JP5486591B2 - アセチルコリン受容体モジュレーターとしての三置換ピラゾール - Google Patents
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Description
る。α7ニコチン性受容体の活性のモジュレーション(modulation)はいろいろな病気に有益であると期待されており、そのような病気には、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、双極性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、およびコリン作動性シナプスが欠損している他の神経学的、変性および精神病性障害(時差ボケ、ニコチン中毒および痛みを包含)が含まれる。
我々は、新規な特定のピラゾール誘導体がニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)の所で作動薬が示す効力を向上させ得ることを見いだした。この種類の作用を示す化合物(本明細書では以降「正のアロステリックモジュレーター」と呼ぶ)はニコチン性伝達の低下に関連した病気の治療に有用である可能性がある。治療環境において、そのような化合物は活性化の一時的プロファイルに影響を与えることなく正常なニューロン間伝達を回復させる可能性がある。加うるに、正のアロステリックモジュレーターは、作動薬を長期間投与した時に起こり得る如き受容体の長期不活性化をもたらすこともないと期待する。
Zは、ヒドロキシル、R1R2N−C(=O)−、R3O−C(=O)−およびハロから成る群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されているC1−6アルキルであり、
Qは、2,2−ジフルオロベンゾジオキソール−5−イル、非置換フェニル、またはハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、ポリハロC1−6アルキルおよびポリハロC1−6アルキル−O−から成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり、
Lは、各々が場合によりハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルキル−O−、C1−6アルキル−S−、ポリハロC1−6アルキル、ポリハロC1−6アルキル−O−、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、CH3O−C1−6アルキル−NH−、HO−C1−6アルキル−NH−、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−NH−、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−NH−、メトキシカルボニル、C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−およびC3−6シクロアルキル−O−C1−6アルキル−から成る群より独立して選択される1、2またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジニルまたはベンゾジオキサニルであり、
R1およびR2は、各々独立して、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−4アルキル−O−C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルC1−6アルキルを表すか、或は
R1とR2がこれらが結合している窒素原子と一緒になって各々が場合によりハロ、ヒドロキシおよびC1−6アルキルから成る群より各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから成る群より選択される複素環式基を形成しており、
R3は、水素またはC1−3アルキルである]
に従う化合物またはこれの立体化学異性体形態物または製薬学的に許容される付加塩または水和物または溶媒和物に関する。
ZがヒドロキシルもしくはR1R2N−C(=O)−で置換されているC1−4アルキルであり、
Qが2,2−ジフルオロベンゾジオキソール−5−イル;ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメトキシから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり、
Lがハロおよびメトキシから成る群より選択される1または2個の置換基で置換されているフェニル;ハロ、メチル、C1−2アルキルアミノ、C1−2アルキルオキシカルボニルおよびC1−2アルキルオキシC1−2アルキルから成る群より選択される1、2または3個の置換基で置換されているピリジニル;またはベンゾジオキサニルであり、
R1およびR2が各々独立して水素、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキルまたはC3−6シクロアルキルC1−3アルキルを表す、
式(I)に従う化合物またはこれの立体化学異性体形態物または製薬学的に許容される付加塩または水和物または溶媒和物に関する。
Lがハロ、メチル、C1−2アルキルアミノ、C1−2アルキルオキシカルボニルおよびC1−2アルキルオキシC1−2アルキルから成る群より選択される1または2個の置換基で置換されているピリジニル;またはベンゾジオキサニルであり、
R1およびR2が各々独立して水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルを表す、
式(I)に従う化合物またはこれの立体化学異性体形態物または製薬学的に許容される付加塩または水和物または溶媒和物に関する。
