NO341252B1

NO341252B1 - Karbazolderivater som funksjonelle 5-ht6-ligander

Info

Publication number: NO341252B1
Application number: NO20081739A
Authority: NO
Inventors: Venkata Satya Nirogi Ramakrishna; Vikas Shreekrishna Shirsath; Rama Sastri Kambhampati; Venkateswarlu Jasti; Santosh Vishwakarma; Jagadish Babu Konda
Original assignee: Suven Life Sciences Ltd
Priority date: 2005-10-19
Filing date: 2008-04-09
Publication date: 2017-09-25
Also published as: JP2009512681A; CA2626646C; CA2626646A1; DE602006017722D1; NZ567865A; US20100189646A1; KR20080064848A; ZA200803118B; CN101291670B; EP1948166A1; EP1948166B1; HRP20110041T1; PL1948166T3; RS51627B; US8143303B2; DK1948166T3; KR101125820B1; HK1120424A1; CN101291670A; NO20081739L

Description

KARBAZOLDERIVATER SOM FUNKSJONELLE 5-HT6-LIGANDER

Foreliggende oppfinnelse angår visse karbazolderivater, deres stereoisomerer, deres salter, deres fremstilling og medisiner inneholdende dem.

Forskjellige sentralnervesystemforstyrrelser som angst, depresjon, motorforstyrrelser etc. antas å involvere en forstyrrelse av neurotransmitteren 5-hydroksytryptamin (5-HT) eller serotonin. Serotonin er lokalisert i sentral- og perifernervesystemet og er kjent for å påvirke mange typer tilstander inkludert psykiatriske forstyrrelser, motoraktivitet, spiseoppførsel, seksuell aktivitet og neuroendo-krin regulering, blant andre. 5-HT reseptorsubtyper regulerer de forskjellige effektene av serotonin. Den kjente 5-HT-reseptorfamilien inkluderer5-HTi-familien (foreksempel 5-HTia), 5-l-nVfamilien (for eksempel 5-HT2A), 5-HT3-, 5-HT4-, 5-HTs-, 5-HTe- og 5-HT7-subtypene.

5-HTe-reseptorsubtypen ble først klonet fra rottevev i 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327) og deretter fra humant vev (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R., Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47-56). Reseptoren er en G-proteinkoblet reseptor (GPCR) som positivt er koblet til ade-nylatcyklase (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C, Biochemical Biophysical Research Communications, 1993,193, 268-276). Reseptoren finnes så å si utelukkende i sentralnervesystem-(CNS-)områdene hos både rotter og mennesker.

In situ hybrideringsstudier av 5-HTe-reseptoren i rottehjerne ved bruk av mRNA antyder prinsipal lokalisering i områdene av 5-HT-projeksjon inkludert striatum, nukleus akkumbens, olfaktorisk tuberkel og hippokampal dannelse (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M., Neuroscience, 1995, 64,1105-1111). De høyeste nivåer av 5-HTe re-cept mRNA er observert i den olfaktoriske tuberkel, striatum, nukleus akkumbens, dentat gyrus, så vel som CA1-, CA2- og CA3-områdene av hippokampus. Lavere nivåer av 5-HT6-reseptor mRNA ble sett i de granulære sjikt av cerebellum, flere diencefaliske nuklei, amygdala og i korteks. Northern blots har avdekket at 5-HTe-reseptor mRNA syntes å være utelukkende til stede i hjernen med få tegn på nærvær i perifere vev.

Den høye affinitet for et antall antipsykotiske midler for 5-HTe-reseptoren, i tillegg til dens mRNA lokalisering i striatum, olfaktorisk tuberkel og nukleus akkumbens, antyder at noen av de kliniske virkninger av disse forbindelser kan medieres via denne reseptor. Evnen til å binde et vidt spektrum av terapeutiske forbindelser som benyttes i psykiatrien, koblet med dens intrikate fordeling i hjernen, har stimulert signifikant interesse for nye forbindelser som er i stand til interagering med eller påvirkning av nevnte reseptor. I dag er det ingen kjente, fullt selektive agonister. Signifikante forsøk har vært gjort på å forstå den mulige rolle for 5-HTe-reseptoren i psykiatri, kognitiv dysfunksjon, motorfunksjon og kontroll, hukommelse, stemning og liknende. For dette formål blir forbindelser som viser en bindingsaffinitet for 5-HTe-reseptoren med alvor ettersøkt både som et hjelpemiddel ved studien av 5-HTe-reseptoren og som et potensielt, terapeutisk middel ved behandling av sentralnervesystemforstyrrelser, se for eksempel C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in ln-vestigational Drugs, 2001, 2(1 ):104-109, Pharma Press Ltd.

Det finnes mange potensielle terapeutiske anvendelser for 5-HTe-ligander i mennesker basert på direkte effekter og på indikasjonene fra tilgjengelige, vitenskapelige studier. Disse studier inkluderer lokaliseringen av reseptoren, affiniteten av ligander med kjent in vivo aktivitet og forskjellige dyrestudier gjennomført så langt. Fortrinnsvis søkes antagonistforbindelser av 5-HTe-reseptorer som terapeutiske midler. En potensiell terapeutisk anvendelse for modulatorer av 5-HTe-reseptor-funksjon er i forsterkningen av kognisjon og hukommelse ved humansykdommer som Alzheimers sykdom. De høye nivåer av reseptor som finnes i viktige strukturer i forhjernen, inkluderer kauda-te/putamen, hippokampus, nukleus akkumbens og korteks, antyder en rolle for reseptoren i hukommelse og kognisjon fordi dette er områder som er kjent for å spille en vital rolle når det gjelder hukommelse (Gerard, C; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C; Verge, D.; Lanfumey, R.; Dou-cet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 207-219). Evnen til kjente 5-HT6-reseptorligander til å forsterke kolinergisk transmisjon understøttet også den potensielle kognisjonsanvendelse (Bentey, J. C; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999,126 (7), 1537-1542).

Studier har vist at en kjent 5-HTe-selektiv antagonist signifikant økte glutamat- og aspartatnivåene i den frontale korteks uten å forhøye nivåene av noradrenalin, dopamin eller 5-HT. Denne selektive forhøyelse av neurokjemikalier som er kjent for å være involvert i hukommelse og kognisjon antyder sterkt en rolle for 5-HTe-ligander ved kognisjon (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26). Dyrestudier når det gjelder hukommelse og læring med en kjent selektiv 5-HTe-antagonist, fant visse positive effekter (Rogers, D. C; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680).

En relatert, potensiell terapeutisk anvendelse for 5-HTe-ligander er behandlingen av oppmerksomhetsdefiktivitetsforstyrrelser (ADD, også kjent som oppmerksomhetsdefiktiv hyperaktivitetsforstyr-relse eller ADHD) både hos barn og voksne. Fordi 5-HTe-antagonister syntes å øke aktiviteten for den nigro-striatale dopaminvei og fordi ADHD har vært forbundet med abnormaliteter i kaudatet (Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M., Journal of Neuroscience, 1998,18(15), 5901-5907), kan 5-HTe-antagonister svekke oppmerksomhetsdefiktivitetsforstyrrelser.

WO 03/066056 A1 rapporterer at antagonisme av 5-HTe-reseptoren kunne fremme neurologisk vekst innen sentralnervesystemet for et pattedyr. Videre beskriver WO 03/065046 A2 en ny variant av human 5-HTe-reseptoren og foreslår at human 5-HTe-reseptoren assosieres med tallrike andre forstyrrelser.

Tidligere studier som undersøkte affiniteten til forskjellige CNS-ligander med kjent terapeutisk nytte eller en sterk strukturell likhet med kjente medikamenter, antydet en rolle for 5-HTe-ligander ved behandlingen av schizofreni og depresjon. For eksempel har klozapin (et effektivt, klinisk anti-psykotikum) en høy affinitet for 5-HTe-reseptorsubtypen. Videre har flere kliniske antidepressiva høy affinitet for reseptoren og virker videre som antagonister ved dette setet (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40, 319-334).

Videre antyder nylige in vivo studier i rotter at 5-HTe-modulatorer kan være nyttige ved behandlingen av bevegelsesforstyrrelser inkludert epilepsi (Stean, T.; Routledge, C; Upton, N., British Journal of Pharmacology, 1999, 127 Proe. Supplement-131 P; and Routledge, C; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M., British Journal of Pharmacology, 2000, 30 (7), 1606-1612).

Sett under ett antyder studiene ovenfor sterkt at forbindelser som er 5-HTe-reseptormodulatorer, det vil si ligander, kan være nyttige for terapeutiske indikasjoner som inkluderer: behandlingen av sykdommer assosiert med hukommelses-, kognisjons- og læresvikt som Alzheimers sykdom og oppmerksomhetsdefiktivitetsforstyrrelser, videre behandlingen av personlighetsforstyrrelser som schizofreni; behandlingen av oppførselsforstyrrelser som angst, depresjon og obsessiv-kompulsive forstyrrelser; behandlingen av bevegelses- eller motorforstyrrelser som Parkinsons sykdom og epilepsi; behandlingen av sykdommer assosiert med neurodegenerering som slag eller hodetrau-me; eller avvenning fra medikamentaddiksjon inkludert addiksjon til nikotin, alkohol og andre mis-brukssubstanser.

Slike forbindelser er også ventet å være av nytte ved behandlingen av visse gastrointestinal-(GI-)forstyrrelser som funksjonell tarmforstyrrelse, se for eksempel B. L. Roth et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, s. 1403-14120, D. R. Sibley et al., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327, A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995,11, 1-5 og A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-118.

Videre er virkningen av 5-HTe-antagonist- og 5-HTe-antisense-oligonukleotider for å redusere næ-ringsinntak i rotter rapportert, noe som gir en mulighet for behandling av obesitet, se for eksempel Bentley et al., British Journal of Pharmacology, 1999, Suppl., 126, A64: 255; Wooley et al., Neuropharmacology, 2001, 41: 210-129; og WO 02/098878.

WO2004/055026 A1, WO 2004/048331 A1, WO 2004/048330 A1 og WO 2004/048328 A2 (alle i navnet Suven Life Sciences Limited) beskriver relatert kjent teknikk. Videre beskriver WO 98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623, WO 99/42465 og WO 01/32646 (alle i navnet Glaxo SmithKline Beecham PLC) en serie arylsulfonamid- og sulfoksidforbindelser som 5-HTe-reseptorantagonister og som kreves å være nyttige ved behandlingen av forskjellige CNS-forstyrrelser. Mens noen 5-HTe-modulatorer er beskrevet, er det fortsatt et behov for forbindelser som er nyttige for å modulere 5-HTe.

En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er derfor å tilveiebringe forbindelser som er nyttige som terapeutiske midler ved behandlingen av et antall sentralnervesystemforstyrrelser relatert til eller påvirket av 5-HTe reseptor-funksjonene.

Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe terapeutiske metoder og farmasøytiske preparater som er nyttige for behandlingen av sentralnervesystemforstyrrelser relatert til eller påvirket av 5-HTe-reseptoren.

En mulighet ifølge oppfinnelsen er at forbindelsene som tilveiebringes også kan benyttes for ytterligere å studere og elusidere 5-HTe-reseptoren.

Den foretrukne gjenstand for oppfinnelsen er å syntetisere en potent, selektiv 5-HTe-reseptorantagonist.

En karbazolklasse av forbindelser er nå funnet som viser 5-HTe-reseptoraffinitet og som kan benyttes som effektive, terapeutiske midler for behandlingen av sentralnervesystem-(CNS-)forstyrrelser.

