KR20020027622A - 중추신경계 질병 치료용 아미노알콕시 카르바졸 - Google Patents

중추신경계 질병 치료용 아미노알콕시 카르바졸 Download PDF

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KR20020027622A
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로렌스 티. 마이젠헬더
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Abstract

본 발명은 아미노알콕시 카르바졸 유도체를 제공하며, 더욱 구체적으로는 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 이들 화합물들은 5-HT 리간드이고, 5-HT 활성 조절이 요구되는 질병의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R8및 R9는 본 명세서에서 정의된다.

Description

중추신경계 질병 치료용 아미노알콕시 카르바졸 {Aminoalkoxy Carbazoles for the Treatment of CNS Diseases}
많은 중추신경계 질병이 아드레날린, 도파민 및 세로토닌 신경전달계에 의해 영향을 받는다. 예를 들어, 세로토닌은 중추신경계에서 일어나는 여러가지 질병 및 질환과 관련되어 있다. 이는 수면, 섭식, 통증 인식, 체온 조절, 혈압 조절, 우울증, 불안증, 정신분열증 및 기타 신체 상태와 관련된 질병 및 질환을 포함한다. [R.W. Fuller, Biology of Serotonergic Transmission, 221 (1982); D.J. Boullin, Serotonin in Mental Abnormalities 1:316 (1978); J. Barchas 등, Serotonin and Behavior, (1973)]. 세로토닌은 또한 각종 수축, 분비 및 전기생리적 영향을 조정하는 것으로 밝혀진 위장계와 같은 말초계에서 중요한 역할을 한다.
신체 내에서 세로토닌의 광범위한 분포 때문에 세로토닌계에 영향을 주는 약물에 큰 관심이 있다. 특히, 수용체 특이적 작용제 및 길항제는 불안증, 우울증, 고혈압, 편두통, 비만, 강박성장애, 정신분열증, 자폐증, 신경퇴행성장애 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤 무도병) 및 화학요법 유도 구토증을 비롯한 광범위한 장애의 치료에 이롭다. [M.D. Gershon 등, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); P.R. Saxena 등, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15: Supplement 7 (1990)].
세로토닌 수용체 (5-HT1-7)의 주요한 분류에는 형식상 분류된 14 내지 18개의 각종 수용체가 포함된다. 문헌 [Glennon 등, Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990, 14, 35; 및 D. Hoyer 등, Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157-203] 참조. 아형 동일성, 분포, 구조 및 기능에 관해 최근에 밝혀진 정보는 치료 프로파일이 향상된 (예를 들어, 부작용 감소) 신규 아형 특이성 약제를 확인할 수 있음을 시사한다.
예를 들어, 5-HT6수용체는 1993년에 확인되었다 [Monsma 등, Mol. Pharmacol. 1993, 43, 320-327 및 Ruat, M. 등, Biochem. Biophys. Res. Com. 1993, 193, 269-276]. 여러 항우울제 및 비정형 항정신병약은 5-HT6수용체에 높은 친화성으로 결합하고, 이 결합은 그의 활성 프로파일의 한 요인일 수 있다 [Roth 등, J. Pharm. Exp. Therapeut. 1994, 268, 1403-1410; Sleight 등, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 1217-1224; Bourson 등, Brit. J. Pharm. 1998, 125, 1562-1566; Boess 등, Mol. Pharmacol. 1998, 54, 577-583; Sleight 등, Brit. J. Pharmacol. 1998, 124, 556-562]. 또한, 5-HT6수용체는 범 스트레스 및 불안 상태와 관련되어 있다 [Yoshioka 등, Life Sciences 1998, 17/18, 1473-1477]. 이들연구 및 관찰결과는 5-HT 수용체를 길항하는 화합물이 중추신경계 장애의 치료에 유용할 것이라고 시사한다.
본 발명의 화합물은 5-HT 리간드 (예를 들어, 수용체 특이적 작용제 또는 길항제)이다. 따라서, 이들은 5-HT 활성 조절이 요구되는 질병의 치료에 유용하다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 정신병, 망상분열증, 정신병성 우울증, 조증, 정신분열증, 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 공황장애, 공포증, 강박성장애, 외상후 스트레스 증후군, 면역계 저하증, 스트레스성 비뇨기, 불안증, 편두통, 약물 중독, 경련성장애, 인격장애, 외상후 스트레스 증후군, 알콜 중독, 공황발작, 강박성장애, 수면장애, 위장관 또는 심혈관계 문제 (예를 들어, 스트레스성 요실금)와 같은 스트레스 관련 질병, 신경퇴행성장애, 자폐증, 화학치료 유도 구토증, 고혈압, 군발성 두통, 포유동물 (예를 들어, 인간)의 성기능장애, 중독성장애 및 금단 증후군, 적응장애, 노화 관련 학습 및 정신 장애, 신경성 식욕부진, 무감동, 일반적인 의학적 질병으로 인한 주의력결핍장애, 주의력결핍 과다활동 장애, 행동장애 (인식 감소 (예를 들어, 치매, 정신 지체 또는 헛소리)와 관련된 질환에서의 흥분을 포함함), 양극성장애, 신경성 대식증, 만성 피로 증후군, 행실장애, 순환성 기분장애, 기분저하장애, 섬유근육통 및 다른 신체형장애, 흡입장애, 중독장애, 운동장애 (예를 들어, 헌팅톤병 또는 지연성 운동장애), 반항성 도전장애, 말초 신경증, 외상후 스트레스 장애, 월경전 불쾌기분장애, 정신병장애 (단기간 및 장기간 지속되는 장애, 의학적 질환으로 인한 정신병장애, 정신병장애 NOS), 기분장애 (정신병적 특성을 갖는 주요우울장애 또는 양극성장애), 계절성 정동장애, 특정 발달 장애, 흥분장애, 선택적 세로토닌 재흡수 억제 (SSRI) "풉 아웃(poop out)" 증후군 또는 틱 장애 (예를 들어, 투레트(Tourette) 증후군)에 유용하다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 정신병성, 정동성(情動性), 영양성이고, 정신분열증의 정신운동성 증상 및 다른 항정신병약의 추체외로 운동 부작용의 치료에 유용하다. 이 마지막 작용은 부작용을 감소시켜 고용량의 항정신병약을 사용할 수 있게 하여 항정신병 효능을 더 크게 한다. 본 발명의 화합물은 또한 섭식 행동의 조절에 유용하므로 과잉 체중의 치료에 유용하고, 관련 이환율 및 사망률을 감소시킨다.
<개시 정보>
국제 공개 WO 95/03296호에는 카르바졸 및 디벤조푸란 합텐 화합물이 개시되어 있다.
국제 공개 WO 97/47601호의 초록에는 정신분열증 치료에 유용한 신규 헤테로시클릭 화합물이 개시되어 있다.
유럽 특허 출원 EP 839806호에는 패혈성쇽과 같은 질환에서 지방산의 sPLA2 매개 유리를 억제하는데 유용한 트리시클릭 화합물이 개시되어 있다.
미국 특허 5,668,167호에는 미생물 감염증 치료에 유용한 카르바졸 유도체가 개시되어 있다.
미국 특허 4,503,067호에는 심장병 치료에 유용한 카르바졸릴-(4)-옥시프로판올아민 화합물이 개시되어 있다.
미국 특허 3,932,424호에는 항바이러스제로서 유용한 카르바졸이 개시되어있다.
미국 특허 3,896,145호에는 소염제, 진통제 및 류마티즘 치료제로서 유용한 카르바졸이 개시되어 있다.
미국 특허 3,759,948호에는 소염제, 해열제 및 진통제로서 유용한 트리시클릭 카르복실산 및 에스테르 유도체가 개시되어 있다.
DE 4330175호에는 파킨슨병, 알츠하이머병, 노인성 치매, 간질, 정신분열증, 편두통 등의 치료에 유용한 베타 카르볼린이 개시되어 있다.
일본 특허 06228095호의 초록에는 허혈성 뇌병증 치료에 유용한 카르바졸 유도체가 개시되어 있다.
프랑스 특허 2516512호의 초록에는 심박 질병 치료에 유용한 피리도-인돌 유도체가 개시되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 (a) H, (b) 할로, 또는 (c) C1-6알킬이고,
R2는 (a) H, (b) 할로, (c) -OH, (d) -CN, (e) -CF3, (f) -O(C1-6)알킬, (g) C1-6알킬, (h) C3-6시클로알킬, (i) -NR5R6, (j) -CONR5R6, (k) -SO2NR5R6, (l) -COOR7, (m) -OCF3, 또는 (n) 임의로 할로, OH, O(C1-4)알킬 또는 C1-6알킬로 치환된 페닐이고,
R3은 각각 독립적으로 (a) H, (b) C1-6알킬, 또는 (c) C3-6시클로알킬이고,
R4는 (a) 아릴, 또는 (b) 헤테로아릴이고,
R5및 R6은 독립적으로 (a) H, (b) C1-6알킬, 또는 (c) C3-6시클로알킬이고,
R7은 (a) H, (b) C1-6알킬, 또는 (c) (C1-3알킬)-페닐 (식 중, 페닐은 R3에 의해 치환될 수 있음)이고,
R8및 R9는 독립적으로 (a) H, (b) 임의로 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-6시클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬, (c) C2-6알켄, (d) C3-6시클로알킬, (e) R10에 의해 치환된 C2-6알킬, (f) -CHO (단, 이 경우 R8및 R9중 하나만이 CHO이고 다른 하나는 H임), (g) 아릴, (h) 탄소 원자를 통해 여기에 결합된 질소와 결합되어 있는 헤테로시클릭이거나, 또는 (i) R8및 R9는 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 산소, 황 및 N(Y)로 구성된 군에서 선택된 추가 헤테로원자 1 또는 2개를 가질 수 있으며, 헤테로시클릭 고리의 탄소원자는 임의로 1 또는 2개의 R14로 치환되고,
R10은 (a) -OH, (b) 임의로 알킬이 OH에 의해 치환된 -O(C1-4알킬), (c) -O(C1-4알킬)-NR11R12, (d) 헤테로시클릭, 또는 (e) -CO2R5이고,
R11및 R12는 독립적으로 (a) H, 또는 (b) C1-4알킬이고,
여기서, 아릴은 임의로 1개 이상의 R13으로 치환된 페닐 또는 나프틸이고,
헤테로아릴은 산소, 황 및 N(X)로 구성된 군에서 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 모노시클릭 방향족 고리의 라디칼이거나, 또는 산소, 황 및 N(X)로 구성된 군에서 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 9 또는 10원 오르토-융합 바이시클릭 방향족 고리의 라디칼이고, 헤테로아릴의 탄소 원자는 R13으로 치환될 수 있으며,
헤테로시클릭은 산소, 황 및 N(Y)로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 부분-포화 또는 불포화 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리의 라디칼이고, 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자는 R14로 치환될 수 있으며,
X는 없거나, H 또는 C1-4알킬이고,
Y는 (a) H, (b) 임의로 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-6알킬, (c) C3-6시클로알킬, (d) -OH, -O(C1-4알킬), -O(C1-4알킬)-NR11R12, -CO2R5또는 NHCHO에 의해 치환된 C2-6알킬, 또는 (e) -OH이고,
R13은 (a) 할로, (b) -OH, (c) -CN, (d) -CF3, (e) -O(C1-6)알킬, (f) C1-6알킬, (g) C3-6시클로알킬, (h) -NR5R6, (i) -CONR5R6, (j) -SO2NR5R6, (k) -COOR7, (l) -OCF3, 또는 (m) 임의로 할로, OH, O(C1-4)알킬 또는 C1-6알킬로 치환된 페닐이고,
R14는 (a) C1-6알킬, (b) C3-6시클로알킬, (c) -OH, -O(C1-4알킬), -O(C1-4알킬)-NR11R12또는 -CO2R5로 치환된 C2-6알킬, (d) -OH, 또는 (e) 옥소 (=O)이고,
m은 1, 2, 3 또는 4이고,
n은 1, 2, 3 또는 4이고,
상기 각 정의에서 C3-6시클로알킬은 각각 독립적으로 -OH, C1-4알킬 또는 옥소 (=O)에 의해 치환될 수 있되, 단
(a) R4가 4-플루오로페닐이고, n이 1이고, m이 1이고, 각 R3이 독립적으로 수소이고, R8및 R9가 독립적으로 -CH2CH3이면, R2는 화학식 I의 C-6 위치에서 플루오로 또는 클로로일 수 없고,
(b) n이 1이고, m이 1이고, R2, R3, R8또는 R9가 수소이고, R4가 4-티아졸릴이면, 상기 4-티아졸릴은 4-클로로페닐에 의해 치환될 수 없고,
(c) n이 1이고, m이 1이고, R2, R3, R8또는 R9가 수소이면, R4는 4-피리딜이 아니고,
(d) n이 1이고, m이 1이고, R2, R3, R8또는 R9가 수소이면, R4는 2-브로모페닐 또는 4-브로모페닐이 아니다.
다른 면에서, 본 발명은 또한
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물 (조성물은 바람직하게는 상기 화합물 또는 염의 치료 유효량을 포함함),
5-HT 수용체가 관련되고 5-HT 기능 조절이 요구되는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 질병 또는 질환의 치료 방법,
포유동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 불안증, 비만증, 우울증, 정신분열증, 스트레스 관련 질병 (예를 들어, 범불안장애), 공황장애, 공포증, 강박성장애, 외상후 스트레스 증후군, 면역계 저하증, 스트레스로 유발된 위장관 또는 심혈관계 문제, 섭식장애 또는 포유동물 (예를 들어, 인간)의 성기능장애의 치료 또는 예방 방법,
정신병, 망상분열증, 정신병성 우울증, 조증, 정신분열증, 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 공황장애, 공포증, 강박성장애, 외상후 스트레스 증후군, 면역계 저하증, 스트레스성 비뇨기, 불안증, 편두통, 약물 중독, 경련성장애, 인격장애, 외상후 스트레스 증후군, 알콜 중독, 공황장애, 강박성장애, 수면장애, 위장관 또는 심혈관계 문제 (예를 들어, 스트레스성 요실금)와 같은 스트레스 관련 질병, 신경퇴행성장애, 자폐증, 화학치료 유도 구토증, 고혈압, 군발성 두통, 포유동물 (예를 들어, 인간)의 성기능장애, 중독성장애 및 금단 증상, 적응장애,노화 관련 학습 및 정신장애, 신경성 식욕부진, 무감동, 일반적인 의학적 질병으로 인한 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다 활동 장애, 행동장애 (인식 감소 (예를 들어, 치매, 정신 지체 또는 헛소리)와 관련된 질환에서의 흥분을 포함함), 양극성장애, 신경성 대식증, 만성 피로 증후군, 행실장애, 순환성 기분장애, 기분저하장애, 섬유근육통 및 다른 신체형장애, 흡입장애, 중독장애, 운동장애 (예를 들어, 헌팅톤병 또는 지연성 운동장애), 반항성 도전장애, 말초 신경증, 외상후 스트레스 장애, 월경전 불쾌기분장애, 정신병장애 (단기간 및 장기간 지속되는 장애, 의학적 질환으로 인한 정신병장애, 정신병장애 NOS), 기분장애 (정신병적 특성을 갖는 주요우울장애 또는 양극성장애), 계절성 정동장애, 특정 발달 장애, 흥분장애, 선택적 세로토닌 재흡수 억제 (SSRI) "풉 아웃(poop out)" 증후군 또는 틱 장애 (예를 들어, 투레트(Tourette) 증후군)와 같은 중추신경계 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 또는 장애의 치료 또는 예방 방법,
의학적 진단 또는 치료 (예를 들어, 5-HT 관련 중추신경계 질병 또는 장애의 치료 또는 예방)에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염,
불안증, 비만증, 우울증, 정신분열증, 스트레스 관련 질병 (예를 들어, 범불안장애), 공황장애, 공포증, 강박성장애, 외상후 스트레스 증후군, 면역계 저하증, 스트레스로 유발된 위장관 또는 심혈관계 문제 또는 포유동물 (예를 들어, 인간)의성기능장애와 같은 5-HT 관련 중추신경계 질병 또는 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도,
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 억제 유효량과 5-HT (예를 들어, 5-HT6) 수용체를 (시험관내 또는 생체내에서) 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 수용체 기능을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 신규 중간체 및 화학식 I의 화합물의 제조에 유용한 본 명세서에 기재된 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 아미노알콕시 카르바졸 유도체를 제공하며, 더욱 구체적으로는 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 이들 화합물들은 5-HT 리간드이고, 5-HT 활성 조절이 요구되는 질병의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 IUPAC 또는 CAS 명명법에 따라 명명된다. 당업자에게 공지된 약어를 사용할 수 있다 (예를 들어, "Ph"는 페닐, "Me"는 메틸, "Et"는 에틸, "h"는 시간, "rt"는 실온을 뜻함).
각종 탄화수소 함유 잔기의 탄소 원자 함량은 그 잔기에서 탄소 원자의 최소수 및 최대수를 명시하는 접두사에 의해 나타나며, 예를 들어 접두사 Ci-j는 탄소 원자가 정수 "i" 내지 정수 "j"개 함유된 잔기를 의미한다. 따라서, 예를 들어 C1-7알킬은 탄소 원자가 1 내지 7개 함유된 알킬을 의미한다.
라디칼, 치환기 및 범위에 대해 하기에 나열된 구체적이고 바람직한 값들은 단지 예시하기 위한 것이며, 다른 정의값, 또는 라디칼 및 치환기에 대해 정의된 범위 내의 다른 값을 배제하는 것은 아니다.
다른 언급이 없는 경우 하기 정의를 사용한다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
알킬은 직쇄 및 분지쇄 모두를 의미하나, "프로필"과 같은 개별적인 라디칼은 직쇄 라디칼만을 포함하고, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성질체는 구체적으로 언급된다. 구체적으로, C1-7알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸 또는 헥실일 수 있다.
알켄은 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 모두를 의미한다.
C3-6시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 의미한다. 구체적으로, C3-6시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있다.
아릴은 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미한다. 임의로, 아릴은 1개 이상의 할로, OH, CN, CF3, O(C1-6)알킬, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, NR5R6, CONR5R6, SO2NR5R6, COOR7, OCF3, 또는 할로, OH, O(C1-4)알킬 또는 C1-6알킬로 또한 치환될 수 있는 페닐로 치환된다. R5및 R6은 상기 기재된 바와 동일하다.
