 ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ）＝４０７／４０９。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、
８.１１（ｄ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，２Ｈ）、７.７５−７.６５（ｍ，２Ｈ）、
７.４５（ｄ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，１Ｈ）、３.９５−３.８０（ｍ，２Ｈ）、
３.２５−３.１０（ｍ，３Ｈ）、２.９０（ｔ，１Ｈ）、２.７５−２.６０（ｍ
，１Ｈ）、２.５０−２.２０（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.７０（ｍ，３Ｈ）、１
.６０−１.４５（ｍ，１Ｈ）。
ベンゾトリアゾール）・Ｈ２Ｏ（３８ｍｇ、０.２８ｍｏｌ）および(Ｓ)−(−)
−７−アミノ−１−(オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)イソ
キノリン（Ｄ３、５１ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中撹拌溶液
をポリスチリルメチルシクロヘキシルカルボジイミド（２５０ｍｇ樹脂、０.３
８ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１５時間加熱した。濾過後、溶液を濃縮乾固し
、分取薄層クロマトグラフィーに付してＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１９：
１：０.１）で溶離することによって精製して、オフホワイト色の泡沫体として
標記化合物を得た（５３ｍｇ、６８％）。 ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ）＝４０７／４０９。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、
８.１１（ｄ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，２Ｈ）、７.７５−７.６５（ｍ，２Ｈ）、
７.４５（ｄ，２Ｈ）、７.２０（ｄ，１Ｈ）、３.９５−３.８０（ｍ，２Ｈ）、
３.２５−３.１０（ｍ，３Ｈ）、２.９０（ｔ，１Ｈ）、２.７５−２.６０（ｍ
，１Ｈ）、２.５０−２.２０（ｍ，２Ｈ）、１.９５−１.７０（ｍ，３Ｈ）、１
.６０−１.４５（ｍ，１Ｈ）。
【００４６】
実施例２
(Ｓ)−(−)−(３,４−ジクロロベンズアミド)−１−(オクタヒドロピロロ[１,
２−ａ]ピラジン−２−イル)イソキノリン（Ｅ２） 実施例１の方法に従って、３,４−ジクロロ安息香酸および(Ｓ)−(−)−７−
アミノ−１−(オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)イソキノリ
ン（Ｄ３、８２ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造して茶色のガラス
状物を得た（７８ｍｇ、５８％）。 ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ）＝４１５／４１７。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８.５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、
８.０７（ｄ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，１Ｈ）、７.８０−７.６０（ｍ，３Ｈ）、
７.４７（ｄ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，１Ｈ）、３.９０−３.７０（ｍ，２Ｈ）、
３.２５−３.１０（ｍ，３Ｈ）、３.００−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.８０−２.
２０（ｍ，３Ｈ）、２.００−１.７０（ｍ，３Ｈ）、１.６０−１.４０（ｍ，１
Ｈ）。
２−ａ]ピラジン−２−イル)イソキノリン（Ｅ２） 実施例１の方法に従って、３,４−ジクロロ安息香酸および(Ｓ)−(−)−７−
アミノ−１−(オクタヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)イソキノリ
ン（Ｄ３、８２ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）から標記化合物を製造して茶色のガラス
状物を得た（７８ｍｇ、５８％）。 ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ）＝４１５／４１７。１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８.５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.５２（ｓ，１Ｈ）、
８.０７（ｄ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，１Ｈ）、７.８０−７.６０（ｍ，３Ｈ）、
７.４７（ｄ，１Ｈ）、７.１７（ｄ，１Ｈ）、３.９０−３.７０（ｍ，２Ｈ）、
３.２５−３.１０（ｍ，３Ｈ）、３.００−２.８５（ｍ，１Ｈ）、２.８０−２.
