CZ294097B6 - Indolový derivátŹ způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem - Google Patents

Indolový derivátŹ způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ294097B6
CZ294097B6 CZ19972445A CZ244597A CZ294097B6 CZ 294097 B6 CZ294097 B6 CZ 294097B6 CZ 19972445 A CZ19972445 A CZ 19972445A CZ 244597 A CZ244597 A CZ 244597A CZ 294097 B6 CZ294097 B6 CZ 294097B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxy
trifluoromethylindoline
pyrid
phenylcarbamoyl
pyridyl
Prior art date
Application number
CZ19972445A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ244597A3 (cs
Inventor
Gasterálaramieámary
Wymanápauláadrian
Mulhollandákeitháraymond
Daviesádavidáthomas
Duckworthádavidámalcom
Forbesáianáthomson
Joneságrahamáelgin
Original Assignee
Smithklineábeechamáplc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9502052.5A external-priority patent/GB9502052D0/en
Priority claimed from GBGB9508327.5A external-priority patent/GB9508327D0/en
Priority claimed from GBGB9508967.8A external-priority patent/GB9508967D0/en
Priority claimed from GBGB9516845.6A external-priority patent/GB9516845D0/en
Priority claimed from GBGB9517542.8A external-priority patent/GB9517542D0/en
Priority claimed from GBGB9518574.0A external-priority patent/GB9518574D0/en
Application filed by Smithklineábeechamáplc filed Critical Smithklineábeechamáplc
Publication of CZ244597A3 publication Critical patent/CZ244597A3/cs
Publication of CZ294097B6 publication Critical patent/CZ294097B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

Řešení se týká indolových derivátů obecného vzorce IŹ kde substituenty mají specifický významŹ které mají farmakologickou aktivituŹ způsobů jejich výroby a kompozicŹ které ho obsahují@ Tyto deriváty nacházejí použití při léčbě chorob centrálního nervového systémuŹ jako je úzkostŕ

Description

Indolový derivát, způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká indolových derivátů, které mají farmakologickou aktivitu, způsobů jejich přípravy a kompozic, které tento derivát obsahují. Tyto deriváty nacházejí použití při léčbě chorob centrálního nervového systému.
Dosavadní stav techniky
Spis WO 94/04533 (SmithKline Beecham plc.) popisuje deriváty indolu a indolinu, které jsou uvedeny jako látky, jež mají aktivitu antagonisty receptoru 5HT2C· Nyní byla nalezena strukturálně odlišná třída sloučenin, u kterých bylo zjištěno, že také vykazují aktivitu antagonisty 5HT2c· Jisté sloučeniny podle vynálezu také vykazují aktivitu antagonisty 5HT2B. Má se za to, že antagonisté receptoru 5HT2C/2b mají potenciální využití při léčení poruch centrálního nervového systému, jako je úzkost, deprese, epilepsie, obsesivní nutkavé chování, migréna, Alzheimerova choroba, poruchy spánku, problémy s jídlem jako je anorexie a bulimie, záchvaty paniky, odnavykání závislosti na drogách, jako je kokain, ethanol, nikotin a benzodiazepiny, schizofrenie a také poruchy spojené s úrazem páteře a/nebo úrazy hlavy jako je hydrocefalus. U sloučenin podle vynálezu se také předpokládá, že mají použití při léčení určitých gastrointestinálních poruch, jako je IBS, stejně jako mikrovaskulámích chorob, jako je makulámí edém a retinopathie.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je indolový derivát obecného vzorce I
ve kterém
P1 a P2 znamenají fenyl, izothiazolyl, izoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, izochinolyl, furyl, indolyl, pyrazinyl, chinolyl a pyrazolyl,
A je vazba, (CH2)PX nebo X(CH2)P, kde p je 1 až 4 a X je CO, O, S(O)X, kde x je 0 až 2, nebo A je NR, CONR, NRCO, NRCONR, CO, CH(OH), alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, CH=CH, CH=CF, CF=CF, O, S(O)X, kde x je 1 nebo 2, NR nebo NRSO2, kde R je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo A je fenyl popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je případně substituovaná skupinou NR12R13, alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupinou, nitroskupinou, halogenem, CF3, C2F5, NR12R13, CONR12R13, NR12COR13, S(O)pNR12R13, CHO, ocf3, SCF3, COR14, CH2OR14, CO2R14 nebo OR14, kde p je 1 nebo 2 a
R12, R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
nebo je pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující až tři heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je případně substituovaná skupinou NR12R13, alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinou obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinou, nitroskupinou, halogenem, CF3, C2F5, NR12R13, CONR12R13, NR12COR13, S(O)PNR12R13, CHO, OCF3, SCF3, COR14, CH2OR14, CO2R14 nebo OR14, kde p je 1 nebo 2 a R12, R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
skupiny R1 a R2 jsou každá nezávisle na sobě vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovaný skupinou NR12R13, alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, halogen, CF3, C2F5, NR12R13, CONR12R13, NR12COR13, S(O)PNR12R13, CHO, OCF3, SCF3, COR14, CH2OR14, CO2R14 nebo OR14, kde p je 1 nebo 2 a
R12, R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
n a m jsou nezávisle 0, 1 nebo 2;
R3 je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
buď
R4 je skupina vzorce i)
(i) ve kterém
Y je dusík, uhlík, nebo CR5 skupina;
skupiny R5, R6, R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů v alkoxylové části, alkinyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylthioskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylthioskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, halogen, nitroskupina, OCF3, SCF3, SO2CF3, SO2F, formyl, alkanoyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, fenyl nebo thienyl, NR12R13, CONR12R13 nebo CO2R14, kde R12, R13 a R14 mají stejný význam, jako je definován u R1;
nebo R6 a R7 tvoří část pěti- nebo šestičlenného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu;
R9 a R10 jsou nezávisle vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
-2CZ 294097 B6 nebo
R4 je skupina vzorce iv)
R8
RT (iv) ve kterém
X a Y jsou oba dusík, jeden je dusík a druhý je uhlík nebo CR5 skupina nebo jeden je CR5 skupina a druhý je uhlík nebo CR5 skupina; a
R6, R7, R9 a R10 mají výše uvedený význam;
nebo jeho sůl.
Alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku samotné nebo jako část jiných skupin mohou mít přímé nebo rozvětvené řetězce.
A je výhodně vazba nebo řetězec (CH2)PX nebo X(CH2)P, kde p je 1 až 4 a X je CO, O, S(O)X, kde x je 0 až 2, nebo A je NR, CONR, NRCO, NRCONR, CO, CH(O), alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, CH=CH, CH=CF, CF=CF, O, S(O)X, kde x je 1 nebo 2, NR nebo NRSO2, kde Rje vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Ještě výhodněji A je vazba nebo skupina CH2O, OCH2 nebo O.
Výhodně je A případně substituovaná fenylová skupina nebo případně substituovaný 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry. Zvláště výhodně A je thiazolyl, izothiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidyl nebo pyrazinyl. Nejvýhodněji je A thiazolyl. Případné substituenty, když A je fenyl nebo heterocyklická skupina, zahrnují ty skupiny, které jsou uvedeny výše jako R1 a R2.
Močovinová část může být připojena na uhlík nebo jakýkoli vhodný dusíkový atom kruhu P2, výhodně je připojena na uhlíkový atom. Výhodné části, když kruhy P1 a P2 jsou 5-členné aromatické heterocyklické kruhy, zahrnují izothiazolyl, izoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl a triazolyl. Výhodné části, když kruhy P1 a P2 jsou 6-členné aromatické kruhy, zahrnují například pyridyl, pyrimidyl nebo pyrazinyl. Případné substituenty pro skupiny P1 a P2 zahrnují ty skupiny, které jsou uvedeny výše jako R1 a R2.
Když je A vazba, P1 je výhodně fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl nebo pyridazinyl, výhodně fenyl nebo pyridyl, zvláště 3—pyridyl.
Když je A řetězec (CH2)PX nebo X(CH2)P, kde p je 1 až 4 a X je CO, O, S(O)X, kde x je 0 až 2, je P1 výhodně fenyl nebo pyridyl a P2 je výhodně fenyl nebo pyridyl, zvláště 3-pyridyl.
Když je A popřípadě substituovaná fenylová skupina nebo popřípadě substituovaný 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklický kruh, P1 je výhodně fenyl nebo pyridyl a P2 je výhodně fenyl nebo pyridyl, zvláště 3-pyridyl.
Výhodně je R1 vodík nebo methyl.
Výhodně je R2 vodík, halogen, methyl, CF3 nebo OCF3.
Výhodně je R3 je vodík.
Výhodně je R4 skupina vzorce i).
Výhodně jsou skupiny R6 a R7 nezávisle na sobě vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituovaný alespoň jedním atomem fluoru, například CF3 nebo C2F5, alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů v alkoxylové části, alkinyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů v alkoxylové části, alkinyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylthioskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylthioskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů uhlíku a alkylové části, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, halogen, nitroskupina, CF3, C2F5, OCF3, SCF3, SO2CF3, SO2F, formyl, alkanoyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, případně substituovaný fenyl nebo thienyl, NR12R13, CONRI2R13 nebo CO2R14, kde R12, R13 a R14 mají stejný význam, jako je definován u R1; nebo R6 a R7 tvoří část případně substituovaného pěti- nebo šestičlenného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu. Příklady takových kruhů zahrnují cyklopentanový a dihydrofuranový kruh.
Výhodně je R6 trifluormethyl nebo halogen a R7 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zvláště methoxyskupina, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zvláště methylthioskupina, nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zvláště methyl.
Výhodně jsou n a m nezávisle 0, 1 nebo 2. Výhodně jsou n a m oba 1.
Sloučeniny podle vynálezu zvláště zahrnují:
l-[(3-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluonnethylmdolin, l-[(2-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[4-methyl-3-(3-pyridyl)-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[3-fluor-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[2-fluor-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-(5-fenylpyrid-3-ylkarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-(5-fenylpyrid-3-ylkarbamoyl)-5-methylthio-6-trifluormethylindoIin, l-[5-(3-pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[5-(4--trifluormethylfenyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[5-(4-methylfenyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[5-(2-thienyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
-4CZ 294097 B6 l-[5-(3-thienyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluonnethyIindolin, l-[5-(2-pyrrolyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluorrnethylindolin, l-[5-(4-pyridyI)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[2-(3-pyridyl)thiazol-4-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin nebo l-[2-(2-pyridyl)thien-5-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[3-fluor-5-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluonnethylindolin, 1-(5-(2,6-difluorfenyl)-3-pyridylkarbamoyl]--5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 6-chlor-5-methyl-l-[4—methyl-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]indolin, l-[4—methyl-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-thiomethyl-6-trifluormethylindolin, l-[3-fluor-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-thiomethyl-6-trifluormethylindolin, l-[4-chlor-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
5-methoxy-l-[5-methyl-(l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylkarbamoyl]-6-trifluormethylindolin, l-[4-methyl-3-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-niethoxy-6-trifluormethylindolin, l-[5-brom-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[4-terc-butyl-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[4-methoxy-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[5-fluor-4-Hnethoxy-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[3-brom-4-methyl-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[3-(4-izochinolyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[5-(4-niethyl-3-pyridyl)-3-pyridylkarbanioyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[6-(3-pyridyl)-3-pyridylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[5-(2-furyl)-3-pyridylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[2-(pyrazinyl)thiazol-4-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylÍndolin,
1-(3-( 5-pyrimidyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[3-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[5-ethyl-3-(3-pyridyl)fenyIkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluomiethyIindolin,
5-methoxy-l-[5-fenyl-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-6-trifluormethylindolin,
-5CZ 294097 B6
6-chlor-5-methyI-l-[4-methyl-3-(4-inethyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]indolin, l-[3-(3-pyridylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, trans-5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/2-ethenyl-4-pyridyl)/fenylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/2-ethyl(4-pyridyl)/fenylkarbamoyl]indolin, l-[l-(4-pyridyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[4-(4-pyridylthiomethyl)fenylkarbamoyl]indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-1—[4—(4—py r i dy 1 sulfony lmethy l)feny lkarbamoyl] indo 1 in,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[4-(4-pyridylmethylthio)fenylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[(6-fenoxy)-3-pyridylkarbamoyl]indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyI-l-[2-(3-pyridyloxy)pyrid-4-ylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[6-(2-methyl-3-pyridyloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[6-(6-methyl-3-pyridyloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l“[6-(3-pyridylthio)-3-pyridylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-(3-pyridylmethyl)amidofenylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[3-(4-pyridylmethyl)amidofenylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-5-trifluormethyl-l-[4-(2-pyridylmethyl)amidofenylkarbamoyl]indolin,
-[ 1 -(3-pyridy lmethy l)-5-i ndo ly lkarbamoy l]-5-methoxy-6-trifluormethy 1 indol in, l-[l-(4-pyridylmethyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[l-(3-pyridyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
5-methylthio-6-trifluormethyH-[3-/2-(3-pyridyl)thiazol-4-yl/fenylkarbamoyl]indolin, l-[3-fluor-5-(pyrimidin-5-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[4-chlor-3-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[2,3-dihydro-7-(3-pyridyl)benzofuran-5-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethyIindolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(2-methyl-3-pyridyloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(4-methyl-3-pyridyloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin, l-[3-(3-pyridylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[3-(4-pyridylaminokarbonyl)fenyIkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[4-(3-pyridylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
-6CZ 294097 B6 l-[4-(4-pyridylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[3-(3-pyridylkarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[3-(3-pyridylaminosulfonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[6-(3-pyridyloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin,
5-rnethoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(3-pyridyloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[4-(4-pyridylmethoxy)fenylkarbamoyl]indolin,
5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(4-pyridylmethoxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-(4-pyridylmethylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/2-(4--pyridyl)thiazol^4—yl/fenylkarbamoyl]indolin,
5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/2-(3-pyridyl)thiazol-4-yl/fenylkarbamoyl]indolin, l-[4-fluor-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodné sloučeniny jsou ty, které jsou uvedeny v příkladech 83 až 177 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit adiční soli s kyselinami, kde kyselinami jsou obvyklé farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina maleinová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, octová, fumarová, salicylová, citrónová, mléčná, mandlová, vinná a methansulfonová. Výhodnými solemi jsou mesylátové soli.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou také tvořit N-oxidy nebo solváty, jako jsou hydráty.
Určité sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné existence ve stereoizomemích formách včetně enantiomerů a vynález zahrnuje také každou z těchto stereoizomemích forem a jejich směsí, včetně racemátů. Různé stereoizomemí formy mohou být odděleny jedna od druhé obvyklými metodami nebo jakýkoli daný izomer může být získán stereospecifíckou nebo asymetrickou syntézou. Vynález také zahrnuje jakékoli tautomemí formy a jejich směsi.
Předmětem tohoto vynálezu je též farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá vtom, že zahrnuje indolový derivát popsaný výše a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
Předmětem tohoto vynálezu také je způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jehož podstata spočívá v tom, že
a) pro přípravu indolového derivátu obecného vzorce I, kde n znamená 1 a ostatní substituenty mají význam uvedený výše, sloučenina obecného vzorce Π
R·
R'
-7 CZ 294097 B6 se nechá reagovat v rozpouštědle se sloučeninou obecného vzorce III
D-R4' (III) přičemž v těchto vzorcích
A, P1 a P2 maj í význam, jako je definován u vzorce I,
C a D obsahují vhodnou funkční skupinu nezbytnou/vhodné funkční skupiny nezbytné pro tvorbu skupiny -NR3'CO při sloučení, a to pokud C je skupina vzorce -N=C=O, D je atom vodíku,
- pokud C je skupina vzorce -NR3'COL, D je atom vodíku,
- pokud C je skupina vzorce -NHR3' a D je skupina vzorce COL,
- pokud C je atom halogenu, D je skupina vzorce -CONHR3', přičemž substituenty R1', R2', R3' a R4' odpovídají R1, R2, R3 a R4, jak jsou uvedeny u vzorce I, nebojsou to skupiny na ně převeditelné, a
L je odštěpitelná skupina, a potom případně, a pokud je to nezbytné, a v jakémkoli vhodném pořadí, se provede konverze jakékoliv ze skupin R1', R2', R3' a R4', pokud jsou jiné než R1, R2, R3 a R4, na R1, R2, R3 a R4, interkonverzí R1, R2, R3 a R4, a připraví se jeho farmaceuticky přijatelné soli; nebo
b) pro přípravu indolového derivátu obecného vzorce I, kde všechny substituenty mají význam uvedený výše, sloučenina obecného vzorce IV
se nechá reagovat v přítomnosti katalyzátoru se sloučeninou obecného vzorce V
(V) ve kterém
P1, P2, R1, R2, R3 a R4 mají význam jako je definován výše a
E a G obsahují vhodnou funkční skupinu nezbytnou/vhodné funkční skupiny nezbytné pro tvorbu skupiny A při sloučení, a potom případně, a pokud je to nezbytné, a v jakémkoli vhodném pořadí, provede se konverze jakéhokoliv ze skupin R1, R2, R3 a R4, pokud jsou jiné než R1, R2, R3 a R4, na R1, R2, R3 a R4, interkonverzí Rl, R2, R3 a R4, a připraví se jeho farmaceuticky přijatelné soli.
-8CZ 294097 B6
Výhodné příklady skupin C a D zahrnují:
i) C j e -N=C=O a D j e vodík, ii) C je -NR3'COL a D je vodík, iii) C je -NHR3' a D je COL, nebo
C je halogen a D je -CONHR3', kde R3' má význam jako je definován výše a L je odštěpitelná skupina. Příklady vhodných odštěpitelných skupin L zahrnují halogen, jako je chlor, brom, zbytek imidazolu, fenoxyskupinu nebo fenylthioskupinu, které jsou popřípadě substituované, například halogenem.
Výhodné příklady skupiny R2', která je konvertovatelná na R2, zahrnují alkoxykarbonyl a benzyloxy- nebo paramethyloxybenzyloxyskupinu, které jsou konvertovatelné za použití obvyklých podmínek na skupinu, kde R2 je hydroxyskupina.
Interkonverze R1, R2 a R3 jsou prováděny obvyklými způsoby. Například R1 ve významu halogenskupiny, může být zaveden selektivní halogenací kruhu P1 za použití obvyklých podmínek. V některých případech může být vhodné chránit substituenty R1 až R3 ve významu atom vodíku, u kterých se nepožaduje, aby došlo k jejich interkonverzi.
Vhodné chránící skupiny a způsoby jejich připojení a odstranění jsou obvyklé skupiny používané v oblasti organické chemie, jako jsou například ty, které popsal Greene T. W. „Protective groups in organic synthesis“ New York, Wiley (1981).
Sloučeniny obecného vzorce II a III mohou být připraveny známými způsoby nebo analogiemi známých způsobů, například za použití způsobů popsaných ve WO 95/01976. Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých C je NH2, NO2 nebo CO2H, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII
(VI)
R2 (VII) přičemž v těchto vzorcích
R1, R2, P1 a P2 mají význam jako je definován u vzorce II a
T a Q obsahují vhodné funkční skupiny nezbytné k tvorbě skupiny A.
Tak například:
a) když A je vazba, jeden z T a Q je B(OH)2 nebo Sn(Bu)3 a druhý je halogen nebo OTf (viz například Adv. Het. Chem., 62, 306 (1995)).
b) když A je řetězec, jeden zT a Q je chlorid kyseliny a druhý je aminoskupina, nebo jeden z T a Q je hydroxyskupina a druhý je chlor nebo chlormethyl;
nebo
-9CZ 294097 B6
c) když A je heterocyklický kruh, jeden z T a Q je thioamidová skupina a druhý je BrCH3C=O.
Sloučenina obecného vzorce III může být připravena známými způsoby nebo analogiemi známých způsobů, například
a) zodpovídajícího anilinu přes tvorbu indolu (Nordlander, JOC, 1981, 778, nebo Sundberg JOC 1984, 249), následovaným redukcí indolového kruhu za použití natriumkyanborhydridu. V některých případech může být výhodné, aby byla vytvořena směs indolů, která může být oddělena v této fázi nebo později;
b) z odpovídajícího ortho-methylnitrobenzenu přes tvorbu indolu (Leimgruberovým způsobem podle Org. Syn. Col., sv. VII, str. 34) následovaným redukcí indolového kruhu;
c) aromatickou substitucí vhodně chráněného indolového/indolinového prekurzoru, například alkylthioskupiny mohou být vytvořeny thiokyanací indolového kruhu následovanou hydrolýzou a alkylací;
nebo
d) zodpovídajícího nitrobenzenu přes tvorbu indolu aromatickou nukleofílní substitucí (J. Med. Chem., 1990, 2089), následovanou redukcí indolu za použití natriumkyanborhydridu.
Nové meziprodukty obecného vzorce III také tvoří část tohoto vynálezu.
Výhodné příklady reakcí sloučenin obecných vzorců IV a V jsou ty, kde E a G jsou stejné jako T a Q ve výše uvedených sloučeninách obecných vzorců VI a VII. Sloučeniny obecného vzorce IV jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny za použití standardních způsobů. Sloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny za použití standardních způsobů, jako jsou způsoby uvedené ve WO 94/04533 nebo WO 95/01976.
Farmaceuticky přijatelné soli mohou být připraveny obvyklými reakcemi s odpovídající kyselinou nebo derivátem kyseliny. N-Oxidy mohou vznikat běžnou reakcí s peroxidem vodíku nebo peroxykarboxylovými kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají aktivitu antagonistů 5HT2b/2c receptorů a má se za to, že mají potenciální použití při léčení nebo profylaxi poruch centrálního nervového systému jako je úzkost, deprese, epilepsie, obsesivní nutkavé chování, migréna, Alzheimerova choroba, poruchy spánku, problémy s jídlem jako je anorexie a bulimie, záchvaty paniky, odnavykání závislosti na drogách, jako je kokain, ethanol, nikotin a benzodiazepiny, schizofrenie a také poruchy spojené s úrazem páteře a/nebo úrazy hlavy jako je hydrocefalus. U sloučenin podle vynálezu se také předpokládá použití při léčbě poruch gastrointestinálního traktu, jako je IBS, stejně jako mikrovaskulámí choroby, jako je makulámí edém nebo retinopathie.
Vynález tak také poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl pro použití jako terapeutická substance, zvláště při léčbě nebo profylaxi výše uvedených poruch.
Vynález dále poskytuje způsob léčení nebo profylaxe výše uvedených chorob u savců včetně lidí, který zahrnuje podávání pacientovi terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Jako další aspekt vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčiva pro léčení nebo profylaxi výše uvedených poruch.
