JPH0565288A

JPH0565288A - 新規なアシルアミノ置換ヘトラゼピン誘導体、その製法及びそれを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH0565288A
Application number: JP4048930A
Authority: JP
Inventors: Karl-Heinz Weber; ハインツヴエーバーカルル; Werner Stransky; シユトランスキーヴエルナー; Ulrike Kuefner-Muehl; キユフナーミユールウルリク; Hubert Heuer; ホイエルフーベルト; Franz Birke; ビルケフランツ
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1991-03-08
Filing date: 1992-03-06
Publication date: 1993-03-19
Also published as: TW214552B; DE4107521A1; US5753647A; CA2062456A1; EP0503471A1

Abstract

(57)【要約】【目的】新規なアシルアミノ置換ヘトラゼピン誘導
体、その製法及びそれを含有する医薬組成物を提供す
る。【構成】一般式Ｉａ【化１】（式中、Ｒ₁はＣＨ₃；Ｒ₂は水素またはメチル基を表
し；Ｒ₃は水素またはメチル基を表し；Ｒ₄はｏ‐クロ
ロフェニル基を表し；Ｒ₅はＣ_1-4アルキル基、置換さ
れていてもよいフェニル基、置換されていてもよい−Ｃ
Ｈ₂-フェニル基、置換されていてもよいチオフェン、置
換されていてもよいフラン、置換されていてもよいピリ
ジンを表す。）で示される新規なヘトラゼピン誘導体、
そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステロマー及びそ
れらの混合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なアシルアミノ置
換ヘトラゼピン誘導体、その製法及びそれを含有する医
薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＰＡＦ拮抗作用を有するヘトラゼピン誘
導体は種々のヨーロッパ特許出願、例えば、ヨーロッパ
特許出願第 254 245号、 328 924号及び 407 955号から
知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＰＡＦ拮抗
作用を有する新規なヘトラゼピン誘導体を提供すること
を目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】驚いたことに、構造要素
としてアシルアミノ基を含有するヘトラゼピン誘導体
は、より優れた医薬特性を有するということが明らかに
なった。該新規なヘトラゼピン誘導体は、一般式Ｉで示
され、任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステ
ロマー及びそれらの混合物である。

【０００５】

【化１６】

【０００６】〔式中、Ｒ₁は、水素；ハロゲン；ヒドロ
キシ基若しくはハロゲンで置換されていてもよい分枝状
または非分枝状のＣ_1-4アルキル基、好ましくはメチル
基を表し、またはシクロプロピルまたはシクロブチル基
を表し；Ｒ₂は、水素、メチル、トリフルオロメチルま
たはヒドロキシメチル基を表し；Ｒ₃は、水素、メチ
ル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシメチル基を表
し；Ｒ₄は、フェニル基を表し、好ましくはその２位
が、メチル基で、好ましくはハロゲン（より好ましくは
塩素、臭素）、ニトロ基、アルコキシ基、特に好ましく
はメトキシ基及び／またはトリフルオロメチル基で、１
またはそれ以上置換されていてもよいフェニル環である
か、または、Ｒ₄は、Ｃ_1-4アルキル基若しくはハロゲ
ンで置換されていてもよいピリジルまたはチエニル基を
表してもよく；Ｘは、窒素原子またはＣ−Ｈを表し；Ａ
は、式

【０００７】

【化１７】

【０００８】

【化１８】

【０００９】

【化１９】

【００１０】（式中、Ｒ₅は、置換されていてもよいＣ
_1-8アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル基、置換され
ていてもよいアリール、ＣＨ₂-アリールまたはＣＨ₂-Ｃ
Ｈ₂-アリール基を表し；Ｒ₆は、水素または置換されて
いてもよいＣ_1-8アルキル、好ましくはＣ_1-4アルキル
基または置換されていてもよいベンジル基を表し；及
び、Ｚは、Ｃ_1-8アルキル基を表し；Ｚ_nは、Ｃ_1-18ア
ルキル基または単結合を表す。）の基を表す。〕好ましい化合物は、一般式Ｉａ〜Ｉｄのヘトラゼピン誘
導体、任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステ
ロマー及びそれらの混合物である。

【００１１】

【化２０】

【００１２】

【化２１】

【００１３】

【化２２】

【００１４】

【化２３】

【００１５】（式中、Ｒ₁はＣＨ₃；Ｒ₂は水素または
メチル基を表し；Ｒ₃は水素またはメチル基を表し；Ｒ
₄はｏ‐クロロフェニル基を表し；Ｒ₅はＣ_1-4アルキ
ル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されてい
てもよい−ＣＨ₂-フェニル基、置換されていてもよいチ
オフェン、置換されていてもよいフラン、置換されてい
てもよいピリジンを表し；Ｒ₆は水素またはＣ_1-4アル
キル基を表し；Ｚは線状のＣ_1-4アルキル基、好ましく
はＣＨ₂を表し；Ｚ_nは線状のＣ_1-4アルキル基または
単結合を表す。）特に好ましい化合物は、以下の一般式Ｉａのヘトラゼピ
ン誘導体、任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジア
ステロマー及びそれらの混合物である。

【００１６】

【化２４】

【００１７】〔式中、Ｒ₂は水素またはメチル基を表
し；Ｒ₃は水素を表し；Ｒ₄はｏ‐クロロフェニル基を
表し；Ｒ₅は基

【００１８】

【化２５】

【００１９】（式中、Ｒ₇は、水素；ハロゲン；ヒドロ
キシ基；ニトロ基；シアノ基；トリフルオロメチル基；
ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよい分
枝状または非分枝状のＣ_1-8アルキル基、好ましくはＣ
_1-4アルキル基；ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換さ
れていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基；置換されてい
てもよい分枝状または非分枝状のＣ_1-8アルコキシ基、
好ましくはＣ_1-4アルコキシ基；Ｃ_1-4アルキル−Ｓ
−；ＨＳ−；アミノ基；Ｃ_1-6アルキルアミノ基；Ｃ
_1-6ジアルキルアミノ基を表し、ｋは１、２はたは３を
表す。但し、ｋが１より大きいときはＲ₇は同一でも異
なっていてもよい。）または、

【００２０】

【化２６】

【００２１】（式中、Ｒ₈は、水素、ハロゲンまたはＣ
_1-4アルキル基を表してもよい。）を表す。〕上記の一般式Ｉａの好ましい基Ｒ₅は、次の一般式であ
る。

【００２２】

【化２７】

【００２３】（式中、Ｒ₇は、水素、ハロゲン、メチル
基、エチル基、イソブチル基、tert‐ブチル基またはメ
トキシ基を表し、特に基Ｒ₇がベンゼン環の４位に存在
するのが好ましい。）本発明の化合物は、Ｒ₂及びＲ₃が異なる置換基である
場合には、不斉中心を有することができる。合成中に得
ることにできる光学異性体の混合物は、ジアステロマー
の形成及びそれに続く自体公知の方法、例えば、結晶化
またはクロマトグラフィー法または酵素的分離方法によ
って、個々の光学異性体に分離することができる。従っ
て、例えば、固定相として三酢酸セルロースを使用する
液体クロマトグラフィーによって分離してもよい。特に
他にことわらない限り、一般的な定義は以下の意味にお
いて使用されるものとする：一般に、アルキルは、１つ
のハロゲン原子または相互に同一でも異なっていてもよ
い数個のハロゲン原子、好ましくはフッ素で、任意に置
換されていてもよい１〜８の炭素原子を有する非分枝状
または分枝状の炭化水素基、好ましくは１〜約４の炭素
原子を有する分枝状または非分枝状の低級炭化水素基を
表す。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表
す。好ましいアルキル基（これらが他の基の構成要素で
ある場合も含む）は、他にことわらない限り、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐プロピル、ｎ‐
ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert‐ブチルであ
る。

【００２４】本発明では、アシルアミノ基（Ｒ₅ＣＯＮ
Ｒ₆-）に連結しているアルキレン基Ｚ及びＺn は、「ア
ルキレン」という語の如何なる誤解をも避けるためにア
ルキル基と呼称する。シクロアルキルとは、一般に、１
つのハロゲン原子または相互に同一でも異なっていても
よい数個のハロゲン原子、またはヒドロキシ基、アルキ
ル基、好ましくはメチル基で任意に置換されていてもよ
い３〜６の炭素原子を有する飽和または不飽和の環状炭
化水素を表す。例としては、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキ
シル、シクロヘキセニルがある。

