JP2013512218A - アルファ7正のアロステリックモジュレーターとしてのモルホリノチアゾール - Google Patents
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Abstract
Description
いろいろな病気に有益であると期待されており、そのような病気には、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、双極性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、およびコリン作動性シナプスが欠損している他の神経学的、変性および精神病性障害(時差ボケ、ニコチン中毒および痛みを包含)が含まれる。
我々は、新規な特定のモルホリノチアゾール誘導体がニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)において作動薬が示す効能を向上させ得ることを見いだした。この種類の作用を示す化合物(本明細書では以降「正のアロステリックモジュレーター」と呼ぶ)はニコチン性伝達の低下に関連した病気の治療に有用である可能性がある。治療環境において、そのような化合物は活性化の一時的プロファイルに影響を与えることなく正常なニューロン間伝達を回復させる可能性がある。加うるに、正のアロステリックモジュレーターは、作動薬を長期間投与した時に起こり得る如き受容体の長期不活性化をもたらすこともないと期待される。
R1は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、1、2、3または4個のメチル基で置換されているC3−6シクロアルキル、(C3−6シクロアルキル)C1−6アルキル、(C1−6アルキルオキシ)C1−6アルキル、テトラヒドロフリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
アリールは、2,2−ジフルオロベンゾジオキサニル;フェニル;またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−4アルキルオキシおよびアミノスルホニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を少なくとも1個含有しかつ場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルまたはトリフルオロメチルから選択される1、2または可能ならば3個の置換基で置換されていてもよい単環式もしくは二環式芳香複素環式基であり、
R2およびR3は、独立して、HまたはC1−4アルキルであり、
Arは、
R4およびR5は、独立して、H、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたはC1−4アルキルオキシである]
で表される化合物またはこれの立体化学異性体もしくは酸付加塩もしくは溶媒和物に関する。
アリールはフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびアミノスルホニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、シクロプロピル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される1、2または可能ならば3個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはベンゾイソオキサゾリ
ルである。
Hetは3−メチル−イソオキサゾール−5−イル、3−メチル−イソオキサゾール−4−イル、5−メチル−イソオキサゾール−3−イル、2−メチル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−イル、2−メチル−オキサゾール−4−イルである。
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−シクロプロパンアセトアミド、
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−3−メチル−4−イソオキサゾールカルボキサミド、
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−3−メチル−5−イソオキサゾールカルボキサミド、および
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−アセトアミド。
R1は、C1−6アルキル、1、2または3個のハロゲン置換基で置換されているC1−6アルキル、1個のシアノ基で置換されているC1−6アルキル、1個のヘテロアリール基で置換されているC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、1、2、3または4個のメチル基で置換されているC3−6シクロアルキル、1個のヒドロキシ基で置換されているC3−6シクロアルキル、(C3−6シクロアルキル)C1−6アルキル、(C1−6アルキルオキシ)C1−6アルキル、(ハロC1−4アルキルオキシ)C1−6アルキル、テトラヒドロフリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリジニル、1個のC1−4アルキルで置換されているピロリジニル、またはメチルおよびオキソから選択される1、2または3個の置換基で置換されているテトラヒドロフリルであり、
アリールは、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソリル;フェニル;またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−4アルキルオキシおよびアミノスルホニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を少なくとも1個含有しかつ場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルおよびトリフルオロメチルから選択される1、2または可能ならば3個の置換基で置換されていてもよい単環式もしくは二環式芳香複素環基であり、
R2およびR3は、独立して、H、C1−4アルキルまたはトリフルオロメチルであるか、或は
R2とR3が一緒になって1,2−エタンジイルまたは1,3−プロパンジイルを形成しており、
Arは、
R4およびR5は、独立して、H、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、C3−6シクロアルキルまたはC1−4アルキルオキシである]
で表される化合物またはこれの立体化学異性体もしくは酸付加塩もしくは溶媒和物に関する。
アリールはフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよびアミノスルホニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される1、2または可能ならば3個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはベンゾイソオキサゾリルである。
R1はC1−6アルキル、3個のフルオロ置換基で置換されているC1−4アルキル、1個のシアノ基で置換されているメチル、3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリルで置換されているメチル、3−メチル−5−イソオキサゾリルで置換されているメチル、C3−6シクロアルキル、1、2、3または4個のメチル基で置換されているシクロプロピル、1個のヒドロキシ基で置換されているシクロプロピル、(C3−6シクロアルキル)C1−2アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル、テトラヒドロフリル、アリール、ヘテロアリール、1個のメチル基で置換されているピロリジニル、またはメチルおよびオキソから選択される3個の置換基で置換されているテトラヒドロフリルであり、
