JP5091138B2 - 機能性5−ht6リガンドとしてのアミノアリールスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Description
Arは、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール(これらの各々は、1個以上の独立した置換基でさらに置換されていてもよく、これらの置換基は、R1と定義される):
R1およびR4は、独立に、ベンゼン環上の1個以上の置換基を表し、水素、ハロゲン、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、シクロ(C3〜C6)アルキル、またはシクロ(C3〜C6)アルコキシを含み;
R2は、存在する場合には、水素、ハロゲン、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、またはハロ(C1〜C3)アルコキシを表し;
R3は、存在する場合には、水素、(C1〜C3)アルキルまたはハロ(C1〜C3)アルキルを表し;
R5およびR6は、水素またはメチルを表す)。
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-1H-インドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-メトキシインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-イソプロポキシインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-ブロモインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-4-クロロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-6-クロロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニルインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-メトキシインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-イソプロポキシインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-ブロモインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-4-クロロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-6-クロロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-1H-インドール;
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-メトキシインドール;
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-イソプロポキシインドール;
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-ブロモインドール;
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール;
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール;
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-4-クロロインドール;
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-6-クロロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-フルオロ]ベンゼンスルホニルインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-フルオロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-4-クロロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ]ベンゼンスルホニルインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-メトキシ-インドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド]ベンゼンスルホニルインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール塩酸塩;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-1H-インドール塩酸塩;
これらの立体異性体;および
それらの塩。
Arは、フェニル、ナフチル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリール(これらの各々は、1個以上の独立した置換基でさらに置換されていてもよく、これらの置換基は、R1と定義される):
R1およびR4は、独立に、ベンゼン環上の1個以上の置換基を表し、水素、ハロゲン、シアノ、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、ハロ(C1〜C3)アルコキシ、シクロ(C3〜C6)アルキル、またはシクロ(C3〜C6)アルコキシを含み;
R2は、存在する場合には、水素、ハロゲン、(C1〜C3)アルキル、ハロ(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルコキシ、またはハロ(C1〜C3)アルコキシを表し;
R3は、存在する場合には、水素、(C1〜C3)アルキル、またはハロ(C1〜C3)アルキルを表し;
R5およびR6は、水素またはメチルを表す)。
i) 1種または複数種の試薬をそれらの光学活性形態で使用することができる。
ii) 光学的に純粋な触媒を、あるいは光学的に純粋なキラルリガンドを金属触媒とともに、還元プロセスに採用することができる。この金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、およびインジウム等であってよい。キラルリガンドは、好ましくは、キラルホスフィンであってよい(「Principles of Asymmetric synthesis」、J. E. Baldwin編、Tetrahedron series、14、311〜316頁)。
