CN1942450A - 取代三唑化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的取代三唑化合物的新的制备方法,该化合物可用于治疗或改善选择性激酶或双重激酶介导的疾病,其中R1和R2如权利要求书中定义。本发明的方法优先产生该取代三唑化合物的所需区域异构体。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2004年2月11日申请的美国临时申请60/543,721以及于2004年10月29日申请的美国临时申请60/623,681的权益,所述临时申请的全部公开内容通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及取代三唑化合物的新的制备方法,所述化合物可用于治疗或改善选择性激酶或双重激酶(dual-kinase)介导的疾病。本发明的方法优先产生式(I)化合物的区域异构体(regioisomer)。
发明背景
本发明涉及式(I)化合物的制备方法。式(I)化合物是选择性激酶或双重激酶抑制剂,用于治疗或改善激酶或双重激酶介导的疾病的方法。具体地讲,所述激酶选自细胞周期蛋白依赖性激酶和酪氨酸激酶。更具体地讲,所述激酶选自细胞周期蛋白依赖性激酶-1、细胞周期蛋白依赖性激酶-2、细胞周期蛋白依赖性激酶-4、血管内皮生长因子受体-2、内皮生长因子受体或人表皮生长因子受体-2。
Lin等在PCT公布说明书WO02/057240中公开了取代三唑化合物的几种制备方法,所述文献通过引用结合到本文中。Lin等所公开的方法需要使用肼(肼是毒性、诱变性和潜在爆炸性物质)和/或需要用色谱法分离产物和/或中间体,和/或导致形成多种区域异构体(这些异构体需要通过不同方法进行分离),使得这些方法不适合大规模生产。
制备取代三唑的已知方法包括使未取代的三唑与合适选择的试剂发生反应,结果形成取代三唑化合物的区域异构体。这是因为与未取代的三唑发生反应的试剂与该三唑上的不止一个氮原子发生反应,因而产生具有不同取代模式的化合物,即区域异构体。
因此,需要用于取代三唑化合物的制备方法,其中优先制备如下定义的式(I)的区域异构体。
发明概述
本发明提供下式(I)化合物及其药学上可接受的盐:
其中
R1选自C1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基
其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被选自以下的取代基取代:
(a)C1-8烷基(任选在末端碳上被选自以下的取代基取代:-C(O)H、-C(O)(C1-8)烷基、-CO2(C1-8)烷基、氨基、C1-8烷基氨基、二(C1-8烷基)氨基、氰基、(卤素)1-3、羟基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基),
(b)C1-8烷氧基(任选在末端碳上被选自以下的取代基取代:(卤素)1-3和羟基),
(c)-C(O)H、-C(O)(C1-8)烷基,
(d)-CO2(C1-8)烷基,
(e)氨基(被两个独立选自以下的取代基取代:氢、C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基),
(f)-C(O)氨基(其中氨基被两个独立选自以下的取代基取代:氢和C1-8烷基),
(g)-SO2-{被一个选自杂环基和氨基的取代基取代(其中氨基被两个独立选自以下的取代基取代:氢、C1-8烷基、-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立选自以下的取代基取代:氢和C1-8烷基)和杂芳基)},
(h)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,
(其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代:氰基、卤素、羟基和硝基;
其中所述杂环基任选被1-2个氧代取代基取代;而且,其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自以下的取代基取代:C1-8烷基(其中烷基任选在末端碳上被选自以下的取代基取代:氨基、C1-8烷基氨基、二(C1-8烷基)氨基、氰基、(卤素)1-3、羟基和硝基)、C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基氨基和二(C1-8烷基)氨基);
R3选自:C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基
{其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基任选在末端碳上被选自以下的取代基取代:-C(O)H、-C(O)(C1-8)烷基、-CO2(C1-8)烷基、氨基、C1-8烷基氨基、二(C1-8烷基)氨基、氰基、(卤素)2-3、羟基、硝基、芳基和杂芳基(其中芳基和杂芳基任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:C1-8烷基、氰基、(卤代)1-3(C1-8)烷基、(卤代)1-3(C1-8)烷氧基、羟基、羟基(C1-8)烷基、羟基(C1-8)烷氧基和硝基)},
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基
{其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代:氰基、羟基和硝基;
其中所述芳基和杂芳基任选被(卤素)1-3取代;
其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代:
(a)C1-8烷基、C2-8烯基(其中所述C1-8烷基和C2-8烯基任选在末端碳上被选自以下的取代基取代:-C(O)H、-C(O)(C1-8)烷基、-CO2(C1-8)烷基、氨基、C1-8烷基氨基、二(C1-8烷基)氨基、氰基、(卤素)2-3、羟基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基),
(b)-CH(OH)-(C1-8)烷基,
(c)C1-8烷氧基(任选在末端碳上被选自以下的取代基取代:(卤素)2-3和羟基),
(d)-C(O)H、-C(O)(C1-8)烷基;
(e)-CO2(C1-8)烷基;
(f)氨基(被两个独立选自以下的取代基取代:氢、C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基),
(g)-C(O)氨基(其中氨基被两个独立选自以下的取代基取代:氢和C1-8烷基),
(h)-SO2-{被一个选自杂环基和氨基的取代基取代(其中氨基被两个独立选自以下的取代基取代:氢、C1-8烷基和-C1-8烷基氨基(其中氨基被两个独立选自以下的取代基取代:氢和C1-8烷基))},
(i)-NH-SO2-(C1-8)烷基,
(j)环烷基、杂环基(任选被1-2个氧代取代基取代)、芳基和杂芳基},和
氨基;
其中所述氨基被两个独立选自以下的取代基取代:氢、C1-8烷基、环烷基、芳基和杂芳基(其中所述环烷基、芳基和杂芳基任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:C1-8烷基、氰基、(卤代)1-3(C1-8)烷基、(卤代)1-3(C1-8)烷氧基、羟基、羟基(C1-8)烷基、羟基(C1-8)烷氧基和硝基);
前提条件是当R3为芳基或杂芳基,且其中该芳基或杂芳基任选被-(CH2)0-2-CO2(C1-8)烷基取代时,则该-(CH2)0-2-CO2(C1-8)烷基不连接在式(I)化合物上星号所示键的邻位;
另一前提条件是当R3为环烷基或杂环基,且其中该环烷基或杂环基任选被取代时,则在该环烷基或杂环基上的取代基不为-(CH2)0-2-CO2(C1-8)烷基;
所述方法包括:
在第一种有机溶剂中,使合适取代的式(II)化合物与氰基碳亚胺酸二苯酯反应,得到相应的式(III)化合物;
在第二种有机溶剂中,使式(III)化合物与合适取代的式(IV)化合物反应,得到相应的式(I)化合物。
本发明还涉及下式(Ia)化合物的制备方法:
所述方法包括:
在第一种有机溶剂中,使4-氨基苯磺酰胺与氰基碳亚胺酸二苯酯反应,得到N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯;
在第二种有机溶剂中,使N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯与2,6-二氟苯甲酰肼反应,得到相应的式(Ia)化合物。
本发明还涉及式(Ia)化合物的新晶型并涉及式(Ia)化合物的所述晶型的新的制备方法。
本发明还涉及式(Ia)化合物的新结晶盐。更具体地讲,本发明涉及式(Ia)化合物的CH3SO3H盐、HCl盐、HBr盐和H2SO4盐。本发明还涉及式(Ia)化合物所述盐的新的制备方法。本发明还涉及药物组合物,所述组合物包含任何本文所述的盐和药学上可接受的载体。
本发明还涉及按照本文所公开的任何方法所制备的产品。
本发明的说明性实例是药物组合物,该组合物包含药学上可接受的载体以及按照本文所述的任何方法所制备的化合物。本发明的一个说明性实例是药物组合物,该组合物是通过将本文所述的任何方法所制备的化合物与药学上可接受的载体混合而制备。本发明的说明性实例是制备药物组合物的方法,该方法包括将本文所述的任何方法所制备的化合物与药学上可接受的载体混合在一起。
发明详述
本发明涉及下式(I)化合物的制备方法:
其中R1和R3如上定义。式(I)化合物可用于治疗或改善选择性激酶或双重激酶介导的疾病。
本发明的一个实施方案是式(Ia)化合物的制备方法。
在本发明的一个实施方案中,R1选自芳基和杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选如上定义地被取代。优选R1为芳基,其中所述芳基任选被氨磺酰基取代。更优选R1为4-氨磺酰基苯基。
在本发明的一个实施方案中,R3选自芳基和杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选如上定义地被取代。优选R3为芳基,其中所述芳基被1-3个卤素取代。更优选R3为2,6-二氟苯基。
在本发明的一个实施方案中,R1为4-氨磺酰基苯基,R3为2,6-二氟苯基。
在本发明的一个实施方案中,本发明方法所制备的式(I)的区域异构体的比率大于或等于10∶1,优选比率大于或等于25∶1,更优选比率大于或等于50∶1。
在本发明的一个实施方案中,本发明方法所制备的式(Ia)的区域异构体的比率大于或等于10∶1,优选比率大于或等于25∶1,更优选比率大于或等于50∶1。
除非另有说明,否则术语“烷基”是指仅由1-8个氢取代的碳原子所组成的饱和直链或支链;优选1-6个氢取代的碳原子所组成的饱和直链或支链;最优选1-4个氢取代的碳原子所组成的饱和直链或支链。术语“烯基”是指含有至少一个双键的部分不饱和直链或支链烷基链。术语“炔基”是指含有至少一个三键的部分不饱和直链或支链烷基链。术语“烷氧基”是指-O-烷基,其中烷基的定义同上。
术语“环烷基”是指由3-8个氢取代的碳原子所组成的饱和或部分不饱和环状烷基环。实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“杂环基”是指含有5元、且其中至少一元为N、O或S原子、且任选包含一个额外O原子或1-3个额外N原子的饱和或部分不饱和环;含有6元、且其中1-3元为N原子的饱和或部分不饱和环;含有9元、且其中至少一元为N、O或S原子、且任选包含1-3个额外N原子的饱和或部分不饱和双环;以及具有10元、且其中1-3元为N原子的饱和或部分不饱和双环。实例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
术语“芳基”是指含有6个氢取代的碳原子的芳族单环系、含有10个氢取代的碳原子的芳族双环系或者含有14个氢取代的碳原子的芳族三环系。实例包括但不限于苯基、萘基或蒽基。
术语“杂芳基”是指含有5元、且其中至少一元为N、O或S原子、且任选包含1-3个额外N原子的芳族单环系;含有6元、且其中1-3元为N原子的芳族单环;含有9元、且其中至少一元为N、O或S原子、且任选包含1-3个额外N原子的芳族双环;以及具有10元、且其中1-3元为N原子的芳族双环。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异_唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基或异喹啉基。
术语“卤代”或“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
当特定基团是“取代的”(例如Ph、芳基、杂烷基、杂芳基)时,该基团可具有一个或多个独立选自取代基表中所示的取代基,优选1-5个取代基,更优选1-3个取代基,最优选1-2个取代基。
对于取代基来说,术语“独立”是指当可能有不止一个取代基时,这些取代基可彼此相同或不同。
按照本说明书中采用的标准命名法,首先描述指定侧链的末端部分,接着是朝向连接点的相邻官能团。因此,例如,“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基是指下式基团:
本说明书、尤其是流程和实施例中所用的缩略语如下:
DIPEA或DIEA =二异丙基乙胺
DMA =二甲基乙酰胺
DME =1,2-二甲氧基乙烷
DMF =N,N-二甲基甲酰胺
DMSO =二甲亚砜
DPCCI =氰基碳亚胺酸二苯酯
HPLC =高压液相色谱
IPA =异丙醇
MeCN =乙腈
MeOH =甲醇
MTBE =甲基叔丁基醚
NMP =N-甲基吡咯烷酮
Ph =苯基
Pyr =吡啶
TEA =三乙胺
THF =四氢呋喃
本文所用的术语“患者”是指为治疗、观察或实验对象的动物,优选哺乳动物,最优选人。
本文所用的术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的活性化合物或药物在组织系统、动物或人中引发生物反应或药物反应(包括缓解待治疗疾病“症状”)的量。
本文所用的术语“组合物”是指包括含规定剂量的规定成分的制品以及规定剂量的规定成分的直接或间接地组合产生的任何制品。
本发明涉及在以下流程中充分描述的式(I)化合物的制备方法。
式(I)化合物可按照流程1概述的方法来制备。
流程1
