RU2476433C2 - 1,3,5-тризамещенное производное триазола - Google Patents
1,3,5-тризамещенное производное триазола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2476433C2 RU2476433C2 RU2010119458/04A RU2010119458A RU2476433C2 RU 2476433 C2 RU2476433 C2 RU 2476433C2 RU 2010119458/04 A RU2010119458/04 A RU 2010119458/04A RU 2010119458 A RU2010119458 A RU 2010119458A RU 2476433 C2 RU2476433 C2 RU 2476433C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- nicotinic receptor
- diseases
- disorders
- agonist
- Prior art date
Links
- -1 1,3,5-trisubstituted triazole Chemical class 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims abstract description 37
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940122656 Alpha-7 nicotinic receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 claims description 4
- AQBLLJNPHDIAPN-LNTINUHCSA-K iron(3+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Fe+3].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O AQBLLJNPHDIAPN-LNTINUHCSA-K 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 2
- NYATVJLZROEHIK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)amino]-5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-1,2,4-triazol-4-yl]-N-ethylacetamide Chemical compound FC1(OC2=C(O1)C=CC(=C2)NC2=NN=C(N2CC(=O)NCC)C2=CC(=NC(=C2)C)C)F NYATVJLZROEHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 32
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 25
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 23
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 17
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- 102100039087 Peptidyl-alpha-hydroxyglycine alpha-amidating lyase Human genes 0.000 description 14
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 9
- OFJQZNTUOPOEQR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)amino]-5-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-1,2,4-triazol-1-yl]-n-ethylacetamide Chemical compound CCNC(=O)CN1N=C(NC=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)N=C1C1=CC(C)=NC(C)=C1 OFJQZNTUOPOEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 5
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 5
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 5
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 5
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 5
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 5
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- HZWHRVNFTHANMA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-chloro-6-methylpyridin-4-yl)-3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)amino]-1,2,4-triazol-1-yl]-n-ethylacetamide Chemical compound CCNC(=O)CN1N=C(NC=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)N=C1C1=CC(C)=NC(Cl)=C1 HZWHRVNFTHANMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 4
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYJADVOXAHQNKN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)carbamothioyl]-6-methylpyridine-4-carboxamide Chemical compound ClC1=NC(C)=CC(C(=O)NC(=S)NC=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)=C1 RYJADVOXAHQNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYZVOMVIUZKSNI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)amino]-methylsulfanylmethyl]-6-methylpyridine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C2OC(F)(F)OC2=CC=1NC(SC)NC(=O)C1=CC(C)=NC(Cl)=C1 BYZVOMVIUZKSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPYWXZCFYPVCNQ-RVDMUPIBSA-N DMXB-A Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1\C=C/1C(C=2C=NC=CC=2)=NCCC\1 RPYWXZCFYPVCNQ-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 3
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 3
- HSEQUIRZHDYOIX-ZOWNYOTGSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-4-chlorobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)N[C@@H]1C(CC2)CCN2C1 HSEQUIRZHDYOIX-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-difluoro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(F)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O QOMNQGZXFYNBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000047725 alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108700006085 alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Proteins 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 2
- 229950007919 egtazic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydrazinylacetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNN HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000006277 exogenous ligand Substances 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- YNBXNVUZXFMNSJ-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl) 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Br)=CC=C1OC(=O)N1C(CC2)CCN2CC1 YNBXNVUZXFMNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 1
- YHKLLTUNTUJQSB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=CC(Cl)=N1 YHKLLTUNTUJQSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJCVVGBWGIQMPJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dichlorophenyl)-n-(2-methoxyphenyl)-1-methyl-1,2,4-triazol-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC1=NN(C)C(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=N1 JJCVVGBWGIQMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 101710195183 Alpha-bungarotoxin Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101000783401 Bungarus multicinctus Alpha-bungarotoxin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000957724 Catostomus commersonii Corticoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038018 Corticotropin-releasing factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000878678 Homo sapiens Corticotropin-releasing factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102000028517 Neuropeptide receptor Human genes 0.000 description 1
- 108070000018 Neuropeptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 229940123925 Nicotinic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 208000008425 Protein deficiency Diseases 0.000 description 1
- 101000948733 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Probable phospholipid translocase non-catalytic subunit CRF1 Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009901 attention process Effects 0.000 description 1
- 208000008233 autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003585 interneuronal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N methyllycaconitine hydrochloride Natural products C1CC(OC)C2(C3C4OC)C5CC(C(C6)OC)C(OC)C5C6(O)C4(O)C2N(CC)CC31COC(=O)C1=CC=CC=C1N1C(=O)CC(C)C1=O XLTANAWLDBYGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- YMLDZQOLOAQPBZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-5-(4-methylphenyl)-1,2,4-triazol-3-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NN(C)C(C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 YMLDZQOLOAQPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000181 nicotinic agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000002963 paraventricular hypothalamic nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 230000008667 sleep stage Effects 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- LYTCVQQGCSNFJU-LKGYBJPKSA-N α-bungarotoxin Chemical compound C(/[C@H]1O[C@H]2C[C@H]3O[C@@H](CC(=C)C=O)C[C@H](O)[C@]3(C)O[C@@H]2C[C@@H]1O[C@@H]1C2)=C/C[C@]1(C)O[C@H]1[C@@]2(C)O[C@]2(C)CC[C@@H]3O[C@@H]4C[C@]5(C)O[C@@H]6C(C)=CC(=O)O[C@H]6C[C@H]5O[C@H]4C[C@@H](C)[C@H]3O[C@H]2C1 LYTCVQQGCSNFJU-LKGYBJPKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому соединению- 2-[3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-N-этилацетамиду и/или фармацевтически приемлемым солям, или гидрату, или сольвату, а также к способу его получения, фармацевтическим композициям на основе этого соединения и применению в терапии для предотвращения, или лечения, или профилактики психических расстройств, расстройств или заболеваний нарушения интеллекта, воспалительных заболеваний или состояний, при которых является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора. Изобретение также относится к продукту, содержащему это соединение и агонист α7 никотинового рецептора. 6 н.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к 2-[3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-N-этилацетамиду и его фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии. Изобретение относится к селективным, сильным позитивным аллостерическим модуляторам никотиновых рецепторов ацетилхолина α7, которые обладают способностью увеличивать эффективность агонистов никотиновых рецепторов.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В EP 1044970 описываются 3-алкиламино-1,2,4-триазолы как лиганды рецептора нейропептида.
В статье Марака и др. (Makara G.M. et al., Organic Letters (2002), Vol.4 (10); 1751-1754) описывается твердофазный синтез 3-алкиламино-1,2,4-триазолов и представлен неудачный синтез N-(4-метоксифенил)-1-метил-5-(4-метилфенил)-1H-1,2,4-триазол-3-амина [номер CAS: 433710-55-5] и ничего не говорится о возможных терапевтических применениях данного соединения, в частности о его применении в качестве позитивного аллостерического модулятора никотинового рецептора ацетилхолина α7. Чен и др. (Chen Chen et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11 (2001), 3165-3168) описывают синтез 1-алкил-3-амино-5-арил-1Н-[1,2,4]триазолов, в частности N-(2-метоксифенил)-1-метил-5-(2,4-дихлорфенил)-1H-1,2,4-триазол-3-амина, и их применение в качестве антагонистов кортикотропин-высвобождающего фактора-1 (КВФ1, CRF1).
ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Холинергические рецепторы обычно связывают эндогенный нейромедиатор ацетилхолин (АХ), таким образом инициируя открытие ионных каналов. АХ-рецепторы в центральной нервной системе млекопитающих могут быть поделены на мускариновый (мАХР) и никотиновый (нАХР) подтипы на основании агонистической активности мускарина и никотина соответственно. Никотиновые рецепторы ацетилхолина являются лиганд-управляемыми ионными каналами, содержащими пять субъединиц. Члены семейства генов субъединиц нАХР поделены на две группы, исходя из их аминокислотной последовательности; одну группу, содержащую так называемые β-субъединицы, и вторую группу, содержащую α-субъединицы. Было показано, что три типа α-субъединиц, α7, α8 и α9, формируют функциональные рецепторы, когда экспрессируются одни, и таким образом, как полагают, формируют гомоолигомерные пентамерные рецепторы.
