MX2012006082A - Morfolinotiazoles como moduladores alostericos positivos alfa 7. - Google Patents

Morfolinotiazoles como moduladores alostericos positivos alfa 7.

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Abstract

La presente invención se refiere a derivados morfolinotiazol y sus sales farmacéuticamente aceptables, a los procesos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que los contienen y sus usos en terapia; la invención particularmente se refiere a moduladores alostéricos positivos de receptores acetilcolina nicotínicos, tales moduladores alostéricos positivos tienen la capacidad de aumentar la eficacia de agonistas del receptor nicotínico.

Description

MORFOLINOTIAZOLES COMO MODULADORES ALOSTERICOS POSITIVOS ALFA 7 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados morfolinotiazol y sus sales farmacéuticamente aceptables, a los procesos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que los contienen y sus usos en terapia. La invención particularmente se refiere a moduladores alostéricos positivos de receptores acetilcolina nicotínicos, tales moduladores alostéricos positivos tienen la capacidad de aumentar la eficacia de agonistas del receptor nicotínico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Publicación Internacional WO 2004/091480 revela derivados triazol que inhiben, regulan y/o modulan las quinasas, en particular Tie-2, y que pueden ser de utilidad para tratar o prevenir cáncer y enfermedades relacionadas con cáncer.
Los receptores colinérgicos normalmente ligan el neurotransmisor endógeno de acetilcolina (ACh), accionando de este modo la abertura de los canales iónicos. Los receptores ACh en el sistema nervioso central de los mamíferos pueden dividirse en subtipos muscarínico (mAChR) y nicotínico (nAChR) en base a las actividades agonistas de muscarina y nicotina, respectivamente. Los receptores acetilcolina nicotínicos son canales iónicos dependientes de ligandos que contienen cinco subunidades. Los miembros de la familia génica subunidad nAChR han sido divididos en dos grupos en base a sus secuencias de aminoácidos; un grupo contiene las denominadas subunidades alfa, y un segundo grupo contiene las subunidades beta. Tres tipos de subunidades alfa, alfa 7, alfa 8 y alfa 9, han demostrado formar receptores funcionales cuando se expresan solas y por lo tanto se presume que forman receptores pentaméricos homooligoméricos.
Se ha desarrollado un modelo en estado de transición alostérica de la nAChR que implica al menos un estado de reposo, un estado activado y un estado de canal cerrado "desensibilizado", un proceso por medio del cual los receptores se tornan insensibles al agonista. Diferentes ligandos nAChR pueden estabilizar el estado de conformación de un receptor al cual se ligan de manera preferencial. Por ejemplo, los agonistas ACh y (-)-nicotina respectivamente estabilizan los estados activo y desensibilizado.
Los cambios de la actividad de los receptores nicotínicos han sido involucrados en un número de enfermedades. Algunas de estas, por ejemplo miastenia gravis y epilepsia nocturna del lóbulo frontal autonómica dominante (ADNFLE, según sus siglas en inglés) se asocian con reducciones en la actividad de transmisión nicotínica ya sea debido a una disminución en el número de receptor o aumento de desensibilización.
También se ha desarrollado la hipótesis de que las disminuciones en los receptores nicotinicos median los déficits cognitivos que se ven en enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia.
Los efectos de la nicotina del tabaco también se encuentran mediados por los receptores nicotinicos y dado que el efecto de la nicotina es el de estabilizar los receptores en un estado desensibilizado, una actividad aumentada de los receptores nicotinicos pueden reducir el deseo de fumar.
Los compuestos que ligan nAChRs han sido sugeridos para el tratamiento de una variedad de trastornos que incluyen función colinérgica reducida tal como déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención y pérdida de la memoria. Se espera que la modulación de la actividad del receptor nicotínico alfa 7 sea beneficiosa en un número de enfermedades incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía, trastorno bipolar, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trauma cerebral y otros trastornos neurológicos, degenerativos y psiquiátricos en donde existe una pérdida de la sinapsis colinérgica, incluyendo síndrome de los husos horarios (jetlag), adicción a la nicotina, y dolor.
Sin embargo, el tratamiento con agonistas del receptor nicotínico que actúan en el mismo sitio que la ACh es problemático debido a que ACh no solamente activa, sino que también bloquea la actividad del receptor a través de procesos que incluyen desensibilización y bloqueo poco competitivo.
Además, la activación prolongada parece inducir una inactivación duradera. Por lo tanto, se espera que los agonistas de la ACh pierdan eficacia con la administración crónica.
En os receptores nicotínicos en general, y se observa en particular en el receptor nicotínico alfa 7, que la desensibilización limita la duración de acción de un agonista aplicado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Hemos encontrado que ciertos derivados morfolinotiazol nuevos pueden aumentar la eficacia de los agonistas en los receptores acetilcolina nicotínicos (nAChR). Los compuestos que tienen este tipo de acción (de aquí en adelante denominados como "moduladores alostéricos positivos") son probablemente de utilidad para tratamiento de afecciones asociadas con reducciones en la transmisión nicotínica. En un escenario terapéutico dichos compuestos pueden restaurar la comunicación interneuronal normal sin afectar el perfil temporal de activación. Además, no se espera que los moduladores alostéricos positivos produzcan inactivación a largo plazo de los receptores como puede ocurrir con la aplicación prolongada de los agonistas.
Los moduladores nAChR positivos de la presente invención son de utilidad para el tratamiento y profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos y enfermedades del deterioro intelectual, enfermedades y afecciones inflamatorias en donde la modulación del receptor nicotínico alfa 7 es beneficiosa.
La presente invención se ocupa de los derivados morfolinotiazol que tienen propiedades de modulador alostérico positivo, en particular aumentar la eficacia de agonistas en el receptor nicotínico alfa 7. La invención además se refiere a los métodos para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. La invención también se refiere al uso de estos derivados para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos y enfermedades del deterioro intelectual, enfermedades y afecciones inflamatorias en donde la modulación del receptor nicotínico alfa 7 es beneficiosa. La invención además se refiere a estos derivados para usarse en el tratamiento y profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos y enfermedades del deterioro intelectual, enfermedades y afecciones inflamatorias en donde la modulación del receptor nicotínico alfa 7 es beneficiosa.
Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos del arte previo y no presentan actividad de quinasa.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (I) o un isómero estereoquímico del mismo, en donde R1 es alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6 sustituido con 1 , 2, 3, o 4 grupos metilo, (cicloalquilo de C3_6)alquilo de Ci_6, (alquiloxi de Ci_6)alquilo de Ci_s, tetrahidrofurilo, arilo o heteroarilo; arilo es 2,2-difluorobenzodioxanilo; fenilo; o fenilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo de Ci_6, alquiloxi de Ci_4, y aminosulfonilo; heteroarilo es un radical heterocíclico mono o bicíclico aromático que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o de ser posible con 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci_4, alquiloxi de Ci_4, cicloalquilo de C^, o trifluorometilo; R2 y R3 son de manera independiente H o alquilo de C^; Ar es R4 y R5 son de manera independiente H, alquilo de Ci_4, cicloalquilo de C3_6 0 alquiloxi de Ci_ ¡ o una sal de adición acida del mismo, o un solvato del mismo.
En un ejemplo, R1 es alquilo de C^, cicloalquilo de C3--6, ciclopropilo sustituido con 1 , 2, 3, o 4 grupos metilo, (cicloalquilo de C3_e ) alquilo de C1-.2, o metoximetilo; arilo es fenilo sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, y aminosulfonilo; heteroarilo es furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridiminilo, pirazinilo, piridazinilo o benzisoxazolilo, cada uno no sustituido o sustituido con 1 , 2 o de ser posible 3 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter.butilo, ciclopropilo, metoxi o trifluorometilo.
En otro ejemplo R2 es hidrógeno o metilo.
En otro ejemplo, R3 es metilo.
En otro ejemplo, R4 es hidrógeno, metilo, ciclopropilo o metoxi.
En otro ejemplo, R5 es hidrógeno o metilo.
En otro ejemplo, R es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter.-butilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2,2,3,3-tetrametilpropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, (ciclopropil)etilo, (ciclopropil)metilo, (ciclobutil)metilo; Het es 3-metil-isoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-4-ilo, 5-metil- isoxazol-3-ilo, 2— metil— 5— trifluorometil— oxazol— 4— ilo, 2-metil-oxazol-4-ilo.
En otro ejemplo, R2 y R3 son metilo y tienen la configuración cis. En otro ejemplo R4 es hidrógeno, metilo, ciclopropilo o metoxi. En otro ejemplo, R5 es metilo.
Son compuestos particulares: /V-[[2-[(2f?,6S)-2,6-dimeti -morfolinil]-5-(2,6-dimetil- -piridinil)-4-tiazolil]metil]-ciclopropanoacetamida; /V-[[2-[(2R,6S)-2,6-dimet¡ -morfolinil]-5-(2,6-dimeti -piridinil)-4-tiazolil]metil]-3-metil— 4-isoxazolcarboxamida; /V-[[2-[(2f?,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-5-(2,6-dimetil-4-piridinil)-4-tiazolil]metil]-3-metil-5-isoxazolcarboxamida; y /V-[[2-[(2f?,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-5-(2,6-dimeti -piridinil)-4-tiazolil]metil]-acetamida.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere compuesto que tiene la fórmula (I) o un isómero estereoquímico del mismo, en donde R1 es alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6 sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes halógeno, alquilo de Ci_6 sustituido con 1 grupo ciano, alquilo de Ci_6 sustituido con 1 grupo heteroarilo, cicloalquilo de C3_6, cicloalquilo de C -& sustituido con 1 , 2, 3, ó 4 grupos metilo, cicloalquilo de C3--6 sustituido con 1 grupo hidroxi, (cicloalquilo de C3_6)alquilo de Ci_6, (alquiloxi de C^alquilo de C^, (halo alquiloxi de C^alquilo de C1-6, tetrahidrofurilo, arilo, heteroarilo, pirrolidinilo, pirrolidinilo sustituido con un grupo alquilo de Ci_4, o tetrahidrofurilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de metilo y oxo; arilo es 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxolil; fenilo; o fenilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo de Ci_6, alquiloxi de C^, y aminosulfonilo; heteroarilo es un radical heterociclico mono o bicíclico aromático que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1 , 2 o de ser posible con 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci_4, alquiloxi de C^, cicloalquilo de C3_6, y trifluorometilo; R2 y R3 son de manera independiente H, alquilo de Ci_4 o trifluorometilo; o R2 y R3 se toman juntos para formar 1 ,2-etanodiilo o 1 ,3-propanodiilo; Ar es R4 y Rs son de manera independiente H, alquilo de C^, trifluorometilo, cicloalquilo de C3--6 O alquiloxi de Ci_4 ; o una sal de adición acida del mismo, o un solvato del mismo.
En un ejemplo, R1 es alquilo de C^, cicloalquilo de C3--6, ciclopropilo sustituido con 1 , 2, 3, o 4 grupos metilo, (cicloalquilo de C3_6) alquilo de C1-.2, o metoximetilo; arilo es fenilo sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, y aminosulfonilo; heteroarilo es furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridiminilo, pirazinilo, piridazinilo o benzisoxazolilo, cada uno no sustituido o sustituido con 1 , 2 o de ser posible 3 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter.butilo, ciclopropilo, metoxi, y trifluorometilo.
En otro ejemplo, R1 es alquilo de Ci_6t alquilo de Ci_4 sustituido con 3 sustituyentes fluoro, metilo sustituido con un grupo ciano, metilo sustituido con 3,5-dimetil-4-ixoxazolilo, metilo sustituido con 3-metil-5-isoxazolilo, cicloalquilo de C3_6, ciclopropilo sustituido con 1 , 2, 3, o 4 grupos metilo, ciclopropilo sustituido con 1 grupo hidroxi, (cicloalquilo de C3_6)alquilo de Ci_2, metoximetilo, metoxietilo, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo, tetrahidrofurilo, arilo, heteroarilo, pirrolidinilo sustituido con un grupo metilo, o tetrahidrofurilo sustituido con 3 sustituyentes seleccionados de metilo y oxo; arilo es 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-ilo¡ 2,2-difluoro-1 ,3- benzodioxol-4-ilo; fenilo; o fenilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, metilo, metoxi, y aminosulfonilo; en particular arilo es fenilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, metilo, metoxi, y aminosulfonilo; heteroarilo es furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, ¡midazolilo, piridinilo, piridiminilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, 1 ,2,3— tiadiazolilo, tiazolilo o benzisoxazolilo, cada uno no sustituido o sustituido con 1 , 2 o de ser posible 3 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter.butilo, ciclopropilo, metoxi y trifluorometilo; en particular heteroarilo es furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, tienilo, 1 ,2,3— tiadiazolilo, tiazolilo o benzisoxazolilo, cada uno no sustituido o sustituido con 1 , 2 o de ser posible 3 sustituyentes seleccionados de metilo, isopropilo, ter.butilo, ciclopropilo, metoxi y trifluorometilo.
