JPH10513442A - ５−ｈｔレセプターアンタゴニストとしてのインドール誘導体 - Google Patents

５−ｈｔレセプターアンタゴニストとしてのインドール誘導体

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JPH10513442A
JPH10513442A JP8523247A JP52324796A JPH10513442A JP H10513442 A JPH10513442 A JP H10513442A JP 8523247 A JP8523247 A JP 8523247A JP 52324796 A JP52324796 A JP 52324796A JP H10513442 A JPH10513442 A JP H10513442A
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ギャスター，ララミー・メアリー
ワイマン，ポール・エイドリアン
マルホランド，キース・レイモンド
デイビーズ，デイビッド・トーマス
ダックワース，デイビッド・マルコム
フォーブス，イアン・トムソン
ジョーンズ，グラハム・エルジン
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は薬理活性を有する複素環化合物、その製法、該化合物を含有する組成物および不安症などのＣＮＳ障害の治療における使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴレセプターアンタゴニストとしてのインドール誘導体 本発明は、薬理活性を有する化合物、その製法、該化合物を含有する組成物お よびＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用に関する。 ＷＯ ９４／０４５３３［スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテ ッド・カンパニー(ＳmithＫline Ｂeecham plc)］は、５ＨＴ2Cレセプターアン タゴニスト活性を有すると記されているインドールおよびインドール誘導体を記 載している。この度、５ＨＴ2Cレセプターアンタゴニスト活性を有することが判 明した、構造的に異なる一連の化合物が見いだされた。本発明のある種の化合物 は、５ＨＴ2Bアンタゴニスト活性をも示す。５ＨＴ2C/2Bレセプターアンタゴニ ストは、ＣＮＳ障害、例えば、不安、鬱病、癲癇、強迫障害、片頭痛、アルツハ イマー病、睡眠障害、拒食症および過食症などの食事障害、パニック性発作、コ カイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンなどの薬物乱用による禁 断症状、精神分裂症、ならびに脊髄損傷および／または頭部損傷、例えば水頭症 に付随する障害の治療において有用である可能性があると思われる。本発明化合 物は、ＩＢＳなどのある種のＧＩ障害ならびに斑状性水腫および網膜症などの微 小血管疾患の治療において有用であるとも思われる。 したがって、第１の態様にて、本発明は、式(Ｉ)： ［式中、 Ｐ1およびＰ2は、独立して、フェニル、芳香族または窒素、酸素または硫黄よ り選択される３個までのヘテロ原子を含有する一部飽和の単環もしくは二環複素 環式環であり； Ａは、結合手、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい原子数１〜５の鎖であ るか、あるいはＡは置換されていてもよいフェニルまたは窒素、酸素もしくは硫 黄より選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ない し７員複素環式環であり； Ｒ1およびＲ2基は、各々、独立して、水素、ＮＲ12Ｒ13で置換されていてもよ いＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルチオ、シ アノ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＮＲ1 2 ＣＯＲ13、Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、ＣＨＯ、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、ＣＯＲ14、ＣＨ2 ＯＲ14、ＣＯ2Ｒ14またはＯＲ14（ここに、ｐは１または２であり、Ｒ12、Ｒ13 およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換されていてもよいアリー ルまたは置換されていてもよいアリールＣ1-6アルキルである）であり； ｎおよびｍは、独立して、０、１または２であり； Ｒ3は、水素またはＣ1-6アルキルであり； Ｒ4は、式(ｉ)： （式中、 ＸおよびＹは共に窒素であるか、一方が窒素であって、他方が炭素もし くはＣＲ5基であるか、または一方がＣＲ5基であって、他方が炭素もしくはＣＲ5 基であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8基は、独立して、水素、１個またはそれ以上の フッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シ クロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6 シクロアルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アル キル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ3-6シクロアルキルチオ、Ｃ3-6シクロアルキル− Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ＯＣＦ3 、ＳＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2Ｆ、ホルミル、Ｃ2-6アルカノイル、シアノ、置 換されていてもよいフェニルまたはチエニル、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13また はＣＯ2Ｒ14であるか（ここにＲ12、Ｒ13およびＲ14は、Ｒ1についての定義と同 じである）、またはＲ6およびＲ7は置換されていてもよい５または６員の炭素環 式または複素環式環の一部を形成し； Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルである） で示される基であるか、または Ｒ4は、式(ii)： （式中、ＸおよびＹは共に窒素であるか、一方が窒素であって、他方がＣ Ｒ5基であるか、またはＸおよびＹは共にＣＲ5基であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7および Ｒ8は、式(ｉ)における定義と同じであり；および Ｒ11は水素またはＣ1-6アルキルである） で示される基であるか、または、 Ｒ4は、式(iii)： （式中、Ｒ6、Ｒ7、ＸおよびＹは、式(ｉ)についての定義と同じであり、 Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＲ15であり（ここにＲ15は水素またはＣ1-6アルキ ルである） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその塩を提供するものである。 Ｃ1-6アルキル基は、単独または別の基の一部であっても、直鎖または分枝鎖 とすることができる。 適当には、Ａは結合手またはＣ1-6アルキルで置換されていてもよい１〜５個 の原子の鎖である。かかる鎖は、例えば、(ＣＨ2)pＸまたはＸ(ＣＨ2)p（ここに ｐは１ないし４であり、ＸはＣＯ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x（ここにｊは０ないし２である ）であるか、またはＡはＮＲ、ＣＯＮＲ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯＮＲ、ＣＯ、ＣＨ （ＯＨ)、Ｃ1-6アルキル、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＦ、ＣＦ＝ＣＦ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)x （ここにｘは１または２である）、ＮＲまたはＮＲＳＯ2（ここにＲは水素また はＣ1-6アルキルである）を包含する。好ましくは、Ａは結合手または基ＣＨ2Ｏ 、ＯＣＨ2またはＯである。 適当には、Ａは置換されていてもよいフェニル基または窒素、酸素または硫黄 より選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５もしく は６員の複素環式環である。好ましくは、Ａはチアゾリル、イソチアゾリル、オ キサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピ リミジルまたはピラジニルである。最も好ましくは、Ａはチアゾリルである。Ａ がフェニルまたは複素環基である場合、任意の置換基は、前記した基Ｒ1および Ｒ2を包含する。 尿素部を、環Ｐ2の炭素またはいずれか利用できる窒素原子に結合させること ができる。炭素原子に結合させるのが好ましい。環Ｐ1およびＰ2が５員の芳香族 複素環式環である場合、適当な基はイソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジ アゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルを包含する。環Ｐ1およびＰ2が ６員の芳香族複素環式環である場合、適当な基は、例えば、ピリジル、ピリミジ ルまたはピラミジルを包含する。Ｐ1およびＰ2基についての任意の置換基は、前 記した基Ｒ1およびＲ2を包含する。 Ａが結合手である場合、Ｐ1は、好ましくは、フェニル、ピリジル、ピリミジ ル、ピラジニルまたはピリダジニル、好ましくは、フェニルまたはピリジル、特 に３−ピリジルである。 Ａが１ないし５個の原子数の鎖である場合、Ｐ1は、好ましくは、フェニルま たはピリジルであり、Ｐ2は、好ましくは、フェニルまたはピリジル、特に３− ピリジルである。 Ａが置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよい５もしくは ６員の芳香族複素環式環である場合、Ｐ1は、好ましくは、フェニルまたはピリ ジルであり、Ｐ2は、好ましくは、フェニルまたはピリジル、特に３−ピリジル である。 好ましくは、Ｒ1は水素またはメチルである。 好ましくは、Ｒ2は水素、ハロゲン、メチル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である。 好ましくは、Ｒ3は水素である。 好ましくは、Ｒ4は式（ｉ）の基である。好ましくは、ＸおよびＹはフェニル 環の一部を形成する。すなわち、ＸまたはＹの一方が炭素であって、他方がＣＨ 基であるか、またはＸおよびＹが共にＣＨ基である。最も好ましくは、Ｒ4は式 （Ａ）： ［式中、Ｒ6およびＲ7は式（ｉ）における定義と同じである］ で示される基である。 適当には、Ｒ6およびＲ7基は、独立して、水素、１個またはそれ以上のフッ素 原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、例えば、ＣＦ3またはＣ2Ｆ5、Ｃ2- 6 アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルコキシ、 Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6ア ルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ3-6シクロアルキルチオ、Ｃ3-6シクロアルキル- Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ3 、Ｃ2Ｆ5、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3、ＳＯ2Ｆ、ホルミル、Ｃ2-6アルカノ イル、シアノ、置換されていてもよいフェニルまたはチエニル、ＮＲ12Ｒ13、Ｃ ＯＮＲ12Ｒ13またはＣＯ2Ｒ14であるか（ここにＲ12、Ｒ13およびＲ14は、Ｒ1に ついての定義と同じである）、またはＲ6およびＲ7は置換されていてもよい５ま たは６員の炭素環式または複素環式環の一部を形成する。このような環は、例え ば、シクロペンタンおよびジヒドロフラン環を包含する。 好ましくは、Ｒ6はトリフルオロメチルまたはハロゲンであり、Ｒ7はＣ1-6ア ルコキシ、特にメトキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、特にメチルチオまたはＣ1-6アル キル、特にメチルである。 適当には、ｎおよびｍは、独立して、０、１または２である。好ましくは、ｎ およびｍは共に１である。 本発明の個々の化合物は： １−［（３−ピリジル）−３−フェニルカルバモイル］−５−メトキシ−６− トリフルオロメチルインドリン、 １−［（４−ピリジル）−３−フェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６ −トリフルオロメチルインドリン、 １−［（３−ピリジル）−３−フェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６ −トリフルオロメチルインドリン、 １−［（３−ピリジル）−４−フェニルカルバモイル］−５−メトキシ−６− トリフルオロメチルインドリン、 １−［（４−ピリジル）−４−フェニルカルバモイル］−５−メトキシ−６− トリフルオロメチルインドリン、 １−［（２−ピリジル）−３−フェニルカルバモイル］−５−メトキシ−６− トリフルオロメチルインドリン、 １−［４−メチル−３−（３−ピリジル）フェニルカルバモイル］−５−メト キシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−フルオロ−５−（３−ピリジル）フェニルカルバモイル］−５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［２−フルオロ−５−（３−ピリジル）フェニルカルバモイル］−５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−（５−フェニルピリド−３−イルカルバモイル）−５−メトキシ−６−ト リフルオロメチルインドリン、 １−（５−フェニルピリド−３−イルカルバモイル）−５−メチルチオ−６− トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−（３−ピリジル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド−３−イルカルバモ イル］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−（４−メチルフェニル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５− メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−（２−チエニル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−（３−チエニル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−（２−ピロリル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−（４−ピリジル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［２−（３−ピリジル）−チアゾール−４−イルカルバモイル］−５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［２−（２−ピリジル）−チエン−５−イルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−（３−フルオロ−５−（４−メチル−３−ピリジル）フェニルカルバモイ ル）−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−（５−（２,６−ジフルオロフェニル）−３−ピリジルカルバモイル）− ５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 ６−クロロ−５−メチル−１−（４−メチル−３−（ピリド−３−イル）−フ ェニルカルバモイル）インドリン、 １−（４−メチル−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル）−５− チオメチル−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−（３−フルオロ−５−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル）−５ −チオメチル−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−（４−クロロ−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル）−５− メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 ５−メトキシ−１−（５−メチル−（１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）−フェニルカルバモイル）−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［４−メチル−３−（４−メチル−３−ピリジル）フェニルカルバモイル ］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−ブロモ−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル］−５− メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［４−ｔ−ブチル−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル］− ５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［４−メトキシ−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル］−５ −メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−フルオロ−４−メトキシ−３−（ピリド−３−イル）フェニルカル バモイル］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−ブロモ−４−メチル−５−（３−ピリジル）フェニルカルバモイル ］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（４−イソキノリル）フェニルカルバモイル］−５−メトキシ−６ −トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−（４−メチル−３−ピリジル）−ピリド−３−イルカルバモイル］ −５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［６−（３−ピリジル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−（２−フリル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［２−（ピラジニル）−チアゾール−４−イルカルバモイル］−５−メト キシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（５−ピリミジル）フェニルカルバモイル］−５−メトキシ−６− トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（４−メチル−３−ピリジル）フェニルカルバモイル］−５−メト キシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−エチル−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル］−５− メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 ５−メトキシ−１−［５−フェニル−３−（ピリド−３−イル）フェニルカル バモイル］−６−トリフルオロメチルインドリン、 ６−クロロ−５−メチル−１−［４−メチル−（４−メチル−３−ピリジル） フェニルカルバモイル］インドリン、 １−［３−（ピリド−３−イルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル］− ５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（ピリド−３−イルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル］− ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（ピリド−４−イルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル］− ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［４−（ピリド−３−イルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル］− ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［４−（ピリド−４−イルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル］− ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（３−ピリジルカルボニル）フェニルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（ピリド−３−イルアミノスルホニル）フェニルカルバモイル］− ５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（ピリジン−３−イル オキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル）］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（ピリジン−３−イルオ キシ）ピリジン−３−イルカルバモイル）］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリジン−４−イルメ チルオキシ）フェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（ピリジン−４−イルメ チルオキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリド−４−イルメ チルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル］インドリン、 トランス−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−｛４−［２−エテ ニル−（４−ピリジル）］フェニルカルバモイル｝インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−｛４−［２−エチル−（４− ピリジル）］フェニルカルバモイル｝インドリン、 １−（１−（４−ピリジル）−５−インドリルカルバモイル）−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリジン−４−イルチ オメチル）フェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリジン−４−イルス ルホニルメチル）フェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリジン−４−イルメ チルチオ）フェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［（６−フェノキシ）−３− ピリジルカルバモイル］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［２−（ピリジン−３−イルオ キシ）ピリジン−４−イルカルバモイル）］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（２−メチルピリジン −３−イルオキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（６−メチルピリジン −３−イルオキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（ピリジン−３−イルチ オ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリド−３−イルメ チル）アミドフェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（ピリド−４−イルメ チル）アミドフェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリド−２−イルメ チル）アミドフェニルカルバモイル］インドリン、 １−（１−（３−ピリジルメチル）−５−インドリルカルバモイル）−５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−（１−（４−ピリジルメチル）−５−インドリルカルバモイル）−５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−（１−（３−ピリジル）−５−インドリルカルバモイル）−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−｛３−［２−（３−ピリジル ）チアゾール−４−イル］フェニルカルバモイル｝インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−｛４−［２−（４−ピリジル ）チアゾール−４−イル］フェニルカルバモイル｝インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−｛４−［２−（３−ピリジル ）チアゾール−４−イル］フェニルカルバモイル｝インドリン、 １−［４−フルオロ−３−（３−ピリジル）フェニルカルバモイル］−５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニルカルバモイル］ −５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［４−クロロ−３−（４−メチル−３−ピリジル）フェニルカルバモイル ］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［２,３−ジヒドロ−７−（ピリド−３−イル）ベンゾフラン−５−イル カルバモイル］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（２−メチルピリジン− ３−イルオキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（４−メチルピリジン− ３−イルオキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン およびその医薬上許容される塩を包含する。 さらに好ましい化合物は、実施例８３−１７７の化合物およびその医薬上許容 される塩である。 式(Ｉ)で示される化合物は、従来の医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸 、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、 マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸などの酸と酸付加塩を形成すること ができる。 式(Ｉ)の化合物はＮ−オキシドまたは水和物などの溶媒和物をまた形成しても よく、本発明はそれらの形態にも及ぶ。本明細書にて言及する場合、「式(Ｉ)の 化合物」なる語はこれらの形態をも包含すると考えられる。 式(Ｉ)のある種の化合物は、エナンチオマーを包含する立体異性体形にて存在 することができ、本発明はこれらの各立体異性体形およびラセミ体を包含するそ の混合物にまで及ぶ。