헤테로아릴은 산소, 황 및 N(X)로 구성된 군에서 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 모노시클릭 방향족 고리의 라디칼이거나, 또는 산소, 황 및 N(X)로 구성된 군에서 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 9 또는 10원 오르토-융합 바이시클릭 방향족 고리의 라디칼이고, 여기서 X는 없거나, H 또는 C1-4알킬이고, 헤테로아릴의 탄소 원자는 1개 이상의 할로, OH, CN,CF3, O(C1-6)알킬, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, NR5R6, CONR5R6, SO2NR5R6, COOR7, OCF3또는 할로, OH, O(C1-4)알킬 또는 C1-6알킬로 또한 치환될 수 있는 페닐로 치환될 수 있다. R5, R6및 R7은 상기 기재된 바와 동일하다. 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 이미다졸 또는 티아졸이 있다.
헤테로시클릭은 산소, 황 및 N(Y)로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 부분-포화 또는 불포화 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리의 라디칼이고, 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자는 임의로 R14로 치환된다. Y 및 R14는 상기 기재된 바와 동일하다. 헤테로시클릭의 예로는 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-벤질-피페리디닐, 1-메틸-피페리디닐, 디옥솔란, 이미다졸리딘, 옥사졸리디닐, 옥사티올란, 4-히드록실-1-피페리디닐, 4-에탄올-1-피페라지닐-, 4-에틸포름아미드-1-피페라지닐- 또는 4-메틸-1-피페라지닐이 있다.
제약상 허용되는 염은 본 발명의 화합물을 투여하는데 유용한 산부가 염을 의미하며, 염산염, 브롬화수소염, 요오드화수소염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 프로피온산염, 락트산염, 메실산염, 말레산염, 말산염, 숙신산염, 타르타르산염, 시트르산염, 2-히드록시에틸 술폰산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염 등이 포함된다. 구체적으로, 제약상 허용되는 염은 말레산염, 메탄술폰산염 등일 수 있다.
포유동물은 인간 및 동물을 의미한다.
R1은 구체적으로 H, 할로 또는 C1-6알킬을 포함한다.
R1은 구체적으로 H를 포함한다.
R2는 구체적으로 H, 할로, -OH, -CN, -CF3, -O(C1-6)알킬, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, -NR5R6, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -COOR7, 또는 임의로 할로, -OH, -O(C1-4)알킬 또는 C1-6알킬로 치환될 수 있는 페닐을 포함하고, 여기서 R5및 R6은 H, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고, R7은 C1-6알킬 또는 (C1-3알킬)-페닐 (식 중, 페닐은 R2에 의해 치환될 수 있음)이다.
R2는 구체적으로 H, 할로 또는 C1-6알킬을 포함한다.
R2는 구체적으로 H, 클로로, 플루오로 또는 메틸을 포함한다.
R2는 구체적으로 H를 포함한다.
R2는 구체적으로 플루오로 또는 메틸을 포함한다.
각 R3은 독립적으로 구체적으로 H, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬을 포함한다.
각 R3은 독립적으로 구체적으로 H를 포함한다.
R8및 R9는 독립적으로 구체적으로 H, (임의로 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-6시클로알킬에 의해 치환된) C1-6알킬, C2-6알켄, C3-6시클로알킬, R10에 의해 치환된C2-6알킬, -CHO (단, 이 경우 R8및 R9중 하나만이 CHO이고 다른 하나는 수소임), 아릴, 탄소 원자를 통해 여기에 결합된 질소와 결합되어 있는 헤테로시클릭을 포함하거나, 또는 R8및 R9는 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 산소, 황 및 N(Y)로 구성된 군에서 선택된 추가 헤테로원자 1 또는 2개를 가질 수 있으며, 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자는 임의로 1 또는 2개의 R13으로 치환되고, R10및 Y는 상기 정의한 바와 같고, 각 C3-6시클로알킬은 임의로 -OH, C1-4알킬 또는 옥소에 의해 치환된다.
R8은 구체적으로 H를 포함하고, R9는 구체적으로 H, C1-6알킬, C2-4알켄, 또는 임의로 플루오로 또는 클로로에 의해 치환된 페닐에 의해 치환된 C1-6알킬을 포함한다.
R8은 구체적으로 H를 포함하고, R9는 구체적으로 C3-6시클로알킬 (여기서, 시클로알킬은 임의로 -OH, C1-4알킬 또는 옥소에 의해 치환됨)에 의해 치환된 C1-6알킬을 포함한다.
R8은 구체적으로 H를 포함하고, R9는 구체적으로 -OH, -O(C1-4알킬), -O(C1-4알킬-OH) 또는 -CO2C1-4알킬에 의해 치환된 C2-6알킬을 포함한다.
R8은 구체적으로 H를 포함하고, R9는 구체적으로 -OH, C1-4알킬, 옥소 또는 -CHO에 의해 치환될 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 포함한다.
R8은 구체적으로 H를 포함하고, R9는 구체적으로 페닐, 피리딜, 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 이미다졸 또는 티아졸에 의해 치환된 C1-6알킬을 포함한다.
R8은 구체적으로 H를 포함하고, R9는 구체적으로 탄소 원자를 통해 여기에 결합된 질소와 결합되어 있는 헤테로시클릭을 포함한다.
R8은 구체적으로 H를 포함하고, R9는 구체적으로 피리딜 메틸, 벤즈이미다졸 메틸 또는 1-벤질-피페리디닐을 포함한다.
R8은 구체적으로 H를 포함하고, R9는 구체적으로 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-벤질-피페리디닐, 1-메틸-피페리디닐, 디옥솔란, 이미다졸리딘, 옥사졸리디닐, 옥사티올란, 4-히드록실-1-피페리디닐, 4-에탄올-1-피페라지닐-, 4-에틸포름아미드-1-피페라지닐- 또는 4-메틸-1-피페라지닐에 의해 치환된 C2-6알킬을 포함한다.
R8및 R9는 구체적으로 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 산소, 황 및 N(Y) (식 중, Y는 청구항 제1항에서 정의한 바와 동일함)로 구성된 군에서 선택된 추가 헤테로원자 1 또는 2개를 가질 수 있다.
R8및 R9는 구체적으로 이들이 결합된 질소와 함께 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-히드록실-1-피페리디닐, 4-에탄올-1-피페라지닐-, 4-에틸포름아미드-1-피페라지닐- 또는 4-메틸-1-피페라지닐을 형성한다.
R8및 R9는 독립적으로 구체적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 1-프로판올, 2-프로펜, 1-펜탄올, 2-메틸-1-프로판올, 2-부탄올, 1-에탄올, 에톡실-1-에탄올, -CH2CH2CO2에틸, 2-메톡시에틸, 4-클로로페네틸 또는 4-플루오로페네틸을 포함한다.
R8및 R9는 구체적으로 모두 수소 원자를 포함한다.
R8은 구체적으로 H를 포함하고, R9는 구체적으로 메틸을 포함한다.
R8및 R9는 구체적으로 이들이 결합된 질소와 함께 4-메틸-1-피페라지닐을 형성한다.
R4는 구체적으로 상기 정의한 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴을 포함한다.
R4는 구체적으로 페닐을 포함한다.
R4는 구체적으로 피리딜, 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 이미다졸, 티아졸 피리딜, 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 이미다졸 또는 티아졸을 포함한다.
R4는 구체적으로 2-메틸-1,3-티아졸-4-일 또는 5-클로로-1-벤조티오펜-3-일을 포함한다.
m은 구체적으로 1을 포함한다.
본 발명의 예로는
a) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민,
b) N-{2-[(9-벤질-8-클로로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민,
c) N-(2-{[8-클로로-9-(4-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸)-N,N-디에틸아민,
d) N-{2-[(9-벤질-8-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민,
e) N,N-디에틸-N-(2-{[9-(4-플루오로벤질)-8-메틸-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸)아민,
f) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-(2-피리디닐메틸)아민,
g) N-{2-[(9-벤질-8-플루오로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민,
h) 9-벤질-4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-9H-카르바졸,
i) 2-(4-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-1-피페라지닐)-1-에탄올,
j) 3-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)-1-프로판올,
k) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-2-프로펜-1-아민,
l) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-3-(4-모르폴리닐)-1-프로판아민,
m) 5-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)-1-펜탄올,
n) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-1-프로판아민,
o) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-프로필-1-프로판아민,
p) 1-벤질-N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-4-피페리딘아민,
q) 2-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)-2-메틸-1-프로판올,
r) 2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]-N-(4-클로로페네틸)-1-에탄아민,
s) 2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]-N-(시클로헥실메틸)-1-에탄아민,
t) 2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1-에탄아민,
u) 1-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)-2-부탄올,
v) 2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]-N-(4-플루오로페네틸)-1-에탄아민,
w) 2-[2-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)에톡시]-1-에탄올,
x) (1S,2S)-2-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)시클로헥산올,
y) 에틸 3-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)프로파노에이트,
z) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}시클로부탄아민,
aa) 2-(4-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-1-피페라지닐) 에틸포름아미드,
bb) N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]-1-에탄아민,
cc) 1-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-4-피페리디놀,
dd) 9-벤질-4-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]-9H-카르바졸,
ee) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-시클로프로필아민,
ff) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디메틸아민,
gg) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}포름아미드,
hh) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-메틸아민 또는 그의 말레산염,
ii) 2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민,
jj) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-(2-메톡시에틸)아민,
kk) N-에틸-N-{[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}아민 또는 그의 말레산염,
ll) 9-벤질-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-9H-카르바졸,
mm) 9-벤질-4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]-9H-카르바졸,
nn) 9-벤질-4-[2-(1-피페라지닐)에톡시]-9H-카르바졸,
oo) 2-[(9-벤질-8-플루오로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민,
pp) N,N-디에틸-N-(2-{[8-플루오로-9-(4-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸)아민,
qq) N-{2-[(9-벤질-6-클로로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민,
rr) N-{2-[(9-벤질-6-플루오로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민,
ss) N-{2-[(9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민,
tt) 2-[(9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민,
uu) N-{2-[(9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-메틸아민,
vv) N,N-디에틸-N-(2-{[9-(4-플루오로벤질)-6-메틸-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸)아민,
ww) 2-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)-1-에탄올 또는 그의 말레산염,
xx) 2-({9-[(5-클로로-1-벤조티오펜-3-일)메틸]-9H-카르바졸-4-일}옥시)에틸아민 또는 그의 메탄술포네이트염,
yy) 2-({9-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-9H-카르바졸-4-일}옥시)에틸아민 또는 그의 메탄술포네이트염,
zz) 2-[(9-벤질-3-클로로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민 메탄술포네이트염,
aaa) 2-{[9-(3-브로모벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염,
bbb) 2-{[9-(3-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염,
ccc) 2-{[9-(4-메틸벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염,
ddd) 2-{[9-(2-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염,
eee) 2-{[9-(3-메톡시벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염,
fff) 2-{[9-(3,5-디메톡시벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염,
ggg) 2-{[9-(3-메틸벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염,
hhh) 2-{[9-(2-메틸벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염,
iii) 2-[(9-벤질-6-메톡시-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민, 또는
jjj) 2-[(9-벤질-7-메톡시-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민이 있다.
키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물이 광학 활성형 또는 라세미형으로 단리될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 몇몇의 화합물들은 다형을 나타낼 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 유용한 특성을 갖는 본 발명의 화합물의 임의의 라세미형, 광학 활성형, 다형, 호변이성질체형 또는 입체이성질체형, 또는 이들의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해된다. 광학 활성형의 제조 방법 (예를 들어, 재결정 기술에 의한 라세미형의 분해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의해) 및 본 명세서에 기재된 표준 시험법, 당업계에 공지된 다른 유사 시험법을 사용하여 5-HT6활성을 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
하기 반응식에는 본 발명의 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다. 모든 출발 물질은 시판되고 있거나, 이 반응식에 기재된 방법 또는 유기화학 분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 반응식에서 사용된 변수들은 상기 정의한 바와 같거나 청구범위에서 정의한 바와 같다.
반응식 A에 나타낸 바와 같이, 히드라진 (3)을 시판되는 아닐린 (1)로부터 제조할 수 있다. 아닐린 (1)을 TFA, 아세트산 또는 수성 황산과 같은 산성 매질에서 교반한다. 아질산나트륨, 이소아밀아질산염 또는 n-부틸아질산염과 같은 아질산염을 가하여 니트로소아닐린 (2)를 얻는다. 니트로소아닐린 (2)를 에테르 또는 THF중의 수소화알루미늄리튬으로 환원시켜 히드라진 (3)을 얻는다. 히드라진 (3)의 다른 제조 방법에 대해서는 문헌 [Sandler, S.R.; Karo, W. Organic Functional Group Preparations; Academic Press: New York, 1983; Vol. I, 2nd Ed., pp. 434-465]을 참고한다. 물, 알콜 또는 디클로로메탄과 같은 용매중에서 히드라진 (3) 및 시클로헥산-1,3-디온으로부터 히드라존 (4)를 제조한다. 그 후, 히드라존 (4)를 피셔 인돌 합성의 조건하에 산 및 아세트산, 톨루엔, 에탄올 등과 같은 용매를 사용하여 처리하여 테트라히드로카르바졸 (5)를 얻는다. 별법으로, 히드라진 (3) 및 시클로헥산-1,3-디온을 피셔 인돌 조건하에 반응시켜 직접 테트라히드로카르바졸 (5)를 얻을 수 있다. 다른 많은 피셔 인돌 합성법이 문헌 [Sundberg, R.J.; Indoles, Academic Press: London; 1996, and in Hughes, D.L. Progress in the Fischer Indole Reaction: A Review. Org. Prep. Proceed. Int. 1993, 25, 609-632]에 기재되어 있다. 테트라히드로카르바졸 (5)의 질소를 당업자들에게 공지된 방법에 의해 알킬화한다. 예를 들어, 테트라히드로카르바졸 (5)를 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한 후, 벤질 클로라이드 또는 벤질 브로마이드와 같은 알킬 할라이드로 처리하여 벤질 테트라히드로카르바졸 (6)을 얻는다.
화합물 (6)을 130 내지 270℃의 온도에서 쿠멘, 메시틸렌, 1,2,3-트리메틸벤젠, 1,2,4-트리메틸벤젠, 데칼린, 카르비톨 또는 디페닐 에테르와 같은 용매중에서 Pd/탄소 상의 라니 니켈을 사용하여 단일 단계로 처리하여 페놀 (9)를 직접 제조한다. 별법으로, 벤질 테트라히드로카르바졸 (6)을 먼저 DMF, 아세토니트릴, EtOAc, 클로로포름, 아세트산 또는 아세트산/물과 같은 용매중에서 할로겐화구리(II), 바람직하게는 CuCl2또는 CuBr2로 50 내지 120℃의 온도에서 처리하여 할로 테트라히드로카르바졸 (7) 및 (8)을 얻는다. 이 반응에 대하여 문헌 [Matsumoto, M.; Ishida, Y.; Watanabe, N. Heterocycles 1985, 23, 165-170]을 참고한다. 제3의 유용한 방법은 벤질 테트라히드로카르바졸 (6)을 DMF, 아세토니트릴 또는 THF와 같은 용매중에서 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 또는 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드로 처리하여 할로 테트라히드로카르바졸 (7) 및 (8)을 얻는 것이다. 할로 테트라히드로카르바졸 (7) 및 (8)을 분리하여 각각 다음 단계에서 사용하거나, 또는 혼합물로서 페놀 (9) 및 (10)을 제조하고 이 단계에서 분리할 수 있다. 그 후, 할로 테트라히드로카르바졸 (7) 및 (8) (분리되었거나 혼합물임)을 DMF와 같은 용매중에서 110 내지 130℃에서 탄산리튬의 존재하에 염화리튬 또는 브롬화리튬 (무수 LiCl 또는 LiBr이 바람직하나, 또한 수화 형태가 사용될 수 있음)으로 처리하여 페놀 (9) 및 (10)을 얻는다.
반응식 B 및 D에는 페놀 (9) 및 (10)을 각종 알킬화제로 알킬화할 수 있는 몇가지 방법이 개시되어 있으며, 반응식 C에는 카르바졸 아민 (13)을 더 변형시켜 알킬 아민 (15), (16) 및 (17)을 직접 또는 여러 단계를 걸친 후 얻는 방법이 개시되어 있다. 사용하는 방법은 원하는 아민의 종류 및 알킬화제의 유용성에 따라 선택될 것이다. 명백하게 하기 위하여 반응식 C에 화합물 (13)만을 나타냈지만 이 반응식에 화합물 (14)를 동등하게 적용할 수 있다. 반응식 D에는 페놀 (9)만을 나타냈지만 이 반응식에 페놀 (10)을 동등하게 적용할 수 있다.
반응식 B에서 X는 할로겐 원자를 나타낸다. 페놀 (9) 및 (10)을 실온 내지 120℃에서 DMF, 아세토니트릴 또는 아세톤과 같은 용매중의 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 클로로 또는 브로모에틸 아민에 의해 알킬화하여 직접 카르바졸 아민 (13) 및 (14)를 얻는다. 별법으로, 페놀 (9) 및 (10)을 DMF, 아세토니트릴 또는 아세톤과 같은 용매중의 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 실온 내지 120℃에서 클로로 또는 브로모아세토니트릴에 의해 알킬화하여 니트릴 (11) 및 (12)를 얻는다. 니트릴 (11) 및 (12)를 실온 내지 80℃에서 THF중의 보란 또는 THF중의 보란-메틸 술파이드 착체에 의해 환원하여 카르바졸 아민 (13) 및 (14) (여기서, R8및 R9는 수소 원자임)를 얻는다. 니트릴기를 아민으로 환원하는 다른 방법은 문헌 [March, J. Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley and Sons: New York: 1985]에서 찾아볼 수 있다.
