KR101157272B1 - 5?ｈｔ2ａ 세로토닌 수용체의 조절자로서 이와 관련된질환의 예방 및 치료에 유용한 디아릴 및 아릴헤테로아릴우레아 유도체 - Google Patents

5?ｈｔ2ａ 세로토닌 수용체의 조절자로서 이와 관련된질환의 예방 및 치료에 유용한 디아릴 및 아릴헤테로아릴우레아 유도체 Download PDF

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홍메이 리
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Abstract

본 발명은 5-HT2A 세로토닌 수용체의 활성을 조절하는 화학식 I의 특정 피라졸 유도체 및 이의 제약 조성물에 관한 것이다. 화합물 및 이의 제약상 조성물은 혈소판 응집, 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중, 심방 세동, 혈전 형성의 위험, 천식 또는 이의 증상, 초조 또는 증상, 행동 장애, 약물 유도 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조울 장애, 가관 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증, NOS 정신분열증 및 관련 장애, 수면 장애, 당뇨병-관련 장애 등의 예방 또는 치료에 유용한 방법에 관련된다. 본 발명은 또한 도파민 D2 수용체 길항제, 예컨대 할로페리돌과 조합으로 각각 또는 함께 투여하여 5-HT2A 세로토닌 수용체 매개 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006004612047-pct00311
5HT2A 세로토닌 수용체, 도파민 D2 수용체, 할로페리돌, 정신병, 수면 장애

Description

5?ＨＴ2Ａ 세로토닌 수용체의 조절자로서 이와 관련된 질환의 예방 및 치료에 유용한 디아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체 {DIARYL AND ARYLHETEROARYL UREA DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5?HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERTO}
본 발명은 5-HT2A 세로토닌 수용체의 활성을 조절하는 화학식 I의 특정 디아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체 및 이의 제약 조성물에 관한 것이다. 화합물 및 이의 제약 조성물은 혈소판 응집, 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중, 심방 세동, 혈전 형성의 위험, 천식 또는 이의 증상, 초조 또는 이의 증상, 행동 장애, 약물 유도 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조울 장애, 기질적 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증, NOS 정신분열증 및 관련 장애, 수면 장애, 당뇨병-관련 장애 등의 예방 또는 치료에 유용한 방법과 관련된다.
본 발명은 또한 도파민 D2 수용체 길항제, 예컨대 할로페리돌과 조합으로 각각 또는 함께 투여하여 5-HT2A 세로토닌 수용체 매개 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
G 단백질 커플링 수용체
G 단백질 커플링 수용체는 공통의 구조적 모티프를 공유한다. 이들 모든 수용체에는 7개의 알파 나선구조를 형성하는, 22 내지 24개의 소수성 아미노산 서열 7개가 있으며, 이들 각각은 세포막을 관통한다. 막횡단 나선은 막의 세포외측의 4개 및 5개의 막횡단 나선 사이에 보다 큰 고리를 갖는 아미노산 가닥에 의해 연결된다. 주로 친수성 아미노산으로 구성된, 다른 보다 큰 고리는 막의 세포내측의 5개 및 6개의 막횡단 나선에 의해 연결된다. 수용체의 카르복시 말단은 세포내에 있으며, 아미노 말단은 세포외 공간에 있다. 5개 및 6개의 나선뿐만 아니라 카르복시 말단을 연결하는 고리는 G 단백질과 상호작용하는 것으로 생각된다. 현재, Gq, Gs, Gi 및 Go가 확인된 G 단백질이다. G 단백질 커플링 수용체의 일반적인 구조는 도 1에 도시되어 있다.
생리 조건 하에서, G 단백질 커플링 수용체는 세포막에서 2가지 상이한 상태 또는 형태: "불활성" 상태 및 "활성" 상태가 평형을 이루어 존재한다. 도 2에 모식적으로 도시된 바와 같이, 불활성 상태의 수용체는 생물학적 반응 생성을 위한 세포내 신호 전달 경로에 연관될 수 없다. 수용체의 형태가 활성 상태로 변하면 신호 전달 경로에 연관되어 생물학적 반응을 나타내게 된다.
수용체는 내생성 리간드 또는 외부 효능제 리간드에 의해 활성 상태로 안정화될 수 있다. 예컨대 비제한적으로 수용체의 아미노산 서열 변화를 포함하는 최근 발견은 활성 상태의 형태를 안정화시키는 리간드보다 다른 방법을 제공한다. 이 방법은 수용체에 결합하는 리간드의 효과를 자극함으로써 활성 상태에서 수용체 를 효과적으로 안정화시킨다. 이와 같이 리간드-독립적 방법에 의한 안정화를 "구성적 수용체 활성화(constitutive receptor activation)"라 칭한다.
세로토닌 수용체
세로토닌 (5-히드록시트립트아민, 5-HT)에 대한 수용체는 G 단백질 커플링 수용체의 중요한 부류이다. 세로토닌은 학습 및 기억, 수면, 온도조절, 기분, 운동성 활동, 동통, 성적 및 공격적 행동, 식욕, 신경변성 조절, 및 생물학적 리듬에 관련된 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 짐작한 대로, 세로토닌은 병태생리적 상태, 예컨대 불안, 우울증, 강박 반응성 장애, 정신분열증, 자살, 자폐증, 편두통, 구토, 알코올중독, 및 신경변성 장애와 연관되어 있다. 세로토닌 수용체에 초점을 둔 항정신병 치료 접근의 면에서, 이러한 치료 유형은 일반적으로 두 부류, "정형" 및 "비정형"으로 나뉠 수 있다. 둘 다 항-정신병 효과를 가지나, 정형은 또한 수반 운동-관련 부작용 (추체외로 증후군, 예를 들어, 입맛 다심, 혀 낼름거림, 이동성 동작 등)을 포함한다. 이러한 부작용은 다른 수용체, 예컨대 흑질-줄무늬체 경로에서 인간 도파민 D2 수용체와 상호작용하는 화합물에 관련된 것으로 생각된다. 따라서, 비정형적 치료가 바람직하다. 할로페리돌은 정형적인 항정신병에 고려되고, 클로자핀은 비정형적 항정신병에 고려된다.
세로토닌 수용체는 5-HT1 내지 5-HT7로 나타내는 7개의 아과로 나뉜다. 이러한 아과는 또한 아형으로 나뉜다. 예를 들어, 5-HT2 아과는 3개의 수용체 아형 : 5-HT2A, 5-HT2B, 및 5-HT2C로 나뉜다. 인간 5-HT2C 수용체는 1987년에 처음 단리되 고 클로닝되었고, 인간 5-HT2A 수용체는 1990년에 처음 단리되고 클로닝되었다. 이 2개의 수용체는 환각제의 작용 부위로 생각된다. 추가적으로, 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에 대한 길항제는 우울증, 불안, 정신병, 및 섭식 장애를 치료하는데 유용한 것으로 사료된다.
미국 특허 제4,985,352호에는 완전 인간 5-HT1C 수용체 (현재 5-HT2C 수용체로서 공지됨)를 코딩하는 기능적 cDNA 클론의 단리, 특성 및 발현이 기술되어 있다. 미국 특허 제5,661,024호 및 제6,541,209호에는 완전 인간 5-HT2A 수용체를 코딩하는 기능적 cDNA 클론의 단리, 특성 및 발현이 기술되어 있다.
래트 5-HT2A 및 래트 5-HT2C 수용체의 내생성 형태의 돌연변이는 이러한 수용체의 구성적 활성화를 야기하는 것으로 보고되어 있다 (5-HT2A: 문헌 [Casey, C. et al. (1996) Society for Neuroscience Abstracts, 22: 699.10], 이하 "카세이(Casey)"; 5-HT2C: 문헌 [Herrick-Davis, K., 및 Teitler, M. (1996) Society for Neuroscience Abstracts, 22: 699.18], 이하 "헤릭-데이비스(Herrick-Davis) 1"; 및 문헌 [Herrick-Davis, K. et al. (1997) J. Neurochemistry 69(3): 1138], 이하 "헤릭-데이비스 2"). 카세이는 구성적 활성화를 초래하는 것으로 보고된, 리신 (C322K), 글루타민 (C322Q), 및 아르기닌 (C322R)에 대한 래트 5-HT2A 수용체의 322 위치에서 시스테인 잔기의 돌연변이를 기재하였다. 헤릭-데이비스 1 및 헤릭-데이비스 2에는 구성적 활성화를 초래하는 것으로 보고된, 페닐알라닌 (S312F) 및 리신 (S312K)에 대한 래트 5-HT2C 수용체의 312 위치에서 세린 잔기의 돌연변이가 기재되어 있다.
본 발명의 한 국면은 화학식 I로 나타낸 바와 같은 특정 디아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
Figure 112006004612047-pct00001
상기 식에서,
i) R1은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2-6 알키닐, C1-6 알킬술폰아미드, C1-6 알킬술피닐, C1-6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2-8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립 적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15, (또는 2개의 인접한 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 각각 F, Cl 또는 Br로 임의로 치환되는 C5 -7 시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를 형성함)로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2-8 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
ⅱ) R2는 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
ⅲ) R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시 클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 각 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3-7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기는 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로, 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
ⅳ) R4는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트 로 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
ⅴ) R5는 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알콕시기는 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1-4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아미노 및 페닐 치환체는 각각 할로겐 및 카르보-C1 -6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 추가 치환체로 임의로 치환되고;
ⅵ) R6a, R6b 및 R6c는 각각 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1-6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2-8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
vii) R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이고;
viii) X는 O 또는 S이고;
ix) Q는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌이거나; 또는 Q는 결합이다.
본 발명의 한 국면은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 수용체를 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물과 접촉시켜 5HT2A 세로토닌 수용체의 활성을 조절하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 혈소판 응집의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 혈소판 응집의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중, 및 심방 세동으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중, 및 심방 세동으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 혈관성형술 또는 관상동맥 우회로 수술에서 혈전 형성의 위험을 감소시키는 것이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 혈관성형술 또는 관상동맥 우회로 수술에서 혈전 형성의 위험을 감소시키는 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 혈전 형성의 위험을 감소시키는 것이 필요한 심방 세동을 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 혈전 형성의 위험을 감소시키는 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 천식의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 천식의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 천식의 증상의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 천식의 증상의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 초조 또는 이의 증상의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 초조 또는 이의 증상의 예방 또는 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인지적으로 온전한 노인이다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 초조 또는 이의 증상의 예방 또는 치료가 필요한 치매를 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 초조 또는 이의 증상의 예방 또는 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치매는 신경계의 퇴행성 질환에 기인한다. 일부 실시양태에서, 치매는 알쯔하이머병, 루이체, 파킨슨병 또는 헌팅턴병이다. 일부 실시양태에서, 치매는 혈관에 영향을 미치는 질환에 기인한다. 일부 실시양태에서, 치매는 뇌졸중 또는 다발성-경색 치매에 기인한다.
본 발명의 한 국면은 도파민 D2 수용체 길항제 및 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 행동 장애, 약물 유도 정 신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조울 장애, 기질적 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증 및 NOS 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적응증의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 행동 장애, 약물 유도 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조울 장애, 기질적 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증 및 NOS 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적응증 중 하나 이상을 앓는 개체의 예방 또는 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 국면은 도파민 D2 수용체 길항제 및 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 유아 자폐증, 헌팅턴 무도병, 또는 화학요법 또는 화학요법성 항체로부터의 구역질 및 구토의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 유아 자폐증, 헌팅턴 무도병, 또는 화학요법 또는 화학요법성 항체로부터의 구역질 및 구토를 앓는 개체의 예방 또는 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 국면은 도파민 D2 수용체 길항제 및 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 정신분열증의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 정신분열증의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제 약 조성물의 치료 유효량을 할로페리돌의 투여에 의해 유도된 정신분열증의 네가티브 징후를 경감시키는 것이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 정신분열증을 앓는 개체에서 할로페리돌의 투여에 의해 유도된 정신분열증의 네가티브 징후를 경감시키는 예방 또는 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 할로페리돌 및 화합물 또는 제약 조성물은 개별 투여 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 할로페리돌 및 화합물 또는 제약 조성물은 단일 투여 형태로 투여된다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 수면 장애의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 수면 장애의 예방 또는 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수면 장애는 분절된 수면 구조를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물, 또는 본원에 기재된 제약 조성물의 유효량은 수면 강화를 증진시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물, 또는 본원에 기재된 제약 조성물의 유효량은 델타 파워를 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 이상수면이다. 일부 실시양태에서, 이상수면은 정신생리학적 불면증, 수면 상태 오인, 특발성 불면증, 폐쇄 수면 무호흡 증후군, 중심 수면 무호흡 증후군, 중심 폐포 저환기 증후군, 주기성 사지 운동 장애, 하지 불편 증후군, 부적합 수면 위생, 환경 수면 장애, 고도 불면증, 조정 수면 장애, 부족 수면 증후군, 제한-설정 수면 장애, 수면-개시 관련 장애, 야간 식사 또는 음주 증후군, 수면제 의존성 수면 장애, 자극제 의존성 수면 장애, 알코올 의존성 수면 장애, 독소-유도 수면 장애, 비행 시차 (시차 피로) 증후군, 교대 근무 수면 장애, 불규칙 수면-각성 패턴, 지연 수면 위상 증후군, 진행성 수면 위상 증후군 및 비-24시간 수면-각성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 사건수면이다. 일부 실시양태에서, 사건수면은 혼돈성 각성, 수면보행 및 야경증, 리듬 이동 장애, 수면 시작, 잠꼬대 및 야간 다리 경련으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 의학 또는 정신과 질환과 관련된다. 일부 실시양태에서, 의학 또는 정신과 질환은 정신병, 기분 장애, 불안 장애, 공황 장애, 알코올중독, 대뇌 퇴행성 장애, 치매, 파킨슨증, 치명성 가계 불면증, 수면-관련 간질, 수면의 전기 상태 간질, 수면-관련 두통, 수면병, 야간 심장 허혈, 만성 폐쇄 폐병, 수면-관련 천식, 수면-관련 위식도 역류병, 소화성 궤양 질환, 섬유조직염 증후군, 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유근통 및 수술후 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 당뇨병-관련 장애의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 당뇨병-관련 장애의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 당뇨병-관련 장애는 당뇨병성 말초 신경병증이다.
일부 실시양태에서, 당뇨병-관련 장애는 당뇨병성 신장병증이다.
일부 실시양태에서, 당뇨병-관련 장애는 당뇨병성 망막병증이다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물과 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 조성물의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 혈소판 응집인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중, 및 심방 세동으로 이루어진 군으로부터 선택된 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 혈관성형술 또는 관상동맥 우회로 수술한 개체에서의 혈전 형성인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 심방 세동을 앓는 개체에서의 혈전 형성인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 천식인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 천식의 증상인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 개체에서의 초조 또는 이의 증상인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인지적으로 온전한 노인이다.
본 발명의 한 실시양태는 치매를 앓는 개체에서의 초조 또는 이의 증상인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 치매는 신경계의 퇴행성 질환에 기인한다. 일부 실시양태에서, 치매는 알쯔하이머병, 루이체, 파킨슨병, 또는 헌팅턴병이다. 일부 실시양태에서, 치매는 혈관에 영향을 미치는 질환에 기인한다. 일부 실시양태에서, 치매는 뇌졸중 또는 다발성-경색 치매에 기인한다.
본 발명의 한 실시양태는 도파민 D2 수용체 길항제를 추가로 포함하는, 행동 장애, 약물 유도 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조울 장애, 기질적 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증 및 NOS 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택된 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 실시양태는 도파민 D2 수용체 길항제를 추가로 포함하는, 유아 자폐증, 헌팅턴 무도병, 또는 화학요법 또는 화학요법성 항체로부터의 구역질 및 구토인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 실시양태는 도파민 D2 수용체 길항제를 추가로 포함하는, 정신분열증인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 실시양태는 할로페리돌의 투여로 유도된 정신분열증의 네가티브 징후 또는 징후들인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 할로페리돌 및 화합물 또는 제약 조성물이 개별 투여 형태로 투여되는 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 할로페리돌 및 화합물 또는 제약 조성물이 단일 투여 형태로 투여되는 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서, 본원에 기재된 바와 같은, 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서, 본원에 기재된 바와 같은, 수면 장애의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 혈소판 응집의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본원은 2건의 미국 가특허, 2003년 7월 22일에 출원된 제60/489,572호; 및 2003년 9월 16일에 출원된 제60/503,586호에 관한 것이고, 둘 다 전문이 참고문헌으로 혼입되어 있다.
본원에 개시된 본 발명의 상기 및 기타 국면은 특허 명세서가 진행됨에 따라 보다 자세하게 설명될 것이다.
하기의 도면에서, 볼드체로 타자된 것은 상응하는 내생성 수용체에 비해 비-내생성인 구성적으로 활성화된 수용체내의 돌연변이의 위치를 나타낸다.
도 1은 막횡단 나선, 세포내 루프, 및 세포외 루프에 지정된 숫자를 갖는 G 단백질-커플링된 수용체의 일반화된 구조를 보여준다.
도 2는 정형의 G 단백질-커플링 수용체의 활성 및 불활성 상태 및 제2 메신저 형질도입 경로에 대한 활성 상태의 연결을 도식적으로 보여준다.
도 3a는 내생성 인간 5-HT2A 수용체의 핵산 서열을 제공한다 (서열 21).
도 3b는 내생성 인간 5-HT2A 수용체에 상응하는 아미노산 서열을 제공한다 ( 서열 22).
도 4a는 내생성 인간 5-HT2C 수용체의 핵산 서열을 제공한다 (서열 23).
도 4b는 내생성 인간 5-HT2C 수용체에 상응하는 아미노산 서열을 제공한다 (서열 24).
도 5a는 인간 5-HT2C 수용체의 구성적 활성화 형태의 핵산 서열을 제공한다 ("AP-1 cDNA"-서열 25).
도 5b는 AP-1 cDNA에 상응하는 아미노산 서열을 제공한다 ("AP-1"-서열 26).
도 6a는 인간 5-HT2A 수용체의 구성적 활성화 형태의 핵산 서열을 제공하는데, 여기서 내생성 5-HT2A 수용체의 IC3 부분 및 세포질-꼬리 부분은 인간 5-HT2C 수용체의 IC3 부분 및 세포질-꼬리 부분으로 치환된다 ("AP-3 cDNA"-서열 27).
도 6b는 AP-3 cDNA에 상응하는 아미노산 서열을 제공한다 ("AP-3" 서열 28).
도 6c는 AP-3의 도식적 대표도를 제공하는데, 점선은 인간 5-HT2C 수용체로부터 수득한 부분을 나타낸다.
도 7a는 인간 5-HT2A 수용체의 구성적으로 활성화된 형태의 핵산 서열을 제공하는데, 여기서 (1) 내생성 인간 5-HT2A 수용체의 TM5의 프롤린 및 TM6의 프롤린 사이 영역은 인간 5-HT2C 수용체에 상응하는 영역으로 치환되고 (S310K 점 돌연변이 포함); 및 (2) 내생성 5-HT2A 수용체의 세포질-꼬리 부분은 내생성 인간 5-HT2C 수용 체의 세포질-꼬리 부분으로 치환된다 ("AP-4cDNA"-서열 29).
도 7b는 AP-4 cDNA에 상응하는 아미노산 서열을 제공한다 ("AP-4"-서열 30).
도 7c는 도 7b의 돌연변이된 5-HT2A 수용체의 도식적 대표도를 제공하는데, 점선은 인간 5-HT2C 수용체로부터 수득한 부분을 나타낸다.
도 8은 본원에 사용된, 바람직한 벡터, pCMV를 나타낸다.
도 9는 (1) 세로토닌에 대한 반응으로 내생성 인간 5-HT2C 수용체를 발현하는 COS 세포로부터 제조된 막에 결합하는 증진된 (35S)GTPγS, 및 (2) 맥아 응집소 신틸레이션 근접 비드를 사용하는 미안세린에 의한 저해를 예시하는 도해이다. (35S)GTPγS의 농도는 0.3 nM로 일정하게 유지되고, GDP의 농도는 1 μM로 유지된다. 막 단백질의 농도는 12.5 μg이다.
도 10은 293T 세포에서 AP-1 수용체를 발현하는 막에 결합하는 (35S)GTPγS의 세로토닌 자극 및 발락(상표명) 신티스트립(scintistrip) 상에서 30 μM 미안세린에 의한 저해를 보여주는 도해이다.
도 11은 10 μM 세로토닌의 (A) 부재 또는 (B) 존재 하에 단독으로 대조군 벡터 (pCMV)로 형질감염된 세포와 비교하여, 내생성 인간 5-HT2C 수용체 및 AP-1 수용체로 형질전환된 293T 세포로부터 제조된 막에서 결합하는 (35S)GTPγS 상의 단백질 농도의 효과를 보여주는 도해이다. (35S)GTPγS의 방사성표지된 농도는 0.3 nM 에서 일정하게 유지되고, GDP 농도는 1 μM로 일정하게 유지된다. 분석은 왈락(Wallac: 상표명) 신티스트립 상의 96-웰 포맷 상에서 수행되었다.
도 12는 내생성 인간 5HT2A 수용체 및 수용체의 돌연변이된 형태인 AP-2 사이의 이노시톨 삼인산 ("IP3") 생산의 바-그래프 비교를 제공한다.
도 13은 내생성 인간 5HT2A 수용체 및 수용체의 돌연변이된 형태인 AP-4 사이의 이노시톨 삼인산 ("IP3") 생산의 바-그래프 비교를 제공한다.
도 14는 내생성 인간 5HT2A 수용체 및 수용체의 돌연변이된 형태인 AP-3 사이의 IP3 생산의 바-그래프 비교를 제공한다.
도 15는 내생성 인간 5HT2C 수용체 및 수용체의 돌연변이된 형태인 AP-1 사이의 IP3 생산의 바-그래프 비교를 제공한다.
도 16A, 16B 및 16C는 스피페론 및 S-1610으로서 본원에 나타내고, 하기의 명칭: [3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-카르밤산 4-메톡시-페닐 에스테르를 갖는 본 발명자에 의해 확인된 초기 리드 화합물에 의해 뇌 부분으로부터 125I-LSD의 치환을 설명하는 대표적인 방사능사진의 흑백 재현을 보여준다.
도 17은 본 발명의 중간체 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다. 도 17은 피라졸 보론산 및 아릴 트리플레이트 사이의 일반적인 커플링 방법을 보여주는데, 트리플레이트가 할라이드, 예컨대 I, Br 또는 Cl인 유사한 커플링 방법이 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
도 18은 본 발명의 중간체 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다.
도 19는 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다.
도 20은 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다.
도 21은 본 발명의 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다. 도 21은 앞의 도에 기재된 바와 같이, 페닐 아민과 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트 사이의 일반적인 커플링으로 각각 우레아 및 티오우레아를 수득하는 방법을 보여준다.
도 22는 래트에서 DOI-유도된 운동저하에 대한 화합물 1의 효과를 보여준다.
도 23은 래트에서 DOI-유도된 운동저하에 대한 화합물 26의 효과를 보여준다.
도 24는 원숭이에서 5HT2A 발생 연구의 실험 디자인을 보여준다.
도 25는 기저선 PET 스캔과 비교하여 화합물 1의 처리 후 8 또는 24 시간 후 원숭이 뇌의 PET 스캔 영상을 보여준다 (수평단면도).
도 26은 기저선 PET 스캔과 비교하여 화합물 1의 처리 후 8 또는 24 시간 후 원숭이 뇌의 PET 스캔 영상을 보여준다 (수평단면도).
도 27은 원숭이에서 화합물 1에 의한 5HT2A 수용체의 백분율 발생에 대한 도 표화된 데이터를 보여준다.
도 28은 델타 파워로 측정한 바와 같은, 졸피뎀과 비교한, 수면 및 각성 상태에 대한 화합물 1 및 화합물 26의 래트에서의 효과를 보여준다.
도 29는 본 발명의 중간체 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다. 도 29는 피라졸 보론산 및 아릴 트리플레이트 사이의 일반적인 커플링 방법을 보여주는데, 당업계에 공지된 유사한 커플링 방법이 또한 사용될 수 있고, 할라이드, 예컨대 I, Br 또는 Cl이 트리플레이트 대신 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
도 30은 본 발명의 중간체 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다. 도 30은 다양한 치환된 크로멘-4-온으로부터 피라졸의 제조를 예시한다. 또한 페놀의 개질을 위한 알킬화 및 "미쯔노부-유사" 예들 및 니트로에서 아민으로의 예시적 환원도 보여준다.
도 31은 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식이다. 도 31은 페놀의 개질을 위한 알킬화 및 "미쯔노부-유사" 예들도 예시한다. 다양한 할로-알킬 및 알코올이 이 반응에 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 일부 대표적인 알코올은 2-디메틸아미노 에탄올, 3-디메틸아미노 프로판올 등이다.
도 32는 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식이다. 도 32는 다양한 할로겐을 본 발명의 화합물로 도입시키는 일반적인 방법을 예시한다. 이러한 할로겐화 반응은 또한 합성에서보다 이후 에, 예를 들어 마지막 단계에서 수행될 수 있는 것으로 이해된다.
도 33은 본 발명의 화합물의 제조에 대한 일반적인 합성 반응식을 보여준다. 도 33은 상기 도에서 기재된 바와 같이 페닐 아민, 및 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트 사이의 일반적인 커플링으로 각각 우레아, 및 티오우레아를 수득하는 방법을 보여준다. 도 33은 또한 R7 및 R8을 본 발명의 화합물로 도입시키는 일반적인 방법을 보여준다.
도 34는 본 발명의 화합물의 제조에 대한 별법의 일반적인 합성 반응식을 보여준다.
정의
수용체에 대한 과학 문헌은 수용체에 다양한 효과를 갖는 리간드에 대해 많은 용어를 채택해 왔다. 명확성 및 일치성을 위해, 하기 정의가 본 명세서를 통해 사용될 것이다.
효능제는 수용체, 예컨대 5-HT2A 수용체와 상호작용하고 이를 활성화시키고, 상기 수용체의 생리적 또는 약리적 반응 특성을 개시하는 잔기를 의미한다. 예를 들어, 잔기가 수용체에 결합하는 세포내 반응을 활성화시키거나, 또는 막에 대한 GTP의 결합을 증진시키는 경우이다.
본원에 사용된 아미노산 약어는 표 1에 기재되어 있다.
Figure 112006004612047-pct00002
용어 길항제는 효능제로서 같은 자리에서 수용체 (예를 들어, 내생성 리간드)에 경쟁적으로 결합하나, 이는 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 반응을 활성화시키지는 않고, 이로써 효능제 또는 부분 효능제에 의한 세포내 반응을 저해할 수 있는 잔기를 의미하고자 한다. 길항제는 효능제 또는 부분 효능제의 부재시 기저선 세포내 반응을 감소시키지는 않는다.
화학기 , 잔기 또는 라디칼 :
용어 " C 1 -6 아실"은 카르보닐에 부착된 C1 -6 알킬 라디칼을 나타내며, 상기 알킬의 정의는 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖고; 일부 예로는, 비제한적으로 아세틸, 프로피오닐, n-부타노일, 이소-부타노일, sec-부타노일, t-부타노일 (즉, 피발로일), 펜타노일 등이 포함된다.
용어 "C 1 -6 아실옥시"는 산소 원자에 부착된 아실 라디칼을 나타내며, 상기 아실은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖고; 일부 예로는, 비제한적으로 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부타노일옥시, 이소-부타노일옥시, sec-부타노일옥시, t-부타노일옥시 등이 포함된다.
용어 "C 2 -6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소를 함유하고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 라디칼을 나타내며, 일부 실시양태는 2 내지 4개의 탄소, 일부 실시양태는 2 내지 3개의 탄소, 일부 실시양태는 2개의 탄소를 갖는다. E 및 Z 이성질체 둘 다는 용어 "알케닐"에 포함된다. 또한, 용어 "알케닐"은 디- 및 트리-알케닐을 포함한다. 따라서, 1개 이상의 이중 결합이 존재할 경우, 상기 결합은 모두 E 또는 Z일 수 있거나, 또는 E 및 Z의 혼합물일 수 있다. 알케닐의 예로는 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥사닐, 2,4-헥사디에닐 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "C 1 -6 알콕시"는, 산소 원자에 직접 부착된 본원에서 정의된 라디칼 알킬을 나타낸다. 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 등이 포함된다.
용어 " C 1 -8 알킬 "은 1 내지 8개의 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄소 라디칼을 나타내며, 일부 실시양태는 1 내지 6개의 탄소, 일부 실시양태는 1 내지 4개의 탄소, 일부 실시양태는 1 내지 3개의 탄소, 및 일부 실시양태는 1 또는 2개의 탄소이다. 알킬의 예로는, 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, 1-메틸부틸 [즉, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-메틸부틸 [즉, -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-헥실 등이 포함된다.
용어 "C 1 -6 알킬카르복스아미도" 또는 "C 1 -6 알킬카르복스아미드"는 아미드기의 질소에 부착된 단일 C1 -6 알킬기를 나타내는데, 여기서 알킬은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. C1 -6 알킬카르복스아미도는
Figure 112006004612047-pct00003
으로 나타낼 수 있다. 예로는, 비제한적으로 N-메틸카르복스아미드, N-에틸카르복스아미드, N-n-프로필카르복스아미드, N-이소-프로필카르복스아미드, N-n-부틸카르복스아미드, N-sec-부틸카르복스아미드, N-이소-부틸카르복스아미드, N-t-부틸카르복스아미드 등이 포함된다.
용어 " C 1 -3 알킬렌 "은 C1 -3 2가 직쇄 탄소기를 나타낸다. 일부 실시양태에서, C1-3 알킬렌은, 예를 들어 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 등을 나타낸다. 일부 실시양태에서, C1 -3 알킬렌은 -CH-, -CHCH2-, -CHCH2CH2- 등을 나타내는데, 이러한 예는 일반적으로 변수 또는 청구 요소 "Q"에 관한 것이다.
용어 " C 1 -6 알킬이미노 "는 -C(=NH)- 기의 탄소에 직접 부착된 C1 -6 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬의 정의는 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖고; 일부 예로는, 비제한적으로 1-이미노-에틸 [즉, -C(=NH)CH3], 1-이미노-프로필 [즉, -C(=NH)CH2CH3], 1-이미노-2-메틸-프로필 [즉, -C(=NH)CH(CH3)2] 등이 포함된다.
용어 " C 1 -6 알킬술피닐 "은 화학식 -S(O)-의 술폭시드 라디칼에 부착된 C1 -6 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 정의를 갖는다. 예로는 비제한적으로 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소-프로필술피닐, n-부틸술피닐, sec-부틸술피닐, 이소-부틸술피닐, t-부틸술피닐 등이 포함된다.
용어 " C 1 -6 알킬술폰아미드 "는 기
Figure 112006004612047-pct00004
을 나타내는데, 여기서 C1 -6 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 " C 1 -6 알킬술포닐 "은 화학식 -S(O)2-의 술폰 라디칼에 부착된 C1 -6 알킬 라디칼을 나타내는데, 여기서 알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 예로는 비제한적으로 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소-프로필술포닐, n-부틸술포닐, sec-부틸술포닐, 이소-부틸술포닐, t-부틸술포닐 등이 포함된다.
용어 " C 1 -6 알킬티오 "는 식 -S-의 술피드에 부착된 C1 -6 알킬 라디칼을 나타내는데, 여기서 알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 예로는 비제한적으로 메틸술파닐 (즉, CH3S-), 에틸술파닐, n-프로필술파닐, 이소-프로필술파닐, n-부틸술파닐, sec-부틸술파닐, 이소-부틸술파닐, t-부틸술파닐 등이 포함된다.
용어 " C 1 -6 알킬티오카르복스아미드 "는 화학식
Figure 112006004612047-pct00005
의 티오아미드를 나타내고, 여기서 C1 -4 알킬은 본원에 기재된 바와 같은 의미를 갖는다.
용어 " C 1 -6 알킬티오우레일 "은 식 -NC(S)N-의 기를 나타내며, 여기서 질소들 중 하나 또는 둘 다는 동일하거나 상이한 C1 -6 알킬기로 치환되고, 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 알킬티오우레일의 예로는 비제한적으로 CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3- 등이 포함된다.
용어 " C 1 -6 알킬우레일 "은 식 -NC(O)N-의 기를 나타내며, 여기서 질소들 중 하나 또는 둘 다는 동일하거나 상이한 C1 -6 알킬기로 치환되고, 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 알킬우레일의 예로는 비제한적으로 CH3NHC(O)NH-, NH2C(0)NCH3-, (CH3)2NC(O)NH-, (CH3)2NC(O)NH-, (CH3)2NC(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3- 등이 포함된다.
용어 " C 2 -6 알키닐 "은 2 내지 6개의 탄소 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 라디칼을 나타내며, 일부 실시양태는 2 내지 4개의 탄소, 일부 실시양태는 2 내지 3개의 탄소, 및 일부 실시양태는 2개의 탄소를 갖는다. 알키닐의 예로는 비제한적으로 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등이 포함된다. 용어 "알키닐"은 디- 및 트리-인을 포함한다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 나타낸다.
용어 " C 1 -6 알킬아미노 "는 아미노 라디칼에 부착된 1개의 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 특정 예로는 비제한적으로 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소-프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, 이소-부틸아미노, t-부틸아미노 등이 포함된다. 일부 실시양태는 " C 1 -2 알킬아미노 "이다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소를 함유하는 방향족 고리 라디칼을 나타낸다. 예로는 페닐 및 나프틸이 포함된다.
용어 " 아릴알킬 "은 아릴기로 추가 치환된 C1-C4 알킬렌, 예컨대 -CH2-, -CH2CH2- 등을 의미한다. "아릴알킬"의 예로는 벤질, 페네틸렌 등이 포함된다.
용어 " 아릴카르복스아미도 "는 아미드기의 질소에 부착된 단일 아릴기를 나타내며, 여기서 상기 아릴은 본원에 나타낸 바와 동일한 정의를 갖는다. 예로는 N-페닐카르복스아미드가 있다.
용어 " 아릴우레일 "은 질소들 중 하나가 아릴로 치환된 기 -NC(O)N-를 나타낸다.
용어 "벤질"은 기 -CH2C6H5를 나타낸다.
용어 " 카르보 - C 1 -6 -알콕시"는 카르복실산의 C1 -6 알킬 에스테르를 나타내며, 여기서 알킬기는 본원에 정의된 바와 같다. 예로는 비제한적으로 카르보메톡시, 카르보에톡시, 카르보프로폭시, 카르보이소프로폭시, 카르보부톡시, 카르보-sec-부톡시, 카르보-이소-부톡시, 카르보-t-부톡시, 카르보-n-펜톡시, 카르보-이소-펜톡시, 카르보-t-펜톡시, 카르보-네오-펜톡시, 카르보-n-헥실옥시 등이 포함된다.
용어 " 카르복스아미드 "는 기 -CONH2를 나타낸다.
용어 " 카르복시 " 또는 " 카르복실 "은 기 -CO2H를 나타내고; 또한 카르복실산기를 의미한다.
용어 " 시아노 "는 기 -CN을 나타낸다.
용어 " C 4 -7 시클로알케닐 "은 4 내지 7개의 고리 탄소 및 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 비-방향족 고리 라디칼을 나타내고; 일부 실시양태는 4 내지 6개의 탄소를 함유하고; 일부 실시양태는 4 내지 5개의 탄소를 함유하고; 일부 실시양태는 4개의 탄소를 함유한다. 예로는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등이 포함된다.
용어 " C 3 -7 시클로알킬 "은 3 내지 7개의 탄소를 함유하는 포화된 고리 라디칼을 나타내고; 일부 실시양태는 3 내지 6개의 탄소를 함유하고; 일부 실시양태는 3 내지 5개의 탄소를 함유하고; 일부 실시양태는 5 내지 7개의 탄소를 함유하고; 일부 실시양태는 3 내지 4개의 탄소를 함유한다. 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로페닐, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 포함된다.
용어 " C 2 -8 디알킬아미노 "는 동일하거나 상이한 2개의 C1 -4 알킬 라디칼로 치환된 아미노를 나타내고, 여기서 알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 일부 예로는 비제한적으로 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 메틸이소프로필아미노, 에틸프로필아미노, 에틸이소프로필아미노, 디프로필아미노, 프로필이소프로필아미노 등이 포함된다. 일부 실시양태는 "C2 -4 디알킬아미노"이다.
용어 " C 2 -8 디알킬카르복스아미도 " 또는 " C 2 -8 디알킬카르복스아미드 "는 아미드기에 부착된, 동일하거나 상이한 2개의 알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 상기 알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. C2 -8 디알킬카르복스아미도는 하기의 기로 나타낼 수 있다:
Figure 112006004612047-pct00006
여기서, C1 -4는 본원에 기재된 바와 같은 의미를 갖는다. 디알킬카르복스아미드의 예로는 비제한적으로 N,N-디메틸카르복스아미드, N-메틸-N-에틸카르복스아미드, N,N-디에틸카르복스아미드, N-메틸-N-이소프로필카르복스아미드 등이 포함된다.
용어 " C 2 -8 디알킬술폰아미드 "는 아래에 나타낸 하기의 기 중 하나를 나타낸다:
Figure 112006004612047-pct00007
여기서, 상기 C1 -4는 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 가지며, 예를 들어 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 등이다.
용어 " C 2 -8 디알킬티오카르복스아미도 " 또는 " C 2 -8 디알킬티오카르복스아미드"는 동일하거나 상이하고 티오아미드기에 부착된 2개의 알킬 라디칼을 나타내는데, 여기서 알킬은 본원에 기재된 바와 같은 의미를 갖는다. C2 -8 디알킬티오카르복스아미도 또는 C2 -8 디알킬티오카르복스아미드는 하기의 기로 나타낼 수 있다:
Figure 112006004612047-pct00008
디알킬티오카르복스아미드의 예로는 비제한적으로 N,N-디메틸티오카르복스아미드, N메틸-N-에틸티오카르복스아미드 등이 포함된다.