Zが(2S)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−2−ヒドロキシブチル、(CH3)2N−C(=O)−CH2−CH2−、CH3NH−C(=O)−CH2−、C2H5NH−C(=O)−CH2−、c.C3H5NH−C(=O)−CH2−、c.C3H5−CH2−NH−C(=O)−CH2−またはc.C4H7NH−C(=O)−CH2−であり、
Qが2,2−ジフルオロベンゾジオキソール−5−イル;フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメトキシから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり、
Lがクロロ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニルおよびメトキシメチルから成る群より選択される1または2個の置換基で置換されている4−ピリジニルである、
式(I)に従う化合物またはこれの立体化学異性体形態物または製薬学的に許容される付加塩または水和物または溶媒和物に関する。
Zが(2S)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−2−ヒドロキシブチル、(CH3)2N−C(=O)−CH2−CH2−、CH3NH−C(=O)−CH2−、C2H5NH−C(=O)−CH2−、c.C3H5NH−C(=O)−CH2−、c.C3H5−CH2−NH−C(=O)−CH2−またはc.C4H7NH−C(=O)−CH2−であり、
Qが2,2−ジフルオロベンゾジオキソール−5−イル;フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメトキシから成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルであり、
Lが4−メトキシフェニルまたはベンゾジオキサニルである、
式(I)に従う化合物またはこれの立体化学異性体形態物または製薬学的に許容される付加塩または水和物または溶媒和物に関する。
しない、即ち伴う他の異性体の量は10%未満、好適には5%未満、特に2%未満、最も好適には1%未満である。
本発明に従う化合物の調製は、一般に、各々が当業者に公知の一連の段階を用いて実施可能である。特に、本特許出願に示す化合物の調製は、以下の製造方法の中の1つ以上に従って実施可能である。以下のスキームでは、特に明記しない限り、あらゆる変項を式(I)で定義した如く用いる。
実施する。別法として、前記変換を非プロトン溶媒、例えばTHFなど中で室温から180℃の範囲、特に100℃から160℃の範囲の温度で場合により加圧管およびオートクレーブ中で成功裏に実施することも可能である。前記反応で通常はアニリン官能基を3位に有する[例えば(I)に示す如く]か或は5位に有する[例えば(I’)に示す如く]2種類の位置異性体の混合物が生じる。前記異性体(I)と(I’)が生じる比率はいくつかの要因、例えば反応体の濃度および溶媒、特に2−プロペン−1−オン(I)およびヒドラジン(III)の性質などに依存する。ルイス酸を添加すると利点、例えば反応温度の低下などが得られる可能性がありかつまた(I)と(I’)の異性体比が影響を受ける可能性もある。ルイス酸の使用を成功裏に適用する例は、これらに限定するものでないが、ZnCl2をTHFに入れて用いる使用およびランタン(III)トリフレートをt−ブチルアルコールに入れて用いる使用である。ヒドラジン(III)を塩酸塩として用いる特定のケースでは、第三級アミン塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどを化学量論的量で用いるのが有利であり得る。
、これを最も有利には高温、例えば110℃などで実施する。ルイス酸触媒の使用が好適であり、それは、これらに限定するものでないが、三フッ化ホウ素エーテラートであってもよい。
れるカルボン酸アミドをR3がC1−3アルキルを表す相当するカルボン酸エステル(Ia)から生じさせる調製を示し、これは、第一級もしくは第二級脂肪族アミンHNR1R2を用いた処理を伴う。1つの態様では、前記変換をエステル(Ia)を用いて直接行うことができる。好適な溶媒はプロトン溶媒、例えば低級アルキルアルコール、例えばメタノールなどである。好適な反応温度は室温から120℃の範囲である。
本発明の化合物はα7ニコチン性受容体の正のアロステリックモジュレーターであることを見いだした。α7ニコチン性受容体(α7 nAChR)は、シス−ループ(cys−loop)イオンチャンネル型のリガンド依存性イオンチャンネルのスーパーファミリーに属し、それには5−HT3、GABAAおよびグリシン受容体ファミリーが含まれる。それはアセチルコリンおよびこれの分解生成物であるコリンで活性化され、そしてα7
nAChRの主要な特徴は、作動薬を持続的に存在させると急速に脱感作を起こす点にある。これは脳の中に2番目に最も豊富に存在するニコチン性受容体サブタイプであり、これはいろいろな神経伝達物質の重要な放出調節因子である。それは注意および認知過程に関連して脳のいくつかの構造物、例えば海馬および前頭前皮質などの中に離散的に分布しており、ヒトにおけるいろいろな精神病学的および神経学的障害に関係していると思われている。それはまたコリン作動性免疫経路にも関係していると思われている。
−14上のα7座の間の関係が強力であることとα7遺伝子の中心プロモーター領域が多型性であることの形態で見られる。
M化合物とコリンを本明細書の以下に記述する如き細胞に同時に加える。脱感作は、当該作動薬を加えている間に活性化によって当該受容体が封鎖されるとして定義され、それは、全細胞電圧クランプ電気生理学測定において当該作動薬で最初に活性化させた後に外向き電流が減少するとして観察される。
− 1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモフェニルエステルの一塩酸塩(SSR180711A)、
− (−)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2.]オクタン−3,5’−オキサゾリジン]−2’−オン、
