JP2006505559A - ５−ｈｔ６受容体親和性を持つ４−ピペラジニルベンゼンスルホニルインドール - Google Patents

５−ｈｔ６受容体親和性を持つ４−ピペラジニルベンゼンスルホニルインドール Download PDF

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Abstract

本発明は、一般に５−ＨＴ６受容体親和性を持ち、式（Ｉ）［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、本明細書に定義されるものと同義である］により表される化合物；あるいはその個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬剤学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。本発明は更に、このような化合物を含む薬剤組成物、治療剤としてのその使用方法、及びその製造方法に関する。

Description

本発明は、５−ＨＴ６受容体親和性を持つ新しい４−ピペラジニル誘導体、並びにそれの関連する薬剤組成物、治療剤としての使用方法、及び製造方法に関する。
脳における主要な調節性神経伝達物質としての神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用には、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、及び５−ＨＴ７と呼ばれる多くの受容体ファミリーが介在している。脳における高レベルの５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡに基づき、５−ＨＴ６受容体は、中枢神経系障害の病理及び処置においてある役割を果たすことが述べられている。具体的には、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、てんかん、強迫性障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、食欲不振及び大食症のような摂食障害、恐慌発作、注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン、及びベンゾジアゼピンのような薬物の濫用からの離脱、統合失調症、更には水頭症のような脊髄損傷及び／又は頭部傷害に関連した障害のような、ある種のＣＮＳ障害の処置において潜在的に有用なものとして、５−ＨＴ６受容体選択的リガンドが同定されている。このような化合物はまた、機能性腸疾患のような、ある種の胃腸管（ＧＩ）障害の処置においても有用であることが期待される。（例えば、B.L. Rothら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 268, pages 1403-14120 (1994)、D.R. Sibleyら, Mol. Pharmacol., 43, 320-327 (1993)、A.J. Sleightら, Neurotransmission, 11, 1-5 (1995)、及びA.J. Sleightら, Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照のこと）。５−ＨＴ６アンタゴニストはまた、肥満の処置に潜在的に有用な化合物としても同定されている。例えば、Bentleyら, Br. J. Pharmac. 1999, Suppl 126；Bentlyら, J. Psychopharmacol. 1997, Suppl A64: 255；Wooleyら, Neuropharmacology 2001, 41: 210-129；及びWO 02/098878を参照のこと。
本発明の１つの目的は、（ｉ）式（Ｉ）：
Figure 2006505559
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、アシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオール、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、又はハロアルキルであり；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、水素、ハロ、アルキル、アシル、アリール、又はアリールアルキルであり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ6は、それぞれ独立の存在として、水素、アルキル、アルコキシ、又はハロであり；
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；そして
Ｒ9は、水素、アルキル、又はアリールアルキルである］で示される化合物、あるいはその個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、プロドラッグ、又は薬剤学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物である。
本発明の更に別の目的は、以下である：
（ii） Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、ハロ、又はアルコキシであり；
Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素、ハロ又はアルキルであり；
ｎが、１であり、かつＲ6が、水素又はハロであり；
Ｒ7及びＲ8が、水素であり；そして
Ｒ9が、水素又はアルキルである、（ｉ）の式（Ｉ）の化合物。
（iii） 該化合物が、式（Ia）：
Figure 2006505559
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、（ｉ）と同義である］で示される、（ｉ）の式（Ｉ）の化合物。
（iv） 該化合物が、式（Ib）：
Figure 2006505559
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、（ｉ）と同義である］で示される、（ｉ）の式（Ｉ）の化合物。
（ｖ） 該化合物が、式（Ic）：
Figure 2006505559
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、（ｉ）と同義である］で示される、（ｉ）の式（Ｉ）の化合物。
（vi） Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、ハロ又はアルコキシであり；Ｒ3が、水素又はハロであり；Ｒ4が、水素又はアルキルであり；Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、水素であり；そしてＲ9が、水素又はアルキルである、（iii）の式（Ia）の化合物。
（vii） Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり；Ｒ3が、水素又はクロロであり；Ｒ4が、それぞれ水素又はメチルであり；Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、水素であり；そしてＲ9が、水素又はメチルである、（vi）の式（Ia）の化合物。
（viii） 化合物が、
５−フルオロ−１−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
４−ブロモ−１−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−メトキシ−１−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
３−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール
である、（vii）の式（Ia）の化合物。
（ix） Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、水素である、（iv）の式（Ib）の化合物。
（ｘ） 化合物が、２−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールである、（ix）の式（Ib）の化合物。
（xi） Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、ハロ又はアルコキシであり；Ｒ3が、水素であり；Ｒ4が、水素又はアルキルであり；ｎが、１であり、かつＲ6が、水素又はハロであり；Ｒ7及びＲ8が、水素であり；そしてＲ9が、水素又はアルキルである、（ｖ）の式（Ic）の化合物。
（xii） Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又はメトキシであり；Ｒ3が、水素であり；Ｒ4が、水素又はメチルであり；ｎが、１であり、かつＲ6が、水素又はクロロであり；Ｒ7及びＲ8が、水素であり；そしてＲ9が、水素又はメチルである、（xi）の式（Ic）の化合物。
（xiii） 化合物が、
５−ブロモ−１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−ブロモ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
４−クロロ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−メトキシ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
７−ブロモ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
７−ブロモ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
７−ブロモ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
６−ブロモ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
５−ヨード−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
４−ブロモ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
４−ブロモ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−ヨード−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
６−ブロモ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−ブロモ−３−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
