CN1169789C - 用于治疗中枢神经系统疾病的氨基烷氧基咔唑 - Google Patents

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Abstract

本发明提供氨基烷氧基咔唑衍生物，更具体地说，提供如式(I)的化合物，其中R1、R2，R3、R4、R8和R9如在本文中所叙述的。这些化合物是5-HT配体，并且适用于治疗需要调节5-HT活性的疾病。

Description

用于治疗中枢神经系统疾病的氨基烷氧基咔唑
                       技术领域
本发明提供氨基烷氧基咔唑衍生物，更具体地说，提供了本文下面叙述的式(I)化合物。这些化合物是5-HT配体，适用于治疗需要调节5-HT活性的疾病。
                       背景技术
中枢神经系统的许多疾病是受肾上腺素能、多巴胺能和含血清素的神经递质系统的影响，例如，在源自中枢神经系统的许多疾病和病症中涉及到血清素。这些疾病和病症包括涉及睡眠、吃饭、察觉性疼痛、控制体温、控制血压、抑郁症、焦虑症、精神分裂症和其它身体状态的疾病和病症。R.W.Fuller，含血清素的传递的生物学(Biology ofSerotonergic Transmission)，221(1982)；D.J.Boullin，精神异常中的血清素1：316(1978)；J.Barchas等人，血清素和行为，(1973)。血清素也在外周系统，如胃肠系统中起重要作用，现已发现其中血清素可介导各种收缩性、分泌性和电生理学作用。
作为血清素在身体内广泛分布的结果，在影响含血清素的系统的药物中有极大的好处。尤其是，受体特异性激动剂和拮抗剂对多种疾病的治疗是有益的，这些病症包括焦虑症、抑郁症、高血压、偏头痛、肥胖症、强迫性障碍、精神分裂症、孤独症、神经变性疾病(例如，早老性痴呆、震擅性麻痹、亨廷顿舞蹈病)和由化学疗法诱发的呕吐。M.D.Gershon等人，5-羟色胺的外周作用，246(1989)；P.R.Saxena等人，心血管药理学杂志(Journal of Cardiovascular Pharmacology)，15：增刊7(1990)。
血清素受体(5-HT1-7)的主类包含十四至十八个已被正式分类的单独受体，见Glennon等人，神经科学和行为评论(Neuroscience andBehavioral Reviews)，1990，14，35；和D.Hoyer等人，药理学评论(Pharmacol.Rev.)1994，46，157-203。最近发现的关于亚型特性、分布、结构和功能的信息表明有可能对具有改善的治疗全貌(如较少的副作用)的新的、亚型特定性活性剂进行鉴定。
例如，5-HT6受体在1993年被鉴定(Monsma等人，Mol.Pharmacol.1993，43，320-327和Ruat，M.等人Biochem.Biophys.Res.Com.1993，193，269-276)。几种抗抑郁药和非典型的精神抑制药以高亲合性与5-HT6受体相结合并且这种结合可能是它们的活性分布的一个因素(Roth等人，J.Pharm.Exp.Therapeut.1994，268，1403-1410；Sleight等人，Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8，1217-1224；Bourson等人，Brit.J.Pharm.1998，125，1562-1566；Boess等人，分子药理学(Mol.Pharmacol.)1998，54，577-583；Sleight等人，Brit.J.Pharmacol.1998，124，556-562)。此外，5-HT6受体曾经与全身化紧张和焦虑状态相关联(Yoshioka等人，生命科学(Life Sciences)1998，17/18，1473-1477)。总之，这些研究和观察表明拮抗5-HT受体的化合物将适用于治疗中枢神经系统的障碍。
本发明的化合物是5-HT配体(例如，受体特定性激动剂或拮抗剂)。因此它们适用于治疗需要调节5-HT活性的疾病。具体地说，本发明的化合物适用于治疗如下疾病：精神病、妄想痴呆症、精神病抑郁症、躁狂症、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍，分裂情感性精神障碍、妄想性精神障碍、惊恐性障碍、恐怖症、强迫观念与行为障碍，创伤后紧张综合征、免疫系统抑郁症、紧张诱发的泌尿问题、与紧张相关的疾病如焦虑症、偏头痛、毒瘾、惊厥性障碍、人格障碍、创伤后紧张综合征、酒精中毒、惊恐性发作、强迫观念与行为障碍、睡眠障碍、胃肠或心血管系统(例如，压迫性失禁)、神经变性障碍、孤狂癖、化学疗法诱发的呕吐、高血压、丛集性头痛、哺乳动物的性机能障碍(例如，人)、成瘾性障碍和脱瘾综合征、适应性障碍、与年龄相关的学习和精神障碍、神经性厌食、冷漠、由通常医疗条件引起的注意涣散障碍、注意涣散多动症，行为障碍(包括在与识别力减弱相关条件下的激动(例如，痴呆、精神发育迟缓或精神错乱)，双相性精神障碍、神经性食欲旺盛、慢性疲劳综合征、行为障碍、循环情感性精神障碍、精神抑郁症、纤维性肌痛和其它躯体病样精神障碍、吸入障碍、中毒障碍、运动障碍(例如亨廷顿舞蹈病或迟发性运动障碍)，对抗性对抗障碍、外周神经病、创伤后精神紧张性精神障碍、月经前焦虑性精神障碍、精神病性精神障碍(短和长周期精神障碍、由医疗条件引起的精神病性精神障碍、精神病性精神障碍NOS)、心境障碍(具有精神病特征的严重抑郁性或双相性精神障碍)、季节性情感障碍、特定的发育障碍、激动症、选择性血清素再吸收抑制(SSRI)“疲乏”综合征或Tic精神障碍症(例如，图雷特综合征)。更具体地说，本发明的化合物适用于治疗精神分裂症的精神病性、情感性、植物性和精神运动性综合征和其它抗精神病药物的锥体束外的运动原副作用。这种最后的作用将允许使用较高剂量的精神抑制药并且因此作为减轻副作用的结果可获得更大的抗精神病功效。本发明的化合物也适用于调节进食行为并且因此适用于治疗超重和相关的发病率和死亡率。
国际公布号WO95/03296公开了咔唑和二苯并呋喃半抗原化合物。
国际公布号WO97/47601的摘要公开了新的适用于治疗精神分裂症的杂环化合物。
欧洲专利申请EP 839806公开了适用于抑制对如脓毒性休克病症的sPLA2介导的脂肪酸释放。
美国专利第5,668,167号公开了适用于治疗微生物感染的咔唑衍生物。
美国专利第4,503,067号公开了适用于治疗心脏病的咔唑基-(4)-羟基丙醇胺化合物。
美国专利第3,932,424号公开了适于用作抗病毒剂的咔唑类化合物。
美国专利第3,896,145号公开了适于用作消炎剂、止痛剂和抗风湿剂的咔唑类化合物。
美国专利第3,759,948号公开了适于用作消炎剂、抗发热剂和止痛剂的三环状羧酸和酯衍生物。
DE 4330175公开了适用于治疗帕金森症、早老性痴呆、老年痴呆、癫痫症、精神分裂症、偏头痛等的β-咔啉类化合物。
日本专利第06228095号的摘要公开了适用于治疗局部缺血性脑病的咔唑衍生物。
法国专利第2516512号的摘要公开了适用于治疗风湿性心脏病的吡啶并吲哚衍生物。
                      发明内容
本发明提供式I化合物
Figure C0081231900161
其中
R1是
(a)H，
(b)卤素，或
(c)C1-6烷基；
R2是
(a)H，
(b)卤素，
(c)-OH，
(d)-CN，
(e)-CF3，
(f)-O(C1-6)烷基，
(g)C1-6烷基
(h)C3-C6环烷基，
(i)-NR5R6，
(j)-CONR5R6，
(k)-SO2NR5R6，
(l)-COOR7
(m)-OCF3，或
(n)苯基，选择性地被卤素、OH、O(C1-4)烷基或C1-6烷基所取代；每个R3独立地是
(a)H，
(b)C1-6烷基，或
(c)C3-6环烷基；
R4是(a)芳基，或
(b)杂芳基；
R5和R6独立地是
(a)H，
(b)C1-6烷基，或
(c)C3-6环烷基；
R7是
(a)H，
(b)C1-6烷基，或
(c)(C1-3烷基)-苯基，其中该苯基可以被R3取代；
R8和R9独立地是
(a)H，
(b)C1-6烷基，选择性地被芳基、杂芳基或C3-6环烷基取代，
(c)C2-6烯，
(d)C3-6环烷基，
(e)被R10取代的C2-6烷基，
(f)-CHO，假定R8和R9只有一个是CHO，另一个是H，
(g)芳基，
(h)杂环；该杂环经过碳原子与它所连接的氮键合，或
(i)R8和R9与它们所连接的氮一起形成一个杂环，其中该杂环可以具有一个至两个选自氧、硫和N(Y)的额外的杂原子和其中该杂环上的碳原子选择性地被一个或两个R14所取代；
R10是
(a)-OH，
(b)-O(C1-4烷基)，烷基选择性地被OH所取代，
(c)-O(C1-4烷基)-NR11R12，
(d)杂环，或
(e)-CO2R5，
R11和R12独立地是
(a)H或
(b)C1-4烷基；
芳基是苯基或萘基，选择性地被一个或多个R13取代；
杂芳基是具有一个或两个杂原子，每个杂原子选自氧、硫和N(X)的五-或六-员单环状芳环取代基，或是具有一、二或三个杂原子，每个杂原子选自氧、硫或N(X)的九-或十-员邻稠双环状芳环，其中芳杂基的碳原子可以被R13取代；
杂环是具有一、二或三个选自氧、硫和N(Y)的杂原子的五、六或七员部分饱和的或不饱和的杂环，其中杂环上的碳原子可以被R14取代；
X是不存在，H或C1-4烷基，
Y是
(a)H，
(b)C1-6烷基，选择性地被芳基或杂芳基取代；
(c)C3-6环烷基，或
(d)被-OH，-O(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)-NR11R12，-CO2R5或NHCHO取代的C2-6烷基，或
(e)-OH；
R13是
(a)卤素，
(b)-OH，
(c)-CN，
(d)-CF3
(e)-O(C1-6)烷基，
(f)C1-6烷基，
(g)C3-6环烷基，
(h)-NR5R6，
(i)-CONR5R6，
(j)-SO2NR5R6，
(k)-COOR7，
(l)-OCF3或
(m)选择性地被卤素、OH、O(C1-4)烷基或C1-6烷基取代的苯基；
R14是
(a)C1-6烷基，
(b)C3-6环烷基，
(c)被-OH、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)-NR11R12，或-CO2R5取代的C2-6烷基，
(d)-OH，或
(e)氧代(＝O)；
m是1，2，3或4；
n是1，2，3或4；
在上述每个定义中的C3-6环烷基，可以是独立地被-OH，C1-4烷基或氧代(＝O)所取代，和具有下列附带条件：
(a)当R4是4-氟苯基，n是1，m是1，每个R3独立地是氢，R8和R9独立地是-CH2CH3时，在式I的C-6位上的R2不能是氟或氯；
(b)当n是1，m是1，R2，R3，R8或R9是氢，R4是4-噻唑基时，所述的4-噻唑基不能被4-氯苯基取代；
(c)当n是1，m是1，R2，R3，R8或R9是氢时，R4不是4-吡啶基；
(d)当n是1，m是1，R2，R3，R8或R9是氢时，R4不是2-溴苯基或4-溴苯基。
另一方面，本发明也提供：
含有式I化合物，或它的药物上可接受的盐，和药物上可接受的赋形剂的药物组合物(该组合物优选含有治疗上有效量的化合物或盐)，
一种治疗哺乳动物(例如，人)中涉及5-HT受体和需要调节5-HT功能的疾病或病症的方法，包括向哺乳动物施用治疗上有效量的式I化合物，或它的药物上可接受的盐，
一种治疗或预防哺乳动物(例如，人)中下列疾病的方法，这些疾病包括焦虑症、肥胖症、抑郁症、精神分裂症，与紧张相关的疾病(例如，普通焦虑障碍)，惊恐性障碍、恐怖症、强迫观念与行为障碍、创伤后紧张综合征、免疫系统抑郁症、紧张诱发的胃肠或心血管系统的问题，进食障碍或性机能障碍，该方法包括向哺乳动物施用治疗上有效量的式I化合物或它的药物上可接受的盐，
一种治疗或预防中枢神经系统的疾病或障碍的方法，所述的疾病或障碍如精神病、妄想痴呆症、精神病抑郁症、躁狂症、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性精神障碍、妄想性精神障碍、惊恐性障碍、恐怖症、强迫观念与行为障碍，创伤后紧张综合征、免疫系统抑郁症、紧张诱发的泌尿问题、与紧张相关的疾病如焦虑症、偏头痛、毒瘾、惊厥性障碍、人格障碍、创伤后紧张综合征、酒精中毒、惊恐性发作、强迫观念与行为障碍、睡眠障碍、胃肠或心血管系统(例如，压迫性失禁)、神经变性障碍、孤狂癖、化学疗法诱发的呕吐、高血压、丛集性头痛、哺乳动物的性机能障碍(例如，人)、成瘾性障碍和脱瘾综合征、适应性障碍、与年龄相关的学习和精神障碍、神经性厌食、冷漠、由通常医疗条件引起的注意涣散障碍、注意涣散多动症，行为障碍(包括在与识别力减弱相关条件下的激动(例如，痴呆、精神发育迟缓或精神错乱)，双相性精神障碍、神经性食欲旺盛、慢性疲劳综合征、行为障碍、循环情感性精神障碍、精神抑郁症、纤维性肌痛和其它躯体病样精神障碍、吸入障碍、中毒障碍、运动障碍(例如亨廷顿舞蹈病或迟发性运动障碍)，对抗性对抗障碍、外周神经病、创伤后精神紧张性精神障碍、月经前焦虑性精神障碍、精神病性精神障碍(短和长周期精神障碍、由医疗条件引起的精神病性精神障碍、精神病性精神障碍NOS)、心境障碍(具有精神病特征的严重抑郁性或双相性精神障碍)、季节性情感障碍、特定的发育障碍、激动症、选择性血清素再吸收抑制(SSRI)“疲乏”综合征或Tic精神障碍症(例如，图雷特综合征)，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物施用治疗上有效量的式(I)化合物或它的药物上可接受的盐，
适用于医学诊断或治疗(例如，与5-HT相关的中枢神经系统疾病或障碍的治疗或预防)的式(I)化合物或它的药物上可接受的盐，
式(I)化合物或它的药物上可接受的盐在制备用于治疗或预防哺乳动物(例如，人)的与5-HT相关的中枢神经系统疾病或障碍如焦虑症、肥胖症、抑郁症、精神分裂症、与紧张相关的疾病(例如，普通焦虑障碍)、惊恐障碍、恐怖症、强迫观念与行为障碍、创伤后紧张综合征、免疫系统抑郁症、紧张诱发的胃肠或心血管系统问题，或性机能障碍的药物中的应用，和
一种调节5-HT(例如5-HT6)受体功能的方法，包括将受体与有效抑制量的式I化合物或它的药物上可接受的盐相接触(体外或体内)。
本发明也提供在此公开的适用于制备式I化合物的新的中间体和方法。
本发明的化合物通常根据IUPAC或CAS命名法体系命名。可以使用本领域中普通技术人员熟知的缩写(例如，“Ph”代表苯基，“Me”代表甲基，“Et”代表乙基，“h”代表小时和“rt”代表室温)。
各种含烃部分的碳原子含量用标明该部分中最小和最大碳原子数的词头来表示，即，词头(Ci-j表示包括“i”和“j”在内的从整数“i”至整数“j”碳原子的部分。因此，例如，C1-7烷基是指包括1和7在内的1至7个碳原子的烷基。
下列基团，取代基和范围的特定和优选值只是用来说明；它们并不排除其它的限定值或在指定范围的基团和取代基内的其它值。
除非另外指明，使用下列定义。
卤素是氟、氯、溴或碘。
烷基指直链或支链基团；但提到个别基团如“丙基”只包括直链基团，支链异构体如“异丙基”被特别提出。具体地，C1-7烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基。
烯是指具有至少一个双键的直链或支链基团。
C3-6环烷基指具有三至六个碳原子的环烷基。具体地，C3-6环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
芳基指苯基或萘基。选择性地，芳基被一个或多个卤素、OH、CN、CF3、O(C1-6)烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、NR5R6、CONR5R6、SO2NR5R6、COOR7、OCF3或又可被卤素、OH、O(C1-4)烷基或C1-6烷基取代的苯基所取代。R5和R6与上文概述的相同。
杂芳基指具有一或两个选自氧、硫和N(X)的杂原子的五-或六-员单环状芳环，或具有一-、二-或三个选自氧、硫和N(X)的杂原子的九-或十-员邻稠双环状芳环；其中X是不存在、H或C1-4烷基；其中杂芳基的碳原子可以被一个或多个卤素、OH、CN、CF3、O(C1-6)烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、NR5R6，CONR5R6、SO2NR5R6、COOR7、OCF3或又可被卤素、OH、O(C1-4)烷基或C1-6烷基取代的苯基所取代。R5、R6和R7与上文概述的相同。杂芳基的实例是吡啶基、噻吩基、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、咪唑或噻唑。
杂环是具有一、二或三个选自氧、硫和N(Y)的杂原子的五-、六-或七-员部分饱和的或不饱和的杂环，其中该杂环上的碳原子选择性地用R14取代。Y和R14与上文概述相同。杂环的实例是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-苄基-哌啶基，1-甲基-哌啶基、二氧戊环、咪唑烷、噁唑烷基、氧硫戊环、4-羟基-1-哌啶基、4-乙醇-1-哌嗪基、4-乙基甲酰胺-1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基。
药物上可接受的盐指适用于施用本发明化合物的酸加成盐和包括氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、2-羟乙基磺酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐等。具体地，药物上可接受的盐可以是马来酸盐，甲磺酸盐等。
哺乳动物指人和动物。
R1的特定值是H、卤素或C1-6烷基。
R1的特定值是H。
R2的特定值是H、卤素、-OH、-CN、-CF3、-O(C1-6)烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基、-NR5R6、-CONR5R6、-SO2NR5R6、-COOR7或可被卤素、-OH、-O(C1-4)烷基或C1-6烷基取代的苯基；其中R5和R6是H、C1-6烷基或C3-6环烷基；其中R7是C1-6烷基、或(C1-3烷基)-苯基，其中苯基可以被R2取代。
R2的特定值是H、卤素或C1-6烷基。
R2的特定值是H、氯、氟或甲基。
R2的特定值是H。
R2的特定值是氟或甲基。
每个R3的特定值独立地是H，C1-6烷基、或C3-6环烷基。
每个R3的特定值独立地是H。
其中R8和R9的特定值独立地是H、C1-6烷基(选择性地被芳基、杂芳基或C3-6环烷基取代)、C2-6烯、C3-6环烷基、被R10取代的C2-6烷基、-CHO(假定R8和R9只有一个是-CHO，另一个是氢)、芳基、杂环，其中杂环通过碳原子键合到与它连接的氮上，或R8或R9与它们所连接的氮一起形成一个杂环，其中杂环可以具有一个到两个选自氧、硫和N(Y)的额外的杂原子和其中杂环上的碳原子选择性地被一个或两个R13所取代；其中R10和Y如上所定义，其中每个C3-6环烷基选择性地被-OH、C1-4烷基或氧代所取代。
特定的值是其中R8是H，和R9是H、C1-6烷基、C2-4烯、被苯基取代的C1-6烷基，其中苯基选择性地被氟或氯所取代。
特定的值是其中R8是H，和R9是被C3-6环烷基取代的C1-6烷基，其中环烷基选择性地被-OH、C1-4烷基或氧代所取代。
特定的值是其中R8是H，和R9是被-OH、-O(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基-OH)或-CO2C1-4烷基取代的C2-6烷基。
特定的值是其中R8是H，和R9是环丙基，环丁基、环戊基或环己基，所有这些基团可以被-OH、C1-4烷基、氧代或-CHO所取代。
特定的值是其中R8是H，和R9是被苯基、吡啶基、噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、咪唑或噻唑取代的C1-6烷基。
特定的值是其中R8是H，和R9是杂环，其中杂环是通过碳原子键合到它所连接的氮上。
特定的值是其中R8是H，和R9是吡啶基甲基、苯并咪唑甲基或1-苄基-哌啶基。
特定的值是其中R8是H；和R9是被氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-苄基-哌啶基、1-甲基-哌啶基、二氧戊环、咪唑烷、噁唑烷基、氧硫戊环、4-羟基-1-哌啶基、4-乙醇-1-哌嗪基、4-乙基甲酰胺-1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基取代的C2-6烷基。
特定的值是其中R8和R9与它们所连接的氮一起形成一个杂环，其中杂环可以具有一个或两个选自氧、硫和N(Y)的额外的杂原子，其中Y与权利要求1中所定义的相同。
特定的值是其中R8和R9与它们所连接的氮一起形成4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-羟基-1-哌啶基、4-乙醇-1-哌嗪基、4-乙基甲酰胺-1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基。
R8和R9的特定值独立地是H、甲基、乙基、丙基、1-丙醇、2-丙烯、1-戊醇、2-甲基-1-丙醇、2-丁醇、1-乙醇、乙氧基-1-乙醇、-CH2CH2CO2乙基、2-甲氧基乙基、4-氯苯乙基或4-氟苯乙基。
特定的值是其中R8和R9均为氢原子。
特定的值是其中R8是H；和R9是甲基。
特定的值是其中R8和R9与它们所连接的氮一起形成4-甲基-1-哌嗪基。
R4的特定值是芳基、或杂芳基；其中芳基或杂芳基如上文所定义。
R4的特定值是苯基。
R4的特定值是吡啶基、噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、咪唑、噻唑吡啶基、噻吩苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、咪唑或噻唑。
R4的特定值是2-甲基-1，3-噻唑-4-基或5-氯-1-苯并噻吩-3-基。
m的特定值是1。
本发明的实例包括：
a)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺，
b)N-{2-[(9-苄基-8-氯-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺，
c)N-(2-{(8-氯-9-(4-氟苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基)-N，N-二乙基胺，
d)N-{2-[(9-苄基-8-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺，
e)N，N-二乙基-N-(2-{[9-(4-氟苄基)-8-甲基-9H-咔唑-4-基]氧}乙基)胺，
f)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-(2-吡啶基甲基)胺，
g)N-{2-[(9-苄基-8-氟-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺，
h)9-苄基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-9H-咔唑，
i)2-(4-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-1-哌嗪基)-1-乙醇，
j)3-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)-1-丙醇，
k)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-2-丙烯-1-胺，
l)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-3-(4-吗啉基)-1-丙胺，
m)5-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)-1-戊醇，
n)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-1-丙胺，
o)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-丙基-1-丙胺，
p)1-苄基-N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-4-哌啶胺，
q)2-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)-2-甲基-1-丙醇，
r)2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]-N-(4-氯苯乙基)-1-乙胺，
s)2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]-N-(环己基甲基)-1-乙胺，
t)2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-乙胺，
u)1-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)-2-丁醇，
v)2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]-N-(4-氟苯乙基)-1-乙胺，
w)2-[2-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)乙氧基]-1-乙醇，
