JPH05501887A - ムスカリンリセプターアンタゴニスト - Google Patents
ムスカリンリセプターアンタゴニストInfo
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- JPH05501887A JPH05501887A JP3515226A JP51522691A JPH05501887A JP H05501887 A JPH05501887 A JP H05501887A JP 3515226 A JP3515226 A JP 3515226A JP 51522691 A JP51522691 A JP 51522691A JP H05501887 A JPH05501887 A JP H05501887A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ムスカリンリセブターアンタゴニスト
本発明は、平滑筋のムスカリン部位に対して、心臓のムスカリン部位よりも選択
性を有する、ある種のアザビシクロ化合物に関する。従って、本発明の化合物は
、例えば腸、回腸および膀胱にみられる運動性および/または緊張の変化に伴う
病気の治療に有用である。そのような病気には、刺激性腸症候群、憩室疾患、尿
失禁、食道弛緩不能症および慢性閉塞性気道疾患か含まれる。
本発明によれば、下記一般式の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が提
供される:
および
〔式中、
R2およびR3は各々独立して、H1ハロゲンまたはc、−C,アルキルを表し
:
mは0,1または2であり:
nは1.2または3であり:
Yは直接結合、0またはSであるが、但し、nが1のときはYは直接結合であり
。
Hetは次式
(式中、pは0.1または2であり:qは1.2または3であり、そしてrは、
0.1.2または3であるか、但し、plqおよびrの合計は少なくとも3であ
る)の基を表し、該HetのN原子は式(IA)においては(CH2)nの基に
結合しており、式(I B)においてはN原子に結合しており、そしてR1は次
式:
(式中、R4およびR5は各々独立してH,、C,−C4アルキル、C□−04
アルコキシ、(CH2) tOH,ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、−
(CH2)t NR’ R’ 、 COCCx C4フルキル) 、OCO(C
1C4フルキル) 、−CH(OH)(C,−C,アJL4ル) 、−C(OH
)、(C+ −C、フル+Jv’)2、−8O2NH2、−(CH2) tCO
NR’ R7または−(CH,) tCoo (C,−C4フルキル)を表し。
R6およびR7は各々独立してHまたはC,−C4アルキルを表し。
tは0.1または2であり:
Xおよび、Xlは各々独立してOまたはCHtであり。
Sは1.2または3であり、そして
He t”はピリジル、ピラジニルまたはチェニルである。)の基を表す〕。
「ハロゲン」は、F、CI、Brまたは■を意味する。炭素数3または4のアル
キル基およびアルコキシ基は直鎖または分岐鎖であってよい。好ましいアルキル
基およびアルコキシ基は、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシである。
R1は好ましくは次式
(式中、R4、R5、Xおよびxlは前記の意味を表す)の基である。
R1はより好ましくは次式:
(式中、XおよびXlは前記の意味を表す)の基である。
XおよびXlは両者とも、最も好ましくは○である。
R2およびR3は両者とも、好ましくはHである。
mは好ましくは0または1である。
nは好ましくは1または2である。
Yは好ましくは直接結合である。
plqおよびrの合計は、好ましくは3または4である。
式(A)のHetにおいては、好ましくは:(i) pはOであり、qは2であ
り、モしてrは1であるか、(ii)pは1であり、qは1であり、そしてrは
1であるか、(iii) pは1であり、qは2であり、そしてrは1であるか
、または(iv) pは2であり、qは2であり、モしてrはOである。
本発明は式(IA)および(−1B)の全てのアイソマーを包含することを理解
すべきであり、例えば、存在する場合は、’y> (1Lユ)および7>f(a
旦工工)、および玉止ヱ(!ム立)および玉2上(e n d o)形、ならび
にラセミ体および分離されたエナンショマーも包含される。
式(1)の化合物の薬学的に許容される塩には、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン
酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩および酒石酸が含まれる。薬学的に許容
される塩のより詳細なリストについては、例えばJournal of Pha
rmaceutical 5ciences、Vol、66、No、1.197
7年1月、1−19頁を参照されたい。これらの塩は慣用手段、例えば遊離塩基
の溶液と酸を適当な溶媒、例えばエタノール中で撹拌し、酸付加塩を沈澱として
または溶液の蒸発により回収することにより調製される。
式(IA)および(IB)の化合物は、下記の経路を含む多くの経路により調製
することができる:
経路Δ
化合物(IA)に至るこの経路は次のように説明できる:R”、R”、R”、Y
、Het、mおよびnは、式(IA)で与えられた意味を表し、モしてQは脱離
基、例えばBr、CI、■、Ct−C4アルカンスルホニルオキシ(例えばメタ
ンスルホニルオキシ)、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ
(例えばp−トルエンスルホニルオキシ)またはトリフルオロメタンスルホニル
オキシである。
好ましくは、Qは、CI、Br、Iまたはメタンスルホニルオキシである。
反応は、好ましくは酸受容体、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、トリエ
チルアミンまたはピリジンの存在下、および適当な有機溶媒、例えばアセトニト
リル中で還流温度までの温度で行われる。一般に60−120”cの反応温度が
好ましく、反応を還流下で行うことが最も都合がよい。沃素はしばしば特に適す
る脱離基であるが、出発物質(Ix)はしばしばクロライドまたはブロマイドと
して最も都合よく得られるので、反応はクロライドまたはブロマイドとして化合
物(0)を用いて、しかしヨウ化物の存在下例えばヨウ化ナトリウムもしくはカ