５−ブロモ−３−（２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−（３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−ブロモ−３−（３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−ブロモ−３−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−（２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−（２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−ブロモ−３−（２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール
である、（xii）の式（Ic）の化合物。
（xiv） （ｉ）の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ａ）：
Figure 2006505559
［式中、Ｘは、ハロである］で示される４−ハロベンゼンスルホニル−インドールを、式（ｂ）：
Figure 2006505559
で示されるピペラジンと接触させることにより、式（Ｉ）：
Figure 2006505559
［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、（ｉ）と同義である］で示される化合物を製造することを特徴とする方法。
（xv） （iii）の式（Ia）の化合物の製造方法であって、式（ｃ）：
Figure 2006505559
［式中、Ｘは、ハロである］で示される化合物を、式（ｂ）：
Figure 2006505559
で示されるピペラジンと接触させることにより、式（Ia）：
Figure 2006505559
［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、（ｉ）と同義である］で示される化合物を製造することを特徴とする方法。
（xvi） （iv）の式（Ib）の化合物の製造方法であって、式（ｄ）：
Figure 2006505559
［式中、Ｘは、ハロである］で示される化合物を、式（ｂ）：
Figure 2006505559
で示されるピペラジンと接触させることにより、式（Ib）：
Figure 2006505559
［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、（ｉ）と同義である］で示される化合物を製造することを特徴とする方法。
（xvii） （ｖ）の式（Ic）の化合物の製造方法であって、式（ｅ）：
Figure 2006505559
［式中、Ｘは、ハロである］で示される化合物を、式（ｂ）：
Figure 2006505559
で示されるピペラジンと接触させることにより、式（Ic）：
Figure 2006505559
［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、（ｉ）と同義である］で示される化合物を製造することを特徴とする方法。
（xviii） 疾患の処置のための、少なくとも１つの（ｉ）〜（xiii）の化合物の治療有効量を、１つ以上の薬剤学的に許容しうる担体との混合物として含む、薬剤組成物。
（xix） ５−ＨＴ６アゴニストにより軽減される病状の治療又は予防用の医薬の製造のための、（ｉ）の１つ以上の式（Ｉ）の化合物の使用。
（xx） 病状が、ＣＮＳ障害を含む、（xix）の使用。
（xxi） 病状が、精神病、統合失調症、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン舞踏病を含む、（xx）の使用。
（xxii） 病状が、胃腸管障害を含む、（xix）の使用。
（xxiii） 病状が、肥満を含む、（xix）の使用。
特に断りない限り、明細書及び請求の範囲を含む本出願に使用される以下の用語は、後述される定義を有する。本明細書及び添付される請求の範囲において使用されるとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明記しない限り、複数の指示対象を含む。
「アルキル」は、特に断りない限り、１〜１２個までの炭素原子を有する、専ら炭素及び水素原子からなる、一価の直鎖、分岐、環状の飽和炭化水素基、又は直鎖、分岐、若しくは環状の飽和炭化水素基の組合せを意味する。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含む。
「低級アルキル」は、特に断りない限り、１〜６個までの炭素原子を有する、専ら炭素及び水素原子からなる、一価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。
「アルキレン」は、特に断りない限り、１〜６個までの炭素原子を有する、専ら炭素及び水素原子からなる、二価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を意味する。アルキレン基の例は、特に限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、ブチレン、２−エチルブチレンなどを含む。
「アルコキシ」は、Ｒが本明細書に定義されるような低級アルキル基である、−Ｏ−Ｒ基を意味する。アルコキシ基の例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含む。
交換可能に使用することができる、「ハロ」、「ハロゲン化物」及び「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
「ハロアルキル」は、１個以上の同一であるか又は異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ2Ｃｌ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3などを意味する。
「アルキルチオ」又は「アルキルスルファニル」は、Ｒが本明細書に定義されるような低級アルキル基である、−Ｓ−Ｒ基を意味する。アルキルチオ基の例は、特に限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、ブチルチオなどを含む。
「アルキルスルホニル」は、Ｒが本明細書に定義されるような低級アルキル基である、−ＳＯ2Ｒ基を意味する。アルキルスルホニル基の例は、特に限定されないが、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどを含む。
「アリールチオ」又は「アリールスルファニル」は、Ｒが本明細書に定義されるようなアリール基である、−Ｓ−Ｒ基を意味する。
「アリールスルホニル」は、Ｒが本明細書に定義されるようなアリール基である、−ＳＯ2Ｒ基を意味する。
「アリール」は、少なくとも１個の環が現実に芳香族である、１個以上の縮合環よりなる一価の環状芳香族炭化水素基を意味し、そしてこれは、特に断りない限り、場合によりヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、及び／又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい。アリール基の例は、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリルなどを含む。置換アリール基の例は、特に限定されないが、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリルなどを含む。
「ヘテロアリール」は、１個、２個、又は３個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄から選択される）を環内に組み込んでいる１個以上の環を有する、一価の芳香族炭素環基を意味し、そしてこれは、特に断りない限り、場合によりヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、及び／又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例は、特に限定されないが、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ナフチリジニルなどを含む。
「脱離基」は、有機合成化学において従来使われている意味を持つ基、即ち、アルキル化条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、特に限定されないが、ハロゲン、アルキル、又はアリールスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含む。
「アミノ保護基」は、合成手順における望ましくない反応に対して窒素原子を保護することを目的とする有機基に当てはまる保護基を意味し、そして特に限定されないが、ベンジル（Ｂｎｚ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチルなどを含む。相対的な脱離のしやすさから（例えば、Ｂｏｃの場合には、弱酸（例えば、トリフルオロ酢酸又は酢酸エチル中の塩酸）によるか；あるいはＣｂｚの場合には接触水素化による）、アミノ保護基としてＢｏｃ又はＣｂｚのいずれかを使用することが好ましい。
「場合による（optional）」又は「場合により（optionally）」は、続いて述べられる事象又は状況が、必ずしも存在する必要がなく、そしてその記述が、その事象又は状況が存在する場合と存在しない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合による結合」は、その結合が存在してもしなくともよく、そしてその記述が、単結合、二重結合、又は三重結合を含むことを意味する。
「保護基（protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において従来使われている意味で、化学反応を、別の保護されていない反応性部位で選択的に行うことができるように、多官能化合物の１つの反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のあるプロセスは、反応物質に存在する反応性酸素原子をブロックする保護基に依存している。アルコール性又はフェノール性ヒドロキシル基に許容される保護基は、逐次かつ選択的に脱離することができるものであるが、アセタート、ハロアルキルカルボナート、ベンジルエーテル、アルキルシリルエーテル、ヘテロシクリルエーテル、メチル又はアルキルエーテルなどとして保護されている基を含む。カルボキシル基の保護基又はブロック基は、ヒドロキシル基について記載されたものと同様であり、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、又はメチルエステルである。
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、これと併せて記載されている反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。特に断りない限り、本発明の反応において使用される溶媒は不活性溶媒である。
「薬剤学的に許容しうる」とは、一般に安全で非毒性で、かつ生物学的にも他の意味でも有害でない薬剤組成物を調製するのに有用であるものを意味し、そして獣医学的、更にはヒトの薬剤としての使用に許容されるものを含む。