アリールは2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル、フェニル;またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、メトキシおよびアミノスルホニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり、特にアリールはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、メトキシおよびアミノスルホニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される1、2または可能ならば3個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、1,2,3−チアジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルであり、特にヘテロアリールは各々がメチル、イソプロピル、t−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される1、2または可能ならば3個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、チエニル、1,2,3−チアジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルである。
R1はC1−6アルキル、3個のフルオロ置換基で置換されているC1−4アルキル、1個のシアノ基で置換されているメチル、3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリルで置換されているメチル、3−メチル−5−イソオキサゾリルで置換されているメチル、C3−6シクロアルキル、1、2、3または4個のメチル基で置換されているシクロプロピル、1個のヒドロキシ基で置換されているシクロプロピル、(C3−6シクロアルキル)C1−2アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル、テトラヒドロフリル、アリール、ヘテロアリール、1個のメチル基で置換されているピロリジニル、またはメチルおよびオキソから選択される3個の置換基で置換されているテトラヒドロフリルであり、
アリールは2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル、フェニル;またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、メトキシおよびアミノスルホニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり、特にアリールはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、メトキシおよびアミノスルホニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される1、2または可能ならば3個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、1,2,3−チ
アジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルであり、特にヘテロアリールは各々がメチル、イソプロピル、t−ブチル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択される1、2または可能ならば3個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、チエニル、1,2,3−チアジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルである。
Hetは3−メチル−イソオキサゾール−5−イル、3−メチル−イソオキサゾール−4−イル、5−メチル−イソオキサゾール−3−イル、2−メチル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−イル、2−メチル−オキサゾール−4−イルである。
Hetは3−メチル−イソオキサゾール−5−イル、3−メチル−イソオキサゾール−4−イル、5−メチル−イソオキサゾール−3−イル、2−メチル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−イル、2−メチル−オキサゾール−4−イルである。
R1はシクロプロピルまたは3−メチル−4−イソオキサゾリル、特に3−メチル−4−イソオキサゾリルであり、
R2およびR3はメチルでありかつシス型立体配置を有し、
Arは
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6
−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−シクロプロパンアセトアミド、
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−3−メチル−4−イソオキサゾールカルボキサミド、
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−3−メチル−5−イソオキサゾールカルボキサミド、および
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−アセトアミド、
である。
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−シクロプロパンアセトアミド、
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−3−メチル−4−イソオキサゾールカルボキサミド、
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−3−メチル−5−イソオキサゾールカルボキサミド、および
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−アセトアミド。
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−シクロプロパンアセトアミド、および
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−3−メチル−4−イソオキサゾールカルボキサミド。
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−3−メチル−4−イソオキサゾールカルボキサミド、
である。
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−3−メチル−4−イソオキサゾールカルボキサミド。
式(I)で表される化合物の製造は、式(II)
で表される化合物と式(III)
R1−CO2H
(III)
[式中、R1は、式(I)で定義した通りである]
で表される化合物を適切なアミドカップリング剤、例えばHBTUなど、適切な塩基、例えばDIPEAなどの存在下の適切な溶媒、例えばDCMなど中で適切な温度、例えば室温などで反応させることで実施可能である。別法として、その(II)のアシル化反応をカルボン酸(III)の対称もしくは非対称無水物またはアシルハライドを用いて実施することも可能である。
で表される化合物と適切な還元剤、例えば水素などを適切な触媒、例えばラネーニッケルなどの存在下の適切な溶媒、例えばメタノール中7Mのアンモニアなど中で適切な温度、例えば室温などで反応させることで実施可能である。
で表される化合物と式(VI)
Ar−B(OH)2
(VI)
[式中、Arは、式(I)で定義した通りである]
で表される化合物を適切な触媒、例えばPd(PPh3)4などの存在下で適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムなどを用いて適切な溶媒、例えば1,4−ジオキサンおよびエタノール/水(1:1)など中で適切な温度、例えば密封型管中130℃などで反応させることで実施可能である。
で表される化合物とN−ブロモスクシニミドを適切な溶媒、例えばDMFなど中で適切な温度、例えば室温などで反応させることで実施可能である。
で表される化合物とシアン化亜鉛を適切な触媒、例えば炭素に10%担持されているPdとトリフェニルホスフィンと塩化トリメチルシリルの混合物、またはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムとトリフェニルホスフィンの混合物などの存在下の適切な溶媒、例えばDMFまたはアセトニトリルなど中で適切な温度、例えば80℃などで反応させることで実施可能である。