因此,使合适取代的式(II)化合物(一种已知化合物或按已知方法制备的化合物)与氰基碳亚胺酸二苯酯(一种已知化合物)反应;
任选在路易斯酸(Lewis acid)催化剂例如ZnCl2、TiCl4、SnCl4、BF3·乙醚配合物等的存在下,或者在第一种无机碱或有机碱存在下,所述碱例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、TEA、DIPEA、NaO(C1-4烷基)(例如NaOCH2CH3、NaOCH3、NaOC(CH3)等)、KO(C1-4烷基)(例如KO-叔丁基等)、吡啶等,更优选第一种有机碱,再更优选叔胺碱例如TEA、DIPEA、吡啶等,再更优选吡啶;
在第一种有机溶剂例如甲醇、乙醇、IPA、正丁醇、叔丁醇、乙腈、吡啶、THF、IPA、DMF、DME、DMA、环丁砜等中,优选在吡啶中;
优选在约室温至约120℃的温度范围内;
更优选在吡啶中,在约室温下;
得到相应的式(III)化合物。
使式(III)化合物与合适取代的式(IV)化合物(一种已知化合物或按已知方法制备的化合物)反应;
优选在第二种有机碱或无机碱的存在下,所述碱即Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、TEA、DIPEA、NaO(C1-4烷基)(例如NaOCH2CH3、NaOCH3、NaOC(CH3)3等)、KO(C1-4烷基)(例如KO-叔丁基等)、吡啶等,更优选第二种有机碱,再更优选叔胺碱例如TEA、DIPEA、吡啶等,再更优选吡啶;
在第二种有机溶剂例如甲醇、乙醇、IPA、正丁醇、叔丁醇、乙腈、吡啶、THF、IPA、DMF、DME、DMA、环丁砜等中,优选在吡啶中;
优选在约室温至约120℃的温度范围内;
更优选在吡啶中,在约80℃至约90℃的温度范围内;
得到相应的式(I)化合物。
本发明还涉及以下流程2所概述的下式(Ia)化合物的制备方法:
流程2
因此,使4-氨基苯磺酰胺(一种已知化合物)与氰基碳亚胺酸二苯酯(一种已知化合物)反应;
任选在路易斯酸催化剂例如ZnCl2、TiCl4、SnCl4、BF3·乙醚配合物等的存在下,或者在第一种无机碱或有机碱存在下,所述碱例如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、TEA、DIPEA、NaO(C1-4烷基)(例如NaOCH2CH3、NaOCH3、NaOC(CH3)3等)、KO(C1-4烷基)(例如KO-叔丁基等)、吡啶等,更优选第一种有机碱,再更优选叔胺碱例如TEA、DIPEA、吡啶等,再更优选吡啶;
在第一种有机溶剂例如甲醇、乙醇、IPA、正丁醇、叔丁醇、乙腈、吡啶、THF、IPA、DMF、DME、DMA、环丁砜等中,优选在吡啶中;
优选在约室温至约120℃的温度范围内;
更优选在吡啶中,在约室温下;
得到相应的N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯。
使N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯与2,6-二氟苯甲酰肼(一种已知化合物)反应;
优选在第二种有机碱或无机碱存在下,所述碱即Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、TEA、DIPEA、NaO(C1-4烷基)(例如NaOCH2CH3、NaOCH3、NaOC(CH3)3等)、KO(C1-4烷基)(例如KO-叔丁基等)、吡啶等,更优选第二种有机碱,再更优选叔胺碱例如TEA、DIPEA、吡啶等,再更优选吡啶;
在第二种有机溶剂例如甲醇、乙醇、IPA、正丁醇、叔丁醇、乙腈、吡啶、THF、IPA、DMF、DME、DMA、环丁砜等中,优选在吡啶中;
优选在约室温至约120℃的温度范围内;
更优选在吡啶中,在约80℃至约90℃的温度范围内;
得到相应的式(Ia)化合物。
如果本发明化合物具有至少一个手性中心,因此它们可以以对映异构体存在。如果所述化合物具有两个或更多个手性中心,它们还可以以非对映异构体存在。应该理解,所有这样的异构体及其混合物都包括在本发明的范围之内。此外,所述化合物的某些晶型可以多晶型物存在,本发明包括这样的多晶型物。另外,所述化合物中的某些可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物,这种溶剂合物也包括在本发明的范围之内。
如果本发明化合物的制备方法中得到立体异构体的混合物,则这些异构体可用制备型色谱等常规技术进行分离。所述化合物可制备成外消旋形式,或者通过对映体专一性合成或者通过解析制备各自的对映异构体。所述化合物可以通过与旋光酸(例如(-)-二-对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-L-酒石酸)形成盐而形成非对映体对、再通过分步结晶和游离碱的再生等标准技术,解析成其各组分的对映体。所述化合物也可以通过以下方法解析:通过形成非对映异构体的酯或酰胺,接着色谱分离并除去手性助剂。或者,所述化合物可以用手性HPLC柱进行解析。
在制备本发明化合物的任何工艺中,可能必需和/或最好保护所涉及的任何分子上的敏感或反应基团(例如醛、酮等)。这可以通过常规保护基得以实现,例如在以下文献中描述的保护基:
Protective Groups in Organic Chemistry,J.F.W.McOmie主编,Plenum Press,1973;和T.W.Greene & P.G.M.Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991。可以用本领域已知的方法,在方便的后续阶段除去这些保护基。
本发明的方法用于制备下表1和表2所列出的代表性的式(I)化合物。
表1
表2
本发明还涉及式(Ia)化合物的新晶型。更具体地讲,本发明涉及在下文称为型(Ia-1)和(Ia-2)的式(Ia)化合物的两种新晶型。
本发明还涉及式(Ia)化合物的新的盐形式。在一个实施方案中,本发明涉及式(Ia)化合物的新结晶盐。更具体地讲,式(Ia)化合物的新结晶盐是式(Ia)化合物的CH2SO3H盐、HCl盐、HBr盐和H2SO4盐。
式(Ia)化合物的晶型和式(Ia)化合物的结晶盐的特征在于它们各自的粉末X射线衍射图。除非另有说明,否则粉末X射线衍射图数据是采用Phillips X′PERT PRO MPD衍射计来测得的。将样品上样到常规X射线样品槽中。采用X-Celerator检测器,样品扫描范围为3-35°2θ,步长0.0170°2θ,每步时间10.16秒。有效扫描速度为0.2067°/s。采用的仪器电压和电流设置为45kV和40mA。仪器容错2θ(2theta)为0.03°2θ。相对强度<5%的峰未列出。
本发明的一个实施方案是在下文被称为晶型(Ia-1)的式(Ia)化合物的新晶型。新晶型(Ia-1)可按照以上流程2概述的方法来制备,优选在没有催化剂的情况下,前提条件是不分离N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸酯。
或者,晶型(Ia-1)可按照流程2概述的方法来制备,其中分离N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸酯,然后进行反应,得到式(Ia)化合物,为晶型(Ia-1)和晶型(Ia-2)的混合物。将晶型(Ia-1)和晶型(Ia-2)的混合物溶于有机溶剂例如THF等中,再与约1当量的盐酸(优选浓盐酸)反应,得到式(Ia)化合物的相应盐酸盐,并将其分离出来。将分离的式(Ia)化合物的盐酸盐悬浮于水中。搅拌悬浮液,直至恒定pH。一旦溶于水中,式(Ia)化合物以晶型(Ia-1)而沉淀下来。
新晶型(Ia-1)的特征在于其XRD峰数据如下表XRD-1所示。手动分析新晶型(Ia-1)的XRD谱至仪器容错为0.03°2θ。
表XRD-1:晶型(Ia-1)
位置[°2θ] | d-间距[_] | 相对强度[%] |
5.21 | 16.95 | 21.24 |
10.39 | 8.51 | 14.40 |
11.56 | 7.66 | 5.24 |
13.71 | 6.46 | 29.54 |
15.58 | 5.69 | 87.39 |
17.00 | 5.22 | 25.38 |
17.20 | 5.16 | 27.26 |
18.02 | 4.92 | 40.96 |
18.71 | 4.74 | 23.97 |
19.24 | 4.61 | 39.50 |
19.63 | 4.52 | 54.58 |
20.11 | 4.42 | 38.33 |
21.27 | 4.18 | 45.19 |
21.43 | 4.15 | 47.58 |
22.69 | 3.92 | 15.18 |
23.20 | 3.83 | 91.38 |
23.82 | 3.74 | 100.00 |
24.91 | 3.57 | 13.59 |
25.55 | 3.49 | 6.03 |
26.08 | 3.42 | 35.19 |
27.56 | 3.24 | 57.62 |
27.78 | 3.21 | 55.67 |
28.19 | 3.17 | 53.70 |
29.55 | 3.02 | 9.29 |
30.09 | 2.97 | 14.96 |
31.01 | 2.88 | 5.26 |
31.46 | 2.84 | 5.81 |
32.22 | 2.78 | 11.43 |
32.45 | 2.76 | 11.52 |
本发明的另一个实施方案是式(Ia)化合物的新晶型,其特征在于X射线衍射主峰的相对强度大于或等于约10%,如上表XRD-1所示。本发明的另一个实施方案是式(Ia)化合物的新晶型,其特征在于X射线衍射主峰的相对强度大于或等于约20%,如上表XRD-1所示。
新晶型(Ia-1)的其它特征在于其差示扫描量热(DSC)熔融温度(melt endotherm),其表现出峰值温度为约242℃。DSC熔融温度是在装备了RCS冷却单元的TA-Instruments Q1000 MTDSC仪上测定的,将3mg样品放置在标准铝TA-Instrument样品盘上,以10℃/mm的加热速率扫描,同时用50ml/min氮气吹扫。
本发明的一个实施方案是在下文中称为晶型(Ia-2)的式(Ia)化合物的新晶型。新晶型(Ia-2)可按照流程2所概述的方法来制备,其中4-氨基苯磺酰胺在ZnCl2(作为路易斯酸催化剂)存在下发生反应,并且其中在N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯与2,6-二氟苯甲酰肼反应之前,分离N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯,得到式(Ia)化合物。
新晶型(Ia-2)的特征在于其X射线粉末衍射图数据如下表XRD-2所示。
表XRD-2:晶型(Ia-2)
位置[°2θ] | d-间距[_] | 相对强度[%] |
7.71 | 11.46 | 7.63 |
12.87 | 6.88 | 10.11 |
13.74 | 6.44 | 17.65 |
14.21 | 6.23 | 9.45 |
14.74 | 6.01 | 100.00 |
15.26 | 5.81 | 21.35 |
15.44 | 5.74 | 12.37 |
16.32 | 5.43 | 8.25 |
16.69 | 5.31 | 9.10 |
16.77 | 5.29 | 7.43 |
18.15 | 4.89 | 23.77 |
19.02 | 4.67 | 9.27 |
19.45 | 4.56 | 28.96 |
19.67 | 4.51 | 28.55 |
20.29 | 4.37 | 15.34 |
20.55 | 4.32 | 15.89 |
20.77 | 4.27 | 11.87 |
21.27 | 4.17 | 16.03 |
21.47 | 4.14 | 11.42 |
22.06 | 4.03 | 10.74 |
22.88 | 3.88 | 5.46 |
24.69 | 3.60 | 40.20 |
25.46 | 3.50 | 12.51 |
25.78 | 3.45 | 14.85 |
26.21 | 3.40 | 17.42 |
26.72 | 3.33 | 24.18 |
27.17 | 3.28 | 15.01 |
27.47 | 3.25 | 9.40 |
28.50 | 3.13 | 17.31 |
28.78 | 3.10 | 25.55 |
29.34 | 3.04 | 6.50 |
29.91 | 2.98 | 9.85 |
31.62 | 2.83 | 7.16 |
本发明的另一个实施方案是式(Ia)混合物的新晶型,其特征在于X射线衍射主峰的相对强度大于或等于约10%,如上表XRD-2所示。本发明的另一个实施方案是式(Ia)化合物的新晶型,其特征在于X射线衍射主峰的相对强度大于或等于约20%,如上表XRD-2所示。
本发明的一个实施方案是式(Ia)化合物的新结晶CH3SO3H(甲烷磺酰基)盐。本发明的另一个实施方案是式(Ia)化合物的新结晶CH3SO3H盐,其中式(Ia)化合物与CH3SO3H的摩尔比为1∶1。
可通过在可溶解式(Ia)化合物和CH3SO3H、而不与CH3SO3H反应的有机溶剂例如THF、二_烷、醇(例如甲醇、乙醇等)等中,优选在小于或等于约室温的温度范围内,使式(Ia)化合物与CH3SO3H(优选约为1当量)反应,制备式(Ia)化合物的CHx3SO3H盐。
式(Ia)化合物的新结晶CH3SO3H盐的特征在于其X射线衍射图数据如下表XRD-3所示。
表XRD-3:CH3SO3H盐
位置[°2θ] | d-间距[_] | 相对强度[%] |
4.05 | 21.85 | 7.08 |
12.12 | 7.30 | 8.38 |
13.32 | 6.65 | 7.58 |
15.89 | 5.58 | 62.06 |
17.43 | 5.09 | 27.06 |
18.76 | 4.73 | 25.76 |
19.88 | 4.47 | 46.91 |
20.26 | 4.38 | 40.61 |
20.92 | 4.25 | 51.81 |
21.44 | 4.14 | 87.25 |
22.18 | 4.01 | 72.66 |
22.76 | 3.91 | 59.56 |
26.51 | 3.36 | 32.29 |
27.08 | 3.29 | 100.00 |
28.59 | 3.12 | 12.36 |
30.34 | 2.95 | 5.40 |
31.46 | 2.84 | 6.90 |
33.06 | 2.71 | 8.23 |
