JP2004506735A - 疾患治療用キヌクリジン置換アリール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
発明の分野
ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は、中枢系(CNS)活動において大きな役割を演じる。特に、それらは、認識、学習、情緒、感情および神経保護(neuroprotection)に関与することが知られている。いくつかのタイプのニコチン性アセチルコリン受容体があり、各々は、CNS機能を調節するのに異なる役割を有するようである。ニコチンは、全てのかかる受容体に影響し、様々な活性を有する。あいにく、全ての活性が望ましいものではない。事実、ニコチンの最小に望ましい性質の一つは、その嗜癖性質ならびに効力および安全性間の低い割合である。本発明は、この大きなリガンド依存性受容体ファミリーの他の密接に関連するメンバーに比較して、α7 nAChRに対するより大きな効果を有する分子に関する。かくして、本発明は、より副作用の少ない活性薬物分子である化合物を提供する。
【0002】
発明の背景
米国特許第5,977,144号は、ベンジリデン−およびシンナミリデン−アナバセイン(anabaseine)用の組成物ならびにニコチン性サブタイプ脳受容体の欠損または機能不全と関連する疾患を治療するためのこれらの組成物の使用方法を開示する。これらの組成物は、α4β2または他の受容体サブタイプの活性がほとんどないかもしくは全くないα7受容体サブタイプを標的とする。
【0003】
米国特許第5,919,793号は、血漿中のコレステロールレベルを低下させるのに有用な複素環誘導体を開示する。
【0004】
米国特許第5,837,489号は、ヒトニューロンのニコチン性アセチルコリン受容体ならびにそのDNAおよびmRNAをコードするサブユニットで形質転換した細胞を開示する。
【0005】
米国特許第5,741,819号は、アリールスルホニルベンゼン誘導体ならびに動脈および静脈血栓性閉塞障害、炎症、癌および神経変性疾患の治療に有用である第Xa因子阻害剤としてのそれらの使用を開示する。
【0006】
米国特許第5,723,103号は、置換ベンズアミドおよび放射性リガンドアナログならびに5−HT3受容体の同定およびそれと関連する異常な疾患の検出および治療のための化合物の使用方法を開示する。
【0007】
米国特許第5,561,149号は、ストレス関連精神障害の治療、覚醒性の増大、鼻炎またはセロトニン誘導障害および/またはそのバイオアべイラビリティを増大させるためのもう一つの活性薬剤との同時投与、あるいは経鼻投与に適した医薬の製造における、単環もしくは二環系炭素環式、複素環カルボン酸の、酸エステルまたはアミドあるいはイミダゾリルカルバゾールの使用を開示する。
【0008】
米国特許第5,491,148号は、5−HT3受容体アンタゴニストであるイソキノリノンおよびジヒドロイソキノリノンを開示する。
【0009】
米国特許第5,290,938号は、光学活性形態の3−アミノキヌクリジンのカルボン酸アミン、一般的には、N−(アミノキヌクリジニル−3)−アルキルアミド(ここに、アルキルは一般式CnH(2n+1)の直線または分岐炭化水素鎖、好ましくは、CH3またはC2H5である)およびその調製を開示する。これらは、3−アミノキヌクリジンの光学活性形態に加水分解できる。
【0010】
米国特許第5,273,972は、新規な2−置換−3−キヌクリジニルアリールカルボキシアミドおよびアリールチオカルボキシアミドならびに対応するアリールカルボシキレートを開示し、それらは、温血動物において胃運動促進剤、制吐剤、抗不安剤、および5−HT(セロトニン)アンタゴニスト効果を示す。
【0011】
米国特許第5,246,942号は、ある種のジベンゾフランカルボキシアミド、およびいずれかの大きなD2受容体結合特性のないユニークなCNS、制吐剤および胃運動促進活性を有する5−HT3アンタゴニストとしてのそれらの使用を開示する。
【0012】
米国特許第5,237,066号は、 3−アミノキヌクリジンのアミド誘導体の絶対的配置Sのエナンチオマー、その製法および胃運動に関する活性および制吐活性を有する医薬品としてのそれらの使用を開示する。
【0013】
米国特許第5,236,931は、3−キヌクリジニルベンズアミドおよびベンゾアートを開示し、それは、温血動物における抗不安、抗精神性、認識改善、制吐および胃運動促進効果を示す治療薬剤として有用性を有する。
【0014】
米国特許第5,206,246号は、抗不安−R−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド、それらのN−オキシドおよびその医薬上許容される塩を開示する。好ましい化合物は、R−(+)−4−アミノ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドである。
【0015】
米国特許第5,183,822号は、5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)受容体に対して拮抗活性を有する新しい複素環式化合物(3,4−環化(annelated)ベンゾイミダゾール−2−(1H)−オン)を開示する。
【0016】
米国特許第5,175,173号は、制吐または抗精神病剤として有用なカルボキシアミドを開示する。
【0017】
米国特許第5,106,843号は、5−HT3アンタゴニストとして有用な複素環式化合物を開示する。
【0018】
米国特許第5,084,460号は、N−(3−キヌクリジニル)−2−ヒドロキシベンズアミドおよびチオベンズアミドでの治療処置方法を開示する。治療剤は、温血動物における抗不安 抗精神病性および認識改善効果を示すと開示されている。
【0019】
米国特許第5,070,095号は、化学的および放射性の抗癌剤治療、不安症、および胃内容排出障害のための嘔吐を含めた嘔吐を治療するのに有用であることが判明した、ベンゼン環上で塩基性置換アミノメチレンアミノ基で置換された新規な1−(アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−または−4―イル)ベンズアミドを開示する。
【0020】
米国特許第5,057,519号は、オピエイト耐性(opiate tolerance)の低下に有用である5−HT3アンタゴニストを開示する。
【0021】
米国特許第5,039,680号は、依存誘導剤に対する依存性を予防または低下させる5−HT3アンタゴニストを開示する。
【0022】
米国特許第5,025,022号は、S−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド、それらのN−オキシドならびにその医薬上許容される塩を用いる精神分裂病および/または精神病を治療または予防する方法を開示する。好ましい化合物は、S−(−)−4−アミノ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドである。
【0023】
米国特許第5,017,580号は、記憶を増強する−R−N−(1−アザビシクロ[2.2.2.]オクト−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド、それらのN−オキシドならびにその医薬上許容される塩を開示する。好ましい化合物はR−(+)−4−アミノ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドである。
【0024】
米国特許第4,921,982は、5−HT3アンタゴニスト用の中間体として有用である5−ハロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾフラン−7−カルボン酸を開示する。
【0025】
米国特許第4,908,370号は、抗不安活性、特に、麻薬のごとき物質の摂取の中止によって誘導された不安に対して活性を有する抗不安−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミドを開示する。
【0026】
米国特許第4,877,794号は、2−アルコキシ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド組成物ならびに精神分裂病を治療するためのその使用を開示する。
【0027】
米国特許第4,877,780号は、望ましくない副作用を低減した、制吐剤として有用とする医薬特性を有する制吐性N−置換ベンズアミドを開示する。
【0028】
米国特許第4,870,181号は、2−アルコキシ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2])オクタン−3−イル)アミノベンズアミドの製法を開示する。
【0029】
米国特許第4,835,162号は、喫煙抑止剤(smoking deterrent)としてのニコチンに対するアゴニストおよびアンタゴニストを開示する。
【0030】
米国特許第4,820,715号は、制吐性キヌクリジニルベンズアミドを開示する。該化合物は、特に、癌患者における化学療法誘導の嘔吐を治療するのに有用である。また、いくらかの化合物は、胃運動性障害に関連する障害に有用である。
【0031】
米国特許第4,803,199号は、セロトニンMアンタゴニストとして医薬上有用な複素環式酸エステルおよびアミドまたはアルキレン架橋ペペリジンを開示する。
【0032】
米国特許第4,798,829号は、胃運動増強活性および/または制吐活性および/または5−HT受容体アンタゴニスト活性を有する1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体を開示する。
【0033】
米国特許第4,721,720号は、嘔吐、不安症および/または過敏性腸症候群を治療する方法を開示する。
【0034】
米国特許第4,717,563号は、非白金抗癌薬によって引き起こされた嘔吐を緩和する方法における2−アルコキシ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミドを開示する。
【0035】
米国特許第4,657,911号は、胃腸運動機能の促進剤および医薬増強剤(medicament potentiator)としての3−アミノキヌクリジン誘導体およびその適用を開示する。
【0036】
米国特許第4,605,652号は、アリールアミド(およびアリールチオアミド)−アザビシクロアルカンでの記憶を強化するか、または記憶欠陥を補正する方法、ならびにその医薬上許容される酸付加塩、水和物およびアルコラートを開示する。
【0037】
米国特許第4,593,034号は、胃運動促進性および制吐性の活性を有する2−アルコキシ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミドを開示する。
【0038】
米国特許第4,093,734号は、抗不安剤、抗痙攣剤、制吐剤および抗潰瘍剤として有用なアミノ−安息香酸アミドを開示する。
【0039】
米国特許第3,702,324号は、中枢神経系に対する特異的な効果および筋肉機能に対するいくらか小さな効果を発揮し、かくして精神安定剤としての有用性を有する3,4,5−トリメトキシベンズアミドの置換アニリンおよびアルキルピペリジンを開示する。
【0040】
WO01/36417 A1は、新規なN−アザビシクロ−アミド誘導体ならびに処置、特に、精神病障害および知能障害の予防の処置における使用を開示する。
【0041】
WO00/73431 A2は、α7 nAChRおよび5−HT3Rにて化合物の親和性および選択性を直接的に測定するための2つの結合アッセイを開示する。これらの機能的および結合のアッセイの組合せ使用を用いて、α7 nAChRの選択的アゴニストである化合物を同定できる。
【0042】
WO92/15579は、多環式第3級アミン多芳香性スクアレン合成阻害剤ならびにその化合物を用いる血清中コレステロールレベルを低下させる処置方法が開示される。
【0043】
WO92/11259号は、5−HT3受容体アンタゴニスト活性を有するハロゲン化安息香酸のアザビシクロのアミドまたはエステルを開示する。
【0044】
EP 512 350 A2は、セロトニンに対する過剰または増強した感受性によって特徴付けられる疾患、例えば、精神病、吐気、嘔吐、痴呆または他の認識疾患、片頭痛、糖尿病を治療するのに有用な3−(インドリル−2−カルボキシアミド)キヌクリジンを開示する。該化合物を用いて、不安症、躁病(aggression)、鬱病および痛みをコントロールできる。該化合物は、セロトニン5−HT3アンタゴニストとして開示される。
【0045】
FR2 625 678は、ダイエット−コントロール剤として有用なN−(キヌクリジン−3−イル)−ベンズアミドおよびチオベンズアミドを開示する。
【0046】
Bioorg. & Med. Cllem. Lett. 11 (2001)319−321において、5−HT3アンタゴニストのトロピセトロン(ICS 205−930)が、強力でかつ選択的なα7ニコチン性受容体部分的アゴニストとして言及されている。
【0047】
Behavioral Brain Res.、113 (2000)169−181において、α7ニコチン性受容体は、GTS−21として知られているDMXBAを用いるアルツハイマー病の治療のための重要な治療標的であり得ることが言及されている。
【0048】
細胞表面受容体は、一般的には、非常に優れ、有効な薬物標的である。nAChRは、ニューロン活動および脳機能を制御するリガンド依存性イオンチャネルの大きなファミリーを含む。これらの受容体は、5つの部分からなる構造を有する。哺乳動物において、この遺伝子ファミリーは、9つのアルファおよび4つのベータのサブユニットよりなり、それは独特の薬理学を有する多数のサブタイプの受容体を形成するように共に集まっている。アセチルコリンは、全ての該サブタイプの内因性の調節因子であり、一方、ニコチンは、全てのnAChRを非選択的に活性化する。
【0049】
該α7 nAChRは、試験には困難な標的であると判明した一つの受容体系である。天然のα7 nAChRは、大部分の哺乳動物細胞系において安定に発現することがルーチン的に可能ではない(CooperおよびMillar、Nature、366 (6454)、p. 360−4, 1997)。α7 nAChRの機能的アッセイに挑戦させるもう一つの特徴は、該受容体が急速に(100ミリ秒)不活性化されることである。この急速な不活性化は、それを用いてチャネル活性を測定し得る機能的アッセイを大きく制限する。
【0050】
最近、Eiseleらは、該α7 nAChRのN−末端リガンド結合ドメイン(Eiseleら、Nature、366 (6454)、p 479−83,1993)と、5−HT3受容体のポア形成C末端ドメインとの間に形成したキメラ受容体が、ニコチン性アゴニスト感受性を保持しつつXenopus卵母細胞中で良好に発現したことを示した。Eiseleらは、該α7 nAChR受容体の鳥類(ヒヨコ(chick))形態のN末端および5−HT3遺伝子のマウス形態のC末端を用いた。しかしながら、生理学的条件下では、α7 nAChRはカルシウムチャネルであるが、5−HT3Rはナトリウムおよびカリウムチャネルである。実際、Eiseleらは、ニワトリα7 nAChR/マウス5−HT3Rが、天然のα7 nAChRとは全く異なって挙動し、ポアエレメントはカルシウムを処理しないが、実際的には、カルシウムイオンによってブロックされることを教示する。WO00/73431 A2は、該5−HT3Rがカルシウムを処理するように作成できるアッセイ条件に関して報告している。このアッセイを用いて、この受容体でのアゴニスト活性につきスクリーニングできる。
【0051】
発明の概要
本発明は、式I:
【0052】
【化6】
【0053】
[式中、XはOまたはS;
R1は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、およびアリールよりなる群から選択され;
アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖基の双方であり;
ハロゲン化アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、かつ−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1ないし(2n+1)個の置換基を有するアルキル基、ここに、nは該基における最大炭素原子数であり;
シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する環状アルキル基;
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチル;
置換フェニルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するフェニル;
置換ナフチルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するナフタレン基、ここに、該置換は、該ナフタレン基の一方の環だけまたは双方の環上に独立して存在でき;
R2は、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジルまたはアリール;
置換アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、かつ−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、−R7、−R9、フェニル、または置換フェニルから選択される1個の置換基を有するアルキル基;
置換ベンジルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するベンジルであり、但し、全置換はベンジルのフェニル環上に存在する;
R3は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、−R7、−R9、−OR8、−OR17、−SR8、−F、−Cl、−Br、−I、−NR8R8、−NR16R16、−C(O)R8、−C(O)R16、−CN、−C(O)NR8R8、−C(O)NR15R15、−NR8C(O)R8、−S(O)R8、−OS(O)2R8、−NR8S(O)2R8、−NO2および−N(H)C(O)N(H)R8よりなる群から選択され;
アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分岐鎖基;
ハロゲン化アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1ないし(2n−1)個の置換基を有する不飽和アルケニル基、ここに、nは該基における最大炭素原子数であり;
置換アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−CN、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する不飽和アルケニル基;
アルキニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖基;
ハロゲン化アルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1ないし(2n−3)個の置換基を有する不飽和アルキニル基、ここに、nは該基における最大炭素原子数であり;
置換アルキニルは3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−CN、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する不飽和アルキニル基;
ハロゲン化シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される1〜4個の置換基を有する環状基;
置換シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−CN、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する環状基;
ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−である環状基;
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−であって、−Fまたは−Clから独立して選択される1〜4個の置換基を有する環状基;
置換ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−であって、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−NO2、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する環状基;
R4は、−O−R5、−S−R5、−S(O)−R5、−C(O)−R5、およびω炭素にてR5で置換されたアルキルよりなる群から選択され、ここに、該ω炭素は、最長の炭素鎖をカウントすることによって決定され、C−1炭素はコア分子のフェニル環に結合する炭素であって、該ω炭素は該C−1炭素から最も遠方の炭素である;
R5は、アリール、R7またはR9から選択され;
R7は、当該環内に、−O−、=N−、−N (R14)−および−S−よりなる群から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有する5員ヘテロ芳香族単環基であるか、またはR7は、5員環に縮合した6員環を有し、式:
【0054】
【化7】
【0055】
(式中、EはO、SまたはNR14である)、
【0056】
【化8】
【0057】
(式中、EおよびGは、CR18、O、SまたはNR14から独立して選択され、Aは、CR18もしくはNである)、または
【0058】
【化9】
【0059】
(式中、EおよびGは、CR18、O、SまたはNR14から独立して選択され、Aは、CR18もしくはNである)
を有する9員縮合環基であり、各9員縮合環基は、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、かつ、コア分子に直接的または間接的に結合する結合を有し、ここに、結合は該縮合環基の6員または5員環のいずれでも可能であり;
各R8は、独立して、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル,. シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R7、R9、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
R9は、当該環内に=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有する6員ヘテロ芳香族単環基であるか、または一方または双方の環内に、限定されるものではないが、キノリニルまたはイソキノリニルを含めた=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する10−員ヘテロ芳香族二環式基であり、ここに、各10員縮合環基は、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、かつ、結合させるコア分子に直接的または間接的に結合する結合を有し;
各R10は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択された1個の置換基で置換されたアルキル、R13から選択される1個の置換基で置換されるシクロアルキル、R13から選択される1個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
各R11は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルから選択され;
R12は、−OR11、−SR11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11または−NR11S(O)2R11から選択され;
R13は、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−C(O)NR11R11、−CN、−CF3、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、−NR11S(O)2R11または−NO2から選択され;
R14は、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
各R15は、独立して、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R7、R9、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
各R16は、独立して、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R7、R9、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
R17は、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから選択され;
各R18は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11または−NR11S(O)2R11、−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択されるか、または該コア分子に直接的または間接的に結合する結合であり、但し、該9員縮合環基内に該コア分子に対する1つの該結合だけが存在し、さらに、但し、該縮合環基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11または−NR11S(O)2R11から選択される0〜1個の置換基を有し、さらに、但し、該縮合環基は、−F、−Cl、−Brまたは−Iから選択される0〜3個の置換基を有する]
で表される化合物およびその医薬上許容される塩を開示する。
【0060】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、発明者らは、式I:
【0061】
【化10】
【0062】
[式中、XはOまたはS;
R1は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、およびアリールよりなる群から選択され;
アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖基の双方であり;
ハロゲン化アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、かつ−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1ないし(2n+1)個の置換基を有するアルキル基、ここに、nは該基における最大炭素原子数であり;
シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する環状アルキル基;
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチル;