(i) Oppfinnelsen angår en forbindelse med formel (I),

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

der

'—' betyr en eventuelt dobbeltbinding;

Ar betyr en hvilken som helst gruppe valgt blant fenyl eller naftyl, hver av hvilke er

valgfritt substituert med en eller flere uavhengige substituenter definert som Ri;

Ar er valgt fra

Ri betyr en eller flere substitusjoner på benzenringen og inkluderer hydrogen, halogen, cyano, (0-C3)alkyl, halo(Ci-C3)alkyl, (Ci-C3)alkoksy, halo(Ci-C3)alkoksy, cyklo(C3-Ce)alkyl eller cyklo(C3-Ce)-alkoksy;

R betyr enten hydrogen eller (Ci-C3)alkyl; og

"n" betyr et helt tall 1 eller 2, eller

inkluderer dens mulige stereoismer.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også metoder for fremstilling av preparater omfattende, samt metoder for å benytte forbindelser med formel (I). (ii) I et annet aspekt angår oppfinnelsen farmasøytiske preparater inneholdende en terapeutisk effektiv mengde av minst en forbindelse med formel (I), eller individuelle stereoisomerer, en rasemisk eller ikke-rasemisk blanding av stereoisomerer, eller farmasøytisk akseptable salter eller solvater derav, i blanding med minst en egnet bærer. (iii) I et annet aspekt angår oppfinnelsen anvendelsen av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) for fremstilling av et medikament for behandlingen eller pre-vensjon av en forstyrrelse som involverer selektiv affinitet for 5-HTe-reseptoren hos en pasient, valgt fra angstforstyrrelse, kognisjonssvikt eller neurodegenerativ svikt, Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom, oppmerksomhetssvikt eller obsessiv-kompulsive forstyrrelser, slag eller hodetrauma, spiseforstyrrelse eller obesitet. (iv) I et annet aspekt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I). (v) Delvis liste av slike forbindelser med den generelle formel (I) er som følger: (9-benzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl)di-metylamin;

9-[(4-brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

9-[(4-fluorbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

9-[(4-metylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[9-(3-klorbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[9-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[9-(3-trifluormetylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[9-(4-metoksybenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-brom-9-(benzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-brom-9-(4-brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-brom-9-(4-flourbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-brom-9-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-brom-9-(3-trifluormetylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yljdimetylamin;

[6-brom-9-(2-brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-brom-9-(4-metoksybenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin [6-klor-9-benzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl] dimetylamin;

[6-klor-9-(3-trifluormetylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin [6-klor-9-(4-metylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-kailDazol-3-yl]dimetylamin;

[6-klor-9-(4-brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-klor-9-(4-fluorbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-fluor-9-benzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-kailDazol-3-yl]dimetylamin;

[6-fluor-9-(4-metylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-fluor-9-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-fluor-9-(4-brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydor-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-fluor-9-(4-fluorbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-metoksy-9-benzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-metoksy-9-(4-metylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-metoksy-9-(4-metoksybenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-metoksy-9-(4-brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin [6-metoksy-9-(4-fluorbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-metoksy-9-(3-trifluormetylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetra-hydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-metyltio-9-benzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-metyltio-9-(4-metylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-metyltio-9-(4-brombenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-kailDazol-3-yl]dimetylamin [6-metyltio-9-(4-fluorbenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-klor-9-(2-brombenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6,8-difluor-9-(4-metylbenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6,8-difluor-9-(benzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-brom-9-(2,3-diklorbenzensulphonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-metyltio-9-(2,3-diklorbenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;

[6-metyltio-9-(4-metoksybenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin [6-metyltio-9-(3-klorbenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; en stereoisomer derav; og et salt derav.

5-hydroksytryptamin-6-(5-HT6-)reseptoren er en av de sist identifiserte reseptorer ved molekylær kloning. Dens evne til å binde et vidt spekter terapeutiske forbindelser som benyttes i psykiatri, koblet med dens intrikate fordeling i hjernen, har stimulert signifikant interesse i nye forbindelser som er i stand til å interagere med eller påvirke denne reseptor.

Overraskende er det nå funnet at karbazolderivater med formel (I) viser 5-HTe-reseptoraffinitet, inkludert dens stereoisomer eller den salt med en uorganisk eller organisk syre, der '—' betyr en eventuell dobbeltbinding;

Ar betyr en hvilken som helst en gruppe valgt blant fenyl eller naftyl, hver av hvilke er valgfritt substituert med en eller flere uavhengige substituenter som definert ved Ri;

Ar er valgt fra

Ri betyr en eller flere substitusjoner på benzenringen og inkluderer hydrogen, halogen, cyano, (Ci-C3)alkyl, halo(Ci-C3)alkyl, (Ci-C3)alkoksy, halo(Ci-C3)alkoksy, cyklo(C3-Ce)alkyl eller cyklo(C3-Ce)alkoksy;

R betyr enten hydrogen eller (d-C3)alkyl; og

"n" betyr et helt tall 1 eller 2.

Hver gruppe av forbindelse (I) forklares nedenfor. Hver term som benyttes her er definert til å ha betydninger som beskrevet nedenfor, enten når det gjelder en enkelt- eller felles bruk med andre termer, hvis ikke annet er sagt.

Uttrykket "halogen" som benyttes her og i kravene (hvis ikke konteksten sier noe annet) betyr et atom som fluor, klor, brom eller jod.

Uttrykket "Ci-C3)alkyl" som benyttes her og i kravene (hvis ikke konteksten sier noe annet) betyr rette eller forgrenede alkylrester inneholdende fra ett til tre karbonatomer og inkluderer metyl, etyl, n-propyl og isopropyl.

Uttrykket "(Ci-C3)alkoksy" som benyttet her og i kravene (hvis ikke konteksten sier noe annet) betyr rette og forgrenede alkoksyrester inneholdende fra ett til tre karbonatomer og inkluderer metoksy, etoksy, propyloksy og iso-propyloksy, som kan være ytterligere substituert.

Uttrykket "halo(Ci-C3)alkyl" som benyttet her og i kravene (hvis ikke konteksten sier noe annet) betyr rette og forgrenede alkylrester inneholdende fra ett til tre karbonatomer og inkluderer fluorme-tyl, difluormetyl, trifluormetyl, trifluoretyl, fluoretyl, difluoretyl og liknende.

Uttrykket "halo(Ci-C3)alkoksy" som benyttet her og i kravene (hvis ikke konteksten sier noe annet) betyr rette og forgrenede alkoksyrester inneholdende fra ett til tre karbonatomer og inkluderer fluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, trifluoretoksy, fluoretoksy, difluoretoksy og liknende.

Uttrykket "cyklo(C3-Ce)alkyl" som benyttet her og i kravene (hvis ikke konteksten sier noe annet) betyr cykliske alkylrester inneholdende fra tre til seks karbonatomer og inkluderer cyklopropyl, cyk-lobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, dercykloalkylgruppen kan være substituert.

Uttrykket "cyklo(C3-Ce)alkoksy" som benyttet her og i kravene (hvis ikke konteksten sier noe annet) betyr cykliske alkoksyrester inneholdende fra tre til seks karbonatomer og inkluderer cyklopropy-loksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy, der cykloalkoksygruppen kan være substituert, og liknende.

Uttrykket "heteroaryl" er ment å bety en 5- eller 6-leddet, monosyklisk, aromatisk eller en fusert 8-10 leddet, bisyklisk aromatisk ring inneholdende 1 til 3 heteroatomer valgt blant oksygen, nitrogen og svovel. Egnede eksempler på slike monosykliske, aromatiske ringer inkluderer tienyl, furyl, pyr-rolyl, triazolyl, imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, oksadiazolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl og pyridyl. Egnede eksempler på slike fuserte, aromatiske ringer inkluderer benzofuserte, aromatiske ringer som quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoksalinyl, cinnolinyl, naftyridinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, ben-zisotiazolyl, benzoksadiazolyl, benzotiadiazolyl, benzotriazolyl og liknende. Hetero-arylgrupper som beskrevet ovenfor kan være forbundet med resten av molekylet via et karbonatom eller, hvis til stede, et egnet nitrogenatom, bortsett fra der annet er antydet ovenfor. Det vil erkjennes at der de ovenfor nevnte aryl- eller heteroarylgrupper har mer enn en substituent kan disse være forbundet for å danne en ring, for eksempel kan en karboksyl- og amingruppe være forbundet for å danne en amidgruppe.

Uttrykket 5- til 7-leddet, heterosyklisk ring er ment å bety en ikke-aromatisk ring inneholdende 1 til 3 heteroatomer valgt blant oksygen, nitrogen og svovel. Slike ringer kan være delvis umettede. Egnede eksempler på 5- til 7-leddede, heterosykliske ringer inkluderer piperidinyl, tetrahydropyri-dinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, azepanyl, diazepanyl og piperazinyl. En 5- til 7-leddet, heterosyklisk ring som beskrevet ovenfor, kan være forbundet med resten av molekylet via et karbonatom eller et egnet nitrogenatom.

Visse forbindelser med formel (I) er i stand til å foreligge i stereoisomere former (for eksempel diastereomerer og enantiomerer), og oppfinnelsen omfatter hver av disse stereoisomere former og blandinger derav, inkludert rasemater. De forskjellige stereoisomere former kan separeres fra hverandre ved vanlige metoder, eller en hvilken som helst gitt isomer kan oppnås ved stereospesifikk eller asymmetrisk syntese. Oppfinnelsen gjelder også tautomere former og blandinger derav.

Uttrykket "stereoisomerer" er et generelt uttrykk for alle isomerer av de individuelle molekyler som skiller seg fra hverandre kun når det gjelder orientering av deres atomer i rommet. Begrepet inkluderer speilbildeisomerer (enantiomerer), geometriske (cis-trans) isomerer og isomerer av forbindelser med mer enn et kiralt senter som ikke er speilbilder av hverandre (diastereomerer).

Stereoisomerene blir som en regel generelt oppnådd som rasemater som kan separeres inn i de optisk aktive isomerer på i og for seg kjent måte. Når det gjelder forbindelsene med den generelle formel (I) med et asymmetrisk karbonatom, angår oppfinnelsen også D-formen, L-formen og D,L-blandinger og, hvis det er flere asymmetriske karbonatomer, de diastereomere former, og oppfinnelsen gjelder også hver av disse stereoisomere former og blandinger derav, inkludert rasemater. Forbindelsene med den generelle formel (I) som har et asymmetrisk karbon og som som regel oppnås som rasemater, kan separeres fra de andre ved vanlige metoder, eller en hvilken som helst gitt isomer kan oppnås ved stereospesifikk eller asymmetrisk syntese. Imidlertid er det også mulig å benytte en optisk aktiv forbindelse fra begynnelsen, en tilsvarende optisk aktiv eller diastereomer forbindelse oppnås så som sluttforbindelsen.

Stereoisomerene av forbindelsene med den generelle formel (I) kan fremstilles ved en eller flere metoder som gitt nedenfor:

(i) En eller flere av reagensene kan benyttes i deres optisk aktive form.

(ii) Optisk rene katalysatorer eller kirale ligander sammen med metallkatalysatorer kan benyttes i reduksjonsprosessen. Metallkatalysatoren kan benyttes i reduksjonsprosessen. Metallkatalysatoren kan være radium, rutenium, indium og liknende. De kirale ligandene kan fortrinnsvis være kirale fosfiner (Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316). (iii) Blandingen av stereoisomerer kan oppløses ved konvensjonelle metoder som tildanning av diastereomere salter med kirale syrer eller kirale aminer, eller kirale aminoalkoholer eller kirale aminosyrer. Den resulterende blanding av diastereomerer kan så separeres ved metoder som fraksjonert krystallisering, kromatografi og liknende, fulgt av et ytterligere trinn med isolering av det optisk aktive produkt ved hydrolysering av derivatet (Jacques et. al., "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981). (iv) Blandingen av stereoisomerer kan oppløses ved konvensjonelle metoder som mikrobiell oppløsning, oppløsning av de diastereomere saltene dannet med kirale syrer eller kirale baser.

