PT98929B

PT98929B - Processo para a preparacao de antagonistas de receptores muscarinicos, nomeadamente compostos azabi- ou triciclicos

Info

Publication number: PT98929B
Application number: PT98929A
Authority: PT
Inventors: Peter Edward Cross; David Alker; John Edward Glyn Kemp
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-09-13
Filing date: 1991-09-11
Publication date: 1999-02-26
Also published as: IE913210A1; WO1992005172A2; EP0510129A1; WO1992005172A3; US5397800A; JPH07119213B2; JPH05501887A; FI922143A; FI922143A0; CA2068527A1; PT98929A; GB9020051D0

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ANTAGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS, NOMEDAMENTE COMPOSTOS AZABI- OU TRICÍCLICOS

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de antagonistas de receptores muscarínicos, úteis especialmente no tratamento do sindroma do intestino irritável, de fórmula (IA) ou (IB) :

ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R e R representam, cada um independentemente, H, halo ou alquilo ^c1“^c4/ m ê 0, 1 ou 2; n é 1, 2 ou 3; Y representa uma ligação directa, O ou S; com a condição de que quando n é i’, ‘ Y representa uma ligação directa; Het representa um grupo heterocíclico azabi- ou . ι tncíclico; e R representa, por exemplo, um grupo fenilo ou fenilo substittuído.

O referido processo compreende, por exemplo, para a preparação de um composto de fórmula (IA) na reacção de um composto de fórmula (IB), com um composto de fórmula (II):

Q-(CH₂)_n-Y-R¹ (II) na qual Q representa um grupo separável, seguida, facultativamente, pela conversão do produto de fórmula (IA) num seu sal farmaceuticamente aceitável.

Este invento refere-se a certos compostos azabicíclicos que são antagonistas do receptor muscarínico, que são selectivos para locais muscarínicos do músculo liso mais do que para locais muscarínicos cardíacos. Deste modo os compostos são úteis no tratamento de doenças associadas com a motilidade alterada e/ou o tonos do músculo liso que pode, por exemplo, encontrar-se no intestino, traqueia e bexiga. Estas doenças incluem o síndroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalásia esofágica e doença obstrutiva crónica das vias respiratórias.

De acordo com o invento são proporcionados compostos de fórmula:

— (IB) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R² e R³ representam, cada um independentemente, H, halo ou alquilo ^c-j_^_c4/ m é 0, 1 ou 2; n é 1, 2 ou 3;

-4Y representa uma ligação directa, O ou S; com a condição de que quando n é 1, Y representa uma ligação directa;

Het representa um grupo de fórmula:

em que p é 0, 1 ou 2, q é 1, 2 ou 3 e r é 0, 1, 2 ou 3, com a condição de que a soma de p, q e r é pelo menos 3, estando o átomo N de '•Het’' ligado ao grupo (CH₂)_n ^na fórmula (TA) e ao átomo H na fórmula (IB);

e R¹ representa um grupo de fórmula:

em cada um independentemente, H, ₄, -(CH₂)_tOH, halo, trifluorome-C0 (alquilo C.^-0^ , -OCO(alquilo C^), -C(OH) (alquilo 0_χ-0₄) , -(CH₂)_tC00 (alquilo C^C^ ; cada um independentemente, H ou

5 que R e R representam, alquilo C -C , alcoxi C -C tilo, ciano, -(CH₂)^.NR^{4 * 6}R , C^-C ) , -CH(OH) (alquilo -SO₂NHg, -(CH₂)_tCONR⁶R⁷ ou

R° e R^z representam, alquilo C -C₄;

t é 0, 1 ou 2;

Çs / χ\1

Xe X representam, cada um independentemente, 0 ou ^ch2;

s é 1, 2 ou 3;

e Het representa pindilo, pirazinilo ou tienilo.

Halo significa F, Cl, Br ou I. Os grupos alquilo e alcoxi de 3 ou 4 átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada. Os grupos alquilo e alcoxi preferidos são metilo, etilo, metoxi e etoxi.

R¹ representa um grupo de fórmula:

5 1 . .

em que R , R , e X são definidos como anteriormente.

R¹ representa mais preferivelmente:

em que η

X e X são definidos como anteriormente.

X e X representam ambos mais preferivelmente 0. R² e R³ representam ambos mais preferivelmente H. m é preferivelmente 0 ou 1.

n é preferivelmente 1 ou 2.

V

Y representa preferivelmente uma ligação directa. A soma de p, q e r é preferivelmente 3 ou 4.

Em Het, fórmula (A), preferivelmente:

	(i)	P	é	0,	q	e	2	e	r	e	1,
	(ii)	P	é	1,	q	é	1	e	r	ê	i,
	(iii)	P	ê	1,	q	é	2	e	r	é	1.
ou	(iv)	P	é	2,	q	é	2	e	r	é	0.

Compreender-se-ã que o invento inclui todos os isómeros dos compostos (IA) e (IB), e.g., quando aplicável, as formas sin e anti. e exo e endo. bem como racematos e enateómeros separados.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem sais por adição de ãcido, tais como sais hidrocloreto, hidrobroraeto, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, mesilato, succinato e tartarato. Para uma lista mais ampla de sais farmaceuticamente aceitáveis ver, por exemplo, o Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, N2 1, Janeiro de 1977, páginas 1-19. Estes sais podem ser preparados convencionalmente, e.g. por mistura de uma solução do ácido e da base livre num solvente adequado, e.g. etanol, e recuperando o sal por adição de ácido quer na forma de precipitado, quer por evaporação da solução.

Os compostos de fórmula (IA) e (IB) podem ser preparados por numerosas vias, incluindo as seguintes:

via A

Esta via para os compostos (IA) pode ser ilustrada como se segue:

(IB) ⁺ ^^CH2^n^-Y_Rl—? Composto (ia) (II)

3 . .

R , R , R , X, Het, m e n são definidos do mesmo modo que para a fórmula (IA) e Q é um grupo separável, e.g. Br, Cl, I, alcanossulfoniloxi C₁~C₄, (e.g. metanossulfoniloxi), benzenossulfoniloxi, toluenossulfoniloxi (e.g. p-toluenossulfoniloxi) ou trifluorometanossulfoniloxi. Preferivelmente, Q representa Cl, Br, I ou metanossulfoniloxi.