33.36 | 2.69 | 11.20 |
34.38 | 2.61 | 8.64 |
本发明的另一个实施方案是式(Ia)化合物的新结晶CH3SO3H盐,其特征在于X射线衍射主峰的相对强度大于或等于约10%,如上表XRD-3所示。本发明的另一个实施方案是式(Ia)化合物的新结晶CH3SO3H盐,其特征在于X射线衍射主峰的相对强度大于或等于约20%,如上表XRD-3所示。
本发明的一个实施方案是式(Ia)化合物的新结晶HCl(盐酸)盐。
本发明的另一个实施方案是式(Ia)化合物的新结晶HCl盐,其中式(Ia)化合物与HCl的摩尔比为1∶1。
可通过在可溶解式(Ia)化合物和HCl、而不与HCl反应的有机溶剂例如THF、二_烷、醇(例如甲醇、乙醇等)等中,优选在小于或等于约室温的温度范围内,使式(Ia)化合物与HCl(优选约为1当量)反应,制备式(Ia)化合物的HCl盐。
式(Ia)化合物的新结晶HCl盐的特征在于其X射线衍射图数据如下表XRD-4所示。
表XRD-4:HCl盐
位置[°2θ] | d-间距[_] | 相对强度[%] |
13.67 | 6.48 | 45.30 |
14.27 | 6.21 | 43.44 |
15.85 | 5.59 | 33.11 |
17.01 | 5.21 | 45.04 |
17.18 | 5.16 | 52.13 |
17.54 | 5.06 | 40.78 |
18.21 | 4.87 | 31.62 |
19.36 | 4.58 | 63.78 |
20.36 | 4.36 | 43.04 |
21.20 | 4.19 | 32.54 |
22.45 | 3.96 | 40.97 |
22.98 | 3.87 | 65.31 |
23.75 | 3.75 | 100.00 |
25.36 | 3.51 | 21.59 |
26.09 | 3.42 | 13.23 |
26.82 | 3.32 | 40.99 |
27.23 | 3.28 | 77.86 |
27.70 | 3.22 | 74.23 |
28.73 | 3.12 | 12.94 |
29.66 | 3.01 | 5.95 |
32.18 | 2.78 | 9.34 |
32.81 | 2.73 | 9.03 |
34.04 | 2.63 | 16.93 |
本发明的又一个实施方案是式(Ia)化合物的新结晶HCl盐,其特征在于X射线衍射主峰的相对强度大于或等于约10%,如上表XRD-4所示。本发明的又一个实施方案是式(Ia)化合物的新结晶HCl盐,其特征在于X射线衍射主峰的相对强度大于或等于约20%,如上表XRD-4所示。
本发明的一个实施方案是式(Ia)化合物的新结晶HBr(氢溴酸)盐。本发明的另一个实施方案是式(Ia)化合物的新结晶HBr盐,其中式(Ia)化合物与HBr的摩尔比为1∶1。
可通过在可溶解式(Ia)化合物和HBr、而不与HBr反应的有机溶剂例如THF、二_烷、醇(例如甲醇、乙醇等)等中,优选在小于或等于约室温的温度范围内,使式(Ia)化合物与HBr(优选约为1当量)反应,制备式(Ia)化合物的HBr盐。
式(Ia)化合物的新结晶HBr盐的特征在于其X射线衍射图数据如下表XRD-5所示。
表XRD-5:HBr盐
位置[°2θ] | d-间距[_] | 相对强度[%] |
4.46 | 19.82 | 47.43 |
13.40 | 6.61 | 17.79 |
14.25 | 6.22 | 9.59 |
15.75 | 5.63 | 33.50 |
16.99 | 5.22 | 33.36 |
17.40 | 5.10 | 77.64 |
17.99 | 4.93 | 30.47 |
19.31 | 4.60 | 45.07 |
20.31 | 4.37 | 45.66 |
20.63 | 4.30 | 44.81 |
21.13 | 4.20 | 47.54 |
22.19 | 4.01 | 32.71 |
22.47 | 3.96 | 39.15 |
22.68 | 3.92 | 27.02 |
23.81 | 3.74 | 83.64 |
23.99 | 3.71 | 79.30 |
25.10 | 3.55 | 48.15 |
26.01 | 3.43 | 13.57 |
27.35 | 3.26 | 100.00 |
28.03 | 3.18 | 21.98 |
28.67 | 3.11 | 9.20 |
29.13 | 3.07 | 8.67 |
29.79 | 3.00 | 8.08 |
31.25 | 2.86 | 5.73 |
31.60 | 2.83 | 25.34 |
33.57 | 2.67 | 31.35 |
本发明的又一个实施方案是式(Ia)化合物的新结晶HBr盐,其特征在于X射线衍射主峰的相对强度大于或等于约10%,如上表XRD-5所示。本发明的又一个实施方案是式(Ia)化合物的新结晶HBr盐,其特征在于X射线衍射主峰的相对强度大于或等于约20%,如上表XRD-5所示。
本发明的一个实施方案是式(Ia)化合物的新结晶H2SO4(硫酸)盐。本发明的另一个实施方案是式(Ia)化合物的新结晶H2SO4盐,其中式(Ia)化合物与H2SO4的摩尔比为1∶0.5。
可通过在可溶解式(Ia)化合物和H2SO4、而不与H2SO4反应的有机溶剂例如THF、二_烷、醇(例如甲醇、乙醇等)等中,优选在小于或等于约室温的温度范围内,使式(Ia)化合物与H2SO4(优选约为1当量)反应,制备式(Ia)化合物的H2SO4盐。
式(Ia)化合物的新结晶H2SO4盐的特征在于其X射线衍射图数据如下表XRD-6所示。
表XRD-6:H2SO4盐
位置[°2θ] | d-间距[_] | 相对强度[%] |
4.68 | 18.90 | 72.76 |
7.63 | 11.58 | 42.65 |
9.37 | 9.44 | 15.29 |
11.15 | 7.93 | 5.57 |
11.45 | 7.73 | 6.43 |
13.06 | 6.78 | 55.75 |
13.51 | 6.55 | 87.87 |
14.38 | 6.16 | 24.75 |
14.98 | 5.91 | 74.53 |
15.29 | 5.80 | 100.00 |
15.84 | 5.59 | 18.68 |
16.44 | 5.39 | 21.95 |
16.80 | 5.28 | 37.42 |
17.34 | 5.12 | 17.66 |
17.62 | 5.03 | 25.79 |
18.40 | 4.82 | 62.45 |
18.81 | 4.72 | 68.51 |
19.53 | 4.54 | 67.69 |
19.60 | 4.53 | 60.93 |
20.04 | 4.43 | 91.72 |
20.29 | 4.38 | 94.30 |
21.28 | 4.18 | 49.73 |
22.62 | 3.93 | 54.35 |
23.03 | 3.86 | 80.37 |
23.78 | 3.74 | 28.94 |
24.49 | 3.63 | 84.20 |
25.22 | 3.53 | 41.07 |
25.63 | 3.48 | 67.44 |
26.62 | 3.35 | 61.21 |
27.88 | 3.20 | 23.65 |
28.40 | 3.14 | 36.08 |
29.38 | 3.04 | 14.51 |
30.91 | 2.89 | 24.95 |
32.11 | 2.78 | 28.93 |
33.02 | 2.71 | 14.66 |
33.42 | 2.68 | 18.68 |
34.23 | 2.62 | 7.62 |
本发明的又一个实施方案是式(Ia)化合物的新结晶H2SO4盐,其特征在于X射线衍射主峰的相对强度大于或等于约10%,如上表XRD-6所示。本发明的又一个实施方案是式(Ia)化合物的新结晶H2SO4盐,其特征在于X射线衍射主峰的相对强度大于或等于约20%,如上表XRD-6所示。
提供以下实施例是为了便于理解本发明,而不应视为以任何方式限制下文的权利要求书中提供的本发明。
实施例1
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′-噻吩酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#18)
向干净的干燥反应试管中序贯加入2-噻吩甲酰肼(0.5951g,4.06mmol)、N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(1.2917g,4.00mmol)和吡啶(10ml)。反应混合物加热至85℃并让其搅拌22小时。3小时后,有黄色固体沉淀下来。22小时后,将反应混合物冷却至0℃。沉淀的固体通过过滤分离出来,用H2O(15ml)洗涤,在60℃真空烤箱中干燥约48小时,得到N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′-噻吩酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为乳白色固体。
m.p.=283.0-287.0℃(分解)
MS:[M+H]+=365,[M+Na]+=387,[2M+Na]+=751
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.15(2H,s),7.34(1H,dd),7.80(4H,s),7.91(2H,br s),8.21(1H,dd),8.31(1H,dd),9.93(1H,s)
C13H12N6O2S2的元素分析;MW=364.41:
计算值:C,42.85;H,3.32;N,23.06;S,17.60
实测值:C,43.32;H,3.12;N,22.68;S,17.23。
实施例2
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′-糠酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#17)
向干净的干燥反应试管中序贯加入2-糠酰肼(0.5214g,4.05mmol)、N-[4-(氨磺酰基)苯基]N′-氰基-氨基甲亚胺酸苯酯(1.2919g,4.00mmol)和吡啶(10ml),得到轻微浑浊的浅黄色溶液。将反应混合物加热至85℃并让其搅拌21.25小时。然后将反应混合物冷却至室温,将其滴加到约300ml剧烈搅拌的冰-水混合物中。有浅黄色固体沉淀下来。将悬浮液搅拌20分钟。将固体产物过滤,然后相继用IPA(约50ml)和MTBE(约50ml)洗涤。产物在90℃真空烤箱中干燥10小时,得到N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′-糠酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为浅黄色固体。
m.p.>300℃
MS:[M+H]+=349,[M+Na]+=371,[2M+Na]+=719
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.88(1H,dd),7.15(2H,s),7.68(2H,d),7.76(2H,d),7.87(2H,br s),8.03(1H,d),8.18(1H,s),9.86(1H,s)
C13H12N6O4S的元素分析;-MW=348.34-:
计算值:C,44.82;H,3.47;N,24.13;S,9.21
实测值:C,44.62;H,3.34;N,23.89;S,9.13。
实施例3
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′-甲氧基苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#3)
向干净的干燥反应试管中序贯加入2-甲氧基苯甲酰肼(0.6864g,4.05mmol)、N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(1.2913g,4.00mmol)和吡啶(10ml),得到轻微浑浊的乳白色溶液。将反应混合物加热至85℃并让其搅拌。6.5小时后,通过HPLC分析判断反应完成,将混合物冷却至室温,然后滴加到约300ml剧烈搅拌的冰-水混合物中。有白色固体沉淀下来。将悬浮液搅拌30分钟。将固体产物过滤,用H2O(2×30ml)洗涤,然后在80℃真空烤箱中干燥10小时。在室温下将粗产物悬浮于CH3CN(约15-20ml)中,过滤并干燥,得到N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′-甲氧基苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为白色固体。
m.p.217.0-221.5℃
MS:[M+H]+=389,[M+Na]+=411,[2M+Na]+=799
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.78(3H,s),7.07(2H,s),7.07(1H,m),7.20(1H,dd),7.48(3H,m),7.55(3H,m),7.80(2H,br s),9.70(1H,s)
C16H16N6O4Sx0.09H2O的元素分析;-MW=390.03-:
计算值:C,49.28;H,4.18;N,21.55;S,8.22;H2O,0.42
实测值:C,49.00;H,3.72;N,21.59;S,8.33;H2O,0.40。
实施例4
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(4′-羟基苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#10)
向干净的干燥反应试管中序贯加入4-羟基苯甲酰肼(0.6285g,4.05mmol)、N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(1.2915g,4.00mmol)和吡啶(10ml),得到白色悬浮液。将反应混合物加热至85℃,此时得到溶液。20小时后,将反应物冷却至室温,然后滴加到约300ml剧烈搅拌的冰-水混合物中。有白色固体沉淀下来。将悬浮液搅拌20-30分钟。将固体产物过滤,相继用H2O(约100ml)、IPA(约50ml)和MTBE(约50ml)洗涤。回收滤液中任何沉淀的固体,与产物合并,在65℃真空烤箱中干燥10小时,得到N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(4′-羟基苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为雪白色固体。