Kirale syrer som kan benyttes, kan være vin-, mandel-, melke- eller kamforsulfonsyre, aminosyrer og liknende. Kirale baser som kan benyttes, kan være cinchonaalkaloider, brucin eller en basisk aminogruppe som lysin, arginin og liknende. Når det gjelder forbindelsene med den generelle formel (I) inneholdende geometrisk isomeri, angår foreliggende oppfinnelse alle disse geometriske isomerer.

Egnede, farmasøytisk akseptable salter vil være åpenbare for fagfolk på området og inkluderer de som er beskrevet i J. Pharm. Sei., 1977, 66,1-19, slik som syreaddisjonssalter dannet med uorga-niske syrer, foreksempel salt-, hydrobrom-, svovel-, salpeter- ellerfosforsyre; og organiske syrer som rav-, malein-, eddik-, fumar-, sitron-, vin-, benzo-, p-toluensulfon-, metansulfon- eller naftalen-sulfonsyre. Oppfinnelsen inkluderer innen sin ramme alle mulige støkiometriske og ikke-støkio-metriske former. Oppløsningsmidler som vann, aceton, eter, THF, metanol, etanol, t-butanol, diok-san, isopropanol, isopropyl eller blandinger derav, kan benyttes.

I tillegg til farmasøytisk akseptable salter er andre salter inkludert ifølge oppfinnelsen. Disse kan tjene som mellomprodukter ved rensingen av forbindelsene, ved fremstillingen av andre salter, eller ved identifisering og karakterisering av forbindelsene eller mellomproduktene.

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles i krystallinsk eller ikke-krystallinsk form og, hvis krystallinsk, kan forbindelsene eventuelt være solvatisert, for eksempel som hydratet. Oppfinnelsen inkluderer innen sin ramme støkiometriske solvater (for eksempel hydrater), så vel som forbindelser som inneholder variable mengder oppløsn ing smiddel, for eksempel vann.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav omfattende å bringe i kontakt en forbindelse med formel (a) der alle substituentene som n, Ri, R og Ar er som definert for forbindelsen med formel (I) tidligere, med et sulfonderivat med formel (b):

der Ar er som definert for forbindelsen med formel (I) tidligere; og Lg betyr et halogenatom som fluor, klor eller jod; i nærvær av en egnet base og et inert oppløsningsmiddel ved egnede temperatur for å oppnå en forbindelse med formel (I).

Reaksjonen ovenfor gjennomføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som THF, toluen, DCM, aceton, vann, DMF, DMSO, DME og liknende, eller en blanding derav, og fortrinnsvis ved bruk av en ten aceton eller DMF. Den inerte atmosfære kan opprettholdes ved bruk av inertgasser som N2, Ar eller He. Reaksjonen kan påvirkes i nærværet av en base som K2CO3, Na2C03, NaH eller blandinger derav. Reaksjonstemperaturen kan ligge fra 0 til 100 °C basert på valget av oppløsnings-middel og ligger fortrinnsvis ved en temperatur i området 0-50 °C. Varigheten for reaksjonen kan ligge fra 1 til 24 timer, særlig fra 2 til 6 timer.

Forbindelser oppnådd ved den ovenfor angitte fremstillingsmetode ifølge oppfinnelsen kan overfø-res til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen ved ytterligere kjemiske modifikasjoner av velkjent reaksjon som oksidasjon, reduksjon, beskyttelse, avbeskyttelse, omleiringsreaksjon, halogenering, hydroksylering, alkylering, alkyltiolering, demetylering, O-alkylering, O-acylering, N-alkylering, N-alkenylering, N-acylering, N-cyanering, N-sulfonylering, koblingsreaksjon ved bruk av overgangs-metaller, og liknende.

Hvis nødvendig kan et hvilket som helst eller flere av ett av de følgende trinn utføres:

(i) konvertering av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I)

(ii) fjerning av eventuelle beskyttende grupper; eller

(iii) forming av et farmasøytisk akseptabelt salt, et solvat eller et prodrug derav.

I prosess (i) kan farmasøytisk akseptable salter fremstilles konvensjonelt ved omsetning med den egnede syre eller syrederivat som beskrevet tidligere i detalj.

I prosess (ii) kan eksempler på beskyttende grupper og midlene for deres fjerning finnes i T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991). Egnede aminbeskyt-tende grupper er sulfonyl (for eksempel tosyl), acyl (for eksempel acetyl, 2', 2', 2'-trikloretoksy-karbonyl, benzyloksykarbonyl eller t-butoksykarbonyl) og arylalkyl som benzyl, som kan fjernes ved hydrolyse, for eksempel ved bruk av en syre som salt- eller trifluoreddiksyre, eller reduktivt, for eksempel hydrogenolyse av en benzylgruppe eller reduktiv fjerning av en 2', 2', 2'-trikloretoksy-karbonylgruppe ved bruk av sink i eddiksyre, alt etter hva som passer best. Andre egnede aminbe-skyttende grupper inkluderer trifluoracetyl(-COCF3) som kan fjernes ved basekatalysert hydrolyse eller en fast fase harpiksbundet benzylgruppe, for eksempel en Merrifieldharpiksbundet 2,6-dimet-oksybenzylgruppe (Ellmanlinker), som kan fjernes ved syrekatalysert hydrolyse, foreksempel med trifluoreddiksyre.

Prosess (iii) kan gjennomføres ved bruk av konvensjonelle interkonverteringsprosedyrer som epi-merisering, oksidering, redusering, alkylering, nukleofil- eller elektrofil aromatisk substituering, es-terhydrolyse eller amidbindingsdannelse.

For å benytte forbindelsene med formel (I) i terapi, vil de vanligvis formuleres til farmasøytiske preparater i henhold til farmasøytisk standard praksis.

De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan formuleres på konvensjonell måte ved bruk av en eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Således kan de aktive forbindelsene ifølge opp finnelsen formuleres for oral, bukkal, intranasal, parental (foreksempel intravenøs, intramuskulær eller subkutan) eller rektal administrering, eller en form som er egnet for administrering ved inhalering eller insufflering.

For oral administrering kan de farmasøytiske preparatene innta form av for eksempel tabletter eller kapsler fremstilt på konvensjonell måte med farmasøytisk akseptable eksipienter som bindemidler (foreksempel pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer som laktose, mikrokrystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); lubrikanter som magnesium-stearat, talkum eller silika); disintegranter som for eksempel potetstivelse eller natriumstivelsesgly-kolat); eller fuktemidler som natriumlaurylsulfat. Tablettene kan belegges på i og for seg kjent måte i teknikken. Flytende preparater for oral administrering kan ha form av for eksempel oppløsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan presenteres som et tørrprodukt for konstituering med vann eller en annen egnet vehikkel før bruk. Slike flytende preparater kan fremstilles på konvensjonell måte med farmasøytisk akseptable additiver som suspenderingsmidler, for eksempel sorbitolsirup, metylcellulose eller hydrogenene spiselige fett); emulgeringsmidler som lecitin eller akasia; ikke-vandige vehikler som mandelolje, oljeestere eller etylalkohol; og preserveringsmidler som metyl-eller propyl p-hydroksybenzoater eller sorbinsyre.

For bukkal administrering kan preparatet innta form av tabletter eller lozenger som er formulert på i og for seg kjent måte.

De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrering ved injeksjon, inkludert bruk av konvensjonelle kateteriseringsteknikker eller infusjon. Formuleringer for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseformer, for eksempel i ampuller eller i multidosebeholdere, med et tilsatt preserveringsmiddel. Preparatene kan ha slike former som suspensjoner, oppløs-ninger eller emulsjoner i olje- eller vandige vehikler, og kan inneholde formuleringsmidler som sus-penderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel foreligge i pulverform for rekonstituering med en egnet vehikkel, for eksempel sterilt, pyrogenfritt vann, før anvendelse.

De aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også formuleres i rektale preparater som supposito-rier eller retensjonsenemaer, for eksempel inneholdende konvensjonelle suppositoriebaser som kakaosmør eller andre glycerider.

For intranasal administrering eller administrering ved inhalering blir de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig avlevert i form av en aerosolspray fra en trykksatt beholder eller en forstøver, eller fra en kapsel ved bruk av en inhalator eller insufflator. Når det gjelder en trykksatt aerosol, kan et egnet drivmiddel, for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluo-retan, karbondioksid eller andre egnede gasser og doseringsenheten bestemmes ved å tilveiebringe en ventil for avlevering av en tildosert mengde. Medikamentet for en trykksatt beholder eller forstøver kan inneholde en oppløsning eller suspensjon av den aktive forbindelse mens innholdet for en kapsel fortrinnsvis bør være i pulverform. Kapsler og patroner, for eksempel av gelatin, for bruk i en inhalator eller insufflator, kan formuleres til å inneholde en pulverblanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en egnet pulverbase som laktose eller stivelse.

Aerosolformuleringer for behandling av tilstandene som angitt ovenfor, for eksempel migrene, hos et gjennomsnittlig voksent menneske, blir fortrinnsvis anordnet slik at hver tilmålte dose eller "puff" av aerosol inneholder 20-1 000 ug av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Den totale daglige dose av en aerosol vil ligge innen området 100 ug til 10 mg. Administreringen kan skje flere ganger daglig, for eksempel 2, 3, 4 eller 8 ganger ved å gi for eksempel 1, 2 eller 3 doser hver gang.

En effektiv mengde av en forbindelse med den generelle formel (I), eller deres derivater som definert ovenfor, kan benyttes for å fremstille et medikament, sammen med konvensjonelle, farmasøy-tiske hjelpestoffer, bærere og additiver.

Slik terapi inkluderer flere valg, for eksempel administrering av to kompatible forbindelser samtidig i en enkelt doseform eller administrering av hver forbindelse individuelt i en separat dose; eller hvis nødvendig i samme tidsintervall eller separat for å maksimalisere den fordelaktige effekt eller mi-nimalisere de potensielle bivirkninger for medikamentene i henhold til de viste, farmakologiske prinsipper.

Uttrykket "farmasøytisk akseptabel" indikerer at substansen eller preparatet må være kompatibelt kjemisk og/eller toksikologisk med de andre bestanddeler omfattende en formulering og/eller det pattedyr som behandles dermed.

De foreliggende forbindelser er nyttige som farmasøytika for behandlingen av forskjellige tilstander der bruken av en 5-HTe-reseptorantagonist er indikert, for eksempel ved behandlingen av sentralnervesystemforstyrrelser som psykose, schizofreni, manisk depresjon, depresjon, neurologiske forstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser, parkinsonisme, amylotrofisk lateral sklerose, Alzheimers sykdom, oppmerksomhetsdefiktivhyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) og Huntingtons sykdom.

Uttrykket "schizofreni" betyr schizofrenia, schizofreniformforstyrrelse, schizoaffektiv forstyrrelse og psykotisk forstyrrelse der uttrykket "psykotisk" henviser til delusjoner, prominente hallusinasjoner, disorganisert tale eller disorganisert eller katatonisk oppførsel, se Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, fjerde utgave, American Psychiatric Association, Washington, D.C.

Uttrykkene "behandling", "behandle" eller "terapi" omfatter alle betydningene som preventiv, profy-laktisk og palliativ.

'Terapeutisk effektiv mengde" er definert som 'en mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som

(i) behandler eller forhindrer den spesielle sykdom, tilstand eller forstyrrelse,

(ii) svekker, forbedrer eller eliminerer ett eller flere symptomer på den spesielle sykdom, tilstand

eller forstyrrelse, eller

(iii) forhindrer eller forsinker starten av ett eller flere symptomer på den spesielle sykdom, tilstand eller forstyrrelse som beskrevet her.