A reacção é, preferivelmente, levada a cabo na presença de um aceitador de ácido, tal como carbonato de sódio ou de potássio,, trietilamina ou piridina, e num solvente orgânico adequado, e.g. acetonitrilo, até à temperatura de refluxo. São geralmente desejáveis temperaturas de reacção de 60-120 °C e é mais conveniente processar a reacção sob refluxo. 0 iodo é muitas vezes um grupo separável particularmente adequado, mas uma vez que os materiais de partida (II) estão algumas vezes mais convenientemente disponíveis na forma de cloretos ou brometos, a reacção também pode ser levada a cabo utilizando o composto (II) na forma de um cloreto ou brometo, mas na presença de um iodeto, tal como iodeto de sódio ou de potássio. Na técnica preferida, os compostos de fórmulas de estrutura (II) e (III) são refluxados conjuntamente em acetonitrilo na presença de carbonato de sódio e iodeto de sódio. O produto de fórmula (IA) pode ser isolado e purificado convencionalmente.

8A preparaçao dos compostos (IB) é descrita mais à frente.

Os materiais de partida de fórmula de estrutura (II) são em geral compostos conhecidos que podem ser preparados por técnicas convencionais. A preparação de quaisquer novos materiais de partida de fórmula (II) utilizados nos Exemplos é, no entanto, descrita na secção de Preparações que mais à frente se apresenta.

Via B

Esta via para os compostos (IB) pode ser ilustrada como se segue:

Hidrogenação catalítica

R

H O-(CHJ -Het-H m

-- (IB)

3 em que R , R , fórmula (IB).

Het e m são definidos do mesmo modo que para a

A hidrogenação pode ser levada a cabo·' convencionalmente, e.g. em etanol a 40-50 °C na presença de paládio em carvão vegetal e facultativamente ácido acético a uma pressão de hidrogénio de cerca de 50 psi (344,7 kPa) .

Os materiais de partida (IC) podem ser preparados como se descreve na Via C.

Via C

Esta via para os compostos (IC) pode ser ilustrada como se segue:

Composto (IC)

Q ou representa um grupo separável como se definiu na Via A (preferivelmente Br) ou representa um grupo hidroxi. Quando Q representa um grupo separável, a reacção é tipicamente levada a cabo por aquecimento conjunto dos reagentes a 140-150 °C. Algumas vezes a reacção é melhor levada a cabo num solvente orgânico tal como xileno sob refluxo. Quando Q representa OH, a reacção é tipicamente levada a cabo sob refluxo num — 10 —

solvente orgânico tal como tolueno e na presença de um agente de desidratação tal como ácido p-toluenossulfónico.

Os compostos de fórmula (III), se não comercialmente disponíveis, são ou compostos conhecidos [ver e.g. J. Org. Chem., 3822, 39 (1974); J. Org. Chem., 3091, 38 (1973); U.S.-A-4013668; J. Het. Chem., 395, £ (1972)] ou são preparados por técnicas convencionais (ver e.g. Preparações 1 até 4).

Via D

Esta via é útil para a preparação de compostos em que n . . 1 e 2, Y representa uma ligação directa e R representa 2- ou

4-piridilo ou pirazinilo e pode ser descrita como se segue:

3 . .

R , R , m e Het são definidos do mesmo modo que para a fórmula (I). Evidentemente, o grupo vinilo pode estar ligado na posição 2 ou 4 do anel de piridina.

A reacção é tipicamente levada a cabo com aquecimento, e.g. a cerca de 60 °C até 110 °C, preferivelmente sob refluxo, num solvente adequado, e.g. dioxano. Nalguns casos, pode ser benéfica a utilização de um catalisador básico (preferivelmente uma base forte que é solúvel num solvente orgânico tal como hidróxido de N-benziltrimetilamónio [Triton B”]) ou acídico (preferivelmente um ácido alcanóico C₁~C₄).

Alguns dos compostos de fórmula (I) em que representa um grupo fenilo substituído podem ser convertidos para outros compostos de fórmula (I) como se segue:

(a) Um substituinte -CC>₂ (alquilo ^no qrupo fenilo pode ser selectivamente reduzido para -CH₂OH. O hidreto de alumínio e lítio é o agente de redução mais adequado. A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente orgânico adequado, e.g. éter, entre 0 °C e a temperatura ambiente. É geralmente mais conveniente utilizar o material de partida na forma do seu éster de metilo.

(b) Um substituinte hidroxi no grupo fenilo pode ser convertido para -OCO(alquilo C -C₄) P^or acilação utilizando um cloreto ou brometo de alcanoílo ^c -C4, ^{ou um} anidrido alcanóico de fórmula (alquil C^-C4.CO)₂0. Torna-se preferível a presença de um aceitador de ácido. A reacção é tipicamente levada a cabo â temperatura ambiente num solvente orgânico adequado, e.g. dioxano.

(c) Um substituinte -CO (alquilo C^^-^) ⁿ° grupo fenilo pode ser reduzido para um substituinte de fórmula -CH(OH)(alquilo C^-C₄). 0 boro-hidreto de sódio é um agente de redução adequado. A reacção é tipicamente levada a cabo entre f

0°C e a temperatura ambiente num solvente orgânico adequado, e.g. metanol.

(d) Um substituinte -(CH₂)^COO(alquilo ^Ci~^C4^' preferivelmente quando o grupo alquilo é metilo, pode ser conver6 7 tido para -(CH₉),C0NR R por reacção com amónia ou com a amina • 6 / 6 7 apropriada R R NH. Quando Re R representam ambos H, é em geral mais conveniente a utilização de amónia aquosa (0,880), ainda que a reacção possa ser levada a cabo utilizando amónia num solvente orgânico tal como o metanol ou etanol, ou amónia pura numa bomba. Não obstante nalguns casos a reacção poder processar-se ã uma velocidade satisfatória à temperatura ambiente, é geralmente necessário aquecer até 120 °C, preferivelmente de 60 até 100 °C. Para as aminas voláteis, a reacção realiza-se melhor numa bomba.

(e) Um substituinte hidroxi pode ser convertido para alcoxi C^-C^ primeiramente por reacção com uma base, tal como carbonato de potássio, e em segundo lugar por reacção com um iodeto ou brometo de alquilo ^c1“^c4· ^A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente tal como dioxano ou acetona e, preferivelmente, sob refluxo.

(f) Um substituinte hidroximetilo ou hidroxietilo no

7 grupo fenilo pode ser convertido para -CH.NR R ou

7

-(CH₂)₂NR R primeiramente por reacção com cloreto de tionilo e em segundo lugar por reacção com amónia ou com a amina apropriada R R NH. A reacção com cloreto de tionilo é tipicamente levada a cabo com aquecimento, preferivelmente sob refluxo, num solvente tal como cloreto de metileno. A reacção com amónia ou com a amina é tipicamente levada a cabo num solvente, tal como etanol, e um aquecimento, e.g. sob refluxo, pode ser necessário.