Была разработана модель состояний аллостерического перехода нАХР, которая предполагает по меньшей мере состояние покоя, активированное состояние и «десенсибилизированное» состояние закрытого канала, состояние, при котором рецепторы становятся нечувствительными к агонисту. Различные лиганды нАХР могут стабилизировать конформационное состояние рецептора, с которым они преимущественно связываются. Например, агонисты АХ и (-)-никотин, соответственно, стабилизируют активное и «десенсибилизированное» состояния.
Изменения активности никотиновых рецепторов обычно вовлечены в ряд заболеваний. Некоторые из них, например миастения гравис и аутосомно-доминантная ночная лобная эпилепсия (АДНЛЭ, ADNFLE), связаны со снижениями активности передачи сигнала посредством никотиновых рецепторов вследствие либо уменьшения количества рецепторов, либо повышенной десенсибилизации.
Также было сделано предположение, что сокращение никотиновых рецепторов опосредует когнитивные расстройства, встречаемые при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера или шизофрения.
Эффекты никотина табака также опосредуются никотиновыми рецепторами, и, поскольку эффект никотина состоит в стабилизации рецепторов в десенсибилизированном состоянии, повышающаяся активность никотиновых рецепторов может снижать желание курить.
Были предложены соединения, которые связываются с нАХР, для лечения ряда расстройств, включающих снижение холинергической функции, таких как нарушение обучения, когнитивное расстройство, дефицит внимания или потеря памяти. Предполагается, что модуляция активности α7 никотинового рецептора является благоприятной в случае ряда заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, синдром дефицита внимания и гиперактивности, тревогу, шизофрению, манию, биполярное расстройство, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, травма мозга или другие неврологические, дегенеративные или психические расстройства, при которых происходит потеря холинергических синапсов, включая синдром смены часового пояса, пристрастие к никотину, боль.
Однако лечение с помощью агонистов никотиновых рецепторов, которые действуют в том же самом сайте, как АХ, является проблематичным, поскольку АХ не только активирует, но также блокирует активность рецептора посредством процессов, которые включают десенсибилизацию и неконкурентную блокаду. Кроме того, оказывается, что пролонгированная активация вызывает длительную инактивацию. Ожидается поэтому, что агонисты АХ могут понижать активность, равно как и повышать ее.
Как правило, в случае никотиновых рецепторов, в частности α7 никотинового рецептора, десенсибилизация ограничивает продолжительность действия применяемого агониста.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К удивлению, было обнаружено, что 2-[3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-N-этилацетамид может повышать эффективность агонистов никотиновых рецепторов ацетилхолина. Соединения, обладающие данным типом действия, называются «позитивными аллостерическими модуляторами» и являются, вероятно, полезными для лечения состояний, связанных со снижением передачи сигнала посредством никотиновых рецепторов. При терапевтическом регулировании такие соединения могут восстанавливать нормальную межнейрональную передачу, не затрагивая временной профиль возбуждения. Кроме того, полагают, что позитивные аллостерические модуляторы не приводят к длительной инактивации рецепторов, что может происходить после повторного или пролонгированного применения агонистов.
Позитивный модулятор нАХР по настоящему изобретению применим для лечения или профилактики психических расстройств, расстройств или заболеваний нарушения интеллекта, воспалительных заболеваний или состояний, при которых является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора.
Настоящее изобретение имеет отношение к 2-[3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-N-этилацетамиду, обладающему свойствами позитивного аллостерического модулятора, повышающего эффективность агонистов α7 никотинового рецептора. Изобретение, кроме того, относится к методам получения и содержащим его фармацевтическим композициям. Изобретение также относится к применению данного производного для производства лекарственного препарата для лечения или профилактики психических расстройств, расстройств или заболеваний нарушения интеллекта или состояний, при которых является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора.
Соединение и его соли по настоящему изобретению отличаются структурно от соединений предшествующего уровня техники и фармакологически их более высокой активностью в качестве позитивного аллостерического модулятора никотинового рецептора ацетилхолина α7, их более высокой растворимостью в воде и их улучшенными параметрами безопасности в отношении сердечно-сосудистой системы in vitro, в частности пониженной аффинностью в отношении калиевого канала hERG.
Настоящее изобретение относится к соединению (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату, или сольвату.
Солями для терапевтического применения являются соли соединения формулы (I), где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, будь то фармацевтически приемлемые или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Подразумевают, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, такие как упомянутые выше или в дальнейшем в этом документе, включают терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые соединение (I) способно образовать. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли удобно могут быть получены обработкой формы основания определенной подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородную или бромистоводородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (а именно этандиовая), малоновая, янтарная (а именно бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. В свою очередь, указанные солевые формы могут быть превращены обработкой подходящим основанием в форму свободного основания.
Термин гидрат и сольват относится к гидратам и алкоголятам, которые соединения формулы (I), а также их соли могут образовывать.
Соединение формулы (I) может также существовать в таутомерных формах. Такие формы, хотя они явно не указаны в формуле выше, включены в объем настоящего изобретения.
Получение соединений
Соединение по изобретению может, как правило, быть получено с применением последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту в данной области техники. В частности, соединения в данной патентной заявке могут быть получены в соответствии со следующими методами получения (Схемы 1-5).
Схема 1
Ацилтиомочевину (II) получают в две стадии. На первой стадии ацилхлорид (I) вводят во взаимодействие с одновалентным катионом тиоцианата, таким как, например, тиоцианат аммония, с получением соответствующего ацилизотиоцианата. Данная реакция может быть проведена с применением ацетона в качестве растворителя и при температуре между 0ºC и 70ºC, предпочтительно при комнатной температуре.
На второй стадии, которая преимущественно может быть осуществлена в той же самой реакционной среде, без выделения промежуточного ацилизотиоцианата, добавляют анилин (III) с получением N-ацилтиомочевины формулы (II). Данная реакция обычно осуществляется при температуре между 0ºC и 70ºC, предпочтительно при комнатной температуре (Схема 1).
Схема 2
На следующей стадии S-метилирование N-ацилтиомочевины (II) дает производное метилового эфира N-ацилкарбоимидотиокарбоновой кислоты формулы (IV). Данное превращение требует присутствия основания, предпочтительно сильного неорганического основания, такого как NaH или карбонат калия, и осуществляется в апротонном растворителе, таком как, например, ДМФА, ТГФ и тому подобное, при температуре в диапазоне от -70ºC до комнатной температуры, предпочтительно 0ºC (Схема 2).
Схема 3
Производное метилового эфира N-ацилкарбоимидотиокарбоновой кислоты (IV) может быть превращено в 1,2,4-триазол формулы (V) с помощью гидрохлорида этилового эфира 2-гидразинилуксусной кислоты. Данное превращение обычно осуществляется в протонном растворителе, таком как метанол или высший спирт, и требует температуры между комнатной температурой и 150ºC. В конкретном примере осуществления высший спирт представляет собой третичный бутиловый спирт и температура реакции находится между 70° и 120ºC, наиболее предпочтительно 100ºC. Предпочтительным является добавление стехиометрического количества основания. Указанное основание может быть неорганическим основанием, таким как ацетат калия или карбонат калия, более предпочтительно, однако, указанное основание является третичным амином, таким как диизопропилэтиламин или тому подобное (Схема 3).
Схема 4
Этиловый эфир [1,2,4]триазол-1-ил]уксусной кислоты формулы (V) превращают в соответствующий [1,2,4]триазол-1-ил]-N-этил-ацетамид (VI) путем обработки избыточным количеством этиламина в протонном растворителе при температуре между 0° и 80ºC, предпочтительно комнатной температуре (Схема 4).