Dosen av de aktive forbindelsene kan variere avhengig av faktorer som administreringsveien, pasi-entens alder og vekt, art og alvor av sykdommen som behandles og tilsvarende faktorer. Derfor henviser enhver referanse hertil en farmakologisk effektiv mengde med forbindelsene med den generelle formel (I) til de ovenfor nevnte faktorer. En foreslått dose for de aktive forbindelsene iføl-ge oppfinnelsen for enten oral, parenteral, nasal eller bukkal administrering til et gjennomsnittlig voksent menneske, for behandlingen av tilstandene som angitt ovenfor, er 0,1 til 200 mg av den aktive bestanddel per enhetsdose som vil administreres for eksempel 1 til 4 ganger daglig.

For illustrasjonsformål tilveiebringer reaksjonsskjemaet som er angitt her, potensielle veier for syn-tetisering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, så vel som nøkkelmellomprodukter. For en mer detaljert beskrivelse av de individuelle reaksjonstrinn henvises det til eksempeldelen. Fagmannen på området vil erkjenne at andre synteseveier kan benyttes for å syntetisere oppfinnelsens forbindelser. Selv om spesifikke utgangsmaterialer og reagenser er angitt i skjemaene og diskutert nedenfor, kan andre utgangsmaterialer lett benyttes i stedet for for å gi et antall derivater og/eller reaksjonsbetingelser. I tillegg kan mange av forbindelsene som fremstilles ved metodene som beskrevet ovenfor, videre modifiseres i lys av den foreliggende beskrivelse ved bruk av konvensjonell kjemi som velkjent for fagmannen.

Kommersielle reagenser ble benyttet uten ytterligere rensing. Romtemperatur henviser til 25-30°C. Smeltepunktene er ukorrigerte. IR-spektra ble tatt opp ved bruk av KBr og i fast tilstand. Hvis ikke annet er sagt ble alle massespektra gjennomført ved bruk av ESI betingelser.<1>H NMR spektra ble tatt opp ved 400 MHz på et Bruker instrument. Deuterert kloroform (99,8 % D) ble benyttet som oppløsningsmiddel. TMS ble benyttet som indre referansestandard. Kjemiske skiftverdier er uttrykkt i ppm (6)-verdier. De følgende forkortelser ble benyttet for multiplisiteten for NMR-signalene: s = singlet, bs = bred singlet, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, qui = kvintett, h = heptett, dd = dobbelt dublett, dt = dobbelt triplett, tt = triplett av tripletter, m = multiplett. NMR, masse ble korrigert for bakgrunnstopper. Spesifikke dreininger ble målt ved romtemperatur ved bruk av natrium D (589 nm). Kromatografi henviser til kolonnekromatografi, gjennomført ved bruk av 60-120 mesh silikagel og gjennomført under nitrogentrykk (flashkromatografi) betingelser.

De følgende beskrivelser og eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Mellomprodukt 1:4-N,N-dimetylaminocykloheksanonetylenketal.

Prosedyre: Til en løsning av 10,0 g (222,2 mM) dimetylamin i 50 ml metanol ble det satt 5,0 g (32,05 mM) 1,4-cykloheksan-dion- monoetylenketal. Reaksjonsblandingen ble om rørt i 2 timer ved romtemperatur. Til denne oppløsning ble det porsjonsvis og i løpet av 15 minutter satt 4,02 g (64,1 mM) natriumcyanoborhydrid. Etter ferdig tilsetning ble eddiksyre tilsatt for å holde pH-verdien rundt 6. Når tilsetningen av eddiksyre ikke lenger resulterte i gassutvikling, ble reaksjonsblandingen om-rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under redusert trykk, og restmassen ble fordelt mellom 1N natriumhydroksid og diklormetan. Den vandige fase ble ekstrahert med DCM. De organiske sjikt ble separert. Disse organiske faser ble kombinert, tørket over vannfritt natrium sulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi 5,0 g (84 %) av den ønskede forbindelse.

IR-spektra (cm<1>): 2945, 2874, 2776,1448, 1282, 1159.

Masse (m/z): 186,1 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,53 -1,587 (4H, m), 1,76 -1,81 (4H, m), 2,28 (7H, s), 3,94 (4H, s).

Mellomprodukt 2: Dimetyl-(2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl)amin.

Prosedyre: 30 ml vandig 10 % vekt/volum svovelsyreoppløsning ble brakt i en rundbundet kolbe, det ble tilsatt 4-N,N-dimetylaminocykloheksanonetylenketal (1,5 g, 8,1 mM) fulgt av fenylhydrazin (1,52 g, 14,08 mM) ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsmassen varmet opp til tilbakeløps-temperatur (95-100 °C) og holdt under tilbakeløp i 2-3 timer. Reaksjonsforløpet ble fulgt ved TLC. Etter ferdig reaksjon ble reaksjonsmassen avkjølt til RT og så til 10-15 °C. Massen ble gjort basisk med vandig 20 % vekt/volum NaOH oppløsning, og det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat. Sjiktene ble separert. Den organiske fase ble vasket med brineoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon under vakuum. Restmassen ble renset ved flashkromatografi med etylacetat:trietylamin 9:0,2.

IR-spektra (cm<1>): 3141, 3054, 2921, 2831, 2729, 1626, 1591, 743.

Smelteområde (°C): 132,8 - 139,1.

Masse (m/z): 214,9 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,80 -1,91 (1H, m), 2,19 - 2,27 (1H, m), 2,42 (6H, s), 2,64 - 2,67 (1 H,m), 2,78 - 2,83 (3H, m), 2,93 - 2,97 (1H, m), 7,05 - 7,13 (2H, m), 7,25 - 7,26 (1H, m) 7,45 - 7,46 (1H, db, m), 7,90 (1H, bs).

Eksempel 1: (9-benzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl)dimetylamin.

Prosedyre: 153,80 mg 30 % 1,15 mM kaliumhydridsuspensjon i mineralolje, i 15 ml tetrahydro-furan, ble omrørt ved 25 °C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10-15 °C. Dimetyl-(2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl)amin (190 mg, 0,88 mM), oppløst i 5 ml THF, ble langsomt tilsatt under omrøring mens massetemperaturen ble holdt under 25 °C. Reaksjonsmassen ble ytterligere omrørt i 1 time ved 25 °C. Deretter ble det tilsatt en oppløsning av benzensulfonylklorid (235 mg, 1,33 mM), oppløst i 5 ml THF, dråpevis i løpet av 15 minutter. Reaksjonsmassen ble omrørt mens reaksjonsforløpet ble fulgt ved TLC i 2 timer ved 25 °C. Etter ferdig reaksjon ble blandingen fortynnet med 75 ml isvann og ekstrahert med etylacetat. De organiske sjikt ble vasket med brine-oppløsning. Etylacetatekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat; filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å gi råproduktet. Restmassen ble renset ved flashkromatografi over silikagel og eluert med EtoAc:n-heksan 9:1 for å gi tittelforbindelsen som blekarakterisert vedIR-, NMR- og massespektralanalyser.

IR-spektra (cm<1>): 3065, 2933,1630,1370, 1172.

Masse (m/z): 355 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,67 -1,71 (1H, m), 1,96 - 2,08 (1H, m), 2,42 (6H, s), 2,51 - 2,6 (1 H,m), 2,72 - 2,8 (1H, m) 2,82 - 3,0 (2H, m), 3,29 - 3,38 (1H, m), 7,23 - 7,28 (2H, m), 7,34 - 7,36 (1H, m), 7,39 - 7,43 (2H, m), 7,49 - 7,56 (1H, m), 7,75 - 7,77 (2H, m), 8,12 - 8,14 (1H, dd, J = 8,06 Hz).

Eksempel 2: 9-[(4-brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

Ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1 og noen ikke-kritiske variasjoner ble derivatet ovenfor fremstilt.

Smelteområde (°C): 159,7-162,1.

IR-spektra (cm<1>): 3079, 2929,1571,1376,1171.

Masse (m/z): 433 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,67 -1,71 (1H, m), 2,19 - 2,22 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,52 - 2,56 (1H, m), 2,68 (1H, m), 2,79 - 2,81 (1H, m), 2,83 - 2,84 (1H, m), 3,26 - 3,3 (1H, m), 7,24 - 7,27 (2H, m), 7,28 - 7,35 (1H, m), 7,52 - 7,54 (2H, m), 7,6 - 7,62 (2H, m), 8,09 - 8,11 (1H, m).

Eksempel 3:9-[(4-brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

Smelteområde (°C): 130,2 -132,8.

IR-spektra (cm<1>): 3098, 2942,1588,1376, 1177.

Masse (m/z): 373 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,67 -1,71 (1H, m), 2,20 - 2,23 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,52 - 2,55 (1 H,m), 2,66 - 2,67 (1H, m), 2,79 - 2,84 (2H, m), 3,27 - 3,28 (1H, m), 7,05 - 7,10 (2H, m), 7,24 - 7,27 (2H, m), 7,34 - 7,35 (1H, m), 7,76 - 7,80 (2H, m), 8,10 - 8,12 (1H, m).

Eksempel 4: 9-[(4-metylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

Smelteområde (°C): 131,3.

IR-spektra (cm<1>): 3024, 2978, 2938,1620, 1370, 1172.

Masse (m/z): 369,4 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,67 -1,71 (1H, m), 2,20 - 2,23 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,40 (6H,s), 2,52 - 2,56

(1 H,m), 2,65 - 2,74 (1H, m), 2,80 - 2,85 (2H, m), 3,29 - 3,30 (1H, m), 7,18 - 7,27 (4H, m), 7,33 - 7,35 (1H, m), 7,64 - 7,66 (2H, m), 8,12 - 8,14 (1H, m).

Eksempel 5: [9-(3-klorbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

Smelteområde (°C): 121,2.

IR-spektra (cm<1>): 3093, 3070, 2932,1616, 1367, 1177.

Masse (m/z): 389 (M+H)<+.>

<1>H-NMR (8, ppm): 1,69 -1,73 (1H, m), 2,21 - 2,22 (1H, m), 2,53 (6H, s) 2,53 - 2,53 (1H, m), 2,68 - 2,69 (1H, m), 2,80 - 2,81 (1H, m), 2,84 - 2,85 (1H, m) 3,26 - 3,27 (1H, m), 7,25 - 7,29 (2H, m), 7,30 - 7,36 (2H, m), 7,46 - 7,50 (1H, m), 7,61 - 7,66 (1H, m), 7,67 - 7,76 (1H, m), 8,09 - 8,11 (1H, m).

Eksempel 6: [9-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetra-hydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

Smelteområde (°C): 162,4.

IR-spektra (cm<1>): 3068, 2928, 2962,1621,1364,1170.

Masse (m/z): 397.5 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,18 -1,20 (6H, d, J = 6,92), 1,69 - 1,72 (1H, m), 2,00 - 2,23 (2H, m), 2,40 (6H, s), 2,53 - 2,56 (1H, m), 2,66 - 2,74 (1H, m), 2,81 - 2,92 (2H, m), 3,30 - 3,30 (1H, m), 7,21 - 7,30 (4H, m), 7,31 - 7,37 (1H, m), 7,68 - 7,70 (2H, m), 8,13 - 8,15 (1H, m).

Eksempel 7: 9-(3-trifluormetylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetra-hydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

Smelteområde (°C): 116,96.

IR-spektra (cm<1>): 3082, 2931,1607,1370, 1169.

Masse (m/z): 423,3 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,69 -1,73 (1H, m), 2,22 - 2,23 (1H, m), 2,39 (6H, s) 2,53 - 2,56 (1H, m), 2,67 - 2,67 (1H, m), 2,79 - 2,84 (1H, m), 2,87 - 2,98 (1H, m), 3,28 - 3,29 (1H, m), 7,25 - 7,30 (2H, m), 7,34 - 7,37 (1H, m), 7,53 - 7,58 (1H, m), 7,76 - 7,79 (1H, m), 7,87 - 7,89 (1H, m), 8,13 - 8,15 (1H, bs), 8,10-8,12 (1H, d, J = 8,08).