-13-A (g) Um substituinte -CO(alquilo C^-C^) pode ser convertido para -C(OH)(alquilo ^c1^-c4)₂ P°^r reacção com um (C₁-C.)alquil-lítio ou brometo, cloreto ou iodeto de (C -C )alquilmagnésio (e.g.metil-lítio, brometo de metilmagnésio, iodeto de metilmagnésio ou cloreto de metilmagnésio). A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente, tal como éter, a uma temperatura desde 0 °C até à temperatura ambiente. E:

(h) Um substituinte iodo pode ser convertido para (C₁ ^-C4)alcoxicarbonilo por reacção, tipicamente à temperatura ambiente, com monóxido de carbono num alcanol ^c-]_^_c4 que contém uma base [e.g. carbonato de potássio] e um catalizador de paládio (II) [e.g. cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II)].

A selectividade dos compostos como antagonistas do receptor muscarínico pode ser medida como se segue.

Sacrificam-se porquinhos da índia e são removidos o íleo, traqueia, bexiga e aurícula direita que se suspendem numa solução salina fisiológica sob uma tensão de repouso de 1 g a 32 °C arejada com 0₂ a 95 % e C0₂ a 5 %. As contracções do íleo, bexiga e traqueia são registadas utilizando um transdutor isotónico (íleo) ou isométrico (bexiga e traqueia). A frequência da contracção da aurícula direita de batimento espontâneo é derivada das contracções registadas isometricamente.

As curvas de resposta â dose quer de acetilcolina (íleo) quer de carbacol (traqueia, bexiga e aurícula direita) são determinadas utilizando-se um tempo de contacto de 1-5 minutos para cada dose de agonista, até se alcançar a resposta máxima. Remove-se o banho do órgão e torna-se a encher o recipiente com solução salina fisiológica, que contém a dose mais baixa do composto de teste. Deixa-se o composto de teste a equilibrar com

o tecido durante 20 minutos, e a curva de resposta da dose de agonista é repetida até se obter a resposta máxima. Remove-se o banho do órgão e torna-se a encher o recipiente com solução salina fisiológica que contém a segunda concentração do composto de teste e repeta-se o processo anterior. Tipicamente, são avaliadas quatro concentrações do composto de teste em cada tecido.

Determina-se a concentração do composto de teste que causa a duplicação da concentração de agonista para produzir a resposta inicial [valor pA₂ - Arunlakshana and Schild (1959), Brit. J. Pharmcol., 14. 48-58]

Utilizando as técnicas analítia selectividade do tecido para cas anteriores, é determinada antagonistas do receptor muscarínico.

A actividade contra broncoconstricção or contractilidade do intestino ou da bexiga induzida pelo agonista, em comparação com as mudanças no ritmo cardíaco, é determinada no cão anestesiado. A actividade oral é calculada no cão consciente determinando os efeitos do composto, por exemplo, no ritmo cardíaco, no diâmetro da pupila e na motilidade do intestino.

A afinidade do composto por outros locais colinérgicos é determinada no rato, após administração quer intravenosa quer intraperitoneal. Desta maneira é determinada a dose que causa a duplicação do tamanho da pupila bem como a dose que inibe as respostas de salivação e tremor à oxotremorina por 50 %.

Para administração ao homem no tratamento curativo ou profilático de doenças associadas com a motilidade alterada e/ou o tonos do músculo liso, tais como o síndroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalãsia esofágica e doença obstrutiva crónica das vias respiratórias, as

dosagens orais dos compostos situar-se-ão numa gama desde 3,5 até 350 mg por dia para um doente adulto médio (70 kg). Por conseguinte, para um doente adulto típico, os comprimidos ou cápsulas individuais conterão tipicamente desde 1 até 250 mg de composto activo, num adequado veículo ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável para administração isolada ou em doses múltiplas, uma vez ou várias vezes por dia. As dosagens para administração intravenosa situar-se-ão tipicamente dentro do intervalo de 0,35 até 35 mg por dose única, conforme o requerido.

Na prática, o médico determinará a dosagem actual que será melhor adequada para um paciente individual e ela variará com a idade, peso e resposta do paciente em particular. As dosagens anteriores são exemplares do caso médio, mas existirão, com certeza, situações individuais em que são merecidas gamas de dosagem mais elevadas ou mais baixas e estas estão dentro do espírito e alcance do presente invento.

Para o uso pelo homem, os compostos de fórmula (IA) e (IB) podem ser administrados isoladamente, mas serão geralmente administrados misturados com um agente de suporte farmacêutico escolhido tendo em vista a via de administração pretendida e a prática farmacêutica padrão. Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente na forma de comprimidos, que contêm excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, quer isoladamente quer misturados com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões, que contêm agentes aromatizantes e de coloração. Os compostos podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente. Para administração parentérica, eles são melhor utilizados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose em quantidade suficiente para tornar a solução isotónica com o sangue.

Num outro aspecto, o invento proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula de estrutura (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conjuntamente com um diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável.

invento também inclui um composto de fórmula (IA) ou (IB), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como medicamento, particularmente para utilização no tratamento do síndroma do intestino irritável.

O invento também inclui um composto de fórmula (IA) ou (IB), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com a motilidade alterada e/ou o tonos do músculo liso, tais como o síndroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalásia esofágica e doença obstrutiva crónica das vias respiratórias.

O invento inclui ainda um método de tratamento de um ser humano para curar ou prevenir uma doença associada com a motilidade alterada e/ou o tónos do músculo liso, tal como o síndroma do intestino irritável, que compreende o tratamento do referido ser humano com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (IA) e (IB), ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitáveis.

Os Exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos de fórmula (I):

Exemplo 1

7-anti-(Difenilmetoximetil)-2-(3,4-metilenodíoxifenetil) -2-azabicicloΓ2.2.11-heptano

Nal, MeCN,

Uma mistura de 7-anti-difenilmetoxi-2-azabicicloΓ2.2.11 — - heptano (0,18 g - ver Exemplo 10), brometo de 3,4-metilenodioxifenetilo (0,23 g - ver Preparação 9), carbonato de sódio (0,50 g) e iodeto de sódio (50 mg) em acetonitrilo (20 mL) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas e diluída com água e acetato de etilo. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais acetato de etilo a 20 % mais metanol a 0-5 % como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o composto mencionado em título (140 mg; 54 %) na forma de um óleo incolor que foi caracterizado como contendo 0,25 equivalentes de água.