m.p.>300℃
MS:[M+H]+=375,[M+Na]u=397
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.92(2H,d),7.12(2H,s),7.67(4H,m),7.79(2H,br s),8.17(2H,d),9.76(1H,s),10.45(1H,br s)
C15H14N6O4S的元素分析;MW=374.38:
计算值:C,48.12;H,3.77;N,22.45;S,8.57
实测值:C,48.06;H,3.52;N,22.09;S,8.44。
实施例5
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′-氯苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#2)
向干净的干燥反应试管中序贯加入2-氯苯甲酰肼(0.7053g,4.05mmol)、N-[4-(氨磺酰基)苯基]N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(1.2910g,4.00mmol)和吡啶(10ml),得到轻微浑浊的浅黄色溶液。将反应混合物加热至85℃,此时得到溶液。20小时后,将反应混合物冷却至室温,然后滴加到约300ml剧烈搅拌的冰-水混合物中。有白色固体沉淀下来。将悬浮液搅拌20-30分钟。将固体产物过滤,相继用H2O(约100ml)、IPA(约50ml)和MTBE(约50ml)洗涤。回收滤液中任何沉淀的固体,与产物合并,然后在65℃真空烤箱中干燥10小时,得到N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′-氯苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为雪白色固体。
m.p.=237.0-242.5℃
MS:[M+H]+=393,[M+Na]+=415
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.07(2H,s),7.48(2H,d),7.51-7.64(3H,m),7.55(2H,d),7.70(1H,dd),7.93(2H,br s),9.77(1H,s)
C15H13ClN6O3S的元素分析;MW=392.83:
计算值:C,45.86;H,3.34;N,21.39;S,8.16;Cl,9.03
实测值:C,45.63;H,3.07;N,21.19;S,8.18;Cl,8.87。
实施例6
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′-溴苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#4)
向干净的干燥反应试管中序贯加入2-溴苯甲酰肼(1.48g,6.88mmol)、N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(2.0g,6.33mmol)和吡啶(20ml),得到白色悬浮液。将反应混合物加热至85℃,此时得到溶液。6小时后,将反应混合物冷却至室温,然后滴加到约275ml剧烈搅拌的250ml NH4Cl溶液和25ml MeOH的混合物中。有白色固体沉淀下来。将悬浮液搅拌20-30分钟。将固体产物过滤,用H2O(约20ml)洗涤。产物用60-65℃真空烤箱干燥12小时。粗产物悬浮于甲醇(60ml)中,在室温下搅拌过夜。将产物过滤,用甲醇(10ml)洗涤,在60℃真空烤箱中干燥,得到N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′-溴苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为白色固体。
HPLC纯度:99.4A%
m.p.=246-248℃
MS:[M+H]+=438.9,[M+Na]+=460.9
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.09(2H,s),7.46(2H,d),7.47(2H,m),7.49(2H,d),7.67(1H,dd),7.76(1H,dd),7.94(2H,br s),9.79(1H,s)
C15H13BrN6O3S的元素分析;MW=437.3:
计算值:C,41.20;H,3.00;N,19.22;S,7.33;Br,18.27
实测值:C,41.44;H,2.94;N,19.06;S,7.24;Br,18.44。
实施例7
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(3′-溴苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#7)
向干净的干燥反应试管中序贯加入3-溴苯甲酰肼(1.48g,6.88mmol)、N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(2.0g,6.33mmol)和吡啶(20ml),得到白色悬浮液。将反应混合物加热至85℃,此时得到溶液。6小时后,将反应混合物冷却至室温,然后滴加到约275ml剧烈搅拌的250ml NH4Cl溶液和25ml MeOH的混合物中。有白色固体沉淀下来。将悬浮液搅拌20-30分钟,将固体产物过滤,用H2O(约20ml)洗涤。产物用60-65℃真空烤箱干燥12小时。粗产物通过悬浮在甲醇(100ml)中并回流而纯化,随后将悬浮液冷却至20-25℃并过滤。然后重复该步骤,产物用甲醇(10ml)洗涤,用70℃真空烤箱干燥48小时,得到N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(3′-溴苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为白色固体。
HPLC纯度:99.6A%
m.p.=242-244℃
MS:[M+H]+=438.9
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.15(2H,s),7.56(1H,m),7.66(4H,m),7.91-7.92(3H,m),8.04(1H,d),8.49(1H,s),9.86(1H,s)
C15H13BrN6O3S的元素分析;MW=437.3:
计算值:C,41.20;H,3.00;N,19.20;S,7.33;Br,18.27
实测值:C,41.14;H,2.92;N,19.07;S,7.24;Br,18.42。
实施例8
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#1)
向干净的干燥反应试管中序贯加入苯甲酰肼(0.94g,6.88mmol),N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(2.0g,6.33mmol)和吡啶(20ml),得到白色悬浮液。反应混合物加热至85℃,此时得到溶液。6小时后,将反应混合物冷却至室温,然后滴加到约275ml剧烈搅拌的250ml NH4Cl溶液和25ml MeOH的混合物中。有白色固体沉淀下来。将悬浮液搅拌20-30分钟,将固体产物过滤并用H2O(约20ml)洗涤。固体产物用60-65℃的真空烤箱干燥12小时。粗产物悬浮于甲醇(180ml)中并搅拌过夜。将产物过滤,用甲醇(10ml)洗涤,在70℃真空烤箱中干燥过夜,得到N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为白色固体。HPLC纯度:99.4A%。
m.p.354-356℃
MS:[M+H]+=359.0,[M+Na]+=381.0
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.12(2H,s),7.56-7.68(7H,m),7.89(2H,br s),8.14(2H,m),9.80(1H,s)
C15H14N6O3S的元素分析;MW=358.4
计算值:C,50.27;H,3.94;N,23.45;S,8.95
实测值:C,50.24;H,3.95;N,23.58;S,9.05。
实施例9
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(3′-硝基苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#5)
向干净的干燥反应试管中序贯加入3-硝基苯甲酰肼(1.26g,6.88mmol)、N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(2.0g,6.33mmol)和吡啶(20ml),得到浅黄色悬浮液。将反应混合物加热至85℃,此时得到溶液。6小时后,将反应混合物冷却至室温,然后滴加到约275ml剧烈搅拌的250ml NH4Cl溶液和25ml MeOH的混合物中。有浅黄色固体沉淀下来。将悬浮液搅拌20-30分钟,将固体产物过滤,用H2O(约20ml)洗涤。粗产物通过在60-70℃下悬浮于150mlCH3CN(150ml)和THF(15ml)的混合物中而纯化。将悬浮液冷却至20-25℃并过滤。然后重复该纯化步骤,将固体用CH3CN(20ml)洗涤,在60℃真空烤箱中干燥48小时,得到N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(3′-硝基苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为浅黄色固体。
HPLC纯度:99.5A%
m.p.260-262℃
MS:[M+H]+=404.0;[M+Na]+=426.0
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.17(2H,s),7.68(4H,br s),7.88(1H,t),7.97(2H,br s),8.50(2H,m),9.28(1H,s),9.88(1H,s)
C15H13N7O5S的元素分析;MW=403.4:
计算值:C,44.66;H,3.25;N,24.31;S,7.95
实测值:C,44.39;H,3.26;N,24.25;S,8.03。
实施例10
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(4′-硝基苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#9)
向干净的干燥反应试管中序贯加入4-硝基苯甲酰肼(1.26g,6.88mmol)、N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(2.0g,6.33mmol)和吡啶(20ml),得到黄色悬浮液。将反应混合物加热至85℃,此时得到溶液。6小时后,将反应物冷却至室温,然后滴加到约275ml剧烈搅拌的250ml NH4Cl溶液和25ml MeOH的混合物中。有黄色固体沉淀下来。将悬浮液搅拌20-30分钟,将固体产物过滤并用H2O(约20ml)洗涤。产物用60-65℃真空烤箱干燥12小时。粗产物悬浮于回流的THF(50ml)中。将悬浮液冷却至20-25℃并过滤。固体用60℃真空烤箱干燥过夜,得到N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(4′-硝基苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为浅黄色固体。
HPLC纯度:96.8A%。
m.p.336-338℃
MS:[M+H]+=404.0;[M+Na]+=426.0
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.12(2H,s),7.58(2H,d),7.69(2H,d),7.97(2H,br s),8.31(2H,d),8.42(2H,d),9.85(1H,s)
C15H13N7O5S的元素分析;MW=403.4:
计算值:C,44.66;H,3.25;N,24.31;S,7.95
实测值:C,44.56;H,3.30;N,24.34;S,7.57。
实施例11
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-乙酰基-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#16)
向干净的干燥反应试管中序贯加入乙酰肼(0.52g,6.88mmol)、N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(2.0g,6.33mmol)和吡啶(20ml),得到白色悬浮液。将反应混合物加热至85℃,此时得到溶液。6小时后,将反应混合物冷却至室温,然后滴加到约275ml剧烈搅拌的250ml NH4Cl溶液和25ml MeOH的混合物中。有白色固体沉淀下来。将悬浮液搅拌20-30分钟,将固体产物过滤并用H2O(约20ml)洗涤。产物用60-65℃真空烤箱干燥12小时。粗产物悬浮于EtOH(60ml)中,在20-25℃搅拌过夜。将产物过滤,用EtOH(10ml)洗涤,在60℃真空烤箱中干燥12小时,得到N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(乙酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为白色固体。
m.p.334-336℃
MS:[M+H]+=297.0
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.52(3H,s),7.13(2H,s),7.62(2H.brs),7.69(4H,s),9.72(s,1H)
C10H12N6O3S的元素分析;MW=296.3:
计算值:C,40.53;H,4.08;N,28.36;S,10.82
实测值:C,40.35;H,3.86;N,28.25;S,11.04。
实施例12
