CN101291670B - 作为功能性5-ht6配体的咔唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的咔唑衍生物，其可用于治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症。这些化合物的药理特性包括与5-HT6受体结合的高亲和性以及对所述受体良好的选择性。本发明还包括所述咔唑衍生物的立体异构体和盐、制备方法、和含有所述咔唑衍生物的药物。

Description

作为功能性5-HT6配体的咔唑衍生物
技术领域
本发明涉及某些咔唑衍生物、其立体异构体、其盐、其制备和含有该咔唑衍生物的药物。
背景技术
神经递质5-羟色胺(5-HT)或血清素的失调被认为与诸如焦虑、抑郁、运动失常等各种中枢神经系统病症有关。血清素位于中枢神经系统和周围神经系统中，并且已知会影响多种病症，其中包括精神疾病、运动能力、摄食行为、性活动和神经内分泌调节。5-HT受体亚型调节血清素的各种作用。已知的5-HT受体家族包括5-HT1家族(例如5-HT1A)、5-HT2家族(例如5-HT2A)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7亚型。
5-HT6受体亚型于1993年首次从大鼠组织克隆出来(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.，MolecularPharmacology，1993，43，320-327)，随后从人体组织克隆出来(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.，Journal of Neurochemistry，1996，66，47-56)。该受体是正偶联(positive coupled)至腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体(GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；Tardivel-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C.，Biochemical Biophysical Research Communications，1993，193，268-276)。已发现在大鼠和人中该受体几乎只存在于中枢神经系统(CNS)中。
在大鼠脑内用mRNA对5-HT6受体进行的原位杂交研究表明主要定位在5-HT的投射区域内，包括纹状体、伏核、嗅结节和海马结构(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.，Neuroscience，1995，64，1105-1111)。已经观察到，最高水平的5-HT6受体mRNA存在于嗅结节、纹状体、伏核、齿状回以及海马的CA1、CA2和CA3区中。较低水平的5-HT6受体mRNA存在于小脑颗粒层、若干间脑核、杏仁核和皮质中。Northern印迹法已经揭示5-HT6受体mRNA似乎只存在于脑中，几乎没有证据表明其存在于周围组织内。
除了5-HT6受体mRNA在纹状体、嗅结节和伏核中的分布，许多精神病药对5-HT6受体的高亲和力也表明可以通过该受体来介导这些化合物的一些临床作用。其结合精神病治疗中使用的多种治疗化合物的能力加上其在脑中让人感兴趣的分布已经引起了对一些新化合物的显著兴趣，该化合物能够与所述受体相互作用或影响所述受体。目前，还没有公知的完全选择性激动剂。正在进行极大的努力来了解5-HT6受体在精神病治疗、认知障碍、运动功能与控制、记忆、情绪等中的可能作用。为此，正在认真地寻找对5-HT6受体表现出结合亲和力的化合物，该化合物既能帮助对5-HT6受体的研究，又能作为治疗中枢神经系统病症的潜在治疗剂(例如参见C.Reavill和D.C.Rogers的Current Opinion in InvestigationalDrugs，2001，2(1)：104-109，Pharma Press Ltd.)。
基于直接的作用和有用的科学研究指示，5-HT6配体在人体中存在许多潜在的治疗用途。这些研究包括受体定位、配体与体内已知活动的亲和力、以及迄今所做的各种动物研究。优选地，寻找5-HT6受体的拮抗剂化合物作为治疗剂。5-HT6受体功能调节剂的一个潜在治疗用途在于增强诸如阿尔茨海默病的人类疾病中的认知和记忆。在包括尾壳/核、海马、伏核和皮质的前脑的重要结构中发现的高水平受体表明该受体对记忆和认知所起的作用，因为公知这些区域对记忆起至关重要的作用(Gerard，C.；Martres，M.-P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；EI Mestikawy，S.，Brain Research，1997，746，207-219)。已知5-HT6受体增强胆碱能神经传导的能力也支持潜在的认知用途(Bentey，J.C.；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.，British Journal ofPharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。
研究发现已知的5-HT6选择性拮抗剂显著提高前皮质中的谷氨酸和天冬氨酸的水平，而不提高去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT的水平。已知与记忆和认知相关的神经化学物质的这种选择性提高强烈地暗示5-HT6配体在认知中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.British Journal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。利用已知的选择性5-HT6拮抗剂进行的记忆和学习的动物研究发现了一些积极的效果(Rogers，D.C.；Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Society of Neuroscience，Abstracts，2000，26，680)。
5-HT6配体的相关潜在治疗用途是治疗儿童和成人中的注意缺陷障碍(ADD，也称为注意缺陷多动障碍或ADHD)。因为5-HT6拮抗剂看起来能增强黑质纹状体的多巴胺通路的活性，并且因为ADHD与尾壳中的异常相关(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.，Journal of Neuroscience，1998，18(15)，5901-5907)，所以5-HT6拮抗剂可能减轻注意缺陷障碍。
国际专利公开WO 03/066056A1报道了5-HT6受体的拮抗作用能促进哺乳动物中枢神经系统内的神经元生长。另一个国际专利公开WO 03/065046A2公开了人5-HT6受体的新变体，并且提出人5-HT6受体与许多其它病症相关。
在早期的研究中，检验了具有已知治疗效用或强结构相似性的各种CNS配体对已知药物的亲和力，暗示了5-HT6配体在治疗精神分裂症和抑郁症中的作用。例如，氯氮平(一种有效的临床抗精神病药)对人5-HT6受体亚型具有高亲和力。并且，几种临床抗抑郁药也对该受体具有高亲和力，并且在该处充当拮抗剂(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.，Annual Reviews inPharmacology and Toxicology，2000，40，319-334)。
此外，最近对大鼠的体内研究表明5-HT6调节剂可用于治疗包括癫痫的运动障碍(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.，BritishJournal of Pharmacology，1999，127 Proc.Supplement-131P；和Routledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager.T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.，British Journal of Pharmacology，2000，30(7)，1606-1612)。
总之，上述研究强烈地暗示作为5-HT6受体调节剂(即配体)的化合物可用于治疗以下适应症，包括：治疗与记忆、认知和学习中的缺陷相关的疾病，例如阿尔茨海默病和注意缺陷障碍；治疗人格障碍，例如精神分裂症；治疗行为障碍，例如焦虑、抑郁和强迫症；治疗运动障碍，例如帕金森病和癫痫；治疗与神经元退行性病变相关的疾病，例如中风或头部外伤；或戒除药瘾，包括对烟碱、酒精或其它滥用的物质成瘾。
还期望这些化合物可用于治疗某些胃肠道(GI)疾病，例如功能性肠障碍。参见例如B.L.Roth et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120页；D.R.Sibley et al.，MolecularPharmacology，1993，43，320-327；A.J.，Sleight et al.，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight et al.，Serotonin IDResearch Alert，1997，2(3)，115-118。
此外，已经报道了5-HT6拮抗剂和5-HT6反义寡核苷酸降低了大鼠摄食的效果，由此可能用于治疗肥胖症。参见例如Bentley etal.，British Journal of Pharmacology，1999，Suppl.，126，A64：255；Wooley et al.，Neuropharmacology，2001，41：210-129；和WO02/098878。
国际专利公开WO 2004/055026 A1、WO 2004/048331 A1、WO 2004/048330 A1和WO 2004/048328 A2(全部转让给SuvenLife Sciences Limited)描述了相关的现有技术。另外，WO98/27081、WO 99/02502、WO 99/37623、WO 99/42465和WO01/32646(全部转让给Glaxo SmithKline Beecham PLC)公开了作为5-HT6受体拮抗剂的一系列芳基磺酰胺和亚砜化合物，并声称其可用于治疗各种CNS病症。虽然已经公开了一些5-HT6调节剂，但是一直需要可用于调节5-HT6的化合物。
因此，本发明的一个目的在于提供化合物，所述化合物可用作治疗剂来治疗与5-HT6受体功能相关的或受5-HT6受体功能影响的各种中枢神经系统病症。
本发明的另一个目的在于提供可用于治疗与5-HT6受体相关的或受5-HT6受体影响的中枢神经系统病症的治疗方法和药物组合物。
本发明的一个特征在于所提供的化合物还可以用于进一步研究和阐明5-HT6受体。
本发明的优选目的是合成一种有效的选择性5-HT6受体拮抗剂。
发明概述
发现了表现出5-HT6受体亲和力的咔唑类化合物，其可用作治疗中枢神经系统(CNS)病症的有效治疗剂。
(i)本发明涉及一种式(I)化合物、及其立体异构体或其与无机酸或有机酸的盐，或其药学上可接受的盐，
Figure S2006800390082D00051
其中：“----”虚线代表任选的双键；Ar代表选自苯基、萘基、单环或双环杂芳基中的任意一个基团，每个基团还可以被定义为R1的一个或多个独立取代基所取代；例如，Ar-可以为：
Figure S2006800390082D00052
R1代表苯环上的一个或多个取代基，包括氢、卤素、氰基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷氧基；R代表氢或(C1-C3)烷基；“n”代表整数1或2。
本发明还提供用于制备式(I)化合物的方法、包含式(I)化合物的组合物和使用式(I)化合物的方法。
(ii)在另一方面中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含与至少一种合适载体混合的、治疗有效量的至少一种式(I)化合物，或其单独的立体异构体、其立体异构体的外消旋或非外消旋混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
