TW214552B

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Publication number: TW214552B
Application number: TW081105744A
Authority: TW
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1991-03-08
Filing date: 1992-07-21
Publication date: 1993-10-11
Also published as: DE4107521A1; US5753647A; EP0503471A1; CA2062456A1; JPH0565288A

Description

五、發明説明（本發明係Μ於新類醣胺基取代之海特淨平、彼等製法及彼等用以作為《第组成物之用途。具有PAF —拮抗效應之海特淨平係已知而Κ從各種不同歐洲専利申請案> 例如·從歐洲專利申謫案第245 245 · 32 8 924及407955號。意外地已發現海特淨平類（含有醸胺基作為構造元素）具有較佳蕖理性霣。新穎海特淨平相當於通式I :

(請先Mjft背而之注意事項#碣寫本頁) .¾濟郎屮火(.ΐ4ι-Α X消1\··^作杜印3i 其中 I代表s原子、鹵原子、具側a或不具側烷基* >乂甲基較佳•可任意地以羥基或鹵素取代•或為一種環丙 «或環丁基； ' R 代衣M L9子、Ψ棊、三箱；叩拣或控ψ苒； R :，代X*氮皎子、中基、三氟Φ基Ηζ羥ψ筢； R4代表笨基•冏時笨瑁可以坩或多収代（以在2 —位It較佳）而以甲基，以鹵素較佳且更特定言之•以氯成溴、础基、烷氧基、Μ甲氧基及/或三氟甲基較佳•或R4可本紙張尺度边用中SS家煤毕(CNS)IM規格（210x297公放） 81. 4. 10,000張（H) -3 - 五、發明説明（2 )

地意任而；基 Η 吩 I 基噻 C 之或或式基子下啶原種吡氮 I 表表表代代代 X A a

〇M

N I c I 5 R Λ 6 Π 6 代取素鹵或基烷 Η c

(請先閲1,?背而之注意事項#填寫本頁) n 中其 m E 且 4 .或 3 3 3 , 或或 2 2 2- =

one - 5 R

或

one- 5 R

ηz 一 6 NI-R 本紙尺度边用中B國家«準（CNS)f4規^(210x297公龙） 81. 10,000ft (Η) 五、發明説明（3 ) Λ 6 Π 6 其中 Β = CH2 或一CH2— CH2-其中 R5代表一種纆任意取代之“-8 —烷基•而以Ci-4 —烷基較佳，任意烴取代之芳基，CH2 —芳基或CH2_CH2—芳基 » Re代表氫原子或任意经取代Ci-e —烷基* -烷基較佳，任意經取代苄基且 Z代表Ci-a—烷基； Zn代表Ck*»-烷基或單一個鍵；此係任意地呈外消旋、對映異構體、非對映異構體及其混合物之形式。 4 較佳的化合物係通式I之海特淨平類： (請先閲請背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝· 線. 經濟郎屮火ln4l-x;u工4价合作杜印¾ R.

2 3 R R 本紙張尺度边用中a Bits準(CNS)*H規格（210x297公没） 81. 4. 10.000張（H) -5- M济郎屮央榀¥A工消奸合作社印5i

(請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) Λ 6 Η 6 五、發明説明（5 ) 其中 R i代表C Η 3 ; R2代表氫原子或甲基； R3代表氫原子或甲基； R4代表邮-氯苯基； IU代表C >4—烷基，任意烴取代苯基，任意迓取代一 CH2 一苯基•任意烴取代噻吩•任意烴取代呋喃、任意烴取代吡啶； R»代表氫原子或Ci-* —伸烷基； Z代表線性“-4 -伸烷基.K-CH2 -較佳； Z„代表埭性匕-* -伸烷華或單鍵；而任意地圼外消旋、對映異構體、非*對映異構傾及其混合物之肜式。特佳化合物類係下通式之這些： (請先閲請背而之注意事項祚蜞寫本頁) 裝· 訂線· 經濟部屮央柃半心卩工消fr合作杜印1i

R

◦IIC

R R

基；甲基或;苯子子氯原原 I 0 0 0 表表表中代代代 ¢234 } R R R

R 本紙张尺度边用中國《家«準（CNS)甲4規怙（210x297公龙）一 7 一 81. 4. 10,000張(H) 五、發明説明（） 6 Λ 6 Π 6 R 5代表一種基^〇tR7)k O~(R7)k · 其中 R7代表氫原子、鹵原子、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、具側鏈或不具側鍵Ci-e —烷基* KCi-4 -烷基較佳•而任意地以鹵基或羥基取代，任意纆取代c3-e—環烷基、而任意地以鹵素或羥基取代、任意经取代而具側謎或不具側鏈Ci-e -烷氧基、WCi-4烷氧基較佳，Ci-4 -烷基 —S —，HS — *胺基，Ci-e—综胺基、Ci-e—二烧胺基 t k = 1 ，2或3 *同時若k大於1 ，則係可相同或不同； R B代表下列之一種基

R »代衷氪原子、鹵基或C : 4 -烷基· 其中而任意地呈彼等外消旋糸、對映興構體、非對映舆構體及其混合物之形式。通式la之較佳Ra基偽下通式之基本紙5fc尺度边用中a國家1J1MCNS)甲4規怙（210x297公:《：) 81. 4. 10,000張(H) 一 8 一 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) 裝- 線· 五、發明説明（7 )