２０（ｍ，３Ｈ）、２.００−１.７０（ｍ，３Ｈ）、１.６０−１.４０（ｍ，１
Ｈ）。
【００４７】
実施例３
(Ｓ)−(−)−(２−クロロベンズアミド)−４−(オクタヒドロピロロ[１,２−
ａ]ピラジン−２−イル)キナゾリン（Ｅ３）
ａ]ピラジン−２−イル)キナゾリン（Ｅ３）
【化１０】
２−クロロ安息香酸（７８ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（６
７ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）および(Ｓ)−(−)−６−アミノ−１−(オクタヒドロ
ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)キナゾリン（Ｄ５、９０ｍｇ、０.３３
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中撹拌溶液をポリスチリルメチルシクロヘキシル
カルボジイミド（４４０ｍｇ樹脂、０.６６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１８
時間加熱した。濾過後、溶液を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィーに付
してＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶離することにより精製してオフホワイト色
のガラス状物として標記化合物を得た（４５ｍｇ、３３％）。 ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ）＝４０８／４１０。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８.７７（ｄ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.３
０（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，１Ｈ）、７.５６（ｄ
ｄ，１Ｈ）、７.４９−７.３６（ｍ，３Ｈ）、４.５１（ｍ，２Ｈ）、３.３９（
ｍ，１Ｈ）、３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.２６（ｍ，２Ｈ
）、１.８５（ｍ，４Ｈ）、１.５２（ｍ，１Ｈ）。
７ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）および(Ｓ)−(−)−６−アミノ−１−(オクタヒドロ
ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)キナゾリン（Ｄ５、９０ｍｇ、０.３３
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）中撹拌溶液をポリスチリルメチルシクロヘキシル
カルボジイミド（４４０ｍｇ樹脂、０.６６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１８
時間加熱した。濾過後、溶液を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィーに付
してＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶離することにより精製してオフホワイト色
のガラス状物として標記化合物を得た（４５ｍｇ、３３％）。 ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ）＝４０８／４１０。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ
Ｃｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８.７７（ｄ，１Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）、８.３
０（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，１Ｈ）、７.５６（ｄ
ｄ，１Ｈ）、７.４９−７.３６（ｍ，３Ｈ）、４.５１（ｍ，２Ｈ）、３.３９（
ｍ，１Ｈ）、３.０９（ｍ，２Ｈ）、２.５６（ｍ，１Ｈ）、２.２６（ｍ，２Ｈ
）、１.８５（ｍ，４Ｈ）、１.５２（ｍ，１Ｈ）。
【００４８】
実施例３について記載した方法と類似の方法を用いて実施例Ｅ４〜Ｅ７を製造
した。
した。
【表１】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 5/00 Ａ６１Ｐ 5/00
9/12 9/12
9/14 9/14
15/00 15/00
25/14 25/14
25/16 25/16
25/20 25/20
25/22 25/22
25/24 25/24
25/28 25/28
43/00 １１４ 43/00 １１４
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ララミー・メアリー・ギャスター
イギリス、シーエム19・５エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
(72)発明者 トーマス・ダニエル・ハイトマン
イギリス、シーエム19・５エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム・ファーマシューティカル
ズ
Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC07 CC08 EE02
FF01 GG01 HH04
4C086 AA01 AA03 BC30 BC46 CB05
GA16 MA01 MA02 NA14 ZA02
ZA05 ZA12 ZA16 ZA18 ZA22
ZA36 ZA42 ZA71 ZA81 ZC14
ZC42
Claims (10)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ１は、式（ｉ）： 【化２】 （式中、Ｐ１は、フェニル；ナフチル；酸素、窒素および硫黄から選択される１
〜３個のヘテロ原子を含有する５員または６員のヘテロアリール環；または酸素
、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するベンゾ縮合ヘ
テロアリール環であり； Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｃ １−６ アルコキシ、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ１− ６ アルキル、ＣＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ
ＯＮＲ５Ｒ６、およびＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独
立して、水素またはＣ１−６アルキルである）； ｎは、０、１、２または３である） で示される基または式（ｉｉ）： 【化３】 （式中、Ｐ２およびＰ３は、独立して、Ｐ１についての上記定義と同じであり； ＲｂおよびＲｃは、独立して、Ｒａについての上記定義と同じであり； ｐおよびｑは、独立して、ｎについての上記定義と同じである） で示される基から選択され； Ｒ２は、水素であるか、または、Ｒ３と一緒になってさらなる基ＣＨ＝ＣＨま
たは(ＣＲ７Ｒ８)２を形成し（ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素また