異なる立体異性体形は常法により相互に分離することがで き、あるいはいずれか所定の異性体が立体特異的合成または不斉合成により得て もよい。本発明はまた、いずれかの互変異性体形またはその混合物にも及ぶ。 本発明は式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、 （ａ）式(II)： で示される化合物を、式(III)： Ｄ−Ｒ4' (III) で示される化合物とカップリングさせ（ここに、Ａ、Ｐ1およびＰ2は、式(Ｉ)に おける定義と同じであり、ＣおよびＤは、カップリングした場合に基−ＮＲ3 'Ｃ Ｏを形成するのに必要な適当な官能基を含有し、可変基Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'および Ｒ4'は、各々、式(Ｉ)にて定義されているＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4であるか、ま たはそれらの変換可能な基である）、その後、所望により、要すれば、いずれか 適当な順序で、各々、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4以外の基である場合のいずれのＲ1' 、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'もＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4に変換し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 およびＲ4を相互変換し、その医薬上許容される塩を形成させるか；または （ｂ）式（IV）： で示される化合物を、式（Ｖ）： で示される化合物とカップリングさせ（ここに、Ｐ1、Ｐ2、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'お よびＲ4'は前記と同意義であり、ＥおよびＧは、カップリングした場合に基Ａを 形成するのに必要な適当な官能基を含有する）、その後、所望により、要すれば 、いずれか適当な順序で、各々、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4以外の基である場合の いずれのＲ1'、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'もＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4に変換し、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4を相互変換し、その医薬上許容される塩を形成させる ことからなる方法を提供する。 基ＣおよびＤの適当な例は： （ｉ）Ｃは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであり、Ｄは水素であるか、 （ii）Ｃは−ＮＲ3'ＣＯＬであり、Ｄは水素であるか、 （iii）Ｃは−ＮＨＲ3'であり、ＤはＣＯＬであるか、または （iv）Ｃはハロゲンであり、Ｄは−ＣＯＮＨＲ3'である； ここに、Ｒ3'は前記と同意義であり、Ｌは脱離基である。適当な脱離基Ｌは、 例えば、クロロ、ブロモなどのハロゲン、例えばハロゲンで置換されていてもよ いイミダゾール、フェノキシまたはフェニルチオを包含する。 Ｒ2に変換可能な基Ｒ2'の適当な例は、通常の条件を用いてＲ2がヒドロキシで ある基に変換されるアルコキシカルボニルおよびベンジルオキシまたはパラーメ トキシベンジルオキシを包含する。 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の相互変換は、常法により行われる。例えば、Ｒ1ハロは、 通常の条件を用い、環Ｐ1を選択的ハロゲン化に付すことにより導入することが できる。相互変換する必要のないいずれのＲ1ないしＲ3水素可変基も保護する必 要があることは明らかであろう。 適当な保護基およびその脱着方法は、Ｇreene Ｔ.Ｗ.の‘Ｐrotective groups in organic synthesis’Ｎew Ｙork，Ｗiley（１９８１）に開示されている保 護基および方法など、有機化学の分野において慣用的なものである。 式(II)および(III)の化合物は、公知方法または公知方法に類似する方法、例 えば、ＷＯ ９５／０１９７６に記載されている操作を用いて製造することがで きる。式(II)の化合物（ＣがＮＨ2、ＮＯ2またはＣＯ2Ｈである）は、式（VI） の化合物を、式（VII）の化合物と反応させることにより調製することができる ： ［式中、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｐ1およびＰ2は式（II）における記載と同意義であり、Ｔ およびＱはＡ基を形成するのに必要な適当な官能基を有する］。例えば、 ａ）Ａが結合手である場合、ＴおよびＱの一方はＢ(ＯＨ)2またはＳn(Ｂu)3で あって、他方はハロゲンまたはＯＴfであるか（例えば、Ａdv.Ｈet.Ｃhem.，１ ９９５，６２，３０６を参照のこと）； ｂ）Ａが鎖である場合、ＴおよびＱの一方は酸塩化物であり、他方はアミノで あるか、またはＴおよびＱの一方はヒドロキシであり、他方はクロロまたはクロ ロメチルであるか；または ｃ）Ａが複素環式環である場合、ＴおよびＱの一方はチオアミド基であり、他 方はＢrＣＨ2Ｃ＝Ｏである。 式（III）の化合物は、公知方法または公知方法に類似する方法に従って、例 えば、以下のように製造できる： ａ）インドールを形成し（Ｎordlander［JOC，1981，778］またはＳundberg［ JOC，1984，249］経路）、つづいてそのインドール環をシアノホウ水素化ナトリ ウムを用いて還元することにより適当なアニリンから製造できる。ある場合には 、この段階でまたは後の段階で分離することのできるインドールの混合物が形成 されることは明らかであろう。 ｂ）インドールを形成し（Ｌeimgruber procedure Ｏrg Ｓyn Ｃoll vol VII ，３４頁）、つづいてそのインドール環を還元することにより適当なオルトメチ ルニトロベンゼンから製造できる。 ｃ）適宜置換したインドール／インドリン先駆体を芳香族置換することにより 製造できる。例えば、アルキルチオ基を、インドール環をチオシアン化し、つづ いて加水分解およびアルキル化に付すことにより導入してもよい。あるいは ｄ）芳香族求核置換によってインドールを形成し（Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，1990，20 89）、つづいてそのインドールをＮaＣＮＢＨ3を用いて還元することにより適当 なニトロベンゼンから製造することができる。 式（III）の新規な中間体も本発明の一部を形成する。 式（IV）と（Ｖ）の化合物の反応の適当な例は、ＥおよびＧが、各々、前記し た式（VI）および（VII）の化合物における、ＴおよびＱと同一であるものであ る。式（IV）の化合物は、商業上入手可能であるか、または標準的方法を用いて 製造することができる。式（Ｖ）の化合物は標準的操作、例えばＷＯ９４／０４ ５３３またはＷＯ９５／０１９７６に概略されている操作を用いて製造できる。 医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応によって慣用的に製 造することができる。Ｎ−オキシドは、慣用的に、水素過酸化物または過カルボ ン酸との反応により形成させることができる。 式(Ｉ)で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、５ＨＴ2B/2C レセプターアンタゴニスト活性を有し、ＣＮＳ障害、例えば、不安、鬱病、癲癇 、強迫障害、片頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、拒食症および過食症などの 食事障害、パニック性発作、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジア ゼピンなどの薬物乱用による禁断症状、精神分裂症、ならびに脊髄損傷および／ または頭部損傷、例えば水頭症に付随する障害の治療または予防において有用で ある可能性があると思われる。本発明化合物はまた、ＩＢＳなどのある種のＧＩ 障害ならびに斑状水腫および斑状網膜症などの微小血管疾患の治療においても有 用なものであると思われる。 かくして、本発明はまた、特に前記した障害の治療および予防における治療物 質として有用な式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供す るものである。 本発明はさらに、ヒトを包含する哺乳動物における前記した障害の治療および 予防方法であって、治療上有効量の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される 塩を患者に投与することからなる方法を提供するものである。 もう一つ別の態様にて、本発明は、前記した障害の治療薬または予防薬の製造 における式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供 するものである。 本発明はまた、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容 される担体を含有してなる医薬組成物を提供するものでもある。 適当には外界温度および大気圧下、混合によって調製される本発明の医薬組成 物は、通常、経口投与、非経口投与または経直腸投与に適しており、それ自体、 錠剤、カプセル剤、経口液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤 、注射用もしくは注入用溶液もしくは懸濁液または坐剤の形態であってもよい。 一般に、経口投与用組成物が好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与形であってよく、結合剤、充填 剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの通常の賦形剤を含有し てもよい。錠剤は、通常の製薬慣習においてよく知られている方法に従って被覆 されていてもよい。 経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、 シロップまたはエリキシルの形態であるか、または使用前の水または他の適当な ビヒクルによって復元される乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調製物 は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含ん でもよい）、保存剤、および、所望により、慣用のフレーバー剤または着色剤を 含有してもよい。 非経口投与の場合、流状単位投与形は、本発明の化合物またはその医薬上許容 される塩および滅菌ビヒクルを用いて調製される。化合物は、用いるビヒクルお よび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁または溶解させることができる。溶液の調製 において、化合物は、注射用に溶解させ、濾過滅菌した後、適切なバイアルまた はアンプルに充填し、密封することができる。有利には、局所麻酔、保存剤およ び緩衝化剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させる。安定性の向上のために 、該組成物をバイアルに充填した後、冷凍させ、ついで、真空下で水を除去する ことができる。非経口懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁さ せること、および滅菌処理を濾過で行えないこと以外は、実質的に同様の方法で 製 造される。化合物を酸化エチレンに暴露させることによって滅菌した後、滅菌ビ ヒクルに懸濁させることができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物 中に配合し、化合物の均一な分布を容易にする。 該組成物は、投与方法に応じて、０.１重量％〜９９重量％、好ましくは、１ ０〜６０重量％の活性物質を含有する。 前記した障害の治療において用いられる化合物の投与量は、通常、障害の重篤 度、患者の体重および他の同様の因子により変化するであろう。しかしながら、 一般的指針として、適当な単位投与量は、０.０５〜１０００ｍｇ、より適当に は０.０５〜２０.０ｍｇ、例えば、０.２〜５ｍｇである；かかる単位投与量は 、１日に１回より多く、例えば、１日に２または３回投与され、その結果、一日 の総用量は、約０.５〜１００ｍｇの範囲である；かかる治療は、数週間または 数カ月間に及んでもよい。 本発明に従って投与した場合、本発明の化合物で許容できない毒物学的効果は 考えられない。 以下の記載例および実施例を用いて、本発明の化合物の製造を説明する。 記載例１ ６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１） 氷酢酸（５０ｍｌ）中の６−トリフルオロメチルインドール1（５.２７ｇ、２ ８.５ミリモル）を、室温で撹拌しながらシアノホウ水素化ナトリウム（３.６０ ｇ、５７.０ミリモル）で少しずつ処理した。室温で３時間経過した後、反応混 合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、４０％水性ＮaＯＨで冷却しながら塩基性化 した。ついで、該混合物をジクロロメタン（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、合した 抽出液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発させて標記化合物（４.８３ｇ、９１％）を 褐色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：3.07(2H,t,J=8)、3.62(2H,t,J=8)、6.80(1H,s)、6.92( 1H,d,J=8)、7.15(1H,d,J=8) 1：Ａ.Ｎ.ＴischlerおよびＴ.Ｊ.Ｌanza、Ｔet.Ｌett.，１９８６，２６，１ ６５３ 記載例２ ５−チオシアネート−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ２） ６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１）（９.７ｇ、５２ミリモル）およ びチオシアン酸カリウム（１０.０９ｇ、１０４ミリモル）のメタノール（２０ ０ｍｌ）中混合物を、−５ないし０℃で０.５時間にわたって臭素（２.８２ｍｌ 、５５ミリモル）のメタノール（３５ｍｌ）中溶液で滴下処理した。反応混合物 を室温に加温し、一夜撹拌し、ついで蒸発乾固させた。残渣を水性Ｋ2ＣＯ3（１ ００ｍｌ）とジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）の間に分配レた。合した抽出液 を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発させ、残渣を溶出液として２−３０％酢酸エチル ／石油エーテルを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（９ .１ｇ、７２％）を黄色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：3.12(2H,t,J=8)、3.72(3H,t,J=8)、4.23(1H,brs)、6.8 9(1H,s)、7.50(1H,s) 記載例３ ジ−［５−（６−トリフルオロメチルインドリニル）］ジスルフィド（Ｄ３） ジオキサン（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中のチオシアネート（Ｄ２ ）（２８.５ｇ、０.１１６モル）を、９０℃で１時間、水性アンモニア（８８０ 、２２０ｍｌ）で処理した。混合物を冷却し、蒸発させて残渣を得、それを水（ ３００ｍｌ）とジクロロメタン（４ｘ３００ｍｌ）の間に分配した。合した抽出 液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発させて標記化合物（２５.５ｇ、１００％）を黄 色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：3.03(2H,t,J=8)、3.67(2H,t,J=8)、4.00(1H,brs)、6.8 0(1H,s)、7.49(1H,s) 記載例４ ジ−［５−（１−アセチル−６−トリフルオロメチルインドリニル）］ジスルフ ィド（Ｄ４） ジクロロメタン（３００ｍｌ）およびトリエチルアミン（４７.３ｍｌ、０.３ ３９モル）中のジスルフィド（Ｄ３）（２６ｇ、０.１１９モル）を、０℃で、 無水酢酸（２２.５ｍｌ、０.２３８モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液 で滴下処理した。その混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、ついで２.５Ｍ水 性ＨＣl（４００ｍｌ）中に注いだ。有機層を分離し、水層をさらにジクロロメ タン（２００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸 発させて標記化合物（２９.１ｇ、９４％）を黄色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：2.22(3H,s)、3.21(2H,t)、4.10(2H,t)、7.68(1H,s)、8 .47(1H,s) 記載例５ １−アセチル−５−メルカプト−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ５） ジアセチルジスルフィド（Ｄ４）（２８.５ｇ、５４.８ミリモル）、トリフェ ニルホスフィン（２０.８５ｇ、７９.５ミリモル）および濃水性ＨＣl（１ｍｌ ）のジオキサン（３００ｍｌ）および水（７５ｍｌ）中混合物を、還流温度で１ .５時間加熱した。反応混合物を冷却し、残渣まで蒸発させ、それをジクロロメ タン（３００ｍｌ）と１％水性ＮaＯＨ（３００ｍｌ）の間に分配した。有機相 をさらに１％水性ＮaＯＨ（２００ｍｌ）で抽出し、合した水性フラクションを 注意して酸性化し、ジクロロメタン（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合した有機 抽出液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発させて標記化合物（２６ｇ、９１％）を黄 色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：2.24(3H,s)、3.20(2H,t)、3.68(1H,m)、4.11(2H,t)、7 .22(1H,s)、8.51(1H,s) 記載例６ １−アセチル−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ６） チオール（Ｄ５）（２６ｇ、９９ミリモル）、無水Ｋ2ＣＯ3（１５.１２ｇ、 １０９ミリモル）およびヨードメタン（１８.６ｍｌ、３００ミリモル）の乾燥 ＤＭＦ（１００ｍｌ）中混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し 、真空下で蒸発させて水（２００ｍｌ）とジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）の 間に分配した。合した有機相を水（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4） し、蒸発させて標記化合物（２６.３ｇ、９７％）を黄色油として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：2.22(3H,s)、2.49(3H,s)、3.24(2H,t,J=8)、4.12(2H,t ,J=8)、7.23(1H,s)、8.51(1H,s) 記載例７ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ７）方法（ａ） アセチルインドリン（Ｄ６）（２６.３ｇ、９５ミリモル）を、還流温度で１. ５時間、水（１５０ｍｌ）およびエタノール（２００ｍｌ）中のＮaＯＨ（３０ ｇ、７５０ｍｌ）で処理した。反応混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）で希釈し 、大部分のエタノールを真空下で蒸発させた。残りの混合物をジクロロメタン（ ３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合した抽出液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発させて 標記化合物（２１.９ｇ、９９％）を黄色油として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：2.41(3H,s)、3.07(2H,t)、3.63(2H,t)、3.90(1H,brs) 、6.88(1H,s)、7.30(1H,s) 方法（ｂ） チオシアン酸カリウム（３８.６ｇ、０.３９ミリモル）のメタノール（４７０ ｍｌ）中撹拌溶液を、アルゴン下、−２℃で１０分間にわたって臭素（１０.３ ｍｌ、０.１９５モル）で滴下処理し、黄色沈殿物を得た。反応混合物を０℃で さらに１５分間撹拌し、ついで６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１）（３ ３.２ｇ、０.１７７モル）のメタノール（３２０ｍｌ）中溶液で処理し、室温に 加温し、４時間撹拌した。水酸化カリウム（４９.５ｇ、０.８８モル）の水（３ ００ｍｌ）中溶液を一度に加え、温度を４３℃まで上昇させ、褐色溶液を得た。 混合物を４３−４５℃で２５分間撹拌し、ついで１２℃に冷却し、ヨードメタン （１０.９ｍｌ、０.１７７モル）で処理した。得られた混合物を室温に加温し、 １.５時間撹拌し、ついで真空下で約３５０ｍｌ容量にまで濃縮した。残りの水 性混合物をジクロロメタン（２ｘ４００ｍｌ）で抽出し、合した抽出液を乾燥（ Ｎa2ＳＯ4）し、真空下で濃縮して褐色油（４３ｇ）を得、それをジクロロメタ ンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、前記の化合物と同じス ペクトル特性を有する標記化合物（Ｄ７）を明褐色固体（２５.３ｇ、６１％） として得た。 記載例８ １−メトキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン（Ｄ８） ナトリウム（１１.７８ｇ、０.５１２モル）を乾燥メタノール（１Ｌ）に溶か し、得られた溶液に１−クロロ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−１−ベ ンゼン（９６.２２ｇ、０.４２７モル）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液を加 えた。反応混合物を３時間還流し、ついで冷却し、真空下で蒸発させた。残渣を 水（５００ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｘ４００ｍｌ）の間に分配した。合 した有機抽出液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発させて標記化合物（９３.７６ｇ、 ９９％）を白色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：4.05(3H,s)、7.12(1H,d)、8.45(1H,dd)、8.52(1H,d) 記載例９ （５−メトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリ ル（Ｄ９） １−メトキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチルベンゼン（Ｄ８）（９３ ｇ、０.４２１モル）および４−クロロフェノキシアセトニトリル（７７.５５ｇ 、０.４６３モル）の乾燥ＤＭＦ（５００ｍｌ）中混合物を、−１０℃でＫＯtＢ u（１０３.８５ｇ、０.９２７モル）の乾燥ＤＭＦ（４００ｍｌ）中撹拌溶液に ０.７５時間にわたって滴下した。添加終了後、得られた紫色溶液を−１０℃で １時 間維持し、ついで氷／水（１.５Ｌ）および５Ｍ水性ＨＣl（１.５Ｌ）の混合物 中に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（３ｘ１Ｌ）で抽出した。合した 抽出液を水（３Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、減圧下で蒸発させた。残 渣を溶出液として１０−４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカ上のク ロマトグラフィーに付して粗生成物を得、それを酢酸エチル／石油エーテルから 再結晶し、標記化合物（８５.１３ｇ、７８％）を白色固体として得た；融点１ ０３−１０４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：4.10(3H,s)、4.37(2H,s)、7.34(1H,s)、8.53(1H,s) 記載例１０ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドール（Ｄ１０） エタノール／水（９：１、１.６Ｌ）および氷酢酸（１６ｍｌ）中の（５−メ トキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリル（Ｄ９ ）（８５ｇ、０.３２７モル）を、５０ｐｓｉ、室温で０.５時間、１０％パラジ ウム／炭素（５０ｇ）上で水素化した。反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させ た。残渣を水性Ｋ2ＣＯ3（１Ｌ）およびジクロロメタン（２ｘ１Ｌ）の間に分配 し、合した有機抽出液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発させて標記インドール（６ ７.６３ｇ、９６％）を灰色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：3.94(3H,s)、6.53(1H,m)、7.21(1H,s)、7.32(1H,m)、7 .64(1H,s)、8.25(1H,brs) 記載例１１ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１１） インドール（Ｄ１０）（６７.６３ｇ、０.３１５モル）を、記載例１の方法に あるように氷酢酸（５００ｍｌ）中のシアノホウ水素化ナトリウム（４０ｇ、０ .６３７モル）で処理し、標記インドリン（６７.７３ｇ、９９％）を灰白色固体 として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：3.07(2H,t)、3.58(2H,t)、3.67(1H,brs)、3.83(3H,s) 、 6.83(1H,s)、6.88(1H,s) 記載例１２ ３−（４−ピリジル）アニリン（Ｄ１２） ３−ブロモアニリン（０.２４ｍｌ、２.２ミリモル）および炭酸ナトリウム（ ０.７０ｇ、６.６ミリモル）を１,２−ジメトキシエタン（１６ｍｌ）および水 （４ｍｌ）の混合物に懸濁させた。ついで、反応混合物を４−ピリジルボロン酸 （０.２７ｇ、２.２ミリモル）で処理し、アルゴンでフラッシュした。テトラキ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.３５ｇ）を加え、混合物 をアルゴン下で２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、その後、その反応 混合物をジクロロメタンと水の間に分配した。水層を再びジクロロメタンで抽出 した。合した抽出液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、真空下で濃縮し、淡黄色固体（０. ３５ｇ）を得た。これを酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィ ーに付し、標記化合物を白色固体（０.１５ｇ、４１％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）δ（ppm）：8.63(dm,2H)、7.45(dm,2H)、7.35(t,1H )、7.0(dm,1H)、6.91(m,1H)、6.75(dm,1H)、3.75(b,2H) 記載例１３ ３−（３−ピリジル）アニリン（Ｄ１３） ３−ブロモピリジン（２.９ｍｌ、４.７４ｇ、３０ミリモル）、３−アミノフ ェニルボロン酸（４.