Λ 6 Π 6 其中R?代表氫原子、鹵基、甲基、乙基、異丁基、第三丁基或甲氧基，同時用於L基之特佳者係在苯環之4_位茸〇就w根據本發明之化合物而言，若Rz&R3係不同的取代基，則在二氮雜箪環中具有不對稱中心。可將於合成期間所得之光學異構髁系化合物之混合體分離成為單獨的光學異搆體而以形成非對映異構髁及藉著下列本身已知之方法，例如结晶法、曆析法或酶分雄方法。因lit ’例如•將彼等分離而以液態層析術且使用嫌维素三乙酸醋作為固定相。除非特別另加指明，否則使用一般定義δ$下列意義中： @基一般係代表一楢具側链或不具側鏈而具有1至8個碳原子之斑基，而任意地以一個鹵素原子或若干鹵素原子一 Μ氣哼佳一取代.且此互相為相同或不冏.以低级烷基較任而此係Α側謎或不具側a而卩有1至4涸碳原子之烴基u鹵素代崁氣、氣、溴及哄。 #另加抱丨1Π ’否則較伎的烷越（而Η M.中13些诙共它基之姐成份）係甲基、乙基、丙棊、奴丙菡.、正_丙基、正一丁基、異丁基、第二丁基·及第三.丁越。 (請先閲讀背而之注意事項#堝寫本頁) 裝- 訂· 線- 本紙5fc尺度边用中《Η家樣毕((：吣）〒4规怙（2丨(^297公放） 81. 4. 10,000ft (Η) ~ 9 214552 A 6 B 6 五、發明説明（8 ) 银據本發明•亦將連接醮胺基（ReCOHIU-)之伸烷基Z 及Zn稱為烷基•此供為了避免任何誤解*伸烷基*之名稱。壞烷基一般係代表具有3至6髑磧原子之饍和或不饞和環糸《基而可任意地以fil素原子或若干鹵鬵原子或羥基取代•烷基以甲基較佳而互相偽相同或不同》其寘例包含瓖丙II、環丁基、環戊基、環戊烯基、瓖己基、瓖己《基。例如可將笨基取代而Μ 1 β或多個低级烷基、烷氣基、硝基、瞭基及/或1 β或多俚鹵索原子、而彼等互相為相同或不同。除非另加指明，否則芳基名薷意抱任意的軍或多取代芳番族基而在瓖系统中具有至多達10個，如苯基、吡啶基、噻吩*、呋喃基或蔡基，以苯環較佳。除非特別加Μ指明，S如取代基可具1届或多β原子而理自包括β 索之基，ιβ或多個基而a自烷基、烷氣基、胺*、烷胺基及二烷胺基和羥基，同時以甲基、興丁基、羥基和三氟甲基較佳。經取代苯基例如亦可锵有1届或多届下列之取代基： U-e-烷基、Ct-β-烷氧基、鹵基、肢基、烷胺基、二烷胺基、CF3 、（:3-β-環烷基、氰基、H02 、C0H 、C00H、 C0 0 、C^-4 -烷*、環丙基、羥基、SH、S-Ci_4—烷基、羥甲基。 «取代苯*之例如下：3 —氯苯*、4 一氰苯II、3~ 渙苯*、4 一渙苯基、4 一氟甲基、2 —氯笨基、2 —涣笨基、3 —氟笨基、2，3 —二氯苯基、2 —甲笨*、4 -10- 本紙张尺度逍用中SB家«準（CNS)«p4«UM2Klx297公址） 8I. 6 . 10,000¾ (1!) (請先閲讀背而之注意卞項#蜞寫木頁) Λ 6 Μ 6 214552 五、發明説明（9 ) (請先Ml讀背而之注意事項#填寫本頁) —甲苯基、3_乙苯基、4 —丙苯基、4_異丙笨基、4 一丁苯基、4 一第三丁苯基、4 一異丁苯基、4 一戊笨基、2 · 4 —二甲苯基、2 —三氟甲苯基、3 —三氟甲苯基、4 —三氟甲笨基、2_甲氧苯基、4 一甲氧苯基、3 — 乙氣苯基、2 —丙氧苯基、4 — 丁氣苯基、2，4 —二甲氧苯基、3 ·4 · 5 —三甲氧苯基、2，3 ·4 · 5 —五氟苯基》烷氧基一般係代表具直鍵或側鍵之Ct-e—鼉基而»由氣原子结合者。尤佳的烷氣基係抱具有1至4儼碳原子。其例包括甲氣基、乙氣基、丙氧基、異丙氧基、丁《基、興丁氧基、第三丁氣基、戊氧基、興戊氧基、己氧基、興己氣基、庚氧基、興庚氧基、辛氧基或興辛氧基。在蕖理《驗中· PAF具有支氣管收縮、滅低愈籯、誘發血小板凝集及發炎前之作用。埴些在*_上可偵测到之PAF作用直接或間接指出在IS 敏、在支氣管氣«之病理生理學及一般在發炎方面可能具有調解之功用。經^部屮央桴準而0:工消«*合作杜印!«. PAF拮抗謂在其一方面進一步租淸此種謫解黼在動物及人_中之病理生理學功用且在另一方面能治療有PAF參輿之病況及疾病。PAF拮抗{«應應症之*例»與下列有之炎性瘌程：氣管支氣管樹（急性及慢性支氣管炎、支氣管氣嘀）成腎（腎躲球腎炎> 、》節（風瀰性疾病）、«敏性吠戆、黏Mfi域之《敏及發炎（例如«敏性鼻炎）及皮虜（例如牛皮》)與由於敗血痢、内_索或«傷所迪成之 — 11 — 81. b. 10,000ft (||) 本紙悵疋度iim中β Η家铒毕（CNS)T4«UM210x297公放）五、發明説明（10) Λ 6 η 6 休克狀態。用於PAF拮抗之其它竈應症供在霣及腸黏賴 e域中之撗傷及炎症，例如一般係指s炎及消化系漬*，但是持·定言之·指胃潰瘍及十二指鼷濱瘍；且用以治療Λ 栓症。根據本發明之化合物係進一步逋合治療有黼下列診断病症：阻塞性肺疾病、支氣管活性過高、肺苷道炎性疾病、例如慢性支氣管炎；肺苷之纖維性疾病如纖維性肺泡炎及間霣性肺炎症候群；《科疾病例如月經困難、《孕子_症、懷孕高血壓；不孕症·•心Κ血管疾病，如多處受傷、遇敏症、齡脈硬化症；血管形成缺陷症，例如眼Μ中血苷形成缺陷；ΕΡΗ懷孕併s症（水鼸一蛋白尿_高血Κ);炎症及免疫疾病、用於外來姐織移植之免疫調節作用、用於白血病之免疫調節作用、轉移擴敝，例如、支氣管腫瘍；根據本發明化合物進一步證明對ffl胞一及有機具保護性，例如具神烴保護作用，例如在肝硬化之情況，例如在放射治療方面之保護作用，例如供使用於手術介入及體外循瓖之時或之後；DIC (擴敗性血苷内凝固）；供使用於器官移植，用以減少蕖物治療之副作用，例如，遢敏性循環反應•對照用介質事件•腫β治療副作用；溶血性尿泰症候肝一腎症候群、繪血不相容性：肝褒蠼（例如，肝炎、撖發性肝Ml硬化、探«性硬化性腦1囊炎）、中霉.例如水候ΪΕ中* (»死性中毒）：寄生ft疾柄症候群（例如寄生針狀*疾瘸）；自《免疫疾病。下列*應症亦《興β : -12- 本紙張尺度边用中Η Β家«率（〇(5) 規怙（210x297公放） 81. 6. 10,000?! (Κ) (請先閱請背而之注意事項^蜞筠木頁) 裝- /g 於 4552 Λ 6 Π 6 五、發明説明（U) 仗濟郎屮Λ;ιΐ-4ι··-?=χ工消IV·合作社印製免疫功能失常而在下列情況下：愛死症（AIDS)、糖尿病、育年性糖尿病、糖尿病性S病變、多受傷性休克、出血性休克、神纆性異常如偏頭痛、S懼症（恐慌性異常）：缺血、多重硬化症；K炎症；潰*性结腸炎、克恩氏（ Crohn’s >症：肺高血K及慢性缺血性心櫬能不全*通式 I之PAF —拮抗_侏竈合用Μ治療在血中氣B之病態性改變如呼吸性酸血症及代謝性錶血症。在彼等自己或與抗_ 素激導性有翡方面·可使用PAF —拮抗麵Μ改良在磷酸難中毒之情況下之血中氣氣值。巳知可使用PAF —拮抗劑單獨或與免疫抑W性化合物合用（例如環抱靈索或FK — 506 )-而可用以治療氣喘、自身免疫疾病及在移植方面，不僅可達成改良效應而且亦可減少環抱靈索或FK — 506之竃性。亦提議MPAF —拮抗劃與抗姐胺合用。用以界定抗姐胺類方面，悌參照歜洲專利申誚菜第345 931 »。亦已知可使用PAF —拮抗劑與/3 2 —棋凝劑合用Μ治療支氣管氣嚼。已知PAF興有明之姐織激索（autocoid hormones )、淋巴球閜索及其它調解黼相互作用。PAF -拮抗劑亦《合用W治療由下列所進成之疾病：在心臓中減低办一受《剌澹或在心》中由往下調節3—受W.例如在ft性心褒明中用以治療心》之不««Γ泵明作用•例如於心肌«塞及心因性休克後•成在慢性心K血讶疾柄如«血性心槲涟不全、心肌«塞後之心機能不全成在缺血性心肌病變之情況中。 (諳先閲诒背而之汶总卞項外碭寫木頁) 裝. —1 3 — _ 衣紙張尺度逸用中《«家烊孕（CNS)〒4規彷（210><297公8丨 6 . 10 0(職（丨I) 214552 Λ 6η 6 經濟郎屮央標-f-XJH工消tv·合作社印11 五、發明説明) 彼等亦可结合使用，特定言之•用於PAF —拮抗两之應應症。因此，PAF —拮抗嫌亦可與例如/3 —腎上睇素激等素、副交感神纆調解繭、類固酵、抗《敏劑、分泌調解爾及抗生素。若將彼等與腫《壊死因子（tuior necrosis factor)即TNF结合•則達成改良THF之容受性（消除非受欲副作用 >;因此視情況需要，THF可以比其本身較高麵量使用》 (於此"结合#名稱包含使用二種有效物質而在分開製 01中且在一種某些特定時間間隔）。若將根據本發明化合物與/3 —腎上腺索激導索合用•則達成增強效應，例如，支氣管鬆弛。若將PAF -拮抗劑與免疫抑制劑（例如各類環抱靈素）结合，則偽.棰為有益的。含有一種根據本發明之化合物之水溶液»遘合用Μ貯存欲用Κ移植之器官。PAF —拮抗麵係β合作為添加鲷以保存血液及血漿。將新潁化合物投蕖而以局部、口眼或非經腸途«或Μ吸入方式。此類化合物係在習知製銷中以有效成份存在，例如存在於在基本上由惟性1»蕖«體及有效01量之有效物霣所姐成之姐成物中•例如索或經飧敷錠、膠囊、锭劑、粉末、溶液、《浮液、用於吸入之氣溶睡 '油膏、乳iW、糖漿及栓明。治療及預防劑嫌依疾病之本筲及比®而定。根《本®明 •用於口眼投藥之化合物之劑最係介於1及200 «克/劃繼之間· K介於10及80«克/劑1之間較佳且用Μ»脈内 14 - (請先閲讀背而之注意市項外碭寫木I) 裝- 本紙法尺度边用中as家焓半（CNS)T4規怙（21以297公_«：) 81. t>. 10,000¾ (II) 214552 Λ 6 Μ 6 五、發明説明（13) 或肌肉内投藥方面*係介於0.001及50«克/ 91最之間，以介於0. 1及30毫克/ 91量之間較佳。用於吸入方面•應使用含0.01至1.0 ( Μ 0 . 1至0 . 5 %較佳）有效物霣之溶液·Κ及在液化推進氣腰中之粉末及懸浮液。新頚的海特淨平類铢«具漘力之PAF拮抗_且Μ下列標準而言•係優於其它已知二氰維箪類PAF拮抗劑：一介於PAF拮抗作用及纆調解對苯并二氰镰箪受體之效應之間*能得到完全解決；一與PAF受體（而在經清洗*人類血小板上）具有優良之结合親合力，且彼等對PAF -誘發血小板聚集具有較大抑制作用； — 於將彼等以口 R及非《鼷投藥至天竺R身上後，徒Μ 優異方式抑制由PAF所誘發之支氣苷收》( 30毫微克 /公斤X分鏞），且具有極長作用時間（於口眼投藥至天竺鼠後歷超*15小時）。测定抑制由PAF -誘發血小板聚集而Μ下列方法。 200毫升血液樣品侏取自無阻塞靜赈·而在含3.8 樣酸納溶液之塱膠注射爾之協肋下*此係來自年»大+ & 18至35«而於採血之前Β若干天並不腹用任何«藥（眄# 匹霱或其它非一類固醉抗«炎銷類）之健康男性和女性供 «。㈣納溶液：血之比率為1 : 9。將含擰««***之血在《謬管内而在莖《下於150xg ( = 1 , 200轉/分81 ) 離心麖20分鐮（Heraens Christ bench Centrifuge 124 -15 - 本紙张尺度边用中S «家榀毕（CNS) T4規格（210X297公) 81. 6. lO.OOOfik (II) (請先閲讀背而之注*事項外碭寫木頁) 214552 Λ 6 1$ 6 .*<?.游郎屮央工消扑合作杜印1i 五、發明説明（14) 血小板聚集係在試管中量测而以Born及Cross ( 1963) 之方法•將聚集誘發_ (PAF )加至TRP中，同時固定攪拌。用於濂量方面•將0.8奄升TRP及0.2奄升經改良 Tyrode ’s溶液（見下文）引入1 «升塑膠小室内，各含有 1俚小的金鼷針（攪拌器·1，〇〇〇轉/分鏞 > 。於銹發聚集之前2至3分鏟•將試驗物霣Κ10徽升容*加入。使用 DMS0及水抑或稀HC1溶液作為溶_。對蹑批含有相當容稹之逋些溶繭。於記錄初吸收（2至3分鏞）後•班發聚集。將 PAF ( 5 X 10_*»莫耳瀠度：Bache· Feinche*ikalien )以10微升容積引入小室内。經改良Tyrode’s溶液具有下列姐成份：136.9 «Μ耳濃度NaCl;2.68«輿耳濺.度KC1 ;0.5 «莫耳濃度HtcCU ; 1.8毫荑耳滅度CaCl2 ;0.42毫霣耳濃度MaH2P0« ; 5.5 5毫箅耳漘度葡萄糖及11.9毫荑耳濃度1<3 1](：03。為了評估物質效應，而使用最大的第一次聚集。將由聚集誘發劑所誘發之最大吸收（=最大聚集= 100 %)對每一種試驗批而言偽在並_批（在聚集器之第二β管路内）中同時進行且用Κ作為100 %值。引用在試驗物質作用下所達成之聚集值作為對熙值（批）之百分比96。將在η = 4之各植情況下具有任意«品大小之濃度/效應曲線在tt «方法之協肋下製國且計算ICe〇值（在50%聚集抑制下之 «度）。「aHl PAF —矽11一1^会而W射沃的人Mrtn小枏测定試驗物質（此偽PAF -拮抗劑）之》爭交互作用而 -16- 各紙尺度边用中BB家«旱（CNS)>p4«ltM2Ulx297公址） 81. ti . ΙΟ,ΟΟΟίΙ (Μ) (請先閲讀背而之注意卞項#填寫木s) Μ 214S52 —--- 五、發明説明（15) 放射配質[3H〕PAF對相同受臞具有已知交互作用》结合研究係在活的人類血小板中進行。将從健康供Η之血液樣品M ACD »衡鋼稀釋後雛心之（15分鐘· 160 X s > 。將富含it小板之胞橥質在西發糖（Sepharose ) CL-2B上而从跚析術《化〔使用1^?£5_媛銜朗，？1!7.4而在20<0下用Μ洗出〕。將經界定數量[例如800微升〕之血小板》浮液在周遭瀣度下孵養歷90分鐘，即與下列方式琨合： -種30微微奠耳〔SH〕PAF -溶液而以媛銜«稀釋 Ο (b> —種30微微莫耳〔3H〕PAF - »液而此同時含有1 微-莫耳（不«攥記）PAF -溶液， (〇具有30微微莫耳〔3H〕PAF -»液及試驗物霣溶液 (不同的潇度）。用以澜定《结合* ib) 用以拥定非一專一性结合。將反應中止而Μ抽興空《濾。將具有血小板之》器與閃爍液Μ澀合而在計數器中量测殘留放射活性。經濟郎屮失伐工消合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項#堝寫木頁) 得到専一性结合而以從鐮结合減去非一專一性结合。Λ 定各_IC»〇值（即置撬50%放射SB質之試驗物質濃度一在此情況下〔3 Η〕PAF —你從受《而言）且此悌具専一性。抑成從此計算Κ,一值。宪成此而以在計算橛之協肋下叶算&使用一補蠢覆结合曲《方法》ice〇及Κι 一值係《驗物質受《親和力之一種曇测。若數值較低•則指出具有較高 -17- 本紙張疋度遑用中《«家樣率（CNS)T4規怙（210x297公址） 81. 6. 10,000¾ (||) 214552 Λ 6 15 6 五、發明説明（16) 親和力。實例〔3 Η〕PAF —结合 ΙΠ〔奄微莫耳濃度〕 1 2.9 la c (一）異構β〕 1.9 lb c (+ )異構Η〕 71.0 2 1.8 20 2.2 25 2.4 82 2.5 67 2.8 (請先間讀背而之注意事項#填寫木頁) 裝· 鲠漪部屮央標準·工消价合作社印奴 29 7.8 73 10.0 與已知從先前技蕕（ΕΡ 367 1 10 )而具有结合值為Ki = 13〔*微莫耳〕之3 —瓖丙期基一 6 — （2 —氮笨基）一 11-甲基一2 . 3 ，4，5_四氫一 4H—吡啶并〔4 . 3 :4’·5，〕嶁吩并〔3，2 — f〕〔1 ，2 ·4〕三氮唑并〔4 · 3 — a〕_1 · 4 一二》螓箪相比較，根據本» 明所申嫌之化合物係具有顧教優«性。製得根據本®明之化合物而K覜似於先荊技《之逋些方法0 製得根據本發明通式I之海特淨平而以本身巳知方法° 合成方法A : -18- 訂_ 本紙悵尺度边用中β «家標率（CNS)T4規怙（210X297公tf) 81. 6. 10,000¾ (II) 五、發明説明 Λ 6 η 6 得到具有含氮雜環基而烴融合至彼等之通式la化合物例如而Μ相當經取代鹵化酸-詳细言之氛化酸一而具通式I 即 0 /