반응식 C에는 여러 방법에 의한 카르바졸 아민 (14)의 추가 관능화가 개시되어 있다. 반응식 C에서, Q는 수소, 알킬 또는 아릴이고, Z는 할로겐 또는 알킬이다. 한 방법은 에틸 포르메이트, 아세트산 무수물 등과 같은 아실화제에 의해 아실화시켜 아실 카르바졸 (15)를 얻는 것이다. 아실 카르바졸 (15)의 카르보닐기를 실온 내지 80℃에서 THF중의 보란 또는 THF중의 보란-메틸 술파이드 착체와 같은 시약을 사용하여 알킬기로 환원하여 모노알킬아미노 카르바졸 (16)을 얻거나, 또는 에테르성 용매중의 수소화알루미늄리튬을 사용하여 모노알킬아미노 카르바졸 (16)으로 환원한다. 제2 방법은 0 내지 80℃에서 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 THF와 같은 용매중의 시아노수소화붕소나트륨 또는 트리아세톡시수소화붕소나트륨과 같은 환원제의 존재하에, 또는 수소 대기하에 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매중의 Pd/C의 존재하에 화합물 (14)를 알데히드 또는 케톤 당량으로 환원적 아민화시켜 모노알킬아미노 카르바졸 (16)을 얻는 것이다. 제3 방법은 당업자들에게 공지된 방법을 사용하여 THF, 아세토니트릴, 디클로로메탄, DMF 등과 같은 용매중의 염기의 존재하에 카르바졸 아민 (14)를 할로겐화알킬 또는 메실레이트 또는 토실레이트에 의해 알킬화시켜 모노알킬아미노 카르바졸 (16)을 얻는 것이다.
디알킬아미노 카르바졸 (17)이 요구되는 경우, 상기 조건을 사용하여 동일하거나 상이한 알데히드, 케톤 또는 알킬화제 1/2 당량을 모노알킬아미노 카르바졸 (16)에 가한다. 별법으로, 화합물 (14)로부터 알데히드, 케톤 또는 알킬화제 2 당량을 사용하여 디알킬아미노카르바졸 (17)을 직접 제조할 수 있다.
반응식 D에는 모노 또는 디알킬아미노 카르바졸 (21)의 다른 제조 방법이 기재되어 있다. 이 방법에서, 페놀 (9)를 당업자들에게 공지된 방법에 의해 알킬화하여 카르바졸 할라이드 (18) 또는 카르바졸 알콜 (19)를 얻는다. 반응식 D에서, L은 할로 원자 또는 술포네이트기와 같은 이탈기를 의미한다. 카르바졸 알콜 (19)의 알콜기를 메탄 술포닐 할라이드 또는 톨루엔 술포닐 할라이드에 의해 이탈기로 전환하여 카르바졸 술포네이트 (20)을 얻는다. 그 후, 카르바졸 술포네이트 (20) 또는 카르바졸 할라이드 (18)의 메실 또는 토실기를 아민으로 치환하여 아미노 카르바졸 (21)을 얻는다.
제약상 허용되는 염은 당업계에 공지된 표준 방법에 의해, 예를 들어 적합한 산과 본 발명의 화합물을 혼합시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 편리하게 적합한 부형제와 함께 화합물을 함유하는 제약 조성물로 투여할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있으며 당업계에 공지된 부형제를 함유할 수 있다. 이러한 방법 및 성분에 대해 일반적으로 알려져 있는 개론서는 마틴(E.W. Martin)의 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mark Publ. Co., 15th Ed., 1975)이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 비경구 (예를 들어, 정맥내, 복강내 또는 근육내 주사에 의해), 국소, 경구 또는 직장으로 투여할 수 있다.
경구 치료 투여에 있어서, 활성 화합물은 1종 이상의 부형제와 혼합될 수 있으며 섭취가능한(ingestible) 정제, 구강 정제, 트로키제, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물 0.1％ 이상을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 변할 수 있으며, 편리하게는 정해진 투여 단위형 중량의 약 2 내지 약 60％일 수 있다. 이러한 치료에 유용한 조성물중의 활성 화합물의 양은 유효 투여 수준이 얻어지는 양이다.
정제, 트로키제, 환제, 캡슐 등은 또한 하기를 함유할 수 있다: 트래거캔스 고무, 아라비아 고무, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파탐과 같은 감미제 또는페퍼민트, 동록유 또는 체리향과 같은 향미제를 첨가할 수 있다. 단위 투여형이 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 외에도 식물성유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액상 담체를 함유할 수 있다. 각종 다른 물질들이 코팅물로서 존재할 수 있고, 그렇지 않으면 고상 단위 투여형의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 색소, 및 체리 또는 오렌지향과 같은 향미제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여형을 제조하는 데 사용되는 임의의 물질은 제약상 허용되어야 하고, 사용하는 양에서 실질적으로 무독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방성 제제 및 장치에 혼입될 수 있다.
화합물 또는 조성물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 용액은 임의로 무독성 계면활성제와 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 그의 혼합물 및 오일에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건 하에서, 이들 제제는 미생물 성장 억제용 방부제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 제약 투여형에는 무균 수용액 또는 분산액, 또는 임의로 리포솜에 캡슐화된, 무균의 주사가능하거나 주입가능한 용액 또는 분산액의 임시 제제에 적합한 활성 성분을 포함하는 무균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에서, 최후 투여형은 제조 및 저장 조건 하에서 무균상태이고, 액성이며 안정해야 한다. 액상 담체 또는 비히클은 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어,글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성유, 무독성 글리세릴 에스테르 및 그의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산액 매질일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들어, 리포솜을 형성하거나, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지하거나, 또는 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 미생물 작용은 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 억제될 수 있다. 많은 경우, 등장화제, 예를 들어 슈가, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직하다. 흡수 지연제의 조성물, 예를 들어 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 사용하여 주사가능한 조성물의 연장된 흡수를 가능하게 할 수 있다.
무균의 주사가능한 용액은 요구량의 활성 화합물을 적절한 용매 내에서 상기한 여러가지 다른 성분들과 혼입시킨 다음, 필요한 경우 여과 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 무균의 주사가능한 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이고, 이를 통해 미리 무균 여과된 용액중에 존재하는 활성 성분 및 임의의 요구되는 다른 성분의 분말을 얻는다.
국소 투여에서, 본 발명의 화합물은 순수한 형태, 즉 액상으로 사용될 수 있다. 하지만, 고상 또는 액상일 수 있는 피부학상 허용되는 담체와 함께 화합물을 조성물 또는 제형으로서 피부에 투여하는 것이 일반적으로 바람직할 것이다.
유용한 고상 담체로는 활석, 점토, 미정질 셀룰로오스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미분 고체를 들 수 있다. 유용한 액상 담체로는 물, 알콜 또는 글리콜 또는 물-알콜/글리콜 혼합물을 들 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은 임의로 무독성 계면활성제에 의해 유효 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다. 방향제 및 추가의 항균제와 같은 보조제는 정해진 용도의 특성이 최적화되도록 첨가될 수 있다. 생성된 액상 조성물은 흡수성 패드에 사용되거나, 붕대 및 다른 드레싱을 적시는 데 사용되거나, 또는 펌프형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 치료 부위에 분사될 수 있다. 또한, 합성 중합체, 지방산, 지방산염 및 에스테르, 지방 알콜, 개질 셀룰로오스 또는 개질 무기물과 같은 증점제는 액상 담체와 함께 사용되어 사용자의 피부에 직접 사용하기 위한 도포성 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 유용한 투여량은 시험관내 활성과 동물 모델에서의 생체내 활성을 비교하여 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서 유효량을 인간으로 외삽하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호 참조).
본 발명의 화합물은, 예를 들어 단위 투여형 당 활성 성분 약 0.05 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 이롭게는 약 0.1 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 가장 이롭게는 약 1 ㎎ 내지 약 150 ㎎을 함유하는 단위 투여형으로 편리하게 투여된다. 요구되는 투여는 편리하게 단일 투여, 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 하루에 2, 3, 4회 또는 그 이상으로 소량씩 분할 투여될 수 있다. 분할 투여 그 자체는 대략적으로 여러번 분리된 투여로 더 나눌 수 있다.
조성물은 편리하게 포유동물 체중 ㎏ 당 약 0.01 내지 약 150 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 ㎎, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30 ㎎의 투여 수준으로 경구, 설하, 경피 또는 비경구로 투여될 수 있다.
비경구 투여에서 본 발명의 화합물은 수용액 중에 약 0.1 내지 약 10％, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 7％의 농도로 존재한다. 용액은 유화제, 산화방지제 또는 완충제와 같은 다른 성분을 함유할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물의 투여를 위한 정확한 양생법(regimen)은 물론 치료받을 환자 개개인, 치료 유형 및 담당 의사의 판단에 따를 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물들은 5-HT 리간드이다. 5-HT 수용체에 결합하거나 작용하는 본 발명의 화합물의 능력 또는 특정 5-HT 수용체 아형에 선택적으로 결합하거나 작용하는 능력은 당업계에 알려진 시험관내 및 생체내 분석법을 사용하여 측정될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "선택적으로 결합한다"란 용어는 화합물이 1종 이상의 다른 5-HT 아형보다 주어진 5-HT 아형에 2배 이상, 바람직하게는 10배 이상, 보다 바람직하게는 50배 이상 더 쉽게 결합하는 것을 의미한다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1종 이상의 5-HT 수용체 아형에 선택적으로 결합한다.
또한, 5-HT 수용체 작용제 또는 길항제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 당업계에 알려진 시험관내 및 생체내 분석법을 사용하여 측정될 수 있다. 본 발명은 1종 이상의 5-HT 수용체 아형의 작용제 또는 길항제로서 작용하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<5-HT6수용체 결합 분석>
<세포 성장 및 막 제조>
클로닝된 인간 5-HT6수용체를 포함하는 헬라(Hela) 세포를 미국국립보건원(National Institute of Health)의 시블리(David R. Sibley) 박사 실험실로부터 얻었다 (시블리의 문헌 [J. Neurochemistry, 66, 47-56, 1996] 참조). 세포를 L-글루타민, 0.5％ 피루브산나트륨, 0.3％ 페니실린-스트렙토마이신, 0.025％ G-418 및 5％ Gibco 소태아 혈청이 보충된 고농도 글루코스의 둘베코(Dulbecco) 개질된 이글(Eagle) 배지에서 성장시킨 후, 융합되었을 때 인산염 완충된 냉식염수에 수확하였다.
수확한 무손상 세포를 인산염 완충된 냉식염수에서 1회 세척하였다. 세포를 펠렛화하고 pH 7.4의 차가운 50 mM 트리스, 5 mM EDTA 및 5 mM EGTA의 100 ㎖에 재현탁시켰다. 비르 티쉬어 제너레이터(Vir Tishear generator, 50을 셋팅하여 각각 30초 동안 4주기)에 의해 균질화하였다. 균질화된 세포를 700 RPM (1000×g)으로 10분 동안 원심분리하고, 상등액을 제거하였다. 펠렛을 상기 완충액 100 ㎖에 재현탁시키고, 2 주기 동안 재균질화하였다. 그 후, 재균질화된 세포를 700 RPM (1000×g)으로 10분 동안 원심분리하고, 상등액을 제거하였다. 합한 상등액 (200 ㎖)을 베크만 로터(Beckman Rotor, 42.1 Ti)에서 23,000 RPM (80,000×g)으로 1시간 동안 원심분리하였다. HEPES 20 mM, MgCl210 mM, NaCl 150 mM, EDTA 1 mM를 포함하는 pH 7.4의 분석 완충액 50-8-㎖에 막 펠렛을 재현탁시키고, -70℃에서 분취액으로 냉동 저장하였다.
<5-HT6수용체 결합 분석>
방사성리간드 결합 분석은 [3H]-리세르그산 디에틸아미드 (LSD)를 사용하였다. 적절히 희석된 시험 샘플 11 ㎕ (2배씩 희석된 샘플 11개의 농도 연속물을 사용함), 방사성리간드 11 ㎕, 결합 완충액중의 WGA-코팅된 SPA 비드 및 막의 세척된 혼합물 178 ㎕를 왈라크(Wallac) 96웰 샘플 플레이트에 가하여 분석하였다. 플레이트를 약 5분 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 카운팅 카세트에 로딩하고, 왈라크 마이크로베타 트리룩스 섬광계수기로 카운팅하였다.
<결합 상수 (Ki) 측정>
PE/Cetus Pro/Pette 피펫을 이용하여 시험 화합물의 11개 연속 희석물을 분석 플레이트에 분포시켰다. 이들 희석물 다음으로 방사성리간드를 분포시키고, 비드-막 혼합물을 상기 기재한 바와 같이 제조하였다. 얻어진 특이적으로 결합된 cpm을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 2.0을 이용하여 원-사이트 결합 모델에 맞추었다. 측정된 IC50값을 쳉-프루소프 식(Cheng-Prusoff equation, Cheng, Y.C. 등, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-108, 1973)을 이용하여 Ki 값으로 전환시켰다. 상기 분석으로부터 얻은 Ki 값을 하기 표 1에 나타내었다.
본 발명의 화합물 및 그의 제조 방법은 하기 실시예와 관련하여 더 잘 이해될 것이며, 실시예는 예시하기 위한 것이고 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
<제조예 1>
1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
물 55 ㎖ 중의 1,3-시클로헥산 디온 (1.99 g, 17.7 m㏖) 용액에 물 10 ㎖ 중의 페닐히드라진 (1.92 g, 17.7 m㏖)을 가하였다. 점착성 고체가 빠르게 형성되었으며, 모두 가한 후 이를 스파튤라로 모아서 고체를 얻었다. 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 황갈색 고체 3.0 g을 얻었다. 건조시킨 후, 황갈색 고체를 TFA (25 ㎖) 중에서 밤새 환류하면서 교반하였다. 냉각한 후, TFA를 진공하에 제거하고, 물을 잔류물에 가하였다. 생성된 고체를 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 1.82 g (55％)을 얻었다. 융점 218 - 220℃.
<제조예 2>
9-벤질-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
수소화나트륨 (오일 중 60％; 0.207 g, 5.18 m㏖)을 헥산으로 3회 세척하였다. DMF (3 ㎖)를 가한 후, 36B를 조금씩 가하였다. 중간 정도의 발열반응이 일어났다. THF (3 ㎖)를 가하였다. 10분 후, 벤질 브로마이드 (1.047 g, 6.12 m㏖)를 가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드 0.1 g을 추가로 가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2및 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 CH3OH-CH2Cl2(1/99)를 사용하여 실리카 겔 (150 ㎖)상 크로마토그래피한 후, 혼합한 분획을 EtOAc-헥산 (30/70)을 사용하여 재크로마토그래피하여 표제 화합물 1.023 g (79％)을 얻었다. 융점 157.0-157.5℃.
<제조예 3>
9-벤질-9H-카르바졸-4-올
THF (20 ㎖) 및 DMF (15 ㎖) 중의 9-벤질-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (3.89 g, 14.13 m㏖), THF (20 ㎖)의 혼합물에 DMF (5 ㎖) 중의 용액으로서 피리디늄 히드로브로마이드 퍼브로마이드 (5.42 g, 16.96 m㏖)를 가하였다. 5시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응이 진행되지 않았거나 거의 진행되지 않아서 (TLC (EtOAc-헥산, 20/80)) 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반한 후, 냉각시키고 밤새 교반하였다. 그 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 Et2O 및 염수, 묽은 Na2S2O3및 염수에 분배하였다. 수성층을 제거하고, (고체가 침전되지 시작할 때부터) CH2Cl2를 유기층에 가하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조시키고, 건조물을 취하였다. 더 정제하지 않고, 조 생성물을 DMF (50 ㎖) 중의 LiBr (2.67 g, 31 m㏖) 및 Li2CO3(2.07 g, 28 m㏖)와 100℃에서 45분 동안 교반한 후, 환류 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2및 물에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc-헵탄 (15/85)/CH2Cl2(6:1)을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 (250 ㎖)상 크로마토그래피하여 고체 2.78 g을 얻었다. 융점 119-121.5℃.
<실시예 1>
N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민
9-벤질-9H-카르바졸-4-올 (0.0305 g, 0.1116 m㏖), 탄산칼륨 (0.0308 g, 0.2232 m㏖) 및 DMF (1.0 ㎖)의 혼합물을 100℃에서 교반하였다. 디에틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (0.0230 g, 0.1339 m㏖)를 분취액으로 40분 동안 적가하였다. 2.3시간 후, 추가로 탄산칼륨 0.032 g 및 디에틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드 0.023 g을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2및 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 아세톤-헥산 (20/80)을 사용하여 실리카 겔 (15 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.0382 g을 고체로서 얻었다. 융점 79-80.5℃.
<제조예 4>
8-클로로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
2-클로로페닐히드라진 히드로클로라이드 (1.6885 g, 0.0094 ㏖)를 물 (17.4 ㎖) 중의 1,3-시클로헥산디온 (1.0316 g, 0.0092 ㏖) 용액에 조금씩 가하였다. 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 50℃에서 30분 동안 건조시킨 후, 밤새 실온으로 건조시켜 히드라존을 얻었다. 그 후, 히드라존을 트리플루오로아세트산 (9 ㎖)중에서 환류 온도에서 가열하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 냉각하고, 이어서 빙수 및 디클로로메탄에 분배하였다. 유기층을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄으로 역세척하였다. 그 후, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 발포체로 농축시켰다. 디클로로메탄, 메탄올 및 아세톤을 가하여 발포체로부터 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과한 후, 여액을 발포체로 농축시키고, 다시 아세톤/디클로로메탄 (2/98)을 사용하여 추가의 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 여액을 아세톤/디클로로메탄 (2/98 내지 4/96)을 사용하여 실리카 겔 (150 ㎖)상 크로마토그래피하여 생성물을 얻었다. 모든 고체를 합하고, 디클로로메탄/메탄올/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물의 제1 생성물 0.3724 g (18％) 및 제2 생성물 0.1092 g (5％)를 얻었다. 융점 > 247℃.
<제조예 5>
9-벤질-8-클로로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
8-클로로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (0.2019 g, 0.92 m㏖)을 DMF (1 ㎖) 중의 펜탄으로 세척된 NaH (0.0275 g, 0.68 m㏖) 슬러리에 가하고, 22분 동안 교반한 후 벤질 브로마이드 (0.13 ㎖, 0.0011 ㏖)를 가하였다. 30분 후에도 출발 물질이 남아 있어서 추가 NaH (0.0140 g, 0.35 m㏖) 및 DMF (1 ㎖)를 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 생성된 고체를 30％ 에틸 아세테이트/헥산 및 디클로로메탄으로부터 재결정하여 표제 화합물 0.1942 g (68％)를 얻었다. 융점 161-162℃.