− 3−[(2,4−ジメトキシ)ベンジリデン]−アナバセインの二塩酸塩(GTS−21)、
− [N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミドの塩酸塩]PNU−282987、
− ニコチン、
− バレニクリン、
− MEM3454、
− AZD−0328、および
− MEM63908。
憶喪失、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、時差ボケ、ニコチン中毒および痛みなどを治療するための治療薬として投与すべきPAMの量をケースバイケースで決定するであろう。
した組成物の場合、その担体に場合により浸透促進剤および/または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では引き起こさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして/または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン(spot−on)、軟膏などとして投与可能である。
て含有させた製品にも関する。そのいろいろな薬剤を単一の製剤の中に製薬学的に許容される担体と一緒に組み合わせてもよい。
本発明の化合物を生じさせるに適したいくつかの方法を以下の実施例に示す。特に明記しない限り、出発材料の全部を商業的供給業者から入手してさらなる精製無しに用いた。
記述1
2−クロロ−3−メチル−4−ピリジンカルボニトリル(D1)
で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を真空下で蒸発させた。収量:D1を12.6g。
1−(2−クロロ−3−メチル−ピリジン−4−イル)−エタノン(D2)
1−(2−クロロ−3−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−3−(メチルチオ)−2−プロペン−1−オン(D6)
(2S)−1−ヒドラジノ−2−ブタノール(D12)
a)2,3−ジヒドロ−ベータ−オキソ−1,4−ベンゾジオキシン−6−プロパン(ジチオ)酸(D14)
b)1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−3,3−ビス(メチルチオ)−2−プロペン−1−オン(D15)
c)(2Z)−3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−3−(メチルチオ)−2−プロペン−1−オン(D16)
a)3,4−ジフルオロ−5−メトキシベンゼンアミン(D17)
b)1,2−ジフルオロ−5−イソチオシアナト−3−メトキシ−ベンゼン(D18)
2−[[(3,4−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)アミノ]チオキソメチル]−1−[3−(ジメチルアミノ)−3−オキソプロピル]−ヒドラジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(D20)
a)5−(2−クロロ−6−メチル−4−ピリジニル)−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピラゾール−3−アミン(D21)
c)[5−(2−クロロ−6−メチル−4−ピリジニル)−1−[(3S)−3−ヒドロキシブチル]−1H−ピラゾール−3−イル][4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(D23)
a)4−[3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−1−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]ブチル]−1H−ピラゾール−5−イル]−2−ピリジンカルボン酸メチルエステル(D24)
b)4−[3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−1−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]ブチル]−1H−ピラゾール−5−イル]−2−ピリジンメタノール(D25)
ml)とMeOH(5ml)に入れることで生じさせた混合物を0℃に冷却した後、CaCl2・2H2O(0.2g)を加えた。その反応混合物を室温になるまで温めて1時間撹拌した。次に、その混合物の反応を飽和NH4Clで消滅させた後、EtOAc(x2)を用いた抽出を一緒にした。その有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をさらなる精製無しに次の段階で用いた。
c)N−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[(2S)−2−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]ブチル]−5−[2−メトキシメチル)−4−ピリジニル]−1H−ピラゾール−3−アミン(D26)
実施例1
5−(2−クロロ−3−メチル−4−ピリジニル)−3−[[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−プロパンアミド(E1)
の画分を集めた。所望画分からE1を0.40g(34.3%)得た。
a)5−(2−クロロ−4−ピリジニル)−3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−プロパンアミド(E2)
b)5−(2−クロロ−4−ピリジニル)−3−[(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)アミノ]−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−プロパンアミド(E2)
