JP2009512681A - 機能性５−ｈｔ６リガンドとしてのカルバゾール誘導体 - Google Patents

機能性５−ｈｔ６リガンドとしてのカルバゾール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2009512681A
JP2009512681A JP2008536206A JP2008536206A JP2009512681A JP 2009512681 A JP2009512681 A JP 2009512681A JP 2008536206 A JP2008536206 A JP 2008536206A JP 2008536206 A JP2008536206 A JP 2008536206A JP 2009512681 A JP2009512681 A JP 2009512681A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbazol
tetrahydro
dimethylamine
compound
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2008536206A
Other languages
English (en)
Inventor
ヴェンカタ・サトヤ・ニローギ・ラーマクリシュナ
ラマ・サストリ・カンブハンパティ
ヴィカス・シュリークリシュナ・シルサート
ジャガディシュ・バブ・コンダ
サントシュ・ヴィシュワカルマ
ヴェンカテスワール・ジャスティ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suven Life Sciences Ltd
Original Assignee
Suven Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suven Life Sciences Ltd filed Critical Suven Life Sciences Ltd
Publication of JP2009512681A publication Critical patent/JP2009512681A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Abstract

本発明は、5-HT6受容体に関係するまたは5-HT6受容体より影響されるCNS障害の治療において有用な式(I)のカルバゾール誘導体を提供する。これらの化合物の薬理学的特性には、5-HT6受容体に対する良好な選択性に加えて前記受容体との高親和性結合が含まれる。本発明は、立体異性体、塩、調製方法および前記カルバゾール誘導体を含有する薬剤も含む。