置換フェニルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するフェニル;
置換ナフチルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するナフタレン基、ここに、該置換は、該ナフタレン基の一方の環だけまたは双方の環上に独立して存在でき;
R2は、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジルまたはアリール;
置換アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、かつ−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、−R7、−R9、フェニル、または置換フェニルから選択される1個の置換基を有するアルキル基;
置換ベンジルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するベンジルであり、但し、全置換はベンジルのフェニル環上に存在する;
R3は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、−R7、−R9、−OR8、−OR17、−SR8、−F、−Cl、−Br、−I、−NR8R8、−NR16R16、−C(O)R8、−C(O)R16、−CN、−C(O)NR8R8、−C(O)NR15R15、−NR8C(O)R8、−S(O)R8、−OS(O)2R8、−NR8S(O)2R8、−NO2および−N(H)C(O)N(H)R8よりなる群から選択され;
アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分岐鎖基;
ハロゲン化アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1ないし(2n−1)個の置換基を有する不飽和アルケニル基、ここに、nは該基における最大炭素原子数であり;
置換アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−CN、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する不飽和アルケニル基;
アルキニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖基;
ハロゲン化アルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1ないし(2n−3)個の置換基を有する不飽和アルキニル基、ここに、nは該基における最大炭素原子数であり;
置換アルキニルは3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−CN、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する不飽和アルキニル基;
ハロゲン化シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される1〜4個の置換基を有する環状基;
置換シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−CN、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する環状基;
ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−である環状基;
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−であって、−Fまたは−Clから独立して選択される1〜4個の置換基を有する環状基;
置換ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−であって、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−NO2、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する環状基;
R4は、−O−R5、−S−R5、−S(O)−R5、−C(O)−R5、およびω炭素にてR5で置換されたアルキルよりなる群から選択され、ここに、該ω炭素は、最長の炭素鎖をカウントすることによって決定され、C−1炭素はコア分子のフェニル環に結合する炭素であって、該ω炭素は該C−1炭素から最も遠方の炭素である;
R5は、アリール、R7またはR9から選択され;
R7は、当該環内に、−O−、=N−、−N (R14)−および−S−よりなる群から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有する5員ヘテロ芳香族単環基であるか、またはR7は、5員環に縮合した6員環を有し、式:
【0063】
【化11】
【0064】
(式中、EはO、SまたはNR14である)、
【0065】
【化12】
【0066】
(式中、EおよびGは、CR18、O、SまたはNR14から独立して選択され、Aは、CR18もしくはNである)、または
【0067】
【化13】
【0068】
(式中、EおよびGは、CR18、O、SまたはNR14から独立して選択され、Aは、CR18もしくはNである)
を有する9員縮合環基であり、各9員縮合環基は、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、かつ、コア分子に直接的または間接的に結合する結合を有し、ここに、結合は該縮合環基の6員または5員環のいずれでも可能であり;
各R8は、独立して、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル,. シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R7、R9、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
R9は、当該環内に=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有する6員ヘテロ芳香族単環基であるか、または一方または双方の環内に、限定されるものではないが、キノリニルまたはイソキノリニルを含めた=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する10−員ヘテロ芳香族二環式基であり、ここに、各10員縮合環基は、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、かつ、結合させるコア分子に直接的または間接的に結合する結合を有し;
各R10は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択された1個の置換基で置換されたアルキル、R13から選択される1個の置換基で置換されるシクロアルキル、R13から選択される1個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
各R11は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルから選択され;
R12は、−OR11、−SR11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11または−NR11S(O)2R11から選択され;
R13は、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−C(O)NR11R11、−CN、−CF3、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、−NR11S(O)2R11または−NO2から選択され;
R14は、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
各R15は、独立して、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R7、R9、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
各R16は、独立して、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R7、R9、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
R17は、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから選択され;
各R18は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11または−NR11S(O)2R11、−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択されるか、または該コア分子に直接的または間接的に結合する結合であり、但し、該9員縮合環基内に該コア分子に対する1つの該結合だけが存在し、さらに、但し、該縮合環基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11または−NR11S(O)2R11から選択される0〜1個の置換基を有し、さらに、但し、該縮合環基は、−F、−Cl、−Brまたは−Iから選択される0〜3個の置換基を有する]
で表される化合物およびその医薬上許容される塩が精神分裂病または精神病のいすれか一方またはその組合せを治療するのに有用であることを見出した。
【0069】
当業者によく知られている略称を用い得る(例えば、フェニルにつき「Ph」、メチルにつき「Me」、エチルにつき「Et」、時間または複数の時間につき「h」、室温につき「rt」および分または複数の分につき「分」)。
全温度は、摂氏温度である。
室温は、15〜25摂氏温度の範囲内にある。
Eqとは当量をいう。
AChRとは、アセチルコリン受容体をいう。
nAChRとは、ニコチン性アセチルコリン受容体をいう。
5HT3Rとは、セロトニン3型受容体をいう。
α−btxとは、α−ブンガロトキシンをいう。
FLIPRとは、高速大量処理全細胞アッセイにおける細胞蛍光性を正確に測定するように設計されたMolecular Devices、Inc.により市販されている装置をいう。(Schroederら、J. Biomolecular Screening、1 (2)、p 75−80, 1996)。
TLCとは、薄層クロマトグラフィーをいう。
HPLCとは、高圧液体クロマトグラフィーをいう。
MeOHとは、メタノールをいう。
EtOHとは、エタノールをいう。
IPAとは、イソプロピルアルコールをいう。
THFとは、テトラヒドロフランをいう。
DMSOとは、ジメチルスルホキシドをいう。
DMFとは、ジメチルホルムアミドをいう。
EtOAcとは、酢酸エチルをいう。
TMSとは、テトラメチルシランをいう。
TEAとは、トリエチルアミンをいう。
DIEAとは、ジイソプロピルエチルアミンをいう。
MLAとは、メチリカコニチン(methyllycaconitine)をいう。
エーテルとは、ジエチルエーテルをいう。
MgSO4とは、硫酸マグネシウムをいう。
NaHCO3とは、炭酸水素ナトリウムをいう。
KHCO3とは、炭酸水素カリウムをいう。
CH3CNとは、アセトニトリルをいう。
【0070】
種々の炭化水素含有基の炭素原子含量は、該基中の最小および最大の炭素原子数を示す接頭辞によって示され、すなわち、Ci−jは、包括的に、整数「i」ないし整数「j」個の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、C1−6とは、1ないし6個の炭素原子のアルキルをいう。
【0071】
ハロゲンは、F、Cl、BrまたはIである。
アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の炭化水素基を示す。例えば、C1−6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、3−ペンチル、ヘキシル、およびそれらの異性体形態を含む。
【0072】
ハロゲン化アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、かつ1ないし(2n+1)個のハロゲン原子を有するアルキルであり、ここに、nは、該基における最大炭素原子数である。
【0073】
置換アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、かつ、−F、−Cl、Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有するアルキル基である。
【0074】
アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分岐鎖基の炭化水素基である。
【0075】
ハロゲン化アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、1ないし(2n−1)個のハロゲン原子を有する不飽和アルケニル基であり、ここに、nは該基における最大炭素原子数である。
【0076】
置換アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−CN、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する不飽和アルケニル基である。
【0077】
アルキニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖の炭化水素基である。
【0078】
ハロゲン化アルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、1ないし(2n−3)個のハロゲン原子を有する不飽和アルキニル基であり、ここに、nは該基における最大炭素原子数である。
【0079】
置換アルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−CN、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する不飽和アルキニル基である。
【0080】
シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する環状アルキル基である。
【0081】
ハロゲン化シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される1〜4個の置換基を有する環状基である。
【0082】
置換シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する環状基である。
【0083】
ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−である環状基である。
【0084】
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−であって、−Fまたは−Clから独立して選択される1〜4個の置換基を有する環状基である。
【0085】
置換ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−であって、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−NO2、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する環状基である。
【0086】
置換ベンジルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するベンジルであり、但し、全置換はベンジルのフェニル環上に存在する。
【0087】
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルである。
【0088】
置換フェニルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するフェニルである。
【0089】
置換ナフチルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するナフタレン基であり、ここに、該置換は、該ナフタレン基の一方の環だけまたは双方の環上に独立して存在できる。
【0090】
ω炭素は、最長の炭素鎖をカウントすることによって決定され、C−1炭素はコア分子のフェニル環に結合する炭素であって、該ω炭素は、該C−1炭素から最も遠方の、例えば、該鎖中の最大の炭素原子数により分類される炭素である。
【0091】
コア分子は、キヌクリジニル−(カルボキシ型の基)−フェニル:
【0092】
【化14】
【0093】
である。
従って、該ω炭素を決定する場合、該C−1炭素は、該コア分子のフェニル基に結合した炭素となり、該ω炭素は、該C−1炭素から最も遠方の炭素となるであろう。
【0094】
哺乳動物とは、ヒトおよび他の哺乳動物を示す。
ブラインとは、飽和塩化ナトリウム水溶液をいう。
IRとは、赤外分光分析法をいう。
Lvとは、Cl、OHまたは混合した無水物を含めた分子内の離脱基をいう。
【0095】
NMRとは、核(プロトン)磁気共鳴分析法をいい、化学シフトは、TMSからのppm(δ)で表される低磁場を報告する。
MSとはm/eまたは質量/電荷単位で表される質量分析をいう。HRMSとは、m/eまたは質量/電荷単位で表される高分解能質量分析をいう。M+H+とは、親+水素原子の陽イオンをいう。M+H−とは、親−水素原子の陰イオンをいう。M+Na+とは、親+ナトリウム原子の陽イオンをいう。M+K+とは、親+カリウム原子の陽イオンをいう。EIとは、電子衝撃法をいう。ESIとは、エレクトロスプレーイオン化をいう。CIとは、化学イオン化法をいう。FABとは、高速原子衝撃法をいう。
【0096】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態で存在し得る。「医薬上許容される塩」なる用語は、無機塩基および有機塩基を含めた医薬上許容される非毒性の塩基から調製される塩、ならびに無機酸および有機酸から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。医薬上許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメリルアミン、トリプロピルアミン等のごとき、第1級、第2級および第3級アミン、自然発生置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンの塩が含まれる。無機酸から誘導される塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、亜リン酸等の塩が含まれる。医薬上許容される非毒性の有機酸から誘導される塩には、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸およびクエン酸のごときC1−6アルキルカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸、ならびにトルエンスルホン酸等のごときアリールおよびアルキルスルホン酸の塩が含まれる。
【0097】
本明細書に供された化合物の「有効量」とは、所望の効果を供するのに非毒性であるが十分な量を意味する。後記されるごとく、必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全般的な状態、治療されるべき疾患の重篤度、用いられる特定の化合物(群)、投与様式等に依存して対象間で変化するであろう。かくして、正確な「有効量」を特定することは不可能である。しかしながら、およその有効量は、ルーチンの実験だけを用いて当業者によって決定できる。
【0098】
式Iの化合物は、キヌクリジン環上の光学活性中心(群)を有する。立体化学的純度は可能な限り高いことが望ましいが、絶対的な純度は必要ではない。本発明は、立体化学的純度の程度を変更するラセミ体混合物および組成物を含む。立体選択的合成を行い、および/または実質的に光学的に純粋な物質を生成するように反応生成物を適当な精製工程に付すことが好ましい。光学的に純粋な物質を生成するための適当な立体選択的合成手法は、当該技術分野においてよく知られており、それは、ラセミ体混合物を光学的に純粋な画分に精製する手法である。
【0099】
本発明の好ましい化合物は、キヌクリジン環のC3位にてR配置を有する。また、本発明の化合物につき、XがOであることが好ましい。また、R4は、該コア分子のフェニル環のC4位にて結合することが好ましい。式Iの化合物のもう一つの群には、XがOであって、R1がHである化合物が含まれる。式Iの化合物のもう一つの群には、XがOであって、R2がアルキルである化合物が含まれる。式Iの化合物のもう一つの群には、XがOであって、R2がアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジルまたはアリールである化合物が含まれる。
【0100】
本発明の化合物および/または組成物で疾患状態を治療するために投与されるべき治療上有効な化合物の量および投与法は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の重篤度、投与経路および頻度、使用される特定の化合物を含めた種々の因子に依存し、かくして、非常に広範囲に変更し得る。組成物は、治療上有効量の式Iの化合物に加えて、よく知られた担体および賦形剤を含有する。医薬組成物には、成人につき約0.001〜100mg/kg/日、好ましくは成人につき約0.1〜50mg/kg/日の範囲の有効成分を含有できる。約1〜1000mgの有効成分の合計毎日用量は、成人に適当であり得る。毎日用量は、1日当り1〜4回の用量にて投与できる。
【0101】
また、式Iの化合物群に加えて、治療上の使用のための組成物は、1以上の非毒性の医薬上許容される担体物質または賦形剤を含み得る。本明細書中の「担体」物質または「賦形剤」なる用語は、対象に治療薬剤を送達するためのまたはその処理もしくは貯蔵特性を改善するまたは経口投与に適当なカプセル剤または錠剤のごとき区別される物品に該組成物の用量単位の形成を可能とするかまたは促進するために医薬組成物に添加される担体および/または希釈剤および/または補助剤またはビヒクルとして用いられるそれ自体は治療薬剤ではないいずれかの物質を意味する。賦形剤は、例示的に、限定されるものではなく、希釈剤、崩壊剤、結合剤、粘着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤(glidant)、不快な味または臭いをマスクまたは妨げるために添加される物質、矯味剤、色素、芳香剤、および該組成物の外観を改善するために添加される物質を含み得る。受容される賦形剤には、ラクトース、スクロース、澱粉粉末、脂肪酸のセルロースエステル、セルロースアルカリエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールが含まれ、次いで簡便な投与のために錠剤化またはカプセル化される。かかるカプセル剤または錠剤は、徐放性製剤を含むことができ、それはヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物の分散または当業者に知られた他の方法において提供できる。経口投与では、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態で存在し得る。所望ならば、他の有効成分を該組成物中に含有できる。
【0102】
前記の経口投与に加えて、本発明の組成物は、かかる経路に適合した医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な量にていずれかの適当な経路によって投与できる。該組成物は、例えば、非経口、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内投与できる。非経口投与では、セーライン(saline)溶液、デキストロース溶液、または水を適当な担体として用いてもよい。非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張性注射溶液または懸濁液の形態となり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤における使用につき記載した1以上の担体もしくは希釈剤を有する無菌散剤または顆粒剤から調製できる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または種々の緩衝液に溶解できる。他の補助剤および投与様式は、当該医薬技術分野においてよく、かつ、広範囲に知られている。
【0103】
セロトニン第3型受容体(5HT3R)はリガンド依存性イオンチャネルのサブファミリーのメンバーであり、それには、筋肉およびニューロンnAChR、グリシン受容体、およびγ−アミノ酪酸A型受容体が含まれる。この受容体スーパーファミリーの他のメンバーのように、該5HT3Rは、α7 nAChRと大きな割合の配列相同性を示すが、機能的には、2つのリガンド依存性イオンチャネルは非常に異なる。例えば、α7 nAChRは、急速に不活性化され、カルシウムに対して高度に透過性であり、アセチルコリンおよびニコチンにより活性化される。他方、5HT3Rは、ゆっくり不活性化され、カルシウムに対して相対的に不透過性であって、セロトニンにより活性化される。これらの実験は、α7 nAChRおよび5HT3R蛋白質がいくらかの程度の相同性を有するが、機能は非常に異なることを示す。実際には、チャネルの薬理学的特性は、非常に異なる。例えば、高度に選択的な5HT3Rアンタゴニストのオンダンセトロンは、該α7 nAChRにてほとんど活性を有さない。また、この逆も真実である。例えば、高度に選択的なα7 nAChRアゴニストのGTS−21は、5HT3Rにてほとんど活性を有さない。
【0104】
α7 nAChRは、α7サブユニットのホモ5量体によって形成されたリガンド依存性Ca++チャネルである。従前の研究は、α−ブンガロトキシン(α−btx)がこのホモ5量体のα7 nAChRサブタイプに選択的に結合し、α7 nAChRがα−btxおよびメチリカコニチン(MLA)の双方につき高親和性結合部位を有することを確立した。α7 nAChRは、海馬、腹側被蓋領域および核バシリス(nucleus basilis)ないし視床皮質領域の上行性コリン作動性突起に高レベルにて発現する。α7 nAChRアゴニストは、神経伝達物質放出を増大させ、認識、覚醒、注意、学習および記憶を増大させる。
【0105】
ヒトおよび動物の薬理学的研究からのデータは、ニコチン性コリン作動性ニューロン経路が注意、学習および記憶を含めた認識機能の多数の重要な態様をコントロールすることを確立する(Levin、E. D.、Psychopharmacology、108: 417−31,1992;Levin、E. D.およびSimon B. B.、Psychopharsnacology、138: 217−30、1998)。例えば、ニコチンは、ヒトの認識および注意を増大させることはよく知られている。α4β2およびα7 nAChRを活性化する化合物のABT−418は、アルツハイマー病および注意−欠損障害の臨床試験において認識および注意を改善する(Potter、A.ら、Psychopharmacology (Berl).,142 (4): 334−42、Mar. 1999;Wilens、T. E.ら、Am. J. Psychiatry、156 (12): 1931−7、Dec. 1999)。また、ニコチン性で選択的だが弱いα7 nAChRアゴニストが、げっ歯類および非ヒト霊長類における認識および注意を増大させることは明らかである。