-C \ HC1 與下通式1Β之化合物起反應：

R.'^Nn丨N (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) Η

A 3 類似反應例如在歐洲専利申請系367110中有說明.Η將其内容併於本文供婪考。反想物偽例如在下列惰性有梆溶劑中起反® :如二氯甲烷、氣仿•在二烷基醚類•例如二乙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、丙嗣、甲乙甲銅、笨、甲笨或二甲基甲醸胺 •較佳方式係在有機或無拥鹹之存在下•如三乙胺、吡啶本紙ft尺度遑用中Β β家t；準(CNS)TM規怙(210X297公釐） 81. 4. 10,000張（H) 19 Λ 6 Η 6 五、發明説明（18) 、碳酸氫納、磺酸鉀或碳酸納。若使用游離酸或合宜酸酐以取代式Π之氯化酸·則反應Μ在1 ，1—羰二咪唑、二環己基碳二亞胺或其它埔合劑之存在下進行較佳。或者製得通式la之化合物而Μ根據下列合成流程圈。（ R4K代表邮氯笨基較佳且ReM代表甲基較佳）。 (請先IVJ1?背而之ii-意卞項外填¾木頁) 裝· 蚁濟郎屮火ιΐ屮：：Γ Π工消合作杜印¾ -20- 本紙張尺度边用中明國采烊毕（CNS)T4規格（210x297公放） 81. 6.】0·000张（I!) 五、發明説明（19) Λ 6 Π 6 0 " ΤΓ IV RfC-N 1 • 1 R. R 2R3C Br-COBr (第一步驟） 1

(第二步《) (請先閲讀背而之注意事項#墦寫本頁) 裝· 訂_ 線· 經濟郎屮央SI^XJH工消1Ϊ·合作杜印11

(第三步B)

V

VI I

本紙尺度边用中Β Β家楳準(CNS) ΤΜ規格(2丨0X297公龙） 81. 4. 10,000張（Η) _ 21 —

Λ 6 156 五、發明説明（2())

VIII

本紙ft尺度边用中國國家楳毕(CNS) 1M規怙（210X297公龙> 81. 4. 10,000張（Η) (請先閲讀背而之注意事項再塥寫本頁) 裝- 線· 22 五、發明説明（2〇) ^ 一步)BL ：將通式IV之K基噻吩在本身巳知條件下興通式v之化合物進行《合反應而得具VI型式之化合物。例如，一種二相反應而Μ在有機溶两例如甲笨、笨、二甲苯且在一種_如鐮金廳氫氧化物，此如氫氧化納、氫氧化鉀存在下或在磺酸氳納或《酸氲鉀之存在下進行。反應亦可在下列條件下進行：在檐性溶劑如二氯甲烷、二氱乙烷、四《呋哺、甲苯、苯、二甲笨或二甲基甲醜肢而在選自下列群组之一種Λ之存在下：氲氣化納、氳氣化鯽、或一種Ml金鼷氫氧化物如氲化納或氬化鉀。若1?2及R3=氫原子，則在此種步驟中之反患係與氛化氱乙酸進行較佳若1^2 =甲基和R3 =氫原子，朗較佳的試劑J 供溴化2 -溴丙酸，同時若1?2及|{3 =甲基，則反應係與澳化2 —溴一 2 —甲基丙酸進行。第2击g 在此步》中，進行«化而以使用氣態氨。反應發生在介於30及100 T：間之溫度，抑或直接结合反應物，或在情性有機溶之存在下，如四氫呋哺、二明烷、乙酸乙曲、氱仿、二氛甲烷、甲醉、乙醉或吡啶。經漪郎屮央榀不杓卩工消合作社印^ 進行環化Μ枏通式疆之二氰雜革而以使用本玢巳知方法 •例如在惟性溶？《中而在_性_媒如乙酸成矽膠之存在下且將於壞化期間所形成水以恆沸方式移除。 — 23 — 81. 6. 10,0()0¾ (ΙΓ) (請先閲讀背而之注意事項外艰艿木頁) 本紙張尺度边用中國國家烊箏（CNS) Τ 4規彷（210 X 297公;《：) Λ β I? 6 進行轉化法。 m艽珩《 : 此種反應為了此目應·接著與 C (OCH3)3〕進行硫酮二甲基甲釀溫度及反應已知方法* 進行味酮呋喃、二《介於禺遭溫進行與鹵溶劑如鹵化禰物®中直结晶方法。經咪唑( 五、發明説明成為碇酮κ而以使用五碴化二《且使用習知方步驟包括合成经融合三唑并或眯唑并基。的，而K通式IX化合物與鹵化酸或與_胺起反鹵化酸（M與氛化酸較佳）•或輿原酯〔（U — 起反應。與ΐ化酸之反應而K在懊性溶01中如二嗶烷、胺、四氲呋喃或合宜《如笨或甲笨在介於周遭混合物之沸黏間之S度内。將终產物單雛而Μ 例如Μ结晶方法。 IX與》胺之反應而以在惰性有檐溶劑中如四氫烷、由化烴如二氯甲烷或在合宜煙中•且以在度及反應混合物沸點間之«度内。化酸IX或與原酷之進一步反應而以在惰性有櫬 «類，瓖系或開放鍵脂肪族醚類，但亦可在此接進行。將終產物ΙΑ單難而Μ已知方法•例如并）融合海神淨平（X=CH)之製法诹由碗《 (諳先閲-;*?背而之注意事項洱填寫木頁) 裝· 經濟郎屮火桴41-从U工消作合作杜印1i IX與 —胺-烷或與下式之α —胺*« —烷基埔起反醪所姐成： H2NCH2CR 1 (OCH3) 2 24 81. 6. lO.OOOii (11) 本紙張又度边用中国明家C苹（CNS)IM規IM210X297公从） 214^52 Λ 6 Η 6