(iii)在另一方面中，本发明涉及治疗有效量的式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物治疗或预防与5-HT6受体选择性亲和性相关的病症。
(iv)在另一方面中，本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法。
(v)这类通式(I)化合物的部分列表如下：
(9-苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)二甲胺；
9-[(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
9-[(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
9-[(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
9-[(3-氯苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
9-[(4-异丙基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[9-(3-三氟甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[9-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-溴-9-(苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-溴-9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-溴-9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-溴-9-(4-异丙基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-溴-9-(3-三氟甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-溴-9-(2-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-溴-9-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氯-9-苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氯-9-(3-三氟甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氯-9-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氯-9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氯-9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氟-9-苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氟-9-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氟-9-(4-异丙基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氟-9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氟-9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲氧基-9-苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲氧基-9-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲氧基-9-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲氧基-9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲氧基-9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲氧基-9-(3-三氟甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲硫基-9-苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲硫基-9-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲硫基-9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲硫基-9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氯-9-(2-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6，8-二氟-9-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6，8-二氟-9-(苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-溴-9-(2，3-二氯苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲硫基-9-(2，3-二氯苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲硫基-9-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲硫基-9-(3-氯苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；其立体异构体；和其盐。
发明详述
5-羟色胺-6(5-HT6)受体是通过分子克隆鉴定的最新受体之一。其与精神病治疗中使用的多种治疗化合物的结合能力加上其在脑中引人注目的分布已经引起对新化合物的广泛兴趣，该化合物能够与所述受体相互作用或影响所述受体。
意外地发现了式(I)的咔唑衍生物包括其立体异构体或其与无机或有机酸的盐表现出5-HT6受体亲和力，
Figure S2006800390082D00081
其中：“----”虚线代表任选的双键；Ar代表选自苯基、萘基、单环或双环杂芳基中的任意一个基团，每个基团还可以被定义为R1的一个或多个独立的取代基取代；例如，Ar-可以为：
Figure S2006800390082D00082
R1代表苯环上的一个或多个取代基，包括氢、卤素、氰基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷氧基；R代表氢或(C1-C3)烷基；“n”代表整数1或2。
下文解释化合物(I)的每个基团。规定本文中使用的每个术语在单独使用或与其它术语联合使用的情况下具有下文所述的意思，除非另有说明。
本文和权利要求中使用的术语“卤素”(除非上下文中另有说明)指的是诸如氟、氯、溴或碘的原子；
本文和权利要求中使用的术语“(C1-C3)烷基”(除非上下文中另有说明)指的是含有1至3个碳原子的直链或支链烷基并且包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
本文和权利要求中使用的术语“(C1-C3)烷氧基”(除非上下文中另有说明)指的是含有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基并且包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基，其还可被进一步取代。
本文和权利要求中使用的术语“卤代(C1-C3)烷基”(除非上下文中另有说明)指的是含有1至3个碳原子的直链或支链烷基并且包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟乙基、二氟乙基等。
本文和权利要求中使用的术语“卤代(C1-C3)烷氧基”(除非上下文中另有说明)指的是含有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基并且包括氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟代乙氧基、二氟乙氧基等。
本文和权利要求中使用的术语“(C3-C6)环烷基”(除非上下文中另有说明)指的是含有3至6个碳原子的环烷基并且包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基，该环烷基可以被取代。
本文和权利要求中使用的术语“(C3-C6)环烷氧基”(除非上下文中另有指示)指的是含有3至6个碳原子的环烷氧基并且包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基，该环烷氧基可以被取代等。
术语“杂芳基”指的是5元或6元单环芳香环或含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的稠合8～10元双环芳香环。这些单环芳香环的合适实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和吡啶基。这类稠合芳香环的合适实例包括苯并稠合芳香环，例如喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基等。除非另有说明，上文所述的杂芳基可以经过碳原子或合适的氮原子(存在时)连接至分子的其余部分。应该理解，当上述芳基或杂芳基具有多于一个取代基时，所述取代基可以连接成环，例如，可以连接羧基和氨基来形成酰胺基。
术语5～7元杂环指的是含有选自氧、氮和硫的1～3个杂原子的非芳香环。该环可以部分不饱和。5～7元杂环的合适实例包括哌啶基、四氢吡啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基和哌嗪基。如上所述的5～7元杂环可以经过碳原子或合适的氮原子连接至分子的其余部分。
式(I)的某些化合物能够以立体异构体(例如非对映异构体和对异构映体)形式存在，因此，本发明延伸至这些立体异构体及其混合物的每一种，包括外消旋物。可以通过常规方法将不同的立体异构体彼此分开，或者可以通过立体特异性合成或不对称合成来获得任意给定的异构体。本发明还延伸至任意互变异构型和其混合物。
术语“立体异构体”是对单个分子的全部异构体的统称，这些异构体的差别之处仅在于其原子在空间中的取向不同。其包括镜像异构体(对映体)、几何(顺式-反式)异构体和具有多于一个手性中心而互不成为对方镜像化合物的异构体(非对映异构体)。
通常立体异构体一般作为外消旋体获得，该消旋体可用自身已知的方式分离成旋光活性异构体。在通式(I)化合物具有一个不对称碳原子的情况下，本发明涉及D-型、L-型和D，L-混合物，而在多个不对称碳原子的情况下，本发明涉及非对映体，并且本发明延伸至这些立体异构形式和包括外消旋体的其混合物的每一种。可以通过常规方法将这些具有不对称碳原子并且通常作为消旋体获得的式(I)化合物彼此分开，或者可以通过立体特异性合成或不对称合成获得任意给定的异构体。然而，可能从开始使用旋光活性化合物，然后获得相应的旋光活性化合物或非对映化合物作为最终化合物。
可以通过以下一种或多种方式制备通式(I)化合物的立体异构体：
i)可以使用一种或多种旋光活性形式的试剂。
ii)在还原过程中可以采用光学纯的催化剂或手性配体与金属催化剂。在还原过程中可以采用金属催化剂。金属催化剂可以是铑、钌、铟等。手性配体可以优选是手性膦(Principles ofAsymmetric synthesis，J.E.Baldwin Ed.，Tetrahedron series，14，311-316)。