En otro ejemplo, R1 es alquilo de Ci_s, alquilo de Ci_4 sustituido con 3 sustituyentes fluoro, metilo sustituido con un grupo ciano, metilo sustituido con 3,5-dimetil- -ixoxazolilo, metilo sustituido con 3-metil-5-isoxazolilo, cicloalquilo de C3_6, ciclopropilo sustituido con 1 , 2, 3, o 4 grupos metilo, ciclopropilo sustituido con un grupo hidroxi, (cicloalquilo de C3-6)alquilo de Ci_ 2, metoximetilo, metoxietilo, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo, tetrahidrofurilo, arilo, heteroarilo, pirrolidinilo sustituido con un grupo metilo, o tetrahidrofurilo sustituido con 3 sustituyentes seleccionados de metilo y oxo; arilo es 2,2-d¡fluoro-1 ,3-benzodioxol-5-ilo; 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-4-ilo; fenilo; o fenilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, metilo, metoxi, y aminosulfonilo; en particular arilo es fenilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, metilo, metoxi, y aminosulfonilo; heteroarilo es furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridiminilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, tiazolilo o benzisoxazolilo, cada uno no sustituido o sustituido con 1 , 2 o de ser posible 3 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter.butilo, ciclopropilo, metoxi y trifluorometilo; en particular heteroarilo es furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, tienilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, tiazolilo o benzisoxazolilo, cada uno no sustituido o sustituido con 1 , 2 o de ser posible 3 sustituyentes seleccionados de metilo, isopropilo, ter.butilo, ciclopropilo, metoxi y trifluorometilo; R2 y R3 son de manera independiente H, metilo o trifluorometilo; o R2 y R3 se toman juntos para formar 1 ,2-etanodiilo; R4 y R5 son de manera independiente H, metilo, trifluorometilo, ciclopropilo o metoxi.
En otro ejemplo R2 es hidrógeno o metilo.
En otro ejemplo, R3 es metilo.
En otro ejemplo, R4 es hidrógeno, metilo, ciclopropilo o metoxi.
En otro ejemplo, R5 es hidrógeno o metilo.
En otro ejemplo, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter.-butilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2,2,3,3-tetrametilpropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, (ciclopropil)etilo, (ciclopropil)metilo, (ciclobutil)metilo; Het es 3-metil-isoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-4-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-óxazol-4-ilo, 2-metil-oxazol- -ilo.
En otro ejemplo, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter.-butilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, (ciclopropil)etilo, (ciclopropil)metilo, (ciclobutil)metilo; Het es 3-metil-isoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol- -ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-oxazol-4-ilo, 2-metil-oxazol- -¡lo.
En otro ejemplo, R1 es ciclopropilo o 3-metil-4-isoxazolilo; en particular 3-metil- -isoxazolilo.
En otro ejemplo, R1 es alquilo de C^, alquilo de Ci_6 sustituido con 1 , 2 0 3 sustituyentes halógeno, alquilo de C1-j3 sustituido con un grupo ciano, alquilo de Ci_6 sustituido con un grupo heteroarilo, cicloalquilo de Cj_6, cicloalquilo de C 3-5 sustituido con 1 , 2, 3, o 4 grupos metilo, cicloalquilo de C3_6 sustituido con un grupo hidroxi, (cicloalquilo de C3_6)alquilo de C^, (alquiloxi de Ci_6)alquilo de Ci_6, (halo alquiloxi de Ci_4)alquilo de Ci_6, tetrahidrofurilo, arilo, heteroarilo, pirrolidinilo, pirrolidinilo sustituido con un grupo alquilo de 4, o tetrahidrofurilo sustituido con un grupo oxo y 1 ó 2 grupos metilo.
En otro ejemplo, R2 y R3 son metilo y tienen la configuración cis.
En otro ejemplo, R2 y R3 son metilo y tienen la configuración trans.
En otro ejemplo, R2 y R3 son de manera independiente H, alquilo de o trifluorometilo; en particular R2 y R3 son de manera independiente H, metilo o trifluorometilo.
En otro ejemplo, R2 y R3 son de manera independiente H, alquilo de Ci_4 o trifluorometilo; o R2 y R3 se toman juntos de 1 ,2-etanodiilo; en particular R2 y R3 son de manera independiente H, metilo o trifluorometilo; o R2 y R3 se toman juntos de 1 ,2-etanodiilo.
En otro ejemplo, R4 y R5 son de manera independiente H, metilo, trifluorometilo, ciclopropilo o metoxi.
En otro ejemplo, R2 y R3 son de manera independiente H, metilo o trifluorometilo; y R4 y R5 son de manera independiente H, metilo, trifluorometilo, ciclopropilo o metoxi.
En otro ejemplo, R2 y R3 son de manera independiente H, metilo o trifluorometilo; o R2 y R3 se toman juntos de 1 ,2-etanodiilo; y R4 y R5 son de manera independiente H, metilo, trifluorometilo, ciclopropilo o metoxi.
En otro ejemplo, R4 es H, metilo, trifluorometilo, ciclopropilo metoxi; en particular H, metilo, ciclopropilo o metoxi.
En otro ejemplo, R5 es metilo.
En otro ejemplo, R4 y R5 son metilo.
En otro ejemplo, Ar es En otro ejemplo, En otro ejemplo heteroarilo es furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridiminilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, tiazolilo o benzisoxazolilo, cada uno no sustituido o sustituido con 1 , 2 o de ser posible 3 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter.butilo, ciclopropilo, metoxi y trifluorometilo; más particularmente heteroarilo es furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, tienilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, tiazolilo o benzisoxazolilo, cada uno no sustituido o sustituido con 1 , 2 o de ser posible 3 sustituyentes seleccionados de metilo, isopropilo, ter.butilo, ciclopropilo, metoxi y trifluorometilo; En otro ejemplo R1 es ciclopropilo o 3-metil—-isoxazolilo; en particular 3-metil- -isoxazolilo; R2 y R3 son metilo y tienen la configuración cis; Ar es Son compuestos particulares: A/-[[2-[(2 6S)-2,6^-dimeti -morfolinil]-5-(2,6-dimetil-4-piridinil)— 4-tiazolil]metil]-ciclopropanoacetamida; rV-[[2-[(2«,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-5-(2,6-dimeti -piridinil)— 4— tiazolil]metil]— 3— metil— 4-isoxazolcarboxamida; A/-[[2-[(2 6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-5-(2,6-dimeti -piridinil)-4-tiazolil]metil]-3-met¡l-5-isoxazolcarboxam¡da; y A/-[[2-[(2/?,6S)-2,6-dimeti -morfolinil]-5-(2,6-dimetil-4-piridinil)— 4— tiazolil]metil]— acetamida; incluyendo cualquier forma de isómero estereoquímica de los mismos, y las sales de adición ácidas y los solvatos de los mismos.
Son compuestos particulares: A/-[[2-[(2f?,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-5-(2,6-dimetil-4-piridinil)-4-tiazolil]metil]-ciclopropanoacetamida; /V-[[2-[(2 ?,6S)-2,6-dimeti -morfolinil]-5-(2,6-dimeti - pir¡din¡l)-4-t¡azolil]met¡l]-3-met¡l-4-isoxazolcarboxamida; /V-[[2-[(2R6S)-2,6-dimeti -morfolinil]-5-(2,6-dimetil- -pirid¡nil)-^-tiazol¡l]met¡l]-3-metil-5-isoxazolcarboxamida; y A/-[[2-[(2/?,6S)-2,6-dimeti -morfolinil]-5-(2,6-dimetil-4-pirid¡nil)-4-t¡azolil]met¡l]-acetam¡da.
Son compuestos particulares: /V-[[2-[(2R,6S)-2,6- i¡metil- -morfol¡n¡l]-5-(2,6-dimeti -piridinil)-4-tiazolil]metil]-ciclopropanoacetam¡da; y /V-[[2-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-5-(2,6-dimetil^-piridinil)-4-tiazol¡l]metil]-3-met¡l-4-isoxazolcarboxamida.
Un compuesto particular es: /V-[[2-[(2f?,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-5-(2,6-dimetil-4-p¡ridinil)-4-tiazolil]metil]-3-metil-4Hsoxazolcarboxamida; incluyendo cualquier forma de isómero estereoquímica del mismo, y las sales de adición ácida y los solvatos del mismo.
Un compuesto particular es: /V-[[2-[(2R16S)-2,6-dimeti -morfolinil]-5-(2,6-dimeti -piridinil)-4-tiazolil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida.
Todas las combinaciones posibles de las realizaciones de interés anteriormente señaladas son consideradas abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos que se usan deben ser interpretados de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que el contexto indique lo contrario.
El término "halo" o "halógeno" como un grupo o parte de un grupo es genérico para fluoro, cloro, bromo, yodo a menos que se indique de otra manera o resulte claro a partir del contexto.
El término "alquilo de Ci-e" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical a hidrocarbilo de Fórmula CnH2n+i en donde n es un número que oscila de 1 a 6. Los grupos alquilo de comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, aún más preferentemente 1 a 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden ser sustituidos como se indica en la presente. Cuando se usa un subíndice en la presente, seguido de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo mencionado puede contener. De esta manera, por ejemplo, alquilo de C-i_6 incluye todos los grupos alquilo lineales, o ramificados con entre 1 y 6 átomos de carbono, y de esta manera incluye tal como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, ¿-propilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (por ej. n-butilo, /sobutilo y fer-butilo), pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, y similares.
El término "alquilo de C^" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de Fórmula CnH2n+i en donde n es un número que oscila entre 1 a 4. Los grupos alquilo de Ci_4 comprenden de 1 a 4 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente 1 a 2 átomos de carbono. Alquilo de Ci_ incluye todos los grupos alquilo lineales, o ramificados con entre 1 y 4 átomos de carbono, y de esta manera incluye tal como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isómeros (por ej. n— butilo, /'sobutilo y ter-butilo), y similares.
El término "alquiloxi de Ci como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la Fórmula -ORa en donde Ra es alquilo de Ci_6. Los ejemplos no limitativos de alquiloxi adecuados incluyen metiloxi, etiloxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, íer-butiloxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El término "alquiloxi de C^" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la Fórmula -ORb en donde Rb es alquilo de Ci_4. Los ejemplos no limitativos de de alquiloxi C1-4 adecuados incluyen metiloxi (también metoxi), etiloxi (también etoxi), propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi y rer-butiloxi.
El término "halo alquiloxi de Ci- ' como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical alquiloxi de Ci_4 en donde dicho radical alquiloxi de Ci_4 es además sustituido con 1, 2 ó 3 haloátomos. Los ejemplos no limitativos de radicales halo alquiloxi de Ci_4 adecuados incluyen trifluorometiloxi, trifluoroetiloxi, trifluoropropiloxi, y trifluorobutiloxi.
El término "cicloalquilo de C3_s" solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilo de C3_6 adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Se apreciará que algunos de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y las sales de adición, hidratos y solvatos de los mismos pueden contener uno o más centros de quiralidad y existen como formas estereoisoméricas.
El término "formas estereoisoméricas" tal como se utiliza en la presente con anterioridad o a continuación define todas las formas estereoisoméricas posibles que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y sus sales de adición pueden poseer. A menos que se mencione o señale de otra manera, la designación química de compuestos indica la mezcla de todas las formas estereoquímicas isoméricas posibles, dichas mezclas que contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica así como también cada una de las formas isoméricas individuales de acuerdo con la fórmula (I) y sus sales, solvatos, sustancialmente libre, es decir asociados con menos de 10%, preferentemente menos de 5%, en particular menos de 2% y con mayor preferencia menos de 1% de los otros isómeros.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) son aquellos donde el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sea que sean farmacéuticamente aceptables o no, se encuentran incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Las sales de adición de base y ácidas farmacéuticamente aceptables tal como se mencionan en la presente con anterioridad o a continuación tienen la intención de incluir las formas de sal de adición de base y ácida no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de manera conveniente mediante tratamiento de la forma base con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tal como ácidos hidrohálicos, por ej., ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tal como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, mélico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. A la inversa dichas formas de sal pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
El término solvatos se refiere a hidratos y alcoholatos que los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) así como también sus sales, pueden formar.
Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención fueron generados de acuerdo con las reglas de nomenclatura convenidas por el Chemical Abstracts Service, usando Advanced Chemical Development, Inc., software de nomenclatura (ACD/Name producto versión 10.01 ; Constitución 15494, 1 Dic 2006).
Algunos de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Dichas formas aunque no se encuentran de manera explícita indicadas en la fórmula anterior tienen la intención de estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Preparación de los compuestos Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (II), en donde Ar, R1 y R2 son según se definió en la Fórmula (I), con un compuesto de la Fórmula (III) R1-C02H (III) en donde R1 es según se definió en Fórmula (I), en la presencia de un reactivo de acoplamiento de amida adecuado, tal como HBTU, una base adecuada, tal como DIPEA, en un solvente adecuado, tal como DCM y a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente. De manera alternativa, la reacción de acilación de (II) se puede llevar a cabo con un anhídrido simétrico o asimétrico, o un haluro de acilo de ácido carboxílico (III).
Los compuestos de Fórmula (II), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (IV), en donde Ar, R2 y R3 son según se definió en la Fórmula (I), con un agente de reducción adecuado, tal como hidrógeno, en la presencia de un catalizador adecuado, tal como Níquel Raney, en un solvente adecuado, tal como amoníaco 7M en metanol, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente.
Los compuestos de Fórmula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (V) en donde, R2 y R3 son según se definió en la Fórmula (I), con un compuesto de la Fórmula (VI) Ar-B(OH)2 (VI) en donde Ar es según se definió en Fórmula (I), en la presencia de un catalizador adecuado, tal como Pd(PPh3) , con una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en un solvente adecuado, tal como 1 ,4-dioxano y etanol/agua (1 :1) y a una temperatura adecuada, tal como 130 °C en un tubo sellado.