iii) 立体異性体の混合物を、キラル酸もしくはキラルアミンまたはキラルアミノアルコール、キラルアミノ酸とのジアステレオ異性体塩の形成などの従来の方法によって分離することができる。次いで、得られたジアステレオ異性体の混合物を蒸留結晶化およびクロマトグラフィー等の方法で分離した後、誘導体を加水分解することによって光活性生成物を単離することができる(Jacquesら、「Enantiomers, Racemates and Resolution」、Wiley Interscience、1981)。
iv) 異性体の混合物を、キラル酸またはキラル塩基で形成されたジアステレオ異性体塩を分解する微生物分解などの従来の方法によって分解するができる。
i) 式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換する工程;
ii) 任意の保護基を除去する工程;または
iii) 医薬として許容できるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを形成させる工程。
クロロスルホン酸(475g)をガードチューブおよび液体添加漏斗が装備された1Lの三口丸底フラスコに入れた。クロロスルホン酸を氷浴で5〜10℃まで冷却し、温度が10度未満に維持されるような速度でニトロベンゼンを酸に徐々に添加した。次いで、反応混合物を25℃に戻し、次いで油浴で80〜85℃に徐々に加熱した。反応混合物を80〜85℃でさらに3時間撹拌した。反応完了(TLC)後、反応混合物を10℃まで冷却し、撹拌して温度を10℃未満に維持しながら氷水混合物に注いだ。次いで、得られたスラリーをブフナー漏斗で濾過する。漏斗上の固体ケーキを500mLの水で洗浄する。得られた固体ケーキをデシケータ中にて五酸化リンで乾燥させて、灰白色固体としてD1を得る。
100mLの三口丸底フラスコ中のインドール(17.09mmol、2.0g)の20mLの1,2-ジクロロエタン溶液に、25℃でトリエチルアミン(34.19mmol、3.45g)を添加した。この混合物に、温度を10℃未満に維持しながら、3-ニトロベンゼンスルホニルクロライド(25.64mmol、5.68g)の25mlのジクロロメタン溶液を添加した。次いで、この反応混合物を25℃で24時間撹拌した。反応完了(TLC)後、反応混合物を撹拌しながら氷水混合物に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。次いで、一緒にした酢酸エチル抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、5.4gの粗粘稠油状物を得た。酸性シリカおよび溶離剤としてn-ヘキサン〜5%酢酸エチル:n-ヘキサンを用いるカラムで化合物を精製した。
50mLの三口丸底フラスコ中の1-(3-ニトロベンゼンスルホニル)インドール(6.62mmol、2.0g)の10mLエタノール溶液に、25℃にて鉄粉(33.11mmol、1.85g)を添加した。上記混合物に、2mLの水および1〜2滴の塩酸を添加した。次いで、この反応混合物を75〜80℃にて4時間撹拌した。反応完了(TLC)後、反応混合物をブフナー漏斗で濾過し、残渣を20mL×2回の熱エタノールで洗浄した。一緒にしたエタノール層を真空下で蒸留し、残渣を30mL氷冷水でクエンチし、40%の水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。水層をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。次いで、一緒にしたジクロロメタン抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、2.4gの粗粘稠油状物を得た。中性シリカおよび溶離剤としてn-ヘキサン〜40%酢酸エチル:n-ヘキサンを用いるカラムでこの化合物を精製した。
オルトアニシジン(0.67mol、82g)を液体添加漏斗およびガードチューブが装備された1Lの丸底フラスコに入れ、トリエチルアミン(1.0mol、100g)を1回で添加した。上記混合物を0〜5℃に冷却し、温度を10℃未満に維持しながら、塩化アセチルを一滴ずつ添加した。塩化アセチルの添加後、冷却を停止し、反応混合物を25〜28℃で3時間撹拌した。反応完了(TLC)後、反応混合物を氷水に注ぎ、水層をジクロロメタン(2×300mL)で抽出した。次いで、一緒にしたジクロロメタン抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、96.5gの固体を得た。
クロロスルホン酸(475g)をガードチューブが装備された三口丸底フラスコに入れ、10℃に冷却した。温度を10℃未満に維持しながら、2-メトキシアセトアニリド(95g)を少量ずつ添加した。2-メトキシアセトアニリドの添加完了後、冷却を停止し、反応物を25℃にした。反応混合物を25℃でさらに24時間撹拌した。反応完了(TLC)後、反応混合物を氷水混合物に注ぎ、得られたスラリーをブフナー漏斗で濾過した。漏斗上の固体ケーキを500mLの水で洗浄し、得られた固体をデシケータ内で五酸化リンで乾燥させて、114.5gの灰白色固体を得た。
インドール(17.09mmol、2.0g)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)とともに100mLの三口丸底フラスコに入れた。次いで、上記溶液を、温度を10℃未満に維持しながら、水素化ナトリウム(25.64mmol、1.02g)のDMF中の懸濁液に徐々に添加した。次いで、この反応混合物を25℃にて1時間撹拌した。次いで、この十分に撹拌された溶液に、温度が10℃未満に維持されるような速度で、3-(N-アセチル)-4-メトキシベンゼンスルホニルクロライド(22.22mmol、5.86g)を徐々に添加した。反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応完了(TLC)後、反応混合物を100gの氷水混合物に撹拌しながら注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。次いで、一緒にした酢酸エチル抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、6.52gの粗粘稠油状物を得た。
1-(3-アセチルアミノ)ベンゼンスルホニル-1H-インドール(18.95mmol、6.52g)を15mLエタノールとともに50mLの三口丸底フラスコに入れた。上記溶液を油浴で50〜55℃まで加熱し、塩酸(47.38mmol、5.76g、純度30%)を一滴ずつ添加した。反応混合物を80〜85℃で3時間還流させた。反応完了(TLC)後、反応混合物を60gの氷水に注ぎ、20%NaOH溶液で塩基性化し、混合物を酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。次いで、一緒にした酢酸エチル抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、粗粘稠油状物を得た。酢酸エチルおよびn-ヘキサン(5から30%)を溶離剤としてシリカゲルカラムで化合物を精製して、3.2gの白色固体を得た。