x)(1S，2S)-2-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)环己醇，
y)3-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)丙酸乙酯，
z)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}环丁胺，
aa)2-(4-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-1-哌嗪基)乙基甲酰胺，
bb)N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]-1-乙胺，
cc)1-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-4-哌啶醇，
dd)9-苄基-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-9H-咔唑，
ee)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-环丙胺，
ff)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二甲基胺，
gg)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}甲酰胺，
hh)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-甲基胺，或它的马来酸盐，
ii)2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺，
jj)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-(2-甲氧基乙基)胺，
kk)N-乙基-N-{[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧]乙基}胺，或它的马来酸盐，
ll)9-苄基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-9H-咔唑，
mm)9-苄基-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-9H-咔唑，
nn)9-苄基-4-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]-9H-咔唑，
oo)2-[(9-苄基-8-氟-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺，
pp)N，N-二乙基-N-(2-{[8-氟-9-(4-氟苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基)胺，
qq)N-{2-[(9-苄基-6-氯-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺，
rr)N-{2-[(9-苄基-6-氟-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺，
ss)N-{2-[(9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺，
tt)2-[(9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺，
uu)N-{2-[(9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-甲基胺，
vv)N，N-二乙基-N-(2-{[9-(4-氟苄基)-6-甲基-9H-咔唑-4-基]氧}乙基)胺，
ww)2-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)-1-乙醇或它的马来酸盐，
xx)2-({9-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-9H-咔唑-4-基}氧)乙基胺或它的甲磺酸盐，
yy)2-({9-[2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-9H-咔唑-4-基}氧)乙基胺或它的甲磺酸盐，
zz)2-[(9-苄基-3-氯-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺，甲磺酸盐，
aaa)2-{[9-(3-溴苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐，
bbb)2-{[9-(3-氟苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐，
ccc)2-[9-(4-甲基苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐，
ddd)2-{[9-(2-氟苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐，
eee)2-{[9-(3-甲氧基苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐，
fff)2-{[9-(3，5-二甲氧基苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐，
ggg)2-{[9-(3-甲基苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐，
hhh)2-{[9-(2-甲基苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐，
iii)2-[(9-苄基-6-甲氧基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺，或
jjj)2-[(9-苄基-7-甲氧基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺。
本领域的技术人员会意识到本发明的化合物可能含有一个手性中心，因此，它们可以分离成光学活性的或外消旋的形式。一些化合物可以显示出同质多晶。应当理解本发明包括具有在此叙述的适用特性的本发明的化合物的任何外消旋的、光学活性的、同质多晶的、互变异构的、或立体异构的形式。光学活性形式的制备是本领域所熟知的(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式，使用光学活性原料合成，通过手性合成或通过色谱分离(例如，使用手性固定相)和使用在本文中叙述的标准试验，或使用在本领域中熟知的其它相似的试验测定5-HT6活性。
下列图表叙述了本发明化合物的制备。所有原料是可商购的或用在这些图表中叙述的步骤或用有机化学中的普通技术人员所熟知的步骤制备。图表中所使用的可变量如上文或如在权利要求中所定义。
如图A所示，肼3能够从可商购的苯胺1制得。苯胺1在如TFA、乙酸或硫酸水溶液的酸性介质中搅拌。加入如亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯或亚硝酸正丁酯的亚硝酸盐，产生亚硝基苯胺2。亚硝基苯胺2在乙醚或四氢呋喃中用氢化铝锂还原产生肼3。制备3的其它方法的讨论见Sandler，S.R.；Karo，W.有机官能团制备；(Organic Functional GroupPreparations)学术出版社(Academic Press)：纽约，1983；第1卷，第2版，第434-465页。腙4从肼3和环己烷-1，3-二酮在如水、醇或二氯甲烷的溶剂中制得。然后腙4在Fischer吲哚合成的条件下用酸和如乙酸、甲苯、乙醇或其它的溶剂处理，产生四氢咔唑5。可选择地，肼3和环己烷-1，3-二酮可以在Fischer吲哚条件下反应直接得到四氢咔唑5。在Sundberg，R.J.；吲哚，学术出版社(Academic Press)：伦敦；1996，和Hughes，D.L.Fischer吲哚反应中的进展(Progress in the FischerIndole Reaction)：A Review.Org.Prep.Proceed.Int.1993，25，609-632中给出了Fischer吲哚合成的许多其它方法。用本领域技术人员所熟知的方法将四氢咔唑5的氮烷基化。例如，用如氢化钠的碱处理四氢咔唑5，接着用如苄基氯或苄基溴的烷基卤处理，产生苄基四氢咔唑6。
在如枯烯、、1，2，3-三甲基苯、1，2，4-三甲基苯、萘烷、乙氧乙氧基乙醇或二苯醚的溶剂中在130-270℃下用Pd/炭上的Raney镍以单一步骤处理化合物6直接得到酚9。可选择地，苄基四氢咔唑6首先在如二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯、氯仿、乙酸或乙酸/水中在50～120℃下用卤化铜(II)，优选CuCl2或CuBr2处理产生卤代四氢咔唑7和8。此反应可参见Matsumoto，M.；Ishida，Y.；Watanabe，N.杂环(Heterocycles)1985，23，165-170。第三种适用的方法是将苄基四氢咔唑6在如二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃的溶剂中用吡啶鎓溴化物过溴化物或苯基三甲基铵三溴化物处理，产生卤代四氢咔唑7和8。卤代四氢咔唑7和8可被分离和各自继续在下面的步骤中反应，或它们可以混合物形式继续反应生成酚9和10并在那时被分离。然后卤代四氢咔唑7和8(分开或一起)在碳酸锂存在下在如二甲基甲酰胺的溶剂中于110～130℃用氯化锂或溴化锂处理(无水LiCl或LiBr是优选的，但含水的形式也是可用的)产生酚9和10。
图B和D公开了一些可以使用各种烷基化试剂将酚9和10烷基化的方法；和表C公开了咔唑胺13直接或经几步后进一步转化产生烷基胺15、16和17。所用的方法将取决于所需要的胺的类型和烷基化试剂的可用性。为了更清晰，图C只描述了13，但反应图同样完全适用于14。在图D中，只描述了酚9，但反应图同样完全适用于酚10。
在图B中，X是指卤素原子。酚9和10在如二甲基甲酰胺，乙腈或丙酮的溶剂中于室温至120℃在如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠的碱存在下用氯或溴乙基胺进行烷基化直接产生咔唑胺13和14。可选择地，酚9和10在如二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮的溶剂中于室温至120℃下在如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠的碱存在下用氯或溴乙腈烷基化产生腈11和12。用硼烷在四氢呋喃中或用硼烷-甲基硫化物复合物在四氢呋喃中于室温至80℃还原腈11和12产生咔唑胺13和14(R8和R9是氢原子)。将腈基还原成胺的其它方法可以在March，J.高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，第3版，John Wiley and Sons：New York：1985中找到。
图C公开了用几种方法将咔唑胺14进一步功能化。在图C中，Q代表氢、烷基或芳基。Z代表氢或烷基。一种方法是使用如甲酸乙酯、乙酸酐等酰化剂酰化产生酰化咔唑15。使用如硼烷在四氢呋喃中或硼烷-甲基硫化物复合物在四氢呋喃中的试剂在室温至80℃将酰基咔唑15的羰基官能团还原成烷基；或在醚的溶剂中使用氢化铝锂还原成单烷基氨基咔唑16。第二种方法是使用等量的醛或酮在如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂存在下在如二氯甲烷、二氯乙烷和四氢呋喃的溶剂中于0至80℃将14还原胺化；或在如甲醇、乙醇或乙酸乙酯的溶剂中于氢气氛下使用Pd/C产生单烷基氨基咔唑16。第三种方法是在碱存在下在如四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等溶剂中用卤代烷或甲磺酸盐或甲苯磺酸盐利用本领域技术人员所熟知的方法将咔唑胺14烷基化产生单烷基氨基咔唑16。
当需要二烷基氨基咔唑17时，根据所用的方法，利用上述条件将第两个当量的相同的或不同的醛、酮或烷基化剂加入到单烷基氨基咔唑16中。可选择地，二烷基氨基咔唑17可以使用二当量的醛、酮或烷基化剂直接制得。
图D叙述了制备单或双烷基氨基咔唑21的另-种方法，其中酚9使用本领域技术人员熟知的方法烷基化产生咔唑卤化物18或咔唑醇19。在图D中，L表示如卤原子或磺酸基的离去基团。咔唑醇19的醇基用甲磺酰卤化物或甲苯磺酰卤化物转化成离去基团产生咔唑磺酸盐20。然后咔唑磺酸盐20或咔唑卤化物18的甲磺酰基或甲苯磺酰基被胺取代产生氨基咔唑21。
药物上可接受的盐可以使用本领域中熟知的标准步骤，例如将本发明的化合物与适当的酸混合来获得。
本发明的化合物能够很方便地以含有与适当的赋形剂相结合的化合物的药物组合物的形式给药。这些药物组合物可以用本领域中熟知的方法来制备并含有本领域所熟知的赋形剂。这些方法和成分的公认的概要是Remington’s药物科学，由E.W.Martin(Mark Publ.Co.，第15版，1975)出版。本发明的化合物和组合物可通过肠胃外(例如，通过静脉、腹膜或肌肉注射)、局部、口服或直肠途径给药。
对于口服治疗的用法来说，活性化合物可以与一种或多种赋形剂相结合和以可摄取的片剂、颊片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸等形式使用。这些组合物和制剂至少含有0.1％的活性化合物。当然，该组合物和制剂的百分比可以变化和很方便地为给定单位剂量形式重量的约2％至60％。在这些治疗学上适用的组合物中活性化合物的量是应能获得有效剂量的水平。
片剂、栓剂、丸剂、胶囊等也可含有下列成分：粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉，土豆淀粉、藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁和甜味剂如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素或香味剂如薄荷、冬绿树油或可以加入樱桃香味剂。当单位剂量形式是胶囊时，除含有上述类型的物质外，它还可含有液体载体如植物油或聚乙二醇。作为涂层或用于另外改进固体单位剂量形式的物理形式可存在各种其它物质。例如，片剂、丸剂或胶囊可包涂明胶、蜡、虫胶或糖等。糖浆剂或酏剂可以含有活性化合物，蔗糖或果糖作甜味剂、甲基或丙基对羟苯甲酸酯作防腐剂，染料和香味剂如樱桃或桔子香味剂。当然，在制备任何单位剂量形式中所用的任何物料都应该是药物上可接受的和在使用量下是基本上无毒的。此外，活性化合物可以混入持续释放的制剂和装置中。
化合物或组合物也可通过输注或注射经腹膜内或静脉内给药。活性化合物或它的盐的溶液可以在水中制备，选择性地与非毒性表面活性剂混合。分散液也可以在甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯和它们的混合物中和在油中制备。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射或输注的药物剂量形式可以包括含有适于即时的无菌注射或输注溶液或分散液的活性成分的无菌水溶液或分散液或无菌粉末，选择性地封装在脂质体中。在所有情况下，最终剂型应是无菌、流体和在制造和贮存条件下稳定的。液体载体或媒介物可以是溶剂或液体分散介质，例如，含有水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体乙二醇等)，植物油，无毒的甘油酯和它们的适当的混合物。适当的流动性可以通过，例如，形成脂质体，在分散液情况下保持所需要的颗粒尺寸或通过使用表面活性剂来保持。防止微生物的作用可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯类化合物、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等来实现。在许多情况下，优选地是包括等渗剂，例如，糖、缓冲剂或氯化钠。注射组合物的延长的吸收可以通过在组合物中使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
无菌注射液可以通过将所需要量的活性化合物在适当的溶剂中按照需要与上面列出的各种其它成分相混合，接着过滤灭菌来制备。在用于无菌注射溶液制备的无菌粉末情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，它们产生活性成分加上存在于前述无菌过滤溶液中的任意额外所需成分的粉末。
对外用给药来说，本发明化合物可以纯的形式来应用，即当它们是液体时。但是，通常需要将它们以组合物或制剂的形式，与皮肤病学上可接受的载体(它们可能是固体或液体)一起向皮肤给药。
适用的固体载体包括细碎的固体如滑石粉、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。适用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇混合物，其中本发明的化合物能以有效含量溶解或分散，选择性地在无毒表面活性剂的帮助下。可以加入如香味剂或额外的杀微生物剂的辅助剂以优化给定用法的性质。所产生的液体组合物可从吸附垫，用来浸渍绷带和其它敷料，或用泵型或气雾剂喷雾器喷到侵袭的区域来应用。增稠剂如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性无机物也可以与液体载体一起使用以形成可涂敷的糊状物、凝胶、软膏、皂等直接涂到使用者的皮肤上。
式I化合物的适用剂量可以通过比较它们的体外活性，和在动物模型中的体内活性来确定。从在小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人的方法是本领域已知的；例如，见美国专利第4,938,949号。
化合物能以单位剂型方便地给药；例如，每单位剂型含有约0.05毫克至约500毫克，方便地约0.1毫克至约250毫克，更方便地约1毫克至约150毫克的活性成分。所需要的剂量可以方便地以单一剂量或以适当间隔，以分开的剂量给药，例如每天二、三、四或更多个亚剂量。亚剂量本身可被进一步分成，例如，若干离散的松散分隔开的给药形式。
组合物可以方便地以约0.01至约150毫克/千克，优选约0.1至约50毫克/千克和更优选约0.1至约30毫克/千克哺乳动物体重的剂量水平通过口服、舌下、经皮或非肠道途径给药。
对非肠道给药来说，化合物以浓度从约0.1至约10％，更优选约0.1％至约7％的水溶液形式给药。该溶液可以含有其它成分，如乳化剂、抗氧化剂或缓冲剂。
本文公开的化合物和组合物的确切的给药方案必须取决于各个被治疗对象的需要，治疗的类型，当然，还要取决于主治医生的判断。
通常，本发明的化合物是5-HT配体，本发明化合物结合或作用于5-HT受体，或选择性结合或作用于特异性5-HT受体亚型的能力可用本领域熟知的体外和体内测定法来确定。如在本文中所使用的，术语“选择性结合”是指化合物与给定的5-HT亚型比与一种或多种其它亚型更容易结合至少2倍，优选至少10倍和更优选至少50倍。本发明优选的组合物选择性结合一种或多种5-HT受体亚型。
本发明化合物作为5-HT受体激动剂或拮抗剂的能力也可用本领域熟知的体外和体内测定法来确定。本发明提供的式I化合物即可作为一种或多种5-HT受体亚型的激动剂也可作为拮抗剂。
5-HT6受体结合测定
细胞的生长和膜的制备
含有克隆的人5-HT6受体的Hela细胞从国家健康研究所(NationalInstitute of Health)的David R.Sibley’s博士的实验室获得[见Sibley，D.R.， J.Neurochemistry，66，47-56，1996)。细胞在高葡萄糖的Dulbecco’s改良的Eagle’s培养基中生长，补充L-谷氨酰胺，0.5％丙酮酸钠，0.3％青霉素-链霉素，0.025％G-418和5％Gibco胎牛血清，然后当融合时在冷的磷酸盐缓冲的盐水中收获。
收获的完整的细胞在冷磷酸盐缓冲的盐水中洗一遍。使细胞沉淀并再悬浮于100毫升冷的pH7.4的50毫摩尔Tris，5毫摩尔EDTA和5毫摩尔EGTA中。使用Vir Tishear发生器进行匀化，4个循环30秒，每个设置在50。匀化的细胞在700RPM(1000Xg)下离心10分钟并除去上清液。将沉淀物再悬浮于100毫升上述缓冲剂中并再匀化2个循环。再匀化的细胞再于700RPM(1000Xg)离心10分钟并除去上清液。合并的上清液(200毫升)在Beckman Rotor(42.1Ti)上于23,000RPM(80,000Xg)离心1小时。将膜沉淀物再悬浮于50-8-毫升含有HEPES 20毫摩尔，MgCl2 10毫摩尔，NaCl 150毫摩尔，EDTA 1毫摩尔，pH7.4的测定缓冲剂中并以等分试样在-70℃下冷冻保存。
5-HT 6 受体结合测定
使用[3H]-麦角酸二乙酰胺(LSD)进行放射配体测定。该测定是在Wallac 96-孔样品板中通过在结合缓冲液中加入11微升的测试样品的适当的稀释液(使用11个系列浓度的样品以双份进行测定)，11微升的放射配体和178微升洗过的WGA-涂覆的SPA珠和膜的混合物来进行的。将平板振荡约5分钟，然后在室温下温育1小时。然后将平板装入计数盒中并在Wallac MicroBeta Trilux闪烁计数器中计数。
结合常数(Ki)测定
使用PE/Cetus Pro/Pette移液管将测试化合物的11个系列稀释液分配到测定平板中，然后将这些稀释液按上述进行放射配体和珠-膜混合物制备。得到的特定的结合每分钟周期数符合使用Graphpad Prism ver.2.0的单场结合模型，利用Cheng-Prusoff方程(Cheng，Y.C等人，biochem.Pharmacol.， 22，3099-108，1973)将估算的IC50值转化为Ki值，从测试中得到的Ki值列于表1。
            表1
    5-HT6受体结合测定数据
    实施例号     Ki(nM)
    1     24
    2     6
    3     22
    4     18
    5     38
    6     69
    7     2.6
    8     398
    9     62
    10     20
    11     23
    12     184
    13     43
    14     40
    15     394
    16     148
    17     164
    18     356
    19     311
    20     37
    21     72
    22     81
    23     32
    24     85
    25     40
    26     47
    27     138
    28     72
    29     11
    30     12
    31     21
    32     --
    33     211
    34     5.7
    35     23
    36     16
    37     11
    38     6.9
    39     12
    40     88
    41     2.4
    42     20
    43     182
    44     180
    45     6.6
    46     6.1
    47     2.2
    48     123
    49     4.5
    50     138
    51     113
    52     24
    53     127
    54     101
    55     482
    56     119
    57     110
    58     --
    59     20
    60
    61     27
    62     60
结合下列实施例本发明的化合物和它们的制备将被更好地理解，这些实施例是用来说明本发明的，而不是限制本发明的范围。
具体实施方式
制备1  1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
向1，3-环己二酮(1.99克，17.7毫摩尔)在水(55毫升)中的溶液加入在10毫升水中的苯肼(1.92克，17.7毫摩尔)，迅速形成树胶状固体，添加完成后将其用铲刮产生固体。将固体收集、水洗和在真空烘箱中干燥产生3.0克黄褐色固体。干燥后，将黄褐色固体在TFA(25毫升)中回流搅拌过夜，冷却后真空除去TFA，向剩余物中加入水，收集形成的固体，水洗和干燥产生1.82克(55％)的标题化合物；                                       熔点218-220℃；IR(漂移)3150，3130，3104，3093，3056，2976，2954，2944，1607，1577，1466，1413，1251，1178，755cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.26，2.64，3.00，7.26，7.35，8.21，8.74.C12H11NO分析计算值：C，77.81；H，5.99；N，7.56.实测值：C，77.82；H，6.15；N，7.54.