【００２５】フェニル基は、例えば、１またはそれ以上
の相互に同一でも異なっていてもよい低級アルキル基、
アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基及び／または相互に
同一でも異なっていてもよい１またはそれ以上のハロゲ
ン原子で置換されていてもよい。他にことわらない限
り、アリールという語は、任意に１または複数置換され
た、環系に１０までの炭素原子を有する、フェニル、ピ
リジル、チエニル、フリルまたはナフチル基の如き芳香
族基を意味し、フェニル環が好ましい。特に他にことわ
らない限り、該置換基は、ハロゲン原子からなる群から
選ばれた１またはそれ以上の原子、アルキル、アルコキ
シ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ並び
にヒドロキシから選ばれた１またはそれ以上の基であっ
てもよく、メチル、イソブチル、ヒドロキシ及びトリフ
ルオロメチル基が好ましい。

【００２６】置換フェニル基は、例えば、以下に列挙し
た１またはそれ以上の置換基も有することができる：Ｃ
_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ₃、Ｃ_3-6シ
クロアルキル、シアノ、ＮＯ ₂、ＣＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ
ＯＯＣ_1-4-アルキル、シクロプロピル、ヒドロキシ、Ｓ
Ｈ、Ｓ−Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシメチル基。置換フ
ェニル基の例は、以下の通りである：３‐クロロフェニ
ル、４‐クロロフェニル、３‐ブロモフェニル、４‐ブ
ロモフェニル、４‐フルオロフェニル、２‐クロロフェ
ニル、２‐ブロモフェニル、３‐フルオロフェニル、
２，３‐ジクロロフェニル、２‐メチルフェニル、４‐
メチルフェニル、３‐エチルフェニル、４‐プロピルフ
ェニル、４‐イソプロピルフェニル、４‐ブチルフェニ
ル、４‐tert‐ブチルフェニル、４‐イソブチルフェニ
ル、４‐ペンチルフェニル、２，４‐ジメチルフェニ
ル、２‐トリフルオロメチルフェニル、３‐トリフルオ
ロメチルフェニル、４‐トリフルオロメチルフェニル、
２‐メトキシフェニル、４‐メトキシフェニル、３‐エ
トキシフェニル、２‐プロポキシフェニル、４‐ブトキ
シフェニル、２，４‐ジメトキシフェニル、３，４，５
‐トリメトキシフェニル、２，３，４，５，６‐ペンタ
フルオロフェニル基。

【００２７】アルコキシは、一般に、酸素原子を介して
結合した直鎖状または分枝状のＣ_1- ₈炭化水素基を表
す。１〜４の炭素原子を有するアルコキシ基が特に好ま
しい。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert‐ブト
キシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソ
ヘキソキシ、ヘプトキシ、イソヘプトキシ、オクトキシ
またはイソオクトキシがある。薬理学上の実験において
は、ＰＡＦは気管支収縮、血圧低下、血小板凝集の誘発
及び前炎症性作用を示す。ＰＡＦのこれら実験的に見出
せる作用は、アナフィラキシー、気管支喘息の病態生理
学及び一般の炎症において、この媒介物質が機能する可
能性を示唆している。

【００２８】ＰＡＦ拮抗剤は、一方では、この媒介物質
の動物及びヒトにおける更なる病態生理学的機能を明瞭
にすることを要求されており、他方では、ＰＡＦが関係
している病的状態及び病気を治療することを要求されて
いる。ＰＡＦ拮抗剤の適応症の例は、気管気管支樹の炎
症プロセス（急性及び慢性の気管支炎、気管支喘息）ま
たは腎臓の炎症プロセス（糸球体炎）、間接の炎症プロ
セス（リューマチ）；アナフィラキシー状態；粘膜及び
皮膚におけるアレルギー及び炎症（例えば、アレルギー
性鼻炎、乾癬）；感染症、エンドトキシン、または火傷
によって起こるショック状態である。ＰＡＦ拮抗剤の他
の重要な適応症は、例えば、一般的に、胃炎、消化性潰
瘍の如き胃及び腸管粘膜の領域における外傷及び炎症で
あるが、特に胃潰瘍及び十二指腸潰瘍であり、血栓症の
治療にも使用できる。

【００２９】本発明の化合物は、更に、以下の病気の治
療に適している：閉塞性肺疾患、気管支過反応症、慢性
気管支炎の如き肺道の炎症、線維組織形成肺胞炎及び間
質性肺炎症候群の如き肺道の線維症；例えば、月経困難
症、妊娠中の子癇、妊娠中の高血圧、陣痛阻害等の婦人
病；例えば、ポリトラウマ（polytrauma）、アナフィラ
キシー、動脈硬化症の如き心臓血管の疾患；例えば、眼
内の欠損血管形成の如き欠損血管形成症；ＥＰＨ妊娠中
毒症（水腫‐たんぱく尿‐高血圧）；炎症性及び免疫学
的疾患；外来組織の移植のための免疫調節；白血病のた
めの免疫調節；気管支新生物の如き癌細胞の転移。更
に、本発明の化合物は、細胞及び臓器保護性であり、例
えば、神経保護について、例えば、肝硬変の場合におい
て、例えば、放射線治療における防御；例えば、手術中
または手術後の使用及び体外循環において；ＤＩＣ（血
管内凝固症候群）；臓器移植での使用について；例え
ば、アナフィラキシー性循環器系反応、造影剤注入、腫
瘍治療の副作用のような薬物治療の副作用抑制；溶血性
尿毒症；ヘプタ‐レナール症候群（hepta-renal syndro
me）；輸血における不適合；肝不全（例えば、肝炎、原
発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆道炎）；例えば、タ
マゴテングダケ中毒〔死‐頭（death-head）中毒〕のよ
うな中毒；寄生生物症（例えば、寄生虫疾患）の症状；
自己免疫疾患；に有効であることを示している。

【００３０】次の適応症も興味の対象である：エイズの
場合の免疫機能、糖尿病、若齢糖尿病、糖尿病性網膜
症、ポリトラウマショック、腎性ショック；片頭痛、ア
ガロフォビア（agarophobia ）（パニック障害）の如き
ＮＳ障害；虚血症、多発硬化症；炎症性腸疾患；潰瘍性
大腸炎、クローン病；肺動脈高血圧症及び慢性虚血性心
不全。一般式ＩのＰＡＦ拮抗剤は、呼吸性アシドーシス
及び代謝性アルカローシスの如き血液ガスにおける病的
変化を治療するのに適している。ＰＡＦ拮抗剤を、単独
でまたは抗コリン作用薬と共に使用することによって、
リン酸エステル中毒の場合において血液ガス値を向上す
るのに使用することができる。ＰＡＦ拮抗剤が、喘息、
自己免疫疾患を治療するために及び組織移植において、
単独でまたは免疫抑制化合物（例えば、サイクロスポリ
ン類またはＦＫ‐５０６）と共に使用でき、向上した効
果を達成するのみならず、サイクロスポリン類またはＦ
Ｋ‐５０６の毒性の軽減もすることは知られている。

【００３１】ＰＡＦ拮抗剤を抗ヒスタミン剤と共に使用
することも提案されている。抗ヒスタミン剤の定義のた
めに、ヨーロッパ特許出願第 345 731号を引用する。気
管支喘息の治療のために、ＰＡＦ拮抗剤をβ₂-擬態剤
（mimetics）と共に使用することも知られている。組織
ホルモン〔オートコイド（autocoid）ホルモン類〕、リ
ンフォカイン及び他の媒介物質とのＰＡＦ共同相互作用
は知られている。ＰＡＦ拮抗剤は、心臓におけるβ‐レ
セプター刺激の低下によって起こる疾患、心臓における
β‐レセプターのダウンレギュレーションによって起こ
る疾患の治療にも適しており、例えば、急性心不全の場
合の心臓の不十分な送り出し運動の治療、例えば、心筋
梗塞及び心臓性ショック後の治療、または鬱血性不全、
心筋梗塞後の不全の如き慢性心臓血管の疾患における治
療、または虚血性心筋症の場合における治療に適してい
る。

