JPH05310734A - 医薬組成物 - Google Patents
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- JPH05310734A JPH05310734A JP4165493A JP16549392A JPH05310734A JP H05310734 A JPH05310734 A JP H05310734A JP 4165493 A JP4165493 A JP 4165493A JP 16549392 A JP16549392 A JP 16549392A JP H05310734 A JPH05310734 A JP H05310734A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】式Ａｒ−ＣＯ−Ｙ−Ｚで表わされる化合物もし
くはその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体
よりなるヒトを含む哺乳動物の嘔吐、不安及び／又は過
敏結腸症候群の治療に用いられる製薬組成物。但し、上
記の式においてＡｒは式（ａ）又は式（ｂ）の基であ
り、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｚは式（ｄ）又は
式（ｅ）等の基であり；（ｅ）の基である｝ ［Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４〜Ｒ７はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６ア
ルキル、Ｃ１〜４アルコキシ等；ＸはＣＨ２，ＮＲ
３（Ｒ３はＨ，Ｃ１〜４アルキル、フェニル等）、Ｏ，
Ｓ；Ｒ９はＨ，Ｃ１〜７アルキル等；ｎは２，３，４；
ｐは１，２，３である］ 【効果】この組成物は５−ＨＴ受容体拮抗作用を有し、
かつ毒性が低いため特に制嘔剤として有用である。
くはその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体
よりなるヒトを含む哺乳動物の嘔吐、不安及び／又は過
敏結腸症候群の治療に用いられる製薬組成物。但し、上
記の式においてＡｒは式（ａ）又は式（ｂ）の基であ
り、Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｚは式（ｄ）又は
式（ｅ）等の基であり；（ｅ）の基である｝ ［Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４〜Ｒ７はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６ア
ルキル、Ｃ１〜４アルコキシ等；ＸはＣＨ２，ＮＲ
３（Ｒ３はＨ，Ｃ１〜４アルキル、フェニル等）、Ｏ，
Ｓ；Ｒ９はＨ，Ｃ１〜７アルキル等；ｎは２，３，４；
ｐは１，２，３である］ 【効果】この組成物は５−ＨＴ受容体拮抗作用を有し、
かつ毒性が低いため特に制嘔剤として有用である。
Description
【産業上の利用分野】本発明はヒトを含む哺乳動物にお
ける嘔吐例えば細胞毒剤又は照射により生ずる悪心及び
嘔吐又は動遥病；不安；及び過敏結腸症候群（ＩＢＳ）
の治療法及びこのような症状の治療用の医薬品の製造に
おける化合物の用途に関する。
ける嘔吐例えば細胞毒剤又は照射により生ずる悪心及び
嘔吐又は動遥病；不安；及び過敏結腸症候群（ＩＢＳ）
の治療法及びこのような症状の治療用の医薬品の製造に
おける化合物の用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】英国特許出願第２１００２５９号、同第
２１２５３９８号及び同第２１５２０４９号は偏頭痛の
治療に有用な５−ＨＴ受容体拮抗剤であるアザビシクリ
ック側鎖を有するアリールアミド及びエステルである一
群の化合物を記述している。英国特許出願第２１５３８
２１号は又５−ＨＴ受容体拮抗剤である一群のテトラヒ
ドロカルバゾロンを記載している。
２１２５３９８号及び同第２１５２０４９号は偏頭痛の
治療に有用な５−ＨＴ受容体拮抗剤であるアザビシクリ
ック側鎖を有するアリールアミド及びエステルである一
群の化合物を記述している。英国特許出願第２１５３８
２１号は又５−ＨＴ受容体拮抗剤である一群のテトラヒ
ドロカルバゾロンを記載している。
【０００３】
【発明の概要】これらの群の化合物及び関連化合物が細
胞毒剤例えばシスプラチンそして又照射治療により引き
起こされる嘔吐応答をブロックすることが分かった。化
合物はそれ故癌治療にともなう嘔吐の治療に用いられ
る。化合物は又動遥病、不安及び過敏結腸症候群の治療
に用いられる可能性がある。
胞毒剤例えばシスプラチンそして又照射治療により引き
起こされる嘔吐応答をブロックすることが分かった。化
合物はそれ故癌治療にともなう嘔吐の治療に用いられ
る。化合物は又動遥病、不安及び過敏結腸症候群の治療
に用いられる可能性がある。
【０００４】従って本発明はヒトを含む哺乳動物におけ
る嘔吐、不安及び／又は過敏結腸症候群（ＩＢＳ）の治
療法を提供しその方法は有効量の下記の式（Ｉ），化１
０又は（ＩＩ），化１１の化合物もしくはその製薬上許
容しうる塩を投与することよりなる。
る嘔吐、不安及び／又は過敏結腸症候群（ＩＢＳ）の治
療法を提供しその方法は有効量の下記の式（Ｉ），化１
０又は（ＩＩ），化１１の化合物もしくはその製薬上許
容しうる塩を投与することよりなる。
【０００５】
【化１０】 Ａｒ−ＣＯ−Ｙ−Ｚ （Ｉ） ｛式中Ａｒは式中（ａ）、化１１
【化１１】 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1 〜
6 アルキル、Ｃ1 〜4 アルコキシ、ヒドロキシ、１又は
２個のＣ1 〜4 アルキル基により置換されていてもよい
アミノ、チオール、又はＣ1 〜4 アルキルチオから選ば
れ；ＸはＣＨ2 ，ＮＲ3 （式中Ｒ3 は水素、Ｃ1 〜4 ア
ルキル、Ｃ3 〜5 アルケニル、フェニル又はフェニルＣ
1 〜4 アルキルである）、−Ｏ−又は−Ｓ−である〕の
基であるか；又はＡｒは式（ｂ），化１２
6 アルキル、Ｃ1 〜4 アルコキシ、ヒドロキシ、１又は
２個のＣ1 〜4 アルキル基により置換されていてもよい
アミノ、チオール、又はＣ1 〜4 アルキルチオから選ば
れ；ＸはＣＨ2 ，ＮＲ3 （式中Ｒ3 は水素、Ｃ1 〜4 ア
ルキル、Ｃ3 〜5 アルケニル、フェニル又はフェニルＣ
1 〜4 アルキルである）、−Ｏ−又は−Ｓ−である〕の
基であるか；又はＡｒは式（ｂ），化１２
【０００６】
【化１２】 （式中Ｒ4 〜Ｒ7 は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1 〜6
アルキル、Ｃ1 〜6 アルコキシ、ヒドロキシ、１又は２
個のＣ1 〜4 アルキルにより又はＣ1 〜4 アルカノイル
アミノ又はピロリルにより置換されていてもよいアミノ
であって、Ｒ4 〜Ｒ7 の一つは水素以外の基である）の
基であり；Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；そしてＺは
式（ｃ），化１３，（ｄ），化１４，又は（ｅ），化１
５
アルキル、Ｃ1 〜6 アルコキシ、ヒドロキシ、１又は２
個のＣ1 〜4 アルキルにより又はＣ1 〜4 アルカノイル
アミノ又はピロリルにより置換されていてもよいアミノ
であって、Ｒ4 〜Ｒ7 の一つは水素以外の基である）の
基であり；Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；そしてＺは
式（ｃ），化１３，（ｄ），化１４，又は（ｅ），化１
５
【０００７】
【化１３】 （式中ｎは２，３又は４であり；Ｒ8 は水素，Ｃ1 〜7
アルキル，Ｃ3 〜5 アルケニル又は１〜２個のハロゲ
ン，Ｃ1 〜4 アルコキシ又はＣ1 〜4 アルキルにより置
換されていてもよいフェニルＣ1 〜4 アルキルである）
アルキル，Ｃ3 〜5 アルケニル又は１〜２個のハロゲ
ン，Ｃ1 〜4 アルコキシ又はＣ1 〜4 アルキルにより置
換されていてもよいフェニルＣ1 〜4 アルキルである）
【０００８】
【化１４】
【０００９】
【化１５】 （式中ｐは１，２又は３であり；そしてＲ9 はＲ8 につ
いて規定した通りである）の基であり；ただしＡｒが式
（ｂ）の基であってＹが−ＮＨ−であるときＺは式
（ｄ）又は（ｅ）の基である。｝
いて規定した通りである）の基であり；ただしＡｒが式
（ｂ）の基であってＹが−ＮＨ−であるときＺは式
（ｄ）又は（ｅ）の基である。｝
【００１０】式（Ｉ）においてＡｒが式（ａ）の基のと
きＲ1 の適当な基は水素、塩素、臭素、メトキシ、エト
キシ、ｎ−及びイソ−プロポキシ、１又は２個のメチル
基により置換されてもよいアミノ、チオール、メチルチ
オ、エチルチオ、ｎ−及びイソ−プロピルチオを含む。
好ましくはＲ1 は水素である。
きＲ1 の適当な基は水素、塩素、臭素、メトキシ、エト
キシ、ｎ−及びイソ−プロポキシ、１又は２個のメチル
基により置換されてもよいアミノ、チオール、メチルチ
オ、エチルチオ、ｎ−及びイソ−プロピルチオを含む。
好ましくはＲ1 は水素である。
【００１１】式（ａ）の基においてカルボニル側鎖は核
の２，３，４，５，６又は７位の環炭素原子に結合して
いようが好ましくは３，４及び５位である。最も好まし
くはカルボニル基は特に３位でＸを含む環に結合してい
る。好ましくはＸは規定したＮＲ3 である。Ｒ1 は核の
４，５，６又は７位好ましくは５位で環炭素原子に結合
しそしてＲ2 は核の２又は３位で環炭素原子に結合して
いる。互変異性体は又式（Ｉ）により包含され例えばＲ
2 が２位のヒドロキシ又はチオールのときである。
の２，３，４，５，６又は７位の環炭素原子に結合して
いようが好ましくは３，４及び５位である。最も好まし
くはカルボニル基は特に３位でＸを含む環に結合してい
る。好ましくはＸは規定したＮＲ3 である。Ｒ1 は核の
４，５，６又は７位好ましくは５位で環炭素原子に結合
しそしてＲ2 は核の２又は３位で環炭素原子に結合して
いる。互変異性体は又式（Ｉ）により包含され例えばＲ
2 が２位のヒドロキシ又はチオールのときである。
【００１２】Ｒ3 は通常水素又はアルキルである。Ａｒ
が式（ｂ）の基のとき第一の群の化合物があり、その場
合Ｒ4 はハロゲン、Ｃ1 〜4 アルキルアミノ又はＣ1 〜
4 アルコキシであり；Ｒ5 は水素又はハロゲンであり；
Ｒ6 は水素，アミノ，ニトロ，（Ｃ1 〜4 ）アルキルア
ミノ又はジ（Ｃ1 〜4 ）アルキルアミノ，ハロゲン又は
１−ピロリルであり；Ｒ7 は水素又はハロゲンでありそ
して好ましくはＲ6 は水素、ハロゲン又はピロリル以外
である。
が式（ｂ）の基のとき第一の群の化合物があり、その場
合Ｒ4 はハロゲン、Ｃ1 〜4 アルキルアミノ又はＣ1 〜
4 アルコキシであり；Ｒ5 は水素又はハロゲンであり；
Ｒ6 は水素，アミノ，ニトロ，（Ｃ1 〜4 ）アルキルア
ミノ又はジ（Ｃ1 〜4 ）アルキルアミノ，ハロゲン又は