五、發明説明（2；J 其中IU代表氫原子或Ci-4 一烷基或環丙基。用以合成縮醛或縮嗣之類似方法及用Μ環化之方法在瑞士專利第580,099號中有說明。 m r 击 a : 將保_基裂解而K水解且使用本身已知方法，例如在下列物質之存在下加热：氫氧化鉀、氮氧化納、甲酵化纳、甲氧化納、乙酵化钾或乙酵化納、甲酵化納或乙酵化納。合成方法R ：通式I化合物其中A代表下列之其一種基：

係得自類似方法而κ下列二者起反麽：合宜的式ι之胺類其中Α代表本紙張尺度边用中as家烊準(CNS)«|M規怙（210x297公;《：> 81. 4. 10,000張(H) (請先閲讀背而之注意事項再堺寫本頁) 裝< 線. 25 214552 Λ 6 Β6 五、發明説明（24)

25 42 45號中所說明之造些方法。 (請先閲請背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 經濟部屮央標準·而员工消件合作杜印31 3 — ( 4 — 氛笨甲醯萃 ) 一 R — f ?{ — 氡笨華 ) — β t 11 二甲華 » 3 1 4 t 5 四氡 4H 吡并 Γ 4 1 3 . 4， t 5 ' ] 里吩并 Γ 3 1 2 f ] Γ 1 1 » 4 ] — 呻并 f 4 9 3 π 1 1 • 4 二雜箪 iL·. ) 4 — 复 M. 甲醯華 m 吡 JSJEL 將 40 .0克 ( 0 · 26M 耳 ) % 氯化 4 — 氫吡啶铜 ( XH 2〇 ) 及 38 .δ克碳 m 鉀 B 浮於 300 m 升四氫呋哺中 0 將 45 .5克氛化 4 一氣苯甲醚基加入 Ά 中並 m 伴而將 m 物在周 1S 溫度下起反懕 m 2 小時後回流歷 2 小. 0 將反麽 m 合物抽真空 m » lit! 將殘留物以 2W 丨氪氯 m 中和後以二氯 φ 烷萃収 0 於移除萃取劑後 » 從有栅相得到 38克具粘性油〇 Ml -HMR (CDC ：1 ： |) * δ =： 7 · 40 ( 4H t S 1 芳基 — Η ) • 線- 本紙張尺度边用中S Β家华(CHS)甲4規彷(210x297公釐） 81. 4. 10,000張（H) 26 Λ 6 η 6 214^52 五、發明説明（2¾ 3.84 (4Η· m ， N—(CH2)2; 2.50 (4Η· m ，（CH2)2C = O ) ° b ) 2 — 胺某一3_ (2 — g 笼田 St 某）一ft —y 茏甲醣某）一四gBf晾# , A — 瞎盼將16克（70爾莫耳）苯甲鼸基六氬吡啶酮· 12.7克酆一氣氰笨乙酮及2.3克磙在50毫升二甲基甲釀胺中之混合物興5毫升三乙胺结合後，在60至70C之間搔拌歷2小時。將反應混合物抽輿空揮發而將殘留物截取於100竃升乙酸乙酯中。然後以水清洗，將有櫬相分鐮•乾缲後蒸發之。將殘留物從乙醆乙醮及醚之混合物结晶出。所得17至18克檷鼉化合物係里黄色结晶形式，熔黏20 8至210 Ό。 iH-HMMCDCU) : δ = 7.68—7.19 (10H · m，芳基一 Η • ΝΗ2 ) ； 4.45 ( 2H，m，N - CH2 ) ； 3.51 ( 2H · m · N-CILiCHz— ) ; 1.81 (2H，m · N— CHzClbi-) 0 c ) (?.—濂丙》防某）— （2—毎萑甲_蓽1- — （4·— «笼珥 «某）_ 四 gW：哇并 · 3 — C]_ —盼將17.0克（39*11耳）胺基鋼溶於170 «升二氰甲说中 .然後將4.1毫升吡啶加入•接著滴加入9.3克餐化2_ 滇丙_並播伴间時將溫度雉持在20至25T °將彼在网遭溢度下攪拌臁1小畤•將反應灌合物抽典空揮®而將典留物在Si02_h覼析（K二氯甲烷/甲W99: 1洗出）°於移除洗劑後•得到18兑檷β化合物而以從洗劑而以從洗液中且呈结ft形式•熔點180至182 t：。 __一 27 — 本紙張尺度遑用中 HB*«华（CNS>T4JiltM2丨0x297公Λ) 81. 6. 10,000¾ (II) (請先閲讀背而之注意事項#碣寫木頁) -裝- 經濟部屮央ίί^'^Α工消竹合作杜印51 Λ 6 Π6 214552 五、發明説明（26) 1H-HMR(CDC13) ： 3 =12.80 (lH»s»HH— C = 0)； 7.57—7.19 (8H. m ·芳基一Η · ) ; 4.62 (2Η· m · N -CHa ) ;4.67(lH，qu，J = 7Hz，CH—CH3> ； 3.56 (2H，m，N-CILzCHa) ; 1.99 (3H，d · J = 7 Hz· CH— CIL, ) ; 1.94 (2H· m，N — CH^CIU—)。 d ) 2— (2— BFW艟路甚）一3 — (2—g 笼明甚 1 一 R — （4一1[笼g醣蠤）一四氲赃啶# Γ2 » 3 — ηΊ 將18.0克胺基丙釀基酮與20毫升乙酸乙醮、15亳升二氛乙烷及2充液態Κ在Κ热器中而於12至13巴（bar )之Κ 力下加热至100 t：歷1小時。將殘留物揮發而以二氯甲烷截取且Μ水淸洗，於行相分離後，將有機相乾嫌。於已蒸除溶劑後*有16克檷》化合物維持圼無定形殘留物形式· 而可直接進一步使用》 e ) 3 — (4· —筐笼田騸某）一R — —氡笼某）_8 一甲某_ 2 ^，4 · 5 —四氧一 4H—吡睡并「4· · ·?: 4’，5·1 _ 盼 # Γ3 · Ρ. — fl 「1 二氫嫌蘯一 9 ~ fi- 將1β克粗典胺丙麵基肢基與250毫升甲苯及100毫升矽除澀合後•回《Κ2小畤且以使用水分離器。於冷卻後· 將混合物抽氣β»而將殘留物Κ 2 00毫升沸甲»萃取3次。將甲醉萃取物结合及蒸《後，將殘留物在S丨〇2上跚析（以二《甲垸洗出）。於蒸《後，從乙酸乙曲/¾捆合物结晶而產得6克欏β化合物•呈结晶形式.熔贴25 8至260 —28- 本紙張疋度边用中βΗ家樣华（CNS)>f4«»M210>：2974;!l：) (請先閲讀背而之>!*事項再塥寫木頁) 裝. M濟郎屮失桴苹A=3x消奸合作社印3i 81. 6 . 10.000張（||) Λ 6 I? 6 五、發明説明（ t： ° f ) 3 — (4 —氡笼申醸某）(2 —氡笼某1 —ft —甲某一2，^，4-，5 ~~ 四短—4H — Γ 4-，/¾ : 4 ' > 5 ' Ί 瞎盼并 Γ2 · 2—fl 「1 ，41 二氳鎗茧一9 -庙m 將（ίο毫莫耳）由上所製得之二氮雜革，5〇毫升二乙二酵二甲_(以8卜^)及1.7克磺酸氫納與2.5克五硫化二磷混合並攪拌且在65至70C攪拌歷1.5小時。將反應绲合物倒入冰水中後，抽氣過濾而將结晶物截取於二氣甲烷 /甲酵混合物中。於重覆β濾後•將混合物揮發，將其餘水與甲苯共沸蒸钃而將殘留物在Si02上暦析（甲酵/二氯甲烷洗出）。從洗液中得到3.1克欏S化合物而Μ呈黄色结晶形式•在238 t熔解。对濟郎屮失技工消作合作杜印1i 將3克此種磙酮（噻酮）溶於30亳升四氫呋哺中而與 0.32克水合明胺结合。將混合物在周a溫度下攫拌歷又 30分嫌*抽輿空揮發後•將殘留物與醚混合*於是開始结晶出。得到2.2克结晶•熔黏170至175 〇。將埴些在 20毫升酵及1 . 2毫升正4乙酸乙醮中回流歴1小時。將反應混合物抽离空蒸S而將殘留物層析。所得2.2克禰B化合物丨系呈無色结晶形式•熔黏269至271 t。伢到相岡化合物而以下列方式：若將4.5克3 — (4 — 氡笨甲《«) — 6 — (2_氯笨基）一8 —甲基一2 · 3 • 4 · 5 —四氨一4H -吡啶并〔4，3 : 4’. 5·〕噻吩并 f 3 · 2 - f ] 〔1 . 4〕二氮雑革一9 — «與 80« 升絕 —2 9 — 81. 6. 10,000¾ (II) (請先閲--it背而之注意肀項#堝寫本頁) 線本紙張尺度边用中SB家《毕（CNS)T4規怙（210X297公Λ)