【００３２】それらは、特にＰＡＦ拮抗剤が適している
それら適応症について、共に使用してもよい。従って、
ＰＡＦ拮抗剤を、例えば、β‐アドレナリン作動薬、副
交感神経遮断薬、コルチコステロイド類、抗アレルギー
剤、分泌促進剤及び抗生物質と共に使用してもよい。そ
れらをＴＮＦ（腫瘍壊死因子）と共に使用した場合は、
ＴＮＦに対する許容性が向上する（望ましくない副作用
の消失）；従って、もし望まれるのであれば、ＴＮＦだ
けを使用する場合よりもＴＮＦを多い投与量で使用する
ことができる。（「共に使用する」という語は、ここで
は、２つの活性物質を別々の製剤で使用すること及び一
定の間隔をあけて使用することを含む。）本発明の化合
物をβ‐アドレナリン作動薬と一緒に投与する場合は、
例えば、気管支炎（broncholysis）におけるような共力
関係が生ずる。ＰＡＦ拮抗剤を免疫抑制化合物、例え
ば、種々のサイクロスポリン類と共に使用することも非
常に有益である。本発明の化合物の１種を含有する水溶
液は、移植しようとする臓器を保存するのに適してい
る。ＰＡＦ拮抗剤は、保存血液及び血漿への添加剤とし
て好適である。

【００３３】本発明の新規な化合物は、局所、経口また
は非経口投与または吸入投与することができる。該化合
物は、通常の製剤、例えば、実質的に、不活性薬学的キ
ャリアー及び有効量の活性成分からなる組成物、例え
ば、平剤(plain）またはコーティングした錠剤、カプセ
ル、トローチ、散剤、溶液剤、懸濁剤、吸入投与のため
のエアゾール剤、外用薬、乳剤、シロップ剤及び坐剤中
に、活性成分として存在する。治療及び予防のための投
与量は、疾患の性質及び重さに依存する。本発明の化合
物の効果的な投与量は、経口投与の場合、１投与当たり
１〜２００、好ましくは１０〜８０mgであり、静脈内投
与または筋肉内投与の場合、１投与当たり０．００１〜
５０、好ましくは０．１〜３０mgである。吸入する場
合、活性物質を０．０１〜１．０、好ましくは０．１〜
０．５％含有する溶液が使用され、液化噴射ガス中にお
ける粉末及び懸濁液も同様に使用される。

【００３４】本発明の新規なヘトラゼピン誘導体は、非
常に効力のあるＰＡＦ拮抗剤であり以下の点において他
の公知のジアゼピノイドＰＡＦ拮抗剤よりも優れてい
る：−ＰＡＦ拮抗作用とベンゾジアゼピンレセプターに
対して媒介された作用との間に全体的な分離が存在する
こと；−洗浄したヒト血小板上のＰＡＦレセプターとの
優れた結合親和性、及びそれらはＰＡＦ誘発血小板凝集
を大きく抑制すること；−それらは、更に、優れた挙動
によってモルモットへの経口またま非経口投与後にＰＡ
Ｆ（３０ng／kg×分）によって誘発される気管支収縮を
抑制し、それが非常に長い作用時間（モルモットへの経
口投与後１５時間以上）を有すること。ＰＡＦ誘発血小
板凝集の抑制は、以下の方法によって測定することがで
きる。血液を抜き取る前の数日間、何らかの薬物（アス
ピリンまたは他の非ステロイド抗炎症剤）を使用してい
ない１８〜３５歳の健康な男性及び女性の供与者から、
３．８％クエン酸ナトリウム溶液を含有するプラスチッ
ク製シリンジを使用して、２００mlの血液サンプルを非
閉塞静脈から採取した。クエン酸ナトリウム溶液と血液
との比率は１：９であった。該クエン酸塩添加血液をプ
ラスチック管内で、室温下、１５０×ｇ（＝１２００rp
m ）で２０分間遠心分離した〔ハーレアス・クリスト
（Heraeus Christ）卓上遠心分離機１２４〕。

【００３５】血小板凝集は、一定速度で攪拌しながら、
該ＴＲＰに凝集誘発剤（ＰＡＦ）を添加して、ボーン
（Born）及びクロス(Cross）（1963）の方法で、生体外
で測定した。測定のために、１mlのプラスチックセル
に、０．８mlＴＲＰと０．２mlの変型タイロード溶液
（以下を参照のこと）を添加し、各セルに小さな金属ピ
ン（攪拌用、１０００rpm ）を入れた。凝集を誘発する
２〜３分前に、１０μl 容量の試験物質を添加した。Ｄ
ＭＳＯ＋水または希塩酸溶液のいずれかを溶媒として使
用した。コントロールバッチにはこれら溶媒を同じ容量
だけ入れた。開始吸収を記録した後（２〜３分）凝集を
誘発した。ＰＡＦ〔５×１０^-8Ｍ；バッケム（Bachem）
・ファインケミカル社製〕を１０μl の容量でセルに添
加した。

【００３６】変型タイロード溶液は次の組成を有する：
１３６．９mM NaCl ；２．６８mM KCl；０．５mM MgC
l₂；１．８mM CaCl₂；０．４２mM NaH₂PO₄；５．５５mM
グルコース及び１１．９mM NaHCO₃。物質の作用を評価
するために、第１凝集波の最大値を使用した。凝集誘発
剤によって誘発された最大吸収（＝最大凝集＝１００
％）は、同時に、比較バッチ（凝集の第２チャンネル）
において各試験バッチに対して適用され、その１００％
値として使用された。該試験物質の作用のもとで得られ
た凝集値を、コントロール値（バッチ）の％として見積
もった。各場合についてｎ＝４のランダムなサンプルサ
イズでの濃度／作用曲線をこの方法に従ってプロット
し、ＩＣ₅₀値（５０％凝集抑制したときの濃度）を計算
した。

【００３７】生存ヒト血液血小板に対する〔³H〕ＰＡＦ
レセプター結合同じレセプターに対する放射性リガンド〔³H〕ＰＡＦ
の、公知物質の相互作用と試験物質（ここでは、ＰＡＦ
拮抗剤）の競合的相互作用を測定した。該結合性の試験
は、生存ヒト血小板について行った。健康な供与者から
の血液をＡＣＤ緩衝液で希釈し、遠心分離にかけた（１
５分、１６０×ｇ）。富血小板血漿は、セファロースＣ
Ｌ‐２Ｂでのクロマトグラフィー〔溶離液として、ＨＥ
ＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４を２０℃で使用した〕によっ
て精製した。該血小板懸濁液の特定量〔例えば、８００
μl 〕を周囲温度で９０分間インキュベートした、即
ち、次のａ）〜ｃ）を混合した。ａ）緩衝液で希釈した３０ピコモル〔³H〕ＰＡＦ溶液ｂ）１μモル（標識していない）ＰＡＦ溶液を同時に含
有する３０ピコモル〔³H〕ＰＡＦ溶液ｃ）３０ピコモル〔³H〕ＰＡＦ溶液と試験物質の溶液
（濃度は異なる）ａ）総結合値を決定するために使用したｂ）非特異的結合値を決定するために使用した

【００３８】反応は減圧濾過によって停止した。血液血
小板の付いた濾紙をシンチレーション液と混合し、残留
放射能を計測器中で測定した。総結合値から非特異的結
合値を減じることによって特異的結合値を得た。いずれ
のＩＣ₅₀値〔即ち、レセプターから５０％の放射性リガ
ンド（この場合は〔³H〕ＰＡＦ）を放逐する試験物質の
濃度〕をも決定し、これを特定した。さもなければ、こ
れから、Ｋi 値を計算した。これは、結合曲線の反復プ
ロセスを使用して、コンピューターで計算することによ
って行ってもよい。ＩＣ₅₀値及びＫi 値は、試験物質の
レセプター親和力の指標である。低い値は、高い親和力
を示す。

【００３９】

【表１】

【００４０】先行技術（EP 367 110）から知ることので
きる、Ｋi ＝１３〔nMol〕の結合値を有する３‐シクロ
プロピルカルボニル‐６‐（２‐クロロフェニル）‐１
１‐メチル‐２，３，４，５‐テトラハイドロ‐４Ｈ‐
ピリド〔４，３：4'，5'〕チエノ〔３，２‐ｆ〕〔１，
２，４〕トリアゾロ〔４，３‐ａ〕‐１，４‐ジアゼピ
ンと比較して、本発明の化合物は、顕著に優れている。

【００４１】本発明の化合物は、先行技術と類似の方法
で調製することができる。本発明の一般式Ｉのヘトラゼ
ピンは自体公知の方法で調製することができる。合成法Ａ：窒素含有ヘテロ縮合環基を有する一般式Ｉａ
の化合物は、例えば、一般式II Ｒ₅−ＣＯ−Ｈａｌ II の酸ハライド（特に酸クロライド）を一般式III