【0106】
精神分裂病は、ポジティブおよびネガティブな症状の一群を生成する一般的および一般的でない危険因子によって引き起こされる複雑な多機能性の病気である。ポジティブな症状には、妄想および幻覚が含まれ、ネガティブな症状には、情緒、注意、認識および情報処理における欠損が含まれる。単一の生物学的要素は、この疾患における優位な病因として明らかになっていない。実際には、精神分裂病は多数の低表現率(penetrance)浸透度の危険因子の組合せによって生成される症状であるようである。薬理学的試験は、ドーパミン受容体アンタゴニストが幻覚および妄想のごとき精神分裂病の明らかな精神病特徴(ポジティブ症状)を治療するのに有効であることを確立した。「非定型」の抗精神病薬のクロザピンは、それがこの疾患のポジティブ、およびいくらかのネガティブな症状の双方を治療するのに有効であるために新規である。薬物としてのクロザピンの有用性は、連続使用が顆粒球減少症および発作のリスク増大に導くために非常に制限されている。精神分裂病のネガティブな症状を治療する他の抗精神病薬は有効ではない。これは、認識機能の回復が精神病患者の成功した臨床的および機能的な結果の最良の予測であるために重要である(Green、M. F.、Am J Psychiatry、153: 321−30,1996)。引いては、より良好な薬物が、この疾患を持つ患者の精神的健康をより良好な状態に回復するために精神分裂病の認識障害を治療するために必要であることは明らかである。
【0107】
精神分裂病の認識欠損の一つの態様は、感覚的ゲーティング(gating)の聴性事象関連効力(P50)を用いて測定できる。この試験において、海馬のニューロン活性の脳波(EEG)記録を用いて、一連の聴性「クリック(click)」に対する対象の応答を測定する(Adler、L. E.ら、Biol. Psychiatry、46: 8−18,1999)。正常な個体は、第2のクリックに対してより大きな程度で第1のクリックに応答する。一般的には、精神分裂病患者および精神分裂病型患者は、双方のクリックにほとんど同一に応答する(Cullum、C. M.ら、Schizophr. Res.、10: 131−41、1993)。これらのデータは、重要でない情報を「フルターに掛け」または無視する精神分裂病患者の不能を反映する。聴性ゲーティング欠損は、この疾患のキーとなる病理学的特徴の一つであるようである(Cadenhead、K. S.ら、Ain. J. Psychiatry、157 : 55−9, 2000)。複数の試験は、ニコチンが精神分裂病の聴性欠損を正常化することを示す(Adler、L. E.ら、Am. J. Psychiatry、150: 1856−61、1993)。薬理学的試験は、聴性ゲートに対するニコチンの効果が、α7 nAChRを介することを示す(Adler、L. E.ら、Schizophr. Bull.、24: 189−202, 1998)。実際には、生化学的データは、精神分裂病患者が海馬中で50%より少ないα7 nAChR受容体を有することが示され、かくして、α7 nAChR機能性の部分的な喪失に対する理由を与える(Freedman、R.ら、Biol. Psychiatry、38: 22−33, 1995)。興味深いことには、遺伝子データは、α7 nAChR遺伝子のプロモーター領域中の多型性が精神分裂病における聴性ゲーティング欠損と強く関連付けられることを示す(Freedman、R.ら、Proc. Nat’l Acad. Sci. USA、94 (2): 587−92、1997;Myles−Worsley、M.ら、Am. J. Med. Genet、88 (5): 544−50, 1999)。これまでは、α7 nAChRをコードする領域における突然変異は確認されていない。かくして、精神分裂病は、非精神分裂病と同一のα7 nAChRを発現する。
【0108】
選択的α7 nAChRアゴニストは、FLIPRに対する機能性アッセイを用いて見出すことができる(WO00/73431A2参照)。FLIPRは、30分間までの間に1秒間に2回の速さで96または384ウェルプレートの各ウェルからの蛍光性シグナルを読むように設計されている。このアッセイ方法を用いて、α7 nAChRおよび5HT3Rの機能的薬理を正確に測定できる。かかるアッセイを行なうために、薬物標的としてのα7/5−HT3チャネルを用いるα7 nAChRの機能的形態を発現した細胞系、および機能的5HT3Rを発現した細胞系を用いる。双方の場合に、リガンド依存性イオンチャネルは、SH−EP1細胞にて発現させた。両イオンチャネルは、FLIPRアッセイにおいて強いシグナルを生じさせることができる。
【0109】
本発明の化合物はα7 nAChRアゴニストであって、それを用いて非常に様々な疾患を治療できる。例えば、それらは精神分裂病および精神病を治療するのに用いることができる。
【0110】
精神分裂病は、複合的な態様を有する疾患である。現在入手可能な薬物は、一般的には、妄想のごとき精神分裂病のポジティブな態様のコントロールを目的とする。ある薬物、クロザピンは、精神分裂病と関連する症状の広範なスペクトルを目的とする。この薬物は、多数の副作用を有し、かくして、多数の患者には適さない。かくして、精神分裂病と関連する認識および注意欠損を治療するための薬物についての要求が存在する。同様に、分裂情動障害、または精神分裂病患者類において見出される類似する症状と関連する認識および注意欠損を治療するための薬物についての要求が存在する。
【0111】
精神病は、現実に対する患者の認知力の大きな障害によって特徴付けられる精神障害である。患者は、妄想および幻覚に苦しみ、発語において矛盾し得る。この行動は混乱しかねず、しばしば、彼の周囲の者に理解し難い。過去には、精神病なる用語は、前記の厳格な定義に合わない多数の疾患に適用されていた。例えば、気分障害は、精神病として指定されていた。
【0112】
様々な抗精神病薬が存在する。通常の抗精神病薬には、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン(molindone)、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセンおよびトリフルオペルマジンが含まれる。これらの全薬物は、ドーパミン2受容体に対する親和性を有する。
【0113】
これらの通常の抗精神病薬は、鎮静、体重増加、振戦、プロラクチンレベルの上昇、静座不能(運動不隠)、ジストニーおよび筋硬直を含めたいくつかの副作用を有する。また、これらの薬物は、遅発性ジスキネジアを引き起こし得る。あいにく、精神病の患者の約70%だけが通常の抗精神病薬に応答する。これらの患者では、非定型の抗精神病薬が利用可能である。
【0114】
非定型の抗精神薬は、一般的には、通常の抗精神病薬より大きな程度まで精神病のネガティブな症状を改善しつつ、精神病のポジティブな症状を緩和できる。これらの薬物は、神経認識の欠損を改善する。錐体外路(運動)副作用は、非定型の抗精神薬で生じるようではなく、かくして、これらの非定型の抗精神薬は、遅発性ジスキネジアを生成する低リスクを有する。最終的には、これらの非定型の抗精神病薬は、ほとんどまたは全くプロラクチンの上昇を引き起こさない。あいにく、これらの薬物は、副作用がないことはない。これらの各薬物は、群として異なる副作用を生じるが、該副作用には、顆粒球減少症:発作のリスク増大、体重増加、傾眠、目眩、頻脈、射精量の減少およびQT間隔の穏やかな延長が含まれる。
【0115】
最終的に、本発明の化合物を、典型的または非定型の抗精神病薬との併用療法において用いることもできる。本発明内の全化合物が有用であり、医薬組成物を製造するために各々組み合わせて用いることができる。かかる併用療法は、抗精神病薬の有効量を低下させ、それによって、抗精神病薬の副作用を軽減する。本発明の実施に用いることができるいくらかの典型的な抗精神病薬には、ハルドールが含まれる。いくらかの非定型の抗精神病薬には、ジプラシドン、オランザピン、レスペリドン(Resperidone)およびクエチアピンが含まれる。
【0116】
本発明の化合物は、一般的には、反応図式1および2に示した合成反応図式を用いて調製できる。出発物質は、これらの反応図式に記載された手法、または有機化学における当業者によく知られた手法によって調製できる。
【0117】
式Iの化合物は、反応図式Iに示すごとく調製できる。このクラスの化合物の調製における重要な工程は、市販の3−アミノキヌクリジン(R2=H)と、不可欠な活性化カルボン酸(Lv=OH)、酸クロリド(Lv=Cl)または混合無水物(例えば、Lv=ジフェニルホスホリル、または−O−C(O)−RLv(ここに、RLvはフェニルまたはt−ブチルを含む)の一般式のアシロキシ)とのカップリングである。適当な活性化試薬は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、Kiso、Y.;Yajima、H.「Peptides」pp. 39−91、San Diego、CA, Academic Press, (1995)参照。
【0118】
【化15】
【0119】
当業者ならば、非置換3−アミノキヌクリジン(R2=H)の反応に記載された方法が置換化合物(R2≠H)に同様に適用できることを認識するであろう。かかる化合物は、対応する3−キヌクリジノンのオキシムの還元によって調製できる(J. Labelled Compds. Radiopharm.、53−60 (1995)およびJ. Med. Chem. 988−995、(1998)参照)。該オキシムは、塩基の存在下の塩酸ヒドロキシルアミンでの該3−キヌクリジノンの処理によって調製できる。該3−キヌクリジノン(ここに、R2=置換アルキル、シクロアルキル、置換ベンジル)は、公知の手法により調製できる(Tet. Lett. 1015−1018、(1972)、J. Am. Chem. Soc. 1278−1291 (1994)、J. Am. Chem. Soc. 4548−4552 (1989)、Tetrahedron、1139−1146 (2000)参照)。該3−キヌクリジノン(ここに、R2=アリール)は、J. Am. Chem. Soc. 1473−1478 (1999)およびJ. Am. Chem. Soc. 1360−1370 (2000)に記載のごとく白金触媒アリール化により調製できる。
【0120】
当業者には、不可欠のカルボン酸が商業的に入手できるか、または公知の手法によって合成できることは明らかであろう。実施例1に必要とされる酸は、塩化アセチルでの対応するフェノールのアセチル化によって合成される。実施例2、8〜16における酸は、加水分解により対応するエステルから合成される。典型的な加水分解手法は、当該技術分野においてよく知られている。好ましくは、エステルは、ジオキサンのごとき溶媒中の水酸化リチウム水溶液で処理される。不可欠なエステルは、Tet. Lett.、2937−2940 (1998)に記載のごときフェノールおよびアリールボロン酸の反応から合成される。フェノールおよびボロン酸は、酢酸銅(II)のような銅塩およびTEAのような塩基の存在下で反応させる(反応図式2)。実施例3〜7についての酸は、商業的に入手可能である。実施例17〜22に必要である酸は、前記のごとき加水分解により対応するエステルから合成される。該エステルは、Synlett、1579−1581 (1999)に記載のごときチオフェノールとアリールハライドとの反応により合成される。すなわち、該チオフェノールおよびヨウ化アリールは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のごときパラジウム(0)源および塩基、好ましくは、ナトリウム tert−ブトキシドの存在下にて加熱される。
【0121】
【化16】
【0122】
チオアミドを構成するための様々な方法が存在する。反応図式3に示すごとく、Lawesson試薬(2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド)(Lawessonら Bull. Soc. Chim. Belg.、229 (1978)参照)、またはP4S10(Chem. Rev.、45 (1961)参照)のごとき試薬で対応するアミドを処理できる。
【0123】
【化17】
【0124】
別法として、ジチオカルボン酸エステルと対応するキヌクリジンとを反応させて、同一チオアミドを形成できる。
【0125】
以下の例は、実施例として供され、例を供したものおよび命名された化合物だけに本発明の範囲を限定することを意図するものではない。また、実施例において作成された塩は、単に例示にすぎず、本発明を限定することを意図するものではない。いずれの医薬上許容される塩も、当業者により作成できる。さらに、特定の立体異性体の命名は例示的であり、本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。本発明は、純粋な立体異性体形態にてまたはラセミ体混合物として以下の実施例に含まれる。
【0126】
実施例1
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ベンズアミド:
【0127】
【化18】
【0128】
工程A.4−(4−アセトキシフェノキシ)安息香酸の調製
塩化アセチル(1.5mL、21ミリモル)をCH2Cl2(50mL)中の4−(4−ヒドロキシフェノキシ)安息香酸(2.3g、10ミリモル)およびTEA(2.9mL、21ミリモル)の溶液に添加する。反応混合物を16時間室温にて撹拌する。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で3回洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。得られた物質をジオキサン(6mL)に溶解する。LiOH水溶液(1N、930μL)を添加し、反応物を1時間室温にて撹拌させる。反応混合物をCH2Cl2に注ぎ、KHSO4で2回洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の酸(1.5g、87%)を得る。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.80、7.96、7.23−7.13、7.04、2.29.
【0129】
工程B. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)ベンズアミドの調製
TEA(830μL、6.0ミリモル)をCH2Cl2 (5mL)中の工程Aの生成物(1.5g、5.7ミリモル)の懸濁液に添加する。ジフェニルクロロホスフェート(1.2mL、5.7ミリモル)を添加し、得られた溶液を室温にて30分間撹拌する。この溶液をDMF (6mL)中の(R)−3−アミノキヌクリジン (680mg、5.4ミリモル)の溶液に添加する。得られた溶液を室温にて一晩撹拌する。MeOHを添加し、混合物をAG50Wx2イオン交換樹脂(H+形態)のカラムを通して注ぐ。樹脂をMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中の5%TEAで溶出させる。溶出液を蒸発乾固する。塩酸塩を形成し、熱CH3CNでトリチュレートして、所望の生成物(1.2g、60%)を得る。MS (ESI) C20H22N2O3として(M+H)+ m/z 339.
【0130】
実施例2
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミドフェノキシ)ベンズアミド:
【0131】
【化19】
【0132】
工程C. 4−(4−アセトアミドフェノキシ)安息香酸メチルの調製。
乾燥空気をCH2Cl2(21mL)中の4−アセトアミドフェノール (320mg、2.1ミリモル)、酢酸銅(II)(384mg、2.1ミリモル)、TEA(1.5mL、10.5モル)、(4−メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(760mg、4.2ミリモル)および粉末分子ふるい(2g)の溶液を通して室温にて16時間通気する。得られた物質を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の25−50%EtOAc)により精製して、所望の生成物(450mg、75%)を得る。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.01、7.54、7.27、7.05、6.98、3.92、2.22.
【0133】
工程D. 4−(4−アセトアミドフェノキシ)安息香酸の調製。
LiOH水溶液(1M、3.12mL)をジオキサン(6mL)中の工程Cの生成物(445mg、1.6ミリモル)の懸濁液に添加する。反応物を室温にて90分間撹拌する。濃HCl(1.5mL)を6未満のpHまで下げ、得られた沈殿物を濾過により収集する。濾過ケーキを水で洗浄し、次いで乾燥させて、所望の生成物(337mg、80%)を得る。MS (ESI) C15H13NO4として(M−H)− m/z 270。
【0134】
工程E. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミド−フェノキシ)ベンズアミドの調製。
TEA(130μL、1.0ミリモル)をCH2Cl2(9mL)中の工程Dの生成物(250mg、0.9ミリモル)の懸濁液に添加する。ジフェニルクロロホスフェート(190μL、0.9ミリモル)を添加し、得られた溶液を室温にて30分間攪拌する。この溶液をDMF(1mL)中の(R)−3−アミノキヌクリジン(110mg、0.88ミリモル)の溶液に添加する。得られた溶液を室温にて一晩撹拌させる。MeOHを添加し、混合物をAG50Wx2イオン交換樹脂(H+形態)のカラムを通して注ぐ。樹脂をMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中の5%TEAで溶出させる。溶出液を蒸発乾固する。生成物を熱CH3CNから結晶化して、所望の生成物(130mg、39%)を得る。MS (ESI) C22H25N3O3として (M+H)+ m/z 380.【0135】
実施例3
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−フェノキシベンズアミド:
【0136】
【化20】
【0137】
TEA(50μL、0.35ミリモル)をCH2Cl2(1mL)中の4−フェノキシ安息香酸(75mg、0.35ミリモル)の懸濁液に添加する。ジフェニルクロロホスフェート(62μL、0.3ミリモル)を添加し、得られた溶液を室温にて30分間撹拌する。(R)−3−アミノキヌクリジン(DMF中の1M、0.2mL、0.2ミリモル)の溶液を室温にて一晩撹拌させる。MeOHを添加し、混合物をAG50Wx2イオン交換樹脂(H+形態)のカラムを通して注ぐ。樹脂をMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中の5%TEAで溶出させる。溶出液を蒸発乾固して、所望の生成物(49mg、76%)を得る。MS (ESI) C20H22N2O2として(M+H)+ m/z 323。
【0138】
実施例4〜7
以下の化合物は、重要でない変更を施し、実施例3の手順により対応するカルボン酸から調製する。
【0139】
実施例4. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−ベンジルベンズアミド (4−ベンジル安息香酸から). MS (ESI) C21H24N2Oとして(M+H)+ m/z 323.
【0140】
実施例5. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(フェニルスルファニル)−ベンズアミド、(4−(フェニルスルファニル)安息香酸から). MS (ESI) C20H22N2O2として(M+H)+ m/z 339.
【0141】
実施例6. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−3−フェノキシベンズアミド (3−フェノキシ安息香酸から). MS (ESI) C20H22N2O2として(M+H)+ m/z 323.
【0142】
実施例7. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−ベンゾイルベンズアミド (4−ベンゾイル安息香酸から). MS (ESI) C21H22N2O2として(M+H)+ m/z 335.
【0143】
実施例8. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−フルオロフェノキシ)ベンズアミド:
【0144】
【化21】
【0145】
工程F.4−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸の調製。
4−フルオロフェニルボロン酸(2.1g、15ミリモル)、酢酸銅(II)(1.4g、7.5ミリモル)、活性化した粉末分子ふるい(およそ2g)、および4−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.2g、7.5ミリモル)を含むフラスコに、TEA(5.2mL、38ミリモル)に続いて、CH2Cl2(75mL)を添加する。反応物をそれを通して空気通気しつつ室温にて16時間撹拌する。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、シリカゲルを通して濾過する。シリカゲルをEtOAc−ヘプタンで洗浄する。溶液を真空中で濃縮し、ジオキサン(15mL)に溶解する。この溶液に、LiOH水溶液 (1N、15mL)を添加し、室温にて18時間撹拌する。この反応混合物に酸性、6未満のpHを有するまでHCl水溶液(1N)を添加する。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で濯ぎ、真空中で乾燥して、所望の生成物(1.6g、90%)を得る。MS (ESI) C13H9FO2として(M−H)− m/z 231.
【0146】
工程G. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−フルオロ−フェノキシ)ベンズアミドの調製。
TEA(50μL、0.35ミリモル)をCH2Cl2(1mL)中の工程Fからの酸(81mg、0.35ミリモル)の懸濁液に添加する。ジフェニルクロロホスフェート(62μL、0.3ミリモル)を添加し、得られた溶液を室温にて30分間撹拌する。(R)−3−アミノキヌクリジン (CH3CN中の1.0M、0.2mL、0.2ミリモル)の溶液を添加し、得られた溶液を室温にて一晩振盪させる。MeOHを添加し、混合物をAG50Wx2イオン交換樹脂(H+形態)のカラムを通して注ぐ。樹脂をMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中の5%TEAで溶出させる。溶出液を蒸発乾固して、所望の生成物(58mg、85%)を得る。MS (ESI) C20H21FN2O2として(M+H)+ m/z 341.
【0147】
実施例9〜16
以下の化合物は、重要でない変更を施し、実施例8の手順により対応するボロン酸から調製する。
【0148】
実施例9. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−フルオロフェノキシ)−ベンズアミド(2−フルオロフェニルボロン酸から). MS (ESI)C20H21FN2O2として (M+H)+ m/z 341.
【0149】
実施例10. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−フルオロフェノキシ)−ベンズアミド (3−フルオロフェニルボロン酸から). MS (ESI)C20H21FN2O2として(M+H)+ m/z 341.
【0150】
実施例11. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロフェノキシ)−ベンズアミド (2−クロロフェニルボロン酸から). MS (ESI) C20H21ClN2O2として (M+H)+ m/z 357.
【0151】
実施例12. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロフェノキシ)−ベンズアミド (3−クロロフェニルボロン酸から). MS (ESI)C20H21ClN2O2として(M+H)+ m/z 357.
【0152】
実施例13. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフェノキシ)−ベンズアミド (4−クロロフェニルボロン酸から). MS (ESI) C20H21ClN2O2として (M+H)+ m/z 357.
【0153】
実施例14. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド (2−メトキシフェニルボロン酸から). MS (ESI) C21H24N2O3として(M+H)+ m/z 353.
【0154】
実施例15. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド (3−メトキシフェニルボロン酸から). MS (ESI) C21H24N2O3として(M+H)+ m/z 353.
【0155】
実施例16. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド (4−メトキシフェニルボロン酸から). MS (ESI) C21H24N2O3として (M+H)+ m/z 353.
【0156】
実施例17
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド:
【0157】
【化22】
【0158】
工程H.4−(3−クロロスルファニル)安息香酸メチルの調製。
3−クロロチオフェノール(0.29mL、2.5ミリモル)、ナトリウム tert−ブトキシド(0.28g、2.5ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.23g、0.2ミリモル)および4−ヨード安息香酸メチル(0.66g、2.5ミリモル)を含むフラスコを3回、真空パージし、N2を充填する。このフラスコにTHF(50mL)を添加し、混合物を還流させながら24時間撹拌する。溶液をCH2Cl2で希釈し、1N NaOHで3回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。 粗生成物をフラッシュ−カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0−1% EtOAcの勾配)によって精製して、所望の生成物(0.53g、90%)を得る。1H NMR (300MHz、CDCl3)δ 7.96、7.44−7.43、7.34−7.29、3.92.