オルトトルイジン(0.75mol、80g)を液体添加漏斗およびガードチューブが装備された1リットルの丸底フラスコに入れた。トリエチルアミン(1.13mol、113.77g)を1回で添加した。上記混合物を0〜5℃に冷却し、温度を10℃未満に維持しながら塩化アセチルを一滴ずつ添加した。塩化アセチルの添加後、冷却を停止し、反応物を25〜28℃で3時間撹拌した。反応完了(TLC)後、反応混合物を500gの氷水に注ぎ、水層をジクロロメタン(2×300mL)で抽出した。次いで、一緒にしたジクロロメタン抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、113.6gの固体を得た。
クロロスルホン酸(500g)をガードチューブが装備された三口丸底フラスコに入れ、これを10℃まで冷却した。温度を10℃未満に維持しながら、N-アセチル-2-トルイジン(100g)を少量ずつ添加した。2-メトキシアセトアニリドの添加完了後に、冷却を停止し、反応物を25℃にした。反応完了(TLC)後、反応混合物を氷水に注ぎ、得られたスラリーをブフナー漏斗で濾過した。漏斗上の固体ケーキを500mLの水で洗浄し、得られた固体をデシケータ内で五酸化リンで乾燥させて、113.5gの灰白色固体を得た。これは、2つの異性体の混合物を含むことがNMRおよびHPLCから確認されたが、ベンゼンを使用する部分結晶化によって所望の異性体を得て、十分に特性決定を行った後にさらなる実験に使用した。
インドール(17.09mmol、2.0g)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)とともに100mLの三口丸底フラスコに入れた。次いで、温度を10℃未満に維持しながら、上記溶液を、水素化ナトリウム(25.64mmol、1.02g)のDMF中の懸濁液に徐々に添加した。次いで、この反応混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、温度を10℃未満に維持しながら、この十分に撹拌された溶液に3-(N-アセチル)-4-メチルベンゼンスルホニルクロライド(22.22mmol、5.86g)を徐々に添加した。反応混合物をさらに2時間撹拌した。反応完了(TLC)後、反応混合物を撹拌しながら氷水混合物に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。次いで、一緒にした酢酸エチル抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、5.8gの粗粘稠油状物を得た。化合物を、酢酸エチルおよびn-ヘキサン(5から50%)を溶離剤としてシリカゲルカラムで精製して、1.3gの粘性固体を与えた。
1-(3-(N-アセトアミド)-4-メチル)ベンゼンスルホニル-1H-インドール(3.96mmol、1.3g)を3mLエタノールとともに50mLの三口丸底フラスコに入れた。上記溶液を油浴で50〜55℃に加熱し、塩酸(9.9mmol、1.21g、純度30%)を一滴ずつ添加した。反応混合物を80〜85℃で3時間還流させた。反応完了(TLC)後、この反応混合物を氷水に注ぎ、40%のNaOH溶液で塩基性化し、酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。次いで、一緒にした酢酸エチル抽出液を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、1.5gの粗粘稠油状物を得た。
1-(3-アミノベンゼンスルホニル)インドール(4.49mmol、1.0g)の20mL酢酸溶液に、N-メチル-4-ピペリドン(8.99mmol、1.01g)および硫酸ナトリウム(44.98mmol、6.388g)を10℃で添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。1時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(13.47mmol、3.3g)を30分間以内に少量ずつ添加し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの完全添加後、反応物を250℃で24時間撹拌する。反応完了(TLC)後、反応混合物を氷水混合物に注ぎ、20%NaOH水溶液で塩基性化し、混合物を酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。次いで、一緒にした酢酸エチル抽出液を水、塩水で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去して、粗粘稠油状物を得た。化合物を、酢酸エチルおよびトリエチルアミン(0.2から1.0%)を溶離剤としてシリカゲルカラムで精製して、494mgの結晶性固体を得た。IRスペクトル (Cm-1): 1129、1172、1600、2940、3406; 質量 (m/z): 370.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.40〜1.46 (2H, m)、1.89〜1.93 (2H, m)、2.07〜2.12 (2H, m)、2.30 (3H, s)、2.76〜2.79 (2H, d, J=11.48Hz)、3.17〜3.19 (1H, m)、3.77〜3.79 (1H, d, J=7.76Hz)、6.64〜6.65 (2H, m)、6.95〜6.96 (1H, t, J=1.96および1.84Hz)、7.12〜7.13 (2H, m)、7.22〜7.32 (2H, m)、7.52〜7.54 (2H, m)、7.99〜8.01 (1H, d, J=8.28Hz)。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1145、1225、1336、3374; 質量 (m/z): 400.4 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.39〜1.48 (2H, m)、1.90〜1.97 (2H, m)、2.09〜2.17 (2H, m)、2.32 (3H, s)、2.79〜2.82 (2H, m)、3.18〜3.2 (1H, m)、3.75〜3.77 (1H, d, J=7.74Hz)、3.81 (3H, s)、6.57〜6.58 (1H, d, J=3.66Hz)、6.61〜6.66 (1H, m)、6.90〜6.93 (2H, m)、6.97〜6.979 (1H, d, J=2.416Hz)、7.098〜7.18 (2H, m)、7.482〜7.491 (1H, d, J=3.65Hz)、7.881〜7.9 (1H, d, J=9.1Hz)。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1147、1455、1601、2936、3403; 質量 (m/z): 428.4 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.31〜1.33 (d, 6H, J=6.07Hz)、1.41〜1.47 (2H, m)、1.9〜1.93 (2H, d, J=12.06Hz)、2.08〜2.14 (2H, m.)