iii)立体异构体的混合物可以通过常规方法拆分，例如与手性酸或手性胺、或手性氨基醇、手性氨基酸形成非对映体盐。然后可以通过诸如分步结晶、色谱分离等方法来分离所得到的非对映体混合物，接着进行通过水解衍生物来分离旋光活性产物的额外步骤(Jacques et.al.，“Enantiomers，Racemates andResolution”，Wiley Interscience，1981)。
iv)可以通过常规方法来拆分立体异构体的混合物，例如拆分与手性酸或手性碱形成的非对映体盐的微生物拆分。
可以采用的手性酸可为酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等。可以采用的手性碱可为金鸡纳生物碱、马钱子碱或诸如赖氨酸、精氨酸等的碱性氨基基团。在通式(I)化合物包含几何异构的情况下，本发明涉及所有这些几何异构体。
对于本领域的技术人员而言，合适的药学上可接受的盐是显而易见的，其包括J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中记载的那些，例如与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸的无机酸，或与诸如琥珀酸、马来酸、醋酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸的有机酸形成的酸加成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量形式和非化学计量形式。可以使用溶剂，例如水、丙酮、乙醚、四氢呋喃(THF)、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氧六环、异丙醇、异丙醚或其混合物。
除药学上可接受的盐之外，其它的盐也包括在本发明内。在纯化化合物、制备其它盐、或鉴定和表征化合物或中间体时，它们可用作中间体。
式(I)化合物可以制备成晶形或非晶形，并且如果是晶体，则其可以任选成为溶剂化物，例如作为水合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂化物(如水合物)以及含有可变量溶剂(例如水)的化合物。
本发明还提供一种制备式(I)化合物或其在药学上可接受的盐的方法，所述方法包括在合适的温度下，在合适的碱和惰性溶剂的存在下使式(a)化合物与式(b)的砜衍生物接触以获得式(I)化合物：
Figure S2006800390082D00121
其中诸如n、R1、R和Ar的所有取代基与前述对式(I)化合物的定义相同，Ar与对式(I)化合物的定义相同；Lg代表卤素原子(例如氟、氯或碘)；。
上述反应优选在诸如THF、甲苯、DCM、丙酮、水、DMF、DMSO、DME等或其混合物的溶剂中进行，优选使用丙酮或DMF。可以利用惰性气体如N2、Ar或He来保持惰性气氛。该反应可能受诸如K2CO3、Na2CO3、NaH或其混合物的存在的影响。基于对溶剂的选择，反应温度可以为0℃～100℃，优选温度为0℃～50℃。反应的持续时间可以为1～24小时，优选为2～6小时。
通过本发明的上述制备方法获得的化合物可以通过进一步的化学改性而转化成本发明的另一种化合物，所述化学改性可以是公知的反应，例如氧化、还原、保护、去保护、重排、卤化、羟基化、烷基化、烷硫基化、去甲基化、O-烷基化、O-酰化、N-烷基化、N-链烯基化、N-酰化、N-氰化、N-磺酰化、以及利用过渡金属的偶联反应等。
如有必要，可以实施以下任意一个或多个步骤：
i)将式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物，
ii)除去任何保护基团；或
iii)形成药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
在过程(i)中，药学上可接受的盐可通过与前文详述的合适的酸或酸衍生物反应常规地制备。
在过程(ii)中，保护基团的实例和除去保护基团的方法可见于T.W.Greene的‘Protective Groups in Organic Synthesis’(J.Wiley and Sons，1991)。适合保护胺的基团包括磺酰基(例如甲苯磺酰基)、酰基(例如乙酰基、2’，2’，2’-三氯乙氧羰基、苄氧羰基或叔丁氧羰基)和芳基烷基(例如苄基)，其可以通过适当的水解反应而除去(例如，利用诸如盐酸或三氟乙酸的酸)或还原除去(例如氢解苄基或利用锌在乙酸中还原除去2’，2’，2’-三氯乙氧羰基)。其它适合保护胺的基团包括三氟乙酰基(-COCF3)(其可以通过碱催化水解除去)或固相树脂结合的苄基，如Merrifield树脂结合的2，6-二甲氧基苄基(Ellman连接剂)(其可以通过诸如三氟乙酸的酸催化水解除去)。
过程(iii)可以利用常规的互换方法进行，例如差向异构化、氧化、还原、烷基化、亲核或亲电的芳香族取代、酯水解或形成酰胺键。
为在治疗中使用式(I)化合物，通常根据标准的药学实践将其配成药物组合物。
可以利用一种或更多种药学上可接受的载体以常规方式配制本发明的药物组合物。因此，本发明的活性化合物经配制可用于口服、含服、鼻内给药、肠胃外给药(例如静脉内、肌肉内或皮下给药)、直肠给药，或适合用于吸入或吹入给药的形式。
对于口服，药物组合物可以采用例如片剂或胶囊的形式，通过常规方法用药学上可接受的赋型剂如粘合剂(例如预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)制备。片剂可用本领域公知的方法包衣。用于口服的液体制剂可以采用例如溶液、糖浆或混悬液的形式，或者其可以干品存在，而在使用前与水或其它合适载体一起构建。这些液体制剂可以通过常规方法用药学上可接受的添加剂如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用油)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或羟基苯甲酸丙酯，或山梨酸)制成。
对于口含给药，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
本发明的活性化合物可经配制用于通过注射进行肠胃外给药，包括利用常规的导管插入术或输注给药。用于注射的制剂可以单位剂型的形式给出，例如置于加入防腐剂的安瓿或多剂量容器中。该组合物可以采用例如在含油或含水载体中的混悬液、溶液或乳状液形式，并且可以包含配制试剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代方案，活性成分可以为粉末形式用于在使用前与诸如灭菌无热原水的合适载体重新构建。
本发明的活性化合物还可配制成诸如栓剂或保留灌肠剂的直肠用组合物，所述组合物例如含有诸如可可脂或其它甘油脂的常规栓剂基质。
对于鼻内给药或吸入给药，本发明的活性化合物可以常规形式递送，该形式为从加压容器或喷雾器中喷出的气雾剂形式，或为使用吸入器或吹入器的胶囊形式。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀门确定递送计量的合适抛射剂和剂量单位，所述合适的抛射剂的例子是二氟二氯甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。用于加压容器或喷雾器的药物可以是含有活性化合物的溶液或混悬液，而用于胶囊的药物则优选应为粉末形式。用于吸入器或吹入器的胶囊或药筒(例如由明胶制成)可经配制为含有本发明化合物和诸如乳糖或淀粉的合适粉末基质的粉末混合物。
用于治疗普通成人中与上述相关的病症(例如偏头痛)的气雾剂配方优选地设计为每个计量的气雾剂剂量或“喷烟(puff)”含有20μg至1000μg的本发明化合物。气雾剂的每日总剂量在100μg至10mg的范围内。每天可以给药若干次，例如2、3、4或8次，每次给药例如1、2或3剂。
如上所定义的有效量的通式(I)化合物或其衍生物可以用于与常规的药学助剂、载体和添加剂一起生产药物。
该治疗包括多种选择：例如，以单一剂量形式同时服用两种相容的化合物或以分开的剂量单独服用每种化合物；或者，如果需要的话，根据已知的药理学原理，按相同的时间间隔服用或分开服用，以使药物的有益效果最大化或使可能的副作用最小化。
术语“药学上可接受的”是指所述物质或组合物必须与制剂所包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。
本发明的化合物可用作治疗其中表明需要使用5-HT6受体拮抗剂的各种病症的药物，例如治疗中枢神经系统病症，例如精神病、精神分裂症、躁狂抑郁症、抑郁症、神经功能病症、记忆障碍、帕金森氏综合症、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病、注意缺陷多动障碍(ADHD)和亨廷顿病。
术语“精神分裂症”指的是精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍和精神障碍，其中术语“精神病”指的是妄想、显著幻觉、言语紊乱或行为紊乱或紧张。参见Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorder，fourth edition，American Psychiatric Association，Washington，D.C.。
术语“治疗”、“治”包含其所有含义，例如预防或减轻。
“治疗有效量”定义为“本发明化合物的量，其(i)治疗或预防具体的疾病、病症或障碍，(ii)减轻、改善或消除具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作”。
活性化合物的剂量可以随诸如给药途径、患者年龄和体重以及待治疗疾病的性质和严重程度等因素和类似因素而变化。因此，对本文中通式(I)化合物的药学有效量的任何参考均需考虑以上因素。为治疗上述病症，对于口服、胃肠外给药、鼻内给药或口腔含服给药来说，给普通成人服用的本发明活性化合物的建议剂量为每单位剂量含0.1至200mg活性成分，例如，可以每天服用单位剂量1～4次。
为了说明本发明，在此描述的反应方案提供了用于合成本发明化合物以及关键中间体的可能途径。对于更详细的单个反应步骤的说明，参见实施例部分。本领域的技术人员应该理解，可以使用其它途径来合成本发明化合物。尽管在方案中说明了并在下文讨论了具体的起始材料和试剂，但是可以容易地用其它起始材料和试剂作为替代以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，根据本发明公开的内容，还可以利用本领域技术人员公知的常规化学方法对通过下述方法制备的许多化合物进行改性。
不经进一步纯化而使用商业试剂。室温指的是25～30℃。熔点均未校正。利用KBr在固态下测量IR光谱。除非另有说明，所有质谱都使用ESI条件进行。使用Bruker仪器，在400MHz下记录1H NMR谱。使用氘代氯仿(99.8％D)作为溶剂。使用TMS作为内标物。用每百万的份数(ppm)(δ)-值表示化学位移值。下列缩写用于NMR信号的多重态：s＝单峰，bs＝宽的单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双双峰，dt＝双三峰，tt＝三重态三峰，m＝多重峰。校正NMR、质谱的背景峰。在室温下利用钠D谱线(589nm)测量比旋光度。色谱法指的是使用60～120目硅胶在氮气加压(快速色谱法)条件下进行的柱色谱法。
下列描述和实施例举例说明了本发明化合物的制备。
中间体1：4-N，N-二甲基氨基环己酮乙二醇缩酮
方法：将5.0克(32.05mM)1，4-环己二酮-单乙二醇缩酮加入10.0克(222.2mM)二甲胺的50ml甲醇溶液中。在室温下搅拌该反应混合物2小时。将4.02克(64.1mM)氰基硼氢化钠在15分钟内逐份加入该溶液中。加完后，加入醋酸将pH保持在约6。当加入醋酸不再产生气体逸出时，在室温下搅拌反应混合物18小时。随后减压浓缩反应混合物，剩余物质在1N氢氧化钠和二氯甲烷之间分配。进一步用DCM萃取水相。分离有机层。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩得到5.0克(84％)期望的化合物。