Eksempel 8: [9-[4-metoksybenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

Smelteområde (°C): 138,81.

IR-spektra (cm<1>): 3096, 3032, 2937,1593,1367, 1166.

Masse (m/z): 385,2 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,66 -1,73 (1H, m), 2,17 - 2,22 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,51 - 2,55 (1H, m), 2,66 - 2,67 (1H, m), 2,79 - 2,84 (1H, m), 2,86 - 2,96 (1H, m), 3,29 - 3,34 (1H, m), 3,79 (3H, s), 6,84 - 6,86 (2H, dd, J = 7,0, 2,0 Hz), 7,22 - 7,27 (2H, m), 7,33 - 7,35 (1H, m), 7,70 - 7,72 (2H, dd, J = 7,0, 2,0), 8,12-8,14 (1H, d, J = 8,08).

Eksempel 9: [6-brom-9-(benzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3066, 2967, 2918, 2856, 1631, 1592, 1364, 1169.

Masse (m/z): 433 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,68 -1,71 (1H, m), 1,97 -1,99 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,47 - 2,49 (1H, m), 2,69 - 2,75 (1H, m), 2,76 - 2,81 (1H, m), 2,85 - 2,96 (1H, m), 3,27 - 3,32 (1H, m), 7,35 - 7,38 (1H, dd, J = 8,8, 1,9), 7,41 - 7,45 (2H, m), 7,47 - 7,48 (1H, d, J = 1,9), 7,53 - 7,55 (1H, m), 7,73 - 7,75 (2H, m), 8,00 - 8,02 (1H, d, J = 8,8).

Eksempel 10: [6-brom-9-(brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetra-hydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3088, 2927, 2862, 2822, 1592, 1373, 1170.

Masse (m/z): 511, 513 (M+H)<+>.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,66 -1,71 (1H, m), 2,18 - 2,21 (1H, m), 2,37 (6H, s), 2,48 - 2,51 (1H, m), 2,65 - 2,77 (3H, m), 3,24 - 3,25 (1H, m), 7,36 - 7,38 (1H, dd, J = 8,8, 1,92), 7,48 - 7,48 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,54 - 7,60 (4H, m), 7,96 - 7,98 (1H, db, J = 8,8).

Eksempel 11: [6-brom-9-(fluorbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetra-hydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3063, 2932, 2860, 2775, 1589, 1375, 1175.

Smelteområde (°C): 158,1 -160,0.

Masse (m/z): 450,7 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,67 -1,71 (1H, m), 2,19 - 2,22 (1H, m), 2,37 (6H, s), 2,48 - 2,51 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,73 - 2,75 (1H, m), 2,77 - 2,78 (1H, m), 3,25 - 3,3 (1H, m), 7,08 - 7,12 (2H, m), 7,36 - 7,38 (1H, dd, J = 8,84, 1,92), 7,48 - 7,49 (1H, d, J = 1,88), 7,74 - 7,78 (2H, m), 7,97 - 8,00 (1H, d, J = 8,84).

Eksempel 12: [6-brom-9-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3069, 2962, 2770,1595, 1366, 1166.

Smelteområde (°C): 152,75-154,98.

Masse (m/z): 475,2, 477,1 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,19 -1,21 (6H, d, J = 6,88), 1,66 - 1,71 (1H, m), 2,17 - 2,24 (1H, m), 2,37 (6H, s), 2,48 - 2,51 (1H, m), 2,65 - 2,65 (1H, m), 2,74 - 2,78 (1H, m), 2,87 - 2,93 (2H, m), 3,27 - 3,29 (1H, m), 7,25 - 7,33 (2H, m), 7,34 - 7,37 (1H, dd, J = 8,8, 1,9), 7,48 - 7,48 (1H, d, J = 1,92), 7,62 - 7,67 (2H, m), 7,97 - 8,00 (1H, d, J = 8,84).

Eksempel 13: [6-brom-9-(3-trifluormetylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3105, 3082, 2936, 2820, 1606, 1594, 1372, 1175.

Masse (m/z): 501,3, 503,2 (M+H)<+.>

<1>H-NMR (8, ppm): 1,68 -1,73 (1H, m), 2,20 - 2,21 (1H, m), 2,37 (6H, s), 2,49 - 2,52 (1H, m), 2,64 - 2,64 (1H, m), 2,73 - 2,78 (1H, m), 3,25 - 3,26 (1H, m), 3,26 - 3,30 (1H, m), 7,37 - 7,40 (1H, dd, J = 8,8, 1,9), 7,48 - 7,49 (1H, d, J = 1,92), 7,55 - 7,59 (1H, m), 7,79 - 7,81 (1H, m), 7,85 - 7,87 (1H, m), 7,97 - 7,99 (1H, d, J = 8,8), 8,04 (1H, bs).

Eksempel 14: [6-brom-9-(brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetra-hydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3086, 2920, 2772,1614, 1594, 1363, 1163.

Smelteområde (°C): 158,78-161,04.

Masse (m/z): 511,1, 513,1, 515,1 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,66 -1,70 (1H, m), 2,13 - 2,17 (1H, m), 2,38 (6H, s), 2,55 - 2,58 (1H, m), 2,68 - 2,68 (1H, m), 2,72 - 2,79 (1H, m), 2,82 - 2,86 (1H, m), 3,1 - 3,14 (1H, m), 7,28 - 7,30 (1H, dd, J = 8,8, 1,9), 7,40 - 7,43 (2H, m), 7,55 - 7,55 (1H, d, J = 1,84), 7,68 - 7,74 (3H, m).

Eksempel 15: [6-brom-9-(4-metoksybenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

Masse (m/z): 463,1, 465,1 (M+H)<+.>

<1>H-NMR (8, ppm): 1,65 -1,70 (1H, m), 2,18 - 2,21 (1H, m), 2,37 (6H, s), 2,47 - 2,50 (1H, m), 2,61 - 2,70 (1H, m), 2,73 - 2,78 (1H, m), 2,82 - 2,95 (1H, m), 3,27 - 3,31 (1H, m), 3,80 (3H, s), 6,86 - 6,88 (2H, dd, J = 7,0, 2,0), 7,34 - 7,37 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,46 - 7,47 (1H, d, J = 1,88 Hz), 7,67 - 7,70 (2H, dd, J = 8,96, 2,0 Hz), 7,79 - 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz).

Eksempel 16: [6-klor-9-benzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3052, 2936,1619,1369, 1170.

Smelteområde (°C): 150-155.

Masse (m/z): 389,3, 391,2 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,72 -1,76 (1H, m), 2,25 - 2,32 (1H, m), 2,47 (6H, s), 2,51 - 2,60 (1H, m), 2,81 - 2,92 (3H, m), 3,30 - 3,3 (1H, m), 7,22 - 7,25 (1H, dd, J = 8,84, 2,12 Hz), 7,32 - 7,32 (1H, d, J = 2,04), 7,42 - 7,46 (2H, m), 7,54 - 7,55 (1H, m), 7,73 - 7,75 (2H, m), 8,05 - 8,07 (1H, d, J = 8,84).

Eksempel 17: [6-klor-9-(3-trifluormetylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3001, 3059, 2923,1601, 1373, 1180.

Masse (m/z): 457,2, 459,2 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,74 -1,77 (1H, m), 2,28 - 2,29 (1H, m), 2,46 (6H, s), 2,57 (1H, m), 2,81 - 2,90 (3H, m), 3,29 - 3,33 (1H, m), 7,25 - 7,28 (1H, dd, J = 8,0, 2,0), 7,33 - 7,34 (1H, d, J = 2,04), 7,57 - 7,61 (1H, m), 7,80 - 7,82 (1H, m), 7,85 - 7,87 (1H, m), 8,02 - 8,05 (2H, m).

Eksempel 18: [6-klor-9-(4-metylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetra-hydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3081, 3026, 2923,1600,1371, 1181.

Smelteområde (°C): 130-138.

Masse (m/z): 403,3, 405,3 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,66 -1,70 (1H, m), 2,19 - 2,22 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,38 (6H, s), 2,48 - 2,51 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,74 - 2,75 (1H, m), 2,82 - 2,98 (1H, m), 3,27 - 3,28 (1H, m), 7,20 - 7,23 (3H, m), 7,31 - 7,31 (1H, d, J = 2,04), 7,62 - 7,64 (2H, m), 8,04 - 8,06 (1H, d, J = 8,84).

Eksempel 19: [6-klor-9-(4-brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetra-hydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3078, 2927,1593,1376, 1168.

Masse (m/z): 467, 469,0 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,70 -1,75 (1H, m), 2,25 - 2,27 (1H, m), 2,44 (6H, s), 2,53 - 2,57 (1H, m), 2,80 - 2,87 (3H, m), 3,26 - 3,31 (1H, m), 7,23 - 7,25 (1H, dd, J = 8,8, 1,7) 7,32- 7,33 (1H, d, J = 1,66), 7,54 - 7,63 (4H, m), 8,01 - 8,03 (1H, d, J = 8,80).

Eksempel 20: [6-klor-9-(4-fluorbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetra-hydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 2933, 1590,1492,1454, 1377, 1173, 1068, 837, 586, 542.

Smelteområde (°C): 150 - 155.

Masse (m/z): 407,3, 409,2 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,71 -1,75 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,43 (6H, s), 2,54 - 2,54 (1H, m), 2,80 - 2,84 (3H, m), 3,27 - 3,29 (1H, m), 7,09 - 7,13 (2H, m), 7,23 - 7,26 (1H, m), 7,33 - 7,33 (1H, d, J = 2,04 Hz), 7,74 - 7,78 (2H, m), 8,03 - 8,05 (1H, d, J = 8,84).

Eksempel 21: [6-fluor-9-benzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3058, 2964, 2825, 2777, 1603, 1371, 1172.

Smelteområde (°C): 127,7 -130,3.

Masse (m/z): 373,2.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,65 -1,70 (1H, m), 2,18 - 2,21 (1H, m), 2,37 (6H, s), 2,48 - 2,53 (1H, m), 2,62 - 2,69 (1H, m), 2,72 - 2,78 (1H, m), 2,84 - 2,95 (1H, m), 3,27 - 3,28 (1H, m), 6,97 - 7,01 (2H, m), 7,41 - 7,4 (2H, m), 7,52 - 7,54 (1H, m), 7,73 - 7,75 (2H, m), 8,05 - 8,95 (1H, m).

Eksempel 22: [6-fluor-9-(4-metylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3062, 2937, 2794,1597, 1371, 1174.

Smelteområde (°C): 148,8 - 153.

Masse (m/z): 387,3.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,65 -1,70 (1H, m), 2,18 - 2,22 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,38 (6H, s), 2,44 - 2,52 (1H, m), 2,63 - 2,69 (1H, m), 2,72 - 2,79 (1H, m), 2,84 - 2,94 (1H, m), 3,27 - 3,28 (1H, m), 6,95 - 7,00 (2H, m), 7,19 - 7,21 (2H, d, J = 8,2), 7,61 - 7,63 (2H, d, J = 8,36), 8,05 - 8,08 (1H, m).

Eksempel 23: [6-fluor-9-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 2963, 2847, 2818,1607, 1373, 1172.

Smelteområde (°C): 95,4 - 103,8.

Masse (m/z): 415,4 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,19 -1,20 (6H, d, J = 6,96), 1,67 - 1,71 (1H, m), 2,19 - 2,22 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,46 - 2,54 (1H, m), 2,65 - 2,79 (2H, m), 2,88 - 2,97 (2H, m), 3,28 - 3,36 (1H, m), 6,96 - 7,01 (2H, m), 7,25 - 7,27 (2H, m), 7,65 - 7,67 (2H, m), 8,06 - 8,09 (1H, m).