はＣ１−６アルキルである）； Ｒ３は、水素であるか、または、Ｒ２と一緒になって上記定義したさらなる基
を形成し； Ｘは、ＮまたはＣＨであり； ｍは、１または２であり； Ｙは、ＮまたはＣＨである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ１が、Ｐ１がフェニルである式（ｉ）で示される基である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ２が水素である請求項１または２記載の化合物。
- 【請求項４】 ＸがＮであり、ｍが１である請求項１〜３いずれか１項記載
の化合物。 - 【請求項５】 (Ｓ)−(−)−(４−クロロベンズアミド)−１−(オクタヒド
ロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イル)イソキノリン、 (Ｓ)−(−)−(３,４−ジクロロベンズアミド)−１−(オクタヒドロピロロ[１,
２−ａ]ピラジン−２−イル)イソキノリン、 (Ｓ)−(−)−(２−クロロヘンズアミド)−４−(オクタヒドロピロロ[１,２−
ａ]ピラジン−２−イル)キナゾリン、 化合物Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６もしくはＥ７、または その医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上
許容される塩の製造法であって、式（ＩＩ）： Ｒ１−Ｌ （ＩＩ） ［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）における定義と同じであり、Ｌは、活性カルボン酸基
である］ で示される化合物と式（ＩＩＩ）： 【化４】 ［式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）における定義と同じである］ で示される化合物とをカップリングさせること、次いで、所望により、 保護基を除去すること、 医薬上許容される塩を形成すること を含む製造法。 - 【請求項７】 治療用の請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
- 【請求項８】 鬱病の治療用の請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
- 【請求項９】 請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許
容される塩および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。 - 【請求項１０】 ５−ＨＴ１受容体に対する親和性を有するリガンドが有益
である障害の治療用または予防用の薬物の製造における請求項１〜５いずれか１
項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9926303.0 | 1999-11-05 | ||
| GBGB9926303.0A GB9926303D0 (en) | 1999-11-05 | 1999-11-05 | Novel compounds |
| PCT/EP2000/010907 WO2001032659A1 (en) | 1999-11-05 | 2000-11-03 | Isoquinoline and quinazoline derivatives for the treatment of cns disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003513097A true JP2003513097A (ja) | 2003-04-08 |
Family
ID=10864072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001535361A Pending JP2003513097A (ja) | 1999-11-05 | 2000-11-03 | Ｃｎｓ障害治療用のイソキノリンおよびキナゾリン誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1233965A1 (ja) |
| JP (1) | JP2003513097A (ja) |
| AU (1) | AU1028501A (ja) |
| GB (1) | GB9926303D0 (ja) |
| WO (1) | WO2001032659A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005225845A (ja) * | 2004-02-16 | 2005-08-25 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | ピペラジニルピリジン誘導体 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL162859A0 (en) * | 2002-02-05 | 2005-11-20 | Novo Nordisk As | Novel aryl-and heteroarylpiperazines |
| JP4912145B2 (ja) | 2004-02-26 | 2012-04-11 | あすか製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| DE102004020908A1 (de) * | 2004-04-28 | 2005-11-17 | Grünenthal GmbH | Substituierte 5,6,7,8,-Tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl- und 5,6,7,8,-Tetrahydro-chinazolin-2-yl-Verbindungen |
| AU2006264966B2 (en) | 2005-07-04 | 2013-02-21 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Histamine H3 receptor antagonists |
| CA2659570C (en) | 2006-05-29 | 2015-10-06 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist |
| EP2014656A3 (en) | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2295387A (en) * | 1994-11-23 | 1996-05-29 | Glaxo Inc | Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors |
| US5576314A (en) * | 1994-12-12 | 1996-11-19 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Bicyclic nonane and decane compounds having dopamine receptor affinity |
| HUP0001123A3 (en) * | 1997-04-18 | 2002-04-29 | Smithkline Beecham Plc | Indole derivatives having combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonist activity |