IR谱(cm-1)：2945、2874、2776、1448、1282、1159；质谱(m/z)：186.1(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.53～1.587(4H，m)、1.76～1.81(4H，m)、2.28(7H，s)、3.94(4H，s)。
中间体2：二甲基-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)胺
方法：将30ml硫酸水溶液(10％w/v)置于圆底烧瓶中，在室温下加入4-N，N-二甲基氨基环己酮乙二醇缩酮(1.5克，8.1mM)，并随后加入苯肼(1.52克，14.08mM)。随后，将反应物料加热至回流温度(95～100℃)，并保持回流2～3小时。用TLC监测反应进程。反应完成后，将反应物料冷却至室温，然后冷却至10～15℃。之后，用NaOH水溶液(20％w/v)使反应物料碱化，并用乙酸乙酯萃取水层。分离层。用盐水溶液洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸馏除去溶剂。通过快速色谱法(乙酸乙酯∶三乙胺为9∶0.2)纯化剩余物质。
IR谱(cm-1)：3141、3054、2921、2831、2729、1626、1591、743；熔程(℃)：132.8～139.1；质谱(m/z)：214.9(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.80～1.91(1H，m)、2.19～2.27(1H，m)、2.42(6H，s)、2.64～2.67(1H，m)、2.78～2.83(3H，m)、2.93～2.97(1H，m)、7.05～7.13(2H，m)、7.25～7.26(1H，m)、7.45～7.46(1H，db，m)、7.90(1H，bs)。
实施例1：(9-苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)二甲胺
方法：量取153.80mg，1.15mM(矿物油中30％的混悬液)的氢化钾置于四氢呋喃(15ml)中，在25℃下搅拌10分钟。将反应混合物冷却至10～15℃。在搅拌下缓慢加入溶解在5ml THF中的二甲基-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)胺(190mg，0.88mM)，并将物料温度保持在25℃以下。将反应物料在25℃下再搅拌1小时。之后，在15分钟的时间内逐滴加入苯磺酰氯溶液(235mg，1.33mM，溶解在5ml THF中)。在25℃下搅拌反应物料2小时，同时通过TLC监测反应进程。反应完成后，用75mL冰水稀释混合物，并用乙酸乙酯萃取；用盐水溶液清洗有机层。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯萃取液；过滤，并在减压下除去溶剂以获得粗品。通过快速色谱法(硅胶，EtoAc/n-己烷，9/1)纯化剩余物料来获得标题化合物，并通过IR、NMR和质谱分析对其进行表征。
IR谱(cm-1)：3065、2933、1630、1370、1172；质谱(m/z)：355(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.67～1.71(1H，m)、1.96～2.08(1H，m)、2.42(6H，s)、2.51～2.6(1H，m)、2.72～2.8(1H，m)2.82～3.0(2H，m)、3.29～3.38(1H，m)、7.23～7.28(2H，m)、7.34～7.36(1H，m)、7.39～7.43(2H，m)、7.49～7.56(1H，m)、7.75～7.77(2H，m)、8.12～8.14(1H，dd，J＝8.06Hz)。
实施例2：9-[(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
熔程(℃)：159.7～162.1；IR谱(cm-1)：3079、2929、1571、1376、1171；质谱(m/z)：433(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.67～1.71(1H，m)、2.19～2.22(1H，m)、2.39(6H，s)、2.52～2.56(1H，m)、2.68(1H，m)、2.79～2.81(1H，m)、2.83～2.84(1H，m)、3.26～3.3(1H，m)、7.24～7.27(2H，m)、7.28～7.35(1H，m)、7.52～7.54(2H，m)、7.6～7.62(2H，m)、8.09～8.11(1H，m)。
实施例3：9-[(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
熔程(℃)：130.2～132.8；IR谱(cm-1)：3098、2942、1588、1376、1177；质谱(m/z)：373(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.67～1.71(1H，m)、2.20～2.23(1H，m)、2.39(6H，s)、2.52～2.55(1H，m)、2.66～2.67(1H，m)、2.79～2.84(1H，m)、3.27～3.28(1H，m)、7.05～7.10(2H，m)、7.24～7.27(1H，m)、7.34～7.35(2H，m)、7.76～7.80(2H，m)、8.10～8.12(1H，m)。
实施例4：9-[(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
熔程(℃)：131.3；IR谱(cm-1)：3024、2978、2938、1620、1370、1172；质谱(m/z)：369.4(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.67～1.71(1H，m)、2.20～2.23(1H，m)、2.33(3H，s)、2.40(6H，s)、2.52～2.56(1H，m)、2.65～2.74(1H，m)、2.80～2.85(2H，m)、3.29～3.30(1H，m)、7.18～7.27(4H，m)、7.33～7.35(1H，m)、7.64～7.66(2H，m)、8.12～8.14(1H，m)。
实施例5：9-[(3-氯苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
熔程(℃)：121.2；IR谱(cm-1)：3093、3070、2932、1616、1367、1177；质谱(m/z)：389(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.69～1.73(1H，m)、2.21～2.22(1H，m)、2.53(6H，s)、2.53～2.53(1H，m)、2.68～2.69(1H，m)、2.80～2.81(1H，m)、2.84～2.85(1H，m)、3.26～3.27(1H，m)、7.25～7.29(2H，m)、7.30～7.36(2H，m)、7.46～7.50(1H，m)、7.61～7.66(1H，m)、7.67～7.76(1H，m)、8.09～8.11(1H，m)。
实施例6：9-[(4-异丙基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
熔程(℃)：162.4；IR谱(cm-1)：3068、2928、2962、1621、1364、1170；质谱(m/z)：397.5(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.18～1.20(6H，d，J＝6.92)、1.69～1.72(1H，m)、2.00～2.23(2H，m)、2.40(6H，s)、2.53～2.56(1H，m)、2.66～2.74(1H，m)、2.81～2.92(2H，m)、3.30～3.30(1H，m)、7.21～7.30(4H，m)、7.31～7.37(1H，m)、7.68～7.70(2H，m)、8.13～8.15(1H，m)。
实施例7：9-[(3-三氟甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
熔程(℃)：116.96；IR谱(cm-1)：3082、2931、1607、1370、1169；质谱(m/z)：423.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.69～1.73(1H，m)、2.22～2.23(1H，m)、2.39(6H，s)、2.53～2.56(1H，m)、2.67～2.67(1H，m)、2.79～2.84(1H，m)、2.87～2.98(1H，m)、3.28～3.29(1H，m)、7.25～7.30(2H，m)、7.34～7.37(1H，m)、7.53～7.58(1H，m)、7.76～7.79(1H，m)、7.87～7.89(1H，m)、8.13～8.15(1H，bs)、8.10～8.12(1H，d，J＝8.08)。
实施例8：9-[(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
熔程(℃)：138.81；IR谱(cm-1)：3096、3032、2937、1593、1367、1166；质谱(m/z)：385.2(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.66～1.73(1H，m)、2.17～2.22(1H，m)、2.39(6H，s)、2.51～2.55(1H，m)、2.66～2.67(1H，m)、2.79～2.84(1H，m)、2.86～2.96(1H，m)、3.29～3.34(1H，m)、3.79(3H，s)、6.84～6.86(2H，dd，J＝7.0，2.0Hz)、7.22～7.27(2H，m)、7.33～7.35(1H，m)、7.70～7.72(2H，dd，J＝7.0，2.0)、8.12～8.14(1H，d，J＝8.08)。
实施例9：[6-溴-9-(苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3066、2967、2856、1631、1592、1364、1169；质谱(m/z)：433(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.68～1.71(1H，m)、1.97～1.99(1H，m)、2.39(6H，s)、2.47～2.49(1H，m)、2.69～2.75(1H，m)、2.76～2.81(1H，m)、2.85～2.96(1H，m)、3.27～3.32(1H，m)、7.35～7.38(1H，dd，J～8.8，1.9)、7.41～7.45(2H，m)、7.47～7.48(1H，d，J＝1.9)、7.53～7.55(1H，m)、7.73～7.75(2H，m)、8.00～8.02(1H，d，J＝8.8)。
实施例10：[6-溴-9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3088、2927、2862、2822、1592、1373、1170；质谱(m/z)：511.513(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.66～1.71(1H，m)、2.18～2.21(1H，m)、2.37(6H，s)、2.48～2.51(1H，m)、2.65～2.77(3H，m)、3.24～3.25(1H，m)、7.36～7.38(1H，dd，J＝8.8，1.92)、7.48～7.48(1H，d，J＝1.9Hz)、7.54～7.60(4H，m)、7.96～7.98(1H，db，J＝8.8)。
实施例11：[6-溴-9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3063、2932、2860、2755、1589、1375、1175；熔程：158.1～160.0；质谱(m/z)：450.7(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.67～1.71(1H，m)、2.19～2.22(1H，m)、2.37(6H，s)、2.48～2.51(1H，m)、2.65(1H，m)、2.73～2.75(1H，m)、2.77～2.78(1H，m)、3.25～3.3(1H，m)、7.08～7.12(2H，m)、7.36～7.38(1H，dd，J＝8.84，1.92)、7.48～7.49(1H，d，J＝1.88)、7.74～7.78(2H，m)、7.97～8.00(1H，d，J＝8.84)。