、2.31 (3H, s)、2.79〜2.81 (2H, d, J=11.32Hz)、3.18〜3.2 (1H, m)、3.76〜3.78 (1H, d, J=7.71Hz)、4.48〜4.52 (q, 1H)、6.55〜6.55 (1H, d, J=3.58Hz)、6.63〜6.66 (1H, dd)、6.88〜6.91 (1H, d, J=2.43, 2.4および9.0Hz)、6.92〜6.92 (1H, t, J=1.82および1.62Hz)、6.97〜6.98 (1H, d, J=2.34Hz)、7.07〜7.18 (2H, m)、7.46〜7.47 (1H, d, J=3.6Hz)、7.86〜7.88 (1H, d, J=9.03Hz) 。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1129、1600、2936、3254; 質量 (m/z): 448、450 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.42〜1.47 (2H, m)、1.89〜1.93 (2H, m)、2.08〜2.14 (2H, m)、2.32 (3H, s)、2.79〜2.82 (2H, d, J=11.52Hz)、3.17〜3.19 (1H, m)、3.79〜3.81 (1H, d, J=7.84Hz)、6.58〜6.59 (1H, d, J=3.64Hz)、6.65〜6.69 (1H, dd)、6.89〜6.9 (1H, t, J=2.08および2.0Hz)、7.65〜7.11 (1H, m)、7.15〜7.18 (1H, t, J=8.0および7.92Hz)、7.38〜7.41 (1H, dd, J=1.92および8.8Hz)、7.52〜7.53 (1H, d, J=3.68Hz)、7.66〜7.67 (1H, d, J=1.88Hz)、7.87〜7.89 (1H, d, J=8.8Hz)。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1130、1367、1600、2939、3255; 質量 (m/z): 404.3、406.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.39〜1.48 (2H, m)、1.89〜1.92 (2H, d, J=12.2Hz)、2.08〜2.14 (2H, m)、2.31 (3H, s)、2.79〜2.82 (2H, d, J=11.6Hz)、3.17〜3.18 (1H, m)、3.79〜3.81 (1H, d, J=6.88Hz)、6.58〜6.59 (1H, d, J=3.72Hz)、6.67〜6.68 (1H, d, J=2.2Hz)、6.9〜6.91 (1H, t, J=2.0および1.76Hz)、7.07〜7.19 (2H, m)、7.24〜7.27 (1H, dd, J=2.0および8.8Hz)、7.5〜7.5 (1H, d, J=1.96Hz)、7.54〜7.55 (1H, d, J=3.64Hz)、7.91〜7.94 (1H, d, J=8.84Hz)。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1139、1363、1693、2933、3265; 質量 (m/z): 388.3 (M+H)+: 1H-NMR (δ, ppm): 1.38〜1.47 (2H, m)、1.89〜1.93 (2H, m)、2.07〜2.12 (2H, m)、2.3 (3H, s)、2.77〜2.8 (2H, d, J=11.52Hz)、3.17〜3.22 (1H, m)、3.8〜3.82 (1H, d, J=7.82Hz)、6.6〜6.61 (1H, d, J=3.97Hz)、6.65〜6.69 (1H, d)、6.91〜6.92 (1H, t, J=2Hz)、7.09〜7.19 (4H, m)、7.56〜7.57 (1H, d, J=3.65Hz)、7.92〜7.96 (1H, m)。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1135、1475、1600、2935、3252; 質量 (m/z): 404.3、406.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.38〜1.47 (2H, m)、1.9〜1.93 (2H, m)、2.09〜2.17 (2H, m)、2.32 (3H, s)、2.77〜2.8 (1H, d, J=11.6Hz)、3.15〜3.22 (1H, m)、3.79〜3.81 (1H, d, J=7.76Hz)、6.66〜6.68 (1H, dd, J=1.64, 1.56および8.0Hz)、6.77〜6.77 (1H, d, J=3.64Hz)、6.92〜6.93 (1H, t, J=1.96および1.88Hz)、7.09〜7.23 (4H, m)、7.58〜7.59 (1H, d, J=3.72Hz)、7.88〜7.93 (1H, m)。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-l): 1128、1176、1510、1601、3415; 質量 (m/z): 404.3、406.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.41〜1.49 (2H, m)、1.92〜1.96 (2H, m)、2.11〜2.16 (2H, m)、2.31 (3H, s)、2.79〜2.82 (2H, d, J=11.48Hz)、3.21〜3.23 (1H, m)、3.83〜3.85 (1H, d, J=7.68Hz)、6.6〜6.61 (1H, d, J=3.6Hz)、6.65〜6.69 (1H, dd)、6.97〜6.98 (1H, t, J=2.04および1.92Hz)、7.08〜7.22 (3H, m)、7.42〜7.44 (1H, d, J=8.36Hz)、7.51〜7.52 (1H, d, J=3.68Hz)、8.03〜8.03 (1H, d, J=1.24Hz) 。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1133、1170、1365、1516、2933、3428; 質量 (m/z): 384.