5−(2−クロロ−4−ピリジニル)−3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−プロパンアミド(E3)
(アルファS)−5−(2−クロロ−6−メチル−4−ピリジニル)−3−[[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−アルファ−メチル−1H−ピラゾール−1−プロパノール(E4)
4−[3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−1−[(2S)−2−ヒドロキシブチル]−1H−ピラゾール−5−イル]−2−ピリジンカルボン酸メチルエステル(E5)
(アルファS)−3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−アルファ−エチル−5−[2−(メトキシメチル)−4−ピリジニル]−1H−ピラゾール−1−エタノール(E6)
3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N−メチル−1H−ピラゾール−1−アセトアミド(E7
)
(アルファS)−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)アミノ]−アルファ−エチル−5−[2−(エチルアミノ)−4−ピリジニル]−1H−ピラゾール−1−エタノール(E8)
3−[[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−N,N−ジメチル−5−(3−メチル−4−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−プロパンアミド(E9)
3−[(3,4−ジフルオロフェニル)アミノ]−5−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−1H−ピラゾール−1−酢酸エチルエステル(E10)
(アルファS)−3−[(3−クロロフェニル)アミノ]−アルファ−エチル−5−[2−メチル−4−ピリジニル]−1H−ピラゾール−1−エタノール(E185)
LCMS
LCMSの一般的手順A
脱気装置が備わっている4式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(特に明記し
ない限り40℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下の個々の方法に指定する如きカラムを含有して成るAlliance HT 2790(Waters)装置を用いてHPLC測定を実施した。カラムから出る流れを分割してMS検出器に送った。MS検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。0.1秒のドウェル時間を用いて1秒間に100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を3kVにしそして源の温度を140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
ポンプ、ダイオードアレイ検出器(DAD)(用いた波長は220nm)、カラムヒーターおよび以下の個々の方法に指定する如きカラムを含有して成るAgilent 1100モジュールを用いてHPLC測定を実施した。カラムから出る流れを分割してAgilent MSD Series G1946CおよびG1956Aに送った。MS検出器にはAPI−ES(大気圧エレクトロスプレーイオン化)が備わっていた。100から1000まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を正イオン化モードの場合には2500Vにしそして負イオン化モードの場合には3000Vにした。フラグメンテーション電圧を50Vにした。乾燥用ガスの温度を350℃に維持して流量を10 l/分にした。
一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いて1.6ml/分の流量で実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いて6.5分間かけてAが100%からAが1%でBが49%でCが50%に至らせ、1分かけてAが1%でBが99%に至らせてその状態を1分間保持した後、再びAが100%の平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、カラムヒーターを60℃に設定した。逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いて1.6ml/分の流量で実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いて6.5分間かけてAが100%からBが50%でCが50%に至らせ、0.5分かけてBが100%に至らせそしてその条件を1分間保持しそして再びAが100%の平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Bに加えて、逆相HPLCをYMC−Pack ODS−AQ、50x2.0mm 5μmカラムを用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相A:TFAが0.1%の水;可動相B:TFAが0.05%のアセトニトリル)を用いた。最初にAが100%を1分間保持した。次に、4分間かけてAが40%でBが60%に至らせて2.5分間保持する勾配をかけた。2μlの典型的注入体積を用いた。オーブンの温度を50℃にした(MS極性:正)。
一般的手順Bに加えて、逆相HPLCをYMC−Pack ODS−AQ、50x2.