リウムの存在下で行うことも可能である。好ましい技術においては、化合物(I
I)および(III)をアセトニトリル中で、炭酸ナトリウムおよびヨウ化ナト
リウムの存在下に還流する。生成物(IA)は慣用法で単離および精製できる。
化合物(IB)の調製について次に記載する。
一般に式(II)の出発物質は慣用法で製造可能な公知の化合物である。下記実
施例で使用される式(TI)の出発物質が新規な場合には、その調製法は調製例
に記載されている。
区跣旦
化合物(IB)への経路は、次のように説明される。
(式中、R” 、R’ 、He tおよびmは式(IB)で定義した意味を表す
)。
水素化は慣用法で、例えばエタノール中40〜50”Cで、パラジウム・炭素お
よび所望により酢酸の存在下で約50psi (344,7kPa)の水素圧下
で、行うことができる。
出発物質(IC)は経路Cに記載する方法で調製できる。
経路用
化合物(IC)へのこの経路は、次のように説明される:Qは経路へで定義した
脱離基(好ましくはBr)であるか、または水酸基である。Qが脱離基であるば
あいは、反応は典型的には、反応成分を140−150℃に加熱して行う。ある
場合には、反応はキシレンのような有機溶媒中で還流下で最も好都合に実施され
る。QがOHであるときは、反応は典型的にはトルエンのような有機溶媒中で、
モしてp−トルエンスルホン酸のような脱水素剤の存在下で、還流下で実施され
る。
化合物(IIりは市販品として入手できないものがあるとしても公知化合物であ
るか(例えば、J、Org、Chem、、3822.39 (1974);J、
Org、Chem、、3091,38 (1973);U、S、−A−4013
668;J、Jet、Chem、、395.9 (1972)を参照)、または
慣用法で調製できる(調製例工ないし4を参照)。
経路用
この経路は、nが2であり、Yが直接結合であり、およびR1が2−もしくは4
−ピリジルまたはピペラジニルである化合物の調製に有用であり、次のように説
明される:
R2、R’ 、mおよびHetは、式(1)で定義した意味を表す。明らかなと
おり、ビニル基はピリジン環の2−または4−位に結合していることが必要であ
る。
反応は典型的には加熱して、例えば約60℃ないし110℃で、そして好ましく
は還流下で、例えばジオキサンのような有機溶媒中で実施される。ある場合には
、塩基の使用(好ましくは、有機溶媒中に可溶な、N−ベンジルトリメチルアン
モニウム ヒドロキシド(Triton B)のような強塩基)または酸性触媒
の使用(好ましくはC1−C4アルカン酸)が、有益であろう。
R1が置換されたフェニル基である式CI)の化合物のあるものは、次のように
して他の式(I)の化合物に変換できる:(a)フェニル基上の−CO,(C,
−C,アルキル)置換基は、選択的に−CH,OHに還元できる。水素化リチウ
ムアルミニウムが最も適する還元剤である。反応は典型的には適当な有機溶媒中
、例えばエーテル中で、0℃ないし室温の間で行われる。一般に、メチルエステ
ル形状の出発物質を用いるのが最も好都合である。
(1))フェニル基上の水酸基は、C,−C,アルカノイル クロリドもしくは
プロミド、あるいは式: (Ct C4アルキル、CO)、Oのアルカン酸無水
物を用いたアシル化により、−0CO(C,−C,アルキル)に変換できる。酸
受容体の存在が好ましい。反応は典型的には、約室温で、適当な有機溶媒中、例
えばジオキサン中で行われる。
(C)フェニル基上の−Co (C,−C,アルキル)置換基は、還元により式
ニーCH(OH)(C,−C4アルキル)に変換することができる。適当な還元
剤は、硼水素化ナトリウムである。反応は典型的には0℃ないし室温で、適当な
有機溶媒、例えばメタノール中で行われる。
(d)−(CH2) tCoo (C,−C,ナルキル)置換基(好ましくはア
ルキル基がメチルのもの)は、アンモニアまたは適当なアミンR’ R7NHと
の反応により、−(CH2) tCONR@R7に変換することができる。R6
とR7の双方がI(である場合は、(0,880)アンモニア水の使用が一般に
最も都合がよいが、しかし反応はメタノールやエタノールなどの有機溶媒中のア
ンモニアまたはボンベ内の純正アンモニアを用いて行うことも可能である。ある
場合には反応は室温で満足に進行するか、120℃まで、好ましくは60ないし
100℃の加熱か一般に必要である。揮発性アミンの場合には、反応はボンベ中
で行うことか最も好都合である。
、(e)水酸基か置換基の場合は、先ず炭酸カリウムのような塩基と反応させ、
そして次にヨウ化もしくは臭化Cs C4アルキルと反応させて、C,−C,ア
ルコキシに変換することかできる。反応は典型的には、ジオキサンまたはアセト
ンのような溶媒中で、そして好ましくは還流下に行われる。
(f)フェニル基上のヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル置換基は、先ず
塩化チェニルと反応させ、次にアンモニアまたは適当なアミンR’ R7NHと
反応させて、−CH2NR6R7または−(CH2)2 NR’ R’に変換す
ることかできる。塩化チェニルとの反応は、典型的には加熱して、好ましくは還
流下で、塩化メチレンのような溶媒中で行われる。アンモニアまたはアミンとの
反応は典型的には、エタノールのような溶媒中で行われ、加熱例えば還流か必要
であろう。
(g)−Co (C,−C,アルキル)置換基は、c、−c4アルキルリチウム
またはCニー04アルキルマグネシウム プロミド、クロリドもしくはヨーシト
(例えばメチルリチウム、メチルマグネシウムプロミド、メチルマグネシウムヨ
ーシトまたはメチルマグネシウムクロリド)との反応により、−C(OH)(C
。
−04アルキル)2に変換することができる。この反応は典型的にはエーテルの
ような溶媒中で、0℃から室温の間で行われる。そして(h)ヨードが置換基で
ある場合は、典型的には約室温で、塩基(例えば炭酸カリウム)およびパラジウ
ム(II)触媒(例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(TI)ク
ロリド)を含むCニー04アルカノール中で、−酸化炭素と反応させて、C,−
C,アルコキシカルボニルに変換することができる。
ムスカリンリセプター拮抗剤としての化合物の選択性は次のようにして測定する
ことができる。
雄モルモットを殺し、回腸、気管、膀胱および右心房を摘出し、静止張力1gで
32℃において、95%0□および5%CO2を通気した生理食塩水中に吊るす
。回腸、膀胱および気管の収縮を等張(回腸)または等尺トランスジューサー(