【００４２】

【化２８】

【００４３】の化合物と反応させることによって得るこ
とができる。類似の反応は、例えば、ヨーロッパ特許出
願第 367 110号に記載されており、その内容はここに引
用される。反応原料は、例えば、ジクロロメタン、クロ
ロホルム；ジアルキルエーテル、例えば、ジエチルエー
テル、tert‐ブチルメチルエーテル；テトラヒドロフラ
ン、アセトン、メチルエチルケトン、ベンゼン、トルエ
ンまたはジメチルホルムアミドの如き不活性有機溶媒中
で、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの如
き有機または無機の塩基の存在下で反応に付される。一
般式IIの酸クロライドの代わりに、フリーの酸または好
適な酸無水物を使用する場合には、該反応は、好ましく
は、１，１‐カルボニル‐ジイミダゾール、ジシクロヘ
キシルカルボジイミドまたは他の縮合剤の存在下で行わ
れる。また、一般式Ｉａの化合物は、以下の合成スキー
ムに従って調製することができる（Ｒ₄は、好ましく
は、ｏ‐クロロフェニル基、及びＲ₅は、好ましくは、
メチル基である）。

【００４４】

【化２９】

【００４５】

【化３０】

【００４６】第１工程：一般式IVのアミノチオフェン
は、自体公知の条件下で、一般式Ｖの化合物との縮合反
応に付され、タイプVIの化合物を生成する。例えば、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如きアルカリ金属水
酸化物；または炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリ
ウムのような塩基の存在下で、有機溶媒、例えば、トル
エン、ベンゼン、キシレンを使用する２相反応がある。
該反応は、また、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テ
トラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、キシレンまた
はジメチルホルムアミドの如き不活性溶媒の存在下で、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは、水素化ナト
リウム若しくは水素化カリウムの如きアルカリ金属水素
化物の存在下でも行うことができる。Ｒ₂，Ｒ₃＝水素
である場合、この工程の反応はクロル酢酸クロライドで
行われ、Ｒ₂＝メチル基及びＲ₃＝水素である場合は、
好ましい試薬Ｖは２‐ブロモプロピオン酸ブロマイドで
あり、一方、Ｒ₂，Ｒ₃＝メチル基である場合は、２‐
ブロモ‐２‐メチルプロピオン酸ブロマイドで行われ
る。

【００４７】第２工程：この工程では、アミノ化は、ア
ンモニアガスを使用して行われる。この反応は、３０〜
１００℃の温度で、反応原料を直接混合するか、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、クロロホル
ム、ジクロロメタン、メタノール、エタノールまたはピ
リジンの如き不活性有機溶媒の存在下で混合するかのい
ずれかで行う。第３工程：一般式VIIIのジアゼピノンを得るための環化
反応は、例えば、不活性溶媒中で、酢酸またはシリカゲ
ルの如き酸触媒の存在下、環化反応中に生成した水を共
沸除去しながら行われる。

【００４８】第４工程：チオンIXへの転化反応は、五硫
化リンを使用して通常の方法で行う。第５工程：この反応工程は、縮合環トリアゾロまたはイ
ミダゾロ基の合成を含む。この目的のために、一般式IXの化合物を酸ハライドと反
応させるか、またはヒドラジンと反応させたあと酸ハラ
イド（好ましくは酸クロライド）と反応させるか、また
は、オルトエステル〔Ｒ₁-Ｃ（ＯＣＨ₃)₃〕と反応させ
てもよい。チオンの酸ハライドとの反応は、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、また
は、ベンゼン若しくはトルエンの如き好適な水素化炭化
水素のような不活性有機溶媒中で、周囲温度から反応混
合物の沸点の間の温度で行われる。最終生成物は、例え
ば、再結晶のような公知の方法で単離される。チオンIX
のヒドラジンとの反応は、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジクロロメタンの如きハロゲン化炭化水素また
は、好適な水素化炭化水素のような不活性有機溶媒中で
周囲温度から反応混合物の沸点の間の温度で行われる。

【００４９】酸ハライドまたはオルトエステルとの更な
る反応は、ハロゲン化炭化水素、環状または開環脂肪属
エーテルの如き不活性有機溶媒中で行われるが、反応物
質中で直接行うこともできる。最終生成物Ｉａは、例え
ば、再結晶のような公知の方法で単離される。イミダゾ
縮合環ヘトラゼピン誘導体（Ｘ＝ＣＨ）を調製する方法
は、チオンIXを一般式Ｈ₂ＮＣＨ₂ＣＲ₁(ＯＣＨ₃)₂ （式中、Ｒ₁は水素またはＣ_1-4-アルキル基またはシク
ロプロピル基を表す。）のα‐アミノアルデヒド‐アル
キルアセタールまたはα‐アミノケトン‐アルキルケタ
ールと反応させることからなる。アセタールまたはケタ
ールを合成する類似の方法及び環化反応の類似の方法
は、スイス特許第580 099号に記載されている。

【００５０】第６工程：自体公知の方法を使用する加水
分解、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナ
トリウムメトキシド、カリウムエトキシドまたはナトリ
ウムエトキシドの存在下で加熱するによって保護基を開
裂する。合成法Ｂ：Ａが次の基

【００５１】

【化３１】

【００５２】のうちの１つを表す一般式Ｉの化合物は、
Ａが

【００５３】

【化３２】

【００５４】を表す一般式Ｉの好適なアミンを反応性酸
誘導体、特に式Ｒ₅ＣＯ−ハロゲンの酸ハライドと反応
させることによる、類似の反応によって得ることができ
る。該反応は、不活性有機溶媒中で高温で行われる。上
記アミンは、例えば、ヨーロッパ特許出願第 230 942号
及び第 254 245号に記載されているアミンと同様に合成
することができる。

【実施例】実施例１３‐（４‐クロロベンゾイル）‐６‐（２‐
クロロフェニル）‐８，１１‐ジメチル‐２，３，４，
５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ピリド〔４，３：4'，5'〕チ
エノ〔３，２‐ｆ〕トリアゾロ〔４，３‐ａ〕‐１，４
‐ジアゼピンａ）４‐クロロベンゾイルピペリドンテトラヒドロフラン３００mlに４‐ピペリドン塩酸塩
（×Ｈ₂Ｏ）４０．０ｇ（０．２６mol ）及び炭酸カリ
ウム３８．６ｇを懸濁させた。これに撹拌しながら、塩
化４‐クロロベンゾイル４５．４ｇを加え、該混合液を
周囲温度で２時間撹拌したあと、２時間還流した。反応
混合液を減圧濃縮し、残渣を２Ｎ塩酸で中和してジクロ
ロメタンで抽出した。有機相から抽出剤を除去したあと
３８ｇの粘稠なオイルを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)：δ=7.40(4H , s ,アリール−Ｈ）；3.
84(4H , m , N-(CH₂)₂；2.50(4H , m , (CH₂)₂C=O)。

【００５５】ｂ）２‐アミノ‐３‐（２‐クロロベンゾ
イル）‐６‐（４‐クロロベンゾイル）‐テトラヒドロ
ピリド〔２，３‐ｃ〕‐チオフェンジメチルホルムアミド５０ml中にベンゾイルピペリドン
１６ｇ（７０mmol）、ｏ‐クロロシアノアセトフェノン
１２．７ｇ及び硫黄２．３ｇを加えた混合液をトリエチ
ルアミン５mlと混合し、６０〜７０℃で２時間撹拌し
た。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル１
００mlに転溶した。次いで、水で洗浄して有機相を分液
し、乾燥、濃縮した。残渣を酢酸エチル及びエーテルの
混合溶媒で結晶化させた。表題の化合物１７〜１８ｇが
黄色結晶として得られた。融点２０８〜２１０℃。¹ H-NMR(CDCl₃)：δ=7.68-7.19(10H , m ,アリール−Ｈ
, NH₂) ；4.45(2H, m, N-CH₂)； 3.51(2H , m , N-CＨ
₂CH₂-)；1.81(2H , m , N-CH₂CＨ ₂-) 。

【００５６】ｃ）２‐（２‐ブロモプロピオニルアミ
ノ）‐３‐（２‐クロロベンゾイル）‐６‐（４‐クロ
ロベンゾイル）‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｃ〕‐
チオフェンアミノケトン１７．０ｇ（３９mmol）をジクロロメタン
１７０mlに溶解させ、次いで、ピリジン４．１mlを加
え、温度を２０〜２５℃に維持しながら、撹拌下、２‐
ブロモプロピオン酸クロライド９．３ｇを滴下した。周
囲温度で１時間撹拌したあと、反応混合物を減圧下で濃
縮し、残渣をＳｉＯ₂（ジクロロメタン／メタノール＝
９９：１）でクロマトグラフィーに付した。溶離液を留
去し、表題の化合物１８ｇが結晶として得られた。融点
１８０〜１８２℃。¹ H-NMR(CDCl₃)：δ=12.80(1H , s , NH-C=O) ；7.57-
7.19(8H , m ,アリール−Ｈ）；4.62(2H , m , N-C
H₂)；4.67(1H , qu , J=7Hz , CH-CH₃)；3.56(2H , m,N
-CＨ ₂CH₂) , 1.99(3H , d , J=7Hz , CH-CＨ ₃)；1.94(2
H , m , N-CH₂CＨ ₂-).