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.36〜1.45 (2H, m)、1.88〜1.92 (2H, m)、2.04 (3H, s)、2.11〜2.11 (2H, t, J=11.0および10.32)、2.32 (3H, s)、2.76〜2.79 (2H, d, J=11.28Hz)、3.19〜3.28 (1H, m)、3.48〜3.5 (1H, d, J=7.36Hz)、6.62〜6.63 (1H, d, J=3.76Hz)、6.90〜6.91 (1H, d, J=1.72Hz)、7.03〜7.05 (1H, d, J=7.84Hz)、7.08〜7.12 (1H, dd)、7.18〜7.31 (2H, m)、7.5〜7.55 (2H, m)、8.01〜8.03 (1H, d, J=8.32Hz) 。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1147、1364、1467、1928、3412; 質量 (m/z): 414.4 (M+H)+; H-NMR (ppm): 1.42〜1.48 (2H, m)、1.88〜1.92 (2H, m)、2.04 (3H, s)、2.1〜2.17 (2H, m)、2.35 (3H, s)、2.81〜2.84 (2H, t, J=10Hz)、3.19〜3.28 (2H, m)、3.47〜3.52 (1H, m)、3.81 (3H, s)、6.55〜6.56 (1H, d, J=3.56Hz)、6.86〜6.86 (1H, d, J=1.52Hz)、6.88〜6.91 (1H, dd, J=2.52, 2.48および9.02Hz)、6.96〜6.96 (1H, d, J=2.48Hz)、7.02〜7.04 (1H, d, J=7.88Hz)、7.066〜7.09 (1H, dd, J=1.68, 1.72および7.82Hz)、7.477〜7.486 (1H, d, J=3.6Hz)、7.9〜7.92 (1H, d, J=8.96Hz)。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。質量 (m/z):443 (M+H)+ 。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1129、1368、1439、1680、2936、3419; 質量 (m/z): 462.2、464.2 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.38〜1.49 (2H, m)、1.84〜1.92 (2H, m)、2.05 (3H, s)、2.14〜2.17 (2H, m)、2.34 (3H, s)、2.8〜2.84 (2H, m)、3.16〜3.22 (1H, m)、3.49〜3.55 (1H, m)、6.57〜6.57 (1H, d, J=3.53Hz)、6.83〜6.84 (1H, d, J=1.26Hz)、7.04〜7.07 (2H, m)、7.37〜7.4 (1H, dd, J=1.92および8.8Hz)、7.52〜7.53 (1H, d, J=3.64Hz)、7.65〜7.66 (1H, d, J=1.87Hz)、7.89〜7.92 (1H, d, J=8.8Hz)。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。質量 (m/z):419 (M+H)+、421 (M+H)+ 。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1138、1170、1367、1459、2940、3422; 質量 (m/z): 402.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.39〜1.46 (2H, m)、1.88〜1.91 (2H, m)、2.05 (3H, s)、2.11〜2.16 (2H, m)、2.33 (3H, s)、2.78〜2.8 (2H, d, J=11.1Hz)、3.17〜3.28 (1H, m)、3.51〜3.52 (1H, d, J=7.1Hz)、6.58〜6.59 (1H, d, J=3.68Hz)、6.83〜6.87 (1H, m)、6.98〜7.1 (3H, m)、7.15〜7.18 (1H, dd, J=2.5および8.77Hz)、7.56〜7.56 (1H, d, J=3.61Hz)、7.94〜7.98 (1H, dd, J=4.65, 4.39および9.06Hz)。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。質量 (m/z):419 (M+H)+、421 (M+H)+ 。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。質量 (m/z):419 (M+H)+、421 (M+H)+ 。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1130、1165、1525、2937、3412; 質量 (m/z): 398.4 (M-H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.35〜1.45 (2H, m)、1.86〜1.89 (2H, m)、2.08〜2.14 (2H, m)、2.31 (3H, s)、2.75〜2.78 (2H, d, J=11.36Hz)、3.15〜3.2 (1H, m)、3.8 (3H, s)、4.2〜4.22 (1H, d, J=7.92Hz)、6.61〜6.62 (1H, d, J=3.6Hz)、6.65〜6.68 (1H, d, J=8.48Hz)、6.86〜6.87 (1H, d, J=2.24Hz)、7.18〜7.22 (2H, m)、7.26〜7.28 (1H, m)、7.5〜7.53 (2H, m)、8.01〜8.03 (1H, d, J=8.2Hz)。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1148、1169、1521、2941、3400; 質量 (m/z): 430.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.37〜1.46 (2H, m)、1.86〜1.9 (2H, m)、2.1〜2.16 (2H, m)、2.33 (3H, s)、2.782〜2.811 (2H, m)、3.152〜3.171 (1H, m)、3.808〜3.815 (6H, d)、4.2〜4.22 (1H, d, J=7.91Hz)、6.54〜6.55 (1H, d, J=3.62Hz)、6.65〜6.67 (1H, d, J=8.47Hz)、6.82〜6.83 (1H, d, J=2.22Hz)、6.88〜6.91 (1H, dd, J=2.48および9.02Hz)、6.95〜6.96 (1H, d, J=2.25Hz)、7.15〜7.18 (1H, dd, J=2.25および8.42Hz)、7.47〜7.48 (1H, d, J=3.59Hz)、7.9〜7.92 (1H, d, J=8.96Hz)。