0mm 5μmカラムを用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相A:TFAが0.1%の水;可動相B:TFAが0.05%のアセトニトリル)を用いた。最初にAが90%でBが10%の状態を0.8分間保持した。次に、3.7分間かけてAが20%でBが80%に至らせて3分間保持する勾配をかけた。2μlの典型的注入体積を用いた。オーブンの温度を50℃にした(MS極性:正)。
一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをChromolith(4.6x25mm)を用いて3ml/分の流量で実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いて0.9分間かけてAが96%からBが2%でCが2%からBが49%でCが49%に至らせ、0.3分かけてBが100%に至らせて0.2分間保持する勾配条件で流した。2μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Cに加えて、逆相UPLC(超性能液クロ)を橋状エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1x50mm;Waters
Acquity)を用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(可動相A:H2O中0.1%の蟻酸/メタノールが95/5;可動相B:メタノール)を用いて1.3分間かけてAが95%でBが5%からAが5%でBが95%に至らせて0.2分間保持する勾配条件で流した。0.5μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Cに加えて、逆相UPLC(超性能液クロ)を橋状エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1x50mm;Waters
Acquity)を用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(H2O中25mMの酢酸アンモニウム/アセトニトリルが95/5;可動相B:アセトニトリル)を用いて1.3分間かけてAが95%でBが5%からAが5%でBが95%に至らせて0.3分間保持する勾配条件で流した。0.5μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には30Vにしそして負イオン化モードの場合には30Vにした。
一般的手順Cに加えて、逆相UPLC(超性能液クロ)を橋状エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1x50mm;Waters
Acquity)を用いて0.8ml/分の流量で実施した。2種類の可動相(H2O中25mMの酢酸アンモニウム/アセトニトリルが95/5;可動相B:アセトニトリル)を用いて1.3分間かけてAが95%でBが5%からAが5%でBが95%に至らせて0.3分間保持する勾配条件で流した。0.5μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vにしそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
一般的手順Aに加えて、逆相HPLCをXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)を用いて1.6ml/分の流量で実施した。3種類の可動相(可動相A:25mMの酢酸アンモニウムが95%+アセトニトリルが5%;可動相B:アセトニトリル;可動相C:メタノール)を用いて6.5分間かけてAが100%からAが1%でBが49%でCが50%に至らせ、1分かけてAが1%でBが99%に至らせてその状態を1分間保持した後、再びAが100%の平衡状態に1.5分間置く勾配条件で流した。10μlの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には10Vに
しそして負イオン化モードの場合には20Vにした。
いろいろな化合物が示す融点の測定をMettler−ToledoのDSC823e(上付き文字aで示す)を用いて実施した。融点の測定を30℃/分の温度勾配で実施した。値はピーク値である。
Scientific Instrument Co.Ltd.から購入したWRS−2A融点装置(上付き文字cで示す)を用いて実施した。融点の測定を0.2−5.0℃/分の線形加熱速度で実施した。報告する範囲は溶融範囲である。最大温度を300℃にした。
実施例D.1:Ca 2+ フラックスイメージング(FDSS)(プロトコルB)
材料
a)検定用緩衝液
HEPES(Invitrogen、ベルギー)を10mM、CaCl2を最終濃度が5mMになる量、ウシ血清アルブミン(Sigma−Aldrich NV、ベルギー)を0.1%補充したハンクス緩衝食塩溶液(HBSS、Invitrogen、ベルギー)。
b)カルシウム感受性色素−Fluo−4AM
Fluo−4AM(Molecular Probes、米国)をプルロン酸(Molecular Probes、米国)を10%含有させておいたDMSOに溶解させることでストック溶液を生じさせ、これをプロベネシド(Sigma−Aldrich NV、ベルギー)を5mM補充しておいた検定用緩衝液で最終濃度が2μMになるように希釈した。
c)384穴プレート
PDLで前以て被覆しておいたBlack 384穴プレート黒色/透明プレート(Corning,Incorporated、米国)。
d)カルシウムフラックス測定。
hα7−wt nAChRを発現する細胞の単層を多穴プレート、詳細にはポリ−D−リシンで被覆しておいた384穴プレート(側面が黒色で底が透明)内で24時間増殖させた後、蛍光カルシウム指示液を充填、特別な態様ではfluo−4 AMを充填して120分間置いた。
%として定義した)。上部高原部を伴う明確なS字形曲線が得られた時の最大効果の半分に関係した濃度としてEC50(またはpEC50)を測定した。当該化合物が最大濃度の時に示す活性が上部高原部に到達しなかった場合、EC50(またはpEC50)がその最大濃度より低いとして定義した(表8に「<5」として示した)。