膀胱および気管)により記録する。自発拍動する右心房の収縮回数が等尺記録さ
れた収縮から導かれる。
アセチルコリン(回腸)またはカルバコール(気管、膀胱および右心房)に対す
る用量一応答曲線は、各用量の作用薬につき最大応答が達成されるまでの1−5
分接触時間により測定される。器官浴を廃液し、最低量の被検化合物を含有する
生理食塩水を再充填する。被検化合物を20分間組織と平衡化させたのち、最大
応答か得られるまで作用薬用量一応答曲線を反復する。器官浴を排液し、第2濃
度の被検化合物を含有する生理食塩水を再充填し、上記処理を反復する。各組織
につき一般に4種の被検化合物濃度を評価する。
元の応答を生じるための作用薬の濃度を2倍にする被検化合物濃度を判定する(
pAz値−アランラクシャナおよびシルト(Arun l akshanaおよ
び5child)(1959)、Br1t、J、Pharmacol、、1土、
48−58)。上記分析法により、ムスカリンリセプター拮抗剤に対する組織選
択性か判定される。
作用薬か誘発する気管支収縮または消化管もしくは膀胱の収縮性に拮抗する活性
を、心拍数の変化と対比して麻酔したイヌにおいて測定する。意識のあるイヌに
おいて経口活性を評価し、例えば心拍数、瞳孔直径および消化管運動性1こ対す
る化合物の作用を判定する。
他のコリン作用部位に対する化合物の親和性は、マウスにおいて静脈内または腹
腔内投与後に評価する。例えば瞳孔の大きさを2倍にする用量、ならびに唾液分
泌および静脈内投与オキソトレモリンに対する振戦応答を50%抑制する用量を
測定する。
平滑筋の運動性および/または緊張性の変化を伴う疾患、例えば過敏性の腸症候
群、憩室疾患、尿失禁、食道弛緩不能症、および慢性閉塞性気道疾患の治療また
は予防処置に際してヒトに投与するためには、本化合物の経口用量は一般(こ平
均的な成人患者(70kg)につき1日3.5−350mgであろう。従って、
一般的な成人患者につき個々の錠剤またはカプセル剤は、1回または多数回量で
1日1回または数回投与するために、一般に適切な薬学的に許容されるビヒクル
またはキャリヤー中に1−250mgの有効化合物を含有するであろう。静脈内
投与のための用量は、一般に1回量当たり必要に応じO,’35−35mgであ
ろう。実際には医師が個々の患者に最適な実際の用量を判定し、これは個々の患
者の年齢、体重および応答によって異なるであろう。上記の用量は平均的な症例
の例示であり、もちろんこれらより高いかまたは低い用量範囲が有益である場合
もあり、これらはすへて本発明の範囲に含まれる。
ヒトに用いるためには、式(I A)または(I B)の化合物を単独で投与す
ることもできるか、一般には意図する投与経路および標準的な薬剤実務に関して
選ばれた薬学的キャリヤーと混合して投与されるであろう。例えば、それらを経
口的に、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独
もしくは賦形剤と混合したカプセル剤もしくは小卵剤として、または風味料もし
くは着色料を含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形で投与することかできる
。
それらを非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下に注射することもできる
。非経口投与のためには、それらを無菌水溶液の形で用いるのが最良であり、そ
れは他の物質、例えば溶液を血液と等張にするの十分な、塩類またはグルコース
を含有しうる。
他の観点においては、本発明は式(IA)または(IB)の化合物またはそれら
の薬学的に許容される塩類、および薬学的に許容される希釈斉1またi1キャ1
ツヤ−を含む薬剤組成物を提供する。
本発明は、薬剤として、特に過敏性の腸症候群の処置(こ用0られる式(IA)
または(T B)の化合物またはそれらの薬学的;こ許容される塩類をも包含す
る。
本発明はさらに、式(IA)または(IB)の化合物また1まそれらの薬学的:
こ許容される塩類を、平滑筋の運動性および/また(ま緊張性の変イヒを伴う疾
患、例えば過敏性の腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食道弛緩不能症、および慢性
閉塞性気道疾患の処置のための薬剤の製造に使用することをも包含する。
本発明はさらにまた、平滑筋の運動性および/また(ま緊張性の変イヒを伴う疾
患、例えば過敏性の腸症候群を治療または予防するため(こヒトを処置する方法
(こおいて、有効量の式(IA)または(IB)の化合物また(まそれらの薬学
的(こ許容される塩類もしくは組成物によりヒトを処置することをも包含する。
以下の実施例は、式(1)の化合物の製造を説明するものである。
実施例1
7−アンチ−ジフェニルメトキシメチル −2−34−メチレンジオキシフェネ
チル −2−アザビシクロ 2.2. 1 ヘ タンNa工。MeCL
7−アンチ−ジフェニルメトキシ−2−アザビシクロ(2,,2,1〕へブタン
(0,18g−実施例10参照)、3.4−メチレンジオキシ−フェネチル プ
ロミド(0,23g−調製例9参照)、炭酸ナトリウム(0,50g)およびヨ
ウ化ナトリウム(50mg)の混合物をアセトニトリル(20ml)中で還流下
に18時間加熱し、そして水および酢酸エチルで希釈した。相を分離して有機相
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発させた。残渣をシリカのク
ロマトグラフィーで、溶出液としてジクロロメタンと20%酢酸エチルとO−5
%メタノールとを用いて精製した。適当なフラクションをまとめて蒸発させて、
標題化合物を無色油状物として得(140mg、54%)、これは0. 5当量
の水を含むものとして同定した。
分析%
実測値: C,77、9,H,7,1,N、3. 2;理論値: C,78,1
; H,7,1; N、3.1(C29H3□NO,、0,25H20)実施例
2−9
以下の化合物は、適当なジフェニルメトキシ−置換アミンを適当なアルキル化剤
と、実施例1の記載と同様に反応させて調製された。これらの化合物は、記載さ
れた形状で同定された。
実施例10
7−アンチ−ジフェニルメトキシメチル −2−アザビシクロ 2.212−ベ
ンンルー7−12±−(ジフェニルメトキシメチル)−2−アザビシクロ(2,
2,1)へブタン(2,30g−実施例16参照)および酢酸(1,0m1)を
エタノール(200ml)に溶解した溶液を、40−50°Cにおいて、水素雰
囲気(50ps 1=344.7kPa)下で、5%バランウム炭素(250m