６３ｇ、３０ミリモル）、炭酸ナトリウム（１０ｇ、９０ ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０ .９ｇ）の１,２−ジメトキシエタン一水（１５０ｍｌ−５０ｍｌ）中混合物をア ルゴン下で１２時間加熱還流した。混合物を濃縮し、ついで酢酸エチル／希ブラ インの間に分配した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させて褐色ガム状物（６ｇ）を 得た。５０％酢酸エチル−６０／８０石油エーテルで、ついで酢酸エチルで溶出 するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、生成物を黄色結晶固体（４.８ｇ、 ９５％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）3.8(2H,6s)、6.70(1H,dm)、6.85(1H,m)、6.95(1H,m )、7.25(1H,t)、7.35(1H,m)、7.85(1H,m)、8.60(1H,dd)、8.85(1H,d) 記載例１４ １−（５−ブロモピリド−３−イルカルバモイル）−５−メトキシ−６−トリフ ルオロメチルインドリン（Ｄ１４） ５−ブロモピリド−３−イルアシルアジド（３.１６ｇ、１３.９ミリモル）の トルエン（５００ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で１時間加熱還流した。その溶液 を室温に冷却し、ついで５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（２ .７ｇ、１２.５ミリモル）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中溶液に添加した。 混合物を冷蔵庫に１時間しまっておき、濾過および乾燥を行い、標記化合物を白 色固体（４.６２ｇ、８９％）として得た；融点２２０−２２２℃、1 Ｈ ＮＭＲ（d6-DMSO）3.30(2H,t,J)、3.85(3H,s)、4.20(2H,t)、7.20(1H,s)、8 .10(1H,s)、8.35(2H,m)、8.75(1H,s)、8.95(1H,s) 記載例１５ ２−（３−ピリジル）−チアゾール−４−カルボニルアジド（Ｄ１５） ２−（３−ピリジル）−チアゾール−４−カルボン酸（０.８２４ｇ、４ミリ モル）のジクロロメタン−クロロホルム（３０ｍｌ−１５ｍｌ）中懸濁液を、ト リエチルアミン（０.７５ｍｌ、０.５ｇ、５ミリモル）で、ついでクロロギ酸イ ソブチル（０.６５ｍｌ、０.６８ｇ、５ミリモル）で処理した。１時間後、混合 物を蒸発乾固し、残渣をＴＨＦ（３０ｍｌ）中に懸濁させ、ナトリウムアジド（ ０.４６ｇ、７ミリモル）の水（１０ｍｌ）中溶液を加えた。１時間後、混合物 を濃縮（ロータリーエバポレーター）し、ジクロロメタンとブラインの間に分配 した。有機抽出液を半飽和ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。石油エーテ ルでトリチュレーションし、濾過し、真空下で乾燥（注意：非加熱）し、標記化 合物を褐色固体（０.３７ｇ、４０％）として得た。 記載例１６ ２−（２−ピリジル）−チオフェン−５−カルボニルアジド（Ｄ１６） 標記化合物を、記載例１５と同様の方法にて、収率４５％で調製した。 記載例１７ １−（３−フルオロ−５−ヨードフェニルカルバモイル）−５−メトキシ−６− トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１７） ３−フルオロ−５−ヨードアニリン（０.４７ｇ、１.９８ミリモル）および１ ,１'−カルボニルジイミダゾール（０.３３ｇ、２ミリモル）のジクロロメタン （４０ｍｌ）中混合物を室温で１時間撹拌し、ついで蒸発乾固した。その残渣に 、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍｌ）および５−メトキシ−６−トリフ ルオロメチルインドリン（Ｄ１１、０.４４ｇ、２ミリモル）のＤＭＦ （５ｍｌ）中溶液を加えた。該混合物を８０℃で一夜加熱し、ついで冷却し、水 中に注いだ。沈殿物を濾過し、水洗して乾燥した。粗生成物をシリカゲル上のク ロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶出した。溶出した生成物をジクロ ロメタンから再結晶し、標記化合物（０.３８ｇ、４０％）を得た；融点２２１ −４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（d6DMSO）δ: 3.27(2H,t,J=8)、3.84(3H,s)、4.15(2H,t,J=8)、7.20 (1H,s)、7.27(1H,d,J=7)、7.57(1H,d,J=7)、7.84(1H,s)、8.10(1H,s)、8.78(1H, s) ＭＳ（EI）m/z=480（M+)，Ｃ17Ｈ13Ｎ2Ｆ4Ｉ（計算値）M=480 記載例１８ ５−（２,６−ジフルオロフェニル）ニコチン酸エチル（Ｄ１８） （２,６−ジフルオロフェニル）トリブチル錫（１.１８ｇ、２.９ミリモル） 、５−ブロモニコチン酸エチル（０.６９ｇ、３ミリモル）およびテトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.１０ｇ）のキシレン（１０ｍ ｌ）中混合物を２４時間加熱還流し、ついで冷却し、濾過して蒸発させた。その 残渣 を２０％酢酸エチル／石油で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し 、標記化合物（０.６４ｇ、８４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.43(3H,t,J=7)、4.44(2H,1,J=7)、7.06(2H,t,J=7) 、7.39(1H,q,J=7)、8.42(1H,s)、8.88(1H,s)、9.23(1H,s) ＭＳ（API）：m/z=264（MH+），Ｃ14Ｈ11ＮＯ2Ｆ4（計算値）M+1=264 記載例１９ ５−（２,６−ジフルオロフェニル）ニコチノイルヒドラジド（Ｄ１９） エステル（Ｄ１８、０.６４ｇ、２.４ミリモル）および９８％ヒドラジン水和 物（１ｍｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中混合物を一夜加熱還流し、ついで氷冷 した。沈殿物を濾過した。濾液を蒸発させ、最初の沈殿物と合する前に、残渣を 水でトリチュレートした。粗生成物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して標記 化合物（０.５０ｇ、８４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（d6DMSO）δ：4.60(2H,s)、7.29(2H,t,J=7)、7.57(1H,q,J=7)、8.28 (1H,s)、8.80(1H,s)、9.03(1H,s)、10.05(1H,s) ＭＳ（API）：m/z=250(MH+)，Ｃ12Ｈ9Ｎ3ＯＦ２（計算値）M+1=250 記載例２０ ５−（２,６−ジフルオロフェニル）ニコチノイルアジド（Ｄ２０） −５℃の、ヒドラジド（Ｄ１９、０.５０ｇ、１.９９ミリモル）の濃塩酸（３ ｍｌ）および水（２ｍｌ）中懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（０.１４ｇ、２.０ミ リモル）の水（２ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を−５℃で０.５時間撹拌し 、ついで炭酸カリウム（２.３ｇ）の水（２５ｍｌ）中溶液を注意して加えた。 沈殿物を濾過し、水洗し、室温で真空下にて乾燥し、標記化合物（０.４８ｇ、 ９３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：7.05(2H,t,J=7)、7.40(1H,q,J=7)、8.41(1H,s)、8.93( 1H,s)、9.22(1H,s) ＭＳ（API）261（MH+）、233（MH+-N2） 記載例２１ Ｎ−（３−ブロモ−５−（ピリド−３−イル）フェニル）カルバミン酸フェニル （Ｄ２１） 標記化合物を記載例６７の方法を用いて３−ブロモ−５−（ピリド−３−イル ）アニリンより調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（250MHz,CDCl3）δ：7.1-7.9(m,9H)、8.6-8.7(br,1H,Ar)、8.8-8.9( br,1H,Ar) 記載例２２ Ｎ−［４−ｔ−ブチル−３−（ピリド−３−イル）フェニル］カルバミン酸フェ ニル（Ｄ２２） 標記化合物（０.１８ｇ、６８％）を記載例６７の方法を用いて４−ｔ−ブチ ル-３−（ピリド−３−イル）アニリン（０.１７５ｇ、０.０００７７モル）よ り調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）δ：1.18(9H,s)、7.02-7.65(11H,m)、8.49-8.62(2H ,m) 記載例２３ Ｎ−［４−メトキシ−３−（ピリド−３−イル）フェニル］カルバミン酸フェニ ル（Ｄ２３） 標記化合物（０.４８ｇ、７５％）を記載例６７の方法を用いて４−メトキシ −３−（ピリド−３−イル）アニリンより調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）δ：3.80(3H,s)、6.90-7.57(10H,m)、7.88(1H,dt) 、8.56(1H,dd)、8.78(1H,d) 記載例２４ Ｎ−［５−フルオロ−４−メトキシ−３−（ピリド−３−イル）フェニル］カル バミン酸フェニル（Ｄ２４） 標記化合物（０.４８ｇ、７８％）を記載例６７の方法を用いて５−フルオロ −４−メトキシ−３−（ピリド−３−イル）アニリン（０.４０ｇ、０.００１８ モル）より調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）δ: 3.75(3H,s)、7.01-7.67(8H,m)、7.82-8.08(2H, m)、8.64(1H,d)、8.80(1H,s) 記載例２５ １−（３,５−ジブロモ−４−メチルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ− ６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ２５） 標記化合物を、実施例１の方法により、３,５−ジブロモ−４−メチルアニリ ン（２.６４ｇ、１０ミリモル）、１,１'−カルボニルジイミダゾール（１.６４ ｇ、１０ミリモル）および５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（ Ｄ１１）（２.２ｇ、１０ミリモル）より調製した。粗生成物をＤＭＳＯ／水よ り再結晶し、メタノールおよびエーテルで洗浄し、標記化合物（２.６４ｇ、５ ２％）を得た；融点＞２５０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（d6-DMSO）δ: 2.43(3H,s)、3.26(2H,t,J=8)、3.84(3H,s)、4.14(2H ,t,J=8)、7.20(1H,s)、7.96(2H,s)、8.10(1H,s)、8.72(1H,s) ＭＳ（API）：507（MH+,79Br2），509（MH+,79Br81Br），511（MH+,81Br2） 記載例２６ １−［５−ブロモ−（３−ピリジルカルバモイル）］−５−メトキシ−６−トリ フルオロメチルインドリン（Ｄ２６） ５−ブロモ−３−ピリジルカルボニルアジド（３.７ｇ、１６ミリモル）を乾 燥トルエン（１００ｍｌ）中にて１時間加熱還流した。冷却後、得られたイソシ アネートの溶液を５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１１） （３.５ｇ、１６ミリモル）のジクロロメタン（６００ｍｌ）中溶液で処理し、 一夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレ ートした。濾過し、さらにジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（Ｄ２６）（ ５.４ｇ、８１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：3.30(2H,t,J=8Hz)、3.83(3H,s)、4.18(2H,t,J=8Hz) 、7.20(1H,s)、8.10(1H,s)、8.30-8.35(1H,m)、8.71(1H,s)、8.92(1H,s) 記載例２７ Ｎ−［６−（ピリド−３−イル）ピリド−３−イル］カルバミン酸フェニル（Ｄ ２７） 標記化合物を記載例６７の方法にて対応するアニリンより調製した。これによ り標記化合物（０.６６ｇ、１００％）を得た。 ＭＳ（API）測定値 m/z 292（MH+），Ｃ17Ｈ13Ｎ3Ｏ2測定値 292 記載例２８ Ｎ−［３−（４−メチルピリド−３−イル）フェニル］カルバミン酸フェニル（ Ｄ２８） 標記化合物を記載例６７の方法にて対応するアニリンより調製した。これによ り標記化合物（０.８ｇ、１００％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：2.29(3H,s)、7.10-7.40(11H,m)、8.42-8.49(2H,m) 記載例２９ ３−（５−ピリミジル）アニリン（Ｄ２９） この化合物を、記載例１２に記載の方法と同じ方法にて、５−ブロモピリミジ ンおよび３−アミノフェニルボロン酸より収率８４％にて調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：3.80(2H,bs)、6.80(1H,dd)、6.90(1H,m)、7.00(1H,d) 、7.30(2H,m)、8.95(2H,s)、9.20(1H,s) 記載例３０ Ｎ−［３−エチル−５−（ピリド−３−イル）フェニル］カルバミン酸フェニル （Ｄ３０） 標記化合物（０.２７６ｇ、０.８７ミリモル）を、記載例６７の方法論により 、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−エチル−５−（ピリド−３−イル）アニ リン、クロロギ酸フェニル（０.１３ｍｌ、０.９６ミリモル）およびトリエチル アミン（０.１３ｍｌ、０.９６ミリモル）を用いて調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（250MHz,CDCl3）δ：8.78(s,1H,Ar)、8.51(m,1H,Ar)、7.08-7.92(m, 5H,Ar)、2.51(t,2H,CH2)、1.20(q,3H,Me) 記載例３１ Ｎ−［５−フェニル−３−（ピリド−３−イル）フェニル］カルバミン酸フェニ ル 標記化合物（０.２８９ｇ、１００％）を、記載例６７の方法論により、ＤＣ Ｍ（１０ｍｌ）中の５−フェニル−３−（ピリド−３−イル）アニリン（０.１ ９４ｍｇ、０.７９ミリモル）、クロロギ酸フェニル（０.１２ｍｌ、０.８７ミ リモル）およびトリエチルアミン（０.１２ｍｌ、０.８１ミリモル）を用いて調 製した。1 Ｈ ＮＭＲ（250MHz,CDCl3）δ：8.92(br,1H,Ar)、8.65(d,1H,Ar)、7.95(d,1H,A r)、7.82(s,1H,Ar)、7.72-7.12(m,8H,Ar) 記載例３２ ３−（３−ニトロベンゾイルアミノ）ピリジン ３−アミノピリジン（２ｇ、２０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍ ｌ）中溶液を、０℃でトリエチルアミン（３ｍｌ、２.２ｇ、２２ミリモル）で 、ついで塩化３−ニトロベンゾイル（３.７ｇ、２０ミリモル）のテトラヒドロ フラン（５０ｍｌ）中溶液で処理した。０.５時間後、反応混合物を水（４００ ｍｌ）で希釈し、冷蔵庫に３日間しまっておいた。濾過および乾燥を行って標記 化合物を紫色結晶固体（４.８２ｇ、９９％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）7.40(1H,m)、7.85(1H,t,J=8Hz)、8.20(1H,d,J=8Hz)、 8.30-8.50(3H,m)、8.80(1H,s)、8.95(1H,d,J=2Hz) 記載例３３ ３−（３−アミノベンゾイルアミノ）ピリジン ３−（３−ニトロベンゾイルアミノ）ピリジン（２ｇ、８.２３ミリモル）の エタノール（２００ｍｌ）中溶液を１０％パラジウム／炭素（０.５ｇ）で処理 し、大気圧下で４時間水素添加した。濾過および蒸発に付し、生成物を白色固体 （１.５１ｇ、８６％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）5.40(2H,bs)、6.75(1H,d,J=8Hz)、7.0-7.2(3H,m)、7.40( 1H,m)、8.15(1H,d,J=8Hz)、8.30(1H,m)、8.90(1H,d,J=2Hz) 記載例３４ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（３−エトキシカルボニルフェ ニルカルバモイル）インドリン カルボニルジイミダゾール（１.７８２ｇ、１１ミリモル）のジクロロメタン （２０ｍｌ）中撹拌溶液に、３−アミノ安息香酸エチル（１.６５ｇ、１０ミリ モル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を滴下した。１時間後、反応混合物 を減圧下で蒸発させ、つづいて５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインド リン（２.３３ｇ、１０ミリモル）およびジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）で 処理し、１００℃に加熱した。１時間後、反応混合物を冷却し、水を添加して、 黄色沈殿物を形成させた。この沈殿物を濾過し、乾燥し、生成物を黄色固体（４ .１９ｇ、９９％）として得た；融点１９５−７℃。1 Ｈ ＮＭＲ（DMSO）δ：8.85(1H,s)；8.2(2H,d,J=6Hz)；7.9(1H,d,J=7Hz)；7.6( 1H,d,J=7Hz)；7.4(2H,d,J=6Hz)；4.3(2H,q,J=7Hz)；4.2(2H,t,H=8Hz)；3.25(2H, t,H=8Hz)；2.5(3H,s)；1.3(3H,t,J=7Hz) 記載例３５ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（４−エトキシカルボニルフェ ニルカルバモイル）インドリン この化合物を４−アミノ安息香酸エチルを用いて記載例３４と同様の方法にて 製造し、生成物を黄色固体（３.９４８ｇ、９３％）として得た；融点＞２００ ℃。1 Ｈ ＮＭＲ（DMSO）δ：8.95(1H,s)；8.2(1H,s)；7.9(2H,d,J=7Hz)；7.75(2H,d, J=7Hz)；7.4(1H,s)；4.2(4H,m)；3.25(2H,t,H=8Hz)；2.5(3H,s)；1.3(3H,t,J=7H z) 記載例３６ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（３−カルボキシフェニルカル バモイル）インドリン ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−(３−エトキシカルボニルフ ェニルカルバモイル)インドリン（３ｇ、７.１ミリモル）のエタノール（３０ｍ ｌ）中懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）（７.１ｍｌ、３５.５ミリモ ル）を加え、ゆるやかに２時間加熱した。ついで該化合物を冷却し、水性塩酸（ ５Ｍ）で酸性化して白色沈殿物を形成させ、それを濾過し、乾燥して生成物を白 色固体（２.３２４ｇ、８３％）として得た；融点＞２００℃。1 Ｈ ＮＭＲ（DMSO）δ：12.95(1H,s)；8.85(1H,s)；8.2(1H,s)；7.85(1H,d,J=7H z)；7.6(1H,d,J=7Hz)；7.4(2H,t,J=7Hz)；4.2(2H,t,J=6Hz)；3.25(2H,t,H=6Hz) ；2.5(3H,s) 記載例３７ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（４−カルボキシフェニルカル バモイル）インドリン この化合物を５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（４−エトキシ カルボニルフェニルカルバモイル）インドリンを用いて記載例３６と同様の方法 にて製造し、生成物を淡緑色固体（２.４５５ｇ、８８％）として得た；融点＞ ２００℃。1 Ｈ ＮＭＲ（DMSO）δ：12.7(1H,s)；8.9(1H,s)；8.2(1H,s)；7.9(2H,d,J=7Hz) ；7.7(2H,d,J=7Hz)；7.4(1H,s)；4.2(2H,t,J=8Hz)；3.75(2H,t,H=8Hz)；2.5(3H, s) 記載例３８ ３−（ピリド−３−イルアミノスルホニル）ニトロベンゼン ３−アミノピリジン（２ｇ、２１.３ミリモル）のピリジン（１００ｍｌ）中 撹拌溶液に、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル（４.４３ｇ、２０ミリモル） を加え、その混合物を５０℃で３時間加熱した。冷却後、その混合物を酢酸エチ ルと水の間に分配し、有機層を水（ｘ２）および塩化ナトリウム半飽和水溶液で 洗浄し、分離し、乾燥し、蒸発させて粗収量４.９６ｇを得た。ついで、それを ジクロロメタンでトリチュレートし、超音波処理に０.２５時間付し、つづいて 濾過し、乾燥して生成物を桃色固体（４.２７９ｇ、７２％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（DMSO）δ：10.9(1H,s)；8.45(2H,d,J=7Hz)；8.3(2H,s)；8.15(1H,d ,J=7Hz)；7.9(1H,t,J=7Hz)；7.55(1H,d,J=7Hz)；7.3(1H,q,J=5Hz) 記載例３９ ３−（ピリド−３−イルアミノスルホニル）アミノベンゼン ３−（ピリド−３−イルアミノスルホニル）ニトロベンゼン（４.２７９ｇ、 １５.３ミリモル）のエタノール（５００ｍｌ）／ジメチルホルムアミド（５０ ｍｌ）中溶液に、１０％パラジウム結晶／炭素（１ｇ）を加え、その反応混合物 を大気圧で２時間水素添加した。ついで該反応混合物を珪藻土を介して濾過し、 減圧下で蒸発させ、生成物を白色固体（３.７４９ｇ、９８％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（DMSO）δ：10.4(1H,s)；8.25(1H,d,J=5Hz)；8.2(1H,d,J=5Hz)；7.5 (1H,d,J=7Hz)；7.3(1H,q,J=5Hz)；7.15(1H,t,J=7Hz)；6.95(1H,s)；6.8(1H,d,J= 7Hz)；6.7(1H,d,J=7Hz)；5.6(2H,s) 記載例４０ ３−（３−ニトロベンゾイル）ピリジン 標記化合物（１.５５ｇ、２５％）をＬanghalsら（Ｌiebigs Ａnn.Ｃhem．１ ９８２，９３０−９４９）の方法を用いて製造し、３０％酢酸エチル／６０〜８ ０°石油エーテルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ ーにより精製した。1 Ｈ ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）δ：7.40-7.60(1H,m)；7.75(1H,t)；7.98-8.23(2H, m)；8.50(1H,dd)；8.59-8.70(1H,m)；8.90(1H,dd)；9.01(1H,d) 記載例４１ ３−（３−アミノベンゾイル）ピリジン ３−（３−ニトロベンゾイル）ピリジン（１.５５ｇ、０.０６モル）をエタノ ール（３５ｍｌ）に懸濁させ、塩化錫（II）（４.５６ｍｇ、０.０２４ミリモル ）の濃ＨＣl（７ｍｌ）中溶液で少しずつ処理した。反応混合物を５０℃で２時 間撹拌した。室温まで冷却した後、水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を１０％水 性水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルに抽出し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し 、真空下で蒸発させて標記化合物（１.１４ｇ、８５％）を淡色油状物として得 た。1 Ｈ ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）δ：3.90(2H,s)；6.81-7.03(1H,m)；7.28(1H,t)；7 .39-7.59(1H,m)；8.14(1H,dd)；8.80(1H,dd)；9.01(1H,s) 記載例４２ トランス−４−［２−エテニル−（４−ピリジル）］ニトロベンゼン（Ｄ４２） 臭化（４−ニトロベンジル）トリフェニルホスホニウム（３２ｇ、６６ミリモ ル）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液を、ナトリウムメトキシド（３.６ｇ、 ６６ミリモル）で処理した。０.７５時間後、ピリジン−４−カルボキシアルデ ヒド（５.０４ｍｌ、５２.８ミリモル）を加え、混合物を１６時間撹拌した。混 合物を酢酸エチル／希ブラインでの後処理に付した。乾燥し、蒸発させ、ついで クロマトグラフィーに付して生成物を異性体の均等な混合物として得た。酢酸エ チル／石油エーテルから再結晶し、標記化合物（単一異性体）を黄色固体（２. ７２ｇ、１７％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）7.50(1H,d)；7.65(2H,d)；7.70(1H,d)；7.95(2H,d)；8.3 0(2H,d)；8.65(2H,d) 記載例４３ トランス−４−［２−エテニル−（４−ピリジル）］アニリン（Ｄ４３） ５０℃の、トランス−４−［２−エテニル−（４−ピリジル）］ニトロベンゼ ン（Ｄ４２）（０.５ｇ、２.２ミリモル）のエタノール（３０ｍｌ）中懸濁液を 塩化錫（II）（１.２５ｇ、６.６ミリモル）の濃塩酸（２ｍｌ）中溶液で処理し た。混合物を一夜５０℃に維持し、ついで蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルと５ Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の間に分配した。乾燥し、蒸発させて黄色固体を得、 それをエーテル−石油エーテル（１：１）でトリチュレートし、標記化合物を黄 色固体（１００ｍｇ、２３％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）5.50(2H,bs)；6.60(2H,d)；6.85(1H,d)；7.30-7.50(5H,m )；8.45(2H,d) 記載例４４ ４−ニトロ−２−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−Ｎ−オキシド（Ｄ４ ４） 水素化ナトリウム（８０％油中分散液を０.２７ｇ、９ミリモル）を、０℃で ３−ヒドロキシピリジン（０.８５４ｇ、９ミリモル）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶 液に添加した。ついで、該混合物を室温で１時間撹拌した後、２−クロロ−４− ニトロピリジン−Ｎ−オキシド1（２ｇ、９ミリモル）を添加した。得られた溶 液を１６時間加熱還流し、冷却し、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン （３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発さ せた。残渣を溶出液として酢酸エチルを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに 付し、標記化合物（１.７４ｇ、８３％）を固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（250MHz,CDCl3）δ：7.42(2H,m)；7.83(1H,m)；8.00(1H,dd,J=8Hz,2 Hz)；8.42(1H,d,J=8Hz)；8.51(1H,m)；8.59(1H,m) 1：Ｇ.Ｃ.ＦingerおよびＬ.Ｄ.Ｓtarr,Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.,８１，２６７４（ １９５９）。 記載例４５ ４−アミノ−２−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン（Ｄ４５） 酢酸（７５ｍｌ）中の４−ニトロ−２−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジ ン−Ｎ−オキシド（Ｄ４４）（１ｇ、４.３ミリモル）を、室温で鉄粉（１.２ｇ 、２１.４ミリモル）を用いて処理した。