CN1048490C

CN1048490C - 环状衍生物、含该衍生物的药物组合物及应用

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Publication number: CN1048490C
Application number: CN94102252A
Authority: CN
Inventors: 弗兰克·希梅尔斯巴赫; 赫尔穆特·皮珀; 沃尔克哈德·奥斯特尔; 冈特·林茨; 布赖恩·克思; 托马斯·米勒; 约翰尼斯·韦森伯格
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1993-02-22
Filing date: 1994-02-22
Publication date: 2000-01-19
Anticipated expiration: 2014-02-22
Also published as: US5612335A; MX9401315A; IL108733A; ES2118992T3; EP0612741B1; FI940806A0; DE4332168A1; JP3545446B2; EP0612741A1; IL108733A0; CN1099755A; KR100322319B1; FI940806A; CZ37494A3; US5519036A; HU222112B1; AU5632494A; KR940019704A; NO940595D0; NZ250944A

Abstract

本发明涉及通式Ⅰ的环状衍生物，其互变异构体、立体异构体，包括其混合物及其盐，特别是与有机或无机酸或碱形成的生理上可接受的盐，其中R_a、R_b、X和Y如权利要求1定义。该化合物具有有价值的药学性能，特别是抑制凝集作用。本发明还涉及含有这些化合物的药用组合物和制备该类化合物的方法。

Description

环状衍生物、含该衍生物的药物组合物及应用

本发明涉及通式(I)的环状衍生物，

其互变异构体，立体异构体，包括其混合物及其盐，特别是和无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，尤其是它们具有宝贵的药理学性质，特别是凝集抑制活性，本发明还涉及含这些化合物的药物组合物，它们的用途以及制备它们的方法。

在上述通式(I)及其互变异构体、立体异构体及其盐中：

X表示在氮原子上被烷基、芳基、杂芳基或氰基任选取代的甲亚氨基(Carbimino)，

或表示羰基、硫代羰基、硫酰基、1-硝基-2，2-亚乙基或者1，1-二氰基-2，2-亚乙基；

Y表示被R_c或R_d或者被R_c和R_d选择取代的直链C_2-4亚烷基或亚烯基，它们还可被一或两个烷基取代并且其中的一或两个亚甲基可各被羰基代替，

或表示含5～7个碳原子并任选地被R_c或R_d或者被R_c和R_d取代的1，2-亚环烷基，

或是含5～7个碳原子并任选地被R_c或R_d或者被R_c和R_d取代的1，2-亚环烯基，

或是1，2-亚芳基，

或是1，2-亚苯基，其中一或两个次甲基可各被氮原子代替，或者其中一或两个-CH＝CH-基可各被-CO-NH-基代替，或者其中一个次甲基被氮原子代替并且一个-CH＝CH-基被-CO-NH-基代替，同时上述杂环基还可被一或两个烷基取代，

或是被R_c或R_d任选取代的-CO-NH-、-NH-CO-、-CH＝N-或-N＝CH-基团，

R_a-R_d基团的第一个含义是指基团A-B，其中：

A是下式之一：

其中，上述基团的苯并部分可被R₂₅单取代，或者被R₂₆单或双取代，或者被R₂₅单取代及还被R₂₆单取代，其中取代基R₂₅和R₂₆可相同也可不同并且定义如下，另外，在上述苯并部分中有1～3个次甲基可各被氮原子代替，或者-CH＝CH-基被-CO-NR₁-基代替，或者次甲基可被氮原子代替且-CH＝CH-基被-CO-NR₁基代替，其中，

R₁表示氢原子或烷基，

G₁和G₄各自表示一个键或亚甲基，该亚甲基可被烷基、芳基或杂芳基单或双取代，其中的取代基可相同也可不同，

G₂是一个键或是被R₇和R₈取代的亚甲基，

G₃是一个键或是被R₉和R₁₀取代的亚甲基，或者，若G₂不表示一个键，G₃可表示一个羰基，

G₅是氮原子或者选择地被烷基、芳基或杂芳基取代的次甲基，

R₂是氢原子或是烷基、芳基或杂芳基，或者，假如G₂和G₃中至少有一个不是键的话，R₂也可以是羟基或烷氧基；

R₃是氢原子或是烷基、芳基或杂芳基，或者，假如G₂和G₃中至少有一个不是键的话，R₃和R₂一起也可以是氧原子，

R₄和R₁₄各代表氢原子或在环烷基部分各有3～7个碳原子的环烷基或环烷基烷基，C_1-8烷基，C_3-8链烯基(该链烯基不能通过乙烯基部分连到氮原子上)，或是羟烷基、烷氧烷基、氨烷基、烷氨基烷基、二烷基氨基烷基、氰烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、N-烷氨基羰基烷基、N，N-二烷氨基羰基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧羰基、芳甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、烯丙氧羰基、脒基或R₁₁CO-O-(R₁₂CR₁₃)-O-CO基团，其中

R₁₁是C_1-8烷基、C_5-7环烷基或芳基或芳烷基

R₁₂是氢原子、烷基、C_5-7环烷基或芳基，以及

R₁₃是氢原子或烷基，

或者R₄和R₃一起可以是有2～4个碳原子的直链亚烷基，或假如G₂不代表一个键时，R₄可以是亚甲基，

R₅是氢原子、烷基、芳基或杂芳基，或者若G₁不表示一个键时，R₅也可是羟基或烷氧基，或者若G₁表示键时，R₄和R₅一起可以是另一个键，及

R₆表示氢原子、烷基、芳基或杂芳基，或者若G₁代表一个键且R₄和R₅一起表示另一个键时，R₆也可表示氯原子或羟基、甲氧基、氨基、烷氨基、或二烷基氨基，或者若G₁不是一个键时，R₆和R₅一起可以是氧原子，

R₇是氢原子或烷基、芳基或杂芳基，

R₈是氢原子或烷基、芳基或杂芳基，或者R₈和R₄一起可以是直链C_2-5亚烷基，

R₉是氢原子或烷基、芳基或杂芳基，或者若G₂不表示一个键时，R₉也可表示羟基或烷氧基，

R₁₀是氢原子或烷基、芳基或杂芳基，或者R₁₀和R₄一起是直链C_2-4亚烷基，

R₁₅是氢或氯原子或烷基、芳基、杂芳基、羟基、甲氧基、氨基、烷氨基或二烷基氨基，

R₁₆是氢原子或是在环烷基部分各有3～7个碳原子的环烷基或环烷基烷基、C_1-8烷基、C_3-8链烯基(该链烯基不能通过乙烯基连到氮原子上)，或是羟烷基、烷氧烷基、氨烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氰烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、N-烷基氨基羰基烷基、N，N-二烷基氨基羰基烷基、或芳烷基，

R₁₇是氢原子或烷基或者，若R₄是一个键，R₁₆和R₁₇一起可以是另一个键，

R₁₈是氢原子或烷基，或者若G₄表示一个键并且R₁₆和R₁₇一起表示另一个键，则R₁₈可以是氟、氯或溴原子，或是羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，以及

n表示1或2，以及

B是一个键，或C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或亚芳基，

或者是亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、或亚哒嗪基，其中的一或两个-CH＝N-基可各被-CO-NH基代替，并且其中一个氮原子不连于氢原子而是连于基团A上，同时上述杂环基还可被一或两个烷基取代，

或者B是被一或两个烷基任选取代的C_4-7亚环烷基，

或是被一或两个烷基任选取代的C_5-7亚环烷基，并且其中＞CH单元可被氮原子代替，同时，在上述5～7元环中，邻近氮原子的亚甲基还可被羰基取代；

R_a至R_d基团的第二个含义是指下式的基团：

F-E-D-其中：

D是C_1-6亚烷基，其中的亚甲基可被氧或硫原子或者被亚硫酰基、硫酰基或NR₁₉基代替，或者其中的亚乙基可被-CO-NR₂₀-或-NR₂₀-CO-基团代替(其中R₁₉是氢原子、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基或芳基磺酰基并且R₂₀是氢原子或烷基)，

或是C_2-6亚烯基，

或是亚芳基，

或是亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基或亚哒嗪基，其中一或两个-CH＝N-基团可各被-CO-NH-基代替，并且其中一个氮原子不键连于氢原子而是连于基团E，其条件是它本身不表示一个键或者不以杂原子或羰基连于基团D，同时上述杂环基还可被一或两个烷基取代，

或D是2，3-二氢化茚亚基、亚萘基、1，2，3，4-四氢化萘亚基或苯并环庚亚基，其中一个环连于基团E而另一环连于通式I的环基，同时，饱和环可各被一或两个烷基取代，并且每个芳环可被氟、氯、溴、碘原子或烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或氰基取代，

或是被一或两个烷基任选取代的C_4-7亚环烷基，

或是被一或两个烷基任选取代的C_5-7亚环烷基，而且其中的＞CH单元可被氮原子代替，同时在上述5～7元环中的邻近氮原子的亚甲基可被羰基代替，

或是被一或两个烷基任选取代的亚哌嗪基，其中邻近氮原子的亚甲基可被羰基代替，

或者，若E表示环亚氨基，D也可是总数为2～6个碳原子的亚烷基羰基，其中的羰基连到基团E的环状亚氨基的氮原子上，

或者，若E不表示一个键，D可表示一个键，

E表示一个键，

或是可被下述基团取代的C_1-6亚烷基：一或两个C_1-8烷基、C_2-4链烯基或C_2-4炔基、羟基、氨基、芳基或杂芳基，C_1-8烷氧基，C_1-8烷氨基，碳原子总数为2～10的二烷基氨基，HNR₂₁，N-烷基-NR₂₁基团，

其中R₂₁代表在烷基部分各有1～8个碳原子的烷氧羰基或烷基

磺酰基，碳原子总数为2～5的烷氧羰基，在环烷基部分有5～7

个碳原子的环烷羰基或环烷磺酰基，或是芳烷基羰基、芳烷磺

酰基、芳烷氧羰基、芳烷羰基或芳基磺酰基，

或是C_2-6亚链烯基，

或是亚芳基，

或是被一或二个烷基选择取代的亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基或亚哒嗪基，

或是被一或二个烷基选择取代的C_5-7亚环烷基，其中＞CH单元可被连接于基团D碳原子上的氮原子代替，

或是被下述基团选择取代的C_4-7亚环烷基：一或两个C_1-8烷基、C_2-4链烯基或C_2-4炔基、羟基、氨基、芳基或杂芳基，C_1-8烷氧基或C_1-8烷氨基，总数为2～10个碳原子的二烷基氨基或HNR₂₁或N-烷基-NR₂₁-基团(其中R₂₁定义同上)，

或者，若D不是一个键，E也可是通过基团W连到基团D上的亚烷基，其中W是氧或硫原子或亚硫酰基、硫酰基、NR₁₉、-NR₂₀-CO-或-CO-NR₂₀，其中R₁₉和R₂₀定义同前，并且该亚烷基还可被下述基团取代：一或两个C_1-8烷基、C_2-4链烯基或C_2-4炔基、羟基、氨基、芳基或杂芳基、C_1-8烷氧基或C_1-8烷氨基，总数为2～10个碳原子的二烷基氨基、HNR₂₁或N-烷基-NR₂₁-基团，其中取代基中的杂原子和基团W中的杂原子至少间隔二个碳原子且R₂₁定义如前，以及

F是被羟基、C_1-8烷氧基、芳烷氧基或是被R₂₂O基团所取代的羰基，其中

R₂₂表示在环烷基部分有3～8个碳原子的C_4-8环烷基或环烷基烷

基，其中的环烷基可被烷基、烷氧基或二烷基氨基或者被烷基

和1～3个甲基取代，其中在4～8元环烷基部分中的亚甲基还可

被氧原子或被烷基亚氨基所代替，或者R₂₂是C_9-12苯并环烷基或

芳基，

或者F是硫、膦酰基、O-烷基膦酰基、O，O′-二烷基膦酰基、四唑-5-基或R₂₃CO-O-CHR₂₄-O-CO基团，其中

R₂₃是C_1-8烷基或C_1-8烷氧基，在环烷基部分各有5～7个原子的

环烷基或环烷氧基，或芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，且

R₂₄是氢原子或烷基，

且基团F和离基团F最远的基团A-B中的氮原子之间的最短距离至少为十一个键；

基团R_a-R_d中的第三个含义是氢原子、烷基、全氟烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基或芳烷基；以及

R_a-R_d基团的第四个含义是氢原子或烷基或芳基；

除另有说明以外，在上述定义中所述的每个芳基部分是苯基，该苯基可被R₂₅单取代，被R₂₆单、双或三取代，或被R₂₅单取代和还被R₂₆单或双取代，其中的取代基可相同或不同，且

R₂₅是氰基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷氧羰基、烷基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、全氟烷基、全氟烷氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、苯基烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、烷基磺酰氨基、苯基烷基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、N-烷基-苯基烷基羰基氨基、N-烷基-苯基羰基氨基、N-烷基烷基磺酰氨基、N-烷基-苯基烷基磺酰氨基、N-烷基-苯基磺酰氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二烷基氨基磺酰基，和

R₂₆是烷基、羟基或烷氧基，或是氟、氯、溴或碘原子，并且若两个R₂₆基团连到邻近的碳原子上时，它们也可表示C_3-6亚烷基、1，3-丁二烯-1，4-亚基或亚甲二氧基，

并且在上述定义中所述的每个亚芳基部分是亚苯基，它可被R₂₅单取代，被R₂₆单或双取代，或被R₂₅单取代且被R₂₆单取代，其中取代基可相同或不同并且定义同上，

在上述定义中所述的每个杂芳基部分是5元杂芳环，它含氧、硫或氮原子，或含氮原子及氧、硫或氮原子，或含两个氮原子及一个氧、硫或氮原子，或者是含1，2或3个氮原子的6元杂芳环，并且其中一或两个-CH＝N-基团可各被-CO-NR₂₀基代替(其中R₂₀定义同上)，上述杂芳环还可被一或两个烷基取代，或在碳架上被氟、氯、溴或碘原子或被羟基或烷氧基取代，

以及除另有说明以外，上述烷基、亚烷基和烷氧基部分可各含1～4个碳原子，并且在上述亚烷基和亚环烷基部分中的各个碳原子最多连到一个杂原子上。

上述通式(I)中的优选化合物是如下述的化合物和其互变异构体、立体异构体及其盐：

X是在氮原子上被烷基或氰基选择取代的甲亚氨基，或者X是羰基、硫代羰基或硫酰基；

Y表示被R_c或R_d或是被R_c和R_d选择取代的直链C_2-3亚烷基，并且它还可被1或2个烷基取代，其中的亚甲基还可被羰基代替，

或是选择地被R_c或R_d或是R_c和R_d取代的直链C_2-3亚烯基，其中任何存在的亚甲基可被羰基代替，

或是1，2-亚环烷基，它有5～7个碳原子并选择地被R_c或R_d或者被R_c和R_d取代，

或是1，2-亚环烯基，它有5～7个碳原子，

或是1，2-亚芳基，

或是1，2-亚苯基，其中1或2个次甲基可各被氮原子代替，其中上述的杂环基还可以被1或2个烷基取代，

或是-CO-NH-、-NH-CO-、-CH＝N-或-N＝CH-，它们可选择地被R_c或R_d取代，

R_a-R_d中的第一个含义是基团A-B，其中

A是下式基团：

其中，上述基团中的苯并部分可被R₂₅单取代，或被R₂₆单或双取代，或被R₂₆单取代，其中的取代基R₂₅和R₂₆可相同或不同，并定义如下，另外在上述苯并部分中，1～3个次甲基可各被氮原子代替，或者-CH＝CH-基可被-CO-NR₁基代替，或次甲基被氮原子代替且-CH＝CH-被-CO-NR₁基代替，其中R₁是氢原子或烷基，