Description

本発明は、特定のカルバゾール誘導体、それらの立体異性体、それらの塩、それらの製剤およびそれらを含む薬剤に関する。
不安、うつ病、運動障害その他などの様々な中枢神経系障害は、神経伝達物質5-ヒドロキシトリプタミン(5-HT)またはセロトニンの障害を伴うと考えられている。セロトニンは、中枢および末梢神経系中に局在し、特に、精神障害、運動活動、摂食行動、性活動、および神経内分泌調節を含めた多くの種類の状態に影響を及ぼすことが知られている。5-HT受容体サブタイプはセロトニンの様々な作用を調節する。既知の5-HT受容体ファミリーには、5-HT1ファミリー(例えば5-HT1A)、5-HT2ファミリー(例えば5- HT2A)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6および5-HT7サブタイプが含まれる。
5-HT6受容体サブタイプは、1993年にラットの組織から初めてクローンされ(Monsma, F. J.;Shen, Y.; Ward, R P.; Hamblin, M. W., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327)、その後ヒトの組織からクローンされた(Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R, Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47-56)。この受容体は、アデニル酸シクラーゼに正に共役したGタンパク質共役受容体(GPCR)である(Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C., Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268-276)。この受容体は、ラットおよびヒトの両方において、ほぼ例外なく中枢神経系(CNS)領域に見いだされる。
mRNAを使用するラット脳における5-HT6受容体のインサイチューハイブリダイゼーション研究は、線条体、側坐核、嗅結節および海馬体を含めた5-HT突起の領域における重要な局在化を示す(Ward, R P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R; Dorsa, D. M., Neuroscience, 1995, 64, 1105-1111)。最高濃度の5-HT6受容体mRNAは、嗅結節、線条体、側坐核、歯状回ならびに海馬のCA1、CA2およびCA3領域に観察されている。より低濃度の5-HT6受容体mRNAは、小脳、いくつかの間脳核、扁桃体の顆粒層中および皮質中に見られた。ノーザンブロット法によって、5-HT6受容体mRNAは、もっぱら脳に存在し、抹消組織中のその存在の証拠は少ししかないと考えられることが明らかになった。
線条体、嗅結節および側坐核中の5-HT6受容体mRNAの局在に加えて、5-HT6受容体に対する多くの抗精神病薬の高い親和力は、これらの化合物の臨床作用のいくらかは、この受容体によって媒介されうることを示唆している。精神医学において使用される広範囲の治療用化合物と結合するその能力は、脳中の興味深い分布と相まって、前記受容体に相互作用または影響を及ぼすことができる新規の化合物への著しい興味を刺激してきた。現在、既知の完全に選択性のある作動薬はない。精神医学、認知機能障害、運動機能および制御、記憶、気分および同様のものにおける5-HT6受容体の可能な役割を理解するためにかなりの努力がなされてきている。そのためには、5-HT6受容体への結合親和力を示す化合物が、5-HT6受容体の研究における補助としておよび中枢神経系障害の治療における可能性のある治療薬としての両方で熱心に捜し求められており、例えば、C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltd.を参照されたい。
直接の効果および利用できる科学的研究からの効能に基づく、ヒトにおける5-HT6リガンドの多くの可能性のある治療上の使用がある。これらの研究には、受容体の局在化、既知のインビボ活性を有するリガンドの親和力、およびこれまでに行われた種々の動物研究が含まれる。好ましくは、5-HT6受容体の拮抗薬化合物は、治療薬として捜し求められている。5-HT6受容体機能のモジュレーターの1つの可能性のある治療上の使用は、アルツハイマー病などのヒトの疾患における認知および記憶の増強である。尾状核/被殻、海馬、側坐核、および皮質を含めた前脳における重要な構造に見出される受容体の高濃度は、記憶および認知における受容体の役割を示唆している。というのは、これらの領域は記憶において重要な役割を演ずることが知られているからである(Gerard, C.; Martres, M. -P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge,. D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 207-219)。既知の5-HT6受容体リガンドのコリン作動性伝達を増強する能力は、可能性のある認知使用も支持した(Bentey, J. C.; Boursson, A. ; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542)。
研究によって、既知の5-HT6選択的拮抗薬が、ノルアドレナリン、ドーパミン、または5-HTの濃度を上げることなく前頭皮質中のグルタメートおよびアスパルテート濃度を著しく増加させることが見出された。記憶および認知に関与することが知られている神経化学物質のこの選択的な上昇は、認知における5-HT6リガンドの役割を強く示唆している(Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26)。既知の選択的5-HT6拮抗薬を用いる記憶および学習の動物研究は、いくらかのプラス効果を見出した(Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680)。
5-HT6リガンドの関連する可能性のある治療上の使用は、子供および成人の両方における注意欠陥障害(ADD、注意力欠損高活動性異常またはADHDとしても知られる)の治療である。5-HT6拮抗薬は、黒質線条体ドーパミン経路の活性を高めると考えられ、ADHDは尾状核の異常と関連付けられているので(Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M., Journal of Neuroscience, 1998, 18(15), 5901-5907)、5-HT6拮抗薬は、注意欠陥障害を緩和しうる。
国際特許公開WO03/066056 Alは、5-HT6受容体の拮抗薬は、哺乳類の中枢神経系内の神経細胞成長を促進できると報告しており、別の国際特許公開WO03/065046 A2は、ヒト5-HT6受容体の新規の変異体を開示し、ヒト5-HT6受容体は、多くの他の障害と関係していることを提案している。
既知の治療上の有用性または既知の薬物との強い構造上の類似性を有する種々のCNSリガンドの親和力を調べる初期の研究は、統合失調症およびうつ病の治療における5-HT6リガンドの役割を示唆している。例えば、クロザピン(有効な臨床抗精神病薬)は5-HT6受容体サブタイプに高い親和力を有する。同様に、いくつかの臨床抗うつ薬も、この受容体に高い親和力を有し、この部位において拮抗薬として作用する(Branchek, T. A.; Blackburn, T. P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40, 319-334)。
更に、最近のラットにおけるインビボ研究は、5-HT6モジュレーターは、てんかんを含めた運動障害の治療において有用でありうることを示している(Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N., British Journal of Pharmacology, 1999, 127 Proc. Supplement-131P、およびRoutledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M., British Journal of Pharmacology, 2000, 30 (7), 1606-1612)。
総合すれば、上記の研究は、5-HT6受容体モジュレーター、すなわち5-HT6受容体リガンドである化合物は、アルツハイマー病および注意力欠如障害などの記憶の欠損、認知、および学習に関係した疾患の治療; 統合失調症などの人格障害の治療; 行動障害、例えば不安、抑うつおよび強迫障害の治療; パーキンソン病およびてんかんなどの動作または運動障害の治療; 脳卒中または頭部外傷などの神経変性に関係した疾患の治療; ニコチン、アルコール、および他の乱用の物質を含めた薬物嗜癖からの離脱を含めた治療上の適応に有用でありうることを強く示唆している。
このような化合物は、機能性腸障害などの特定の胃腸(GI)障害の治療においても有用であることが期待されている。例えば、B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120、D. R. Sibley et al., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327、A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5、およびA. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-118を参照されたい。
更に、ラットにおいて食物摂取を減少させる5-HT6拮抗薬および5-HT6アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果は、肥満の治療においてこのように可能性があると報告されている。例えば、Bentley et al., British Journal of Pharmacology, 1999, Suppl., 126, A64: 255; Wooley et al., Neuropharmacology, 2001, 41: 210-129; および国際特許公開WO02/098878を参照されたい。
国際特許公開WO2004/055026 Al、WO2004/048331 Al、WO2004/048330 AlおよびWO2004/048328 A2(全てSuven Life Sciences Limitedに譲渡されている)は、関連する先行技術を記載している。更に、国際特許公開WO98/27081、WO99/02502、WO99/37623、WO99/42465およびWO01/32646(全てGlaxo SmithKline Beecham PLCに譲渡されている)は、5-HT6受容体拮抗薬として一連のアリールスルホンアミドおよびスルホキシド化合物を開示しており、これらは様々なCNS障害の治療において有用であると主張している。いくらかの5-HT6モジュレーターが開示されているが、5-HT6を調節するのに有用である化合物のニーズが依然としてある。
国際特許公開WO03/066056 Al 国際特許公開WO03/065046 A2 国際特許公開WO02/098878 国際特許公開WO2004/055026 Al 国際特許公開WO2004/048331 Al 国際特許公開WO2004/048330 Al 国際特許公開WO2004/048328 A2 国際特許公開WO98/27081 国際特許公開WO99/02502 国際特許公開WO99/37623 国際特許公開WO99/42465 国際特許公開WO01/32646 Monsma, F. J.;Shen, Y.; Ward, R P.; Hamblin, M. W., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327 Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R, Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47-56 Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C., Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268-276 Ward, R P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R; Dorsa, D. M., Neuroscience, 1995, 64, 1105-1111 C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma Press Ltd. Gerard, C.; Martres, M. -P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge,. D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 207-219 Bentey, J. C.; Boursson, A. ; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542 Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26 Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680 Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M., Journal of Neuroscience, 1998, 18(15), 5901-5907 Branchek, T. A.; Blackburn, T. P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40, 319-334 Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N., British Journal of Pharmacology, 1999, 127 Proc. Supplement-131P; Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M., British Journal of Pharmacology, 2000, 30 (7), 1606-1612 B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120、D. R. Sibley et al., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327 A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5 A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-118 Bentley et al., British Journal of Pharmacology, 1999, Suppl., 126, A64: 255; Wooley et al., Neuropharmacology, 2001, 41: 210-129 Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316 Jacques et. al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981 J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, fourth edition, American Psychiatric Association, Washington, D.C. Kask et al., European Journal of Pharmacology, 414, 2001, 215-224 Tumball et. Al, Diabetes, vol 51, August, 2002, and some in-house modificatins Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats- Behavioral data, Behav. Brain Res., 31, 47-59 King M. V., Sleight A., J., Woolley M. L., and et. Al. Neuropharmacology, 2004, 47, 195-204 Bentey J. C., Bourson A., Boess F. G., Fone K. C. F., Marsden C. A., Petit N., Sleight A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542 Yamada N., Hattoria A., Hayashi T., Nishikawa T., Fukuda H. et. Al., Pharmacology, Biochem. And Behaviour, 2004, 78, 787-791 Linder M. D., Hodges D. B>, Hogan J. B., Corsa J. A., et al The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 307 (2), 682-691 Callahan P. M., Ilch C. P., Rowe N. B., Tehim A., Abst. 776.19.2004, Society for neuroscience, 2004 Fox G. B., Connell A. W. U., Murphy K. J., Regan C. M., Journal of Neurochemistry, 1995, 65, 6, 2796-2799 Monsma F. J. Jr., et al, Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993)
したがって、5 HT6受容体機能に関係するまたは5 HT6受容体機能によって影響される様々な中枢神経系障害の治療における治療薬として有用である化合物を提供することが、本発明の1つの目的である。
5 HT6受容体に関係するまたは5 HT6受容体によって影響される様々な中枢神経系障害の治療に有用な治療法および医薬組成物を提供することが、本発明の別の目的である。
提供される化合物は、5 HT6受容体を更に研究および解明するのにも使用することができることが、本発明の1つの特徴である。
本発明の好ましい目的は、強力な選択的5 HT6受容体拮抗薬を合成することである。
今回、5-HT6受容体親和性を示すカルバゾール類の化合物が見出され、これは、中枢神経系(CNS)障害の治療用の有効な治療薬として使用することができる。
(i)本発明は、その立体異性体または無機もしくは有機酸とのその塩とともに、式(I)の化合物、
Figure 2009512681
あるいは薬学的に許容されるそれらの塩に関し、ここで、「−−−−」の破線は任意選択の二重結合を表し; Arはフェニル、ナフチル、単環式または二環式ヘテロアリールから選択される任意の1つの基を表し、これらのそれぞれはR1として定義される1個または複数の独立した置換基によって更に置換されていてよく; Ar-は例えば、
Figure 2009512681
であってよく、R1はベンゼン環上の1個または複数の置換基を表し、水素、ハロゲン、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、シクロ(C3〜C6)アルキルまたはシクロ(C3〜C6)アルコキシを含み; Rは水素または(C1〜C3)アルキルのいずれかを表し; 「n」は1または2のいずれかの整数を表す。
本発明は、式(I)の化合物を含む組成物の調製方法、および式(I)の化合物の使用方法も提供する。
(ii)別の態様においては、本発明は、少なくとも1種の適切な担体との混合物中に、治療有効量の少なくとも1種の式(I)の化合物、または個々の立体異性体、立体異性体のラセミまたは非ラセミ混合物、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩または溶媒和物を含む医薬組成物に関する。
(iii)別の態様においては、本発明は、5 -HT6受容体の選択的親和性に関連する障害の治療または予防のための薬剤の製造における、治療有効量の式(I)の化合物の使用に関する。
(iv)別の態様においては、本発明は、更に、式(I)の化合物の調製の方法に関する。
(v)一般式(I)のこのような化合物を一部挙げると、次のとおりである。
(9-ベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル)ジメチルアミン;
9-[(4-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
9-[(4-フルオロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