【0159】
工程I. 4−(3−クロロスルファニル)安息香酸の調製。
工程Hの生成物をジオキサン(4mL)中に溶解し、続いてLiOH水溶液 (1M、4mL)を添加する。混合物を室温にて5時間攪拌し、1N HCl水溶液で6未満のpHまで酸性化する。得られた沈殿物を濾過により収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させて、所望の生成物(0.44g、89%)を得る。MS (ESI) C13H9ClO2Sとして(M−H)− m/z 263.
【0160】
工程J. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミドの調製。
TEA(50μL、0.35ミリモル)をCH2Cl2(1mL)中の工程Iからの酸(93mg、0.35ミリモル)の懸濁液に添加する。ジフェニルクロロホスフェート(62μL、0.3ミリモル)を添加し、得られた溶液を室温にて30分間撹拌する。(R)−3−アミノキヌクリジンの溶液(DMF中の1.0M、0.2mL、0.2ミリモル)を添加し、得られた溶液を室温にて一晩静置する。MeOHを添加し、混合物をAG50Wx2イオン交換樹脂(H+形態)のカラムを通して注ぐ。樹脂をMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中の5%TEAで溶出させる。溶出液を蒸発乾固して、所望の生成物(59mg、75%)を得る。MS (ESI) C20H21ClN2OSとして(M+H)+ m/z 373.
【0161】
実施例18〜22
以下の化合物は、重要でない変更を施し、実施例17の手順により対応するチオフェノールから調製する。
【0162】
実施例18. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフェニル−スルファニル)ベンズアミド (4−クロロチオフェノールから). MS (ESI) C20H21ClN2OSとして(M+H)+ m/z 373.
【0163】
実施例19. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド(2−クロロチオフェノールから). MS (ESI) C20H21ClN2OSとして(M+H)+ m/z 373.
【0164】
実施例20. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフェニルスルファニル)ベンズアミド (4−メトキシチオフェノールから). MS (ESI) C21H24N2O2Sとして(M+H)+ m/z 369.
【0165】
実施例21. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−メトキシフェニル−スルファニル)ベンズアミド (3−メトキシチオフェノールから). MS (ESI)C21H24N2O2Sとして(M+H)+ m/z 369.
【0166】
実施例22. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシフェニルスルファニル)ベンズアミド (2−メトキシチオフェノールから). MS (ESI)C21H24N2O2Sとして(M+H)+ m/z 369.
【0167】
実施例23
N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェノキシベンズアミド フマル酸塩:
【0168】
【化23】
【0169】
工程K: 2−メチレンキヌクリジン−3−オンの調製。
2−メチレン−3−キヌクリジノン 二水和物塩酸塩(25.7g、0.1225モル、1当量)およびK2CO3(67.0g、0.4848モル、4当量)の混合物を125mL水および200mL CH2Cl2に溶解し、激しく攪拌する。16時間後、層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油として14.75g(88%)の2−メチレンキヌクリジン−3−オンを得る。MS (ESI)C8H11NOとして m/z 138.1 (M+H)+.
【0170】
工程L:2−メチルキヌクリジン−3−オン 塩酸塩の調製。
工程Kからの生成物(14.75g、0.1075モル、1当量)、ギ酸(10.4g、0.2150モル、2当量)および(Ph3P)3RuCl2(0.21g、0.21ミリモル)を100mL THFに溶解させる。混合物を加熱還流する。新たな部分の触媒(0.58g、0.59ミリモル(合計))およびギ酸(1.2g、0.026モル)を反応経過にわたり定期的に添加する。72時間後、混合物を真空中で濃縮する。残渣をエーテルに溶解させ、ジオキサン(27mL、4.0M)中の過剰なHClを添加する。固体をエーテルで洗浄し、EtOHから再結晶して白色固体として14.4g(76%)の2−メチルキヌクリジン−3−オン塩酸塩を得る。MS (ESI)C8H13NOとして m/z 140.2 (M+H)+.
【0171】
工程M:2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン オキシムの調製。
工程Lからの2−メチルキヌクリジン−3−オン 塩酸塩(5.3g、30.2ミリモル、1当量)、ヒドロキシルアミン 塩酸塩 (2.5g、36.4ミリモル、1.2当量)および酢酸ナトリウム三水和物(12.4g、90.9ミリモル、3当量)を70mL EtOHに懸濁させ、室温にて攪拌する。24時間後、混合物を真空中で濃縮する。残渣をCHCl3に懸濁させ、固体を濾過する。固体を過剰のCH3CNで濯ぐ。合わせた有機洗浄物を真空中で濃縮して、4.65g(100%)の2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン オキシムを得る。MS (ESI)C8H14N2Oとしてm/z 155.2 (M+H)+.
【0172】
工程N:2−メチルキヌクリジン−3−アミン 二塩酸塩の調製。
ナトリウム(7.0g、0.303モル、10当量)を何回かに分けて100mLのn−プロパノール中の工程Mからの2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン オキシム(4.65g、30.2ミリモル、1当量)の溶液に添加する。混合物を加熱還流する。約12時間後、混合物を冷却させ、80mLの水を添加する。層を分離し、水層をCHCl3で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過する。ジオキサン(15mL、4.0M)中の過剰のHClを溶液に添加し、溶媒を除去して、油状物質として6.0g(93%)の2−メチルキヌクリジン−3−アミン 二塩酸塩を得る。吸湿性固体を熱IPA中の該油状物質のトリチュレーションにより得る、MS (ESI)C8H16N2として m/z 141.3 (M+H)+.
【0173】
工程O:N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェノキシベンズアミド フマル酸塩の調製。
TEA(0.32mL、2.3ミリモル、1当量)を15mL THF中の4−フェノキシ安息香酸(0.50g、2.3ミリモル、1当量)の溶液に添加する。ジフェニルクロロホスフェート(0.44mL、2.3ミリモル、1当量)を添加し、混合物を室温にて撹拌する。0.5時間後、THF中の工程Nからの2−メチルキヌクリジン−3−アミン 二塩酸塩(0.49g、2.3ミリモル、1当量)およびTEA(1.30mL、9.2ミリモル、4当量)の懸濁液を添加し、得られた混合物を室温にて一晩撹拌する。1N NaOHを添加し、水層をCHCl3で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、0.64g(82%)のN−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェノキシベンズアミドを得る。MS (ESI)C21H24N2O2としてm/z 337.3 (M+H)+。該生成物のフマル酸塩を調製し、IPAから結晶化して、白色固体として生成物を得る。逆相HPLC(ZORBAX Eclipse XDB−C8、4.6mm×15cm、75:5:20 H2O/CH3CN/IPA)は、異性体の85:15のトランス/シス混合物を示す。
【0174】
また、本発明には、例示的に、限定されるものではないが、重要でない変更を施し供される手順旬を用いて、当業者によって調製できる以下の化合物およびその医薬上許容される塩のいずれかの以下のものまたは組合せが含まれる:
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミドフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−フェノキシベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−ベンジルベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(フェニルスルファニル)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−3−フェノキシベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−ベンゾイルベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−フルオロフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−フルオロフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−メトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−フェノキシベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アミノフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アミノフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アミノフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトキシフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アセトキシフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトキシフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アセチルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−カルバモイルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−カルバモイルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−カルバモイルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−シアノフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−スルファモイルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−スルファモイルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−スルファモイルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(フラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;
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N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(フラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4トリフルオロメチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチルオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−(2−アセトアミノオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−オキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチルチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミノチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アミノフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アミノフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アミノフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アセトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アセチルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−カルバモイルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−カルバモイルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−カルバモイルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−シアノフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−スルファモイルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−スルファモイルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−スルファモイルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−ヒドロキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−ヒドロキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アセトアミドフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミドフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(フラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノフラン2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルオキサゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロオキサゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシオキサゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチルオキサゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルオキサゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミノオキサゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノオキサゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−オキサゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルチアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロチアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシチアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチルチアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルチアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミノチアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノチアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(ピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミノ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(イソオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−イソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(イソチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−イソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(ピロール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルピロール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;
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N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イルイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(イソチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−イソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−クロロピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メトキシピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセチルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセトアミノピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−シアノピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミノピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メトキシピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセトアミノピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−シアノピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−モルホリン−4−イルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メチルピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−クロロピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メトキシピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6トリフルオロメチルピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセチルピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセトアミノピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−シアノピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミノピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−クロロピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メトキシピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6アセトアミノピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−シアノピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;またはその医薬上許容される塩。
【0175】
結合定数を確認するための材料および方法:
膜調製. 雄性スプレーグ・ドーリーラット(300〜350g)を断頭により犠牲にし、脳(小脳を引いた全脳)を迅速に切開し、重量測定し、設定50(10の上下のストローク)の回転式乳棒を用いる氷冷0.32Mスクロースの9容量/g湿重量にてホモジナイズする。ホモジネートを4℃にて10分間1,000×gで遠心する。上清を収集し、4℃にて20分間20,000×gで遠心する。得られたペレットを1〜8mg/mLの蛋白質濃度に再懸濁させる。5mLのホモジネートのアリコートをアッセイに必要とされるまで−80℃にて凍結する。アッセイの日に、アリコートを室温にて解凍し、試験管当り25〜150μgの蛋白質を添加するために、4.16mM NaHCO3、0.44mM KH2PO4、127mM NaCl、5.36mM KCl、1.26mM CaCl2および0.98mM MgCl2を含有するクレブス−20mM Hepes緩衝液pH7.0(室温)で希釈する。蛋白質は、標準品としてウシ血清アルブミンを用いるBradford法(Bradford、M. M., Anal. Biochem., 72, 248−254, 1976)により測定する。
【0176】
結合アッセイ. 飽和試験では、0.4mLのホモジネートを緩衝液および種々の濃度の放射性リガンドを含有する試験管に添加し、最終容量の0.5mL中で、25℃にて1時間インキュベートする。特異的結合は、放射性リガンド前に添加された最終濃度の1μM MLAの0.05ml MLAの存在下で、平行してインキュベートした組織中で測定した。競合試験において、薬物は、最終濃度の3.0ないし4.0nM[3H]−MLAの0.05ml [3H]−MLAの添加前に、濃度を増加させて、試験管に添加する。そのインキュベーションは、48ウェルのBrandelセル・ハーベスターに取付けられたWhatman GF/Bガラスフィルターを通して急速真空濾過により終了する。フィルターは、50mM トリスHCl pH7.0−0.05%ポリエチレンイミン中で予め浸漬する。フィルターは、冷0.9%セーラインの5mLアリコートで2回洗浄し、次いで、液体シンチレーション分光分析法により放射活性につき計数する。
【0177】
データ分析. 競合結合試験において、阻害定数(Ki)をCheng−Prusoff の式(Cheng, Y. C.およびPrussoff, W. H.、Biochem. Pharmacol., 22, p. 3099−3108, 1973)による非線形回帰フィティングプログラムから得られた[3H]−MLA結合の濃度依存性阻害から計算した。Hill係数は非線形回帰(可変勾配持つGraphPad Prism S字状用量−応答)を用いて得た。
【0178】
前記の実施例は、供されたKi値を有する:
【0179】
【表1】
発明の分野
ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は、中枢系(CNS)活動において大きな役割を演じる。特に、それらは、認識、学習、情緒、感情および神経保護(neuroprotection)に関与することが知られている。いくつかのタイプのニコチン性アセチルコリン受容体があり、各々は、CNS機能を調節するのに異なる役割を有するようである。ニコチンは、全てのかかる受容体に影響し、様々な活性を有する。あいにく、全ての活性が望ましいものではない。事実、ニコチンの最小に望ましい性質の一つは、その嗜癖性質ならびに効力および安全性間の低い割合である。本発明は、この大きなリガンド依存性受容体ファミリーの他の密接に関連するメンバーに比較して、α7 nAChRに対するより大きな効果を有する分子に関する。かくして、本発明は、より副作用の少ない活性薬物分子である化合物を提供する。
【0002】
発明の背景
米国特許第5,977,144号は、ベンジリデン−およびシンナミリデン−アナバセイン(anabaseine)用の組成物ならびにニコチン性サブタイプ脳受容体の欠損または機能不全と関連する疾患を治療するためのこれらの組成物の使用方法を開示する。これらの組成物は、α4β2または他の受容体サブタイプの活性がほとんどないかもしくは全くないα7受容体サブタイプを標的とする。
【0003】
米国特許第5,919,793号は、血漿中のコレステロールレベルを低下させるのに有用な複素環誘導体を開示する。
【0004】
米国特許第5,837,489号は、ヒトニューロンのニコチン性アセチルコリン受容体ならびにそのDNAおよびmRNAをコードするサブユニットで形質転換した細胞を開示する。
【0005】
米国特許第5,741,819号は、アリールスルホニルベンゼン誘導体ならびに動脈および静脈血栓性閉塞障害、炎症、癌および神経変性疾患の治療に有用である第Xa因子阻害剤としてのそれらの使用を開示する。
【0006】
米国特許第5,723,103号は、置換ベンズアミドおよび放射性リガンドアナログならびに5−HT3受容体の同定およびそれと関連する異常な疾患の検出および治療のための化合物の使用方法を開示する。
【0007】
米国特許第5,561,149号は、ストレス関連精神障害の治療、覚醒性の増大、鼻炎またはセロトニン誘導障害および/またはそのバイオアべイラビリティを増大させるためのもう一つの活性薬剤との同時投与、あるいは経鼻投与に適した医薬の製造における、単環もしくは二環系炭素環式、複素環カルボン酸の、酸エステルまたはアミドあるいはイミダゾリルカルバゾールの使用を開示する。
【0008】
米国特許第5,491,148号は、5−HT3受容体アンタゴニストであるイソキノリノンおよびジヒドロイソキノリノンを開示する。
【0009】
米国特許第5,290,938号は、光学活性形態の3−アミノキヌクリジンのカルボン酸アミン、一般的には、N−(アミノキヌクリジニル−3)−アルキルアミド(ここに、アルキルは一般式CnH(2n+1)の直線または分岐炭化水素鎖、好ましくは、CH3またはC2H5である)およびその調製を開示する。これらは、3−アミノキヌクリジンの光学活性形態に加水分解できる。
【0010】
米国特許第5,273,972は、新規な2−置換−3−キヌクリジニルアリールカルボキシアミドおよびアリールチオカルボキシアミドならびに対応するアリールカルボシキレートを開示し、それらは、温血動物において胃運動促進剤、制吐剤、抗不安剤、および5−HT(セロトニン)アンタゴニスト効果を示す。
【0011】
米国特許第5,246,942号は、ある種のジベンゾフランカルボキシアミド、およびいずれかの大きなD2受容体結合特性のないユニークなCNS、制吐剤および胃運動促進活性を有する5−HT3アンタゴニストとしてのそれらの使用を開示する。
【0012】
米国特許第5,237,066号は、 3−アミノキヌクリジンのアミド誘導体の絶対的配置Sのエナンチオマー、その製法および胃運動に関する活性および制吐活性を有する医薬品としてのそれらの使用を開示する。
【0013】
米国特許第5,236,931は、3−キヌクリジニルベンズアミドおよびベンゾアートを開示し、それは、温血動物における抗不安、抗精神性、認識改善、制吐および胃運動促進効果を示す治療薬剤として有用性を有する。
【0014】
米国特許第5,206,246号は、抗不安−R−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド、それらのN−オキシドおよびその医薬上許容される塩を開示する。好ましい化合物は、R−(+)−4−アミノ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドである。
【0015】
米国特許第5,183,822号は、5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)受容体に対して拮抗活性を有する新しい複素環式化合物(3,4−環化(annelated)ベンゾイミダゾール−2−(1H)−オン)を開示する。
【0016】
米国特許第5,175,173号は、制吐または抗精神病剤として有用なカルボキシアミドを開示する。
【0017】
米国特許第5,106,843号は、5−HT3アンタゴニストとして有用な複素環式化合物を開示する。
【0018】
米国特許第5,084,460号は、N−(3−キヌクリジニル)−2−ヒドロキシベンズアミドおよびチオベンズアミドでの治療処置方法を開示する。治療剤は、温血動物における抗不安 抗精神病性および認識改善効果を示すと開示されている。
【0019】
米国特許第5,070,095号は、化学的および放射性の抗癌剤治療、不安症、および胃内容排出障害のための嘔吐を含めた嘔吐を治療するのに有用であることが判明した、ベンゼン環上で塩基性置換アミノメチレンアミノ基で置換された新規な1−(アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−または−4―イル)ベンズアミドを開示する。
【0020】
米国特許第5,057,519号は、オピエイト耐性(opiate tolerance)の低下に有用である5−HT3アンタゴニストを開示する。
【0021】
米国特許第5,039,680号は、依存誘導剤に対する依存性を予防または低下させる5−HT3アンタゴニストを開示する。
【0022】
米国特許第5,025,022号は、S−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド、それらのN−オキシドならびにその医薬上許容される塩を用いる精神分裂病および/または精神病を治療または予防する方法を開示する。好ましい化合物は、S−(−)−4−アミノ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドである。