实施例12：[6-溴-9-(4-异丙基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3069、2962、2770、1595、1366、1166；熔程(℃)：152.75～154.98；质谱(m/z)：475.2、477.1(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.19～1.21(6H，d，J＝6.88)、1.66～1.71(1H，m)、2.17～2.24(1H，m)、2.37(6H，s)、2.48～2.51(1H，m)；2.65～2.65(1H，m)、2.74～2.78(1H，m)、2.87～2.93(2H，m)、3.27～3.29(1H，m)、7.25～7.33(2H，m)、7.34～7.37(1H，dd，J＝8.8，1.9)、7.48～7.48(1H，d，J＝1.92)、7.62～7.67(2H，m)、7.97～8.00(1H，d，J＝8.84)。
实施例13：[6-溴-9-(3-三氟甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3105、3082、2936、2820、1606、1594、1372、1175；质谱(m/z)：501.3、503.2(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.68～1.73(1H，m)、2.20～2.21(1H，m)、2.37(6H，s)、2.49～2.52(1H，m)、2.64～2.64(1H，m)、2.73～2.78(1H，m)、3.25～3.26(1H，m)、3.26～3.30(1H，m)、7.37～7.40(1H，dd，J＝8.8，1.9)、7.48～7.49(1H，d，J＝1.92)、7.55～7.59(1H，m)、7.79～7.81(1H，m)、7.85～7.87(1H，m)、7.97～7.99(1H，d，J＝8.8)、8.04(1H，bs)。
实施例14：[6-溴-9-(2-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3086、2920、2772、1614、1594、1363、1163；熔程(℃)：158.78～161.04；质谱(m/z)：511.1、513.1、515.1(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.66～1.70(1H，m)、2.13～2.17(1H，m)、2.38(6H，s)、2.55～2.58(1H，m)、2.68～2.68(1H，m)、2.72～2.79(1H，m)、2.82～2.86(1H，m)、3.1～3.14(1H，m)、7.28～7.30(1H，dd，J＝8.8，1.9)、7.40～7.43(2H，m)、7.55～7.55(1H，d，J＝1.84)、7.68～7.74(3H，m)。
实施例15：[6-溴-9-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
质谱(m/z)：463.1、465.1(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.65～1.70(1H，m)、2.18～2.21(1H，m)、2.37(6H，s)、2.47～2.50(1H，m)、2.61～2.70(1H，m)、2.73～2.78(1H，m)、2.82～2.95(1H，m)、3.27～3.31(1H，m)、3.80(3H，s)、6.86～6.88(2H，dd，J＝7.0，2.0)、7.34～7.37(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)、7.46～7.47(1H，d，J＝1.88Hz)、7.67～7.70(2H，dd，J＝8.96，2.0Hz)、7.79～8.01(1H，d，J＝8.8Hz)。
实施例16：[6-氯-9-苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3052、2936、1619、1369、1170；熔程(℃)：150～155；质谱(m/z)：389.3、391.2(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.72～1.76(1H，m)、2.25～2.32(1H，m)、2.47(6H，s)、2.51～2.60(1H，m)、2.81～2.92(3H，m)、3.30～3.3(1H，m)、7.22～7.25(1H，dd，J＝8.84，2.12Hz)、7.32～7.32(1H，d，J＝2.04)、7.42～7.46(2H，m)、7.54～7.55(1H，m)、7.73～7.75(2H，m)、8.05～8.07(1H，d，J＝8.84)。
实施例17：[6-氯-9-(3-三氟甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3001、3059、2923、1601、1373、1180；质谱(m/z)：457.2、459.2(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.74～1.77(1H，m)、2.28～2.29(1H，m)、2.46(6H，s)、2.57(1H，m)、2.81～2.90(3H，m)、3.29～3.33(1H，m)、7.25～7.28(1H，dd，J＝8.0，2.0)、7.33～7.34(1H，d，J＝2.04)、7.57～7.61(1H，m)、7.80～7.82(1H，m)、7.85～7.87(1H，m)、8.02～8.05(2H，m)。
实施例18：[6-氯-9-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3081、3026、2923、1600、1371、1181；熔程(℃)：130～138；质谱(m/z)：403.3、405.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.66～1.70(1H，m)、2.19～2.22(1H，m)、2.35(3H，s)、2.38(6H，s)、2.48～2.51(1H，m)、2.67(1H，m)、2.74～2.75(1H，m)、2.82～2.98(1H，m)、3.27～3.28(1H，m)、7.20～7.23(3H，m)、7.31～7.31(1H，d，J＝2.04)、7.62～7.64(2H，m)、8.04～8.06(1H，d，J＝8.84)。
实施例19：[6-氯-9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3078、2927、1593、1376、1168；质谱(m/z)：467、469.0(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.70～1.75(1H，m)、2.25～2.27(1H，m)、2.44(6H，s)、2.53～2.57(1H，m)、2.80～2.87(3H，m)、3.26～3.31(1H，m)、7.23～7.25(1H，dd，J＝8.8，1.7)、7.32-7.33(1H，d，J＝1.66)、7.54～7.63(4H，m)、8.01～8.03(1H，d，J＝8.80)。
实施例20：[6-氯-9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：2933、1590、1492、1454、1377、1173、1068、837、586、542；熔程(℃)：150～155；质谱(m/z)：407.3、409.2(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.71～1.75(1H，m)、2.25(1H，m)、2.43(6H，s)、2.54～2.54(1H，m)、2.80～2.84(3H，m)、3.27～3.29(1H，m)、7.09～7.13(2H，m)、7.23～7.26(1H，m)、7.33～7.33(1H，d，J＝2.04Hz)、7.74～7.78(2H，m)、8.03～8.05(1H，d，J＝8.84)。
实施例21：[6-氟-9-苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3058、2964、2825、2777、1603、1371、1172；熔程(℃)：127.7～130.3；质谱(m/z)：373.2；1H-NMR(δ，ppm)：1.65～1.70(1H，m)、2.18～2.21(1H，m)、2.37(6H，s)、2.48～2.53(1H，m)、2.62～2.69(1H，m)、2.72～2.78(1H，m)、2.84～2.95(1H，m)、3.27～3.28(1H，m)、6.97～7.01(2H，m)、7.41～7.4(2H，m)、7.52～7.54(1H，m)、7.73～7.75(2H，m)、8.05～8.95(1H，m)。
实施例22：[6-氟-9-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3062、2937、2794、1597、1371、1174；熔程(℃)：148.8～153；质谱(m/z)：387.3；1H-NMR(δ，ppm)：1.65～1.70(1H，m)、2.18～2.22(1H，m)、2.35(3H，s)、2.38(6H，s)、2.44～2.52(1H，m)、2.63～2.69(1H，m)、2.72～2.79(1H，m)、2.84～2.94(1H，m)、3.27～3.28(1H，m)、6.95～7.00(2H，m)、7.19～7.21(2H，d，J＝8.2)、7.61～7.63(2H，d，J＝8.36)、8.05～8.08(1H，m)。
实施例23：[6-氟-9-(4-异丙基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：2963、2847、2818、1607、1373、1172；熔程(℃)：95.4～103.8；质谱(m/z)：415.4(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.19～1.20(6H，d，J＝6.96)、1.67～1.71(1H，m)、2.19～2.22(1H，m)、2.39(6H，s)、2.46～2.54(1H，m)、2.65～2.79(2H，m)、2.88～2.97(2H，m)、3.28～3.36(1H，m)、6.96～7.01(2H，m)、7.25～7.27(2H，m)、7.65～7.67(2H，m)、8.06～8.09(1H，m)。
实施例24：[6-氟-9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3081、2932、2861、1602、1376、1174；熔程(℃)：170.6～174.1；质谱(m/z)：451、453.2(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.67～1.71(1H，m)、2.19～2.23(1H，m)、2.39(6H，s)、2.46～2.54(1H，m)、2.68～2.76(2H，m)、2.82～2.93(1H，m)、3.24～3.33(1H，m)、6.97～7.01(2H，m)、7.54～7.60(4H，m)、8.02～8.06(1H，m)。
实施例25：[6-氟-9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3098、2949、2796、1589、1376、1176；熔程(℃)：147.5～151.2；质谱(m/z)：391.3；1H-NMR(δ，ppm)：1.67～1.72(1H，m)、2.20～2.23(1H，m)、2.39(6H，s)、2.47～2.53(1H，m)、2.69～2.78(2H，m)、2.83～2.93(1H，m)、3.26～3.27(1H，m)、6.97～7.01(2H，m)、7.07～7.12(2H，m)、7.74～7.77(2H，m)、8.03～8.07(1H，m)。