9-[(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[9-(3-クロロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[9-(4-イソプロピルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[9-(3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[9-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-ブロモ-9-(ベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-ブロモ-9-(4-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-ブロモ-9-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-ブロモ-9-(4-イソプロピルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-ブロモ-9-(3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-ブロモ-9-(2-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-ブロモ-9-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-クロロ-9-ベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-クロロ-9-(3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-クロロ-9-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-クロロ-9-(4-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-クロロ-9-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-フルオロ-9-ベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-フルオロ-9-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-フルオロ-9-(4-イソプロピルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-フルオロ-9-(4-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-フルオロ-9-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-メトキシ-9-ベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-メトキシ-9-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-メトキシ-9-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-メトキシ-9-(4-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-メトキシ-9-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-メトキシ-9-(3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-メチルチオ-9-ベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-メチルチオ-9-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-メチルチオ-9-(4-ブロモベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-メチルチオ-9-(4-フルオロベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-クロロ-9-(2-ブロモベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6,8-ジフルオロ-9-(4-メチルベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6,8-ジフルオロ-9-(ベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-ブロモ-9-(2,3-ジクロロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-メチルチオ-9-(2,3-ジクロロベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-メチルチオ-9-(4-メトキシベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
[6-メチルチオ-9-(3-クロロベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;それらの立体異性体; およびそれらの塩。
5-ヒドロキシトリプタミン-6 (5-HT6)受容体は、つい最近になって分子クローニングによって確かめられた受容体の1つである。精神医学で使用される広範囲の治療用化合物と結合するその能力は、脳中のその興味深い分布と相まって、前記受容体に相互作用または影響を及ぼすことができる新規の化合物への著しい興味を刺激してきた。
驚くべきことに、今回、式(I)のカルバゾール誘導体は、
Figure 2009512681
その立体異性体または無機もしくは有機酸とのその塩を含めて、5-HT6受容体親和性を示すことが見出され、ここで、「−−−−」の破線は任意選択の二重結合を表し; Arはフェニル、ナフチル、単環式または二環式ヘテロアリールから選択される任意の1つの基を表し; これらのそれぞれはR1として定義される1個または複数の独立した置換基によって更に置換されていてよく; Ar-は例えば、
Figure 2009512681
であってよく、R1はベンゼン環上の1個または複数の置換基を表し、水素、ハロゲン、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、シクロ(C3〜C6)アルキルまたはシクロ(C3〜C6)アルコキシを含み; Rは水素または(C1〜C3)アルキルのいずれかを表し; 「n」は1または2のいずれかの整数を表す。
化合物(I)のそれぞれの基は、以下に説明される。本明細書で使用されるそれぞれの用語は、特に断りのない限り単独使用または他の用語との共同使用のいずれの場合においても以下に記載される意味を有するものと定義される。
本明細書および特許請求の範囲で使用される用語「ハロゲン」(文脈上他の意味に解すべき場合を除き)は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などの原子を意味する。
本明細書および特許請求の範囲で使用される用語「(C1〜C3)アルキル」(文脈上他の意味に解すべき場合を除き)は、1から3個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソプロピルを含む。
本明細書および特許請求の範囲で使用される用語「(C1〜C3)アルコキシ」(文脈上他の意味に解すべき場合を除き)は、1から3個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖アルコキシ基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシおよびイソプロピルオキシを含み、これらは更に置換されていてよい。
本明細書および特許請求の範囲で使用される用語「ハロ(C1〜C3)アルキル」(文脈上他の意味に解すべき場合を除き)は、1から3個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖アルキル基を意味し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルおよび同様のものを含む。
本明細書および特許請求の範囲で使用される用語「ハロ(C1〜C3)アルコキシ」(文脈上他の意味に解すべき場合を除き)は、1から3個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖アルコキシ基を意味し、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシおよび同様のものを含む。
本明細書および特許請求の範囲で使用される用語「シクロ(C3〜C6)アルキル」(文脈上他の意味に解すべき場合を除き)は、3から6個の炭素原子を含む環状アルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含み、該シクロアルキル基は置換されていてよい。
本明細書および特許請求の範囲で使用される用語「シクロ(C3〜C6)アルコキシ」(文脈上他の意味に解すべき場合を除き)は、3から6個の炭素原子を含む環状アルコキシ基を意味し、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシを含み、該シクロアルコキシ基は同様に置換されていてよい。
用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を含む5もしくは6員単環式芳香族または縮合8〜10員二環式芳香族環を意味することを目的としている。このような単環式芳香族環の適切な例には、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが含まれる。このような縮合芳香族環の適切な例には、ベンゾ縮合芳香族環、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリルおよび同様のものが含まれる。上記に記載されたヘテロアリール基は、上記で別に示される場合を除いて、炭素原子または、存在する場合、適切な窒素原子を介して分子の残基に連結していてよい。上記に記載されたアリールまたはヘテロアリール基が2つ以上の置換基を有する場合、前記置換基は、連結して環を形成することができること、例えば、カルボキシルおよびアミン基は連結してアミド基を形成することができることは理解されよう。
用語5から7員複素環は、酸素、窒素および硫黄から選択される1から3個のヘテロ原子を含む非芳香族環を意味することを目的としている。このような環は、部分的に不飽和であってよい。5から7員複素環の適切な例には、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニルおよびピペラジニルが含まれる。上記に記載された5から7員複素環は、炭素原子または適切な窒素原子を介して分子の残基に連結していてよい。
式(I)の特定の化合物は、立体異性体形態(例えばジアステレオマーおよびエナンチオマー)で存在することができ、本発明は、これらの立体異性体形態のそれぞれおよびラセミ混合物を含めたそれらの混合物に及ぶ。異なる立体異性体形態は、通常の方法によって互いに分離することができ、あるいは任意の所与の異性体は、立体選択的または不斉合成によって得ることができる。本発明は任意の互変異性形態およびそれらの混合物にも及ぶ。
用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配置においてのみ異なる個々の分子の全ての異性体の一般用語である。それは、鏡像異性体(エナンチオマー)、幾何(シス-トランス)異性体および互いの鏡像ではない2つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体(ジアステレオマー)を含む。
概して、立体異性体は、自体周知の方法で光学活性異性体に分離することができるラセミ混合物として一般的に得られる。1つの不斉炭素原子を有する一般式(I)の化合物の場合においては、本発明はD形、L形およびD、L混合物に関し、多数の不斉炭素原子の、ジアステレオマー形態の場合においては、本発明は、これらの立体異性形態のそれぞれおよびラセミ混合物を含めたそれらの混合物に及ぶ。一般に1つの不斉炭素を有し、概してラセミ混合物として得られる一般式(I)の化合物は、通常の方法によって互いに分離することができ、あるいは任意の所与の異性体は、立体選択的または不斉合成によって得ることができる。しかしながら、初めから光学活性化合物を用いることも可能であり、次いで対応する光学活性またはジアステレオマー化合物が最終化合物として得られる。
一般式(I)の化合物の立体異性体は、以下に示される1つまたは複数の方法によって調製することができる。
i)1種または複数の試薬をそれらの光学活性形態で使用することができる。
ii)金属触媒とともに光学的に純粋な触媒またはキラルリガンドを還元過程に使用することができる。金属触媒を還元過程に使用することができる。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウムおよび同様のものであってよい。このキラルリガンドは、好ましくは、キラルホスフィンであってよい(Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316)。
iii)立体異性体の混合物は、キラル酸またはキラルアミン、またはキラルアミノアルコール、キラルアミノ酸とのジアステレオマー塩を形成することなどの通常の方法によって分割することができる。得られるジアステレオマーの混合物は、次いで、分別晶出、クロマトグラフィーおよび同様のものなどの方法、その後の誘導体の加水分解による光学活性生成物の単離の更なる処理によって分離することができる(Jacques et. al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981)。
iv)立体異性体の混合物は、キラル酸またはキラル塩基と形成されるジアステレオマー塩を分割する微生物分解などの通常の方法によって分割することができる。
使用することができるキラル酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファースルホン酸、アミノ酸および同様のものであってよい。使用することができるキラル塩基は、キナ皮アルカロイド、ブルシンまたはリシン、アルギニンおよび同様のものなどの塩基性アミノ基であってよい。幾何異性を含む一般式(I)の化合物の場合においては、本発明はこれらの幾何異性体の全てに関する。
適切な薬学的に許容される塩は、当分野の技術者には明らかであり、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸; および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルレンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩などの、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されたものを含む。本発明は、全ての可能な化学量論形態および非化学量論形態をその範囲に含む。水、アセトン、エーテル、THF、メタノール、エタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、イソプロピルエーテルまたはそれらの混合物などの溶媒を使用することができる。
薬学的に許容される塩に加えて、他の塩も本発明に含まれる。それらは、化合物の精製における、他の塩の調製における、または化合物もしくは中間体の確認および特徴づけにおける中間体として役立ちうる。
式(I)の化合物は、結晶または非結晶形態で調製することができ、結晶の場合、場合によっては例えば水和物として溶媒和することができる。本発明は、化学量論的溶媒和物(例えば水和物)ならびに可変量の溶媒(例えば水)を含む化合物をその範囲に含む。
本発明は、適切な塩基および不活性溶媒の存在下で適切な温度において式(a)の化合物(ここで、n、R1、RおよびArなどの全ての置換基は先に式(I)の化合物のために定義されたとおりである)を、式(b)のスルホン誘導体
Figure 2009512681
(ここで、Arは先に式(I)の化合物のために定義されたとおりであり; Lgはハロゲン原子(例えばフッ素、塩素またはヨウ素)を表す)と接触させて式(I)の化合物を得ることを含む、式(I)の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の調製の方法も提供する。
上記の反応は、好ましくは、THF、トルエン、DCM、アセトン、水、DMF、DMSO、DME、および同様のものまたはそれらの混合物などの溶媒中で、好ましくはアセトンまたはDMFのいずれかを使用して実施される。N2、ArまたはHeなどの不活性ガスを使用することによって、不活性雰囲気を維持することができる。反応は、K2CO3、Na2CO3、NaHまたはそれらの混合物などの塩基の存在下で実施することができる。反応温度は、溶媒の選択に基づき0℃から100℃の範囲、好ましくは0℃から50℃の範囲に及ぶことができる。反応の期間は、1から24時間、好ましくは2から6時間の範囲に及ぶことができる。
本発明の調製の上記の方法によって得られる化合物は、酸化、還元、保護、脱保護、転位反応、ハロゲン化、水酸化、アルキル化、アルキルチオール化、脱メチル反応、O-アルキル化、O-アシル化、N-アルキル化、N-アルケニル化、N-アシル化、N-シアノ化、N-スルホニル化、遷移金属を用いるカップリング反応および同様のものなどの周知の反応の更なる化学修飾によって本発明の別の化合物に変えることができる。
必要ならば、1つまたは複数の次の処理、
i)式(I)の1つの化合物を式(I)の別の化合物に変えること
ii)任意の保護基を除去すること; または
iii)薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物またはプロドラッグを形成すること
を実施することができる。
処理(i)においては、薬学的に許容される塩は、先に詳しく記載された適切な酸または酸誘導体との反応によって好都合に調製することができる。
処理(ii)においては、保護基およびそれらの除去の手段の例は、T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991)に見出すことができる。適切なアミン保護基には、スルホニル(例えばトシル)、アシル(例えばアセチル、2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニル)およびアリールアルキル(例えばベンジル)が含まれ、これらは、必要に応じて加水分解(例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸を使用して)あるいは還元的に(例えばベンジル基の水素化分解または2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル基の酢酸中の亜鉛を使用する還元的除去)によって除去することができる。他の適切なアミン保護基には、塩基触媒加水分解により除去しうるトリフルオロ酢酸(-COCF3)、または例えばトリフルオロ酢酸を用いる酸触媒加水分解により除去しうるメリフィールド樹脂結合2,6-ジメトキシベンジル基(エルマンリンカー)などの固相樹脂結合ベンジル基が含まれる。
処理(iii)は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核または求電子芳香族置換反応、エステル加水分解またはアミド結合生成などの通常の相互変換手法を使用して実施することができる。
式(I)の化合物を治療に使用するためには、それらは、通常、標準の薬務に従い、医薬組成物に製剤化される。
本発明の医薬組成物は、1種または複数の薬学的に許容される担体を使用する通常の方法で製剤化することができる。したがって、本発明の活性化合物は、経口、口腔、経鼻、非経口(例えば、静脈内、筋内または皮下)または直腸投与または吸入もしくは吹送による投与に適した形態に製剤化することができる。
経口投与については、医薬組成物は、例えば、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース); 充てん剤(例えば、乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム); 潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム; タルクまたはシリカ); 崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコレート); あるいは湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容される賦形剤を用いる通常の手段により調製される錠剤またはカプセルの形態をとることができる。錠剤は当技術分野で周知の方法により被覆することができる。経口投与用液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとることができ、あるいはそれらは、使用前の水または他の適切なビヒクルとの構成用の乾燥生成物として提供することができる。このような液体製剤は、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素添加食用脂); 乳化剤(例えば、レシチンまたはアラビアゴム); 非水性ビヒクル(例えば、扁桃油、油性エステルまたはエチルアルコール); および保存料(例えば、メチルまたはプロピルp-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤を用いる通常の手段によって調製することができる。
口腔投与については、上記組成物は、通常の方法で製剤化される錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
