TWI473803B - 作為阿伐７正向異位調節劑之嗎福啉基噻唑 - Google Patents

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Description

作為阿伐7正向異位調節劑之嗎福啉基噻唑
本發明係有關嗎福啉基噻唑衍生物與其醫藥上可接受的鹽、其製法、含其之醫藥組合物與其於醫療上之用途。本發明特別有關菸鹼乙醯膽鹼受體之正向異位調節劑，此等正向異位調節劑具有提高菸鹼受體促效劑效力之能力。
WO-2004/091480揭示一種三唑衍生物，其可抑制、調控及/或調節激酶，特定言之Tie-2，且適用於治療或預防癌症及癌症相關疾病。
膽鹼激導性受體通常會結合內因性神經遞質乙醯膽鹼(ACh)，藉此啟動離子通道開放。哺乳動物中樞神經系統中之ACh受體可以分別依據毒蕈鹼與菸鹼之促效劑活性分成毒蕈鹼(mAChR)與菸鹼(nAChR)亞型。該菸鹼乙醯膽鹼受體為包含5種亞型之配位體閘控離子通道。nAChR亞單位基因家族依據其胺基酸序列分成兩類；一類包含所謂的阿伐亞單位，第二類包含貝他亞單位。三種阿伐亞單位：阿伐7、阿伐8與阿伐9，當單獨表現時，已顯示可形成功能受體，因此推斷其可形成均寡聚合之五聚體受體。
已發展出一種nAChR之異位過渡態模式，其涉及至少一種靜止態、活化態與"去敏化"封閉通道態，係一種使受體不再對促效劑敏感之過程。不同nAChR配位體可穩定其優先結合之受體之構型狀態。例如：促效劑ACh與(-)菸鹼分別穩定該活性態與去敏化態。
菸鹼受體活性之變化涉及許多種疾病。其中有些為例如：重症肌無力與常染色體顯性遺傳夜間額葉癲癇(ADNFLE)，其與受體數量減少或去敏化程度上升以致菸鹼活性傳遞下降有關。
亦推斷菸鹼受體減少會媒介如：阿茲海默氏症與精神分裂症等疾病所出現之認知缺陷。
來自煙草之菸鹼亦受菸鹼受體媒介，且由於菸鹼之效應係穩定去敏化態之受體，因此提高菸鹼受體活性亦可能降低對吸菸的渴望。
已建議使用會結合nAChR之化合物治療多種涉及膽鹼激導性功能下降之病變，如：學習障礙、認知缺陷、注意力缺陷與記憶喪失。調節阿伐7菸鹼受體活性應有利於許多種疾病，包括阿茲海默氏症、路易體癡呆、注意力缺陷過動症、焦慮症、精神分裂症、躁狂症、雙相障礙、帕金森氏症、亨丁頓氏症、妥瑞特氏症候群、腦創傷與其他已喪失膽鹼激導性突觸之神經性、退化性與心理性病變，包括時差、尼古丁上癮與疼痛。
然而，以作用位置與Ach相同之菸鹼受體促效劑治療時之問題在於其不僅會活化Ach，而且會透過包括去敏化與非競爭性阻斷作用兩條途徑來阻斷受體活性。此外，長期活化似乎會誘發長效性失活。因此，長期投與Ach之促效劑可能會喪失效力。
一般針對菸鹼受體及特定針對阿伐7菸鹼受體之去敏化作用會限制所施用促效劑之作用時效。
吾等已發現，某些新穎嗎福啉基噻唑衍生物可提高促效劑對菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)之效力。具有此種作用之化合物(下文中稱為"正向異位調節劑")可能適用於治療與菸鹼傳遞作用下降有關之病症。此等化合物之療效可以恢復神經元之間之正常溝通，不會影響活化作用之時序型態。此外，正向異位調節劑應該不會造成與長期投與促效劑相同之受體長期失活。
本發明正向nAChR調節劑適用於治療與預防可因調節阿伐7菸鹼受體而受益之心理病變、智力受損病變與疾病、發炎疾病與病症。
本發明係有關一種具有正向異位調節劑性質，特定言之，可提高促效劑針對阿伐7菸鹼受體之效力之嗎福啉基噻唑衍生物。本發明進一步有關其製法與含其之醫藥組合物。本發明亦有關一種以此等衍生物於製造醫藥上之用途，供治療與預防可因調節阿伐7菸鹼受體而受益之心理病變、智力受損病變與疾病、發炎疾病與病症。本發明進一步有關一種以此等衍生物於治療與預防可因調節阿伐7菸鹼受體而受益之心理病變、智力受損病變與疾病、發炎疾病與病症上之用途。
本發明化合物之結構不同於先前技藝中之化合物且不具有激酶活性。
第一態樣中，本發明係有關一種式(I)化合物
或其立體化學異構物，其中R1 為C1-6 烷基、C3-6 環烷基、經1、2、3或4個甲基取代之C3-6 環烷基、(C3-6 環烷基)C1-6 烷基、(C1-6 烷基氧)C1-6 烷基、四氫呋喃基、芳基或雜芳基；芳基為2,2-二氟苯并二烷基；苯基；或經1、2或3個選自下列之取代基取代之苯基：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷基氧與胺基磺醯基；雜芳基為單環或雙環芳香系雜環基，其包含至少一個選自：N、O與S之雜原子，可視需要經1、2個或若可能時經3個選自下列之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 烷基氧、C3-6 環烷基或三氟甲基；R2 與R3 分別獨立為H或C1-4 烷基；Ar為
R4 與R5 分別獨立為H、C1-4 烷基、C3-6 環烷基或C1-4 烷基氧；或其酸加成鹽，或其溶合物。
一項實例中，R1 為C1-4 烷基、C3-6 環烷基、經1、2、3或4個甲基取代之環丙基、(C3-6 環烷基)C1-2 烷基或甲氧甲基；芳基為經1、2或3個選自下列之取代基取代之苯基：氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、與胺基磺醯基；雜芳基為呋喃基、唑基、異唑基、二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基或苯并異唑基，其分別未經取代或經1、2個或若可能時經3個選自下列之取代基取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、甲氧基或三氟甲基。
另一項實例中，R2 為氫或甲基。
另一項實例中，R3 為甲基。
另一項實例中，R4 為氫、甲基、環丙基或甲氧基。
另一項實例中，R5 為氫或甲基。
另一項實例中，R1 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、1-甲基環丙基、2,2,3,3-四甲基丙基、環丁基、環戊基、(環丙基)乙基、(環丙基)甲基、(環丁基)甲基；Het為3-甲基-異唑-5-基、3-甲基-異唑-4-基、5-甲基-異唑-3-基、2-甲基-5-三氟甲基-唑-4-基、2-甲基-唑-4-基。
另一項實例中，R2 與R3 為甲基且具有順式組態。
另一項實例中，R4 為氫、甲基、環丙基或甲氧基。
另一項實例中，R5 為甲基。
特定化合物為N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-環丙烷乙醯胺；N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-4-異唑甲醯胺；N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-5-異唑甲醯胺；與N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-乙醯胺。
第二態樣中，本發明係有關一種式(I)化合物
或其立體化學異構物，其中R1 為C1-6 烷基、經1、2或3個鹵素取代基取代之C1-6 烷基、經1個氰基取代之C1-6 烷基、經1個雜芳基取代之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、經1、2、3或4個甲基取代之C3-6 環烷基、經1個羥基取代之C3-6 環烷基、(C3-6 環烷基)C1-6 烷基、(C1-6 烷基氧)C1-6 烷基、(鹵代C1-4 烷基氧)C1-6 烷基、四氫呋喃基、芳基、雜芳基、吡咯啶基、經1個C1-4 烷基取代之吡咯啶基，或經1、2或3個選自甲基與側氧基之取代基取代之四氫呋喃基；芳基為2,2-二氟-1,3-苯并二茂基；苯基；或經1、2或3個選自下列之取代基取代之苯基：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷基氧與胺基磺醯基；雜芳基為單環或雙環芳香系雜環基，其包含至少一個選自：N、O與S之雜原子，可視需要經1、2個或若可能時經3個選自下列之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 烷基氧、C3-6 環烷基與三氟甲基；R2 與R3 分別獨立為H、C1-4 烷基或三氟甲基；或R2 與R3 共同形成1,2-乙烷二基或1,3-丙烷二基；Ar為
R4 與R5 分別獨立為H、C1-4 烷基、三氟甲基、C3-6 環烷基或C1-4 烷基氧；或其酸加成鹽或其溶合物。
一項實例中，R1 為C1-4 烷基、C3-6 環烷基、經1、2、3或4個甲基取代之環丙基、(C3-6 環烷基)C1-2 烷基或甲氧甲基；芳基為經1、2或3個選自下列之取代基取代之苯基：氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、與胺基磺醯基；雜芳基為呋喃基、唑基、異唑基、二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基或苯并異唑基，其分別未經取代或經1、2個或若可能時經3個選自下列之取代基取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、甲氧基與三氟甲基。
另一項實例中，R1 為C1-6 烷基、經3個氟取代基取代之C1-4 烷基、經1個氰基取代之甲基、經3,5-二甲基-4-異唑基取代之甲基、經3-甲基-5-異唑基取代之甲基、C3-6 環烷基、經1、2、3或4個甲基取代之環丙基、經1個羥基取代之環丙基、(C3-6 環烷基)C1-2 烷基、甲氧甲基、甲氧乙基、(2,2,2-三氟乙氧基)甲基、四氫呋喃基、芳基、雜芳基、經1個甲基取代之吡咯啶基或經3個選自甲基與側氧基之取代基取代之四氫呋喃基；芳基為2,2-二氟-1,3-苯并二茂-5-基；2,2-二氟-1,3-苯并二茂-4-基；苯基；或經1、2或3個選自下列之取代基取代之苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基、甲氧基與胺基磺醯基；特定言之，芳基為經1、2或3個選自下列之取代基取代之苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基、甲氧基與胺基磺醯基；雜芳基為呋喃基、唑基、異唑基、二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、噻吩基、1,2,3-噻二唑基、噻唑基或苯并異唑基，其分別未經取代或經1、2個或若可能時經3個選自下列之取代基取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、甲氧基與三氟甲基；特定言之，雜芳基為呋喃基、唑基、異唑基、吡唑基、吡啶基、吡基、噻吩基、1,2,3-噻二唑基、噻唑基或苯并異唑基，其分別未經取代或經1、2個或若可能時經3個選自下列之取代基取代：甲基、異丙基、第三丁基、環丙基、甲氧基與三氟甲基。
另一項實例中，R1 為C1-6 烷基、經3個氟取代基取代之C1-4 烷基、經1個氰基取代之甲基、經3,5-二甲基-4-異唑基取代之甲基、經3-甲基-5-異唑基取代之甲基、C3-6 環烷基、經1、2、3或4個甲基取代之環丙基、經1個羥基取代之環丙基、(C3-6 環烷基)C1-2 烷基、甲氧甲基、甲氧乙基、(2,2,2-三氟乙氧基)甲基、四氫呋喃基、芳基、雜芳基、經1個甲基取代之吡咯啶基或經3個選自甲基與側氧基之取代基取代之四氫呋喃基；芳基為2,2-二氟-1,3-苯并二茂-5-基；2,2-二氟-1,3-苯并二茂-4-基；苯基；或經1、2或3個選自下列之取代基取代之苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基、甲氧基、與胺基磺醯基；特定言之，芳基為經1、2或3個選自下列之取代基取代之苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基、甲氧基、與胺基磺醯基；雜芳基為呋喃基、唑基、異唑基、二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、噻吩基、1,2,3-噻二唑基、噻唑基或苯并異唑基，其分別未經取代或經1、2個或若可能時經3個選自下列之取代基取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、甲氧基與三氟甲基；特定言之，雜芳基為呋喃基、唑基、異唑基、吡唑基、吡啶基、吡基、噻吩基、1,2,3-噻二唑基、噻唑基或苯并異唑基，其分別未經取代或經1、2個或若可能時經3個選自下列之取代基取代：甲基、異丙基、第三丁基、環丙基、甲氧基與三氟甲基；R2 與R3 分別獨立為H、甲基或三氟甲基；或R2 與R3 共同形成1,2-乙烷二基；Ar為