용어 " 에티닐렌 "은
Figure 112006004612047-pct00009
와 같이 탄소-탄소 삼중 결합기를 나타낸다:
용어 " 포르밀 "은 기 -CHO를 나타낸다.
용어 " C 1 -6 할로알콕시 "는 본원에 정의한 바와 같이 산소원자에 직접 부착된 할로알킬을 나타낸다. 예로는 비제한적으로 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등이 포함된다.
용어 " C 1 -6 할로알킬 "은 화학식 CnL2n +1로 표시되는, 1개의 할로겐으로 치환 내지 완전 치환되는 본원에 정의한 C1 -6 알킬기를 나타내며, 여기서 L은 할로겐이고 "n"은 1, 2, 3 또는 4이고; 1개 이상의 할로겐이 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이하고, F, Cl, Br 및 I, 바람직하게는 F로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. C1 -4 할로알킬기의 예로는 비제한적으로 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등이 포함된다.
용어 " C 1 -6 할로알킬카르복스아미드 "는 화학식 CnL2n +1로 표시되는, 1개의 할로겐으로 치환 내지 완전 치환되는 본원에 정의한 알킬카르복스아미드기를 나타내며, 여기서 L은 할로겐이고 "n"은 1, 2, 3 또는 4이다. 1개 이상의 할로겐이 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이하고, F, Cl, Br 및 I, 바람직하게는 F로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
용어 " C 1 -6 할로알킬술피닐 "은 화학식 -S(O)-의 술폭시드기에 부착된 할로알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 상기 할로알킬 라디칼은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 예로는 비제한적으로 트리플루오로메틸술피닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술피닐, 2,2-디플루오로에틸술피닐 등이 포함된다.
용어 " C 1 -6 할로알킬술포닐 "은 화학식 -S(O)2-의 술폰기에 부착된 할로알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 상기 할로알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 예로는 비제한적으로 트리플루오로메틸술포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐, 2,2-디플루오로에틸술포닐 등이 포함된다.
용어 " C 1 -6 할로알킬티오 "는 황에 직접 부착된 할로알킬 라디칼을 나타내는데, 여기서 할로알킬은 본원에 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 예로는 비제한적으로 트리플루오로메틸티오 (즉, CF3S-, 또한 트리플루오로메틸술파닐로서 나타냄), 1,1-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 등이 포함된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도기를 나타낸다.
용어 " 헤테로아릴 "은 1개 이상의 고리 탄소가 비제한적으로 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 치환된, 단일 고리, 2개의 융합된 고리 또는 3개의 융합된 고리일 수 있는 방향족 고리계를 나타내는데, 여기서 N은 H, C1 -4 아실 또는 C1 -4 알킬로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는 비제한적으로 피리딜, 벤조푸라닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 퀴놀린, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 1H-벤즈이미다졸, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹염수 등이 포함된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 원자는 O, S, NH이고, 예로는 비제한적으로 피롤, 인돌 등이 포함된다. 다른 예로는 비제한적으로 표 2, 표 3에 제시된 것 등이 포함된다.
용어 " 헤테로시클릭 "은 1, 2 또는 3개의 고리 탄소가 비제한적으로 O, S, N으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 치환된 비-방향족 탄소 고리 (즉, 본원에 정의한 바와 같이 C3 -7 시클로알킬 또는 C4 -7 시클로알케닐)를 나타내는데, 여기서 N은 H, C1 -4 아실 또는 C1 -4 알킬로 임의로 치환되고, 고리 탄소 원자는 옥소 또는 티오옥소로 임의로 치환되어 카르보닐 또는 티오카르보닐기를 형성할 수 있다. 헤테로시클릭기는 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 함유 고리이다. 헤테로시클릭기의 예로는 비제한적으로 아지리딘-1-일, 아지리딘-2-일, 아제티딘-1-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 피페르진-1-일, 피페르진-4-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, [1,3]-디옥솔란-2-일 등이 포함된다.
용어 " 헤테로시클릭카르복스아미도 "는 본원에 정의한 바와 같이, 카르보닐에 직접 결합하여 아미드를 형성하는 고리 질소를 갖는 헤테로시클릭기를 나타낸다. 예로는 비제한적으로
Figure 112006004612047-pct00010
이 포함된다.
용어 " 헤테로시클릭술포닐 "은 본원에 정의한 바와 같이, -SO2-기에 직접 결합하여 술폰아미드를 형성하는 고리 질소를 갖는 헤테로시클릭기를 나타낸다. 예로는 비제한적으로
Figure 112006004612047-pct00011
이 포함된다.
용어 "히드록실"은 기 -OH를 나타낸다.
용어 " 히드록실아미노 "는 기 -NHOH를 나타낸다.
용어 "니트로"는 기-NO2를 나타낸다.
용어 " C 4 -7 옥소- 시클로알킬 "은 본원에 정의한 바와 같은, 고리 탄소 중 하나가 카르보닐로 치환된 C4 -7 시클로알킬을 나타낸다. C4 -7 옥소-시클로알킬의 예로는 비제한적으로 2-옥소-시클로부틸, 3-옥소-시클로부틸, 3-옥소-시클로펜틸, 4-옥소-시클로헥실 등이 포함되고 각각 하기의 구조로 나타내어진다:
Figure 112006004612047-pct00012
용어 " 퍼플루오로알킬 "은 화학식 -CnF2n +1의 기를 나타내는데; 다르게 나타내면 퍼플루오로알킬은 불소 원자로 완전 치환된 본원에 정의한 바와 같은 알킬이며, 따라서 할로알킬의 부분집합으로 여겨진다. 퍼플루오로알킬의 예로는 CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 등이 포함된다.
용어 " 페녹시 "는 기 C6H5O-을 나타낸다.
용어 " 페닐 "은 기 C6H5-를 나타낸다.
용어 "술폰산"은 기 -SO3H를 나타낸다.
용어 " 티올 "은 기 -SH를 나타낸다.
코돈은 포스페이트기에 커플링되고 번역시 아미노산을 코딩하는 뉴클레오시드 (아데노신 (A), 구아노신 (G), 시티딘 (C), 우리딘 (U) 및 티미딘 (T))를 일반적으로 포함하는 3개의 뉴클레오티드 (또는 뉴클레오티드 등가물)의 군을 의미한다.
조성물은 2종 이상의 화합물 또는 2개의 성분을 포함하는 물질을 의미하는데; 예를 들어, 비제한적으로 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 이의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이다.
화합물 효능은 수용체 결합 친화도와 반대로, 수용체 관능성을 저해하거나 자극하는 화합물의 능력의 척도를 의미한다.
구성적으로 활성화된 수용체는 구성적 수용체 활성화에 대한 수용체 대상을 의미한다.
구성적 수용체 활성화는 내생성 리간드 또는 이의 화학적 등가물을 갖는 수용체와의 결합보다 다른 방법에 의한 활성 상태에서의 수용체의 안정화를 의미한다.
접촉 또는 접촉하는은 시험관 내 시스템 또는 생체 내 시스템에서 잔기를 함께 나타내는 연결을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물과 5-HT2A 수용체의 "접촉"은 5-HT2A 수용체를 갖는 본 발명의 화합물을 개체에게, 바람직하게는 인간에게 투여할 뿐만 아니라, 예를 들어 본 발명의 화합물을 5-HT2A 수용체를 함유하는 세포상 또는 보다 정제된 제조물을 함유하는 샘플에 도입하는 것을 포함한다.
내생성은 포유동물이 천연으로 생산하는 물질을 의미한다. 예를 들어, 비제한적으로 내생성과 관련하여, 용어 "수용체"는 포유동물 (예를 들어, 비제한적으로, 인간) 또는 바이러스에 의해 천연으로 생산된 것을 의미한다.
반대로, 본 명세서에서 용어 비- 내생성은 포유동물 (예를 들어, 비제한적으로, 인간) 또는 바이러스에 의해 천연으로 생산되지 않은 것을 의미한다. 예를 들어, 비제한적으로 이의 내생성 형태에서 구성적으로 활성이지 않으나, 구성적으로 활성이 되도록 조절된 수용체가 "비-내생성인 구성적으로 활성화된 수용체"로서 본원에서 가장 바람직하다. 두 용어는 "생체 내" 및 "시험관 내" 시스템 둘 다에서 기재하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로, 스크리닝 접근에서, 내생성 또는 비-내생성 수용체가 시험관 내 스크리닝 시스템에 대해 언급될 수 있다. 추가 예로서, 비제한적으로 포유동물의 게놈이 조절되어 비-내생성 구성적으로 활성화된 수용체를 포함하는 경우, 생체 내 시스템에 의한 방법으로 후보 화합물의 스크리닝이 실용가능하다.
본원에 사용된 바와 같이 예방 또는 치료가 필요한은 개체 또는 동물이 예방 또는 치료를 필요로 하거나 또는 그로부터 이익을 얻을 수 있을 것으로 의료인 (예를 들어, 인간의 경우에 외과의사, 간호사, 견습 간호사 등; 인간이 아닌 포유동물을 비롯한 동물의 경우에 수의사)에 의해 내려진 판단을 의미한다. 이러한 판단은 의료인의 전문적 경험에 있어서의 다양한 인자를 근거로 하여 이루어지지만, 이는 본 발명의 화합물에 의해 치료가능한 질환, 증상 또는 장애의 결과로서 개체 또는 동물이 병에 걸려있는지, 또는 병에 걸릴 것인지에 대한 지식을 포함한다. 일반적으로, "예방이 필요한"이란 개체가 병에 걸릴 것으로 의료인에 의해 내려진 판단을 의미한다. 본원에서, 본 발명의 화합물은 보호 또는 예방의 방식으로 사용된다. 그러나, "치료가 필요한"이란 개체가 이미 병에 걸린 것으로 의료인에 의해 내려진 판단을 의미하며, 따라서 본 발명의 화합물은 질환, 증상 또는 장애를 완화, 저해 또는 경감하는 데 사용된다.
본원에 사용된 개체는 포유동물을 비롯한 임의의 동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류를 나타내며, 가장 바람직하게는 인간을 나타낸다.
용어 "반응"에 관련된 "억제하다" 또는 "억제하는"은 화합물 부재하에서와 반대로 화합물 존재하에서 반응이 감소되거나 저해되는 것을 의미할 수 있다.
"역효능제"는 수용체의 내생성 형태 또는 수용체의 구성적으로 활성화되는 형태에 결합하고 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 기저 반응을 효능제 또는 부분 효능제의 부재하에 관찰되는 활성의 정상 기저 수준 이하로 억제하거나, 또는 막으로의 GTP 결합을 감소시키는 잔기를 의미할 수 있다. 바람직하게는, 세포내 기저 반응은 역효능제 부재하의 기저 반응과 비교하여 역효능제의 존재하에서 30％ 이상, 보다 바람직하게는 50％ 이상, 및 가장 바람직하게는 75％ 이상까지 억제된다.
리간드는 천연 발생적 내생성 수용체에 대해 특이적인 천연 발생적 내생성 분자를 의미할 수 있다.
본원에서 사용되는, 용어 조절하다 또는 조절하는은 특정 활성, 기능 또는 분자의 양, 질, 반응 또는 효과를 증가시키거나 감소시키는 것을 의미할 수 있다.
제약 조성물은 비제한적으로 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물 및 수화물을 비롯한 1개 이상의 활성 성분을 포함하는 조성물을 의미할 수 있으며, 여기서 상기 조성물은 포유동물 (예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 인간)에서 특이적이고 효율적인 결과에 대해 연구될 수 있다. 당업자들은 활성 성분이 당업자의 필요에 따라 목적하는 효율적인 결과를 가지는지 측정하기 위한 적절한 기술을 이해하고 인지할 것이다.
본원에 사용된 치료 유효량은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 구한 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서, 하기 중 1가지 이상을 포함하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도한 활성 화합물 또는 제약 제제의 양을 나타낸다:
(1) 질환의 예방; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 질환을 경험하거나 병리상태 또는 징후를 보이지 않는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 예방하는 것,
(2) 질환의 저해; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애를 경험하거나 병리상태 또는 징후를 보이는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 저해하는 것 (즉, 병리상태 및(또는) 징후의 추가 발생을 저지시킴), 및
(3) 질환의 경감; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애를 경험하거나 병리상태 또는 징후를 보이는 개체에서 질환, 상태 또는 장애를 경감시키는 것 (즉, 병리상태 및(또는) 징후를 전환시킴).
본 발명의 화합물
본 발명의 한 국면은 화학식 I로 나타낸 바와 같은 특정 디아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
<화학식 I>
Figure 112006004612047-pct00013
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6a, R6b, R6C, R7, R8, X, 및 Q는 본 명세서의 상기 및 하기에 기재된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기 화학식으로 나타낸 바와 같은 특정 디아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 이의 용매화물을 포함한다:
Figure 112006004612047-pct00014
상기 식에서,
i) R1은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15 (또는 2개의 인접한 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 각각 F, Cl 또는 Br로 임의로 치환되는 C5 -7 시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를 형성함)로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2-8 디알킬아미노, 헤테로시클릭, 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
ⅱ) R2는 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐 및 C3 -7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
ⅲ) R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, 헤테로아릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 각 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C3-7 시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐기는 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1-4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로, 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
ⅳ) R4는 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
ⅴ) R5는 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1 -6 알콕시기는 C1 -5 아실, C1 -5 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -4 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -4 알킬술폰아미드, C1 -4 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, C1 -4 알킬우레일, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -6 시클로알킬, C2 -6 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐은 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
ⅵ) R6은 H, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1-6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2-8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로 및 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
vii) R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1 -8 알킬이고;
viii) X는 O 또는 S이고;
ix) Q는 C1 -3 알킬, C1 -4 알콕시, 카르복시, 시아노, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌이거나; 또는 Q는 결합이다.
명확성을 위해, 본문에서 개별적 실시양태로 기재된 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 실시양태와 조합으로 제공될 수 있는 것으로 인지된다. 역으로, 간결성을 위해 본문에서 단일 실시양태로 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하부조합으로 제공될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치환된"은 화학기의 1개 이상의 수소 원자가 비-수소 치환체 또는 기로 치환되고, 비-수소 치환체 또는 기가 1가 또는 2가일 수 있음을 나타낸다. 치환체 또는 기가 2가일 경우, 이 기는 또한 다른 치환체 또는 기로 치환되는 것으로 이해한다. 본원의 화학기가 "치환"되는 경우, 전체 치환가까지 치환될 수 있고; 예를 들어, 메틸기는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있고, 메틸렌기는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고, 페닐기는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있고, 나프틸기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개의 치환체 등으로 치환될 수 있다. 이와 같이, "하나 이상의 치환체로 치환됨"은 물리적으로 기에 의해 허용되는 치환체의 총 수까지 한 기가 하나의 치환체로 치환됨을 나타낸다. 또한, 기가 하나 이상의 기로 치환되는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태, 예컨대 케토-에놀 호변이성질체 등을 포함할 수 있다. 호변이성질체 형태는 적절한 치환에 의해 한 형태로 평형 상태 또는 입체적으로 고정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 범주 내에 다양한 호변이성질체 형태가 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 및(또는) 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자번호이나 다른 질량수를 갖는 원자들을 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있어서, 거울상이성질체 및(또는) 부분입체이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 이해되고 인지된다. 본 발명은 비제한적으로 라세미체를 포함하여, 모든 이러한 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이의 혼합물까지 연장되고 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 일부 실시양태는 R 거울상이성질체인 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 일부 실시양태는 S 거울상이성질체인 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 1개 이상의 키랄 중심이 존재하는 예시에서, 본 발명의 일부 실시양태는 RS 또는 SR 거울상이성질체인 화합물을 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 RR 또는 SS 거울상이성질체이다. 본 발명의 화합물은 달리 나타내지 않을 경우, 모든 개별의 거울상이성질체 및 이의 혼합물을 나타내는 경향이 있는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, R1은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 헤테로시클릭, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15로 각각 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, C2 -8 디알킬아미노, 헤테로시클릭 및 페닐은 각각 C1 -6 아실, C1-6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 각각 임의로 치환되는다.
본 발명의 일부 실시양태는 R1이 각각 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술포닐, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알릴이미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15 (또는 2개의 인접한 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 F로 임의로 치환되는 C5 -7 시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를 형성함)로 각각 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸이며; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬이미노, 및 헤테로시클릭이 각각 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술포닐, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르복스아미드, 시아노, C3 -7 시클로알킬, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 각각 임의로 치환되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R1이 각각 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술포닐, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, 및 R13 (또는 2개의 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 F로 임의로 치환되는 C5 -7 시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를 형성함)으로 각각 임의로 치환되는 페닐이고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬이미노, 및 헤테로시클릭이 각각 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬술포닐, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르복스아미드, 시아노, C3 -7 시클로알킬, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R1이 각각 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 시아노, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15 (또는 2개의 인접한 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 F로 임의로 치환되는 C5 -7 시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를 형성함)로 각각 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸이고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬이미노, 및 헤테로시클릭이 각각 C1 -6 알킬, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R1이 각각 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 시아노, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, 및 R13 (또는 2개의 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 F로 임의로 치환되는 C5 -7 시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를 형성함)으로 각각 임의로 치환되는 페닐이고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬이미노, 및 헤테로시클릭이 각각 C1 -6 알킬, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R1이 각각 -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노 [즉, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2], (3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노 [즉, -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2], -C(=NOH)CH3, 시아노, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 히드록실, 니트로, 및 페닐로 이루어진 군으로 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15로 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R1이 각각 -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노 [즉, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)2], (3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노 [즉, -N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2], -C(=NOH)CH3, 시아노, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 히드록실, 니트로, 및 페닐로 이루어진 군으로 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, R13, 및 R14로 임의로 치환되는 페닐인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R1이 각각 -OCH3, -CH3, 시아노, -F, -Cl, -Br, -OCF3, 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15로 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R1이 각각 -OCH3, -CH3, 시아노, -F, -Cl, -Br, -OCF3, 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, 및 R13으로 임의로 치환되는 페닐인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R1이 페닐이고, 하기 화학식으로 나타낼 수 있는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006004612047-pct00015
상기 식에서, 화학식의 각각의 변수는 상기 및 하기에 정의한 바와 같은 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, R7 및 R8은 둘 다 -H이고, Q는 결합이고, X는 O이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R1이 페닐이고, 하기 화학식 Ia로 나타낼 수 있는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006004612047-pct00016
상기 식에서,
R9 내지 R13 치환체는 각각 H, C1 -6 아실, C1 -4 아실옥시, C1 -6 알콕시, C1 -6 알 킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 히드록실, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 인접한 치환체는 페닐과 함께 1 내지 2개의 산소 원자를 임의로 포함하는 C5 -7 시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 각 C1 -6 알킬 및 페닐기는 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, R1은 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 시아노, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9 내지 R13 치환체로 임의로 치환되는 페닐이고; 여기서 상기 페닐은 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 시아노, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, R1은 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 시아노, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9 내지 R13 치환체로 임의로 치환되는 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH2CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, 시아노, F, Cl, Br, I, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -OCF2CF3, -OCH2CF3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3, -CH2CF3, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9 내지 R13 치환체로 임의로 치환되는 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 각각 -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노, (3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노, -C(=NOH)CH3, 시아노, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 히드록실, 니트로, 및 페닐로 이루어진 군으로 독립적으로 선택된 R9 내지 R13 치환체로 임의로 치환되는 페닐이다.
일부 실시양태에서, R1은 각각 -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, 시아노, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, 및 R13 치환체로 임의로 치환되는 페닐이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R1이 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 헤테로시클릭, 히드록실, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15 치환체로 임의로 치환되는 나프틸이고; 여기서 상기 C1 -6 알킬은 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 히드록실, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 시아노, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15 치환체로 임의로 치환되는 나프틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH2CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, 시아노, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -OCF2CF3, -OCH2CF3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3, -CH2CF3 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15로 임의로 치환되는 나프틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH2CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, 시아노, -F, -Cl, -Br, -I, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -OCF2CF3, -OCH2CF3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3, -CH2CF3 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15로 임의로 치환되는 나프틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, 시아노, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15로 임의로 치환되는 나프틸이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R1이 각각 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 시아노, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, 및 R13 (또는 2개의 인접한 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 F로 임의로 치환되는 C5 -7 시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를 형성함)으로 임의로 치환되는 헤테로아릴이고; 및 상기 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬이미노, 및 헤테로시클릭이 각각 C1 -6 알킬, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R1이 각각 -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노, (3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노, -C(=NOH)CH3, 시아노, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 히드록실, 니트로, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, 및 R13으로 임의로 치환되는 헤테로아릴인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R1이 각각 -OCH3, -CH3, 시아노, -F, -Cl, -Br, -OCF3, 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, 및 R13으로 임의로 치환되는 헤테로아릴인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R1이 각각 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C1 -6 알콕시, C1-6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬 술포닐, C1 -6 알킬티오, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 히드록실, 니트로, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, 및 R13 (또는 2개의 인접한 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 C5 -7 시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를 형성함)으로 임의로 치환되는 헤테로아릴이고; 여기서 상기 C1 -6 알킬, 및 페닐기가 각각 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 아미노, 시아노, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 히드록실 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, R1은 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 시아노, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, 및 R13으로 임의로 치환되는 헤테로아릴이고; 여기서 상기 페닐은 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 시아노, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알릴 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, R1은 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 시아노, 할로겐, C1-6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, 및 R13 치환체로 임의로 치환되는 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH2CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, 시아노, -F, -Cl, -Br, -I, -OCF3, -OCHF2, -OCFH2, -OCF2CF3, -OCH2CF3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3, -CH2CF3, 니트로 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, 및 R13으로 임의로 치환되는 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 각각 -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, 시아노, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 니트로, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9 , R10, R11, R12, 및 R13으로 임의로 치환되는 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R1은 각각 H, -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, 시아노, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 니트로, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9 , R10, R11, R12, 및 R13으로 임의로 치환되는 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 하기 화학식으로 나타낸 방향족 고리 예에서 5개의 원자를 갖는 헤테로아릴이다
Figure 112006004612047-pct00017
여기서, 5-원 헤테로아릴은 고리의 임의의 유용한 위치에서 결합하는데, 예를 들어 이미다졸릴 고리는 고리 질소 (즉, 이미다졸-1-일 기) 중 하나에서 또는 고리 탄소 (즉, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일 기) 중 하나에서 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, R1은 6-원 헤테로아릴, 예를 들어 표 3에 나타낸 바와 같은 6-원 헤테로아릴이다:
Figure 112006004612047-pct00018
여기서, 헤테로아릴기는 임의의 고리 탄소에서 결합한다. 일부 실시양태에서, R1은 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 피리디닐이다.
일부 실시양태에서, R1은, 예를 들어 비제한적으로 표 2 및 표 3에 나타낸 바와 같이, C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, C2 -8 디알킬술폰아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 니트로, 페녹시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 헤테로아릴이고; 여기서 상기 각 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, 및 페닐기는 C1 -6 아실, C1 -6 아실옥시, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, C1 -6 알킬술폰아미드, C1 -6 알킬술피닐, C1 -6 알킬술포닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬우레일, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, C2 -8 디알킬카르복스아미드, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, C1 -6 할로알킬술피닐, C1 -6 할로알킬술포닐, C1 -6 할로알킬티오, 히드록실, 티올, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태는 R2가 H 또는 C1 -6 알킬인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R2가 C1 -6 알킬인 화합물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 및 -CH2CH2CH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH3 또는 -CH(CH3)2이다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기와 같이 화학식 Ib 및 Ic로 각각 나타낼 수 있다:
Figure 112006004612047-pct00019
Figure 112006004612047-pct00020
여기서, 화학식 Ib 및 Ic의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 나타낸 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 R2가 H인 화합물에 관한 것이다.
R2가 H일 경우, 호변이성질체가 가능한 것으로 이해된다. 당업계에서 피라졸은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 것으로 널리 이해되고 인지된다. 2개의 가능한 호변이성질체 형태가 하기에 예시된다:
Figure 112006004612047-pct00021
호변이성질체 형태는 또한 각각의 나타낸 호변이성질체에 상응하는 명칭을 가질 수 있는데, 예를 들어 화학식 Id 및 화학식 Id'는 각각 1H-피라졸-3-일 및 2H-피라졸-3-일의 일반적인 화학명으로 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명은 모든 호변이성질체 및 다양한 명명 호칭을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 R2가 C2 -6 알케닐인 화합물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, R2는 -CH2CH=CH2이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R2가 C2 -6 알키닐인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R2가 C3 -7 시클로알킬인 화합물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, R2는 시클로프로필이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R3가 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C1 -6 알킬카르복스아미드, C2 -6 알키닐, 카르보-C1 -6 알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 각 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, 헤테로아릴 또는 페닐기가 C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C1 -8 알킬, C2 -6 알키닐, 아미노, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, R3은 H, C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복시, 시아노, C3 -7 시클로알킬, 할로겐, 헤테로아릴 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 각 C2 -6 알케닐, C1 -6 알킬, C2 -6 알키닐, 및 페닐기는 C2 -8 디알킬아미노, C2 -6 알케닐, C1 -4 알콕시, C2 -6 알키닐, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, R3은 H, -CH=CH2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -C≡CH, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, 카르복시, 시아노, 시클로프로필, F, Cl, Br, I, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 페닐, -CH2CH2N(CH3)2, 2- 메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, -CH=CH-C≡CH, 4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, -CH2OH 및 -CH2CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태는 R3이 H 또는 할로겐인 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, R3은 H, F, Cl 또는 Br이다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 Ie의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006004612047-pct00022
여기서, 화학식 Ie의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 If의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006004612047-pct00023
여기서, 화학식 If의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 의 미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 Ig의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006004612047-pct00024
여기서, 화학식 Ig의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 Ih의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006004612047-pct00025
여기서, 화학식 Ih의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 Ii의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006004612047-pct00026
여기서, 화학식 Ii의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 Ij의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006004612047-pct00027
여기서, 화학식 Ij의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 Ik의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006004612047-pct00028
여기서, 화학식 Ik의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 Ik'의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006004612047-pct00029
여기서, 화학식 Ik'의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 R4가 H, C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, R4는 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CF2CF3 및 -CH2CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는 H 또는 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 Im 및 In으로서 나타낼 수 있다:
Figure 112006004612047-pct00030
Figure 112006004612047-pct00031
여기서, 화학식 Im 및 In의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 Io 및 Io'로서 나타낼 수 있다:
Figure 112006004612047-pct00032
Figure 112006004612047-pct00033
여기서, 화학식 Io 및 Io'의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 R5가 C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬티오, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알콕시기가 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 아미노, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, 할로겐, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 아미노 및 페닐이 각각 할로겐 및 카르보-C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 추가 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R5가 C1 -6 알콕시, 또는 히드록실이고, 여기서 상기 C1 -6 알콕시기가 C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 알킬술피닐, C1 -4 알킬술포닐, C1 -4 알킬티오, 아미노, 할로겐, C1 -4 할로알콕시, C1 -4 할로알킬, C1 -4 할로알킬술피닐, C1 -4 할로알킬술포닐, C1 -4 할로알킬티오, 히드록실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐이 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R5가 C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알콕시기가 아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르복시, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 아미노 및 페닐이 할로겐 및 카르보-C1-6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 추가 치환체로 임의로 치환될 수 있는 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, R5는 C1 -6 알콕시, 또는 히드록실이고, 여기서 상기 C1 -6 알콕시기는 C1 -4 알콕시, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 아미노, C1 -4 할로알콕시, 히드록실 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐은 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태는 R5가 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, 히드록실, 벤질옥시, 4-클로로-벤질옥시, 페네틸옥시, 2-디메틸아미노-에톡시 [즉, -OCH2CH2N(CH3)2], 3-디메틸아미노-프로폭시 [즉, -OCH2CH2CH2N(CH3)2], 카르복시메톡시 [즉, -OCHC(O)OH], 및 2-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시 [즉, -OCH2CH2NHC(O)OC(CH3)3]로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, R5는 -OCH3, -OCH2CH3, -0CH(CH3)2, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, 히드록실, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH3, -OCH2CH2OCH(CH3)2, -OCH2CH20CH2CH2CH3, -OCH2CH2OCH2CH(CH3)2, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2CH2OCF3, -OCH2CH2OCHF2, -OCH2CH2OCFH2, -OCH2C6H5, -OCH2CH2C6H5, -OCH2C6H5-o-Cl, -OCH2C6H5-m-Cl 및 -OCH2C6H5-p-Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, 히드록실, -OCH2CH2N(CH3)2, -OCH2C6H5, -OCH2CH2C6H5 및 -OCH2C6H5-p-Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R5는 -OCH3이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R6이 H, C1 -6 알콕시, 카르보-C1 -6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, R6은 H이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R6a, R6b, 및 R6c가 각각 H, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 시아노, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 히드록실, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 화 합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R6a, R6b, 및 R6c가 각각 H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, 시아노, -F, -Cl, -Br, -OCF3, 히드록실, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R6a, R6b, 및 R6c가 각각 H, C1 -6 알콕시, 카르보-C1-6-알콕시, 카르복스아미드, 카르복시, 시아노, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R6a, R6b, 및 R6c가 모두 H인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R5가 C1 -6 알콕시이고 R6a, R6b, 및 R6c가 모두 H인 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, R5는 -OCH3이다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 Ip로 나타내는 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006004612047-pct00034
여기서, 화학식 Ip의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ip를 갖고, Q는 결합이다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 Iq로 나타내는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006004612047-pct00035
여기서, 화학식 Iq의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Iq를 갖고, Q는 결합이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R7이 H 또는 C1 -8 알킬인 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, R7은 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH (CH3)2 및 -CH2CH2CH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R7은 H이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R8이 H 또는 C1 -8 알킬인 화합물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, R8은 H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH (- CH3)2 및 -CH2CH2CH2CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R8은 H이다.
본 발명의 일부 실시양태는 R7 및 R8이 둘 다 H인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 Ir로 나타내는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006004612047-pct00036
여기서, 화학식 Ir의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 Is로 나타내는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006004612047-pct00037
여기서, 화학식 Is의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 X가 O (즉, 산소)인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 X가 S (즉, 황)인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 Q가 C1 -3 알킬, C1 -3 할로알킬, 할로겐 및 옥소로 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 Q가 옥소로 임의로 치환되는 C1 -3 알킬렌인 화합물에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 옥소는 이중 결합된 산소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, Q는 -C(O)- (즉, 카르보닐)이다.
일부 실시양태에서, Q는 -CH2-이다.
본 발명의 일부 실시양태는 Q가 결합인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 It로 나타내는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006004612047-pct00038
여기서, 화학식 It의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 Iu로 나타내는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006004612047-pct00039
여기서, 화학식 Iu의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐이고, 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 Iv로 나타낼 수 있다:
Figure 112006004612047-pct00040
여기서, 화학식 Iv의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, R7 및 R8은 둘 다 H이다. 일부 실시양태에서, X는 O (즉, 산소)이다.
일부 실시양태에서, R1은 페닐이고, 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 Iw로 나타낼 수 있다:
Figure 112006004612047-pct00041
여기서, 화학식 Iw의 각 변수는 본원의 상기 및 하기에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다. 일부 실시양태에서, R7 및 R8은 둘 다 H이다. 일부 실시양태에서, X는 O (즉, 산소)이다.
본 발명의 일부 실시양태는 화학식 IIa의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112006004612047-pct00042
상기 식에서,
R1은 각각 C1 -6 아실, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, C1 -6 알킬이미노, 시아노, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 헤테로시클릭, 히드록실, 니트로, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15 (또는 2개의 인접한 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 F로 임의로 치환되는 C5 -7 시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를 형성함)로 각각 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸이고; 여기 서 상기 C1 -6 알킬, C1 -6 알킬이미노, 및 헤테로시클릭은 각각 C1 -6 알킬, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2 -8 디알킬아미노, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
R2는 C1 -6 알킬이고;
R3은 H 또는 할로겐이고;
R4는 H, C1 -6 알킬 및 C1 -6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 C1 -6 알콕시, C1 -6 할로알콕시, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 -6 알콕시기는 아미노, C2 -8 디알킬아미노, 카르복시, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 아미노 및 페닐은 각각 할로겐 및 카르보-C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 추가 치환체로 임의로 치환되고;
R6a, R6b, 및 R6c는 각각 H, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬, 아미노, C1 -6 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, 시아노, 할로겐, C1 -6 할로알콕시, C1 -6 할로알킬, 히드록실, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7 및 R8은 둘 다 H이고;
X는 O이고;
Q는 결합이다.
본 발명의 일부 실시양태는 화학식 IIa의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 IIa>
Figure 112006004612047-pct00043
상기 식에서,
R1은 각각 -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노, (3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노, -C(=NOH)CH3, 시아노, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 히드록실, 니트로, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, R13, R14, 및 R15로 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸이고;
R2는 -CH3 또는 -CH(CH3)2이고;
R3은 H, F, Cl 또는 Br이고;
R4는 -H, -CF3이고;
R5는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, 히드록실, 벤질옥시, 4-클로로-벤질옥시, 페네틸옥시, 2-디메틸아미노-에톡시, 3-디메틸아미노-프로폭시, 카르복시메톡시, 및 2-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a, R6b, 및 R6c는 각각 H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, 시아노, -F, -Cl, -Br, -OCF3, 히드록실, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7 및 R8은 둘 다 H이고;
X는 O이고;
Q는 결합이다.
본 발명의 일부 실시양태는 화학식 IIa의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 IIa>
Figure 112006004612047-pct00044
상기 식에서,
R1은 각각 -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(OH)CH3, -N(CH3)2, (2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노, (3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노, -C(=NOH)CH3, 시아노, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리딘-1-일, 히드록실, 니트로, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, 및 R13으로 임의로 치환되는 페닐이고;
R2는 -CH3 또는 -CH(CH3)2이고;
R3은 -H, -F, -Cl 또는 -Br이고;
R4는 -H, 또는 -CF3이고;
R5는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, 히드록실, 벤질옥시, 4-클로로-벤질옥시, 페네틸옥시, 2-디메틸아미노-에톡시, 3-디메틸아미노-프로폭시, 카르복시메톡시, 및 2-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a, R6b, 및 R6c는 각각 -H, -OCH3, -CH3, -N(CH3)2, 시아노, -F, -Cl, -Br, -OCF3, 히드록실, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7 및 R8은 둘 다 H이고;
X는 O이고;
Q는 결합이다.
본 발명의 일부 실시양태는 화학식 IIa의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 IIa>
Figure 112006004612047-pct00045
상기 식에서,
R1은 각각 -C(O)CH3, -OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -N(CH3)2, 시아노, -F, -Cl, -Br, -OCF3, -CF3, 히드록실, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 R9, R10, R11, R12, 및 R13으로 임의로 치환되는 페닐이고;
R2는 -CH3이고;
R3은 -H, -F, -Cl 또는 -Br이고;
R4는 -H이고;
R5는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, 히드록실, 벤질옥시, 4-클로로-벤질옥시, 페네틸옥시, 2-디메틸아미노-에톡시, 3-디메틸아미노-프로폭시, 카르복시메톡시, 및 2-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6a, R6b, 및 R6c는 각각 -H이고;
R7 및 R8은 둘 다 -H이고;
X는 O이고;
Q는 결합이다.
본 발명의 일부 실시양태는 하기에 나타낸 표 A에서 예시되는 화합물을 포함한다:
Figure 112006004612047-pct00046
Figure 112006004612047-pct00047
Figure 112006004612047-pct00048
Figure 112006004612047-pct00049
Figure 112006004612047-pct00050
Figure 112006004612047-pct00051
Figure 112006004612047-pct00052
Figure 112006004612047-pct00053
Figure 112006004612047-pct00054
Figure 112006004612047-pct00055
Figure 112006004612047-pct00056
Figure 112006004612047-pct00057
Figure 112006004612047-pct00058
Figure 112006004612047-pct00059
Figure 112006004612047-pct00060
Figure 112006004612047-pct00061
Figure 112006004612047-pct00062
Figure 112006004612047-pct00063
Figure 112006004612047-pct00064
Figure 112006004612047-pct00065
Figure 112006004612047-pct00066
Figure 112006004612047-pct00067
Figure 112006004612047-pct00068
Figure 112006004612047-pct00069
Figure 112006004612047-pct00070
Figure 112006004612047-pct00071
Figure 112006004612047-pct00072
Figure 112006004612047-pct00073
Figure 112006004612047-pct00074
Figure 112006004612047-pct00075
Figure 112006004612047-pct00076
Figure 112006004612047-pct00077
Figure 112006004612047-pct00078
또한, 본 발명의 화합물, 예컨대 화학식 I 및 관련 화학식의 화합물은 모든 제약상 허용되는 염, 이의 용매화물, 및 특히 수화물을 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 도 17 내지 도 21 및 도 29 내지 도 33에서의 일반적인 합성 반응식 뿐만 아니라 당업자에 의해 사용되는 관련된 출판 문헌에서의 절차에 따라 제조될 수 있다. 이러한 반응에 대한 대표적인 제제 및 절차는 하기 실시예에 나타내었다. 보호화 및 탈보호화는 당업계에 일반적으로 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다 (예를 들어, 전문이 참고문헌으로 혼입된 문헌 [Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 (Wiley)] 참조)
본 발명은 또한 부분입체이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들어 라세미체 혼합물을 비롯한 거울상이성질체, 뿐만 아니라 본 발명의 특정 화합물에서 구조적 비대칭의 결과로서 발생하는 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 개별 이성질체의 분리 또는 개별 이성질체의 선택적 합성은 당업자에게 널리 공지된 다양한 방법을 적용하여 수립된다.