Eksempel 24: [6-fluor-9-(4-brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetra-hydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3081, 2932, 2861,1602, 1376, 1174.

Smelteområde (°C): 170,6 - 174,1.

Masse (m/z): 451, 453,2 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,67 -1,71 (1H, m), 2,19 - 2,23 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,46 - 2,54 (1H, m), 2,68 -

2,76 (2H, m), 2,82 - 2,93 (1H, m), 3,24 - 3,33 (1H, m), 6,97 - 7,01 (2H, m), 7,54 - 7,60 (4H, m), 8,02 -8,06 (1H, m).

Eksempel 25: [6-fluor-9-(4-fluorbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3098, 2949, 2796,1589, 1376, 1176.

Smelteområde (°C): 147,5 - 151,2.

Masse (m/z): 391,3.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,67 -1,72 (1H, m), 2,20 - 2,23 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,47 - 2,53 (1H, m), 2,69 - 2,78 (2H, m), 2,83 - 2,93 (1H, m), 3,26 - 3,27 (1H, m), 6,97 - 7,01 (2H, m), 7,07 - 7,12 (2H, m), 7,74 - 7,77 (2H, m), 8,03 - 8,07 (1H, m).

Eksempel 26: [6-metoksy-9-benzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm1): 3063, 2916, 2791,1607, 1362, 1171.

Smelteområde (°C): 157,7 - 162.

Masse (m/z): 385,3 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,62 -1,69 (1H, m), 2,18 - 2,21 (1H, m), 2,38 (6H, s), 2,47 - 2,51 (1H, m), 2,65 - 2,65 (1H, m), 2,73 - 2,77 (1H, m), 2,82 - 2,94 (1H, m), 3,26 - 3,30 (1H, m), 3,83 (3H, s), 6,78 - 6,78 (1H, d, J = 2,52), 6,86 - 6,88 (1H, d, J = 9,0, 2,52), 7,38 - 7,42 (2H, m), 7,49 - 7,53 (1H, m), 7,72 - 7,74 (2H, m), 8,01 - 8,03 (1H, d, J = 9,04).

Eksempel 27: [6-metoksy-9-(4-metylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3062, 2927, 2829, 2776, 1607, 1367, 1160.

Smelteområde (°C): 131,8 - 140,0.

Masse (m/z): 399,2 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,66 -1,70 (1H, m), 2,01 - 2,23 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,40 (6H, m), 2,44 - 2,52 (1H, m), 2,67 - 2,81 (2H, m), 2,83 - 2,94 (1H, m), 3,27 - 3,28 (1H, m), 3,83 (3H, s), 6,77 - 6,78 (1H, d, J = 2,48), 6,85 - 6,88 (1H, d, J = 9,0, 2,48), 7,17 - 7,19 (2H, d, J = 8,24), 7,60 - 7,62 (2H, d, J = 8,28), 8,00 - 8,03 (1H, d, J = 9,05).

Eksempel 28: [6-metoksy-9-(4-metoksybenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3096, 2944, 2840,1605,1364, 1159.

Masse (m/z): 415,2 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,65 -1,7 (1H, m), 2,2 - 2,23 (1H, m), 2,4 (6H, s), 2,48 - 2,51 (1H, m), 2,64 - 2,72 (1H, m), 2,74 - 2,81 (1H, m), 2,83 - 2,93 (1H, m), 3,27 - 3,33 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,77 - 6,78 (1H, d, J = 2,80), 6,82 - 6,88 (3H, m), 7,65 - 7,69 (2H, m), 8,00 - 8,03 (1H, d,

J = 9,04).

Eksempel 29: [6-metoksy-9-(4-brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3085, 2933, 2860, 2774, 1608, 1572, 1374, 1160.

Smelteområde (°C): 173,2 -173,8.

Masse (m/z): 463 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,62 -1,72 (1H, m), 2,17 - 2,21 (1H, m), 2,38 (6H, s), 2,44 - 2,50 (1H, m), 2,63 - 2,65 (1H, m), 2,73 - 2,85 (2H, m), 3,24 - 3,49 (1H, m), 3,83 (3H, s), 6,78 (1H, bs), 6,86 - 6,88 (1H, m), 7,51 - 7,59 (4H, m), 7,99 (1 H,d, J = 8,92).

Eksempel 30: [6-metoksy-9-(4-fluorbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3095, 2944, 2860, 2783, 1607, 1589, 1373, 1173.

Smelteområde (°C): 160,7 - 163,4.

Masse (m/z): 403,3 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,65 -1,70 (1H, m), 2,19 - 2,22 (1H, m), 2,39 (6H,s), 2,48 - 2,51 (1H, m), 2,62 - 2,69 (1H, m), 2,74 - 2,80 (1H, m), 2,81 - 2,92 (1H, m), 3,24 - 3,29 (1H, m), 3,83 (3H, s), 6,78 - 6,79 (1H, d, J = 2,4), 6,86 - 6,89 (1H, dd, J = 9,0, 2,5), 7,04 - 7,09 (2H, m), 7,72 - 7,76 (2H, m), 7,98 - 8,01 (1H,d, J = 9,03).

Eksempel 31: [6-metoksy-9-(3-trifluormetylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3081, 2927,1608,1432, 1371, 1325, 1171, 1035, 573.

Smelteområde (°C): 144 - 146.

Masse (m/z): 453,4 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,64 -1,72 (1H, m), 2,21 - 2,24 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,49 - 2,52 (1H, m), 2,6 - 2,7 (1H, m), 2,73 - 2,78 (1H, m), 2,82 - 2,93 (1H, m), 3,25 - 3,32 (1H, m), 3,83 (3H, s), 6,783 - 6,789 (1H, d, J = 2,52), 6,87 - 6,90 (1H, dd, J = 9,0, 2,56), 7,51 - 7,55 (1H, t, J = 7,92), 7,75 - 7,77 (1H, d, J = 7,84), 7,83 - 7,85 (1H, d, J = 7,91), 7,98 - 8,00 (1H, d, J = 9,06), 8,01 (1H, bs).

Eksempel 32: [6-metyltio-9-benzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

Smelteområde (°C): 87,6.

IR-spektra (cm<1>): 2922, 1595,1446,1371, 1170, 1090, 723, 599.

Masse (m/z): 401,3 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,67 -1,7 (1H, m), 2,22 - 2,29 (1H, m), 2,43 (6H, s), 2,51 (3H, s), 2,52 - 2,57 (1H, m), 2,76 - 2,85 (3H, m), 3,29 - 3,33 (1H, m), 7,21 - 7,25 (2H, m), 7,40 - 7,44 (2H, m), 7,51 - 7,53 (1H, m), 7,73 - 7,75 (2H, m), 8,04 - 8,06 (1H, d, J = 8,32).

Eksempel 33: [6-metyltio-9-(4-metylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 2917, 2771,1595,1369, 1168.

Smelteområde (°C): 105,2-115.

Masse (m/z): 415,3 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,66 -1,71 (1H, m), 2,2 - 2,23 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,4 (6H, s), 2,48 (3H, s), 2,51 - 2,55 (1H, m), 2,67 - 2,74 (1H, m), 2,78 - 2,93 (2H, m), 3,27 - 3,33 (1H, m), 7,18 - 7,23 (2H, m), 7,24 - 7,25 (2H, m), 7,61 - 7,64 (2H, m), 8,03 - 8,05 (1H, d, J = 8,6).

Eksempel 34: [6-metyltio-9-(4-brombenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 3078, 2918, 2849, 2772, 1595, 1373, 1168.

Smelteområde (°C): 141,1 -148,1.

Masse (m/z): 479,3, 481,3 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,68 -1,7 (1H, m), 2,0 - 2,23 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,51 (3H, s), 2,48 - 2,54 (1H, m), 2,63 - 2,71 (1H, m), 2,76 - 2,92 (2H, m), 3,23 - 3,32 (1H, m), 7,20- 7,26 (2H, m), 7,53 - 7,55 (2H, m), 7,57 - 7,60 (2H, m), 8,00 - 8,02 (1H, d, J = 8,6).

Eksempel 35: [6-metyltio-9-(4-fluorbenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 2924, 2824, 2776,1589, 1373, 1171.

Smelteområde (°C): 148,9 - 156,1.

Masse (m/z): 419,3 (M+H)<+.>

<1>H-NMR (8, ppm): 1,64 -1,73 (1H, m), 2,19 - 2,21 (1H, m), 2,38 (6H, s), 2,48 - 2,52 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,61 - 2,69 (1H, m), 2,75 - 2,92 (2H, m), 3,24 - 3,25 (1H, m), 7,06 - 7,10 (2H, m), 7,21 - 7,26 (2H, m), 7,74 - 7,78 (2H, m), 8,01 - 8,03 (1H, d, J = 8,6).

Eksempel 36: [6-klor-9-(2-brombenzensulfonyl-2,3,4,9-tetra-hydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 2919, 1573,1447,1366, 1166, 956, 596.

Masse (m/z): 466,8 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,66 -1,71 (1H, m), 2,10 - 2,20 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,50 - 2,60 (1H, m), 2,65-2,80 (2H, m), 2,82 - 2,90 (1H, m), 3,10 - 3,18 (1H, m), 7,14 - 7,17 (1H, dd, J = 8,84, 2,16), 7,394 - 7,399 (1H, d, J = 2,0), 7,40 - 7,49 (2H, m), 7,68 - 7,73 (2H, m), 7,77 - 7,79 (1H, d, J = 8,84).

Eksempel 37: [6,8-difluor-9-(4-metylbenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

Smelteområde (°C): 160 - 165.

IR-spektra (cm<1>): 3011, 2941,1617,1585, 1457, 1379, 1171, 959, 666, 607, 567.

Masse (m/z): 405,3 (M+H)+;<1>H-NMR (8, ppm): 1,68 -1,80 (1H, m), 2,25 - 2,32 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,44 (6H, s), 2,49 - 2,60 (1H, m), 2,77 - 2,83 (2H, m), 3,05 - 3,15 (1H, m), 3,35 - 3,45 (1H, m), 6,65 - 6,71 (1H, m), 6,80 - 6,83 (1H, m), 7,25 - 7,27 (2H, d, J = 8,16), 7,72 - 7,74 (2H, d, J = 8,12). Eksempel 38: [6,8-difluor-9-(benzensulfonyl-2,3,4,9-tetra-hydro-1H-kartazol-3-yl] dimetylamin.

Smelteområde (°C): 150 - 155.

IR-spektra (cm<1>): 3021, 2925,1617,1585, 1461, 1377, 1172, 959, 720, 615, 575.

Masse (m/z): 391,3 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,67 -1,78 (1H, m), 2,25 - 2,30 (1H, m), 2,41 (6H, s), 2,48 - 2,55 (1H, m), 2,72 - 2,81 (2H, m), 3,07 - 3,15 (1H, m), 3,37 - 3,43 (1H, m), 6,66 - 6,71 (1H, dt, J = 7,82, 2,32), 6,81 - 6.84 (1H, dd, J = 7,82, 2,32), 7,47 - 7,52 (2H, m), 7,56 - 7,60 (1H, m), 7,84 - 7,86 (2H, m).

Eksempel 39: [6-brom-9-(2,3-diklorbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 2946, 2775,1597,1438, 1370, 1171, 795, 615.

Smelteområde (°C): 189 - 192.