R4 與R5 分別獨立為H、甲基、三氟甲基、環丙基或甲氧基。
另一項實例中，R2 為氫或甲基。
另一項實例中，R3 為甲基。
另一項實例中，R4 為氫、甲基、環丙基或甲氧基。
另一項實例中，R5 為氫或甲基。
另一項實例中，R1 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三-丁基、環丙基、1-甲基環丙基、2,2,3,3-四甲基丙基、環丁基、環戊基、(環丙基)乙基、(環丙基)甲基、(環丁基)甲基；Het為3-甲基-異唑-5-基、3-甲基-異唑-4-基、5-甲基-異唑-3-基、2-甲基-5-三氟甲基-唑-4-基、2-甲基-唑-4-基。
另一項實例中，R1 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三-丁基、環丙基、1-甲基環丙基、2,2,3,3-四甲基環丙基、環丁基、環戊基、(環丙基)乙基、(環丙基)甲基、(環丁基)甲基；Het為3-甲基-異唑-5-基、3-甲基-異唑-4-基、5-甲基-異唑-3-基、2-甲基-5-三氟甲基-唑-4-基、2-甲基-唑-4-基。
另一項實例中，R1 為環丙基或3-甲基-4-異唑基；特定言之，3-甲基-4-異唑基。
另一項實例中，R1 為C1-6 烷基、經1、2或3個鹵素取代基取代之C1-6 烷基、經1個氰基取代之C1-6 烷基、經1個雜芳基取代之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、經1、2、3或4個甲基取代之C3-6 環烷基、經1個羥基取代之C3-6 環烷基、(C3-6 環烷基)C1-6 烷基、(C1-6 烷基氧)C1-6 烷基、(鹵代C1-4 烷基氧)C1-6 烷基、四氫呋喃基、芳基、雜芳基、吡咯啶基、經1個C1-4 烷基取代之吡咯啶基，或經1個側氧基與1或2個甲基取代之四氫呋喃基。
另一項實例中，R2 與R3 為甲基且具有順式組態。
另一項實例中，R2 與R3 為甲基且具有反式組態。
另一項實例中，R2 與R3 分別獨立為H、C1-4 烷基或三氟甲基；特定言之，R2 與R3 分別獨立為H、甲基或三氟甲基。
另一項實例中，R2 與R3 分別獨立為H、C1-4 烷基或三氟甲基；或R2 與R3 共同形成1,2-乙烷二基；特定言之，R2 與R3 分別獨立為H、甲基或三氟甲基；或R2 與R3 共同形成1,2-乙烷二基。
另一項實例中，R4 與R5 分別獨立為H、甲基、三氟甲基、環丙基或甲氧基。
另一項實例中，R2 與R3 分別獨立為H、甲基或三氟甲基；與R4 與R5 分別獨立為H、甲基、三氟甲基、環丙基或甲氧基。
另一項實例中，R2 與R3 分別獨立為H、甲基或三氟甲基；或R2 與R3 共同形成1,2-乙烷二基；及R4 與R5 分別獨立為H、甲基、三氟甲基、環丙基或甲氧基。
另一項實例中，R4 為H、甲基、三氟甲基、環丙基或甲氧基；特定言之，H、甲基、環丙基或甲氧基。
另一項實例中，R5 為甲基。
另一項實例中，R4 與R5 為甲基。
另一項實例中，Ar為
另一項實例中，Ar為
另一項實例中，雜芳基為呋喃基、唑基、異唑基、二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、噻吩基、1,2,3-噻二唑基、噻唑基或苯并異唑基，其分別未經取代或經1、2個或若可能時經3個選自下列之取代基取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、甲氧基與三氟甲基；更特定言之，雜芳基為呋喃基、唑基、異唑基、吡唑基、吡啶基、吡基、噻吩基、1,2,3-噻二唑基、噻唑基或苯并異唑基，其分別未經取代或經1、2個或若可能時經3個選自下列之取代基取代：甲基、異丙基、第三丁基、環丙基、甲氧基與三氟甲基；另一項實例中，R1 為環丙基或3-甲基-4-異唑基；特定言之，3-甲基-4-異唑基；R2 與R3 為甲基且呈順式組態；Ar為
特定化合物為N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-環丙烷乙醯胺；N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-4-異唑甲醯胺；N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-5-異唑甲醯胺；與N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-乙醯胺；包括其任何立體化學異構型，及其酸加成鹽類與其溶合物。
特定化合物為N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-環丙烷乙醯胺；N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-4-異唑甲醯胺；N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-5-異唑甲醯胺；與N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-乙醯胺。
特定化合物為N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻坐基]甲基]-環丙烷乙醯胺；與N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-4-異唑甲醯胺。
特定化合物為N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-4-異唑甲醯胺；包括其任何立體化學異構型，及其酸加成鹽類與溶合物。
特定化合物為N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-4-異唑甲醯胺。
上述值得注意之具體實施例之所有可能組合均包括在本發明範圍內。
當說明本發明化合物時，所採用之術語均依據下列定義，除非本文中另有說明。
術語“鹵基”或“鹵素”當作為基團或基團之一部份時，一般係指氟、氯、溴、碘，除非本文中另有指示或說明。
術語"C1-6 烷基"當作為基團或基團之一部份時，係指如式Cn H2n+1 之烴基，其中n為1至6範圍內之數字。C1-6 烷基包含1至6個碳原子，較佳為1至4個碳原子，更佳為1至3個碳原子，亦更佳為1至2個碳原子。
烷基可為直鏈或分支鏈，且可依本文指示經取代。當本文在碳原子之後使用下標時，下標係指該指名基團可能包含之碳原子數。因此例如：C1-6 烷基包括1至6個碳原子之間之所有直鏈或分支鏈烷基，因此包括如，例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基與其異構物(例如：正丁基、異丁基與第三丁基)、戊基與其異構物、己基與其異構物，等等。
術語"C1-4 烷基"當作為基團或基團之一部份時，係指如式Cn H2n+1 烴基，其中n為1至4範圍內之數字。C1-4 烷基包含1至4個碳原子，較佳為1至3個碳原子，更佳為1至2個碳原子。C1-4 烷基包括1至4個碳原子之間之所有直鏈或分支鏈烷基，因此包括如，例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-乙基、丁基與其異構物(例如：正丁基、異丁基與第三丁基)，等等。
術語“C1-6 烷基氧”當作為基團或基團之一部份時，係指如式-ORa 基團，其中Ra 為C1-6 烷基。合適烷基氧之無限制實例包括甲基氧、乙基氧、丙基氧、異丙基氧、丁基氧、異丁基氧、第二丁基氧、第三丁基氧、戊基氧與己基氧。
術語“C1-4 烷基氧”當作為基團或基團之一部份時，係指如式-ORb 基團，其中Rb 為C1-4 烷基。合適C1-4 烷基氧之無限制實例包括甲基氧(亦指甲氧基)、乙基氧(亦指乙氧基)、丙基氧、異丙基氧、丁基氧、異丁基氧、第二丁基氧與第三丁基氧。
術語“鹵代C1-4 烷基氧”當作為基團或基團之一部份時，係指C1-4 烷基氧，其中該C1-4 烷基氧進一步經1、2或3個鹵原子取代。合適鹵代C1-4 烷基氧之無限制實例包括三氟甲基氧、三氟乙基氧、三氟丙基氧、與三氟丁基氧。
術語“C3-6 環烷基”單獨或組合使用時，係指具有3至6個碳原子之環狀飽和烴基。合適環C3-6 烷基之無限制實例包括環丙基、環丁基、環戊基與環己基。
咸了解，有些根據式(I)化合物及其加成鹽、水合物與溶合物可能包含一個或多個對掌性中心，且可能出現立體異構型。
上文及下文所採用之術語“立體異構型”之定義係指根據式(I)化合物及其加成鹽可能出現之所有立體異構型。除非上文及下文中另有說明或指示，否則化合物之化學名稱代表所有可能之立體化學異構型之混合物、包含該基本分子結構式之所有非對映異構物與對映異構物之混合物，及實質上不含，亦即其他異構物含量低於10%，較佳為低於5%，特定言之低於2%及最佳低於1%之個別之根據式(I)化合物與其鹽、溶合物。
用於醫療用途時，根據式(I)化合物之鹽類為彼等其中抗衡離子為醫藥上可接受者。然而，非醫藥上可接受之酸與鹼類之鹽亦可用於例如：製備或純化該醫藥上可接受之化合物。所有鹽類不論是否醫藥上可接受均包括在本發明範圍內。
上文及下文所述及醫藥上可接受之酸及鹼加成鹽包括根據式(I)化合物可形成之具醫療活性之無毒性酸與鹼加成鹽型。該等醫藥上可接受之酸加成鹽宜由此等適當酸處理該鹼型後製得。適當酸類包括例如：無機酸，如：氫鹵酸，例如：鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，等等酸類；或有機酸，如，例如：乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(亦即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(亦即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、雙羥萘酸及類似酸類。反之，該等鹽型亦可經適當鹼處理，轉化成游離鹼型。
術語溶合物係指根據式(I)化合物及其鹽可形成之水合物與醇合物。
本發明化合物之化學名稱係依據Chemical Abstracts Service所同意之命名原則，採用Advanced Chemical Development,Inc.命名軟體(ACD/Name product version 10.01；Build 15494,1 Dec 2006)產生。
有些根據式(I)化合物亦可能出現其互變異構型。此等型式雖然未出現在上式中，但仍包括在本發明範圍內。
 化合物製法
式(I)化合物製法可由式(II)化合物
其中Ar、R1 與R2 如式(I)之定義，與式(III)化合物
R1 -CO2 H
(III)
其中R1 如式(I)之定義，於合適之醯胺偶合劑(如：HBTU)、合適鹼(如：DIPEA)之存在下，於合適溶劑(如：DCM)中及於合適之溫度(如：室溫)下反應。或者，(II)之醯化反應可使用羧酸(III)之對稱或不對稱酸酐或醯基鹵化物進行。
式(II)化合物製法可由式(IV)化合物