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1147、1454、1519、2937、3403; 質量 (m/z): 457.8 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.31〜1.32 (d, 6H, J=6.08Hz)、1.39〜1.44 (2H, m)、1.86〜1.89 (2H, m)、2.08〜2.14 (2H, m)、2.31 (3H, s)、2.76〜2.79 (2H, m)、3.15〜3.17 (1H, m)、3.81 (3H, s)、4.2〜4.22 (1H, d J=7.84Hz)、4.47〜4.53 (q, 1H)、6.52〜6.53 (1H, d, J=3.6Hz)、6.65〜6.67 (1H, d, J=8.52Hz)、6.83〜6.84 (1H, d, J=2.2Hz)、6.86〜6.89 (1H, dd, J=2.44および8.98Hz)、6.95〜6.96 (1H, d, J=2.4Hz)、7.16〜7.18 (1H, dd, J=2.24および8.4Hz)、7.46〜7.47 (1H, d, J=3.6Hz)、7.88〜7.9 (1H, d, J=9.0Hz)。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。1H-NMR (δ, ppm): 1.39〜1.45 (2H, m)、1.84〜1.88 (2H, m)、2.07〜2.13 (2H, m)、2.32 (3H, s)、2.77〜2.83 (2H, m)、3.13〜3.15 (1H, m)、3.81 (3H, s)、4.24〜4.26 (1H, d, J=7.88Hz)、6.55〜6.55 (1H, d, J=3.76Hz)、6.66〜6.68 (1H, d, J=8.44Hz)、6.79〜6.8 (1H, d, J=2.24Hz)、7.16〜7.19 (1H, dd, J=2.28および8.4Hz)、7.36〜7.39 (1H, dd, J=1.92および8.8Hz)、7.52〜7.53 (1H, d, J=3.68Hz)、7.64〜7.64 (1H, d, J=1.88Hz)、7.89〜7.92 (1H, d, J=8.84Hz)。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1129、1166、1519、2940、3418; 質量 (m/z): 434.4 (M+H)+、436.4 (M+2)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.38〜1.44 (2H, m)、1.85〜1.89 (2H, d)、2.09〜2.15 (2H, m)、2.33 (3H, s)、2.79〜2.81 (2H, m)、3.09〜3.20 (1H, m)、3.82 (3H, s)、4.23〜4.25 (1H, d, J=7.84Hz)、6.55〜6.56 (1H, m)、6.67〜6.69 (1H, d, J=8.48Hz)、6.8〜6.81 (1H, d, J=2.28Hz)、7.16〜7.19 (1H, dd, J=2.4, 2.32および8.48Hz)、7.23〜7.26 (1H, m)、7.48〜7.49 (1H, d, J=2.04Hz)、7.5〜7.54 (1H, d, J=3.6Hz)、7.94〜7.96 (1H, d, J=8.92Hz)。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1147、1167、1518、2942、3395; 質量 (m/z): 418.5 (M+H)+、1H-NMR (δ, ppm): 1.37〜1.47 (2H, m)、1.86〜1.9 (2H, m)、2.09〜2.14 (2H, m)、2.32 (3H, s)、2.77〜2.8 (2H, d, J=11.4Hz)、3.15〜3.17 (1H, m)、3.82 (3H, s)、4.23〜4.25 (1H, d, J=7.84Hz)、6.57〜6.58 (1H, d, J=3.56Hz)、6.67〜6.69 (1H, d, J=8.48Hz)、6.82〜6.82 (1H, d, J=2.28Hz)、6.99〜7.05 (1H, m)、7.15〜7.19 (2H, m)、7.56〜7.56 (1H, d, J=3.6Hz)、7.94〜7.96 (1H, m)。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1132、1162、1519、2936、3421; 質量 (m/z): 434.3 (M+H)+、436.3 (M+2)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.37〜1.47 (2H, m)、1.87〜1.91 (2H, m)、2.09〜2.17 (2H, m)、2.32 (3H, s)、2.77〜2.8 (2H, d, )、3.13〜3.2 (1H, m)、3.82 (3H, s)、4.24〜4.26 (1H, d, J=7.84Hz)、6.67〜6.69 (1H, d, J=8.44Hz)、6.74〜6.75 (1H, d, J=3.92Hz)、6.83〜6.84 (1H, d, J=2.28Hz)、7.18〜7.22 (3H, m)、7.58〜7.59 (1H, d, J=3.76Hz)、7.9〜7.94 (1H, m)。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1135、1268、1520、2937、3423; 質量 (m/z): 434.5、436.5 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.4〜1.49 (2H, m)、1.91〜1.95 (2H, m)、2.14〜2.19 (2H, m)、2.32 (3H, s)、2.78〜2.81 (2H, d, J=11.2Hz)、3.17〜3.21 (1H, m)、3.83 (3H, s)、4.25〜4.27 (1H, d, J=7.72Hz)、6.58〜6.59 (1H, d, J=3.56Hz)、6.66〜6.71 (1H, d, J=8.52Hz)、6.9〜6.9 (1H, d, J=2.28Hz)、7.17〜7.2 (2H, m)、7.41〜7.43 (1H, d, J=8.36Hz)、7.51〜7.52 (1H, d, J=3.64Hz)、8.05〜8.06 (1H, d, J=1.56Hz)。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて上記誘導体を調製した。IRスペクトル (Cm-1): 1130、1375、1522、2939、3404; 質量 (m/z): 388.3 (M+H)+; 1H-NMR (δ, ppm): 1.4〜1.47 (2H, m)、1.85〜1.9 (2H, m)、2.1〜2.15 (2H, m)、2.32 (3H, s)、2.77〜2.79 (2H, m)、3.13〜3.22 (1H, m)、3.92〜3.95 (1H, m)、6.65〜6.66 (1H, m)、6.92〜6.94 (1H, d, J=8.4)、6.95〜6.97 (1H, d, 8.44)、7.0〜7.3 (1H, dd, J=2.28および7.74Hz)、7.09〜7.13 (1H, m)、7.21〜7.5 (1H, td)、7.27〜7.33 (1H, td, J=0.64および7.36)、7.5〜7.51 (1H, d, J=3.68)、7.52〜7.55 (1H, d, 9.6)、7.99〜8.22 (1H, dd, J=0.6および7.36)。