구성적으로 활성인 인간 5 HT 2A
편의를 위해, 비-내생성, 구성적으로 활성인 인간 5-HT2A에 대한 서열 정보 및 확인체를 표 4에 나타내었다:
Figure 112006004612047-pct00079
적응증 및 예방 및(또는) 치료 방법
본원에 개시된 5-HT2A 수용체 활성의 조절자에 대한 상기 유익한 용도에 추가로, 본원에 개시된 화합물은 여러 추가 질환 및 장애의 치료, 및 이의 징후의 개선에 유용한 것으로 생각된다. 비제한적으로, 이들은 하기를 포함한다:
1. 항혈소판 요법 (5- HT 2A 매개 혈소판 응집):
항혈소판 제제 (항혈소판제)는 다양한 상태에 대해 처방된다. 예를 들어, 관상 동맥 질환에서 이들은 폐쇄 혈전 발생 (예를 들어, 관상동맥 혈전증)의 위험이 있는 환자에서 심근 경색증 또는 뇌졸중의 예방을 돕는데 사용된다.
심근 경색증 (심장 마비)에서, 심근은 관상 혈관내 차단의 결과로서 산소가 풍부한 혈액을 받지 못한다. 마비가 진행되거나 또는 그 직후에 (바람직하게는 30분 이내) 투여될 경우, 항혈소판제는 심장의 손상을 줄일 수 있다.
일과성 허혈 발작 ("TIA" 또는 "미니-뇌졸중")은 동맥을 통한 혈류의 감소, 일반적으로 차단하는 혈전으로 인해 뇌로 산소 흐름이 차단되는 주요 원인이다. 항혈소판 약물은 TIA를 예방하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
협심증은 부적합한 산소-풍부 혈류 (허혈)가 심장 일부로 흘러서 생기는 일시적 및 종종 발생하는 흉통, 압력 또는 불편함이다. 협심증이 있는 환자에서, 항혈소판 요법은 협심증의 영향 및 심근 경색증의 위험을 줄일 수 있다.
뇌졸중은 뇌가 산소가 풍부한 혈액을 받지 못한 경우, 일반적으로 혈전에 의한 뇌혈관의 차단으로 인한 병이다. 중환자에서, 정기적으로 항혈소판제를 투여받는 것은 1차 또는 2차 뇌졸중을 일으키는 혈전 형성을 예방하는 것으로 밝혀졌다.
혈관성형술은 혈전으로 차단된 동맥을 개방시키는데 사용되는 카테터 기준 기술이다. 동맥 개방을 유지시키는 과정 후 스텐팅을 바로 수행하는지 여부에 따라, 항혈소판제는 상기 절차 후에 추가 혈전 형성의 위험을 줄일 수 있다.
관상동맥 우회로 수술은 동맥 또는 정맥을 신체 내 어딘가로부터 취하고, 차단된 관상 동맥으로 이식하여, 차단부 주위 및 새롭게 부착된 혈관을 통해 혈액을 수송하는 외과 수술 절차이다. 상기 절차 후, 항혈소판제는 2차 혈전의 위험을 줄일 수 있다.
심방 세동은 지속적인 불규칙 심장 박동 (부정맥)의 가장 일반적인 형태이다. 매해 2백만의 미국인들이 심방 세동을 겪고 있다. 심방 세동에서, 심방 (심장의 상부 공간)은 일반적으로 이들이 수축보다 진동하게 하는 급속한 전기 신호를 발포시킨다. 그 결과가 비정상적으로 빠르고 고도로 불규칙한 심장박동이다. 심방 세동의 경련 후에, 항혈소판제는 심장에서 형성되고 뇌로 이동하는 혈전 형성 (색전증)의 위험을 줄일 수 있다.
5-HT2A 수용체는 혈관의 평활근 상에서 발현되고, 활성화된 혈소판에 의해 분비된 5-HT는 혈관수축뿐만 아니라 응고 동안 추가 혈소판의 활성화를 야기한다. 5-HT2A 역 효능제가 혈소판 응집을 저해하므로, 항혈소판 요법에 의한 잠재적인 치료가 될 것이라는 증거가 있다. (문헌 [Satimura, K, et al., Clin Cardiol 2002 Jan. 25 (1): 28-32] 및 문헌 [Wilson, H. C. et al., Thromb Haemost 1991 Sep 2; 66 (3): 355-60] 참조)
본원에 개시된 5-HT2A 역 효능제는, 예를 들어 비제한적으로 본원에 기재된 증상에서 응집된 혈소판의 혈관수축성 생성물을 길항시킴으로써 항혈소판 요법을 필요로 하는 환자에게 미소순환 내의 유익한 개선을 제공한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 혈소판 응집을 감소시키는 것이 필요한 환자에서 본원에 개시된 5-HT2A 역 효능제를 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 응집을 감소시키는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중, 심방 세동 또는 이의 증상의 치료가 필요한 환자에서 본원에 개시된 5-HT2A 역 효능제를 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중, 심방 세동 또는 이의 증상의 치료 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 혈관성형술 또는 관상동맥 우회로 수술 환자, 또는 심방 세동을 앓는 환자에서 본원에 개시된 5-HT2A 역 효능제를 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈전 형성의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
2. 천식
5-HT (5-히드록시트립트아민)가 급성 천식의 병인생리에서 중요한 역할을 하는 것이 제안되어 왔다 (문헌 [Cazzola, M. and Matera, M. G., TIPS, 2000, 21, 13]; 및 문헌 [De Bie, J. J. et al., British J. Pharm., 1998, 124, 857-864] 참조). 본원에 개시된 본 발명의 화합물은 천식의 치료, 및 이의 증상의 치료에 유용하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 천식의 치료가 필요한 환자에서 본원에 개시된 5-HT2A 역 효능제를 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 천식의 치료 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 천식의 증상의 치료가 필요한 환자에서 본원에 개시된 5-HT2A 역 효능제를 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 천식의 증상의 치료 방법을 제공한다.
3. 초조
초조는 적개심, 극한 흥분, 충동 조절 불량, 긴장 및 비협조를 비롯한, 다양한 증상을 갖는 널리 인지된 행동 증후군이다 (문헌 [Cohen-Mansfield J, and Billig, N., (1986), Agitated Behaviors in the Elderly. I. A Conceptual Review. J Am Geriatr Soc 34 (10): 711-721] 참조).
초조는 일반적으로 노년에 발생하고, 종종 신경계의 퇴행성 질환인 알쯔하이머 질환, 루이체, 파킨슨병, 및 헌팅턴병 및 혈관에 영향을 미치는 질환, 예컨대 뇌졸중, 또는 다발성-경색 치매 (뇌에서 치매를 유도할 수 있는 다발성 뇌졸중에 의해 야기됨)에 의해 야기되는 것과 같은 치매에 관련된다. 알쯔하이머 질환은 모든 치매의 약 50 내지 70%를 차지한다 (문헌 [Koss E, et al., (1997), Assessing patterns of agitation in Alzheimers disease patients with the Cohen-Mansfield Agitation Inventory. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord 11 (suppl 2): S45-S50] 참조).
65세 이상 노인의 약 5% 및 80세 이상의 20%가 치매를 앓고 있고, 이들 중 거의 반이 행동 장애, 예컨대 초조, 방황 및 폭력성 분출을 보인다.
초조한 행동은 또한 인지적으로 온전한 노인에서 치매보다 기타 정신과 질환과 함께 분명히 나타날 수 있다.
초조는 종종 가정 치료시 및 다른 보조된 치료 환경에서 항정신성 약제 예컨대 할로페리돌로 치료된다. 뇌에서 5-HT2A 수용체에서 작용하는 제제는 알쯔하이머 치매를 비롯한 환자에서 초조를 감소시키는 효과가 있음이 입증되었다 (문헌 [Katz, I. R., et al., J Clin Psychiatry 1999 Feb., 60 (2): 107-115]; 및 문헌 [Street, J. S., et al., Arch Gen Psychiatry 2000 Oct., 57 (10): 968-976] 참조).
본원에 개시된 본 발명의 화합물은 초조와 이의 증상을 치료하는데 유용하다. 따라서 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 5-HT2A 역 효능제를 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 환자에서 초조를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 초조는 치매보다 기타 정신과 질환에 기인한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 5-HT2A 역 효능제를 포함하는 조성물을 치매를 앓는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치매를 앓는 환자에서 초조 또는 이의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법의 일부 실시양태에서, 치매는 신경계의 퇴행성 질환, 예를 들어 비제한적으로 알쯔하이머병, 루이체, 파킨슨병, 및 헌팅턴병에 기인하고, 또는 비제한적으로 뇌졸중 및 다발성-경색 치매를 비롯한, 혈관에 영향을 미치는 질환에 기인한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 환자가 인지적으로 온전한 노인 환자인 경우, 본원에 개시된 5-HT2A 역 효능제를 포함하는 조성물을 초조 또는 이의 증상의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 초조 또는 이의 증상의 치료가 필요한 환자에서 초조 또는 이의 증상의 치료 방법을 제공한다.
4. 정신분열증 및 다른 장애의 치료에서 할로페리돌에 대한 부가 치료
정신분열병은 일반적으로 성인기 초기에 처음 나타나고 많은 특성, 정신병 증상, 진행, 위상 발생 및 사회 행동 악화 및 전에 달성했던 최고 수준 미만의 영역에서 전문 능력을 보이는, 기원이 알려지지 않은 정신병 장애이다. 특이 정신병 증상은 사고 내용의 장애 (다발성, 단편적, 모순적, 이상한 또는 단순한 망상 내용 또는 학대 관념) 및 지능 장애 (관련성 상실, 공상 비약, 불가해성 모순), 뿐만 아니라 지각 장애 (환각), 감성 장애 (피상적인 또는 부적합한 감성), 자아-인지 장애, 의도 및 충동 장애, 인간 관계 장애 및 마지막으로 정신운동 장애 (예컨대 긴장)이다. 또한 다른 증상이 이러한 장애와 관련된다 (문헌 [American Statistical and Diagnostic Handbook] 참조).
할로페리돌 (할돌)은 효능 있는 도파민 D2 수용체 길항제이다. 이는 급성 정신분열 증상에 대해 널리 처방되고, 정신분열증의 포지티브 증상에 매우 효과적이다. 그러나, 할돌은 정신분열증의 네가티브 증상에는 효과적이지 않고, 실질적으로 네가티브 증상뿐만 아니라 인지적 기능 장애를 유도할 수 있다. 본 발명의 일부 방법에 따라, 5-HT2A 역 효능제와 할돌 동시 추가는 포지티브 증상의 효과를 줄이지 않고 보다 적은 양의 할돌을 사용하는 반면, 이의 네가티브 증상의 유도 효과를 줄이거나 제거하고, 환자의 다음 정신분열 사건의 재발을 지연시키는 이점을 제공할 것이다.
할로페리돌은 다양한 행동 장애, 약물 유도 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조울 장애, 정신병 (기질적 및 NOS), 정신병적 장애, 정신병, 정신분열증 (급성, 만성 및 NOS)의 치료에 사용된다. 추가 용도는 유아 자폐증, 헌팅턴병 무도병, 및 화학요법 및 화학요법성 항체로부터의 구역질 및 구토의 치료에 포함된다. 본원에 개시된 5-HT2A 역 효능제와 할로페리돌의 투여는 또한 이러한 증상에 이점을 제공할 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 도파민 D2 수용체 길항제 및 본원에 개시된 5-HT2A 역 효능제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 행동 장애, 약물 유도 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조울 장애, 정신병 (기질적 및 NOS), 정신병적 장애, 정신병, 정신분열증 (급성, 만성 및 NOS)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 할로페리돌 및 본원에 개시된 5-HT2A 역 효능제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 행동 장애, 약물 유도 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조울 장애, 정신병 (기질적 및 NOS), 정신병적 장애, 정신병, 정신분열증 (급성, 만성 및 NOS)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 도파민 D2 수용체 길항제 및 본원에 개시된 5-HT2A 역 효능제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 유아 자폐증, 헌팅턴병 무도병, 또는 화학요법 또는 화학요법성 항체로부터의 구역질 및 구토를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 할로페리돌 및 본원에 개시된 5-HT2A 역 효능제를 항체 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 유아 자폐증, 헌팅턴병 무도병, 또는 화학요법 또는 화학요법성 항체로부터의 구역질 및 구토의 치료 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 도파민 D2 수용체 길항제 및 본원에 개시된 5-HT2A 역 효능제를 정신분열증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 정신분열증의 치료 방법을 제공한다. 도파민 D2 수용체 길항제가 할로페리돌인 것이 바람직하다.
도파민 D2 수용체 길항제는 5-HT2A 역 효능제와 동시에 또는 다른 시간에 투여될 수 있다. 당업자들은 유해한 할로페리돌 효과를 가장 효과적으로 감소 또는 제거하기 위한 적절한 투여 방식을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 일부 실시양태에서, 할로페리돌 및 5-HT2A 역 효능제는 단일 투여 형태로 투여되고, 다른 실시양태에서, 이들은 개별 투여 형태로 투여된다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 5-HT2A 역 효능제를 정신분열증을 앓는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 할로페리돌 투여로 유도된 정신분열증의 네가티브 증상을 경감시키는 방법을 제공한다.
5. 수면 장애
미국 국립 수면 재단의 여론 조사에서, 작년에 일주일에 수회 이상 밤에 하나 이상의 불면증 증상을 경험한 적이 있는 성인이 반 이상 (58%)인 것으로 보고되었다. 추가적으로, 약 십분의 삼 (35%)은 매일 밤 또는 거의 매일 밤에 불면증 유사 증상을 경험한다고 말했다.
일반적인 수면 주기 및 수면 구조는 다양한 기관 상 원인뿐만 아니라 환경적 영향에 의해 방해될 수 있다. 수면 장애의 국제 분류에 따르면, 80 이상이 수면 장애를 인지하고 있다. 여기에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 1가지 이상의 하기의 수면 장애에서 효과적이다 (ICSD- 수면 장애의 국제 분류: 진단 및 코딩 매뉴얼. 문헌 [Diagnostic Classification Steering Committee, American Sleep Disorders Association, 1990]):
A. 이상수면
a. 내인성 수면 장애:
정신생리학적 불면증, 수면 상태 오인, 특발성 불면증, 폐쇄 수면 무호흡 증후군, 중심 수면 무호흡 증후군, 중심 폐포 저환기 증후군, 주기성 사지 운동장애, 하지 불편 증후군 및 내인성 수면 장애 NOS.
b. 외인성 수면 장애:
부적합 수면 위생, 환경 수면 장애, 고도 불면증, 조정 수면 장애, 부족 수면 증후군, 제한-설정 수면 장애, 수면개시 관련 장애, 야간 식사(음주) 증후군, 수면제 의존성 수면 장애, 자극제 의존성 수면 장애, 알코올 의존성 수면 장애, 독소-유도 수면 장애 및 외인성 수면 장애 NOS.
c. 하루주기 리듬 수면 장애:
비행 시차 (시차 피로) 증후군, 교대 근무 수면 장애, 불규칙 수면-각성 패턴, 지연 수면 위상 증후군, 진행성 수면 위상 증후군, 비-24시간 수면-각성 장애 및 하루주기 리듬 수면 장애 NOS.
B. 사건수면
a. 각성 장애:
혼돈성 각성, 수면보행 및 야경증.
b. 수면-각성 이행 장애:
리듬 이동 장애, 수면 시작, 잠꼬대 및 야간 다리 경련.
C. 의학/정신병적 장애와 관련된 수면 장애
a. 정신병적 장애와 관련:
정신병, 기분 장애, 불안 장애, 공황 장애 및 알코올중독.
b. 신경 장애와 관련:
대뇌 퇴행성 장애, 치매, 파킨슨증, 치명성 가계 불면증, 수면-관련 간질, 수면의 전기 상태 간질 및 수면-관련 두통.
c. 다른 의학 장애와 관련:
수면병, 야간 심장 허혈, 만성 폐쇄 폐질환, 수면-관련 천식, 수면-관련 위식도 역류병, 펩트성 궤양 질환, 섬유조직염 증후군, 골관절염, 류마티스성 관절염, 섬유근통 및 수술 후유증.
수면 부족의 효과는 과다 주간 수면보다 많다. 만성 불면증은 스트레스, 불안, 우울증 및 의학적 질병의 수준을 높이는 것으로 보고되었다 (문헌 [National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute, Insomnia Facts Sheet, Oct. 1995] 참조). 예비 증거는 심각한 수면 손실을 야기하는 수면 장애를 갖는 것은 면역억제, 심혈관 합병증 예컨대 과다긴장, 심장 부정맥, 뇌졸중, 및 심근 경색증, 손상된 포도당 내성, 증가된 비만도 및 대사 증후군에 더욱 쉽게 감염되도록 한다. 본 발명의 화합물은 수면 질을 개선함으로써 이러한 합병증을 예방 또는 경감시키는데 유용하다.
대부분의 수면 장애에 대한 가장 일반적인 부류의 약제는 벤조디아제핀이나, 벤조디아제핀의 역효과 프로파일에는 주간 진정, 운동 조정 감소, 및 인지 장애가 포함된다. 또한, 1984년의 수면제 및 불면증에 관한 국립 건강원 컨퍼런스는 약물 오용, 의존성, 금단 및 반발 불면증을 증가시키는 관련 때문에 4-6주의 진정 수면제 사용 억제 지침을 개발하였다. 따라서, 불면증의 치료에 보다 효과적이고(거나) 현재 사용되는 것보다 부작용을 덜 갖는 약리 제제를 갖는 것이 바람직하다. 또한, 벤조디아제핀은 수면을 유도하는데 사용되나, 수면 유지, 수면 강화 또는 저속 파동 수면에는 거의 효과가 없다. 따라서, 수면 유지 장애는 현재 잘 치료되지 않는다.
본 발명의 화합물과 같은 유사 활성 메카니즘의 제제를 갖는 임상 연구는 일반적으로 건강한 자원자뿐만 아니라 수면 장애 및 기분 장애를 갖는 환자에서 객관적이고 주관적인 수면 기준의 상당한 개선을 설명한다 (문헌 [Sharpley AL, et al. Slow Wave Sleep in Humans: Role of 5HT2A and 5HT2C Receptor. Neuropharmacology, 1994, Vol. 33(3/4): 467-71] 및 문헌 [Winokur A, et al. Acute Effects of Mirtazapine on Sleep Continuity and Sleep Architecture in Depressed Patients: A Pilot Study. Soc of Biol Psych, 2000, Vol. 48: 75-78] 및 문헌 [Landolt HP, et al. Serotonin-2 Receptor and Human Sleep: Effect of Selective Antagonist on EEG Power Spectra. Neuropsychopharmacology, 1999, Vol. 21 (3): 455-66]).
일부 수면 장애는 때때로 다른 상태 및 화학식 I의 화합물로 치료될 수 있는 상태와 조합으로 발견된다. 예를 들어 비제한적으로, 기분 장애를 앓는 환자는 전형적으로 화학식 I의 화합물로 치료될 수 있는 수면 장애를 앓는다. 본 발명에서와 같이 2개 이상이 존재 또는 잠재하는 상태를 치료하는 1가지 약리 제제를 복용하는 것은 보다 비용 효율적이고, 더 나은 상보작용을 가지며, 2가지 이상의 제제를 복용하는 것보다 부작용을 덜 갖는다.
본 발명의 목적은 수면 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 치료제를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 1가지 상태가 수면 장애인 경우의 2가지 이상의 상태를 치료하는데 유용할 수 있는 제약상 제제를 제공하는 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 유순한 수면 유도제 (즉, 항히스타민제)와 조합으로 사용될 수 있다.
수면 구조:
수면은 2가지 생리 상태: 비 급속 안구 이동 (NREM) 및 급속 안구 이동 (REM) 수면을 포함한다. NREM 수면은, 보다 깊은 수면은 보다 느린 패턴을 나타내는 4 단계로 이루어지는데, 이들 각각은 점진적으로 느려지는 뇌 파동 패턴을 특징으로 한다. 이른바 델타 수면, NREM 수면의 3 및 4 단계는 가장 깊고 가장 상쾌한 유형의 수면이다. 수면 장애를 갖는 많은 환자는 3 및 4단계의 회복적 수면을 적절하게 취할 수 없다. 임상 용어에서, 환자의 수면 패턴은, 환자들이 1 및 2단계 (반-각성) 사이에서 많은 시간을 보내고, 깊은 수면에는 매우 짧은 시간 있음을 의미하는 단편화된 것으로 기재된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단편화된 수면 구조"는 개체, 예컨대 수면 장애 환자가 NREM 수면 단계 1 및 2에서 이들의 수면 시간 대부분을 보내고, 상기 개체가 제한된 외부 자극에 의해 각성 상태로 쉽게 깰 수 있는 보다 선잠 기간을 보내는 것을 의미한다. 그 결과로, 수면 기간을 통해 자주 깨어남으로서 빈번한 선잠을 통한 개체 주기가 중단된다. 많은 수면 장애는 단편화된 수면 구조를 특징으로 한다. 예를 들어, 수면 불만을 가진 많은 노인 환자들은 오랫동안 깊은 활기 수면 (NREM 단계 3 및 4)을 갖는데에 어려움이 있고, 대신 NREM 수면 단계 1 및 2에서 이들의 수면 시간의 대부분을 소비한다.
단편화된 수면 구조와는 반대로, 본원에 사용된 용어 "수면 강화"는 NREM 수면 특히, 단계 3 및 4의 수 및 그러한 수면 길이는 증가하는 반면, 깨는 수와 길이가 감소되는 상태를 의미한다. 본질적으로, 수면 장애 환자의 구조는 수면 기간을 증가시키고, 밤 동안 깨는 횟수가 더 적어지며, 및 단계 1 및 2의 수면에서 진동이 더 적은 저속 파동 수면 (단계 3 및 4)을 갖도록 수면 상태를 확고히 하는 것이다. 기재된 바와 같이 본 발명의 화합물은 수면 패턴을 확고히 하여 이전에 단편화된 수면을 가진 환자가 회복적이고, 더 오랜 시간 동안 더 지속적으로 델타-파 수면을 가질 수 있도록 하는데 효과적이다.
수면이 단계 1에서 후의 단계로 이동함에 따라 심장 박동률 및 혈압은 떨어지고, 대사율 및 글루코스 소모도 떨어지며, 근육은 이완된다. 일반적인 수면 구조에서, NREM 수면은 총 수면 시간의 약 75%; 단계 1은 총 수면 시간의 5-10%, 단계 2는 약 45-50%, 단계 3은 약 12%, 및 단계 4는 13-15%이다. 수면 개시 후 약 90분 뒤, NREM 수면은 밤의 1차 REM 수면 에피소드에 빠진다. REM은 총 수면 시간의 약 25%를 차지한다. NREM 수면과는 반대로, REM 수면은 높은 맥박, 호흡, 및 혈압뿐만 아니라 활성 각성 상태와 유사한 다른 생리적인 패턴을 특징으로 한다. 따라서, REM 수면은 또한 "모순 수면"으로 알려져 있다. 수면 개시는 NREM 수면 동안 발생하고 건강한 젊은 성인에서 10-20분이 소요된다. REM 상과 함께 NREM 수면의 4 단계는 수면 동안, 일반적으로 4 또는 5회 반복되는 하나의 완성된 수면 주기를 형성한다. 수면의 주기 본질은 정기적이고 의존적이다: REM 기간은 밤 동안 약 매 90분 마다 발생한다. 그러나, 1차 REM 기간은 가장 짧은 경향이 있고, 종종 10분 이내로 지속되는 반면, 후기 REM 기간은 40분까지 지속될 수 있다. 나이가 들면서, 수면 유지뿐만 아니라 수면 질을 악화시키는 수면 구조상의 변화 때문에 휴식 및 수면 개시 사이의 시간이 증가하고 밤-시간 수면의 총 양이 감소한다. NREM (특히 단계 3 및 4) 및 REM 수면 둘 다 감소한다. 그러나, 가장 가벼운 수면인 단계 1 NREM 수면은 나이가 들수록 증가한다.
본원에 개시된 바와 같이 본 발명의 화합물은 또한 델타 파워를 증가시키는 능력을 갖는다 (도 28 참조). 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "델타 파워"는 NREM 수면 동안 0.5 내지 3.5 Hz 범위에서 EEG 활성 지속을 측정한 것을 의미하고, 보다 깊고 보다 활기찬 수면의 측정으로 생각된다. 델타 파워는 과정 S라 불리는 이론적 과정을 측정한 것으로 가정하고, 주어진 수면 기간 동안 개체가 겪는 수면의 양과 역의 관계인 것으로 생각된다. 수면은 항상성 메카니즘으로 조절되므로, 수면이 줄어들수록 수면의 가동은 커진다. 과정 S는 각성 기간을 통해 구축되고, 델타 파워 수면 동안 가장 효율적으로 이행되는 것으로 생각된다. 델타 파워는 수면 기간에 앞서 과정 S의 중요도의 측정이다. 각성에 오래 머무를수록, 과정 S 또는 수면 구동은 길어져서 NREM 수면 동안 델타 파워는 더욱 커진다. 그러나, 수면 장애를 갖는 개체는 델타파 수면을 달성하고 유지하는데 어려움을 겪으므로, 제한된 능력으로 과정 S를 크게 강화시켜 수면 동안 이러한 강화를 이행한다. 수면 장애를 갖는 환자를 5-HT2A 역 효능제로 치료하도록 제안하여, 전임상적으로 및 임상적 모방으로 델타 파워 상의 수면 부족 효과를 시험한 5-HT2A 역 효능제는 보다 깊은 활기찬 수면을 달성할 수 있을 것이다. 이와 동일한 효과는 현재 시판되는 제약요법에 의한은 관찰되지 않는다. 또한, 수면에 대해 현재 시판되는 제약 요법은 부작용, 예컨대 후유증 또는 GABA 수용체와 관련된 중독성을 갖는다. 5-HT2A 역 효능제는 GABA 수용체를 표적으로 하지 않아서 이러한 부작용은 나타나지 않는다.
수면 장애의 주관적 및 객관적 측정:
수면의 개시, 지속 또는 질 (예를 들어 비-회복적 또는 회복적 수면)이 악화되는지 또는 개선되는지 여부를 측정하는 많은 방법이 있다. 한 방법은 환자의 주관적 측정인데, 예를 들어 깨어 있는 동안 졸리는 듯하거나 평온한지를 느끼는 것이다. 다른 방법은 수면 동안 다른 사람이 환자를 관찰하는 것, 예를 들어 환자가 얼마나 오래 수면을 취하는지, 환자가 얼마나 자주 밤 동안 깨는지, 환자가 수면 동안 얼마나 불편해 하는지 등을 포함한다. 다른 방법은 수면다원검사를 사용하여 수면의 단계를 객관적으로 측정하는 것이다.
수면다원검사는 수면 동안 다발성 전기생리적 기준을 모니터링하고 일반적으로 EEG 활성의 측정, 전기안구도 활성 및 근전 활성뿐만 아니라 다른 측정도 포함한다. 관찰에 따른 이러한 결과는 수면 질의 표시가 될 수 있는 수면 지연 (수면에 빠지는데 필요한 시간의 양) 뿐만 아니라, 수면 지속성 (수면 및 각성의 전반적인 균형) 및 수면 강화 (델타파 또는 회복성 수면에 소비되는 수면 시간의 백분율)를 측정할 수 있다.
5가지 구별되는 수면 단계: 급성 안구 이동 (REM) 수면 및 4가지의 비-급성 안구 이동 (NREM) 수면 (단계 1, 2, 3 및 4)이 있는데, 이들은 수면다원검사로 측정할 수 있다. 단계 1 NREM 수면은 각성에서 수면으로의 전이이고 건강한 성인에서 소비 수면 시간의 약 5%를 차지한다. 특이 EEG파 형태 (수면축 및 K 복합체)를 특징으로 하는 단계 2 NREM 수면은 수면 시간의 약 50%를 차지한다. 단계 3 및 4 NREM 수면 (또한 선택적으로 저속파 수면 및 델타파 수면으로서 공지됨)은 수면의 가장 깊은 수준이고, 수면 시간의 약 10-20%를 차지한다. 생생한 꿈의 대부분이 일어나는 REM 수면은 총 수면의 약 20-25%를 차지한다.
이러한 수면 단계는 밤 동안 특징적인 일시적 구조를 갖는다. NREM 단계 3 및 4는 밤의 처음 1/3 내지 1/2을 차지하고 수면 부족에 대한 반응으로 지속 기간이 증가하는 경향이 있다. REM 수면은 밤 동안 주기적으로 발생한다. NREM 수면으로의 전환은 매 80-100분 마다 일어난다. REM 수면 기간은 아침으로 가는 동안 증가한다. 인간 수면 또한 삶 동안 특징적으로 다양하다. 유아기 및 사춘기 초기에는 다량의 저속파 수면으로 상대적으로 안정한 후에, 성인기간 동안 수면 지속성 및 깊이가 악화된다. 이러한 악화는 각성 및 단계 1을 증가시키고 단계 3 및 4 수면을 감소시키는데 영향을 미친다.
또한, 본 발명의 화합물은 과량의 주간 수면, 예컨대 발작수면을 특징으로 하는 수면 장애의 치료에 유용할 수 있다. 세로토닌 5HT2A 수용체에서의 역 효능제는 과량의 주간 수면을 감소시킬 수 있는 밤 시간의 수면의 질을 개선한다.
따라서, 본 발명의 다른 국면은 수면 장애의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 치료 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 세로토닌 5HT2A 수용체에서 효과적인 역 효능제이고 하기: 수면 개시 지연 기간 감소 (수면 유도 측정), 밤시간 동안 깨어있는 횟수 감소, 및 REM 수면의 영향 없이 델타파 수면에서의 시간의 양 지속 (수면 질 개선 및 수면 강화의 측정) 중 하나 이상을 증진시킴으로써 수면 장애의 치료에 효과적이다. 또한, 본 발명의 화합물은 단일요법에 의한 또는 수면 유도 제제, 예를 들어 비제한적으로 항히스타민제와 조합하여 효과적이다.
6. 당뇨병-관련 병리상태:
고혈당증이 당뇨병 합병증, 예컨대 당뇨병성 말초 신경병증 (DPN), 당뇨병성 신장병증 (DN) 및 당뇨병성 망막병증 (DR)의 발병에 대한 주요 원인이지만, 또한 당뇨병 환자에서 증가된 플라스마 세로토닌 농도가 질환 진행에서 중요한 역할을 맡는 것으로 생각된다 (문헌 [Pietraszek, M. H., et al. Thrombosis Res. 1992, 66(6), 765-74] 및 문헌 [Andrzejewska-Buczko J, et al., Klin Oczna. 1996; 98(2), 101-4]). 세로토닌은 혈관경련 및 혈소판 응집 증가에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 미세혈관 혈류의 개선은 당뇨병 합병증에 유익할 수 있다.
최근의 연구 (문헌 [Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., Cameron and Cotter 2003 Jun; 367 (6): 607-14])는 5HT2A 길항제 실험 약물 AT-1015, 및 리탄세린 및 사르포그릴레이트를 비롯한 다른 비-특이적 5HT2A 길항제를 사용하였다. 이러한 연구는 모든 3가지 약물이 당뇨병 래트에서 좌골 운동 전도 결손의 19.8%가 현저한 보정 (82.6-99.7%)을 생산할 수 있는 것을 발견하였다. 유사하게, 좌골 신경섬유막 혈류 및 복재 신경 전도 속도에서 44.7% 및 14.9% 감소가 완전히 역행되었다.
분리 환자 연구에서, 사르포그릴레이트는 당뇨병성 신장병증의 발생 또는 진행의 예방에 대해 평가되었다 (문헌 [Takahashi, T., et al., Diabetes Res Clin Pract. 2002 Nov; 58(2): 123-9]). 24개월의 치료 과정에서, 사르포그릴레이트는 뇨 알부민 분비 수준을 상당히 감소시켰다.
7. 녹내장
녹내장과 관련된 안구 고혈압의 치료에서 유사 화합물, 예컨대 5-HT2A 역 효능제의 용도를 나타내는 5-HT2A 수용체 길항제의 국소적 안구 투여는 원숭이 (문헌 [Chang et al., J. Oc ㎕ Pharmacol 1: 137-147 (1985)]) 및 인간 (문헌 [Mastropasqua et al., Acta Ophthalmol Scand Suppl 224: 24-25 (1997)])에서 안구 내압(IOP)을 감소시켰다. 5-HT2 수용체 길항제 케탄세린 (상기 마스트로파스쿠아) 및 사르포그릴레이트 (문헌 [Takenaka et al., Investig Ophthalmol Vis Sci 36: S734 (1995)])는 녹내장 환자에서 IOP를 상당히 낮추었음을 보여준다.
본 발명의 대표적 방법:
본 발명의 한 국면은 5HT2A 세로토닌 수용체를 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물과 접촉시켜 5HT2A 세로토닌 수용체의 활성을 조절하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 혈소판 응집의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 혈소판 응집의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중, 및 심방 세동으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중, 및 심방 세동으로 이루어진 군으로부터 선택된 증상의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 혈관 성형 또는 관상동맥 우회로 수술을 한 개체에서의 혈전 형성의 위험을 감소시키는 것이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 혈관 성형 또는 관상동맥 우회로 수술에서 혈전 형성의 위험을 감소시키는 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 혈전 형성의 위험을 감소시키는 것이 필요한 심방 세동을 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 혈전 형성의 위험을 감소시키는 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 천식의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 천식의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 천식의 증상의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 천식의 증상의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 초조 또는 이의 증상의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 초조 또는 이의 증상의 예방 또는 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인지적으로 온전한 노인이다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 초조 또는 이의 증상의 예방 또는 치료가 필요한 치매를 앓는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 초조 또는 이의 증상의 예방 또는 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치매는 신경계의 퇴행성 질환에 기인한다. 일부 실시양태에서, 치매는 알쯔하이머병, 루이체, 파킨슨병 또는 헌팅턴병이다. 일부 실시양태에서, 치매는 혈관에 영향을 미치는 질환에 기인한다. 일부 실시양태에서, 치매는 뇌졸중 또는 다발성-경색 치매에 기인한다.
본 발명의 한 국면은 도파민 D2 수용체 길항제 및 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 행동 장애, 약물 유도 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조울 장애, 기질적 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증 및 NOS 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적응증의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 행동 장애, 약물 유도 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조울 장애, 기질적 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증 및 NOS 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택된 적응증 중 하나 이상을 앓는 개체의 예방 또는 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 국면은 도파민 D2 수용체 길항제 및 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 유아 자폐증, 헌팅턴 무도병, 또는 화학요법 또는 화학요법성 항체로부터의 구역질 및 구토의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 유아 자폐증, 헌팅턴 무도병, 또는 화학요법 또는 화학요법성 항체로부터의 구역질 및 구토를 앓는 개체의 예방 또는 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 국면은 도파민 D2 수용체 길항제 및 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 정신분열증의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 정신분열증의 예방 또는 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 할로페리돌의 투여에 의해 유도된 정신분열증의 네가티브 징후를 경감시키는 것이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 정신분열증을 앓는 개체에서 할로페리돌의 투여에 의해 유도된 정신분열증의 네가티브 징후를 경감시키는 예방 또는 치료 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 할로페리돌 및 화합물 또는 제약 조성물은 개별 투여 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 할로페리돌 및 화합물 또는 제약 조성물은 단일 투여 형태로 투여된다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 수면 장애의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 수면 장애의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 이상수면이다. 일부 실시양태에서, 이상수면은 정신생리학적 불면증, 수면 상태 오인, 특발성 불면증, 폐쇄 수면 무호흡 증후군, 중심 수면 무호흡 증후군, 중심 폐포 저환기 증후군, 주기성 사지 운동장애, 하지 불편 증후군, 부적합 수면 위생, 환경 수면 장애, 고도 불면증, 조정 수면 장애, 부족 수면 증후군, 제한-설정 수면 장애, 수면-개시 관련 장애, 야간 식사 또는 음주 증후군, 수면제 의존성 수면 장애, 자극제 의존성 수면 장애, 알코올 의존성 수면 장애, 독소-유도 수면 장애, 비행 시차 (시차 피로) 증후군, 교대 근무 수면 장애, 불규칙 수면-각성 패턴, 지연 수면 위상 증후군, 진행성 수면 위상 증후군, 및 비-24시간 수면-각성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 사건수면이다. 일부 실시양태에서, 사건수면은 혼돈성 각성, 수면보행 및 야경증, 리듬 이동 장애, 수면 시작, 잠꼬대 및 야간 다리 경련으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 수면 장애는 과량의 주간 수면, 예컨대 발작수면을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 수면 장애는 의학 또는 정신과 질환과 관련되어 있다. 일부 실시양태에서, 의학 또는 정신과 질환은 정신병, 기분 장애, 불안 장애, 공황 장애, 알코올중독, 대뇌 퇴행성 장애, 치매, 파킨슨증, 치명성 가계 불면증, 수면-관련 간질, 수면의 전기적 간질 지속상태, 수면-관련 두통, 수면병, 야간 심장 허혈, 만성 폐쇄 폐병, 수면-관련 천식, 수면-관련 위식도 역류병, 소화성 궤양 질환, 섬유조직염 증후군, 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유근통 및 수술 후유증 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 치료 유효량을 당뇨병-관련 장애의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 당뇨병-관련 장애의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 당뇨병-관련 장애는 당뇨병성 말초 신경병증이다.
일부 실시양태에서, 당뇨병-관련 장애는 당뇨병성 신장병증이다.
일부 실시양태에서, 당뇨병-관련 장애는 당뇨병성 망막병증이다.