其中Ar、R2 與R3 如式(I)之定義，與合適之還原劑(如：氫氣)，於合適觸媒(如：阮來鎳(Raney Nickel)之存在下，於合適溶劑(如：7M氨之甲醇溶液)中，於合適溫度(如：室溫)下反應。
式(IV)化合物製法可由式(V)化合物
其中R2 與R3 如式(I)之定義，與式(VI)化合物
Ar-B(OH)2
(VI)
其中Ar如式(I)之定義，於合適觸媒(如：Pd(PPh3 )4 )之存在下，與合適鹼(如：碳酸鈉)，於合適溶劑(如：1,4-二烷及乙醇/水(1：1))，於合適溫度(如：130℃)下，在密封管中反應。
式(V)化合物製法可由式(VII)化合物
其中R2 與R3 如式(I)之定義，與N -溴琥珀醯亞胺，於合適溶劑(如：DMF)中及合適溫度(如：室溫)下反應。
式(VII)化合物製法可由式(VIII)化合物
其中R2 與R3 如式(I)之定義，與氰化鋅，合於適觸媒(如：10% Pd/碳混合物、三苯基膦與三甲基矽烷基氯或肆(三苯基膦)鈀與三苯基膦之混合物)之存在下，於合適溶劑(如：DMF或乙腈)及於合適溫度(如：80℃)下反應。
式(VIII)化合物製法可由式(IX)化合物
與式(X)化合物
其中R2 與R3 如式(I)之定義，於合適鹼(如：DIPEA)之存在下，於合適溶劑(如：DMF)中，於合適溫度(如：75℃)下及於合適之惰性蒙氣(如：氬氣)下反應。
藥理學
已發現本發明化合物為阿伐7菸鹼受體之正向異位調節劑。阿伐7菸鹼受體(阿伐7 nAChR)屬於cys-環離子型配體閘控離子通道超級家族，其包括5-HT3 、GABAA 與甘胺酸受體家族。其受到乙醯膽鹼與其分解產物膽鹼活化，且阿伐7 nAChR之主要特色為在促效劑之持續存在下快速去敏化。其係腦中存量次多之菸鹼受體亞型且為許多種神經遞質之重要調節劑。其在數種腦結構中之不同分佈與注意力及認知力過程相關，如：海馬回與額葉前皮層，且涉及人類多種不同心理性與神經性病變。其亦涉及膽鹼激導性發炎途徑。
其與精神分裂症之相關性之遺傳證據可從精神分裂症標記物(感覺閘控缺陷)與位於15q13-14上之阿伐7及阿伐7基因之核心發動子區域之多形性之間之強烈相關性可見。
病理證據指向精神分裂症腦部之海馬回、額葉與扣帶皮層中、帕金森氏症與阿茲海默氏症中、及自閉症之室旁核與連結核中，阿伐7免疫活性與阿伐-雨傘節蛇毒素(bungarotoxin)(Btx)結合性已喪失。
藥理學證據，如：精神分裂症患者相較於正常人之顯著抽煙習慣已解讀為患者試圖藉由自我療癒補充阿伐7菸鹼激導性傳遞之缺陷。在動物模式中及人體模式中，接受菸鹼投與時，感覺閘控缺陷會暫時恢復正常(脈衝前抑制，PPI)及精神分裂症患者當前腦膽鹼激導性活性低(例如：第二階段睡眠)時，會暫時恢復正常感覺閘控，其均已解讀為阿伐7菸鹼受體暫時活化後再去敏化之結果。
因此，有理由相信活化阿伐7nAChR將對許多種CNS(心理性與神經性)病變具有有利之醫療效益。
如上已述，阿伐7 nAChR會在天然遞質乙醯膽鹼及外源性配位體(如：菸鹼)之持續存在下快速去敏化。在去敏化狀態下，受體保持與配位體結合，但沒有功能活性。此點對天然遞質(如：乙醯膽鹼與膽鹼)不是問題，因為其係極強力分解(乙醯膽鹼酯酶)與清除(膽鹼轉運子)機轉之受質。此等遞質分解/清除機轉似乎可使可活化與去敏化之阿伐7 nAChR之間之平衡維持在生理上適用之範圍內。然而，合成性促效劑(其不為天然分解與/清除機轉之受質)容易受到過度刺激，亦會促使阿伐7 nAChR族群平衡推向持續去敏化狀態，此係會受到阿伐7 nAChR之表現或功能缺陷影響之病變所不期望發生者。促效劑之性質必需靶向Ach結合凹口(其在不同菸鹼受體亞型之間均高度保留)，因此有可能因其他菸鹼受體亞型之非專一性活化而造成不良反應。因此，為了避免此等可能性，有另一種針對阿伐7促效效應之醫療法係使用正向異位調節劑(PAM)來加強受體對天然促效劑之受體反應性。PAM之定義為其結合位置不同於促效劑結合位置之製劑，因此不應該具有促效劑或去敏化性質，但會加強阿伐7 nAChR對天然遞質之反應性。此方法之價值在於在一定量之遞質之存在下，阿伐7 nAChR之反應強度會在PAM之存在下比沒有PAM存在下時之可能傳遞程度提高。此外，PAM亦會提高天然遞質之效力。因此針對出現阿伐7 nAChR蛋白質缺陷之病變，由PAM誘發提高阿伐7菸鹼激導性傳遞即為有利之作法。由於PAM依賴天然遞質之存在，因此其過度刺激之可能性會受到天然遞質之分解/清除機轉之限制。
本發明化合物依據定性動力性質，由全細胞電壓箝定記錄值分成1-4型。其係依據如上述阿伐7 PAM化合物對施用促效劑後所引發之訊號之效應分類。特定言之，該促效劑為濃度為1 mM之膽鹼。在較佳之實驗設定中，同時施加該阿伐7 PAM化合物與膽鹼至細胞中，如下文說明。去敏化之定義為在全細胞電壓箝定電生理學測定中，受體在施加促效劑期間活化時會封閉，此點可由促效劑初次活化後之外流電流下降可見。
1-4型PAM之定義說明如下：第0型該化合物對1 mM膽鹼所誘發電流之效應程度改變最小。
第1型該化合物會加強1 mM膽鹼所誘發電流之效應程度，但對受體之動力學影響最小。特定言之，不會影響促效劑所誘發受體之去敏化與去活化速度與程度。因此該化合物針對1 mM膽鹼所調節之反應接近沒有阿伐7 PAM化合物存在時之1 mM膽鹼反應之線性關係。
第2型該化合物會加強1 mM膽鹼所誘發電流之效應程度，同時會降低去敏化之速度與程度。通常不會影響受體之去活化。
第3型　該化合物會加強1 mM膽鹼所誘發電流之效應程度，當在至高10 μM之較高濃度下測定時，其完全抑制去敏化作用，特別在施加1 mM膽鹼達250毫秒時。可以減慢受體之去活化作用。
第4型　該化合物可以先使受體去敏化，然後在施加促效劑期間重新打開受體。在阿伐7PAM化合物之低效濃度下，促效劑所誘發之活化作用及隨後之去敏化作用仍可與化合物所誘發之重新開放所出現之初始最大內流電流分開。在阿伐7PAM化合物之較高效力濃度下，該重新開放過程因去敏化而比封閉過程更快，因此初始之最大內流電流會消失。
當化合物所加強之電流高峰為對照組膽鹼反應(=100%)之至少200%時，則視其為具有有利之類似PAM活性。在實驗部份中，此等化合物歸類為特定PAM型。不符合此條件之化合物則不屬於特定PAM型。
有許多種根據本發明化合物已在聽覺誘發電位試驗中證實具有活性。此試驗所採用DBA/2自交系小鼠品種顯示類似精神分裂症之感覺處理缺陷，此亦與海馬回之菸鹼阿伐7受體減少具相關性。DBA/2小鼠已證實為適用於類似精神分裂症感覺處理缺陷之模式。探討菸鹼對感覺處理之影響之人體試驗可預測其在DBA/2小鼠中之結果，而在DBA/2小鼠中使用選擇性阿伐7促效劑GTS-21之試驗可預測其在人體中之影響。因此這種感覺閘控能力模式具有高度轉譯相關性。
因此本發明之目的在於提供一種治療方法，其包括投與正向異位調節劑作為唯一活性物質，或共同投與正向異位調節劑與菸鹼受體促效劑，藉以調節內因性菸鹼受體促效劑(如：乙醯膽鹼或膽鹼)之活性。在本發明此態樣之特定形式中，該治療方法包括使用本文所說明阿伐7菸鹼受體之正向異位調節劑與阿伐7菸鹼受體促效劑或部份促效劑治療。
具有阿伐7菸鹼受體促效活性之合適化合物實例包括-　1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-4-羧酸4-溴苯基酯單鹽酸鹽(SSR180711A)；-　(-)-螺[1-氮雜雙環[2.2.2.]辛烷-3,5’-唑啶]-2’-酮；-　3-[(2,4-二甲氧基)亞苯甲基]-假木賊鹼(Anabaseine)二鹽酸鹽(GTS-21)；-　[N -[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲醯胺鹽酸鹽]PNU-282987；-　菸鹼；-　伐倫克林(varenicline)；-　MEM3454；-　AZD-0328；-　MEM63908；-　(+)-N -(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-甲醯胺；-　A-582941；-　AR-R17779；-　TC-1698；-　PHA-709829；-　托普西龍(tropisetron)；-　WAY-317538；-　EVP-6124；與-　TC-5619。
特定言之，具有阿伐7菸鹼受體促效活性之化合物實例包括1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-4-羧酸4-溴苯基酯單鹽酸鹽(SSR180711A)；(-)-螺[1-氮雜雙環[2.2.2.]辛烷-3,5’-唑啶]-2’-酮；3-[(2,4-二甲氧基)亞苯甲基]-假木賊鹼二鹽酸鹽(GTS-21)；[N -[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲醯胺鹽酸鹽]PNU-282987；菸鹼；伐倫克林(varenicline)；MEM3454；AZD-0328；與MEM63908。
本發明正向nAChR調節劑適用於治療或預防可因調節阿伐7菸鹼受體活性而受益之心理病變、智力受損病變或疾病或病症。本發明方法之特別態樣為一種治療學習障礙、認知缺陷、注意力缺陷或記憶喪失之方法，可因調節阿伐7菸鹼受體活性而受益之許多種疾病包括阿茲海默氏症、路易體癡呆、注意力缺陷過動症、焦慮症、精神分裂症、躁狂症、躁鬱症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、妥瑞特氏症候群、腦創傷或其中已喪失膽鹼激導性突觸之其他神經性、退化性或心理性病變，包括時差、尼古丁上癮、疼痛。
該化合物亦可用在醫療上作為消炎藥物，因為抑制膽鹼激導性發炎途徑之細胞激素合成作用需要菸鹼乙醯膽鹼受體阿伐7亞單位。可採用該化合物治療之適應症實例為內毒素血症，內毒素休克、敗血病、類風濕關節炎、氣喘、多發性硬化、乾癬、蕁麻疹、發炎性腸部疾病、發炎性膽疾病、克隆恩氏(Crohn’s)症、潰瘍性結腸炎、手術後腸阻塞、胰炎、心臟衰竭、急性肺損傷與同種異體移植排斥。
本發明化合物之醫療用途可用於下列適應症，如：精神分裂症之認知力、阿茲海默氏症之認知力、輕度認知力受損、帕金森氏症、注意力缺陷過動症、潰瘍性結腸炎、胰炎、關節炎、敗血病、手術後腸阻塞與急性肺損傷。
已在包含超過225種不同激酶之分析法中判別化合物22之激酶活性形態；該化合物對任何所測試之激酶均未出現活性。
依據上述藥理性質，根據式(I)化合物或其任何子群、其醫藥上可接受之加成鹽、溶合物與立體化學異構型均可作為藥物使用。特定言之，本發明化合物可用於製造醫藥，供治療或預防可因調節阿伐7菸鹼受體而受益之心理病變、智力受損病變或疾病或病症。
一項具體實施例中，本發明係有關一種根據式(I)化合物，其用於治療或預防，特定言之，治療可因調節阿伐7菸鹼受體而受益之心理病變、智力受損病變或疾病或病症。
一項具體實施例中，本發明係有關一種根據式(I)化合物，用於治療或預防，特定言之，治療心理病變、智力受損病變或發炎疾病。
一項具體實施例中，本發明係有關一種根據式(I)化合物，用於治療或預防，特定言之，治療該疾病或病症。
基於該根據式(I)化合物之用途，提供一種為溫血動物(包括人類)治療或預防罹患可因調節阿伐7菸鹼受體而受益之疾病之方法，如：精神分裂症、躁狂症與躁鬱症、焦慮症、阿茲海默氏症、學習障礙、認知缺陷、注意力缺陷、記憶喪失、路易體癡呆、注意力缺陷過動症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、妥瑞特氏症候群、腦創傷、時差、尼古丁上癮與疼痛。該方法包括為溫血動物(包括人類)投與(亦即全身或局部投與，較佳為經口投與)有效量之根據式(I)化合物、其立體化學異構型、醫藥上可接受之加成鹽或溶合物。
習此相關技藝之人士咸了解，本發明PAM之醫療有效量係指足以調節阿伐7菸鹼受體活性之用量，且此用量特別會隨疾病型態、醫療調配物之化合物濃度及患者條件而異。通常，以PAM作為醫療劑投與可因調節阿伐7菸鹼受體而受益之疾病(如：精神分裂症、躁狂症與躁鬱症、焦慮症、阿茲海默氏症、學習障礙、認知缺陷、注意力缺陷、記憶喪失、路易體癡呆、注意力缺陷過動症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、 妥瑞特氏症候群、腦創傷、時差、尼古丁上癮與疼痛)之用量將由參與之醫師依各病例決定。