本発明の活性化合物は、通常のカテーテル技術または注入を使用することを含めた注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、添加保存料を含む単位用量形態、例えば、アンプルまたは多回用量容器で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤および/または分散剤などの製剤化剤(formulating agent)を含むことができる。別法として、活性成分は、使用前の、適切なビヒクル、例えば、滅菌無パイロジェン水での再構成用の粉末形態であってよい。
本発明の活性化合物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐剤ベースを含む、坐剤または保持浣腸などの直腸組成物にも製剤化することができる。
経鼻投与または吸入による投与については、本発明の活性化合物は、加圧容器もしくはネブライザーからの、または吸入器もしくは注入器を使用するカプセルからのエアゾールスプレーの形態で好都合に噴出される。加圧エアゾールの場合においては、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスおよび用量単位は、計量された量を噴出するためのバルブを提供することによって決定することができる。加圧容器またはネブライザー用の薬剤は、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができるが、カプセルについては、それは好ましくは粉末の形態であるべきである。吸入器または注入器での使用のためのカプセルおよびカートリッジ(例えば、ゼラチンで作られた)は、本発明の化合物の粉末混合物および乳糖またはデンプンなどの適切な粉末ベースを含んで製剤化することができる。
平均的成人における上記に言及された状態(例えば、片頭痛)の治療用のエアゾール製剤は、好ましくは、それぞれの計量された用量またはエアゾールの「ひと吹き」が本発明の化合物の20μgから1000μgを含むように手配される。エアゾールの全日用量は、100μgから10mgまでの範囲内となるであろう。投与は、例えば、各回1、2または3服で、1日当たり数回、例えば、2、3、4または8回であってよい。
一般式(I)の化合物、または上記に定義されたそれらの誘導体の有効量は、通常の医薬助剤、担体および添加剤と一緒に、薬剤を製造するのに使用することができる。
このような療法には、多数の選択: 薬理学の既知の原理に従って有益な効果を最大化または薬物の潜在的な副作用を最小化するために、例えば、単一用量形態で同時に2種の相溶性の化合物を投与すること、または別々の用量でそれぞれの化合物を個々に投与すること; あるいは必要に応じて同じ時間間隔でまたは別々に投与することが含まれる。
語句「薬学的に許容される」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および/またはそれらにより処置される哺乳類と化学的におよび/または毒物学的に適合性がなければならないことを指す。
本化合物は、精神病、統合失調症、躁うつ病、うつ病、神経障害、記憶障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、注意欠陥過活動性障害(ADM)およびハンチントン病などの中枢神経系障害の治療におけるなどの5-HT6受容体拮抗薬の使用が指示される様々な状態の治療用の医薬品として有用である。
用語「統合失調症」は、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害および精神異常を意味し、ここで、用語「精神異常の」は、妄想、顕著な幻覚、解体した会話または無秩序なもしくは緊張病性行動にあてはまる。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, fourth edition, American Psychiatric Association, Washington, D.C.を参照されたい。
用語「治療すること」、「治療する」、または「治療」は、予防法、予防薬および緩和剤などのすべての意味を包含する。
「治療有効量」は、「本明細書に記載される(i)特定の疾患、状態、または障害を治療または予防する、(ii)特定の疾患、状態、または障害の1つまたは複数の症状を弱毒化する、改善する、または除去する、あるいは(iii)特定の疾患、状態、または障害の1つまたは複数の症状の始まりを予防または遅らせる本発明の化合物の量」として定義される。
活性化合物の用量は、投与の経路、患者の年齢および体重、治療すべき疾患の性質および重篤性などの要素ならびに類似の要素に応じて変わりうる。したがって、一般式(I)の化合物の薬理学的有効量への本明細書での任意の参照は、前述の要素にあてはまる。上記に参照される状態の治療用の、平均成人への経口、非経口、経鼻または口腔投与のいずれかのための、本発明の活性化合物の提案された用量は、単位用量当たり0.1から200mgの活性成分であり、これは、例えば、1日当たり1から4回投与することができる。
例示の目的で、本明細書に描かれた反応スキームは、本発明の化合物および重要中間体を合成するための可能な経路を提供する。個別の反応ステップのより詳細な説明については、実施例の節を参照されたい。当分野の技術者は、本発明の化合物を合成するのに他の合成経路を使用することができることを理解されよう。特定の出発材料および試薬がスキームに描かれ以下に論じられているが、種々の誘導体および/または反応条件を提供するために他の出発材料および試薬を容易に代用することができる。更に、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、本開示を踏まえ当分野の技術者に周知の通常の化学作用を使用して更に改変することができる。
市販の試薬を更に精製することなく使用した。室温は25〜30℃を指す。融点は補正していない。IRスペクトルは、KBrを使用して固体状態で測定した。特に指定のない限り、全ての質量スペクトルは、ESI条件を使用して実施した。1H NMRスペクトルは、400MHzにおいてBruker装置で記録した。重水素化クロロホルム(99.8% D)を溶媒として使用した。TMSを内部参照標準として使用した。化学シフト値は100万分の1(δ)値で表す。次の略語をNMRシグナルの多重度に使用する: s=単一線、bs=広範単一線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、qui=五重線、h=六重線、dd=二重二重線、dt=二重三重線、tt=三重三重線、m=多重線。NMR、マスをバックグラウンドのピークについて補正した。室温でナトリウムD (589nm)を使用して比旋光度を測定した。クロマトグラフィーは、60〜120メッシュシリカゲルを使用して行い窒素圧条件下で実施するカラムクロマトグラフィー(フラッシュクロマトグラフィー)を指す。
次の説明および実施例は、本発明の化合物の調製を例示する。
[中間体1: 4-N,N-ジメチルアミノシクロヘキサノンエチレンケタール]
手順: 50mlメタノール中の10.0g(222.2mM)のジメチルアミンの溶液に、5.0g(32.05 mM)の1,4-シクロヘキサンジオン-モノエチレンケタールを添加した。この反応混合物を2時間室温で撹拌した。この溶液に、4.02g(64.1mM)のナトリウムシアノボロヒドリドを15分かけて少しずつ添加した。添加が完了後、酢酸を添加してpHを約6に維持した。酢酸の添加がもはやガス発生をもたらさなくなったときに、この反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、この残渣塊を1N水酸化ナトリウムおよびジクロロメタンの間で分配した。水相をDCMで更に抽出した。有機層を分離した。これらの有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧下で濃縮して5.0g(84%)の所望の化合物を得た。
IRスペクトル (cm-1): 2945、2874、2776、1448、1282、1159; 質量 (m/z): 186.1 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.53〜1.587 (4H, m)、1.76〜1.81 (4H, m)、2.28 (7H, s)、3.94 (4H, s)。
[中間体2: ジメチル-(2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル)アミン]
手順: 水性硫酸(10%重量/体積)溶液30mlを丸底フラスコ中に取り、室温で4-N,N-ジメチルアミノシクロヘキサノンエチレンケタール(1.5g、8.1mM)を、次いでフェニルヒドラジン(1.52g、14.08mM)を添加した。次いで、この反応塊を還流温度(95〜100℃)に加熱し2〜3時間還流を維持した。反応の進行をTLCでモニターした。反応の完了後、この反応塊をRTに次いで10〜15℃に冷却した。次いで、この塊を水性NaOH溶液(20%重量/体積)で塩基性化し、この水層を酢酸エチルで抽出した。層を分離した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し真空下の蒸留によって溶媒を除去した。この残渣塊をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル: トリエチルアミンは9: 0.2である)によって精製した。
IRスペクトル (cm-1): 3141、3054、2921、2831、2729、1626、1591、743; 融点範囲 (℃): 132.8〜139.1; 質量 (m/z): 214.9 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.80〜1.91 (1H, m)、2.19〜2.27 (1H, m)、2.42 (6H, s)、2.64〜2.67 (1H, m)、2.78〜2.83 (3H, m)、2.93〜2.97 (1H, m)、7.05〜7.13 (2H, m)、7.25〜7.26 (1H, m) 7.45〜7.46 (1H, db, m)、7.90 (1H, bs)。
(9-ベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル)ジメチルアミン
手順: 水素化カリウム153.80 mg、1.15mM(鉱油中の30%懸濁液)を、テトラヒドロフラン(15ml)中に取り25℃で10分間撹拌した。この反応混合物を10〜15℃に冷却した。5mlのTHF中に溶解したジメチル-(2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル)アミン(190mg、0.88mM)を、塊温度を25℃未満に維持しながら撹拌しつつゆっくりと添加した。この反応塊を25℃で更に1時間撹拌した。次いで、ベンゼンスルホニルクロリドの溶液(5mlのTHF中に溶解した235mg、1.33mM)を15分間かけて一滴ずつ添加した。この反応塊を、反応の進行をTLCによってモニターしつつ2時間25℃で撹拌した。反応の完了後、この混合物を75mlの氷水で希釈し酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄した。この酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して溶媒を減圧除去して粗生成物を得た。この残渣塊をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtoAc/n-ヘキサン、9/1)によって精製して表題化合物を得、これをIR、NMRおよび質量スペクトル解析によって特徴付けた。
IRスペクトル (cm-1): 3065、2933、1630、1370、1172; 質量 (m/z): 355 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.67〜1.71 (1H, m)、1.96〜2.08 (1H, m)、2.42 (6H, s)、2.51〜2.6 (1H, m)、2.72〜2.8 (1H, m) 2.82〜3.0 (2H, m)、3.29〜3.38 (1H, m)、7.23〜7.28 (2H, m)、7.34〜7.36 (1H, m)、7.39〜7.43 (2H, m)、7.49〜7.56 (1H, m)、7.75〜7.77 (2H, m)、8.12〜8.14 (1H, dd, J=8.06Hz)。
9-[(4-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
融点範囲 (℃): 159.7〜162.1; IRスペクトル (cm-1): 3079、2929、1571、1376、1171; 質量 (m/z): 433 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.67〜1.71 (1H, m)、2.19〜2.22 (1H, m)、2.39 (6H, s)、2.52〜2.56 (1H, m)、2.68 (1H, m)、2.79〜2.81 (1H, m)、2.83〜2.84 (1H, m)、3.26〜3.3 (1H, m)、7.24〜7.27 (2H, m)、7.28〜7.35 (1H, m)、7.52〜7.54 (2H, m)、7.6〜7.62 (2H, m)、8.09〜8.11 (1H, m)。
9-[(4-フルオロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
融点範囲 (℃): 130.2〜132.8; IRスペクトル (cm-1): 3098、2942、1588、1376、1177; 質量 (m/z): 373 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.67〜1.71 (1H, m)、2.20〜2.23 (1H, m)、2.39 (6H, s)、2.52〜2.55 (1H, m)、2.66〜2.67 (1H, m)、2.79〜2.84 (2H, m)、3.27〜3.28 (1H, m)、7.05〜7.10 (2H, m)、7.24〜7.27 (2H, m)、7.34〜7.35 (1H, m)、7.76〜7.80 (2H, m)、8.10〜8.12 (1H, m)。
9-[(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
融点範囲 (℃): 131.3; IRスペクトル (cm-1): 3024、2978、2938、1620、1370、1172; 質量 (m/z): 369.4 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.67〜1.71 (1H, m)、2.20〜2.23 (1H, m)、2.33 (3H, s)、2.40 (6H, s)、2.52〜2.56 (1H, m)、2.65〜2.74 (1H, m)、2.80〜2.85 (2H, m)、3.29〜3.30 (1H, m)、7.18〜7.27 (4H, m)、7.33〜7.35 (1H, m)、7.64〜7.66 (2H, m)、8.12〜8.14 (1H, m)。
[9-(3-クロロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
融点範囲 (℃): 121.2; IRスペクトル (cm-1): 3093、3070、2932、1616、1367、1177; 質量 (m/z): 389 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.69〜1.73 (1H, m)、2.21〜2.22 (1H, m)、2.53 (6H, s) 2.53〜2.53 (1H, m)、2.68〜2.69 (1H, m)、2.80〜2.81 (1H, m)、2.84〜2.85 (1H, m) 3.26〜3.27 (1H, m)、7.25〜7.29 (2H, m)、7.30〜7.36 (2H, m)、7.46〜7.50 (1H, m)、7.61〜7.66 (1H, m)、7.67〜7.76 (1H, m)、8.09〜8.11 (1H, m)。
[9-(4-イソプロピルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
融点範囲 (℃): 162.4; IRスペクトル (cm-1): 3068、2928、2962、1621、1364、1170; 質量 (m/z): 397.5 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.18〜1.20 (6H, d, J=6.92)、1.69〜1.72 (1H, m)、2.00〜2.23 (2H, m)、2.40 (6H, s)、2.53〜2.56 (1H, m)、2.66〜2.74 (1H, m)、2.81〜2.92 (2H, m)、3.30〜3.30 (1H, m)、7.21〜7.30 (4H, m)、7.31〜7.37 (1H, m)、7.68〜7.70 (2H, m)、8.13〜8.15 (1H, m)。
[9-(3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
融点範囲 (℃): 116.96; IRスペクトル (cm-1): 3082、2931、1607、1370、1169; 質量 (m/z): 423.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.69〜1.73 (1H, m)、2.22〜2.23 (1H, m)、2.39 (6H, s) 2.53〜2.56 (1H, m)、2.67〜2.67 (1H, m)、2.79〜2.84 (1H, m)、2.87〜2.98 (1H, m)、3.28〜3.29 (1H, m)、7.25〜7.30 (2H, m)、7.34〜7.37 (1H, m)、7.53〜7.58 (1H, m)、7.76〜7.79 (1H, m)、7.87〜7.89 (1H, m)、8.13〜8.15 (1H, bs)、8.10〜8.12 (1H, d, J=8.08)。
[9-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
融点範囲 (℃): 138.81; IRスペクトル (cm-1): 3096、3032、2937、1593、1367、1166; 質量 (m/z): 385.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.66〜1.73 (1H, m)、2.17〜2.22 (1H, m)、2.39 (6H, s)、2.51〜2.55 (1H, m)、2.66〜2.67 (1H, m)、2.79〜2.84 (1H, m)、2.86〜2.96 (1H, m)、3.29〜3.34 (1H, m)、3.79 (3H, s)、6.84〜6.86 (2H, dd, J=7.0, 2.0Hz)、7.22〜7.27 (2H, m)、7.33〜7.35 (1H, m)、7.70〜7.72 (2H, dd, J=7.0, 2.0)、8.12〜8.14 (1H, d, J=8.08)。
[6-ブロモ-9-(ベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3066、2967、2918、2856、1631、1592、1364、1169; 質量 (m/z): 433 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.68〜1.71 (1H, m)、1.97〜1.99 (1H, m)、2.39 (6H, s)、2.47〜2.49 (1H, m)、2.69〜2.75 (1H, m)、2.76〜2.81 (1H, m)、2.85〜2.96 (1H, m)、3.27〜3.32 (1H, m)、7.35〜7.38 (1H, dd, J=8.8, 1.9)、7.41〜7.45 (2H, m)、7.47〜7.48 (1H, d, J=1.9)、7.53〜7.55 (1H, m)、7.73〜7.75 (2H, m)、8.00〜8.02 (1H, d, J=8.8)。
[6-ブロモ-9-(4-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3088、2927、2862、2822、1592、1373、1170; 質量 (m/z): 511、513 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.66〜1.71 (1H, m)、2.18〜2.21 (1H, m)、2.37 (6H, s)、2.48〜2.51 (1H, m)、2.65〜2.77 (3H, m)、3.24〜3.25 (1H, m)、7.36〜7.38 (1H, dd, J=8.8, 1.92)、7.48〜7.48 (1H, d, J=1.9Hz)、7.54〜7.60 (4H, m)、7.96〜7.98 (1H, db, J=8.8)。
[6-ブロモ-9-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3063、2932、2860、2775、1589、1375、1175; 融点範囲 (℃): 158.1〜160.0; 質量 (m/z): 450.7 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.67〜1.71 (1H, m)、2.19〜2.22 (1H, m)、2.37 (6H, s)、2.48〜2.51 (1H, m)、2.65 (1H, m)、2.73〜2.75 (1H, m)、2.77〜2.78 (1H, m)、3.25〜3.3 (1H, m)、7.08〜7.12 (2H, m)、7.36〜7.38 (1H, dd, J=8.84, 1.92)、7.48〜7.49 (1H, d, J=1.88)、7.74〜7.78 (2H, m)、7.97〜8.00 (1H, d, J=8.84)。
