JPH05501887A

JPH05501887A - ムスカリンリセプターアンタゴニスト

Info

Publication number: JPH05501887A
Application number: JP3515226A
Authority: JP
Inventors: アルカー，デーヴィッド; クロス，ピーター・エドワード; ケンプ，ジョン・エドワード・グリン
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1990-09-13
Filing date: 1991-09-09
Publication date: 1993-04-08
Anticipated expiration: 2010-12-20
Also published as: FI922143A; US5397800A; FI922143A0; WO1992005172A3; CA2068527A1; GB9020051D0; PT98929A; PT98929B; IE913210A1; WO1992005172A2; EP0510129A1; JPH07119213B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ムスカリンリセブターアンタゴニスト本発明は、平滑筋のムスカリン部位に対して、心臓のムスカリン部位よりも選択性を有する、ある種のアザビシクロ化合物に関する。従って、本発明の化合物は、例えば腸、回腸および膀胱にみられる運動性および／または緊張の変化に伴う病気の治療に有用である。そのような病気には、刺激性腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食道弛緩不能症および慢性閉塞性気道疾患か含まれる。

本発明によれば、下記一般式の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が提供される：および〔式中、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ１ハロゲンまたはｃ、−Ｃ，アルキルを表し：ｍは０，１または２であり：ｎは１．２または３であり：Ｙは直接結合、０またはＳであるが、但し、ｎが１のときはＹは直接結合であり。

Ｈｅｔは次式（式中、ｐは０．１または２であり：ｑは１．２または３であり、そしてｒは、０．１．２または３であるか、但し、ｐｌｑおよびｒの合計は少なくとも３である）の基を表し、該ＨｅｔのＮ原子は式（ＩＡ）においては（ＣＨ２）ｎの基に結合しており、式（Ｉ　Ｂ）においてはＮ原子に結合しており、そしてＲ１は次式：（式中、Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨ，、Ｃ，−Ｃ４アルキル、Ｃ□−０４アルコキシ、（ＣＨ２）　ｔＯＨ，ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、− （ＣＨ２）ｔ　ＮＲ’　Ｒ’　、　ＣＯＣＣｘ　Ｃ４フルキル）　、ＯＣＯ（Ｃ１Ｃ４フルキル）　、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ，−Ｃ，アＪＬ４ル）　、−Ｃ（ＯＨ）、（Ｃ＋　−Ｃ、フル＋Ｊｖ’）２、−８Ｏ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）　ｔＣＯＮＲ’　Ｒ７または−（ＣＨ，）　ｔＣｏｏ　（Ｃ，−Ｃ４フルキル）を表し。

Ｒ６およびＲ７は各々独立してＨまたはＣ，−Ｃ４アルキルを表し。

ｔは０．１または２であり：Ｘおよび、Ｘｌは各々独立してＯまたはＣＨｔであり。

Ｓは１．２または３であり、そしてＨｅ　ｔ”はピリジル、ピラジニルまたはチェニルである。）の基を表す〕。

「ハロゲン」は、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒまたは■を意味する。炭素数３または４のアルキル基およびアルコキシ基は直鎖または分岐鎖であってよい。好ましいアルキル基およびアルコキシ基は、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシである。

Ｒ１は好ましくは次式（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｘおよびｘｌは前記の意味を表す）の基である。

Ｒ１はより好ましくは次式：（式中、ＸおよびＸｌは前記の意味を表す）の基である。

ＸおよびＸｌは両者とも、最も好ましくは○である。

Ｒ２およびＲ３は両者とも、好ましくはＨである。

ｍは好ましくは０または１である。

ｎは好ましくは１または２である。

Ｙは好ましくは直接結合である。

ｐｌｑおよびｒの合計は、好ましくは３または４である。

式（Ａ）のＨｅｔにおいては、好ましくは：（ｉ）　ｐはＯであり、ｑは２であり、モしてｒは１であるか、（ｉｉ）ｐは１であり、ｑは１であり、そしてｒは１であるか、（ｉｉｉ）　ｐは１であり、ｑは２であり、そしてｒは１であるか、または（ｉｖ）　ｐは２であり、ｑは２であり、モしてｒはＯである。

本発明は式（ＩＡ）および（−１Ｂ）の全てのアイソマーを包含することを理解すべきであり、例えば、存在する場合は、’ｙ＞　（１Ｌユ）および７＞ｆ（ａ旦工工）、および玉止ヱ（！ム立）および玉２上（ｅ　ｎ　ｄ　ｏ）形、ならびにラセミ体および分離されたエナンショマーも包含される。

式（１）の化合物の薬学的に許容される塩には、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩および酒石酸が含まれる。薬学的に許容される塩のより詳細なリストについては、例えばＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ、６６、Ｎｏ、１．１９７７年１月、１−１９頁を参照されたい。これらの塩は慣用手段、例えば遊離塩基の溶液と酸を適当な溶媒、例えばエタノール中で撹拌し、酸付加塩を沈澱としてまたは溶液の蒸発により回収することにより調製される。

式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、下記の経路を含む多くの経路により調製することができる：経路Δ 化合物（ＩＡ）に至るこの経路は次のように説明できる：Ｒ”、Ｒ”、Ｒ”、Ｙ、Ｈｅｔ、ｍおよびｎは、式（ＩＡ）で与えられた意味を表し、モしてＱは脱離基、例えばＢｒ、ＣＩ、■、Ｃｔ−Ｃ４アルカンスルホニルオキシ（例えばメタンスルホニルオキシ）、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ）またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。

好ましくは、Ｑは、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉまたはメタンスルホニルオキシである。

反応は、好ましくは酸受容体、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下、および適当な有機溶媒、例えばアセトニトリル中で還流温度までの温度で行われる。一般に６０−１２０”ｃの反応温度が好ましく、反応を還流下で行うことが最も都合がよい。沃素はしばしば特に適する脱離基であるが、出発物質（Ｉｘ）はしばしばクロライドまたはブロマイドとして最も都合よく得られるので、反応はクロライドまたはブロマイドとして化合物（０）を用いて、しかしヨウ化物の存在下例えばヨウ化ナトリウムもしくはカリウムの存在下で行うことも可能である。好ましい技術においては、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）をアセトニトリル中で、炭酸ナトリウムおよびヨウ化ナトリウムの存在下に還流する。生成物（ＩＡ）は慣用法で単離および精製できる。

化合物（ＩＢ）の調製について次に記載する。

一般に式（ＩＩ）の出発物質は慣用法で製造可能な公知の化合物である。下記実施例で使用される式（ＴＩ）の出発物質が新規な場合には、その調製法は調製例に記載されている。

区跣旦化合物（ＩＢ）への経路は、次のように説明される。

（式中、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｈｅ　ｔおよびｍは式（ＩＢ）で定義した意味を表す）。