【0023】
米国特許第5,017,580号は、記憶を増強する−R−N−(1−アザビシクロ[2.2.2.]オクト−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド、それらのN−オキシドならびにその医薬上許容される塩を開示する。好ましい化合物はR−(+)−4−アミノ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドである。
【0024】
米国特許第4,921,982は、5−HT3アンタゴニスト用の中間体として有用である5−ハロ−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチルベンゾフラン−7−カルボン酸を開示する。
【0025】
米国特許第4,908,370号は、抗不安活性、特に、麻薬のごとき物質の摂取の中止によって誘導された不安に対して活性を有する抗不安−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミドを開示する。
【0026】
米国特許第4,877,794号は、2−アルコキシ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミド組成物ならびに精神分裂病を治療するためのその使用を開示する。
【0027】
米国特許第4,877,780号は、望ましくない副作用を低減した、制吐剤として有用とする医薬特性を有する制吐性N−置換ベンズアミドを開示する。
【0028】
米国特許第4,870,181号は、2−アルコキシ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2])オクタン−3−イル)アミノベンズアミドの製法を開示する。
【0029】
米国特許第4,835,162号は、喫煙抑止剤(smoking deterrent)としてのニコチンに対するアゴニストおよびアンタゴニストを開示する。
【0030】
米国特許第4,820,715号は、制吐性キヌクリジニルベンズアミドを開示する。該化合物は、特に、癌患者における化学療法誘導の嘔吐を治療するのに有用である。また、いくらかの化合物は、胃運動性障害に関連する障害に有用である。
【0031】
米国特許第4,803,199号は、セロトニンMアンタゴニストとして医薬上有用な複素環式酸エステルおよびアミドまたはアルキレン架橋ペペリジンを開示する。
【0032】
米国特許第4,798,829号は、胃運動増強活性および/または制吐活性および/または5−HT受容体アンタゴニスト活性を有する1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン誘導体を開示する。
【0033】
米国特許第4,721,720号は、嘔吐、不安症および/または過敏性腸症候群を治療する方法を開示する。
【0034】
米国特許第4,717,563号は、非白金抗癌薬によって引き起こされた嘔吐を緩和する方法における2−アルコキシ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミドを開示する。
【0035】
米国特許第4,657,911号は、胃腸運動機能の促進剤および医薬増強剤(medicament potentiator)としての3−アミノキヌクリジン誘導体およびその適用を開示する。
【0036】
米国特許第4,605,652号は、アリールアミド(およびアリールチオアミド)−アザビシクロアルカンでの記憶を強化するか、または記憶欠陥を補正する方法、ならびにその医薬上許容される酸付加塩、水和物およびアルコラートを開示する。
【0037】
米国特許第4,593,034号は、胃運動促進性および制吐性の活性を有する2−アルコキシ−N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)ベンズアミドおよびチオベンズアミドを開示する。
【0038】
米国特許第4,093,734号は、抗不安剤、抗痙攣剤、制吐剤および抗潰瘍剤として有用なアミノ−安息香酸アミドを開示する。
【0039】
米国特許第3,702,324号は、中枢神経系に対する特異的な効果および筋肉機能に対するいくらか小さな効果を発揮し、かくして精神安定剤としての有用性を有する3,4,5−トリメトキシベンズアミドの置換アニリンおよびアルキルピペリジンを開示する。
【0040】
WO01/36417 A1は、新規なN−アザビシクロ−アミド誘導体ならびに処置、特に、精神病障害および知能障害の予防の処置における使用を開示する。
【0041】
WO00/73431 A2は、α7 nAChRおよび5−HT3Rにて化合物の親和性および選択性を直接的に測定するための2つの結合アッセイを開示する。これらの機能的および結合のアッセイの組合せ使用を用いて、α7 nAChRの選択的アゴニストである化合物を同定できる。
【0042】
WO92/15579は、多環式第3級アミン多芳香性スクアレン合成阻害剤ならびにその化合物を用いる血清中コレステロールレベルを低下させる処置方法が開示される。
【0043】
WO92/11259号は、5−HT3受容体アンタゴニスト活性を有するハロゲン化安息香酸のアザビシクロのアミドまたはエステルを開示する。
【0044】
EP 512 350 A2は、セロトニンに対する過剰または増強した感受性によって特徴付けられる疾患、例えば、精神病、吐気、嘔吐、痴呆または他の認識疾患、片頭痛、糖尿病を治療するのに有用な3−(インドリル−2−カルボキシアミド)キヌクリジンを開示する。該化合物を用いて、不安症、躁病(aggression)、鬱病および痛みをコントロールできる。該化合物は、セロトニン5−HT3アンタゴニストとして開示される。
【0045】
FR2 625 678は、ダイエット−コントロール剤として有用なN−(キヌクリジン−3−イル)−ベンズアミドおよびチオベンズアミドを開示する。
【0046】
Bioorg. & Med. Cllem. Lett. 11 (2001)319−321において、5−HT3アンタゴニストのトロピセトロン(ICS 205−930)が、強力でかつ選択的なα7ニコチン性受容体部分的アゴニストとして言及されている。
【0047】
Behavioral Brain Res.、113 (2000)169−181において、α7ニコチン性受容体は、GTS−21として知られているDMXBAを用いるアルツハイマー病の治療のための重要な治療標的であり得ることが言及されている。
【0048】
細胞表面受容体は、一般的には、非常に優れ、有効な薬物標的である。nAChRは、ニューロン活動および脳機能を制御するリガンド依存性イオンチャネルの大きなファミリーを含む。これらの受容体は、5つの部分からなる構造を有する。哺乳動物において、この遺伝子ファミリーは、9つのアルファおよび4つのベータのサブユニットよりなり、それは独特の薬理学を有する多数のサブタイプの受容体を形成するように共に集まっている。アセチルコリンは、全ての該サブタイプの内因性の調節因子であり、一方、ニコチンは、全てのnAChRを非選択的に活性化する。
【0049】
該α7 nAChRは、試験には困難な標的であると判明した一つの受容体系である。天然のα7 nAChRは、大部分の哺乳動物細胞系において安定に発現することがルーチン的に可能ではない(CooperおよびMillar、Nature、366 (6454)、p. 360−4, 1997)。α7 nAChRの機能的アッセイに挑戦させるもう一つの特徴は、該受容体が急速に(100ミリ秒)不活性化されることである。この急速な不活性化は、それを用いてチャネル活性を測定し得る機能的アッセイを大きく制限する。
【0050】
最近、Eiseleらは、該α7 nAChRのN−末端リガンド結合ドメイン(Eiseleら、Nature、366 (6454)、p 479−83,1993)と、5−HT3受容体のポア形成C末端ドメインとの間に形成したキメラ受容体が、ニコチン性アゴニスト感受性を保持しつつXenopus卵母細胞中で良好に発現したことを示した。Eiseleらは、該α7 nAChR受容体の鳥類(ヒヨコ(chick))形態のN末端および5−HT3遺伝子のマウス形態のC末端を用いた。しかしながら、生理学的条件下では、α7 nAChRはカルシウムチャネルであるが、5−HT3Rはナトリウムおよびカリウムチャネルである。実際、Eiseleらは、ニワトリα7 nAChR/マウス5−HT3Rが、天然のα7 nAChRとは全く異なって挙動し、ポアエレメントはカルシウムを処理しないが、実際的には、カルシウムイオンによってブロックされることを教示する。WO00/73431 A2は、該5−HT3Rがカルシウムを処理するように作成できるアッセイ条件に関して報告している。このアッセイを用いて、この受容体でのアゴニスト活性につきスクリーニングできる。
【0051】
発明の概要
本発明は、式I:
【0052】
【化6】
【0053】
[式中、XはOまたはS;
R1は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、およびアリールよりなる群から選択され;
アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖基の双方であり;
ハロゲン化アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、かつ−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1ないし(2n+1)個の置換基を有するアルキル基、ここに、nは該基における最大炭素原子数であり;
シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する環状アルキル基;
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチル;
置換フェニルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するフェニル;
置換ナフチルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するナフタレン基、ここに、該置換は、該ナフタレン基の一方の環だけまたは双方の環上に独立して存在でき;
R2は、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジルまたはアリール;
置換アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、かつ−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、−R7、−R9、フェニル、または置換フェニルから選択される1個の置換基を有するアルキル基;
置換ベンジルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するベンジルであり、但し、全置換はベンジルのフェニル環上に存在する;
R3は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、−R7、−R9、−OR8、−OR17、−SR8、−F、−Cl、−Br、−I、−NR8R8、−NR16R16、−C(O)R8、−C(O)R16、−CN、−C(O)NR8R8、−C(O)NR15R15、−NR8C(O)R8、−S(O)R8、−OS(O)2R8、−NR8S(O)2R8、−NO2および−N(H)C(O)N(H)R8よりなる群から選択され;
アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分岐鎖基;
ハロゲン化アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1ないし(2n−1)個の置換基を有する不飽和アルケニル基、ここに、nは該基における最大炭素原子数であり;
置換アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−CN、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する不飽和アルケニル基;
アルキニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖基;
ハロゲン化アルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1ないし(2n−3)個の置換基を有する不飽和アルキニル基、ここに、nは該基における最大炭素原子数であり;
置換アルキニルは3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−CN、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する不飽和アルキニル基;
ハロゲン化シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される1〜4個の置換基を有する環状基;
置換シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−CN、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する環状基;
ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−である環状基;
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−であって、−Fまたは−Clから独立して選択される1〜4個の置換基を有する環状基;
置換ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−であって、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−NO2、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する環状基;
R4は、−O−R5、−S−R5、−S(O)−R5、−C(O)−R5、およびω炭素にてR5で置換されたアルキルよりなる群から選択され、ここに、該ω炭素は、最長の炭素鎖をカウントすることによって決定され、C−1炭素はコア分子のフェニル環に結合する炭素であって、該ω炭素は該C−1炭素から最も遠方の炭素である;
R5は、アリール、R7またはR9から選択され;
R7は、当該環内に、−O−、=N−、−N (R14)−および−S−よりなる群から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有する5員ヘテロ芳香族単環基であるか、またはR7は、5員環に縮合した6員環を有し、式:
【0054】
【化7】
【0055】
(式中、EはO、SまたはNR14である)、
【0056】
【化8】
【0057】
(式中、EおよびGは、CR18、O、SまたはNR14から独立して選択され、Aは、CR18もしくはNである)、または
【0058】
【化9】
【0059】
(式中、EおよびGは、CR18、O、SまたはNR14から独立して選択され、Aは、CR18もしくはNである)
を有する9員縮合環基であり、各9員縮合環基は、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、かつ、コア分子に直接的または間接的に結合する結合を有し、ここに、結合は該縮合環基の6員または5員環のいずれでも可能であり;
各R8は、独立して、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル,. シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R7、R9、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
R9は、当該環内に=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有する6員ヘテロ芳香族単環基であるか、または一方または双方の環内に、限定されるものではないが、キノリニルまたはイソキノリニルを含めた=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する10−員ヘテロ芳香族二環式基であり、ここに、各10員縮合環基は、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、かつ、結合させるコア分子に直接的または間接的に結合する結合を有し;
各R10は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択された1個の置換基で置換されたアルキル、R13から選択される1個の置換基で置換されるシクロアルキル、R13から選択される1個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
各R11は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルから選択され;
R12は、−OR11、−SR11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11または−NR11S(O)2R11から選択され;
R13は、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−C(O)NR11R11、−CN、−CF3、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、−NR11S(O)2R11または−NO2から選択され;
R14は、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
各R15は、独立して、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R7、R9、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
各R16は、独立して、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R7、R9、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
R17は、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから選択され;
各R18は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11または−NR11S(O)2R11、−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択されるか、または該コア分子に直接的または間接的に結合する結合であり、但し、該9員縮合環基内に該コア分子に対する1つの該結合だけが存在し、さらに、但し、該縮合環基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11または−NR11S(O)2R11から選択される0〜1個の置換基を有し、さらに、但し、該縮合環基は、−F、−Cl、−Brまたは−Iから選択される0〜3個の置換基を有する]
で表される化合物およびその医薬上許容される塩を開示する。
【0060】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、発明者らは、式I:
【0061】
【化10】
【0062】
[式中、XはOまたはS;
R1は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、およびアリールよりなる群から選択され;
アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖基の双方であり;
ハロゲン化アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、かつ−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1ないし(2n+1)個の置換基を有するアルキル基、ここに、nは該基における最大炭素原子数であり;
シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する環状アルキル基;
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチル;
置換フェニルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するフェニル;
置換ナフチルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するナフタレン基、ここに、該置換は、該ナフタレン基の一方の環だけまたは双方の環上に独立して存在でき;
R2は、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジルまたはアリール;
置換アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、かつ−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、−R7、−R9、フェニル、または置換フェニルから選択される1個の置換基を有するアルキル基;
置換ベンジルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するベンジルであり、但し、全置換はベンジルのフェニル環上に存在する;
R3は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、−R7、−R9、−OR8、−OR17、−SR8、−F、−Cl、−Br、−I、−NR8R8、−NR16R16、−C(O)R8、−C(O)R16、−CN、−C(O)NR8R8、−C(O)NR15R15、−NR8C(O)R8、−S(O)R8、−OS(O)2R8、−NR8S(O)2R8、−NO2および−N(H)C(O)N(H)R8よりなる群から選択され;
アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分岐鎖基;
ハロゲン化アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1ないし(2n−1)個の置換基を有する不飽和アルケニル基、ここに、nは該基における最大炭素原子数であり;
置換アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−CN、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する不飽和アルケニル基;
アルキニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖基;
ハロゲン化アルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1ないし(2n−3)個の置換基を有する不飽和アルキニル基、ここに、nは該基における最大炭素原子数であり;
置換アルキニルは3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−CN、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する不飽和アルキニル基;
ハロゲン化シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される1〜4個の置換基を有する環状基;
置換シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−CN、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する環状基;
ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−である環状基;
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−であって、−Fまたは−Clから独立して選択される1〜4個の置換基を有する環状基;
置換ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−であって、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−NO2、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する環状基;
R4は、−O−R5、−S−R5、−S(O)−R5、−C(O)−R5、およびω炭素にてR5で置換されたアルキルよりなる群から選択され、ここに、該ω炭素は、最長の炭素鎖をカウントすることによって決定され、C−1炭素はコア分子のフェニル環に結合する炭素であって、該ω炭素は該C−1炭素から最も遠方の炭素である;
R5は、アリール、R7またはR9から選択され;
R7は、当該環内に、−O−、=N−、−N (R14)−および−S−よりなる群から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有する5員ヘテロ芳香族単環基であるか、またはR7は、5員環に縮合した6員環を有し、式:
【0063】
【化11】
【0064】
(式中、EはO、SまたはNR14である)、
【0065】
【化12】
【0066】
(式中、EおよびGは、CR18、O、SまたはNR14から独立して選択され、Aは、CR18もしくはNである)、または
【0067】
【化13】
【0068】
(式中、EおよびGは、CR18、O、SまたはNR14から独立して選択され、Aは、CR18もしくはNである)
を有する9員縮合環基であり、各9員縮合環基は、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、かつ、コア分子に直接的または間接的に結合する結合を有し、ここに、結合は該縮合環基の6員または5員環のいずれでも可能であり;
各R8は、独立して、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル,. シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R7、R9、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
R9は、当該環内に=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有する6員ヘテロ芳香族単環基であるか、または一方または双方の環内に、限定されるものではないが、キノリニルまたはイソキノリニルを含めた=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する10−員ヘテロ芳香族二環式基であり、ここに、各10員縮合環基は、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、かつ、結合させるコア分子に直接的または間接的に結合する結合を有し;
各R10は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択された1個の置換基で置換されたアルキル、R13から選択される1個の置換基で置換されるシクロアルキル、R13から選択される1個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
各R11は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルから選択され;
R12は、−OR11、−SR11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11または−NR11S(O)2R11から選択され;
R13は、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−C(O)NR11R11、−CN、−CF3、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、−NR11S(O)2R11または−NO2から選択され;
R14は、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
各R15は、独立して、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R7、R9、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
各R16は、独立して、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R7、R9、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
R17は、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから選択され;
各R18は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11または−NR11S(O)2R11、−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択されるか、または該コア分子に直接的または間接的に結合する結合であり、但し、該9員縮合環基内に該コア分子に対する1つの該結合だけが存在し、さらに、但し、該縮合環基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11または−NR11S(O)2R11から選択される0〜1個の置換基を有し、さらに、但し、該縮合環基は、−F、−Cl、−Brまたは−Iから選択される0〜3個の置換基を有する]
で表される化合物およびその医薬上許容される塩が精神分裂病または精神病のいすれか一方またはその組合せを治療するのに有用であることを見出した。
【0069】
当業者によく知られている略称を用い得る(例えば、フェニルにつき「Ph」、メチルにつき「Me」、エチルにつき「Et」、時間または複数の時間につき「h」、室温につき「rt」および分または複数の分につき「分」)。
全温度は、摂氏温度である。
室温は、15〜25摂氏温度の範囲内にある。
Eqとは当量をいう。
AChRとは、アセチルコリン受容体をいう。
nAChRとは、ニコチン性アセチルコリン受容体をいう。
5HT3Rとは、セロトニン3型受容体をいう。
α−btxとは、α−ブンガロトキシンをいう。
FLIPRとは、高速大量処理全細胞アッセイにおける細胞蛍光性を正確に測定するように設計されたMolecular Devices、Inc.により市販されている装置をいう。(Schroederら、J. Biomolecular Screening、1 (2)、p 75−80, 1996)。
TLCとは、薄層クロマトグラフィーをいう。
HPLCとは、高圧液体クロマトグラフィーをいう。
MeOHとは、メタノールをいう。
EtOHとは、エタノールをいう。
IPAとは、イソプロピルアルコールをいう。