-10CZ 294097 B6
Vynález také poskytuje farmaceutickou kompozici, která zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu, která může být připravena smícháním, výhodně při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku, je obvykle uzpůsobena pro orální, parenterální nebo rektální podávání a jako taková může být ve formě tablet, kapslí, orálních kapalných preparátů, prášků, granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků, roztoků nebo suspenzí schopných podání ve formě injekce nebo infuze, nebo čípků. Obecně se dává přednost orálně podávaným kompozicím.
Tablety nebo kapsle pro orální podávání mohou být ve formě dávkových jednotek, a mohou obsahovat obvyklé excipienty, jako jsou pojivá, plnidla, tabletovací lubrikanty, rozvolňovadla a přijatelná smáčedla. Tablety mohou být potaženy způsoby, které jsou dobře známé v běžné farmaceutické praxi.
Orální kapalné preparáty mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být ve formě suchých produktů pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před užitím. Tyto kapalné preparáty mohou obsahovat běžné přísady, jako jsou suspendační přísady, emulgátory, nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), konzervovadla a, pokud je to žádoucí, běžná ochucovadla a barviva.
Pro parenterální podávání jsou kapalné jednotkové dávkové formy připraveny za použití sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli a sterilního vehikula. Sloučenina může být v závislosti na použitém vehikulu a koncentraci bud’ suspendována, nebo rozpuštěna ve vehikulu. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna pro injekci a filtračně sterilována před naplněním do vhodných lékovek nebo ampulek a zatavena. Výhodně jsou adjuvans, jako jsou lokální anestetika, konzervační a pufrovací přípravky rozpuštěna ve vehikulu. Pro zvýšení stability může být kompozice zmražena po naplnění do lékovky a voda může být odstraněna za vakua. Parenterální suspenze jsou připraveny v zásadě stejným způsobem stím rozdílem, že sloučenina je suspendována ve vehikulu místo toho, aby byla rozpuštěna, a sterilizace nemůže být provedena filtrací. Sloučenina může být sterilizována vystavením ethylenoxidu před suspendováním v sterilním vehikulu. Výhodně je v kompozici zahrnuto povrchově aktivní nebo smáčecí činidlo pro zjednodušení jednotné distribuce sloučeniny.
Kompozice může obsahovat od 0,1 do 99 % hmotnostních, výhodně od 10 do 60 % hmotnostních aktivní látky, v závislosti na způsobu podávání.
Dávka sloučeniny použité při léčení výše uvedených poruch se bude měnit obvyklým způsobem v závislosti na vážnosti poruch, hmotnosti postiženého a jiných podobných okolnostech. Avšak jako obecné vodítko vhodná jednotková dávka může být od 0,05 až do 1000 mg, výhodněji od 0,05 do 20,0 mg, například od 0,2 do 5 mg, a tyto jednotkové dávky mohou být podávány více než jednou denně, například dvakrát až třikrát denně, takže celková denní dávka je v rozmezí od asi 0,5 do 100 mg; a taková terapie může pokračovat po řadu týdnů nebo měsíců.
Pokud se podávání provádí v souladu s tímto vynálezem, nejsou předpokládány nepřijatelné toxikologické účinky u sloučenin podle vynálezu.
Následující popisné příklady a příklady ilustrují přípravu sloučeniny podle vynálezu.
- II CZ 294097 B6
Příklady provedení vynálezu
Popisný příklad 1
6-Trifluormethylindolin (Dl)
6—Trifluormethylindol (A. N. Tischler a T. J. Lanza, Tet. Lett., 26, 1653 (1986)) (5,27 g, 28,5 mmol) v ledové kyselině octové (50 ml) byl podroben reakcí s natriumkyanborhydridem (3,60 g, 57,0 mmol) při postupném dávkování při teplotě místnosti za míchání. Po 3 hodinách při teplotě místnosti byla reakční směs zředěna vodou (100 ml) a alkalizována 40% vodným roztokem NaOH za chlazení. Směs byla poté extrahována dichlormethanem (3 x 150 ml) a spojené extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina (4,83 g, 91 %) jako hnědá pevná látka.
*H NMR (CDC13) δ: 3,07 (2H, t, J = 8), 3,62 (2H, t, J = 8), 6,80 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 8), 7,15 (1H, d, J = 8).
Popisný příklad 2
5-Thiokyanato-6-trifluormethylindolin (D2)
Směs 6-trifluormethylindolinu (Dl) (9,7 g, 52 mmol) a thiokyanátu draselného (10,09 g, 104 mmol) v methanolu (200 ml) byla podrobena reakci s roztokem bromu (2,82 ml, 55 mmol) v methanolu (35 ml) přidávaným po kapkách během 0,5 hodiny při -5 až 0 °C. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a byla míchána přes noc, poté byla odpařena dosucha. Odparek byl rozdělen mezi vodný K2CO3 (100 ml) a dichlormethan (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny a odparek byl podroben chromatografíi na silikagelu za použití 2 až 30% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla, čímž byla získána titulní sloučenina (9,1 g, 72 %) jako žlutá pevná látka.
'HNMR (CDCI3) δ: 3,12 (2H, t, J = 8), 3,72 (3H, t, J = 8), 4,23 (1H, široký s), 6,89 (1H, s), 7,50 (1H, s).
Popisný příklad 3
Di-[5-(6-trifluormethylindolinyl)]disulfíd (D3)
Thiokyanát (D2) (28,5 g, 0,116 mol) v dioxanu (200 ml) a vodě (100 ml) byl podroben reakci s vodným amoniakem (880, 200 ml) při 90 °C po dobu 1 hodiny. Směs byla ochlazena a odpařena, čímž byl získán odparek, který byl rozdělen mezi vodu (300 ml) a dichlormethan (4 x 300 ml). Spojené extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina (25,5 g, 100 %) jako žlutá pevná látka.
'HNMR (CDClj) δ: 3,03 (2H, t, J = 8), 3,67 (2H, t, J = 8), 4,00 (1H, široký s), 6,80 (1H, s), 7,49 (1H, s).
- 12CZ 294097 B6
Popisný příklad 4
Di-[5-(l-acetyl-6-trifluormethylindolinyl)]disulfid (D4)
Disulfíd (D3) (26 g, 0,119 mol) v dichlormethanu (300 ml) a triethylamin (47,3 ml, 0,339 mol) byly podrobeny reakci spo kapkách přidávaným roztokem acetanhydridu (22,5 ml, 0,238 mol) v dichlormethanu (50 ml) při 0 °C. Směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti, míchána po dobu 1 hodiny, poté nalita do 2,5M vodné HC1 (400 ml). Organické vrstvy byly odděleny a vodná byla dále extrahována dichlormethanem (200 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina (29,1 g, 94 %) jako žlutá pevná látka.
'H NMR (CDC13) δ: 2,22 (3H, s), 3,21 (2H, t), 4,10 (2H, t), 7,68 (1H, s), 8,47 (1H, s).
Popisný příklad 5 l-Acetyl-5-merkapto-6-trifluormethylindolin (D5)
Směs diacetyldisulfídu (D4) (28,5 g, 54,8 mmol), trifenylfosfínu (20,85 g, 79,5 mmol) a koncentrované vodné HC1 (1 ml) v dioxanu (300 ml) a vodě (75 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a odpařena na odparek, který byl rozdělen mezi dichlormethan (300 ml) a 1% vodný roztok NaOH (300 ml). Organická fáze byla dále extrahována 1% vodným roztokem NaOH (200 ml) a spojené vodné frakce byly opatrně okyseleny a extrahovány dichlormethanem (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina (26 g, 91 %) jako žlutá pevná látka.
*H NMR (CDClj) δ: 2,24 (3H, s), 3,20 (2H, t), 3,68 (1H, m), 4,11 (2H, t), 7,22 (1H, s), 8,51 (1H, s).
Popisný příklad 6 l-Acetyl-5-methylthio-6-trifluormethylindolin (D6)
Směs thiolu (D5) (26 g, 99 mmol), bezvodého K2CO3 (15,12 g, 109 mmol) a jodmethanu (18,6 ml, 300 mmol) v suchém dimethylformamidu (100 ml) byla zahřívána na 80 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ochlazena, odpařena za vakua a rozdělena mezi vodu (200 ml) a dichlormethan (3 x 200 ml). Spojené organické frakce byly promyty vodou (400 ml), vysušeny (Na2SO4) a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina (26,3 g, 97 %) jako žlutý olej.
’H NMR (CDC13) 6: 2,22 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,24 (2H, t, J = 8), 4,12 (2H, t, J= 8), 7,23 (1H, s), 8,51 (1H, s).
Popisný příklad 7
5-Methylthio-5-trifluormethylindolin (D7)
Způsob a)
Acetylindolin (D6) (26,3 g, 95 mmol) byl podroben reakci sNaOH (30 g, 750 ml) ve vodě (150 ml) a ethanolu (200 ml) při refluxu po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena, zředěna vodou (200 ml) a většina ethanolu byla odpařena za vakua. Zbylá směs byla extrahovaná
- 13 CZ 294097 B6 dichlormethanem (3 x 200 ml) a spojené extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina (21,9 g, 99 %) jako žlutý olej.
’H NMR (CDClj) δ: 2,41 (3H, s), 3,07 (2H, t), 3,63 (2H, t), 3,90 (1H, široký s), 6,88 (1H, s), 7,30 (1H, s).
Způsob b)
Míchaný roztok thiokyanátu draselného (38,6 g, 0,39 mol) v methanolu (470 ml) při -2 °C pod argonem byl zpracován po kapkách během 10 minut přidávaným bromem (10,3 ml, 0,195 mol), čímž se dostala žlutá sraženina. Reakční směs byla míchána při 0 °C po dalších 15 minut, poté byla zreagována s roztokem 6-trifluormethylindolinu (Dl) (33,2 g, 0,177 mol) v methanolu (320 ml) a ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána po dobu 4 hodin. Roztok hydroxidu draselného (49,5 g, 0,88 mol) ve vodě (300 ml) byl přidán v jedné dávce, což způsobilo zvýšení teploty na 43 °C a produkci hnědého roztoku. Směs byla míchána při 43 až 45 °C po dobu 25 minut, poté ochlazena na 12 °C a zpracována jodmethanem (10,9 ml, 0,177 mol). Výsledná směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a byla míchána po 1,5 hodiny, poté odpařena za vakua na přibližně 350 ml. Zbylá vodná směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 400 ml) a spojené extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny za vakua, čímž byl získán hnědý olej (43 g), který byl podroben chromatografií na silikagelu s eluci dichlormethanem, čímž byla získána titulní sloučenina (D7) jako slabě hnědá pevná látka (25,3 g, 61 %) se spektrálními vlastnostmi, které jsou identické s výše popsanými.
Popisný příklad 8 l-Methoxy-4-nitro-2-trifluormethylbenzen (D8)
Sodík (11,78 g, 0,512 mol) byl rozpuštěn v bezvodém methanolu (1 litr) a do výsledného roztoku byl přidán roztok l-chlor-4-nitro-2-trifluormethylbenzen (96,22 g, 0,427 mol) v methanolu (100 ml). Reakční směs byla refluxována po dobu 3 hodin, poté ochlazena a odpařena za vakua. Odparek byl rozdělen mezi vodu (500 ml) a dichlormethan (3 x 400 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina (93,76 g, 99 %) jako bílá pevná látka.
'HNMR (CDC13) δ: 4,05 (3H, s), 7,12 (1H, d), 8,45 (1H, dd), 8,52 (1H, d).
Popisný příklad 9 (5-Methoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)acetonitril (D9)
Směs l-methoxy-4-nitro-2-trifluormethylbenzenu (D8) (93 g, 0,421 mol) a 4-chlorfenoxyacetonitrilu (77,55 g, 0,463 mol) v suchém dimethylformamidu (500 ml) byla přidána po kapkách během 0,75 hodiny do míchaného roztoku KO‘Bu (103,85 g, 0,927 mol) v suchém dimethylformamidu (400 ml) při -10 °C. Po ukončení přídavku byl výsledný purpurový roztok udržován při -10 °C po dobu 1 hodiny, poté nalit do směsi led/voda (1,5 litru) a 5 M vodné HC1 (1,5 litr). Výsledná směs byla extrahována dichlormethanem (3 x 1 litr). Spojené extrakty byly promyty vodou (3 litry), vysušeny (Na2SO4) a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl podroben chromatografií na silikagelu za použití 10 až 40% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla, čímž byl získán surový produkt, který by! rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Tak byla získána titulní sloučenina (85,13 g, 78 %) jako bílá pevná látka. Teplota tání 103 až 104 °C.
‘HNMR (CDC13) δ: 4,10 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,34 (1H, s), 8,53 (1H, s).
-14CZ 294097 B6
Popisný příklad 10
5-Methoxy-6-trifluormethylindol (Dl0) (5-Methoxy-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)acetonitril (D9) (85 g, 0,327 mol) ve směsi ethanol/voda (9:1, 1,6 litr) a ledové kyseliny octové (16 ml) byl hydrogenován na 10% paladiu na uhlí (50 g) při tlaku 344 kPa (50 psi) po dobu 0,5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla přefiltrována a odpařena za vakua. Odparek byl rozdělen mezi vodný K2CO3 (1 litr) a dichlormethan (2 x 1 litr) a spojené organické extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny, čímž byl získán indol (67,63 g, 96 %) jako šedá pevná látka.
’H NMR (CDClj) δ: 3,94 (3H, s), 6,53 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,64 (1H, s), 8,25 (1H, široký s).
Popisný příklad 11
5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (Dli)
Indol (D10) (67,63 g, 0,135 mol) byl podroben reakci s natriumkyanborhydridem (40 g, 0,637 mol) v ledové kyselině octové (500 ml), jako v popisném příkladu 1, čímž byl získán titulní indolin (67,73 g, 99 %) jako bělavá pevná látka.
’H NMR (CDClj) δ: 3,07 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,67 (1H, široký s), 3,83 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,88 (1H, s).
Popisný příklad 12
3-(4-Pyridyl)anilin (Dl 2)
3-Bromanilin (0,24 ml, 2,2 mmol) a uhličitan sodný (0,70 g, 6,6 mmol) byly suspendovány ve směsi 1,2-dimethoxyethanu (16 ml) a vody (4 ml). Reakční směs byla poté podrobena reakci s kyselinou 4-pyridylboritou (0,27 g, 2,2 mmol) a propláchnuta argonu. Poté bylo přidáno tetrakis(trifenylfosfín)palladium (0) (0,35 g) a směs byla zahřívána krefluxu pod argonem po dobu 24 hodin. Reakční směs byla poté ponechána ochladnout, načež byla rozdělena mezi dichlormethan a vodu. Vodná vrstva byla opět extrahována dichlormethanem. Spojené extrakty byly poté vysušeny (Na2SO4) a odpařeny za vakua, čímž byla získána světle žlutá pevná látka (0,35 g). Ta byla podrobena chromatografíi na silikagelu při eluování ethylacetátem, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,15 g, 41 %).
’H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,63 (dm, 2H), 7,45 (dm, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,0 (dm, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,75 (dm, 1H), 3,75 (b, 2H).
Popisný příklad 13
3—(3—Pyridyl)anilin (Dl 3)
Směs 3-brompyridinu (2,9 ml, 4,74 g, 30 mmol), kyseliny 3-aminofenylborité (4,63 g, 30 mmol), uhličitanu sodného (10 g, 90 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín) palladia (0) (0,9 g) v 1,2-dimethoxyethanu (150 ml) a vodě (50 ml) byla zahřívána krefluxu pod argonem po dobu 12 hodin. Směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a zředěný roztok chloridu sodného.
-15CZ 294097 B6
Organický extrakt byl vysušen a odpařen, čímž byla získána hnědý gumovitá látka (6 g). Chromatografie na silikagelu za eluování 50% ethylacetátem v petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a poté ethylacetátem poskytla produkt jako žlutou krystalickou látku (4,8 g, 95 %).
Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ: 3,8 (2H, 6s), 6,70 (1H, dm), 6,85 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,25 (1H, t), 7,35 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,60 (1H, dd), 8,85 (1H, d).
Popisný příklad 14
1- (5-Brompyrid-3-ylkarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (D14)
Roztok 5-brompyrid-3-ylacylazidu (3,16 g, 13,9 mmol) v toluenu (500 ml) byla zahřívána k refluxu pod argonem po dobu 1 hodiny. Roztok byl ponechán ochladnout na teplotu místnosti a poté byl přidán roztok 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (2,7 g, 12,5 mmol) vdichlormethanu (200 ml). Směs byla ponechána v lednici po dobu 1 hodiny, poté přefiltrována a vysušena, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (4,62 g, 89 %), teplota tání 220 až 222 °C.
‘H NMR (dfi-DMSO) δ: 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,35 (2H, m), 8,75 (1H, s), 8,95 (1H, s).
Popisný příklad 15
2- (3-Pyridyl)thiazol-4-karbonylazid (Dl 5)
Suspenze 2-(3-pyridyl)thiazol-4-karboxylové kyseliny (0,824 g, 4 mmol) v systému dichlormethan (30 ml) a chloroform (15 ml) byla podrobena reakci s triethylaminem (0,75 ml, 0,5 g, 5 mmol) a poté izobutylchlorformiátem (0,65 ml, 0,68 g, 5 mmol). Po 1 hodině byla směs odpařena dosucha a odparek byl suspendován v tetrahydrofuranu (30 ml) a byl přidán roztok natriumazidu (0,46 g, 7 mmol) ve vodě (10 ml). Po 1 hodině byla směs odpařena (rotační odparka) a rozdělena mezi dichlormethan a roztok chloridu sodného. Organický extrakt byl promyt polonasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen a odpařen. Triturace s petroletherem, filtrace a vysušení za vakua (pozor - nezahřívat) vedla k titulní sloučenině jako hnědé pevné látce (0,37 g, 40 %).
Popisný příklad 16
2-(2-Pyridyl)thiofen-5-karbonylazid (D16)
Byl připraven s 45% výtěžnosti stejným způsobem, jako v popisném příkladu 15.
Popisný příklad 17 l-(3-Fluor-5-jodfenylkarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethyIindolin (D17)
Směs 3-fluor-5-jodanilinu (0,47 g, 1,98 mmol) a l,l'-karbonyldiimidazolu (0,33 g, 2 mmol) v dichlormethanu (40 ml) byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a poté odpařena dosucha. K. odparku byl přidán dimethylformamid (10 ml) a roztok 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli, 0,44 g, 2 mmol) v dimethylformamidu (5 ml). Směs byla zahřívána na 80 °C přes noc, poté ochlazena a nalita do vody. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena. Surový produkt byl podroben chromatografií na silikagelu a eluován dichlormethanem. Eluovaný
- 16CZ 294097 B6 produkt byl rekrystalizován z dichlormethanu, čímž byla získána titulní sloučenina (0,38 g, 40 %), teplota tání 221 až 224 °C.
’H NMR (d6-DMSO) 6: 3,27 (2H, t, J = 8), 3,84 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 8), 7,20 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 7), 7,57 (1H, d, J = 12), 7,84 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,78 (1H, s).
MS (El) m/z = 480 (M+), Ci7Hi3N2O2F4I odpovídá M = 480.
Popisný příklad 18
Ethyl-[5-(2,6-difluorfenyl)nikotinát] (Dl8)
Směs (2,6-difluorfenyl)tributylcínu (1,18 g, 2,9 mmol) ethyl-[5-bromnikotinátu] (0,69 g, 3 mmol) a tetrakis(trifenylfosfm) palladia (0) (0,10 g) v xylenu (10 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 24 hodin, poté byla ochlazena, přefiltrována a odpařena. Odparek byl podroben chromatografií na silikagelu s elucí 20% ethylacetátem v petroletheru, čímž byla získána titulní sloučenina (0,64 g, 84 %).
’H NMR (CDC13) δ: 1,43 (3H, t, J = 7), 4,44 (2H, q, J = 7), 7,06 (2H, t, J = 7), 7,39 (1H, kvintet, J = 7), 8,42 (1H, s), 8,88 (1H, s), 9,23 (1H, s).
MS (API) m/z = 264 (MlT), C14HnNO2F2 odpovídá Μ + 1 = 264.
Popisný příklad 19
5-(2,6-Difluorfenyl)nikotinoylhydrazid (Dl9)
Směs etheru (Dl8, 0,64 g, 2,4 mmol) a 98% hydrátu hydrazinu (1 ml) v methanolu (10 ml) byla zahřívána pod refluxem přes noc a poté ochlazena v ledu. Sraženina byla odfiltrována. Filtrát byl odpařen a odparek byl triturován vodou před spojením s původní sraženinou. Surový produkt byl promyt etherem a vysušen za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina (0,50 g, 84 %).
'HNMR (d6-DMSO) δ: 4,60 (2H, s), 7,29 (2H, t, J = 7), 7,57 (1H, kvintet, J = 7), 8,28 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,05 (1H, s).
MS (API) m/z = 250 (MlT), Ci2H9N3OF2 odpovídá Μ + 1 = 250.
Popisný příklad 20
5-(2,6-Difluorfenyl)nikotinoylazid (D20)
K suspenzi hydrazidu (D19, 0,50 g, 1,99 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (3 ml) a vodě (2 ml) při -5 °C byl přidán po kapkách roztok dusitanu sodného (0,14 g, 2,0 mmol) ve vodě (2 ml). Směs byla míchána při -5 °C po dobu 0,5 hodin, poté byl opatrně přidán roztok uhličitanu draselného (2,3 g) ve vodě (25 ml). Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena za vakua při teplotě místnosti, čímž byla získána titulní sloučenina (0,48 g, 93 %).
‘HNMR (CDC13) δ: 7,05 (2H, t, J = 7), 7,40 (1H, kvintet, J = 7), 8,41 (1H, s), 8,93 (1H, s), 9,22 (1H, s).
MS (API) 261 (ΜΙΓ), 233 (MH*-N2).
- 17CZ 294097 B6
Popisný přiklad 21
Fenyl-[N-/3-brom-5-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamát] (D21)
Titulní sloučenina byla připravena z 3-brom-5-(pyrid-3-yl)anilinu za použití způsobu popsaného v popisném příkladu 67.
'H NMR (250 MHz, CDC13) 6: 7,1 - 7,9 (m, 9H), 8,6 - 8,7 (široký, 1H, Ar), 8,8 - 8,9 (široký, 1H, Ar).
Popisný příklad 22
Feny l-[N-/4-terc-butyl-3-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamát] (D22)
Titulní sloučenina (0,18 g, 68 %) byla připravena z 4-terc-butyl-3-(pyrid-3-yl)anilinu (0,175 g, 0,00077 mol) za použití způsobu popsaného v popisném příkladu 67.
'HNMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,18 (9H, s), 7,02 - 7,65 (11H, m), 8,49 - 8,62 (2H, m).