Λ 6 It G 經濟部十央標^xiKr工消<ν·合作社印3i 五、發明説明（2g) 對二應烷及ίο. 5克五氩化二磷在屑遭a度下攪拌歷1小時 •然後將15克乙酸釀肼加至此反應混合物中（氣化騮亞胺 )後，持績攪拌歷30分鐘。將混合物小心蒸發，將殘留物輿水结合·將產物Μ二氢甲烷萃取*而從经结合洗液得到開放鍵化合物*呈暗紅色结晶形式•將彼環化而Μ輿10克 si〇2在5〇毫升甲苯中加热*得到欏a化合物。 ^H-HMMDMSO-de) : δ = 7.65—7.19 (8H. m，芳基一Η );5.03· 4.67 ( 2H · m，N — CH2 > ; 4.34 ( 1Η，qu， J = 7 Hz » CH_- CH3 ) ； 4.05，3.36 ( 2H * m · N -CLzCHz— ) : 2.59 (3H· s .三唑一 CH3 > ; 2.19* 1.50 ( 2H * m，N— CH2CIL2) ； 1.88 (3H· d · J =7 Hz· — CH — CILs ) 0 檸用斟重ti：分繾ft映爨機M 將2克外消旋系物溶於25¾升環己烷及二哦烷〔1 : 1 (聲振浴中）〕之混合物中。將此種溶液加至由E. Merck of Darmstadt所製得之 Chiraspho「柱（粒子大小 5 微米）内而以在循瓖操作中之方式且Μ瑁己烷/二噸烷洗出。於全部分離對映II構Μ後•將溶液以製Μ方式加工》所得第一種洗液係異有〔α〕=°+36.8(甲醉）之厲構《 (la)且第二糯洗液所得S構《 (lb>具有〔a〕f〇_ 36.8* (甲 » ) 〇 2 — （4一靈丁笼明醯蠤）一 6 — （2—值笼蠤）一ft · 11—二电蠤一P. . 3 · 4· · 5 —四氧一4H-WfP$# Ι~4· · ——3 0 一本紙張尺度边用中Η«家tt準（CHS)T4規格（210X297公it) 81. 6. lO.OOOfJt (II) (請先閲讀背而之注意事項4Π-蜞寫木頁) 裝· 訂線 «.濟郎屮央找U」.·/ί1ν八：ivfi印¾ 五、發明説明（） 29 ·? : 4 ’ · « 盼并「·？，2 — f 1 「1 ，2 · 4 1 =映并「1，41 二氲雄 Μ a)始於Ν_乙釀基吡啶酮，Κ類似於例1之方式而首先合成了 3 —乙睡基一 6 — (2 —氣苯基）一 8 —甲基一 2 ，3，4，5_四氲一411一吡啶并〔4，3:4，5〕〔 2 · 2 — f〕一 1 .4 —二氮雜革一9 —嗣。從此得到3 —碕代乙鼸基一6 — （2_氛苯基）一8，11—二甲基一 2，3，4，5 —四氫一 4H — 吡啶并〔4，3 : 4’· 5，〕噻吩并〔3，2— f〕一 1 ，2，4 —三唑并〔4，3_ a] 〔1 ，4〕二氮雜革·而呈结晶形式，熔黏290至 291 t：。 UMMCDCla) : δ = 7.53— 7.10 (8H，m，芳基一H)

；5.06，4.67 ( 2 Η m，N — C Η 2 -) '> 4.30 ( 1Η * q u · J = 7Hz，C1L— CH3 ) ； 3.64· 3 . 39 ( 2H · m · N -

ClzCHa- ) ;2.68(3H-s，CH3 —三唑）;2.50 ( 2H > d，J = 6 Hz · C1U- CH ) ； 2.21，1.87 ( 2H · m，N —

CfUClLz-) ; 2.12 ( 3H > d · J = 7 Hz - CH- C ); 1.89 ( 1H · m · CIKCH3) 2) ； 0. 90 ( 6H · d ，J = 7 Hz · C H ( C1L，）之）0 M類似稍罕在我們的歎洲專利申辅案204245號中所說明之方法•從此得到新化合物6 — (2 —氯笨萆）一8，11 —

二甲基一2 · 3 . 4 . 5 —四氫一4丨1-吡啶并〔4 ，3 : 4··5·〕噻吩并〔3 · 2 — f〕— 1 · 2 ·4 -三唑并 C 4 · 3 — a〕〔1 · 4〕二氮雑革而K甲醉化氫氧化鉀溶 -31- 本紙51尺度iAW中as家烊IMCNS)TM規tM21〇x2<]7公放） 81.6. ]〇,OU〇ifc (II) (請先閱沭背而之注意事項洱项寫木頁) 装· 52 Λ 6 U6 五、發明説明（） 30 皂化•呈结基形式，熔黏205至207 1C » * 將15克（39蠹莫耳）此種新化合物溶於或懸浮於250 « 升而經绲合著5:9之二氛甲烷/三乙胺中。與冰攪拌並冷卻•將7.7克氯化4 -興丁基苯甲釀基在10至15t：滴加入而其後將混合物携拌歷30分鐘。將彼Μ水淸洙•將有檝相分雕，部份揮發而將殘留物在Si〇2上暦析（二氛甲烷/ 甲酵97: 3)。於從二氯甲烷/酵之混合物结晶後，得到 12.5克擁*化合物•呈结晶形式•熔點248至25 0 TC。如在後文表中所示而可合成氯化4一興丁基一苯甲醮基。 UMRiCDCU) : δ = 7.56— 7.20 (4H，m ·芳基一H)

• 5.07，4.47 ( 2 Η * m . N — C Η z ) ; 4.30 ( 1H · q u * J =7 Hz · CH.- CHS ) ； 3.75 · 3.40 ( 2H m · N -