G₁和G₄各表示一个键或被烷基或芳基单或双取代的亚甲基，其中的取代基可相同或不同，

G₂是一个键或是被R₇和R₈取代的亚甲基，

G₃是一个键或是被R₉和R₁₀取代的亚甲基，

G₅是氮原子或是选择地被烷基或芳基取代的次甲基，

R₂是氢原子或烷基、芳基或杂芳基，或者若至少G₂和G₃中的一个不代表键时，R₂也可是羟基或烷氧基，

R₃是氢原子或烷基或芳基，

R₄和R₁₄各代表氢原子，在环烷基部分各有3～7个碳原子的环烷基或环烷基烷基、C_1-6烷基、C_3-6链烯基(其中烯基不能通过乙烯部分连到氮原子上)、羟烷基、烷氧烷基、羧基烷基，烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、N-烷基氨基羰基烷基、N，N-二烷基氨基羰基烷基、芳烷基、烷氧羰基、芳甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、烯丙氧羰基、脒基或R₁₁CO-O-(R₁₂CR₁₃)-O-CO-基，其中

R₁₁是C_1-8烷基、C_5-7环烷基或芳基或芳烷基，

R₁₂是氢原子、烷基、C_5-7环烷基或芳基，

R₁₁是氢原子，

或者R₄和R₃一起可以是直链C_2-4亚烷基，或者如果G₂不表示键时，还可以是亚甲基，

R₅是氢原子、烷基或芳基，或者若G₁不表示一个键，R₅是羟基或烷氧基，或者若G₁表示一个键，R₄和R₅一起可表示另一个键，以及

R₆是氢原子、或烷基或芳基，或者若G₁是一个键并且R₄和R₅一起是另一键时，R₆可以是氯原子，或是羟基、甲氧基、氨基、烷氨基或二烷基氨基，

R₇是氢原子或烷基或芳基，

R₈是氢原子或烷基或芳基，或者R₈和R₄一起是直链C_2-5亚烷基，

R₉是氢原子，或烷基或芳基，或者若G₂不是一个键，R₉是羟基或烷氧基，

R₁₀是氢原子或烷基或芳基，或者R₁₀和R₄一起是直链C_2-4亚烷基，

R₁₅是氢原子或氯原子或烷基、芳基、羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，

R₁₆是氢原子，在环烷部分各有3～7个碳原子的环烷基或环烷基烷基、C_1-6烷基、C_3-6链烯基(该链烯基不能通过乙烯基连到氮原子上)、羟烷基、烷氧基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、N-烷基氨基羰基烷基、N，N-二烷基氨基羰基烷基或芳烷基，

R₁₇表示氢原子或烷基，若G₄是一个键，R₁₆和R₁₇一起可以是另一个键，

R₁₈是氢原子或烷基，或者若G₄表示一个键且R₁₆和R₁₇一起可以是另一个键，R₁₈可以是氟、氯或溴原子，或是羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基，以及

n表示1或2，以及

B是键或亚烷基或亚芳基，

或是亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基或亚哒嗪基，其中一或两个-CH＝N-基可各被-CO-NH-基代替，同时，上述杂环基还可被一或两个烷基取代，

或是选择地被一或两个烷基取代的C_4-7亚环烷基，

或是选择地被一或两个烷基取代的C_5-7亚环烷基，其中的＞CH单元可被氮原子代替，同时，在上述5～7元环中，邻近于氮原子的亚甲基可被羰基代替，

基团R_a-R_d中的第二个含义是下式基团：

F-E-D-其中：

D是C_1-6亚烷基，其中的亚甲基可被氧原子或硫原子或被亚硫酰基或硫酰基或NR₁₉代替，或者其中的亚乙基可被-CO-NR₂₀，或-NR₂₀-CO-基代替(其中R₁₉是氢原子或烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基或芳基磺酰基，R₂₀是氢原子或烷基)，

或是C_2-6亚烯基或亚芳基，

或是亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基或亚哒嗪基，其中一或两个-CH＝N-基可各被-CO-NH-基代替，同时上述杂环基还可被一或两个烷基取代，

或是2，3-二氢化茚亚基、亚萘基、1，2，3，4-四氢萘亚基或苯并环庚亚基，其中一个环连到基团E上，另一环连于通式I的环基，同时，饱和环可各被一或两个烷基取代及芳香环可各被氟、氯、溴或碘原子或被烷基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或氰基取代，

或是任选地被一或两个烷基取代的C_4-7亚环烷基，

或是任选地被一或两个烷基取代的C_5-7亚环烷基且其中的＞CH单元可被氮原子代替，同时在上述5～7元环中邻近氮原子的亚甲基可被羰基代替，

或亚哌嗪基，它可选择地被一或两个烷基取代并且其中邻近氮原子的亚甲基可被羰基代替，

或者，若E表示环亚氨基，D也可以是总数为2～6个碳原子的亚烷基羰基，该羰基连到基团E的环亚氨基的氮原子上，

或若E不表示键，D也可表示一个键，

E是一个键，

或是C_1-6亚烷基，它可被以下基团取代：一或两个C_1-6烷基、羟基、氨基或芳基，或各有1～6个碳原子的烷氧基或烷氨基，或总数为2～8个碳原子的二烷基氨基，或HNR₂₁或N-烷基-NR₂₁-基(其中R₂₁是在烷基部分各有1～6个碳原子的烷基羰基或烷基磺酰基，总数为2～5个碳原子的烷氧羰基，在环烷基部分各有5～7个碳原子的环烷羰基或环烷磺酰基、芳烷羰基、芳烷基磺酰基、芳烷氧羰基、芳羰基或芳磺酰基)，

或是C_2-6亚烯基，

或是亚芳基，

或是选择地被一或两个烷基取代的亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基或亚哒嗪基，

或是选择地被一或两个烷基取代的C_5-7亚环烷基并且其中的＞CH单元可被连于基团D的碳原子的氮原子代替，

或是在亚环烷基部分有4～7个碳原子的亚环烷基，可选择地被下述取代基取代：一或两个C_1-6烷基、羟基、氨基或芳基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷氨基，总数为2～8个碳原子的二烷基氨基、HNR₂₁或N-烷基-NR₂₁-基(其中R₂₁定义同前)，

或者，若D不表示一个键，E可以是通过基团W连于基团D上的亚烷基，其中W表示氧或硫原子、亚硫酰基、硫酰基、-NR₁₉-、-NR₂₀-CO-或-CO-NR₂₀-基，其中R₁₉和R₂₀定义如前，并且上述亚烷基还可被下述基团取代：一或两个C_1-6烷基、羟基、氨基、芳基，各有1～6个碳原子的烷氧基或烷氨基，总数为2～8个碳原子的二烷基氨基，或HNR₂₁、N-烷基-NR₂₁-基，其中另外取代基的杂原子和W基团中的杂原子至少间隔两个碳原子并且R₂₁定义同前，和

F是被羟基、被C_1-6烷氧基、被芳烷氧基或被R₂₂O基团取代的羰基(其中R₂₂是在环烷基部分有3～7个碳原子的C_4-7环烷基或环烷基烷基，其中的环烷基可被烷基、烷氧基或二烷基氨基取代，或被烷基和1～3个甲基取代，此外，在5～7元环烷基环中的亚甲基可被氧原子或被烷基亚氨基代替，或者R₂₂是C_9-11苯并环烷基)，

或是膦酰基、O-烷基膦酰基、O，O′-二烷基膦酰基、四唑-5-基或R₂₃CO-O-CHR₂₄-O-CO基，其中：

环烷基或环烷氧基，或是芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，

且

R₂₄是氢原子或烷基，

且基团F和离基团F最远的基团A-B中的氮原子之间的最短距离至少为11个键；

R_a-R_d中的第三个含义是氢原子、烷氧基(该烷氧基不能连于氮原子)，或烷基、三氟甲基、芳基、芳烷基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；以及

R_a-R_d中的第四个含义是氢原子或烷基；

同时，除另有说明以外，

在上述基团定义中所述的每个芳基部分是被R₂₅单取代，被R₂₆单、双或三取代，或是被R₂₅单取代并被R₂₆单或双取代的苯基，其中的取代基可相同或不同，并且

R₂₅是氰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或三氟甲基，和R₂₆是烷基、羟基或烷氧基或氟、氯或溴原子，但若两个R₂₆基连于邻近的碳原子时，它们还可表示C_3-6亚烷基、1，3-丁二烯-1，4-亚基或亚甲二氧基，

并且在上述基团定义中所述的每个亚芳基部分是可被R₂₅单取代，或被R₂₆单或双取代，或被R₂₅单取代且被R₂₆单取代的亚苯基，其中的取代基可相同或不同且定义同上；

并且除另有说明以外，上述烷基、亚烷基或烷氧基部分可各含1～4个碳原子，上述亚烷基和亚环烷基部分中的每个碳原子至多连一个杂原子。

通式(I)中特别优选的化合物和其互变异构体、立体异构体及其盐是，其中：

X是在氮原子上被氰基取代的甲亚氨基，或X是羰基或硫酰基；

Y是-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CH-、-CH₂CO-或-COCH₂-，它们可选择地被R_c或被R_c和R_d取代，

或是选择地被R_c或R_d取代的-CO-NH-、-NH-CO-、-CH＝N-或-N＝CH-；

R_a-R_d中的第一个含义是基团A-B，其中：

A是一个下式的基团：

其中上述基团中的苯并部分可被氟、氯或溴原子取代，或被烷基、氰基、三氟甲基、羟基、烷氧基取代，或者1～3个次甲基可各被氮原子代替，

G₁是一个键或可被烷基单或双取代的亚甲基，取代基可相同或不同，

G₂是一个键或被R₇和R₈取代的亚甲基，

G₃是被R₉和R₁₀取代的亚甲基，

G₄是一个键，

G₅是氮原子或选择地被烷基取代的次甲基，

R₂是氢原子或烷基，

R₃是氢原子或烷基，

R₄是氢原子，在环烷基部分各有3～7个碳原子的环烷基或环烷基烷基、C_1-6烷基、C_3-6链烯基(该链烯基不是通过乙烯基连到氮原子上)或羟烷基、烷氧烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、N-烷基氨基羰基烷基、N，N-二烷基氨基羰基烷基、芳烷基、烷氧羰基、芳基甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基或R₁₁CO-O-(R₁₂CR₁₃)-O-CO-基(其中R₁₁是烷基，R₁₂是氢原子或烷基，R₁₃是氢原子)，

或R₄和R₃一起是直链C_2-3亚烷基，

R₅是氢原子或烷基，或者若G₁是一个键，R₄和R₅一起是另一键，

R₆是氢原子或烷基，或者若G₁是一个键并且R₄和R₅一起是另一键，R₆可以是氨基，

R₇是氢原子或烷基，

R₈是氢原子或烷基，或者R₈和R₄一起可以是直链C_3-4亚烷基，

R₉是氢原子或烷基，

R₁₀是氢原子或烷基，或R₁₀和R₄一起可以是直链C_3-4亚烷基，

R₁₄是氢原子或烷基，

R₁₅是氢原子或烷基，

R₁₆是氢原子或烷基，

R₁₇是氢原子或烷基，或R₁₆和R₁₇一起可以是另一个键，

R₁₈是氢原子或烷基，或者若R₁₆和R₁₇一起是另一键，R₁₈可以是氯原子或氨基，

n表示1或2，以及

B是一个键，

或是亚烷基，

或是亚芳基，

或是亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基，它们可选择地被1或2个烷基取代，

或是选择地被1或2个烷基取代的亚环己基，

或是选择地被1或2个烷基取代的亚哌啶基，并且其中邻近氮原子的亚甲基可被羰基代替；

R_a-R_d中的第二个含义是下式基团：

F-E-D-其中

D是亚烷基，

或是亚芳基，

或是亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基或亚哒嗪基，它们可选择地被1或2个烷基取代，

或是2，3-二氢化茚亚基、亚萘基、1，2，3，4-四氢萘亚基或苯并环庚亚基，其中一个环连于基团E，另一环连于通式I的环基，

或是选择地被1或2个烷基取代的C_4-7亚环烷基，

或是选择地被1或2个烷基取代的C_5-7亚环烷基，并且其中的＞CH单元可被氮原子代替，同时在上述5～7元环中，邻近氮原子的亚甲基可被羰基代替，

或者，若E是环亚氨基，D可以是亚烷基羰基，其中的羰基连到基团E的环亚氨基的氮原子上，

或者若E不表示一个键，D可以是一个键，

E是一个键，

或是可被下述基团取代的亚烷基：被C_1-6烷基，或被氨基、芳基、烷基氨基、二烷基氨基、HNR₂₁或N-烷基-NR₂₁-基(其中R₂₁是在烷基部分各有1～6个碳原子的烷基羰基或烷基磺酰基，或是总数为2～5个碳原子的烷氧羰基，或在环烷基部分各有5～7个碳原子的环烷羰基或环烷磺酰基，或是芳烷羰基、芳烷基磺酰基、芳烷氧羰基、芳基羰基或芳磺酰基)，

或是C_2-4亚链烯基，

或是亚芳基，

或是亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基，它们可选择地被一或两个烷基取代，

或是选择地被一或两个烷基取代的C_5-7亚环烷基，且其中的＞CH单元可被连于基团D的碳原子上的氯原子代替，

或是选择地被一或两个烷基取代的C_4-7亚环烷基，

或者，若D不表示一个键，E可以是通过基团W连于基团D的亚烷基，其中基团W是氧或硫原子或亚硫酰基、硫酰基、-NR_20-CO-或-CO-NR₂₀-，其中R₂₀是氢原子或烷基并且该亚烷基还可被C_1-6烷基，被氨基、芳基、烷氨基、二烷基氨基、HNR₂₁或N-烷基-NR₂₁-基取代，其中取代基的杂原子和基团W中的杂原子至少隔开两个碳原子，并且R₂₁如上述定义，和