实施例26：[6-甲氧基-9-苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3063、2916、2791、1607、1362、1171；熔程(℃)：157.7～162；质谱(m/z)：385.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.62～1.69(1H，m)、2.18～2.21(1H，m)、2.38(6H，s)、2.47～2.51(1H，m)、2.65～2.65(1H，m)、2.73～2.77(1H，m)、2.82～2.94(1H，m)、3.26～3.30(1H，m)、3.83(3H，s)、6.78～6.78(1H，d，J＝2.52)、6.86～6.88(1H，d，J＝9.0，2.52)、7.38～7.42(2H，m)、7.49～7.53(1H，m)、7.72～7.74(2H，m)、8.01～8.03(1H，d，J＝9.04)。
实施例27：[6-甲氧基-9-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3062、2927、2829、2776、1607、1367、1160；熔程(℃)：131.8～140.0；质谱(m/z)：399.2(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.66～1.70(1H，m)、2.01～2.23(1H，m)、2.33(3H，s)、2.40(6H，m)、2.44～2.52(1H，m)、2.67～2.81(2H，m)、2.83～2.94(1H，m)、3.27～3.28(1H，m)、3.83(3H，s)、6.77～6.78(1H，d，J＝2.48)、6.85～6.88(1H，d，J＝9.0，2.48)、7.17～7.19(2H，d，J＝8.24)、7.60～7.62(2H，d，J＝8.28)、8.00～8.03(1H，d，J＝9.05)。
实施例28：[6-甲氧基-9-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3096、2944、2840、1605、1364、1159；质谱(m/z)：415.2(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.65～1.7(1H，m)、2.2～2.23(1H，m)、2.4(6H，s)、2.48～2.51(1H，m)、2.64～2.72(1H，m)、2.74～2.81(1H，m)、2.83～2.93(1H，m)、3.27～3.33(1H，m)、3.78(3H，s)、3.83(3H，s)、6.77～6.78(1H，d，J＝2.80)、6.82～6.88(3H，m)、7.65～7.69(2H，m)、8.00～8.03(1H，d，J＝9.04)。
实施例29：[6-甲氧基-9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3085、2933、2860、2774、1608、1572、1374、1160；熔程(℃)：173.2～173.8；质谱(m/z)：463(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.62～1.72(1H，m)、2.17～2.21(1H，m)、2.38(6H，s)、2.44～2.50(1H，m)、2.63～2.65(1H，m)、2.73～2.85(2H，m)、3.24～3.49(1H，m)、3.83(3H，s)、6.78(1H，bs)、6.86～6.88(1H，m)、7.51～7.59(4H，m)、7.99(1H，d，J＝8.92)。
实施例30：[6-甲氧基-9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3095、2944、2860、2783、1607、1589、1373、1173；熔程(℃)：160.7～163.4；质谱(m/z)：403.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.65～1.70(1H，m)、2.19～2.22(1H，m)、2.39(6H，s)、2.48～2.51(1H，m)、2.62～2.69(1H，m)、2.74～2.80(1H，m)、2.81～2.92(1H，m)、3.24～3.29(1H，m)、3.83(3H，s)、6.78～6.79(1H，d，J＝2.4)、6.86～6.89(1H，dd，J＝9.0，2.5)、7.04～7.09(2H，m)、7.72～7.76(2H，m)、7.98～8.01(1H，d，J＝9.03)。
实施例31：[6-甲氧基-9-(3-三氟甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3081、2927、1608、1432、1371、1325、1171、1035、573；熔程(℃)：144～146；质谱(m/z)：453.4(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.64～1.72(1H，m)、2.21～2.24(1H，m)、2.39(6H，s)、2.49～2.52(1H，m)、2.6～2.7(1H，m)、2.73～2.78(1H，m)、2.82～2.93(1H，m)、3.25～3.32(1H，m)、3.83(3H，s)、6.783～6.789(1H，d，J＝2.52)、6.87～6.90(1H，dd，J＝9.0，2.56)、7.51～7.55(1H，t，J＝7.92)、7.75～7.77(1H，d，J＝7.84)、7.83～7.85(1H，d.J＝7.91)、7.98～8.00(1H，d，J＝9.06)、8.01(1H，bs)。
实施例32：[6-甲硫基-9-苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
熔程(℃)：87.6；IR谱(cm-1)：2922、1595、1446、1371、1170、1090、723、599；质谱(m/z)：401.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.67～1.7(1H，m)、2.22～2.29(1H，m)、2.43(6H，s)、2.51(3H，s)、2.52～2.57(1H，m)、2.76～2.85(3H，m)、3.29～3.33(1H，m)、7.21～7.25(2H，m)、7.40～7.44(2H，m)、7.51～7.53(1H，m)、7.73～7.75(2H，m)、8.04～8.06(1H，d，J＝8.32)。
实施例33：[6-甲硫基-9-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：2917、2771、1595、1369、1168；熔程(℃)：105.2～115；质谱(m/z)：415.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.66～1.71(1H，m)、2.2～2.23(1H，m)、2.34(3H，s)、2.4(6H，s)、2.48(3H，s)、2.51～2.55(1H，m)、2.67～2.74(1H，m)、2.78～2.93(2H，m)、3.27～3.33(1H，m)、7.18～7.23(2H，m)、7.24～7.25(2H，m)、7.61～7.64(2H，m)、8.03～8.05(1H，d，J＝8.6)。
实施例34：[6-甲硫基-9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：3078、2918、2849、2772、1595、1373、1168；熔程(℃)：141.1～148.1；质谱(m/z)：479.3、481.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.68～1.7(1H，m)、2.0～2.23(1H，m)、2.39(6H，s)、2.51(3H，s)、2.48～2.54(1H，m)、2.63～2.71(1H，m)、2.76～2.92(2H，m)、3，23～3.32(1H，m)、7.20-7.26(2H，m)、7.53～7.55(2H，m)、7.57～7.60(2H，m)、8.00～8.02(1H，d，J＝8.6)。
实施例35：[6-甲硫基-9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：2924、2824、2776、1589、1373、1171；熔程(℃)：148.9～156.1；质谱(m/z)：419.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.64～1.73(1H，m)、2.19～2.21(1H，m)、2.38(6H，s)、2.48～2.52(1H，m)、2.51(3H，s)、2.61～2.69(1H，m)、2.75～2.92(2H，m)、3.24～3.25(1H，m)、7.06～7.10(2H，m)、7.21～7.26(2H，m)、7.74～7.78(2H，m)、8.01～8.03(1H，d，J＝8.6)。
实施例36：[6-氯-9-(2-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：2919、1573、1447、1366、1166、956、596；质谱(m/z)：466.8(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.66～1.71(1H，m)、2.10～2.20(1H，m)、2.39(6H，s)、2.50～2.60(1H，m)、2.65～2.80(2H，m)、2.82～2.90(1H，m)、3.10～3.18(1H，m)、7.14～7.17(1H，dd，J＝8.84，2.16)、7.394～7.399(1H，d，J＝2.0)、7.40～7.49(2H，m)、7.68～7.73(2H，m)、7.77～7.79(1H，d，J＝8.84)。
实施例37：[6，8-二氟-9-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
熔程(℃)：160～165；IR谱(cm-1)：3011、2941、1617、1585、1457、1379、1171、959、666、607、567；质谱(m/z)：405.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.68～1.80(1H，m)、2.25～2.32(1H，m)、2.39(3H，s)、2.44(6H，s)、2.49～2.60(1H，m)、2.77～2.83(2H，m)、3.05～3.15(1H，m)、3.35～3.45(1H，m)、6.65～6.71(1H，m)、6.80～6.83(1H，m)、7.25～7.27(2H，d，J＝8.16)、7.72～7.74(2H，d，J＝8.12)。
实施例38：[6，8-二氟-9-(苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
熔程(℃)：150～155；IR谱(cm-1)：3021、2925、1617、1585、1461、1377、1172、959、720、615、575；质谱(m/z)：391.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.67～1.78(1H，m)、2.25～2.30(1H，m)、2.41(6H，s)、2.48～2.55(1H，m)、2.72～2.81(2H，m)、3.07～3.15(1H，m)、3.37～3.43(1H，m)、6.66～6.71(1H，dt，J＝7.82，2.32)、6.81～6.84(1H，dd，J＝7.82，2.32)、7.47～7.52(2H，m)、7.56～7.60(1H，m)、7.84～7.86(2H，m)。