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(4′-甲氧基苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#12)
向干净的干燥反应试管中序贯加入4-甲氧基苯甲酰肼(0.80g,4.73mmol)、N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(1.30g,4.02mmol)和吡啶(10ml)。在室温下搅拌5-10分钟后,得到溶液,然后将反应混合物加热至85℃并在85℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温,然后滴加到约150ml剧烈搅拌的冰-饱和NaCl溶液的混合物中。有白色固体沉淀下来。将悬浮液搅拌20-30分钟,将固体产物过滤,用H2O(约100ml)洗涤,在60-65℃真空烤箱中干燥12小时。粗产物悬浮于MeOH(50ml)中并在20-25℃搅拌过夜。将产物过滤,用MeOH(10ml)洗涤,在70℃真空烤箱中干燥12小时,得到N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(4′-甲氧基苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为白色固体。
m.p.244.5-247.5℃
MS:[M+H]+=389.0,[M+H]+=411
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.89(3H,s),7.13(2H,s),7.14(2H,d),7.64(2H,d),7.71(2H,d),7.85(2H,br s),7.69(4H,s),8.25(2H,d),9.80(s,1H)
C16H16N6O4Sx0.1H2O的元素分析;MW=390.2:
计算值:C,49.25;H,4.18;N,21.54;S,8.22;H2O,0.46
实测值:C,48.92;H,3.93;N,21.34;S,8.00;H2O,0.51。
实施例13
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(4′-苯基苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#11)
向干净的干燥反应试管中序贯加入4-苯基苯甲酰肼(0.99g,4.65mmol)、N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(1.30g,4.02mmol)和吡啶(10ml)。在室温下搅拌5-10分钟后,得到溶液,然后将反应混合物加热至85℃并在85℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温,此时有固体沉淀下来。将乳白色悬浮液再加热到约60℃,得到溶液,然后将其滴加到约150ml剧烈搅拌的冰-饱和NaCl溶液的混合物中。有浅黄色固体沉淀下来。将悬浮液搅拌20-30分钟,将固体产物过滤,用H2O(约100ml)洗涤,然后风干。将粗产物溶于DMSO(5ml)中,在硅胶柱(30g)上纯化,使用乙酸乙酯/正庚烷(80/20)混合物。合并含有产物的流分并蒸发。将所得固体悬浮于水(9ml)中,在55℃搅拌2小时。然后将悬浮液冷却至室温并过滤。固体用水(15ml)洗涤,在90℃真空烤箱中干燥36小时,得到N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(4′-苯基苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为白色固体。
m.p.>260℃
MS:[M+H]+=435.0
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.11(2H,s),7.46(1H,t),7.54(2H,t),7.66(2H,d),7.71(2H,d),7.81(2H,d),7.91(2H,d),7.93(2H,br s),8.29(2H,d),9.83(s,1H)
C21H18N6O3Sx0.55H2O的元素分析;MW=444.39
计算值:C,56.76;H,4.33;N,18.91;S,7.22;H2O,2.23
实测值:C,56.50;H,4.16;N,18.51;S,7.23;H2O,2.31。
实施例14
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(4′-氯苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#28)
向干净的干燥反应试管中序贯加入4-氯苯甲酰肼(0.83g,4.79mmol)、N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(1.30g,4.02mmol)和吡啶(10ml)。在室温下搅拌5-10分钟后,得到溶液,然后将反应混合物加热至85℃并在85℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温,此时有固体沉淀下来。将黄色悬浮液重新加热至约60℃,得到溶液,然后将其滴加到约150ml剧烈搅拌的冰-饱和NaCl溶液的混合物中。有白色固体沉淀下来。将悬浮液搅拌20-30分钟,将固体产物过滤,用H2O(约100ml)洗涤并风干。将粗产物溶于DMSO(5ml)中,在硅胶柱(35g)上纯化,使用乙酸乙酯/正庚烷(80/20)混合物。合并含有产物的流分并蒸发。将含有残留DMSO的所得油状固体悬浮于水(10ml)中,在40℃搅拌14小时。将悬浮液冷却至室温并过滤。然后固体用水(20ml)洗涤。产物用130℃真空烤箱干燥60小时,得到N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(4′-氯苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为白色固体。
m.p.>260℃
MS:[M+H]+=393.0
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.14(2H,s),7.62(2H,d),7.69(4H,m),7.92(2H,br s),8.19(2H,d),9.83(s,1H)
C15H13ClN6O3Sx0.25H2O的元素分析;MW=397.33
计算值:C,45.34;H,3.42;N,21.15;S,8.07;Cl,8.92;H2O,1.13
实测值:C,45.44;H,3.19;N,20.45;S,7.98;Cl,9.39;H2O,1.42。
实施例15
N3-苯基-1-(4′-甲基苯甲酰基)-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#25)
将苯胺(0.3845g,4.10mmol)和氰基碳亚胺酸二苯酯(0.9830g,4.00mmol)的吡啶(15ml)溶液在室温下搅拌1小时,此时,HPLC分析表明反应已完成。加入4-甲基苯甲酰肼(0.6074g,4.00mmol),将澄清的黄色溶液加热至85℃。反应混合物在85℃搅拌9小时,然后将反应混合物冷却至室温,滴加到约200ml剧烈搅拌的冰-H2O混合物中。有白色固体沉淀下来。将悬浮液搅拌1小时,然后过滤。将所得固体用H2O(约100ml)洗涤,然后风干数小时。粗产物悬浮于MeOH(30ml)中,在室温下搅拌数小时。将悬浮液过滤,所得固体用MeOH洗涤,在100℃真空烤箱中干燥12小时,得到N3-苯基-1-(4′-甲基苯甲酰基)-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为白色固体。
m.p.222.5-224.0℃
MS:[M+H]+=294,[M+Na]+=317
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ2.49(3H,s),6.85(1H,br t),7.23(2H,br t),7.38(2H,d),7.54(2H,d),7.82(2H,br s),8.13(2H,d),9.31(s,1H)
C16H15N5O的元素分析;MW=293.33:
计算值:C,65.52;H,5.15;N,23.88
实测值:C,65.26;H,5.03;N,23.90。
实施例16
N3-苯基-1-(2'甲氧基苯甲酰基)-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#29)
将苯胺(0.3845g,4.10mmol)和氰基碳亚胺酸二苯酯(0.9817g,4.00mmol)的吡啶(15ml)溶液在室温下搅拌1小时,此时,HPLC分析表明反应已完成。加入2-甲氧基苯甲酰肼(0.6855g,4.00mmol),将所得黄色溶液加热至85℃,在85℃搅拌4小时。4小时后,将反应混合物冷却至室温,滴加到约200ml剧烈搅拌的冰-H2O混合物中。有白色固体沉淀下来。将悬浮液搅拌0.5小时,然后过滤。所得固体用H2O(约100ml)洗涤,然后风干1小时。将粗产物悬浮于CH3CN(5ml)中,在室温下搅拌过夜。将悬浮液过滤,所得固体用CH3CN洗涤,然后在70℃真空烤箱中干燥5小时,得到N3-苯基-1-(2′-甲氧基苯甲酰基)-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为白色固体。
m.p.89.5-94.0℃
MS:[M+H]+=310,[M+Na]+=332
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.77(3H,s),6.77(1H,t),7.03-7.19(2H,m),7.09(2H,d),7.37(2H,d),7.45-7.55(2H,m),7.75(2H,br s),9.19(s,1H)
HRMS:对于C16H15N5O2;计算值:310.1299
实测值:310.1306。
实施例17
N3-苯基-1-(3′-甲氧基苯甲酰基)-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#30)
将苯胺(0.3845g,4.10mmol)和氰基碳亚胺酸二苯酯(0.9822g,4.00mmol)的吡啶(15ml)溶液在室温下搅拌1小时,此时,HPLC分析表明反应已完成。加入3-甲氧基苯甲酰肼(0.6794g,4.00mmol),得到浅褐色溶液,将其加热至85℃并在85℃搅拌4小时。4小时后,将反应物冷却至室温,然后滴加到约200ml剧烈搅拌的冰-H2O混合物中。有黄色固体沉淀下来。将悬浮液搅拌0.5小时,然后过滤。所得固体用H2O(约100ml)洗涤,然后风干1小时。粗产物用CH3CN(2×25ml)、MTBE(25ml)洗涤,所得产物用40℃真空烤箱干燥12小时,得到N3-苯基-1-(3′-甲氧基苯甲酰基)-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为浅黄色固体。
m.p.174-184℃
MS:[M+H]+=310,[M+Na]+=332
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.85(3H,s),6.84(1H,t),7.18-7.25(3H,m),7.46-7.55(3H,m),7.72(1H,s),7.84(3H,br s),9.34(s,1H)
HRMS:对于C16H15N5O2:计算值:310.1299
实测值:310.1302。
实施例18
N3-苯基-1-(2-糠酰基)-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#31)
将苯胺(0.3845g,4.10mmol)和氰基碳亚胺酸二苯酯(0.9825g,4.00mmol)的吡啶(15ml)溶液在室温下搅拌2小时,此时,HPLC分析表明反应已完成。加入2-糠酰肼(0.5144g,4.00mmol),得到琥珀色溶液,将其加热至85℃并在85℃搅拌23.5小时。23.5小时后,将反应物冷却至室温,然后滴加到约200ml剧烈搅拌的冰-H2O混合物中。有黄褐色固体沉淀下来。将悬浮液搅拌1小时,然后过滤。所得固体用H2O(约100ml)洗涤,然后风干1小时。粗产物从CH3CN/H2O(1∶1)重结晶,过滤,在45℃真空烤箱中干燥12小时,得到N3-苯基-1-(2-糠酰基)-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为乳白色固体。
m.p.201.0-202.0℃
MS:[M+H]+=270,[M+Na]+=292
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.86-6.92(2H,m),7.31(2H,t),7.57(2H,d),7.82(2H,br s),8.05(1H,d),8.17(1H,d),9.39(s,1H)
C13H11N5O2的元素分析;MW=269.26
计算值:C,57.99;H,4.12;N,26.01
实测值:C,58.01;H,3.94;N,25.91。
实施例19
N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯
在约20-25℃,将氰基碳亚胺酸二苯酯(DPCCI)(10.0g,42.0mmol)的THF(150ml)溶液用0.5M ZnCl2的THF(6.1ml,3.0mmol)处理。将装有反应混合物的烧瓶密封,将反应混合物在约20-25℃搅拌过夜。搅拌过夜后,将4-氨基苯磺酰胺(7.2g,41.8mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物加热至回流并保持该温度,同时搅拌10小时。在此期间,从反应混合物中沉淀出固体。10小时后,将反应混合物冷却至约0-5℃,过滤收集固体,用THF(20ml)洗涤,在约60-70℃真空烤箱中干燥过夜,得到N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯,为白色固体。
mp>250℃
[M+H]+=31700,[M+Na]+=339.0
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.34(5H,m),7.46-7.(2H,m),7.66(2H,d),7.85(2H,d)7.),11.13(1H,s)