F是被羟基、烷氧基、芳氧基或R₂₂O基取代的羰基(其中R₂₂是在环烷基部分有5～7个碳原子的C_5-7环烷基或环烷基烷基)，

或是R₂₃CO-O-CHR₂₄-O-CO-、膦酰基或O-烷基膦酰基，其中

R₂₃是烷基、烷氧基，或在环烷基部分各有5～7个碳原子的环烷基或环烷氧基，并且

R₂₄是氢原子或烷基，

并且，基团F和离基团F最远的基团A-B中的氮原子之间的最短距离至少为11个键；

R_a-R_d中第三个含义是氢原子、烷氧基(该烷氧基可不连于氮原子上)，或烷基、三氟甲基或芳基，并且

R_a-R_d中第四个含义是氢原子或烷基，

同时除另有说明以外，

在上述基团定义中所述的每个芳基部分是可被R₂₅单取代，被R₂₆单、双或三取代，被R₂₅单取代并被R₂₆单或双取代的装基，其中的取代基可相同或不同，并且，

R₂₅是氰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、三氟甲基，以及

R₂₆是烷基、羟基或烷氧基，或氟、氯或溴原子，如两个R₂₆连到相邻的碳原子上时也可表示直链C_3-4亚烷基、1，3-丁二烯-1，4-亚基或亚甲二氧基，

并且在上述定义中所述的每个亚芳基部分是可被R₂₅单取代，被R₂₆单或双取代，或被R₂₅单取代并被R₂₆单取代的亚苯基，其中的取代基可相同或不同并且定义如上述，

并且除另有说明外，上述烷基、亚烷基或烷氧基部分可各含1～4个碳原子，并且在上述亚烷基和亚环烷基部分中的每个碳原子最多连到一个杂原子上。

特别优选的式I化合物是其中基团定义如下的化合物和其互变异构体、立体异构体及其盐：

X表示羰基或硫酰基；

Y表示被一或两个甲基任选取代的CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH＝CH、CH₂CO或COCH₂，

或表示被R_c任选取代的CO-NH、CH＝N或N＝CH基团；

R_a至R_d中的第一个含义表示A-B基团，其中

A表示下式之一的基团：

其中在上述基团的苯并部分中一或两个次甲基可各自被氮原子替代，

G₁表示一个键或是亚甲基，

G₂表示一个键，

G₃表示亚甲基，

G₄表示一个键，

G₅表示氮原子或次甲基，

R₂表示氢原子，

R₃表示氢原子，

R₄表示氢原子、环丙基、环丙基甲基、C_1-6烷基、烯丙基、羟基烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基或苄基，

R₅表示氢原子，

R₆表示氢原子，

R₁₄表示氢原子或烷基，

R₁₅表示氢原子或烷基，

R₁₆表示氢原子或烷基，

R₁₇表示氢原子，或R₁₆与R₁₇一起表示另一键，

R₁₈表示氢原子，或者在R₁₆与R₁₇一起表示另一键时，R₁₈表示氨基，

n表示数字1或2，和

B表示一个键或亚苯基；

R_a-R_d中的第二个含义表示下式基团：

F-E-D-其中

D表示亚烷基，

或亚苯基，

或亚环己基，

或亚哌啶基，其中的环氮原子与基团E中任选取代的直链亚

烷基相连，

或是一个键，

E表示可被烷基或苯基任选取代的直链亚烷基，

或C_2-4亚链烯基，

或亚苯基基团，

或者，在D不表示一个键时，E表示通过氧原子连接于基团D

的直链O-亚烷基，以及

F表示被羟基或烷氧基取代的羰基，

以及从基团F到离基团F最远的A-B基团中的氮原子之间的最

小距离至少为11个键，和

R_a-R_d中的第三个含义表示氢原子、烷氧基(该烷氧基不能键连于氮原子)，或者是烷基或苯基；

除非另有说明，上述烷基、亚烷基或烷氧基部分可各含有1～4个碳原子，以及上述亚烷基和亚环烷基部分中的每个碳原子最多连于一个杂原子。

最优选的通式I化合物和其互变异构体、立体异构体以及盐具有下述定义：

X表示羰基，

Y表示CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、CH＝CH、CH₂CO或COCH₂基团，

或任选甲基取代的N＝CH基团；

R_a基团表示A-B基团，其中

A表示下式基团之一：

其中在上述基团的苯并部分中可有一或二个次甲基可各被氮原子取代，

G₁表示一个键或亚甲基，

G₂表示一个键，

G₃表示亚甲基，

G₄表示一个键，

G₅表示次甲基，

R₂表示氢原子，

R₃表示氢原子，

R₄表示氢原子、C_1-4烷基或烯丙基或苄基，

R₅表示氢原子，

R₆表示氢原子，

R₁₄表示氢原子或甲基，

R₁₅表示氢原子，

R₁₆与R₁₇一起表示一个键，

R₁₈表示氢原子或氨基，和

n表示数字1，

B表示一个键；基团R_b示下式基团：

F-E-D-其中D表示CH₂CH₂基团，或1，4-亚苯基，或1，4-亚环己基，E表示任意选择的甲基取代的CH₂CH₂、CH＝CH、1，4-亚苯基或

O-CH₂-基团，其中O-CH₂-基团的氧原子连接于基团D，和F表示被羟基或C_1-4烷氧基取代的羰基；以及从基团F至离基团F最远的A-B基团中的氮原子之间的最

小距离为至少11个键。下面例举特别优选的化合物：

(a)1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-咪唑烷-2-酮，

(b)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-咪唑烷-2-酮，

(C)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-咪唑烷-2-酮，

(d)1-[4-[2-(异丁氧羰基)乙基]苯基]-3-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-咪唑烷-2-酮，

(e)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮，

(f)1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮，

(g)1-[4-[2-(异丙氧羰基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮，

(h)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮，

(i)4-[4-[2-(羧乙基)苯基]-5-甲基-2-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮，

(j)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮，

(k)1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮，

(l)1-[4-[2-(乙氧羰基)乙基]苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮，

(m)1-[4-[2-(异丙氧羰基)乙基]苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮，

(n)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮，

(o)1-[反式-4-[2-(异丙氧羰基)乙基]环己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮，

(p)1-[反式-4-[2-(乙氧羰基)乙基]环己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮，

(q)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮，

(r)1-[反式-4-[(羧甲基)氧基]环己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮，

(s)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-乙内酰尿，

(t)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮。

根据本发明，通式I的新化合物可用例如下述方法获得：

a)为了得到其中F表示羧基的通式I化合物，可通过使下式化合物转化成其中F表示羧基的通式I化合物：

其中R_a、R_b、X和Y如上文定义，条件是R_a至R_d基团之一表示F′-E-D基团，其中的E和D如上文定义，F′为通过水解、酸处理、热分解或氢化能转化成羧基的基团。

例如，羧基的官能衍生物如未取代或取代的酰胺、酯、硫代酯、三甲基甲硅烷基酯、原酸酯、亚氨基酯、脒或酸酐，或者氰基均可水解成羧基；叔醇的酯，如叔丁醇酯，其可用酸处理或热解转化成羧基；芳烷醇的酯，如苄酯可通过氢化可转化成羧基。

水解适于在酸存在下，如在盐酸、硫酸、磷酸、三氯乙酸或三氟乙酸或它们的混合物存在下进行，或者在碱，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾存在下，于适当溶剂，如水、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、甲醇、乙醇、水/四氢呋喃或水/二噁烷中，在-10℃至120℃之间，如在室温至反应混合物的沸腾温度之间进行。

在上述反应条件下，存在的任一N-酰氨基或N-酰亚氨基如N-三氟乙酰亚氨基能转化成相应的氨基或亚氨基。还有，在用有机酸如三氯乙酸或三氟乙酸处理的过程中，任一醇式羟基可同时转化成相应的酰氧基如三氟乙酰氧基。

在式II化合物中，如果F′表示氰基或氨基羰基，这些基团也可在酸，如硫酸存在下，在0℃～50℃温度下，用亚硝酸盐如亚硝酸钠转化成羧基，所用的酸同时也适于用作溶剂。

如果式II化合物的F′表示例如叔丁氧羰基，叔丁基也可通过用酸处理进行裂解，所用酸如三氟乙酯、甲酸、对甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸。可选择在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃或二噁烷中，优选在-10℃～120℃温度下，如在0℃～60℃温度下进行，或者用加热方法，任选在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃或二噁烷中，并优选在催化剂量的酸如对甲苯磺酸、硫酸、磷酸、多磷酸存在下，优选在溶剂的沸腾温度，如40℃～100℃的温度下进行。在上述反应条件下，任何存在的N-叔丁氧羰基氨基或N-叔丁氧羰基亚氨基都可转化成相应的氨基或亚氨基。

如果式II化合物的F′表示例如苄氧羰基，苄基还可在氢化催化剂如钯/碳存在下，于适当的溶剂如甲醇、乙醇、乙醇/水、冰乙酸、乙酸乙酯、二噁烷或二甲基甲酰胺中，优选在温度为0℃～50℃，如室温下，在氢气压力1至5bar下进行氢化裂解。在氢化过程中，其它基团也可能被同时还原，例如硝基被还原成氨基或苄氧基还原成羟基，以及N-苄氨基、N-苄基亚氨基、N-苄氧羰基氨基或N-苄氧羰基亚氨基基团可转化成相应的氨基或亚氨基。

b)为制备其中R₁₆和R₁₇一起表示另一个键、G₄表示一个键且R₁₅或R₁₈之中至少有一个表示羟基、甲氧基、氨基、在其烷基部分有1～4碳原子的烷氨基或二烷基氨基的通式I化合物，使下述通式化合物

其中R_a、R_b、X和Y如上文定义，条件是R_a至R_d基团之一表示A-B基团，其中

B如上文定义，

A表示下式基团：

其中苯并部分和G₅如上所述，

Z₁和Z₂可相同也可不同，各表示亲核离去基团例如卤原子，

如氯或溴原子，但Z₁基团还可以是如上文关于R₁₅的定义

或Z₂基团可以是如上文关于R₁₈的定义，与下面通式化合物反应

H-R₂₇ (IV)其中R₂₇表示羟基、甲氧基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、烷基部分有1～4个碳原子的烷氨基或二烷基氨基。

反应适宜在溶剂如水、丙酮、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中进行，但可选择以过量的通式(IV)化合物作为溶剂和选择在碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氨基化钠或氢化钠存在下，于0℃～250℃温度，优选在50℃～225℃进行。

c)为了制备其中R₁₆和R₁₇一起表示另一键、G₄表示一个键和R₁₈表示氯或溴原子的通式I化合物，使通式(V)化合物与酰卤进行反应

B如上文定义，和

A表示下式基团

其中的苯并部分和G₅如上文定义，且

R₁₅′表示氢原子或表示上文关于R₁₅述及的烷基或芳基。

反应用酰卤如磷酰氯或磷酰溴进行，可选择在溶剂如苯、二氯苯、硝基苯或四氯化碳中，选择在有相应氢卤酸盐如氯化钠或溴化钠存在下，于较高的温度下，如在50℃～250℃，但优选在反应混合物的沸腾温度下进行。

d)要制备X表示氰基取代的甲亚氨基或羰基或硫酰基以及Y表示被R_c或R_d，或被R_c和R_d选择取代的直链C_2-4亚烷基的式I化合物，

使通式(VI)化合物环化：

其中

R_a和R_b如上文定义

X′表示氰基取代的甲亚氨基或羰基或硫酰基，

U₁或U₂之一表示氢原子，另一个表示被R_c或R_d或被R_c和R_d选择取代的直链C_2-4亚烷基，在R_c和R_d端基上连接有亲核离去基团如卤原子、羟基或磺酰酯基，例如氯、溴或碘原子或羟基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。

反应优选在溶剂，如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，可选择在碱，如氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾或N-乙基-二异丙基胺存在下，或选择在有脱水剂如三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯存在下，于-20℃～100℃，优选在0℃～60℃温度下进行。

e)为了制备X表示羰基和Y表示如上文述及的亚烷基或亚烯基的通式I化合物，使通式(VII)化合物

R₂₈-NH-T (VII)与通式(VIII)的异氰酸酯反应并任选地进行随后的氢化作用，

O＝C＝N-R₂₉ (VIII)

其中

R₂₈或R₂₉之一具有上文关于R_a的定义，

R₂₈或R₂₉的另一个具有上文关于R_b的定义，且

T表示下式基团：

-(CH₂)_m-HC(OR₃₀)₂并在亚烷基部分任选地被R_c或R_d或者R_c和R_d取代，其中

m表示数字1、2或3，以及

R₃₀表示C_1-4烷基。

反应可任选在惰性溶剂如二噁烷或甲苯中，在20℃～200℃，优选在20℃～160℃温度下进行，但反应也可在无溶剂情况下进行。

如需要，随后将在通式VII化合物与通式VIII的异氰酸酯反应中得到的中间产物开链脲在酸，如乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或盐酸存在下，任意地在溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氯甲烷中，于0℃至反应混合物沸点的温度下转化成目的产物。

可选的随后步骤氢化优选在催化剂如钯/碳或铂存在下，在溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸中，任选地加入酸如盐酸，于0℃～100℃，优选在室温至50℃下，在氢气压力1至7巴，优选3至5巴下与氢气进行反应。

f)要制备G₁和G₂各表示一个键，G₃表示被C_1-4烷基任选取代的亚甲基，R₂、R₄和R₅各表示氢原子，且R₃和R₆相同或不同，各表示氢原子或C_1-4烷基的通式I化合物，使通式(IX)化合物氢化制得。

其中R_a、R_b、X和Y如上文定义，条件是R_a至R_d基团之一表示A-B基团，其中：

B如上文定义，且

A表示下式基团：

其中

苯并部分如上文定义，

G₅′表示由C_1-4烷基任选取代的次甲基，

R₁₅″和R₁₈′可相同或不同，各表示氢原子或C_1-4烷基。

此氢化作用优选在适当的溶剂如甲醇、甲醇/水、乙酸、乙酸乙酯、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺中，在氢化催化剂如Raney镍、铂、二氧化铂、铑或钯/碳存在下，可选择加入酸如盐酸在0℃～100℃，优选在20℃～80℃温度下进行。在式(IX)化合物上所有的任意选择取代的亚链烯基基团可转化成选择取代的亚烷基基团。

g)要制备F表示羰基的通式I化合物，其中的羰基被C_1-6烷氧基取代，或是被芳烷氧基基团取代(其烷氧基部分有1～4个碳原子，芳基部分如上文定义)，或是被R₂₂O基团取代，

使通式(X)化合物

其中

R_a、R_b、X和Y如上文定义，条件是R_a至R_d基团之一表示F″-E-D基团，其中：

E和D如上文定义，

F″表示羧基或烷氧羰基，与通式(XI)的醇进行反应

HO-R₃₁ (XI)

其中R₃₁具有上文关于R₂₂的定义，或者表示C_1-6烷基，或是其中的芳基部分如上文定义且其烷基部分有1～4个碳原子的芳烷基基团。

羧基化合物的上述反应任选在溶剂或溶剂混合物，如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷，或者特别优先是在通式(XI)相应的醇中，任选在酸如盐酸存在下或在脱水剂如氯甲酸异丁基酯、原碳酸四乙酯、原乙酸三乙酯、2，2-二甲氧基丙烷、四甲氧基硅烷、硫酰氯、三甲基氯硅烷、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/1-羟基苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳存在下，可任选加入碱如吡啶、4-二甲氨基吡啶或三乙胺，以及适于在温度为0℃～150℃，优选在0℃～100℃之间进行。

相应的烷氧羰基化合物与通式(XI)的醇的反应优选以相应的醇作为溶剂，可任选存在有另一溶剂，如二氯甲烷或乙醚，优选在酸如盐酸存在下，在温度为0℃～150℃，优选在50℃～100℃进行反应。

h)要制备R₄、R₁₄或R₁₆之一表示上文关于R₄、R₁₄或R₁₆定义所述及的任选取代的烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基或芳烷基基团之一的通式I化合物，