Análise %:

Encontrado: C-77,9; H-7,1; N-3,2;

CH NO *0,25 HO requer: C-78,1; H-7,1; N-3,1.

Jl J £ r

i

Exemplos 2-9

Os compostos seguintes foram preparados por reacção da difenilmetoxi-amina substituída apropriada com o agente de acilação apropriado como se descreveu no Exemplo 1. Os compostos foram caracterizados nas formas indicadas.

Ph CH.0-(CH_) -Het-H

í. m

Q-(ch ) -r¹2 n

Δ MeCN, Na^CO^ r

, Nal.

Ph₂CH.0-(CH₂)_m-Het-(CH₂>-R¹

						o m -»
						u-y ui ·« 02
						• · z-s cn
						rs m E
				Z-~N		1
			!—I	CM		CM ··» * Γ'··
	ω	2	•	•		cm z-x a cn	•
	•H		cn	cn		• (C d .	z^x
	ω					r*- '—'CM	ε
	(U					*
	-P					11 X <M ··>	*
	C					<T Γ*- ζ—x	X
	QJ				*	tc · ε	Γχ
	P				£	cn	χ—·
s?	co		I—l	r—í	3	z~x CO ι *
	D.		•	•	P	rc «a- S	CO
QJ			co	CO	4J	r-í ‘ Φ CO	o
CO	<D				C	U	•
•H	P				ω	o n	CM
ι-1	-P				CL	U ·- CM	1
co	c				w	x-/ r-í	o
c	(D					ε y-s ’	CM
<					cá	pá M CO	•
	O CJ	U	o	i^-Í	g	z i - A	rH
			m	un	I	1 Ο X vo	• Λ
	p		co	co	X	33 i—1 ι—í	z-x
	o				rd	r-í xzxz C\J	W

ro ο •Η -Ρ C0 •Η Ρ ω -Ρ co ο ε co ρ ρ □ C0 U. Ο ‘Η ο

θ'

Ρ

Ρ3

XJ

QJ

X ί é § 2 X LU

CM

A preparação das matérias de partida de amina usada nos Exemplos 2-9 e descrita nos Exemplos 10-15

Exemplo 10

7-antí-(Difenilmetoxímetil)-2-azabicicloΓ2.2.Π-heptano

AcOH, EtOH

Ph₂CHO^/X\

NH

Uma solução de 2-benzil-anti-(difenilmetoxímetil)-2-azabiciclo[2.2.1]-heptano (2,30 g - ver Exemplo 16) e ácido acético (1,0 mL) em etanol (200 mL) fg 17 hora a 40-50 °C sob uma atmosfera de hidrogénio (50 psi = 344,7 kPa) na presença de paládio a 5 % em carvão vegetal (250 mg), filtrada e evaporada para dar o desejado composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (1,69 g; 96 %) que foi caracterizado como contendo 0,75 equivalentes de água.

Análise %:

Encontrado: c-78,6; H-7,8; N-4,4;

^C2q^h23NO·⁰,⁷⁵ H₂O requer: C-78,3; H-8,0; N-4,6.

Exemplos 11-15

Os compostos seguintes foram preparados por hidrogenação catalítica da N-benzilamina apropriada como se descreveu no Exemplo 10. Os compostos foram caracterizados nas formas indicadas .

Ph₂CH-O-(CH₂)_m-Het-CH₂Ph

H₂, Pd/C, EtOH, AcOH y

Ph CH.O-(CHJ -Het-H z m

A preparação dos materiais de partida de N-benzilo utilizados nestes Exemplos é descrita nos Exemplos 22, 23, 24, 17 e 18 respectivamente.

Χ'-'»

ω
	•Η (0 Q) 4-1 C 03
	h C0
03 0)	CL
•Η	03
r-Μ	¢4
C0	4-1
C	c
<	03 CO C3 •H r-t o 03

ζ

Ο co σ\ <·

Γ**· νΟ σχ cm γί <

Cb r-* r>

st		o	o
	«	•	•
o	o	o	o
03	03	03	03
	Ά		ά

	O r<r m
• I
	ε
	1	·*.
Σ3	r4	z—\	►Μ Am
03	•	cn	Ό
03			<-/
O	II	·*<	O ·
ι—1		rA	ΡΊ
Φ CL	‘-0	SA	• £ cn
	z~s	Ob	1 *
□	CTM	sr S
“D	1—1	•	o m
CO	Q		* X
N	Q		CM
•H	C_>	• *	O
P	X—'	s	• λ vO
<D O		£	z-\ ·
_p 4J	X		03 i—{
cjos	S	*»	1
CO 03 z	z	Z	* tn
C4 Q. 1	1	O	Z
co m κ	X	ι-A	«H ·
C3 C0 ι—1	i—)	s-z X-Z o

co	ca □ •H -U ω •H P (D 4-) O
ε	CO
w	P
o	ca
li-	o

Λ	CO □ cn ca ca (D -P c o i—1 co > Ή □ cr ω m
rH	CM
•Η	•
Ο	O

Ο

-Ρ

TO (α

Ό

Λ ·Η η ε •Η (D

Ο JZ *Η

Ο

ο.

ε ω

χ

LlI

ΓΜ t—1

-26Exemplo 16

2-Benzil-7-anti-(difenilmetoximetil)-2-azabicicloΓ2.2.Π-heptano

Uma mistura de 2-benzil-2-azabiciclo[2.2.l]-heptano7-anti-metanol (4,34 g - comercialmente disponível) e bromodifenilmetano (4,94 g) foi aquecida a 140-150 °C durante 1 hora e dissolvida em acetato de etilo (200 mL). A solução resultante foi lavada com solução aquosa a 5 % de carbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi cromatografado sobre sílica utilizando diclorometano mais acetato de etilo a 0-10 % seguido por diclorometano mais metanol a 1-10 % como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o desejado composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (4,90 g; 64 %) que foi caracterizado na forma de de um hemi-hidrato.

Análise %:

Encontrado: C-83,1; H-7,5; N-3,7;

C„„H„_nNO·0,5 H_O requer: C-82,7; H-7,6; N-3,6.

z / δ y 2

-27Exemplo 17

2-Benzil-6-exo-difenilmetoxi-2-azat)iciclor2.2.21octano

Ph^CHBr

Ph₂CHO

O composto mencionado em título foi preparado como se descreve no Exemplo 16 mas utilizando 2-benzil-2-azabiciclo[2.2.2] octan-6-exo-ol (ver U.S.-A 4 013 668) em vez de 2-benzil-2-azabiciclo[2.2.1]-heptano-7-anti-metanol. 0 composto mencionado em título obteve-se na forma de um óleo incolor (3,39 g; 86 %).