实施例39：[6-溴-9-(2，3-二氯苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：2946、2775、1597、1438、1370、1171、795、615；熔程(℃)：189～192；质谱(m/z)：501.4、503.4(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.68～1.72(1H，m)、2.15～2.18(1H，m)、2.39(6H，s)、2.50～2.60(1H，m)、2.65～2.85(3H，m)、3.1～3.2(1H，m)、7.29～7.32(1H，dd，J＝8.82，1.98)、7.33～7.37(1H，t，J＝8.11)、7.55～7.554(1H，d，J＝1.88)、7.67～7.69(1H，dd，J＝8.04，1.43)、7.70～7.72(1H，d，J＝8.84)、7.76～7.78(1H，dd，J＝7.98，1.39)。
实施例40：[6-甲硫基-9-(2，3-二氯苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：2919、1405、1370、1166、793、619、600；质谱(m/z)：469.3、471.3、473.3(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.62～1.71(1H，m)、2.15～2.18(1H，m)、2.39(6H，s)、2.51(3H，s)、2.55～2.59(1H，m)、2.66～2.70(1H，m)、2.73～2.90(2H，m)、3.10～3.20(1H，m)、7.13-7.17(1H，dd，J＝8.68，1.76)、7.30～7.35(2H，m)、7.64～7.68(1H，dd，J＝8.12，1.4)、7.70～7.75(2H，m)。
实施例41：[6-甲硫基-9-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：2926、1594、1456、1363、1261、1157、1087、959、800、589、554；质谱(m/z)：431.2(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.61～1.70(1H，m)、2.18～2.26(1H，m)、2.39(6H，s)、2.48(3H，s)、2.60～2.90(4H，m)、3.25～3.35(1H，m)、3.80(3H，s)、6.84～6.88(2H，m)、7.20-7.23(1H，dd，J＝8.6，1.84)、7.24～7.25(1H，d，J＝1.61)、7.67～7.72(2H，m)、8.03～8.06(1H，d，J＝8.6)。
实施例42：[6-甲硫基-9-(3-氯苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺
用与实施例1中所述基本相同的方法和一些非关键变化来制备上述衍生物。
IR谱(cm-1)：2919、1579、1458、1370、1168、960、796、670、559；熔程(℃)：87～89；质谱(m/z)：435.3、437.5(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm)：1.70～1.80(1H，m)、2.15～2.25(1H，m)、2.40(6H，s)、2.50～2.60(4H，m)、2.65～2.75(1H，m)、2.76～2.95(2H，m)、3.24～3.30(1H，m)、6.99～7.24(2H，m)、7.33～7.38(1H，t，J＝7.96)、7.48～7.52(1H，m)、7.58～7.62(1H，m)、7.74～7.75(1H，t，J＝1.88)、8.00～8.02(1H，d，J＝8.64)。
实施例43：摄食测量
使用得自N.I.N.(印度海德拉巴的国家营养研究所)(NationalInstitute of Nutrition，Hyderabad，India)的雄性Wistar大鼠(120～140g)。然后在进食良好的大鼠中如下测量通式(I)化合物对摄食的长期影响。
将大鼠放在各自的笼舍内28天。在该时段内，每天一次给大鼠口服或腹腔注射含有式(I)化合物的组合物或不含所述化合物的相应组合物(载体)(对照组)。给大鼠提供无限制的食物和水。
在第0、1、7、14、21和28天，给大鼠留下预先称重的食物量。对摄食和增重进行常规测量。食物摄入方法也在文献中公开(Kask etal.，European Journal of Pharmacology，414，2001，215-224和Turnballet.Al.，Diabetes，vol 51，August，2002以及一些内部修改)。
当以10mg/Kg或30mg/Kg或两者兼有的剂量给药时，一些代表性的化合物已经显示出在统计学上显著降低的摄食。
实施例44：含有式(I)化合物的片剂：
 根据实施例1的化合物   5mg
  乳糖   60mg
  微晶纤维素   25mg
  K 90聚维酮   5mg
  预胶化淀粉   3mg
  胶体二氧化硅   1mg
  硬脂酸镁   1mg
  每片总重   100mg
混合所述成分病用诸如甲醇的溶剂造粒。然后干燥配方并利用合适的压片机形成片剂(含有约20mg活性化合物)。
实施例45：用于口服给药的组合物：
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
混合所述成分并分装于胶囊中，每粒胶囊含约100mg；一粒胶囊约为每天的总剂量。
实施例46：液体口服配方
  成分   量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
  砂糖   25.5g
  山梨醇(70％的溶液)   12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  调味剂   0.035g
  着色剂   0.5g
  蒸馏水   适量至100ml
混合成分以形成用于口服的混悬液。
实施例47：胃肠外配方
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量以产生等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶解在部分注射用水中。随后在搅拌下加入足量氯化钠以使溶液等渗。用剩余的注射用水使溶液补至重量，经0.2微米膜滤器过滤并在无菌条件下封装。
实施例48：栓剂配方
  成分   ％wt./wt.
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将成分一起熔化，在蒸气浴中混合，并灌入模中，该模含2.5g总重。
实施例49：外用配方
 成分   克
 活性化合物   0.2-2g
 Span 60   2g
 Tween 60   2g
 矿物油   5g
 矿脂   10g
 对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
 对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
 BHA(叔丁基羟基茴香醚)   0.01g
 水   100ml
合并除水以外的所有成分并在搅拌下加热至约60℃。然后在强力搅拌下加入足量约60℃的水以使所述成分乳化，并随后加入适量的水补至约100g。
实施例50：目标识别任务模型
利用动物认知模型来评估本发明化合物的认知提高性能：目标识别任务模型。使用获自N.I.N.(印度海德拉巴的国家营养研究所)的雄性Wistar大鼠(230～280g)作为实验动物。
四只动物关在各自的笼舍内。在一天前给动物减少20％的食物，在整个实验过程中给无限制的水，并保持12小时的灯光/黑暗周期。还使大鼠习惯于在没有任何目标的情况下单独活动1小时。
在熟悉实验(T1)和选择试验(T2)的1小时之前，一组12只大鼠口服载体(1mL/Kg)，而另一组大鼠经口服或腹腔注射式(I)化合物。
在由丙烯酸类材料构成的50×50×50cm开放场地中进行实验。在熟悉阶段(T1)中，将大鼠逐个置于开放场地中3分钟。在场地中，将两个用黄色遮蔽带覆盖的相同目标(塑料瓶，12.5cm高×5.5cm直径)(a1和a2)置于两个相邻角落里，离墙10cm。在进行长期记忆测试试验(T1)24小时后，将相同的大鼠置于如其在T1试验中相同的场所内。在一个熟悉目标(a3)和一个新目标(b)(棕色玻璃瓶，高12cm，直径5cm)的存在下，使选择阶段(T2)的大鼠探索开放场地3分钟。熟悉的目标呈现出相似的质地、颜色和大小。在T1和T2试验期间，通过秒表单独记录对每个目标的探索(定义为在将鼻子朝目标移至小于1cm的距离时嗅闻、舔、咀嚼或活动触须)。坐在目标上不被视为探索活动，然而，很少观察到这点。
T1是探索熟悉目标(a1+a2)所花的总时间。
T2是探索熟悉目标和新目标(a3+b)所花的总时间。
按照如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial testfor neurobiological studies of memory in rats-Behavioral data，Behav.Brain Res.，31，47-59所描述的进行目标识别测试。
代表性化合物已经显示出积极效果，表明提高新目标的识别；即增加对新目标的探索时间和较高的识别指数。
实施例51：5-HT6受体拮抗剂诱导的咀嚼/呵欠/伸展
使用重200～250g的雄性Wistar大鼠。在测试日之前2天，每天对大鼠进行载体注射并置于单独的透明隔室内1小时，以使其习惯于观察隔室和实验程序。在测试当日，给药后立即将大鼠置于观察室内，并从60～90分钟连续观察注射药物或载体后的呵欠、伸展和咀嚼行为。在给药前60分钟，给全部大鼠经腹腔注射0.1mg/kg的毒扁豆碱。记录30分钟观察期间的呵欠、伸展和空咀嚼运动的平均数。
在1mg/Kg、3mg/Kg、10mg/Kg和30mg/Kg下，与载体处理组相比，代表性实施例在伸展、呵欠和咀嚼行为方面表现出40～60％的增加。参考文献：(a)King M.V.，Sleight A.，J.，Woolley M.L.，and et.Al.Neuropharmacology，2004，47，195-204；(b)Bentey J.C.，Bourson A.，Boess F.G.，Fone K.C.F.，Marsden C.A.，Petit N.，Sleight A.J.，British Journal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。
实施例52：水迷宫：
由圆形池(直径1.8m、高0.6m)构成的水迷宫设备建造在黑色有机玻璃中(TSE System，德国)，迷宫中充满水(24±2℃)并位于跟踪动物的广角摄影机下方。位于水面以下1cm的10cm2有机玻璃平台安放在四个假想象限中的一个象限的中央，其保持对所有大鼠恒定。在建造迷宫中使用的黑色有机玻璃和平台不提供引导逃脱行为的迷宫内线索。相反，训练室提供有力的迷宫外视觉线索来帮助形成学会逃脱所必须的空间地图。采用自动跟踪系统[Videomot 2(5.51)，TSE System，德国]。该方法分析经数字式照相机和图像获取板获取的视频图像，其确定路径长度、游泳速度和进入每个水迷宫象限的次数及在其中所费的游泳时间。参考文献：(a)Yamada N.，Hattoria A.，Hayashi T.，Nishikawa T.，Fukuda H.et.Al.，Pharmacology，Biochem.And Behaviour，2004，78，787-791.(b)Linder M.D.，Hodges D.B＞，Hogan J.B.，Corsa J.A.，et al TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2003，307(2)，682-691。
实施例53：被动躲避