１−ピロリルであり；Ｒ7 は水素又はハロゲンでありそ
して好ましくはＲ6 は水素、ハロゲン又はピロリル以外
である。
【００１３】Ａｒが式（ｂ）の基のとき第二の好ましい
群の化合物がありその場合Ｒ5 の例はハロゲン例えば塩
素Ｃ1 〜6 アルキル例えばメチルそしてＣ1 〜6 アルコ
キシ例えばメトキシ好ましくは塩素又はメチルを含み；
Ｒ6 の例は水素, ハロゲン例えば塩素，ヒドロキシ，Ｃ
1 〜6 アルキル例えばメチルそしてＣ1 〜6 アルコキシ
例えばメトキシ好ましくは水素又は塩素を含み；Ｒ7 の
例は水素, ハロゲン例えば塩素、Ｃ1 〜6 アルキル例え
ばメチルそしてＣ1 〜6 アルコキシ例えばメトキシ好ま
しくは水素, メチル又は塩素を含みそしてＲ4 はしばし
ば水素である。
群の化合物がありその場合Ｒ5 の例はハロゲン例えば塩
素Ｃ1 〜6 アルキル例えばメチルそしてＣ1 〜6 アルコ
キシ例えばメトキシ好ましくは塩素又はメチルを含み；
Ｒ6 の例は水素, ハロゲン例えば塩素，ヒドロキシ，Ｃ
1 〜6 アルキル例えばメチルそしてＣ1 〜6 アルコキシ
例えばメトキシ好ましくは水素又は塩素を含み；Ｒ7 の
例は水素, ハロゲン例えば塩素、Ｃ1 〜6 アルキル例え
ばメチルそしてＣ1 〜6 アルコキシ例えばメトキシ好ま
しくは水素, メチル又は塩素を含みそしてＲ4 はしばし
ば水素である。
【００１４】式（ｃ）のＲ8 そして式（ｅ）のＲ9 がＣ
1 〜7 のときの例は興味のある基としてＣ1 〜3 アルキ
ル例えばメチル, エチルそしてｎ−及びイソ−プロピル
を含む。Ｃ1 〜7 アルキルの中でＣ4 〜7 アルキルも興
味があり特に式（ＣＨ2 ）ｕＲ14（式中ｕは１又は２で
ありＲ14は二級又は三級Ｃ3 〜6 基である）のものがあ
る。Ｃ4 〜7 アルキルの例はｎ−，二級−及び三級−ブ
チル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘプチル，イソ−ブチル，３
−メチルブチル，そして三級−ブチルメチルを含む。Ｒ
8 又はＲ9 は好ましくはメチルである。
1 〜7 のときの例は興味のある基としてＣ1 〜3 アルキ
ル例えばメチル, エチルそしてｎ−及びイソ−プロピル
を含む。Ｃ1 〜7 アルキルの中でＣ4 〜7 アルキルも興
味があり特に式（ＣＨ2 ）ｕＲ14（式中ｕは１又は２で
ありＲ14は二級又は三級Ｃ3 〜6 基である）のものがあ
る。Ｃ4 〜7 アルキルの例はｎ−，二級−及び三級−ブ
チル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘプチル，イソ−ブチル，３
−メチルブチル，そして三級−ブチルメチルを含む。Ｒ
8 又はＲ9 は好ましくはメチルである。
【００１５】Ｒ8 又はＲ9 がフェニルＣ1 〜4 アルキル
のときの例は水素，塩素，臭素、ＣＦ3 ，メトキシ，エ
トキシ，ｎ−又はイソ−プロポキシ，メチル，エチル，
ｎ−又はイソ−プロピルにより置換されていてもよいベ
ンジルを含む。
のときの例は水素，塩素，臭素、ＣＦ3 ，メトキシ，エ
トキシ，ｎ−又はイソ−プロポキシ，メチル，エチル，
ｎ−又はイソ−プロピルにより置換されていてもよいベ
ンジルを含む。
【００１６】ｎは好ましくは２又は３最も好ましくは２
である。
である。
【００１７】ｐはしばしば１又は２好ましくは２であ
る。
る。
【００１８】式（ＩＩ）において、Ｒ10がＣ3 〜6 アル
ケニル基を表すとき二重結合は窒素原子に隣接していな
くてもよいことは理解されよう。
ケニル基を表すとき二重結合は窒素原子に隣接していな
くてもよいことは理解されよう。
【００１９】Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12及びＲ13により表される
アルキル基は例えばメチル、エチル，プロピル，プロプ
−２−イル，ブチル、ブト−２−イル，メチルプロプ−
２−イル，ペント−３−イル又はヘキシルであろう。
アルキル基は例えばメチル、エチル，プロピル，プロプ
−２−イル，ブチル、ブト−２−イル，メチルプロプ−
２−イル，ペント−３−イル又はヘキシルであろう。
【００２０】アルケニル基は例えばプロペニル基であろ
う。フェニル−Ｃ1 〜3 アルキル基は例えばベンジル,
フエネチル又は３−フェニルプロピル基であろう。シク
ロアルキル基は例えばシクロペンチル，シクロヘキシル
又はシクロヘプチル基であろう。
う。フェニル−Ｃ1 〜3 アルキル基は例えばベンジル,
フエネチル又は３−フェニルプロピル基であろう。シク
ロアルキル基は例えばシクロペンチル，シクロヘキシル
又はシクロヘプチル基であろう。
【００２１】式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の製薬上許
容しうる塩は従来用いられている酸例えば塩酸，臭化水
素酸，ほう酸、りん酸、硫酸そして製薬上許容しうる有
機酸例えば酢酸，酒石酸，マレイン酸，くえん酸，こは
く酸，安息香酸，アスコルビン酸，メタンスルホン酸，
α−ケトグルタール酸，α−グリセロりん酸，グルコー
ス−１−りん酸との酸付加塩を含む。
容しうる塩は従来用いられている酸例えば塩酸，臭化水
素酸，ほう酸、りん酸、硫酸そして製薬上許容しうる有
機酸例えば酢酸，酒石酸，マレイン酸，くえん酸，こは
く酸，安息香酸，アスコルビン酸，メタンスルホン酸，
α−ケトグルタール酸，α−グリセロりん酸，グルコー
ス−１−りん酸との酸付加塩を含む。
【００２２】式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の製薬上許
容しうる塩は通常酸例えば塩酸，臭化水素酸，りん酸，
硫酸，くえん酸，酒石酸，乳酸そして酢酸との酸付加塩
である。
容しうる塩は通常酸例えば塩酸，臭化水素酸，りん酸，
硫酸，くえん酸，酒石酸，乳酸そして酢酸との酸付加塩
である。
【００２３】好ましくは酸付加塩は塩酸塩である。
【００２４】製薬上許容しうる塩の例は式（Ｉ）の化合
物の四級誘導体を含みそれは化合物例えばＲ15−Ｔ（式
中Ｒ15はＣ1 〜6 アルキル，フェニル−Ｃ1 〜6 アルキ
ル又はＣ5 〜7 シクロアルキルでありＴは酸のアニオン
に相当するラジカルである）により四級化される化合物
を含む。Ｒ15の適当な例はメチル，エチルそしてｎ−及
びイソ−プロピル；そしてベンジル及びフエネチルを含
む。Ｔの適当な例はハライド例えば塩化物，臭化物及び
沃化物を含む。
物の四級誘導体を含みそれは化合物例えばＲ15−Ｔ（式
中Ｒ15はＣ1 〜6 アルキル，フェニル−Ｃ1 〜6 アルキ
ル又はＣ5 〜7 シクロアルキルでありＴは酸のアニオン
に相当するラジカルである）により四級化される化合物
を含む。Ｒ15の適当な例はメチル，エチルそしてｎ−及
びイソ−プロピル；そしてベンジル及びフエネチルを含
む。Ｔの適当な例はハライド例えば塩化物，臭化物及び
沃化物を含む。
【００２５】式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩の
例は又分子内塩例えば製薬上許容しうるＮ−オキシドを
含む。
例は又分子内塩例えば製薬上許容しうるＮ−オキシドを
含む。
【００２６】式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物及びそれら
の製薬上許容しうる塩は又製薬上許容しうる溶媒和物例
えば水和物を形成しそれは式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合
物が本明細書で示される限り含まれる。
の製薬上許容しうる塩は又製薬上許容しうる溶媒和物例
えば水和物を形成しそれは式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合
物が本明細書で示される限り含まれる。
【００２７】式（Ｉ）の化合物のあるものがキラル又は
プロキラル中心を有しそれ故多数の立体異性の型（鏡像
異性体を含む）で存在しうることは勿論理解されよう。
本発明はこれらの立体異性の型（鏡像異性体を含む）の
それぞれそしてその混合物（ラセマートを含む）を包含
する。異なった立体異性の型は通常の方法により互いに
分離されよう。
プロキラル中心を有しそれ故多数の立体異性の型（鏡像
異性体を含む）で存在しうることは勿論理解されよう。
本発明はこれらの立体異性の型（鏡像異性体を含む）の
それぞれそしてその混合物（ラセマートを含む）を包含
する。異なった立体異性の型は通常の方法により互いに
分離されよう。
【００２８】Ｚが式（ｃ）の基であるときの式（Ｉ）に
おいてＹはアザビシクリック鎖に対してエキソまたはエ
ンド配置にありエンド配置が好ましい。
おいてＹはアザビシクリック鎖に対してエキソまたはエ
ンド配置にありエンド配置が好ましい。
【００２９】式（Ｉ）内の化合物の一群は式（ＩＡ），
化１６
化１６
【化１６】 （式中Ｚ1 は式（ｃ）の基であり残りの置換基は式
（Ｉ）において規定した通りである）のものである。
（Ｉ）において規定した通りである）のものである。
【００３０】式（Ｉ）内の化合物の他の群は式（Ｉ
Ｂ），化１７
Ｂ），化１７
【化１７】 （式中Ｒ5 1はハロゲン，Ｃ1 〜6 アルキル又はＣ1 〜6
アルコキシであり；Ｒ6 1は水素又はＣ1 〜6 アルコキシ
であり；Ｒ7 1はハロゲン，Ｃ1 〜6 アルキル又はＣ1 〜
6 アルコキシであり；そしてＺ1は式（ＩＡ）において
規定した通りである）のものである。
アルコキシであり；Ｒ6 1は水素又はＣ1 〜6 アルコキシ
であり；Ｒ7 1はハロゲン，Ｃ1 〜6 アルキル又はＣ1 〜
6 アルコキシであり；そしてＺ1は式（ＩＡ）において
規定した通りである）のものである。
【００３１】式（ＩＣ），化１８
【化１８】 （式中Ｚ2 は式（ｄ）の基であり残りの置換基は前記同
様である）の式（Ｉ）内の化合物の他の群がある。
様である）の式（Ｉ）内の化合物の他の群がある。
【００３２】式（ＩＤ），化１９
【化１９】 （式中置換基は前記同様である）の式（Ｉ）内の化合物
の他の群がある。
の他の群がある。
【００３３】式（ＩＥ），化２０
【化２０】 （式中Ｚ3 は式（ｅ）の基であり残りの置換基は前記同
様である）の式（Ｉ）内の化合物の他の群がある。
様である）の式（Ｉ）内の化合物の他の群がある。
【００３４】式（ＩＦ），化２１
【化２１】 （式中置換基は前記同様である）の式（Ｉ）内の他の群
の化合物がある。
の化合物がある。
【００３５】式（ＩＡ）〜（ＩＦ）の置換基の適当且つ
好ましい基は式（Ｉ）の対応する置換基について記載し
た通りである。
好ましい基は式（Ｉ）の対応する置換基について記載し
た通りである。
【００３６】一般式（ＩＩ）により表される化合物の好
ましい群はＲ10が水素原子又はＣ1〜6 アルキル，Ｃ3
〜6 シクロアルキル又はＣ3 〜6 アルケニル基を表すも
のである。
ましい群はＲ10が水素原子又はＣ1〜6 アルキル，Ｃ3
〜6 シクロアルキル又はＣ3 〜6 アルケニル基を表すも
のである。