で表される化合物を適切な不活性雰囲気、例えばアルゴン下などで適切な塩基、例えばDIPEAなどを存在させて適切な溶媒、例えばDMFなど中で適切な温度、例えば75℃などで反応させることで実施可能である。
本発明の化合物はアルファ7ニコチン性受容体の正のアロステリックモジュレーターであることを見いだした。アルファ7ニコチン性受容体(アルファ7 nAChR)は、シス−ループ(cys−loop)イオンチャンネル型のリガンド依存性イオンチャンネルのスーパーファミリーに属し、それには5−HT3、GABAAおよびグリシン受容体ファミリーが含まれる。それはアセチルコリンおよびこれの分解生成物であるコリンで活性化され、そしてアルファ7 nAChRの主要な特徴は、作動薬を持続的に存在させると急速に脱感作を起こす点にある。これは脳の中に2番目に最も豊富に存在するニコチン性受容体サブタイプであり、これはいろいろな神経伝達物質の重要な放出調節因子である。それは注意および認知過程に関連して脳のいくつかの構造物、例えば海馬および前頭前皮質などの中に離散的に分布しており、ヒトにおけるいろいろな精神病学的および神経学的障害に関係していると思われている。それはまたコリン作動性免疫経路にも関係していると思われている。
て、統合失調症患者の方が正常なヒトに比べて顕著に喫煙する習慣があることの如き薬理学的証拠が説明された。動物モデルおよびヒトの両方においてニコチンを投与すると感覚ゲーティング(プレパルス抑制PPI)における欠陥が一時的に正常化することと統合失調症患者の前脳コリン作動活性を低くする(例えば段階2の睡眠)と正常な感覚ゲーティングが一時的に回復することの両方ともアルファ7ニコチン性受容体が一時的に活性化した後に脱感作を起こすことの結果であると説明された。
nAChRと脱感作したアルファ7nAChRの間の均衡が生理学的に有益な範囲内に維持される可能性がある。しかしながら、天然の分解およびクリアランス機構の基質ではない合成の作動薬は過剰刺激およびまたアルファ7 nAChR集団の平衡状態を持続的に脱感作した状態に押しやることの両方が理由で不利になる可能性があると考えており、これはアルファ7 nAChR発現もしくは機能の欠陥がある役割を果たす障害にとって望ましいことではない。作動薬は、これの性質から、ACh結合ポケット(これはいろいろなニコチン性受容体サブタイプに渡って高度に保存される)を標的にするはずであり、それによって、他のニコチン性受容体サブタイプが非特異的に不活性化されることで副作用がもたらされる可能性がある。従って、そのような潜在的不利益を回避するためのアルファ7作動性に対する代替治療方策は、正のアロステリックモジュレーター(PAM)を用いて受容体が天然の作動薬に対して示す反応性を高める方策である。PAMは、作動薬が結合する部位とは異なる部位と結合する因子であると定義され、従って、作動性も脱感作性も示さないと予測されるが、アルファ7 nAChRが天然の伝達物質に対して示す反応性を高める。このような方策の価値は、伝達物質の量が決まっている時にPAMを存在させるとそれが存在しない時に起こり得る伝達のレベルに比べてアルファ7 nAChR反応の大きさが向上することにある。加うるに、また、PAMは天然の伝達物質が示す効力も高める可能性がある。このように、アルファ7 nAChR蛋白質が欠乏している障害の場合、PAMで誘発させてアルファ7ニコチン作動性伝達を向上させることは有益であり得る。PAMは天然の伝達物質の存在に頼っていることから、過剰刺激の可能性は、天然の伝達物質が示す分解/クリアランス機構によって制限される。
タイプ0の化合物は、コリンを1mM用いた時に現れる電流のエフェクトサイズを向上さ
せる度合が最小限の化合物である。
タイプ1の化合物は、コリンを1mM用いた時に現れる電流のエフェクトサイズを向上さ
せはするが、当該受容体が示す反応速度を変える度合が最小限である化合物であ
る。特に、当該作動薬を用いた時に現れる当該受容体の脱感作および失活の速度
および度合は影響を受けない。従って、この化合物によってモジュレートされて
1mMのコリンに対して起こる反応は、アルファ7PAM化合物が存在しない時
に1mMのコリンに対して起こる線形スケーリングの反応に近い。
タイプ2の化合物は、コリンを1mM用いた時に現れる電流のエフェクトサイズを向上さ
せると同時に脱感作の速度および度合を低下させる化合物である。当該受容体の
失活は一般に影響を受けない。
タイプ3の化合物は、コリンを1mM用いた時に現れる電流のエフェクトサイズを向上さ
せる化合物である[試験を10μMに及ぶ高濃度で行うと、それらは脱感作を完
全に抑制、特にコリンを1mM加えた時に250ミリ秒で抑制する]。当該受容
体の失活が遅くなる可能性がある。
タイプ4の化合物は、最初に当該受容体の脱感作を起こさせた後に作動薬を加えている時
にその受容体の再開口を起こさせる化合物である。アルファ7PAM化合物を低
効力濃度にすると、当該作動薬によって誘発された活性化の後に脱感作が起こる
が、それでもその活性化は初期内向き電流最大値として当該化合物によって誘発
される再開口から切り離し可能である。アルファ7PAM化合物の効力がより高
くなる濃度にすると、脱感作による封鎖よりも再開口の方が速く起こり、その結
果として初期の電流最大値が消失する。
− 1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモフェニ
ルエステルの一塩酸塩(SSR180711A)、
− (−)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2.]オクタン−3,5’−オキサ
ゾリジン]−2’−オン、
− 3−[(2,4−ジメトキシ)ベンジリデン]−アナバセインの二塩酸塩(GTS
−21)、
− [N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−ク
ロロベンズアミドの塩酸塩]PNU−282987、
− ニコチン、
− バレニクリン、
− MEM3454、
− AZD−0328、
− MEM63908、
− (+)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2.]オクト−3−イル)ベンゾ[b
]フラン−2−カルボキサミド、
− A−582941、
− AR−R17779、
− TC−1698、
− PHA−709829、
− トロピセトロン、
− WAY−317538、
− EVP−6124、および
− TC−5619。
性の概略を記述するが、この化合物は、その試験したキナーゼのいずれに対しても活性を示さなかった。
本発明は、また、アルファ7ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気、例えば統合失調症、躁病および躁鬱病、不安、アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、時差ボケ、ニコチン中毒および痛みなどを予防または治療するための組成物も提供する。前記組成物は治療的に有効な量の式(I)に従う化合物および製薬学的に許容される担体または希釈剤を含有して成る。
1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモフェニルエステルの一塩酸塩(SSR180711A)、(−)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,5’−オキサゾリジン]−2’−オン、3−[(2,4−ジメトキシ)ベンジリデン]−アナバセインの二塩酸塩(GTS−21)、[N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミドの塩酸塩]PNU−282987)、ニコチン、バレニクリン、MEM3454、AZD−0328およびMEM63908などと組み合わせて用いることも可能である。
本発明の化合物を生じさせるに適したいくつかの方法を以下の実施例に示す。特に明記しない限り、出発材料の全部を商業的供給業者から入手してさらなる精製無しに用いた。
4−(4−ブロモ−チアゾール−2−イル)−シス−2,6−ジメチル−モルホリン(中間体1)
なる精製無しに用いた。
B1)
N−[[5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−2−[(2S,6S)−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−4−モルホリニル]−4−チアゾリル]メチル]−シクロプロパンアセトアミド(化合物204)