【００５７】ｄ）２‐（アミノプロピオニルアミノ）‐
３‐（２‐クロロベンゾイル）‐６‐（４‐クロロベン
ゾイル）‐テトラヒドロピリド〔２，３‐ｃ〕‐チオフ
ェンアミノプロピオニルケトン１８．０ｇを、酢酸エチル２
０ml、ジクロロエタン１５ml及び液体アンモニア２ｇ
と、オートクレーブ中、１時間、１２〜１３バールで１
００℃に加熱した。残渣を濃縮し、ジクロロメタンに転
溶して水で洗浄し、分液後有機相を乾燥した。溶媒を留
去したのち、表題の化合物１６ｇが非晶質残渣として得
られた。これは、このまま先の反応で使用できる。

【００５８】ｅ）３‐（４‐クロロベンゾイル）‐６‐
（２‐クロロフェニル）‐８‐メチル‐２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ピリド〔４，３：4'，5'〕チエ
ノ〔３，２‐ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン‐９‐オンアミノプロピオニルアミノケトン１６ｇをトルエン２５
０ml及びシリカゲル１００ｇと混合し、水分離器を使用
して２時間還流した。混合液を冷却したあと、吸引濾過
し、残渣を沸騰メタノール２００mlで３回抽出した。メ
タノール抽出液を併せて濃縮し、残渣をＳｉＯ₂（ジク
ロロメタン）でクロマトグラフィーに付した。溶離液を
留去した後、酢酸エチル／エーテル混合液から結晶化さ
せ、表題の化合物６ｇが結晶として得られた。融点２５
８〜２６０℃。

【００５９】ｆ）３‐（４‐クロロベンゾイル）‐６‐
（２‐クロロフェニル）‐８‐メチル‐２，３，４，５
‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ピリド〔４，３：4'，5'〕チエ
ノ〔３，２‐ｆ〕〔１，４〕ジアゼピン‐９‐チオン上記の工程で製造したジアゼピン（１０mmol）、ジエチ
レングリコール‐ジメチルエーテル（ジグライム）５０
ml及び炭酸水素ナトリウム１．７ｇを、撹拌下、五硫化
リン２．５ｇと混合し、１．５時間６５〜７０℃で撹拌
した。撹拌後、反応混合液を氷水上に注いでのち吸引濾
過し、得られた結晶をジクロロメタン／メタノール混合
溶媒に転溶した。再度濾過を行った後、該混合液を濃縮
し、残留水をトルエンで共沸留去し、残渣をＳｉＯ
₂（メタノール／ジクロロメタン）でクロマトグラフィ
ーに付した。溶離液から、表題の化合物３．１ｇが黄色
結晶として得られ、これは２３８℃で溶融した。このチ
オン３ｇをテトラヒドロフラン３０mlに溶解させ、抱水
ヒドラジン０．３２ｇと混合した。該混合液を周囲温度
で３０分以上撹拌し、減圧濃縮し、次いで、残渣をエー
テルと混合して結晶化させ、結晶２．２ｇを得た。融点
１７０〜１７５℃。これらをアルコール２０ml及びオル
ト酢酸エチル１．２mlと１時間還流した。該反応混合液
を減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに付し
た。表題の化合物２．２ｇが無色結晶として得られた。
融点２６９〜２７１℃

【００６０】同化合物は、次の反応でも得られた。３‐
（４‐クロロベンゾイル）‐６‐（２‐クロロフェニ
ル）‐８‐メチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐４
Ｈ‐ピリド〔４，３：4'，5'〕チエノ〔３，２‐ｆ〕‐
１，４‐ジアゼピン‐９‐オン４．５ｇを、無水ジオキ
サン８０ml及び五硫化リン１０．５ｇと周囲温度で１時
間撹拌し、次いで、該反応混合液に酢酸ヒドラジドを加
え（イミドクロライド）、３０分間撹拌し続けた。該混
合液を注意して濃縮し、残渣を水と混合し、生成物をジ
クロロメタンで抽出し、併せた抽出液から、開環化合物
が暗赤色結晶として得られた。この化合物をトルエン５
０ml中でＳｉＯ₂１０ｇと加熱することによって閉環
し、表題の化合物を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.65-7.19(8H , m , アリール−
Ｈ）；5.03 , 4.67(2H ,m , N-CH₂) ；4.34(1H , qu ,
J=7Hz , CＨ-CH₃) ；4.05 , 3.36(2H ,m , N-CＨ ₂CH
₂-)；2.59(3H , s , トリアゾール−CH₃)；2.19 , 1.50
(2H , m ,N-CH₂CＨ ₂)；1.88(3H, d , J=7Hz ,-CH-C
Ｈ ₃).

【００６１】キラルカラムを使用したエナンチオマーの
分離ラセミ体２ｇをシクロヘキサン：ジオキサン＝１：１の
混合溶媒２５mlに溶解させた（超音波浴）。この溶液を
ダルムシュタット(Darmstadt）のメルク社によって製造
されたキラスフォー（Chirasphor）カラム（粒子サイズ
５μm ）に充填し、シクロヘキサン／ジオキサンで再循
環して溶出させた。エナンチオマーの全分離のあと、溶
液を予備的に処理した。得られた最初の溶出液は〔α〕
²⁰ _D＋３６．８°（メタノール）を有する異性体（１
ａ）で２番目の溶出液は〔α〕²⁰ _D−３６．８°（メタ
ノール）を有する異性体（１ｂ）であった。

【００６２】実施例２３‐（４‐イソブチルベンゾイ
ル）‐６‐（２‐クロロフェニル）‐８，１１‐ジメチ
ル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ピリド
〔４，３：4'，5'〕チエノ〔３，２‐ｆ〕トリアゾロ
〔４，３‐ａ〕‐１，４‐ジアゼピンａ）Ｎ‐アセチルピリドンから出発して、まず、３‐ア
セチル‐６‐（２‐クロロフェニル）‐８‐メチル‐
２，３，４，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐ピリド〔４，
３：4'，5'〕〔３，２‐ｆ〕‐１，４‐ジアゼピン‐９
‐オンを実施例１と同様にして合成した。これから、３
‐チオアセチル‐６‐（２‐クロロフェニル）‐８，１
１‐ジメチル‐２，３，４，５‐テトラヒドロ‐４Ｈ‐
ピリド〔４，３：4'，5'〕チエノ〔３，２‐ｆ〕‐１，
２，４‐トリアゾロ〔４，３‐ａ〕‐１，４‐ジアゼピ
ンを結晶として得た。融点２９０〜２９１℃。¹ H-NMR(CDCl₃)：δ=7.53-7.10(8H , m , アリール−
Ｈ) ；5.06 , 4.67(2H , m, N-CH₂-)； 4.30(1H , qu ,
J=7Hz ,CＨ-CH₃) ； 3.64 , 3.39(2H , m ,N-CＨ ₂CH
₂-)；2.68(3H , s , CH₃-トリアゾール) ；2.50(2H , d
, J=6Hz ,CＨ ₂-CH)；2.21 , 1.87(2H , m ,N-CH₂CＨ
₂-) ；2.12(3H , d , J=7Hz , CH-CＨ ₃)；1.89(1H , m
,CＨ(CH₃)₂) ；0.90(6H , d , J=7Hz , CH(CＨ ₃)₂)。先に本出願人がヨーロッパ特許出願第 204 245号に記載
した方法と同様にして、これをメタノール性水酸化カリ
ウム溶液で加水分解することによって、６‐（２‐クロ
ロフェニル）‐８，１１‐ジメチル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐４Ｈ‐ピリド〔４，３：4'，5'〕チエノ
〔３，２‐ｆ〕‐１，２，４‐トリアゾロ〔４，３‐
ａ〕‐１，４‐ジアゼピンを結晶として得た。融点２０
５〜２０７℃。