Схема 5
Конечный диметилзамещенный пиридотриазол формулы (I) может быть получен путем обработки 2-хлорпиридильного предшественника (VI) избытком (3-15 экв.) реактива Гриньяра MeMgBr в присутствии каталитических количеств ацетилацетоната железа(III) в системе растворителей, состоящей из 75 - 85% ТГФ и 15 - 25% NМП (N-метилпирролидон) по объему. Указанное превращение может осуществляться при температуре в диапазоне между 0ºC и 50ºC, наиболее предпочтительно между 0ºC и 25ºC (Схема 5).
Фармакология
Было обнаружено, что соединение по настоящему изобретению является позитивным аллостерическим модулятором α7 никотинового рецептора. Никотиновый рецептор α7 (α7 нАХР) относится к суперсемейству «Cys-петельных» лиганд-управляемых ионных каналов, которое включает семейства 5-HT3, GABAA и глицинового рецепторов. Он активируется ацетилхолином и продуктом его деградации холином, и главной чертой α7 нАХР является его быстрая десенсибилизация при длительном присутствии агониста. Он также является вторым наиболее распространенным подтипом никотиновых рецепторов в головном мозге и является важным регулятором высвобождения многих нейромедиаторов. Он также имеет дискретное распределение в нескольких структурах мозга, имеющих отношение к процессам внимания и когнитивным процессам, таких как гиппокамп и предфронтальная кора, и вовлечен в целый ряд психических и неврологических расстройств у людей. Он также вовлечен в холинергический путь воспаления.
Было найдено генетическое подтверждение его связи с шизофренией в виде сильной связи между маркером шизофрении (дефицит сенсорного регулирования (фильтрации сенсорной информации)) и локусом α7 на 15q 13-14 и полиморфизмом в регионе ядерного промотора гена α7.
Патологическое подтверждение указывает на потерю иммунореактивности α7 и связывания α-Btx (α-бунгаротоксин) в гиппокампе, фронтальной и поясной коре головного мозга больных шизофренией, при болезни Паркинсона и Альцгеймера, и паравентрикулярном ядре и nucleus reuniens при аутизме.
Фармакологическое доказательство, как, например, выраженная привычка к курению у страдающих шизофренией по сравнению со здоровыми, истолковывается как попытка пациентов заняться самолечением, чтобы компенсировать дефицит α7-никотинергической передачи. Временная корректировка дефектов сенсорного регулирования (преимпульсное ингибирование PPI) на животных моделях и у людей при введении никотина и временное восстановление нормального сенсорного регулирования у больных шизофренией при понижении холинергической активности переднего мозга (например, стадии 2 сна) объясняются как результат временной активации α7-никотинового рецептора с последующей десенсибилизацией.
Таким образом, существует веская причина предполагать, что активация α7 нАХР будет иметь терапевтически благоприятные эффекты в случае ряда расстройств ЦНС (психических и неврологических).
Как уже упоминалось, α7 нАХР подвергаются быстрой десенсибилизации при длительном присутствии природного нейромедиатора ацетилхолина, а также экзогенных лигандов, таких как никотин. В десенсибилизированном состоянии рецептор остается лиганд-связанным, но функционально неактивным. Это не столь большая проблема в случае природных нейромедиаторов, таких как ацетилхолин и холин, поскольку они являются субстратами для очень эффективных механизмов деградации (ацетилхолинэстераза) и выведения (переносчик холина). Данные механизмы деградации/выведения нейромедиатора, вероятно, поддерживают равновесие между активными и десенсибилизированными α7 нАХР в физиологически эффективном состоянии. Однако очевидно, что синтетические агонисты, которые не являются субстратами для естественных механизмов деградации и выведения, обладают потенциальной предрасположенностью к сверхстимуляции, а также смещению равновесия в популяции α7 нАХР в направлении длительно десенсибилизированного состояния, которое является нежелательным в случае расстройств, при которых играет роль дефицит экспрессии или функции α7 нАХР. Агонисты в силу своей природы должны быть нацелены на АХ-связывающий карман, который является высоко консервативным у различных подтипов никотиновых рецепторов, приводя к возможности неблагоприятных реакций посредством неспецифической активации других подтипов никотиновых рецепторов. Поэтому, чтобы избежать данной потенциальной возможности, альтернативная α7-агонизму терапевтическая стратегия должна усилить реактивность рецептора в отношении природных агонистов с помощью позитивных аллостерических модуляторов (ПАМ). ПАМ - это агент, который связывается с сайтом, отличным от сайта связывания агониста, и поэтому, как ожидается, не обладает свойствами агониста или десенсибилизации, но усиливает реактивность α7 нАХР в отношении природного нейромедиатора. Ценность данной стратегии заключается в том, что для данного количества нейромедиатора величина ответа α7 нАХР увеличивается в присутствии ПАМ по сравнению с уровнем передачи возбуждения в его отсутствие. Таким образом, для расстройств, при которых существует дефицит белка α7 нАХР, индуцированное ПАМ усиление α7-никотинергической передачи может быть благоприятным. Так как ПАМ зависит от присутствия природных нейромедиаторов, возможность сверхстимуляции ограничивается механизмами деградации/выведения для природного нейромедиатора.
Соединения по настоящему изобретению подразделяют на тип 1-4, основываясь на качественных кинетических свойствах, что определяется посредством метода фиксации потенциала в конфигурации «целая клетка». Данная классификация основана на влиянии α7-ПАМ-соединения, как определено выше, на сигнал, вызываемый применением агониста. В частности, указанный агонист является холином в концентрации 1 мМ. В предпочтительных экспериментальных условиях указанное α7-ПАМ-соединение и холин воздействуют одновременно на клетку, как описано ниже. Как описано ниже, десенсибилизация представляет собой закрытие рецептора при активации во время применения агониста в электрофизиологических исследованиях при фиксации мембранного потенциала в конфигурации «целая клетка», наблюдаемое как уменьшение выходящего тока после начальной активации агонистом.
Описание типов 1-4 ПАМ приведено далее:
соединения Типа 1 повышают эффективную величину тока, вызываемого посредством 1 мМ холина, но минимально изменяют кинетику рецептора. В частности, не оказывается влияние на скорость и степень десенсибилизации, вызываемой агонистом. Модулируемый соединением отклик на 1 мМ холина по этой причине является близким к линейному масштабированию ответа на 1 мМ холина в отсутствие α7-ПАМ-соединения.
Соединения Типа 2 повышают эффективную величину тока, вызываемого посредством 1 мМ холина, в то же время уменьшая скорость и/или степень десенсибилизации.
Соединения Типа 3 повышают эффективную величину тока, вызываемого посредством 1 мМ холина. При тестировании в более высоких концентрациях вплоть до 10 мкМ они полностью ингибируют десенсибилизацию, в частности, 250 миллисекундной аппликации 1 мМ холина.
Соединения Типа 4 предусматривают первоначальную десенсибилизацию рецептора с последующим повторным открытием рецептора во время применения агониста. При концентрациях α7-ПАМ-соединения низкой силы действия индуцированная агонистом активация, за которой следует десенсибилизация, может быть все еще отделена от индуцированного соединением повторного открытия, так как начальный входящий ток максимален. При концентрациях α7-ПАМ-соединения большей силы действия повторное открытие происходит быстрее, чем закрытие благодаря десенсибилизации, так что максимум начального тока исчезает.
В связи с этим целью настоящего изобретения является обеспечение способов лечения, которые включают введение любого позитивного аллостерического модулятора в виде единственной активной субстанции, таким образом модулируя активность агонистов эндогенных никотиновых рецепторов, таких как ацетилхолин или холин, или введение позитивного аллостерического модулятора вместе с агонистом никотинового рецептора. В конкретном варианте данного аспекта изобретения способ лечения включает лечение позитивным аллостерическим модулятором α7 никотинового рецептора, как описано здесь, и агонистом или частичным агонистом α7 никотинового рецептора. Примеры приемлемых соединений с активностью агониста в отношении α7 никотинового рецептора включают, но без ограничения этим:
- моногидрохлорид 4-бромфенилового эфира 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоновой кислоты (SSR180711A);
- (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2.]октан-3,5'-оксазолидин]-2'-он;
- дигидрохлорид 3-[(2,4-диметокси)бензилиден]анабазеина (GTS-21);
- гидрохлорид [N-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-хлорбензамида] PNU-282987.