Popisný příklad 23
Fenyl-[N-/4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamát] (D23)
Titulní sloučenina (0,48 g, 75 %) byla připravena z 4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)anilinu (0,40 g, 0,002 mol) za použití způsobu popsaného v popisném příkladu 67.
’HNMR (200 MHz, CDC13) δ: 3,80 (3H, s), 6,90 - 7,57 (10H, m), 7,88 (1H, dt), 8,56 (1H, dd), 8,78 (1H, d).
Popisný příklad 24
Fenyl-[N-/5-fluor-4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamát] (D24)
Titulní sloučenina (0,48 g, 79 %) byla připravena z 5-fluor-d-methoxy-3-(pyrid-3-yl)aniIinu (0,40 g, 0,0018 mol) za použití způsobu podle popisného příkladu 67.
Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ: 3,75 (3H, s), 7,01 - 7,67 (8H, m), 7,82 - 8,02 (2H, m), 8,64 (1H, d), 8,80 (lH,s).
Popisný příklad 25 l-(3,5-Dibrom-4-methylfenylkarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluonnethylindolin (D25)
Titulní sloučenina byla připravena způsoben popsaným v příkladu 1 z 3,5-dibrom~4-methylanilinu (2,64 g, 10 mmol), l,l'-karbonyldiimidazolu (1,64 g, 10 mmol) a 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dl 1) (2,2 g, 10 mmol). Surový produkt byl rekrystalizován z vodného dimethylsulfoxidu a promyt methanolem a etherem, čímž byla získána titulní sloučenina (2,64 g, 52 %), teplota tání vyšší než 250 °C.
-18CZ 294097 B6 'H NMR (d6-DMSO) δ: 2,43 (3H, s), 3,26 (2H, t, J = 8), 3,84 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 8), 7,20 (1H, s), 7,96 (2H, s), 8,10 (1H, s), 8,72 (1H, s).
MS (API) 507 (MIT, 79Br2), 509 (ΜΗζ 79Br81Br), 511 (MH+, 81Br2).
Popisný příklad 26 l-[5-Brom-(3-pyridylkarbamoyl)]-5-methoxy-6-trifluormethyIindolin (D26)
5-Brom-3-pyridylkarbonylazid (3,7 g, 16 mmol) byl zahříván pod refluxem v suchém toluenu (100 ml) 1 hodinu. Po ochlazení byl výsledný roztok izokyanátu podroben reakci s roztokem 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli) (3,5 g, 16 mmol) v dichlormethanu (600 ml) a míchán přes noc. Směs byla odpařena za vakua a odparek byl triturován diethyletherem. Filtrace a promytí s dalším diethyletherem daly titulní sloučeninu (D26) (5,4 g, 81 %).
'H NMR (d6-DMSO) δ: 3,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,83 (3H, s), 4,18 (2H, t, J = 8 Hz), 7,20 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,30 - 8,35 (1H, m), 8,71 (1H, s), 8,92 (1H, s).
Popisný příklad 27
Fenyl-[N-/6-(pyrid-3-yl)pyrid-3-yl)/karbamát] (D27)
Titulní sloučenina byla připravena způsobem uvedeným v popisném příkladu 67 z odpovídajícího anilinu. Takto byla získána titulní sloučenina (0,66 g, 100 %).
MS (API) zjištěno m/z 292 (ΜΗ4), Ci7Hi3N3O2 odpovídá 292.
Popisný příklad 28
Fenyl-[N-/3-(4-methylpyrid-3-yl)fenyl/karbamát] (D28)
Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle popisného příkladu 67 zodpovídajícího anilinu. Byla získána titulní sloučenina (0,8 g, 100 %).
NMR (CDC13) δ: 2,29 (3H, s), 7,10 - 7,40 (11H, m), 8,42 - 8,49 (2H, m).
Popisný příklad 29
3-(5-Pyrimidyl)anilin (D29)
Sloučenina byla připravena z 5-brompyrimidinu a kyseliny 3-aminofenylborité s 84% výtěžkem stejným způsobem, jako v popisném příkladu 12.
'HNMR (CDCI3) δ: 3,80 (2H, bs), 6,80 (1H, dd), 6,90 (1H, m), 7,00 (1H, d), 7,30 (2H, m), 8,95 (2H, s), 9,20 (1H, s).
- 19CZ 294097 B6
Popisný příklad 30
Fenyl-[N-/3-ethyl-5-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamát] (D3 0)
Titulní sloučenina (0,276 g, 0,87 mmol) byla připravena způsobem podle popisného příkladu 67 za použití 3-ethyl-5-(pyrid-3-yl)anilinu, fenylchlorformiátu (0,13 ml, 0,96 mmol) a triethylaminu (0,13 ml, 0,96 mmol) v dichlormethanu (10 ml).
'HNMR (250 MHz, CDC13) δ: 8,78 (s, 1H, Ar), 8,51 (m, 1H, Ar), 7,08 - 7,92 (m, 5H, Ar), 2,51 (t, 2H, CH2,1,20 (q, 3H, Me).
Popisný příklad 31
Fenyl-[N-/5-fenyl-3-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamát]
Titulní sloučenina (0,289 g, 100 %) byla připravena způsobem podle popisného příkladu 67 za použití 5-fenyI-3-(pyrid-3 -yl)anilinu (0,194 mg, 0,79 mmol), fenylchlorformiátu (0,12 ml, 0.87 mmol) a triethylaminu (0,12 ml, 0,81 mmol) v dichlormethanu (10 ml).
'HNMR (250MHz, CDC13) 5: 8,92 (široký, 1H, Ar), 8,65 (d, 1H, Ar), 7,95 (d, 1H, Ar), 7,82 (s, 1H, Ar), 7,72 - 7,12 (m, 8H, Ar).
Popisný příklad 32
3-(3-Nitrobenzoylamino)pyridin
Roztok 3-aminopyridinu (2 g, 20 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) byl podroben reakci s triethylaminem (3 ml, 2,2 g, 22 mmol) při 0 °C a poté s roztokem 3-nitrobenzoylchloridu (3,7 g, 20 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Po 0,5 hodině byla reakční směs zředěna vodou (400 ml) a ponechána v ledničce po dobu 3 dnů. Filtrace a vysušení poskytlo titulní sloučeninu jako purpurovou krystalickou pevnou látku (4,82 g, 99 %).
Ή NMR (d6-DMSO) δ: 7,40 (1H, m), 7,85 (1H, t, J = 8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8 Hz), 8,30 - 8,50 (3H, m), 8,80 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 2 Hz).
Popisný příklad 33
3-(3-Aminobenzoylamino)pyridin
Roztok 3-(3-nitrobenzoylamino)pyridinu (2 g, 8,23 mmol) v ethanolu (200 ml) byl podroben hydrogenaci na 10% palladiu na uhlí (0,5 g) za atmosférického tlaku po dobu 4 hodin. Filtrace a odpaření poskytlo produkt jako bílou pevnou látku (1,51 g, 86 %).
’H NMR (d6-DMSO) δ: 5,40 (2H, bs), 6,75 (1H, d, J = 8 Hz), 7,0 - 7,2 (3H, m), 7,40 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 8 Hz), 8,30 (1H, m), 8,90 (1H, d, J = 2 Hz).
-20CZ 294097 B6
Popisný příklad 34
5-Methy lth io-6-trifluormethyl-1 -(3-ethoxykarbony lfenylkarbamoyl)indol in
K míchanému roztoku karbonyldiimidazolu (1,782 g, 11 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl po kapkách přidán roztok ethyl-3-aminobenzoátu (1,65 g, 10 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Po 1 hodině byla reakční směs odpařena za sníženého tlaku před tím, než byla podrobena reakci s 5-methylthio-6-trifluormethylindolinem (2,33 g, 10 mmol) a dimethylformamidem (30 ml) a zahřáta na 100 °C. Po 1 hodině byla reakční směs ochlazena a byla přidána voda, což vedlo k tvorbě žluté sraženiny. Ta byla odfiltrována a vysušena, což vedlo k produktu jako žluté pevné látce (4,19 g, 99 %), teplota tání 195 až 197 °C.
'H NMR (DMSO) 6: 8,85 (1H, s), 8,2 (2H, d, J = 6 Hz), 7,9 (1H, d, J = 7 Hz), 7,6 (1H, d, J = 7 Hz), 7,4 (2H, t, J = 6 Hz), 4,3 (2H, q, J = 7 Hz), 4,2 (2H, t, J = 8 Hz), 3,25 (2H, t, J = 8 Hz),
2.5 (3H, s), 1,3 (3H, t, J = 7Hz).
Popisný příklad 35
5-Methylthio-6-trifluormethyl- l-(4-ethoxykarbonylfenylkarbamoyl)indolin
Sloučenina byla získána stejným způsobem jako v popisném příkladu 34 za použití ethyl-4aminobenzoátu, čímž byl získán produkt jako žlutá sraženina (3,948 g, 93 %), teplota tání vyšší než 200 °C.
'H NMR (DMSO) δ: 8,95 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (2H, d, J = 7 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7 Hz), 7,4 (1H, s), 4,2 (4H, m), 3,25 (2H, t, J = 8 Hz), 2,5 (3H, s), 1,3 (3H, t, J = 7 Hz).
Popisný příklad 36
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-(3-karboxyfenylkarbamoyl)indolin
K suspenzi 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-(3-ethoxykarbonylfenylkarbamoyl)indolinu (3 g, 7,1 mmol) v ethanolu (30 ml) byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (5 M) (7,1 ml,
35.5 mmol) a směs byla opatrně zahřívána po dobu 2 hodin. Reakční směs byla dále ponechána ochladnout a byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou (5M) za tvorby bílé sraženiny, která byla odfiltrována a vysušena, čímž byl získán produkt jako bílá pevná látka (2,324 g, 83 %), teplota tání vyšší než 200 °C.
'H NMR (DMSO) δ: 12,95 (1H, s), 8,85 (1H, s), 8,2 (2H, s), 7,85 (1H, d, J = 7 Hz), 7,6 (1H, d, J = 7 Hz), 7,4 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2 (2H, t, J = 6 Hz), 3,25 (2H, t, J = 6 Hz), 2,5 (3H, s).
Popisný příklad 37
5-Methylthio-6-trifluormethyI-l-(4-karboxyfenylkarbamoyl)indolin
Sloučenina byla vyrobena stejným způsobem, jako byl popsán v popisním příkladu 36 za použití 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-(4-ethoxykarbonylfenylkarbamoyl)indolinu, čímž byl získán produkt jako světle zelená pevná látka (2,455 g, 88 %), teplota tání vyšší než 200 °C.
’H NMR (DMSO) δ: 1,27 (1H, s), 8,9 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (2H, d, J = 7 Hz), 7,7 (2H, d, J = 7 Hz), 7,4 (1H, s), 4,2 (2H, t, J = 8 Hz), 3,75 (2H, t, J = 8 Hz), 2,5 (3H, s).
-21 CZ 294097 B6
Popisný příklad 38
3-(Pyrid-3-ylaminosulfonyl)nitrobenzen
K míchanému roztoku 3-aminopyridinu (2 g, 21,3 mmol) v pyridinu (100 ml) byl přidán 3-nitrobenzensulfonylchlorid (4,43 g, 20 mmol) a směs byla zahřívána na 50 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení byla reakční směs rozdělena mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva byla promyta vodou (2 x) a z poloviny nasyceným roztokem chloridu sodného, oddělena, vysušena a odpařena, čímž byl získán surový produkt ve výtěžku 4,96 g. Produkt byl pak triturován dichlormethanem a sonifíkován po dobu 0,25 hodiny před tím, než byl přefiltrován a vysušen, čímž byl získán produkt jako růžová pevná látka (4,279 g, 72 %).
'HNMR (DMSO) δ: 10,9 (1H, s), 8,45 (2H, d, J = 7 Hz), 8,3 (2H, s), 8,15 (lh, d, J = 7 Hz), 7,9 (1H, t, J = 7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7 Hz), 7,3 (1H, q, J = 5 Hz).
Popisný příklad 39
3-(Pyrid-3-ylaminosulfonyl)aminobenzen
K roztoku 3-(pyrid-3-ylaminosulfonyl)nitrobenzenu (4,279 g, 15,3 mmol) v ethanolu (500 ml) a dimethylformamidu (50 ml) byl přidán 10% palladiový katalyzátor na aktivním uhlí (1 g) a reakční směs byla hydrogenována při atmosférickém tlaku po dobu 2 hodin. Reakční směs byla poté přefiltrována přes infuzoriovou hlinku před tím, než byla odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán produkt jako bílá pevná látka (3,749 g, 98 %).
’H NMR (DMSO) δ: 10,4 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,2 (1H, d, J = 5 Hz), 7,5 (1H, d, J = 7 Hz), 7,3 (1H, q, J = 5 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7 Hz), 6,95 (1H, s), 6,8 (1H, d, J = 7 Hz), 6,7 (1H, d, J = 7 Hz), 5,6 (2H, s).
Popisný příklad 40
3-(3-Nitrobenzoyl)pyridin
Titulní sloučenina (1,55 g, 25 %) byla připravena za použití způsobu důle Langhals a kol. (Liebigs Ann. Chem. 1982, 930 - 949) a přečištěna velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu při eluování 30% ethylacetátem v petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C).
*H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,40 - 7,60 (1H, m), 7,75 (1H, t), 7,98 - 8,23 (2H, m), 8,50 (1H, dd), 8,59 - 8,70 (1H, m), 8,90 (1H, dd), 9,01 (1H, d).
Popisný příklad 41
3-(3-Aminobenzoyl)pyridin
3-(3-Nitrobenzoyl)pyridin (1,55 g, 0,006 mol) byl suspendován v ethanolu (35 ml) a zpracován po dávkách roztokem chloridu cínatého (4,56, 0,024 mmol) v konc. HC1 (7 ml). Reakční směs byla míchána při 50 °C po 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla přidána voda (50 ml) a směs byla zalkalizována 10% vodným roztokem hydroxidu sodného, extrahována ethylacetátem, vysušena (Na2SO4) a odpařena za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina (1,14 g, 85 %) jako světlý olej.
-22CZ 294097 B6 'H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 3,90 (2H, s), 6,81 - 7,03 (1H, m), 7,03 - 7,20 (2H, m), 7,28 (1H, t), 7,39-7,59 (1H, m), 8,14 (1H, dd), 8,80 (1H, dd), 9,01 (1H, s).
Popisný příklad 42 trans-4-[2-Ethenyl-(4-pyridyl)]nitrobenzen (D42)
Roztok (4-nitrobenzyl)trifenylfosfoniumbromidu (32 g, 66 mmol) v ethanolu (100 ml) byl zpracován methoxidem sodným (3,6 g, 66 mmol). Po 0,75 h byl přidán pyrid-4-karboxaldehyd (5,04 ml, 52,8 mmol) a směs byla míchána po dobu 16 hodin. Směs byla podrobena zpracování systémem ethylacetát a zředěný roztok chloridu sodného. Vysušení, odpaření a chromatografie poskytly produkt jako rovnou směs izomerů. Rekrystalizace ze systému ethylacetát - petrolether poskytla sloučenina (jeden izomer) jako žlutou pevnou látku (2,72 g, 17 %).
'HNMR (d6-DMSO) δ: 7,50 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,70 (1H, d), 7,95 (2H, d), 8,30 (2H, d), 8,65 (2H, d).
Popisný příklad 43 trans-4-[2-Etheny l-(4-pyridy 1)] anilin (D43)
Suspenze trans-4-[2-ethenyl-(4-pyridyl)]nitrobenzenu (D42) (0,5 g, 2,2 mmol) v ethanolu (30 ml) při 50 °C byla podrobena reakci s roztokem chloridu cínatého (1,25 g, 6,6 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (2 ml). Směs byla ponechána při 50 °C přes noc a poté odpařena do sucha. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a 5M vodný roztok hydroxidu sodného. Vysušení a odpaření daly žlutou pevnou látku, která byla triturována se systémem ether petrolether (1 : 1), což poskytlo titulní sloučeninu jako žlutou pevnou látku (100 mg, 23 %).
’HNMR (d6-DMSO) 5,50 (2H, bs), 6,60 (2H, d), 6,85 (1H, d), 7,30 - 7,50 (5H, m), 8,45 (2H, d).
Popisný příklad 44
4-Nitro-2-(pyrid-3-yIoxy)pyrid-N-oxid (D44)
Natriumhydrid (0,27 g, 80% disperze v oleji, 9 mmol) byl přidán k roztoku 3-hydroxypyridinu (0,854 g, 9 mmol) v tetrahydrofuranu (3 ml) při 0 °C. Směs byla poté míchána po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti před tím, než byl přidán 2-chlor-4-nitropyrid-N-oxid (G. C. Finger a L. D. Starr, J. Am. Chem. Soc., 81, 2674 (1959) (2 g, 9 mmol). Výsledná směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 16 hodin, ochlazena, nalita do vody (100 ml) a extrahována dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny. Odparek byl podroben chromatograflí na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž byla získána titulní sloučenina (1,74 g, 83 %) jako pevná látka.
*H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 7,42 (2H, m), 7,83 (1H, m), 8,00 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,42 (1H, d, J = 8 Hz), 8,51 (1H, m), 8,59 (1H, m).
-23 CZ 294097 B6
Popisný příklad 45
4-Amino-2-(pyrid-3-yloxy)pyridin (D45)
4-Nitro-2-(pyi'id-3-yloxy)pyrid-N-oxid (D44) (1 g, 4,3 mmol) v kyselině octové (75 ml) byl podroben reakci s práškovým železem (1,2 g, 21,4 mmol) při teplotě místnosti. Po 2 hodinách byla směs odpařena za sníženého tlaku a rozdělena mezi 2M vodný roztok NaOH (100 ml) a dichlormethan (4 x 100 ml). Spojené extrakty byly vysušeny a odpařeny na bílou kiystalickou pevnou látku (0,75 g, 93 %), která byla použita po dalším přečištění.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 4,25 (2H, široký), 6,17 (1H, d, J = 2 Hz), 6,33 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 7,26 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7,48 (1H, m, J = 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7 Hz), 8,42 (1H, m, J = 5 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2 Hz).
Popisný příklad 46
5-Nitro-l-(3-pyridylmethyl)indol (D46)
5-Nitroindol (0,49 g, 3 mmol) byl podroben reakci s natriumhydridem (0,198 g, 6,6 mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml). Po 15 minutách při teplotě místnosti byl přidán hydrochlorid 3-pikolylchloridu (0,49 g, 3 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 24 hodin a poté nalita do vody. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena, čímž byla získána titulní sloučenina (0,67 g, 88 %), teplota tání 131 až 134 °C.
Ή NMR (CDC13) δ: 5,40 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 3), 7,2 - 7,4 (4H, m), 8,09 (1H, dd, J = 8,2), 8,52 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 4), 8,61 (1H, d, J = 2).
MS(API) m/z = 254 (ΜΗ*).
Popisný příklad 47
5-Nitro-l-(4-pyridylmethyl)indol (D47)
Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle popisného příkladu 46 za použití hydrochloridu 4-pikolylchloridu. Výtěžnost 87 %, teplota tání 134 až 136 °C.
‘HNMR (CDC13 δ: 5,41 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 3), 6,93 (2H, d, J = 7), 7,23 (1H, d, J = 8), 7,30 (1H, d, J = 3), 8,10 (1H, dd, J = 8,2), 8,57 (2H, d, J = 7), 8,64 (1H, d, J = 2).
MS(API) m/z = 254 (MH*).
Popisný příklad 48
5-Amino-l-(3-pyridylmethyl)indol (D48)
K. míchané suspenzi nitroindolu (D46) (0,63 g, 2,5 mmol) a práškového železa (0,41 g, 7,2 mmol) v methanolu (20 ml) byl přidán roztok chloridu amonného (0,66 g, 12,4 mmol) ve vodě (13 ml). Směs byla poté zahřívána pod refluxem po dobu 12 hodin, poté přefiltrována za horka a odpařena. Odparek byl rozředěn vodou a extrahován dichlormethanem. Organické extrakty byly promyty roztokem chloridu sodného, vysušeny a odpařeny, čímž byla získána titulní sloučenina (0,40 g, 72 %) jako gumovitá látka.
-24CZ 294097 B6 ’Η NMR (CDC13) δ: 5,25 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 3), 6,63 (1H, dd, J = 8,2), 6,94 (1H, d, J = 2), 7,03 (1H, d, J = 8), 7,05 (1H, d, J = 3), 7,18 (1H, dd, J = 7,4), 7,29 (1H, d, J = 7), 8,52 (2H, široký s).
MS(API) m/z = 224 (MřT).
Popisný příklad 49
5-Amino-l-(4-pyridylmethyl)indol (D49)
Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle popisného příkladu 48 znitroindolu D47. Výtěžnost 87 %.
Ή NMR (CDC13) δ: 3,52 (2H, široký), 5,27 (2H, s), 6,41 (1H, d, J = 3), 6,63 (1H, dd, J - 8,2), 6,90 - 7,0 (4H, m), 7,05 (1H, d, J = 3), 8,50 (2H, d, J = 7).
MS(API) m/z = 224 (MíT).
Popisný příklad 50
5-Nitro-l-(3-pyridyl)indol (D50)
Směs 5-nitroindolu (0,49 g, 3 mmol), 3-brompyridinu (0,95 g, 6 mmol), bromidu měďného (60 mg, 0,42 mmol) a uhličitanu draselného (0,62 g, 4,5 mmol) v pyridinu (2 ml) a nitrobenzenu (0,6 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 4 hodin. Po ochlazení byla směs zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen a odpařen. Odparek byl podroben chromatografíi na silikagelu za eluce ethylacetátem, čímž byla získána titulní sloučenina (0,62 g, 86,5 %), teplota tání 164 až 165 °C.
Ή NMR (CDCI3) δ: 6,93 (1H, d, J = 3), 7,49 (1H, d, J = 3), 7,51 (1H, dd, J = 8), 7,57 (1H, dd, J = 7,5), 7,87 (1H, dm, J = 7), 8,18 (1H, dd, J = 8,2), 8,72 (1H, d, J = 5), 8,85 (1H, d, J = 2).
MS(API) m/z = 240 (MH+).
Popisný příklad 51
5-Nitro-l-(4-pyridyl)indol (D51)
Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle popisného příkladu 50 za použití 4-brompyridinu. Výtěžek 0,42 g (59 %).
’H NMR (CDCI3) δ: 7,09 (1H, d, J = 3), 7,79 (1H, d, J = 6), 7,94 (1H, d, J = 8), 8,09 (1H, d, J = 3), 8,13 (1H, dd, J = 8,2), 8,69 (1H, d, J = 2), 8,80 (2H, široký).
MS(API) m/z = 240 (MlT).