【００６３】この化合物１５ｇ（３９mmol）を２５０ml
中に溶解または懸濁し、５，９ジクロロメタン／トリエ
チルアミンと混合した。攪拌及び氷で冷却しながら、塩
化４‐イソブチルベンゾイル７．７ｇを１０〜１５℃で
滴下し、混合液を３０分間攪拌した。攪拌後、水で洗浄
して有機相を分離し、部分的に濃縮した後、残渣をＳｉ
Ｏ₂（ジクロロメタン／メタノール＝９７：３）でクロ
マトグラフィーに付した。ジクロロメタン／エーテルの
混合溶媒から結晶化させて、表題の化合物１２．５ｇが
結晶として得られた。融点２４８〜２５０℃。塩化４‐
イソブチルベンゾイルは、以下に記載したｄ）により合
成した。¹ H-NMR(CDCl₃)：δ=7.56-7.20(4H , m , アリール−
Ｈ) ；5.07 , 4.47(2H , m, N-CH₂) ；4.30(1H , qu ,
J=7Hz , CＨ-CH₃) ；3.75 , 3.40(2H , m , N-CＨ ₂CH₂)
；2.74(1H , m , CH-C=O) ；2.69(3H , s ,CH₃−トリ
アゾール）；2.19 ,1.74(2H , m ,N-CH₂CＨ ₂)；2.13(3H
, d , J=8Hz , CH-CＨ ₃)；1.11(6H , d ,-CH(CH₃)₂)。

【００６４】ｂ）４‐イソブチルベンズアルデヒドイソブチルベンゼン１３４ｇをベンゼン２０６ｇ及び塩
化アルミニウム１４５．５ｇとオートクレーブ中で混合
し、乾燥塩酸ガスで飽和させた（２〜３バール）。次い
で、圧力が３５〜４０バールに達するまで一酸化炭素を
充填し、該混合液を２５℃で４時間攪拌した。反応混合
液を氷１kg上に注ぎ、有機相を分離し、これを希塩酸、
水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、次い
で、濃縮した。残渣を蒸留し、主留分（ｂｐ₁₅：１２２
〜１２５℃）から、表題の化合物１００ｇが得られ、こ
れは理論の６１．６％に相当した。¹ H-NMR(CDCl₃)：δ=9.99(1H , s , CH=O)；7.77 , 7.2
8(4H , 2d , J=9Hz , アリール−Ｈ）；2.55(2H , d ,
J=6Hz ,CＨ ₂-CH) ；1.90(1H , m ,CH₂-CＨ-)；0.92(6H
, d , J=7Hz , CH(CＨ ₃)₂)。

【００６５】ｃ）４‐イソブチル安息香酸上記の方法で調製したアルデヒド３９ｇを２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液５６０mlと混合した。激しく攪拌しなが
ら、徐々に過マンガン酸カリウム２４ｇを加えた。該混
合液を周囲温度で１２時間以上攪拌し、ケイソウ土上で
吸引濾過して、濾液を濃塩酸で酸性にした。得られた結
晶を吸引濾過し乾燥した。表題の化合物が、結晶とし
て、１６〜１７ｇの収量で得られた。融点１３８〜１４
０℃。ｄ）塩化４‐イソブチルベンゾイル上記の方法で調製したカルボン酸１６．２ｇをベンゼン
５０ml及び純粋な塩化チオニル７．５mlと共に４時間還
流した。溶媒を除去した後、残渣を減圧下で蒸留した
（ｂｐ₁₈：１３９〜１４１℃）。表題の化合物が、１２
〜１３ｇの収量で得られた。

【００６６】実施例３６‐（２‐クロロフェニル）‐
４Ｈ‐１‐メチル‐８‐〔Ｎ‐（４‐クロロフェニルカ
ルボニル）‐Ｎ‐メチル‐３‐アミノプロピル〕チエノ
〔３，２‐ｆ〕〔１．２．４〕トリアゾロ〔４．３‐
ａ〕〔１．４〕ジアゼピン６‐（２‐クロロフェニル）‐４Ｈ‐８‐〔２‐（メト
キシカルボニル）エチル〕‐１‐メチルチエノ〔３．２
‐ｆ〕〔１．２．４〕トリアゾロ〔４．３‐ａ〕〔１．
４〕ジアゼピンを、全部で４〜６時間、ＮａＢＨ₄／te
rt‐ブタノール／メタノールを含む系で還流し、還元反
応の完了を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、展開
溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝９：１）で確認し
た。得られたアルコールをアセトンから再結晶して、メ
タンスルホン酸クロライド／トリエチルアミンを使用し
て、ジクロロメタン中で対応するメタンスルホン酸エス
テルに転化した。このメタンスルホン酸エステルを、１
１．４バールの圧力で、１２０℃で反応時間３時間の範
囲内で、メチルアミンと反応させ、次いで、得られたＮ
‐メチル‐３‐アミノプロピル誘導体を、ピリジン／ジ
オキサン中で塩化４‐クロロベンゾイルを使用して、５
０％収率で目的とするアミドに転化した。該アミドは、
淡黄色非晶質粉末として得られた。¹ H-NMR(CDCl₃)：δ=7.52-7.19(8H , m , アリール−
Ｈ）；6.43(1H , s , チオフェン−Ｈ）；4.92(2H , s
, CH₂-7 環) ；3.86(2H , m , N-CH₂)；2.86(3H ,s ,
N-CH₃)；2.84(2H , m , N-CH₂-CH₂-CH₂-) ；2.69(3H ,
s , CH₃-トリアゾール) ；1.99(2H , m , N-CH₂-CH₂-CH
₂-）。

【００６７】実施例４６‐（２‐クロロフェニル）‐
４Ｈ‐１‐メチル‐８‐〔Ｎ‐（４‐クロロフェニルカ
ルボニル）‐Ｎ‐エチル‐３‐アミノプロピル〕チエノ
〔３．２‐ｆ〕〔１．２．４〕トリアゾロ〔４．３‐
ｅ〕〔１．４〕ジアゼピン６‐（２‐クロロフェニル）‐８‐ホルミル‐４Ｈ‐１
‐メチルチエノ〔３．２‐ｆ〕〔１．２．４〕トリアゾ
ロ〔４．３‐ｅ〕〔１．４〕ジアゼピン及びエチルアミ
ンから出発して、メタノールを溶媒としラネーニッケル
を触媒とする還元的アミノ化反応によって、周囲温度で
の３時間以内の反応で定量的に水素を吸収させて、中間
体化合物６‐（２‐クロロフェニル）‐４Ｈ‐１‐メチ
ル‐８‐（Ｎ‐エチル）‐アミノエチルチエノ〔３．２
‐ｆ〕〔１．２．４〕トリアゾロ〔４．３‐ｅ〕〔１．
４〕ジアゼピンを得た。該化合物は４３％収率で結晶と
して得られた（ジイソプロピルエーテルより）。融点１
５３〜１５５℃。続いて、該中間体化合物をピリジン／
ジオキサン混合溶媒中で塩化４‐クロロベンゾイルと反
応させ、反応混合液を、溶離液としてジクロロメタン／
メタノール＝９：１を使用したシリカゲル上でのフラッ
シュ・クロマトグラフィーによって精製した。表題の化
合物が、６５％収率で淡黄色非晶質粉末として得られ
た。 ¹ H-NMR(CDCl₃)：δ=7.50-7.22(8H , m , アリール−
Ｈ）；6.61(1H , s , チオフェン−Ｈ）；4.95(2H , s
, CH₂-7-環) ；4.68(2H , s , N-CH₂)；3.30(2H ,m ,
N-CH₂-CH₃)；2.74(3H , s , CH₃-トリアゾール) ；1.15
(3H , t , J=7Hz ,N-CH₂-CH₃)。記載した一般的合成法と同様にして、及び、実施例１及
び２と同様にして、次の一般式Ｉａ