Соединение по настоящему изобретению применимо для лечения или профилактики психических расстройств, расстройств или заболеваний нарушения интеллекта или состояний, при которых является благоприятной модуляция активности α7 никотинового рецептора. Конкретным аспектом способа по изобретению является способ лечения нарушения обучения, когнитивного расстройства, дефицита внимания или потери памяти, ожидается, что модуляция активности α7 никотинового рецептора будет благоприятной при ряде заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, синдром дефицита внимания и гиперактивности, тревогу, шизофрению, манию, биполярное расстройство, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, травму мозга или другие неврологические, дегенеративные или психические расстройства, при которых происходит поражение холинергических синапсов, включая синдром смены часового пояса, пристрастие к никотину, боль.
Соединение(я) могут также найти терапевтическое применение в качестве противовоспалительного(ых) лекарственного(ых) средства, поскольку α7-субъединица никотинового рецептора ацетилхолина является весьма важной для ингибирования цитокинового синтеза при холинергическом пути воспаления. Примерами показаний, лечение которых может осуществляться соединением(ями), являются эндотоксикоз, эндотоксический шок, сепсис, ревматоидный артрит, астма, рассеянный склероз, воспалительная болезнь кишечника, воспалительное заболевание желчной системы, болезнь Крона, панкреатит, сердечная недостаточность и отторжение аллотрансплантата.
Принимая во внимание описанные выше фармакологические свойства, соединение и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут применяться в качестве лекарственных средств. В частности, настоящее соединение может применяться для производства лекарственного средства для лечения или профилактики психических расстройств, расстройств или заболеваний нарушения интеллекта или состояний, при которых является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора.
Принимая во внимание полезность соединения, здесь обеспечивается способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от, или способ предотвращения теплокровных животных, включая людей, от страдания от заболевания, при котором является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора, такого как шизофрения, мания и биполярное расстройство, тревога, болезнь Альцгеймера, нарушение обучения, когнитивное расстройство, дефицит внимания, потеря памяти, деменция с тельцами Леви, синдром дефицита внимания и гиперактивности, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, травма мозга, синдром смены часового пояса, пристрастие к никотину и боль. Указанные способы включают введение, а именно системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), включая его стереохимически изомерные формы, его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, сольват или гидрат, теплокровным животным, включая людей.
Специалисту в области техники будет очевидно, что терапевтически эффективное количество ПАМ по настоящему изобретению является количеством, достаточным для модулирования активности α7 никотинового рецептора, и что данное количество изменяется, в числе прочего, в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтической композиции и состояния пациента. Как правило, количество ПАМ, которое вводится в качестве терапевтического агента для лечения заболеваний, при которых является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора, таких как шизофрения, мания и биполярное расстройство, тревога, болезнь Альцгеймера, нарушение обучения, когнитивное расстройство, дефицит внимания, потеря памяти, деменция с тельцами Леви, синдром дефицита внимания и гиперактивности, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, травма мозга, синдром смены часового пояса, пристрастие к никотину и боль, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом.
Как правило, приемлемая доза является такой, чтобы приводить к концентрации ПАМ в месте действия в диапазоне 0,5 нМ - 200 мкМ, и по большей части 5 нМ - 50 мкМ. Чтобы получить данные терапевтические концентрации, нуждающемуся в лечении пациенту, вероятно, будет введено между 0,005 мг/кг - 10 мг/кг массы тела, в частности от 0,1 мг/кг - 0,50 мг/кг массы тела. Количество соединения по настоящему изобретению, также называемого здесь как активный компонент, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, будет, конечно, изменяться в каждом конкретном случае, изменяться с конкретным соединением, способом введения, возрастом и состоянием пациента и конкретным расстройством или заболеванием, подвергаемым лечению. Способ лечения может также включать введение активного компонента в режиме между однократным и четырехкратным введением в день. В данных способах лечения соединения по изобретению предпочтительно составлены в фармацевтические композиции перед введением. Как описано ниже, подходящие фармацевтические композиции получают известными методами с применением хорошо известных и легкодоступных компонентов.
Настоящее изобретение также обеспечивает композиции для предотвращения или лечения заболеваний, при которых является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора, таких как шизофрения, мания и биполярное расстройство, тревога, болезнь Альцгеймера, нарушение обучения, когнитивное расстройство, дефицит внимания, потеря памяти, деменция с тельцами Леви, синдром дефицита внимания и гиперактивности, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, травма мозга, синдром смены часового пояса, пристрастие к никотину и боль. Указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В то время как для активного компонента не исключено введение его самого по себе, предпочтительно предоставлять его в виде фармацевтической композиции. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должны быть «приемлемыми» в том смысле, что являться совместимыми с другими компонентами композиции и не оказывать вредное действие на получающих их пациентов.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармации, например, используя способы, такие как описано у Геннаро (Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, смотри, в частности, Часть 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Терапевтически эффективное количество конкретного соединения, в виде основания или аддитивной соли, в качестве активного компонента объединяют в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который принимает самые разнообразные формы в зависимости от формы препарата, необходимого для введения. Данные фармацевтические композиции находятся, желательно, в единичной дозированной форме, приемлемой предпочтительно для системного введения, такого как пероральное, через кожу или парентеральное введение; или местного введения, такого как посредством ингаляции, впрыскиванием через нос, глазных капель или посредством крема, геля, шампуня или тому подобного. Например, при получении композиций в виде пероральных дозированных форм может использоваться любая из традиционных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие, дезинтегрирующие агенты и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную пероральную единичную дозированную форму, при этом, несомненно, применяются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно содержит стерильную воду, по меньшей мере в значительной степени, хотя другие компоненты, например, с целью растворимости, могут также быть включены. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут также быть получены суспензии для инъекций, в этом случае могут применяться приемлемые жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. В композициях для введения через кожу носитель необязательно содержит усиливающее проникновение вещество и/или приемлемое смачиваемое вещество, необязательно в комбинации с приемлемыми добавками любой природы в минорных пропорциях, каковые добавки не вызывают каких-либо значительных вредных воздействий на кожу. Указанные добавки могут облегчать применение на коже и/или могут быть полезны для получения желаемых композиций. Данные композиции могут быть введены различными путями, например в виде трансдермального пластыря, в виде капельного нанесения (spot-on) или в виде мази.
Наиболее удобно составлять упомянутые выше фармацевтические композиции в виде единичной дозированной формы для удобства введения и равномерности дозирования. Единичной дозированной формой, как используется здесь в описании и формуле изобретения, называют физически дискретные единицы, пригодные в качестве единичных доз, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного компонента, рассчитанное, чтобы производить желаемый терапевтический эффект, совместно с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с риской или покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, инъецируемые растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом и тому подобное и их отдельные кратные части.
Настоящие соединения могут применяться для системного введения, такого как пероральное, через кожу или парентеральное введение, или местного введения, такого как посредством ингаляции, впрыскиванием через нос, глазных капель или посредством крема, геля, шампуня или тому подобного. Предпочтительно соединения вводятся перорально. Точная дозировка и частота введения зависит от используемого конкретного соединения формулы (I), подвергаемого лечению конкретного состояния, тяжести подвергаемого лечению состояния, возраста, массы, пола, длительности состояния и общего физического состояния конкретного пациента, а также могут быть приняты во внимание другие назначенные индивидууму лекарственные средства, что хорошо известно специалистам в данной области техники. Кроме того, доказано, что указанное эффективное ежедневное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от ответной реакции подвергаемого лечению пациента и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения данного изобретения.