Masse (m/z): 501,4, 503,4 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,68 -1,72 (1H, m), 2,15 - 2,18 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,50 - 2,60 (1H, m), 2,65 - 2.85 (3H, m), 3,1 - 3,2 (1H, m), 7,29 - 7,32 (1H, dd, J = 8,82, 1,98), 7,33 - 7,37 (1H, t, J = 8,11), 7,55 - 7,554 (1H, d, J = 1,88), 7,67 - 7,69 (1H, dd, J = 8,04, 1,43), 7,70 - 7,72 (1H, d, J = 8,84), 7,76 - 7,78 (1H, dd, J = 7,98, 1,39).

Eksempel 40: [6-metyltio-9-(2,3-diklorbenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 2919, 1405,1370,1166, 793, 619, 600.

Masse (m/z): 469,3, 471,3, 473,3 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,62 -1,71 (1H, m), 2,15 - 2,18 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,51 (3H, s), 2,55 - 2,59 (1H, m), 2,66 - 2,70 (1H, m), 2,73 - 2,90 (2H, m), 3,10 - 3,20 (1H, m), 7,13- 7,17 (1H, dd, J = 8,68, 1,76), 7,30 - 7,35 (2H, m), 7,64 - 7,68 (1H, dd, J = 8,12, 1,4), 7,70 - 7,75 (2H, m).

Eksempel 41: [6-metyltio-9-(4-metoksybenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 2926, 1594,1456,1363, 1261, 1157, 1087, 959, 800, 589, 554.

Masse (m/z): 431,2 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,61 -1,70 (1H, m), 2,18 - 2,26 (1H, m), 2,39 (6H, s), 2,48 (3H, s), 2,60 - 2,90 (4H, m), 3,25 - 3,35 (1H, m), 3,80 (3H, s), 6,84 - 6,88 (2H, m), 7,20- 7,23 (1H, dd, J = 8,6, 1,84), 7,24 - 7,25 (1H, d, J=1,61), 7,67 - 7,72 (2H, m), 8,03 - 8,06 (1H, d, J = 8,6).

Eksempel 42: [6-metyltio-9-(3-klorbenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl] dimetylamin.

IR-spektra (cm<1>): 2919,1579,1458,1370,1168, 960, 796, 670, 559.

Smelteområde (°C): 87 - 89.

Masse (m/z): 435,3, 437,5 (M+H)+.

<1>H-NMR (8, ppm): 1,70 -1,80 (1H, m), 2,15 - 2,25 (1H, m), 2,40 (6H, s), 2,50 - 2,60 (4H, m), 2,65 - 2,75 (1H, m), 2,76 - 2,95 (2H, m), 3,24 - 3,30 (1H, m), 6,99 - 7,24 (2H, m), 7,33 - 7,38 (1H, t, J = 7,96), 7,48 - 7,52 (1H, m), 7,58 - 7,62 (1H, m), 7,74 - 7,75 (1H, t, J = 1,88), 8,00 - 8,02 (1H, d, J = 8,64).

Eksempel 43: Næringsinntaksmåling

Wistar hannrotter med vekt 120-140 g, oppnådd fra N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) ble benyttet. Den kroniske effekt av forbindelsene med den generelle formel (I) på næringsinntaket i godt forede rotter ble så bestemt som følger.

Rottene ble huset i sine enkle hjembur i 28 dager. I løpet av denne perioden fikk rottene enten oralt eller i.p. et preparat omfattende en forbindelse med formel (I) eller et tilsvarende preparat (vehikkel) uten forbindelsen (kontrollgruppe), en gang daglig. Rotten fikk næring og vann ad libitum.

På dag 0,1, 7,14, 21 og 28 ble rotten gitt på forhånd veide mengder næring. Næringsinntaket og vektøkning måles på rutinebasisen. Videre er en næringsinntaksmetode beskrevet i litteraturen (Kask et al., European Journal of Pharmacology, 414, 2001, 215-224, og Turnball et. Al., Diabetes, bind 51, august, 2002, og noen in-house modifikasjoner).

Noen representative forbindelser har vist den statistisk signifikante reduksjon i næringsinntaket, gjennomført som ovenfor i dosene på enten 10 eller 30 mg/kg eller begge deler.

Eksempel 44: Tablett omfattende en forbindelse med formel (I):

Bestanddelene kombineres og granuleres ved bruk av et oppløsningsmiddel som metanol. Formu-leringen blir så tørket og omgjort til tabletter (inneholdende rundt 20 mg aktiv forbindelse) ved hjelp av en egnet tabletteringsmaskin.

Eksempel 45: Preparat for oral administrering

Bestanddelene blandes og fylles i kapsler inneholdende rundt 100 mg hver; en kapsel vil være tilnærmet en daglig dose.

Eksempel 46: Flytende oral formulering

Bestanddelene blandes for å danne en suspensjon for oral administrering.

Eksempel 47: Parenteral formulering

Den aktive bestanddel oppløses i en del av vannet for injeksjon. En tilstrekkelig mengde natrium-klorid tilsettes så under omrøring for å gjøre oppløsningen isotonisk. Oppløsningen bringes til vekt med resten av vannet for injeksjon, filtreres gjennom et 0,2 mikronmembranfilter og pakkes under sterile betingelser.

Eksempel 48: Suppositorieformulering

Bestanddelene smeltes sammen og blandes på et dampbad og helles i former, inneholdende 2,5 g totalvekt.

Eksempel 49: Topisk formulering

Alle bestanddelene bortsett fra vann kombineres og varmes opp til rundt 60 °C under omrøring. En tilstrekkelig mengde vann ved rundt 60 °C tilsettes så under heftig omrøring for å emulgere bestanddelene hvoretter vann tilsettes q.s. rundt 100 g.

Eksempel 50: Gjenstandsgjenkjennelsesoppgavemodell.

De kognisjonsforsterkende egenskaper for forbindelser ifølge oppfinnelsen ble estimert ved bruk av en modell på animal kognisjon: nemlig gjenstandsgjenkjennelsesoppgavemodellen. Wistar hannrotter (230-280 g), oppnådd fra N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) ble benyttet som forsøksdyret.

Fire dyr ble huset i hvert bur. Dyrene ble holdt på 20 % næringsdeprivasjon før en dag og gitt vann ad libitum gjennom forsøket og de ble holdt på en 12 timers lys/mørkecyklus. Videre ble rottene huset i individuelle områder i 1 time i fravær av noen gjenstander.

En gruppe på 12 rotter fikk vehikkel (1 ml/kg) oralt og et annet sett dyr fikk forbindelsen med formel (I) enten oralt eller i.p., en time før den familiære (T1) og valgprøven (T2).

Forsøket ble gjennomført i et 50 cm x 50 cm x 50 cm åpent felt av akryl. I familiæriseringsfasen, T1, ble rottene plassert individuelt i det åpne felt i 3 minutter der to identiske gjenstander (plastflas-ker, 12,5 cm høyde x 5,5 cm diameter) dekket i gul maskeringstape alene (a1 og a2) var posisjonert i to nabohjø rner, 10 cm fra veggene. Etter 24 timer av (T1) prøven for langtidshukommelseste-sten, ble de samme rotter anordnet i den samme arena som de var plassert i i T1 -prøven. Valgfase (T2) rotter ble tillatt å undersøke det åpne felt i 3 minutter i nærvær av en kjent gjenstand (a3) og en ny gjenstand (b) (ravfarget glasskolbe med 12 cm høyde og 5 cm diameter). Kjente gjenstander presenterte like teksturer, farger og størrelser. Under T1- og T2-prøven ble undersøkelsen av hver gjenstand (definert som snusing, slikking, tygging eller med bevegelse av vibrissae mens man ret-tet nesen mot gjenstanden i en avstand på mindre enn 1 cm) notert separat med stoppeklokke. Sitting på en gjenstand ble ikke ansett som en undersøkende aktivitet, imidlertid ble dette sjeldent observert.

T1 er den totale tid som gikk med for å undersøke de kjente gjenstander (a1 + a2).

T2 er den totale tid som gikk med for å undersøke den kjente gjenstand og den nye gjenstand (a3 +b).

Gjenstandsgjenkjennelsestesten ble gjennomført som beskrevet av Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats- Behavioral data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.

Representative forbindelser har vist positive effekter på indikering av den økede nye gjenstands-gjenkjennelse; det vil si økt undersøkelsestid med ny gjenstand og høyere diskrimineringsindeks.

Eksempel 51: Tygging/gjesping/strekkingsinduksjon av 5HT6R-antagonister.

Wistar hannrotter med vekt 200-250 g ble benyttet. Rotter ble gitt vehikkelinjeksjoner og anbrakt i individuelle, transparente kamre i 1 time hver dag i 2 dager før testdagen, for å vende dem til observasjonskamrene og testprosedyren. På testdagen ble rottene anbrakt i observasjonskamrene umiddelbart etter medikamentadministrering og observert kontinuerlig for gjesping, strekking og tygging fra 60-90 minutter etter medikament- eller vehikkelinjeksjoner. 60 minutter før medikamentadministrering ble Physostigmine, 0,1 mg/kg i.p., administrert til alle dyrene. Gjennomsnittlig antall gjespinger, strekkinger og vakuøse tyggingsbevegelser i 30 minutters observasjonsperioden ble notert.

De representative eksempler viste 40-60 % økning i strekkingen, gjespingen og tyggingen sammenliknet med den vehikkelbehandlede gruppe, ved 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg og 30 mg/kg. Referanse (a) King M. V., Sleight A., J., Woolley M. L, and et. Al. Neuropharmacology, 2004, 47, 195-204. (b) Bentey J. C, Bourson A., Boess F. G., Fone K. C. F., Marsden C. A., Petit N., Sleight A. J., British Journal of Pharmacology, 1999,126 (7), 1537-1542).

Eksempel 52: vannlabyrint

Vannlabyrintapparaturen bestod av en sirkulær dam (1,8 m diameter, 0,6 m høyde), laget av sort Perspex (TSE Systems, Tyskland) fylt med vann (24 ± 2 °C) og posisjonert under et vidtvinklet videokamera for å spore dyrene. Den 10 cm<2>store perspexplattform lå 1 cm under vannoverflaten og var anbrakt i sentrum av en av de fire imaginære kvadranter som forble konstant for alle rotter. Den sorte Perspex som ble benyttet i konstruksjonen av labyrinten og plattformen ga ingen interla-byrintspor som kunne understøtte unnslipningsoppførsel. Tvert imot ga treningsrommet flere sterke ekstra labyrintvisuelle spor for å understøtte dannelsen av det romkart som var nødvendig for å

lære å unnslippe. Et automatisert sporingssystem, [Videomot2 (5.51), TSE Systems, Tyskland] ble benyttet. Dette program analyserer videobilder som opptas via et digitalkamera, og en billederver-

velsestavle som bestemte veilengde, svømmehastighet og antallet innganger og varigheten for svømmetid benyttet i hver kvadrant i vannlabyrinten. Referanse: (a) Yamada N., Hattoria A., Hayashi T., Nishikawa T., Fukuda H. et. Al., Pharmacology, Biochem. And Behaviour, 2004, 78, 787-791. (b) Linder M. D., Hodges D. B>, Hogan J. B., Corsa J. A., et al The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 307 (2), 682-691.

Eksempel 53: Passiv unngåelse:

Dyr ble trenet i et enkeltprøvegjennomgangs lys-mørkepassivt unngåelsesparadigme. Treningsap-paraturen bestod av et kammer med 300 mm i lengde, 260 mm bredde og høyde 270 mm, kon-struert til etablerte konstruksjoner. Fronten og toppen var transparent, noe som tillot forskeren å observere oppførselen for dyrene inni apparaturen. Kammeret var delt i to rom, atskilt av en sentral lukker som inneholdt en liten åpning med bredde 50 mm og høyde 75 mm satt nær fronten av kammeret. Det mindre av rommene målte 9 mm i bredde og inneholdt en lav-energi (6V) illumine-ringskilde. Det større rom målte 210 mm i bredde og var ikke illuminert. Gulvet i dette mørke rom bestod av et gitter med 16 horisontale rustfrie stålstenger som var 5 mm i diameter og anbrakt 12,5 mm fra hverandre. En strømgenerator leverte 0,75 mA til gittergulvet som ble scramblet hvert 0,5 sekund over de 16 bjelker. Et motstands-område på 40-60 mikroohm ble beregnet for en kontrollgruppe av rotter, og apparaturen ble kalibrert i henhold til dette. En elektrisk krets som detekterte motstanden hos dyrene, sikret en nøyaktig strømlevering ved automatisk variasjon av spenningen med forandring i motstand.