水素化は慣用法で、例えばエタノール中４０〜５０”Ｃで、パラジウム・炭素および所望により酢酸の存在下で約５０ｐｓｉ　（３４４，７ｋＰａ）の水素圧下で、行うことができる。

出発物質（ＩＣ）は経路Ｃに記載する方法で調製できる。

経路用化合物（ＩＣ）へのこの経路は、次のように説明される：Ｑは経路へで定義した脱離基（好ましくはＢｒ）であるか、または水酸基である。Ｑが脱離基であるばあいは、反応は典型的には、反応成分を１４０−１５０℃に加熱して行う。ある場合には、反応はキシレンのような有機溶媒中で還流下で最も好都合に実施される。ＱがＯＨであるときは、反応は典型的にはトルエンのような有機溶媒中で、モしてｐ−トルエンスルホン酸のような脱水素剤の存在下で、還流下で実施される。

化合物（ＩＩりは市販品として入手できないものがあるとしても公知化合物であるか（例えば、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３８２２．３９　（１９７４）；Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３０９１，３８　（１９７３）；Ｕ、Ｓ、−Ａ−４０１３６６８；Ｊ、Ｊｅｔ、Ｃｈｅｍ、、３９５．９　（１９７２）を参照）、または慣用法で調製できる（調製例工ないし４を参照）。

経路用この経路は、ｎが２であり、Ｙが直接結合であり、およびＲ１が２−もしくは４ −ピリジルまたはピペラジニルである化合物の調製に有用であり、次のように説明される：Ｒ２、Ｒ’　、ｍおよびＨｅｔは、式（１）で定義した意味を表す。明らかなとおり、ビニル基はピリジン環の２−または４−位に結合していることが必要である。

反応は典型的には加熱して、例えば約６０℃ないし１１０℃で、そして好ましくは還流下で、例えばジオキサンのような有機溶媒中で実施される。ある場合には、塩基の使用（好ましくは、有機溶媒中に可溶な、Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウム　ヒドロキシド（Ｔｒｉｔｏｎ　Ｂ）のような強塩基）または酸性触媒の使用（好ましくはＣ１−Ｃ４アルカン酸）が、有益であろう。

Ｒ１が置換されたフェニル基である式ＣＩ）の化合物のあるものは、次のようにして他の式（Ｉ）の化合物に変換できる：（ａ）フェニル基上の−ＣＯ，（Ｃ， −Ｃ，アルキル）置換基は、選択的に−ＣＨ，ＯＨに還元できる。水素化リチウムアルミニウムが最も適する還元剤である。反応は典型的には適当な有機溶媒中、例えばエーテル中で、０℃ないし室温の間で行われる。一般に、メチルエステル形状の出発物質を用いるのが最も好都合である。

（１））フェニル基上の水酸基は、Ｃ，−Ｃ，アルカノイル　クロリドもしくはプロミド、あるいは式：　（Ｃｔ　Ｃ４アルキル、ＣＯ）、Ｏのアルカン酸無水物を用いたアシル化により、−０ＣＯ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）に変換できる。酸受容体の存在が好ましい。反応は典型的には、約室温で、適当な有機溶媒中、例えばジオキサン中で行われる。

（Ｃ）フェニル基上の−Ｃｏ　（Ｃ，−Ｃ，アルキル）置換基は、還元により式ニーＣＨ（ＯＨ）（Ｃ，−Ｃ４アルキル）に変換することができる。適当な還元剤は、硼水素化ナトリウムである。反応は典型的には０℃ないし室温で、適当な有機溶媒、例えばメタノール中で行われる。

（ｄ）−（ＣＨ２）　ｔＣｏｏ　（Ｃ，−Ｃ，ナルキル）置換基（好ましくはアルキル基がメチルのもの）は、アンモニアまたは適当なアミンＲ’　Ｒ７ＮＨとの反応により、−（ＣＨ２）　ｔＣＯＮＲ＠Ｒ７に変換することができる。Ｒ６とＲ７の双方がＩ（である場合は、（０，８８０）アンモニア水の使用が一般に最も都合がよいが、しかし反応はメタノールやエタノールなどの有機溶媒中のアンモニアまたはボンベ内の純正アンモニアを用いて行うことも可能である。ある場合には反応は室温で満足に進行するか、１２０℃まで、好ましくは６０ないし１００℃の加熱か一般に必要である。揮発性アミンの場合には、反応はボンベ中で行うことか最も好都合である。

、（ｅ）水酸基か置換基の場合は、先ず炭酸カリウムのような塩基と反応させ、そして次にヨウ化もしくは臭化Ｃｓ　Ｃ４アルキルと反応させて、Ｃ，−Ｃ，アルコキシに変換することかできる。反応は典型的には、ジオキサンまたはアセトンのような溶媒中で、そして好ましくは還流下に行われる。

（ｆ）フェニル基上のヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル置換基は、先ず塩化チェニルと反応させ、次にアンモニアまたは適当なアミンＲ’　Ｒ７ＮＨと反応させて、−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７または−（ＣＨ２）２　ＮＲ’　Ｒ’に変換することかできる。塩化チェニルとの反応は、典型的には加熱して、好ましくは還流下で、塩化メチレンのような溶媒中で行われる。アンモニアまたはアミンとの反応は典型的には、エタノールのような溶媒中で行われ、加熱例えば還流か必要であろう。

（ｇ）−Ｃｏ　（Ｃ，−Ｃ，アルキル）置換基は、ｃ、−ｃ４アルキルリチウムまたはＣニー０４アルキルマグネシウム　プロミド、クロリドもしくはヨーシト（例えばメチルリチウム、メチルマグネシウムプロミド、メチルマグネシウムヨーシトまたはメチルマグネシウムクロリド）との反応により、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ。

−０４アルキル）２に変換することができる。この反応は典型的にはエーテルのような溶媒中で、０℃から室温の間で行われる。そして（ｈ）ヨードが置換基である場合は、典型的には約室温で、塩基（例えば炭酸カリウム）およびパラジウム（ＩＩ）触媒（例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＴＩ）クロリド）を含むＣニー０４アルカノール中で、−酸化炭素と反応させて、Ｃ，− Ｃ，アルコキシカルボニルに変換することができる。

ムスカリンリセプター拮抗剤としての化合物の選択性は次のようにして測定することができる。

雄モルモットを殺し、回腸、気管、膀胱および右心房を摘出し、静止張力１ｇで３２℃において、９５％０□および５％ＣＯ２を通気した生理食塩水中に吊るす。回腸、膀胱および気管の収縮を等張（回腸）または等尺トランスジューサー（膀胱および気管）により記録する。自発拍動する右心房の収縮回数が等尺記録された収縮から導かれる。