Los compuestos de la Fórmula (V) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (VII) en donde R2 y R3 son según se definió en la Fórmula (I), con N-bromosuccinimida, en un solvente adecuado, tal como DMF y a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente.
Los compuestos de la Fórmula (VII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (VIII) en donde R2 y R3 son según se definió en la Fórmula (I) con cianuro de zinc, en la presencia de catalizadores adecuados, tal como una mezcla de 10% Pd sobre Carbono, trifenilfosfina y cloruro de trimetilsililo, o una mezcla de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y trifenilfosfina, en un solvente adecuado, tal como DMF o acetonitrilo y a una temperatura adecuada, tal como 80 °C.
Los compuestos de la Fórmula (VIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (IX) con un compuesto de la Fórmula (X) en donde R2 y R3 son según se definió en la Fórmula (I), en la presencia de una base adecuada, tal como DIPEA, en un solvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura adecuada, tal como 75 °C y bajo una atmósfera inerte adecuada, tal como argón.
Farmacología Se encontró que los compuestos de la presente invención son moduladores alostéricos positivos del receptor nicotinico alfa 7. El receptor nicotinico alfa 7 (nAChR alfa 7) pertenece a la superfamilia de los canales iónicos dependientes de ligandos ionotrópicos, de bucle cis que incluye las familias de receptores 5-HT3, GABAA y glicina. Se activa por acetilcolina y su producto de descomposición colina y una característica principal del nAChR alfa 7 es su rápida desensibilización en la presencia persistente de agonista. Es el segundo subtipo de receptor nicotínico más abundante en el cerebro y es un importante regulador de liberación de muchos neurotransmisores. Tiene una distribución discreta en varias estructuras cerebrales con relevancia en los procesos de atención y cognitivos, tal como el hipocampo y la corteza pre-frontal y se la ha involucrado en una variedad de trastornos psiquiátricos y neurológicos en los seres humanos. También se involucra en la vía inflamatoria colinérgica.
La evidencia genética para su asociación con la esquizofrenia se ve en la forma de un fuerte enlace entre un marcador de esquizofrenia (déficit de percepción sensorial) y el sitio alfa 7 en 15q13— 14 y polimorfismos en la región promotora del núcleo del gen alfa 7.
La evidencia patológica apunta a una pérdida de inmunoreactividad de enlace alfa 7 y a-bungarotoxina (Btx) en el hipocampo, corteza frontal y cingular de cerebros esquizofrénicos, en enfermedad de Parkinson Alzheimer, y en el núcleo paraventricular y núcleo reuniens en autismo.
La evidencia farmacológica tal como los marcados hábitos de fumar de esquizofrénicos en comparación con normales ha sido interpretada como un intento por parte de los pacientes de automedicarse para compensar un déficit en la transmisión nicotinérgica alfa 7. La normalización transitoria de los defectos en la percepción sensorial (inhibición prepulso, PPI) tanto en modelos animales y el hombre en la administración de nicotina y recuperación temporaria de la percepción sensorial normal en esquizofrénicos cuando la actividad colinérgica del cerebro anterior es baja (por ej. sueño etapa 2) han sido ambos interpretados como el resultado de la activación transitoria del receptor nicotinico alfa 7 seguido por desensibilización.
Por lo tanto existe una buena razón para suponer que activando el nAChR alfa 7 tendrá efectos beneficiosos del punto de vista terapéutico para un número de trastornos del SNC (psiquiátricos y neurológicos).
Tal como ya se mencionó el nAChR alfa 7 pierde rápidamente sensibilidad en la presencia persistente del transmisor natural acetilcolina así como también ligandos exógenos tal como nicotina. En el estado desensibilizado el receptor permanece unido al ligando pero funcionalmente inactivo. Esto hasta cierto punto no es un problema para los transmisores naturales tal como acetilcolina y colina dado que estos son sustratos para poderosos mecanismos de descomposición (acetilcolinesterasa) y de depuración (transportador de colina). Estos mecanismos de transmisión de descomposición/depuración son probables para mantener el balance entre nAChRs alfa 7 activatible y desensibilizado en un rango de utilidad fisiológico. Sin embargo, se percibe que los agonistas sintéticos, que no son sustratos de los mecanismos de descomposición natural y depuración tienen una responsabilidad potencial tanto para la sobreestimulación como también para empujar el equilibrio de población de nAChR alfa 7 hacia un estado continuamente desensibilizado, que no es deseado en trastornos en donde las deficiencias en la expresión o función de nAChR alfa 7 juegan un papel. Los agonistas por su naturaleza deben apuntar a la cavidad de enlace de ACh que se encuentra sumamente conservada a través de los diferentes subtipos de receptor nicotínico conduciendo a la posibilidad de reacciones adversas mediante la activación no específica de otros subtipos de receptor nicotínico. Por lo tanto, a fin de evitar estas responsabilidades potenciales una estrategia terapéutica alternativa para al agonismo de alfa 7 es el mejorar la sensibilidad del receptor a los agonistas naturales con un modulador alostérico positivo (PAM). Un PAM se define como un agente que se enlaza a un sitio distinto del sitio de enlace de agonista, y por lo tanto no se espera que tenga propiedades de agonista o desensibilización, pero mejora la sensibilidad del nAChR alfa 7 al transmisor natural. El valor de esta estrategia es que para una cantidad determinada de transmisor la magnitud de la respuesta de nAChR alfa 7 se ve aumentada en la presencia del PAM en relación al nivel de transmisión posible en su ausencia. Además, los PAMs también pueden aumentar la potencia del transmisor natural. Entonces para trastornos en donde hay un déficit de la proteína de nAChR alfa 7, el aumento inducido por PAM- en la transmisión nicotinérgica alfa 7 puede resultar beneficioso. Dado que el PAM depende de la presencia del transmisor natural el potencial de sobre estimulación se ve limitado por los mecanismos de descomposición/depuración del transmisor natural.
Los compuestos de la presente invención se clasifican como tipo 1-4, en base a las propiedades cinéticas cualitativas, según se determina mediante registros de fijación de voltaje de célula completa. Esta clasificación se basa en el efecto de un compuesto PAM alfa 7, según se describió en la presente con anterioridad, en la señal producida por una aplicación de agonista. En particular, dicho agonista es colina a una concentración de 1mM. En un escenario experimental de preferencia, dicho compuesto PAM alfa 7 y colina se aplican simultáneamente a la célula, como se describe en la presente a continuación. La desensibilización se define como el cierre del receptor sobre la activación durante la aplicación del agonista en mediciones electrofisiológicas de fijación de voltaje de célula completa que se ven como la reducción de la corriente saliente después de la activación inicial del agonista.
La definición de los PAM tipos 1-4 se describe a continuación: Compuestos Tipo 0 cambian mínimamente la magnitud del efecto de la corriente producida por colina 1 mM.
Compuestos Tipo 1 aumentan la magnitud del efecto de la corriente producida por colina 1 mM pero alteran mínimamente la cinética del receptor. En particular, el índice y el grado de desensibilización y de desactivación del receptor producido por el agonista no son afectados. La respuesta modulada por el compuesto a colina 1 mM, por lo tanto, es cercana al escalamiento lineal de la respuesta colina 1 mM en ausencia del compuesto PAM alfa 7.
Compuestos Tipo 2 aumentan la magnitud del efecto de la corriente producida por colina 1 mM mientras que reduce el índice y/o el grado de desensibilización. La desactivación del receptor generalmente no es afectada.
Compuestos Tipo 3 aumentan la magnitud del efecto de la corriente producida por colina 1 mM. Cuando se evalúa a concentraciones mayores hasta 10 M inhiben completamente la desensibilización, en particular una aplicación de colina 1 mM de 250 milisegundos. La desactivación del receptor puede retardarse.
Compuestos Tipo 4 permiten una desensibilización inicial del receptor seguido por una reabertura del receptor durante la aplicación de agonista. A concentraciones de baja potencia del compuesto PAM alfa 7, la activación inducida por agonista, que es seguida por la desensibilización, puede aún separarse de la reabertura inducida por el compuesto como un máximo de corriente entrante inicial. A concentraciones de mayor potencia de compuesto PAM alfa 7, la reabertura se da más rápido que el cierre debido a la desensibilización de modo que el máximo de corriente inicial desaparece.
Se consideró que un compuesto tiene actividad de tipo PAM interesante cuando la potenciación de la corriente pico fue por lo menos 200% en comparación con la respuesta colina control (= 100%). Dichos compuestos son clasificados como que pertenecen a un tipo PAM particular en la Parte Experimental. Compuestos que no reúnen la condición no son clasificados como que pertenecen a un tipo PAM particular.
Un número de compuestos de acuerdo con la invención tienen actividad demostrada en la prueba de potencial evocado auditivo. La cepa de ratón endogámico DBA/2 usada en esta prueba muestra déficits de procesamiento sensorial similares a pacientes con esquizofrenia que también se relacionan con receptores nicotínicos alfa 7 reducidos en el hipocampo. El ratón DBA 2 ha demostrado ser un modelo útil de déficits de procesamiento sensorial del tipo esquizofrenia. Los estudios en seres humanos de efectos de nicotina en procesamiento sensorial anticiparon los resultados en el ratón DBA/2 y estudios con el agonista alfa 7 selectivo GTS-21 en ratones DBA/2, anticiparon los efectos en seres humanos. Este modelo de capacidad de percepción sensorial tiene por lo tanto alta relevancia de traslación.
Es por consiguiente un objetivo de la presente invención proporcionar métodos de tratamiento que incluyan administrar ya sea un modulador alostérico positivo como la única sustancia activa, modulando de este modo la actividad de los agonistas del receptor nicotínico endógeno tal como acetilcolina o colina, o administrar un modulador alostérico positivo junto con un agonista del receptor nicotínico. En una forma particular de este aspecto de la invención, el método de tratamiento comprende tratamiento con un modulador alostérico positivo del receptor nicotínico alfa 7 como se describió en la presente y un agonista del receptor nicotínico o agonista parcial alfa 7. Los ejemplos de compuestos adecuados con actividad agonística del receptor nicotínico alfa 7 incluyen: monoclorhidrato del éster 4-bromofenílico del ácido 1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano-4-carboxílico (SSR180711A); (-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2.]octano-3,5'-oxazolidina]- 2'-ona; Diclorhidrato de 3-[(2,4-dimetoxi)bencilideno]-anabaseína (GTS-21); [Clorhidrato de A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-4-clorobenzamida] PNU-282987; - nicotina; vereniclina; MEM3454; AZD-0328; MEM63908; - (+)-A/-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzo[b]furan-2-carboxamida; A-582941 ; AR-R 17779; TC-1698; - PHA-709829; tropisetron; WAY-317538; EVP-6124; y TC-5619.
En particular, ejemplos de compuestos adecuados con actividad agonística del receptor nicotinico al incluyen monoclorhidrato del éster 4-bromofenílico del ácido 1 ,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano-4-carboxílico (SSR180711A); (-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2.]octano-3,5'-oxazolidina]-2'- ona; Diclorhidrato de 3-[(2,4-dimetoxi)bencilideno]-anabaseína (GTS-21 ); [Clorhidrato de /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo]-4-clorobenzamida] PNU-282987; nicotina; vereniclina; MEM3454; AZD-0328; y ME 63908.
Los moduladores nAChR positivos de la presente invención son útiles para el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos o enfermedades o afecciones del deterioro intelectual en los cuales la modulación de la actividad del receptor nicotínico alfa 7 es beneficiosa. Un aspecto particular del método de la invención es un método de tratamiento para el déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención o pérdida de la memoria, se espera que la modulación de la actividad del receptor nicotínico alfa 7 sea beneficiosa en un número de enfermedades incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia de los cuerpos de Lewy, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía, depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trauma cerebral u otras trastornos neurológicos, degenerativos o psiquiátricos en donde existe pérdida de la sinapsis colinérgica, incluyendo síndrome de los husos horarios (jetlag), adicción a la nicotina, dolor.
Los compuestos también pueden encontrar uso terapéutico como medicamentos antiinflamatorios debido a que la subunidad alfa 7 del receptor acetilcolina nicotínico es fundamental para inhibir la síntesis citocina por la vía inflamatoria colinérgica. Los ejemplos de indicaciones que se pueden tratar por los compuestos son endotoxaemia, shock endotóxico, sepsis, artritis reumatoide, asma, esclerosis múltiple, psoriasis, urticaria, enfermedad de intestino irritable, enfermedad biliar inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, íleo postoperatorio, pancreatitis, insuficiencia cardíaca, lesión pulmonar aguda y rechazo a aloinjerto.
Los compuestos de la invención pueden encontrar uso terapéutico en las siguientes indicaciones como cognición en esquizofrenia, cognición en enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Parkinson, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, colitis ulcerativa, pancreatitis, artritis, sepsis, íleo postoperatorio y lesión pulmonar aguda.
El compuesto 22 se perfiló para determinar su actividad quinasa en un ensayo que comprendía más de 225 quinasas diferentes; el compuesto no mostró actividad contra cualquiera de las quinasas evaluadas.
Considerando las propiedades farmacológicas anteriormente descritas, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos, sus sales de adición aceptables farmacéuticamente, solvatos y formas isoméricas estereoquímicas, se pueden usar como un medicamento. En particular, los compuestos presentes se pueden usar para la elaboración de un medicamento para tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos, trastornos o enfermedades o afecciones del deterioro intelectual en donde la modulación del receptor nicotínico alfa 7 es beneficiosa.