使通式(XII)化合物其中

R_a、R_b、X和Y如上文定义，条件是R_a至R_d基团之一表示A-B基团，其中：

A和B如上文定义，条件是R₄、R₁₄和R₁₆各表示氢原子，与通式(XIII)化合物反应

Z₃-R₃₂ (XIII)其中

R₃₂表示C_1-8烷基、环烷基或其环烷基部分有3～7个碳原子和其烷基部分有1～4个碳原子的环烷基烷基、C_3-8链烯基、或芳烷基、羟烷基、烷氧烷基、氰基烷基、羧烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基烷基、N-烷氨基羰基烷基，或N，N-二烷基氨基羰基，其中的芳基部分和烷基部分的定义如上，以及

Z₃表示亲核离去基团，例如卤原子，如氯、溴或碘原子，或磺酸酯基，如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，或

Z₃与基团R₃₂的相邻氢原子一起表示氧原子。

当Z₃表示亲核离去基团时，式XIII化合物的烷基化反应适于在溶剂，如二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲亚砜或二甲基甲酰胺中进行，可任选在碱，如碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液存在下或在有机叔碱如N-乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉存在下进行，它们也可同时用作溶剂，反应在温度为-30℃～150℃，优选在20℃～120℃之间进行。

式XIII羰基化合物的还原烷基化反应在复合金属氢化物如硼氢化钠、硼氢化锂或氰基硼氢化钠存在下，适宜在pH为6-7，室温下，或在氢化催化剂，如钯/碳存在下，于氢气压力为1-5巴情况下与氢反应。但是，甲基化反应优选在以甲酸为还原剂条件下，在较高的温度，如在60℃～120℃之间进行。

i)要制备X表示在其氮原子上被氰基取代的甲亚氨基，或X表示羰基或硫酰基的通式I化合物，

使通式(XIV)化合物

与通式(XV)化合物反应

Z₄-R₃₄ (XV)其中

Y如上文定义，

X″表示在其氮原子上被氰基取代的甲亚氨基团，或X″表示羰基或硫酰基，

R₃₃或R₃₄之一具有上文关于R_a的定义，另一个具有上文关于R_b的定义，且

Z₄表示亲核离去基团，如卤原子、羟基或磺酸酯基，如氟、氯、溴或碘原子或者甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基基团。

反应优选在溶剂如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、或N-甲基吡咯烷酮中，任选存在一种或多种碱如氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、N-乙基二异丙基胺、三-[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]胺或N，N，N′，N′-四甲基亚乙基二胺，和任选存在有脱水剂如三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯，和任选存在有铜粉或一种或多种铜盐例如碘化铜(I)作为反应加速剂下进行，当Z₄键连于脂肪族碳原子上时，反应可在温度为-20℃～250℃，优选在0℃～60℃之间进行，或者如果Z₄键连于芳族碳原子上，反应在温度60℃～180℃之间进行，在这种情况下Z₄只能表示卤原子。

j)为制备R₄或R₁₄表示烷氧羰基、芳基甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、烯丙氧羰基或R₁₁CO-O-(R₁₂CR₁₃)-O-CO基团的通式I化合物，其中R₁₁至R₁₃和芳基部分如上文定义且烷氧基部分含1～4个碳原子，

使通式(XVI)化合物

(其中R_a、R_b、X和Y如上文定义，条件是R₄或R₁₄表示氢原子)

与通式(XVII)化合物反应

Z₅-R₃₅ (XVII)其中

R₃₅表示碳原子总数为2～5的烷氧羰基、其芳基部分如上文定义的芳基甲氧基羰基、或甲酰基、乙酰基、烯丙氧羰基、R₁₁CO-O-(R₁₂CR₁₃)-O-CO或三氟乙酰基，其中的R₁₁至R₁₃如上文定义，且

Z₅表示亲核离去基团，例如卤原子，或芳氧基、芳硫基、烷氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基或N-咪唑基，如氯或溴原子或4-硝基苯氧基基团。

酰化反应适于在溶剂，如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、水或这些溶剂的混合物之中，任选在碱，如碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液存在下，或在可同时用作溶剂的有机叔碱如三乙胺、N-乙基-二异丙基胺、N-甲基吗啉或吡啶存在下，在-30℃～100℃，优选在-10℃～60℃温度下进行。

k)要制备其中F表示被C_1-6烷氧基，或被芳基烷氧基(其中芳基部分如上文定义且烷氧基部分有1～4个碳原子)，或被R₂₂O或R₂₃CO-O-CHR₂₄O基团取代的羰基的通式I化合物，其中R₂₂至R₂₄如上文定义，

使通式(XVIII)化合物

(其中R_a、R_bX和Y如上文定义，条件是R_a至R_d之一表示F″′-E-D-基团，其中

E和D如上文定义

F″′表示羧基基团)与通式(XIX)化合物反应

Z₆-R₃₆ (XIX)

R₃₆表示C_1-6烷基、芳烷基(其芳基部分如上文定义且烷基部分含有1～4个碳原子)或R₂₂-或R₂₃CO-O-CHR₂₄-基团，R₂₂至R₂₄如上文定义，且

Z₆表示亲核离去基团，如卤原子或磺酸酯基，例如氯或溴原子或甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基团。

反应优选在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲亚砜或二甲基甲酰胺中，任选在有反应加速剂如钠或钾的碘化物，且优选在碱，如碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液存在下或在可同时用作溶剂的有机叔碱如N-乙基-二异丙胺或N-甲基吗啉的存在下，或任选在碳酸银或氧化银存在下，于-30℃～100℃，但优选在-10℃～80℃温度下进行。

l)要制备X表示羰基和Y表示被R_c或R_d或R_c和R_d任选取代的且其端基位置的亚甲基被羰基替代的直链C_2-4亚烷基的通式I化合物，

使在反应混合物中选择性地形成的通式(XX)化合物环化，

(其中R_a和R_b如上文定义，

X″表示羰基，

U₃和U₄基团之一表示氢而另一个表示直链C_2-4亚烷基，该亚烷基被R_c或R_d，或R_c和R_d选择取代，且其中端基的亚甲基基团被Z₇-CO基团替代，其中Z₇表示亲核离去基团，如卤原子或羟基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，如氯或溴原子、羟基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基。

反应优选在溶剂，如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，任选在碱如氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾或N-乙基二异丙基胺存在下，或任选在有脱水剂如三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯或N，N′-羰基二咪唑存在下，于-20℃～200℃，优选在0℃～160℃温度下进行。

如果根据本发明得到的通式I化合物含有碳-碳不饱和键时，可通过催化氢化方法将其转化成相应的通式I饱和化合物。

催化氢化优选在催化剂如钯/碳存在下，于溶剂，如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸中，可任选加入酸，如盐酸，在0℃～100℃，优选在20℃～60℃温度下，和在氢气压力1至7巴，优选为3至5巴下与氢气反应。

在上述反应中，所存在的任何反应活性基团如羟基、羧基、磷酰基、脒基、O-烷基膦酰基、氨基、烷氨基、亚氨基或脒基在反应过程中可用常规保护基团保护，在反应后再脱去。

例如，羟基的保护基可以是三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基、三苯甲基、苄基或四氢吡喃基；

羧基保护基可以是三甲基甲硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、苄基或四氢吡喃基；

膦酰基保护基可以是烷基，如甲基、乙基、异丙基或正丁基、苯基或苄基；

选择性烷基取代的脒基的保护基可以是苄氧羰基；

氨基、烷氨基或亚氨基的保护基可以是甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧苄基或2，4-二甲氧基苄基；对亚氨基还可以是甲基，对氨基还可以考虑使用邻苯二甲酰基。

随后任选的脱除保护基可以在，例如可通过在含水溶剂如在水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水之中，在有酸如三氟乙酸、盐酸或硫酸存在下，或者在有碱金属如氢氧化钠或氢氧化钾存在下水解，或者在例如有碘代三甲基甲硅烷存在下进行醚裂解，反应在温度为0℃～120℃，优选在10℃～100℃进行。

但是，苄基、甲氧苄基或苄氧羰基基团可在例如催化剂如钯/碳存在下，在溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸之中，任选加入酸如盐酸，在温度为0℃～100℃，优选在20℃～60℃，在氢气压力1至7巴，优选3至5巴条件下用氢气进行氢化作用脱去。但2，4-二甲氧基苄基优选在三氟乙酸中，在苯甲醚存在下脱去。

叔丁基或叔丁氧羰基优选用酸如三氟乙酸或盐酸处理，或用碘代三甲基甲硅烷处理，反应可选择在溶剂如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或乙醚中进行。

三氟乙酰基优选在溶剂如乙酸或甲醇中，在温度为50℃～120℃条件下用酸如盐酸进行处理脱去，或者选择在溶剂如四氢呋喃或甲醇中，于温度为0℃～50℃下，用氢氧化钠溶液进行处理除去。

从甲基亚氨基上脱去甲基优选在1-氯烷基氯甲酸酯如1-氯乙基氯甲酸酯存在下，优选有碱如1，8-双(二甲氨基)萘存在下，于溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯或二噁烷中，在温度为0℃～150℃，优选在20℃至反应混合物的沸腾温度下进行，随后用醇如甲醇在温度20℃至所用醇的沸腾温度之间进行处理。

邻苯二甲酰基优选在肼或伯胺如甲胺、乙胺或正丁胺存在下，在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二噁烷中，于20℃～50℃温度下裂解除去。

要从O，O′-二烷基膦酰基基团上仅裂解掉一个烷基优选与碘化钠，在溶剂如丙酮、甲乙酮、乙腈或二甲基甲酰胺中，于40℃～150℃，优选在60℃～100℃温度下进行反应。

要从O，O′-二烷基膦酰基基团上裂解掉二个烷基优选在溶剂如二氯甲烷、氯仿或乙腈中，在温度为0℃至反应混合物的沸腾温度，优选在20℃～60℃使其与例如碘代三甲基甲硅烷、溴代三甲基甲硅烷或氯代三甲基甲硅烷/碘化钠进行反应。

再者，得到的通式I化合物可拆分成为其前述的对映体和/或非对映异构体。这就是说，顺式/反式混合物可拆分成它们的顺式和反式异构体，而具有至少一个光学活性碳原子的化合物可拆分成它们的对映体。

因此，举例来说，得到的顺/反混合物可用色谱方法拆分成其顺式和反式异构体，外消旋形式的通式I化合物可用本身是已知的方法(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.在“Topics in Stereoch-emistry”，Vol.6，wiley Interscience，1971)分离成为它们的光学对映体，对于至少有二个不对称碳原子的通式I化合物，以其物理化学差异为基础用已知的方法，如色谱和/或分步结晶的方法分离成它们的非对映体，如果有外消旋形式，可接着上述方法再分离成对映体。

对映体的分离优选用手性相进行柱分离，或由光学活性溶剂中重结晶，或与光学活性物质反应，特别是酸或其活性衍生物或醇与外消旋化合物反应生成盐或衍生物如酯或酰胺，分离如此得到的非对映体盐混合物或衍生物，例如根据它们不同的溶解度进行分离，而与适当试剂作用可从纯的非对映体盐得到游离的对映体。最常用的光学活性酸包括例如D-和L-形式的酒石酸和二苯甲酰基酒石酸、二-O-甲苯基酒石酸、马来酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎宁酸。光学活性醇的实例包括(+)或(-)-甲醇，酰胺中光学活性酰基的实例包括(+)或(-)-_氧羰基。

而且，所得通式I化合物可转化成它们的盐，特别是与无机或有机酸形成生理上可接受的盐供药用。适宜酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。

此外，在得到的通式I新化合物中，如果含有羧基、磺基、膦酰基、O-烷基-膦酰基或四唑-5-基，在需要时可接着用无机或有机碱将它们转化成加成盐，最好是转变成生理上可接受的加成盐供药用。适宜的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、精氨酸、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。

某些情况下用作起始物的化合物在文献中是已知的，或者可用文献中已知的方法得到(参见实施例)。

例如，“The Organic Chemistry of Heterocyclic Compoun-ds”，Vol.37，C.Temple Jr.，由John wiley & sons出版，1981，在第13、14和19章描述了相应三唑化合物的制备。在Houben-Wegl，“Methoden der Organischen Chemie”，Vol.E4，H.Hagemann，Georg Thieme Verlag，1983的P368之前述及相应的环脲化合物制备，在同一卷中，P355之前还述及可能要用作起始化合物的相应开链脲化合物的制备实例。

举例来说，相应的环脲衍生物由环化相应的取代脲得到(它可依次由相应的胺与相应的异氰酸酯反应获得)，或者可由相应的取代二胺与碳酸衍生物如碳酰氯反应获得，或者相应的三唑酮衍生物是由环化相应的氨基脲得到的，它是由相应的异氰酸酯与相应的酰肼反应获得的。

如果需要，可接着将所得到的环状脲衍生物中的羰基用已知方法转化成相应的硫代羰基或甲亚氨基。

在所得到的环状起始物或制备它们所需的起始物中，可把存在的任一酯基水解成羧基，或把存在的任一羧基转化成酯基。

正如已经提到过的，通式I的新环状衍生物及其与无机或有机酸或碱形成的加成盐，特别是生理上可接受的加成盐具有有价值的性能。因此，通式I化合物具有有价值的药用性能，此外对炎症和骨骼软化有抑制作用，特别是具有抗血栓形成、抗凝聚和肿瘤或转移抑制作用。

通过实例对通式I化合物的生物作用进行研究，结果如下：

1、对³H-BIBU 52与人体血小板结合的抑制作用

用³H-BIBU 52代替文献中已知的配位体¹²⁵I-纤维蛋白原(参见同一申请人的德国专利申请P 4214245.8(1992.4.30)，内部参考序号Case 5/1093-FL)，将人体血小板于血浆中的悬浮液与³H-BIBU 52[＝(3S，5S)-5-[(4′-脒基-4-联苯基)氧甲基]-3-[羧甲基]-2-吡咯烷酮[3-³H-4-联苯基]]以及各种浓度的试验物质一起孵育。离心分离开游离和键合的配位体，用闪烁计数的方法定量测定，由所得测定值确定由试验物质引起的³H-BIBU 52结合的抑制作用。

为进行此试验，由anticubital静脉取供体血液并用柠檬酸三钠抗凝聚(最终浓度13mM)。将血液在170×g离心10分钟，移出富集血小板的上清液血浆(PRP)。为回收血浆把余下的血再次高速离心。PRP用自体血浆稀释1∶10。室温下取750μl与50μl生理盐水溶液、100μl试验物质溶液、50μl¹⁴C-蔗糖(3700Bq)和50μl³H-BIBU 52(最终浓度：5nM)一起培育20分钟。为测定非特异性结合，用5μl BIBU 52(最终浓度30μM)代替试验物质。将样品在10000×g离心20秒，吸出上清液，其中100μl用于测定游离配位体。将血小板溶于500μl 0.2N NaOH，把450μl与2ml闪烁剂和25μl 5N HCl混合，并测量。留在血小板中的残留血浆由¹⁴C-含量测定，结合配位体由³H-测定值测定。减去非特异性结合后，把血小板活性对试验物质浓度作图，测得抑制50％结合的浓度。

2、抗血栓形成活性

方法

用Born和Cross方法(J.Physiol.170：397(1964))对取自健康志愿人员的富血小板血浆测定其血小板凝集作用。为抑制凝聚把血与3.14％的柠檬酸钠以体积比1∶10混合。