g)の存在下に17時間撹拌し、濾過しそして蒸発させて、所望の化合物を無色
油状物として得(1,69g、96%)、これは0.75当量の水を含のものと
して同定した。
分析%
実測値・ C,78,6,H,7,8,N、4. 4゜理論値: C,78,3
,H,8,0,N、4.6(C2゜H2s No、 0.75H20)実施例1
1−15
以下の化合物は、適当なN−ベンジルアミンを、実施例10の記載と同様に接触
還元して調製された。これらの化合物は、記載された形状で同定された。
Ph2CH−0−(CH2)m−He t−CH2Phこれらの実施例に用いた
N−ベンジル出発物質の調製は、実施例22.23.24.17および18に記
載されている。
実施例16
2−ベンジルーフ−アンチ−ジフェニルメトキシメチル −2−アザビシクロ2
2.1 へブタン
2−ベンジル−2−アザビシクロ[2,2,1)へブタン−7−アンチ−メタノ
ール(4,34g−市販品として入手可能)およびブロモジフェニルメタン(4
,94g)(7)混合物を140−150℃で1時間加熱し、酢酸エチル(20
゜ml)に溶解した。得られた溶液を5%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーにより
、最初ジクロロメタンと0−10%酢酸エチル、続いてジクロロメタンと1−1
0%メタノールを溶出剤として精製した。適当なフラクションをまとめて蒸発さ
せ、所望化合物を無色油状物として得(4,90g、64%)、これは半水和物
として同定された。
分析%
実測値: C,83,1,H,7,5,N、3. 7゜理論値 C,82,7,
H,7,6; N、3. 6(C27H29NO,0,5820)
実施例17
2−ベンジル−6−オキソーンフエニルメトキン−2−アザビンクロ 221と
す文り之
標題化合物は2−ベンジル−2−アザビシクロ[2,2,l’lヘプタン−7−
12±−メタノールの代わりに、2−ベンジル−2−アザビシクロ[:2. 2
. 2] −;r’)タン−6−84’/−、t−ル(U、S、−A−4013
668参照)を用いて、実施例16の記載と同様にして調製された。標題化合物
は無色油状物として得られた(3.39g、86%)
分析%
実測値・ C,84,4; H,7,5; N、3. 6;理論値: C,84
,5: H,7,6: N、3.6(C,7H29NO)
実施例18
2−ベンジル−6−エンド−ジフェニルメトキシ−2−アザビシクロ 22゜ス
北本99乞
2−ベンジル−2−アザビシクロ[2,2,2)−オクタン−6−s−+V−オ
>5−オールの混合物(940mg ; 1H−NMRでの比率1.6:1−調
製例3参照)およびブロモジフェニルメタン(1,05g)を、150℃で15
時間加熱し、そしてジクロロメタンに溶解した。生じた溶液を5%炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させた。残渣をシリカの
クロマトグラフィーで、ジクロロメタンと0−4%の飽和メタノール性アンモニ
ア溶液を溶出剤として精製した。適当なフラクションをまとめ、蒸発させて、所
望の化合物を無色油状物として得(250mg、16%)、これを”H−NMR
スペクトルで同定した。
”H−NMR(CDC1,)δ=7. 20−7. 55 (15H,m) ;
5. 45(IH,s) ; 3. 60−4. 04 (3H,m) ;
3. 12 (LH,d、J=6Hz) ; 2.93 (IH,ブロード s
) ; 2.65 (LH,ブロード S)。
1、 18−2. 14 (7H,m)相当する6−王+V−アイソマーが混入
している上記6−玉z上−生成物を含む上記クロマトグラフィーからのフラクシ
ョンもまた、まとめて蒸発させ、無色油状物(0,82g)を得、これは1H−
NMRスペクトルにより2−ベンジルー−5−x±ヱージフェニルメトキシ−2
−アザビシクロ(2,2,23−オクタンおよび2−ベンジル−5−x>)−ジ
フェニルメトキン−2−アザビシクロC2,2,2)−オクタンの、約1.1の
比率から構成されていることか確認された。この油状物の一部を実施例19で使
用した。
実施例19
6−エキソ−ジフェニルメトキシ−2−アザビンクロ 222 オクタンおよび
6−エンド−ジフェニルメトキシ−2−アザビシクロ 222 オクタ2ユエニ
よと
標題の化合物の混合物は、実施例10の記載と同様にして、しかし、2−ベンジ
ル−7−Ti−(ジフェニルメトキシメチル)−2−アザビシクロ〔2,2,1
〕へブタンの代わりに、2−ベンジル−6−s−1z−ジフェニルメトキシ−2
−アザビシクロ(2,2,2)オクタンおよび2−ベンジル−6−x>エージフ
ェニルメトキシ−2−アザビシクロ(2,2,2)オクタン(比率1:l−実施
例18参照)を用いて調製された。標題化合物の混合物は無色油状物として得ら
れ(540mg、92%)、これは”H−NMRスペクトルにより、6−x−1
−7−および5−x>l’−アイソマーの約1:1の比率の混合物であることが
確認され、これは直接実施例2oおよび21の調製に用いられた。
実施例20および21
6−ニキソージフエニルメトキシー2−34−メチレンジオキシフェネチル−2
−アザビシクロ 2. 2. 2 −オクタン′7 および6−ニンドージフエ
ニルメトキシー2−34−メチレンジオキシフェネチル −2−アザビシクロ
2.22−オクタン 7
標題の化合物は実施例1の記載と同様に、6−44’/−ジフェニルメトキシ−
2−アザビシクロ[2,2,2)オクタンおよび6−x>’f−ンフェニルメト
キシー2−アザビシクロ(2,2,2)オクタン(比率=1 : 1.実施例1
9参照)の混合物を3,4−メチレンジオキシフェネチルプロミドと反応させて
調製された。実施例1の記載と同様に後処理して、残渣の分離は、シリカクロマ
トグラフィーで、ヘキサン 2−プロパツール、飽和アンモニア水(96・41
)を溶出剤として行い、標題の6−1−’F−’/−および6−玉之上−化合物
を得た。
実施例20(玉土又−アイソマー)
分析%
実測値: C,77、2; H,7,4,N、3. o;理論値・ C,77、
3; H,7,2,N、3.1(C29H31N 031/2)120)実施例
21(王2下−アイソマー)
分析%
実測値: C,75,4,H,7,3; N、2. 9゜理論値 C,75,8
,H,7,2,N、3. 0(C2,H,□N Os 、 H2O)実施例22
2−ベンジル−6−ニキソーンフエニルメトキシー2−アザビンクロ 221−
へブタン 水、
2−ベンジル−2−アザビシクロ[:2. 2. 1)へブタン−6−オキソ−
オール(0,61g−調製例1およびJ、Het、Chem、、395,9.