哺乳動物細胞を用いたパッチクランプ記録は、リガンド依存性イオンチャンネルのサブユニットであると考えられる膜結合蛋白質の機能を評価する有力な手段を与えるものである。前記蛋白質を内因性もしくは外因性リガンドで活性化させると受容体に関連した孔が開放されて、その中を通ってイオンが電気化学的勾配を下流に流れる。hα7−wt nAChRを発現するGH4Cl組換え型細胞株の場合にカルシウムが前記受容体を優先的に通り抜けることは、ACh、コリンおよび他のニコチン性リガンドによって活性化した時にカルシウムが細胞の中に流れ込むことでカルシウムの流れがもたらされることを意味する。前記受容体は作動薬の存在下で急速に脱感作を起こすことから、作動薬を加えると同時に受容体の反応がある程度または完全に脱感作を起こすことがないように、溶液の切り替えを非常に迅速(<100ミリ秒)に行うことを可能にする添加装置を用いることが重要である。従って、ニコチン性効力の増強を評価するに便利な2番目の技術は、hα7−wt nAChR発現GH4Cl細胞を用いたパッチクランプ記録を迅速添加装置と一緒に用いる技術である。
a)検定用緩衝液
外部記録用溶液を152mMのNaCl、5mMのKCl、1mMのMgCl2、1mMのカルシウム、10mMのHEPES、pH7.3で構成させた。内部記録用溶液を140mMのCsCl、10mMのHEPES、10mMのEGTA、1mMのMgCl2、pH7.3で構成させた。
b)パッチクランプ記録をパッチクランプ増幅器(Multiclamp 700A、Axon Instruments、CA、米国)を用いて実施した。hα7−wt nAChR発現GH4Cl細胞にパッチクランプを内部記録用溶液を充填した時の先端抵抗が1.5−3MΩのホウケイ酸塩ガラス電極を用いて全細胞形態(Hamill他、1981)で受けさせた。膜抵抗が>500MΩ、より好適には1GΩになるようにしそして直列抵抗が<15MΩになるようにすることに加えて直列抵抗を少なくとも60%補うことで細胞に関する記録を実施した。膜電位を−70mVに固定した。
c)作動薬
ACh、コリンをSigma−Aldrich NV(ベルギー)から購入した。
d)化合物の添加
対照、作動薬およびPAM化合物をhα7−wt nAChR発現GH4Cl細胞に加える目的で溶液を迅速に切り替えるに適した(切り替え解像時間が<100ミリ秒の)16チャンネルDynflow DF−16マイクロ流体工学装置(Cellectricon、スウェーデン)を用いた。
hα7−wt nAChR発現GH4Cl細胞をDynaflow潅流チャンバ内で外部記録用溶液に入れた後、20分間に及んで沈降させた。個々の細胞に全細胞パッチを受けさせ(whole−cell patched)た後、パッチピペットを用いてそれをチャンバの底から穏やかに吸い上げて外部記録用溶液の連続的に流れる潅流(12μl/
分)の中に入れた。試験を受けさせるべき化合物をその充填した細胞に前以て加えておいた後に細胞膜の電流を絶えず監視しながらα7ニコチン性受容体作動薬を加えることでPAMの活性を実時間で検定した。化合物が示す電流反応の方が作動薬単独による反応よりも大きい場合、そのような化合物はα7 nAChR PAMであると見なした。特別な態様では、α7ニコチン性受容体作動薬を非選択的ニコチン性作動薬で活性化させ、より特別な態様における作動薬はコリンであり、更により特別な態様では、コリンを最大濃度以下の1mMの濃度で加えた。本発明のさらなる設定では、試験を受けさせる化合物の添加をα7ニコチン性受容体作動薬を添加する前、より特別な態様では前記作動薬を添加する30秒前、更により特別には前記作動薬を添加する5秒前に実施した。コリンを最大量以下の量で加えた時に各細胞の中に誘発された電流の曲線下の面積(250ミリ秒間)から対照反応を計算した。その曲線下の面積は経時的な正味の電流の積分値であり、チャンネルを通る全イオンフラックスの一般的代表例である。正のアロステリックモジュレーターによって誘発された作動薬効力向上の計算を作動薬の反応の「曲線下の面積」(AUC)の増強パーセントとして実施した。本発明の化合物によってAUCが対照のAUCよりも大きくなるように増強されることは、それらが有用な治療活性を有すると予測されることを示している。GraphPad Prism(GraphPad Software,Inc.、サンディエゴ、CA)を用いてデータをロジスティック方程式に適合させることでEC50値(効力)、最大効果(効力%)および勾配の傾きを推定した。
Claims (10)
- 式(I)
Zは、ヒドロキシル、R1R2N−C(=O)−、R3O−C(=O)−およびハロから成る群より独立して選択される1個以上の置換基で置換されているC1-6アルキルであり、
Qは、2,2−ジフルオロベンゾジオキソール−5−イルであり、
Lは、各々が場合によりハロ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルキル−O−、C1-6アルキル−S−、ポリハロC1-6アルキル、ポリハロC1-6アルキル−O−、モノおよびジ(C1-6アルキル)アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、CH3O−C1-6アルキル−NH−、HO−C1-6アルキル−NH−、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル−NH−、C3-6シクロアルキル−C1-6アルキル−NH−、C1-6アルキル−O−C1-6アルキル−、メトキシカルボニルおよびC3-6シクロアルキル−O−C1-6アルキル−から成る群より独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジニルまたはベンゾジオキサニルであり、
R1およびR2は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-4アルキル−O−C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルC1-6アルキルを表すか、或は