【００３７】一般式（ＩＩ）により表される化合物の他
の好ましい群はＲ10，Ｒ11及びＲ12により表される基の
一つがＣ1 〜3 アルキル，Ｃ3 〜6 シクロアルキル又は
Ｃ3〜6 アルケニル基を表し他の二つの基のそれぞれが
同一でも異なってもよく水素原子又はＣ1 〜3 アルキル
基を表すものである。
の好ましい群はＲ10，Ｒ11及びＲ12により表される基の
一つがＣ1 〜3 アルキル，Ｃ3 〜6 シクロアルキル又は
Ｃ3〜6 アルケニル基を表し他の二つの基のそれぞれが
同一でも異なってもよく水素原子又はＣ1 〜3 アルキル
基を表すものである。
【００３８】式（Ｉ）の化合物は前述の英国特許出願に
記載されたように製造されそれらは引用として本明細書
に含まれ、又はそれらに類似した方法により製造されよ
う。
記載されたように製造されそれらは引用として本明細書
に含まれ、又はそれらに類似した方法により製造されよ
う。
【００３９】細胞毒剤の例は癌の化学療法に日常用いら
れているもの例えばシスプラチン，ドキソルビシン，シ
クロホスファミド特にシスプラチンを含む。
れているもの例えばシスプラチン，ドキソルビシン，シ
クロホスファミド特にシスプラチンを含む。
【００４０】式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩の投与は経口又は非経口の投与によりなされよう。
る塩の投与は経口又は非経口の投与によりなされよう。
【００４１】前述の障害を治療するのに有効な量は本発
明の化合物の相対的有効性、治療される障害の性質及び
程度、哺乳動物の体重による。しかし７０ｋｇの成人用
の単位投与は通常０．５〜１００ｍｇ例えば１〜５００
ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を
含む。単位投与物は１日１回以上例えば１日２，３又は
４回、さらに普通には１日１〜３回投与されそれは０．
００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日より普通には０．００２〜
２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内にある。前述の投与範囲内
で有害な毒性学的作用は認められなかった。
明の化合物の相対的有効性、治療される障害の性質及び
程度、哺乳動物の体重による。しかし７０ｋｇの成人用
の単位投与は通常０．５〜１００ｍｇ例えば１〜５００
ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を
含む。単位投与物は１日１回以上例えば１日２，３又は
４回、さらに普通には１日１〜３回投与されそれは０．
００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日より普通には０．００２〜
２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内にある。前述の投与範囲内
で有害な毒性学的作用は認められなかった。
【００４２】式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩は製薬上許容しうる担体と組み合わされる単位投与
製薬組成物の形で投与される。
る塩は製薬上許容しうる担体と組み合わされる単位投与
製薬組成物の形で投与される。
【００４３】これらの組成物は混合により製造されそし
て適当に経口又は非経口の投与の形にされそしてそれ自
体錠，カプセル，経口液剤，粉末，顆粒，トローチ，再
生しうる粉末，注射しうるそして灌流しうる溶液又は懸
濁液又は座剤の形であろう。経口投与しうる組成物はそ
れらが一般的な用途により好都合なので好ましい。
て適当に経口又は非経口の投与の形にされそしてそれ自
体錠，カプセル，経口液剤，粉末，顆粒，トローチ，再
生しうる粉末，注射しうるそして灌流しうる溶液又は懸
濁液又は座剤の形であろう。経口投与しうる組成物はそ
れらが一般的な用途により好都合なので好ましい。
【００４４】経口投与用の錠剤及びカプセルは通常単位
投与物で提供されそして従来の添加物例えば結合剤、充
填剤、希釈剤、打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香
料そして湿潤剤を含む。錠剤は当業者に周知の方法によ
り例えば腸溶コーテイングにより被覆されよう。
投与物で提供されそして従来の添加物例えば結合剤、充
填剤、希釈剤、打錠用剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香
料そして湿潤剤を含む。錠剤は当業者に周知の方法によ
り例えば腸溶コーテイングにより被覆されよう。
【００４５】用いられるのに適した充填剤はセルロー
ス，マンニトール、ラクトース及び他の同様な剤を含
む。適当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルポリピロリドン及
び澱粉誘導体例えばナトリウム澱粉グリコラートを含
む。適当な滑沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムを
含む。
ス，マンニトール、ラクトース及び他の同様な剤を含
む。適当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルポリピロリドン及
び澱粉誘導体例えばナトリウム澱粉グリコラートを含
む。適当な滑沢剤は例えばステアリン酸マグネシウムを
含む。
【００４６】適当な製薬上許容しうる湿潤剤はナトリウ
ムラウリルスルフェートを含む。経口液剤は例えば水性
又は油状の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又は
エリキシルの形であるか又は使用前に水又は他の適当な
媒体により再生しうる乾燥物として提供されよう。この
ような液剤は従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビト
ール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂、乳化
剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラ
ビアゴム；非水性媒体（食用油を含んでもよい）例えば
アーモンド油、分留ココナッツ油、油状エステル例えば
グリセリンのエステル、プロピレングリコール又はエチ
ルアルコール；保存剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒ
ドロキシベンゾエート又はソルビン酸そしてもし所望な
らば従来の香料又は着色剤を含んでもよい。
ムラウリルスルフェートを含む。経口液剤は例えば水性
又は油状の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又は
エリキシルの形であるか又は使用前に水又は他の適当な
媒体により再生しうる乾燥物として提供されよう。この
ような液剤は従来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビト
ール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂、乳化
剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラ
ビアゴム；非水性媒体（食用油を含んでもよい）例えば
アーモンド油、分留ココナッツ油、油状エステル例えば
グリセリンのエステル、プロピレングリコール又はエチ
ルアルコール；保存剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒ
ドロキシベンゾエート又はソルビン酸そしてもし所望な
らば従来の香料又は着色剤を含んでもよい。
【００４７】経口液剤は通常水性又は油状の懸濁液、溶
液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルの形である
か又は使用前に水又は他の適当な媒体により再生される
乾燥物として提供される。このような液剤は従来の添加
物例えば懸濁剤、乳化剤、非水性媒体（食用油を含んで
もよい）、保存剤、香料又は着色剤を含んでもよい。
液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルの形である
か又は使用前に水又は他の適当な媒体により再生される
乾燥物として提供される。このような液剤は従来の添加
物例えば懸濁剤、乳化剤、非水性媒体（食用油を含んで
もよい）、保存剤、香料又は着色剤を含んでもよい。
【００４８】経口組成物は混合、充填又は打錠の従来の
方法により製造されよう。混合操作を繰り返して多量の
充填剤を用いてこれらの組成物全体に活性剤を分配させ
よう。このような操作は勿論当業者にとり従来から行わ
れているものである。
方法により製造されよう。混合操作を繰り返して多量の
充填剤を用いてこれらの組成物全体に活性剤を分配させ
よう。このような操作は勿論当業者にとり従来から行わ
れているものである。
【００４９】非経口投与により液体の単位投与の形は本
発明の化合物及び滅菌媒体を含んで製造される。媒体及
び濃度に応じて化合物は懸濁又は溶解される。非経口溶
液は通常化合物を媒体に溶解させ滅菌濾過し適当なバイ
アル又はアンプルに入れそしてシールすることにより製
造される。有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及び
緩衝剤も又媒体に溶解される。安定性を増すために組成
物はバイアルに充填された後に凍結されそして水を減圧
下除く。
発明の化合物及び滅菌媒体を含んで製造される。媒体及
び濃度に応じて化合物は懸濁又は溶解される。非経口溶
液は通常化合物を媒体に溶解させ滅菌濾過し適当なバイ
アル又はアンプルに入れそしてシールすることにより製
造される。有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及び
緩衝剤も又媒体に溶解される。安定性を増すために組成
物はバイアルに充填された後に凍結されそして水を減圧
下除く。
【００５０】非経口懸濁液は実質的に同一のやり方で製
造されるが化合物は溶解される代わりに媒体に懸濁され
そして滅菌媒体に懸濁される前に酸化エチレンに曝され
ることにより滅菌される。有利には界面活性剤又は湿潤
剤が組成物に含まれて化合物の均一な分布を助ける。
造されるが化合物は溶解される代わりに媒体に懸濁され
そして滅菌媒体に懸濁される前に酸化エチレンに曝され
ることにより滅菌される。有利には界面活性剤又は湿潤
剤が組成物に含まれて化合物の均一な分布を助ける。
【００５１】本発明は又ヒトを含む哺乳動物の嘔吐、不
安及び／又はＩＢＳの治療に用いられる医薬品の製造に
おける式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩の
用途を提供する。