化合物の「薬剤学的に許容しうる塩」は、本明細書に定義されるような薬剤学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下を含む：
（１） 塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成されるか；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などのような有機酸と形成される酸付加塩；あるいは
（２） 親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるか；又は有機若しくは無機塩基と配位結合するとき、形成される塩。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムを含む。
好ましい薬剤学的に許容しうる塩は、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
当然のことながら、薬剤学的に許容しうる塩への全ての言及は、同じ酸付加塩の、本明細書に定義されるような溶媒付加形（溶媒和物）又は結晶形（多形）を含む。
「溶媒和物」は、化学量論又は非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形を意味する。幾つかの化合物は、結晶性固体状態において固定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、こうして溶媒和物を生成する。溶媒が水であれば、生成する溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、生成する溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水がＨ2Ｏとしてその分子状態を保持している、１分子以上の水と１つの物質との組合せにより生成されるが、このような組合せは、１つ以上の水和物を形成することができる。
「プロドラッグ（prodrug）」又は「プロドラッグ（pro-drug）」は、所望の薬理作用を生じさせるためには、投与後に対象により、例えば、体液又は酵素によって、インビボで化合物の薬理学的活性形に代謝される必要のある、薬理学的に不活性形の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物に存在する１つ以上の官能基を修飾する（その修飾が、インビボで開裂して親化合物を放出することができるように）ことにより調製される。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、又はカルボニル基が、インビボで開裂して、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、又はカルボニル基を再生することができる任意の基に結合している、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、特に限定されないが、式（Ｉ）の化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル類（例えば、酢酸、ジアルキルアミノ酢酸、ギ酸、リン酸、硫酸、及び安息香酸エステル誘導体）、カルバメート類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニル）；カルボキシル官能基のエステル類（例えば、エチルエステル及びモルホリノエタノールエステル）；アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ（Mannich）塩基、シッフ（Schiff）塩基、エナミノン類；ケトン、アルデヒド官能基のオキシム類、アセタール類、ケタール類、エノールエステル類などを含む。
プロドラッグは、吸収前、吸収中、吸収後、又は特定部位で代謝することができる。代謝は、多くの化合物では主として肝臓で起こるが、ほぼ全ての他の組織及び臓器（特に肺）でも種々の程度の代謝を行うことができる。プロドラッグ形の化合物は、例えば、生物学的利用能を改善するため、対象の受容性を改善するため（苦味や胃腸刺激のような不快な性状を遮蔽又は軽減することなどにより）、静脈内使用のためなどに溶解度を改変するため、持続性又は持効性の放出又は送達を提供するため、処方の容易さを改善するため、あるいは化合物の部位特異的送達を提供するために利用することができる。本明細書における化合物への言及は、化合物のプロドラッグ形を含む。プロドラッグは、「薬物設計及び薬物作用の有機化学（The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action）」, Richard B. Silverman著, Academic Press, サンジエゴ, 1992 第８章:「プロドラッグ及び薬物送達システム（Prodrugs and Drug delivery Systems）」, pp.352-401；「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」, H. Bundgaard編, Elsevier Science, アムステルダム, 1985；「プロドラッグ及び類似体を介しての生物医薬品特性の設計（Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs）」, E.B. Roche編, American Pharmaceutical Association, ワシントン, 1977；及び「薬物送達システム（Drug Delivery Systems）」, R.L. Juliano編, Oxford Univ. Press, オックスフォード, 1980に記述されている。
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、特に限定されないが、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿並びにサル種のような非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタのような農業用家畜；ウサギ、イヌ、及びネコのような家畜；ラット、マウス、及びモルモットのような齧歯類を含む実験動物などを含む、哺乳綱の任意の構成要素を意味する。非哺乳動物の例は、特に限定されないが、トリなどを含む。「対象」という用語は、特定の年齢又は性別を意味するものではない。
「治療有効量」は、病状を処置するために対象に投与されるとき、このような病状の処置を達成するのに充分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康状態、投与の経路及び剤形、担当する医師又は獣医師の判断、並びに他の因子に応じて変化する。
「病状」は、任意の疾患、症状、症候、又は徴候を意味する。
本出願をとおして、以下の略語は以下の意味で使用される：
Ａｌｋ アルキル基
Ｂｏｃ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｍ−ＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＴＢ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｌ 脱離基
オキソン（Oxone）（登録商標） ペルオキソ一硫酸カリウム
Ｐ 保護基
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
本発明の化合物の命名及び番号付は、以下に図解される：
Figure 2006505559
一般に、本明細書において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統命名法の生成のためのバイルシュタイン研究所（Beilstein Institute）のコンピュータ化システムであるオートノム（AUTONOM）（登録商標）ｖ．４．０に基づく。しかし、このような勧告を厳密に順守すると、１つの置換基が変更されるだけで名称が実質的に変化してしまうため、分子の基本構造に対する命名の一貫性を維持するやり方で化合物を命名している。
例えば、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が水素であり、Ｒ1がフッ素であり（インドール環の５位を介して結合）、そして下記式：
Figure 2006505559
で示される基がインドール環の１位を介して結合しており、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素であり、そしてＲ9がメチルである、式（Ｉ）の化合物は、５−フルオロ−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドールと命名される。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2006505559
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、アシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオール、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、又はハロアルキルであり；好ましくはＲ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、ハロ又はアルコキシであり；更に好ましくは水素又はハロであり；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、水素、ハロ、アルキル、アシル、アリール、又はアリールアルキルであり；好ましくはＲ3及びＲ4は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；
ｎは、０〜３であり；好ましくはｎは、０又は１であり；
Ｒ6は、それぞれの存在で独立に、水素、アルキル、アルコキシ、又はハロであり；好ましくはＲ6は、水素又はハロであり；
Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；そして
Ｒ9は、水素、アルキル、又はアリールアルキルであり；好ましくはＲ9は、水素又はアルキルである］で示される化合物、あるいはその個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、プロドラッグ、又は薬剤学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を提供する。
本発明のある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ia）：
Figure 2006505559
［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、本明細書に定義されるものと同義である］で示されるものであってよい。
他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ib）：