アセチルコリン（回腸）またはカルバコール（気管、膀胱および右心房）に対する用量一応答曲線は、各用量の作用薬につき最大応答が達成されるまでの１−５分接触時間により測定される。器官浴を廃液し、最低量の被検化合物を含有する生理食塩水を再充填する。被検化合物を２０分間組織と平衡化させたのち、最大応答か得られるまで作用薬用量一応答曲線を反復する。器官浴を排液し、第２濃度の被検化合物を含有する生理食塩水を再充填し、上記処理を反復する。各組織につき一般に４種の被検化合物濃度を評価する。

元の応答を生じるための作用薬の濃度を２倍にする被検化合物濃度を判定する（ｐＡｚ値−アランラクシャナおよびシルト（Ａｒｕｎ　ｌ　ａｋｓｈａｎａおよび５ｃｈｉｌｄ）（１９５９）、Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１土、４８−５８）。上記分析法により、ムスカリンリセプター拮抗剤に対する組織選択性か判定される。

作用薬か誘発する気管支収縮または消化管もしくは膀胱の収縮性に拮抗する活性を、心拍数の変化と対比して麻酔したイヌにおいて測定する。意識のあるイヌにおいて経口活性を評価し、例えば心拍数、瞳孔直径および消化管運動性１こ対する化合物の作用を判定する。

他のコリン作用部位に対する化合物の親和性は、マウスにおいて静脈内または腹腔内投与後に評価する。例えば瞳孔の大きさを２倍にする用量、ならびに唾液分泌および静脈内投与オキソトレモリンに対する振戦応答を５０％抑制する用量を測定する。

平滑筋の運動性および／または緊張性の変化を伴う疾患、例えば過敏性の腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食道弛緩不能症、および慢性閉塞性気道疾患の治療または予防処置に際してヒトに投与するためには、本化合物の経口用量は一般（こ平均的な成人患者（７０ｋｇ）につき１日３．５−３５０ｍｇであろう。従って、一般的な成人患者につき個々の錠剤またはカプセル剤は、１回または多数回量で１日１回または数回投与するために、一般に適切な薬学的に許容されるビヒクルまたはキャリヤー中に１−２５０ｍｇの有効化合物を含有するであろう。静脈内投与のための用量は、一般に１回量当たり必要に応じＯ，’３５−３５ｍｇであろう。実際には医師が個々の患者に最適な実際の用量を判定し、これは個々の患者の年齢、体重および応答によって異なるであろう。上記の用量は平均的な症例の例示であり、もちろんこれらより高いかまたは低い用量範囲が有益である場合もあり、これらはすへて本発明の範囲に含まれる。

ヒトに用いるためには、式（Ｉ　Ａ）または（Ｉ　Ｂ）の化合物を単独で投与することもできるか、一般には意図する投与経路および標準的な薬剤実務に関して選ばれた薬学的キャリヤーと混合して投与されるであろう。例えば、それらを経口的に、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤を含有する錠剤の形で、または単独もしくは賦形剤と混合したカプセル剤もしくは小卵剤として、または風味料もしくは着色料を含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形で投与することかできる。

それらを非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮下に注射することもできる。非経口投与のためには、それらを無菌水溶液の形で用いるのが最良であり、それは他の物質、例えば溶液を血液と等張にするの十分な、塩類またはグルコースを含有しうる。

他の観点においては、本発明は式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩類、および薬学的に許容される希釈斉１またｉ１キャ１ツヤ−を含む薬剤組成物を提供する。

本発明は、薬剤として、特に過敏性の腸症候群の処置（こ用０られる式（ＩＡ）または（Ｔ　Ｂ）の化合物またはそれらの薬学的；こ許容される塩類をも包含する。

本発明はさらに、式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物また１まそれらの薬学的：こ許容される塩類を、平滑筋の運動性および／また（ま緊張性の変イヒを伴う疾患、例えば過敏性の腸症候群、憩室疾患、尿失禁、食道弛緩不能症、および慢性閉塞性気道疾患の処置のための薬剤の製造に使用することをも包含する。

本発明はさらにまた、平滑筋の運動性および／また（ま緊張性の変イヒを伴う疾患、例えば過敏性の腸症候群を治療または予防するため（こヒトを処置する方法（こおいて、有効量の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物また（まそれらの薬学的（こ許容される塩類もしくは組成物によりヒトを処置することをも包含する。

以下の実施例は、式（１）の化合物の製造を説明するものである。

実施例１７−アンチ−ジフェニルメトキシメチル　−２−３４−メチレンジオキシフェネチル　−２−アザビシクロ　２．２．　１　ヘ　タンＮａ工。ＭｅＣＬ７−アンチ−ジフェニルメトキシ−２−アザビシクロ（２，，２，１〕へブタン（０，１８ｇ−実施例１０参照）、３．４−メチレンジオキシ−フェネチル　プロミド（０，２３ｇ−調製例９参照）、炭酸ナトリウム（０，５０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ）の混合物をアセトニトリル（２０ｍｌ）中で還流下に１８時間加熱し、そして水および酢酸エチルで希釈した。相を分離して有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーで、溶出液としてジクロロメタンと２０％酢酸エチルとＯ−５％メタノールとを用いて精製した。適当なフラクションをまとめて蒸発させて、標題化合物を無色油状物として得（１４０ｍｇ、５４％）、これは０．　５当量の水を含むものとして同定した。

分析％実測値：　Ｃ，７７、９，Ｈ，７，１，Ｎ、３．　２；理論値：　Ｃ，７８，１；　Ｈ，７，１；　Ｎ、３．１（Ｃ２９Ｈ３□ＮＯ，、０，２５Ｈ２０）実施例２−９以下の化合物は、適当なジフェニルメトキシ−置換アミンを適当なアルキル化剤と、実施例１の記載と同様に反応させて調製された。これらの化合物は、記載された形状で同定された。

実施例１０７−アンチ−ジフェニルメトキシメチル　−２−アザビシクロ　２．２１２−ベンンルー７−１２±−（ジフェニルメトキシメチル）−２−アザビシクロ（２，２，１）へブタン（２，３０ｇ−実施例１６参照）および酢酸（１，０ｍ１）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解した溶液を、４０−５０°Ｃにおいて、水素雰囲気（５０ｐｓ　１＝３４４．７ｋＰａ）下で、５％バランウム炭素（２５０ｍｇ）の存在下に１７時間撹拌し、濾過しそして蒸発させて、所望の化合物を無色油状物として得（１，６９ｇ、９６％）、これは０．７５当量の水を含のものとして同定した。

分析％実測値・　Ｃ，７８，６，Ｈ，７，８，Ｎ、４．　４゜理論値：　Ｃ，７８，３，Ｈ，８，０，Ｎ、４．６（Ｃ２゜Ｈ２ｓ　Ｎｏ、　０．７５Ｈ２０）実施例１１−１５以下の化合物は、適当なＮ−ベンジルアミンを、実施例１０の記載と同様に接触還元して調製された。これらの化合物は、記載された形状で同定された。