在单次试验中，采用避暗法的光-暗被动回避示范训练动物。训练设备由长300mm、宽260mm和高270mm的室构成，按照给定涉及建造。前部和顶部是透明的以便实验者观察设备中动物的行为。该室通过中央挡板分成两个隔室，所述挡板包含设置在靠近室前部的宽50mm和高75mm的小孔。较小的隔室宽9mm并包含低功率(6V)照明源。较大的隔室宽210mm，没有照明。该黑暗隔室的地板由16根直径5mm的水平不锈钢条的网格构成，钢条间隔12.5mm。电流发生器将0.75mA供应给网格地板，电流每隔0.5秒穿过16根钢条一次。计算得到对照组大鼠的电阻为40～60微欧姆，并由此校正设备。检测动物电阻的电子电路通过电压随电阻的自动变化来确保准确的电流传递。
该实验按以前的描述(Fox et al.，1995)进行。使用重200～230g的成年雄性Wistar大鼠。在实验前1小时将动物带到实验室。在训练当日，使动物面对设备的光室后部。一旦动物已经完全转向而面对该室的前部时，开启计时器。记录进入暗室的等待时间(通常＜20s)，当完全进入暗室后，给动物施加无法逃避的0.75mA足部刺激3秒。然后动物返回其出发的笼舍内。在每个训练期之间，清洁两个隔室以除去任何导致混淆的嗅觉线索。训练后24小时、72小时和第7天，通过使动物返回光室并记录其进入暗室的等待时间来评估对该禁止性刺激的回忆，采用300s判据时间。在10mg/Kg口服剂量下，一些化合物表现出显著增加的进入黑暗区域的等待时间。参考：(a)Callahan P.M.，Ilch C.P.，Rowe N.B.，Tehim A.，Abst.776.19.2004，Society for neuroscience，2004.(b)Fox G.B.，ConnellA.W.U.，Murphy K.J.，Regan C.M.，Journal of Neurochemistry，1995，65，6，2796-2799。
实施例54：人5-HT6受体的Nova screen结合测试
可以根据以下方法来测试药理数据化合物。
材料和方法：
受体源：在HEK-293细胞中表达的人重组体
放射性配体：[3H]LSD(60～80Ci/mmol)
最终配体浓度-[1.5nM]
非特异性决定子：甲磺酸甲硫替平-[0.1μM]
参考化合物：甲磺酸甲硫替平
阳性对照：甲磺酸甲硫替平
培育条件：在37℃下，在含有10mM MgCl2、0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中进行反应60分钟。通过快速真空过滤到玻璃纤维过滤器之上来终止反应。测定过滤器截留的放射性并与对照值进行比较，从而确定试验化合物与克隆血清素-5-HT6结合部位的任何相互作用。
  序号   实施例序号   IC50(nM)   Ki(nM)
  1   23   33.4   15.5
  2   21   30.5   15.7
  3   3   27   12.5
  4   25   63.5   32.8
  5   11   20.2   9.42
  6   30   52.3   24.3
  7   24   99.7   43.5
  8   22   64.3   32.4
  9   26   10.8   5.44
  10   29   28.9   15.1
  11   35   47.1   24.9
  12   33   26.1   13.8
  13   27   11.7   5.89
参考文献：Monsma F.J.Jr.，et al.，Molecular Cloning andExpression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity forTricyclic Psychotropic Drugs.MoI.Pharmacol.(43)：320-327(1993)。
实施例55：cAMP测定
通过测试化合物对稳定转染的HEK-293细胞中cAMP积累的影响，测定了化合物对人5-HT6受体的拮抗特性。激动剂结合至人5-HT6受体会导致腺苷酸环化酶活性增加。作为激动剂的化合物会显示cAMP的产量增加，而作为拮抗剂的化合物则会阻断激动剂的作用。
克隆人5-HT6受体并在HEK-293细胞中稳定表达。将这些细胞置于含有10％胎牛血清(FCS)和500ug/mL G418的DMEM/F12培养基中的6孔板内，在37℃下在CO2培养箱中培养。在实验开始之前，使细胞生长至约70％汇合。在实验之日，除去培养基，用无血清培养基(SFM)洗涤细胞一次。加入2mL SFM+IBMX培养基并在37℃下培养10分钟。除去培养基，将含有各种化合物和1uM血清素(作为拮抗剂)的新鲜SFM+IBMX培养基加入合适的孔内并培养30分钟。培养后，除去培养基，用1mL PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤细胞一次。在4℃下用1mL 95％的冷乙醇和5mM EDTA(2∶1)处理每个孔1小时。然后刮下细胞，转移至Eppendorf试管中。在4℃下使试管离心5分钟，在4℃下保存上清液至测试。
利用Amersham Biotrak cAMP EIA试剂盒(Amersham RPN225)通过EIA(酶联免疫测定法)测定cAMP含量。所用的方法是描述用于试剂盒的方法。简言之，通过未标记cAMP和固定量过氧化物酶标记的cAMP之间对于抗-cAMP抗体上结合位点的竞争来测定cAMP。将抗体固定到预涂有第二抗体的聚苯乙烯微滴度孔上。通过将50uL过氧化物酶标记的cAMP加入在4℃下用抗血清(100uL)预培养2小时的样品(100uL)中来启动反应。在4℃下培养1小时后，通过简单的洗涤方法分离未结合的配体。然后加入酶底物三甲基联苯胺(1)，在室温下培养60分钟。通过加入100uL 1.0M的硫酸来终止反应，在30分钟内通过微滴度板分光光度计在450nM处读取所得颜色。在功能腺苷酸环化酶测试中，发现相对于众多的其它抗体(包括诸如5-HT1A和5-HT7的其它血清素受体)，本发明的一些化合物是具有良好选择性的竞争性拮抗剂。

Claims (4)

1.一种式(I)化合物、或其药学上可接受的盐，
Figure FSB00000682642500011
其中：
“Ar”代表苯基；
R1代表“Ar”和苯环二者上的一个或多个取代基，并且R1是氢、卤素、氰基、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、或卤代(C1-C3)烷氧基；
R代表氢或(C1-C3)烷基。
2.如权利要求1中所述的化合物，其选自：
(9-苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)二甲胺；
9-[(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
9-[(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
9-[(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[9-(3-氯苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[9-(4-异丙基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[9-(3-三氟甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[9-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-溴-9-(苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-溴-9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-溴-9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-溴-9-(4-异丙基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-溴-9-(3-三氟甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-溴-9-(2-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-溴-9-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氯-9-苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氯-9-(3-三氟甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氯-9-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氯-9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氯-9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氟-9-苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氟-9-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氟-9-(4-异丙基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氟-9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氟-9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲氧基-9-苯磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲氧基-9-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲氧基-9-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲氧基-9-(4-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲氧基-9-(4-氟苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-甲氧基-9-(3-三氟甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6-氯-9-(2-溴苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6，8-二氟-9-(4-甲基苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
[6，8-二氟-9-(苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；和
[6-溴-9-(2，3-二氯苯磺酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]二甲胺；
或其药学上可接受的盐。
3.一种制备如权利要求1中所限定的式(I)化合物的方法，
所述方法包括在0℃到50℃的温度下，在碱和选自四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、丙酮、水、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的惰性溶剂的存在下使式(a)化合物与式(b)的砜衍生物接触以获得式(I)化合物：
Figure FSB00000682642500031
其中“X”表示卤素，所有其它符号如权利要求1中所定义的。
4.如权利要求1～2中任一项所限定的式(I)化合物在制备用于治疗选自焦虑性障碍、认知障碍、神经退行性病症、阿尔茨海默病、注意缺陷障碍、强迫性障碍、中风、头部外伤、进食障碍或肥胖症的病症的药物中的用途。
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