Соединения формулы (I) могут также применяться в комбинации с другими традиционными агонистами α7 никотинового рецептора, такими как, например, моногидрохлорид 4-бромфенилового эфира 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-4-карбоновой кислоты (SSR180711A); (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2.]октан-3,5'-оксазолидин]-2'-он; дигидрохлорид 3-[(2,4-диметокси)бензилиден]анабензеина (GTS-21) или гидрохлорид [N-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил]-4-хлорбензамида] (PNU-282987). Таким образом, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) и агониста α7 никотинового рецептора. Указанная комбинация может быть использована в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, включающему (a) соединение формулы (I) и (b) агонист α7 никотинового рецептора, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении заболеваний, при которых является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора. Различные лекарственные средства могут комбинироваться в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
В следующих Примерах представлено несколько способов получения соединений по данному изобретению. Если не указано иное, все исходные вещества были получены от коммерческих фирм-поставщиков и использовались без дополнительной очистки.
Здесь далее и выше, "ДМФА" означает N,N-диметилформамид; "NМР" означает 1-метил-2-пироллидинон; "ТГФ" означает тетрагидрофуран и "ДИПЭ" означает диизопропиловый эфир.
Для определения характеристик промежуточных веществ и соединения по настоящему изобретению с помощью ЖХ-МС использовали следующие методы.
Общая методика
Измерение ЖХ-МС осуществляли с помощью системы Alliance HT 2790 (Waters), включающей четырехкомпонентный насос с дегазатором, автодозатор, термостат для колонки (устанавливаемый на 60°C для методики 1 ЖХ-МС и на 40ºC для методики 2 ЖХ-МС), детектор на диодной матрице (ДМД, DAD) и колонку, как указано в соответствующих методах ниже. Поток из колонки отделяли на МС-спектрометр. МС-детектор был сконфигурирован с источником ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 за 1 секунду, используя время задержки 0,1 секунды. Напряжение на капиллярной игле было 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 140ºC. Азот использовали в качестве газа-распылителя. Сбор данных осуществляли с помощью системы сбора и обработки данных Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Методика 1 ЖХ-МС
Дополнение к общей методике: проводили обращенно-фазовую ВЭЖХ на колонке Xterra MS C18 (3,5 мкМ, 4,6×100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Применяли три подвижные фазы (подвижная фаза A: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза B: ацетонитрил; подвижная фаза C: метанол) для выполнения градиентного режима от 100% A до 50% B и 50% C за 6,5 минут, до 100% B за 0,5 минут и поддержки данных режимов в течение 1 минуты и повторного уравновешивания с помощью 100% A в течение 1,5 минут. Использовали инъекцию объемом 10 мкл. Напряжение на сопле составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Методика 2 ЖХ-МС (применялась только для промежуточных веществ)
Дополнение к общей методике: проводили обращенно-фазовую ВЭЖХ на Chromolith (4,6×25 мм) со скоростью потока 3 мл/мин. Применяли три подвижные фазы (подвижная фаза A: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза B: ацетонитрил; подвижная фаза C: метанол) для выполнения градиентного режима от 96% A, 2% B и 2% C до 49% B и 49% C за 0,9 минуты, до 100% B за 0,3 минуты и поддержания в течение 0,2 минуты. Использовали инъекцию объемом 2 мкл. Напряжение на сопле составляло 10 В в случае режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Температура плавления
Температуру плавления (Тпл) определяли с помощью DSC823e (Mettler-Toledo). Температуры плавления измеряли при температурном градиенте 30°C/минута. Максимальная температура составляла 400ºC. Величины получали со значениями погрешности, которые обычно связаны с данным аналитическим методом.
A. Получение промежуточных соединений
Описание 1
1-(2-Хлор-6-метилпиридин-4-карбонил)-3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)тиомочевина (D1)
Роданистоводородную кислоту, аммониевую соль (1:1) (9,35 г, 0,1230 моль) перемешивали в 2-пропаноне (300 мл) при комнатной температуре. Затем добавляли 2-хлор-6-метил-4-пиридинкарбонилхлорид (22,2 г, 0,1170 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-амин (19,2 г, 0,1110 моль) в некотором количестве 2-пропанона и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали на лед и осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 38,1 г промежуточного соединения D1.
Время удерживания ЖХ-МС: 1,03; пик [M-H]-: 384; Методика 2 ЖХ-МС.
Описание 2
2-Хлор-N-[(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)метилсульфанилметил]-6-метилизоникотинамид (D2)
NaH, 60% (2,2 г, 0,0550 моль) перемешивали в ТГФ (170 мл) на ледяной бане в атмосфере N2. Затем добавляли промежуточное соединение D1 (19,3 г, 0,500 моль) и перемешивали в течение 1 часа при 0ºC. Затем добавляли CH3I (7,8 г, 0,0550 моль) и позволяли реакционной смеси нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли воду и ТГФ отгоняли в вакууме. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Выход: 22,86 г промежуточного соединения D2.
Время удерживания ЖХ-МС: 1,15; пик [M-H]-: 398; методика 2 ЖХ-МС.
Описание 3
Этиловый эфир [5-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)-[1,2,4]триазол-1-ил]уксусной кислоты (D3)
Промежуточное соединение D2 (13,6 г, 0,0340 моль), этилового эфира 2-гидразинилуксусной кислоты гидрохлорид (1:1) (10,5 г, 0,0680 моль), N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамин (13,2 г, 0,1020 моль) и t-BuOH (400 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем реакционную смесь упаривали. Добавляли воду и продукт экстрагировали CH2Cl2. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Затем остаток нагревали до 60ºC в этаноле/HCl в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривали до некоторой степени и осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 4,57 г промежуточного соединения D3.
Время удерживания ЖХ-МС: 1,03; пик [M-H]-: 450; Методика 2 ЖХ-МС.
Описание 4
2-[5-(2-Хлор-6-метилпиридин-4-ил)-3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)-[1,2,4]триазол-1-ил]-N-этил-ацетамид (D4)
Промежуточное соединение D3 (1 г, 0,0022 моль) и этиламин в CH3OH (40 мл, 2 M) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Продукт кристаллизовался из реакционной смеси. Кристаллы отфильтровывали и сушили. Выход: 700 мг промежуточного соединения D4.
Время удерживания ЖХ-МС: 0,95; пик [M-H]-: 449; методика 2 ЖХ-МС.
B. Получение конечного соединения
2-[3-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-N-этилацетамид (Е1)
Промежуточное соединение D4 (0,70 г, 0,0016 моль), ацетилацетонат железа(III) (0,067 г, 0,0002 моль), ТГФ (20 мл) и 1-метил-2-пирролидинон (5 мл) перемешивали при 0ºC в атмосфере N2. Добавляли избыток CH3MgBr в диэтиловом эфире (2 M) и смесь доводили до комнатной температуры. Затем реакционную смесь гасили CH3OH и упаривали в вакууме. Добавляли воду и CH2Cl2 и смесь фильтровали через дикалит. Фильтрат упаривали и добавляли воду и ДИПЭ. Осадок отфильтровывали, растворяли в CH2Cl2, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток перемешивали в воде, осадок отфильтровывали и сушили. Выход: 400 мг соединения E1;
Температура плавления: 242,28ºC;
Время удерживания ЖХ-МС: 5,12; пик [M+H]+: 431; методика 1 ЖХ-МС;
1H ЯМР (Bruker DPX 360 МГц, ДМСО-d 6) δ м.д. 9,62 (с), 8,37 (т, J=5,4 Гц), 7,67 (д, J=2,1 Гц), 7,38 (с), 7,29 (д, J=8,8 Гц), 7,22 (дд, J=8,8, 2,2 Гц), 4,84 (с), 3,13 (квд, J=7,2, 5,5 Гц), 2,50 (с), 1,03 (т, J=7,2 Гц)
C. Примеры фармакологических исследований
Пример C.1 b: визуализация потока Ca
2+
(FDSS)
Материалы
a) Аналитический буфер
Забуференный солевой раствор Хенкса (HBSS, Invitrogen, Бельгия), дополненный 10 мМ HEPES (Invitrogen, Бельгия), CaCl2 до конечной концентрации 5 мМ, 0,1% бычьего сывороточного альбумина (Sigma-Aldrich NV, Бельгия).