Análise %:

Encontrado: C-84,4; H-7,5; N-3,6;

^C27^H29^{NO re<}5^uer: C-84,5; H-7,6; N-3,6.

-28Exemplo 18

2-Benzil-6-endo-difenilmetoxi-2-azabiciclor2.2.2loctano

mistura (1,6:1) exo/endo

Uma mistura de 2-benzil-2-azabiciclo[2.2.21octan-6-exo- ol e 2-benzil-2-azabiciclor2.2.21 octan-6-endo-ol (940 mg;

proporção de 1,6:1 por H -RMN - ver Preparação 3) e bromodifenilmetano (1,05 g) foi aquecida a 150 °C durante 1,5 hora e dissolvida em diclorometano. A solução resultante foi lavada com solução aquosa a 5 % de carbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais solução saturada de amónia metanólica a 0-4 % como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o desejado composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (250 mg; 16 %) que foi . 1 caracterizado pelo seu espectro de H -RMN.

H¹-RMN (CDC1 ) 5 = 7,20-7,55 (15H, m); 5,45 (1H, s);

3,60-4,04 (3H, m); 3,12 (1H, d, J = 6 Hz); 2,93 (1H, s largo); 2,65 (1H, s largo); 1,18-2,14 (7H, m) .

As fracções da cromatografia anterior que continham o produto 6-endo anterior contaminado com o correspondente isómero

6-exo foram também combinadas e evaporadas para darem um óleo 1 incolor (0,82 g) que se verificou por H -RMN consistir de

-292-benzil-6-exo-difenilmetoxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano e 2-benzil-6-endo-difenilmetoxi-2-azabiciclo Γ2.2.2 ] octano numa proporção aproximada de 1:1. Uma porção deste óleo foi utilizada no Exemplo 19.

Exemplo 19

6-exo-Dif enilmetoxi-2-azabiciclo Γ 2.2.21 octano_e

6-endo-difenilmetoxi-2-azabiciclo Γ2.2.21octano (1:1)

exo-/endo(Ί exo-/endo(1:1)

Uma mistura do composto mencionado em título foi preparada como se descreveu no Exemplo 10 mas utilizando 6-benzil-6-exo-difenilmetoxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano e 2-benzil-6-endodifenilmetoxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano (proporção 1:1 - ver

Exemplo 18) em vez de 2-benzil-7-anti-(difenilmetoximetil)-2-azabiciclo[2.2.1]-heptano. A mistura do composto mencionado em título obteve-se na forma de um óleo incolor (540 mg; 92 %) que se verificou por H -RMN ser uma mistura dos isómeros 6-exo e

6-endo numa proporção aproximada de (1:1) θ que foi utilizada directamente na preparação dos Exemplos 20 e 21.

-30Exemplos 20 e 21

6-exo-Difenilmetoxi-2-(3,4-metilenodioxifenetil)-2-azabiciclor2.2.2Ίoctano, hemí-hidrato e 6-endo-difenilmetoxi-2-(3,4-metilenodioxifenetil)-2-azabicicloΓ2.2.21 octano, hidrato

Os compostos mencionados em titulo foram preparados como se descreveu no Exemplo 1 fazendo reagir uma mistura de

6-exo-difenilmetoxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano e 6-endo-difenilmetoxi-2-azabiciclo[2.2.2]octano (proporção de 1:1, ver Exemplo 19) com brometo de 3,4-metilenodioxifenetilo. A manipulação como se descreveu no Exemplo 1 seguida por separação do resíduo por cromatografia sobre sílica utilizando hexano:2-propanol:amónia aquosa saturada (96:4:1) como eluente produziu os compostos 6-exo e 6-endo mencionados em título.

Exemplo 20 (isómero exo)

Análise %:

Encontrado:

^C29^H3i^N°3^ ^H2° requer:

C-77,2; H-7,4; N-3,0; C-77,3; H-7,2; N-3,1.

-31Exemplo 21 (isómero endo)

Análise %:

Encontrado: C-75,4; H-7,3; N-2,9;

C_2gH₃₁NO₃-H₂0 requer: C-75,8; H-7,2; N-3,0.

Exemplo 22

Hidrobrometo de 2-benzil-6-exo-difenilmetoxi-2-azabicíclo Γ 2.2.Π-heptano

Ph CHBr,

Xileno

Uma mistura de 2-benzil-2-azabicicloΓ2.2.11 -heptan-6-exo -ol [0,61 g - ver Preparação 1 e J. Het. Chem., 395, 9., (1972)] e bromodifenilmetano (1,48 g) em xileno (10 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, diluída com acetato de etilo, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais acetato de etilo a 20 % mais metanol a 0-5 % como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o desejado composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (0,88 g; 65 %) .

Análise %:

Encontrado: C-71,1; H-6,5; N-3,2;

C₂₆H₂₇NO-HBr requer: C-69,3; H-6,2; N-3,1.

-32Exemplo 23

Hídrobrometo de 2-benzíl-6-exo-difenilmetoxi-2-aza-adamantano

HO.

Xileno composto mencionado em título foi preparado como se descreve no Exemplo 22 utilizando 2-benzil-2-aza-adamantano-6-exo-ol [ver J. Org. Chem., 3822, 39, (1974) e 3091, 38, (1973)] em vez de 2-benzil-2-azabicicloΓ2.2.11-heptano-6-exo-ol♦ O composto mencionado em título obteve-se na forma de uma espuma incolor (0,39 g; 27 %).

Análise %:

Encontrado: C-70,9; H-6,9; N-2,9;

C._oH_o1N0-HBr requer: C-71,0; H-6,5; N-2,9.

δ y Ji

-33Exemplo 24

2-Benzil-6-exo-(difenilmetoximetil)-2-azabiciclo Γ2.2.11 -heptano

HO

N Ph

Ph^CHBr

Ph₂CHO

Δ

Xileno

N Ph

Uma solução de 2-benzil-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-6-exo-metanol (260 mg - ver Preparação 2, mas também está comercialmente disponível) e bromodifenilmetano (0,49 g) em xileno (20 mL) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, deixada arrefecer até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais acetato de etilo a 0-20 % seguido por diclorometano mais acetato de etilo a 20 % mais metanol a 2-5 % como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o desejado composto mencionado em título na forma de uma espuma incolor (270 mg; 59 %) que foi caracterizado pelo seu espectro de H¹-RMN.