CfcUCHa) ; 2.74 (1H，m · CH— C = 0) ; 2.69 (3H，s ，CH3 —三唑）；2.19· 1.74 ( 2H · m，N — CHzCLa)； 2.13 ( 3H · d . J = 8 Hz · CH- CLs ) ； 1.11 ( 6H · d， -CH (CHS)2) 〇 b ) 4_篇丁某笼甲》將134克興丁基苯在K热器中與260克苯及145.5克氯化鋁混合且以乾燁HC丨氣« (2至3巴）tt和。然後迫使奴濟郎屮火桴-f-^u工消价合作杜印31 —氧化《入其内t到建到35至40巴之K力為至•而將灌合物在25Ό播拌K4小時。將反應混合物倒入1公斤冰中· 將有橢相分雛•先以稀氫氯W淸洗•再Μ水及«酸氫納溶液淸洗•然後蘸《之。將«留物Μ鲴•從主R部份（ ΒΡ1β: 122至125 *C) *得到100克禰β化合物.相當於 —32 — 81. ti. 10,000¾ (|!) (諳先閲請背而之注意事項再塥寫木頁) 本紙張尺度边用中Η«家烊毕(CNS)>fM«ltM210x297公让） 214552 Λ 6 Β 6 五、發明説明 (3!) 經濟郎中失邙4,-^cr工消"合作杜印製理論值之61.6%。 'H -HMR (CDCU ) ：δ = 9.99 ( 1Η # S * CH = 0 ) 1 ;， 7.· 77 • 7. 28 (4H « 2d • J = 9 Hz * 芳基 -Η ) 2. 55 (2H • d • J = 6 Hz •CL- CH) ；1 . 90 ( 1Η ,m » CH 2 _ CL- -) t 0. 92 (6H • d % J = 7 Hz * CH (CiLs)2 ) 〇 C ) 4-— 昇τ 華笨甲 m 將 39克由上迷方法所製得之醛 m 560 毫升 2NAC 氧化納溶液混合。 S步 m 24克离錳酸鉀加入並 Μ 烈攪拌。將混合物在周遭溫度下攪拌膻又12小時 » 在矽 m 土上抽; «(遘濾 t 然後濃氫氣酸酸化濾液《將所得结晶抽氣 « 濾: K乾嫌之〇產得 16至 17克檷 a化合物而里结晶形式 t m 黏 138 至 140 V 0 d ) fi化 4.— W 丁華笼甲鼸L 蓋將 16.2克由上述方法所製得之羧酸與 50 丨毫升苯及 7 . 5 毫升纯氣化亞碴酿基回流瀝4 小時。於移除溶 m 後. m m 留物抽輿空蒸籣 ( B p 1 β ,：139 至 141 V ) 〇得到標題化合物 1 竈率為 12至 13克。例 3 _ (?_ 一 β 芾華） —4H — 1 _ 甲華 — B 一 Γ N — ( 4 — «Τ 華甲 _華 ) —Ν -申甚一 K 丙華 1 一 Ί吩并 r 1 ?x —f ί r 1 . .Λ ^ 呻并ί 4 • 3 _ η 1 r 1 • 4 丄二級將 6 - (2 — 氯苯 m )- 4 Η 一 8 _ 〔 2 — ( 甲氣 « m ) — 乙基〕 —1 — 甲基嶁吩并〔 3 • 2 — f ] C 1 · 2 • 4 — 33 — (請先閲請背而之汶意事項#填寫木頁) 本紙Λ尺度遑用中《«家«毕（CNS)T4規怙（210X297公从） 81. 6. 10,000¾ (II) Λ 6 Η 6 五、發明説明（32) 〕三唑并〔4，3 — a〕〔1 ，4〕二氮雜箪全部在包括 NaBH4 /第三丁酵/甲酵之系统中回流歷4至6小時，監测«原之完成而Μ薄層色履分析〔矽膠•洗劑為二氯甲烷 /甲酵（9:1)〕 •將所得酵從丙酮再结晶•然後在二氯甲烷中将彼轉化成為相當甲磺酸«而Μ使用氯化甲磺酸 /三乙胺。將甲磺酸_與甲胺在120 t：及在11.4巴之Κ力下起反應而歷3小時內之反應時間，將所得n—甲基一3 一胺丙基衍生物在吡啶/二|«垸中轉化成為所要之釀胺而 Μ使用氛化4 —氯笨甲_基，產率50%，所得釀胺换呈亮黄色非晶形粉末。UMMCDCU); δ = 7.52 —7 . 19 ( 8H « m , 芳基 — H ) f 6 . 43 ( 1H • s · 噻吩 -Η )； 4. 92 ( 2H * s » CH 2 * 7 芳基 ) ； 3. 86 (2H， m , Ν — ch2 ) ·- 2. 86 (3H 1 s » N — CH 3 ) 2. 84 ( 2H * m * Ν — CH Z — CH 2 — CH 2 — ) • 2 . 69 ( 3H f s · CH3 _三唑） ·. 1 . 99 ( 2H > m • N — CH 2 — CH 2 — C H 2 — )0 例4 6 - (? —« ) dH — 1 - 申 fl _ r N _ (Λ — (請先閲-背而之注意事項外碼寫本頁) W消郎屮央從"-^u 1;/'价々-汴杜印虹鬣苯基_甲_氬羞丄二^L—~:_乙_基-二_胺拓某1 -晡盼并〔3 · 2 -f 1 C ΐ · 2 · 4 1 三唑-并〔.4 . 3 — p 1 f 1 ' 4 1 始自6 — (2 —氰笨基）_8 -甲釀基一4 Η— 1—甲基一 ««吩并〔3.2 — f〕〔1 .2.4〕三唑并〔4，3 — —3 4 —_ 本畝张又度边用中《«孓你毕（CNS)«tMW格（210X297公81. 6. 1(),000¾ m Λ (i Β 6 經濟你屮央棉中·而=x工消1ν·合作杜印«. 五、發明説明（33) a] Cl ，4〕二氮雜箪及乙胺，得到中間《化合物即6 —(2 —氣苯基）_ 4H— 1 ~甲基一 8 — (N —乙基）一胺甲基一噻吩并〔3，2 — f〕〔1 ，2，4〕三唑并〔 4 · 3 - e ] 〔1· 4〕二氮雜箪而K在下列條件下行埋原胺化：以甲酵作為溶_且以阮鍊作為觴媒並截取定量氫氣而在周通潙度下而在3小時反應時間内完成，化合物换呈结晶形式，熔黏153至155 t (二異丙醚），產率43% 〇接蓍Μ中間艚化合物與《化4 一氯苯甲酿基在!％桂/二哽烷混合物中起反應，然後將反應混合物在砂Bf上以灌注暦析纯化而以使用二氛甲烷/甲酵（9 : 1)作為洗劑。所得禰《化合物係呈亮黄色非晶形粉末•產率65%。 "H-NMR (CDC 1 3)： S = 7.50— 7.22 (8H，m ·芳基-H) ; 6.61 (1H· s , •吩一Η) ; 4·95 (2H， s · CHz-7 —環）；4.68 (2H， s ， N—CHz ) ; 3.30 (2H， m ， N—CH2 —CHa ); 2·74(3Η，s ·ί：Η3 —三唑）；1.15(3H. t . J=7 Hz · N - CHa - CH3 ) 〇以類似於例1及2中所述之一般合成方法而合成了下列 «式I a之化合物： —3 5 — 本紙張尺度边用+ ΒΒ家»爭（CNS)lMm«U210x297A*)

81. t>. 10,000¾ (ID (請先閱請背而之注意苹項Λ-堝寫木w) i.

五、發明説明（

R

R 3 R·

R (請先閲請背而之注意事項孙堝寫本頁) 中其 RP 表代而基笨氛及 3 定界所中表在如係裝· 線- 經濟郎屮央找4ι·ΑΠ工消1V合作杜印li 本紙张尺度边用中國围家樣毕(CNS)lM規格（210x297公放） 81. 4. 10,000張（H) 36 五、發明説明（35) Λ 6 Η 6 經濟郎屮央乜苹从Η工消f,··合作社印3i

(請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 訂· 線· Λ 6 η 6 五、發明説明（3¾ ΆαΛ R5 R. R 一

本紙張尺度边用中Β國家楳準(CNS)甲4規格(210x297公;it) Η Η Η Η Η Η Η Η

CH 3 Η CH 一 Η

CH Η (請先閲讀背而之注意事項再塥寫本頁) 裝- 3 CH. Η CH- Η

CH 3

258-259°C 81. ( 10,000張（Η) 訂_ 線· -38 - Λ 6 η 6 五、發明説明（37) 编號 r5 3 2 4 2 5 2 7 2 8 2 9 2 ο

3C

經濟部屮央桴準而员工消仲合作社印$1 3 2 3 3

Η3 R2 Κ3 Η CH3 Η Η Η CH3 Η Η Η CH3 Η Η Η ch3 Η Η Η ch3 Η Η Η ch3 188-190°C 210-212°C 2Α5-2Λ7 (請先閲請背而之注意事項#蜞寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙ft尺度边用中國H家烊準（CNS)IM規格(210X29/公龙） 81. 4. 10.000張（Η) -39 - 五、發明説明（ Λ 6 Β 6 經浙部屮央標羊从卩工消奸合作杜印¾

(請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂線. — 40 — 21455^ Λ 6 Β 6

21455¾ Λ 6 l\ 6 五、發明説明（d M濟部屮央^工消奸合作杜印¾.