(1972)参照)とブロモジフェニルメタン(1,48g)をキシレン(10
ml)に加えた混合物を、還流下に2時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィ
ーで、溶出剤としてジクロロメタンと20%酢酸エチルとO−5%メタノールを
用いて精製した。適当なフラクションをまとめて蒸発させ、所望生成物を無色油
状物として得た(0.88g、65%)。
分析%
実測値: C,71,1,H,6,5,N、3. 2゜理論値: C,69,3
,H,6,2,N、3.1(C28H27NO,I(Br )
実施例23
2−ヘンシル−6−エキソ−ジフェニルメトキン−2−アザアダマンタン ヒ水
素醗堪
キシレン
この化合物は、実施例22と同様にして、2−ベンジル−2−アザビンクロ〔2
、2,1)へブタン−6−1’−+V−オールの代わりに2−ベンジル−2−ア
ザアダマンタン−6−舌上ノーオール(J、Org、Chem、、3B22,3
9゜(1974)および3091.^旦、(1973)を参照)を用いて、調製
された。標題化合物は無色泡状物として得られた(0.39g、27%)。
分析%
実測値: C,70,9; H,6,9: N、2. 9;理論値: C,71
、o; H,6,5,N、2. 9(C29H31NO,HBr )
実施例24
2−ベンジル−6−ニキソー ジフェニルメトキシメチル −2−アザビンクロ
22.1−へブタン
2−ベンジル−2−アザビシクロ(2,2,1)へブタン−6−iF7−メタノ
ール(260mg−調製例2参照、但し市販品としても入手できる)およびフ冶
モジフェニルメタン(0,49g)をキシレン(20ml)に加えた溶液を還流
下で3時間加熱し、室温に冷却させ、酢酸エチルで希釈し、10%炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカ
のクロマトグラフィーで、最初ジクロロメタンと0−20%酢酸エチルを、次に
ジクロロメタンと20%酢酸エチルと2−5%メタノールを溶出剤としてM製し
た。適当なフラクションをまとめて蒸発させ、所望化合物を無色泡状物として得
(270mg、59%)、これを”H−NMRスペクトルで同定した。
’H−NMR(CDC13)δ=7.09−7.74 (15H,m);5.2
3(IH,s) ;3.98 (2H,ブロード s) ; 3.60 (LH
,ブロードs);3,26 (IH,dd、J=10および3Hz) ;3.
10 (2H,t。
J=10Hz);2.77 (IH,ブロード s) ; 2.49 (IH,
ブロードs) ;1. 19−1. 95 (5H,m)実施例25
2−α−ジフェニルメトキシ−8−34−メチレンジオキシフェネチル −8−
アザビシクロ 321 オクタン
標題化合物は実施例1の記載と同様にして、但し7−12±−ジフェニルメトキ
ン−2−アザビシクロ(2,2,1)へブタンの代わりに2−α−ジフェニルメ
トキシ−8−アザビシクロ[3,2,1)オクタン(実施例27参照)を用いて
調製した。標題化合物は無色油状物として得られ(27mg、58%)、これは
0.25当量の水を含有するものとして同定された。
分析%
実測値 C,78,o; H,?、o: N、3. 2;理論値: C,78,
1,H27,1,N、3. 1(C29H31NO,、0,25820)実施例
26
2−−ジフェニルメトキン−8−34−メチレンジオキンフェネチル −8−ア
ザビシクロ 3.21 オクタン標題化合物は実施例1と同様に調製したが、但
し7−′:Li−ンフェニルメトキシー2−アザビシクロ(2,2,1)へブタ
ンの代わりに2−β−ジフェニルメトキシ−8−アザビシクロ(3,2: 1)
オクタン(実施例28参照)を用いた。標題化合物は無色油状物として得られ(
85+ng、54%)、これは半水和物実測値 C,77,2,H,6,9,N
、3. 1゜理論値 C,77、1,H,7,2,N、3. 1(C2,H,□
No、 、 0.5 H2O)実施例27
2−α−ジンフェニルメトキシ−8−アザビシクロ32.1 オクタン2−α−
ヒドロキシ−8−アザビシクロ(3,2,11オクタン(123mg。
調製例10参照) 、t<5− )ルエンスルホン酸1水和物(237mg)お
よびペンスヒトロール(248mg)をトルエン(5ml)に加えた混合物を、
還流下にシーンスターク装置を用いて4時間加熱した。混合物を2M水酸化ナト
リウム水溶液およびエーテルの間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して
蒸発させた。
残渣をシリカのクロマトグラフィーで、ジクロロメタンと0−10%メタノール
を溶出剤として用いて精製した。適当なフラクションをまとめて蒸発させ、標題
化合物を無色油状物として得(51mg、17%)、これを水和物として同定し
た実測値: C,76、5,H,7,5,N、4. 5゜理論値: C,77,
1; H,8,1,N、4.5(C20H23N O、H2O)
実施例28
2−−ジフェニルメトキシ−8−アザビシクロ 321 オクタン標題化合物は
実施例27と同様にして、2−α−ヒドロキシ−8−アザビシクロ(3,2,1
1オクタンの代わりに、2−β−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3,2,1)
オクタン(調製例11参照)を用いて調製された。標題化合物は無色油状物とし
て得られ(118mg、 ’55%)、これは133当量の水を含有するものと
して同定された。
分析%
実測値、 C,75,7; H,7,6:N、4. 4;理論値・ C,75,
7,H,8,1,N、4. 4(C2(lH23No、 1.33820)以下
の調製例は、実施例で使用した出発物質の一部の調製を説明する。
調製例I
J、Het、Chem、1972 9 2 395 f”照2−アザビシクロC
2,2,1〕へブタン−6−玉出ノーオール(0,75g、市販品として入手可
能)、臭化ベンジル(0,68g)、炭酸ナトリウム(0,50g)およびヨウ
化ナトリウム(50mg)をアセトニトリル(20ml)に添加した混合物を還
流下で16時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥して蒸発させ、所望化合物を無色油状物として得(0,67g、94%)、こ
れはo、25当量の水を含有するものとして同定した。
分析%
実測値・ C,75,4,H,8,a; N、6. 7゜理論値: C,75,
2; H,8,4,N、6.7CC13HI□No、 0.25H20)調製例
2
2−ベンジル−2−アザビシクロ 2. 2. 1 へブタン−6−ニキソーメ
タノ二夜
この化合物は、調製例1と同様にして、2−アザビンクロ[2,2,1)ヘプ合
物は無色油状物として得られ(0,32g、55%)、これは’H−NMRスペ
クトルで同定した。
’H−NMR(CDCL )δ=7.15−7.41 (5H,m):3.63
(2H,AB、J=15Hz); 3.33−3.48 (2H,m); 3
.20 (LH,s);2.68−2. 78 (IH,m) ; 2. 14
−2. 40 (3H,m);1. 46−1. 66 (3H,m) ;1.