制备2  9-苄基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
用己烷将氢化钠(60％油中；0.207克，5.18毫摩尔)洗三次，加入DMF(3毫升)，接着分批加入36B，跟着发生缓和的放热；加入THF(3毫升)。10分钟后加入苄基溴(1.047克，6.12毫摩尔)，搅拌4小时后加入额外的0.1克苄基溴。混合物搅拌过夜，然后除去溶剂；剩余物分配在CH2Cl2和碳酸氢钠水溶液中。有机层用硫酸钠干燥，用CH3OH-CH2Cl2(1/99)作洗脱剂在硅胶(150毫升)上色谱，接着用EtOAc-己烷(30/70)对混合组分再色谱，产生1.023克(79％)标题化合物；
                mp157.0-157.5℃；IR(漂移)2940，1636，1610，1530，1484，1464，1445，1399，1357，1187，1133，749，742，731，698cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.23，2.60，2.88，5.34，7.03，7.2-7.3，8.30. C19H17NO分析计算值：C，82.88；H，6.22；N，5.09.
实测值：C，82.51；H，6.21；N，5.13.
制备3  9-苄基-9H-咔唑-4-醇
向9-苄基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(3.89克，14.13毫摩尔)，THF(20毫升)在THF(20毫升)和DMF(15毫升)中的混合物加入吡啶鎓氢溴酸过溴化物(5.42克，16.96毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液，在室温搅拌5小时后，TLC(薄层色谱)(EtOAc-己烷，20/80)表示很少或无反应发生，于是将混合物在70℃搅拌4小时，接着将其冷却(和将剩余物搅拌过夜)。然后除去溶剂和剩余物分配在Et2O和盐水，稀Na2S2O3和盐水中，除去水层和向有机层中加入CH2Cl2(从中开始有固体沉淀)，有机层用MgSO4干燥并提取至干，不需进一步纯化，粗产物在DMF(50毫升)中与LiBr(2.67克，31毫摩尔)和Li2CO3(2.07克，28毫摩尔)一起在100℃搅拌45分钟，然后回流3小时。冷却后，除去溶剂和剩余物分配在CH2Cl2和水中，有机层用硫酸钠干燥和浓缩至干，剩余物用EtOAc-庚烷(15/85)/CH2Cl2(6∶1)作洗脱剂在硅胶上(250毫升)色谱产生2.78克固体；
     mp119-121.5℃；IR(漂移)3353，1602，1485，1458，1337，1328，1279，1230，1138，1104，780，748，735，714，700cm-1；1H NMR(CDCl3)δ5.32，5.50，6.60，6.97，7.14，7.26，7.3-7.4，8.33.分析计算值C19H15NO：C，83.49；H，5.53；N，5.12.实测值：C，82.35；H，5.51；N，5.06.
实施例1  N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺
Figure C0081231900391
将9-苄基-9H-咔唑-4-醇(0.0305克，0.1116毫摩尔)、碳酸钾(0.0308克，0.2232毫摩尔)和DMF(1.0毫升)的混合物在100℃搅拌，用40分钟以等分试样将二乙基氨基乙基氯盐酸盐(0.0230克，0.1339毫摩尔)加入。2.3小时后将额外的0.032克碳酸钾和0.023克二乙基氨基乙基氯盐酸盐加入，混合物搅拌过夜和然后除去溶剂，剩余物分配在CH2Cl2和碳酸氢钠水溶液中，有机层用硫酸钠干燥用丙酮-己烷(20/80)作洗脱剂在硅胶(15毫升)上色谱产生0.0382克标题化合物固体，
  mp79-80.5℃；IR(漂移)2965，1581，1457，1439，1356，1342，1333，1268，1147，1112，1053，782，750，729，713cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.14，2.75，3.13，4.36，5.50，6.71，6.98，7.12，7.2-7.4，8.38.分析计算值C25H28N2O：C，80.61；H，7.58；N，7.52.实测值：C，79.90；H，7.52；N，7.43.
制备4  8-氯-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将2-氯苯肼盐酸盐(1.6885克，0.0094摩尔)分批加入到1，3-环己二酮(1.0316克，0.0092摩尔)的水(17.4毫升)溶液中，混合物在室温搅拌3天，过滤收集固体，水洗和在50℃真空干燥30分钟，然后在室温过夜产生腙。然后腙在三氟乙酸(9毫升)中回流，搅拌过夜后，将混合物冷却并分配在冰水和二氯甲烷中，有机层用碳酸氢钠水溶液洗和水层用二氯甲烷回洗，然后合并的有机层用硫酸钠干燥和浓缩至泡沫，通过加入二氯甲烷、甲醇和丙酮产物从泡沫中沉淀出来，将固体过滤后，滤液浓缩至泡沫和利用丙酮/二氯甲烷(2/98)沉出更多的产物，过滤收集固体和滤液用丙酮/二氯甲烷(2/98和4/96)在硅胶(150毫升)上色谱得到产物，将所有固体合并和从二氯甲烷/甲醇/己烷中重结晶产生0.3724克(18％)第一批和0.1092克(5％)第二批标题化合物；
                                 mp＞247℃；MS(ESI-)for C12H10ClNO m/z 217.9(M-H)-；IR(漂移)3155，3142，3105，3080，2943，1633，1613，1473，1174，1139，1071，1015，858，791，744cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.28，2.61，3.03，7.22，8.11，8.60.分析计算值C12H10ClNO：C，65.61；H，4.59；N，6.38.实测值：C，65.48；H，4.62；N，6.38.
制备5  9-苄基-8-氯-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将8-氯-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(0.2019克，0.92毫摩尔)加入到戊烷洗过的NaH(0.0275克，0.68毫摩尔)在DMF(1毫升)中的淤浆中和搅拌22分钟后加入苄基溴(0.13毫升，0.0011摩尔)。原料保持30分钟后加入额外的NaH(0.0140克，0.35毫摩尔)和DMF(1毫升)和将混合物搅拌过夜，然后混合物分配在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中，有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干，产生的固体从30％乙酸乙酯/己烷和二氯甲烷中重结晶产生0.1942克(68％)的标题化合物；                         mp161-162℃；MS(ESI+)for C19H16ClNO m/z 310.1(M+H)+；IR(漂移)1644，1605，1538，1484，1462，1447，1425，1357，1188，1106，793，784，737，725，699cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.22，2.59，2.85，5.82，6.95，7.18，7.28，8.28.分析计算值C19H16ClNO：C，73.66；H，5.20；N，4.52.实测值：C，73.41；H，5.17；N，4.57.
制备6  9-苄基-8-氯-9H-咔唑-4-醇
将吡啶溴化物过溴化物(0.1856克，0.58毫摩尔)加入到9-苄基-8-氯-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮在THF(0.7毫升)和DMF(0.5毫升)中的溶液中，将混合物加热至75℃，搅拌5.5小时后，减压下除去THF和剩余物分配在二氯甲烷和盐水中，合并的有机层用稀硫酸钠/盐水洗和水层、用二氯甲烷回洗。合并的有机层用硫酸镁干燥和减压下浓缩产生剩余物，将形成的剩余物，溴化锂(0.0940克，0.0011摩尔)、碳酸锂(0.0772克，0.0010摩尔)和DMF(1毫升)的混合物在120℃加热2小时，然后在高真空下除去DMF，剩余物分配在二氯甲烷和水中。合并的有机层用硫酸钠干燥和浓缩至油状，油状物利用在庚烷/二氯甲烷(6∶1)中的15％乙酸乙酯在硅胶(80毫升)上色谱。产生0.1060克(72％)标题化合物；
                                                    mp163-165.5℃；MS(ESI-)forC19H14ClNO m/z 306.1(M-H)-；IR(漂移)3537，1632，1587，1452，1417，1351，1339，1311，1268，1208，1112，1073，789，734，729cm-1；1H NMR(CDCl3)δ5.42，5.98，6.59，6.93，7.09，7.15-7.28，7.36，8.29.分析计算值C19H14ClNO：C，74.15；H，4.59；N，4.55.
实测值：C.73.22；H.4.53；N.4.62.
实施例2  N-{2-[(9-苄基-8-氯-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺
Figure C0081231900421
将9-苄基-8-氯-9H-咔唑-4-醇(0.0826克，0.27毫摩尔)，2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(0.0719克，0.42毫摩尔)、碳酸钾(0.1157克，0.84毫摩尔)、碘化钠(0.0031克，0.021毫摩尔)和DMF(1毫升)在85℃加热4小时，混合物冷却后分配在水和乙醚中，合并的有机层用硫酸镁干燥和浓缩至油状，油状物利用甲醇/二氯甲烷(1/99至2/98至4/96)在硅胶(30毫升)上色谱产生0.0675克(62％)标题化合物：
                                                    mp73.5-75℃；MS(ESI+)C25H27ClN2O m/z 407.3(M+H)+；IR(漂移)2966，1588，1499，1454，1413，1355，1337，1266，1124，1027，789，732，727，717，697cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.13，2.72，3.10，4.33，5.99，6.71，6.96，7.10，7.15-7.26，7.33，8.33.分析计算值C25H27ClN2O：C，73.79；H.6.69；N，6.88.实测值：C，73.47；H，6.81；N，6.76.
制备7  8-氯-9-(4-氟苄基)-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将8-氯-1，2，3，9-四氯-4H-咔唑-4-酮(0.1973克，0.90毫摩尔)加入到戊烷洗过的NaH(0.0286克，0.72毫摩尔)在DMF(1毫升)中的淤浆中，搅拌22分钟后加入对氟苄基溴(0.14毫升，0.0011摩尔)，原料保持30分钟后，加入额外的NaH(0.0166克，0.42毫摩尔)和DMF(1.8毫升)，混合物搅拌1小时，此时将混合物分配在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中，有机层用硫酸钠干燥和浓缩至干，形成的固体从30％乙酸乙酯/己烷和二氯甲烷中重结晶产生0.2088(克(71％)的标题化合物；
                                                            mp166-166.5℃；MS(ESI+)C19H15ClFNO m/z 328.1(M+H)+；IR(漂移)1639，1607，1510，1485，1449，1426，1413，1226，1189，1157，1108，1095，830，790，734cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.22，2.59，2.84，5.78，6.97，7.19，8.27.分析计算值C19H15ClFNO：C，69.62；H，4.61；N，4.27.实测值：C，69.44；H，4.55；N，4.34.
制备8  8-氯-9-(4-氟苄基)-9H-咔唑-4-醇
将吡啶鎓溴化物(0.1988克，0.62毫摩尔)加入到8-氯-9-(4-氟苄基)-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮在THF(0.7毫升)和DMF(0.5毫升)中的溶液中，将混合物加热至75℃，搅拌5.5小时后，减压除去THF和剩余物分配在二氯甲烷和盐水中，合并的有机层用稀硫酸钠/盐水洗和水层用二氯甲烷回洗，合并的有机层用硫酸镁干燥和减压下浓缩产生剩余物。将形成的剩余物、溴化锂(0.0976克，0.0011毫摩尔)、碳酸锂(0.0762克，0.0010摩尔)和DMF(2毫升)的混合物在120℃加热2小时，然后在高真空下除去DMF和剩余物分配在二氯甲烷和水中，合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至油状，油状物用在庚烷/二氯甲烷(6∶1)中15％的乙酸乙酯在硅胶(80毫升)上色谱，产生0.1199克(72％)的标题化合物；
                                                 mp142-145℃；MS(ESI-)C19H13ClFNO m/z 324.1(M-H)-；IR(漂移)3521，1591，1508，1457，1416，1351，1337，1311，1269，1226，1218，1110，852，791，736cm-1；1H NMR(CDCl3)δ5.38，5.94，6.60，6.93，7.06，7.18，7.26，7.36，8.29.分析计算值C19H13ClFNO：C，70.05；H，4.02；N，4.30.实测值：C，69.26；H，4.05；N，4.20.
实施例3  N-(2-{[8-氯-9-(4-氟苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基)-N，N-二乙基胺
Figure C0081231900441
将8-氯-9-(4-氟苄基)-9H-咔唑-4-醇(0.1038克，0.32毫摩尔)，2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(0.0831克，0.48毫摩尔)、碳酸钾(0.1248克，0.90毫摩尔)、碘化钠(0.0037克，0.025毫摩尔)和DMF(1毫升)在85℃加热5.5小时，混合物冷却后将其分配在水和乙醚中，合并的有机层用硫酸镁干燥和浓缩至油状，油状物用甲醇/二氯甲烷(1/99)在硅胶(50毫升)上色谱产生0.0741克(55％)标题化合物；
                                                 mp104.5-105.5℃；MS(ESI+)C25H26ClFN2O m/z 425.1(M+H)+；IR(漂移)2966，2932，1590，1506，1455，1414，1354，1334，1270，1221，1157，1124，822，791，734cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.19，2.82，3.20，4.43，5.95，6.73，6.94，7.04，7.16，7.36，8.30.分析计算值C25H26ClFN2O：C，70.66；H，6.17；N，6.59；Cl，8.34.实测值：C，70.30；H，6.13；N，6.54.
制备9  8-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将邻甲苯基肼(1.3957克，0.0091摩尔)分批加入到1，3-环己二酮(1.0113克，0.0090摩尔)在水(17.5毫升)中的溶液中，混合物在室温下搅拌过夜，将形成的淤浆过滤、水洗和在50℃真空干燥30分钟，然后在室温下过夜产生腙，接着将腙在三氟乙酸(9毫升)中加热回流，搅拌3小时后，混合物冷却，然后分配在冰水和二氯甲烷中，有机层用碳酸氢钠水溶液洗，水层用二氯甲烷回洗，然后将合并的有机层用硫酸钠干燥和浓缩至泡沫，通过加入甲醇/二氯甲烷(2/98)产物从泡沫中沉出，过滤收集固体后，将滤液浓缩和再用甲醇/二氯甲烷(2/98)沉出更多的产物。过滤收集这些固体，滤液用丙酮/二氯甲烷(2/98，4/96和8/92)在硅胶(150毫升)上色谱，得到产物。将所有固体合并，从二氯甲烷、甲醇和己烷中重结晶产生0.3550克(20％)第一批和0.1261克(7％)第二批标题化合物；
                                           mp＞247℃；MS(ESI-)C13H134NO m/z198.0(M-H)-；IR(漂移)3187，3159，3088，2940，1612，1475，1454，1410，1216，1183，1140，1068，1013，791，756cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.26，2.50，2.60，3.00，7.04，7.17，8.06，8.39.分析计算值C13H13NO：C，78.36；H，6.58；N，7.03.实测值：C，78.05；H，6.61；N，7.05.
制备10  9-苄基-8-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将8-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(0.1967克，0.99毫摩尔)加入到用戊烷洗过的NaH(0.0485克，0.0012摩尔)在DMF(2毫升)中的淤浆中，搅拌30分钟后加入苄基溴(0.14毫升，0.0012摩尔)，原料保持3小时后加入额外的苄基溴(0.015毫升，0.013毫摩尔)和混合物在室温下搅拌过夜，然后将混合物分配在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中，有机层用硫酸钠干燥并浓缩至干，形成的固体从乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷中重结晶产生0.2076克(73％)的标题化合物；
                                                             mp165-166℃；MS(ESI+)C20H19NO m/z 290.2(M+H)+；IR(漂移)2940，1637，1599，1538，1494，1462，1447，1416，1357，1322，1121，787，752，727，697cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.21，2.51，2.59，2.82，5.58，6.89，6.95，7.16，7.29，8.23.分析计算值C20H19NO：C，83.01；H，6.62；N，4.84.实测值：C，82.53；H，6.62；N，4.86.
制备11  9-苄基-8-甲基-9H-咔唑-4-醇
将吡啶溴化物过溴化物(0.2032克，0.64毫摩尔)加入到9-苄基-8-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮在THF(0.7毫升)和DMF(0.5毫升)中的混合物中，将混合物在75℃加热，搅拌8小时后，减压下除去THF和剩余物分配在二氯甲烷和盐水中，合并的有机层用稀硫代硫酸钠/盐水洗和水层用二氯甲烷回洗，合并的有机层用硫酸镁干燥，减压下浓缩产生剩余物，将所形成的剩余物、溴化锂(0.1005克，0.0012摩尔)、碳酸锂(0.0768克，0.0010摩尔)和DMF(2毫升)的混合物在120℃加热2小时，高真空下除去DMF，剩余物分配在二氯甲烷和水中，合并的有机层用硫酸钠干燥和浓缩至油状，油状物用乙酸乙酯/庚烷(10/90)在硅胶上(75毫升)色谱产生0.0888克(59％)的标题化合物，然后产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶；
    MS(ESI+)C20H17NO m/z 288.1(M+H)+；IR(漂移)3537，1587，1492，1451，1351，1338，1315，1271，1236，1205，963，792，745，729，720cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.64.5.32，5.76，6.58，6.88，7.02，7.15-7.26，8.24.分析计算值C20H17NO：C，83.59；H，5.96；N，4.87.实测值：C，80.86；H，5.73；N，4.72.
实施例4  N-{2-[(9-苄基-8-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺
Figure C0081231900461
将9-苄基-8-甲基-9H-咔唑-4-醇(0.0566克，0.20毫摩尔)、2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(0.0505克，0.29毫摩尔)、碳酸钾(0.0922克，0.67毫摩尔)、碘化钠(0.0029克，0.019毫摩尔)和DMF(1毫升)在85℃加热4小时，混合物冷却后将其分配在水和乙醚中，合并的有机层用硫酸镁干燥和浓缩至油状，油状物用甲醇/二氯甲烷(1/99至2/98至4/96)在硅胶(15毫升)上色谱产生0.0248克(32％)标题化合物；
                               MS(ESI+)C26H30N2O m/z 387.2(M+H)+；IR(漂移)2966，1585，1497，1449，1353，1336，1268，1251，1140，1106，1069，791，743，725，715cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.18，2.64，2.81，3.20，4.41，5.77，6.69，6.91，6.99，7.13.7.22-7.33，8.28.分析计算值C26H30N2O：C，80.79；H，7.82；N，7.25.实测值：C，79.00；H，7.76；N，7.10.
制备12  9-(4-氟苄基)-8-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将8-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(0.1967克，0.99毫摩尔)加入到戊烷洗过的NaH(0.0449克，0.0011摩尔)在DMF(2毫升)中的淤浆中，搅拌30分钟后加入对氟苄基溴(0.15毫升，0.0012摩尔)，原料保持3小时后加入额外的对氟苄基溴(0.015毫升，0.12毫摩尔)，混合物搅拌过夜，然后将混合物分配在碳酸氢钠和乙酸乙酯中，有机层用硫酸钠干燥和浓缩至干，形成的固体用甲醇/二氯甲烷(2/98)在硅胶(75毫升)上色谱，不纯的级分用甲醇/二氯甲烷(2/98)在硅胶(60毫升)上再色谱。将纯的级分合并，从乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷中重结晶产生0.1021克(34％)标题化合物；
                                  mp154-155℃；MS(ESI+)C20H18FNO m/z 308.2(M+H)+；IR(漂移)1635，1602，1539，1510，1462，1449，1414，1226，1159，835，826，801，786，756，747cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.21，2.51，2.59，2.81，5.55，6.87，6.98，7.17，8.23.分析计算值C20H18FNO：C，78.15；H，5.90；N，4.56.实测值：C，77.72；H，5.95；N，4.64.
制备13  9-(4-氟苄基)-8-甲基-9H-咔唑-4-醇
将吡啶鎓溴化物过溴化物(0.0800克，0.25毫摩尔)加入到9-(4-氟苄基)-8-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮在THF(0.4毫升)和DMF(0.3毫升)中的溶液中和混合物在75℃加热，搅拌8小时后，减压除去THF和剩余物分配在二氯甲烷和盐水中，合并的有机层用稀硫酸钠/盐水洗和水层用二氯甲烷回洗，合并的有机层用硫酸镁干燥和在减压下浓缩产生剩余物，将形成的剩余物、溴化锂(0.0391克，0.45毫摩尔)、碳酸锂(0.0358克，0.48毫摩尔)和DMF(1.2毫升)的混合物在120℃加热2小时，然后在高真空下除去DMF，剩余物分配在二氯甲烷和水中，合并的有机层用硫酸钠干燥和浓缩至油状，油状物用乙酸乙酯/庚烷(10/90)在硅胶(30毫升)上色谱产生0.0321克(52％)的标题化合物；
                                           MS(ESI+)C20H16FNO m/z 306.1(M+H)+；IR(漂移)3545，1588，1508，1453，1408，1336，1316，1269，1234，1227，1203，819，791，743，720cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.63，5.36，5.72，6.58，6.85，6.96，7.15-7.22，8.25.分析计算值C20H16FNO：C，78.67；H，5.28；N，4.59.实测值：C，74.98；H，5.05；N，4.37.
实施例5  N，N-二乙基-N-(2-{[9-(4-氟苄基)-8-甲基-9H-咔唑-4-基]氧}乙基)胺
Figure C0081231900481
将9-(4-氟苄基)-8-甲基-9H-咔唑-4-醇(0.0176克，0.058毫摩尔)、2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(0.0144克，0.084毫摩尔)，碳酸钾(0.0332克，0.24毫摩尔)、碘化钠(0.0008克，0.0053毫摩尔)和DMF(1毫升)在85℃加热4小时，混合物冷却后将其分配在水和乙酸乙酯中，水层也用二氯甲烷洗，合并的有机层用硫酸镁干燥和浓缩至油状，油状物用甲醇/二氯甲烷(1/99和2/98)在硅胶(10毫升)上色谱产生0.0148克(55％)的标题化合物；
                                             MS(ESI+)C26H29FN2O m/z 405.2(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.23，2.65，2.88，3.26，4.47，5.75，6.73，6.95，7.15，7.33，8.29.分析计算值C26H29FN2O：C，77.20；H，7.22；N，6.93.实测值：C，73.47；H，7.06；N，6.53.