<제조예 6>
9-벤질-8-클로로-9H-카르바졸-4-올
피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (0.1856 g, 0.58 m㏖)를 THF (0.7 ㎖) 및 DMF (0.5 ㎖) 중의 9-벤질-8-클로로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온의 용액에 가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 5.5시간 동안 교반한 후, THF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 염수에 분배하였다. 합한 유기층을 묽은 황산나트륨/염수로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄으로 역세척하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 생성된 잔류물, 브롬화리튬 (0.0940 g, 0.0011 ㏖), 탄산리튬 (0.0772 g, 0.0010 ㏖) 및 DMF (2 ㎖)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, DMF를 고진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 분배하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 헵탄/디클로로메탄 (6:1) 중 15％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 (80 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.1060 g (72％)를 얻었다. 융점 163-165.5℃.
<실시예 2>
N-{2-[(9-벤질-8-클로로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민
9-벤질-8-클로로-9H-카르바졸-4-올 (0.0826 g, 0.27 m㏖), 2-디에틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (0.0719 g, 0.42 m㏖), 탄산칼륨 (0.1157 g, 0.84m㏖), 요오드화나트륨 (0.0031 g, 0.021 m㏖) 및 DMF (1 ㎖)를 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 물 및 에테르에 분배하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 메탄올/디클로로메탄 (1/99 내지 2/98 내지 4/96)을 사용하여 실리카 겔 (30 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.0675 g (62％)를 얻었다. 융점 73.5-75℃.
<제조예 7>
8-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
8-클로로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (0.1973 g, 0.90 m㏖)을 DMF (1 ㎖) 중의 펜탄으로 세척된 NaH (0.0286 g, 0.72 m㏖) 슬러리에 가하고, 22분 동안 교반한 후 p-플루오로벤질 브로마이드 (0.14 ㎖, 0.0011 ㏖)를 가하였다. 30분 후에도 출발 물질이 남아 있어서 추가 NaH (0.0166 g, 0.42 m㏖) 및 DMF (1.8 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 생성된 고체를 30％ 에틸 아세테이트/헥산 및 디클로로메탄으로부터재결정하여 표제 화합물 0.2088 g (71％)를 얻었다. 융점 166-166.5℃.
<제조예 8>
8-클로로-9-(4-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-올
피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (0.1988 g, 0.62 m㏖)를 THF (0.7 ㎖) 및 DMF (0.5 ㎖) 중의 8-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온의 용액에 가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 5.5시간 동안 교반한 후, THF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 염수에 분배하였다. 합한 유기층을 묽은 황산나트륨/염수로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄으로 역세척하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 생성된 잔류물, 브롬화리튬 (0.0976 g, 0.0011 ㏖), 탄산리튬 (0.0762 g, 0.0010 ㏖) 및 DMF (2 ㎖)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, DMF를 고진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 분배하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 헵탄/디클로로메탄 (6:1) 중의 15％ 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 (80 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.1199 g (72％)를 얻었다. 융점 142-145℃.
<실시예 3>
N-(2-{[8-클로로-9-(4-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸)-N,N-디에틸아민
8-클로로-9-(4-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-올 (0.1038 g, 0.32 m㏖), 2-디에틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (0.0831 g, 0.48 m㏖), 탄산칼륨 (0.1248 g, 0.90 m㏖), 요오드화나트륨 (0.0037 g, 0.025 m㏖) 및 DMF (1 ㎖)를 85℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 물 및 에테르에 분배하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 메탄올/디클로로메탄 (1/99, 2/98 및 4/96)을 사용하여 실리카 겔 (50 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.0741 g (55％)를 얻었다. 융점 104.5-105.5℃.
<제조예 9>
8-메틸-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
O-톨릴히드라진 히드로클로라이드 (1.3957 g, 0.0091 ㏖)를 물 (17.5 ㎖) 중의 1,3-시클로헥산디온 (1.0113 g, 0.0090 ㏖) 용액에 조금씩 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 물로 세척하고, 50℃에서 30분 동안 진공하에 건조시킨 후, 실온에서 밤새 건조시켜 히드라존을 얻었다. 그 후, 히드라존을 트리플루오로아세트산 (9 ㎖)중에서 환류 온도에서 가열하였다. 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각하고, 이어서 빙수 및 디클로로메탄에 분배하였다. 유기층을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄으로 역세척하였다. 그 후, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 발포체로 농축시켰다. 메탄올/디클로로메탄 (2/98)을 가하여 발포체로부터 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하여 수집한 후, 여액을 농축시키고, 다시 메탄올/디클로로메탄 (2/98)을 사용하여 추가의 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 여액을 아세톤/디클로로메탄 (2/98, 4/96 및 8/92)을 사용하여 실리카 겔 (150 ㎖)상 크로마토그래피하여 생성물을 얻었다. 모든 고체를 합하고, 디클로로메탄, 메탄올 및 헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물의 제1 생성물 0.3550 g (20％) 및 제2 생성물 0.1261 g (7％)를 얻었다. 융점 > 247℃.
<제조예 10>
9-벤질-8-메틸-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
8-메틸-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (0.1967 g, 0.99 m㏖)을 DMF (2 ㎖) 중의 펜탄으로 세척된 NaH (0.0485 g, 0.0012 ㏖) 슬러리에 가하고, 30분 동안 교반한 후 벤질 브로마이드 (0.14 ㎖, 0.0012 ㏖)를 가하였다. 3시간 후에도 출발 물질이 남아 있어서 추가 벤질 브로마이드 (0.015 ㎖, 0.013 m㏖)를 가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트/헥산/디클로로메탄으로부터 재결정하여 표제 화합물 0.2076 g (73％)를 얻었다. 융점 165-166℃.
<제조예 11>
9-벤질-8-메틸-9H-카르바졸-4-올
피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (0.2032 g, 0.64 m㏖)를 THF (0.7 ㎖) 및 DMF (0.5 ㎖) 중의 9-벤질-8-메틸-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온의 혼합물에 가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 8시간 동안 교반한 후, THF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 염수에 분배하였다. 합한 유기층을 묽은 티오황산나트륨/염수로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄으로 역세척하였다. 합한유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 생성된 잔류물, 브롬화리튬 (0.1005 g, 0.0012 ㏖), 탄산리튬 (0.0768 g, 0.0010 ㏖) 및 DMF (2 ㎖)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, DMF를 고진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 분배하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 에틸 아세테이트/헵탄 (10/90)을 사용하여 실리카 겔 (75 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.0888 g (59％)를 얻었다. 그 후, 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하였다.
<실시예 4>
N-{2-[(9-벤질-8-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민
9-벤질-8-메틸-9H-카르바졸-4-올 (0.0566 g, 0.20 m㏖), 2-디에틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (0.0505 g, 0.29 m㏖), 탄산칼륨 (0.0922 g, 0.67 m㏖), 요오드화나트륨 (0.0029 g, 0.019 m㏖) 및 DMF (1 ㎖)를 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 물 및 에테르에 분배하였다. 합한 유기층을황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 메탄올/디클로로메탄 (1/99 내지 2/98 내지 4/96)을 사용하여 실리카 겔 (15 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.0248 g (32％)를 얻었다.
<제조예 12>
9-(4-플루오로벤질)-8-메틸-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
8-메틸-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (0.1967 g, 0.99 m㏖)을 DMF (2 ㎖) 중의 펜탄으로 세척된 NaH (0.0449 g, 0.0011 ㏖) 슬러리에 가하였다. 30분 동안 교반한 후 p-플루오로벤질 브로마이드 (0.15 ㎖, 0.0012 ㏖)를 가하였다. 3시간 후에도 출발 물질이 남아 있어서 추가 p-플루오로벤질 브로마이드 (0.015 ㎖, 0.12 m㏖)를 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트에 분배하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 생성된 고체를 메탄올/디클로로메탄 (2/98)을 사용하여 실리카 겔 (75 ㎖)상 크로마토그래피하였다. 불순한 분획을 메탄올/디클로로메탄 (2/98)을 사용하여 실리카 겔 (60 ㎖)상 재크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 합하고, 에틸 아세테이트/헥산/디클로로메탄으로부터 재결정하여 표제 화합물0.1021 g (34％)를 얻었다. 융점 154-155℃.
<제조예 13>
9-(4-플루오로벤질)-8-메틸-9H-카르바졸-4-올
피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (0.0800 g, 0.25 m㏖)를 THF (0.4 ㎖) 및 DMF (0.3 ㎖) 중의 9-(4-플루오로벤질)-8-메틸-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 용액에 가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 8시간 동안 교반한 후, THF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 염수에 분배하였다. 합한 유기층을 묽은 황산나트륨/염수로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄으로 역세척하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 생성된 잔류물, 브롬화리튬 (0.0391 g, 0.45 m㏖), 탄산리튬 (0.0358 g, 0.48 m㏖) 및 DMF (1.2 ㎖)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후, DMF를 고진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 분배하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 에틸 아세테이트/헵탄 (10/90)을 사용하여 실리카 겔 (30 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.0321g (52％)를 얻었다.
<실시예 5>
N,N-디에틸-N-(2-{[9-(4-플루오로벤질)-8-메틸-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸)아민
9-(4-플루오로벤질)-8-메틸-9H-카르바졸-4-올 (0.0176 g, 0.058 m㏖), 2-디에틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (0.0144 g, 0.084 m㏖), 탄산칼륨 (0.0332 g, 0.24 m㏖), 요오드화나트륨 (0.0008 g, 0.0053 m㏖) 및 DMF (1 ㎖)를 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 또한, 수성층을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 메탄올/디클로로메탄 (1/99 및 2/98)을 사용하여 실리카 겔 (10 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물0.0148 g (55％)를 얻었다.
<제조예 14>
9-벤질-4-(2-브로모에톡시)-9H-카르바졸
9-벤질-9H-카르바졸-4-올 (2.46 g, 9.00 m㏖), 탄산칼륨 (5.11 g, 27.0 m㏖) 및 DMF (10 ㎖)의 혼합물에 디브로모에탄 (3.90 ㎖, 45.0 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 4.5시간 동안 교반한 후, 냉각하고 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 85℃에서 교반하고, 약 2시간 후에 추가 디브로모에탄 1.0 ㎖를 가하였다. 5.5시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 용매 및 과량의 디브로모에탄을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 Et2O, 물 및 염수에 분배하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 건조물을 취하였다. EtOAc-헵탄 (10/90 내지 20/80)을 사용하여 실리카 겔 (250 ㎖)상 크로마토그래피하고, CH2Cl2-헥산으로부터 결정화하여 1.80 g (53％)을 얻었다.
<실시예 6>
N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-(2-피리디닐메틸)아민
9-벤질-4-(2-브로모에톡시)-9H-카르바졸 (0.0622 g, 0.1635 m㏖), 디이소프로필에틸아민 (0.0211 g, 0.1635 m㏖), 2-(2-아미노메틸)피리딘 (0.0531 g, 0.4907 m㏖) 및 DMF (0.5 ㎖)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2및 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, CH3OH-CH2Cl2(2/98)를 사용하여 실리카 겔 (40 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.0539 g (81％)를 얻었다.
<제조예 15>
8-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
2-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (4.74 g, 0.0291 ㏖)를 물 (60 ㎖) 중의 1,3-시클로헥산디온 (3.20 g, 0.0285 ㏖) 용액에 조금씩 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후, 소량의 헥산으로 세척하고, 진공하에 50℃에서 40분 동안 건조시킨 후, 밤새 실온에서 건조시켜 히드라존을 얻었다. 그 후, 히드라존, p-톨루엔 술폰산 일수화물 (5.8557 g, 0.031 ㏖) 및 트리메틸벤젠 (43 ㎖)을 160℃에서 52분 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 물 및 디클로로메탄에 분배하였다. 또한, 수성층을 클로로포름으로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 잔류물을 얻었다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (20/80, 40/60 및 60/40)을 사용하여 실리카 겔 (400 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.8221 g (15％)를 얻었다. 융점 225-226℃.
<제조예 16>
9-벤질-8-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
8-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (2.23 g, 0.011 ㏖)을 DMF (18 ㎖) 중의 펜탄으로 세척된 NaH (0.59 g, 0.015 ㏖) 슬러리에 가하고, 20분 동안 교반한 후 벤질 브로마이드 (1.7 ㎖, 0.014 ㏖)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 (1/99)을 사용하여 실리카 겔 (200 ㎖)상 크로마토그래피하였다. 그 후, 고체를 에틸 아세테이트/디클로로메탄/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물 2.25g (70％)를 얻었다. 융점 183-184℃.
<제조예 17>
9-벤질-8-플루오로-9H-카르바졸-4-올
피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (2.9945 g, 0.0094 ㏖)를 THF (22 ㎖) 및 DMF (16 ㎖) 중의 9-벤질-8-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (2.1145 g, 0.0072 ㏖)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 5.5시간 동안 교반한 후, THF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염수에 분배하였다. 합한 유기층을 묽은 티오황산나트륨/염수로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 역세척하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정하고, 생성된 고체를 브롬화리튬 (1.1338 g, 0.013 ㏖), 탄산리튬 (0.8831 g, 0.012 ㏖) 및 DMF (24 ㎖)와 합하고, 120℃로 가열하였다. 1.5시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수에 분배하였다. 합한 유기층을 묽은 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 디클로로메탄 (100)을 사용하여 실리카 겔 (150 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.0857 g (52％)를 얻었다.융점 155-156℃.
<실시예 7>
N-{2-[(9-벤질-8-플루오로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민
9-벤질-8-플루오로-9H-카르바졸-4-올 (0.0273 g, 0.0940 m㏖), 2-디에틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (0.0237 g, 0.14 m㏖), 탄산칼륨 (0.0396 g, 0.29 m㏖), 요오드화나트륨 (0.0013 g, 0.0087 m㏖) 및 DMF (1 ㎖)를 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각한 후, 이를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 메탄올/디클로로메탄 (1/99 내지 2/98 내지 3/97)을 사용하여 실리카 겔 (20 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.0206 g (56％)을 얻었다. 융점 60-60.5℃.
<제조예 18>
2-[(9-벤질-8-플루오로-9H-카르바졸-4-일)옥시]아세토니트릴
9-벤질-8-플루오로-9H-카르바졸-4-올 (1.0775 g, 0.0037 ㏖), 탄산칼륨 (0.6284 g, 0.0046 ㏖), 브로모아세토니트릴 (0.6 ㎖, 0.0086 ㏖) 및 DMF (12 ㎖)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물 및 디클로로메탄에 분배하였다. 또한, 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었으며, 그 후 이를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (20/80) 다음 디클로로메탄 (100％)을 사용하여 실리카 겔 (100 ㎖)상 크로마토그래피하였다. 고체를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정하여 표제 화합물 0.8869 g (73％)를 얻었다. 융점 134-134.25℃.
<실시예 8 내지 32>
9-벤질-4-(2-브로모에톡시)-9H-카르바졸 (0.020 g, 0.0526 m㏖), 적절한 아민 (0.0631 m㏖), 디이소프로필에틸아민 (0.0631 m㏖) 및 DMF (0.2 또는 0.4 ㎖)의 혼합물을 7 ㎖ 캡핑된 유리 바이알에서 (휘발성 아민에 대해서는 실온에서 그리고 나머지에 대해서는 70℃에서) 교반하였다.
TLC가 출발 물질의 대부분이 소모되었음을 나타내면 (3 내지 4일 동안 실온에서 반응시키고 밤새 반응물을 가열함) (캡이 없는) 바이알을 용매를 제거하기 위하여 진공 오븐에 놓았다. 잔류물을 CH3OH-CH2Cl2(2/98 내지 8/92, 생성물의 극성에 따름)로 용리하여 실리카 겔 (컬럼으로서 1회용 유리 파스퇴르 피펫을 사용함)상 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 합하고, 용리액을 증발시켰다.
<실시예 8>
9-벤질-4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-9H-카르바졸
387에서 ms (m + H)
<실시예 9>
2-(4-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-1-피페라지닐)-1-에탄올
430에서 ms (m + H)
<실시예 10>
3-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)-1-프로판올
375에서 ms (m + H)
<실시예 11>
N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-2-프로펜-1-아민
357에서 ms (m + H)
<실시예 12>
N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-3-(4-모르폴리닐)-1-프로판아민
444에서 ms (m + H)
<실시예 13>
5-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)-1-펜탄올
403에서 ms (m + H)
<실시예 14>
N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-1-프로판아민
359에서 ms (m + H)
<실시예 15>
N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-프로필-1-프로판아민
401에서 ms (m + H)
<실시예 16>
1-벤질-N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-4-피페리딘아민
490에서 ms (m + H)
<실시예 17>
2-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)-2-메틸-1-프로판올
389에서 ms (m + H)
<실시예 18>
2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]-N-(4-클로로페네틸)-1-에탄아민
455에서 ms (m + H)
<실시예 19>
2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]-N-(시클로헥실메틸)-1-에탄아민
413에서 ms (m + H)
<실시예 20>
2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1-에탄아민
430에서 ms (m + H)
<실시예 21>
1-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)-2-부탄올
389에서 ms (m + H)
<실시예 22>
2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]-N-(4-플루오로페네틸)-1-에탄아민
439에서 ms (m + H)
<실시예 23>
2-[2-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)에톡시]-1-에탄올
405에서 ms (m + H)
<실시예 24>
(1S,2S)-2-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)시클로헥산올
415에서 ms (m + H)
<실시예 25>
에틸 3-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)프로파노에이트
417에서 ms (m + H)
<실시예 26>
N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}시클로부탄아민
371에서 ms (m + H)
<실시예 27>
2-(4-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-1-피페라지닐) 에틸포름아미드
457에서 ms (m + H)
<실시예 28>
N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]-1-에탄아민
447에서 ms (m + H)
<실시예 29>
1-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-4-피페리디놀
401에서 ms (m + H)
<실시예 30>
9-벤질-4-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]-9H-카르바졸
400에서 ms (m + H)
<실시예 31>
N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-시클로프로필아민
357에서 ms (m + H)
<실시예 32>
N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디메틸아민
345에서 ms (m + H)
<실시예 33>
N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}포름아미드
2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민 (0.0714 g, 0.226 m㏖) 및 에틸 포르메이트 (3 ㎖)의 혼합물을 65 내지 70℃에서 45분 동안 교반하였다. 냉각한 후, 과량의 에틸 포르메이트를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2및 수성 황산나트륨에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2-EtOAc-헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 0.0585 g (75％)을 백색 결정질고체로서 얻었다. 융점 161-162℃.