２時間後、混合物を減圧下で濃縮し、 ２Ｍ水性ＮaＯＨ（１００ｍｌ）とジクロロメタン（４ｘ１００ｍｌ）の間に分 配した。合した抽出液を乾燥し、白色結晶固体（０.７５ｇ、９３％）にまで蒸 発させ、それをさらに精製することなく用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（250MHz,CDCl3）δ：4.25(2H,br)；6.17(1H,d,J=2Hz)；6.33(1H,dd, J=7Hz,2Hz)；7.26(1H,s)；7.32(1H,dd,J=8Hz,5Hz)；7.48(1H,m,J=8Hz)；7.82(1H ,d,J=7Hz)；8.42(1H,m,J=5Hz)；8.48(1H,d,J=2Hz) 記載例４６ ５−ニトロ−１−（３−ピリジルメチル）インドール（Ｄ４６） ５−ニトロインドール（０.４９ｇ、３ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミ ド（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０.１９８ｇ、６.６ミリモル）で処理し た。室温で１５分経過した後、塩化３−ピコリル塩酸塩（０.４９ｇ、３ミリモ ル）を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌し、ついで水中に注いだ。沈殿物を 濾過し、水洗し、乾燥して標記化合物（０.６７ｇ、８８％）を得た；融点１３ １−４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：5.40(2H,s)；6.75(1H,d,J=3Hz)；7.2-7.4(4H,m)；8.09 (1H,dd,J=8Hz,2Hz)；8.52(1H,s)；8.57(1H,d,J=4Hz)；8.61(1H,d,J=2Hz) ＭＳ（API）m/z=254（MH+） 記載例４７ ５−ニトロ−１−（４−ピリジルメチル）インドール（Ｄ４７） 標記化合物を塩化４−ピコリル塩酸塩を用い、記載例４６の方法に従って製造 した。収率８７％；融点１３４−１３６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：5.41(2H,s)；6.80(1H,d,J=3Hz)；6.93(2H,d,J=7Hz)；7 .23(1H,d,J=8Hz)；7.30(1H,d,J=3Hz)；8.10(1H,dd,J=8Hz,2Hz)；8.57(2H,d,J=7H z)；8.64(1H,d,J=2Hz) ＭＳ（API）m/z=254（MH+） 記載例４８ ５−アミノ−１−（３−ピリジルメチル）インドール（Ｄ４８） ニトロインドール（Ｄ４６）（０.６３ｇ、２.５ミリモル）および鉄粉（０. ４１ｇ、７.２ミリモル）のメタノール（２０ｍｌ）中撹拌懸濁液に、塩化アン モニウム（０.６６ｇ、１２.４ミリモル）の水（１３ｍｌ）中溶液を添加した。 ついで、該混合物を１２時間加熱還流し、加熱しながら濾過し、蒸発させた。残 渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、 乾燥し、蒸発させて標記化合物（０.４０ｇ、７２％）をガム状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：5.25(2H,s)；6.38(1H,d,J=3Hz)；6.63(1H,dd,J=8Hz,2H z)；6.94(1H,d,J=2Hz)；7.03(1H,d,J=8Hz)；7.05(1H,d,J=3Hz)；7.18(1H,dd,J=7 Hz,4Hz)；7.29(1H,d,J=7Hz)；8.52(2H,bs) ＭＳ（API）m/z=224（MH+） 記載例４９ ５−アミノ−１−（４−ピリジルメチル）インドール（Ｄ４９） 標記化合物を記載例４８の方法によりニトロインドールＤ４７より調製した。 収率８７％。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：3.52(2H,b)；5.27(2H,s)；6.41(1H,d,J=3Hz)；6.63(1H ,dd,J=8Hz,2Hz)；6.90-7.0(4H,m)；7.05(1H,d,J=3Hz)；8.50(2H,d,J=7Hz) ＭＳ（API）m/z=224（MH+） 記載例５０ ５−ニトロ−１−（３−ピリジル）インドール（Ｄ５０） ５−ニトロインドール（０.４９ｇ、３ミリモル）、３−ブロモピリジン（０. ９５ｇ、６ミリモル）、臭化銅（Ｉ）（６０ｍｇ、０.４２ミリモル）および炭 酸カリウム（０.６２ｇ、４.５ミリモル）のピリジン（２ｍｌ）およびニトロベ ンゼン（０.６ｍｌ）中混合物を４時間加熱還流した。冷却後、該混合物を水で 希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水洗し、乾燥して蒸発させた。残 渣を酢酸エチルで溶出液するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して標記化 合物（０.６２ｇ、８６.５％）を得た；融点１６４−５℃。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：6.93(1H,d,J=3Hz)；7.49(1H,d,J=3Hz)；7.51(1H,d,J=8 Hz)；7.57(1H,dd,J=7Hz,5Hz)；7.87(1H,dm,J=7Hz)；8.18(1H,dd,J=8Hz,2Hz)；8. 72(1H,d,J=5Hz)；8.85(1H,d,J=2Hz) ＭＳ（API）m/z=240（MH+） 記載例５１ ５−ニトロ−１−（４−ピリジル）インドール（Ｄ５１） 標記化合物を記載例５０の方法により４−ブロモピリジンより調製した。収量 ０.４２ｇ（５９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：7.09(1H,d,J=3Hz)；7.79(2H,d,J=6Hz)；7.94(1H,d,J=8 Hz)；8.09(1H,d,J=3Hz)；8.13(1H,dd,J=8Hz,2Hz)；8.69(1H,d,J=2Hz)；8.80(2H, ブロード) ＭＳ（API）m/z=240（MH+） 記載例５２ ５−アミノ−１−（３−ピリジル）インドール（Ｄ５２） 標記化合物を記載例４８の方法によりニトロインドール（Ｄ５０）より調製し た。粗生成物を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し て標記化合物（０.３４ｇ、６３％）をガム状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：3.59(2H,ブロード)；6.55(1H,d,J=3Hz)；6.71(1H,dd,J =8Hz,2Hz)；6.98(1H,d,J=2Hz)；7.25(1H,d,J=3Hz)；7.37(1H,d,J=8Hz)；7.64(1H ,dd,J=7Hz,5Hz)；7.82(1H,dm,J=7Hz)；8.58(1H,d,J=5Hz)；8.81(1H,d,J=2Hz) ＭＳ（API）m/z=210（MH+） 記載例５３ ５−アミノ−１−（４−ピリジル）インドール（Ｄ５３） ニトロインドール（Ｄ５１、０.４１ｇ、１.８ミリモル）、塩化錫（II）（１ .７ｇ、８.８ミリモル）および濃塩酸（２ｍｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中混 合物を７０分間加熱還流した。混合物を蒸発させ、残渣を水に溶かし、希水酸化 ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、蒸発さ せて標記化合物（０.３６ｇ、９６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：3.62(2H,ブロード)；6.56(1H,d,J=3Hz)；6.72(1H,dd,J =8Hz,2Hz)；6.95(1H,d,J=2Hz)；7.32(1H,d,J=3Hz)；7.41(2H,d,J=6Hz)；7.54(1H ,d,J=8Hz)；8.68(2H,d,J=6Hz) ＭＳ（API）m/z=210（MH+） 記載例５４ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（３−エトキシカルボニルフェ ニルカルバモイル）インドリン（Ｄ５４） この化合物を、カップリング剤としてカルボニルジイミダゾールを用い、３− アミノ安息香酸エチルと５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（ Ｄ７）の間で尿素を形成させて７４％収率にて製造した。 記載例５５ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（３−カルボキシフェニルカル バモイル）インドリン（Ｄ５５） この化合物を対応するエステルＤ５４の塩基性加水分解により８６％収率にて 調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：2.50(3H,s)；3.30(2H,t)；4.20(2H,t)；7.40-7.50(2H, m)；7.60(1H,m)；7.85(1H,d)；8.25(2H,m)；8.80(1H,s) 記載例５６ ４−（３−ニトロフェニル）−２−（３−ピリジル）チアゾール・塩酸塩 ２−ブロモ−３−ニトロアセトフェノン（５ｇ、２０ミリモル）およびチオニ コチンアミド（２.７６ｇ、２０ミリモル）のエタノール（２５ｍｌ）中混合物 を１時間加熱還流し、その間に多量の沈殿物が生じた。濾過および乾燥を行い、 生成物として黄色固体として得た（６.７ｇ、９２％）。1 Ｈ ＮＭＲ δ（DMSO）7.80(1H,t)；7.95(1H,m)；8.25(1H,dd)；8.55(1H,d)；8. 70(1H,s)；8.90(3H,m)；9.45(1H,d) 記載例５７ ４−（３−アミノフェニル）−２−（３−ピリジル）チアゾール ４−（３−ニトロフェニル）−２−（３−ピリジル）チアゾール臭化水素酸塩 （３.６ｇ、１０ミリモル）のエタノール（１５０ｍｌ）中懸濁液を、塩化錫(II )（３.７ｇ、３０ミリモル）の濃塩酸（１２ｍｌ）中溶液で処理した。混合物を ５０℃で１６時間加熱した。塩酸錫（II）（２.９ｇ、１５ミリモル）をさらに 加え、その混合物を５０℃でさらに４時間加熱し、つづいて蒸発乾固させた。残 渣を酢酸エチルと１Ｍ水性水酸化ナトリウムの間に分配した。酢酸エチル抽出液 を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、シリカ充填物を介して濾過した。蒸発を行い、標記化 合物を黄色固体（２.１５ｇ、８５％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：3.80(2H,bs)；6.70(1H,dd)；7.20(2H,m)；7.50(1H,s) ；8.30(1H,dt)；8.65(1H,dd)；9.25(1H,d) 記載例５８ ４−（４−ニトロフェニル）−２−（４−ピリジル）チアゾール この化合物を４−（３−ニトロフェニル）−２−（３−ピリジル）チアゾール 臭化水素酸塩と同様の方法にて調製し、５Ｍ ＮaＯＨを用いて遊離塩基の形態に し、生成物を褐色固体（４ｇ、６９％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：8.8(2H,d)；8.35(2H,d)；8.15(2H,d)；7.9(2H,d)；7.8 (1H,s) 記載例５９ ４−フルオロ−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルボニルアジド（Ｄ５９） ３−ブロモ−４−フルオロベンゾトリフルオリドをＳuzuki方法体系を用いて ３−ピリジルボロン酸とカップリングさせた。該生成物を濃硫酸およびクロロス ルホン酸で加水分解し、つづいてメタノールおよび濃硫酸中にてエステル化し、 ４−フルオロ−３−（ピリド−３−イル）安息香酸メチルを得た。ヒドラジン水 和物で処理してヒドラジドを得、それを亜硝酸ナトリウムでジアゾ化し、炭酸カ リウムで塩基性化し、標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ 250MHz δ：8.82(br,1H)；8.67(br,1H)；8.17(dd,1H)；8.09(m,1H) ；7.90(dd,1H)；7.42(m,1H)；7.30(m,1H) 記載例６０ ３−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニルカルボニルアジド（Ｄ６ ０） ３−ブロモ−５−フルオロベンゾトリフルオリドをｎ−ブチルリチウムでリチ オ化し、ホウ酸トリイソプロピルで処理し、３−フルオロ−５−トリフルオロメ チルフェニルボロン酸を得た。この化合物をＳuzuki方法体系を用いて５−ブロ モピリミジンとカップリングさせ、３−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル ）ベンゾトリフルオリドを得た。濃硫酸およびクロロスルホン酸で加水分解し、 ３−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）安息香酸を得た。この化合物をメ タ ノールおよび濃硫酸で処理することによりメチルエステルに、ついでヒドラジン 水和物で処理してヒドラジドに変換した。ジアゾ化し、炭酸カリウムで処理し、 標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）δ（ppm）：7.57(1H,dt,J=1Hz,8Hz)；7.83(1H,m)； 8.06(1H,t,J=1Hz)；8.99(2H,s)；9.29(1H,s) 記載例６１ ４−クロロ−３−（４−メチル−３−ピリジル）ニトロベンゼン（Ｄ６１） 標記化合物をＳuzuki方法体系により３−ブロモ−４−クロロニトロベンゼン と４−メチル−３−ピリジルボロン酸をカップリングさせることにより調製した 。この操作により（Ｄ６１）（０.２ｇ、３３％）を得た 記載例６２ ４−クロロ−３−（４−メチル−３−ピリジル）アニリン（Ｄ６２） 標記化合物をニトロ化合物（Ｄ６１）を塩化錫還元に付すことで調製した。こ の操作により（Ｄ６２）（０.１０５ｇ、９５％）を得た。 記載例６３ ２,３−ジヒドロ−５−ニトロ−７−（ピリド−３−イル）ベンゾフラン（Ｄ６ ３） ５０％水性１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中の２,３−ジヒドロ−７ −ヨード−５−ニトロベンゾフラン（０.７６ｇ、０.００２６モル）および３− ピリジルボロン酸（０.３２ｇ、０.００２６モル）を、アルゴン下、炭酸ナトリ ウム（１.１７ｇ、０.０１１モル）およびテトラキストリフェニルホスフィンパ ラジウム（０）（０.０６ｇ、０.００００５２モル）で処理し、１８時間加熱還 流した。混合物を外界温度まで冷却し、脱イオン水で希釈し、酢酸エチルに抽出 し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、真空下で蒸発させた。残渣を３０％酢酸エチル／６ ０−８０°石油エーテルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ ラフィーにより精製し、標記化合物（０.１９ｇ、３０％）を黄色固体として得 た。1 Ｈ ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）δ（ppm）：3.40(2H,t,J=9Hz)；4.83(2H,t,J=9Hz); 7.40(1H,q,J=3Hz,5Hz);8.02(1H,dt,J=1Hz,9Hz);8.12(1H,m);8.30(1H,d,J=3Hz);8 .62(1H,dd,J=1Hz,5Hz)；8.98(1H,d,J=1Hz) 記載例６４ ５−アミノ−２,３−ジヒドロ−７−（ピリド−３−イル）ベンゾフラン（Ｄ６ ４） エタノール（２０ｍｌ）中の２,３−ジヒドロ−５−ニトロ−７−（ピリド− ３−イル）ベンゾフラン（Ｄ６３）（０.１９ｇ、０.０００７９モル）を塩化錫 （II）の濃塩酸（１ｍｌ）中溶液で処理し、５０℃で２時間加熱した。さらに、 濃塩酸（０.５ｍｌ）中の塩化錫（II）（０.３８ｇ）を添加し、 混合物を５０℃で０．５時間加熱し、外界温度で１８時間撹拌した。脱イオン水 （５ｍｌ）を加え、混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エ チル中に抽出し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、真空下で蒸発させて標記化合物（０.１ ３ｇ、８２％）を暗色油状物として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）δ（ppm）；3.20(2H,t,J=9Hz)；3.43-3.70(2H,brs) ；4.57(2H,t,J=9Hz)；6.63(2H,s)；7.32(1H,m)；8.01(1H,dt,J=1Hz,5Hz)；8.51( 1H,dd,J=1Hz,5Hz)；8.89(1H,t,J=1Hz) 記載例６５ Ｎ−［２,３−ジヒドロ−７−（ピリド−３−イル）ベンゾフラン−５−イル］ カルバミン酸フェニル（Ｄ６５） ５−アミノ−２,３−ジヒドロ−７−（ピリド−３−イル）ベンゾフラン（Ｄ ６４）（０.１３ｇ、０.０００６２モル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶か し、アルゴン下、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０.０９ｍｌ、０.０００ ６８モル）を加え、つづいてクロロギ酸フェニル（０.０８ｍｌ、０.０００６５ モル）を滴下し、その混合物を外界温度で２時間撹拌した。反応混合物を脱イオ ン水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空下で蒸発させて標記化合物（０.２ ０ｇ、９７％）をクリーム色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）δ（ppm）：3.38(2H,t,J=9Hz)；4.64(2H,t,J=9Hz) ；7.05-7.58(9H,m)；8.06(1H,dt,J=1Hz,5Hz)；8.57(1H,dd,J=1Hz,5Hz)；8.95(1H ,d,J=1Hz) 記載例６６ Ｎ−（３−フルオロ−５−（ピリド−３−イル）フェニル）カルバミン酸フェニ ル（Ｄ６６） 乾燥ジクロロメタン中の３−フルオロ−５−（ピリド−３−イル）アニリン（ １.０５ｇ、０.００５０モル）を、アルゴン下、トリエチルアミン（１.１２ｍ ｌ、０.００８０モル）で処理し、つづいてクロロギ酸フェニル（０.９７ｍｌ、 ０.００７７モル）を滴下し、外界温度で１８時間撹拌した。反応混合物を脱イ オン水で洗浄（ｘ２）し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、真空下で蒸発させて標記化合 物（１.１ｇ、７１％）を灰白色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（200MHz,D6DMSO）δ：7.20-7.49(3H,m)；7.49-7.59(5H,m)；7.63(1H ,d)；8.07(1H,dt)；8.63(1H,d)；8.87(1H,s)；10.61(1H,s) 記載例６７ Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリド−３−イル）フェニル）カルバミン酸フェニル （Ｄ６７） イソプロピルアルコール（８ｍｌ）中の４−クロロ−３−（ピリド−３−イル ）アニリン（０.０８ｇ、０.０００３９モル）を−４０℃に冷却し、アルゴン下 、トリエチルアミン（０.０６ｍｌ、０.０００４３モル）で処理し、つづいてク ロロギ酸フェニル（０.０５１ｍｌ、０.０００４１モル）を滴下した。反応混合 物を−４０℃で半時間撹拌し、外界温度にまで加温させた。溶媒を真空下で除去 し、残渣をジクロロメタンに溶かし、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、真 空下 で蒸発させて標記化合物（０.１２ｇ、９５％）を橙色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(200MHz,CDCl3)δ：7.05-7.56(10H,m)；7.82(1H,dt)；8.64(1H,dd)； 8.71(1H,d) 記載例６８ Ｎ−［（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］カル バミン酸フェニル（Ｄ６８） 標記化合物（０.２３ｇ、９７％）をＤ６７の方法を用いて調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）δ：2.65(3H,s)；7.08(1H,s)；7.16-7.53(6H,m)；7 .66-7.87(2H,m)；8.06(1H,t) 記載例６９ Ｎ−［４−メチル−３−（４−メチルピリド−３−イル）フェニル］カルバミン 酸フェニル（Ｄ６９） 標記化合物を記載例６７の方法にあるように、対応するアニリンから調製した 。これにより油状物（２.１ｇ、９７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：2.05(3H,s)；2.15(3H.s)；7.08-7.45(10H,m)；8.30(1H ,s)；8.48(1H,d,J=8Hz) 実施例１ １−［（３−ピリジル）−３−フェニルカルバモイル］−５−メトキシ−６−ト リフルオロメチルインドリン ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−（３−ピリジル）アニリン（０.２７ｇ、 １.６ミリモル）を、１,１−カルボニルジイミダゾール（０.２８ｇ、１.７５ミ リモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を５分間にわたって滴下した。２時 間後、該混合物を蒸発乾固し、残渣をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ ）に溶かした。５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（０.３５ｇ 、１.６ミリモル）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。水（３０ｍｌ ） を添加し、混合物を冷蔵庫に１時間入れた。濾過および乾燥を行い、褐色固体（ ０.５９ｇ）を得た。０〜３％の勾配のメタノール／ジクロロメタンで溶出する シリカ上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を白色固体（０.５６ｇ、８ ５％）として得た；融点１９３−４℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.25(2H,t)；3.85(3H,s)；4.20(2H,t)；7.20(1H,s)；7 .40(2H,m)；7.50(1H,m)；7.90(1H,s)；8.05(1H,m)；8.15(1H,s)；8.60(1H,dm)； 8.70(1H,s)；8.85(1H,s) メタンスルホン酸塩は、メタンスルホン酸／アセトンで処理することにより調 製できる。 以下の実施例の化合物も同様にして調製した： 実施例２ １−［（４−ピリジル）−３−フェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６− トリフルオロメチルインドリン 収率＝２５％。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）2.52(3H,s)；3.30(2H,t)；4.25(2H,t)；7.50(3H,m)；7 .70(3H,m)；8.02(1H,s)；8.25(1H,s)；8.70(2H,dd)；8.80(1H,s) 実施例３ １−［（３−ピリジル）−３−フェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６− トリフルオロメチルインドリン 収率＝４２％；融点２０８−２１０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）2.50(3H,s)；3.30(2H,t)；4.20(2H,t)；7.40(3H,m)；7 .65(1H,m)；7.65(1H,m)；7.90(1H,s)；8.10(1H,dm)；8.20(1H,s)；8.60(1H,m)； 8.80(1H,s)；8.90(1H,m) メタンスルホン酸塩は、メタンスルホン酸／アセトンで処理することにより調 製できる。 実施例４ １−［（３−ピリジル）−４−フェニルカルバモイル］−５−メトキシ−６−ト リフルオロメチルインドリン 収率＝８５％；融点＞２３０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.30(2H,t)；3.85(3H,s)；4.20(2H,t)；7.20(1H,s)；7 .45(1H,m)；7.70(4H,m)；8.05(1H,m)；8.15(1H,s)；8.55(1H,m)；8.70(1H,s)；8 .90(1H,m) 実施例５ １−［（４−ピリジル）−４−フェニルカルバモイル］−５−メトキシ−６−ト リフルオロメチルインドリン 収率＝５％；融点＞２１０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.30(2H,t)；3.85(3H,s)；4.20(2H,t)；7.20(1H,s)；7 .70(2H,d)；7.75(4H,m)；8.15(1H,s)；8.60(2H,d)；8.85(1H,s) 実施例６ １−［（２−ピリジル）−３−フェニルカルバモイル］−５−メトキシ−６−ト リフルオロメチルインドリン 収率＝４０％；融点＝２２０−２２５℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.30(2H,t)；3.85(3H,s)；4.20(2H,t)；7.20(1H,s)；7 .40(2H,m)；7.70(2H,m)；7.90(2H,m)；8.15(1H,s)；8.35(1H,s)；8.65(1H,m)；8 .70(1H,s) 実施例７ １−［４−メチル−３−（３−ピリジル）フェニルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン 収率＝２６％；融点２１１−２１２℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）2.2(3H,s)；3.28(2H,t)；3.85(3H,s)；4.11(2H,t)； 6.44(1H,s)；6.85(1H,s)；7.18-7.45(4H,m)；7.59-7.72(1H,m)；8.22(1H,s)；8. 49-8.69(2H,m) メタンスルホン酸塩は、メタンスルホン酸／アセトンで処理することにより調 製できる。 実施例８ １−［３−フルオロ−５−（３−ピリジル）フェニルカルバモイル］−５−メト キシ−６−トリフルオロメチルインドリン 収率＝２６％；融点２２０−２２３℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.29(2H,t)；3.85(3H,s)；4.21(2H,t)；7.23(1H,s)；7 .30(1H,t)；7.54(2H,m)；7.65(1H,dt)；7.76(1H,s)；8.09(1H,dt)；8.15(1H,s) ；8.62(1H,dd)；8.78-9.00(2H,m) メタンスルホン酸塩は、メタンスルホン酸／アセトンで処理することにより調 製できる；融点１９８−１９９℃。 実施例９ １−［２−フルオロ−５−（３−ピリジル）フェニルカルバモイル］−５−メト キシ−６−トリフルオロメチルインドリン 収率＝１０％；融点２３３℃（分解）。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.20(2H,t)；3.82(3H,s)；3.94(2H,t)；7.13-7.28(2H, m)；7.38-7.58(3H,m)；7.87(1H,dt)；7.98(1H,s)；8.35(1H,s)；8.55(1H,dd)；8 .64(1H,d) 実施例１０ １−（５−フェニルピリド−３−イルカルバモイル）−５−メトキシ−６−トリ フルオロメチルインドリン １−（５−ブロモ−ピリド−３−イルカルバモイル）−５−メトキシ−６−ト リフルオロメチルインドリン（Ｄ１４、２０８ｍｇ、０.５ミリモル）、フェニ ルボロン酸（３００ｍｇ、２.４ミリモル）、炭酸ナトリウム（０.３２ｇ、３ミ リモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ ｍｇ）のジメトキシエタン−水（５ｍｌ−１ｍｌ）中混合物を、アルゴン下で１ ０時間加熱還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと半飽和ブラインの間に 分配した。