制备14  9-苄基-4-(2-溴乙氧基)-9H-咔唑
向9-苄基-9H-咔唑-4-醇(2.46克，9.00毫摩尔)、碳酸钾(5.11克，27.0毫摩尔)和DMF(10毫升)的混合物中加入二溴乙烷(3.90毫升，45.0毫摩尔)，混合物在80℃搅拌4.5小时，然后冷却和剩余物搅拌过夜，接着混合物在80℃搅拌4.5小时，大约2小时后加入额外的1.0毫升的二溴乙烷，5.5小时后将混合物冷却，真空下除去溶剂和过量的二溴乙烷，剩余物分配在乙醚、水和盐水中、有机层用MgSO4干燥和浓缩至干，用EtOAc-庚烷(10/90至20/80)在硅胶(250毫升)上色谱，从CH2Cl2-己烷中结晶化后产生1.80克(53％)标题化合物。
                                       IR(漂移)1583，1458，1446，1342，1333，1281，1270，1245，1154，1147，1114，783，753，734，719cm-1；1H NMR(CDCl3)δ3.87，4.58，5.51，6.66，7.02，7.12，7.2-7.4，8.43.分析计算值C21H18BrNO：C，66.33；H，4.77；N，3.68；Br，21.01.实测值：C，66.30；H，4.76；N，3.62.
实施例6  N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-(2-吡啶基甲基)胺
将9-苄基-4-(2-溴乙氧基)-9H-咔唑(0.0622克，0.1635毫摩尔)、二异丙基乙基胺(0.0211克，0.1635毫摩尔)，2-(2-氨基甲基吡啶(0.053)克，0.4907毫摩尔)和DMF(0.5毫升)的混合物在100℃搅拌30分钟，冷却后，除去溶剂和剩余物分配在CH2Cl2和碳酸氢钠水溶液中，有机层用硫酸钠干燥；用CH3OH-CH2Cl2(2/98)在硅胶(40毫升)上色谱产生0.0539克(81％)的标题化合物；
                                                                    IR(漂移)1586，1457，1342，1269，1237，1153，1145，1118，1047，782，776，753，745，718，710cm-1；1HNMR(CDClcH3)δ3.32，4.13，4.44，5.51，6.70，6.99，7.12，7.2-7.4，7.66，8.39，8.60.分析计算值C27H25N3O：C，79.58；H，6.18；N，10.31.实测值：C，79.66；H，6.41；N，10.28.
制备15  8-氟-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将2-氟苯肼盐酸盐(4.74克，0.0291摩尔)分批加入到1.3-环己二酮(3.20克，0.0285摩尔)在水(60毫升)中的溶液中，混合物在室温下搅拌过夜，过滤收集形成的固体，用水洗接着用少量己烷洗和在50℃下真空干燥40分钟，然后室温下过夜，产生腙，将腙、对甲苯磺酸-水合物(5.8557克，0.031摩尔)和三甲基苯(43毫升)在160℃加热52分钟，冷却后，混合物分配在水和二氯甲烷中，水层也用氯仿洗一次，合并的有机层用碳酸氢钠水溶液洗，硫酸钠干燥和浓缩至剩余物，剩余物用乙酸乙酯/己烷(20/80，40/60和60/40)在硅胶(400毫升)上色谱产生0.8221克(15％)的标题化合物；
                   mp225-226℃；MS(ESI-)C12H10FNO 202.0(M-H)-；IR(漂移)3117，3078，3049，3015，2952，2867，1615，1475，1235，1219，1184，1143，864，786，735cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.27，2.61，3.02，6.95，7.16，7.97，8.82.分析计算值C12H10FNO：C，70.93；H，4.96；N，6.89.实测值：C，71.40；H，5.00；N，6.92.
制备16  9-苄基-8-氟-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将8-氟-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(2.23克，0.011摩尔)加入到用戊烷洗过的NaH(0.59克，0.015摩尔)在DMF(18毫升)中的淤浆中，搅拌20分钟后加入苄基溴(1.7毫升，0.014摩尔)，将混合物搅拌1小时后分配在水和乙酸乙酯中，合并的有机层用硫酸钠干燥和浓缩至干，形成的剩余物用甲醇/二氯甲烷(1/99)在硅胶(220毫升)上色谱，然后将固体从乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷中重结晶产生2.25克(70％)的标题化合物；
                           mp183-184℃；MS(ESI-)C19H16FNO m/z 292.1(M-H)-；IR(漂移)1639，1631，1495，1459，1434，1359，1246，1219，1193，1125，798，789，736，730，698cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.23，2.58，2.87，5.51，6.92，7.03，7.16，7.29，8.07.分析计算值C19H16FNO：C，77.80；H，5.50；N，4.78.实测值：C，77.58；H，5.59；N，4.79.
制备17  9-苄基-8-氟-9H-咔唑-4-醇
将吡啶鎓溴化物过溴化物(2.9945克，0.0094摩尔)加入到9-苄基-8-氟-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(2.1145克，0.0072摩尔)在THF(22毫升)和DMF(16毫升)中的混合物，将混合物加热至75℃，搅拌5.5小时后减压除去THF和剩余物分配在乙酸乙酯和盐水中，合并的有机层用稀硫代硫酸钠/盐水洗，水层用乙酸乙酯回洗，合并的有机层用硫酸镁干燥和减压下浓缩产生剩余物。剩余物从乙酸乙酯/庚烷中重结晶，形成的固体与溴化锂(1.1338克，0.013摩尔)、碳酸锂(0.8831克，0.012摩尔)和DMF(24毫升)合并，将其加热至120℃，1.5小时后，混合物分配在乙酸乙酯和盐水中，合并的有机层用稀盐水洗，然后用硫酸钠干燥和浓缩至油状，油状物用二氯甲烷(100)在硅胶(150毫升)上色谱产生1.0857克(52％)的标题化合物；
                                                               mp155-156℃；MS(ESI-)C19H14FNO m/z 290.1(M-H)-；IR(漂移)3524，1581，1498，1456，1432，1343，1318，1272，1239，1134，966，790，731，714，698cm-1；1H NMR(CDCl3)δ5.33，5.69，6.59，6.98，7.14，7.25，8.10.分析计算值C19H14FNO：C，78.33；H，4.84；N，4.81.实测值：C，77.67；H，4.90；N，4.71.
实施例7  N-{2-[(9-苄基-8-氟-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺
将9-苄基-8-氟-9H-咔唑-4-醇(0.0273克，0.0940毫摩尔)，2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(0.0237克，0.14毫摩尔)、碳酸钾(0.0396克，0.29毫摩尔)、碘化钠(0.0013克，0.0087毫摩尔)和DMF(1毫升)在80℃加热3小时，混合物冷却后将其分配在水和乙酸乙酯中，有机层用硫酸钠干燥和浓缩至油状，油状物用甲醇/二氯甲烷(1/99至2/98至3/97)在硅胶(20毫升)上色谱产生0.0206克(56％)标题化合物；
                                                    mp60-60.5℃；MS(ESI+)C25H27FN2O m/z 391.3(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.17，2.79，3.17，4.39，5.53，6.73，7.02，7.13，7.25，7.38，8.15.分析计算值C25H27FN2O：C，76.89；H，6.97；N，7.17.实测值：C，76.33；H，7.18；N，7.13.
制备18  2-[(9-苄基-8-氟-9H-咔唑-4-基)氧]乙腈
将9-苄基-8-氟-9H-咔唑-4-醇(1.0775克，0.0037摩尔)、碳酸钾(0.6284克，0.0046摩尔)、溴乙腈(0.6毫升，0.0086摩尔)和DMF(12毫升)的混合物在室温搅拌4小时，然后把混合物分配在水和二氯甲烷中，水层也用乙酸乙酯洗，合并的有机层用硫酸钠干燥和浓缩至剩余物，然后将其分配在水和乙酸乙酯中，合并的有机相用硫酸镁干燥和浓缩至剩余物，形成的剩余物用乙酸乙酯/己烷(20/80)接着用二氯甲烷在硅胶(100毫升)上色谱，固体以乙酸乙酯/庚烷中重结晶产生0.8869克(73％)的标题化合物；mp134-134.25℃；MS(ESI+)C21H15FN2O m/z353.1(M+Na)+；IR(漂移)1578，1500，1458，1439，1369，1344，1335，1323，1278，1235，1144，1080，793，739，695cm-1；1H NMR(CDCl3)δ5.05，5.71，6.75，7.16，7.24，7.41，8.07.分析计算值C21H15FN2O：C，76.35；H，4.58；N，8.48.实测值：C，76.15；H，4.63；N，8.35.
实施例8-32
将9-苄基-4-(2-溴乙氧基)-9H-咔唑(0.020克，0.0526毫摩尔)，适当的胺(0.0631毫摩尔)、二异丙基乙基胺(0.0631毫摩尔)和DMF(0.2或0.4毫升)的混合物在7毫升带盖的玻璃管形瓶(对于挥发性胺在室温和对剩余物在70℃)中搅拌，当TLC(薄层色谱)显示大部分原料已被消耗(室温反应3-4天和加热反应过夜)时，将管形瓶(除去盖)置于真空烘箱中以除去溶剂，剩余物用CH3OH-CH2Cl2(2/98至8/92取决于产物的极性)作洗脱剂在硅胶上(用易处理的玻璃巴斯德吸液管作柱子)进行色谱，将产物级分合并和洗脱剂蒸发。
实施例8  9-苄基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-9H-咔唑ms(m+H)于387.
实施例9  2-(4-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-1-哌嗪基)-1-乙醇
ms(m+H)于430.
Figure C0081231900541
实施例10  3-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)-丙醇
ms(m+H)于375.
实施例11  N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-2-丙烯-1-胺
ms(m+H)于357.
实施例12  N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-3-(4-吗啉基)-1-丙胺
ms(m+H)于444.
实施例13  5-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)-1-戊醇
ms(m+H)于403.
实施例14  N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-1-丙胺
ms(m+H)于359.
Figure C0081231900553
实施例15  N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-丙基-1-丙胺
ms(m+H)于401.
实施例16  1-苄基-N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-4-哌啶胺
ms(m+H)于490.
Figure C0081231900562
实施例17  2-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)-2-甲基-1-丙醇
ms(m+H)于389.
Figure C0081231900563
实施例18  2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]-N-(4-氯苯乙基)-1-乙胺
ms(m+H)于455.
Figure C0081231900571
实施例19  2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]-N-(环己基甲基)-1-乙胺
ms(m+H)于413.
实施例20  2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-乙胺
ms(m+H)于430.
Figure C0081231900573
实施例21  1-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)-2-丁醇
ms(m+H)于389.
Figure C0081231900581
实施例22  2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]-N-(4-氟苯乙基)-1-乙胺
ms(m+H)于439.
Figure C0081231900582
实施例23  2-[2-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)乙氧基]-1-乙醇
ms(m+H)于405.
实施例24  (1S，2S)-2-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)环己醇
ms(m+H)于415.
Figure C0081231900591
实施例25  乙基3-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)丙酸酯
ms(m+H)于417.
实施例26  N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}环丁胺
ms(m+H)于371.
Figure C0081231900593
实施例27  2-(4-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-1-哌嗪基)乙基甲酰胺
ms(m+H)于457.
Figure C0081231900601
实施例28 N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]-1-乙胺
ms(m+H)于447.
Figure C0081231900602
实施例29  1-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-4-哌啶醇
ms(m+H)于401.
Figure C0081231900603
实施例30  9-苄基-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-9H-咔唑
ms(m+H)于400.
实施例31  N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-环丙胺
ms(m+H)于357.
实施例32  N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二甲基胺
ms(m+H)于345.
Figure C0081231900613
实施例33  N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}甲酰胺
Figure C0081231900621
将2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺(0.0714克，0.226毫摩尔)和甲酸乙酯(3毫升)的混合物在65-70℃搅拌45分钟，冷却后，真空除去过量的甲酸乙酯，剩余物分配在CH2Cl2和硫酸钠水溶液中，有机层用硫酸钠干燥和浓缩，剩余物从CH2Cl2-EtOAc-己烷中结晶产生0.0585克(75％)白色晶状固体标题化合物；
                                           mp161-162℃；MS(ESI+)m/z 345(M+H)+，367(M+Na)；1H NMR(CDCl3)δ3.95，4.38，5.52，6.13，6.68，7.03，7.10，7.2-7.4，8.27，8.29；IR(漂移)3297，1659，1459，1385，1341，1332，1269，1255，1145，1116，780，747，737，717，700cm-1.分析计算值C22H20N2O2：C，76.72；H，5.85；N，8.13.实测值：C，76.53；H，5.99；N，8.09.
实施例34  N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-甲基胺马来酸盐
Figure C0081231900622
将9-苄基-4-(2-溴乙氧基)-9H-咔唑(0.165克，0.434毫摩尔)和甲基胺(40％水溶液，0.4毫升)在乙腈中的混合物在带有螺旋顶盖的玻璃加压容器中于95℃搅拌3.5小时，然后将其冷却和在室温搅拌过夜，接着除去溶剂和剩余物用CH3OH-CH2Cl2(4/96至8/92)在硅胶上色谱产生0.125克(87％)游离碱形式的产物，游离碱和马来酸(0.0439克)溶于CH2Cl2和CH3OH中，浓缩缩和从CH2Cl2/己烷中结晶产生0.119克标题化合物；
                  mp182.5-184.5℃；1H NMR(游离碱)(CDCl3)δ2.61，3.21，4.40，5.51，6.71，6.99，7.12，7.2-7.4，8.30.分析计算值C22H22N2O·C4H4O4：C，69.94；H，5.87；N，6.27.实测值：C，69.71；H，5.79；N，6.21.
实施例35  2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺
用戊烷洗氢化钠(60％油中，0.934克，23.26毫摩尔)三次，加入DMF(5毫升)接着用10分钟加入溶于DMF(10毫升)的9-苄基-9H-咔唑-4-醇(1.52克，5.56毫摩尔)，将混合物再搅拌5分钟，然后在冰水浴中冷却，用大约5分钟滴加溶于DMF(5毫升)的2-氯乙基胺盐酸盐(1.29克，11.12毫摩尔)溶液，除去冷却浴，混合物在室温搅拌过周末，加入碳酸氢钠水溶液，将混合物分配于EtOAc、盐水和碳酸氢钠水溶液中，有机层用硫酸镁干燥和萃取至干，剩余物用CH3OH-CH2Cl2(4/96)在硅胶(120毫升)上色谱产生1.26克(72％)白色固体标题化合物，从CH2Cl2-EtOAc-己烷中结晶出等分试样；
                                 IR(漂移)1597，1587，1458，1441，1342，1329，1269，1156，1145，1110，1045，860，785，749，726cm-1；1H NMR(CDCl3)δ3.30，4.29，5.51，6.70，7.00，7.12，7.2-7.4，8.34.分析计算值C21H20N2O：C，79.72；H，6.37；N，8.85.实测值：C，78.70；H，6.41；N，8.70.
实施例36  N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-(2-甲氧基乙基)胺马来酸盐
将2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺(0.103克，0.327毫摩尔)、2-溴乙基甲基醚(0.050克，0.359毫摩尔)、二异丙基乙基胺(0.0464克，0.359毫摩尔)、乙腈(1毫升)和THF(1毫升)的混合物在室温搅拌40分钟和然后在70℃搅拌43小时，冷却后，除去溶剂和剩余物用CH3OH/CH2Cl2(4/96)在硅胶(15毫升)上色谱，纯的级分浓缩至干产生0.044克(36％)油状物，加入马来酸(0.013克)和盐从CH2Cl2/CH3OH/己烷中结晶产生标题化合物；
      mp175.0-175.5℃；1H NMR(CDCl3)δ2.98，3.26，3.39，3.57，4.38，5.51，6.70，6.99，7.12，7.2-7.4，8.33.分析计算值C24H26N2O2·C4H4O4：C，68.56；H，6.16；N，5.71.实测值：C，68.54；H，6.22；N，5.81.
实施例37  N-乙基-N-{[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧]乙基}胺，马来酸盐
Figure C0081231900651
在氩气氛下向N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}乙酰胺(0.3043克、0.849毫摩尔)和干THF(7毫升)的混合物加入硼烷-甲基硫化物复合物(0.24毫升，2.55毫摩尔)，混合物在85℃回流18小时，缓慢加入甲醇以消耗未反应的硼烷复合物，除去混合物中的溶剂，然后加入甲醇(5.0毫升)接着将其除去，油状物溶于甲醇/CH2Cl2(10/1)中，加入浓盐酸(1.0毫升)，混合物在65℃加热0.5小时，加入水(5.0毫升)和混合物用碳酸钾中和，然后分配在CH2Cl2和水中，有机层用水洗和用硫酸镁干燥，用甲醇/CH2Cl2(5/95)进行柱色谱(50克硅胶)产生油状物，将其转化成马来酸盐产生0.1445克(60％)的标题化合物。
                                    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.24，3.16，3.55，，4.47，5.64，5.99，6.78，7.09，7.24，7.37，7.57，8.30，8.61.分析计算值C23H24N2O·C4H4O4：C，70.42；H，6.13；N，6.08.实测值：C，70.27；H，6.22；N，6.03.
实施例38  9-苄基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-9H-咔唑
将9-苄基-4-(2-溴乙氧基)-9H-咔唑(0.020克，0.0526毫摩尔)，吡咯烷(0.040克，0.562毫摩尔)和乙腈(1.0毫升)的混合物在室温下搅拌过周末，大多数原料保留，因此混合物在带盖的管形瓶中于75℃加热24小时，冷却后，除去溶剂，剩余物分配在CH2Cl2和碳酸氢钠水溶液中，在机层用硫酸钠干燥，用CH3OH-CH2Cl2(4/96)作洗脱剂在硅胶上色谱产生0.0165克(85％)蜡状固体的标题化合物：
                                      1H NMR(CDCl3)δ1.97，3.04，3.36，4.59，5.30，6.71，7.02，7.12，7.2-7.4，8.32.分析计算值C25H26N2O：C，81.05；H，7.07；N，7.56.实测值：C，79.84；H，7.02；N，7.44.
实施例39  9-苄基-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-9H-咔唑
Figure C0081231900661
以与9-苄基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-9H-咔唑相同的方式，80(0.020克)和哌啶(0.040克)产生0.0196克(97％)的标题化合物；
                                                                         mp113.5-114.5℃；1H NMR(CDCl3)δ1.52，1.73，2.78，3.14，4.50，5.51，6.70，7.00，7.12，7.2-7.4，8.35.分析计算值  C26H28N2O：C，81.21；H，7.34；N，7.28.实测值：C，80.59；H，7.31；N，7.22.CH CH
制备19  叔丁基4-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-1-哌嗪羧酸酯
将9-苄基-4-(2-溴乙氧基)-9H-咔唑(0.0647克，0.170毫摩尔)，叔丁氧基羰基(Boc)-哌嗪(0.0380克，0.204毫摩尔)、三乙胺(0.0206克，0.0204毫摩尔)和乙腈(2毫升)的混合物加热回流24小时，冷却后，混合物被分配在CH2Cl2和碳酸氢钠水溶液中，有机层用硫酸钠干燥，在硅胶上色谱用CH3OH-CH2Cl2(2/98)洗脱产生分离不好的产物和杂质，用丙酮-己烷(10/90至20/80)再色谱(硅胶20毫升)产生0.0650克(83％)的标题化合物；
                                                             IR(漂移)1693，1457，1420，1365，1341，1332，1291，1266，1243，1174，1154，1145，1129，1112，752cm-1；1HNMR(CDCl3)δ1.46，2.65，3.06，3.48，4.41，5.51，6.69，6.99，7.12，7.2-7.4，8.37.分析计算值C30H35N3O3：C，74.20；H，7.26；N，8.65.实测值：C，73.82；H，7.41；N，8.52.
实施例40  9-苄基-4-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]-9H-咔唑
Figure C0081231900671
将4-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(0.0450克，0.0927毫摩尔)、三氟乙酸(2.5毫升)和CH2Cl2(2.5毫升)的混合物在室温搅拌1小时，然后真空除去三氟乙酸和CH2Cl2，剩余物分配在CH2Cl2和碳酸氢钠水溶液中，有机层用硫酸钠干燥和浓缩至干产生0.0326克(91％)的标题化合物；
                            IR(漂移)2935，2821，1584，1456，1353，1342，1332，1271，1245，1154，1145，1112，783，750，715cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.70，2.95，3.04，4.41，5.50，6.69，6.99，7.12，7.2-7.4，8.39.分析计算值C25H27N3O：C，77.89；H，7.06；N，10.90.实测值：C，76.35；H，7.20；N，10.30.