H¹-RMN (CDC1 ) S = 7,09-7,74 (15H, m); 5,23 (1H, s); 3,98 (2H, s largo); 3,60 (1H, s largo); 3,26 (1H, dd, J = 10 e 3 Hz); 3,10 (2H, t, J = 10 Hz); 2,77 (1H, s largo); 2,49 (1H, s largo); 1,19-1,95 (5H, m).

-34Exemplo 25

2-g-Difenilmetoxi-8-(3,4-metilenodioxifenetil)-8-azabíciclor3.2.lloctano

Ph₂CHO

NH

Br' c

ch₃cn

Na₂C0₃ , Nal

Ph_zCHO composto mencionado em título foi preparado como se descreveu no Exemplo 1, mas utilizando 2-a-difenilmetoxi-8-azabiciclo[3.2.ljoctano (ver Exemplo 27) em vez de 7-anti-difenilmetoxi-2-azabiciclo[2.2.1]-heptano. 0 composto mencionado em título obteve-se na forma de um óleo incolor (27 mg; 58 %) que foi caracterizado como contendo 0,25 equivalentes de água.

Análise %:

Encontrado:

^C29^H31^NO3 Ό, ^{25 H}2° ^re(3^uer:

C-78,0; H-7,0; N-3,2; C-78,1; H-7,1; N-3,1.

-35Exemplo 26

2-B-Difenilmetoxi-8-(3,4-metilenodioxifenetil)-8-azabiciclor3.2.lloctano

O composto mencionado em título foi preparado como se descreveu no Exemplo 1, mas utilizando 2-5-dífenilmetoxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano (ver Exemplo 28) em vez de 7-anti-difenilmetoxi-2-azabiciclo[2.2.1]-heptano. 0 composto mencionado em título obteve-se na forma de um óleo incolor (85 mg; 54 %) que foi caracterizado como um hemi-hidrato.

Análise %:

Encontrado: C-77,2; H-6,9; N-3,1;

^C29^H31^NO3’⁰'^{5 H}2° ^re3^uer: C-77,1; H-7,2; N-3,1.

-36Exemplo 27

2-a-DifenílmetoxÍ-8-azabicíclor3.2.lloctano

Uma mistura de 2-a-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano (123 mg - ver Preparação 10), ácido para-toluenossulfónico, mono-hidrato, (237 mg) e benzidrol (248 mg) em tolueno (5 mL) foi aquecida sob refluxo usando um aparelho de Dean-Stark durante 4 horas. A mistura foi repartida entre solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio e éter e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais metanol a 0-10 % como eluente. As fracçóes apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (51 mg; 17 %) que foi caracterizado na forma de de um hidrato.

Análise %:

Encontrado:

C-76,5; H-7,5; N-4,5; C-77,1; H-8,1; N-4,5.

^C2 0^H2 3^N0 * ^H2° ^regUer:

-37Exemplo 28

2-B-Difenilmetoxi-8-azabiciclor3.2.lloctano

composto mencionado em título foi preparado como se descreveu no Exemplo 27, mas utilizando 2-B-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano (ver Preparação 11) em vez de 2-a-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano. 0 composto mencionado em título obteve-se na forma de um óleo incolor (118 mg; 55 %) que foi caracterizado como contendo 1,33 equivalentes de água.

Análise %:

Encontrado: C-75,7; H-7,6; N-4,4;

^C20^H23^NO3‘^{1,33 H}2° ^re<3^uer: c-75,7; H-8,1; N-4,4.

A Preparações seguintes ilustram a preparação de certos materiais de partida usados nos Exemplos:

-38Preparagão 1

2-Benzil-2-azabiciclor2.2.1]-heptan-6-exo-ol [ver também J. Het. Chem., 1972, 9(2), 395]

Uma mistura de 2-azabicicloΓ2.2♦Π-heptan-6-exo-ol (0,75 g; disponível comercialmente), brometo de benzilo (0,68 g), carbonato de sódio (0,50 g) e iodeto de sódio (50 mg) em acetonitrilo (20 mL) foi aquecida sob refluxo durante 16 horas, diluída com acetato de etilo, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para dar o desejado composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (0,67 g; 94 %), que foi caracterizado como contendo 0,25 equivalentes de água.

Análise %:

Encontrado:

^C13^H17^NO’θ'^{25 H}2° requer:

C-75,4; H-8,3; N-6,7; C-75,2; H-8,4; N-6,7.

-39Preparacão 2

2-Benzil-2-azabiciclor2.2. ll-heptano-6-exo-inetanol

HO

NH

PhCH_?Br

HO ’Ph

Λ , MeCN, Na,C0

Este composto foi preparado como se descreveu na

Preparação 1 usando 2-azabiciclo[2.2.1]-heptano-6-exo-metanol (disponível comercialmente) em vez de 2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-6-exo-ol. O composto mencionado em título obteve-se na forma de um óleo incolor (0,32 g; 55 %), que foi caracterizado pelo seu 1 espectro de H -RMN.

H¹-RMN (CDC1₃) δ = 7,15-7,41 (5H, m); 3,63 (2H, AB, J=

Hz); 3,33-3,48 (2H, m); 3,20 (1H, s); 2,68-2,78 (1H, m); 2,14-2,40 (3H, m); 1,46-1,66 (3H, m); 1,27 (1H, d, J = 8 Hz); 1,00-1,17 (1H, m).

-40Preparação 3

2-·Ββηζϊ1·“2-ΗΖΗΒΐσΐσ1οΓ2.2.21octan-6-exo-ol e 2-benzil-2-azabiciclor2.2. 21octan-6-endo-ol_(proporção de lzgil)

exo-/endo(1.6:1)

Boro-hidreto de sódio (1,65 g) foi adicionado a pouco e pouco ao longo de 30 minutos a uma solução de 2-benzil-3,6-dioxo2-azabiciclo[2.2.2]octano (1,70 g - ver Preparação 4) em dioxano (125 mL) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas e evaporada. O resíduo foi repartido entre diclorometano e solução aquosa a 5 % de carbonato de sódio e a camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (25 mL) e a solução foi adicionada gota a gota ao longo de 30 minutos a uma suspensão agitada e arrefecida em gelo de hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano (75 mL). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas, arrefecida em água gelada, extinta pela adição sequencial cuidadosa gota a gota de água (1,14 g) em tetra-hidrofurano (10 mL), solução aquosa a 15 % de hidróxido de sódio e água (3,42 g) e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com solução aquosa a 5 % de carbonato de sódio e evaporado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando hexano : acetato de etilo : dietilamina

V

-V .