【００６８】

【化３３】

【００６９】の化合物を合成することができる。ここ
で、Ｒ₄はｏ‐クロロフェニル基を表し、Ｒ₂、Ｒ₃及
びＲ₅は、下表に定義した通りである。

【００７０】

【表２】

【００７１】

【表３】

【００７２】

【表４】

【００７３】

【表５】

【００７４】

【表６】

【００７５】

【表７】

【００７６】

【表８】

【００７７】

【表９】

【００７８】

【表１０】

【００７９】

【表１１】

【００８０】表２〜１１中の記号「〃」は、当該置換基
がその上に記載された置換基と同一であることを示して
いる。以下は、上記の表２〜１１の一部の化合物の¹Ｈ
‐ＮＭＲスペクトルである。Ｎｏ．２ ¹ H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.81-7.09(7H , m , アリール−
及びチオフェン−Ｈ）；5.06 , 4.81(2H , m , N-CH₂)
；4.34(1H , qu , J=7Hz , CＨ-CH₃) ；3.34(2H, m ,N
-CＨ ₂CH₂) ；2.59(3H , s , CH₃-トリアゾール) ；2.27
, 1.60(2H , m ,N-CH₂CＨ ₂-) ；1.89(3H , d , J=7Hz
, CH-CＨ ₃)。Ｎｏ．３ ¹ H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.83 ；7.02；6.63(3H , 3m ,フ
ラン−Ｈ）；7.59-7.30(4H , m , アリール−Ｈ）；5.
09 , 4.77(2H , m , N-CH₂) ；4.26(1H , qu , J=7Hz ,
CＨ-CH₃）；4.02；3.36(2H , m , N-CH₂-CH₂-) ；2.59
(3H , s , CH₃-トリアゾール) ；2.27；1.60(2H , m ,
N-CH₂CＨ ₂-) ；1.88(3H , d , J=7Hz , CH-CＨ ₃)- 。

【００８１】Ｎｏ．２０ ¹ H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.53-7.12(8H , m , アリール−
Ｈ）；4.97 , 4.65 (2H, m , N-CH₂)；4.34(1H , qu ,
J=7Hz , CＨ-CH₃) 3.33(2H , m ,N-CＨ ₂CH₂-)；2.58(3H
, s , CH₃-トリアゾール) ；2.33(3H , s , CH₃-アリ
ール) ；2.19 , 1.49(2H , m , N-CH₂CH₂-) ；1.88(3H
, d , J=7Hz , CH-CＨ ₃)。Ｎｏ．２５ ¹ H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.55-7.19(8H , m , アリール−
Ｈ）；4.96 , 4.68 (2H, m , N-CH₂)；4.34(1H , qu ,
J=7Hz , CＨ-CH₃) 3.33(2H , m ,N-CＨ ₂CH₂) ；2.58(3H
, s , CH₃-トリアゾール）；2.20 , 1.51(2H , m ,N-C
H₂CＨ ₂-) ；1.88(3H , d , J=7Hz , CH-CＨ ₃)；1.29(9H
, s , C-(CH₃)₃）。

【００８２】Ｎｏ．２９ ¹ H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.57-6.91(8H , m , アリール−
Ｈ）；4.86 , 4.68 (2H, m , N-CH₂)；4.33(1H , qu ,
J=7Hz , CＨ-CH₃) ；3.78(3H , s , OCH₃) ；3.32(2H ,
m ,N-CＨ ₂CH₂-)；2.58(3H , s , CH₃-トリアゾール)
；2.20 , 1.51(2H, m , N-CH₂CH₂)；1.88(3H , d , J=
7Hz , CH-CＨ ₃)。Ｎｏ．５７ ¹ H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.58-7.16(8H , m , アリール−
Ｈ）；4.96 , 4.65 (2H, m , N-CH₂)；4.34(1H , qu ,
J=7Hz , CＨ-CH₃) ；3.32(2H , m ,N-CＨ ₂-CH₃)；2.58
(3H , s , CH₃-トリアゾール) ；2.19 , 1.51(2H , m ,
N-CH₂CＨ ₂-) ；1.88(3H , d , J=7Hz , CH-CＨ ₃)；1.18
(3H , t, J=7.5Hz , -CH₂-CＨ ₃)。

【００８３】Ｎｏ．６９ ¹ H-NMR(DMSO-d6)：δ=8.60 ；7.24(4H , m , ピリジン
−Ｈ）；7.50-7.28(4H ,m , アリール−Ｈ）；4.84 ,
4.67(2H , m , N-CH₂) ；4.86(1H , qu , J=7Hz, CＨ-C
H₃) ；3.61 , 3.40 , (2H , m ,N-CＨ ₂-CH₂-) ；2.58(2
H ,s , トリアゾール−Ｈ）；2.21 , 1.67(2H , m ,N-C
H₂CＨ ₂-) ；1.93(3H , d , J=7Hz , CH-CＨ ₃)。Ｎｏ．７３ ¹ H-NMR(CDCl₃)：δ=7.53-7.19(4H , m , アリール−
Ｈ）；4.99 ; 4.55 (2H ,m , N-CH₂-) ；4.28(1H , qu
, J=7Hz , CH-CH₃)；3.86；3.42(2H , m ,N-CH₂CH ₂-)
；2.68(3H , s , CH₃-トリアゾール) ；2.13(3H , d ,
J=7Hz , CH-CH₃) ；2.15 , 1.75(2H , m , N-CH₂C
H₂)；1.25(9H , s , C(CH₃)₃)。

【００８４】Ｎｏ．８２ ¹ H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.58-7.16(8H , m , アリール−
Ｈ）；4.96 , 4.65 (2H, m , N-CH₂)；4.34(1H , qu ,
J=7Hz , CＨ-CH₃) ；3.32(2H , m ,N-CＨ ₂CH₂-)；2.63
(2H , qu , J=7.5Hz ,-CＨ ₂-CH₃)；2.58(3H , s , CH₃-
トリアゾール) ；2.19 , 1.51(2H , m ,N-CH₂CＨ ₂-) ；
1.88(3H , d , J=7Hz , CH-CＨ ₃)；1.18(3H , t , J=7.
5Hz , -CH₂-CＨ ₃)。Ｎｏ．８６ ¹ H-NMR(CDCl₃)：δ=7.57-7.19(8H , m , アリール−
Ｈ）；5.06 , 4.65 (2H ,m , N-CH₂)；4.28(1H , qu ,
J=7Hz , CＨ-CH₃) ；3.37(2H , m ,N-CＨ ₂CH₂-)；2.68
(3H , s , CH₃-トリアゾール；2.18 , 1.73(2H , m , N
-CH₂-CＨ ₂-) ；2.12(3H , d ,J=7Hz ,CH₂-CＨ ₃)。

【００８５】Ｎｏ．８９ ¹ H-NMR(DMSO-d6)：δ=8.00-7.31(8H , m , アリール−
Ｈ）；5.02 , 4.70 (2H, m , N-CH₂)；4.33(1H , qu ,
J=7Hz , CＨ-CH₃) ；3.32(2H , m ,N-CＨ ₂CH₂)；2.61(3
H , s , CH₃-トリアゾール) , 2.20 , 1.49(2H , m ,N-
CH₂CＨ ₂-) ；1.88(3H , d , J=7Hz , CH-CH₃）。Ｎｏ．９２ ¹ H-NMR(CDCl₃)：δ=7.53-7.10(8H , m , アリール−
Ｈ）；5.06 , 4.67 (2H ,m , N-CH₂-) ；4.30(1H , qu
, J=7Hz , CＨ-CH₃) ；3.64 , 3.39(2H, m ,N-C Ｈ ₂CH
₂-)；2.68(3H , s , CH₃-トリアゾール) ；2.50(2H , d
, J=6Hz ,CＨ ₂-CH) ；2.21 , 1.87 ,(2H , m ,N-CH₂C
Ｈ ₂-) ；2.12(3H , d , J=7Hz , CH-CＨ ₃)；1.89(1H ,
m ,CＨ(CH₃)₂) ；0.90(6H , d , J=7Hz , CH(CＨ ₃)₂)。

【００８６】Ｎｏ．９７ ¹ H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.89-7.28(8H , m , アリール−
Ｈ）；5.06 , 4.70 (2H, m , N-CH₂)；4.34(1H , qu ,
J=7Hz , CＨ-CH₃) ；3.33(2H , m ,N-CＨ ₂CH₂-)；2.62
(3H , s , CH₃-トリアゾール) ； 2.20 , 1.49(2H , m
,N-CH₂CＨ ₂-) ；1.88(3H , d , J=7Hz , CH-CＨ ₃)。上記に記載した合成法Ｂ及び詳細に記載した実施例３及
び４と同様にして、例えば、次の構造式：