본 발명의 한 국면은 녹내장 또는 이상 안압을 가진 안구의 다른 질환의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물과 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 조성물의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 한 국면은 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 혈소판 응집인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 관상 동맥 질환, 심근 경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중, 및 심방 세동으로 이루어진 군으로부터 선택된 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 혈관성형술 또는 관상동맥 우회로 수술한 개체에서의 혈전 형성인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 심방 세동을 앓는 개체에서의 혈전 형성인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 천식인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 천식의 증상인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 개체에서 초조 또는 이의 증상인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인지적으로 온전한 노인이다.
본 발명의 한 실시양태는 치매를 앓는 개체에서의 초조 또는 이의 증상인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 치매는 신경계의 퇴행성 질환에 기인한다. 일부 실시양태에서, 치매는 알쯔하이머병, 루이체, 파킨슨병, 또는 헌팅턴병이다. 일부 실시양태에서, 치매는 혈관에 영향을 미치는 질환에 기인한다. 일부 실시양태에서, 치매는 뇌졸중 또는 다발성-경색 치매에 기인한다.
본 발명의 한 실시양태는 도파민 D2 수용체 길항제를 추가로 포함하는, 행동 장애, 약물 유도 정신병, 흥분성 정신병, 질 드 라 뚜렛 증후군, 조울 장애, 기질적 또는 NOS 정신병, 정신병적 장애, 정신병, 급성 정신분열증, 만성 정신분열증 및 NOS 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택된 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 실시양태는 도파민 D2 수용체 길항제를 추가로 포함하는, 유아 자폐증, 헌팅턴 무도병, 또는 화학요법 또는 화학요법성 항체로부터의 구역질 및 구토인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 실시양태는 도파민 D2 수용체 길항제를 추가로 포함하는, 정신분열증인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체 길항제는 할로페리돌이다.
본 발명의 한 실시양태는 할로페리돌의 투여로 유도된 정신분열증의 네가티브 징후 또는 징후들인 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 할로페리돌 및 화합물 또는 제약 조성물이 개별 투여 형태로 투여되는 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 실시양태는 할로페리돌 및 화합물 또는 제약 조성물이 단일 투여 형태로 투여되는 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한 화합물의 용도이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서, 본원에 기재된 바와 같은, 5HT2A 매개 장애의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서, 본원에 기재된 바와 같은, 수면 장애의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
본 발명의 한 국면은 요법에 의한 인간 또는 동물 신체에서 혈소판 응집의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 실시양태에 따른 화합물이다.
제약 조성물
본 발명의 추가 국면은 본원에 기재된 1가지 이상의 화합물 및 1가지 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태는 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일부 실시양태는 본원에 개시된 임의의 화합물 실시양태에 따른 1가지 이상의 화합물과 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
제제는 임의의 적합한 방법, 전형적으로 활성 화합물(들)을 액상 또는 미분된 고형 담체, 또는 둘다와 함께 요구되는 비율로 균일하게 혼합하고, 이어서 필요하다면 상기 생성된 혼합물을 원하는 형상으로 형성하여 제조할 수 있다.
통상의 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 허용되는 습윤제, 정제화 윤활제 및 붕해제는 경구 투여용 정제 및 캡슐제에 사용될 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는 용액제, 에멀젼, 수성 및 유성 현탁액제 및 시럽제의 형태일 수 있다. 별법으로, 경구 제제는 사용 전에 물 또는 또 다른 적합한 액체 비히클로 재구성될 수 있는 건조 분제의 형태일 수 있다. 추가의 첨가제, 예컨대 현탁화제 또는 유화제, 비수성 비히클 (식용 오일 포함), 보존제 및 향미제 및 착색제를 상기 액상 제제에 첨가할 수 있다. 비경구 투여 형태는 적합한 액체 비히클 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 이 용액을 필터 멸균한 후에 적절한 바이알 또는 앰플에 채우고 밀봉하여 제조할 수 있다. 이들은 투여 형태를 제조하기 위해 당업계에 공지되어 있는 많은 적절한 방법 중 단지 일부의 예이다.
본 발명의 화합물은 당업자들에게 공지되어 있는 기술을 이용하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 본원에 언급된 것 이외에도 적합한 제약상-허용되는 담체가 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro, A. R., et al.)]에 공지되어 있다.
예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물은 원료 또는 순수 화학물질로서 선택 사용되어 투여될 수 있지만, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 제제 또는 제약 조성물로서의 화합물 또는 활성 성분으로 존재하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염 또는 유도체와 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및(또는) 예방 성분을 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다. 담체(들)은 제제의 다른 성분과 혼화성이라는 관점에서 "허용"되어야 하고, 그의 수혜자에게 과도하게 해롭지 않아야 한다.
제약 제제는 경구, 직장, 비내, 국부 (구강 및 설하 포함), 질 또는 비경구 (근육내, 피하 및 정맥내 포함) 투여용으로 적합한 것들 또는 흡입, 취입, 또는 경피 패치에 의한 투여용으로 적합한 형태를 포함한다. 경피 패치는 약물의 분해를 최소화하는 효율적인 방식으로 흡수시키고자 하는 약물을 존재시킴으로써 제어된 속도로 약물을 분배하는 것이다. 전형적으로, 경피 패치는 불투과성 후면층, 한방향 감압성 접착제, 및 방출 라이너를 갖는 제거가능한 보호층을 포함한다. 당업자는 당업자의 필요에 따라 목적하는 효율적인 경피 패치를 제작하는 데 적합한 기술을 이해하고 평가할 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 종래 아쥬번트, 담체 또는 희석제와 함께 제약 제제 및 그의 단위 투여형이 될 수 있고, 상기 형태는 모든 경구용 고체 (예를 들어, 정제 또는 충전된 캡슐제) 또는 액체 (예를 들어, 용액제, 현탁액제, 에멀젼, 엘리시르, 겔제 또는 이러한 것들로 충전된 캡슐제)로서, 직장 투여용 좌약제 형태로; 또는 (피하를 비롯한) 비경구용 멸균 주사용 용액제의 형태로 사용될 수 있다. 상기 제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원소과 함께 또는 추가 활성 화합물 또는 원소 없이 통상의 성분을 통상의 비율로 포함할 수 있고, 상기 단위 투여 형태는 사용하고자 의도되는 일일 투여량 범위에 적합하도록 유효량의 임의의 적합한 활성 성분을 함유할 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 현탁액제 또는 액제의 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정량의 활성 성분을 함유한 투여량 단위의 형태로 제조된다. 상기 투여 단위의 예로는, 통상의 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로스; 및 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘을 포함한, 캡슐제, 정제, 분산제, 과립제 또는 현탁액제가 있다. 활성 성분은 또한, 예를 들어, 염수, 덱스트로스 또는 물을 적합한 제약상 허용되는 담체로서 사용할 수 있는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 용매화물 또는 생리적으로 작용하는 유도체는 제약 조성물 중의 활성 성분으로서, 구체적으로는 5-HT2A 수용체 조절제로서 사용될 수 있다. 용어 "활성 성분"이란 "제약 조성물"의 내용물로서 정의되고 주요 약리 효과를 제공하는 제약 조성물 성분을 의미할 수 있으며, 일반적으로 제약적인 이익을 제공하지 않는 것으로 인정되는 "불활성 성분"과 반대되는 것이다.
본 발명의 화합물의 사용시 투여량은 넓은 한계 내에서 다양할 수 있고, 관습적이며, 외과의사에게 공지되어 있고, 각각 개별 경우에 개체 상태에 맞추어야 한다. 이는, 예를 들어, 치료하고자 하는 질병의 성질 및 중증도에 따라, 환자의 증상에 따라, 사용되는 화합물에 따라, 또는 급성 또는 만성 질환 상태를 치료 또는 예방하는지에 따라, 또는 본 발명의 화합물 이외의 추가 활성 화합물을 투여하는지에 따라 좌우된다. 본 발명의 대표적인 투여량은, 약 0.001 mg 내지 약 5000 mg, 약 0.001 내지 약 2500 mg, 약 0.001 내지 약 1000 mg, 0.001 내지 약 500 mg, 0.001 mg 내지 약 250 mg, 약 0.001 mg to 100 mg, 약 0.001 mg 내지 약 50 mg 및 약 0.001 mg 내지 약 25 mg을 포함한다. 다중 투여량은 1일 동안 투여될 수 있고, 특히 비교적 다량을 필요로 하는 경우, 예를 들어 2, 3 또는 4회 투여량으로 투여될 수 있다. 개체에 따라서 그리고 환자 주치의 또는 의료인에 의해 적절하다고 간주되는 바에 따라서, 일일 투여량으로부터 상위로 또는 하위로 벗어나는 것이 필요할 수 있다.
활성 성분, 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 치료용으로 요구되는 양은 선택된 특정 염뿐만 아니라 투여 경로, 치료하고자 하는 증상의 성질, 및 환자의 연령 및 증상에 따라서도 다양해질 것이고, 결국 담당 의사 또는 임상학자의 결정에 따를 것이다. 일반적으로, 당업자는, 전형적으로 동물 모델 내지 또다른 인간과 같은 모델 시스템에서 얻어진 생체내 데이타를 외삽하는 방법을 이해할 것이다. 일부 환경에서, 이러한 외삽은 단순히 다른 것과 비교, 예컨대 포유동물, 바람직하게는 인간과 비교한 동물 모델에서 질량을 기초로 할 수 있으나, 좀더 자주 이러한 외삽은 질량을 기초로 하지 않고, 다양한 인자를 혼입한다. 상기 대표적인 인자로는, 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 식이 및 의료 상태, 질환의 중증도, 투여 경로, 약리학적 고려사항, 예를 들어 사용되는 특정 화합물의 활성, 효능, 약동학 및 독물학 프로파일, 약물 전달계를 사용하는지, 급성 또는 만성 질환 상태를 치료 또는 예방하는지, 또는 화학식 I의 화합물 이외에 추가 활성 화합물을 약물 조합물의 부분으로서 투여하는지가 포함된다. 본 발명의 화합물 및(또는) 조성물을 사용하여 질환 상태를 치료하기 위한 투여량 섭생은 상기 언급된 다양한 인자에 따라 선택된다. 따라서, 사용되는 실제 투여량 섭생은 매우 다양할 수 있으므로 바람직한 투여량 헤지멘으로부터 벗어날 수도 있고, 당업자는 상기 전형적인 범위 외의 투여량 및 투여량 헤지멘을 시험할 수 있으며, 적절하다면 이것이 본 발명의 방법에 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
목적하는 투여량은 통상적으로 단일 투여량으로 또는 적절한 간격, 예를 들어 하루에 2, 3, 4회 이상의 하위 투여량으로 투여되는 분할 투여량으로서 제공할 수 있다. 하위-투여량 자체는, 예를 들어 여러 번의 분리된 넓은 간격의 투여로 분할될 수 있다. 특히 비교적 다량을 적절하게 투여하고자 하는 경우, 일일 투여량은 수 회, 예를 들어 2, 3 또는 4회의 부분 투여로 분할될 수 있다. 적절하다면, 개체의 거동에 따라, 상기 나타낸 일일 투여량의 상위 또는 하위로 벗어나는 것이 필요할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 하기 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있음은 당업자들에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 적합한 제약상 허용되는 담체로는 고체, 액체 또는 이들의 혼합물이 선택될 수 있다. 고체형 제형으로는 분산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌약제 및 분산성 과립제가 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화제로서도 작용할 수 있는 1종 이상의 성분일 수 있다.
분산제 중의 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다.
정제 중의 활성 성분은 필요한 결합능을 가진 담체와 적합한 비율로 혼합되어 목적하는 형상 및 크기로 압착된다.
분산제 및 정제는 다양한 백분율 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 분산제 또는 정제 중의 대표량은 활성 화합물 0.5 내지 약 90％의 양을 함유할 수 있지만; 당업자는 상기 범위 외의 양도 요구됨을 인지할 것이다. 분산제 및 정제용으로 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 캡슐제를 제공하는 담체로서의 캡슐화재와 활성 화합물과의 제제를 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 담체가 있거나 또는 담체가 없는 상기 캡슐제 안의 활성 성분은 담체에 의해 둘러싸여 있고, 따라서 담체와 합쳐진다. 유사하게, 카세제 및 로젠지제가 포함된다. 정제, 분산제, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지제가 경구 투여용으로 적합한 고체 형태로서 사용될 수 있다.
좌약제 제조를 위해, 저융점 왁스, 예를 들어 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반함으로써 그 안에 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융 균질 혼합물을 통상의 크기 주형에 붓고 냉각시킴으로써 고체화시킨다.
질 투여용으로 적합한 제형은 활성 성분 이외에 당업계에 적절하게 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림제, 겔제, 발포제 또는 분무제로 존재할 수 있다.
액체형 제제로는 용액제, 현탁액제 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액제가 포함된다. 예를 들어, 비경구 주사 액체 제제는 수성 폴리에틸렌글리콜 용액 중의 용액제로서 제형화될 수 있다. 주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액제는 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 종래 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매 중의, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용액으로서의 멸균 주사용 용액제 또는 현탁액제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거(Ringer) 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 불휘발성유는 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 자극성이 적은 임의의 불휘발성유는 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하여 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사용 제제에 사용하기도 한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의함)용으로 제제화될 수 있고, 앰플, 미리 충전된 주사기, 소부피 주입기, 또는 첨가된 보존제를 갖는 다중-투여량 컨테이너의 단위 투여량 형태로 존재할 수 있다. 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및(또는) 분산화제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 별도로, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 얻어지는 분말 형태일 수 있으며, 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 피로젠 무함유수로 구성될 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 제제는 물 중 활성 성분을 용해시키거나 현탁시키고, 바람직하다면 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가할 수 있다.
경구용으로 적합한 수성 현탁액제는 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 다른 공지된 현탁화제와 같은 점성 물질과 함께 물 중 미분된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여용 액체형 제제로 전환하고자 하는 고체형 제제도 포함된다. 이러한 액체 형태로는 용액제, 현탁액제 및 에멀젼이 포함된다. 이러한 제제는, 활성 성분 이외에도, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 합성 또는 천연 감미제, 분산화제, 증점제, 안정화제 등을 함유할 수 있다.
표피로의 국부 투여를 위한 본 발명에 따른 화합물은 연고제, 크림제 또는 로션제로서 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다.
연고제 및 크림제는, 예를 들어, 적합한 증점제 및(또는) 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기제와 함께 제제화될 수 있다. 로션제는 수성 또는 유성 기제와함께 제제화될 수 있고, 또한 일반적으로 1종 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산화제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다.
구강내 국부 투여용으로 적합한 제형으로는 향미 기재, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중 활성제를 포함하는 로젠지제; 불활성 기제, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중의 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중 활성 성분을 포함하는 구강세정제가 포함된다.
용액제 또는 현탁액제는 통상의 수단, 예를 들어 적하기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 도포된다. 이러한 제제는 단일 또는 다중 투여량 형태로 제공될 수 있다. 적하기 또는 피펫의 다중 투여량 형태에서, 이는 용액제 또는 현탁액제의 소정의 적절한 부피를 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량식 세분화 스프레이 펌프를 이용하여 달성될 수 있다.
호흡관으로의 투여는 또한 활성 성분을 적합한 추진체와 함께 압축된 팩에 제공하는 에어로졸 제형에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 제약 조성물은 에어로졸로서, 예를 들어 비내 에어로졸로서 또는 흡입에 의해 투여된다면, 이는, 예를 들어, 스프레이, 네뷸라이저, 펌프 네뷸라이저, 흡입 장치, 계량 흡입기 또는 건조 분말 흡입기를 이용하여 수행될 수 있다. 에어로졸로서의 화학식 I의 화합물의 제약 투여 형태는 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 이들을 제조하기 위해, 예를 들어, 물, 물/알콜 혼합물 또는 적합한 염수 용액 중의 본 발명의 화합물의 용액 또는 분산액은 통상의 첨가제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증가시키기 위한 흡수 증진제, 가용화제, 분산제 등을 사용하여 사용될 수 있고, 적절하다면 통상의 추진체로는, 예를 들어 이산화탄소, CFC류, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄 등이 포함될 수 있다. 에어로졸은 또한 통상적으로 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 투여량은 계량 밸브를 준비하여 조절할 수 있다.
비내용 제형을 비롯한 호흡관 투여용으로 의도된 제형에서, 화합물은 일반적으로 작은 입도, 예를 들어 10 마이크론 이하의 차수를 갖는다. 상기 입도는 당업계에 공지된 방식, 예를 들어 초미세화에 의해 얻어질 수 있다. 원할 경우, 활성 성분의 지속 방출을 제공하도록 개조된 제형이 사용될 수 있다.
별법으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어, 적합한 분말 기제, 예를 들어, 락토스, 전분, 전분 유도체, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 중 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 편리하게는, 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 상기 분말 조성물은 단위 투여량 형태, 예를 들어 분말을 흡입기에 의해 투여할 수 있도록 하는, 예를 들어 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐제 또는 카트리지의 형태로 존재할 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 하위 분할된다. 단위 투여량 형태는 패키징된 제제 (분할된 양의 제제를 함유한 패키지), 예를 들어 패킷 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 중의 분산제일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐제, 정제, 카세제 또는 로젠지제 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 임의의 패키징된 형태일 수 있다.
경구 투여용 정제 또는 캡슐제 및 정맥내 투여용 액체가 바람직한 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물은 임의로는 무기산 및 유기산을 비롯한 제약상 허용되는 무독성 산으로부터 제조된 제약상 허용되는 산 부가염을 비롯한 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 대표적인 산으로는 비제한적으로 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 디클로로아세트사느 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무크산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 술피르산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔술폰산 등을 포함하고, 이러한 제약상 허용되는 염은 문헌 [Journal of Pharmaceutical Science, 66,2 (1977)]에 열거되어 있으며, 이 문헌의 전문은 본원에 참고로 포함된다.
산 부가염은 화합물 합성의 직접 생성물로서 얻을 수 있다. 별법으로, 유리 염기를 적절한 산을 함유한 적합한 용매에 용해시키고, 용매를 증발시키거나 다르게는 염 및 용매를 분리함으로써 상기 염을 단리할 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업자들에게 공지된 방법을 이용하여 표준 저분자량 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 "전구약물"로 전환될 수 있다. 용어 "전구약물"이란 당업계에 공지된 특이적 화학 기로 변형된 화합물을 나타내는 것으로서, 개체 내로 투여된 경우 이러한 기는 생체내에서 변환되어 모 화합물을 제공한다. 따라서 전구약물은 화합물의 성질을 변화시키거나 제거하지 않도록 일시적인 방식으로 사용되는 하나 이상의 특화된 비-독성 보호기를 함유한 본 발명의 화합물로서 나타낼 수 있다. 한 일반적인 측면에서, "전구약물" 접근법은 경구 흡수를 촉진하는데 유용하다. 이러한 전 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공되며, 상기 두 문헌은 모두 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 일부 실시양태는 본원에 개시된 임의의 화합물 실시양태에 따른 1종 이상의 화합물을 본원에 기재된 1종 이상의 공지된 약제 및 제약상 허용되는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, "병용 요법"용 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다.
5-HT2A 수용체 조절제가 제약 조성물 중 활성 성분으로서 사용되는 경우, 인간에서 뿐만 아니라 다른 비-인간 포유동물에서도 사용됨을 주의한다. 사실, 동물 건강-관리 분야의 최근 진보는 활성제, 예를 들어 5-HT2A 수용체 조절제를 가축 (예를 들어, 고양이 및 개) 및 다른 가축 (예를 들어, 식용 동물, 예컨대 소, 닭, 생선 등)에서 5-HT2A 관련 질병 또는 장애의 치료에 사용하는 것에 대해 고려해야 한다. 당업자들은 상기와 같은 설정으로 상기 화합물의 유용성을 용이하게 이해한다.
기타 유용성
본 발명의 또 다른 목적은, 방사성-상형성에서 및 인간을 비롯한 조직 샘플에서의 5-HT2A 국재화 및 정량화에 대한 시험관내 및 생체내 분석법에서, 및 방사능 표지된 화합물의 결합 억제에 의한 5-HT2A 리간드 식별에 유용한, 방사능 표지된 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 이러한 방사능 표지된 화합물을 포함하는 신규 5-HT2A 수용체 분석법을 개발하는 것이다.
본 발명은 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. "동위원소" 또는 "방사능-표지된" 화합물은 본원에 개시된 화합물과 동일한 화합물이지만, 사실 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는 (즉, 천연 발생의) 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되거나 치환된 것이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성 핵종으로는 2H (중수소에 대한 D로서도 기재함), 3H (삼중수소에 대한 T로서도 기재함), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 즉시 방사능 표지된 화합물에 혼입되는 방사성 핵종은 방사능 표지된 화합물의 특이적 적용에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어, 시험관내 5-HT2A 표지 및 경쟁 분석법을 위해서는, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I 또는 35S를 혼입시킨 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-상형성을 위해서는, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 것이다.
"방사능 표지된" 또는 "표지된 화합물"이란 1개 이상의 방사성 핵종이 혼입되어 있는 화학식 I의 화합물로 이해되고; 일부 실시양태에서, 방사성 핵종은 3H, 14C, 125I , 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 화합물 및(또는) 기질 조직 분포 분석법에 유용하다. 일부 실시양태에서, 방사성 핵종 3H 및(또는) 14C 동위원소가 이러한 연구에 유용하다. 또한, 중수소 (즉, 2H)와 같은 보다 무거운 동위원소로 치환시키면 대사 안정성이 커져서 (예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소) 이에 따른 특정 치료 이점을 제공할 수 있으므로 일부 환경에 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 상기 반응식 및 하기 실시예에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다. 다른 유용한 합성 방법은 하기에 논의된다. 또한, 본 발명의 화합물에서 나타나는 모든 원자는 상기 원자의 가장 일반적으로 발생하는 동위원소 또는 보다 부족한 방사성-동위원소 또는 비방사성 동위원소일 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물에 해당하는 것들을 비롯한 유기 화합물 내로 방사성-동위원소를 혼입하기 위한 합성 방법은 당업계에 공지되어 있고, 표적 분자에 활성 수준의 트리튬을 혼입시키는 것을 포함한다:
A. 트리튬 기체를 사용한 촉매적 환원 - 보통 이 절차로는 매우 특이 활성 생성물이 수득되고, 할로겐화된 전구체 또는 불포화 전구체가 요구된다.
B. 나트륨 보로히드리드 [3H]를 사용한 환원 - 이 절차는 또한 저렴하고, 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등과 같은 환원가능한 관능기를 함유하는 전구체를 필요로 한다.
C. 리튬 알루미늄 수소화물 [3H]를 사용한 환원 - 이 절차는 거의 이론적인 특이 활성의 생성물을 제공한다. 또한, 알데히드, 케톤, 락톤, 에스테르 등과 같은 환원가능한 관능기를 함유하는 전구체를 필요로 한다.
D. 트리튬 기체 노출 표지화 - 이 절차에는 적합한 촉매의 존재하에서 트리튬 기체로 교환가능한 양성자를 함유한 전구체를 노출시키는 것이 포함된다.
E. 메틸 요오다이드 [3H]를 사용한 N-메틸화 - 이 절차는 일반적으로 적절한 전구체를 높은 특이 활성의 메틸 요오다이드 (3H)로 처리함으로써 O-메틸 또는 N-메틸 (3H) 생성물을 제조하는 데 이용된다. 상기 방법은 일반적으로 높은 특이적 활성, 예를 들어 약 70 내지 90 Ci/mmol을 허용한다.
활성 수준의 125I를 표적 분자에 혼입시키는 합성 방법은 하기를 포함한다:
A. 샌드마이어(Sandmeyer) 및 유사 반응 - 이 절차는 아릴 또는 헤테로아릴 아민을 디아조늄 염, 예를 들어 테트라플루오로보레이트 염으로 변형시킨 후, Na125I를 사용하여 125I 표지된 화합물로 변형시킨다. 대표적인 절차는 문헌 [Zhu, D.-G. and co-workers in J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948]에 보고되어 있다.
B. 페놀의 오르토 125요오드화 - 이 절차는 문헌 [Collier, T. L. and co-workers in J. Labelled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266]에 보고된 바에 따라 페놀의 오르토 위치에 125I를 혼입시킨다.
C. 125I를 사용한 아릴 및 헤테로아릴 브로마이드의 교환 - 이 방법은 일반적으로 2 단계 방법이다. 제1 단계는 트리-알킬주석할라이드 또는 헥사알킬이주석 [예를 들어, (CH3)3SnSn(CH3)3]의 존재하에, 예를 들어, Pd 촉매화 반응 [즉, Pd(Ph3P)4]을 사용하여 또는 아릴 또는 헤테로아릴 리튬을 통해, 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드를 상응하는 트리-알킬주석 중간체로 전환시키는 단계이다. 표시된 절차는 문헌 [Bas, M.-D. and co-workers in J. Labelled Compd Radiopharm. 2001, 44, S280-S282]에 보고되어 있다.
방사능 표지된 화학식 I의 5-HT2A 화합물은 화합물을 식별/평가하기 위한 스크리닝 분석법에 사용될 수 있다. 일반적으로, 새롭게 합성되거나 식별된 화합물 (즉, 시험 화합물)은 5-HT2A 수용체에 대한 "방사능 표지된 화학식 I의 화합물"의 결합을 감소시키는 그의 능력에 대하여 평가될 수 있다. 따라서, 5-HT2A 수용체에 대한 결합에 대하여 "방사능 표지된 화학식 I의 화합물"과 경쟁하는 시험 화합물의 능력은 그의 결합 친화력과 직접적으로 상호 관련된다.
본 발명의 표지된 화합물은 5-HT2A 수용체에 결합한다. 한 실시양태에서, 표지된 화합물의 IC50는 약 500 μM 미만, 또다른 실시양태에서 표지된 화합물의 IC50는 약 100 μM 미만, 또다른 실시양태에서 표지된 화합물의 IC50는 약 10 μM 미만, 또다른 실시양태에서 표지된 화합물의 IC50는 약 1 μM 미만이고, 또다른 실시양태에서 표지된 억제제의 IC50는 약 0.1 μM 미만이다.
개시된 수용체 및 방법의 기타 용도는 특히 본 특허 문헌을 검토한 당업자에게 명백할 것이다.
인지하는 바와 같이, 본 발명의 방법의 단계는 임의의 특정 횟수 또는 임의의 특정 순서로 수행될 필요는 없다. 본 발명의 추가 목적, 이점 및 신규 특징은 하기 실시예를 고찰한 당업자에게 명백할 것이며, 이러한 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1: 본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물에 대해 예시된 합성들은 도 17 내지 도 21 및 도 29 내지 도 34에 나타나는 기호는 본 명세서를 통해 사용된 바와 같은 정의를 갖는다.
본 발명의 화합물 및 이들의 합성물은 또한 하기의 실시예로 예시된다. 그 러나, 하기의 예는 이러한 실시예의 특징에 제한되지 않고 또한 본 발명을 정의하도록 제공된다. 본원의 상기 및 하기에 기재된 화합물은 CS Chem Draw ultra Version 7.0.1, AutoNom version 2.2를 따라 명명되었다. 특정 예에서 일반명을 사용하였고, 이러한 일반명은 당업자가 인지하는 것으로 이해된다.
화학: 양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 4 핵 자기 스위치 프로브 및 z-성분을 장착한 Varian Mercury Vx-400 또는 QNP (Quad Nucleus Probe) 또는 BBI (Broad Band Inverse) 및 z-성분을 장착한 Bruker Avance-400 상에 기록되었다. 화학적 이동은 참고문헌에 사용된 잔류 용매 신호를 갖는 백만부 (ppm)로 제공된다. NMR 약어는 다음과 같이 사용되었다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항, br = 넓음. 극초단파 방사는 Emyrs Synthesizer (퍼스널 케미스트리사: Personal Chemistry)를 사용하여 수행하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 60F254 (머크) 상에서 수행하였고, 제조 박층 크로마토그래피 (분취 TLC)는 PK6F 실리카 겔 60 A 1 mm 플레이트 (와트만) 상에서 수행하였고, 컬럼 크로마토그래피는 Kieselgel 60, 0.063-0.200 mm (머크)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 수행하였다. 부치(Buchi) 회전 증발기 상에서 진공 하에 증발시켰다. 팔라듐 여과 동안 셀라이트 545 (등록상표)를 사용하였다.
LCMS 스펙트럼: 1) PC: HPLC-펌프: LC-10AD YP, 시마쯔 인크. (Shimadzu Inc.); HPLC 시스템 조절기: SCL-10A VP, 시마쯔 인크.; UV-검출기: SPD-10A EP, 시마쯔 인크.; 오토샘플러: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; 질량 분광계: 터보 이 온 분무원을 갖는 API 150EX, AB/MDS Sciex; 소프트웨어: Analyst 1.2. 2) Mac: HPLC-펌프: LC-8AVP, 시마쯔 인크.; HPLC 시스템 조절기: SCL-10A VP, 시마쯔 인크.
UV-검출기: SPD-10A VP, 시마쯔 인크.; 오토샘플러: 215 Liquid Handler, 길손 인크. (Gilson Inc.); 질량 분광계: 터보 이온 분무원을 갖는 API 150EX, AB/MDS Sciex 소프트웨어: Masschrom 1.5.2.
실시예 1.1: 중간체 3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐아민의 제조.
EtOH (20 mL) 중 4-브로모-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (1.799 g, 5.76 mmol)의 교반된 용액에 SnCl2?H2O (5.306 g, 23.05 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 교반하고, EtOH을 진공하에 제거하였다. 생성된 고형물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1N NaOH (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 백색 침전물을 셀라이트를 통해 여과하고, 수성상을 EtOAc (3 × 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 = 1/3 이어서 1/1)로 정제하여 백색 고형물로서 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (1.430 g, 5.07 mmol, 88%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00080
중간체 4-브로모-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 하기의 방식으로 제조하였다.
A. 2-메틸-2H-피라졸-3-보론산: N-메틸 피라졸 (25 mL, 0.3 mol)을 THF 500 mL 중에 용해시켰다. 이어서 상기 용액을 드라이아이스/이소프로판올 조에서 -78℃로 냉각시켰다. 용액이 -78℃가 되면, n-BuLi (140 mL, 0.40 mol)를 캐뉼라를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리이소프로필 보레이트 (280 mL, 1.2 mol)를 캐뉼라를 통해 상기 혼합물에 첨가하였다. 밤새 교반하면서, 반응 온도를 점차적으로 -78℃에서 0℃로 증가시켰다. 혼합물의 pH를 1N HCl로 6으로 조정하였다. THF를 감압하에 제거하고, 수성 잔류물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 이어서, 고형물을 여과하여 황색 고형물로서 2-메틸-2H-피라졸-3-보론산 108 g (100%)을 수득하였다. (최종 생성물은 약 60% 무기염을 함유함).
B. 트리플루오로-메탄술폰산 2-메톡시-5-니트로-페닐 에스테르: CH2Cl2 (3 mL) 및 피리딘 (20 mL)의 혼합물 중 2-메톡시-5-니트로페놀 (5.092 g, 30 mmol)의 교반된 용액에 트리플산 무수물 (16.478 g, 9.8 mL, 2.0 당량)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 피리딘의 대부분을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl 및 물로 세척하고, 이어서 수성상을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 = 1/3 이어서 1/2)로 정제하여 황색 고형물로서 트리플레이트된 화합물 트리플루오로-메탄술폰산 2-메톡시-5-니트로-페닐 에스테르 (8.943 g, 30 mmol, 100%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00081
C. 5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸: 단계 B로부터의 트리플루오로-메탄술폰산 2-메톡시-5-니트로-페닐 에스테르 (2.561 g, 8.50 mmol), 단계 A로부터의 2-메틸-2H-피라졸-3-보론산 (4.283 g, 34.01 mmol, 4.0 당량) 및 Na2CO3 (10.816 g, 102.04 mmol, 12.0 당량)를 THF (200 mL) 및 H20 (100 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기시키고, 이어서 Pd(PPh3)4 (0.486 g, 0.42 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 추가 5분 동안 탈기시킨 후에, 아르곤 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, THF를 감압하에 제거하고 수성상을 EtOAc (4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산=1/1)로 정제하여 백색 고형물로서 화합물 5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (1.799 g, 7.71 mmol, 91%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00082
D. 4-브로모-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸: DMF (20 mL) 중 5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (1.787 g, 7.66 mmol)의 교반된 용액에 DMF (5 mL) 중 NBS (1.515 g, 8.43 mmol, 1.1 당량)를 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 3 시간 동안 교반한 후에, TLC로 반응 종료를 확인하였다. 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 (3 x 10 mL) 및 염수로 세척하였다. EtOAc 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 = 1/3 이어서 1/1)로 정제하여 연황색 고형물로서 생성물 4-브로모-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (2.214 g, 7.09 mmol, 93%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00083
실시예 1.2: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4- 클로로 -2-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (화합물 9)의 제조.
우레아 합성 (일반적인 절차): CH2Cl2 (1 mL) 중 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.034 g, 0.12 mol, 실시예 1.1)의 교반된 용액에 4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (0.029 g, 20.0 ㎕, 0.13 mmol, 1.05 당량)를 실온에서 첨가하였다. 백색 고형물을 침전시키고 여과하고 냉 CH2Cl2로 세척하여 백색 고형물로서 화합물 9 (0.037 g, 0.074 mmol, 60%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00084
실시예 1.3: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4- 플루오로 -페닐)-우레아 (화합물 2)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (2.965 g, 10.5 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (20 mL) 중 4-플루오로페닐 이소시아네이트 (1.601 g, 1.31 mL, 11.6 mmol, 1.1 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 2 (3.755 g, 8.94 mmol, 85%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00085
실시예 1.4: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(2,4- 디클로로 -페닐)-우레아 (화합물 3)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.031 g, 0.11 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (2 mL) 중 2,4-디클로로페닐 이소시아네이트 (0.021 g, 0.11 mmol, 1.0 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 3 (0.036 g, 0.076 mmol, 69%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00086
실시예 1.5: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4- 메톡시 -페닐)-우레아 (화합물 4)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.031 g, 0.11 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (2 mL) 중 4-메톡시페닐 이소시아네이트 (0.016 g, 14.2 ㎕, 0.11 mmol, 1.0 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 4 (0.037 g, 0.086 mmol, 78%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00087
실시예 1.6: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4- 브로모 -페닐)-우레아 (화합물 5)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.032 g, 0.11 mmol)를 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (2 mL) 중 4-브로모페닐 이소시아네이트 (0.022 g, 0.11 mmol, 1.0 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 5 (0.040 g, 0.08 mmol, 75%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00088
실시예 1.7: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐]-3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (화합물 6)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.035 g, 0.12 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (2 mL) 중 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (0.027 g, 0.12 mmol, 1.0 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 6 (0.051 g, 0.10 mmol, 81%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00089
실시예 1.8: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(3,5- 디플루오로 -페닐)-우레아 (화합물 7)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.032 g, 0.11 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (2 mL) 중 3,5-디플루오로페닐 이소시아네이트 (0.018 g, 14 ㎕, 0.11 mmol, 1.0 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 7 (0.038 g, 0.09 mmol, 77%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00090
실시예 1.9: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(2.4- 디플루오로 -페닐)-우레아 (화합물 8)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.027 g, 0.095 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (2 mL) 중 2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트 (0.015 g, 11.5 ㎕, 0.095 mmol, 1.0 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 8 (0.030 g, 0.069 mmol, 71%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00091
실시예 1.10: l-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-( 3-클로로 -페닐)-우레아 (화합물 20)의 제조.