-25 CZ 294097 B6
Popisný příklad 52
5-Amino-l-(3-pyridyl)indol (D52)
Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle popisného příkladu 48 z nitroindolu (D50). Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce ethylacetátem, čímž byla získána titulní sloučenina (0,34 g, 63 %) jako gumovitá látka.
'H NMR (CDC13) δ: 3,59 (2H, široký), 6,55 (1H, d, J = 3), 6,71 (1H, dd, J = 8,2), 6,98 (1H, d, J = 2), 7,25 (1H, d, J = 3), 7,37 (1H, d, J = 8), 7,64 (1H, dd, J = 7,5), 7,82 (1H, dm, J = 7), 8,58 (1H, d, J = 5), 8,81 (1H, d, J = 2).
MS(API) m/z = 210 (ΜΗ*).
Popisný příklad 53
5-Amino-l-(4-pyridyl)indol (D53)
Směs nitroindolu (D51, 0,41 g, 1,8 mmol), chloridu cínatého (1,7 g, 8,8 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml) v ethanolu (10 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 70 min. Směs byla odpařena a odparek byl rozpuštěn ve vodě, zalkalizován zředěným roztokem hydroxidu sodného a extrahován dichlormethanem. Extrakt byl vysušen a odpařen, čímž byla získána titulní sloučenina (0,36 g, 96 %).
’H NMR (CDC13) δ: 3,62 (2H, široký), 6,56 (1H, d, J= 3), 6,72 (1H, dd, J = 8,2), 6,95 (1H, d, J = 2), 7,32 (1H, d, J = 3), 7,41 (2H, d, J = 6), 7,54 (1H, d, J = 8), 8,68 (2H, d, J = 6).
MS(API) m/z = 210 (Mřf).
Popisný příklad 54
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-(3-ethoxykarbonylfenylkarbamoyl)indolin (D54)
Sloučenina byla připravena s 74% výtěžností přípravou močoviny, reakcí mezi 3-aminobenzoátem a 5-methylthio-6-trifluormethylindolem (D7) za použití karbonyldiimidazolu jako spojovacího prostředku.
Popisný příklad 55
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-(3-karboxyfenylkarbamoyl)indolin (D55)
Sloučenina byla připravena s 86% výtěžností zásaditou hydrolýzou odpovídajícího esteru D54.
Ή NMR (CDC13) δ: 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,40 - 7,50 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,85 (1H, d), 8,25 (2H, m), 8,80 (1H, s).
-26CZ 294097 B6
Popisný příklad 56
Hydrobromidová sůl 4-(3-nitrofenyl)-2-(3-pyridyl)thiazolu
Směs 2-brom-3'-nitroacetofenonu (5 g, 20 mmol) a thionikotinamidu (2,76 g, 20 mmol) v ethanolu (25 ml) byla zahřívaná k refluxu po dobu 1 hodiny, během které docházelo k rozsáhlému srážení. Filtrace a vysušeny poskytly produkt jako žlutou pevnou látku (6,7 g, 92 %).
Ή NMR (DMSO) δ: 7,80 (1H, t), 7,95 (1H, m), 8,25 (1H, dd), 8,55 (1H, d), 8,70 (1H, s), 8,90 (3H, m), 9,45 (1H, d).
Popisný příklad 57
4-(3-Aminofenyl)-2-(3-pyridyl)thiazol
Suspenze hydrobromidu 4-(3-nitrofenyl)-2-(3-pyridyl)thiazolu (3,6 g, 10 mmol) v ethanolu (150 ml) byla zpracována s roztokem chloridu cínatého (3,7 g, 30 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (12 ml). Směs byla zahřívána na 50 °C po dobu 16 h. Další část chloridu cínatého (2,9 g, 15 mmol) byla přidána k reakční směsi a směs byla zahřívána na 50 °C po další 4 hodiny před tím, než byla odpařena do sucha. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a 1M vodný roztok hydroxidu sodného. Ethylacetátový extrakt byl vysušen (Na2SO4) a přefiltrován přes silikagelové lóže. Odpaření poskytlo titulní sloučeniny jako žlutou pevnou látku (2,15 g, 85 %).
’H NMR (CDC13) δ: 3,80 (2H, bs), 6,70 (1H, dd), 7,20 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,50 (1H, s), 8,30 (1H, dt), 8,65 (1H, dd), 9,25 (1H, d).
Popisný příklad 58
4-(4-Nitrofenyl)-2-(4-pyridyl)thiazol
Sloučenina byla připravena stejným způsobem, jako hydrobromidová sůl 4-(3-nitrofenyl)-2-(3pyridyl)thiazolu a uvolněna na volnou bázi pomocí 5M NaOH, přičemž byl získán produkt jako hnědá pevná látka (4 g, 69 %).
'HNMR (CDCI3) δ: 8,8 (2H, d), 8,35 (2H, d), 8,15 (2H, d), 7,9 (2H, d), 7,8 (1H, s).
Popisný příklad 59
4-Fluor-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbonylazid (D59)
3-Brom-4-fluorbenzotrifluorid byl kondenzován s kyselinou 3-pyridylboritou za použití Suzukiho postupu. Hydrolýza produktu za použití koncentrované kyseliny sírové a chlorsulfonové byla následována esterifikací v methanolu a koncentrované kyselině sírové, přičemž se dal 4-fluor-3-(pyrid-3-yl)benzoát. Reakce s hydrazinhydrátem poskytla hydrazin, který byl diazotován pomocí dusitanu sodného a alkalizován pomocí uhličitanu draselného za vzniku titulní sloučeniny.
'HNMR (250 MHz) δ: 8,82 (široký, 1H), 8,67 (široký, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,30 (m, 1H).
-27CZ 294097 B6
Popisný příklad 60
3-Fluor-5-(pyrimidin-5-yl)fenylkarbonyIazid (D60)
3-Brom-5-fluorbenzotrifluorid byl lithiován n-butyllithiem a podroben reakci s triizopropylborátem za vzniku kyseliny 3-fluor-5-trifluormethylfenylborité. Ta byla sloučenina s 5-brompyrimidinem za použití Suzukiho postupu, čímž byl získán 3-fluor-5-(pyrimidin-5-yl)benzotrifluorid. Hydrolýza koncentrovanou kyselinou sírovou a kyselinou chlorsulfonovou vedla ke kyselině 3-fluor-5-(pyrimidin-5-yl)benzoové. Ta byla přeměněna na methylester reakcí s methanolem a koncentrovanou kyselinou sírovou a na hydrazid reakcí s hydrazinhydrátem. Diazotace a reakce s uhličitanem draselným vedla k titulní sloučenině.
'H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,57 (1H, dt, J = 1,8), 7,83 (1H, m), 8,06 (1H, t, J = 1), 8,99 (2H, s), 9,29 (1H, s).
Popisný příklad 61
4-Chlor-3-(4-methyl-3-pyridyl)nitrobenzen (D61)
Titulní sloučenina byla připravena Suzukiho kondenzací 3—brom—4-chlornitrobenzenu a 4methyl-3-pyridylborité kyseliny. Byla získána sloučenina (D61) (0,2 g, 33 %).
Popisný příklad 62
4-Chlor-3-(4-methyl-3-pyridyl)anilin (D62)
Titulní sloučenina byla připravena redukcí nitrosloučeniny (D61) chloridem cínatým. Tak byla získána sloučenina (D62) (0,105 g, 95 %).
Popisný příklad 63
2.3- Dihydro-5-nitro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran (D63)
2.3- Dihydro-7-jod-5-nitrobenzofuran (0,76 g, 0,0026 mol) a kyselina 3-pyridylboritá (0,32 g, 0,0026 mol) v 50% vodném 1,2-dimethoxyethanu (50 ml) byly podrobeny reakci pod argonem s uhličitanem sodným (1,17 g, 0,0011 mol) a tetrakis(trifenylfosfin) palladiem (0) (0,06 g, 0,000052 mol) a zahřívány pod refluxem po dobu 18 hodin. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu místnosti, byla zředěna deionizovanou vodou, extrahována ethylacetátem, vysušena (Na2SO4) a odpařena za vakua. Odparek byl přečištěn velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu při eluování 30% ethylacetátem v petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C), čímž byla získána titulní sloučenina (0,19 g, 30 %) jako žlutá pevná látka.
*H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,40 (2H, t, J = 9), 4,83 (2H, t, J = 9), 7,40 (1H, q, J = 3,5), 8,02 (1H, dt, J = 1,9), 8,12 (1H, m), 8,30 (1H, d, J = 3), 8,62 (1H, dd, J - 1,5), 8,98 (1H, d, J = 1).
Popisný příklad 64
5-Amino-2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran (D64)
2,3-Dihydro-5-nitro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran (D63) (0,19 g, 0,00079 mol) v ethanolu (20 ml) byl podroben reakci s roztokem chloridu cínatého (0,75 g, 0,0040 mol) v konc. kyselině
-28CZ 294097 B6 chlorovodíkové (1 ml) a zahříván na 50 °C po dobu 2 hodin. K reakční směsi byl přidán další chlorid cínatý (0,38 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (0,5 ml) a směs byla zahřívána při 50 °C po dobu půl hodiny a míchána při teplotě místnosti po 18 hodin. Byla přidána deionizovaná voda (5 ml) a směs byla zalkalizována 10% roztokem hydroxidu sodného, extrahována ethylacetátem, vysušena (Na2SO4) a odpařena za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina (0,13 g, 82 %) jako tmavý olej.
’H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,20 (2H, t, J = 9), 3,43 - 3,70 (2H, široký s), 4,57 (2H, t, J = 9), 6,63 (2H, s), 7,32 (1H, m), 8,01 (1H, dt, J = 1,5), 8,51 (1H, dd, J = 1,5), 8,89 (1H, t, J = 1).
Popisný příklad 65
Fenyl-[N-/2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran-5-yl/karbamát] (D65)
5-Amino-2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran (D64) (0,13 g, 0,00062 mol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml) a ochlazen na 0 °C pod argonem. K reakční směsi byl přidán triethylamin (0,09 ml, 0,00068 mol), poté po kapkách fenylchlorformiát (0,08 ml, 0,00065 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs byla promyta deionizovanou vodou, vysušena (Na2SO4) a odpařena za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina (0,20 g, 97 %) jako krémová pevná látka.
*HNMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,38 (2H, t, J = 9), 4,64 (2H, t, J = 9), 7,05 - 7,58 (9H, m), 8,06 (1H, dt, J = 1,5), 8,57 (1H, dd, J = 1,5), 8,95 (1H, d, J - 1).
Popisný příklad 66
Fenyl-[N-{3-fluor-5-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamát] (D66)
3- Fluor-5-(pyrid-3-yl)anilin (1,05 g, 0,0050 mol) v suchém dichlormethanu byl podroben reakci pod argonem s triethylaminem (1,12 ml, 0,0080 mol), načež byl přikapán fenylchlorformiát (0,97 ml, 0,0077 mol) a míchán při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs byla promyta (2 x) deionizovanou vodou, vysušena (Na2SO4) a odpařena za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina (1,1 g, 71 %)jako bělavá pevná látka.
'HNMR (200 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 7,20 - 7,49 (3H, m), 7,49 - 7,59 (5H, m), 7,63 (1H, d), 8,07 (1H, dt), 8,63 (1H, d), 8,87 (1H, s), 10,61 (1H, s).
Popisný příklad 67
Fenyl-[N-/4-chlor-3-(pyrid-3-yl)feny 1/karbamát] (D67)
4- Chlor-3-(pyrid-3-yl)anilin (0,08 g, 0,00039 mol) v izopropylalkoholu (8 ml) byl ochlazen na -40 °C a podroben pod argonem reakci s triethylaminem (0,06 ml, 0,00043 mol), a následujícím přidáním chlorformiátu (0,051 ml, 0,00041 mol) po kapkách. Reakční směs byla míchána při -40 °C půl hodiny a ponechána ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt vodou, vysušen (Na2SO4) a odpařen za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina (0,12 g, 95 %) jako oranžová pevná látka.
*H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,05 - 7,56 (10H, m), 7,82 (1H, dt), 8,64 (1H, dd), 8,71 (1H, d).
-29CZ 294097 B6
Popisný příklad 68
Fenyl-[N-/5-methyl-l ,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl/karbamát] (D68)
Titulní sloučenina (0,23 g, 97 %) byla připravena užitím způsobu uvedeného u D67.
‘H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 2,65 (3H, s), 7,08 (1H, s), 7,16 - 7,53 (6H, m), 7,66 - 7,87 (2H, m), 8,06 (lH,t).
Popisný příklad 69
Fenyl-[N-/4-methyl-3-(4-methylpyrid-3-yl)fenyl/karbamát] (D69)
Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle popisného příkladu 67 z odpovídajícího anilinu. Byl získán olej (2,1 g, 97 %).
Ή NMR (CDC13) δ: 2,0 (3H, s), 2,15 (3H, s), 7,08 - 7,45 (10H, m), 8,30 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 8 Hz).
Příklad 1 l-[(3-Pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
3—(3—Pyridyl)anilin (0,27 g, 1,6 mmol) v dichlormethanu (5 ml) byl přikapán během 5 minut do roztoku 1,1-karbonyldiimidazolu (0,28 g, 1,75 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Po 2 hodinách byla směs odpařena do sucha a odparek byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (20 ml). 5-Methoxy-6-trifluormethylindolin (0,35 g, 1,6 mmol) byl přidán k reakční směsi a směs byla zahřívána na 100 °C po dobu 1 hodiny. Byla přidána voda (30 ml) a směs byla ponechána v ledničce po dobu 1 hodiny. Filtrací a vysušením byla získána hnědá pevná látka (0,59 g). Chromatografie na silikagelu, eluování s gradientem 0 až 3 % methanolu v dichlormethanu poskytly titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,56 g, 85 %), teplota tání 193 až 194 °C.
'H NMR (d6-DMSO): 3,25 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,50 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,05 (1H, dm), 8,15 (1H, s), 8,60 (1H, dm), 8,70 (1H, s), 8,85 (1H, s).
Mesylátová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu.
Obdobným způsobem byly připraveny:
Příklad 2 l-[(4-Pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 25 %.
‘H NMR (de-DMSO): 2,52 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,50 (3H, m), 7,70 (3H, m), 8,02 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,70 (2H, dd), 8,80 (1H, s).
-30CZ 294097 B6
Příklad 3 l-[(3-Pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluonnethylindolin
Výtěžnost = 42 %, teplota tání 208 až 210 °C.
*H NMR (dft-DMSO): 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,40 (3H, m), 7,50 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,10 (1H, dm), 8,20 (1H, s), 8,60 (1H, m), 8,80 (1H, s), 8,90 (1H, m).
Mesylátová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu.
Příklad 4 l-[(3-Pyridyl)-4-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 85 %, teplota tání >230 °C.
’H NMR (dfi-DMSO): 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,70 (4H, m), 8,05 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,70 (1H, s), 8,90 (1H, m).
Příklad 5 l-[(4-Pyridyl)-4-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 5 %, teplota tání >210 °C.
’H NMR (dé-DMSO): 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,70 (2H, d), 7,75 (4H, m), 8,15 (1H, s), 8,60 (2H, d), 8,85 (1H, s).
Příklad 6 l-[(2-Pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 40 %, teplota tání 220 až 225 °C.
*H NMR (dé-DMSO): 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,70 (2H, m), 7,90 (2H, m), 8,15 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,65 (1H, m), 8,70 (1H, s).
Příklad 7 .
l-[4-Methyl-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 26 %, teplota tání 211 až 212 °C.
’H NMR (dó-DMSO): 2,2 (3H, s), 3,28 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,11 (2H, t), 6,44 (1H, s), 6,85 (1H, s), 7,18 - 7,45 (4H, m), 7,59 - 7,72 (1H, m), 8,22 (1H, s), 8,49 - 8,69 (2H, m).
Mesylátová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu.
-31 CZ 294097 B6
Příklad 8 l-[3-Fluor-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluonnethylindolin
Výtěžnost = 26 %, teplota tání 220 až 223 °C.
’H NMR (d6-DMSO): 3,29 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,21 (2H, t), 7,23 (1H, s), 7,30 (1H, t), 7,54 (2H,m), 7,65 (1H, dt), 7,76 (1H, s), 8,09 (1H, dt), 8,15 (1H, s), 8,62 (1H, dd), 8,78-9,00 (2H, m).
Mesylátová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu. Teplota tání 198 až 199 °C.
Příklad 9 l-[2-Fluor-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 10 %, teplota tání 233 °C (rozklad).
Ή NMR (d6-DMSO): 3,20 (2H, t), 3,82 (3H, s), 3,94 (2H, t), 7,13 - 7,28 (2H, m), 7,38 - 7,58 (3H, m), 7,87 (1H, dt), 7,98 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,55 (1H, dd), 8,64 (1H, d).
Příklad 10 l-(5-Fenylpyrid-3-ylkarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Směs l-(5-brompyrid-3-ylkarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dl4, 208 mg, 0,5 mmol), kyseliny fenylborité (300 mg, 2,4 mmol), uhličitanu sodného (0,32 g, 3 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) (30 mg) v systému dimethoxyethan (5 ml) - voda (1 ml) byla zahřívána k refluxu pod argonem po dobu 10 hodin. Ochlazená reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a polonasycený roztok chloridu sodného. Organický extrakt byl vysušen a odpařen, čímž byla získána hnědá pevná látka (0,14 g). Chromatografíe na silikagelu za eluování gradientem 0 až 5 % methanolu v ethylacetátu poskytla titulní sloučeninu jako bílou krystalickou pevnou látku (100 mg, 48 %), teplota tání 162 až 164 °C.
‘HNMR (d6-DMSO): 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (3H, t), 7,20 (1H, s), 7,50 (3H, m), 7,70 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,30 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,75 (1H, m), 8,85 (1H, s).
Mesylátová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu.
Obdobným způsobem byly připraveny sloučeniny z následujících příkladů:
Příklad 11
-(5-F eny Ipy rid-3-y lkarbamoy l)-5-methy lth io-6-trifluormethy 1 indo 1 in
Výtěžnost = 73 %, teplota tání 208 až 214 °C.
'H NMR (dé-DMSO): 2,50 (2H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,50 (3H, m), 7,70 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, m), 8,60 (1H, m), 8,75 (1H, m), 8,95 (1H, s).
-32CZ 294097 B6
Příklad 12 l-[5-(3-Pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 29 %, teplota tání 113 až 114 °C.
'H NMR (d6-DMSO): 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,55 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, m), 8,60 (1H), 8,65 (1H, dd), 8,80 (1H, d), 8,95 (2H, m).
Mesylátová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu.
Příklad 13 l-[5-(4-TriflLiormethylfenyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 48 %, teplota tání 199 až 202 °C.
'H NMR (d6-DMSO): 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,89 (4H, m), 8,10 (1H, s), 8,35 (1H, m), 8,60 (1H, d), 8,80 (1H, d), 8,95 (1H, s).
Příklad 14 l-[5-(4-MethyIfenyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 57 %, teplota tání 190 až 191 °C.
*H NMR (d6-DMSO): 2,35 (3H, s), 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,30 (2H, s), 7,60 (2H, d), 8,15 (1H, s), 8,25 (1H, m), 8,55 (1H, d), 8,75 (1H, d), 8,85 (1H, s).
Příklad 15 l-[5-(2-Thienyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 53 %, teplota tání 193 až 208 °C.
'H NMR (d6-DMSO): 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (2H, m), 7,65 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,25 (1H, t), 8,60 (1H, d), 8,75 (1H, d), 8,90 (1H, s).
Mesylátová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu.
Příklad 16 l-[5-(3-Thienyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 30 %, teplota tání 165 až 167 °C.
’H NMR (d6-DMSO): 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,60 (1H, dd), 7,75 (1H, m), 8,0 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, t), 8,65 (1H, d), 8,70 (1H, d), 8,90 (1H, s).
- CZ 294097 B6
Příklad 17 l-[5-(2-Pyrrolyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 20 %, teplota tání 218 až 219 °C.
’H NMR (d6-DMSO): 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,20 (1H, m), 6,55 (1H, m), 6,90 (1H, m), 7,20 (1H, s), 8,15 (2H, m), 8,50 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,80 (1H, s).
Příklad 18 l-[5-(4-Pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Výtěžnost = 71 %, teplota tání 230 až 234 °C.
’H NMR (de-DMSO): 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,75 (2H, m), 8,15 (1H, s), 8,40 (1H, t), 8,65 (1H, d), 8,70 (2H, m), 8,85 (1H, d).
Příklad 19 l-[2-(3-Pyridyl)thiazol-4-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Roztok acylazidu (D15) (370 mg, 1,6 mmol) v toluenu (5 ml) byl zahříván krefluxu po dobu 0,25 h. Po ochlazení na teplotu místnosti byl přidán k roztoku 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (0,35 g, 1,6 mmol) v dichlormethanu (10 ml) roztok izokyanátu. Filtrace a vysušení poskytly titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (100 mg, 15 %), teplota tání >200 °C.
'H NMR: 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,55 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, dt), 8,65 (1H, dd), 9,15 (1H, m), 9,85 (1H, s).
Příklad 20 l-[2-(2-Pyridyl)thien-5-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Sloučenina byla připravena zodpovídajícího acylazidu (D16) za použití stejného způsobu jako v příkladu 19, což vedlo k titulní sloučenině jako světle žluté pevné látce (0,45 g, 73 %), teplota tání 205 až 215 °C.
'H NMR (d6-DMSO): 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,80 (1H, d), 7,15 (1H, m), 7,25 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,75 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,45 (1H, m), 9,95 (1H, s).
Příklad 21 l-[3-Fluor-5-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Směs l-(3-fluor-5-jodfenylkarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (D17, 0,31 g, 0,65 mmol), kyseliny 4-methyl-3-pyridylborité (88 mg, 0,65 mmol) tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) (23 mg, 0,02 mmol) a uhličitanu sodného (0,31 g, 3,0 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (20 ml) a vodě (2 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 24 hodin, poté ochlazena a nalita do vody. Vodná směs byla extrahována dichlormethanem/methanolem a organický extrakt byl promyt roztokem chloridu sodného, vysušen a odpařen. Odparek byl podroben chromatografíí na
-34CZ 294097 B6 silikagelu, při eluování 2 až 3% methanolem v dichlormethanu, čímž byla získána titulní sloučenina, která byla rekrystalizována ze systému dichlormethan/benzín (80 mg, 28 %), teplota tání 191 až 195 °C.
’H NMR (d6-DMSO): 2,32 (3H, s), 3,28 (2H, t, J = 8), 3,85 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 8), 6,94 (1H, d, J = 8), 7,22 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 6), 7,42 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 12), 8,12 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 6), 8,82 (1H, s).