胶原诱导的凝集作用

在加入激发凝集作用的物质后对血小板悬浮液的光密度降低形式进行光度测量并予以记录。由光密度曲线的倾斜角测定凝集速率。曲线上有最大透光率的点用来计算光密度。

胶原的用量应尽可能少但要足以得到不可逆的反应曲线。使用慕尼黑Hormonchemie生产的标准市售胶原。

在加入胶原前将血浆于37℃下与试验物质一起培育10分钟。

由所得测定值通过作图确定EC₅₀，它为表示抑制凝聚作用的光密度变化50％时的值。

表中列出结果：

物质 ³H-BIBU 52-结合试验抑制血小板凝集作用(实施例编号) IC₅₀[nM] EC₅₀[nM]1 190 ＞100002(1) 5400 ＞100002(2) 24 406 110 408(1) 36 1509 85 1909(1) 760 99019 59 23019(1) 120 35019(3) 81 430

而且，举例来说，实施例7和19的化合物在口服1mg/kg以后，对Rhesus猴在活体外胶原诱导的血小板凝聚作用的抑制分别为5小时以上和8小时以上。

本发明化合物有很好的耐药性，给三只小鼠静脉给药30mg/kg实施例(8)1和19化合物后，三只试验动物无一死亡。

关于它们对细胞-细胞和细胞-基质相互作用的抑制作用，通式I的新的环状脲衍生物和其生理上可接受的加成盐适用于治疗或预防其中有过少或过多细胞凝集体存在的或其中细胞-基质相互作用起一定作用引起的疾病，例如用于治疗和预防静脉和动脉血栓形成、脑血管疾病、肺栓塞、心肌梗塞、动脉硬化、骨质疏松和肿瘤转移，以及治疗在细胞与另一细胞或与固体结构之间相互作用上由遗传引起或形成的失调。它们还适用于用溶解纤维蛋白进行的血栓溶解，或血管处置如经皮经管腔血管成形术，或在治疗休克、牛皮癣、糖尿病和炎症时作平行治疗。

在治疗和预防上述疾病时，剂量为0.1μg至30mg/kg体重，优选1μg至15mg/kg体重之间，每天最多以4次剂量施用。为此目的，本发明制备的式I化合物可选择与其它活性物质一起使用，这些物质如血栓烷受体拮抗剂、血栓烷合成抑制剂，或上述两者的结合，血清素拮抗剂、α一受体拮抗剂、硝酸烷基酯如三硝酸甘油酯、磷酸二酯酶抑制剂、前列环素及其类似物、溶解纤维蛋白如tPA、尿激酶前体(prourokinase)、尿激酶、链球菌激酶，或抗凝血药，如肝素、硫酸皮肤素、活性蛋白C、维生素K拮抗剂、水蛭素、凝血酶抑制剂或其它活性凝块因子，它们可与一种或多种惰性常规载体和/或稀释剂结合，制成常规的盖伦制剂如普通的或包衣的片剂、胶囊、粉剂、悬浮剂、溶液、喷雾剂或栓剂，所用载体和/或稀释剂例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十八烷醇、羧甲基纤维素或脂肪物质如硬油脂，或其适当的混合物。

下面的实施例用来说明本发明：实施例I

l-(异喹啉-N-氧代-6-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-咪唑烷-2-酮

加热下将2.6g 1-(异喹啉-6-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-咪唑烷-2-酮溶于175ml二氯甲烷中。将该混合物在冰浴中冷却并与1.46g 3-氯过氧苯甲酸(浓度90％)混合。于0℃搅拌24小时后，用二氯甲烷稀释该混合物并用碳酸氢钠和硫代硫酸钠溶液萃取两次，然后用水萃取两次。分出有机相，干燥并蒸发。产量：2.4g(理论值的88％)R_f值：0.15

(硅胶；二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯＝20∶1∶1)实施例II

N-(2-羟乙基)-N′-(异喹啉-6-基)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-脲

于0℃至10℃下，向在100ml二甲基甲酰胺中的7.2g咪唑和10.1g N，N′-羰基二咪唑中滴加在70ml二甲基甲酰胺中的9.0g6-氨基异喹啉。于室温搅拌2小时后，滴加入在20ml二甲基甲酰胺中的15.3g N-(2-羟乙基)-4-[2-(甲氧羰基)乙基]-苯胺并于室温下将该混合物搅拌两天半。用750ml乙酸乙酯稀释该混合物并用水和饱和盐水溶液萃取两次。分离有机相，干燥并蒸发。在硅胶柱上将残留物用色谱法进行纯化，使用乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝70∶30∶1.0。产量：4.8g(理论值的19％)R_f值：0.48

(硅胶；二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯＝20∶1∶1)

用类似实施例II的方法得到下述化合物：

(1)N-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-(异喹啉-6-基)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-脲R_f值：0.50(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝20∶1)

(2)N-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-N′-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-脲熔点：101-104℃。R_f值：0.63(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶2)

(3)N-(7-乙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡嗪并[2，3-d]吖庚因-2-基)-N′-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-脲与1，1′-羰基-二-(1，2，4-三唑)进行熔点：100-102℃。R_f值：0.41(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)计算值：C62.40 H8.73 N13.48实测值： 62.19 8.79 13.62

(4)N-(7-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-2-基)-N′-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-[反式-4-[2-(甲氧羰基)-乙基]环己基]-脲与1，1′-羰基-二-(1，2，4-三唑)进行R_f值：0.23(反向硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)实施例III

N-(3-叔丁氧基羰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-N-(2-羟基乙基)-N′-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-脲

将4.5g 3-(叔丁氧基羰基)-7-[(2-羟乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因和3.7g 4-[2-(甲氧羰基)乙基]-苯基-异氰酸酯(通过与碳酰氯反应由相应的胺制备)于室温在35ml二噁烷中搅拌3.5小时。蒸发反应混合物，残留物用叔丁基甲基醚研制并抽吸过滤。用叔丁基甲基醚洗涤产物并干燥。产量：6.3g(理论值的76％)熔点：115-117℃R_f值：0.30(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

用类似实施例III的方法得到下述化合物：

(1)1-乙酰基-4-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-氨基脲(乙酰肼与4-[2-(甲氧羰基)乙基]-苯基异氰酸酯反应)熔点：159-165℃R_f值：0.37(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)

(2)N-(2-羟基乙基)-N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]-环己基]-N′-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-脲熔点：150-152℃R_f值：0.31(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

(3)N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-N′-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-脲所用的[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]异氰酸酯是通过与碳酰氯反应从相应的胺-氢氯化物得到的，所用的7-[(2，2-二乙氧基乙基)氨基]-3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因[R_f值：0.76(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝3∶2)]是通过使7-氨基-3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因与溴代乙醛-二乙基乙缩醛在N-乙基-二异丙基胺存在下反应得到。R_f值：0.26(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝3∶2)

(4)N-[反式-[[(甲氧羰基)甲基]氧基]环己基]-N′-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-脲通过与碳酰氯反应从相应的胺氢氯化物得到所用的[反式-4-[[(甲氧羰基)甲基]氧基]环己基]异氰酸酯。R_f值：0.20(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

(5)N-(2-羟乙基)-N-[4-[反式-2-(甲氧羰基)-乙烯基]苯基]-N′-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-脲通过与碳酰氯反应从相应的胺得到所用的(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)异氰酸酯。熔点：从118℃R_f值：0.18(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

(6)N-[4-(2-(乙氧羰基)-1-丙基]苯基]-N′-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-脲通过使相应的胺与碳酰氯反应得到所用的[4-[2-(乙氧羰基)-1-丙基]苯基]异氰酸酯。R_f值：0.35(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)

(7)N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-N′-[(苄氧羰基)甲基]-N′-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-脲所用的7-[[(苄氧羰基)甲基)氨基]-3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因[Rf值：0.24(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝4∶1)]是在N-乙基-二异丙基胺存在下使7-氨基-3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因与溴代乙酸苄基酯反应得到。R_f值：0.51(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

(8)N-(3-羟丙基)-N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-N′-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-脲熔点：129-130℃

(9)1-乙酰基-4-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-氨基脲熔点：176-179℃R_f值：0.24(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝95∶5)

(10)1-甲酰基-4-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-氨基脲熔点：169-171℃

(11)N-[4-[2-(乙氧羰基)-1-苯基-乙基]苯基]-N′-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-脲通过与碳酰氯反应从相应的胺得到所用的[4-[2-(乙氧羰基)-1-苯基-乙基]苯基]异氰酸酯。该粗产物直接用于制备实施例5(6)的化合物。

(12)1-甲酰基-4-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)氨基脲R_f值：0.41(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例IV

3-(叔丁氧羰基)-7-[(2-羟乙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因

搅拌下，将在130ml甲醇中的7.2g 7-氨基-3-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因(通过与焦碳酸二叔丁酯反应并接着在钯/碳存在下氢化从7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因制备)与1.53ml冰醋酸和1.8g乙醇醛(二聚物)混合。然后加入1.9g氰基氢硼化钠并于室温下将该混合物搅拌1小时。蒸发反应混合物并将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用水洗涤两次，干燥并蒸发。将残留物在硅胶柱上通过色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(4∶6)。产量：5.4g(理论值的64％)熔点：86-89℃R_f值：0.39(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝4∶6)

用类似实施例IV的方法得到下述化合物：

(1)反式-4-[(2-羟乙基)氨基]肉桂酸甲酯熔点：117-118℃R_f值：0.25(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)实施例V

(4aRS，6RS，8aRS)-6-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉

向9.0g(4aRS，8aRS)-2-甲基-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉和6.8g氨基乙醛-二甲基乙缩醛的90ml乙腈溶液中加入31ml 3N盐酸并于室温下将混合物搅拌30分钟。然后将其在冰浴中冷却并将4.4g氰基氢硼化钠分批加入。室温下搅拌30分钟并放置过夜后，蒸发该混合物，用冰水稀释并调节pH至10-11。用乙酸乙酯萃取该混合物三次。用饱和盐水溶液将合并的乙酸乙酯萃取液洗涤两次。将该残留物在氧化铝柱(碱性的)上用色谱法纯化。产量：7.35g(理论值的53％)R_f值：0.25(氧化铝；乙酸乙酯)

(1)作为实施例V的副产物(4aRS，6SR，8aRS)-6-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉被分离得到。R_f值：0.56(氧化铝；乙酸乙酯)实施例VI

7-碘-3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因

搅拌下将2.6g 7-氨基-3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因与50ml 10％的盐酸一起加热，然后冷至0℃并于0℃进一步冷却下向其中滴加入在14ml水中的695mg亚硝酸钠。于0℃向其中滴加入1.7g碘化钾和1.3g碘在10ml水中的溶液，并于室温下将该混合物搅拌过夜。然后将其滗析出并将所得残留物溶于二氯甲烷。用二亚硫酸钠溶液和水洗涤有机相，分离，干燥，过滤并蒸发。在硅胶柱上将粗产物用色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(4∶1)。产量：2.4g(理论值的65％)熔点：80-82℃R_f值：0.61(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝4∶1)实施例VII

7-氨基-3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因

室温下，50Psi氢压下，使3g 7-氨基-3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因在200ml乙酸乙酯中用3g 10％钯/碳氢化1小时。抽滤除去催化剂并蒸发滤液。将残留物与叔丁基甲基醚一起加热，然后冷却。抽滤出沉淀，用叔丁基甲基醚洗涤并干燥。产量：12.2g(理论值的79％)熔点：102-104℃R_f值：0.31(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)

用类似实施例VII的方法得到下述化合物：

(1)7-氨基-3-叔丁氧羰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因在氢氧化钠溶液存在下，通过使7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-盐酸化物与焦碳酸二叔丁基酯反应得到用作起始物质的3-叔丁氧羰基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因(熔点：100～102℃)。R_f值：0.40(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝7∶3)

(2)7-氨基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因在甲醇中与阮内镍进行。R_f值：0.58(硅胶；甲苯/二噁烷/甲醇/浓氨水溶液＝20∶50∶20∶3)

(3)3-(4-氨基苯基)-3-苯基-丙酸乙酯氢氯化物

在乙醇盐酸存在下于乙醇中进行。通过使4-硝基二苯酮与三乙基膦酰基乙酸反应得到起始物质3-(4-硝基苯基)-3-苯基丙烯酸乙酯[R_f值：0.36(硅胶；环己烷/二氯甲烷＝1∶1)]。R_f值：0.40(反向硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)实施例VIII

7-硝基-3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因

向23.3g 3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因[R_f值：0.76(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)通过使2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因在N-乙基二异丙基胺存在下与三氟乙酸酐反应制得]的60ml浓硫酸溶液中于0℃至8℃、1.5小时内，滴加入9.7g硝酸钾和50ml浓硫酸的混合物。将该混合物热至室温，倾入1升冰中并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水溶液洗涤合并的乙酸乙酯相，干燥并蒸发。将残留物与叔丁基甲基醚一起加热。然后将其冷却，并抽滤该产物，用叔丁基甲基醚洗涤。产量：16.2g(理论值的59％)熔点：116-119℃R_f值：0.57(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)

用类似实施例VIII的方法得到下述化合物：

(1)7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因氢氯化物

与硫酸/硝酸钾进行并分离出氢氯化物。熔点：235-238℃(分解)计算值：C52.52 H5.74 N12.25 Cl15.50实测值： 52.44 5.80 12.07 15.36实施例IX

4-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-酮

将8.1g 1-乙酰基-4-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-氨基脲在蒸汽浴上与60ml 1N氢氧化钠溶液一起加热1.5小时。将该混合物稍微冷却，过滤并将滤液用柠檬酸稍微酸化。将其过滤并将滤液与浓盐酸混合。滤出沉淀，用水洗涤并干燥。使中间产物在甲醇中与一些甲醇盐酸搅拌过夜。蒸发反应混合物并将残留物用叔丁基甲基醚研制，进行抽滤并干燥。产量：4.98g(理论值的65％)R_f值：0.40(硅胶；甲苯/二噁烷/乙醇/冰醋酸＝90∶10∶10∶6)计算值：C59.76 H5.79 N16.08实测值： 59.54 5.86 16.05

用类似实施例IX的方法得到下述化合物：

(1)4-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-酮熔点：179-181℃

(2)4-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-4H-1，2，4-三唑-3-酮熔点：142-144℃

(3)4-(3-叔丁氧羰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮起始物质：实施例III(12)化合物

将中间体与焦碳酸二叔丁酯反应，而不是与甲醇盐酸反应。熔点：185-186℃R_f值：0.25(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝2∶3)实施例X

N-[反式-4[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-乙醇胺

用1.0g 10％钯/碳，于50℃、50Psi氢压下将5.0g N-苄基-N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-乙醇胺在150ml甲醇中氢化1小时45分钟。过滤该混合物并蒸发。产量：3.3g(理论值的92％)R_f值：0.20(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝9∶1∶0.4)

用类似实施例X的方法得到下述化合物：

(1)(反式-4-氨基环己基)氧基乙酸叔丁酯

在甲苯/50％氢氧化钠溶液中，在硫酸氢四丁基铵存在下，使反式-4-(二苄基氨基)环己醇与溴乙酸叔丁酯反应得到起始物质[反式-(4-二苄基氨基)环己基]氧基乙酸叔丁酯[R_f值：0.51；(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝4∶1)]。R_f值：0.56(反向硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