En una modalidad la presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) para usarse en el tratamiento o profilaxis, en particular tratamiento de trastornos psicóticos, trastornos o enfermedades o afecciones del deterioro intelectual en donde la modulación del receptor nicotinico al es beneficiosa.
En una modalidad la presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) para usarse en el tratamiento o profilaxis, en particular el tratamiento, de trastornos psicóticos, trastornos del deterioro intelectual, o enfermedades inflamatorias.
En una modalidad la presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) para tratar o prevenir, en particular tratar, dichas enfermedades o afecciones.
Considerando la utilidad de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), se proporciona un método para tratar o prevenir que animales de sangre caliente, incluyendo a los seres humanos, padezcan enfermedades en donde la modulación del receptor nicotinico alfa 7 es beneficiosa, tal como esquizofrenia, manía, y depresión maníaca, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención, pérdida de la memoria, demencia de los cuerpos de Lewy, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trauma cerebral, jetlag, adicción a la nicotina y dolor. Dichos métodos comprenden la administración, es decir la administración sistémica o tópica, preferentemente administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), una forma isomérica estereoquímicamente del mismo, una sal de adición aceptable farmacéuticamente, o un solvato del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo los seres humanos.
Una persona con experiencia en el arte reconocerá que una cantidad terapéuticamente eficaz de los PAM's de la presente invención es la cantidad suficiente para modular la actividad del receptor nicotinico alfa 7 y que esta cantidad varia entre otras cosas, en base al tipo de enfermedad, la concentración del compuesto en la formulación terapéutica, y la condición del paciente. Por lo general, una cantidad de PAM a ser administrada como un agente terapéutico para tratar enfermedades en donde la modulación del receptor nicotinico alfa 7 es beneficiosa, tal como esquizofrenia, manía^ y depresión maniaca, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención, pérdida de la memoria, demencia de los cuerpos de Lewy, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trauma cerebral, jetlag, adicción a la nicotina y dolor será determinada caso por caso por un médico tratante.
Por lo general, una dosis adecuada es una que da como resultado una concentración del PAM en el lugar de tratamiento en el rango de 0.5 nM a 200 µ?, y más usualmente 5 nM a 50 µ?. Para obtener estas concentraciones de tratamiento, un paciente que necesita del tratamiento posiblemente será administrado entre 0.01 mg/kg a 2.50 mg/kg de peso corporal, en particular de 0.1 mg/kg a 0.50 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, también denominado en la presente como el ingrediente activo, que se precisa para lograr un efecto terapéutico, por supuesto vanará sobre la base caso por caso, variará con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y condición del receptor, y el trastorno o enfermedad particular que está siendo tratada. Un método de tratamiento también puede incluir administrar el ingrediente activo sobre un régimen de entre una y cuatro ingestas por día. En estos métodos de tratamiento los compuestos de acuerdo con la invención son preferentemente formulados previos a la admisión. Tal como se describe en la presente a continuación, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes conocidos y fácilmente disponibles.
Composiciones farmacéuticas La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades en donde la modulación del receptor nicotínico alfa 7 es beneficiosa, tal como esquizofrenia, manía, y depresión maníaca, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención, pérdida de la memoria, demencia de los cuerpos de Lewy, trastorno de hiperactivídad con déficit de atención, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trauma cerebral, jetlag, adicción a la nicotina y dolor. Dichas composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Mientras que es posible que el ingrediente activo se haya administrado solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. El portador o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no sea perjudicial para sus receptores.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar mediante cualesquiera métodos bien conocidos en el arte de la farmacia, por ejemplo, usando métodos tal como aquellos que se describen en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18,h ed., Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente Parte 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto particular, en forma de base o forma de sal de adición, como el ingrediente activo se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una amplia variedad de formas en base a la forma de preparación que se desea para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son favorablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferentemente, para la administración sistémica tal como administración oral, percutánea o parenteral; o administración tópica tal como a través de inhalación, un spray nasal, gotas oculares o a través de una crema, gel, shampoo o similares. Por ejemplo, en la preparación de composiciones en forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos normales se pueden emplear, tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tal como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones: o portadores sólidos tal como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad en la administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral de mayor ventaja, en cuyo los portadores farmacéuticos sólidos son obviamente empleados. Para composiciones parenterales, el portador generalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, no obstante se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para asistir la solubilidad. Las soluciones inyectables, por ejemplo, se pueden preparar en donde el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla solución salina y glucosa. Las suspensiones inyectables también se pueden preparar en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el portador opcionalmente comprende un agente potenciador de la penetración y/o agente humectable adecuado, opcionalmente combinado con los aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, cuyos aditivos no producen efectos perjudiciales significativos algunos sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ser favorables para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar en diversas maneras, por ej., como un parche transdérmico, como un ungüento de aplicación puntual.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en formas unitarias de dosificación para la fácil administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria tal como se usa en la memoria descriptiva y reivindicaciones en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son comprimidos (incluyendo comprimidos troquelados o recubiertos), cápsulas, pildoras, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y sus múltiplos segregados.
La dosificación exacta y frecuencia de administración depende del compuesto particular de fórmula (I) que se usa, la afección particular que está siendo tratada, la gravedad de la afección que está siendo tratada, la edad, peso, sexo, alcance del trastorno y condición general del paciente particular así como otra medicación que el individuo puede estar tomando, como bien se conoce por aquellos con experiencia en el arte. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede ser disminuida o aumentada dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la invención de la presente.
En base al modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá de 0.05 a 99 % en peso, preferentemente de 0.1 a 70 % en peso, más preferentemente de 0.1 a 50 % en peso del ingrediente activo, y, de 1 a 99.95 % en peso, preferentemente de 30 a 99.9 % en peso, más preferentemente de 50 a 99.9 % en peso de un portador aceptable farmacéuticamente, siendo todos los porcentajes en base al peso total de la composición.
La cantidad de compuesto de Fórmula (I) que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación única variará en base a la enfermedad tratada, la especie de mamífero, y el modo particular de administración. Sin embargo, como guía general, las dosis unitarias adecuadas para los compuestos de la presente invención pueden, por ejemplo, preferentemente contener entre 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto activo. Una dosis unitaria de preferencia se encuentra entre 1 mg a aproximadamente 500 mg. Una dosis unitaria de mayor preferencia se encuentra entre 1 mg a aproximadamente 300mg. Una dosis unitaria aún de mayor preferencia se encuentra entre 1 mg a aproximadamente 100 mg. Tales dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 0 6 veces al día, pero preferentemente 1 ó 2 veces por día, de manera tal que la dosificación total para un adulto de 70 kg se encuentra en el rango de 0.001 a aproximadamente 15 mg por kg de peso del sujeto por administración.
Una dosificación preferida es 0.01 a aproximadamente 1.5 mg por kg de peso del sujeto por administración, y tal tratamiento se puede extender por un número de semanas o meses, y en algunos casos, años. Se comprenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para un paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico utilizado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del individuo individual que está siendo tratado; el tiempo y la vía de administración; el índice de excreción; otros fármacos que han sido previamente administrados; y la gravedad de la enfermedad particular que esta siendo sometida a tratamiento, como bien se entiende por aquellos con experiencia en el área.
Una dosificación típica puede ser un comprimido de 1 mg a aproximadamente 100 mg o 1 mg a aproximadamente 300 mg que se toma una vez al día, o, varias veces por día, o un comprimido o cápsula de liberación prolongada que se toma una vez al día y que contiene un contenido proporcionalmente más alto de ingrediente activo. El efecto de liberación prolongada se puede obtener por medio de materiales de cápsulas que disuelven en diferentes valores de pH, por medio de cápsulas que liberan lentamente mediante presión osmótica, o por medio de cualquier otro medio de liberación controlada.
Puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos rangos en algunos casos como resultará evidente por aquellos con experiencia en el arte. Además, se notará que el médico clínico o médico tratante sabrá cómo y cuándo iniciar, interrumpir, adaptar, o terminar el tratamiento en conjunto con la respuesta del paciente individual.
Los compuestos presentes se pueden usar para administración sistémica tal como administración oral, percutánea o parenteral; o administración tópica tal como vía inhalación, un spray nasal, gotas oculares o a través de una crema, gel, shampoo o similar. Los compuestos son preferentemente administrados oralmente. La dosificación exacta y la frecuencia de administración depende de compuesto particular de acuerdo con la fórmula (I) que se usa, la afección particular que está siendo tratada, la gravedad de la afección que está siendo tratada, la edad, peso, sexo, alcance del trastorno y condición física general del paciente particular así como también otra medicación que el individuo puede estar tomando, como bien se conoce por aquellos con experiencia en el arte. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede ser disminuida o aumentada en base a la respuesta del sujeto tratado y/o en base a la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la invención de la presente.
Los compuestos de acuerdo con fórmula (I) se pueden usar en combinación con otros agonistas del receptor nicotínico alfa 7 convencionales, tal como por ejemplo monoclorhidrato del éster 4-bromofenílico del ácido 1 ,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano-4-carboxílico (SSR180711A); (-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2.]octano-3,5'-oxazolidina]-2'-ona; Diclorhidrato de 3-[(2,4-dimetoxi)bencilideno]-anabaseína (GTS-21); [Clorhidrato de /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo]-4-clorobenzamida] PNU-282987; nicotina; vereniclina; MEM3454; AZD-0328 y MEM63908.
Los compuestos de acuerdo con fórmula (I) también se pueden usar en combinación con otros agonistas del receptor nicotínico al convencionales, tal como por ejemplo monoclorhidrato del éster 4-bromofenílico del ácido 1 ,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano-4-carboxílico (SSR18071 1A); (-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2.]octano-3,5'-oxazolidina]-2'-ona; Diclorhidrato de 3-[(2,4-dimetoxi)béncilideno]-anabaseína (GTS-21 ); [Clorhidrato de /V-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo]-4-clorobenzamida] PNU-282987; nicotina; vereniclina; MEM3454; AZD-0328; MEM63908; (+)-A/-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)benzo[b]furan-2-carboxamida; A-582941 ; AR-R17779; TC-1698; PHA-709829; tropisetron; WAY-317538; EVP-6124; y TC-5619.
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a la combinación de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un agonista del receptor nicotínico alfa 7. Dicha combinación se puede usar como un medicamento. La presente invención también se refiere a un producto que comprende (a) un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), y (b) un agonista del receptor nicotínico alfa 7, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades donde la modulación del receptor nicotínico alfa 7 es beneficiosa. Los diferentes fármacos se pueden combinar en una única preparación junto con portadores aceptables farmacéuticamente.
Parte Experimental Se ilustran diversos métodos para preparar los compuestos de esta invención en los Ejemplos que siguen. A menos que se especifique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional.
En adelante o con anterioridad en la presente, "DMF" significa /V./V-dimetilformamida; "min" significa minutos; "MeOH" significa metanol; "EtOH" significa etanol; "Et20" significa dietil éter; "TFA" significa ácido trifluoroacético; "¡PrNH2" significa isopropilamina; "NH4OAc" significa acetato de amonio; "SFC" significa cromatografía de fluido supercrítico; "HBTU" significa hexafluorofosfato de O-íbenzotriazol-l-ilJ-N.N.N'.N'-tetrametiluronio; "DIPEA" significa diisopropiletilamina; "DCM" significa diclorometano; "DIPE" significa diisopropiléter.
Se realizaron reacciones asistidas por microondas en un reactor de modo único: Reactor de microondas Initiator™ Sixty EXP (Biotage AB), o en un reactor multimodo: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
La configuración estereoquímica absoluta para algunos de los compuestos se determinó utilizando dicroísmo circular vibratorio (VCD, según sus siglas en inglés). Se puede encontrar una descripción acerca del uso VCD para la determinación de configuración absoluta en Dyatkin A.B. et. al, Chirality, 14:215-219 (2002).
Los ejemplos a continuación tienen la intención de ilustrar pero no limitar el alcance de la presente invención.