THFとは、テトラヒドロフランをいう。
DMSOとは、ジメチルスルホキシドをいう。
DMFとは、ジメチルホルムアミドをいう。
EtOAcとは、酢酸エチルをいう。
TMSとは、テトラメチルシランをいう。
TEAとは、トリエチルアミンをいう。
DIEAとは、ジイソプロピルエチルアミンをいう。
MLAとは、メチリカコニチン(methyllycaconitine)をいう。
エーテルとは、ジエチルエーテルをいう。
MgSO4とは、硫酸マグネシウムをいう。
NaHCO3とは、炭酸水素ナトリウムをいう。
KHCO3とは、炭酸水素カリウムをいう。
CH3CNとは、アセトニトリルをいう。
【0070】
種々の炭化水素含有基の炭素原子含量は、該基中の最小および最大の炭素原子数を示す接頭辞によって示され、すなわち、Ci−jは、包括的に、整数「i」ないし整数「j」個の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、C1−6とは、1ないし6個の炭素原子のアルキルをいう。
【0071】
ハロゲンは、F、Cl、BrまたはIである。
アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の炭化水素基を示す。例えば、C1−6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、3−ペンチル、ヘキシル、およびそれらの異性体形態を含む。
【0072】
ハロゲン化アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、かつ1ないし(2n+1)個のハロゲン原子を有するアルキルであり、ここに、nは、該基における最大炭素原子数である。
【0073】
置換アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、かつ、−F、−Cl、Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−NO2、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有するアルキル基である。
【0074】
アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分岐鎖基の炭化水素基である。
【0075】
ハロゲン化アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、1ないし(2n−1)個のハロゲン原子を有する不飽和アルケニル基であり、ここに、nは該基における最大炭素原子数である。
【0076】
置換アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−CN、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する不飽和アルケニル基である。
【0077】
アルキニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖の炭化水素基である。
【0078】
ハロゲン化アルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、1ないし(2n−3)個のハロゲン原子を有する不飽和アルキニル基であり、ここに、nは該基における最大炭素原子数である。
【0079】
置換アルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−CN、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する不飽和アルキニル基である。
【0080】
シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する環状アルキル基である。
【0081】
ハロゲン化シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される1〜4個の置換基を有する環状基である。
【0082】
置換シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する環状基である。
【0083】
ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−である環状基である。
【0084】
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−であって、−Fまたは−Clから独立して選択される1〜4個の置換基を有する環状基である。
【0085】
置換ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−であって、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−NO2、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する環状基である。
【0086】
置換ベンジルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するベンジルであり、但し、全置換はベンジルのフェニル環上に存在する。
【0087】
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチルである。
【0088】
置換フェニルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するフェニルである。
【0089】
置換ナフチルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するナフタレン基であり、ここに、該置換は、該ナフタレン基の一方の環だけまたは双方の環上に独立して存在できる。
【0090】
ω炭素は、最長の炭素鎖をカウントすることによって決定され、C−1炭素はコア分子のフェニル環に結合する炭素であって、該ω炭素は、該C−1炭素から最も遠方の、例えば、該鎖中の最大の炭素原子数により分類される炭素である。
【0091】
コア分子は、キヌクリジニル−(カルボキシ型の基)−フェニル:
【0092】
【化14】
【0093】
である。
従って、該ω炭素を決定する場合、該C−1炭素は、該コア分子のフェニル基に結合した炭素となり、該ω炭素は、該C−1炭素から最も遠方の炭素となるであろう。
【0094】
哺乳動物とは、ヒトおよび他の哺乳動物を示す。
ブラインとは、飽和塩化ナトリウム水溶液をいう。
IRとは、赤外分光分析法をいう。
Lvとは、Cl、OHまたは混合した無水物を含めた分子内の離脱基をいう。
【0095】
NMRとは、核(プロトン)磁気共鳴分析法をいい、化学シフトは、TMSからのppm(δ)で表される低磁場を報告する。
MSとはm/eまたは質量/電荷単位で表される質量分析をいう。HRMSとは、m/eまたは質量/電荷単位で表される高分解能質量分析をいう。M+H+とは、親+水素原子の陽イオンをいう。M+H−とは、親−水素原子の陰イオンをいう。M+Na+とは、親+ナトリウム原子の陽イオンをいう。M+K+とは、親+カリウム原子の陽イオンをいう。EIとは、電子衝撃法をいう。ESIとは、エレクトロスプレーイオン化をいう。CIとは、化学イオン化法をいう。FABとは、高速原子衝撃法をいう。
【0096】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態で存在し得る。「医薬上許容される塩」なる用語は、無機塩基および有機塩基を含めた医薬上許容される非毒性の塩基から調製される塩、ならびに無機酸および有機酸から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。医薬上許容される有機の非毒性塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメリルアミン、トリプロピルアミン等のごとき、第1級、第2級および第3級アミン、自然発生置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンの塩が含まれる。無機酸から誘導される塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、亜リン酸等の塩が含まれる。医薬上許容される非毒性の有機酸から誘導される塩には、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸およびクエン酸のごときC1−6アルキルカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸、ならびにトルエンスルホン酸等のごときアリールおよびアルキルスルホン酸の塩が含まれる。
【0097】
本明細書に供された化合物の「有効量」とは、所望の効果を供するのに非毒性であるが十分な量を意味する。後記されるごとく、必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全般的な状態、治療されるべき疾患の重篤度、用いられる特定の化合物(群)、投与様式等に依存して対象間で変化するであろう。かくして、正確な「有効量」を特定することは不可能である。しかしながら、およその有効量は、ルーチンの実験だけを用いて当業者によって決定できる。
【0098】
式Iの化合物は、キヌクリジン環上の光学活性中心(群)を有する。立体化学的純度は可能な限り高いことが望ましいが、絶対的な純度は必要ではない。本発明は、立体化学的純度の程度を変更するラセミ体混合物および組成物を含む。立体選択的合成を行い、および/または実質的に光学的に純粋な物質を生成するように反応生成物を適当な精製工程に付すことが好ましい。光学的に純粋な物質を生成するための適当な立体選択的合成手法は、当該技術分野においてよく知られており、それは、ラセミ体混合物を光学的に純粋な画分に精製する手法である。
【0099】
本発明の好ましい化合物は、キヌクリジン環のC3位にてR配置を有する。また、本発明の化合物につき、XがOであることが好ましい。また、R4は、該コア分子のフェニル環のC4位にて結合することが好ましい。式Iの化合物のもう一つの群には、XがOであって、R1がHである化合物が含まれる。式Iの化合物のもう一つの群には、XがOであって、R2がアルキルである化合物が含まれる。式Iの化合物のもう一つの群には、XがOであって、R2がアルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジルまたはアリールである化合物が含まれる。
【0100】
本発明の化合物および/または組成物で疾患状態を治療するために投与されるべき治療上有効な化合物の量および投与法は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の重篤度、投与経路および頻度、使用される特定の化合物を含めた種々の因子に依存し、かくして、非常に広範囲に変更し得る。組成物は、治療上有効量の式Iの化合物に加えて、よく知られた担体および賦形剤を含有する。医薬組成物には、成人につき約0.001〜100mg/kg/日、好ましくは成人につき約0.1〜50mg/kg/日の範囲の有効成分を含有できる。約1〜1000mgの有効成分の合計毎日用量は、成人に適当であり得る。毎日用量は、1日当り1〜4回の用量にて投与できる。
【0101】
また、式Iの化合物群に加えて、治療上の使用のための組成物は、1以上の非毒性の医薬上許容される担体物質または賦形剤を含み得る。本明細書中の「担体」物質または「賦形剤」なる用語は、対象に治療薬剤を送達するためのまたはその処理もしくは貯蔵特性を改善するまたは経口投与に適当なカプセル剤または錠剤のごとき区別される物品に該組成物の用量単位の形成を可能とするかまたは促進するために医薬組成物に添加される担体および/または希釈剤および/または補助剤またはビヒクルとして用いられるそれ自体は治療薬剤ではないいずれかの物質を意味する。賦形剤は、例示的に、限定されるものではなく、希釈剤、崩壊剤、結合剤、粘着剤、湿潤剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤(glidant)、不快な味または臭いをマスクまたは妨げるために添加される物質、矯味剤、色素、芳香剤、および該組成物の外観を改善するために添加される物質を含み得る。受容される賦形剤には、ラクトース、スクロース、澱粉粉末、脂肪酸のセルロースエステル、セルロースアルカリエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールが含まれ、次いで簡便な投与のために錠剤化またはカプセル化される。かかるカプセル剤または錠剤は、徐放性製剤を含むことができ、それはヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物の分散または当業者に知られた他の方法において提供できる。経口投与では、該医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態で存在し得る。所望ならば、他の有効成分を該組成物中に含有できる。
【0102】
前記の経口投与に加えて、本発明の組成物は、かかる経路に適合した医薬組成物の形態で、および意図される治療に有効な量にていずれかの適当な経路によって投与できる。該組成物は、例えば、非経口、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内投与できる。非経口投与では、セーライン(saline)溶液、デキストロース溶液、または水を適当な担体として用いてもよい。非経口投与用の製剤は、水性または非水性の等張性注射溶液または懸濁液の形態となり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤における使用につき記載した1以上の担体もしくは希釈剤を有する無菌散剤または顆粒剤から調製できる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または種々の緩衝液に溶解できる。他の補助剤および投与様式は、当該医薬技術分野においてよく、かつ、広範囲に知られている。
【0103】
セロトニン第3型受容体(5HT3R)はリガンド依存性イオンチャネルのサブファミリーのメンバーであり、それには、筋肉およびニューロンnAChR、グリシン受容体、およびγ−アミノ酪酸A型受容体が含まれる。この受容体スーパーファミリーの他のメンバーのように、該5HT3Rは、α7 nAChRと大きな割合の配列相同性を示すが、機能的には、2つのリガンド依存性イオンチャネルは非常に異なる。例えば、α7 nAChRは、急速に不活性化され、カルシウムに対して高度に透過性であり、アセチルコリンおよびニコチンにより活性化される。他方、5HT3Rは、ゆっくり不活性化され、カルシウムに対して相対的に不透過性であって、セロトニンにより活性化される。これらの実験は、α7 nAChRおよび5HT3R蛋白質がいくらかの程度の相同性を有するが、機能は非常に異なることを示す。実際には、チャネルの薬理学的特性は、非常に異なる。例えば、高度に選択的な5HT3Rアンタゴニストのオンダンセトロンは、該α7 nAChRにてほとんど活性を有さない。また、この逆も真実である。例えば、高度に選択的なα7 nAChRアゴニストのGTS−21は、5HT3Rにてほとんど活性を有さない。
【0104】
α7 nAChRは、α7サブユニットのホモ5量体によって形成されたリガンド依存性Ca++チャネルである。従前の研究は、α−ブンガロトキシン(α−btx)がこのホモ5量体のα7 nAChRサブタイプに選択的に結合し、α7 nAChRがα−btxおよびメチリカコニチン(MLA)の双方につき高親和性結合部位を有することを確立した。α7 nAChRは、海馬、腹側被蓋領域および核バシリス(nucleus basilis)ないし視床皮質領域の上行性コリン作動性突起に高レベルにて発現する。α7 nAChRアゴニストは、神経伝達物質放出を増大させ、認識、覚醒、注意、学習および記憶を増大させる。
【0105】
ヒトおよび動物の薬理学的研究からのデータは、ニコチン性コリン作動性ニューロン経路が注意、学習および記憶を含めた認識機能の多数の重要な態様をコントロールすることを確立する(Levin、E. D.、Psychopharmacology、108: 417−31,1992;Levin、E. D.およびSimon B. B.、Psychopharsnacology、138: 217−30、1998)。例えば、ニコチンは、ヒトの認識および注意を増大させることはよく知られている。α4β2およびα7 nAChRを活性化する化合物のABT−418は、アルツハイマー病および注意−欠損障害の臨床試験において認識および注意を改善する(Potter、A.ら、Psychopharmacology (Berl).,142 (4): 334−42、Mar. 1999;Wilens、T. E.ら、Am. J. Psychiatry、156 (12): 1931−7、Dec. 1999)。また、ニコチン性で選択的だが弱いα7 nAChRアゴニストが、げっ歯類および非ヒト霊長類における認識および注意を増大させることは明らかである。
【0106】
精神分裂病は、ポジティブおよびネガティブな症状の一群を生成する一般的および一般的でない危険因子によって引き起こされる複雑な多機能性の病気である。ポジティブな症状には、妄想および幻覚が含まれ、ネガティブな症状には、情緒、注意、認識および情報処理における欠損が含まれる。単一の生物学的要素は、この疾患における優位な病因として明らかになっていない。実際には、精神分裂病は多数の低表現率(penetrance)浸透度の危険因子の組合せによって生成される症状であるようである。薬理学的試験は、ドーパミン受容体アンタゴニストが幻覚および妄想のごとき精神分裂病の明らかな精神病特徴(ポジティブ症状)を治療するのに有効であることを確立した。「非定型」の抗精神病薬のクロザピンは、それがこの疾患のポジティブ、およびいくらかのネガティブな症状の双方を治療するのに有効であるために新規である。薬物としてのクロザピンの有用性は、連続使用が顆粒球減少症および発作のリスク増大に導くために非常に制限されている。精神分裂病のネガティブな症状を治療する他の抗精神病薬は有効ではない。これは、認識機能の回復が精神病患者の成功した臨床的および機能的な結果の最良の予測であるために重要である(Green、M. F.、Am J Psychiatry、153: 321−30,1996)。引いては、より良好な薬物が、この疾患を持つ患者の精神的健康をより良好な状態に回復するために精神分裂病の認識障害を治療するために必要であることは明らかである。
【0107】
精神分裂病の認識欠損の一つの態様は、感覚的ゲーティング(gating)の聴性事象関連効力(P50)を用いて測定できる。この試験において、海馬のニューロン活性の脳波(EEG)記録を用いて、一連の聴性「クリック(click)」に対する対象の応答を測定する(Adler、L. E.ら、Biol. Psychiatry、46: 8−18,1999)。正常な個体は、第2のクリックに対してより大きな程度で第1のクリックに応答する。一般的には、精神分裂病患者および精神分裂病型患者は、双方のクリックにほとんど同一に応答する(Cullum、C. M.ら、Schizophr. Res.、10: 131−41、1993)。これらのデータは、重要でない情報を「フルターに掛け」または無視する精神分裂病患者の不能を反映する。聴性ゲーティング欠損は、この疾患のキーとなる病理学的特徴の一つであるようである(Cadenhead、K. S.ら、Ain. J. Psychiatry、157 : 55−9, 2000)。複数の試験は、ニコチンが精神分裂病の聴性欠損を正常化することを示す(Adler、L. E.ら、Am. J. Psychiatry、150: 1856−61、1993)。薬理学的試験は、聴性ゲートに対するニコチンの効果が、α7 nAChRを介することを示す(Adler、L. E.ら、Schizophr. Bull.、24: 189−202, 1998)。実際には、生化学的データは、精神分裂病患者が海馬中で50%より少ないα7 nAChR受容体を有することが示され、かくして、α7 nAChR機能性の部分的な喪失に対する理由を与える(Freedman、R.ら、Biol. Psychiatry、38: 22−33, 1995)。興味深いことには、遺伝子データは、α7 nAChR遺伝子のプロモーター領域中の多型性が精神分裂病における聴性ゲーティング欠損と強く関連付けられることを示す(Freedman、R.ら、Proc. Nat’l Acad. Sci. USA、94 (2): 587−92、1997;Myles−Worsley、M.ら、Am. J. Med. Genet、88 (5): 544−50, 1999)。これまでは、α7 nAChRをコードする領域における突然変異は確認されていない。かくして、精神分裂病は、非精神分裂病と同一のα7 nAChRを発現する。
【0108】
選択的α7 nAChRアゴニストは、FLIPRに対する機能性アッセイを用いて見出すことができる(WO00/73431A2参照)。FLIPRは、30分間までの間に1秒間に2回の速さで96または384ウェルプレートの各ウェルからの蛍光性シグナルを読むように設計されている。このアッセイ方法を用いて、α7 nAChRおよび5HT3Rの機能的薬理を正確に測定できる。かかるアッセイを行なうために、薬物標的としてのα7/5−HT3チャネルを用いるα7 nAChRの機能的形態を発現した細胞系、および機能的5HT3Rを発現した細胞系を用いる。双方の場合に、リガンド依存性イオンチャネルは、SH−EP1細胞にて発現させた。両イオンチャネルは、FLIPRアッセイにおいて強いシグナルを生じさせることができる。
【0109】
本発明の化合物はα7 nAChRアゴニストであって、それを用いて非常に様々な疾患を治療できる。例えば、それらは精神分裂病および精神病を治療するのに用いることができる。
【0110】
精神分裂病は、複合的な態様を有する疾患である。現在入手可能な薬物は、一般的には、妄想のごとき精神分裂病のポジティブな態様のコントロールを目的とする。ある薬物、クロザピンは、精神分裂病と関連する症状の広範なスペクトルを目的とする。この薬物は、多数の副作用を有し、かくして、多数の患者には適さない。かくして、精神分裂病と関連する認識および注意欠損を治療するための薬物についての要求が存在する。同様に、分裂情動障害、または精神分裂病患者類において見出される類似する症状と関連する認識および注意欠損を治療するための薬物についての要求が存在する。
【0111】
精神病は、現実に対する患者の認知力の大きな障害によって特徴付けられる精神障害である。患者は、妄想および幻覚に苦しみ、発語において矛盾し得る。この行動は混乱しかねず、しばしば、彼の周囲の者に理解し難い。過去には、精神病なる用語は、前記の厳格な定義に合わない多数の疾患に適用されていた。例えば、気分障害は、精神病として指定されていた。
【0112】
様々な抗精神病薬が存在する。通常の抗精神病薬には、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン(molindone)、ペルフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセンおよびトリフルオペルマジンが含まれる。これらの全薬物は、ドーパミン2受容体に対する親和性を有する。
【0113】
これらの通常の抗精神病薬は、鎮静、体重増加、振戦、プロラクチンレベルの上昇、静座不能(運動不隠)、ジストニーおよび筋硬直を含めたいくつかの副作用を有する。また、これらの薬物は、遅発性ジスキネジアを引き起こし得る。あいにく、精神病の患者の約70%だけが通常の抗精神病薬に応答する。これらの患者では、非定型の抗精神病薬が利用可能である。
【0114】
非定型の抗精神薬は、一般的には、通常の抗精神病薬より大きな程度まで精神病のネガティブな症状を改善しつつ、精神病のポジティブな症状を緩和できる。これらの薬物は、神経認識の欠損を改善する。錐体外路(運動)副作用は、非定型の抗精神薬で生じるようではなく、かくして、これらの非定型の抗精神薬は、遅発性ジスキネジアを生成する低リスクを有する。最終的には、これらの非定型の抗精神病薬は、ほとんどまたは全くプロラクチンの上昇を引き起こさない。あいにく、これらの薬物は、副作用がないことはない。これらの各薬物は、群として異なる副作用を生じるが、該副作用には、顆粒球減少症:発作のリスク増大、体重増加、傾眠、目眩、頻脈、射精量の減少およびQT間隔の穏やかな延長が含まれる。
【0115】
最終的に、本発明の化合物を、典型的または非定型の抗精神病薬との併用療法において用いることもできる。本発明内の全化合物が有用であり、医薬組成物を製造するために各々組み合わせて用いることができる。かかる併用療法は、抗精神病薬の有効量を低下させ、それによって、抗精神病薬の副作用を軽減する。本発明の実施に用いることができるいくらかの典型的な抗精神病薬には、ハルドールが含まれる。いくらかの非定型の抗精神病薬には、ジプラシドン、オランザピン、レスペリドン(Resperidone)およびクエチアピンが含まれる。
【0116】
本発明の化合物は、一般的には、反応図式1および2に示した合成反応図式を用いて調製できる。出発物質は、これらの反応図式に記載された手法、または有機化学における当業者によく知られた手法によって調製できる。
【0117】
式Iの化合物は、反応図式Iに示すごとく調製できる。このクラスの化合物の調製における重要な工程は、市販の3−アミノキヌクリジン(R2=H)と、不可欠な活性化カルボン酸(Lv=OH)、酸クロリド(Lv=Cl)または混合無水物(例えば、Lv=ジフェニルホスホリル、または−O−C(O)−RLv(ここに、RLvはフェニルまたはt−ブチルを含む)の一般式のアシロキシ)とのカップリングである。適当な活性化試薬は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、Kiso、Y.;Yajima、H.「Peptides」pp. 39−91、San Diego、CA, Academic Press, (1995)参照。
【0118】
【化15】
【0119】
当業者ならば、非置換3−アミノキヌクリジン(R2=H)の反応に記載された方法が置換化合物(R2≠H)に同様に適用できることを認識するであろう。かかる化合物は、対応する3−キヌクリジノンのオキシムの還元によって調製できる(J. Labelled Compds. Radiopharm.、53−60 (1995)およびJ. Med. Chem. 988−995、(1998)参照)。該オキシムは、塩基の存在下の塩酸ヒドロキシルアミンでの該3−キヌクリジノンの処理によって調製できる。該3−キヌクリジノン(ここに、R2=置換アルキル、シクロアルキル、置換ベンジル)は、公知の手法により調製できる(Tet. Lett. 1015−1018、(1972)、J. Am. Chem. Soc. 1278−1291 (1994)、J. Am. Chem. Soc. 4548−4552 (1989)、Tetrahedron、1139−1146 (2000)参照)。該3−キヌクリジノン(ここに、R2=アリール)は、J. Am. Chem. Soc. 1473−1478 (1999)およびJ. Am. Chem. Soc. 1360−1370 (2000)に記載のごとく白金触媒アリール化により調製できる。
【0120】
当業者には、不可欠のカルボン酸が商業的に入手できるか、または公知の手法によって合成できることは明らかであろう。実施例1に必要とされる酸は、塩化アセチルでの対応するフェノールのアセチル化によって合成される。実施例2、8〜16における酸は、加水分解により対応するエステルから合成される。典型的な加水分解手法は、当該技術分野においてよく知られている。好ましくは、エステルは、ジオキサンのごとき溶媒中の水酸化リチウム水溶液で処理される。不可欠なエステルは、Tet. Lett.、2937−2940 (1998)に記載のごときフェノールおよびアリールボロン酸の反応から合成される。フェノールおよびボロン酸は、酢酸銅(II)のような銅塩およびTEAのような塩基の存在下で反応させる(反応図式2)。実施例3〜7についての酸は、商業的に入手可能である。実施例17〜22に必要である酸は、前記のごとき加水分解により対応するエステルから合成される。該エステルは、Synlett、1579−1581 (1999)に記載のごときチオフェノールとアリールハライドとの反応により合成される。すなわち、該チオフェノールおよびヨウ化アリールは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)のごときパラジウム(0)源および塩基、好ましくは、ナトリウム tert−ブトキシドの存在下にて加熱される。
【0121】
【化16】
【0122】
チオアミドを構成するための様々な方法が存在する。反応図式3に示すごとく、Lawesson試薬(2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド)(Lawessonら Bull. Soc. Chim. Belg.、229 (1978)参照)、またはP4S10(Chem. Rev.、45 (1961)参照)のごとき試薬で対応するアミドを処理できる。
【0123】
【化17】
【0124】
別法として、ジチオカルボン酸エステルと対応するキヌクリジンとを反応させて、同一チオアミドを形成できる。
【0125】
以下の例は、実施例として供され、例を供したものおよび命名された化合物だけに本発明の範囲を限定することを意図するものではない。また、実施例において作成された塩は、単に例示にすぎず、本発明を限定することを意図するものではない。いずれの医薬上許容される塩も、当業者により作成できる。さらに、特定の立体異性体の命名は例示的であり、本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。本発明は、純粋な立体異性体形態にてまたはラセミ体混合物として以下の実施例に含まれる。
【0126】
実施例1
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ベンズアミド:
【0127】
【化18】
【0128】
工程A.4−(4−アセトキシフェノキシ)安息香酸の調製
塩化アセチル(1.5mL、21ミリモル)をCH2Cl2(50mL)中の4−(4−ヒドロキシフェノキシ)安息香酸(2.3g、10ミリモル)およびTEA(2.9mL、21ミリモル)の溶液に添加する。反応混合物を16時間室温にて撹拌する。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で3回洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。得られた物質をジオキサン(6mL)に溶解する。LiOH水溶液(1N、930μL)を添加し、反応物を1時間室温にて撹拌させる。反応混合物をCH2Cl2に注ぎ、KHSO4で2回洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、所望の酸(1.5g、87%)を得る。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 12.80、7.96、7.23−7.13、7.04、2.29.