有機抽出液を乾燥し、蒸発させて褐色油（０.１４ｇ）を得た。０〜 ５％の勾配のメタノール／酢酸エチルで溶出するシリカ上のクロマトグラフィー に付して、標記化合物を白色結晶固体（１００ｍｇ、４８％）として得た；融点 １６２−１６４℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.30(2H,t)；3.85(3H,s)；4.20(3H,t)；7.20(1H,s)；7 .50(3H,m)；7.70(2H,m)；8.10(1H,s)；8.30(1H,m)；8.55(1H,m)；8.75(1H,m)；8 .85(1H,s) メタンスルホン酸塩は、メタンスルホン酸／アセトンで処理することにより調 製できる。 以下の実施例の化合物も同様にして調製した： 実施例１１ １−（５−フェニルピリド−３−イルカルバモイル）−５−メチルチオ−６−ト リフルオロメチルインドリン 収率＝７３％；融点２０８−２１４℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）2.50(2H,s)；3.30(2H,t)；4.20(2H,t)；7.50(4H,m)；7 .70(2H,m)；8.20(1H,s)；8.30(1H,m)；8.60(1H,m)；8.75(1H,m)；8.95(1H,s) 実施例１２ １−［５−（３−ピリジル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン 収率＝２９％；融点１１３−１１４℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.30(2H,t)；3.85(3H,s)；4.20(2H,t)；7.20(1H,s)；7 .55(1H,m)；8.10(1H,m)；8.15(1H,s)；8.30(1H,m)；8.60(1H,m)；8.65(1H,dd); 8.80(1H,d)；8.95(2H,m) メタンスルホン酸塩は、メタンスルホン酸／アセトンで処理することにより調 製できる。 実施例１３ １−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド−３−イルカルバモイ ル］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン 収率＝４８％；融点１９９−２０２℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.30(2H,t)；3.85(3H,s)；4.20(2H,t)；7.20(1H,s)；7 .89(4H,m)；8.10(1H,s)；8.35(1H,m)；8.60(1H,d)；8.80(1H,d)；8.95(1H,s) 実施例１４ １−［５−（４−メチルフェニル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン 収率＝５７％；融点１９０−１９1℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）2.35(3H,s)；3.30(2H,t)；3.85(3H,s)；4.20(2H,t)；7 .20(1H,s)；7.30(2H,d)；7.60(2H,d)；8.15(1H,s)；8.25(1H,m)；8.55(1H,d)；8 .75(1H,d)；8.85(1H,s) 実施例１５ １−［５−（２−チエニル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン 収率＝５３％；融点１９３−２０８℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.30(2H,t)；3.85(3H,s)；4.20(2H,t)；7.20(2H,m)；7 .65(2H,m)；8.10(1H,s)；8.25(1H,t)；8.60(1H,d)；8.75(1H,d)；8.90(1H,s) メタンスルホン酸塩は、メタンスルホン酸／アセトンで処理することにより調 製できる。 実施例１６ １−［５−（３−チエニル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン 収率＝３０％；融点１６５−１６７℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.30(2H,t)；3.85(3H,s)；4.20(2H,t)；7.20(1H,s)；7 .60(1H,dd)；7.75(1H,m)；8.0(1H,m)；8.15(1H,s)；8.30(1H,t)；8.65(1H,d)；8 .70(1H,d)；8.90(1H,s) 実施例１７ １−［５−（２−ピロリル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン 収率＝２０％；融点２１８−２１９℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.30(2H,t)；3.85(3H,s)；4.20(2H,t)；6.20(1H,m)；6 .55(1H,m)；6.90(1H,m)；7.20(1H,s)；8.15(2H,m)；8.50(1H,d)；8.60(1H,d)；8 .80(1H,s) 実施例１８ １−［５−（４−ピリジル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン 収率＝７１％；融点２３０−２３４℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.30(2H,t)；3.85(3H,s)；4.20(2H,t)；7.20(1H,s)；7 .75(2H,m)；8.15(1H,s)；8.40(1H,t)；8.65(1H,d)；8.70(2H,m)；8.85(1H,d) 実施例１９ １−［２−（３−ピリジル）−チアゾール−４−イルカルバモイル］−５−メト キシ−６−トリフルオロメチルインドリン アシルアジド（Ｄ１５）（３７０ｍｇ、１.６ミリモル）のトルエン（５ｍｌ ）中溶液を０.２５時間加熱還流した。室温に冷却した後、イソシアネートの溶 液 を５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（０.３５ｇ、１.６ミリモ ル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に加えた。濾過および乾燥を行い、標記 化合物を白色固体（１００ｍｇ、１５％）として得た；融点＞２００℃。 1Ｈ ＮＭＲ 3.30(2H,t)；3.85(3H,s)；4.20(2H,t)；7.20(1H,s)；7.45(1H,m); 7.55(1H,s)；8.15(1H,s)；8.30(1H,dt)；8.65(1H,dd)；9.15(1H,m)；9.85(1H,s) 実施例２０ １−［２−（２−ピリジル）−チエン−５−イルカルバモイル］−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン この化合物は実施例１９の操作と同じ操作を用いて対応するアシルアジド（Ｄ １６）から調製し、標記化合物を淡黄色固体（０.４５ｇ、７３％）として得た; 融点２０５−２１５℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.30(2H,t)；3.85(3H,s)；4.20(2H,t)；6.80(1H,d)；7 .15(1H,d)；7.50(1H,s)；7.50(1H,d)；7.75(2H,m)；8.20(1H,s)；8.45(1H,m)；9 .95(1H,s) 実施例２１ １−（３−フルオロ−５−（４−メチル−３−ピリジル）フェニルカルバモイル ）−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン １−（３−フルオロ−５−ヨードフェイルカルバモイル）−５−メトキシ−６ −トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１７、０.３１ｇ、０.６５ミリモル）、４ −メチル−３−ピリジルボロン酸（８８ｍｇ，０.６５ミリモル）、テトラキス （トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０.０２ミリモル） および炭酸ナトリウム（０.３１ｇ、３.０ミリモル）の１,２−ジメトキシエタ ン（２０ｍｌ）および水（２ｍｌ）中混合物を２４時間加熱還流し、ついで冷却 し、水中に注いだ。水性混合物をジクロロメタン／メタノールで抽出し、有機抽 出液をブラインで洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣を２−３％メタノール／ジ クロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して標記化合物 を得、それをジクロロメタン／ペテロール（８０ｍｇ、２８％）から再結晶した ；融点１９１−５℃。 1Ｈ ＮＭＲ（d6DMSO）δ：2.31(3H,s)；3.28(2H,t,J=8)；3.85(3H,s)；4.19(2 H,t,J=8)；6.94(1H,d,J=8)；7.22(1H,s)；7.37(1H,d,J=6)；7.42(1H,s)；7.61(1 H,d,J=12)；8.12(1H,s)；8.40(1H,s)；8.46(1H,d,J=6)；8.82(1H,s) ＭＳ（API）：測定値 m/z=446(MH+)、Ｃ23Ｈ19Ｎ3Ｏ2Ｆ4（計算値）M+1=446 実施例２２ １−（５−（２,６−ジフルオロフェニル）−３−ピリジルカルバモイル）−５ −メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン ５−（２,６−ジフルオロフェニル）ニコチノイルアジド（Ｄ２０、０.４６ｇ 、１.８ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液を２時間加熱還流した。冷却 後、５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１１、０.４０ｇ、 １.８ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を加え、その混合物を室 温で一夜撹拌した。沈殿物を濾過し、ペトロールで洗浄した。粗生成物をジクロ ロメタン／ペトロールから再結晶し、標記化合物（０.６６ｇ、８２％）を得た ；融点２１７−９℃。 1Ｈ ＮＭＲ（d6DMSO）δ：3.29(2H,t,J=8)；3.84(3H,s)；4.21(2H,t,J=8)；7. 22(1H,s)；7.29(2H,t,J=7)、7.56(1H,q,J=7)；8.11(1H,s)；8.15(1H,s)；8.32(1 H,s)；8.80(1H,s)；9.93(1H,s) ＭＳ（API）：m/z=450（MH+）、Ｃ22Ｈ16Ｎ3Ｏ2Ｆ5（計算値）M+1=450 元素分析：Ｃ22Ｈ16Ｎ3Ｏ2Ｆ5として、測定値：C,54.84；H,3.69；N,8.64：計 算値：C,58.80；H,3.59；N,9.35 実施例２３ ６−クロロ−５−メチル−１−（４−メチル−３−（ピリド−３−イル）−フェ ニルカルバモイル）インドリン 乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−メチル−３−（ピリド−３−イル） アニリン（０.３０ｇ、０.００１６モル）を、アルゴン下、乾燥ジクロロメタン （１０ｍｌ）の１,１'−カルボニルジイミダゾール（０.３０ｇ、０.００１８ミ リモル）に加え、外界温度で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を乾 燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶かした。乾燥ジメチルホルムアミド（ １０ｍｌ）中の６−クロロ−５−メチルインドリン（ＷＯ９５／０１９７６参照 ）（０.２７ｇ、０.００１６モル）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した 。外界温度に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、その残渣を脱イオン水（１５ ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）に抽出し、乾燥(Ｎa2ＳＯ4) し、真空下で蒸発させた。残渣を３％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシ リカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた固体 を酢酸エチル／メタノール／60-80°石油エーテルから再結晶し、標記化合物（ ０.３１ｇ、５７％）をクリーム色固体として得た；融点２０２−２０３℃。 1Ｈ ＮＭＲ（270MHz,d6DMSO）δ：2.20(3H,s)；2.24(3H,s)；3.12(2H,t,J=7); 4.13(2H,t,J=7)；7.14(1H,s)；7.25(1H,d,J=7)；7.42-7.61(3H,m)；7.81(1H,dt, J=3,7)；7.89(1H,s)；8.49-8.69(3H,m) ＭＳ（EI）：m/z=377（M+） メタンスルホン酸塩はメタンスルホン酸／アセトンで処理することにより製造 できる。 実施例２４ １−（４−メチル−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル）−５−チ オメチル−６−トリフルオロメチルインドリン 乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−メチル−３−（ピリド−３−イル） アニリン（０.３５ｇ、０.００１９モル）を、アルゴン下、乾燥ジクロロメタン （１０ｍｌ）の１,１'−カルボニルジイミダゾール（０.３４ｇ、０.００２１ミ リモル）に加え、外界温度で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を乾 燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かした。乾燥ジメチルホルムアミド（ ５ｍｌ）中の５−チオメチル−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ７） （０.４４ｇ、０.００１９モル）を加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。 外界温度に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残渣を脱イオン水（１５ｍｌ） で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）に抽出し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、 真空下で蒸発させた。残渣を３％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカ ゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた固体を酢 酸エチル／60-80°石油エーテルから再結晶し、標記化合物（０.１１ｇ、１３％ ）をクリーム色固体として得た；融点２２１−２２３℃。 1Ｈ ＮＭＲ（200MHz,d6DMSO）δ：2.20(3H,s)；2.55(3H,s)；3.38(2H,t,J=8); 4.20(2H,t,J=8)；7.26(1H,d,J=9)；7.41-7.61(4H,m)；7.81(1H,dt,J=3,9)；8.20 (1H,s)；8.51-8.63(2H,m)；8.69(1H,s) ＭＳ（CI）：m/z=444（MH+） 実施例２５ １−（３−フルオロ−５−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル）−５− チオメチル−６−トリフルオロメチルインドリン・塩酸塩 乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のＮ−（３−フルオロ−５−（ピリ ド−３−イル）フェニル）カルバミン酸フェニル（Ｄ６６）（０.５５ｇ、０.０ ０１８モル）を、アルゴン下、５−チオメチル−６−トリフルオロメチルインド リン塩酸塩（Ｄ７）（０.４９ｇ、０.００１８モル）およびトリエチルアミン（ ０.５ｍｌ、０.００３６モル）で処理し、１００℃で６時間加熱した。外界温度 に冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を３％メタノール／ジクロロメタ ンで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し 、得られた固体を酢酸エチル／60-80°石油エーテルから再結晶し、標記化合物 （０.３９ｇ、４９％）を白色固体として得た；融点２０２−２０３℃。 1Ｈ ＮＭＲ（250MHz,d6DMSO）δ：2.52(3H,s)；3.32(2H,t,J=8)；4.22(2H,t,J =8)；7.30(1H,d,J=8)；7.45-7.58(3H,m)；7.64(1H,d,J=11)；7.78(1H,s)；8.09( 1H,d,J=8)；8.23(1H,s)；8.63(1H,d,J=6)；8.87-9.01(2H,m) ＭＳ（電子スプレー）：m/z=448（MH+） 実施例２６ １−（４−クロロ−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル）−５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン 乾燥ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中のＮ−（４−クロロ−３−（ピリド− ３−イル）フェニル）カルバミン酸フェニル（Ｄ６７）（０.１２ｇ、０.０００ ３７モル）を、アルゴン下、５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン （Ｄ１１）（０.０８ｇ、０.０００３７モル）で処理し、１２０℃で２時間加熱 した。外界温度に冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を１Ｎ水酸化ナト リウム水溶液とジクロロメタンの間に分配した。有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し 、真空下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、 ６０℃の真空下で乾燥し、標記化合物（０.０６ｇ、３６％）を灰緑色固体とし て得た；融点２１０−２１３℃。 1Ｈ ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）δ：3.30(2H,t,J=9)；3.87(3H,s)；4.12(2H,t,J= 9)；6.56(1H,s)；6.87(1H,s)；7.29-7.58(4H,m)；7.81(1H,d,J=8);8.21(1H,s)； 8.60(1H,d,J=5)；8.69(1H,d,J=3) ＭＳ（EI）：m/z=447（M+） 実施例２７ ５−メトキシ−１−（５−メチル−（１,２,４−オキサジアゾール−３−イル） −フェニルカルバモイル）−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ２７） 乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のＮ−（５−メチル−（１,２,４− オキサジアゾール−３−イル）フェニル）カルバミン酸フェニル（Ｄ６８）（０ .２３ｇ、０.０００７８モル）を、アルゴン下、５−メトキシ−６−トリフルオ ロメチルインドリン（０.１７ｇ、０.０００７８モル）（Ｄ１１）で処理し、１ ２０℃で４時間加熱した。外界温度に冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残 渣を水とジクロロメタンの間に分配し、有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、真空下 で蒸発させた。残渣を５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上 のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。得られた固体を酢酸 エチル／60-80°石油エーテルから再結晶し、標記化合物（０.１１ｇ、３４％） を灰白色固体として得た；融点２０３−２０４℃。 1Ｈ ＮＭＲ（250MHz,d6DMSO）δ：2.68(3H,s)；3.30(2H,t,J=8)；3.85(3H,s); 4.21(2H,t,J=8)；7.21(1H,s)；7.49(1H,t,J=7)；7.66(1H,d,J=7)；7.81(1H,d,J= 7);8.16(1H,s)；8.33(1H,s)；8.82(1H,s) ＭＳ（電子スプレー）m/z=419（MH+） 実施例２８ １−［４−メチル−３−（４−メチル−３−ピリジル）フェニルカルバモイル］ −５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ２８） 乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中のＮ−（４−メチル−３−（４−メ チルピリド−３−イル）フェニル）カルバミン酸フェニル（Ｄ６９）（０.５ｇ 、０.００１６モル）を、アルゴン下、５−メトキシ−６−トリフルオロメチル インドリン（Ｄ１１）（０.３４ｇ、０.００１６モル）で処理し、１００℃で６ 時間加熱した。その混合物を冷却し、真空下で蒸発乾固した。残渣をジクロロメ タンに溶かし、該溶液を１０％水酸化ナトリウム水溶液（２ｘ２０ｍｌ）で、つ いで飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4 ）し、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を１％メタノール／ジクロロメタンで溶出 するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製した。得 られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、標記化合物（Ｅ２８）（０ ．３２６ｇ、４７％）を得た；融点１３８−１４０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：2.00(3H,s)；2.13(3H,s)；3.25(2H,t,J=8Hz)；3.82( 3H,s);4.12(2H,t,J=8Hz)；6.62(1H,s)；6.81(1H,s)；7.11-7.29(3H,m)；7.39−7 .45(1H,m)；8.20(1H,s)；8.30(1H,s)；8.44(1H,d,J=6Hz) ＭＳ（測定値）442（MH+），Ｃ24Ｈ22Ｎ3Ｏ2Ｆ3Ｈ+（計算値）442 実施例２９ １−［５−ブロモ−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル］−５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ２９） 標記化合物をＮ−［３−ブロモ−５−（ピリド−３−イル）フェニル］カルバ ミン酸フェニル（Ｄ２１）および５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインド リン（Ｄ１１）から実施例２８の方法を用いて製造した。 1Ｈ ＮＭＲ 250MHz CDCl3δ：8.74(1H,s,Ar)；8.54(dd,1H,Ar)；8.19(s,1H,Ar )；7.88(d,1H,Ar)；7.74(s,1H,Ar)；7.6(s,1H,Ar)；7.32-7.44(m,2H,Ar)；6.82( brs,1H,Ar)；4.15(t,2H,インドリン)；3.85(s,3H,Me)；3.25(t,2H,インドリン) 実施例３０ １−［４−ｔ−ブチル−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル］−５ −メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ３０） 標記化合物（０.０５５ｇ、２３％）をＮ−［４−ｔ−ブチル−３−（ピリド −３−イル）フェニル］カルバミン酸フェニル（Ｄ２２）（０.１８ｇ、０.００ ０５２モル）および５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１１ ）から実施例２８の方法を用いて製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（200MHz,CDCl3）δ：1.25(9H,s)；3.27(2H,t,J=11)；3.85(3H,s); 4.09(2H,t,J=11)；6.43(1H,s)；6.85(1H,s)；7.00(1H,d,J=1)；7.18-7.35(1H,m) ；7.39-7.69(3H,m)；8.20(1H,s)；8.42-8.69(2H,m) ＭＳ（電子スプレー）m/z=470（MH+） 実施例３１ １−［４−メトキシ−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル］−５− メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ３１） 標記化合物（０.２１ｇ、３２％）をＮ−［４−メトキシ−３−（ピリド−３ −イル）フェニル］カルバミン酸フェニル（Ｄ２３）（０.４８ｇ、０.００１５ モル）および５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１１）から 実施例２８の方法を用いて製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（200MHz,D6DMSO）δ：3.26(2H,t,J=9)；3.76(3H,s)；3.83(3H,s); 4.14(2H,t,J=9)；7.10(1H,d,J=7)；7.19(1H,s);7.45(1H,dd,J=1,5);7.54(1H,s); 7.59(1H,d,J=3)；7.87(1H,dt,J=1,5)；8.10(1H,s)；8.47-8.55(2H,m)；8.67(1H, d,J=3) ＭＳ（電子スプレー）m/z=444（MH+） そのメタンスルホン酸塩はメタンスルホン酸／アセトンで処理することにより 調製できる。 実施例３２ １−［５−フルオロ−４−メトキシ−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバ モイル］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ３２） 標記化合物（０.３４ｇ、５３％）をＮ−［５−フルオロ−４−メトキシ−３ −（ピリド−３−イル）フェニル］カルバミン酸フェニル（Ｄ２４）（０.４８ ｇ、０.００１４モル）および５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリ ン（Ｄ１１）から実施例２８の方法を用いて製造した。 1Ｈ ＮＭＲ（200MHz,D6DMSO）δ：3.38(2H,t,J=8)；3.68(3H,s)；3.84(3H,s); 4.17(2H,t,J=8)；7.21(1H,s)；7.43(1H,s)；7.51(1H,dd,J=5,9)；7.66(1H,dd,J= 3,20)；7.91(1H,dt,J=1,8)；8.12(1H,s)；8.61(1H,dd,J=3,5)；8.70(1H,d,J=3) ；8.75(1H,s) ＭＳ（電子スプレー）m/z=462（MH+） 実施例３３ １−［３−ブロモ−４−メチル−５−（３−ピリジル）フェニルカルバモイル］ −５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ３３） １−（３,５−ジブロモ−４−メチルフェニルカルバモイル）−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ２５、０.５１ｇ、１ミリモル）、３ −ピリジルボロン酸（０.１２ｇ、１ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホ スフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０.０３ミリモル）および炭酸ナトリ ウム（０.４１ｇ、４ミリモル）のジメトキシエタン（３０ｍｌ）および水（３ ｍｌ）中混合物を、アルゴン下、１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、水中 に注いだ。沈殿物を濾過し、水洗して乾燥した。粗生成物を酢酸エチルで溶出す るシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、その溶出した物質をエーテルでト リチュレートし、標記化合物（０.