A. Preparación de los Intermediarios 4-(4-Bromo-tiazol-2-il)-cis-2,6-dimetil-morfolina (Intermediario 1) (Intermediario 1) Un matraz de 1 I equipado con un agitador mecánico y un termómetro se cargó con 2,4-dibromotiazol (60 g, 0.247 mol) y D F (480 mi). Después de la disolución, cis-2,6-dimetilmorfolina (33.65 mi, 0.272 mol) y DIPEA (61.23 mi, 0.37 mol) se agregaron bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C bajo nitrógeno y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C en un baño de hielo/agua. Luego se agrego agua (1 I) por goteo en un rango de temperatura de 10-20 °C. Una reacción levemente exotérmica se observó, con formación de un precipitado de color blancuzco. Después del agregado, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. El precipitado luego se filtró y se lavó con agua (50 mi). El sólido recogido se secó en un horno de vacío a 50 °C, proporcionando 52.8 g (77 %) del Intermediario 1 como un sólido de color blancuzco. 2— (cis— 2.6-<iimetil— morfolin— 4— tiazol—— carbonitrilo (Intermediario 2) (Intermediario 2) Una mezcla del Intermediario 1 (52.8 g, 190.49 mmol), trifenilfosfina (4.99 g, 19.05 mmol), cianuro de zinc (22.37 g, 190.49 mmol) y acetonitrilo seco (360 mi) se introdujo en un tubo a presión y luego se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. Se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (11 g, 9.52 mmol) y la mezcla se desgasificó adicionalmente durante 5 min. El tubo se selló y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 3 h. La suspensión se evaporó y se llevó hacia arriba en agua/DCM. La capa orgánica combinada se separó, filtró sobre un tapón de tierra de diatomeas, se secó sobre MgS04, filtró, y evaporó. El residuo se purificó sobre una columna de 800 g EasyVarioPrep (Merck) (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se concentraron al vacío y secaron en un horno al vacío a 50 °C durante la noche, proporcionando 25.6 g (60 %) del Intermediario 2 como un sólido de color amarillo. 5-Bromo-2-(cis-2,6^imetil-morfolin^-il)--tiazo -carbonitrilo (Intermediario 3) (Intermediario 3) Un matraz cargado con Intermediario 2 (25.61 g, 114.69 mmol) y DMF (250 mi) se enfrió en un baño de hielo/agua. /V-bromosuccinimida (24.49 g, 137.63 mmol) se agregó en porciones (reacción levemente exotérmica). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Luego se agregó agua (400 mi) por goteo llevando a un precipitado de color amarillo, seguido de hidróxido de sodio 1 M (115 mi). El precipitado se filtró, lavó con agua (50 mi) y DIPE (10 mi). Este sólido fue recristalizado a partir de acetonitrilo. La filtración y el secado durante la noche en un horno al vació a 50 °C proporcionó 25.5 g (73 %) del Intermediario 3 como un sólido de color amarillo. 2-(cis-2.6-dimetil-morfolin-4-il)-5-(2.6-dimetil-piridin-4-il)-tiazo -carbonitrilo (Intermediario 4) (Intermediario 4) Una mezcla del Intermediario 3 (20 g, 66.18 mmol), ácido 2,6- dimetilpiridina-4-borónico, pinacol éster ([325142-95-8], 20 g, 85.79 mmol), tetrak¡s(tr¡fen¡lfosfina)palad¡o (4.59 g, 3.97 mmol), 1 ,4-dioxano (120 ml), carbonato de sodio (21.04 g, 198.55 mmol) en etanol/agua 1/1 (120 ml) se agitó y calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 130 °C durante 6 h. El solvente se evaporó. El residuo se llevó hacia arriba en DCM y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se separó, secó con MgS04 y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de elución de 100% DCM a 98/2 DCM/MeOH). Las fracciones deseadas fueron recogidas y evaporaron. El residuo resultante se recristalizó a partir de DIPE/CH3CN, proporcionando 18.5 g (85 %) del Intermediario 4, después de secar durante la noche al vacío a 50 °C. f2-(cis-2.6-dimetil-morfolin^4-il)-5-(2.6-dimetil-piridin~4-il)-tiazol-4-¡n-metilamina (Intermediario 5) (Intermediario 5) Intermediario 4 (18.5 g, 56.33 mmol) se agregó a una suspensión de Níquel Raney (2 g) en una solución de amoníaco 7 N en MeOH (250 ml). La mezcla de reacción se agitó a 14 °C bajo atmósfera de hidrógeno hasta que se absorbieron 2 equivalentes de hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración sobre tierra de diatomeas. El solvente se evaporó, proporcionando Intermediario 5 cuantitativamente. El Intermediario 5 se usó sin purificación adicional. Ácido 2-Metoxi-6-metil-piridina- -borónico (Intermediario 6) (Intermediario 6) Una mezcla de 2-metox¡-6-metil piridina (4.9 g, 39.79 mmol), bis(pinacolato)diboro ([73183-34-3], 10.1 g, 39.79 mmol) y 4,4-di-ter-butil-2.2— dipiridilo ([72914-19-3], 64 mg, 0.24 mmol) en octano seco (75 mi) se agitó a temperatura ambiente mientras el nitrógeno estaba burbujeando a través de la mezcla durante 15 min. Dicloruro de bis(1 ,5— ciclooctadieno)diiridio(l) ([12112-67-3], 80 mg, 0.12 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se llevó hasta reflujo y se sometió a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió, diluyó con DCM (100 mi) y se transfirió a un vaso equipado con un agitador magnético. Se agregó agua (125 mi) en porciones mientras se encontraba en agitación (evolución gaseosa) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15 min. La capa orgánica se separó y la capa de agua se extrajo 3 veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice con un gradiente de elución de 100% DCM a 95/5 DCM/MeOH, proporcionando el correspondiente éster de boronato ([1083168-87-9]). Después de reposar unas pocas semanas a temperatura ambiente, este éster se convirtió completamente en Intermediario 6 (3.5 g, 52 %) que se utilizó sin purificación adicional. Éster pinacólico del ácido 2,5-dimetilpiridina-4-borónico (Intermediario 7) (Intermediario 7) Una mezcla de 2,5— lutidina (5 g, 46.66 mmol), bis(pinacolato)diboro ([73183-34-3], 11.85 g, 46.66 mmol) y 4,4-di-ter-butil-2,2-dipiridilo ([72914-19-3], 50 mg, 0.19 mmol) en octano seco (50 ml_) se agitó a temperatura ambiente mientras que el nitrógeno burbujeaba a través de la mezcla durante 10 min. Dicloruro de bis(1 ,5-ciclooctadieno)diiridio(l) ([12112-67-3], 63 mg, 0.09 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se llevó a reflujo y se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, diluyó con DCM (600 mi) y se transfirió a un vaso equipado con un agitador magnético. Se agregó agua helada (400 mi) cuidadosamente mientras se encontraba en agitación (evolución gaseosa) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15 min. La mezcla se filtró sobre tierra de diatomeas. La capa orgánica se separó y la capa de agua se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron sobre MgS0 , filtraron y concentraron, proporcionando 2.1 g (17 %) del Intermediario 7 que se usó sin purificación adicional. Éster pinacólico del ácido 2-ciclopropil-6-metilpiridina- -borónico (Intermediario 8) (Intermediario 8) Una mezcla de 2-ciclopropil-6-metilpiridina ([4 765-00-8], 1.1 g, 8.26 mmol), bis(pinacolato)diboro ([73183-34-3], 2.09 g, 8.26 mmol) y 4,4-di-ter-butil-2,2-dipiridilo ([72914-19-3], 9 mg, 0.03 mmol) en octano seco (20 mi) se agitó a temperatura ambiente mientras que el nitrógeno se encontraba burbujeando a través de la mezcla durante 15 min. Dicloruro de bis(1 ,5-ciclooctadieno)diiridio(l) ([12112-67-3], 11 mg, 0.02 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se llevó hasta reflujo y se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, diluyó con DCM (50 mi) y se transfirió a un vaso equipado con un agitador magnético. Agua (50 mi) se agregó en porciones mientras se encontraba en agitación (evolución gaseosa) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15 min. La capa orgánica se separó y la capa de agua se extrajo 3 veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04l filtraron y concentraron, proporcionando Intermediario 8 (2.01 g, 91 %) que se usó sin purificación adicional.
Cis-2-trifluorometil-6-metilmorfol¡na (Intermediario 29) (Intermediario 29) N-bencil-cis-2-trifluorometil-6-metilmorfolina [679839-97-5] (6.2 g, 23.91 mmol) se agregó a una suspensión de Pd/C 10 % (1 g) en metanol (150 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que se absorbió 1 equivalente de hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración sobre tierra de diatomeas. El solvente se evaporó, proporcionando 3.1 g (77 %) del Intermediario 29 como un aceite que se usó sin purificación adicional.
Trans-2-tr¡fluorometil-6-metilmorfolina (Intermediario 30) (Intermediario 30) N-benc¡l-trans-2-trifluorometil-6-metilmorfolina [1223452-62-7] (7.5 g, 28.93 mmol) se agregó a una suspensión de Pd/C 10 % (1 g) en metanol (150 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que se absorbió 1 equivalente de hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración sobre tierra de diatomeas. El solvente se evaporó, proporcionando 3.3 g (67 %) del Intermediario 30 como un aceite que se usó sin purificación adicional.
CUADR0 1 Los siguientes intermediarios se prepararon de acuerdo con los procedimientos usados para Intermediario 5 (comenzando con Intermediario 3, vía Intermediario 4): CUADRO 2 Los siguientes intermediarios fueron preparados de acuerdo con los procedimientos utilizados para Intermediario 5 (comenzando con 2,4-dibromotiazol, vía Intermediarios 1 , 2, 3, y 4): (Intermediarios 18 (*R) y 19 (*S)) Intermediarios 18 (*R) y 19 (*S) fueron preparados de acuerdo con el procedimiento que se usó para Intermediario 4, comenzando con 2-metilmorfolina en lugar de 2,6-dimetilmorfolina. Los dos enantiómeros se separaron mediante cromatografía de fluido supercrítico preparativa (SFC) sobre una columna Chiralpak Diacel AD 30x250 mm, usando 81% CO2, 19% MeOH con 0.2% /PrNH2 como fase móvil.
(Intermediarios 20 (*R) y 21 (*S)) Intermediarios 20 (*R) y 21 (*S) fueron preparados de acuerdo con el procedimiento que se usó para Intermediario 5, comenzando con Intermediarios 18 y 19, respectivamente.
B. Preparación de los compuestos Finales B1) EJEMPLO 1 /V-rr2-r(2 6S)-2.6-dimetil^morfolinin-S-f2.6^imetil-4-piridin¡l) tiazolinmetill-ciclopropanoacetamida (Compuesto 1) (Compuesto 1) Una mezcla de ácido ciclopropilacético (5 g, 49.94 mmol), HBTU (19.16 g, 50.53 mmol) y DIPEA (15.31 ml, 92.64 mmol) en 250 ml diclorometano se agitó durante 15min a temperatura ambiente. Intermediario 5 (14 g, 42.11 mmol) en 80 ml de diclorometano se agregó por goteo y la agitación continuó durante 2 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se trató con NaOH 1 N y la capa orgánica se lavó tres veces con agua. La capa orgánica se separó, secó con MgS04 y concentró bajo presión reducida.
El residuo se purificó sobre una columna de sílice con un gradiente de elución de 100% DCM a 98/2 DCM/MeOH. Las fracciones puras correspondientes se recogieron y evaporaron. El producto se trató con Et2O, filtró y secó al vacio, proporcionando 11.8 g (68 %) del Compuesto 1.
B2) EJEMPLO 2 A/-fr2-r(2 6S)-2.6-dimetil^morfolin¡n-5-(2.6-dimetil^piridinil)- - tiazolinmet¡n-3-metil-5-isoxazolcarboxamida (Compuesto 4) DIPEA (0.16 ml, 0,97 mmol) se agregó a una solución de Intermediario 5 (150 mg, 0.45 mmol) en DCM (6 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Cloruro de 3-metilisoxazol-5- carbonilo (79 mg, 0.54 mmol) posteriormente se agregó por goteo y la agitación continuó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se lavó con bicarbonato de sodio y luego dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre un tapón de sulfato de magnesio y evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (RP Shandon Hyperprep C18 BDS - 8 pm, 250 g, 5 cm; fase móvil (0.25% NH4HC03 solución en agua, CH3CN)), proporcionando 127 mg (64 %) de Compuesto 4.
B3) EJEMPLO 3 /V-rr2-r(2R,6S)-2,6-dimetil^morfolinin^ tiazolillmetin-acetamida (Compuesto 60) (Compuesto 60) Una mezcla de Intermediario 5 (150 mg, 0.45 mmol) y trietilamina (0.063 mi, 0.54 mmol) se agitó en diclorometano (6 mi) a temperatura ambiente. Ácido acético anhidro (0.051 mi, 0.54 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución de carbonato de potasio. La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró, y evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (RP Shandon Hyperprep C18 BDS - 8 pm, 250 g, 5 cm; fase móvil (0.25% NH4HC03 solución en agua, MeOH + CH3CN)), proporcionando 100 mg (59 %) de Compuesto 60.
B4) EJEMPLO 4 /V-rr5-(2,6-dimetil^piridinil)-2-r(2R16R)-2-metil-6-ftrifluorometih-^ morfolinin-4-tiazolillmetin-ciclopropanoacetamida (Compuesto 203) y /V-ff5-f2,6-dimetil^piridinil)-2-r(2S.6S -2-metil-6-(trifluorometil)-^ morfolin¡n-4-tiazol¡nmetin-c¡clopropanoacetamida (Compuesto 204) (Compuesto 203 (2R, 6R) y Compuesto 204 (2S, 6S)) Compuesto 202 (obtenido mediante un procedimiento análogo como se describió en B1 ) se purificó en sus enantiómeros mediante SFC preparativa (sobre Chiralpak® Daicel AD 30 x 250 mm, acoplado con AD 20 x 250 mm; fase móvil: C02, EtOH con 0.2 % ¡PrNH2). Las dos fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó en ambos casos. Los residuos se disolvieron en MeOH y el solvente se evaporó nuevamente en ambos casos. Compuesto 203 fue puro después de estos pasos, Compuesto 204 aún contenía una cantidad del otro isómero, por lo tanto el compuesto se purificó nuevamente siguiendo el mismo método, para obtener Compuesto 04 puro.