Ｐｈ２ＣＨ−０−（ＣＨ２）ｍ−Ｈｅ　ｔ−ＣＨ２Ｐｈこれらの実施例に用いたＮ−ベンジル出発物質の調製は、実施例２２．２３．２４．１７および１８に記載されている。

実施例１６２−ベンジルーフ−アンチ−ジフェニルメトキシメチル　−２−アザビシクロ２２．１　へブタン２−ベンジル−２−アザビシクロ［２，２，１）へブタン−７−アンチ−メタノール（４，３４ｇ−市販品として入手可能）およびブロモジフェニルメタン（４，９４ｇ）（７）混合物を１４０−１５０℃で１時間加熱し、酢酸エチル（２０゜ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーにより、最初ジクロロメタンと０−１０％酢酸エチル、続いてジクロロメタンと１−１０％メタノールを溶出剤として精製した。適当なフラクションをまとめて蒸発させ、所望化合物を無色油状物として得（４，９０ｇ、６４％）、これは半水和物として同定された。

分析％実測値：　Ｃ，８３，１，Ｈ，７，５，Ｎ、３．　７゜理論値　Ｃ，８２，７，Ｈ，７，６；　Ｎ、３．　６（Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ，０，５８２０）実施例１７２−ベンジル−６−オキソーンフエニルメトキン−２−アザビンクロ　２２１とす文り之標題化合物は２−ベンジル−２−アザビシクロ［２，２，ｌ’ｌヘプタン−７− １２±−メタノールの代わりに、２−ベンジル−２−アザビシクロ［：２．　２．　２］　−；ｒ’）タン−６−８４’／−、ｔ−ル（Ｕ、Ｓ、−Ａ−４０１３６６８参照）を用いて、実施例１６の記載と同様にして調製された。標題化合物は無色油状物として得られた（３．３９ｇ、８６％）分析％実測値・　Ｃ，８４，４；　Ｈ，７，５；　Ｎ、３．　６；理論値：　Ｃ，８４，５：　Ｈ，７，６：　Ｎ、３．６（Ｃ，７Ｈ２９ＮＯ）実施例１８２−ベンジル−６−エンド−ジフェニルメトキシ−２−アザビシクロ　２２゜ス北本９９乞２−ベンジル−２−アザビシクロ［２，２，２）−オクタン−６−ｓ−＋Ｖ−オ＞５−オールの混合物（９４０ｍｇ　；　１Ｈ−ＮＭＲでの比率１．６：１−調製例３参照）およびブロモジフェニルメタン（１，０５ｇ）を、１５０℃で１５時間加熱し、そしてジクロロメタンに溶解した。生じた溶液を５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーで、ジクロロメタンと０−４％の飽和メタノール性アンモニア溶液を溶出剤として精製した。適当なフラクションをまとめ、蒸発させて、所望の化合物を無色油状物として得（２５０ｍｇ、１６％）、これを”Ｈ−ＮＭＲスペクトルで同定した。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ＝７．　２０−７．　５５　（１５Ｈ，ｍ）　；　５．　４５（ＩＨ，ｓ）　；　３．　６０−４．　０４　（３Ｈ，ｍ）　；　３．　１２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　；　２．９３　（ＩＨ，ブロード　ｓ）　；　２．６５　（ＬＨ，ブロード　Ｓ）。

１、　１８−２．　１４　（７Ｈ，ｍ）相当する６−王＋Ｖ−アイソマーが混入している上記６−玉ｚ上−生成物を含む上記クロマトグラフィーからのフラクションもまた、まとめて蒸発させ、無色油状物（０，８２ｇ）を得、これは１Ｈ− ＮＭＲスペクトルにより２−ベンジルー−５−ｘ±ヱージフェニルメトキシ−２ −アザビシクロ（２，２，２３−オクタンおよび２−ベンジル−５−ｘ＞）−ジフェニルメトキン−２−アザビシクロＣ２，２，２）−オクタンの、約１．１の比率から構成されていることか確認された。この油状物の一部を実施例１９で使用した。

実施例１９６−エキソ−ジフェニルメトキシ−２−アザビンクロ　２２２　オクタンおよび６−エンド−ジフェニルメトキシ−２−アザビシクロ　２２２　オクタ２ユエニよと標題の化合物の混合物は、実施例１０の記載と同様にして、しかし、２−ベンジル−７−Ｔｉ−（ジフェニルメトキシメチル）−２−アザビシクロ〔２，２，１〕へブタンの代わりに、２−ベンジル−６−ｓ−１ｚ−ジフェニルメトキシ−２ −アザビシクロ（２，２，２）オクタンおよび２−ベンジル−６−ｘ＞エージフェニルメトキシ−２−アザビシクロ（２，２，２）オクタン（比率１：ｌ−実施例１８参照）を用いて調製された。標題化合物の混合物は無色油状物として得られ（５４０ｍｇ、９２％）、これは”Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより、６−ｘ−１ −７−および５−ｘ＞ｌ’−アイソマーの約１：１の比率の混合物であることが確認され、これは直接実施例２ｏおよび２１の調製に用いられた。

実施例２０および２１６−ニキソージフエニルメトキシー２−３４−メチレンジオキシフェネチル−２ −アザビシクロ　２．　２．　２　−オクタン′７　および６−ニンドージフエニルメトキシー２−３４−メチレンジオキシフェネチル　−２−アザビシクロ　２．２２−オクタン　７標題の化合物は実施例１の記載と同様に、６−４４’／−ジフェニルメトキシ− ２−アザビシクロ［２，２，２）オクタンおよび６−ｘ＞’ｆ−ンフェニルメトキシー２−アザビシクロ（２，２，２）オクタン（比率＝１　：　１．実施例１９参照）の混合物を３，４−メチレンジオキシフェネチルプロミドと反応させて調製された。実施例１の記載と同様に後処理して、残渣の分離は、シリカクロマトグラフィーで、ヘキサン　２−プロパツール、飽和アンモニア水（９６・４１）を溶出剤として行い、標題の６−１−’Ｆ−’／−および６−玉之上−化合物を得た。

実施例２０（玉土又−アイソマー）分析％実測値：　Ｃ，７７、２；　Ｈ，７，４，Ｎ、３．　ｏ；理論値・　Ｃ，７７、３；　Ｈ，７，２，Ｎ、３．１（Ｃ２９Ｈ３１Ｎ　０３１／２）１２０）実施例２１（王２下−アイソマー）分析％実測値：　Ｃ，７５，４，Ｈ，７，３；　Ｎ、２．　９゜理論値　Ｃ，７５，８，Ｈ，７，２，Ｎ、３．　０（Ｃ２，Ｈ，□Ｎ　Ｏｓ　、　Ｈ２Ｏ）実施例２２２−ベンジル−６−ニキソーンフエニルメトキシー２−アザビンクロ　２２１− へブタン　水、２−ベンジル−２−アザビシクロ［：２．　２．　１）へブタン−６−オキソ− オール（０，６１ｇ−調製例１およびＪ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ、、３９５，９．　（１９７２）参照）とブロモジフェニルメタン（１，４８ｇ）をキシレン（１０ｍｌ）に加えた混合物を、還流下に２時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーで、溶出剤としてジクロロメタンと２０％酢酸エチルとＯ−５％メタノールを用いて精製した。適当なフラクションをまとめて蒸発させ、所望生成物を無色油状物として得た（０．８８ｇ、６５％）。