安及び／又はＩＢＳの治療に用いられる医薬品の製造に
おける式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩の
用途を提供する。
【００５２】本発明はさらに有効量の式（Ｉ）の化合物
又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体
よりなる嘔吐、不安及び／又はＩＢＳの治療に用いられ
る製薬組成物を提供する。これらの組成物は前述の如き
やり方で製造されよう。
又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体
よりなる嘔吐、不安及び／又はＩＢＳの治療に用いられ
る製薬組成物を提供する。これらの組成物は前述の如き
やり方で製造されよう。
【００５３】
【実施例】下記の実施例は式（Ｉ）の化合物の製造を説
明しそして下記の薬理学上のデータは本発明を説明す
る。
明しそして下記の薬理学上のデータは本発明を説明す
る。
【００５４】実施例１ ３，５−ジクロロ−〔３α−（８−メチル−８−アザビ
シクロ（３．２．１）オクチル）〕−ベンゾエート，化
２２
シクロ（３．２．１）オクチル）〕−ベンゾエート，化
２２
【００５５】
【化２２】
【００５６】３，５−ジクロロ安息香酸（４．７８ｇ）
を２時間乾燥ベンゼン（１００ｍｌ）中の塩化チオニル
（４０ｍｌ）とともに還流下加熱した。混合物を減圧下
蒸発させた。残渣を乾燥ベンゼン（５０ｍｌ）により処
理し混合物を減圧下再蒸発させた。このやり方を３回行
った。残渣の赤外スペクトルは酸の酸塩化物への完全な
転換を示した。
を２時間乾燥ベンゼン（１００ｍｌ）中の塩化チオニル
（４０ｍｌ）とともに還流下加熱した。混合物を減圧下
蒸発させた。残渣を乾燥ベンゼン（５０ｍｌ）により処
理し混合物を減圧下再蒸発させた。このやり方を３回行
った。残渣の赤外スペクトルは酸の酸塩化物への完全な
転換を示した。
【００５７】乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の
トロピン（３．５３ｇ）を氷浴で冷却しそして窒素下ブ
チルリチウム（１５．７ｍｌ；ヘキサン中１．６Ｍ溶
液）を滴下した。混合物を３０分間氷浴温度に置き次に
それを減圧下蒸発させた（＜３０℃）。残渣を乾燥テト
ラヒドロフラン（５０ｍｌ）により処理し氷浴中で冷却
した。
トロピン（３．５３ｇ）を氷浴で冷却しそして窒素下ブ
チルリチウム（１５．７ｍｌ；ヘキサン中１．６Ｍ溶
液）を滴下した。混合物を３０分間氷浴温度に置き次に
それを減圧下蒸発させた（＜３０℃）。残渣を乾燥テト
ラヒドロフラン（５０ｍｌ）により処理し氷浴中で冷却
した。
【００５８】乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の
酸塩化物（上述で得た）を滴下しそして混合物を窒素下
１晩室温で攪拌した。混合物をジクロロメタンにより希
釈し有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液そして塩水により
洗い乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）しそして蒸発させて黄色のガ
ム（６ｇ）を得た。これを連続した溶離液としてクロロ
ホルム、クロロホルム中２％メタノール、クロロホルム
中５％メタノール次に０．５％水酸化アンモニウムを含
むクロロホルム中５％メタノールを用いシリカゲル（１
２０ｇ）のクロマトグラフィにかけた。得られた淡黄色
の固体（３．１ｇ）を酢酸エチルにより再結晶して淡黄
色の結晶（第１段の生成物１．５５ｇ）を得た。
酸塩化物（上述で得た）を滴下しそして混合物を窒素下
１晩室温で攪拌した。混合物をジクロロメタンにより希
釈し有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液そして塩水により
洗い乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）しそして蒸発させて黄色のガ
ム（６ｇ）を得た。これを連続した溶離液としてクロロ
ホルム、クロロホルム中２％メタノール、クロロホルム
中５％メタノール次に０．５％水酸化アンモニウムを含
むクロロホルム中５％メタノールを用いシリカゲル（１
２０ｇ）のクロマトグラフィにかけた。得られた淡黄色
の固体（３．１ｇ）を酢酸エチルにより再結晶して淡黄
色の結晶（第１段の生成物１．５５ｇ）を得た。
【００５９】一部（１．０５ｇ）を乾燥エタノール
（１．５ｍｌ）に溶解しエタノール性塩化水素（１．１
モル溶液３．１ｍｌ）を滴下した。乾燥エーテルの数滴
の添加により白色の結晶（９７０ｋｇ）として表題化合
物の塩酸塩を得た。融点２５９〜６１℃。
（１．５ｍｌ）に溶解しエタノール性塩化水素（１．１
モル溶液３．１ｍｌ）を滴下した。乾燥エーテルの数滴
の添加により白色の結晶（９７０ｋｇ）として表題化合
物の塩酸塩を得た。融点２５９〜６１℃。
【００６０】質量スペクトルＣ15Ｈ17ＮＯ2 Ｃｌ2 とし
て３１３．０６３６実測値３１３．０６４５。
て３１３．０６３６実測値３１３．０６４５。
【００６１】実施例２ インドール−〔３α−（８−メチル−８−アザビシクロ
（３．２．１）オクチル）〕−３−カルボキシレート，
化２３
（３．２．１）オクチル）〕−３−カルボキシレート，
化２３
【００６２】
【化２３】
【００６３】乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の
トロピン（６．３５ｇ）を氷浴中で冷却しそしてブチル
リチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液２１．３ｍｌ）を
滴下した。混合物を氷浴温度で３０分間攪拌し次にそれ
を減圧下蒸発させた（＜３０℃）。残渣を乾燥テトラヒ
ドロフラン（４０ｍｌ）により処理し氷浴で冷却した。
トロピン（６．３５ｇ）を氷浴中で冷却しそしてブチル
リチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液２１．３ｍｌ）を
滴下した。混合物を氷浴温度で３０分間攪拌し次にそれ
を減圧下蒸発させた（＜３０℃）。残渣を乾燥テトラヒ
ドロフラン（４０ｍｌ）により処理し氷浴で冷却した。
【００６４】乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の
インドール−３−カルボン酸塩化物〔実施例１における
如く酸５ｇから製造〕を滴下しそして得られた混合物を
１晩窒素下で室温で攪拌した。混合物をジクロロメタン
により希釈しそして有機相を飽和炭酸カリウムそして塩
水により洗い乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し蒸発させて黄色の
固体（８．１ｇ）を得た。これを溶離液としてジクロロ
メタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０／１０
／０．２５）次に（９０／１０／０．５）を用いるシリ
カゲル（２５０ｇ）のクロマトグラフィにかけて白色の
固体（３．９３ｇ）を得た。一部（２．９３ｇ）を酢酸
エチルにより再結晶して白色結晶として表題化合物
（１．５７ｇ）を得た。融点１９９〜２０２℃。
インドール−３−カルボン酸塩化物〔実施例１における
如く酸５ｇから製造〕を滴下しそして得られた混合物を
１晩窒素下で室温で攪拌した。混合物をジクロロメタン
により希釈しそして有機相を飽和炭酸カリウムそして塩
水により洗い乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し蒸発させて黄色の
固体（８．１ｇ）を得た。これを溶離液としてジクロロ
メタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０／１０
／０．２５）次に（９０／１０／０．５）を用いるシリ
カゲル（２５０ｇ）のクロマトグラフィにかけて白色の
固体（３．９３ｇ）を得た。一部（２．９３ｇ）を酢酸
エチルにより再結晶して白色結晶として表題化合物
（１．５７ｇ）を得た。融点１９９〜２０２℃。
【００６４】Ｃ17Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 として：Ｃ，７１．８
１；Ｈ，７．０９；Ｎ，９．８５％。
１；Ｈ，７．０９；Ｎ，９．８５％。
【００６５】実測値：Ｃ，７１．７４；Ｈ，７．１６；
Ｎ，９．７５％。
Ｎ，９．７５％。
【００６６】実施例３ ３，５−ジメチル−〔３α−（８−メチル−８−アザビ
シクロ（３．２．１）オクチル）〕ベンゾエート塩酸
塩，化２４
シクロ（３．２．１）オクチル）〕ベンゾエート塩酸
塩，化２４
【００６７】
【化２４】
【００６８】表題化合物を実施例１の化合物に類似した
方法で製造した。融点２５０〜２５２℃。
方法で製造した。融点２５０〜２５２℃。
【００６９】実施例４ インドール−〔５−（２−メチル−２−アザビシクロ
（２．２．２）オクチル）〕−３−カルボキシレート，
化２５
（２．２．２）オクチル）〕−３−カルボキシレート，
化２５
【００７０】
【化２５】
【００７１】インドール３−カルボン酸（９１３ｍｇ）
を室温で塩化チオニル（１０ｍｌ）とともに１晩攪拌し
た。過剰の塩化チオニルを減圧下蒸発させ（＜３０℃）
そして残渣を乾燥エーテルにより洗った（３０×５０ｍ
ｌ）。
を室温で塩化チオニル（１０ｍｌ）とともに１晩攪拌し
た。過剰の塩化チオニルを減圧下蒸発させ（＜３０℃）
そして残渣を乾燥エーテルにより洗った（３０×５０ｍ
ｌ）。
【００７２】一方０℃で乾燥テトラヒドロフラン（５ｍ
ｌ）中の２−メチル−２−アザビシクロ（２．２．２）
オクタン−５−オール（８００ｍｇ）に窒素下ブチルリ
チウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液３．５ｍｌ）を滴下
した。混合物を氷浴温度で３０分間攪拌し次にヘキサン
を減圧下蒸発させた。残渣を乾燥テトラヒドロフラン
（２０ｍｌ）に懸濁させ乾燥テトラヒドロフラン（５ｍ
ｌ）中の酸塩化物（上記で製造）を滴下した得られた混
合物を１晩窒素下室温で攪拌した。
ｌ）中の２−メチル−２−アザビシクロ（２．２．２）
オクタン−５−オール（８００ｍｇ）に窒素下ブチルリ
チウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液３．５ｍｌ）を滴下
した。混合物を氷浴温度で３０分間攪拌し次にヘキサン
を減圧下蒸発させた。残渣を乾燥テトラヒドロフラン
（２０ｍｌ）に懸濁させ乾燥テトラヒドロフラン（５ｍ
ｌ）中の酸塩化物（上記で製造）を滴下した得られた混
合物を１晩窒素下室温で攪拌した。
【００７３】混合物をジクロロメタンにより希釈し有機
相を飽和炭酸カリウム溶液そして塩水により洗い乾燥
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）しそして蒸発させて黄色のガム（９７