Figure 2006505559
［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、本明細書に定義されるものと同義である］で示されるものであってよい。
更に好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ic）：
Figure 2006505559
［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、本明細書に定義されるものと同義である］で示されるものである。
本発明の代表的化合物は、表１に示される。多くの場合に表１の化合物は、塩酸塩として示される。
Figure 2006505559
Figure 2006505559

Figure 2006505559

Figure 2006505559

Figure 2006505559

Figure 2006505559

Figure 2006505559
本発明は、別の態様において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の薬剤学的に許容しうる担体、希釈剤、補助剤又は賦形剤と一緒に含む、薬剤組成物を提供する。
本発明の更に別の態様は、対象における中枢神経系（ＣＮＳ）の病状又は症状を処置する方法であって、これを必要とする対象に少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする方法を提供する。この病状は、精神病、統合失調症、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及び／又はハンチントン舞踏病を含んでもよい。
本発明の更に別の態様は、対象における胃腸管障害を処置する方法であって、対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の態様は、後述の合成手順により式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。
本発明の化合物は、具体的な合成反応スキームに図解され、後述される方法により製造することができる。
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般に、アルドリッチ化学（Aldrich Chemical Co.）のような供給業者から入手可能であるか、あるいは「FieserとFieserの有機合成用の試薬（Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis）」; Wiley & Sons: ニューヨーク, 1991, 1-15巻；「Roddの炭素化合物の化学（Rodd's Chemistry of Carbon Compound）」, Elsevier Science Publishers, 1989, 1-5巻及び補遺；並びに「有機反応（Organic Reactions）」, Wiley & Sons: ニューヨーク, 1991, 1-40巻のような参考文献に述べられる手順にしたがい、当業者には既知の方法により調製される。本明細書において使用されるインドール出発物質は、市販されているか、又はSunberg, R.J.により「インドールの化学（The Chemistry of Indoles）」, Academic Press, ニューヨーク, 1970に記述される方法のような従来法により調製することができる。以下の合成反応スキームは、単に本発明の化合物を合成できる幾つかの方法の例示であり、これらの合成反応スキームには種々の修飾を加えることができ、また本出願に含まれる開示を参照した当業者に種々の修飾を示唆するであろう。
この合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、従来法を用いて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来法を用いて性状解析することができる。
特に断りない限り、本明細書に記述される反応は、好ましくは大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲で、そして最も好ましくかつ好都合にはおよそ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
式（Ia）の化合物は、スキームＡ（ここで、Ｘ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、本明細書に定義されるものと同義である）に示されるように調製することができる。
Figure 2006505559
スキームＡにおいて、１−（４−ハロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（ｃ）は、塩基性条件下でのインドール化合物（ｆ）と、所望のＲ6置換基を有する４−ハロフェニルスルホニルハロゲン化物（ｇ）との反応により生成する。１−（４−ハロベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール（ｃ）は、次に極性非プロトン性溶媒中で過剰のピペラジン（ｂ）で処理することにより、対応する式（Ia）の１−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールが得られる。
式（Ib）の化合物は、スキームＢ（ここで、Ｘ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、本明細書に定義されるものと同義である）に示される手順により調製することができる。
Figure 2006505559
スキームＢにおいて、インドール化合物（ｈ）は、無水の極性非プロトン性条件及びドライアイス／アセトン温度下でアルキルリチウム試薬又は他の強塩基で処理することによって、２位の脱プロトン化により対応するインドールアニオン（図示せず）が生成する。Ｒ4が水素である場合、化合物（ｈ）のインドール窒素を保護するために、適切な脱離可能な保護基を使用することができる。４−ハロフェニルスルホニルフルオリド（ｇ）は、次にインドール化合物（ｈ）のアニオンに直接加えることにより、２−（４−ハロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（ｄ）が与えられる。２−（４−ハロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（ｄ）を過剰のピペラジン（ｂ）で処理することにより、対応する式（Ib）の２−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールを得ることができる。
式（Ic）の化合物は、スキームＣ（ここで、Ｘ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、再び本明細書に定義されるものと同義である）に示される手順により調製することができる。
Figure 2006505559
スキームＣにおいて、インドール化合物（ｉ）は、無水の極性非プロトン性条件下でアルカリ金属水素化物又は同様の強塩基の存在下で二硫化４−ハロフェニルと反応させることにより、３−（４−ハロフェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール化合物（ｋ）が生成する。スキームＣの手順において、化合物（ｉ）のＲ4は、好ましくは水素である。化合物（ｋ）は、次に過酸又は同様の酸化剤で処理することにより、３−（４−ハロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール化合物（ｅ）が得られる。３−（４−ハロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（ｃ）を過剰のピペラジン（ｂ）で処理することにより、式（Ic）の３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールが与えられる。式（Ic）の化合物中のアルキルとしてＲ4を持つことが望まれる場合、スルファニル化合物（ｋ）の生成に次いで、インドール環の１位のインドール窒素のアルキル化を行うことができる。
上の合成スキームの多くの変形態様が可能であり、これら自体が当業者に示唆するであろう。当業者であればまた、式（Ｉ）の幾つかの化合物に立体中心が存在することを認識するだろう。したがって、本発明は、全ての可能な式（Ｉ）の立体異性体及び幾何異性体を含み、またラセミ化合物だけでなく、更に光学活性異性体も含む。式（Ｉ）の化合物が、単一のエナンチオマーとして望まれるとき、最終生成物の分割、又は異性体として純粋な出発物質若しくは任意の便利な中間体からの立体特異的合成のいずれかにより入手することができる。最終生成物、中間体又は出発物質の分割は、当該分野において既知の任意の適切な方法により達成することができる。例えば、「炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）」, E.L. Eliel著（McGraw Hill, 1962）及び「分割剤の表（Tables of Resolving Agents）」, S.H. Wilen著を参照のこと。
本発明の化合物は、選択的５−ＨＴ６受容体親和性を持ち、そのため、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、てんかん、強迫性障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、食欲不振及び大食症のような摂食障害、恐慌発作、注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン、及びベンゾジアゼピンのような薬物の濫用からの離脱、統合失調症、水頭症のような脊髄損傷及び／又は頭部傷害に関連した障害、並びに５−ＨＴ６受容体又は他の５−ＨＴ受容体が介在するか、さもなければこれらに伴う他の疾患、障害又は症状のような、ある種のＣＮＳ障害の処置に有用であることが予想される。このような化合物はまた、機能性腸疾患又は過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような、ある種のＧＩ（胃腸管）障害の処置においても有用であることが期待される。
本発明の化合物の薬理学は、技術分野で容認された手順により求めた。放射性リガンド結合における５−ＨＴ６受容体での試験化合物の親和性を測定するためのインビトロ法及び機能アッセイは、実施例５に記述される。
本発明は、少なくとも１つの薬剤学的に許容しうる担体と一緒に、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬剤学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、更に場合により他の治療用及び／又は予防用成分を含む薬剤組成物を含む。