CH2Cl2 (1 mL) 중 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.015 g, 0.051 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로페닐 이소시아네이트 (0.008 g, 7 ㎕, 0.054 mol, 1.05 당량)를 첨가하였다. TLC로 출발 물질의 소모를 확인한 후에, 박층 크로마토그래피 (TLC) (용리액: EtOAc/헥산= 1/1)로 단리하고, 화합물 20 (0.020 g, 0.047 mmol, 92%)을 고형물 필름으로서 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00092
실시예 1.11: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(3- 시아노 -페닐)-우레아 (화합물 21)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.037 g, 0.13 mmol)을 실시예 1.10에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 3-시아노페닐 이소시아네이트 (0.020 g, 0.14 mol, 1.05 당량)로 처리하여 백색 분말로서 화합물 21 (0.032 g, 0.08 mmol, 58%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00093
실시예 1.12: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(3,4- 디플루오로 -페닐)-우레아 (화합물 10)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.035 g, 0.12 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 3,4-디플루오로페닐 이소시아네이트 (0.021 g, 16.0 ㎕, 0.13 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 10 (0.021 g, 0.047 mmol, 38%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00094
실시예 1.13: 1-비페닐-2-일-3-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-우레아 (화합물 22)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.036 g, 0.13 mmol)을 실시예 1.10에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 2-비페닐릴 이소시아네이트 (0.027 g, 24.0 ㎕, 0.14 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 백색 분말로서 화합물 22 (0.031 g, 0.06 mmol, 51%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00095
실시예 1.14: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-우레아 (화합물 11)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.035 g, 0.12 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 α,α,α-트리플루오로-m-톨릴 이소시아네이트 (0.025 g, 18.0 ㎕, 0.13 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 11 (0.038 g, 0.080 mmol, 65%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00096
실시예 1.15: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4- 트리플루오로메틸 -페닐-우레아 (화합물 12)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.035 g, 0.12 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 α,α,α-트리플루오로-p-톨릴 이소시아네이트 (0.024 g, 19.0 ㎕, 0.13 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 12 (0.048 g, 0.102 mmol, 83%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00097
실시예 1.16: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4- 클로로 -페닐)-우레아 (화합물 1)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.260 g, 0.92 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (5 mL) 중 4-클로로페닐 이소시아네이트 (0.144 g, 0.92 mmol, 1.0 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 1 (0.340 g, 0.78 mmol, 84%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00098
실시예 1.17: 1-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-메톡시-페닐]-우레아 (화합물 13)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.037 g, 0.13 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (0.036 g, 24.0 ㎕, 0.14 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 13 (0.030 g, 0.06 mmol, 43%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00099
실시예 1.18: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4-이소프로필-페닐)-우레아 (화합물 23)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.035 g, 0.12 mmol)을 실시예 1.10에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 4-이소프로필페닐 이소시아네이트 (0.022 g, 21.0 ㎕, 0.13 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 고형물 필름으로서 화합물 23 (0.028 g, 0.06 mmol, 50%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00100
실시예 1.19: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-나프탈렌-2-일-우레아 (화합물 14)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.035 g, 0.12 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 2-나프틸 이소시아네이트 (0.023 g, 0.13 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합 물 14 (0.040 g, 0.09 mmol, 70%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00101
실시예 1.20: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-나프탈렌-1-일-우레아 (화합물 24)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.036 g, 0.13 mmol)을 실시예 1.10에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 1-나프틸 이소시아네이트 (0.023 g, 0.14 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 백색 분말로서 화합물 24 (0.039 g, 0.09 mmol, 68%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00102
실시예 1.21: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4- 클로로 -페닐)-티오우레아 (화합물 71)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.037 g, 0.13 mmol)을 실시예 1.10에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 4-클로로페닐 이소티오시아네이트 (0.024 g, 0.14 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 고형물 필름으로서 화합물 71 (0.048 g, 0.10 mmol, 80%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00103
실시예 1.22: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(3-니트로-페닐)-우레아 (화합물 15)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.036 g, 0.13 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 3-니트로페닐 이소시아네이트 (0.023 g, 0.13 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 황색 고형물로서 화합물 15 (0.040 g, 0.09 mmol, 70%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00104
실시예 1.23: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4- 플루오로 -3-니트로-페닐)-우레아 (화합물 16)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.037 g, 0.13 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 4-플루오로-3-니트로페닐 이소시아네이트 (0.025 g, 0.14 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 황색 고형물로서 화합물 16 (0.042 g, 0.09 mmol, 69%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00105
실시예 1.24: 1-(3-아세틸- 페닐 )-3-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -페닐]-우레아 (화합물 17)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.031 g, 0.11 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 3-아세틸페닐 이소시아네이트 (0.019 g, 15.8 ㎕, 0.11 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 17 (0.038 g, 0.09 mmol, 79%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00106
실시예 1.25: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(3- 메톡시 -페닐)-우레아 (화합물 72)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.032 g, 0.12 mmol)을 실시예 1.10에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 3-메톡시페닐 이소시아네이트 (0.018 g, 16.0 ㎕, 0.14 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 고형물 필름으로서 화합물 72 (0.047 g, 0.11 mmol, 94%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00107
실시예 1.26: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(3- 플루오로 -페닐)-우레아 (화합물 18)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.033 g, 0.12 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 3-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.017 g, 14.3 ㎕, 0.12 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 18 (0.040 g, 0.09 mmol, 82%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00108
실시예 1.27: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(2- 플루오로 -페닐)-우레아 (화합물 25)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.034 g, 0.12 mmol)을 실시예 1.10에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 2-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.018 g, 14.4 ㎕, 0.12 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 고형물 필름으로서 화합물 25 (0.045 g, 0.11 mmol, 91%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00109
실시예 1.28: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4- 트리플루오로메톡시 -페닐)-우레아 (화합물 19)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.032 g, 0.11 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 4-(트리플루오로메톡시)페닐 이소시아네이트 (0.025 g, 18.4 ㎕, 0.12 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 19 (0.032 g, 0.07 mmol, 58%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00110
실시예 1.29: 1- 벤조일 -3-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]- 우레아 (화합물 73)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.033 g, 0.12 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 벤조일 이소시아네이트 (0.020 g, 0.12 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 73 (0.036 g, 0.08 mmol, 72%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00111
실시예 1.30: 1-벤질-3-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]- 우레아 (화합물 74)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.034 g, 0.12 mmol)을 실시예 1.10에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 벤질 이소시아네이트 (0.017 g, 16.0 ㎕, 0.13 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 고형물 필름으로서 화합물 74 (0.031 g, 0.08 mmol, 62%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00112
실시예 1.31: 중간체 3 -(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 에톡시 - 페닐아민의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-에톡시-페닐아민을 실시예 1.1에 기재된 바와 유사한 방식으로 4-브로모-5-(2-에톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸, EtOH 중 SnCl2?2H2O [0.225 g, 0.76 mmol, 2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트 로-페놀로부터 3 단계 동안 81%]를 사용하여 제조하였다.
Figure 112006004612047-pct00113
중간체 4-브로모-5-(2-에톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 하기의 방식으로 제조하였다:
A. 2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페놀: 메틸 히드라진 (1.106 g, 1.3 mL, 23.5 mmol, 4.0 당량)에 DMSO 중 4-니트로크로몬 (1.159 g/40 mL, 5.88 mmol, 1.0 당량)을 70℃에서 시린지 펌프를 통해 적가하고, 조 반응 혼합물을 HPLC로 단리하여 백색 고형물로서 2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페놀 (0.567 g, 2.59 mmol, 44%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00114
B. 5-(2-에톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (일반적인 알킬화 절차):
DMF/THF (1 mL/5 mL)의 혼합물 중 2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페놀 (0.206 g, 0.94 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaH (60%, 0.082 g, 1.88 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 30분 동안 교반하고, 이어서 요오도에탄 (0.444 g, 0.23 mL, 3.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가온하고, 출발 물질이 소모할 때까지 교반하였다. 포화된 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고 수성상을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 어떤 정제도 없이 브롬화하 였다.
Figure 112006004612047-pct00115
C. 4-브로모-5-(2-에톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸: 5-(2-에톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸의 조 반응 혼합물을 실시예 1.1, 단계 D에 기재된 바와 유사한 방식으로 DMF 중 NBS로 처리하여, 브롬화된 화합물 4-브로모-5-(2-에톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 수득하였다. 상기 실시예에 기재된 바와 같이 아닐린으로 직접 환원시켰다.
Figure 112006004612047-pct00116
실시예 1.32: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 에톡시 - 페닐 ]-3-( 4-클로로 -페닐)-우레아 (화합물 67)의 제조
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-에톡시-페닐아민 (0.040 g, 0.13 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 4-클로로페닐 이소시아네이트 (0.023 g, 0.15 mmol, 1.1 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 67 (0.034 g, 0.08 mmol, 56%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00117
실시예 1.33: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 에톡시 - 페닐 ]-3-(4- 플루오로 -페닐)-우레아 (화합물 68)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-에톡시-페닐아민 (0.039 g, 0.13 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 4-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.020 g, 16.6 ㎕, 0.14 mmol, 1.1 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 68 (0.034 g, 0.08 mmol, 59%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00118
실시예 1.34: 중간체 3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 이소프로폭시 - 페닐아민의 제조.
4-브로모-5-(2-이소프로폭시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸의 조 반응 혼합물 (하기에 기재된 바와 같음)을 실시예 1.1에 기재된 바와 유사한 방식으로 SnCl2?2H20의 존재하에 환원시켜 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-이소프로폭시-페닐아민 (0.043 g, 0.14 mmol, 3 단계 동안 50%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00119
중간체 4-브로모-5-(2-이소프로폭시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 하기의 방식으로 제조하였다:
A. 5-(2-이소프로폭시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸: DMF (3 mL) 중 2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페놀 (0.061 g, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (0.077 g, 0.56 mmol, 2.0 당량)를 실온에서 첨가하고 30분 동안 교반하고 이 소프로필 브로마이드 (110 ㎕, 0.146 g, 1.16 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 출발 물질의 소모가 완료될 때까지 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다.
Figure 112006004612047-pct00120
B. 4-브로모-5-(2-이소프로폭시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸: 5-(2-이소프로폭시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸의 조 반응 혼합물을 실시예 1.1, 단계 D에 기재된 바와 유사한 방식으로 브롬화시켜서 4-브로모-5-(2-이소프로폭시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00121
실시예 1.35: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 이소프로폭시 - 페닐 ]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (화합물 59)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-이소프로폭시-페닐아민 (0.024 g, 0.08 mmol)을 실시예 1.10에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 4-클로로페닐 이소시아네이트 (0.014 g, 0.09 mmol, 1.1 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 59 (0.034 g, 0.07 mmol, 91%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00122
실시예 1.36: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 이소프로폭시 - 페닐 ]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아 (화합물 60)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-이소프로폭시-페닐아민 (0.027 g, 0.09 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 4-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.013 g, 11.0 ㎕, 0.10 mmol, 1.1 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 60 (0.015 g, 0.03 mmol, 38%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00123
실시예 1.37: 4- 벤질옥시 -3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐아민의 제조.
5-(2-벤질옥시-5-니트로-페닐)-4-브로모-1-메틸-1H-피라졸의 반응 혼합물을 SnCl2?2H2O의 존재하에 실시예 1.1에 기재된 바와 유사한 방식으로 환원시켜 4-벤질옥시-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (0.079 g, 0.22 mmol, 3단계 동안 39%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00124
중간체 5-(2-벤질옥시-5-니트로-페닐)-4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 하기의 방식으로 제조하였다:
A. 5-(2-벤질옥시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸: 2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페놀 (0.124 g, 0.57 mmol)을 실시예 1.31, 단계 B에 기재된 바와 유사한 방식으로 DMF/THF (2 mL/4 mL)의 혼합물 중 NaH (0.049 g, 1.13 mmol, 2.0 당량) 및 벤질 브로마이드 (0.297 g, 0.21 mL, 1.70 mmol, 3.0 당량)로 처리하여 5-(2-벤질옥시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00125
B. 5-(2-벤질옥시-5-니트로-페닐)-4-브로모-1-메틸-1H-피라졸: 5-(2-벤질옥시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸의 조 반응 혼합물을 실시예 1.1, 단계 D에 기재된 바와 유사한 방식으로 NBS (0.113 g, 0.63 mmol, 1.1 당량)로 처리하여 5-(2-벤질옥시-5-니트로-페닐)-4-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00126
실시예 1.38: 1-[4- 벤질옥시 -3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-3-(4- 클로로 -페닐)-우레아 (화합물 61)의 제조.
4-벤질옥시-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (0.023 g, 0.09 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 4-클로로페닐 이소시아네이트 (0.016 g, 0.10 mmol, 1.1 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 61 (0.019 g, 0.04 mmol, 42%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00127
실시예 1.39: 1-[4- 벤질옥시 -3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-3-(4- 플루 오로 -페닐)-우레아 (화합물 62)의 제조.
4-벤질옥시-3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (0.031 g, 0.09 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 4-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.013 g, 11.0 ㎕, 0.10 mmol, 1.1 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 62 (0.011 g, 0.02 mmol, 26%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00128
실시예 1.40: 중간체 3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(4- 클로로 - 벤질옥시 )-페닐아민의 제조.
4-브로모-5-[2-(4-클로로-벤질옥시)-5-니트로-페닐]-1-메틸-1H-피라졸의 조 반응 혼합물 (하기에 기재된 바와 같음)을 실시예 1.1에 기재된 바와 유사한 방식으로 EtOH (5 mL) 중 SnCl2?2H2O (0.378 g, 1.64 mmol, 4.0 당량)로 처리하여 아닐린 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐아민 (0.114 g, 0.29 mmol, 2단계 동안 71%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00129
중간체 4-브로모-5-[2-(4-클로로-벤질옥시)-5-니트로-페닐]-1-메틸-1H-피라졸을 하기의 방식으로 제조하였다:
A. 5-[2-(4-클로로-벤질옥시)-5-니트로-페닐]-1-메틸-1H-피라졸: 2-(2-메틸- 2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페놀 (0.143 g, 0.65 mmol)을 실시예 1.31, 단계 B에 기재된 바와 유사한 방식으로 DMF/THF (0.9 mL/2.5 mL)의 혼합물 중 NaH (0.057 g, 1.30 mmol, 2.0 당량) 및 4-클로로벤질 브로마이드 (0.332 g, 1.96 mmol, 3.0 당량)로 처리하여 오일로서 5-[2-(4-클로로-벤질옥시)-5-니트로-페닐]-1-메틸-1H-피라졸 (0.142 g, 0.41 mmol, 63%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00130
B. 4-브로모-5-[2-(4-클로로-벤질옥시)-5-니트로-페닐]-1-메틸-1H-피라졸: 5-[2-(4-클로로-벤질옥시)-5-니트로-페닐]-1-메틸-1H-피라졸을 실시예 1.1, 단계 D에 기재된 바와 유사한 방식으로 NBS (0.082 g, 0.45 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 4-브로모-5-[2-(4-클로로-벤질옥시)-5-니트로-페닐]-1-메틸-1H-피라졸을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00131
실시예 1.41: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(4- 클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (화합물 63)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐아민 (0.029 g, 0.08 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 4-클로로페닐 이소시아네이트 (0.014 g, 0.09 mmol, 1.2 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 63 (0.027 g, 0.05 mmol, 65%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00132
실시예 1.42: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(4- 클로로 - 벤질옥시 )- 페닐 ]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아 (화합물 64)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(4-클로로-벤질옥시)-페닐아민 (0.032 g, 0.08 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 4-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.014 g, 11.1 ㎕, 0.10 mmol, 1.2 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 64 (0.023 g, 0.04 mmol, 54%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00133
실시예 1.43: 중간체 3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 페네틸옥시 - 페닐아민의 제조.
4-브로모-1-메틸-5-(5-니트로-2-페네틸옥시-페닐)-1H-피라졸의 조 반응 혼합물 (하기에 기재된 바와 같음)을 실시예 1.1에 기재된 바와 유사한 방식으로 EtOH 중 SnCl2?2H2O (0.387 g, 1.68 mmol, 4.0 당량)로 환원시켜 오일로서 아닐린 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-페네틸옥시-페닐아민 (0.124 g, 0.33 mmol, 2단계 동안 80%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00134
중간체 4-브로모-1-메틸-5-(5-니트로-2-페네틸옥시-페닐)-1H-피라졸을 하기의 방식으로 제조하였다:
A. 1-메틸-5-(5-니트로-2-페네틸옥시-페닐)-1H-피라졸: 2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페놀 (0.125 g, 0.57 mmol)을 실시예 1.31, 단계 B에 기재된 바와 유사한 방식으로 DMF/THF (0.9 mL/2.5 mL)의 혼합물 중 NaH (0.049 g, 1.14 mmol, 2.0 당량) 및 (2-브로모에틸)벤젠 (0.323 g, 0.24 mL, 1.71 mmol, 3.0 당량)으로 처리하여 오일로서 1-메틸-5-(5-니트로-2-페네틸옥시-페닐)-1H-피라졸 (0.137 g, 0.42 mmol, 74%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00135
B. 4-브로모-1-메틸-5-(5-니트로-2-페네틸옥시-페닐)-1H-피라졸: 1-메틸-5-(5-니트로-2-페네틸옥시-페닐)-1H-피라졸 (0.137 g, 0.42 mmol)을 실시예 1.1, 단계 D에 기재된 바와 유사한 방식으로 DMF (5 mL) 중 NBS (0.084 g, 0.46 mmol, 1.05 당량)로 처리하여 4-브로모-1-메틸-5-(5-니트로-2-페네틸옥시-페닐)-1H-피라졸을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00136
실시예 1.44: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 페네틸옥시 - 페닐 ]-3-(4- 클로로 -페닐)-우레아 (화합물 66)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-페네틸옥시-페닐아민 (0.028 g, 0.07 mmol)을 실시예 1.10에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 4-클로로페닐 이소시아네이트 (0.014 g, 0.09 mmol, 1.2 당량)로 처리하여 고형물 필름으로서 화합물 66 (0.025 g, 0.05 mmol, 66%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00137
실시예 1.45: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 페네틸옥시 - 페닐 ]-3-(4- 플루오로 -페닐)-우레아 (화합물 65)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-페네틸옥시-페닐아민 (0.029 g, 0.08 mmol)을 실시예 1.10에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (1 mL) 중 4-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.013 g, 11.0 ㎕, 0.09 mmol, 1.2 당량)로 처리하여 고형물 필름으로서 화합물 65 (0.030 g, 0.06 mmol, 74%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00138
실시예 1.46: 중간체 3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-페닐아민의 제조.
{2-[2-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페녹시]-에틸}-디메틸-아 민 (0.128 g, 0.35 mmol)을 실시예 1.1에 기재된 바와 유사한 방식으로 EtOH (20 mL) 중 SnCl2?2H2O (0.319 g, 1.39 mmol, 4.0 당량)로 처리하여 오일로서 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아민 (0.067 g, 0.20 mmol, 56%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00139
중간체 {2-[2-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페녹시]-에틸}-디메틸-아민을 하기의 방식으로 제조하였다:
A. 디메틸-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페녹시]-에틸}-아민: 2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페놀 (0.344 g, 1.57 mmol)을 실시예 1.31, 단계 B에 기재된 바와 유사한 방식으로 DMF/THF (2 mL/10 mL)의 혼합물 중 NaH (0.252 g, 6.29 mmol, 4.0 당량) 및 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (0.458 g, 3.14 mmol, 2.0 당량)로 처리하여 황색 고형물로서 디메틸-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페녹시]-에틸}-아민 (0.280 g, 0.96 mmol, 62%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00140
B. {2-[2-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페녹시]-에틸}-디메틸-아민: CH2Cl2 (10 mL) 중 디메틸-{2-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페녹시 ]-에틸}-아민 (0.239 g, 0.82 mmol)에 CH2Cl2 (3.5 mL) 중 Br2 (47 ㎕, 0.145 g, 0.91 mmol, 1.1 당량)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 이 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가 Br2 (40 ㎕)를 첨가하고, 출발 물질의 잔류물을 소모하기 위해 이 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 포화된 Na2S2O3로 켄칭하고, 포화된 NaHCO3로 세척하고 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 반응 혼합물을 HPLC로 정제하여 {2-[2-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페녹시]-에틸}-디메틸-아민 (0.128 g, 0.35 mmol, 42%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00141
실시예 1.47: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (화합물 69)의 제조.
CH2Cl2 (2 mL) 중 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아민 (0.033 g, 0.10 mmol)의 교반된 용액에 4-클로로페닐 이소시아네이트 (0.017 g, 0.11 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응을 완료시킨 후에 용매를 제거하고 HPLC로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 CH3CN을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고 포화된 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 화합물 69를 85% 수율로 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00142
실시예 1.48: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아 (화합물 70)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐아민 (0.034 g, 0.10 mmol)을 실시예 1.47에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (2 mL) 중 4-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.015 g, 12.5 ㎕, 0.11 mmol, 1.1 당량)로 처리하여 화합물 70 (0.020 g, 0.04 mmol, 42%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00143
실시예 1.49: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-히드록시- 페닐 ]-3-(4- 클로로 -페닐)-우레아 (화합물 58)의 제조.
CH2Cl2 (1.170 g, 2.68 mmol) 중 화합물 1 (실시예 1.16 참조)에 무수 AlCl3 (1.432 g, 10.74 mmol, 4.0 당량)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 밤새 환류 하에 교반하고, 이어서 포화된 NaHCO3로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 =1/3에서 1/1)로 1차 정제하고 이어서 화합물 58을 함유하는 다수 분획을 HPLC로 정제하였다. 순수 분획을 포화된 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. MgSO4를 여과하고 용매를 진공 하에 제거하여 백색 고형물로서 화합물 58을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00144
실시예 1.50: 중간체 4- 메톡시 -3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐아민의 제조.
5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (2.11 g, 9.06 mmol)을 실시예 1.1에 기재된 바와 유사한 방식으로 EtOH (50 mL) 중 SnCl2?2H20 (8.341 g, 36.22 mmol, 4.0 당량)로 처리하여 오일로서 4-메톡시-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (1.592 g, 7.83 mmol, 87%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00145
실시예 1.51: 1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-[4- 메톡시 -3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]- 우레아 (화합물 75)의 제조.
4-메톡시-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (0.291 g, 1.43 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (5 mL) 중 4-클로로페닐 이소시아네이트 (0.247 g, 1.57 mmol, 1.1 당량)로 처리하여, 백색 고형물로서 화합물 75 (0.415 g, 1.16 mmol, 81%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00146
실시예 1.52: 중간체 3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐아민의 제조.
4-클로로-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (2.27 g, 8.5 mmol)을 건조 EtOH (150 mL) 중에 용해시키고 75℃로 가열하였다. 이어서 가열된 용액을 Sn(II) 클로라이드 디히드레이트 (9.6 g, 42.5 mmol)로 처리하고 75℃에서 교반하였다. 3시간 후에, TLC 및 LCMS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 및 1N NaOH로 연속해서 희석하고, 반응물을 pH 약 6 또는 7로 중화시켰다. 이어서 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테지, SiO2, 헥산/EtOAc 성분 용리)로 정제하여 연갈색 고형물로서 3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 1.73 g (86%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00147
중간체 4-클로로-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 하기의 방식으로 제조하였다:
5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (2.37 g, 10.17 mmol)을 DMF (100 mL) 중에 용해시켰다. 이어서 용액을 80℃로 가열하였다. N-클로로숙신이미드 (1.49 g, 11.1 mmol)를 아르곤 기체 하에 80℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 계속 교반한 후에, 반응을 TLC 및 LCMS로 점검하고, 불완전함을 확인하였다. NCS (0.5 g, 3.7 mmol) 추가 앨리쿼트를 첨가하고, 반응을 1.5시간 후에 완료하였다. 교반하면서, 물 분획 (200 mL)을 첨가하여 용액에 침전물이 생성되도록 하였다. 침전이 완료된 후에, 고형물을 함유하는 플라스크를 빙수조에서 10분 동안 냉각시켰다. 이어서 고형물을 진공하에 여과하고, 물로 헹구어 4-클로로-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 2.4 g (89%)을 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112006004612047-pct00148
실시예 1.53: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4- 플루오로 -페닐)-우레아 (화합물 28)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (20 mg, 0.08 mmol)을 무수 CH2Cl2 (150 mL) 중에 용해시키고, 4-플루오로페닐 이소시아네이트로 처리하자, 화합물 28이 백색 고형물로서 즉시 침전되기 시작하였다. 반응물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 고형물을 함유하는 플라스크를 빙수조에서 20분 동안 냉각시켰다. 이어서 고형물을 진공하에 여과하고, CH2Cl2로 헹구어 화합물 28 (17.7 mg, 26%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00149
실시예 1.54: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(3- 플루오로 -페닐)-우레아 (화합물 36)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.53에 기재된 바와 유사한 방식으로 3-플루오로페닐 이소시아네이트로 처리하여 화합물 36 (0.5 mg, 1%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00150
실시예 1.55: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(2,4- 디플루오로 -페닐)-우레아 (화합물 29)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.53에 기재된 바와 유사한 방식으로 2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트로 처리하여, 화합물 29 (26.7 mg, 36%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00151
실시예 1.56: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(3- 메톡시 -페닐)-우레아 (화합물 30)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.53에 기 재된 바와 유사한 방식으로 3-메톡시페닐 이소시아네이트로 처리하여 화합물 30 7.5 mg (27%)을 수득하였다 (주의: 화합물 30은 침전되지 않았음). 따라서, CH2Cl2를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 5 mL 중에 용해시키고, 분취 HPLC로 정제하였다.
Figure 112006004612047-pct00152
실시예 1.57: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(2- 트리플루오로메톡시 -페닐)-우레아 (화합물 34)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.53에 기재된 바와 유사한 방식으로 2-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트로 처리하여 화합물 34 (1.5 mg, 3%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00153
실시예 1.58: 1-(3-아세틸- 페닐 )-3-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -페닐]-우레아 (화합물 35)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.53에 기재된 바와 유사한 방식으로 3-아세틸페닐 이소시아네이트로 처리하여 화합물 35 3.7 mg (6%)을 수득하였다 (주의: 화합물 35는 침전되지 않았음). 따라서, CH2Cl2를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 5 mL 중에 용해시키고, 분취 HPLC로 정제하 였다.
Figure 112006004612047-pct00154
실시예 1.59: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4- 클로로 -페닐)-우레아 (화합물 26)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.53에 기재된 바와 유사한 방식으로 4-클로로페닐 이소시아네이트로 처리하여 화합물 26 (12 mg, 30%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00155
실시예 1.60: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐]-3-(4-이소프로필-페닐)-우레아 (화합물 76)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.53에 기재된 바와 유사한 방식으로 4-이소프로필페닐 이소시아네이트로 처리하여 화합물 76 (1.3 mg, 2%)을 수득하였다 (주의: 화합물 76은 침전되지 않았음). 따라서, CH2Cl2를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 5 mL 중에 용해시키고, 분취 HPLC로 정제하였다.
Figure 112006004612047-pct00156
실시예 1.61: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(2,4- 디클로로 -페닐)-우레아 (화합물 77)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.53에 기재된 바와 유사한 방식으로 2,4-디클로로페닐 이소시아네이트로 처리하여 화합물 77 (16.4 mg, 24%)을 수득하였다 (주의: 화합물 77은 침전되지 않았음). 따라서, CH2Cl2를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 5 mL 중에 용해시키고, 분취 HPLC로 정제하였다.
Figure 112006004612047-pct00157
실시예 1.62: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-나프탈렌-1-일-우레아 (화합물 78)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.53에 기재된 바와 유사한 방식으로 1-나프틸 이소시아네이트로 처리하여 화합물 78 (21.1 mg, 60%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00158
실시예 1.63: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4- 클로로 -2-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (화합물 79)의 제조
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.53에 기재된 바와 유사한 방식으로 4-클로로-2-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트로 처리하여 화합물 79 4.4 mg (8%)을 수득하였다 (주의: 화합물 79는 침전되지 않았음). 따라서, CH2Cl2를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 5 mL 중에 용해시키고, 분취 HPLC로 정제하였다.
Figure 112006004612047-pct00159
실시예 1.64: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4- 트리플루오로메틸 -페닐)-우레아 (화합물 80)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.53에 기재된 바와 유사한 방식으로 4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트로 처리하여 화합물 80 8 mg (15%)을 수득하였다 (주의: 화합물 80은 침전되지 않았음). 따라서, CH2Cl2를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DMSO 5 mL 중에 용해시키고, 분취 HPLC로 정제하였다.
Figure 112006004612047-pct00160
실시예 1.65: 1-(4- 브로모 - 페닐 )-3-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -페닐]-우레아 (화합물 81)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.53에 기재된 바와 유사한 방식으로 4-브로모페닐 이소시아네이트로 처리하여 화합물 81 (2.3 mg, 6%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00161
실시예 1.66: 1-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-메톡시-페닐]-우레아 (화합물 82)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.53에 기재된 바와 유사한 방식으로 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트로 처리하여 화합물 82 (21.5 mg, 32%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00162
실시예 1.67: 중간체 3-(4- 플루오로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐아민의 제조.
하기에 나타낸 바와 같이 3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민의 제조에 2가지 환원법을 사용하였다:
환원법 A: EtOH (25 mL) 중 4-플루오로-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (205 mg, 0.817 mmol)을 Sn(II) 클로라이드 디히드레이트 (626.3 mg, 2.45 mmol)로 처리하고 50℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각 시키고 10% NaOH (100 ml)를 첨가하였다. EtOAc (50 ml)를 첨가하고 유기층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고 유기물을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO (5 ml) 중에 용해시키고, HPLC로 정제하여 연갈색 오일로서 3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 85 mg (47%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00163
환원법 B: EtOH (10 mL) 중 4-플루오로-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (109 mg, 0.434 mmol)을 Pd-C (10 wt.%, 데구사)로 처리하고 H2 기구로 슬러리를 통해 발포시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 연갈색 오일로서 3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 93 mg (97%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00164
환원법 A 및 B에 사용된 중간체 4-플루오로-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸을 하기의 방식으로 제조하였다:
5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (300.0 mg, 1.29 mmol)을 폴리프로필렌 20 mL 신틸레이션 바이알 내의 ACN (15 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액에 셀렉트플루오르 (913.9 mg, 2.58 mmol)를 첨가하고 혼합물을 아르곤으로 탈기시 키고 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 EtOAc 50 mL 및 3N HCl 30 mL 중에 용해시켰다. 유기층을 분리시키고 수성층을 EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테지 SiO2, 헥산 (0.01% TEA)/EtOAc 구배 용리)로 정제하여 백색 고형물로서 4-플루오로-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 108 mg (33%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00165
실시예 1.68: 1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-[3-(4- 플루오로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -페닐]-우레아 (화합물 27)의 제조.
3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (49 mg, 0.22 mmol)을 CH2Cl2 3 mL 중에 용해시키고, 4-클로로페닐이소시아네이트 (40 mg, 0.27 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, DMSO (5 ml) 중에 용해시키고, HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 화합물 27 (41 mg, 49% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00166
실시예 1.69: 1-[3-(4- 플루오로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4- 플루오로 -페닐)-우레아 (화합물 31)의 제조.
3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (45 mg, 0.20 mmol)을 CH2Cl2 3 mL 중에 용해시키고, 4-플루오로페닐이소시아네이트 (28 ㎕, 0.24 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 화합물을 용액에 침전시키고 여과하고 CH2Cl2로 세척하여 백색 고형물로서 화합물 31 (56 mg, 77% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00167
실시예 1.70: 1-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-3-[3-(4- 플루오로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-메톡시-페닐]-우레아 (화합물 32)의 제조.
3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.69에 기재된 바와 유사한 방식으로 3,4-디플루오로페닐이소시아네이트로 처리하여 화합물 32 (27 mg, 63% 수율)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00168
실시예 1.71:1-[3-(4- 플루오로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(3- 플루오로 -페닐)-우레아 (화합물 33)의 제조.
3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.68에 기재된 바와 유사한 방식으로 3-플루오로페닐이소시아네이트로 처리하여 화합물 33 (15 mg, 55% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00169
실시예 1.72: 1-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-3-[3-(4- 플루오로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-메톡시-페닐]-우레아 (화합물 37)의 제조.
3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.68에 기재된 바와 유사한 방식으로 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트로 처리하여 화합물 37 (21 mg, 58% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00170
실시예 1.73: 1-(3- 클로로 - 페닐 )-3-[3-(4- 플루오로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -페닐]-우레아 (화합물 83)의 제조.
3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.68에 기재된 바와 유사한 방식으로 3-클로로페닐이소시아네이트로 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배 용리)로 추가 정제하여 화합물 83 (10 mg, 27% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00171
실시예 1.74: 1-(4- 브로모 - 페닐 )-3-[3-(4- 플루오로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡 시 -페닐]-우레아 (화합물 85)의 제조.
3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.68에 기재된 바와 유사한 방식으로 4-브로모페닐이소시아네이트로 처리하여 화합물 85 (27 mg, 60% 수율)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00172
실시예 1.75: 1-[3-(4- 플루오로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4- 트리플루오로메틸 -페닐)-티오우레아 (화합물 86)의 제조.
3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.69에 기재된 바와 유사한 방식으로 4-트리플루오로메틸페닐티오이소시아네이트로 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테지 SiO2, 헥산/EtOAc 구배 용리)로 추가 정제하여 화합물 86 (38 mg, 68% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00173
실시예 1.76: 1-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3-[3-(4- 플루오로 -2- 메틸 -2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐]-우레아 (화합물 84)의 제조.
3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.68에 기재된 바와 유사한 방식으로 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트로 처리하여 화합물 84 (15 mg, 29% 수율)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00174
실시예 1.77: 1-[3-(4- 플루오로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4- 메톡시 -페닐)-우레아 (화합물 87)의 제조.
3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.68에 기재된 바와 유사한 방식으로 4-메톡시페닐이소시아네이트로 처리하였다. 추가적으로 잔류물을 CH2Cl2로 세척하여 화합물 87 (18 mg, 29% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00175
실시예 1.78: 1-(3-아세틸- 페닐 )-3-[3-(4- 플루오로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -페닐]-우레아 (화합물 88)의 제조.
3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.68에 기재된 바와 유사한 방식으로 3-아세틸페닐이소시아네이트로 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배 용리)로 추가 정제하여 화합물 88 (36 mg, 53% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00176
실시예 1.79: 1-[3-(4- 플루오로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4- 트리 플루오로메틸 -페닐)-우레아 (화합물 89)의 제조.
3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.69에 기재된 바와 유사한 방식으로 4-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트로 처리하여 화합물 89 (24 mg, 49% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00177
실시예 1.80: 1-[3-(4- 플루오로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(3- 트리플루오로메틸 -페닐)-우레아 (화합물 90)의 제조.
3-(4-플루오로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민을 실시예 1.69에 기재된 바와 유사한 방식으로 3-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트로 처리하여 화합물 90 (37 mg, 48% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00178
실시예 1.81: 중간체 3-(4- 브로모 -2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐아민의 제조.
에탄올 (5.O mL) 중 4-브로모-1-이소프로필-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1H-피라졸 (0.50 g, 1.47 mmol)의 용액에 SnCl2?2H20 (1.3 g, 5.88 mmol)를 첨가하고 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하였다. 에탄올을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 흡수시키고 10% NaOH (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상 에서 건조시키고 증발시켜 연황색 고형물을 수득하였다. 조물질을 바이오테지 실리카 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 3/1)를 통해 정제하여 연황색 고형물로서 3-(4-브로모-2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.38 g, 85%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00179
중간체 4-브로모-1-이소프로필-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1H-피라졸을 하기의 방식으로 제조하였다:
A. 1-이소프로필-1H-피라졸: 수성 수산화나트륨 (123.5 g NaOH/ 물 200 mL) 중 피라졸 (50.0 g, 735.3 mmol)의 용액에 이소프로필 브로마이드 (180.0 g, 1470.1 mmol)를 첨가하고 이어서 혼합물을 6-7일 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트 (3 x 300 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 연황색 오일을 수득하고, 쿠겔로흐 (Kugelrohr)를 통해 140℃에서 10 Torr로 증류시켜 무색의 오일로서 1-이소프로필-1H-피라졸 (43 g, 53%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00180
B. 2-이소프로필-2H-피라졸-3-보론산: n-BuLi (17.46 g, 110 mL, 273 mM, 헥산 중)을 -78℃에서 30분에 걸쳐 1-이소프로필-1H-피라졸 (25.0 g, 227 mmol)의 THF 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 시킨 트리이소프로폭시 보로네이트 (170.0 g, 909 mmol)의 용액에 캐뉼라를 통해 45분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 M, 170 mL)로 pH 6-7로 조정하였다. 용매를 무수상태로 증발시키고, 생성된 잔류물을 1:1 에틸아세테이트:디클로로메탄으로 연마처리하고, 현탁액을 여과하고 용매를 진공하에 증발시켜 무색의 고형물로서 2-이소프로필-2H-피라졸-3-보론산 (20.0 g, 58%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00181
C. 1-이소프로필-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1H-피라졸: DME 중 트리플루오로-메탄술폰산 2-메톡시-5-니트로-페닐 에스테르 (4.1 g, 13.6 mmol; 제조예 1.1, 단계 B 참조), 2-이소프로필-2H-피라졸-3-보론산 (5.2 g, 34.1 mmol), 및 무수 Cs2CO3 (17.7 g, 54.4 mmol)의 혼합물에 아르곤 하에 Pd(PPh3)4 (0.79 g, 0.68 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 무수상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고 용액을 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 갈색 고형물로서 조 생성물을 수득하였다. 조물질을 바이오테지 실리카 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 3/1)를 통해 정제시켜서 무색의 고형물로서 1-이소프로필-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1H-피라졸 (1.88 g, 52%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00182
D. 4-브로모-1-이소프로필-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1H-피라졸: DMF (10 mL) 중 1-이소프로필-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1H-피라졸 (1.0 g, 3.83 mmol)의 교반되고, 빙냉된 용액에 NBS (0.75 g, 4.22 mmol)를 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 격렬하게 교반하면서 냉수 혼합물에 부어서 백색 고형물을 형성하고, 이를 여과시키고 DMF가 없어질 때까지 냉수로 세척하였다. 고형물을 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 4-브로모-1-이소프로필-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1H-피라졸 (1.25 g, 96%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00183
실시예 1.82: 중간체 3-(4- 클로로 -2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐아민의 제조.
에탄올 (5.0 mL) 중 4-클로로-1-이소프로필-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1H-피라졸 (0.18 g, 0.61 mmol)의 용액에 SnCl2?2H20 (0.56 g, 2.44 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 55℃에서 가열하였다. 에탄올을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 흡수시키고 10% NaOH (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 연황색 고형물을 수득하였다. 조물질을 바이오테지 실리카 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 3/1)로 정제하여 연황색 고형물 3-(4-클로로-2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.116 g, 75%)을 수득하였 다.
Figure 112006004612047-pct00184
중간체 4-클로로-1-이소프로필-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1H-피라졸을 하기의 방식으로 제조하였다:
DMF (10 mL) 중 실시예 1.81, 단계 C (1.0 g, 3.83 mmol)로부터 얻은 1-이소프로필-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1H-피라졸의 교반되고 빙냉된 용액에 NCS (0.56 g, 4.22 mmol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변온도로 가온하고 55℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 격렬하게 교반하면서 냉수 혼합물에 부어 백색 고형물을 형성하고, 이를 여과하고 DMF가 없어질 때까지 냉수로 세척하였다. 고형물을 진공하에 건조시켜 4-클로로-1-이소프로필-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1H-피라졸 (1.1 g, 97%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00185
실시예 1.83: 중간체 3-(2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐아민의 제조.
에탄올 (5.O mL) 중, 실시예 1.81, 단계 C로부터 얻은 1-이소프로필-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1H-피라졸 (0.57 g, 2.18 mmol)의 용액에 SnCl2?2H20 (1.97 g, 8.74 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 55℃에서 가열하였다. 에탄올을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에 흡수시키고 10% NaOH (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 연황색 고형물을 수득하였다. 조물질을 바이오테지 실리카 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 3/1)를 통해 정제하여 연황색 고형물 3-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.465 g, 94%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00186
실시예 1.84: 1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-[3-(2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-우레아 (화합물 43)의 제조.