实施例41  2-[(9-苄基-8-氟-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺
2-[(9-苄基-8-氟-9H-咔唑-4-基)氧]乙腈(0.7685克，0.0023摩尔)，干THF(20毫升)和硼烷-二甲基硫(0.71毫升，0.0075摩尔)的混合物在室温搅拌3.5小时，加入额外的硼烷-二甲基硫(0.20毫升，0.0021摩尔)，混合物搅拌过夜，用甲醇小心地将过量的硼烷淬灭，混合物在减压下浓缩，向剩余物中加入甲醇和二氯甲烷，溶液再在减压下浓缩(重复两次)，然后将固体溶于甲醇/二氯甲烷和加入浓盐酸(3毫升)，将混合物搅拌50分钟后，减压下除去溶剂，剩余物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中，合并的有机层用硫酸钠干燥和浓缩至干，剩余物用甲醇/二氯甲烷(2/98和4/96)在硅胶(100毫升)上色谱，从乙酸乙酯/二氯甲烷/庚烷中重结晶产生0.333克(43％)的标题化合物；
                                                            mp122.25-123℃；MS(ESI+)C21H19FN2O m/z 335.2(M+H)+；IR(漂移)1602，1577，1498，1456，1443，1352，1337，1325，1269，1254，1242，1228，1141，792，736cm-1；1H NMR(CDCl3)δ3.30，4.28，5.30，6.70，7.01，7.11，7.22，7.36，8.10，NH2未见分析计算值C21H19FN2O：C，75.43；H，5.73；N，8.38.实测值：C，75.25；H，5.79；N，8.28.
制备20  8-氟-9-(4-氟苄基)-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将8-氟-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(0.1416克，0.70毫摩尔)加入到用戊烷洗过的NaH(0.0400克，0.0010摩尔)在DMF(2毫升)中的淤浆中，搅拌30分钟后，加入对氟苄基溴(0.11毫升，0.88毫摩尔)，混合物搅拌2.3小时后将其分配在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中，有机层用硫酸钠干燥和浓缩至干，形成的固体先用二氯甲烷(100％)再用甲醇/二氯甲烷(2/98)在硅胶(100亳升)上色谱，产物级分合并用丙酮/庚烷/NH4OH(15/85/0.25)在硅胶(50毫升)上再色谱和从乙酸乙酯/己烷重结晶产生0.0932克(43％)的标题化合物；
  mp177-178℃；MS(ESI-)C19H15F2NO m/z 310.1(M-H)-；IR(漂移)1638，1630，1509，1496，1459，1436，1413，1361，1249，1222，1194，1158，1125，830，790cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.24，2.58，2.86，5.47，6.89-7.02，7.16，8.06.分析计算值C19H15F2NO：C，73.30；H，4.86；N，4.50.实测值：C，73.40；H，4.83；N，4.50.
制备21  8-氟-9-(4-氟苄基)-9H-咔唑-4-醇
将吡啶鎓溴化物过溴化物(0.0860克，0.27毫摩尔)加入到8-氟-9-(4-氟苄基)-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮在THF(0.5毫升)和DMF(0.5毫升)中的溶液中，混合物在75℃加热，搅拌4.5小时后减压除去THF，剩余物分配在乙酸乙酯和稀盐水中，合并的有机层用稀硫酸钠/盐水洗，水层用乙酸乙酯回洗，合并的有机层用硫酸镁干燥和减压下浓缩至产生剩余物，形成的剩余物、溴化锂(0.0428克，0.49毫摩尔)、碳酸锂(0.0311克，0.42毫摩尔)和DMF(1毫升)的混合物在120℃加热2小时，混合物分配在乙酸乙酯和盐水中，会的有机层用硫酸钠干燥并浓缩至油状物，油状物用乙酸乙酯/庚烷(5/95和10/90)在硅胶上色谱产生0.0460克(71％)的标题化合物；                                            MS(ESI-)
C19H13F2NO m/z 308.1(M-H)-；IR(漂移)1580，1508，1461，1434，1329，1274，1242，1235，1221，1157，1129，907，788，755，732cm-1；1H NMR(CDCl3)δ5.37 5.64，6.60，6.94，7.14，7.28，8.10.分析计算值C19H13F2NO：C，73.78；H，4.24；N，4.53.实测值：C，72.52；H，4.18；N，4.37.
实施例42  N，N-二乙基-N-(2-{[8-氟-9-(4-氟苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基)胺
将8-氟-9-(4-氟苄基)-9H-咔唑-4-醇(0.0226克，0.073毫摩尔)，2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(0.0202克，0.12毫摩尔)，碳酸钾(0.0330克，0.24毫摩尔)，碘化钠(0.0018克，0.012毫摩尔)和DMF(1毫升)在80℃加热3小时，混合物冷却后将其分配在水和乙酸乙酯中，有机层用硫酸镁干燥并浓缩至油状，油状物用甲醇/二氯甲烷(2/98和4/96)在硅胶(20毫升)上色谱产生0.0222克(74％)的标题化合物；
                                                       mp59-60℃；MS(ESI+)C25H27F2N2O m/z 409.3(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ1.21，2.87，3.22，4.45，5.67，6.74，6.94，7.02，7.14，7.39，8.11.分析计算值C25H26F2N2O：C，73.51；H，6.41；N，6.86.实测值：C，73.05；H，6.61；N，6.83.
制备22  6-氯-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将4-氯苯肼盐酸盐(5.3766克，0.0300摩尔)分批加入到1，3-环己二酮(3.29克，0.029摩尔)在水(58毫升)中的溶液中，混合物在室温下搅拌过液，过滤收集形成的固体，水洗，在50℃下真空干燥过夜产生腙，然后将腙(0.5249克，0.0022摩尔)在三氟乙酸(3毫升)中加热回流7小时，此时停止加热，混合物在室温下搅拌过夜，然后加入额外的三氟乙酸(1毫升)，混合物再搅拌回流7小时，在冰箱中贮存过夜，将混合物分配在水和二氯甲烷中，有机层用碳酸氢钠水溶液洗，水层用二氯甲烷回洗，然后合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩至固体，固体用乙酸乙酯/二氯甲烷在硅胶(100毫升)上色谱，然后从乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇中重结晶产生0.0872克(15％)的标题化合物；
                                   MS(ESI-)C12H10CLNO m/z 218.0(M-H)-；IR(漂移)3201，3172，3137，3109，3063，2954，2933，1631，1578，1472，1373，1013，879，811，623cm-1；1H NMR(CD3OD)δ2.22，2.54，3.00，7.16，7.32，7.97，NH未见    分析计算值C12H10ClNO：C，65.61；H，4.59；N，6.38.实测值：C，65.49；H，4.51；N，6.32：
制备23  9-苄基-6-氯-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将6-氯-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(0.4010克，0.0018摩尔)加入到用戊烷洗过的NaH(0.0902克，0.0023摩尔)在DMF(2毫升)中的淤浆中，搅拌27分钟后，加入苄基溴(0.26毫升，0.0022摩尔)，室温搅拌2.5小时后，将混合物分配在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中，合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩至干，形成的固体用二氯甲烷/庚烷(60/40和100/0)在硅胶(200毫升)上色谱产生0.5158克(91％)的标题化合物，一份等分试样(0.0625克)从乙酸乙酯/庚烷中重结晶产生0.0415克产物；
                mp196.5-197℃；MS(ESI+)C19H16ClNO m/z 310.1(M+H)+；1H NMR(CDCl3)δ2.24，2.58，2.87，5.31，6.99，7.16，7.29，8.28.分析计算值C19H16ClNO：C，73.66；H，5.20；N，4.52.实测值：C，73.18；H，5.19；N，4.58.
制备24  9-苄基-6-氯-9H-咔唑-4-醇
将吡啶鎓溴化物过溴化物(0.5495克，0.0017摩尔)，加入到9-苄基-6-氯-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(0.4406克，0.0014摩尔)在THF(2.8毫升)和DMF(1.5毫升)中的溶液中，混合物加热至75℃，搅拌5小时后，减压除去THF，剩余物分配在二氯甲烷和盐水中，合并的有机层用稀硫代硫酸钠/盐水洗，水层用二氯甲烷回洗，合并的有机层用硫酸镁干燥，减压下浓缩产生剩余物，形成的剩余物、溴化锂(0.2799克，0.0032摩尔)、碳酸锂(0.2286克，0.0031摩尔)和DMF的混合物在120℃加热2小时，在高真空下除去DMF，剩余物分配在二氯甲烷和水中，合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩至油状，油状物用二氯甲烷(100％)在硅胶(100毫升)上色谱产生0.3139克(72％)标题化合物，-份等分试样(0.0391克)从二氯甲烷/甲醇/己烷中重结晶产生0.O272克产物；
             MS(ESI-)C19H14ClNO m/z 306.0(M-H)-；IR(漂移)1470，1452，1334，1293，1284，1266，1231，1146，1112，885，796，777，746，717，702cm-1；1H NMR(CDCl3)δ5.41，5.49，6.60，6.97，7.13，7.28，7.35，8.33.分析计算值C19H14ClNO：C，74.15；H，4.59；N，4.55；Cl，11.52.实测值：C，73.07；H，4.63；N，4.59.
实施例43  N-{2-[(9-苄基-6-氯-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺
将9-苄基-6-氯-9H-咔唑-4-醇(0.0616克，0.20毫摩尔)，2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(0.0517克，0.30毫摩尔)，碳酸钾(0.0863克，0.62毫摩尔)，碘化钠(0.0027克，0.0018毫摩尔)和DMF(1毫升)在85℃加热3.5小时，混合物冷却后，将其分配在水和乙醚中，合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩至油状，油状物用甲醇/二氯甲烷(1/99至2/98至4/96)在硅胶(60毫升)上色谱产生0.0665克(82％)标题化合物；
                                                    mp96-97.5℃；MS(ESI+)C25H27ClN2O m/z 407.3(M+H)+；IR(漂移)2966，1583，1466，1453，1340，1268，1242，1149，1124，1069，795，780，745，718，708cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.16，2.75，3.12，4.34，5.47，6.69，6.97，7.08，7.21-7.38，8.34.分析计算值C25H27ClN2O：C，73.79；H，6.69；N，6.88.实测值：C，73.39；H，6.73；N，6.78.
制备25  6-氯-9-(4-氟苄基)-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将6-氯-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(0.4042克，0.0018摩尔)，加入到用戊烷洗过的NaH(0.091克，0.0023摩尔)在DMF(2毫升)中的淤浆中，搅拌20分钟后，加入对氟苄基溴(0.28毫升，0.0023摩尔)，加入额外的DMF(1毫升)，混合物搅拌4小时，此时将混合物分配在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中，合并的有机层用水洗，硫酸钠干燥，浓缩至干，形成的固体用二氯甲烷/庚烷(60/40和80/20)在硅胶(200毫升)上色谱产生0.5519克(92％)的标题化合物；
                                                 mp207-207.75℃；MS(ESI+)C19H15ClFNO m/z 328.1(M+H)+；IR(漂移)1628，1511，1467，1448，1360，1226，1218，1145，1096，878，849，840，804，764，649cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.23，2.58，2.86，5.27，6.99，7.16，8.27.分析计算值C19H15ClFNO：C，69.62；H，4.61；N，4.27.实测值：(av)：C，69.08；H，4.50；N，4.26.
制备26  6-氯-9-(4-氟苄基)-9H-咔唑-4-醇
将吡啶鎓溴化物过溴化物(0.6155克，0.0019摩尔)加入到6-氟-9-(4-氟苄基)-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮在THF(2.2毫升)和DMF(1.5毫升)中的溶液中，混合物加热至75℃，搅拌3.5小时后，减压下除去THF，剩余物分配在二氯甲烷和盐水中，合并的有机层用稀硫代硫酸钠/盐水洗和水层用二氯甲烷回洗，合并的有机层用硫酸镁干燥，在减压下浓缩至产生剩余物，将形成的剩余物、溴化锂(0.3077克，0.0036摩尔)、碳酸锂(0.2376克，0.0032摩尔)和DMF(6毫升)的混合物在120℃加热2小时，高真空下除去DMF和剩余物分配在二氯甲烷和水中，合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩至干，剩余物用二氯甲烷(100％)在硅胶(125毫升)上色谱产生0.3773克(73％)的标题化合物，一份等分试样从二氯甲烷/己烷中重结晶；
                               MS(ESI-)C19H13ClFNO m/z 324.1(M-H)-；IR(漂移)1510，1468，1444，1335，1297，1263，1232，1218，1147，1116，832，822，791，778，745cm-1；1HNMR(CDCl3)δ5.37，5.43，6.59，6.94，7.07，7.23，7.33，8.31.分析计算值C19H13ClFNO：C，70.05；H，4.02；N，4.30；Cl，10.88.实测值：C，68.51；H，3.96；N，4.27.
制备27  N-(2-{[6-氯-9-(4-氟苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基)-N，N-二乙基胺
将6-氯-9-(4-氟苄基)-9H-咔唑-4-醇(0.0619克，0.19毫摩尔)，2-二乙基氨基氯盐酸盐(0.0494克，0.29毫摩尔)，碳酸钾(0.0750克，0.54毫摩尔)，碘化钠(0.0021克，0.014毫摩尔)和DMF(1毫升)在85℃加热4小时，混合物冷却后将其分配在水和乙醚中，水层也用乙酸乙酯萃取数次，合并的有机层用硫酸镁干燥并浓缩至油状，油状物用甲醇/二氯甲烷(1/99至2/98至4/96)在硅胶上色谱产生0.0591克(73％)的标题化合物；                            mp99-99.5℃；MS(ESI+)C25H26ClFN2O m/z 425.2(M+H)+；IR(漂移)2972，1588，1507，1467，1454，1342，1270，1221，1151，1123，817，799，778，740，714cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.15，2.75，3.12，4.33，5.44，6.71，6.93，7.04，7.20，7.34，8.33.分析计算值C25H26ClFN2O：C，70.66；H，6.17；N，6.59.实测值：C，70.23；H，6.05；N，6.61.
制备28  6-氟-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将4-氟苯肼盐酸盐(4.569克，0.0281摩尔)分批加入到1，3-环己二酮(3.11克，0.0277摩尔)在水(55毫升)中的溶液中，混合物在室温下振荡过夜，加入额外的4-氟苯肼盐酸盐(0.1052克，0.65毫摩尔)，混合物再振荡6小时，在室温静置过夜后混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用水洗，水层用乙酸乙酯回洗，合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩产生腙，腙和三氟乙酸(37毫升)在85℃加热3.5小时，冷却后，将混合物分配在水和二氯甲烷中，合并的有机层用碳酸氢钠水溶液洗，水层用二氯甲烷洗，合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩至泡沫，泡沫用乙酸乙酯/二氯甲烷(5/95至10/90至20/80)在硅胶(200毫升)上色谱，从乙酸乙酯/甲醇/己烷中重结晶产生0.6197克(11％)的第一批和0.3281克(6％)第二批的标题化合物；
                                    MS(ESI-)C12H10FNO m/z 202.0(M-H)-；IR(漂移)3231，3183，2942，1638，1623，1482，1468，1377，1203，1173，1131，914，856，804，793cm-1；1H NMR(CD3OD)δ2.22，2.54，3.00，6.95，7.32，7.66，NH未见    分析计算值C12H10FNO：C，70.93；H，4.96；N，6.89.实测值：C，70.76；H，5.05；N，6.85.
制备29  9-苄基-6-氟-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将6-氟-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(0.3938克，0.0019摩尔)加入到戊烷洗过的NaH(0.0970克，0.0024摩尔)在DMF(3毫升)中的淤浆中，搅拌10分钟后加入苄基溴(0.28毫升，0.0024摩尔)，室温搅拌4小时后，混合物被分配在水和乙酸乙酯中，合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干，形成的固体用二氯甲烷/庚烷(60/40至80/20至100/0)在硅胶(200毫升)上色谱产生0.3681克(65％)的标题化合物，一份等分试样从乙酸乙酯/庚烷中重结晶；
                                MS(ESI+)C19H16FNO m/z 294.2(M+H)+；IR(漂移)1634，1523，1483，1466，1447，1357，1254，1138，900，868，803，799，759，729，700cm-1；1HNMR(CDCl3)δ2.22，2.59，2.88，5.32，6.95，7.01，7.15，7.30，7.96.分析计算值C19H16FNO：C，77.80；H，5.50；N，4.78.实测值：C，77.65；H，5.39；N，4.69.
制备30  9-苄基-6-氟-9H-咔唑-4-醇
将吡啶鎓溴化物过溴化物(0.4620克，0.0014摩尔)加入到9-苄基-6-氟-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(0.3271克，0.0011摩尔)在THF(3.4毫升)和DMF(2.4毫升)中的混合物中，将混合物加热至75℃，搅拌6.5小时后，混合物在冰箱中贮存过夜，恢复加热额外的2.5小时，此时减压下除去THF，剩余物分配在二氯甲烷和盐水中，合并的有机层用稀硫代硫酸钠/盐水洗和水层用二氯甲烷回洗，合并的有机层用硫酸钠干燥，在减压下浓缩至产生剩余物，剩余物在DMF(5毫升)中与溴化锂(0.2348克，0.0027摩尔)和碳酸锂(0.1813克，0.0025摩尔)一起被加热至120℃，2小时后在高真空下除去DMF，混合物分配在二氯甲烷和水中，合并的有机层用水洗，水层用二氯甲烷回洗，合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至油状，油状物用二氯甲烷/己烷(30/70和50/50)在硅胶(100毫升)上色谱产生0.1893克(58％)的标题化合物，一份等分试样从己烷/乙醚中沉出；                                              MS(ESI+)for C19H14FNOm/z 292.2(M+H)+；IR(漂移)1483，1466，1451，1337，1304，1174，1157，1138，884，859，794，777，745，713，700cm-1；1H NMR(CDCl3)δ5.34，5.47，6.56，6.95，7.13，7.20-7.30，8.01.分析计算值C19H14FNO：C，78.33；H，4.84；N，4.81.实测值：C，78.17；H，4.83；N，4.78.
实施例44  N-{2-[(9-苄基-6-氟-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺
将9-苄基-6-氟-9H-咔唑-4-醇(0.0587克，0.20毫摩尔)，2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(0.0524克，0.30毫摩尔)，碳酸钾(0.0872克，0.63毫摩尔)，碘化钠(0.0062克，0.041毫摩尔)和DMF(2毫升)在85℃加热3小时，混合物冷却后将其分配在水和乙酸乙酯中，合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩至油状，油状物用甲醇/二氯甲烷(1/99至3/97)在硅胶(50毫升)上色谱产生0.0485克(62％)的标题化合物；
                                                                       mp68-69℃；MS(ESI+)for C25H27FN2O m/z 391.3(M+H)+；IR(漂移)2966，1584，1483，1463，1345，1268，1185，1162，1145，1052，799，778，741，726，713cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.14，2.73，3.10，4.33，5.48，6.68，6.97，7.11，7.21，7.35，8.03.分析计算值C25H27FN2O：C，76.89；H，6.97；N，7.17.实测值：C，77.16；H，7.28；N，7.16.
制备31  6-氟-9-(4-氟苄基)-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将6-氟-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(0.3940克，0.0019摩尔)加入到用戊烷洗过的NaH(0.0966克，0.0024摩尔)在DMF(3毫升)中的淤浆中，搅拌10分钟后加入对氟苄基溴(0.29毫升，0.0023摩尔)，室温搅拌4小时后将混合物分配在水和乙酸乙酯中，合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干，形成的固体用甲醇/二氯甲烷(0.5/99.5)在硅胶(100毫升)上色谱产生0.5678克(94％)的标题化合物，一份等分试样从乙酸乙酯/庚烷中重结晶；
                                          mp182.5-183℃；MS(ESI+)C19H15F2NO m/z 312.2(M+H)+；IR(漂移)1631，1511，1483，1466，1449，1256，1228，1218，1137，1094，867，836，813，808，802cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.24，2.58，2.86，5.28，6.94，7.13，7.96.分析计算值C19H15F2NO：C，73.30；H，4.86；N，4.50.实测值：C，73.27；H，4.92；N，4.54.
制备32  6-氟-9-(4-氟苄基)-9H-咔唑-4-醇
将吡啶鎓溴化物过溴化物(0.7068克，0.0022摩尔)加入到6-氟-9-(4-氟苄基)-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(0.5245克，0.0017摩尔)在THF(4毫升)和DMF(4毫升)中的混合物中，混合物被加热至75℃，搅拌6.5小时后，混合物在冰箱中贮存过夜，恢复加热额外2.5小时，此时减压下除去THF，剩余物分配在二氯甲烷和盐水中，合并的有机层用稀硫代硫酸钠/盐水洗，水层用二氯甲烷回洗，合并的有机层用硫酸钠干燥，减压下浓缩至产生剩余物，剩余物在DMF(8毫升)中与溴化锂(0.3412克，0.0039摩尔)和碳酸锂(0.2548克，0.0035摩尔)一起加热至120℃，2小时后，高真空下除去DMF，将混合物分配在二氯甲烷和水中，合并的有机层用水洗，硫酸钠干燥，浓缩至油状，油状物用二氯甲烷/己烷(30/70至50/50)在硅胶(100毫升)上色谱产生0.2706克(52％)的标题化合物；
            MS(ESI-)for C19H13F2NO m/z 308.0(M-H)-；IR(漂移)1511，1483，1465，1450，1336，1222，1215，1172，1157，1138，883，858，791，777，744cm-1；1H NMR(CDCl3)δ5.35，5.44，6.57，6.95，7.06-7.30，8.01.分析计算值C19H13F2NO：C，73.78；H，4.24；N，4.53.实测值：C，72.65；H，4.20；N，4.45.