(請先閲讀背而之注意事項孙蜞寫本頁) 本紙尺度逍用中B S家榀毕(CNS)T4規怙（210X297公放) 裝- 訂線· 81. 4. 10,000張（H) 42 Λ 6 I? 6 經濟部屮央櫺準而员工消奸合作社印驭五、發明説明（4l) 鑷號 R5 R2 R3 熔點勺 67 %~〇}~ H CH3 305-307°C ' 68_ II H H 必成 69 11 ch3- CH3 70 \ H H 71 . 11 H CH3 248-250eC 72 II ch3 ch3 73 (ch3)3c_- H CH3 255-257°C 74 \ \ H H , 75 U ch3 CH3 76 (CH；j)2 CH.- ch3 ch3 77 11 H CH3 225-226°C (請先閲誚背而之注意本項孙蜞寫本頁) 本紙Λ尺度遑用中《明家is华（CNS) 規怙（210X297公；Jt) 81. 4. 10,000張（Η) 裝< 訂- 線. -43 2 5 54 -ΛΧ2 6 6 Λ15 經濟郎屮央桴卒杓Η工消作合作杜印1i 五、發明説明（42) 編號 R5 R2 R3 熔點Ό 78. ch3^>_ ch3 ch3 79 II H H 80 (CH3)3C~^T^)~ ch3 CH3 81 . C2H5 H H 82 II H CH3 255-256°C 83 II ch3 ch3 84 CH30-<^^- ch3 CH3 · 85 II H •’.H 86 Ί . H · ch3 NMR 8 7 II H H 178-180 88 II ch3 • CH3 2A2- 2L1 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國S家《準（CNS) T4規怙（210x297公龙） 81. 4. 10,000張（H) —4 4 — 裝- 訂- 線· 2ro 5 4 Λχ °¾ 6 6 Λπ 經济部屮央榀平扎=3:工消t\··合作社印5i 五、發明説叼 .編號 (43) R5 R2 R3 熔點r 89 NEC^^~ H CH3 N MR 260- 262 90 t 1 H H 91 1 L ch3 CH3 92 (ch3)2 ch-ch2〇- H H 2L2-2L3 93 ii H CH3 N M R 2U^-2L1 94 II ch3 ch3 95 a ch3 ch3 96 ch3 ch3 97 H ch3 N M R 305-307 98 II Γ " CH3 CH 3 99 普 Γ Γ ch3 ch3 (諳先閲請背而之注意事項#堺寫本頁) 裝- 線· 本紙张疋度逍用中明ffl家楳孕（CNS)IM規彷（210x29V公放） 45 81. 4. 10,000張（H) Λ 6 l\ 6 五、發明説明<44 ) 經济部屮央標堺Α卩工消价合作杜印奴编號 RS R2 R3 熔黏t 100 • ^-〇CH3 H ch3 och3 101 ch3 o-^ V-qch3 H H 102 o~ H ch3 NMR 268 103 1 t H H 104 H ch3 · 105 It H H 106 XX 〆 H ch3 107 N H H , Cl 108 -0 H ch3 109 Cl r H H 110 I H CH3 本紙張疋度遑用中明《家烊準（CNS) 1Μ規格（210x297公放） (請先閲讀背而之注意亊項祌填寫本頁) 81. 4.〗0,000張（Η) 五、發明説明（45) 在表I中，、、·"符號係指一種重覆的取代基。下列係經選取上表I中化合物1H-NMR光譜.° m 2 . k-NMR (DMS0-d6): 5 = 7·81 - 7.09 (7H, m,芳基 _及噻吩:-H); 5.06, 4.81 (2H, m, N-CH2); 4·34 (1H, qu, J = 7取-CH-CH3); 3.34 (2Η, τη, N-CH2CH2): 2.59 (3Η, s, Ci^3~ 三哩，· 2.27 / 1.60· (2H, m, N-CH2CH2-) ; 1 · 89 (3H, d, J = 7Hz, CH-CHj). 1H-NMR (DMSO-d6): 5 = 7.83; 7.02; 6.63 (3H, 3m, 咲Pfi-H); 7.59 - 7.30 (4H, m,芳基-H); 5.09; 4.77 (2H, m, N-CH2) ; 4.26 (1H, qu,· J = 7Hz, CH-CH3) ; 4.02; 3.36 (2H, m, N-CH2-CH2-) ; 2.59 (3H, s, CH3- 三唑）；2.. ST'- UO (2H, N-CH2CH2-) ; 1.83 (3H, d, J = 7Hz, CH-CH3)- ’H-NMR (DMS0-d6): 5 = 7.53 - 7.12 (8H, m,芳笋-H); 4.97, 4.65 (2H, m, N-CH2) ; 4.34 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CH3) 3.33 (2H, m, N-CH2CH2-) ; 2.58 (3H, s, CH3~·，三哩）；2.3 3 :’（ 3H, 經濟部屮央標準工消合作社印^ (請先W請背而之注意事項洱填寫本頁) s, CH3-芳基）；2.19, 1.49 (2H, m, N-CH2CH2-); 1.88 (3H, d, J = 7Hz ,. CH-CHj). . SL2L· ’H-NMR (DMS0-d6): ’<5 = 7.55 - 7.19 (8H, m,芳基-H); 4.96, 4.68 (2H, m, N-CH2·); 4.34 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CH3); 3·33 (2H( m, N-CH2CH2) ;· 2.58 (3H, s, CHj- 三唑）；2 · 2 0 , 1.51 (2H, in, N-CHzCHj-) ; 1.88 (3H, d, J = 7H2, CH-CUj) ; 1.29 (9H, s, C-(CH3)3). 81. 4.〗0,000張（Η) 本紙ifc尺度遑用中《«家樣卒(CNS) T4規格（210x297公货） 47 Λ 6 Π 6 · .½濟郎屮央找屮·-工消作合作杜印11 五、發明説明（46) 例29 1H-NMR (DMS0-d6) ： <S = 7.57 - 6.91 (8H, m,芳基.-H); 4.86, 4.68 (2H, m, N-CH2) ； 4.33 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CH3) ; 3.78 (3H, s, OCH3); 3.32 (2H, m, N-CH2CH2-); 2.58 (3H, s, CH3-1 三唑：）；2.20, 1.51 (2H, m, N-CH2CH2} ; 1.88 (：ΪΗ, d, J = 7HZ, CH-CHj). m S7 ^-NMR (DMSO-d6) : δ = 7.58 - 7.16 (8H, m,芳基-H); 4.96, 4.65 (2H, m, N-CH2) ； 4.34 (1H, qu, J = 7*Hzf CH-CH3) ； 3.32 (2H, m, N-CH2-CH3) ; 2.58 (3H, s, CH3_ 三唑）；2.19, 1.51 (2H, m, N-CH2CH2-) ； 1.88 (3H, d, J = 7Hz, CH-CH3); l. 18 (3H, t, J = 7.5 Hz, -CH2-CH3). . •'.Om Rfl '· ^-NMR (DMSO-d6) : S = 8.60; 7.24 (4H, m, 吡啶：-H); 7.50 - 7.28 (4H, m,芳基-H); 4.S4, 4.67 (2H, n, N-CH2); 4.86 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CH3) ; 3.61, 3.40, (2H, m, N-CH2-CH2-) ; 2.58 (2H, s, 三唑-H) ; 2.21, 1.67 (2H , m, N-CH2CH2-) ; 1.93 (3H, d, J = 7Hz, CH-CH3). ffll 73 . 1H-NMR (CDC13): δ = 7.53 - 7.19 (4H, m,芳基-}{);4.99; 4.55 (2H, m, N-CH2-) ; 4-.28 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CHj); 3.86; 3.42 (2H, m, N-CH2CH2-); 2.68 (3H, s, CH3- 二吵：）；2.13 (3H, d, J = 7HZ, CH-CH3); 2.15, 1.75 (2H, m, N-CH2CH2); 1.25 (9H, s, C(CH3)3). 糊 R?. . h-NMR (DMSO-d6); = 7.58 - 7.16 (8H, m,芳基.-H); 4.96, 4.65 (2H, m, N-CH2); 4.34 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CH3); 3.32 (2H, m, N-CH2CH2-) ; 2.63 (2H, qu (> J = 7.5· Hz, -CH2-CH3); (請先Μ讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝< 訂_ 線- 衣紙張尺度边用中国《家樣毕（CNS)T4規怙（210x297公址） 81. 4. 10,000張_(1〇 -48 - Λ 6 η 6 五、發明説明怎7 ) 2.58 (3Η, s, CHj- 三唑）；2.19 , 1.51 (2H, m, N-CH2CH2-) ; 1.88 (3H, d, J = 7Hz, CH-CH3) ； 1.18 (3H, t, J =7.5 Hz, -CH2-CH3).

m 8B 1H-NMR (CDClj) : 5 = 7.57 - 7.19 (8H, m,芳基-H); 5.06, 4.65 (2H, m, N-CH2) ； 4.28 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CH3) ; 3.37 (2H, m, N-CH2CH2-) ; 2.68 (3H, s, CH3- 三唑：.；2.18, 1.73 (2H, mi成N-CH2-CH2_) ; 2.12 (3H, d, J = 7Hz, CH-CH3). 例89 1H-NMR(DMSO-d6) : S = 8.00 - 7.31 (8H, m,芳基·_Η) ; 5.02, 4.7 0. (2H, m, N-CH2) ; 4.3 3 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CHj) ; 3.32 (2H, m, Ν-ςμ2ϋΗ2) ; 2.61 (3H, s, CH3_· 三唑:），2.20, 1.49 (2H, m, N-CH2CH2-) ; 1·8β (3H, d, J = 7Hz, CH-CH3). (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) 裝. 訂· 線· 1H-NMR (CDC13): <5 = 7.53 - 7.10 (8H, m,芳基-H); 5.06, 4.67 (2H, m, N-CH2_) ; 4.30 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CH3); 3.64, 3.39 (2H, m, N-CHjCHj-) ; 2.68 (3H, s, CHj- 三哩 i); 2.50 (2H, d, J = 6HZ, CH2-CH);.2.21, 1.87 (2H, m, N-CH2CH2-) ; 2.12 (3H, d, J = 7Hz, CH-CHj) ; 1.89 (1H, m, CH(CH3)2); 0.90 (6H, d, J = 7Hz, CH(CH3)2). ' • · m Q7 1H-NMR (DMSO-dS): <5 = 7.89 - 7.28 (8H, m,芳基-H); 5.06, 4.70 (2H( m, N-CH2) ; 4.34 (1H, qu, J = 7Hz, CH-CH3) ; 3.33 (2H, m( N-CH2CH2-) ; 2.62 (3H, s, CHj-ι 三唑 >·); 2.20,. 1_49 (2H, m, N-CH2CM2-); 1.88 (3H, d, J = 7Hz, CH-C]i3). 81. 4.】0·000張 00 本紙Jfc尺度边用中《國家規怙（2丨0x207公址） -49 - 五、發明説明（48) Λ 6 η 6 類似於上述合成方法Β且將例3及4更詳细說明，而製得具下列構造之化合物：

OMC I 5R

NIR

R R 者且定基界苯所氯中 - 表鄰在表如代係 40 R R - 及子R2 原、 ΜΖ 表.、代 X R3而 , 基基苯甲氯表一代 4 R!表中代其Re (請先閲請背而之注意事項#填寫本頁) 裝· 經濟部屮央櫺苹而只工消合作杜印1i 本紙張尺度边用中《«家你华（CNS) Τ4规彷（210x297公使） 81. 4. 10,000張（Η) 50 五、發明説明（49) 經濟部屮央標準而CX工消作合作杜印¾.