MS (API): nalezeno m/z = 446 (MFF), C23IL9N3O2F4 odpovídá M+l = 446.
Příklad 22
1-(5-(2,6-difluorfenyl)-3-pyridylkarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Roztok 5-(2,6-difluorfenyl)nikotinoylazidu (D20, 0,46 g, 1,8 mmol) v toluenu (10 ml) byl zahříván pod refluxem po dobu 2 hodin. Po ochlazení byl přidán roztok 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli, 0,40 g, 1,8 mmol) v dichlorethanu (10 ml) a směs byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Sraženina byla odfiltrována a promyta benzínem. Surový produkt byl rekrystalizován ze systému dichlormethan/benzín, čímž byla získána titulní sloučenina (0,66 g, 82 %). Teplota tání 217 až 219 °C.
*H NMR (d6-DMSO): 3,29 (2H, t, J = 8), 3,84 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 8), 7,22 (1H, s), 7,29 (2H, t, J = 7), 7,56 (1H, kvintet, J= 7), 8,11 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,93 (1H, s).
MS (API): m/z = 450 (MlT), C22H16N3O2F5 odpovídá M+l = 450.
Nalezeno: C, 54,84; H, 3,69; N, 8,64 %, pro C22H16N3O2F5 vypočteno: C, 58,80; H, 3,59; N, 9,35 %.
Příklad 23
6-Chlor-5-methyl-l-[4-methyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]indolin
4-Methyl-3-(pyrid-3-yl)anilin (0,30 g, 0,0016 mol) v suchém dichlormethanu (20 ml) byl přidán pod argonem k l,l'-karbonyldiimidazolu v suchém dichlormethanu (10 ml) (0,30 g, 0,0018 mol) a míchán při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a odparek byl rozpuštěn v suchém dimethylformamidu (30 ml). Byl přidán 6-chlor-5methylindolin (viz WO 95/01976) (0,27 g, 0,0016 mol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) a směs byla zahřívána na 100 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo odpařeno za vakua a odparek byl zředěn deionizovanou vodou (15 ml), extrahován dichlormethanem (2 x 20 ml), vysušen (Na2SO4) a odpařen za vakua. Odparek byl přečištěn velmi rychlou chromatografíí na silikagelu za eluování 3% methanolem v dichlormethanu a výsledná pevná látka byla rekrystalizována ze systému ethylacetát/methanol/petrolether (teplota varu 60 až 80 °C), čímž byla získána titulní sloučenina jako krémová pevná látka (0,31 g, 57 %) (teplota tání 202 až 203 °C).
’H NMR (270 MHz, d6-DMSO) δ: 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 7), 4,13 (2H, t, J = 7), 7,14 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 7), 7,42 - 7,61 (3H, m), 7,81 (1H, dt, J - 3,7), 7,89 (1H, s), 8,49 - 8,69 (3H, m).
MS (El): m/z = 377 (M+).
-35 CZ 294097 B6
Mesylátová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu.
Příklad 24 l-[4-Methyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-thiomethyl-6-trifluormethylindolin
4-Methyl-3-(pyrid-3-yl)anilin (0,35 g, 0,0019 mol) v suchém dichlormethanu (20 ml) byl přidán pod argonem k l,l'-karbonyldiimidazolu (0,34 g, 0,0021 mol) v suchém dichlormethanu (10 ml) a míchán při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a odparek byl rozpuštěn v suchém dimethylformamidu (10 ml). Byl přidán 5-thiomethyl-6trifluormethylindolin (D7) (0,44 g, 0,0019 mol) v suchém dimethylformamidu (5 ml) a směs byla zahřívána 100 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua a odparek byl zředěn deionizovanou vodou (15 ml), extrahován dichlormethanem (2 x 20 ml), vysušen (Na2SO4) a odpařen za vakua. Odparek byl přečištěn velmi rychlou chromatografií na silikagelu za eluování 3% methanolem v dichlormethanu a výsledná pevná látka byla rekrystalizována ze systému ethylacetát/petrolether (teplota varu 60 až 80 °C), čímž byla získána titulní sloučenina (0,11 g, 13 %) jako krémová pevná látka, teplota tání 221 až 223 °C.
*H NMR (200 MHz, d6-DMSO) δ: 2,20 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 8), 4,20 (2H, t, J = 8), 7,26 (1H, d, J = 9), 7,41 - 7,61 (4H, m), 7,81 (1H, dt, J = 3,9), 8,20 (1H, s), 8,51-8,63 (2H, m), 8,69 (1H, s).
MS (Cl): m/z = 444 (MH1).
Příklad 25
Hydrochlorid l-[3-fluor-5-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-thiomethyl-6-trifluormethylindolinu
FenyI-N-[3-fluor-5-(pyrid-3-yl)fenyl]karbamát (D66) (0,55 g, 0,0018 mol) v suchém dichlormethanu (30 ml) byl podroben reakci pod argonem s hydrochloridem 5-thiomethyl-6-trifluormethylindolinu (D7) (0,49 g, 0,0018 mol) a triethylaminem (0,5 ml, 0,0036 mol) a zahříván na 100 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo odpařeno za vakua. Odparek byl přečištěn velmi rychlou chromatografií na silikagelu za eluování 3% methanolem v dichlormethanu a výsledná pevná látka byla rekrystalizována ze systému ethylacetát/petrolether (teplota varu 60 až 80 °C), čímž byla získána titulní sloučenina (0,39 g, 49 %) jako bělavá pevná látka, teplota tání 202 až 203 °C.
’H NMR (250 MHz, d6-DMSO) δ: 2,52 (3H, s), 3,32 (2h, t, J = 8), 4,22 (2H, t, J = 8), 7,30 (1H, d, J = 8), 7,45 - 7,58 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 11), 7,78 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8), 8,23 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 6), 8,87 - 9,01 (2H, m).
MS (proud elektronů): m/z - 448 (MFT).
Příklad 26 l-[4-Chlor-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Fenyl-[N-/4-chlor-3-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamát] (D67) (0,12 g, 0,00037 mol) v suchém dimethylformamidu (6 ml) byl podroben reakci pod argonem s 5-methoxy-6-trifluormethylindolinem (Dli) (0,08 g, 0,00037 mol) a zahříván na 120 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na
-36CZ 294097 B6 teplotu místnosti bylo rozpouštědlo odpařeno za vakua. Odparek byl rozdělen mezi IN vodný roztok hydroxidu sodného a dichlormethan. Organická vrstva byla vysušena (Na2SO4) a odpařena za vakua. Odparek byl triturován diethyletherem, přefiltrován a odpařen za vakua při 60 °C, čímž byla získána titulní sloučenina (0,06 g, 36 %) jako šedozelená pevná látka, teplota tání 210 až 213 °C.
Ή NMR (200 MHz CDC13) δ: 3,30 (2H, t, J = 9), 3,87 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 9), 6,56 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,29 - 7,58 (4H, m), 7,81 (1H, d, J = 8), 8,21 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 5), 8,69 (1H, d, J = 3).
MS (El): m/z = 447 (M+).
Příklad 27
5-Methoxy-l-[5-methyl-(l,2-4-oxadiazol-3-yl)fenylkarbamoyl]-6-trifluormethylindolin (E27)
Fenyl-[N-/5-methyI-(l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl/karbamát] (D68) (0,23 g, 0,00078 mol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) byl podroben reakci pod argonem s 5-methoxy-6-trifluormethylindolinem (Dli) (0,17 g, 0,00078 mol) a zahříván na 120 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua. Odparek byl rozdělen mezi vodu a dichlormethan a organická vrstva byla vysušena (Na2SO4) a odpařena za vakua. Odparek byl přečištěn velmi rychlou chromatograflí na sloupci silikagelu za eluování 5% methanolem v dichlormethanu. Výsledná pevná látka byla rekrystalizována ze systému ethylacetát/petrolether (teplota varu 60 až 80 °C), čímž byla získána titulní sloučenina (0,11 g, 34 %) jako béžová pevná látka, teplota tání 203 až 204 °C.
*H NMR (250 MHz d6-DMSO) δ: 2,68 (3H, s), 3,30 (2H, t, J = 8), 3,85 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 8), 7,21 (1H, s), 7,49 (1H, t, J = 7), 7,66 (1H, d, J = 7), 7,81 (1H, d, J = 7), 8,16 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,82 (1H, s).
MS (proud elektronů): m/z = 419 (MH+).
Příklad 28 l-[4-Methyl-3-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (E28)
Fenyl-[N-/4-methyl-3-(4-methylpyrid-3-yl)fenyl/karbamát] (D69) (0,5 g, 0,0016 mol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) byl podroben reakci s 5-methoxy-6-trifluormethylindolinem (Dli) (0,34 g, 0,0016 mol) argonem a směs byla zahřívána na 100 °C po dobu 6 hodin. Směs byla ponechána ochladnout a byla odpařena dosucha za vakua. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu a roztok byl promyt 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (2x20 ml) a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (30 ml). Organická fáze byla poté vysušena (Na2SO4), přefiltrována a odpařena dosucha. Odparek byl přečištěn velmi rychlou chromatograflí na silikagelu za eluování 1% methanolem v dichlormethanu. Triturace výsledného zbytku diethyletherem poskytla titulní sloučeninu (E28) (0,326 g, 47 %), teplota tání 138 až 140 °C.
’H NMR (CDC13) δ: 2,00 (3H, s), 2,13 (3H, s), 3,25 (2H, t, J = 8 Hz), 3,82 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 8 Hz), 6,62 (1H, s), 6,81 (1H, s), 7,11 - 7,29 (3H, m), 7,39 - 7,45 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 6 Hz).
MS zjištěné = 442 (ΜΙ-f), C24H22N3O2F3H+ odpovídá 442.
-37CZ 294097 B6
Příklad 29 l-[5-Brom-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (E29)
Titulní sloučenina byla připravena zfenyl-[N-/3-brom-5-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamátu] (D21) a 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dl 1) za použití způsobu podle příkladu 28.
Ή NMR (250 MHz CDC13) δ: 8,74 (1H, s, Ar), 8,54 (dd, 1H, Ar), 8,19 (s, 1H, Ar), 7,88 (d, 1H, Ar), 7,74 (s, 1H, Ar), 7,6 (s, 1H, Ar), 7,32 - 7,44 (m, 2H, Ar), 6,82 (široký s, 1H, Ar), 4,15 (t, 2H, indolin), 3,85 (s, 3H, Me), 3,25 (t, 2H, indolin).
Příklad 30 l-[4-terc-Butyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (E30)
Titulní sloučenina (0,055 g, 23 %) byla připravena z fenyl-[N-/4-terc-butyl-3-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamátu] (D22) (0,18 g, 0,00052 mol) a 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli) za použití způsobu podle příkladu 28.
*H NMR (200 MHz CDC13) δ: 1,25 (9H, s), 3,27 (2H, t, J = 11), 3,85 (3H, s), 4,09 (2H, t, J = 11), 6,43 (1H, s), 6,85 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 1), 7,18-7,35 (1H, m), 7,39 - 7,69 (3H, m), 8,20 (1H, s), 8,42 - 8,69 (2H, m).
MS (elektronový proud) m/z = 470 (MH1-).
Příklad 31 l-[4-Methoxy-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (E31)
Titulní sloučenina (0,21 g, 32 %) byla připravena z fenyl-[N-/4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamátu] (D23) (0,48 g, 0,0015 mol) a 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli) za použití způsobu podle příkladu 28.
’H NMR (200 MHz d6-DMSO) δ: 3,26 (2H, t, J = 9), 3,76 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 9), 7,10 (1H, d, J = 7), 7,19 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J = 1,5), 7,54 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 3), 7,87 (1H, dt, J = 1,5), 8,10 (1H, s), 8,47 - 8,55 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 3).
MS (elektronový proud) m/z = 444 (MlT).
Mesylátová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu.
Příklad 32 l-[5-Fluor-4-methoxy-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (E32)
Titulní sloučenina (0,34 g, 53 %) byla připravena z fenyl-[N-/5-fluor-4-methoxy-3-(pyrid-3yl)fenyl/karbamátu] (D24) (0,48 g, 0,0014 mol) a 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli) za použití způsobu podle příkladu 28.
-38CZ 294097 B6 ’Η NMR (200 MHz dó-DMSO) δ: 3,38 (2H, t, J= 8), 3,68 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 8), 7,21 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J = 5,9), 7,66 (1H, dd, J = 3,20), 7,91 (1H, dt, J = 1,8), 8,12 (1H, s), 8,61 (1H, dd, J = 3,5), 8,70 (1H, d, J = 3), 8,75 (1H, s).
MS (elektronový proud) m/z = 462 (MFT).
Příklad 33 l-[3-Brom-A-methyl-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (E33)
Směs l-(3,5-dibrom-4-methylfenylkarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (D25, 0,51 g, 1 mmol), kyseliny 3-pyridylborité (0,12 g, 1 mmol), tetrakis(trifenylfosfin) palladia (0) (35 mg, 0,03 mmol) a uhličitanu sodného (0,41 g, 4 mmol) v dimethoxyethanu (30 ml) a vodě (3 ml) byla zahřívána pod refluxem pod argonem po dobu 18 hodin. Směs byla ochlazena a nalita do vody. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu, eluován ethylacetátem a poté byl eluovaný materiál triturován etherem, aby se dostala titulní sloučenina (0,14 g, 28 %), teplota tání 216 až 218 °C.
’H NMR (d6-DMSO) δ: 2,20 (3H, s), 3,25 (2H, t, J = 8), 3,84 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 8), 7,20 (1H, s), 7,50 (1H, s + 1H, m), 7,82 (1H, d, J = 7), 8,03 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 4), 8,71 (1H, s).
MS (API) m/z 506 (ΜΗζ 79Br), 508 (MFf, s,Br).
Příklad 34 l-[3-(4-Izochinolyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 23 z 4-(3-aminofenyl)izochinolinu (0,41 g, 1,9 mmol), l,l'-karbonyldiimidazolu (0,33 g, 2 mmol) a 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli) (0,41 g, 1,9mmol). Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu a eluován 5% methanolem v dichlormethanu a eluovaný materiál byl rekrystalizován z dichlormethanu. Tak se dostala titulní sloučenina (0,22 g, 25 %), teplota tání 211 až 215 °C.
*H NMR (d5-DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8), 3,85 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 8), 7,20 (1H, d, J - 7), 7,22 (1H, s), 7,50 (1H, t, J = 8), 7,76 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,82 (1H, t, J = 7), 7,93 (1H, d, J = 8), 8,1 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8), 8,47 (1H, s), 8,73 (1H, s), 9,38 (1H, s).
Nalezeno: C, 67,01; H, 4,51; N, 9,03 %, pro C26H20N3O2F3 vypočteno: C, 67,38; H, 4,35; N, 9,07 %.
MS (API) 464 (MH+).
Mesylátová sůl může být připravena reakcí s kyselinou methansulfonovou v acetonu.
Příklad 35 l-[5-(4-Methyl-3-pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (E35) l-[5-Brom-(3-pyridylkarbamoyl)]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (D26) (0,3 g, 0,7 mmol) a kyselina 4-methyl-3-pyridylboritá (0,12 g, 0,9 mmol) byly zahřívány pod refluxem
-39CZ 294097 B6 v dimethoxyethanu (80 ml) a vodě (10 ml) s uhličitanem sodným (0,15 g, 1,4 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín) palladiem (0) (0,1 g, 12 % mol.) pod atmosférou inertního plynu po dobu 18 hodin. Po ochlazení byla směs rozdělena mezi ethylacetát (250 ml) a vodu (200 ml). Organická vrstva byla oddělena a promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a poté vysušena (Na2SO4). Odpaření rozpouštědla následované velmi rychlou chromatografií na silikagelu při eluci 3-7% MeOH/CH2CI2 a rekrystalizace z ethylacetátu /benzínu (teplota varu 60 až 80 °C dalo titulní sloučeninu (E35) (0,2 g, 65 %), teplota tání 125 až 128 °C.
Ή NMR (CDClj) δ: 2,32 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 8 Hz), 3,85 (3H, s), 4,18 (2H, t, J = 8 Hz), 6,90 (2H, s), 7,21 (1H, d, J = 4 Hz), 8,10 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,45 - 8,53 (2H, m).
MS zjištěné = 429 (Μ1Γ), C22H19N4O2F3 odpovídá 429.
Příklad 36 l-[6-(3-Pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Reakce fenyl-[N-/6-(pyrid-3--yl)pyrid-3-yl/karbamátu] (D27) (0,66 g, 2,3 mmol) s 5-methoxy-
6-trifluormethylindolinem (Dli) (0,5 g, 2,3 mmol) jako při způsobu z příkladu 28 poskytla titulní sloučeninu (E36) (0,73 g, 78 %), teplota tání >270 °C.
*H NMR (d6-DMSO) δ: 3,32 (2H, t, J - 8 Hz), 3,88 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,45 - 7,55 (1H, m), 7,98 - 8,18 (3H, m), 8,35 - 8,43 (1H, m), 8,55 - 8,60 (1H, m), 8,85 (1H, d, J = 4 Hz), 8,91 (1H, s), 9,23 (1H, s).
MS (API) zjištěno m/z = 415 (MFT), C2iHi7N4O2F3 odpovídá 415.
Příklad 37 l-[5-(2-Furyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin (E37)
Sloučenina byla připravena z l-(5-brompyrid-3-ylkarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolinu a kyseliny 2-furylborité stejným způsobem, jako v příkladu 10, čímž byla získána titulní sloučenina jako světle hnědá krystalická pevná látka v 80% výtěžku, teplota tání 92 až 94 °C.
’HNMR (d6-DMSO): 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,65 (1H, m), 7,10 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, t), 8,60 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,90 (1H, bs).
Příklad 38 l-[2-(4-Pyridyl)thiazol-4-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Sloučenina byla připravena z 2-(4-pyridyl)thiazol-4-karboxylové kyseliny stejným způsobem, jako v popisném příkladu 15 a příkladu 19, čímž byla získána titulní sloučenina jako žlutá krystalická pevná látka v 8% výtěžku, teplota tání >220 °C.
’H NMR (d6-DMSO): 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,90 (2H, d), 8,15 (1H, s), 8,70 (2H, d), 9,90 (1H, bs).
-40CZ 294097 B6
Příklad 39 l-[2-(Pyrazinyl)thiazol-4-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Sloučenina byla připravena z 2-pyrazinylthiazol-4-karboxylové kyseliny stejným způsobem, jako v popisném příkladu 15 a příkladu 19, čímž byla získána titulní sloučenina jako žlutá krystalická pevná látka v celkovém výtěžku 45 %, teplota tání >240 °C.
’H NMR (dg-DMSO): 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,75 (2H, m), 9,30 (1H, s), 9,90 (1H, s).
Příklad 40 l-[3-(5-Pyrimidyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Sloučenina byla připravena z 3-(5-pyrimidyl)anilinu (D29) a 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli) stejným způsobem, jako v příkladu 1, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá krystalická pevná látka v 69% výtěžku, teplota tání 226 až 228 °C.
'HNMR (dé-DMSO): 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,45 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9,10 (2H, s), 9,20 (1H, s).
Příklad 41 l-[3-(4-Methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Reakce fenyl-[N-/3-(4-methylpyrid-3-yl)fenyl/karbamátu] (D28) (0,4 g, 1,3 mmol) s 5methoxy-6-trifluormethylindolinem (Dli) (0,28 g, 1,3 mmol) jako u způsobu z příkladu 28 poskytla titulní sloučeninu (E41) (0,19 g, 34 %), teplota tání 178 až 180 °C.
*H NMR (d6-DMSO): 2,29 (3H, s), 3,29 (2H, t, J = 8 Hz), 3,84 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 8 Hz), 7,01 (1H, d, J = 6 Hz), 7,20 (1H, s), 7,31 - 7,43 (2H, m), 7,55 - 7,62 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 6 Hz), 8,62 (1H, s).
MS (API) zjištěno m/z = 428 (MH+), C23H20N3O2F3 odpovídá 428.
Příklad 42 l-[5-Ethyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Titulní sloučenina (0,15 g, 40 %) byla připravena jako žlutohnědý prášek za použití způsobu z příkladu 28 z fenyl-[N-(3-ethyl-5-(pyrid-3-yl)fenyl/karbamátu] (D30) (0,26 g, 0,81 mmol) a 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli) (0,177 g, 0,81 mmol) vdimethylformamidu (10 ml), teplota tání 205 až 207 °C.
’H NMR (250 MHz, CDCI3): 8,81 (s, 1H, Ar), 8,58 (d, 1H, Ar), 8,22 (s, 1H, Ar), 7,88 (m, 1H, Ar), 7,48 (s, 1H, Ar), 7,32 (m, 2H, Ar), 7,12 (s, 1H, Ar), 6,85 (s, 1H, Ar), 6,52 (s, 1H, NH), 4,12 (t, 2H, indolin), 3,88 (s, 3H, Me), 3,28 (t, 2H, indolin), 2,60 (q, 2H, CH2), 1,3 (t, 3H, Me).
Hmotn. spektr, m/z = 442 [M+l]+.
-41 CZ 294097 B6
Příklad 43
5-Methoxy-l-[5-fenyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-6-trifluormethylindolin (E43)
Titulní sloučenina (0,74 g, 47 %) byla připravena jako bělavá pevná látka způsobem podle příkladu 28 za použití N-[5-fenyl-3-(pyrid-3-yl)fenyl]karbamátu (D31) (0,27 g, 0,76 mmol) a 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli) (0,182 mg, 0,83 mmol) v dimethylformamidu (10 ml), teplota tání 150 až 151 °C.
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 8,87 (s, 1H, Ar), 8,60 (d, 1H, Ar), 8,24 (s, 1H, Ar), 7,90 (m, 1H, Ar), 7,70 - 7,55 (m, 4H, Ar), 7,50- 7,30 (m, 5H, Ar), 6,85 (široký, 1H, Ar), 6,65 (široký, 1H, NH), 4,12 (t, 2H, indolin, 3,85 (s, 3H, Me), 3,28 (t, 2H, indolin).
Příklad 44
6-Chlor-5-methyl-l-[4-methyl-3-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]indolin
Reakce fenyl-[N-/4-methyl-3-(4-methylpyrid-3-yl)fenyl/karbamátu]karbamátu (D69) (0,5 g, 1,6 mmol) s 6-chlor-5-methylindolinem (viz WO 95/01976) (0,26 g, 1,6 mmol) jako při způsobu z příkladu 28 poskytla titulní sloučeninu (E44) (0,23 g, 38 %), teplota tání 178 až 180 °C.
*H NMR (CDClj) δ: 2,01 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,15 (2H, t, J = 8 Hz), 4,07 (2H, t, J = 8 Hz), 6,60 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,15 - 7,28 (3H, m), 7,38 - 7,43 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,42 (1H, s).