[6-ブロモ-9-(4-イソプロピルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3069、2962、2770、1595、1366、1166; 融点範囲 (℃): 152.75〜154.98; 質量 (m/z): 475.2、477.1 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.19〜1.21 (6H, d, J=6.88)、1.66〜1.71 (1H, m)、2.17〜2.24 (1H, m)、2.37 (6H, s)、2.48〜2.51 (1H, m)、2.65〜2.65 (1H, m)、2.74〜2.78 (1H, m)、2.87〜2.93 (2H, m)、3.27〜3.29 (1H, m)、7.25〜7.33 (2H, m)、7.34〜7.37 (1H, dd, J=8.8, 1.9)、7.48〜7.48 (1H, d, J=1.92)、7.62〜7.67 (2H, m)、7.97〜8.00 (1H, d, J=8.84)。
[6-ブロモ-9-(3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3105、3082、2936、2820、1606、1594、1372、1175; 質量 (m/z): 501.3、503.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.68〜1.73 (1H, m)、2.20〜2.21 (1H, m)、2.37 (6H, s)、2.49〜2.52 (1H, m)、2.64〜2.64 (1H, m)、2.73〜2.78 (1H, m)、3.25〜3.26 (1H, m)、3.26〜3.30 (1H, m)、7.37〜7.40 (1H, dd, J=8.8, 1.9)、7.48〜7.49 (1H, d, J=1.92)、7.55〜7.59 (1H, m)、7.79〜7.81 (1H, m)、7.85〜7.87 (1H, m)、7.97〜7.99 (1H, d, J=8.8)、8.04 (1H, bs)。
[6-ブロモ-9-(2-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3086、2920、2772、1614、1594、1363、1163; 融点範囲 (℃): 158.78〜161.04; 質量 (m/z): 511.1、513.1、515.1 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.66〜1.70 (1H, m)、2.13〜2.17 (1H, m)、2.38 (6H, s)、2.55〜2.58 (1H, m)、2.68〜2.68 (1H, m)、2.72〜2.79 (1H, m)、2.82〜2.86 (1H, m)、3.1〜3.14 (1H, m)、7.28〜7.30 (1H, dd, J=8.8, 1.9)、7.40〜7.43 (2H, m)、7.55〜7.55 (1H, d, J=1.84)、7.68〜7.74 (3H, m)。
[6-ブロモ-9-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
質量 (m/z): 463.1、465.1 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.65〜1.70 (1H, m)、2.18〜2.21 (1H, m)、2.37 (6H, s)、2.47〜2.50 (1H, m)、2.61〜2.70 (1H, m)、2.73〜2.78 (1H, m)、2.82〜2.95 (1H, m)、3.27〜3.31 (1H, m)、3.80 (3H, s)、6.86〜6.88 (2H, dd, J=7.0, 2.0)、7.34〜7.37 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz)、7.46〜7.47 (1H, d, J=1.88Hz)、7.67〜7.70 (2H, dd, J=8.96, 2.0Hz)、7.79〜8.01 (1H, d, J=8.8Hz)。
[6-クロロ-9-ベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3052、2936、1619、1369、1170; 融点範囲 (℃): 150〜155; 質量 (m/z): 389.3、391.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.72〜1.76 (1H, m)、2.25〜2.32 (1H, m)、2.47 (6H, s)、2.51〜2.60 (1H, m)、2.81〜2.92 (3H, m)、3.30〜3.3 (1H, m)、7.22〜7.25 (1H, dd, J=8.84, 2.12Hz)、7.32〜7.32 (1H, d, J=2.04)、7.42〜7.46 (2H, m)、7.54〜7.55 (1H, m)、7.73〜7.75 (2H, m)、8.05〜8.07 (1H, d, J=8.84)。
[6-クロロ-9-(3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3001、3059、2923、1601、1373、1180; 質量 (m/z): 457.2、459.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.74〜1.77 (1H, m)、2.28〜2.29 (1H, m)、2.46 (6H, s)、2.57 (1H, m)、2.81〜2.90 (3H, m)、3.29〜3.33 (1H, m)、7.25〜7.28 (1H, dd, J=8.0, 2.0)、7.33〜7.34 (1H, d, J=2.04)、7.57〜7.61 (1H, m)、7.80〜7.82 (1H, m)、7.85〜7.87 (1H, m)、8.02〜8.05 (2H, m)。
[6-クロロ-9-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3081、3026、2923、1600、1371、1181; 融点範囲 (℃): 130〜138; 質量 (m/z): 403.3、405.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.66〜1.70 (1H, m)、2.19〜2.22 (1H, m)、2.35 (3H, s)、2.38 (6H, s)、2.48〜2.51 (1H, m)、2.67 (1H, m)、2.74〜2.75 (1H, m)、2.82〜2.98 (1H, m)、3.27〜3.28 (1H, m)、7.20〜7.23 (3H, m)、7.31〜7.31 (1H, d, J=2.04)、7.62〜7.64 (2H, m)、8.04〜8.06 (1H, d, J=8.84)。
[6-クロロ-9-(4-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3078、2927、1593、1376、1168; 質量 (m/z): 467、469.0 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.70〜1.75 (1H, m)、2.25〜2.27 (1H, m)、2.44 (6H, s)、2.53〜2.57 (1H, m)、2.80〜2.87 (3H, m)、3.26〜3.31 (1H, m)、7.23〜7.25 (1H, dd, J=8.8, 1.7) 7.32〜7.33 (1H, d, J=1.66)、7.54〜7.63 (4H, m)、8.01〜8.03 (1H, d, J=8.80)。
[6-クロロ-9-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 2933、1590、1492、1454、1377、1173、1068、837、586、542; 融点範囲 (℃): 150〜155; 質量 (m/z): 407.3、409.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.71〜1.75 (1H, m)、2.25 (1H, m)、2.43 (6H, s)、2.54〜2.54 (1H, m)、2.80〜2.84 (3H, m)、3.27〜3.29 (1H, m)、7.09〜7.13 (2H, m)、7.23〜7.26 (1H, m)、7.33〜7.33 (1H, d, J=2.04Hz)、7.74〜7.78 (2H, m)、8.03〜8.05 (1H, d, J=8.84)。
[6-フルオロ-9-ベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3058、2964、2825、2777、1603、1371、1172; 融点範囲 (℃): 127.7〜130.3; 質量 (m/z): 373.2; 1H-NMR (δ, ppm): 1.65〜1.70 (1H, m)、2.18〜2.21 (1H, m)、2.37 (6H, s)、2.48〜2.53 (1H, m)、2.62〜2.69 (1H, m)、2.72〜2.78 (1H, m)、2.84〜2.95 (1H, m)、3.27〜3.28 (1H, m)、6.97〜7.01 (2H, m)、7.41〜7.4 (2H, m)、7.52〜7.54 (1H, m)、7.73〜7.75 (2H, m)、8.05〜8.95 (1H, m)。
[6-フルオロ-9-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3062、2937、2794、1597、1371、1174; 融点範囲 (℃): 148.8〜153; 質量 (m/z): 387.3; 1H-NMR (δ, ppm): 1.65〜1.70 (1H, m)、2.18〜2.22 (1H, m)、2.35 (3H, s)、2.38 (6H, s)、2.44〜2.52 (1H, m)、2.63〜2.69 (1H, m)、2.72〜2.79 (1H, m)、2.84〜2.94 (1H, m)、3.27〜3.28 (1H, m)、6.95〜7.00 (2H, m)、7.19〜7.21 (2H, d, J=8.2)、7.61〜7.63 (2H, d, J=8.36)、8.05〜8.08 (1H, m)。
[6-フルオロ-9-(4-イソプロピルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 2963、2847、2818、1607、1373、1172; 融点範囲 (℃): 95.4〜103.8; 質量 (m/z): 415.4 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.19〜1.20 (6H, d, J=6.96)、1.67〜1.71 (1H, m)、2.19〜2.22 (1H, m)、2.39 (6H, s)、2.46〜2.54 (1H, m)、2.65〜2.79 (2H, m)、2.88〜2.97 (2H, m)、3.28〜3.36 (1H, m)、6.96〜7.01 (2H, m)、7.25〜7.27 (2H, m)、7.65〜7.67 (2H, m)、8.06〜8.09 (1H, m)。
[6-フルオロ-9-(4-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3081、2932、2861、1602、1376、1174; 融点範囲 (℃): 170.6〜174.1; 質量 (m/z): 451、453.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.67〜1.71 (1H, m)、2.19〜2.23 (1H, m)、2.39 (6H, s)、2.46〜2.54 (1H, m)、2.68〜2.76 (2H, m)、2.82〜2.93 (1H, m)、3.24〜3.33 (1H, m)、6.97〜7.01 (2H, m)、7.54〜7.60 (4H, m)、8.02〜8.06 (1H, m)。
[6-フルオロ-9-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3098、2949、2796、1589、1376、1176; 融点範囲 (℃): 147.5〜151.2; 質量 (m/z): 391.3; 1H-NMR (δ, ppm): 1.67〜1.72 (1H, m)、2.20〜2.23 (1H, m)、2.39 (6H, s)、2.47〜2.53 (1H, m)、2.69〜2.78 (2H, m)、2.83〜2.93 (1H, m)、3.26〜3.27 (1H, m)、6.97〜7.01 (2H, m)、7.07〜7.12 (2H, m)、7.74〜7.77 (2H, m)、8.03〜8.07 (1H, m)。
[6-メトキシ-9-ベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3063、2916、2791、1607、1362、1171; 融点範囲 (℃): 157.7〜162; 質量 (m/z): 385.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.62〜1.69 (1H, m)、2.18〜2.21 (1H, m)、2.38 (6H, s)、2.47〜2.51 (1H, m)、2.65〜2.65 (1H, m)、2.73〜2.77 (1H, m)、2.82〜2.94 (1H, m)、3.26〜3.30 (1H, m)、3.83 (3H, s)、6.78〜6.78 (1H, d, J=2.52)、6.86〜6.88 (1H, d, J=9.0, 2.52)、7.38〜7.42 (2H, m)、7.49〜7.53 (1H, m)、7.72〜7.74 (2H, m)、8.01〜8.03 (1H, d, J=9.04)。
[6-メトキシ-9-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3062、2927、2829、2776、1607、1367、1160; 融点範囲 (℃): 131.8〜140.0; 質量 (m/z): 399.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.66〜1.70 (1H, m)、2.01〜2.23 (1H, m)、2.33 (3H, s)、2.40 (6H, m)、2.44〜2.52 (1H, m)、2.67〜2.81 (2H, m)、2.83〜2.94 (1H, m)、3.27〜3.28 (1H, m)、3.83 (3H, s)、6.77〜6.78 (1H, d, J=2.48)、6.85〜6.88 (1H, d, J=9.0, 2.48)、7.17〜7.19 (2H, d, J=8.24)、7.60〜7.62 (2H, d, J=8.28)、8.00〜8.03 (1H, d, J=9.05)。
[6-メトキシ-9-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3096、2944、2840、1605、1364、1159; 質量 (m/z): 415.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.65〜1.7 (1H, m)、2.2〜2.23 (1H, m)、2.4 (6H, s)、2.48〜2.51 (1H, m)、2.64〜2.72 (1H, m)、2.74〜2.81 (1H, m)、2.83〜2.93 (1H, m)、3.27〜3.33 (1H, m)、3.78 (3H, s)、3.83 (3H, s)、6.77〜6.78 (1H, d, J=2.80)、6.82〜6.88 (3H, m)、7.65〜7.69 (2H, m)、8.00〜8.03 (1H, d, J=9.04)。
[6-メトキシ-9-(4-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3085、2933、2860、2774、1608、1572、1374、1160; 融点範囲 (℃): 173.2〜173.8; 質量 (m/z): 463 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.62〜1.72 (1H, m)、2.17〜2.21 (1H, m)、2.38 (6H, s)、2.44〜2.50 (1H, m)、2.63〜2.65 (1H, m)、2.73〜2.85 (2H, m)、3.24〜3.49 (1H, m)、3.83 (3H, s)、6.78 (1H, bs)、6.86〜6.88 (1H, m)、7.51〜7.59 (4H, m)、7.99 (1H, d, J=8.92)。
[6-メトキシ-9-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3095、2944、2860、2783、1607、1589、1373、1173; 融点範囲 (℃): 160.7〜163.4; 質量 (m/z): 403.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.65〜1.70 (1H, m)、2.19〜2.22 (1H, m)、2.39 (6H, s)、2.48〜2.51 (1H, m)、2.62〜2.69 (1H, m)、2.74〜2.80 (1H, m)、2.81〜2.92 (1H, m)、3.24〜3.29 (1H, m)、3.83 (3H, s)、6.78〜6.79 (1H, d, J=2.4)、6.86〜6.89 (1H, dd, J=9.0, 2.5)、7.04〜7.09 (2H, m)、7.72〜7.76 (2H, m)、7.98〜8.01 (1H, d, J=9.03)。
[6-メトキシ-9-(3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3081、2927、1608、1432、1371、1325、1171、1035、573; 融点範囲 (℃): 144〜146; 質量 (m/z): 453.4 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.64〜1.72 (1H, m)、2.21〜2.24 (1H, m)、2.39 (6H, s)、2.49〜2.52 (1H, m)、2.6〜2.7 (1H, m)、2.73〜2.78 (1H, m)、2.82〜2.93 (1H, m)、3.25〜3.32 (1H, m)、3.83 (3H, s)、6.783〜6.789 (1H, d, J=2.52)、6.87〜6.90 (1H, dd, J=9.0, 2.56)、7.51〜7.55 (1H, t, J=7.92)、7.75〜7.77 (1H, d, J=7.84)、7.83〜7.85 (1H, d. J=7.91)、7.98〜8.00 (1H, d, J=9.06)、8.01 (1H, bs)。
[6-メチルチオ-9-ベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
融点範囲 (℃): 87.6; IRスペクトル (cm-1): 2922、1595、1446、1371、1170、1090、723、599; 質量 (m/z): 401.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.67〜1.7 (1H, m)、2.22〜2.29 (1H, m)、2.43 (6H, s)、2.51 (3H, s)、2.52〜2.57 (1H, m)、2.76〜2.85 (3H, m)、3.29〜3.33 (1H, m)、7.21〜7.25 (2H, m)、7.40〜7.44 (2H, m)、7.51〜7.53 (1H, m)、7.73〜7.75 (2H, m)、8.04〜8.06 (1H, d, J=8.32)。
[6-メチルチオ-9-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 2917、2771、1595、1369、1168; 融点範囲 (℃): 105.2〜115; 質量 (m/z): 415.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.66〜1.71 (1H, m)、2.2〜2.23 (1H, m)、2.34 (3H, s)、2.4 (6H, s)、2.48 (3H, s)、2.51〜2.55 (1H, m)、2.67〜2.74 (1H, m)、2.78〜2.93 (2H, m)、3.27〜3.33 (1H, m)、7.18〜7.23 (2H, m)、7.24〜7.25 (2H, m.)、7.61〜7.64 (2H, m)、8.03〜8.05 (1H, d, J=8.6)。
[6-メチルチオ-9-(4-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 3078、2918、2849、2772、1595、1373、1168; 融点範囲 (℃): 141.1〜148.1; 質量 (m/z): 479.3、481.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.68〜1.7 (1H, m)、2.0〜2.23 (1H, m)、2.39 (6H, s)、2.51 (3H, s)、2.48〜2.54 (1H, m)、2.63〜2.71 (1H, m)、2.76〜2.92 (2H, m)、3.23〜3.32 (1H, m)、7.20〜7.26 (2H, m)、7.53〜7.55 (2H, m)、7.57〜7.60 (2H, m)、8.00〜8.02 (1H, d, J=8.6)。