C14H12N4O3S的元素分析;MW=316.34:
计算值:C,53.16;H,3.82;N,17.71;S,10.14
实测值:C,52.39;H,3.67;N,17.32;S,9.87
KF=0.30%H2O。
实施例20
N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯的制备方法
在约20-25℃,将氰基碳亚胺酸二苯酯(DPCCI)(875.0g,3.67mol)的DME(12.0L)溶液用0.5M ZnCl2的THF(510.0ml,0.255mol)处理。将装有反应混合物的烧瓶密封,将反应混合物在约20-25℃搅拌过夜。搅拌过夜后,加入4-氨基苯磺酰胺(668.0g,3.88mol),然后将反应混合物加热至回流并保持回流温度,同时搅拌10小时。在此期间,从反应混合物中沉淀出固体。10小时后,将反应混合物冷却至约0-5℃,过滤收集固体,用DME(700ml)洗涤,在约50-70℃真空烤箱中干燥过夜,得到N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯。该材料无需进一步表征就可用于后续步骤。
HPLC纯度:93.7A%,93.4wt%
KF 0.46%H2O。
实施例21
N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯
搅拌4-氨基苯磺酰胺(850g,4.89mol)的吡啶(4.0L)溶液,并在冰浴中冷却,同时加入氰基碳亚胺酸二苯酯(DPCCI)(600g,2.45mol)。将所得混合物在<30℃下搅拌,此时固体被溶解。加入第二份氰基碳亚胺酸二苯酯(DPCCI)(600g,2.45mol),再加入吡啶(0.77L)。将所得混合物在<30℃下搅拌,此时固体被溶解。搅拌3.5小时后,用HPLC分析判断反应已完成(<1%DPCCI残留),在此期间反应混合物变成粘稠的白色悬浮液。然后将甲基叔丁基醚(10.0L)加入到反应混合物中,搅拌所得悬浮液并冷却至约0-5℃。过滤分离所得固体,用甲基叔丁基醚(4.0L)洗涤,在约80℃/29.5″真空烤箱中干燥过夜,得到N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯,为白色固体。
HPLC纯度:96.4wt%
[M+H]+=317.0,[M+Na]+=339.0 1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.30-7.50(5H,m,),7.65(2H,d),7.85(2H,d),11.14(1H,s)
C14H12N4O3S的元素分析;MW=316.34:
计算值:C,53.16;H,3.82;N,17.71;S,10.14。
实测值:C,53.10;H,3.65;N,17.52;S,9.86。
实施例22
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′,6′-二氟苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物(Ia))
在约20-30℃,搅拌N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(2.0g,6.33mmol)、2,6-二氟苯甲酰基酰肼(1.2g,6.98mmol)和DMF(10ml)的混合物,直至得到溶液。然后将反应混合物加热至110℃。3.5小时后,用HPLC判断反应已完成(<1%O-苯基异脲残留)。将反应混合物冷却至约20-30℃,然后用水(100ml)猝灭。过滤所得粗固体,溶于少量DMF(1ml),在硅胶上进行色谱,用EtOAc作为洗脱液。蒸发EtOAc流分,得到N3-[(4-氨磺酰基)-苯基]-1-(2′,6′-二氟苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO):δ7.20(2H,s),7.35(2H,t),7.45(2H,d),7.55(2H,d),7.75(1H,m,),8.05(2H,br s),9.85(1H,s)
实施例23
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′,6′-二氟苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物(Ia))
步骤A:
在约20-30℃,将氰基碳亚胺酸二苯酯(DPCCI)(100.0g,0.42mol)、4-氨基苯磺酰胺(73.0g,0.42mol)和吡啶(350ml)的混合物搅拌10小时。所得白色悬浮液用2,6-二氟苯甲酰基酰肼(84.0g,0.49mol)处理,再加热至约70-80℃。所有原料在约40-50℃都溶解,得到浅褐色溶液。4小时后,用HPLC分析判断反应已完成(<2%残留O-苯基异脲)。
然后将浅褐色溶液冷却至约20-25℃,通过加入7.5%NH4Cl水溶液(1800ml)而猝灭。猝灭混合物的温度保持在约55-60℃。猝灭过程中有固体沉淀下来。然后将甲醇(100ml)加入到反应混合物中,在55-60℃搅拌20分钟,然后将所得浅黄色悬浮液冷却至约20-25℃。过滤固体,用水(1000ml)洗涤,在约90-100℃真空烤箱中干燥60小时,得到粗产物。该材料无需进一步表征就可用于步骤B。
KF=0.86%H2O。
步骤B:
在约55-60℃下,将所得粗固体在THF(350ml)中搅拌30分钟,然后通过硅藻土垫过滤,以除去少量不溶物。将硅藻土垫用50-70mlTHF洗涤,将合并的澄清黄色滤液和洗涤液在约60-70℃浓缩至150ml的体积。浓缩期间,产物开始结晶。加入乙腈(600ml),使产物进一步结晶。将所得白色悬浮液冷却至约0-5℃,过滤重结晶产物,用乙腈(100ml)洗涤并干燥过夜。产物在水(1800ml)和50ml MeOH中变浑浊。将白色浆液加热至100℃,在大气压下蒸馏水分(450ml),除去残留乙腈。然后将所得悬浮液冷却至20℃并过滤。所得固体用水(200ml)洗涤,在约90℃的真空烤箱中干燥过夜,得到N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′,6′-二氟苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为白色固体。
HPLC纯度:98.1A%,95.9wt%
[M+H]+=395.0
C15H12F2N6O3S的元素分析:MW=394.36
计算值:C,45.68;H,3.07;F,9.64;N,21.31;S,8.13
实测值:C,45.67;H,2.87;F,9.79;N,21.00;S,7.76
KF=0.28%H2O
PXRD、IR和DSC全都表明该材料是多晶型物(Ia-1)。
实施例24
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′,6′-二氟苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物(Ia))
按照以上实施例9,步骤A所述,由吡啶制备并分离原料N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯。
在约20-30℃下,搅拌N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(1350.0g,4.09mol)、2,6-二氟苯甲酰基酰肼(732.0g,4.25mol)和吡啶(6.75L)的混合物,直至得到溶液。然后将反应混合物加热至约85-90℃并保持该温度达6小时,然后用HPLC分析判断该反应已完成。
再将浅棕色溶液冷却至约20-30℃并猝灭到7.4%NH4Cl水溶液(35.0L)中,同时保持猝灭液在约50-60℃。在猝灭期间观察到有固体沉淀下来。再将甲醇(1.35L)加入到反应混合物中,将所得浅黄色悬浮液冷却至约20-25℃。过滤所得固体,用水(5.4L)洗涤,在约85-95℃真空烤箱中干燥过夜,得到粗固体。
KF=1.45%H2O
在约20-25℃下,将所得粗固体在THF(5.0L)中搅拌30分钟,过滤除去少量不溶物。在约60-70℃下,将澄清的黄色滤液浓缩至3.0L的体积,此时加入乙腈(9.8L),以结晶产物。所得白色悬浮液冷却至约0-5℃并过滤。所得产物用乙腈(2.0L)洗涤,然后在水(13.5L)变浑浊。所得白色悬浮液加热至100℃,蒸发掉水分(2.7L),以除去残留乙腈。再将悬浮液冷却至20℃并过滤,得到白色固体。
将白色固体干燥过夜,然后溶于THF(13.7L)中。再将37%盐酸(304ml,4.29mol)加入到白色固体的THF溶液中,此时标题化合物的HCl盐几乎立即沉淀下来。该盐经过滤,干燥,重新在水(13.7L)中变浑浊。所得白色悬浮液在环境温度下搅拌,直至pH显示再无变化(pH计)。此时,过滤所得悬浮液,将所得白色固体在90℃真空烤箱中干燥过夜,得到N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′,6′-二氟苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为白色固体。
HPLC纯度:99.99wt%。
m.p.237-239℃
MS:[M+H]+=395,[M+Na]+=417
1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.09(2H,s),7.34(2H,t),7.47(2H,d),7.58(2H,d),7.71(1H,m),8.01(2H,br s),9.84(1H,s)
C15H12F2N6O3Sx0.1H2O的元素分析:
计算值:C,45.48;H,3.10;F,9.59;N,21.21;S,8.09;H2O,0.45
实测值:C,45.33;H,2.99;F,9.59;N,21.05;S,7.76;H2O,0.38
PXRD、IR和DSC全都显示该材料是结晶的多晶型(Ia-1)。
实施例25
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′,6′-二氟苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物(Ia))的制备方法
进行一系列实验,确定溶剂对HPLC所测定的标题化合物收率的影响。实验通用方法如下。搅拌N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(0.5g,1.60mmol)和2,6-二氟苯甲酰基酰肼(0.3g,1.74mmol)的15ml所选溶剂(参见下表3)的混合物并加热至约80-85℃。将反应混合物保持在约80-85℃过夜。将反应混合物冷却至约20-25℃后,取出一部分用于HPLC分析。用乙腈和水(50/50)稀释取出的部分,制备HPLC样品,测定转化成标题化合物的转化率(%),结果见下表3。
表3:溶剂对标题产物收率的影响a
溶剂 | MeOH | THF | DME | IPA | MeCN |
%收率 | 2.3 | 3.0 | 1.0 | 0.3 | 1.8 |
a-HPLC A%标题化合物的转化率
实施例26
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′,6′-二氟苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物(Ia))的制备方法
进行一系列实验,确定溶剂和碱对HPLC所测定的标题化合物收率的影响。实验的通用方法如下。搅拌N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(0.5g,1.60mmol)和2,6-二氟苯甲酰基酰肼(0.3g,1.74mmol)的15mol所选溶剂(参见下表4)的混合物,同时加入(2.08mmol,1.3当量)所选碱(参见下表4)。将反应混合物加热至约80-85℃并保持在此温度达6小时。将反应混合物冷却至约20-25℃后,取出一部分用于HPLC分析。用乙腈和水(50/50)稀释取出的部分,制备HPLC样品,测定转化成标题化合物的转化率(%),结果见下表4。
表4:溶剂和碱对标题产物收率的影响a,b
溶剂 | MeOH | THF | DME | IPA | MeCN |
碱=K2CO3 | |||||
%收率 | 3.2 | 31.0 | 17.5 | 13.6 | 3.0 |
碱=Cs2CO3 | |||||
%收率 | 0.0 | 3.6 | 3.6 | 0.9 | 0.2 |
碱=TEA | |||||
%收率 | 5.0 | 5.4 | 5.5 | 1.1 | 20.7c |
碱=DIPEA | |||||
%收率 | 1.8 | 2.8 | 1.6 | 2.7 | 16.1d |
碱=吡啶 | |||||
%收率 | 5.9 | 6.9 | 4.2 | 2.2 | 11.0 |
碱=KOHe | |||||
%收率 | 14.5 | 9.3 | |||
碱=NaOH片 | |||||
%收率 | 50 | 10.0 |
aHPLC A%标题化合物的转化率
b除了用吡啶之外,在所有情况下都观察到不同量的异脲交换产物和分解
cHPLC分析表明约3%另一种区域异构体
dHPLC分析表明约1.4%另一种区域异构体
e片。
实施例27
4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的CH3SO3H盐
在室温下,搅拌4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺(2.0g)的THF(20ml)的混合物,形成溶液,然后加入CH3SO3H(0.49g,0.95当量)。CH3SO3H盐快速沉淀下来。所得悬浮液在环境温度下再搅拌20分钟,然后过滤收集固体。滤饼用THF(4ml)洗涤,在90℃真空烤箱中干燥3天,得到标题化合物,为白色固体,其中含有0.7%CH3CN。
m.p.=279-281℃
MS:[M+H]+=395(游离碱)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ2.43,(3H,s),7.08(2H,br s),7.34(2H,t),7.46(2H,d),7.58(2H,d),7.72(1H,m),8.01(2H,br s),9.84(s,1H).