通常，合適之劑量係指可使治療位置之PAM濃度達到0.5 nM至200 μM，更常達到5 nM至50 μM範圍之用量。為了達到此等治療濃度，需要此等治療之患者可能接受0.01 mg/kg至2.50 mg/kg體重，特定言之，0.1 mg/kg至0.50 mg/kg體重之投藥量。根據本發明化合物(本文中亦指活性成份)要達到醫療效力時之用量當然需隨各病例，依特定化合物、投藥途徑、接受者之年齡與條件及所治療特定病變或疾病而定。治療方法亦包括依一天投藥1至4次之療程投與活性成份。此等方法中，根據本發明化合物最好在投藥前先調配。如下文所述，合適之醫藥調配物係採用習知且容易取得之成份，依習知製程製備。
醫藥組合物
本發明亦提供一種組合物，用於預防或治療可因調節阿伐7菸鹼受體而受益之疾病，如：精神分裂症、躁狂症與躁鬱症、焦慮症、阿茲海默氏症、學習障礙、認知缺陷、注意力缺陷、記憶喪失、路易體癡呆、注意力缺陷過動症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、妥瑞特氏症候群、腦創傷、時差、尼古丁上癮與疼痛。該組合物包含醫療有效量之根據式(I)化合物與醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
雖然活性成份可以單獨投藥，但最好呈醫藥組合物投藥。因此，本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含根據本發明化合物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。該載劑或稀釋劑必需在可與組合物中其他成份相容且不會對其接受者有害之意義上為“可接受”者。
本發明醫藥組合物可依製藥技藝習知之任何方法製備，例如：採用如：彼等說明於Gennaro等人之”雷氏醫藥學(Remington’s Pharmaceutical Sciences“(第18版，Mack Publishing Company,1990,尤其參見第8部：醫藥製劑與其製造(Pharmaceutical preparations and their Manufacture))之方法。由醫療有效量之呈鹼型或加成鹽型之特定化合物作為活性成份與醫藥上可接受之載劑形成均勻混合物，其可隨所需投藥製劑型式呈現各種不同型式。此等醫藥組合物需呈適合(較佳為)全身投藥之單位劑型，如：經口、經皮膚或非經腸式投藥；或局部投藥，如：經由吸入、鼻噴液、滴眼藥或利用乳霜、凝膠、洗髮精，等等。例如：製備口服劑型組合物時，可使用任何常用之醫藥介質，如，例如：水、二醇類、油類、醇類，等等製備口服液體製劑，如：懸浮液、糖漿、酏劑與溶液；或使用固體載劑，如：澱粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、結合劑、崩解劑，等等製備散劑、丸劑、膠囊與錠劑。由於錠劑與膠囊方便投藥，因此代表最有利之口服單位劑型，其中當然使用固態醫藥載劑。非經腸式組合物之載劑通常包含無菌水，至少占大部份，但亦可包括其他成份，例如：促進溶解之成份。製備注射液時，其載劑可以例如：包含生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理食鹽水溶液與葡萄糖溶液之混合物。製備注射液時，亦可使用適當液態載劑、懸浮劑，等等。在適合經皮膚投藥之組合物中，該載劑可視需要包含滲透加強劑及/或合適之濕化劑，可視需要與少量之任何性質之合適添加劑組合，該添加劑不會對皮膚引起任何顯著不良效應。該添加劑可以促進投藥至皮膚及/或可能有助於製備所需之組合物。此等組合物可依多種不同方式投藥，例如：呈穿皮式貼布、點劑或藥膏。
尤其宜調配物上述醫藥組合物形成方便投藥且劑量均一之單位劑型。本說明書與申請專利範圍所採用之單位劑型係指適合呈單位劑量之物理性離散單位，每一單位包含經計算可與所需之醫藥載劑組合提供所需醫療效果之預定量活性成份。此等單位劑型實例為錠劑(包括劃線或包衣錠劑)、膠囊、丸劑、散劑包、口含錠、注射用溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑，等等，與其分離之多重劑量。
如同相關技藝習知者，正確之投藥劑量與頻率將依所採用之特定式(I)化合物、所治療之特定病症、所治療病症之嚴重性、該特定患者之年齡、體重、性別、病變程度與一般身體狀況，及該個體可能服用之其他醫藥而定。此外咸了解，該每日之有效量可能隨所治療個體之反應及/或開立本發明化合物處方之醫師之評估而定。
隨投藥模式而定，醫藥組合物將包含0.05至99%重量比，較佳為0.1至70%重量比，更佳為0.1至50%重量比之活性成份及1至99.95%重量比，較佳為30至99.9%重量比，更佳為50至99.9%重量比之醫藥上可接受之載劑，所有百分比均依據組合物總重量計算。
可與載劑組合形成單一劑型之式(I)化合物用量將隨所治療疾病、哺乳動物種類與特定投藥模式而定。然而在一般原則下，本發明化合物之合適之單位劑量可為例如：較佳包含0.1 mg至約1000 mg活性成份。較佳單位劑量為1 mg至約500 mg。更佳單位劑量為1 mg至約300mg。甚至更佳單位劑量為1 mg至約100 mg。此等單位劑量可以一天投與一次以上，例如：一天投與2、3、4、5或6次，但較佳為一天投與1或2次，以便針對70公斤成人之總劑量在每公斤個體體重每次接受0.001至約15 mg之範圍。較佳劑量為每公斤個體體重每次接受0.01至約1.5 mg之範圍，此等療法可持續數週或數月，有時候持續數年。然而咸了解，針對任何特定患者之特定劑量將隨許多不同因素而異，包括所使用特定化合物之活性；所治療個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別與膳食；投藥時間與途徑；排泄速度；過去曾服用之其他藥物；及正接受治療之特定疾病嚴重性，其係熟悉此相關技藝之人士咸了解者。
典型劑量可為1 mg至約100 mg錠劑或一天投藥一次或一天投藥多次之1 mg至約300 mg，或一天投藥一次之隨時間釋放膠囊或錠劑，其包含較高比例之活性成份。可利用會在不同pH值下溶解之膠囊材料、會隨滲透壓緩慢釋放之膠囊或利用任何其他可以控制釋放之方式達到隨時間釋放之效果。
熟悉此相關技藝之人士咸了解，有時候可能必需使用超出此等範圍之劑量。此外應注意，臨床人員及主治醫師會配合個別患者反應，了解如何與何時開始、中斷、調整或結束醫療。
本發明化合物可用於全身投藥，如：經口、經皮膚或非經腸式投藥；或局部投藥，如：經由吸入、鼻噴液、滴眼藥或利用乳霜、凝膠、洗髮精，等等。該化合物最好經口投藥。如同熟悉此相關技藝之人士習知者，正確之投藥劑量與頻率將依所採用之特定式(I)化合物、所治療之特定病症、所治療病症之嚴重性、該特定患者之年齡、體重、性別、病變程度與一般身體狀況，及該個體可能服用之其他醫藥而定。此外咸了解，該每日之有效量可能隨所治療個體之反應及/或開立本發明化合物處方之醫師之評估而下降或提高。
根據式(I)化合物亦可與其他傳統之阿伐7菸鹼受體促效劑組合使用，如，例如：1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-4-羧酸4-溴苯基酯單鹽酸鹽(SSR180711A)；(-)-螺[1-氮雜雙環[2.2.2.]辛烷-3,5’-唑引]-2’-酮；3-[(2,4-二甲氧基)亞苯甲基]-假木賊鹼二鹽酸鹽(GTS-21)；[N -[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲醯胺鹽酸鹽]PNU-282987；菸鹼；伐倫克林(varenicline)；MEM3454；AZD-0328與MEM63908。
根據式(I)化合物亦可與其他傳統之阿伐7菸鹼受體促效劑組合使用，如，例如：1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-4-羧酸4-溴苯基酯單鹽酸鹽(SSR180711A)；(-)-螺[1-氮雜雙環[2.2.2.]辛烷-3,5’-唑引]-2’-酮；3-[(2,4-二甲氧基)亞苯甲基]-假木賊鹼二鹽酸鹽(GTS-21)；[N -[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲醯胺鹽酸鹽]PNU-282987；菸鹼；伐倫克林(varenicline)；MEM3454；AZD-0328；MEM63908；(+)-N -(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-甲醯胺；A-582941；AR-R17779；TC-1698；PHA-709829；托普西龍(tropisetron)；WAY-317538；EVP-6124；與TC-5619。
因此，本發明亦有關根據式(I)化合物與阿伐7菸鹼受體促效劑之組合。該組合可作為醫藥使用。本發明亦有關一種產品，其包含(a)根據式(I)化合物，與(b)阿伐7菸鹼受體促效劑，形成組合製劑，供同時、分開或依序用於治療可因調節阿伐7菸鹼受體而受益之疾病。該等不同藥物可與醫藥上可接受之載劑組合形成單一製劑。
實驗部份
數種製備本發明化合物之方法已說明於下列實例中。除非另有說明，否則所有起始物均自商品供應商取得，且未再純化即使用。
下文或上文中，“DMF”係指N ,N -二甲基甲醯胺；“min”係指分鐘；“MeOH”係指甲醇；“EtOH”係指乙醇；“Et2 O”係指乙醚；“TFA”係指三氟乙酸；“iPrNH2 ”係指異丙基胺；“NH4 OAc”係指乙酸銨；“SFC”係指超臨界液相層析法；“HBTU”係指O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽；“DIPEA”係指二異丙基乙基胺；“DCM”係指二氯甲烷；“DIPE”係指二異丙基醚。
微波輔助之反應係於單一模式反應器中進行：InitiatorTM Sixty EXP微波反應器(Biotage AB)，或於多重模式反應器中進行：MicroSYNTH Labstation(Milestone,Inc.)。
有些化合物之絕對立體化學組態係採用振動圓偏振分光法(VCD)測定。有關VCD於決定絕對組態上之用法說明可參見Dyatkin A.B.等人之Chirality ,14：215-219(2002)。
下列實例係用於說明，但未限制本發明之範圍。
A.中間物製法4-(4-溴-噻唑-2-基)-順式-2,6-二甲基-嗎福啉(中間物1)
在加裝磁鐵攪拌子與溫度計之1升燒瓶中添加2,4-二溴噻唑(60 g,0.247 mol)與DMF(480 mL)。溶解後，於氮氣流下添加順式-2,6-二甲基嗎福啉(33.65 mL,0.272 mol)與DIPEA(61.23 mL,0.37 mol)。於氮氣下加熱反應混合物至70℃，並攪拌一夜。反應混合物於冰/水浴中冷卻至10℃。然後於10-20℃之溫度範圍下滴加水(1 L)。觀察到稍微放熱反應，並形成灰白色沉澱。添加完後，攪拌反應混合物30分鐘。濾出沉澱，以水(50 ml)洗滌。收集之固體於50℃之真空烘箱中乾燥，產生52.8g(77%)中間物1之灰白色固體。2-(順式-2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-噻唑-4-甲腈(中間物2)
取含中間物1(52.8 g,190.49 mmol)、三苯基膦(4.99 g,19.05 mmol)、氰化鋅(22.37 g,190.49 mmol)與無水乙腈(360 mL)之混合物加至加壓管中，使用氮氣脫氣5分鐘。添加肆(三苯基膦)鈀(11 g,9.52 mmol)，混合物進一步脫氣5分鐘。密封加壓管，反應混合物於140℃下攪拌3小時。懸浮液蒸發與溶於水/DCM中。分離合併之有機層，經矽藻土填料過濾，經MgSO4 乾燥，濾出，與蒸發。殘質於800gEasyVarioPrep(Merck)管柱上純化(溶離劑：DCM)。取所需溶離份真空濃縮，於50℃之真空烘箱中乾燥一夜，產生25.6 g(60%)中間物2之黃色固體。5-溴-2-(順式-2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-噻唑-4-甲腈(中間物3)