MS (API) zjištěno m/z = 392 (ΜΗζ 35C1), 394 (ΜΗζ 37C1).
C23H22N3OC1 odpovídá 392,394.
Příklad 45 l-[3-(Pyrid-3-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Směs 3-(3-aminobenzoylamino)pyridinu (D33) (0,416 g, 2 mmol) a karbonyldiimidazolu (0,34 g, 2 mmol) v systému dichlormethan/N,N-dimethylformamid (25 ml/0,25 ml) byla zahřívána k refluxu po dobu 0,25 h a poté odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (15 ml) a byl přidán 5-methoxy-6-trifluormethylindolin (0,416 g, 2 mmol). Směs byla zahřívána na 100 °C po dobu 1 hodiny a poté byla přidána voda (30 ml). Filtrace a odpaření poskytlo bílou pevnou látku (0,5 g). Chromatografie na silikagelu za eluování gradientem 0 až 20 % methanolu v ethylacetátu poskytla titulní sloučenina jako bílou pevnou látku (0,17 g, 19 %), teplota tání vyšší než 220 °C.
‘H NMR (d6-DMSO) δ: 3,25 (2H, t, J = 8 Hz), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 8 Hz), 7,25 (1H, s), 7,40 - 7,55 (2H, m), 7,65 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8 Hz), 8,10 - 8,30 (3H, m), 8,40 (1H, d, J = 2 Hz), 8,10 - 8,30 (3H, m), 8,40 (1H, d, J = 2 Hz), 8,85 (1H, s), 8,90 (1H, d, J = 2 Hz), 10,50 (1H, s).
m/e = 457 (MFT), C23H19N4O3F3 odpovídá 457.
-42CZ 294097 B6
Příklad 46 l-[3-(Pyrid-3-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin
K suspenzi 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-(3-karboxyfenylkarbamoyl)indolinu (D36) (0,5 g, 1,25 mmol) v dichlormethanu byl přidán oxalylchlorid (0,324 g, 2,5 mmol) a dimethylformamid (3 kapky). Poté, co se uklidnilo kypění, reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku před tím, než byl odparek rozpuštěn v tetrahydrofuranu (10 ml) a vzniklý roztok po kapkách přidán k roztoku 3-aminopyridinu (0,133 mg, 1,4 mmol) a triethylaminu (0,141 g, 1,4 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při 0 °C.
Po 1 hodině byla přidána voda za tvorby sraženiny, která byla odfiltrována a vysušena, čímž byl získán produkt jako bílá pevná látka (0,435 g, 73 %), teplota tání 195 až 197 °C.
*H NMR (DMSO) δ: 10,5 (1H, s), 9,0 (2H, d, J = 5 Hz), 8,4 (1H, d, J = 5 Hz), 8 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, d, J = 7 Hz), 7,7 (1H, d, J = 7 Hz), 7,5 (3H, m), 4,3 (2H, t, J = 8 Hz), 3,3 (2H, t, J = 8 Hz), 2,5 (3H, s).
Příklad 47 l-[3-(Pyrid-4-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyI]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin
Sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 46 za použití roztoku 4-aminopyridinu, čímž byl získán produkt jako broskvoně zbarvená pevná látka (0,45 g, 76 %), teplota tání >200 °C.
'HNMR (DMSO) δ: 10,7 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,5 (2H, d, J = 7 Hz), 8,2 (1H, s), 8,1 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 7 Hz), 7,8 (2H, d, J = 7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7 Hz), 7,45 (2H, m), 4,25 (2H, t, J = 7 Hz), 3,3 (2H, t, J = 7 Hz), 2,5 (3H, s).
m/e = 472, C23H19F3N4O2S odpovídá 472.
Příklad 48 l-[4-(Pyrid-3-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin
Sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 46 za použití 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-(4-karboxyfenylkarbamoyl)indolinu (D37), čímž byl získán produkt jako světle žlutá pevná látka (0,327 g, 55 %), teplota tání >200 °C.
'HNMR (DMSO) δ: 10,6 (1H, s), 9,1 (1H, s), 9,0 (1H, s), 8,4 (2H, d, J = 7 Hz), 8,2 (1H, s), 8,0 (1H, d, J = 7 Hz), 7,8 (2H, d, J = 7 Hz), 7,6 (1H, q, J = 5 Hz), 7,4 (1H, s), 4,25 (2H, t, J = 7 Hz), 3,3 (2H, t, J = 7 Hz), 2,5 (3H, s).
m/e = 472, C23H19F3N4O2S odpovídá 472.
-43 CZ 294097 B6
Příklad 49 l-[4-(Pyrid-4—ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin
Sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 48 za použití roztoku 4-aminopyridinu, čímž byl získán produkt jako oranžová pevná látka (0,352 g, 59 %), teplota tání 158 až 160 °C.
‘HNMR (DMSO) δ: 10,5 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,5 (2H, d, J= 5 Hz), 8,2 (1H, s), 7,9 (2H, d, J = 7 Hz), 7,85 (2H, d, J = 5 Hz), 7,8 (2H, d, J = 7 Hz), 7,5 (1H, s), 4,25 (2H, t, J = 7 Hz), 3,3 (2H, t, J = 7 Hz), 2,5 (3H, s).
m/e = 472, C23H19F3N4O2S odpovídá 472,
Příklad 50 l-[3-(3-Pyridylkarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Titulní sloučenina (0,17 g, 26 %) byla připravena za použití způsobu z příkladu 45 a byla přečištěna velmi rychlou chromatografií na sloupci silikagelu za eluce 2% methanolem v dichlormethanu a rekrystalizací z ethylacetátu/methanolu/petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C).
’H NMR (200 MHz, d6-DMSO) δ: 3,28 (2H, t), 3,75 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,22 (1H, s), 7,38 -7,49 (1H, m), 7,52 (1H, t), 7,63 (1H, q), 7,93 - 8,00 (1H, m), 8,02 (1H, d), 8,08-8,20 (2H, m), 8,78 - 8,99 (2H, m), 9,02 (1H, d).
Příklad 51 l-[3-(Pyrid-3-ylaminosulfonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Suspenze 3-(pyrid-3-ylaminosulfonyl)aminobenzenu (D39) (0,5 g, 2 mmol) v chloroformu (40 ml) byla podrobena reakci s triethylaminem (5 ml) a chlortrimethylsilanem (5 ml). Roztok byl odpařen do sucha a odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu (20 ml). Karbonyldiimidazol (0,32 g, 2 mmol) byl přidán k reakční směsi a po 1 h byla směs odpařena dosucha. K odparku byl přidán dimethylformamid (20 ml) a 5-methoxy-6-trifluormethylindolin (0,43 g, 2 mmol) a směs byla zahřívána na 100 °C po dobu 2 hodin. Ochlazený roztok byl zředěn vodou (60 ml). Filtrace a vysušení poskytlo hnědou pevnou látku (0,6 g). Chromatografie, za eluování 0 až 5 % methanolem v ethylacetátu, poskytla produkt jako bílou pevnou látku (0,26 g, 26 %), teplota tání >215 °C.
Ή NMR (DMSO) δ: 10,6 (1H, s), 8,9 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 2 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 5 Hz, 2 Hz), 8,2 (1H, t, J = 2 Hz), 8,10 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 7 Hz), 7,35 - 7,55 (3H, m), 7,30 (1H, m), 7,20 (1H, s), 4,20 (2H, t, J = 8 Hz), 3,85 (3H, s), 3,25 (2H, t, J = 8 Hz).
Příklad 52
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[6-(pyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin
5-Amino-2-(pyrid-3-yloxy)pyridin (0,5 g, 2,7 mmol) v dichlormethanu (25 ml) byl podroben reakci s triethylaminem (0,4 ml, 2,9 mmol), poté byl přikapán fenylchlorformiát (0,34 ml, 2,7 mmol) při -20 °C. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti během 1 hodiny, poté byla nalita do zředěného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická
-44CZ 294097 B6 fáze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny, čímž byl získán surový fenylkarbamát (0,84 g) jako krystalizující olej. Tento materiál byl uveden do suchého dimethylformamidu (10 ml) a triethylaminu (0,5 ml) a podroben reakci s hydrochloridem 5-methylthio-6-trifluormethylindolinu (0,63 g, 2,32 mmol) při 100 °C po 0,5 h. Po ochlazení byl dimethylformamid odpařen za sníženého tlaku a odparek byl rozdělen mezi 5% vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml) a dichlormethan (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny. Chromatografie za použití 2% methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla následovaná rekrystalizací z ethylacetátu/petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) poskytla titulní sloučeninu (0,88 g, 73 %) jako bílou krystalickou pevnou látku, teplota tání 193 až 194 °C.
'H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,37 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 9 Hz), 7,42 - 7,51 (2H, m), 7,61 (1H, m), 8,08 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,21 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 2 Hz), 8,40 - 8,48 (2H, m), 8,86 (1H, s).
MS (El) m/e = 447 (MlT).
Příklad 53
5-Methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(pyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin
5-Amino-2-(pyrid-3-yloxy)pyridin (0,2 g, 1,1 mmol) byl podroben reakci s fenylchlorformiátem za vzniku fenylkarbamátu, který byl podroben reakci s 5-methoxy-6-trifluormethylindolinem (0,23 g, 1,1 mmol) podle způsobu z příkladu 52 za vzniku titulní sloučeniny (0,34 g, 74 %) jako bílé pevné látky, teplota tání 202 až 204 °C.
‘H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,86 (3H, s), 4,18 (2H, t, J = 8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 9 Hz), 7,22 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J = 7 Hz, 5 Hz), 7,51 (1H, m, J = 7 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,10 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 2 Hz), 8,40 - 8,47 (2H, m), 8,78 (1H, s).
MS (El) m/e = 431 (MH*).
Příklad 54
5-Methoxy-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid^l-ylmethoxy)fenylkarbamoyi]indoiin
4-(Pyrid-4-ylmethoxy)anilin (0,5 g, 2,5 mmol) byl konvertován na fenylkarbamát a podroben reakci s 5-methoxy-6-trifluormethylindolinem (0,54 g, 2,5 mmol) podle způsobu z příkladu 52. Chromatografie za použití ethylacetátu jako elučního činidla následovaná rekrystalizací z ethylacetátu/petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) poskytla titulní sloučeninu (0,23 g, 24 %) jako bělavou krystalickou pevnou látku, teplota tání 205 až 207 °C.
’H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,26 (2H, t, J = 8 Hz), 3,82 (3H, s), 4,07 (2H, t, J = 8 Hz), 5,06 (2H, s), 6,29 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 10 Hz), 7,28 - 7,48 (4H, m), 8,22 (1H, s), 8,60 (2H, d, J = 7 Hz).
MS (El) m/e = 444 (ΜΡΓ).
-45 CZ 294097 B6
Příklad 55
5-Methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(pyrid—4-ylmethoxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin
5-Amino-2-(pyrid^4-ylmethoxy)pyridin (0,5 g, 2,5 mmol) byl konvertován na fenylkarbamát a podroben reakci s 5-methoxy-6-trifluormethylindolinem (0,54 g, 2,5 mmol) jako při způsobu z příkladu 52. Chromatografie za použití ethylacetátu jako elučního činidla následovaná rekrystalizací z ethylacetátu/petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) poskytla titulní sloučeninu (0,13 g, 13 %) jako bělavou pevnou látku, teplota tání 187 až 189 °C.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 3,31 (2H, t, J = 8 Hz), 3,88 (3H, s), 4,12 (3H, t, J = 8 Hz), 5,40 (2H, s), 6,32 (1H, s), 6,88 (1H, m), 7,35 (2H, d, J - 6 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2 H), 8,22 (1H, s), 8,59 (2H, d, J = 6 Hz).
MS (El) m/e = 445 (MEf).
Příklad 56
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-4-ylmethylaniinokarbonyl)fenylkarbamoyl]indolin
Sloučenina byla připravena stejným způsobem, jako v příkladu 69. Titulní sloučenina se dostala v 11% výtěžku jako bílá pevná látka, teplota tání 230 až 232 °C.
‘H NMR (dó-DMSO): 3,50 (3H, s), 3,25 (2H, t), 3,45 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,15 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,50 (3H, m), 8,20 (1H, s), 8,45 (2H, d), 8,80 (1H, s).
Příklad 57 trans-5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/(2-ethenyl-(4-pyridyl)/fenylkarbamoyl]indolin
Sloučenina byla připravena z trans—4-[(2-ethenyl-(4-pyridyl)]anilinu (D43) a 5—methylthio-6trifluormethylindolinu (D7) za použití fenylchlorformiátového způsobu jako v popisném příkladu 18 a příkladu 26. Titulní sloučenina se dostala v 18% výtěžku jako žlutá pevná látka, teplota tání 157 až 159 °C.
*H NMR (d6-DMSO): 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,15 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,55 (2H, d), 7,65 (5H, m), 8,25 (1H, s), 8,55 (2H, d), 8,80 (1H, s).
Příklad 58
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/(2-ethyl-(4-pyridyl)]fenylkarbamoyl]indolin
Sloučenina byla připravena hydrogenací sloučeniny D42 následovanou sloučením s 5-methylthio-6-trifluormethylindolinem (D7) za použití fenylchlorformiátového způsobu. Titulní sloučenina se dostala v 20% výtěžku jako bílá pevná látka, teplota tání 158 až 161 °C.
Ή NMR (DMSO): 2,50 (3H, s), 2,85 (4H, m), 3,25 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,15 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,45 (4H, m), 8,20 (1H, s), 8,45 (2H, d), 8,60 (1H, s).
-46CZ 294097 B6
Příklad 59 l-[l-(4-Pyridyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 73 z aminoindolu (D53). Výtěžnost 62 %, teplota tání 206 až 211 °C.
*H NMR (CDC13) δ: 3,29 (2H, t, J = 8), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 8), 6,78 (1H, d, J = 3), 7,20 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J = 8, 2), 7,72 (2H, d, J = 6), 7,78 (1H, d, J = 8), 7,83 (1H, d, J = 3), 7,92 (1H, d, J = 2), 8,16 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,70 (2H, d, J = 6).
MS(API) m/z = 453 (MřT).
Příklad 60
5-Methoxy-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-4-ylthiomethyl)fenylkarbamoyl]indolin
4-(Pyrid-4-ylthiomethyl)anilin (0,37 g, 1,71 mmol) byl převeden na fenylkarbamát a podroben reakci s 5-methoxy-6-trifluormethylindolinem (Dli) (0,37 g, 1,71 mmol) jako při způsobu z příkladu 26, čímž byla získána titulní sloučenina (0,5 g, 64 %) jako bílá kiystalická pevná látka, teplota tání 174 až 175 °C.
‘H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,26 (2H, t, J = 8), 3,84 (3H, s), 4,16 (2H, t, J = 8 Hz), 4,32 (2H, s), 7,20 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = Ί Hz), 7,37 (2H, d, J = 8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8 Hz), 8,11 (1H, s), 8,37 (2H, d, J = 7 Hz), 8,58 (1H, s).
MS (El) m/e = 460 (MH+).
Příklad 61
5-Methoxy-6-trifluormethyl-l-[4-(pyridH-ylsulfbnylmethyl)fenylkarbamoyl]indolin
4—(Pyrid—4-ylsulfonylmethyl)anilin byl převeden na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 60, čímž byla získána bílá krystalická pevná látka (46 %), teplota tání 240 až 242 °C.
*H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,26 (2H, t, J = 8), 3,84 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 8 Hz), 4,77 (2H, s), 7,08 (2H, d, J = 8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,50 (2H,d, J = 8 Hz), 7,70 (2H, d, J = 7 Hz), 8,10 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,88 (2H, d, J = 7 Hz).
MS (El) m/e = 492 (Mlť).
Příklad 62
5-Methoxy-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-4-ylmethylthio)fenylkarbamoyl]indolin
4-(Pyrid-4-ylmethylthio)anilin byl převeden na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 60, čímž byla získána bílá krystalická pevná látka (63 %), teplota tání 160 až 163 °C.
*H NMR (250 MHz; CDC13) δ: 3,27 (2H, t, J = 8 Hz), 3,85 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 8 Hz), 6,41 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 7 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 8,21 (1H, s), 8,48 (2H, d, J = 7 Hz).
-47CZ 294097 B6
MS (El) m/e = 460 (MH+).
Příklad 63
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[(6-fenoxy)-3-pyridylkarbamoyl]indolin
Sloučenina byla připravena z 6-fenoxy-3-aminopyridinu a 5-methylthio-6-trifluormethylindolinu (D7) podobným způsobem jako v příkladu 1, čímž byla získána titulní sloučenina při výtěžku 39%, ve formě žluté pevné látky, teplota tání 86 až 88 °C.
’H NMR (de-DMSO): 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,00 (1H, d), 7,10 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,45 (3H, m), 8,05 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,85 (1H, s).
Příklad 64
5-Methoxy-6-trifluormethyl-l-[2-(pyrid-3-yloxy)pyrid-4-ylkarbamoyl]indolin
4- Amino-2-(pyrid-3-yloxy)pyridin (D45) byl převeden na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 60, čímž byla získána bělavá krystalická pevná látka (89 %), teplota tání 223 až 225 °C.
’H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,86 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, s), 7,39 (1H, a), 7,40 - 7,5 (2H, m), 7,62 (1H, m, J = 9 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7 Hz), 8,13 (1H, s), 8,40 - 8,48 (2H, m), 9,10 (1H, s).
MS (El) m/e = 431 (ΜΡΓ).
Příklad 65
5- Methylthio-6-trifluormethyl-l-[6-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin
5-Amino-2-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyridin byl převeden na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 60, čímž byla získána světle žlutá pevná látka (30 %), teplota tání 204 až 207 °C.
’H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,34 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7,44- 7,53 (1H, m), 8,06 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,21 (1H, s), 8,32 (2H, d, J = 5 Hz), 8,82 (1H, s).
MS (El) m/e = 461 (ΜΗ>
Příklad 66
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[6-(6-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin
5-Amino-2-(6-methylpyrid-3-yloxy)pyridin byl převeden na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 60, čímž byla získána bělavá pevná látka (44 %), teplota tání 206 až 208 °C.
'H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,37 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7 Hz), 7,45 - 7,53 (2H, m), 8,06 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 8,20 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 2 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2 Hz), 8,84 (1H, s).
MS (El) m/e = 461 (MH+).
-48CZ 294097 B6
Příklad 67
5-Methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(pyrid-3-ylthio)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin
5-Amino-2-(pyrid-3-ylthio)pyridin byl převeden na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 60, čímž byla získána bílá krystalická pevná látka (51 %), teplota tání 208 až 210 °C.
'H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,85 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7 Hz), 7,22 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J = 7 Hz, 5 Hz), 7,90 - 7,99 (2H, m), 8,11 (1H, s), 8,57 -8,68 (3H, m), 8,84 (1H, s).
Μ (El) m/e = 447 (MH*).
Příklad 68
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-3-ylmethyl)amidofenyIkarbamoyl]indolin
Sloučenina byla připravena s výtěžkem 61 % stejným způsobem, jako v příkladu 69, teplota tání >250 °C.
'H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,50 (2H, d), 7,40 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,70 (3H, m), 7,85 (2H, d), 8,25 (1H, s), 8,45 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,80 (1H, s), 9,00 (lH,t).
Příklad 69
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[3-(pyrid-4-ylmethyl)amidofenylkarbamoyl]indolin
Suspenze 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-(3-karboxyfenylkarbamoyl)indolinu (D55) (0,5 g, 1,26 mmol) v dichlormethanu (10 ml) byla podrobena reakci s oxalylchloridem (0,2 ml, 0,3 g, 2,4 mmol) a N,N-dimethylformamidem (3 kapky). Po 1 h byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (20 ml) a přidán do roztoku 4-aminomethylpyridinu (0,15 ml, 1,39 mmol) a triethylaminu (0,2 ml, 0,15g, 1,5 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při 0 °C. Po 1 h byl přidán 5M vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a poté voda (20 ml). Filtrace a vysušení poskytly produkt jako žlutou pevnou látku (0,58 g, 94 %), teplota tání 122 až 123 °C.
’Η-NMR (dé-DMSO) δ: 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 4,50 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,40 (1H, t), 7,45 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,50 (2H, d), 8,85 (1H, bs), 9,15 (lH,t).
Příklad 70
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-2-ylmethyl)amidofenylkarbamoyl]indolin
Sloučenina byla připravena stejným způsobem, jako v příkladu 69, což dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku s 84% výtěžností, teplota tání 203 až 205 °C.
'H-NMR (d6-DMSO) δ: 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 4,55 (2H, d), 7,25 - 7,35 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,65 - 7,75 (3H, m), 7,90 (2H, d), 8,25 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,85 (1H, s), 9,00 (1H, t).
-49CZ 294097 B6
Příklad 71 l-[l-(3-Pyridylmethyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Roztok aminoindolu (D48, 0,40 g, 1,8 mmol) a l,l'-karbonyldiimidazolu (0,30 g, 1,8 mmol) v dichlormethanu (40 ml) byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1,75 h, poté byl odpařen. K odparku byl přidán dimethylformamid (DMF, 10 ml) a roztok 5-methoxy-6-trifluormethylindolinu (Dli, 0,39 g, 1,8 mmol) v dimethylformamidu (5 ml). Směs byla míchána při 110°C přes noc, poté nalita do vody a extrahována dichlormethanem. Extrakt byl promyt vodou, vysušen a odpařen. Odparek byl triturován etherem za vzniku šedé pevné látky, která byla rekrystalizována z dichlormethanu/methanolu za vzniku titulní sloučeniny (0,15 g, 18 %), teplota tání 243 až 246 °C.
'H NMR (CDCls) δ: 3,26 (2H, t, J = 8), 3,83 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 8), 5,45 (2H, s), 6,45 (1H, d, J = 3), 7,19 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 8), 7,33 (1H, dd, J = 7, 5), 7,42 (1H, d, J = 8), 7,51 (1H, d, J = 3), 7,5 (1H, d, J = 8), 7,72 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,46 (1H, d, J = 5), 8,51 (1H, s).
MS(API) m/z = 467 (MFT).
Příklad 72 l-[l-(4-Pyridylmethyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Směs aminoindolu (D49, 0,46 g, 2,1 mmol), fenylchlorformiátu (0,26 ml, 2,1 mmol) a triethylaminu (0,29 ml, 2,1 mmol) v dichlormethanu (5 ml byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 h. Směs byla zředěna dichlormethanem, promyta vodou, vysušena a odpařena. Odparek byl rozpuštěn v acetonitrilu (10 ml). Ke směsi byl přidán 5-methoxy-6-trifluormethylindolin (Dli, 0,45 g, 2,1 mmol) a triethylamin (0,29 ml, 2,1 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs byla zpracována jako v příkladu 71 a pevná látka získaná po trituraci byla rekrystalizována z dichlormethanu/benzínu za vzniku titulní sloučeniny (0,26 g, 27 %), teplota tání 215 až 218 °C.