| CA2313125A1 (en) * | 1997-12-12 | 1999-06-24 | Laramie Mary Gaster | Quinolinepiperazine and quinolinepiperidine derivatives, their preparation and their use as combined 5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d receptor antagonists |
| GB9803411D0 (en) * | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| WO2000006575A2 (en) * | 1998-07-28 | 2000-02-10 | Smithkline Beecham Plc | Azabicyclic compounds |
| US6562809B1 (en) * | 1998-09-18 | 2003-05-13 | Nps Allelix Corp. | 3-bicycloindole compounds |
| GB9827882D0 (en) * | 1998-12-17 | 1999-02-10 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
-
1999
- 1999-11-05 GB GBGB9926303.0A patent/GB9926303D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-11-03 WO PCT/EP2000/010907 patent/WO2001032659A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-11-03 EP EP00971422A patent/EP1233965A1/en not_active Withdrawn
- 2000-11-03 AU AU10285/01A patent/AU1028501A/en not_active Abandoned
- 2000-11-03 JP JP2001535361A patent/JP2003513097A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005225845A (ja) * | 2004-02-16 | 2005-08-25 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | ピペラジニルピリジン誘導体 |
| JP4559749B2 (ja) * | 2004-02-16 | 2010-10-13 | あすか製薬株式会社 | ピペラジニルピリジン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1028501A (en) | 2001-05-14 |
| GB9926303D0 (en) | 2000-01-12 |
| EP1233965A1 (en) | 2002-08-28 |
| WO2001032659A1 (en) | 2001-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2004240772B2 (en) | Pyrazolo-quinazoline derivatives,process for their preparation and their use as kinase inhibitors | |
| US20050239797A1 (en) | Isoquinoline and quinazoline derivatives having a combined 5HT1A, 5HT1B, and 5HT1D receptor activity | |
| JP3157839B2 (ja) | 融合トロパン誘導体、それらの製造及び使用 | |
| AU3036000A (en) | Compounds | |
| CA2334970A1 (en) | Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase | |
| JP2000256358A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| JP2001505567A (ja) | 心臓循環系疾患の処置のための新規な置換ピラゾール誘導体 | |
| US5041443A (en) | Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof | |
| TW201345908A (zh) | 吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶化合物 | |
| KR20080033502A (ko) | 세로토닌 수용체 모듈레이터로서의 피리미딘 화합물 | |
| JP2005525332A (ja) | ５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有するスルホニル化合物 | |
| JPH0565288A (ja) | 新規なアシルアミノ置換ヘトラゼピン誘導体、その製法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JP2001512727A (ja) | ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物 | |
| JP2003507380A (ja) | セロトニン受容体親和性を有するアザインドール | |
| EP0594001B1 (en) | Pyrazolo 4,3-c pyridines, a process for their preparation and their use as serotonin reuptake inhibitors | |
| JP2005517644A (ja) | 環縮合したピラゾール誘導体 | |
| JPH09502449A (ja) | ドーパミン受容体サブタイプリガンドとしての縮合三環複素芳香族誘導体 | |
| AU2002253045B2 (en) | 6-phenylbenzonaphthyridines | |
| JP2003513097A (ja) | Ｃｎｓ障害治療用のイソキノリンおよびキナゾリン誘導体 | |
| JPH0747574B2 (ja) | ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤 | |
| JP2002544223A (ja) | 精神病性障害の治療方法 | |
| KR20010102544A (ko) | 카르바모일 테트라히드로피리딘 유도체 | |
| HU195509B (en) | Process for producing pyridinyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JPH09510992A (ja) | ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体 | |
| JP2000516924A (ja) | ５ｈｔ▲下２ｃ▼アンタゴニストおよびｄ▲下２▼アンタゴニストを含む医薬組成物 |