在燒瓶中添加中間物2(25.61 g,114.69 mmol)與DMF(250 mL)，於冰/水浴中冷卻。分批添加N -溴琥珀醯亞胺(24.49 g,137.63 mmol)(稍微放熱反應)。於室溫下攪拌反應混合物10分鐘。滴加水(400 mL)，造成黃色沉澱，然後添加氫氧化鈉1 M(115 mL)。濾出沉澱，以水(50 mL)與DIPE(10 mL)洗滌。此固體自乙腈中再結晶。過濾，於50℃之真空烘箱中乾燥一夜，產生25.5 g(73%)中間物3之黃色固體。2-(順式-2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-5-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-噻唑-4-甲腈(中間物4)
取含中間物3(20 g,66.18 mmol)、2,6-二甲基吡啶-4-二羥硼酸嚬哪醇酯([325142-95-8],20 g,85.79 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(4.59 g,3.97 mmol)、1,4-二烷(120 mL)、碳酸鈉(21.04 g,198.55 mmol)之乙醇/水1/1(120 mL)混合物於氮蒙氣及130℃下攪拌加熱6小時。蒸發溶劑。殘質溶於DCM，以水洗滌2次。分離有機層，經MgSO4 脫水與蒸發。殘質經矽膠管柱層析法純化(溶離劑梯度100% DCM至98/2 DCM/MeOH)。收集所需溶離份，及蒸發。所得殘質自DIPE/CH3 CN中再結晶，於50℃真空中乾燥一夜後，產生18.5 g(85%)中間物4。[2-(順式-2,6-二甲基-嗎福啉-4-基)-5-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-噻唑-4-基]-甲基胺(中間物5)
添加中間物4(18.5 g,56.33 mmol)至含阮來鎳(2 g)之7 N氨之MeOH溶液(250 mL)中。反應混合物於14℃及氫蒙氣下攪拌，直到吸收2當量氫氣為止。經矽藻土濾除觸媒。蒸發溶劑，產生全收量之中間物5。中間物5未進一步純化即使用。2-甲氧基-6-甲基-吡啶-4-二羥硼酸(中間物6)
取含2-甲氧基-6-甲基吡啶(4.9 g,39.79 mmol)、聯硼酸嚬哪醇酯([73183-34-3],10.1 g,39.79 mmol)與4,4-二-第三丁基-2,2-二吡啶([72914-19-3],64 mg,0.24 mmol)之無水辛烷(75 mL)混合物於室溫下攪拌，同時讓氮氣通過混合物15分鐘。添加雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)二氯化物([12112-67-3],80 mg,0.12 mmol)，使反應混合物達到回流並回流4小時。冷卻反應混合物，以DCM(100 mL)稀釋，移至加裝磁鐵攪拌子之燒杯中。在攪拌下分批添加水(125 mL)(有氣體釋出)，激烈攪拌混合物15分鐘，分離有機層，以DCM萃取水層3次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法，使用100% DCM至95/5 DCM/MeOH之溶離劑梯度純化，產生相應之二羥硼酸酯([1083168-87-9])。於室溫下靜置數周後，此酯完全轉化成中間物6(3.5 g,52%)，其未再純化即可使用。2,5-二甲基吡啶-4-二羥硼酸嚬哪醇酯(中間物7)
取含2,5-二甲基吡啶(5 g,46.66 mmol)、聯硼酸嚬哪醇酯([73183-34-3],11.85 g,46.66 mmol)與4,4-二-第三丁基-2,2-二吡啶([72914-19-3],50 mg,0.19 mmol)之無水辛烷(50mL)混合物於室溫下攪拌，同時使氮氣通過混合物10分鐘。添加雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)二氯化物([12112-67-3],63 mg,0.09 mmol)，使反應混合物達到回流，並回流一夜。冷卻反應混合物，以DCM(600 mL)稀釋，並移至加裝磁鐵攪拌子之燒杯中。在攪拌下小心添加冰水(400 mL)(有氣體釋出)，激烈攪拌混合物15分鐘。混合物經矽藻土過濾。分離有機層，水層經DCM萃取2次。合併之有機層經水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾與濃縮，產生2.1 g(17%)中間物7，未再純化即可使用。2-環丙基-6-甲基吡啶-4-二羥硼酸嚬哪醇酯(中間物8)
取含2-環丙基-6-甲基吡啶([41765-00-8],1.1 g,8.26 mmol)、聯硼酸嚬哪醇酯([73183-34-3],2.09 g,8.26 mmol)與4,4-二-第三丁基-2,2-二吡啶([72914-19-3],9 mg,0.03 mmol)之無水辛烷(20 mL)混合物於室溫下攪拌，同時使氮氣通過混合物15分鐘。添加雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)二氯化物([12112-67-3],11 mg,0.02 mmol)，使反應混合物達到回流，並回流一夜。冷卻反應混合物，以DCM(50 mL)稀釋，並移至加裝磁鐵攪拌子之燒杯中。在攪拌下分批添加水(50 mL)(有氣體釋出)，激烈攪拌混合物15分鐘。分離有機層，水層經DCM萃取3次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾與濃縮，產生中間物8(2.01 g,91%)，未再純化即可使用。順式-2-三氟甲基-6-甲基嗎福啉(中間物29)
添加N-苯甲基-順式-2-三氟甲基-6-甲基嗎福啉[679839-97-5](6.2 g,23.91 mmol)至含Pd/C 10%(1 g)之甲醇(150 mL)懸浮液中。於室溫及氫蒙氣下攪拌反應混合物，直到吸收1當量氫氣為止。經矽藻土濾除觸媒。蒸發溶劑，產生3.1 g(77%)中間物29之油狀物，未再純化即可使用。反式-2-三氟甲基-6-甲基嗎福啉(中間物30)
取N-苯甲基-反式-2-三氟甲基-6-甲基嗎福啉[1223452-62-7](7.5 g,28.93 mmol加至含Pd/C 10%(1 g)之甲醇(150 mL)懸浮液。反應混合物於室溫及氫蒙氣下攪拌，直到吸收1當量氫氣為止。經矽藻土濾除觸媒。蒸發溶劑，產生3.3 g(67%)中間物30之油狀物，未再純化即可使用。表1 下列中間物係依據中間物5之製程製備(起始物為中間物3，經由中間物4)：
表2 下列中間物係依據中間物5之製程製備(起始物2,4-二溴噻唑，經由中間物1、2、3與4)：
中間物18(*R)與19(*S)係依據中間物4之製程製備，但其中改用起始物2-甲基嗎福啉替代2,6-二甲基嗎福啉。利用製備性超臨界液相層析法(SFC)，於Chiralpak Diacel AD 30x250 mm管柱上，使用81% CO2 、19% MeOH(含0.2%i PrNH2 )作為移動相，分離兩種對映異構物。
中間物20(*R)與21(*S)係依據中間物5之製程，分別以中間物18與19為起始物製備。
B.最終化合物製法B1)實例1 N -[[2-[(2 R ,6 S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-環丙烷乙醯胺(化合物1)
取含環丙基乙酸(5 g,49.94 mmol)、HBTU(19.16 g,50.53 mmol)與DIPEA(15.31 mL,92.64 mmol)之250 ml二氯甲烷混合物於室溫下攪拌15分鐘。滴加含中間物5(14 g,42.11 mmol)之80 ml二氯甲烷，繼續於室溫下攪拌2小時。反應混合物經1N NaOH處理，有機層經水洗滌3次。分離有機層，經MgSO4 乾燥與減壓濃縮。此殘質經矽膠管柱，以溶離劑梯度100% DCM至98/2 DCM/MeOH純化。收集相應之純溶離份與蒸發。產物經Et2 O處理，過濾與真空乾燥，產生11.8 g(68%)化合物1。B2)實例2 N -[[2-[(2 R ,6 S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-5-異 唑甲醯胺(化合物4)
添加DIPEA(0.16 mL,0.97 mmol)至含中間物5(150 mg 0.45 mmol)之DCM(6 mL)溶液中。反應混合物於氮蒙氣下冷卻至0℃。然後滴加3-甲基異唑-5-羰基氯(79 mg,0.54 mmol)，並繼續於室溫下攪拌1小時。反應依序經碳酸氫鈉洗滌，經水洗滌2次。有機層經硫酸鎂填料乾燥與蒸發。殘質經製備性HPLC純化(RP Shandon Hyperprep C18 BDS-8μm,250g,5cm；移動相(0.25% NH4 HCO3 水溶液，CH3 CN))，產生127 mg(64%)化合物4。
B3)實例3 N -[[2-[(2 R ,6 S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-乙醯胺(化合物60)
取含中間物5(150 mg,0.45 mmol)與三乙基胺(0.063 mL,0.54 mmol)之混合物於二氯甲烷(6 mL)中，於室溫下攪拌。添加乙酸酐(0.051 mL,0.54 mmol)，於室溫下攪拌反應混合物2小時。反應混合物碳酸鉀溶液洗滌。有機層經MgSO4 乾燥，過濾與蒸發。殘質經製備性HPLC純化(RPShandon Hyperprep C18 BDS-8μm，250g,5cm；移動相(0.25% NH4 HCO3 水溶液，MeOH+CH3 CN))，產生100 mg(59%)化合物60。
B4)實例4 N -[[5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2R,6R)-2-甲基-6-(三氟甲基)-4-嗎福啉基]-4-噻唑基]甲基]-環丙烷乙醯胺(化合物203)與 N -[[5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2S,6S)-2-甲基-6-(三氟甲基)-4-嗎福啉基]-4-噻唑基]甲基]-環丙烷乙醯胺(化合物204)
取化合物202(類似B1說明之製程製得)經由製備性SFC(使用ChiralpakDaicel AD 30 x 250 mm，偶聯AD 20 x 250 mm；移動相：CO2 ,EtOH(含0.2% iPrNH2 ))純化成其對映異構物。收集這兩種產物之溶離份。分別蒸發溶劑。殘質溶於MeOH。再次分別蒸發溶劑。經過此等步驟後得到純的化合物203，但化合物204仍包含一些其他異構物，因此該化合物再度依據相同方法純化，得到純化合物204。
B5)實例5 N -[[5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-甲基-6-(三氟甲基)-4-嗎福啉基]-4-噻唑基]甲基]-環丙烷乙醯胺(反式A對映異構物)(化合物206) N -[[5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[2-甲基-6-(三氟甲基)-4-嗎福啉基]-4-噻唑基]甲基]-環丙烷乙醯胺(反式B對映異構物)(化合物133)