０ｍｇ）を得た。これを連続した溶離液としてジクロロ
メタン、ジクロロメタン中２％メタノール、ジクロロメ
タン中５％メタノール次に０．５％水酸化アンモニウム
を含むジクロロメタン中５％メタノールを用いシリカゲ
ル（２０ｇ）のクロマトグラフィにかけて白色固体とし
て表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
相を飽和炭酸カリウム溶液そして塩水により洗い乾燥
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）しそして蒸発させて黄色のガム（９７
０ｍｇ）を得た。これを連続した溶離液としてジクロロ
メタン、ジクロロメタン中２％メタノール、ジクロロメ
タン中５％メタノール次に０．５％水酸化アンモニウム
を含むジクロロメタン中５％メタノールを用いシリカゲ
ル（２０ｇ）のクロマトグラフィにかけて白色固体とし
て表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
【００７４】
化学療法による嘔吐及び吐き気の抑制 成熟したオスのケナガイタチ（最初の体重１．３〜１．
８ｋｇ）を個々に飼育し１日１回給餌し〔２００ｇのチ
ャム・パピイ・フード（Ｃｈｕｍ ＰｕｐｐｙＦｏｏ
ｄ）プラス５０ｇのラブ・ダイエット（Ｌａｂ Ｄｉｅ
ｔ）Ａ〕そして水を自由に摂取させた。さらにそれぞれ
の動物に順化期間中毎日約０．１２ｌ（１／４パイン
ト）のミルクを与えた。
８ｋｇ）を個々に飼育し１日１回給餌し〔２００ｇのチ
ャム・パピイ・フード（Ｃｈｕｍ ＰｕｐｐｙＦｏｏ
ｄ）プラス５０ｇのラブ・ダイエット（Ｌａｂ Ｄｉｅ
ｔ）Ａ〕そして水を自由に摂取させた。さらにそれぞれ
の動物に順化期間中毎日約０．１２ｌ（１／４パイン
ト）のミルクを与えた。
【００７６】医薬品の静脈内投与を助けるために慢性的
な内在カテーテルをフロロツイク（Ｆｌｏｒｃｚｙｋ）
及びシュリーグ（Ｓｃｈｕｒｉｎｇ）、１９８１〔フア
ーマコル・バイオケム・ビヘブ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．）１４，２５５〜２５
７〕により記載された技法の変法を用いて頸静脈へ外科
的に植えつけた。手術前に各動物はケタミン塩酸塩（４
０ｍｇ／動物、筋肉内）により鎮静化しハロタン−Ｎ2
Ｏ−Ｏ2 混合物により麻酔した。４日間の回復期間を置
き実験を開始した。
な内在カテーテルをフロロツイク（Ｆｌｏｒｃｚｙｋ）
及びシュリーグ（Ｓｃｈｕｒｉｎｇ）、１９８１〔フア
ーマコル・バイオケム・ビヘブ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．）１４，２５５〜２５
７〕により記載された技法の変法を用いて頸静脈へ外科
的に植えつけた。手術前に各動物はケタミン塩酸塩（４
０ｍｇ／動物、筋肉内）により鎮静化しハロタン−Ｎ2
Ｏ−Ｏ2 混合物により麻酔した。４日間の回復期間を置
き実験を開始した。
【００７７】動物の各群について予備的な研究を行って
一定且再現しうる嘔吐応答を生じさせる細胞毒剤の静脈
内の投与量レベルをきめた。適切な投与の例は各動物へ
２回静脈内へ投与された。細胞毒剤の投与３０分前そし
て３０〜４５分後。コントロールには媒体及び細胞毒剤
のみを与えた。
一定且再現しうる嘔吐応答を生じさせる細胞毒剤の静脈
内の投与量レベルをきめた。適切な投与の例は各動物へ
２回静脈内へ投与された。細胞毒剤の投与３０分前そし
て３０〜４５分後。コントロールには媒体及び細胞毒剤
のみを与えた。
【００７８】単一の嘔吐応答は動物が吐き気の特徴的な
姿勢をとったとき開始しそして嘔吐物が排除されたか又
は噛む動作により特徴づけられる口の中に存在したとき
終わった。嘔吐応答の全体の数を細胞毒剤の投与後４時
間中求めそして嘔吐から完全に保護された動物の数をそ
れぞれの処理について求めた。
姿勢をとったとき開始しそして嘔吐物が排除されたか又
は噛む動作により特徴づけられる口の中に存在したとき
終わった。嘔吐応答の全体の数を細胞毒剤の投与後４時
間中求めそして嘔吐から完全に保護された動物の数をそ
れぞれの処理について求めた。
【００７９】すべての溶液を注射用水で製造した。英国
局方シスプラチンを注射用ネオプラチン* （Ｎｅｏｐｌ
ａｔｉｎ）〔ミード・ジョンソン（Ｍｅａｄ Ｊｏｈｎ
ｓｏｎ）；３ｍｌ／ｋｇの投与容量〕，ドキソルブシン
〔アドリアマイシン* ；フアミタリア・カルロ・エルバ
・リミテッド（Ｆａｒｍｉｔａｌｉａ ＣａｒｌｏＥｒ
ｂａ Ｌｔｄ）〕，シクロホスファミド〔エンドキサナ
* ；ダブリュー・ビー・ファーマシュウチカルズ・リミ
テッド（Ｗ．Ｂ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌ
ｔｄ）〕のバイアルから製造した。＊商標名。
局方シスプラチンを注射用ネオプラチン* （Ｎｅｏｐｌ
ａｔｉｎ）〔ミード・ジョンソン（Ｍｅａｄ Ｊｏｈｎ
ｓｏｎ）；３ｍｌ／ｋｇの投与容量〕，ドキソルブシン
〔アドリアマイシン* ；フアミタリア・カルロ・エルバ
・リミテッド（Ｆａｒｍｉｔａｌｉａ ＣａｒｌｏＥｒ
ｂａ Ｌｔｄ）〕，シクロホスファミド〔エンドキサナ
* ；ダブリュー・ビー・ファーマシュウチカルズ・リミ
テッド（Ｗ．Ｂ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌ
ｔｄ）〕のバイアルから製造した。＊商標名。
【００８０】得られた結果を表１に示す。
【００８１】
【表１】 治療投与量 シスプラチンの 完全に保護された動物の数 （ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．） 投与量 ／用いた動物の数 ２回投与 （ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．） ──────────────────────────────────── 媒 体 １０ １／１１ 化合物１ ０．５ １０ ３／４ 化合物２ ０．００５ １０ ２／４ ０．０５ １０ ３／４ ０．５ １０ ３／４ 化合物３ ０．５ １０ ２／３ 化合物４ テスト化合物０．５ｍｇ／ｋｇ、ドキソルビシン６ｍｇ
／ｋｇ及びシクロフオスファミド８０ｍｇ／ｋｇの治療
投与量で完全に保護された動物の数は化合物４について
２／３であった。
／ｋｇ及びシクロフオスファミド８０ｍｇ／ｋｇの治療
投与量で完全に保護された動物の数は化合物４について
２／３であった。
【００８２】英国特許出願第２１００２５９号、同第２
１５２０４９号、同第２１２５３９８号及び同第２１５
３８２１号に記載された如き式（Ｉ）及び（ＩＩ）内の
他の化合物がテストされそして上記のテストで活性があ
ることが分かった。
１５２０４９号、同第２１２５３９８号及び同第２１５
３８２１号に記載された如き式（Ｉ）及び（ＩＩ）内の
他の化合物がテストされそして上記のテストで活性があ
ることが分かった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 453/06 (72)発明者 ガレス ジヨン サンガー イギリス国 ハートフオードシヤー州シー エム21・９ビーキユー ソウブリツジワー ス ヘジロウズ15
Claims (8)
- 【請求項１】 式（Ｉ），化１ 【化１】 Ａｒ−ＣＯ−Ｙ−Ｚ （Ｉ） ｛式中Ａｒは式（ａ），化２ 【化２】 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は独立して水素、ハロゲン，Ｃ1 〜
6 アルキル，Ｃ1 〜4 アルコキシ，ヒドロキシ，１又は
２個のＣ1 〜4 アルキル基により置換されていてもよい
アミノ，チオール、又はＣ1 〜4 アルキルチオから選ば
れ；ＸはＣＨ2 ，ＮＲ3 （式中Ｒ3 は水素，Ｃ1 〜4 ア
ルキル，Ｃ3 〜5 アルケニル，フェニル又はフェニルＣ
1 〜4 アルキルである），−Ｏ−又は−Ｓ−である〕の
基であるか；又はＡｒは式（ｂ），化３ 【化３】 （式中Ｒ4 〜Ｒ7 は独立して水素，ハロゲン，Ｃ1 〜6
アルキル，Ｃ1 〜6 アルコキシ，ヒドロキシ，１又は２
個のＣ1 〜4 アルキルにより又はＣ1 〜4 アルカノイル
アミノ又はピロリルにより置換されていてもよいアミノ
であって、Ｒ4 〜Ｒ7 の一つは水素以外の基である）の
基であり；Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；そしてＺは
式（ｃ），化４，（ｄ），化５，又は（ｅ），化６ 【化４】 （式中ｎは２，３又は４であり；Ｒ8 は水素，Ｃ1 〜7
アルキル，Ｃ3 〜5 アルケニル又は１〜２個のハロゲ
ン，Ｃ1 〜4 アルコキシ又はＣ1 〜4 アルキルにより置
換されていてもよいフェニルＣ1 〜4 アルキルである） 【化５】 【化６】 （式中ｐは１，２又は３であり；そしてＲ9 はＲ8 につ
いて規定した通りである）の基であり；ただしＡｒが式
（ｂ）の基であってＹが−ＮＨ−であるときＺは式
（ｄ）又は（ｅ）の基である｝の化合物もしくはその製
薬上許容しうる塩及び製薬上許容しうる担体よりなるヒ
トを含む哺乳動物の嘔吐、不安及び／又は過敏結腸症候
群の治療に用いられる製薬組成物。 - 【請求項２】 化合物が特許請求の範囲第（１）項で規
定した式（Ｉ）の化合物であり、Ａｒが式（ａ）の基で
ありそしてＸがＮＲ3 （Ｒ3 は特許請求の範囲第１項で
規定した通りである）である特許請求の範囲第（１）項
記載の組成物。 - 【請求項３】 化合物が式（Ｉ）の化合物でありそして
Ａｒが式（ｂ）（式中Ｒ4 は水素でありそしてＲ5 ，Ｒ
6 及びＲ7 は独立してハロゲン、Ｃ1 〜6 アルキル又は
Ｃ1 〜6 アルコキシである）の基である特許請求の範囲
第（１）項記載の組成物。 - 【請求項４】 化合物が式（ＩＡ），化７ 【化７】 （式中Ｚ1 は特許請求の範囲第（１）項で規定した式
（ｃ）の基であり、Ｒ1 ，Ｒ3 及びＹは特許請求の範囲
第（１）項で規定した通りである）の化合物である特許
請求の範囲第（１）項記載の組成物。 - 【請求項５】 化合物が式（ＩＢ），化８ 【化８】 （式中Ｒ5 1はハロゲン、Ｃ1 〜6 アルキル又はＣ1 〜6
アルコキシであり、Ｒ6 1は水素又はＣ1 〜6 アルコキシ
であり；Ｒ7 1はハロゲン，Ｃ1 〜6 アルキル又はＣ1 〜
6 アルコキシであり；そしてＺ1は特許請求の範囲第
（４）項で規定した通りである）の化合物である特許請
求の範囲第（１）項記載の組成物。 - 【請求項６】 化合物が式（ＩＥ），化９ 【化９】 式中Ｚ3 は式（ｅ）の基であり、そしてＲ1 ，Ｒ3 及び
Ｙは特許請求の範囲第（１）項で規定したと通りであ
る）の化合物である特許請求の範囲第（１）項記載の組
成物。 - 【請求項７】 Ｒ8 又はＲ9 がメチル又はエチルである
特許請求の範囲第（１）〜（６）項の何れか一つの項記
載の組成物。 - 【請求項８】 式（Ｉ）の化合物が ３，５−ジクロロ−〔３α−（８−メチル−８−アザビ