１４ｇ、２８％）を得た；融点２１６−８℃ 。 1Ｈ ＮＭＲ（d6-DMSO）δ：2.20(3H,s)；3.25(2H,t,J=8)；3.84(3H,s)；4.15( 2H,t,J=8)；7.20(1H,s)；7.50(1H,s+1H,m)；7.82(1H,d,J=7)；8.03(1H,s);8.11( 1H,s)；8.57(1H,s)；8.62(1H,d,J=4)；8.71(1H,s) ＭＳ（API）m/z=506（MH+,79Br）,508（MH+,81Br） 実施例３４ １−［３−（４−イソキノリル）フェニルカルバモイル］−５−メトキシ−６− トリフルオロメチルインドリン 標記化合物を、実施例２３の方法により、４−（３−アミノフェニル）イソキ ノリン（０.４１ｇ、１.９ミリモル）、１,１'−カルボニルジイミダゾール（０ .３３ｇ、２ミリモル）および５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリ ン（Ｄ１１）（０.４１ｇ、１.９ミリモル）から調製した。粗生成物を５％メタ ノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、 溶出した物質をジクロロメタンから再結晶し、標記化合物（０.２２ｇ、２５％ ）を得た；融点２１１−５℃。 1Ｈ ＮＭＲ（d6-DMSO）δ：3.28(2H,t,J=8)；3.85(3H,s)；4.21(2H,t,J=8)；7 .20(1H,d,J=7)；7.22(1H,s)；7.50(1H,t,J=8)；7.76(2H,m)；7.78(1H,s)；7.82( 1H,t,J=7)；7.93(1H,d,J=8)；8.1(1H,s)；8.25(1H,d,J=8)；8.47(1H,s)；8.73(1 H,s)；9.38(1H,s) 元素分析：Ｃ26Ｈ20Ｎ3Ｏ2Ｆ3として、測定値（％）：C,67.01；H,4.51；N,9. 03：計算値（％）：C,67.38；H,4.35；N,9.07 ＭＳ（API）464（MH+） そのメチルスルホン酸塩は、メチルスルホン酸／アセトンで処理することによ り調製できる。 実施例３５ １−［５−（４−メチル−３−ピリジル）−ピリド−３−イルカルバモイル］− ５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ３５） １−［５−ブロモ−（３−ピリジルカルバモイル）］−５−メトキシ−６−ト リフルオロメチルインドリン（Ｄ２６）（０.３ｇ、０.７ミリモル）および４− メチル−３−ピリジルボロン酸（０.１２ｇ、０.９ミリモル）を、ジメトキシエ タン（８０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中、不活性雰囲気下で１８時間、炭酸ナ トリウム（０.１５ｇ、１.４ミリモル）およびパラジウムテトラキストリフェニ ルホスフィン（０.１ｇ、１２モル％）と一緒にに加熱還流した。冷却後、混合 物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の間に分配した。有機層を分 離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ついで乾燥（NaSO4）させた。溶媒を 蒸発させ、つづいて３−７％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶出するシリカゲル上のフラ ッシュクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／６０−８０ペトロールより再結 晶し、標記化合物（Ｅ３５）（０.２ｇ、６５％）を得た；融点１２５−８℃。 1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：2.32(3H,s)；3.32(2H,t,J=8Hz)；3.85(3H,s)；4.18( 2H,t,J=8Hz)；6.90(2H,s)；7.21(1H,d,J=4Hz)；8.10(1H,s)；8.18(1H,s)，8.27( 1H,s)；8.40(1H,s)；8.45-8.53(2H,m) ＭＳ（測定値）m/z 429（MH+）Ｃ22Ｈ19Ｎ4Ｏ2Ｆ3として（計算値）429 実施例３６ １−［６−（３−ピリジル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン Ｎ−［６−（ピリド−３−イル）ピリド−３−イル］カルバミン酸フェニル（ Ｄ２７）（０.６６ｇ、２.３ミリモル）を、５−メトキシ−６−トリフルオロメ チルインドリン（Ｄ１１）（０.５ｇ、２.３ミリモル）と、実施例２８の方法に 従っ て反応させ、標記化合物（Ｅ３６）（０.７３ｇ、７８％）を得た；融点＞２７ ０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：3.32(2H,t,J=8Hz)；3.88(3H,s)；4.23(2H,t,J=8Hz )；7.20(1H,s)；7.45-7.55(1H,m)；7.98-8.18(3H,m)；8.35-8.43(1H,m)；8.55-8 .60(1H,m)；8.85(1H,d,J=4Hz)；8.91(1H,s)；8.23(1H,s) ＭＳ（API）測定値 m/z 415（MH+）、Ｃ21Ｈ17Ｎ4Ｏ2Ｆ3（計算値）415 実施例３７ １−［５−（２−フリル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ− ６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ３７） この化合物を、１−（５−ブロモピリド−３−イルカルバモイル）−５−メト キシ−６−トリフルオロメチルインドリンおよび２−フリルボロン酸から、実施 例１０と同じ方法により製造し、標記化合物を淡褐色結晶固体として得た；収率 ８０％；融点９２−９４℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.30(2H,t)；3.85(3H,s)；4.20(2H,t)；6.65(1H,m)；7 .10(1H,d)；7.25(1H,s)；7.85(1H,s)；8.15(1H,s)；8.30(1H,t)；8.60(1H,d)；8 .65(1H,d)；8.90(1H,bs) 実施例３８ １−［２−（４−ピリジル）−チアゾール−４−イルカルバモイル−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン この化合物を、２−（４−ピリジル）−チアゾール−４−カルボン酸から、記 載例１５および実施例１９と同じ方法体系により製造し、標記化合物を黄色結晶 固体として得た；収率８％；融点＞２２０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.30(2H,t)；3.85(3H,s)；4.20(1H,t)；7.20(1H,s)；7 .75(1H,s)；7.90(2H,d)；8.15(1H,s)；8.70(2H,d)；9.90(1H,bs) 実施例３９ １−［２−（ピラジニル）−チアゾール−４−イルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン この化合物を、２−ピラジニル−チアゾール−４−カルボン酸から、記載例１ ５および実施例１９と同じ方法体系により製造し、標記化合物を黄色結晶固体と して得た；全収率４５％；融点＞２４０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.30(2H,t)；3.85(3H,s)；4.20(2H,t)；7.20(1H,s)；7 .75(1H,s)；8.20(1H,s)；8.75(2H,m)；9.30(1H,s)；9.90(1H,s) 実施例４０ １−［３−（５−ピリミジル）フェニルカルバモイル］−５−メトキシ−６−ト リフルオロメチルインドリン この化合物を、３−（５−ピリミジル）アニリン（Ｄ２９）および５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１１）から、実施例１の方法に従っ て製造し、標記化合物を白色結晶固体として得た；収率６９％；融点２２６−８ ℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.30(2H,t)；3.85(3H,s)；4.20(2H,t)；7.20(1H,s)；7 .45(2H,m)；7.70(1H,m)；7.95(1H,s)；8.15(1H,s)；8.70(1H,s)；9.10(2H,s)；9 .20(1H,s) 実施例４１ １−［３−（４−メチル−３−ピリジル）フェニルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン Ｎ−［３−（４−メチルピリド−３−イル）フェニル］カルバミン酸フェニル （Ｄ２８）（０.４ｇ、１.３ミリモル）を、５−メトキシ−６−トリフルオロメ チルインドリン（Ｄ１１）（０.２８ｇ、１.３ミリモル）と、実施例２８の方法 にあるように反応させ、標記化合物（Ｅ４１）（０.１９ｇ、３４％）を得た； 融点１７８−１８０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO-d6）δ：2.29(3H,s)；3.29(2H,t,J=8Hz)；3.84(3H,s)；4.1 9(2H,t,J=8Hz)；7.01(1H,d,J=6Hz)；7.20(1H,s)；7.31-7.43(2H,m)；7.55-7.62( 2H,m)；8.10(1H,s)；8.32(1H,s)；8.40(1H,d,J=6Hz)；8.62(1H,s) ＭＳ（API）測定値 m/z 428（MH+）、Ｃ23Ｈ20Ｎ3Ｏ2Ｆ3（計算値）428 実施例４２ １−［５−エチル−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル］−５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン 標記化合物（０.１５ｇ、４０％）を、実施例２８の方法体系を用い、ＤＭＦ （１０ｍｌ）中、Ｎ−（３−エチル−５−（ピリド−３−イル）フェニル］カル バミン酸フェニル（Ｄ３０）（０.２６ｇ、０.８１ミリモル）と、５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１１）（０.１７７ｇ、０.８１ミリモ ル）とから黄褐色粉末として得た；融点２０５−２０７℃。 1Ｈ ＮＭＲ 250MHz CDCl3δ：8.81(s,1H,Ar)；8.58(d,1H,Ar)；8.22(s,1H,Ar) ；7.88(m,1H,Ar)；7.48(s,1H,Ar)；7.32(m,2H,Ar)；7.12(s,1H,Ar)；6.85(s,1H, Ar)；6.52(s,1H,NH)；4.12(t,2H,インドリン)；3.88(s,3H,Me)；3.28(t,2H,インドリン)；2 .60(q,2H,CH2)；1.3(t,3H,Me) 質量分析 m/z=442［M+1］+ 実施例４３ ５−メトキシ−１−［５−フェニル−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバ モイル］−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｅ４３） 標記化合物（０.７４ｇ、４７％）を、実施例２８の方法体系を用い、ＤＭＦ （１０ｍｌ）中、Ｎ−（５−フェニル−３−（ピリド−３−イル）フェニル］カ ルバミン酸フェニル（Ｄ３１）（０.２７ｇ、０.７６ミリモル）と、５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１１）（０.１８２ｇ、０.８３ミリ モル）とから灰白色固体として得た；融点１５０−１５１℃。 1Ｈ ＮＭＲ 250MHz CDCl3δ：8.87(s,1H,Ar)；8.60(d,1H,Ar)； 8.24(s,1H,Ar)；7.90(m,1H,Ar)；7.70-7.55(m,4H,Ar)；7.50-7.30(m,5H,Ar)；6. 85(br,1H,Ar)；6.65(br,1H,NH)；4.12(t,2H,インドリン)；3.85(s,3H,Me)；3.28(t,2H ,インドリン) 実施例４４ ６−クロロ−５−メチル−１−［４−メチル−（４−メチル−３−ピリジル）フ ェニルカルバモイル］インドリン Ｎ−［４−メチル−３−（４−メチルピリド−３−イル）フェニル］カルバミ ン酸フェニル（Ｄ６９）（０.５ｇ、１.６ミリモル）を、６−クロロ−５−メチ ルインドリン（ＷＯ９５／０１９７６参照）（０.２６ｇ、１.６ミリモル）と、 実施例２８の方法にあるように反応させ、標記化合物（Ｅ４４）（０.２３ｇ、 ３８％）を得た；融点１７８−１８０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：2.01(3H,s)；2.12(3H,s)；2.29(3H,s)；3.15(2H,t,J =8Hz)；4.07(2H,t,J=8Hz)；6.60(1H,s)；6.95(1H,s)；7.15-7.28(3H,m)；7.38-7 .43(1H,m)；7.95(1H,s)；8.30(1H,s)；8.42(1H,s) ＭＳ（API）測定値 m/z 392（MH+,35Cl）、394（MH+,37Cl）、Ｃ23Ｈ22Ｎ3Ｏ Ｃl（計算値）392、394 実施例４５ １−［３−（ピリド−３−イルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル］−５ −メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン ３−（３−アミノベンゾイルアミノ）ピリジン（Ｄ３３）（０.４１６ｇ、２ ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール（０.３４ｇ、２ミリモル）のジク ロロメタン／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ／０.２５ｍｌ）の混合物 を０.２５時間加熱還流し、ついで蒸発乾固させた。残渣をＮ,Ｎ−ジメチルホル ムアミド（１５ｍｌ）に溶かし、５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインド リン（０.４１６ｇ、２ミリモル）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱し 、水（３０ｍｌ）で処理した。濾過および乾燥を行って白色固体（０.５ｇ）を 得 た。０〜２０％の勾配のメタノール／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロ マトグラフィーに付し、標記化合物を白色固体（０.１７ｇ、１９％）として得 た；融点＞２２０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）3.25(2H,t,J=8Hz)；3.85(3H,s)；4.20(2H,t,J=8Hz)；7 .25(1H,s)；7.40-7.55(2H,m)；7.65(2H,d,J=8Hz)；7.90(1H,d,J=8Hz)；8.10-8.3 0(3H,m)；8.40(1H,d,J=2Hz)；8.10-8.30(3H,m)；8.40(1H,d,J=2Hz)；8.85(1H,s) ；8.90(1H,d,J=2Hz)；10.50(1H,s) m/e 457［MH］+、Ｃ23Ｈ19Ｎ4Ｆ3Ｏ3（計算値）457 実施例４６ １−［３−（ピリド−３−イルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル］−５ −メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（３−カルボキシフェニルカ ルバモイル）インドリン（Ｄ３６）（０.５ｇ、１.２５ミリモル）のジクロロメ タン中懸濁液に、塩化オキサリル（０.３２４ｇ、２.５ミリモル）およびジメチ ルホルムアミド（３滴）を加えた。発泡が沈静化した後、反応混合物を減圧下で 蒸発させ、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、０℃で３−アミノピリジ ン（０.１３３ｍｇ、１.４ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１４１ｇ、 １.４ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に滴下した。 １時間後、水を加え、白色沈殿物を形成させ、それを濾過して乾燥させ、生成 物を白色固体（０.４３５ｇ、７３％）として得た；融点１９５−７℃。 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO）δ：10.5(1H,s)；9.0(2H,s,J=5Hz)；8.4(1H,d,J=5Hz)；8. (1H,s)；8.25(1H,s)；8.2(1H,s)；7.9(1H,d,J=7Hz)；7.7(1H,d,J=7Hz)；7.5(3H, m)；4.3(2H,t,J=8Hz)；3.3(2H,t,J=8Hz)；2.5(3H,s) 実施例４７ １−［３−（ピリド−４−イルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル］−５ −メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン この化合物を実施例４６と同様の方法にて４−アミノピリジンの溶液を用いて 製造し、生成物を桃色固体（０.４５ｇ、７６％）として得た；融点＞２００℃ 。 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO）δ：10.7(1H,s)；8.95(1H,s)；8.5(2H,d,J=7Hz)；8.2(1H, s)；8.1(1H,s)；7.85(1H,d,J=7Hz);7.8(1H,d,J=7Hz);7.65(1H,d,J=7Hz);7.45(2H ,m)；4.25(2H,t,J=7Hz)；3.3(2H,t,J=7Hz)；2.5(3H,s) m/e=472、Ｃ23Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ（計算値）472 実施例４８ １−［４−（ピリド−３−イルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル］−５ −メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン この化合物を実施例４６と同様の方法にて５−メチルチオ−６−トリフルオロ メチル−１−（４−カルボキシフェニルカルバモイル）インドリン（Ｄ３７）よ り製造し、生成物を淡黄色固体（０.３２７ｇ、５５％）として得た；融点＞２ ００℃。 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO）δ：10.6(1H,s)；9.0(1H,s)；8.4(2H,d,J=7Hz)；8.2(1H,s )；8.0(2H,d,J=7Hz)；7.8(2H,d,J=7Hz)；7.6(1H,q,J=5Hz)；7.4(1H,s);4.25(2H, t,J=7Hz)；3.3(2H,t,J=7Hz)；2.5(3H,s) m/e=472、Ｃ23Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ（計算値）472 実施例４９ １−［４−（ピリド−４−イルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル］−５ −メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン この化合物を実施例４８と同様の方法にて４−アミノピリジンを用いて製造し 、生成物を橙色固体（０.３５２ｇ、５９％）として得た；融点１５８−１６０ ℃。 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO）δ：10.5(1H,s)；8.95(1H,s)；8.5(2H,d,J=5Hz)；8.2(1H, s)；7.9(2H,d,J=7Hz)；7.85(2H,d,J=5Hz)；7.8(2H,q,J=7Hz)；7.5(1H,s)；4.25( 2H,t,J=7Hz)；3.3(2H,t,J=7Hz)；2.5(3H,s) m/e=472、Ｃ23Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ（計算値）472 実施例５０ １−［３−（３−ピリジルカルボニル）フェニルカルバモイル］−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン この標記化合物（０.１７ｇ、２６％）を実施例４５の方法を用いて製造し、 ２％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムク ロマトグラフィーおよび酢酸エチル／メタノール／60-80°石油エーテルからの 再結晶により精製した。 1Ｈ ＮＭＲ（200MHz,D6-DMSO）δ：3.28(2H,t)；3.75(3H,s)；4.20(2H,t)；7. 22(1H,s)；7.38-7.49(1H,m)；7.52(1H,t)；7.63(1H,q)；7.93-8.00(1H,m)；8.02 (1H,d)；8.08-8.20(2H,m)；8.78-8.99(2H,m)；9.02(1H,d) 実施例５１ １−［３−（ピリド−３−イルアミノスルホニル）フェニルカルバモイル］−５ −メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン ３−（ピリド−３−イルアミノスルホニル）アミノベンゼン（Ｄ３９）（０. ５ｇ、２ミリモル）のクロロホルム（４０ｍｌ）中懸濁液をトリエチルアミン（ ５ｍｌ）およびクロロトリメチルシラン（５ｍｌ）で処理した。その溶液を蒸発 乾固させ、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かした。カルボニルジイミダ ゾール（０.３２ｇ、２ミリモル）を加え、１時間後、反応混合物を蒸発乾固さ せた。ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）および５−メトキシ−６−トリフルオ ロメチルインドリン（０.４３ｇ、２ミリモル）を加え、混合物を１００℃で２ 時間加熱した。その冷却した溶液を水（６０ｍｌ）で希釈した。濾過および乾燥 を行い、褐色固体（０.６ｇ）を得た。０−５％メタノール／酢酸エチルで溶出 するクロマトグラフィーに付し、生成物を白色固体（０.２６ｇ、２６％）とし て得た；融点＞２１５℃。 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO）δ：10.60(1H,s)；8.9(1H,s)；8.30(1H,d,J=2Hz)；8.25(1 H,dd,J=5Hz,2Hz)；8.20(1H,t,J=2Hz)；8.10(1H,s)；7.80(1H,d,J=7Hz)； 7.35-7.55(3H,m)；7.30(1H,m)；7.30(1H,m)；7.20(1H,s)；4.20(2H,t,J=8Hz)；3 .85(3H,s)；3.25(2H,t,J=8Hz) 実施例５２ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（ピリジン−３−イルオ キシ）ピリジン−３−イルカルバモイル）］インドリン ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の５−アミノ−２−（ピリジン−３−イルオキ シ）ピリジン（０.５ｇ、２.７ミリモル）を、−２０℃でトリエチルアミン（０ .４ｍｌ、２.９ミリモル）で、ついでクロロギ酸フェニル（０.３４ｍｌ、２.７ ミリモル）で滴下処理した。反応混合物を１時間にわたって室温に加温し、つい で希炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注いだ。有機相を分離し、水相を ジクロロメタン（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を乾燥（Na2SO4）し 、蒸発させて粗カルバミン酸フェニル（０.８４ｇ）を結晶化油として得た。こ の物質を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.５ｍｌ）に溶か し、１００℃で０.５時間、５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリ ン塩酸塩（０.６３ｇ、２.３２ミリモル）で処理した。冷却後、ＤＭＦを減圧下 で除去し、残渣を５％水性水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）およびジクロロメタ ン（３ｘ１００ｍｌ）の間に分配した。合した有機抽出液を乾燥（Na2SO4）して 蒸発させた。溶出液として２％メタノール／酢酸エチルを用いるクロマトグラフ ィー、つづいて酢酸エチル／石油エーテル（６０−８０°）から再結晶し、標記 化合物（０.８８ｇ、７３％）を白色結晶固体として得た；融点１９３−４℃。 1Ｈ ＮＭＲ（250MHz,DMSO）δ：3.28(2H,t,J=8Hz)；3.37(3H,s)；4.20(2H,t,J =8Hz)；7.13(1H,d,J=9Hz)；7.42-7.51(2H,m)；7.61(1H,m)；8.08(1H,dd,J=8Hz,2 Hz)；8.21(1H,s)；8.27(1H,d,J=2Hz)；8.40-8.48(2H,m)；8.86(1H,s) ＭＳ（EI）m/e=447（MH+） 実施例５３ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（ピリジン−３−イルオキ シ）ピリジン−３−イルカルバモイル）］インドリン ５−アミノ−２−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン（０.２ｇ、１.１ミ リモル）を、実施例５２の方法に従ってクロロギ酸フェニルで処理してカルバミ ン酸フェニルを得、それを５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（ ０.２３ｇ、１.１ミリモル）で処理し、標記化合物（０.３４ｇ、７４％）を白 色固体として得た；融点２０２−４℃。 1Ｈ ＮＭＲ（250MHz,DMSO）δ：3.28(2H,t,J=8Hz)；3.86(3H,s)；4.18(2H,t,J =8Hz)；7.12(1H,d,J=9Hz)；7.22(1H,s)；7.47(1H,dd,J=7Hz,5Hz)；7.51(1H,m,J= 7Hz)；8.08(1H,dd,J=8Hz,2Hz)；8.10(1H,s)；8.27(1H,d,J=2Hz)；8.40-8.47(2H, m)；8.78(1H,s) ＭＳ（EI）m/e=431（MH+） 実施例５４ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリジン−４−イルメチ ルオキシ）フェニルカルバモイル］インドリン ４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）アニリン（０.５ｇ、２.５ミリモル ）を、実施例５２の方法にあるように、カルバミン酸フェニルに変え、５−メト キシ−６−トリフルオロメチルインドリン（０.５４ｇ、２.５ミリモル）で処理 した。溶出液として酢酸エチルを用いるクロマトグラフィー、つづいて酢酸エチ ル／石油エーテル（６０−８０°）からの再結晶に付し、標記化合物（０.２３ ｇ、２４％）を灰白色固体として得た；融点２０５−２０７℃。 1Ｈ ＮＭＲ（250MHz,CDCl3）δ：3.26(2H,t,J=8Hz)：3.82(3H,s)；4.07(2H,t, J=8Hz)；5.06(2H,s)；6.29(1H,s)；6.83(1H,s)；6.91(2H,d,J=10Hz);7.28-7.48( 4H,m)；8.22(1H,s)；8.60(2H,d,J=7Hz) ＭＳ（EI）m/e=444（MH+） 実施例５５ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（ピリジン−４−イルメチ ルオキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン ５−アミノ−２−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）ピリジン（０.５ｇ、 ２.５ミリモル）を、実施例５２の方法にあるように、カルバミン酸フェニルに 変え、５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（０.５４ｇ、２.５ミ リモル）で処理した。溶出液として酢酸エチルを用いるクロマトグラフィー、つ づいて酢酸エチル／石油エーテル（６０−８０°）からの再結晶に付し、標記化 合物（０.１３ｇ、１３％）を灰白色固体として得た；融点１８７−１８９℃。 