N−[[5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−2−[2−メチル−6−(トリフルオロメチル)−4−モルホリニル]−4−チアゾリル]メチル]−シクロプロパンアセトアミド(トランスB鏡像異性体)(化合物133)
N−[[5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−2−[(2S)−2−(トリフルオロメチル)−4−モルホリニル]−4−チアゾリル]メチル]−シクロプロパンアセトアミド(化合物192)
LCMS
LCMSの一般的手順A
2式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下の個々の方法に指定する如きカラムを含有して成るAcquity UPLC(Waters)装置を用いてLC測定を実施した。カラムから出る流れを分割してMS分光器に送った。MS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。0.02秒のドウェル時間を用いて0.18秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を3.5kVにしそして源の温度を140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
脱気装置が備わっている4式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(特に明記しない限り40℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下の個々の方法に指定する如きカラムを含有して成るAlliance HT 2790(Waters)装置を用いてHPLC測定を実施した。カラムから出る流れを分割してMS検出器に送った。MS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。0.1秒のドウェル時間を用いて1秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を3kVにしそして源の温度を140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
一般的手順Aに加えて、逆相UPLC(超高性能液体クロマトグラフィー)を橋かけ型エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1x50mm;Waters Acquity)を用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の移動相(移動相A:H2O中0.1%の蟻酸/メタノールが95/5;移動相B:メタノール)を用いて1.3分間かけてAが95%でBが5%からAが5%でBが95%に至らせて0.2分間保持する勾配条件で流した。0.5μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、逆相UPLC(超高性能液体クロマトグラフィー)を橋かけ型エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1x50mm;Waters Acquity)を用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の移動相(H2O中25mMの酢酸アンモニウム/アセトニトリルが95/5;移動相B:アセトニトリル)を用いて1.3分間かけてAが95%でBが5%からAが5%でBが95%に至らせて0.3分間保持する勾配条件で流した。0.5μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には30Vにしそして負イオン化モードの場合には30Vにした。
一般的手順Aに加えて、逆相UPLC(超高性能液体クロマトグラフィー)を橋かけ型エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1x50mm;Waters Acquity)を用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の移動相(H2O中25mMの酢酸アンモニウム/アセトニトリルが95/5;移動相B:アセトニトリル)を用いて1.3分間かけてAが95%でBが5%からAが5%でBが95%に至らせて0.3分間保持する勾配条件で流した。0.5μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Bに加えて、カラムヒーターを45℃に設定した。逆相HPLCをAtlantis C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いて1.6ml/分の流量で実施した。2種類の移動相(移動相A:メタノールが70%+H2Oが30%;移動相B:H2O中1%の蟻酸/メタノールが95/5)を用いて9分間かけてBが100%からBが5%+Aが95%にしてその条件を3分間保持する勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いて1.6ml/分の流量で実施した。3種類の移動相(移動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用いて6.5分間かけてAが100%からAが1%でBが49%でCが50%に至らせ、1分かけてAが1%でBが99%に至らせてその状態を1分間保持した後、再びAが100%の平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Bに加えて、逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いて1.6ml/分の流量で実施した。3種類の移動相(移動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用いて6.5分間かけてAが100%からAが1%でBが49%でCが50%に至らせ、0.5分かけてAが1%でBが99%に至らせてその状態を1分間保持する勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
いろいろな化合物が示す融点の測定をMettler−ToledoのDSC823eを用いて実施した。融点の測定を30℃/分の温度勾配で実施した。値はピーク値である。
旋光の測定をPerkin Elmer 341偏光計を用いて実施した。[α]D 20は、589nmの波長(λ)の光を用いて20℃の温度のMeOH中で測定した偏光を示す。セルの路長を1dmにする。実際の値の後に旋光の測定で用いた濃度を記述する。化合物206:+21.3゜(0.3428%(重量/体積))
化合物133:−21.83゜(0.3756%(重量/体積))
化合物203:+21.35゜(0.2248%(重量/体積))
化合物204:−21.67゜(0.1846%(重量/体積))
いろいろな化合物が示す1H NMRスペクトルを標準的パルスシーケンスが備わっているBruker DPX−360、Bruker DPX−400またはBruker
Avance 600分光計を用いてそれらをそれぞれ360MHz、400MHzおよび600MHzで操作することで記録したが、ここでは、クロロホルム−d(重水素化クロロホルム、CDCl3)またはDMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルホキサイド)を溶媒として用いた。化学シフト(δ)を内部標準として用いたテトラメチルシラン(TMS)を基準としたppm(parts per million)で報告する。
化合物133:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm0.06−0.17(m,2H),0.35−0.44(m,2H),0.89−1.00(m,1H),1.24(d,J=6.2Hz,3H),2.01(d,J=7.0Hz,2H),2.42(s,6H),3.18(dd,J=12.6,7.1Hz,1H),3.65(dd,J=13.2,3.3Hz,1H),3.68(dd,J=13.5,5.5Hz,1H),3.78(dd,J=13.5,4.4Hz,1H),4.15−4.24(m,1H),4.27(d,J=5.5Hz,2H),4.52−4.81(m,1H),7.08(s,2H),8.13(t,J=5.3Hz,1H).