シクロ（３．２．１）オクチル）〕−ベンゾエート，イ
ンドール−〔３α−（８−メチル−８−アザビシクロ
（３．２．１）オクチル）〕−３−カルボキシレート，
３，５−ジメチル−〔３α−（８−メチル−８−アザビ
シクロ（３．２．１）オクチル）〕−ベンゾエート，イ
ンドール−〔５−（２−メチル−２−アザビシクロ
（２．２．２）オクチル）〕−３−カルボキシレート又
はこれらの任意の製薬上許容しうる塩よりなる群から選
ばれる特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。 【０００１】
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858506642A GB8506642D0 (en) | 1985-03-14 | 1985-03-14 | Compounds |
| GB8506642 | 1985-03-14 | ||
| GB8509039 | 1985-04-09 | ||
| GB858509039A GB8509039D0 (en) | 1985-04-09 | 1985-04-09 | Treatment |
| GB858531614A GB8531614D0 (en) | 1985-12-23 | 1985-12-23 | Treatment |
| GB8531614 | 1985-12-23 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61053809A Division JPS61212521A (ja) | 1985-03-14 | 1986-03-13 | 医薬組成物 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6145767A Division JPH0748372A (ja) | 1985-03-14 | 1994-06-06 | 医薬組成物 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05310734A true JPH05310734A (ja) | 1993-11-22 |
| JPH0720863B2 JPH0720863B2 (ja) | 1995-03-08 |
Family
ID=27262620
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61053809A Granted JPS61212521A (ja) | 1985-03-14 | 1986-03-13 | 医薬組成物 |
| JP4165493A Expired - Lifetime JPH0720863B2 (ja) | 1985-03-14 | 1992-06-02 | 嘔吐抑制剤 |
| JP6145767A Pending JPH0748372A (ja) | 1985-03-14 | 1994-06-06 | 医薬組成物 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61053809A Granted JPS61212521A (ja) | 1985-03-14 | 1986-03-13 | 医薬組成物 |
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|---|---|---|---|
| JP6145767A Pending JPH0748372A (ja) | 1985-03-14 | 1994-06-06 | 医薬組成物 |
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| EP (3) | EP0201165B1 (ja) |
| JP (3) | JPS61212521A (ja) |
| CY (1) | CY1727A (ja) |
| DE (4) | DE385517T1 (ja) |
| HK (1) | HK77593A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3587151T2 (de) * | 1984-12-20 | 1993-07-15 | Sandoz Ag | Behandlung von gastrointestinalkrankheiten durch anwendung von 5-ht3-antagonisten. |
| US5578628A (en) * | 1985-06-25 | 1996-11-26 | Glaxo Group Limited | Medicaments for the treatment of nausea and vomiting |
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| US5204356A (en) * | 1985-07-24 | 1993-04-20 | Glaxo Group Limited | Treatment of anxiety |
| GB8525844D0 (en) * | 1985-10-19 | 1985-11-20 | Beecham Group Plc | Compounds |
| US4910193A (en) * | 1985-12-16 | 1990-03-20 | Sandoz Ltd. | Treatment of gastrointestinal disorders |
| HU895334D0 (en) * | 1986-07-30 | 1990-01-28 | Sandoz Ag | Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions |
| WO1988003801A1 (en) * | 1986-11-21 | 1988-06-02 | Glaxo Group Limited | Medicaments for treatment or prevention of withdrawal syndrome |
| GB8627909D0 (en) * | 1986-11-21 | 1986-12-31 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8628475D0 (en) * | 1986-11-28 | 1987-01-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| DE3780276T2 (de) * | 1986-12-16 | 1993-02-25 | Robins Co Inc A H | Angstloesende n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl)benzamide und -thiobenzamide. |
| US5330982A (en) * | 1986-12-17 | 1994-07-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical composition containing a 5-HT receptor antagonist and an H+ K+ Atpase inhibitor and a method of treating gastrointestingal disorders therewith |
| GB8630071D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US4985437A (en) * | 1986-12-17 | 1991-01-15 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| US4845115A (en) * | 1986-12-17 | 1989-07-04 | Glaxo Group Limited | Method of medical treatment |
| EP0278173B1 (en) * | 1986-12-17 | 1993-11-03 | Glaxo Group Limited | Use of heterocyclic derivatives in the treatment of depressions |
| US5244909A (en) * | 1986-12-17 | 1993-09-14 | Glaxo Group Limited | Methods for the treatment of cognitive disorders |
| GB8806990D0 (en) * | 1988-03-23 | 1988-04-27 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB8701022D0 (en) * | 1987-01-19 | 1987-02-18 | Beecham Group Plc | Treatment |
| US4943428A (en) * | 1987-07-10 | 1990-07-24 | Wright State University | Stimulation of serotonin-1A receptors in mammals to alleviate motion sickness and emesis induced by chemical agents |
| DE3822792C2 (de) * | 1987-07-11 | 1997-11-27 | Sandoz Ag | Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten |
| EP0307077A1 (en) * | 1987-07-21 | 1989-03-15 | Merck Frosst Canada Inc. | Tetrahydrocarbazoles for the improvement of cyclosporin therapy |
| GB8718445D0 (en) * | 1987-08-04 | 1987-09-09 | Wyeth John & Brother Ltd | Pyridyl-ethers |
| CA1307790C (en) * | 1987-08-04 | 1992-09-22 | Ian Anthony Cliffe | Ethers |
| GB8720805D0 (en) * | 1987-09-04 | 1987-10-14 | Naylor R J | 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2 2 2)oct-3-yl)benzamides & thiobenzamides |
| US4863919A (en) * | 1988-02-01 | 1989-09-05 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes |
| ATE129153T1 (de) * | 1988-02-23 | 1995-11-15 | Merrell Dow Pharma | Verwendung von chinolizin- und chinolizinon- derivaten zur herstellung von arzneimitteln. |
| GB8805269D0 (en) * | 1988-03-04 | 1988-04-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8806224D0 (en) * | 1988-03-16 | 1988-04-13 | Johnson Matthey Plc | Platinum chemotherapeutic product |
| GB8816187D0 (en) * | 1988-07-07 | 1988-08-10 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| IT1228288B (it) * | 1989-01-09 | 1991-06-07 | Zambon Spa | Composti ad attivita' antiserotoninica |
| DE69004924T2 (de) * | 1989-04-21 | 1994-05-19 | Sandoz Ag | Therapeutische verwendung von 5-ht3-rezeptor-antagonisten. |
| WO1990014347A1 (en) * | 1989-05-24 | 1990-11-29 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Indole derivatives and medicine |
| US5140023A (en) * | 1990-04-27 | 1992-08-18 | G. D. Searle & Co. | Azatetracycle compounds |
| US5223613A (en) * | 1990-04-27 | 1993-06-29 | G. D. Searle & Co. | Azatetracycle compounds and process of preparing same |
| CA2090037A1 (en) * | 1990-08-31 | 1992-03-01 | Shoichi Chokai | Indole derivatives and drugs |
| US5196547A (en) * | 1991-03-07 | 1993-03-23 | G. D. Searle & Co. | Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof |
| US5516782A (en) * | 1991-03-07 | 1996-05-14 | G. D. Searle & Co. | New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents |
| AU1578692A (en) * | 1991-03-07 | 1992-10-06 | G.D. Searle & Co. | New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents |
| US5227377A (en) * | 1991-03-07 | 1993-07-13 | G. D. Searle & Co. | Meso-azacyclic amides of certain bicyclic carboxylic acids |
| US5234921A (en) * | 1991-03-07 | 1993-08-10 | G. D. Searle & Co. | Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof as pharmaceuticals |
| US5219850A (en) * | 1991-03-07 | 1993-06-15 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof |
| US5260303A (en) * | 1991-03-07 | 1993-11-09 | G. D. Searle & Co. | Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists |
| US5137893A (en) * | 1991-03-07 | 1992-08-11 | G. D. Searle & Co. | Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof |
| WO1993000074A1 (en) * | 1991-06-26 | 1993-01-07 | Sepracor, Inc. | Method and compositions for treating emesis, nausea and other disorders using optically pure r(+) ondansetron |
| DE4126999A1 (de) * | 1991-08-16 | 1993-02-18 | Basf Ag | Herbizide mittel, enthaltend 3-aminobenzo(b)thiophene als antidots |
| JP2699794B2 (ja) * | 1992-03-12 | 1998-01-19 | 三菱化学株式会社 | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体 |
| DE4238553A1 (de) * | 1992-11-14 | 1994-05-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue Imidazol-1-yl-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| CN1039623C (zh) * | 1993-10-22 | 1998-09-02 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种防治运动病综合征的药物组合物及其制备方法 |
| GB2290963A (en) * | 1994-06-28 | 1996-01-17 | Kenneth Francis Prendergast | Pharmaceutical uses of ondansetron |
| EP1181015A2 (en) | 1999-03-01 | 2002-02-27 | Sepracor Inc. | Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure r(+)ondansetron |
| US6492385B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-12-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
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| MXPA03003761A (es) * | 2000-10-30 | 2003-07-28 | Teva Pharma | Formas de cristales y solvatos de clorhidrato de ondansetron y procesos para su preparacion. |
| US20020115707A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-08-22 | Rami Lidor-Hadas | Process for preparing pure ondansetron hydrochloride dihydrate |
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| US6911543B2 (en) | 2001-10-02 | 2005-06-28 | Pfizer Inc. | Azabicyclic-substituted fused-heteroaryl compounds for the treatment of disease |
| US6849620B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-02-01 | Pfizer Inc | N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease |
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| MXPA04007936A (es) | 2002-02-15 | 2004-11-26 | Upjohn Co | Compuestos de aril-sustituidos para el tratamiento de enfermedades. |
| BR0307735A (pt) * | 2002-02-19 | 2005-01-25 | Upjohn Co | Carboxamidas heteroaromáticas com ligação-n em ponte biciclìcas fundidas para o tratamento de doença |
| JP2005523287A (ja) * | 2002-02-19 | 2005-08-04 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 疾患治療用アザビシクロ化合物 |
| CA2475773A1 (en) * | 2002-02-20 | 2003-09-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity |
| JP2005529142A (ja) * | 2002-04-29 | 2005-09-29 | テバ ジョジセルジャール レースベニュタールシャシャーグ | １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］−４ｈ−カルバゾル−４−オンの製造方法 |
| US20050131045A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-06-16 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical, compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