一般に、本発明の化合物は、類似の利用にかなう薬剤のための任意の認められた投与様式により、治療有効量で投与される。適切な用量範囲は、処置すべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び剤形、投与が指示される適応症、並びに担当する医師の嗜好及び経験のような、多くの因子に応じて、典型的には１日に１〜５００mg、好ましくは１日に１〜１００mg、そして最も好ましくは１日に１〜３０mgである。このような疾患を処置する分野における通常の技術を持つ者であれば、過度の実験を行うことなく、個人の知識及び本出願の開示を頼みに、所定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
一般に、本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を含む）、直腸内、鼻内、局所、肺内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下、及び静脈内を含む）投与に適したものを含む製剤として、あるいは吸入又は吹入による投与に適した剤形で投与される。好ましい投与法は、一般に、病気の程度により調整することができる、便利な１日用量服薬計画を利用する経口投与である。
本発明の化合物は、１つ以上の従来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、薬剤組成物及び単位用量の剤形にすることができる。薬剤組成物及び単位用量の剤形は、追加の活性化合物又は主成分を含むか、又は含まない、従来の割合の従来の成分からなっていてよく、そして単位用量剤形は、意図される使用すべき１日用量範囲と整合性のある、任意の適切な有効量の活性成分を含んでいてよい。薬剤組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤のような固体、半固体、粉末、徐放製剤、又は経口使用のための液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内又は膣内投与用の坐剤の剤形で；あるいは非経口使用のための滅菌注射液の剤形で使用することができる。よって１錠当たり、約１ミリグラムの活性成分、又は更に広くは約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含む処方が、適切な代表的な単位用量剤形である。
本発明の化合物は、多様な経口投与用の投与剤形で処方することができる。薬剤組成物及び投与剤形は、本発明の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩を活性成分として含むことができる。薬剤学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入剤としても作用しうる、１つ以上の物質であってよい。粉剤では、担体は一般に、微粉化活性成分との混合物である微粉化された固体である。錠剤では、活性成分は一般に、適切な割合で必要な結合能力を有する担体と混合して、所望の形状とサイズに成形する。粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性化合物を含む。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを含む。「製剤」という用語は、担体を伴うか、又は伴わない活性成分が担体に囲まれている（そしてその担体は活性成分と会合している）カプセル剤を与える、担体として封入剤を伴う活性化合物の処方を含むことが意図される。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、固体剤形として経口投与に適したものであろう。
経口投与に適した他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤、又は使用の直前に液体剤形に変換することが企図される固体製剤を含む。乳剤は、溶液中で、例えば、水性プロピレングリコール溶液中で調製することができるか、あるいは例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムのような乳化剤を含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤のような粘性物質で、微粉化活性成分を水に分散させることにより調製することができる。固体製剤は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を含み、そして活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続点滴による）のために処方することができ、そしてアンプル、充填済シリンジ、低容量点滴又は保存料を加えた多回投与容器に入れた、単位用量剤形として提示することができる。本組成物は、懸濁剤、液剤、又は油性若しくは水性ビヒクル中の乳剤（例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液）のような剤形をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、そして保存料、湿潤剤、乳化若しくは懸濁、安定化及び／又は分散剤のような配合剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、無菌固体の無菌的単離により、又は使用前に適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない滅菌水）で構成するための溶液からの凍結乾燥により得られる、粉剤の剤形であってもよい。
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として、あるいは経皮パッチとして表皮に局所投与するために処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えた、水性又は油性基剤と配合することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と配合することができ、そして一般には１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含むであろう。口内の局所投与に適した処方は、活性物質を香味付き基剤（通常ショ糖とアラビアゴム又はトラガカントゴム）中に含むトローチ剤；活性成分をゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に含む香錠；並びに活性成分を適切な液体担体中に含む洗口液を含む。
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に融解して、活性成分を、例えば撹拌により、均質に分散する。この均質な溶融混合物を次に便利な大きさの鋳型に注ぎ入れ、冷却させて、凝固させる。
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分の他に、当該分野において適切であることが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、泥膏、発泡剤又はスプレー剤。
本発明の化合物は、鼻内投与用に処方することができる。液剤又は懸濁剤は、従来法により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーを用いて鼻孔に直接適用される。この処方は、単回又は多回投与剤形として提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合に、これは、患者が適切な所定の容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成することができる。スプレーの場合に、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを利用して達成することができる。
本発明の化合物は、特に気道への、そして経鼻投与を含む、エーロゾル投与用に処方することができる。本化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下の程度の小粒径を持つであろう。このような粒径は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン）、又は二酸化炭素若しくは他の適切なガスのような、適切な推進剤で加圧したパックとして提供される。このエーロゾルは、好都合にはまた、レシチンのような界面活性剤も含んでいてよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは活性成分は、ドライパウダーの剤形、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の本化合物のパウダー混合物として提供することができる。この粉末担体は、鼻孔内でゲルを形成する。本粉末組成物は、例えば、吸入器を用いてその粉末を投与することができる、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパックとして、単位用量剤形として提示することができる。
所望であれば、活性成分の徐放又は制御放出投与に適応する、腸溶性コーティングをした製剤を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達装置として処方することができる。これらの送達システムは、本化合物の徐放が必要なとき、及び服薬計画の患者コンプライアンスが決定的に重要であるとき有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性の固定支持体に取り付けられる。この関心ある化合物はまた、浸透増強剤、例えば、アゾン（Azone）（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組合せることができる。徐放送達システムは、手術又は注入により皮下層に皮下挿入される。この皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸に化合物を封入する。
本製剤は、好ましくは単位用量剤形である。このような剤形において、本製剤は、適量の活性成分を含む単位用量に細分される。単位用量剤形は、小包装の錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉剤のような、パッケージが不連続量の製剤を含むパッケージ化製剤であってよい。また、単位用量剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤自体であってもよく、あるいは包装された形の適切な数のこれらの任意のものであってもよい。
他の適切な製剤担体及びその処方は、Remington：「薬局の科学と実際（The Science and Practice of Pharmacy）1995」, E.W. Martin編, Mack Publishing Company, 第１９版, イーストン, ペンシルバニアに記述されている。本発明の化合物を含む代表的な製剤は、実施例４に記述される。
実施例
以下の調製法及び実施例は、当業者が更に明白に本発明を理解し実施することができるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明の例示及び典型として捉えるべきである。
実施例１