【００８７】

【化３４】

【００８８】（式中、Ｒ₁はメチル基を表し、Ｒ₃は水
素を表し、Ｒ₄はｏ‐クロロフェニル基を表し、Ｒ₅は
４‐クロロフェニル基を表す。Ｘ、Ｚ、Ｒ₂及びＲ
₆は、次の表で定義した通りである。）を有する化合物
を合成することができる。

【００８９】

【表１２】

【００９０】ガレン製剤実施例ａ１０mgの物質Ｂを含有する錠剤製剤方法活性物質、コーンスターチ、ラクトース及びポリビニル
ピロリドンを一緒に混合し水で湿らせた。該湿った混合
物を圧力をかけて１．５mmメッシュのふるいに通し、約
４５℃で乾燥した。乾燥した顆粒を１．０mmメッシュの
ふるいに通過させ、ステアリン酸マグネシウムと混合し
た。最終混合物を７mmの径に調節した型を使用して、デ
ィバイディング・ノッチを備えた錠剤成形機内で加圧
し、錠剤に成形した。錠剤の重量：１２０mg。物質Ｂ＝３‐（４‐クロロベンゾイル）‐６‐（２‐ク
ロロフェニル）‐８，11‐ジメチル‐２，３，４，５‐
テトラヒドロ‐４Ｈ‐ピリド〔４，３：4'，5'〕チエノ
〔３，２‐ｆ〕〔１，２，４〕‐トリアゾロ〔４，３‐
ａ〕‐１，４‐ジアゼピン

【００９１】実施例ｂ５mgの物質Ｂを含有するコーテ
ィングした錠剤製剤方法活性物質、コーンスターチ、ラクトース及びポリビニル
ピロリドンを徹底的に混合し水で湿らせた。該湿った混
合物を１mmメッシュのふるいに通し、約４５℃で乾燥
し、次いで、乾燥した顆粒を同じふるいに再度通過させ
た。ステアリン酸マグネシウムを添加した後、径が６mm
の凸型錠剤コアを錠剤成形機内で加圧成形した。このよ
うにして調整した錠剤コアを、実質的に砂糖とタルクか
らなるコーティング剤で公知の方法によりコーティング
した。最終のコーティングされた錠剤をワックスで艶だ
しした。コーティングした錠剤の重量：１３０mg

【００９２】実施例ｃ５０mgの物質Ｂを含有する錠剤製剤方法活性物質Ｂ、リン酸カルシウム、ラクトース及びコーン
スターチをポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿らせ
た。該湿った混合物を２mmメッシュのふるいに通し、空
気循環乾燥機内で５０℃で乾燥し、再度ふるいにかけ
た。滑沢剤を添加した後、該顆粒を錠剤成形機内で加圧
成形した。

【００９３】実施例ｄ５０mgの物質Ｂを含有するカプ
セル製剤方法活性物質Ｂ及びコーンスターチを一緒に混合し、水で湿
らせた。該湿った混合物をふるいに通して乾燥した。該
乾燥した顆粒をふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウ
ムと混合した。最終混合物をサイズ１の硬質ゼラチンカ
プセルに充填した。

【００９４】実施例ｅ５０mgの物質Ｂを含有する坐剤製剤方法硬化脂肪を溶融した。そこに４０℃で基礎活性物質を均
一に分散した。３８℃に冷却したあと、僅かに冷えた坐
剤用鋳型に注ぎ込んだ。

【００９５】実施例ｆ５ml当たり５０mgの物質Ｂを含
有する経口投与懸濁剤製剤方法蒸留水を７０℃に加熱した。そこに、撹拌しながら、ヒ
ドロキシエチルセルロースを溶解させた。ソルビトール
溶液及びグリセロールを添加したあと、該混合物を周囲
温度に冷やした。周囲温度で、ソルビン酸、矯味剤及び
物質Ｂを添加した。該懸濁液から空気を除去するため、
撹拌しながら減圧にした。

【００９６】明らかに、本発明の他のＰＡＦ拮抗剤を好
適な投与量で通常のガレン製剤に使用することができ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＬ 7252−4ＣＣ０７Ｄ 495/22 7329−4Ｃ (72)発明者ヴエルナーシユトランスキードイツ連邦共和国 6535 ガウアルゲスハイムイムヒツペル 24 (72)発明者ウルリクキユフナーミユールドイツ連邦共和国 6507 インゲルハイム４シユロツスベルクシユトラーセ８ (72)発明者フーベルトホイエルドイツ連邦共和国 6501 シユヴアーベンハイムアムシユポルトフエルト 74 (72)発明者フランツビルケドイツ連邦共和国 6507 インゲルハイムアムラインアルブレヒトデユーレルシユトラーセ 23

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉで示される新規なヘトラゼピン
誘導体、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステロマ
ー及びそれらの混合物。【化１】〔式中、Ｒ₁は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ基若しく
はハロゲンで置換されていてもよい分枝状または非分枝
状のＣ_1-4アルキル基を表し、またはシクロプロピルま
たはシクロブチル基を表し；Ｒ₂は、水素、メチル、ト
リフルオロメチルまたはヒドロキシメチル基を表し；Ｒ
₃は、水素、メチル、トリフルオロメチルまたはヒドロ
キシメチル基を表し；Ｒ₄は、１またはそれ以上置換さ
れていてもよいフェニル基、または、Ｃ_1-4アルキル基
若しくはハロゲンで置換されていてもよいピリジルまた
はチエニル基を表し；Ｘは、窒素原子またはＣ−Ｈを表
し；Ａは、式【化２】【化３】【化４】（式中、Ｒ₅は、置換されていてもよいＣ_1-8アルキル
基、置換されていてもよいアリール、ＣＨ₂-アリールま
たはＣＨ₂-ＣＨ₂-アリール基を表し；Ｒ₆は、水素また
は置換されていてもよいＣ_1-8アルキル基または置換さ
れていてもよいベンジル基を表し；及び、Ｚは、Ｃ_1-8
アルキル基を表し；Ｚ_nは、Ｃ_1-18アルキル基または単
結合を表す。）の基を表す。〕
【請求項２】一般式Ｉａ〜Ｉｄで示される新規なヘト
ラゼピン誘導体、そのラセミ体、エナンチオマー、ジア
ステロマー及びそれらの混合物。【化５】【化６】【化７】【化８】（式中、Ｒ₁はＣＨ₃；Ｒ₂は水素またはメチル基を表
し；Ｒ₃は水素またはメチル基を表し；Ｒ₄はｏ‐クロ
ロフェニル基を表し；Ｒ₅はＣ_1-4アルキル基、置換さ
れていてもよいフェニル基、置換されていてもよい−Ｃ
Ｈ₂-フェニル基、置換されていてもよいチオフェン、置
換されていてもよいフラン、置換されていてもよいピリ
ジンを表し；Ｒ₆は水素またはＣ_1-4アルキル基を表
し；Ｚは線状のＣ_1-4アルキル基を表し；Ｚ_nは線状の
Ｃ_1-4アルキル基または単結合を表す。）
【請求項３】以下の一般式Ｉａで示される新規なヘト
ラゼピン誘導体、そのラセミ体、エナンチオマー、ジア
ステロマー及びそれらの混合物。【化９】〔式中、Ｒ₂は水素またはメチル基を表し；Ｒ₃は水素
を表し；Ｒ₄はｏ‐クロロフェニル基を表し；Ｒ₅は基【化１０】（式中、Ｒ₇は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ基；ニト
ロ基；シアノ基；トリフルオロメチル基；ハロゲンまた
はヒドロキシ基で置換されていてもよい分枝状または非
分枝状のＣ_1-8アルキル基；ハロゲンまたはヒドロキシ
基で置換されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基；置
換されていてもよい分枝状または非分枝状のＣ_1-8アル
コキシ基を表し、ｋは、１、２はたは３を表す。但し、
ｋが１より大きいときはＲ₇は同一でも異なっていても
よい。）または、【化１１】（式中、Ｒ₈は水素、ハロゲンまたはＣ_1-4アルキル基
を表す。）を表す。〕
【請求項４】一般式Ｒ₅ＣＯ−Ｙ（式中、Ｙは、ハロゲン、ヒドロキシ基または他の反応
性脱離基を表す。）の反応性酸誘導体を一般式【化１２】（式中、Ａは基【化１３】【化１４】【化１５】を表す。）のアミンとさせることを特徴とする、請求項
１〜３のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項５】請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
合物を含有する、体内で形成されたＰＡＦによって誘発
される疾患を治療するための医薬組成物。