制备33  N，N-二乙基-N-(2-{[6-氟-9-(4-氟苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基)胺
将6-氟-9-(4-氟苄基)-9H-咔唑-4-醇(0.0584克，0.19毫摩尔)，2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(0.0593克，0.35毫摩尔)，碳酸钾(0.0926克，0.63毫摩尔)，碘化钠(0.0061克，0.041毫摩尔)和DMF(2毫升)在85℃加热3小时，混合物冷却后，将其分配在水和乙酸乙酯中，合并的有机层用硫酸镁干燥、浓缩至油状，油状物用甲醇/二氯甲烷(1/99)在硅胶(50毫升)上色谱产生0.0471克(61％)的标题化合物；mp75-76℃；MS(ESI+)C25H26F2N2O m/z 409.3(M+H)+；IR(漂移)1585，1507，1481，1461，1343，1269，1221，1159，1145，871，820，799，776，739，712cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.14，2.73，3.10，4.33，5.44，6.69，6.93，7.04-7.18，7.36，8.03.分析计算值C25H26F2N2O：C，73.51；H，6.41；N，6.86.实测值：C，73.30；H，6.59；N，6.77.
制备34  6-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将对甲基苯肼盐酸盐(8.6693克，0.0547摩尔)分批加入到1，3-环己二酮(6.00克，0.053摩尔)在水中的溶液中，混合物在室温搅拌3天，过滤收集形成的固体，水洗和在56℃下真空干燥30分钟，然后在室温下过夜产生腙，将腙、对甲苯磺酸-水合物(8.31克，0.044摩尔)和甲苯(350毫升)在120℃加热2.5小时，冷却后，轻轻倒出甲苯层并用水和碳酸氢钠水溶液洗，然后用硫酸钠干燥，浓缩至干，在圆底烧瓶中留下的剩余物溶于二氯甲烷和用水和碳酸氢钠水溶液洗(观察到乳液)，有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干，收集乳液中的固体，用水洗接着用乙醚洗和在室温真空干燥产生3.2168克(39％)的标题化合物，从萃取液中获得的固体合并，用甲醇/二氯甲烷(0/100至2/98至4/96)在硅胶(250毫升)上色谱，然后在乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇/庚烷中磨碎产生0.4377克(5％)的标题化合物，一份等分试样用二氯甲烷(100％)在硅胶(15毫升)上色谱，然后从二氯甲烷/甲醇/己烷中沉出；
mp＞255℃；MS(ESI-)C13H13NO m/z 198.0(M-H)-；IR(漂移)3182，3155，3121，3079，3062，3027，2936，1615，1586，1471，1377，1215，1185，1123，798cm-1；1H NMR(CD3OD)δ2.21，2.41，2.53，2.98，7.02，7.23，7.83，NH未见    分析计算值C13H13NO：C，78.36；H，6.58；N，7.03.实测值：(av)：C，77.70；H，6.55；N，6.96.
制备35  9-苄基-6-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将6-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(7.6342克，0.038摩尔)加入到戊烷洗过的NaH(1.9563克，0.049摩尔)在DMF(43毫升)中的淤浆中，搅拌20分钟后，加入苄基溴(0.58毫升，0.0011摩尔)，用凉水浴将混合物冷却，向薄淤浆中加入额外的DMF(9毫升)，淤浆搅拌34分钟后，将其分配在水和乙酸乙酯中，合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩至干，形成的固体从乙酸乙酯/二氯甲烷/庚烷中重结晶产生9.23克(83％)的标题化合物，重结晶中的滤液用甲醇/二氯甲烷(1/99)在硅胶(225毫升)上色谱产生1.14克(10％)的标题化合物；
mp179-179.5℃；MS(ESI+)C20H19NO m/z290.1(M+H)+；IR(漂移)2938，1631，1521，1468，1447，1386，1360，1189，1105，953，795，757，731，702，654cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.21，2.46，2.58，2.86，5.30，7.03，7.14，7.28，8.11.分析计算值C20H19NO：C，83.01；H，6.62；N，4.84.实测值：C，82.61；H，6.75；N，4.76.
制备36  9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-醇
将过溴化溴化吡啶鎓(11.9436克，0.0373摩尔)加入到9-苄基-6-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(8.93克，0.0309摩尔)在干THF(42毫升)和干DMF(30毫升)中的混合物中，将混合物加热至75℃，搅拌6小时后，减压下除去THF，剩余物被分配在二氯甲烷和盐水中，合并的有机层用稀硫代硫酸钠/盐水洗，合并的有机层用硫酸镁干燥，在高真空下浓缩产生油状物，向油状物中加入己烷和沉出固体，这些固体通过从二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷中沉淀来提高质量，在室温下真空干燥。该固体与溴化锂(3.5386克，0.041摩尔)，碳酸锂(2.7427克，0.037摩尔和干DMF(72毫升)一起在120℃加热1.5小时，然后在高真空下除去DMF，混合物被分配在二氯甲烷和水中，合并的有机层用水洗，水层用二氯甲烷回洗，合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至油状，油状物用乙酸乙酯/庚烷(10/90)在硅胶(200毫升)上色谱产生3.75克(42％)的含有大量9-苄基-3-溴-6-甲基-9H-咔唑-4-醇杂质的9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-醇，物料通过溴化物的还原来纯化，9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-醇，将溶于干THF(8毫升)的混合物(2.25克，0.0078摩尔)加入到氢化铝锂(0.7604克，0.020摩尔)在干THF(42毫升)中的淤浆中，混合物在75-80℃搅拌过夜，然后将混合物冷却，加入水(0.8毫升)接着加入15％NaOH(0.8毫升)和水(2.4毫升)，过滤除去固体，用THF洗，滤液浓缩至干，剩余物用二氯甲烷(100％)在硅胶(50毫升)上色谱，从二氯甲烷/己烷中重结晶产生1.48克(52％)的标题化合物；
                     mp160-161℃；MS(ESI+)C20H17NO m/z 288.2(M+H)+；IR(漂移)3294，1468，1450，1338，1302，1281，1238，1147，1117，790，779，746，720，714，703cm-1；1HNMR(CDCl3)δ2.54，5.29，5.47，6.57，6.93，7.12，7.23，8.12.分析计算值C20H17NO：C，83.59；H，5.96；N，4.87.实测值：C，83.51；H，6.03；N，4.94.
实施例45  N-{2-[(9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺
Figure C0081231900801
将9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-醇(0.0597克，0.21毫摩尔)，2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(0.0565克，0.33毫摩尔)，碳酸钾(0.1007克，0.73毫摩尔)，碘化钠(0.0054克，0.036毫摩尔)和DMF(1毫升)在85℃加热4.5小时，混合物冷却后将其分配在水和乙醚中，水层也用乙酸乙酯洗两次，合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩至干，剩余物用甲醇/二氯甲烷(1/99至3/97至5/95)在硅胶(60毫升)上色谱产生0.0605克(75％)的标题化合物，标题化合物含有N-{2-[(9-苄基-3-溴-6-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺杂质，试图通过重结晶纯化该物质是不成功的；                       MS(ESI+)C26H30N2O m/z 387.3(M+H)+.1H NMR(CDCl3)δ1.17 2.53，2.78，3.17，4.37，5.47，6.68，6.96，7.11，7.21-7.34，8.17.
制备37  2-[(9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙腈
将9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-醇(1.4172克，0.0049摩尔)、碳酸钾(0.8184克，0.0059摩尔)、溴乙腈(0.75毫升，0.011摩尔)和DMF(18毫升)的混合物在室温搅拌3小时，然后将混合物分配在水和二氯甲烷中，合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩产生剩余物，向剩余物中加入水和固体沉出，过滤收集固体，用水洗，接着用少量己烷洗，然后在室温下真空干燥。固体用二氯甲烷(100％)在硅胶(150毫升)上色谱产生1.4723克(91％)的标题化合物，一份等分试样从乙酸乙酯/己烷中重结晶，用乙酸乙酯/己烷(20/80)在硅胶(50毫升)上色谱，然后从乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷中重结晶；
                                  mp188-188.25℃；MS(ESI+)C22H18N2O m/z 327.2(M+H)+；IR(漂移)1497，1467，1447，1365，1340，1305，1264，1237，1152，1126，1053，799，781，754，711cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.54，5.06，5.49，6.73，7.10，7.25，7.36，8.10.分析计算值C22H18N2O：C，80.96；H，5.56；N，8.58.实测值：C，80.62；H，5.68；N，8.55.
实施例46  2-[(9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺(马来酸盐)
Figure C0081231900821
将硼烷-二甲基硫(1.2毫升，0.013摩尔)加入到2-[(9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙腈(1.3337克，0.0041摩尔)在干THF(35毫升)中的混合物中，混合物在室温搅拌5.5小时，然后用甲醇小心地将过量的硼烷淬灭，减压下将混合物浓缩，向剩余物中加入甲醇和二氯甲烷，再在减压下将溶液浓缩(重复两次)。然后在加热下将固体溶于甲醇/二氯甲烷，加入4NHCl(10毫升)，在轻微加热下将混合物搅拌15分钟，然后减压下除去溶剂，剩余物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中，合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干，用甲醇/二氯甲烷(2/98和6/94)在硅胶(300毫升)上色谱产生0.89克(66％)的标题化合物，2-[(9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺的盐(0.2310克，0.70毫摩尔)是与马来酸在二氯甲烷中形成的，从甲醇/二氯甲烷/己烷中重结晶产生0.2051(66％)的马来酸盐；                                        mp187.5-188℃；MS(ESI+)C22H22N2O m/z 331.3(M+H)+；IR(漂移)3027，2984，2926，2887，1601，1579，1497，1483，1465，1364，1344，1267，1150，865，747cm-1；1H NMR(CD3OD)δ2.52，3.59，4.52，5.54，6.23，6.77，7.09，7.22，7.33，8.16，NH2未见  分析计算值C22H22N2O.C4H4O4：C，69.94；H，5.87；N，6.27.实测值：C，69.93；H，5.90；N，6.29.
制备38  2-[(9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基甲酰胺
将2-[(9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺(0.2974克，0.90毫摩尔)，二氯甲烷(4毫升)和甲酸乙酯(4毫升)的混合物在62℃加热，加入额外的二氯甲烷(6毫升)和甲酸乙酯(6毫升)，4小时后，将混合物浓缩至干，剩余物用甲醇/二氯甲烷(4/96)在硅胶(100毫升)上色谱，形成的固体从乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷中重结晶产生0.2716克(84％)的标题化合物；                                                                  1HNMR(CDCl3)δ2.55，3.94，4.36，5.48，6.11，6.64，6.99，7.11，7.24，7.32，8.06，8.28.
实施例47  N-{2-[(9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-甲基胺
将硼烷-二甲基硫(0.12毫升，0.0013摩尔)加入到2-[(9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基甲酰胺(0.1565克，0.0013摩尔)在干THF(3毫升)中的混合物中，混合物在室温搅拌过夜，用甲醇小心地将过量的硼烷淬灭，混合物在减压下浓缩，向剩余物中加入甲醇和二氯甲烷，溶液再在减压下浓缩(重复两次)，然后将固体溶于甲醇/二氯甲烷，加入浓HCl(27滴)，混合物搅拌1.3小时后，减压下除去溶剂，剩余物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中，合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至油状，油状物用丙酮/二氯甲烷/0.25％NH4OH(10/90，20/80和50/50)在硅胶(40毫升)上色谱产生0.1300克(86％)的标题化合物；
                                        mp96-96.75℃；MS(ESI+)C23H24N2O m/z345.2(M+H)+；IR(漂移)1600，1580，1467，1449，1341，1307，1268，1242，1151，1128，-794，779，744，718，708cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.54，2.61，3.22，4.39，5.48，6.68，6.96，7.11，7.24，7.31，8.09.分析计算值C23H24N2O：C，80.20；H，7.02；N，8.13.实测值：C，79.88；H.7.15；N.8.12.
制备39  9-(4-氟苄基)-6-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将6-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(0.5457克，0.027摩尔)加入到用戊烷洗过的NaH(0.1369克，0.0034摩尔)在DMF(3毫升)中的淤浆中，搅拌20分钟后，加入对氟苄基溴(0.42毫升，0.0034摩尔)，接着加入额外的DMF(2亳升)。淤浆被搅拌2.5小时后，将其分配在水和乙酸乙酯中，合并的有机层用水洗，硫酸钠干燥，浓缩至干，形成的固体用二氯甲烷(100％)在硅胶(200毫升)上色谱产生0.6929克(82％)的标题化合物，一份等分试样从乙酸乙酯/庚烷中重结晶；
                                        mp209.5-210℃；MS(ESI+)C20H18FNO m/z308.2(M+H)+；IR(漂移)2939，1629，1510，1467，1449，1413，1362，1225，1219，1190，1158，1107，1094，832，797cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.23，2.47，2.59，2.85，5.27，6.99，7.05，7.12，8.11.分析计算值C20H18FNO：C，78.15；H，5.90；N，4.56.实测值：C，77.64；H，5.87；N，4.44.
制备40  9-(4-氟苄基)-6-甲基-9H-咔唑-4-醇
将过溴化溴化吡啶鎓(0.8153克，0.0026摩尔)加入到9-(4-氟苄基)-6-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(0.6351克，0.0021摩尔)在干THF(4.2毫升)和干DMF(3毫升)中的混合物中，混合物在75℃加热，搅拌6小时后，加入额外的过溴化溴化吡啶鎓(0.0951克，0.30毫摩尔)，将混合物再搅拌1小时，在冰箱中贮存过夜后，再将混合物加热40分钟，减压下除去THF，剩余物分配在二氯甲烷和盐水中，合并的有机层用稀硫代硫酸钠/盐水洗，水层用二氯甲烷回洗，合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩至干，剩余物与溴化锂(0.4092克，0.0047摩尔)，碳酸锂(0.3652克，0.0049摩尔)和干DMF(12毫升)一起在120℃加热1.5小时，在高真空下除去DMF，将混合物分配在二氯甲烷和水中，合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干，剩余物用己烷(100％，以除去样品中的油)接着用乙酸乙酯(100％)在硅胶(100毫升)上色谱，剩余物再用乙酸乙酯/庚烷(10/90)在硅胶(125毫升)上进行色谱产生0.0505克(8％)的标题化合物；
                           MS(ESI-)C20H16FNO m/z 304.1(M-H)-；1HNMR(CDCl3)δ2.54，5.33，5.43，6.57，6.93，7.08，7.24，8.12.
实施例48  N，N-二乙基-N-(2-{[9-(4-氟苄基)-6-甲基-9H-咔唑-4-基]氧}乙基)胺
Figure C0081231900851
将9-(4-氟苄基)-6-甲基-9H-咔唑-4-醇(0.0505克，0.17毫摩尔)，2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(0.0411克，0.24毫摩尔)，碳酸钾(0.1018克，0.74毫摩尔)，碘化钠(0.0046克，0.031毫摩尔)和DMF(3毫升)在85℃加热3小时，混合物冷却后，将其分配在水和乙酸乙酯中，合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩至干，剩余物用甲醇/二氯甲烷(1/99至2/98至4/96)在硅胶(60毫升)上色谱产生0.0332克(50％)的标题化合物；
              MS(ESI+)C26H29FN2O m/z 405.3(M+H)+；IR(漂移)2966，1601，1506，1460，1339，1269，1242，1218，1150，1127，1054，790，781，746，717cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.90，2.55，2.80，3.18，4.39，5.46，6.71，6.94，7.07，7.22，7.33，8.19.分析计算值
C26H29FN2O：C，77.20；H，7.22；N，6.93.实测值：C，75.79；H，7.61；N，6.55.
实施例49  2-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)-1-乙醇和它的马来酸盐
向9-苄基-4-(2-溴乙氧基)-9H-咔唑(0.2350克，0.618毫摩尔)，乙醇胺(0.41毫升，0.68毫摩尔)和乙腈(10毫升)的混合物中加入二异丙基乙基胺(0.118毫升，0.68毫摩尔)，混合物在85℃回流24小时，然后将混合物浓缩，分配在CH2Cl2和盐水中，有机层用水洗，硫酸镁干燥，用甲醇/CH2Cl2(5/95)进行柱色谱(30毫升硅胶)产生油状物，将其转化为马来酸盐产生0.108克(37％)的标题化合物；
                          mp160℃；IR(漂移)1580，1532，1499，1487，1458，1380，1356，1343，1334，1268，1146，1113，748，714，705cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.18，3.30，3.69，4.50，5.27，5.64，5.99，6.78，7.09，7.19，7.36，7.57，8.30，8.66.分析计算值C23H24N2O2·C4H4O4·0.5H2O：C，66.79；H，6.02；N，5.77.实测值：C，66.58；H，5.89；N，5.69.
制备41  9H-咔唑-4-醇
将1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(11.59克，0.063摩尔)、无水氯化锂(10.76克，0.255摩尔)，无水氯化铜(II)(17.73克，0.132摩尔)和DMF(70毫升)混合，在62℃加热28小时，将混合物冷却，收集形成的固体，用水洗接着用己烷洗，固体在80℃的乙酸乙酯中研制四次，每次的滤液用水洗，有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干，过滤收集固体，然后将固体溶于二氯甲烷/甲醇，硫酸钠干燥，浓缩至干，合并的固体产生12.29克的氯代中间体，将氯代中间体(6.52克，0.030摩尔)，溴化锂(5.464克，0.063摩尔)，碳酸锂(4.530克，0.061摩尔)和干DMF(80毫升)的混合物在120℃加热7.5小时，然后在室温搅拌2天，混合物分配在水和二氯甲烷中，合并的有机层用盐水洗，硫酸钠干燥，浓缩至干，形成的剩余物用乙酸乙酯/己烷(20/80)在硅胶(300毫升)上色谱产生2.543克(42％)的标题化合物；     MS(ESI+)C12H9NO m/z 184.1(M+H)+；1HNMR(CDCl3)δ5.32，6.60，7.04，7.27，7.43，8.07，8.29.
制备42  2-(9H-咔唑-4-基氧)乙腈
9H-咔唑-4-酮(2.543克，0.014摩尔)，碳酸钾(0.2386克，0.017摩尔)，溴乙腈(2.5毫升，0.036摩尔)和DMF(42毫升)的混合物在室温下搅拌4小时，然后将混合物分配在水和乙酸乙酯中，合并的有机层用硫酸钠干燥和浓缩产生剩余物，形成的剩余物用乙酸乙酯/己烷(20/80)在硅胶(200毫升)上色谱产生0.703克(23％)的标题化合物；
                                                 mp120-120.5℃；MS(ESI-)C14H10N2O m/z 221.0(M-H)-；IR(漂移)3399，1605，1585，1508，1452，1346，1336，1269，1242，1212，1106，785，757，750，723cm-1；1H NMR(CDCl3)δ5.07，6.76，7.21，7.29，7.38-7.47，8.18，8.28.分析计算值C14H10N2O：C，75.66；H，4.53；N，12.60.实测值：C，75.41；H，4.52；N，12.48.
制备43  2-({9-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-9H-咔唑-4-基}氧)-乙腈
将2-(9H-咔唑-4-基氧)乙腈(0.146克，0.66毫摩尔)加入到用戊烷洗过的NaH(0.0441克，0.0011摩尔)在DMF(1毫升)中的淤浆中，在室温下搅拌20分钟，加入3-(溴甲基)-5-氯苯并噻吩(0.229克，0.88毫摩尔)，搅拌1小时后混合物分配在乙酸乙酯和水中，合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩至油状，油状物用乙酸乙酯/己烷(20/80)在硅胶(75毫升)上色谱，固体用二氯甲烷/己烷沉淀产生0.148克(56％)的标题化合物；
               MS(ESI+)C23H15ClN2OS m/z 425.2(M+Na)；IR(漂移)1581，1460，1439，1332，1279，1232，1221，1155，1148，1115，1079，833，780，752，717cm-1；1H NMR(CDCl3)δ5.10，5.70，6.72，6.80，7.12，7.28-7.47，7.80，7.87，8.36.分析计算值C23H15ClN2OS：C，68.57；H，3.75；N，6.95.实测值：C，68.87；H，4.22；N，6.56.
实施例50  2-({9-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-9H-咔唑-4-基}氧)乙基胺，甲磺酸盐，
Figure C0081231900881
将2-({9-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-9H-咔唑-4-基}氧)乙腈(0.0915克，0.23毫摩尔)，干THF(2毫升)和硼烷-二甲基硫(0.07毫升，0.77毫摩尔)的混合物在83℃搅拌1.5小时，然后将混合物冷却，用甲醇小心地将过量的硼烷淬灭，混合物在减压下浓缩，向剩余物中分两次加入更多的甲醇和二氯甲烷，再在减压下将溶液浓缩在甲醇/二氯甲烷中将固体成淤浆，加入浓HCl(大约1.5毫升)，混合物在64℃加热40分钟，冷却后在减压下将混合物浓缩至干，剩余物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中，合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干，剩余物用甲醇/二氯甲烷(2/98至4/96和6/94)在硅胶(50毫升)上色谱，产生所需要的游离碱，将游离碱(0.0547克，0.13毫摩尔)溶于二氯甲烷/甲醇中并向溶液中加入甲磺酸(0.0013克，0.14毫摩尔)形成甲磺酸盐，固体结晶并收集，用二氯甲烷洗，在室温下真空干燥产生0.0481克(42％)的标题化合物；
                                                      mp＞256℃；MS(ESI+)C23H19ClN2OS m/z 407.2(M+H)+.IR(漂移)1585，1457，1328，1269，1240，1221，1197，1180，1165，1149，1044，783，772，750，717cm-1；1H NMR(CD3OD)δ2.71，3.61，4.55，5.82，6.85，7.00，7.20-7.53，7.86，8.43.