５−フルオロ−１−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール
Figure 2006505559
工程１
１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
Figure 2006505559
５−フルオロインドール（１．０ｇ、７．４mmol）、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１．６ｇ、７．６mmol）、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０５ｇ）、４Ｎ水酸化ナトリウム（５mL、２０mmol）、及びトルエン（６mL）の混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物を水１０mLで希釈して、酢酸エチル２５mLで抽出した。有機相を水１０mL、飽和塩化ナトリウム１０mLで洗浄し、次いで乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をエチルエーテル／ヘキサンから再結晶することにより、１−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．７４ｇ）（融点１０８〜１０９℃）を得た。
工程２
５−フルオロ−１−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール
Figure 2006505559
ジメチルスルホキシド（３．０mL）中の１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．２１０ｇ、０．７mmol）及び無水ピペラジン（０．３ｇ、３．４mmol）の溶液を封管中で１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を水１５mLで希釈して、酢酸エチル２０mLで抽出した。有機相を水１０mLずつで３回、飽和塩化ナトリウム１０mLで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより、５−フルオロ−１−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（０．１２３ｇ）（融点７７〜７８℃）を得た。
同様に、工程１の５−フルオロインドールを他の適切なインドールで置き換えた他は、実施例１に上述された手順により、以下の化合物を調製した：
４−ブロモ−１−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−メトキシ−１−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−フルオロ−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
３−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール。
同様に、工程２のピペラジンをＮ−メチルピペラジンで置き換えた他は、実施例１に上述された手順により、化合物５−フルオロ−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドールを調製した。
実施例２
２−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール
Figure 2006505559
工程１
２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2006505559
無水ＴＨＦ １００mL中の１−インドールカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８８ｇ、８．６５mmol）の溶液を、アルゴンガスのブランケット下でドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。新鮮な市販（アルドリッチ（Aldrich））のペンタン中のｔ−ＢｕＬｉの１．７Ｍ溶液（１０．２mL、１７．３mmol、２．０当量）を、この撹拌混合物にシリンジを介してゆっくり加えた。添加中、溶液は、明るい琥珀赤色から暗い橙赤ワイン色へと変化した。添加が終了後、反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌させておき、次に４−フルオロベンゼンスルホニルフルオリドを、注意深く内部温度を＜−６５℃に維持しながら反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物は、添加の終了後２０分間−７５〜−７８℃に保持し、次に室温まで温まるのを待ち、そして２時間そのままにした。この反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液５００mLに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ ５００mLで希釈して充分に混合した。淡い琥珀橙色の有機層を分離し、食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により暗琥珀色の油状物を得たが、これを１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからＣＨＣｌ3へと勾配溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーに付すことにより、２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．４０ｇ、３．７３mmol、収率４３．１％を琥珀色の油状物として得たが、これは静置により凝固して、８８〜９３℃の融点範囲を持つ淡帯赤黄褐色の固体になった。
工程２
２−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール
Figure 2006505559
工程１からの２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．５３０ｇ、１．４１mmol上のＢｏｃ保護基を、無水ＴＦＡ ３mL中で室温での撹拌により脱離した。反応混合物は、撹拌中に明ワイン色に変化した。トルエン２５mLを加えて、溶媒／ＴＦＡを共沸混合物として除去することにより、ＴＦＡを除去した。これを繰り返し、次に油状残渣を、ＤＭＳＯ ５mLを用いて封管に移した。固体ピペラジン（０．６１ｇ、７．０６mmol、５当量）を加え、管を密封し、反応混合物を１００℃（浴温）で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させて、酢酸エチル４００mLで希釈し、次に順に飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水、食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により、琥珀色のガラス状物を得たが、これを無水ジエチルエーテルで処理した。ヘキサン（２５mL）をこの溶液に加えると、少量の固体が溶液から析出した。この混合物を、氷水浴で０°に冷却し、続いてオフホワイト色の固体を真空濾過した。乾燥後、２４６〜２４８．５℃の融点範囲及び３４２のＭ＋Ｈを持つ、２−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール０．１５０ｇ、０．４４mmol、収率３１．１％を得た。
実施例３
５−ブロモ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール
Figure 2006505559
工程１
５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール
Figure 2006505559
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２mL）中の水素化ナトリウム（１００％、０．１５６ｇ、６．５mmol）の撹拌混合物に、５−ブロモインドール（０．９８ｇ、５mmol）を加えた。５分後二硫化４−フルオロフェニル（１．４ｇ、５．５mmol）を加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を水５０mLで希釈して、エチルエーテル２５mLで抽出した。有機相を１．５Ｍ炭酸ナトリウム（５mL、７．５mmol）、水５mLで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して、減圧下で濃縮することにより、５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール（１．３４ｇ）を得た。
工程２
５−ブロモ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール
Figure 2006505559
工程１からの５−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール（１．３４ｇ、４．１６mmol）をギ酸（２０mL）に懸濁した。ここに３０％過酸化水素（０．９４ｇ、８．３mmol）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水８０mLで希釈して、酢酸エチル１００mLで抽出した。有機相を１．５Ｍ炭酸ナトリウム（２０mL、３０mmol）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）して、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサンから再結晶することにより、５−ブロモ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（１．４ｇ、４．０mmol）、（融点１６３〜１６４℃）を得た。
工程３
５−ブロモ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール
Figure 2006505559
テトラヒドロフラン（４mL）中の５−ブロモ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（０．３１５ｇ、０．８９mmol）の撹拌溶液に、１Ｍカリウムｔ−ブトキシド／ＴＨＦ（１．０mL、１．０mmol）を加えた。１０分後、ヨードメタン（０．１６ｇ、１．１mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のパッドを通過させて５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。この溶出液を減圧下で濃縮することにより、５−ブロモ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドールを得た。
工程４
５−ブロモ−１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール
Figure 2006505559