(2)N-(3-羟丙基)-N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]胺R_f值：0.10(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)

(3)[[反式-4-[2-甲氧羰基)乙基]环己基]氨基]乙酸甲酯氢氯化物熔点：166-168℃

在甲醇盐酸存在下氢化。R_f值：0.69(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝95∶5∶1)实施例XI

N-苄基-N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]乙醇胺

将6.2g N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]苄胺氢氯化物，12.8g N-乙基-二异丙基胺和5.0g 2-溴乙醇于100℃搅拌22小时，然后冷却。将该混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，用乙酸乙酯萃取水相并用饱和盐水溶液洗涤合并的乙酸乙酯相。蒸发乙酸乙酯相，在硅胶柱上对残留物用色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(9∶1)。产量：5.1g(理论值的80％)R_f值：0.67(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)

用类似实施例XI的方法得到下述化合物：

(1)N-(3-羟丙基)-N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]苄基胺R_f值：0.70(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)

(2)N-苄基-[[反式-4-[(2-甲氧羰基)乙基]环己基]氨基]乙酸甲酯R_f值：0.86(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝3∶7)

(3)3-乙基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因R_f值：0.32(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝95∶5)实施例XII

N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]苄胺氢氯化物

用1.0g阮内镍，于50℃、50Psi氢气压下，将8.0g 3-(反式-4-氨基环己基)丙酸甲酯氢氯化物、4.3g苯甲醛和5.0ml三乙胺在150ml甲醇中氢化4小时。冷却后，抽滤该混合物并蒸发滤液。在乙酸乙酯和水之间分配残留物，用氢氧化钠水溶液将水相调至pH8-9并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤合并的乙酸乙酯相，干燥并蒸发。将残留物悬浮于二乙醚中并与甲醇盐酸混合。抽滤出沉淀，用二乙醚洗涤并干燥。产量：7.4g(理论值的66％)熔点：170-172℃计算值：C65.47 H8.40 N4.49 Cl11.37实测值： 65.38 8.44 4.46 11.40实施例XIII

(反式-4-氨基环己基)氧基乙酸甲酯氢氯化物

在冰浴冷却下，将盐酸气体经59.4g(反式-4-氨基环己基)氧基乙酸叔丁酯的500ml甲醇溶液通过1小时，然后于室温下将混合物搅拌过液。将其蒸发至干，用丙酮研制残留物，抽滤出固体并干燥。产量：34.3g(理论值的59％)熔点：157-160℃实施例XIV

2-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4-二氢-2H，5H-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物

a)N-(2-氯乙基)-N′-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)硫酸二酰胺

向在70ml二氯甲烷中的7.6g 7-氨基-3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因和7.7ml N-乙基-二异丙基胺的混合物中于-5℃滴加入在30ml二氯甲烷中的4.8g[(2-氯乙基)氨基]磺酰氯。将该混合物于0℃搅拌1小时并于室温过液。用二氯甲烷稀释反应混合物并用水，1N盐酸并再用水洗涤。干燥有机相，蒸发，将残留物在硅胶柱上用色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)。产量：7.8g(理论值的72％)熔点：128-130℃R_f值：0.64(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

b)2-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4-二氢-2H，5H-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物

将7.8g实施例XIVa的化合物溶于20ml二甲基甲酰胺中并与2.5g叔丁醇钾混合。于室温搅拌3小时后，将其加入300ml 15％柠檬酸水溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。干燥合并的有机相并蒸发，将残留物在硅胶柱上用色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)。产量：2.1g(理论值的30％)熔点：165-167℃R_f值：0.30(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)实施例XV

(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)硼酸

向7.1g 7-碘-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因[R_f值：0.85(硅胶；甲苯/二噁烷/甲醇/浓氨水溶液＝20∶50∶20∶5)；通过与氢氧化钠溶液/甲醇反应接着与甲醛水溶液/甲酸反应从实施例VI化合物制备]的50ml乙醚溶液中于-70℃至75℃加入17.7ml溶于己烷中的1.6M正丁基锂。于70℃搅拌30分钟后，将5.7ml在30ml乙醚中的硼酸三异丙酯加入反应混合物中。接着于-75℃将该混合物搅拌1小时，然后温热至-50℃。加入70ml水并于室温搅拌1小时后，分离水相。用冰醋酸将水相调至pH为8至8.5。滤出沉淀，用少量冷水洗涤并于60℃干燥。产量：3.7g(理论值的73％)熔点：153-155℃(从148℃烧结)R_f值：0.80(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)实施例XVI

1-[2-(乙氧羰基)乙基]-3-[4-(三氟甲磺酰氧基)苯基]咪唑烷-2-酮

a)N-(2，2-二乙氧基乙基)-4-苄氧基-苯胺

在N-乙基-二异丙胺存在下由4-苄氧基苯胺和溴乙醛-二乙基乙缩醛制备。R_f值：0.42(硅胶；环己烷/乙酸乙酸＝85∶15)

b)N-(4-苄氧基苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-[2-(乙氧基羰基)乙基]脲

由N-(2，2-二乙氧基乙基)-4-苄氧基苯胺和[2-(乙氧羰基)乙基]异氰酸酯制备。R_f值：0.45(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

c)1-(4-苄氧基苯基)-3-[2-(乙氧羰基)乙基]-3H-咪唑-2-酮

在二氯甲烷中从N-(4-苄氧基苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-[2-(乙氧羰基)乙基]脲和三氟乙酸制备。熔点：66-68℃R_f值：0.41(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

d)1-(4-羟苯基)-3-[2-(乙氧羰基)乙基]咪唑烷-2-酮

通过在钯/碳存在下，于乙醇中，在40℃并于50Psi氢压下氢化1-(4-苄氧基苯基)-3-[2-(乙氧羰基)乙基]-3H-咪唑-2-酮制备。R_f值：0.20(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝100∶2)

e)1-[2-(乙氧羰基)乙基]-3-[4-(三氟甲磺酰氧基)苯基]咪唑烷-2-酮

在吡啶中，于0℃从1-(4-羟苯基)-3-[2-(乙氧羰基)乙基]咪唑烷-2-酮和三氟甲磺酸酐制备。熔点：81-83℃R_f值：0.66(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝100∶1)计算值：C43.90 H4.18 N6.83 S7.81实测值： 43.92 4.20 6.98 7.91实施例1

1-(1-氨基异喹啉-6-基)-3-[4-(2-羧乙基)苯基]-咪唑烷-2-酮×1水×1.2乙酸

将300mg 3-[4-(2-羧乙基)苯基]-1-(1-氯异喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮，895mg乙酰胺和524mg碳酸钾在乳缽中充分混合，然后于搅拌下，氮气氛下，200℃加热3小时。冷却后，将该混合物与20ml水混合，并用1N盐酸将pH调至8-9。抽滤出沉淀并用水洗涤数次。干燥后，将沉淀悬浮于50ml二氯甲烷/甲醇(4∶1)中并于超声波浴中超声30分钟。抽滤出沉淀，重复两次在超声波浴中用二氯甲烷/甲醇处理。将过滤残留物在30ml甲醇和10ml冰醋酸的混合物中在缓缓加热下搅拌。滤去不溶物质并将母液蒸发至干。将残留物再与甲苯混合一次并蒸发。然后于60℃真空干燥。产量：70mg(理论值的20％)熔点：＞250℃R_f值：0.78(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝8∶4)计算值：C60.25 H5.79 N12.01实测值： 60.20 5.43 11.54质谱：M⁺＝376实施例2

3-[4-(2-羧乙基)苯基]-1-(1-氯异喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮

室温下，将1g 1-(1-氯异喹啉-6-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]咪唑烷-2-酮，100ml二噁烷，80ml水和8.5ml1N氢氧化钠溶液搅拌3小时。加入9ml 1N盐酸，蒸发该混合物并将沉淀物抽滤出。用水洗涤产物并于50℃干燥。产量：0.78g(理论值的80％)熔点：236-240℃(分解)R_f值：0.36(硅胶；二氯甲烷/乙醇/乙酸乙酯＝20∶1∶1)

用类似实施例2的方法得到下述化合物：

(1)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(异喹啉-6-基)-3H-咪唑-2-酮熔点：305-310℃R_f值：0.49(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)计算值：C70.18 H4.77 N11.69实测值： 69.95 4.93 11.64

(2)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮R_f值：0.44(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C67.54 H6.21 N11.25实测值： 67.58 6.42 11.23

(3)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3H-咪唑-2-酮

(4)2-[反式-4-(2-甲氧羰基)乙基]-5-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4-二氢-2H，5H-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物在甲醇/氢氧化钠溶液中进行；起始物质：实施例18的化合物。R_f值：0.36(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

(5)3-[4-(2-羧乙基)苯基]-1-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2，4-二酮

(6)1-[4-[2-羧基-2-(正丁基磺酰氨基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮

(7)1-[4-[2-羧基-2-(正戊基羰基氨基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮

(8)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)咪唑烷-2-酮

(9)1-[4-[(羧甲基)磺酰基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮

(10)1-[(4-羧基-1-哌啶基)羰基甲基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮

(11)1-[2-[(2-羧乙基)氨基羰基]乙基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮

(12)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮

(13)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮实施例3

1-(1-氯异喹啉-6-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]咪唑烷-2-酮

将2.2g 1-(异喹啉-N-氧-6-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]咪唑烷-2-酮和25ml磷酰氯回流2小时。然后蒸馏出磷酰氯并将残留物与冰混合。用饱和碳酸氢钠溶液将混合物的pH调至8-9。用二氯甲烷将其萃取数次，干燥有机相并蒸发，在硅胶柱上将残留物用色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇(20∶1)。产量：1.0g(理论值的43％)R_f值：0.66(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝20∶1)实施例4

1-(异喹啉-6-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]咪唑烷-2-酮

向3.0g N-(2-羟乙基)-N′-(异喹啉-6-基)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]脲和2.0g三苯膦的105ml乙腈溶液中，于42℃～52℃温度下，加入在36ml乙腈中的1.31ml偶氮二羧酸二乙酯。于45℃搅拌2小时后将该混合物冷至-5℃并再搅拌2小时。抽滤出沉淀并用少量冷乙腈洗涤。产量：2.6g(理论值的90％)熔点：213-215℃R_f值：0.60(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝20∶1)

用类似实施例4的方法得到下述化合物：

(1)1-(3-叔丁氧羰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]咪唑烷-2-酮熔点：165-167℃R_f值：0.77(硅胶；二氯甲烷/乙酸乙酯＝9∶1)

(2)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮熔点：250-255℃(分解)R_f值：0.45(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

(3)1-[4-[反式-2-(甲氧羰基)乙烯基]苯基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮熔点：216-220℃R_f值：0.38(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

(4)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4，5，6-四氢-1H-嘧啶-2-酮熔点：125-127℃R_f值：0.54(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶2)实施例5

1-(异喹啉-6-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3H-咪唑-2-酮

室温下将7.3g N-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-(异喹啉-6-基)-N-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]脲在35ml三氟乙酸中搅拌2小时。然后部分蒸发该混合物并加入冰水。在搅拌和冷却下用氢氧化钠溶液将其碱化，抽滤出沉淀并用少量甲醇洗涤。然后从甲醇中重结晶该产物。产量：4.45g(理论值的76％)熔点：158-161℃R_f值：0.29(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝95∶5)计算值：C70.76 H5.13 N11.25实测值： 70.52 5.08 11.35

用类似实施例5的方法得到下述化合物：

(1)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3H-咪唑-2-酮

干热至160℃-170℃进行。熔点：121-124℃R_f值：0.35(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

(2)1-[反式-4-[[(甲氧羰基)甲基]氧基]环己基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3H-咪唑-2-酮熔点：148-149℃R_f值：0.28(硅胶；乙酸乙酯/环己烷＝2∶1)

(3)1-[4-[2-(乙氧羰基)-1-丙基]苯基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3H-咪唑-2-酮R_f值：0.32(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)

(4)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚基-7-基)-3H-咪唑-2-酮R_f值：0.30(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

(5)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(7-乙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡嗪并[2，3-d]吖庚因-2-基)-3H-咪唑-2-酮熔点：135-136℃计算值：C64.61 H7.78 N16.38实测值： 64.82 7.84 16.27

(6)1-[4-[2-(乙氧羰基)-1-苯基-乙基]苯基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3H-咪唑-2-酮R_f值：0.24(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝7∶3)

(7)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(7-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-2-基)-3H-咪唑-2-酮熔点：131-134℃R_f值：0.38(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝20∶1)实施例6

1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮-乙酸化物

用0.5g氧化铂，室温、50psi氢压下将2.0g 1-(异喹啉-6-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3H-咪唑-2-酮于50ml冰醋酸中氢化40分钟。滤除催化剂，蒸发滤液并从甲醇中重结晶残留物。产量：1.7g(理论值的72％)熔点：170-173℃(分解)计算值：C65.59 H6.65 N9.56实测值： 65.90 6.78 9.69R_f值：0.30(硅胶；甲苯/二噁烷/甲醇/浓氨水溶液＝20∶50∶20∶5)质谱：M⁺＝379

用类似实施例6的方法得到下述化合物：

(1)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮-乙酸化物

(2)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5，5a，6，7，8，9，9a-十氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮×1.35HCl×1.9 H₂O使用二噁烷/水和钯-铑催化剂。用实施例19化合物作起始物质。质谱：M⁺＝405计算值：C56.49 H9.10 N8.5 Cl9.79实测值： 56.63 8.81 8.60 9.92

(3)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(2，3，4，5，5a，6，7，8，9，9a-十氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮×1.05 HCl×0.9H₂O使用二噁烷/水和钯-铑催化剂。用实施例14(1)的化合物作起始物质。质谱：M⁺＝391计算值：C59.43 H9.03 N9.45 Cl8.05实测值： 59.49 8.83 9.35 8.30实施例7

1-[4-[2-(异丁氧羰基)乙基]苯基]-3-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮-氢氯化物×1水

搅拌下，将盐酸通过150mg 1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮在4.6ml异丁醇中的悬浮液30分钟。室温下将该混合物搅拌过夜，加入丙酮并抽滤出沉淀。将该产物悬浮于丙酮中，抽滤，用丙酮和二乙醚洗涤并干燥。产量：140mg(理论值的77％)计算值：C65.56 H7.04 N9.18 Cl7.74实测值： 65.38 7.03 9.47 7.92R_f值：0.19(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)质谱：M⁺＝421

用实施例7的类似方法得到下述化合物：

(1)1-[4-[2-(异丙氧羰基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物计算值：C63.08 H7.20 N8.83 Cl7.45实测值： 62.79 7.14 8.83 7.80R_f值：0.21(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)质谱：M⁺＝421

(2)1-[4-[2-(环己氧基羰基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(3)1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物×0.75 H₂O熔点：248-250℃计算值：C63.01 H6.94 N9.19 Cl7.75实测值： 63.09 6.98 9.22 7.88R_f值：0.28(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

(4)1-[4-[2-(乙氧羰基)乙基]苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物R_f值：0.22(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

(5)1-[4-[2-(异丙氧羰基)乙基]苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物R_f值：0.19(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