| GB0211230D0 (en) | 2002-05-16 | 2002-06-26 | Medinnova Sf | Treatment of heart failure |
| WO2004013137A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity |
| WO2004039815A2 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases |
| EP1567163B1 (en) * | 2003-01-13 | 2007-04-11 | Dynogen Pharmaceuticals Inc. | Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof |
| US7390503B1 (en) | 2003-08-22 | 2008-06-24 | Barr Laboratories, Inc. | Ondansetron orally disintegrating tablets |
| CN100390172C (zh) * | 2004-09-10 | 2008-05-28 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种甲磺酸多拉司琼晶型及其制备方法 |
| US20060293309A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-12-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
| US20090227623A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-09-10 | Protia, Llc | Deuterium-enriched palosetron |
| CA3017886A1 (en) | 2008-11-19 | 2010-05-27 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cognitive disorders with (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| MX2011011972A (es) * | 2009-05-11 | 2011-12-08 | Envivo Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de trastornos cognitivos con determinados receptores de acido nicotinico alfa-7 en combinacion con inhibidores de acetilcolinesterasa. |
| US20100298397A1 (en) * | 2009-05-19 | 2010-11-25 | Singh Nikhilesh N | Method of treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron |
| DK3029039T3 (en) | 2010-05-17 | 2017-12-04 | Forum Pharmaceuticals Inc | PHARMACEUTICAL FORMS CONTAINING CRYSTALLINIC FORMS OF (R) -7-CHLOR-N- (QUINUCLIDIN-3-YL) BENZO (B) THIOPHEN-2-CARBOXAMIDE HYDROCHLORIDE MONOHYDRATE |
| WO2013169646A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Methods of maintaining, treating or improving cognitive function |
| CN102887893B (zh) * | 2012-10-24 | 2015-01-14 | 齐鲁制药有限公司 | 一种托烷司琼的制备方法 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB229444A (en) * | 1924-01-03 | 1925-02-26 | Frank Samuel Pett | Improvements in ships' davits |
| DE2548968A1 (de) * | 1975-11-03 | 1977-05-12 | Thomae Gmbh Dr K | Neue amino-benzoesaeureamide |
| IL59004A0 (en) * | 1978-12-30 | 1980-03-31 | Beecham Group Ltd | Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2493848B2 (fr) * | 1980-11-07 | 1986-05-16 | Delalande Sa | Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| GB2100259B (en) * | 1981-06-13 | 1984-10-31 | Merrell Toraude & Co | Treatment of migraine with tropyl benzoate derivatives |
| DE3268378D1 (en) * | 1981-06-17 | 1986-02-20 | Beecham Group Plc | Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions |
| AU1508183A (en) * | 1982-06-04 | 1983-12-08 | Beecham Group Plc | Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane |
| FI74707C (fi) * | 1982-06-29 | 1988-03-10 | Sandoz Ag | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror. |
| EP0099194A3 (en) * | 1982-07-03 | 1984-04-11 | Beecham Group Plc | Novel benzamides |
| JPS5967284A (ja) * | 1982-07-13 | 1984-04-16 | サンド・アクチエンゲルシヤフト | インドリルカルボン酸ピペリジルエステル誘導体 |
| EP0102195A3 (en) * | 1982-08-03 | 1984-04-11 | Beecham Group Plc | Substituted aza bicycloalkyl derivatives with dopamine antagonist activity |
| JPS5944383A (ja) * | 1982-08-03 | 1984-03-12 | ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− | 新規な化合物、その製法及びその用途 |
| EP0135545A1 (en) * | 1983-02-19 | 1985-04-03 | Beecham Group Plc | Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives |
| DE3445377A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen |
| FR2561244B1 (fr) * | 1984-01-25 | 1988-03-04 | Glaxo Group Ltd | Composes heterocycliques du type tetrahydrocarbazolone, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les comprenant |
| US4593034A (en) * | 1984-04-06 | 1986-06-03 | A. H. Robins Company, Inc. | 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides |
| EP0158265A2 (en) * | 1984-04-13 | 1985-10-16 | Beecham Group Plc | Benzamide and anilide derivatives |
| DE3587151T2 (de) * | 1984-12-20 | 1993-07-15 | Sandoz Ag | Behandlung von gastrointestinalkrankheiten durch anwendung von 5-ht3-antagonisten. |
| EP0191562B1 (en) * | 1985-01-23 | 1991-07-10 | Glaxo Group Limited | Tetrahydrocarbazolone derivatives |
| GB8516083D0 (en) * | 1985-06-25 | 1985-07-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8518658D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| HU895334D0 (en) * | 1986-07-30 | 1990-01-28 | Sandoz Ag | Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions |
| DE3780276T2 (de) * | 1986-12-16 | 1993-02-25 | Robins Co Inc A H | Angstloesende n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl)benzamide und -thiobenzamide. |
| GB8806224D0 (en) * | 1988-03-16 | 1988-04-13 | Johnson Matthey Plc | Platinum chemotherapeutic product |
-
1986
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