[6-メチルチオ-9-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 2924、2824、2776、1589、1373、1171; 融点範囲 (℃): 148.9〜156.1; 質量 (m/z): 419.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.64〜1.73 (1H, m)、2.19〜2.21 (1H, m)、2.38 (6H, s)、2.48〜2.52 (1H, m)、2.51 (3H, s)、2.61〜2.69 (1H, m)、2.75〜2.92 (2H, m)、3.24〜3.25 (1H, m)、7.06〜7.10 (2H, m)、7.21〜7.26 (2H, m)、7.74〜7.78 (2H, m)、8.01〜8.03 (1H, d, J=8.6)。
[6-クロロ-9-(2-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 2919、1573、1447、1366、1166、956、596; 質量 (m/z): 466.8 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.66〜1.71 (1H, m)、2.10〜2.20 (1H, m)、2.39 (6H, s)、2.50〜2.60 (1H, m)、2.65〜2.80 (2H, m)、2.82〜2.90 (1H, m)、3.10〜3.18 (1H, m)、7.14〜7.17 (1H, dd, J=8.84, 2.16)、7.394〜7.399 (1H, d, J=2.0)、7.40〜7.49 (2H, m)、7.68〜7.73 (2H, m)、7.77〜7.79 (1H, d, J=8.84)。
[6,8-ジフルオロ-9-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
融点範囲 (℃): 160〜165; IRスペクトル (cm-1): 3011、2941、1617、1585、1457、1379、1171、959、666、607、567; 質量 (m/z): 405.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.68〜1.80 (1H, m)、2.25〜2.32 (1H, m)、2.39 (3H, s)、2.44 (6H, s)、2.49〜2.60 (1H, m)、2.77〜2.83 (2H, m)、3.05〜3.15 (1H, m)、3.35〜3.45 (1H, m)、6.65〜6.71 (1H, m)、6.80〜6.83 (1H, m)、7.25〜7.27 (2H, d, J=8.16)、7.72〜7.74 (2H, d, J=8.12)
[6,8-ジフルオロ-9-(ベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
融点範囲 (℃): 150〜155; IRスペクトル (cm-1): 3021、2925、1617、1585、1461、1377、1172、959、720、615、575; 質量 (m/z): 391.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.67〜1.78 (1H, m)、2.25〜2.30 (1H, m)、2.41 (6H, s)、2.48〜2.55 (1H, m)、2.72〜2.81 (2H, m)、3.07〜3.15 (1H, m)、3.37〜3.43 (1H, m)、6.66〜6.71 (1H, dt, J=7.82, 2.32)、6.81〜6.84 (1H, dd, J=7.82, 2.32)、7.47〜7.52 (2H, m)、7.56〜7.60 (1H, m)、7.84〜7.86 (2H, m)。
[6-ブロモ-9-(2,3-ジクロロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 2946、2775、1597、1438、1370、1171、795、615; 融点範囲 (℃): 189〜192; 質量 (m/z): 501.4、503.4 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.68〜1.72 (1H, m)、2.15〜2, 18 (1H, m)、2.39 (6H, s)、2.50〜2.60 (1H, m)、2.65〜2.85 (3H, m)、3.1〜3.2 (1H, m)、7.29〜7.32 (1H, dd, J=8.82, 1.98)、7.33〜7.37 (1H, t, J=8.11)、7.55〜7.554 (1H, d, J=1.88)、7.67〜7.69 (1H, dd, J=8.04, 1.43)、7.70〜7.72 (1H, d, J=8.84)、7.76〜7.78 (1H, dd, J=7.98, 1.39)。
[6-メチルチオ-9-(2,3-ジクロロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 2919、1405、1370、1166、793、619、600; 質量 (m/z): 469.3、471.3、473.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.62〜1.71 (1H, m)、2.15〜2.18 (1H, m)、2.39 (6H, s)、2.51 (3H, s)、2.55〜2.59 (1H, m)、2.66〜2.70 (1H, m)、2.73〜2.90 (2H, m)、3.10〜3.20 (1H, m)、7.13〜7.17 (1H, dd, J=8.68, 1.76)、7.30〜7.35 (2H, m)、7.64〜7.68 (1H, dd, J=8.12, 1.4)、7.70〜7.75 (2H, m)。
[6-メチルチオ-9-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 2926、1594、1456、1363、1261、1157、1087、959、800、589、554; 質量 (m/z): 431.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.61〜1.70 (1H, m)、2.18〜2.26 (1H, m)、2.39 (6H, s)、2.48 (3H, s)、2.60〜2.90 (4H, m)、3.25〜3.35 (1H, m)、3.80 (3H, s)、6.84〜6.88 (2H, m)、7.20〜7.23 (1H, dd, J=8.6, 1.84)、7.24〜7.25 (1H, d, J=1.61)、7.67〜7.72 (2H, m)、8.03〜8.06 (1H, d, J=8.6)。
[6-メチルチオ-9-(3-クロロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
実施例1に記載されたものと本質的に同じ手順およびいくつかの重要ではない変更を使用して、上記誘導体を調製した。
IRスペクトル (cm-1): 2919、1579、1458、1370、1168、960、796、670、559; 融点範囲 (℃): 87〜89; 質量 (m/z): 435.3、437.5 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.70〜1.80 (1H, m)、2.15〜2.25 (1H, m)、2.40 (6H, s)、2.50〜2.60 (4H, m)、2.65〜2.75 (1H, m)、2.76〜2.95 (2H, m)、3.24〜3.30 (1H, m)、6.99〜7.24 (2H, m)、7.33〜7.38 (1H, t, J=7.96)、7.48〜7.52 (1H, m)、7.58〜7.62 (1H, m)、7.74〜7.75 (1H, t, J=1.88)、8.00〜8.02 (1H, d, J=8.64)。
食物摂取量測定
N.I.N.(国立栄養研究所、ハイデラーバード市、インド)から入手の雄性ウィスター系ラット(120〜140g)を使用した。次いで、栄養の十分なラットにおける食物摂取量への一般式(I)の化合物の慢性効果を次のとおり求めた。
ラットを、それらの単独のホームケージに28日間飼育した。この間に、ラットに、1日に1度、式(I)の化合物を含む組成物または前記化合物を含まない対応する組成物(ビヒクル)(対照群)を経口または腹腔内のいずれかで投与した。ラットには食物および水を自由に摂取させた。
0、第1、第7、第14、第21および第28日に、ラットに予め計量した量の食物を与える。食物摂取量および体重増加を定期的に測定する。食物摂取方法も文献に開示されている(Kask et al., European Journal of Pharmacology, 414, 2001, 215-224、およびTumball et. Al, Diabetes, vol 51, August, 2002, and some in-house modificatins.)。
いくつかの代表的な化合物は、10mg/Kg、または30mg/Kgのいずれかまたは両方の用量において上記方法で行ったときに、統計的に有意な食物摂取量の減少を示した。
式(I)の化合物を含む錠剤:
Figure 2009512681
メタノールなどの溶媒を使用して成分を合わせ粒状にする。次いで、この製剤を乾燥し適切な錠剤機を用いて錠剤(約20mgの活性成分を含有する)に成形する。
経口投与用組成物
Figure 2009512681
成分を混合しそれぞれ約100mgを含むカプセルに分注する。1個のカプセルは全日用量に近似する。
液体経口製剤
Figure 2009512681
成分を混合して経口投与用の懸濁液を形成する。
非経口製剤
Figure 2009512681
活性成分を一部の注射用蒸留水に溶解する。次いで、十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら添加して溶液を等張にする。この溶液を残りの注射用蒸留水で所定の重量にし、0.2ミクロン薄膜フィルターでろ過し無菌条件下で包装する。
坐剤製剤
Figure 2009512681
成分を蒸気浴でともに融解および混合し、2.5gの全重量を含む型に注ぐ。
局所製剤
Figure 2009512681
水以外の全ての成分を合わせ撹拌しながら約60℃に加熱する。次いで、約60℃の十分な量の水を激しく撹拌しながら添加して成分を乳化し、次いで約100gの適量の水を添加する。
物体認識タスクモデル
本発明の化合物の認知強化特性を動物認知のモデル: 物体認識タスクモデルを使用して予測した。N.I.N.(国立栄養研究所、ハイデラーバード市、インド)から入手の雄性ウィスター系ラット(230〜280g)を実験動物として使用した。
4匹の動物をそれぞれのケージで飼育した。動物を1日前に20%の食物欠乏状態に保ち、実験を通して任意に水を与え、12時間明/暗サイクルに維持した。また、ラットを物体の不存在下で1時間個々のアリーナに慣らした。
12匹のラットの1群は、熟知(T1)および選択トライアル(T2)の1時間前に、ビヒクル(1mL/Kg)を経口で受け、動物の別の組は、式(I)の化合物を経口または腹腔内のいずれかで受けた。
実験を、アクリルで作製された50×50×50cmオープンフィールドにおいて行った。習熟段階、(T1)において、ラットを1匹ずつオープンフィールドに3分間置き、ここで、黄色の保護テープだけで覆われた2つの同一の物体(プラスチックボトル、高さ12.5cm×直径5.5cm)(a1およびa2)を壁から10cmの2つの隣接角に置いた。長期間記憶テスト用の(T1)トライアルの24時間後、同じラットを、それらがT1トライアルで置かれたと同じアリーナに置いた。選択段階(T2)ラットにオープンフィールドを1つの熟知している物体(a3)および1つの新しい物体(b)(琥珀色のガラス瓶、高さ12cmおよび直径5cm)の存在下で3分間探査させた。熟知した物体は類似した感触、色およびサイズを示した。T1およびT2トライアル中に、各物体の探査(においを嗅ぐこと、なめること、咀嚼または1cm未満の距離に物体に向けて鼻を向けながら鼻毛を動かすこととして定義される)をストップウォッチで別々に記録した。物体の上にすわることは探査的行動とみなさなかったが、それは稀にしか観察されなかった。
T1は熟知した物体(a1+a2)を探査するのに費やされた合計時間である。
T2は熟知した物体および新しい物体(a3+b)を探査するのに費やされた合計時間である。
物体認識テストは1988年にEnnaceur, A., Delacour, J.によってA new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats- Behavioral data, Behav. Brain Res., 31, 47-59に記載されたとおりに実施した。
代表的な化合物は、増加した新しい物体認識、すなわち、新しい物体での増加した探査時間およびより高い識別指数を示すプラス効果を示した。
5HT6R拮抗薬による咀嚼/あくび/伸びの誘発
200〜250gの体重の雄性ウィスター系ラットを使用した。ラットにビヒクル注射を与え、テスト日の前2日間、各日1時間、透明な部屋に個別に置き、それらを観察部屋および試験手順に慣らした。テスト日に、ラットを薬物投与後直ちに観察部屋に置き、薬物またはビヒクル注射後60から90分まで、あくび、伸び、および咀嚼行動について継続的に観察した。薬物投与前60分に、フィゾスチグミン、0.1mg/kg腹腔内を全ての動物に投与した。30分の観察期間中のあくび、伸び、および空の咀嚼行動の平均数を記録した。
代表的な実施例は、1mg/Kg、3mg/Kg、10mg/Kgおよび30mg/Kgにおいて、ビヒクル処置群と比較して伸び、あくびおよび咀嚼行動における40〜60%の増加を示した。参考文献: (a) King M. V., Sleight A., J., Woolley M. L., and et. Al. Neuropharmacology, 2004, 47, 195-204. (b) Bentey J. C., Bourson A., Boess F. G., Fone K. C. F., Marsden C. A., Petit N., Sleight A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542。
水迷路
水迷路装置は、黒いPerspex(TSE systems、ドイツ)で構成され、水(24±2℃)を満たし、動物を追跡するための広角ビデオカメラの下に置かれた円形プール(直径1.8m、高さ0.6m)からなった。水面下1cmにある10cm2 Perspexプラットホームを、4つの想像の四分円の1つの中心に置き、これは全てのラットにとって一定に保たれた。迷路およびプラットホームの構成に使用された黒いPerspexは、逃避行動を案内する迷路内の手掛かりを提供しなかった。一方、訓練室は、逃避学習に必要な空間地図の形成を助けるいくつかの強い迷路外の視覚上の手掛かりを提供した。自動追跡システム[Videomot 2 (5.51)、TSE systems、ドイツ]を用いた。このプログラムはデジタルカメラで得られたビデオ画像および経路の長さ、泳ぐ速度およびエントリー数および水迷路の各四分円で費やされた泳ぐ時間の期間を測定した画像収集ボードを分析する。参考文献: (a) Yamada N., Hattoria A., Hayashi T., Nishikawa T., Fukuda H. et. Al., Pharmacology, Biochem. And Behaviour, 2004, 78, 787-791. (b) Linder M. D., Hodges D. B>, Hogan J. B., Corsa J. A., et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 307 (2), 682-691。
受動回避:
動物を単一トライアル、ステップスルー型、明暗受動回避パラダイムにおいて訓練した。訓練装置は、確立された設計により構成された長さ300mm、幅260mm、および高さ270mmの部屋からなった。前部および頂部は、実験者が装置内の動物の行動を観察できるように透明であった。部屋は、部屋の前部に近く設定された幅50mmおよび高さ75mmの小さな開口部を含んだ中央のシャッターで分離された2区画に分けられた。区画のより小さい方は幅が9mmあり、低出力(6V)の照明光源を有した。より大きな区画は幅が210mmあり、照明はなかった。この暗い区画の床は、直径5mmで12.5mmの間隔をあけた16本の水平なステンレス鋼の棒の格子からなった。電流源が、16本の棒にわたって0.5秒に1度スクランブル(scramble)された0.75mAを格子床に供給した。ラットの対照群について40〜60マイクロオームの抵抗範囲を算出し、装置をそれに応じて調整した。動物の抵抗を検知する電子回路が、抵抗変化に応じた電圧の自動変更により正確な電流送出を確実にした。
この実験を先に記載されたように実施した(Foxら、1995年)。体重200〜230gの雄性成獣ウィスター系ラットを使用した。動物は実験1時間前に研究所に運ばれた。訓練の日に、動物を装置の明るい区画の後部に向けて置いた。動物が部屋の前部に向けて完全に向き直り次第、タイマーをスタートさせた。暗い部屋に入る待ち時間を記録し(通常<20秒)、暗い区画に完全に入ると、3秒間の0.75mAの回避できない足の電撃を動物に与えた。次いで、動物をそれらのホームケージに戻した。各訓練期の間、混乱させる嗅覚の手掛かりを除くために部屋の両方の区画を清掃した。動物を明るい部屋に戻し、それらが暗い部屋に入る待ち時間を記録すること(300秒の基準時間を用いた)によって、訓練後24時間、72時間および7日に、この抑制刺激の回想を評価した。化合物のいくらかは、10mg/Kg経口用量において暗いゾーンに達する待ち時間の有意な増加を示した。参考文献: (a)Callahan P. M., Ilch C. P., Rowe N. B., Tehim A., Abst. 776.19.2004, Society for neuroscience, 2004. (b) Fox G. B., Connell A. W. U., Murphy K. J., Regan C. M., Journal of Neurochemistry, 1995, 65, 6, 2796-2799。
ヒト5-HT6受容体へのNova screen結合アッセイ
薬理学的データ化合物は、次の手順に従って試験することができる。
材料および方法:
受容体源: HEK-293細胞に発現されたヒト組換体
放射性リガンド: [3H]LSD (60-80Ci/mmol)
最終リガンド濃度 - [1.5nM]
非特異的決定基: メチオテピンメシレート(Methiothepin mesylate)-[0.1μM]
対照化合物: メチオテピンメシレート
陽性対照: メチオテピンメシレート
インキュベーション条件: 反応を、10mM MgCl2、0.5mM EDTAを含有する50mM TRIS-HCl(pH7.4)中において37℃で60分間実施した。この反応を、ガラス繊維フィルター上の急速な真空ろ過によって停止した。クローンセロトニン - 5HT6結合サイトとの試験化合物の相互作用を確かめるために、フィルター上で捕捉された放射能を測定し、対照値と比較した。
Figure 2009512681
参考文献: Monsma F. J. Jr., et al, Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993)。
cAMPアッセイ
ヒト5-HT6受容体における化合物の拮抗薬特性を、安定にトランスフェクトされたHEK-293細胞におけるcAMP蓄積へのそれらの効果を試験することによって決定した。ヒト5-HT6受容体への作動薬の結合は、アデニル酸シクラーゼ活性における増加をもたらす。作動薬である化合物はcAMP産生における増加を示し、拮抗薬である化合物は作動薬の作用を妨げる。
ヒト5-HT6受容体をクローンしHEK-293細胞に安定的に発現した。これらの細胞を、10%ウシ胎仔血清(FCS)および500ug/mL G418を含むDMEM/F12培地中の6ウェルプレートに置き、CO2インキュベーター中で37℃においてインキュベートした。細胞を、実験の開始前に約70%集密に成長させた。実験の日に、培地を除去し、細胞を無血清培地(SFM)で1回洗浄した。2mLのSFM+IBMX培地を添加し37℃において10分間インキュベートした。培地を除去し、種々の化合物を含有する新しいSFM+IBMX培地、および1uMセロトニン(拮抗薬として)を適切なウェルに添加し30分間インキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞を1mLのPBS(リン酸緩衝生理食塩水)で1回洗浄した。各ウェルを、4℃で1時間、1mLの冷たい95%エタノールおよび5mM EDTA(2:1)で処理した。次いで、細胞を掻き取りEppendorf管中に移した。この管を4℃において5分間遠心分離し、上澄みを4℃においてアッセイするまで貯蔵した。
cAMP含有量を、Amersham Biotrak cAMP EIAキット(Amersham RPN 225)を使用するEIA(酵素免疫測定法)によって測定した。使用した手順は、このキットのために記載されたとおりである。すなわち、cAMPを、抗cAMP抗体上の結合サイトについての非標識cAMPおよび定量のペルオキシダーゼ標識cAMPの間の競合によって測定する。抗体を、二次抗体でプリコートされたポリスチレンマイクロタイターウェル上に固定する。50uL、ペルオキシダーゼ標識cAMPを抗血清(100uL)で4℃において2時間プリインキュベートしたサンプル(100uL)に添加することによって反応を開始する。4℃における1時間のインキュベーション後、非結合リガンドを、サンプル洗浄手順によって分離する。次いで、酵素基質、トリメチルベンジジン(1)を添加し、室温において60分間インキュベートする。100uL 1.0M硫酸の添加によって反応を停止し、得られる色を、450nMにおいて30分以内でマイクロタイタープレート分光光度計によって読む。機能性アデニリル酸シクラーゼアッセイにおいては、本発明の化合物のいくつかが、5-HT1Aおよび5-HT7などの他のセロトニン受容体を含めた多くの他の受容体に良好な選択性を有する優位性のある拮抗薬であることが見出された。