取化合物205(類似B1說明之製程製得)經由製備性SFC(使用ChiralpakDaicel AD 30 x 250 mm,偶聯AD 20 x 250 mm；移動相：CO2 ,MeOH(含0.2% iPrNH2 ))純化成其對映異構物。收集這兩種產物之溶離份。分別蒸發溶劑。殘質溶於MeOH。再次分別蒸發溶劑,產生化合物206與化合物133。B6)實例6 N -[[5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2R)-2-(三氟甲基)-4-嗎福啉基]-4-噻唑基]甲基]-環丙烷乙醯胺(化合物191) N -[[5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2-[(2S)-2-(三氟甲基)-4-嗎福啉基]-4-噻唑基]甲基]-環丙烷乙醯胺(化合物192)
由化合物190(類似B1說明之製程製得)經由製備性SFC(使用ChiralpakDaicel AD 20 x 250 mm；移動相：CO2 ，含0.2%iPrNH2 之MeOH)純化形成其對映異構物。收集兩種產物溶離份。分開蒸發溶劑。殘質溶於MeOH。再度分開蒸發溶劑，產生化合物191(白色粉末)。化合物192仍不純，再度經製備性SFC純化(使用ChiralpakDaicel AD 20 x 250 mm；移動相：CO2 ，含0.2% iPrNH2 之MeOH)。收集所需溶離份。蒸發溶劑。此殘質溶於MeOH，再度蒸發，產生化合物192(白色粉末)。
表3：最終化合物
表4：最終化合物(S*係指S或R；R*係指R或S)
表5：最終化合物
表6：最終化合物
表7：最終化合物
分析部份 LCMS LCMS一般製程A
LC測定法係採用Acquity UPLC(Waters)系統進行，其包含二元幫浦，取樣器、管柱加熱器(設定在55℃)、二極排列檢測器(DAD)與下列各方法明確指定之管柱。來自管柱之物流分流至MS光度計。MS檢測器配備有電噴灑電離化源。採用停留時間0.02秒，在0.18秒內自100掃瞄至1000，取得質譜。毛細管針頭電壓為3.5 kV，源頭溫度保持在140℃。使用氮氣作為霧化氣體。採用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統取得數據。
LCMS一般製程B
HPLC測定法係採用Alliance HT 2790(Waters)系統進行，其包含加裝脫氣機之四元幫浦、自動取樣器、管柱加熱器(設定在40℃，除非另有說明)、二極排列檢測器(DAD)與下列各方法明確指定之管柱。來自管柱之物流分流至MS光度計。MS檢測器配備有電噴灑電離化源。採用停留時間0.1秒，在1秒內自100掃瞄至1000，取得質譜。毛細管針頭電壓為3 kV，源頭溫度保持在140℃。使用氮氣作為霧化氣體。採用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統取得數據。
LCMS-方法1
除了一般製程A以外：逆相UPLC(超高效液相層析法)係於橋聯乙基矽氧烷/矽石雜化物(BEH) C18管柱(1.7 μm,2.1 x 50 mm；Waters Acquity)上進行，流速0.8 ml/min。採用兩種移動相(移動相A：含0.1%甲酸之H2 O/甲醇95/5；移動相B：甲醇)進行梯度條件操作，於1.3分鐘內自95% A與5% B至5% A與95% B，並保持0.2分鐘。採用注射體積0.5 μl。
正離子模式之錐電壓為10 V，負離子模式之錐電壓為20 V。
LCMS-方法2
除了一般製程A以外：逆相UPLC(超高效液相層析法)係於橋聯乙基矽氧烷/矽石雜化物(BEH) C18管柱(1.7 μm,2.1 x 50 mm；Waters Acquity)上進行，流速0.8 ml/min。採用兩種移動相(25 mM乙酸銨水溶液/乙腈95/5；移動相B：乙腈)進行梯度條件操作，1.3分鐘內自95% A與5% B至5% A與95% B，並保持0.3分鐘。採用注射體積0.5 μl。
正離子模式之錐電壓為30 V，負離子模式之錐電壓為30 V。
LCMS-方法3
除了一般製程A以外：逆相UPLC(超高效液相層析法)係於橋聯乙基矽氧烷/矽石雜化物(BEH) C18管柱(1.7 μm,2.1 x 50 mm；Waters Acquity)上進行，流速0.8 ml/min。採用兩種移動相(25 mM乙酸銨水溶液/乙腈95/5；移動相B：乙腈)進行梯度條件操作，於1.3分鐘內自95% A與5% B至5% A與95% B，並保持0.3分鐘。採用注射體積0.5 μl。
正離子模式之錐電壓為10 V，負離子模式之錐電壓為20 V。
LCMS-方法4
除了一般製程B以外：管柱加熱器設定在45℃。逆相HPLC係於Atlantis C18管柱(3.5 μm,4.6 x 100 mm)上進行，流速1.6 ml/min。採用兩種移動相(移動相A：70%甲醇+30% H2 O；移動相B：含0.1%甲酸之H2 O/甲醇95/5)進行梯度條件操作，於9分鐘內自100% B至5% B+95% A，保持此等條件3分鐘。採用注射體積10 μl。
正離子模式之錐電壓為10 V，負離子模式之錐電壓為20 V。
LCMS-方法5
除了一般製程A以外：逆相HPLC係於Xterra MS C18管柱(3.5 μm,4.6 x 100 mm)上進行，流速1.6 ml/min。採用三種移動相(移動相A：95% 25 mM乙酸銨+5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)進行梯度條件操作，於6.5分鐘內自100% A至1% A、49% B與50% C，於1分鐘內至1% A與99% B，保持此等條件1分鐘，使用100% A再平衡1.5分鐘。採用注射體積10 μl。
正離子模式之錐電壓為10 V，負離子模式之錐電壓為20 V。
LCMS-方法6
除了一般製程B以外：逆相HPLC係於Xterra MS C18管柱(3.5 μm,4.6 x 100 mm)上進行，流速1.6 ml/min。採用三種移動相(移動相A：95% 25 mM乙酸銨+5%乙腈；移動相B：乙腈；移動相C：甲醇)進行梯度條件操作，於6.5分鐘內自100% A至1% A、49% B與50% C，於0.5分鐘內至1% A、99% B，保持此等條件1分鐘。採用注射體積10 μl。
正離子模式之錐電壓為10 V，負離子模式之錐電壓為20 V。
熔點
許多化合物之熔點係採用DSC823e(來自Mettler-Toledo)測定。依30℃/分鐘之溫度梯度測定熔點。數值為高峰值。
表8：分析數據-滯留時間(Rt ，以分鐘計)，(MH)+ 峰值，LCMS方法與熔點(“m.p.”之定義為熔點；“-“係指沒有數據)。
旋光度(OR)
旋光度係採用Perkin Elmer 341偏光儀測定。[α]D 20 係指在波長(λ)589 nm之光線下，在20℃溫度下，於MeOH中測定之旋光度。測光管路徑長度1 dm。繼實際數值之後係用於測定旋光度之濃度值。
化合物206：+21.3°(0.3428 w/v %)
化合物133：-21.83°(0.3756 w/v %)
化合物203：+21.35°(0.2248 w/v %)
化合物d204：-21.67°(0.1846 w/v %)
NMR(核磁共振)
許多化合物之1 H NMR光譜係於Bruker DPX-360、Bruker DPX-400或Bruker Avance 600光度計上，採用標準波序，分別於360 MHz、400 MHz與600 MHz下操作，使用氯仿-d (氘化氯仿，CDCl3 )或DMSO-d 6 (氘化DMSO，二甲基-d6亞碸)作為溶劑。化學位移(δ)係以相對於作為內標準物之四甲基矽烷(TMS)之百萬分之一(ppm)表示。
化合物133：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.06-0.17(m,2 H),0.35-0.44(m,2 H),0.89-1.00(m,1 H),1.24(d,J =6.2 Hz,3 H),2.01(d,J =7.0 Hz,2 H),2.42(s,6 H),3.18(dd,J =12.6,7.1 Hz,1 H),3.65(dd,J =13.2,3.3 Hz,1 H),3.68(dd,J =13.5,5.5 Hz,1 H),3.78(dd,J =13.5,4.4 Hz,1 H),4.15-4.24(m,1 H),4.27(d,J =5.5 Hz,2 H),4.52-4.81(m,1 H),7.08(s,2 H),8.13(t,J =5.3 Hz,1 H)。
化合物184：1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.26(d,J =6.7 Hz,3 H),2.35(s,3 H),2.43(s,6 H),3.28-3.38(m,1 H),3.47-3.57(m,2 H),3.63(dd,J =11.7,2.8 Hz,1 H),3.70(d,J =11.3 Hz,1 H),3.89-3.95(m,1 H),3.99(qd,J =6.7,2.8 Hz,1 H),4.45(d,J =5.5 Hz,2 H),7.03(td,J =8.6,2.7 Hz,1 H),7.06-7.11(m,3 H),7.32(dd,J =8.5,6.1 Hz,1 H),8.61(t,J =5.4 Hz,1 H)。
化合物185：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.25(d,J =6.7 Hz,3 H),2.37(s,3 H),2.41(s,6 H),3.27-3.36(m,1 H),3.45-3.59(m,2 H),3.63(dd,J =11.3,2.9 Hz,1 H),3.70(d,J =11.3 Hz,1 H),3.88-3.99(m,2 H),4.37-4.48(m,2 H),7.08(s,2 H),8.72(t,J =5.3 Hz,1 H),9.25(s,1 H)。
化合物190：1 H NMR(360 MHz,氯仿-d )δppm 0.14-0.30(m,2 H),0.53-0.68(m,2 H),0.91-1.07(m,1 H),2.21(d,J =7.3 Hz,2 H),2.56(s,6 H),3.20(t,J =11.5 Hz,1 H),3.32(td,J =12.1,3.3 Hz,1 H),3.70(d,J =13.2 Hz,1 H),3.81(t,J =11.7 Hz,1 H),3.96-4.21(m,3 H),4.51(d,J =4.0 Hz,2 H),6.82(br. s.,1 H),6.98(s,2 H)。
化合物191：1 H NMR(600 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.09-0.13(m,2 H),0.37-0.42(m,2 H),0.90-0.98(m,1 H),2.01(d,J =7.1 Hz,2 H),2.43(s,6 H),3.18(dd,J =12.5,10.6 Hz,1 H),3.28(ddd,J =12.5,11.7,3.5 Hz,1 H),3.66(d,J =12.7 Hz,1 H),3.77(td,J =11.6,2.9 Hz,1 H),4.06-4.10(m,1 H),4.08-4.12(m,1 H),4.28(d,J =5.3 Hz,2 H),4.39-4.48(m,1 H),7.09(s,2 H),8.09(t,J =5.3 Hz,1 H)。
化合物192：1 H NMR(600 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.09-0.13(m,2 H),0.37-0.42(m,2 H),0.90-0.98(m,1 H),2.01(d,J =7.1 Hz,2 H),2.43(s,6 H),3.18(dd,J =12.5,10.6 Hz,1 H),3.28(ddd,J =12.5,11.7,3.5 Hz,1 H),3.66(d,J =12.7 Hz,1 H),3.77(td,J =11.6,2.9 Hz,1 H),4.06-4.10(m,1 H),4.08-4.12(m,1 H),4.28(d,J =5.3 Hz,2 H),4.39-4.48(m,1 H),7.09(s,2 H),8.09(t,J =5.3 Hz,1 H)。