1Ｈ ＮＭＲ（250MHz,CDCl3）δ：3.31(2H,t,J=8Hz)；3.88(3H,s)；4.12(3H,t, J=8Hz)；5.40(2H,s)；6.32(1H,s)；6.88(1H,m)；7.35(2H,d,J=6Hz)；7.91(1H,dd ,J=8Hz,2Hz)；8.04(1H,d,J=2Hz)；8.22(1H,s)；8.59(2H,d,J=6Hz) ＭＳ（EI）m/e=445（MH+） 実施例５６ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリド−４−イルメチ ルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル］インドリン この化合物は実施例６９と同じ方法体系により製造し、標記化合物を白色固体 として得た；収率１１％；融点２３０−２℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）2.50(3H,s)；3.25(2H,t)；3.45(3H,s)；4.20(2H,t)；7 .15(2H,d)；7.25(2H,d)；7.50(3H,m)；8.20(1H,s)；8.45(2H,d)；8.80(1H,s) 実施例５７ トランス−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−｛４−［２−エテニ ル−（４−ピリジル）］フェニルカルバモイル｝インドリン この化合物は、記載例１８および実施例２６にあるようにクロロギ酸フェニル 操作を用い、トランス−４−［２−エテニル−（４−ピリジル）］アニリン（Ｄ ４３）および５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ７）から 製造し、標記化合物を黄色固体として得た；収率１８％；融点１５７−９℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）2.50(3H,s)；3.30(2H,t)；4.25(2H,t)；7.15(1H,d)；7 .45(1H,s)；7.55(2H,d)；7.65(5H,m)；8.25(1H,s)；8.55(2H,d)；8.80(1H,s) 実施例５８ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−｛４−［２−エチル（４−ピリ ジル）］フェニルカルバモイル｝インドリン この化合物を、Ｄ４２の水素化を行い、つづいてクロロギ酸フェニル方法を用 いて５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ７）とカップリン グさせることにより調製し、標記化合物を白色固体として得た；収率２０％；融 点１５８−１６１℃。 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO）2.50(3H,s)；2.85(4H,m)；3.25(2H,t)；4.20(2H,t)；7.15 (2H,d)；7.25(2H,d)；7.45(4H,m)；8.20(1H,s)；8.45(2H,d)；8.60(1H,s) 実施例５９ １−（１−（４−ピリジル）−５−インドリルカルバモイル）−５−メトキシ− ６−トリフルオロメチルインドリン 標記化合物は、実施例７３の方法により、アミノインドール（Ｄ５３）から調 製した；収率６２％；融点２０６−２１１℃。 1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：3.29(2H,t,J=8)；3.85(3H,s)；4.20(2H,t,J=8)；6.7 8(1H,d,J=3)；7.20(1H,s)；7.41(1H,dd,J=8,2)；7.72(2H,d,J=6)；7.78(1H,d,J= 8)；7.83(1H,d,J=3)；7.92(1H,d,J=2)；8.16(1H,s)；8.58(1H,s)；8.70(2H,d,J= 6) ＭＳ（API）m/z=453（MH+） 実施例６０ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリジン−４−イルチオ メチル）フェニルカルバモイル］インドリン ４−（ピリジン−４−イルチオメチル）アニリン（０.３７ｇ、１.７１ミリモ ル）を、実施例２６の方法にあるように、カルバミン酸フェニルに変え、５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１１）（０.３７ｇ、１.７１ミ リモル）で処理し、標記化合物（０.５ｇ、６４％）を白色結晶固体として得た; 融点１７４−５℃。 1Ｈ ＮＭＲ（250MHz,DMSO）δ：3.26(2H,t,J=8Hz)；3.84(3H,s)；4.16(2H,t,J =8Hz)；4.32(2H,s)；7.20(1H,s)；7.32(2H,d,J=7Hz)；7.37(2H,d,J=8Hz)；7.52( 2H,d,J=8Hz)；8.11(1H,s)；8.37(2H,d,J=7Hz)；8.58(1H,s) ＭＳ（EI）m/e=460（MH+） 実施例６１ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリジン−４−イルスル ホニルメチル）フェニルカルバモイル］インドリン ４−（ピリジン−４−イルスルホニルメチル）アニリンを、実施例６０の方法 に従って、標記化合物に変え、白色結晶固体（４６％）を得た；融点２４０−２ ４２℃。 1Ｈ ＮＭＲ（250MHz,DMSO）δ：3.26(2H,t,J=8Hz)；3.84(3H,s)；4.17(2H,t,J =8Hz)；4.77(2H,s)；7.08(2H,d,J=8Hz)；7.20(1H,s)；7.50(2H,d,J=8Hz)；7.70( 2H,d,J=7Hz)；8.10(1H,s)；8.59(1H,s)；8.88(2H,d,J=7Hz) ＭＳ（EI）m/e=492（MH+） 実施例６２ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリジン−４−イルメチ ルチオ）フェニルカルバモイル］インドリン ４−（ピリジン−４−イルメチルチオ）アニリンを、実施例６０の方法に従っ て、標記化合物に変え、白色結晶固体（６３％）を得た；融点１６０−３℃。 1Ｈ ＮＭＲ（250MHz,CDCl3）δ：3.27(2H,t,J=8Hz)；3.85(3H,s)； 3.95(2H,s)；4.08(2H,t,J=8Hz)；6.41(1H,s)；6.84(1H,s)；7.12(2H,d,J=7Hz)； 7.23(2H,d,J=8Hz)；7.33(2H,d,J=8Hz)；8.21(1H,s)；8.48(2H,d,J=7Hz) ＭＳ（EI）m/e=460（MH+） 実施例６３ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［（６−フェノキシ）−３−ピ リジルカルバモイル］インドリン この化合物は、実施例１に類似する方法体系により、６−フェノキシ−３−ア ミノピリジンおよび５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ７ ）から製造し、標記化合物を黄色固体として得た；収率３９％；融点８６−８８ ℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）2.50(3H,s)；3.30(2H,t)；4.20(2H,t)；7.00(1H,d)；7 .10(2H,m)；7.20(1H,m)；7.45(3H,m)；8.05(1H,d)；8.20(1H,s)；8.30(1H,d)；8 .85(1H,s) 実施例６４ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［２−（ピリジン−３−イルオキ シ）ピリジン−４−イルカルバモイル）］インドリン ４−アミノ−２−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン（Ｄ４５）を、実施 例６０の方法に従って、標記化合物に変え、灰白色結晶固体（８９％）を得た； 融点２２３−５℃。 1Ｈ ＮＭＲ（250MHz,DMSO）δ：3.28(2H,t,J=8Hz)；3.86(3H,s)；4.21(2H,t,J =8Hz)；7.24(1H,s)；7.39(1H,s)；7.40-7.52(2H,m)；7.62(1H,m,J=9Hz)；7.97(1 H,d,J=7Hz)；8.13(1H,s);8.40-8.48(2H,m)；9.10(1H,s) ＭＳ（EI）m/e=431（MH+） 実施例６５ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（２−メチルピリジン− ３−イルオキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン ５−アミノ−２−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジンを、実施 例６０の方法に従って、標記化合物に変え、淡黄色固体（３０％）を得た；融点 ２０４−７℃。 1Ｈ ＮＭＲ（250MHz,DMSO）δ：3.28(2H,t,J=8Hz)；3.34(3H,s)；4.19(2H,t,J =8Hz)；7.10(1H,d,J=8Hz)；7.31(1H,dd,J=8Hz,5Hz)；7.44-7.53(2H,m)；8.06(1H ,dd,J=8Hz,2Hz)；8.21(1H,s)；8.32(2H,d,J=5Hz)；8.82(1H,s) ＭＳ（EI）m/e=461（MH+） 実施例６６ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（６−メチルピリジン− ３−イルオキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン ５−アミノ−２−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジンを、実施 例６０の方法に従って、標記化合物に変え、灰白色固体（４４％）を得た；融点 ２０６−８℃。 1Ｈ ＮＭＲ（250MHz,DMSO）δ：3.28(2H,t,J=8Hz)；3.37(3H,s)；4.19(2H,t,J =8Hz)；7.09(1H,d,J=7Hz)；7.32(1H,d,J=7Hz)；7.45-7.53(2H,m)；8.06(1H,dd,J =7Hz,2Hz)；8.20(1H,s)；8.24(1H,d,J=2Hz)；8.30(1H,d,J=2Hz)；8.84(1H,s) ＭＳ（EI）m/e=461（MH+） 実施例６７ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（ピリジン−３−イルチオ ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン ５−アミノ−２−（ピリジン−３−イルチオ）ピリジンを、実施例６０の方法 に従って、標記化合物に変え、白色結晶固体（５１％）を得た；融点２０８−２ １０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（250MHz,DMSO）δ：3.28(2H,t,J=8Hz)；3.85(3H,s)；4.17(2H,t,J =8Hz)；7.20(1H,d,J=7Hz)；7.22(1H,s)；7.49(1H,dd,J=7Hz,5Hz)；7.90-7.99(2H ,m)；8.11(1H,s)；8.57-8.68(3H,m)；8.84(1H,s) ＭＳ（EI）m/e=447（MH+） 実施例６８ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリド−３−イルメチ ル）アミドフェニルカルバモイル］インドリン この化合物を実施例６９にあるのと同じ方法にて収率６１％で製造した；融点 ＞２５０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）2.50(3H,s)；3.30(2H,t)；4.25(2H,t)；4.50(2H,d)；7 .40(1H,m)；7.50(1H,s)；7.70(3H,m)；7.85(2H,d)；8.25(1H,s)；8.45(1H,m)；8 .55(1H,m)；8.80(1H,s)；9.00(1H,t) 実施例６９ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（ピリド−４−イルメチ ル）アミドフェニルカルバモイル］インドリン ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−（３−カルボキシフェニルカ ルバモイル）インドリン（Ｄ５５）（０.５ｇ、１.２６ミリモル）のジクロロメ タン（１０ｍｌ）中懸濁液を、塩化オキサリル（０.２ｍｌ、０.３ｇ、２.４ミ リモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）で処理した。１時間後、 反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし 、０℃で４−アミノメチルピリジン（０.１５ｍｌ、１.３９ミリモル）およびト リエチルアミン（０.２ｍｌ、０.１５ｇ、１.５ミリモル）のテトラヒドロフラ ン（１０ｍｌ）中溶液に加えた。１時間後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍ ｌ）を、つづいて水（２０ｍｌ）を加えた。濾過および乾燥を行い、生成物を黄 色固体（０.５８ｇ、９４％）として得た；融点１２２−３℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）2.50(3H,s)；3.30(2H,t)；4.20(2H,t)；4.50(2H,d)； 7.30(2H,d)；7.40(1H,t)；7.45(1H,s)；7.60(1H,d)；7.80(1H,d)；8.05(1H,s)； 8.25(1H,s)；8.50(2H,d)；8.85(1H,bs)；9.15(1H,t) 実施例７０ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリド−２−イルメチ ル）アミドフェニルカルバモイル］インドリン この化合物を実施例６９にあるのと同じ方法にて製造し、標記化合物を白色固 体（８４％）として得た；融点２０３−５℃。 1Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO）2.50(3H,s)；3.30(2H,t)；4.20(2H,t)；4.55(2H,d)；7 .25-7.35(2H,m)；7.45(1H,s)；7.65-7.75(3H,m)；7.90(2H,d)；8.25(1H,s)；8.5 0(1H,d)；8.85(1H,s)；9.00(1H,t) 実施例７１ １−（１−（３−ピリジルメチル）−５−インドリルカルバモイル）−５−メト キシ−６−トリフルオロメチルインドリン アミノインドール（Ｄ４８、０.４０ｇ、１.８ミリモル）および１,１'−カル ボニルジイミダゾール（０.３０ｇ、１.８ミリモル）のジクロロメタン（４０ｍ ｌ）中溶液を室温で１.７５時間撹拌し、ついで蒸発させた。この残渣に、ジメ チルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍｌ）および５−メトキシ−６−トリフルオロ メチルインドリン（Ｄ１１、０.３９ｇ、１.８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中 溶液を加えた。該混合物を１１０℃で一夜撹拌し、ついで水中に注ぎ、ジクロロ メタンで抽出した。該抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発させた。残渣をエーテルで トリチュレートして灰色固体を得、それをジクロロメタン／メタノールから再結 晶して標記化合物（０.１５ｇ、１８％）を得た；融点２４３−６℃。 1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：3.26(2H,t,J=8)；3.83(3H,s)；4.17(2H,t,J=8)；5.4 5(2H,s)；6.45(1H,d,J=3)；7.19(1H,s)；7.22(1H,d,J=8)；7.33(1H,dd,J=7,5);7 .42(1H,d,J=8)；7.51(1H,d,J=3)；7.5(1H,d,J=8)；7.72(1H,s)；8.12(1H,s)；8. 41(1H,s)；8.46(1H,d,J=5)；8.51(1H,s) ＭＳ（API）m/e=467（MH+） 実施例７２ １−（１−（４−ピリジルメチル）−５−インドリルカルバモイル）−５−メト キシ−６−トリフルオロメチルインドリン アミノインドール（Ｄ４９、０.４６ｇ、２.１ミリモル）、クロロギ酸フェニ ル（０.２６ｍｌ、２.１ミリモル）およびトリエチルアミン（０.２９ｍｌ、２. １ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を室温で１時間撹拌した。つ いで、該混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗し、乾燥して蒸発させた。残渣 をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かした。５−メトキシ−６−トリフルオロメ チルインドリン（Ｄ１１、０.４５ｇ、２.１ミリモル）およびトリエチルアミン （０.２９ｍｌ、２.１ミリモル）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応 物を実施例７１にあるように後処理し、トリチュレート後に得られた固体をジク ロロメタン／ペトロールから再結晶し、標記化合物（０.２６ｇ、２７％）を得 た；融点２１５−８℃。 1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：3.26(2H,t,J=8)；3.83(3H,s)；4.16(2H,t,J=8)；5.4 8(2H,s)；6.49(1H,d,J=3)；7.04(2H,d,J=6)；7.20(2H,m)；7.30(1H,d,J=8)；7.4 9(1H,d,J=3)；7.73(1H,s)；8.12(1H,s)；8.42(1H,s)；8.47(2H,d,J=6) ＭＳ（API）m/e=467（MH+） 実施例７３ １−（１−（３−ピリジル）−５−インドリルカルバモイル）−５−メトキシ− ６−トリフルオロメチルインドリン 標記化合物を実施例７２の方法によりアミノインドール（Ｄ５２、０.３４ｇ 、１.６３ミリモル）より製造した。反応混合物を水中に加えて沈殿物を得、そ れを濾過し、乾燥し、ジクロロメタン／ペトロールから再結晶し、標記化合物（ ０.６１ｇ、８４％）を得た；融点２０２−４℃。 1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：3.28(2H,t,J=8)；3.84(3H,s)；4.19(2H,t,J=8)； 6.73(1H,d,J=3)；7.21(2H,s)；7.38(1H,dd,J=8,2)；7.55(1H,d,J=8)；7.62(1H,d d,J=7,5)；7.73(1H,d,J=3)；7.89(1H,d,J=2)；8.09(1H,d,J=7)；8.17(1H,s)；8. 55(1H,s)；8.60(1H,d,J=5)；8.89(1H,d,J=2) ＭＳ（API）m/e=453（MH+） 実施例７４ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−｛３−［２−（３−ピリジル） チアゾール−４−イル］フェニルカルバモイル｝インドリン ４−（３−アミノフェニル）−２−（３−ピリジル）チアゾール（０.７６ｇ 、３ミリモル）のクロロホルム（３０ｍｌ）中溶液を、カルボニルジイミダゾー ル（０.４９ｇ、３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に加えた。 １時間後、混合物を蒸発させた。５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインド リン（０.７ｇ、３ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ） を添加した。該混合物を１００℃で１時間加熱し、ついで水（５０ｍｌ）で希釈 した。濾過および蒸発を行って黄色固体（１.１ｇ）を得た。酢酸エチル−ペト ロールから再結晶し、標記化合物を白色固体（０.５３ｇ、３５％）として得た ；融点１５４−５℃。 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO）2.50(3H,s)；3.30(2H,t)；4.25(2H,t)；7.45(1H,t)；7.50 (1H,s)；7.55(2H,m)；7.70(1H,m)；8.25(2H,m)；8.40(1H,dt)；8.70(1H,d);8.80 (1H,s)；9.25(1H,d) 実施例７５ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−｛４−［２−（４−ピリジル） チアゾール−４−イル］フェニルカルバモイル｝インドリン この化合物を５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−｛３−［２−（ ３−ピリジル）−チアゾール−４−イル］フェニルカルバモイル｝インドリンと 同じ方法にて調製し、生成物を黄色固体（０.２ｇ、３１％）として得た；融点 ２４３−４℃。 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO）δ：8.8(3H,m)；8.2(2H,s)；8.0(4H,m)；7.7(2H,d)；7.4( 1H,s)；4.2(2H,t)；3.3(2H,t)；2.5(3H,s) 実施例７６ ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−｛４−［２−（３−ピリジル） チアゾール−４−イル］フェニルカルバモイル｝インドリン この化合物を５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−｛３−［２−（ ３−ピリジル）−チアゾール−４−イル］フェニルカルバモイル｝インドリンと 同じ方法にて調製し、生成物を黄色固体（０.２５ｇ、３９％）として得た；融 点＞２５０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（DMSO）δ：9.2(1H,s)；8.8(1H,s)；8.7(1H,d)；8.4(1H,d)；8.2( 1H,s)；8.1(1H,s)；7.95(2H,d)；7.7(2H,d)；7.6(1H,q)；7.4(1H,s)；4.2(2H,t) ；3.3(2H,t)；2.5(3H,s) 実施例７７ １−［４−フルオロ−３−（３−ピリジル）フェニルカルバモイル］−５−メト キシ−６−トリフルオロメチルインドリン ４−フルオロ−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルボニルアジド（Ｄ５９ ）（２７０ｍｇ、１.１ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液を、アルゴン 下、４５分間還流し、冷却した。インドリン（Ｄ１１）（２６６ｍｇ、１.１当 量）のジクロロメタン中撹拌溶液に、イソシアネート溶液を添加した。その溶液 全体を室温で一夜撹拌し、蒸発乾固させ、クロマトグラフィー（ＥtＯＡc→５％ ＭeＯＨ／ＥtＯＡc，ＳiＯ2）に付した。フラクションを濃縮し、標記化合物を 白色粉末（３１５ｍｇ、６６％）として得た。融点２１０−２１２℃。 1Ｈ ＮＭＲ（250MHz）δ：8.73(d,2H)；8.60(dd,1H)；8.10(s,1H)；7.97(dd,1 H)；7.75(m,1H)；7.65(m,1H)；7.54(m,1H)；7.30(t,1H)；7.21(s,1H);4.15(t,2H )；3.83(s,3H)；3.27(t,2H) 実施例７８ １−［３−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニルカルバモイル］− ５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン ３−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニルカルボニルアジド（Ｄ ６０）（０.２２ｇ、０.０００９１モル）を乾燥トルエン（１５ｍｌ）に溶かし 、アルゴン下で０.５時間加熱還流した。外界温度に冷却した後、ジクロロメタ ン（８ｍｌ）の５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ１１）（ ０.２０ｇ、０.０００９１モル）を加え、その混合物を１８時間撹拌した。ジク ロロメタンを真空下で除去し、得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥した。こ れを酢酸エチル／６０−８０°石油エーテルから再結晶し、標記化合物（０.１ ７ｇ、４３％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（200MHz,D6-DMSO）δ(ppm)：3.30(2H,t,J=8)；3.87(3H,s)；4.20( 2H,t,J=8)；7.22(1H,s)；7.38(1H,dt,J=3,9)；7.68(1H,dt,J=3,11)；7.79(1H,s) ；8.14(1H,s)；8.90(1H,s)；9.12(2H,s)；9.24(1H,s) 実施例７９ １−［４−クロロ−３−（４−メチル−３−ピリジル）フェニルカルバモイル］ −５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン ４−クロロ−３−（４−メチル−３−ピリジル）アニリン（Ｄ６２）を常法に てカルバミン酸フェニルに変え、５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインド リン（Ｄ１１）で処理した。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマト グラフィーにより精製し、標記化合物（Ｅ７９）（０.１１５ｇ、４９％）を得 た；融点１４０−１４１℃。 1Ｈ ＮＭＲ（CDCl3）δ：2.19(3H,s)；3.28(2H,t,J=8Hz)；3.82(3H,s)；4.15( 2H,t,J=8Hz)；6.81(1H,s)；7.09(1H,s)；7.20(1H,d,J=6Hz)；7.25(1H,s)；7.40( 1H,d,J=4Hz)；7.52-7.59(1H,m)；8.20(1H,s)；8.30(1H,s)；8.45(1H.d,J=6Hz) 実施例８０ １−［２,３−ジヒドロ−７−（ピリド−３−イル）ベンゾフラン−５−イルカ ルバモイル］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン 乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮ−［２,３−ジヒドロ−７−（ピリド−３−イ ル）ベンゾフラン−５−イル］カルバミン酸フェニル（Ｄ６５）（０.２０ｇ、 ０.０００６０モル）を、アルゴン下、５−メトキシ−６−トリフルオロメチル インドリン（Ｄ１１）（０.１３ｇ、０.０００６０モル）で処理し、１８時間加 熱還流した。反応物を外界温度に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジク ロロメタンに溶かし、脱イオン水および１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、 乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、真空下で蒸発させた。得られた褐色油を、２％メタノー ル／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフ ィーにより、つづいて酢酸エチル／６０−８０°石油エーテルから再結晶により 精製し、標記化合物（０.０７ｇ、２６％）をベージュ色固体として得た。 