C16H16F2N6O6S2的元素分析,MW=490.47:
计算值:C,39.18;H,3.29;F,7.75;N,17.13;S,13.08
实测值:C,39.26;H,3.12;F,7.72;N,17.03;S,12.98。
实施例28
4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的HCl盐
在室温下,搅拌4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺(2.0g)的THF(20ml)的混合物,得到溶液,然后加入10N HCl(0.48ml,0.95当量)。HCl盐快速沉淀下来。将悬浮液在环境温度下再搅拌20分钟,过滤收集固体。滤饼用THF(4ml)洗涤,在90℃真空烤箱中干燥3天,得到标题化合物,为白色固体,其中含有0.4%CH3CN。
m.p.=332-334℃
MS:[M+H]+=395(游离碱)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.10(2H,br s),7.39(2H,t),7.47(2H,d),7.57(2H,d),7.72(1H,m),8.00(2H,br s),9.84(s,1H).
C15H13ClF2N6O3S的元素分析,MW=430.82:
计算值:C,41.82;H,3.04;Cl,8.23;F,8.82;N,19.51;S,7.44
实测值:C,42.04;H,3.16;Cl,8.13;F,8.78;N,19.50;S,7.31。
实施例29
4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的HBr盐
在室温下,搅拌4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺(2.0g)的THF(20ml)的混合物,得到溶液,然后加入48%HBr水溶液(0.56ml,0.95当量)。HBr盐快速沉淀下来。悬浮液在环境温度下搅拌20分钟,过滤收集固体。滤饼用THF(4ml)洗涤,在90℃真空烤箱中干燥3天,得到标题化合物,为白色固体,其中含有0.9%CH3CN。
m.p.=258-260℃.
MS:[M+H]+=395(游离碱)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.20(2H,br s),7.39(2H,t),7.47(2H,d),7.58(2H,d),7.72,(1H,m),8.01(2H,br s),9.84(s,1H).
C15H13BrF2N6O3S的元素分析,MW=475.27:
计算值:C,37.91;H,2.76;Br,16.81;F,7.99;N,17.68;S,6.75
实测值:C,38.10;H,2.82;Br,16.83;F,7.76,N,17.63;S,6.72。
实施例30
4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的0.5H2SO4盐
在室温下,搅拌4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺(2.0g)的THF(40ml)的混合物,得到溶液,然后加入96%H2SO4(0.48g,0.95当量)。H2SO4盐在10分钟内沉淀下来。将悬浮液在环境温度下再搅拌20分钟,过滤收集固体。滤饼用THF(4ml)洗涤,在90℃真空烤箱中干燥3天,得到标题化合物,为白色固体,其中含有0.1%CH3CN。
m.p.=293-295℃
MS:[M+H]+=395(游离碱)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.09(2H,br s),7.39(2H,t),7.46(2H,d),7.57(2H,d),7.72,(1H,m),8.00(2H,br s),9.84(s,1H).
C15H13F2N6O5S1.5的元素分析,MW=443.40:
计算值:C,40.63;H,2.96;F,8.57;N,18.95;S,10.85
实测值:C,40.64;H,2.90;F,8.35;N,18.79;S,11.01。
实施例31
N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯
搅拌氰基碳亚胺酸二苯酯(DPCCI)(810.31g,3.30mol)的12.0L二甲氧基乙烷(DME)的白色浆液并加热至35℃,此时所有固体都溶解,得到浑浊溶液。将溶液冷却至室温,出现少量DPCCI沉淀。加入480ml0.5M ZnCl2的THF溶液,然后让反应混合物在室温下搅拌。搅拌过夜后,将反应混合物冷却至3℃,加入4-氨基苯磺酰胺(600.0g,3.45mol)。搅拌所得白色悬浮液并加热回流(85℃),此时固体溶解。约1小时后,产物开始沉淀下来。将悬浮液回流搅拌7.5小时,然后缓慢冷却至0-5℃。过滤收集固体,用2.0L DME洗涤,用28″Hg真空烤箱干燥过夜,得到N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯,为白色固体。该材料无需进一步纯化就可用于下一步骤。
HPLC纯度:95.7wt%;96.3A%。KF:0.34%H2O。
实施例32
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′,6′-二氟苯甲酰基)-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物(Ia))
将N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(1206.2g,3.60mol)、2,6-二氟苯甲酰基酰肼(662.95g,3.85mol)和吡啶(5.69L)的混合物在约20-30℃搅拌,直至得到溶液。然后将反应混合物加热至约80-90℃并保持此温度达6小时,然后用HPLC分析判断该反应已完成。
然后将黄褐色溶液冷却至约20-30℃,猝灭到7.5-8.0%NH4Cl水溶液(30.2L)中,同时保持猝灭液在约50-60℃。猝灭期间观察到有固体沉淀下来。然后将甲醇(1.00L)加入到反应混合物种,和所得灰白色悬浮液在55-60℃搅拌30分钟,再冷却至15-20℃。过滤所得固体,用水(4.55L)洗涤,用90℃真空烤箱干燥过夜,得到粗产物。
KF=2.5%H2O。
将粗固体的4.8L THF悬浮液加热至55-60℃,搅拌30分钟,再过滤除去少量不溶物。将澄清滤液蒸馏,以除去约2.8L THF,然后加入7.0L乙腈,将浆液加热至70℃。将所得浅褐色浆液冷却至1.0℃。过滤所得悬浮液。风干过夜后,将潮湿的固体悬浮于17.0L水中,加热至约100℃,将悬浮液蒸馏,除去约4.0L溶液。将浆液冷却至10-15℃,过滤收集产物,用2.0L水洗涤,在90℃和28″Hg真空烤箱中干燥,得到N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-(2′,6′-二氟苯甲酰基)-1H-三唑-3,5-二胺,为白色固体。
HPLC纯度:96.7wt%;99.0A%。
C15H12F2N6O3Sx0.25H2O的元素分析,MW=398.87:
计算值:C,45.17;H,3.16;F,9.53;N,21.07;S,8.04;H2O,1.13。
实测值:C,45.00;H,2.97;F,9.18;N,20.94;S,7.96;H2O,1.10。
同样,按照本发明的方法,在下表5所示的时间和温度条件下,使合适取代的酰肼与合适的N-取代的N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯反应,制备化合物#8、13、19、24、26、27、32、33、34、36、37和38。
表5
化合物编号 | 温度 | 时间 |
8 | 85℃ | 21.25hr |
13 | 102-104℃ | 5.5hr |
19 | 102-104℃ | 5.5hr |
24 | 85℃ | 7hr |
26 | 85℃ | 16hr |
27 | 85℃ | 16hr |
32 | 105℃ | 8hr |
33 | 95-115℃ | 24hr |
34 | 95-115℃ | 24hr |
36 | 85-105℃ | 8hr |
37 | 85-105℃ | 10hr |
38 | 室温 | 30hr |
实施例33
N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-[3′-(三氟甲基)苯甲酰基]-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺(化合物#6)
向干净的干燥反应试管中序贯加入3-(三氟甲基)苯甲酰肼(0.94g,4.36mmol)、N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸苯酯(1.34g,4.15mmol)和吡啶(10ml)。在室温下将所得悬浮液搅拌5-10分钟后,得到溶液,然后将反应混合物加热至83℃并在83-85℃搅拌4小时。4小时后,将反应混合物冷却至室温,然后滴加到剧烈搅拌的冰-水混合物(约200ml)中。有绒毛状灰白色固体沉淀下来。将固体氯化钠(约20-25g)加入到该悬浮液中,在0-5℃搅拌30分钟,然后过滤。所得固体用H2O(约100ml)洗涤并风干1小时。将潮湿的固体在氮气流下用80℃真空烤箱干燥12小时,得到粗制的N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-[3′-(三氟甲基)苯甲酰基]-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为灰白色固体。
将粗产物溶于DMSO(4ml)中,在硅胶柱(30g)上纯化,使用乙酸乙酯/正庚烷(70/30)混合物。合并含有产物的流分并蒸发,得到含有残留DMSO的黄色油状固体,将其悬浮于水(60ml)中,在50-55℃搅拌30分钟。将悬浮液冷却至室温并过滤。然后固体用水(30ml)洗涤。产物用80℃真空烤箱干燥16小时,得到N3-[(4-氨磺酰基)苯基]-1-[3′-(三氟甲基)苯甲酰基]-1H-1,2,4-三唑-3,5-二胺,为浅黄色固体。
HPLC纯度:98.5%
m.p.251.0-253.0℃
MS:[M+H]+=427,[M+Na]+=449
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.15(2H,s),7.60-7.66(4H,m),7.84(1H,t),7.95(2H,brs),8.07(1H,d),8.33(1H,d),8.72(1H,s),9.87(1H,s)
C16H13F3N6O3S的元素分析;MW=426.38
计算值:C,45.07;H,3.07;N,19.71;F,13.37;S,7.52
实测值:C,44.79;H,2.94;N,19.46;F,12.92;S,7.66。
尽管上述说明书叙述了本发明的原理,并提供了实施例进行说明,但是,可以理解,本发明的实施包括所附权利要求书及其等同实施方案范围之内所进行的常见变化、改动和/或修改。
Claims (65)
1.一种下式(I)化合物及其药学上可接受的盐的制备方法,
其中
R1选自C1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,
其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被选自以下的取代基取代:
(a)C1-8烷基,其任选在末端碳上被选自以下的取代基取代:-C(O)H、-C(O)(C1-8)烷基、-CO2(C1-8)烷基、氨基、C1-8烷基氨基、二(C1-8烷基)氨基、氰基、(卤素)1-3、羟基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,
(b)C1-8烷氧基,其任选在末端碳上被选自以下的取代基取代:(卤素)1-3和羟基,
(c)-C(O)H、-C(O)(C1-8)烷基,
(d)-CO2(C1-8)烷基,
(e)氨基,其被两个独立选自以下的取代基取代:氢、C1-8烷基和-SO2-(C1-8)烷基,
(f)-C(O)氨基,其中氨基被两个独立选自以下的取代基取代:氢和C1-8烷基,
(g)-SO2-,其被一个选自杂环基和氨基的取代基取代,其中氨基被两个独立选自以下的取代基取代:氢、C1-8烷基、-C1-8烷基氨基和杂芳基,所述-C1-8烷基氨基中的氨基被两个独立选自以下的取代基取代:氢和C1-8烷基,
(h)环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,
其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代:氰基、卤素、羟基和硝基;
其中所述杂环基任选被1-2个氧代取代基取代;而且,其中环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自以下的取代基取代:C1-8烷基,其中烷基任选在末端碳上被选自以下的取代基取代:氨基、C1-8烷基氨基、二(C1-8烷基)氨基、氰基、(卤素)1-3、羟基和硝基;C1-8烷氧基;氨基;C1-8烷基氨基和二(C1-8烷基)氨基;