(90:10:5) como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (940 mg; 59 %) que se verificou por H -RMN consistir de uma mistura dos isómeros exo e endo na proporção de 1,6:1. Este material foi utilizado directamente na preparação do Exemplo 18.

V

Preparaçao 4

2-Benzil-3,6-dioxo-2-azabiciclor2.2.21octano

exo-isòmero

Uma solução de dimetilsulfóxido (2,34 g) em diclorometano (5 mL) foi adicionada a uma solução arrefecida (-60 °C) de cloreto de oxalilo (1,78 g) em diclorometano (5 mL) e após 2 minutos a mistura de reacção foi tratada com uma solução de 2-benzil-2-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ona (2,31 g - comercialmente disponível) em diclorometano (10 mL), agitada a -60 °C durante 30 minutos, tratada com trietilamina (5,05 g), deixada aquecer até à temperatura ambiente, extinta com água e extraída para diclorometano. Os extractos de diclorometano foram secos sobre sulfato de sódio e evaporados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando hexano mais acetato de etilo a 50 % como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o desejado composto mencionado em título (2,10 g; 92 %) na forma de um óleo incolor que foi utilizado directamente na Preparação 3 sem mais caracterização ou purificação.

-43Preparaqão 5

5-(2-Hidroxietil)-2,3-di-hidrobenzofurano [10 ho₂C

LiAlH,

THF

Uma solução de ãcido (2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)acético (4,9 g - ver EP-A-132130) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 10 minutos a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (1,57 g) em tetra-hidrofurano anidro (50 mL) a 0 °C. A mistura de reacção foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Foi feita uma adição cuidadosa gota a gota de ãgua (1,5 mL) seguida por solução aquosa a 10 % de hidróxido de sódio (1,5 mL) e água (4,5 mL). A mistura foi filtrada e os sais inorgânicos foram lavados com acetato de etilo. Os filtrados e lavagens foram combinadas e evaporadas para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo (rendimento de 3,3 g).

H¹-RMN (CDC1 ) 5 = 7,10 (1H, s) ; 7,00 (1H, d); 6,75 (1H,

m) ; 4,65-4,55 (2H, m); 3,90-3,75 (2H, m) ; 3,30-3,15 (2H, m); 2,90-2,80 (2H, m); 1,85-1,75 (1H, s largo) ppm.

-44Preparação 6

5-(2-Bromoetil)-2,3-di-hidrobenzofurano

Tribrometo de fósforo (0,37 g) foi adicionado a uma solução de 5-(2-hidroxietil)-2,3-di-hidrobenzofurano (0,612 g) (ver Preparação 5) em tetracloreto de carbono (3 mL) e a mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura foi arrefecida até â temperatura ambiente e repartida entre solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio (20 mL) e diclorometano (20 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. Os extractos de diclorometano combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para se obter o composto mencionado em título na forma de um óleo que cristalizou sob repouso (0,584 g; p.f. 60-62 °C) .

H¹-RMN (CDC1 ) δ = 7,10 (1H, s); 7,00-6,95 (1H, d);

6,80-6,70 (1H, d); 4,65-4,55 (2H, t) ; 3,60-3,50 (2H, t); 3,25-3,15 (2H, t); 3,15-3,10 (2H, t) ppm.

-45Preparacão 7

5-(2-Bromoetil)indano

Tribrometo de fósforo (3,5 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de 5-(2-hidroxietil)indano (14,0 g) (FR-A-2 139 628) em tetracloreto de carbono (100 mL). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora e, em seguida, aquecida sob refluxo durante 2 horas. Foi adicionado gelo (100 g) e a mistura foi repartida entre diclorometano e solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorome tano. Os extractos de diclorometano combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para dar um óleo que foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo incolor (10,5 g).

H^-RMN (CDC1 ) 5 = 7,30-7,00 (3H, m); 3,60 (2H, m); 3,20 +(2H, m); 3,00-2,85 (4H, m); 2,20-2,05 (2H, m) ppm.

J

Preparação 8

Álcool 3,4-metilenodioxifenetílico

Ácido 3,4-metilenodioxifenilacético (18,0 g) foi adicionado a pouco e pouco ao longo de 30 minutos a uma suspensão agitada e arrefecida em gelo de hidreto de alumínio e lítio (4,0 g) em éter (400 mL) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, extinta pela adição cuidadosa de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e filtrada. 0 filtrado foi lavado com solução aquosa a 10 % de carbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo amarelo pálido (15,01 g; 90 %) que foi caracterizado pelo seu espectro de h¹-rmn.

H¹-RMN (CDC1 ) 5 = 6,69-6,83 (3H, m); 5,98 (2H, s); 3,82 (2H, dt, J = 7 e 6 Hz); 2,81 (2H, t, J = 7 Hz) e 1,44 (1H, t, J = 6 Hz, permutável com D₂O) .

ί :

Preparação 9

Brometo de 3,4-metilenodioxifenetilo

Uma solução de tribrometo de fósforo (8,1 g) em tetracloreto de carbono (50 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 30 minutos a uma solução agitada álcool 3,4-metilenodioxifenetílico (15,0 g) (ver Preparação 8) em tetracloreto de carbono (200 mL) e a mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, lavada sequencialmente com ãgua (duas vezes), solução aquosa 5 M de hidróxido de sódio e ãgua, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica (100 g) utilizando tetracloreto de carbono como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo amarelo pálido (8,3 g; 40 %) que foi caracterizado pelo seu 1 espectro de H -RMN.

H¹-RMN (CDC1 ) δ = 6,80 (1H, d, J = 8 Hz); 6,75 (1H, s) ;

6,71 (1H, d, J = 8 Hz); 6,00 (2H, s); 3,56 (2H, t,

J = 7 Hz) e 3,13 (2H, t, J = 7 Hz).

* » ’ T

Preparação 10

2-a-Hidroxi-8-azabiciclor3.2.lloctano

Uma mistura de hidrocloreto de 2-a-hidroxi-7-sin-fenilsulfonil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (534 mg) (ver Preparação 12) e amálgama de sódio a 5 % em etanol (40 mL) foi aquecida sob refluxo durante 16 horas, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais metanol a 20 % mais solução aquosa concentrada de amónia a 5 % como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para dar o composto mencionado em título (106 mg; 42 %) na forma de um óleo incolor que foi caracterizado como contendo 0,25 equivalentes de água.