化合物184:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.26(d,J=6.7Hz,3H),2.35(s,3H),2.43(s,6H),3.28−3.38(m,1H),3.47−3.57(m,2H),3.63(dd,J=11.7,2.8Hz,1H),3.70(d,J=11.3Hz,1H),3.89−3.95(m,1H),3.99(qd,J=6.7,2.8Hz,1H),4.45(d,J=5.5Hz,2H),7.03(td,J=8.6,2.7Hz,1H),7.06−7.11(m,3H),7.32(dd,J=8.5,6.1Hz,1H),8.61(t,J=5.4Hz,1H).
化合物185:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm1.25(d,J=6.7Hz,3H),2.37(s,3H),2.41(s,6H),3.27−3
.36(m,1H),3.45−3.59(m,2H),3.63(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),3.70(d,J=11.3Hz,1H),3.88−3.99(m,2H),4.37−4.48(m,2H),7.08(s,2H),8.72(t,J=5.3Hz,1H),9.25(s,1H).
化合物190:1H NMR(360MHz,クロロホルム−d)δppm0.14−0.30(m,2H),0.53−0.68(m,2H),0.91−1.07(m,1H),2.21(d,J=7.3Hz,2H),2.56(s,6H),3.20(t,J=11.5Hz,1H),3.32(td,J=12.1,3.3Hz,1H),3.70(d,J=13.2Hz,1H),3.81(t,J=11.7Hz,1H),3.96−4.21(m,3H),4.51(d,J=4.0Hz,2H),6.82(br.s.,1H),6.98(s,2H).
化合物191:1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δppm0.09−0.13(m,2H),0.37−0.42(m,2H),0.90−0.98(m,1H),2.01(d,J=7.1Hz,2H),2.43(s,6H),3.18(dd,J=12.5,10.6Hz,1H),3.28(ddd,J=12.5,11.7,3.5Hz,1H),3.66(d,J=12.7Hz,1H),3.77(td,J=11.6,2.9Hz,1H),4.06−4.10(m,1H),4.08−4.12(m,1H),4.28(d,J=5.3Hz,2H),4.39−4.48(m,1H),7.09(s,2H),8.09(t,J=5.3Hz,1H).
化合物192:1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δppm0.09−0.13(m,2H),0.37−0.42(m,2H),0.90−0.98(m,1H),2.01(d,J=7.1Hz,2H),2.43(s,6H),3.18(dd,J=12.5,10.6Hz,1H),3.28(ddd,J=12.5,11.7,3.5Hz,1H),3.66(d,J=12.7Hz,1H),3.77(td,J=11.6,2.9Hz,1H),4.06−4.10(m,1H),4.08−4.12(m,1H),4.28(d,J=5.3Hz,2H),4.39−4.48(m,1H),7.09(s,2H),8.09(t,J=5.3Hz,1H).
化合物193:1H NMR(360MHz,クロロホルム−d)δppm2.49(s,3H),2.56(s,6H),3.19(dd,J=12.1,10.6Hz,1H),3.31(td,J=12.3,3.3Hz,1H),3.81(td,J=11.7,2.9Hz,1H),3.71(d,J=13.2Hz,1H),3.98−4.21(m,3H),4.66(d,J=4.8Hz,2H),6.52(br.s.,1H),6.85−6.98(m,2H),7.00(s,2H),7.41(dd,J=8.4,5.9Hz,1H).
化合物194:1H NMR(360MHz,クロロホルム−d)δppm1.18(d,J=7.0Hz,6H),2.42(spt,J=6.8Hz,1H),2.54(s,6H),3.20(dd,J=12.4,10.6Hz,1H),3.31(td,J=12.3,3.7Hz,1H),3.81(td,J=11.6,2.7Hz,1H),3.72(d,J=13.5Hz,1H),4.01−4.20(m,3H),4.48(d,J=5.1Hz,2H),6.25(br.s.,1H),6.94(s,2H).
化合物195:1H NMR(360MHz,クロロホルム−d)δppm2.48(s,3H),2.55(s,6H),3.21(dd,J=13.1,11.2Hz,1H),3.25−3.35(m,1H),3.66−3.86(m,2H),3.97−4.11(m,2H),4.11−4.26(m,1H),4.63(d,J=5.1Hz,2H),6.46(s,1H),6.98(s,2H),7.47(t,J=4.8Hz,1H).
化合物196:1H NMR(360MHz,クロロホルム−d)δppm2.54(s,3H),2.55(s,6H),3.21(t,J=11.5Hz,1H),3.33(td,J=12.3,3.5Hz,1H),3.71(d,J=12.4Hz,1H)
,3.82(td,J=11.7,2.6Hz,1H),4.01−4.14(m,2H),4.18(dd,J=11.5,2.7Hz,1H),4.62(d,J=4.4Hz,2H),6.72(br.s.,1H),6.96(s,2H),8.73(s,1H).
化合物203:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm0.06−0.13(m,2H),0.35−0.42(m,2H),0.89−1.00(m,1H),1.23(d,J=6.2Hz,3H),2.01(d,J=7.0Hz,2H),2.42(s,6H),2.90(dd,J=12.4,11.0Hz,1H),3.08(t,J=11.7Hz,1H),3.75(d,J=12.5Hz,1H),3.84−3.93(m,1H),4.09(d,J=12.2Hz,1H),4.27(d,J=5.1Hz,2H),4.44−4.54(m,1H),7.09(s,2H),8.14(t,J=5.3Hz,1H).