B5) EJEMPLO 5 A/-rr5 2,6-dimetil^piridinil)-2-r2-metil^-(trifluorometil)-4- morfolinin-4-tiazolillmetin-ciclopropanoacetamida (enantiómero trans A) (Compuesto 206) A/-rr5-(2.6-dimetil^piridinil)-2-r2-metil^-ftrifluoromet¡n-4- morfolinin-4-tiazolil1metin-ciclopropanoacetamida (enantiómero trans B) (Compuesto 133) (Compuesto 206 (trans A) y Compuesto 133 (trans B)) Compuesto 205 (obtenido mediante un procedimiento análogo como se describió en B1) se purificó en sus enantiómeros mediante SFC preparativa (sobre Chiralpak® Daicel AD 30 x 250 mm, acoplado con AD 20 x 250 mm; fase móvil: C02, MeOH con 0.2 % iPrNH2). Las dos fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó en ambos casos. Los residuos se disolvieron en MeOH y el solvente se evaporó nuevamente en ambos casos, proporcionando Compuesto 206 y Compuesto 133.
B6) EJEMPLO 6 A/-ír5-(2,6^imetil^piridinil)-2-r(2R)^ tiazolinmetill-ciclopropanoacetamida (Compuesto 191 ) /V-rr5-f2.6-dimet¡l^piridinil)-2-r(2S)-2-(trinuorometil)^morfolinin^ tiazolinmetill-ciclopropanoacetamida (Compuesto 192) (Compuesto 191 (2R) y Compuesto 192 (2S)) Compuesto 190 (obtenido mediante un procedimiento análogo como se describió en B1) se purificó en sus enantiómeros mediante SFC preparativa (sobre Chiralpak® Daicel AD 20 x 250 mm; fase móvil: CO2, MeOH con 0.2 % iPrNH2). Las dos fracciones de producto se recogieron y el solvente se evaporó en ambos casos. Los residuos se disolvieron en MeOH y el solvente se evaporó nuevamente en ambos casos, proporcionando Compuesto 191 (polvo de color blanco). Compuesto 192 aún no era puro y se purificó nuevamente mediante SFC preparativa (sobre Chiralpak® Daicel AD 20 x 250 mm; fase móvil: CO2, MeOH con 0.2 % iPrNH2). Las fracciones deseadas se recogieron y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH y evaporó nuevamente, proporcionando Compuesto 192 (polvo de color blanco).
CUADRO 3 Compuestos finales CUADRO 4 Compuestos finales (S* significa S o R; R* significa RoS) CUADRO 5 Compuestos finales CUADRO 6 Compuestos finales CUADRO 7 Compuestos finales Parte Analítica LCMS Procedimiento general LCMS A La medición LC se llevó a cabo usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (fijado a 55 °C), un detector de haz de diodo (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos métodos a continuación. El flujo de la columna se dividió en un espectómetro MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electrospray. Los espectros de masa se adquirieron mediante escaneo de 100 a 1000 en 0.18 segundos usando un tiempo de permanencia de 0.02 segundos. El voltaje de aguja capilar fue 3.5 kV y la temperatura fuente se mantuvo a 140 °C. Se usó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general LCMS B La medición HPLC se llevó a cabo usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un automuestrador, un horno de columna (fijado a 40 °C, a menos que se indique lo contrario), un detector de haz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los respectivos métodos a continuación. El flujo de la columna se separó en un espectómetro MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electrospray. Los espectros de masa se adquirieron mediante escaneo de 100 a 1000 en 1 segundo usando un tiempo de permanencia de 0.1 segundo. El voltaje de aguja capilar fue 3 kV y la temperatura fuente se mantuvo a 140 °C. Se usó nitrógeno como el gas nebulizador. La adquisición de datos se llevó a cabo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
LCMS - Método 1 Además del procedimiento general A: UPLC de fase inversa (Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento) se llevó a cabo sobre una columna puenteada C18 híbrido etilsiloxano/sílice (BEH) (1.7 pm, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con un índice de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: ácido fórmico al 0.1 % en H20/metanol 95/5; fase móvil B: metanol) se usaron para ensayar una condición de gradiente de 95 % A y 5 % B a 5 % A y 95 % B en 1.3 minutos y se mantuvo durante 0.2 minutos. Se usó un volumen de inyección de 0.5 µ?. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
LCMS - Método 2 Además del procedimiento general A: UPLC de fase inversa (Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento) se llevó a cabo en una columna puenteada C18híbrido etilsiloxano/silice (BEH) (1.7 µ?t?, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con un índice d flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (acetato de amonio 25 mM en H20/acetonitrilo 95/5; fase móvil B: acetonitrilo) se usaron para ensayar una condición de gradiente de 95 % A y 5 % B a 5 % A y 95 % B en 1.3 minutos y se mantuvo durante 0.3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 0.5 µ?.
El voltaje del cono fue 30 V para el modo de ionización positivo y 30 V para el modo de ionización negativo.
LCMS - Método 3 Además del procedimiento general A: UPLC de fase inversa (Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento) se llevó a cabo en una columna puenteada C18 híbrido etilsiloxano/silice (BEH) (1.7 µ? , 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) con un índice de flujo de 0.8 ml/min. Dos fases móviles (acetato de amonio 25 mM en H2O/acetonithlo 95/5; fase móvil B: acetonitrilo) fueron utilizados para ensayar una condición de gradiente de 95 % A y 5 % B a 5 % A y 95 % B en 1.3 minutos y se mantuvo durante 0.3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 0.5 µ?.
El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
LCMS - Método 4 Además del procedimiento general B: El calentador de columna se fijó a 45 °C. HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Atlantis C18 (3.5 pm, 4.6 x 100 mm) con un índice de flujo de 1.6 ml/min. Dos fases móviles (fase móvil A: 70 % de metanol + 30 % de H2O¡ fase móvil B: ácido fórmico al 0.1 % en H20/metanol 95/5) se utilizaron para ensayar una condición de gradiente de 100 % B a 5 % B + 95 % A en 9 minutos y se mantuvieron estas condiciones durante 3 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 µ?.
El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
LCMS - Método 5 Además del procedimiento general A: HPLC De fase inversa se llevó a cabo en una columna Xterra MS C18 (3.5 µ?t?, 4.6 x 100 mm) con un índice de flujo de 1.6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A: 95% de amonioacetato 25 mM + 5 % de acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se utilizaron para ensayar una condición de gradiente de 100 % A a 1 % A, 49 % B y 50 % C en 6.5 minutos, a 1 % A y 99 % B en 1 minuto y se mantuvieron estas condiciones durante 1 minuto y se reequilibró con 100 % A durante 1.5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 µ?. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
LCMS - Método 6 Además del procedimiento general B: HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Xterra MS C18 (3.5 pm, 4.6 x 100 mm) con un índice de flujo de 1.6 ml/min. Tres fases móviles (fase móvil A: 95% de amonioacetato 25 mM + 5 % de acetonitrilo; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) se utilizaron para ensayar una condición de gradiente de 100 % A a 1 % A, 49 % B y 50 % C en 6.5 minutos, a 1 % A, 99 % B en 0.5 minuto y se mantuvieron estas condiciones durante 1 minuto. Se usó un volumen de inyección de 10 µ?. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
Puntos de fusión Para un número de compuestos, se determinaron los puntos de fusión con un DSC823e de Mettler-Toledo. Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 30°C/minuto. Los valores son valores pico.
CUADRO 8 Datos analíticos - Tiempo de retención (Rt en minutos), (??)* pico, método LCMS y puntos de fusión ("p.f." se define como punto de fusión; "-" significa sin valor).
Rotación Óptica (OR) La rotación óptica se midió usando un polarímetro Perkin Elmer 341. [a]?20 indica la rotación óptica medida con luz en la longitud de onda (?) de 589 nm, a una temperatura de 20 °C, en MeOH. La longitud del camino de la célula es 1 dm. Detrás del valor actual se menciona la concentración que se usó para medir la rotación óptica.
Compuesto 206: +21.3 ° (0.3428 p/v %) Compuesto 133: -21 83 ° (0.3756 p/v %) Compuesto 203: +21.35 0 (0.2248 p/v %) Compuesto 204: -21.67 ° (0.1846 p/v %) RMN (resonancia magnética nuclear) Para un número de compuestos, se registraron los espectros 1H RMN en un espectómetro Bruker DPX-360, en un Bruker DPX-400 o en un Bruker Avance 600 con secuencias de pulso estándar, funcionando a 360 MHz, 400 MHz y 600 MHz respectivamente, usando CLOROFORMO-d (cloroformo deuterado, CDCI3) o DMSO-cfe (DMSO deuterado, sulfóxido de dimetil-d6) como solventes. Los cambios químicos (d) se informan en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano (TMS), que se usó como estándar interno.
Compuesto 133: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.06 -0.17 (m, 2 H), 0.35 - 0.44 (m, 2 H), 0.89 - 1.00 (m, 1 H), 1.24 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 2.01 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 2.42 (s, 6 H), 3.18 (dd, J=12.6, 7.1 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J=13.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J=13.5, 5.5 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J=13.5, 4.4 Hz, 1 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H), 4.27 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 4.52 - 4.81 (m, 1 H), 7.08 (s, 2 H), 8.13 (t, J=5.3 Hz, 1 H).
Compuesto 184: H MN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.26 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.43 (s, 6 H), 3.28 - 3.38 (m, 1 H), 3.47 - 3.57 (m, 2 H), 3.63 (dd, J=1 1.7, 2.8 Hz, 1 H), 3.70 (d, J=1 1.3 Hz, 1 H), 3.89 - 3.95 (m, 1 H), 3.99 (qd, J=6.7, 2.8 Hz, 1 H), 4.45 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 7.03 (td, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.06 - 7.1 1 (m, 3 H), 7.32 (dd, J=8.5, 6.1 Hz, 1 H), 8.61 (t, J=5.4 Hz, 1 H).
Compuesto 185: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.25 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.41 (s, 6 H), 3.27 - 3.36 (m, 1 H), 3.45 - 3.59 (m, 2 H), 3.63 (dd, J=1 1.3, 2.9 Hz, 1 H), 3.70 (d, J=1 1.3 Hz, 1 H), 3.88 - 3.99 (m, 2 H), 4.37 - 4.48 (m, 2 H), 7.08 (s, 2 H), 8.72 (t, J=5.3 Hz, 1 H), 9.25 (s, 1 H).
Compuesto 190: 1H RMN (360 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.14 - 0.30 (m, 2 H), 0.53 - 0.68 (m, 2 H), 0.91 - 1.07 (m, 1 H), 2.21 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 2.56 (s, 6 H), 3.20 (t, J=11.5 Hz, 1 H), 3.32 (td, J=12.1 , 3.3 Hz, 1 H), 3.70 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.81 (t, J=1 1.7 Hz, 1 H), 3.96 - 4.21 (m, 3 H), 4.51 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 6.82 (br, s„ 1 H), 6.98 (s, 2 H).
Compuesto 191 : 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.09 - 0.13 (m, 2 H), 0.37 - 0.42 (m, 2 H), 0.90 - 0.98 (m, 1 H), 2.01 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 2.43 (s, 6 H), 3.18 (dd, J=12.5, 10.6 Hz, 1 H), 3.28 (ddd, J=12.5, 11.7, 3.5 Hz, 1 H), 3.66 (d, J=M.7 Hz, 1 H), 3.77 (td, J=11.6, 2.9 Hz, 1 H), 4.06 - 4.10 (m, 1 H), 4.08 - 4.12 (m, 1 H), 4.28 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 4.39 - 4.48 (m, 1 H), 7.09 (s, 2 H), 8.09 (t, J=5.3 Hz, 1 H).
Compuesto 192: H RMN (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.09 -0.13 (m, 2 H), 0.37 - 0.42 (m, 2 H), 0.90 - 0.98 (m, 1 H), 2.01 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 2.43 (s, 6 H), 3.18 (dd, J=12.5, 10.6 Hz, 1 H), 3.28 (ddd, J=12.5, 11.7, 3.5 Hz, 1 H), 3.66 (d, J=12.7 Hz, 1 H), 3.77 (td, J=11.6, 2.9 Hz, 1 H), 4.06 - 4.10 (m, 1 H), 4.08 - 4.12 (m, 1 H), 4.28 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 4.39 - 4.48 (m, 1 H), 7.09 (s, 2 H), 8.09 (t, J=5.3 Hz, 1 H).
Compuesto 193: 1H RMN (360 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.49 (s, 3 H), 2.56 (s, 6 H), 3.19 (dd, J=12.1 , 10.6 Hz, 1 H), 3.31 (td, J=12.3, 3.3 Hz, 1 H), 3.81 (td, J=1 1.7, 2.9 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.98 -4.21 (m, 3 H), 4.66 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 6.52 (br, s„ 1 H), 6.85 - 6.98 (m, 2 H), 7.00 (s, 2 H), 7.41 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 1 H).
Compuesto 194: 1H RMN (360 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .18 (d, J=7.0 Hz, 6 H), 2.42 (spt, J=6.8 Hz, 1 H), 2.54 (s, 6 H), 3.20 (dd, J=12.4, 10.6 Hz, 1 H), 3.31 (td, J=12.3, 3.7 Hz, 1 H), 3.81 (td, J=1 1.6, 2.7 Hz, 1 H), 3.72 (d, J=13.5 Hz, 1 H), 4.01 - 4.20 (m, 3 H), 4.48 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 6.25 (br, s„ 1 H), 6.94 (s, 2 H).