b) Кальций-чувствительный краситель - Fluo-4AM
Fluo-4AM (Molecular Probes, США) растворяли в ДМСО, содержащем 10% плюроновой кислоты (Molecular Probes, США), с получением исходного раствора, который разводили в аналитическом буфере, дополненном 5 мМ пробенецида (Sigma, Aldrich NV, Бельгия), с получением конечной концентрации 2 мкМ.
c) 384-луночные планшеты
384-луночные черно-прозрачные планшеты, предварительно покрытые PDL (поли-D-лизином) (Black от Corning, Incorporated, США).
d) Измерение потока кальция
Использовали для измерения сигналов потока свободного внутриклеточного кальция систему функционального скрининга лекарственных веществ (Functional drug screening system, FDSS, Hamamatsu).
Метод
Выращивали монослои клеток GH4Cl, экспрессирующих α7 нАХР дикого типа человека (hα7-wt нАХР), в многолуночных планшетах, конкретно, с черными стенками, прозрачным дном 384-луночных планшетах, покрытых поли-D-лизином, в течение 24 часов до нагрузки флуоресцентным индикатором кальция, в конкретном воплощении - нагрузки fluo-4AM на протяжении вплоть до 120 минут.
ПАМ-активность определяли в реальном времени, нанося тестируемое соединение на нагруженные клетки вместе с агонистом α7 никотинового рецептора, в условиях постоянного контролирования мобилизации клеточного кальция с помощью флуоресценции в FDSS. Считали, что соединения, дающие отклик пика флуоресценции больше, чем ответ только одного агониста, являются ПАМ α7 нАХР. В конкретном примере осуществления агонистом α7 никотинового рецептора является холин, в более конкретном примере осуществления холин применяется в концентрации 100 мкМ ниже максимальной. В дополнительных условиях настоящего изобретения тестируемые соединения наносились перед агонистом α7 никотинового рецептора, в конкретном примере осуществления вплоть до 10 минут перед агонистом.
Отклик контроля на холин рассчитывали в каждом планшете из разницы флуоресценции в лунках, содержащих либо холин, либо только аналитический буфер. Соединение по настоящему изобретению тестировали в концентрационном диапазоне от 0,01 мкМ до 30 мкМ. Считали, что соединения обладают интересующей активностью, когда они усиливают сигнал холина по меньшей мере на 250%, когда тестируются при концентрации 30 мкМ (эффективность 100 мкМ холина определяли как 100% в отсутствии ПАМ). Значения EC50 (активность), максимальный эффект (% эффективности) и фактор Хилла оценивали путем подбора уравнения сигмоидальной кривой для данных с применением GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., Сан-Диего, Калифорния). EC50 (или pEC50) определяли как концентрацию, относящуюся к половине максимального эффекта, когда получена однозначная сигмоидальная кривая с плато в верхней части.
Соединение по настоящему изобретению также обладает потенцирующим эффектом в отношении отклика на холин при измерении электрофизиологии методом фиксации мембранного потенциала в конфигурации «целая клетка» на клетках GH4Cl, стабильно сверхэкспрессирующих α7 рецептор дикого типа человека, как описано далее.
Пример C.2: Метод фиксации мембранного потенциала в конфигурации «целая клетка»
Метод фиксации мембранного потенциала в конфигурации «целая клетка» на клетках млекопитающих является мощным средством оценки функционирования мембранных белков, которые, как думают, являются субъединицами лиганд-управляемых ионных каналов. Активация таких белков эндогенными или экзогенными лигандами вызывает открытие поры, связанной с рецептором, через которую ионы текут по их электрохимическому градиенту. В случае рекомбинантной клеточной линии GH4C1, экспрессирующей hα7-wt нАХР, избирательная проницаемость данного рецептора по отношению к кальцию подразумевает, что кальций проникает в клетку при активации АХ, холином и другими никотиноподобными лигандами, вызывающими ток кальция. Так как данный рецептор быстро подвергается десенсибилизации в присутствии агониста, важно, чтобы использовалась система подачи, которая способна очень быстро переключать растворы (<100 мс) для предотвращения частичной или полной десенсибилизации откликов рецептора, соответствующей времени воздействия агониста. Вследствие этого вторым подходящим методом для оценки усиления никотиноподобной эффективности является метод фиксации мембранного потенциала в конфигурации «целая клетка» на клетках GH4C1, экспрессирующих hα7-wt нАХР, в сочетании с быстродействующей системой подачи.
Материалы
a) Аналитические буферы
Омывающий раствор для регистрации состоял из 152 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 1 мМ MgCl2, 1 мМ кальция, 10 мМ HEPES, pH 7,3. Пипеточный раствор для регистрации состоял из 140 мМ CsCl, 10 мМ HEPES, 10 мМ ЭГТА (этиленгликоль-бис-(β-аминоэтиловый эфир)-N,N,N',N'-тетрауксусная кислота), 1 мМ MgCl2, pH 7,3.
b) Регистрацию методом локальной фиксации потенциала (методом пэтч-кламп) осуществляли с помощью Пэтч-кламп усилителя (Multiclamp 700A, Axon Instruments, Калифорния, США). Мембранный потенциал экспрессирующих hα7-wt нАХР клеток GH4C1 фиксировали на определенном уровне в конфигурации «вся клетка» (Hamill et al, 1981) с помощью электрода из боросиликатного стекла с сопротивлением кончика 1,5-3 МОм, когда заполнен пипеточным раствором для регистрации. Регистрацию осуществляли на клетках с сопротивлением мембраны >500 MОм и более предпочтительно 1 ГОм и последовательном сопротивлении <15 МОм с компенсацией последовательного сопротивления по меньшей мере на 60%. Мембранный потенциал фиксировали при -70 мВ.
c) Агонисты
АХ, холин были приобретены у Sigma-Aldrich NV, Бельгия.
d) Подача соединения
16-Канальная микрогидродинамическая система Dynflow DF-16 (Cellectricon, Швеция) для быстрого переключения растворов (временное разрешение переключения <100 мс) использовалась для подачи контроля, агониста и ПАМ-соединений на экспрессирующие hα7-wt нАХР клетки GH4C1.
Метод
Экспрессирующие hα7-wt нАХР клетки GH4C1 высевали в омывающем растворе для регистрации в перфузионной камере Dynaflow и позволяли оседать вплоть до 20 минут. Для одиночных клеток формировали конфигурацию «вся клетка» и плавно поднимали со дна камеры пэтч-пипеткой в непрерывно текущий перфузионный поток (0,75 мл/мин) омывающего раствора для регистрации. ПАМ-активность определяли в режиме реального времени при предварительной подаче тестируемых соединений к нагруженным клеткам, затем агониста α7 никотинового рецептора при постоянном измерении тока через клеточную мембрану. Считали, что соединения, дающие отклик тока выше, чем отклик на только один агонист, являются ПАМ α7 нАХР. В конкретном примере осуществления изобретения α7 никотиновый рецептор активируется неселективным никотиноподобным агонистом, в более конкретном примере осуществления агонистом является холин в концентрации ниже максимальной 1 мМ. В дополнительных условиях настоящего изобретения тестируемые соединения подавались перед агонистом α7 никотинового рецептора, в более конкретном примере осуществления вплоть до 30 секунд перед агонистом. Отклик контроля рассчитывали из площади под кривой тока, возникающего в каждой клетке на подачу холина в концентрации ниже максимальной в течение 250 мс. Площадь под кривой представляет собой интегрирование результирующего тока по времени и является общим представлением суммарного ионного потока через канал. Увеличение эффективности агониста, вызываемой позитивным аллостерическим модулятором, рассчитывали в виде процентного увеличения «площади под кривой» (AUC) отклика на агонист. Более значительное увеличение по сравнению с контролем AUC, вызываемое соединением по изобретению, означает, что соединение, как ожидают, обладает полезной терапевтической активностью.