分析％実測値：　Ｃ，７１，１，Ｈ，６，５，Ｎ、３．　２゜理論値：　Ｃ，６９，３，Ｈ，６，２，Ｎ、３．１（Ｃ２８Ｈ２７ＮＯ，Ｉ（Ｂｒ　）実施例２３２−ヘンシル−６−エキソ−ジフェニルメトキン−２−アザアダマンタン　ヒ水素醗堪キシレンこの化合物は、実施例２２と同様にして、２−ベンジル−２−アザビンクロ〔２、２，１）へブタン−６−１’−＋Ｖ−オールの代わりに２−ベンジル−２−アザアダマンタン−６−舌上ノーオール（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３Ｂ２２，３９゜（１９７４）および３０９１．＾旦、（１９７３）を参照）を用いて、調製された。標題化合物は無色泡状物として得られた（０．３９ｇ、２７％）。

分析％実測値：　Ｃ，７０，９；　Ｈ，６，９：　Ｎ、２．　９；理論値：　Ｃ，７１、ｏ；　Ｈ，６，５，Ｎ、２．　９（Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ，ＨＢｒ　）実施例２４２−ベンジル−６−ニキソー　ジフェニルメトキシメチル　−２−アザビンクロ２２．１−へブタン２−ベンジル−２−アザビシクロ（２，２，１）へブタン−６−ｉＦ７−メタノール（２６０ｍｇ−調製例２参照、但し市販品としても入手できる）およびフ冶モジフェニルメタン（０，４９ｇ）をキシレン（２０ｍｌ）に加えた溶液を還流下で３時間加熱し、室温に冷却させ、酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーで、最初ジクロロメタンと０−２０％酢酸エチルを、次にジクロロメタンと２０％酢酸エチルと２−５％メタノールを溶出剤としてＭ製した。適当なフラクションをまとめて蒸発させ、所望化合物を無色泡状物として得（２７０ｍｇ、５９％）、これを”Ｈ−ＮＭＲスペクトルで同定した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ＝７．０９−７．７４　（１５Ｈ，ｍ）；５．２３（ＩＨ，ｓ）　；３．９８　（２Ｈ，ブロード　ｓ）　；　３．６０　（ＬＨ，ブロードｓ）；３，２６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０および３Ｈｚ）　；３．　１０　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝１０Ｈｚ）；２．７７　（ＩＨ，ブロード　ｓ）　；　２．４９　（ＩＨ，ブロードｓ）　；１．　１９−１．　９５　（５Ｈ，ｍ）実施例２５２−α−ジフェニルメトキシ−８−３４−メチレンジオキシフェネチル　−８− アザビシクロ　３２１　オクタン標題化合物は実施例１の記載と同様にして、但し７−１２±−ジフェニルメトキン−２−アザビシクロ（２，２，１）へブタンの代わりに２−α−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ［３，２，１）オクタン（実施例２７参照）を用いて調製した。標題化合物は無色油状物として得られ（２７ｍｇ、５８％）、これは０．２５当量の水を含有するものとして同定された。

分析％実測値　Ｃ，７８，ｏ；　Ｈ，？、ｏ：　Ｎ、３．　２；理論値：　Ｃ，７８，１，Ｈ２７，１，Ｎ、３．　１（Ｃ２９Ｈ３１ＮＯ，、０，２５８２０）実施例２６２−−ジフェニルメトキン−８−３４−メチレンジオキンフェネチル　−８−アザビシクロ　３．２１　オクタン標題化合物は実施例１と同様に調製したが、但し７−′：Ｌｉ−ンフェニルメトキシー２−アザビシクロ（２，２，１）へブタンの代わりに２−β−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ（３，２：　１）オクタン（実施例２８参照）を用いた。標題化合物は無色油状物として得られ（８５＋ｎｇ、５４％）、これは半水和物実測値　Ｃ，７７，２，Ｈ，６，９，Ｎ、３．　１゜理論値　Ｃ，７７、１，Ｈ，７，２，Ｎ、３．　１（Ｃ２，Ｈ，□ Ｎｏ、　、　０．５　Ｈ２Ｏ）実施例２７２−α−ジンフェニルメトキシ−８−アザビシクロ３２．１　オクタン２−α− ヒドロキシ−８−アザビシクロ（３，２，１１オクタン（１２３ｍｇ。

調製例１０参照）　、ｔ＜５−　）ルエンスルホン酸１水和物（２３７ｍｇ）およびペンスヒトロール（２４８ｍｇ）をトルエン（５ｍｌ）に加えた混合物を、還流下にシーンスターク装置を用いて４時間加熱した。混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液およびエーテルの間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。

残渣をシリカのクロマトグラフィーで、ジクロロメタンと０−１０％メタノールを溶出剤として用いて精製した。適当なフラクションをまとめて蒸発させ、標題化合物を無色油状物として得（５１ｍｇ、１７％）、これを水和物として同定した実測値：　Ｃ，７６、５，Ｈ，７，５，Ｎ、４．　５゜理論値：　Ｃ，７７，１；　Ｈ，８，１，Ｎ、４．５（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ　Ｏ、Ｈ２Ｏ）実施例２８２−−ジフェニルメトキシ−８−アザビシクロ　３２１　オクタン標題化合物は実施例２７と同様にして、２−α−ヒドロキシ−８−アザビシクロ（３，２，１１オクタンの代わりに、２−β−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３，２，１）オクタン（調製例１１参照）を用いて調製された。標題化合物は無色油状物として得られ（１１８ｍｇ、　’５５％）、これは１３３当量の水を含有するものとして同定された。

分析％実測値、　Ｃ，７５，７；　Ｈ，７，６：Ｎ、４．　４；理論値・　Ｃ，７５，７，Ｈ，８，１，Ｎ、４．　４（Ｃ２（ｌＨ２３Ｎｏ、　１．３３８２０）以下の調製例は、実施例で使用した出発物質の一部の調製を説明する。

調製例ＩＪ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ、１９７２　９　２　３９５　ｆ”照２−アザビシクロＣ２，２，１〕へブタン−６−玉出ノーオール（０，７５ｇ、市販品として入手可能）、臭化ベンジル（０，６８ｇ）、炭酸ナトリウム（０，５０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に添加した混合物を還流下で１６時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させ、所望化合物を無色油状物として得（０，６７ｇ、９４％）、これはｏ、２５当量の水を含有するものとして同定した。