CH2Cl2 중 3-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.1 g, 0.433 mmol)의 용액에 4-클로로페닐 이소시아네이트 (0.0733 g, 0.476 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드/헥산 (1:1)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 43 (0.050 g, 30%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00187
실시예 1.85: 1-(4- 플루오로 - 페닐 )-3-[3-(2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -페닐]-우레아 (화합물 44)의 제조.
CH2Cl2 중 3-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.1 g, 0.433 mmol)의 용액에 4-플루오로 페닐 이소시아네이트 (0.0652 g, 0.476 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 메틸렌 클로라이드/헥산 (1:1)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 44 (0.050 g, 30%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00188
실시예 1.86: 1-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-3-[3-(2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -페닐]-우레아 (화합물 46)의 제조.
CH2Cl2 중 3-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.1 g, 0.433 mmol)의 용액에 3,4-디플루오로 페닐 이소시아네이트 (0.067 g, 0.476 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드/헥산 (1:1)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 46 (0.078 g, 42%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00189
실시예 1.87: 1-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-3-[3-(2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-4-메톡시-페닐]-우레아 (화합물 47)의 제조.
CH2Cl2 중 3-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.1 g, 0.433 mmol)의 용액에 3-클로로-4-플루오로 페닐 이소시아네이트 (0.075 g, 0.476 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드/헥산 (1:1)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 47 (0.090 g, 52%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00190
실시예 1.88: 1-(2- 클로로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-3-[3-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐]-우레아 (화합물 48)의 제조.
CH2Cl2 중 3-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.1 g, 0.433 mmol)의 용액에 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (0.106 g, 0.476 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드/헥산 (1:1)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 48 (0.109 g, 56%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00191
실시예 1.89: 1-[3-(4- 브로모 -2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-( 4-클로로 -페닐)-우레아 (화합물 49)의 제조.
CH2Cl2 중 3-(4-브로모-2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.08 g, 0.258 mmol)의 용액에 4-클로로 페닐 이소시아네이트 (0.041 g, 0.263 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드/헥산 (1:1)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 49 (0.052 g, 42%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00192
실시예 1.90: 1-[3-(4- 브로모 -2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아 (화합물 50)의 제조.
CH2Cl2 중 3-(4-브로모-2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.08 g, 0.258 mmol)의 용액에 4-플루오로 페닐 이소시아네이트 (0.036 g, 0.263 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드/헥산 (1:1)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 50 (0.037 g, 32%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00193
실시예 1.91: 1-[3-(4- 브로모 -2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레아 (화합물 51)의 제조.
CH2Cl2 중 3-(4-브로모-2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.08 g, 0.258 mmol)의 용액에 3,4-디플루오로 페닐 이소시아네이트 (0.041 g, 0.263 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드/헥산 (1:1)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 51 (0.096 g, 80%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00194
실시예 1.92: 1-[3-(4- 브로모 -2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-우레아 (화합물 52)의 제조.
CH2Cl2 중 3-(4-브로모-2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.08 g, 0.258 mmol)의 용액에 3-클로로-4-플루오로 페닐 이소시아네이트 (0.045 g, 0.263 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드/헥산 (1:1)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 52 (0.067 g, 54%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00195
실시예 1.93: 1-[3-(4- 브로모 -2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-( 2클로로 -4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (화합물 53)의 제조.
CH2Cl2 중 3-(4-브로모-2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.08 g, 0.258 mmol)의 용액에 3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐 이소시아네이트 (0.059 g, 0.263 mmol)를 첨가하고 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드/헥산 (1:1)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 53 (0.1 g, 73%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00196
실시예 1.94: 1-[3-(4- 클로로 -2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (화합물 45)의 제조.
CH2Cl2 중 3-(4-클로로-2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0. 1 g, 0.433 mmol)의 용액에 4-클로로-페닐 이소시아네이트 (0.073 g, 0.476 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드/헥산 (1:1)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 45 (0.097 g, 54%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00197
실시예 1.95: 1-[3-(4- 클로로 -2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아 (화합물 54)의 제조.
CH2Cl2 중 3-(4-클로로-2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.1 g, 0.433 mmol)의 용액에 4-플루오로-페닐 이소시아네이트 (0.065 g, 0.476 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드/헥산 (1:1)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 54 (0.055 g, 33%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00198
실시예 1.96: 1-[3-(4- 클로로 -2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레아 (화합물 55)의 제조.
CH2Cl2 중 3-(4-클로로-2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (O.1 g, 0.433 mmol)의 용액에 3,4-디플루오로-페닐 이소시아네이트 (0.075 g, 0.476 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드/헥산 (1:1)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 55 (0.062 g, 35%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00199
실시예 1.97: 1-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-3-[3-(4- 클로로 -2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-4-메톡시-페닐]-우레아 (화합물 56)의 제조.
CH2Cl2 중 3-(4-클로로-2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0. 1 g, 0.433 mmol)의 용액에 3-클로로-4-플루오로-페닐 이소시아네이트 (0.082 g, 0.476 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드/헥산 (1:1)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 56 (0.052 g, 28%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00200
실시예 1.98: 1-[3-(4- 클로로 -2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (화합물 57)의 제조.
CH2Cl2 중 3-(4-클로로-2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0. 1 g, 0.433 mmol)의 용액에 2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐 이소시아네이트 (0.107 g, 0.476 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 메틸렌 클로라이드/헥산 (1:1)으로 세척하고 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 57 (0.085 g, 40%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00201
실시예 1.99: 중간체 3-(4- 브로모 -2- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-메톡시-페닐아민의 제조.
EtOH (0.7 mL) 중 4-브로모-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸 (0.08 g, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 SnCl2?2H20 (0.18 g, 0.80 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 교반하고 이어서 진공하에 EtOH을 제거하였다. 생성된 고형물을 EtOAc 중에 용해시키고 pH가 6이 될 때까지 1N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 셀라이트를 통해 여과 하였다. 수성상을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 백색 고형물로서 3-(4-브로모-2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.06 g, 0.17 mmol, 2단계 후 99% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00202
중간체 4-브로모-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸을 하기의 방식으로 제조하였다:
A. 2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-보론산: 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸 (1.00 g, 6.66 mmol)을 오븐-건조된 둥근바닥 플라스크 내 THF (25 mL) 중에 용해시키고 아세톤/무수 빙조 내에서 -78℃로 냉각시켰다. 2.5 M n-부틸 리튬/헥산 (3.196 mL, 7.99 mmol)을 교반된 용액에 적가하고 이어서 트리이소프로필 보레이트 (5.01 g, 26.64 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 pH 6으로 조정하고 이어서 THF를 진공하에 제거하였다. 수성상을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 백색 고형물로서 2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-보론산 (1.12 g, 5.80 mmol, 87% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00203
B. 5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸: 트리플루오로-메탄술폰산 2-메톡시-5-니트로-페닐 에스테르 (0.10 g, 0.34 mmol), 2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-보론산 (0.10 g, 0.52 mmol, 1.5 당량) 및 Na2CO3 (0.04 g, 0.41 mmol, 1.2 당량)를 아르곤 플러쉬된 둥근 바닥 플라스크 내에서 DME (6 mL) 및 H20 (0.6 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시키고, 이어서 Pd(PPh3)4 (0.04 g, 0.03 mmol, 0.01 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 5분 동안 아르곤 하에 탈기시키고 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, DME를 진공하에 제거하고 조 반응 혼합물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 = 5%에서 30%)로 정제하였다. 최종 정제를 역상 C-18 HPLC를 통해 수행하여 5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸 (0.05 g, 0.17 mmol, 49% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00204
C. 4-브로모-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸: DMF (1/3 mL) 중 NBS (0.03 g, 0.18 mmol, 1.1 당량)를 DMF (2/3 mL) 중 5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸 (0.05 g, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고 TLC로 생성물이 없음을 확인하였다. NBS 추가 당량을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. NBS의 제2 및 제3 당량을 첨가하고 다음날 반 응을 완료시켰다. DMF를 진공하에 제거하고 조 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수(3 x 10 mL)로 세척하였다. EtOAc 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 부분적으로 정제된 생성물 4-브로모-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸 (0.08 g)을 연황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00205
실시예 1.100: 중간체 3-(4- 클로로 -2- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-메톡시-페닐아민의 제조.
EtOH (1.0 mL) 중 4-클로로-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸 (0.11 g, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 SnCl2?2H20 (0.30 g, 1. 31 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반하고 이어서 EtOH을 진공하에 제거하였다. 생성된 고형물을 EtOAc 중에 용해시키고 pH가 6이 될 때까지 1N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성상을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 백색 고형물로서 3-(4-클로로-2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.067 g, 0.22 mmol, 2단계 후 66% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00206
중간체 4-클로로-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1 H-피라졸을 하기의 방식으로 제조하였다:
DMF (2/3 mL) 중에 용해된 NCS (0.05 g, 0.37 mmol, 1.1 당량)를 0℃에서 DMF (1 1/3 mL) 중 5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸 (0.1 g, 0.33 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다 (실시예 1.99 참조). 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고 TLC로 생성물이 없음을 확인하였다. NCS의 추가 당량을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하여 반응을 완료시켰다. DMF를 진공하에 제거하고 조 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 염수 (3 X 10 mL)로 세척하였다. EtOAc 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 부분적으로 정제된 생성물 4-클로로-5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸 (0.13 g)을 연황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00207
실시예 1.101: 중간체 4- 메톡시 -3-(2- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐아민의 제조
SnCl2?2H20 (0.15 g, 0.66 mmol, 4.0 당량)를 EtOH (2.0 mL) 중 5-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸의 교반된 용액에 첨가하였다 (실시예 1.99 참조). 상기 혼합물을 환류하에 4시간 동안 교반하고 EtOH를 진공하에 제거하였다. 생성된 고형물을 EtOAc 중에 용해시키고 1N NaOH를 pH가 6이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 4-메톡시-3-(2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (0.04 g, 0.15 mmol, 97% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00208
실시예 1.102: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (화합물 38)
화합물 38을 위한 우레아 합성 ( 실시예 1.103-1.106 에 대한 일반적인 절차): CH2Cl2 (1 mL) 중 아닐린 3-(4-브로모-2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.03 g, 0.08 mmol)의 교반된 용액에 4-클로로페닐 이소시아네이트 (0.01 g, 0.08 mmol, 1.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 백색 고형물을 침전시키고 여과하고 냉 CH2Cl2로 세척하여 백색 고형물로서 화합물 38 (0.02 g, 0.04 mmol, 50% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00209
실시예 1.103: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아 (화합물 39).
3-(4-브로모-2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.03 g, 0.08 mmol)을 실시예 1.102에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (2.0 mL) 중 4-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.01 g, 8.99 ㎕, 0.08 mmol, 1.1 당량)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 39 (0.03 g, 0.05 mmol, 64% 수율)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00210
실시예 1.104: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아 (화합물 40).
3-(4-클로로-2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.03 g, 0.11 mmol)을 실시예 1.102에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (4.0 mL) 중 4-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.02 g, 14.6 ㎕, 0.13 mmol, 1.2 당량으로 처리하였다. 생성물을 역상 C-18 HPLC를 통해 추가 정제하여 백색 고형물로서 화합물 40 (0.03 g, 0.07 mmol, 63% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00211
실시예 1.105: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 -페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (화합물 41).
3-(4-클로로-2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (0.03 g, 0.11 mmol)을 실시예 1.102에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (4.0 mL) 중 4-클로로페닐 이소시아네이트 (0.02 g, 0.13 mmol, 1.2 당량)로 처리하였다. 생성물을 역상 C-18 HPLC를 통해 추가 정제하여 백색 고형물로서 화합물 41 (0.03 g, 0.06 mmol, 56% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00212
실시예 1.106: 1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-[4- 메톡시 -3-(2- 메틸 -5- 트리플루오로메틸 -2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아 (화합물 42).
4-메톡시-3-(2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (0.02 g, 0.08 mmol)을 실시예 1.102에 기재된 바와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (3.0 mL) 중 4-클로로페닐 이소시아네이트 (0.01 g, 10.45 ㎕, 0.093 mmol, 1.2 당량)로 처리하였다. 생성물을 역상 C-18 HPLC를 통해 추가 정제하여 백색 고형물로서 화합물 42 (0.03 g, 0.07 mmol, 88% 수율)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00213
실시예 1.107: 중간체 1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-(4-옥소-4H- 크로멘 -6-일)- 우레아의 제조.
단계 1: 6-아미노- 크로멘 -4-온의 제조.
아르곤으로 퍼지된 메탄올/에틸 아세테이트 (100 mL/20 mL) 중 6-니트로크로몬 (2.0 g, 10.5 mmol)의 용액에 5% Pd/C (데구사-습식, 0.5 g) 촉매를 첨가하였다. 수소 기체를 2시간 동안 교반하면서 슬러리를 통해 버블링시키고, LCMS 및 TLC로 출발 물질이 없음을 확인하였다. 소비된 팔라듐 촉매를 셀라이트를 통해 여 과하고, 고형물을 메탄올로 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 증발시켜 연황색 고형물로서 6-아미노-크로멘-4-온 (1.58 g, 94%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00214
단계 2: 1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-(4-옥소-4H- 크로멘 -6-일)- 우레아의 제조.
교반되고 80℃로 가열된 톨루엔 (200 mL) 중 6-아미노크로몬 (3.0 g, 18.6 mmol)의 슬러리에 4-클로로페닐 이소시아네이트 (3.2 g, 20.5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 침전물을 여과하고 메탄올로 세척하였다. 잔류물을 진공하에 건조시켜 황색 분말로서 1-(4-클로로-페닐)-3-(4-옥소-4H-크로멘-6-일)-우레아 (5.8 g, 99%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00215
실시예 1.108: 1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-[4-히드록시-3-(2- 메틸 - 2H - 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-우레아 (화합물 119)의 제조.
피리딘 중 메틸 히드라진 (1.46 g, 31.6 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 피리딘 중 1-(4-클로로-페닐)-3-(4-옥소-4H-크로멘-6-일)-우레아 (2.5 g, 7.9 mmol)의 슬러리를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 추가 2시간 동안 둔 다음 천천히 실온으로 가온하였다. 6시간 후에 반응 혼합물이 투명해졌다. 반응물을 이 온도에서 18시간 동안 교반하고 피리딘을 증발시켰다. 어두운 색의 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고 Varian Prep. HPLC 시스템을 사용하여 정제하였다. 2가지 위치이성질체를 분리하였다. 화합물 119를 함유하는 분획을 진공하에 건조시켜 무색의 분말로서 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-히드록시-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아 (1.78 g, 47%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00216
실시예 1.109: 1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-[4-히드록시-3-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-우레아 (화합물 154)의 제조.
피리딘 중 메틸 히드라진 (1.46 g, 31.6 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 피리딘 중 화합물 119 (2.5 g, 7.9 mmol)의 슬러리를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 추가 2시간 동안 둔 다음 실온으로 천천히 가온하였다. 6시간 후에 반응 혼합물이 투명해졌다. 반응물을 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 피리딘을 증발시켰다. 어두운 색의 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고 Varian 제조 HPLC 시스템, 60 mL/분의 유속 및 λ=240을 사용하여 정제하였다. 위치이성질체를 분리하였다. 화합물 154를 함유하는 분획을 진공하에 건조시켜 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-히드록시-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아 (0.3 g, 12%)를 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00217
실시예 1.110: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-히드록시- 페닐 ]-3-(4- 클 로로 -페닐)-우레아 (화합물 121)의 제조.
DMF (2.0 mL) 중 화합물 119 (0.22 g, 0.63 mmol)의 교반되고 냉각된 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.168 g, 1.26 mmol)를 첨가하였다. LCMS로 출발 물질이 없음을 확인할 때까지 (2.5시간) 반응물을 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2S203 및 NaHCO3를 함유하는 냉각된 빙수에 붓고 생성된 고형물을 여과하고, 빙냉수로 세척하고 진공하에 건조시켜 회백색 고형물로서 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-히드록시-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (0.14 g, 58%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00218
실시예 1.111: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (화합물 128)의 제조.
THF (25 mL) 중 화합물 119, 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-히드록시-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아 (0.1 g, 0.2923 mmol), 트리페닐 포스핀 (0.291 g, 1.1078 mmol) 및 3-디메틸 아미노 프로판올 (0.114 g, 1.099 mmol)의 교반되고 냉각된 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.224 g, 1.104 mmol)를 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. THF를 증발시키고 시럽을 DMSO 중에 용해시키고 60 mL/분의 유속 및 λ=240을 사용하여 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켰다. 핑크색의 잔류물을 SiO2 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 2차 증류하였다 (용리 액: DCM 중 1% 메탄올에서 DCM 중 15% 메탄올). 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 무색의 고형물로서 수득하였다. 메탄올 중 고형물의 냉각된 용액에 메탄올 중 N-클로로숙신이미드 (0.044 g, 0.3215 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 교반하였다. 그 후, 메탄올을 증발시키고 용리액으로서 DCM 중 실리카 및 15% 메탄올을 사용하여 잔류물을 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고 진공하에 건조시켜 회백색 고형물로서 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (0.015 g, 12%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00219
실시예 1.112: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-페닐]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레아 (화합물 148)의 제조.
메탄올 중 화합물 136 (0.03 g, 0.0698 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.014 g, 0.077 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 용리액으로서 1% MeOH/DCM에서 15% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공하에 증발시켜 회백색 고형물로서 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레아 (0.014 g, 40%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00220
실시예 1.113: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-페닐]-3-(2-클로로-페닐)-우레아 (화합물 149)의 제조.
메탄올 중 화합물 140 (0.04 g, 0.0936 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.018 g, 0.102 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 용리액으로서 1% MeOH/DCM에서 15% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공하에 증발시켜 회백색 고형물로서 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-3-(2-클로로-페닐)-우레아 (0.02 g, 42%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00221
실시예 1.114: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-3-(2-플루오로-페닐)-우레아 (화합물 150)의 제조.
메탄올 중 화합물 138 (0.04 g, 0.0972 mmol)의 냉각되고 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.019 g, 0.107 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반하고 주변 온도로 가온하였다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 용리액으로서 1% MeOH/DCM에서 15% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 상에서 정제하였 다. 생성물을 함유하는 분획을 진공하에 증발시켜 회백색 고형물로서 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-3-(2-플루오로-페닐)-우레아 (0.02 g, 42%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00222
실시예 1.115: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-히드록시-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아 (화합물 103)의 제조.
1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아 (화합물 8, 1.44 g, 3.30 mmol)를 무수 CH2Cl2 (30 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 냉수조에서 0℃로 냉각시키면서 교반하였다. 추가 10분 동안 교반한 후에, AlCl3 (1.76 g, 13.20 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 추가 20분 동안 교반하고, 이어서 온도를 80℃로 증가시켰다. 1시간 후에, TLC 및 LC/MS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. EtOAc (2 x 50 mL) 및 10% 포타슘 소듐 타르트레이트 (2 x 50 mL)로 후처리하였다. 이 후처리후, 알루미늄을 용액에서 제거하였다. 이어서 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서 잔류물을 HPLC로 정제하여 화합물 103 1.43 g (100%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00223
실시예 1.116: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아 (화합물 123)의 제조.
화합물 103 (73.7 mg, 0.17 mmol)을 무수 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 이어서 PPh3 (173 mg, 0.64 mmol) 및 2-디메틸아미노 에탄올 (65.5 ㎕, 0.63 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 5분 동안 교반한 후에, DIAD (127 ㎕, 0.64 mmol)를 반응물에 적가하였다. 30분 후에 TLC 및 LC/MS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (바이오테지, SiO2, 디클로로메탄/메탄올 구배 용리)로 2회 및 HPLC로 2회 정제하여 연갈색 오일로서 화합물 123 (26.4 mg, 31%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00224
실시예 1.117: (2-{2-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[3-(2,4-디플루오 로 -페닐)-우레이도]-페녹시}-에틸)-카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 화합물147 )의 제조.
화합물 147을 N-Boc-아미노에탄올 및 DEAD를 사용하여 실시예 1.116에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 화합물 147 (25 mg, 39%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00225
실시예 1.118: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-히드록시-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (화합물 58)의 제조.
화합물 1 (1.56 g, 3.58 mmol)을 무수 CH2Cl2 (50 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 냉수조에서 0℃로 냉각시키면서 교반하였다. 추가 10분 동안 교반한 후에, AlCl3 (1.91 g, 14.32 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 추가 20분 동안 교반하고, 후에 온도를 80℃로 증가시켰다. 1시간 후에, TLC 및 LC/MS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. EtOAc (2 x 50 mL) 및 10% 포타슘 소듐 타르트레이트 (2 x 50 mL)로 후처리하였다. 이 후처리후, 알루미늄을 용액에서 제거하였다. 이어서 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 화합물 58 (402 ㎎, 27%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00226
실시예 1.119: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐]-3-(3-클로로-페닐)-우레아 (화합물 91)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (30 mg, 0.13 mmol)을 실시예 1.53과 유사한 방식으로 3-클로로페닐 이소시아네이트 (17 ㎕, 0.14 mmol)로 처리하여 화합물 91 (25 mg, 46%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00227
실시예 1.120 : 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐]-3-(3,4-디플루오로-페닐)-우레아 (화합물 92)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (30 mg, 0.13 mmol)을 실시예 1.53과 유사한 방식으로 3,4-디플루오로페닐 이소시아네이트 (17 ㎕, 0.14 mmol)로 처리하여 화합물 92 (18.6 mg, 34%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00228
실시예 1.121: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(3,5-디플루오로-페닐)-우레아 (화합물 93)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (30 mg, 0.13 mmol)을 실시예 1.53과 유사한 방식으로 3,4-디플루오로페닐 이소시아네이트 (17 ㎕, 0.14 mmol)로 처리하여 화합물 93 (24.6 mg, 44%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00229
실시예 1.122: 1-벤조일-3-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐]-우레아 (화합물 95)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (20 mg, 0.08 mmol)을 실시예 1.53과 유사한 방식으로 벤질 이소시아네이트 (14 mg, 0.09 mmol)로 처리하여 화합물 95 (10 mg, 31%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00230
실시예 1.123: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐]-3-(2-플루오로-페닐)-우레아 (화합물 97)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (20 mg, 0.08 mmol)을 실시예 1.53과 유사한 방식으로 2-플루오로페닐 이소시아네이트 (10 ㎕, 0.09 mmol)로 처리하여 화합물 97 (8.0 mg, 26%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00231
실시예 1.124: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐]-3-(3-시아노-페닐)-우레아 (화합물 109)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (55 mg, 0.23 mmol)을 실시예 1.53과 유사한 방식으로 3-시아노페닐 이소시아네이트 (37 mg, 0.26 mmol)로 처리하여 화합물 109 (57 mg, 65%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00232
실시예 1.125 : 1-벤질-3-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]- 우레아 (화합물 105)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (59 mg, 0.25 mmol)을 실시예 1.53과 유사한 방식으로 벤질 이소시아네이트 (34 ㎕, 0.28 mmol)로 처 리하여 화합물 105 (42.7 mg, 46.1%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00233
실시예 1.126: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐]-3-(3-니트로-페닐)-우레아 (화합물 110)의 제조.
3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (36 mg, 0.15 mmol)을 실시예 1.53과 유사한 방식으로 3-니트로페닐 이소시아네이트 (28 mg, 0.17 mmol)로 처리하여 화합물 110 (8.7 mg, 15%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00234
실시예 1.127: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-[3-(1-히드록시-에틸)-페닐]-우레아 (화합물 94)의 제조.
화합물 17 (30.2 mg, 0.07 mmol, 실시예 1.24 참조)을 에탄올 (5 mL) 중에 용해시켰다. 소듐 보로히드라이드 (3.1 mg, 0.08 mmol)를 아르곤 기체하에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고 TLC 및 LC/MS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 혼합물을 1N 염산용액 (10 mL) 및 EtOAc (2 x 15 mL)로 후처리하였다. 유기층을 합하고 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서 잔류물을 HPLC로 정제하여 화합물 94 (19.4 mg, 63%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00235
실시예 1.128: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐]-3-[3-(1-히드록시이미노-에틸)-페닐]-우레아 (화합물 96)의 제조.
화합물 17 (54 mg, 0.12 mmol, 실시예 1.24 참조)을 에탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (17 mg, 0.24 mmol)를 아르곤 기체 하에 첨가하였다. 이어서 1N 염산용액으로 용액을 pH=4로 조정하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 TLC 및 LC/MS로 완료되었음을 확인하였다. 에탄올을 감압하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 EtOAc (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 후처리하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서 잔류물을 HPLC로 정제하여 화합물 96 (8.8 mg, 16%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00236
실시예 1.129: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4-클로로-2-히드록시-페닐)-우레아 (화합물 107)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (66 mg, 0.23 mmol)을 디클로로에탄 (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 다른 플라스크에서, 4-니트로페닐 클 로로포르메이트를 디클로로에탄 (3 mL) 중에 용해시키고 열총을 사용하여 충분히 용해될 때까지 용액을 가열하였다. 두 용액을 촉매량의 피리딘으로 합하고, 실온에서 교반하였다. 카르바메이트가 용액 중에 형성되면, "최상층" 스캐빈져를 첨가하였다. 혼합물을 급속하게 교반하고 2시간 후에 여과하였다. 이어서 2-아미노-5-클로로페놀을 피리딘 (1 mL) 중에 용해시키고 반응물에 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후에, TLC 및 LC/MS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 HPLC로 정제하여 화합물 107 (36.5 mg, 35%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00237
실시예 1.130: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(2,2- 디플루오로 -벤조[1,3]디옥솔-5-일)-우레아 (화합물 115)의 제조.
3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (63 mg, 0.22 mmol)을 실시예 1.129에 기재된 바와 유사한 방식으로 5-아미노-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔과 커플링시켜서 화합물 115 (32 mg, 30%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00238
실시예 1.131: 중간체 4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐아민의 제조.
단계 1: N-[4-히드록시-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]- 아세트아미드의 제조.
무수 1,2-디클로로에탄 (60 mL) 중 N-[4-메톡시-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드 (2.0 g, 8.15 mmol)의 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고 10분 동안 교반하였다. 무수 염화알루미늄 (4.35 g, 32.6 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 오일조로 옮기고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 포타슘 소듐 타르트레이트 (10%)로 2회 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고, HPLC로 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 상응하는 분획을 수집하고 동결건조시켜 백색 고형물로서 N-[4-히드록시-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드를 70% 수율로 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00239
단계 2: N-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]- 아세트아미드의 제조.
THF (40 mL) 중 N-[4-히드록시-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드 (0.85 g, 3.7 mmol)의 용액에 트리페닐 포스핀 (2.91 g, 11.1 mmol) 및 2-디메틸아미노 에탄올 (1.11 mL, 11.1 mmol)을 첨가하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) (2.15 mL, 11.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시키고 HPLC 상에서 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 1N NaOH로 중화시키고 EtOAc로 4회 추출하여 무색의 왁스 고형물로서 N-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드를 51.2% 수율로 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00240
단계 3: 4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐아민의 제조.
화합물 N-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드 (0.50 g, 1.7 mmol)를 에탄올 (25 mL) 중에 용해시키고, 물 (8 mL) 중 수산화나트륨 (1.5 g, 팔레트)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 다음 농축시켰다. 물 및 염수를 첨가한 다음 EtOAc로 4회 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하여 연갈색 오일로서 4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민을 87.5% 수율로 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00241
실시예 1.132: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아 (화합물 127)의 제조.
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (26.0 mg, 0.1 mmol)의 용액을 4-클로로페닐-이소시아네이트 (13.3 ㎕, 0.105 mmol)로 처리한 다음 용액 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축 시켜 오일형 잔류물을 수득하고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 구배 용리)로 정제하여 백색 고형물로서 화합물 127를 69.8% 수율로 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00242
실시예 1.133: 1-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아 (화합물 142)의 제조.
4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (26.0 mg, 0.1 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 4-플루오로페닐 이소시아네이트 (11.8 ㎕, 0.105 mmol)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 142를 66.4% 수율로 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00243
실시예 1.134: 1-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-3-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-3-(2- 메틸 -2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아 (화합물 141)의 제조.
4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (26.0 mg, 0.1 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트 (12.4 ㎕, 0.105 mmol)로 처리하여 백색 고형물로서 화합물 141을 73.3% 수율로 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00244
실시예 1.135: 1-(3-아세틸- 페닐 )-3-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-3-(2- 메틸 -2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아 (화합물 143)의 제조.
4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (26.0 mg, 0.1 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 3-아세틸페닐 이소시아네이트 (16.9 ㎕, 0.105 mmol)로 처리하여 무색의 왁스 고형물로서 화합물 143을 64.3% 수율로 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00245
실시예 1.136: 1-[4-(2-디메틸아미노- 에톡시 )-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-3-(3-메톡시-페닐)-우레아 (화합물 146)의 제조
4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (26.0 mg, 0.1 mmol)을 실시예 1.2에 기재된 바와 유사한 방식으로 3-메톡시페닐 이소시아네이트 (13.8 ㎕, 0.105 mmol)로 처리하여 무색의 왁스 고형물로서 화합물 146을 71.1% 수율로 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00246
실시예 1.137: 1-(2,2- 디플루오로 - 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)-3-[4-(2-디메틸아미노- 에 톡시 )-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아 (화합물 144)의 제조.
메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 4-(2-디메틸아미노-에톡시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (26.0 mg, 0.1 mmol)의 용액에 피리딘 (24.3 ㎕, 0.3 mmol) 및 4-니트로페닐클로로포르메이트 (20.2 mg, 0.1 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 5-아미노-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔 (11.6 ㎕, 0.1 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 농축하여 오일성 잔류물을 수득하고 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 구배 용리)로 정제하여 회백색 고형물로서 화합물 144를 14.0% 수율로 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00247
실시예 1.138: 1-[3-(4- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-히드록시- 페닐 ]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아 (화합물 120)의 제조.
무수 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)우레아 (화합물 77, 실시예 1.61) (0.270 g, 0.69 mmol)의 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고 10분 동안 교반하였다. 무수 염화알루미늄 (0.368 g, 2.76 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 오일조로 옮기고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포타슘 소듐 타르트레이트 (10%)로 2회 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 수득하고 HPLC를 통해 추가 정제하였다. 상응하는 분획을 수집하고 동결건조하여 백색 고형물로서 화합물 120을 75.0% 수율로 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00248
실시예 1.139: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아 (화합물 132)의 제조.
THF (3 mL) 중 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-히드록시-페닐]-3- (2,4-디플루오로-페닐)우레아 (상기 참조) (0.035 g, 0.09 mmol)의 용액에 트리페닐 포스핀 (0.071 g, 0.27 mmol) 및 2-디메틸아미노 에탄올 (27.1 ㎕, 0.27 mmol)을 첨가하고 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) (52.3 ㎕, 0.27 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하여 조 생성물을 수득하고 HPLC를 통해 정제하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 1N NaOH로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 구배 용리)로 2차 정제하여 회백색 고형물로서 화합물 132를 45.9% 수율로 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00249
실시예 1.140: 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아 (화합물 133)의 제조.
THF (3 mL) 중 1-[3-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-히드록시-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)우레아 (상기 참조) (0.035 g, 0.09 mmol)의 용액에 트리페닐 포스핀 (0.071 g, 0.27 mmol) 및 3-디메틸아미노 프로판올 (31.6 ㎕, 0.27 mmol)을 첨가한 다음 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) (52.3 ㎕, 0.27 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고 HPLC를 통해 정제하였다. 상응하는 분획을 수집하고, 1N NaOH로 중화시키고 EtOAc로 4회 추출하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/ MeOH 구배 용리)로 2차 정제하여 회백색 고형물로서 화합물 133을 25.4% 수율로 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00250
실시예 1.141: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 ]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (화합물 108)의 제조.
단계 A: (3- 브로모 -4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 카르밤산 tert -부틸 에스테르의 제조.
디옥산 (15 mL) 중 3-브로모-4-(트리플루오로메톡시)아닐린 (3.84 g, 15 mmol)의 용액을 디-tert-부틸-디카르보네이트 (4.91 g, 22.5 mmol)로 처리한 다음, 반응 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하여 오일성 잔류물을 수득하고 핵산으로 연마처리하였다. 침전물을 여과로 수집하여 백색 고형물로서 (3-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 61.0% 수율로 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00251
단계 B: [3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 ]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조.
25 mL 둥근 바닥 플라스크를 아르곤 분위기 하에 (3-브로모-4-트리플루오로메톡시-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (230.0 mg, 0.65 mmol), 1-메틸 피라졸 -5-보론산 (392.9 mg, 1.93 mmol), 소듐 카르보네이트 (137.8 mg, 1.3 mmol), DME (5 mL) 및 물 (0.5 mL)로 충전하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (75.1 mg, 0.065 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 아르곤으로 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (10 mL)를 첨가한 다음 염수 및 물로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 잔류물을 수득하고 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배 용리)로 정제하여 회백색 고형물로서 [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-트리플루오로메톡시-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 36.5% 수율로 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00252
단계 C: [3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 ]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조.
DMF (1.5 mL) 중 [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-트리플루오로메톡시-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (65 mg, 0.18 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (35.6 mg, 0.2 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 및 물로 세척하였다. 유기층을 분리시키고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 오일성 잔류물을 수득하고 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배 용리)로 정제하여 백색 고형물로서 [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-트리플루오로메톡시-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 89.2% 수율로 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00253
단계 D: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 트리플루오로 - 메톡시 - 페 닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (화합물 108)의 제조.
메틸렌 클로라이드 (0.5 mL) 중 [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-트리플루오로메톡시-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (21.8 mg, 0.05 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 무색의 오일로서 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-트리플루오로메톡시-페닐아민 트리플루오로아세테이트를 정량 수율로 수득하였다. LCMS m/z(%)= 336 (M+H 79Br, 100), 338 (M+H 81Br, 95). 이 화합물을 메틸렌 클로라이드 (0.8 mL) 중에 용해시킨 다음 N,N-디이소프로필에틸아민으로 pH = 7-8이 될 때까지 처리하였다. 4-클로로페닐 이소시아네이트 (8.5 mg, 0.055 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켜 잔류물을 수득하고 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배 용리)로 정제하여 백색 고형물로서 화합물 108을 62.0% 수율로 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00254
실시예 1.142: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-트리플루오로메톡시-페 닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아 (화합물 113)의 제조.
메틸렌 클로라이드 (0.5 mL) 중 [3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-트리플루오로메톡시-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (21.8 mg, 0.05 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 무색의 오일로서 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-트리플루오로메톡시-페닐아민 트리플루오로아세테이트를 정량 수율로 수득하였다. LCMS m/z(%) = 336 (M+H 79Br, 100), 338 (M+H 81Br, 95). 이 화합물을 메틸렌 클로라이드 (0.8 mL) 중에 용해시킨 다음 pH = 7-8이 될 때까지 N,N-디이소프로필에틸아민으로 처리하였다. 2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트 (8.5 mg, 0.055 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축하여 잔류물을 수득하고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/EtOAc 구배 용리)로 정제하여 백색 고형물로서 화합물 113을 46.3% 수율로 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00255
실시예 1.143: 1-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-3-[4-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아 (화합물 124)의 제조.
CH2Cl2 (2 mL) 중 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (21.4 mg, 0.078 mmol)의 용액에 2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트 (0.10 ㎕, 0.084 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 물질을 고체상 추출 (SCX, 1 그램 카트리지)로 정제하고, 메탄올 (30 mL) 이어서 메탄올 (30 mL) 중 2M NH3로 용리하였다. NH3 함유 분획을 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 124 (30.2 mg, 73%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00256
실시예 1.144: 1-[4-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-페닐]-3-(2-플루오로-페닐)-우레아 (화합물 138)의 제조.
CH2Cl2 (2 mL) 중 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (60.6 mg, 0.221 mmol)의 용액에 2-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.27 ㎕, 0.240 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 물질을 고체상 추출 (SCX, 1 그램 카트리지)로 정제하고, 메탄올 (30 mL) 이어서 메탄올 (30 mL) 중 2M NH3로 용리하였다. NH3 함유 분획을 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 138 (85.5 mg, 91%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00257
실시예 1.145: 1-[4-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-페닐]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (화합물 137)의 제조.
CH2Cl2 (2 mL) 중 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (45.8 mg, 0.167 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이 트 (0.28 ㎕, 0.196 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 물질을 고체상 추출 (SCX, 1 그램 카트리지)로 정제하고, 메탄올 (30 mL) 이어서 메탄올 (30 mL) 중 2M NH3로 용리하였다. NH3 함유 분획을 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 137 (25.1 mg, 33%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00258
실시예 1.146: 1-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-3-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-우레아 (화합물 139)의 제조.
CH2Cl2 (2 mL) 중 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (43.9 mg, 0.160 mmol)의 용액에 2-플루오로-5-메틸페닐 이소시아네이트 (0.23 ㎕, 0.176 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 물질을 고체상 추출 (SCX, 1 그램 카트리지)로 정제하고, 메탄올 (30 mL) 이어서 메탄올 (30 mL) 중 2M NH3로 용리하였다. NH3 함유 분획을 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 139 (53.2 mg, 78%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00259
실시예 1.147: 1-(2-클로로-페닐)-3-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아 (화합물 140)의 제조.
CH2Cl2 (2 mL) 중 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (51.4 mg, 0.187 mmol)의 용액에 2-클로로페닐 이소시아네이트 (0.25 ㎕, 0.207 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 물질을 고체상 추출 (SCX, 1 그램 카트리지)로 정제하고, 메탄올 (30 mL) 이어서 메탄올 (30 mL) 중 2M NH3로 용리하였다. NH3 함유 분획을 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 140 (76.5 mg, 95%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00260
실시예 1.148: 1-(3- 클로로 - 페닐 )-3-[4-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-3-(2- 메틸 -2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아 (화합물 134)의 제조.