<실시예 34>
N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-메틸아민 말레산염
아세토니트릴 (3 ㎖) 중의 9-벤질-4-(2-브로모에톡시)-9H-카르바졸 (0.165 g, 0.434 m㏖) 및 메틸아민 (수중 40％, 0.4 ㎖)의 혼합물을 나사뚜껑이 있는 유리 압력관에서 95℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 냉각하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 CH3OH-CH2Cl2(4/96 내지 8/92)를 사용하여 실리카 겔상 크로마토그래피하여 생성물 0.125 g (87％)를 유리 염기로서 얻었다. 유리 염기 및 말레산 (0.0439 g)을 CH2Cl2및 CH3OH에 용해시키고, 농축시키고, CH2Cl2/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 0.119 g을 얻었다. 융점 182.5-184.5℃.
<실시예 35>
2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민
수소화나트륨 (오일 중 60％; 0.934 g, 23.36 m㏖)을 펜탄으로 3회 세척하였다. DMF (5 ㎖)를 가한 후, DMF (10 ㎖)에 용해시킨 9-벤질-9H-카르바졸-4-올 (1.52 g, 5.56 m㏖)을 10분 동안 가하였다. 혼합물을 추가 5분 동안 교반한 후, 빙수조에서 냉각하였다. DMF (5 ㎖)에 용해시킨 2-클로로에틸아민 히드로클로라이드 (1.29 g, 11.12 m㏖) 용액을 약 5분 동안 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 일주일 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨을 가하고, 혼합물을 EtOAc, 염수 및 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 건조물을 취하였다. 잔류물을 CH3OH-CH2Cl2(4/96)를 사용하여 실리카 겔 (120 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.26 g (72％)을 백색 고체로서 얻었다. 분취액을 CH2Cl2-EtOAc-헥산으로부터 결정화하였다.
<실시예 36>
N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-(2-메톡시에틸)아민
2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민 (0.103 g, 0.327 mmol), 2-브로모에틸메틸 에테르 (0.050 g, 0.359 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.0464 g, 0.359 mmol), 아세토니트릴 (1 ㎖) 및 THF (1 ㎖)의 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반한 후, 70℃에서 43 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (15 ㎖)상에서 CH3OH/CH2Cl2(4/96)를 사용하여 크로마토그래피시켰다. 순수한 생성물 분획을 농축 건조시켜 오일 0.044 g (36％)을 수득하였다. 말레산 (0.013 g)을 가하고, 염을 CH2Cl2/CH3OH/헥산으로부터 결정하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점 175.0 내지 175.5℃.
<실시예 37>
N-에틸-N-{[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}아민 말레산 염
N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아세트아미드 (0.3043 g, 0.849 mmol) 및 건조 THF (7 ㎖)의 혼합물에 보란-메틸술파이드 착체 (0.24 ㎖, 2.55 mmol)를 아르곤 대기하에 가하였다. 혼합물을 85℃에서 18 시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 서서히 가하여 미반응 보란 착체를 소모시켰다. 혼합물의 용매를 스트리핑시킨 후, MeOH (5.0 ㎖)를 가한 후, 스트리핑시켰다. 오일을 메탄올/CH2Cl2(10/1) 중에 용해시키고, 진한 염산 (1.0 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 65℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 물 (5.0 ㎖)을 가하고, 혼합물을 탄산칼륨으로 중화시킨 후, CH2Cl2과 물에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 메탄올/CH2Cl2(5/95)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (50 g 실리카 겔)시켜 오일을 수득하고, 이를 말레산 염으로 전환시켜 표제 화합물 0.1445 g (60％)을 수득하였다.
<실시예 38>
9-벤질-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-9H-카르바졸
9-벤질-4-(2-브로모에톡시)-9H-카르바졸 (0.020 g, 0.0526 mmol), 피롤리딘 (0.040 g, 0.562 mmol) 및 아세토니트릴 (1.0 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1 주일 동안 교반하였고, 많은 출발 물질이 잔류하여 혼합물을 캡핑된 유리병내에서 75℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, 용매를 제거한 후, 잔류물을 CH2Cl2과 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔상에서 CH3OH-CH2Cl2(4/96)로 용출하여 크로마토그래피시켜 점착성 고체로서 표제 화합물 0.0165 g (85％)을 수득하였다.
<실시예 39>
9-벤질-4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]-9H-카르바졸
9-벤질-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-9H-카르바졸과 동일한 방식으로, 80 (0.020 g) 및 피페리딘 (0.040 g)으로 표제 화합물 0.0196 g (97％)을 수득하였다. 융점 113.5 내지 114.5℃.
<제조예 19>
tert-부틸 4-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-1-피페라진카르복실레이트
9-벤질-4-(2-브로모에톡시)-9H-카르바졸 (0.0647 g, 0.170 mmol), Boc-피페라진 (0.0380 g, 0.204 mmol), 트리에틸아민 (0.0206 g, 0.204 mmol) 및 아세토니트릴 (2 ㎖)의 혼합물을 환류 온도에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2과 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 겔상에서 CH3OH-CH2Cl2(2/98)로 용출하여 크로마토그래피시켜 분리가 열등한 생성물 및 불순물을 수득하였다. 아세톤-헥산 (10/90 내지 20/80)을 사용하여 재크로마토그래피 (실리카 겔, 20 ㎖)시켜 표제 화합물 0.0650 g (83％)을 수득하였다.
<실시예 40>
9-벤질-4-[2-(1-피페라지닐)에톡시]-9H-카르바졸
tert-부틸 4-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-1-피페라진카르복실레이트 (0.0450 g, 0.0927 mmol), 트리플루오로아세트산 (2.5 ㎖) 및 CH2Cl2(2.5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 트리플루오로아세트산 및 CH2Cl2를 진공제거하고, 잔류물을 및 CH2Cl2과 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜 표제 화합물 0.0326 g (91％)을 수득하였다.
<실시예 41>
2-[(9-벤질-8-플루오로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민
2-[(9-벤질-8-플루오로-9H-카르바졸-4-일)옥시]아세토니트릴 (0.7685 g, 0.0023 mol), 건조 THF (20 ㎖) 및 보란-메틸 술파이드 (0.71 ㎖, 0.0075 mol)의혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 추가의 보란-메틸 술파이드 (0.20 ㎖, 0.0021 mol)을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 과량의 보란을 메탄올로 조심스럽게 켄칭시키고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 메탄올 및 디클로로메탄을 잔류물에 가하고, 용액을 감압하에 재농축시켰다 (2 회 반복함). 그 후, 고체를 메탄올/디클로로메탄 중에 용해시키고, 진한 HCl (3 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 50 분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 메탄올/디클로로메탄(2/98 및 4/96)을 사용하여 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트/디클로로메탄/헵탄으로부터 재결정하여 표제 화합물 0.333 g (43％)을 수득하였다. 융점 122.25 내지 123℃.
<제조예 20>
8-플루오로-9-(4-플루오로벤질)-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
8-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (0.1416 g, 0.70 mmol)을 DMF (2 ㎖) 중 펜탄으로 세척된 NaH (0.0400 g, 0.0010 mol)의 슬러리에 가하고, 30 분 동안 교반한 후, p-플루오로벤질 브로마이드 (0.11 ㎖, 0.88 mmol)를 가하였다. 혼합물을 2.3 시간 동안 교반한 후, 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다.생성된 고체를 디클로로메탄 (100％) 및 메탄올/디클로로메탄(2/98)을 차례로 사용하여 실리카 겔 (100 ㎖) 상 크로마토그래피시켰다. 생성물 분획을 합하고, 아세톤/헵탄/NH4OH (15/85/0.25)을 사용하여 실리카 겔 (50 ㎖) 상 재크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 재결정하여 표제 화합물 0.0932 g (43％)을 수득하였다. 융점 177 내지 178℃.
<제조예 21>
8-플루오로-9-(4-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-올
피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (0.0860 g, 0.27 mmol)를 THF (0.5 ㎖) 및 DMF (0.5 ㎖) 중 8-플루오로-9-(4-플루오로벤질)-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온의 용액에 가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 4.5 시간 동안 교반한 후, THF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 묽은 염수에 분배시켰다. 합한 유기층을 묽은 황산나트륨/염수로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 역세척시켰다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 생성된 잔류물, 리튬 브로마이드 (0.0428 g, 0.49 mmol), 탄산리튬 (0.0311 g, 0.42 mmol) 및 DMF (1 ㎖)의 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수에 분배시켰다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 에틸 아세테이트/헵탄 (5/95 및 10/90)을 사용하여 실리카 겔 (20 ㎖) 상 크로마토그래피시켜 표제 화합물 0.0460 g (71％)을 수득하였다.
<실시예 42>
N,N-디에틸-N-(2-{[8-플루오로-9-(4-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸)아민
8-플루오로-9-(4-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-올 (0.0226 g, 0.073 mmol), 2-디에틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (0.0202 g, 0.12 mmol), 탄산칼륨 (0.0330 g, 0.24 mmol), 요오드화나트륨 (0.0018 g, 0.012 mmol) 및 DMF (1 ㎖)를 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 메탄올/디클로로메탄 (2/98 및 4/96)을 사용하여 실리카 겔 (20 ㎖) 상 크로마토그래피시켜 표제 화합물 0.0222 g (74％)을 수득하였다. 융점 59 내지 60℃.
<제조예 22>
6-클로로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
4-클로로페닐히드라진 히드로클로라이드 (5.3766 g, 0.0300 mol)을 물 (58 ㎖) 중 1,3-시클로헥산디온 (3.29 g, 0.029 mol)의 용액에 조금씩 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과 수집하고, 물로 세척하고, 50℃에서 밤새 진공건조시켜 히드라존을 수득하였다. 그 후, 히드라존 (0.5249 g, 0.0022 mol)을 환류온도에서 트리플루오로아세트산 (3 ㎖) 중에서 7 시간 동안 가열한 후, 가열을 중단하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 추가의 트리플루오로아세트산 (1 ㎖)을 가하고, 혼합물을 추가의 7 시간 동안 환류온도에서 교반하고, 냉각기내에 밤새 보관하였다. 혼합물을 물과 디클로로메탄에 분배시켰다. 유기층을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄으로 역세척시켰다. 그 후, 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 고체로 농축시켰다. 고체를 에틸 아세테이트/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 (100 ㎖) 상 크로마토그래피시킨 후, 에틸 아세테이트/디클로로메탄/메탄올로부터 재결정하여표제 화합물 0.0872 g (15％)을 수득하였다.
<제조예 23>
9-벤질-6-클로로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
6-클로로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (0.4010 g, 0.0018 mol)을 DMF (2 ㎖) 중 펜탄으로 세척된 NaH (0.0902 g, 0.0023 mol)의 슬러리에 가하고, 27 분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드 (0.26 ㎖, 0.0022 mmol)를 가하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄/헵탄 (60/40 및 100/0)을 사용하여 실리카 겔 (200 ㎖) 상 크로마토그래피시켜 표제 화합물 0.5158 g (91％)을 수득하였다. 분취량 (0.0625 g)을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정하여 생성물 0.0415 g을 수득하였다; 융점 196.5 내지 197℃.
<제조예 24>
9-벤질-6-클로로-9H-카르바졸-4-올
피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (0.5495 g, 0.0017 mol)을 THF (2.8 ㎖)및 DMF (1.5 ㎖) 중 9-벤질-6-클로로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (0.4406 g, 0.0014 mol)의 용액에 가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 5 시간 동안 교반한 후, THF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 염수에 분배시켰다. 합한 유기층을 묽은 티오황산나트륨/염수로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄으로 역세척시켰다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 생성된 잔류물, 리튬 브로마이드 (0.2799 g, 0.0032 mol), 탄산리튬 (0.2286 g, 0.0031 mol) 및 DMF (6 ㎖)의 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 가열하였다. DMF를 고진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배시켰다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 디클로로메탄 (100％)을 사용하여 실리카 겔 (100 ㎖) 상 크로마토그래피시켜 표제 화합물 0.3139 g (72％)을 수득하였다. 분취량 (0.0391)을 디클로로메탄/메탄올/헥산으로부터 재결정하여 생성물 0.0272 g을 수득하였다.
<실시예 43>
N-{2-[(9-벤질-6-클로로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민
9-벤질-6-클로로-9H-카르바졸-4-올 (0.0616 g, 0.20 mmol), 2-디에틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (0.0517 g, 0.30 mmol), 탄산칼륨 (0.0863 g, 0.62 mmol), 요오드화나트륨 (0.0027 g, 0.018 mmol) 및 DMF (1 ㎖)를 85℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 물과 에테르에 분배시켰다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 메탄올/디클로로메탄 (1/99 내지 2/98 내지 4/96)을 사용하여 실리카 겔 (60 ㎖) 상 크로마토그래피시켜 표제 화합물 0.0665 g (82％)을 수득하였다. 융점 96 내지 97.5℃.
<제조예 25>
6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
6-클로로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (0.4042 g, 0.0018 mol)을 DMF (2 ㎖) 중 펜탄으로 세척된 NaH (0.091 g, 0.0023 mol)의 슬러리에 가하고, 20 분 동안 교반한 후, p-플루오로벤질 브로마이드 (0.28 ㎖, 0.0023 mol)를 가하였다. 추가의 DMF (1 ㎖)를 가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄/헵탄 (60/40 및 80/20)을 사용하여 실리카 겔 (200 ㎖) 상 크로마토그래피시켜 표제 화합물 0.5519 g (92％)을 수득하였다. 융점 207 내지 207.75℃.
<제조예 26>
6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-올
피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (0.6155 g, 0.0019 mol)을 THF (2.2 ㎖) 및 DMF (1.5 ㎖) 중 6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온의 용액에 가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 3.5 시간 동안 교반한 후, THF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 염수에 분배시켰다. 합한 유기층을 묽은 티오황산나트륨/염수로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄으로 역세척시켰다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 생성된 잔류물, 리튬 브로마이드 (0.3077 g, 0.0036 mol), 탄산리튬 (0.2376 g, 0.0032 mol) 및 DMF (6 ㎖)의 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 가열하였다. DMF를 고진공하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배시켰다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100％)을 사용하여 실리카 겔 (125 ㎖) 상 크로마토그래피시켜 표제 화합물 0.3773 g (73％)을 수득하였다. 분취량을 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정하였다.
<제조예 27>
N-(2-{[6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸)-N,N-디에틸아민
6-클로로-9-(4-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-올 (0.0619 g, 0.19 mmol), 2-디에틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (0.0494 g, 0.29 mmol), 탄산칼륨 (0.0750 g, 0.54 mmol), 요오드화나트륨 (0.0021 g, 0.014 mmol) 및 DMF (1 ㎖)를 85℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 물과 에테르에 분배시켰다. 수성층을 또한 에틸 아세테이트로 수차례 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 메탄올/디클로로메탄 (1/99 내지 2/98 내지 4.96)을 사용하여 실리카 겔 (75 ㎖)상 크로마토그래피시켜 표제 화합물 0.0591 g (73％)을 수득하였다. 융점 99 내지 99.5℃.
<제조예 28>
6-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (4.5697 g, 0.0281 mol)를 물 (55 ㎖) 중 1,3-시클로헥산디온 (3.11 g, 0.0277 mol)의 용액에 조금씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕시켰다. 추가의 4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (0.1052 g, 0.65 mol)를 가하고, 혼합물을 추가의 6 시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 역세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 히드라존을 수득하였다. 히드라존 및 트리플루오로아세트산 (37 ㎖)을 85℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물과 디클로로메탄에 분배시켰다. 합한 유기층을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 발포체를 얻었다. 발포체를 에틸 아세테이트/디클로로메탄 (5/95 내지 10/90 내지 20/80)을 사용하여 실리카 겔 (200 ㎖) 상 크로마토그래피시키고, 에틸 아세테이트/메탄올/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물의 제1 수확물 0.6197 g (11％) 및 제2 수확물 0.3281 g (6％)을 수득하였다.
<제조예 29>
9-벤질-6-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
6-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (0.3938 g, 0.0019 mol)을 DMF (3 ㎖) 중 펜탄으로 세척된 NaH (0.0970 g, 0.0024 mol)의 슬러리에 가하고, 10 분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드 (0.28 ㎖, 0.0024 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄/헵탄 (60/40 및 80/20 내지 100/0)을 사용하여 실리카 겔 (200 ㎖) 상 크로마토그래피시켜 표제 화합물 0.3681 g (65％)을 수득하였다. 분획량을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정하였다.
<제조예 30>
9-벤질-6-플루오로-9H-카르바졸-4-올
피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (0.4620 g, 0.0014 mol)을 THF (3.4 ㎖) 및 DMF (2.4 ㎖) 중 9-벤질-6-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (0.3271 g, 0.0011 mol)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 6.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각기내에서 밤새 보관하였다. 추가의 2.5 시간 동안 가열을 재개시한 후, THF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 염수에 분배시켰다. 합한 유기층을 묽은 티오황산나트륨/염수로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄으로 역세척시켰다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DMF (5 ㎖) 중에서 리튬 브로마이드 (0.2348 g, 0.0027 mol), 탄산리튬 (0.1813 g, 0.0025 mol)와 함께 120℃로 가열하였다. 2 시간 후, DMF를 고진공하에 제거하고, 혼합물을 디클로로메탄과 물에 분배시켰다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄으로 역세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 디클로로메탄/헥산 (30/70 내지 50/50)을 사용하여 실리카 겔 (100 ㎖) 상 크로마토그래피시켜 표제 화합물 0.1893 g (58％)을 수득하였다. 분취량을 헥산/에테르로부터 침전시켰다.