(6)1-[反式-4-[2-(异丙氧羰基)乙基]环己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

使用亚硫酰氯和盐酸气体。熔点：＞250℃R_f值：0.17(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C65.32 H8.43 N8.79 Cl7.42实测值： 65.10 8.41 8.91 7.66

(7)1-[反式-4-[2-(乙氧羰基)乙基]环己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

使用亚硫酰氯和盐酸气体。熔点：＞250℃R_f值：0.24(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C64.71 H8.25 N9.09 Cl7.64实测值： 64.09 8.22 9.08 7.72

(8)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

使用亚硫酰氯和盐酸气体。熔点：＞250℃R_f值：0.29(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C64.05 H8.04 N9.34 Cl7.88实测值： 64.10 7.97 9.52 8.11

(9)1-[反式-4-[2-(异丙氧基羰基)乙基]环己基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

使用亚硫酰氯和盐酸气体。R_f值：0.20(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

(10)1-[反式-4-[2-(乙氧羰基)乙基]环己基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

使用亚硫酰氯和盐酸气体。R_f值：0.23(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C64.05 H8.06 N9.34 Cl7.88实测值： 63.77 8.23 9.07 7.91

(11)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

使用亚硫酰氯和盐酸气体。R_f值：0.26(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C63.36 H7.86 N9.64 Cl8.13实测值： 63.34 7.88 9.73 8.11实施例8

1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮×0.2水

将350mg 1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮乙酸化物、0.7ml水、0.15ml甲酸和0.7ml 37％甲醛水溶液于65℃搅拌1小时。加入甲苯并蒸发该混合物，再将其与甲苯混合并蒸发。将残留物与2ml四氢呋喃、1ml水和0.8ml 4N氢氧化钠溶液于室温搅拌两天半。加入220mg氯化铵的1ml水溶液并将该混合物搅拌2小时。部分蒸发反应混合物，用冰冷却并抽滤出固体产物。用水、丙酮和二乙醚洗涤该固体，然后干燥。产量：220mg(理论值的72％)熔点：245-248℃计算值：C68.98 H6.68 N10.97实测值： 68.91 6.69 10.92R_f值：0.41(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)质谱：M⁺＝379

用实施例8的类似方法得到下述化合物：

(1)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物×1.5水

用冰醋酸/盐酸进行分解最终的酯而不是用氢氧化钠溶液。计算值：C60.45 H6.84 N9.20 Cl7.76实测值： 60.45 6.86 9.18 8.09R_f值：0.31(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝4∶1∶0.2)质谱：M⁺＝393实施例9

1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮

将800mg 1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物与10ml半浓盐酸和10ml冰醋酸一起搅拌。2小时后，再加入一份5ml半浓盐酸和5ml冰醋酸并于室温下将该混合物搅拌过夜。蒸发反应混合物并将残留物悬浮于10ml水中。使用2N氢氧化钠溶液使pH达到6，抽滤出固体，用冰水洗涤，然后干燥。产量：560mg(理论值的79％)R_f值：0.40(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)质谱：M⁺＝379

用类似实施例9的方法得到下述化合物：

(1)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(4aRS，6RS，8aRS)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

作为氢氯化物被分离。R_f值：0.41(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)质谱：M⁺＝371

(2)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物R_f值：0.36(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)质谱M⁺＝407

(3)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(3-异丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(4)1-(2-羧乙基)-3-[4-(异喹啉-6-基)苯基]咪唑烷-2-酮氢氯化物

(5)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(6)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(3-丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物R_f值：0.33(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)质谱M⁺＝435

(7)1-[4-(羧乙基)苯基]-3-(1-氨基-3，4-二氢异喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(8)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(2-甲基-3，4-二氢喹唑啉-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(9)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(4，4-二甲基-3，4-二氢喹唑啉-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(10)3-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-1-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙内酰脲氢氯化物熔点：＞250℃R_f值：0.36(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C60.61 H6.94 N9.64 Cl8.13实测值： 60.45 6.90 9.61 8.28

(11)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(7-乙基-6，7，8，9-四氢-5H-哒嗪并[2，3-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮×2HCl×0.9H₂O熔点：283-286℃R_f值：0.46(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C52.36 H7.35 N13.88 Cl14.05实测值： 52.70 7.44 13.86 14.01

(12)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3H-咪唑-2-酮氢氧化物×0.5 H₂OR_f值：0.38(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C63.08 H7.72 N9.19 Cl7.76实测值： 63.26 7.69 9.28 7.64

(13)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙内酰脲氢氯化物R_f值：0.16(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝80∶20∶2)计算值：C60.61 H6.94 N9.64 Cl8.13实测值： 60.34 6.94 9.58 8.27

(14)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4，5，6-四氢-1H-嘧啶-2-酮×1.65 HCl×0.7H₂O熔点：230-235℃R_f值：0.40(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C58.27 H7.71 N8.86 Cl12.33实测值： 58.04 7.70 8.82 12.43

(15)1-(2-羧乙基)-3-[4-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)苯基]咪唑烷-2-酮氢氯化物熔点：＞250℃R_f值：0.20(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

(16)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物R_f值：0.60(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

(17)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(6，7，8，9-四氢-5H-吡嗪并[2，3-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(18)1-[反式-4-(2-羧甲基)环己基]-3-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(19)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(20)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(2，3-二甲基-3，4-二氢喹唑啉-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(21)1-[反式4-(2-羧乙基)环己基]-3-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物熔点：＞270℃R_f值：0.35(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

(22)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(3-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮×1.07HCl×1H₂O熔点：＞250℃R_f值：0.32(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C61.96 H8.33 N8.67 Cl7.83实测值： 62.10 8.14 8.77 7.94

(23)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(3-烯丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮×1.1HCl×1.5H₂O熔点：＞250℃R_f值：0.30(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C60.94 H8.00 N8.53 Cl7.91实测值： 61.32 7.63 8.47 7.82

(24)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(3-异丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(25)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-[3-(2-羟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基]咪唑烷-2-酮氢氯化物熔点：257-260℃R_f值：0.46(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

(26)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-[3-(羧甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基]咪唑烷-2-酮氢氯化物熔点：＞280℃R_f值：0.39(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

(27)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(3-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物熔点：＞250℃R_f值：0.21(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

(28)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-[3-(环丙基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基]咪唑烷-2-酮氢氯化物熔点：＞280℃R_f值：0.31(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

(29)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(3-环丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(30)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-[3-(环己基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基]咪唑烷-2-酮氢氯化物

(31)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(3-环己基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物实施例10

1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

将2.3g 1-(3-叔丁氧羰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]咪唑烷-2-酮在30ml甲醇盐酸中于室温搅拌2小时。蒸发反应混合物，将残留物与冰水一起搅拌，抽滤，用少量甲醇和叔丁基甲基醚洗涤，然后干燥。产量：1.8g(理论值的90％)计算值：C64.25 H6.56 N9.77 Cl8.25实测值： 64.08 6.60 9.92 8.51R_f值：0.26(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)质谱M⁺＝393实施例11

1-[(4aRS，6RS，8aRS)-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-6-基]-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]咪唑烷-2-酮氢氯化物

向216mg 1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-[(4aRS，6RS，8aRS)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-6-基]咪唑烷-2-酮和185mg 1，8-双(二甲氨基)萘的5ml 1，2-二氯乙烷溶液中加入0.09ml氯甲酸1-氯乙基酯，室温下将该混合物搅拌20分钟，然后回流2.5小时。蒸发反应混合物，将残留物与10ml甲醇混合并回流3小时。用甲醇盐酸酸化该反应混合物，蒸发并在硅胶柱上用色谱法将其纯化，使用二氯甲烷/甲醇(92∶8)。产量：200mg(理论值的87％)R_f值：0.35(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)实施例12

1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-[(4aRS，6RS，8aRS)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-6-基]咪唑烷-2-酮

将950mg 1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-[(4aRS，6RS，8aRS)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-6-基]-3H-咪唑-2-酮于50ml乙酸乙酯中，在钯/碳存在下，于50psi氢压下，室温下氢化5小时，然后再于50℃下氢化5小时。滤除催化剂，蒸发滤液。将残余物与叔丁基甲基醚一起于搅拌下缓慢加热，然后冷却。抽滤出固体，用叔丁基甲基醚洗涤并干燥。产量：300mg(理论值的31％)熔点：155-157℃R_f值：0.29(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

用类似实施例12的方法得到下述化合物：

(1)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮熔点：165-168℃R_f值：0.44(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

(2)1-反式-4-[[(甲氧羰基)甲基]氧基]环己基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮熔点：146-147℃R_f值：0.62(硅胶；乙酸乙酯/环己烷＝3∶1)

(3)1-[4-[2-(乙氧羰基)-1-丙基]苯基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3H-咪唑烷-2-酮R_f值：0.32(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝2∶1)

(4)1-[2-[4-(甲氧羰基)苯基]乙基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮熔点：143-144℃R_f值：0.46(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

(5)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物熔点：从230℃开始(分解)R_f值：0.22(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

(6)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(7-乙基-6，7，8，9-四氢-5H-吡嗪并[2，3-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮熔点：136-138℃R_f值：0.33(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)

(7)1-[4-[2-(乙氧羰基)-1-苯基-乙基]苯基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮R_f值：0.22(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝7∶3)实施例13

1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-[(4aRS，6RS，8aRS)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-6-基]-3H-咪唑-2-酮

向在30ml二噁烷中的6.9g(4aRS，6RS，8aRS)-6-[(2，2-二甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉中加入6.4g 4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基异氰酸酯。于室温下将该混合物搅拌2小时。蒸发反应混合物，置入100ml甲醇中，与甲醇盐酸混合并回流20分钟。蒸发反应混合物并将残留物与200ml水一起搅拌。抽滤除去沉淀并用乙酸乙酯萃取滤液。除去有机相。用碳酸钾溶液碱化水相并用乙酸乙酯萃取数次。用饱和盐水溶液洗涤合并的乙酸乙酯萃取液，干燥并蒸发。使用乙酸乙酯在氧化铝柱(碱性)上用色谱法纯化粗产物，接着用叔丁基甲基醚研制。产量：1.03g(理论值的9％)R_f值：0.55(硅胶；甲苯/二烷/甲醇/浓氨水溶液＝20∶50∶20∶5)

用类似实施例13的方法得到下述化合物：

(1)1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-[(4aRS，6SR，8aRS)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-十氢异喹啉-6-基]-3H-咪唑-2-酮×0.3水熔点：140-145℃计算值：C68.56 H7.91 N10.43实测值： 68.49 7.97 10.51

(2)1-[2-[4-(甲氧羰基)苯基]乙基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3H-咪唑-2-酮

将胺和异氰酸酯于二噁烷中先于室温，然后于蒸汽浴上搅拌。省去用甲醇盐酸处理这一步骤。使用相应的胺-氢氯化物与碳酰氯反应得到所使用的[2-[4-(甲氧羰基)苯基]乙基异氰酸酯。熔点：165-167℃R_f值：0.31(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)实施例14

4-[4-[2-(羧乙基)苯基]-5-甲基-2-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮氢氯化物水合物

将410mg 4-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-5-甲基-2-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮与10ml冰醋酸和10ml半浓盐酸一起于90℃搅拌7小时。冷却后，蒸发该混合物，将残留物与水一起搅拌，抽滤并用水和丙酮洗涤。产量：240mg(理论值的57％)熔点：＞250℃R_f值：0.43(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C59.12 H6.09 N12.53 Cll7.93实测值： 58.96 6.13 12.31 7.74

用类似实施例14的方法得到下述化合物：

(1)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物熔点：＞250℃R_f值：0.46(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C62.62 H7.64 N9.98 Cl8.40实测值： 62.24 7.67 10.01 8.86

(2)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(1，2，3，4，5，6-六氢-3-苯并吖辛因-8-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(3)2-[4-(2-羧乙基)苯基]-4-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮氢氯化物

(4)4-[4-(2-羧乙基)苯基]-5-苯基-2-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮氢氯化物

(5)4-[4-(2-羧乙基)苯基]-2-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-三氟甲基-4H-1，2，4-三唑-3-酮氢氯化物

(6)1-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4，5，6-四氢-1H-嘧啶-2-酮氢氯化物

(7)4-[4-(2-羧乙基)苯基]-5-乙基-2-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮氢氯化物

(8)5-[4-(2-羧乙基)苯基]-4-甲基-2-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮氢氯化物

(9)4-[4-(2-羧乙基)苯基]-3-甲基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(10)2-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-4-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-2H，4H-1，2，4-三唑-3，5-二酮氢氯化物

(11)1-[3-(2-羧乙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(12)1-[4-(羧甲基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(13)2-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-5-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4-二氢-2H，5H-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物Rf值：0.50(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

(14)1-[4-(2-羧基-1-辛基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(15)2-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-4-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-1-甲基-2H，4H-1，2，4-三唑-3，5-二酮氢氯化物

(16)1-[4-(3-羧丙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(17)1-(5-羧戊基)-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(18)1-[4-(2-羧乙基)-2-氟苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(19)1-[4-(2-羧乙基)-3-甲基-苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(20)1-[反式-4-[(羧甲基)氧基]环己基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物熔点：316-317℃(分解)R_f值：0.66(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C59.50 H7.13 N9.91 Cl8.36实测值： 59.26 7.13 9.94 8.44

(21)1-[4-(反式-2-羧乙烯基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物R_f值：0.64(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)质谱：M⁺＝377

(22)1-[4-(2-羧基-1-丙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物×H₂OR_f值：0.34(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C61.66 H6.71 N9.38 Cl7.91实测值： 61.56 6.75 9.30 8.14

(23)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3H-咪唑-2-酮氢氯化物

(24)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(25)2-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-4-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮氢氯化物使用2N盐酸并用实施例18(1)的化合物作起始物质。熔点：＞220℃R_f值：0.50(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C59.92 H6.94 N13.31 Cl8.42实测值： 60.03 6.99 13.32 8.46

(26)2-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-4-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-酮氢氯化物

(27)2-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-4-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-酮氢氯化物

(28)4-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-2-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮氢氯化物熔点：＞240℃R_f值：0.64(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

(29)4-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-2-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-酮氢氯化物R_f值：0.48(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C60.75 H7.18 N12.88 Cl8.15实测值： 60.54 7.26 12.68 8.54

(30)4-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-2-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-酮氢氯化物

(31)1-[4-(2-羧基-1-苯基-乙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物R_f值：0.31(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

(32)1-[1-(2-羧乙基)哌啶-4-基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(33)1-(反式-4-羧基环己基)-3-[2-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙基]咪唑烷-2-酮氢氯化物

(34)1-[2-(4-羧基苯基)乙基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物×H₂OR_f值：0.40(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)质谱：M⁺＝379计算值：C60.89 H6.50 N9.68 Cl8.17实测值： 60.57 6.62 9.77 8.22实施例15

4-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-5-甲基-2-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮

将1.6g 7-碘-3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因、1.1g 4-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-酮、0.19ml三-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺、130mg氯化铜(I)、130mg碘化铜(I)和1.1g碳酸钾在30ml二甲基甲酰胺中回流2小时。冷却后，蒸发该混合物并将残留物在水和二氯甲烷间进行分配。抽滤出固体，分离有机相，用水洗涤，干燥过滤并蒸发。在硅胶柱上用色谱法纯化该残留物，使用环己烷/乙酸乙酯＝1∶1。产量：340mg(理论值的16％)熔点：160-162℃R_f值：0.51(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