５−ブロモ−３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（０．３０ｇ、０．８５mmol）をピペラジン（０．３４ｇ、４mmol）及びメチルスルホキシド（３mL）と混合した。この混合物を封管中で１２０℃で３時間加熱した。混合物を水１０mLで希釈して、生じた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、クロロホルム／ベンゼンから再結晶することにより、５−ブロモ−１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（０．３０２ｇ、０．６９５mmol）、（Ｍ＋Ｈ ４３６）を得た。
同様に、工程１の５−ブロモインドールを他の適切なインドールで置き換えた他は、実施例３に上述された手順により、以下の化合物を調製した：
１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；及び
６−クロロ−１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール。
同様に、工程３を省いて、直接工程４に進んだ（かつ工程１において種々の適切なインドールを用いた）他は、実施例３に上述された手順により、以下の化合物を調製した：
５−ブロモ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
４−クロロ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−メトキシ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
７−ブロモ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
４−ブロモ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−ブロモ−３−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−ヨード−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；及び
６−ブロモ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール。
同様に、工程３を省いて、直接工程４に進み、そしてピペラジンをＮ−メチルピペラジンで置き換えた（工程１において種々の適切なインドールを用いた）他は、実施例３に上述された手順により、以下の化合物を調製した：
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
７−ブロモ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
６−ブロモ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
５−ヨード−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；及び
４−ブロモ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール。
同様に、工程３を省いて、直接工程４に進み、工程１において種々の適切なインドールを用い、そして工程１において二硫化４−フルオロフェニルを適切なジスルフィドで置き換えて、実施例３に上述された手順により、以下の化合物を調製した：
５−クロロ−３−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−（２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；及び
５−ブロモ−３−（２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール。
同様に、工程３を省いて、直接工程４に進み（そしてピペラジンをＮ−メチルピペラジンで置き換えて）、工程１において種々の適切なインドールを用い、そして工程１において二硫化４−フルオロフェニルを適切な二硫化フェニルで置き換えて、実施例３に上述された手順により、以下の化合物を調製した：
５−ブロモ−３−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−（３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−ブロモ−３−（３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−（２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；及び
５−ブロモ−３−（２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール。
実施例４
種々の経路により送達するための製剤は、以下の表に示されるように処方した。表中に使用されるとき「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を意味する。
Figure 2006505559
成分を混合して、それぞれ約１００mgを収容するカプセルに小分けした；１個のカプセルは、総１日用量に近いであろう。
Figure 2006505559
成分を合わせて、メタノールのような溶媒を用いて造粒した。次にこの処方を乾燥し、適切な打錠機で錠剤（約２０mgの活性化合物を含む）の形にした。
Figure 2006505559
成分を混合することにより、経口投与用懸濁液を形成した。
Figure 2006505559
活性成分を注射用水の一部に溶解した。次に充分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えることによって、この溶液を等張にした。この溶液を注射用水の残りで増量し、０．２ミクロン膜により濾過して、滅菌条件下で包装した。
Figure 2006505559
成分を一緒に溶融して、蒸気浴で混合して、総重量２．５ｇを収容する鋳型に注ぎ入れた。
Figure 2006505559
水を除く全ての成分を合わせて、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次に充分量の水を約６０℃で激しく撹拌しながら加えることにより、成分を乳化し、次いで水を約１００ｇになるまで適量加えた。
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含む少量の水性懸濁剤を、鼻用スプレー製剤として調製した。この製剤は、場合により、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどのような不活性成分を含む。ｐＨを調整するために塩酸を加えることができる。この鼻用スプレー製剤は、典型的には１回の操作当たり約５０〜１００マイクロリットルの製剤を送達する、鼻用スプレー計量ポンプを介して送達することができる。典型的な服薬スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
実施例５
放射性リガンド結合試験
本発明の化合物のインビトロの結合活性を以下のとおり測定した。
組換えヒト５−ＨＴ６受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜中の［３Ｈ］ＬＳＤの結合に競合することにより、リガンド親和性の二重反復測定を行った。
全ての測定は、５０mMトリス−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＳＯ4、０．５mM ＥＤＴＡ、１mMアスコルビン酸を含む３７℃のアッセイ緩衝液（ｐＨ７．４）中で、２５０マイクロリットルの反応容量で行った。［３Ｈ］ＬＳＤ（５nM）、競合リガンド、及び膜を含むアッセイ管を、振盪水浴中で３７℃で６０分間インキュベートして、パッカード（Packard）ＧＦ−Ｂプレート（０．３％ ＰＥＩで予浸）上にパッカード９６ウェルのセルハーベスターを用いて濾過して、氷冷５０mMトリス−ＨＣｌ中で３回洗浄した。結合［３Ｈ］ＬＳＤを、パッカードのトップカウント（TopCount）を用いて１分当たりの放射活性カウントとして測定した。
濃度−結合データを４パラメーターのロジスティック方程式：
Figure 2006505559
［式中、Ｈｉｌｌは、Ｈｉｌｌの傾きであり、［リガンド］は、競合放射性リガンドの濃度であり、そしてＩＣ50は、放射性リガンドの半最大特異結合を生じさせる放射性リガンドの濃度である］に当てはめることにより、結合部位からの［３Ｈ］ＬＳＤの置換を定量した。特異結合窓は、Ｂｍａｘと基礎パラメーターの間の差である。
この実施例の手順を利用して、式（Ｉ）の化合物を試験して、以下に示されるように選択的５−ＨＴ６アンタゴニストであることを見い出した：
Figure 2006505559
本発明は、その具体的な実施態様に関して記述されているが、当業者であれば、種々の変更をなしうること、そして本発明の真の本質及び範囲を逸することなく均等物により置換できることを当然理解するはずである。更に、特定の状況、材料、組成物、プロセス、製造工程を適合させるために、本発明の目的の本質及び範囲に多くの改変を行うことができる。このような全ての改変は、本明細書に添付される請求の範囲に含まれるものとする。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2006505559
    ［式中、
    Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アリール、アシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、チオール、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、又はハロアルキルであり；
    Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、水素、ハロ、アルキル、アシル、アリール、又はアリールアルキルであり；
    ｎは、０〜４であり；
    Ｒ6は、それぞれ独立の存在として、水素、アルキル、アルコキシ、又はハロであり；
    Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立に、水素又はアルキルであり；そして
    Ｒ9は、水素、アルキル、又はアリールアルキルである］で示される化合物、あるいはその個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、プロドラッグ、又は薬剤学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物。
  2. Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、ハロ、又はアルコキシであり；
    Ｒ3及びＲ4が、それぞれ独立に、水素、ハロ又はアルキルであり；
    ｎが、１であり、かつＲ6が、水素又はハロであり；
    Ｒ7及びＲ8が、水素であり；そして
    Ｒ9が、水素又はアルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. 該化合物が、式（Ia）：