Активность (pEC50) и % эффективности для соединения E1 | |||
Соединение | pEC50 | % эффективности | Тип ПАМ |
Е1 | 6,51 | 1920 | 2 |
Соединение Типа 2 понижает скорость и степень десенсибилизации.
Claims (6)
2. Применение соединения для производства лекарственного средства для предотвращения, или лечения, или профилактики психических расстройств, расстройств или заболеваний нарушения интеллекта, воспалительных заболеваний или состояний, при которых является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора, где соединение является соединением по п.1.
3. Фармацевтическая композиция для предотвращения, или лечения, или профилактики психических расстройств, расстройств или заболеваний, нарушения интеллекта, воспалительных заболеваний или состояний, при которых является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного компонента терапевтически эффективное количество соединения по п.1.
4. Способ получения композиции по п.3, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель смешивается до получения однородной смеси с терапевтически эффективным количеством соединения по п.1.
5. Продукт, содержащий
(a) соединение по п.1 и
(b) агонист α7 никотинового рецептора, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при предотвращении или лечении заболеваний, при которых является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора.
(a) соединение по п.1 и
(b) агонист α7 никотинового рецептора, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при предотвращении или лечении заболеваний, при которых является благоприятной модуляция α7 никотинового рецептора.
6. Способ получения соединения по п.1, включающий стадию взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с избытком реактива Гриньяра MeMgBr
в присутствии каталитических количеств ацетилацетоната железа(III) в системе растворителей, состоящей из 75-85% тетрагидрофурана и 15-25% 1-метил-2-пироллидона по объему, в диапазоне температур от 0 до 50°С.
в присутствии каталитических количеств ацетилацетоната железа(III) в системе растворителей, состоящей из 75-85% тетрагидрофурана и 15-25% 1-метил-2-пироллидона по объему, в диапазоне температур от 0 до 50°С.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07118822.1 | 2007-10-18 | ||
EP07118822 | 2007-10-18 | ||
PCT/EP2008/063844 WO2009050185A1 (en) | 2007-10-18 | 2008-10-15 | 1,3,5-trisubstituted triazole derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010119458A RU2010119458A (ru) | 2011-11-27 |
RU2476433C2 true RU2476433C2 (ru) | 2013-02-27 |
Family
ID=39047591
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010119458/04A RU2476433C2 (ru) | 2007-10-18 | 2008-10-15 | 1,3,5-тризамещенное производное триазола |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8404851B2 (ru) |
EP (1) | EP2205594B1 (ru) |
JP (1) | JP2011500624A (ru) |
CN (1) | CN101827839B (ru) |
AR (1) | AR068919A1 (ru) |
AT (1) | ATE522523T1 (ru) |
AU (1) | AU2008313775B2 (ru) |
CA (1) | CA2697982C (ru) |
CL (1) | CL2008003067A1 (ru) |
ES (1) | ES2371863T3 (ru) |
IL (1) | IL205102A (ru) |
JO (1) | JO2784B1 (ru) |
MX (1) | MX2010004176A (ru) |
PA (1) | PA8799901A1 (ru) |
PE (1) | PE20091080A1 (ru) |
RU (1) | RU2476433C2 (ru) |
TW (1) | TW200934491A (ru) |
WO (1) | WO2009050185A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ576570A (en) * | 2006-10-19 | 2010-11-26 | Takeda Pharmaceutical | 7-sulfonylamino-2-thiazol and 2-thiadiazol -indole compounds |
CA2697974C (en) * | 2007-10-18 | 2015-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Trisubstituted 1,2,4-triazoles |
KR101564303B1 (ko) * | 2008-03-19 | 2015-11-06 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절제로서의 삼치환된 1,2,4-트리아졸 |
WO2009135944A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators |
CN103443092B (zh) | 2011-02-03 | 2015-11-25 | 鲁平有限公司 | 用作α7胆碱受体调节剂的吡咯衍生物 |
CU24177B1 (es) | 2011-02-23 | 2016-04-25 | Lupin Ltd | Derivados de heteroarilo como moduladores de nachr alfa 7 |
CA2824350C (en) | 2011-02-25 | 2019-07-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | (pyridin-4-yl)benzylamides as allosteric modulators of alpha 7 nachr |
JP2014509641A (ja) | 2011-03-31 | 2014-04-21 | ルピン・リミテッド | アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の治療に用いられるニコチン性アセチルコリン受容体モジュレータとしてのピロール誘導体 |
WO2013005153A1 (en) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Lupin Limited | Biaryl derivatives as nachr modulators |
EP2822946A1 (en) | 2012-03-06 | 2015-01-14 | Lupin Limited | Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators |
EP2945936A1 (en) | 2012-11-12 | 2015-11-25 | Lupin Limited | Thiazole derivatives as alpha 7 nachr modulators |
WO2014111839A1 (en) | 2013-01-16 | 2014-07-24 | Lupin Limited | Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators |
CA2892682A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Lupin Limited | Pyrrole derivatives as alpha 7 nachr modulators |
TW201446243A (zh) | 2013-06-03 | 2014-12-16 | Lupin Ltd | 4-(5-(4-氯苯基)-2-(2-環丙基乙醯基)-1,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基)苯磺醯胺作為α7尼古丁乙醯膽鹼受體調節劑 |
AU2014282886A1 (en) | 2013-06-17 | 2015-12-17 | Lupin Limited | Pyrrole derivatives as alpha 7 nAChR modulators |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1044970A1 (fr) * | 1999-04-15 | 2000-10-18 | Adir Et Compagnie | Nouveaux composés aminotriazoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
RU2000102906A (ru) * | 1997-07-07 | 2001-11-10 | Басф Акциенгезелльшафт | Соединения триазола и их применение в качестве допамин-d3-лигандов |
WO2005012263A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-10 | Pharmagene Laboratories Limited | 5-ht2b receptor antagonists |
RU2304580C2 (ru) * | 2002-07-29 | 2007-08-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые бензодиоксолы |
WO2007118903A1 (en) * | 2006-04-19 | 2007-10-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Trisubstituted 1,2,4-triazoles |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE795907A (fr) * | 1972-02-25 | 1973-06-18 | Luso Farmaco Inst | 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation |
EP0248523B1 (en) | 1986-05-07 | 1991-10-16 | FISONS plc | Pyrazoles |
JPS6339868A (ja) | 1986-08-04 | 1988-02-20 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体 |
US4761422A (en) | 1986-11-20 | 1988-08-02 | Lusofarmaco Istituto Lusofarmaco D'italia Spa | (2-amino-4-aryl-thiazole-5-yl)ethanols and their derivatives having diuretic activity and methods for preparing the same |
CA2195847A1 (en) | 1994-07-27 | 1996-02-08 | John J. Talley | Substituted thiazoles for the treatment of inflammation |
KR970705560A (ko) | 1995-08-02 | 1997-10-09 | 호아껭 우리아치 토렐로 | 항진균 활성을 갖는 신규한 카르복사미드(new carboxamides with antifungal activity) |
FR2754258B1 (fr) | 1996-10-08 | 1998-12-31 | Sanofi Sa | Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
US6187797B1 (en) * | 1996-12-23 | 2001-02-13 | Dupont Pharmaceuticals Company | Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors |
WO1998028282A2 (en) | 1996-12-23 | 1998-07-02 | Du Pont Pharmaceuticals Company | OXYGEN OR SULFUR CONTAINING 5-MEMBERED HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS |
EP1027050B1 (en) | 1997-10-27 | 2004-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,3-thiazoles as adenosine a3 receptor antagonists for the treatment of allergy, asthma and diabetes |