'HNMR (CDCIj) δ: 3,26 (2H, t, J = 8), 3,83 (3H, s), 4,16 (2H, t, J = 8), 5,48 (2H, s), 6,49 (1H, d, J = 3), 7,04 (1H, d, J = 6), 7,20 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 8), 7,49 (1H, d, J = 3), 7,73 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,47 (2H, d, J = 6).
MS(API) m/z = 467 (MEf).
Příklad 73 l-[l-(3-Pyridyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylmdolin
Titulní sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 72 z aminoindolinu (D52, 0,34 g, 1,63 mmol). Přidání reakční směsi do vody vedlo ke sraženině, která byla odfiltrována, vysušena a rekrystalizována z dichlormethanu/benzínu za vzniku titulní sloučeniny (0,61 g, 84 %), teplota tání 202 až 204 °C.
'HNMR (CDC13) δ: 3,28 (2H, t, J = 8), 3,84 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 8), 6,73 (1H, d, J = 3), 7,21 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J = 8,2), 7,55 (1H, d, J = 8), 7,62 (1H, dd, J = 7,5), 7,73 (1H, d, J = 3), 7,89 (1H, d, J = 2), 8,009 (1H, d, J = 7), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 5), 8,89 (1H, d, J = 2).
-50CZ 294097 B6
MS(API) m/z = 453 (ΜΗ*).
Příklad 74
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[3-/2-(3-pyridyl)thiazol-4-yl/fenylkarbamoyl]indolin
Roztok 4-(3-aminofenyl)-2-(3-pyridyl)thiazoIu (0,76 g, 3 mmol) v chloroformu (30 ml) byl přidán k roztoku karbonyldiimidazolu (0,49 g, 3 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Po 1 h byla reakční směs odpařena. Byl přidán 5-methylthio-6-trifluormethylindolin (0,7 g, 3 mmol) a N,Ndimethylformamid (20 ml). Směs byla zahřívána na 100 °C po 1 h a poté zředěna vodou (50 ml). Filtrace a odpaření poskytlo žlutou pevnou látku (1,1 g). Rekrystalizace z ethylacetátu/benzínu poskytla titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (0,53 g, 35 %), teplota tání 154 až 155 °C.
’H NMR (DMSO) 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,45 (1H, t), 7,50 (1H, s), 7,55 (2H, m), 7,70 (1H, m), 8,25 (2H, m), 8,40 (1H, dt), 8,70 (1H, d), 8,80 (1H, s), 9,25 (1H, d).
Příklad 75
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/2-(4-pyridyl)thiazol-4-yl/fenylkarbamoyl]indolin
Sloučenina byla připravena stejným způsobem jako 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[3-/2-(3pyridyl)thiazol-4-yl/fenylkarbamoyl]indolin za vzniku produktu jako žluté pevné látky (0,2 g, 31 %), teplota tání 253 až 254 °C.
‘H NMR (DMSO) δ: 8,8 (3H, m), 8,2 (2H, s), 8,0 (4H, m), 7,7 (2H, d), 7,4 (1H, s), 4,2 (2H, t), 3,3 (2H, t), 2,5 (3H, s).
Příklad 76
5-Methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/2-(3-pyridyl)thiazol-4-yl/fenylkarbamoyl]indolin
Sloučenina byla připravena stejným způsobem jako 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[3-/2-(3pyridyl)thiazol-4-yl/fenylkarbamoyl]indolin za vzniku produktu jako žluté pevné látky (0,25 g, 39 %), teplota tání >250 °C.
Ή NMR (DMSO) δ: 9,2 (1H, s), 8,8 (1H, s), 8,7 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,2 (1H, s), 8,1 (1H, s), 7,95 (2H, d), 7,7 (2H, d), 7,6 (1H, q), 7,4 (1H, s), 4,2 (2H, t), 3,3 (2H, t), 2,5 (3H, s).
Příklad 77 l-[4-Fluor-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Roztok 4-fluor-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbonylazidu (D59) (270 mg, 1,1 mmol) v toluenu (10 ml) byl refluxován pod argonem po dobu 45 minut a ochlazen. K míchanému roztoku indolinu (Dli) (266 mg, 1,1 ekv.) v dichlormethanu byl přidán roztok izokyanátu. Celkový roztok byl míchán přes noc při teplotě místnosti, odpařen dosucha a podroben chromatografíi (EtOAc -> 5% MeOH/EtOAc, SiO2). Odpaření frakcí poskytlo titulní sloučeninu jako bílý prášek (315 mg, 66 %), teplota tání 210 až 212 °C.
-51 CZ 294097 B6 'H NMR (250 MHz) δ: 8,73 (d, 2H), 8,60 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,27 (t, 2H).
Hmotn. spektr, m/z = 432 MH+.
Příklad 78 l-[3-Fluor-5-(pyrimidin-5-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
3-Fluor-5-(pyrimidm-5-yl)fenylkarbonylazid (D60) (0,22 g, 0,00091 mol) byl rozpuštěn v suchém toluenu (15 ml) a zahříván pod refluxem pod argonem po dobu 0,5 hodiny. Po ochlazení při teplotě místnosti byl přidán 5-methoxy-6-trifluormethylindolin (Dli) (0,20 g, 0,00091 mol) v dichlormethanu (8 ml) a směs byla míchána po dobu 18 h. Dichlormethan byl odpařen za vakua a výsledná sraženina přefiltrována a vysušena za vakua. Sraženina byla rekrystalizována z ethylacetátu/petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C), čímž byla získána titulní sloučenina (0,17 g, 43 %).
‘H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 3,30 (2H, t, J = 8), 3,87 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 8), 7,22 (1H, s), 7,38 (1H, dt, J = 3, 9), 7,68 (1H, dt, J = 3, 11), 7,79 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,90 (1H, s), 9,12 (2H, s), 9,24 (1H, s).
Příklad 79 l-[4-Chlor-3-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
4-Chlor-3-(4-methyl-3-pyridyl)anilin (D62) byl převeden na fenylkarbamát obvyklým způsobem a poté podroben reakci s 5-methoxy-6—trifluormethylindolinem (Dli). Přečištění získaného odparku velmi rychlou chromatografíí na silikagelu dalo titulní sloučeninu (E79) (0,115 g, 49 %), teplota tání 140 až 141 °C.
'HNMR (CDC13) δ: 2,19 (3H, s), 3,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,82 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 8 Hz), 6,81 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 6 Hz), 7,25 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz), 7,52 - 7,59 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 6 Hz).
Příklad 80 l-[2,3-Dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran-5-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin
Fenyl-[N-/2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran-5-yl/karbamát] (D65) (0,20 g, 0,00060 mol) v suchém dimethylformamidu (10 ml) byl podroben reakci pod argonem s 5-methoxy-6-trifluormethylindolínem (Dli) (0,13 g, 0,00060mol) a zahříván pod refluxem po dobu 18 hodin. Reakční směs byla poté ponechána ochladnout na teplotu místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Odparek byl rozpuštěn v dichlormethanu, promyt deionizovanou vodou a 10% roztokem hydroxidu sodného, vysušen (Na2SO4) a odpařeno za vakua. Výsledný hnědý olej byl přečištěn velmi rychlou chromatografíí na silikagelu při eluování 2% methanolem v dichlormethanu, a poté rekrystalizován z ethylacetátu/petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C), čímž byla získána titulní sloučenina (0,07 g, 26 %) jako béžová pevná látka.
'H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) δ (ppm): 3,12 - 3,49 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 8), 4,61 (2H, t, J= 10), 7,21 (1H, s), 7,40 - 7,58 (3H, m), 8,07 (1H, dt, J = 1, 7), 8,13 (1H, s), 8,43 - 8,60 (2H, m), 8,88 (1H, d, J = 1).
-52CZ 294097 B6
Příklad 81
5-Methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin
5-Amino-2-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyridin byl převeden na titulní sloučeninu způsobem podle příkladu 60, čímž byla získána bílá krystalická pevná látka (71 %), teplota tání 227 až 230 °C.
*H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,85 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,21 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2 Hz), 8,32 (1H, d, J = 5 Hz), 8,72 (1H, s).
MS (El) m/e = 445 (MFT).
Příklad 82
5-Methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(4-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin
5-Amino-2-(4-methylpyrid-3-yloxy)pyridin byl převeden na titulní sloučeninu způsobem z příkladu 60, čímž, byla získána bílá krystalická pevná látka (51 %), teplota tání 188 až 191 °C.
]H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,30 (2H, t, J = 8 Hz), 3,83 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 5 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,10 (1H, s), 8,17 (lh, d, J = 2 Hz), 8,29 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 5 Hz), 8,72 (1H, s).
MS (EI)m/z = 445(MH+).
Následující příklady byly připraveny za použití podobných technik:
Př. č. Ri Rz Ra t.t. °c
83 3-(3-pyridyl)fenyl OMe cf3 192-193
84 2-methoxy-3-(3-pyridyl)fenyl OMe cf3 196-197
85 2-chlor-3-(3-pyridyl)fenyl OMe cf3 214-216
86 3-(3-chinolyl)fenyl OMe cf3 240 (rozklad)
87 5-(4-fluorfenyl)-3-pyridyl OMe cf3 >200
88 5-(3,5-difluorfenyl)-3-pyridyl OMe cf3 226-229
89 5-(4—chlorfenyl)-3-pyridyl OMe cf3 198-199
90 5-(2-methylfenyl)-3-pyridyl OMe cf3 103-105
91 5-(2-formylfenyl)-3-pyridyl OMe cf3 114-116
92 5-(2-hydroxymethylfenyl)-3-pyridyl OMe cf3 190-192
93 5-(3-chlor-H-fluorfenyl)-3-pyridyl OMe cf3 113-115
94 6-fenyl-3-pyridyl OMe cf3 204-207
-53 CZ 294097 B6 pokračování
Př. č. Ri r2 Ra t.t. °c
95 5-(3-pyridyl)-2-pyridyl OMe cf3 >225
96 6-( l-pyrazolyl)-3-pyridyl OMe cf3 >225
97 3-(4-N,N-dimethylaminofenyl)fenyl OMe cf3 213-215
98 3-(4-N,N-dimethylaminomethylfenyl)fenyl OMe cf3 209-211
99 3-(3-N,N-dimethylaminomethylfenyl)fenyl OMe cf3 185-187
100 3-(5-N,N-dimethyIaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl OMe cf3 154-155
101 3-( 1 -dimethylaminoethyl-2-pyrrolyl)fenyl OMe cf3 158-159
102 3-(2-pyrrolyl)fenyl OMe cf3 >240
103 3-(3-pyridyl)fenyl OMe cf3 208-210
104 5-ethenyl-3-(3-pyridyl)fenyl OMe cf3 138-140
105 3-(3-pyridyl)-5-(trifluormethyl)fenyl OMe cf3 220-222
106 5-chlor-3-(3-pyridyl)fenyl OMe cf3 183-185
107 5-acetyl-3-(3-pyridyl)fenyl OMe cf3 174-176
108 4-methoxy-3-(3-pyridyl)-5-(trifluormethyl)- fenyl OMe cf3 180-181
109 4-methyl-3-(4-methyl-3-pyridyl)fenyl OMe cf3 153-155
110 3-(2-methyl-3-pyridyl)fenyl OMe cf3 178-180
111 3-(2,4-dimethyl-3-pyridyl)fenyl OMe cf3 202-204
112 3-(6-methyl-3-pyridyl)fenyl OMe cf3 228-230
113 3-(2-methyl-4-pyrimidyl)fenyl OMe cf3 >220
114 3,5-(di-3-pyridyl)fenyl OMe cf3 155-156
115 3-(3-pyridyl)-5-(4-pyridyl)fenyI OMe cf3 153-154
116 5-fluor-3-(6-methyl-3-pyridyl)fenyl OMe cf3 213-215
117 3-(4,6-dimethyl-3-pyridyl)fenyl OMe cf3 161-162
118 5-fluor-3-(3-pyridazinyl)fenyI OMe cf3 230-231
119 3-(5-pyrimidinyl)fenyl OMe cf3 245-250
120 3-(2-pyrazinyl)fenyl OMe cf3 208-209
121 3-(6-methyl-(3-pyridazinyl)fenyl OMe cf3 229-231
122 3-(3-pyridyl)-5-trifluormethoxy)fenyl OMe cf3 168-170
123 3-(3-pyridyl)-4-trifluormethoxy)fenyl OMe cf3 99-100
124 5-fluor—4-methyl-3-(3-pyridyl)fenyl OMe cf3 244-247
125 5-fluor-3-(2-methyl-3-pyridyl)fenyl OMe cf3 204-205
126 5-fluor-3-(2-pyrazinyl)fenyl OMe cf3 230-231
127 5-fluor-3-(4,6-diinethylpyrid-3-yl)fenyl OMe cf3 215-218
128 5-fluor-4-methyl-3-(pyrimidin-3-yl)fenyl OMe cf3 188-189
129 5-fluor-4-methyl-3-(pyrid-3-yl)fenyl Me Cl 233-235
130 5-(5-pyrimidinyl)-3-pyridyl OMe cf3 120-121 215-216
131 5-fluor-3-(2-pyrazinyl)fenyl Me Cl 226-227
132 5-fluor-3-(5-pyrimidinyl)fenyl Me Cl 222-226
133 3-(3-pyridyl)fenyl C(Me2)CF i2ch2 91-92
134 5-fluor-3-(2-methyl-3-pyridyl)fenyl Me Cl 205-206
135 4-fluor-3-(3-pyridyl)fenyl Cl Cl 200-202
136 4-fluor-3-(3-pyridyl)fenyl Me Cl 185-186
137 3-(pyrid-3-ylmethoxy)fenyl OMe cf3 202-204
138 4-(pyrid-3-ylmethoxy)fenyl OMe cf3 215-217
139 3-(pyrid-3-yloxymethyl)fenyl OMe cf3 188-190
-54CZ 294097 B6 pokračování
Př. č. Ri r2 r3 t.t. °c
140 5-methyl-6-(pyrid-3-yl)pyrid-3-yl OMe cf3 230-232
141 5-chlor-6-(pyrid-3-yl)pyrid-3-yl SMe cf3 245-250
142 6-(5-chlorpyrid-3-yl)pyrid-3-yl SMe cf3 193-195
143 4-(pyrid-3-yloxy)fenyl OMe cf3 193-194
144 6-(pyrid-3-ylthio)pyrid-3-yl SMe cf3 204-206
145 6-(pyrid-4-ylthio)pyrid-3-yl SMe cf3 214-216
146 6-(pyrid^l-ylthio)pyrid—3-yl OMe cf3 204-206
147 4-(pyrid—4-ylmethyl)fenyl SMe cf3 206-209
148 3-(pyrid-3-ylmethylaminokarbonyl)fenyl SMe cf3 210-215
149 3-[3-(pyrid-2-yl)propionyl]fenyl SMe cf3 145-146
150 3-[3-(pyrid-2-yl)-l-hydroxypropyl]fenyl SMe cf3 78-80
151 4-(pyrid-4-ylmethylaminokarbonyl)fenyl SMe cf3 138-140
152 3-[ 1 ~(pyrid-2-yl)propionyl] fenyl SMe cf3 110-112
153 3-[2-(pyrid-2-yl)ethylkarbamoyl]fenyl SMe cf3 92-94
154 3-[(pyrid-2-yl)methylkarbamoyl]fenyl SMe cf3 116-118
155 6-(fenoxy)pyrid-3-yl OMe cf3 202-203
156 6-(2,4-dimethylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-yl OMe cf3 218-221
157 6-(2-methylfenoxy)pyrid-3-yl OMe cf3 226-228
158 6-(3-methoxyfenoxy)pyrid-3-yl OMe cf3 188-189
159 6-(4-fluor-2-methylfenoxy)pyrid-3-yl OMe cf3 208-209
160 6-(2,4-dimethylfenoxy)pyrid-3-yl OMe cf3 236-238
161 6-(2-chlorpyrid-3-yloxy)pyrid-3-yl OMe cf3 238-240
162 6-(2-ethylfenoxy)pyrid-3-yl OMe cf3 215-220
163 6-(4-karbamoylfenoxy)pyrid-3-yl OMe cf3 245-248
164 6-(2-trifluormethylfenoxy)pyrid-3-yl OMe cf3 237-238
165 6-{3-trifluormethylfenoxy)pyrid-3-yl OMe cf3 193-194
166 6-(2,6-dimethylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-yl OMe cf3 230-233
167 6-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-yl Me Cl 181-183
168 6-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-yl Cl Cl 225-228
169 4-fluor-3-(5-pyrimídinyl)fenyl Cl Cl 132-135
170 5-fluor-3-(5-pyrimidinyl)fenyl Cl Cl 260
171 4-fluor-3-(5-pyrimidinyl)fenyl Me Cl 211-213
172 5-fluor-3-(5-pyrimidinyl)fenyl Br cf3 214-218
173 6-(2-methyl-l-oxopyrid-3-yloxy)pyrid-3-yl OMe cf3 252-257
174 4-fluor-3-(pyridyl)fenyl Br cf3 200-201
175 6-(3-kyanfenoxy)pyrid-3-yl OMe cf3 136-138
176 6-(4-kyanfenoxy)pyrid-3-yl OMe cf3 188-189
177 6-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-yI Br cf3 211-213
Farmakologická data
Vazba [3H]-mesulerginu ke krysím nebo lidským 5-HT2c klonům exprimovaným v buňkách 293 in vitro
Sloučeniny byly testovány podle procedury uvedené v WO 94/04533. Sloučeniny v příkladech 1 ío až 165 mají pK; hodnoty 5,8 až 9,7.
-55 CZ 294097 B6
Reverzní MCPP-indukovaná hypolokomoce
Sloučeniny byly testovány podle procedury popsané ve WO 94/04533. Sloučeniny v příkladech 1, 3, 7, 8, 21, 24, 25, 26, 31, 40, 42, 52, 53, 54, 55, 77, 78, 79, 80 a 81 mají hodnoty ID50 mezi 0,5 a 5,5 mg/kg p.o.

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Indolový derivát obecného vzorce 1 (I), ve kterém
    P1 a P2 znamenají fenyl, izothiazolyl, izoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, izochinolyl, furyl, indolyl, pyrazinyl, chinolyl a pyrazolyl.
    A je vazba, (CHž)pX nebo X(CH2)p, kde p je 1 až 4 a X je CO, O, S(O)X, kde x je 0 až 2, nebo A je NR, CONR, NRCO, NRCONR, CO, CH(OH), alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, CH=CH, CH=CF, CF=CF, O, S(O)X, kde x je 1 nebo 2, NR nebo NRSO2, kde R je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo A je fenyl popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je případně substituovaná skupinou NR 2R13, alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupinou, nitroskupinou, halogenem, CF3, C2F5, NR12R13, CONR12R13, NR12COR13, S(O)pNR12R13, CHO, OCF3, SCF3, COR14, CH2OR14, CO2R14 nebo OR14, kde p je 1 nebo 2 a
    R12, R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    neboje pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující až tři heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je případně substituovaná skupinou NRI2R13, alkenylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylovou skupinou obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinou obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, kyanoskupinou, nitroskupinou, halogenem, CF3, C2F5, NR1_R13, CONR12R13, NR12COR13, S(O)pNR12R13, CHO, OCF3, SCF3, COR14, CH2OR14, CO2Ř14 nebo OR14, kde p je 1 nebo 2 a
    R12, R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    skupiny R1 a R2 jsou každá nezávisle na sobě vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovaný skupinou NR12R13, alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, halogen, CF3, C2F5, NR12R13, CONR12R13, NR12COR13, S(O)PNR12R13, CHO, OCF3, SCF3, COR14, CH2OR14, CO2Ř14 nebo OR14,
    -56CZ 294097 B6 kde p je 1 nebo 2 a
    R12, Ri3 a R14 jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    n a m jsou nezávisle 0, 1 nebo 2;
    R3 je vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    buď
    R4 je skupina vzorce i) (i) ve kterém
    Y je dusík, uhlík, nebo CR5 skupina;
    skupiny R5, R6, R7 a R8 jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku případně substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, alkenyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomů v alkoxylové Části, alkinyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylthioskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylthioskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, halogen, nitroskupina, OCF3, SCF3, SO2CF3, SO2F, formyl, alkanoyl obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, fenyl nebo thienyl, NR12R13, CONR12R13 nebo CO2R14, kde R12, R13 a R14 mají stejný význam, jako je definován u R1;
    nebo R6 a R7 tvoří část pěti- nebo šestičlenného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu;
    R9 a R10 jsou nezávisle vodík nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;
    nebo
    R4 je skupina vzorce iv) (iv) ve kterém
    -57CZ 294097 B6
    X a Y jsou oba dusík, jeden je dusík a druhý je uhlík nebo CR5 skupina nebo jeden je CR5 skupina a druhý je uhlík nebo CR5 skupina; a
    R6, R7, R9 a R10 mají výše uvedený význam;
    nebo jeho sůl.
  2. 2. Indolový derivát podle nároku 1, vzorce I, ve kterém A je vazba nebo skupina CH2O, OCH2 nebo O.
  3. 3. Indolový derivát podle nároku 1 nebo 2, vzorce I, ve kterém je R2 vodík, halogen, methyl, CF3 nebo OCF3.
  4. 4. Indolový derivát podle některého z nároků 1 až 3 vzorce I, ve kterém je R3 vodík.
  5. 5. Indolový derivát podle některého z nároků 1 až 4 vzorce I, ve kterém je R4 skupina vzorce A (A) ve kterém
    R6 a R7 mají význam, jako je definován u vzorce i).