Claims (20)

  1. 式(I)を有する化合物、
    Figure 2009512681
     または薬学的に許容されるその塩
    [式中、
    「−−−−」の破線は任意選択の二重結合を表し; Arはフェニル、ナフチル、単環式または二環式ヘテロアリールから選択される1つの基を表し、これらのそれぞれはR1として定義される1個または複数の独立した置換基によって更に置換されていてよく; Ar-は例えば、
    Figure 2009512681
     であってよく、R1はベンゼン環上の1個または複数の置換基を表し、水素、ハロゲン、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、シクロ(C3〜C6)アルキルまたはシクロ(C3〜C6)アルコキシを含み; Rは水素または(C1〜C3)アルキルのいずれかを表し; 「n」は1または2のいずれかの整数を表す]
    およびその可能な立体異性体。
  2. 「n」の値が1である、以下で示される、請求項1に記載の化合物
    Figure 2009512681
     または薬学的に許容されるその塩。
  3. 「n」の値が1であり二重結合が以下のとおりに位置する、請求項1に記載の化合物
    Figure 2009512681
     または薬学的に許容されるその塩。
  4. 「n」の値が以下のとおりに2である、請求項1に記載の化合物
    Figure 2009512681
     または薬学的に許容されるその塩。
  5. 「n」の値が2であり二重結合も以下のとおりに存在する、請求項1に記載の化合物
    Figure 2009512681
     または薬学的に許容されるその塩。
  6. Arがフェニル、ナフチル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルまたはベンズイミダゾリルである、請求項1に記載の化合物。
  7. R1が水素、ハロゲン、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、アルコキシ(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ(C1〜C3)アルコキシ、シクロ(C3〜C6)アルキルまたはシクロ(C3〜C6)アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
  8. 以下の群:
    (9-ベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル)ジメチルアミン;
    9-[(4-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    9-[(4-フルオロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    9-[(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [9-(3-クロロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [9-(4-イソプロピルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [9-(3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [9-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-ブロモ-9-(ベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-ブロモ-9-(4-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-ブロモ-9-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-ブロモ-9-(4-イソプロピルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-ブロモ-9-(3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-ブロモ-9-(2-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-ブロモ-9-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-クロロ-9-ベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-クロロ-9-(3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-クロロ-9-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-クロロ-9-(4-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-クロロ-9-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-フルオロ-9-ベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-フルオロ-9-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-フルオロ-9-(4-イソプロピルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-フルオロ-9-(4-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-フルオロ-9-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-メトキシ-9-ベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-メトキシ-9-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-メトキシ-9-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-メトキシ-9-(4-ブロモベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-メトキシ-9-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-メトキシ-9-(3-トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-メチルチオ-9-ベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-メチルチオ-9-(4-メチルベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-メチルチオ-9-(4-ブロモベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-メチルチオ-9-(4-フルオロベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-クロロ-9-(2-ブロモベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6,8-ジフルオロ-9-(4-メチルベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6,8-ジフルオロ-9-(ベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-ブロモ-9-(2,3-ジクロロベンゼンスルホニル)-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-メチルチオ-9-(2,3-ジクロロベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-メチルチオ-9-(4-メトキシベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン;
    [6-メチルチオ-9-(3-クロロベンゼンスルホニル-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル]ジメチルアミン
    これらの立体異性体、およびこれらの塩
    の中から選択される、請求項1に記載の化合物。
  9. 式(I)の化合物
    Figure 2009512681
     または薬学的に許容されるその塩
    [式中、
    「−−−−」の破線は任意選択の二重結合を表し; Arはフェニル、ナフチル、単環式または二環式ヘテロアリールから選択される1つの基を表し、これらのそれぞれはR1として定義される1個または複数の独立した置換基によって更に置換されていてよく; Ar-は例えば、
    Figure 2009512681
     であってよく、R1はベンゼン環上の1個または複数の置換基を表し、水素、ハロゲン、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、シクロ(C3〜C6)アルキルまたはシクロ(C3〜C6)アルコキシを含み; Rは水素または(C1〜C3)アルキルのいずれかを表し; 「n」は1または2のいずれかの整数を表す]
    およびその可能な立体異性体の調製方法であって、
    適切な塩基および不活性溶媒の存在下で、周囲温度において、式(a)の化合物(ここで、n、R1、RおよびArなどの全ての置換基は先に式(I)の化合物のために定義されたとおりである)を、式(b)のスルホン誘導体(ここで、Arは先に式(I)の化合物のために定義されたとおりであり; Lgはハロゲン原子(例えばフッ素、塩素またはヨウ素)を表す）と接触させて式(I)の化合物を得る工程
    Figure 2009512681
     を含む方法。
  10. 1.式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換する工程
    2.保護基を除去する工程; あるいは
    3.薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグを形成する工程
    を含んでもよい、請求項9に記載の方法。
  11. それを必要とする患者における5-HT6受容体に関係するまたは5-HT6受容体により影響される中枢神経系の障害の治療方法であって、請求項1から請求項8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の治療有効量を前記患者に提供する工程を含む方法。
  12. 前記障害が不安障害、認知障害、または神経変性障害である、請求項11に記載の方法。
  13. 前記障害がアルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項11に記載の方法。
  14. 前記障害が注意欠陥障害または強迫障害である、請求項11に記載の方法。
  15. 前記障害が脳卒中または頭部外傷である、請求項11に記載の方法。
  16. 前記障害が摂食障害または肥満である、請求項11に記載の方法。
  17. 薬学的に許容される担体および、請求項1から請求項8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の有効量を含む医薬組成物。
  18. 薬剤としての使用のための請求項1から請求項8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
  19. 5-HT6受容体に関係するまたは5-HT6受容体により影響される中枢神経系の障害の治療用の薬剤の製造における、請求項1から請求項8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
  20. 拮抗薬および5-HT6受容体への選択性を有する拮抗薬の試験方法であって、請求項1の化合物を投与し動物の反応を観察する工程; および前記反応を対照動物と比較する工程; および未知の活性の他の化合物を前記実験動物に投与する工程を含む方法。
JP2008536206A 2005-10-19 2006-06-09 機能性５−ｈｔ６リガンドとしてのカルバゾール誘導体 Pending JP2009512681A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1504CH2005 2005-10-19
PCT/IN2006/000195 WO2007046111A1 (en) 2005-10-19 2006-06-09 Carbazole derivatives as functional 5-ht6 ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2009512681A true JP2009512681A (ja) 2009-03-26