化合物193：1 H NMR(360 MHz,氯仿-d )δppm 2.49(s,3 H),2.56(s,6 H),3.19(dd,J =12.1,10.6 Hz,1 H),3.31(td,J =12.3,3.3 Hz,1 H),3.81(td,J =11.7,2.9 Hz,1 H),3.71(d,J =13.2 Hz,1 H),3.98-4.21(m,3 H),4.66(d,J =4.8 Hz,2 H),6.52(br. s.,1 H),6.85-6.98(m,2 H),7.00(s,2 H),7.41(dd,J =8.4,5.9 Hz,1 H)。
化合物194：1 H NMR(360 MHz,氯仿-d )δppm 1.18(d,J =7.0 Hz,6 H),2.42(spt,J =6.8 Hz,1 H),2.54(s,6 H),3.20(dd,J =12.4,10.6 Hz,1 H),3.31(td,J =12.3,3.7 Hz,1 H),3.81(td,J =11.6,2.7 Hz,1 H),3.72(d,J =13.5 Hz,1 H),4.01-4.20(m,3 H),4.48(d,J =5.1 Hz,2 H),6.25(br. s.,1 H),6.94(s,2 H)。
化合物195：1 H NMR(360 MHz,氯仿-d )δppm 2.48(s,3 H),2.55(s,6 H),3.21(dd,J =13.1,11.2 Hz,1 H),3.25-3.35(m,1 H),3.66-3.86(m,2 H),3.97-4.11(m,2 H),4.11-4.26(m,1 H),4.63(d,J =5.1 Hz,2 H),6.46(s,1 H),6.98(s,2 H),7.47(t,J =4.8 Hz,1 H)。
化合物196：1 H NMR(360 MHz,氯仿-d )δppm 2.54(s,3 H),2.55(s,6 H),3.21(t,J =11.5 Hz,1 H),3.33(td,J =12.3,3.5 Hz,1 H),3.71(d,J =12.4 Hz,1 H),3.82(td,J =11.7,2.6 Hz,1 H),4.01-4.14(m,2 H),4.18(dd,J =11.5,2.7 Hz,1 H),4.62(d,J =4.4 Hz,2 H),6.72(br. s.,1 H),6.96(s,2 H),8.73(s,1 H)。
化合物203：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.06-0.13(m,2 H),0.35-0.42(m,2 H),0.89-1.00(m,1 H),1.23(d,J =6.2 Hz,3 H),2.01(d,J =7.0 Hz,2 H),2.42(s,6 H),2.90(dd,J =12.4,11.0 Hz,1 H),3.08(t,J =11.7 Hz,1 H),3.75(d,J =12.5 Hz,1 H),3.84-3.93(m,1 H),4.09(d,J =12.2 Hz,1 H),4.27(d,J =5.1 Hz,2 H),4.44-4.54(m,1 H),7.09(s,2 H),8.14(t,J =5.3 Hz,1 H)。
化合物204：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.06-0.13(m,2 H),0.35-0.42(m,2 H),0.89-1.00(m,1 H),1.23(d,J =6.2 Hz,3 H),2.01(d,J =7.0 Hz,2 H),2.42(s,6 H),2.90(dd,J =12.4,11.0 Hz,1 H),3.08(t,J =11.7 Hz,1 H),3.75(d,J =12.5 Hz,1 H),3.84-3.93(m,1 H),4.09(d,J =12.2 Hz,1 H),4.27(d,J =5.1 Hz,2 H),4.44-4.54(m,1 H),7.09(s,2 H),8.14(t,J =5.3 Hz,1 H)。
化合物205：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.06-0.17(m,2 H),0.35-0.44(m,2 H),0.89-1.00(m,1 H),1.24(d,J =6.2 Hz,3 H),2.01(d,J =7.0 Hz,2 H),2.42(s,6 H),3.18(dd,J =12.6,7.1 Hz,1 H),3.65(dd,J =13.2,3.3 Hz,1 H),3.68(dd,J =13.5,5.5 Hz,1 H),3.78(dd,J =13.5,4.4 Hz,1 H),4.15-4.24(m,1 H),4.27(d,J =5.5 Hz,2 H),4.52-4.81(m,1 H),7.08(s,2 H),8.13(t,J =5.3 Hz,1 H)。
化合物206：1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δppm 0.06-0.17(m,2 H),0.35-0.44(m,2 H),0.89-1.00(m,1 H),1.24(d,J =6.2 Hz,3 H),2.01(d,J =7.0 Hz,2 H),2.42(s,6 H),3.18(dd,J =12.6,7.1 Hz,1 H),3.65(dd,J =13.2,3.3 Hz,1 H),3.68(dd,J =13.5,5.5 Hz,1 H),3.78(dd,J =13.5,4.4 Hz,1 H),4.15-4.24(m,1 H),4.27(d,J =5.5 Hz,2 H),4.52-4.81(m,1 H),7.08(s,2 H),8.13(t,J =5.3 Hz,1 H)。
D.　藥理實例 實例D.1：Ca 2 + 通量影像flux imaging(FDSS)(製程B)材料 a)　分析緩衝液
漢氏(Hanks)緩衝生理食鹽水溶液(HBSS,Invitrogen,比利時)，補充10 mM HEPES(Invitrogen,比利時)、CaCl2 加至最終濃度5 mM、0.1%牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich NV,比利時)。
b)　鈣-敏感性染料-Fluo-4AM
取Fluo-4AM(Molecular Probes,USA)溶於DMSO，其包含10%普朗尼克酸(Pluronic acid)(Molecular Probes,USA)，得到母液，經過補充5 mM丙磺舒(probenicid)(Sigma,Aldrich NV,比利時)之分析緩衝液稀釋，得到最終濃度2μM。
c) 384孔分析板
已塗覆聚-D-離胺酸之黑邊透明底板之384孔分析板，預塗覆PDL(Corning,Incorporated,USA)
d)　鈣通量測定法
採用功能性藥物篩選系統(FDSS,Hamamatsu)測定細胞內游離鈣通量訊號。
方法
使表現人類阿伐7-wt nAChR之單層細胞在已塗覆PDL之黑邊透明底板之384孔分析板上生長24小時後，添加螢光鈣指示劑：fluo-4AM長達120分鐘。
在FDSS持續追蹤細胞螢光期間，施加試驗化合物與阿伐7菸鹼受體促效劑化合物至已承載之細胞中，實時檢測PAM活性。若該化合物產生之螢光波峰反應高於僅使用促效劑時，則視該化合物為阿伐7 nAChR PAM。該阿伐7菸鹼受體促效劑為膽鹼，施加100μM之次於最高濃度。進一步在添加阿伐7菸鹼受體促效劑之前，特定言之在添加促效劑之前10分鐘，施加本發明化合物。
針對每一分析板，由僅接受膽鹼或分析緩衝液處理之分析孔中之螢光波峰差值計算對膽鹼之對照組反應。本發明化合物之試驗濃度範圍為0.01μM至30μM。當化合物在試驗濃度30μM下使膽鹼訊號加強至少200%時(100μM膽鹼在沒有PAM時之效力定為100%)，則視該化合物具有有利之活性。當達到明顯S型曲線之平頂期時，由最高效應之一半值所對應濃度決定EC50 (或pEC50 )。若化合物活性在最高濃度下仍未達到平頂期時，則以次於最高值之濃度定為EC50 (或pEC50 )(表9中以"<5"表示)。
當於穩定過度表現人類野生型阿伐7受體之GH4C1細胞中，採用全細胞膜片箝定電生理技術測定時，該化合物亦可加強對膽鹼之反應。
實例D.2：膜片箝定電流記錄
來自哺乳細胞之膜片箝定記錄提供一種有力之工具來分析可能為配位體閘控離子通道亞單位之膜結合蛋白質功能。利用內因性或外源性配位體活化此等蛋白質可以打開與受體結合之孔洞，讓離子流向下流到其電化學梯度。若為表現人類阿伐7-wt nAChR之GH4C1重組細胞株時，此受體對鈣之優先通透性係指當受到Ach、膽鹼與其他菸鹼配位體活化時，鈣會流入細胞中，產生鈣電流。由於此受體在促效劑之存在下會快速去敏化，因此必需使用一種可以極快速切換溶液(<100 ms)，防止受體反應在施加促效劑之同時部份或完全去敏化之施加系統。因此，第二種評估菸鹼效力加強度之合宜技術為偶聯快速施加系統之來自表現人類阿伐7-wt nAChR之GH4C1細胞膜片箝定記錄。
材料 a)分析緩衝液
外部記錄溶液係由152 mM NaCl、5 mM KCl、1 mM MgCl2 、1 mM鈣、10 mM HEPES；pH 7.3組成。內部記錄溶液係由140 mM CsCl、10 mM HEPES、10 mM EGTA、1 mM MgCl2 ，pH 7.3組成。
b)膜片箝定記錄係採用膜片箝定放大器(Multiclamp 700A,Axon Instruments,CA,USA)進行。取表現人類阿伐7-wt nAChR之GH4C1細胞，使用硼矽酸玻璃電極(當填充內部記錄溶液時之尖端電阻為1.5-3 MΩ)，呈全細胞型態進行箝定(Hamill et al,1981)。採用膜電阻>500 MΩ，更佳為1GΩ，及串聯電阻<15 MΩ(串聯電阻電流補償至少60%)記錄細胞。膜電位箝定在-70 mV。
c)促效劑
Ach、膽鹼係購自比利時Sigma-Aldrich NV。
d)化合物施用法
採用16管式Dynflow DF-16微液系統(瑞典Cellectricon)進行溶液快速切換(切換解析時間<100 ms)來施加對照組、促效劑與PAM化合物至表現人類阿伐7-wt nAChR之GH4C1細胞中。
方法
在Dynaflow灌流式培養箱中，取表現人類阿伐7-wt nAChR之GH4C1細胞在外部記錄溶液中進行塗覆，並靜置至多20分鐘。取個別細胞進行全細胞膜片箝定，並使用膜片箝定吸管輕輕抬起培養箱底部，連續灌入(12μl/min)外部記錄溶液。在持續追蹤細胞膜電流期間，預先添加化合物至已承載之細胞中後，添加阿伐7菸鹼受體促效劑，實時檢測PAM活性。電流反應高於僅施加促效劑時之反應之化合物即視為阿伐7nAChR PAM。以非選擇性菸鹼促效劑：膽鹼施加1 mM之次於最高濃度，活化阿伐7菸鹼受體。本發明化合物之另一試驗係在施加阿伐7菸鹼受體促效劑之前、施加促效劑之前30秒或施加促效劑之前5秒施加化合物。由施加次於最高濃度之膽鹼至各細胞中250 ms後所誘發之電流曲線下面積計算對照組反應。電流曲線下面積係淨電流隨時間之積分值，且通常代表通過通道之總離子通量。由促效劑反應之"曲線下面積"(AUC)之加強百分比計算正向異位調節劑所誘發提高之促效劑效力。由本發明化合物所引起超過對照組AUC之加強作用表示其應具有適用之醫療活性。採用GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)，將數據代入邏輯斯諦方程式(logistic equation)，估算EC50 值(效力)、最高效力(效力%)與Hill斜率。
表9：許多種化合物之效力(pEC 50 )與效力%
依D.1之說明，由Ca2+ 分析法得到pEC50 與效力%數值。依上述說明，由膜片箝定電流記錄得到PAM型(“-“係指沒有數據)。