DE60007697T2 (de) * | 1999-07-21 | 2004-12-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Triazolderivate |
WO2001010865A1 (fr) | 1999-08-06 | 2001-02-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | INHIBITEURS DE p38MAP KINASE |
FR2802530B1 (fr) | 1999-12-17 | 2002-02-22 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
ES2317889T3 (es) | 2000-03-01 | 2009-05-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de tiazolilo 2,4-disustituido. |
US6586453B2 (en) | 2000-04-03 | 2003-07-01 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Substituted thiazoles and the use thereof as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 |
HUP0303038A2 (hu) | 2000-09-21 | 2003-12-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Szubsztituált azolszármazékok mint kortikotropin releasing faktor inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
GB0028383D0 (en) | 2000-11-21 | 2001-01-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6924302B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-08-02 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors |
ES2407807T3 (es) | 2001-08-13 | 2013-06-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de tiazolilo 2-amino-4,5-trisustituidos y su uso frente a enfermedades autoinmunitarias |
US20050004134A1 (en) * | 2001-11-08 | 2005-01-06 | Hideo Tsutsumi | Thiazole derivative and pharmaceutical use thereof |
EP1467981A1 (en) | 2002-01-25 | 2004-10-20 | Kylix Pharmaceuticals B.V. | 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2 |
JP3600832B2 (ja) * | 2002-01-28 | 2004-12-15 | 株式会社富士薬品 | 新規1,2,4−トリアゾール系化合物 |
CN1653068A (zh) | 2002-05-07 | 2005-08-10 | 神经研究公司 | 新的二氮杂双环联芳基衍生物 |
AR042052A1 (es) * | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas |
US20070191267A1 (en) | 2003-04-28 | 2007-08-16 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cerebral ischemia |
US7244739B2 (en) | 2003-05-14 | 2007-07-17 | Torreypines Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta |
CA2528438A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-01-06 | Novartis Ag | P-38 inhibitors |
FR2862647B1 (fr) | 2003-11-25 | 2008-07-04 | Aventis Pharma Sa | Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant |
GB0401336D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN1942450A (zh) * | 2004-02-11 | 2007-04-04 | 詹森药业有限公司 | 取代三唑化合物的制备方法 |
ZA200702645B (en) * | 2004-09-17 | 2008-08-27 | Vertex Pharma | Diaminotriazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
BRPI0517435A (pt) | 2004-10-21 | 2008-10-07 | Vertex Pharma | triazóis úteis como inibidores de proteìna cinase |
WO2006064375A2 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Ab Science | Aminoaryl substituted five-membered ring heterocyclic compounds for the treatment of diseases |
MX2007008434A (es) * | 2005-01-19 | 2007-07-25 | Squibb Bristol Myers Co | Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos. |
EA015034B1 (ru) * | 2005-09-13 | 2011-04-29 | Янссен Фармацевтика Н.В. | 2-анилин-4-арилзамещенные тиазольные производные |
CA2697974C (en) * | 2007-10-18 | 2015-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Trisubstituted 1,2,4-triazoles |
KR101564303B1 (ko) * | 2008-03-19 | 2015-11-06 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절제로서의 삼치환된 1,2,4-트리아졸 |
ES2392795T3 (es) | 2008-04-17 | 2012-12-13 | Proximagen Limited | Indoles como moduladores del receptor nicotínico de acetilcolina de subtipo alfa-7 |
WO2009135944A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators |
CN102574832B (zh) * | 2009-09-17 | 2014-09-24 | 詹森药业有限公司 | 取代的n-苯基-1-(4-吡啶基)-1h-吡唑-3-胺 |
JO3078B1 (ar) * | 2009-11-27 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مورفولينوثيازولات بصفتها منظمات الوستيرية نوع الفا 7 موجبة |
CA2824350C (en) | 2011-02-25 | 2019-07-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | (pyridin-4-yl)benzylamides as allosteric modulators of alpha 7 nachr |
-
2008
- 2008-09-15 JO JO2008412A patent/JO2784B1/en active
- 2008-10-15 RU RU2010119458/04A patent/RU2476433C2/ru active
- 2008-10-15 AU AU2008313775A patent/AU2008313775B2/en not_active Ceased
- 2008-10-15 CN CN2008801119538A patent/CN101827839B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-15 CA CA2697982A patent/CA2697982C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-10-15 EP EP08805280A patent/EP2205594B1/en active Active
- 2008-10-15 AT AT08805280T patent/ATE522523T1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-10-15 MX MX2010004176A patent/MX2010004176A/es active IP Right Grant
- 2008-10-15 WO PCT/EP2008/063844 patent/WO2009050185A1/en active Application Filing
- 2008-10-15 JP JP2010529360A patent/JP2011500624A/ja active Pending
- 2008-10-15 US US12/738,725 patent/US8404851B2/en active Active
- 2008-10-15 ES ES08805280T patent/ES2371863T3/es active Active
- 2008-10-16 CL CL2008003067A patent/CL2008003067A1/es unknown
- 2008-10-17 PA PA20088799901A patent/PA8799901A1/es unknown
- 2008-10-17 TW TW097139807A patent/TW200934491A/zh unknown
- 2008-10-17 PE PE2008001789A patent/PE20091080A1/es active IP Right Grant
- 2008-10-17 AR ARP080104545A patent/AR068919A1/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-04-15 IL IL205102A patent/IL205102A/en active IP Right Grant
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2000102906A (ru) * | 1997-07-07 | 2001-11-10 | Басф Акциенгезелльшафт | Соединения триазола и их применение в качестве допамин-d3-лигандов |
EP1044970A1 (fr) * | 1999-04-15 | 2000-10-18 | Adir Et Compagnie | Nouveaux composés aminotriazoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
RU2304580C2 (ru) * | 2002-07-29 | 2007-08-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые бензодиоксолы |
WO2005012263A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-10 | Pharmagene Laboratories Limited | 5-ht2b receptor antagonists |
WO2007118903A1 (en) * | 2006-04-19 | 2007-10-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Trisubstituted 1,2,4-triazoles |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2697982A1 (en) | 2009-04-23 |
IL205102A (en) | 2015-04-30 |
IL205102A0 (en) | 2010-11-30 |
CN101827839A (zh) | 2010-09-08 |
AR068919A1 (es) | 2009-12-16 |
PE20091080A1 (es) | 2009-08-03 |
ATE522523T1 (de) | 2011-09-15 |
CA2697982C (en) | 2015-09-22 |
WO2009050185A1 (en) | 2009-04-23 |
TW200934491A (en) | 2009-08-16 |
US20100240707A1 (en) | 2010-09-23 |
US8404851B2 (en) | 2013-03-26 |
PA8799901A1 (es) | 2009-05-15 |
JO2784B1 (en) | 2014-03-15 |
JP2011500624A (ja) | 2011-01-06 |
MX2010004176A (es) | 2010-05-03 |
EP2205594B1 (en) | 2011-08-31 |
ES2371863T3 (es) | 2012-01-10 |
CN101827839B (zh) | 2012-10-24 |
CL2008003067A1 (es) | 2009-11-27 |
RU2010119458A (ru) | 2011-11-27 |
AU2008313775A1 (en) | 2009-04-23 |
EP2205594A1 (en) | 2010-07-14 |
AU2008313775B2 (en) | 2012-12-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2476433C2 (ru) | 1,3,5-тризамещенное производное триазола | |
EP2280945B1 (en) | Trisubstituted pyrazoles as acetylcholine receptor modulators | |
KR101465413B1 (ko) | 삼치환된 1,2,4-트리아졸 | |
KR101564303B1 (ko) | 니코틴성 아세틸콜린 수용체 조절제로서의 삼치환된 1,2,4-트리아졸 | |
EP2678315B1 (en) | (Pyridin-4-yl)benzylamides as allosteric modulators of alpha 7 nAChR | |
US8440701B2 (en) | Trisubstituted 1,2,4 triazoles |