<실시예 44>
N-{2-[(9-벤질-6-플루오로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민
9-벤질-6-플루오로-9H-카르바졸-4-올 (0.0587 g, 0.20 mmol), 2-디에틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (0.0524 g, 0.30 mmol), 탄산칼륨 (0.0872 g, 0.63 mmol), 요오드화나트륨 (0.0062 g, 0.041 mmol) 및 DMF (2 ㎖)를 85℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 메탄올/디클로로메탄 (1/99 내지 3/97)을 사용하여 실리카 겔 (50 ㎖) 상 크로마토그래피시켜 표제 화합물 0.0485 g (62％)을 수득하였다. 융점 68 내지 69℃.
<제조예 31>
6-플루오로-9-(4-플루오로벤질)-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
6-플루오로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (0.3940 g, 0.0019 mol)을 DMF (3 ㎖) 중 펜탄으로 세척된 NaH (0.0966 g, 0.0024 mol)의 슬러리에 가하고, 10 분 동안 교반한 후, p-플루오로벤질 브로마이드 (0.29 ㎖, 0.0023 mol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 생성된 고체를 메탄올/디클로로메탄 (0.5/99.5)을 사용하여 실리카 겔 (100 ㎖) 상 크로마토그래피시켜 표제 화합물 0.5678 g (94％)을 수득하였다. 분획량을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정하였다. 융점 182.5 내지 183℃.
<제조예 32>
6-플루오로-9-(4-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-올
피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (0.7068 g, 0.0022 ㏖)을 THF (4 ㎖) 및 DMF (4 ㎖) 중의 6-플루오로-9-(4-플루오로벤질)-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (0.5245 g, 0.0017 ㏖)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 6.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉동기에서 밤새 저장하였다. 2.5시간 더 재가열하고, 이 때 THF를 감압하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄과 염수에 분배하였다. 합한 유기층을 묽은 티오황산나트륨/염수로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄으로 역세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 브롬화리튬 (0.3412 g, 0.0039 ㎖) 및 탄산리튬 (0.2548 g, 0.0035 ㏖)와 함께 DMF (8 ㎖) 중에서 120℃로 가열하였다. 2시간 후, DMF를 고진공하에 제거하고, 혼합물을 디클로메탄과 물에 분배하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 디클로로메탄/헥산 (30/70 내지 50/50)을 사용하여 실리카 겔 (100 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.2706 g (52％)을 얻었다.
<제조예 33>
N,N-디에틸-N-(2-{[6-플루오로-9-(4-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸)아민
6-플루오로-9-(4-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-올 (0.0584 g, 0.19 m㏖), 2-디에틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (0.0593 g, 0.35 m㏖), 탄산칼륨 (0.0926 g, 0.63 m㏖), 요오드화나트륨 (0.0061 g, 0.041 m㏖) 및 DMF (2 ㎖)를 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 메탄올/디클로로메탄 (1/99)을 사용하여 실리카 겔 (50 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.0471 g (61％)을 얻었다. 융점 75-76℃.
<제조예 34>
6-메틸-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
p-톨릴히드라진 히드로클로라이드 (8.6693 g, 0.0547 ㏖)을 물 (100 ㎖) 중의 1,3-시클로헥산디온 (6.00 g, 0.053 ㏖)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 56℃에서 30분에 이어 실온에서 밤새 진공 건조하여 히드라존을 얻었다. 히드라존, p-톨루엔 술폰산 일수화물 (8.31 g, 0,044 ㏖) 및 톨루엔 (350 ㎖)을 120℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 톨루엔층을 경사분리하고, 물 및 수성 중탄산나트륨으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 둥근 바닥 플라스크에 남긴 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 수성 중탄산나트륨 (에멀젼으로 관찰됨)으로 세척하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 에멀젼 중의 고체를 수집하고, 물에 이어 에테르로 세척하고, 실온에서 진공 건조하여 표제 화합물 3.2168 g (39％)을 얻었다. 추출하여 얻은 고체를 합하고, 메탄올/디클로로메탄 (0/100 내지 2/98 내지 4/96)을 사용하여 실리카 겔 (250 ㎖)상 크로마토그래피한 다음, 에틸 아세테이트/디클로로메탄/메탄올/헵탄 중에서 분쇄하여 표제 화합물 0.4377 g (5％)을 얻었다. 분취액을 디클로로메탄 (100％)을 사용하여 실리카 겔 (15 ㎖)상 크로마토그래피한 다음, 디클로로메탄/메탄올/헥산으로부터 침전시켰다. 융점 > 255℃.
<제조예 35>
9-벤질-6-메틸-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
6-메틸-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (7.6342 g, 0.038 ㏖)을 DMF (43 ㎖) 중의 펜탄으로 세척된 NaH (1.9563 g, 0.049 ㏖)의 슬러리에 가하고, 20분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드 (0.58 ㎖, 0.0011 ㏖)를 가하였다. 혼합물을 빙수조로 냉각시키고, 추가의 DMF (9 ㎖)를 가하여 슬러리를 묽게 하였다. 슬러리를 34분 동안 교반한 후, 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트/디클로로메탄/헵탄으로부터 재결정하여 표제 화합물 9.23 g (83％)을 얻었다. 재결정하여 얻은 여액을 메탄올/디클로로메탄 (1/99)을 사용하여 실리카 겔 (225 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.14 g (10％)을 얻었다. 융점 179-179.5℃.
<제조예 36>
9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-올
피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (11.9436 g, 0.0373 ㏖)를 건조 THF (42 ㎖) 및 건조 DMF (30 ㎖) 중의 9-벤질-6-메틸-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (8.93 g, 0.0309 ㏖)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 6시간 동안 교반한 후, THF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 염수에 분배하였다. 합한 유기층을 묽은 티오황산나트륨/염수로 세척하고, 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 고진공하에 농축하여 오일을 얻었다. 헥산을 오일에 가하여, 고체를 침전시켰다. 이들 고체를 디클로로메탄/에틸 아세테이트/헥산으로부터 침전시켜 증가시키고, 실온에서 진공 건조하였다. 고체를 브롬화리튬 (3.5386 g, 0.041 ㏖), 탄산리튬 (2.7427 g, 0.037 ㏖) 및 건조 DMF (72 ㎖)와 합하고, 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 다음, DMF를 고진공하에 제거하고, 혼합물을 디클로로메탄과 물에 분배하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄으로 역세척하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 에틸 아세테이트/헵탄 (30/70)을 사용하여 실리카 겔 (300㎖)상 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 에틸 아세테이트/헵탄 (10/90)을 사용하여 실리카 겔 (200 ㎖)상 재크로마토그래피하여, 불순물로서 9-벤질-3-브로모-6-메틸-9H-카르바졸-4-올을 상당량 함유하는 9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-올 3.75 g (42％)을 얻었다. 이 물질을 브로마이드 환원에 의해 9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-올로 정제하였다. 혼합물 (2.25 g, 0.0078 ㏖)을 건조 THF (8 ㎖)에 용해시키고, 건조 THF (42 ㎖) 중의 수소화알루미늄리튬 (0.7604 g, 0.020 ㏖)의 슬러리에 가하였다. 혼합물을 75-80℃에서 밤새 교반하였다. 다음, 혼합물을 냉각시키고, 물 (0.8 ㎖)을 가한 후, 15％ NaOH (0.8 ㎖)에 이어 물 (2.4 ㎖)을 가하였다. 고체를 여과하여 제거하고, THF로 세척하였다. 여액을 건조물로 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (100％)을 사용하여 실리카 겔 (50 ㎖)상 크로마토그래피하였다. 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물 1.48 g (52％)을 얻었다. 융점 160-161℃.
<실시예 45>
N-{2-[(9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민
9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-올 (0.0597 g, 0.21 m㏖), 2-디에틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (0.0565 g, 0.33 m㏖), 탄산칼륨 (0.1007 g, 0.73 m㏖), 요오드화나트륨 (0.0054 g, 0.036 m㏖) 및 DMF (1 ㎖)를 85℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 물과 에테르에 분배하였다. 수성층 또한 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조물로 농축하였다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 (1/99 내지 3/97 내지 5/95)을 사용하여 실리카 겔 (60 ㎖)상 크로마토그래피하여, 불순물로서 N-{2-[(9-벤질-3-브로모-6-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민을 함유하는 표제 화합물 0.0605 g (75％)을 얻었다. 이 물질을 재결정하여 정제하였으나 성공적이지 않았다.
<제조예 37>
2-[(9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]아세토니트릴
9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-올 (1.4172 g, 0.0049 ㏖), 탄산칼륨 (0.8184 g, 0.0059 ㏖), 브로모아세토니트릴 (0.75mL, 0.011 ㏖) 및 DMF (18 ㎖)을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 물과 디클로로메탄에 분배하고, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 잔류물로 농축시켰다. 잔류물에 물을 가하여, 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 물에 이어 소량의 헥산으로 세척한 후, 실온에서 진공 건조하였다. 고체를 디클로로메탄 (100％)을 사용하여실리카 겔 (150 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.4723 g (91％)을 얻었다. 분취액을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하고, 에틸 아세테이트/헥산 (20/80)을 사용하여 실리카 겔 (50 ㎖)상 크로마토그래피한 다음, 다시 에틸 아세테이트/디클로로메탄/헥산으로부터 재결정하였다. 융점 188-188.25℃.
<실시예 46>
2-[(9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민
보란-메틸 술파이드 (1.2 ㎖, 0.013 ㏖)를 건조 THF (35 ㎖) 중의 2-[(9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]아세토니트릴 (1.3337 g, 0.0041 ㏖)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 다음, 과량의 보란을 조심해서 메탄올로 켄칭시키고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 메탄올 및 디클로로메탄을 잔류물에 가하고, 용액을 다시 감압하에 (2회 반복) 농축시켰다. 다음, 고체를 가열하면서 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고, 4N HCl (10 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 약간 가온시키면서 15분 동안 교반하였다. 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 합한 유기층을황산나트륨으로 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 (2/98 및 6/94)을 사용하여 실리카 겔 (300 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.89 g (66％)을 얻었다. 디클로로메탄 중의 말레산에 의해 2-[(9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민 (0.2310 g, 0.70 m㏖)의 염이 형성되었고, 메탄올/디클로로메탄/헥산으로부터 재결정하여 말레산염 0.2051 g (66％)을 얻었다. 융점 187.5-188℃.
<제조예 38>
2-[(9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸포름아미드
2-[(9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민 (0.2974 g, 0.90 m㏖), 디클로로메탄 (4 ㎖) 및 에틸 포르메이트 (4 ㎖)의 혼합물을 62℃에서 가열하였다. 추가의 디클로로메탄 (6 ㎖) 및 에틸 포르메이트 (6 ㎖)를 가하였다. 4시간 후, 혼합물을 건조물로 농축시키고, 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 (4/96)을 사용하여 실리카 겔 (100 ㎖)상 크로마토그래피하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트/디클로로메탄/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물 0.2716 g (84％)을 얻었다.
<실시예 47>
N-{2-[(9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-메틸아민
보란-메틸 술파이드 (0.12 ㎖, 0.0013 ㏖)을 건조 THF (3 ㎖) 중의 2-[(9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸포름아미드 (0.1565 g, 0.0013 ㏖)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 보란을 조심해서 메탄올로 켄칭시키고, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 메탄올 및 디클로로메탄을 잔류물에 가하고, 용액을 다시 감압하에 (2회 반복) 농축하였다. 다음, 고체를 메탄올/디클로로메탄에 용해시키고, 진한 HCl (27 액적)을 가하였다. 혼합물을 1.3시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 아세톤/디클로로메탄/0.25％ NH40H (10/90, 20/80 및 50/50)을 사용하여 실리카 겔 (40 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.1300 g (86％)을 얻었다. 융점 96-96.75℃.
<제조예 39>
9-(4-플루오로벤질)-6-메틸-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
6-메틸-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (0.5457 g, 0.027 ㏖)을 DMF (3 ㎖) 중의 펜탄으로 세척된 NaH (0.1369 g, 0.0034 ㏖)의 슬러리에 가하고, 20분 동안 교반한 후, p-플루오로벤질 브로마이드 (0.42 ㎖, 0.0034 ㏖)에 이어 DMF (2 ㎖)를 가하였다. 슬러리를 2.5시간 동안 교반한 후, 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄 (100％)을 사용하여 실리카 겔 (200 ㎖)상 크로마토그래피하여, 표제 화합물 0.6929 (82％)를 얻었다. 분취액을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정하였다. 융점 209.5-210℃.
<제조예 40>
9-(4-플루오로벤질)-6-메틸-9H-카르바졸-4-올
피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (0.8153 g, 0.0026 ㏖)를 건조 THF (4.2 ㎖) 및 건조 DMF (3 ㎖) 중의 9-(4-플루오로벤질)-6-메틸-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (0.6351 g, 0.0021 ㏖)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 6시간 동안 교반한 후, 추가의 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (0.0951 g, 0.30 m㏖)를 가하고, 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 냉동기에서 밤새 저장한 후, 혼합물을 다시 40분 더 가열하였다. THF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 염수에 분배하였다. 합한 유기층을 묽은 티오황산나트륨/염수로 세척하고, 수성층을 디클로로메탄으로 역세척하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 브롬화리튬 (0.4092 g, 0.0047 ㏖), 탄산리튬 (0.3652 g, 0.0049 ㏖) 및 건조 DMF (12 ㎖)와 합하고, 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. DMF를 고진공하에 제거하고, 혼합물을 디클로로메탄과 물에 분배하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 헥산 (100％, 샘플로부터 오일을 제거하기 위해)에 이어 에틸 아세테이트 (100％)를 사용하여 실리카 겔 (100 ㎖)상 크로마토그래피하였다. 잔류물을 다시 에틸 아세테이트/헵탄 (10/90)을 사용하여 실리카 겔 (125 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.0505 g (8％)을 얻었다.
<실시예 48>
N,N-디에틸-N-(2-{[9-(4-플루오로벤질)-6-메틸-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸)아민
9-(4-플루오로벤질)-6-메틸-9H-카르바졸-4-올 (0.0505 g, 0.17 m㏖), 2-디에틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드 (0.0411 g, 0.24 m㏖), 탄산칼륨(0.1018 g, 0.74 m㏖), 요오드화나트륨 (0.0046 g, 0.031 m㏖) 및 DMF (3 ㎖)을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 (1/99 내지 2/98 내지 4/96)을 사용하여 실리카 겔 (60 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.0332 g (50％)을 얻었다.
<실시예 49>
2-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)-1-에탄올 및 그의 말레산염
9-벤질-4-(2-브로모에톡시)-9H-카르바졸 (0.2350 g, 0.618 m㏖), 에탄올아민 (0.41 ㎖, 0.68 m㏖) 및 아세토니트릴 (10 ㎖)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (0.118 ㎖, 0.68 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 환류하였다. 다음, 혼합물을 농축하고, CH2Cl2와 염수에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 메탄올/CH2Cl2(5/95)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔 30 ㎖)하여 오일을 얻었고, 오일을 말레산염으로 전환시켜 표제 화합물 0.108 g (37％)을 얻었다. 융점 160℃.
<제조예 41>
9H-카르바졸-4-올
1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (11.59 g, 0.063 ㏖), 무수 염화리튬 (10.76 g, 0.255 ㏖), 무수 염화구리(II) (17.73 g, 0.132 ㏖) 및 DMF (70 ㎖)을 합하고, 62℃에서 28시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 생성된 고체를 수집하고, 물에 이어 헥산으로 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 80℃에서 4회 분쇄하였다. 매회 여액을 물로 세척하고 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 건조물로 농축시켰다. 고체를 여과하여 수집한 다음, 디클로로메탄/메탄올에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 합한 고체로부터 클로로 중간체 12.29 g을 얻었다. 클로로 중간체 (6.52 g, 0.030 ㏖), 브롬화리튬 (5.464 g, 0.063), 탄산리튬 (4.530 g, 0.061 ㏖) 및 건조 DMF (80 ㎖)의 혼합물을 120℃에서 7.5시간 동안 가열한 다음, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 디클로로메탄에 분배하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (20/80)을 사용하여 실리카 겔 (300 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.543g (42％)을 얻었다.
<제조예 42>
2-(9H-카르바졸-4-일옥시)아세토니트릴
9H-카르바졸-4-올 (2.543 g, 0.014 ㏖), 탄산칼륨 (2.386 g, 0.017 ㏖), 브로모아세토니트릴 (2.5 ㎖, 0.036 ㏖) 및 DMF (42 ㎖)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 잔류물로 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (20/80)을 사용하여 실리카 겔 (200 ㎖)상 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.703 g (23％)을 얻었다. 융점 120-120.5℃.
<제조예 43>
2-({9-[(5-클로로-1-벤조티오펜-3-일)메틸]-9H-카르바졸-4-일}옥시)아세토니트릴
2-(9H-카르바졸-4-일옥시)아세토니트릴 (0.146 g, 0.66 m㏖)을 DMF (1 ㎖) 중의 펜탄으로 세척된 NaH (0.0441 g, 0.0011 ㏖)의 슬러리에 가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 3-(브로모메틸)-5-클로로벤조티오펜 (0.229 g, 0.88 m㏖)을가하고, 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 에틸 아세테이트/헥산 (20/80)을 사용하여 실리카 겔 (75 ㎖)상 크로마토그래피하고, 고체를 디클로로메탄/헥산을 사용하여 침전시켜 표제 화합물 0.148 g (56％)을 얻었다.
<실시예 50>
2-({9-[(5-클로로-1-벤조티오펜-3-일)메틸]-9H-카르바졸-4-일}옥시)에틸아민, 메탄술포네이트염
2-({9-[(5-클로로-1-벤조티오펜-3-일)메틸]-9H-카르바졸-4-일}옥시)아세토니트릴 (0.0915 g, 0.23 m㏖), 건조 THF (2 ㎖) 및 보란-메틸 술파이드 (0.07 ㎖, 0.77 m㏖)의 혼합물을 83℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 냉각시키고, 과량의 보란을 조심해서 메탄올로 켄칭시키고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 메탄올 및 디클로로메탄을 2회 이상 잔류물에 가하고, 용액을 다시 감압하에 농축시켰다. 고체를 메탄올/디클로로메탄에 슬러리시키고, 진한 HCl (대략 1.5 ㎖)을 가하고, 혼합물을 64℃에서 40분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을감압하에 건조물로 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 (2/98 및 4/96 및 6/94)을 사용하여 실리카 겔 (50 ㎖)상 크로마토그래피하여 목적하는 유리 염기를 얻었다. 유리 염기 (0.0547 g, 0.13 m㏖)를 디클로로메탄/메탄올에 용해시키고, 메탄술폰산 (0.013 g, 0.14 m㏖)을 용액에 가함으로써 메탄술포네이트염이 형성되었다. 고체를 결정화하고 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 실온에서 진공 건조하여 표제 화합물 0.0481 g (42％)을 얻었다. 융점 mp > 256℃.