化合物204:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm0.06−0.13(m,2H),0.35−0.42(m,2H),0.89−1.00(m,1H),1.23(d,J=6.2Hz,3H),2.01(d,J=7.0Hz,2H),2.42(s,6H),2.90(dd,J=12.4,11.0Hz,1H),3.08(t,J=11.7Hz,1H),3.75(d,J=12.5Hz,1H),3.84−3.93(m,1H),4.09(d,J=12.2Hz,1H),4.27(d,J=5.1Hz,2H),4.44−4.54(m,1H),7.09(s,2H),8.14(t,J=5.3Hz,1H).
化合物205:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm0.06−0.17(m,2H),0.35−0.44(m,2H),0.89−1.00(m,1H),1.24(d,J=6.2Hz,3H),2.01(d,J=7.0Hz,2H),2.42(s,6H),3.18(dd,J=12.6,7.1Hz,1H),3.65(dd,J=13.2,3.3Hz,1H),3.68(dd,J=13.5,5.5Hz,1H),3.78(dd,J=13.5,4.4Hz,1H),4.15−4.24(m,1H),4.27(d,J=5.5Hz,2H),4.52−4.81(m,1H),7.08(s,2H),8.13(t,J=5.3Hz,1H).
化合物206:1H NMR(360MHz,DMSO−d6)δppm0.06−0.17(m,2H),0.35−0.44(m,2H),0.89−1.00(m,1H),1.24(d,J=6.2Hz,3H),2.01(d,J=7.0Hz,2H),2.42(s,6H),3.18(dd,J=12.6,7.1Hz,1H),3.65(dd,J=13.2,3.3Hz,1H),3.68(dd,J=13.5,5.5Hz,1H),3.78(dd,J=13.5,4.4Hz,1H),4.15−4.24(m,1H),4.27(d,J=5.5Hz,2H),4.52−4.81(m,1H),7.08(s,2H),8.13(t,J=5.3Hz,1H).
実施例D.1:Ca 2+ フラックスイメージング(FDSS)(プロトコルB)
材料
a)検定用緩衝液
HEPES(Invitrogen、ベルギー)を10mM、CaCl2を最終濃度が5mMになる量、ウシ血清アルブミン(Sigma−Aldrich NV、ベルギー)を0.1%補充したハンクス緩衝食塩溶液(HBSS、Invitrogen、ベルギー)。
b)カルシウム感受性色素−Fluo−4AM
Fluo−4AM(Molecular Probes、米国)をプルロン酸(Molecular Probes、米国)を10%含有させておいたDMSOに溶解させることでストック溶液を生じさせ、これをプロベネシド(Sigma−Aldrich NV、ベルギー)を5mM補充しておいた検定用緩衝液で最終濃度が2μMになるように希釈
した。
c)384穴プレート
ポリ−D−リシン(PDL)で前以て被覆しておいた側面が黒色で底が透明な384穴プレート(Corning,Incorporated、米国)。
d)カルシウムフラックス測定。
ヒトアルファ7−wt nAChRを発現する細胞の単層をPDLで被覆しておいた384穴プレート(側面が黒色で底が透明)内で24時間増殖させた後、蛍光カルシウム指示液であるfluo−4AMを充填して120分間置いた。
哺乳動物細胞を用いたパッチクランプ記録は、リガンド依存性イオンチャンネルのサブユニットであると考えられる膜結合蛋白質の機能を評価する有力な手段を与えるものである。前記蛋白質を内因性もしくは外因性リガンドで活性化させると受容体に関連した孔が開口されて、その中を通ってイオンが電気化学的勾配を下流に流れる。ヒトアルファ7−wt nAChRを発現するGH4Cl組換え型細胞株の場合にカルシウムが前記受容体を優先的に通り抜けることは、ACh、コリンおよび他のニコチン性リガンドによって活性化した時にカルシウムが細胞の中に流れ込むことでカルシウムの流れがもたらされることを意味する。前記受容体は作動薬の存在下で急速に脱感作を起こすことから、作動薬を加えると同時に受容体の反応がある程度または完全に脱感作を起こすことがないように、溶液の切り替えを非常に迅速(<100ミリ秒)に行うことを可能にする添加装置を用いることが重要である。従って、ニコチン性効力の増強を評価するに便利な2番目の技術は、ヒトアルファ7−wt nAChR発現GH4Cl細胞を用いたパッチクランプ記録を迅速添加装置と一緒に用いる技術である。
a)検定用緩衝液
外部記録用溶液を152mMのNaCl、5mMのKCl、1mMのMgCl2、1mMのカルシウム、10mMのHEPES、pH7.3で構成させた。内部記録用溶液を140mMのCsCl、10mMのHEPES、10mMのEGTA、1mMのMgCl2、pH7.3で構成させた。
b)パッチクランプ記録をパッチクランプ増幅器(Multiclamp 700A、Axon Instruments、CA、米国)を用いて実施した。ヒトアルファ7−wt nAChR発現GH4Cl細胞にパッチクランプを内部記録用溶液を充填した時の先端抵抗が1.5−3MΩのホウケイ酸塩ガラス電極を用いて全細胞形態(Hamill他、1981)で受けさせた。膜抵抗が>500MΩ、より好適には1GΩになるようにしそして直列抵抗が<15MΩになるようにすることに加えて直列抵抗を少なくとも60%補うことで細胞に関する記録を実施した。膜電位を−70mVに固定した。