【0129】
工程B. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)ベンズアミドの調製
TEA(830μL、6.0ミリモル)をCH2Cl2 (5mL)中の工程Aの生成物(1.5g、5.7ミリモル)の懸濁液に添加する。ジフェニルクロロホスフェート(1.2mL、5.7ミリモル)を添加し、得られた溶液を室温にて30分間撹拌する。この溶液をDMF (6mL)中の(R)−3−アミノキヌクリジン (680mg、5.4ミリモル)の溶液に添加する。得られた溶液を室温にて一晩撹拌する。MeOHを添加し、混合物をAG50Wx2イオン交換樹脂(H+形態)のカラムを通して注ぐ。樹脂をMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中の5%TEAで溶出させる。溶出液を蒸発乾固する。塩酸塩を形成し、熱CH3CNでトリチュレートして、所望の生成物(1.2g、60%)を得る。MS (ESI) C20H22N2O3として(M+H)+ m/z 339.
【0130】
実施例2
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミドフェノキシ)ベンズアミド:
【0131】
【化19】
【0132】
工程C. 4−(4−アセトアミドフェノキシ)安息香酸メチルの調製。
乾燥空気をCH2Cl2(21mL)中の4−アセトアミドフェノール (320mg、2.1ミリモル)、酢酸銅(II)(384mg、2.1ミリモル)、TEA(1.5mL、10.5モル)、(4−メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(760mg、4.2ミリモル)および粉末分子ふるい(2g)の溶液を通して室温にて16時間通気する。得られた物質を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の25−50%EtOAc)により精製して、所望の生成物(450mg、75%)を得る。1H NMR(300MHz、DMSO)δ 8.01、7.54、7.27、7.05、6.98、3.92、2.22.
【0133】
工程D. 4−(4−アセトアミドフェノキシ)安息香酸の調製。
LiOH水溶液(1M、3.12mL)をジオキサン(6mL)中の工程Cの生成物(445mg、1.6ミリモル)の懸濁液に添加する。反応物を室温にて90分間撹拌する。濃HCl(1.5mL)を6未満のpHまで下げ、得られた沈殿物を濾過により収集する。濾過ケーキを水で洗浄し、次いで乾燥させて、所望の生成物(337mg、80%)を得る。MS (ESI) C15H13NO4として(M−H)− m/z 270。
【0134】
工程E. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミド−フェノキシ)ベンズアミドの調製。
TEA(130μL、1.0ミリモル)をCH2Cl2(9mL)中の工程Dの生成物(250mg、0.9ミリモル)の懸濁液に添加する。ジフェニルクロロホスフェート(190μL、0.9ミリモル)を添加し、得られた溶液を室温にて30分間攪拌する。この溶液をDMF(1mL)中の(R)−3−アミノキヌクリジン(110mg、0.88ミリモル)の溶液に添加する。得られた溶液を室温にて一晩撹拌させる。MeOHを添加し、混合物をAG50Wx2イオン交換樹脂(H+形態)のカラムを通して注ぐ。樹脂をMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中の5%TEAで溶出させる。溶出液を蒸発乾固する。生成物を熱CH3CNから結晶化して、所望の生成物(130mg、39%)を得る。MS (ESI) C22H25N3O3として (M+H)+ m/z 380.【0135】
実施例3
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−フェノキシベンズアミド:
【0136】
【化20】
【0137】
TEA(50μL、0.35ミリモル)をCH2Cl2(1mL)中の4−フェノキシ安息香酸(75mg、0.35ミリモル)の懸濁液に添加する。ジフェニルクロロホスフェート(62μL、0.3ミリモル)を添加し、得られた溶液を室温にて30分間撹拌する。(R)−3−アミノキヌクリジン(DMF中の1M、0.2mL、0.2ミリモル)の溶液を室温にて一晩撹拌させる。MeOHを添加し、混合物をAG50Wx2イオン交換樹脂(H+形態)のカラムを通して注ぐ。樹脂をMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中の5%TEAで溶出させる。溶出液を蒸発乾固して、所望の生成物(49mg、76%)を得る。MS (ESI) C20H22N2O2として(M+H)+ m/z 323。
【0138】
実施例4〜7
以下の化合物は、重要でない変更を施し、実施例3の手順により対応するカルボン酸から調製する。
【0139】
実施例4. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−ベンジルベンズアミド (4−ベンジル安息香酸から). MS (ESI) C21H24N2Oとして(M+H)+ m/z 323.
【0140】
実施例5. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(フェニルスルファニル)−ベンズアミド、(4−(フェニルスルファニル)安息香酸から). MS (ESI) C20H22N2O2として(M+H)+ m/z 339.
【0141】
実施例6. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−3−フェノキシベンズアミド (3−フェノキシ安息香酸から). MS (ESI) C20H22N2O2として(M+H)+ m/z 323.
【0142】
実施例7. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−ベンゾイルベンズアミド (4−ベンゾイル安息香酸から). MS (ESI) C21H22N2O2として(M+H)+ m/z 335.
【0143】
実施例8. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−フルオロフェノキシ)ベンズアミド:
【0144】
【化21】
【0145】
工程F.4−(4−フルオロフェノキシ)安息香酸の調製。
4−フルオロフェニルボロン酸(2.1g、15ミリモル)、酢酸銅(II)(1.4g、7.5ミリモル)、活性化した粉末分子ふるい(およそ2g)、および4−ヒドロキシ安息香酸メチル(1.2g、7.5ミリモル)を含むフラスコに、TEA(5.2mL、38ミリモル)に続いて、CH2Cl2(75mL)を添加する。反応物をそれを通して空気通気しつつ室温にて16時間撹拌する。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、シリカゲルを通して濾過する。シリカゲルをEtOAc−ヘプタンで洗浄する。溶液を真空中で濃縮し、ジオキサン(15mL)に溶解する。この溶液に、LiOH水溶液 (1N、15mL)を添加し、室温にて18時間撹拌する。この反応混合物に酸性、6未満のpHを有するまでHCl水溶液(1N)を添加する。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で濯ぎ、真空中で乾燥して、所望の生成物(1.6g、90%)を得る。MS (ESI) C13H9FO2として(M−H)− m/z 231.
【0146】
工程G. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−フルオロ−フェノキシ)ベンズアミドの調製。
TEA(50μL、0.35ミリモル)をCH2Cl2(1mL)中の工程Fからの酸(81mg、0.35ミリモル)の懸濁液に添加する。ジフェニルクロロホスフェート(62μL、0.3ミリモル)を添加し、得られた溶液を室温にて30分間撹拌する。(R)−3−アミノキヌクリジン (CH3CN中の1.0M、0.2mL、0.2ミリモル)の溶液を添加し、得られた溶液を室温にて一晩振盪させる。MeOHを添加し、混合物をAG50Wx2イオン交換樹脂(H+形態)のカラムを通して注ぐ。樹脂をMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中の5%TEAで溶出させる。溶出液を蒸発乾固して、所望の生成物(58mg、85%)を得る。MS (ESI) C20H21FN2O2として(M+H)+ m/z 341.
【0147】
実施例9〜16
以下の化合物は、重要でない変更を施し、実施例8の手順により対応するボロン酸から調製する。
【0148】
実施例9. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−フルオロフェノキシ)−ベンズアミド(2−フルオロフェニルボロン酸から). MS (ESI)C20H21FN2O2として (M+H)+ m/z 341.
【0149】
実施例10. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−フルオロフェノキシ)−ベンズアミド (3−フルオロフェニルボロン酸から). MS (ESI)C20H21FN2O2として(M+H)+ m/z 341.
【0150】
実施例11. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロフェノキシ)−ベンズアミド (2−クロロフェニルボロン酸から). MS (ESI) C20H21ClN2O2として (M+H)+ m/z 357.
【0151】
実施例12. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロフェノキシ)−ベンズアミド (3−クロロフェニルボロン酸から). MS (ESI)C20H21ClN2O2として(M+H)+ m/z 357.
【0152】
実施例13. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフェノキシ)−ベンズアミド (4−クロロフェニルボロン酸から). MS (ESI) C20H21ClN2O2として (M+H)+ m/z 357.
【0153】
実施例14. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド (2−メトキシフェニルボロン酸から). MS (ESI) C21H24N2O3として(M+H)+ m/z 353.
【0154】
実施例15. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド (3−メトキシフェニルボロン酸から). MS (ESI) C21H24N2O3として(M+H)+ m/z 353.
【0155】
実施例16. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフェノキシ)−ベンズアミド (4−メトキシフェニルボロン酸から). MS (ESI) C21H24N2O3として (M+H)+ m/z 353.
【0156】
実施例17
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド:
【0157】
【化22】
【0158】
工程H.4−(3−クロロスルファニル)安息香酸メチルの調製。
3−クロロチオフェノール(0.29mL、2.5ミリモル)、ナトリウム tert−ブトキシド(0.28g、2.5ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.23g、0.2ミリモル)および4−ヨード安息香酸メチル(0.66g、2.5ミリモル)を含むフラスコを3回、真空パージし、N2を充填する。このフラスコにTHF(50mL)を添加し、混合物を還流させながら24時間撹拌する。溶液をCH2Cl2で希釈し、1N NaOHで3回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。 粗生成物をフラッシュ−カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0−1% EtOAcの勾配)によって精製して、所望の生成物(0.53g、90%)を得る。1H NMR (300MHz、CDCl3)δ 7.96、7.44−7.43、7.34−7.29、3.92.
【0159】
工程I. 4−(3−クロロスルファニル)安息香酸の調製。
工程Hの生成物をジオキサン(4mL)中に溶解し、続いてLiOH水溶液 (1M、4mL)を添加する。混合物を室温にて5時間攪拌し、1N HCl水溶液で6未満のpHまで酸性化する。得られた沈殿物を濾過により収集し、水ですすぎ、真空中で乾燥させて、所望の生成物(0.44g、89%)を得る。MS (ESI) C13H9ClO2Sとして(M−H)− m/z 263.
【0160】
工程J. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミドの調製。
TEA(50μL、0.35ミリモル)をCH2Cl2(1mL)中の工程Iからの酸(93mg、0.35ミリモル)の懸濁液に添加する。ジフェニルクロロホスフェート(62μL、0.3ミリモル)を添加し、得られた溶液を室温にて30分間撹拌する。(R)−3−アミノキヌクリジンの溶液(DMF中の1.0M、0.2mL、0.2ミリモル)を添加し、得られた溶液を室温にて一晩静置する。MeOHを添加し、混合物をAG50Wx2イオン交換樹脂(H+形態)のカラムを通して注ぐ。樹脂をMeOHで洗浄し、次いで、生成物をMeOH中の5%TEAで溶出させる。溶出液を蒸発乾固して、所望の生成物(59mg、75%)を得る。MS (ESI) C20H21ClN2OSとして(M+H)+ m/z 373.
【0161】
実施例18〜22
以下の化合物は、重要でない変更を施し、実施例17の手順により対応するチオフェノールから調製する。
【0162】
実施例18. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフェニル−スルファニル)ベンズアミド (4−クロロチオフェノールから). MS (ESI) C20H21ClN2OSとして(M+H)+ m/z 373.
【0163】
実施例19. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド(2−クロロチオフェノールから). MS (ESI) C20H21ClN2OSとして(M+H)+ m/z 373.
【0164】
実施例20. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフェニルスルファニル)ベンズアミド (4−メトキシチオフェノールから). MS (ESI) C21H24N2O2Sとして(M+H)+ m/z 369.
【0165】
実施例21. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−メトキシフェニル−スルファニル)ベンズアミド (3−メトキシチオフェノールから). MS (ESI)C21H24N2O2Sとして(M+H)+ m/z 369.
【0166】
実施例22. N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシフェニルスルファニル)ベンズアミド (2−メトキシチオフェノールから). MS (ESI)C21H24N2O2Sとして(M+H)+ m/z 369.
【0167】
実施例23
N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェノキシベンズアミド フマル酸塩:
【0168】
【化23】
【0169】
工程K: 2−メチレンキヌクリジン−3−オンの調製。
2−メチレン−3−キヌクリジノン 二水和物塩酸塩(25.7g、0.1225モル、1当量)およびK2CO3(67.0g、0.4848モル、4当量)の混合物を125mL水および200mL CH2Cl2に溶解し、激しく攪拌する。16時間後、層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油として14.75g(88%)の2−メチレンキヌクリジン−3−オンを得る。MS (ESI)C8H11NOとして m/z 138.1 (M+H)+.
【0170】
工程L:2−メチルキヌクリジン−3−オン 塩酸塩の調製。
工程Kからの生成物(14.75g、0.1075モル、1当量)、ギ酸(10.4g、0.2150モル、2当量)および(Ph3P)3RuCl2(0.21g、0.21ミリモル)を100mL THFに溶解させる。混合物を加熱還流する。新たな部分の触媒(0.58g、0.59ミリモル(合計))およびギ酸(1.2g、0.026モル)を反応経過にわたり定期的に添加する。72時間後、混合物を真空中で濃縮する。残渣をエーテルに溶解させ、ジオキサン(27mL、4.0M)中の過剰なHClを添加する。固体をエーテルで洗浄し、EtOHから再結晶して白色固体として14.4g(76%)の2−メチルキヌクリジン−3−オン塩酸塩を得る。MS (ESI)C8H13NOとして m/z 140.2 (M+H)+.
【0171】
工程M:2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン オキシムの調製。
工程Lからの2−メチルキヌクリジン−3−オン 塩酸塩(5.3g、30.2ミリモル、1当量)、ヒドロキシルアミン 塩酸塩 (2.5g、36.4ミリモル、1.2当量)および酢酸ナトリウム三水和物(12.4g、90.9ミリモル、3当量)を70mL EtOHに懸濁させ、室温にて攪拌する。24時間後、混合物を真空中で濃縮する。残渣をCHCl3に懸濁させ、固体を濾過する。固体を過剰のCH3CNで濯ぐ。合わせた有機洗浄物を真空中で濃縮して、4.65g(100%)の2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン オキシムを得る。MS (ESI)C8H14N2Oとしてm/z 155.2 (M+H)+.
【0172】
工程N:2−メチルキヌクリジン−3−アミン 二塩酸塩の調製。
ナトリウム(7.0g、0.303モル、10当量)を何回かに分けて100mLのn−プロパノール中の工程Mからの2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン オキシム(4.65g、30.2ミリモル、1当量)の溶液に添加する。混合物を加熱還流する。約12時間後、混合物を冷却させ、80mLの水を添加する。層を分離し、水層をCHCl3で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過する。ジオキサン(15mL、4.0M)中の過剰のHClを溶液に添加し、溶媒を除去して、油状物質として6.0g(93%)の2−メチルキヌクリジン−3−アミン 二塩酸塩を得る。吸湿性固体を熱IPA中の該油状物質のトリチュレーションにより得る、MS (ESI)C8H16N2として m/z 141.3 (M+H)+.