分析计算值C23H19ClN2OS.CH4O3S：C，57.30；H，4.61；N，5.57.实测值：C，56.90；H，4.68；N，5.49.
制备44  2-({9-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-9H-咔唑-4-基}氧)乙腈
将2-(9H-咔唑-4-基氧)乙腈(0.143克，0.64毫摩尔)加入到用戊烷洗过的NaH(0.0825克，0.0021摩尔)在DMF(1毫升)中的淤浆中，在室温搅拌20分钟，加入4-氯甲基-2-甲基噻唑盐酸盐(0.163克，0.89毫摩尔)，搅拌2小时后混合物分配在乙酸乙酯和水中，合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩至油状，油状物用乙酸乙酯/己烷(20/80和40/60)在硅胶(75毫升)上色谱，固体从二氯甲烷/乙醚中结晶产生0.162克(76％)的标题化合物；
                        MS(ESI+)C19H15N3OS m/z 334.2(M+H)+；IR(漂移)1581，1459，1440，1341，1333，1275，1228，1215，1182，1157，1151，1113，782，754，718cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.74，5.09，5.62，6.38，6.78，7.19，7.31，7.44，8.32.分析计算值C19H15N3OS：C，68.45；H，4.53；N，12.60.实测值：C，68.27；H，4.53；N，12.33.
实施例51  2-({9-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-9H-咔唑-4-基}氧)乙基胺，甲磺酸盐
将2-({9-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-9H-咔唑-4-基}氧)乙腈(0.1229克，0.37毫摩尔)，干THF(3毫升)和硼烷-二甲基硫(0.11毫升，0.0012摩尔)的混合物在83℃搅拌3小时，然后将混合物冷却，用甲醇小心地将过量的硼烷淬灭，混合物在减压下浓缩，向剩余物中加入甲醇和二氯甲烷，溶液再在减压下浓缩(重复两次)，固体于60℃在甲醇/二氯甲烷和浓HCl(2毫升)中加热1小时，冷却后在减压下将混合物浓缩至干，分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中，合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干，油状物用甲醇/二氯甲烷(2/98和4/96)在硅胶(30毫升)上色谱产生0.0754克(61％)所需要的游离碱，将游离碱(0.0696克，0.21毫摩尔)溶于二氯甲烷，向溶液中加入甲磺酸(0.0021克，0.21毫摩尔)形成甲磺酸盐，将溶液浓缩，固体从乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇中重结晶产生0.0400克(45％)的标题化合物；                   mp228.5-229.0℃；MS(ESI+)C19H19N3OS m/z 338.2(M+H)+；IR(漂移)1458，1343，1335，1269，1239，1223，1182，1165，1155，1119，1043，782，770，751，713cm-1；1H NMR(CD3OD)δ2.65，2.69，3.58，4.52，5.60，6.75，6.81，7.23，7.39，7.51，8.38.分析计算值C19H19N3OS.CH4O3S：C，55.41；H，5.35；N，9.69.实测值：C，55.08；H，5.39；N，9.54.
制备45  9-苄基-3，3-二氯-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
将9-苄基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(0.491克，1.78毫摩尔)，氯化铜(II)(1.60克，8.92毫摩尔)，LiCl(0.225克，5.34毫摩尔)和DMF(5毫升)的混合物在105℃搅拌2.5小时，然后在140℃再搅拌1小时，冷却后混合物在冰箱中贮存过夜，分配在乙酸乙酯和盐水/碳酸氢钠水溶液和盐水中，有机层用硫酸镁干燥，浓缩至干，所形成的固体不需要进一步纯化用于下一步制备9-苄基-3-氯-9H-咔唑-4-醇中。
1H NMR(CDCl3)δ3.03-3.10，5.35，7.03，7.30，8.31.
制备46  9-苄基-3-氯-9H-咔唑-4-醇
将9-苄基-3，3-二氯-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(0.225克，1.78毫摩尔)、LiCl(0.225，5.34毫摩尔)、Li2CO3(0.395克，5.34毫摩尔)和DMF(6毫升)的混合物在135℃加热45分钟，冷却后，混合物分配在乙醚和氯化铵水溶液/盐水和盐水中，有机层用硫酸镁干燥，浓缩至干，用乙酸乙酯/己烷(10/90)在硅胶(40毫升)上色谱产生0.382克9-苄基-3-氯-9H-咔唑-4-醇。
1H NMR(CDCl3)δ5.48，6.14，6.88，7.11，7.12，7.24-7.36，7.43，8.37.
制备47  [(9-苄基-3-氯-9H-咔唑-4-基)氧]乙腈
9-苄基-3-氯-9H-咔唑-4-醇(0.227克，0.739毫摩尔)，溴乙腈(0.177克，1.48毫摩尔)、碳酸钾(0.204克，1.48毫摩尔)和DMF(2毫升)的混合物在85℃加热4小时，然后冷却，在室温搅拌12小时，加入额外的溴乙腈(0.177克)和碳酸钾(0.204克)，混合物再在85℃搅拌2小时，冷却后，混合物与另一个以同样方式进行的实验(原料为0.15克9-苄基-3-氯-9H-咔唑-4-醇)的产物相混合，合并的剩余物分配在乙酸乙酯-氯化铵水溶液/盐水和盐水中，有机层用硫酸镁干燥，浓缩至干，用乙酸乙酯-己烷(10/90)在硅胶(55毫升)上色谱产生0.292克[(9-苄基-3-氯-9H-咔唑-4-基)氧]乙腈清亮液体。
1H NMR(CDCl3)δ5.07，5.50，7.11，7.15，7.25-7.47，7.50，8.34.
实施例52  2-[(9-苄基-3-氯-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺，甲磺酸盐
Figure C0081231900911
向在THF(6毫升)中的[(9-苄基-3-氯-9H-咔唑-4-基)氧]乙腈(0.292克，0.842毫摩尔)加入硼烷-二甲基硫复合物(0.24毫升，2.53毫摩尔)，混合物在80℃搅拌2.5小时，然后将其冷却，向剩余物中小心地加入甲醇直到气体停止放出，然后在真空下将混合物浓缩，将甲醇的加入/除去重复两遍以上，然后加入MeOH-二氯甲烷(每次大约2毫升)，接着加入数滴浓HCl，混合物搅拌大约15分钟，然后在真空下浓缩至干，分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中和干燥后，剩余物用MeOH-二氯甲烷(2/98至4/96)在硅胶(50毫升)上色谱产生0.206克(70％)的2-[(9-苄基-3-氯-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺，将2-[(9-苄基-3-氯-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺溶于MeOH和二氯甲烷中，加入甲磺酸(0.0581克)制得甲磺酸盐，混合物在真空下浓缩至干，剩余物从二氯甲烷中结晶产生0.206克的2-[(9-苄基-3-氯-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺甲磺酸盐白色晶状固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.9，3.29，4.31，5.49，7.07，7.12，7.27，7.35-7.49，8.32.
制备48  9H-咔唑-4-醇
向80℃的1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(6.02克，32.5毫摩尔)在1∶1乙二醇∶对二噁烷中的混合物加入氯化铜(II)(21克，156.2毫摩尔)，混合物加热20分钟，然后将混合物分配在水和乙酸乙酯中，分开不同层，有机层用水(200毫升)洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，剩余物溶于DMF(100毫升)，向溶液中加入溴化锂(7.04克，81.25毫摩尔)和碳酸锂(6.0克，81.25毫摩尔)，混合物在120℃加热4.5小时，然后将混合物分配在水和乙醚中，乙醚层用水(200毫升)洗三次，乙醚层用无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，用CH2Cl2作洗脱剂在硅胶(800毫升)上柱色谱产生1.1克(18％)的标题化合物；
1H NMR(CDCl3)δ5.26，6.57，7.01，7.26，7.41，8.05，8.26；分析计算值C12H9NO：C，78.67；H，4.95；N，7.64.实测值：C，78.04；H，4.94；N，7.58.
制备49  (9H-咔唑-4-基氧)乙腈
向9H-咔唑-4-醇(1.1克，6.0毫摩尔)在乙腈(100毫升)中的混合物加入碳酸钾(1.66克，12毫摩尔)和溴乙腈(0.42毫升，6.0毫摩尔)，混合物在室温搅拌20小时，将混合物分配在水和二氯甲烷中，分出不同层，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，用CH2Cl2作洗脱剂在硅胶(100毫升)上柱色谱产生1.13克(85％)的标题化合物；
1H NMR(DMSO-d6)δ5.4，6.81，7.18，7.36，7.46，8.09；分析计算值C14H10N2O：C，75.66；H，4.53；N，12.60.实测值：C，75.18；H，4.56；N，12.54.
制备50  2-(9H-咔唑-4-基氧)乙基胺
向(9H-咔唑-4-基氧)乙腈(1.13克，5.1毫摩尔)在干THF(50毫升)中的混合物加入硼烷-二甲基硫复合物(1.4毫升，15.3毫摩尔)，混合物在85℃加热6小时，缓慢加入甲醇直到气体停止放出，减压下除去溶剂，加入甲醇(20毫升)然后减压除去，加入甲醇(50毫升)和浓盐酸，混合物在65℃加热过夜，混合物用饱和碳酸钾中和并分配在水和CH2Cl2中，分开不同层和有机层用水(100毫升)洗二次，无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，用CH3OH/CH2Cl2(4/96)在硅胶(200毫升)上进行柱色谱产生0.61克(53％)的标题化合物；
                                                        IR(漂移)3082，1608，1585，1456，1443，1346，1336，1303，1252，1222，1098，911，782，750，719cm-1.1H NMR(DMSO-d6)δ3.05，4.13，6.65，7.03，7.12，7.24，7.31，7.41，8.12；分析计算值C14H14N2O：C，74.31；H，6.24；N，12.38.实测值：C，73.90；H，6.32；N，12.14.
制备51  2-(9H-咔唑-4-基氧)乙基氨基甲酸叔丁基酯
向氢氧化钠(0.1克，2.6毫摩尔)在水(60毫升)中的混合物加入在THF(10毫升)中的2-(9H-咔唑-4-基氧)乙基氨(0.59克，2.6毫摩尔)，缓慢加入Boc酸酐(0.567克，2.6毫摩尔)，混合物在室温搅拌2小时，将混合物分配在水和CH2Cl2中，分开不同层，有机层用水(50毫升)洗，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩产生0.84克(100％)的标题化合物；
                                                                      1H NMR(CDCl3)δ1.46，3.75，4.3，5.1，6.6，7.05，7.3，7.32，7.4，8.12，8.25；分析计算值C19H22N2O3：C，69.92；H，6.79；N，8.58.实测值：C，66.47；H，6.60；N，7.94.
实施例53  2-P{[9-(3-溴苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐
Figure C0081231900941
向氢化钠(0.0059克，0.375毫摩尔)在干DMF(2毫升)中的溶液中加入2-(9H-咔唑-4-基氧)乙基氨基甲酸叔丁基酯(0.08克，0.245毫摩尔)，混合物在室温搅拌1/2小时，加入1-溴-3-(溴甲基)苯(0.062克，0.248毫摩尔)，混合物在室温搅拌2小时，将混合物分配在水和CH2Cl2中，分开不同层和有机层用水(5毫升)洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤和加入TFA(2毫升)，混合物在室温搅拌30分钟，将混合物用饱和碳酸钾中和，分开不同层，有机层用水(5毫升)洗二次，用CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH(95∶4∶1)在硅胶(100毫升)上柱色谱产生油状物，油状物转化成马来酸盐产生0.0731克(58％)的标题化合物；
                                                                         IR(漂移)1623，1581，1499，1482，1460，1353，1332，1273，1113，1019，999，861，782，749，717cm-1.1H NMR(DMSO-d6)δ3.4，4.4，5.7，6.0，6.8，7.04，7.25，7.37，8.0，8.36；分析计算值C21H19BrN2O.C4H4O4：C，58.72；H，4.53；N，5.48；Br，15.63.实测值：C，58.37；H，4.66；N，5.37.
实施例54  2-{[9-(3-氟苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐
按照实施例53的步骤，制得标题化合物；
IR(漂移)3051，2938，1618，1586，1500，1485，1460，1360，1335，1271，1247，862，781，750，715cm-1.MS(ESI+)c21 h19 n2 o1 f11H m/z 335.3(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6)δ3.43，4.4，5.7，6.0，6.8，6.9，7.0，7.3，7.4，7.6，8.0，8.4；分析计算值C21H19FN2O.C4H4O4：C，66.66；H，5.15；N，6.22.实测值：C，65.62；H，5.21；N，6.01.
实施例55  2-{[9-4-甲基苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐
Figure C0081231900952
按照实施例53的步骤，制得标题化合物；
IR(漂移)1581，1531，1499，1483，1461，1353，1343，1333，1112，1019，998，861，782，750，715cm-1.MS(ESI+)c22 h22 n2 o1 m/z 331.3(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6)δ2.19，3.4，4.4，5.6，6.0，6.7，7.0，7.18，7.24，7.4，8.0，8.3；分析计算值C22H22N2O.C4H4O4：C，69.94；H，5.87；N，6.27.实测值：C，68.73；H，5.95；N，5.93.
实施例56  2-{[9-(2-氟苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐
Figure C0081231900961
按照实施例53的步骤，制得标题化合物；
IR(漂移)3046，1623，1585，1488，1460，1352，1334，1275，1177，1145，1113，861，782，749，714cm-1.MS(ESI+)c21 h19 n2 f1 o1分析m/z 335.3(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6)δ3.4，4.4，5.69，6.02，6.7， 6.78，6.98，7.26，7.37，7.56，8.04，8.35；计算值C21H19FN2O.C4H4O4：C，66.66；H，5.15；N，6.22.实测值：C，66.10；H，5.20；N，6.06.
实施例57  2-{[9-(3-甲氧基苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐
Figure C0081231900962
按照实施例53的步骤，制得标题化合物；
IR(漂移)3045，3005，2947，1622，1598，1531，1488，1459，1353，1336，1271，864，752，748，718cm-1.MS(ESI+)c22 h22 n2 o2分析m/z 346.5(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6)δ3.43，3.63，4.41，5.6，6.0，6.5，6.69，6.78，7.2，7.4，7.6，8.0，8.34；计算值C22H22N2O2.C4H4O4：C，67.52；H，5.67；N，6.06.实测值：C，66.81；H，5.73；N，5.87.
实施例58  2-{[9-(3，5-二甲氧基苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐
按照实施例53的步骤，制得标题化合物；
IR(漂移)3046，3001，2958，2837，1596，1551，1532，1499，1482，1459，1351，1205，1157，748，711cm-1.MS(ESI+)c23 h24 n2 o3 m/z 377.4(M+H)+，1H NMR(DMSO-d6)δ3.42，3.61，4.41，5.6，6.0，6.2，6.3，6.8，7.2，7.4，7.6，8.0，8.3；分析计算值C23H24N2O3.C4H4O4：C，65.84；H，5.73；N，5.69.实测值：C，65.21；H，5.89；N，5.42.
实施例59  2-{[9-(3-甲基苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐
按照实施例53的步骤，制得标题化合物；
IR(漂移)3053，3026，2958，1579，1535，1525，1517，1499，1483，1460，1355，1334，1271，751，716cm-1.MS(ESI+)c22 h22 n2 o1 m/z 331.34(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6)δ3.43，4.41，5.59，6.04，6.77，7.02，6.99，7.2，7.37，7.55，8.0，8.34；分析计算值C22H22N2O.C4H4O4：C，69.94；H，5.87；N，6.27.实测值：C，67.42；H，5.80；N，5.75.
实施例60  2-{[9-(2-甲基苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐
按照实施例53的步骤，制得标题化合物；
IR(漂移)1627，1595，1580，1531，1517，1498，1483，1460，1352，1343，1272，861，749，739，716cm-1.MS(ESI+)c22 h22 n2 o1 m/z 331.35(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6)δ-2.4，3.5，4.4，5.6，6.0，6.04，6.78，6.86，7.1，7.23，7.33，7.42，8.06，8.38；分析计算值C22H22N2O.C4H4O4：C，69.94；H，5.87；N，6.27.实测值：C，69.08；H，6.04；N，5.97.
制备52  6-甲氧基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
向4-甲氧基苯基肼(0.359克，2.06毫摩尔)在甲苯(30毫升)中的混合物中加入1，3-环己二酮(0.231克，2.06毫摩尔)，混合物回流30分钟，减压下除去甲苯和剩余物在CH2Cl2∶CH3OH(95∶5)中研制，将白色固体过滤产生0.2903克(65％)的标题化合物；
IR(漂移)3160，3141，3114，3064，1619，1588，1474，1434，1277，1215，1140，1015，844，802，791cm-1.MS(ESI+)C13H13N1O2 m/z 216(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6)δ2.08，2.39，2.，3.74，6.74，7.25，7.43；分析计算值C13H13NO2：C，72.54；H，6.09；N，6.51.实测值：C，71.48；H，6.06；N，6.45.
制备53  9-苄基-6-甲氧基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
用5分钟向60％氢化钠(0.76克，19.6毫摩尔)在DMF(20毫升)中的淤浆中加入6-甲氧基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(3.84克，17.8毫摩尔)和苄基溴(2.4毫升，19.6毫摩尔)，混合物在50℃加热1小时，然后室温过夜，将混合物分配在水和CH2Cl2中，分出不同层，有机层用水(200毫升)洗和浓缩，剩余物在己烷中研制和过滤，产生4.45克(80％)的标题化合物；
            mp174-175℃，IR(漂移)2939，1633，1484，1467，1448，1349，1276，1242，1159，1130，1099，854，791，762，710cm-1.1H NMR(DMSO-d6)δ2.1，2.，2.93，3.75，5.44，6.77，7.09，7.28，7.39，7.51；分析计算值C20H19NO2：C，78.66；H，6.27；N，4.59.实测值：C，78.45；H，6.31；N，4.58.
制备54  9-苄基-6-甲氧基-9H-咔唑-4-醇
向9-苄基-6-甲氧基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(4.23克，13.85毫摩尔)在乙二醇∶对-二噁烷((1∶1)150毫升)中的混合物加入氯化铜(II)(9.31克，69.26毫摩尔)，混合物在80℃加热30分钟，将混合物分配在水和乙醚中，分出不同层，有机层用水(100毫升)洗，乙醚层用无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，剩余物溶于DMF(50毫升)，向溶液中加入溴化锂(2.45克，28.3毫摩尔)和碳酸锂(2.09克，28.3毫摩尔)，混合物在120℃加热5小时，将混合物分配在水和乙酸乙酯中，分出不同层，有机层用水(200毫升)洗二次，用乙酸乙酯/己烷(20/80)在硅胶(250毫升)上柱色谱产生2.5克(73％)的标题化合物；
                IR(漂移)3471，1482，1469，1450，1328，1198，1171，1144，805，799，780，745，724，717，701cm-1.1H NMR(DMSO-d6)δ3.82，5.54，6.56，6.97)，7.14，7.23，7.43，7.72；分析计算值C20H17NO2：C，79.18；H，5.65；N，4.62.实测值：C，78.99；H，5.75；N，4.63.
制备55  [(9-苄基-6-甲氧基-9H-咔唑-4-基)氧]乙腈
向9-苄基-6-甲氧基-9H-咔唑-4-醇(1.21克，4.0毫摩尔)在DMF(25毫升)中的混合物中加入碳酸钾(2.07克，15毫摩尔)和溴乙腈(0.7毫升，10毫摩尔)，混合物在120℃加热过夜，将混合物分配在水和乙醚中，有机层用水(100毫升)洗二次和用无水硫酸钠干燥，剩余物溶于CH2Cl2，流过一个硅胶塞子，滤液浓缩至干产生0.43克(31％)的标题化合物；
       IR(漂移)1487，1469，1449，1439，1291，1275，1211，1181，1170，1147，1120，775，745，705，697cm-1.1H NMR(CDCl3)δ3.94，5.06，5.48，6.7，7.09，7.24，7.36，7.81；
分析计算值C22H18N2O2：C，77.17；H，5.30；N，8.18.实测值：C，76.68；H，5.31；N，8.08.