Compuesto 195: 1H RMN (360 MHz, CLOROFOR O-d) d ppm 2.48 (s, 3 H), 2.55 (s, 6 H), 3.21 (dd, J=13.1 , 1 1.2 Hz, 1 H), 3.25 - 3.35 (m, 1 H), 3.66 - 3.86 (m, 2 H), 3.97 - 4.1 1 (m, 2 H), 4.1 1 - 4.26 (m, 1 H), 4.63 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 6.98 (s, 2 H), 7.47 (t, J=4.8 Hz, 1 H).
Compuesto 196: 1H RMN (360 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.54 (s, 3 H), 2.55 (s, 6 H), 3.21 (t, J=1 1.5 Hz, 1 H), 3.33 (td, J=12.3, 3.5 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 3,82 (td, .7=11.7, 2.6 Hz, 1 H), 4.01 - 4.14 (m, 2 H), 4.18 (dd, J=1 .5, 2.7 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 6.72 (br, s„ 1 H), 6.96 (s, 2 H), 8.73 (s, 1 H).
Compuesto 203: H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.06 - 0.13 (m, 2 H), 0.35 - 0.42 (m, 2 H), 0.89 - 1.00 (m, 1 H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 2.01 (d, J=7.0 Hz, 2 H). 2.42 (s, 6 H), 2.90 (dd, J=12.4, 1 1.0 Hz, 1 H), 3.08 (t, J=1 1.7 Hz, 1 H), 3.75 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.84 - 3.93 (m, 1 H), 4.09 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 4.27 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 4.44 - 4.54 (m, 1 H), 7.09 (s, 2 H), 8.14 (t, J=5.3 Hz, 1 H).
Compuesto 204: 1H RMN (360 Hz, DMSO-d6) d ppm 0.06 -0.13 (m, 2 H), 0.35 - 0.42 (m, 2 H), 0.89 - 1.00 (m, 1 H), 1.23 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 2.01 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 2.42 (s, 6 H), 2.90 (dd, J=12.4, 1 1.0 Hz, 1 H), 3.08 (t, J=1 1.7 Hz, 1 H), 3.75 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.84 - 3.93 (m, 1 H), 4.09 (d, J=12.2 Hz, 1 H), 4.27 (d, J=5.1 Hz, 2 H), 4.44 - 4.54 (m, 1 H), 7.09 (s, 2 H), 8.14 (t, /=5.3 Hz, 1 H).
Compuesto 205: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.06 -0.17 (m, 2 H), 0.35 - 0.44 (m, 2 H), 0.89 - 1.00 (m, 1 H), 1.24 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 2.01 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 2.42 (s, 6 H), 3.18 (dd, J=12.6, 7.1 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J=13.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J=13.5, 5.5 Hz, 1 H), 3.78 (dd, J=13.5, 4.4 Hz, 1 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H), 4.27 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 4.52 - 4.81 (m, 1 H), 7.08 (s, 2 H), 8.13 (t, J=5.3 Hz, 1 H).
Compuesto 206: 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.06 - 0.17 (m, 2 H), 0.35 - 0.44 (m, 2 H), 0.89 - 1.00 (m, 1 H), 1.24 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 2.01 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 2.42 (s, 6 H), 3.18 (dd, J=12.6, 7.1 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J=13.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J=13.5, 5.5 Hz, 1 H), 3.78 (dd, 13.5, 4.4 Hz, 1 H), 4.15 - 4.24 (m, 1 H), 4.27 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 4.52 - 4.81 (m, 1 H), 7.08 (s, 2 H), 8.13 (t, J=5.3 Hz, 1 H).
D. EJEMPLOS FARMACOLOGICOS EJEMPLO D.1 Imágenes de flujo de Ca2* (FDSS) (protocolo B) Materiales a) Ensayo de regulador de pH Solución salina de Hanks tamponada (HBSS, Invitrogen, Belgium), complementada con 10 mM HEPES (Invitrogen, Belgium), CaCI2 a una concentración final de 5 mM, 0.1 % albúmina de suero bovino (Sigma-Aldrich NV, Belgium). b) Tinte sensible al calcio - Fluo-4AM Fluo-4AM (Molecular Probes, USA) se disolvió en DMSO que contiene ácido Plurónico al 10% (Molecular Probes, USA) para dar una solución madre que se diluyó en ensayo de regulador de pH complementado con 5 mM probenicida (Sigma, Aldrich NV, Belgium) para dar una concentración final de 2 µ?. c) Placas de 384 pocilios Forradas de color negro, placas de 384 pocilios de fondo transparente recubiertas con poli-D-lisina, pre-recubiertas (Corning, Incorporated, USA) d) Medición de flujo de calcio U sistema de análisis de fármaco funcional (FDSS, Hamamatsu) se uso para medir señales intracelulares de flujo libres de calcio.
Método Se cultivaron células monocapa de seres humanos alfa 7-wt que expresan nAChR en placas de 384 pocilios forradas de negro, de fondo transparente recubiertas con PDL durante 24 horas antes del cargado con un indicador de calcio fluorescente, fluo-4AM por hasta 120 minutos.
La actividad PAM se detectó en tiempo real mediante la aplicación de compuestos a ser ensayados a las células cargadas junto con un agonista del receptor nicotínico alfa 7 durante el monitoreo constante de fluorescencia celular en un FDSS. Los compuestos que dieron respuestas fluorescentes pico mayores que la respuesta dada con el agonista solo, fueron consideradas que eran PAMs nAChR alfa 7. El agonista del receptor nicotínico alfa 7 fue colina, que se aplicó a una concentración sub-máxima de 100 µ?.
En un esquema adicional de la presente invención los compuestos se aplicaron antes del agonista del receptor nicotínico alfa 7, en particular 10 minutos antes del agonista.
Una respuesta control a colina se calculó en cada placa a partir de la diferencia en picos en la fluorescencia en receptáculos que recibían tanto colina o ensayo de regulador de pH solos. Los compuestos de la presente invención fueron evaluados a un rango de concentración de 0.01 µ? a 30 µ?. Los compuestos fueron considerados que tenían una actividad interesante cuando potenciaron la señal colina por lo menos con 200 % cuando se evaluaron a una concentración de 30 µ? (la eficacia dé 100 µ? colina se redefinió como 100% en la ausencia de un PAM). Una EC50 (o pECso) se determinó como una concentración en relación a la mitad del efecto máximo, cuando se obtuvo una curva sigmoidea clara con una mesta superior. La EC50 (o pEC50) se definió como menor que la concentración máxima en caso que la actividad del compuesto no alcanzara una meseta superior en la máxima concentración (indicado en el cuadro 9 como "< 5") Los compuestos también tienen un efecto potenciador en la respuesta a colina cuando se mide por electrofisiología de fijación de membrana de célula completa en células GH4C1 que establemente sobreexpresan el receptor humano de tipo salvaje alfa 7.
EJEMPLO D.2 Registro de corriente de fijación de membrana El registro de fijación de membrana de células de mamíferos ha proporcionado un poderoso significado de evaluar la función de proteínas ligadas a membrana que se piensan son subunidades de canales iónicos dependientes de ligandos. La activación de dichas proteínas mediante ligandos endógenos o exógenos produce la abertura de un poro asociado con el receptor a través del cual los iones derraman su gradiente electroquímico. En el caso de la línea celular recombinante humana GH4C1 alfa 7-wt que expresa nAChR la permeabilidad preferencial al calcio de esta significa que el calcio se derrama dentro de la célula con la activación de ACh, colina y otros ligandos nicotínicos dando origen a una corriente de calcio. Dado que el receptor rápidamente desensibiliza en la presencia de agonista es importante que se use un sistema de aplicación que es capaz de un cambio muy rápido de las soluciones (< 100 ms) para prevenir la desensibilización parcial o total de las respuestas del receptor coincidentes con el tiempo de aplicación del agonista. En consecuencia, una segunda técnica conveniente para evaluar la mejoría de la eficacia nicotínica es un registro de fijación a membrana de células GH4C1 humanas alfa 7-wt que expresan nAChR acopladas con un sistema de aplicación rápida.
Materiales a) Ensayo de regulador de pH La solución de registro externa estaba compuesta de 152 mM NaCI, 5 mM KCI, 1 mM MgCI2, 1 mM Calcio, 10 mM HEPES; pH 7.3. La solución de registro interna estaba compuesta de 140 mM CsCI, 10 mM HEPES, 10 mM EGTA, 1 mM MgCI2) pH 7.3. b) El registro de fijación a membrana se llevó a cabo usando un amplificador de fijación de membrana (Multiclamp 700A, Axon Instruments, CA, USA). Las células humanas GH4C1 alfa 7-wt que expresan nAChR fueron fijadas a membrana en la configuración de célula completa (Hamill et al, 1981) con un electrodo de vidrio de borosilicato de 1.5-3 ?O resistencia en punta cuando se llenó con la solución de registro interna. Los registros se hicieron en células con resistencia de membrana >500 ?O y más preferentemente 1GQ y resistencia de serie <15 ?O con por lo menos 60% de compensación de resistencia de serie. El potencial de membrana se fijó a -70 mV. c) Agonistas ACh, colina, fueron comprados de Sigma-Aldrich NV, Bélgica. d) Aplicación del compuesto Un sistema de micro fluidos de 16 canales Dynflow DF-16 (Cellectricon, Sweden) para el cambio rápido de soluciones (cambio de tiempo de resolución <100 ms) se usó para aplicar control, agonista y compuestos PAM a células GH4C1 humanas alfa 7-wt que expresan nAChR.
Método Se colocaron en placas células humanas GH4C1 alfa 7-wt que expresan nAChR en solución de registro externa en la cámara de perfusión Dynaflow y se dejaron reposar por hasta 20 minutos. Las células individuales fueron fijadas en célula completa y gentilmente se despegaron delicadamente del fondo de la cámara con la pipeta de fijación en una corriente de perfusión de flujo continua (12 µ?/min) de solución de registro externa. La actividad PAM se detectó en tiempo real mediante la preaplicación de compuestos a las células cargadas seguido del agonista del receptor nicotinico alfa 7 durante el monitoreo constante de la corriente de membrana cellar. Los compuestos que dieron respuestas de corriente mayores que la respuesta dada al agonista solo, fueron consideraos ser PAM's nAChR alfa 7. El receptor nicotinico alfa 7 se activó mediante un agonista nicotinico no-selectivo, colina aplicado a una concentración sub-máxima de 1 mM. En un esquema adicional de la presente invención los compuestos se aplicaron previos al agonista del receptor nicotinico alfa 7, 30 segundos antes del agonista o 5 segundos antes del agonista. Se calculó una respuesta de control a partir del área bajo la curva de la corriente provocada en cada célula a la aplicación de colina submáxima durante 250 ms. El área bajo la curva es la integración de corriente neta con el tiempo y es una representación común del flujo iónico total a través del canal.
Aumentos en la eficacia agonista producida por un modulador alostérico positivo fueron calculados como potenciación porcentual del "área bajo la curva " (AUC) de la respuesta agonista. La potenciación mayor que el AUC control producida por los compuestos de la invención indica que se esperan que tengan actividad terapéutica útil. Los valores EC50 (potencia), efecto máximo (eficacia %), y pendientes se estimaron mediante la adecuación de datos a la ecuación logística usando GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).
CUADRO 9 Potencia (pECso) v % de eficacia para un número de compuestos La pECso y valores de % de eficacia son aquellos del ensayo Ca2+ como se describió en D.1 . El tipo PAM se obtiene a partir del registro de corriente de fijación a membrana como se describió con anterioridad ("-" significa sin valor).
EJEMPLO D.3 Prueba de potencial evocado auditivo en ratones DBA/2 El vehículo usado fue 20% de hidroxipropil-P-ciclodextrina (HP-ß-CD) en agua, levemente acidificó con unas pocas gotas de ácido tartárico. Tanto la solución de fármaco y vehículo fueron administrados s.c. en un volumen de 4 ml/kg.
Ratones macho DBA/2 (18 - 25 g) se obtuvieron de Harían SD (Indianápolis, IN) y se alojaron en grupos hasta el inicio del experimento. Comida (Purina Rodent Chow) y agua estaban disponibles ad libitum, y la iluminación se dividió en intervalos de ciclos de 12-horas (las luces se encendieron a las 6:00 am).
Los ratones se anestesiaron con hidrato de doral (400 mg/kg i.p.) y pirazol (400 mg/kg i.p.) para retrasar el metabolismo del hidrato de doral. La anestesia se complementó periódicamente para mantener un plano quirúrgico de anestesia (80 mg/kg i.p. de hidrato de doral y pirazol según era necesario). El animal se colocó en un adaptador de ratón (Neuroprobe, Cabin John, MD) para un instrumento estereotáxico Kopf (Kopf Instruments, Tujunga, CA). Barras huecas en las orejas, unidas a auriculares miniaturas que estaban conectados a un amplificador de sonido (RadioShack), fueron colocadas adyacentes a la externalización del canal auricular. Debido a que los potenciales evocados auditivos son más consistentes a una temperatura estable de 36 °C, se mantuvo la temperatura corporal a este nivel con un taco de calefacción. Se hizo una incisión en el cuero cabelludo a fin de aclarar la piel del cráneo y se abrió un orificio de burr sobre la región CA3 del hipocampo [-1.8 mm antero-posterior al hueso parietal, +2.70 mm medio-lateral de la línea media]. Se insertó un micro electrodo recubierto con teflón, de cables de acero inoxidable en la capa celular piramidal CA3 del hipocampo (1.65 - 1.70 mm debajo de la superficie cerebral dorsal). La ubicación del electrodo final se identificó por la presencia de los potenciales de acción complejo típicos de las neuronas piramidales del hipocampo. Después del procedimiento quirúrgico, se colocó un electrodo de referencia en la dura, anterior al hueso parietal y contralateral al electrodo de registro. La actividad eléctrica se amplificó 1000 veces con un pasa banda de 1 a 500 Hz, y condujo a un análogo a transformador digital (RC Electronics, Bakersfield, CA) para promediar por computadora. Tonos de 3000 Hz, duración 10 ms y 72 dB SPL (nivel de presión de sonido) se generaron como una onda seno y se presentó en pares, con un intervalo intra-par de 500 ms y 10 seg entre pares. A pesar de que los ratones DBA/2 sufren de la pérdida auditiva a medida que crecen, estos tonos se encontraron dentro del rango auditivo de los ratones.