1Ｈ ＮＭＲ（200MHz,D6-DMSO）δ(ppm)：3.12-3.49(4H,m)；3.85(3H,s)；4.15 (2H,t,J=8)；4.61(2H,t,J=10)；7.21(1H,s)；7.40-7.58(3H,m)；8.07(1H,dt,J=1 ,7)；8.13(1H,s)；8.43-8.60(2H,m)；8.88(1H,d,J=1) 実施例８１ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（２−メチルピリジン−３ −イルオキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン ５−アミノ−２−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジンを、実施 例６０の方法に従って標記化合物に変え、白色結晶固体（７１％）を得た；融点 ２２７−２３０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（250MHz,DMSO）δ：3.28(2H,t,J=8Hz)；3.85(3H,s)；4.15(2H,t,J =8Hz)；7.09(1H,d,J=8Hz)；7.21(1H,s)；7.30(1H,dd,J=8Hz,5Hz)；7.49(1H,d,J= 8Hz)；8.04(1H,dd,J=8Hz,2Hz)；8.10(1H,d,J=2Hz)；8.32(1H,d,J=5Hz)；8.72(1H ,s) ＭＳ（EI）m/e=445（MH+） 実施例８２ ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（４−メチルピリジン−３ −イルオキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン ５−アミノ−２−（４−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジンを、実施 例６０の方法に従って標記化合物に変え、白色結晶固体（５１％）を得た；融点 １８８−１９１℃。 1Ｈ ＮＭＲ（250MHz,DMSO）δ：3.30(2H,t,J=8Hz)；3.83(3H,s)；4.15(2H,t,J =8Hz)；7.10(1H,d,J=8Hz)；7.20(1H,s)；7.38(1H,d,J=5Hz)；8.04(1H,dd,J=8Hz, 2Hz)；8.10(1H,s)；8.17(1H,d,J=2Hz)；8.29(1H,s)；8.30(1H,d,J=5Hz)；8.72(1 H,s) ＭＳ（EI）m/e=445（MH+） 以下の化合物を同様の技法で製造した： 薬理データ in vitroにおいて２９３細胞にて発現させたラットまたはヒト５−ＨＴ2Cクロ ーンに結合した［3Ｈ］−メスレルジン 化合物をＷＯ９４／０４５３３に概説した操作に従って試験した。実施例１な いし１６５の化合物は５.８ないし９.７のｐＫi値を有する。 ＭＣＰＰ誘発の運動低下の逆転 化合物をＷＯ９４／０４５３３に概説した操作に従って試験した。実施例１、 ３、７、８、２１、２４、２５、２６、３１、４０、４２、５２、５３、５４、 ５５、７７、７８、７９、８０および８１の化合物は、０.５ないし５.５ｍｇ／ ｋｇ（経口）のＩＤ50を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＲ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＲ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ ２０９ ２０９ 403/12 ２０９ 403/12 ２０９ 405/14 ２０９ 405/14 ２０９ 409/14 ２０９ 409/14 ２０９ 413/12 ２０９ 413/12 ２０９ 417/14 ２０９ 417/14 ２０９ (31)優先権主張番号 ９５０８９６７．８ (32)優先日 1995年５月３日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９５１６８４５．６ (32)優先日 1995年８月17日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９５１７５４２．８ (32)優先日 1995年８月26日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９５１８５７４．０ (32)優先日 1995年９月12日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ， ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ワイマン，ポール・エイドリアン イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー ルドハーバー・ロード、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 マルホランド，キース・レイモンド イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー ルドハーバー・ロード、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 デイビーズ，デイビッド・トーマス イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー ルドハーバー・ロード、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ダックワース，デイビッド・マルコム イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー ルドハーバー・ロード、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 フォーブス，イアン・トムソン イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー ルドハーバー・ロード、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 ジョーンズ，グラハム・エルジン イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー ルドハーバー・ロード、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １.式(Ｉ)： ［式中、 Ｐ1およびＰ2は、独立して、フェニル、芳香族または窒素、酸素または硫黄よ り選択される３個までのヘテロ原子を含有する一部飽和の単環もしくは二環複素 環式環であり； Ａは、結合手、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよい原子数１〜５の鎖であ るか、あるいはＡは置換されていてもよいフェニルまたは窒素、酸素もしくは硫 黄より選択される３個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５ない し７員複素環式環であり； Ｒ1およびＲ2基は、各々、独立して、水素、ＮＲ12Ｒ13で置換されていてもよ いＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルチオ、シ アノ、ニトロ、ハロゲン、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＮＲ1 2 ＣＯＲ13、Ｓ(Ｏ)pＮＲ12Ｒ13、ＣＨＯ、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、ＣＯＲ14、ＣＨ2 ＯＲ14、ＣＯ2Ｒ14またはＯＲ14（ここに、ｐは１または２であり、Ｒ12、Ｒ13 およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換されていてもよいアリー ルまたは置換されていてもよいアリールＣ1-6アルキルである）であり； ｎおよびｍは、独立して、０、１または２であり； Ｒ3は、水素またはＣ1-6アルキルであり； Ｒ4は、式(ｉ)： （式中、 ＸおよびＹは共に窒素であるか、一方が窒素であって、他方が炭素もしく はＣＲ5基であるか、または一方がＣＲ5基であって、他方が炭素もしくはＣＲ5 基であり； Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8基は、独立して、水素、１個またはそれ以上のフ ッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ3-6シク ロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルコキシ、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シ クロアルキルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチ オ、Ｃ3-6シクロアルキルチオ、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1 -6 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、ＳＯ2ＣＦ3 、ＳＯ2Ｆ、ホルミル、Ｃ2-6アルカノイル、シアノ、置換されていてもよいフェ ニルまたはチエニル、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13またはＣＯ2Ｒ14であるか（ ここにＲ12、Ｒ13およびＲ14は、Ｒ1についての定義と同じである）、またはＲ6 およびＲ7は置換されていてもよい５または６員の炭素環式または複素環式環の 一部を形成し； Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルである） で示される基であるか、または Ｒ4は、式(ii)： （式中、ＸおよびＹは共に窒素であるか、一方が窒素であって、他方がＣＲ5 基であるか、またはＸおよびＹは共にＣＲ5基であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8 は、式(ｉ)における定義と同じであり；および Ｒ11は水素またはＣ1-6アルキルである） で示される基であるか、または、 Ｒ4は、式(iii)： （式中、Ｒ6、Ｒ7、ＸおよびＹは、式(ｉ)についての定義と同じであり、Ｚ は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2またはＮＲ15であり（ここにＲ15は水素またはＣ1-6アルキル である） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその塩。 ２．Ａが結合手またはＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2またはＯである請求項１記載の化合物 。 ３．Ｒ2が水素、ハロゲン、メチル、ＣＦ3またはＯＣＦ3である請求項１また は２記載の化合物。 ４．Ｒ3が水素である請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。 ５．Ｒ4が式（Ａ）： ［式中、Ｒ6およびＲ7は式（ｉ）における記載と同意義である］ で示される基である請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。 ６．Ｒ6がトリフルオロメチルまたはハロゲンであり、Ｒ7がＣ1-6アルコキシ 、 Ｃ1-6アルキルチオまたはＣ1-6アルキルである請求項１ないし５のいずれか１つ に記載の化合物。 ７． １−［（３−ピリジル）−３−フェニルカルバモイル］−５−メトキシ−６− トリフルオロメチルインドリン、 １−［（４−ピリジル）−３−フェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６ −トリフルオロメチルインドリン、 １−［（３−ピリジル）−３−フェニルカルバモイル］−５−メチルチオ−６ −トリフルオロメチルインドリン、 １−［（３−ピリジル）−４−フェニルカルバモイル］−５−メトキシ−６− トリフルオロメチルインドリン、 １−［（４−ピリジル）−４−フェニルカルバモイル］−５−メトキシ−６− トリフルオロメチルインドリン、 １−［（２−ピリジル）−３−フェニルカルバモイル］−５−メトキシ−６− トリフルオロメチルインドリン、 １−［４−メチル−３−（３−ピリジル）フェニルカルバモイル］−５−メト キシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−フルオロ−５−（３−ピリジル）フェニルカルバモイル］−５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［２−フルオロ−５−（３−ピリジル）フェニルカルバモイル］−５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−（５−フェニルピリド−３−イルカルバモイル）−５−メトキシ−６−ト リフルオロメチルインドリン、 １−（５−フェニルピリド−３−イルカルバモイル）−５−メチルチオ−６− トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−（３−ピリジル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド−３−イルカルバモ イル］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−（４−メチルフェニル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５− メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−（２−チエニル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−（３−チエニル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−（２−ピロリル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−（４−ピリジル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［２−（３−ピリジル）−チアゾール−４−イルカルバモイル］−５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［２−（２−ピリジル）−チエン−５−イルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−（３−フルオロ−５−（４−メチル−３−ピリジル）フェニルカルバモイ ル）−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−（５−（２,６−ジフルオロフェニル）−３−ピリジルカルバモイル）− ５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 ６−クロロ−５−メチル−１−（４−メチル−３−（ピリド−３−イル）−フ ェニルカルバモイル）インドリン、 １−（４−メチル−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル）−５− チオメチル−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−（３−フルオロ−５−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル）−５ −チオメチル−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−（４−クロロ−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル）−５− メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 ５−メトキシ−１−（５−メチル−（１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ） −フェニルカルバモイル）−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［４−メチル−３−（４−メチル−３−ピリジル）フェニルカルバモイル ］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−ブロモ−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル］−５− メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［４−ｔ−ブチル−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル］− ５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［４−メトキシ−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル］−５ −メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−フルオロ−４−メトキシ−３−（ピリド−３−イル）フェニルカル バモイル］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−ブロモ−４−メチル−５−（３−ピリジル）フェニルカルバモイル ］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（４−イソキノリル）フェニルカルバモイル］−５−メトキシ−６ −トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−（４−メチル−３−ピリジル）−ピリド−３−イルカルバモイル］ −５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［６−（３−ピリジル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−（２−フリル）−ピリド−３−イルカルバモイル］−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［２−（ピラジニル）−チアゾール−４−イルカルバモイル］−５−メト キシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（５−ピリミジル）フェニルカルバモイル］−５−メトキシ−６− トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（４−メチル−３−ピリジル）フェニルカルバモイル］−５−メト キシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［５−エチル−３−（ピリド−３−イル）フェニルカルバモイル］−５− メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 ５−メトキシ−１−［５−フェニル−３−（ピリド−３−イル）フェニルカル バモイル］−６−トリフルオロメチルインドリン、 ６−クロロ−５−メチル−１−［４−メチル−（４−メチル−３−ピリジル） フェニルカルバモイル］インドリン、 １−［３−（ピリド−３−イルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル］− ５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（ピリド−３−イルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル］− ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（ピリド−４−イルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル］− ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［４−（ピリド−３−イルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル］− ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［４−（ピリド−４−イルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル］− ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（３−ピリジルカルボニル）フェニルカルバモイル］−５−メトキ シ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−（ピリド−３−イルアミノスルホニル）フェニルカルバモイル］− ５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（ピリジン−３−イル オキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル）］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（ピリジン−３−イルオ キシ）ピリジン−３−イルカルバモイル）］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリジン−４−イルメ チルオキシ）フェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（ピリジン−４−イルメ チルオキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリド−４−イルメ チルアミノカルボニル）フェニルカルバモイル］インドリン、 トランス−５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−｛４−［２−エテ ニル−（４−ピリジル）］フェニルカルバモイル｝インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−｛４−［２−エチル−（４− ピリジル）］フェニルカルバモイル｝インドリン、 １−（１−（４−ピリジル）−５−インドリルカルバモイル）−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリジン−４−イルチ オメチル）フェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリジン−４−イルス ルホニルメチル）フェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリジン−４−イルメ チルチオ）フェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［（６−フェノキシ）−３− ピリジルカルバモイル］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［２−（ピリジン−３−イルオ キシ）ピリジン−４−イルカルバモイル）］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（２−メチルピリジン −３−イルオキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（６−メチルピリジン −３−イルオキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（ピリジン−３−イルチ オ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリド−３−イルメ チル）アミドフェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［３−（ピリド−４−イルメ チル）アミドフェニルカルバモイル］インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−［４−（ピリド−２−イルメ チル）アミドフェニルカルバモイル］インドリン、 １−（１−（３−ピリジルメチル）−５−インドリルカルバモイル）−５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−（１−（４−ピリジルメチル）−５−インドリルカルバモイル）−５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−（１−（３−ピリジル）−５−インドリルカルバモイル）−５−メトキシ −６−トリフルオロメチルインドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−｛３−［２−（３−ピリジル ）チアゾール−４−イル］フェニルカルバモイル｝インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−｛４−［２−（４−ピリジル ）チアゾール−４−イル］フェニルカルバモイル｝インドリン、 ５−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−１−｛４−［２−（３−ピリジル ）チアゾール−４−イル］フェニルカルバモイル｝インドリン、 １−［４−フルオロ−３−（３−ピリジル）フェニルカルバモイル］−５−メ トキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［３−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニルカルバモイル］ −５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［４−クロロ−３−（４−メチル−３−ピリジル）フェニルカルバモイル ］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 １−［２,３−ジヒドロ−７−（ピリド−３−イル）ベンゾフラン−５−イル カルバモイル］−５−メトキシ−６−トリフルオロメチルインドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（２−メチルピリジン− ３−イルオキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン、 ５−メトキシ−６−トリフルオロメチル−１−［６−（４−メチルピリジン− ３−イルオキシ）ピリジン−３−イルカルバモイル］インドリン、 およびその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 ８．治療にて用いるための請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物。 ９．請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される担 体または賦形剤を含有してなる医薬組成物。 10．式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、 （ａ）式(II)： で示される化合物を、式(III)： Ｄ−Ｒ4' (III) で示される化合物とカップリングさせ（ここに、Ａ、Ｐ1およびＰ2は、式(Ｉ)に おける定義と同じであり、ＣおよびＤは、カップリングした場合に−ＮＲ3 'ＣＯ 基を形成するのに必要な適当な官能基（複数）を含有し、可変基Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3' およびＲ4'は、各々、式(Ｉ)にて定義されているＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4であ るか、またはそれらの変換可能な基である）、その後、所望により、要すれば、 いずれか適当な順序で、各々、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4以外の基である場合のい ずれのＲ1'、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'もＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4に変換し、Ｒ1、 Ｒ2、Ｒ3およびＲ4を相互変換し、その医薬上許容される塩を形成させるか；ま たは （ｂ）式（IV）： で示される化合物を、式（Ｖ）： で示される化合物とカップリングさせ（ここに、Ｐ1、Ｐ2、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ3'お よびＲ4'は前記と同意義であり、ＥおよびＧは、カップリングした場合にＡ基を 形成するのに必要な適当な官能基（複数）を含有する）、その後、所望により、 要すれば、いずれか適当な順序で、各々、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4以外の基であ る場合のいずれのＲ1'、Ｒ2'、Ｒ3'およびＲ4'もＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4に変換 し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4を相互変換し、その医薬上許容される塩を形成させ る ことからなる方法。
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