分析％実測値・　Ｃ，７５，４，Ｈ，８，ａ；　Ｎ、６．　７゜理論値：　Ｃ，７５，２；　Ｈ，８，４，Ｎ、６．７ＣＣ１３ＨＩ□Ｎｏ、　０．２５Ｈ２０）調製例２２−ベンジル−２−アザビシクロ　２．　２．　１　へブタン−６−ニキソーメタノ二夜この化合物は、調製例１と同様にして、２−アザビンクロ［２，２，１）ヘプ合物は無色油状物として得られ（０，３２ｇ、５５％）、これは’Ｈ−ＮＭＲスペクトルで同定した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ　）δ＝７．１５−７．４１　（５Ｈ，ｍ）：３．６３　（２Ｈ，ＡＢ、Ｊ＝１５Ｈｚ）；　３．３３−３．４８　（２Ｈ，ｍ）；　３．２０　（ＬＨ，ｓ）；２．６８−２．　７８　（ＩＨ，ｍ）　；　２．　１４ −２．　４０　（３Ｈ，ｍ）；１．　４６−１．　６６　（３Ｈ，ｍ）　；１．　２７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　；１゜００−１．　１７　（ＬＨ，ｍ）調製例３２−ベンアル−２−アザビシクロ　２２．２　オクタン−６−ニキソーオールおよび２−ベンジル−２−アザビシクロ　２２．２　オクタン−６−ニンドーオール　・１．６：１（１６・１）硼水素化リチウム（１，６５ｇ）を３０分間かけて、ジオキサン（１２５ｍ１）中の２−ベンジル−３，６−シオキソー２−アザビシクロ−［２，２，２）オクタン（１，７０ｇ、調製例４参照）溶液に少しづつ添加し、混合物を室温で１７時間撹拌して蒸発させた。残渣をジクロロメタンと５％炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に溶解し、この溶液を３０分間がけて、テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの水冷懸濁液に撹拌しつつ滴下した。混合物を室温で７２時間撹拌し、氷水で冷却し、注意深く連続滴下により、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の水（１，１４ｇ）　、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１，１４ｇ）および水（３，４２ｇ）を添加して反応を停止し、そして濾過した。濾液を蒸発させモして残渣をジクロロメタンに溶解し、５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーで、溶出剤としてヘキサン　酢酸エチル゛ジエチルアミン（９０：１０：５）を用いて精製した。適当なフラクションをまとめて蒸発させ、所望化合物を無色油状物として得（９４０ｍｇ、５９％）、これは１Ｈ−ＮＭＲで玉出ｌ−および玉之五−アイソマーの１．６：１の混合物からなることが確認された。この物質は実施例１８の調製に直接用いられた。

調製例４２−ベンジル−３６−シオキソー２−アザビンクロｒ２２２　オクタンジクロロメタン（５ｍｌ）中のジメチルスルホキシト（２，３４ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の塩化オキサリル（１，７８ｇ）の冷却した（−６０℃）溶液に添加し、そして２分後にこの混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２− ベンジル−２−アザビシクロ（２，２，２）オクタン−３−オン（２，３１ｇ、市販品として入手可能）の溶液で処理し、−６０℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（５，０５ｇ）で処理し、室温まであたたまるのを待ち、水で反応を停止し、ジクロロメタン中に抽出した。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーで、ヘキサンと５０％酢酸エチルを溶出剤として精製した。適当なフラクションをまとめて蒸発させ、所望化合物を無色油状物として得（２，Ｌｏｇ、９２％）、これは同定およびさらなる精製なしに調製例３に直接使用した。

調製例５５−２−ヒドロキシエチル　−２３−ジヒドロヘンシフラン無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の（２，３−ンヒドロペンゾフランー５−イル）酢酸（４，９ｇ、ＥＰ−Ａ−１３２１３０参照）の溶液を、１０分間かけて、無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（１，５７ｇ）の撹拌中の懸濁液に、０℃で滴下した。混合物か室温まであたたまるのを待ち、そして１時間撹拌した。水（１，５ｍ１）　、さらに１０％水酸化ナトリウム水溶液（１，；５ｍ１）および水（４，５ｍ１）を注意深く滴下した。混合物を濾過して無機塩を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液をまとめて蒸発させて、標題化合物を油状物として得た（収量３３ｇ）。