<제조예 44>
2-({9-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-9H-카르바졸-4-일}옥시)아세토니트릴
2-(9H-카르바졸-4-일옥시)아세토니트릴 (0.143 g, 0.64 m㏖)을 DMF (1 ㎖) 중의 펜탄으로 세척된 NaH (0.0825 g, 0.0021 ㏖)의 슬러리에 가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 4-클로로메틸-2-메틸티아졸 히드로클로라이드 (0163 g, 0.89 m㏖)를 가하고, 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 에틸 아세테이트/헥산 (20/80 및 40/60)을 사용하여 실리카 겔 (75 ㎖)상 크로마토그래피하고, 고체를 디클로로메탄/에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 0.162 g (76％)을 얻었다.
<실시예 51>
2-({9-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-9H-카르바졸-4-일}옥시)에틸아민, 메탄술포네이트염
2-({9-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-9H-카르바졸-4-일}옥시)아세토니트릴 (0.1229 g, 0.37 m㏖), 건조 THF (3 ㎖) 및 보란-메틸 술파이드 (0.11 ㎖, 0.0012 ㏖)의 혼합물을 83℃에서 3시간 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 냉각시키고, 과량의 보란을 조심해서 메탄올로 켄칭시키고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 메탄올 및 디클로로메탄을 잔류물에 가하고, 용액을 다시 감압하에 (2회 반복) 농축시켰다. 고체를 메탄올/디클로로메탄 및 진한 HCl (2 ㎖) 중에서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에 건조물로 농축시키고, 디클로로메탄과 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 오일을 메탄올/디클로로메탄 (2/98 및 4/96)을 사용하여 실리카 겔 (30 ㎖)상 크로마토그래피하여 목적하는 유리 염기 0.0754 g (61％)을 얻었다. 유리 염기 (0.0696 g, 0.21 m㏖)를 디클로로메탄에 용해시키고, 메탄술폰산 (0.0201 g, 0.21 m㏖)을 용액에 가함으로써 메탄술포네이트염이 형성되었다. 용액을 농축시키고, 고체를 에틸 아세테이트/디클로로메탄/메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 0.0400 g (45％)을 얻었다. 융점 228.5-229.0℃.
<제조예 45>
9-벤질-3,3-디클로로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
9-벤질-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (0.491 g, 1.78 m㏖), 염화구리(II) (1.60 g, 8.92 m㏖), LiCl (0.225 g, 5.34 m㏖) 및 DMF (5 ㎖)의 혼합물을 105℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 140℃에서 1시간 더 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 냉장기에서 밤새 저장한 다음, 에틸 아세테이트와 염수/수성 중탄산나트륨과 염수에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조물로 농축시켰다. 생성된 고체를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하여 9-벤질-3-클로로-9H-카르바졸-4-올을 제조하였다.
<제조예 46>
9-벤질-3-클로로-9H-카르바졸-4-올
9-벤질-3,3-디클로로-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (0.225 g, 1.78 m㏖), LiCl (0.225 g, 5.34 m㏖), Li2CO3(0.395 g, 5.34 m㏖) 및 DMF (6 ㎖)의 혼합물을 135℃에서 45분 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 에틸 에테르 및 수성 염화암모늄/염수 및 염수에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 에틸 아세테이트-헥산 (10/90)를 사용하여 실리카 겔 (40 ㎖)상 크로마토그래피하여 9-벤질-3-클로로-9H-카르바졸-4-올 0.382 g을 얻었다.
<제조예 47>
[(9-벤질-3-클로로-9H-카르바졸-4-일)옥시]아세토니트릴
9-벤질-3-클로로-9H-카르바졸-4-올 (0.227 g, 0.739 m㏖), 브로모아세토니트릴 (0.177 g, 1.48 m㏖), 탄산칼륨 (0.204 g, 1.48 m㏖) 및 DMF (2 ㎖)의 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열한 후, 냉각하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 추가로 브로모아세토니트릴 (0.177 g) 및 탄산칼륨 (0.204 g)을 가하고, 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 (9-벤질-3-클로로-9H-카르바졸-4-올 0.15 g으로 출발하여) 동일한 방법으로 수행한 또다른 실험에서 얻은 것과 합하고, 합한 혼합물을 에틸 아세테이트-수성 염화암모늄/염수 및 염수에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 건조시켰다. 에틸 아세테이트-헥산 (10/90)를 사용하여 실리카 겔 (55 ㎖)상 크로마토그래피하여 [(9-벤질-3-클로로-9H-카르바졸-4-일)옥시]아세토니트릴 0.292 g을 투명 액체로서 얻었다.
<실시예 52>
2-[(9-벤질-3-클로로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민, 메탄술포네이트염
THF (6 ㎖) 중의 [(9-벤질-3-클로로-9H-카르바졸-4-일)옥시]아세토니트릴 (0.292 g, 0.842 m㏖)에 보란-메틸 술파이드 착체 (0.24 ㎖, 2.53 m㏖)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 가열한 후 냉각시켰다. 기체 발생이 중단될 때까지 잔류물에 MeOH를 주의깊게 첨가한 후 혼합물을 진공하에 농축시켰다. MeOH 첨가/제거를 2회 더 반복한 후, MeOH-디클로로메탄 (각각 약 2 ㎖)에 이어 진한 HCl을 몇방울 가하였다. 혼합물을 약 15분 동안 교반한 후 진공하에 건조하였다. 디클로로메탄 및 수성 중탄산나트륨에 분배하고 건조시킨 후, 잔류물을 MeOH-디클로로메탄 (2/98 내지 4/96)을 사용하여 실리카 겔 (50 ㎖)상 크로마토그래피하여 2-[(9-벤질-3-클로로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민 0.206 g(70％)을 얻었다. 2-[(9-벤질-3-클로로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민을 MeOH 및 디클로로메탄에 용해시키고 메탄술폰산 (0.0581 g)을 가하여 메탄술포네이트염을 제조하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 건조하고, 잔류물을 디클로로메탄-헥산으로부터 결정화하여 2-[(9-벤질-3-클로로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민, 메탄술포네이트염 0.206 g을 백샐 결정질 고체로서 얻었다.
<제조예 48>
9H-카르바졸-4-올
80℃의 1:1 에틸렌 글리콜:p-디옥산 (100 ㎖) 중의 1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (6.02 g, 32.5 m㏖)의 혼합물에 염화구리(II) (21 g, 156.2 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 20분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 층들을 분리하여, 유기층은 물 (200 ㎖)로 3회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축시켰다. 브롬화리튬 (7.04 g, 81.25 m㏖) 및 탄산리튬 (6.0 g, 81.25 m㏖)이 첨가된 DMF (100 ml)에 잔류물을 용해시켰다. 혼합물을 120℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 에테르에 분배시켰다. 에테르층을 물 (200 ㎖)로 3회 세척하였다. 에테르층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 (800 ㎖)상 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.1 g(18％)을 얻었다.
<제조예 49>
(9H-카르바졸-4-일옥시)아세토니트릴
아세토니트릴 (100 ㎖) 중 9H-카르바졸-4-올 (1.1 g, 6.0 m㏖)의 혼합물에 탄산칼륨 (1.66 g, 12 m㏖) 및 브로모아세토니트릴 (0.42 ㎖, 6.0 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 CH2Cl2에 분배하였다. 층들을 분리하여, 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 (100 ㎖)상 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.13 g(85％)을 얻었다.
<제조예 50>
2-(9H-카르바졸-4-일옥시)에틸아민
건조 THF (50 ㎖) 중의 (9H-카르바졸-4-일옥시)아세토니트릴 (1.13 g, 5.1 m㏖)의 혼합물에 보란-메틸 술파이드 착체 (1.4 ㎖, 15.3 m㏖)를 가하였다. 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 가열하였다. 기체 발생이 중단될 때까지 메탄올을 서서히 가하였다. 용매를 감압하 제거하였다. 메탄올 (20 ㎖)을 첨가한 후 감압하 제거하였다. 메탄올 (50 ㎖) 및 진한 염산을 가하고 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 포화 탄산칼륨으로 중화시키고 물 및 CH2Cl2에 분배하였다. 층들을 분리하여, 유기층은 물 (100 ㎖)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축시켰다. CH3OH/CH2Cl2(4/96)를 사용하여 실리카 겔 (200 ㎖)상 컬럼크로마토그래피하여 표제 화합물 0.61 g(53％)을 얻었다.
<제조예 51>
t-부틸 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)에틸카르바메이트
물 (60 ㎖) 중의 수산화나트륨 (0.1 g, 2.6 m㏖)의 혼합물에 THF (10 ㎖) 중의 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)에틸아민 (0.59 g, 2.6 m㏖)을 가하였다. Boc 무수물 (0.567 g, 2.6 m㏖)을 서서히 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 CH2Cl2에 분배하였다. 층들을 분리하여, 유기층은 물 (50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 농축시켜 표제 화합물 0.84 g(100％)을 얻었다.
<실시예 53>
2-{[9-(3-브로모벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염
건조 DMF (2 ㎖) 중의 수소화나트륨 (0.0059 g, 0.375 m㏖)의 용액에 t-부틸 2-(9H-카르바졸-4-일옥시)에틸카르바메이트 (0.08 g, 0.245 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1/2시간 동안 교반하였다. 1-브로모-3-(브로모메틸)벤젠 (0.062 g, 0.245 m㏖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 CH2Cl2에 분배하였다. 층들을 분리하여, 유기층은 물 (5 ㎖)로 3회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 TFA (2 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산칼륨으로 중화시켰다. 층들을 분리하여, 유기층은 물 (5 ㎖)로 2회 세척하였다. CH2Cl2:CH3OH:NH4OH (95:4:1)를 사용하여 실리카 겔 (100 ㎖)상 컬럼 크로마토그래피하여 오일을 얻었다. 오일을 말레산염으로 전환시켜 표제 화합물 0.0731 g(58％)을 얻었다.
<실시예 54>
2-{[9-(3-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염
실시예 53의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 55>
2-{[9-(4-메틸벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염
실시예 53의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 56>
2-{[9-(2-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염
실시예 53의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 57>
2-{[9-(3-메톡시벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염
실시예 53의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 58>
2-{[9-(3,5-디메톡시벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염
실시예 53의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 59>
2-{[9-(3-메틸벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염
실시예 53의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
<실시예 60>
2-{[9-(2-메틸벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염
실시예 53의 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
<제조예 52>
6-메톡시-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
톨루엔 (30 ㎖) 중의 4-메톡시페닐 히드라진 (0.359 g, 2.06 m㏖)의 혼합물에 1,3-시클로헥산디온 (0.231 g, 2.06 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 톨루엔을 감압하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2:CH3OH (95:5)로 처리하였다. 백색 고체를 여과하여 표제 화합물 0.2903 g(65％)을 얻었다.
<제조예 53>
9-벤질-6-메톡시-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
DMF (20 ㎖) 중의 60％ 수소화나트륨 (0.76 g, 19.6 m㏖)의 슬러리에 6-메톡시-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (3.84 g, 17.8 m㏖)을 5분에 걸쳐 가하고 브롬화벤질 (2.4 ㎖, 19.6 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간에 이어 실온에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물 및 CH2Cl2에 분배하였다. 층들을 분리하여, 유기층은 물 (200 ㎖)로 세척하여 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 처리하고여과하여 표제 화합물 4.45 g(80％)을 얻었다.
<제조예 54>
9-벤질-6-메톡시-9H-카르바졸-4-올
에틸렌 글리콜:p-디옥산 ((1:1) 150 ㎖) 중의 9-벤질-6-메톡시-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (4.23 g, 13.85 m㏖)의 혼합물에 염화구리 (II) (9.31 g, 69.26 m㏖)를 가하였다. 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 Et2O에 분배하였다. 층들을 분리하여, 유기층은 물 (100 ㎖)로 세척하였다. 에테르층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축시켰다. 브롬화리튬 (2.45 g, 28.3 m㏖) 및 탄산리튬 (2.09 g, 28.3 m㏖)이 첨가된 DMF (50 ㎖)에 잔류물을 용해시켰다. 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 층들을 분리하여, 유기층은 물 (200 ㎖)로 2회 세척하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (20/80)을 사용하여 실리카 겔 (250 ㎖)상 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.5 g(73％)을 얻었다.
<제조예 55>
[(9-벤질-6-메톡시-9H-카르바졸-4-일)옥시]아세토니트릴
DMF (25 ㎖) 중의 9-벤질-6-메톡시-9H-카르바졸-4-올 (1.21 g, 4.0 m㏖)의 혼합물에 탄산칼륨 (2.07 g, 15 m㏖) 및 브로모아세토니트릴 (0.7 ㎖, 10 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물 및 Et2O에 분배하였다. 유기층을 물 (100 ㎖)로 2회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 실리카 겔 플러그를 통과시켰다. 여액을 농축시키고 건조시켜 표제 화합물 0.43 g(31％)을 얻었다.
<실시예 61>
2-[(9-벤질-6-메톡시-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민
건조 THF (20 ㎖) 중의 [(9-벤질-6-메톡시-9H-카르바졸-4-일)옥시]아세토니트릴 (0.43 g, 1.26 m㏖)의 혼합물에 보란-메틸술파이드 착체 (0.36 ㎖, 3.8 m㏖)를 가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 기체 방출이 중단될 때까지 메탄올을 서서히 가하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 메탄올 (20 ㎖)를 가하고 감압하에 제거하였다. 메탄올 (20 ㎖) 및 진한 염산 (10 ㎖)을 혼합물에 가하고 65℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 포화 탄산칼륨으로 중화시키고 물 및 CH2Cl2에 분배하였다. 층들을 분리하여, 유기층은 물 (100 ㎖)로 2회 세척하였다. CH2Cl2를 무수 황산나트륨으로 건조하고 농축시켰다. CH2Cl2중의 4％ CH3OH를 사용하여 실리카 겔 (60 ㎖)상 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.371 g(85％)을 얻었다.
<제조예 56>
7-메톡시-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
물 (200 ㎖) 중의 m-아니시딘 (10 g, 81 m㏖)의 냉각 혼합물에 물 (30 ㎖)에 용해시킨 아질산나트륨 (5.6 g, 81 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 진한 황산 (75 ㎖)에 용해시킨 염화주석(II) 이수화물 (36.6 g, 162 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 1,3-시클로헥산디온 (9.1 g, 81 m㏖)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10％ NaOH로 서서히 중화시켰다. 고체를 여과하여 물 (500 ㎖)로 세척하였다. 이어서, 고체를 아세토니트릴 (600 ㎖)에 슬러리화하고 여과하여 아세토니트릴 (200 ㎖)로 세척하였다. 여액을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 TFA (70 ㎖)에서 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을물 및 CH2Cl2에 분배하였다. 층들을 분리하여, 유기층은 물 (200 ㎖)로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (100 ㎖)를 가하고 고체를 여과하여 표제 화합물 2.29 g(13％)을 얻었다.
<제조예 57>
9-벤질-7-메톡시-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온
건조 DMF (50 ㎖) 중의 수소화나트륨 (0.26 g, 11 m㏖)의 슬러리에 7-메톡시-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (2.2 g, 10.2 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 브롬화벤질 (1.3 ㎖, 11 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 Et2O에 분배하였다. 층들을 분리하여, 유기층은 물 (200 ㎖)로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축시켰다. CH3OH/CH2Cl2(2:98)을 사용하여 실리카 겔 (200 ㎖)상 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.7 g(55％)을 얻었다.
<제조예 58>
9-벤질-7-메톡시-9H-카르바졸-4-올
80℃의 1:1 p-디옥산:에틸렌 글리콜 (50 ㎖) 중의 9-벤질-7-메톡시-1,2,3,9-테트라히드로-4H-카르바졸-4-온 (1.65 g, 5.4 m㏖)의 혼합물에 염화구리 (II) (3.6 g, 27 m㏖)를 가하였다. 혼합물을 17분 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 층들을 분리하여, 유기층은 물 (200 ㎖)로 2회 세척하였다. 에틸 아세테이트를 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 DMF (50 ㎖)에 용해시켰다. 브롬화리튬 (0.94 g, 10.8 m㏖) 및 탄산리튬 (0.8 g, 10.8 m㏖)을 가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 층들을 분리하여, 에틸 아세테이트층은 물 (200 ㎖)로 2회 세척하였다. 에틸 아세테이트를 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축시켰다. CH2Cl2/CH3OH (96:4)을 사용하여 실리카 겔 (100 ㎖)상 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.0 g(61％)을 얻었다.
<제조예 59>
[(9-벤질-7-메톡시-9H-카르바졸-4-일)옥시]아세토니트릴
DMF (30 ㎖) 중의 9-벤질-7-메톡시-9H-카르바졸-4-올 (0.86 g, 2.8 m㏖)의 혼합물에 탄산칼륨 (1.17 g, 8.5 m㏖) 및 브로모아세토니트릴 (0.56 ㎖, 8.0 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 CH2Cl2에 분배하였다. 층들을 분리하여, 유기층은 물 (100 ㎖)로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 (100 ㎖)상 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.9 g(94％)을 얻었다.