Análise %:

Encontrado: C-64,3; H- 9,9; N-10,4;

C₇H₁₃NO-0,25 H₂O requer: C-63,8; H-10,3; N-10,6.

i r»

Preparação 11

2-5-Hidroxi-8-azabiciclor3.2.lloctano

composto mencionado em título foi preparado como se descreveu na Preparação 10, mas utilizando hidrocloreto de 2-5-hidroxi-7-sin-fenilsulfonil-8-azabiciclo[3.2.1]octano (ver

Preparação 13) em vez de hidrocloreto de 2-g-hidroxi-7-sin-fenilsulfonil-8-azabiciclo[3.2.1]octano. O composto mencionado em título foi obtido na forma de uma goma castanha (101 mg; 40 %) . . 1 que foi caracterizado pelo seu espectro de.H -RMN.

hArMN (CDC1 ) δ = 3,53 (1H, s); 3,32-3,48 (2H, m); 2,78 (2H, s); 1,22-1,96 (8H, m).

i » '

Preparação 12

Hidrocloreto de 2-Q!-hidroxi-7“SÍn-f enilsulfonil-8-azabiciclo Γ3.2.lloctano

NCH₂Ph

MeOH /Τ'/^H , HCl .HCl

SO₂Ph

5% Pd/C hoV.

SO₂Ph

Uma solução de hidrocloreto de 8-benzil-2-a-hidroxi-7-sin-fenilsulfonil-8-azabicicloΓ3.2.lloctano (28,4 g) (Tet. Lett. 1990, 27, 3879; ver também Chem. Lett. 1989, 593 para o processo sintético relacionado) em metanol (284 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio (60 psi = 413,6 kPa) na presença de paládio a 5 % em cavão vegetal (2,5 g) durante 2 horas, filtrada e evaporada. O resíduo foi cristalizado a partir de etanol a 95 % para dar o composto mencionado em título (19,7 g; 90 %) na forma de um sólido incolor de p.f. 273 °C.

Análise %:

Encontrado: C-57,5; H-6,0; N-4,5;

C₁₃H₁₇NO₃S-HC1 requer: C-57,4; H-6,0; N-4,6.

i I » i

Preparação 13

Hidrocloreto de 2-B-hidroxi-7-sin-fenilsulfonil-8-azabiciclor3.2.11octano

HO .NCH₂Ph

-SO₂Ph

MeOH 57, Pd/C

HO £M^H . HCl SO₂Ph

O composto mencionado em título foi preparado como se descreveu na Preparação 12, mas utilizando hidrocloreto de

8-benzil-2-B-hidroxi-7-sin-fenilsulfonil-8-azabiciclo[3.2.l]octano (Tet. Lett. 1990, 27, 3879; ver também Chem. Lett. 1989, 593 para o processo sintético relacionado) em vez de hidrocloreto de

8-benzil-2-a-hidroxi-7-sin-fenilsulfonil-8-azabiciclo[3.2.l]octano. 0 composto mencionado em título foi obtido na forma de um sólido incolor (52,9 g; 81 %) de p.f. 307 °C.

Análise %:

Encontrado:

^C13^H17^NO3^S-HC1 requer:

C-51,5; H-5,9; N-4,5; C-51,4; H-6,0; N-4,6.

Claims

Reivindicações:

l^â. Processo para a preparaçao de um composto de fórmula (IA) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável:

---(IA)

H - O-(CH_) -Het-(CH ) -Y-R Z m í- n
2 3 em que R e R representam, cada um independentemente, H, halo ou alquilo ^{c _}C₄;

m é 0, l ou 2; n é 1, 2 ou 3;

Y representa uma ligação directa, O ou S; com a condição de que quando n é 1, Y representa uma ligação directa;

Het representa um grupo de fórmula:

em que p é 0, 1 ou 2, q é 1, 2 ou 3 e r é 0, 1, 2 ou 3, com a condição de que a soma de p, q e r é pelo menos 3, estando o átomo N de Het ligado ao grupo (CH₂)_n na fórmula (IA) e ao átomo H na fórmula (IB) ;

e R¹ representa um grupo de fórmula:

ϊ I I ϊ em que R e R representam, cada um independentemente, H, alquilo ^c1“^c4< alcoxi C -C₄, -(CH₂)_tOH, halo, trifluorometilo, ciano, -(CH₂)_tNR⁶R , -CO(alquilo C -C ), -OCO(alquilo C1-C4), -CH(OH)(alquilo C^-C^, -C(OH)(alquilo ^c -C4), -SO₂NH₂, -(CH₂)_tCONR⁶R⁷ ou -(CH₂)_tCOO(alquilo C^-C^);

R⁶ e R⁷ representam, cada um independentemente, H ou alquilo C -C₄;

t é 0, 1 ou 2;

X e X representam, cada um independentemente, 0 ou CH₂; s é 1, 2 ou 3;

1 ... ... . .

e Het representa piridilo, pirazimlo ou tienilo;

caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (IB):

---(IB) em que R^, R^, Het com um composto de e m são definidos como anteriormente, fórmula (II):

^Q-<^CH2>n-^Y—^r1 (II)

Jt I « » na qual R¹, Yen são definidos como anteriormente e Q representa um grupo separável, seguida, facultativamente, pela conversão do produto de fórmula (IA) num seu sal farmaceuticamente aceitável.

2â. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Q representar Cl, Br, I ou metanossulfoniloxi e pela reacção se realizar na presença de um aceitador de ácido.
3&. Processo para a preparação de um composto de fórmula (IB) definido como na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que se caracteriza pela hidrogenação catalítica de um composto de fórmula (IC):

2 3 em que R , R , Het e m são definidos como para a formula (IB), sendo o referido processo seguido, facultativamente, pela conversão do produto (IB) para um seu sal farmaceuticamente aceitável.

33. Processo para a preparação de um composto de fórmula (IC) definido como na reivindicação 3, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, cara terizado por compreender a reacção de um composto de fórmula:

> c <* »

-55HO— ( CH₂ ) -He t —CH₂'/ \ —(III) em que Het e m são definidos como para a fórmula (IC), com um composto de fórmula:

— (IV)

2 3 em que R e R são definidos como para a fórmula (IC) e Q representa um grupo separável, sendo o referido processo seguido, facultativamente, pela conversão do produto (IC) para um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5ã. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por por Q representar Br ou OH.
6§. Processo para a preparação de um composto de fórmula (IA), definido como na reivindicação 1, na qual n é 2, Y representa uma ligação directa e R¹ representa 2- ou 4-piridilo ou pirazinilo, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (IB), definido como na reivindicação 2, com 2- ou 4-vinilpiridina ou 2-vinilpirazina.