；６，７５　（ｍ、ＩＨ）；４，６５−４．５５　（ｍ、２Ｈ）；３．９０−３．７５　（ｍ、２Ｈ）；　３．３０−３．１５　（ｍ、２Ｈ）：　２．９０−２．８０　（ｍ。

２Ｈ）；１．８５−１．７５　（ｂｒｓ、ＩＨ）ｐｐｍ調製例６５−２−ブロモエチル　−２３−ンヒドロベンゾフラン三臭化燐（０，３７ｇ）を四塩化炭素（３ｍｌ）中の５−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０，６１２ｇ）（調製例５参照）の溶液に添加し、混合物を還流下に３時間加熱した。室温に冷却して、混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）との間で分配した。相を分離して水溶液相をジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン抽出物をまとめて硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて標題化合物を油状物として得たが、これを放置すると結晶化した（収量０．　５８４ｇ、　ｍ、ｐ、６０−６２°Ｃ）ｄ、ＩＨ）　；６．８０−６．　７０　（ｄ、ＬＨ）　；４．　６５−４．　５５　（ｔ、２Ｈ）　；３．　６０−３．　５０　（ｔ、２Ｈ）　；３．　２５−３．　１５　（ｔ、２Ｈ）　；３゜１５−３．１０　（ｔ、２Ｈ）ｐｐｍ調製例７５〜２−ブロモエチル　インダン三臭化燐（３，５ｍ１）を四塩化炭素（１００ｍｌ）中の５−（２−ヒドロキシエチル）インダン（１４，０ｇ）（ＦＲ−Ａ−２１３９６２８）の溶液に滴下した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、還流下に２時間加熱した。氷（１００ｇ）を添加してから、混合物をジクロロメタンと１０％炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。相を分離して水溶液相をジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン抽出物をまとめて硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物を得、これをシリカのクロマトグラフィーで、溶出剤としてジクロロメタンを用いて精製した。適当なフラクションをまとめて減圧濃縮し、標題化合物を無色油状物として得た。収量１０．５ｇ。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ＝７．　３０−７．００　（ｍ、３Ｈ）　；３．６０　（ｍ、２Ｈ）　；　３．　２０　（ｍ、２Ｈ）　；　３．００−２．　８５　（ｍ、４Ｈ）　；　２．２０−２．０５　（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ調製例８３４−メチレンジオキシフエネチルアルコール３．４−メチレンジオキシフェネチル酢酸（１８，０ｇ）を３０分間かけて少量づつ、水冷下に撹拌しつつあるエーテル（４００ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（４，Ｏｇ）の懸濁液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、注意深く飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、濾過した。濾液を１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物を淡黄色の油状物として得（１５，Ｏｌｇ、９０％）、これを”Ｈ−ＮＭＲスペクトルで同定した。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）δ＝６．６９−６．　８３　（３Ｈ，’ｍ）　；　５．　９８　（２Ｈ，ｓ）；３．８２　（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝７および６Ｈｚ）：　２．８１　（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）；および１．４４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｄ２０と交換可能調製例９旦−Ａニス上２２乏土±２ス玉主土ループ三主上四塩化炭素（５０ｍｌ）中の三臭化燐（８，Ｉｇ）の溶液を、四塩化炭素（２００ｍｌ）　中の３．４−メチレンジオキンフェネチルアルコール（１５，０ｇ）（Ｍ源側８参照）の撹拌中の溶液に３０分間かけて滴下し、混合物を還流下に３時間加熱し、水（２回）、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカ（１００ｇ）のクロマトグラフィーで、溶出剤として四塩化炭素を用いて精製した。適当なフラクションをまとめて蒸発させ、標題化合物を淡黄色油状物として得（８，３ｇ、４０％）、これを”Ｈ−ＮＭＲスペクトルで同定した。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ＝６．８０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；６．７５（ＩＨ，ｓ）；６．７１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）；６．００　（２Ｈ，ｓ）；　３５６　（２Ｈ，ｔ’＋　Ｊ＝７Ｈｚ）および３．１３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）調製例１゜２−α−ヒドロキシ−８−アザビシクロ　３．　２．　１　オクタンエタノール（４０ｍｌ）中の２−α−ヒドロキシ−７−Ｅｚ＞−フェニルスルホニル−８− アザビシクｏ−（３，２，１）オクタン塩酸塩（５３４ｍｇ）（調製例１２参照）および５％ナトリウムアマルガム（１０ｇ）の混合物を、還流下に１６時間加熱し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーで、ジクロロメタンと２０％メタノールと５％濃厚アンモニア水溶液を溶出剤として精製した。

適当なフラクションをまとめて蒸発させ、標題化合物を無色油状物として得（１０６ｍｇ、４２％）、これを０．２５当量の水を含む状態で精製した。

分析％実測値：　Ｃ，６４，３，Ｈ，９，９；　Ｎ、１０．　４；理論値：　Ｃ，６３，８，Ｈ，１０，３；　Ｎ、１０．６（Ｃ７Ｈ□３Ｎｏ、　０．２５Ｈ２０）調製例１１２−−ヒドロキシ−８−アザビシクロ　３２１　オクタン標題化合物は、調製例１０の記載と同様にして、但し２−α−ヒドロキシ−７−シン−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ−［３，２，１）オクタン塩酸塩の代わりに２−β−ヒドロキシ−７−’、ｙ＞−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ−（３，２，１）オクタン塩酸塩（調製例１３を参照）を用いて調製された。標題化合物は褐色ガム状物として得られ（１０１ｍｇ、４０％）、これを１Ｈ−ＮＭＲスペクトルで同定した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ＝３．　５３　（ＩＨ，ｓ）　；　３．　３２− ３．　４８　（２Ｈ，ｍ）；　２，８７　（２Ｈ，ｓ）；　１，２２−１．９６　（８Ｈ，ｍ）調製例１２２−α−ヒドロキシ−７−シン−フェニルスルホニル−８−アザビシクロ　３゜２１　オクタン塩　塩メタノール（２８４ｍｌ）中の８−ベンジル−２−α−ヒドロキシ−７−之Ｚ− フェニルスルホニルー８−アザビシクロ（’３．　２．　１）オクタン塩酸塩（２８゜４ｇ）（Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、１９９０，２７，３８７９；および関連する合成法に関して、Ｃｈｅｍ、Ｌｅｔｔ、１９８．９．５９３も参照）の溶液を、室温で、水素雰囲気下に（６０ｐｓ　１＝４１３．６ｋＰａ）　、５％パラジウム炭素（２゜５ｇ）の存在下で２時間撹拌し、濾過して蒸発させた。残渣を９５％エタノールから結晶化して、標題化合物を無色固体として得た（１９．７ｇ、９０％）９ｍｐ２７３℃。

分析％実測値　Ｃ，５７，５；　Ｈ，６，ｏ；　Ｎ、４．　５゜理論値：　Ｃ，５７，４，Ｈ，６，０，Ｎ、４．６（Ｃ□５ＨｘｔＮＯｓ　Ｓ　、　ＨＣＩ）調製例１３２−−ヒドロキシ−７−シン−フェニルスルホニル−８−アザビンクロ　３２．１　オクタン塩　塩標題化合物は調製例１２と同様にして、但し、８−ベンジル−２−α−ヒドロキシ−７−之２−フェニルスルホニルー８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン塩酸塩の代わりに８−ベンジル−２−β−ヒドロキシ−７−之之−フェニルスルホニルー８−アザビシクロ［３，２，１）オクタン塩酸塩（、Ｔｅ　ｔ、Ｌｅ　ｔ　ｔ、１９９０，２ヱ、３８７９．または関連する合成法についてはＣｈｅｍ、Ｌｅｔｔ、１９８９．５９３も参照）を用いて調製された。標題化合物は、無色固体として得られた（５２．９ｇ、８１％）、ｍ、ｐ、３０７℃。

分析％実測値：　Ｃ，５１，４；　Ｈ，５，９：　Ｎ、　４．　５；理論値：　Ｃ，５１，４，Ｈ，６，０，Ｎ、４，６ＣＣｘｓＨ□ｔＮＯｓ　Ｓ、　ＨＣＩ）要約書次式：Ｒ２およびＲ１１、は各々独立して、Ｈ％ハロゲンまたはＣ，−Ｃ，アルキルを表し；ｍは０，１または２であり；ｎは１．２また。は３であり；Ｙは直接結合、０またはＳであるが、但し、ｎが１のときはＹは直接結合であり：Ｈｅｔは次式：％式％（）（式中、ｐは０，１または２であり；ｑは１．２または３であり：そしてｒは、０．１．２まｔは３であるが、但し、ｐＳｑおよび「の合計は少なくとも３である）の基を表し、該ＨｅｔのＮ原子は式（ＩＡ）においては（ＣＨ２）。の基に結合しており、式（ＩＢ）においてはＨ原子に結合しており；そしてＲ１は次式：（式中、Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨ，Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、−（ＣＨ２）　ｔＯＨ，ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、− （ＣＨ２）ｔ　ＮＲ’　Ｒ’　、−Ｃｏ　（Ｃ１−Ｃ４７Ａ−ｔ−ル）　、−０ＣＯ（Ｃｔ　−Ｃ４アルキル）　、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ，−Ｃ，アルキル）　、 −Ｃ（ＯＨ）（Ｃ，−Ｃ４アルキル）ｚ、−８ｏｗ　ＭＨｚ、−（ＣＨ２）　ｔＣＯＮＲ’　Ｒ７１：は−（ＣＨ２）　ｔＣｏｏ　（ｃｉ−Ｃ，アルキル）を表し；Ｒ６およびＲ７は各々独立してＨまたは（Ｃ，−Ｃ，アルキル）を表し：ｔは０．１または２であり；ＸおよびＸｌは各々独立してＯまたはＣＨ２であり；Ｓは１．２または３であり；そしてＨｅｔｌはピリジル、ピラジニルまたはチェニルである）の基を表す〕で表される化合物またはその薬学的に許容される塩からなる、過敏性腸症候群の治療に特に有用なムスカリンリセブターアンタゴニスト。