Family

ID=37054637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008536206A Pending JP2009512681A (ja) 2005-10-19 2006-06-09 機能性５−ｈｔ６リガンドとしてのカルバゾール誘導体

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8143303B2 (ja)
EP (1) EP1948166B1 (ja)
JP (1) JP2009512681A (ja)
KR (1) KR101125820B1 (ja)
CN (1) CN101291670B (ja)
AT (1) ATE485040T1 (ja)
AU (1) AU2006305502B2 (ja)
BR (1) BRPI0619308A2 (ja)
CA (1) CA2626646C (ja)
CY (1) CY1111560T1 (ja)
DE (1) DE602006017722D1 (ja)
DK (1) DK1948166T3 (ja)
EA (1) EA014694B1 (ja)
ES (1) ES2354455T3 (ja)
HK (1) HK1120424A1 (ja)
HR (1) HRP20110041T1 (ja)
NO (1) NO341252B1 (ja)
NZ (1) NZ567865A (ja)
PL (1) PL1948166T3 (ja)
PT (1) PT1948166E (ja)
RS (1) RS51627B (ja)
SI (1) SI1948166T1 (ja)
WO (1) WO2007046111A1 (ja)
ZA (1) ZA200803118B (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2763676B1 (en) * 2011-10-03 2019-12-25 The University of Utah Research Foundation Application of 5-ht6 receptor antagonists for the alleviation of cognitive deficits of down syndrome
CN106045972B (zh) * 2016-06-03 2018-11-16 中山大学 咔唑-利凡斯的明二联体及其药物组合物和应用
CN106749184B (zh) * 2016-11-15 2020-07-17 中山大学 8-氨基喹啉-羟基咔唑杂联体，其制备方法及其药物组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000034242A1 (en) * 1998-12-11 2000-06-15 Virginia Commonwealth University Selective 5-ht6 receptor ligands
JP2005508349A (ja) * 2001-10-09 2005-03-31 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー ５−ｈｔ６受容体リガンドとしてのアリールスルホニル置換されたテトラヒドロ−およびヘキサヒドロ−カルバゾール

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000034242A1 (en) * 1998-12-11 2000-06-15 Virginia Commonwealth University Selective 5-ht6 receptor ligands
JP2005508349A (ja) * 2001-10-09 2005-03-31 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー ５−ｈｔ６受容体リガンドとしてのアリールスルホニル置換されたテトラヒドロ−およびヘキサヒドロ−カルバゾール

Also Published As

Publication number Publication date
CN101291670A (zh) 2008-10-22
PT1948166E (pt) 2011-01-19
DK1948166T3 (da) 2011-01-31
NO20081739L (no) 2008-07-09
CA2626646C (en) 2011-03-01
US20100189646A1 (en) 2010-07-29
ES2354455T3 (es) 2011-03-15
EA014694B1 (ru) 2010-12-30
EP1948166B1 (en) 2010-10-20
US8143303B2 (en) 2012-03-27
RS51627B (en) 2011-08-31
EP1948166A1 (en) 2008-07-30
AU2006305502A1 (en) 2007-04-26
KR101125820B1 (ko) 2012-03-28
CY1111560T1 (el) 2015-10-07
HRP20110041T1 (hr) 2011-02-28
KR20080064848A (ko) 2008-07-09
NO341252B1 (no) 2017-09-25
SI1948166T1 (sl) 2011-02-28
WO2007046111A1 (en) 2007-04-26
EA200801114A1 (ru) 2009-02-27
CN101291670B (zh) 2012-07-04
AU2006305502B2 (en) 2009-11-26
CA2626646A1 (en) 2007-04-26
ATE485040T1 (de) 2010-11-15
HK1120424A1 (en) 2009-04-03
DE602006017722D1 (de) 2010-12-02
NZ567865A (en) 2010-07-30
BRPI0619308A2 (pt) 2013-03-05
PL1948166T3 (pl) 2011-04-29
ZA200803118B (en) 2011-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5091138B2 (ja) 機能性５−ｈｔ６リガンドとしてのアミノアリールスルホンアミド誘導体
US8003670B2 (en) Aminoalkoxy aryl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands
IL198821A (en) Compounds 5– (Phiprazinylmethyl) –1– (Arylsulfonyl) –Indol
WO2007046112A1 (en) Arylthioether tryptamine derivatives as functional 5-ht6 ligands
US7964627B2 (en) Amino arylsulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands
JP2009512681A (ja) 機能性５−ｈｔ６リガンドとしてのカルバゾール誘導体
JP2010515673A (ja) ４−（ヘテロシクリル）アルキル−ｎ−（アリールスルホニル）インドール化合物および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
WO2007020653A1 (en) Thioether derivatives as functional 5-ht6 ligands
WO2007138611A1 (en) 3-(heterocyclyl)-n-(arylsulfonyl)indole derivatives as functional 5-ht6 ligands

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090206

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120228

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120523

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120612