c)作動薬
ACh、コリンをSigma−Aldrich NV(ベルギー)から購入した。
d)化合物の添加
対照、作動薬およびPAM化合物をヒトアルファ7−wt nAChR発現GH4Cl細胞に加える目的で溶液を迅速に切り替えるに適した(切り替え解像時間が<100ミリ秒の)16チャンネルDynflow DF−16マイクロ流体工学装置(Cellectricon、スゥエーデン)を用いた。
ヒトアルファ7−wt nAChR発現GH4Cl細胞をDynaflow潅流チャンバ内で外部記録用溶液に入れた後、20分間に及んで沈降させた。個々の細胞に全細胞パッチを受けさせ(whole−cell patched)た後、パッチピペットを用いてそれをチャンバの底から穏やかに吸い上げて外部記録用溶液の連続的に流れる潅流(12μl/分)の中に入れた。化合物をその充填した細胞に前以て加えておいた後に細胞膜の電流を絶えず監視しながらアルファ7ニコチン性受容体作動薬を加えることでPAMの活性を実時間で検定した。化合物が示す電流反応の方が作動薬単独による反応よりも大きい場合、そのような化合物はアルファ7 nAChR PAMであると見なした。アルファ7ニコチン性受容体を非選択的ニコチン性作動薬であるコリンで活性化させたが、コリンを最大濃度以下の1mMの濃度で加えた。本発明のさらなる設定では、化合物の添加をアルファ7ニコチン性受容体作動薬を添加する前、即ち前記作動薬を添加する30秒前または前記作動薬を添加する5秒前に実施した。コリンを最大量以下の量で加えた時に各細胞の中に誘発された電流の曲線下の面積(250ミリ秒間)から対照反応を計算した。その曲線下の面積は経時的な正味の電流の積分値であり、チャンネルを通る全イオンフラックスの一般的代表例である。正のアロステリックモジュレーターによって誘発された作動薬効力向上の計算を作動薬の反応の「曲線下の面積」(AUC)の増強パーセントとして実施した。本発明の化合物によってAUCが対照のAUCよりも大きくなるように増強されることは、それらが有用な治療活性を有すると予測されることを示している。GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.、サンディエゴ、CA)を用いてデータをロジスティック方程式に適合させることでEC50値(効力)、最大効果(効力%)および勾配の傾きを推定した。
用いた媒体は、酒石酸を数滴滴下することで若干酸性にしておいた水中20%のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP−β−CD)であった。薬剤の溶液および媒体の両方を4ml/kgの体積でs.c.投与した。オスDBA/2マウス(18−25g)をHarlan SD(Indianapolis、IN)から入手して、実験開始までグループに分けてケージに入れておいた。餌(Purina Rodent Chow)および水を随意摂取できるようにしそして明かりを12時間の間隔で定期的に点けた(6:00amに明かりを点けた)。クロラール水化物(400mg/kg、i.p.)およびクロラール水化物の代謝を遅らせるためのピラゾール(400mg/kg、i.p.)を用いて前記マウスに麻酔をかけた。手術面を麻酔状態に維持する目的で麻酔を定期的に補った(必要に応じてクロラール水化物およびピラゾールを80mg/kg、i.p.)。前記動物をKopf定位固定装置(Kopf Instruments、Tuj
unga、CA)用のマウスアダプタ(Neuroprobe、Cabin John、MD)に入れた。音増幅器(RadioShack)に連結している小型イヤフォンに取り付けておいた耳用中空棒を外耳道の外面に隣接させて位置させた。聴性誘発電位は温度が安定して36℃の時の方が一貫性があることから、体温を加熱用パッドで前記レベルに維持した。頭蓋骨から皮膚を排除する目的で頭皮を切開しそして穿頭孔を海馬のCA3領域[ブレグマの前後−1.8mm、中心線の中間側面+2.70mm]の上に開けた。テフロン被覆ステンレス鋼製ワイヤーである微小電極を海馬のCA3錐体細胞層(背側脳表面の下方1.65−1.70mm)の中に挿入した。海馬の錐体ニューロンに典型的な複雑な作用電位の存在によって最終的な電極位置を同定した。外科手術の後、基準電極を記録用電極の対側になるようにブレグマの前側硬膜に取り付けた。1から500Hzの帯域通過を用いて電気的活動を1000倍増幅しそしてアナログ・デジタルコンバーター(RC Electronics、Bakersfield、CA)に導くことでコンピューターによる平均化を実施した。3000Hz、10ミリ秒の持続時間および72dB SPL(音圧レベル)の発信を正弦波として生じさせ、それらを対として表し、対内の間隔を500ミリ秒にしそして対間の間隔を10秒にした。DBA/2マウスは老化に伴って難聴に苦しむようになるが、前記発信はマウスの可聴範囲内であった。
あらゆるデータの分析を測定を繰り返すことによる多変量分散分析で実施した。ベースラインスコアと対比させた有意さレベルがp<0.05である状態が分析全体に渡って維持された時にフィッシャーのLSDである帰納的解析を実施することで、どの時間点が平均ベースライン値に比べて有意であるかを決定した。
有効投薬量が最も低い化合物は下記であった:
化合物18:0.04mg/kg s.c.
化合物1:0.63mg/kg s.c.