實例D.3：DBA/2小鼠之聽覺誘發電位試驗
所採用之媒劑為20%羥基丙基-β-環糊精(HP-β-CD)之水溶液(添加幾滴酒石酸酸化)。藥物溶液與媒劑均經皮下投與體積4 ml/kg。
雄性DBA/2小鼠(18-25 g)來自Harlan SD(Indianapolis,IN)，並團體飼養直到實驗開始為止。可以自由取用飼料(Purina Rodent Chow)與水，提供12小時間隔之光照循環(於6：00 am開燈)。
以三氯乙醛水合物(400 mg/kg i.p.)麻醉小鼠，及以吡唑(400 mg/kg i.p.)延緩三氯乙醛水合物之代謝。定期補充麻醉藥，以維持手術姿勢(80 mg/kg i.p.三氯乙醛水合物，及依需要補充吡唑)。取動物置入用於科夫立體定向儀器(Kopf Instruments,Tujunga,CA)之小鼠固定器(Neuroprobe,Cabin John,MD)中。將已連接擴音器(RadioShack)之迷你耳機所附接之中空耳桿置於耳道外面。由於聽覺誘發電位在36℃之恆定溫度下較能保持一致，因此以加熱墊維持體溫在此溫度下。切開頭皮，以清除頭骨上之皮膚，並在海馬回之CA3區[囪點前後-1.8 mm，中線之正中-外側+2.70 mm]。取一支塗佈鐵弗龍之不銹鋼線微電極插入海馬回之CA3錐狀細胞層(腦背面下方1.65-1.70 mm)。由海馬回錐狀神經元出現之典型複合作用電位來判斷最終電極位置。繼手術之後，在硬腦膜上、囪點前及記錄電極之對側放置參考電極。利用1至500 Hz之帶通濾波器放大電活性1000倍，並通往類似之數位轉換器(RC Electronics,Bakersfield,CA)，由電腦計算平均值。以正弦波產生3000 Hz之聲音持續10 ms，及72 dB SPL(聲音壓力位準)，並成對出現，每2次之間間隔500 ms，每一對之間間隔10秒。雖然DBA/2小鼠在成長過程中已喪失聽力，但此等聲音仍在小鼠之聽力範圍。
針對第二次(測試)刺激之反應之P20-N40振幅與針對第一次(制約)刺激之反應之P20-N40振幅之比例可測定感覺之抑制；大多數齧齒類與正常人類之試驗振幅與制約振幅之比例(TC比例)為0.5或以下。在AEP模式之配對點擊模式中，由5分鐘期間內之16對聲音反應取得平均值。各平均值經過10至250 Hz之間之帶通濾波器數位過濾。經過兩次刺激後20至60 ms之間之最大負值定為N40波，並相對於前一個正值之測定值為P20波。測定制約反應與測試反應之由P20至N40波之振幅。
在注射化合物之前取得5個記錄值(5分鐘期間，各包含16對刺激)，建立感覺處理能力之基線。每隻小鼠在實驗時均未曾接受過藥物處理。投與化合物後，得到5分鐘記錄值，共歷時95分鐘。
數據分析
所有數據均以重覆測定值進行多變量變方分析。當分析期間均保持相關於基線分數之p<0.05顯著水準時，即進行費雪最小顯著差異法(Fisher’s LSD)之事後分析，以決定與平均基線值出現顯著差異之時間點。
最低活性劑量為：
化合物18：0.04 mg/kg s.c.
化合物1：0.63 mg/kg s.c.

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物 ，或其立體化學異構物，其中R1 為C1-6 烷基、經1、2或3個鹵素取代基取代之C1-6 烷基、經1個氰基取代之C1-6 烷基、經1個雜芳基取代之C1-6 烷基、C3-6 環烷基、經1、2、3或4個甲基取代之C3-6 環烷基、經1個羥基取代之C3-6 環烷基、(C3-6 環烷基)C1-6 烷基、(C1-6 烷基氧)C1-6 烷基、(鹵代C1-4 烷基氧)C1-6 烷基、四氫呋喃基、芳基、雜芳基、吡咯啶基、經1個C1-4 烷基取代之吡咯啶基，或經1、2或3個選自甲基與側氧基之取代基取代之四氫呋喃基；芳基為2,2-二氟-1,3-苯并二茂基；苯基；或經1、2或3個選自下列之取代基取代之苯基：鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6 烷基、C1-4 烷基氧與胺基磺醯基；雜芳基為單環或雙環芳香系雜環基，其包含至少一個選自：N、O與S之雜原子，可視需要經1、2個或若可能 時經3個選自下列之取代基取代：C1-4 烷基、C1-4 烷基氧、C3-6 環烷基與三氟甲基；R2 與R3 分別獨立為H、C1-4 烷基或三氟甲基；或R2 與R3 共同形成1,2-乙烷二基或1,3-丙烷二基；Ar為 R4 與R5 分別獨立為H、C1-4 烷基、三氟甲基、C3-6 環烷基或C1-4 烷基氧；或其酸加成鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為C1-6 烷基、經3個氟取代基取代之C1-4 烷基、經1個氰基取代之甲基、經3,5-二甲基-4-異唑基取代之甲基、經3-甲基-5-異唑基取代之甲基、C3-6 環烷基、經1、2、3或4個甲基取代之環丙基、經1個羥基取代之環丙基、(C3-6 環烷基)C1-2 烷基、甲氧甲基、甲氧基乙基、(2,2,2-三氟乙氧基)甲基、四氫呋喃基、芳基、雜芳基、經1個甲基取代之吡咯啶基或經3個選自甲基與側氧基之取代基取代之四氫呋喃基；芳基為2,2-二氟-1,3-苯并二茂-5-基；2,2-二氟-1,3-苯并二茂-4-基；苯基；或經1、2或3個選自下列之取代基取代之苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、氰 基、甲基、甲氧基與胺基磺醯基；雜芳基為呋喃基、唑基、異唑基、二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、噻吩基、1,2,3-噻二唑基、噻唑基或苯并異唑基，其分別未經取代或經1、2個或若可能時經3個選自下列之取代基取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、甲氧基或三氟甲基。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 為氫或甲基。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 為甲基。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4 為H、甲基、三氟甲基、環丙基或甲氧基。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5 為氫或甲基。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三-丁基、環丙基、1-甲基環丙基、2,2,3,3-四甲基丙基、環丁基、環戊基、(環丙基)乙基、(環丙基)甲基、(環丁基)甲基；Het為3-甲基-異唑-5-基、3-甲基-異唑-4-基、5-甲基-異唑-3-基、2-甲基-5-三氟甲基-唑-4-基、2-甲基-唑-4-基。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 與R3 為甲基且呈順式組態。
  9. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5 為甲基。
  10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-環丙烷乙醯胺(化合物1)；N -[[2-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-4-異唑甲醯胺(化合物18)；N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-3-甲基-5-異唑甲醯胺(化合物4)；與N -[[2-[(2R ,6S )-2,6-二甲基-4-嗎福啉基]-5-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]-乙醯胺(化合物60)。
  11. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至10項中任一項所定義之化合物作為活性成份。
  12. 一種產品，其包含(a)根據申請專利範圍第1項所定義之式(I)化合物，與(b)阿伐7菸鹼受體促效劑，其係選自：1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-4-羧酸4-溴苯基酯單鹽酸鹽(SSR180711A)；(-)-螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3,5’-唑啶]-2’-酮；(+)-N -(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-甲醯胺；3-[(2,4-二甲氧基)亞苯甲基]-假木賊鹼(Anabaseine)二鹽酸鹽(GTS-21)； [N -[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲醯胺鹽酸鹽]PNU-282987；菸鹼；伐倫克林(varenicline)；A-582941；AR-R17779；TC-1698；PHA-709829；托普西龍(tropisetron)；WAY-317538；MEM3454；EVP-6124；TC-5619；MEM-63908；與AZD-0328，其形成組合製劑，供分開或依序用於預防或治療心理病變、智力受損病變或發炎疾病。
  13. 一種用於預防或治療心理病變、智力受損病變或發炎疾病之醫藥組成物，其包含(a)根據申請專利範圍第1項所定義之式(I)化合物，與(b)阿伐7菸鹼受體促效劑，其係選自：1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-4-羧酸4-溴苯基酯單鹽酸鹽(SSR180711A)；(-)-螺[1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3,5’-唑啶]-2’-酮；(+)-N -(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]呋喃-2-甲醯胺；3-[(2,4-二甲氧基)亞苯甲基]-假木賊鹼(Anabaseine)二鹽酸鹽(GTS-21)；[N -[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲醯胺鹽酸鹽]PNU-282987；菸鹼；伐倫克林(varenicline)；A-582941；AR-R17779；TC-1698；PHA-709829；托普西龍(tropisetron)； WAY-317538；MEM3454；EVP-6124；TC-5619；MEM-63908；與AZD-0328。
  14. 根據申請專利範圍第1至10項中任一項所定義之化合物，其係作為醫藥使用。
  15. 根據申請專利範圍第1至10項中任一項所定義之化合物，其係用於治療阿茲海默氏症、路易體癡呆、注意力缺陷過動症、焦慮症、精神分裂症、躁狂症、躁鬱症、帕金森氏症、亨丁頓氏症、妥瑞特氏症候群、腦創傷、時差、尼古丁上癮、疼痛；內毒素血症、內毒素休克、敗血病、類風濕關節炎、氣喘、多發性硬化、乾癬、蕁麻疹、發炎性腸部疾病、發炎性膽疾病、克隆恩氏(Crohn’s)症、潰瘍性結腸炎、手術後腸阻塞、胰炎、心臟衰竭、急性肺損傷或同種異體移植排斥；精神分裂症之認知力、阿茲海默氏症之認知力、輕度認知力受損、帕金森氏症、注意力缺陷過動症、潰瘍性結腸炎、胰炎、類風濕關節炎、敗血病、手術後腸阻塞與急性肺損傷。
  16. 一種製備根據申請專利範圍第11項所定義之醫藥組成物之方法，其包括均勻混合醫藥上可接受之載劑與醫療有效量之根據申請專利範圍第1至10項中任一項所定義之化合物。
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