用实施例15的类似方法得到下述化合物：

(1)4-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-2-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-酮熔点：175-177℃R_f值：0.50(硅胶；二氯甲烷/乙酸乙酯＝90∶10)

(2)4-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-2-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮R_f值：0.40(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝100∶1)实施例16

1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙内酰脲

向4.1g(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)异氰酸酯和3.7g[[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]氨基]乙酸甲酯氢氯化物在50ml乙腈中加入3.2ml N-乙基-二异丙胺并将该混合物于室温下搅拌两天半。蒸发反应混合物，将残留物置于乙酸乙酯中并用水和盐水溶液洗涤。干燥有机相并蒸发，在冰浴中用少量甲醇结晶残留物。抽滤出产物，用冷甲醇洗涤并干燥。产量：4.1g(理论值的56％)熔点：118-120℃R_f值：0.85(硅胶；乙酸乙酯)实施例17

1-[反式-4-[2-(异丙氧羰基)乙基]环己基]-3-(3-丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

将230mg 1-[反式-4-[2-(异丙氧羰基)乙基]环己基]-3-(3-烯丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物于10ml异丙醇中，于30℃、50psi氢气压下，在50mg 10％钯/碳存在下氢化6小时。滤除催化剂并蒸发滤液。产量：240mgR_f值：0.55(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝95∶5∶1)实施例18

2-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-5-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4-二氢-2H，5H-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物

向于2ml乙腈中的1.25g 2-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4-二氢-2H，5H-1，2，5-噻二唑-1，1-二氧化物、0.64g 3-(顺式-4-羟基环己基)丙酸甲酯[R_f值：0.58(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)；使用环己烷/乙酸乙酯(1∶1)在硅胶柱上用色谱法从顺/反式混合物中分离出]和0.90g三苯基膦中加入0.54ml偶氮二羧酸二乙酯。再加入1.5g 3-(顺式-4-羟基环己基)丙酸甲酯和在2ml乙腈中的0.90g三苯基膦和0.54ml偶氮二羧酸二乙酯的混合物。于室温搅拌30分钟后，再次加入0.90g三苯基膦和0.54ml偶氮二羧酸二乙酯的混合物。室温下搅拌过夜后，蒸发该混合物并在硅胶柱上用色谱法纯化残留物，使用环己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1∶1)。产量：700mg(理论值的38％)熔点：169-173℃R_f值：0.61(硅胶；环己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷＝1∶1∶1)

用类似实施例18的方法得到下述化合物：

(1)2-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-4-(3-叔丁氧羰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮熔点：162-164℃R_f值：0.43(硅胶；环己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷＝1∶1∶1)实施例19

1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

向5.0g 1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物、4.5ml甲酸、3.6ml 37％甲醛水溶液和20ml水的混合物中加入2.0g碳酸氢钠，同时用冰冷却，然后将该混合物加热至65℃。8小时后将其冷却，搅拌过夜并蒸发该混合物。将残留物与水一起搅拌并再次蒸发。然后将残留物与水再次搅拌并用盐酸将pH调至1。将其蒸发，残留物与少量水一起搅拌并抽滤。将滤饼与丙酮一起搅拌，抽滤出产物，用丙酮洗涤并真空干燥。产量：3.7g(理论值的71％)熔点：292-295℃(分解)R_f值：0.38(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

用类似实施例19的方法得到下述化合物：

(1)1-[反式-4-[(羧甲基)氧基]环己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物×NaCl×0.5H₂OR_f值：0.62(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C52.28 H6.58 N8.31 Cl13.49实测值： 52.28 6.68 8.33 14.03

(2)1-[4-(2-羧基-1-丙基)苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物×0.5H₂OR_f值：0.29(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C63.63 H6.90 N9.28 Cl7.83实测值： 63.32 6.99 9.32 7.81

(3)3-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙内酰脲氢氯化物熔点：＞250℃R_f值：0.32(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C61.39 H7.17 N9.34 C17.88实测值： 61.39 7.25 9.37 7.92

(4)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙内酰脲氢氯化物R_f值：0.37(反相硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝80∶20∶2)计算值：C61.39 H7.17 N9.34 Cl8.88实测值： 61.11 7.26 9.36 7.86

(5)2-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-4-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-1-甲基-2H，4H-1，2，4-三唑-3，5-二酮氢氯化物

(6)2-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-4-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮氢氯化物×1.1水熔点：＞220℃R_f值：0.48(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C58.10 H7.36 N12.32 Cl7.80实测值： 58.07 7.36 12.28 7.83

(7)2-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-4-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-酮氢氯化物

(8)2-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-4-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-酮氢氯化物

(9)4-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-4H-1，2，4-三唑-3-酮氢氯化物

(10)4-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-酮×1.1HCl×0.2H₂O熔点：238-240℃R_f值：0.37(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C60.55 H7.40 N12.28 Cl8.55实测值： 60.68 7.53 12.31 8.36

(11)4-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-2-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-酮氢氯化物

(12)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4，5，6-四氢-1H-嘧啶-2-酮×1.05HCl×0.3H₂O熔点：237-240℃R_f值：0.37(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C63.04 H8.07 N9.18 Cl8.14实测值： 62.97 8.05 9.15 8.16

(13)1-[4-(2-羧基-1-苯基-乙基)苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(14)1-[1-(2-羧乙基)哌啶-4-基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(15)1-(反式-4-羧基环己基)-3-[2-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙基]咪唑烷-2-酮氢氯化物

(16)1-[2-(4-羧基苯基)乙基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(17)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(7-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物R_f值：0.56(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)质谱：M⁺＝401

(18)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(7-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-吡嗪并[2，3-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(19)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(7-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(20)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(21)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(22)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-3-苯并吖辛因-8-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

(23)2-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-4-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-2H，4H-1，2，4-三唑-3，5-二酮氢氯化物实施例20

1-(3-乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基-咪唑烷-2-酮

将600mg 1-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物和128mg氢化钠(在石蜡油中55％)在15ml二甲基甲酰胺中于超声波浴中处理2.5小时。加入125μl乙基碘并将该混合物再处理2.5小时。将该反应混合物与50ml水混合，抽滤出沉淀，用水洗涤并干燥。在硅胶柱上用色谱法纯化粗产物，使用二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液(9∶1∶0.1)产量：260mg(理论值的44％)熔点：168-170℃R_f值：0.45(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝4∶1∶0.2)

用类似实施例20的方法得到下述化合物：

(1)1-(3-丁基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3-[4-[2-(甲氧羰基)乙基]苯基]咪唑烷-2-酮R_f值：0.64(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝4∶1∶0.2)

(2)1-[反式-4-[2-(异丙氧羰基)乙基]环己基]-3-(3-烯丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物

与烯丙基溴/N-乙基-二异丙基胺在乙腈中进行。R_f值：0.63(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝95∶5∶1)

(3)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(3-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物R_f值：0.30(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝95∶5)

(4)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-[3-(环丙基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)咪唑烷-2-酮氢碘化物

在碘化钠和N-乙基二异丙基胺存在下使用乙腈和溴代环丙基甲烷。熔点：225-230℃(分解)R_f值：0.72(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶2)

(5)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-[3-(2-羟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基]咪唑烷-2-酮氢碘化物

在碘化钠和N-乙基二异丙胺存在下使用乙腈和2-溴乙醇。熔点：＞200℃R_f值：0.55(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶2)

(6)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-[3-(甲氧基羰基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基]咪唑烷-2-酮

在碘化钠和N-乙基二异丙基胺存在下使用乙腈和2-溴乙酸甲酯，作为游离碱被分离出。熔点：127-129℃R_f值：0.28(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)实施例21

3-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-1-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙内酰脲氢氯化物

将盐酸气体通过在50ml甲醇中的920mg 3-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-1-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙内酰脲10分钟，然后将混合物回流5小时。将其冷却，抽滤出产物，用甲醇和二乙醚洗涤并于80℃干燥。产量：770mg(理论值的95％)熔点：＞250℃R_f值：0.23(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

用类似实施例21的方法得到下述化合物：

(1)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙内酰脲氢氯化物熔点：＞250℃R_f值：0.43(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)计算值：C61.39 H7.17 N9.34 Cl7.88实测值： 61.10 7.21 9.29 8.03

(2)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)-3，4，5，6-四氢-1H-嘧啶-2-酮氢氯化物R_f值：0.31(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)实施例22

3-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-1-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)乙内酰脲

将40mg叔丁醇钾加入在25ml沸腾甲苯中的2.1g N-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-N′-[(苄氧羰基)甲基]-N′-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)脲中并将该混合物回流30分钟。冷却反应混合物，与几滴冰醋酸一起搅拌，蒸发并在硅胶柱上用色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯(8∶2至7∶3)，并将其从甲醇中结晶。产量：0.95g(理论值的55％)熔点：132-134℃R_f值：0.59(硅胶；环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)实施例23

1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮

将1.0g 1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(7-苄基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-d]吖庚因-2-基)-3H-咪唑-2-酮在15ml甲醇中，于500mg钯/碳(10％钯)存在下，于室温、50psi氢压下氢化17小时。滤除催化剂并蒸发滤液。该残留物直接用于制备实施例9(16)化合物。R_f值：0.44(反相硅胶；甲醇/5％盐水溶液＝6∶4)

用类似实施例23的方法得到下述化合物：

(1)1-[反式-4-[2-(甲氧羰基)乙基]环己基]-3-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-d]吖庚因-2-基)咪唑烷-2-酮氢氯化物实施例24

1-[2-(乙氧羰基)乙基]-3-[4-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)苯基]咪唑烷-2-酮

将3.1g(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)硼酸、4.1g 1-[2-(乙氧羰基)乙基]-3-[4-(三氟甲磺酰氧基)苯基]咪唑烷-2-酮、3.5g四(三苯基膦)钯和6.5ml三乙胺在25ml二甲基甲酰胺中，于氮气氛下，100℃搅拌4小时。冷却反应混合物，真空蒸发并将所得残留物溶于二氯甲烷。在硅藻土上过滤该混合物，蒸发滤液，在硅胶柱上用色谱法纯化所得残留物，使用二氯甲烷/甲醇(100∶7)。产量：2.7g(理论值的63％)R_f值：0.31(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝100∶7)实施例25

每1ml含2.5mg活性物质的干燥安瓿

配方：

活性物质 2.5mg

甘露醇 50.0mg

注射水ad 1.0ml

制备：

将活性物质和甘露醇溶于水中。将该溶液移至安瓿后，将其冻干。

使用时，用注射用水配成溶液。实施例26

每2ml含35mg活性物质的干燥安瓿

配方：

活性物质 35.0mg

甘露醇 100.0mg

注射水ad 2.0ml

制备：

使用时，用注射用水配成溶液。实施例27

含50mg活性物质的片剂

配方：

(1)活性物质 50.0mg

(2)乳糖 98.0mg

(3)玉米淀粉 50.0mg

(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0mg

(5)硬脂酸镁 2.0mg

215.0mg

制备：

将(1)、(2)和(3)混合在一起并与(4)的水溶液一起造粒。将(5)加入干燥的颗粒中。将此混合物压制成片剂，在片的两侧呈平面，一侧上带有凹槽。片的直径：9mm。实施例28

含350mg活性物质的片剂

配方：

(1)活性物质 350.0mg

(2)乳糖 136.0mg

(3)玉米淀粉 80.0mg

(4)聚乙烯吡咯烷酮 30.0mg

(5)硬脂酸镁 4.0mg

600.0mg制备：

将(1)、(2)和(3)混合在一起并与(4)的水溶液一起造粒。将(5加入干燥的颗粒中。将此混合物压制成片剂，在片的两侧呈平面，一侧上带有凹槽。片的直径：12mm。实施例29

含50mg活性物质的胶囊

配方：

(1)活性物质 50.0mg

(2)干玉米淀粉 58.0mg

(3)粉状乳糖 50.0mg

(4)硬脂酸镁 2.0mg

160.0mg

制备：

用(3)研制(1)。将此研制物加入(2)和(4)的混合物中，同时充分搅拌。在胶囊填充机中，将粉状混合物装入3号椭圆形硬质胶囊中。实施例30

含350mg活性物质的胶囊

配方：

(1)活性物质 300.0mg

(2)干玉米淀粉 46.0mg

(3)粉状乳糖 30.0mg

(4)硬脂酸镁 4.0mg

430.0mg

制备：

用(3)研制(1)。将此研制物加入(2)和(4)的混合物中，同时充分搅拌。在胶囊填充机中，将粉状混合物装入0号椭圆形硬质胶囊中。

Claims

1.通式I的环状衍生物和其互变异构体、立体异构体及其盐，

其中：X表示羰基；

Y表示-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH＝CH-、-CH₂CO-或-COCH₂-基团，

或任选地被甲基取代的-N＝CH-基团；

R_a基团表示A-B基团，其中

A表示下式基团之一：

其中在上述基团的苯并部分中可有一或两个次甲基可各自被氮原子取代，

G₁表示一个键或亚甲基，

G₂表示一个键，

G₃表示亚甲基，

G₄表示一个键，

G₅表示次甲基

R₂表示氢原子，

R₃表示氢原子，

R₄表示氢原子、C_1-4烷基，或烯丙基或苄基，

R₅表示氢原子，

R₆表示氢原子，

R₁₄表示氢原子或甲基，

R₁₅表示氢原子，

R₁₆与R₁₇一起表示一个键，

R₁₈表示氢原子或氨基，和

n表示数字1，

B表示一个键；

基团R_b表示下式基团：

F-E-D-

其中

D表示-CH₂CH₂-基团，或1，4-亚苯基，或1，4-亚环己基，

E表示选择性甲基取代的-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、1，4-亚苯基或-O-CH₂-基团，其中-O-CH₂-基团的氧原子连接于基团D，和

F表示被羟基或C_1-4烷氧基取代的羰基；

以及从基团F至离基团F最远的A-B基团中的氮原子之间的最小距离为至少11个键。

2.根据权利要求1的下述化合物及其互变异构体及其盐：

(e)1-[4-[2-(羧乙基)苯基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮，

(i)1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮，

(l)1-[4-(2-(乙氧羰基)乙基]苯基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮，

(s)3-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-1-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-乙内酰脲，

3.根据权利要求1环状衍生物，和互变异构体、立体异构体及其盐，其为1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮，其甲酯、乙酯、异丙酯及其盐。

4.根据权利要求3环状衍生物，和互变异构体、立体异构体及其盐，其为1-[反式-4-(2-羧乙基)环己基]-3-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_-7-基)-咪唑烷-2-酮，及其盐。

5.根据权利要求1至4之一的环状衍生物，和互变异构体、立体异构体及其盐，其中所述盐为通式(I)的化合物与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐。

6.含有根据权利要求1至4之一的至少一种化合物或权利要求5的生理上可接受的盐的药物组合物，任选与一种或多种惰性载体和/或稀释剂结合。

7.至少一种根据权利要求1到5之一的化合物在制备适用于治疗或预防由于出现过少或过多细胞凝集体发生或细胞-基质相互作用而引起的疾病的药物组合物中的应用。