Claims (15)
- 式(I)
R1は、C1−6アルキル、1、2または3個のハロゲン置換基で置換されているC1−6アルキル、1個のシアノ基で置換されているC1−6アルキル、1個のヘテロアリール基で置換されているC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、1、2、3または4個のメチル基で置換されているC3−6シクロアルキル、1個のヒドロキシ基で置換されているC3−6シクロアルキル、(C3−6シクロアルキル)C1−6アルキル、(C1−6アルキルオキシ)C1−6アルキル、(ハロC1−4アルキルオキシ)C1−6アルキル、テトラヒドロフリル、アリール、ヘテロアリール、ピロリジニル、1個のC1−4アルキルで置換されているピロリジニル、またはメチルおよびオキソから選択される1、2または3個の置換基で置換されているテトラヒドロフリルであり、
アリールは、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソリル;フェニル;またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−4アルキルオキシおよびアミノスルホニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を少なくとも1個含有しかつ場合によりC1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、C3−6シクロアルキルおよびトリフルオロメチルから選択される1、2または可能ならば3個の置換基で置換されていてもよい単環式もしくは二環式芳香複素環基であり、
R2およびR3は、独立して、H、C1−4アルキルまたはトリフルオロメチルであるか、或は
R2とR3が一緒になって1,2−エタンジイルまたは1,3−プロパンジイルを形成しており、
Arは、
R4およびR5は、独立して、H、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、C3−6シクロアルキルまたはC1−4アルキルオキシである]
で表される化合物またはこれの立体化学異性体もしくは酸付加塩もしくは溶媒和物。 - R1がC1−6アルキル、3個のフルオロ置換基で置換されているC1−4アルキル、1個のシアノ基で置換されているメチル、3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリルで置換されているメチル、3−メチル−5−イソオキサゾリルで置換されているメチル、C3
−6シクロアルキル、1、2、3または4個のメチル基で置換されているシクロプロピル、1個のヒドロキシ基で置換されているシクロプロピル、(C3−6シクロアルキル)C1−2アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル、テトラヒドロフリル、アリール、ヘテロアリール、1個のメチル基で置換されているピロリジニル、またはメチルおよびオキソから選択される3個の置換基で置換されているテトラヒドロフリルであり、
アリールが2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル、フェニル;またはフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、メチル、メトキシおよびアミノスルホニルから選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり、
ヘテロアリールが各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、シクロプロピル、メトキシまたはトリフルオロメチルから選択される1、2または可能ならば3個の置換基で置換されているか或は置換されていないフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、1,2,3−チアジアゾリル、チアゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルである、
請求項1記載の化合物。 - R2が水素またはメチルである請求項1記載の化合物。
- R3がメチルである請求項1記載の化合物。
- R4がH、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはメトキシである請求項1記載の化合物。
- R5が水素またはメチルである請求項1記載の化合物。
- R1がメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、シクロプロピル、1−メチルシクロプロピル、2,2,3,3−テトラメチルプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、(シクロプロピル)エチル、(シクロプロピル)メチル、(シクロブチル)メチルであり、
Hetが3−メチル−イソオキサゾール−5−イル、3−メチル−イソオキサゾール−4−イル、5−メチル−イソオキサゾール−3−イル、2−メチル−5−トリフルオロメチル−オキサゾール−4−イル、2−メチル−オキサゾール−4−イルである、
請求項1記載の化合物。 - R2およびR3がメチルでありかつシス型立体配置を有する請求項1記載の化合物。
- R5がメチルである請求項1記載の化合物。
- N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−シクロプロパンアセトアミド(化合物1)、
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−3−メチル−4−イソオキサゾールカルボキサミド(化合物18)、
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−3−メチル−5−イソオキサゾールカルボキサミド(化合物4)、および
N−[[2−[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]−5−(2,6
−ジメチル−4−ピリジニル)−4−チアゾリル]メチル]−アセトアミド(化合物60)、
である請求項1記載の化合物。 - 請求項1から10のいずれか1項記載の化合物を有効成分として含有して成る製薬学的組成物。
- (a)請求項1記載の式(I)で表される化合物、および
(b)1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモフェニルエステルの一塩酸塩(SSR180711A)、(−)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2.]オクタン−3,5’−オキサゾリジン]−2’−オン、(+)−N−(1−アザビシクロ[2.2.2.]オクト−3−イル)ベンゾ[b]フラン−2−カルボキサミド、3−[(2,4−ジメトキシ)ベンジリデン]−アナバセインの二塩酸塩(GTS−21)、[N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミドの塩酸塩]PNU−282987、ニコチン、バレニクリン、A−582941、AR−R17779、TC−1698、PHA−709829、トロピセトロン、WAY−317538、MEM3454、EVP−6124、TC−5619、MEM−63908およびAZD−0328から選択されるα7ニコチン性受容体作動薬、
を精神病性障害、知能障害性疾患または炎症性疾患を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含有して成る製品。 - 薬剤として用いるための請求項1から10のいずれか1項記載の化合物。
- アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、時差ボケ、ニコチン中毒、痛み、内毒素血症、内毒素性ショック、敗血症、関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、乾癬、蕁麻疹、炎症性腸疾患、炎症性胆疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、術後腸閉塞、膵炎、心不全、急性肺障害または同種移植の拒絶反応、統合失調症における認知症、アルツハイマー病における認知症、軽度認識障害、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害、潰瘍性大腸炎、膵炎、関節炎、敗血症、術後腸閉塞または急性肺障害の治療で用いるための請求項1から10のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項11記載の製薬学的組成物の製造方法であって、製薬学的に許容される担体を治療的に有効な量の請求項1から10のいずれか1項記載の化合物と密に混合する段階を含んで成る方法。
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