CH2Cl2 (2 mL) 중 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (47.4 mg, 0.173 mmol)의 용액에 3-클로로페닐 이소시아네이트 (0.24 ㎕, 0.197 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 물질을 고체상 추출 (SCX, 1 그램 카트리지)로 정제하고, 메탄올 (30 mL) 이어서 메탄올 (30 mL) 중 2M NH3로 용리하였다. NH3 함유 분획을 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 134 (31.0 mg, 42%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00261
실시예 1.149: 1-[4-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-페닐]-3-(4-메톡시-페닐)-우레아 (화합물 131)의 제조.
CH2Cl2 (2 mL) 중 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (38.3 mg, 0.140 mmol)의 용액에 4-메톡시페닐 이소시아네이트 (0.21 ㎕, 0.162 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 물질을 고체상 추출 (SCX, 1 그램 카트리지)로 정제하고, 메탄올 (30 mL) 이어서 메탄올 (30 mL) 중 2M NH3로 용리하였다. NH3 함유 분획을 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 131 (53.1 mg, 90%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00262
실시예 1.150: 1-[4-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-페닐]-3-p-톨릴-우레아 (화합물 130)의 제조.
CH2Cl2 (2 mL) 중 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (45.9 mg, 0.167 mmol)의 용액에 4-메틸페닐 이소시아네이트 (0.24 ㎕, 0.191 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 물질을 고체상 추출 (SCX, 1 그램 카트리지)로 정제하고, 메탄올 (30 mL) 이어서 메탄올 (30 mL) 중 2M NH3로 용리하였다. NH3 함유 분획을 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 130 (61.8 mg, 91%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00263
실시예 1.151: 1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아 (화합물 135)의 제조.
CH2Cl2 (2 mL) 중 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (57.3 mg, 0.209 mmol)의 용액에 3-클로로-4-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.30 ㎕, 0.241 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 물질을 고체상 추출 (SCX, 1 그램 카트리지)로 정제하고, 메탄올 (30 mL) 이어서 메탄올 (30 mL) 중 2M NH3로 용리하였다. NH3 함유 분획을 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 135 (66.2 mg, 71%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00264
실시예 1.152: 1-(3,4-디플루오로-페닐)-3-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아 (화합물 136)의 제조.
CH2Cl2 (2 mL) 중 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (61.1 mg, 0.223 mmol)의 용액에 3,4-디플루오로페닐 이소시아네이트 (0.30 ㎕, 0.256 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 물질을 고체상 추출 (SCX, 1 그램 카트리지)로 정제하고, 메탄올 (30 mL) 이어서 메탄올 (30 mL) 중 2M NH3로 용리하였다. NH3 함유 분획을 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 136 (53.3 mg, 56%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00265
실시예 1.153: 1-[4-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-3-페닐-우레아 (화합물 145)의 제조.
CH2Cl2 (2 mL) 중 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (45.6 mg, 0.166 mmol)의 용액에 페닐 이소시아네이트 (0.20 ㎕, 0.184 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 물질을 고체상 추출 (SCX, 1 그램 카트리지)로 정제하고, 메탄올 (30 mL) 이어서 메탄올 (30 mL) 중 2M NH3로 용리하였다. NH3 함유 분획을 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 145 (45.3 mg, 69%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00266
실시예 1.154: 1-[4-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-우레아 (화합물 125)의 제조.
CH2Cl2 (2 mL) 중 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (24.6 mg, 0.090 mmol)의 용액에 4-플루오로페닐 이소시아네이트 (0.12 ㎕, 0.107 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 물질을 고체상 추출 (SCX, 1 그램 카트리지)로 정제하고, 메탄올 (30 mL) 이어서 메탄올 (30 mL) 중 2M NH3로 용리하였다. NH3 함유 분획을 진공하에 건조시켜 무색의 고형물로서 화합물 125 (27.0 mg, 73%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00267
실시예 1.155: 1-(4-클로로-벤질)-3-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아 (화합물 126)의 제조.
CH2Cl2 (2 mL) 중 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (20.5 mg, 0.075 mmol)의 용액에 4-클로로벤질 이소시아네이트 (0.17 ㎕, 0.128 mmol)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성된 물질을 고체상 추출 (SCX, 1 그램 카트리지)로 정제하고, 메탄올 (30 mL) 이어서 메탄올 (30 mL) 중 2M NH3로 용리하였다. NH3 함유 분획을 진공하에 건조시켜 연황색의 오일로서 화합물 126 (29.8 mg, 90%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00268
실시예 1.156: 1-(2,2- 디플루오로 - 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)-3-[4-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-우레아 (화합물 129)의 제조.
1,2-디클로로에탄 (7 mL) 및 피리딘 (22 ㎕, 0.272 mmol) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (55.1 mg, 0.273 mmol)의 용액에 5-아미노-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔 (28 ㎕, 0.241 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 한 주걱의 최상층 PL-DETA 수지를 첨가하고 추가 1시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 혼합물을 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (49.7 mg, 0.181 mmol)을 함유하는 플라스크로 여과하고 (1,2-디클로로에탄 3 mL로 세척) 밤새 계속해서 교반하였다. 생성된 물질을 HPLC로 정제하였다. 생성물을 진공하에 건조하여 백색 고형물로서 화합물 129 (29.0 mg, 34%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00269
실시예 1.157: 디메틸-{3-[2-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-니트로- 페녹시 ]-프로필}-아민의 제조.
실시예 1.139에 기재된 바와 유사한 방식을 사용하여 2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페놀 (4.064 g)로부터 디메틸-{3-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페녹시]-프로필}-아민 (3.147 g, 56%)을 황색 오일로서 합성하였다.
Figure 112006004612047-pct00270
실시예 1.158: N-[4-히드록시-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]- 아세트아미드의 제조.
1,2-디클로로에탄 (75 mL) 중 N-[4-메톡시-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐 ]-아세트아미드 (2.57 g, 10.48 mmol)의 현탁액에 BBr3 (10 mL, 106 mmol)를 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 비균질 현탁액을 15분 동안 환류로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 메탄올을 천천히 첨가하면서 반응물을 켄칭하였다. 생성된 물질을 HPLC로 정제하였다. 생성물을 진공하에 건조시켜 백색 고형물로서 N-[4-히드록시-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드 (508 mg, 21%)를 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00271
실시예 1.159: N-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드의 제조.
실시예 1.139에 기재된 바와 유사한 방식을 사용하여 N-[4-히드록시-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드 (489 mg)로부터 N-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-아세트아미드 (375.1 mg, 56%)를 무색의 오일로서 합성하였다.
Figure 112006004612047-pct00272
실시예 1.160: 4-(3-디메틸아미노- 프로폭시 )-3-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)- 페닐아민의 제조.
방법 1: 디메틸-{3-[2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-니트로-페녹시]-프로필}-아민 (1.4047 g, 4.62 mmol) 및 5% Pd/C (114 mg)를 메탄올 (50 mL) 중 수소 1 atm 하에 75분 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 건조시켜 오렌지색 오일로서 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (1.27 g, 100%)을 수득하였다.
방법 2. 4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐아민 (375 mg, 1.18 mmol) 및 물 (2.5 mL) 중 50% NaOH를 메탄올 (20 mL) 중에서 밤새 환류시켰다. 생성된 물질을 HPLC로 정제하여 오렌지색 오일 (230.2 mg, 71%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00273
실시예 1.161: 1-[3-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(4-디메틸아미노-페닐)-우레아 (화합물 116)의 제조.
CH2Cl2 (3 mL) 중 3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐아민 (34.9 mg, 0.124 mmol)에 4-(디메틸아미노)페닐 이소시아네이트 (21 mg, 0.129 mmol)를 첨가하고 2일 동안 교반하였다. 생성된 물질을 HPLC로 정제하였다. 생성물을 진공하에 건조시키고 화합물 116 (13.5 mg, 25%)을 왁스 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00274
실시예 1.162: 1-(4-클로로-페닐)-3-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-3-(2-메틸-2H- 피라졸-3-일)-페닐]-우레아 (화합물 122)의 제조.
실시예 1.139에 기재된 바와 유사한 방식을 사용하여 화합물 119 (79.2 mg, 0.231 mmol)로부터 화합물 122 (19.6 mg, 20%)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00275
실시예 1.163: 1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-3-(4-클로로-페닐)-우레아 (화합물 117)의 제조.
실시예 1.139에 기재된 바와 유사한 방식을 사용하여 화합물 58 (65.1 mg, 0.154 mmol)로부터 백색 고형물로서 화합물 117 (41.8 mg, 53%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00276
실시예 1.164: {2-(4- 브로모 -2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-4-[3-(4- 클로로 - 페닐 )- 우레이도 ]-페녹시}-아세트산 (화합물 118)의 제조.
실시예 1.139에 기재된 바와 유사한 방식을 사용하여 화합물 58 (125.5 mg, 0.298 mmol)로부터 {2-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-[3-(4-클로로-페닐)-우레이도]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르를 합성하였다. 생성된 물질을 HPLC로 정제하였다. 생성물을 진공하에 건조시켜 에틸 에스테르 (99.9 mg)를 불순한 갈색 고형물로서 수득하였다.
메탄올 (1 mL) 및 THF (5 mL) 중 에틸 에스테르의 용액에 H2O (1 mL) 중 1M LiOH를 첨가하였다. 30분 후에 생성된 물질을 HPLC로 정제하였다. 생성물을 진공하에 건조시켜 화합물 118 (54.0 mg, 2단계에 걸쳐 38%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00277
실시예 1.165: 1-[3-(4- 브로모 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(2,4- 디플루오로 -페닐)-우레아 (화합물 152)의 제조.
단계 1: 3- 디에틸아미노 -1-(2-히드록시-5-니트로- 페닐 )- 프로페논의 제조.
6-니트로크로몬 (6.64 g, 34.78 mmol)을 55℃로 가온하여 피리딘 (55 mL) 중에 용해시켰다. 디에틸아민 (3.05 g, 41.73 mmol)을 질소하에 55℃에서 교반하면서 적가하고, 혼합물을 40분 동안 교반하였다 [생성물로 완벽히 전환하였음을 LCMS로 확인함, 265(M+H)에서 가장 높음]. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공하에 제거하여 황색 고형물로서 생성물 (8.94 g, 97%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00278
단계 2: 3- 디에틸아미노 -1-(2- 메톡시 -5-니트로- 페닐 )- 프로페논의 제조.
아세톤 (200 mL) 중 3-디에틸아미노-1-(2-히드록시-5-니트로-페닐)-프로페논 (6.5 g, 24.6 mmole)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (6.8 g, 49.2 mmole)을 첨가하였 다. 30분 후에 디메틸 술페이트 (3.73 g, 29.5 mmole)를 반응 혼합물에 첨가하고 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하여 제거하고 여액을 증발시켜 황색 고형물을 수득하였다. 조물질을 용리액으로서 헥산에서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 (바이오테지) 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공하에 증발시켜 연황색 고형물 (5.2 g, 76%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00279
단계 3: 1-(5-아미노-2- 메톡시 - 페닐 )-3- 디에틸아미노 - 프로페논의 제조.
아르곤으로 퍼징한 메탄올 (30 mL) 중 3-디에틸아미노-1-(2-메톡시-5-니트로-페닐)-프로페논 (0.6 g, 2.16 mmole)의 용액에 5% Pd-C (데구사, 0.25 g)를 첨가하였다. 이어서 LCMS 및 TLC로 생성물이 완벽히 전환하였음을 확인할 때까지 혼합물을 통해 수소 기체를 버블링하였다 (30분). 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공하에 증발시켜 황색 고형물 (0.45 g, 84%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00280
단계 4: 1-[3-(3- 디에틸아미노 -아크릴로일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(2,4- 디플루오 로-페닐)-우레아의 제조.
메틸렌 클로라이드 (60 mL) 중 1-(5-아미노-2-메톡시-페닐)-3-디에틸아미노-프로페논 (1.78 g, 7.18 mmole)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중 2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트 (1.34 g, 8.62 mmole)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였 다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성된 고형물을 용리액으로서 DCM에서 DCM 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공하에 증발시키고 황색 고형물 (2.7 g, 96%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00281
단계 5: 1-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-3-[4- 메톡시 -3-(2H- 피라졸 -3-일)- 페닐 - 우 레아의 제조.
메탄올/아세트산 (50 mL/2.0 mL) 혼합물 중 1-[3-(3-디에틸아미노-아크릴로일)-4-메톡시-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아 (1.5 g, 3.72 mmole)의 용액에 히드라진 (0.82 g, 37.22 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 20시간 동안 환류하였다. 메탄올/아세트산을 반응 혼합물로부터 증발시키고 고형물을 에테르/메탄올로 연마처리하였다. 고형물을 여과하고 에테르로 세척하였다. 그후, 고형물을 진공하에 건조시켜 무색의 고형물 (1.O g, 76%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00282
단계 6: 1-[3-(4- 브로모 -2H- 피라졸 -3-일)-4- 메톡시 - 페닐 ]-3-(2,4- 디플루오로 -페닐)-우레아의 제조.
DMF (15 mL) 중 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[4-메톡시-3-(2H-피라졸-3-일)- 페닐]-우레아 (0.6 g, 1.74 mmole)의 냉각되고 교반된 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.37g, 2.09 mmole)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 천천히 가온하고 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3/Na2S2O3를 함유하는 잘 교반된 냉수에 부었다. 생성된 고형물을 여과하고 빙수 (50 mL)로 세척하였다. 고형물을 진공하에 건조시켜 회백색 고형물 (0.68 g, 92%)을 수득하였다.
Figure 112006004612047-pct00283
실시예 2
A. 구성적으로 활성화된 5- HT 2C 수용체 cDNA의 제조
1. 내생성 인간 5- HT 2C
내생성 인간 5-HT2C 수용체를 코딩하는 cDNA를 RT-PCR로 인간 뇌 폴리-A+ RNA로부터 수득하였다. 5' 및 3' 프라이머는 5' 및 3'의 번역되지 않은 부위로부터 유도되었고 하기의 서열:
Figure 112006004612047-pct00284
을 함유하였다. 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템, 0.25 μM의 각 프라이머 및 각각 0.2 mM의 4가지 뉴클레오티드를 갖는 택플러스(TaqPlus 상표명) 프리시젼(Precision) 중합효소(Stratagene) 또는 rTth(상표명) 중합효소(Perkin Elmer)를 사용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃에서 1분, 57℃에서 1분 및 72℃에서 2분으로 이루어진 30 주기였다. 1.5 kb의 PCR 단편을 Xho I 및 Xba I로 절단하고 pBluescript의 Sal I-Xba I 부위에 서브클로닝하였다.
유도된 cDNA 클론을 전체 서열분석하고 공개된 서열에 상응하는 부분을 확인하였다.
2. AP-1 cDNA
인간 5-HT2C 수용체의 제3 세포내 고리에서 S310K 돌연변이 (AP-1 cDNA)를 함유하는 cDNA를 바람직한 돌연변이를 코딩하는 합성 이중 가닥의 올리고뉴클레오티드를 갖는 아미노산 310을 함유하는 Sty I 제한 단편으로 치환하여 제조하였다. 사용된 센스 가닥 서열은 하기의 서열이고
서열:
Figure 112006004612047-pct00285
사용된 안티센스 서열 가닥은 하기의 서열이다:
서열:
Figure 112006004612047-pct00286
B. 구성적으로 활성화된 5- HT 2A 수용체 cDNA의 제조
1. 인간 5- HT 2A ( C322K ; AP-2)
제3 세포내 고리에서 점 돌연변이 C322K를 함유하는 cDNA는 아미노산 322를 포함하는 Sph I 제한 효소 부위를 사용하여 제조한다. PCR 절차 동안, C322K 돌연변이를 함유하는 프라이머:
Figure 112006004612047-pct00287
Figure 112006004612047-pct00288
는 3'의 번역되지 않은 지역 서열 6
Figure 112006004612047-pct00289
Figure 112006004612047-pct00290
으로부 터 프라이머를 따라 사용된다. 이어서 생성된 PCR 단편은 야생형 5-HT2A cDNA의 3' 말단을 T4 중합효소 블런트 Sph I 자리로 치환하는데 사용된다. 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템 및 10% DMSO, 0.25 mM의 각 프라이머 및 각각 0.5 mM의 4가지 뉴클레오티드로 pfu 중합효소를 사용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃에서 1분, 60℃에서 1분 및 72℃에서 1분으로 이루어진 25주기였다.
2. AP-3 cDNA
세포내 고리 3 (IC3) 또는 IC3 및 상응하는 인간 5-HT2C cDNA로 치환된 세포질 꼬리부를 갖는 인간 5-HT2A cDNA를 PCR-기CH 돌연변이를 사용하여 제조하였다.
(a) IC3 고리의 치환
먼저, 인간 5-HT2A cDNA의 IC3 고리를 상응하는 인간 5-HT2C cDNA로 치환하였다. 2가지의 분리된 PCR 절차를 수행하여 5-HT2C IC3 고리에 5-HT2A의 막횡단 6 (TM6)을 융합한 2개의 단편, 단편 A 및 단편 B를 구하였다. 5-HT2C IC3을 함유하는 237 bp PCR 단편, 단편 A, 및 5-HT2A TM6의 초기 13 bp를 하기 프라이머를 사용하여 증폭시켰다:
Figure 112006004612047-pct00291
사용된 주형은 인간 5-HT2C cDNA였다.
5-HT2C로부터 IC3의 C-말단 13 bp 및 TM6의 개시에서 시작하는 5-HT2A의 C-말 단을 함유하는 529 bp PCR 단편, 단편 B를 하기의 프라이머를 사용하여 증폭시켰다:
Figure 112006004612047-pct00292
사용된 주형은 인간 5-HT2A cDNA였다.
프라이머로서 서열 7 및 서열 10을 갖는 공-주형으로서 단편 A 및 단편 B를 사용하여 제2 회전 PCR을 수행하였다 (서열 6 및 10의 서열은 동일함에 주의). 생성된 740 bp PCR 단편, 단편 C는 인간 5-HT2A의 세포질 꼬리부의 말단을 통해 TM6에 융합된 인간 5-HT2C의 IC3 고리를 함유하였다. 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템, 10% DMSO, 0.25 mM의 각 프라이머 및 각각 0.5 mM의 4가지 뉴클레오티드로 pfu(상표명) 중합효소를 사용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃에서 1분, 57℃ (제1 회전 PCR) 또는 60℃ (제2 회전 PCR) 1분 및 72℃에서 1분 (제1 회전 PCR) 또는 90초 (제2 회전 PCR)로 이루어진 25주기였다.
인간 5-HT2A TM5 및 5-HT2C의 IC3 고리 사이에 융합 이음부를 함유하는 PCR 단편을 얻기 위하여, 4개의 프라이머를 사용하였다. 인간 5-HT2A로부터 유도된 2개의 외부 프라이머는 하기의 서열을 갖는다:
Figure 112006004612047-pct00293
사용된 다른 프라이머는 서열 6이었다 (서열 6 및 11에 관하여 상기 참조). 사용 된 제1 내부 프라이머는 5-HT2C의 IC3 초기 13 bp 이어서 5-HT2A의 TM5로부터 유도된 말단 23 bp를 함유하는 안티센스 가닥이었다:
Figure 112006004612047-pct00294
제2 내부 프라이머는 5-HT2A의 TM5로부터 유도된 말단 14 bp 이어서 5-HT2C의 IC3으로부터 유도된 초기 24 bp를 함유하는 센스 가닥이었다:
Figure 112006004612047-pct00295
1X pfu 완충액, 10% DMSO, 각 4개 뉴클레오티드의 0.5 mM, 각 외부 프라이머 (서열 10 및 11) 0.25 mM, 각 내부 프라이머 (서열 12 및 13) 0.06 mM 및 pfu 중합효소 1.9 유닛을 함유하는 반응물 부피 50 mL 중 내생성 인간 5-HT2A 및 공-주형, 단편 C를 사용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃에서 1분, 52℃에서 1분 및 72℃에서 2분 및 10초로 이루어진 25 주기였다. 이어서 1.3 kb PCR 생성물은 겔 정제되었고 Pst I 및 EcoR I으로 절단하였다. 생성된 1 kb PstI-EcoR I 단편을 사용하여 내생성 인간 5-HT2A 서열에서 상응하는 단편을 치환하고 5-HT2C의 IC3 고리를 코딩하는 돌연변이체 5-HT2A 서열을 발생시켰다.
(b) 세포질 꼬리부의 치환
5-HT2A의 세포질 꼬리부를 5-HT2C의 꼬리부로 치환하기 위하여, 내생성 인간 5-HT2A의 TM7의 C-말단 22 bp 이어서 내생성 인간 5-HT2C의 세포질 꼬리부의 초기 21 bp를 함유하는 센스 프라이머를 사용하여 PCR을 수행하였다:
Figure 112006004612047-pct00296
안티센스 프라이머를 내생성 인간 5-HT2C의 3' 번역되지 않은 부위로부터 유도하였다:
Figure 112006004612047-pct00297
생성된 PCR 단편, 단편 D는 내생성 인간 5-HT2C의 세포질 꼬리부에 융합된 내생성 인간 5-HT2A TM7의 마지막 22 bp를 함유하였다. 단편 D를 사용하여 제2 회전 PCR을 수행하였고, 공-주형으로서 앞서 Acc I로 절단한 내생성 인간 5-HT2A를 사용하여 바람직하지 않은 증폭을 피하였다. 사용된 안티센스 프라이머는 서열 15 (서열 15 및 2에 대한 서열은 동일함)였고, 사용된 센스 프라이머는 내생성 인간 5-HT2A로부터 유도되었다:
Figure 112006004612047-pct00298
PCR 조건은 어닐링 온도가 48℃ 및 연장 시간이 90초라는 점을 제외하고는 제1 회전 PCR에 대한 실시예 2의 B2 (a)부분에서와 동일하였다. 생성된 710 bp PCR 생성물을 Apa I 및 Xba I으로 절단하였고 (a) 내생성 인간 5-HT2A, 또는 (b) 5-HT2A에 상응하는 Apa I-Xba I 단편을 2C IC3로 치환하여 각각 내생성 인간 5-HT2C 세포질 꼬리부를 갖는 (a) 내생성 인간 5-HT2A 및 (b) AP-3를 발생시키는데 사용하였다.
4. AP-4 cDNA
이러한 돌연변이체는 Pro246 바로 뒤의 TM5의 중간인 아미노산 247로부터 Pro338 바로 전의 TM6의 중간인 아미노산 337까지를 AP-1 cDNA에 상응하는 영역으로 의해 인간 5-HT2A 영역을 치환하여 제조하였다. 편의를 위해 TM5 내의 이음부를 "2A-2C 이음부"로 나타내고 TM6 내의 상기 이음부를 "2C-2A 이음부"로 나타내었다.
바람직한 하이브리드 이음부를 함유하는 3개의 PCR 단편을 발생시켰다. TM5 내 2A-2C 이음부를 함유하는 561 bp의 5' 단편은 주형으로서 내생성 인간 5-HT2A를, 센스 프라이머로서 서열 11을 사용하여 PCR로 발생시키고, 안티 센스 프라이머는 5-HT2C 13 bp 이어서 5-HT2A 서열 20 bp로부터 유도하였다:
Figure 112006004612047-pct00299
323 bp의 중간 단편은 2A-2C 이음부 및 2C-2A 이음부로부터 5-HT2A 서열 13 bp로 플랭킹된, TM5의 중간부부터 TM6의 중간부까지 유도된 내생성 인간 5-HT2C 서열을 함유한다. 이러한 중간 단편은 주형으로서 AP-1 cDNA, 2A-2C 이음부를 가로질러 5-HT2A 13 bp 이어서 5-HT2C 서열 20 bp를 함유하고 서열:
Figure 112006004612047-pct00300
Figure 112006004612047-pct00301
를 갖는 센스 프라이머 및 2C-2A 이음부를 가로질러 5-HT2A 13 bp 이어서 5-HT2C 서열 20 bp를 함유하고 서열:
Figure 112006004612047-pct00302
Figure 112006004612047-pct00303
를 갖는 안티센스 프라이머를 사용하여 발생되었다.
2C-2A 이음부를 함유하는 487 bp의 3' 단편은 주형으로서 내생성 인간 5-HT2A 및 2C-2A 이음부로부터 하기 서열을 갖는 센스 프라이머를 사용하여 PCR로 발생되었고:
Figure 112006004612047-pct00304
안티센스 프라이머는 서열 6이었다 (서열 6 및 10에 관하여 상기 참조)
2개의 제2 회전 PCR 반응은 개별적으로 수행되어 5'와 중간부 단편 (5'M PCR) 및 중간부와 3' 단편 (M3' PCR)을 연결하였다. 사용된 5'M PCR 공-주형은 상기 언급된 5' 및 중간 PCR 단편이었고, 센스 프라이머는 서열 11이었고, 안티센스 프라이머는 서열 19였다. 5'M PCR 절차는 PCR 단편 857 bp를 생성하였다.
M3' PCR은 공-주형으로서 상기 개시된 중간부 및 M3' PCR 단편, 센스 프라이머로서 서열 18 및 안티센스 프라이머로서 서열 6 (서열 6 및 10에 관하여 상기 참조)을 사용하였고, 784 bp 증폭 생성물을 발생시켰다. PCR의 최종 회전은 공-주형으로서 제2 회전 PCR 및 센스 및 안티 센스 프라이머로서 각각 서열 11 및 서열 6 (서열 6 및 10에 관하여 상기 참조)을 사용하여 수행되었다. PCR의 최종 회전으로부터 1.32 kb 증폭 생성물을 Pst I 및 Eco RI로 절단하였다. 이어서 생성된 1 kb PstI-Eco RI 단편을 사용하여 내생성 인간 5-HT2A에 상응하는 단편을 치환하고 5-HT2C: S310K/IC3을 갖는 돌연변이체 5-HT2A를 발생시켰다. AP3의 Apa I-Xba 단편을 사용하여 5-HT2C: S310K/IC3를 갖는 돌연변이체 5-HT2A 내에 상응하는 단편을 치환하 고 AP4를 발생시켰다.
실시예 3
수용체 발현:
A. pCMV
당업자에게는 다양한 발현 벡터가 유용하지만, 본원에 언급된 내생성 및 비-내생성 수용체 둘 다에 대해 사용하려는 목적을 위해, pCMV 벡터를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 이 벡터는 특허 절차의 목적을 위한 미생물 기탁의 국제적 인지를 위한 부다페스트 조약의 조항 하에 미국 유형 배양 컬렉션 (American Type Culture Collection, ATCC)에 1993년 10월 13일에 기탁되었다 (10801 University Blvd., Manassas, VA 20110-2209 USA). DNA는 ATCC로 시험하였고 실행가능한 것으로 결정하였다. ATCC는 pCMV에 대해 하기의 기탁 번호: ATCC #203351을 배정하였다. 도 8 참조.
B. 형질감염 절차
일반적인 분석 ([35S]GTSγS; 실시예 4) 및 길항제 결합 분석 (메술러진; 실시예 15)을 위해, COS-7 또는 293T 세포의 형질감염을 하기의 프로토콜을 사용하여 수행하였다:
1일째, 150 mm 플레이트당 5×106 COS-7 세포 또는 1×107 293T 세포를 플레이팅하였다. 2일째, 다음과 같은 2개의 반응관을 준비하였다 (각 관에 대한 할당비는 플레이트 비율임): 관 A는 1.2 ㎖의 무-혈청 DMEM (어빈 사이언티픽, 캘리포 니아주 어빈) 중에 20 ㎍ DNA (예를 들면, pCMV 벡터; pCMV 벡터 AP-1 cDNA 등)를 혼합하여 제조하고, 관 B는 1.2 ㎖의 무-혈청 DMEM 중에 120 ㎕의 리포펙타민 (깁코 BRL)을 혼합하여 제조하였다. 이어서 관 A 및 B를 뒤집어 혼합한 다음 (수회), 실온에서 30 내지 45분 동안 인큐베이션하였다. 혼합물을 "형질감염 혼합물"로 간주하였다. 플레이팅된 COS-7 세포를 1×PBS로 세척하고, 이어서 10 ㎖의 무-혈청 DMEM을 첨가하였다. 이어서 2.4 ㎖의 형질감염 혼합물을 세포에 첨가한 다음, 4시간 동안 37℃/5% CO2에서 인큐베이션하였다. 이어서 형질감염 혼합물을 흡인하여 제거한 다음, 25 ㎖의 DMEM/10% 소태아 혈청을 첨가하였다. 세포를 37℃/5% CO2에서 인큐베이션하였다. 72시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를 수확하여 분석에 사용하였다.
실시예 4
GTP 막 결합 신틸레이션 근접 분석
구성적 활성도를 측정하기 위한 [35S]GTPγS 결합 사용의 이점은: (a) [35S] GTPγS 결합은 일반적으로 모든 G 단백질-커플링 수용체에 적용할 수 있고, (b) [35S]GTPγS 결합은 막 표면에 근접해 있어서, 세포내 캐스케이드에 영향을 미치는 분자를 덜 잡도록 한다. 상기 분석은 G 단백질-커플링 수용체의 능력을 사용하여 관련된 수용체를 발현하는 막에 결합하는 [35S]GTPγS를 자극한다. 따라서, 상기 분석은 개시된 세로토닌 수용체에서 화합물을 직접 스크리닝하는데 사용될 수 있 다.
도 9는 [35S]GTPγS가 발현한 막에 결합하는 것, 예를 들어 COS 세포에서 발현된 내생성 인간 5-HT2C 수용체를 모니터링하는 신틸레이션 근접 분석의 유용성을 설명한다. 간략하게, 상기 분석의 바람직한 프로토콜은, 분석물을 20 mM HEPES, pH 7.4, [35S]GTPγS 0.3 nM 및 막 단백질 12.5 μg 및 1 μM GDP를 갖는 결합 완충액에서 30분 동안 인큐베이션하는 것이다. 이어서 맥아 응집소 비드 (25 μl; 아머샴)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 상기 관을 1500 x g에서 5분 동안 실온에서 원심분리한 다음 실틸레이션 계수기에서 계수하였다. 도 9에 나타낸 바와 같이, 내생성 리간드로서 5-HT2C 수용체를 활성화시키는 세로토닌은 농도 의존 방식으로 막에 결합하는 [35S]GTPγS를 자극한다. 자극된 결합은 완전하게 고전적 5-HT2C 길항제로서 고려되는 화합물이나, 또한 5-HT2C 역 효능제로 알려진 미안세린 30 μM에 의해 저해된다.
이 분석은 막에 대한 [35S]GTPγS의 효능제-유도 결합을 측정하고 수용체의 구성적 활성을 측정하는데 일정하게 사용될 수 있지만, 맥아 응집소 비드의 현재 비용은 엄청나게 비싸다. 비용이 덜 드나 동일하게 적용될 수 있는 별법은 또한 거대 규모의 스크리닝을 필요로 한다. 플래쉬 플레이트 및 왈락(상표명) 신티스트립은 많은 처리량의 [35S]GTPγS 결합 분석을 포맷하는데 사용될 수 있다. 이러한 기술은 한 사람이 동시에 [35S]GTPγS 결합을 통한 효능을 모니터링하면서 수용체에 결합하는 삼중화된 리간드를 모니터링하도록 해준다. 이는 왈락(상표명) 베타 계수기가 삼중수소 및 35S-표지된 프로브를 분석하는 에너지 윈도우를 켤 수 있기 때문에 가능하다.
또한, 이러한 분석은 수용체 활성화를 생성하는 다른 유형의 막 활성화를 추적하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 분석은 다양한 수용체 (G 단백질-커플링 및 티로신 키나제 수용체를 포함)의 32P 인산화를 모니터링하는데 사용될 수 있다. 막을 웰의 바닥으로 원심분리할 경우, 결합된 [35S]GTPγS 또는 32P 인산화된 수용체는 웰에 코팅된 섬광물을 활성화시킬 것이다. 신티(등록상표) 스트립(왈락, 상표명)의 사용이 이러한 원리를 설명한다. 추가적으로, 이러한 분석은 방사성 표지된 리간드를 사용하여 수용체에 결합하는 리간드를 측정하는데 사용될 수 있다. 유사한 방식으로, 방사성 표지된 결합 리간드는 웰의 바닥으로 원심분리되고 섬광물을 활성화시킨다. [35S]GTPγS 분석은 수용체의 고전적인 제2 메신저 분석에서 수득되는 결과물에 필적한다.
도 10에 나타낸 바와 같이, 세로토닌은 [35S]GTPγS가 내생성 인간 5-HT2C 수용체에 결합하는 것을 자극하는 반면, 미안세린은 이러한 반응을 억제하는데, 추가로 미안세린은 [35S]GTPγS가 내생성 인간 5-HT2C 수용체를 발현하는 막에 기저 구성 적 결합을 저해하여 부분적 역 효능제로서 작용한다. 기대한 바와 같이, [35S]GTPγS를 교체하는데 GDP는 존재하지 않기 때문에 GDP의 부재시 효능제 반응은 일어나지 않는다. 이러한 분석 시스템은 본 5HT2C 수용체의 반응을 설명할 뿐 아니라, 다른 수용체의 구성적 활성화를 측정한다.
도 11A 및 도 11B는 [35S]GTPγS가 조절 벡터 단독으로 발현하는 293T 세포로부터 제조된 막에 향상되게 결합하는 것을 설명하고, 본 인간 5-HT2C 수용체 또는 AP-1 수용체가 관찰되었다 (데이터에는 나타내지 않음). 분석에 사용된 총 단백질 농도는 각 수용체에 대한 [35S]GTPγS 결합의 총량에 영향을 미친다. 형질감염된 CMV 및 구성적으로 활성인 돌연변이 수용체 사이의 구별된 c.p.m.은 도 11에 나타낸 바와 같이, 10 μg/웰에서 약 1000 c.p.m. 내지 75 μg/웰에서 약 6-8000 c.p.m.의 단백질 농도로 증가하였다.
AP-1 수용체는 구성적 활성화 및 야생형 수용체의 가장 높은 수준을 보여주고, 또한 기준 이상의 향상된 [35S]GTPγS 결합을 보여준다. 이는 5HT 자극의 부재시 세포내 IP3에 축적되는 내생성 인간 5-HT2C 수용체의 능력과 일치하고 (실시예 6) 또한 높은 천연의 기준 활성을 갖는 내생성 인간 5-HT2C 수용체를 청구하는 공개된 데이터와 일치한다. 따라서, AP-1 수용체는 구성적 활성도를 막 표면에 근접한 [35S]GTPγS 결합으로 측정할 수 있음을 설명한다.
실시예 5
세로토닌 수용체 효능제 /길항제 경쟁적 결합 분석:
막을 형질전환된 COS-7 세포 (실시예 3 참조)로부터 20 mM HEPES 및 10 mM EDTA, pH 7.4에서 균질화시켜 막을 제조하고 49,000 x g에서 15분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 20 mM HEPES 및 0.1 mM EDTA (pH 7.4) 중에 재현탁시키고, 폴리트론 균질기 (브린크만)를 사용하여 5000 rpm에서 10초 동안 균질화하고, 49,000 x g에서 15분 동안 원심분리하였다. 최종 펠렛을 20 mM HEPES 및 10 mM MgCl2, pH 7.4 중에 재현탁시키고, 폴리트론 균질기 (브린크만)를 사용하여 5000 rpm에서 균질화하였다.
96 웰 플레이트에서 3중 200 ㎕ 부피로 분석을 수행하였다. 분석 완충액 (20 mM HEPES 및 10 mM MgCl2, pH 7.4)을 막을 희석하는데 사용하고, LSD 결합에 대해 3H-LSD, 3H-메술러진, 세로토닌을 비-특이적으로 사용하고, 메술러진 결합에 대해 미안세린을 비-특이적으로 사용하였다. 최종 분석 농축물은 1 nM 3H-LSD 또는 1 nM 3H-메술러진, 50 μg 막 단백질 및 100 μm 세로토닌 또는 미안세린으로 이루어졌다. LSD 분석물을 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였고, 메술러진 분석물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 스카트론(Skatron) 세포 수득기를 사용하는 왈락 필터매트 유형 B 상에서 빙냉 결합 완충액으로 급속 여과하여 분석을 종결시켰다. 방사성활성은 왈락 1205 베타플레이트 계수기에서 측정하였다.
실시예 6
세포내 IP 3 축적 분석
IP3 축적 분석을 위해, 실시예 3에 사용했던 프로토콜과는 다른 형질감염 프로토콜을 사용하였다. 하기의 예에서, 1-3일 동안 사용된 프로토콜은 도 12와 14 및 도 13에 대해 발생된 데이터와는 다소 다르다; 4일째 프로토콜은 모든 조건이 동일하다.
A. COS-7 및 293 세포
1일째, COS-7 세포 또는 293 세포를 각각 24 웰 플레이트에 일반적으로 1×105 세포/웰 또는 2×105 세포/웰로 플레이팅하였다. 2일째, 상기 세포를 먼저 50 ㎕의 무-혈청 DMEM/웰 내 0.25 ㎍ DNA (실시예 3 참조) 및 이어서 50 ㎕의 무-혈청 DMEM/웰의 2 ㎕ 리포펙타민과 혼합하여 형질감염시켰다. 상기 용액 ("형질감염 배지")을 부드럽게 혼합하고 실온에서 15 내지 30분 동안 배양하였다. 세포를 0.5 ㎖의 PBS로 세척한 다음, 400 ㎕의 무-혈청 배지를 형질감염 배지와 혼합하여 세포에 첨가하였다. 그 후, 세포를 37℃/5% CO2에서 3 내지 4시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 형질감염 배지를 제거하고 1 ㎖/웰의 조절 성장 배지로 대체하였다. 3일째, 배지를 제거하고 세포를 PBS 5 ㎖로 세척한 다음 흡인시켰다. 이어서 트립신 2 ㎖ (0.05%)를 각 플레이트에 첨가하였다. 20-30분 후, 따뜻한 293 배지를 플레이트에 첨가하고, 세포를 부드럽게 재현탁시키고 세포를 계수하였다. 이어서 총 55,000개 세포를 멸균 폴리-D-리신 처리된 96 웰 마이크로티터 플레이트에 첨가하 고 세포를 인큐베이터에서 6시간 넘게 부착하도록 두었다. 이어서 배지를 흡인시키고 0.1 ㎖의 무-이노시톨/무-혈청 배지 (깁코 BRL)를 0.25 μCi의 3H-미오-이노시톨/웰과 함께 각 웰에 첨가하고, 세포를 37℃/5% CO2에서 16 내지 18시간 동안 밤새 인큐베이션하였다. 프로토콜 A.