27 (IH,d、J=8Hz) ;1゜00−1. 17 (LH,m)
調製例3
2−ベンアル−2−アザビシクロ 22.2 オクタン−6−ニキソーオールお
よび2−ベンジル−2−アザビシクロ 22.2 オクタン−6−ニンドーオー
ル ・1.6:1
(16・1)
硼水素化リチウム(1,65g)を30分間かけて、ジオキサン(125m1)
中の2−ベンジル−3,6−シオキソー2−アザビシクロ−[2,2,2)オク
タン(1,70g、調製例4参照)溶液に少しづつ添加し、混合物を室温で17
時間撹拌して蒸発させた。残渣をジクロロメタンと5%炭酸ナトリウム水溶液の
間で分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。残渣
をテトラヒドロフラン(25ml)中に溶解し、この溶液を30分間がけて、テ
トラヒドロフラン(75ml)中の水素化リチウムアルミニウムの水冷懸濁液に
撹拌しつつ滴下した。混合物を室温で72時間撹拌し、氷水で冷却し、注意深く
連続滴下により、テトラヒドロフラン(10ml)中の水(1,14g) 、1
5%水酸化ナトリウム水溶液(1,14g)および水(3,42g)を添加して
反応を停止し、そして濾過した。濾液を蒸発させモして残渣をジクロロメタンに
溶解し、5%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発さ
せた。残渣をシリカのクロマトグラフィーで、溶出剤としてヘキサン 酢酸エチ
ル゛ジエチルアミン(90:10:5)を用いて精製した。適当なフラクション
をまとめて蒸発させ、所望化合物を無色油状物として得(940mg、59%)
、これは1H−NMRで玉出l−および玉之五−アイソマーの1.6:1の混合
物からなることが確認された。この物質は実施例18の調製に直接用いられた。
調製例4
2−ベンジル−36−シオキソー2−アザビンクロr222 オクタンジクロロ
メタン(5ml)中のジメチルスルホキシト(2,34g)の溶液を、ジクロロ
メタン(5ml)中の塩化オキサリル(1,78g)の冷却した(−60℃)溶
液に添加し、そして2分後にこの混合物をジクロロメタン(10ml)中の2−
ベンジル−2−アザビシクロ(2,2,2)オクタン−3−オン(2,31g、
市販品として入手可能)の溶液で処理し、−60℃で30分間撹拌し、トリエチ
ルアミン(5,05g)で処理し、室温まであたたまるのを待ち、水で反応を停
止し、ジクロロメタン中に抽出した。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥して蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーで、ヘキサンと50%
酢酸エチルを溶出剤として精製した。適当なフラクションをまとめて蒸発させ、
所望化合物を無色油状物として得(2,Log、92%)、これは同定およびさ
らなる精製なしに調製例3に直接使用した。
調製例5
5−2−ヒドロキシエチル −23−ジヒドロヘンシフラン無水テトラヒドロフ
ラン(50ml)中の(2,3−ンヒドロペンゾフランー5−イル)酢酸(4,
9g、EP−A−132130参照)の溶液を、10分間かけて、無水テトラヒ
ドロフラン(50ml)中の水素化リチウムアルミニウム(1,57g)の撹拌
中の懸濁液に、0℃で滴下した。混合物か室温まであたたまるのを待ち、そして
1時間撹拌した。水(1,5m1) 、さらに10%水酸化ナトリウム水溶液(
1,;5m1)および水(4,5m1)を注意深く滴下した。混合物を濾過して
無機塩を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液をまとめて蒸発させて、標題化合
物を油状物として得た(収量33g)。
;6,75 (m、IH);4,65−4.55 (m、2H);3.90−3
.75 (m、2H); 3.30−3.15 (m、2H): 2.90−2
.80 (m。
2H);1.85−1.75 (brs、IH)ppm調製例6
5−2−ブロモエチル −23−ンヒドロベンゾフラン三臭化燐(0,37g)
を四塩化炭素(3ml)中の5−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロ
ベンゾフラン(0,612g)(調製例5参照)の溶液に添加し、混合物を還流
下に3時間加熱した。室温に冷却して、混合物を10%炭酸ナトリウム水溶液(
20ml)とジクロロメタン(20ml)との間で分配した。相を分離して水溶
液相をジクロロメタンで2回抽出した。ジクロロメタン抽出物をまとめて硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させて標題化合物を油状物として得たが、これを放置
すると結晶化した(収量0. 584g、 m、p、60−62°C)d、IH
) ;6.80−6. 70 (d、LH) ;4. 65−4. 55 (t
、2H) ;3. 60−3. 50 (t、2H) ;3. 25−3. 1
5 (t、2H) ;3゜15−3.10 (t、2H)ppm
調製例7
5〜2−ブロモエチル インダン
三臭化燐(3,5m1)を四塩化炭素(100ml)中の5−(2−ヒドロキシ
エチル)インダン(14,0g)(FR−A−2139628)の溶液に滴下し
た。混合物を室温で0.5時間撹拌し、還流下に2時間加熱した。氷(100g
)を添加してから、混合物をジクロロメタンと10%炭酸ナトリウム水溶液との
間で分配した。相を分離して水溶液相をジクロロメタンで2回抽出した。ジクロ
ロメタン抽出物をまとめて硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物を得、
これをシリカのクロマトグラフィーで、溶出剤としてジクロロメタンを用いて精
製した。適当なフラクションをまとめて減圧濃縮し、標題化合物を無色油状物と
して得た。収量10.5g。
”H−NMR(CDC1,)δ=7. 30−7.00 (m、3H) ;3.