    Figure 2006505559
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、請求項１と同義である］で示される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 該化合物が、式（Ib）：
    Figure 2006505559
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、請求項１と同義である］で示される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 該化合物が、式（Ic）：
    Figure 2006505559
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、請求項１と同義である］で示される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、ハロ、又はアルコキシであり；Ｒ3が、水素又はハロであり；Ｒ4が、水素又はアルキルであり；Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、水素であり；そしてＲ9が、水素又はアルキルである、請求項３記載の式（Ia）の化合物。
  7. Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、フルオロ、ブロモ又はメトキシであり；Ｒ3が、水素又はクロロであり；Ｒ4が、それぞれ水素又はメチルであり；Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が、水素であり；そしてＲ9が、水素又はメチルである、請求項６記載の式（Ia）の化合物。
  8. 化合物が、
    ５−フルオロ−１−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ４−ブロモ−１−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ５−メトキシ−１−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    １−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ５−フルオロ−１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
    ３−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール
    である、請求項７記載の式（Ia）の化合物。
  9. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9が、水素である、請求項４記載の式（Ib）の化合物。
  10. 化合物が、２−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールである、請求項９記載の式（Ib）の化合物。
  11. Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、ハロ又はアルコキシであり；Ｒ3が、水素であり；Ｒ4が、水素又はアルキルであり；ｎが、１であり、かつＲ6が、水素又はハロであり；Ｒ7及びＲ8が、水素であり；そしてＲ9が、水素又はアルキルである、請求項５記載の式（Ic）の化合物。
  12. Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又はメトキシであり；Ｒ3が、水素であり；Ｒ4が、水素又はメチルであり；ｎが、１であり、かつＲ6が、水素又はクロロであり；Ｒ7及びＲ8が、水素であり；そしてＲ9が、水素又はメチルである、請求項１１記載の式（Ic）の化合物。
  13. 化合物が、
    ５−ブロモ−１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ５−ブロモ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    １−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ６−クロロ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ４−クロロ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ５−メトキシ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ５−クロロ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ７−クロロ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ６−クロロ−１−メチル−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
    ７−ブロモ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
    ７−ブロモ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ７−ブロモ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ６−ブロモ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
    ５−ヨード−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
    ４−ブロモ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
    ４−ブロモ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ５−ヨード−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ６−ブロモ−３−（４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ５−ブロモ−３−［２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−１Ｈ−インドール；
    ５−ブロモ−３−（２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ５−クロロ−３−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ５−クロロ−３−（３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ５−ブロモ−３−（３−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ５−ブロモ−３−（３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ５−クロロ−３−（２−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ５−クロロ−３−（２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ５−ブロモ−３−（２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール
    である、請求項１２記載の式（Ic）の化合物。
  14. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ａ）：
    Figure 2006505559
    ［式中、Ｘは、ハロである］で示される４−ハロベンゼンスルホニル−インドールを、式（ｂ）：
    Figure 2006505559
    で示されるピペラジンと接触させることにより、式（Ｉ）：
    Figure 2006505559
    ［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、請求項１と同義である］で示される化合物を製造することを特徴とする方法。
  15. 請求項３記載の式（Ia）の化合物の製造方法であって、式（ｃ）：
    Figure 2006505559
    ［式中、Ｘは、ハロである］で示される化合物を、式（ｂ）：
    Figure 2006505559
    で示されるピペラジンと接触させることにより、式（Ia）：
    Figure 2006505559
    ［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、請求項１と同義である］で示される化合物を製造することを特徴とする方法。
  16. 請求項４記載の式（Ib）の化合物の製造方法であって、式（ｄ）：
    Figure 2006505559
    ［式中、Ｘは、ハロである］で示される化合物を、式（ｂ）：
    Figure 2006505559
    で示されるピペラジンと接触させることにより、式（Ib）：
    Figure 2006505559
    ［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、請求項１と同義である］で示される化合物を製造することを特徴とする方法。
  17. 請求項５記載の式（Ic）の化合物の製造方法であって、式（ｅ）：
    Figure 2006505559
    ［式中、Ｘは、ハロである］で示される化合物を、式（ｂ）：
    Figure 2006505559
    で示されるピペラジンと接触させることにより、式（Ic）：
    Figure 2006505559
    ［式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、請求項１と同義である］で示される化合物を製造することを特徴とする方法。
  18. 疾患の処置のための、少なくとも１つの請求項１〜１３記載の化合物の治療有効量を、１つ以上の薬剤学的に許容しうる担体との混合物として含む、薬剤組成物。
  19. ５−ＨＴ６アゴニストにより軽減される病状の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１記載の１つ以上の式（Ｉ）の化合物の使用。
  20. 病状が、ＣＮＳ障害を含む、請求項１９記載の使用。
  21. 病状が、精神病、統合失調症、躁鬱病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン舞踏病を含む、請求項２０記載の使用。
  22. 病状が、胃腸管障害を含む、請求項１９記載の使用。
  23. 病状が、肥満を含む、請求項１９記載の使用。
  24. 本明細書に前述されている発明。
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