R1とR2 はこれらが結合している窒素原子と一緒になって各々が場合によりハロ、ヒドロキシおよびC1-6アルキルから成る群より各々独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから成る群より選択される複素環式基を形成しており、
R3は、水素またはC1-3アルキルである]
で表される化合物またはこれの立体化学異性体形態物もしくは製薬学的に許容される付加塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。 - ZがヒドロキシもしくはR1R2N−C(=O)−で置換されているC1-4アルキルであり、
Qが2,2−ジフルオロベンゾジオキソール−5−イルであり、
Lがハロおよびメトキシから成る群より選択される1または2個の置換基で置換されているフェニル;ハロ、メチル、C1-2アルキルアミノ、C1-2アルキルオキシカルボニルおよびC1-2アルキルオキシC1-2アルキルから成る群より選択される1、2または3個の置換基で置換されているピリジニル;またはベンゾジオキサニルであり、
R1およびR2が各々独立して水素、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチル;またはC3-6シクロアルキルC1-3アルキルを表す、
請求項1記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される付加塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。 - Lがハロ、メチル、C1-2アルキルアミノ、C1-2アルキルオキシカルボニルおよびC1-2アルキルオキシC1-2アルキルから成る群より選択される1または2個の置換基で置換されているピリジニル;またはベンゾジオキサニルであり、
R1およびR2が各々独立して水素、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルを表す、
請求項1記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される付加塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。 - Zが(2S)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−2−ヒドロキシブチル、(CH3)2N−C(=O)−CH2−CH2−、CH3NH−C(=O)−CH2−、C2H5NH−C(=O)−CH2−、c.C3H5NH−C(=O)−CH2−、c.C3H5−CH2−NH−C(=O)−CH2−またはc.C4H7NH−C(=O)−CH2−であり、
Qが2,2−ジフルオロベンゾジオキソール−5−イルであり;
Lがクロロ、メチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニルおよびメトキシメチルから成る群より選択される1または2個の置換基で置換されている4−ピリジニルである、
請求項1記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される付加塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。 - Zが(2S)−2−ヒドロキシプロピル、(2S)−2−ヒドロキシブチル、(CH3)2N−C(=O)−CH2−CH2−、CH3NH−C(=O)−CH2−、C2H5NH−C(=O)−CH2−、c.C3H5NH−C(=O)−CH2−、c.C3H5−CH2−NH−C(=O)−CH2−またはc.C4H7NH−C(=O)−CH2−であり、
Qが2,2−ジフルオロベンゾジオキソール−5−イルであり、
Lが4−メトキシフェニルまたはベンゾジオキサニルである、
請求項1記載の化合物またはこれの製薬学的に許容される付加塩もしくは水和物もしくは溶媒和物。 - 精神病性障害、知能障害性疾患または炎症性疾患を治療または予防する薬剤を製造するための化合物の使用であって、前記化合物が請求項1から5のいずれか1項記載の化合物である使用。
- 製薬学的に許容される担体および請求項1から5のいずれか1項記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
- 請求項7記載の組成物を製造する方法であって、製薬学的に許容される担体を治療的に有効な量の請求項1から5のいずれか1項記載の化合物と密に混合することを特徴とする方法。
- 請求項1記載の化合物を有効成分として含んでなる精神病性障害、知能障害性疾患または炎症性疾患を治療または予防するための製薬学的製剤。
- (a)請求項1記載の式(I)で表される化合物、および
(b)1,4−ジアザビシクロ[3.2.2.]ノナン−4−カルボン酸4−ブロモフェニルエステルの一塩酸塩(SSR180711A)、(−)−スピロ[1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3,5’−オキサゾリジン]−2’−オン、3−[(2,4−ジメトキシ)ベンジリデン]−アナバセインの二塩酸塩(GTS−21)、[N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−4−クロロベンズアミドの塩酸塩]PNU−282987、ニコチン、バレニクリン、MEM3454、AZD−0328およびMEM63908から選択されるα7ニコチン性受容体作動薬、
をα7ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気を予防または治療する時に同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含有して成る製品。
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