文献の方法を用いて、1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニルインドールを臭素化して、この誘導体を得た。質量 (m/z):449 (M+H)+、451 (M+H)+ 。
文献の方法を用いて、1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メトキシ]ベンゼンスルホニルインドールを臭素化して、この誘導体を得た。質量 (m/z):479 (M+H)+、481 (M+H)+ 。
文献の方法を用いて、1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドールを臭素化して、この誘導体を得た。質量 (m/z):467 (M+H)+、469 (M+H)+ 。
文献の方法を用いて、1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-4-クロロインドールを臭素化して、この誘導体を得た。質量 (m/z):484 (M+H)+、486 (M+H)+ 。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順を用い、変更した出発材料である、1-[3-メチルアミノ]ベンゼンスルホニルインドール、およびいくつかの重要ではない変更を用いて、上記誘導体を調製した。質量 (m/z):384 (M+H)+ 。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順を用い、変更した出発材料である、1-[3-メチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-メトキシインドール、およびいくつかの重要ではない変更を用いて、上記誘導体を調製した。質量 (m/z):414 (M+H)+ 。
実施例1の調製で示した手順と同様の手順を用い、変更した出発材料である、1-[3-メチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール、およびいくつかの重要ではない変更を用いて、上記誘導体を調製した。質量 (m/z):402(M+H)+ 。
既存の文献の方法を用い、塩化アセチルおよびジクロロメタンを使用して、1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドールをアセチル化した。質量 (m/z):430(M+H)+ 。
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニルインドールを、実施例33の手順を用いて塩化アセチルで還元的にアシル化した。同化合物を、酢酸中水素化ホウ素ナトリウムを用いて系内で(in situ)で還元した。質量 (m/z):412(M+H)+ 。
実施例34の調製で示した手順と同様の手順およびいくつかの重要ではない変更を用いて、上記誘導体を調製した。質量 (m/z):416(M+H)+ 。
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール(実施例6、100mg)を最小量のIPAに溶解させ、この溶液を冷却した。塩酸をIPAに溶解させた飽和溶液(13.5%)をこの冷却溶液に徐々に添加し、撹拌した。白色結晶塩が分離し、これを濾過し、冷IPAで洗浄した。
実施例36の調製で示した手順と同様の手順を用いて、実施例17の塩を調製した。
N.I.N(National Institute of Nutrition、インド(Hyderabad))から入手した雄のウィスターラット(120〜140g)を使用した。次いで、十分に給餌されたラットにおける食物摂取量に対する一般式(I)の化合物の慢性作用を以下のように測定した。
動物の認知のモデル、すなわち物体認識タスクモデルを使用して、本発明の化合物の認知向上特性を推定した。
体重が200〜250gの雄のウィスターラットを使用した。ラットに賦形剤を注射し、試験日の前の2日間にわたって、毎日1時間個々に透明室に入れて、それらを観察室および試験手順に慣れさせた。試験日に、薬物投与の直後にラットを観察室に入れ、薬物または賦形剤の注射後の60分〜90分にあくび、伸び、および咀嚼行動を継続的に観察した。薬物投与の60分前に、フィソスチグミン0.1mg/kgをすべての動物に静脈内投与した。30分間の観察時間中のあくび、伸び、および空咀嚼の平均数を記録した。
(参考文献)
1. King M. V., Sleight A., J., Woolley M. L.ら、Neuropharmacology, 2004, 47, 195-204.
2. Bentey J. C, Bourson A., Boess F. G., Fone K. C. F., Marsden C. A., Petit N.3 Sleight A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542).
水迷路装置は、水(24±2℃)で満たされ、動物を追跡するための広角ビデオカメラの真下に配置された黒色パースペックス(TSE systems、ドイツ)で構成された円形プール(直径1.8m、高さ0.6m)からなっていた。水面の1cm下に位置する10cm2パースペックスプラットフォームをすべてのラットに対して一定である迷路の四分円の1つの中心に配置した。迷路およびプラットフォームの構築に使用される黒色パースペックスは、脱出行動を案内するための迷路内手掛かりを提供していなかった。対照的に、訓練室は、脱出学習に必要な空間地図の作成を支援するためのいくつかの強力な迷路外視覚的手掛かりを与える。自動化追跡システム[Videomot 2(5.51)、TSE systems、ドイツ]を採用した。このプログラムは、デジタルカメラを介して取得した映像と、経路長、遊泳速度、エントリー数、および水迷路の各四分円で費やした遊泳時間を測定した画像獲得ボードとを解析する。
(参考文献)
1. Yamada N., Hattoria A., Hayashi T,5 Nishikawa T., Fukuda H.ら、Pharmacology, Biochem.およびBehaviour, 2004, 78, 787-791.
2. Linder M. D., Hodges D. B. Hogan J. B., Corsa J. A.ら、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 307 (2), 682-691.