La relación de amplitud de respuesta P20-N40 al segundo estímulo (prueba) y el primer estímulo (acondicionamiento) proporciona una medición de la inhibición sensorial; la relación de la prueba a la amplitud de acondicionamiento (relación TC) es 0.5 o menor para la mayoría de cepas de roedores y seres humanos normales. En la versión click pareada del modelo AEP, respuestas a 16 pares de tonos fueron promediadas a intervalos de 5-min. Cada promedio se filtró digitalmente con pasa banda entre 10 y 250 Hz. La negatividad máxima entre 20 y 60 ms después de los dos estímulos se seleccionó como la onda N40 y se midió en relación a la positividad precedente, la onda P20. La amplitud de la onda P20 a la N40 se determinó tanto para el acondicionamiento y respuesta de prueba.
Se obtuvieron cinco registros (período de 5-min que contenía 16 pares de cada estímulo) antes de la inyección del compuesto para establecer el rendimiento de procesamiento sensorial de la línea de base. Cada ratón era na'íve de fármaco al momento de la experimentación. Después de la administración de compuesto, se obtuvieron registros de 5-min por un total de 95 minutos.
Análisis de Datos Todos los datos fueron analizados mediante análisis multivariante de variación con mediciones repetidas. Cuando un nivel significativo de p < 0.05 versus resultados de la línea de base se mantenía a lo largo de los análisis, análisis LSD de Fisher a posteriori se realizaron para determinar que puntos de tiempo fueron significativos a partir del valor de la línea de base promediado.
La dosis activa más baja fue: Compuesto 18: 0.04 mg/kg s e.
Compuesto 1 : 0.63 mg/kg s.c.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto que tiene la fórmula (I) o un isómero estereoquímico del mismo, donde R1 es alquilo de Ci_e, alquilo de Ci_6 sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes halógeno, alquilo de Ci_6 sustituido con un grupo ciano, alquilo de Ci_e sustituido con un grupo heteroarilo, cicloalquilo de C3_6, cicloalquilo de C3_6 sustituido con 1 , 2, 3, ó 4 grupos metilo, cicloalquilo de C3-6 sustituido con un grupo hidroxi, (cicloalquilo de C3_6)alquilo de Ci_6, (alquiloxi de C1_6)alquilo de Ci_6, (halo alquiloxi de Ci_ 4)alquilo de Ci_6, tetrahidrofurilo, arilo, heteroarilo, pirrolidinilo, pirrolidinilo sustituido con un grupo alquilo de Ci_4, o tetrahidrofurilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de metilo y oxo; arilo es 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxolilo; fenilo; o fenilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, alquilo de Ci_6, alquiloxi de Ci_4, y aminosulfonilo; heteroarilo es un radical heterocíclico aromático mono o bicíclico que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S, opcionalmente sustituido con 1, 2 o de ser posible con 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C^, alquiloxi de Ci_4, cicloalquilo de C3_6, y trifluorometilo; R2 y R3 son de manera independiente H, alquilo de Ci-^ o trifluorometilo; o R2 y R3 se toman juntos para formar 1 ,2-etanodiilo o 1 ,3-propanodiilo; Ar es R4 y R5 son de manera independiente H, alquilo de C1-4, trifluorometilo, cicloalquilo de C3-6 O alquiloxi de Ci_ ¡ o una sal de adición ácida del mismo, o un solvato del mismo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alquilo de Ci_6, alquilo de Ci_4 sustituido con 3 sustituyentes fluoro, metilo sustituido con un grupo ciano, metilo sustituido con 3,5-dimetil- -ixoxazolilo, metilo sustituido con 3-metil-5-isoxazolilo, cicloalquilo de C3_6, ciclopropilo sustituido con 1 , 2, 3, o 4 grupos metilo, ciclopropilo sustituido con un grupo hidroxi, (cicloalquilo de C3_6)alquilo de Ci_2, metoximetilo, metoxietilo, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo, tetrahidrofurilo, arilo, heteroarilo, pirrolidinilo sustituido con un grupo metilo, o tetrahidrofurilo sustituido con 3 sustituyentes seleccionados de metilo y oxo; arilo es 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-ilo; 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-4-ilo; fenilo; o fenilo sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, metilo, metoxi, y aminosulfonilo; heteroarilo es furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridiminilo, pirazinilo, piridazinilo, tienilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, tiazolil o benzisoxazolilo, cada uno no sustituido o sustituido con 1 , 2 o de ser posible 3 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter.butilo, ciclopropilo, metoxi o trifluorometilo.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno o metilo.
4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es metilo.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es H, metilo, trifluorometilo, ciclopropilo o metoxi.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es hidrógeno o metilo.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter. -butilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2,2,3,3-tetrametilpropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, (ciclopropil)etilo, (ciclopropil)metilo, (ciclobutil)metilo; Het es 3-metil-isoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-4-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-oxazol— 4-ilo, 2-metil— oxazol— 4-ilo.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 y R3 son metilo y tienen la configuración cis.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es metilo.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es A/-[[2-[(2R,6S)-2,6-dimetil- -morfolinil]-5-(2,6-dimetil-4-piridinil)-4-tiazolil]metil]-c¡clopropanoacetamida (Compuesto 1); A/-[[2-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]-5-(2,6-dimeti -piridinil)-4-tiazolil]metil]-3-metil-4-isoxazolcarboxamida (Compuesto 18); /-[[2-[(2R16S)-2,6-dimeti -morfolinil]-5-(2,6-dimeti -piridinilM-tiazolil]metil]-3-metil-5-isoxazolcarboxamida (Compuesto 4); y N-[[2-[(2R,6S)-2,6-dimetiM-morfol¡nil]-5-(2,6-dimet¡ acetamida (Compuesto 60).
11. - Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto según se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12. - Un producto, que comprende a) un compuesto de la fórmula (I) según se definió en la reivindicación 1 , y b) un agonista del receptor nicotínico cc7 seleccionados de monoclorhidrato del éster 4-bromofenílico del ácido 1 ,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano-4-carboxilico (SSR18071 1A); (-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2.]octano-3,5'-oxazolidina]-2'-ona; Diclorhidrato de 3-[(2,4-dimetoxi)bencilideno]-anabaseína (GTS-21 ); [Clorhidrato de N-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo]-4-clorobenzamida] PNU-282987; nicotina; vereniclina; A-582941 ; AR-R17779; TC-1698; PHA-709829; tropisetron; WAY-317538; MEM3454; EVP-6124; TC-5619; MEM-63908; y AZD-0328, como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en la prevención o tratamiento de trastornos psicóticos, trastornos del deterioro intelectual, o enfermedades inflamatorias.
13 - Un compuesto según se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usarse como un medicamento.
14.- Un compuesto según se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usarse en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, demencia de los cuerpos de Lewy, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía, depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trauma cerebral, jetlag, adicción a la nicotina, dolor; endotoxaemia, shock endotóxico, sepsis, artritis reumatoide, asma, esclerosis múltiple, psoriasis, urticaria, enfermedad de intestino irritable, enfermedad biliar inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, íleo postoperatorio, pancreatitis, insuficiencia cardíaca, lesión pulmonar aguda o rechazo al aloinjerto; cognición en esquizofrenia, cognición en enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Parkinson, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, colitis ulcerativa, pancreatitis, artritis, sepsis, íleo postoperatorio o lesión pulmonar aguda.
15.- Un proceso para preparar una composición farmacéutica según se definió en la reivindicación 11 , que comprende el paso de mezclar íntimamente un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
16. - El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para preparar un medicamento para tratar enfermedad de Alzheimer, demencia de los cuerpos de Lewy, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía, depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, trauma cerebral, jetlag, adicción a la nicotina, dolor; endotoxaemia, shock endotóxico, sepsis, artritis reumatoide, asma, esclerosis múltiple, psoriasis, urticaria, enfermedad de intestino irritable, enfermedad biliar inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, íleo postoperatorio, pancreatitis, insuficiencia cardíaca, lesión pulmonar aguda o rechazo al aloinjerto; cognición en esquizofrenia, cognición en enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Parkinson, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, colitis ulcerativa, pancreatitis, artritis, sepsis, íleo postoperatorio o lesión pulmonar aguda.
17. - El uso de un producto que comprende a) un compuesto de la fórmula (I) según se definió en la reivindicación 1 , y b) un agonista del receptor nicotínico a7 seleccionados de monoclorhidrato del éster 4-bromofenílico del ácido 1 ,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonano-4-carboxílico (SSR180711A); (-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2.]octanc-3,5'-oxazolidina]-2'-ona; Diclorhidrato de 3-[(2,4-dimetoxi)bencilideno]-anabaseína (GTS-21); [Clorhidrato de A/-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilo]- -clorobenzamida] PNU-282987; nicotina; vereniclina; A-582941 ; AR-R17779; TC-1698; PHA-709829; tropisetron; WAY-317538; MEM3454; EVP-6124; TC-5619; MEM-63908; y AZD-0328, como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en la prevención o tratamiento de trastornos psicoticos, trastornos del deterioro intelectual, o enfermedades inflamatorias; en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de manera simultánea, separada o secuencial.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
RU2474579C2 (ru) * 2007-10-18 2013-02-10 Янссен Фармацевтика Нв Тризамещенные 1,2,4-триазолы
JO2784B1 (en) * 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
AU2009226988B2 (en) * 2008-03-19 2013-05-23 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1, 2, 4 -triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators
JP5486591B2 (ja) * 2008-05-09 2014-05-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ アセチルコリン受容体モジュレーターとしての三置換ピラゾール
ES2746850T3 (es) 2010-05-17 2020-03-09 Forum Pharmaceuticals Inc Formulaciones farmacéuticas que comprenden formas cristalinas de clorhidrato de (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo(b)tiofeno-2-carboxamida monohidratado
GB201106829D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Proximagen Ltd Heterocyclic compounds
AU2012213086B2 (en) 2011-02-03 2016-05-05 Lupin Limited Pyrrole derivatives used as modulators of alpha7 nAChR
RS55433B1 (sr) 2011-02-23 2017-04-28 Lupin Ltd Derivati heteroarila kao modulatori nachr alfa7
EP2691368A1 (en) 2011-03-31 2014-02-05 Lupin Limited Pyrrole derivatives as nicotinic acetylcholine receptor modulators for use in the treatment of neurodegenerative disorders such as alzheimer's and parkinson's disease
WO2013005153A1 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Lupin Limited Biaryl derivatives as nachr modulators
CA2866015A1 (en) * 2012-03-06 2013-09-12 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
MX358512B (es) 2012-05-08 2018-08-24 Forum Pharmaceuticals Inc Uso de (r)-7cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo[b] tiofeno-2-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para preparar una composición farmacéutica en el tratamiento de una disfunción cognitiva.
EP2945936A1 (en) 2012-11-12 2015-11-25 Lupin Limited Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators
EP2945941B1 (en) 2013-01-16 2016-12-07 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
US9617210B2 (en) 2013-03-13 2017-04-11 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 NACHR modulators
TW201446243A (zh) 2013-06-03 2014-12-16 Lupin Ltd 4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺作為α7尼古丁乙醯膽鹼受體調節劑
CA2913987A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators
LT3500572T (lt) 2016-08-19 2023-02-10 The University Of Bristol Citizino dariniai, skirti priklausomybių gydymui
WO2020064655A1 (en) * 2018-09-24 2020-04-02 Astrazeneca Ab Azd0328 dosage regime for treating cognitive impairment
CN115317480B (zh) * 2022-09-01 2023-05-16 新乡医学院 N-(3-甲基-5-异噻唑基)-2-氧代-3-(2h)-苯并噁唑乙酰胺的药物应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001282874A1 (en) * 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
AU2004229392A1 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
CA2609394A1 (en) 2005-05-23 2006-11-30 Masaki Takagi Pyrazole compound and therapeutic agent for diabetes comprising the same
EA015034B1 (ru) * 2005-09-13 2011-04-29 Янссен Фармацевтика Н.В. 2-анилин-4-арилзамещенные тиазольные производные
CN101374810A (zh) * 2006-01-18 2009-02-25 锡耶纳生物技术股份公司 α7烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂及其治疗用途
JO3019B1 (ar) * 2006-04-19 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv ثلاثي مستبدل 4،2،1-ثلاثي زولات
US8377941B2 (en) * 2008-04-17 2013-02-19 Proximagen Limited Indoles as modulators of nicotinic acetylcholine receptor subtype alpha-7
KR20160070066A (ko) 2013-09-09 2016-06-17 멜린타 테라퓨틱스, 인크. 항균 화합물, 및 이의 제조 방법 및 이용 방법

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