  6. 6. Indolový derivát podle některého z nároků 1 až 5 vzorce I, ve kterém R6 je trifluormethyl nebo halogen a R7 je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
  7. 7. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je l-[(3-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin nebo l-[(4-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je I-[(3-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methylthio-6-trifluormethylindolin, l-[(3-pyridyl)-4-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[(4-pyridyl)-4-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[(2-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[4-methyl-3-(3-pyridyl)-fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[3-fluor-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[2-fluor-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
    -58 CZ 294097 B6 l-(5-fenylpyrid-3-ylkarbamoyl)-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-(5-fenylpyrid-3-ylkarbamoyl)-5-methylthio-6-trifluormethylindolin, l-[5-(3-pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[5-(4-trifluormethylfenyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[5-(4-methylfenyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[5-(2-thienyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[5-(3-thienyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[5-(2-pyrrolyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-niethoxy-6-trifluormethylindolin) l-[5-(4-pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluonnethylindolin, l-[2-(3-pyridyl)thiazoI-4-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin nebo l-[2-(2-pyridyl)thien-5-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je l-[3-fluor-5-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
    1-(5-(2,6-difluorfenyl)-3-pyridylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
    6-chlor-5-methyl-l-[4-methyl-3-(3-pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]indolin, l-[4-methyl-3-(3-pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-thiomethyl-6-trifluormethylindolin, l-[3-fluor-5-(3-pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-thiomethyl-6-trifluormethylindolin, l-[4-chlor-3-(3-pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
    5-methoxy-l-[5-methyl-(l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylkarbamoyl]-6-trifluormethylindolin, l-[4-methyl-3-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je l-[5-brom-3-(3-pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[4-terc-butyl-3-(3-pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[4-methoxy-3-(3-pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[5-fluor-4-methoxy-3-(3-pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
    -59CZ 294097 B6 l-[3-brom-4-methyl-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[3-(4-izochinolyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[5-(4-methyl-3-pyridyl)-3-pyridylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluonnethylindolin, l-[6-(3-pyridyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluonnethylindolin, l-[5-(2-furyl)pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[2-(pyrazinyl)thiazol-4-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[3-(5-pyrimidyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[3-(4-methyl-3-pyridyl)fenyIkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[5-ethyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindoIin,
    5- methoxy-l-[5-fenyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-6-trifluormethylindolin,
    6- chlor-5-methyl-l-[4-methyl-3-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl] indolin, l-[3-(pyrid-3-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, trans-5-methylthio-6-trifluorniethyl-l-[4-/2-ethenyM-pyridyl)/fenylkarbamoyl]indolin, 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/2-ethyl(4-pyridyl)/fenylkarbamoyl]indolin, l-[l-(4-pyridyl)-5-indolylkarbainoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-4-ylthiomethyl)fenylkarbamoyl]indolin, 5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-4-ylsulfonylmethyl)fenylkarbamoyl]indolin, 5-methoxy-6-trifluormethyl-1 -[4-(pyrid-4-ylmethylthio)fenylkarbamoy 1] indolin, 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[(6-fenoxy)-3-pyridylkarbamoyl]indolin, 5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[2-(pyrid-3-yloxy)pyrid-4-ylkarbamoyl]indolin, 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[6-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin, 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[6-(6-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin, 5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(pyrid-3-ylthio)-3-pyridylkarbamoyl]indolin, 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-3-ylmethyl)amidofenylkarbamoyl]indolin, 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[3-(pyrid-4-ylmethyl)amidofenylkarbamoyl]indolin, 5-methylthio-5-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-2-ylmethyl)amidofenylkarbamoyl]indolin, l-[l-(3-pyridylmethyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-inethoxy-6-trifluormethylindolin, l-[l-(4-pyridylmethyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
    -60CZ 294097 B6 l-[l-(3-pyridyl)-5-indolylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
    5-methylthio-6-trifluormethyl“l-[3“/2-(3“pyridyl)thiazol-4-yl/fenylkarbamoyl]indolin, l-[3-fluor-5-(pyrimidin-5-yl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[4-chlor-3-(4-methyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran-5-ylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin,
    5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(2-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin, 5-methoxy-6-trifluormethyI-l-[6-(4-methylpyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je l-[3-(pyrid-3-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[3-(pyrid-4-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[4-(pyrid-3-ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[4-(pyrid-4—ylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[3-(3-pyridylkarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, l-[3-(pyrid-3-ylaminosulfonyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[6-(pyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  12. 12. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je 5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(pyrid-3-yloxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin, 5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-4—ylmethoxy)fenylkarbamoyl]indolin, 5-methoxy-6-trifluormethyl-l-[6-(pyrid-4-ylmethoxy)pyrid-3-ylkarbamoyl]indolin, 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-(pyrid-4-ylmethylaminokarbonyl)fenylkarbamoyl]indolin, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. Indolový derivát podle nároku 1, kterým je 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/2-(4-pyridyl)thiazol^l-yl/fenylkarbamoyl]indolin, 5-methylthio-6-trifluormethyl-l-[4-/2-(3-pyridyl)thiazol-4-yl/fenylkarbamoyl]indolin,
    -61 CZ 294097 B6 l-[4-fluor-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-methoxy-6-trifluormethylindolin, a jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  14. 14. Indolový derivát podle některého z nároků 1 až 6 a 10 pro použití při terapii.
  15. 15. Indolový derivát podle nároku 7 pro použití při terapii.
  16. 16. Indolový derivát podle nároku 8 pro použití při terapii.
  17. 17. Indolový derivát podle nároku 9 pro použití při terapii.
  18. 18. Indolový derivát podle nároku 11 pro použití při terapii.
  19. 19. Indolový derivát podle nároku 12 pro použití při terapii.
  20. 20. Indolový derivát podle nároku 13 pro použití při terapii.
  21. 21. Farmaceutická kompozice, v y z n a č u j í c í se t í m , že zahrnuje indolový derivát podle některého z nároků 1 až 6 a 10 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
  22. 22. Farmaceutická kompozice, v y z n a č u j í c í se t í m , že zahrnuje indolový derivát podle nároku 7 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
  23. 23. Farmaceutická kompozice, vy zn a č u j í c í se t í m , že zahrnuje indolový derivát podle nároku 8 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
  24. 24. Farmaceutická kompozice, v y z n a č u j í c í se t í m , že zahrnuje indolový derivát podle nároku 9 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
  25. 25. Farmaceutická kompozice, v y z n a č u j í c í se tí m , že zahrnuje indolový derivát podle nároku 11 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
  26. 26. Farmaceutická kompozice, v y z n a č u j í c í se tí m, že zahrnuje indolový derivát podle nároku 12 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
  27. 27. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje indolový derivát podle nároku 13 a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient.
  28. 28. Způsob přípravy indolového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že
    1. pro přípravu indolového derivátu obecného vzorce I, kde n znamená 1 a ostatní substituenty mají význam uvedený výše, sloučenina obecného vzorce II se nechá reagovat v rozpouštědle se sloučeninou obecného vzorce III
    D-R4 (III)
    -62CZ 294097 B6 přičemž v těchto vzorcích
    A, P1 a P2 mají význam, jako je definován u vzorce I,
    C a D obsahují vhodnou funkční skupinu nezbytnou/vhodné funkční skupiny nezbytné pro tvorbu skupiny -NR3 CO při sloučení, a to pokud C je skupina vzorce -N=C=O, D je atom vodíku, pokud C je skupina vzorce -NR3 COL, D je atom vodíku, pokud C je skupina vzorce -NHR3 a D je skupina vzorce COL,
    - pokud C je atom halogenu, D je skupina vzorce -CONHR , přičemž substituenty R1, R2, R3 a R4 odpovídají R1, R2, R3 a R4, jak jsou uvedeny u vzorce I, nebojsou to skupiny na ně převed itelné, a
    L je odštěpitelná skupina, a potom případně, a pokud je to nezbytné, a v jakémkoli vhodném pořadí, se provede konverze jakékoliv ze skupin R1, R2 , R3 a R4, pokud jsou jiné než R1, R2, R3 a R4, na R1, R2, R3 a R4, interkonverzí R1, R2, R3 a R4 a připraví se jeho farmaceuticky přijatelné soli; nebo
    b) pro přípravu indolového derivátu obecného vzorce I, kde všechny substituenty mají význam uvedený výše, sloučenina obecného vzorce IV se nechá reagovat v přítomnosti katalyzátoru se sloučeninou obecného vzorce V (V) ve kterých
    P1, P2, R1, R2, R3 a R4, mají význam jako je definován výše
    E a G obsahují vhodnou funkční skupinu nezbytnou/vhodné funkční skupiny nezbytné pro tvorbu skupiny A při sloučení, a potom případně, a pokud je to nezbytné, a v jakémkoli vhodném pořadí, provede se konverze jakéhokoliv ze skulin R1, R2, R3 a R4, pokud jsou jiné než R1, R2, R3 a R4, na R1, R2, R3 a R4, interkonverzí R1, R', R3 a R4 a připraví se jeho farmaceuticky přijatelné soli.
CZ19972445A 1995-02-02 1996-01-26 Indolový derivátŹ způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ294097B6 (cs)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9502052.5A GB9502052D0 (en) 1995-02-02 1995-02-02 Novel compounds
GBGB9508327.5A GB9508327D0 (en) 1995-04-25 1995-04-25 Novel compounds
GBGB9508967.8A GB9508967D0 (en) 1995-05-03 1995-05-03 Novel compounds
GBGB9516845.6A GB9516845D0 (en) 1995-08-17 1995-08-17 Novel compounds
GBGB9517542.8A GB9517542D0 (en) 1995-08-26 1995-08-26 Novel compounds
GBGB9518574.0A GB9518574D0 (en) 1995-09-12 1995-09-12 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ244597A3 CZ244597A3 (cs) 1998-09-16
CZ294097B6 true CZ294097B6 (cs) 2004-10-13

Family

ID=27547235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972445A CZ294097B6 (cs) 1995-02-02 1996-01-26 Indolový derivátŹ způsob jeho přípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (34)

Country Link
US (3) US5990133A (cs)
EP (1) EP0808312B1 (cs)
JP (1) JPH10513442A (cs)
KR (1) KR19980701879A (cs)
CN (1) CN1151147C (cs)
AP (1) AP657A (cs)
AR (1) AR002705A1 (cs)
AT (1) ATE197300T1 (cs)
AU (1) AU699727B2 (cs)
BG (1) BG101806A (cs)
BR (1) BR9607016A (cs)
CA (1) CA2212061A1 (cs)
CZ (1) CZ294097B6 (cs)
DE (1) DE69610822T2 (cs)
DK (1) DK0808312T3 (cs)
EA (1) EA000304B1 (cs)
ES (1) ES2151652T3 (cs)
FI (1) FI973205A (cs)
GR (1) GR3035075T3 (cs)
HK (1) HK1003883A1 (cs)
HU (1) HU223601B1 (cs)
IL (1) IL116998A (cs)
MA (1) MA23792A1 (cs)
MY (1) MY132229A (cs)
NO (1) NO313520B1 (cs)
NZ (1) NZ301265A (cs)
OA (1) OA10502A (cs)
PL (1) PL184490B1 (cs)
PT (1) PT808312E (cs)
RO (1) RO115522B1 (cs)
SI (1) SI0808312T1 (cs)
SK (1) SK103897A3 (cs)
TR (1) TR199700749T1 (cs)
WO (1) WO1996023783A1 (cs)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1151147C (zh) * 1995-02-02 2004-05-26 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 作为5-ht受体拮抗剂的吲哚衍生物
GB9517559D0 (en) * 1995-08-26 1995-10-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9607219D0 (en) * 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9612885D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9612883D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6420541B1 (en) 1998-04-14 2002-07-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6541209B1 (en) 1997-04-14 2003-04-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
GB9710523D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-16 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU751139B2 (en) 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
WO1999043650A2 (en) * 1998-02-25 1999-09-02 Smithkline Beecham Plc Process(es) for the preparation of 6-trifluoromethyl-indoline derivatives
CA2325559A1 (en) * 1998-04-14 1999-10-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6140509A (en) * 1998-06-26 2000-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6150393A (en) * 1998-12-18 2000-11-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
WO2001010381A2 (en) * 1999-08-04 2001-02-15 Icagen, Inc. Methods for treating or preventing pain and anxiety
AUPQ319899A0 (en) * 1999-10-01 1999-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HN2001000008A (es) 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
US20040087798A1 (en) * 2000-03-14 2004-05-06 Akira Yamada Novel amide compounds
US6448293B1 (en) 2000-03-31 2002-09-10 Pfizer Inc. Diphenyl ether compounds useful in therapy
FR2807754A1 (fr) * 2000-04-13 2001-10-19 Adir Nouveaux derives de cyclobuta-indole carboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1274706A1 (en) 2000-04-18 2003-01-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinases
GB0019950D0 (en) * 2000-08-12 2000-09-27 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
US6610747B2 (en) 2000-08-31 2003-08-26 Pfizer Inc. Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
JP4160295B2 (ja) * 2000-12-08 2008-10-01 武田薬品工業株式会社 ３−ピリジル基を有する置換チアゾール誘導体、その製造法および用途
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
GB2380190A (en) * 2001-08-28 2003-04-02 Bayer Ag Antiinflammatory heterocyclic sulphones
EP2124352B1 (en) 2001-09-29 2015-05-13 LG Electronics Inc. Method for transferring and/or receiving data in communication system and apparatus thereof
KR20050044417A (ko) 2001-11-14 2005-05-12 쉐링 코포레이션 카나비노이드 수용체 리간드
GB0200283D0 (en) * 2002-01-08 2002-02-20 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP4394960B2 (ja) 2002-04-08 2010-01-06 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ａｋｔ活性阻害薬
US20050130977A1 (en) 2002-04-08 2005-06-16 Lindsley Craig W. Inhibitors of akt activity
PE20040574A1 (es) 2002-06-19 2004-09-08 Schering Corp Agonistas de los receptores cannabinoides
US20060063782A1 (en) * 2002-07-03 2006-03-23 Murray Christopher W 3-Hetero arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
US7091216B2 (en) 2002-08-02 2006-08-15 Merck & Co., Inc. Substituted furo[2,3-b]pyridine derivatives
NZ537980A (en) * 2002-08-23 2007-08-31 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyridyl substituted heterocycles useful for treating or preventing HCV infection
US7399764B2 (en) 2002-10-30 2008-07-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of Akt activity
US20040102360A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-27 Barnett Stanley F. Combination therapy
AU2003300358A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
WO2004058683A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
US20060229335A1 (en) * 2002-12-24 2006-10-12 Bradley Teegarden Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
AU2004233827B2 (en) 2003-04-24 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
WO2004096767A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 H. Lundbeck A/S Sustituted indoline and indole derivatives
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
WO2005002673A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
BRPI0412263B1 (pt) * 2003-07-22 2019-10-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de diaril e aril heteroaril uréia, uso e composição farmacêutica contendo os mesmos, bem como processo para preparação da dita composição
WO2005037199A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
CA2559038C (en) * 2004-03-23 2013-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n'-[3-(1h-pyrazol-5-yl) phenyl] ureas and intermediates thereof
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
KR20150090263A (ko) * 2004-09-02 2015-08-05 제넨테크, 인크. 헤지호그 신호전달에 대한 피리딜 억제제
PE20061130A1 (es) * 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
WO2006060762A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP1843762A1 (en) * 2005-01-19 2007-10-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis or treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy
CN101253152A (zh) * 2005-09-02 2008-08-27 安斯泰来制药株式会社 作为rock抑制剂的酰胺衍生物
CA2628856A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Jordi Frigola-Constansa Indene derivatives, their preparation and use as medicaments
EA016675B1 (ru) 2006-05-18 2012-06-29 Арена Фармасьютикалз, Инк. Способы получения фенилпиразолов и кристаллическая форма производного фенилпиразола
WO2007136703A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP3395816A1 (en) * 2006-05-18 2018-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
UA95298C2 (ru) * 2006-07-07 2011-07-25 Бьёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фенилзамещенные гетероарильные производные и их применение в качестве противоопухолевых средств
EP1884515A1 (en) 2006-07-31 2008-02-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted indanyl sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
US8461161B2 (en) * 2006-11-15 2013-06-11 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Substituted pyrazines as inhibitors of kinase activity
US9187485B2 (en) 2007-02-02 2015-11-17 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders
US7858666B2 (en) 2007-06-08 2010-12-28 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
CL2008001943A1 (es) * 2007-07-02 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de fenil-triazol, inhibidores de enzimas de señales especificas que participan del control de la proliferacion celular; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
WO2009003998A2 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiproliferative compounds based on 5-membered heterocycles
DE602007012683D1 (de) 2007-07-19 2011-04-07 Esteve Labor Dr Substituierte Tetrahydro-Chinolinsulfonamidverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente
WO2009023253A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Arena Pharmaceuticals Inc. IMIDAZO[L,2-α]PYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
BRPI0920608A2 (pt) 2008-09-29 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int compostos quimicos
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
DK2364142T3 (en) * 2008-10-28 2018-04-30 Arena Pharm Inc COMPOSITIONS OF A 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR MODULATOR USED FOR TREATMENT OF DISEASES RELATED TO THE RECEPTOR
WO2010083044A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Massachusetts Institute Of Technology Diagnosis and treatment of autism spectrum disorders
WO2011035174A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-24 Vanderbilt University Substituted heteroarylamine carboxamide analogs as mglur5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2011117381A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh B-raf kinase inhibitors
WO2011117382A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridyltriazoles
US9751847B2 (en) 2010-10-14 2017-09-05 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to neuroactive thiazoline compounds
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
PL2762466T3 (pl) * 2011-09-29 2017-09-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pochodna fenylu
US9926309B2 (en) 2011-10-05 2018-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with anti-infective activity
EP2763532B1 (en) 2011-10-05 2018-09-19 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with broad spectrum anti-infective activity
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
MX361136B (es) 2013-01-23 2018-11-28 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
CA2931097A1 (en) 2013-11-19 2015-05-28 Vanderbilt University Substituted imidazopyridine and triazolopyridine compounds as negative allosteric modulators of mglur5
US9533982B2 (en) 2014-03-20 2017-01-03 Vanderbilt University Substituted bicyclic heteroaryl carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators
US9550778B2 (en) 2014-10-03 2017-01-24 Vanderbilt University Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
RU2017145976A (ru) 2015-06-12 2019-07-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна
WO2017007755A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
LT3319959T (lt) 2015-07-06 2021-12-27 Alkermes, Inc. Histono deacetilazės hetero-halogeno inhibitoriai
KR20180064373A (ko) 2015-07-15 2018-06-14 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 신경퇴행성 질환과 관련된 환각의 예방 및 치료에 유용한 5-ht2a 세로토닌 수용체의 조절자로서의 다이아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
US10300155B2 (en) 2015-12-31 2019-05-28 Washington University Alpha-synuclein ligands
EP3419980A4 (en) 2016-02-26 2019-07-03 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University INHIBITORS OF PI-KINASE WITH ANTI-INFECTIOUS ACTIVITY
SG11201906164RA (en) 2017-01-11 2019-08-27 Rodin Therapeutics Inc Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
JP7152471B2 (ja) 2017-08-07 2022-10-12 ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素の二環阻害剤
MX2022001863A (es) 2019-08-12 2022-05-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal.
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
IL293864A (en) 2019-12-30 2022-08-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Preparations of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3- phenylurea
LT4084778T (lt) 2019-12-30 2024-01-25 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Amorfinės kinazės inhibitoriaus vaistinės formos ir jų panaudojimo būdai
WO2023114313A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Delix Therapeutics, Inc. Phenoxy and benzyloxy substituted psychoplastogens and uses thereof
WO2023114320A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Delix Therapeutics, Inc. Fused pyrrolidine psychoplastogens and uses thereof
WO2023114325A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Delix Therapeutics, Inc. Constrained amine psychoplastogens and uses thereof
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE581862A (cs) * 1958-08-22
SE370866B (cs) * 1968-03-21 1974-11-04 Ciba Geigy Ag
AU642041B2 (en) * 1990-09-13 1993-10-07 Beecham Group Plc Indole ureas as 5 HT receptor antagonist
EP0656003A1 (en) * 1992-08-20 1995-06-07 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
GB9306460D0 (en) * 1993-03-29 1993-05-19 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9313913D0 (en) * 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN1151147C (zh) * 1995-02-02 2004-05-26 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 作为5-ht受体拮抗剂的吲哚衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
SI0808312T1 (cs) 2001-02-28
BG101806A (en) 1998-04-30
ES2151652T3 (es) 2001-01-01
HUP9901115A3 (en) 2000-02-28
PL321706A1 (en) 1997-12-22
SK103897A3 (en) 1998-02-04
EP0808312B1 (en) 2000-11-02
US6638953B2 (en) 2003-10-28
US6235758B1 (en) 2001-05-22
HU223601B1 (hu) 2004-10-28
DE69610822D1 (de) 2000-12-07
AP9701036A0 (en) 1997-07-31
JPH10513442A (ja) 1998-12-22
DE69610822T2 (de) 2001-06-07
NZ301265A (en) 1998-12-23
BR9607016A (pt) 1997-10-28
PL184490B1 (pl) 2002-11-29
EA000304B1 (ru) 1999-04-29
NO973543L (no) 1997-10-01
AP657A (en) 1998-08-06
AR002705A1 (es) 1998-04-29
IL116998A (en) 2001-08-08
MA23792A1 (fr) 1996-10-01
AU4664696A (en) 1996-08-21
CA2212061A1 (en) 1996-08-08
WO1996023783A1 (en) 1996-08-08
HUP9901115A2 (hu) 1999-07-28
US20030105139A1 (en) 2003-06-05
EA199700156A1 (ru) 1997-12-30
NO973543D0 (no) 1997-08-01
KR19980701879A (ko) 1998-06-25
OA10502A (en) 2002-04-12
HK1003883A1 (en) 1998-11-13
FI973205A (fi) 1997-10-01
MY132229A (en) 2007-09-28
RO115522B1 (ro) 2000-03-30
EP0808312A1 (en) 1997-11-26
CZ244597A3 (cs) 1998-09-16
US5990133A (en) 1999-11-23
CN1151147C (zh) 2004-05-26
DK0808312T3 (da) 2001-02-12
IL116998A0 (en) 1996-09-12
TR199700749T1 (xx) 1998-02-21
CN1179156A (zh) 1998-04-15
GR3035075T3 (en) 2001-03-30
FI973205A0 (fi) 1997-08-01
AU699727B2 (en) 1998-12-10
NO313520B1 (no) 2002-10-14
ATE197300T1 (de) 2000-11-15
PT808312E (pt) 2001-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6235758B1 (en) Indole derivatives as 5-HT receptor antagonist
CA2442114C (en) N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
US7504401B2 (en) Anti-cancer agents and uses thereof
US6506747B1 (en) Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
US6310079B1 (en) Benzimidazole cyclooxygenase-2 inhibitors
US6303600B1 (en) Substituted azabicyclic compounds
EA031076B1 (ru) Ингибиторы протеинкиназы
JP2002533454A (ja) 芳香族アミド類
CA2094702C (en) Substituted tetrahydropyridines and hydroxypiperidines as central nervous system agents
JP2002530400A (ja) インテグリン阻害剤としてのプロパン酸誘導体
WO1999000373A1 (fr) Derives de benzimidazole
WO1997008167A1 (en) 5ht2c and 5ht2b antagonists
AU751015B2 (en) Novel sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
CA2485298C (en) Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
RU2331638C2 (ru) 2-тиозамещенные производные имидазола и их применение в фармацевтике
CA2654515A1 (en) Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors
MXPA97005992A (en) Indol derivatives as receptor antagonists5

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060126