動物を、単回試行、ステップ・スルー型の明-暗受動回避パラダイムで訓練した。この訓練装置は、確立された設計に合わせて構成された長さ300mm、幅260mmおよび高さ270mmの室からなっていた。前面および上部が透明であり、実験者は、装置の内部の動物の行動を観察することが可能であった。チャンバーは、チャンバーの前面の近くにセットされた幅50mmおよび高さ75mmの小さい開口を含む中央シャッターによって隔てられた2つの区画に分割されていた。それらの区画の小さい方は、幅が90mmであり、小電力(6V)照明源を含んでいた。大きい方の区画は、幅が210mmであり、照明されていなかった。この暗い区画の床は、直径5mmで、12.5mmの間隔をおいて配置された16本の水平ステンレス鋼の格子からなっていた。電流発生器は、格子床に対して、16本の棒にわたって0.5秒毎に1回ずつスクランブルされる0.75mAの電流を供給していた。40〜60マイクロオームの抵抗範囲をラットの対照グループについて算定し、それに応じて装置を較正した。動物の抵抗を検出する電子回路は、抵抗の変化に応じた電圧の自動変更による正確な電流送達を保証していた。
本実験は、以前の記述(Foxら、1995)の通りに実施した。体重200〜230gの雄のウィスターラットの成体を使用した。実験の1時間前に動物を実験室に移した。訓練の日に、動物を装置の照明区画の後面に対向するように配置した。動物が完全に室の前面に向きを変えたときにタイマーを始動させた。暗室に入る潜在時間(通常20秒未満)を記録し、完全に暗区画に入ると、3秒間にわたる0.75mAの回避不可能なフットショックを動物に与えた。次いで、動物をそれらのホームケージに戻した。各訓練セッションの間に、室の両区画を洗浄して、混入した任意の嗅覚的手掛かりを除去した。動物を照明室に戻し、暗室に入るそれらの潜伏時間を記録することによって、訓練後24時間、72時間および7日目にこの抑制的刺激の再現性を評価し、300秒の基準時間を採用した。
(参考文献)
1. Callahan P. M., Ilch C. P., Rowe N. B., Tehim A., Abst. 776.19.2004, Society for neuroscience, 2004.
2. Fox G. B., Connell A. W. U., Murphy K. J., Regan C. M., Journal of Neurochemistry, 1995, 65, 6, 2796-2799.
薬理データ化合物を以下の手順に従って試験することができる。
材料および方法:
受容体の出所:HEK293細胞に発現するヒト組換体
放射性リガンド:[3H]LSD (60〜80 Ci/mmol)
最終リガンド濃度-[1.5nM]
非特異的決定因子:メチオテピンメシレート-[0.1μM]
参照化合物:メチオテピンメシレート
正の対照:メチオテピンメシレート
インキュベーション条件:10mMのMgCl2、0.5mMのEDTAを含む50mMのTRIS-HCl(pH7.4)中で、37℃で60分間にわたって反応を実施した。ガラス繊維フィルタによる急速吸引濾過によって反応を終了させた。試験化合物とクローン化セロトニン-5HT6結合部位との何らかの相互作用を確認するために、フィルタに捕捉された放射能を測定し、対照の値と比較した。
ヒト5-HT6受容体における本化合物のアンタゴニスト特性を、安定的に形質移入されたHEK293細胞におけるcAMPの蓄積に対するそれらの影響を試験することによって測定した。アゴニストのヒト5-HT6受容体に対する結合は、アデニルシクラーゼ活性を向上させることになる。アゴニストである化合物は、cAMP産生の増加を示し、アンタゴニストである化合物は、アゴニスト効果を阻止することになる。
Claims (6)
- 以下の群から選択される請求項1に記載の化合物:
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-1H-インドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-メトキシインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-イソプロポキシインド
ール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-ブロモインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-4-クロロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-6-クロロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニルインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-メトキシインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-イソプロポキシインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-ブロモインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-4-クロロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メチル]ベンゼンスルホニル-6-クロロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-1H-インドール;
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-メトキシインドール;
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-イソプロポキシインドール;
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-ブロモインドール;
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-クロロインドール;
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール;
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-4-クロロインドール;
1-[(3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-6-クロロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-フルオロ]ベンゼンスルホニルインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-5-フルオロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-3-ブロモ-4-クロロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ]ベンゼンスルホニルインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-メトキシ-インドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチルアミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ベンゼンスルホニル-5-フルオロインドール塩酸塩;
1-[3-(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ-4-メトキシ]ベンゼンスルホニル-1H-インドール塩酸塩;または
これらの立体異性体;または
これらの塩。 - 前記反応における前記還元剤が、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、シアノトリヒドロホ
ウ酸ナトリウム、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムから選択される、請求項3に記載の方法。 - 前記反応における前記溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン、酢酸エチル
、ジメチルフラン、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、N-メチルピロリドン、メタノール、エタノール、またはプロパノールから選択される、請求項3に記載の方法。 - 不安障害、認知障害、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障
害、強迫性障害、または、肥満の治療のための医薬の製造のための、請求項1に定義された式(I)の化合物の使用。
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