Dette forsøk ble gjennomført som tidligere beskrevet (Fox et al., 1995). Voksne Wistar hannrotter med vekt 200-230 g ble benyttet. Dyrene ble brakt til laboratoriet 1 time før forsøket. På trenings-dagen ble dyrene anbrakt med front mot det bakre av det lyse rommet i apparaturen. Timeren ble startet med en gang dyret hadde snudd seg fullstendig for å være vendt mot fronten av kammeret. Latensen til å gå inn i det mørke kammer ble notert (vanligvis < 20 sekunder), og etter at de helt var kommet inn i det mørke rommet ble et unngåelig fotsjokk på 0,75 mA i 3 sekunder administrert til dyret. Dyrene ble så brakt tilbake til hjemburene. Mellom hver treningssesjon ble begge rom i kammeret rengjort for å fjerne alle forvirrende olfaktoriske spor. Tilbakehenting av denne inhibito-riske stimulus ble evaluert 24 timer, 72 timer og 7 dager etter trening ved å bringe dyret tilbake til det lyse kammer og ved å notere latensen til å gå inn i hvert mørke kammer der en kriterietid på 300 sekunder ble benyttet. Noen av forbindelsene viste signifikant økning i latensen for å nå den mørke sone ved 10 mg/kg oral dose. Referanse: (a) Callahan P. M., Ilch C. P., Rowe N. B., Tehim A., Abst. 776.19.2004, Society for neuroscience, 2004. (b) Fox G. B., Connell A. W. U., Murphy K. J., Regan C. M., Journal of Neurochemistry, 1995, 65, 6, 2796-2799.

Eksempel 54: Novadukbindingsanalyse for human 5-HT6reseptor

Farmakologiske data: Forbindelser kan testes i henhold til de følgende prosedyrer.

Materialer og metoder:

Reseptorkilde: human rekombinant uttrykkt i HEK-293 celler

Radioligand: [<3>H]LSD (60-80 Ci/mmol)

Sluttligandkonsentrasjon - [1,5 nM]

Ikke-spesifikk determinant: metiotepinmesylat - [0,1 uM]

Referanseforbindelse: metiotepinmesylat

Positiv kontroll: metiotepinmesylat

Inkuberingsbetingelser: reaksjoner ble gjennomført i 50 mM TRIS-HCI (pH 7,4) inneholdende 10 mM MgCb, 0,5 mM EDTA i 60 minutter ved 37 °C. Reaksjonen ble avsluttet ved hurtig vakuumfil-trering på glassfiberfiltere. Radioaktivitet som var fanget på filtrene ble bestemt og sammenliknet med kontrollverdier for å sikre enhver interaksjon av en eller flere testforbindelser med det klonede serotonin-5HT6-bindingssete.

Referanse: Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).

Eksempel 55: cAMP analyse

Antagonistegenskapene for forbindelsene på human 5-HTe-reseptorene ble bestemt ved å teste effekten påcAMP-akkumulering i stabilt transfekterte HEK-293-celler. Binding av en agonisttil den humane 5-HTe-reseptor vil føre til en økning i adenylcyklaseaktiviteten. En forbindelse som er en agonist, vil vise en økning i CAMP-produksjonen, og en forbindelse som er en antagonist, vil blok-kere agonisteffekten.

Human 5-HTe-reseptorer ble klonet og stabilt uttrykt i HEK-293-celler. Disse celler ble brakt på plater i 6 brønners plater i DMEM/F12 medium med 10 % føtalkalveserum (FCS) og 500 ug/ml G418 og inkubert ved 37 °C i en CC-2-inkubator. Cellene ble tillatt å vokse til rundt 70 % konfluens før forsøksstarten. På forsøksdagen ble dyrkningsmediet fjernet og cellene vasket en gang med serumfritt medium (SFM). 2 ml SFM + IBMX medium ble tilsatt og det hele inkubert ved 37 °C i 10 minutter. Mediet ble fjernet, og friskt SFM+IBMX medium inneholdende forskjellige forbindelser og 1 uM serotonin (som antagonist) ble satt til de egnede brønner og inkubert i 30 minutter. Etter inkubering ble medium fjernet og cellene vasket en gang med 1 ml PBS (fosfatbufret saltoppløsning). Hver brønn ble behandlet med 1 ml kald 95 % etanol og 5 mM EDTA i forholdet 2:1 ved 4 °C i 1 time. Cellene ble så skrapet og overført til Eppendorfrør. Rørene ble sentrifugert i 5 minutter ved 4 °C og supernatantene lagret ved 4 °C inntil analyse.

cAMP-innholdet ble bestemt ved EIA (enzymimmunoanalyse) ved bruk av et Amersham Biotrak cAMP EIA sett (Amersham RPN 225). Prosedyren benyttet er som beskrevet for settet. Kort sagt ble cAMP bestemt ved konkurransen mellom ikke-merket cAMP og en fast mengde peroksidasemerket cAMP for bindingssetene på anti-cAMP antistoffet. Antistoffet immobiliseres på polystyren-mikrotiterbrønner som på forhånd er belagt med et andre antistoff. Reaksjonen startes ved tilsetning av 50 ul peroksidasemerket cAMP til 100 ul prøven, preinkubert med 100 ul antiserum i 2 timer ved 4 °C. Etter 1 times inkubering ved 4 °C ble den ikke-bundede ligand separert ved en enkel vaskeprosedyre. Deretter ble et enzymsubstrat, trimetylbenzidin (1), tilsatt og inkubert ved romtemperatur i 60 minutter. Reaksjonen stanses ved tilsetning av 100 ul 1,0 M svovelsyre og den resulterende farge avleses ved hjelp av et mikrotiterplatespektrofotometer ved 450 nM innen 30 minutter. I den funksjonelle adenylylcyklaseanalyse ble noen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen funnet å være en kompetitiv antagonist med god selektivitet i forhold til et antall andre reseptorer som inkluderer andre serotoninreseptorer som 5-HTia og 5-HT7.

Claims

1. Forbindelse,karakterisert vedformel (I)

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav der '—' betyr en eventuelt dobbeltbinding; Ar betyr en hvilken som helst en gruppe valgt blant fenyl eller naftyl, hver av hvilke er valgfritt substituert med en eller flere uavhengige substituenter definert som Ri; Ar- er valgt fra

Ri betyr en eller flere substitusjoner på benzenringen og inkluderer et hydrogen, halogen, cyano, (Ci-C3)-alkyl, halo(Ci-C3)alkyl, (Ci-C3)alkoksy, halo(Ci-C3)-alkoksy, cyklo(C3-Ce)alkyl eller cyklo(C3-Ce)-alkoksy; R betyr enten hydrogen eller (d-C3)alkyl; og "n" betyr et helt tall 1 eller 2; eller en stereoisomer.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat "n" er 1, repre- sentert nedenfor

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat"n"er1 og dob-beltbindingen er posisjonert som følger

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat "n" er 2 som føl-ger:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat "n" er 2 og en dobbeltbinding også er til stede som følger:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ar er fenyl eller naftyl.

7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ri er et hydrogen, halogen, perhaloalkyl, perhaloalkoksy, cyano, (Ci-C3)alkyl, halo(Ci-C3)alkyl, (Ci-C3)alkoksy, halo(Ci-C3)alkoksy, alkoksy(Ci-C3)-alkoksy, hydroksy(Ci-C3)alkoksy, cyk-lo(C3-Ce)alkyl eller cyklo(C3-Ce)alkoksy.

8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra den følgende gruppe: (9-benzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl)dimetylamin; 9-[(4-brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; 9-[(4-fluorbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; 9-[(4-metylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin;[9- (3-klorbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karoazol-3-yl]dimetylamin; [9-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [9-(3-trifluormetylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [9-(4-metoksybenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-brom-9-(benzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-brom-9-(4-brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-brom-9-(4-fluorbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-brom-9-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-brom-9-(3-trifluormetylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-brom-9-(2-brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-brom-9-(4-metoksybenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-klor-9-benzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin; [6-klor-9-(3-trifluormetylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-klor-9-(4-metylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-klor-9-(4-brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-klor-9-(4-fluorbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-fluor-9-benzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl] dimetylamin; [6-fluor-9-(4-metylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-fluor-9-(4-isopropylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-fluor-9-(4-brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-fluor-9-(4-fluorbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-metoksy-9-benzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-metoksy-9-(4-metylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-metoksy-9-(4-metoksybenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3- yl]dimetylamin; [6-metoksy-9-(4-brombenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-metoksy-9-(4-fluorbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-metoksy-9-(3-trifluormetylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-metyltio-9-benzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-metyltio-9-(4-metylbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-metyltio-9-(4-brombenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-metyltio-9-(4-fluorbenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-klor-9-(2-brombenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6,8-difluor-9-(4-metylbenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6,8-difluor-9-(benzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-brom-9-(2,3-diklorbenzensulfonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-metyltio-9-(2,3-diklorbenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-metyltio-9-(4-metoksybenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; [6-metyltio-9-(3-klorbenzensulfonyl-2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazol-3-yl]dimetylamin; en stereoisomer derav; og et salt derav.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der: stiplet linje betyr eventuelt dobbeltbinding; Ar betyr en hvilken som helst en gruppe valgt fra fenyl eller naftyl, hver av hvilke er valgfritt substituert med en eller flere uavhengige substituenter definert som Ri; Ar- er valgt fra Ri betyr en eller flere substitusjoner på benzenringen og inkluderer et hydrogen, halogen, cyano, (Ci-C3)-alkyl, halo(Ci-C3)alkyl, (Ci-C3)alkoksy, halo(Ci-C3)-alkoksy, cyklo(C3-Ce)alkyl eller cyklo(C3-C6)-alkoksy; R betyr enten hydrogen eller (Ci-C3)alkyl; og "n" betyr et helt tall 1 eller 2; og inkluderer dens mulige stereoisomerer;karakterisertved at den omfatter å bringe en forbindelse med formel (a) der alle substituentene n, Ri, R og Ar er som angitt for forbindelsen med formel (I) tidligere, med et sulfonderivat med formel (b):

der Ar er som angitt for forbindelsen med formel (I) ovenfor; og Lg betyr et halogenatom valgt fra fluor, klor eller jod; i nærvær av en egnet base og et inert oppløsningsmiddel ved omgivelsestem-peratur for å gi en forbindelse med formel (I).

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisert vedat den eventuelt omfatter: 1. å konvertere en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); 2. å fjerne eventuelle beskyttende grupper; eller 3. å danne et farmasøytisk akseptabelt salt, et solvat eller et prodrug derav.

11. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) som angitt i et hvilket som helst av kravene 1 -8.

12. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som angitt i et hvilket som helst av kravene 1 -8 ved fremstilling av et medikament for behandlingen av en forstyrelse i sentralnervesystemet relatert til eller påvirket av 5-HTe-reseptoren hos en pasient, valgt fra angstforstyrrelse, kognisjonssvikt eller neurodegenerativ svikt, Alzheimers sykdom eller Parkinsons sykdom, oppmerksomhetssvikt eller obsessiv-kompulsive forstyrrelser, slag eller hodetrauma, spiseforstyrrelse eller obesitet.