【0173】
工程O:N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェノキシベンズアミド フマル酸塩の調製。
TEA(0.32mL、2.3ミリモル、1当量)を15mL THF中の4−フェノキシ安息香酸(0.50g、2.3ミリモル、1当量)の溶液に添加する。ジフェニルクロロホスフェート(0.44mL、2.3ミリモル、1当量)を添加し、混合物を室温にて撹拌する。0.5時間後、THF中の工程Nからの2−メチルキヌクリジン−3−アミン 二塩酸塩(0.49g、2.3ミリモル、1当量)およびTEA(1.30mL、9.2ミリモル、4当量)の懸濁液を添加し、得られた混合物を室温にて一晩撹拌する。1N NaOHを添加し、水層をCHCl3で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、0.64g(82%)のN−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェノキシベンズアミドを得る。MS (ESI)C21H24N2O2としてm/z 337.3 (M+H)+。該生成物のフマル酸塩を調製し、IPAから結晶化して、白色固体として生成物を得る。逆相HPLC(ZORBAX Eclipse XDB−C8、4.6mm×15cm、75:5:20 H2O/CH3CN/IPA)は、異性体の85:15のトランス/シス混合物を示す。
【0174】
また、本発明には、例示的に、限定されるものではないが、重要でない変更を施し供される手順旬を用いて、当業者によって調製できる以下の化合物およびその医薬上許容される塩のいずれかの以下のものまたは組合せが含まれる:
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミドフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−フェノキシベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−ベンジルベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(フェニルスルファニル)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−3−フェノキシベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−ベンゾイルベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−フルオロフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−フルオロフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−メトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシフェニルスルファニル)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−フェノキシベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アミノフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アミノフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アミノフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトキシフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アセトキシフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトキシフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アセチルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−カルバモイルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−カルバモイルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−カルバモイルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−シアノフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−スルファモイルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−スルファモイルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−スルファモイルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(フラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;
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N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(フラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4トリフルオロメチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチルオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−(2−アセトアミノオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−オキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチルチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミノチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アミノフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アミノフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アミノフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アセトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アセチルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−カルバモイルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−カルバモイルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−カルバモイルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−シアノフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−スルファモイルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−スルファモイルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−スルファモイルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−ヒドロキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−ヒドロキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アセトアミドフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミドフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(フラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノフラン2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルオキサゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロオキサゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシオキサゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチルオキサゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルオキサゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミノオキサゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノオキサゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−オキサゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルチアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロチアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシチアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチルチアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルチアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミノチアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノチアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(ピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミノ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(イソオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−イソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(イソチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−イソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(ピロール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルピロール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;
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N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イルイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(イソチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−イソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−クロロピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メトキシピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセチルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセトアミノピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−シアノピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミノピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メトキシピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセトアミノピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−シアノピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−モルホリン−4−イルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メチルピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−クロロピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メトキシピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6トリフルオロメチルピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセチルピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセトアミノピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−シアノピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミノピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−クロロピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メトキシピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6アセトアミノピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−シアノピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;またはその医薬上許容される塩。
【0175】
結合定数を確認するための材料および方法:
膜調製. 雄性スプレーグ・ドーリーラット(300〜350g)を断頭により犠牲にし、脳(小脳を引いた全脳)を迅速に切開し、重量測定し、設定50(10の上下のストローク)の回転式乳棒を用いる氷冷0.32Mスクロースの9容量/g湿重量にてホモジナイズする。ホモジネートを4℃にて10分間1,000×gで遠心する。上清を収集し、4℃にて20分間20,000×gで遠心する。得られたペレットを1〜8mg/mLの蛋白質濃度に再懸濁させる。5mLのホモジネートのアリコートをアッセイに必要とされるまで−80℃にて凍結する。アッセイの日に、アリコートを室温にて解凍し、試験管当り25〜150μgの蛋白質を添加するために、4.16mM NaHCO3、0.44mM KH2PO4、127mM NaCl、5.36mM KCl、1.26mM CaCl2および0.98mM MgCl2を含有するクレブス−20mM Hepes緩衝液pH7.0(室温)で希釈する。蛋白質は、標準品としてウシ血清アルブミンを用いるBradford法(Bradford、M. M., Anal. Biochem., 72, 248−254, 1976)により測定する。
【0176】
結合アッセイ. 飽和試験では、0.4mLのホモジネートを緩衝液および種々の濃度の放射性リガンドを含有する試験管に添加し、最終容量の0.5mL中で、25℃にて1時間インキュベートする。特異的結合は、放射性リガンド前に添加された最終濃度の1μM MLAの0.05ml MLAの存在下で、平行してインキュベートした組織中で測定した。競合試験において、薬物は、最終濃度の3.0ないし4.0nM[3H]−MLAの0.05ml [3H]−MLAの添加前に、濃度を増加させて、試験管に添加する。そのインキュベーションは、48ウェルのBrandelセル・ハーベスターに取付けられたWhatman GF/Bガラスフィルターを通して急速真空濾過により終了する。フィルターは、50mM トリスHCl pH7.0−0.05%ポリエチレンイミン中で予め浸漬する。フィルターは、冷0.9%セーラインの5mLアリコートで2回洗浄し、次いで、液体シンチレーション分光分析法により放射活性につき計数する。
【0177】
データ分析. 競合結合試験において、阻害定数(Ki)をCheng−Prusoff の式(Cheng, Y. C.およびPrussoff, W. H.、Biochem. Pharmacol., 22, p. 3099−3108, 1973)による非線形回帰フィティングプログラムから得られた[3H]−MLA結合の濃度依存性阻害から計算した。Hill係数は非線形回帰(可変勾配持つGraphPad Prism S字状用量−応答)を用いて得た。
【0178】
前記の実施例は、供されたKi値を有する:
【0179】
【表1】
Claims (118)
- 式I:
R1は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、およびアリールよりなる群から選択され;
アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖基の双方であり;
ハロゲン化アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、かつ−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1ないし(2n+1)個の置換基を有するアルキル基、ここに、nは該基における最大炭素原子数であり;
シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有する環状アルキル基;
アリールは、フェニル、置換フェニル、ナフチルまたは置換ナフチル;
置換フェニルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するフェニル;
置換ナフチルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するナフタレン基、ここに、該置換は、該ナフタレン基の一方の環だけまたは双方の環上に独立して存在でき;
R2は、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジルまたはアリール;
置換アルキルは、1〜6個の炭素原子を有し、かつ−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、−R7、−R9、フェニル、または置換フェニルから選択される1個の置換基を有するアルキル基;
置換ベンジルは、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1〜4個の置換基を有するか、または−R12から選択される1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有するベンジルであり、但し、全置換はベンジルのフェニル環上に存在する;
R3は、−H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、−R7、−R9、−OR8、−SR8、−F、−Cl、−Br、−I、−NR8R8、−C(O)R8、−CN、−C(O)NR8R8、−NR8C(O)R8、−S(O)R8、−OS(O)2R8、−NR8S(O)2R8、−NO2および−N(H)C(O)N(H)R8よりなる群から選択され;
アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分岐鎖基;
ハロゲン化アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1ないし(2n−1)個の置換基を有する不飽和アルケニル基、ここに、nは該基における最大炭素原子数であり;
置換アルケニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−CN、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する不飽和アルケニル基;
アルキニルは、2〜6個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分岐鎖基;
ハロゲン化アルキニルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される1ないし(2n−3)個の置換基を有する不飽和アルキニル基、ここに、nは該基における最大炭素原子数であり;
置換アルキニルは3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−R7、−R9、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−CN、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する不飽和アルキニル基;
ハロゲン化シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される1〜4個の置換基を有する環状基;
置換シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有し、かつ、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−CN、−C(O)NR10R10、−NR10C(O)R10、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、−NO2、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する環状基;
ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−である環状基;
ハロゲン化ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−であって、−Fまたは−Clから独立して選択される1〜4個の置換基を有する環状基;
置換ヘテロシクロアルキルは、4〜7個の原子を有し、環内の1〜2個の原子が−S−、−N(R3)−または−O−であって、−Fまたは−Clから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、さらに、−OR10、−SR10、−NR10R10、−C(O)R10、−C(O)NR10R10、−CN、−NR10C(O)R10、−NO2、−S(O)2NR10R10、−NR10S(O)2R10、フェニルまたは置換フェニルから選択される1個の置換基を有する環状基;
R4は、−O−R5、−S−R5、−S(O)−R5、−C(O)−R5、およびω炭素にてR5で置換されたアルキルよりなる群から選択され、ここに、該ω炭素は、最長の炭素鎖をカウントすることによって決定され、C−1炭素はコア分子のフェニル環に結合する炭素であって、該ω炭素は該C−1炭素から最も遠方の炭素である;
R5は、アリール、R7またはR9から選択され;
R7は、当該環内に、−O−、=N−、−N(R14)−および−S−よりなる群から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有する5員ヘテロ芳香族単環基であるか、またはR7は、5員環に縮合した6員環を有し、式:
を有する9員縮合環基であり、各9員縮合環基は、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、かつ、コア分子に直接的または間接的に結合する結合を有し、ここに、結合は該縮合環基の6員または5員環のいずれでも可能であり;
各R8は、独立して、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル,. シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R7、R9、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
R9は、当該環内に=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有する6員ヘテロ芳香族単環基であるか、または一方もしくは双方の環内に、キノリニルまたはイソキノリニルを含めた=N−から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する10−員ヘテロ芳香族二環式基であり、ここに、各10員縮合環基は、−R12から選択される0〜1個の置換基、および−F、−Cl、−Brまたは−Iから独立して選択される0〜3個の置換基を有し、かつ、結合を可能とするコア分子に直接的または間接的に結合した結合を有し;
各R10は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R13から選択される1個の置換基で置換されたアルキル、R13から選択される1個の置換基で置換されるシクロアルキル、R13から選択される1個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
各R11は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキルまたはハロゲン化ヘテロシクロアルキルから選択され;
R12は、−OR11、−SR11、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11または−NR11S(O)2R11から選択され;
R13は、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−C(O)NR11R11、−CN、−CF3、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11、−NR11S(O)2R11または−NO2から選択され;
R14は、−H、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
各R15は、独立して、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R7、R9、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
各R16は、独立して、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、R7、R9、フェニルまたは置換フェニルから選択され;
R17は、シクロアルキル、ハロゲン化シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから選択され;および
各R18は、独立して、−H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11または−NR11S(O)2R11、−F、−Cl、−Brもしくは−Iから選択されるか、または該コア分子に直接的または間接的に結合する結合であり、但し、該9員縮合環基内に該コア分子に対する1つの該結合だけが存在し、さらに、但し、該縮合環基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、−OR11、−SR11、−NR11R11、−C(O)R11、−NO2、−C(O)NR11R11、−CN、−NR11C(O)R11、−S(O)2NR11R11または−NR11S(O)2R11から選択される0〜1個の置換基を有し、さらに、但し、該縮合環基は、−F、−Cl、−Brまたは−Iから選択される0〜3個の置換基を有する]
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。 - XがOである請求項1記載の化合物。
- R2が、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジルまたはアリールのうちの1つである請求項2記載の化合物。
- R1およびR2が共にHである請求項2記載の化合物。
- R3が、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化シクロアルキル、ハロゲン化ヘテロシクロアルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、−R7、−R9、−OR17、−SR8、−NR16R16、−C(O)R16、−CN、−C(O)NR15R15、−NR8C(O)R8、−S(O)R8、−OS(O)2R8、−NR8S(O)2R8、−NO2および−N(H)C(O)N(H)R8よりなる群から選択される請求項4記載の化合物。
- R4が−O−R5である請求項4記載の化合物。
- R4が−S−R5である請求項4記載の化合物。
- R4が−S(O)−R5である請求項4記載の化合物。
- R4が−C(O)−R5である請求項4記載の化合物。
- R4がω炭素にてR5で置換されたアルキルである請求項4記載の化合物。
- XがOである請求項11記載の化合物。
- R2が、アルキル、ハロゲン化アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジルまたはアリールである請求項12記載の化合物。
- R2が、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである請求項13記載の化合物。
- R1およびR2が共にHである請求項12記載の化合物。
- R4が−O−R5である請求項15記載の化合物。
- R4が−S−R5である請求項15記載の化合物。
- R4が−S(O)−R5である請求項15記載の化合物。
- R4が−C(O)−R5である請求項15記載の化合物。
- R4がω炭素にてR5で置換されたアルキルである請求項15記載の化合物。
- R4がフェニル環のC4位に位置する請求項15記載の化合物。
- R4が−O−R5である請求項21記載の化合物。
- R4が−S−R5である請求項21記載の化合物。
- R4が−S(O)−R5である請求項21記載の化合物。
- R4が−C(O)−R5である請求項21記載の化合物。
- R4が、ω炭素にてR5で置換されたアルキルである請求項21記載の化合物。
- 該化合物が、
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミドフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−フェノキシベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−ベンジルベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(フェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−3−フェノキシベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−ベンゾイルベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−フルオロフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−フルオロフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−メトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;
N−(2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェノキシベンズアミド;
およびその医薬上許容される塩
よりなる群から選択される請求項11記載の化合物。 - N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミドフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−フェノキシベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−ベンジルベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(フェニルスルファニル)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−3−フェノキシベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−ベンゾイルベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−フルオロフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−フルオロフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−フルオロフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフェノキシ)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロフェニルスルファニル)ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−メトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−フェノキシベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アミノフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アミノフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アミノフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メタンスルホニルアミノ−フェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトキシフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アセトキシフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトキシフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アセチルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−カルバモイルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−カルバモイルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−カルバモイルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−シアノフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−スルファモイルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−スルファモイルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−スルファモイルフェノキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノチオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(フラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノフラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−オキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチルオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミノオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノオキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−オキサゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチルチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;
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ル]−4−(4−メチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;
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N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチルチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミノチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノチアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アミノフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アミノフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アミノフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メタンスルホニルアミノ−フェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アセトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アセチルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−カルバモイルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−カルバモイルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−カルバモイルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−シアノフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−スルファモイルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−スルファモイルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−スルファモイルフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−ヒドロキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−ヒドロキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−ヒドロキシフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミドフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−アセトアミドフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミドフェニルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(チオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノチオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−チオフェン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(フラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノフラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−フラン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(オキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;
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N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−チアゾール−5−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−([1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチル[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノ[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(ピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピロール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミノ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノ−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−3H−イミダゾール−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(イソオキサゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノイソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−イソオキサゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(イソチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノイソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−イソチアゾール−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(ピロール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルピロール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロピロール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシピロール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピロール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルピロール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノピロール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノピロール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピロール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロ−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシ−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチル−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチル−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミノ−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノ−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−3H−イミダゾール−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(イソオキサゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノイソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−イソオキサゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(イソチアゾール−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノイソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−イソチアゾール−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メチルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−クロロピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メトキシピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセチルピリジン−3−イルオキシ−)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセトアミノピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−シアノピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミノピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メトキシピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセチルピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセトアミノピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−シアノピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;
N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロピリジン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロピリジン−4−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メチルピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−クロロピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メトキシピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6トリフルオロメチルピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセチルピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセトアミノピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−シアノピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メチルピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−メトキシピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセチルピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−アセトアミノピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−シアノピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−メトキシピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−アセトアミノピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−シアノピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−クロロピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−メトキシピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセチルピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−アセトアミノピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−シアノピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メチルピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−クロロピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−メトキシピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセチルピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−アセトアミノピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−シアノピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(2−クロロピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(4−クロロピリジン−3−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロピリジン−4−イルスルファニル)−ベンズアミド;N−[(2S,3R)−2−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−(3−クロロピリジン−2−イルスルファニル)−ベンズアミド
を含む化合物またはその医薬上許容される塩のいずれかもしくは組合せである請求項11記載の化合物。 - 治療上有効量の請求項1記載の(複数の)化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関連付けられる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
- 該病気または疾患が、精神分裂病または精神病であることを特徴とする請求項29記載の方法。
- (複数の)該化合物が、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与されることを特徴とする請求項30記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.001ないし約100mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項30記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.1ないし約50mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項30記載の方法。
- 治療上有効量の請求項5記載の(複数の)化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関連付けられる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
- 該病気または疾患が、精神分裂病または精神病であることを特徴とする請求項34記載の方法。
- (複数の)該化合物が、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与されることを特徴とする請求項35記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.001ないし約100mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項35記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.1ないし約50mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項35記載の方法。
- 治療上有効量の請求項11記載の(複数の)化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関連付けられる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
- 該病気または疾患が、精神分裂病または精神病であることを特徴とする請求項39記載の方法。
- (複数の)該化合物が、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与されることを特徴とする請求項40記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.001ないし約100mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項40記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.1ないし約50mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項40記載の方法。
- 治療上有効量の請求項12記載の(複数の)化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関連付けられる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
- 該病気または疾患が、精神分裂病または精神病であることを特徴とする請求項44記載の方法。
- (複数の)該化合物が、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与されることを特徴とする請求項45記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.001ないし約100mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項45記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.1ないし約50mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項45記載の方法。
- 治療上有効量の請求項13記載の(複数の)化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関連付けられる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
- 該病気または疾患が、精神分裂病または精神病であることを特徴とする請求項49記載の方法。
- (複数の)該化合物が、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与されることを特徴とする請求項50記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.001ないし約100mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項50記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.1ないし約50mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項50記載の方法。
- 治療上有効量の請求項14記載の(複数の)化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関連付けられる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
- 該病気または疾患が、精神分裂病または精神病であることを特徴とする請求項54記載の方法。
- (複数の)該化合物が、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与されることを特徴とする請求項55記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.001ないし約100mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項55記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.1ないし約50mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項55記載の方法。
- 治療上有効量の請求項15記載の(複数の)化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関連付けられる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
- 該病気または疾患が、精神分裂病または精神病であることを特徴とする請求項59記載の方法。
- (複数の)該化合物が、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与されることを特徴とする請求項60記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.001ないし約100mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項60記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.1ないし約50mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項60記載の方法。
- 治療上有効量の請求項21記載の(複数の)化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関連付けられる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
- 該病気または疾患が、精神分裂病または精神病であることを特徴とする請求項64記載の方法。
- (複数の)該化合物が、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与されることを特徴とする請求項65記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.001ないし約100mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項65記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.1ないし約50mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項65記載の方法。
- 治療上有効量の請求項22記載の(複数の)化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関連付けられる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
- 該病気または疾患が、精神分裂病または精神病であることを特徴とする請求項69記載の方法。
- (複数の)該化合物が、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与されることを特徴とする請求項70記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.001ないし約100mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項70記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.1ないし約50mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項70記載の方法。
- 治療上有効量の請求項23記載の(複数の)化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関連付けられる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
- 該病気または疾患が、精神分裂病または精神病であることを特徴とする請求項74記載の方法。
- (複数の)該化合物が、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与されることを特徴とする請求項75記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.001ないし約100mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項75記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.1ないし約50mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項75記載の方法。
- 治療上有効量の請求項24記載の(複数の)化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関連付けられる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
- 該病気または疾患が、精神分裂病または精神病であることを特徴とする請求項79記載の方法。
- (複数の)該化合物が、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与されることを特徴とする請求項80記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.001ないし約100mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項80記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.1ないし約50mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項80記載の方法。
- 治療上有効量の請求項25記載の(複数の)化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関連付けられる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
- 該病気または疾患が、精神分裂病または精神病であることを特徴とする請求項84記載の方法。
- (複数の)該化合物が、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与されることを特徴とする請求項85記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.001ないし約100mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項85記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.1ないし約50mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項85記載の方法。
- 治療上有効量の請求項26記載の(複数の)化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関連付けられる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
- 該病気または疾患が、精神分裂病または精神病であることを特徴とする請求項89記載の方法。
- (複数の)該化合物が、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与されることを特徴とする請求項90記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.001ないし約100mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項90記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.1ないし約50mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項90記載の方法。
- 治療上有効量の請求項27記載の(複数の)化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関連付けられる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
- 該病気または疾患が、精神分裂病または精神病であることを特徴とする請求項94記載の方法。
- (複数の)該化合物が、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与されることを特徴とする請求項95記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.001ないし約100mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項95記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.1ないし約50mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項95記載の方法。
- 治療上有効量の請求項28記載の(複数の)化合物を哺乳動物に投与することを特徴とする、α7ニコチン性アセチルコリン受容体が関連付けられる哺乳動物における病気または疾患を治療する方法。
- 該病気または疾患が、精神分裂病または精神病であることを特徴とする請求項99記載の方法。
- (複数の)該化合物が、直腸、局所、経口、舌下または非経口投与されることを特徴とする請求項100記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.001ないし約100mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項100記載の方法。
- (複数の)該化合物が、1日当り約0.1ないし約50mg/kg体重(該哺乳動物)で投与されることを特徴とする請求項100記載の方法。
- 請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項5記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項11記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項12記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項13記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項14記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項15記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項21記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項22記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項23記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項24記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項25記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項26記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項27記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項28記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
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