<실시예 62>
2-[(9-벤질-7-메톡시-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민
건조 THF (50 ㎖) 중의 [(9-벤질-7-메톡시-9H-카르바졸-4-일)옥시]아세토니트릴 (0.9 g, 2.6 m㏖)의 혼합물에 보란-메틸술파이드 착체 (0.75 ㎖, 7.9 m㏖)를 가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 메탄올의 첨가로 기체가 방출되지 않을 때까지 메탄올을 서서히 가하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 메탄올 (50 ㎖)를 잔류물에 가하고 감압하에 제거하였다. 메탄올 (100 ㎖) 및 진한 염산 (3 ㎖)을 잔류물에 가하였다. 혼합물을 75℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 탄산칼륨으로 중화시키고 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 층들을 분리하여, 유기층은 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하여 농축시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2:CH3OH (95:5)를 사용하여 실리카 겔 (100 ㎖)상 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.52 g(58％)을 얻었다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 라세미체, 용매화물, 호변이성질체, 광학이성질체 또는 프로드러그 유도체.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 (a) H, (b) 할로, 또는 (c) C1-6알킬이고,
    R2는 각각 독립적으로 (a) H, (b) 할로, (c) -OH, (d) -CN, (e) -CF3, (f) -O(C1-6)알킬, (g) C1-6알킬, (h) C3-6시클로알킬, (i) -NR5R6, (j) -CONR5R6, (k) -SO2NR5R6, (l) -COOR7, (m) -OCF3, 또는 (n) 임의로 할로, OH, O(C1-4)알킬 또는 C1-6알킬로 치환된 페닐이고,
    R3은 각각 독립적으로 (a) H, (b) C1-6알킬, 또는 (c) C3-6시클로알킬이고,
    R4는 (a) 아릴, 또는 (b) 헤테로아릴이고,
    R5및 R6은 독립적으로 (a) H, (b) C1-6알킬, 또는 (c) C3-6시클로알킬이고,
    R7은 (a) H, (b) C1-6알킬, 또는 (c) (C1-3알킬)-페닐 (식 중, 페닐은 R3에 의해 치환될 수 있음)이고,
    R8및 R9는 독립적으로 (a) H, (b) 임의로 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-6시클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬, (c) C2-6알켄, (d) C3-6시클로알킬, (e) R10에 의해 치환된 C2-6알킬, (f) -CHO (단, 이 경우 R8및 R9중 하나만이 CHO이고 다른 하나는 H임), (g) 아릴, (h) 탄소 원자를 통해 여기에 결합된 질소와 결합되어 있는 헤테로시클릭이거나, 또는 (i) R8및 R9는 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 산소, 황 및 N(Y)로 구성된 군에서 선택된 추가 헤테로원자 1 또는 2개를 가질 수 있으며, 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자는 임의로 1 또는 2개의 R14로 치환되고,
    R10은 (a) -OH, (b) 임의로 알킬이 OH에 의해 치환된 -O(C1-4알킬), (c) -O(C1-4알킬)-NR11R12, (d) 헤테로시클릭, 또는 (e) -CO2R5이고,
    R11및 R12는 독립적으로 (a) H, 또는 (b) C1-4알킬이고,
    여기서, 아릴은 임의로 1개 이상의 R13으로 치환된 페닐 또는 나프틸이고,
    헤테로아릴은 산소, 황 및 N(X)로 구성된 군에서 각각 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원 모노시클릭 방향족 고리의 라디칼이거나, 또는 산소, 황 및 N(X)로 구성된 군에서 각각 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는9 또는 10원 오르토-융합 바이시클릭 방향족 고리의 라디칼이고, 헤테로아릴의 탄소 원자는 R13으로 치환될 수 있으며,
    헤테로시클릭은 산소, 황 및 N(Y)로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 부분-포화 또는 불포화 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭 고리의 라디칼이고, 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자는 R14로 치환될 수 있으며,
    X는 없거나, H 또는 C1-4알킬이고,
    Y는 (a) H, (b) 임의로 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 C1-6알킬, (c) C3-6시클로알킬, (d) -OH, -O(C1-4알킬), -O(C1-4알킬)-NR11R12, -CO2R5또는 NHCHO에 의해 치환된 C2-6알킬, 또는 (e) -OH이고,
    R13은 (a) 할로, (b) -OH, (c) -CN, (d) -CF3, (e) -O(C1-6)알킬, (f) C1-6알킬, (g) C3-6시클로알킬, (h) -NR5R6, (i) -CONR5R6, (j) -SO2NR5R6, (k) -COOR7, (l) -OCF3, 또는 (m) 임의로 할로, OH, O(C1-4)알킬 또는 C1-6알킬로 치환된 페닐이고,
    R14는 (a) C1-6알킬, (b) C3-6시클로알킬, (c) -OH, -O(C1-4알킬), -O(C1-4알킬)-NR11R12또는 -CO2R5로 치환된 C2-6알킬, (d) -OH, 또는 (e) 옥소 (=O)이고,
    m은 1, 2, 3 또는 4이고,
    n은 1, 2, 3 또는 4이고,
    상기 각 정의에서 C3-6시클로알킬은 각각 독립적으로 -OH, C1-4알킬 또는 옥소 (=O)에 의해 치환될 수 있되, 단
    (a) R4가 4-플루오로페닐이고, n이 1이고, m이 1이고, 각 R3이 독립적으로 수소이고, R8및 R9가 독립적으로 -CH2CH3이면, R2는 화학식 I의 C-6 위치에서 플루오로 또는 클로로일 수 없고,
    (b) n이 1이고, m이 1이고, R2, R3, R8또는 R9가 수소이고, R4가 4-티아졸릴이면, 상기 4-티아졸릴은 4-클로로페닐에 의해 치환될 수 없고,
    (c) n이 1이고, m이 1이고, R2, R3, R8또는 R9가 수소이면, R4는 4-피리딜이 아니고,
    (d) n이 1이고, m이 1이고, R2, R3, R8또는 R9가 수소이면, R4는 2-브로모페닐 또는 4-브로모페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 H, CH3, 플루오로 또는 클로로인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 할로, -OH, -CN, -CF3,-O(C1-6)알킬, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, -NR5R6, -CONR5R6, -SO2NR5R6, -COOR7, 또는 임의로 할로, OH, O(C1-4)알킬 또는 C1-6알킬로 치환된 페닐이고, R5, R6및 R7은 제1항에서 정의한 바와 동일한 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로 또는 C1-6알킬인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 클로로 또는 플루오로인 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  9. 제5항 또는 제6항에 있어서, m이 1인 화합물.
  10. 제4항에 있어서, R4가 헤테로아릴인 화합물.
  11. 제4항에 있어서, R4가 임의로 플루오로 또는 클로로에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R4가 피리딜, 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 이미다졸 또는 티아졸인 화합물.
  13. 제10항에 있어서, R4가 2-메틸-1,3-티아졸-4-일 또는 5-클로로-1-벤조티오펜-3-일인 화합물.
  14. 제4항에 있어서, R3이 각각 독립적으로 H, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬인 화합물.
  15. 제4항에 있어서, R3이 각각 독립적으로 H인 화합물.
  16. 제4항에 있어서, R8및 R9가 독립적으로 (a) H, (b) 임의로 아릴, 헤테로아릴 또는 C3-6시클로알킬에 의해 치환된 C1-6알킬, (c) C2-6알켄, (d) C3-6시클로알킬, (e) R10에 의해 치환된 C2-6알킬, (f) -CHO, (g) 아릴, (h) 탄소 원자를 통해 여기에 결합된 질소와 결합되어 있는 헤테로시클릭이거나, 또는 (i) R8및 R9가 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 산소, 황 및 N(Y)로 구성된 군에서 선택된 추가 헤테로원자 1 또는 2개를 가질 수 있으며, 헤테로시클릭 고리의 탄소 원자는 임의로 1 또는 2개의 R14로 치환되고, R10및 Y는 제1항에서 정의한 바와 동일한 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R8이 H이고, R9가 H인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, R8이 H이고, R9가 C1-6알킬, C2-4알켄 또는 -CHO인 화합물.
  19. 제16항에 있어서, R8이 H이고, R9가 메틸인 화합물.
  20. 제16항에 있어서, R8이 H이고, R9가 C3-6시클로알킬 (여기서, 시클로알킬은 임의로 -OH, C1-4알킬 또는 옥소에 의해 치환됨)에 의해 치환된 C1-6알킬인 화합물.
  21. 제16항에 있어서, 시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물.
  22. 제16항에 있어서, R8이 H이고, R9가 -OH, -O(C1-4알킬), -O(C1-4알킬-OH) 또는 -CO2C1-4알킬에 의해 치환된 C2-6알킬인 화합물.
  23. 제16항에 있어서, R8이 H이고, R9가 임의로 -OH, C1-4알킬 또는 옥소에 의해 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물.
  24. 제16항에 있어서, R8이 H이고, R9가 (a) 임의로 플루오로 또는 클로로에 의해 치환된 페닐, (b) 피리딜, 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 이미다졸 또는 티아졸, 또는 (c) 탄소 원자를 통해 여기에 결합된 질소와 결합되어 있는 헤테로시클릭에 의해 치환된 C1-6알킬인 화합물.
  25. 제16항에 있어서, R8이 H이고, R9가 플루오로페닐, 클로로페닐, 피리딜, 벤즈이미다졸 또는 1-벤질-피페리디닐에 의해 치환된 C1-4알킬인 화합물.
  26. 제16항에 있어서, R8이 H이고, R9가 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-벤질-피페리디닐, 1-메틸-피페리디닐, 디옥솔란, 이미다졸리딘, 옥사졸리디닐, 옥사티올란, 4-히드록실-1-피페리디닐, 4-에탄올-1-피페라지닐-, 4-에틸포름아미드-1-피페라지닐- 또는 4-메틸-1-피페라지닐에의해 치환된 C2-6알킬인 화합물.
  27. 제16항에 있어서, R8및 R9가 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 산소, 황 및 N(Y) (식 중, Y는 제1항에서 정의한 바와 동일함)로 구성된 군에서 선택된 추가 헤테로원자 1 또는 2개를 가질 수 있는 화합물.
  28. 제27항에 있어서, R8및 R9가 이들이 결합된 질소와 함께 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-히드록실-1-피페리디닐, 4-에탄올-1-피페라지닐-, 4-에틸포름아미드-1-피페라지닐- 또는 4-메틸-1-피페라지닐을 형성하는 화합물.
  29. 제16항에 있어서, R8및 R9가 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 1-프로판올, 2-프로펜, 1-펜탄올, 2-메틸-1-프로판올, 2-부탄올, 1-에탄올, 에톡실-1-에탄올, -CH2CH2CO2에틸, 2-메톡시에틸, 4-클로로페네틸 또는 4-플루오로페네틸인 화합물.
  30. 제16항에 있어서, R8및 R9가 이들이 결합된 질소와 함께 4-메틸-1-피페라지닐을 형성하는 화합물.
  31. 제1항에 있어서,
    a) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민,
    b) N-{2-[(9-벤질-8-클로로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민,
    c) N-(2-{[8-클로로-9-(4-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸)-N,N-디에틸아민,
    d) N-{2-[(9-벤질-8-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민,
    e) N,N-디에틸-N-(2-{[9-(4-플루오로벤질)-8-메틸-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸)아민,
    f) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-(2-피리디닐메틸)아민,
    g) N-{2-[(9-벤질-8-플루오로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민,
    h) 9-벤질-4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-9H-카르바졸,
    i) 2-(4-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-1-피페라지닐)-1-에탄올,
    j) 3-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)-1-프로판올,
    k) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-2-프로펜-1-아민,
    l) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-3-(4-모르폴리닐)-1-프로판아민,
    m) 5-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)-1-펜탄올,
    n) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-1-프로판아민,
    o) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-프로필-1-프로판아민,
    p) 1-벤질-N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-4-피페리딘아민,
    q) 2-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)-2-메틸-1-프로판올,
    r) 2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]-N-(4-클로로페네틸)-1-에탄아민,
    s) 2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]-N-(시클로헥실메틸)-1-에탄아민,
    t) 2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1-에탄아민,
    u) 1-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)-2-부탄올,
    v) 2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]-N-(4-플루오로페네틸)-1-에탄아민,
    w) 2-[2-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)에톡시]-1-에탄올,
    x) (1S,2S)-2-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)시클로헥산올,
    y) 에틸 3-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)프로파노에이트,
    z) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}시클로부탄아민,
    aa) 2-(4-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-1-피페라지닐) 에틸포름아미드,
    bb) N-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]-1-에탄아민,
    cc) 1-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-4-피페리디놀,
    dd) 9-벤질-4-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]-9H-카르바졸,
    ee) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-시클로프로필아민,
    ff) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디메틸아민,
    gg) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}포름아미드,
    hh) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-메틸아민 또는 그의 말레산염,
    ii) 2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민,
    jj) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-(2-메톡시에틸)아민,
    kk) N-에틸-N-{[(1-페닐-1,2-디히드로[1,4]옥사지노[2,3,4-jk]카르바졸-7-일)옥시]에틸}아민 또는 그의 말레산염,
    ll) 9-벤질-4-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-9H-카르바졸,
    mm) 9-벤질-4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]-9H-카르바졸,
    nn) 9-벤질-4-[2-(1-피페라지닐)에톡시]-9H-카르바졸,
    oo) 2-[(9-벤질-8-플루오로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민,
    pp) N,N-디에틸-N-(2-{[8-플루오로-9-(4-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸)아민,
    qq) N-{2-[(9-벤질-6-클로로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민,
    rr) N-{2-[(9-벤질-6-플루오로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민,
    ss) N-{2-[(9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N,N-디에틸아민,
    tt) 2-[(9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민,
    uu) N-{2-[(9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-메틸아민,
    vv) N,N-디에틸-N-(2-{[9-(4-플루오로벤질)-6-메틸-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸)아민,
    ww) 2-({2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}아미노)-1-에탄올 또는 그의 말레산염,
    xx) 2-({9-[(5-클로로-1-벤조티오펜-3-일)메틸]-9H-카르바졸-4-일}옥시)에틸아민 또는 그의 메탄술포네이트염,
    yy) 2-({9-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]-9H-카르바졸-4-일}옥시)에틸아민 또는 그의 메탄술포네이트염,
    zz) 2-[(9-벤질-3-클로로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민 메탄술포네이트염,
    aaa) 2-{[9-(3-브로모벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염,
    bbb) 2-{[9-(3-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염,
    ccc) 2-{[9-(4-메틸벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염,
    ddd) 2-{[9-(2-플루오로벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염,
    eee) 2-{[9-(3-메톡시벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염,
    fff) 2-{[9-(3,5-디메톡시벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염,
    ggg) 2-{[9-(3-메틸벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염,
    hhh) 2-{[9-(2-메틸벤질)-9H-카르바졸-4-일]옥시}에틸아민 말레산염,
    iii) 2-[(9-벤질-6-메톡시-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민, 또는
    jjj) 2-[(9-벤질-7-메톡시-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민인 화합물.
  32. 제1항에 있어서,
    a) 2-[(9-벤질-8-플루오로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민, 또는
    b) 2-[(9-벤질-8-플루오로-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸아민인 화합물.
  33. 제1항에 있어서,
    a) N-{2-[(9-벤질-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-메틸아민 또는 그의 말레산염,
    b) 9-벤질-4-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에톡시]-9H-카르바졸, 또는
    c) N-{2-[(9-벤질-6-메틸-9H-카르바졸-4-일)옥시]에틸}-N-메틸아민인 화합물.
  34. 정신병, 망상분열증, 정신병성 우울증, 조증, 정신분열증, 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 공황장애, 공포증, 강박성장애, 외상후 스트레스 증후군, 면역계 저하증, 스트레스성 비뇨기, 불안증, 편두통, 약물 중독, 경련성장애, 인격장애, 외상후 스트레스 증후군, 알콜 중독, 공황발작, 강박성장애, 수면장애, 위장관 또는 심혈관계 문제 (예를 들어, 스트레스성 요실금)와 같은 스트레스관련 질병, 신경퇴행성장애, 자폐증, 화학치료 유도 구토증, 고혈압, 군발성 두통, 포유동물 (예를 들어, 인간)의 성기능장애, 중독성장애 및 금단 증후군, 적응장애, 노화 관련 학습 및 정신 장애, 신경성 식욕부진, 무감동, 일반적인 의학적 질병으로 인한 주의력결핍장애, 주의력결핍 과다활동 장애, 행동장애 (인식 감소 (예를 들어, 치매, 정신 지체 또는 헛소리)와 관련된 질환에서의 흥분을 포함함), 양극성장애, 신경성 대식증, 만성 피로 증후군, 행실장애, 순환성 기분장애, 기분저하장애, 섬유근육통 및 다른 신체형장애, 흡입장애, 중독장애, 운동장애 (예를 들어, 헌팅톤병 또는 지연성 운동장애), 반항성 도전장애, 말초 신경증, 외상후 스트레스 장애, 월경전 불쾌기분장애, 정신병장애 (단기간 및 장기간 지속되는 장애, 의학적 질환으로 인한 정신병장애, 정신병장애 NOS), 기분장애 (정신병적 특성을 갖는 주요우울장애 또는 양극성장애), 계절성 정동장애, 특정 발달 장애, 흥분장애, 선택적 세로토닌 재흡수 억제 (SSRI) "풉 아웃(poop out)" 증후군 또는 틱 장애 (예를 들어, 투레트(Tourette) 증후군)의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병의 치료 또는 예방 방법.
  35. 5-HT 수용체가 관련되고 5-HT 기능 조절이 요구되는 포유동물에게 제1항의 화합물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 질병 또는 질환의 치료 방법.
  36. 제36항에 있어서, 수용체가 5-HT6수용체인 방법.
  37. 제34항에 있어서, 질병 또는 질환이 불안증, 우울증, 정신분열증, 스트레스 관련 질병, 공황장애, 공포증, 강박성장애, 외상후 스트레스 증후군, 면역계 저하증, 정신병, 망상분열증, 조증, 경련성장애, 인격장애, 편두통, 약물 중독, 알콜 중독, 비만증, 섭식장애 또는 수면장애인 방법.
  38. 제34항에 있어서, 질병 또는 질환이 정신병성, 정동성(情動性), 영양성이고, 정신분열증의 정신운동성 증상 및 다른 항정신병약의 추체외로 운동 부작용인 방법.
  39. 제34항에 있어서, 질병이 불안증, 비만증, 우울증 또는 스트레스 관련 질병인 방법.
  40. 제1항의 화합물의 억제 유효량과 5-HT 수용체를 접촉시키는 것을 포함하는, 5-HT 수용체 기능을 조절하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 수용체가 5-HT6수용체인 방법.
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