实施例61  2-[(9-苄基-6-甲氧基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺
向[(9-苄基-6-甲氧基-9H-咔唑-4-基)氧]乙腈(0.43克，1.26毫摩尔)在干THF(20毫升)中的混合物中加入硼烷-二甲基硫复合物(0.36毫升，3.8毫摩尔)，混合物在85℃加热过夜，缓慢地向混合物中加入甲醇直到气体停止放出，减压下除去溶剂，加入甲醇(20毫升)和然后在减压下除去，向混合物中加入甲醇(50毫升)和浓盐酸(10毫升)，在65℃加热过夜，混合物用饱和碳酸钾中和和分配在水和CH2Cl2中，分出不同层，有机层用水(100毫升)洗二次，CH2Cl2层用无水硫酸钠干燥、浓缩，用在CH2Cl2中4％CH3OH在硅胶(60毫升)上柱色谱产生0.371克(85％)的标题化合物；IR(漂移)1581，1488，1467，1452，1440，1343，1323，1289，1271，1211，1167，1150，1031，742，727cm-1.HRMS(FAB)计算值C22H22N2O2+H1347.1759，实测值：347.1761.％水(KF)：0.17.1H NMR(CDCl3)δ3.28，3.92，4.28，5.47，6.65，6.95，7.02，7.09，7.21，7.32，7.87；分析计算值C22H22N2O2：C，76.15；H，6.41；N，8.07.实测值：C.75.90；H，6.38；N.7.99.
制备56  7-甲氧基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
向冷冻的在水(200毫升)和浓盐酸(25毫升)中的间-甲氧基苯胺(10克，81毫摩尔)中加入溶于水(30毫升)中的亚硝酸钠(5.6克，81毫摩尔)，混合物在5℃搅拌1小时，向该混合物中加入溶于浓盐酸(75毫升)的氯化锡(II)二水合物(36.6克，162毫摩尔)，将混合物升温至室温搅拌1小时，加入1，3-环己二酮(9.1克，81毫摩尔)，混合物搅拌2小时，将混合物用10％NaOH缓慢中和，过滤的固体用水(500毫升)洗，然后将固体在乙腈(600毫升)中成淤浆，过滤和用乙腈(200毫升)洗，滤液用无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，剩余物在TFA(70毫升)中回流18小时，将混合物分配在水和CH2Cl2中，分出有机层，用水(200亳升)水两次，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，向剩余物中加入乙酸乙酯(100毫升)，将固体过滤产生2.29克(13％)的标题化合物；                                          IR(漂移)3156，3118，3073，1620，1583，1501，1470，1451，1288，1196，1178，1153，1142，1107，830cm-1.1H NMR(DMSO-d6)δ2.08，2.7，2.9，3.8，6.7，6.9，7.8；分析计算值C13H13NO2：C，72.54；H，6.09；N，6.51.实测值：C，60.95；H，5.18；N，5.61.
制备57  9-苄基-7-甲氧基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮
向氢化钠(0.26克，11毫摩尔)在干DMF(50毫升)中的淤浆加入7-甲氧基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(2，2克，10.2毫摩尔)，混合物在室温搅拌30分钟，向混合物中加入苄基溴(1.3毫升，11毫摩尔)，混合物在室温搅拌过夜，将混合物分配在水和Et2O中，分出不同层，有机层用水(200毫升)洗两次，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，用CH3OH/CH2Cl2(2/98)在硅胶(200毫升)上柱色谱产生1.7克(55％)的标题化合物；                IR(漂移)1638，1628，1578，1535，1497，1461，1449，1357，1266，1200，1149，1105，834，807，700cm-1.1H NMR(CDCl3)δ2.2，2.6，2.8，3.8，6.7，6.9，7.0，7.3，8.1；分析计算值C20H19NO2：C，78.66；H，6.27；N，4.59.实测值：C，78.29；H，6.39；N.4.53.
制备58  9-苄基-7-甲氧基-9H-咔唑-4-醇
向在80℃下的9-苄基-7-甲氧基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮(1.65克，5.4毫摩尔)在1∶1对二噁烷∶乙二醇(50毫升)中的混合物加入氯化铜(II)(3.6克，27毫摩尔)，将混合物加热17分钟，混合物被分配在水和乙酸乙酯中，分出不同层，乙酸乙酯层用水(200毫升)洗二次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，剩余物溶于DMF(50毫升)，加入溴化锂(0.94克，10.8毫摩尔)和碳酸锂(0.8克，10.8毫摩尔)，混合物在120℃加热6小时，将混合物分配在水和乙酸乙酯中，分出不同层，乙酸乙酯层用水(200毫升)洗二次，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，用CH2Cl2/CH3OH(96/4)在硅胶(100毫升)上柱色谱产生1.0克(61％)的标题化合物；
             IR(漂移)1607，1465，1334，1330，1320，1276，1251，1207，1102，809，745，740，722，711，696cm-1.1H NMR(CDCl3)δ3.9，5.4，6.6，6.8，6.9，7.2，7.2，8.2)；分析计算值C20H17NO2：C，79.18；H，5.65；N，4.62.实测值：C，78.35；H，5.66；N，4.55.
制备59  [(9-苄基-7-甲氧基-9H-咔唑-4-基)氧]乙腈
向9-苄基-7-甲氧基-9H-咔唑-4-醇(0.86克，2.8毫摩尔)在DMF(30毫升)中的混合物加入碳酸钾(1.17克，8.5毫摩尔)和溴乙腈(0.56毫升，8.0毫摩尔)，混合物在室温搅拌18小时，将混合物分配在水和CH2Cl2中，分出不同层，有机层用水(100毫升)洗二次，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，用CH2Cl2作洗脱剂在硅胶(100毫升)上柱色谱产生0.9克(94％)的标题化合物；
                               1H NMR(CDCl3)δ3.86，5.04，5.46，6.73，6.82，6.87，7.05，7.14，7.28，8.15；分析计算值C22H18N2O2：C，77.17；H，5.30；N，8.18.实测值：C，76.00；H，5.32；N，8.43.
实施例62  2-[(9-苄基-7-甲氧基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺
Figure C0081231901031
向[(9-苄基-7-甲氧基-9H-咔唑-4-基)氧]乙腈(0.9克，2.6毫摩尔)在干THF(50毫升)中的混合物加入硼烷-二甲基硫复合物(0.75毫升，7.9毫摩尔)，混合物在40℃加热过夜，向混合物中缓慢加入甲醇直到加入甲醇不放出气体止。减压下除去溶剂、向剩余物中加入甲醇(50毫升)，然后在减压下除去，向剩余物中加入甲醇(100毫升)和浓盐酸(3毫升)，混合物在75℃加热2.5小时，混合物用饱和碳酸钾中和，分配在水和乙酸乙酯中，分出不同层，有机层用盐水洗二次，有机层用无水硫酸钠干燥、过滤和浓缩，用CH2Cl2∶CH3OH(95∶5)作洗脱剂在硅胶(100毫升)上柱色谱产生0.52克(58％)的标题化合物；                          1H NMR(DMSO-d6)δ2.48，3.8，4.12，5.59，6.69，6.8，7.14，7.2，8.03；分析计算值C22H22N2O2：C，76.28；H，6.40；N，8.09.实测值：C，76.00；H，6.54；N，7.92.
                                图A
Figure C0081231901041
                                图B
Figure C0081231901051
                                图C
                                图D
Figure C0081231901071

Claims (40)

1.如式I的化合物
Figure C008123190002C1
或它们的药物上可接受的盐、外消旋物、溶剂化物、互变异构体或光学异构体；其中
R1是
(a)H，
(b)卤素，或
(c)C1-C6烷基；
每个R2独立地是
(a)H，
(b)卤素，
(d)-CN，
(e)-CF3，
(f)-O(C1-6)烷基，
(g)C1-6烷基，
(h)C3-6环烷基，或
(m)-OCF3；
每个R3独立地是
(a)H，
(b)C1-6烷基；或
R4是
(a)芳基，或
(b)杂芳基；
R8和R9独立地是
(a)H，
(b)C1-6烷基，选择性地被芳基、杂芳基或C3-6环烷基取代，
(c)C2-6烯，
(d)C3-6环烷基，
(e)被R10取代的C2-6烷基，
(f)-CHO，条件是R8和R9中只有一个是CHO，另一个是H，
(g)芳基，
(h)杂环，其中杂环经碳原子键合于与它相连接的氮原子上，或
(i)R8和R9同与它们相连接的氮原子一起形成一个杂环，其中该杂环可以具有一个至两个选自氧、硫和N(Y)的额外的杂原子和其中该杂环上的碳原子选择性地被一个或两个R14所取代；
R10是
(a)-OH，
(b)-O(C1-4烷基)，烷基选择性地被OH所取代；
(d)杂环，或
(e)-CO2R5，
R5是
(a)H，
(b)C1-6烷基，或
(c)C3-6环烷基；
芳基是苯基或萘基，选择性地被一个或多个R13取代；
杂芳基是具有一个或两个杂原子，每个杂原子选自氧、硫和N(X)的五-或六-员单环状芳环或是具有一个、两个或三个杂原子，每个杂原子选自氧、硫和N(X)的九-或十-员邻稠双环状芳环，其中杂芳基的碳原子被R13取代或未被R13取代；
杂环是具有一个、两个或三个杂原子，每个杂原子选自氧、硫和N(Y)的五、六或七员部分饱和的或不饱和的杂环，其中杂环上的碳原子被R14
取代或未被R14取代；
X是不存在，H或C1-4烷基；
Y是
(a)H，
(b)C1-6烷基，选择性被芳基或杂芳基取代，
(c)C3-6环烷基，或
(d)被-OH，-O(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)-NR11R12，-CO2R5或NHCHO取代的C2-6烷基，或
(e)-OH；
其中的R5定义同前，
R11和R12独立地是，
(a)H，或
(b)C1-4烷基；
R13是
(a)卤素，
R14是
(a)C1-6烷基，
(b)C3-6环烷基，
(c)被-OH，-O(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)-NR11R12或-CO2R5取代的C2-6烷基，
(d)-OH，或
(e)氧代(＝O)，
其中的R5，R11和R12定义同前；
m是1，2，3或4；
n是1，2，3或4；
在上述每个定义中的C3-6环烷基，可以独立地被-OH，C1-4烷基或氧代(＝O)所取代，和具有下列附带条件：
(a)当R4是4-氟苯基，n是1，m是1，每个R3独立地是氢，R8和R9独立地是-CH2CH3时，在式I的C-6位上R2不能是氟或氯；
(b)当n是1，m是1，R2，R3，R8或R9是氢，R4是4-噻唑基时，所述的4-噻唑基不能被4-氯苯基取代；
(c)当n是1，m是1，R2，R3，R8或R9是氢时，R4不是4-吡啶基；
(d)当n是1，m是1，R2，R3，R8或R9是氢时，R4不是2-溴苯基或4-溴苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是H、氟或氯。
3.权利要求1的化合物，其中R1是H。
4.权利要求1，2或3的化合物，其中R2是H、卤素、-CN、-CF3、-O(C1-6)烷基、C1-6烷基、C3-6环烷基。
5.权利要求1，2或3的化合物，其中R2是卤素或C1-6烷基。
6.权利要求1，2或3的化合物，其中R2是H。
7.权利要求1，2或3的化合物，其中R2是氯或氟。
8.权利要求1，2或3的化合物，其中R2是甲基。
9.权利要求5的化合物，其中m是1。
10.权利要求6的化合物，其中m是1。
11.权利要求4的化合物，其中R4是杂芳基，所述杂芳基定义同权利要求1。
12.权利要求4的化合物，其中R4是选择性被氟或氯取代的苯基。
13.权利要求11的化合物，其中R4是吡啶基、噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、咪唑或噻唑。
14.权利要求11的化合物，其中R4是2-甲基-1，3-噻唑-4-基或5-氯-1-苯并噻吩-3-基。
15.权利要求4的化合物，其中R8和R9独立地是
(a)H，
(b)选择性被芳基、杂芳基或C3-6环烷基取代的C1-6烷基，
(c)C2-6烯，
(d)C3-6环烷基，
(e)被R10取代的C2-6烷基，
(f)-CHO，
(g)芳基，
(h)杂环，其中杂环经碳原子键合于与它相连接的氮原子上，或
(i)R8和R9同与它们的氮一起形成一个杂环，其中该杂环可以具有一个至两个选自氧、硫和N(Y)的额外的杂原子和其中该杂环上的碳原子选择性地被一个或两个R14所取代；其中R10和Y与在权利要求1中所定义的相同。
16.权利要求15的化合物，其中R8是H，R9是H。
17.权利要求15的化合物，其中R8是H，R9是C1-6烷基、C2-4烯或-CHO。
18.权利要求15的化合物，其中R8是H，R9是甲基。
19.权利要求15的化合物，其中R8是H，R9是被C3-6环烷基取代的C1-6烷基，其中环烷基选择性被-OH，C1-4烷基或氧代所取代。
20.权利要求15的化合物，其中环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
21.权利要求15的化合物，其中R8是H，R9是被-OH、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基-OH)或-CO2C1-4烷基所取代的C2-6烷基。
22.权利要求15的化合物，其中R8是H，R9是选择性被-OH、C1-4烷基或氧代所取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
23.权利要求15的化合物，其中R8是H，R9是被如下基团取代的C1-6烷基：
(a)选择性被氟或氯取代的苯基，
(b)吡啶基、噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、咪唑或噻唑，或
(c)杂环，它经过碳原子键合于与它相连接的氮原子上。
24.权利要求15的化合物，其中R8是H，R9是被氟代苯基、氯代苯基、吡啶基、苯并咪唑或1-苄基-哌啶基所取代的C1-4烷基。
25.权利要求15的化合物，其中R8是H，R9是被下列基团取代的C2-6烷基：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-苄基-哌啶基、1-甲基-哌啶基、二氧戊环、咪唑烷、噁唑烷基、氧硫戊环，4-羟基-1-哌啶基、4-乙醇-1-哌嗪基、4-乙基甲酰胺-1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基。
26.权利要求15的化合物，其中R8和R9同与它们相连接的氮一起形成杂环，其中该杂环可以具有一个至两个选自氧、硫和N(Y)的额外的杂原子，其中Y与在权利要求1中所定义的相同。
27.权利要求26的化合物，其中R8和R9同与它们相连接的氮一起形成4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-羟基-1-哌啶基、4-乙醇-1-哌嗪基、4-乙基甲酰胺-1-哌嗪基或4-甲基-1-哌嗪基。
28.权利要求15的化合物，其中R8和R9独立地是氢、甲基、乙基、丙基、1-丙醇、2-丙烯、1-戊醇、2-甲基-1-丙醇、2-丁醇、1-乙醇、乙氧基-1-乙醇、-CH2CH2CO2乙基、2-甲氧基乙基、4-氯苯乙基或4-氟苯乙基。
29.权利要求15的化合物，其中R8和R9同与它们相连接的氮一起形成4-甲基-1-哌嗪基。
30.权利要求1的化合物，它们是
a)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺，
b)N-{2-[(9-苄基-8-氯-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺，
c)N-(2-{(8-氯-9-(4-氟苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基)-N，N-二乙基胺，
d)N-{2-[(9-苄基-8-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺，
e)N，N-二乙基-N-(2-{[9-(4-氟苄基)-8-甲基-9H-咔唑-4-基]氧}乙基)胺，
f)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-(2-吡啶基甲基)胺，
g)N-{2-[(9-苄基-8-氟-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺，
h)9-苄基-4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-9H-咔唑，
i)2-(4-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-1-哌嗪基)-1-乙醇，
j)3-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)-1-丙醇，
k)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-2-丙烯-1-胺，
l)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-3-(4-吗啉基)-1-丙胺，
m)5-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)-1-戊醇，
n)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-1-丙胺，
o)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-丙基-1-丙胺，
p)1-苄基-N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-4-哌啶胺，
q)2-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)-2-甲基-1-丙醇，
r)2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]-N-(4-氯苯乙基)-1-乙胺，
s)2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]-N-(环己基甲基)-1-乙胺，
t)2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-乙胺，
u)1-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)-2-丁醇，
v)2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]-N-(4-氟苯乙基)-1-乙胺，
w)2-[2-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)乙氧基]-1-乙醇，
x)(1S，2S)-2-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)环己醇，
y)3-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)丙酸乙酯，
z)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}环丁胺，
aa)2-(4-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-1-哌嗪基)乙基甲酰胺，
bb)N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]-1-乙胺，
cc)1-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-4-哌啶醇，
dd)9-苄基-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-9H-咔唑，
ee)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-环丙胺，
ff)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二甲基胺，
gg)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}甲酰胺，
hh)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-甲基胺，或它的马来酸盐，
ii)2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺，
jj)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-(2-甲氧基乙基)胺，
kk)N-乙基-N-{[(1-苯基-1，2-二氢[1，4]噁嗪并[2，3，4-jk]咔唑-7-基)氧]乙基}胺，或它的马来酸盐，
ll)9-苄基-4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-9H-咔唑，
mm)9-苄基-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-9H-咔唑，
nn)9-苄基-4-[2-(1-哌嗪基)乙氧基)-9H-咔唑，
oo)2-[(9-苄基-8-氟-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺，
pp)N，N-二乙基-N-(2-{[8-氟-9-(4-氟苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基)胺，
qq)N-{2-[(9-苄基-6-氯-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺，
rr)N-{2-[(9-苄基-6-氟-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺，
ss)N-{2-[(9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N，N-二乙基胺，
tt)2-[(9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺，
uu)N-{2-[(9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-甲基胺，
vv)N，N-二乙基-N-(2-{[9-(4-氟苄基)-6-甲基-9H-咔唑-4-基]氧}乙基)胺，
ww)2-({2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}氨基)-1-乙醇或它的马来酸盐，
xx)2-({9-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-9H-咔唑-4-基}氧)乙基胺或它的甲磺酸盐，
yy)2-({9-[2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-9H-咔唑-4-基}氧)乙基胺或它的甲磺酸盐，
zz)2-[(9-苄基-3-氯-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺，甲磺酸盐，
aaa)2-{[9-(3-溴苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐，
bbb)2-{[9-(3-氟苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐，
ccc)2-[9-(4-甲基苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐，
ddd)2-{[9-(2-氟苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐，
eee)2-{[9-(3-甲氧基苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐，
fff)2-{[9-(3，5-二甲氧基苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐，
ggg)2-{[9-(3-甲基苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐，
hhh)2-{[9-(2-甲基苄基)-9H-咔唑-4-基]氧}乙基胺，马来酸盐，
iii)2-[(9-苄基-6-甲氧基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺，或
jjj)2-[(9-苄基-7-甲氧基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺。
31.权利要求1的化合物，该化合物是
a)2-[(9-苄基-8-氟-9H-咔唑-4-基)氧]乙基胺。
32.权利要求1的化合物，该化合物是
a)N-{2-[(9-苄基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-甲基胺或它的马来酸盐，
b)9-苄基-4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-9H-咔唑，或，
c)N-{2-[(9-苄基-6-甲基-9H-咔唑-4-基)氧]乙基}-N-甲基胺。
33.权利要求1的式(I)化合物用于制备治疗或预防下列涉及5-HT受体的疾病的药物的用途，所述疾病包括：精神病、妄想痴呆症、精神病抑郁症、躁狂症、精神分裂症、精神分裂症样精神障碍，分裂情感性精神障碍、妄想性精神障碍、惊恐性障碍、恐怖症、强迫观念与行为障碍，创伤后紧张综合征、免疫系统抑郁症、紧张诱发的泌尿问题、与紧张相关的疾病如焦虑症、偏头痛、毒瘾、惊厥性障碍、人格障碍、创伤后紧张综合征、酒精中毒、惊恐性发作、强迫观念与行为障碍、睡眠障碍、胃肠或心血管系统、神经变性障碍、孤狂癖、化学疗法诱发的呕吐、高血压、丛集性头痛、哺乳动物的性机能障碍、成瘾性障碍和脱瘾综合征、适应性障碍、与年龄相关的学习和精神障碍、神经性厌食、冷漠、由通常医疗条件引起的注意涣散障碍、注意涣散多动症，行为障碍，双相性精神障碍、神经性食欲旺盛、慢性疲劳综合征、行为障碍、循环情感性精神障碍、精神抑郁症、纤维性肌痛和其它躯体病样精神障碍、吸入障碍、中毒障碍、运动障碍，对抗性对抗障碍、外周神经病、创伤后精神紧张性精神障碍、月经前焦虑性精神障碍、精神病性精神障碍、心境障碍、季节性情感障碍、特定的发育障碍、激动症、选择性血清素再吸收抑制“疲乏”综合征或Tic精神障碍症。
34.权利要求1中的化合物用于制备治疗涉及5-HT受体和需要调节5-HT功能的哺乳动物的疾病或病症的药物的用途。
35.权利要求34的用途，其中的受体是5-HT6受体。
36.权利要求33的用途，其中的疾病或病症是焦虑症、抑郁症、精神分裂症、与紧张相关的疾病，惊恐性障碍、恐怖症、强迫观念与行为障碍、创伤后紧张综合征、免疫系统抑郁症、精神病、妄想痴呆症、躁狂症、惊厥性障碍、人格障碍、偏头痛、毒瘾、酒精中毒、肥胖症、进食障碍、或睡眠障碍。
37.权利要求33的用途，其中的疾病或病症是精神分裂症的精神病性、情感性、植物性和精神运动性综合征和其它抗精神病药物的锥体束外的运动原副作用。
38.权利要求33的用途，其中的疾病是焦虑症、肥胖症、抑郁症或与紧张相关的疾病。
39.权利要求1的化合物用于制备调节5-HT受体功能的药物的用途。
40.权利要求39的用途，其中的受体是5-HT6受体。
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