国際調査報告Ｆ＃Ｍ　ＰＣ？ＭＭ＋１１１ｉ＋＃ＩＩＩＮ＠１９１　＠ｍｌ　ｔａｌｌ　、　Ｐｋｌｔ・吻１国際ｒ１４誉報告ＥＰ　９１Ｇ１７０５Ｓ＾　５０７４４

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢ）（式中、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表し：ｍは０、１または２であり；ｎは１、２または３であり；Ｙは直接結合、ＯまたはＳであるが、但し、ｎか１のときはＹは直接結合であり；Ｈｅｔは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）または▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）（式中、Ｐは０、１または２であり：ｑは１、２または３であり；そしてｒは、０、１、２または３であるが、但し、ｐ、ｑおよびｒの合計は少なくとも３である）の基を表し、該ＨｅｔのＮ原子は式（１Ａ）においては（ＣＨ２）ｎの基に結合しており、式（ＩＢ）においてはＨ原子に結合しており；そしてＲ１は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼またはＨ■ｃ２（式中、Ｒ４およびＲ５は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１ −Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｔＯＨ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、−（ＣＨ２）ｔＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｔＣＯＮＲ６Ｒ７または−（ＣＨ２）ｔＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を表し；Ｒ６およびＲ７は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表し：ｔは０、１または２であり；ＸおよびＸ１は各々独立してＯまたはＣＨ２であり；ｓは１、２または３であり；そしてＨｅｔ１はピリジル、ビラジニルまたはチエニルである）の基を表す）で表される化合物またはその薬学的に許容される場。
２．Ｒ１が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＸ１は請求項１で定義した意味を表す）の基を表す、請求項１記載の化合物。
３．Ｒ１が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸおよびＸ１は請求項１で定義した意味を表す）の基を表す、請求項２記載の化合物。
４．ＸおよびＸ１がＯである、請求項３記載の化合物。
５．Ｒ２およびＲ３の双方がＨであり、ｍが０または１であり、ｎが１または２であり、Ｙが直接結合であり、そしてｐ、ｑおよびｒの合計が３または４である、請求項１ないし４項のいずれか１項記載の化合物。
６．Ｈｅｔが式（Ａ）で表され、（ｉ）ｐはＯであり、ｑは２であり、そしてｒは１であるか、（ｉｉ）ｐは１であり、ｑは１であり、そしてｒは１であるか、（ｉｉｉ）ｐは１であり、ｑは２であり、そしてｒは１であるか、または（ｉＶ）ｐは２であり、ｑは２であり、そしてｒは０である、請求項１ないし５項のいずれか１項記載の化合物。
７．７−アンチー（ジフェニルメトキシメチル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェネチル）−２−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン。
８．請求項１ないし７項のいずれか１項記載の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む薬剤組成物。
９．医薬として用いるための、請求項１ないし７項のいずれか１項記載の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
１０．過敏性腸症候群の治療のための医薬を製造するための、請求項１ないし７項のいずれか１項記載の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
１１．請求項１ないし７項のいずれか１項記載の式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することよりなる、治療を必要とする過敏性腸症候群の患者の治療方法。
１２．式（ＩＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）（式中、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；ｍは０、１または２であり：ｎは１、２または３であり：Ｙは直接結合、０またはＳであるが、但し、ｎが１の場合はＹは直接結合であり；Ｈｅｔは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）または▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）（式中、ｐは０、１または２であり；ｑは１、２または３であり；そしてｒは０、１、２または３であるが、但しｐ、ｑおよびｒの合計は少なくとも３であり；ＨｅｔのＮ原子は式（ＩＡ）では（ＣＨ２）ｎ基に結合し、式（ＩＢ）ではＨ原子に結合している）の基であり；そしてＲ１は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼またはＨｅｔ２（式中、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｔＯＨ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、−（ＣＨ２）ｔＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｔＣＯＮＲ６Ｒ７または−（ＣＨ２）ｔＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を表し；Ｒ６およびＲ７は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表し；ｔはＯ、１または２であり；ＸおよびＸ２は各々独立してＯまたはＣＨ２であり；ｓは１、２または３であり；そしてＨｅｔ１はピリジル、ピラジニルまたはチエニルである）の基である）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法において、式（ＩＢ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＢ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｈｅｔおよびｍは前記の意味を表す）の化合物を、式（ＩＩＱ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ１（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｙおよびｎは前記の意味を表し、そしてＱは脱離基を表す）の化合物と反応させ、所望により、式（ＩＡ）の化合物を薬学的に許容される塩に変換することを特徴とする上記方法。
１３．ＱがＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはメタンスルホニルオキシであり、反応が酸受容体の存在下で行われる、請求項１２記載の方法。
１４．請求項１２で定義された式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法において、式（ＩＣ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＣ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｈｅｔおよびｍは式（ＩＢ）で定義された意味を表す）の化合物を接触水素化し、所望により該生成物（ＩＢ）を薬学的に許容される塩に変換することを特徴とする、上記方法。
１５．請求項１４で定義した式（ＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法において、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｈｅｔおよびｍは式（ＩＣ）で定義した意味を表す）で表される化合物を、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ２およびＲ３は式（ＩＣ）で定義した意味を表し、そしてＱは脱離基である）の化合物と反応させ、所望により該生成物（ＩＣ）を薬学的に許容される塩に変換することを特徴とする、上記方法。
１６．ＱがＢｒまたはＯＨである、請求項１５記載の方法。
１７．請求項１２で定義した式（ＩＡ）において、ｎが２であり、Ｙが直接結合であり、そしてＲ１が２−または４−ピリジルもしくはピラジニルである化合物の製造方法において、請求項２で定義した式（ＩＢ）の化合物を２−または４− ビニルピリジンまたは２−ピエルピラジンと反応させることを特徴とする、上記方法。