Z R2 R6 X -CH2- -ch3 Et N -CH2- _ch3 Pr .N -(ch2)3 -ch3 Me N _(CH2)3— .·. k \ -ch3 Me H -(ch2)3 -H Pr CH -(ch2)7 -H Me N -(ch2〉7- ch3 Me N '-(ch2)7- -CH3 Me CH

Et =乙基 Pr =正一丙基 Me =甲基本紙张尺度边用中Η國家楳準（〇旧）肀4規怙（210x297公龙） 81. 4. 10,000張（Η) (請先閲讀背而之注意事項再塥寫本頁) 裝< 訂- 線· -51 - 214552 Λ 6 Η6 五、發明説明（5(} 加 Μ 式（Galenic ) 18傷例a 含：10毫京物I霣R :>拉_ 组成物：物霣 10.0毫克玉米澱粉 57.0毫克乳糖 48.0«克聚乙烯四氪％咯_ 4.0«克硬脂酸》 1 〇臺克 (請先閲讀背而之注意事項#艰寫本頁) -府郎屮火找^π工消1ν·合作杜印11 120.0* 克脚儀方法將有效物質、玉米澱粉、乳糖及聚乙烯四氰吡咯酮混合在一起後* Μ水濶濕。將溅濶混合物通*1.5 «米綱目篩子壓出後，在約45·〇之下乾《。將乾嫌粒子通遢1.0奄米網目篩子後，與硬脂酸錤混合。將精轚混合物在製錠劑機器中颸除Μ形成绽劑而Μ使用7奄米直柽之棋子，但是備有一捶分割（成兩半）刻痕。錠劑Μ最：120 «克物質Β : 3 — (4 —氯苯甲釀基）一S — （2_氯苯基） —8.11 —二甲基一2 . 3 ，4 ，5 — 四 fi —4H—吡啶并〔4 . 3 :4，·5，〕嘈吩并〔3 . 2 -f ) 〔1，2，4〕三»唑并〔4,3 — &〕 _ 1 ，4 一二》雜箄 H 食有FS綦京物igR：»»槍w腚an -52- 本紙張疋度逍用中國明家«毕（[奶）肀4设彷（2丨0父297公放） 81.6. ΙΟ,ΟΟΟΛ(Κ) 214^52

Λ fi Π G 五、發明説v] (51) 姐成物：物質Β 5.0¾克玉米«粉 41 . 5«克乳糖 30.0毫克聚乙烯四篋吡咯酮 3.0«克硬脂酸鎂 _0.5蠹克 80.0毫克脚法將有效物質、玉米澱粉、乳糖及聚乙烯四氫吡咯酮黴底混合後K水濕化。將濕化物霣通*1毫米網目篩子壓出* 在約45 υ乾燁後，又將粒子通《相同篩子。於加入硬脂酸鎂後，將具6«米直徑之凸面錠劑核心在製錠機器中壓製。將依此方式所產製之绽劑核心以巳知方式而Μ在基本上係由糖及滑石所姐成之塗料塗敷。將經精整塗敷绽劑Μ石蟠磨光。經塗敷錠劑重最：130奄克。例一—c_ 含50毫克物» B之錠ffl (諳先閲請背而之注意亊項祚塡寫木頁) / . I .1' I ____ _ 經濟郎屮失標·γ·;;)π工消"合作社印製姐成物：物筲B 50.0毫克 W 酸钙 70.0« JS 乳糖 40.0毫克玉米溅粉 35.0¾¾ 聚乙烯四«吡咯銅 3. 5奄克 ______~ 5 3 ~ 本hUfc尺度边用中as家標毕（CNS)IM規格（210x297公放） 81. 6. 10,000¾ (!!) 214552 五、發明説明（硬賄酸鎂 200.0¾ 克 Μ « 將物吡咯酮 «子* 入澜》m η 質B、«酸鈣、乳糖及玉米《粉Μ —種聚乙烯四氫水溶液均勻一致地瀰化。將此物質通*2毫米綱目在50 υ之循瓖空氣乾嫌禳中乾嫌後再度籂分。於加爾後·將粒两在製锭機罌中懕製。佘SO裹克物誓R ^ 組成物：物質B 玉米《粉硬脂酸鎂 50.0毫克 268.5毫克 1 . 5裹克 320.0« 克先 W •1* 背而之 •注意項 % 本頁裝玎線 »8儀將物物η麻將稍轚質Β及玉米《粉混合在一起後Μ水濕化。孵湄化物分後乾燦之。將乾《粒子«分後與硬脂酸鎂混合。捆合物包装入1»大小硬明謬囊中。經將部屮央你半·-工消«·合作杜印11 ^ aom »i m r ^ » m 姐成物：物貢B 面戆醣肪 5〇毫克 1 , 700« 克本紙αΛ度边用中《«家桴毕（CNS>甲4規«U210X297公放） 81. b. 10,000» (Π) 54 214552 Λ 6 116 五、發明説明（53) m m ：將硬脂肪熔解。在40 t： ·將磨细有效物霣均匀分敗於其中。將彼冷卻至38t：後倒入稍驟冷的栓劑棋子内。 m f 毎R臺#含50裹京物Ιβ：?* □ R綮违液埔成物1 : 物質Β 50«克羥乙基纖維素 50«克山梨酸 5毫克 70%山梨耱醇 600毫克甘油 200« 克淸香爾 15毫克水加至 5«升 99 m ： (諳先閱讀背而之注悉事項#墦¾本頁) 裝- 訂蚁神部屮火標工消价合作社印3i 將蒸麵水加热至70 t。將羥乙基孅維素溶於其中並攪拌。於加入山梨糖酵溶液及甘油後，將混合物冷卻至周遭漘度。在周遭溫度下，將山梨酸、濟香嬲及物》B加入。為了從懸浮液濟除空氣而將彼排出並攪拌。願然可將根據本發明之其它PAF —拮抗朗Μ合宜劃量併入習知加》製劑中》根據本a明化合物之有败蜊緻你介於1及1〇〇 «克/劃繼之W ·而Μ介於3及50毫兑/劑S之間較佳，此悌用於口服投供而言•若用於靜贓内或肌肉内投藥•則係介於 0.001及50奄克/銷量之間•而以介於0.1及20«克/劑 —_____—55 — 本紙張尺度边用中明«家详毕（CHS)IM規tM21〇x297公从） 81. 6. 10,000¾ (II) Λ 6 η 6 五、發明説明（54)量之間較佳。用於吸入之溶液方面，則應Μ使用含有 0.01至10% (以0.1至1%較佳）之有效物霣。 (請先閲請背而之汶意事項洱蜞寫本頁) 經濟部屮央櫺半^:^工消仰合作社印31 本《Ufc尺度边用中SB家你孕（CNS)IM規(M210X29V公龙） 81. 6 . !0,000f|t (I!) -56-

Claims

六'申請專利範a 修 AT B7 C7 D7 修正本+ Λ 3 補先 82*2.24

1- —種新穎而具通式I之海特淨平（hetrazepine) η

R. (請先閑讀背面之注意事項再蜞寫本頁) •装· 中其 2 在可環苯.， ·> ; •，時代基基基同取團甲甲甲，溴基或或或基或.，式氫氫氫苯氯氮下表表表表 K表表1 代代代代，代代 1 2 3 4 - rKV \ ) rrrr^^a a 素鹵以置位 ^5 定特更 .綠. 經濟部中央搮準局印¾ 甲 4(210X297公尨）

A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® 其中η = 1 m = 2 ;或 b Ο R5-C - N- Z

R 6 (請先閱讀背而之注意事項再瑱寫本頁) 其中 R 5代表下列基團 (R7 k 或

經濟部中央標準局印装其中 r7代表氫、鹵素、氰基、三氟甲基、分支或不分支之 Ci-8 —烷基，KCi-4 -烷基較佳，而任意地Μ鹵素或羥基取代，經任意取代之C3-e—環烷基、而任意地Μ鹵素或羥基取代、經任意取代之分支或不分支（^-4烷氧基， Ci-4—烷基一S — * HS—，胺基， Ci-e -二焼胺基* k=l ，2或3，同時若k大於1 烷胺基則R 7係可相同或不 -2- 甲4(210X297 公廣) 六、申請專利範a 代表下列基團

或

〇 A7 B7 C7 D7 R 8 其中 R8代表氫、鹵素或C 或R 5代表五氟苯基， _燒基烷基； Z 代表一CH2 -。 2 根據申請專利範圍第1項之海特淨平（hetrazepine) 其具有通式la :

甲 4(210X297 公省） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) •裝. •線· AT Β7 C7 D7 六、申請專利苑圊其中 R i代表C Η 3 ; R 2代表氫或甲基； R 3代表氫或甲基； R 4代表鄰-氛苯基 R 5代表下列基團 (請先閱讀背面之注意事項再滇寫本頁) *裝· X} -(R. k或

i-( R N k 其中 R 7代表氫鹵素、氰基、三氟甲基、分丨支或不分支之 •打. “-8 —烷基，MCxl —烷基較佳，而任意地K鹵素或羥基取代，經任意取代之c3-e -環烷基、而任意地Μ鹵素或羥基取代、經任意取代之分支或不分支Ci -4烷氧基， Ci-4 —院基一S —，HS —，胺基，Ci-e —院胺基、 Ci-e—二烷胺基， k = 1 ，2或3，同時若k大於1 ，則R7係可相同或不同； R 5代表下列基團〒4(210X297 公尨） .線· 經濟部中央搮準局印紫 A7 B7 C7 D7 六、申請專利liffi

(請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) •装· .打· 其中 R 2代表氫或甲基； R 3代表氫； R4代表鄰一氯苯基； R 5代表下列基團 •線.

經濟部中央櫺準局印製其中 -5- 甲 4(210X 297公尨) AT B7扒4糾_CD? 六、申請專利範園羥素，不之或鹵基或支素 Μ氧、同分鹵地烷基相不 Μ 意-4胺可或地任CX烷係支意而支 IRV 分任、分-S則、而基不C1，基’院或， 1 甲佳環支基於氟較 I 分胺大三基-S之， k 、烷C3代 I 若基 I 之取HS時氰-4代意d 同、cl取任 I -, 素以意經 S 基 3 團鹵，任、I 胺或基、基經代基烷 2 列氫烷，取烷二，下表一代基 i 1-1 表代-8取羥-4-SII ·,代 RYC!基ssclcik 同RB

或 R 之物項-生一·衍任酸中性項應 3 反第之至式項下 , 1—IB《基第 Μ 烷圍於 I 範在 -4利徵 C!。專特或基請其素苯申，鹵氟據法、五根方氫表備之表代製物中代R5種合其R8或一化 Υ (請先«1讀背面之注竞事邛再瑱苒本頁) .装. •線. 經濟部中央標準局印¾ Υ : 中應其反素鹵起胺之式通下與基齲性應反它其或甲 4(210X297公濩）經濟部中央標準局印装 AT 六、申請專利範® .

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