B. 293 세포
1일째, 150 mm 플레이트 당 13 x 106 293 세포를 플레이팅하였다. 2일째, 혈청 옵티멤I (인비트로겐사) 2 ㎖를 각 플레이트에 첨가한 다음 리포펙타민 60 ㎕ 및 cDNA 16 ㎍을 첨가하였다. 리포펙타민은 옵티멤I에 첨가하고 cDNA를 첨가하기 전에 잘 혼합해야 함에 주의하시오. 리포펙타민과 cDNA 사이에 복합체가 형성되는 동안, 배지를 조심스럽게 흡인시키고 세포를 옵티멤I 5 ㎖로 부드럽게 헹구고 조심스럽게 흡인시켰다. 이어서 옵티멤I 12 ㎖를 각 플레이트에 첨가하고 형질감염 용액 2 ㎖를 첨가하고 이어서 5% CO2 인큐베이터 내 37℃에서 5 시간 동안 인큐베이션 하였다. 이어서 플레이트를 조심스럽게 흡인시키고 완전한 배지 25 ㎖를 각 플레이트에 첨가한 다음 사용할 때까지 세포를 인큐베이션하였다. 3일째, 세포를 0.05% 트립신 2 ㎖로 20-30초 동안 트립신화한 다음, 가온된 배지 10 ㎖를 첨가하고, 부드럽게 연마처리하여 세포를 분해시킨 다음, 가온된 배지 13 ㎖를 추가로 부드럽게 첨가하였다. 이어서 세포를 계수한 다음 55,000개 세포를 멸균 폴리-D-리신 처리된 플레이트에 첨가하였다. 세포를 5% CO2 인큐베이터 내 37℃에서 6 시간 넘게 인큐베이션하여 부착하도록 두었다. 이어서 배지를 조심스럽게 흡인시키고 가온한 무-이노시톨 배지 ＋ 0.5 μCi 3H-이노시톨을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 5% CO2 인큐베이터 내 37℃에서 18-20 시간 동안 인큐베이션하였다.
4일째, 배지를 조심스럽게 흡인시킨 다음 분석 매질 0.1 ㎖에 무-이노시톨/무-혈청 배지, 10 μM 파르길린, 10 mM 염화리튬, 및 나타낸 농도의 시험 화합물을 첨가하였다. 이어서 플레이트를 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하고, 웰을 조심스럽게 흡인시켰다. 이어서 200 ㎕의 빙냉 0.1 M 포름산을 각 웰에 첨가하였다. 이어서 플레이트를 다음 과정이 진행될 때까지 -80℃에서 냉동시켰다. 이어서 냉동된 플레이트를 1시간 넘게 녹이고, 웰의 내용물 (대략 220 ㎕)을 멀티 스크린 여과 플레이트 내에 함유된 세척된 이온교환 수지 (AG 1-X8) 400 ㎕에 두고 10분 동안 인큐베이션 한 다음 진공압 하에 여과하였다. 이어서 수지를 물 200 ㎕로 9회 세척한 다음 1 M 암모늄 포르메이트 200 ㎕를 첨가하고 추가 10분 동안 인큐베이션하여 삼중수소화된 이노시톨 포스페이트를 수집 플레이트 상에 용리하였다. 이어서 용리액을 신틸레이션 바이알 20 ml에 옮기고 수퍼믹스 또는 하이-세이프 신틸레이션 칵테일 8 ml를 첨가하고, 바이알을 왈락 1414 신틸레이션 계수기 내에서 0.5-1분 동안 계수하였다.
도 12는 래트 수용체를 구성적으로 활성화시키는 상기 카세이에 제시된 동일한 점 돌연변이를 사용하여, 돌연변이된 인간 5-HT2A 수용체로부터 IP3를 생성시키는 것을 예시한다. 이 결과는 도 12에 나타내었는데, 래트 수용체를 활성화시키도 록 나타낸 점 돌연변이가 인간 수용체로 도입될 경우, 내생성 인간 5HT2A 수용체의 온화한 반응으로 후보 화합물을 적절하게 스크리닝하게 하는 수용체가 약하게 활성화되는 것이 지지되었다. 일반적으로 내생성 반응의 2X 이상의 반응이 바람직하다.
도 13은 내생성 5-HT2A 수용체로부터의 IP3 생성 및 AP4 돌연변이와 비교한 예시를 제공한다. 도 13에 예시된 결과는 본원에 개시된 신규 돌연변이를 사용할 경우, 구성적 IP3 축적의 다양한 반응이 일어나는 위치를 지지한다 (예를 들어, 내생성 수용체의 2X 이상).
도 14는 AP3로부터 IP3 생성의 예시를 제공한다. 도 14에 예시된 결과는 본원에 개시된 신규 돌연변이를 사용할 경우, 구성적 IP3 축적의 다양한 반응이 일어나는 위치를 지지한다.
도 15는 내생성 인간 5-HT2C 수용체 및 AP-1 사이의 IP3 축적을 비교한 막대 그래프를 제공한다. 내생성 수용체는 대조군 CMV 형질전환된 세포에 비해 높은 정도의 천연 구성적 활성을 가짐에 주의하시오 (즉, 내생성 수용체는 구성적으로 활성화된 것으로 나타남).
실시예 7: 5 HT 2A 수용체의 시험관내 결합.
동물:
동물 (스프라그-도울리 래트)을 희생시키고 뇌를 급속하게 절개하고 -42℃로 유지된 이소펜탄에서 냉동시켰다. 수평 단면을 냉동미세절단기 상에서 준비하고 -20℃로 유지시켰다.
LSD 치환 프로토콜:
리세르긴산 디에틸아미드 (LSD)는 효과적인 5HT2A 수용체 및 도파민 D2 수용체 리간드이다. 이러한 수용체 중 하나 또는 둘 다에 대한 화합물의 선택도 표시는 예비처리된 뇌 단면으로부터 방사성표지-결합 LSD의 치환을 포함한다. 이러한 연구에서, 방사성표지된 125I-LSD (NEN 라이프 사이언스, 보스톤, 매스., 카탈로그 번호 NEX-199)를 사용하였고; 스피페론 (RBI, 나티크, 매스. 카탈로그 번호 s-128) 5HT2A 수용체 및 도파민 D2 수용체 길항제를 또한 사용하였다. 완충액은 50 nm TRIS-HCl, pH 7.4로 이루어졌다.
뇌 단면을 (a) 완충액 ＋ 1 nm 125I-LSD, (b) 완충액 ＋ 1 nm 125I-LSD 및 1 μm 스피페론; 또는 완충액 ＋ 1 nm 125I-LSD 및 1 μm 화합물 1 중에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서 단면을 완충액 중 4℃에서 2 x 10분 동안, 이어서 증류수 중에서 20 초 동안 세척하였다. 이어서 슬라이드를 공기 건조시켰다.
건조 후에, 단면을 x-선 필름 (코닥 하이퍼필름) 상에 나란히 놓고 4일 동안 노출시켰다.
분석:
도 16A-C는 이 연구의 대표적인 흑백 방사능사진을 제공한다.
도 16A는 대뇌 피질의 제4층 (주로 5HT2A 수용체) 및 꼬리핵 (주로 도파민 D2 수용체 및 일부 5HT2A 수용체) 둘 다에서 주로 보다 검은 밴드 (125I-LSD 결합으로부터 유도됨)를 나타낸다. 도 16B에서 볼 수 있는 바와 같이, 5HT2A 및 도파민 D2 길항제인 스피페론은 피질 및 꼬리부 둘 다에서 이러한 수용체로부터 125I-LSD를 치환한다. 도 16C에서 추가로 볼 수 있는 바와 같이, 화합물 S-1610, [3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-페닐]-카르밤산 4-메톡시-페닐 에스테르는 피질 (5HT2A) 및 비꼬리부 (도파민 D2)로부터 125I-LSD를 선택적으로 치환하는 것으로 나타났다.
실시예 7
비- 내생성 , 구성적으로 활성화된 인간 세로토닌 수용체: AP-1에 대해 5- HT 2C 길항제 활성을 갖는 것으로 알려진 스크리닝 화합물.
구성적 활성 돌연변이체 인간 5HT2C 수용체 AP-1을 일시적으로 발현하는 COS7 세포 (실시예 3 참조)로부터 제조된 최종 농도 12.5 μg의 막을 결합 완충액 (20 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM NaCl, 20 mM MgCl2?6H20, 0.2% 사포닌, 및 0.2 mM 아스코르베이트), GDP(1 μM) 및 96-웰 플레이트 포맷 중 화합물로 주변 온도에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 플레이트를 4,000 rpm에서 15분 동안 원심분리하고 이어서 반응 혼합물을 흡인하고 왈락(상표명) 마이크로베타 플레이트 신틸 레이션 계수기에서 1분 동안 계수하였다. 보고된 5HT2C 길항제 활성을 갖는 것으로 알려진 일련의 화합물은 AP-1을 사용하는 [35S]GTPγS 결합 분석에서 활성인 것으로 측정되었다. IC5O 측정은 시판되는 화합물 (RBI, 나틱, 매스.)에 대해 이루어졌다. 결과를 표 5에 요약하였다. 각 측정에 대해, 시험 화합물의 8개 농도를 삼중화로 시험하였다. 이러한 실험에서 네가티브 대조군은 시험 화합물의 첨가 없이 AP-1 수용체로 이루어지고, 포지티브 대조군은 발현된 AP-1 수용체 없이 CMV 프로모터를 발현하는 COS7 세포 막의 12.5 μg/웰로 이루어졌다.
시험 화합물 공지된 약제 GTP-γ-[35S] 분석에서 IC50(nM)
메테르골린 5HT/IC 길항제 32.0
메술러진 5HT/IC 길항제 21.2
메티세르기드 5HT/IC 길항제 6.1
메티오테핀 5HT/I 길항제 20.4
노르메틸클로자핀 5HT/IC 길항제 21.4
플루옥세틴 5HT 재흡수 저해제 114.0
리탄세린 5HT/IC 길항제 19.4
IC50 결과로 7개의 시험 화합물이 AP-1 수용체에서 길항제 활성을 나타냄을 확인하였다.
실시예 8
수용체 결합 분석
본원에 기재된 방법 이외에, 시험 화합물을 평가하기 위한 또 다른 수단은 5-HT2A 수용체에 대한 결합 친화력을 측정하는 것이다. 이러한 유형의 분석은 일반적으로 5-HT2A 수용체에 대해 방사능 표지된 리간드를 필요로한다. 5-HT2A 수용체 및 이의 방사성표지에 대해 공지된 리간드를 사용하지 않고도, 본 발명의 화합물을 방사성동위원소로 표지하고 5-HT2A 수용체에 대한 시험 화합물의 친화력을 평가하기 위해 분석에 사용할 수 있다.
화학식 I의 방사능 표지된 5-HT2A 화합물을 스크리닝 분석에 사용하여 화합물을 식별/평가할 수 있다. 일반적으로, 새로이 합성되거나 식별된 화합물 (즉, 시험 화합물)을 그의 능력에 대해 평가하여 5-HT2A 수용체에 대한 "방사능 표지된 화학식 I의 화합물"의 결합을 감소시킬 수 있다. 따라서, 5-HT2A 수용체에 결합하기 위해 "방사능 표지된 화학식 I의 화합물" 또는 "방사능 표지된 5-HT2A 리간드"와 경쟁하는 능력은 5-HT2A 수용체에 대한 시험 화합물의 결합 친화력에 직접적으로 관련된다.
5- HT 2A 에 대한 수용체 결합을 측정하기 위한 분석 프로토콜
A. 5- HT 2A 수용체 준비
인간 5-HT2A 수용체 10 μg 및 리포펙타민 60 ㎕ (15-cm 디쉬 당)로 일시적으로 형질감염된 293 세포 (인간 신장, ATCC)를 24 시간 동안 디쉬에서 성장시키면서 (75％ 전면생장) 배지를 교환하고, 헤페스-EDTA 완충액 10 ml/디쉬 (20 mM 헤페스 + 10 mM EDTA, pH 7.4)로 흡인시켰다. 이어서, 세포를 20분 동안, 17,000 rpm (JA-25.50 로터)의 베크만 콜터(Beckman Coulter) 원심분리기에서 원심분리하였다. 그후, 펠렛을 20 mM 헤페스 + 1 mM EDTA, pH 7.4 중에 재현탁시키고, 50-ml 다운스(Dounce) 균질화기로 균질화시킨 다음 다시 원심분리하였다. 상청액을 제거한 후에, 펠렛을 결합 분석에 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 분석에 사용되는 경우, 막을 얼음상에서 20분 동안 해빙시킨 다음, 인큐베이션 완충액 10 mL (20 mM 헤페스, 1 mM MgCl2, 100 mM NaCl, pH 7.4)를 첨가하였다. 이어서, 상기 막을 볼텍스하여 조 막 펠렛을 재현탁시키고 브린크만 PT-3100 폴리트론 균질화기로 설정 6에서 15 초 동안 균질화시켰다. 막 단백질의 농도는 BRL 브래드포드 단백질 분석으로 측정하였다.
B. 결합 분석
전체 결합을 위해, 총 부피 50 ㎕의 적절히 희석된 막 (50 mM 트리스 HCl (pH 7.4), 10 mM MgCl2 및 1 mM EDTA를 함유한 분석 완충액; 단백질 5 내지 50 μg)을 96-웰 폴리프로필렌 미세적정 플레이트에 첨가한 다음, 분석 완충액 100 ㎕ 및 방사능 표지된 5-HT2A 리간드 50 ㎕를 첨가하였다. 비특이적 결합에 대해, 분석 완충액 50 ㎕를 10 uM 저온 5-HT2A 100 ㎕ 및 추가 50 ㎕ 대신 첨가한 다음, 방사능 표지된 5-HT2A 리간드 50 ㎕를 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 60 내지 120분 동안 인큐베이션하였다. 브랜델(Brandell) 96-웰 플레이트 수확기가 장착된 마이크로플레이트 장치 GF/C 유니필터(Unifilter) 여과 플레이트를 통해 분석 플레이트를 여과함으로써 결합 반응을 종결시킨 다음, 0.9％ NaCl을 함유한 저온 50 mM 트리스 HCl (pH 7.4)로 세척하였다. 이어서, 여과 플레이트의 바닥을 밀봉하고, 옵티페이즈 수퍼믹스(Optiphase Supermix) 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트 상부를 밀봉하고, 플레이트를 트릴룩스(Trilux) 마이크로베타 신틸레이션 계수기에서 계수하였다. 화합물 경쟁 연구를 위하여, 분석 완충액 100 ㎕를 첨가하는 대신, 적절하게 희석된 시험 화합물 100 ㎕를 적절한 웰에 첨가한 다음, 방사능 표지된 5-HT2A 리간드 50 ㎕를 첨가하였다.
C. 계산
시험 화합물을 1 및 0.1 μM에서 초기 분석한 다음, 중간 투여량이 방사성-5-HT2A 리간드 결합을 약 50％ 억제하도록 하는 선택된 농도 범위 (즉, IC50)에서 분석하였다. 시험 화합물 부재시의 특이적 결합 (BO)은 전체 결합 (BT)에서 비특이적 결합 (NSB)을 뺀 차이이고, 유사하게 (시험 화합물 존재시의) 특이적 결합 (B)은 치환 결합 (BD)에서 비특이적 결합 (NSB)을 뺀 차이이다. 억제 반응 곡선, ％ B/BO 대 시험 화합물 농도의 로지트-로그(logit-log) 플롯으로부터 IC50을 결정할 수 있다.
쳉(Cheng) 및 프루스토프(Prustoff) 변형에 의해 Ki를 계산하였다:
Ki = IC50/(1 + [L]/KD)
식 중, [L]은 분석에 사용된 방사성-5-HT2A 리간드의 농도이고, KD는 동일 결합 조건 하에 독립적으로 측정된 방사성-5-HT2A 리간드의 해리 상수이다.
실시예 9
IP 3 축적 분석에서 본 발명의 화합물의 활성:
IP 축적 분석에서 본 발명의 특정 화합물 및 이에 상응하는 활성을 표 6에 나타내었다.
Figure 112006004612047-pct00305
실시예의 다수의 다른 화합물을 1회 이상 시험하였고 이들은 약 10 μM 이상의 5-HT2A IP3 축적 분석에서 IC50 활성을 나타내었다.
실시예 10
래트의 DOI -유도 운동저하에서의 본 발명의 화합물의 효능
이 실시예에서 본 발명의 화합물, 예컨대 화합물 1 및 화합물 26은, 이 화합물이 신규 환경에서 쥐의 DOI-유도 운동저하를 약화시킬 수 있는지 여부를 측정함으로써 역 효능제 활성에 대해 시험하였다. DOI는 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 효과적인 5HT2A/2C 수용체 효능제이다.
동물:
모든 시험에서 200-300 g 사이의 수컷 스프라그-도울리 래트 (하를란, 산디에고, CA)를 사용하였다. 래트를 각 케이지 당 3 내지 4마리 두었다. 이 래트는 실험 시험 및 약물 처리에 처음 사용되었다. 쥐는 실험 전에 1 내지 3일 동안 다루어 실험 조절에 순응시켰다. 래트는 시험 전에 밤새 굶겼다.
화합물:
(R)-DOI HCl (C11H16INO2?HCl)을 시그마-알드리히로부터 수득하였고, 0.9% 염수 중에 용해시켰다. 본 발명의 화합물은 아레나 파마슈티칼스, 인크.에서 합성되었고 100% PEG400 중에 용해시켰다. DOI를 1 ml/kg의 부피로 피하주사로 주입한 반면, 본 발명의 화합물은 2 ml/kg의 부피로 p.o. 투여하였다.
절차:
모든 활성 측정에 "운동 모니터" (해밀튼-킨더, 포웨이, CA)를 사용하였다. 이 장치는 적외선을 사용하여 기록한다.
이동성 활성 시험은 광주기 (0630-1830) 동안 오전 9:00 및 오후 4:00시 사이에 수행되었다. 동물은 시험 시작 전에 시험실에 30분 동안 순응시켰다.
DOI-유도 과소활동 상의 본 발명의 화합물의 효과를 결정하는데 있어서, 동물은 먼저 이들의 주거 케이지 내에 비히클 또는 본 발명의 화합물 (50 μmol/kg)을 주입하였다. 6분 후에, 염수 또는 DOI (0.3 mg/kg 염)를 주입하였다. DOI 투여 10분 후에, 동물을 활동 장치에 두고 배경 활성을 10분 동안 측정하였다.
통계 및 결과:
결과 (총 10분 뒤)를 t-테스트로 분석하였다. P < 0.05는 유의한 것으로 간주된다. 도 22에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 래트에서 DOI-유도 운동저하를 약화시켰다. 또한 도 23에 나타낸 바와 같이, 화합물 26도 또한 래트에서 DOI-유도 운동저하를 약화시켰다.
실시예 11
원숭이에서 세로토닌 5- HT 2A 수용체 점유율 연구
이 실시예에서, 본 발명의 화합물, 화합물 1의 5HT2A 수용체 점유율을 측정하였다. 이 연구는 PET 및 18F-알탄세린을 사용하여 레서스 원숭이에서 실행하였다.
방사성리간드:
발생 연구에 사용된 PET 방사성리간드는 18F-알탄세린이었다. 18F-알탄세린의 방사성합성은 고 특이 활성으로 이루어지고 생체 내 방사성표지된 5HT2A 수용체에 적합하다 (문헌 [Staley et al., Nucl. Med. Biol., 28: 271-279 (2001)] 및 상기 언급된 참고문헌 참조). 품질 대조 이유 (화학적 및 방사성화학적 순도, 특이 활성, 안정성 등) 및 방사성 리간드의 적절한 결합은 PET 실험에 사용하기에 앞서 래트 뇌 단편에서 입증되었다.
약물 투여량 및 제형:
간략하게, 방사성제약을 멸균 0.9% 염수, pH 약 6-7 중에 용해시켰다. 본 발명의 화합물 (화합물 1)은 PET 실험과 동일한 날에 60% PEG 400 - 40% 멸균 염수 중에 용해시켰다.
인간에서 세로토닌 5HT2A 발생 연구는 M100,907 (문헌 [Grunder et al., Neuropsychopharmacology, 17: 175-185 (1997)] 및 문헌 [Talvik-Lofti et al., Psychophamacology, 148: 400-403 (2000)])에 보고되어 있다. 다양한 경구 투여량 (6 내지 20 mg 범주의 연구된 투여량)에 대한 5HT2A 수용체의 높은 점유율이 보고되어 있다. 예를 들어, 90% 초과의 점유율은 20 mg의 투여량 (상기 문헌 [Talvik-Lofti et al.])으로 보고되는데, 이는 대략 0.28 mg/kg 이다. 따라서 M100,907의 0.1 내지 0.2 mg/kg의 i.v. 투여량은 높은 수용체 점유율을 제공하는 것과 유사하다. 화합물 1의 0.5 mg/kg 투여량이 본 연구에 사용되었다.
PET 실험:
케타민 (10 mg/kg)을 사용하여 원숭이를 마취시키고 0.7 내지 1.25% 이소플루란을 사용하여 유지시켰다. 전형적으로, 원숭이는 2개의 i.v. 라인을 가지고 있는데 이중 1개는 팔이다. 1개의 i.v. 라인은 방사성리간드를 투여하는데 사용되고, 다른 라인은 방사성리간드 뿐만 아니라 냉각된 약물의 제약 동력 데이타를 위한 혈액 샘플을 뽑는데 사용된다. 일반적으로, 급속 혈액 샘플은 방사성리간드로서 취해지는데 상기 도면의 가늘어지는 말단으로 투여된다. 시간 포인트당 혈액 약 1 ml의 부피로 취해지고, 혈액에서 방사성 활성에 대한 혈장의 부분을 계수하였다.
기저선 수용체 밀도를 측정하기 위해 초기 대조군 연구를 수행하였다. 원숭이에서 PET 스캔을 2주 이상 분리하였다. 표지되지 않은 약물 (화합물 1)을 80% PEG 400: 40% 멸균 염수 중에 용해시켜 정맥 내로 투여하였다.
PET 데이터 분석:
참고 영역으로서 소뇌를 사용하고 분포 부피 영역(DVR) 방법을 사용하여 PET 데이터를 분석하였다. 이러한 방법은 비인간 영장류 및 인간 연구 (문헌 [Smith et al., Synapse, 30: 380-392 (1998)])에서 18F-알탄세린 PET 데이터를 분석하는데 적용되어 왔다.
화합물 1의 5HT2A 점유율 (레서스 원숭이 실험 방법)을 도 24-27에 나타내었다. 8시간 및 24시간 둘 다의 결과를 나타내었다. 시험 화합물은 80% PEG400 5.0 ml 중에 i.v. 융합을 통해 투여된다. 8시간 연구에서, 정맥 혈액 샘플은 화합물 1 후 5분 및 PET 스캔 전 15분에 빼냈다. 24시간 연구에서, 정맥 혈액 샘플은 화합물 1 후 5분 및 PET 스캔 전 10분에 빼냈다.
상기 결과는 약물 투여 8시간 후 0.5 mg/kg의 투여에서 화합물 1의 5HT2A 수용체 점유율률은 5HT2A 수용체 밀도가 높은 피질 영역에서 약 90%임을 보여준다. 측정 가능한 시험 약물 농도가 8시간 후 혈장 샘플에서는 명확하지 않지만, 주입 후 24시간에서는 약 80%로 떨어진다.
실시예 12
래트에서 델타 파워 상의 본 발명의 화합물 및 졸피뎀의 효과
이 실시예에서, 수면 및 각성시 본 발명의 화합물, 예컨대 화합물 1 및 화합물 26의 효과를 참고 약물 졸피뎀과 비교하였다. 약물은 광기간 (불활성 기간)의 중간부 동안에 투여되었다.
간략하게, 화합물 1 (1.0 mg/kg) 및 화합물 26 (1.4 mg/kg)을 비롯한 4개의 본 발명의 화합물을 수면 기준에서의 이들의 효과에 대해 시험하고, 졸피뎀 (5.0 mg/kg, 시그마, 세인트 루이스, MO) 및 비히클 대조군 (80% Tween 80, 시그마, 루이스가, MO)과 비교하였다. 각 래트가 경구 급식을 통해 7개의 개별 투여를 받는 반복된 측정 디자인을 수행하였다. 제1 및 제7 투여는 비히클이고 제2 내지 제6 투여는 평형화된 순서로 공급된 시험 화합물 및 졸피뎀이었다. 래트가 기록 장치에 연결되어 있는 동안 모든 투여물이 투여되었기 때문에, 경구 급식 과정 동안 광 진정을 위해60% CO2/40% O2 기체를 사용하였다. 래트는 절차에 따라 60초 안에 완전히 회복되었다. 투여 사이에 최소 3일이 경과하였다. 수면 강화시 화합물의 효과를 시험하기 위해, 래트의 일반적인 불활성 기간 (광조건 이후 6시간)의 중간부 동안 투여를 수행하였다. 투여는 전형적으로 24시간 기호법을 사용하여 13:15 및 13:45 사이에 발생하였다. 모든 투여 용액은 투여 당일에 신선하게 제조하였다. 각 투여에 이어, 동물은 다음날 불이 꺼질 때까지 (~30시간) 계속해서 기록하였다.
동물 기록 및 수술 절차:
동물을 12/12 명/암 주기 (오전 7:00시에 점등) 하에 온도 조절 기록실에 두고, 임의로 유용한 물과 음식을 먹였다. 실온 (24+2℃), 습도 (50+20% 상대 습도) 및 점등 상태를 컴퓨터를 통해 계속 모니터링하였다. 약물 투여 사이에 최소 3일 간격으로 상기 기재된 경구 급식을 통해 투여하였다. 동물을 NIH 지시 사항에 따라 매일 점검하였다.
지속적인 뇌파검사 (EEG) 및 근전도검사 (EMG) 기록을 위해 만성 기록 이식물과 함께 8마리의 수컷 위스타 래트 (300 + 25 g; 찰스리버, 윌밍턴, MA)를 준비하였다. 이소플루란으로 마취하고 (1-4%), 털을 두개골 상부부터 면도하고 피부를 베타딘 및 알코올로 소독하였다. 등 중심선을 절개하고, 측면 근육을 당기고, 두개골을 마비시키고 2% 과산화수소 용액으로 철저히 소독하였다. 스테인레스 나사 (#000)를 두개골에 이식하고 경막외 전극으로 작용하게 하였다. EEG 전극을 정수리로부터 +2.0 mm AP 및 2.0 mm ML 및 -6.0 mm AP 및 3.0 mm ML에 양측으로 위치시켰다. EMG 기록을 위해 다발-가닥으로 꼬인 스테인레스 철사 전극을 목 근육에서 양측으로 봉합하였다. EMG 및 EEG 전극을 치과 아크릴과 함께 두개골에 부착된 머리 플러그 연결기에 결합하였다. 절개를 봉합하여 닫고 (실크 4-0) 항생제를 국소적으로 투여하였다. 수술후 근육내에 오래 지속되는 진통제 (부프레노르핀)를 1회 투여하여 고통을 경감시켰다. 수술 후, 각 동물을 깨끗한 케이지 내에 두고 회복될 때까지 관찰하였다. 수술 후의 동물은 연구 전의 상태로 회복하기까지 최소 1주일을 소모하였다.
수면 기록을 위해, 동물을 신경데이터 모델 15 데이터 수집 시스템 (그래스-텔레팩터, 웨스트 와위크, RI)으로 케이블 및 평형의 정류기에 연결하였다. 실험 전에 동물을 48시간 이상 순응하도록 두고, 손상된 케이블을 교체할 때를 제외하고는 실험기간 동안 계속해서 기록 장치에 연결시켰다. 증폭된 EEG 및 EMG 신호는 디지털화하고 슬리프사인(SleepSign) 소프트웨어 (키세이 컴텍, 이르빈 CA)를 사용하여 컴퓨터에 저장되었다.
데이터 분석 :
EEG 및 EMG 데이터를 각성 (W), REMS, NREMS 동안 10초 단위로 시각적으로 평가하였다. 평가된 데이터를 분석하고 30분 당 각 상태에서 시간 소비로서 표현하였다. 수면 기간 길이 및 각 상태 동안의 길이 수를 시간대로 계산하였다. "기간"은 주어진 상태의 최소 2개의 연속적인 사건으로 이루어졌다. 또한 NREMS 내의 EEG 델타 파워 (0.5-3.5 Hz)를 시간대로 분석하였다. NREMS 동안 인위물없이 모든 사건에서 신속한 푸리에(Fourier) 변환 알고리즘을 갖는 오프라인으로 EEG 스펙트럼을 수득하였다. 델타 파워는, 델타 파워가 일반적으로 가장 낮은 시간인 23:00 및 1:00 사이의 NREMS에서 평균 델타 파워로 일반화된다.
반복 측정한 데이터는 ANOVA를 사용하여 분석하였다. 밝은 상태와 어두운 상태 데이터를 각각 분석하였다. 각 래트 내에서 치료 효과 및 각 래트 내에서 치료 효과에 의한 시간을 둘 다 분석하였다. 2개의 비교물을 만들었기 때문에, 포스트 hoc 분석에 0.025 미만의 최소값이 필요하였다. ANOVA를 통해 통계적 유의성을 확인할 경우, 모든 화합물과 비히클 및 테스트 화합물과 졸피뎀을 비교하기 위해 t-테스트를 수행하였다.
결과:
3마리의 래트로 7가지 상태의 모든 투여 프로토콜을 완료하였다. 남아있는 5마리의 동물은 주로 이식물의 손실 때문에 7가지 상태 중 오직 3-6가지 만을 완료하였다. 그러나, 모든 약물 상태는 최소 5마리의 쥐에서 시험하였다.
효과의 지속은 각 시험 화합물마다 다양하였지만, 비히클과 비교하여 (도 28 참조) 델타 파워는 모든 시험 화합물에 투여한 후 초기에 상당히 증가하였다 (p < 0.05). 일부 상태에서 통계적으로 유의한 경향이 있었는데, 모든 화합물은 NREMS 기간의 길이는 증가한 반면, 각성 및 NREMS 기간의 수는 비히클에 비교하여 감소하였다. 각성 기간 길이, REMS 기간 길이, 및 기간 수, 또는 각 상태의 총 소비 시간에서 상당한 효과가 관찰되지는 않았다.
이러한 결과는 래트의 수면이 천연적으로 단편인 24시간 수면 주기에서의 시간 동안, 본 발명의 화합물이 래트에서 수면 강화를 증진시킴을 설명한다. 이러한 결론은 모든 화합물에 대해 각성 및 NREMS 기간의 수가 감소된 반면, NREMS 기간을 증가시키는 경향에 의해 지지된다. 수면 강화가 용이하게 될 경우 NREMS 동안 델타 파워는 같은 기간 동안 증가하였는데, 이는 이러한 화합물은 "보다 깊은" 수면뿐만 아니라 수면 강화를 증진시킬 수 있다는 것을 나타낸다. 즉, 본 발명의 화합물은 수면 장애를 효과적으로 치료할 수 있다.
각성, NREMS 수면, 또는 REMS 수면에 대해 치료에서 상당한 차이가 발견되지는 않았다. 그러나, NREMS 동안 델타 파워는 약물 상태 및 비히클 대조군 사이에 상당한 차이가 있었다. 화합물 1 및 화합물 26은 하기 투여 제2 시간 (15:00) 동안 하기 투여 후에 델타 파워를 상당히 증가시켰다.
각성 수면 기간 길이 또는 기간의 수 동안 어떠한 상당한 효과도 발견되지 않았다. 그러나, NREMS 및 REMS 기간 길이 둘 다에서 상당한 차이가 발견되었다. 화합물 1은 제2 시간 동안 NREMS 기간 길이를 상당히 증가시켰다. NREMS 기간의 수는 유의미함을 보이지 않았다. REMS 기간 길이는 제4 시간 동안 화합물 1 및 화합물 26에 의해 상당히 증가하였다. REMS 기간의 수는 유의미함을 보이지 않았다.
당업자들은 본원에 나타낸 예시적인 실시예에 대한 다양한 변형, 추가, 치환 및 변이가 본 발명의 취지를 벗어나지 않는 한 만들어질 수 있고, 따라서 본 발명의 범주 내인 것으로 간주됨을 인지할 것이다. 상기 참조된 모든 문헌에는 비제한적으로 인쇄 간행물, 및 가특허 출원 및 일반 특허 출원이 포함되며, 이들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Arena Pharmaceuticals, Inc. Teegarden, Bradley Jayakumar, Honnappa Li, Hongmei Strah-Pleynet, Sonja Dosa, Peter <120> DIARYL AND ARYLHETEROARYL UREA DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO <130> 72.US3.REG <150> 60/489,572 <151> 2003-07-22 <150> 60/503,586 <151> 2003-09-16 <160> 30 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Novel Sequence <400> 1 gacctcgagg ttgcttaaga ctgaagca 28 <210> 2 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Novel Sequence <400> 2 atttctagac atatgtagct tgtaccgt 28 <210> 3 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Novel Sequence <400> 3 ctaggggcac catgcaggct atcaacaatg aaagaaaagc taagaaagtc 50 <210> 4 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Novel Sequence <400> 4 caaggacttt cttagctttt ctttcattgt tgatagcctg catggtgccc 50 <210> 5 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Novel Sequence <400> 5 caaagaaagt actgggcatc gtcttcttcc t 31 <210> 6 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Lys Lys Lys Glu Arg Arg Pro Arg Gly Thr Met 305 310 315 320 Gln Ala Ile Asn Asn Glu Arg Lys Ala Ser Lys Val Leu Gly Ile Val 325 330 335 Phe Phe Leu Phe Val Val Met Trp Cys Pro Phe Phe Ile Thr Asn Ile 340 345 350 Met Ala Val Ile Cys Lys Glu Ser Cys Asn Glu Asp Val Ile Gly Ala 355 360 365 Leu Leu Asn Val Phe Val Trp Ile Gly Tyr Leu Ser Ser Ala Val Asn 370 375 380 Pro Leu Val Tyr Thr Leu Phe Asn Lys Ile Tyr Arg Arg Ala Phe Ser 385 390 395 400 Asn Tyr Leu Arg Cys Asn Tyr Lys Val Glu Lys Lys Pro Pro Val Arg 405 410 415 Gln Ile Pro Arg Val Ala Ala Thr Ala Leu Ser Gly Arg Glu Leu Asn 420 425 430 Val Asn Ile Tyr Arg His Thr Asn Glu Pro Val Ile Glu Lys Ala Ser 435 440 445 Asp Asn Glu Pro Gly Ile Glu Met Gln Val Glu Asn Leu Glu Leu Pro 450 455 460 Val Asn Pro Ser Ser Val Val Ser Glu Arg Ile Ser Ser Val 465 470 475 <210> 29 <211> 1437 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Novel Sequence <400> 29 atggatattc tttgtgaaga aaatacttct ttgagctcaa ctacgaactc cctaatgcaa 60 ttaaatgatg acaacaggct ctacagtaat 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Claims (68)

1-[3-(4-브로모-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-4-메톡시-페닐]-3-(2,4-디플루오로-페닐)-우레아, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물인 화합물.
제1항에 따른 화합물과 제약상 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조 방법.
수면 장애의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
수면 강화를 증진시키는 것에 의한 수면 장애의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
델타 파워를 증가시키는 것에 의한 수면 장애의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수면 장애가 분절된 수면 구조를 포함하는 것인 제약 조성물.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수면 장애가 이상수면인 제약 조성물.
제7항에 있어서, 상기 이상수면이 정신생리학적 불면증, 수면 상태 오인, 특발성 불면증, 폐쇄 수면 무호흡 증후군, 중심 수면 무호흡 증후군, 중심 폐포 저환기 증후군, 주기성 사지 운동 장애, 하지 불편 증후군, 부적합 수면 위생, 환경 수면 장애, 고도 불면증, 조정 수면 장애, 부족 수면 증후군, 제한-설정 수면 장애, 수면-개시 관련 장애, 야간 식사 또는 음주 증후군, 수면제 의존성 수면 장애, 자극제 의존성 수면 장애, 알코올 의존성 수면 장애, 독소-유도 수면 장애, 비행 시차 (시차 피로) 증후군, 교대 근무 수면 장애, 불규칙 수면-각성 패턴, 지연 수면 위상 증후군, 진행성 수면 위상 증후군 및 비-24시간 수면-각성 장애로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수면 장애가 사건수면인 제약 조성물.
제9항에 있어서, 상기 사건수면이 혼돈성 각성, 수면보행 및 야경증, 리듬 이동 장애, 수면 시작, 잠꼬대 및 야간 다리 경련으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수면 장애가 의학 또는 정신병적 장애와 관련된 것인 제약 조성물.
혈소판 응집의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
관상 동맥 질환, 심근 경색증, 일과성 허혈 발작, 협심증, 뇌졸중, 또는 심방 세동의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
혈관성형술 또는 관상동맥 우회로 수술한 개체에서의 혈전 형성의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
심방 세동을 앓는 개체에서의 혈전 형성의 예방 또는 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
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