60 (m、2H) ; 3. 20 (m、2H) ; 3.00−2. 8
5 (m、4H) ; 2.20−2.05 (m、2H)ppm
調製例8
34−メチレンジオキシフエネチルアルコール3.4−メチレンジオキシフェネ
チル酢酸(18,0g)を30分間かけて少量づつ、水冷下に撹拌しつつあるエ
ーテル(400ml)中の水素化リチウムアルミニウム(4,Og)の懸濁液に
添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、注意深く飽和塩化アンモニウム水溶液を
添加し、濾過した。濾液を10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物を淡黄色の油状物として得(15,Ol
g、90%)、これを”H−NMRスペクトルで同定した。
”H−NMR(CDCIs )δ=6.69−6. 83 (3H,’m) ;
5. 98 (2H,s);3.82 (2H,dt、J=7および6Hz)
: 2.81 (2H。
t、J=7Hz);および1.44 (IH,t、J=6Hz、D20と交換可
能調製例9
旦−Aニス上22乏土±2ス玉主土ループ三主上四塩化炭素(50ml)中の三
臭化燐(8,Ig)の溶液を、四塩化炭素(200ml) 中の3.4−メチレ
ンジオキンフェネチルアルコール(15,0g)(M源側8参照)の撹拌中の溶
液に30分間かけて滴下し、混合物を還流下に3時間加熱し、水(2回)、5M
水酸化ナトリウム水溶液および水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発させた。残渣をシリカ(100g)のクロマトグラフィーで、溶出剤とし
て四塩化炭素を用いて精製した。適当なフラクションをまとめて蒸発させ、標題
化合物を淡黄色油状物として得(8,3g、40%)、これを”H−NMRスペ
クトルで同定した。
”H−NMR(CDC13)δ=6.80 (LH,d、J=8Hz);6.7
5(IH,s);6.71 (IH,d、J=8Hz);6.00 (2H,s
); 356 (2H,t’+ J=7Hz)および3.13 (2H,t、J
=7Hz)調製例1゜
2−α−ヒドロキシ−8−アザビシクロ 3. 2. 1 オクタンエタノール
(40ml)中の2−α−ヒドロキシ−7−Ez>−フェニルスルホニル−8−
アザビシクo−(3,2,1)オクタン塩酸塩(534mg)(調製例12参照
)および5%ナトリウムアマルガム(10g)の混合物を、還流下に16時間加
熱し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーで、ジクロロメ
タンと20%メタノールと5%濃厚アンモニア水溶液を溶出剤として精製した。
適当なフラクションをまとめて蒸発させ、標題化合物を無色油状物として得(1
06mg、42%)、これを0.25当量の水を含む状態で精製した。
分析%
実測値: C,64,3,H,9,9; N、10. 4;理論値: C,63
,8,H,10,3; N、10.6(C7H□3No、 0.25H20)調
製例11
2−−ヒドロキシ−8−アザビシクロ 321 オクタン標題化合物は、調製例
10の記載と同様にして、但し2−α−ヒドロキシ−7−シン−フェニルスルホ
ニル−8−アザビシクロ−[3,2,1)オクタン塩酸塩の代わりに2−β−ヒ
ドロキシ−7−’、y>−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ−(3,2,
1)オクタン塩酸塩(調製例13を参照)を用いて調製された。標題化合物は褐
色ガム状物として得られ(101mg、40%)、これを1H−NMRスペクト
ルで同定した。
’H−NMR(CDCI3)δ=3. 53 (IH,s) ; 3. 32−
3. 48 (2H,m); 2,87 (2H,s); 1,22−1.96
(8H,m)調製例12
2−α−ヒドロキシ−7−シン−フェニルスルホニル−8−アザビシクロ 3゜
21 オクタン塩 塩
メタノール(284ml)中の8−ベンジル−2−α−ヒドロキシ−7−之Z−
フェニルスルホニルー8−アザビシクロ(’3. 2. 1)オクタン塩酸塩(
28゜4g)(Tet、Lett、1990,27,3879;および関連する
合成法に関して、Chem、Lett、198.9.593も参照)の溶液を、
室温で、水素雰囲気下に(60ps 1=413.6kPa) 、5%パラジウ
ム炭素(2゜5g)の存在下で2時間撹拌し、濾過して蒸発させた。残渣を95
%エタノールから結晶化して、標題化合物を無色固体として得た(19.7g、
90%)9mp273℃。
分析%
実測値 C,57,5; H,6,o; N、4. 5゜理論値: C,57,
4,H,6,0,N、4.6(C□5HxtNOs S 、 HCI)調製例1
3
2−−ヒドロキシ−7−シン−フェニルスルホニル−8−アザビンクロ 32.
1 オクタン塩 塩
標題化合物は調製例12と同様にして、但し、8−ベンジル−2−α−ヒドロキ
シ−7−之2−フェニルスルホニルー8−アザビシクロ(3,2,1)オクタン
塩酸塩の代わりに8−ベンジル−2−β−ヒドロキシ−7−之之−フェニルスル
ホニルー8−アザビシクロ[3,2,1)オクタン塩酸塩(、Te t、Le
t t、1990,2ヱ、3879.または関連する合成法についてはChem
、Lett、1989.593も参照)を用いて調製された。標題化合物は、無
色固体として得られた(52.9g、81%)、m、p、307℃。
分析%
実測値: C,51,4; H,5,9: N、 4. 5;理論値: C,5
1,4,H,6,0,N、4,6CCxsH□tNOs S、 HCI)要約書
次式:
R2およびR11、は各々独立して、H%ハロゲンまたはC,−C,アルキルを
表し;
mは0,1または2であり;
nは1.2また。は3であり;
Yは直接結合、0またはSであるが、但し、nが1のときはYは直接結合であり
:
Hetは次式:
%式%()
(式中、pは0,1または2であり;qは1.2または3であり:そしてrは、
0.1.2まtは3であるが、但し、pSqおよび「の合計は少なくとも3であ
る)の基を表し、該HetのN原子は式(IA)においては(CH2)。の基に
結合しており、式(IB)においてはH原子に結合しており;そしてR1は次式
:
(式中、R4およびR5は各々独立してH,C,−C,アルキル、C,−C,ア
ルコキシ、−(CH2) tOH,ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、−
(CH2)t NR’ R’ 、−Co (C1−C47A−t−ル) 、−0
CO(Ct −C4アルキル) 、−CH(OH)(C,−C,アルキル) 、
−C(OH)(C,−C4アルキル)z、−8ow MHz、−(CH2) t
CONR’ R71:は−(CH2) tCoo (ci−C,アルキル)を表
し;R6およびR7は各々独立してHまたは(C,−C,アルキル)を表し:t
は0.1または2であり;
XおよびXlは各々独立してOまたはCH2であり;Sは1.2または3であり
;そして
Hetlはピリジル、ピラジニルまたはチェニルである)の基を表す〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩からなる、過敏性腸症候群の
治療に特に有用なムスカリンリセブターアンタゴニスト。
国際調査報告
F#M PC?MM+111i+#IIIN@191 @ml tall 、
Pklt・吻1国際r14誉報告
EP 91G1705
S^ 50744
Claims (17)