R3选自:C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基,
其中所述C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基任选在末端碳上被选自以下的取代基取代:-C(O)H、-C(O)(C1-8)烷基、-CO2(C1-8)烷基、氨基、C1-8烷基氨基、二(C1-8烷基)氨基、氰基、(卤素)2-3、羟基、硝基、芳基和杂芳基,其中芳基和杂芳基任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:C1-8烷基、氰基、(卤代)1-3(C1-8)烷基、(卤代)1-3(C1-8)烷氧基、羟基、羟基(C1-8)烷基、羟基(C1-8)烷氧基和硝基,
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基,
其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代:氰基、羟基和硝基;
其中所述芳基和杂芳基任选被(卤素)1-3取代;
其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代:
(a)C1-8烷基、C2-8烯基,其中所述C1-8烷基和C2-8烯基任选在末端碳上被选自以下的取代基取代:-C(O)H、-C(O)(C1-8)烷基、-CO2(C1-8)烷基、氨基、C1-8烷基氨基、二(C1-8烷基)氨基、氰基、(卤素)2-3、羟基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,
(b)-CH(OH)-(C1-8)烷基,
(c)C1-8烷氧基,其任选在末端碳上被选自以下的取代基取代:(卤素)2-3和羟基,
(d)-C(O)H、-C(O)(C1-8)烷基,
(e)-CO2(C1-8)烷基,
(f)氨基,其被两个独立选自以下的取代基取代:氢、C1-8烷基和-C(O)(C1-8)烷基,
(g)-C(O)氨基,其中氨基被两个独立选自以下的取代基取代:氢和C1-8烷基,
(h)-SO2-,其被一个选自杂环基和氨基的取代基取代,其中氨基被两个独立选自以下的取代基取代:氢、C1-8烷基和-C1-8烷基氨基,所述-C1-8烷基氨基中的氨基被两个独立选自以下的取代基取代:氢和C1-8烷基,
(i)-NH-SO2-(C1-8)烷基,
(j)环烷基、任选被1-2个氧代取代基取代的杂环基、芳基和杂芳基,和
氨基;
其中所述氨基被两个独立选自以下的取代基取代:氢、C1-8烷基、环烷基、芳基和杂芳基,其中所述环烷基、芳基和杂芳基任选被1-5个独立选自以下的取代基取代:C1-8烷基、氰基、(卤代)1-3(C1-8)烷基、(卤代)1-3(C1-8)烷氧基、羟基、羟基(C1-8)烷基、羟基(C1-8)烷氧基和硝基;
前提条件是当R3为芳基或杂芳基,且其中该芳基或杂芳基任选被-(CH2)0-2-CO2(C1-8)烷基取代时,则该-(CH2)0-2-CO2(C1-8)烷基不连接在相对于式(I)化合物上星号所示键的邻位;
另一前提条件是当R3为环烷基或杂环基,且其中该环烷基或杂环基任选被取代时,则在该环烷基或杂环基上的取代基不为-(CH2)0-2-CO2(C1-8)烷基;
所述方法包括:
在第一种有机溶剂中,使合适取代的式(II)化合物与氰基碳亚胺酸二苯酯反应,得到相应的式(III)化合物;
在第二种有机溶剂中,使式(III)化合物与合适取代的式(IV)化合物反应,得到相应的式(I)化合物。
2.权利要求1的方法,其中所述第一种有机溶剂是吡啶。
3.权利要求2的方法,其中所述第二种有机溶剂是吡啶。
4.权利要求1的方法,其中在路易斯酸催化剂或第一种无机碱或有机碱存在下,使式(II)化合物与氰基碳亚胺酸二苯酯反应。
5.权利要求4的方法,其中在第一种有机碱存在下,使式(II)化合物与氰基碳亚胺酸二苯酯反应。
6.权利要求5的方法,其中所述第一种有机碱是叔胺碱。
7.权利要求6的方法,其中所述叔胺碱是吡啶。
8.权利要求1的方法,其中在第二种无机碱或有机碱存在下,使式(III)化合物与式(IV)化合物反应。
9.权利要求8的方法,其中在第二种有机碱存在下,使式(III)化合物与式(IV)化合物反应。
10.权利要求9的方法,其中所述第二种有机碱是叔胺碱。
11.权利要求10的方法,其中所述叔胺碱是吡啶。
12.权利要求1的方法,其中在约80℃至约120℃的温度范围内,使式(III)化合物与式(IV)化合物反应。
13.权利要求12的方法,其中在约80℃至约90℃的温度范围内,使式(III)化合物与式(IV)化合物反应。
14.权利要求1的方法,其中R1是4-氨磺酰基苯基,其中R3是2,6-二氟苯基。
16.权利要求15的方法,其中所述第一种有机溶剂是吡啶。
17.权利要求16的方法,其中所述第二种有机溶剂是吡啶。
18.权利要求15的方法,其中在路易斯酸催化剂或第一种无机碱或有机碱存在下,使式(II)化合物与氰基碳亚胺酸二苯酯反应。
19.权利要求18的方法,其中在第一种有机碱存在下,使式(II)化合物与氰基碳亚胺酸二苯酯反应。
20.权利要求19的方法,其中所述第一种有机碱是叔胺碱。
21.权利要求20的方法,其中所述叔胺碱是吡啶。
22.权利要求15的方法,其中在第二种无机碱或有机碱存在下,使式(III)化合物与式(IV)化合物反应。
23.权利要求22的方法,其中在第二种有机碱存在下,使式(III)化合物与式(IV)化合物反应。
24.权利要求23的方法,其中所述第二种有机碱是叔胺碱。
25.权利要求24的方法,其中所述叔胺碱是吡啶。
26.权利要求15的方法,其中在约80℃至约120℃的温度范围内,使式(III)化合物与式(IV)化合物反应。
27.权利要求26的方法,其中在约80℃至约90℃的温度范围内,使式(III)化合物与式(IV)化合物反应。
28.按照权利要求1的方法制备的化合物。
29.一种药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的载体和权利要求28的化合物。
30.一种药物组合物,所述组合物是通过将权利要求28的化合物与药学上可接受的载体混合而制备的。
31.一种制备药物组合物的方法,所述方法包括将权利要求28的化合物与药学上可接受的载体混合在一起。
32.一种治疗或改善有需要的患者的激酶或双重激酶介导的疾病的方法,所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求28的化合物。
33.按照权利要求15的方法制备的化合物。
34.一种药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的载体和权利要求33的化合物。
35.一种药物组合物,所述组合物是通过将权利要求33的化合物与药学上可接受的载体混合而制备的。
36.一种制备药物组合物的方法,所述方法包括将权利要求33的化合物与药学上可接受的载体混合在一起。
37.一种治疗或改善有需要的患者的激酶或双重激酶介导的疾病的方法,所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求33的化合物。
38.4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的晶型,它具有以下X射线衍射图数据:
39.4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的晶型,其特征在于熔融温度的峰值温度为约242℃。
40.权利要求15的方法,其中在没有催化剂的情况下,使4-氨基苯磺酰胺与氰基碳亚胺酸二苯酯反应;其中在N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸酯与2,6-二氟苯甲酰肼反应之前,不分离N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸酯。
41.权利要求38的4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的晶型的制备方法,所述方法包括:
(a)将4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺晶型的混合物溶于有机溶剂中;
(b)使步骤(a)的混合物与盐酸反应,得到4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的HCl盐;
(c)分离4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的HCl盐;
(d)将4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的HCl盐悬浮于水中,然后搅拌至恒定pH。
42.按照权利要求40的方法制备的产品。
43.一种药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的载体和权利要求42的化合物。
44.一种药物组合物,所述化合物是通过将权利要求43的化合物与药学上可接受的载体混合而制备的。
45.一种制备药物组合物的方法,所述方法包括将权利要求42的化合物与药学上可接受的载体混合在一起。
46.一种治疗或改善有需要的患者的激酶或双重激酶介导的疾病的方法,所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求42的化合物。
47.4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的晶型,它具有以下X射线衍射图数据:
48.权利要求15的方法,其中在ZnCl2存在下,使4-氨基苯磺酰胺与氰基碳亚胺酸二苯酯反应;其中在N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸酯与2,6-二氟苯甲酰肼反应之前,分离N-[4-(氨磺酰基)苯基]-N′-氰基氨基甲亚胺酸酯。
49.按照权利要求48的方法制备的产品。
50.4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的CH3SO3H盐。
51.权利要求50的CH3SO3H盐,其中4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺与CH3SO3H的摩尔比为1∶1。
52.权利要求50的CH3SO3H盐,它具有以下X射线衍射图数据:
53.4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的CH3SO3H盐的制备方法,所述方法包括使4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺与CH3SO3H反应。
54.4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的HCl盐。
55.权利要求54的HCl盐,其中4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺与HCl的摩尔比为1∶1。
56.权利要求54的HCl盐,它具有以下X射线衍射图数据:
57.4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的HCl盐的制备方法,所述方法包括使4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺与HCl反应。
58.4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的HBr盐。
59.权利要求58的HBr盐,其中4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺与HBr的摩尔比为1∶1。
60.权利要求58的HBr盐,它具有以下X射线衍射图数据:
61.4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的HBr盐的制备方法,所述方法包括使4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺与HBr反应。
62.4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的H2SO4盐。
63.权利要求62的H2SO4盐,其中4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺与H2SO4的摩尔比为1∶0.5。
64.权利要求62的H2SO4盐,它具有以下X射线衍射图数据:
65.4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺的H2SO4盐的制备方法,所述方法包括使4-[5-氨基-1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯磺酰胺与H2SO4反应。
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