- 1.次式: ▲数式、化学式、表等があります▼(IA)または ▲数式、化学式、表等があります▼(IB)(式中、R2およびR3は各々独立 して、H、ハロゲンまたはC1−C4アルキルを表し: mは0、1または2であり; nは1、2または3であり; Yは直接結合、OまたはSであるが、但し、nか1のときはYは直接結合であり ; Hetは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼(A)または▲数式、化学式、表等がありま す▼(B)(式中、Pは0、1または2であり:qは1、2または3であり;そ してrは、0、1、2または3であるが、但し、p、qおよびrの合計は少なく とも3である)の基を表し、該HetのN原子は式(1A)においては(CH2 )nの基に結合しており、式(IB)においてはH原子に結合しており;そして R1は次式: ▲数式、化学式、表等があります▼,▲数式、化学式、表等があります▼または H■c2(式中、R4およびR5は各々独立してH、C1−C4アルキル、C1 −C4アルコキシ、−(CH2)tOH、ハロゲン、トリフルオロメチル、シア ノ、−(CH2)tNR6R7、−CO(C1−C4アルキル)、−OCO(C 1−C4アルキル)、−CH(OH)(C1−C4アルキル)、−C(OH)( C1−C4アルキル)2、−SO2NH2、−(CH2)tCONR6R7また は−(CH2)tCOO(C1−C4アルキル)を表し;R6およびR7は各々 独立してHまたはC1−C4アルキルを表し:tは0、1または2であり; XおよびX1は各々独立してOまたはCH2であり;sは1、2または3であり ;そして Het1はピリジル、ビラジニルまたはチエニルである)の基を表す) で表される化合物またはその薬学的に許容される場。
- 2.R1が次式: ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼( 式中、R4、R5、XおよびX1は請求項1で定義した意味を表す)の基を表す 、請求項1記載の化合物。
- 3.R1が次式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、XおよびX1は請求項1で定義した意味を表す)の基を表す、請求項2 記載の化合物。
- 4.XおよびX1がOである、請求項3記載の化合物。
- 5.R2およびR3の双方がHであり、mが0または1であり、nが1または2 であり、Yが直接結合であり、そしてp、qおよびrの合計が3または4である 、請求項1ないし4項のいずれか1項記載の化合物。
- 6.Hetが式(A)で表され、 (i)pはOであり、qは2であり、そしてrは1であるか、(ii)pは1で あり、qは1であり、そしてrは1であるか、(iii)pは1であり、qは2 であり、そしてrは1であるか、または(iV)pは2であり、qは2であり、 そしてrは0である、請求項1ないし5項のいずれか1項記載の化合物。
- 7.7−アンチー(ジフェニルメトキシメチル)−2−(3,4−メチレンジオ キシフェネチル)−2−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン。
- 8.請求項1ないし7項のいずれか1項記載の式(IA)または(IB)の化合 物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体と を含む薬剤組成物。
- 9.医薬として用いるための、請求項1ないし7項のいずれか1項記載の式(I A)または(IB)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 10.過敏性腸症候群の治療のための医薬を製造するための、請求項1ないし7 項のいずれか1項記載の式(IA)または(IB)の化合物またはその薬学的に 許容される塩の使用。
- 11.請求項1ないし7項のいずれか1項記載の式(IA)または(IB)の化 合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することよりなる、 治療を必要とする過敏性腸症候群の患者の治療方法。
- 12.式(IA): ▲数式、化学式、表等があります▼(IA)(式中、 R2およびR3は各々独立して、H、ハロゲンまたはC1−C4アルキルであり ; mは0、1または2であり: nは1、2または3であり: Yは直接結合、0またはSであるが、但し、nが1の場合はYは直接結合であり ; Hetは次式: ▲数式、化学式、表等があります▼(A)または▲数式、化学式、表等がありま す▼(B)(式中、pは0、1または2であり;qは1、2または3であり;そ してrは0、1、2または3であるが、但しp、qおよびrの合計は少なくとも 3であり;HetのN原子は式(IA)では(CH2)n基に結合し、式(IB )ではH原子に結合している)の基であり;そしてR1は次式: ▲数式、化学式、表等があります▼,▲数式、化学式、表等があります▼または Het2(式中、R4およびR5は各々独立して、H、C1−C4アルキル、C 1−C4アルコキシ、−(CH2)tOH、ハロゲン、トリフルオロメチル、シ アノ、−(CH2)tNR6R7、−CO(C1−C4アルキル)、−OCO( C1−C4アルキル)、−CH(OH)(C1−C4アルキル)、−C(OH) (C1−C4アルキル)2、−SO2NH2、−(CH2)tCONR6R7ま たは−(CH2)tCOO(C1−C4アルキル)を表し;R6およびR7は各 々独立してHまたはC1−C4アルキルを表し;tはO、1または2であり;X およびX2は各々独立してOまたはCH2であり;sは1、2または3であり; そしてHet1はピリジル、ピラジニルまたはチエニルである)の基である) で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法において、式(I B): ▲数式、化学式、表等があります▼(IB)(式中、R2、 R3、Hetおよびmは前記の意味を表す)の化合物を、式(IIQ−(CH2 )n−Y−R1 (II) (式中、R1、 Yおよびnは前記の意味を表し、そしてQは脱離基を表す)の化合物と反応させ 、所望により、式(IA)の化合物を薬学的に許容される塩に変換することを特 徴とする上記方法。
- 13.QがCl、Br、Iまたはメタンスルホニルオキシであり、反応が酸受容 体の存在下で行われる、請求項12記載の方法。
- 14.請求項12で定義された式(IB)の化合物またはその薬学的に許容され る塩の製造方法において、 式(IC): ▲数式、化学式、表等があります▼(IC)(式中、R2、R3、Hetおよび mは式(IB)で定義された意味を表す)の化合物を接触水素化し、所望により 該生成物(IB)を薬学的に許容される塩に変換することを特徴とする、上記方 法。
- 15.請求項14で定義した式(IC)の化合物またはその薬学的に許容される 塩の製造方法において、 次式: ▲数式、化学式、表等があります▼(III)(式中、Hetおよびmは式(I C)で定義した意味を表す)で表される化合物を、次式: ▲数式、化学式、表等があります▼(IV)(式中、R2およびR3は式(IC )で定義した意味を表し、そしてQは脱離基である)の化合物と反応させ、所望 により該生成物(IC)を薬学的に許容される塩に変換することを特徴とする、 上記方法。
- 16.QがBrまたはOHである、請求項15記載の方法。
- 17.請求項12で定義した式(IA)において、nが2であり、Yが直接結合 であり、そしてR1が2−または4−ピリジルもしくはピラジニルである化合物 の製造方法において、請求項2で定義した式(IB)の化合物を2−または4− ビニルピリジンまたは2−ピエルピラジンと反応させることを特徴とする、上記 方法。
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